JPH0412269B2 - - Google Patents

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JPH0412269B2
JPH0412269B2 JP58023893A JP2389383A JPH0412269B2 JP H0412269 B2 JPH0412269 B2 JP H0412269B2 JP 58023893 A JP58023893 A JP 58023893A JP 2389383 A JP2389383 A JP 2389383A JP H0412269 B2 JPH0412269 B2 JP H0412269B2
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JP
Japan
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Uintaasu Jorujo
Sara Aruberuto
Baroone Domeniko
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Lepetit SpA
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Publication date
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    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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Description

【発明の詳細な説明】 式 式中Ｒは水素、（C1−C10）アルキル、（C3−
C7）シクロアルキル、（C1−C6）アルカノイル、
ハロゲン（C1−C6）アルキル、（C1−C4）アルコ
キシカルボニル、ヒドロキシ（C1−C6）アルキ
ル、フエニル、置換フエニル、フエニル（C1−
C6）アルキル、置換フエニル基（C1−C6）アル
キル、フエニル（C1−C6）アルカノイル、置換
フエニル（C1−C6）アルカノイル、式 （式中ｎは１〜５の整数である）の基、または
式 （式中ｎは上に定義したとおりである）の基を
表わし、あるいはＲは式 基であり、ここでｍは２〜４の整数であり、R2
およびR3は独立に水素、（C1−C10）アルキル、
（C1−C6）ヒドロキシアルキル、（C1−C4）アル
コキシ、（C2−C4）アルケニル、（C2−C4）アル
キニルを表わし、あるいはR2およびR3は隣接す
る窒素原子と一緒に（４〜７）員の飽和複素環式
環を形成し、前記環はＮ、Ｓ、およびＯから選ば
れた、それ以上の異種原子を含有することもで
き、かつ（C1−C4）アルキル基またはフエニル
または置換フエニル基を有することができ、R1
は水素、（C1−C10）アルキル、（C3−C7）シクロ
アルキル、フエニル、置換フエニル、フエニル
（C1−C6）アルキル、置換フエニル（C1−C6）ア
ルキル、式 の基を表わし、ここでｍは２〜４の整数であり、
R4およびR5はR2およびR3について定義したとお
りであり、そしてArはフエニルまたは置換フエ
ニル基を表わし、あるいはArは５〜６員の複素
芳香族環であり、前記複素芳香族環は（C1−C4）
アルキルまたはフエニル置換基を有することがで
きる、 のピラゾロピリジン類および生理学的に許容され
うるそれらの酸付加塩類。 ここで「置換フエニル」を単独であるいは組み
含わせて使用するとき、この語は、１，２または
３個の水素原子が、クロロ、ブロモ、フルオロ、
シアノ、ニトロ、、ヒドロキシ、メルカプト、ト
リフルオロメチル、（C1−C4）アルキル、（C1−
C4）アルケニル、（C2−C4）アルキニル、（C3−
C7）シクロアルキル、（C1−C4）アルコキシ、
（C1−C2）アルキルチオ、（C1−C4）アルコキシ
カルボニル、カルボ（C1−C4）アルキル、カル
ボ（C3−C4）シクロアルキル、スルフイニル、
（C1−C4）アルキルスルフイニルまたは式 の基から独立に選ばれた置換基で置換されていて
もよいフエニル基を意味し、ここでR6およびR7
はR2およびR3について上に定義したとおりであ
る。 「４〜７員の飽和複素環式環」という語は、た
とえば、次の基をも包含する；アゼチジニル、ピ
ロリジニル、ピペリジニル、４−アミノピペリジ
ニル、４−アルキルアミノ−ピペリジニル、ピペ
ラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、４
−メチルピペラジニル、４−フエニルピペラジニ
ル、２，６−ジメチルピペラジニル、３，３−ジ
メチルピペラジニル、２，６−ジメチルモルホリ
ニルなど。 「ハロゲン」という語は、本発明において使用
するとき、塩素、臭素およびフツ素の原子を意味
する。 「アシル」は、本発明の説明において使用する
とき、（C1−C6）アルカノイル、ベンゾイル、お
よびフエニル（C2−C6）アルカノイルを包含し、
ここでフエニル基は上のように置換されているこ
とができる。 （５〜６）員の異種原子の環は例は、次のとお
りである：ピロリル、ピリジル、４−アミノピリ
ジル、４−アルキルアミノピリジル、チエニル、
チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリルなどであ
る。 「生理学的に許容されうる塩類」は、化合物の
全体の毒性が塩でないものに比べて増加していな
い、製薬学的に許容されうる塩類である。これら
から、酸付加塩は、上の式の化合物を製薬学的
に許容されうる酸で処理することによつて得られ
る。 治療学的に許容されうる塩類の形成に適する酸
類の例として、次のものを述べることができる：
ハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸、および硝酸；
脂肪族、脂環族、芳香族または複素環族のカルボ
ン酸またはスルホン酸、たとえば、ギ酸、酢酸、
プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、
リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、
α−チエトグルタル酸、グルタミン酸、アスパル
チン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピ
ルビン酸；フエニル酢酸、安息香酸、パラーアミ
ノ安息香酸、アントラニル酸、パラーヒドロキシ
安息香酸、サリチル酸、パラーアミノサリチル酸
またはエボン酸、メタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレン
スルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチ
レンスルホン酸；ハロベンゼンスルホン酸、トル
エンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸またはス
ルフアニル酸。 新規な化合物のこれら塩類および他の塩類は、
得られる化合物を塩類に転化し、これらを単離
し、これらから遊離塩基を遊離することによつ
て、得られる化合物を精製するために使用するこ
ともできる。上に概説した方法に従い、式の化
合物を製薬学的に許容されうる酸の対応する塩と
して得るとき、この塩を適当なアルカリ剤で対応
する遊離塩基に転化することができる。遊離塩基
は、順次に、前もつて決定した製薬学的に許容さ
れうる酸との反応により、対応する塩に変えるこ
とができる。遊離塩基の形およびその塩の形の新
規化合物の密接な関係からみて、前述の事柄およ
び以後新規な化合物に関して述べた事柄は、対応
する塩類にも関係する。 本発明の化合物の好ましい群は、ＲおよびR1
が上に定義したとおりであり、そしてArが４−
置換フエニル基である化合物である。 本発明の化合物の他の好ましい群は、Ｒが水素
または（C1−C6）アルキルであり、R1がフエニ
ルまたはフエニル（C1−C6）アルキルであり、
ここでフエニル基が上のように置換されていても
よく、そしてArが４−ハロフエニルである、化
合物である。 好ましい化合物のそれ以上の群は、Ｒが水素ま
たは（C1−C6）アルキルであり、R1が４−フル
オロフエニル基またはベンジル基であり、ここで
フエニル基が上のように置換されていてもよく、
そしてArが４−フルオロフエニル基である、化
合物である。 本発明の化合物は、CNS低下剤、神経弛緩剤、
強心剤、抗高血圧剤、鎮静剤、および抗炎症剤と
して有用である。 抗炎症活性またはCNS低下活性をもつ７−メ
チレンピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン類はドイ
ツ国特許第2411499号、米国特許第3911129号、同
第4065617号、同第3897420号および同第3931169
号に記載されているが、米国特許第3923816号は
７−チエニル、ピリジル、フエニルまたはアルキ
ル−メチルピラゾロ〔３，４−ｃ〕ピリジン類を
記載している。 本発明の化合物を製造する本発明の方法は、次
の反応図で概略的に示される： Ｎ−置換基が上に定義したとおりである、適当
なＮ−置換−４−ピペリジノン誘導体を、環式飽
和第二アミンと、不活性有機溶媒中で反応させ
る。環式飽和第二アミンの例は、、次のとおりで
ある：モルホリン、チオモルホリン、ピロリジ
ン、ピペリジンなど。本発明の方法において使用
する不活性有機溶媒は、反応を進行させるために
十分な程度に反応成分を溶媒するが、反応成分ま
たは最終生成物の官能基とそれ自体反応しない溶
媒である。前述の反応工程に適する不活性有機溶
媒は、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレン
などである。反応は、好ましくは、触媒として作
用する有機酸、たとえば、ｐ−トルエンスルホン
酸の存在下に実施する。反応温度は室温から還流
温度まで変化させうるが、好ましくはほぼ還流温
度に保持する。式“０”の化合物は、普通の方法
で回収され、選択したAr−CO−Ｘ（式中Ｘは塩
素および臭素から選ばれ、そしてArは上に定義
したとおりである）と、不活性有機溶媒の存在下
に反応させる。この反応に有用な不活性有機溶媒
の例は、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼ
ン、ジオキサンなどである。この反応は、一般
に、酸結合剤、たとえば、TEA（トリエチルアミ
ン）、TMA（トリメチルアミン）のような第三ア
ミン、をモル量で、Ar−COX反応成分よりわず
かに過剰な量で、存在させて実施する。数時間か
きまぜた後、この混合物を０℃ないし室温、好ま
しくは15℃以下の温度において酸性化する。この
ようにして得られた式の化合物を常法で回収
し、モル過剰量、好ましくは３ないし４倍モル量
のヒドラジン水和物と反応させる。反応溶媒は低
級アルカノール、低級アルカン酸、エーテルまた
はグリコールおよびそのエーテルから選択し、好
ましい溶媒の１つはエチルアルコールである。こ
の反応は一般に室温において実施する。常法に従
い、たとえば、減圧蒸留、溶媒抽出または溶媒か
らの沈殿、結晶化、クロマトグラフイーなどに従
い、ArおよびＲが上に定義したとおりであり、
そしてR1が水素である、式の化合物が得られ
る。 ArおよびＲが上に定義したとおりであり、そ
してR1が水素と異なる、式の化合物は、上の
化合物を適当なR1X（ここでＸは塩素、臭素また
はヨウ素であり、そしてR1は上に定義したとお
りであり、かつ水素と異なる）と反応させること
により得ることができる。この反応は、R1が水
素である式の化合物を不溶性有機溶媒、たとえ
ば、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの中に、溶
かし、そして鉱油中に懸濁したアルカリ金属水素
化物（たとえば、水素化ナトリウムまたは水素化
カリウム）、またはアルカリ金属炭酸塩（たとえ
ば炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム）を、通常
15℃より低い温度において、加え、次いで得られ
た混合物を、同じ溶媒中のモル量、好ましくはわ
ずかに過剰量の式R1Xの化合物の溶液または懸濁
液中に滴下することによつて、実施する。所望化
合物は、通常の手順により、最終的に回収し、精
製する。アルキル化は、１または２の位置で起こ
りうる。しかし、一般に、両者の異性体は非常に
異なる収率で得られ、そして１−置換異性体は常
に主生成物である。多分、２種の異性体間の比
は、ピラゾロピリジン類の現における異なる置換
基に依存し、そして反応条件が１または２の異性
体の最終量の決定においてある役割を演ずること
もできる場合であつてさえ、アリール置換基のメ
ソおよび立体の効果にとくに関係しうるであろ
う。式の化合物の２−置換異性体は、通常の分
割技術により、異性体の混合物から得ることがで
き、そして本発明の範囲に包含される。 Arが上に定義したとおりであり、ＲおよびR1
の両者が水素である式の化合物から出発し、少
なくとも２倍モル量のアルキル化剤を用いて、前
述のアルキル化工程を実施すると、両者のＲおよ
びR1が同一のアルキル置換基である誘導体が得
られる。これより少ない量のアルキル化剤を使用
すると、２種類のモノアルキル化誘導体の混合物
が得られ、これは多分クロマトグラフイーまたは
他の適当な分割技術により分割することができ
る。 しかしながら、Ｒが明確な立体障害をもつ基、
たとえば、イソプロピル、イソブチル、tert−ブ
チル、ネオペンチルなどの基である、RX誘導体
で前記式の出発化合物を処理すると、５−位置
のみがアルキル化され、一方１−位置はなお水素
原子を有する。この反応は、不活性有機溶媒中
で、強いアルカリ金属の存在下に実施する。適当
な溶媒の例は、メチルエチルケトンおよび他の
（C3−C8）ケトン、ジオキサンおよび他の（C4−
C8）エーテル、塩化メチレンおよび他のハロゲ
ン（C2−C6）アルキル溶媒などである。適当な
アルカリ剤は、アルカリ金属の炭酸塩、水素化
物、アルコキシドなどである。 好ましい実施態様は、触媒として作用する物質
をさらに加え、反応温度を低下させ、そして時間
を短縮することである。このような触媒の例は、
アルカリ金属ヨウ化物である。 ＲおよびArが上に定義したとおりであり、そ
してR1は上に定義したとおりであるが、水素と
異なる、式の化合物は、式の適当な誘導体を
式R1NHNH2のヒドラジン誘導体と直接反応さ
せることにより、便利に製造することもできる。
反応温度は、一般に、添加の間約０℃に保持し、
次いで室温以上に徐々に上昇させる。生成物は常
法により回収する。 本発明の他の実施態様に従い、ArおびR1が上
に定義したとおりであり、そしてＲがアルキル誘
導体である、式の化合物は、ある数の適当な還
元剤の１種を用い、対応するアシル誘導体を選択
的に還元することによつて、製造される。 好ましい還元剤は不活性有機溶媒、たとえば、
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ベンゼン、トルエンなど中の水素化リチウム
アルミニウムである場合であつてさえ、この反応
において次のうな他の還元剤を有効に使用でき
る：他の水素化アルミニウム誘導体、たとえば、
水素化ビス−イソブチルアルミニウム；ナトリウ
ム、カリウムまたはリチウムのホウ水素化物（好
ましくはピリジン中で、コバルト化物の存在下
に）、三フツ化ホウ素エーテレート、ジボランな
ど。アルキル誘導体がメチル誘導体であるとき、
それは、好ましくはＲが水素である、式の対応
する誘導体を、好ましくは約100℃の温度に加熱
した、ギ酸および水性ホルムアルデヒドと、反応
させることによつて製造される。濃水性ホルムア
ルデヒドは、好ましくは約40％の水性ホルムアル
デヒドである。 所望生成物は、通常の仕上げ手順に従い、濃縮
された反応混合物のアルカリ化後、回収される。 ArおよびR1が上に定義したとおりであり、そ
してＲが水素である式の化合物は、対応するア
シル誘導体（たとえば、アセチルまたはプロパノ
イル誘導体）を加水分解することにより、都合よ
く製造することができる。加水分解工程は、技術
的に既知の加水分解剤の１種を用いることによつ
て実施できる。しかしながら、加水分解の生成物
は、その酸付加塩から回収することができ、この
塩から遊離塩基を得ることができ、あるいは酸性
混合物から塩の分離前に、塩基性物質、たとえ
ば、塩基性溶液を用いて中和することによつて、
回収することができる。有効に使用できる塩基性
溶液は、アルカリ金属水酸化物の水溶液などであ
る。時には、より強い酸性条件、たとえば、氷酢
酸中の塩酸または臭化水素酸により提供される酸
性条件を用いることは便利である。これは、Ar
置換基が有しうる他の酸の不安定な官能基を同時
に加水分解しない場合である。事実、上に概説し
たより強い酸性条件下で、Ｎ−アシル結合が加水
分解されるばかりでなく、フエニル基におけるメ
トキシ官能基なども加水分解される。 本発明の手順のすべての反応工程は、TLC（薄
層クロマトグラフイー）により監視することがで
きる。 本発明の生成物の回収に有効な通常の手段は、
たとえば、次のとおりである：溶媒を用いる抽
出、真空蒸留、向流抽出、溶媒による沈殿、結晶
化、クロマトグラフ技術、たとえば、カラムクロ
マトグラフイー、分取高性能液体クロマトグラフ
イー、および同様な既知の技術。 本発明の化合物を、α1，α2−アドレナリン作用
性およびドーパミン作用性のレセプターの標識リ
ガントと競合する能力について、生体内で試験し
た。前記試験は、本質的に、次のように実施し
た： ａ Ｂ Jarrot et al.，Biochemical
Pharmacology，Vol.28、141−144、（1979）
に記載されている方法。この方法は、いわゆる
“α2−”アドレノセプターと相互作用する物質
を同定するために、ラツトの脳のホモジエネー
ト中で特異的に結合された3H−クロニジンの
置換を用いる。 ｂ P.Greengrass et al.，European Journal
of Pharmacology，Vol.55、323−326、
（1979）に記載されている方法。この方法は、
いわゆる“α1”アドレノセプターと相互作用す
る物質を同定するために、ラツトのホモジエネ
ート中で特異的に結合された3H−プラゾシン
の特異的置換を用いる。 ｃ P.M.Laduron et al.，Biochemical
Pharmacology.Vol.27、323−328（1978）おび
European Journal of、Pharmacology，Vol.
49、201−202（1978）に記載されている。この
方法は、ラツトの脳のドーパミン作用性のレセ
プターと相互作用する物質を同定するために、
ラツトの尾状核ホモジエネート中で特異的に結
合された3H−スピロペリドールの置換を用い
る。 前述の方法は、放射性リガントの結合アツセイ
であり、そして多くの天然または合成の生理学的
に活性な物質、たとえば、神経伝達物質、ホルモ
ンおよび他の物質が、一般にタンパク質の性質
の、細胞レセプターと特異的に結合するという知
識に基づく。それらは、一般に、適当な試験動物
の組織または器官から、前記組織および器官の単
離および均質化後に得られる。 このホモジエネートを２回遠心分離して、レセ
プターのフラクシヨン（シナプトソーム）を部分
的に精製する。 使用する標識物質類は、それらのレセプターと
特異的に結合することが知られているので、標準
条件下に各試験化合物について得られた薬物−レ
セプターの溶解定数は、それらの実際の結合親和
性の測度である。可能な薬理学的活性を予測する
ときの前記方法の確認を実施して、アドレナリン
作用系またはドーパミン作用系のある数の生体内
作用物質または拮抗物質の生体外結合定数とそれ
らの生体内活性とを比較した。 α1−アドレナリン作用活性は、末梢血管拡張と
本質的に相関関係がある。α2−アドレナリン作用
活性は中枢器官の血圧低下作用と本質的に相関関
係があり、そしてドーパミン作用活性は神経弛緩
作用と相関関係がある。 特異的3Hリガント結合を50％抑制する薬物濃
度と定義するIC50値を、二重および三重の反復試
験において、試験化合物の５〜７種の異なる希釈
液から培養することによつて、観測する。 Ki抑制定数の値を、次式から計算する： Ki＝IC50／１＋Ｃ／KD ここでIC50は上に定義したとおりであり、Ｃは
3Hリガントの濃度であり、そしてKDは3Hリガン
ト−レセプター錯体の解離定義である。 本発明の化合物は、3Hパラゾシン（Prazosin）
結合について約0.3〜3000nM、3Hクロニジン
（Clonidin）について約900〜3000nM、および3H
スピロペリドール（Spiroperi−dol）結合につい
て約30〜3000nMのKi値を示す。 いくつかの代表的化合物を用いて得られた結果
を、下表に要約する： 【表】 本発明の化合物の心臓脈管活性は、K.Aoki、
Japan Cir.Journal.Vol.27、282、（1963）に記載
される自発的に高血圧のラツトにおいて証明され
た。動脈圧を、H.Fribel.E.Vredom，Arch.Exp.
Phat.Pharmak.Vol.232、p.416、（1958）に従い
評価した。 本発明の化合物のあるものは、LD50の10％以
下の量で投与したとき、動脈圧を少なくとも15％
低下させる。この15％の限界値は、一般に、有意
の抗血圧活性を予示するものと考えられる。とく
に、実施例100の化合物は、50mg／Kgを経口的に
投与したとき、上の試験において、血圧を30％低
下させた。 H.Golblatt.J.Linch.およびR.F.Manzal.J.Exp.
59、347（1934）に本質的に従い準備した、腎臓の
高血圧症のイヌにおいて、本発明の化合物のある
ものは、心摶度数に大きい程度に影響を及ぼさな
いで、収縮血圧をかなり低下させる。 試験化合物を経口的に投与し、そしてH.
Friebel.E.Vrenden、Arch.Exp.Phat.Pharmak.
232、419（1958）の方法に従い圧力を測定する。 上の試験系において、実施例100の化合物は、
0.5mg／Kgを経口的に投与したとき、血圧を20％
低下させ、実施例106の化合物は、１mg／Kgを経
口的に投与したとき、22％低下させ、実施例134
および135の化合物は、５mg／Kgを経口的に投与
したとき、それぞれ34％および25％低下させ、そ
して実施例107の化合物は、10mg／Kgを経口的に
投与したとき、血圧を43％低下させる。 さらに、実施例102の化合物は、常用の生体外
試験（たとえば、Pharmacological Experi−
ments on Isolated Preparation，Living−
stone，UK，1970およびEur.Journ.Pharm.35、
235、およびそれらの中に引用されている参考文
献に記載されている試験）において、すぐれた陽
性の変力作用を示す。この活性は、プロパノール
により拮抗されなかつたので、β−アドレナリン
作用効果のためではない。 本発明の化合物の神経弛緩活性を、L.Cook et
al.，Ann.N.Y.Acad.Sci.66、740、（1957）に記載
され、引き続いてMaffii et al.，J.Pharm.
Pharmac.，11、129、（1959）により変更された、
「棒登はん回避試験」により研究した。代表的例
として、実施例38の化合物は、この試験において
次の結果を与える： 【表】 記号CR、R2およびURは、一次的、二次的の
条件づけの応答および上の試験に従う条件づけし
ない応答に相当する。 また、神経弛緩活性を、「ランニングフイツト
（running fit）」により研究した。この試験は、
この分野においてよく知られており、マウスにお
ける高い投与量のモルヒネの１回の注射が特徴的
な強迫行為（いわゆる「ライニングフイツト」）
を誘発するという事実に基づく。神経弛緩薬物は
モルヒネのこれらの作用に拮抗し、そして試験動
物は見掛けは正常な行為を回復する。「ラン」を
計数し、ひたむきな自動系により記録する。 動物を２つの群、すなわち処置した（適切な賦
形薬中の薬物を投与された）群および対照（賦形
薬のみを投与され、薬物は投与されない）群、に
分ける。 処置のスケジユールは、次のとおりである。薬
物（腹腔内または経口的）または賦形薬を投与
し、この投与から30分後（経口的投与の場合、60
分後）、動物をモルヒネ（60mg／Kg）の皮下注射
で処置する。30分の休止時間後、動物の行為を15
分間記録する。 結果を、ランニングフイツトの抑制の百分率
（処置／未処置）×100）として計算する。代表的
例として、実施例38の化合物は、この試験におい
て、次の結果を示す。 【表】 本発明の化合物は、種々の道筋により投与する
ことができる。好ましい投与の道筋は、経口的お
よび経直腸的投与であるが、非経口的投与を用い
ることもできる。 経口的投与のため、本発明の化合物は製薬学的
投与の形態、たとえば、錠剤、カプセル剤、エリ
キシル、溶液などに配合される。投与単位は、通
常の賦形薬、たとえば、でんぷん、ゴム、脂肪
酸、アルコール、糖類などを含有できる。経直腸
的投与のため、化合物は、慣用の賦形薬、たとえ
ば、カカオバター、ろう、鯨ろう、またはポリオ
キシエチレングリコールまたはそれらの誘導体と
混合した、坐薬の形態で投与される。 投与範囲は、約0.01〜約2.0g／日であり、好ま
しくは分割して投与される。 したがつて、本発明は、活性成分として、本発
明の化合物と、製薬学的に許容されうる担体とか
らなる治療学的組成物を提供する。 次の実施例により、本発明をさらに説明する。 実施例 １ ５−アセチル−３−（４−フルオロフエニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾ
ロ／４，３−ｃ／ピリジン ベンゼン（423ml）中のＮ−アセチル−４−ピ
ペリジドン（１モル）および（1.1モル）を、マ
ルカツサン（Marcusson）装置中で８時間、50
mg／ｐ−トルエンスルホン酸で処理しかつ還流さ
せた。溶媒を減圧除去し、残留物を無水塩化エチ
レン（1000ml）で取る。トリエチルアミン（1.1
モル）を加え、そして200mlの塩化メチレン中に
溶けたｐ−フルオロベンゾクロライド（1.1モル）
を反応フラスコ中に約０℃〜＋５℃において滴下
する。この反応混合物を室温においてかきまぜな
がら20時間放置する。引き続いて、５％の塩酸
（1.270ml）を10℃で加え、かきまぜを30分間続け
る。有機相を分離し、水で２回洗浄する。式の
粗製ケトンを95％のエタノール（900ml）中に溶
かし、０℃において98％のヒドラジン水和物（４
モル）で処理する。この混合物を室温で３時間か
きまぜ、水（200ml）を加える。溶媒の大部分を
減圧蒸留し、生成物を塩化メチレンで抽出し、、
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発
する。表題の粗生成物は、酢酸エチルから結晶化
する。 融点163〜165℃。 本質的に同じ手順に従い、実施例２〜６の化合
物が得られる： 実施例 ２ ５−アセチル−３−フエニル−４，５，６，７
−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３−
ｃ／ピリジン 融点223−225℃（メタノール） 実施例 ３ ５−アセチル−３−（４−クロロフエニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾ
ロ／４，３−ｃ／ピリジン 融点215−217℃（酢酸エチル） 実施例 ４ ５−アセチル−３−（４−クロロフエニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾ
ロ／４，３−ｃ／ピリジン 融点215−217℃（メタノール／塩化メチレン） 実施例 ５ ５−アセチル−３−（４−メトキシフエニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾ
ロ／４，３−ｃ／ピリジン 融点176−177℃（酢酸エチル） 実施例 ６ ５−アセチル−３−（４−メチルフエニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾ
ロ／４，３−ｃ／ピリジン 融点168−178℃（酢酸エチル／塩化メチレン） 実施例 ７ ５−アセチル−３−（２−フルオロフエニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾ
ロ／４，３−ｃ／ピリジン 融点171−172℃（酢酸エチル） 実施例 ８ ５−アセチル−３−（３−クロロフエニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾ
ロ／４，３−ｃ／ピリジン 融点187−189℃（酢酸エチル／メタノール） 実施例 ９ ５−アセチル−３−（３−フルオロフエニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾ
ロ／４，３−ｃ／ピリジン 融点204−206℃（酢酸エチル／メタノール） 実施例 10 ５−アセチル−３−（４−シアノフエニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾ
ロ／４，３−ｃ／ピリジン 融点252−254℃（エタノール／塩化メチレン） 実施例 11 ５−アセチル−３−（２−フラニル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，
３−ｃ／ピリジン 融点185℃（分解）（酢酸エチル） 実施例 12 ５−アセチル−３−（２−チエニル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，
３−ｃ／ピリジン 融点208−209℃（エタノール／塩化メチレン） 実施例 13 ５−アセチル−３−（３−トリフルオロメチル
−フエニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン 融点178−179℃（酢酸エチル） 実施例 14 ５−アセチル−３−（３，４−ジメトキシフエ
ニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−1H−
ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン 融点159−160℃（酢酸エチル） 実施例 15 ５−アセチル−３−（４−エトキシフエニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾ
ロ／４，３−ｃ／ピリジン 融点181−182℃（酢酸エチル） 実施例 16 ５−アセチル−３−（４−メチルチオフエニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピラ
ゾロ／４，３−ｃ／ピリジン 実施例 17 ５−ベンゾイル−３−（４−フルオロフエニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピラ
ゾロ／４，３−ｃ／ピリジン ベンゼン（83ml）中のＮ−ベンゾイル−４−ピ
ペリジドン（0.2モル）およびモルホリン（0.22
モル）を、マルカツサン装置中で、10mgのｐ−ト
ルエンスルホン酸で処理し、８時間還流させる。
溶媒を減圧除去し、残留物を無水塩化メチレン
（200ml）で取る。トリエチルアミン（0.22モル）
を加え、次いで塩化メチレン（40ml）中に溶かし
たｐ−フルオロベンゾイルクロライド（0.22モ
ル）を反応フラスコ中に滴下し、温度を約０℃〜
＋５℃に保持する。反応混合物を室温でかきまぜ
ながら20時間放置する。引き続いて、５％の塩酸
（255ml）を10℃で加え、かきまぜを30分間続け
る。有機相を分離し、水で２回洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、真空蒸発する。次いで式の粗
製ジケトンをエタノール（240ml）中に溶かし、
98％のヒドラジン水和物（38.8ml、0.8モル）を
滴下する。温度を約10℃〜15℃に保持する。20℃
で3.5時間かきまぜた後、反応混合物に水（100
ml）を加え、エタノールを減圧蒸発する。次いで
水相を塩化メチレンで抽出し、有機相を水で洗浄
し、乾燥し、溶媒を減圧蒸発する。残留物を酢酸
エチルから結晶化する。表題の他の生成物は、母
液をシリカゲルのクロマトグラフイーに付し、塩
化メチレン／酢酸エチル（７：３）で溶離し、集
めたフラクシヨンから溶媒を除去することによつ
て、得られた。 融点159−160℃。 実施例 18 ５−ベンゾイル−３−フエニル−４，５，６，
７−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３−
ｃ／ピリジン 上の手順に本質的に従うが、ｐ−フルオロベン
ゾイルクロライドの代わりに塩化ベンゾイルを用
いると、表題の化合物が得られる。融点197−198
℃（酢酸エチル）。 実施例 19 ３−（４−フオロフエニル）−４，５，６，７−
テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／
ピリジン 10％の塩酸（200ml）中の実施例１の化合物
（20g、0.077モル）を２時間還流し、熱時過し、
液を50mlに濃縮する。冷却した溶液を過剰の15
％の水性水酸化ナトリウムで処理し、所望生成物
を集め、水でよく洗浄する。表題の化合物を、エ
タノール−水混合物から結晶化する。融点225−
227℃。 次ぎの実施例20〜28の化合物を、実施例19の手
順に本質的に従い製造する。 実施例 20 ３−（４−メトキシフエニル）−４，５，６，７
−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３−
ｃ／ピリジン 融点220−222℃（ベンゼン−エタノール） 実施例 21 ３−（２−フルオロフエニル）−４，５，６，７
−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３−
ｃ／ピリジン 融点252−253℃（メタノール） 実施例 22 ３−（３−クロロフエニル）−４，５，６，７−
テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／
ピリジン 融点240−242℃（メタノール） 実施例 23 ３−（３−フルオロフエニル）−４，５，６，７
−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３−
ｃ／ピリジン 融点241−243℃（エタノール−塩化メチレン） 実施例 24 ３−（４−シアノフエニル）−４，５，６，７−
テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／
ピリジン 融点224−225℃（エタノール−塩化メチレン） 実施例 25 ３−（３−トリフルオロメチルフエニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／
４，３−ｃ／ピリジン 融点165−166℃（酢酸エチル） 実施例 26 ３−（３，４−ジメトキシフエニル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，
３−ｃ／ピリジン 融点254−255℃（メタノール） 実施例 27 ３−（４−エトキシフエニル）−４，５，６，７
−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３−
ｃ／ピリジン 融点192−194℃（エタノール） 実施例 28 ３−（４−メチルチオフエニル）−４，５，６，
７−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３−
ｃ／ピリジン 実施例19の手順に本質的に従い、塩基性溶液を
加えないで、混合物を単に濃縮し、冷却すると、
次の実施例29〜32に記載する塩基が得られる。 実施例 29 ３−フエニル−４，５，６，７−テトラヒドロ
−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン、二
塩酸塩 融点248℃（分解）（メタノール−エチルエーテ
ル） 実施例 30 ３−（４−ニトロフエニル）−４，５，６，７−
テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／
ピリジン、塩酸塩 融点282℃（メタノール−塩化メチレン） 実施例 31 ３−（４−クロロフエニル）−４，５，６，７−
テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／
ピリジン、塩酸塩 融点272−274℃（メタノール） 実施例 32 ３−（４−メチルフエニル）−４，５，６，７−
テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／
ピリジン、二塩酸塩 融点257−260℃（メタノール−エチルエーテル） 上に概説した方法に本質的に従い（実施例19参
照）、エタノール中のメタンスルホン酸の溶液の
モル量対応する遊離塩基の熱エタノール溶液に加
えることによつて、次の実施例33および34に記載
するメタンスルホネートが得られる。 実施例 33 ３−（２−フリル）−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン、
メタンスルホネート 融点194−195℃（エタノール） 実施例 34 ３−（２−チエニル）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジ
ン、メタンスルホネート 融点219−221℃（エタノール） 実施例 35 ３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／
４，３−ｃ／ピリジン臭化水素酸塩、メタンス
ルホネート 酢酸（100ml）および48％の臭化水素酸（100
ml）中の実施例14の化合物の混合物／５−アセチ
ル−３−（３，４−ジメトキシフエニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，
３−ｃ／ピリジン（10g、0.033モル）を、５時間
還流する。冷却後、表題の生成物の結晶質の二臭
化水素酸塩を集める。対応するモノ臭化水素酸塩
は、上の生成物にモル量のエタノール性トリエチ
ルアミンを加えると、得られる。メタノール中の
モノ臭化水素酸塩の熱溶液をモル量のメタノール
性メタンスルホン酸で処理し、この混合物を冷却
し、表題の生成物を集める。 融点207−209℃（メタノール） 実施例 36 ５−メチル−３−３−フエニル−４，５，６，
７−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３−
ｃ／ピリジン、クエン酸塩 99％のギ酸（55ml）および40％の水性ホルムア
ルデヒド（5.5ml）中の実施例29の化合物の混合
物３−フエニル−４，５，６，７−テトラヒドロ
−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジンを、水
蒸気浴上で３時間加熱する。溶媒を真空蒸留す
る。残留物を飽和炭酸ナトリウム水溶液でアルキ
ル化し、塩化メチレンで抽出する。有機層を洗浄
し、乾燥し、溶媒を蒸発する。得られた固体残留
物、すなわち、粗製塩基、を熱エタノール中に溶
かし、エタノール中に溶けた等モル量のクエン酸
で処理する。溶媒をストリツピングし、この塩を
メタノールから結晶化させる。 融点194−195℃。 Ｒが水素である式の対応する化合物から出発
して、上の手順に本質的に従い、実施例37−40の
化合物を製造する。 実施例 37 ３−（４−クロロフエニル）−５−メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／
４，３−ｃ／ピリジン、クエン酸塩 融点198−200℃（エタノール−エチルエーテル） 実施例 38 ３−（４−フルオロフエニル）−５−メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾ
ロ／４，３−ｃ／ピリジン 融点198−200℃（酢酸エチル） 前記化合物のマレイン酸付加塩は、わずかにモ
ル過剰量のマレイン酸を加え、反応溶媒としてエ
タノールを用い、そして既知手順で回収すると、
製造される。 ３−（４−フルオロフエニル）−５−メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾ
ロ／４，３−ｃ／ピリジン、マレイン酸塩 融点174−175℃ 実施例 39 ５−メチル−３−（４−メチルフエニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／
４，３−ｃ／ピリジン 融点205−208℃（エタノール） 実施例 40 ５−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフ
エニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−1H
−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン 融点143−144℃（エチルエーテル） 実施例 41 ５−エチル−３−（４−フルオロフエニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾ
ロ／４，３−ｃ／ピリジン、マロネート 乾燥テトラヒドロフラン（200ml）中の水素化
リチウムアルミニウム（4.5g）の冷却した懸濁液
に、テトラヒドロフラン（150ml）中の実施例１
（7.8g）の化合物の懸濁液を加え、還流温度にゆ
つくり加熱する。３時間後、反応混合物を仕上げ
ると、表題の粗生成物が得られ、これをシリカゲ
ル（240g）のカラムクロマトグラフイーに付し、
クロロホルム中のメタノールの５％混合物で溶離
することにより精製する。遊離塩基をエーテルで
固化し、遊離塩基にエタノール中の等モル量のマ
ロン酸を加えることにより、対応するマロン酸塩
に転化する。エチルエーテルで希釈した後、表題
の化合物が得られる。融点165−167℃（エタノー
ル／エチルエーテル）。 同様に、R1およびArが上に定義したとおりで
あり、そしてＲがアセチルである式の適当な誘
導体から出発すると、次の実施例42，43、および
44の化合物が得られた。 実施例 42 ５−エチル−３−フエニル−４，５，６，７−
テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／
ピリジン、塩酸塩 融点260−263℃（メタノール／エチルエーテル） 実施例 43 ５−エチル−３−（４−メトキシフエニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾ
ロ／４，３−ｃ／ピリジン 融点143−144℃（エチルエーテル） 実施例 44 ５−エチル−３−（４−メチルフエニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／
４，３−ｃ／ピリジン、マロネート 融点147−148℃（エタノール／エチルエーテル） 実施例 45 ５−（２−メチルエチル）−４−チエニル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／
４，３−ｃ／ピリジン メチルエチルケトン（300ml）中の３−チエニ
ル−４，５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピラ
ゾロ／４，３−ｃ／ピリジン（実施例34の化合
物）（10.12g、0.05モル）、ヨウ化カリウム（8.3g、
0.05モル）、炭酸カリウム（27.6g、0.2モル）、２
−ブロモプロパン（0.055モル）の混合物を、約
16時間還流する。次いで溶媒を蒸発し、残留物を
水で取り、塩化メチレンで抽出する。引き続いて
有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。残留物
をシリカゲルのカラムクロマトグラフイーに付
し、溶離系としてメタノールの増大する量の塩化
メチレンで溶離することにより、精製すると、集
めたフラクシヨンの濃縮後、表題の化合物が得ら
れる（エチルエーテル）。 融点130−131℃。 実施例 46 ５−アセチル−３−（３−フルオロフエニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−１−メチル−
1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン 無水ジメチルホルムアミド（270ml）中の５−
アセチル−３−（３−フルオロフエニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，
３−ｃ／ピリジン（実施例９の化合物）（27g、
0.104モル）のかきまぜた溶液に、鉱油中の55％
の水素化ナトリウム（5.24g）を約10℃で少しず
つ加える。温度を50℃に30分間保持し、引き続い
て20℃に低下する。ジメチルホルムアミド（30
ml）中のヨウ化メチル（８ml）の溶液を反応混合
物に滴下し、かきまぜを３時間続ける。数滴のメ
タノールを加えた後、溶媒を真空除去し、反応混
合物を希釈した氷冷水中に注ぎ、塩化メチレンで
抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を減圧蒸発する。油状残留物をエ
チルで粉砕し、集める。母液をシリカゲル
（300g）のカラムクロマトグラフイーに付し、１
％のメタノール−塩化メチレンで溶離すると、追
加量の生成物が得られる。融点158−159℃（酢酸
エチル）。 実施例 47〜54 上の実施例46に記載する手順に本質的に従い、
R1およびArが上に定義したとおりであり、そし
てＲがアセチルまたはベンゾイル基である、式
の対応する化合物から出発すると、次の化合物が
得られる。 実施例 47 ５−アセチル−３−フエニル−４，５，６，７
−テトラヒドロ−１−メチル−1H−ピラゾ
ロ／４，３−ｃ／ピリジン 融点173−174℃（酢酸エチル） 実施例 48 ５−アセチル−３−（４−クロロフエニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−１−メチル
1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン 融点185−186℃（酢酸エチル） 実施例 49 ５−アセチル−３−（４−フルオロフエニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−１−メナル−
1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン 融点163−166℃（酢酸エチル） 実施例 50 ５−アセチル−３−（２−フルオロフエニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−メチル−1H
−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン 融点118−119℃（酢酸エチル） 実施例 51 ５−アセチル−３−（３−クロロフエニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−１−メチル−
1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン 融点145−147℃（酢酸エチル） 実施例 52 ５−アセチル−３−（２−フラニル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−１−メチル−1H−ピ
ラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン 融点141−142℃（酢酸エチル） 実施例 53 ５−ベンゾイル−３−フエニル−４，５，６，
７−テトラヒドロ−１メチル−1H−ピラゾ
ロ／４，３−ｃ／ピリジン 融点200−202℃（酢酸エチル） 実施例 54 ５−ベンゾイル−３−（４−フルオロフエニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−メチル
−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン 融点186−187℃（酢酸エチル） 実施例46に記載する手順に本質的に従い、それ
ぞれ実施例１，12または17の化合物から出発し、
40℃においてアルキル化剤として臭化エチルを用
いると、実施例55〜58の次の化合物が製造され
る。 実施例 55 ５−アセチル−３−（４−フルオロフエニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−１エナル−
1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン 融点140−141℃（酢酸エチル） 実施例 56 ５−アセチル−３−３（２−チエニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−１エナル−1H−
ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン 融点150−151℃（酢酸エチル） 実施例 57 ５−ベンゾイル−３−（４−フルオロフエニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−１エチル−
1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン 融点155−156℃（酢酸エチル） 実施例 58 ５−ベンゾイル−３−（４−フルオロフエニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−２−エチル
−2H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン 融点139−140℃（エチルエーテル） 実施例46の手順と同様にして、それぞれ実施例
１，２，11または18の化合物から出発し、アルキ
ル化剤として２−ブロモプロパンを50℃において
５時間用いると、実施例59〜62の化合物が得られ
る。 実施例 59 ５−アセチル−３−（４−フルオロフエニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−１−（２−メ
チルエチル）−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピ
リジン 融点146−147℃（酢酸エチル） 実施例 60 ５−アセチル−３−フエニル−４，５，６，７
−テトラヒドロ−１−（２−メチル−エチル）−
1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン 融点134−135℃（エチルエーテル） 実施例 61 ５−アセチル−３−３（２−フラニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−1H−（２−メチル
エチル）−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジ
ン 融点134−135℃（酢酸エチル／エチルーテル） 実施例 62 ５−ベンゾイル−３−フエニル−４，５，６，
７−テトラヒドロ−１−（２−メチルエチル）−
1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン 融点171−172℃（酢酸エチル） 実施例46の方法に本質的に従い、実施例１の化
合物から出発し、それぞれ１−ブロモプロパン、
１−ブロモブタン、１−ブロモペンタンまたは１
−ブロモヘキサンをアルキル化剤として用いる
と、実施例63〜66の化合物が得られる。 実施例 63 ５−アセチル−３−（４−フルオロフエニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ｎ−プロ
ピル−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン 融点130−131℃（酢酸エチル） 実施例 64 ５−アセチル−３−（４−フルオロフエニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ｎ−ブチ
ル−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン 融点119−121℃（酢酸エチル） 実施例 65 ５−アセチル−３−（４−フルオロフエニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ｎ−ペン
チル−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン 融点86−87℃（エチルエーテル） 実施例 66 ５−アセチル−３−（４−フルオロフエニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ｎ−ヘキ
シル−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン 融点66−67℃（エチルエーテル） 実施例46の手順と同様にして、実施例１の化合
物から出発し、適当なフエニル（C1−C6）アル
キルクロライド誘導体をアルキル化剤として使用
すると、実施例67〜84の化合物が製造される。ア
ルキル化工程は、約50℃において約３時間実施す
る。 実施例 67 ５−アセチル−３−（４−フルオロフエニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−１−フエニル
メチル−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジ
ン 融点150−151℃（酢酸エチル） 実施例 68 ５−アセチル−３−（４−フルオロフエニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−１−（４−ク
ロロフエニルメチル）−1H−ピラゾロ／４，３
−ｃ／ピリジン 融点159−160℃（酢酸エチル） 実施例 69 ５−アセチル−３−（４−フルオロフエニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−１−（４−メ
トキシフエニルメチル）−1H−ピラゾロ／４，
３−ｃ／ピリジン 融点147−148℃（酢酸エチル） 実施例 70 ５−アセチル−３−（４−フルオロフエニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−１−（４−フ
ルオロフエニルメチル）−1H−ピラゾロ／４，
３−ｃ／ピリジン 融点136−137℃（酢酸エチル） 実施例 71 ５−アセチル−３−（４−フルオロフエニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−１−（４−メ
チルフエニルメチル）−1H−ピラゾロ／４，３
−ｃ／ピリジン 融点163−164℃（酢酸エチル） 実施例 72 ５−アセチル−３−（４−フルオロフエニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−１−（３，４
−ジクロロフエニルメチル）−1H−ピラゾロ／
４，３−ｃ／ピリジン 融点184−185℃（酢酸エチル） 実施例 73 ５−アセチル−３−（４−フルオロフエニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−１−（２−フ
エニルエチル−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／
ピリジン 融点154−155℃（酢酸エチル） 実施例 74 ５−アセチル−３−（４−フルオロフエニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−１−（３−フ
エニルプロピル）−1H−ピラゾロ／４，３−
ｃ／ピリジン 融点107−108℃（酢酸エチル） 実施例 75 ５−アセチル−１−（２−クロロフエニルメチ
ル）−３−（４−フルオロフエニル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，
３−ｃ／ピリジン 融点156−157℃（酢酸エチル−エチルエーテル） 実施例 76 ５−アセチル−３−（３−トリフルオロメチル
フエニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−
１−フエニルメチル−1H−ピラゾロ／４，３
−ｃ／ピリジン 融点170−171℃（酢酸エチル） 実施例 77 ５−アセチル−３−（４−フルオロフエニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−１−（２−フ
エニルエチル）−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／
ピリジン 融点160−161℃（酢酸エチル） 実施例 78 ５−アセチル−（１−シクロプロピルカルボニ
ルフエニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン 融点190−191℃（エチルエーテル） 実施例 79 ５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
−３−フエニル−１−フエニルメチル−1H−
ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン 融点172−173℃（エチルエーテル） 実施例 80 ５−アセチル−３−（４−クロロフエニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−１−フエニル
メチル−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジ
ン 融点188−189℃（酢酸エチル−塩化メチレン） 実施例 81 ５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
−３−（４−メチルフエニル）−１−フエニルメ
チル−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン 融点170−171℃（酢酸エチル−塩化メチレン） 実施例42の手順に本質的に従い、実施例１の化
合物から出発し、１−ブロモ−２−（Ｎ−メチル
−２−ピロリジニル）エチレンをアルキル化剤と
して使用すると、次の化合物が得られる。 実施例 82 ５−アセチル−３−（４−フルオロフエニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−１／２−（Ｎ
−メチル−２−ピロリジニル）エチル／1H−
ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン 融点105−106℃（エチルエーテル） 実施例 83 ５−アセチル−３−（４−エトキシフエニル）−
１−（フエニルメチル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリ
ジン 融点174−176℃（酢酸エチル） 実施例 84 ５−アセチル−３（４−メチチオフエニル）−１
−フエニルメチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン 実施例 85 ５−アセチル−１−（４−アセトキシフエニル
メチル）−３（４−フルオロフエニル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，
３−ｃ／ピリジン 実施例 86 ５−アセチル−３−（２−チエニル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−１−フエニルメチル−
1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン （これは、実施例46の手順に本質的に従い、５
−アセチル−（２−チエニル）−４，５，６，７−
テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピ
リジンから出発し、塩化ベンゾイルをアルキル化
剤として用いると、得られる）。融点184−185℃
（酢酸エチル） 実施例 87 ５−アセチル−１，３−ジ−（４−フルオロフ
エニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−1H
−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン ５−アセチル−３−（４−フルオロフエニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾ
ロ／４，３−ｃ／ピリジン（20.72g）、４−ブロ
モフルオロベンゼン（29.64ml）、臭化銅（14.4g）
および炭酸ナトリウム（9.33g）の混合物を、窒
素雰囲気中で200℃に14時間加熱する。冷却後、
反応混合物を216mlの水および44mlのエチレンジ
アミンの中に注ぎ入れる。次いで、酢酸エチル
（400ml）を加え、生ずる反応混合物を酢酸エチル
で数回抽出し、合わせた抽出液を水で洗い、乾燥
し、蒸発すると、油状生成物が得られる。シリカ
ゲルのクロマトグラフイー（98：２のクロロホル
ム／メタノールで溶離）に、この油を付すと、表
題の化合物が得られる。 融点191−192℃（酢酸エチル）。 実施例 88 ５−アセチル−３−（４−フルオロフエニル）−
１−（４−ニトロフエニルメチル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，
３−ｃ／ピリジン 乾燥メチルエチルケトン（120ml）中の実施例
１の化合物（7.77g）、４−ニトロベンジルクロラ
イド（5.4g）、炭酸カリウム（12.45g）およびヨ
ウ化カリウム（0.51g）の混合物を、８時間還流
する。溶媒を蒸発した後、残留物を水と塩化メチ
レンで処理する。有機層を水で洗浄し、乾燥し、
蒸発すると、表題の粗製固体生成物が得られる。
融点193−195℃。 実施例 89 ５−アセチル−３−（４−フルオロフエニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−１(2)フエニル
１(2)Ｈ−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン エタノール（270ml）中に溶けた粗製Ｎ−アセ
チル−３−／（４−フルオロフエニル）カルボニ
ル／−４−ピペリドン（0.3モル）を、フエニル
ヒドラジン（0.6モル）で０℃においてかきまぜ
ながら処理する。室温で３時間後、生ずる濃厚な
スラリーを50mlの水で希釈し、冷却し、集め、水
で洗浄する。表題の粗製化合物を単離し、そのま
ま使用する。 Arが上に定義したとおりであり、R1が上に定
義したとおりであるが、水素と異なり、そしてＲ
がアセチルまたはベンゾイルである、式の対応
する誘導体から出発し、実施例19に記載する手順
に本質的に従うと、実施例90〜120の化合物が、
場合に応じて、得られる。 実施例 90： ３−（４−フルオロフエニル）−１−メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾ
ロ／４，３−ｃ／ピリジン 融点 119−121℃（水） 実施例 91： ３−（２−フルオロフエニル）−１−メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾ
ロ／４，３−ｃ／ピリジン、メタンスルホネー
ト 融点 196−197℃（エタノール−エチルエーテ
ル） 実施例 92： ３−（３−クロロフエニル）−１−メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／
４，３−ｃ／ピリジン 融点 123−124℃（酢酸エチル） 実施例 93： ３−（３−フルオロフエニル）−１−メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾ
ロ／４，３−ｃ／ピリジン 融点 104−105℃（エチルエーテル） 実施例 94 １−エチル−３−（４−フルオロフエニル）−
４，５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾ
ロ／４，３−ｃ／ピリジン、メタンスルホネー
ト 融点 220−221℃（エタノール） 実施例 95 ３−（４−フルオロフエニル）−１−（２−メチ
ルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−
1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン、メタ
ンスルネート 融点 244−245℃（エタノール） 実施例 96： １−メチル−３−フエニル−４，５，６，７−
テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／
ピリジン、メタンスルホネート 融点 240−242℃（エタノール） 実施例 97： １−（２−メチルエチル）−３−フエニル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／
４，３−ｃ／ピリジン 融点 102−103℃（エチルエーテル−ヘキサン） 実施例 98： ３−（２−フラニル））−１−（１−メチルエチ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピ
ラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン、メタンスルホ
ネート 融点 206−207℃（エタノール） 実施例 99： ３−（２−フラニル）−１−メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，
３−ｃ／ピリジン、メタンスルホネート 融点 201−203℃（エタノール） 実施例 100： ３−（４−フルオロフエニル）−１−フエニルメ
チル−４，５，６，７−テトラヒドロ−1H−
ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン、塩酸塩 融点 286−289℃（メタノール） 実施例 101： ３−（４−フルオロフエニル）−１−フエニル−
４，５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾ
ロ／４，３−ｃ／ピリジン、メタンスルホネー
ト 融点 197−198℃（酢酸エチル−メタノール） 実施例 102： １−エチル−３−（２−チエニル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，
３−ｃ／ピリジン、メタンスルホネート 融点 185−186℃（エタノール） 実施例 103： １−（４−クロロフエニルメチル）−３−（４−
フルオロフエニル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン、
塩酸塩 融点 255℃（エタノール） 実施例 104： ３−（４−クロロフエニル）−１−メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／
４，３−ｃ／ピリジン、塩酸塩 融点 320−322℃（水） 実施例 105： ３−（４−フルオロフエニル）−１−（４−メト
キシフエニルメチル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリ
ジン、塩酸塩 融点 216−218℃（メタノール−エチルエーテ
ル） 実施例 106： ３−（４−フルオロフエニル）−１−（４−フル
オロフエニルメチル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリ
ジン 融点 82−83℃（エチルエーテル） 実施例 107： ３−（４−フルオロフエニル）−１−（４−メチ
ルフエニルメチル）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジ
ン、メタンスルホネート 実施例 108： １−（３，４−ジクロロフエニルメチル）−３−
（４−フルオロフエニル）−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピ
リジン、塩酸塩 融点 275−276℃（メタノール） 実施例 109： １−フエニルメチル−３−（２−チエニル）ー
４，５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾ
ロ／４，３−ｃ／ピリジン、塩酸塩 融点 284−285℃（メタノール） 実施例 110： ３−（４−フルオロフエニル）−１−（２−フエ
ニルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン、メ
タンスルホネート 融点 244−246℃（エタノール） 実施例 111： ３−（４−フルオロフエニル）−１−（３−フエ
ニルプロピル）−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン、
メタンスルホネート 融点 209−211℃（エタノール） 実施例 112： ３−（４−フルオロフエニル）−１−ｎ−プロピ
ル−４，５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピ
ラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン、メタンスルホ
ネート 融点 220−222℃（エタノール−エチルエーテ
ル） 実施例 113： ３−（４−フルオロフエニル）−１−ｎ−ブチル
−４，５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピラ
ゾロ／４，３−ｃ／ピリジン、メタンスルホネ
ート 融点 224−225℃（エタノール−エチルエーテ
ル） 実施例 114： １−（２−クロロフエニルメチル）−３−（４−
フルオロフエニル）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジ
ン、メタンスルホネート 融点 221−223℃（エタノール−エチルエーテ
ル） 実施例 115： ３−（３−トリフルオロメチルフエニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−１−フエニルメチ
ル−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン、
メタンスルホネート 融点 192−193℃（エタノール） 実施例 116： ３−（４−フルオロフエニル）−４，５，６，７
−テトラヒドロ−１ー（１−フエニエチル）−
1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン、メタ
ンスルホネート 融点 225−226℃（エタノール） 実施例 117： ４，５，６，７−テトラヒドロ−３−フエニル
−１−フエニルメチル−1H−ピラゾロ／４，
３−ｃ／ピリジン、塩酸塩 融点 283−284℃（エタノール−水） 実施例 118： ３−（４−クロロフエニル）−４，５，６，７−
テトラヒドロ−１−フエニルメチル）−1H−ピ
ラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン、塩酸塩 融点 277−278℃（エタノール−水） 実施例 119： ４，５，６，７−テトラヒドロ−３−（４−メ
チルフエニル）−１−フエニルメチル−1H−ピ
ラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン、塩酸塩 融点 291−293℃（メタノール） 実施例 120： ３−（４−フルオロフエニル）−４，５，６，７
−テトラヒドロ−１−／２−（Ｎ−メチル−２
−ピロリジニル）エチル／−1H−ピラゾロ／
４，３−ｃ／ピリジン 融点 68−69℃（ｎ−ヘキサン） 実施例 121： １，３−ジ（４−フルオロフエニル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，
３−ｃ／ピリジン、塩酸塩 融点 293−295℃（エタノール） 実施例 122： ３−（４−フルオロフエニル）−４，５，６，７
−テトラヒドロ−１−ｎ−ペンチル−1H−ピ
ラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン、メタンスルホ
ネート 融点 220−222℃（エタノール） 実施例 123： ３−（４−フルオロフエニル）−４，５，６，７
−テトラヒドロ−１−ｎ−ヘキシル−1H−ピ
ラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン、メタンスルホ
ネート 融点 214−215℃（エタノール） 実施例 124： ３−（４−フエトキシフエニル）−１−フエニル
メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−1H
−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン、塩酸塩 融点 291−293℃（メタノール） 実施例 125： ３−（４−フルオロフエニル）−１−（４−ニト
ロフエニルメチル）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジ
ン、塩酸塩 融点 281−283℃（エタノール） 実施例 126： ３−（４−メチルチオフエニル）−１−フエニル
メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−1H
−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン 実施例 127： ３−（４−フルオロフエニル）−１−（４−ヒド
ロキシフエニルメチル）−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピ
リジン、塩酸塩 実施例 128： ３−（４−フルオロフエニル）−５−メチル−１
−フエニルメチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン、
メタンスルホネート ３−（４−フルオロフエニル）−１−フエニルメ
チル−４，５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピ
ラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン（5.5g、0.0179モ
ル）、99％のギ酸（55ml）および40％の水性ホル
ムアルデヒド（5.5ml）の混合物を、水蒸気浴上
で３時間加熱する。溶媒を真空蒸留し、残留物を
飽和炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ化し、塩化
メチレンで抽出する。有機層を洗浄し、乾燥し、
蒸発する。得られた固体残留物、すなわち、粗製
塩基を熱エタノール中に溶かし、エタノール中に
溶けた等モル量のメタンスルホン酸で処理する。
溶媒を除去した後、塩を酢酸エチル／メタノール
から再結晶化する。融点187−188℃。 同様な手順に従い、Arが上に定義したとおり
であり、R1が上に定義したとおりであるが、水
素と異なり、そしてＲが水素である、式の対応
する誘導体から出発すると、次の実施例129〜154
の化合物が得られる。 実施例 129： １−（２−メチルエチル）−５−メチル−３−フ
エニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−1H
−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン、メタンス
ルホネート 融点 227−229℃（エチルエーテル−エタノー
ル） 実施例 130： １−エチル−３−（４−フルオロフエニル）−５
−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−
1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン、メタ
ンスルホネート 融点 156−158℃（エタノール−エチルエーテ
ル） 実施例 131： ３−（４−フルオロフエニル）−５−メチル−１
−フエニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−
1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン、メタ
ンスルホネート 融点 178−179℃（酢酸エチル−メタノール） 実施例 132： １−（４−クロロフエニルメチル）−３−（４−
フルオロフエニル）−５−メチル−４，５，６，
７−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３−
ｃ／ピリジン、メタンスルホネート 融点 177−178℃（エタノール／エチルエーテ
ル） 実施例 133： ３−（４−フルオロフエニル）−１−（４−メト
キシフエニルメチル）−５−メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，
３−ｃ／ピリジン、塩酸塩 融点 240−242℃（メタノール） 実施例 134： ３−（４−フルオロフエニル）−１−（４−フル
オロメチル）−５−メチル−４，５，６，７−
テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／
ピリジン、塩酸塩 融点 264−266℃（エタノール） 実施例 135： ３−（４−フルオロフエニル）−１−（４−メチ
ルフエニルメチル）−５−メチル−４，５，６，
７−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３−
ｃ／ピリジン、メタンスルホネート 融点 202−203℃（エタノール−エチルエーテ
ル） 実施例 136： １−（３，４−ジクロロフエニルメチル）−３−
（４−フルオロフエニル）−５−メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／
４，３−ｃ／ピリジン 融点135−136℃（酢酸エチル） 実施例 137： １−フエニルメチル−３−（２−チエニル）−５
−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−
1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン、メタ
ンスルホネート 融点 190−191℃（エタノール−エチルエーテ
ル） 実施例 138： ３−（４−フルオロフエニル）−１−（２−フエ
ニルフエニル）−５−メチル−４，５，６，７
−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３−
ｃ／ピリジン 融点 113−114℃（酢酸エチル） 実施例 139： ３−（４−フルオロフエニル）−１−（３−フエ
ニルプロピル）−５−メチル−４，５，６，７
−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３−
ｃ／ピリジン、塩酸塩 融点 253℃（分解）（メタノール） 実施例 140： ３−（４−フルオロフエニル）−１−ｎ−プロピ
ル−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン、
メタンスルホネート 融点 200−201℃（エタノール−酢酸エチル） 実施例 141： ３−（４−フルオロフエニル）−１−ｎ−ブチル
−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン、メ
タンスルホネート 融点 186−187℃（エタノール） 実施例 142： １−（２−クロロフエニルメチル）−３−（４−
フルオロフエニル）−５−メチル−４，５，６，
７−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３−
ｃ／ピリジン、メタンスルホネート 融点 172−173℃（エタノール−エチルエーテ
ル） 実施例 143： ３−（３−トリフルオロメチルフエニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−１−フエニルメチ
ル−５−メチル−1H−ピラゾロ／４，３−
ｃ／ピリジン、メタンスルホネート 融点 196−197℃（エタノール−酢酸エチル） 実施例 144： ３−（４−フルオロフエニル）−４，５，６，７
−テトラヒドロ−５−メチル−１−（１−フエ
ニルエチル）−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピ
リジン、塩酸塩 融点 267−269℃（エタノール） 実施例 145： ４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−
３−フエニル−１−フエニルメチル−1H−ピ
ラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン、メタンスルホ
ネート 融点 176−177℃（エタノール−エチルエーテ
ル） 実施例 146： ３−（４−クロロフエニル）−４，５，６，７−
テトラヒドロ−５−メチル−１−フエニルメチ
ル−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン、
メタンスルホネート 融点 228−229℃（エタノール−エチルエーテ
ル） 実施例 147： ４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−
３−（４−メチルフエニル）−１−フエニルメチ
ル−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン、
メタンスルホネート 融点 220−221℃（エタノール−エチルエーテ
ル） 実施例 148： ３−（４−フルオロフエニル）−４，５，６，７
−テトラヒドロ−５−メチル−１−／２−（Ｎ
−メチル−２−ピロリジニル）エチル／−1H
−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン 融点 73−74℃（ｎ−ヘキサン） 実施例 149： １，３−ジ（４−フルオロフエニル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−５−メチル−1H−ピ
ラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン、メタンスルホ
ネート 融点 226−228℃（エタノール） 実施例 150： ３−（４−フルオロフエニル）−４，５，６，７
−テトラヒドロ−５−メチル−１−ｎ−ペンチ
ル−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン、
メタンスルホネート 融点 157−158℃（エタノール−エチルエーテ
ル） 実施例 151： ３−（４−フルオロフエニル）−４，５，６，７
−テトラヒドロ−１−ｎ−ヘキシル−５−メチ
ル−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン、
メタンスルホネート 融点114−115℃（エタノール−エチルエーテル） 実施例 152： ３−（４−エトキシフエニル）−５−メチル−１
−フエニルメチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン、
メタンスルホネート 融点 160−162℃（エタノール−エチルエーテ
ル） 実施例 153： ３−（４−フルオロフエニル）−５−メチル−１
−（４−ニトロフエニルメチル）−４，５，６，
７−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３−
ｃ／ピリジン、メタンスルホネート 実施例 154： ５−メチル−３−（４−メチルチオフエニル）−
１−フエニルメチル−1H−ピラゾロ／４，３
−ｃ／ピリジン、メタンスルホネート 実施例 155： １−（４−ヒドロキシフエニルメチル）−５−メ
チル−３−（４−フルオロフエニル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，
３−ｃ／ピリジン、メタンスルホネート 実施例 156： １−エチル−５−（２−メチルエチル）−３−
（２−チエニル）−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン、
メタンスルホネート メチルエチルケトン（214ml）中の１−エチル
−３−（２−チエニル）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン
（5g、0.0214モル）、ヨウ化カリウム（3.33g、
0.0214モル）、炭酸カリウム（11.83g、0.0856モ
ル）および２−ブロモプロパン（4.02ml、0.0428
モル）の混合物を、24時間還流する。溶媒を除却
し、残留物を水で取り、塩化メチレンで抽出す
る。引き続いて、有機相を水で洗浄し、乾燥し、
溶媒を減圧蒸発する。残留物を短かいシリカゲル
のカラムクロマトグラフイーに付し、溶離剤とし
て、塩化メチレン中の２％のメタノールの混合物
を用いる。 このようにして得られた遊離塩基を、エタノー
ル中の等モル量のメタンスルホン酸の添加によ
り、対応するメタンスルホネートに転化する。融
点224−225℃（エタノール）。 実施例 157： ３−（４−フルオロフエニル）−５−（２−メチ
ルエチル）−１−フエニル−４，５，６，７−
テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／
ピリジン、塩酸塩 この化合物は、上の実施例156の手順に本質的
に従い、３−（４−フルオロフエニル）−１−フエ
ニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピ
ラゾロ／４，３−ｃ／ピリジンから出発すると、
得られる。融点258−260℃（酢酸エチル−メタノ
ール）。 実施例 158： １−エチル−３−（４−フルオロフエニル）−５
−フエニルメチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン、
メタンスルホネート アセトン（75ml）中の１−エチル−３−（４−
フルオロフエニル）−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン
（55g、0.0204モル）、ヨウ化カリウム（0.34g）、
炭酸カリウム（5.63g、0.0408モル）および臭化
ベンジル（2.42ml、0.0204モル）の混合物を４時
間還流する。上の実施例156の仕上げ手順に従い、
表題の生成物が得られる。融点206−207℃（エタ
ノール）。 同様な手順に従い、Arが上に定義したとおり
であり、R1が上に定義したとおりであるが、水
素と異なり、そしてＲが水素である、式の対応
する誘導体から出発し、適当なアルキル化剤を用
いると、実施例159−164の化合物が得られる。 実施例 159： １−（２−メチルエチル）−３−フエニル−５−
フエニルメチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン、
メタンスルホネート 融点 167−169℃（エタノール−エチルエーテ
ル） 実施例 160： ３−（２−フラニル）−１−（２−メチルエチル）
−５−フエニルメチル−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリ
ジン、メタンスルホネート 融点 168−169℃（エタノール−エチルエテル） 実施例 161： ５−ｎ−ブチル−３−（４−フルオロフエニル）
−１−フエニルメチル−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリ
ジン、塩酸塩 融点 226−228℃（エタノール−エチルエーテ
ル） 実施例 162： ３−（４−フルオロフエニル）−５−（２−メチ
ルエチル）−１−フエニルメチル−４，５，６，
７−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３−
ｃ／ピリジン 融点 115−116℃（エチルエーテル） 実施例 163： ５−シクロペンチル−３−（４−フルオロフエ
ニル）−１−フエニルメチル−４，５，６，７
−テトラヒドロ−1H−ピロゾロ／４，３−
ｃ／ピリジン、塩酸塩 融点 240−243℃（エタノール／エチルエーテ
ル） 実施例 164： ４−／３−（４−フルオロフエニル）−１−フエ
ニルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−
1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン−５−
イル／−１−（４−フルオロフエニル）−１−ブ
タノン、塩酸塩 ３−（４−フルオロフエニル）−１−フエニルメ
チル−４，５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピ
ラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン（8g、0.026モ
ル）、ヨウ化カリウム（4.32g、0.026モル）、炭酸
カリウム（10.78g、0.078モル）、４−クロロ−ｐ
−フルオロブチロフエノン（6.79g、0.0338モル）
およびメチルエチルケトン（260ml）の混合物を
18時間還流する。得られた混合物を、上の実施例
156に記載するように仕上げる。融点227−229℃
（エタノール）。 同様な手順に従い、実施例165−170の化合物
は、Ｒが水素原子である式の対応する誘導体か
ら出発すると、得られる。 実施例 165： ４−／３−フエニル−１−（２−メチルエチル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ／４，３−
ｃ／ピリジン−５−イル／１−（４−フルオロ
フエニル）−１−ブタノン、メタンスルホネー
ト 融点 175−177℃（エタノール） 実施例 166： ４−／３−（４−フルオロフエニル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−１−フエニル−1H−
ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン−５−イル／
−１−（４−フルオロフエニル）−１−ブタノ
ン、メタンスルホネート 融点 223−225℃（エタノール−エチルエーテ
ル） 実施例 167： ４−／３−（４−フルオロフエニル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−１−エチル−1H−ピ
ラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン−５−イル／−
１−（４−フルオロフエニル）−１−ブタノン 融点 93−95℃（エチルエーテル） 実施例 168： ４−／３−（２−チエニル）−４，５，６，７−
テトラヒドロ−１−エチル−1H−ピラゾロ／
４，３−ｃ／ピリジン−５−イル／−１−（４
−フルオロフエニル）−１−ブタノン、メタン
スルホネート 融点 143−144℃（エタノール−エチルエーテ
ル） 実施例 169： ４−／３−（４−フルオロフエニル）−１−（４
−フルオロフエニルメチル） −４，５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピラ
ゾロ／４，３−ｃ／ピリジン−５−イル−１−
（４−フルオロフエニル）−１−ブタノン、塩酸
塩 融点 230℃（分解）（エタノール−エチルエーテ
ル） 実施例 170： ４−／１−フエニルメチル−３−（２−チエニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピ
ラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン−５−イル／−
１−（４−フルオロフエニル）−１−ブタノン、
塩酸塩 融点 248−250℃（エタノール−エチルエーテ
ル） 実施例 171： ４−／３−（４−フルオロフエニル）−１−フエ
ニルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−
1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン−５−
イル／−１−（４−フルオロフエニル）−１−ブ
タノロ、塩酸塩 無水メタノール（124ml）中の４−／３−（４−
フルオロフエニル）−１−フエニルメチル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，
３−ｃ／ピリジン−５−イル／−１−（４−フル
オロフエニル）−１−ブタノン塩酸塩（実施例164
の化合物）（6.2g、13.15ミリモル）のかきまぜた
溶液に、ホウ水素化ナトリウム（2g、52.6ミリモ
ル）を約５℃において少しずつ加え、温度を10℃
に１時間保持する。氷水（120ml）を加えた後、
溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧蒸発する。残留物をメタノール中
に溶かし、メタノール中の等モル量の塩酸で処理
する。融点213−214℃（メタノール−エチルエー
テル）。 上の実施例の手順に本質的に従い、そして適当
な出発物質を用いると、次の実施例172−174の化
合物が合成された。 実施例 172： ４−／１−エチル−３−（４−フルオロフエニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピ
ラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン−５−イル／−
１−（４−フルオロフエニル）−１−ブタノロ、
塩酸塩 融点 175−176℃（エタノール−エチルエーテ
ル） 実施例 173： ４−／３−（４−フルオロフエニル）−１−（４
−フルオロフエニルメチル）−４，５，６，７
−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３−
ｃ／ピリジン−５−イル／−１−（４−フルオ
ロフエニル）−１−ブタノロ、塩酸塩 融点 187−188℃（エタノール−エチルエーテ
ル） 実施例 174： ４−／１−フエニルメチル−３−（２−チエニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−1H−ピ
ラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン−５−イル／−
１−（４−フルオロフエニル）−１−ブタノロ、
塩酸塩 融点 183−184℃（エタノール−エチルエーテ
ル） 実施例 175： １，Ｎ，Ｎ−トリエチル−３−（４−フルオロ
フエニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−
1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジン−５−
イル／−（２−エチルアミン）、二塩酸塩 無水ジメチルホルムアミド（71ml）中の１−エ
チル−３−（４−フルオロフエニル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ／４，３
−ｃ／ピリジン、メタンスルホネート（実施例94
の化合物）（7.1g、29ミリモル）のかきまぜた溶
液に、鉱油中の55％の水素化ナトリウム（2.92g、
60.9ミリモル）を約10℃において少しずつ加え、
温度を50℃に30分間保持し、引き続いて20℃に低
下する。２−ジエチルアミノエチル塩酸塩
（5.49g、31.9ミリモル）を少しずつ加える。温度
を60℃に14時間保持する。数滴のメタノールを加
えた後、溶媒を真空除去し、残留物を氷水で希釈
し、塩化メチレンで抽出する。有機層を水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発する。残
留物をエチルエーテル中に溶かし、メタノール中
の２倍モル量の塩酸で処理する。触点241−243℃
（エタノール−エチルエーテル）。 それぞれ実施例１および19の手順に本質的に従
い、適当な出発物質から出発すると、次の化合物
が製造される。 実施例 176： ５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
−３−（４−ピリジル）−1H−ピラゾロ／４，
３−ｃ／ピリジン 融点 237−239℃（酢酸エチル） 実施例 177： ４，５，６，７−テトラヒドロ−３−（４−ピ
リジン）1H−ピラゾロ／４，３−ｃ／ピリジ
ン、二塩酸塩 融点 300℃（分解）（エタノール−水）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 式中Ｒは水素、（C1−C10）アルキル、（C3−
    C7）シクロアルキル、（C1−C6）アルカノイル、
    ハロゲン（C1−C6）アルキル、（C1−C4）アルコ
    キシカルボニル、ヒドロキシ（C1−C6）アルキ
    ル、フエニルを表わし、ここに前記フエニルはク
    ロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、ニトロ、ヒド
    ロキシ、チオ、トリフルオロメチル、（C1−C4）
    アルキル、（C1−C4）アルケニル、（C2−C4）ア
    ルキニル、（C3−C7）シクロアルキル、（C1−C4）
    アルコキシ、（C1−C2）アルキルチオ、（C1−C4）
    アルコキシカルボニル、カルボ（C1−C4）シク
    ロアルキル、スルフイニル、（C1−C4）アルキル
    スルフイニルまたは式 の基から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換
    されていてもよく、ここでR6およびR7は独立に
    水素、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）ヒドロキ
    シアルキル、（C1−C4）アルコキシ、（C2−C4）
    アルキルを表わすか、あるいは隣接窒素原子と一
    緒に（４−７）員の飽和複素環式環を形成し、こ
    の複素環式環はＮ、Ｓ、およびＯから選ばれた別
    の異種原子を含有することができ、また（C1〜
    C4）アルキル基または上記したと同じ置換基で
    置換されていてもよいフエニル基を有することが
    でき、あるいはＲはフエニル（C1−C6）アルキ
    ル、置換フエニル（C1−C6）アルキル（ここで
    前記フエニル基は上記したと同じ置換基で置換さ
    れている）、フエニル（C1−C6）アルカノイル、
    置換フエニル（C1−C6）アルカノイル（ここで
    前記フエニル基は上記と同じ置換基で置換されて
    いる）、 式 （式中ｎは１〜５の整数である）の基、または
    式 （式中ｎは上に定義したとおりである）の基を
    表わし、あるいはＲは式 の基であり、ここでｍは２〜４の整数であり、
    R2およびR3は独立に水素、（C1−C10）アルキル、
    （C1−C6）ヒドロキシアルキル、（C1〜C4）アル
    コキシ、（C2−C4）アルケニル、（C2−C4）アル
    キニルを表わし、あるいはR2およびR3は隣接す
    る窒素原子と一緒に（４〜７）員の飽和複素環式
    環を形成し、この複素環式環はＮ、Ｓ、およびＯ
    から選ばれた別の異種原子を含有することもで
    き、また（C1〜C4）アルキル基または上記と同
    じ置換基で置換されていてもよいフエニル基を有
    することができ、R1は水素、（C1−C6）アルキ
    ル、（C3−C6）シクロアルキル、フエニル、置換
    フエニル（このフエニル環は上記と同じ置換基で
    置換されている）、フエニル（C1−C6）アルキ
    ル、置換フエニル（C1−C6）アルキル（ここで
    前記フエニル基は上記と同じ置換基で置換されて
    いる）、あるいはR1は式 の基を表わし、ここでｍは２〜４の整数であり、
    R4およびR5はR2およびR3について上に定義した
    とおりであり、そしてArは上記と同じ置換基で
    置換されていてもよいフエニル基を表わし、ある
    いはArは５〜６員の複素芳香族環であり、この
    複素芳香族環は（C1−C6）アルキルまたはフエ
    ニルの置換基を有することができる、 のピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン類および生理
    学的に許容されるそれらの酸付加塩類。 ２ R1は水素である、特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 ３ ＲおよびR1は上に定義したとおりであり、
    そしてArは４−置換フエニル基である、特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 ４ Ｒは水素または（C1−C6）アルキルであり、
    R1はフエニル（C1−C6）アルキルであり、ここ
    でフエニル基は上記と同じ置換基で置換されてい
    てもよく、そしてArは４−フルオロフエニル基
    である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ 式 式中Ｒは水素、（C1−C10）アルキル、（C3−
    C7）シクロアルキル、（C1−C6）アルカノイル、
    ハロゲン（C1−C6）アルキル、（C1−C4）アルコ
    キシカルボニル、ヒドロキシ（C1−C6）アルキ
    ル、フエニルを表わし、ここに前記フエニルはク
    ロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、ニトロ、ヒド
    ロキシ、チオ、トリフルオロメチル、（C1−C4）
    アルキル、（C1−C4）アルケニル、（C2−C4）ア
    ルキニル、（C3−C7）シクロアルキル、（C1−C4）
    アルコキシ、（C1−C2）アルキルチオ、（C1−C4）
    アルコキシカルボニル、カルボ（C1−C4）シク
    ロアルキル、スルフイニル、（C1−C4）アルキル
    スルフイニルまたは式 の基から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換
    されていてもよく、ここでR6およびR7は独立に
    水素、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）ヒドロキ
    シアルキル、（C1−C4）アルコキシ、（C2−C4）
    アルキルを表わすか、あるいは隣接窒素原子と一
    緒に（４−７）員の飽和複素環式環を形成し、こ
    の複素環式環はＮ、Ｓ、およびＯから選ばれた別
    の異種原子を含有することができ、また（C1〜
    C4）アルキル基または上記したと同じ置換基で
    置換されていてもよいフエニル基を有することが
    でき、あるいはＲはフエニル（C1−C6）アルキ
    ル、置換フエニル（C1−C6）アルキル（ここで
    前記フエニル基は上記したと同じ置換基で置換さ
    れている）、フエニル（C1−C6）アルカノイル、
    置換フエニル（C1−C6）アルカノイル（ここで
    前記フエニル基は上記と同じ置換基で置換されて
    いる）、 式 （式中ｎは１〜５の整数である）の基、または
    式 （式中ｎは上に定義したとおりである）の基を
    表わし、あるいはＲは式 の基であり、ここでｍは２〜４の整数であり、
    R2およびR3は独立に水素、（C1−C10）アルキル、
    （C1−C6）ヒドロキシアルキル、（C1〜C4）アル
    コキシ、（C2−C4）アルケニル、（C2−C4）アル
    キニルを表わし、あるいはR2およびR3は隣接す
    る窒素原子と一緒に（４〜７）員の飽和複素環式
    環を形成し、この複素環式環はＮ、Ｓ、およびＯ
    から選ばれた別の異種原子を含有することもで
    き、また（C1〜C4）アルキル基または上記と同
    じ置換基で置換されていてもよいフエニル基を有
    することができ、R1は水素、（C1−C6）アルキ
    ル、（C3−C6）シクロアルキル、フエニル、置換
    フエニル（このフエニル環は上記と同じ置換基で
    置換されている）、フエニル（C1−C6）アルキ
    ル、置換フエニル（C1−C6）アルキル（ここで
    前記フエニル基は上記と同じ置換基で置換されて
    いる）、あるいはR1は式 の基を表わし、ここでｍは２〜４の整数であり、
    R4およびR5はR2およびR3について上に定義した
    とおりであり、そしてArは上記と同じ置換基で
    置換されていてもよいフエニル基を表わし、ある
    いはArは５〜６員の複素芳香族環であり、この
    複素芳香族環は（C1−C6）アルキルまたはフエ
    ニルの置換基を有することができる、 のピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン類および生理
    学的に許容されるそれらの酸付加塩類の製造方法
    であつて、 式 式中ＲおよびArは上に定義したとおりである、 の化合物を濃度ヒドラジン水和物と反応させ、次
    いでR1が水素でありそしてArが上に定義したと
    おりである式の生成物を回収し、そして、必要
    に応じて、このようにして得られた化合物を、式
    R1X（ここでR1は上に定義したとおりであり、そ
    して水素と異なり、そしてＸは塩素、臭素および
    ヨウ素から選ばれる）の化合物と、好ましくはア
    ルカリ金属水素化物の存在下に、反応させること
    からなり、さらに、 ａ R1およびArが前記に定義したとおりであり
    そしてＲがアルキル基である式の化合物を所
    望するときには、Ｒがアシルである相当する誘
    導体を選択的に還元し、 ｂ Arが前記に定義したとおりでありR1が上に
    定義したとおりであるが水素と異なり、そして
    Ｒがメチル基である式の化合物を所望すると
    きには、Ｒが水素である相当する誘導体をメチ
    ル化し、 ｃ R1およびArが前記に定義したとおりであり
    そしてＲがメチル基である式の化合物を所望
    するときには、Ｒが水素である相当する誘導体
    を、ギ酸および濃水性ホルムアルデヒドと反応
    させ、 ｄ Arが上に定義したとおりでありR1が水素で
    ありそしてＲが明確な立体障害によつて特徴づ
    けられるアルキル基である式の化合物を所望
    するときには、ＲおよびR1が両者とも水素で
    ある相当する誘導体を、適切なR1X誘導体と直
    接反応させ、 ｅ R1およびArが上に定義したとおりでありそ
    してＲが水素である式の化合物を所望すると
    きには、相当するアシル誘導体を加水分解し、 ｆ Ar基がヒドロキシ官能基を有する式の化
    合物を所望するときには、相当するアルコキシ
    誘導体を強酸性条件下に加水分解し、 ｇ Arが前記に定義したとおりでありそしてＲ
    およびR1が同一のアルキル基を表わす式の
    化合物を所望するときには、ＲおよびR1が水
    素である相当する誘導体を少なくとも２倍モル
    量のR1Xと反応させる、 ことを特徴とする方法。 ６ 式 式中Ｒは水素、（C1−C10）アルキル、（C3−
    C7）シクロアルキル、（C1−C6）アルカノイル、
    ハロゲン（C1−C6）アルキル、（C1−C4）アルコ
    キシカルボニル、ヒドロキシ（C1−C6）アルキ
    ル、フエニルを表わし、ここに前記フエニルはク
    ロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、ニトロ、ヒド
    ロキシ、チオ、トリフルオロメチル、（C1−C4）
    アルキル、（C1−C4）アルケニル、（C2−C4）ア
    ルキニル、（C3−C7）シクロアルキル、（C1−C4）
    アルコキシ、（C1−C2）アルキルチオ、（C1−C4）
    アルコキシカルボニル、カルボ（C1−C4）シク
    ロアルキル、スルフイニル、（C1−C4）アルキル
    スルフイニルまたは式 の基から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換
    されていてもよく、ここでR6およびR7は独立に
    水素、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）ヒドロキ
    シアルキル、（C1−C4）アルコキシ、（C2−C4）
    アルキルを表わすか、あるいは隣接窒素原子と一
    緒に（４−７）員の飽和複素環式環を形成し、こ
    の複素環式環はＮ、Ｓ、およびＯから選ばれた別
    の異種原子を含有することができ、また（C1〜
    C4）アルキル基または上記したと同じ置換基で
    置換されていてもよいフエニル基を有することが
    でき、あるいはＲはフエニル（C1−C6）アルキ
    ル、置換フエニル（C1−C6）アルキル（ここで
    前記フエニル基は上記したと同じ置換基で置換さ
    れている）、フエニル（C1−C6）アルカノイル、
    置換フエニル（C1−C6）アルカノイル（ここで
    前記フエニル基は上記と同じ置換基で置換されて
    いる）、 式 （式中ｎは１〜５の整数である）の基、または
    式 （式中ｎは上に定義したとおりである）の基を
    表わし、あるいはＲは式 の基であり、ここでｍは２〜４の整数であり、
    R2およびR3は独立に水素、（C1−C10）アルキル、
    （C1−C6）ヒドロキシアルキル、（C1〜C4）アル
    コキシ、（C2−C4）アルケニル、（C2−C4）アル
    キニルを表わし、あるいはR2およびR3は隣接す
    る窒素原子と一緒に（４〜７）員の飽和複素環式
    環を形成し、この複素環式環はＮ、Ｓ、およびＯ
    から選ばれた別の異種原子を含有することもで
    き、また（C1〜C4）アルキル基または上記と同
    じ置換基で置換されていてもよいフエニル基を有
    することができ、R1は水素、（C1−C6）アルキ
    ル、（C3−C6）シクロアルキル、フエニル、置換
    フエニル（このフエニル環は上記と同じ置換基で
    置換されている）、フエニル（C1−C6）アルキ
    ル、置換フエニル（C1−C6）アルキル（ここで
    前記フエニル基は上記と同じ置換基で置換されて
    いる）、あるいはR1は式 の基を表わし、ここでｍは２〜４の整数であり、
    R4およびR5はR2およびR3について上に定義した
    とおりであり、そしてArは上記と同じ置換基で
    置換されていてもよいフエニル基を表わし、ある
    いはArは５〜６員の複素芳香族環であり、この
    複素芳香族環は（C1−C6）アルキルまたはフエ
    ニルの置換基を有することができる、 のピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン類および生理
    学的に許容されるそれらの酸付加塩類の製造方法
    であつて、 式 式中Ｎ−置換基は前記に定義したＲである、の
    Ｎ−置換−４−ピペリドン誘導体を、環式アミン
    と、好ましくは触媒量の有機酸の存在下に、反応
    させ； 上の工程において得られた生成物を、式Ar−
    CO−Ｘ（式中Arは上に定義したとおりであり、
    そしてＸは塩素または臭素である）のアシルハラ
    イドで、好ましくはハロゲン化水素の受容体の存
    在下に、処理し； 前記中間体を希鉱酸で加水分解し； このようにして得られた式 の化合物を濃ヒドラジン水和物と反応させ；次い
    でR1が水素であり、そしてArが上に定義したと
    おりである式の生成物を回収し、そして、必要
    に応じて、上で得られた化合物を、式R1X（式中
    R1は上に定義したとおりでありそして水素と異
    なり、そしてＸは塩素、臭素およびヨウ素から選
    ばれる）の化合物と、好ましくはアルカリ金属水
    素化物の存在下に、反応させることからなり、さ
    らに、 ａ R1およびArが前記に定義したとおりであり
    そしてＲがアルキル基である式の化合物を所
    望するときには、Ｒがアシルである相当する誘
    導体を選択的に還元し、 ｂ Arが前記に定義したとおりでありR1が上に
    定義したとおりであるが水素と異なり、そして
    Ｒがメチル基である式の化合物を所望すると
    きには、Ｒが水素である相当する誘導体をメチ
    ル化し、 ｃ R1およびArが前記に定義したとおりであり
    そしてＲがメチル基である式の化合物を所望
    するときには、Ｒが水素である相当する誘導体
    を、ギ酸および濃水性ホルムアルデヒドと反応
    させ、 ｄ Arが上に定義したとおりでありR1が水素で
    ありそしてＲが明確な立体障害によつて特徴づ
    けられるアルキル基である式の化合物を所望
    するときには、ＲおよびR1が両者とも水素で
    ある相当する誘導体を、適切なR1X誘導体と、
    直接反応させ、 ｅ R1およびArが上に定義したとおりでありそ
    してＲが水素である式の化合物を所望すると
    きには、相当するアシル誘導体を加水分解し、 ｆ Arがヒドロキシ官能基を有する式の化合
    物を所望するときには、相当するアルコキシ誘
    導体を強い酸性条件下に加水分解し、 ｇ Arが前記に定義したとおりでありそしてＲ
    およびR1が同一のアルキル基を表わす式の
    化合物を所望するときには、ＲおよびR1が水
    素である相当する誘導体を、少なくとも２倍モ
    ル量のR1Xと反応させる、 ことを特徴とする方法。 ７ 式の相当する誘導体を、式R1NHNH2の
    適当なヒドラジン誘導体と、直接反応させること
    によつて、ＲおよびArが特許請求の範囲第５項
    において定義したとおりでありそしてR1がアル
    キル基である化合物を製造する、特許請求の範囲
    第５項記載の方法。 ８ ａの還元工程を還元剤として水素化リチウム
    アルミニウムを用いて実施する、特許請求の範囲
    第５項記載の方法。 ９ 式 式中Ｒは水素、（C1−C10）アルキル、（C3−
    C7）シクロアルキル、（C1−C6）アルカノイル、
    ハロゲン（C1−C6）アルキル、（C1−C4）アルコ
    キシカルボニル、ヒドロキシ（C1−C6）アルキ
    ル、フエニルを表わし、ここに前記フエニルはク
    ロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、ニトロ、ヒド
    ロキシ、チオ、トリフルオロメチル、（C1−C4）
    アルキル、（C1−C4）アルケニル、（C2−C4）ア
    ルキニル、（C3−C7）シクロアルキル、（C1−C4）
    アルコキシ、（C1−C2）アルキルチオ、（C1−C4）
    アルコキシカルボニル、カルボ（C1−C4）シク
    ロアルキル、スルフイニル、（C1−C4）アルキル
    スルフイニルまたは式 の基から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換
    されていてもよく、ここでR6およびR7は独立に
    水素、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）ヒドロキ
    シアルキル、（C1−C4）アルコキシ、（C2−C4）
    アルキルを表わすか、あるいは隣接窒素原子と一
    緒に（４−７）員の飽和複素環式環を形成し、こ
    の複素環式環はＮ、Ｓ、およびＯから選ばれた別
    の異種原子を含有することができ、また（C1〜
    C4）アルキル基または上記したと同じ置換基で
    置換されていてもよいフエニル基を有することが
    でき、あるいはＲはフエニル（C1−C6）アルキ
    ル、置換フエニル（C1−C6）アルキル（ここで
    前記フエニル基は上記したと同じ置換基で置換さ
    れている）、フエニル（C1−C6）アルカノイル、
    置換フエニル（C1−C6）アルカノイル（ここで
    前記フエニル基は上記と同じ置換基で置換されて
    いる）、 式 （式中ｎは１〜５の整数である）の基、または
    式 （式中ｎは上に定義したとおりである）の基を
    表わし、あるいはＲは式 の基であり、ここでｍは２〜４の整数であり、
    R2およびR3は独立に水素、（C1−C10）アルキル、
    （C1−C6）ヒドロキシアルキル、（C1〜C4）アル
    コキシ、（C2−C4）アルケニル、（C2−C4）アル
    キニルを表わし、あるいはR2およびR3は隣接す
    る窒素原子と一緒に（４〜７）員の飽和複素環式
    環を形成し、この複素環式環はＮ、Ｓ、およびＯ
    から選ばれた別の異種原子を含有することもで
    き、また（C1〜C4）アルキル基または上記と同
    じ置換基で置換されていてもよいフエニル基を有
    することができ、R1は水素、（C1−C6）アルキ
    ル、（C3−C6）シクロアルキル、フエニル、置換
    フエニル（このフエニル環は上記と同じ置換基で
    置換されている）、フエニル（C1−C6）アルキ
    ル、置換フエニル（C1−C6）アルキル（ここで
    前記フエニル基は上記と同じ置換基で置換されて
    いる）、あるいはR1は式 の基を表わし、ここでｍは２〜４の整数であり、
    R4およびR5はR2およびR3について上に定義した
    とおりであり、そしてArは上記と同じ置換基で
    置換されていてもよいフエニル基を表わし、ある
    いはArは５〜６員の複素芳香族環であり、この
    複素芳香族環は（C1−C6）アルキルまたはフエ
    ニルの置換基を有することができる、 のピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン類および生理
    学的に許容されるそれらの酸付加塩類の少なくと
    も１種を、活性成分として、既知の添加剤と一緒
    に含有する抗高血圧剤。
JP58023893A 1982-02-17 1983-02-17 薬理学的に活性なピラゾロ〔４，３−↓ｃ〕ピリジン類 Granted JPS58152885A (ja)

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