RU2290179C2 - Способ лечения аллергий с использованием замещенных пиразолов - Google Patents
Способ лечения аллергий с использованием замещенных пиразолов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2290179C2 RU2290179C2 RU2003106193/15A RU2003106193A RU2290179C2 RU 2290179 C2 RU2290179 C2 RU 2290179C2 RU 2003106193/15 A RU2003106193/15 A RU 2003106193/15A RU 2003106193 A RU2003106193 A RU 2003106193A RU 2290179 C2 RU2290179 C2 RU 2290179C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyridin
- tetrahydropyrazolo
- piperidin
- trifluoromethylphenyl
- propyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 title abstract description 24
- 230000007815 allergy Effects 0.000 title abstract description 15
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 title abstract description 3
- -1 3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl Chemical group 0.000 claims description 261
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 114
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 100
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 93
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 77
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 62
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 48
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 42
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 41
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 40
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 32
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 19
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 claims description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 11
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 claims description 7
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- XPRXJFYBFCGWNR-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-(3-methyl-2-oxobenzimidazol-1-yl)piperidin-1-yl]propyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-sulfonic acid Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2N1C(CC1)CCN1CCCN(C=1CCN(CC=11)S(O)(=O)=O)N=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 XPRXJFYBFCGWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YYOUOFYFDWPNFX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[1-[2-hydroxy-3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl]piperidin-4-yl]-2-oxobenzimidazol-1-yl]acetonitrile Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC(N(N=2)CC(O)CN3CCC(CC3)N3C(N(CC#N)C4=CC=CC=C43)=O)=C1C=2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 YYOUOFYFDWPNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KMQBHSPGLHHBDJ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[3-[5-acetyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxypropyl]piperidin-4-yl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC(N(N=2)CC(O)CN3CCC(CC3)N3C(NC4=CC=CC=C43)=O)=C1C=2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 KMQBHSPGLHHBDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 5
- MKYGARNTUSGEEH-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[3-[3-(3,4-dichlorophenyl)-5-methylsulfonyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl]piperidin-4-yl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC(N(N=2)CCCN3CCC(CC3)N3C(NC4=CC=CC=C43)=O)=C1C=2C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 MKYGARNTUSGEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AMCNPPFEXBCLKP-QHCPKHFHSA-N 1-[1-[(2s)-2-hydroxy-3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl]piperidin-4-yl]-3-methylbenzimidazol-2-one Chemical compound C([C@@H](O)CN1CCC(CC1)N1C2=CC=CC=C2N(C1=O)C)N(C=1CCN(CC=11)S(C)(=O)=O)N=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 AMCNPPFEXBCLKP-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 3
- KIPIDPRRXSGVEY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[3-[4-(1h-benzimidazol-2-yl)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC(N(N=2)CC(O)CN3CCC(CC3)C=3NC4=CC=CC=C4N=3)=C1C=2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 KIPIDPRRXSGVEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZOTAYVJUYBDAHN-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[3-[4-(3,5-dichloropyridin-4-yl)oxypiperidin-1-yl]-2-hydroxypropyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC2=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)=NN2CC(O)CN(CC1)CCC1OC1=C(Cl)C=NC=C1Cl ZOTAYVJUYBDAHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FLIVFIJZPUHWGN-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl]piperidin-4-yl]-3,4-dihydroquinazolin-2-one Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC(N(N=2)CCCN3CCC(CC3)N3C4=CC=CC=C4CNC3=O)=C1C=2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 FLIVFIJZPUHWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PQAKJEOGMDKODZ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl]piperidin-4-yl]-3h-indol-2-one Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC(N(N=2)CCCN3CCC(CC3)N3C4=CC=CC=C4CC3=O)=C1C=2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PQAKJEOGMDKODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JFJBICGWWWFIQG-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-(6-chloro-3-methyl-2-oxobenzimidazol-1-yl)piperidin-1-yl]propyl]-3-(3,4-dichlorophenyl)-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C(CC1)CCN1CCCN(C=1CCN(CC=11)C(O)=O)N=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 JFJBICGWWWFIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YIOQMSOCBMJLFI-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-[3-[5-acetyl-3-(4-chlorophenyl)-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxypropyl]piperidin-4-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC2=C1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)=NN2CC(O)CN(CC1)CCC1NC1=CC=CC=C1C#N YIOQMSOCBMJLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- XNDOLJNNBBZFKI-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-1-[3-[4-(2-oxo-3h-benzimidazol-1-yl)piperidin-1-yl]propyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound C1N(C(=O)O)CCC(N(N=2)CCCN3CCC(CC3)N3C(NC4=CC=CC=C43)=O)=C1C=2C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XNDOLJNNBBZFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SVNPCROCRJHPKS-QHCPKHFHSA-N 3-[1-[(2s)-3-[5-acetyl-3-(4-chloro-3-methylphenyl)-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxypropyl]piperidin-4-yl]-5-chloro-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC(N(N=2)C[C@@H](O)CN3CCC(CC3)N3C(NC4=CC=C(Cl)C=C43)=O)=C1C=2C1=CC=C(Cl)C(C)=C1 SVNPCROCRJHPKS-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 3
- UGLKTMABKZLPJO-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[2-hydroxy-3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl]piperidin-4-yl]-1,5-dimethylbenzimidazol-2-one Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2N(C)C(=O)N1C(CC1)CCN1CC(O)CN(C=1CCN(CC=11)S(C)(=O)=O)N=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UGLKTMABKZLPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BKOASLQLTJLPLS-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[2-hydroxy-3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl]piperidin-4-yl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC(N(N=2)CC(O)CN3CCC(CC3)N3C(NC4=CC=CC=C43)=O)=C1C=2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BKOASLQLTJLPLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UBASNBVIPXYMIM-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[2-hydroxy-3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl]piperidin-4-yl]-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC(N(N=2)CC(O)CN3CCC(CC3)N3C(NC4=CC=CN=C43)=O)=C1C=2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UBASNBVIPXYMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VJJZRYOZUHLYOL-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[3-[3-(4-bromophenyl)-5-methylsulfonyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxypropyl]piperidin-4-yl]-5-methoxy-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one Chemical compound C12=NC(OC)=CC=C2NC(=O)N1C(CC1)CCN1CC(O)CN(C=1CCN(CC=11)S(C)(=O)=O)N=C1C1=CC=C(Br)C=C1 VJJZRYOZUHLYOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MTMAHYOKSPDTMJ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[3-[5-acetyl-3-(4-bromophenyl)-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxypropyl]piperidin-4-yl]-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC(N(N=2)CC(O)CN3CCC(CC3)N3C(OC4=CC=CC=C43)=O)=C1C=2C1=CC=C(Br)C=C1 MTMAHYOKSPDTMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AMSFCNUCSFWCJW-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[2-hydroxy-3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl]piperidin-4-yl]-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC(N(N=2)CC(O)CN3CCC(CC3)N3C4=CC=CC=C4OCC3=O)=C1C=2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 AMSFCNUCSFWCJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ANFWDRBSMJXUMQ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[2-hydroxy-3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl]piperidin-4-yl]pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-one Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC(N(N=2)CC(O)CN3CCC(CC3)N3C4=NC=CC=C4OCC3=O)=C1C=2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ANFWDRBSMJXUMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OMDGGXZLVWQNQJ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl]piperidin-4-yl]-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC(N(N=2)CCCN3CCC(CC3)N3C4=CC=CC=C4OCC3=O)=C1C=2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 OMDGGXZLVWQNQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GOLVHZSOSHXYKB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-[1-[2-hydroxy-3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl]piperidin-4-yl]-3h-indol-2-one Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC(N(N=2)CC(O)CN3CCC(CC3)N3C4=CC=C(Cl)C=C4CC3=O)=C1C=2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GOLVHZSOSHXYKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QXIOGFFGXFJNOS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[1-[2-hydroxy-3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl]piperidin-4-yl]-1-methylbenzimidazol-2-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C(CC1)CCN1CC(O)CN(C=1CCN(CC=11)S(C)(=O)=O)N=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 QXIOGFFGXFJNOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DTHYSTMEINIJIK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[1-[3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl]piperidin-4-yl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC(N(N=2)CCCN3CCC(CC3)N3C(NC4=CC=C(Cl)C=C43)=O)=C1C=2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 DTHYSTMEINIJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PPNRZJCYXTWNEF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-[1-[2-hydroxy-3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl]piperidin-4-yl]-3,4-dihydroquinazolin-2-one Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC(N(N=2)CC(O)CN3CCC(CC3)N3C4=CC=C(Cl)C=C4CNC3=O)=C1C=2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PPNRZJCYXTWNEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FGUVGHPZGGMLJY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-[1-[2-hydroxy-3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl]piperidin-4-yl]-3,4-dihydroquinolin-2-one Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC(N(N=2)CC(O)CN3CCC(CC3)N3C4=CC=C(Cl)C=C4CCC3=O)=C1C=2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 FGUVGHPZGGMLJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YOEQCVQKYFHFEI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-[1-[3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl]piperidin-4-yl]-3h-indol-2-one Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC(N(N=2)CCCN3CCC(CC3)N3C4=CC(Cl)=CC=C4CC3=O)=C1C=2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 YOEQCVQKYFHFEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZXKGWRPXSJPOKF-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[3-[4-(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC(N(N=2)CC(O)CN3CCC(CC3)C=3OC4=CC=C(Cl)C=C4N=3)=C1C=2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ZXKGWRPXSJPOKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IQSYKFVEYHUMIJ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[3-[5-acetyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxypropyl]piperidin-4-yl]-3-(2-morpholin-4-ylethyl)benzimidazol-2-one Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC2=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)=NN2CC(O)CN(CC1)CCC1N(C1=O)C2=CC=CC=C2N1CCN1CCOCC1 IQSYKFVEYHUMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XECJQIFAFCKQAR-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl]piperidin-4-yl]benzotriazole Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC(N(N=2)CCCN3CCC(CC3)N3C4=CC=CC=C4N=N3)=C1C=2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 XECJQIFAFCKQAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PYIPKNAIIKVGRR-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-chloro-3-methylphenyl)-1-[3-[4-(2,3-dihydroindol-1-yl)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC(N(N=2)CC(O)CN3CCC(CC3)N3C4=CC=CC=C4CC3)=C1C=2C1=CC=C(Cl)C(C)=C1 PYIPKNAIIKVGRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DSXTVHUNSQOTDH-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-chloro-3-methylphenyl)-1-[3-[4-[3-(4-chlorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]piperidin-1-yl]-2-hydroxypropyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC2=C1C(C=1C=C(C)C(Cl)=CC=1)=NN2CC(O)CN(CC1)CCC1C(ON=1)=NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 DSXTVHUNSQOTDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KMAUZPSPKYWCHY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-1-[2-hydroxy-3-[4-(5-methoxy-2-oxo-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)piperidin-1-yl]propyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(OC)=CC=C2NC(=O)N1C(CC1)CCN1CC(O)CN(C=1CCN(CC=11)C(O)=O)N=C1C1=CC=C(Br)C=C1 KMAUZPSPKYWCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YMQLLQKQRQQXHP-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[3-[5-acetyl-3-(4-bromophenyl)-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxypropyl]piperidin-4-yl]-6-methoxy-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC(OC)=CC=C2N1C(CC1)CCN1CC(O)CN(C=1CCN(CC=11)C(C)=O)N=C1C1=CC=C(Br)C=C1 YMQLLQKQRQQXHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UCQLUWCPLPDLFX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[1-[3-[3-(4-chloro-3-methylphenyl)-5-methylsulfonyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxypropyl]piperidin-4-yl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(C=2C=3CN(CCC=3N(CC(O)CN3CCC(CC3)N3C(NC4=CC=C(Cl)C=C43)=O)N=2)S(C)(=O)=O)=C1 UCQLUWCPLPDLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- CWRHAHWUQWSODC-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[3-[4-(1,2-benzoxazol-3-yloxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC(N(N=2)CC(O)CN3CCC(CC3)OC=3C4=CC=CC=C4ON=3)=C1C=2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CWRHAHWUQWSODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FSLFLCJRXRARCC-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[3-[3-(4-bromophenyl)-5-methylsulfonyl-6,7-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxypropyl]piperidin-4-yl]-6-chloro-1H-benzimidazol-2-one Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)C1=NN(C2=C1CN(CC2)S(=O)(=O)C)CC(CN1CCC(CC1)N1C(NC2=C1C=CC(=C2)Cl)=O)O FSLFLCJRXRARCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VJGZSLVVQQWDMN-UHFFFAOYSA-N CC(=O)N1CCC2=C(C1)C(=NN2CC(CN3CCC(CC3)N4N=C5C=CC(=CC5=N4)C(F)(F)F)O)C6=CC=C(C=C6)C(F)(F)F Chemical compound CC(=O)N1CCC2=C(C1)C(=NN2CC(CN3CCC(CC3)N4N=C5C=CC(=CC5=N4)C(F)(F)F)O)C6=CC=C(C=C6)C(F)(F)F VJGZSLVVQQWDMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 321
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 290
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 271
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 232
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 198
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 142
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 135
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 125
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 110
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 103
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 89
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 77
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 74
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 74
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 68
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 65
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 64
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 63
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 42
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 42
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 41
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 38
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 38
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 35
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 30
- 229940122805 Cathepsin S inhibitor Drugs 0.000 description 28
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 26
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 25
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 21
- 108090000613 Cathepsin S Proteins 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 20
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 16
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 15
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102100035654 Cathepsin S Human genes 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- 244000036975 Ambrosia artemisiifolia Species 0.000 description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 12
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000003129 Ambrosia artemisiifolia var elatior Nutrition 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 11
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 11
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960004784 allergens Drugs 0.000 description 10
- 235000003484 annual ragweed Nutrition 0.000 description 10
- 235000006263 bur ragweed Nutrition 0.000 description 10
- 235000003488 common ragweed Nutrition 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 10
- 235000009736 ragweed Nutrition 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 9
- MFICZYBNZJIOPQ-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfonyl-1-(oxiran-2-ylmethyl)-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridine Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC2=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)=NN2CC1CO1 MFICZYBNZJIOPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 8
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 8
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 8
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 8
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 8
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 8
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 8
- SYEZRHZJCHIWHV-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(oxiran-2-ylmethyl)-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC2=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)=NN2CC1CO1 SYEZRHZJCHIWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 7
- 241000238711 Pyroglyphidae Species 0.000 description 7
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 7
- 229940074608 allergen extract Drugs 0.000 description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 229940046533 house dust mites Drugs 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 7
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical class CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 6
- RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N difluoromethane Chemical compound FCF RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 6
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 5
- IJXWCLGGHOLJGH-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridine Chemical compound C1=2CN(S(=O)(=O)C)CCC=2NN=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 IJXWCLGGHOLJGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 108010028930 invariant chain Proteins 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NNFOVLFUGLWWCL-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidin-4-one Chemical compound CC(=O)N1CCC(=O)CC1 NNFOVLFUGLWWCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 4
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 4
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 150000005217 methyl ethers Chemical class 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)CC1 PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 4
- DHUVOYUNPQCHLM-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-chloro-3-methylphenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1=2CN(C(=O)C)CCC=2NN=C1C1=CC=C(Cl)C(C)=C1 DHUVOYUNPQCHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMNAEELIWJCDBE-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-chloro-3-methylphenyl)-1-(oxiran-2-ylmethyl)-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC2=C1C(C=1C=C(C)C(Cl)=CC=1)=NN2CC1CO1 QMNAEELIWJCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NSLQIVWJEANHBF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-[1-[3-[3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl]piperidin-4-yl]benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2N1C(CC1)CCN1CCCN(C=1CCNCC=11)N=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 NSLQIVWJEANHBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEWTUUDVRSEVLC-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-piperidin-4-ylbenzimidazol-2-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2N1C1CCNCC1 VEWTUUDVRSEVLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGWQFVXGUUSQMD-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(oxiran-2-ylmethyl)-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazol-4-yl]pyrazine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(C(=C1)C=2N=CC=NC=2)=NN1CC1OC1 OGWQFVXGUUSQMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BYNBAMHAURJNTR-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1C1CCNCC1 BYNBAMHAURJNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010600 3H thymidine incorporation assay Methods 0.000 description 3
- OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CLFRCMDLPMBAKH-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(oxiran-2-ylmethyl)-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazol-4-yl]pyridine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(C(=C1)C=2C=CN=CC=2)=NN1CC1OC1 CLFRCMDLPMBAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- AUAGYRAAUGIPBE-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylamino)-1-methyl-3-piperidin-4-ylimidazo[4,5-b]pyridin-2-one Chemical compound C12=NC(N(C)C)=CC=C2N(C)C(=O)N1C1CCNCC1 AUAGYRAAUGIPBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJCHFVDZYLYFBX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-piperidin-4-yl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)N1C1CCNCC1 FJCHFVDZYLYFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MFICZYBNZJIOPQ-CYBMUJFWSA-N 5-methylsulfonyl-1-[[(2r)-oxiran-2-yl]methyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridine Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC2=C1C(C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)=NN2C[C@@H]1CO1 MFICZYBNZJIOPQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 241000208841 Ambrosia trifida Species 0.000 description 3
- 101100152731 Arabidopsis thaliana TH2 gene Proteins 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 3
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 102000018713 Histocompatibility Antigens Class II Human genes 0.000 description 3
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- DUADMNJPVOFXOI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(6-chloro-2-oxo-3h-benzimidazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1N1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C21 DUADMNJPVOFXOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010228 ex vivo assay Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 3
- 102000054766 genetic haplotypes Human genes 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWQBYHGDMBHIIQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-aminophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1N BWQBYHGDMBHIIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- STEAYGPTLHZMJU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-oxo-3h-benzimidazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1N1C(=O)NC2=CC=CC=C21 STEAYGPTLHZMJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PTHJMLADCCAMSN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(aminomethyl)-4-chloroanilino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1NC1=CC=C(Cl)C=C1CN PTHJMLADCCAMSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQYYDAPQCHWQCC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-piperidinyl)-1,3-dihydro-2h-indol-2-one Chemical compound O=C1CC2=CC=CC=C2N1C1CCNCC1 JQYYDAPQCHWQCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBIFOHHKLKGTEY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-hydroxy-3-[4-[5-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]piperidin-1-yl]propyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC(N(N=2)CC(O)CN3CCC(CC3)C=3SC4=CC=C(C=C4N=3)C(F)(F)F)=C1C=2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 VBIFOHHKLKGTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJDYMUXDHOISCN-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-hydroxy-3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl]piperidin-4-yl]-3,4-dihydroquinolin-2-one Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC(N(N=2)CC(O)CN3CCC(CC3)N3C4=CC=CC=C4CCC3=O)=C1C=2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 KJDYMUXDHOISCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLHUEYGXTMIBFL-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[3-[4-(1,3-benzothiazol-2-ylamino)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC(N(N=2)CC(O)CN3CCC(CC3)NC=3SC4=CC=CC=C4N=3)=C1C=2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 QLHUEYGXTMIBFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTGJFYAMBFOQNL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-bromophenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1=2CN(C(=O)C)CCC=2NN=C1C1=CC=C(Br)C=C1 XTGJFYAMBFOQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGNQUNXULUEASU-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-bromophenyl)-1-(oxiran-2-ylmethyl)-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC2=C1C(C=1C=CC(Br)=CC=1)=NN2CC1CO1 OGNQUNXULUEASU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMNAEELIWJCDBE-CQSZACIVSA-N 1-[3-(4-chloro-3-methylphenyl)-1-[[(2r)-oxiran-2-yl]methyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC2=C1C(C=1C=C(C)C(Cl)=CC=1)=NN2C[C@@H]1CO1 QMNAEELIWJCDBE-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- GTPHRNWPBYLYQT-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-chlorophenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1=2CN(C(=O)C)CCC=2NN=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 GTPHRNWPBYLYQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCJNEHZLABIQLP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-chlorophenyl)-1-(oxiran-2-ylmethyl)-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC2=C1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)=NN2CC1CO1 PCJNEHZLABIQLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVIDQDPIXGFLHZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1=2CN(C(=O)C)CCC=2NN=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RVIDQDPIXGFLHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJRZPJFONNBCCL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6-chloroindol-1-yl)piperidin-1-yl]-3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC(N(N=2)CC(O)CN3CCC(CC3)N3C4=CC(Cl)=CC=C4C=C3)=C1C=2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 YJRZPJFONNBCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTXSCMQHTMIMTD-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-4-yl-2,3-dihydroindole Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N1C1CCNCC1 HTXSCMQHTMIMTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQTRJWBXQRDCFD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-3-piperidin-4-ylbenzimidazol-1-yl)acetonitrile Chemical compound O=C1N(CC#N)C2=CC=CC=C2N1C1CCNCC1 CQTRJWBXQRDCFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZXGFLRSHCNNCH-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-nitrophenyl)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O DZXGFLRSHCNNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 2
- PSMCLLRDPLNGQT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]amino]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1NC1=CC=CC=C1OCC(O)=O PSMCLLRDPLNGQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUKYAFXXNYSTDB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[1-[2-hydroxy-3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl]piperidin-4-yl]-2-oxobenzimidazol-1-yl]acetic acid Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC(N(N=2)CC(O)CN3CCC(CC3)N3C(N(CC(O)=O)C4=CC=CC=C43)=O)=C1C=2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 HUKYAFXXNYSTDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWFNPENEBHAHEB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chlorophenol Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1O SWFNPENEBHAHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBOGHPAOOWUTLB-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-yl-1h-benzimidazole Chemical compound C1CNCCC1C1=NC2=CC=CC=C2N1 HBOGHPAOOWUTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVCHTNHZBYJKSL-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-yl-5-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazole Chemical compound N=1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC=1C1CCNCC1 TVCHTNHZBYJKSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SOXBCSBXQBURHC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-2-ium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.C1=CC(Br)=CC=C1C1=N[NH2+]C2=C1CNCC2 SOXBCSBXQBURHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLBGJPGBPTUZRL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-5-methylsulfonyl-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridine Chemical compound C1=2CN(S(=O)(=O)C)CCC=2NN=C1C1=CC=C(Br)C=C1 RLBGJPGBPTUZRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZFOWVXTQSMGLX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-5-methylsulfonyl-1-(oxiran-2-ylmethyl)-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridine Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC2=C1C(C=1C=CC(Br)=CC=1)=NN2CC1CO1 UZFOWVXTQSMGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXNBMJMGFHVRNG-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[3-[3-(4-bromophenyl)-5-methylsulfonyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxypropyl]piperidin-4-yl]-5-chloro-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC(N(N=2)CC(O)CN3CCC(CC3)N3C(NC4=CC=C(Cl)C=C43)=O)=C1C=2C1=CC=C(Br)C=C1 NXNBMJMGFHVRNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFGSTQVIHPJXGT-UHFFFAOYSA-N 3-[5-chloro-2-[[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1NC1=CC=C(Cl)C=C1CCC(O)=O CFGSTQVIHPJXGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKPHPDLNLFGGTJ-UHFFFAOYSA-N 3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC(N(N=2)CCCO)=C1C=2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 AKPHPDLNLFGGTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDARRYSVKYQEIW-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound O=C1OC=2C=CC=CC=2N1C1CCNCC1 SDARRYSVKYQEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSLGVOFOMAZXJU-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenoxy)piperidine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1OC1CC[NH2+]CC1 ZSLGVOFOMAZXJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- YFRNKLUVBCZXMJ-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-4-yl-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O=C1COC2=CC=CC=C2N1C1CCNCC1 YFRNKLUVBCZXMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFNILHOXUHJXOT-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-4-ylpyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-one Chemical compound O=C1COC2=CC=CN=C2N1C1CCNCC1 CFNILHOXUHJXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- NVAHQQYCEWEDKM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-methyl-3-[1-[3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl]piperidin-4-yl]benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C(CC1)CCN1CCCN(C=1CCN(CC=11)S(C)(=O)=O)N=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 NVAHQQYCEWEDKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONPNSGSNBLVKRS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-methyl-3-piperidin-4-ylbenzimidazol-2-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1CCNCC1 ONPNSGSNBLVKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNGYHMIMGZWGSY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-piperidin-4-yl-3h-indol-2-one Chemical compound O=C1CC2=CC(Cl)=CC=C2N1C1CCNCC1 BNGYHMIMGZWGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMIRHORUZHTADH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(2,2-dimethoxyethyl)aniline Chemical compound COC(OC)CC1=CC=C(Cl)C=C1N FMIRHORUZHTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTXQQZDBUIIQFM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-piperidin-4-yl-1,3-benzoxazole Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=CC=C2OC=1C1CCNCC1 CTXQQZDBUIIQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQPVOCDHXVCGCR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-piperidin-4-yl-3,4-dihydro-2,1,3-benzothiadiazine Chemical compound ClC=1C=CC2=C(CNSN2C2CCNCC2)C=1 DQPVOCDHXVCGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFARZSIMWFGBMD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-piperidin-4-yl-3,4-dihydroquinazolin-2-one Chemical compound O=C1NCC2=CC(Cl)=CC=C2N1C1CCNCC1 GFARZSIMWFGBMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMHHXXQTUICFIZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-piperidin-4-yl-3,4-dihydroquinolin-2-one Chemical compound O=C1CCC2=CC(Cl)=CC=C2N1C1CCNCC1 IMHHXXQTUICFIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEETUXXCWLAUOS-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-piperidin-4-ylindole Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C=CN1C1CCNCC1 DEETUXXCWLAUOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXKDEJBONDAVII-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[1-[2-hydroxy-3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl]piperidin-4-yl]-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC(N(N=2)CC(O)CN3CCC(CC3)N3C4=CC(Cl)=CC=C4OCC3=O)=C1C=2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PXKDEJBONDAVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTWKUSAOTKMZMU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-piperidin-4-yl-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OCC(=O)N1C1CCNCC1 RTWKUSAOTKMZMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 229940123003 Cathepsin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 2
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- SWMFAAPTSMVULA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-nitrophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SWMFAAPTSMVULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVWBASHHLFBJF-UHFFFAOYSA-N methyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCNCC1 RZVWBASHHLFBJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 2
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007390 skin biopsy Methods 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- VHWRIHRIBNAHGV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-(3-hydroxypropyl)-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(N(N=2)CCCO)=C1C=2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 VHWRIHRIBNAHGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPFWLGPBSKFRJT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-(3-oxopropyl)-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(N(N=2)CCC=O)=C1C=2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GPFWLGPBSKFRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHZIDVVEZYXESH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(4-bromophenyl)-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1=2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC=2NN=C1C1=CC=C(Br)C=C1 IHZIDVVEZYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTMJPYAELCEARF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1=2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC=2NN=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WTMJPYAELCEARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MELQMERUDGGYLG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(1,2-benzoxazol-3-yloxy)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=NOC2=CC=CC=C12 MELQMERUDGGYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMDQYVGELRGYHF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(1,3-benzothiazol-2-ylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2S1 IMDQYVGELRGYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJKUNABSNYEGJB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-hydroxyanilino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1NC1=CC=CC=C1O HJKUNABSNYEGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWJUTDROJPEMKB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-oxo-3h-indol-1-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1N1C2=CC=CC=C2CC1=O LWJUTDROJPEMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMEPIVRXUQKHOI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3,5-dichloropyridin-4-yl)oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=C(Cl)C=NC=C1Cl KMEPIVRXUQKHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWTSTIPEZSPISD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1N1C2=CC=CC=C2OCC1=O SWTSTIPEZSPISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZDAACSOBOIYJA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(5-chloro-2-hydroxyanilino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1NC1=CC(Cl)=CC=C1O MZDAACSOBOIYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOKLFWMTNIMFA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(5-chloro-2-oxo-3h-indol-1-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2CC1=O QAOKLFWMTNIMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOKXZAXMWRVFNV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-chloro-2,2-dioxo-3,4-dihydro-2$l^{6},1,3-benzothiadiazin-1-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1N1S(=O)(=O)NCC2=CC(Cl)=CC=C21 VOKXZAXMWRVFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGXRMKPLIBLXSG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-chloro-2-oxo-3,4-dihydroquinazolin-1-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2CNC1=O SGXRMKPLIBLXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJWWWQKEEFTBMA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-chloro-2-oxo-3,4-dihydroquinolin-1-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2CCC1=O HJWWWQKEEFTBMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOQNNBWHYCQEIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-chloro-3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1N1C2=CC(Cl)=CC=C2OCC1=O QOQNNBWHYCQEIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEJCRTJGKJJZRS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(3-hydroxypyridin-2-yl)amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1NC1=NC=CC=C1O SEJCRTJGKJJZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXMUCRGLBUGIAB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(6-chloro-3-nitropyridin-2-yl)amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1NC1=NC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O NXMUCRGLBUGIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDMUEYNMJIAHAR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)anilino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=CC=C1NC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 HDMUEYNMJIAHAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFFLPVHPOSLVQT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-chloro-2-(3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl)anilino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=CC1=CC(Cl)=CC=C1NC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 MFFLPVHPOSLVQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZBADBIHGGLHJT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-chloro-2-(3-ethoxy-3-oxopropyl)anilino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC(Cl)=CC=C1NC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 SZBADBIHGGLHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVIZEFBYLGZVHY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[5-chloro-2-(2,2-dimethoxyethyl)anilino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC(OC)CC1=CC=C(Cl)C=C1NC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 FVIZEFBYLGZVHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYVCZOWFUJVYEL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[2-[2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)ethoxy]-2-oxoethyl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC1)NCC(=O)OCCC1=C(C=CC(=C1)Cl)O BYVCZOWFUJVYEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJOHVBJFZVIFFV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[3-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)pyridin-2-yl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=CN=C1NC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 SJOHVBJFZVIFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDJWRZAEDOVOIJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[6-(dimethylamino)-3-nitropyridin-2-yl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CN(C)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(NC2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=N1 HDJWRZAEDOVOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- WMUZDBZPDLHUMW-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O WMUZDBZPDLHUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIMRIMBJBMKWPE-CYBMUJFWSA-N (2r)-3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propane-1,2-diol Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC(N(N=2)C[C@@H](O)CO)=C1C=2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 HIMRIMBJBMKWPE-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006698 (C1-C3) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZOJKRWXDNYZASL-NSCUHMNNSA-N (e)-4-methoxybut-2-enoic acid Chemical compound COC\C=C\C(O)=O ZOJKRWXDNYZASL-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 0 *[n](c1c2CN(*)CC1)nc2-c1ccccc1 Chemical compound *[n](c1c2CN(*)CC1)nc2-c1ccccc1 0.000 description 1
- HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxyethane Chemical compound COC(C)(OC)OC HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNRHQICNXRDNEN-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,6-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound N1NCC2CN(CC=C21)C(=O)O KNRHQICNXRDNEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMWUDAKKCDQTPV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylimidazolidine Chemical class CN1CCN(C)C1 SMWUDAKKCDQTPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000093 1,3-dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical class 0.000 description 1
- WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiane Chemical compound C1CSCSC1 WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithianyl Chemical group [CH]1SCCCS1 ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolane Chemical class C1CSCO1 WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane Chemical compound O1CCOC11CCNCC1 KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWYYNSXVFPESMC-UHFFFAOYSA-N 1,5-dihydro-2,4-benzodioxepine Chemical compound C1OCOCC2=CC=CC=C21 RWYYNSXVFPESMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKBZAEGUFRRDCW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dihydro-2,4-benzodithiepine Chemical compound C1SCSCC2=CC=CC=C21 XKBZAEGUFRRDCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYLXIPPHZTQDQ-CQSZACIVSA-N 1-[3-(4-chloro-3-methylphenyl)-1-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC(N(N=2)C[C@@H](O)CO)=C1C=2C1=CC=C(Cl)C(C)=C1 BMYLXIPPHZTQDQ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- LEXJVWVRNOCMGE-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-chlorophenyl)-1-[3-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-2-hydroxypropyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC2=C1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)=NN2CC(O)CN(CC1)CCC21OCCO2 LEXJVWVRNOCMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVXODCBKHFAYQQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-(3-methyl-2-oxobenzimidazol-1-yl)piperidin-1-yl]propyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2N1C(CC1)CCN1CCCN(C=1CCN(CC=11)C(O)=O)N=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BVXODCBKHFAYQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLQMPDPTSXTWEM-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[5-acetyl-3-(4-chlorophenyl)-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]-2-hydroxypropyl]piperidin-4-one Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC2=C1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)=NN2CC(O)CN1CCC(=O)CC1 ZLQMPDPTSXTWEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCLWJHOKCQYOQ-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 WFCLWJHOKCQYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-yl-2,2,2-trifluoroethanone Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)C(F)(F)F)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 1
- ATPQHBQUXWELOE-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxysulfanyl-2,4-dinitrobenzene Chemical compound OSC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O ATPQHBQUXWELOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIZIQJKLJZWLLD-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-1-ium-4-ylbenzotriazole;chloride Chemical compound [Cl-].C1C[NH2+]CCC1N1C2=CC=CC=C2N=N1 SIZIQJKLJZWLLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WOHLSTOWRAOMSG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-benzothiazole Chemical class C1=CC=C2SCNC2=C1 WOHLSTOWRAOMSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004562 2,3-dihydroindol-1-yl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-M 2,4,6-trimethylbenzoate Chemical compound CC1=CC(C)=C(C([O-])=O)C(C)=C1 FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QUIMTLZDMCNYGY-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl QUIMTLZDMCNYGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- SHCWQWRTKPNTEM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1Cl SHCWQWRTKPNTEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAIUOMMSSSVJLB-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxan-5-yl)pyridine Chemical compound C1OCOCC1C1=CC=CC=N1 YAIUOMMSSSVJLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YURLCYGZYWDCHL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichloro-4-methylphenoxy)acetic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1 YURLCYGZYWDCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSQQOCXHVPZZFY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-5-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1CC(O)=O NSQQOCXHVPZZFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYROSXFGAMYUJP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[1-[3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propyl]piperidin-4-yl]-2-oxobenzimidazol-1-yl]acetonitrile Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC(N(N=2)CCCN3CCC(CC3)N3C(N(CC#N)C4=CC=CC=C43)=O)=C1C=2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 AYROSXFGAMYUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWWDSXQOEYQKQR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(3-methyl-5-phenylpyrazol-1-yl)butyl]piperazin-1-yl]pyrimidine Chemical compound C1CN(C=2N=CC=CN=2)CCN1CCCCN1N=C(C)C=C1C1=CC=CC=C1 CWWDSXQOEYQKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCZZBBKUFQLLIX-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyrazol-4-yl]pyrazine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=C(C=2N=CC=NC=2)C=NN1 JCZZBBKUFQLLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUIFMGITZFDQMP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-chlorobenzaldehyde Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C=O KUIFMGITZFDQMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNRVZOZGQHHDAT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-chlorobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1N DNRVZOZGQHHDAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- BMTSZVZQNMNPCT-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridin-3-ol Chemical compound NC1=NC=CC=C1O BMTSZVZQNMNPCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(Cl)=NC2=C1 BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJRMHFPTLFNSTA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2,2-diphenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Cl)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UJRMHFPTLFNSTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- SHHKMWMIKILKQW-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C=O SHHKMWMIKILKQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-M 2-iodobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1I CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GPVOTFQILZVCFP-UHFFFAOYSA-N 2-trityloxyacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 GPVOTFQILZVCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKWRVUBDCJQHBZ-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trichloropyridine Chemical compound ClC1=CN=CC(Cl)=C1Cl KKWRVUBDCJQHBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDNBURPWRNALGP-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WDNBURPWRNALGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBCMQRMNXUTFEX-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-1-[3-[4-(3-methyl-2-oxobenzimidazol-1-yl)piperidin-1-yl]propyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2N1C(CC1)CCN1CCCN(C=1CCN(CC=11)C(O)=O)N=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 HBCMQRMNXUTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVBMDOHBBQWMHA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-5-piperidin-4-yl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=NOC(C2CCNCC2)=N1 FVBMDOHBBQWMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZDDVUDBWCTPJV-UHFFFAOYSA-N 3-[5-methylsulfonyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl]propanal Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCC(N(N=2)CCC=O)=C1C=2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ZZDDVUDBWCTPJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INWUFXPCLZRSBH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NOC2=C1 INWUFXPCLZRSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYEHNKXDXBNHQQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(O)=NC2=C1 PYEHNKXDXBNHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000499 3-oxazolines Chemical class 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UOQHRZYJHNODNL-UHFFFAOYSA-N 4,5-bis(methoxymethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound COCC1OCOC1COC UOQHRZYJHNODNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBARRNXCKBFUEN-UHFFFAOYSA-N 4,5-diphenyl-5h-1,3-oxazol-2-one Chemical compound N=1C(=O)OC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 UBARRNXCKBFUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXWLHPWCZJEEDL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-nitrophenyl)-1,3-dioxolane Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C1OCOC1 UXWLHPWCZJEEDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYMBDCCMCHDGNO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-oxo-3h-benzimidazol-1-yl)piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCC1N1C(=O)NC2=CC=CC=C21 OYMBDCCMCHDGNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPFWEAZAFJNHTK-UHFFFAOYSA-N 4-(5-chloro-2-nitroanilino)-2-ethylpiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound C(C)C1N(CCC(C1)NC1=C(C=CC(=C1)Cl)[N+](=O)[O-])C(=O)O VPFWEAZAFJNHTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLAURXPHWHQJKX-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCC1COCO1 BLAURXPHWHQJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDWBANLJTBKEOM-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)thiophen-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC(C(F)(F)F)=CS1 VDWBANLJTBKEOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOLNAXDAJMZSDZ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[2-hydroxy-3-[4-pyrazin-2-yl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazol-1-yl]propyl]piperidin-4-yl]-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1CC(N2C3=CC=CC=C3OCC2=O)CCN1CC(O)CN(N=1)C=C(C=2N=CC=NC=2)C=1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 NOLNAXDAJMZSDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHOMSTGDXQQIQN-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyrazol-4-yl]pyridine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)C=NN1 SHOMSTGDXQQIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAGMYTXJRVPMGW-UHFFFAOYSA-N 4-azidobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCN=[N+]=[N-] WAGMYTXJRVPMGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJTDVQUMWKUFAK-UHFFFAOYSA-N 4-but-3-enyl-1,3-dioxolane Chemical compound C=CCCC1COCO1 RJTDVQUMWKUFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQFLFRQWPBEDHM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O SQFLFRQWPBEDHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTCPUGKKWNMITF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluoro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1F PTCPUGKKWNMITF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NECBSSKNQDXVKN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1Cl NECBSSKNQDXVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- KHKJLJHJTQRHSA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4-nitropentanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)(C)CCC(O)=O KHKJLJHJTQRHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVKDCYKVNYLEHK-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,3-dioxolane Chemical compound O1COCC1C1=CC=CC=C1 OVKDCYKVNYLEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-M 4-phenylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)[O-])=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBXGQDUVJBKEAJ-UHFFFAOYSA-N 4h-oxazin-3-one Chemical compound O=C1CC=CON1 FBXGQDUVJBKEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTCIAFWCCFAZLW-UHFFFAOYSA-N 5,5-dibromo-1,3-dioxane Chemical compound BrC1(Br)COCOC1 NTCIAFWCCFAZLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRCMBNOFUBQBNT-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-(2-chlorophenyl)-1-[4-(4-phenylpiperazin-1-yl)butyl]indazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(C1=CC(Br)=CC=C11)=NN1CCCCN1CCN(C=2C=CC=CC=2)CC1 GRCMBNOFUBQBNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZENPHNPMTCAFIG-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-phenyl-1-[4-(4-phenylpiperazin-1-yl)butyl]indazole Chemical compound N1=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC(C)=CC=C2N1CCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 ZENPHNPMTCAFIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLECSPKJBGOVBW-UHFFFAOYSA-N 5-methylidene-1,3-dioxane Chemical compound C=C1COCOC1 JLECSPKJBGOVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000003133 Ambrosia artemisiifolia Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPNLKZRLNWRKHU-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=C(C=C1Cl)C(C(=O)O)C(=O)O)[N+](=O)[O-] Chemical compound C1=CC(=C(C=C1Cl)C(C(=O)O)C(=O)O)[N+](=O)[O-] IPNLKZRLNWRKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 244000281762 Chenopodium ambrosioides Species 0.000 description 1
- 235000000509 Chenopodium ambrosioides Nutrition 0.000 description 1
- 235000005490 Chenopodium botrys Nutrition 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 241000238710 Dermatophagoides Species 0.000 description 1
- 241000238713 Dermatophagoides farinae Species 0.000 description 1
- 241000238740 Dermatophagoides pteronyssinus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 108010027412 Histocompatibility Antigens Class II Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000854908 Homo sapiens WD repeat-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- FNJSWIPFHMKRAT-UHFFFAOYSA-N Monomethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O FNJSWIPFHMKRAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- WLVGCHNREFEQJY-UHFFFAOYSA-N N[Co](N)(N)(N)N Chemical compound N[Co](N)(N)(N)N WLVGCHNREFEQJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150087584 PPT1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010039094 Rhinitis perennial Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010048908 Seasonal allergy Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108091005956 Type II transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 102100020705 WD repeat-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COPSSKKGQYBGGP-UHFFFAOYSA-N [O-]/C(\O)=[S+]\CC1=CC=CC=C1 Chemical compound [O-]/C(\O)=[S+]\CC1=CC=CC=C1 COPSSKKGQYBGGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005585 adamantoate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005256 alkoxyacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- CXNGYHAYLBTIPZ-UHFFFAOYSA-L bis(2,6-ditert-butyl-4-methylphenoxy)-methylalumane Chemical compound CC(C)(C)C=1C=C(C)C=C(C(C)(C)C)C=1O[Al](C)OC1=C(C(C)(C)C)C=C(C)C=C1C(C)(C)C CXNGYHAYLBTIPZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- YGHUUVGIRWMJGE-UHFFFAOYSA-N chlorodimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)Cl YGHUUVGIRWMJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMKKZVUTFRIIDN-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(5-chloro-2-nitrophenyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O PMKKZVUTFRIIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XEMYJRCJEPZTGM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-amino-5-chlorophenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC1=CC(Cl)=CC=C1N XEMYJRCJEPZTGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYZPQQYEGVWDNR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(5-chloro-2-nitroanilino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1NC1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O TYZPQQYEGVWDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQQQULCEHJQUJT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(N)CC1 GQQQULCEHJQUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidin-4-one;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.O=C1CCNCC1 SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000010189 intracellular transport Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000012933 kinetic analysis Methods 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M methoxyacetate Chemical compound COCC([O-])=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- NYEBKUUITGFJAK-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethanethioic s-acid Chemical compound CSC(O)=S NYEBKUUITGFJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N monoethyl amine Natural products CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCOCC1 ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- CBKFHSNATJJWQK-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-3-ylformamide Chemical class O=CNC1=CC=CN=C1 CBKFHSNATJJWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical compound CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N phenylglyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCCCC1 JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013573 pollen allergen Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000009342 ragweed pollen Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- LOFZYSZWOLKUGE-UHFFFAOYSA-N s-benzyl carbamothioate Chemical compound NC(=O)SCC1=CC=CC=C1 LOFZYSZWOLKUGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004963 sulfonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LPKRWRKHSCLFHA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-(3-methoxy-3-oxopropyl)-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1=2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC=2N(CCC(=O)OC)N=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 LPKRWRKHSCLFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUWQQLLBNFTTNY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1N1C(=O)OC2=CC=CC=C21 AUWQQLLBNFTTNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXPICDQAWKYSEQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-oxopyrido[3,2-b][1,4]oxazin-4-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1N1C2=NC=CC=C2OCC1=O DXPICDQAWKYSEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXKOBPAPDJMBCZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[5-(dimethylamino)-1-methyl-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C12=NC(N(C)C)=CC=C2N(C)C(=O)N1C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 MXKOBPAPDJMBCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(N)CC1 LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N tiglic acid Chemical compound C\C=C(/C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPRPKIMXLHBUGA-UHFFFAOYSA-N triethyltin Chemical group CC[Sn](CC)CC CPRPKIMXLHBUGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K trifluoromethanesulfonate;ytterbium(3+) Chemical compound [Yb+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Description
Данное изобретение относится к способу лечения аллергического состояния с использованием замещенных пиразолов.
Атопические аллергии поражают, по меньшей мере, 20% населения в развитых странах и включают широкий диапазон IgE-опосредованных заболеваний, таких как сенная лихорадка, астма, атопический дерматит и пищевые аллергии. Воздействие на аллергический субъект соответствующих аллергенов сшивает аллерген-специфичный IgE, связанный с тучными клетками, тем самым инициируя дегрануляцию, и высвобождает провоспалительные медиаторы, такие как гистамин и эйкозаноиды, которые вызывают ответную реакцию типа образования полосы и воспалительной гиперемии на аллергическую кожную пробу. Характерно, что за этой ранней реакцией следует пролонгированная поздняя реакция, в которой воспалительные клетки, особенно эозинофилы и активированные CD4-T-клетки TH-2, подвергаются рекрутингу к месту воздействия аллергена. Воспалительные цитокины, такие как IL-4 и IL-5, оба продуцируются TH-2-клетками, являются важными для продуцирования IgE В-клетками и для эозинофилии, соответственно. Показано, что иммунотерапии, нацеленные на CD4-T-клетки, являются эффективными при снижении продуцирования IgE, активации провоспалительных клеток и высвобождении воспалительных медиаторов.
Современные терапии аллергии, нацеливающиеся на CD4-T-клетки, приводят к смешанным успехам. Десенсибилизация экстрактами или вакцинами аллергенов является эффективной для многих аллергенов, таких как жало насекомых Hymenoptera, которые могут индуцировать создающие угрозу для жизни аллергические реакции. Механизмом может быть либо индуцирование толерантности к Т-клеткам или превращение ТН-2 в ТН-1. Однако такое лечение требует продолжительного лечения, частых посещений доктора и предварительной стабилизации другими лекарственными терапиями и связано с некоторой болезненностью и редкими смертями.
В альтернативном случае иммуносупрессорные лекарственные средства, такие как стероиды, которые эффективно стабилизируют аллергические ответы, часто ассоциируются с серьезными побочными эффектами.
Активация CD4-Т-клеток является основным фактором в инициировании и поддержании аллергической реакции. Аллергены поглощаются специализированными представляющими антиген клетками (APCs), такими как дендритные клетки и В-клетки. Белковые антигены проходят через эндосомальную или лизосомальную систему, где они разрушаются различными протеазами. Эти пептидные фрагменты связываются молекулами МНС класса II, которые у клеточной поверхности являются гетеротримерными комплексами, состоящими из двух трансмембранных гликопротеиновых цепей (α и β), которые образуют связывающий «помост» для третьего компонента, пептида из 11-20 аминокислот. Комплекс антиген-молекула МНС класса II распознается CD4-Т-клетками и приводит к активации Т-клеток. Активированные Т-клетки, в свою очередь, активируют несколько других компонентов иммунной системы, таких как В-клетки и макрофаги, которые являются критическими для реакции организма на патогены, но приводят также к симптомам аллергии.
Молекулы класса II, подобные другим трансмембранным белкам, перемещаются после синтеза в эндоплазматический ретикулум (ER), где они связываются с третьим белком, инвариантной цепью (Ii). Молекула инвариантной цепи является трансмембранным белком типа II, который служит в качестве специфичного для класса II хаперона, стимулируя тем самым уход комплекса молекулы класса II-Ii из ER и предотвращая связывание молекул класса II с пептидами и неуложенными пептидами в ER и в секреторном пути. Нацеливающийся мотив в цитоплазматическом хвосте Ii направляет комплексы молекулы класса II-Ii из секреторного пути в эндосомальную систему.
До того как молекулы класса II МНС могут представлять антиген, Ii должен быть удален группой протеаз, которые разрушают Ii. Образовавшиеся пептидные фрагменты Ii, названные связанными с классом II пептидами с инвариантными цепями (CLIP), занимают связывающую пептиды бороздку молекул класса II и в большинстве случаев не высвобождаются самопроизвольно. CLIP защищает связывающий класс II карман от коллапса как во время внутриклеточного переноса, так и после разрушения Ii в эндосомальной системе. Связывание антигенных пептидов, генерированных из эндоцитозированных белков, требует наличия незанятого и еще открытого сайта связывания. Следовательно, CLIP должны высвобождаться, хотя открытый сайт связывания стабилизируется, чтобы обеспечить связывание других пептидов. Антиген лейкоцитов человека - DM («HLA-DM») опосредует обе эти функции, таким образом активируя связывание антигенных пептидов. После приобретения пептидов молекулы класса II переносятся к поверхности клеток через пути, которые в основном являются неизвестными.
Ввиду указанного выше, ингибирование протеолиза инвариантных цепей будет предотвращать удаление Ii из кармана связывания класса II, что, в свою очередь, специфически блокирует связывание антигена с молекулой класса II МНС.
Катепсин S («CatS») представляет собой цистеинпротеазу, экспрессированную в лимфатических тканях. CatS опосредует протеолиз инвариантных цепей, который является необходимым условием для пептидной загрузки молекул класса II МНС (Riese et al. (1996) Immunity 4:357). CatS имеет 50-60% гомологию с катепсинами L и K, но отличается от них в том, что он имеет широкий диапазон оптимальных значений рН, который распространяется до щелочных значений рН. CatS модулирует презентацию антигена в животных моделях, и ингибиторы являются эффективными на модели астмы (Riese et al. (1998) J. Clin Invest. 101:2351). Мыши с дефицитом катепсина S обладают пониженной способностью представлять экзогенные белки «профессиональными», антиген-презентирующими клетками (Nakagawa et al. (1999) Immunity 10:207; Shi et al. (1999) Immunity 10:197).
Предполагается, что соединения, которые ингибируют протеолитическую активность катепсина S человека, найдут применение при лечении хронических аутоиммунных заболеваний, включая, но не ограничиваясь перечисленным, волчанку и ревматоидный артрит, и будут иметь возможное применение при модуляции иммунной реакции на трансплантацию тканей. Способы модуляции аутоиммунитета агентом, который модулирует активность катепсина S, например протеолиз цепи Ii, а также способы лечения субъекта, имеющего аутоиммунное нарушение, способы оценки лечения для определения его способности модулировать иммунную реакцию, описываются в WO 99/58153.
Соединения, до некоторой степени подобные соединениям настоящего изобретения, описаны в следующих ссылках.
Winters, et al. (Winters, G.; Sala, A.; Barone, D.; Baldoli, E. J. Med. Chem. 1985, 28, 934-940; Singh, P.; Sharma, R. C. Quant Struct.-Act. Relat. 1990, 9, 29-32; Winters, G.; Sala, A.; Barone, D. in US-4500525 (1985)) описали бициклические пиразолы типа, показанного ниже. R никогда не содержит гетероциклическое кольцо и для этих молекул не описана активность ингибитора протеазы; они описаны в качестве модуляторов α1-адренергического рецептора.
Shutske et al. описали приведенные ниже бициклические пиразолы. Кольцо пиридина в их системе является ароматическим (Shutske, G.M.; Kapples, K.J.; Tomer, J.D., патент США 5264576 (1993)). Хотя ссылка сделана на R, являющийся группой, связанной с гетероциклом, в формуле изобретения конкретно указывается только R = водороду. Соединения обозначаются ингибиторами повторного поглощения серотонина.
Соединение 2-[4-[4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил]пиримидин является известным из ЕР-382637, в котором описаны пиримидины, обладающие анксиолитическими свойствами. Это соединение и аналоги далее описаны в ЕР-502786 в качестве агентов, активных для сердечно-сосудистой и центральной нервной систем. Фармацевтические готовые препаративные формы таких соединений описаны в ЕР-655248 для использования при лечении желудочной секреции и в качестве противоязвенных агентов. В WO-9721439 описаны лекарственные средства с такими соединениями для лечения навязчивых компульсивных нарушений, приступов апноэ во сне, половых дисфункций, рвоты и укачивания.
Соединения 5-метил-3-фенил-1-[4-(4-фенил-1-пиперазинил)бутил]-1Н-индазол и 5-бром-3-(2-хлорфенил)-1-[4-(4-фенил-1-пиперазинил)бутил]-1Н-индазол, особенно их гидрохлоридные соли, известны из WO-9853940 и СА 122:314528, где эти и подобные соединения описаны в качестве ингибиторов киназ в первой ссылке и как обладающие аффинностью для рецепторов бензодиазепина в последней ссылке.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к использованию ингибиторов катепсина S для лечения аллергических состояний, включая, но не ограничиваясь ими, атопические аллергии. Примеры аллергического состояния включают сенную лихорадку, астму, атопический дерматит и пищевые аллергии. Аллергены включают пыль, пыльцу, плесень, перхоть комнатных животных или волосы комнатных животных.
В одном аспекте изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего аллергическим состоянием, в частности атопическим аллергическим состоянием, причем указанный способ включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей ингибитор катепсина S.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего IgE-опосредованным аллергическим состоянием, в частности атопическим аллергическим состоянием, причем указанный способ включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей ингибитор катепсина S.
Третий аспект изобретения относится к применению или применению для изготовления лекарственного средства, ингибитора катепсина S для лечения аллергического состояния, более конкретно для лечения IgE-опосредованного аллергического состояния, еще более конкретно лечения сенной лихорадки, астмы, атопического дерматита или пищевых аллергий. Изобретение относится также к антиаллергическим фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного ингредиента эффективное количество ингибитора катепсина S и фармацевтически приемлемый носитель. Активный ингредиент можно приготовить в виде препарата любым способом, подходящим для конкретного аллергического состояния, в том числе в виде аэрозоля, пероральных и местных готовых препаративных форм и готовых препаративных форм пролонгированного действия.
Настоящее изобретение относится к лечению аллергического состояния с использованием одного или нескольких соединений, которые можно представить формулой (I):
где Ar2 представляет моноциклическую или бициклическую систему колец, ненасыщенных, насыщенных или ароматических, необязательно конденсированных, необязательно включающих от 1 до 5 гетероатомных частей в кольце, независимо выбранных из O, S, N, SO2 и С=О; причем указанная система колец Ar2 необязательно замещена 1-4 заместителями;
R5 и R6 выбраны, независимо, из водорода и С1-5-алкила;
R7 и R8 представляют, независимо, водород, С1-5-алкил, С2-5-алкенил, С1-5-алкокси, С1-5-алкилтио, галоген или 4-7-членный карбоциклил или гетероциклил; в альтернативном случае R7 и R8 могут вместе образовывать необязательно замещенное 5-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое может быть ненасыщенным или ароматическим и может быть, необязательно, замещено заместителями от одного до трех, независимо выбранными из галогена, циано, амино, гидрокси, нитро, R4, R4O-, R4S-, R4O (С1-5-алкилен)-, R4O(C=O)-, R4(C=O)-, R4(C=S)-, R4(C=O)O-, R4О(C=O)(С=О)-, R4SO2, NHR44(C=NH)-, NHR44SO2- и NHR44(C=O);
R4 представляет H, C1-5-алкил, С2-5-алкенил, C1-5-гетероциклил, (C1-5-гетероциклил)-C1-6-алкилен, фенил, бензил, фенетил, NH2, моно- или ди(С1-6-алкил)N-, (C1-6-алкокси) карбонил- или R42OR43-, где R42 представляет Н, C1-5-алкил, С2-5-алкенил, фенил, бензил, фенетил, C1-5-гетероциклил или (C1-5-гетероциклил)-C1-6-алкилен и R43 представляет C1-5-алкилен, фенилен или двухвалентный C1-5-гетероциклил;
R44 может быть любым из значений для R4;
n равно 0, 1 или 2;
G представляет С3-6-алкендиил или С3-6-алкандиил, необязательно замещенный гидрокси, галогеном, C1-5-алкокси, C1-5-алкилом, оксо, гидроксимино, CO2Rk, RkRlN, RkRlNCO2, (L)-C1-4-алкиленом, (L)-C1-5-алкокси, N3 или [(L)-C1-5-алкилен]амино;
каждый из Rk и Rl представляет, независимо, водород, C1-5-алкил, С3-5-алкенил, фенил, бензил, фенетил или C1-5-гетероциклил; в альтернативном случае Rk и Rl могут вместе образовывать необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;
L представляет амино, моно- или ди-С1-5-алкиламино, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, гомопиперидинил или пиперазинил, где доступные атомы азота кольца могут быть, необязательно, замещены C1-5-алкилом, бензилом, С2-5-ацилом, C1-5-алкилсульфонилом или C1-5-алкоксикарбонилом;
Ar представляет моноциклическое или бициклическое арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-5-алкокси, C1-5-алкила, С2-5-алкенила, циано, азидо, нитро, R22R23N, R24SO2, R24S, R24SO, R24OC=O, R22R23NC=O, C1-5-галогеналкила, C1-5-галогеналкокси, С1-5-галогеналкилтио и C1-5-алкилтио;
R22 представляет водород, C1-5-алкил, С3-5-алкенил, фенил, фенетил, бензил или C1-5-гетероциклил, С2-8-ацил, ароил, R38OC=O, R25R26NC=O, R38SO, R38SO2, R38S или R25R26NSO2 где R38 является Н, C1-5алкилом, С3-5алкенилом, фенилом, бензилом, фенетилом или C1-5 гетероциклилом;
R23 представляет водород, C1-5-алкил, С3-5-алкенил, фенил, бензил или C1-5-гетероциклил; в альтернативном случае R22 и R23 могут вместе образовывать необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;
R24 представляет C1-5-алкил, С3-5-алкенил, фенил, бензил или C1-5-гетероциклил;
R25 и R26 представляют, независимо, водород, C1-5-алкил, С3-5-алкенил, фенил, бензил или C1-5-гетероциклил или в альтернативном случае R25 и R26 могут вместе образовывать необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;
W представляет О, S, NR27, C=O, (C=O)NH, NH(C=O), CHR28 или ковалентную связь;
Rz представляет Н или ОН и пунктирная линия отсутствует; или Rz отсутствует, когда пунктирная линия представляет связь sp2;
R27 представляет водород, C1-5-алкил, С3-5-алкенил, фенил, нафтил, бензил, фенетил, C1-5-гетероциклил, C2-8-ацил, ароил, R29OC=O, R30R31NC=O, R29SO, R29S, R29SO2 или R30R31NSO2 или в альтернативном случае R27 и часть Ar2 могут вместе образовывать необязательно замещенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо с необязательными 1-3 дополнительными гетероатомными частями в кольце, выбранными из О, NR9, NR10, N, SO2, C=O и S; кольцо может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим; R9 и R10 выбраны, независимо, из Н, C1-3-алкила и -СН2СО2(C1-4-алкил);
R28 представляет водород, C1-5-алкил, С3-5-алкенил, гидрокси, фенил, бензил, C1-5-гетероциклил, R29O, R30R31NC=O, R29S, R29SO, R29SO2 или R30R31NSO2;
R29 представляет C1-5-алкил, С3-5-алкенил, фенил, бензил или C1-5-гетероциклил;
R30 и R31 независимо выбраны из водорода, C1-5-алкила, С3-5-алкенила, фенила, бензила, фенетила, нафтила и C1-5-гетероарила, в альтернативном случае R30 и R31 могут вместе образовывать необязательно замещенное 4-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;
где каждая из вышеуказанных углеводородных или гетероуглеводородных групп, если не оговорено особо, необязательно и независимо замещена, наряду с любыми указанными заместителями, 1-3 заместителями, выбранными из метила, галогенметила, гидроксиметила, галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, C1-5-алкила, C1-5-алкокси, -СООН, С2-5-ацила, [ди(С1-4-алкил)амино]С2-5-алкилена, [ди(C1-4-алкил)амино]С2-5-алкил-NH-СО- и C1-5-галогеналкокси;
или их фармацевтически приемлемых солей, амидов или эфиров или их стереоизомерных форм.
Одним вариантом осуществления изобретения является лечение аллергического состояния с использованием соединения формулы (I), где Ar2 выбран из 5-7-членных моноциклических колец и [5,6]-, [6,6]-, [6,5]- и [5,5]-конденсированных бициклических систем колец, причем указанное кольцо или система колец является карбоциклической или гетероциклической, насыщенной, ненасыщенной или ароматической, необязательно замещенной галогеном, C1-4-алкилом, C1-4-галогеналкилом, C1-4-гидроксиалкилом, нитро, гидрокси, амино, моно- или ди-(C1-6-алкил)амино, C1-4-алкокси, C1-4-алкоксикарбонилом, С2-6-ацилом, С2-6-ацилокси, C1-5-алкилсульфонилом, С1-5-алкоксикарбонил-С1-4-алкокси, циано и моно- или ди(C1-6-алкил) карбамоилом.
Другим вариантом осуществления изобретения является использование соединения формулы (I), где Ar2 выбран из 2,5-ди(C1-6-алкил) аминопирролила и групп следующих 6 формул:
где каждая пунктирная линия может быть связью sp2 или
отсутствует;
Хс представляет О, S или N;
Xd представляет О или S;
R1 представляет водород, галоген, C1-5-алкокси, гидрокси,
C1-5-алкил, С2-5-алкенил, циано, нитро, RaRbN, С2-8-ацил, С1-5-гетероциклил, (С1-5-гетероциклил)С1-5-алкилен, R11S, R11SO, R11SO2, RcOC=O, RсRdNC=O или RcRdNSO2 или R1 может быть взят вместе с R27, как указано ниже;
R2 представляет водород, галоген, С1-5-алкокси, гидрокси, С1-5-алкил, С2-5-алкенил, циано, нитро, ReRfN, С1-5-гетероциклил или С2-8-ацил;
R3 представляет водород, галоген, С1-5-алкокси, гидрокси, С1-5-алкил, С2-5-алкенил, циано, нитро, RgRhN, С2-8-ацил, С1-5-гетероциклил, RhOC=O, RgRhNC=O или RgRhNSO2;
Ra выбран из водорода, С1-5-алкила, С3-5-алкенила, фенила, бензила, фенетила, С1-5-гетероциклила, С2-8-ацила, ароила, RjOC=O, RiRjNC=O, R12SO, R12SO2, R12S и RiRjNSO2;
Re выбран из водорода, С1-5-алкила, С3-5-алкенила, фенила, бензила, фенетила, С1-5-гетероциклила, С2-8-ацила, ароила, R32OC=O, R32R33NC=O, R13SO, R13SO2, R13S и R32R33NSO2;
Rm выбран из водорода, С1-5-алкила, С3-5-алкенила, фенила, бензила, фенетила, С1-5-гетероциклила, С2-8-ацила, ароила, R34OC=O, R34R35NC=O, R15SO, R15SO2, R15S и R34R35NSO2;
Ro выбран из водорода, С1-5-алкила, С3-5-алкенила, фенила, бензила, фенетила, С1-5-гетероциклила, С2-8-ацила, ароила, R36OC=O, R36R37NC=O, R19SO, R19SO2, R19S и R36R37NSO2;
каждый из Rb, Rf, Rn, Rp, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R39 и R40 выбран, независимо, из водорода, С1-5-алкила, С3-5-алкенила, фенила, бензила, фенетила и С1-5-гетероарила;
в альтернативном случае Ra и Rb, Re и Rf, Rm и Rn и Ro и Rp, независимо, могут вместе образовывать необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;
каждый из R11, R12, R13, R14, R15, R16, R19, R38 и R41 представляет, независимо, С1-5-алкил, С3-5-алкенил, фенил, бензил, фенетил или С1-5-гетероциклил;
каждый из Rc и Rd и Ri и Rj представляет, независимо, водород, С1-5-алкил, С3-5-алкенил, фенил, бензил, фенетил или С1-5-гетероарил; в альтернативном случае Rc и Rd и Ri и Rj, независимо, могут вместе образовывать необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;
Rg представляет водород, С1-5-алкил, С3-5-алкенил, фенил, бензил, фенетил, С1-5-гетероциклил, С2-8-ацил, ароил, R17OC=O, R17R18NC=O, R16S, R16SO, R16SO2 или R17R18NSO2;
Rh представляет водород, С1-5-алкил, С3-5-алкенил, фенил, бензил, фенетил или С1-5-гетероциклил; в альтернативном случае Rg и Rh могут вместе образовывать необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;
R17 и R18 представляют, независимо, водород, С1-5-алкил, С3-5-алкенил, фенил, бензил или С1-5-гетероциклил; в альтернативном случае R17 и R18 могут вместе образовывать необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;
Ye представляет азот или R20C;
Ze представляет азот или R21C;
R20 представляет водород, галоген, С1-5-алкокси, С1-5-алкил, С2-5-алкенил, циано, нитро, RmRnN, С2-8-ацил, RmOC=O, R14S, R14SO или R14SO2;
R21 представляет водород, галоген, С1-5-алкокси, С1-5-алкил, С2-5-алкенил, циано, нитро, RoRpN, С2-8-ацил, R16OC=O, R11S, R11SO или R11SO2;
в альтернативном случае R3 и R20 или R3 и R21 могут вместе образовывать необязательно замещенное 5-6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим; где указанное кольцо может быть, необязательно, замещено галогеном, ди-(С1-5-алкил)амино, С2-5-ацилом и С1-5-алкокси;
R27 представляет водород, С1-5-алкил, С3-5-алкенил, фенил, нафтил, бензил, фенетил, С1-5-гетероциклил, С2-8-ацил, ароил, R29OC=O, R30R31NC=O, R29SO, R29S, R29SO2 или R30R31NSO2; или, в альтернативном случае, R27 и R1 могут вместе образовывать необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо с необязательными 1-3 дополнительными гетероатомными частями в кольце, выбранными из О, NR9, NR10, N, SO2, C=O и S, причем кольцо может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;
R9 и R10 независимо выбраны из Н, С1-3-алкила и -СН2СО2-(С1-4-алкила);
Хf представляет CHR1f, =N-, NH, C=O, SO2, CHSR1f, где в формуле (f) R1f представляет водород, галоген, С1-5-алкокси, гидрокси, С1-5-алкил, С3-5-алкенил, циано, нитро, R39R40N, C2-8-ацил, С1-5-гетероциклил, (С1-5-гетероциклил)-С1-5-алкилен, R41S, R41SO, R41SO2, R39OC=O, R39R40NC=O, R39R40NSO2, R41SO3- или R39(C=O)O-;
Yf представляет СН2, CHR2f, =CR2f, О или NR2f, где R2f представляет Н, С1-7-алкил, С3-5-алкенил, С2-8-ацил, С1-5-гетероциклил, (С1-5-гетероциклил)-С1-5-алкилен, фенил, (фенил)-С1-5-алкилен, (С3-7-циклоалкил)-С1-5-алкилен, (H2NCO)-С1-5-алкилен, С1-5-галогеналкил, С1-5-цианоалкил, (С1-5-алкоксикарбонил)-С1-5-алкилен и (фенилкарбонил)NH-;
m равно 0 или 1;
р равно 0 или 1;
где каждая из вышеуказанных углеводородных или гетероуглеводородных групп, если не оговорено особо, необязательно и независимо замещена, наряду с любыми указанными заместителями, 1-3 заместителями, выбранными из метила, галогенметила, гидроксиметила, галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, С1-5-алкила, С1-5-алкокси, -СООН, С2-6-ацила, [ди(С1-4-алкил)амино]С2-5-алкилена, [ди(С1-4-алкил)амино]С2-5-алкил-NH-CO- и С1-5-галогеналкокси.
Описанные соединения являются высокоаффинными ингибиторами протеолитической активности катепсина S человека. Для использования в медицине может быть желательно получение фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I).
Некоторые соединения настоящего изобретения могут иметь один стереогенный атом и могут существовать в виде двух энантиомеров. Некоторые соединения настоящего изобретения могут иметь два или более стереогенных атома и могут, кроме того, существовать в виде диастереомеров. Специалистам в данной области должно быть понятно, что все такие стереоизомеры и их смеси в любой пропорции включены в объем настоящего изобретения.
Другой аспект изобретения относится к фармацевтическим антиаллергическим композициям, включающим соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Другим вариантом осуществления изобретения является способ получения фармацевтической антиаллергической композиции, включающей смешивание описанного соединения, как описано выше, с подходящим фармацевтически пригодным носителем.
Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим более одного соединения формулы (I), и композициям, включающим соединение формулы (I), и другой фармацевтически активный агент.
Изобретение относится далее к способу лечения аллергических нарушений или состояний, опосредованных ферментом - катепсином S, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных выше. Если вводят более чем один активный агент, терапевтически эффективным количеством может быть суммарное эффективное количество этих агентов. Соединения, описанные здесь, ингибируют протеазную активность катепсина S человека, фермента, вовлеченного в иммунную реакцию. В предпочтительных вариантах осуществления ингибитор катепсина S является селективным.
Дополнительные отличительные признаки и преимущества изобретения станут ясными из приведенного ниже подробного описания, включающего примеры и прилагаемую формулу изобретения.
На ФИГ.1 показано ингибирование пролиферативных реакций Т-клеток человека на два вида клещей пыли, Der p и Der f. Верхняя панель, ФИГ.1А: Кривая разведения для очищенных РВМС (мононуклеаров периферической крови) от донора с аллергией, которые культивировали с титрованными дозами экстрактов аллергенов, полученных из Der p и Der f, в течение семи дней. Пролиферацию Т-клеток оценивали измерением включения 3Н-тимидина в течение 18 ч в конце культивирования. Нижняя панель, ФИГ.1 В: Влияние титрованных доз LHVS на пролиферативные реакции Т-клеток на экстракты клещей пыли.
На ФИГ.2 показано ингибирование пролиферативных реакций Т-клеток человека на амброзию, но не ConA, посредством LHVS. Верхняя панель, ФИГ.2А: Кривая разведения для очищенных РВМС от донора с аллергией, которые культивировали с титрованными дозами экстрактов аллергенов, полученных из амброзии короткой и амброзии гигантской, в течение семи дней. Пролиферацию Т-клеток оценивали измерением включения 3Н-тимидина в течение 18 ч в конце культивирования. Нижняя панель. ФИГ.2В: Влияние титрованных доз LHVS на пролиферативные реакции Т-клеток на экстракты амброзии.
На ФИГ.3 показано ингибирование пролиферативных реакций Т-клеток человека на Der f, но не ConA, двумя ингибиторами катепсина S. Очищенные РВМС от донора с аллергией культивировали с экстрактами аллергена, полученными из Der f, в присутствии титрованных доз указанных соединений примеров в течение семи дней. Пролиферацию Т-клеток оценивали измерением включения 3Н-тимидина в течение 18 ч в конце культивирования. На верхней панели, ФИГ.3А, показано влияние титрованных доз соединения примера 8. На нижней панели, ФИГ.3В, показано влияние титрованных доз соединения примера 52.
На ФИГ.4 показано ингибирование пролиферативных реакций Т-клеток человека на амброзии, но не ConA, двумя ингибиторами катепсина S. Верхняя панель, ФИГ.4А: Влияние титрованных доз соединения примера 8 на пролиферативные реакции Т-клеток на экстракты амброзии. Нижняя панель, ФИГ.4В: Влияние титрованных доз соединения примера 53 на пролиферативные реакции Т-клеток на экстракты амброзии.
Подробное описание изобретения
Задачей настоящего изобретения является определение того, влияет ли на презентацию конкретных антигенов в организме человека ингибирование катепсина S. В соответствии с изобретением, теперь обнаружено, что ингибиторы катепсина S блокируют презентацию нескольких неочищенных экстрактов аллергенов в анализе ex vivo человека, что подтверждает использование ингибиторов катепсина S для лечения таких аллергических состояний.
Блокирование разрушения Ii должно снижать презентирование антигена для CD4-T-клеток и нарушать нормальную иммунную реакцию. Ингибитор катепсина S должен специфически влиять на активацию CD4-Т-клеток, таким образом ограничивая степень сопутствующей иммуносупрессии, нежелательного побочного действия кортикостероидной терапии.
Посредством использования ингибиторов катепсина S согласно способам настоящего изобретения иммунологический компонент аллергической реакции можно блокировать в различной степени, причем преимуществом по сравнению с современными терапиями является большая селективность, снижение побочного действия или то и другое. Настоящее изобретение основано, отчасти, на открытии, что ингибиторы катепсина S могут блокировать презентацию неочищенных экстрактов аллергена в анализе ex vivo человека. Эта система ex vivo близко имитирует процесс, который имеет место во всем организме, в котором антигены входят в кровоток и презентируются антиген-презентирующими клетками, которые, в свою очередь, активируют CD4-T-клетки. В случае лечения субъекта ингибитор или его метаболит может также присутствовать в крови, как в анализе ex vivo.
Изобретение относится к лечению аллергического состояния с использованием одного или нескольких соединений пиразола формулы (I).
А. Термины
Следующие термины определяются ниже и посредством их использования на всем протяжении данного изобретения.
«Алкил» включает необязательно замещенные углеводороды с неразветвленной и разветвленной цепью, у которых удален, по меньшей мере, один водород с образованием радикальной группы. Алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, 1-метилпропил, пентил, изопентил, втор-пентил, гексил, гептил, октил и так далее. Алкил включает циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
«Алкенил» включает необязательно замещенные углеводородные радикалы с неразветвленной и разветвленной цепью, как указано выше, по меньшей мере, с одной углерод-углеродной двойной связью (sp2). Алкенилы включают этенил (или винил), проп-1-енил, проп-2-енил (или аллил), изопропенил (или 1-метилвинил), бут-1-енил, бут-2-енил, бутадиенилы, пентенилы, гекса-2,4-диенил и так далее. Углеводородные радикалы, имеющие сочетание двойных связей и тройных связей, такие как 2-пентен-4-инил, относятся здесь к группе алкинов. Алкенил включает циклоалкенил. В изобретение включены цис- и транс- или (Е)- и (Z)-формы.
«Алкинил» включает необязательно замещенные углеводородные радикалы с неразветвленной и разветвленной цепью, как указано выше, по меньшей мере, с одной углерод-углеродной тройной связью (sp). Алкинилы включают этинил, пропинилы, бутинилы и пентинилы. Углеводородные радикалы, имеющие сочетание двойных связей и тройных связей, такие как 2-пентен-4-инил, относятся к группе алкинов. Алкинил не включает циклоалкинил.
«Алкокси» включает необязательно замещенную алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью с концевым кислородом, соединяющим алкильную группу с остальной частью молекулы. Алкокси включает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентокси и так далее. «Аминоалкил», «тиоалкил» и «сульфонилалкил» являются аналогами алкокси, у которых концевой атом кислорода заменен, соответственно, на NH (или NR), S или SO2. Гетероалкил включает алкокси, аминоалкил, тиоалкил и так далее.
«Арил» включает фенил, нафтил, бифенилил, тетрагидронафтил и так далее, любой из которых может быть необязательно замещен. Арил включает также арилалкильные группы, такие как бензил, фенетил и фенилпропил. Арил включает систему колец, содержащую необязательно замещенное 6-членное карбоциклическое ароматическое кольцо, причем система может быть бициклической, мостиковой и/или конденсированной. Система может включать кольца, которые являются ароматическими или частично или полностью насыщенными. Примеры систем колец включают инденил, пенталенил, 1,4-дигидронафтил, инданил, бензимидазолил, бензотиофенил, индолил, бензофуранил, изохинолинил и так далее.
«Гетероциклил» включает необязательно замещенные ароматические и неароматические кольца, имеющие атомы углерода и, по меньшей мере, один гетероатом (O, S, N) или гетероатомную часть (SO2, CO, CONH, COO) в кольце. Если не оговорено особо, гетероциклический радикал может иметь валентную связь, соединяющую его с остальной частью молекулы через атом углерода, такой как 3-фурил или 2-имидазолил, или через гетероатом, такой как N-пиперидил или 1-пиразолил. Моноциклический гетероциклил, предпочтительно, имеет от 4 до 7 атомов в кольце или 5 или 6 атомов в кольце; здесь может быть от 1 до 5 гетероатомов или гетероатомных частей в кольце, предпочтительно, от 1 до 3. Гетероциклил может быть насыщенным, ненасыщенным, ароматическим (например, гетероарил), неароматическим или конденсированным.
Гетероциклил включает также конденсированные, например, бициклические кольца, такие как кольца, необязательно конденсированные с необязательно замещенным карбоциклическим или гетероциклическим пяти- или шестичленным ароматическим кольцом. Например, «гетероарил» включает необязательно замещенное шестичленное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома азота, конденсированное с необязательно замещенным пяти- или шестичленным карбоциклическим или гетероциклическим ароматическим кольцом. Указанное гетероциклическое пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, конденсированное с указанным пяти- или шестичленным ароматическим кольцом, может содержать 1, 2 или 3 атома азота, когда оно является шестичленным кольцом, или 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, когда оно является пятичленным кольцом.
Примеры гетероциклилов включают тиазолил, фурил, пиранил, изобензофуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолил, фуразанил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, индолинил и морфолинил. Предпочтительные гетероциклилы или гетероциклические радикалы включают, например, морфолинил, пиперазинил, пирролидинил, пиридил, циклогексилимино, циклогептилимино и, более предпочтительно, пиперидил.
Примерами, иллюстрирующими гетероарил, являются тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, бензотиенил, бензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил.
«Ацил» относится к карбонильной части, присоединенной либо к атому водорода (т.е. формильная группа) либо к необязательно замещенной алкильной или алкенильной цепи или гетероциклилу.
«Галоген» включает фтор, хлор, бром и йод и, предпочтительно, хлор или бром в качестве заместителя.
«Алкандиил» или «алкилен» представляет собой необязательно замещенные двухвалентные алкановые радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, такие как, например, метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен или гексилен.
«Алкендиил» представляет собой, аналогично вышеуказанному, необязательно замещенные двухвалентные алкеновые радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, такие как, например, пропенилен, бутенилен, пентенилен или гексенилен. В таких радикалах атом углерода, связанный с азотом, предпочтительно, не может быть ненасыщенным.
«Ароил» относится к карбонильной части, присоединенной к необязательно замещенной арильной или гетероарильной группе, где арил и гетероарил имеют значения, указанные выше. В частности, бензоил является фенилкарбонилом.
Как здесь указано, два радикала вместе с атомом(ами), к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное 4-7-, 5-7- или 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Указанные кольца могут иметь значения, указанные выше в разделе изобретения «Краткое изложение сущности изобретения». Определенные примеры таких колец указываются ниже, в следующем разделе.
«Фармацевтически приемлемые соли, эфиры и амиды» включают карбоксилатные соли (например, кислот с С1-8-алкилом, циклоалкилом, арилом, гетероарилом или неароматическим гетероциклом), аминокислотно-аддитивные соли, сложные эфиры и амиды, которые имеют приемлемое отношение польза/риск, являются фармакологически эффективными и подходящими для контактирования с тканями пациентов без чрезмерной токсичности, раздражения или аллергической реакции. Примерами таких солей являются гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобионат и лаурилсульфонат. Они могут включать катионы щелочных и щелочноземельных металлов, таких как катионы натрия, калия, кальция и магния, а также нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, такие как катионы тетраметиламмония, метиламина, триметиламина и этиламина. См., например, публикацию S.M. Berge, et al. «Pharmaceutical Salts», J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, которая включена здесь в качестве ссылки. Фармацевтически приемлемые амиды изобретения включают амиды, полученные из аммиака, первичных С1-6-алкиламинов и вторичных ди-(С1-6-алкил)аминов. Вторичные амины включают 5- или 6-членные гетероциклические или гетероароматические циклические части, содержащие, по меньшей мере, один атом азота и, необязательно, 1 или 2 дополнительных гетероатома. Предпочтительные амиды образованы из аммиака, первичных С1-3-алкиламинов и ди-(С1-2-алкил)аминов. Фармацевтически приемлемые эфиры изобретения включают С1-7-алкиловые, С5-7-циклоалкиловые, фениловые и фенил(С1-6)алкиловые эфиры. Предпочтительные эфиры включают метиловые эфиры.
Термин «пациент» или «субъект» включает млекопитающих, таких как люди и животные (собаки, кошки, лошади, крысы, кролики, мыши, приматы, не являющиеся людьми), нуждающихся в наблюдении, эксперименте, лечении или профилактике в связи с рассматриваемым заболеванием или состоянием. Пациентом или субъектом, предпочтительно, является человек.
«Композиция» включает продукт, включающий определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который получают прямым или непрямым способом из комбинаций определенных ингредиентов в определенных количествах.
«Терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» означает такое количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или медицинскую ответную реакцию в системе тканей у животного или человека, которая определяется исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, причем такая реакция включает ослабление симптомов подвергаемого лечению заболевания или нарушения.
Относительно различных радикалов в данном описании и в формуле изобретения сделано три общих замечания.
Первое замечание относится к валентности. Как и в случае всех углеводородных радикалов, независимо от того, являются ли они насыщенными, ненасыщенными или ароматическими, и независимо от того, являются ли они циклическими или нециклическими, имеют ли неразветвленную или разветвленную цепь, так и аналогично этому в случае всех гетероциклических радикалов каждый радикал включает замещенные радикалы этого типа и одновалентные, двухвалентные и многовалентные радикалы, как указывается контекстом формулы изобретения. В контексте будет указано, что заместителем является алкиленовый или углеводородный радикал с удаленными, по меньшей мере, двумя атомами водорода (двухвалентный) или большим числом удаленных атомов водорода (поливалентный). Примером двухвалентного радикала, связывающего две части молекулы, является G в формуле (I), который связывает два кольца.
Второе замечание. Предполагается, что радикалы или фрагменты структуры, как определено здесь, включают замещенные радикалы или фрагменты структуры. Гидроводороды включают одновалентные радикалы, содержащие углерод и водород, такие как алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и циклоалкенил (независимо от того, являются ли они ароматическими или ненасыщенными), а также соответствующие двухвалентные радикалы, такие как алкилен, алкенилен, фенилен и так далее. Гетероуглероды включают одновалентные и двухвалентные радикалы, содержащие углерод, водород и, по меньшей мере, один гетероатом. Примеры одновалентных гетероуглеродов включают ацил, ацилокси, алкоксиацил, гетероциклил, гетероарил, ароил, бензоил, диалкиламино, гидроксиалкил и так далее.
При использовании «алкила» в качестве примера, должно быть понятно, что «алкил» включает замещенный алкил, имеющий один или несколько заместителей, например от 1 до 5, от 1 до 3 или от 2 до 4 заместителей. Заместители могут быть одинаковыми (дигидрокси, диметил), сходными (хлор, фтор) или разными (хлорбензил- или аминометилзамещенное соединение). Примеры замещенного алкила включают галогеналкил (такой, как фторметил, хлорметил, дифторметил, перхлорметил, 2-бромэтил, перфторметил и 3-йодциклопентил), гидроксиалкил (такой, как гидроксиметил, гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, аминоалкил (такой, как аминометил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил и 2-аминопропил), нитроалкил, алкилалкил и так далее. Ди-(С1-6-алкил)аминогруппа включает независимо выбранные алкильные группы, которые образуют, например, метилпропиламино и изопропилметиламино, помимо этого, диалкиламиногруппы, имеющие две одинаковые алкильные группы, такие как диметиламино или диэтиламино.
Третье замечание. Имеются в виду только стабильные соединения. Например, когда имеется NR'R''-группа и R может быть алкенильной группой, двойная связь отделена от азота, по меньшей мере, одним углеродом, чтобы избежать образования енамина. Аналогично этому, когда пунктирная линия представляет необязательную sp2-связь, если она отсутствует, то присутствует соответствующий атом(ы) водорода.
Предпочтительные заместители для Ar или Ar1 включают метил, метокси, фторметил, дифторметил, перфторметил (трифторметил), 1-фторэтил, 2-фторэтил, этокси, фтор, хлор и бром и, конкретно, метил, бром, хлор, перфторметил, перфторметокси, метокси и фтор. Предпочтительными примерами замещения для Ar или Ar1 являются 4-замещенный и 3,4-дизамещенный фенил.
Соединения изобретения далее описываются в следующем разделе.
В. Соединения
В изобретении описывается лечение аллергического состояния одним или несколькими соединениями формулы (I), как описано в разделе «Краткое описание сущности изобретения».
Предпочтительные соединения включают соединения, у которых:
(а) Ar2 выбран из формул (е);
(b) Ar2 выбран из формул (f);
(c) Ar2 выбран из формул (a)-(d);
(d) R1 представляет водород, С1-5-алкокси, гидрокси, С1-5-алкил, циано, нитро, RaRbN или взят вместе с R27;
(e) R1 взят вместе с R27;
(f) R1 и R27, взятые вместе, выбраны из: (1) -СН2NR9-(C=O)-, (2) -OCH2(C=O)-, (3) -CH2CH2(C=O)-, (4) -CH2-O(C=O)-, (5) -CH2S(C=O)-, (6) -O(C=O)-, (7) -CH2(C=O)-, (8) -NR9(C=O)-, (9) -NR9(SO2)-, (10) -CH2NR9SO2-, (11) -NR9CH2(C=O)- и -SCH2(C=O)-;
(g) R1 и R27, взятые вместе, выбраны из: а) -СН2-(С=О)-, b) -О(С=О)-, с) -СН2СН2-, d) -S(С=O)-, e) -N=N-, f) -NR9SO2-, (g) -N=CR9-, h) -NR9(C=O)- и i) -CH=CH-;
(h) R2 представляет водород, галоген, С1-5-алкокси, С1-5-алкил, циано или ReRfN, где Re и Rf представляют Н или С1-5-алкил или вместе образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо;
(i) R3 представляет водород, галоген, С1-5-алкокси, С1-5-алкил, циано, нитро или RgRhN, где Rg и Rh представляют Н или С1-5-алкил или вместе образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо;
(j) R5 и R6 выбраны, независимо, из водорода и С1-3-алкила;
(k) один из R5 и R6 представляет Н;
(l) R5 и R6 представляют, каждый, Н;
(m) один из R7 и R8 представляет Н и другой представляет 5-7-членный карбоциклил или гетероциклил;
(n) R7 и R8 вместе образуют необязательно замещенное 5-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;
(о) R7 и R8, взятые вместе, образуют шестичленный гетероциклил;
(р) R7 и R8, взятые вместе, образуют пиридинил, пиримидинил или пиперазинил, необязательно N-замещенный -(С=О)R4, -SO2R4 или -(C=O)NHR44;
(q) каждый из Ra, Re, Rm и Ro выбран, независимо, из водорода, С1-5-алкила, С2-8-ацила и соответствующих групп ROC=O, RRNC=O, RSO, RSO2 и RRNSO2;
(r) каждый из Ra, Re, Rm, Ro, Rb, Rf, Rn и Rp выбран, независимо, из водорода и С1-5-алкила или, независимо, Ra и Rb, Re и Rf, Rm и Rn и Ro и Rp, взятые вместе, образуют необязательно замещенное 4-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;
(s) (1) Ra и Rb, взятые вместе, независимо представляют морфолинил, пиперидинил или пирролидинил; (2) Re и Rf, взятые вместе, представляют морфолинил, пиперидинил или пирролидинил или (3) применяют как (1), так и (2);
(t) каждый из Rc и Rd, Ri и Rj, Rk и Rl независимо представляет водород или С1-5-алкил, в альтернативном случае Rc и Rd, Ri и Rj, Rk и Rl независимо могут вместе образовывать необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;
(u) Rc и Rd, Ri и Rj и Rk и Rl независимо вместе образуют необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;
(v) каждый из Rb, Rf, Rn, Rp, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R39 и R40 независимо представляет Н или С1-5-алкил;
(w) каждый из R11, R12, R13, R14, R15, R16, R19, R38 и R41 независимо представляет Н или С1-5-алкил;
(х) Rg представляет С1-5-алкил, С2-8-ацил, R17OC=O, R17R18NC=O, R16S, R16SO, R16SO2 или R17R18NSO2 и Rh представляет водород или С1-5-алкил; в альтернативном случае Rg и Rh могут вместе образывать необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо;
(y) R17 и R18 независимо представляют водород или С1-5-алкил;
(z) n равно 1;
(аа) n равно 0;
(bb) G представляет С3-4-алкандиил, необязательно замещенный гидрокси, галогеном, (L)-С1-5-алкилокси или [(L)-C1-5-алкилен]амино;
(сс) G представляет С3-алкандиил, необязательно замещенный гидрокси, (L)-С1-5-алкилокси или [(L)-C1-5-алкилен]амино;
(dd) каждый из R20 и R21 независимо выбран из водорода, галогена, С1-5-алкокси, С1-5-алкила, циано, нитро и RmRnN или RoRpN, соответственно;
(ее) каждый из R20 и R21 независимо выбран из водорода, галогена, С1-3-алкила и RmRnN или RoRpN, соответственно;
(ff) Ar представляет моноциклическое кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С1-5-алкила, циано, азидо, нитро, R22R23N, галогенметила и галогенметокси;
(gg) Ar представляет шестичленное кольцо, замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из метила, галогена, CF3 и OCF3, причем этот заместитель или заместители находятся в 4-положении или 3- и 4-положении, соответственно;
(hh) каждый из R22, R23 и R24 представляет водород или С1-5-алкил;
(ii) R25 и R26 независимо представляют водород или С1-5-алкил или, в альтернативном случае, R25 и R26 могут вместе образовывать необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо;
(jj) каждый из R25 и R26 представляет, независимо, водород или С1-5-алкил;
(kk) W представляет NR27;
(ll) W представляет CHR28 и R28 представляет водород или С1-5-алкил;
(mm) R29 представляет С1-5-алкил или R30 и R31 независимо выбраны из водорода и С1-5-алкила или R30 и R31 вместе образуют 5-6-членный гетероциклил;
(nn) Ar2 является группой формулы (е) и R1 представляет галоген, С1-5-алкокси, гидрокси, С1-5-алкил, циано, нитро или RaRbN или R1 может быть взят вместе с R27, как указано ниже; R2 представляет водород, галоген, С1-5-алкокси, С1-5-алкил или ReRfN; R3 представляет водород, галоген, С1-5-алкокси, гидрокси, С1-5-алкил, циано, RgRhN; R5 и R6 независимо выбраны из водорода и С1-3-алкила;
(оо) R7 и R8 независимо вместе образуют необязательно замещенное 5-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;
(pp) каждый из Ra, Re, Rm и Ro независимо выбран из водорода, С1-5-алкила, С2-8-ацила и соответствующих групп ROC=O, RRNC=O, RS, RSO, RSO2 и RRNSO2;
(qq) каждый из Rb, Rf, Rn и Rp независимо выбран из водорода и С1-5-алкила; каждый из R11, R12, R13, R14, R15, R16, R19 и R38 независимо представляет С1-5-алкил; каждый из Rc и Rd, Ri и Rj, Rk и Rl, R32 и R33, R34 и R35, R36 и R37 представляет независимо водород или С1-5-алкил или они вместе образуют необязательно замещенное 4-7-членное карбоциклическое кольцо;
(rr) Rg представляет водород, С1-5-алкил, С2-8-ацил, R17OC=O, R17R18NC=O, R16S, R16SO, R16SO2 или R17R18NSO2; Rh представляет водород или С1-5-алкил; в альтернативном случае Rg и Rh могут вместе образовывать необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо; R17 и R18 представляют, независимо, водород или С1-5-алкил; n равно 0 или 1;
(ss) G представляет C3-4-алкендиил или С3-4-алкандиил, необязательно замещенный гидрокси, галогеном, С1-5-алкилокси, (L)-С1-5-алкокси или [(L)-C1-5-алкилен]амино; L представляет амино, моно- или ди-С1-5-алкиламино, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, гомопиперидинил или пиперазинил, где доступные атомы азота кольца могут быть, необязательно, замещены С1-5-алкилом, бензилом, С1-5-алкилкарбонилом или С1-5-алкилоксикарбонилом;
(tt) Ye представляет азот или R20C; Ze представляет азот или R21C;
(uu) R20 и R21 независимо выбраны из водорода, галогена, С1-5-алкокси, С1-5-алкила, циано, нитро и RmRnN или RoRpN, соответственно; в альтернативном случае R3 и R20 или R3 и R21 могут вместе образовывать необязательно замещенное 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;
(vv) Ar представляет моноциклическое или бициклическое арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-5-алкокси, С1-5-алкила, циано, азидо, нитро, R22R23N, R24SO2, R24OC=O, R25R26NC=O, CF3, OCF3, CF3S и C1-5-алкилтио; R22 представляет водород, С1-5-алкил, фенил, бензил, фенетил, С1-5-гетероциклил, С2-8-ацил, ароил, R24OC=O, R25R26NC=O, R24SO, R24SO2 или R25R26NSO2; R23 представляет водород или С1-5-алкил;
(ww) в альтернативном случае R22 и R23 могут вместе образовывать необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо; R24 представляет водород или С1-5-алкил; R25 и R26 представляют, независимо, водород или С1-5-алкил или, в альтернативном случае, R25 и R26 могут вместе образовывать необязательно замещенный 4-7-членный гетероцикл; W представляет NR27 или CHR28; R27 представляет водород, С1-5-алкил, R29OC=O, R30R31NC=O, R29SO, R29SO2 или R30R31NSO2 или, в альтернативном случае, R27 и R1 могут вместе образовывать необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим; R28 представляет водород, гидрокси, С1-5-гетероциклил, фенил или С1-5-алкил; R29 представляет С1-5-алкил; R30 и R31 независимо выбраны из водорода, С1-5-алкила; в альтернативном случае R30 и R31 могут вместе образовывать необязательно замещенный 4-7-членный гетероцикл;
(хх) один из R5 и R6 представляет Н; R7 и R8 вместе образуют необязательно замещенное 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо и Ar представляет моноциклическое кольцо, необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С1-5-алкила, циано, азидо, нитро, R22R23N, CF3 и OCF3;
(yy) оба из R5 и R6 представляют Н, и Ar представляет шестичленное кольцо, замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, метила, CF3 и OCF3, причем указанный заместитель или заместители находится в 4-положении или в 3- и 4-положениях;
(zz) R7 и R8, взятые вместе, образуют тетрагидропиридинил, необязательно N-замещенный -(С=О)R4, -SO2R4 или -(C=O)NHR44;
(ааа) Хf представляет С=О, SO2 или CHR1f и Yf представляет О или NR2f, где R2f представляет Н, С1-5-алкил, С2-5-гетероциклил, С1-5-цианоалкил или (С1-5-алкоксикарбонил)С1-5-алкилен;
(bbb) R2f представляет Н, С1-3-алкил или С2-5-гетероциклил;
(ссс) Хf представляет С=О и Yf представляет О, CHR2f или NR2f, где R2f представляет Н, С1-5-алкил, С2-5-гетероциклил, С1-5-цианоалкил или (С1-5-алкоксикарбонил)С1-5-алкилен;
(ddd) Xf представляет С=О и Yf представляет О;
(еее) m равно 0 и р равно 0; m равно 0 и p равно 1 или m равно 1 и p равно 0;
(fff) p равно 0;
(ggg) Rz представляет Н;
(hhh) Rz представляет ОН;
(iii) Rz отсутствует;
(jjj) R20 и R3, взятые вместе, представляют шестичленное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-3-алкокси, ди-(С1-3-алкил)амино и С2-5-ацила;
(kkk) каждый из R20 и R3 представляет Н и
(lll) комбинации вышеуказанных радикалов.
Определенные предпочтительные соединения включают соединения, предложенные в примерах, такие как:
1-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он; 1-(1-{3-[3-(3,4-дихлорфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он; амид 3-(3,4-дихлорфенил)-1-{3-[4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты; 6-хлор-1-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он; амид 3-(3,4-дихлорфенил)-1-{3-[4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты; [3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил]ацетонитрил; этиловый эфир [3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил]уксусной кислоты; 5-хлор-3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1-метил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он; амид 1-{3-[4-(6-хлор-3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-(3,4-дихлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты; 3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,5-диметил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он; 3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-b]пиридин-2-он; 3-(1-{3-[3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-5-метокси-1,3-дигидроимидазо[4,5-b]пиридин-2-он; амид 3-(4-бромфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(5-метокси-2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты; 3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-5-метокси-1-метил-1,3-дигидроимидазо[4,5-b]пиридин-2-он; 5-диметиламино-3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-b]пиридин-2-он; 6-хлор-1-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидроиндол-2-он; 1-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он; 4-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он; 4-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он и 1-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-хиназолин-2-он.
Кроме того, предпочтительные соединения включают соединения, у которых Ar или Ar1 выбран из 4-трифторметилфенила, 4-бромфенила, 4-хлорфенила, 4-хлор-3-метилфенила и 3,4-дихлорфенила.
Более предпочтительные соединения включают соединения примеров 37 и 50.
Родственные соединения
Изобретение относится к описанным соединениям и ближайшим аналогам, фармацевтически приемлемым формам описанных соединений, таким как их соли, эфиры, амиды, кислоты, гидраты или сольватированные формы; скрытые или защищенные формы и рацемические смеси или энантиомерно или оптически чистые формы. Родственные соединения включают также соединения изобретения, которые модифицированы для того, чтобы их можно было обнаружить, например, меченные изотопом 18F соединения для использования в качестве зонда в позитронной эмиссионной томографии (РЕТ) или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT).
Изобретение включает также описанные соединения, имеющие одну или несколько функциональных групп (например, гидроксил, амино или карбоксил), скрытых защитной группой. См., например, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., (1999) John Wiley and Sons, NY. Некоторые из этих соединений со скрытыми функциональными группами или защищенные соединения являются фармацевтически приемлемыми; другие могут быть полезными в качестве промежуточных продуктов. Описанные здесь синтетические промежуточные продукты и способы получения и их незначительные модификации также находятся в объеме изобретения.
ГИДРОКСИЛЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ
Защита для гидроксильной группы включает метиловые простые эфиры, замещенные метиловые простые эфиры, замещенные простые этиловые эфиры, замещенные бензиловые простые эфиры и силиловые простые эфиры.
Замещенные метиловые простые эфиры
Примеры замещенных метиловых простых эфиров включают эфиры, содержащие метилоксиметил, метилтиометил, трет-бутилтиометил, (фенилдиметилсилил)метоксиметил, бензилоксиметил, п-метоксибензилоксиметил, (4-метоксифенокси)метил, гваяколметил, трет-бутоксиметил, 4-пентенилоксиметил, силоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, бис-(2-хлорэтокси)метил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, тетрагидропиранил, 3-бромтетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-метоксициклогексил, 4-метокситетрагидропиранил, 4-метокситетрагидротиопиранил, S,S-диоксидо-4-метокситетрагидропиранил, 1-[(2-хлор-4-метил)фенил]-4-метоксипиперидин-4-ил, 1,4-диоксан-2-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил и 2,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидро-7,8,8-триметил-4,7-метанобензофуран-2-ил.
Замещенные этиловые простые эфиры
Примеры замещенных этиловых эфиров включают эфиры, содержащие 1-этоксиэтил, 1-(2-хлорэтокси)этил, 1-метил-1-метоксиэтил, 1-метил-1-бензилоксиэтил, 1-метил-1-бензилокси-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 2-(фенилселенил)этил, трет-бутил, аллил, п-хлорфенил, п-метоксифенил, 2,4-динитрофенил и бензил.
Замещенные бензиловые простые эфиры
Примеры замещенных бензиловых эфиров включают эфиры, содержащие п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, о-нитробензил, п-нитробензил, п-галогенбензил, 2,6-дихлорбензил, п-цианобензил, п-фенилбензил, 2- и 4-пиколил, N-оксидо-3-метил-2-пиколил, дифенилметил, п,п'-динитробензгидрил, 5-дибензосуберил, трифенилметил, α-нафтилдифенилметил, п-метоксифенилдифенилметил, ди-(п-метоксифенил)фенилметил, три-(п-метоксифенил)метил, 4-(4'-бромфенацилокси)фенилдифенилметил, 4,4',4''-трис-(4,5-дихлорфталимидофенил)метил, 4,4',4''-трис(левулиноилоксифенил)метил, 4,4',4''-трис(бензоилоксифенил)метил, 3-(имидазол-1-илметил)бис-(4',4''-диметоксифенил)метил, 1,1-бис-(4-метоксифенил)-1'-пиренилметил, 9-антрил, 9-(9-фенил)ксантенил, 9-(9-фенил-10-оксо)антрил, 1,3-бензодитиолан-2-ил и S,S-диоксидобензизотиазолил.
Силиловые простые эфиры
Примеры силиловых простых эфиров включают эфиры, содержащие триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметилгексилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, трибензилсилил, три-п-ксилилсилил, трифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил.
Сложные эфиры
Кроме защиты в виде простых эфиров, гидроксильная группа может быть защищена в виде сложного эфира. Примеры сложных эфиров включают формиат, бензоилформиат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат, трифенилметоксиацетат, феноксиацетат, п-хлорфеноксиацетат, п-Р-фенилацетат, 3-фенилпропионат, 4-оксопентаноат (левулинат), 4,4-(этилендитио)пентаноат, пивалоат, адамантоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, п-фенилбензоат, 2,4,6-триметилбензоат (мезитонат).
Карбонаты
Примеры карбонатзащитных групп включают метил, 9-флуоренилметил, этил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(фенилсульфонил)этил, 2-(трифенилфосфонио)этил, изобутил, винил, аллил, п-нитрофенил, бензил, п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, о-нитробензил, п-нитробензил, S-бензилтиокарбонат, 4-этокси-1-нафтил и метилдитиокарбонат.
Группы, способствующие расщеплению
Примеры групп, способствующих расщеплению, включают
2-йодбензоат, 4-азидобутират, 4-нитро-4-метилпентаноат, о-(дибромометил)бензоат, 2-формилбензолсульфонат, 2-(метилтиометокси)этилкарбонат, 4-(метилтиометокси)бутират и 2-(метилтиометоксиметил)бензоат.
Разнообразные сложные эфиры
Примеры разнообразных сложных эфиров включают 2,6-дихлор-4-метилфеноксиацетат, 2,6-дихлор-4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксиацетат, 2,4-бис-(1,1-диметилпропил)феноксиацетат, хлордифенилацетат, изобутират, моносукциноат, (Е)-2-метил-2-бутеноат (тиглоат), о-(метоксикарбонил)бензоат, п-Р-бензоат, α-нафтоат, нитрат, алкил-N,N,N',N'-тетраметилфосфородиамидат, N-фенилкарбамат, борат, диметилфосфинотиоил и 2,4-динитрофенилсульфеноат.
Сульфонаты
Примеры сульфонатов включают сульфат, метансульфонат (мезилат), бензилсульфонат и тозилат.
АМИНОЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ
Защита для аминогруппы включает карбаматы, амиды и специальные -NH-защитные группы.
Примерами карбаматов являются карбаматы, содержащие метил- и этилкарбаматы, замещенные этилкарбаматы, карбаматы способствующие расщеплению, карбаматы с фотолитическим расщеплением, производные типа мочевины и разнообразные карбаматы.
Карбаматы
Примеры метил- и этилкарбаматов включают карбаматы, содержащие метил и этил, 9-флуоренилметил, 9-(2-сульфо)флуоренилметил, 9-(2,7-дибром)флуоренилметил, 2,7-ди-трет-бутил-[9-(10,10-диоксо-10,10,10,10-тетрагидротиоксантил)]метил и 4-метоксифенацил.
Замещенные этилкарбаматы
Примеры замещенных этилкарбаматов включают карбаматы, содержащие 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 2-фенилэтил, 1-(1-адамантил)-1-метилэтил, 1,1-диметил-2-галогенэтил, 1,1-диметил-2,2-дибромэтил, 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтил, 1-метил-1-(4-дифенилил)этил, 1-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-1-метилэтил, 2-(2'- и 4'-пиридил)этил, 2-(N,N-дициклогексилкарбоксамидо)этил, трет-бутил, 1-адамантил, винил, аллил, 1-изопропилаллил, циннамил, 4-нитроциннамил, 8-хинолил, N-гидроксипиперидинил, алкилдитио, бензил, п-метоксибензил, п-нитробензил, п-бромбензил, п-хлорбензил, 2,4-дихлорбензил, 4-метилсульфинилбензил, 9-антрилметил и дифенилметил.
Группы, способствующие расщеплению
Примеры групп, способствующих расщеплению, включают 2-метилтиоэтил, 2-метилсульфонилэтил, 2-(п-толуолсульфонил)этил, [2-(1,3-дитианил)]метил, 4-метилтиофенил, 2,4-диметилтиофенил, 2-фосфониоэтил, 2-трифенилфосфониоизопропил, 1,1-диметил-2-цианоэтил, м-хлор-п-ацилоксибензил, п-(дигидроксиборил)бензил, 5-бензизоксазолилметил и 2-(трифторметил)-6-хромонилметил.
Группы с фотолитическим расщеплением
Примеры групп с фотолитическим расщеплением включают м-нитрофенил, 3,5-диметоксибензил, о-нитробензил, 3,4-диметокси-6-нитробензил и фенил-(о-нитрофенил)метил.
Производные типа мочевины
Примеры производных типа мочевины включают фенотиазинил-(10)-карбонилпроизводное, N'-п-толуолсульфониламинокарбонил и N'-фениламинотиокарбонил.
Разнообразные карбаматы
Примерами разнообразных карбаматов являются карбаматы, содержащие трет-амил, S-бензилтиокарбамат, п-цианобензил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклопропилметил, п-децилоксибензил, диизопропилметил, 2,2-диметоксикарбонилвинил, о-(N,N-диметилкарбоксамидо)бензил, 1,1-диметил-3-(N,N-диметилкарбоксамидо)пропил, 1,1-диметилпропинил, ди-(2-пиридил)метил, 2-фуранилметил, 2-йодэтил, изоборнил, изобутил, изоникотинил, п-(п'-метоксифенилазо)бензил, 1-метилциклобутил, 1-метилциклогексил, 1-метил-1-циклопропилметил, 1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)этил, 1-метил-1-(п-фенилазофенил)этил, 1-метил-1-фенилэтил, 1-метил-1-(4-пиридил)этил, фенил, п-(фенилазо)бензил, 2,4,6-три-трет-бутилфенил, 4-(триметиламмоний)бензил и 2,4,6-триметилбензил.
Примеры амидов включают:
Амиды, содержащие
N-формил, N-ацетил, N-хлорацетил, N-трихлорацетил, N-трифторацетил, N-фенилацетил, N-3-фенилпропионил, N-пиколиноил, N-3-пиридилкарбоксамид, N-бензоилфенилаланилпроизводное, N-бензоил, N-п-фенилбензоил.
Амиды, содержащие группы, способствующие расщеплению
N-о-нитрофенилацетил, N-о-нитрофеноксиацетил, N-ацетоацетил, (N'-дитиобензилоксикарбониламино)ацетил, N-3-(п-гидроксифенил)пропионил, N-3-(о-нитрофенил)пропионил, N-2-метил-2-(о-нитрофенокси)пропионил, N-2-метил-2-(о-фенилазофенокси)пропионил, N-4-хлорбутирил, N-3-метил-3-нитробутирил, N-о-нитроциннамоил, производное N-ацетилметионина, N-о-нитробензоил, N-о-(бензоилоксиметил)бензоил и 4,5-дифенил-3-оксазолин-2-он.
Циклические имидные производные
N-Фталимид, N-дитиасукциноил, N-2,3-дифенилмалеоил, N-2,5-диметилпирролил, аддукт N-1,1,4,4-тетраметилдисилилазациклопентана, 5-замещенный 1,3-диметил-1,3,5-триазациклогексан-2-он, 5-замещенный 1,3-дибензил-1,3,5-триазациклогексан-2-он и 1-замещенный 3,5-динитро-4-пиридонил.
СПЕЦИАЛЬНЫЕ -NH-ЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ
Примеры специальных -NH-защитных групп включают
N-алкил- и N-ариламины, представляющие собой:
N-метил, N-аллил, N-[2-(триметилсилил)этокси]метил, N-3-ацетоксипропил, N-(1-изопропил-4-нитро-2-оксо-3-пирролин-3-ил), четвертичные аммониевые соли, N-бензил, N-ди-(4-метоксифенил)метил, N-5-дибензосуберил, N-трифенилметил, N-(4-метоксифенил)дифенилметил, N-9-фенилфлуоренил, N-2,7-дихлор-9-флуоренилметилен, N-ферроценилметил и N'-оксид N-2-пиколиламина.
Производные имина
N-1,1-Диметилтиометилен, N-бензилиден, N-п-метоксибензилиден, N-дифенилметилен, N-[(2-пиридил)мезитил]метилен и N-(N',N'-диметиламинометилен).
ЗАЩИТА ДЛЯ КАРБОНИЛЬНОЙ ГРУППЫ
Ациклические ацетали и кетали
Примеры ациклических ацеталей и кеталей включают диметил, бис-(2,2,2-трихлорэтил), дибензил, бис-(2-нитробензил) и диацетилацетали и -кетали.
Циклические ацетали и кетали
Примеры циклических ацеталей и кеталей включают 1,3-диоксаны, 5-метилен-1,3-диоксан, 5,5-дибром-1,3-диоксан, 5-(2-пиридил)-1,3-диоксан, 1,3-диоксоланы, 4-бромметил-1,3-диоксолан, 4-(3-бутенил)-1,3-диоксолан, 4-фенил-1,3-диоксолан, 4-(2-нитрофенил)-1,3-диоксолан, 4,5-диметоксиметил-1,3-диоксолан, О,О'-фенилендиокси и 1,5-дигидро-3Н-2,4-бензодиоксепин.
Ациклические дитиоацетали и -кетали
Примеры ациклических дитиоацеталей и -кеталей включают S,S'-диметил, S,S'-диэтил, S,S'-дипропил, S,S'-дибутил, S,S'-дипентил, S,S'-дифенил, S,S'-дибензил и S,S'-диацетилдитиоацетали и -кетали.
Циклические дитиоацетали и -кетали
Примеры циклических дитиоацеталей и -кеталей включают 1,3-дитиан, 1,3-дитиолан и 1,5-дигидро-3Н-2,4-бензодитиепин.
Ациклические монотиоацетали и -кетали
Примеры ациклических монотиоацеталей и -кеталей включают О-триметилсилил-S-алкил, О-метил-S-алкил или -S-фенил и О-метил-S-2-(метилтио)этилмонотиоацетали и -кетали.
Циклические монотиоацетали и -кетали
Примеры циклических монотиоацеталей и -кеталей включают 1,3-оксатиоланы.
РАЗНООБРАЗНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ
О-Замещенные цианогидрины
Примеры О-замещенных цианогидринов включают цианогидрины, содержащие О-ацетил, О-триметилсилил, О-1-этоксиэтил и О-тетрагидропиранил.
Замещенные гидразоны
Примеры замещенных гидразонов включают N,N-диметил- и 2,4-динитрофенилгидразоны.
Производные оксимов
Примеры производных оксимов включают О-метил-, О-бензил- и О-фенилтиометилоксимы.
Имины
Замещенные метиленпроизводные, циклические производные
Примеры замещенных метиленпроизводных и циклических производных включают оксазолидины, 1-метил-2-(1'-гидроксиалкил)имидазолы, N,N'-диметилимидазолидины, 2,3-дигидро-1,3-бензотиазолы, аддукты диэтиламина и метилалюминий-бис-(2,6-ди-трет-бутил-4-метилфеноксид) (MAD)-комплекс.
ЗАЩИТА ДЛЯ КАРБОКСИЛЬНОЙ ГРУППЫ
Сложные эфиры
Замещенные метиловые сложные эфиры
Примеры замещенных метиловых сложных эфиров включают эфиры, содержащие 9-флуоренилметил, метоксиметил, метилтиометил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, метоксиэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, бензилоксиметил, фенацил, п-бромфенацил, α-метилфенацил, п-метоксифенацил, карбоксамидометил и N-фталимидометил.
2-Замещенные этиловые сложные эфиры
Примеры 2-замещенных этиловых сложных эфиров включают эфиры, содержащие 2,2,2-трихлорэтил, 2-галогенэтил, ω-хлоралкил, 2-(триметилсилил)этил, 2-метилтиоэтил, 1,3-дитианил-2-метил, 2-(п-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(п-толуолсульфонил)этил, 2-(2'-пиридил)этил, 2-(дифенилфосфино)этил, 1-метил-1-фенилэтил, трет-бутил, циклопентил, циклогексил, аллил, 3-бутен-1-ил, 4-(триметилсилил)-2-бутен-1-ил, циннамил, α-метилциннамил, фенил, п-(метилмеркапто)фенил и бензил.
Замещенные бензиловые сложные эфиры
Примеры замещенных бензиловых сложных эфиров включают эфиры, содержащие трифенилметил, дифенилметил, бис-(о-нитрофенил)метил, 9-антрилметил, 2-(9,10-диоксо)антрилметил, 5-дибензосуберил, 1-пиренилметил, 2-(трифторметил)-6-хромилметил, 2,4,6-триметилбензил, п-бромбензил, о-нитробензил, п-нитробензил, п-метоксибензил, 2,6-диметоксибензил, 4-(метилсульфинил)бензил, 4-сульфобензил, пиперонил, 4-пиколил и п-Р-бензил.
Силиловые сложные эфиры
Примеры силиловых сложных эфиров включают эфиры, содержащие триметилсилил, триэтилсилил, трет-бутилдиметилсилил, изопропилдиметилсилил, фенилдиметилсилил и ди-трет-бутилметилсилил.
Активированные сложные эфиры
Примеры активированных сложных эфиров включают тиолы.
Разнообразные производные
Примеры разнообразных производных включают оксазолы, 2-алкил-1,3-оксазолины, 4-алкил-5-оксо-1,3-оксазолидины, 5-алкил-4-оксо-1,3-диоксоланы, ортоэфиры, фенильную группу и комплекс пентааминокобальт (III).
Станниловые сложные эфиры
Примеры станниловых сложных эфиров включают триэтилстаннил и три-н-бутилстаннил.
АМИДЫ И ГИДРАЗИДЫ
Амиды
Примеры амидов включают амиды, содержащие N,N-диметил, пирролидинил, пиперидинил, 5,6-дигидрофенантридинил, о-нитроанилиды, N-7-нитроиндолил, N-8-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолил и п-Р-бензолсульфонамиды.
Гидразиды
Примеры гидразидов включают N-фенил- и N,N'-диизопропилгидразиды.
С. Синтез
Соединения настоящего изобретения можно получить способами общепринятой синтетической органической химии и матричными или комбинаторными способами по приведенным схемам 1-10 и примерам 1-31. Специалист в данной области должен уметь модифицировать и приспособить представленное здесь руководство для получения описанных соединений.
Схема 1
Схема 2
Схема 3
Схема 4
Схема 5
Схема 6
Схема 7
Схема 8
Схема 9
Схема 10
D. Готовая препаративная форма и введение
Настоящие соединения ингибируют протеолитическую активность катепсина S человека и, следовательно, пригодны в качестве лекарственного средства, особенно, в способах лечения пациентов, страдающих аллергическими нарушениями или состояниями, которые модулируются или регулируются ингибированием активности катепсина S.
В изобретении описывается способ лечения субъекта с аллергическим состоянием, опосредованным катепсином S, причем указанный способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей соединение изобретения. Изобретение предлагает также способ ингибирования активности катепсина S у субъекта, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей соединение изобретения.
Ввиду их ингибирующего действия на протеолитическую активность катепсина S человека, соединения настоящего изобретения в зависимости от пути введения можно готовить в виде различных фармацевтических форм. Для получения этих фармацевтических композиций эффективное количество конкретного соединения в форме основной или кислотно-аддитивной соли в качестве активного ингредиента тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.
Носитель может находиться в разнообразных формах, в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Эти фармацевтические композиции желательны в виде унифицированных лекарственных форм, подходящих, предпочтительно, для перорального введения или парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в виде пероральной лекарственной формы можно использовать любую обычную фармацевтическую среду. Они включают воду, гликоли, масла, спирты и тому подобное в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы, или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие, дезинтегрирующие агенты и тому подобное в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Ввиду легкости их введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее благоприятную пероральную унифицированную лекарственную форму, в этом случае обычно используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по меньшей мере, как большую его часть, несмотря на другие ингредиенты, например, ее можно включить для повышения растворимости. Можно получить, например, инъецируемые растворы, в которых носитель включает насыщенный раствор соли, раствор глюкозы или смесь насыщенного раствора соли и раствора глюкозы. Можно также получить инъецируемые суспензии, в этом случае можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и тому подобное. В композициях, пригодных для подкожного введения, носитель, необязательно, включает усиливающий всасывание агент и/или подходящий смачивающий агент, необязательно, в сочетании с подходящими добавками любой природы в небольших пропорциях, эти добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Такие добавки могут облегчить введение в кожу и/или могут помочь в приготовлении требуемых композиций. Эти композиции можно вводить различными путями, например в виде чрескожного пластыря, в виде наносимого пятна, в виде мази. Кислотно-аддитивные соли соединений формулы I, благодаря их повышенной водорастворимости по сравнению с соответствующей формой основания, являются более стабильными при получении водных композиций.
Особенно благоприятным является изготовление вышеуказанных фармацевтических композиций в унифицированной лекарственной форме вследствие легкости их введения и однородности дозировки. Унифицированная лекарственная форма, используемая здесь в описании, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве унифицированных доз, причем каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, вычисленное для достижения требуемого терапевтического действия, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких унифицированных лекарственных форм являются таблетки (в том числе таблетки с насечками или с покрытиями), капсулы, пилюли, пакеты с порошком, облатки, инъецируемые растворы или суспензии, полные чайные ложки, полные столовые ложки и тому подобное и их сегрегированные многократные дозы.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли включают формы терапевтически активных нетоксичных кислотно-аддитивных солей, которые описанные соединения способны образовывать. Такую соль можно получить общепринятым способом обработкой основания подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например хлористоводородную кислоту или бромистоводородную кислоту; серную кислоту; азотную кислоту; фосфорную и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламиновая, салициловая, п-аминосалициловая, памоевая и подобные кислоты. Термин "аддитивная соль" включает также сольваты, которые способны образовывать описанные соединения, а также их соли. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное. И, наоборот, форму соли можно превратить в форму свободного основания обработкой щелочью.
Термин "стереоизомерная форма" определяет все возможные изомерные формы, которые соединения формулы (I) могут иметь. Если не упомянуто или не указано иначе, химическое определение «соединение» означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь (R)- или (S)-конфигурацию; заместители на двухвалентных циклических насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию. Изобретение включает стереохимически изомерные формы описанных соединений, в том числе диастереоизомеры, а также их смеси в любой пропорции. Описанные соединения могут также присутствовать в их таутомерных формах. Предполагается, что такие формы, хотя они точно не указаны выше и в следующих формулах, включены в объем настоящего изобретения.
Специалист в области лечения аллергических нарушений или состояний, опосредуемых ферментом катепсин S, может легко определить эффективное суточное количество из результатов испытания, представленного далее, и другой информации. В общем, предполагается, что терапевтически эффективная доза может быть от 0,001 мг/кг до 5 мг/кг массы тела, более предпочтительно, от 0,01 мг/кг до 0,5 мг/кг массы тела. Может быть целесообразно вводить терапевтически эффективную дозу в виде двух, трех, четырех или более субдоз через подходящие интервалы на протяжении дня. Эти субдозы можно изготовить в виде унифицированных лекарственных форм, например, содержащих от 0,05 мг до 250 мг, и, в частности, от 0,5 до 50 мг активного ингредиента на унифицированную лекарственную форму. Примеры включают 2 мг, 4 мг, 7 мг, 10 мг, 15 мг, 25 мг и 35 мг лекарственные формы. Соединения изобретения можно также приготовить в виде готовых препаративных форм пролонгированного действия или подкожных или чрескожных пластырей. Описанное соединение можно также изготовить в виде спрея или других местных или вводимых ингаляцией готовых препаративных форм.
Точная доза и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретного, подвергаемого лечению состояния, тяжести подвергаемого лечению состояния, возраста, массы и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого лекарственного средства, которое принимает пациент, что хорошо известно специалисту в данной области. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество можно уменьшить или увеличить в зависимости от реакции пациента на лечение и/или в зависимости от оценки врача, прописывающего соединения настоящего изобретения. Следовательно, указанные здесь диапазоны эффективного суточного количества являются только руководящими принципами.
Следующий раздел включает подробную информацию, относящуюся к получению, описанию и использованию описанных соединений.
Е. Примеры
ПРИМЕР 1
2-(1-{3-[5-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-иламино)бензонитрил
А. 1-[3-(4-Хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]-этанон
К перемешиваемому раствору 50 г (0,35 моль) N-ацетил-4-пиперидона и 31 г (0,35 моль) морфолина в бензоле (350 мл) добавляют каталитическое количество (~0,25 г) п-толуолсульфоновой кислоты. Смесь нагревают для кипячения с обратным холодильником в течение 10 часов с ловушкой Дина-Старка. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая при этом коричневое масло. Сырой продукт разбавляют СН2Cl2 (175 мл) и добавляют 50,0 мл (0,35 моль) Et3N. Смесь охлаждают до 0°С и медленно, посредством капельной воронки на протяжении 1 часа добавляют 45,0 мл (0,35 моль) 4-хлорбензоилхлорида в СН2Cl2 (50 мл). Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают на протяжении ночи. Реакционную смесь затем разбавляют 1 н. HCl (150 мл) и энергично перемешивают в течение 3 часов. Водный слой экстрагируют СН2Cl2 (3×250 мл) и объединенные экстракты сушат над Na2SO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырое масло разбавляют EtOH (350 мл) и охлаждают до 0°С. К этому перемешиваемому раствору медленно добавляют 33,0 мл (1,06 моль) гидразина и смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают на протяжении ночи, в течение этого времени образуется белый осадок. Объем реакционной смеси снижают до ~150 мл и к смеси добавляют EtOAc (750 мл). Суспензию энергично перемешивают в течение 2 часов и фильтруют, затем промывают EtOAc (2×200 мл) и сушат в вакууме, получая при этом 41,4 г (42% после 3 стадий) бледно-желтого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH2Cl2): Rf=0,3; МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C14H14ClN3О [М+H]+ 276,08, наблюдаемое 276,0. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь амидных ротамеров): 7,65 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,64 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,58 (д, J=10,5 Гц, 2H), 7,55 (д, J=8,5 Гц, 2H), 4,94 (с, 2H), 4,78 (с, 2H), 4,08 (т, J=5,9 Гц, 2H), 3,90 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,02 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,96 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,31 (с, 3H).
В. 1-[3-(4-Хлорфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон
К перемешиваемому раствору 1,00 г (3,63 ммоль) 1-[3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона и 2,85 мл (36,3 ммоль) эпихлоргидрина добавляют 1,30 г (3,99 ммоль) твердого Cs2CO3. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 часов и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток затем разбавляют Н2О (50 мл) и EtOAc (50 мл). Слои разделяют и органический слой промывают Н2О (25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл), сушат над Na2SO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, 0-15% ацетон/СН2Cl2) дает 0,72 г (60%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH2Cl2): Rf=0,5, МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C17H18ClN3O2 [М+H]+, 332,11, наблюдаемое 332,0, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь амидных ротамеров): 7,60 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,80 и 4,73 (A и В из AB квартета, Jab=15,8 Гц, 2H), 4,60 (с, 2H), 4,47 (дд, J=15,3, 2,5 Гц, 1H), 4,42 (дд, J=15,0, 2,7 Гц, 1H), 4,11 (дд, J=5,3, 2,5 Гц, 1H), 4,08 (дд, J=5,1, 3,3 Гц, 1H), 3,99-3,85 (м, 2H), 3,73 (дт, J=5,9, 1,8 Гц, 2H), 3,37 (м, 2H), 2,87-2,80 (м, 3H), 2,80-2,69 (м, 3H), 2,53 (дд, J=4,7, 2,5 Гц, 1H), 2,48 (дд, J=4,6, 2,6, 1H), 2,19 (с, 3H), 2,15 (с, 3H).
С.1-{3-(4-Хлорфенил)-1-[3-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил)-2-гидроксипропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил}этанон
К перемешиваемому раствору 3,20 г (9,64 ммоль) 1-[3-(4-хлорфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона и 2,07 г (14,5 ммоль) 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декана в СН2Cl2 (65 мл) добавляют 1,79 г (2,89 ммоль) Yb(OTf)3·H2O. Реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи и затем непосредственно очищают флэш-хроматографией (диоксид кремния, 0-5% МеОН/СН2Cl2), получая при этом 3,70 г (81%) указанного в заголовке соединения. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH2Cl2): Rf=0,35, МС (электрораспыление), m/z, вычисленное для C24H31ClN4O4 [М++H], 475,20, наблюдаемое 475,1.
D. 1-{3-[5-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-он
Суспензию 0,50 г (0,96 ммоль) 1-{3-(4-хлорфенил)-1-[3-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил)2-гидроксипропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил}этанона в 1 н. HCl (2,0 мл) нагревают до 65°С в течение 48 часов в герметизированном сосуде. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и разбавляют CHCl3 (20 мл) и насыщенным NaHCO3 (20 мл). Водную фазу экстрагируют CHCl3 (2×10 мл) и объединенные органические экстракты сушат над Na2SO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой материал затем разбавляют Ас2О (3,0 мл) и перемешивают в течение 48 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении и сырой материал откачивают на протяжении ночи. Образовавшееся твердое вещество растворяют в МеОН (5,0 мл) и к смеси добавляют каталитическое количество (0,05 г) К2СО3 и перемешивание продолжают на протяжении ночи. Реакционную смесь затем разбавляют Н2О (20 мл) и СН2Cl2 (20 мл) и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют СН2Cl2 (2×10 мл) и объединенные органические экстракты сушат над Na2SO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, 0-10% МеОН/СН2Cl2) дает 0,29 г (65% после 3 стадий) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH2Cl2): Rf=0,35, МС (электрораспыление); m/z, вычисленное для C22Н27ClN4О3, [М+H]+, 431,18, наблюдаемое 431,1. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь амидных ротамеров): 7,59 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,85 и 4,73 (A и В из AB квартета, Jab=15,8 Гц, 1H), 4,62 (с, 1H), 4,26-4,12 (м, 2H), 4,09-3,68 (м, 4H), 3,49 (с, 1,5H), 3,28 (с, 1,5H).
Е. 2-(1-{3-[5-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-иламино)бензонитрил
К перемешиваемому раствору 50,0 мг (116,0 мкмоль) 1-{3-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-она и 9,6 мг (82,5 мкмоль) 2-аминобензонитрила в АсОН (0,5 мл) добавляют 130,0 мг (917,0 мкмоль Na2SO4 и реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа. К этой смеси добавляют 58,0 мг (275,0 мкмоль) NaBH(OAc)3 и реакционную смесь перемешивают в течение 48 часов. Смесь разбавляют СН2Cl2 (20 мл) и насыщенным NaHCO3 (20 мл). Водную фазу экстрагируют СН2Cl2 (2×10 мл) и объединенные органические экстракты сушат над Na2SO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, 0-5% МеОН/СН2Cl2) дает 9,0 мг (20%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH2Cl2): Rf=0,2, МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C29H33ClN6O2, [М+H]+, 533,24, наблюдаемое 533,3, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь амидных ротамеров): 7,58 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,43-7,34 (м, 4H), 6,69 (дт, J=7,6, 4,0 Гц, 1H), 6,64 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,83 и 4,73 (A и В из AB квартета, Jab=15,7 Гц, 1H), 4,61 (с, 1H), 4,44 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,33-4,14 (м, 2Н), 4,11-3,84 (м, 2Н), 3,83-3,67 (м, 1H), 3,55-3,43 (м, 1Н), 3,17-2,94 (м, 1Н), 2,93-2,75 (м, 2Н), 2,74-2,54 (м, 2H), 2,21 (с, 1,5H), 2,16 (с, 1,5H), 2,23-1,53 (м, 9Н).
ПРИМЕР 2
1-(1-{3-[5-Ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он
А. 1-[3-(4-Трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло [4,3-c]пиридин-5-ил]этанон
Раствор N-ацетил-4-пиперидона (2,82 г, 20 ммоль), морфолина (1,93 мл, 22 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (5 мг) в бензоле (8,5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов в аппаратуре Дина-Старка. Растворитель удаляют и остаток растворяют в СН2Cl2 (20 мл). Добавляют триэтиламин (3,1 мл) и по каплям в раствор при 0°С добавляют п-трифторметилбензоилхлорид (3,27 мл, 22 ммоль) в СН2Cl2 (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 24 часов и разбавляют водным HCl (5%, 25 мл). После перемешивания в течение еще 30 минут органический слой отделяют, промывают Н2О (20 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток растворяют в EtOH (95%, 18 мл) и обрабатывают при 0°С гидразином (2,9 мл, 60 ммоль). Смесь перемешивают при 25°С в течение 3 часов и добавляют Н2О (4 мл). Большую часть летучих компонентов удаляют и остаток экстрагируют СН2Cl2 (50 мл). Органический слой отделяют, промывают Н2О (20 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 5% МеОН/СН2Cl2) дает 5,1 г (83%) белого порошка. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH2Cl2): Rf=0,30, МС (электрораспыление): m/z 332,0 ([М+Na]+, C15H14F3N3O требует 309,1). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц, смесь двух ротамеров): 7,73-7,67 (м, 4H), 4,85 (с, 1,2H), 4,68 (с, 0,8H), 3,96 (т, J=4,5 Гц, 0,8H), 3,78 (т, J=4,5 Гц, 1,2H), 2,89 (т, J=4,5 Гц, 1,2H), 2,83 (т, J=4,5 Гц, 0,8H), 2,23 (с, 1,8H), 2,18 (с, 1,2H).
В. 1-[1-Оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон
Раствор 1-[3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона (2,4 г, 7,77 ммоль) в ДМФ (15 мл) обрабатывают карбонатом цезия (5,05 г, 15,5 ммоль) и эпихлоргидрином (6,1 мл, 77,7 ммоль) при 25°С и перемешивают в течение 24 часов перед тем, как его разбавляют EtOAc (100 мл) и Н2О (50 мл). Органический слой отделяют, промывают Н2О (2×50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 10% ацетон/СН2Cl2) дает 2,30 г (81%) белого твердого порошка. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH2Cl2): Rf=0,35, МС (электрораспыление): m/z 388,0 ([М+Na]+, C18H18F3N3O2 требует 365,1), 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц, смесь двух ротамеров): 7,77 и 7,63 (AB-картина, Jab=8,2 Гц, 2H), 7,71 и 7,67 (AB-картина, Jab=8,4 Гц, 2H), 4,82 и 4,76 (AB-картина, Jab=15,5 Гц, 1,2H), 4,58 (с, 0,8H), 4,45-4,35 (м, 1H), 4,08-4,02 (м, 1H), 3,92-3,80 (м, 1H), 3,70-3,63 (м, 1H), 3,30 (м, 1H), 2,80-2,67 (м, 3H), 2,48-2,42 (м, 1H), 2,13 (с, 1,3H), 2,08 (с, 1,7H).
С. 1-(1-{3-[5-Ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он
Раствор 1-[1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона (1,17 г, 3,2 ммоль) в ДМФ (10 мл) обрабатывают трифлатом иттербия (III) (0,4 г, 0,64 ммоль) и 4-(2-кето-1-бензимидазолинил)пиперидином (1,04 г, 4,8 ммоль) при 25°С и перемешивают в течение 48 часов перед тем, как его разбавляют СН2Cl2 (100 мл) и Н2О (50 мл). Органический слой отделяют, промывают Н2О (2×50 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния, 5% МеОН/СН2Cl2) дает 1,71 г (92%) белого порошка. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH2Cl2): Rf=0,25, МС (электрораспыление): m/z 583,5 ([М+H]+, C30H33N3H6O3 требует 582,3), 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц, смесь двух ротамеров): 9,30 (уш.с, 0,5H), 9,25 (уш.с, 0,5H), 7,82 и 7,68 (AB-картина, Jab=8,2 Гц, 2H), 7,76 и 7,72 (AB-картина, Jab=8,4 Гц, 2H), 7,25-7,05 (м, 4H), 4,92 и 4,80 (AB-картина, Jab=15,6 Гц, 1,1H), 4,70 (с, 0,9H), 4,40-3,70 (м, 7H), 3,20-2,82 (м, 4H), 2,60-2,45 (м, 4H), 2,35-2,25 (м, 1H), 2,25 (с, 1,5H), 2,20 (с, 1,5H), 1,90-1,87 (м, 2H).
ПРИМЕР 3
3-(1-{3-[5-Ацетил-3-(4-бромфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-3Н-бензооксазол-2-он
А. 1-[3-(4-Бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон
Колбу, снабженную ловушкой Дина-Старка, загружают N-ацетил-4-пиперидоном (100,1 г, 709 ммоль), пиперидином (68 мл, 779 ммоль), п-TsOH (3,7 г) и бензолом (500 мл). Смесь нагревают до 125°С. Спустя 17 часов смеси дают охладиться и делят ее на две порции. К раствору енамина (приблизительно 355 ммоль) в СН2Cl2 (320 мл) на протяжении 15 часов по каплям при 0°С добавляют раствор п-бромбензоилхлорида (70,0 г, 319 ммоль) в СН2Cl2 (400 мл). Смеси затем дают возможность нагреться до 23°С и перемешивают в течение дополнительных 5 часов. Раствор обрабатывают 1 н. HCl (500 мл) и энергично перемешивают в течение 1,5 часа. Слои разделяют и водный слой экстрагируют СН2Cl2 (2×300 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным водным NaHCO3 (300 мл), Н2О (300 мл), насыщенным раствором соли (300 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток растворяют в MeOH (300 мл) и обрабатывают NH2NH2 (50,0 мл, 1,59 моль). Смесь перемешивают в течение 17 часов до того, как образованный осадок собирают фильтрованием и сушат на воздухе, получая при этом 52 г (50%) указанного в заголовке соединения, которое пригодно для использования без дальнейшей очистки. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH2Cl2): Rf=0,3, МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C14H15 79BrN3O [М+H]+, 320,04, найдено 320. 1H ЯМР (CD3OD/CDCl3, 400 МГц, смесь амидных ротамеров): 7,53 и 7,35 (A и В из AA'BB', J=8,5 Гц, 2H), 7,51 и 7,39 (A и В из AA'BB', J=8,6 Гц, 2H), 4,72 (с, 2H), 4,58 (с, 2H), 3,85 (т, J=5,9 Гц, 2H), 3,71 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,81 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,74 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,16 (с, 3H), 2,11 (с, 3H).
В. 1-[3-(4-Бромфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон
CsCO3 (11,58 г, 35,5 ммоль) добавляют к раствору 1-[3-(4-бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона (7,59 г, 23,7 ммоль) и эпихлоргидрина (20 мл, 234 ммоль) в ДМФ (100 мл). Смесь перемешивают в течение 18 часов, затем разбавляют EtOAc (800 мл) и промывают насыщенным водным NaHCO3 (2×100 мл), Н2О (2×100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл). Слой NaHCO3 экстрагируют EtOAc (2×150 мл). Объединенные промывные воды экстрагируют EtOAc (2×100 мл). Объединенные экстракты сушат над Na2SO4 и концентрируют. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 10-20% ацетон/СН2Cl2) дает 4,98 г (56%) указанного в заголовке соединения. ВЭЖХ, tR=4,90 минут.(Условия обращенной фазы: НР 1100 LCMS, колонка 2,1×150 мм Phenomenex luna, от 60% МеОН/Н2О (0,5% АсОН) до 90% МеОН/Н2О (0,5% АсОН), начальные условия выдерживают в течение 2 минут, затем изменяют линейным образом до конечных условий на протяжении 5 минут). МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C17H19 79BrN3O2, [М+H]+, 376,07, найдено 376,0. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц, смесь амидных ротамеров): 7,47 (d с тонким расщеплением, J=8,5 Гц, 2H), 7,44 (м, 4H), 7,38 (d с тонким расщеплением, J=8,5 Гц, 2H), 4,71 и 4,64 (A и В из AB квартета, Jab=15,7 Гц, 2H), 4,51 (с, 2H), 4,39 (дд, J=15,1, 2,5 Гц, 1H), 4,34 (дд, J=15,0, 2,9 Гц, 1H), 4,02 (дд, J=5,2, 3,9 Гц, 1H), 3,98 (дд, J=5,3, 3,7 Гц, 1H), 3,83 (м, 2H), 3,64 (м, 2H), 3,25 (уш. м, 2H), 2,80-2,60 (м, 6H), 2,46 (дд, J=4,6, 2,6 Гц, 1H), 2,38 (дд, J=4,6, 2,6 Гц, 1H), 2,10 (с, 3H), 2,06 (с, 3H).
С. трет-Бутиловый эфир 4-(2-оксобензооксазол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 1,00 г (5,01 ммоль) трет-бутил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата и 0,55 г (5,01 ммоль) 2-аминофенола в СН2Cl2 (15 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют 1,62 г (7,52 ммоль) NaBH(OAc)3 в виде одной порции и смесь перемешивают в течение 14 часов. Смесь разбавляют СН2Cl2 (50 мл) и насыщенным NaHCO3 (75 мл) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют СН2Cl2 (2×25 мл) и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенное твердое вещество разбавляют СН2Cl2 (15 мл) и в виде одной порции добавляют 0,89 г (5,51 ммоль) карбонилдиимидазола и смесь перемешивают в течение 16 часов. Смесь разбавляют СН2Cl2 (50 мл) и 1 н. HCl (50 мл) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют СН2Cl2 (2×25 мл) и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Флэш-хроматография (диоксид кремния, 0-5% ацетон/СН2Cl2) дает 1,59 г (99%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 5% ацетон/CH2Cl2): Rf=0,6, МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C17H22N2O4 [М+Na]+, 341,1, наблюдаемое 341,1.
D. 3-Пиперидин-4-ил-3Н-бензооксазол-2-он
К перемешиваемому раствору 1,00 г (2,87 ммоль) трет-бутилового эфира 4-(2-оксобензооксазол-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в СН2Cl2 (6,0 мл) добавляют ТФУ (6,0 мл) и смесь перемешивают в течение 12 часов. Растворители удаляют при пониженном давлении и неочищенное твердое вещество разбавляют МеОН (10 мл) и к смеси добавляют насыщенный NaHCO3 (15 мл) и перемешивание продолжают в течение 10 минут. Раствор разбавляют СН2Cl2 (30 мл) и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют СН2Cl2 (2×20 мл) и органические слои объединяют, сушат над Na2SO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая при этом 1,02 г (88%) бледно-желтого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH2Cl2): Rf=0,1, МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C12H14N2O2, [М+H]+, 219,11, наблюдаемое 219,1.
Е. 3-(1-{3-[5-Ацетил-3-(4-бромфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-3Н-бензооксазол-2-он
К перемешиваемой смеси 0,025 г (0,066 ммоль) 3-пиперидин-4-ил-3Н-бензоксазол-2-она и 0,015 г (0,066 ммоль) 1-[3-(4-бромфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона в EtOH (0,5 мл) добавляют 0,01 мл (0,066 ммоль) в Et3N. Смесь нагревают до 80°С в герметизированном сосуде в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают и растворитель удаляют при пониженном давлении. Флэш-хроматография (диоксид кремния, 0-5% МеОН/СН2Cl2) дает 0,030 г (79%) белой пены. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH2Cl2): Rf=0,4, МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для С29Н32 BrN5O4, [М+Н]+, 594,16, наблюдаемое 594,2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь амидных ротамеров): 7,60-7,43 (м, 4H), 7,23-7,06 (м, 4H), 4,83 и 4,73 (A и В из AB квартета, Jab=15,4 Гц, 1H), 4,61 (с, 1H), 4,38-3,66 (м, 7H), 3,37-3,02 (м, 2H), 2,99-2,28 (м, 6H), 2,21 (с, 1,5H), 2,16 (с, 1,5H), 1,99-1,83 (м, 3H).
ПРИМЕР 4
1-(3-(4-Хлор-3-метилфенил)-1-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон
А. 1-[3-(4-Хлор-3-метилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон
К перемешиваемому раствору 1-ацетил-4-пиперидона (3 г, 0,021 моль) и морфолина (1,86 г, 0,21 моль) в бензоле (21 мл) добавляют каталитическое количество (~0,015 г) п-толуолсульфоновой кислоты. Смесь нагревают для кипячения с обратным холодильником в течение 10 часов с ловушкой Дина-Старка. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая при этом коричневое масло. Сырой продукт разбавляют СН2Cl2 (10,5 мл) и добавляют Et3N (3,0 мл, 0,021 ммоль). Смесь охлаждают до 0°С и по каплям посредством капельной воронки на протяжении 1 часа медленно добавляют раствор 3-метил-4-хлорбензоилхлорида (2,7 мл, 0,021 моль) в СН2Cl2 (3,0 мл). Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают на протяжении ночи. Реакционную смесь затем разбавляют 1 н. HCl (9,0 мл) и энергично перемешивают в течение 3 часов. Водный слой экстрагируют СН2Cl2 (3×15 мл). Объединенные экстракты сушат над Na2SO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырое масло разбавляют EtOH (21 мл) и охлаждают до 0°С. К этому перемешиваемому раствору медленно добавляют гидразин (2,0 мл, 0,064 моль) и смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают на протяжении ночи, в течение этого времени образуется белый осадок. Объем реакционной смеси уменьшают до ~9 мл и добавляют EtOAc (45 мл). Суспензию энергично перемешивают в течение 2 часов и фильтруют, затем промывают EtOAc (2×12 мл) и сушат в вакууме, получая при этом 4,93 г (81% после 3 стадий) бледно-желтого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% ацетон/СН2Cl2): Rf=0,2. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C15H16ClN3O, 289,10; найденное m/z 290,1 [M++H].
В. 1-[3-(4-Хлор-3-метилфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон
Cs2CO3 (11 г, 33,8 ммоль) добавляют к раствору 1-[3-(4-хлор-3-метилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона (4,9 г, 16,9 ммоль) в ДМФ (49 мл), который затем перемешивают в течение 15 минут. Добавляют эпихлоргидрин (13,2 мл, 169 ммоль) и смесь перемешивают в атмосфере N2 при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляют EtOAc (250 мл) и затем перемешивают в течение 5 минут. Образовавшийся раствор промывают водой (2×50 мл) и насыщенным раствором соли (1×50 мл). Органические экстракты сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 10-20% ацетон/СН2Cl2), получая при этом 3,8 г (65%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% ацетон/СН2Cl2): Rf=0,3. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C18H20ClN3O2, 345,12, m/z найденное 346,1 [M++H], 368,0 [M++Na].
С. Трифторацетат 4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидиния
Суспензию 0,69 г (20,0 ммоль) трифенилфосфина (нанесен на полимер, 3 ммоль Р/г) в СН2Cl2 (4,0 мл) перемешивают в течение 15 минут для набухания смолы. К этой суспензии добавляют 0,20 г (1,00 ммоль) 1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидинола, 0,16 г (1,00 ммоль) 3,4-дихлорфенола и 0,35 г (1,50 ммоль) ди-трет-бутилазодикарбоксилата. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов и фильтруют, смолу промывают смесью 5% МеОН/СН2Cl2 (2×20 мл) и Et2O (20 мл). Органические слои объединяют и растворитель удаляют. Сырое масло разбавляют СН2Cl2 (2,0 мл) и ТФУ (2,0 мл) и смесь перемешивают на протяжении ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая при этом сырую соль ТФУ, которую используют без дальнейшей очистки. ТСХ (диоксид кремния, 10% МеОН/СН2Cl2): Rf=0,1. МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C11H13Cl2NO, [M+H]+, 246,04; наблюдаемое 246,1.
D. 1-(3-(4-Хлор-3-метилфенил)-1-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон
К перемешиваемому раствору 25,0 мг (0,066 ммоль) 1-[3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона и 25,0 мг (0,10 ммоль) трифторацетата 4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидиния в EtOAc (0,5 мл) добавляют 0,019 мл (0,014 ммоль) Et3N. Смесь нагревают до 80°С в герметизированном сосуде в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают и растворитель удаляют при пониженном давлении. Флэш-хроматография (0-5% МеОН/СН2Cl2) дает 28 мг (74%) бледно-желтой пены. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH2Cl2): Rf=0,5, МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для С29Н33Cl3N4О3, [М+Н]+, 591,16, наблюдаемое 591,2, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь амидных ротамеров): 7,51 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,41-7,29 (м, 3H), 6,99 (д, J=2,9 Гц, 1H), 6,74 (дд, J=9,0, 3,1 Гц, 1H), 4,82 и 4,73 (A и В из AB квартета, Jab=15,7 Гц, 1H), 4,60 (с, 1H), 4,46-3,93 (м, 4H), 3,92-3,83 (м, 1H), 3,82-3,68 (м, 1H), 3,08-2,51 (м, 6H), 2,43 (с, 1,5H), 2,41 (с, 1,5H), 2,21 (с, 1,5H), 2,15 (с, 1,5H) 2,00-1,83 (м, 3H), 1,75-1,39 (м, 4H).
ПРИМЕР 5
1-(3-(4-Хлор-3-метилфенил)-1-{3-[4-(2,3-дигидроиндол-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)этанон
А. 1-Пиперидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-индол
Индолин (11,0 г, 92 ммоль) и N-ВОС-4-пиперидон (18,4 г, 92 ммоль) перемешивают в 300 мл СН2Cl2 в атмосфере азота при комнатной температуре. Затем добавляют уксусную кислоту (5,5 мл, 96 ммоль). Спустя 1,5 часа добавляют триацетоксиборогидрид натрия (27,4 г, 129 ммоль) и смесь перемешивают в течение 4 дней. Смесь гасят медленным добавлением насыщенного NaHCO3. Органические слои разделяют, сушат (MgSO4) и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая при этом 28 г (100%) прозрачной темно-зеленой жидкости. Сырой материал растворяют в смеси 1:1 ТФУ/СН2Cl2 (100 мл) и перемешивают при комнатной температуре. Спустя 45 минут растворитель выпаривают при пониженном давлении, масло растворяют в EtOAc и охлаждают на льду с образованием бежевого осадка. Твердое вещество отфильтровывают, промывают Et2O и сушат на воздухе, получая при этом 22,5 г (57%) белого твердого вещества в виде соли ТФУ. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C13H18N2 202,15; m/z найдено 203,2. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,74 (уш.с, 1H), 8,46 (уш.с, 1H), 7,07 (м, 2H), 6,63 (м, 2H), 3,81 (уш.с, 1H), 3,46 (м, 2H), 3,37 (м, 2H), 3,12 (м, 2H), 2,95 (м, 2H), 1,86 (м, 4H).
В. 1-(3-(4-Хлор-3-метилфенил)-1-{3-[4-(2,3-дигидроиндол-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон
1-Пиперидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-индол (соль ТФУ) (506 мг, 1,18 ммоль) и 1-[3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон (261 мг, 0,75 ммоль) перемешивают в 20 мл EtOH и нагревают до 80°С. Спустя 20 часов смесь охлаждают, упаривают, растворяют в EtOAc и промывают насыщенным NaHCO3. Органическую часть сушат (MgSO4) и упаривают, получая при этом прозрачное золотистое масло. Флэш-хроматография (диоксид кремния, 100% ацетон) дает 260 мг (63%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 100% ацетон): Rf=0,10, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C31H28ClN5О2, 547,27; m/z найдено 548,3. 1H ЯМР 400 МГц, CDCl3): 7,64 (м, 1H), 7,43 (м, 2H), 7,16 (м, 2H), 6,72 (с, 1H), 6,50 (м, 1H), 4,88 (м, 1H), 4,73 (с, 1H), 4,28 (м, 2H), 4,13 (м, 2H), 3,92 (м, 2H), 3,47 (м, 3H), 30,9 (м, 6H), 2,55 (м, 6H), 2,27 (м, 3H), 1,84 (м, 4H).
ПРИМЕР 6
(S)-1-(1-{3-[5-Ацетил-3-(4-хлор-3-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-6-хлор-1,3-дигидробензоимидазол-2-он
А. (R)-1-[3-(4-Хлор-3-метилфенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон
Раствор KHMDS (0,5 М, 8,4 мл, 4,1 ммоль) добавляют к раствору 1-[3-(4-хлор-3-метилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона (1,01 г, 3,49 ммоль) в ДМФ (8,5 мл). Смесь перемешивают в течение 1 часа, затем добавляют (2R)-1-трет-бутилдиметилсилилглицидный спирт (1,97 г, 10,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение 17 часов, затем распределяют между EtOAc (500 мл) и насыщенным водным NaHCO3 (100 мл). Слой EtOAc промывают Н2О (3×100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл). Объединенные промывочные воды экстрагируют EtOAc (2×100 мл). Объединенные экстракты сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток растворяют в МеОН (50 мл) и обрабатывают CSA (171 мг). Образовавшуюся смесь перемешивают в течение 24 часов, затем концентрируют почти досуха. Остаток разбавляют EtOAc (300 мл), промывают NaHCO3 (100 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Флэш-хроматография (диоксид кремния, 5-10% МеОН/СН2Cl2) дает 652 мг (50%) нерацемического диола. ТСХ (диоксид кремния, 10% МеОН/СН2Cl2): Rf=0,2. МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C18H23 35ClN3O3, [M+H]+, 364,14; найденное 364,1.
В. (R)-1-[3-(4-Хлор-3-метилфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон
(R)-1-[3-(4-Хлор-3-метилфенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон (452 мг, 1,24 ммоль) и п-толуолсульфонат пиридиния (85 мг) смешивают в МеС(ОМе)3 (50 мл) и быстро обрабатывают ультразвуком. Смесь перемешивают в течение 17 часов, концентрируют и остаток растворяют в СН2Cl2 (8 мл). Раствор охлаждают до 0°С и обрабатывают AcBr (0,15 мл, 2,8 ммоль). Спустя 5 часов смесь распределяют между EtOAc (300 мл) и насыщенным водным NaHCO3 (75 мл). Слой EtOAc промывают Н2О (75 мл) и насыщенным раствором соли (75 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток смешивают с К2СО3 (243 мг, 1,84 ммоль) в МеОН (50 мл) и перемешивают в течение 3 часов, затем обрабатывают, как описано выше. Очистка колоночной хроматографией (диоксид кремния, 10-40% ацетон/СН2Cl2) дает 159 мг (37%) указанного в заголовке соединения. Анализ хиральной ВЭЖХ (Daicel OD, 0,5% Et2NH/MeOH) показывает >95% оптическую чистоту. ВЭЖХ (условия обращенной фазы), tR=4,97 минут. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C18H20ClN3O2 [М++Na], 368,11; m/z найдено 368,05. 1H ЯМР (CDCl3) 400 МГц, смесь амидных ротамеров): 7,54 (уш.д, J=6,3 Гц, 2H), 7,41-7,35 (м, 3H), 7,29 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 4,81 и 4,74 (A и В из AB квартета, Jab=15,7 Гц, 2H), 4,60 (с, 2H), 4,48 (дд, J=15,2, 2,4 Гц, 1H), 4,42 (дд, J=15,4, 2,8 Гц, 1H), 4,13 (т, J=4,7 Гц, 1H), 4,09 (дд, J=4,6 Гц, 1H), 3,93 (м, 2H), 3,74 (т, J=5,8 Гц, 1H), 3,73 (т, J=5,8 Гц, 1H), 3,34 (м, 2H), 2,85-2,75 (м, 6H), 2,53 (дд, J=4,6, 2,5 Гц, 1H), 2,48 (дд, J=4,6, 2,6 Гц, 1H), 2,43 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,15 (с, 3H).
С. Этиловый эфир 4-(5-хлор-2-нитрофениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору 2,03 г (11,6 ммоль) 4-хлор-2-фторнитробензола в ДМФ (12,0 мл) при комнатной температуре добавляют 2,00 г (11,6 ммоль) этил-4-амино-1-пиперидинкарбоксилата. На протяжении 30 минут образуется желтый осадок и реакционную смесь далее разбавляют ДМФ (12,0 мл) и СН2Cl2 (5,0 мл) и встряхивают при 300 об./мин на протяжении ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и образовавшееся твердое вещество сушат в вакууме. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией (диоксид кремния, 0-5% МеОН/СН2Cl2), получая при этом 2,83 г (81%) указанного в заголовке соединения. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH2Cl2): Rf=0,4, МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C14H18ClN3O4 [M++Na], 350,09, наблюдаемое 350,0. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,13 (видимый д, J=9,1 Гц, 2H), 6,84 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,62 (дд, J=9,4, 2,3 Гц, 1H), 4,15 (кв, J=14,9, 7,3 Гц, 2H), 4,08 (уш.д, J=12,4 Гц, 2H), 3,70-3,58 (м, 1H), 3,17-3,05 (м, 2H), 2,07 (уш.дд, J=13,1, 3,1 Гц, 2H), 1,63-1,50 (м, 2H), 1,28 (т, J=7,0 Гц, 3H).
D. Этиловый эфир 4-(6-хлор-2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 0,50 г (1,52 ммоль) этилового эфира 4-(5-хлор-2-нитрофениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты в EtOH (15,0 мл) добавляют концентрированную HCl (3,0 мл), затем 0,99 г (15,2 моль) цинковой пыли. Спустя 1 час добавляют дополнительную концентрированную HCl (1,5 мл), затем 0,99 г (15,2 моль) цинковой пыли и реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 часа. Смесь фильтруют через подушку целита и промывают смесью 5% МеОН/СН2Cl2. Смесь разбавляют насыщенным NaHCO3, образуется осадок. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют (3×5% МеОН/СН2Cl2). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая при этом коричневое масло. Сырое масло разбавляют СН2Cl2 (15,0 мл) и добавляют 0,64 мл (4,56 ммоль) Et3N, затем 0,45 г (1,52 ммоль) трифосгена. Реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи и затем разбавляют 1 н. NaOH (20 мл) и перемешивают в течение дополнительного 1 часа. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют СН2Cl2 (3×20 мл). Объединенные органические экстракты сушат над Na2SO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, 0-5% МеОН/СН2Cl2) дает 0,33 г (67% после 2 стадий) указанного в заголовке соединения. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH2Cl2): Rf=0,5. МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C15H18ClN3O3 [М++Na], 346,10, наблюдаемое 346,0. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,41 (с, 1H), 7,11 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,04 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 4,48-4,33 (м, 3H), 4,20 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 2,92 (т, J=12,5 Гц, 2H), 2,30 (дкв, J=12,9, 4,6 Гц, 2H), 2,10 (д, J=12,6 Гц, 2H), 1,31 (т, J=7,1 Гц, 3H).
Е. 6-Хлор-1-пиперидин-4-ил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он
Суспензию 0,20 г (0,62 ммоль) этилового эфира 4-(6-хлор-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в 10% NaOH (0,62 мл) нагревают до 105°С в течение 6 часов и затем охлаждают. рН раствора регулируют до 1 (конц. HCl) и затем снова до рН 10 (NaOH). Затем смесь разбавляют смесью 5% МеОН/СН2Cl2 (~30 мл) до тех пор, пока оба слоя не станут прозрачными. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют смесью 5% МеОН/СН2Cl2 (2×30 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая при этом 0,12 г (76%) светло-коричневого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH2Cl2): Rf=0,1, МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C12H14ClN3O [М++H], 252,08, наблюдаемое 252,1. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,27 (д, J=1,6 Гц, 2H), 7,02 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 4,38 (м, 1H), 3,30 (уш.д, J=11,9 Гц, 2H), 2,82 (дт, J=12,3, 2,0 Гц, 2H), 2,35 (дкв, J=12,3, 3,5 Гц, 2H), 1,85 (уш.дд, J=12,1, 2,1 Гц, 2H).
F. (S)-1-(1-{3-[5-Ацетил-3-(4-хлор-3-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-6-хлор-1,3-дигидробензимидазол-2-он
(R)-1-[3-(4-Хлор-3-метилфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон (31 мг, 0,10 ммоль) и 6-хлор-1-пиперидин-4-ил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (36 мг, 0,17 ммоль) смешивают в EtOH (0,3 мл) и нагревают до 70°С. Спустя 18 часов смеси дают возможность охладиться, разбавляют СН2Cl2 и очищают препаративной ТСХ (диоксид кремния, 8% МеОН/СН2Cl2), получая при этом 7 мг (12%) указанного в заголовке соединения. ВЭЖХ (условия обращенной фазы), tR=3,49 минут. МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C30H35 35Cl2N6O3 [М++H], 597,22, найдено 597,20. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц, смесь амидных ротамеров): 9,16 (уш.д, J=10,1 Гц, 1H), 7,55 (уш.м, 1H), 7,40-7,28 (м, 2H), 7,18 (уш.с, 1H), 7,03 и 6,98 (A и В из ABX (с тонким расщеплением), Jab=8,4 Гц, 2H), 4,85 и 4,74 (A и В из ABX (с тонким расщеплением), Jab=15,7 Гц, 1H), 4,62 (с, 1H), 4,29-4,18 (м, 4H), 4,09-4,00 (м, 2H), 3,91-3,71 (м, 2H), 3,16-2,78 (м, 4H), 2,55-2,50 (м, 4H), 2,43 (с, 1,5H), 2,41 (с, 1,5H), 2,23 (м, 1H), 2,21 (с, 1,5H), 2,16 (с, 1,5H), 1,84 (уш.с, 2H).
ПРИМЕР 7
1-(1-{3-[5-Ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-3-(2-морфолин-4-илэтил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он
Раствор 1-(1-{3-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-она (130 мг, 0,22 ммоль) в ДМФ (1 мл) обрабатывают карбонатом цезия (146 мг, 0,45 ммоль) и гидрохлоридом 4-(2-хлорэтил)морфолина (329 мг, 2,2 ммоль) при 25°С и перемешивают в течение 24 часов перед его разбавлением EtOAc (10 мл) и Н2О (5 мл). Органический слой отделяют, промывают Н2О (2×5 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 5% МеОН/СН2Cl2) дает 124 мг (81%) белого порошка. ТСХ (10% MeOH/CH2Cl2): Rf=0,31, МС (электрораспыление): m/z 696,3 ([М+H]+, С36Н44F3N7O4 требует 695,3). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц, смесь двух ротамеров): 7,82 и 7,65 (AB-картина, Jab=8,2 Гц, 2H), 7,74 и 7,68 (AB-картина, Jab=8,4 Гц, 2H), 7,23-7,05 (м, 4Н), 4,92 и 4,80 (AB-картина, Jab=15,6 Гц, 1,2H), 4,69 (с, 0,8H), 4,38-4,00 (м, 5H), 4,02 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,92-3,70 (м, 2H), 3,70 (т, J=4,5 Гц, 4H), 3,15-2,80 (м, 4Н), 2,70 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,60-2,20 (м, 9H), 2,24 (с, 1,6H), 2,18 (с, 1,4H), 1,85-1,75 (м, 2Н).
ПРИМЕР 8
1-(1-{3-[3-(4-Бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-6-хлор-1,3-дигидробензоимидазол-2-он
А. трет-Бутиловый эфир 3-(4-бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 500,0 г (2,51 моль) 1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидона и 87,1 г (2,76 моль) морфолина в бензоле (1,25 л) добавляют каталитическое количество (~0,25 г) п-TsOH. Смесь нагревают для кипячения с обратным холодильником в течение 36 часов с ловушкой Дина-Старка. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая при этом коричневое масло, которое затвердевает при стоянии. Сырой продукт разделяют и 335,0 г (1,25 моль) енамина разбавляют СН2Cl2 (1,25 л) и добавляют 175,0 мл (1,25 моль) Et3N. Смесь охлаждают до 0°С и медленно посредством капельной воронки на протяжении 1 часа добавляют по каплям раствор 275,0 г (1,25 моль) 4-бромбензоилхлорида в СН2Cl2 (150 мл). Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают на протяжении ночи. Реакционную смесь затем разбавляют 1 н. HCl (450 мл) и энергично перемешивают в течение 3 часов. Водный слой экстрагируют СН2Cl2 (3×500 мл) и объединенные экстракты сушат над Na2SO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырое масло разбавляют EtOH (850 мл) и охлаждают до 0°С. К этому перемешиваемому раствору медленно добавляют 120,0 г (3,75 моль) гидразина и смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают на протяжении ночи, в течение этого времени образуется белый осадок. Объем реакционной смеси уменьшают до ~350 мл и к смеси добавляют EtOAc (1,50 л). Суспензию энергично перемешивают в течение 2 часов и фильтруют, затем промывают EtOAc (2×500 мл) и сушат в вакууме, получая при этом 309,0 г (62% после трех стадий) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH2Cl2): Rf=0,3, МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C17H20BrN3O2, [М++H] 378,07, наблюдаемое 378,0. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,65-7,26 (м, 4H), 4,64 (уш.с, 2H), 3,84-3,68 (уш.м, 2H), 2,87-2,74 (уш.м, 2H), 1,48 (уш.с, 9H).
В. Трифторацетат 3-(4-бромфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридиния
К перемешиваемому раствору 10,0 г (26,4 ммоль) трет-бутилового эфира 3-(4-бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты в СН2Cl2 (26,0 мл) добавляют 26,0 мл ТФУ. Образовавшуюся смесь оставляют для перемешивания на протяжении ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и твердое вещество сушат в вакууме. Высушенное твердое вещество суспендируют в Et2O и энергично перемешивают в течение 2 часов и затем фильтруют и сушат в вакууме, получая при этом 10,1 г белого твердого вещества, которое используют без дальнейшей очистки. ТСХ (диоксид кремния, 10% МеОН/СН2Cl2): Rf=0,05. МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C12H12BrN3, [M++H], 278,02; наблюдаемое 278,0.
С. 3-(4-Бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин
К перемешиваемому раствору 3,11 г (11,1 ммоль) трифторацетата 3-(4-бромфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридиния и 4,71 мл (33,5 ммоль) Et3N в ДМФ (55 мл) медленно добавляют 1,21 мл (15,6 ммоль) метансульфонилхлорида. Спустя 2,5 часа растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток разбавляют СН2Cl2 (100 мл) и насыщенным NaHCO3 (100 мл). Слои разделяют и водную фазу экстрагируют СН2Cl2 (2×30 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией (диоксид кремния, 0-5% МеОН/СН2Cl2) дает 2,01 г (50%) указанного в заголовке соединения. ТСХ (диоксид кремния, 5% МеОН/СН2Cl2): Rf=0,3. МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C13H14BrN3О2S [M++H], 356,00; наблюдаемое 356,0.
D. 3-(4-Бромфенил)-5-метансульфонил-1-оксиранилметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин
К перемешиваемому раствору 2,50 г (7,00 ммоль) 3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридина и 5,52 мл (70,0 ммоль) эпихлоргидрина добавляют 2,50 г (7,72 ммоль) твердого Cs2CO3. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 часов и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток затем разбавляют Н2О (150 мл) и EtOAc (150 мл). Слои разделяют и органический слой промывают Н2О (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над Na2SO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, 0-20% ацетон/СН2Cl2) дает 1,52 г (53%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH2Cl2): Rf=0,5, МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C16H18BrN3O3S [М++H], 412,03, наблюдаемое 412,0. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,54 и 7,47 (A и В из AA'BB', J=8,6 Гц, 4H), 4,56-4,45 (м, 3H), 4,10 (дд, J=15,1, 5,4 Гц, 1H), 3,73-3,58 (м, 2H), 3,38-3,32 (м, 1H), 2,96-2,87 (м, 2H), 2,86 (с, 3H), 2,83 (дд, J=4,4, 4,2 Гц, 1H), 2,48 (дд, J=4,6, 2,6 Гц, 1H).
Е. 1-(1-{3-[3-(4-Бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-6-хлор-1,3-дигидробензоимидазол-2-он
Перемешиваемый раствор 25,0 мг (0,061 ммоль) 3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-1-оксиранилметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридина и 19,0 мг (0,073 ммоль) 6-хлор-1-пиперидин-4-ил-1,3-дигидробензоимидазол-2-она в EtOH (0,5 мл) нагревают до 80°С в герметизированном сосуде в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают и растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 0-5% МеОН/СН2Cl2), получая при этом 0,025 г (63%) указанного в заголовке соединения. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH2Cl2): Rf=0,4, МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C28H32BrClN6O4S [М++H], 663,11, наблюдаемое 663,0. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 10,2 (с, 1H), 7,52 и 7,46 (A и В из AA'BB', J=8,6 Гц, 4H), 7,15 (уш.д, J=1,5 Гц, 1H), 7,04-6,95 (м, 2H), 4,52 и 4,49 (A и В из AB квартета, Jab=14,5 Гц, 2H), 4,33-4,14 (м, 3H), 4,07-3,97 (м, 1H), 3,74-3,58 (м, 2H), 3,17-2,89 (м, 4H), 2,86 (с, 3H), 2,57-2,30 (м, 5H), 2,20 (т, J=11,1 Гц, 1H), 1,87-1,73(м, 2H).
ПРИМЕР 9
[3-(1-{3-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил]ацетонитрил
А. трет-Бутиловый эфир 3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 500 г (2,51 моль) 1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидона и 87,1 г (2,76 моль) морфолина в бензоле (1,25 л) добавляют каталитическое количество (~0,25 г) п-TsOH. Смесь нагревают для кипячения с обратным холодильником в течение 36 часов с ловушкой Дина-Старка. Половину растворителя удаляют при пониженном давлении и образовавшийся раствор охлаждают и фильтруют. Фильтрат затем концентрируют, получая при этом 630 г (94%) оранжево-красного масла. Енамин делят на части и 320 г (1,19 моль) разбавляют СН2Cl2 (1,0 л) и добавляют 165,0 мл (1,19 моль) Et3N. Смесь охлаждают до 0°С и медленно, посредством капельной воронки, на протяжении 1 часа добавляют по каплям раствор 225 г (1,08 моль) 4-трифторметилбензоилхлорида в СН2Cl2 (0,5 л). Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают на протяжении ночи. Реакционную смесь затем разбавляют 1 н. HCl (450 мл) и энергично перемешивают в течение 3 часов. Водный слой экстрагируют СН2Cl2 (3×500 мл) и объединенные экстракты сушат над Na2SO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырое масло разбавляют EtOH (1 л) и охлаждают до 0°С. К этому перемешиваемому раствору медленно добавляют 115 г (3,57 моль) гидразина и смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают на протяжении ночи, в течение этого времени образуется белый осадок. Объем реакционной смеси уменьшают до ~500 мл и охлаждают. Осадок собирают, получая при этом 285 г (72% от енамина) белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,63-7,55 (м, 4H), 4,58 (уш.с, 2H), 3,69-3,62 (уш.м, 2H), 2,74-2,68 (уш.м, 2H), 1,47 (с, 9H).
В. трет-Бутиловый эфир 1-(2-метоксикарбонилэтил)-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты (1,85 г, 5,04 ммоль) и метилакрилат (0,50 мл, 5,6 ммоль) смешивают в толуоле (30 мл) и нагревают до 75°С. Образовавшуюся смесь обрабатывают трет-BuONa (100 мг) и нагревание продолжают в течение 48 часов. Смеси дают возможность охладиться и распределяют между EtOAc (300 мл) и NaHCO3 (75 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (3×75 мл). Объединенные экстракты сушат над Na2SO4 и концентрируют. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 30-60% EtOAc/гексаны) дает 343 мг (15%) указанного в заголовке соединения. ТСХ (диоксид кремния, 50% EtOAc/гексаны): Rf=0,4, МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C22H27F3N3О4 [М++H], 454,20, найдено 454,1. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,75 (уш.д, J=8,1 Гц, 2H), 7,64 (уш.с, 2H), 4,63 (уш.с, 2H), 4,30 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,75 (уш.с, 2H), 3,68 (с, 3H), 2,98 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,79 (уш.т, J=5,6 Гц, 2H), 1,48 (с, 9H).
С. трет-Бутиловый эфир 1-(3-гидроксипропил)-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты
Раствор LiBH4 (26 мг, 1,2 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) добавляют к охлажденному до 0°С раствору трет-бутилового эфира 1-(2-метоксикарбонилэтил)-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты (317 мг, 0,70 ммоль) в ТГФ (4,0 мл). Смесь перемешивают в течение 5 минут, затем добавляют дополнительный LiBH4 (15 мг) и перемешивание продолжают в течение 17 часов. Смесь распределяют между EtOAc (80 мл) и насыщенным водным NaHCO3 (20 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (2×20 мл). Объединенные экстракты сушат над Na2SO4 и концентрируют. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 0-8% МеОН/СН2Cl2) дает 268 мг (95%) указанного в заголовке соединения. ВЭЖХ (условия обращенной фазы), tR=6,82 минут. МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C21H26F3N3O3 [М++Na], 448,18, найдено 448,10. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,73 (уш.д, J=8,2 Гц, 2H), 7,65 (уш.с, 2H), 4,64 (уш.с, 2H), 4,21 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,76 (уш.с, 2H), 3,66 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,73 (уш.т, J=5,4 Гц, 2H), 2,04 (кв, J=6,1, 2H), 1,48 (с, 9H).
D. трет-Бутиловый эфир 4-(2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
1-Пиперидин-4-ил-1,3-дигидробензимидазол-2-он (7,24 г, 34,1 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (9,12 г, 41,0 ммоль) смешивают в ДМФ (80 мл) и смесь нагревают до 40°С в атмосфере N2 в течение 17 часов. Смеси дают возможность охладиться, разбавляют EtOAc (800 мл) и промывают насыщенным водным NaHCO3 (150 мл), Н2О (3×150 мл) и насыщенным раствором соли (150 мл). Объединенные водные промывочные жидкости экстрагируют EtOAc (2×150 мл). Объединенные экстракты сушат над Na2SO4 и концентрируют, получая при этом 12,4 г указанного в заголовке соединения. ТСХ (диоксид кремния, 50% EtOAc/гексаны): Rf=0,3, МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C17H23N3O3 [М++Na], 340,16, найдено 340,1. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 10,59 (с, 1H), 7,15-7,11 (м, 2H), 7,08-7,02 (м, 2H), 4,49 (тт, J=8,4, 4,0 Гц, 1H), 4,32 (уш.с, 2H), 2,89 (уш.т, J=11,6 Гц, 2H), 2,34 (дкв, J=12,6, 4,4 Гц, 2H), 1,83 (уш.д, J=10,5 Гц, 2H), 1,36 (с, 9H).
Е. (2-Оксо-3-пиперидин-4-ил-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)ацетонитрил
Раствор трет-бутилового эфира 4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)-1-карбоновой кислоты (2,91 г, 9,16 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют по каплям к раствору KHMDS (2,19 г, 11,0 ммоль) в ТГФ (20 мл). Смесь перемешивают в течение 10 минут, затем добавляют бромацетонитрил (3,2 мл, 46 ммоль). Образовавшуюся смесь перемешивают в течение 4 часов, затем распределяют между EtOAc (750 мл) и насыщенным водным NaHCO3 (200 мл). Слой EtOAc промывают Н2О (3×200 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл). Объединенные промывочные воды экстрагируют EtOAc (2×150 мл). Объединенные экстракты сушат над Na2SO4 и концентрируют. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 20-60% EtOAc/гексаны) дает 2,20 г (67%) трет-бутилового эфира 4-(3-цианометил-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Очищенный материал растворяют в СН2Cl2 (40 мл) и разбавляют ТФУ (25 мл). Образовавшуюся смесь перемешивают в течение 1 часа, затем разбавляют СН2Cl2 (250 мл) и промывают 1 н. NaOH (100 мл). Водный слой экстрагируют СН2Cl2 (2×100 мл). Объединенные экстракты сушат над Na2SO4 и концентрируют, получая при этом 1,59 г (95%) указанного в заголовке соединения, которое является подходящим для дальнейшего использования без очистки. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH2Cl2): Rf=0,1, МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C14H17N4O [М++H], 257,14, найдено 257,1. 1H ЯМР (CDCl3, 400 Гц): 7,33-7,29 (м, 1H), 7,17-7,02 (м, 3H), 4,75 (с, 2H), 4,41 (тт, J=12,2, 4,4 Гц, 1H), 3,28 (уш.д, J=9,8 Гц, 2H), 3,11 (уш.с, 1H), 2,80 (т, J=10,0 Гц, 2H), 2,37 (дкв, J=12,5, 4,2 Гц, 2H), 1,83 (уш.д, J=11,8 Гц, 2H).
F. [3-(1-{3-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил]ацетонитрил
трет-Бутиловый эфир 1-(3-гидроксипропил)-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты (268 мг, 0,63 ммоль) растворяют в СН2Cl2 (10 мл) и ТФУ (10 мл). Смесь перемешивают в течение 1 часа, затем концентрируют досуха. Остаток растворяют в СН2Cl2 (4,0 мл), охлаждают до 0°С и обрабатывают изо-Pr2NEt (0,36 мл, 2,1 ммоль), затем метансульфонилхлоридом (0,16 мл, 2,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов, затем разбавляют EtOAc (200 мл) и промывают насыщенным водным NaHCO3 (2×25 мл). Промывочные воды экстрагируют EtOAc (2×25 мл). Объединенные экстракты сушат над Na2SO4 и концентрируют. Часть сырого мезилата (197 мг, приблизительно 0,41 ммоль) смешивают с (2-оксо-3-пиперидин-4-ил-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)ацетонитрилом (321 мг, 1,25 ммоль) в СН2Cl2 (2,0 мл) и ДМФ (0,5 мл). Образовавшуюся смесь обрабатывают изо-Pr2NEt (0,22 мл, 1,3 ммоль) и перемешивают в течение 60 часов. Реакционную смесь распределяют между EtOAc (150 мл) и насыщенным водным NaHCO3 (75 мл). Слой EtOAc промывают Н2О (2×75 мл) и насыщенным раствором соли (75 мл). Объединенные промывочные воды экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Объединенные экстракты сушат над Na2SO4 и концентрируют. Очистка остатка препаративной ТСХ (диоксид кремния, 1% МеОН/СН2Cl2, затем 25% ацетон/СН2Cl2) дает 37 мг (14%) указанного в заголовке соединения. ВЭЖХ (условия обращенной фазы), tR=2,94 минут. МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C31Н35F3N7O3S [М++H], 642,25, найдено 642,25. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,73 и 7,76 (A и В из AA'BB' Jab=8,2 Гц, 4H), 7,26-7,05 (м, 4H), 4,81 (с, 2H), 4,56 (с, 2H), 4,26 (м, 1H), 4,15 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,70 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,03 (уш.д, J=11,1 Гц, 2H), 2,95 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,91 (с, 3H), 2,43 (м, 4H), 2,12 (м, 4H), 1,82 (уш.д, J=9,9 Гц, 2H).
ПРИМЕР 10
5-Хлор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1-метил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он
А. 1-Метансульфонилпиперидин-4-он
Карбонат калия (324 г, 2340 ммоль) добавляют к раствору гидрохлорида моногидрата 4-пиперидона (90 г, 586 ммоль) в хлороформе (300 мл) и воде (300 мл). Суспензию охлаждают до 0°С и обрабатывают метилсульфонилхлоридом (136 мл, 1760 ммоль) добавлением по каплям на протяжении 1 часа. Реакционную смесь встряхивают в течение 72 часов и распределяют между СН2Cl2 (500 мл) и насыщенным водным NaHCO3 (500 мл). Водный слой экстрагируют СН2Cl2 (3×200 мл). Органический слой промывают 1% KHSO4 (250 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют, получая при этом 90,5 г (87%) белого твердого вещества. ВЭЖХ (условия обращенной фазы), tR=2,19 минут. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C6H11NO3S, 177,1; m/z найдено 178,1 [М+H]+, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 3,60 (т, J=6,5 Гц, 4H), 2,89 (с, 3H), 2,59 (т, J=6,3 Гц, 4H).
В. 5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин
п-Толуолсульфоновую кислоту (1,34 г, 7,0 ммоль) и морфолин (25,83 мл, 296 ммоль) добавляют к раствору 1-метансульфонилпиперидин-4-она (50,0 г, 282 ммоль) в бензоле (282 мл). Реакционную смесь нагревают в колбе, снабженной холодильником и ловушкой Дина-Старка, при кипячении с обратным холодильником в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют в вакууме, получая при этом енамин, который используют без дальнейшей очистки. Енамин растворяют в СН2Cl2 (200 мл) и охлаждают до 0°С. К раствору добавляют триэтиламин (47,2 мл, 339 ммоль), затем по каплям добавляют 4-трифторметилбензоилхлорид (42,3 мл, 285 ммоль), растворенный в СН2Cl2 (82 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 20 часов. Реакционную смесь промывают 1 н. HCl (250 мл) и слой СН2Cl2 отделяют, сушат (Na2SO4) и концентрируют образовавшееся масло растворяют в этаноле (300 мл) и обрабатывают гидразином (44,3 мл, 1,41 моль) при 0°С. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 24 часов. Смесь концентрируют и образовавшееся твердое вещество отфильтровывают с этанольной промывочной жидкостью и сушат в вакууме, получая при этом 70 г (72%) 5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ (условия обращенной фазы), tR=6,33 минут. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C14H14F3N3O2S, 345,0; m/z найдено, 346,0 [М+H]+, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,72 (с, 4H), 4,58 (с, 2H), 3,69 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,99 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,92 (с, 3H).
С. 3-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-1-ол
Cs2CO3 (33,74 г, 103,5 ммоль) добавляют к раствору 5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридина (29,8 г, 86,3 ммоль) в безводном ДМФ (70 мл) и раствор перемешивают в течение 25 минут. Добавляют 3-бром-1-пропанол (8,6 мл, 13,2 г, 94,9 ммоль) и смесь перемешивают в атмосфере N2 при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляют воду (500 мл) и смесь перемешивают в течение 5 минут. Осажденный материал отфильтровывают и промывают водой (4×100 мл) и сушат в системе сушки вымораживанием. Сырой материал (31,0 г) растворяют в безводном ДМФ (65 мл) и добавляют Cs2CO3 (33,74 г, 103,5 ммоль) и смесь перемешивают в течение 10 минут. Добавляют 3-бром-1-пропанол (8,6 мл, 13,2 г, 94,9 ммоль) и МеОН (6,0 мл, 4,75 г, 148 ммоль) и перемешивание продолжают в атмосфере N2 при комнатной температуре в течение 15 часов. К реакционной смеси добавляют воду (500 мл) и смесь перемешивают в течение 10 минут. Осажденный материал отфильтровывают и промывают водой (3×100 мл). Фильтровальную лепешку растворяют в СН2Cl2 (200 мл) и промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют. Твердое вещество растирают с Et2O (200 мл), фильтруют, затем промывают Et2O и сушат, получая при этом 16,0 г требуемого соединения. Маточную жидкость хроматографируют (диоксид кремния, 0-10% ацетон/EtOAc), получая при этом дополнительные 3,0 г указанного в заголовке соединения. Объединенный выход составляет 54,6%. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C17H20F3N3O3S, 403,12; m/z найдено 404,0 [М+H]+, 426,0 [М+Na]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,71 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,5 Гц, 2H), 4,55 (с, 2H), 4,23 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,70-3,63 (м, 4H), 2,90 (с, 3H), 2,90 (т, J=5,1 Гц, 2H), 2,62 (т, J=5,9 Гц, 1H), 2,06 (кв, J=6,1 Гц, 2H),
D. 5-Хлор-1-метил-3-пиперидин-4-ил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он
К перемешиваемой суспензии 0,97 г (2,99 ммоль) этилового эфира 4-(6-хлор-2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в ТГФ (30 мл) добавляют 0,5 М KHMDS в толуоле. Смесь перемешивают в течение 1 часа и в виде одной порции добавляют 0,25 мл (3,89 ммоль) MeI. Спустя 1,5 часа реакционную смесь разбавляют 1 н. HCl (75 мл) и EtOAc (75 мл). Слои разделяют и органический слой промывают Н2О (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над Na2SO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, 0-5% МеОН/СН2Cl2) дает 0,92 г (91%) белого твердого вещества. Суспензию 0,92 г (2,72 ммоль) этилкарбамата в смеси 1:1 EtOH (7,0 мл) и 10% NaOH (7,0 мл) нагревают до 110°С в течение 36 часов и затем охлаждают. Смесь разбавляют EtOAc (30 мл) и Н2О. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая при этом 0,56 г (78%) бледно-желтого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% МеОН/СН2Cl2): Rf=0,1, МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C13H16ClN3O [М++H], 266,10, наблюдаемое 266,0. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,28 (д, J=1,8 Гц, 2H), 7,05 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,41 (тт, J=12,5, 4,3 Гц, 1H), 3,39 (с, 3H), 3,30 (уш.д, J=11,9 Гц, 2H), 2,82 (дт, J=12,4, 2,0 Гц, 2H), 2,30 (дкв, J=12,3, 4,3 Гц, 2H), 1,81 (уш.дд, J=12,1, 2,3 Гц, 2H).
Е. 5-Хлор-3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1-метил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он
К перемешиваемому раствору 0,33 мл (3,72 ммоль) оксалилхлорида в СН2Cl2 (10 мл) в атмосфере N2 при -78°С добавляют 0,36 мл (4,96 ммоль) в ДМСО и реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут. К этому раствору добавляют раствор 1,0 г (2,48 ммоль) 3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-1-ола в 10 мл на протяжении 10 минут и перемешивание продолжают в течение 25 минут. К этому раствору добавляют 1,40 мл (9,92 ммоль) Et3N и реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при -78°С и затем дают ей возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Смесь разбавляют EtOAc (75 мл) и насыщенным NaHCO3 (75 мл) и слои разделяют. Объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Образовавшееся твердое вещество сушат в вакууме и суспендируют в Et2O (20 мл) и энергично перемешивают в течение 1 часа. Твердое вещество отфильтровывают и промывают Et2O (2×10 мл), получая при этом сырой альдегид, который применяют без дальнейшей очистки. Сырой альдегид - 5-хлор-1-метил-3-пиперидин-4-ил-1,3-дигидробензимидазол-2-он (0,60 г, 2,3 ммоль) и 0,20 мл (3,72 ммоль) АсОН растворяют в СН2Cl2 (15 мл), затем добавляют 0,69 г (3,25 ммоль) NaBH(OAc)3 и реакционную смесь оставляют для перемешивания на протяжении ночи. Смесь разбавляют СН2Cl2 (75 мл) и насыщенным NaHCO3 (75 мл) и слои разделяют. Объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, 0-4% МеОН/СН2Cl2) дает 1,28 г (79% после двух стадий синтеза) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH2Cl2): Rf=0,5, МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C30H34ClF3N6O3S [М++H], 651,21, наблюдаемое 651,2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,71 и 7,63 (A и В из AA'BB", Jab=8,17 Гц, 4H), 7,16 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 6,86 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,55 (с, 2H), 4,23 (тт, J=12,4, 4,3 Гц, 1H), 4,13 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,69 (т, J=5,7 Гц, 2H), 3,36 (с, 3H), 3,0 (д, J=11,6 Гц, 2H), 2,95 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,90 (с, 3H), 2,45-2,32 (м, 4H), 2,16-2,04 (м, 4H), 1,76 (дд, J=11,9, 2,0 Гц, 2H). 13C ЯМР (100 МГц, CDCl3): 171,0, 153,7, 144,7, 137,1, 136,8, 129,3, 129,0, 128,7, 126,4, 125,5 (кв, J=3,8 Гц), 122,7, 120,7, 109,8, 109,2, 108,0, 60,3, 54,7, 53,0, 51,3, 46,8, 43,1, 42,4, 36,8, 29,0, 27,2, 27,0, 22,3, 21,0, 14,1.
ПРИМЕР 11
1-(1-{3-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидроиндол-2-он
А. Метил-2-нитрофенилацетат
2-Нитрофенилуксусную кислоту (60 г, 0,3 моль) перемешивают в 250 мл метанола. Добавляют серную кислоту (0,5 мл) и смесь нагревают для кипячения с обратным холодильником. Спустя 20 часов смесь охлаждают и упаривают при пониженном давлении, получая при этом прозрачное желтое масло. Масло растворяют в EtOAc и промывают насыщенным NaHCO3. Органическую часть сушат (MgSO4) и упаривают, получая при этом 63 г (98%) сложного эфира в виде прозрачной оранжевой жидкости. ТСХ (диоксид кремния, 25% EtOAc/гексаны): Rf=0,36. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,24 (м, 1H), 7,16 (м, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,47 (м, 1H), 4,15 (с, 2H), 3,83 (с, 3H).
В. Метил-2-аминофенилацетат
Метил-2-нитрофенилацетат (10,1 г, 51,2 ммоль) в 125 мл метанола, содержащего 221 мг 10% Pd/C, помещают на гидрогенизатор Парра при 40 фунт/кв. дюйм. Спустя 5 часов смесь фильтруют через целит и упаривают при пониженном давлении, получая при этом прозрачное красное масло. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая при этом 8,5 г (100%) метил-2-аминофенилацетата в виде прозрачного красного масла. ТСХ (диоксид кремния, EtOAc/гексаны): Rf=0,24. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,21 (м, 2H), 6,86 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,70 (с, 2H).
С. трет-Бутиловый эфир 4-(2-оксо-2,3-дигидроиндол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Метил-2-аминофенилацетат (3,0 г, 18,2 ммоль) и 1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидон (4,5 г, 22,6 моль) перемешивают в 50 мл СН2Cl2 в атмосфере азота. Добавляют триацетоксиборогидрид натрия (5,4 г, 25,5 ммоль) и затем 1 мл уксусной кислоты. После выдерживания 20 часов при комнатной температуре смесь гасят медленным добавлением насыщенного NaHCO3. После перемешивания в течение 30 минут органическую часть отделяют, сушат (MgSO4) и упаривают, получая при этом 7,5 г пурпурного масла. Очистка колоночной хроматографией (диоксид кремния, 10-50% EtOAc/гексаны) дает 3,9 г (62%) указанного в заголовке соединения. ТСХ (диоксид кремния, 25% EtOAc/гексаны): Rf=0,15, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,25 (м, 2H), 7,01 (м, 2H), 4,40 (м, 1H), 3,53 (с, 2H), 2,83 (м, 2H), 2,32 (м, 2H), 1,70 (м, 2H), 1,51 (с, 9H).
D. 1-Пиперидин-4-ил-1,3-дигидроиндол-2-он
трет-Бутиловый эфир 4-(2-оксо-2,3-дигидроиндол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,9 г, 12,3 ммоль) перемешивают в 30 мл смеси 1:1 ТФУ/СН2Cl2. Спустя 45 минут растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая при этом прозрачное пурпурное масло. Масло растворяют в диэтиловом эфире и охлаждают на льду с образованием осадка. Твердое вещество отфильтровывают, промывают эфиром и сушат на воздухе, получая при этом 4,0 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,6 (уш.с, 1 H), 7,27 (м, 3H), 7,03 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 3,56 (с, 2H), 3,42 (м, 2H), 3,09 (м, 2H), 2,53 (м, 2H), 1,78 (м, 2H).
Е. 1-(1-{3-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидроиндол-2-он
3-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-1-ол (304 мг, 0,754 ммоль) перемешивают в 5 мл СН2Cl2 при комнатной температуре в атмосфере азота. В виде одной порции добавляют реагент Dess-Martin (394 мг, 0,929 ммоль) и реакционную смесь перемешивают. Через 1,5 часа смесь добавляют к перемешиваемому раствору тиосульфата (10 эквив.) в 20 мл воды и 5 мл насыщенного NaHCO3. После 2 часов органический слой отделяют, сушат (MgSO4) и упаривают, получая при этом альдегид в виде светло-желтого твердого вещества. Вышеуказанный альдегид (303 мг, 0,754 ммоль) и 1-пиперидин-4-ил-1,3-дигидроиндол-2-он перемешивают в 15 мл СН2Cl2, содержащего Et3N (0,15 мл, 1,1 ммоль). Посредством пипетки на протяжении 10 минут по каплям добавляют раствор Na(AcO)3BH в 5 мл СН2Cl2 и смесь перемешивают на протяжении ночи. Смесь гасят насыщенным NaHCO3 и органический слой отделяют. Органический слой сушат (MgSO3) и упаривают до получения прозрачного пурпурного масла. Очистка колоночной хроматографией (диоксид кремния, 50-100% ацетон/СН2Cl2) дает 240 мг (53%) светло-розового твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 50% ацетон/CH2Cl2): Rf=0,17. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,82 (м, 4H), 7,24 (м, 2H), 7,11 (м, 1H), 6,98 (м, 1H), 4,49 (с, 2H), 4,12 (м, 3H), 3,54 (c, 2Н), 3,32 (с, 4H), 2,95 (м, 7H), 2,32 (м, 4H), 1,99 (м, 4H), 1,55 (м, 2H).
ПРИМЕР 12
1-[3-(4-Хлор-3-метилфенил)-1-(3-{4-[3-(4-хлорфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-2-гидроксипропил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон
1-[3-(4-Хлор-3-метилфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон (0,069 г, 0,20 ммоль) растворяют в СН2Cl2 (1 мл) и добавляют 4-[3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пиперидин (0,105 г, 0,4 ммоль), затем Yb(OTf)3 (0,031 г, 0,22 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Препаративная ТСХ (диоксид кремния, 7,5% МеОН/СН2Cl2) дает 84 мг (69%) указанного в заголовке соединения. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для С31Н34Cl2N6О3, 608,21; m/z найдено, 609,2 [М++H]. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 1:1 смесь ротамеров): 8,00 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,56-7,53 (м, 1H), 7,48-7,42 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,41-7,30 (м, 2H), 4,84 и 4,73 (A и В из AB квартета J=15,6 Гц, 1H), 4,62 (уш.с, 1H), 4,25-4,13 (м, 2H), 4,10-3,98 (м, 2H), 3,90-3,70 (м, 2H), 3,04-2,71 (м, 5H), 2,51-2,40 (м, 6H), 2,30-2,15 (м, 6H), 2,10-1,90 (м, 2H).
ПРИМЕР 13
1-[1-{2-Гидрокси-3-[4-(5-трифторметилбензотиазол-2-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон
А. 2-Пиперидин-4-ил-5-трифторметилбензотиазол
К перемешиваемому раствору 5 г (29,2 ммоль) 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты в толуоле (100 мл) и каталитического количества ДМФ (1 мл) добавляют по каплям 2,4 мл оксалилхлорида (33,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. В отдельную колбу затем помещают 20 мл аликвоту (6 ммоль) раствора хлорангидрида кислоты и обрабатывают ее раствором 1,4 г (6,10 ммоль) гидрохлорида 2-амино-4-(трифторметил)тиофена в триэтиламине (4 мл). Реакционную смесь затем нагревают до 80°С в течение 30 минут и затем распределяют между этилацетатом (50 мл) и водой (20 мл) и слои разделяют. Водный слой далее экстрагируют EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические слои затем промывают водой (25 мл), насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток затем нагревают до 60°С в растворе 1 н. HCl/МеОН с перемешиванием. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют досуха. Твердое вещество затем опять растворяют в 35 мл МеОН и перемешивают над бикарбонатом натрия (1 г) в течение 1 часа, затем фильтруют и упаривают, получая при этом 1,05 г (60%) требуемого продукта, который используют без дальнейшей очистки. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C13H13F3N2S, 286,08; m/z найдено 287,1 [М+H]+. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 8,25 (с, 1H), 7,98 (д, J=8,41 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,41 Гц, 1H), 3,38 (тт, J=11,35, 4,11 Гц, 1H), 3,28 (ддд, J=13,69, 11,74, 2,74 Гц, 1H), 3,16 (ддд, J=13,89, 11,15, 2,74 Гц, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,25 (уш.м, 2H), 1,97 (уш.м, 2H).
В. 1-[1-{2-Гидрокси-3-[4-(5-трифторметилбензотиазол-2-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон
Раствор 63 мг (0,22 ммоль) 2-пиперидин-4-ил-5-трифторметилбензотиазола растворяют в 4 мл EtOH и обрабатывают 40 мг (0,11 ммоль) 1-[1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этаноном. Раствор нагревают до 60°С на протяжении ночи. Растворитель затем удаляют роторным испарением и сырой продукт очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 0-10% МеОН/EtOAc), получая при этом 57 мг (80%) белого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C31H31F6N5O2S, 651,21; m/z найдено 652,2 [М+H]+. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц, смесь амидных ротамеров): 8,24 (с, 1H), 7,97 (д, J=8,41 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,41 Гц, 1H), 7,70 (м, 2H), 7,65 (д, J=8,41 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,41, 1,37 Гц, 1H), 4,88 и 4,76 (A и В из AB квартета, J=15,85 Гц, 1H), 4,66 (уш.с, 1H), 4,25-4,15 (м, 2H), 4,08-3,99 (м, 1,5H), 3,91-3,83 (м, 0,5H), 3,82-3,68 (м, 1H), 3,16 (тт, J=11,35, 3,52 Гц, 1H), 3,12-3,06 (м, 1H), 3,02-2,97 (м, 1H), 2,9-2,87 (м, 1,4H), 2,87-2,75 (м, 0,6H), 2,55-2,43 (м, 3H), 2,27-2,17 (м, 3H), 2,21 (с, 1,5H), 2,17 (с, 1,5H), 2,04-1,87 (м, 2H).
ПРИМЕР 14
1-[1-{3-[4-Бензо[d]изоксазол-3-илокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон
А. трет-Бутиловый эфир 4-(бензо[d]изоксазол-3-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 263 мг трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата (1,3 ммоль) в 5 мл сухого ДМФ добавляют 52 мг 60% NaH в минеральном масле (1,3 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 минут добавляют 100 мг (0,65 ммоль) 3-хлор-1,2-бензизоксазола в ДМФ (1 мл). Смесь перемешивают при 40°С на протяжении ночи и затем распределяют между EtOAc (50 мл) и водой (20 мл) и слои разделяют. Водный слой далее экстрагируют EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические слои затем промывают водой (25 мл), насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая при этом сырой продукт. Очистка хроматографией (диоксид кремния, градиентное элюирование от 40% гексаны/СН2Cl2 до 100% СН2Cl2) дает 176 мг (85%) продукта в виде светло-желтого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C17H22N2O4, 318,16; m/z найдено 341,1 [М+Na]+. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,64 (дт, J=8,02, 1,17 Гц, 1H), 7,53 (ддд, J=8,41, 7,04, 1,17 Гц, 1H), 7,43 (дт, J=8,41, 0,78 Гц, 1H), 7,27 (ддд, J=8,02, 7,04, 0,78 Гц, 1H), 5,07 (м, 1H), 3,87-3,77 (уш.м, 2H), 3,30 (м, 2H), 2,17-2,10 (уш.м, 2H), 1,93-1,84 (уш.м, 2H), 1,48 (с, 9H).
В. 1-[1-{3-[4-Бензо[d]изоксазол-3-илокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон
Раствор 176 мг (0,55 ммоль) трет-бутилового эфира 4-(бензо[d]изоксазол-3-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты в СН2Cl2 (2 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,5 мл) при комнатной температуре на протяжении ночи. Растворитель затем удаляют и сырой продукт растворяют в метаноле и перемешивают над 100 мг бикарбоната натрия в течение 1 часа, твердое вещество затем отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Сырой пиперидин затем растворяют в 4 мл EtOH и обрабатывают 202 мг (0,55 ммоль) 1-[1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона. Раствор нагревают до 60°С на протяжении ночи. Растворитель затем удаляют роторным испарением и сырой продукт очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 0-10% МеОН/EtOAc), получая при этом 220 мг (68%) белого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для С30H32F3N5О4, 583,24; m/z найдено 584,2 [М+H]+. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц, смесь амидных ротамеров): 7,77 (д, J=8,22 Гц, 1H), 7,69 (м, 2H), 7,66-7,61 (м, 2H), 7,54-7,49 (м, 1H), 7,41 (д, J=8,41 Гц, 1H), 7,28-7,23 (м, 1H), 4,93 (уш.м, 1H), 4,88 и 4,75 (A и В из AB квартета, J=15,65 Гц, 1H), 4,65 (уш.с, 1H), 4,24-4,18 (м, 0,75H), 4,18-4,09 (м, 1,25H), 4,07-3,98 (м, 1,5H), 3,91-3,79 (м, 0,5H), 3,79-3,67 (м, 1H), 3,02-2,85 (м, 2,4H), 2,85-2,70 (м, 1,6H), 2,61-2,52 (м, 1H), 2,51-2,40 (м, 2H), 2,39-2,30 (м, 1H), 2,24-2,12 (уш.м, 2H), 2,20 (с, 1,5H), 2,16 (с, 1,5H), 2,02-1,86 (м, 2H).
ПРИМЕР 15
1-[1-{3-[4-(5-Хлорбензооксазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон
А. 5-Хлор-2-пиперидин-4-илбензооксазол
В колбу загружают 1,35 мл (10 ммоль) метилизонипекотата, 1,43 г (10 ммоль) 2-амино-4-хлорфенола и 5 г полифосфорной кислоты. Колбу затем нагревают до 180°С в течение 5 часов. Реакционную смесь затем выливают в воду и все еще теплую смесь обрабатывают 50% раствором KOH до достижения рН 12. Смесь экстрагируют СН2Cl2 (3×50 мл), затем промывают водой (25 мл), насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая при этом 1,53 г (57%) сырого продукта, который используют без дальнейшей очистки. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C12H13ClN2O, 236,07; m/z найдено 237,1 [М+H]+.
В. 1-[1-{3-[(5-Хлорбензооксазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон
Раствор 130 мг (0,55 ммоль) 5-хлор-2-пиперидин-4-илбензоксазола растворяют в 4 мл EtOH и обрабатывают 100 мг (0,27 ммоль) 1-[1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона. Раствор нагревают до 60°С на протяжении ночи. Растворитель затем удаляют роторным испарением и сырой продукт очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 0-10% МеОН/EtOAc), получая при этом 156 мг (95%) белого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для С30Н31ClF3N5О3, 601,21; m/z найдено 602,2 [М+H]+. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц, смесь амидных ротамеров): 7,76 (д, J=8,41 Гц, 1H), 7,71 и 7,67 (A и В из AB квартета, J=8,41 Гц, 2H), 7,65-7,61 (м, 2H), 7,38 (д, J=8,61 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,61, 1,96, 1H), 4,86 и 4,74 (A и В из AB квартета, J=15,65 Гц, 1H), 4,64 (уш.с, 1H), 4,24-4,10 (м, 2,3H), 4,07-3,97 (м, 1,7H), 3,89-3,67 (м, 2H), 3,06-3,00 (м, 1H), 3,00-2,90 (м, 2H), 2,90-2,74 (м, 2H), 2,51-2,38 (м, 3H), 2,25-2,10 (м, 2,3H), 2,20 (с, 1,5H), 2,15 (с, 1,5H), 2,06-1,83 (м, 2,7H).
ПРИМЕР 16
1-[1-{3-[4-(Бензотиазол-2-иламино)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон
А. трет-Бутиловый эфир 4-(бензотиазол-2-иламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 300 мг (1,77 ммоль) 2-хлорбензотиазола в сухом ДМФ (3,5 мл) добавляют 2,9 г карбоната цезия (8,8 ммоль) и 535 мг трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилат (2,66 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов перед тем, как ее распределяют между EtOAc (70 мл) и водой (30 мл) и слои разделяют. Водный слой далее экстрагируют EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои промывают водой (25 мл), насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, 0-15% EtOAc/гексаны) дает 220 мг (37%) требуемого продукта в виде белого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C17H23N3O2S, 333,15; m/z найдено 334,2 [М+H]+. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,65 (т, J=7,63 2H), 7,36 (ддд, J=8,41, 7,43, 1,37 Гц, 1H), 7,22 (дт, J=7,63, 1,17 Гц, 1H), 5,36 (м, 1H), 3,79-3,70 (уш.м, 2H), 3,36 (м, 2H), 2,12-2,04 (уш.м, 2H), 1,92-1,82 (уш.м, 2H), 1,48 (с, 9H).
В. 1-[1-{3-[4-(Бензотиазол-2-иламино)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон
Раствор 220 мг (0,66 ммоль) трет-бутилового эфира 4-(бензотиазол-2-иламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты в дихлорметане (2 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,5 мл) при комнатной температуре на протяжении ночи. Растворитель затем удаляют и сырой продукт растворяют в МеОН и перемешивают над 100 мг бикарбоната натрия в течение 1 часа. Твердое вещество фильтруют и фильтрат концентрируют. Сырой пиперидин затем растворяют в 4 мл EtOH и обрабатывают 220 мг (0,60 ммоль) 1-[1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона. Раствор нагревают до 60°С на протяжении ночи. Растворитель затем удаляют роторным испарением и сырой продукт очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 0-10% МеОЕ/EtOAc), получая при этом 240 мг (66%) белого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C30H33F3N6О2S: 598,23; m/z найдено: 599,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц, смесь амидных ротамеров): 7,78 (д, J=8,22 Гц, 1H), 7,72 и 7,68 (A и В из AB квартета, J=8,41 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,22 Гц, 1H), 7,56 (уш.д, J=8,02 Гц, 1H), 7,51 (уш.д, J=8,02 Гц, 1H), 7,29 (уш.д, J=7,63 Гц, 1H), 7,08 (уш.т, J=7,63 Гц, 1H), 5,29 (уш.с, 1H), 4,88 и 4,75 (A и В из AB квартета, J=15,65 Гц, 1H), 4,65 (уш.с, 1H), 4,2-4,16 (м, 1H), 4,16-4,08 (м, 1H), 4,06-3,98 (м, 2H), 3,92-3,65 (м, 3H), 3,03-2,70 (м, 4H), 2,52-2,41 (м, 3H), 2,26-2,18 (м, 1H), 2,21 (с, 1,5H), 2,16 (с, 1,5H), 2,16-2,08 (м, 2H), 1,66-1,44 (м, 2H).
ПРИМЕР 17
1-[1-{3-[4-(3,5-Дихлорпиридин-4-илокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон
А. трет-Бутиловый эфир 4-(3,5-дихлорпиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 828 мг (4,12 ммоль) трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата в 10 мл сухого ДМФ добавляют 165 мг 60% NaH в минеральном масле (4,12 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 минут добавляют 500 мг (2,74 ммоль) 3,4,5-трихлорпиридина. Смесь перемешивают при 80°С на протяжении ночи и затем распределяют между EtOAc (50 мл) и водой (20 мл) и слои разделяют. Водный слой далее экстрагируют EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические слои промывают водой (25 мл), насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 60-100% СН2Cl2/гексаны) дает 265 мг (28%) требуемого продукта. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C15H20C2N2O3, 346,09; m/z найдено 369,1 [М+Na]+. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 8,45 (с, 2H), 4,66 (м, 1H), 3,90-3,80 (уш.м, 2H), 3,26 (м, 2H), 1,96-1,83 (уш.м, 4H), 1,47 (с, 9H).
В. 1-[1-{3-[4-(3,5-Дихлорпиридин-4-илокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон
Раствор 103 мг (0,30 ммоль) трет-бутилового эфира 4-(3,5-дихлорпиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты в СН2Cl2 (2 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,5 мл) при комнатной температуре на протяжении ночи. Растворитель затем удаляют и сырой продукт растворяют в МеОН и перемешивают над 1 мг бикарбоната натрия в течение 1 часа. Твердое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Сырой пиперидин затем растворяют в 4 мл EtOH и обрабатывают 100 мг (0,27 ммоль) 1-[1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)этанона. Раствор нагревают до 60°С на протяжении ночи. Растворитель затем удаляют роторным испарением и сырой продукт очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 0-10% МеОН/EtOAc), получая при этом 90 мг (54%) белого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для С28Н30Cl2F3N5O3, 611,17; m/z найдено 612,2 [М+H]+. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц, смесь амидных ротамеров): 8,44 (с, 2H), 7,77 (д, J=8,41 Гц, 1H), 7,72 и 7,68 (A и В из AB квартета, J=8,41 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8,41 Гц, 1H), 4,88 и 4,76 (A и В из AB квартета, J=15,65 Гц, 1H), 4,66 (уш.с, 1H), 4,55 (уш.с, 1H), 4,26-4,08 (м, 2H), 4,08-3,98 (м, 2H), 3,91-3,69 (м, 2H), 3,03-2,92 (м, 1,6H), 2,91-2,85 (м, 0,8H), 2,85-2,75 (м, 1,6H), 2,52-2,40 (м, 3H), 2,35-2,24 (уш.м, 1H), 2,22 (с, 1,5H), 2,17 (с, 1,5H), 2,03-1,90 (м, 4H).
ПРИМЕР 18
1-[1-{3-[4-(1H-Бензоимидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон
А. 2-Пиперидин-4-ил-1Н-бензимидазол
Колбу загружают 1,35 мл (10 ммоль) метилизонипекотата, 1,0 г (10 ммоль) 1,2-фенилендиамина и 5 г полифосфорной кислоты. Колбу затем нагревают до 180°С в течение 5 часов. Реакционную смесь затем выливают в воду, пока смесь еще теплая, и обрабатывают 50% раствором КОН до рН 12. Смесь затем экстрагируют СН2Cl2 (3×50 мл), промывают водой (25 мл), насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая при этом 530 мг (27%) сырого продукта, который используют без дальнейшей очистки. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C12H15N3, 201,13; m/z найдено 202,1 [М+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 12,1 (уш.с, 1H), 7,49 (уш.м, 1H), 7,38 (уш.м, 1H), 7,09 (уш.м, 2H), 3,00 (дт, J=12,13, 3,33 Гц, 2H), 2,88 (тт, J=11,54, 3,74 Гц, 1H), 2,57 (дт, J=12,13, 2,35 Гц, 2H), 1,90 (м, 2H), 1,66 (м, 2H).
В. 1-[1-{3-[4-(1H-Бензоимидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон
Раствор 83 мг (0,41 ммоль) 2-пиперидин-4-ил-1Н-бензимидазола растворяют в 4 мл EtOH и обрабатывают 100 мг (0,27 ммоль) 1-[1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)этанона. Раствор нагревают до 60°С на протяжении ночи. Растворитель затем удаляют роторным испарением и сырой продукт очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 0-10% МеОН/EtOAc), получая при этом 55 мг (36%) белого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для С30Н33F3N6O2, 566,26; m/z найдено 567,3 [М+H]+. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц, смесь амидных ротамеров): 10,66 (уш.с, 0,5H), 10,57 (уш.с, 0,5H), 7,73 (уш.д, J=8,41 Гц, 1H), 7,72-7,63 (м, 3H), 7,60 (уш.д, J=8,41 Гц, 1H), 7,39-7,32 (м, 1H), 7,23-7,13 (м, 2H), 7,02 (уш.с, 1), 4,86 и 4,75 (A и В из AB квартета, J=15,85 Гц, 1,25H), 4,64 (уш.с, 1H), 4,21-4,06 (м, 2H), 4,06-3,81 (м, 2H), 3,80-3,63 (м, 1H), 3,80-3,69 (м, 1H), 3,00-2,68 (м, 5H), 2,44-2,36 (м, 2H), 2,39-2,23 (м, 2H), 2,19 (с, 1,6H), 2,15 (с, 1,4H), 2,13-2,00 (м, 4H), 2,00-1,80 (м, 2H).
ПРИМЕР 19
6-Хлор-4-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он
А. 5-Метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин
5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин (10,0 г, 29,0 ммоль) и эпихлоргидрин (24 мл, 307 ммоль) перемешивают в ДМФ (150 мл), содержащем Cs2CO3 (10,4 г, 31,9 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 дней смесь упаривают, растворяют в EtOAc и промывают водой. Органический слой сушат (MgSO4) и упаривают, получая при этом светло-желтое твердое вещество. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 5% ацетон/СН2Cl2) дает 4,1 г (35%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 5% ацетон/CH2Cl2): Rf=0,28, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для С17Н18F3N3О3S, 401,10; m/z найдено 402,1 [М+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 7,84 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,79 (д, J=8,3 Гц, 2H), 4,70-4,62 (м, 3H), 4,25 (д, J=5,4 Гц, 1H), 3,90-3,70 (м, 2H), 3,47 (м, 1H), 3,10-2,9 (м, 6H), 2,65-2,60 (м, 1H).
В. трет-Бутиловый эфир 4-(5-хлор-2-гидроксифениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты
2-Амино-4-хлорфенол (30,0 г, 209 ммоль) и трет-бутиловый эфир 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (46,0 г, 231 ммоль) перемешивают в дихлорметане (600 мл). Порциями на протяжении 10 минут добавляют триацетоксиборогидрид натрия (58,0 г, 274 ммоль). Затем добавляют уксусную кислоту (12 мл, 210 ммоль) и смесь перемешивают в течение 18 часов. Добавляют насыщенный NaHCO3 и органический слой отделяют. Органический слой сушат (MgSO4) и упаривают, получая при этом 56 г (82%) светло-бежевого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 50% EtOAc/гексаны): Rf=0,66, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C16H23ClN2O3, 326,14; m/z найдено 349,1 [М+Na]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 6,70 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,63 (с, 1H), 6,47 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,97 (д, J=12,2 Гц, 2H), 3,55-3,50 (м, 1H), 2,93 (уш.с, 2H), 1,93 (д, J=11,1 Гц, 2H), 1,48 (с, 9H), 1,35 (д, J=11,2 Гц, 2H).
С. трет-Бутиловый эфир 4-[(5-хлор-2-гидроксифенил)этоксикарбонилметиламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 4-(5-хлор-2-гидроксифениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты (15,6 г, 47,7 ммоль) перемешивают в ТГФ (200 мл) и охлаждают до 5°С. На протяжении 10 мин порциями добавляют гидрид натрия (1,37 г, 54,2 ммоль) и смесь оставляют для перемешивания в течение 1 часа. Добавляют этилбромацетат (5,8 мл, 52,3 ммоль) и ледяную баню удаляют. После перемешивания в течение 20 ч смесь упаривают, растворяют в EtOAc и промывают водой. Органический слой сушат (MgSO4) и упаривают, получая при этом 22,5 г темно-красного масла. Масло очищают (диоксид кремния, 5% ацетон/СН2Cl2), получая при этом 12,9 г (65%) светло-оранжевой жидкости. ТСХ (диоксид кремния, 5% ацетон/CH2Cl2): Rf=0,43, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для С20Н29ClN2O5, 412,18; m/z найдено 413,2 [М+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 6,75-6,62 (м, 3H), 4,71 (с, 1H), 4,37 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,14 (уш.с, 2H), 3,55-3,50 (м, 1H), 3,08 (уш.т, 2H), 2,14 (м, 2H), 1,65-1,45 (м, 12H), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3H).
D. трет-Бутиловый эфир 4-(6-хлор-3-оксо-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 4-[(5-хлор-2-гидроксифенил)этоксикарбонилметиламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (12,9 г, 31,2 ммоль) перемешивают в МеОН (100 мл). Добавляют раствор NaOH (2,5 г, 62,5 ммоль) в воде (100 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь подкисляют до рН 2 и МеОН выпаривают. Водный слой экстрагируют дважды EtOAc. Органические слои объединяют, сушат (MgSO4) и упаривают, получая при этом 11 г прозрачного оранжевого масла. Масло перемешивают в СН2Cl2 (150 мл) и добавляют EDC (8,2 г, 42,8 ммоль). Спустя 1 час органическую часть промывают 1 н. HCl (100 мл), водой (100 мл) и сушат (MgSO4). Растворитель выпаривают, получая при этом 7,2 г (63%) светло-оранжевого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 5% ацетон/CH2Cl2): Rf=0,53, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C18H23ClN2O4, 366,13; m/z найдено 389,1 [М+Na]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,19 (с, 1H), 7,11-7,00 (м, 2H), 4,60 (с, 2H), 4,50-4,30 (м, 3H), 3,00-2,80 (м, 2H), 2,70-2,60 (м, 2H), 1,86 (д, J=11,4 Гц, 2H), 1,60 (с, 9H).
Е. 6-Хлор-4-пиперидин-4-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он
трет-Бутиловый эфир 4-(6-хлор-3-оксо-2,3-дигидробензо-[1,4]оксазин-4-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (7,2 г, 19,6 ммоль) перемешивают и добавляют смесь растворителей 1:1 ТФУ/СН2Cl2. Спустя 1 час смесь упаривают при пониженном давлении и образовавшееся красное масло растворяют в Et2О. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и сушат на воздухе, получая при этом 7,2 г (96%) светло-оранжевого твердого вещества. MC (электрораспыление): точная масса, вычисленная для С13Н15ClN2О2, 266,08; m/z найдено 267,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,52 (c, 1H), 7,20-7,00 (м, 2H), 4,60 (с, 2H), 4,50-4,40 (м, 1H), 3,65-3,55 (м, 2H), 3,28 (т, J=13,1 Гц, 2H), 3,10-3,00 (м, 2H), 2,15 (д, J=13,9 Гц, 2H).
F. 6-Хлор-4-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил] пропил}пиперидин-4-ил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он
6-Хлор-4-пиперидин-4-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (252 мг, 0,66 ммоль) и 5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин (209 мг, 0,52 ммоль) перемешивают в EtOH (10 мл), содержащем Et3N (115 мкл, 0,83 ммоль) при 70°С. Спустя 2 дня смесь охлаждают, упаривают, растворяют в EtOAc и промывают насыщенным NaHCO3. Органический слой сушат (MgSO4) и упаривают, получая при этом светло-золотистое масло. Масло очищают (диоксид кремния, 50% ацетон/СН2Cl2), получая при этом 191 мг (55%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 50% ацетон/CH2Cl2: Rf=0,38. MC (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C30H33ClF3N5O5S, 667,18; m/z найдено 668,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3: 7,83 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,77 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,21 (с, 1H), 7,10-7,00 (м, 2H), 4,68 (д, J=5,1 Гц, 2H), 4,58 (с, 2H), 4,40-4,10 (м, 4H), 3,90-3,70 (с, 2H), 3,30-3,0 (м, 4H), 3,00 (с, 3H), 2,90-2,70 (м, 2H). 2,65-2,50 (м, 3H), 2,35-2,20 (м, 2H), 1,88 (д, J=11,3 Гц, 2H).
ПРИМЕР 20
6-Хлор-1-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он
A. Этиловый эфир 3-(2-амино-5-хлорфенил)уксусной кислоты
2-Амино-5-хлорбензальдегид (7,58 г, 48,7 ммоль) и 36 г (103 ммоль) (карбэтоксиметилен)трифенилфосфорана добавляют в бензол (300 мл) и нагревают для кипячения с обратным холодильником в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют, получая при этом оранжевое масло. Масло растворяют в Et2O и получают осадок. Его отфильтровывают и промывают Et2O. Органический слой упаривают, получая при этом светло-оранжевое масло. Масло очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 10-40% EtOAc/гексаны), получая при этом 10,4 г (95%) желтого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C11H12ClNO2, 225,06; m/z найдено 226,1 [М++H]. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,69 (д, J=15,85 Гц, 1H), 7,30 (д, J=2,54 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=6,26 Гц, 2,35 Гц, 1H), 6,60 (д, J=8,61 Гц, 1H), 6,30 (д, J=15,85 Гц, 1H), 4,22 (дд, J=7,24 Гц, 7,24 Гц, 2H), 3,98 (уш.с, 2H), 1,30 (т, J=7,04 Гц, 3H).
B. трет-Бутиловый эфир 4-[4-хлор-2-(2-этоксикарбонилвинил)фениламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 3-(2-амино-5-хлорфенил)акриловой кислоты (10,4 г, 46 ммоль) и трет-бутиловый эфир 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (13,8 г, 69 ммоль) перемешивают в СН2Cl2 (230 мл). Порциями на протяжении 10 минут добавляют триацетоксиборогидрид натрия (14,6 г, 69 ммоль). Затем добавляют уксусную кислоту (1,3 мл, 25 ммоль) и смесь перемешивают. Через 18 часов добавляют насыщенный NaHCO3 и органический слой отделяют. Органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 20-50% EtOAc/гексаны), получая при этом 12,4 г (66%) светло-бежевого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 25% EtOAc/гексаны): Rf=0,5. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C21H29ClN2O4, 408,18; m/z найдено 409,1 [М++H], 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,64 (д, J=15,65 Гц, 1H), 7,29 (д, J=2,35 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=6,26 Гц, 2,54 Гц, 1H), 6,59 (д, J=9,00 Гц, 1H), 6,28 (д, J=15,65 Гц, 1H), 4,23 (дд, J=7,04 Гц, 7,04 Гц, 2H), 4,11-3,98 (м, 2H), 3,81 (уш.с, 1H), 3,46-3,36 (м, 1H), 2,89 (т, J=11,74 Гц, 2H), 2,04-1,95 (м, 2H), 1,44 (с, 9H), 1,42-1,33 (м, 2H), 1,30 (т, J=7,24 Гц, 3H).
C. трет-Бутиловый эфир 4-[4-хлор-2-(2-этоксикарбонилэтил)фениламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 4-[4-хлор-2-(2-этоксикарбонилвинил)фениламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (12,4 г, 30,4 ммоль) в EtOAc (150 мл), содержащем PtO2 (1 г), помещают на гидрогенизатор Парра при 60 фунт/кв. дюйм. Спустя 18 часов смесь фильтруют через целит и упаривают, получая при этом светло-коричневую жидкость. Жидкость очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 20-50% EtOAc/гексаны), получая при этом 5,7 г (46%) указанного в заголовке соединения. ТСХ (диоксид кремния, 25% EtOAc/гексаны): Rf=0,5, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C21H31ClN2O4, 410,2; m/z найдено 411,2 [M++H]. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,05 (дд, J=6,06 Гц, 2,54 Гц, 1H), 6,99 (д, J=2,35 Гц, 1H), 6,55 (д, J=8,61 Гц, 1H), 4,13 (дд, J=7,04 Гц, 3,13 Гц, 2H), 4,11-3,98 (м, 2H), 3,81 (уш.с, 1H), 3,72 (т, J=6,26 Гц, 2H), 3,46-3,36 (м, 1H), 2,75 (т, J=7,43 Гц, 2H), 2,60 (т, J=7,04, 2H), 2,04-1,95 (м, 2H), 1,46 (с, 9H), 1,42-1,33 (м, 2H), 1,26 (т, J=7,24 Гц, 3H).
D. трет-Бутиловый эфир 4-[2-(2-карбоксиэтил)-4-хлорфениламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 4-[4-хлор-2-(2-этоксикарбонилэтил)фениламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (5,7 г, 13,9 ммоль) перемешивают в МеОН (40 мл). Добавляют раствор NaOH (1,4 г, 34,7 ммоль) в воде (10 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре. Спустя 3 часа смесь подкисляют до рН 7 и МеОН выпаривают. Водный слой экстрагируют СН2Cl2 (3×100 мл). Органические слои объединяют, сушат над Na2SO4 и концентрируют, получая при этом 3,9 г (73%) нужного продукта. ТСХ (диоксид кремния, 50% EtOAc/гексаны): Rf=0,4. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C19H27ClN2O4, 382,17; m/z найдено 381,1 [М--H].
E. трет-Бутиловый эфир 4-(6-хлор-2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 4-[2-(2-карбоксиэтил)-4-хлорфениламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,9 г, 10,1 ммоль) и EDC (2,9 г, 15,3 ммоль) перемешивают в СН2Cl2 (50 мл) в течение 2 часов. Реакционную смесь растворяют в СН2Cl2 (150 мл), промывают водой (2×50 мл) и насыщенным раствором соли (1×50 мл). Органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 30-50% EtOAc/гексаны), получая при этом 1,9 г (52%) нужного продукта. ТСХ (диоксид кремния, 50% EtOAc/гексаны): Rf=0,67. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C19H25ClN2O3, 364,16; m/z найдено 365,1 [М++H]. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,14-7,08 (м, 2H), 6,98 (д, J=8,61 Гц, 1H), 4,33-3,98 (м, 3H), 2,75 (т, J=7,83 Гц, 4H), 2,55-2,36 (м, 4H), 1,70-1,65 (м, 2H), 1,44 (с, 9H).
F. 6-Хлор-1-пиперидин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он
трет-Бутиловый эфир 4-(6-хлор-2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,2 г, 3,28 ммоль) перемешивают в смеси 1:1 ТФУ/СН2Cl2. Спустя 45 минут смесь упаривают и золотистое масло растворяют в Et2O. Образовавшееся твердое вещество фильтруют, промывают Et2O и сушат на воздухе, получая при этом 1,3 г (93%) белого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C13H17ClN2O, 264,10; m/z найдено 265,1 [М++H].
G. 6-Хлор-1-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он
6-Хлор-1-пиперидин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он (270 мг, 0,62 ммоль) и 5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин (165 мг, 0,41 ммоль) перемешивают в EtOH (10 мл), содержащем Et3N (97 мкл, 0,70 ммоль) при 80°С. Спустя 16 часов смесь охлаждают, упаривают, растворяют в дихлорметане и промывают водой. Органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 5-10% МеОН/СН2Cl2), получая при этом 205 мг (75%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH2Cl2): Rf=0,75, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C31H35ClF3N5O4S, 665,21; m/z найдено 666,2 [М++H]. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,69 (д, J=8,41 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,41 Гц, 2H), 7,16-7,08 (м, 2H), 7,00 (д, J=9,00 Гц, 1H), 4,52 (дд, J=14,28 Гц, 5,48 Гц, 2H), 4,18 (дд, J=10,56 Гц, 3,13 Гц, 1H), 4,14-4,04 (м, 2H), 4,03-3,96 (м, 1H), 3,72-3,56 (м, 2H), 3,10-2,96 (м, 2H), 2,95-2,86 (м, 2H), 2,85 (с, 3H), 2,75 (т, J=6,26 Гц, 2H), 2,69-2,54 (м, 2H), 2,53-2,47 (м, 2H), 2,44-2,31 (м, 3H), 2,15-2,05 (м, 1H), 1,71-1,62 (м, 2H).
ПРИМЕР 21
6-Хлор-1-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-хиназолин-2-он
A. трет-Бутиловый эфир спиро[пиперидин-4,2'(1'Н)-6'-хлор-3',4'-дигидро-4'-оксохиназолин]-1-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 2-амино-5-хлорбензамида (5,67 г, 33,2 ммоль) и трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (6,62 г, 33,2 ммоль) в бензоле (70 мл) добавляют каталитическое количество (~0,3 г) п-толуолсульфоновой кислоты. Смесь нагревают для кипячения с обратным холодильником в течение 20 часов с ловушкой Дина-Старка. Образовавшуюся суспензию концентрируют. Добавляют насыщенный NaHCO3 (68 мл). Смесь экстрагируют EtOAc и осажденные кристаллы в водном слое собирают фильтрованием. Твердое вещество промывают водой и сушат, получая при этом 11,22 г (96%) нужного продукта. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C17H22ClN3O3, 351,13; m/z найдено 352,1 [М++H]. 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): 7,50 (д, J=2,54 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=6,06 Гц, 2,54 Гц, 1H), 6,65 (д, J=8,61 Гц, 1H), 3,56-3,47 (м, 2H), 3,36-3,25 (м, 2H), 1,79-1,66 (м, 4H), 1,32 (с, 9H).
B. трет-Бутиловый эфир 4-(2-аминометил-4-хлорфениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир спиро[пиперидин-4,2'(1'Н)-6'-хлор-3',4'-дигидро-4'-оксохиназолин]-1-карбоновой кислоты (1 г, 2,8 ммоль) и комплекс боран-тетрагидрофуран (1,0 М, 9,9 мл, 9,9 ммоль) добавляют в ТГФ (10 мл) и нагревают для кипячения с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждают и выливают в ледяную воду. Образовавшуюся суспензию экстрагируют СН2Cl2 (2×100 мл). Органический слой сушат и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 5-10% МеОН/СН2Cl2), получая при этом 795 мг (79%) продукта. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C17H26ClN3O2, 339,17; m/z найдено 362,1 [М++Na]. 1H ЯМР (CDCl3 400 МГц): 7,07 (дд, J=6,06 Гц, 2,54 Гц, 1H), 6,97 (д, J=2,54 Гц, 1H), 6,54 (д, J=8,61 Гц, 1H), 3,94-3,70 (м, 4H), 3,48-3,38 (м, 1H), 3,05 (т, J=11,15 Гц, 2H), 2,68-2,55 (м, 1H), 2,02-1,90 (м, 4H), 1,46 (с, 9H).
C. трет-Бутиловый эфир 4-(6-хлор-2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хиназолин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
1,1'-Карбонилдиимидазол (0,51 г, 3,15 ммоль) добавляют к раствору трет-бутилового эфира 4-(2-аминометил-4-хлорфениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,79 г, 2,25 ммоль) в CH3CN (10 мл) на протяжении 3 часов с перемешиванием при 50°С. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение дополнительных 2 часов. Реакционную смесь растворяют в СН2Cl2 (100 мл), промывают водой (2×10 мл), насыщенным раствором соли (1×10 мл). Органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 30-50% EtOAc/гексаны), получая при этом 0,46 г (63%) нужного продукта. ТСХ (диоксид кремния, 50% EtOAc/гексаны): Rf=0,5. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C18H24ClN3O3, 365,15; m/z найдено 388,1 [М++Na]. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,18 (дд, J=6,26 Гц, 2,54 Гц, 1H), 7,05 (д, J=2,15 Гц, 1H), 6,94 (д, J=9,00 Гц, 1H), 6,29 (с, 1H), 4,32-4,18 (м, 4H), 4,13-4,02 (м, 1H), 2,88-2,71 (м, 2H), 2,64-2,50 (м, 2H), 1,82-1,73 (м, 2H), 1,49 (с, 9H).
D. 6-Хлор-1-пиперидин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-хиназолин-2-он
трет-Бутиловый эфир 4-(6-хлор-2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хиназолин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,52 г, 1,42 ммоль) перемешивают в смеси 1:1 ТФУ/СН2Cl2. Спустя 45 минут смесь упаривают и золотистое масло растворяют в Et2O. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, промывают Et2O и сушат на воздухе, получая при этом 0,52 г (97%) не совсем белого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C13H16ClN3O, 265,10; m/z найдено 266,1 [М++H].
E. 6-Хлор-1-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-хиназолин-2-он
6-Хлор-1-пиперидин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-хиназолин-2-он (183 мг, 0,42 ммоль) и 5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин (112 мг, 0,28 ммоль) перемешивают в EtOH (10 мл), содержащем Et3N (66 мкл, 0,47 ммоль) при 80°С. Спустя 16 часов смесь охлаждают, упаривают, растворяют в СН2Cl2 и промывают водой. Органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 5-10% МеОН/СН2Cl2), получая при этом 141 мг (76%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH2Cl2): Rf=0,6, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C30Н34ClF3N6O4S, 666,20; m/z найдено 667,2 [М++H]. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,70 (д, J=7,83 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,02 Гц, 2H), 7,12 (дд, J=6,65 Гц, 2,35 Гц, 1H), 7,01 (уш.с, 1H), 6,92 (д, J=9,00 ГЦ, 1H), 5,44 (уш.с, 1H), 4,54 (дд, J=14,67 Гц, 6,46 Гц, 2H), 4,23-4,08 (м, 4H), 4,05-3,97 (м, 1H), 3,92-3,80 (м, 1H), 3,74-3,57 (м, 2H), 3,14-2,99 (м, 2H), 2,97-2,87 (м, 2H), 2,86 (с, 3H), 2,78-2,57 (м, 2H), 2,48-2,32 (м, 3H), 2,10 (т, J=11,50 Гц, 1H), 1,80-1,70 (м, 2H).
ПРИМЕР 22
1-[4-(6-Хлор-2,2-диоксо-3,4-дигидро-2Н-2λ6-бензо[1,2,6]тиадиазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол
А. трет-Бутиловый эфир 4-(6-Хлор-2,2-диоксо-3,4-дигидро-2Н-2λ6-бензо[1,2,6]тиадиазин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор трет-бутилового эфира 4-(2-аминометил-4-хлорфениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты (678 мг, 2 ммоль) и сульфамида (596 мг, 6,2 ммоль) в пиридине (12 мл) нагревают для кипячения с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и выливают в ледяную воду (50 мл). Раствор экстрагируют СН2Cl2 (4×100 мл). Органические экстракты сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 30-50% EtOAc/гексаны), получая при этом 767 мг (96%) нужного продукта. ТСХ (диоксид кремния, 50% EtOAc/гексаны): Rf=0,75, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C17H24ClN3O4S, 401,12; m/z найдено 400,1 [М--H]. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,13 (дд, J=6,46 Гц, 2,15 Гц, 1H), 7,00 (д, J=1,96 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,60 Гц, 1H), 5,54 (уш.с, 1H), 4,35 (с, 2H), 4,11-3,81 (м, 3H), 2,62 (уш.с, 2H), 1,90-1,66 (м, 4H), 1,34 (с, 9H).
B. 2,2-Диоксид 6-хлор-1-пиперидин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-бензо[1,2,6]тиадиазина
трет-Бутиловый эфир 4-(6-хлор-2,2-диоксо-3,4-дигидро-2Н-2λ6-бензо[1,2,6]тиадиазин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (767 мг, 1,91 ммоль) перемешивают в смеси 1:1 ТФУ/СН2Cl2. Спустя 45 минут смесь упаривают и золотистое масло растворяют в Et2O. Образовавшееся твердое вещество фильтруют, промывают Et2O и сушат на воздухе, получая при этом 730 мг (91%) не совсем белого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C12H16ClN3O2S, 301,07; m/z найдено 302,0 [М++H].
C. 1-[4-(6-Хлор-2,2-диоксо-3,4-дигидро-2Н-2λ6-бензо[1,2,6]тиадиазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол
2,2-Диоксид 6-хлор-1-пиперидин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-бензо[1,2,6]тиадиазин (440 мг, 1,03 ммоль) и 5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c] пиридин (415 мг, 1,03 ммоль) перемешивают в EtOH (20 мл), содержащем Et3N (215 мкл, 1,54 ммоль), при 80°С. Спустя 16 часов смесь охлаждают, упаривают, растворяют в СН2Cl2 и промывают водой. Органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 0-5% МеОН/СН2Cl2), получая при этом 229 мг (32%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH2Cl2): Rf=0,8, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C29H34ClF3N6O5S2, 702,17; m/z найдено 703,2 [М++H]. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц, смесь двух ротамеров): 7,66 (д, J=8,61 Гц, 2H), 7,60 (д, J=8,61 Гц, 2H), 7,16 (дд, J=6,85 Гц, 1,96 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,95 (д, J=9,00 Гц, 1H), 4,47 (с, 2H), 4,33 (с, 2H), 4,16-3,99 (м, 2H), 3,98-3,90 (м, 1H), 3,89-3,78 (м, 1H), 3,62-3,52 (м, 2H), 3,05-2,95 (м, 1H), 2,93-2,84 (м, 2H), 2,82 (с, 3H), 2,81-2,76 (м, 1H), 2,33 (д, J=6,46 Гц, 2H), 2,25 (т, J=11,24 Гц, 1H), 2,09-1,90 (м, 3H), 1,90-1,78 (м, 2H).
ПРИМЕР 23
4-(1-{2-Гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он
A. трет-Бутиловый эфир 4-(3-гидроксипиридин-2-иламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 4,7 г (0,042 моль) 2-амино-3-гидроксипиридина и 12,75 г (0,064 моль) трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты в СН2Cl2/АсОН (150 мл/60 мл) добавляют 10 г (0,070 моль) Na2SO4. Спустя 3,5 часа в виде трех порций добавляют 9,9 г (0,047 моль) триацетоксиборогидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь гасят NaHCO3 (150 мл), экстрагируют СН2Cl2 (500 мл), промывают NaHCO3 (2×100 мл) и объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (150 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, концентрируют и очищают с использованием флэш-хроматографии (диоксид кремния, 3-10% МеОН/СН2Cl2), получая при этом 5,9 г (48%) бежевого порошка. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для С15Н23N3О3, 293,17; m/z найдено 294,2 [М+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,52 (дд, J=5,3 Гц, 1,3 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=7,6 Гц, 1,3 Гц, 1H), 6,40 (дд, J=7,6 Гц, 5,3 Гц, 1H), 4,06-3,94 (м, 3H), 3,02-2,86 (м, 2H), 2,72 (уш.с, 1H), 2,06-1,97 (м, 2H), 1,42 (с, 9H), 1,46-1,28 (м, 2H).
B. трет-Бутиловый эфир 4-(3-этоксикарбонилметоксипиридин-2-иламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Перемешиваемый раствор 1,4 г (0,0048 моль) трет-бутилового эфира 4-(3-гидроксипиридин-2-иламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты растворяют в ТГФ (24 мл), охлаждают до 0°С и добавляют 0,13 г (0,0052 моль) NaH. Спустя 30 минут добавляют 0,8 г (0,0052 моль) этилбромацетата и реакционной смеси предоставляют возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают на протяжении ночи. Добавляют насыщенный NaHCO3 (20 мл) и реакционную смесь распределяют между EtOAc (200 мл) и насыщенным NaHCO3 (75 мл). Органический слой промывают водой (50 мл) и NaCl (50 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, получая при этом 0,9 г (49%) белого порошка. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C19H29N3O5, 379,21; m/z найдено 380,2 [М+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,74 (д, J=5,3 Гц, 1H), 6,76 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,46 (дд, J=7,8 Гц, 5,3 Гц, 1H), 5,05 (д, J=7,33 Гц, 1H), 4,59 (с, 2H), 4,26 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 4,18-3,92 (м, 3H), 2,97 (т, J=11,6 Гц, 2H), 2,06 (д, J=12,1 Гц, 2H), 1,46 (с, 9H), 1,46-1,34 (м, 2H) 1,29 (т, J=7,3 Гц, 3H).
C. трет-Бутиловый эфир 4-(3-оксо-2,3-дигидропиридо[3,2-b][1,4]оксазин-4-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 0,9 г (0,0023 моль) трет-бутилового эфира 4-(3-этоксикарбонилметоксипиридин-2-иламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты в Н2O/МеОН (1 мл/11 мл) добавляют 0,05 г (0,0023 моль) LiOH. Спустя 6 часов растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в ДМФ (12 мл) и к перемешиваемому раствору добавляют 1,82 г (0,0048 моль) HATU. Спустя 3 часа реакционную смесь распределяют между EtOAc (250 мл) и насыщенным NaHCO3 (100 мл) и промывают водой (3×100 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют, получая при этом 0,37 г (46%) белого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C17H23N3O4, 333,17; m/z найдено 356,1 [М+Na]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,97 (дд, J=4,8 Гц, 1,5 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=8,1 Гц, 1,5 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=8,1 Гц, 4,8 Гц, 1H), 5,03 (тт, J=11,9 Гц, 4,0 Гц, 1H), 4,55 (с, 2H), 4,13 (д, J=10,9 Гц, 2H), 2,82-2,69 (м, 2H), 2,68 (квд, J=12,4 Гц, 4,0 Гц, 2H), 1,65 (д, J=12,1 Гц, 2H), 1,46 (с, 9H).
D. 4-Пиперидин-4-ил-4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он
К перемешиваемому раствору 0,37 г (0,0011 моль) трет-бутилового эфира 4-(3-оксо-2,3-дигидропиридо[3,2-b][1,4]оксазин-4-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в СН2Cl2 (2,5 мл) добавляют 2,5 мл ТФУ. Спустя 2,5 часа растворитель удаляют. Остаток распределяют между EtOAc (200 мл) и 1 н. NaOH (150 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (3×100 мл) и объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и концентрируют, получая при этом 0,24 г (94%) бело-розового твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,87 (дд, J=4,8 Гц, 1,5 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=7,8 Гц, 1,8 Гц, 1H), 6,84 (дд, J=7,8 Гц, 4,8 Гц, 1H), 4,98-4,83 (м, 1H), 4,45 (с, 2H), 3,90 (с, 1H), 3,06 (д, J=8,3 Гц, 2H), 2,65-2,53 (м, 4H), 1,65-1,53 (м, 2H).
Е. 4-(1-{2-Гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он
К перемешиваемому раствору 0,24 г (0,001 моль) 4-пиперидин-4-ил-4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-она в смеси EtOH/дихлорметан (2 мл/2 мл) добавляют 0,27 г (0,0007 моль) 5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридина. Реакционную смесь нагревают до 80°С и перемешивают в течение 16 часов. Растворитель затем удаляют при пониженном давлении и сырой продукт очищают с использованием флэш-хроматографии (30% ацетон/СН2Cl2), получая при этом 0,42 г (96%) белого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C29H33F3N6O5S, 634,22; m/z найдено 635,3 [М+H]+. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,00 (дд, J=4,8 Гц, 1,5 Гц, 1H), 7,71 и 7,67 (A и В из АА'ВВ' квартета, Jab=8,4 Гц, 4H), 7,22 (дд, J=7,9 Гц, 1,5 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=7,9 Гц, 4,8 Гц, 1H), 4,94 (тт, J=12,1 Гц, 4,0 Гц, 1H) 4,57 и 4,55 (A и В из AB квартета, Jab=14,5 Гц, 2H), 4,57 (с, 2H), 4,25-4,02 (м, 3H), 3,78-3,61 (м, 2H), 3,16-2,90 (м, 4H), 2,90 (с, 3H), 2,89-2,76 (м, 1H), 2,56-2,43 (м, 3H) 2,23 (т, J=11,2 Гц, 1H), 1,67 (д, J=11,3 Гц, 2H).
ПРИМЕР 24
5-Хлор-1-(1-{2-Гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидроиндол-2-он
А. Диэтиловый эфир 2-(5-хлор-2-нитрофенил)малоновой кислоты
Гидрид натрия (2,94 г, 123 ммоль) перемешивают в ДМСО (100 мл) и нагревают до 100°С. Добавляют диэтилмалонат (17,5 мл, 115 ммоль) в ДМСО (30 мл) и спустя 10 минут получают прозрачный красный раствор. Добавляют 2,4-дихлорнитробензол в ДМСО (50 мл). Спустя 1,5 часа смесь охлаждают и добавляют к воде (1000 мл). Продукт экстрагируют эфиром. Органические слои сушат (MgSO4) и выпаривают, получая при этом прозрачное желтое масло (10 г, 59%). ТСХ (диоксид кремния, 20% EtOAc/гексаны): Rf=0,36, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C13H14ClNO6, 315,05; m/z найдено 338,0 [М+Na]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,05 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,55-7,40 (м, 2H), 5,30 (с, 1H), 4,30 (кв, J=7,1 Гц, 4H), 1,31 (т, J=7,1 Гц, 6H).
B. Этиловый эфир (5-хлор-2-нитрофенил)уксусной кислоты
Диэтиловый эфир 2-(5-хлор-2-нитрофенил)малоновой кислоты (10,3 г, 32,6 ммоль) в ДМСО (200 мл), содержащем LiCl (2,9 г, 68,4 ммоль) и воду (0,6 мл, 33,3 ммоль), перемешивают и нагревают до 100°С. Спустя 5 часов смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к воде (750 мл). Продукт экстрагируют двумя порциями EtOAc. Органические слои объединяют, промывают водой, сушат (MgSO4) и упаривают, получая при этом 5,9 г (75%) прозрачного желтого масла. ТСХ (диоксид кремния, 25% EtOAc/гексаны): Rf=0,50. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,21 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 2H), 7,47 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,30 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,12 (с, 2H), 1,38 (т, J=7,1 Гц, 3H).
C. Этиловый эфир (2-амино-5-хлорфенил)уксусной кислоты
Этиловый эфир (5-хлор-2-нитрофенил)уксусной кислоты (5,9 г, 24,2 ммоль) в бензоле (125 мл), содержащем PtO2 (500 мг), помещают на гидрогенизатор Парра при 40 фунт/кв. дюйм. Спустя 18 часов смесь фильтруют через целит и упаривают, получая при этом светло-коричневую жидкость. Жидкость очищают (диоксид кремния, 25% EtOAc/гексаны), получая при этом 3,3 г (64%) прозрачной золотистой жидкости. ТСХ (диоксид кремния, 25% EtOAc/гексаны): Rf=0,30. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C10H12ClNO2, 213,06; m/z найдено 214,1 [М+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,20-7,10 (м, 2H), 6,78 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,26 (кв, J=7,2, 2H), 1,18 (т, J=7,1 Гц, 3H).
D. трет-Бутиловый эфир 4-(5-хлор-2-оксо-2,3-дигидроиндол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Этиловый эфир (2-амино-5-хлорфенил)уксусной кислоты (3,3 г, 15,4 ммоль), трет-бутиловый эфир 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (4,6 г, 23 ммоль) перемешивают в СН2Cl2 (50 мл) и добавляют триацетоксиборогидрид натрия (4,9 г, 23,1 ммоль), затем уксусную кислоту (3 мл). Спустя 5 дней добавляют насыщенный NaHCO3 и органический слой отделяют. Органический слой сушат (MgSO4) и упаривают, получая при этом 7,5 г прозрачного золотистого масла. Масло очищают (диоксид кремния, 50% EtOAc/гексаны), получая при этом 3,4 г (63%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 25% EtOAc/гексаны): Rf=0,18, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C18H23ClN2O3, 350,14; m/z найдено 373,1 [М+Na]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,40-7,30 (м, 2H), 7,00 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,55-4,45 (м, 1H), 4,40 (м, 2H), 3,63 (с, 2H), 2,94 (м, 2H), 2,45-2,30 (м, 2H), 1,82 (м, 2H), 1,62 (с, 9H).
E. 5-Хлор-1-пиперидин-4-ил-1,3-дигидроиндол-2-он
трет-Бутиловый эфир 4-(5-хлор-2-оксо-2,3-дигидроиндол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,4 г, 9,7 ммоль) перемешивают в смеси 1:1 ТФУ/СН2Cl2. Спустя 45 минут смесь упаривают и золотистое масло растворяют в Et2O. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, промывают Et2O и сушат на воздухе, получая при этом 3,4 г (97%) белого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C13H16ClN2O, 250,09; m/z найдено 251,1 [М+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6); 7,45 (с, 2H), 7,31 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,55-4,45 (м, 1H), 3,68 (с, 2H), 3,50 (д, J=12,3, 2H), 3,14 (м, 2H), 2,70-2,55 (м, 2H), 1,87 (д, J=13,1 Гц, 2H).
F. 5-Хлор-1-(1-{2-Гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидроиндол-2-он
5-Хлор-1-пиперидин-4-ил-1,3-дигидроиндол-2-он (256 мг, 0,70 ммоль) и 5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин (255 мг, 0,64 ммоль) перемешивают в EtOH (15 мл), содержащем Et3N (107 мкл, 0,77 ммоль), при 80°С. Спустя 20 часов смесь охлаждают, упаривают, растворяют в СН2Cl2 и промывают водой. Органический слой сушат (MgSO4) и упаривают, получая при этом прозрачное золотистое масло. Масло очищают (диоксид кремния, 50% ацетон/СН2Cl2), получая при этом 225 мг (54%) белого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 50% ацетон/CH2Cl2): Rf=0,32. МС(электрораспыление): точная масса, вычисленная для C30H33ClF3N5O4S, 651,19; m/z найдено 652,2 [М+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,82 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,76 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,40-7,25 (м, 2H), 7,04 (д, J=8,1 Гц, 2H), 4,66 (д, J=4,0 Гц, 2H), 4,40-4,10 (м, 4H), 4,05-3,70 (м, 3H), 3,59 (с, 2H), 3,30-3,0 (м, 4H), 2,99 (с, 3H), 2,70-2,40 (м, 5H), 2,28 (м, 2H).
ПРИМЕР 25
1-[4-(6-Хлориндол-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]-пиридин-1-ил]пропан-2-ол
A. 5-Хлор-2-(2,2-диметоксиэтил)фениламин
К перемешиваемому раствору 10,3 г (60 ммоль) 4-хлор-2-нитротолуола в сухом ДМФ (120 мл) добавляют 16,45 г диметилацеталя N,N-диметилформамида (138 ммоль). Смесь нагревают до 140°С в течение 18 часов, после чего растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток разбавляют 150 мл МеОН и 15,2 мл хлордиметилсилана (120 ммоль). Реакционную смесь затем нагревают до 60°С на протяжении ночи. Метанол затем удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в EtOH и переносят в склянку Парра. Добавляют 100 мг 10% платины на угле и реакционную смесь под давлением водорода 2 атмосферы помещают на вибратор Парра и встряхивают в течение 8 часов. Когда реакция завершится, катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Сырой анилин используют без дальнейшей очистки. ТСХ (диоксид кремния, 35% EtOAc/гексаны): Rf=0,4. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C10H14ClNO2, 215,07; m/z найдено 216,1 [М+H]+.
B. трет-Бутиловый эфир 4-[5-хлор-2-(2,2-диметоксиэтил)фениламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 2 г 5-хлор-2-(2,2-диметоксиэтил) фениламина (9,27 ммоль) в 50 мл уксусной кислоты добавляют 3,7 г трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (18,5 ммоль). Реакционной смеси дают возможность перемешиваться в течение 1 часа при комнатной температуре перед добавлением по порциям 5,9 г триацетоксиборогидрида натрия (27,9 ммоль). Реакционной смеси дают возможность перемешиваться дополнительно 5 часов перед удалением растворителя при пониженном давлении. Сырой продукт распределяют между СН2Cl2 (250 мл) и водой. Водный слой далее экстрагируют СН2Cl2 (2×75 мл). Объединенные органические слои затем промывают 1 н. NaOH (2×50 мл), насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и концентрируют. Очистка хроматографией (диоксид кремния, 10-25% EtOAc/гексаны) дает 1,5 г (71%) нужного продукта. ТСХ (диоксид кремния, 35% EtOAc/гексаны): Rf=0,49, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C20H31ClN2O4, 398,20; m/z найдено 399,2 [М+H]+. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 6,94 (д, J=7,83 Гц, 1H), 6,61 (дд, J=7,83, 2,02 Гц, 1H), 6,57 (д, J=2,02 Гц, 1H), 4,87 (уш.с, 1H), 4,40 (т, J=5,31 Гц, 1H), 3,97 (уш.м, 2H), 3,36 (с, 6H), 3,02 (м, 2H), 2,78 (д, J=5,05 Гц, 2H), 2,00 (м, 2H), 1,47 (с, 9H), 1,37 (м, 2H).
C. 6-Хлор-1-пиперидин-4-ил-1H-индол
К перемешиваемому раствору 1,03 г (2,59 ммоль) трет-бутилового эфира 4-[5-хлор-2-(2,2-диметоксиэтил)фениламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты в 15 мл толуола добавляют 1,0 г (5,2 ммоль) п-толуолсульфоновой кислоты. Реакционную смесь нагревают до 60°С в течение 20 минут, дают ей возможность охладиться до комнатной температуры и гасят 100 мл насыщенного водного NaHCO3, затем экстрагируют EtOAc (3×75 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и концентрируют, получая при этом 520 мг (98%) нужного продукта в виде розового масла. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C13H15ClN2, 234,09; m/z найдено 235,1 [М+H]+. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц, смесь амидных ротамеров): 7,52 (д, J=8,34 Гц, 1H), 7,38 (уш.с, 1H), 7,21 (д, J=3,28 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=8,34, 1,77 Гц, 1H), 6,49 (д, J=3,28 Гц, 1H), 4,24 (м, 1H), 3,30 (м, 2H), 2,85 (дт, J=12,38, 2,53 Гц, 2H), 2,08 (м, 2H), 1,94 (м, 2H).
D. 1-[4-(6-Хлориндол-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол
К перемешиваемому раствору 86 мг (0,21 ммоль) 5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина в 4 мл EtOH добавляют 50 мг (0,39 ммоль) 6-хлор-1-пиперидин-4-ил-1Н-индола. Раствор нагревают до 60°С на протяжении ночи. Растворитель затем удаляют роторным испарением и сырой продукт очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, градиентное элюирование 0-5% 2 н. NH3/MeOH в СН2Cl2), получая при этом 64 мг (48%) белого твердого вещества. МС (электрораспыление), точная масса, вычисленная для C30H33ClN5O3S: 635,19; m/z найдено: 636,2 [M+H]+. ВЭЖХ (условия обращенной фазы 10-90%), tR=4,88 мин. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,72 и 7,67 (A и В из AB квартета, J=8,80 Гц, 4H), 7,52 (д, J=8,41, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,18 (д, J=3,33 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=8,41, 1,76 Гц, 1H), 6,50 (д, J=3,33 Гц, 1H), 4,59 и 4,54 (A и В из AB квартета, J=14,48 Гц, 2H), 4,24 (дд, J=13,69, 2,39 Гц, 1H), 4,21-4,14 (м, 2H), 4,05 (дд, J=13,69, 6,46 Гц, 1H), 3,69 (м, 2H), 3,15 (уш.д, J=11,54 Гц, 1H), 3,11-2,91 (м, 3H), 2,60-2,48 (м, 3H), 2,28 (дт, J=11,74, 2,15 Гц, 1H), 2,13-1,93 (м, 4H).
ПРИМЕР 26
1-(1-{3-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1Н-бензотриазол
К перемешиваемому раствору 3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропиональдегида (0,084 г, 0,21 ммоль) в CH2Cl2 (0,5 мл) добавляют гидрохлорид 1-пиперидин-4-ил-1Н-бензотриазола (Maybridge Chemicals, 0,050 г, 0,21 ммоль), Et3N (0,1 мл) и ледяную уксусную кислоту (12 мкл, 0,21 ммоль) в указанном порядке и перемешивают в течение 20 минут. Добавляют NaBH(OAc)3 (0,058 г, 0,27 ммоль) и смесь перемешивают в атмосфере азота на протяжении ночи. Добавляют насыщенный NaHCO3 (1 мл) и смесь перемешивают в течение 30 минут. Слои разделяют и водный слой экстрагируют СН2Cl2 (3 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (3 мл), сушат над Na2SO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Жидкостная хроматография при среднем давлении сырого продукта дает нужное соединение в виде белого твердого вещества (0,098 г, 80%). ТСХ (диоксид кремния, 12% MeOH/CH2Cl2): Rf=0,44, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C28H32F3N7O2S, 587,23; m/z найдено 588,2 [М+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,00 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,59 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,41 (дт, J=0,9, 7,6 Гц, 1H), 7,30 (дт, J=0,9, 7,6 Гц, 1H), 4,59 (уш.т, J=11,2 Гц, 1H), 4,50 (с, 2H), 4,10 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,63 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,00 (уш.д, J=12,0 Гц, 2H), 2,89 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,86 (с, 3H), 2,38-2,27 (м, 4H), 2,17-1,99 (м, 6H).
ПРИМЕР 27
Амид 1-{3-[4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-сульфоновой кислоты
A. трет-Бутиловый эфир 1-(3-оксопропил)-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты
Периодинан Less-Martin (1,43 г, 3,36 ммоль) добавляют в виде порций к перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 1-(3-гидроксипропил)-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты (1,30 г, 3,05 ммоль) в СН2Cl2 (15 мл) при 0°С в атмосфере N2. Затем реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 15 минут и дают ей возможность нагреться до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 часа реакционную смесь разбавляют Et2O (50 мл) и медленно добавляют насыщенный NaHCO3 (15 мл) (предосторожность: происходит выделение газа). Затем добавляют Na2S2O3·5Н2O (5,31 г, 21,4 ммоль) и смесь перемешивают в течение 30 минут.Слои разделяют и водный слой экстрагируют Et2O (2×30 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Жидкостная хроматография при среднем давлении (1-10% МеОН/СН2Cl2) дает альдегид с выходом 79% (1,02 г). ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH2Cl2): Rf=0,67, МС (электрораспыление), вычисленное для C21H24F3N3O3, 424,2 ([М+H]+, m/z найдено 424,2, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,82 (с, 1H), 7,65 (уш.д, J=8,0 Гц, 2H), 7,54 (уш.с, 2H), 4,53 (с, 2H), 4,21 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,68 (уш.с, 2H), 3,04 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,70 (т, J=5,6 Гц, 2H), 1,39 (с, 9H).
B. трет-Бутиловый эфир 1-{3-[4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 1-(3-оксопропил)-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты (0,99 г, 23,6 ммоль) в СН2Cl2 (20 мл) добавляют 1-метил-3-пиперидин-4-ил-1,3-дигидробензимидазол-2-он (0,60 г, 25,9 ммоль) и ледяную АсОН (0,13 мл, 23,6 ммоль) в указанной последовательности и раствор перемешивают в течение 20 минут. Добавляют NaBH(OAc)3 (0,65 г, 30,6 ммоль) и смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 2 часов. Добавляют насыщенный NaHCO3 (20 мл) и смесь перемешивают в течение 30 минут и слои разделяют. Органический экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Жидкостная хроматография при среднем давлении сырого продукта дает требуемое соединение в виде белого твердого вещества (1,27 г, 85%). ТСХ (диоксид кремния, 7% MeOH/CH2Cl2): Rf=0,35, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для С34Н41F3N6O3, 638,32; m/z найдено 639,3 [М+Н]+, 661,2 [М+Na]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,81 (уш.д, J=8,0 Гц, 2H), 7,68 (уш.с, 2H), 7,25 (дд, J=1,6, 7,5 Гц, 1H), 7,15-7,07 (м, 2H), 7,02(дд, J=1,6, 7,9 Гц, 1H), 4,70 (уш.с, 2H), 4,38 (тт, J=4,2, 12,4 Гц, 1H), 4,18 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,82 (с, 2H), 3,45 (с, 3H), 3,07 (д, J=11,6 Гц, 2H), 2,84 (т, J=5,5 Гц, 2H), 2,53-2,42 (м, 2H), 2,44 (т, J=6,7 Гц, 2H), 2,21-2,03 (м, 4H), 1,84 (д, J=12,0 Гц, 2H), 1,52 (с, 9H).
С. 1-Метил-3-(1-{3-[3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он
трет-Бутиловый эфир 1-{3-[4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты (1,19 г, 1,86 ммоль) растворяют в трифторуксусной кислоте (5 мл) и СН2Cl2 (5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют, разбавляют СН2Cl2 и промывают насыщенным NaHCO3. Органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют, получая при этом 1-метил-3-(1-{3-[3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он (0,955 г, 96%) в виде белой пены. ТСХ (диоксид кремния, 10% MeOH/CH2Cl2): Rf=0,19, МС (электрораспыление), вычисленное для C29H33F3N6O, 539,3 ([М+Н]+, m/z найдено 539,3.
D. (N-трет-Бутоксикарбонил)амид 1-{3-[4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-сульфоновой кислоты
К раствору хлорсульфонилизоцианата (0,018 мл, 0,209 ммоль) в СН2Cl2 (0,150 мл) добавляют 2-метил-2-пропанол (0,020 мл, 0,209 ммоль) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Этот раствор затем по каплям добавляют к раствору 1-метил-3-(1-{3-[3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидробензимидазол-2-она (75 мг, 0,139 ммоль) и триэтиламин (0,039 мл, 0,279 ммоль) в СН2Cl2 (0,4 мл). Применяют дополнительные 0,15 мл СН2Cl2 для переноса всего материала в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи. Колоночная хроматография (диоксид кремния, 2-10% МеОН/СН2Cl2) дает 93 мг (93%) указанного в заголовке соединения. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH2Cl2): Rf=0,24, МС (электрораспыление): вычисленное для C34H42F3N7O5S, 718,3 ([М+Н]+; m/z найдено 718,3.
E. Амид 1-{3-[4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-сульфоновой кислоты
(N-трет-Бутоксикарбонил)амид 1-{3-[4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-сульфоновой кислоты (75 мг, 0,105 ммоль) растворяют в трифторуксусной кислоте (0,75 мл) и СН2Cl2 (0,75 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов, концентрируют, разбавляют СН2Cl2 (25 мл) и промывают насыщенным NaHCO3. Органический слой сушат над Na2SO4, концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (5-10% МеОН/СН2Cl2), получая при этом амид 1-{3-[4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-сульфоновой кислоты (15 мг, 23%). МС (электрораспыление), вычисленное для C29H34F3N7O3S, 618,2 ([М+H]+, m/z найдено 618,2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,72 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,22 (уш.с, 1H), 7,04-7,11 (м, 2H), 6,95-7,00 (м, 1H), 5,02 (уш.с, 1H), 4,53 (с, 1H), 4,08-4,36 (м, 3H), 3,68 (уш.т, J=5,9 Гц, 2H), 3,38 (с, 3H), 2,95-3,01 (м, 2H), 2,41-2,70 (м, 4H), 2,11-2,34 (м, 4H), 1,52-1,94 (м, 6H).
ПРИМЕР 28
5-Хлор-3-(1-{2-гидрокси-3-[4-пиридин-4-ил-3-(4-трифторметилфенил)пиразолил-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1-метил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он
A. 4-[1-Оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин
К раствору 4-[3-(4-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридина (0,5 г, 1,73 ммоль) и эпихлоргидрина (1,35 мл, 17,3 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляют карбонат цезия (0,676 г, 2,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 часов, разбавляют EtOAc и промывают последовательно насыщенным NaHCO3, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над Na2SO4, концентрируют и частично очищают пропусканием через пробку силикагеля (5% ацетон/СН2Cl2), получая при этом 4-[1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин (0,198 г, 33%) в виде нестабильного масла. ТСХ (диоксид кремния, 20% ацетон/CH2Cl2: Rf=0,39, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C18H14F3N3O, 346,1 [М+H]+, m/z найдено 346,1.
B. 5-Хлор-3-(1-{2-гидрокси-3-[4-пиридин-4-ил-3-(4-трифторметилфенил)пиразолил-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1-метил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он
К раствору 4-[1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридина (68 мг, 0,197 ммоль) и 5-хлор-1-метил-3-пиперидин-4-ил-1,3-дигидробензоимидазол-2-она (0,055 г, 0,207 ммоль) в EtOH (1 мл) добавляют триэтиламин (0,027 мл, 0,197 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 80°С на протяжении ночи, концентрируют и очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 2-10% МеОН/СН2Cl2), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,026 г, 22%). МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C31H30ClF3N6O2, 611,2 [М+H]+, m/z найдено 611,2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,59 (уш.с, 2H), 8,20 (с, 1H), 7,67 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,61 (д, J=5,9 Гц, 2H), 7,55 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,35 (уш.с, 1H), 7,09 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,55-4,60 (м, 2H), 4,39 (д, J=14,2, 4,1 Гц, 1H), 4,31 (д, J=14,2, 6,1 Гц, 1H), 3,80-3,90 (м, 2H), 3,37 (с, 3H), 3,18-3,33 (м, 2H), 3,02-3,17 (м, 2H), 2,77-2,95 (м, 2H), 1,99 (т, J=12,4 Гц, 2H).
ПРИМЕР 29
4-(1-{2-Гидрокси-3-[4-пиразин-2-ил-3-(4-трифторметилфенил)-пиразол-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он
A. трет-Бутиловый эфир 4-(2-гидроксифениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты
2-Аминофенол (15,0 г, 137 ммоль) и трет-бутиловый эфир 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (27,4 г, 138 ммоль) перемешивают в СН2Cl2 (200 мл) при комнатной температуре. Порциями на протяжении 10 минут добавляют триацетоксиборогидрид натрия (40,8 г, 193 ммоль), затем уксусную кислоту (7,8 мл, 136 ммоль). Спустя 18 часов добавляют насыщенный NaHCO3, органический слой отделяют, сушат (MgSO4) и упаривают, получая при этом 36,4 г (91%) бежевого твердого вещества. ТСХ (диоксид кремния, 50% EtOAc/гексаны): Rf=0,56, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C16H24N2O3, 292,18; m/z найдено 315,1 [М+Na]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9,20 (с, 1H), 6,80-6,50 (м, 3H), 6,40 (т, J=6,1 Гц, 1H), 4,30 (д, J=8,7 Гц, 1H), 3,88 (д, J=12,6 Гц, 2H), 3,45-3,35 (м, 1H), 3,00-2,75 (уш.с, 2H), 1,88 (д, J=10,5 Гц, 2H), 1,40 (с, 9H), 1,30-1,20 (м, 2H).
B. трет-Бутиловый эфир 4-(2-этоксикарбонилметоксифениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Смесь NaH (1,56 г, 65 ммоль) в ТГФ (100 мл) перемешивают и охлаждают до 5°С. По каплям на протяжении 30 минут добавляют трет-бутиловый эфир 4-(2-гидроксифениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты (17,5 г, 60 ммоль) в ТГФ (100 мл). Спустя 2 часа добавляют этилбромацетат (7,3 мл, 66 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 часов добавляют насыщенный NH4Cl (100 мл) и органическую часть выпаривают. Водный слой экстрагируют EtOAc (2×150 мл). Органические слои объединяют, сушат (MgSO4) и упаривают, получая при этом 24 г темно-красной жидкости. Жидкость очищают (диоксид кремния, 5% ацетон/СН2Cl2), получая при этом 21,4 г (94%) прозрачной оранжевой жидкости. ТСХ (диоксид кремния, 5% ацетон/CH2Cl2): Rf=0,48, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для С20Н30N2O5, 378,22; m/z найдено 379,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): 7,02 (м, 1H), 6,90-6,70 (м, 3H), 4,74 (с, 2H), 4,37 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,13 (уш.с, 2H), 3,60-3,50 (м, 1H), 3,08 (м, 2H), 2,16 (м, 2H), 1,60-1,50 (м, 2H), 1,58 (с, 9H), 1,41 (т, J=7,1 Гц, 3H).
C. трет-Бутиловый эфир 4-(2-карбоксиметоксифениламино)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 4-(2-этоксикарбонилметоксифениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты (21,4 г, 56,5 ммоль) перемешивают в МеОН (150 мл). Добавляют раствор NaOH (4,5 г, 112,5 ммоль) в воде (150 мл). Спустя 3 часа смесь подкисляют до рН 4 при помощи 6 н. HCl. МеОН удаляют при пониженном давлении и водный слой экстрагируют EtOAc (2×150 мл). Органические слои объединяют, сушат (MgSO4) и упаривают, получая при этом 20 г (100%) коричневого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C18H26N2О5, 350,18; m/z найдено, 351,2 [М+H]+.
D. трет-Бутиловый эфир 4-(3-оксо-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 4-(2-карбоксиметоксифениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты (22 г, 63 ммоль) перемешивают в СН2Cl2 (200 мл). В виде одной порции добавляют EDC (13 г, 68 ммоль). Спустя 30 минут добавляют 1 н. HCl. Органический слой отделяют, сушат (MgSO4) и упаривают, получая при этом 17 г (81%) прозрачного коричневого масла. ТСХ (диоксид кремния, 5% ацетон/CH2Cl2): Rf=0,45, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C18H24N2O4, 332,17; m/z найдено 259,1 [М-BOC+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,30-7,20 (м, 1H), 7,15-7,10 (м, 3H), 4,61 (с, 2H), 4,60-4,45 (м, 1H), 4,45-4,30 (уш.с, 2H), 2,88 (т, J=12,5 Гц, 2H), 2,65 (дд, J=12,6, 4,5 Гц, 2H), 1,87 (д, J=12,4 Гц, 2H), 1,60 (с, 9H).
E. 4-Пиперидин-4-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он
трет-Бутиловый эфир 4-(3-оксо-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (17 г, 51 ммоль) и смесь 1:1 ТФУ/СН2Cl2 (40 мл) объединяют и перемешивают. Спустя 45 минут смесь упаривают, получая при этом прозрачное коричневое масло. Масло перемешивают и добавляют Et2O (300 мл). Образованное твердое вещество отфильтровывают, промывают Et2O и сушат на воздухе, получая при этом 16 г (90%) светло-бежевого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C13H16N2O2, 232,12; m/z найдено, 233,1 [М+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 7,44 (дд, J=6,5, 1,4 Гц, 1H), 7,20-7,10 (м, 3H), 4,58 (с, 2H), 4,55-4,45 (м, 1H), 4,65-4,55 (м, 2H), 3,27 (дт, J=13,0, 2,3 Гц, 2H), 3,05 (дд, J=12,3, 4,1 Гц, 2H), 2,15 (д, J=13,8 Гц, 2H).
F. 2-[1-Оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразин
К раствору 2-[3-(4-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразина (200 мг, 0,69 ммоль) и эпихлоргидрина (0,540 мл, 6,9 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляют карбонат цезия (450 мг, 1,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 часов, разбавляют EtOAc и промывают насыщенным NaHCO3, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над Na2SO4, концентрируют и очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 5% ацетон/СН2Cl2), получая при этом 2-[1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразин (141 мг, 59%). ТСХ (диоксид кремния, 20% ацетон/CH2Cl2): Rf=0,38, МС (электрораспыление) m/z 347,1 (347,1, вычисленное для C17H13F3N4O, [М++H]). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,51 (дд, J=2,8, 1,8 Гц, 1H), 8,45 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,38 (д, J=12,8 Гц, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,66 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,57 (дд, J=14,7, 3,1 Гц, 1H), 4,21 (дд, J=14,7, 6,1 Гц, 1H), 3,44 (м, 1H), 2,91 (т, J=4,5 Гц, 1H), 2,62 (дд, J=4,0, 2,5 Гц, 1H).
G. 4-(1-{2-Гидрокси-3-[4-пиразин-2-ил-3-(4-трифторметилфенил)пиразолил-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он
К раствору 2-[1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразина (76 мг, 0,220 ммоль) и 4-пиперидин-4-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она (61 мг, 0,231 ммоль) в EtOH (1,1 мл) добавляют триэтиламин (0,031 мл, 0,220 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°С на протяжении ночи, концентрируют и очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 5-10% МеОН/СН2Cl2), получая при этом 4-(1-{2-гидрокси-3-[4-пиразин-2-ил-3-(4-трифторметилфенил)пиразолил-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (27 мг, 21%). ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH2Cl2): Rf=0,09. МС (электрораспыление): m/z 579,2 (579,2, вычисленное для C30H29F3N6O3, [М+ + H]). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,53 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,73 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,16 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,00-7,03 (м, 3H), 4,49 (с, 2H), 4,39 (д, J=10,8 Гц, 1H), 3,13 (д, J=11,9 Гц, 1H), 2,96 (д, J=11,9 Гц, 1H), 2,59-2,80 (м, 2H), 2,40-2,55 (м, 3H), 2,17 (т, J=11,9 Гц, 1H), 1,77 (д, J=11,9 Гц, 2H).
ПРИМЕР 30
(S)-1-(1-{2-Гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-3-метил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он
A. трет-Бутиловый эфир 4-(2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
1-Пиперидин-4-ил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (7,24 г, 34,1 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (9,12 г, 41,0 ммоль) смешивают в ДМФ (80 мл) и смесь нагревают до 40°С в атмосфере N2 в течение 17 часов. Смеси дают возможность охладиться, разбавляют EtOAc (800 мл) и промывают насыщенным NaHCO3 (150 мл), Н2O (3×150 мл) и насыщенным раствором соли (150 мл). Объединенные водные промывочные жидкости экстрагируют EtOAc (2×150 мл). Объединенные экстракты сушат над Na2SO4 и концентрируют, получая при этом трет-бутиловый эфир 4-(2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (12,36 г, 94%). ТСХ (диоксид кремния, 50% EtOAc/гексаны): Rf=0,3, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для С17Н23N3О3, 340,16; m/z найдено, 340,1 [М+Na]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 10,59 (с, 1H), 7,15-7,11 (м, 2H), 7,08-7,02 (м, 2H), 4,49 (тт, J=8,4, 4,0 Гц, 1H), 4,32 (уш.с, 2H), 2,89 (уш.т, J=11,6 Гц, 2H), 2,34 (дкв, J=12,6, 4,4 Гц, 2H), 1,83 (уш.д, J=10,5 Гц, 2H), 1,36 (с, 9H).
B. 1-Метил-3-пиперидин-4-ил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он
Раствор KHMDS (5,07 г, 25,4 ммоль) в ТГФ (40 мл плюс 10 мл на споласкивание) добавляют посредством канюли к раствору трет-бутилового эфира 4-(2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (6,64 г, 20,2 ммоль) в ТГФ (20 мл). Смесь перемешивают в течение 25 минут, затем добавляют йодметан (5,2 мл, 84 ммоль). Образовавшуюся смесь перемешивают в течение 45 минут, затем разбавляют EtOAc (700 мл). Слой EtOAc промывают Н2O (3×200 мл), насыщенным NaHCO3 (150 мл) и насыщенным раствором соли (150 мл). Объединенные промывочные воды экстрагируют EtOAc (2×150 мл). Объединенные экстракты сушат над Na2SO4 и концентрируют. Сырую реакционную смесь очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 15-60% EtOAc/гексаны), получая при этом метилированный аддукт (5,21 г, 78%). Очищенный материал растворяют в смеси СН2Cl2 (40 мл) и ТФУ (35 мл). Смесь перемешивают в течение 4 часов, затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в СН2Cl2 (300 мл) и промывают насыщенным NaHCO3 (100 мл). Водный слой экстрагируют 5% МеОН/СН2Cl2 (4×150 мл). Объединенные экстракты сушат над Na2SO4 и концентрируют, получая при этом указанное в заголовке соединение (3,85 г, содержит неорганические соли), которое является подходящим для дальнейшего использования. ТСХ (диоксид кремния, 5% MeOH/CH2Cl2): Rf=0,1, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C13H18N3O, 232,14; m/z найдено 232,1 [М+H]+. 1H ЯМР (CDCl3, 400 Гц): 7,27-7,29 (м, 1H), 7,05-7,12 (м, 2H), 6,99 (дд, J=6,1, 2,1 Гц, 1H), 4,45 (тт, J=12,5, 4,2 Гц, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,27 (дд, J=10,2, 2,1 Гц, 2H), 2,81 (дт, J=2,4, 12,4 Гц, 2H), 2,35 (дкв, J=12,5, 4,2 Гц, 2H), 2,26 (уш.с, 1H), 1,83 (дд, J=12,1, 2,1 Гц, 2H).
С. (R)-трет-Бутилдиметилоксиранилметоксисилан
трет-Бутилхлордиметилсилан (12,9 г, 85,5 ммоль), затем Et3N (19 мл, 136 ммоль) добавляют к охлажденному до 0°С раствору (S)-(+)-глицидного спирта (5,0 г, 67 ммоль) в СН2Cl2 (200 мл). Раствору дают возможность нагреться до 23°С с перемешиванием на протяжении 17 часов. Образовавшийся розовый раствор разбавляют Et2O (800 мл) и перемешивают дополнительные 30 минут. Слой Et2O промывают насыщенным водным NaHCO3 (200 мл), Н2O (2×100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Очистка колоночной хроматографией (диоксид кремния, 5-10% El2О/гексаны) дает (R)-трет-бутилдиметилоксиранилметоксисилан (10,01 г, 79%). ТСХ (диоксид кремния, 10% Et2O/гексаны): Rf=0,5. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 3,85 (дд, J=11,9, 3,2 Гц, 1H), 3,66 (дд, J=11,9, 4,8 Гц, 1H), 3,09 (м, 1H), 2,77 (дд, J=5,0, 4,2 Гц, 1H), 2,64 (дд, J=5,2, 2,7 Гц, 1H), 0,90 (с, 9H), 0,08 (с, 3H), 0,07 (с, 3H).
D. (R)-3-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-1,2-диол
Cs2СО3 (1,88 г, 5,77 ммоль) добавляют к раствору (R)-трет-бутилдиметилоксиранилметоксисилана (2,72 г, 14,4 ммоль) и 5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина (1,70 г, 4,81 ммоль) в ДМФ (13 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 дней, затем распределяют между EtOAc (400 мл) и насыщенным NaHCO3 (100 мл). Слой EtOAc промывают Н2O (3×75 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток растворяют в МеОН (125 мл) и обрабатывают CSA (800 мг). Смесь перемешивают в течение 20 часов, затем концентрируют. Остаток снова растворяют в EtOAc (200 мл), промывают насыщенным NaHCO3 (100 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Очистка колоночной хроматографией (диоксид кремния, 20-60% ацетон/СН2Cl2) дает соответствующий диол (0,78 г, 40%). ТСХ (25% ацетон/CH2Cl2): Rf=0,2, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C17H21F3N3O4S, 420,11; m/z найдено 420,1 [М+H]+. 1H ЯМР (CD3OD/CDCl3, 400 МГц): 7,74 и 7,67 (A и В из AA'BB', Jab=8,3 Гц, 4H), 4,52 (с, 2H), 4,23 (дд, J=13,0, 3,0 Гц, 1H), 4,04-4,11 (м, 2H), 3,64 (т, J=5,9 Гц, 2H), 3,52 и 3,57 (A и В из ABX, Jab=11,4, Jax=4,8, Jbx=4,9 Гц, 2H), 2,98 (м, 2H), 2,91 (с, 3H).
E. (R)-5-Метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин
PpTs (271 мг, 1,1 ммоль) и (R)-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-1,2-диол (317 мг, 0,756 ммоль) смешивают в триметилортоацетате (30 мл). Смесь перемешивают в течение 18 часов, затем разбавляют EtOAc (125 мл), промывают насыщенным NaHCO3 (2×50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Очистка хроматографией (диоксид кремния, 100% EtOAc) дает соответствующий ортоацетат (313 мг, 0,678 ммоль). Очищенный ортоацетат растворяют в СН2Cl2 (2,25 мл), охлаждают до 0°С и обрабатывают МеОН (25 мкл) и AcBr (110 мкл, 1,48 ммоль). Смеси дают возможность нагреться на протяжении 3 часов, затем распределяют между EtOAc (50 мл) и насыщенным NaHCO3 (20 мл). Слой EtOAc промывают насыщенным NaHCO3 (2×20 мл). Объединенные промывочные воды экстрагируют EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток растворяют в EtOH (40 мл) и обрабатывают KOEt (1,0 мл, 40 мас.% раствор в EtOH). Спустя 1 час смесь концентрируют приблизительно до 20 мл и обрабатывают, как указано выше. Очистка колоночной хроматографией (диоксид кремния, 100% EtOAc) дает эпоксид (189 мг, 62%). ТСХ (100% EtOAc): Rf=0,35, МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C17H19F3N3O3S, 402,10; m/z найдено 402,1 [М+H]+. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,72 и 7,67 (A и В из AA'BB', Jab=8,3 Гц, 4H), 4,57 и 4,53 (A и В из AB, Jab=12,9 Гц, 2H), 4,52 (дд, J=15,2, 2,7 Гц, 1H), 4,12 (дд, J=15,2, 5,4 Гц, 1H), 3,67 (м, 2H), 3,36 (м, 1H), 2,92 (м, 2H), 2,88 (с, 3H), 2,85 (дд, J=4,4, 4,3 Гц, 1H), 2,49 (дд, J=4,6, 2,6 Гц, 1H).
F. (S)-1-(1-{2-Гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-3-метил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он
Раствор (R)-5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]-пиридина (134 мг, 0,334 ммоль) и 1-метил-3-пиперидин-4-ил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (110 мг, 0,476 ммоль) в EtOH (0,8 мл) и дихлорэтане (0,8 мл) нагревают до 80°С в течение 18 часов. Смесь затем концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 0-50% ацетон/СН2Cl2), получая при этом указанное в заголовке соединение (134 мг, 86%). ТСХ (20% ацетон/CH2Cl2) Rf=0,3, МС (электрораспыление): вычисленное для C30H36F3N6O4S, [М+H]+ 633,24; m/z найдено 633,3. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,72 и 7,66 (A и В из AA'BB', Jab=8,3 Гц, 4H), 7,15 (дд, J=7,0, 1,7 Гц, 1H), 7,08 (м, 2H), 6,98 (дд, J=6,6, 1,8 Гц, 1H), 4,60 и 4,55 (A и В из AB, Jab=14,5 Гц, 2H), 4,34 (м, 1H), 4,23 (дд, J=13,8, 2,8 Гц, 1H), 4,15 (м, 1H), 4,23 (дд, J=13,8, 6,6 Гц, 1H), 3,71 (м, 2H), 3,40 (с, 3H), 3,08 (м, 2H), 2,96 (м, 2H), 2,89 (с, 3H), 2,56-2,36 (м, 4H), 2,23 (д, J=11,6 Гц, 1H), 1,81 (м, 2H).
ПРИМЕР 31
(S)-5-Диметиламино-3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1-метил-1,3-дигидроимидазо[4,5]пиридин-2-он
A. трет-Бутиловый эфир 4-(6-хлор-3-нитропиридин-2-иламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Перемешиваемый раствор 20 г (0,10 моль) 2,6-дихлор-3-нитропиридина в ДМФ (245 мл) охлаждают до 0°С. Спустя 5 минут добавляют 9,87 г (0,05 моль) трет-бутилового эфира 4-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты и 6,8 г (0,05 моль) К2СО3, что приводит к образованию суспензии. Смесь перемешивают в течение 5 часов при 0°С. Смесь затем распределяют между водой (300 мл) и EtOAc (400 мл). Водный слой затем экстрагируют EtOAc (5×400 мл). Органический слой сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют, получая при этом коричневое масло. Продукт очищают с использованием хроматографии на силикагеле (диоксид кремния, 100% СН2Cl2, затем 10% EtOAc/гексаны), получая при этом 8,99 г (51%) требуемого продукта в виде ярко-желтого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C15H21ClN4O4, 356,13; m/z найдено 379,1 [М+Na]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,36 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,27 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,62 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,38-4,26 (м, 1H), 4,14-3,96 (м, 2H), 3,01 (т, J=11,6 Гц, 2H), 2,05 (дд, J=12,4 Гц, 3,03 Гц, 2H), 1,58-1,44 (м, 2H), 1,47 (с, 9H).
B. трет-Бутиловый эфир 4-(6-диметиламино-3-нитропиридин-2-иламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 6 г (0,016 моль) трет-бутилового эфира 4-(6-хлор-3-нитропиридин-2-иламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты в MeOH/CH2Cl2 (84 мл/15 мл) добавляют 2,2 г (0,05 моль) диметиламина в ТГФ (25 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов и затем концентрируют. Сырой продукт затем растворяют в СН2Cl2 (400 мл) и промывают насыщенным NaHCO3 (2×200 мл). Промывочные воды объединяют и экстрагируют EtOAc (100 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и концентрируют, получая при этом 6,1 г (99%) нужного продукта в виде ярко-желтого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C17H27N5O4, 365,21; m/z найдено 388,19 [М+Na]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,74 (д, J=7,07 Гц, 1H), 8,18 (д, J=9,4 Гц, 1H), 5,97 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,28-4,16 (м, 1H), 4,07-3,93 (м, 2H), 3,17 (с, 6H), 3,01 (т, J=11,9 Гц, 2H), 2,05 (дд, J=12,4 Гц и 3,03 Гц, 2H), 1,60-1,50 (м, 2H), 1,47 (с, 9H).
С. трет-Бутиловый эфир 4-(5-диметиламино-1-метил-2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Перемешиваемый раствор 5,3 г (0,014 моль) трет-бутилового эфира 4-(6-диметиламино-3-нитропиридин-2-иламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты в смеси метанол/EtOAc (73 мл/15 мл) дегазируют. Добавляют 10% Pd/C (1,17 г, 0,5 ммоль) в виде суспензии в EtOH (5 мл), затем формиат аммония (4,5 г, 0,073 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь затем фильтруют через целит и фильтрат концентрируют, получая при этом пурпурное масло. Остаток затем растворяют в ТГФ (73 мл) и добавляют 11,7 г (0,073 моль) CDI и реакционную смесь нагревают до 98°С и перемешивают в течение 16 часов. Смесь затем охлаждают и концентрируют. Сырой продукт затем распределяют между EtOAc (800 мл) и NaHCO3 (100 мл) и органический слой промывают водой (5×100 мл) и NaCl (100 мл). Объединенные водные слои обратно экстрагируют EtOAc (150 мл). Образовавшиеся органические слои объединяют и сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток (2,4 г) растворяют в ТГФ (73 мл). К этому перемешиваемому раствору добавляют KHMDS (3,46 г, 0,017 моль) и йодметан (10,3 г, 0,072 моль) и смесь перемешивают в течение 20 минут. Раствор затем концентрируют и сырой продукт распределяют между EtOAc (600 мл) и NaHCO3 (200 мл). Органический слой промывают NaHCO3 (150 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Очистка с использованием флэш-хроматографии (диоксид кремния, 80% EtOAc/гексаны) дает 2,4 г (выход 67%, 3 стадии, в расчете на использование 2/3 материала на стадии метилирования) нужного продукта в виде белого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C19H29N5О3, 375,23; m/z найдено 276,17 [М+H-100]+. 1H ЯМР: (400 МГц, CDCl3): 7,02 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,15 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,46 (тт, J=12,0 Гц и 4,0 Гц, 1H), 4,38-4,11(м, 2H), 3,33 (с, 3H), 3,01 (с, 6H), 2,95-2,73 (м, 2H), 2,73-2,55 (м, 2H), 1,77-1,61 (м, 2H), 1,47 (с, 9H).
D. 5-Диметиламино-1-метил-3-пиперидин-4-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-b]пиридин-2-он
К перемешиваемому раствору 1,07 г (0,0028 моль) трет-бутилового эфира 4-(5-диметиламино-1-метил-2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в СН2Cl2 (7 мл) добавляют 7 мл ТФУ. Спустя 35 минут растворитель удаляют. Остаток распределяют между EtOAc (200 мл) и 1 н. NaOH (150 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (3×100 мл) и объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и концентрируют, получая при этом 0,74 г (96%) 5-диметиламино-1-метил-3-пиперидин-4-ил-1,3-дигидроимидазо-[4,5-b]пиридин-2-она в виде беловато-розового твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 6,95 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,08 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,35 (тт, J=12,1 Гц, 4,0 Гц, 1H), 3,25 (с, 3H), 3,14 (д, J=12,4 Гц, 2H) 2,97 (с, 6H), 2,66 (тд, J=12,9 Гц, 1,3 Гц, 2H), 2,53 (квд, J=12,4 Гц, 4,0 Гц, 2H), 1,69 (д, J=11,9 Гц, 2H).
E. (S)-5-Диметиламино-3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1-метил-1,3-дигидроимидазо [4,5]пиридин-2-он
К перемешиваемому раствору 0,24 г (0,0009 моль) 5-диметиламино-1-метил-3-пиперидин-4-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5-b]пиридин-2-она в смеси EtOH/дихлорэтан (1,5 мл/1,5 мл) добавляют 0,23 г (0,0005 моль) (R)-5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридина. Реакционную смесь нагревают до 80°С и перемешивают в течение 16 часов и концентрируют. Сырой продукт затем растворяют в СН2Cl2 (40 мл) и очищают с использованием флэш-хроматографии (0-6% МеОН/СН2Cl2), получая при этом 0,38 г (97%) требуемого продукта в виде белого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C31H39F3N8O4S, 676,28; m/z найдено 677,28 [М+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,71 и 7,67 (A и В из AA'BB' квартета, Jab=8,3 Гц, 4H), 7,03 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,16 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,58 и 4,56 (A и В из AB квартета, Jab=14,5 Гц, 2H), 4,36 (тт, J=12,1 Гц, 4,04 Гц, 1H), 4,25-4,01 (м, 4H), 3,77-3,60 (м, 2H), 3,33 (с, 3H), 3,16-3,04 (м, 2H), 3,03 (с, 6H), 2,99-2,90 (м, 2H), 2,88 (с, 3H), 2,77 (квд, J=12,1 Гц, 3,54 Гц, 2H), 2,56-2,42 (м, 3H), 2,21 (т, J=11,6 Гц, 1H), 1,75 (д, J=11,6 Гц, 2H).
ПРИМЕР 32
1-(1-{2-Гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он.
ПРИМЕР 33
1-(1-{3-[3-(3,4-Дихлорфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он.
ПРИМЕР 34
Амид 3-(3,4-дихлорфенил)-1-{3-[4-(2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты.
ПРИМЕР 35
6-Хлор-1-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он.
ПРИМЕР 36
Амид 3-(3,4-дихлорфенил)-1-{3-[4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты.
ПРИМЕР 37
[3-(1-{2-Гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил]ацетонитрил.
ПРИМЕР 38
Этиловый эфир [3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил]уксусной кислоты.
ПРИМЕР 39
5-Хлор-3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1-метил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он.
ПРИМЕР 40
Амид 1-{3-[4-(6-хлор-3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-(3,4-дихлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты.
ПРИМЕР 41
3-(1-{2-Гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}-пиперидин-4-ил)-1,5-диметил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он.
ПРИМЕР 42
3-(1-{2-Гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-b]пиридин-2-он.
ПРИМЕР 43
3-(1-{3-[3-(4-Бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-5-метокси-1,3-дигидроимидазо[4,5-b]пиридин-2-он.
ПРИМЕР 44
Амид 3-(4-бромфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(5-метокси-2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты.
ПРИМЕР 45
3-(1-{2-Гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-5-метокси-1-метил-1,3-дигидроимидазо[4,5-b]пиридин-2-он.
ПРИМЕР 46
5-Диметиламино-3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-b]пиридин-2-он.
ПРИМЕР 47
6-Хлор-1-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидроиндол-2-он.
ПРИМЕР 48
1-(1-{2-Гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он.
ПРИМЕР 49
4-(1-{3-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он.
ПРИМЕР 50
4-(1-{2-Гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он.
ПРИМЕР 51
1-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-хиназолин-2-он.
ПРИМЕР 52
1-(1-{3-[5-Ацетил-3-(4-бромфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-5-метокси-1,3-дигидробензоимидазол-2-он.
ПРИМЕР 53
6-Хлор-1-(1-{3-[3-(4-хлор-3-метилфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он.
ПРИМЕР 54
Анализ ингибирования катепсина S
Рекомбинантный катепсин (CatS) человека экспрессировали в системе бакуловирусов и очищали в одну стадию колонкой с тиопропилсефарозой. 10 л давали ~700 мг Cats и N-концевое секвенирование подтвердило идентичность. Анализ проводили в 100 мМ ацетате натрия, рН 5,0, содержащем 1 мМ DTT и 100 мМ NaCl. Субстратом для анализа является (Aedens)EKARVLAEAA(Дабцил)К-амид
Кm для субстрата составляет около 5 мкМ, но присутствие ингибирования субстрата делает трудным кинетический анализ. С 20 мкМ субстратом скорость анализа является линейной на протяжении 1-8 нг Cats в 100 мкл реакционной смеси. При использовании 2 нг/лунку Cats продуцирование продукта является линейным и дает ~7-кратный сигнал через 20 минут только с 20% потерей субстрата. Первичные анализы проводят секвенированием реакционной смеси через 20 минут с 0,1% SDS и затем измерением флуоресценции. Для других анализов измерения проводят каждую минуту в течение 20 минут. Скорость вычисляют из угла наклона увеличения и из нее вычисляют процентное ингибирование (см. таблицы 1 и 2).
Пример 55
Ингибирование ex vivo ингибиторами катепсина S аллергической реакции
Следующий анализ демонстрирует, что ингибиторы катепсина S блокируют реакцию Т-клеток человека на неочищенные экстракты аллергенов.
Материалы и способы
Реагенты. Глицеринированные неочищенные аллергеновые экстракты клещей домашней пыли (Dermataphagoides pteronyssinus, Dermataphagoides farinae) и амброзии [Ambrosia trifida (гигантская), Ambrosia artemisiifolia (короткая)] купили у Hollister-Stier Laboratories (Minneapolis, MN). Конканавалин А (ConA) купили у Calbiochem (La Jolla, CA).
Доноры. Всех доноров, подверженных аллергии, предварительно отбирали по их специфическим аллергиям с использованием RAST-тестов. Гаплотипы класса II HLA этих доноров определяли с использованием PCR.
Культура клеток. Мононуклеары периферической крови (РВМС) человека очищали из крови аллергических доноров с использованием градиента Ficoll-Hypaque с последующим промываниями забуференным фосфатом физиологическим раствором (PBS). РВМС культивировали в тройном или двойном повторе при 0,5-1,0×106 клеток/лунку с титрованными дозами экстрактов аллергенов в присутствии или в отсутствие известного ингибитора катепсина S, LHVS (морфолинмочевина-лейцин-гомофенилаланин-винилсульфонефенил) (Palmer et al. (1995), J. Med. Chem. 38:3193 and Riese et al. (1996), Immunity 4:357). Серийные разведенные исходные растворы LHVS сначала готовили в 100% ДМСО и затем разводили 1:15 в 40% гидроксипропинилциклодекстрине (HPCD). 3 микролитра LHVS в HPCD добавляли в культуры РВМС (200 мкл/лунку). После 6 дней культивирования добавляли 1 мкКи/лунку 3Н-тимидина (TdR). Спустя 18 часов клетки собирали с использованием харвестера Filtermate (Packard) и подсчитывали включение 3H-TdR на Topcount (Packard).
Ингибирование пролиферативных реакций Т-клеток на клещей домашней пыли
Приблизительно 10% населения большинства стран являются аллергически восприимчивыми к клещам домашней пыли (HDM) рода Dermatophagoides, причем Dermatophagoides pteronyssinus (Der p) и D. farinae (Der f) являются двумя основными видами, присутствующими в изменяющихся пропорциях в большинстве стран. Основными клиническими проявлениями являются астма и круглогодичный ринит.
Влияние ингибирования катепсина S на активацию HDM-аллерген-специфичных CD4-Т-клеток испытывали в анализе пролиферации Т-клеток человека ex vivo. Культивирование РВМС с неочищенными экстрактами либо из Der p либо из Der f приводило к сильной пролиферации (фиг.1А). Эта пролиферация состояла главным образом из пролиферации аллерген-специфичных CD4-Т-клеток. Когда активность катепсина S блокировали специфичным ингибитором катепсина S, LHVS (ср. Riese et al. (1996) Immuniti 4:357), пролиферация была сильно ингибирована (фиг.1В). Ингибирование LHVS было специфичным для реакций, индуцированных экстрактами HDM, поскольку пролиферативные реакции Т-клеток, индуцированные ConA, pan-Т-клеточным митогеном, не затрагивались. Кроме того, это ингибирование наблюдали для всех четырех тестированных, подверженных HDM-аллергии доноров, независимо от различных гаплотипов класса II HLA (DR4; DR7, 15; DR11, 15 и DR4, 11).
Эта система является такой же, как при тестах in vivo. Субъекта, восприимчивого к аллергии, можно подвергнуть воздействию неочищенной смеси аллергенов, которые могут привести к пролиферации Т-клеток и аллергической реакции. Наблюдение ингибирования активации CD4-Т-клеток ингибитором катепсина S показывает, что такие ингибиторы могут быть эффективными при лечении пациентов, аллергенами для которых являются клещи домашней пыли.
Ингибирование пролиферативных реакций Т-клеток на амброзию
Приблизительно 10% населения в США страдают аллергией на пыльцу амброзии, что делает ее одной из важных аллергенов в терминах клинических заболеваний. Аллергены из пыльцы являются обычным преципитантом ринита и астмы у этого населения.
Влияние ингибирования катепсина S на активацию специфичных на аллерген амброзии CD4-Т-клеток испытывали в анализе пролиферации Т-клеток человека ex vivo. Культивирование РВМС с неочищенными экстрактами как из короткой, так и гигантской амброзии привело к сильной пролиферации (фиг.2А). Эта пролиферация состояла в основном из пролиферации аллерген-специфичных CD4-Т-клеток. Когда активность катепсина S блокировали специфическим ингибитором катепсина S, LHVS (ср. Riese et al. (1996) Immunity 4:357), происходило сильное ингибирование пролиферации (фиг.2В). Ингибирование LHVS было специфичным для реакций, индуцированных амброзией, поскольку пролиферативные реакции Т-клеток, индуцированные ConA, pan-T-клеточным митогеном, не затрагивались. Кроме того, это ингибирование наблюдали для двух испытуемых доноров, подверженных аллергии, вызываемой амброзией, независимо от различных гаплотипов класса II HLA (DR7, 15 и DR4, 11).
Аналогичные эксперименты проводили с использованием трех дополнительных ингибиторов CatS, соединений из приведенных выше примеров 8, 52 и 53, с результатами, показанными на ФИГ.3А, 3В, 4А и 4В.
Эта система является такой же, как при тестах in vivo. Субъекта, восприимчивого к аллергии, можно подвергнуть воздействию неочищенной смеси аллергенов, которые могут привести к пролиферации Т-клеток и аллергической реакции. Наблюдение ингибирования активации CD4-Т-клеток ингибитором катепсина S показывает, что такие ингибиторы могут быть эффективными при лечении пациентов, аллергеном для которых является амброзия.
Пример 56
Мониторинг ингибирования катепсина S в крови человека
Влияние in vivo введения ингибиторов катепсина S в клиническом режиме испытания можно наблюдать посредством измерения аккумуляции промежуточного продукта деградации инвариантной цепи (Ii), т.е. фрагмента p10Ii, в крови у субъектов, которым вводили дозы. После введения ингибитора катепсина в течение определенного некоторого периода времени, например, между 0,01 и 50 мг/кг/день, что приводит к концентрации в крови между 1 нМ-10 мкМ в течение 16-30 часов, кровь отбирают и лейкоциты очищают, например, лизисом эритроцитов или градиентным центрифугированием Ficoll-Hypaque.
Затем получают целые клеточные лизаты WBC и анализируют их либо вестерн-блоттингом, либо способом ELISA. Для анализа способом вестерн-блоттинг клеточные лизаты сначала разделяют на геле SDS-PAGE. После переноса в нитроцеллюлозные мембраны Ii и его промежуточные продукты деградации, включая p10Ii, можно детектировать с использованием мышиного моноклонального антитела (mAb) против Ii, например Pin1.1, или кроличьих поликлональных антител, специфичных для С-конца фрагмента p10Ii, или против всего фрагмента p10Ii. Для анализа способом ELISA можно использовать пару антител против Ii, включая Pin1.1, и кроличье поликлональное антитело или мышиное моноклональное антитело, специфичное для p10Ii. Тот же самый анализ можно также применять для мониторинга влияния ингибиторов катепсина S in vivo при исследовании животных, например обезьян, собак, свиней, кроликов, морских свинок и грызунов.
Настоящий образец РВМС из крови человека инкубировали с ингибитором катепсина S, LHVS (морфолинмочевина-лейцин-гомофенилаланин-винилсульфонефенил), называемым также 4-морфолинкарбоксамидом, N-[(1S)-3-метил-1-[[[(1S,2E)-1-(2-фенилэтил)-3-(фенилсульфонил)-2-пропенил]амино]карбонил]-бутилом]. Это соединение описано в патенте США №5976858 и в Palmer et al. (1995) J. Med. Chem. 38:3193 и Riese et al. (1996) Immunity 4:357. После инкубации в течение 24 часов образцы подвергали электрофорезу с использованием стандартных протоколов SDS-PAGE, переносили в нитроцеллюлозные мембраны и зондировали с антителом, которое узнает инвариантную цепь, включая фрагмент p10Ii. В присутствии LHVS был виден фрагмент p10Ii, представляющий блок при деградации Ii вследствие ингибирования катепсина S.
Пример 57
Мониторинг in vivo ингибирования аллергической реакции ингибиторами катепсина S
Для демонстрации эффективности ингибиторов катепсина S для подавления аллергических реакций in vivo волонтерам, подверженным аллергии, вводили дозы ингибиторов катепсина S до уровней, когда ингибируется деградация инвариантной цепи. Аллергены вводили подкожно и размер кожных реакций определяли через 15 минут, 6 часов и 24 часа. Биопсию кожи проводили через 24 часа. Немедленная реакция в виде полосы и воспалительной гиперемии не опосредуется реакцией Т-клеток, и не предполагается, что на нее оказывают влияние ингибиторы катепсина S, тогда как индурация на поздней фазе (заметная через 6 часов, более резко выраженная через 24 часа) характеризуется активацией и инфильтрацией CD4-Т-клеток (а также эозинофилов) и должна ингибироваться введением ингибиторов катепсина S. Биопсии кожи используют для определения клеточного состава при индурации, и предполагается, что субъекты, которым вводили ингибитор катепсина S, имеют меньше активированных CD4-Т-клеток, чем субъекты с введенным плацебо.
Ссылки для этих процедур представлены в Eberlein-Konig et al. (1999) Clin. Exp. Allergy 29:1641-1647 и в Gaga et al. (1999) J. Immunol. 147:816-822.
В качестве контролей для эксперимента можно использовать преднизолон и циклоспорин А. Преднизолон может ингибировать как немедленную, так и позднюю фазу реакций, тогда как циклоспорин А может ингибировать только позднюю стадию реакции.
F. Другие варианты осуществления
Признаки и преимущества изобретения являются очевидными для специалиста в данной области. На основе данного описания, включая краткое изложение сущности изобретения, подробное описание, предпосылки создания изобретения, примеры и формулу изобретения, специалист будет в состоянии сделать модификации и адаптации к различным условиям и использованиям. Такие другие варианты осуществления также входят в объем настоящего изобретения.
Claims (11)
1. Способ лечения субъекта с аллергическим заболеванием, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I):
где каждая пунктирная линия может быть связью sp2 или отсутствует;
Ar2 выбран из следующих групп:
где Хс представляет О, S или N;
R3 и R20 вместе образуют фенильное кольцо, которое может быть замещено галогеном или С1-5 галогеналкилом;
или
где Yе представляет N или R20C; где R20 представляет водород
или галоген;
Ze представляет R21C; R21 представляет водород, CN или галоген;
R1 представляет водород или галоген;
R2 представляет водород; R3 представляет водород или галоген;
или
где
Xf представляет CHR1f,=N-, NH, C=O, SO2, где в формуле (f) R1f представляет водород или C1-5-алкил;
Yf представляет CH2, CHR2f, О или NR2f, где R2f представляет Н, C1-7-алкил, C1-5-цианоалкил, (C1-5-алкоксикарбонил)-C1-5-алкилен (C1-5-гетероциклил)-C1-5-алкилен;
m равно 0 или 1;
р равно 0 или 1;
R3 и R20 вместе образуют фенильное кольцо, которое может быть замещено галогеном или C1-5-алкокси; необязательно замещенное 5-6-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее в качестве гетероатома N; где указанное кольцо может быть, необязательно, замещено ди-(C1-5-алкил) амино или C1-5-алкокси;
R5 и R6 являются водородом;
R7 и R8 представляют независимо водород или 6-членный ароматический гетероциклил, содержащий один или два гетероатома азота; в альтернативном случае, R7 и R8 могут вместе образовывать насыщенное 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в качестве гетероатома атом азота и замещенное одним заместителем, независимо выбранным из R4(C=O)-, R4SO2, NHR44SO2- и NHR44(C=O)-;
R4 представляет C1-5-алкил;
R44 представляет Н;
n равно 1;
G представляет С3-6-алкандиил, необязательно замещенный гидрокси;
Ar представляет фенильное кольцо, замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, C1-5-алкила и C1-5-галогеналкила;
W представляет О, S, NR27 или ковалентную связь;
RZ представляет Н;
R27 представляет водород;
или его фармацевтически приемлемую соль, амид или эфир или его стереоизомерную форму.
2. Способ по п.1, где Ar2 выбран из формулы (f).
3. Способ по п.1, где Ar2 имеет формулу (е) и R1
представляет галоген;
R2 представляет водород;
R3 представляет водород или галоген;
R5 и R6 независимо выбраны из водорода;
R7 и R8 независимо вместе образуют насыщенное 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в качестве гетероатома атом азота и замещенное одним заместителем, независимо выбранным из R4(C=O)-, R4SO2, NHR44SO2- и NHR44(CO)-;
n равно 1;
G представляет С3-4-алкандиил, необязательно замещенный гидрокси;
Ye представляет азот или R20C;
Ze представляет R21C;
R20 и R21 независимо выбраны из водорода или галогена;
Ar представляет фенильное кольцо, замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, C1-5-алкила или C1-5-галогеналкила;
W представляет NR27;
R27 представляет водород.
4. Способ по п.1, где один из R5 и R6 представляет Н;
R7 и R8 вместе образуют необязательно замещенное 6-членное
гетероциклическое кольцо и
Ar представляет фенильное кольцо, замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, C1-5-алкила и CF3.
5. Способ по п.4, где как R5, так и R6, каждый, представляют Н и Ar представляет фенильное кольцо, замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из независимо выбранными из галогена, метила и CF3, причем указанный заместитель или заместители находятся в 4-положении или в 3- и 4-положениях.
6. Способ по п.1, где R3 и R20 вместе образуют фенильное кольцо, замещенное галогеном и C1-3-алкокси.
7. Способ по п.1, где указанное соединение выбрано из:
1-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-она;
1-(1-{3-[3-(3,4-дихлорфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-она;
амида 3-(3,4-дихлорфенил)-1-{3-[4-(2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты;
6-хлор-1-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-она;
амида 3-(3,4-дихлорфенил)-1-{3-[4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты;
[3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил]ацетонитрила;
этилового эфира [3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]-пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил]уксусной кислоты;
5-хлор-3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1-метил-1,3-дигидробензоимидазол-2-она;
амида 1-{3-[4-(6-хлор-3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-(3,4-дихлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты;
3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,5-диметил-1,3-дигидробензоимидазол-2-она;
3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-b]пиридин-2-она;
3-(1-{3-[3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-5-метокси-1,3-дигидроимидазо[4,5-b]пиридин-2-она;
амида 3-(4-бромфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(5-метокси-2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;
3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-5-метокси-1-метил-1,3-дигидроимидазо[4,5-b]пиридин-2-она;
5-диметиламино-3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидроимидазо[4,5-b] пиридин-2-она;
6-хлор-1-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидроиндол-2-она;
1-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;
4-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;
4-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она и
1-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-хиназолин-2-она.
8. Способ по п.1, где указанное соединение выбрано из
[3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил]ацетонитрила и 4-(1-{2-Гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она.
9. Способ по п.1, где указанное соединение выбрано из
2-(1-{3-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-иламино)бензонитрила;
1-(1-{3-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-она;
3-(1-{3-[5-ацетил-3-(4-бромфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-3Н-бензооксазол-2-она;
1-(3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)этанона;
1-(3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-{3-[4-(2,3-дигидроиндол-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)этанона;
(S)-1-(1-{3-[5-ацетил-3-(4-хлор-3-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-6-хлор-1,3-дигидробензоимидазол-2-она;
1-(1-{3-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-3-(2-морфолин-4-илэтил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-она;
3-(1-{3-[3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-6-хлор-1,3-дигидробензоимидазол-2-она;
[3-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил]ацетонитрила;
5-хлор-3-(1-{3-(5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1-метил-1,3-дигидробензоимидазол-2-она;
1-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидроиндол-2-она;
1-[3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-(3-{4-[3-(4-хлорфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-2-гидроксипропил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;
1-[1-{2-гидрокси-3-[4-(5-трифторметилбензотриазол-2-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона;
1-(1-{3-[4-(бензо[d]изоксазол-3-илокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона;
1-[1-{3-[4-(5-хлорбензооксазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона;
1-(1-{3-[4-бензотиазол-2-иламино)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона;
1-[1-{3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-илокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона;
1-[1-{3-[4-(1H-бензоимидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона;
6-хлор-4-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;
6-хлор-1-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-она;
6-хлор-1-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-3,4-дигидро-1Н-хиназолин-2-она;
1-[4-(6-хлор-2,2-диоксо-3,4-дигидро-2Н-2λ6-бензо[1,2,6]тиадиазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-она;
4-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-она;
5-хлор-1-(1-{2-Гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидроиндол-2-она;
1-[4-(6-хлориндол-1-ил)пиперидин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-она;
1-(1-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1Н-бензотриазола;
амида 1-{3-[4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-сульфоновой кислоты;
5-хлор-3-(1-{2-гидрокси-3-[4-пиридин-4-ил-3-(4-трифторметилфенил)пиразолил-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1-метил-1,3-дигидробензоимидазол-2-она;
4-(1-{2-гидрокси-3-[4-пиразин-2-ил-3-(4-трифторметилфенил)пиразолил-1-ил]пропил)пиперидин-4-ил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она;
(S)-1-(1-(2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-3-метил-1,3-дигидробензоимидазол-2-она и
(S)-5-диметиламино-3-(1-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперидин-4-ил)-1-метил-1,3-дигидроимидазо[4,5-b]пиридин-2-она.
10. Способ по п.1, где указанное соединение выбрано из
1-(1-{3-[5-ацетил-3-(4-бромфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-5-метокси-1,3-дигидробензоимидазол-2-она;
6-хлор-1-(1-{3-[3-(4-хлор-3-метилфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперидин-4-ил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-она.
11. Способ по п.1, где указанная фармацевтическая композиция изготовлена в дозированном количестве, подходящем для лечения аллергического состояния.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US23040700P | 2000-09-06 | 2000-09-06 | |
US60/230,407 | 2000-09-06 | ||
US09/927,324 | 2001-08-10 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2003106193A RU2003106193A (ru) | 2004-07-27 |
RU2290179C2 true RU2290179C2 (ru) | 2006-12-27 |
Family
ID=22865099
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2003106193/15A RU2290179C2 (ru) | 2000-09-06 | 2001-09-05 | Способ лечения аллергий с использованием замещенных пиразолов |
RU2003106192/15A RU2003106192A (ru) | 2000-09-06 | 2001-09-05 | Способ лечения аллергий |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2003106192/15A RU2003106192A (ru) | 2000-09-06 | 2001-09-05 | Способ лечения аллергий |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6369032B1 (ru) |
EP (1) | EP1315741A2 (ru) |
JP (1) | JP2004523469A (ru) |
CN (1) | CN1642973A (ru) |
AU (1) | AU2001288714A1 (ru) |
CA (1) | CA2421502A1 (ru) |
HK (1) | HK1053129A1 (ru) |
MX (1) | MXPA03001960A (ru) |
RU (2) | RU2290179C2 (ru) |
WO (1) | WO2002020002A2 (ru) |
ZA (4) | ZA200302635B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2742305C2 (ru) * | 2014-12-30 | 2021-02-04 | Новира Терапьютикс, Инк. | Производные и способы лечения инфекций гепатита в |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6566372B1 (en) | 1999-08-27 | 2003-05-20 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods |
US20050101587A9 (en) * | 2000-08-14 | 2005-05-12 | Butler Christopher R. | Method for treating allergies using substituted pyrazoles |
US7064123B1 (en) * | 2000-12-22 | 2006-06-20 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions as cathepsin inhibitors |
US20040147503A1 (en) * | 2002-06-04 | 2004-07-29 | Sheila Zipfeil | Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors |
US6780985B2 (en) * | 2001-11-08 | 2004-08-24 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Polynucleotide and polypeptide sequences of Canine Cathepsin S |
US6784288B2 (en) * | 2001-11-08 | 2004-08-31 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Polynucleotide and polypeptide sequences of monkey cathepsin S |
FR2834216B1 (fr) * | 2001-12-27 | 2004-04-30 | Pharmascience Lab | Composition cosmetique ou pharmaceutique comprenant au moins une oxazoline pour inhiber la migration des cellules de langerhans, et ses utilisations |
EP1694357A1 (en) * | 2003-12-11 | 2006-08-30 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Use of cathepsin s inhibitors for treating an immune response caused by administration of a small molecule therapeutic or biologic |
GB0400895D0 (en) * | 2004-01-15 | 2004-02-18 | Smithkline Beecham Corp | Chemical compounds |
US7507826B2 (en) * | 2004-03-30 | 2009-03-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindoles useful as inhibitors of JAK and other protein kinases |
PT1753764E (pt) | 2004-06-09 | 2009-01-28 | Glaxo Group Ltd | Derivados de pirrolopiridina |
AR050253A1 (es) * | 2004-06-24 | 2006-10-11 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto derivado de indazol carboxamida, composicion que lo comprende y su uso para la preparacion de un medicamento |
TW200626142A (en) * | 2004-09-21 | 2006-08-01 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US8063071B2 (en) * | 2007-10-31 | 2011-11-22 | GlaxoSmithKline, LLC | Chemical compounds |
TW200734335A (en) * | 2005-08-09 | 2007-09-16 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
WO2007062318A2 (en) * | 2005-11-18 | 2007-05-31 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
MX2009006700A (es) | 2006-12-21 | 2009-06-30 | Vertex Pharma | Derivados de 5-ciano-4-(pirolo)[2,3b]piridina-3-il)-pirimidinas utiles como inhibidores de proteina-cinasas. |
US20090099157A1 (en) * | 2007-02-15 | 2009-04-16 | Ameriks Michael K | Tetrahydro-pyrazolo-pyridine thioether modulators of cathepsin s |
US20080200454A1 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Ameriks Michael K | Carbon-linked tetrahydro-pyrazolo-pyridine modulators of cathepsin s |
US20090118274A1 (en) * | 2007-02-15 | 2009-05-07 | Darin Allen | Monocyclic aminopropyl tetrahydro-pyrazolo-pyridine modulators of cathepsin s |
US20080269241A1 (en) * | 2007-02-15 | 2008-10-30 | Darin Allen | Bicyclic aminopropyl tetrahydro-pyrazolo-pyridine modulators of cathepsin s |
US20080207683A1 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-28 | Darin Allen | Biaryl-substituted tetrahydro-pyrazolo-pyridine modulators of cathepsin s |
AR065804A1 (es) | 2007-03-23 | 2009-07-01 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento |
WO2010025314A2 (en) * | 2008-08-28 | 2010-03-04 | The General Hospital Corporation | Prevention and treatment of itch with cysteine protease inhibition |
US8354539B2 (en) | 2009-03-10 | 2013-01-15 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives as IKK2 inhibitors |
HUE031048T2 (en) | 2009-06-17 | 2017-06-28 | Vertex Pharma | Influenza virus replication inhibitors |
CN103492381A (zh) | 2010-12-16 | 2014-01-01 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 流感病毒复制的抑制剂 |
UA118010C2 (uk) | 2011-08-01 | 2018-11-12 | Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед | Інгібітори реплікації вірусів грипу |
WO2014078257A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Glaxosmithkline Llc | Thieno[3,2-c]pyridin-4(5h)-ones as bet inhibitors |
RS57541B1 (sr) | 2013-11-13 | 2018-10-31 | Vertex Pharma | Postupci za pripremu inhibitora replikacije virusa gripa |
CN105849100B (zh) | 2013-11-13 | 2019-07-16 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 流感病毒复制抑制剂 |
EP3194610B1 (en) * | 2014-09-18 | 2019-11-13 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Anti li p10 antibody |
US10426815B2 (en) | 2015-01-20 | 2019-10-01 | The General Hospital Corporation | Prevention and treatment of itch with an MRGPR antagonist |
JP6704416B2 (ja) | 2015-05-13 | 2020-06-03 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | インフルエンザウイルスの複製の阻害剤を調製する方法 |
WO2016183120A1 (en) | 2015-05-13 | 2016-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of influenza viruses replication |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3994890A (en) | 1974-01-31 | 1976-11-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 1-Aminoalkyl, 3-phenyl indazoles |
DK27383A (da) | 1982-02-17 | 1983-08-18 | Lepetit Spa | Fremgangsmaade til fremstilling af pyrazol(4,3-c)pyridiner |
JPH0615542B2 (ja) | 1986-07-22 | 1994-03-02 | 吉富製薬株式会社 | ピラゾロピリジン化合物 |
FR2642759B1 (fr) | 1989-02-09 | 1991-05-17 | Laboratorios Esteve Sa | Derives de pyrimidyl-piperazinyl-alkyl azoles avec activite anxiolytique et/ou tranquillisante |
FR2673628B1 (fr) | 1991-03-07 | 1993-07-09 | Esteve Labor Dr | Procede de preparation de derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-butyl-azoles. |
US5264576A (en) | 1992-10-22 | 1993-11-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolo[4,3-c]pyridines which are intermediates |
FR2712808B1 (fr) | 1993-11-25 | 1996-02-16 | Esteve Labor Dr | Utilisation des dérivés de 1-{4-[4-aryl(ou hétéroaryl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1-H-azole pour la préparation de médicaments destinés au traitement des troubles de la sécrétion gastrique . |
IL112759A0 (en) | 1994-02-25 | 1995-05-26 | Khepri Pharmaceuticals Inc | Novel cysteine protease inhibitors |
US5776718A (en) * | 1995-03-24 | 1998-07-07 | Arris Pharmaceutical Corporation | Reversible protease inhibitors |
JPH11503417A (ja) | 1995-03-24 | 1999-03-26 | アリス・ファーマシューティカル・コーポレイション | 可逆的プロテアーゼインヒビター |
TW438591B (en) * | 1995-06-07 | 2001-06-07 | Arris Pharm Corp | Reversible cysteine protease inhibitors |
AU5966196A (en) * | 1995-06-08 | 1997-01-09 | Eli Lilly And Company | Methods of treating cold and allergic rhinitis |
FR2742052B1 (fr) | 1995-12-12 | 1998-04-10 | Esteve Labor Dr | Utilisation des derives 1-(4-(4-aryl (ou heteroaryl)-1-piper azinyl)-buty)-1h-azole pour le traitement de la depression, des troubles obsessifs compulsifs, l'apnee du sommeil, les dysfonctions sexuelles, l'emese et le mal des transports |
CA2251714A1 (en) * | 1996-04-22 | 1997-10-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Suppression of immune response via inhibition of cathepsin s |
US5830850A (en) * | 1996-08-28 | 1998-11-03 | Mount Sinai School Of Medicine Of The City Of New York | Methods for the treatment of bone resorption disorders, including osteoporosis |
WO1998056785A1 (fr) | 1997-06-12 | 1998-12-17 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Derives de pyrazole |
JP4450988B2 (ja) | 1997-11-05 | 2010-04-14 | ノバルティス アーゲー | ジペプチドニトリル |
GB9806287D0 (en) * | 1998-03-24 | 1998-05-20 | Synphar Lab Inc | Monobactam enzyme inhibitors |
WO1999058153A1 (en) * | 1998-05-08 | 1999-11-18 | Brigham & Women's Hospital | Methods of diagnosing and modulating autoimmunity |
JP2002537294A (ja) * | 1999-02-20 | 2002-11-05 | アストラゼネカ アクチボラグ | カテプシンl及びカテプシンsの阻害剤としてのジ−及びトリペプチドニトリル誘導体 |
CA2360740A1 (en) | 1999-03-02 | 2000-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s |
TW200404789A (en) * | 1999-03-15 | 2004-04-01 | Axys Pharm Inc | Novel compounds and compositions as protease inhibitors |
ATE326454T1 (de) * | 1999-07-30 | 2006-06-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue bernsteinsäure derivative als cysteine- protease-inhibitoren |
WO2001019808A1 (en) | 1999-09-16 | 2001-03-22 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Chemical compounds and compositions and their use as cathepsin s inhibitors |
EP1234821A4 (en) * | 1999-12-03 | 2002-10-28 | Ono Pharmaceutical Co | 1,3,4-OXADIAZOLINE DERIVATIVES AND MEDICINES THAT CONTAIN THEIR ACTIVE SUBSTANCE |
US6214813B1 (en) * | 2000-04-07 | 2001-04-10 | Kinetek Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole compounds |
-
2001
- 2001-09-05 MX MXPA03001960A patent/MXPA03001960A/es unknown
- 2001-09-05 CA CA002421502A patent/CA2421502A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-05 WO PCT/US2001/027441 patent/WO2002020002A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-09-05 US US09/946,214 patent/US6369032B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-05 RU RU2003106193/15A patent/RU2290179C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-09-05 EP EP01968469A patent/EP1315741A2/en not_active Withdrawn
- 2001-09-05 US US09/946,713 patent/US6579896B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-05 AU AU2001288714A patent/AU2001288714A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-05 RU RU2003106192/15A patent/RU2003106192A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-09-05 JP JP2002524487A patent/JP2004523469A/ja active Pending
- 2001-09-05 CN CNA018183867A patent/CN1642973A/zh active Pending
-
2002
- 2002-02-13 US US10/075,692 patent/US6583155B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-04-03 ZA ZA200302635A patent/ZA200302635B/en unknown
- 2003-04-03 ZA ZA200302634A patent/ZA200302634B/en unknown
- 2003-04-03 ZA ZA200302637A patent/ZA200302637B/xx unknown
- 2003-04-03 ZA ZA200302630A patent/ZA200302630B/en unknown
- 2003-07-17 HK HK03105186.0A patent/HK1053129A1/zh unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2742305C2 (ru) * | 2014-12-30 | 2021-02-04 | Новира Терапьютикс, Инк. | Производные и способы лечения инфекций гепатита в |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1642973A (zh) | 2005-07-20 |
RU2003106192A (ru) | 2004-07-27 |
ZA200302635B (en) | 2004-07-15 |
ZA200302637B (en) | 2004-07-05 |
ZA200302630B (en) | 2004-07-05 |
US6369032B1 (en) | 2002-04-09 |
AU2001288714A1 (en) | 2002-03-22 |
US6583155B2 (en) | 2003-06-24 |
US6579896B2 (en) | 2003-06-17 |
WO2002020002A3 (en) | 2002-11-28 |
US20020147189A1 (en) | 2002-10-10 |
EP1315741A2 (en) | 2003-06-04 |
US20020115656A1 (en) | 2002-08-22 |
JP2004523469A (ja) | 2004-08-05 |
WO2002020002A2 (en) | 2002-03-14 |
HK1053129A1 (zh) | 2003-10-10 |
CA2421502A1 (en) | 2002-03-14 |
MXPA03001960A (es) | 2004-03-18 |
US20020035108A1 (en) | 2002-03-21 |
ZA200302634B (en) | 2005-08-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2290179C2 (ru) | Способ лечения аллергий с использованием замещенных пиразолов | |
EP1315490B1 (en) | A method for treating allergies using substituted pyrazoles | |
RU2317988C2 (ru) | Замещенные пиразолы, фармацевтическая композиция на их основе, применение фармацевтической композиции и способ ингибирования активности катепсина s | |
AU2001288706A1 (en) | A method for treating allergies using substituted pyrazoles | |
US20070117785A1 (en) | Substituted pyrazoles and methods of treatment with substituted pyrazoles | |
AU2001286454A1 (en) | Substituted pyrazoles | |
US20020055497A1 (en) | Method for treating allergies using substituted pyrazoles | |
JP4129391B2 (ja) | 置換ピラゾールを用いてアレルギーを治療する方法 | |
AU2001288731A1 (en) | A method for treating allergies using substituted pyrazoles | |
RU2277909C2 (ru) | Способ лечения аллергии с использованием замещенных пиразолов | |
RU2259202C2 (ru) | Способ лечения аллергии с использованием замещенных пиразолов | |
AU2001288730A1 (en) | Method for treating allergies using substituted pyrazoles | |
EP1315491A2 (en) | Method for treating allergies using substituted pyrazoles |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100906 |