JP2002537294A - カテプシンｌ及びカテプシンｓの阻害剤としてのジ−及びトリペプチドニトリル誘導体 - Google Patents

カテプシンｌ及びカテプシンｓの阻害剤としてのジ−及びトリペプチドニトリル誘導体

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タッカー，ハワード
ラージ，マイケル・スチュアート
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アストラゼネカ アクチボラグ
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Abstract

(57)【要約】 【化１】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＡＡ1、ＡＡ2及びｒが定義される式（Ｉ）の化合物；式（Ｉ）の化合物及び担体又は希釈剤を含んでなる組成物；医薬品として使用する式（Ｉ）の化合物；温血動物におけるシステインプロテアーゼの阻害に使用する医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用；温血動物における慢性閉塞性肺疾患の治療に使用する医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用；及び、カテプシンＬ又はカテプシンＳ介在性の病態の治療を必要とする哺乳動物へ式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳動物においてそのような病態を治療する方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、システインプロテアーゼ阻害剤である化合物、及び、特にカテプシ
ンＬ阻害剤及び／又はカテプシンＳ阻害剤、特にカテプシンＳ阻害剤である化合
物に関する。さらに本発明は、それらの製造法、それらの製造に有用な中間体、
治療薬としてのそれらの使用、それらを含有する医薬組成物、及びカテプシンＬ
又はカテプシンＳが介在する病態（ｄｉｓｅａｓｅ ｓｔａｔｅ）を治療する方
法に関する。
【０００２】 システインプロテアーゼは正常な細胞生理に重要な酵素であるが、それらはま
た、炎症、転移（ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ）、心筋梗塞後の組織損傷、骨吸収（ｂ
ｏｎｅ ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ）、及びジストロフィー疾患（ｄｙｓｔｒｏｐｈ
ｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ）における筋肉浪費（ｍｕｓｃｌｅ ｗａｓｔｉｎｇ）
を含むいくつかの病態にも関連している。
【０００３】 カテプシンＢ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ及びＳは正常なタンパク質分解に関与するシス
テインプロテアーゼ（ｃｙｓｔｅｉｎｙｌ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ）であり、通常
は細胞のリソソーム（ｌｙｓｏｓｏｍｅｓ）内に位置している。しかしながら、
これらの酵素がリソソームの外に見出される場合、それらは、骨粗鬆症のような
骨吸収疾患を含む、数多くの病態の原因となる役割を担うものとみなされてきた
。
【０００４】 高齢まで生きる人々の数は近年劇的に増加している。このことは、骨粗鬆症や
高齢に関連した他の疾患を有する人々の数の増加により特徴づけられている。骨
粗鬆症は骨折の高い発生率に関連し、それにより多くの高齢者が寝たきりになる
。従って、この疾患を治療又は予防する医薬組成物が強く求められている。
【０００５】 生きている骨は、タンパク質マトリックスとカルシウムミネラルの吸収及び堆
積のプロセスにより、絶えず再建され、補充されている。これらの事象は、骨を
分解し、そのミネラルを除去する能力を有する破骨細胞（ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ
）と、新しい骨の産生に責任がある造骨細胞（ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ）により促
進される。正常の状況では、これらのプロセスが密接に結びついていて、骨量の
変化をほとんど生じない。しかしながら、それらの活動の間に不均衡が起こり、
骨の分解と脱ミネラル化が増加し、骨粗鬆症にみられるように、脆い、及び／又
は砕けやすい骨構造に発展する病的な状態（ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｏｎ
ｄｉｔｉｏｎｓ）が存在する。この骨吸収の正確な機序は知られていないが、タ
ンパク分解的な活性の増加により実現されるような、破骨細胞活性の増加が一因
となっていて、タンパク分解作用を選択的に阻害すると、骨損失の停止（ａｒｒ
ｅｓｔ）又は逆転（ｒｅｖｅｒｓａｌ）が起こる場合がある。リソソームのシス
テインプロテアーゼである、カテプシンＢ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ及びＳは、低いｐＨ
で不溶性Ｉ型コラーゲン（ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ ｔｙｐｅ Ｉ ｃｏｌｌａｇｅ
ｎｓ）を分解する能力のために、破骨細胞の骨吸収の原因となるタンパク分解酵
素であるとされてきた。
【０００６】 さらに、カテプシンＢ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ及びＳは、慢性関節リウマチ、骨関節
症（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、腫瘍転移、間質性肺炎（ｐｎｅｕｍｏｃ
ｙｓｔｉｔｉｓ）、クリシジア・フシクラタ（Ｃｒｉｔｈｉｄｉａ ｆｕｓｉｃ
ｕｌａｔａ）、マラリア、トリパノソーマ・ブルセイ・ブルセイ（ｔｒｙｐａｎ
ｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ ｂｒｕｃｅｉ）、住血吸虫症（ｓｃｈｉｓｔｏｓｏ
ｍｉａｓｉｓ）、歯周病、異染性白質ジストロフィー（ｍｅｔａｃｈｒｏｍａｔ
ｉｃ ｌｅｕｋｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）及び筋ジストロフィーのような他の疾患
においても原因となる役割を担うものと考えられている。カテプシンＢ、Ｈ、Ｋ
、Ｌ、Ｎ及びＳはまた、単独又は一緒のいずれかで、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰ
Ｄ）の原因となる役割を担うものと考えられてきた。
【０００７】 近年、システインプロテアーゼの合成阻害剤が多数開示されている。米国特許
第５，０５５，４５１号は、チオールプロテアーゼ阻害剤として一連のペプチジ
ルメチルケトンを開示する；ＷＯ９５／１５７４９号は、システインプロテアー
ゼ阻害剤として、複素環の脱離基を有するペプチジルケトンを開示する；ペプチ
ジル（アシルオキシ）メチルケトンによるカテプシンＢの in vivo 阻害のこと
が J. Med. Chem. 1994, 37, 1833-40 に論じられ、システインプロテアーゼ阻
害剤という阻害剤としてのこれらタイプの化合物のことが J. Am. Chem. Soc. 1
988, 110, 4429-4431 にも論じられた；チオールタンパク分解酵素の特異的な不
活性化剤としてのペプチジルジアゾメチルケトンのことが J. Biol. Chem. 1981
, 256, 4, 1923-8 と Methods in Enzymology, 1981, 80, 820-5 に論じられた
；１−ペプチジル−２−ハロアセチルヒドラジンのカテプシンＢ及びカルパイン
に対する阻害活性のことが Eur. J. Med. Chem., 1993, 28, 297-311 に論じら
れ、カテプシンＢの阻害剤としてのペプチジルフルオロメチルケトンと慢性関節
リウマチの治療に対するその意義が Biochemical Pharmacology, 1992, 44, 6,
1201-7 に論じられた。以上のように、特定のシステインプロテアーゼ阻害剤、
特にカテプシンＬ阻害剤又はカテプシンＳ阻害剤については大きなニーズがある
。
【０００８】 本発明は、システインプロテアーゼ、特にカテプシンＬ及び／又はカテプシン
Ｓに対する阻害活性を有する化合物を開示する。本発明の化合物はまた、慢性閉
塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療にも有用である。
【０００９】 従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００１０】
【化２８】
【００１１】 ［式中： ｒは０又は１であり； Ｒ1は、水素、所望により置換されている（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｓｕｂｓ
ｔｉｔｕｔｅｄ）ベンジル｛ここで前記所望の置換基は、Ｃ1-6アルキル、ハロ
、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ1-6ア
ルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ1-6アル
キルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、
ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ
，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、メルカ
プト、Ｃ1-6アルキルスルファニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキ
ルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル及びＮ
，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイルの１つ又はそれ以上から選択される｝
であるか、又は、Ｒ1は式（ＩＩ）の基であり：
【００１２】
【化２９】
【００１３】 ここで、Ｒ5は、（所望により置換されているフェニル、所望により置換されて
いる５又は６員へテロアリール環、所望により置換されているフェノキシ、所望
により置換されているフェニルスルホニル、所望により置換されているＣ3-12シ
クロアルキル又はＨｅｔで所望により置換されている）Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ア
ルコキシ、所望により置換されているフェニル、所望により置換されているナフ
チル、所望により置換されている５又は６員へテロアリール環、所望により置換
されているＣ3-12シクロアルキル、Ｈｅｔ又は所望により置換されているフェニ
ルＣ1-6アルコキシであり；ここで前記所望の置換基は、Ｃ1-6アルキル、ハロ、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ1-6アル
コキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキ
ルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、ニ
トロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，
Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、メルカプ
ト、Ｃ1-6アルキルスルファニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキル
スルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル及びＮ，
Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイルの１つ又はそれ以上から選択され； Ｒ2はＨ、（ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルスルファニル、Ｃ1-6アルキルスルフ
ィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｒ4、Ｒ4Ｃ1-6アルキルスルファニル、Ｒ4
Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｒ4Ｃ1-6アルキルスルホニルの１つ又はそれ以上
で所望により置換されている）Ｃ1-6アルキルであるか、又は、Ｒ2は（Ｃ2-6ア
ルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｒ4、Ｒ4Ｃ2-6アルケニル、Ｒ4Ｃ2-6アルキニル、
Ｈｅｔ及びトリフルオロメチルの１つ又はそれ以上で所望により置換されている
）Ｃ1-6アルコキシであるか、又は、Ｒ2はＣ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、
Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイ
ル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｒ4、Ｒ4Ｓ、Ｒ4Ｃ1-6アルキル
スルファニル、Ｎ−（Ｒ4Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ−（ＨｅｔＣ1-6ア
ルキル）カルバモイル、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｃ1-6アルキルスルファニル
、Ｃ1-6アルキルスルフィニル又はＣ1-6アルキルスルホニルであり；Ｒ4は、所
望により置換されているフェニルであるか、最大４個のヘテロ原子を含有する所
望により置換されている５又は６員へテロアリール環であり、前記所望の置換基
は、Ｃ1-6アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメ
トキシ、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオ
キシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1 -6 アルカノイルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アル
キル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルコ
キシカルボニル、メルカプト、Ｃ1-6アルキルスルファニル、Ｃ1-6アルキルスル
フィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）
スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイルの１つ又はそれ
以上から選択され； Ｒ3はＨ、又はＣ1-6アルキルであり； （ＡＡ1）及び（ＡＡ2）は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌ
ｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｖａ
ｌ、
【００１４】
【化３０】
【００１５】
【化３１】
【００１６】 から独立して選択され； ここで、環ＡはＣ3-12シクロアルキルであり；環Ｂは５又は６員へテロアリール
環であり；環ＣはＨｅｔであり；Ｖはイソプロピルを除くＣ1-6アルキルであり
；アミノ酸の窒素はＣ1-6アルキルで所望によりアルキル化される場合があり；
Ｐｈｅ（Ｓ）のフェニル基と環Ａ及びＢは、Ｃ1-6アルキル、ハロ、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1 -6 アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｎ
，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、ニトロ、カルボ
キシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6ア
ルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、メルカプト、Ｃ1-6アル
キルスルファニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、ス
ルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル又はＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アル
キル）2スルファモイルの１つ又はそれ以上で所望により置換され；Ｐｈｅ（Ｓ
）のフェニル基は別のフェニル基と縮合してナフチル基を形成する場合があり；
アミノ酸（ＡＡ3）のα位にあるイオウ部分は所望により酸化され−Ｓ（Ｏ）2−
又は−Ｓ（Ｏ）−部分を形成する場合があり；及びＨｅｔは、環ヘテロ原子を４
個まで有する、完全に飽和した単環式の５〜８員複素環式環である］、 又はその製剤的に許容される塩を提供する。
【００１７】 １つの側面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００１８】
【化３２】
【００１９】 ［式中： ｒは０又は１であり； Ｒ1は、所望により置換されているベンジル｛ここで前記所望の置換基は、Ｃ1 -6 アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、
シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、ア
ミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカ
ノイルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カ
ルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカル
ボニル、メルカプト、Ｃ1-6アルキルスルファニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル
、Ｃ1-6アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファ
モイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイルの１つ又はそれ以上から
選択される｝であるか、又は、Ｒ1は式（ＩＩ）の基であり：
【００２０】
【化３３】
【００２１】 ここで、Ｒ5は、（所望により置換されているフェニル、所望により置換されて
いる５又は６員へテロアリール環、所望により置換されているフェノキシ、所望
により置換されているフェニルスルホニル、所望により置換されているＣ3-12シ
クロアルキル又はＨｅｔで所望により置換されている）Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ア
ルコキシ、所望により置換されているフェニル、所望により置換されているナフ
チル、所望により置換されている５又は６員へテロアリール環、所望により置換
されているＣ3-12シクロアルキル、Ｈｅｔ、所望により置換されているフェニル
Ｃ1-6アルコキシであり、ここで前記所望の置換基は、Ｃ1-6アルキル、ハロ、ト
リフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ1-6アルコ
キシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキル
アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、ニト
ロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ
−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、メルカプト
、Ｃ1-6アルキルスルファニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルス
ルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ
−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイルの１つ又はそれ以上から選択され； Ｒ2は最大４個のヘテロ原子を含有する所望により置換されている５又は６員
へテロアリール環であり、前記所望の置換基は、Ｃ1-6アルキル、ハロ、トリフ
ルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ
、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミ
ノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、ニトロ、
カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（
Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、メルカプト、Ｃ1 -6 アルキルスルファニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニ
ル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1 -6 アルキル）2スルファモイルの１つ又はそれ以上から選択され； Ｒ3はＨであり；及び （ＡＡ1）及び（ＡＡ2）は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌ
ｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｖａ
ｌ、
【００２２】
【化３４】
【００２３】
【化３５】
【００２４】
【化３６】
【００２５】 から独立して選択され；ここで、環ＡはＣ3-12シクロアルキルであり；環Ｂは５
又は６員へテロアリール環であり；環ＣはＨｅｔであり；Ｖはイソプロピルを除
くＣ1-6アルキルであり；アミノ酸の窒素はＣ1-6アルキルで所望によりアルキル
化される場合があり；Ｐｈｅ（Ｓ）のフェニル基と環Ａ及びＢは、Ｃ1-6アルキ
ル、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、
Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ1 -6 アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルア
ミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイ
ル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、
メルカプト、Ｃ1-6アルキルスルファニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6
アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル
又はＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイルの１つ又はそれ以上で所望によ
り置換されている場合があり、又はＰｈｅ（Ｓ）のフェニル基は別のフェニル基
と縮合してナフチル基を形成する場合がある］、 又はその製剤的に許容される塩を提供する。
【００２６】 本明細書では、「アルキル」という用語には、直鎖と分岐鎖の構造と環系が含
まれる。例えば、Ｃ1-6アルキルには、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、
シクロプロピル及びシクロヘキシルが含まれる。しかしながら、「プロピル」の
ような個別のアルキル基への言及は直鎖のものだけに特定され、「イソプロピル
」のような個別の分岐鎖アルキル基への言及は分岐鎖のものだけに特定され、「
シクロヘキシル」のような個別のシクロアルキル基への言及は環状の基だけに特
定される。
【００２７】 同様の決め事（convention）が他のラジカルにも適用され、例えば、「ヒドロ
キシＣ1-6アルキル」には、１−ヒドロキシエチルや２−ヒドロキシエチルが含
まれる。
【００２８】 「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。 「Ｈｅｔ」は、特に断らなければ、環のヘテロ原子を４個まで有する、完全に
飽和した単環式の５〜８員複素環式環を意味する。好ましくは、これらの環へテ
ロ原子は、窒素、酸素及びイオウから選択される。「Ｈｅｔ」の例には、ピロリ
ジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル及びモ
ルホリニルが含まれる。
【００２９】 特に断らなければ、定められた標準のアミノ酸の略号が使用される。例えば、
「Ａｌａ」はアラニンを意味し、「Ｇｌｙ」はグリシンを意味する。 「５又は６員へテロアリール環」は、特に断らなければ、窒素、酸素及びイオ
ウから選択される環ヘテロ原子を４個まで有する、ある程度の不飽和度を含有す
る、５又は６員環を意味する。「５又は６員へテロアリール環」の例には、チエ
ニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピロリ
ル及びピラゾリルが含まれる。「６員ヘテロアリール環」の例には、ピリミジニ
ル、ピリジニル、ピラジニル及びピリダジニルが含まれる。「５員ヘテロアリー
ル環」の例には、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピロリル及び
オキサジアゾリルが含まれる。
【００３０】 「Ｃ1-6アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシ及びプロピオニルオキシで
ある。「Ｃ1-6アルコキシカルボニル」の例には、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、ｎ−及びｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。「Ｃ1-6アルコキ
シ」の例には、メトキシ、エトキシ及びプロポキシが含まれる。「Ｃ1-6アルカ
ノイルアミノ」の例には、ホルムアミド、アセトアミド及びプロピオニルアミド
が含まれる。「Ｃ1-6アルキルスルファニル」の例には、メチルチオ及びエチル
チオが含まれる。「Ｃ1-6アルキルスルフィニル」の例には、メチルスルフィニ
ル及びエチルスルフィニルが含まれる。「Ｃ1-6アルキルスルホニル」の例には
、メシル及びエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ1-6アルカノイル」の例には、
アセチル及びプロピオニルが含まれる。「Ｃ1-6アルキルアミノ」の例には、メ
チルアミノ及びエチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ
」の例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ及びＮ−エチル
−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイルＣ1-6ア
ルキル」の例は、２−（メチルアミノ）カルボニルエチル及び３−（エチルアミ
ノ）カルボニルプロピルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイルＣ 1-6 アルキル」の例は、２−（ジメチルアミノ）カルボニルエチル及び３−（Ｎ
−メチル−Ｎ−エチルアミノ）カルボニルプロピルである。「Ｃ2-6アルケニル
」の例は、ビニル、アリル及び１−プロペニルである。「Ｃ2-6アルキニル」の
例は、エチニル、１−プロピニル及び２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ1-6ア
ルキル）カルバモイル」の例は、Ｎ−メチルアミノカルボニル及びＮ−エチルア
ミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル」の例は、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル及びＮ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニ
ルである。「Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−メチルスル
ファモイル及びＮ−エチルスルファモイルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル
）2スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル及びＮ，Ｎ−ジ
エチルスルファモイルである。「Ｒ4Ｃ1-6アルキルスルファニル」の例には、Ｒ 4 メチルチオ及び２−Ｒ4エチルチオが含まれる。「Ｒ4Ｃ1-6アルキルスルフィニ
ル」の例には、Ｒ4メチルスルフィニル及び２−Ｒ4エチルスルフィニルが含まれ
る。「Ｒ4Ｃ1-6アルキルスルホニル」の例には、Ｒ4メシル及び２−Ｒ4エチルス
ルホニルが含まれる。「Ｒ4Ｃ2-6アルケニル」の例は、２−Ｒ4ビニル及び３−
Ｒ4アリルである。「Ｒ4Ｃ2-6アルキニル」の例は、２−Ｒ4エチニル及び３−Ｒ 4 プロピン−１−イルである。「Ｎ−（Ｒ4Ｃ1-6アルキル）カルバモイル」の例
は、Ｒ4メチルアミノカルボニル及び２−Ｒ4エチルアミノカルボニルである。「
Ｎ−（ＨｅｔＣ1-6アルキル）カルバモイル」の例は、モルホリノメチルアミノ
カルボニル及び２−（ピペリジノエチル）アミノカルボニルである。「Ｃ3-12シ
クロアルキル」の例は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルで
ある。
【００３１】 所望の置換基が「１つ又はそれ以上の」基から選択される場合、この定義には
、特定される基の１つから選択されるすべての置換基か、又は特定される基の２
つ又はそれ以上から選択される置換基が含まれると理解される。例えば、所望の
置換基が１つ又はそれ以上のハロ、Ｃ1-6アルコキシ及びＣ1-6アルキルから選択
される場合、可能な置換基の組み合わせの例には、１）１つのブロモ基、２）２
つのクロロ基、３）メトキシ、エトキシ及びプロポキシ基、４）フルオロ及びメ
トキシ基、５）メチル及びエチル基、及び６）クロロ、メトキシ及びエチル基、
が含まれる。
【００３２】 本発明のもう１つの特徴によれば、式Ｉの化合物： ［式中： ｒは０又は１であり； Ｒ1は、所望により置換されているベンジル｛ここで前記所望の置換基は、Ｃ1 -6 アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、
シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、ア
ミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカ
ノイルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カ
ルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカル
ボニル、メルカプト、Ｃ1-6アルキルスルファニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル
、Ｃ1-6アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファ
モイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイルの１つ又はそれ以上から
選択される｝であるか、又は、Ｒ1は式（ＩＩ）の基であり、ここで、Ｒ5は、（
所望により置換されているフェニル、所望により置換されている５又は６員へテ
ロアリール環、所望により置換されているフェノキシ又は所望により置換されて
いるフェニルスルホニルで所望により置換されている）Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ア
ルコキシ、所望により置換されているフェニル、所望により置換されているナフ
チル、所望により置換されているフェニルＣ1-6アルコキシであり、ここで前記
所望の置換基は、Ｃ1-6アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ト
リフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6ア
ルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル） 2 アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−
（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、
Ｃ1-6アルコキシカルボニル、メルカプト、Ｃ1-6アルキルスルファニル、Ｃ1-6
アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1 -6 アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイルの
１つ又はそれ以上から選択され； Ｒ2はＨ、（ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルスルファニル、Ｃ1-6アルキルスルフ
ィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｒ4、Ｒ4Ｃ1-6アルキルスルファニル、Ｒ4
Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｒ4Ｃ1-6アルキルスルホニルの１つ又はそれ以上
で所望により置換されている）Ｃ1-6アルキルであるか、又は、Ｒ2は（Ｃ2-6ア
ルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｒ4、Ｒ4Ｃ2-6アルケニル、Ｒ4Ｃ2-6アルキニル、
Ｈｅｔ及びトリフルオロメチルの１つ又はそれ以上で所望により置換されている
）Ｃ1-6アルコキシであるか、又は、Ｒ2はＣ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、
Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイ
ル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｒ4、Ｒ4Ｓ、Ｒ4Ｃ1-6アルキル
スルファニル、Ｎ−（Ｒ4Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ−（ＨｅｔＣ1-6ア
ルキル）カルバモイル、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｃ1-6アルキルスルファニル
、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニルであり；ここでＲ4は
、所望により置換されているフェニルであるか、最大４個のヘテロ原子を含有す
る所望により置換されている５又は６員へテロアリール環であり、前記所望の置
換基は、Ｃ1-6アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオ
ロメトキシ、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイ
ルオキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ
、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6 アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6ア
ルコキシカルボニル、メルカプト、Ｃ1-6アルキルスルファニル、Ｃ1-6アルキル
スルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキ
ル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイルの１つ又は
それ以上から選択され； Ｒ3はＨ、又はＣ1-6アルキルであり；及び （ＡＡ1）及び（ＡＡ2）は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌ
ｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｖａ
ｌ、Ｌｙｓ（ＣＨＯ）、Ａｒｇ（ＮＯ2）、β−Ａｌａ、Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）、Ｐ
ｈ−Ｇｌｙ、Ｎｌｅ、Ｓｅｒ（ＯtＢｕ）、Ｈｉｓ（Ｂｚｌ）、Ｍｅｔ（Ｏ）、
Ｃｈａ、Ｈｉｓ（Ｍｅ）、Ｃｉｔ、Ｔｙｒ（tＢｕ）、Ｍｅｔ（Ｏ2）、Ｐｙｒ−
Ａｌａ、Ｐｈｅ（Ｓ）、Ｌｅｕ（Ｓ）又はＰｈｅ（ＣＨ2Ｓ）から独立して選択
され；ここで、アミノ酸の窒素はＣ1-6アルキルで所望によりアルキル化される
場合があり；Ｐｈｅ（Ｓ）のフェニル基は、Ｃ1-6アルキル、ハロ、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1 -6 アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｎ
，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、ニトロ、カルボ
キシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6ア
ルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、メルカプト、Ｃ1-6アル
キルスルファニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、ス
ルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アル
キル）2スルファモイルの１つ又はそれ以上で所望により置換されているか、又
はこのフェニル基は別のフェニル基と縮合してナフチル基を形成する場合がある
］； 又はその製剤的に許容される塩が提供される。
【００３３】 Ｒ1、ｒ、ＡＡ1、ＡＡ2、Ｒ2及びＲ3の好ましい可変基（ｖａｌｕｅｓ）は以
下の通りである： 本発明の１つの側面では、好ましくは、Ｒ1は、所望により置換されているベ
ンジル｛ここで前記所望の置換基は、Ｃ1-6アルキル、ハロ、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アル
カノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−
（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、ニトロ、カルボキシ、
カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル
）2カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、メルカプト、Ｃ1-6アルキルス
ルファニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、スルファ
モイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル） 2 スルファモイルの１つ又はそれ以上から選択される｝であるか、又は、Ｒ1は式
（ＩＩ）の基であり、ここで、Ｒ5は、Ｃ1-6アルコキシ、所望により置換されて
いるＣ3-12シクロアルキル、又は所望により置換されているフェニルＣ1-6アル
コキシであり、ここで前記所望の置換基は、Ｃ1-6アルキル、ハロ、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1 -6 アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｎ
，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、ニトロ、カルボ
キシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6ア
ルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、メルカプト、Ｃ1-6アル
キルスルファニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、ス
ルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アル
キル）2スルファモイルの１つ又はそれ以上から選択される。
【００３４】 好ましくは、Ｒ1は、ベンジル又は式（ＩＩ）の基であり、ここでＲ5は、（６
員ヘテロアリール環、フェニル、フェニルスルホニル、又は１つ又はそれ以上の
ハロで所望により置換されているフェノキシで所望により置換されている）Ｃ1- 6 アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、（１つ又はそれ以上のハロで所望により置換され
ている）フェニル、ナフチル、及びフェニルＣ1-6アルコキシである。
【００３５】 本発明のもう１つの側面では、好ましくは、Ｒ1は、ベンジル又は式（ＩＩ）
の基であり、ここでＲ5は、（６員ヘテロアリール環、フェニル、フェニルスル
ホニル、Ｃ3-12シクロアルキル、又は１つ又はそれ以上のハロで所望により置換
されているフェノキシで所望により置換されている）Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アル
コキシ、（１つ又はそれ以上のハロで所望により置換されている）フェニル、ナ
フチル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｈｅｔ、及びフェニルＣ1-6アルコキシである
。
【００３６】 より好ましくは、Ｒ1は、ベンジル又は式（ＩＩ）の基であり、ここでＲ5は、
メチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tブトキシ、フェニル、２，４−ジ
クロロフェニル、ナフチル、ベンジルオキシ、ピリジルメチル、ベンジル、２，
４，６−トリクロロフェノキシメチル及びフェニルスルホニルメチルである。
【００３７】 本発明のもう１つの側面では、より好ましくは、Ｒ1は、ベンジル又は式（Ｉ
Ｉ）の基であり、ここでＲ5は、メチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tブ
トキシ、フェニル、２，４−ジクロロフェニル、ナフチル、ベンジルオキシ、ピ
リジルメチル、ベンジル、２，４，６−トリクロロフェノキシメチル、フェニル
スルホニルメチル、モルホリノ、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキ
シルメチル及びピペリジノである。
【００３８】 特に、Ｒ1は、式（ＩＩ）の基であり、ここでＲ5は、メチル、tブトキシ、ベ
ンジルオキシ及びピリジルメチルである。 本発明のもう１つの側面では、特にＲ1は、式（ＩＩ）の基であり、ここでＲ5 は、メチル、tブトキシ、ベンジルオキシ、ピリジルメチル、モルホリノ、シク
ロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシルメチル及びピペリジノである。
【００３９】 より特定すると、Ｒ1は、式（ＩＩ）の基であり、ここでＲ5は、メチル、tブ
トキシ、ベンジルオキシ及び４−ピリジルメチルである。 本発明のもう１つの側面では、特にＲ1は、式（ＩＩ）の基であり、ここでＲ5 は、モルホリノ、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシルメチル及び
ピペリジノである。
【００４０】 本発明の１つの側面では、好ましくは、ｒは０である。 本発明のもう１つの側面では、好ましくは、ｒは１である。 好ましくは、ＡＡ1はＬｅｕ、Ｐｙｒ−Ａｌａ及びＰｈｅであり、ここでアミ
ノ酸の窒素は、Ｃ1-6アルキルで所望により置換されている。
【００４１】 より好ましくは、ＡＡ1はＬｅｕであり、アミノ酸の窒素は非置換である。 好ましくは、ＡＡ2は、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（tＢｕ）、
Ｖａｌ、Ｃｈａ、Ｌｅｕ（Ｓ）、Ｐｈｅ（Ｓ）、及びＰｈｅ（ＣＨ2Ｓ）であり
、アミノ酸の窒素は非置換であり、Ｐｈｅ（Ｓ）のフェニル基はハロ、Ｃ1-6ア
ルキルで所望により置換されているか、又は別のフェニル基と縮合してナフチル
基を形成する。
【００４２】 より好ましくは、ＡＡ2はＴｙｒ、Ｌｅｕ及びＰｈｅであり、アミノ酸の窒素
は非置換である。 ｒ、ＡＡ1、ＡＡ2の好ましい組み合わせは以下の通りである： ｒ＝０である場合、好ましくは、ＡＡ2は、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ
、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（tＢｕ）、Ｌｅｕ（Ｓ）、Ｐｈｅ（Ｓ）、及びＰｈｅ（ＣＨ2 Ｓ）であり、アミノ酸の窒素は非置換であり、Ｐｈｅ（Ｓ）のフェニル基はハロ
、Ｃ1-6アルキルで所望により置換されているか、又は別のフェニル基と縮合し
てナフチル基を形成する。
【００４３】 ｒ＝０である場合、より好ましくは、ＡＡ2はＴｙｒである。 ｒ＝１である場合、好ましくは、ＡＡ1−ＡＡ2はＬｅｕ−Ｌｅｕ、Ｐｙｒ−Ａ
ｌａ−Ｌｅｕ、Ｐｈｅ−Ｌｅｕ、Ｌｅｕ−Ｐｈｅ、Ｌｅｕ−Ｉｌｅ、Ｌｅｕ−Ｖ
ａｌ、Ｌｅｕ−Ｃｈａ、及び（Ｎ−Ｍｅ）Ｌｅｕ−Ｌｅｕである。
【００４４】 ｒ＝１である場合、より好ましくは、ＡＡ1−ＡＡ2はＬｅｕ−Ｌｅｕ及びＬｅ
ｕ−Ｐｈｅである。 本発明のもう１つの側面では、好ましくは、ＡＡ1とＡＡ2は、Ｐｈｅ（Ｓ）、
Ｌｅｕ（Ｓ）、Ｐｈｅ（ＣＨ2Ｓ）、Ｃｙ（Ｓ）−Ｇｌｙ、Ｈｅｔａｒ（Ｓ）−
Ｇｌｙ、ａｌｋ（Ｓ）−Ｇｌｙ及びＨｅｔ（Ｓ）−Ｇｌｙからいずれも独立して
選択され、ここでＰｈｅ（Ｓ）と環Ａ及びＢは上記に定義されたように所望によ
り置換されている場合があり、ここでＰｈｅ（Ｓ）のフェニル基は別のフェニル
基と縮合してナフチル基を形成する場合がある。
【００４５】 本発明のさらなる側面では、好ましくは、ｒは０であり、（ＡＡ2）は、Ｐｈ
ｅ（Ｓ）、Ｌｅｕ（Ｓ）、Ｐｈｅ（ＣＨ2Ｓ）、Ｃｙ（Ｓ）−Ｇｌｙ、Ｈｅｔａ
ｒ（Ｓ）−Ｇｌｙ、ａｌｋ（Ｓ）−Ｇｌｙ及びＨｅｔ（Ｓ）−Ｇｌｙから選択さ
れ、ここでＰｈｅ（Ｓ）と環Ａ及びＢは上記に定義されたように所望により置換
されている場合があり、ここでＰｈｅ（Ｓ）のフェニル基は別のフェニル基と縮
合してナフチル基を形成する場合がある。
【００４６】 本発明のさらなる側面では、好ましくは、ｒは０であり、（ＡＡ2）は、Ｐｈ
ｅ（Ｓ）、Ｌｅｕ（Ｓ）及びＰｈｅ（ＣＨ2Ｓ）から選択され、ここでＰｈｅ（
Ｓ）は上記に定義されたように所望により置換されている場合があり、ここでＰ
ｈｅ（Ｓ）のフェニル基は別のフェニル基と縮合してナフチル基を形成する場合
がある。
【００４７】 本発明の１つの側面では、好ましくは、Ｒ2は（Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アル
キニル、Ｒ4、Ｒ4Ｃ2-6アルケニル、Ｒ4Ｃ2-6アルキニル、Ｈｅｔ及びトリフル
オロメチルの１つ又はそれ以上で所望により置換されている）Ｃ1-6アルコキシ
であるか、又は、Ｒ2はＣ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、カルバモイル、Ｒ4 、Ｒ4Ｓ、Ｒ4Ｃ1-6アルキルスルファニル、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｃ1-6ア
ルキルスルファニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニルで
あり；ここでＲ4は、所望により置換されているフェニルであるか、又は最大４
個のヘテロ原子を含有する所望により置換されている５又は６員へテロアリール
環であり、前記所望の置換基は、Ｃ1-6アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノ
イル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ 1-6 アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カル
バモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2
カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、メルカプト、Ｃ1-6アルキルスルフ
ァニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、スルファモイ
ル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2ス
ルファモイルの１つ又はそれ以上から選択される。
【００４８】 好ましくは、Ｒ2は水素、（Ｃ1-6アルキルスルファニル、Ｃ1-6アルキルスル
ホニル又はＲ4で所望により置換されている）Ｃ1-6アルキル、（Ｃ2-6アルキニ
ルで所望により置換されている）Ｃ1-6アルコキシ、及びＲ4であり；ここでＲ4
は、所望により置換されているフェニルであるか、又は最大４個のヘテロ原子を
含有する所望により置換されている５員へテロアリール環であり、前記所望の置
換基はＣ1-6アルキル及びハロの１つ又はそれ以上から選択される。
【００４９】 より好ましくは、Ｒ2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、フ
リル、チエニル、（メチル及びブロモの１つ又はそれ以上ので所望により置換さ
れている）ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、フェニル、
ベンジル、２−メチルチオエチル、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ
、メシルエチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及び２−プロピニルオキ
シである。
【００５０】 特に、Ｒ2は、フリル、（メチル及びブロモの１つ又はそれ以上ので所望によ
り置換されている）ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ベ
ンジル、２−メチルチオエチル、イソプロピルチオ、メトキシ、イソプロポキシ
及び２−プロピニルオキシである。
【００５１】 より特定すると、Ｒ2は、フル−２−イル（ｆｕｒ−２−ｙｌ）、ピラゾル−
１−イル、３，５−ジメチルピラゾル−１−イル、４−ブロモ−３，５−ジメチ
ルピラゾル−１−イル、イミダゾル−１−イル、１，２，４−トリアゾル−１−
イル、ベンジル、メチルチオエチル、イソプロピルチオ、メトキシ、イソプロポ
キシ及び２−プロピニルオキシである。
【００５２】 本発明のもう１つの側面では、好ましくは、Ｒ2は最大４個のヘテロ原子を含
有する所望により置換されている５員へテロアリール環であり、前記所望の置換
基は、Ｃ1-6アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロ
メトキシ、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイル
オキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、
Ｃ1-6アルカノイルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6ア
ルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アル
コキシカルボニル、メルカプト、Ｃ1-6アルキルスルファニル、Ｃ1-6アルキルス
ルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル
）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイルの１つ又はそ
れ以上から選択される。
【００５３】 より好ましくは、Ｒ2はチエニル、フリル及びピラゾリルである。 特に、Ｒ2はチエニルである。 好ましくは、Ｒ3は水素である。
【００５４】 本発明のもう１つの側面によれば、式（Ｉ）の化合物： ［式中： Ｒ1は式（ＩＩ）の基であり、ここでＲ5は、モルホリノ、シクロヘキシル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルメチル及びピペリジノであり； ｒは０又は１であり； （ＡＡ1）と（ＡＡ2）は、Ｐｈｅ（Ｓ）、Ｌｅｕ（Ｓ）、Ｐｈｅ（ＣＨ2Ｓ）
、Ｃｙ（Ｓ）−Ｇｌｙ、Ｈｅｔａｒ（Ｓ）−Ｇｌｙ、ａｌｋ（Ｓ）−Ｇｌｙ及び
Ｈｅｔ（Ｓ）−Ｇｌｙからいずれも独立して選択され、ここでＰｈｅ（Ｓ）と環
Ａ及びＢは上記に定義されたように所望により置換されている場合があり、ここ
でＰｈｅ（Ｓ）のフェニル基は別のフェニル基と縮合してナフチル基を形成する
場合があり； Ｒ2は最大４個のヘテロ原子を含有する所望により置換されている５員へテロ
アリール環であり、前記所望の置換基は、Ｃ1-6アルキル、ハロ、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6 アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｎ，
Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、ニトロ、カルボキ
シ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アル
キル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、メルカプト、Ｃ1-6アルキ
ルスルファニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、スル
ファモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキ
ル）2スルファモイルの１つ又はそれ以上から選択され；及び Ｒ3は水素である］、 又はその製剤的に許容される塩が提供される。
【００５５】 本発明のもう１つの側面によれば、式（Ｉ）の化合物： ［式中： Ｒ1はベンジル又は式（ＩＩ）の基であり、ここでＲ5は、（６員ヘテロアリー
ル環、フェニル、フェニルスルホニル、又は１つ又はそれ以上のハロで所望によ
り置換されているフェノキシで所望により置換されている）Ｃ1-6アルキル、Ｃ1 -6 アルコキシ、（１つ又はそれ以上のハロで所望により置換されている）フェニ
ル、ナフチル、及びフェニルＣ1-6アルコキシであり； ｒは０又は１であり； ＡＡ1は、Ｌｅｕ、Ｐｙｒ−Ａｌａ又はＰｈｅであり、ここでアミノ酸の窒素
は、Ｃ1-6アルキルで所望により置換され； ＡＡ2は、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（tＢｕ）、Ｖａｌ、Ｃｈ
ａ、Ｌｅｕ（Ｓ）、Ｐｈｅ（Ｓ）、及びＰｈｅ（ＣＨ2Ｓ）であり、アミノ酸の
窒素は非置換であり、Ｐｈｅ（Ｓ）のフェニル基はハロ、Ｃ1-6アルキルで所望
により置換されているか、又は別のフェニル基と縮合してナフチル基を形成し； Ｒ2は、水素、（Ｃ1-6アルキルスルファニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル又は
Ｒ4で所望により置換されている）Ｃ1-6アルキル、（Ｃ2-6アルキニルで所望に
より置換されている）Ｃ1-6アルコキシ、又はＲ4であり；ここでＲ4は、所望に
より置換されているフェニルであるか、又は最大４個のヘテロ原子を含有する所
望により置換されている５員へテロアリール環であり、前記所望の置換基はＣ1- 6 アルキル及びハロの１つ又はそれ以上から選択され；及び Ｒ3は水素である］、 又はその製剤的に許容される塩が提供される。
【００５６】 さらに好ましい化合物群のクラスは、式（Ｉ）の化合物： ［式中： Ｒ1は式（ＩＩ）の基であり、ここでＲ5は、メチル、tブトキシ、ベンジルオ
キシ又はピリジルメチルであり； ｒは０又は１であり； ＡＡ1は、Ｌｅｕであり、ここでアミノ酸の窒素は非置換であり； ＡＡ2は、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ又はＰｈｅであり、アミノ酸の窒素は非置換であり
； Ｒ2は、フリル、（メチル及びブロモの１つ又はそれ以上で所望により置換さ
れている）ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ベンジル、
メチルチオエチル、イソプロピルチオ、メトキシ、イソプロポキシ又はプロピニ
ルオキシであり；及び Ｒ3は水素である］、 又はその製剤的に許容される塩が提供される。
【００５７】 本発明のさらにもう１つの側面では、式（Ｉａ）の化合物
【００５８】
【化３７】
【００５９】 ［式中： Ｒ7は、所望により置換されているベンジル、所望により置換されているフェ
ノキシメチル、所望により置換されているフェニルスルホニルメチル、所望によ
り置換されているベンジルオキシ、所望により置換されているナフチル、所望に
より置換されているフェニル又はｔ−ブトキシであり｛ここで前記所望の置換基
は、Ｃ1-6アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメ
トキシ、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオ
キシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1 -6 アルカノイルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アル
キル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルコ
キシカルボニル、メルカプト、Ｃ1-6アルキルスルファニル、Ｃ1-6アルキルスル
フィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）
スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイルの１つ又はそれ
以上から選択される｝； Ｒ6は、水素、所望により置換されているフェニルであるか、最大４個のヘテ
ロ原子を含有する所望により置換されている５又は６員へテロアリール環であり
；前記所望の置換基は、Ｃ1-6アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ 1-6 アルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アル
キル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル
、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモ
イル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、メルカプト、Ｃ1-6アルキルスルファニル、
Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−
（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモ
イルの１つ又はそれ以上から選択され； （ＡＡ3）は、
【００６０】
【化３８】
【００６１】
【化３９】
【００６２】 から選択され： ここで、環ＡはＣ3-12シクロアルキルであり、環Ｂは５又は６員へテロアリール
環であり、環ＣはＨｅｔであり、Ｖはイソプロピルを除くＣ1-6アルキルであり
；アミノ酸の窒素はＣ1-6アルキルで所望によりアルキル化される場合があり；
Ｐｈｅ（Ｓ）のフェニル基と環Ａ及びＢは、Ｃ1-6アルキル、ハロ、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1 -6 アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｎ
，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、ニトロ、カルボ
キシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6ア
ルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、メルカプト、Ｃ1-6アル
キルスルファニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、ス
ルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アル
キル）2スルファモイルの１つ又はそれ以上で所望により置換され；Ｐｈｅ（Ｓ
）のフェニル基は別のフェニル基と縮合してナフチル基を形成する場合があり；
アミノ酸（ＡＡ）のα位にあるイオウ部分は所望により酸化され−Ｓ（Ｏ）2−
又は−Ｓ（Ｏ）−部分を形成する場合があり；及び Ｈｅｔは、環ヘテロ原子を４個まで有する、完全に飽和した単環式の５〜８員
複素環式環である］、 又はその製剤的に許容される塩が提供される。
【００６３】 なおさらなる側面では、本発明は、式（Ｉａ）の化合物
【００６４】
【化４０】
【００６５】 ［式中： Ｒ7は、所望により置換されているベンジル、所望により置換されているフェ
ノキシメチル、所望により置換されているフェニルスルホニルメチル、所望によ
り置換されているベンジルオキシ、所望により置換されているナフチル、所望に
より置換されているフェニル又はｔ−ブトキシであり｛ここで前記所望の置換基
は、Ｃ1-6アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメ
トキシ、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオ
キシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1 -6 アルカノイルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アル
キル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルコ
キシカルボニル、メルカプト、Ｃ1-6アルキルスルファニル、Ｃ1-6アルキルスル
フィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）
スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイルの１つ又はそれ
以上から選択される｝； Ｒ6は、水素、又は最大４個のヘテロ原子を含有する所望により置換されてい
る５又は６員へテロアリール環であり；前記所望の置換基は、Ｃ1-6アルキル、
ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ1- 6 アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ1-6ア
ルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ
、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、
Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、メル
カプト、Ｃ1-6アルキルスルファニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アル
キルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル及び
Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイルの１つ又はそれ以上から選択され； （ＡＡ3）は、
【００６６】
【化４１】
【００６７】 から選択され： ここで、環ＡはＣ3-12シクロアルキルであり、環Ｂは５又は６員へテロアリール
環であり、環ＣはＨｅｔであり、Ｖはイソプロピルを除くＣ1-6アルキルであり
；アミノ酸の窒素はＣ1-6アルキルで所望によりアルキル化される場合があり；
Ｐｈｅ（Ｓ）のフェニル基と環Ａ及びＢは、Ｃ1-6アルキル、ハロ、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1 -6 アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｎ
，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、ニトロ、カルボ
キシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6ア
ルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、メルカプト、Ｃ1-6アル
キルスルファニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、ス
ルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アル
キル）2スルファモイルの１つ又はそれ以上で所望により置換され；Ｐｈｅ（Ｓ
）のフェニル基は別のフェニル基と縮合してナフチル基を形成する場合があり；
アミノ酸（ＡＡ）のα位にあるイオウ部分は所望により酸化され−Ｓ（Ｏ）2−
又は−Ｓ（Ｏ）−部分を形成する場合がある］、又はその製剤的に許容される塩
を提供する。可変基のＨｅｔは、環ヘテロ原子を４個まで有する、完全に飽和し
た単環式の５〜８員複素環式環である。
【００６８】 式（Ｉａ）の化合物のＲ7、ＡＡ3及びＲ6についての好ましい可変基は、以下
の通りである： 可変基のＲ7は、例えば、（（クロロのような）ハロで所望により置換されて
いる）ベンジル、（（クロロのような）ハロで所望により置換されている）α−
（Ｃ1-4アルキル）ベンジル、（（クロロのような）ハロで所望により置換され
ている）α，α−ジ（Ｃ1-4アルキル）ベンジル、所望により置換されているフ
ェノキシメチル、フェニルスルホニルメチル、ベンジルオキシ、ナフチル、又は
所望により置換されているフェニルであり、ここで前記所望の置換基は１つ又は
それ以上のハロから選択される。
【００６９】 好ましくは、Ｒ7は、ベンジル、所望により置換されているフェノキシメチル
、フェニルスルホニルメチル、ベンジルオキシ、ナフチル、又は所望により置換
されているフェニルであり、ここで前記所望の置換基は１つ又はそれ以上のハロ
から選択される。
【００７０】 より好ましくは、Ｒ7は、ベンジル、クロロで所望により置換されているフェ
ノキシメチル、フェニルスルホニルメチル、ベンジルオキシ、ナフチル、又はク
ロロで所望により置換されているフェニルである。
【００７１】 特に、Ｒ7は、ベンジル、２，４，６−トリクロロフェノキシメチル、フェニ
ルスルホニルメチル、ベンジルオキシ、ナフチル、又は２，４−ジクロロフェニ
ルである。
【００７２】 より特定すると、Ｒ7は、ベンジル、２，４，６−トリクロロフェノキシメチ
ル、フェニルスルホニルメチル、ベンジルオキシ、ナフト−２−イル、又は２，
４−ジクロロフェニルである。
【００７３】 好ましくは、（ＡＡ3）は、Ｌｅｕ（Ｓ）、所望によりＣ1-6アルキル又はハロ
で置換されるＰｈｅ（Ｓ）であり、ここでＰｈｅ（Ｓ）のフェニル基は別のフェ
ニル基と縮合してナフチル基を形成する場合があるか、又はアミノ酸（ＡＡ）の
α位にあるイオウ部分は所望により酸化され−Ｓ（Ｏ）2−又はＰｈｅ（ＣＨ2Ｓ
）を形成する場合がある。
【００７４】 より好ましくは、（ＡＡ3）は、Ｌｅｕ（Ｓ）、Ｐｈｅ（Ｓ）、４−Ｃｌ−Ｐ
ｈｅ（Ｓ）、３−Ｃｌ−Ｐｈｅ（Ｓ）、２−Ｃｌ−Ｐｈｅ（Ｓ）、３−Ｍｅ−Ｐ
ｈｅ（Ｓ）、４−Ｆ−Ｐｈｅ（Ｓ）、別のフェニル基と縮合してナフト−１−イ
ル基を形成したＰｈｅ（Ｓ）、別のフェニル基と縮合してナフト−２−イル基を
形成したＰｈｅ（Ｓ）、（Ｓ）がＳ（Ｏ）2に酸化されている４−Ｆ−Ｐｈｅ（
Ｓ）、（Ｓ）がＳ（Ｏ）2に酸化されている３−Ｃｌ−Ｐｈｅ（Ｓ）、（Ｓ）が
Ｓ（Ｏ）2に酸化されている２−Ｃｌ−Ｐｈｅ（Ｓ）、（Ｓ）がＳ（Ｏ）2に酸化
されている４−Ｃｌ−Ｐｈｅ（Ｓ）、又はＰｈｅ（ＣＨ2Ｓ）である。
【００７５】 好ましくは、Ｒ6は、水素であるか、又は最大４個のヘテロ原子を含有する５
員へテロアリール環である。このヘテロ原子は、例えば、窒素、酸素又はイオウ
である。５員ヘテロアリール環は、例えば、チエニル、フリル、ピラゾリル、イ
ミダゾリル、又は１，２，４−トリアゾリルである。
【００７６】 あるいは、Ｒ6は、水素、所望により置換されているフェニル、又は最大４個
のヘテロ原子を含有する５員へテロアリール環である。このヘテロ原子は、例え
ば、窒素、酸素又はイオウである。５員ヘテロアリール環は、例えば、チエニル
、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、又は１，２，４−トリアゾリルである。
所望の置換基には、（メトキシのような）Ｃ1-4アルコキシが含まれる。
【００７７】 可変基のＲ6は、例えば、メトキシフェニルである。 より好ましくは、Ｒ6は水素又はチエニルである。 特に、Ｒ6は水素又はチエン−２−イル（ｔｈｉｅｎ−２−ｙｌ）である。
【００７８】 より特定すると、Ｒ6はチエン−２−イルである。 本発明のもう１つの側面では、好ましくは、Ｒ6は最大４個のヘテロ原子を含
有する、所望により置換されている５又は６員へテロアリール環であり、ここで
前記所望の置換基は上記に定義される通りである。
【００７９】 本発明のもう１つの側面では、より好ましくは、Ｒ6は最大４個のヘテロ原子
を含有する、所望により置換されている５員へテロアリール環であり、ここで前
記所望の置換基は上記に定義される通りである。
【００８０】 好ましい化合物は、実施例１〜５８の化合物、又はその製剤的に許容される塩
である。 特に好ましい化合物は、実施例８、１３、１５、１７、１９、２５、３０、３
１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、４０及び４１の化合物、又は
その製剤的に許容される塩である。
【００８１】 好ましい化合物は、実施例５９〜６６の化合物、又はその製剤的に許容される
塩である。特に好ましい化合物は、実施例５９〜６６の化合物である。 好ましい化合物は、実施例６７〜７４及び９７〜１１３の化合物、又はその製
剤的に許容される塩である。
【００８２】 好適な製剤的に許容される塩には、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩
、臭酸塩、クエン酸塩及びマレイン酸塩のような酸付加塩とリン酸及び硫酸と形
成される塩が含まれる。もう１つの側面では、好適な塩は、アルカリ金属塩、例
えばナトリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩
、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン
、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジル
エチルアミンとの塩、又はアミノ酸、例えばリジン塩のような、塩基性の塩であ
る。帯電した官能基の数やカチオン又はアニオンの原子価に依存して、１つ以上
のカチオン又はアニオンが存在し得る。好ましい製剤的に許容される塩はナトリ
ウム塩である。
【００８３】 式（Ｉ）の化合物にはキラル中心を有するものがある。システインプロテアー
ゼ阻害活性を有する式（Ｉ）の化合物のそのような光学異性体及びジアステレオ
異性体はすべて本発明に含まれると理解されるべきである。
【００８４】 さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物のあらゆる互変異性形態に関する。 また、式（Ｉ）のある化合物が非溶媒和の形態だけでなく、例えば水和した形
態のような溶媒和の形態でも存在し得ることが理解されるべきである。本発明に
はそのような溶媒和の形態がすべて含まれると理解されるべきである。
【００８５】 本発明のもう１つの側面は、式（Ｉ）の化合物又はその製剤的に許容される塩
を製造する方法を提供する。本発明のこの側面によると、以下を含む方法（ここ
で、可変基は、特に断らなければ、式（Ｉ）について定義される通りである）が
提供される： ａ）式（ＩＩＩ）の酸：
【００８６】
【化４２】
【００８７】 又はその反応性に富む誘導体を、式（ＩＶ）のアミンとカップルさせること；
【００８８】
【化４３】
【００８９】 ［式（ＩＩＩ）の酸の好適な反応性に富む誘導体は、例えば、アシルハロゲン化
物（ａｃｙｌ ｈａｌｉｄｅ）、例えば、この酸と無機酸塩化物との反応により
形成されるアシル塩化物、例えば、チオニルクロライド；混合無水物、例えば、
この酸とクロロギ酸イソブチルのようなクロロギ酸エステルとの反応により形成
される無水物；活性エステル、例えば、この酸とペンタフルオロフェノールのよ
うなフェノールとの反応により形成されるエステル、トリフルオロ酢酸ペンタフ
ルオロフェニルのようなエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような
アルコール、又は２−（１−ベンゾトリアゾリル）−１，１，３，３−テトラメ
チルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸（Ｖ）のようなウロニウム塩（ｕｒｏｎ
ｉｕｍ ｓａｌｔ）；アシルアジド、例えば、この酸とジフェニルホスホリルア
ジドのようなアジドとの反応により形成されるアジド；アシルシアニド、例えば
、酸とジエチルホスホリルシアニドのようなシアニドとの反応により形成される
シアニド；又はこの酸とＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドのようなカルボジイミ
ドとの反応の生成物、である。
【００９０】 この反応は、好ましくは、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩、
アルコキシド又はヒドロキシド、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、又は
、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン（２，６−ｌｕｔｉｄｉｎｅ）、コリジ
ン（ｃｏｌｌｉｄｉｎｅ）、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、
モルホリン又はジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデク−７−エンのような、
例えば有機アミン塩基のような好適な塩基の存在下で実行される。この反応はま
た、好ましくは、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、塩化メチレン、アセト
ニトリル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オ
ン又はジメチルスルホキシドのなかで、及び例えば、−７８℃〜１５０℃の範囲
の温度、好適には周囲温度又はその付近の範囲の温度で実行される］ ｂ）標準条件の下で、式（Ｖ）の化合物を脱水すること；
【００９１】
【化４４】
【００９２】 ［例えば、そのような脱水反応は、好適には、トリフルオロ酢酸無水物のような
試薬を用いた反応により実行され得る。この反応は、例えばトリエチルアミンの
ような上記に定義された通りの好適な塩基の存在下で、好適に実施され得る。こ
の反応はまた、好ましくは、ジクロロメタンのような上記に定義された通りの好
適な不活性溶媒又は希釈剤のなかで、例えば−１０℃〜還流、好適には１０℃〜
還流の範囲の温度で実行される］ ｃ）ｒ＝１である式（Ｉ）の化合物については、式（ＶＩ）の酸、又は上記に
定義される通りのその反応性に富む誘導体を：
【００９３】
【化４５】
【００９４】 式（ＶＩＩ）のアミンとカップルさせること；
【００９５】
【化４６】
【００９６】 ［この反応は、上記ａ）に記載されるような標準カップリング条件下で好適に実
行され得る］ ｄ）Ｒ1が式（ＩＩ）の基である式（Ｉ）の化合物については、式（ＶＩＩＩ
）のアミンを：
【００９７】
【化４７】
【００９８】 式（ＩＸ）の酸、又は上記に定義される通りのその反応性に富む誘導体と反応さ
せること；
【００９９】
【化４８】
【０１００】 ［この反応は、上記ａ）に記載されるような標準カップリング条件下で好適に実
行され得る］ ｅ）Ｒ1が所望により置換されているベンジルである式（Ｉ）の化合物は、式
（Ｘ）のアミンを：
【０１０１】
【化４９】
【０１０２】 ｉ）式（ＸＩ）の化合物（ここで、（Ｒ）nは上記に定義された通りの所望の置
換基であり、Ｌは置換可能な基である）と反応させること：
【０１０３】
【化５０】
【０１０４】 ［好適な置換可能なＬ基は、例えば、ハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えば
クロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ
基である。
【０１０５】 この反応は、例えば、Synthesis 1993, 12, 1243-6 に記載されている標準条
件下で実行してもよい］；又は ｉｉ）式（ＸＩＩ）のアルデヒドと反応させること；
【０１０６】
【化５１】
【０１０７】 ［この反応は、例えば、Synth. Commun., 1995, 25, 18, 2819-2827 に記載され
ている標準条件下で実行してもよい］。 本発明のもう１つの側面は、式（Ｉａ）の化合物又はその製剤的に許容される
塩を製造する方法を提供する。本発明のこの側面によると、以下を含む方法が提
供される（ここで、特に断らなければ、可変基は式（Ｉａ）に定義される通りで
ある）： ａ）式（ＩＩＩａ）の酸又はその反応性に富む誘導体を：
【０１０８】
【化５２】
【０１０９】 式（ＩＶａ）のアミンとカップルさせること；
【０１１０】
【化５３】
【０１１１】 ｂ）式（Ｖａ）の化合物を標準条件下で脱水すること；又は
【０１１２】
【化５４】
【０１１３】 ｃ）式（ＶＩａ）のアミンを：
【０１１４】
【化５５】
【０１１５】 式（ＶＩＩａ）の酸又は（上記に定義された通りの）その反応性に富む誘導体と
反応させること。
【０１１６】
【化５６】
【０１１７】 これらの方法は上記に記載された通りに実行され得る。 市販されていなければ、上記に記載の方法に必要な出発材料を、標準的な有機
化学技術、既知の構造的に類似した化合物の合成に類似した技術から選択される
方法、上記に記載の方法に類似した技術、又は実施例に記載の方法に類似した技
術により、合成することができる。
【０１１８】 例えば、本発明の化合物群のフェニル又はナフチル又はヘテロアリール環上に
ある所望の置換基のあるものは、標準的な芳香族置換反応により導入し得るか、
又は上述した方法の直前又は直後に従来の官能基を修飾することにより産生し得
るが、これらはそのまま本発明の方法の側面に含まれると理解される。そのよう
な反応及び修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還
元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が含まれる。そのような方法の試薬
及び反応条件は化学の技術分野でよく知られている。特定の芳香族置換反応の例
には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入；例えばアシルハロゲン化物及び（三塩
化アルミニウムのような）ルイス酸をフリーデル・クラフツ条件の下で使用する
アシル基の導入；アルキルハロゲン化物及び（三塩化アルミニウムのような）ル
イス酸をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアルキル基の導入；及びハロ
ゲノ基の導入が含まれる。特定の修飾の例には、例えば、ニッケル触媒を用いた
触媒的水素化（ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）又は塩酸存
在下での鉄との加熱処理による、ニトロ基のアミノ基への基へ還元；アルキルチ
オのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【０１１９】 また理解されるのは、本明細書に述べられるある反応においては、化合物中の
鋭敏な基を保護することが必要であるか又は所望される場合があることである。
保護化が必要であるか又は所望される事例と保護化に適した方法は当業者によく
知られている。従って、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基が反応体
に含まれるならば、本明細書に述べる反応のなかにはこの基を保護することが所
望され得るものがある。
【０１２０】 アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基（例えばア
セチルのようなアルカノイル基）、アルコキシカルボニル基（例えばメトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニウム又はｔ-ブトキシカルボニル基）、アリールメ
トキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル）、又はアロイル基（例
えばベンゾイル）である。上記保護基の脱保護化条件は、保護基の選択に応じて
必然的に変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニルの
ようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属の水酸化物、例えば水
酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基との加水分解により除去し得る
。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫
酸又はリン酸又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸との処理により除去し得る
し、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例
えばパラジウム／カーボンのような触媒上での水素化、又はルイス酸、例えばト
リス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理により除去し得る。１級アミノ基に適
した他の保護基は、例えば、フタロイル基であり、これはアルキルアミン、例え
ばジメチルアミノプロピルアミン、又はヒドラジンでの処理により除去し得る。
【０１２１】 ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのような
アルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例え
ばベンジルである。上記保護基の脱保護化条件は保護基の選択に応じて必然的に
変化するものである。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロ
イル基は、例えば、アルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリ
ウムのような好適な塩基との加水分解により除去し得る。あるいは、ベンジル基
のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム／カーボンのような触媒上で
の水素化により除去し得る。
【０１２２】 カルボキシ基に適した保護基は、例えば、エステル化する基、例えばメチル又
はエチル基（これは、例えば水酸化ナトリウムのような塩基との加水分解により
除去し得る）、又はｔ−ブチル基（これは、例えば酸、例えばトリフルオロ酢酸
のような有機酸での処理により除去し得る）、又は、例えばベンジル基（これは
、例えばパラジウム／カーボンのような触媒上での水素化により除去し得る）で
ある。
【０１２３】 保護基は、化学の技術分野で周知の従来技術を使用して、合成の好便な段階で
除去し得る。 本明細書に定義される中間体の多くは新規であり、例えば、式（Ｖ）及び上記
の中間体は本発明のさらなる特徴として提供される。さらに、上記に記載の変法
（ｂ）において使用される出発材料、即ち式（ＶＩＩＩ）の化合物群のいくつか
は新規であるだけでなく、カテプシンＬ及び／又はカテプシンＳの阻害剤として
有効でもある。従って、上記の化合物は、本発明のさらなる特徴として提供され
る。
【０１２４】 本発明のさらなる特徴によれば、ヒト又は動物の身体を治療的に処置する方法
に使用する、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩が
提供される。
【０１２５】 ヒトを含む哺乳動物の治療処置、特にシステインプロテアーゼの阻害において
、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物又はその製剤的に許容される塩を使用するには
、通常、標準的な製剤方法によりそれを医薬組成物として製剤化する。
【０１２６】 もう１つの側面では、本発明は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物又はその製剤
的に許容される塩と製剤的に許容される希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物
を提供する。
【０１２７】 さらなる側面では、本発明は、医薬品として使用する、式（Ｉ）又は（Ｉａ）
の化合物、又はその製剤的に許容される塩を提供する。 なおさらなる側面では、本発明は、人間のような温血動物におけるシステイン
プロテアーゼの阻害に使用する医薬品の製造における、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の
化合物又はその製剤的に許容される塩の使用を提供する。
【０１２８】 なおさらなる側面では、本発明は、人間のような温血動物における慢性閉塞性
肺疾患の治療に使用する医薬品の製造における、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物
又はその製剤的に許容される塩の使用を提供する。
【０１２９】 哺乳動物においてカテプシンＬ又はカテプシンＳ介在性の病態を治療する方法
であって、そのような治療を必要とする動物へ、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物
、又はその製剤的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法（が提供さ
れる）。
【０１３０】 本発明のさらなる特徴によれば、そのような治療を必要とする、人間のような
温血動物においてシステインプロテアーゼの阻害をもたらす方法が提供され、こ
の方法は、本発明の化合物又はその製剤的に許容される塩の有効量を前記動物へ
投与することを含む。
【０１３１】 特に、本発明は、人間のような温血動物におけるカテプシンＳの阻害に使用す
る医薬品の製造における、本発明の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、又はその製
剤的に許容される塩の使用を提供する。
【０１３２】 ヒトを含む哺乳動物の治療処置、特にシステインプロテアーゼの阻害において
、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物又はその製剤的に許容される塩を使用するには
、通常、標準的な製剤方法によりそれを医薬組成物として製剤化する。
【０１３３】 本発明の医薬組成物は、治療することが所望される病態に対し標準的なやり方
、例えば経口、直腸又は腸管外（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）投与で投与し得る。こ
れらの目的のために、本発明の化合物は、当技術分野で既知の手段により、例え
ば錠剤、カプセル剤、水性又は油性の溶液又は懸濁液、（脂質）乳剤、分散粉末
、坐剤、軟膏、クリーム、滴剤、及び無菌の注射可能な水性又は油性の溶液又は
懸濁液の形態へ製剤化し得る。
【０１３４】 本発明の好適な医薬組成物は、単位剤形（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ
）で経口投与に適したもの、例えば本発明の化合物を１００ｍｇ〜１ｇ含有する
錠剤又はカプセル剤である。
【０１３５】 もう１つの側面では、本発明の医薬組成物は静脈内、皮下又は筋肉内注射に好
適なものである。 それぞれの患者は、例えば、本発明の化合物の１ｍｇｋｇ-1〜１００ｍｇｋｇ -1 、好ましくは５ｍｇｋｇ-1〜２０ｍｇｋｇ-1の静脈内、皮下又は筋肉内用量を
受けることが可能であり、この組成物は１日１〜４回投与される。静脈内、皮下
及び筋肉内の用量はボーラス注射（ｂｏｌｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）により与
えられる可能性がある。他のやり方では、静脈内用量はある時間に及ぶ連続注入
により投与し得る。他のやり方では、それぞれの患者は１日の非経口用量にほぼ
等しい１日経口用量を受けるが、この組成物は１日１〜４回投与される。
【０１３６】 以下は、ヒトにおける治療又は予防に使用する、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合
物、又はその製剤的に許容される塩（以下、化合物Ｘ）を含有する代表的な医薬
剤形を示す：
【０１３７】
【表１】
【０１３８】
【表２】
【０１３９】
【表３】
【０１４０】
【表４】
【０１４１】
【表５】
【０１４２】 緩衝剤、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロール
又はエタノールのような製剤的に許容される補助溶媒（ｃｏｓｏｌｖｅｎｔｓ）
、ヒドロキシ−プロピルβ−シクロデキストリンのような複合剤も製剤化を促進
するために使用し得る。
【０１４３】 註： 上記の製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）は製剤技術分野で周知の従来法により
得ることが可能である。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、例えば酢酸フタル酸セルロース
のコーティングを提供するために、従来法により腸溶剤皮を施してよい。
【０１４４】カテプシンＬ及びＳの阻害 本発明の製剤的に許容される化合物は、カテプシンＬ及びカテプシンＳの阻害
に有用であり、ヒトカテプシンＬ、ヒトカテプシンＳ及びウサギカテプシンＬに
抗する十分な in vitro 活性を有する。
【０１４５】カテプシンＬアッセイ ゼネカ社、ＧＢ２３０６９６１Ａ（１９９７年５月１４日に公開）に記載の方
法を使用して、組換えヒトカテプシンＬをクローン化し、大腸菌で発現させ、精
製した。
【０１４６】 ウサギカテプシンＬは、Maciewicz R. A. & Etherington D. J. (Biochem. J.
(1988) 256, 433-440) の記載通りにウサギ肝臓から精製したが、但し、肝臓ホ
モジェネートの上澄液を（ＮＨ4）2ＳＯ4（２０〜８０％飽和）を用いた分画に
より濃縮し、ペレットを取り、２０ｍＭ酢酸Ｎａ（ｐＨ５．５）、１ｍＭエチレ
ンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）に対して透析した。この上澄液をＣＭセファロー
スイオン交換カラムにかけ、濃度勾配溶出（ｇｒａｄｉｅｎｔ ｅｌｕｔｉｏｎ
）（０．２５−０．７５Ｍ ＮａＣｌ）によりカテプシンＬを溶出させた。分画
の活性を、記載の通りに、合成基質ＮＣＢｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＮＨＭｅｃを使
用して定量した。カテプシンＬの分画をプールし、セファクリル−Ｓ１００カラ
ム（Ｓｅｐｈａｃｒｙｌ Ｓ１００ ｃｏｌｕｍｎ）で脱塩した。活性のある分
画をプールし、（ＮＨ4）2ＳＯ4の２０％飽和に調整し、フェニルセファロース
カラムで濃縮した。残りの精製工程は記載の通りであった。
【０１４７】 カテプシンＬ活性は、蛍光産生基質のＮＣＢｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＮＨＭｅｃ
を使用する、Barrett and Kirschke (1981 Methods in Enzymology, 80, 535-56
1) の方法に基づいて測定した。蛍光性の脱離基（ＮＨＭｅｃ）の産生を減少さ
せる能力により、阻害剤を同定した。簡潔に言うと、このアッセイは以下の通り
であった： 組換えヒトカテプシンＬ又はウサギカテプシンＬ（０．０２５ピコモル）を、
試験化合物と一緒か又は一緒にせず、０．１Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．
５）、１０ｍＭシステイン、０．１％ Ｂｒｉｊ ３５において、２５℃で１５
分間、一様に黒い９６穴プレート（ｓｏｌｉｄ ｂｌａｃｋ ９６ ｗｅｌｌ
ｐｌａｔｅ）にてプレインキュベートした。合成基質のＮＣＢｚ−Ｐｈｅ−Ａｒ
ｇ−ＮＨＭｅｃ ２０μＭを加え、この混合液を３７℃で３０分間インキュベー
トした。０．１Ｍクロロ酢酸ナトリウム（ｐＨ４．３）の添加により反応を停止
した。Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ ＩＩ プレートリーダー（励起：３５５ｎｍ、放
射：４６０ｎｍ）を使用して蛍光を定量した。蛍光の生データから、ＰＣグラフ
作図ソフトウェアパッケージを使用して各酵素に対するＩＣ50を算出することに
より、化合物の効力を判定した。
【０１４８】カテプシンＳアッセイ ヒトカテプシンＳのクローニング及び発現 以下の方法により、組換えヒトカテプシンＳをバキュロウイルスにおいてクロ
ーン化し、発現させた。ヒトカテプシンＳのｃＤＮＡ配列は、ＥＭＢＬデータベ
ース、受入れ番号Ｍ９０６９６で得られる。このデータベース配列を使用して、
ヒト組織由来のｍＲＮＡに対するＰＣＲにより、ＥＭＢＬデータベース（Ａｃｃ
Ｎｏ Ｍ９０６９６）にあるカテプシンＳのそれに同一なＤＮＡ配列のあるイ
ンサートを担う組換えプラスミドを製造した。ｍＲＮＡの単離、ＰＣＲ及びクロ
ーニングについての技術は当業者に知られた標準技術である。確立されたＤＮＡ
配列決定技術を使用して、組換えインサートの配列決定を実行した。
【０１４９】 ＰＣＲは、カテプシンＳの「ＡＴＧ」のＥｃｏＲＩクローニング５’部位と「
停止」コドンのＸｂａｌクローニング３’部位を導入するようにして実施した。
バキュロウイルスの導入ベクターであるｐＦＡＳＴＢＡＣ−１（Ｇｉｂｃｏ Ｂ
ＲＬ−Ｌｉｆｅテクノロジーズ（ｃａｔ ｎｏ １０３５９−０１６）から市販
されているＢａｃ−ｔｏ−Ｂａｃ発現系）のＥｃｏＲＩとＸｂａＩの部位の間に
ＰＣＲ産物をクローン化した。この組換え構築体を使用して、標準技術により、
プレプロカテプシンＳを発現し得る組換えバキュロウイルスを産生した。
【０１５０】 このバキュロウイルス構築体について、２種の昆虫細胞系［Ｓｆ９細胞（ＡＴ
ＣＣ Ｎｏ ＣＲＬ−１７１１）及びＴ．ｎｉ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃ
ａｔ Ｎｏ Ｂ８５５−０２）］への感染により、組換えカテプシンＳの発現を
試験した。
【０１５１】カテプシンＳの精製 方法１． プロカテプシンＳが昆虫細胞の培地に見出され、酸が活性化された。この培地
を等量の１００ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．５）、５ｍＭジチオスレイ
トール（ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ：ＤＴＴ）及び５ｍＭ ＥＤＴＡととも
に混合し、３７℃で１時間インキュベートした［Maubach et al. (Eur. J. Bioc
hem., 250, 745-750, 1997)の方法］。
【０１５２】 方法２． プロカテプシンＳを含有する昆虫細胞培地（１０ｍｌ）のｐＨを、氷酢酸を用
いて４．５へ調整し、ＤＴＴとＥＤＴＡを加えて５ｍＭとした。次いで、このサ
ンプルを３７℃で１５０分インキュベートして、活性酵素への変換を可能にした
。次いで硫酸アンモニウムを８０％飽和になるまで加え、遠心分離によりペレッ
トを得た。このペレットを緩衝液Ａ（１００ｍＭ Ｔｒｉｓ，５００ｍＭ Ｎａ
Ｃｌ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，ｐＨ７．５）２ｍｌに再び溶かし、４℃で１５分間、
チオプロピル−セファロース１００μｌとバッチ形式（ｂａｔｃｈｗｉｓｅ ｆ
ａｓｈｉｏｎ）で混合した。短時間の遠心分離により非結合分画を除去し、緩衝
液Ａ ２ｘ１ｍｌでゲルを洗浄した。次いで、４℃で１５分間、０．４ｍｌの２
０ｍＭ ＤＴＴ／緩衝液Ａとのバッチ混合によりカテプシンＳを溶出させた。
【０１５３】カテプシンＳ活性の測定 カテプシンＳ活性は、蛍光産生基質のＺ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＮＨＭｅ
ｃを使用する、Maubach et al. (Eur. J. Biochem., 250, 745-750, 1997) の方
法に基づいて測定した。蛍光性の脱離基（ＮＨＭｅｃ）の産生を減少させる能力
により、阻害剤を同定した。簡潔に言うと、このアッセイは以下の通りであった
： 組換えヒトカテプシンＳ（１．５ナノモル）を、試験化合物と一緒か又はそれ
を含めずに、５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．０−６．２）、２０ｍＭ
Ｎａ2ＥＤＴＡ、０．１％ Ｂｒｉｊにおいて、２５℃で５分間、一様に黒い
９６穴プレートにてプレインキュベートした。合成基質のＺ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−
Ａｒｇ−ＮＨＭｅｃ ２０μＭを加え、この混合液を３０℃で２０分間インキュ
ベートした。０．１Ｍクロロ酢酸ナトリウム（ｐＨ４．３）の添加により反応を
停止した。Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ ＩＩ プレートリーダー（励起：３５５ｎｍ
、放射：４６０ｎｍ）を使用して蛍光を定量した。蛍光の生データから、ＰＣグ
ラフ作図ソフトウェアパッケージを使用してカテプシンＳに対するＩＣ50を算出
することにより、化合物の効力を判定した。
【０１５４】 カテプシンＬの阻害についての標準 in vitro 試験系で以下の結果を得た。活
性はＩＣ50で記載される。 上記の in vitro 試験系で試験するとき、本発明の化合物は１〜１０，０００
ｎＭの範囲のＩＣ50を与える。実施例１、１９及び２６について以下のデータを
得た：
【０１５５】
【表６】
【０１５６】 以下の非限定的な実施例により本発明を説明するが、特に断らなければ： （ｉ）温度は摂氏（℃）で示される；諸操作は室温又は周囲温度、即ち、１８〜
２５℃の範囲の温度で実行した； （ｉｉ）有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は、６０℃
までの浴槽温度で、減圧（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）
下、回転蒸留器を使用して実施した。 （ｉｉｉ）クロマトグラフィーはシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを
意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレートで実施した
；「Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ」カラムについて述べる場合、これは粒子サイズ４０ミ
クロンのシリカを１０ｇ又は２０ｇ含有するカラムを意味し、このシリカは６０
ｍｌの使い捨てシリンジに含まれ、多孔性ディスクに支えられている。Ｖａｒｉ
ａｎ，ハーバーシティ、カリフォルニア、ＵＳＡから「Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅ
ｌｕｔ ＳＩ」の名称で得られる； （ｉｖ）一般に、反応の経過はＴＬＣで追跡する。反応時間は説明のためにのみ
示す； （ｖ）最終産物は、満足できるプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示し
た； （ｖｉ）収率は説明のためにのみ示すのであって、必ずしも綿密なプロセス開発
により得られるものではない；さらに多くの材料が必要とされる場合は製造を繰
り返した； （ｖｉｉ）ＮＭＲデータが主たる診断プロトンについてのデルタ値の形式で示さ
れる場合、それは、特に断らなければ、溶媒として過重水素（perdeuterio）ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−δ6）を使用して２５０ＭＨｚで決定した、内
部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で与
えられる。 （ｖｉｉｉ）化学記号は通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号を使用する； （ｉｘ）溶媒比率は容積比で示される； （ｘ）質量スペクトル（ＭＳ）は、直接照射プローブを使用する化学イオン化（
ＣＩ）形式において、７０電子ボルトの電子エネルギーを用いて実行した；イオ
ン化は、電子衝撃（ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｉｍｐａｃｔ：ＥＩ）又は高速原子衝突
（ｆａｓｔ ａｔｏｍ ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ：ＦＡＢ）により実効化した；
ｍ／ｚの数値を示す場合、一般に、元の質量を示すイオンだけが報告される。 （ｘｉ）融点は調整されておらず（ｕｎｃｏｒｒｅｃｔｅｄ）、（ｄｅｃ）は分
解を示す；示された融点は、記載の通りに製造した材料について得たものである
；多型性により、ある調製物では様々な融点を有する材料が単離される場合があ
る；及び （ｘｉｉ）Ｚはベンジルオキシカルボニルを意味し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルを意味する。
【０１５７】
【実施例】実施例１ ２−（Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニル）−２−（２−フリル）アセトニトリル Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン（５．０ｇ）、２−（２−フリル）アセトニト
リル（３．０ｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．１ｇ）、１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（４．０ｇ）及びトリ
エチルアミン（２．６３ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９５０ｍｌ）
混合液を０℃で３０分、次いで周囲温度で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除
去し、酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の間で残渣を分画した。酢
酸エチル層を分離し、２Ｍ塩酸、鹹水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、
乾燥させた。溶媒を除去して得た残渣をシリカのクロマトグラフィーにかけ、ジ
クロロメタンと酢酸エチル（９：１ ｖ／ｖ）の混合液で溶出させ、２−（Ｂｏ
ｃ−Ｌ−フェニルアラニル）−２−（２−フリル）アセトニトリル（４．５３ｇ
）を得た。
【０１５８】
【化５７】
【０１５９】 適切な出発材料を用いる以外は上記の方法を使用して、以下の化合物群を得た：
【０１６０】
【化５８】
【０１６１】
【表７】
【０１６２】実施例１３ （２Ｓ）−２−（Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ）−３−フェニルプロピオニトリル Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ2（０．９ｇ）とピリジン（１０ｍｌ）の
混合物へ無水トリフルオロ酢酸（０．２８ｍｌ）を１滴づつ加え、これを−１０
℃でアルゴン下、撹拌した。この混合液を１時間かけて室温へ温め、水で希釈し
、酢酸エチルで抽出した。この抽出液を１Ｍ塩酸及び鹹水で順に洗浄し、乾燥さ
せ、蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させて、（２Ｓ）−
２−（Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ）−３−フェニルプロピオニトリル（０．５７
ｇ）を得た。
【０１６３】
【化５９】
【０１６４】実施例１４〜１９ 実施例１３の記載と同様な方法により、以下の化合物群を製造した：
【０１６５】
【化６０】
【０１６６】
【表８】
【０１６７】実施例２０ （２Ｓ）−２−（Ｚ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ）−４−メチルチオブチロニトリル 氷冷したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）へ撹拌させながらホスホリ
ルクロリド（０．０７ｍｌ）を１滴づつ加え、生成した溶液を、アルゴン環境下
で、Ｚ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ2（１６３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（２ｍｌ）の氷冷溶液へ撹拌させながら加えた。この混合液を０．５
時間撹拌し、次いで、氷−水へ注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。この抽出液を
水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル及びヘキサンから再
結晶させて、（２Ｓ）−２−（Ｚ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ）−４−メチルチオブ
チロニトリル（６４ｍｇ）を得た。
【０１６８】
【化６１】
【０１６９】実施例２１ （２Ｓ）−２−［（Ｎ−フェニルアセチル−Ｎ−メチル−Ｌｅｕ）−Ｌｅｕ−Ｎ Ｈ］−４−メチルチオブチロニトリル Ｚ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ2の代わりに（２Ｓ）−２−［（Ｎ−フェ
ニルアセチル−Ｎ−メチル−Ｌｅｕ）−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ2を出発材料とし
て使用して、実施例２０に記載の方法を繰り返し、（２Ｓ）−２−［（Ｎ−フェ
ニルアセチル−Ｎ−メチル−Ｌｅｕ）−Ｌｅｕ−ＮＨ］−４−メチルチオブチロ
ニトリルを得た。
【０１７０】
【化６２】
【０１７１】実施例２２ （２Ｓ）−２−［（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル−Ｌｅｕ）−Ｌｅｕ−ＮＨ］− ４−メチルチオブチロニトリル Ｚ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ2の代わりに（２Ｓ）−２−［（Ｎ−ベン
ゾイル−Ｎ−メチル−Ｌｅｕ）−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ2を出発材料として使用
して、実施例２０に記載の方法を繰り返し、（２Ｓ）−２−［（Ｎ−ベンゾイル
アセチル−Ｎ−メチル−Ｌｅｕ）−Ｌｅｕ−ＮＨ］−４−メチルチオブチロニト
リルを得た。
【０１７２】
【化６３】
【０１７３】実施例２３ （２Ｓ）−２−（Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ）−４−メチルスルホニルブチロニ トリル （２Ｓ）−２−（Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ）−４−メチルチオブチロニトリ
ル（８０ｍｇ）、オキソン（１５０ｍｇ）、エタノール（２ｍｌ）及び水（１ｍ
ｌ）の混合液を室温で１８時間撹拌した。この混合液を水で希釈し、酢酸エチル
で抽出した。この抽出液を乾燥し、蒸発乾固させた。徐々に極性が増加する酢酸
エチル及びヘキサンの混液を溶出液として使用するシリカ（メルク、ＡＲＴ９３
８５）のフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、（２Ｓ）−２−（
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ）−４−メチルスルホニルブチロニトリル（８０ｍｇ
）を得た。
【０１７４】
【化６４】
【０１７５】実施例２４ （２ＲＳ）−２−（Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ）−２−フェニルアセトニトリル （２ＲＳ）−２−（ＢＯＣ−ＬｅｕＮＨ）−２−フェニルアセトニトリル（０
．６９ｇ）、ジクロロメタン（１０ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン（０．５ｍｌ）の混合液をアルゴン環境下で撹拌し、ヨードトリメチルシラ
ン（０．３６ｇ）を１滴づつ加えた。この混合液を１時間撹拌し、次いで追加の
ヨードトリメチルシラン（０．３６ｇ）を加え、この混合液をさらに１時間撹拌
した。Ｎ−メチルモルホリン（０．５ｍｌ）に次いでメタノール（０．５ｍｌ）
を加え、次いでこの溶液を蒸発乾固させた。
【０１７６】 この残渣、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）、Ｚ−ＬｅｕＯＨ（０
．５８ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３ｇ）、１−ジメチルア
ミノプロピル−３−エチルカルボジイミド（０．４２ｇ）及びＮ−メチルモルホ
リン（１ｍｌ）の混合液を室温で１８時間撹拌した。この混合液を蒸発乾固させ
、残渣を酢酸エチルに溶かし、この溶液を、０．５Ｍ塩酸、１Ｍ水酸化ナトリウ
ム、及び鹹水で順に洗浄し、次いで乾燥し、蒸発乾固させた。徐々に極性が増加
する酢酸エチル及びヘキサンの混液を溶出液として使用するシリカ（メルク、Ａ
ＲＴ９３８５）のフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、（２ＲＳ
）−２−（Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ）−フェニルアセトニトリル（０．４５ｇ
）を得た。
【０１７７】
【化６５】
【０１７８】実施例２５〜２９ 実施例２４の記載と同様な方法により、以下の化合物群を製造した：
【０１７９】
【化６６】
【０１８０】
【表９】
【０１８１】実施例３０ （２ＲＳ）−２−（Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ）−２−メトキシアセトニトリル （２ＲＳ）−２−（Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ）−２−（２−プロピルチオ）
アセトニトリル（２４５ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液へ、撹拌させなが
らＮ−ブロモスクシンイミド（１３３ｍｇ）を加え、この混合液を周囲温度へ温
め、次いで室温で１時間撹拌した。この混合液を蒸発乾固させ、酢酸エチルと水
の間で残渣を分画した。酢酸エチル層を乾燥し、蒸発乾固させ、徐々に極性が増
加する酢酸エチル及びヘキサンの混液を溶出液として使用するシリカ（メルク、
ＡＲＴ９３８５）のフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、生成物
を四塩化炭素から再結晶させて、（２ＲＳ）−２−（Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ
）−４−メトキシアセトニトリル（１９０ｍｇ）を得た。
【０１８２】
【化６７】
【０１８３】実施例３１〜３３ 実施例３０の記載と同様な方法により、以下の化合物群を製造した：
【０１８４】
【化６８】
【０１８５】
【表１０】
【０１８６】実施例３４ （２ＲＳ）−２−（Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ）−２−（ピラゾル−１−イル） アセトニトリル （２ＲＳ）−２−（Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ）−２−（２−プロピルチオ）
アセトニトリル（１０５ｍｇ）、黄色い酸化水銀（１００ｍｇ）、ピラゾール及
びテトラヒドロフラン（５ｍｌ）の混合液を室温で１８時間撹拌した。この混合
液を濾過し、濾液を乾燥して、蒸発乾固させた。徐々に極性が増加する酢酸エチ
ル及びヘキサンの混液を溶出液として使用するシリカ（メルク、ＡＲＴ９３８５
）のフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、生成物をジクロロメタ
ン及びヘキサンの混合液から再結晶させて、（２ＲＳ）−２−（Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐ
ｈｅ−ＮＨ）−２−（ピラゾル−１−イル）アセトニトリル（７０ｍｇ）を得た
。
【０１８７】
【化６９】
【０１８８】実施例３５〜３８ 実施例３４の記載と同様な方法により、以下の化合物群を製造した：
【０１８９】
【化７０】
【０１９０】
【表１１】
【０１９１】実施例３９ ２−（Ｚ−Ｌｅｕ−Ｃｈａ−ＮＨ）アセトニトリル Ｚ−Ｌｅｕ−Ｃｈａ−ＯＨ（０．９５ｇ）、塩酸アミノアセトニトリル（０．
２３ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４６ｇ）、１−ジメチルア
ミノプロピル−３−エチルカルボジイミド（０．５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（６ｍｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．７５ｍｌ）の混合液を室温
で１８時間撹拌した。この混合液を酢酸エチルで希釈し、この溶液を０．５Ｍ塩
酸、１Ｍ水酸化ナトリウム、及び鹹水で順に洗浄し、次いで乾燥して、蒸発乾固
させた。ジクロロメタンとメタノールの４９：１（ｖ：ｖ）混液を溶出液として
使用するシリカ（メルク、ＡＲＴ９３８５）のフラッシュクロマトグラフィーに
より残渣を精製し、所要の生成物を含有する分画を採取し、乾燥し、蒸発乾固さ
せた。残渣をエーテルで粉砕し、不溶性の白色固形物を採取して、２−（Ｚ−Ｌ
ｅｕ−Ｃｈａ−ＮＨ）アセトニトリル（０．４６ｇ）を得た。
【０１９２】
【化７１】
【０１９３】実施例４０ ２−［｛２−（４−ピリジル）アセチル｝−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ］−４−メチルチオ ブチロニトリル ２−（Ｈ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ）−４−メチルチオブチロニトリル（７１ｍ
ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４ｍｇ）、１−ジメチルアミノプ
ロピル−３−エチルカルボジイミド（４８ｍｇ）、２−（４−ピリジル）酢酸塩
酸塩（３５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）及びＮ−メチルモ
ルホリン（０．２ｍｌ）の混合液を室温で１８時間撹拌した。この混合液を酢酸
エチルで希釈し、この溶液を１Ｍ水酸化ナトリウム、及び鹹水で順に洗浄し、乾
燥して、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチルから再結晶させて、２−［｛２−（
４−ピリジル）アセチル｝−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ］−４−メチルチオブチロニトリル
（４２ｍｇ）を得た。
【０１９４】
【化７２】
【０１９５】実施例４１ Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−（２−フリル）アセトニトリル トリメチルシリルアイオダイド（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ ｉｏｄｉｄ
ｅ）（０．７ｍｌ）をＢｏｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−（２−フリル）−アセトニトリ
ル（１．６８ｇ）のクロロホルム（５０ｍｌ）溶液へ０℃で加えた。この混合液
を０℃で１５分撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をピリジン（２０ｍｌ）
に溶かし、この溶液を０℃へ冷却し、無水酢酸（２０ｍｌ）を加え、この反応混
合液を周囲温度で１４時間撹拌した。この反応混合液を蒸発乾固させ、残渣を酢
酸エチル（１００ｍｌ）に溶かし、２Ｍ塩酸、鹹水、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液、鹹水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を除去して得られる残渣をジエチルエーテ
ルで粉砕し、濾過した。この固形物を温アセトンに溶かし、活性炭で処理し、濾
過した。溶媒を除去し、Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−（２−フリル）アセトニトリル
（０．６４ｇ）を得た。
【０１９６】
【化７３】
【０１９７】実施例４２ （２Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＮＨ）イソバレロニトリル ＢＯＣ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ2（１ｇ）とピリジン（１０ｍｌ）の混合液へ
無水トリフルオロ酢酸（０．８４ｇ）を加え、これをアルゴン下、−１０℃で撹
拌した。この混合液を１時間かけて室温へ温め、水で希釈し、酢酸エチルで抽出
した。この抽出液を１Ｍ塩酸及び鹹水で順に洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。
エーテル／ヘキサンから残渣を再結晶させ、（２Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−
ＮＨ）イソバレロニトリル（０．６６ｇ）を得た。Ｍｐ １１７−１１８℃；ｍ
／ｚ ３２６（ＭＨ）+。
【０１９８】実施例４３ （２Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＮＨ）−４−メチルチオブチロニトリル ＢＯＣ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ2の代わりにＢＯＣ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ2を
使用して、実施例４２に記載の方法を繰り返し、（２Ｓ）−２−（ＢＯＣ−Ｌｅ
ｕ−ＮＨ）−４−メチルチオブチロニトリルを得た。Ｍｐ ６９−７１℃；ｍ／
ｚ ３４４（ＭＨ）+。
【０１９９】実施例４４ （２Ｓ）−２−［（Ｎ−４−クロロベンジル−Ｌｅｕ）−Ｌｅｕ−ＮＨ］−４− メチルチオブチロニトリル （２Ｓ）−２−［Ｈ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ］−４−メチルチオブチロニトリ
ル（９０ｍｇ）、エタノール（５ｍｌ）及び４−クロロベンズアルデヒドの混合
液を周囲温度で１時間撹拌した。酢酸（０．０５ｍｌ）に次いでシアノホウ酸水
素ナトリウム（５０ｍｇ）を加え、さらに３時間撹拌を続けた。酢酸（０．２ｍ
ｌ）を加え、この混合液を室温に１６時間放置した。この混合液を水で希釈し、
炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥
し、蒸発乾固させ、徐々に極性が増加する酢酸エチル及びヘキサンの混液を溶出
液として使用するシリカ（メルク、ＡＲＴ９３８５）のフラッシュクロマトグラ
フィーにより残渣を精製し、ゴム状物として（２Ｓ）−２−［（Ｎ−４−クロロ
ベンジル−Ｌｅｕ）−Ｌｅｕ−ＮＨ］−４−メチルチオブチロニトリル（１０２
ｍｇ）を得た。このゴム状物を酢酸エチルに溶かし、この溶液をエーテル性ＨＣ
ｌで酸性にした。この混合液を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチルで粉砕し、不溶
性の固形物を採取して、（２Ｓ）−２−［（Ｎ−４−クロロベンジル−Ｌｅｕ）
−Ｌｅｕ−ＮＨ］−４−メチルチオブチロニトリル塩酸（７５ｍｇ）を得た。
【０２００】
【化７４】
【０２０１】実施例４５ ２−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フェニルチオアセトアミド］ −２−（２−チエニル）−アセトニトリル ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フェニルチオ酢酸（１６０ｍｇ）
、２−アミノ−２−（２−チエニル）アセトニトリル塩酸（８８ｍｇ）、ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（７５ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド塩酸（１０５ｍｇ）及び４−メチルモルホリン（０．
１５ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）混合液を周囲温度で４８
時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００
ｍｌ）の間で残渣を分画した。酢酸エチル層を分離し、２Ｍ塩酸、鹹水、飽和重
炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。徐々に極性が増加
する酢酸エチル及びヘキサンの混液を溶出液として使用するシリカ（メルク、Ａ
ＲＴ９３８５）のフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した後、酢酸
エチル及びヘキサンの混液から再結晶させて、２−［２−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２−フェニルチオアセトアミド］−２−（２−チエニル）−アセト
ニトリル（４．５３ｇ）を得た。
【０２０２】
【化７５】
【０２０３】実施例４６〜５５ 以下の実施例は、実施例４５の記載と同様な方法により製造した：
【０２０４】
【化７６】
【０２０５】
【表１２】
【０２０６】実施例５６ ２−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−クロロフェニルチオ） アセトアミド］−２−（２−チエニル）−アセトニトリル ２−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（ヒドロキシ）アセトアミ
ド］−２−（２−チエニル）アセトニトリル（１３２ｍｇ）、１，２−ジクロロ
エタン（５ｍｌ）、２−ナフタレンスルホン酸（５ｍｇ）及び４−クロロチオフ
ェノール（１．６５ｇ）の混合液を還流して２時間撹拌し、次いで室温へ冷やし
、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、この溶液を１Ｍ ＮａＯＨ及び
鹹水で順に洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。酢酸エチル及びヘキサンから残
渣を再結晶させて、２−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−ク
ロロフェニルチオ）アセトアミド］−２−（２−チエニル）−アセトニトリル（
８０ｍｇ）を得た。
【０２０７】
【化７７】
【０２０８】実施例５７〜５８ 以下の実施例は、実施例５６の記載と同様な方法により製造した：
【０２０９】
【化７８】
【０２１０】
【表１３】
【０２１１】実施例５９ Ｎ−（Ｎ−モルホリノカルボニル）−（Ｌ）−ロイシル−２−（２−チエニル） グリシンニトリル Ｎ−（Ｎ−モルホリノカルボニル）−（Ｌ）−ロイシン（方法Ｍ）（０．３２
３ｇ）、１−［（３−ジメチルアミノプロピル）］−３−エチルカルボジイミド
塩酸（０．２８ｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１９７ｇ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）混合液を周囲温度で３０分撹拌した
。２−（２−チエニル）−２−アミノアセトニトリル（方法Ａ１）（０．２５３
ｇ）及びＮ−メチルモルホリン（１６０μｌ）を加え、この混合液を２０時間撹
拌した。この反応混合液を（高真空下で）蒸発乾固させ、飽和重炭酸ナトリウム
水溶液に残渣を懸濁し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。集めた酢酸エ
チル抽出液を１０％クエン酸及び鹹水で順に洗浄し、乾燥した。溶媒を除去して
得られる残渣を、酢酸エチル及びジクロロメタンの混液（１／１ ｖ／ｖ）で溶
出させるＢｏｎｄ−ｅｌｕｔカラムでクロマトグラフ処理し、１／１のジアステ
レオ異性体の混合物として表題化合物（０．１５９ｇ）を得た。
【０２１２】
【化７９】
【０２１３】実施例６０〜６３ 実施例５９に概説した方法に従い、適切な酸クロリドを使用して、以下を製造
した：
【０２１４】
【化８０】
【０２１５】
【表１４】
【０２１６】実施例６４ Ｎ−［（２−フェニルアセチルアミノ−２−フェニルチオ）アセチル］−２−チ エニルアミノアセトニトリル Ｎ−［（２−フェニルアセチルアミノ−２−フェニルチオ）酢酸（１ｇ）のＴ
ＨＦ（２５ｍｌ）溶液へカルボニルジイミダゾール（０．５３８ｇ）を加え、こ
の混合液を２０℃で２０時間撹拌した。２−（２−チエニル）−２−アミノアセ
トニトリル（方法Ａ１）（０．５７９ｇ）及びトリエチルアミン（０．６６４ｇ
）を加え、この混合液を２０℃で２０時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をジク
ロロメタン（２５ｍｌ）に溶かし、重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ２０ｍｌ）及
び２Ｍ塩酸（２ｘ２０ｍｌ）で順に洗浄した。溶媒を除去し、酢酸エチル及びヘ
キサン（３５：１００）の混液で溶出させるシリカでクロマトグラフ処理し、表
題化合物を得た。
【０２１７】
【化８１】
【０２１８】実施例６５〜６６ 実施例６４に概説した方法に従い、適切な出発材料を使用して、以下を製造し
た：
【０２１９】
【化８２】
【０２２０】
【表１５】
【０２２１】実施例６７ Ｎ−［（２−フェニルアセチルアミノ−２−フェニルチオ）アセチル］−２−チ エニルアミノアセトニトリル Ｎ−［（２−フェニルアセチルアミノ−２−フェニルチオ）酢酸（方法Ｏ）（
１ｇ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液へカルボニルジイミダゾール（０．５３８ｇ）
を加え、この混合液を２０℃で２０時間撹拌した。２−（２−チエニル）−２−
アミノアセトニトリル（方法Ａ１）（０．５７９ｇ）及びトリエチルアミン（０
．６６４ｇ）を加え、この混合液を２０℃で２０時間撹拌した。溶媒を除去し、
残渣をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶かし、重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ２
０ｍｌ）及び２Ｍ塩酸（２ｘ２０ｍｌ）で順に洗浄した。溶媒を除去し、酢酸エ
チル及びヘキサン（３５：１００）の混液で溶出させるシリカでクロマトグラフ
処理し、表題化合物を得た。
【０２２２】
【化８３】
【０２２３】実施例６８〜９６ 実施例６７に概説した方法に従い、適切な出発材料を使用して、以下を製造し
た：
【０２２４】
【化８４】
【０２２５】
【表１６】
【０２２６】実施例９７ ２−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フェニルチオアセトアミド］ −２−（２−チエニル）−アセトニトリル ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フェニルチオ酢酸（方法Ｐ）（１
６０ｍｇ）、２−アミノ−２−（２−チエニル）アセトニトリル塩酸（方法Ａ１
）（８８ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（７５ｍｇ）、１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（１０５ｍｇ）及び４−
メチルモルホリン（０．１５ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）
混合液を周囲温度で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル（１
００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の間で残渣を分画した。酢酸エチル層を分離し、
２Ｍ塩酸、鹹水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固さ
せた。徐々に極性が増加する酢酸エチル及びヘキサンの混液を溶出液として使用
するシリカ（メルク、ＡＲＴ９３８５）のフラッシュクロマトグラフィーにより
残渣を精製した後、酢酸エチル及びヘキサンの混液から再結晶させて、２−（２
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フェニルチオアセトアミド）−２−（
２−チエニル）−アセトニトリル（４．５３ｇ）を得た。
【０２２７】
【化８５】
【０２２８】実施例９８〜１０７ 以下の実施例は、実施例９７の記載と同様な方法により製造した：
【０２２９】
【化８６】
【０２３０】
【表１７】
【０２３１】実施例１０８ ２−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−クロロフェニルチオ） アセトアミド］−２−（２−チエニル）−アセトニトリル ２−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（ヒドロキシ）アセトアミ
ド］−２−（２−チエニル）アセトニトリル（方法Ｒ）（１３２ｍｇ）、１，２
−ジクロロエタン（５ｍｌ）、２−ナフタレンスルホン酸（５ｍｇ）及び４−ク
ロロチオフェノール（１．６５ｇ）の混合液を還流して２時間撹拌し、次いで室
温へ冷やし、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、この溶液を１Ｍ Ｎ
ａＯＨ及び鹹水で順に洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。酢酸エチル及びヘキ
サンから残渣を再結晶させて、２−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
−（４−クロロフェニルチオ）アセトアミド］−２−（２−チエニル）−アセト
ニトリル（８０ｍｇ）を得た。
【０２３２】
【化８７】
【０２３３】実施例１０９〜１１０ 以下の実施例は、実施例１０８の記載と同様な方法により製造した：
【０２３４】
【化８８】
【０２３５】
【表１８】
【０２３６】実施例１１１ Ｎ−［（２−フェニルアセチルアミノ−２−｛４−フルオロフェニルスルホニル ｝）アセチル］アミノアセトニトリル Ｎ−［（２−フェニルアセチルアミノ−２−｛４−フルオロフェニルチオ｝）
アセチル］アミノアセトニトリル（実施例６９）（３００ｍｇ）のジクロロメタ
ン（３０ｍｌ）懸濁液へｍ−クロロ過安息香酸（５７８ｍｇ）を加え、この混合
液を室温で３時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム水溶液（３ｘ１０ｍｌ）、チ
オ硫酸ナトリウム水溶液（１ｘ１０ｍｌ）で順に洗浄し、有機層を採取して、乾
燥させた。溶媒を除去して得られる残渣をジエチルエーテルで粉砕し、表題化合
物を得た。
【０２３７】
【化８９】
【０２３８】実施例１１２〜１１６ 実施例１１１に概説した方法に従い、適切な出発材料を使用して、以下を製造
した：
【０２３９】
【化９０】
【０２４０】
【表１９】
【０２４１】出発材料の製造 上記実施例の出発材料は市販されているか又は既知の材料標準法により容易に
製造される。例えば、以下の反応は、上記の反応に使用される出発材料のいくつ
かの製造を例示するものであって、制限するものではない。
【０２４２】方法Ａ ２−（２−フリル）−２−アミノアセトニトリル ２−フルフラール（２５ｇ）のジエチルエーテル（２５０ｍｌ）溶液へ塩化ア
ンモニウム（２５ｇ）を加えた。シアン化ナトリウム（１７ｇ）の水（８０ｍｌ
）溶液を２０分かけて加えた。この反応混合液を周囲温度で１４時間撹拌し、水
層を除去し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で２回（各１００ｍｌ）有機層を
洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）に残渣を溶
かし、０℃に冷やした。温度を１０℃以下に保ちながら、塩化水素ガスをこの溶
液に通して泡立たせた。２−（２−フリル）−２−アミノアセトニトリル塩酸を
濾過し、乾燥させた。収量３３ｇ。
【０２４３】
【化９１】
【０２４４】方法Ａ１ 方法Ａに概説した方法に従い、適切なアルデヒドを使用して、以下を製造した
： Ａ１ ２−（２−チエニル）−２−アミノアセトニトリル塩酸
【０２４５】方法Ｂ Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ2 Ｈ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ2塩酸（０．８ｇ）、Ｚ−Ｌｅｕ−ＯＨ（０．７２
ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（０．４１ｇ）、１−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイ
ミド塩酸（０．５７ｇ）及びＮ−メチルモルホリン（１ｍｌ）の混合液を室温で
１８時間撹拌した。この混合液を蒸発乾固させ、水及び酢酸エチルとともに残渣
を撹拌した。不溶性の固形物を採取し、Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ2（
０．６７ｇ）を得た。Ｍ／ｚ ５２５（ＭＨ）+
【０２４６】方法Ｂ１ 方法Ｂに概説した方法に従い、適切な保護化された出発材料を使用して、以下
を製造した：
【０２４７】
【表２０】
【０２４８】方法Ｃ Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ2 Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ2塩酸（０．４５ｇ）、ＢＯＣ−Ｌｅｕ−ＯＨ（０．３
５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（０．２３ｇ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．３５ｇ）及び
Ｎ−メチルモルホリン（０．２ｍｌ）の混合液を室温で１８時間撹拌した。この
混合液を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。この残渣を酢酸エチルに溶かした。こ
の溶液を０．５Ｍ塩酸、１Ｍ水酸化ナトリウム、及び鹹水で順に洗浄し、乾燥し
、蒸発乾固させた。酢酸エチル及びヘキサンの混液から残渣を再結晶させて、Ｂ
ｏｃ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ2（０．４５ｇ）を得た。Ｍｐ １４５−１４７℃
；ｍ／ｚ ４７５（ＭＨ）+
【０２４９】方法Ｃ１〜２ 方法Ｃに概説した方法に従い、適切な保護化アミノ酸を使用して、以下を製造
した：
【０２５０】
【表２１】
【０２５１】方法Ｄ ２−（２−プロピルチオ）−２−（Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ）酢酸 Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ2（３ｇ）、グリオキシル酸一水和物（０．８３ｇ
）及びジオキサン（２０ｍｌ）の混合液を１８時間、還流下で撹拌し、冷却し、
蒸発乾固させた。この残渣を、ジクロロエタン（２０ｍｌ）、２−プロパンチオ
ール（２．２５ｇ）及びナフタレン−２−スルホン酸（５０ｍｇ）で処理し、こ
の混合液を６０℃で４時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。この残渣をエーテル
とともに撹拌し、不溶性の白い固形物を採取し、２−（２−プロピルチオ）−２
−（Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ）酢酸（２．１ｇ）を得た。Ｍｐ １５６−１５
８℃；ｍ／ｚ ５４４（ＭＨ）+
【０２５２】方法Ｄ１〜２ 方法Ｄに概説した方法に従い、適切なジペプチドを使用して、以下を製造した
：
【０２５３】
【表２２】
【０２５４】方法Ｅ ２−（２−プロピルチオ）−２−（Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ）アセトアミド ２−（２−プロピルチオ）−２−（Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ）酢酸（２ｇ）
、塩化アンモニウム（０．５４ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ
）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６７ｇ）、１−ジメチルアミノプ
ロピル−３−エチルカルボジイミド（０．９５ｇ）及びＮ−メチルモルホリン（
２ｍｌ）の混合液を室温で１８時間撹拌した。この混合液を蒸発乾固させ、残渣
を酢酸エチルに取った。この溶液を０．５Ｍ塩酸、１Ｍ水酸化ナトリウム、及び
鹹水で順に洗浄した。酢酸エチル相から分離した固形物を採取して、２−（２−
プロピルチオ）−２−（Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ）アセトアミド（１ｇ）を得
た。Ｍｐ １９８−２０１℃；ｍ／ｚ ５４３（ＭＨ）+
【０２５５】方法Ｅ１〜２ 方法Ｅに概説した方法に従い、適切な酢酸を使用して、以下を製造した：
【０２５６】
【表２３】
【０２５７】方法Ｆ Ｚ−Ｌｅｕ−Ｃｈａ−ＯＨ Ｚ−Ｌｅｕ−ＯＨ（２．７７ｇ）、（Ｓ）−３−シクロヘキシルアラニンメチ
ルエステル塩酸（１．９２ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．７６
ｇ）、１−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド（１．９２ｇ）
、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）及びＮ−メチルモルホリン（３ｍ
ｌ）の混合液を室温で１８時間撹拌した。この混合液を酢酸エチルで希釈し、こ
の溶液を０．５Ｍ塩酸、１Ｍ水酸化ナトリウム、及び鹹水で順に洗浄し、次いで
乾燥し、蒸発乾固させた。テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）及び１Ｍ水酸化ナト
リウムの混合液において、室温で１時間、この残渣を撹拌した。この混合液を２
Ｍ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル層を鹹水で洗浄し、
乾燥し、蒸発乾固させて、Ｚ−Ｌｅｕ−Ｃｈａ−ＯＨを得た。Ｍ／ｚ ４１９（
ＭＨ）+
【０２５８】方法Ｇ （２Ｓ）−２−（Ｈ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ）−４−メチルチオブチロニトリル （２Ｓ）−２−（ＢＯＣ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ）−４−メチルチオブチロニ
トリル（０．６５ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液へ、撹拌させながらヨ
ードトリメチルシラン（０．６ｍｌ）を１滴づつ加え、この混合液を室温で１時
間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。この残渣をジクロロメタンに再び溶かし、こ
の溶液をメタノール（１ｍｌ）で処理し、発泡が止むまで撹拌した。この溶液を
重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させて、（２Ｓ）−２−（
Ｈ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ）−４−メチルチオブチロニトリル（０．４５ｇ）を
ゴム状物として得た。Ｍ／ｚ ３５７（ＭＨ）+
【０２５９】方法Ｈ Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 ＢＯＣ−Ｌｅｕ−ＯＨ（６．９３ｇ）、Ｌｅｕ−ＯＭｅ塩酸（５．４５ｇ）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．７３ｇ）、１−ジメチルアミノプロピ
ル−３−エチルカルボジイミド（６．７ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（
５０ｍｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１０ｍｌ）の混合液を室温で１８時間撹
拌した。この混合液を蒸発乾固させ、水と酢酸エチルの間で残渣を分画した。こ
の有機相を０．５Ｍ塩酸、１Ｍ水酸化ナトリウム、及び鹹水で順に洗浄し、次い
で乾燥し、蒸発乾固させた。エーテル及びヘキサンの混合液で残渣を粉砕し、Ｂ
ｏｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（１１ｇ）を得た。
【０２６０】 上記エステルの一部（４ｇ）、メタノール（３０ｍｌ）及び濃アンモニア水（
５０ｍｌ）の混合液を室温で７２時間撹拌した。この混合液を水で希釈し、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を鹹水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させて、Ｂｏｃ−
Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ2（３．３ｇ）を得た。Ｍ／ｚ ３４４．５（ＭＨ）+
【０２６１】方法Ｉ （２Ｓ）−２−（Ｎ−フェニルアセチル−Ｎ−メチル−Ｌｅｕ）−Ｌｅｕ−Ｍｅ ｔ−ＮＨ2 Ｎ−メチル−Ｌｅｕ（０．５３ｇ）の氷冷した２Ｍ水酸化ナトリウム（４ｍｌ
）溶液へ、撹拌させながらフェニルアセチルクロリド（０．５７ｇ）を１滴づつ
加え、この混合液を周囲温度で３時間撹拌した。この混合液をエーテルで洗浄し
、水相を２Ｍ塩酸で酸性にし、沈澱物を採取して、Ｎ−フェニルアセチル−Ｎ−
メチル−Ｌｅｕ−ＯＨ（０．３３ｇ）を得た。Ｍｐ １４６−１４７℃；ｍ／ｚ
２６４（ＭＨ）+ 次いで、これを方法ＣによりＨ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ2とカップルさせ、（
２Ｓ）−２−（Ｎ−フェニルアセチル−Ｎ−メチル−Ｌｅｕ）−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ
−ＮＨ2を得た。Ｍ／ｚ ５０７（ＭＨ）+
【０２６２】方法Ｉ１ 方法Ｈに記載の方法により、（２Ｓ）−２−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル−
Ｌｅｕ）−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ2［ｍ／ｚ ４９３（ＭＨ）+］も得た。
【０２６３】方法Ｊ ２−ベンゾイルオキシカルボニルアミノ−２−フェニルチオ酢酸 カルバミン酸ベンジル（１５．１ｇ）、エーテル（１００ｍｌ）及びグリオキ
シル酸一水和物（１０．１ｇ）の混合液を室温で１６時間撹拌した。この濃厚な
懸濁液を濾過し、エーテル及びヘキサンの混液で残渣を洗浄し、２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノグリコール酸（１７ｇ）を得て、これをさらに精製せずに
使用した。
【０２６４】 ２−ベンジルオキシカルボニルアミノグリコール酸（２．２５ｇ）、１，２−
ジクロロエタン（５０ｍｌ）及びチオフェノール（１．６５ｇ）の混合液を還流
して２時間撹拌し、次いで室温へ冷却した。この混合液を炭酸水素ナトリウム水
溶液で２回抽出し、合わせた抽出液をエーテルで洗浄し、２Ｍ塩酸で酸性にした
。この混合液をエーテルで抽出し、抽出液を乾燥し、蒸発乾固させて、白色の固
形物として２−ベンゾイルオキシカルボニルアミノ−２−フェニルチオ酢酸（２
．４５ｇ）を得た。Ｍ／ｚ ３１８（ＭＨ）+
【０２６５】方法Ｊ１〜４ 方法Ｊに概説した方法に従い、第一段階ではカルバミン酸ベンジルの代わりに
適切なアミドを、第二段階では適切なチオールを使用して、以下を製造した：
【０２６６】
【化９２】
【０２６７】
【表２４】
【０２６８】方法Ｋ ２−フェニルアセトアミド−２−フェニルチオ酢酸 フェニルアセトアミド（２．７ｇ）、グリオキシル酸一水和物（２．０２ｇ）
、１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）、チオフェノール（３．３ｇ）及び２
−ナフタレンスルホン酸（１００ｍｇ）の混合液を還流して１６時間撹拌した。
この混合液を冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回抽出し、合わせた抽出液
をエーテルで洗浄し、２Ｍ塩酸で酸性にし、エーテルで抽出した。このエーテル
抽出液を乾燥し、蒸発乾固させて、２−フェニルアセトアミド−２−フェニルチ
オ酢酸を得た。Ｍ／ｚ ３０２（ＭＨ）+
【０２６９】方法Ｋ１〜４ 方法Ｋに概説した方法に従い、適切な出発材料を使用して、以下を製造した：
【０２７０】
【化９３】
【０２７１】
【表２５】
【０２７２】方法Ｌ ２−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（ヒドロキシ）アセトアミド ］−２−（２−チエニル）−アセトニトリル ２−ベンジルオキシカルボニルアミノグリコール酸（１．１２５ｇ）、２−ア
ミノアセトニトリル塩酸（０．７ｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．７
５ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸
（１．０５ｇ）及び４−メチルモルホリン（３ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（２０ｍｌ）混合液を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去
し、酢酸エチル（１００ｍｌ）及び１Ｍ塩酸の混液とともに残渣を撹拌し、不溶
の固形物を採取し、２−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（ヒドロ
キシ）アセトアミド］−２−（２−チエニル）−アセトニトリルを得た。Ｍｐ
１４６−１４８℃；ｍ／ｚ ２６４（ＭＨ）+
【０２７３】方法Ｍ Ｎ−（Ｎ−モルホリノカルボニル）−（Ｌ）−ロイシン Ｎ−（Ｎ−モルホリノカルボニル）−（Ｌ）−ロイシンメチルエステル（方法
Ｎ）（７．３ｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液へ水酸化リチウム溶液（５．９ｇ／
水４０ｍｌ）を加え、この混合液を２０時間撹拌した。溶媒を除去して得られる
残渣を水（１５０ｍｌ）に懸濁させ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。水層
を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ１へ酸性化し、酢酸エチル（３ｘ７０ｍｌ）で抽出した。
集めた酢酸エチル抽出液を水（７５ｍｌ）及び鹹水（７５ｍｌ）で洗浄し、相分
離紙を通した。溶媒を除去し、油状物としてＮ−（Ｎ−モルホリノカルボニル）
−（Ｌ）−ロイシンを得た。
【０２７４】
【化９４】
【０２７５】方法Ｎ Ｎ−（Ｎ−モルホリノカルボニル）−（Ｌ）−ロイシンメチルエステル Ｌ−ロイシンメチルエステル塩酸（５ｇ）／ジクロロメタン（５０ｍｌ）へ、
０℃でトリエチルアミン（８．４ｍｌ）を１滴づつ加え、次いで４−モルホリン
カルボニルクロリド（５ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を加え、この混
合液を周囲温度で２０時間撹拌した。この反応混合液をジクロロメタン（１００
ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を採取し、２Ｍ ＨＣｌ
（５０ｍｌ）、鹹水（５０ｍｌ）で洗浄し、相分離紙を通した。溶媒を除去し、
固形物としてＮ−（Ｎ−モルホリノカルボニル）−（Ｌ）−ロイシンメチルエス
テル（７．３ｇ）を得た。
【０２７６】
【化９５】
【０２７７】方法Ｏ Ｎ−（２−フェニルアセチルアミノ−２−フェニルチオ）酢酸 この化合物は、Tetrahedron, 31, 863, 1975 に記載の方法に従って、フェニ
ルアセトアミド、グリオキシル酸及びチオフェノールから製造した。
【０２７８】方法Ｏ１ 方法Ｏに概説した方法に従い、適切な出発材料を使用して、以下を製造した：
Ｎ−［２−フェニルアセチルアミノ−２−（４−フルオロフェニルチオ）］酢酸
【０２７９】方法Ｐ ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フェニルチオ酢酸 カルバミン酸ベンジル（１５．１ｇ）、エーテル（１００ｍｌ）及びグリオキ
シル酸一水和物（１０．１ｇ）の混合液を室温で１６時間撹拌した。この濃厚な
懸濁液を濾過し、エーテル及びヘキサンの混液で残渣を洗浄し、２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノグリコール酸（１７ｇ）を得て、これをさらに精製せずに
使用した。
【０２８０】 ２−ベンジルオキシカルボニルアミノグリコール酸（２．２５ｇ）、１，２−
ジクロロエタン（５０ｍｌ）及びチオフェノール（１．６５ｇ）の混合液を還流
して２時間撹拌し、次いで室温へ冷却した。この混合液を炭酸水素ナトリウム水
溶液で２回抽出し、合わせた抽出液をエーテルで洗浄し、２Ｍ塩酸で酸性にした
。この混合液をエーテルで抽出し、抽出液を乾燥し、蒸発乾固させて、白色の固
形物として２−ベンゾイルオキシカルボニルアミノ−２−フェニルチオ酢酸（２
．４５ｇ）を得た。Ｍ／ｚ ３１８（ＭＨ）+
【０２８１】方法Ｐ１〜４ 方法Ｐに概説した方法に従い、第一段階ではカルバミン酸ベンジルの代わりに
適切なアミドを、第二段階では適切なチオールを使用して、以下を製造した：
【０２８２】
【化９６】
【０２８３】
【表２６】
【０２８４】方法Ｑ ２−フェニルアセトアミド−２−フェニルチオ酢酸 フェニルアセトアミド（２．７ｇ）、グリオキシル酸一水和物（２．０２ｇ）
、１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）、チオフェノール（３．３ｇ）及び２
−ナフタレンスルホン酸（１００ｍｇ）の混合液を還流して１６時間撹拌した。
この混合液を冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回抽出し、合わせた抽出液
をエーテルで洗浄し、２Ｍ塩酸で酸性にし、エーテルで抽出した。このエーテル
抽出液を乾燥し、蒸発乾固させて、２−フェニルアセトアミド−２−フェニル酢
酸を得た。Ｍ／ｚ ３０２（ＭＨ）+
【０２８５】方法Ｑ１〜４ 方法Ｋに概説した方法に従い、適切な出発材料を使用して、以下を製造した：
【０２８６】
【化９７】
【０２８７】
【表２７】
【０２８８】方法Ｒ ２−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（ヒドロキシ）アセトアミド ］−２−（２−チエニル）−アセトニトリル ２−ベンジルオキシカルボニルアミノグリコール酸（１．１２５ｇ）、２−ア
ミノアセトニトリル塩酸（０．７ｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．７
５ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸
（１．０５ｇ）及び４−メチルモルホリン（３ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（２０ｍｌ）混合液を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去
し、酢酸エチル（１００ｍｌ）及び１Ｍ塩酸の混液とともに残渣を撹拌し、不溶
の固形物を採取し、２−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（ヒドロ
キシ）アセトアミド］−２−（２−チエニル）−アセトニトリルを得た。Ｍｐ
１４６−１４８℃；ｍ／ｚ ２６４（ＭＨ）+
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９９１７１７１．２ (32)優先日 平成11年７月23日(1999．7．23) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 オールドフィールド，ジョン イギリス国チェシャー エスケイ10・４テ ィージー，マクレスフィールド，アルダー レイ・パーク (72)発明者 ジョンストン、クレイグ イギリス国チェシャー エスケイ10・４テ ィージー，マクレスフィールド，アルダー レイ・パーク (72)発明者 エドワーズ，フィリップ・ネイル イギリス国チェシャー エスケイ10・４テ ィージー，マクレスフィールド，アルダー レイ・パーク Ｆターム(参考） 4C084 AA01 AA02 AA06 AA07 BA01 BA07 BA15 CA59 DC32 MA17 MA22 MA23 MA28 MA31 MA35 MA37 MA43 MA52 MA60 MA66 ZA592 ZC202 4H045 AA10 AA30 BA11 DA56 EA22 EA28 FA31 GA01 HA31

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）の化合物 【化１】 ［式中： ｒは０又は１であり； Ｒ1は、水素、所望により置換されているベンジル｛ここで前記所望の置換基
    は、Ｃ1-6アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメ
    トキシ、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオ
    キシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1 -6 アルカノイルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アル
    キル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルコ
    キシカルボニル、メルカプト、Ｃ1-6アルキルスルファニル、Ｃ1-6アルキルスル
    フィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）
    スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイルの１つ又はそれ
    以上から選択される｝であるか、又は、Ｒ1は式（ＩＩ）の基であり： 【化２】 ここで、Ｒ5は、（所望により置換されているフェニル、所望により置換されて
    いる５又は６員へテロアリール環、所望により置換されているフェノキシ、所望
    により置換されているフェニルスルホニル、所望により置換されているＣ3-12シ
    クロアルキル又はＨｅｔで所望により置換されている）Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ア
    ルコキシ、所望により置換されているフェニル、所望により置換されているナフ
    チル、所望により置換されている５又は６員へテロアリール環、所望により置換
    されているＣ3-12シクロアルキル、Ｈｅｔ又は所望により置換されているフェニ
    ルＣ1-6アルコキシであり；ここで前記所望の置換基は、Ｃ1-6アルキル、ハロ、
    トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ1-6アル
    コキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキ
    ルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、ニ
    トロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，
    Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、メルカプ
    ト、Ｃ1-6アルキルスルファニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキル
    スルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル及びＮ，
    Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイルの１つ又はそれ以上から選択され； Ｒ2はＨ、（ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルスルファニル、Ｃ1-6アルキルスルフ
    ィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｒ4、Ｒ4Ｃ1-6アルキルスルファニル、Ｒ4
    Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｒ4Ｃ1-6アルキルスルホニルの１つ又はそれ以上
    で所望により置換されている）Ｃ1-6アルキルであるか、又は、Ｒ2は（Ｃ2-6ア
    ルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｒ4、Ｒ4Ｃ2-6アルケニル、Ｒ4Ｃ2-6アルキニル、
    Ｈｅｔ及びトリフルオロメチルの１つ又はそれ以上で所望により置換されている
    ）Ｃ1-6アルコキシであるか、又は、Ｒ2はＣ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、
    Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイ
    ル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｒ4、Ｒ4Ｓ、Ｒ4Ｃ1-6アルキル
    スルファニル、Ｎ−（Ｒ4Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ−（ＨｅｔＣ1-6ア
    ルキル）カルバモイル、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｃ1-6アルキルスルファニル
    、Ｃ1-6アルキルスルフィニル又はＣ1-6アルキルスルホニルであり；Ｒ4は、所
    望により置換されているフェニルであるか、最大４個のヘテロ原子を含有する所
    望により置換されている５又は６員へテロアリール環であり、前記所望の置換基
    は、Ｃ1-6アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメ
    トキシ、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオ
    キシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1 -6 アルカノイルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アル
    キル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルコ
    キシカルボニル、メルカプト、Ｃ1-6アルキルスルファニル、Ｃ1-6アルキルスル
    フィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）
    スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイルの１つ又はそれ
    以上から選択され； Ｒ3はＨ、又はＣ1-6アルキルであり； （ＡＡ1）及び（ＡＡ2）は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌ
    ｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｖａ
    ｌ、 【化３】 【化４】 【化５】 から独立して選択され； ここで、環ＡはＣ3-12シクロアルキルであり；環Ｂは５又は６員へテロアリール
    環であり；環ＣはＨｅｔであり；Ｖはイソプロピルを除くＣ1-6アルキルであり
    ；アミノ酸の窒素はＣ1-6アルキルで所望によりアルキル化される場合があり；
    Ｐｈｅ（Ｓ）のフェニル基と環Ａ及びＢは、Ｃ1-6アルキル、ハロ、トリフルオ
    ロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1 -6 アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｎ
    ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、ニトロ、カルボ
    キシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6ア
    ルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、メルカプト、Ｃ1-6アル
    キルスルファニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、ス
    ルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル又はＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アル
    キル）2スルファモイルの１つ又はそれ以上で所望により置換され；Ｐｈｅ（Ｓ
    ）のフェニル基は別のフェニル基と縮合してナフチル基を形成する場合があり；
    アミノ酸（ＡＡ3）のα位にあるイオウ部分は所望により酸化され−Ｓ（Ｏ）2−
    又は−Ｓ（Ｏ）−部分を形成する場合があり；及びＨｅｔは、環ヘテロ原子を４
    個まで有する、完全に飽和した単環式の５〜８員複素環式環である］、 又はその製剤的に許容される塩。
  2. 【請求項２】 式（Ｉａ）を有する請求項１に記載の化合物 【化６】 ［式中： Ｒ7は、所望により置換されているベンジル、所望により置換されているフェ
    ノキシメチル、所望により置換されているフェニルスルホニルメチル、所望によ
    り置換されているベンジルオキシ、所望により置換されているナフチル、所望に
    より置換されているフェニル又はｔ−ブトキシであり｛ここで前記所望の置換基
    は、Ｃ1-6アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメ
    トキシ、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオ
    キシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1 -6 アルカノイルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アル
    キル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルコ
    キシカルボニル、メルカプト、Ｃ1-6アルキルスルファニル、Ｃ1-6アルキルスル
    フィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）
    スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイルの１つ又はそれ
    以上から選択される｝； Ｒ6は、水素、所望により置換されているフェニルであるか、最大４個のヘテ
    ロ原子を含有する所望により置換されている５又は６員へテロアリール環であり
    ；前記所望の置換基は、Ｃ1-6アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキ
    シ、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ 1-6 アルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アル
    キル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル
    、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモ
    イル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、メルカプト、Ｃ1-6アルキルスルファニル、
    Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−
    （Ｃ1-6アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモ
    イルの１つ又はそれ以上から選択され； （ＡＡ3）は、 【化７】 【化８】 から選択され： ここで、環ＡはＣ3-12シクロアルキルであり、環Ｂは５又は６員へテロアリール
    環であり、環ＣはＨｅｔであり、Ｖはイソプロピルを除くＣ1-6アルキルであり
    ；アミノ酸の窒素はＣ1-6アルキルで所望によりアルキル化される場合があり；
    Ｐｈｅ（Ｓ）のフェニル基と環Ａ及びＢは、Ｃ1-6アルキル、ハロ、トリフルオ
    ロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1 -6 アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｎ
    ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、ニトロ、カルボ
    キシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6ア
    ルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、メルカプト、Ｃ1-6アル
    キルスルファニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、ス
    ルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アル
    キル）2スルファモイルの１つ又はそれ以上で所望により置換され；Ｐｈｅ（Ｓ
    ）のフェニル基は別のフェニル基と縮合してナフチル基を形成する場合があり；
    アミノ酸（ＡＡ3）のα位にあるイオウ部分は所望により酸化され−Ｓ（Ｏ）2−
    又は−Ｓ（Ｏ）−部分を形成する場合があり； 及びＨｅｔは、環ヘテロ原子を４個まで有する、完全に飽和した単環式の５〜８
    員複素環式環である］、 又はその製剤的に許容される塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ6が、水素、所望により置換されているフェニルであるか
    、又は最大４個のヘテロ原子を含有する５員へテロアリール環である、請求項２
    に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ7が、ベンジル（クロロのようなハロで所望により置換さ
    れている）、α−（Ｃ1-4アルキル）−ベンジル（クロロのようなハロで所望に
    より置換されている）、α，α−ジ（Ｃ1-4アルキル）−ベンジル（クロロのよ
    うなハロで所望により置換されている）、所望により置換されているフェノキシ
    メチル、フェニルスルホニルメチル、ベンジルオキシ、ナフチル、又は所望によ
    り置換されているフェニルである（ここで前記所望の置換基は１つ又はそれ以上
    のハロから選択される）、請求項２又は３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 （ＡＡ3）がＬｅｕ（Ｓ）、所望によりＣ1-6アルキル又はハ
    ロで置換されるＰｈｅ（Ｓ）であり、Ｐｈｅ（Ｓ）のフェニル基が別のフェニル
    基と縮合してナフチル基を形成する場合があるか、又はアミノ酸（ＡＡ）のα位
    にあるイオウ部分が所望により酸化され−Ｓ（Ｏ）2−又はＰｈｅ（ＣＨ2Ｓ）を
    形成する場合がある、請求項２、３又は４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 請求項２に記載の式（Ｉａ）の化合物を製造する方法であっ
    て： ａ）式（ＩＩＩａ）の酸： 【化９】 又はその反応性に富む誘導体を、式（ＩＶａ）のアミンとカップルさせること； 【化１０】 ｂ）標準条件の下で、式（Ｖａ）の化合物を脱水すること；又は 【化１１】 ｃ）式（ＶＩａ）のアミンを： 【化１２】 式（ＶＩＩａ）の酸又はその反応性に富む誘導体と反応させること； 【化１３】 （ここで、Ｒ6、Ｒ7及びＡＡ3は請求項２に定義される通りである） を含んでなる、前記方法。
  7. 【請求項７】 式（Ｉ）の化合物 【化１４】 ［式中： ｒは０又は１であり； Ｒ1は、所望により置換されているベンジル｛ここで前記所望の置換基は、Ｃ1 -6 アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、
    シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、ア
    ミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカ
    ノイルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カ
    ルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカル
    ボニル、メルカプト、Ｃ1-6アルキルスルファニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル
    、Ｃ1-6アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファ
    モイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイルの１つ又はそれ以上から
    選択される｝であるか、又は、Ｒ1は式（ＩＩ）の基であり： 【化１５】 ここで、Ｒ5は、（所望により置換されているフェニル、所望により置換されて
    いる５又は６員へテロアリール環、所望により置換されているフェノキシ又は所
    望により置換されているフェニルスルホニルで所望により置換されている）Ｃ1- 6 アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、所望により置換されているフェニル、所望により
    置換されているナフチル、所望により置換されているフェニルＣ1-6アルコキシ
    であり、ここで前記所望の置換基は、Ｃ1-6アルキル、ハロ、トリフルオロメチ
    ル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アル
    カノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−
    （Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、ニトロ、カルボキシ、
    カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル
    ）2カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、メルカプト、Ｃ1-6アルキルス
    ルファニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、スルファ
    モイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル） 2 スルファモイルの１つ又はそれ以上から選択され； Ｒ2はＨ、（ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルスルファニル、Ｃ1-6アルキルスルフ
    ィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｒ4、Ｒ4Ｃ1-6アルキルスルファニル、Ｒ4
    Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｒ4Ｃ1-6アルキルスルホニルの１つ又はそれ以上
    で所望により置換されている）Ｃ1-6アルキルであるか、又は、Ｒ2は（Ｃ2-6ア
    ルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｒ4、Ｒ4Ｃ2-6アルケニル、Ｒ4Ｃ2-6アルキニル、
    Ｈｅｔ及びトリフルオロメチルの１つ又はそれ以上で所望により置換されている
    ）Ｃ1-6アルコキシであるか、又は、Ｒ2はＣ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、
    Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイ
    ル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｒ4、Ｒ4Ｓ、Ｒ4Ｃ1-6アルキル
    スルファニル、Ｎ−（Ｒ4Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ−（ＨｅｔＣ1-6ア
    ルキル）カルバモイル、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｃ1-6アルキルスルファニル
    、Ｃ1-6アルキルスルフィニル又はＣ1-6アルキルスルホニルであり；ここでＲ4
    は、所望により置換されているフェニルであるか、最大４個のヘテロ原子を含有
    する所望により置換されている５又は６員へテロアリール環であり、前記所望の
    置換基は、Ｃ1-6アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフル
    オロメトキシ、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノ
    イルオキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミ
    ノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1 -6 アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6
    アルコキシカルボニル、メルカプト、Ｃ1-6アルキルスルファニル、Ｃ1-6アルキ
    ルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アル
    キル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2スルファモイルの１つ又
    はそれ以上から選択され； Ｒ3はＨ、又はＣ1-6アルキルであり；及び （ＡＡ1）及び（ＡＡ2）は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌ
    ｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｖａ
    ｌ、Ｌｙｓ（ＣＨＯ）、Ａｒｇ（ＮＯ2）、β−Ａｌａ、Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）、Ｐ
    ｈ−Ｇｌｙ、Ｎｌｅ、Ｓｅｒ（ＯtＢｕ）、Ｈｉｓ（Ｂｚｌ）、Ｍｅｔ（Ｏ）、
    Ｃｈａ、Ｈｉｓ（Ｍｅ）、Ｃｉｔ、Ｔｙｒ（tＢｕ）、Ｍｅｔ（Ｏ2）、Ｐｙｒ−
    Ａｌａ、Ｐｈｅ（Ｓ）、Ｌｅｕ（Ｓ）又はＰｈｅ（ＣＨ2Ｓ）から独立して選択
    され；ここで、アミノ酸の窒素はＣ1-6アルキルで所望によりアルキル化される
    場合があり；Ｐｈｅ（Ｓ）のフェニル基は、Ｃ1-6アルキル、ハロ、トリフルオ
    ロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1 -6 アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｎ
    ，Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）2アミノ、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、ニトロ、カルボ
    キシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-6ア
    ルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、メルカプト、Ｃ1-6アル
    キルスルファニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、ス
    ルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ1-6アル
    キル）2スルファモイルの１つ又はそれ以上で所望により置換されているか、又
    はこのフェニル基は別のフェニル基と縮合してナフチル基を形成する場合がある
    ］； 又はその製剤的に許容される塩。
  8. 【請求項８】 ｒが０であり；Ｒ2がフリル、（メチル及びブロモの１つ又
    はそれ以上で所望により置換されている）ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，
    ４−トリアゾリル、ベンジル、２−メチルチオエチル、イソプロピルチオ、メト
    キシ、イソプロポキシ及び２−プロピニルオキシである、請求項７に記載の式（
    Ｉ）の化合物。
  9. 【請求項９】 ｒが０であり；Ｒ2がチエニルである、請求項１に記載の式
    （Ｉ）の化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であっ
    て： ａ）式（ＩＩＩ）の酸： 【化１６】 又はその反応性に富む誘導体を、式（ＩＶ）のアミンとカップルさせること； 【化１７】 ｂ）標準条件の下で、式（Ｖ）の化合物を脱水すること； 【化１８】 ｃ）ｒ＝１である式（Ｉ）の化合物については、式（ＶＩ）の酸、又は上記に
    定義されるようなその反応性に富む誘導体を： 【化１９】 式（ＶＩＩ）のアミンとカップルさせること； 【化２０】 ｄ）Ｒ1が式（ＩＩ）の基である式（Ｉ）の化合物については、式（ＶＩＩＩ
    ）のアミンを： 【化２１】 式（ＩＸ）の酸、又は上記に定義されるようなその反応性に富む誘導体と反応さ
    せること；又は 【化２２】 ｅ）Ｒ1が所望により置換されているベンジルである式（Ｉ）の化合物につい
    ては、式（Ｘ）のアミンを： 【化２３】 ｉ）式（ＸＩ）の化合物（ここで、（Ｒ）nは上記に定義される所望の置換基で
    あり、Ｌは置換可能な基である）：又は 【化２４】 ｉｉ）式（ＸＩＩ）のアルデヒド（ここで、（Ｒ）nは上記に定義される所望の
    置換基であり、Ｌは置換可能な基である）と反応させること； 【化２５】 （ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＡＡ1、ＡＡ2及びｒは請求項１に定義される通りで
    ある） を含んでなる、前記方法。
  11. 【請求項１１】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＡＡ1、ＡＡ2及びｒが請求項１に定義さ
    れる通りである、式（Ｖ）の化合物。 【化２６】
  12. 【請求項１２】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＡＡ1、ＡＡ2及びｒが請求項１に定義さ
    れる通りである、式（ＶＩＩＩ）の化合物。 【化２７】
  13. 【請求項１３】 請求項１、２、８又は９に記載の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の
    化合物、又はその製剤的に許容される塩と製剤的に許容される希釈剤又は担体を
    含んでなる、医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 医薬品として使用する、請求項１、２、８又は９に記載の
    式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩。
  15. 【請求項１５】 請求項１、２、８又は９に記載の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の
    化合物、又はその製剤的に許容される塩の、温血動物におけるシステインプロテ
    アーゼの阻害に使用する医薬品の製造における使用。
  16. 【請求項１６】 請求項１、２、８又は９に記載の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の
    化合物、又はその製剤的に許容される塩の、温血動物における慢性閉塞性肺疾患
    の治療に使用する医薬品の製造における使用。
  17. 【請求項１７】 哺乳動物においてカテプシンＬ又はカテプシンＳ介在性の
    病態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする動物へ、請求項１、
    ２、８又は９に記載の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、又はその製剤的に許容さ
    れる塩の有効量を投与することを含む、前記方法。
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