JP2003512463A - 化合物およびシステインプロテアーゼ阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents

化合物およびシステインプロテアーゼ阻害剤としてのそれらの使用

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JP2003512463A JP2001533126A JP2001533126A JP2003512463A JP 2003512463 A JP2003512463 A JP 2003512463A JP 2001533126 A JP2001533126 A JP 2001533126A JP 2001533126 A JP2001533126 A JP 2001533126A JP 2003512463 A JP2003512463 A JP 2003512463A
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Abstract

(57)【要約】 システインプロテアーゼ（例えばカテプシン）の阻害剤としての式（Ｉ）の化合物。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、システインプロテアーゼ阻害剤である化合物、特にカテプシンＬ阻
害剤および／またはカテプシンＳ阻害剤、とりわけカテプシンＳ阻害剤である化
合物に関する。本発明はさらに、それらの製造方法、それらの製造において有用
な中間体、治療薬としてのそれらの使用、それらを含む医薬組成物、およびカテ
プシンＬまたはカテプシンＳにより媒介される疾患状態を処置する方法に関する
。
【０００２】 システインプロテアーゼは、正常な細胞生理において重要な酵素であるが、そ
れらは、自己免疫、炎症、転移、心筋梗塞後の組織損傷、骨吸収およびジストロ
フィー疾患における筋肉消耗を含め、幾つかの疾患状態とも関連がある。
【０００３】 カテプシンＢ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、ＷおよびＳは、正常なタンパク質分解に
関与するシステイニルプロテアーゼであって、通常、細胞のリソソーム中に位置
する。しかしながら、これらの酵素がリソソーム外で見出される場合、それらは
、骨粗鬆症のような骨吸収疾患を含め、多数の疾患状態において原因となる役割
を果たすものとして関係している。
【０００４】 近年、老齢まで長生きする人々の数は、劇的に増加している。このことは、骨
粗鬆症および老齢と関連のある他の疾患を有する人々の数の増加により示されて
いる。骨粗鬆症は、高い発生率の骨折を伴い、多くの老いた患者が床につく結果
となる。従って、この疾患を処置または予防するための医薬組成物に対して多大
なる必要性がある。
【０００５】 生きている骨は、基質タンパク質およびカルシウム鉱物の再吸収および沈着の
過程により、絶えず再形成されて再補充されている。これらの事象は、骨を減損
させて鉱物質を除去する能力を有する破骨細胞により促進され、そしてこの破骨
細胞は、新たな骨生成を担う。正常な状況において、これらの過程は、密接に関
連し、骨質量の変化がほとんどない結果となる。しかしながら、病的状態は、そ
れらの活性の間に不均衡がある状態で現れ、骨粗鬆症の間に見られるように、骨
の減損および鉱物質除去（再吸収）並びに脆いおよび／または折れやすい骨構造
の発生の増加をもたらす。この再吸収に関する正確な機構は知られていないが、
タンパク質分解活性の増加により実現されるような破骨細胞活性の増加が寄与因
子であって、タンパク質分解作用の選択的な阻害が骨損失の抑制および反転をも
たらす。リソソームのシステインプロテイナーゼである、カテプシンＢ、Ｈ、Ｋ
、Ｌ、Ｎ、Ｐ、ＷおよびＳは、不溶性Ｉ型コラーゲンを低いpＨで分解するそれ
らの能力から、破骨細胞の骨吸収を担うプロテイナーゼとして仮定されている。
【０００６】 カテプシンＢ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、ＷおよびＳは、慢性関節リウマチ、骨関
節炎、腫瘍転移、ニューモシスティス症(pneumocystitis)、Ｃrithidia fasicul
ata、マラリア、Ｔrypanosoma brucei brucei、住血吸虫症、歯周病、異染性ロ
イコジストロフィーおよび筋ジストロフィーといったような、他の疾患において
原因となる役割を果たすものとしてさらに関係している。カテプシンＢ、Ｈ、Ｋ
、Ｌ、Ｎ、Ｐ、ＷおよびＳは、単独で、または一緒に、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯ
ＰＤ）において原因となる役割を果たすものとしてもさらに関係している。
【０００７】 多くの自己免疫疾患は、治療不可能であり、慢性であって、進行性である。慢
性関節リウマチは、世界人口の約０.５％に影響を及ぼす、最も一般的な自己免
疫疾患の１つであり、有意な罹患率および死亡率を引き起こす。診断から５年以
内に、患者の６０−７０％が運動の困難を訴えるであろう。慢性関節リウマチの
患者は、通常より早く死亡し、そして性別は一般人口における個体と一致した。
【０００８】 近年、システインプロテアーゼの合成阻害剤が多数開示されている。ＵＳ ５,
０５５,４５１は、一連のペプチジルメチルケトンをチオールプロテアーゼ阻害
剤として開示し；ＷＯ ９５／１５７４９は、ヘテロ環式脱離基をもつペプチジ
ルケトンをシステインプロテアーゼ阻害剤として開示し；ペプチジル(アシルオ
キシ)メチルケトンによるカテプシンＢのインビボでの阻害は、Ｊ. Ｍed. Ｃhem
. １９９４，３７，１８３３−４０に開示され、そしてシステインプロテアーゼ
阻害剤の阻害剤としてのこれらのタイプの化合物は、Ｊ. Ａm. Ｃhem. Ｓoc.，
１９８８，１１０，４４２９−４４３１にも開示され；チオールプロテイナーゼ
の特異的な不活性化物質としてのペプチジルジアゾメチルケトンは、Ｊ. Ｂiol.
Ｃhem.，１９８１，２５６，４，１９２３−８およびＭethods in Ｅnzymology
，１９８１，８０，８２０−５に開示され；カテプシンＢおよびカルパインに対
する１−ペプチジル−２−ハロアセチルヒドラジンの阻害活性は、Ｅur. Ｊ. Ｍ
ed. Ｃhem.，１９９３，２８，２９７−３１１に開示され、そしてカテプシンＢ
の阻害剤としてのペプチジルフルオロメチルケトンおよび慢性関節リウマチの処
置に関する密接な関係は、Ｂiochemical Ｐharmacology，１９９２，４４，６，
１２０１−７に開示された。このように、特異的なシステインプロテアーゼ阻害
剤、とりわけカテプシンＬ阻害剤またはカテプシンＳ阻害剤に対して多大なる必
要性がある。
【０００９】 本発明は、システインプロテアーゼ、特にカテプシンＬおよび／またはカテプ
シンＳの阻害活性をもつ化合物を開示する。本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾
患（ＣＯＰＤ）の処置においても有用である。
【００１０】 従って、本発明は、式（Ｉ）：
【化１０】 ［式中、 Ｒ１およびＲ２は、水素、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロ環、
Ｃ３−１２シクロアルキルもしくはＣ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アル
キルは、１つ以上のフェニル、ナフチル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ヘテロ環
またはヘテロアリールで場合により置換されていることがある。）から独立して
選択されるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって
、Ｈetを形成し；そしてここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロ
環、Ｃ３−１２シクロアルキルまたはＨetはいずれも、１つ以上のＲ７で場合に
より置換されていることがあり； Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、１つ以上
のフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロ環、Ｃ３−１２シクロアルキル
、−ＮＨＲ８、−ＳＲ８または−ＯＲ８で場合により置換されていることがある
。）、ヒドロキシ、−ＯＲ８、−ＮＨＣＯＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、フェニル、
ナフチル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ヘテロ環またはヘテロアリールであり；
そしてここで、フェニル、ナフチル、ヘテロ環、ヘテロアリールまたはＣ３−１ ２ シクロアルキルはいずれも、１つ以上のＲ７で場合により置換されていること
があり； Ｒ４は、水素または式（Ｉａ）：
【化１１】 ［式中、 Ｘは、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、Ｃ３−１２ シクロアルキルまたはヘテロ環であり；ここで、該Ｃ１−６アルキル、フェニル
、ナフチル、ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルまたはヘテロ環は、１
つ以上のＲ１０で場合により置換されていることがあり； Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｎ(Ｃ１−４ア
ルキル)−であるか、またはＭは、直接結合であり； ｎは、０−３であり； ｍは、０−３である。］ の基であり； Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６ アルコキシ、フェニルまたはヘテロアリールであり；ここで、該Ｃ１−６アルキ
ル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルまたはヘテ
ロアリールは、１つ以上のＲ１１で場合により置換されていることがあり； Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキルであり； Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、１つ以上
のフェニル、ナフチル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ヘテロ環またはヘテロアリ
ールで場合により置換されていることがある。）、フェニル、ナフチル、Ｃ３− １２ シクロアルキル、ヘテロ環またはヘテロアリールであり；そしてここで、フ
ェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロ環またはＣ３−１２シクロアルキル
はいずれも、１つ以上のＲ１２で場合により置換されていることがあり； Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、１つ以上のフェ
ニル、ナフチル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ヘテロ環またはヘテロアリールで
場合により置換されていることがある。）、フェニル、ナフチル、Ｃ３−１２シ
クロアルキル、ヘテロ環またはヘテロアリールであり；そしてここで、フェニル
、ナフチル、ヘテロ環、ヘテロアリールまたはＣ３−１２シクロアルキルはいず
れも、１つ以上のＲ１３で場合により置換されていることがあり； Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立して、Ｃ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノ
イル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ
−(Ｃ１−６アルキル)２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、ニトロ、カルボ
キシ、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６ アルキル)２カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、メルカプト、Ｃ１
−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキル
スルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、スルファモイル、Ｎ−(Ｃ１
−６アルキル)スルファモイルまたはＮ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２スルファモイ
ルである。］ の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１１】 本発明の特定の一態様において： Ｒ１およびＲ２が、水素、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロ環、
Ｃ３−１２シクロアルキルもしくはＣ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アル
キルは、１つ以上のフェニル、ナフチル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ヘテロ環
またはヘテロアリールで場合により置換されていることがある。）から独立して
選択されるか、またはＲ１およびＲ２が、それらが結合する窒素と一緒になって
、Ｈetを形成し；そしてここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロ
環、Ｃ３−１２シクロアルキルまたはＨetはいずれも、１つ以上のＲ７で場合に
より置換されていることがあり； Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、１つ以上
のフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロ環、Ｃ３−１２シクロアルキル
、−ＮＨＲ８、−ＳＲ８または−ＯＲ８で場合により置換されていることがある
。）、ヒドロキシ、−ＯＲ８、−ＮＨＣＯＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、フェニル、
ナフチル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ヘテロ環またはヘテロアリールであり；
そしてここで、フェニル、ナフチル、ヘテロ環、ヘテロアリールまたはＣ３−１ ２ シクロアルキルはいずれも、１つ以上のＲ７で場合により置換されていること
があり； Ｒ４が、水素または式（Ｉａ）：
【化１２】 ［式中、 Ｘは、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、Ｃ３−１２ シクロアルキルまたはヘテロ環であり；ここで、該Ｃ１−６アルキル、フェニル
、ナフチル、ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルまたはヘテロ環は、１
つ以上のＲ１０で場合により置換されていることがあり； Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｎ(Ｃ１−４ア
ルキル)−であるか、またはＭは、直接結合であり； ｎは、０−３であり； ｍは、０−３である。］ の基であり； Ｒ５が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６ アルコキシ、フェニルまたはヘテロアリールであり；ここで、該Ｃ１−６アルキ
ル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルまたはヘテ
ロアリールは、１つ以上のＲ１１で場合により置換されていることがあり； Ｒ６が、水素またはＣ１−６アルキルであり； Ｒ７が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ
、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１−６ アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ １−６ アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２アミノ、Ｃ１−６アルカ
ノイルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)カ
ルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ
カルボニル、メルカプト、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルス
ルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−(Ｃ１−６ア
ルキル)スルファモイルまたはＮ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２スルファモイルであ
り； Ｒ８が、水素、Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、１つ以上
のフェニル、ナフチル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ヘテロ環またはヘテロアリ
ールで場合により置換されていることがある。）、フェニル、ナフチル、Ｃ３− １２ シクロアルキル、ヘテロ環またはヘテロアリールであり；そしてここで、フ
ェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロ環またはＣ３−１２シクロアルキル
はいずれも、１つ以上のＲ１２で場合により置換されていることがあり； Ｒ９が、Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、１つ以上のフェ
ニル、ナフチル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ヘテロ環またはヘテロアリールで
場合により置換されていることがある。）、フェニル、ナフチル、Ｃ３−１２シ
クロアルキル、ヘテロ環またはヘテロアリールであり；そしてここで、フェニル
、ナフチル、ヘテロ環、ヘテロアリールまたはＣ３−１２シクロアルキルはいず
れも、１つ以上のＲ１３で場合により置換されていることがあり； Ｒ１０が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハ
ロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１− ６ アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、アミノ、
Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２アミノ、Ｃ１−６アル
カノイルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)
カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２カルバモイル、Ｃ１−６アルコキ
シカルボニル、メルカプト、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキル
スルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミ
ノ、スルファモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)スルファモイルまたはＮ,Ｎ−(Ｃ １−６ アルキル)２スルファモイルであり； Ｒ１１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハ
ロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１− ６ アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、アミノ、
Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２アミノ、Ｃ１−６アル
カノイルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)
カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２カルバモイル、Ｃ１−６アルコキ
シカルボニル、メルカプト、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキル
スルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−(Ｃ１−６
アルキル)スルファモイルまたはＮ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２スルファモイルで
あり； Ｒ１２が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハ
ロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１− ６ アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、アミノ、
Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２アミノ、Ｃ１−６アル
カノイルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)
カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２カルバモイル、Ｃ１−６アルコキ
シカルボニル、メルカプト、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキル
スルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−(Ｃ１−６
アルキル)スルファモイルまたはＮ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２スルファモイルで
あり； Ｒ１３が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハ
ロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１− ６ アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、アミノ、
Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２アミノ、Ｃ１−６アル
カノイルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)
カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２カルバモイル、Ｃ１−６アルコキ
シカルボニル、メルカプト、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキル
スルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−(Ｃ１−６
アルキル)スルファモイルまたはＮ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２スルファモイルで
ある； 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１２】 本明細書中、「アルキル」という用語には、直鎖状および分枝鎖状の構造が含
まれる。例えば、Ｃ１−６アルキルには、プロピル、イソプロピルおよびt−ブ
チルが含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個々のアルキル基に対す
る言及は、直鎖状の種類にのみ特異的であって、「イソプロピル」のような個々
の分枝鎖状のアルキル基に対する言及は、分枝鎖状の種類にのみ特異的である。
【００１３】 同様の取り決めを他の基に適用し、例えば、「ヒドロキシＣ１−６アルキル」
には、１−ヒドロキシエチルおよび２−ヒドロキシエチルが含まれる。
【００１４】 「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。
【００１５】 「Ｈet」は、４−１２個の原子を含む、飽和、部分的に飽和、または完全に不
飽和の、単環式または二環式環であり、これら４−１２個の原子のうち１個の原
子は、Ｒ１およびＲ２が結合する窒素原子であって、その他の原子は、全て炭素
原子であるか、または炭素原子、および窒素、硫黄もしくは酸素から選択される
１−３個のヘテロ原子であるかのいずれかである（ここで、−ＣＨ２−基は、−
Ｃ(Ｏ)−で場合により置換されていることがあり得、そして環硫黄原子は、場合
により酸化されて、Ｓ−オキシドを形成することがある。）。Ｒ１およびＲ２は
、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｈet基を形成し、この窒素原子は
、四級化されておらず、すなわち、中性化合物を形成することが認識されるであ
ろう。「Ｈet」に関する適当な意義には、モルホリノ、ピペリジル、ピペラジニ
ル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、ピロリル
、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニ
ル、ピラゾリジニルおよびトリアゾリルが含まれる。好ましくは、「Ｈet」は、
モルホリノ、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロ
リニルまたはホモピペラジニルである。
【００１６】 「ヘテロ環」は、４−１２個の原子を含む、完全に飽和の単環式または二環式
環であり、これら４−１２個の原子のうち少なくとも１個は、窒素、硫黄または
酸素から選択される（ここで、−ＣＨ２−基は、−Ｃ(Ｏ)−で場合により置換さ
れていることがあり得、そして環硫黄原子は、場合により酸化されて、Ｓ−オキ
シドを形成することがある。）。「ヘテロアリール」に関する適当な意義には、
モルホリノ、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ホモ
ピペラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキサニ
ルおよびジオキソラニルが含まれる。好ましくは、「ヘテロ環」は、モルホリノ
、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チオモルホリノまたはホモピペラ
ジニルである。
【００１７】 「ヘテロアリール」は、４−１２個の原子を含む、部分的に不飽和、または完
全に不飽和の、単環式または二環式環であり、これら４−１２個の原子のうち少
なくとも１個は、窒素、硫黄または酸素から選択される（ここで、−ＣＨ２−基
は、−Ｃ(Ｏ)−で場合により置換されていることがあり得、そして環硫黄および
／または窒素原子は、場合により酸化されて、Ｓ−オキシドおよび／またはＮ−
オキシドを形成することがある。）。「ヘテロアリール」に関する適当な意義に
は、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジ
ニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロリルおよび
ピラゾリルが含まれる。好ましくは、「ヘテロアリール」は、チエニル、フリル
、イミダゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピロリルおよびピラ
ゾリルである。
【００１８】 「Ｃ１−６アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシおよびプロピオニルオキ
シである。「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」の例には、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、n−およびt−ブトキシカルボニルが含まれる。「Ｃ１−６ アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。「Ｃ １−６ アルカノイルアミノ」の例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロ
ピオニルアミノが含まれる。「Ｃ１−６アルキルスルファニル」の例には、メチ
ルチオおよびエチルチオが含まれる。「Ｃ１−６アルキルスルフィニル」の例に
は、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルが含まれる。「Ｃ１−６アル
キルスルホニル」の例には、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ１ −６ アルカノイル」の例には、アセチルおよびプロピオニルが含まれる。「Ｃ１ −６ アルキルアミノ」の例には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。
「Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２アミノ」の例には、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ
,Ｎ−ジエチルアミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｃ２
−６アルケニル」の例は、ビニル、アリルおよび１−プロペニルである。「Ｃ２ −６ アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルであ
る。「Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル」の例は、Ｎ−メチルアミノカルボ
ニルおよびＮ−エチルアミノカルボニルである。「Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)
２カルバモイル」の例は、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルおよびＮ−メチル
−Ｎ−エチルアミノカルボニルである。「Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)スルファモイ
ル」の例は、Ｎ−メチルスルファモイルおよびＮ−エチルスルファモイルである
。「Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２スルファモイル」の例は、Ｎ,Ｎ−ジメチルス
ルファモイルおよびＮ,Ｎ−ジエチルスルファモイルである。「Ｃ３−１２シク
ロアルキル」の例は、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルで
ある。
【００１９】 任意の置換基が「１つ以上の」基から選択される場合、この定義には、指定し
た基の１つから選択される全ての置換基、または指定した基の２つ以上から選択
される置換基が含まれることを理解すべきである。例えば、任意の置換基が、１
つ以上のハロ、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキルから選択される場合
、置換基の可能な組み合わせの例には、１）ブロモ基、２）２つのクロロ基、３
）メトキシ、エトキシおよびプロポキシ置換基、４）フルオロおよびメトキシ基
、５）メトキシ、メチルおよびエチル基、並びに６）クロロ、メトキシおよびエ
チル基が含まれる。
【００２０】 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の好ましい意義は、次の通りである。そのような
意義は、以上に定義した、または以下に定義する、定義、特許請求の範囲または
態様のいずれかで用いる場合に使用され得る。
【００２１】 好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｈet
を形成する。
【００２２】 より好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、
モルホリノを形成する。
【００２３】 好ましくは、Ｒ３は、水素である。
【００２４】 好ましくは、Ｒ４は、ＸがＣ１−６アルキルまたはフェニルであり、Ｍが直接
結合であり、ｎが０−３であって、ｍが０−３である、上に示した式（Ｉａ）の
基である。
【００２５】 より好ましくは、Ｒ４は、イソブチル、ペンチルまたは３−フェニルプロピル
である。
【００２６】 さらなる態様において、Ｒ５は、水素またはヘテロアリールである。
【００２７】 本発明の一態様において、好ましくは、Ｒ５は、水素である。
【００２８】 本発明の別の態様において、好ましくは、Ｒ５は、ヘテロアリールである。
【００２９】 好ましくは、Ｒ６は、水素である。
【００３０】 従って、本発明の好ましい態様において、 Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｈetを形成し； Ｒ３が水素であり； Ｒ４が、ＸがＣ１−６アルキルまたはフェニルであり、Ｍが直接結合であり、
ｎが０−３であって、ｍが０−３である、上に示した式（Ｉａ）の基であり； Ｒ５が水素であり；そして Ｒ６が水素である； 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００３１】 従って、本発明のより好ましい一態様において、 Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素と一緒になって、モルホリノを形成
し； Ｒ３が水素であり； Ｒ４が、イソブチル、ペンチルまたは３−フェニルプロピルであり； Ｒ５が水素であり；そして Ｒ６が水素である； 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００３２】 本発明の好ましい態様は、実施例のいずれか、またはその薬学的に許容され得
る塩に関する。
【００３３】 適当な薬学的に許容され得る塩には、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸
塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩およびマレイン酸塩、並びにリン酸および硫酸と
形成される塩といったような酸付加塩が含まれる。別の態様において、適当な塩
は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カ
ルシウムまたはマグネシウム塩、有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン、モ
ルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベン
ジルアミン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチルアミンとの塩、またはアミノ酸、例えば
、リジン塩といったような塩基である。荷電した官能基の数およびカチオンまた
はアニオンの原子価により、１つ以上のカチオンまたはアニオンが存在し得る。
好ましい薬学的に許容され得る塩は、ナトリウム塩である。
【００３４】 式（Ｉ）の幾つかの化合物は、キラル中心を有し得る。本発明は、システイン
プロテアーゼ阻害活性を有する式（Ｉ）の化合物の、そのような光学異性体およ
びジアステレオ異性体、並びに全ての割合での、その混合物を全て包含すること
を理解すべきである。
【００３５】 本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性型に関する。
【００３６】 式（Ｉ）のある化合物は、例えば、水和型のような、溶媒和型、さらにはまた
、非溶媒和型で存在し得ることも理解すべきである。本発明は、そのような溶媒
和型を全て包含することを理解すべきである。
【００３７】 本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩
を製造する方法を提供する。本発明のこの態様により、 ａ）式（II）：
【化１３】 の酸（またはその活性化誘導体）を、式（III）：
【化１４】 のアミンと反応させること； ｂ）式（IV）：
【化１５】 の酸（またはその活性化誘導体）を、式（Ｖ）：
【化１６】 のアミンと反応させること； ｃ）式（VI）：
【化１７】 のアミドを脱水すること； そしてその後、必要ならば、 ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へと転換すること； ii）いずれかの保護基を除去すること； iii）薬学的に許容され得る塩を形成すること； を含んでなる方法（ここで、特に指示しない限り、変更可能な基は、式（Ｉ）に
関して定義した通りである。）を提供する。
【００３８】 上の反応に関する特異的な反応条件は、次の通りである。
【００３９】 ａ）およびｂ） 適当な結合試薬の存在下、酸およびアミンを一緒に結合させるのがよい。場合
により、ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンといったような
触媒の存在下、場合により、塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、また
は２,６−ルチジンもしくは２,６−ジ−tert−ブチルピリジンといったような２
,６−ジアルキルピリジンの存在下、当業界で知られている標準的なペプチド結
合試薬、または例えば、カルボニルジイミダゾールおよびジシクロヘキシル−カ
ルボジイミドを、適当な結合試薬として使用することができる。適当な溶媒には
、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフランおよ
びジメチルホルムアミドが含まれる。その結合反応は、便利には、−４０〜４０
℃の範囲内の温度で行うのがよい。
【００４０】 適当な活性化酸誘導体には、酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物、および活性
エステル、例えば、ペンタフルオロフェニルエステルが含まれる。これらのタイ
プの化合物のアミンとの反応は、当業界で十分知られており、例えば、上に記載
した塩基といったような塩基の存在下、そして上に記載した溶媒といったような
適当な溶媒中、それらを反応させるのがよい。その反応は、便利には、−４０〜
４０℃の範囲内の温度で行うのがよい。
【００４１】 式（II）の化合物は、次のスキームにより製造され得る。
【化１８】
【００４２】 式（IV）の化合物は、次のスキームにより製造され得る。
【化１９】
【００４３】 式（IIａ）、（III）、（IVａ）および（Ｖ）の化合物は、商業的に入手可能
な化合物であるか、またはそれらは、文献において知られているか、またはそれ
らは、当業界で知られている標準的な方法により製造される。例えば、式（IIａ
）および（IVａ）の化合物は、Ｓynlett，１９９３，１５５（Ｒ３＝Ｈに関する
）およびＷＯ ９８／０７７４２およびＷＯ ９８／４３９５９（Ｒ３＝Ｈに関す
る）に記載されている合成の類推に基づいて製造され得る。式（III）の化合物
は、次のスキームによっても製造され得る。
【化２０】
【００４４】 式（IIIａ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、またはそれら
は、文献において知られているか、またはそれらは、当業界で知られている標準
的な方法により製造される。
【００４５】 ｃ） 式（VI）のアミドは、当業界で知られている標準的な方法により脱水され得る
。例えば、この方法は、塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、または２
,６−ルチジンもしくは２,６−ジ−tert−ブチルピリジンといったような２,６
−ジアルキルピリジンの存在下、塩化チオニルで、またはＤＭＦ中、塩化オキサ
リルおよびピリジンでの処理により行うのがよい。その反応は、便利には、室温
以下の温度で行うのがよい。
【００４６】 式（VI）のアミドは、次のスキームにより製造され得る。
【化２１】
【００４７】 式（IVａ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、またはそれらは
、文献において知られているか、またはそれらは、当業界で知られている標準的
な方法により製造される。
【００４８】 商業的に入手可能ではないならば、上に記載した手順に必要な出発物質は、標
準的な有機化学技術、既知の構造的に似ている化合物の合成に類似している技術
から選択される手順により、上に記載した手順に類似している技術により、また
は実施例に記載する手順に類似している技術により製造され得る。
【００４９】 本発明の化合物におけるフェニルまたはナフチルまたはヘテロアリール環での
任意の置換基の幾つかは、上に述べた方法の前または直後のいずれかに、標準的
な芳香族置換反応により導入されるか、または従来の官能基修飾により生成され
得、そしてそれ自体は、本発明の方法態様に含まれることが認識されるであろう
。そのような反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応によっての置換基の
導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が含まれる。その
ような手順に関する試薬および反応条件は、化学技術において十分知られている
。特定の芳香族置換反応例には、濃硝酸を使用してのニトロ基の導入、例えば、
フリーデルクラフツ条件下でのハロゲン化アシルおよび（三塩化アルミニウムの
ような）ルイス酸を使用してのアシル基の導入；フリーデルクラフツ条件下での
ハロゲン化アルキルおよび（三塩化アルミニウムのような）ルイス酸を使用して
のアルキル基の導入；およびハロゲノ基の導入が含まれる。特定の修飾例には、
例えば、ニッケル触媒との接触水素化または加熱しながらの塩酸の存在下におけ
る鉄での処置によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスル
フィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【００５０】 本明細書中に述べる反応の幾つかにおいて、化合物における幾つかの感受性基
を保護することが必要であり得る／望ましくあり得ることも認識されるであろう
。保護が必要である、または望ましい場合の例、および適当な保護方法は、当業
者に知られている。アミノ、カルボキシまたはヒドロキシといったような基が反
応物に含まれるならば、本明細書中に述べる反応の幾つかにおいて、その基を保
護することが望ましくあり得る。
【００５１】 アミノ基またはアルキルアミノ基のための適当な保護基は、例えば、アセチル
基のようなアルカノイル基などのアシル基、例えばメトキシカルボニル基、エト
キシカルボニル基またはt−ブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル
基、例えばベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基、
または例えばベンゾイル基などのアロイル基である。上記の保護基のための脱保
護の条件は、必然的に選択した保護基によって変わる。従って、例えばアルカノ
イル基またはアルコキシカルボニル基といったアシル基、またはアロイル基は、
アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムといった
適当な塩基で加水分解することによって除去し得る。あるいは、t−ブトキシカ
ルボニル基のようなアシル基は、例えば塩酸、硫酸、リン酸またはトリフルオロ
酢酸といった適当な酸で処理することによって除去し得、ベンジルオキシカルボ
ニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えばパラジウム−炭素のよ
うな触媒で水素付加することによって、またはトリス（トリフルオロ酢酸）臭素
といったルイス酸で処理することによって除去し得る。第１級アミンのための別
の適当な保護基は、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンなどのアルキルアミ
ン、またはヒドラジンで処理することによって除去し得るフタロイル基である。
【００５２】 ヒドロキシル基のための適当な保護基は、例えば、アセチル基のようなアルカ
ノイル基などのアシル基、例えばベンゾイル基などのアロイル基、または例えば
ベンジル基などのアリールメチル基である。上記の保護基のための脱保護の条件
は、必然的に選択した保護基によって変わる。従って、例えばアルカノイル基の
ようなアシル基またはアロイル基は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチ
ウムや水酸化ナトリウムのような適当な塩基で加水分解することによって除去し
得る。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、パラジウム−炭素の
ような触媒で水素付加することによって除去し得る。
【００５３】 カルボキシ基に対する適当な保護基は、例えば、エステル化基、例えば水酸化
ナトリウムのような塩基で加水分解し得るメチル基またはエチル基、または酸、
例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸で処理することによって除去し得るｔ−
ブチル基、もしくは、例えばパラジウム−炭素のような触媒で水素付加すること
によって除去し得るベンジル基である。
【００５４】 保護基は、合成の任意の簡便な段階において、化学業界で周知の慣用の技術を
用いて除去し得る。
【００５５】 さらなる別の態様において、本発明は式（VI）の中間化合物を提供する。
【００５６】 本発明のさらなる特徴において、治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法
において使用するための、式（I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を
提供する。
【００５７】 本発明のさらなる特徴において、システインプロテアーゼの阻害処置を必要と
するヒトのような温血動物に、システインプロテアーゼの阻害をもたらす方法で
あって、該動物に本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を有効量
投与することを含む方法を提供する。
【００５８】 本発明は、医薬として使用する式（I)の化合物、またはその薬学的に許容され
得る塩；およびヒトのような温血動物のシステインプロテアーゼを阻害するため
に使用する医薬の製造における、式（I)の化合物またはその薬学的に許容され得
る塩の使用も提供する。
【００５９】 特に、本発明は、人のような温血動物のカテプシンＳの阻害に使用する医薬の
製造における、式（I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供
する。
【００６０】 式（I）の化合物または薬学的に許容され得る塩を、ヒトを含む哺乳動物の治
療的処置、特にシステインプロテアーゼの阻害に使用するため、標準的な医薬業
務に従って、医薬組成物として処方される。
【００６１】 従って、別の態様において、本発明は式（I)の化合物または薬学的に許容され
得る塩、および薬学的に許容され得る希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物を提
供する。
【００６２】 本発明の医薬組成物は、例えば経口、直腸または非経腸投与により、病気の状
態において望ましい一般的な方法で投与し得る。このような目的のために、本発
明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル、水性または油性溶液もしくは懸濁液、
(脂質）乳液、分散性粉末、坐薬、軟膏、クリーム、点滴薬、無菌注射用水性ま
たは油性溶液もしくは懸濁液といった形の、当分野で既知の方法により処方され
得る。
【００６３】 本発明の適当な医薬組成物は、本発明の化合物を１００ｍｇから１ｇ含む単位
投与形、例えば錠剤またはカプセルなどの経口投与に適したものである。
【００６４】 別の態様において、本発明の医薬組成物は、静脈注射、皮下注射、または筋内
注射に適している。
【００６５】 各患者は、１ｍｇｋｇ−１から１００ｍｇｋｇ−１、好ましくは５ｍｇｋｇ− １ から２０ｍｇｋｇ−１の範囲の本発明の化合物の静脈注射、皮下注射または筋
肉注射を投与され得、この組成物を１日に１から４回の投与をされ得る。静脈注
射、皮下注射および筋内注射の用量は、ボラス注射という方法によって与えられ
得る。静脈注射は、あるいは１回に連続して注射され得る。一方、毎日経口薬を
受ける患者は、非経腸薬とほぼ等量、１日に１から４回投与を受け得る。
【００６６】 次に、ヒトの治療および予防に用いる場合の、式（I)の化合物、およびその薬
学的に許容され得る塩（以後、化合物Ｘ）を含む代表的な薬剤の用量を示す。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】 緩衝液、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールま
たはエタノールといった薬学的に許容される補助溶媒、またはヒドロキシル−プ
ロピル β シクロデキストリンといった複合体形成試薬を処方するのを助けるた
めに用い得る。
【００６７】 注意 上記の処方は製薬業界で周知の慣用の製法によって得られ得る。錠剤（ａ）か
ら（ｃ）は、例えばセルロース アセテート フタレートのコーティングを提供す
るために、慣習的な方法によって腸溶性のコーティングを施し得る。
【００６８】 カテプシンＳの阻害 本発明の薬学的に許容され得る化合物はカテプシンＳを阻害するのに有用であ
り、ヒトのカテプシンＳに対してインビトロで高い活性を示す。
【００６９】 カテプシンＳの分析評価 ヒトのカテプシンＳのクローニング及び発現 以下の方法に従い、組換え型のヒトのカテプシンＳを、バキュロウイルス内で
クローニングし、発現した。ヒトのカテプシンＳのｃＤＮＡ配列はＥＭＢＬデー
タベースの受け入れ番号Ｍ９０６９６として利用できる。このデータベースの配
列は、ＰＣＲ法によって、ヒトの組織由来のｍＲＮＡにおいて、ＥＭＢＬデータ
ベース（Ａcc Ｎo Ｍ９０６９６）のカテプシンＳのＤＮＡ配列と同一のＤＮＡ
配列を挿入した組換え型プラスミドを調製するために使用した。ｍＲＮＡの単離
、ＰＣＲおよびクローニングの技術は、当業者に既知の標準的な技術である。組
換え挿入物の配列の決定は、既存のＤＮＡ配列決定方法を用いて行った。
【００７０】 ＰＣＲは、カテプシンＳのＡＴＧの５’側にＥｃｏＲＩのクローニング部位を
、ストップコドンの３’側にＸｂａｌＩのクローニング部位を導入するために行
った。ＰＣＲ生成物は、バキュロウイルス輸送ベクターｐＦＡＳＴＢＡＣ−１（
Ｇibco ＢＲＬ−Ｌife Ｔechnologies（cat Ｎo １０３５９−０１６）の商品と
して入手可能なＢac-to-Ｂac Ｅxpression Ｓystem）のＥｃｏＲＩ部位からＸｂ
ａｌＩ部位の間にクローニングした。この組換え構築物は、標準的な技術によっ
て、プレプロカテプシンＳを発現できる組換えバキュロウイルスを生成するため
に用いた。
【００７１】 カテプシンＳの発現は、Ｓｆ９細胞（ＡＴＣＣ Ｎo ＣＲＬ−１７１１）およ
びＴ．ｎｉ細胞（Ｉnvitrogen，Ｃat Ｎo Ｂ８５５−０２）の二つの昆虫細胞系
への感染によって、バキュロウイルス構築物を試験した。
【００７２】 カテプシンＳの精製 方法１ プロカテプシンＳは昆虫細胞培養液で発見され、酸によって活性化した。培養
液は、Ｍａｕｂａｃｈらの方法（Ｅur. Ｊ．Ｂiochem., ２５０, ７４５−７５
０、１９９７）に従い、１００ｍＭ 酢酸ナトリウム緩衝液ｐＨ４．５、５ｍＭ
ジチオスレイトール（ＤＴＴ）および５ｍＭ ＥＤＴＡと等量混合し、３７℃で
１時間インキュベートした。
【００７３】 方法２ カテプシンＳを含む昆虫細胞の培養液（１０ｍｌ）のｐＨを氷酢酸で４．５に
調節し、ＤＴＴとＥＤＴＡを５ｍＭとなるよう加えた。試料を活性な酵素に転換
可能にするために３７℃で１５０分インキュベートした。次いで、硫酸アンモニ
ウムを８０％飽和まで加え、遠心分離によってペレットを得た。このペレットは
２ｍｌの緩衝液Ａ（１００ｍＭ トリス、５００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴ
Ａ、ｐＨ７．５）に再び溶解した。これをバッチ式で１００μｌのチオプロピル
−セファロースと４℃で１５分混合した。非結合フラクションを短い遠心分離で
除き、ゲルを２×１ｍｌの緩衝液Ａで洗浄した。カテプシンＳフラクションを次
いで４℃、１５分で０．４ｍｌの２０ｍＭ ＤＴＴを含む緩衝液Ａとバッチ式で
混合することにより溶出した。
【００７４】 カテプシンＳの活性測定 カテプシンＳの活性はＭａｕｂａｃｈらの方法（Ｅur. Ｊ．Ｂiochem., ２５
０, ７４５−７５０、１９９７）に基づき、Ｚ−Ｖal−Ｖal−Ａrg−ＮＨＭecを
蛍光基質として用いて測定した。阻害剤は蛍光脱離基（ＮＨＭec）の生成を減少
させる能力により同定した。簡単には、アッセイは下記の通りである。
【００７５】 固相黒色９６ウェルプレート中において、ｒＨｕｍａｎカテプシンＳ（１．５
ｎｍｏｌ）を、５０ｍＭ リン酸カリウム緩衝液ｐＨ６．０−６．２、２０ｍＭ
Ｎａ２ＥＤＴＡ、０．１％ Ｂrij 中で、化合物と共にまたは無しで２５℃で５
分プレインキュベートした。合成基質である２０μＭのＺ−Ｖal−Ｖal−Ａrg−
ＮＨＭecを加え、混合物を３０℃で２０分インキュベートした。反応を０．１Ｍ
のクロロ酢酸ナトリウムｐＨ４．３の添加により停止させた。蛍光を、Fluorosk
an II plate readerを用いて；励起３５５ｎｍ、放射４６０ｎｍで決定した。化
合物の効力は、ＰＣグラフ作成ソフトウェアを用いて計算したカテプシンＳに対
するＩＣ５０によって生の蛍光データから決定した。
【００７６】 上記のインビトロ試験でテストし、本発明の化合物は１−１０，０００ｎＭの
範囲のＩＣ５０となった。
【００７７】 ここで、本発明を次の非限定的実施例によって説明する。特記しない限り以下
の通りである： （ｉ）温度は摂氏（℃）であらわす。作業は室温または周囲の温度、すなわち１
８-２５℃の範囲の温度で行う； （ii）有機溶媒は無水の硫酸マグネシウムで乾燥し；溶媒の蒸発は、浴の温度６
０℃以下、減圧下（６００−４０００パスカル；４．５−３０ｍｍＨｇ）におい
てロータリー・エバポレーターを用いて行った； （iii）クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィー
を指し；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ)は、シリカゲルプレートで行った。
シリカ Ｍega Ｂond Ｅlut カラムと記載してある場合、これはアメリカのＣali
fornia 州 Ｈarbor市 ＶarianからＭega Ｂond Ｅlute ＳＩの名前で購入した、
粒子サイズ４０ミクロンのシリカを１０ｇもしくは２０ｇ含み、シリカは６０ｍ
ｌの使い捨てのシリンジに充填され、多孔性のディスクによって支えられている
カラムを指す；Ｍega Ｂond Ｅluteは登録商標である； （iv）一般的に、反応の行程はＴＬＣによって追い、反応時間は単なる説明であ
る； （ｖ）最終生成物は、満足のいくプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを有
した； （vi）収量は単に説明のために記載し、必ずしも入念な過程開発によって得るこ
とができるものではない；製造は、さらに物質が必要であれば繰り返した； （vii）ＮＭＲデータは、記載されている場合、主要な特徴的なプロトンを内部
標準であるテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するデルタの値の形で１００万分
の１（ｐｐｍ）で示し、特記しない限り溶媒を重水素化したジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ−δ６）を用いて２５０ＭＨｚで測定した； （viii）化学記号は通常の意味を持つ；ＳＩ単位系および記号を用いる； （ix）溶媒比は体積による割合で示した； （ｘ）マス・スペクトル（ＭＳ）は、化学イオン化（ＣＩ）モードで直接露光プ
ローブを用いて７０電子ボルトの電子エネルギーで操作した；記載されている場
合、イオン化は電子イオン化法（ＥＩ）もしくは高速原子衝撃イオン化法（ＦＡ
Ｂ）によって測定した；ｍ／ｚの値を記載している場合、一般的に親ピークを示
すイオンのみ報告している；そして （xi）次の略号を用いている： ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；そしてＴＨＦ テトラヒドロフラン
【００７８】 実施例１ Ｎ−［Ｒ−２−（モルホリノカルボニルメチル）ヘプタノイル]アミノアセト
ニトリル クロロギ酸イソブチル（０．１３６ｍｌ）を、−１５℃、アルゴン下で、Ｒ−
２−（モルホリノカルボニルメチル）ヘプタン酸（方法１）（０．３５ｇ）およ
びＮ−メチルモルホリン（０．１６５ｍｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）に滴下し
、混合物を−１５℃で２０分間攪拌し、次いでトリエチルアミン（０．２１ｍｌ
）を加え、次にアミノアセトニトリル（０．１３８ｇ）の無水ＤＭＦ溶液（３ｍ
ｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、攪拌を２０時間続けた。反応混合物を高
真空下で乾固するまで蒸発させ、得られた残さを水３０ｍｌと酢酸エチル３０ｍ
ｌに分配した。水層を集め、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。あわせた
酢酸エチル抽出液を、塩水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を除いて得られた残さを
ジエチルエーテルでトリチュレートし、表題化合物を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）：７．９（ｍ，１Ｈ），４．０−４．３（ｍ，２Ｈ），３．３−３．８（ｍ，
８Ｈ），２．７−２．９（ｍ，２Ｈ），２．３−２．５（ｍ，１Ｈ），１．７−
１．９（ｍ，１Ｈ），１．２−１．６（ｍ，８Ｈ），０．８−１．０（ｍ，３Ｈ
）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２９６．５
【００７９】実施例２ 実施例１の方法に従い、適当な出発物質を用いて、以下のものが得られた：
【表６】
【００８０】 出発物質の製法 上記の実施例のための出発物質は、商品として入手可能であるか、もしくは既
知の物質から標準的な方法により容易に得られる。例えば、次の反応は上記の反
応で使われた出発物質のいくつかの製法を説明するが、これらに限定されない。
【００８１】 方法１ Ｒ−２−（モルホリノカルボニルメチル）ヘプタン酸 Ｒ−２−（モルホリノカルボニルメチル）ヘプタン酸メチル（方法３）（０．
３７ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かし、１．０Ｍの水酸化リチウム（６．８ｍ
ｌ）を加え、混合物を２０時間攪拌した。溶媒を除いて得られた残さを水（２０
ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で洗浄した。水性抽出物を２Ｍの
塩酸で酸性にし、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。あわせた酢酸エチル
抽出液を塩水で洗浄し乾燥した。溶媒を除くと、表題化合物が油状物として得ら
れた。収率０．３５ｇ、（Ｍ＋Ｈ）２５８。
【００８２】 方法２−３ 方法１の方法に従い、適当な出発物質を用いて以下のものが得られた：
【表７】
【００８３】 方法４ Ｒ−２−[モルホリノカルボニルメチル]ヘプタン酸メチル クロロギ酸イソブチル（０．２２５ｍｌ）を、−１５℃、アルゴン下で、Ｒ−
２−ペンチルコハク酸−１−メチルエステル（０．５ｇ）およびＮ−メチルモル
ホリン（０．２７ｍｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）に滴下して加え、混合物を−
１５℃で２０分間攪拌し、さらにモルホリン（０．２１６ｍｌ）を加えた。混合
物を室温まで温め、攪拌を２０時間続けた。反応混合物を蒸発させて乾固させ、
得られた残さを水（３０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）に分配した。水層を集
め酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。あわせた酢酸エチル抽出液を塩水で
洗浄し、乾燥させた。溶媒を除いて得られた残さは、Ｍega Ｂond Ｅlute カラ
ム２０ｇに通し、ジクロロメタン、次いで１％メタノール含有ジクロロメタン、
および最後に２％メタノール含有ジクロロメタンで溶出し、（Ｍ＋Ｈ）２７２の
表題化合物が得られた。
【００８４】 方法５−６ 方法４の方法に従い、適当な出発物質を用いて以下のものが得られた：
【表８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 19/02 19/02 19/08 19/08 19/10 19/10 21/00 21/00 29/00 29/00 １０１ １０１ 33/02 33/02 33/06 33/06 33/08 33/08 33/12 33/12 35/04 35/04 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジョン・オールドフィールド イギリス、エスケイ10・４ティジー、チェ シャー、マックルズフィールド、オルダリ ー・パーク (72)発明者 クレイグ・ジョンストーン イギリス、エスケイ10・４ティジー、チェ シャー、マックルズフィールド、オルダリ ー・パーク (72)発明者 フィリップ・ニール・エドワーズ イギリス、エスケイ10・４ティジー、チェ シャー、マックルズフィールド、オルダリ ー・パーク Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC73 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA59 ZA67 ZA94 ZA96 ZA97 ZB08 ZB11 ZB38 ZB39 ZC20

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ｒ１およびＲ２は、水素、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロ環、
    Ｃ３−１２シクロアルキルもしくはＣ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アル
    キルは、１つ以上のフェニル、ナフチル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ヘテロ環
    またはヘテロアリールで場合により置換されていることがある。）から独立して
    選択されるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素と一緒になって
    、Ｈetを形成し；そしてここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロ
    環、Ｃ３−１２シクロアルキルまたはＨetはいずれも、１つ以上のＲ７で場合に
    より置換されていることがあり； Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、１つ以上
    のフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロ環、Ｃ３−１２シクロアルキル
    、−ＮＨＲ８、−ＳＲ８または−ＯＲ８で場合により置換されていることがある
    。）、ヒドロキシ、−ＯＲ８、−ＮＨＣＯＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、フェニル、
    ナフチル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ヘテロ環またはヘテロアリールであり；
    そしてここで、フェニル、ナフチル、ヘテロ環、ヘテロアリールまたはＣ３−１ ２ シクロアルキルはいずれも、１つ以上のＲ７で場合により置換されていること
    があり； Ｒ４は、水素または式（Ｉａ）： 【化２】 ［式中、 Ｘは、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、Ｃ３−１２ シクロアルキルまたはヘテロ環であり；ここで、該Ｃ１−６アルキル、フェニル
    、ナフチル、ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルまたはヘテロ環は、１
    つ以上のＲ１０で場合により置換されていることがあり； Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｎ(Ｃ１−４ア
    ルキル)−であるか、またはＭは、直接結合であり； ｎは、０−３であり； ｍは、０−３である。］ の基であり； Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６ アルコキシ、フェニルまたはヘテロアリールであり；ここで、該Ｃ１−６アルキ
    ル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルまたはヘテ
    ロアリールは、１つ以上のＲ１１で場合により置換されていることがあり； Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキルであり； Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、１つ以上
    のフェニル、ナフチル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ヘテロ環またはヘテロアリ
    ールで場合により置換されていることがある。）、フェニル、ナフチル、Ｃ３− １２ シクロアルキル、ヘテロ環またはヘテロアリールであり；そしてここで、フ
    ェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロ環またはＣ３−１２シクロアルキル
    はいずれも、１つ以上のＲ１２で場合により置換されていることがあり； Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、１つ以上のフェ
    ニル、ナフチル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ヘテロ環またはヘテロアリールで
    場合により置換されていることがある。）、フェニル、ナフチル、Ｃ３−１２シ
    クロアルキル、ヘテロ環またはヘテロアリールであり；そしてここで、フェニル
    、ナフチル、ヘテロ環、ヘテロアリールまたはＣ３−１２シクロアルキルはいず
    れも、１つ以上のＲ１３で場合により置換されていることがあり； Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立して、Ｃ１−６アルキル、
    Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロ
    キシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノ
    イル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ
    −(Ｃ１−６アルキル)２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、ニトロ、カルボ
    キシ、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、Ｎ,Ｎ−(Ｃ１−６ アルキル)２カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、メルカプト、Ｃ１
    −６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキル
    スルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、スルファモイル、Ｎ−(Ｃ１
    −６アルキル)スルファモイルまたはＮ,Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)２スルファモイ
    ルである。］ の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素と一緒になって、
    Ｈet（ここで、Ｈetは、４−１２個の原子を含む、飽和、部分的に飽和、または
    完全に不飽和の、単環式または二環式環であり、これら４−１２個の原子のうち
    １個の原子は、Ｒ１およびＲ２が結合する窒素原子であって、その他の原子は、
    全て炭素原子であるか、または炭素原子、および窒素、硫黄もしくは酸素から選
    択される１−３個のヘテロ原子であるかのいずれかである（ここで、−ＣＨ２−
    基は、−Ｃ(Ｏ)−で場合により置換されていることがあり得、そして環硫黄原子
    は、場合により酸化されて、Ｓ−オキシドを形成することがある。）。）を形成
    する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ３が水素である、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化
    合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ４が、式（Ｉａ）： 【化３】 ［式中、 Ｘは、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルであり； Ｍは、直接結合であり； ｎは、０−３であり；そして ｍは、０−３である。］ の基である、請求項１、２または３に記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ５が水素またはヘテロアリールである、請求項１、２、３
    または４に記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ６が水素である、請求項１、２、３、４または５に記載の
    式（Ｉ）の化合物。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって
    、 ａ）式（II）： 【化４】 の酸（またはその活性化誘導体）を、式（III）： 【化５】 のアミンと反応させること； ｂ）式（IV）： 【化６】 の酸（またはその活性化誘導体）を、式（Ｖ）： 【化７】 のアミンと反応させること； ｃ）式（VI）： 【化８】 のアミドを脱水すること； そしてその後、必要ならば、 ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へと転換すること； ii）いずれかの保護基を除去すること；または iii）薬学的に許容され得る塩を形成すること； を含んでなる方法。
  8. 【請求項８】 式（VI）： 【化９】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１に定義した通り
    である。］ の中間化合物。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許
    容され得る塩、および薬学的に許容され得る希釈剤もしくは担体を含んでなる医
    薬組成物。
  10. 【請求項１０】 治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法において使用
    するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され
    得る塩。
  11. 【請求項１１】 システインプロテアーゼの阻害処置を必要とする温血動物
    においてシステインプロテアーゼの阻害をもたらす方法であって、該動物に、請
    求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の有効量
    を投与することを含んでなる方法。
  12. 【請求項１２】 温血動物におけるシステインプロテアーゼの阻害で使用す
    るための薬物の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその
    薬学的に許容され得る塩の使用。
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