JP2003513042A

JP2003513042A - ホスホジエステラーゼｖｉｉ阻害剤としてのイソオキサゾール誘導体

Info

Publication number: JP2003513042A
Application number: JP2001534380A
Authority: JP
Inventors: ハンスミカエルエゲンヴァイラー; ロハスヨナス; ミハエルヴォルフ; ミハエルガッセン; トーマスヴェルゲ
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1999-11-04
Filing date: 2000-10-18
Publication date: 2003-04-08
Also published as: US6531498B1; DE50010885D1; MXPA02004441A; PL355021A1; NO20022123L; HUP0203187A2; ATE300945T1; DE19953024A1; AR026350A1; RU2002113746A; HUP0203187A3; WO2001032175A1; EP1225896B1; EP1225896A1; KR20020047329A; BR0015333A; CA2389647A1; NO20022123D0; AU781607B2; CA2389647C

Abstract

(57)【要約】本発明は、ホスホジエステラーゼＶＩＩ阻害剤として用いられるＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が請求項１に示した通りである式（Ｉ）の化合物、それらの生理学的に許容される塩および／または溶媒化合物、および医薬品を製造するためのそれらの使用に関する。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、ホスホジエステラーゼＶＩＩ阻害剤としての式Ｉの化合物、

【０００２】

【化２】

【０００３】［式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴は各々、互いに独立にＨａｌ，ＯＡ¹，ＳＡ¹，Ａ，
Ｈ，ＣＯＯＡ¹，ＣＮ又はＣＯＮＡ¹Ａ²であり、Ｒ⁵はＣＯＯＡ¹，ＣＮ又はＣＯＮＡ¹Ａ²であり、Ａ¹，Ａ²は各々、互いに独立にＨ，Ａ，アルケニル，シクロアルキル又はアルキ
レンシクロアルキルであり、Ａは１−１０の炭素原子数を有するアルキルであり、ＨａｌはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ又はＩである。］及びそれらの生理学的に許容される塩及び／又は溶媒化合物に関する。

【０００４】本発明はさらに、アレルギー疾患、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、
乾癬およびその他の皮膚疾患、炎症性疾患、たとえば慢性関節リウマチのような
自己免疫疾患、多発性硬化症、クローン病、糖尿病または潰瘍性大腸炎、骨粗鬆
症、移植拒絶反応、悪液質、腫瘍増殖または腫瘍転移、敗血症、記憶障害、アテ
ローム性動脈硬化およびＡＩＤＳを制御する薬剤を製造するための式Ｉの化合物
の使用に関する。

【０００５】式Ｉの化合物はバイオ−ネットに説明されている。

【０００６】本発明は、有益な特性を有する新規化合物、特に薬剤の製造に使用可能な新規
化合物を発見する目的に基づいている。

【０００７】式Ｉの化合物およびそれらの塩は、非常に耐性のある一方で有益な薬剤特性を
有することが発見された。これらは特に「ロリプラム非感受性」ｃＡＭＰホスホ
ジエステラーゼ（ＰＤＥＶＩＩ）に特異的な阻害を示す。

【０００８】式Ｉの化合物の生物学的活性は、たとえばＢｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（
１９９６）、１１８、１９４５〜１９５８においてＭ．Ａ．Ｇｉｅｍｂｙｃｚ
らによって記載されたような方法で測定することができる。この化合物のｃＡＭ
Ｐホスホジエステラーゼ（ＰＤＥＶＩＩ）に対する親和性は、ＩＣ₅₀値（酵素
活性を５０％阻害するために必要な阻害剤の濃度）を測定することによって決定
される。この決定は、Ｔリンパ球の代わりにホモゲナイズしたＳＫ−Ｎ−ＳＨ神
経芽腫細胞を使用することによって実施し、ＣＩ−９３０はＰＤＥＩＩＩを阻
害するために使用した。後者はＰＤＥＩＩＩの選択的阻害剤である（Ｊ．Ａ．
Ｂｒｉｓｔｏｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８４、２７（９）、１０９９
〜１１０１）。

【０００９】式Ｉの化合物は、喘息性疾患を治療するために使用することができる。抗喘息
効果は、たとえばＴ．Ｏｌｓｏｎ、Ａｃｔａａｌｌｅｒｇｏｌｏｇｉｃａ２
６、４３８〜４４７（１９７１）に類似した方法で測定することができる。

【００１０】ｃＡＭＰは破骨細胞を阻害し、骨芽細胞を刺激するので（「Ａｂｓｔｒａｃｔ
ｓｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＢｏｎｅａ
ｎｄＭｉｎｅｒａｌＲｅｓｅａｒｃｈ１８ｔｈＡｎｎｕａｌＭｅｅｔ
ｉｎｇ、１９９６」におけるＳ．ＫａｓｕｇａｉらのＭ６８１およびＫ．Ｍｉ
ｙａｍｏｔｏのＭ６８２）、式Ｉの化合物は骨粗鬆症の治療に使用することがで
きる。

【００１１】この化合物はさらにＴＮＦα（腫瘍壊死因子）の産生に拮抗作用を示す、した
がってアレルギー疾患および炎症性疾患、自己免疫疾患たとえば慢性関節リウマ
チ、多発性硬化症、クローン病、糖尿病または潰瘍性大腸炎、移植拒否反応、悪
液質および敗血症の治療に適している。

【００１２】式Ｉの物質の抗炎症性効果および、たとえば多発性硬化症または慢性関節リウ
マチのような自己免疫疾患の治療における有効性は、Ｎ．Ｓｏｍｍｅｒら、Ｎ
ａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ１、２４４〜２４８（１９９５）またはＬ．Ｓ
ｅｋｕｔら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１００、１２６〜１３２（
１９９５）に類似の方法で測定することができる。

【００１３】この化合物は悪液質の治療に使用することができる。抗悪液質効果は、悪液質
のＴＮＦ依存性モデルで試験することができる（Ｐ．Ｃｏｓｔｅｌｌｉら、Ｊ
．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９５、２３６７ｆｆ（１９９５）、Ｊ．Ｍ．Ａｒｇ
ｉｌｅｓら、Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．１７、４７７ｆｆ（１９９７））。

【００１４】ＰＤＥＶＩＩ阻害剤はまた、腫瘍細胞の増殖を阻害することが可能で、した
がって腫瘍治療に適している（ＰＤＥＩＶ阻害剤として、Ｄ．Ｍａｒｋｏら
、ＣｅｌｌＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２８、７５ｆｆ（１９９８）を
参照））。

【００１５】これらはさらに敗血症の治療および記憶障害、アテローム性動脈硬化、アトピ
ー性皮膚炎およびＡＩＤＳの治療、並びにＴ細胞依存性疾患の治療に使用するこ
とができる（Ｌ．Ｌｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９、２８３、８４８〜８５
１）。

【００１６】本発明はさらに、アレルギー疾患、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、
乾癬およびその他の皮膚疾患、炎症性疾患、たとえば慢性関節リウマチのような
自己免疫疾患、多発性硬化症、クローン病、糖尿病または潰瘍性大腸炎、骨粗鬆
症、移植拒絶反応、悪液質、腫瘍増殖または腫瘍転移、敗血症、記憶障害、アテ
ローム性動脈硬化およびＡＩＤＳを制御する薬剤を製造するためにホスホジエス
テラーゼＶＩＩ阻害剤を使用することに関する。

【００１７】式Ｉの化合物は、医学および獣医学においてＰＤＥＶＩＩを阻害する活性の
ある薬剤成分として使用することができる。

【００１８】Ａは１−１０の炭素原子数を有するアルキルであり、１，２，３，４，５，６
，７，８，９又は１０の炭素原子数を有し、好ましくはメチル，エチル又はプロ
ピル、同様に好ましくはイソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−ブチル又
はｔｅｒｔ−ブチルであるが、さらにｎ−ペンチル，ネオペンチル，イソペンチ
ル又はヘキシルであってもよい。ラジカル中の１−７のＨ原子数をＦ及び／又は
Ｃｌによって置換することも可能である。Ａはしたがって、例えば、トリフルオ
ロメチル又はペンタフルオロエチルである。

【００１９】シクロアルキルは３−９の炭素原子数を有し、好ましくは、例えば、シクロペ
ンチル又はシクロヘキシルである。アルケニルは２−１０の炭素原子数を有し、直鎖又は分岐鎖であり、好ましくは
ビニル，プロペニル又はブテニルである。

【００２０】アルキレンシクロアルキルは４−１０の炭素原子数を有し、例えばメチレンシ
クロペンチル，エチレンシクロペンチル，メチレンシクロヘキシル又はエチレン
シクロヘキシルである。

【００２１】したがって本発明は、特に前記ラジカルの少くとも１つが上に示した好ましい
意味の１つを有する、ホスホジエステラーゼVII抑制剤としてのこれら式Ｉの化
合物に関する。化合物の好ましい基の若干のものは、式Ｉに相当する次の部分式
Ｉａ−Ｉｇによって表わすことができ、この式中定義されていないラジカルは式
Ｉに述べた意味を有する。Ｉａ中Ｒ¹はＨであり；Ｉｂ中Ｒ¹及びＲ²はＨであり；Ｉｃ中Ｒ¹はＨであり、Ｒ²はＦ又はＣｌであり；Ｉｄ中Ｒ¹，Ｒ²は各々、互いに独立にＨ又はＨａｌであり；Ｉｅ中Ｒ¹，Ｒ²は各々、互いに独立にＨ又はＨａｌであり，Ａ¹，Ａ²は各々、互いに独立にＨ又はＡであり；Ｉｆ中Ａ¹，Ａ²は各々、互いに独立にＨ又はＡであり；Ｉｇ中Ｒ¹，Ｒ²は各々、互いに独立にＨ又はＨａｌであり，Ａ¹，Ａ²は各々、互いに独立にＨ又はＡであり，Ａは１，２，３又は４の炭素原子数を有するアルキルであり，ＨａｌはＦ又はＣｌである。

【００２２】式Ｉの塩基は、たとえば等量の塩基と酸をエタノールなどの不活性溶媒中で反
応させ、その後留去することによって、酸によって関連する酸添加塩に変換する
ことができる。この反応に特に適した酸は、生理学的に許容される塩をもたらす
酸である。したがって、無機酸、たとえば硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸な
どハロゲン化水素酸、オルトリン酸などリン酸、スルファミン酸および有機酸、
特に脂肪族酸、脂環式酸、芳香脂肪族酸、芳香族酸または複素環１塩基カルボン
酸または多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸、たとえば蟻酸、酢酸、プロ
ピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル
酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビ
ン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジ
スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸、ラウリル硫酸を使用する
ことができる。生理学的に許容されない酸の塩、たとえばピクリン酸塩は、式Ｉ
の化合物を単離および／または精製するために使用することができる。

【００２３】本発明はさらに、アレルギー疾患、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、
乾癬およびその他の皮膚疾患、炎症性疾患、たとえば慢性関節リウマチのような
自己免疫疾患、多発性硬化症、クローン病、糖尿病または潰瘍性大腸炎、骨粗鬆
症、移植拒絶反応、悪液質、腫瘍増殖または腫瘍転移、敗血症、記憶障害、アテ
ローム性動脈硬化およびＡＩＤＳを制御するための、少なくとも１種の式Ｉのホ
スホジエステラーゼＶＩＩ阻害剤および／または生理学的に許容される塩および
／または溶媒化合物を含む医薬品に関する。

【００２４】これには通常この物質を投与単位当たり約１ｍｇと５００ｍｇとの間、特に５
ｍｇと１００ｍｇとの間の用量で投与することが必要である。１日用量は体重当
たり約０．０２ｍｇ／ｋｇと１０ｍｇ／ｋｇとの間であることが好ましい。しか
し、患者それぞれに対する特定の用量は、多様な要因、たとえば投与する特定の
化合物の効果、年齢、体重、全身的健康状態、性別、食事、投与時間および経路
、排泄速度、併用医薬用物質および治療を施す特定の疾患の重症度によって異な
る。経口投与が好ましい。

【００２５】この医薬品は医学または獣医学において薬物として使用することができる。適
切な担体は消化管内投与（たとえば経口投与）、非経口投与または局所投与に適
し、新規化合物と反応しない有機または無機物質、たとえば水、植物油、ベンジ
ルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール
トリアセテート、ゼラチン、乳糖またはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、ワセリンである。特に経口投与用には、錠剤、丸剤、コ
ーティング錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ、懸濁剤またはドロップ
を使用し、直腸投与には座剤、非経口投与には液剤、好ましくは油性溶液は水性
溶液、および懸濁剤、エマルジョンまたは埋没物、局所投与には軟膏、クリーム
または散布剤が使用される。新規化合物はまた凍結乾燥することができ、得られ
た凍結乾燥物はたとえば注射用製品を製造するために使用される。示された調製
物は、滅菌することが可能で、および／または潤沢剤、防腐剤、安定剤および／
または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩類、緩衝物質、着色剤、矯臭剤
および／またはその他数種の活性成分、たとえば１種または複数のビタミン類を
含むことができる。

【００２６】本発明は特に、ＰＤＥＶＩＩ阻害剤としての以下の実施例に挙げた式Ｉの化
合物およびそれらの生理学的に許容される塩および／または溶媒化合物、および
アレルギー疾患、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、乾癬およびその他の
皮膚疾患、炎症性疾患、たとえば慢性関節リウマチのような自己免疫疾患、多発
性硬化症、クローン病、糖尿病または潰瘍性大腸炎、骨粗鬆症、移植拒絶反応、
悪液質、腫瘍増殖または腫瘍転移、敗血症、記憶障害、アテローム性動脈硬化お
よびＡＩＤＳを制御するための薬剤を製造するためのそれらの使用に関する。

【００２７】実施例５−［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルアミノ）ビニル］−４−
シアノ−３−フェニルイソオキサゾール，５−［２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３
−フェニルイソオキサゾール，５−［２−（３−メチルチオフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−フ
ェニルイソオキサゾール，５−［２−（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３
−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール，５−（２−アミノ−２−フェニルビニル）−４−メチルアミノカルボニル−３
−フェニルイソオキサゾール，５−（２−フェニルアミノビニル）−４−メトキシカルボニル−３−フェニル
イソオキサゾール，５−［２−（４−カルボキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−フ
ェニルイソオキサゾール，５−［２−（４−カルボキシフェニルアミノ）ビニル］−４−メトキシカルボ
ニル−３−フェニルイソオキサゾール，５−［２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シ
アノ−３−フェニルイソオキサゾール，５−［２−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−
（２−クロロフェニル）イソオキサゾール，５−［２−（４−クロロフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２−
クロロフェニル）イソオキサゾール，５−（２−フェニルアミノビニル）−４−シアノ−３−（２−クロロフェニル
）イソオキサゾール，５−［２−（４−メトキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２
−クロロフェニル）イソオキサゾール，５−［２−（４−カルボキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（
２−クロロフェニル）イソオキサゾール，５−［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルアミノ）ビニル］−４−
シアノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール，５−［２−（４−フルオロフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２
−クロロフェニル）イソオキサゾール，５−［２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−
（２−クロロフェニル）イソオキサゾール，５−［２−（３−クロロフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２
−クロロフェニル）イソオキサゾール，５−（２−フェニルアミノビニル）−４−シアノ−３−（２，６−ジクロロフ
ェニル）イソオキサゾール，５−［２−（４−クロロフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２，
６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール，５−（２−フェニルアミノビニル）−４−メトキシカルボニル−３−（２，６
−ジクロロフェニル）イソオキサゾール，５−［２−（４−クロロフェニルアミノ）ビニル］−４−メトキシカルボニル
−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール，５−［２−（４−カルボキシフェニルアミノ）ビニル］−４−メトキシカルボ
ニル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール，５−［２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３
−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール，５−［２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−
（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール，５−［２−（４−カルボキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（
２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール，５−［２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−
（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール，５−［２−（４−メトキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２
，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール，５−［２−（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３
−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール，５−［２−（２−フェニルフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２
，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール，５−［２−（４−メチルフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２，
６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール，５−（２−フェニルアミノビニル）−４−シアノ−３−（２−クロロ−６−フ
ルオロフェニル）イソオキサゾール，５−［２−（４−カルボキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（
２−クロロ−６−フルオロフェニル）イソオキサゾール，５−［２−（４−クロロフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２−
クロロ−６−フルオロフェニル）イソオキサゾール，５−［２−（３−メトキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−（２
−クロロ−６−フルオロフェニル）イソオキサゾール，５−［２−（４−クロロフェニルアミノ）ビニル］−４−メトキシカルボニル
−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）イソオキサゾール，５−（２−フェニルアミノビニル）−４−メトキシカルボニル−３−（２−ク
ロロ−６−フルオロフェニル）イソオキサゾール，５−［２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）ビニル］−４−メトキシカル
ボニル−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）イソオキサゾール，５−（２−フェニルアミノビニル）−４−シアノ−３−フェニルイソオキサゾ
ール，５−［２−（３−トリフルオロメトキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シア
ノ−３−フェニルイソオキサゾール，５−［２−（４−メトキシフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−フェ
ニルイソオキサゾール，５−［２−（４−メトキシフェニルアミノ）ビニル］−４−メトキシカルボニ
ル−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）イソオキサゾール，５−［２−（３−メチルチオフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３−フ
ェニルイソオキサゾール，５−［２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）ビニル］−４−シアノ−３
−フェニルイソオキサゾール，５−［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルアミノ）ビニル］−４−
シアノ−３−フェニルイソオキサゾール。

【００２８】以下の実施例は医薬品に関する。

【００２９】実施例Ａ：バイアル２回蒸留水３ｌに溶かした式ＩのホスホジエステラーゼＶＩＩ阻害剤１００ｇ
およびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液を２Ｎ塩酸でｐＨ６．５に調整し、濾
過によって滅菌し、バイアルに分注して、無菌条件下で凍結乾燥して無菌状態で
密封する。各バイアルは活性成分５ｍｇを含む。

【００３０】実施例Ｂ：座剤式ＩのホスホジエステラーゼＶＩＩ阻害剤２０ｇとダイズレシチン１００ｇと
ココア脂１４００ｇの混合物を溶融し、型に注入して冷却する。各座剤は活性成
分２０ｍｇを含む。

【００３１】実施例Ｃ：液剤液剤は２回蒸留水９４０ｍｌに溶かした式ＩのホスホジエステラーゼＶＩＩ阻
害剤１ｇ、ＮａＨ₂ＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏ２８
．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇから調製する。ｐＨは６．８に調
節し、容量は１ｌとし、液剤を放射線滅菌する。この液剤は点眼剤の形で使用す
ることができる。

【００３２】実施例Ｄ：軟膏式ＩのホスホジエステラーゼＶＩＩ阻害剤５００ｍｇを無菌条件下でワセリン
９９．５ｇと混合する。

【００３３】実施例Ｅ：錠剤式ＩのホスホジエステラーゼＶＩＩ阻害剤１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、馬鈴薯デンプ
ン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの
混合物を、各錠剤が活性成分１０ｍｇを含むように従来の方法で圧縮して錠剤に
する。

【００３４】実施例Ｆ：コーティング錠剤錠剤を実施例Ｅのように圧縮し、次に従来の方法でシュクロース、馬鈴薯デン
プン、タルク、トラガカントおよび着色剤からなるコーティングで被覆する。

【００３５】実施例Ｇ：カプセル剤式ＩのホスホジエステラーゼＶＩＩ阻害剤２ｋｇを、各カプセル剤が活性成分
２０ｍｇを含むように従来の方法で硬ゼラチンカプセルに封入する。

【００３６】実施例Ｈ：アンプル２回蒸留水６０ｌに溶かした式ＩのホスホジエステラーゼＶＩＩ阻害剤１ｋｇ
の溶液を濾過によって滅菌し、アンプルに分注して、滅菌条件下で凍結乾燥して
無菌状態で密封する。各アンプルは活性成分１０ｍｇを含む。

【００３７】実施例Ｉ：吸入スプレー式ＩのホスホジエステラーゼＶＩＩ阻害剤１４ｇをＮａＣｌ等張液１０ｌに溶
解し、この溶液をポンプ装置によって市販のスプレー容器に分注する。溶液は口
または鼻にスプレーすることができる。スプレー１回分（約０．１ｍｌ）は一回
の薬量約０．１４ｍｇに相当する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 17/04 17/04 17/06 17/06 29/00 29/00 １０１１０１ 31/00 31/00 35/00 35/00 37/00 37/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人ＦｒａｎｋｆｕｒｔｅｒＳｔｒ． 250，Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，ＦｅｄｅｒａｌＲｅｐｕｂｌｉｃｏｆＧｅｒｍａｎｙ (72)発明者エゲンヴァイラーハンスミカエルドイツ連邦共和国 64331 ヴァイテルスタットハインリッヒシュトラッセ 46 (72)発明者ヨナスロハスドイツ連邦共和国 64291 ダルムシュタットストームシュトラッセ７ (72)発明者ヴォルフミハエルドイツ連邦共和国 64297 ダルムシュタットヌスバウマリー 59 (72)発明者ガッセンミハエルドイツ連邦共和国 64347 グリースハイムベスンゲルシュトラッセ 169ベー (72)発明者ヴェルゲトーマスドイツ連邦共和国 64665 アルスバッハイムキルシェンザーント５アーＦターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC01 AE03 BB14 FA04 FA14 4C086 AA01 AA03 BC67 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA45 ZA59 ZA68 ZA89 ZA97 ZB05 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZC20 ZC35 ZC55

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ホスホジエステラーゼＶＩＩ阻害剤としての式Ｉの化合物、【化１】［式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴は各々、互いに独立にＨａｌ，ＯＡ¹，ＳＡ¹，Ａ，Ｈ，ＣＯ
ＯＡ¹，ＣＮ又はＣＯＮＡ¹Ａ²であり、Ｒ⁵はＣＯＯＡ¹，ＣＮ又はＣＯＮＡ¹Ａ²であり、Ａ¹，Ａ²は各々、互いに独立にＨ，Ａ，アルケニル，シクロアルキル又はアルキ
レンシクロアルキルであり、Ａは１−１０の炭素原子数を有するアルキルであり、ＨａｌはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ又はＩである。］及びそれらの生理学的に許容される塩及び／又は溶媒化合物。
【請求項２】少なくとも１種の請求項１に記載の式Ｉのホスホジエステラ
ーゼＶＩＩ阻害剤および／またはその生理学的に許容される塩の１種および／ま
たはその溶媒化合物の１種の内容物を特徴とする医薬品。
【請求項３】アレルギー疾患、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、
乾癬およびその他の皮膚疾患、炎症性疾患、たとえば慢性関節リウマチのような
自己免疫疾患、多発性硬化症、クローン病、糖尿病または潰瘍性大腸炎、骨粗鬆
症、移植拒絶反応、悪液質、腫瘍増殖または腫瘍転移、敗血症、記憶障害、アテ
ローム性動脈硬化およびＡＩＤＳを制御するための薬剤を製造するための請求項
１に記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩または
溶媒化合物の使用。