ES2243313T3 - Derivados de isoxazol como inhibidores de la fosfodiesterasa vii. - Google Patents

Derivados de isoxazol como inhibidores de la fosfodiesterasa vii.

Info

Publication number
ES2243313T3
ES2243313T3 ES00971393T ES00971393T ES2243313T3 ES 2243313 T3 ES2243313 T3 ES 2243313T3 ES 00971393 T ES00971393 T ES 00971393T ES 00971393 T ES00971393 T ES 00971393T ES 2243313 T3 ES2243313 T3 ES 2243313T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
isoxazole
vinyl
phenylamino
cyan
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00971393T
Other languages
English (en)
Inventor
Hans-Michael Eggenweiler
Rochus Jonas
Michael Wolf
Michael Gassen
Thomas Welge
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2243313T3 publication Critical patent/ES2243313T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42Oxazoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04Antipruritics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06Antipsoriatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18Antivirals for RNA viruses for HIV
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Abstract

Preparación farmacéutica, caracterizada porque tiene un contenido en, al menos, un inhibidor de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I en la que R1, R2, R3, R4 significan, respectivamente, de manera independiente entre sí Hal, OA1, SA1, A, H, COOA1, CN o CONA1A2, R5 significa COOA1, CN o CONA1A2, A1, A2 significan, de manera independiente entre sí H, A, alquenilo, cicloalquilo o alquilencicloalquilo. A significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, Hal significa F, Cl, Br o I, y/o una de sus sales fisiológicamente aceptables y/o uno de sus solvatos.

Description

Derivados de isoxazol como inhibidores de la fosfodiesterasa VII.
La invención se refiere a una preparación farmacéutica, caracterizada porque tiene un contenido en, al menos, un inhibidor de una fosfodiesterasa VII de la fórmula I
1
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} significan, respectivamente, de manera independiente entre sí Hal, OA^{1}, SA^{1}, A, H, COOA^{1}, CN o {}\hskip1cm CONA^{1}A^{2},
R^{5}
significa COOA^{1}, CN o CONA^{1}A^{2},
A^{1}, A^{2} significan, de manera independiente entre sí H, A, alquenilo, cicloalquilo o alquilencicloalquilo.
A
significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono,
Hal
significa F, Cl, Br o I,
y/o una de sus sales fisiológicamente aceptables y/o uno de sus solvatos.
La invención se refiere, además, al empleo de los compuestos de la fórmula I
2
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} significan, respectivamente, de manera independiente entre sí Hal, OA^{1}, SA^{1}, A, H, COOA^{1}, CN o CONA^{1}A^{2},
R^{5}
significa COOA^{1}, CN o CONA^{1}A^{2},
A^{1}, A^{2} significan, de manera independiente entre sí H, A, alquenilo, cicloalquilo o alquilencicloalquilo.
A
significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono,
Hal
significa F, Cl, Br o I,
para la obtención de medicamentos para la lucha contra las enfermedades alérgicas, el asma, la bronquitis crónica, la dermatitis atópica, psoriasis y otras enfermedades de la piel, las enfermedades inflamatorias, las enfermedades autoinmunes, tales como, por ejemplo, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el Morbus Crohn, la Diabetes mellitus o la colitis ulcerosa, la osteoporosis, las reacciones de rechazo de los transplantes, la caquexia, el crecimiento de los tumores o las metástasis de los tumores, la sepsis, los trastornos de la memoria, la aterosclerosis y el SIDA.
Los compuestos de la fórmula I han sido descritos por la firma Vinote.
La invención tenía como cometido, encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquellos, que pudiesen ser empleados para la obtención de medicamentos.
Se ha encontrado, que los compuestos de la fórmula I y sus sales tienen propiedades farmacológicas muy valiosas con una buena compatibilidad. En particular presentan una inhibición específica de la fosfodiesterasa (PDE VII) "insensible al Rolipram" cAMP.
La actividad biológica de los compuestos de la fórmula I puede determinarse según métodos, como los que han sido descritos, por ejemplo, por M.A. Giembicz et al. en Br. J. Pharmacol. (1996), 118, 1945-1958.
La afinidad de los compuestos para la cAMP-fosfodiesterasa (PDE VII) se determina por medio del cálculo de su valor IC_{50} (concentración del inhibidor, que es necesaria para alcanzar una inhibición del 50% de la actividad enzimática).
Para la realización de la determinación se emplearon, en lugar de linfocitos T, células de neuroblastomas SK-N-SH, homogeneizadas, para la inhibición de PDE III se empleó CI-930. En este caso de trata de un inhibidor selectivo de PDE III (J.A. Bristol et al., J. Med. Chem. 1984, 27(9), 1099-1101).
Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse para el tratamiento de las enfermedades asmáticas.
El efecto antiasmático puede determinarse, por ejemplo, de manera análoga a la del método de T. Olsson, Acta allergologica 26, 438-447 (1971).
Puesto que la cAMP inhibe las células degradentes del hueso y estimula a las células formadoras de hueso (S. Kasugai et al., M 681 y K. Miiamoto, M682, en Abstracts of the American Society for Bone and Mineral Research 18^{th} Annual Meeting, 1996), los compuestos de la fórmula I pueden emplearse para el tratamiento de la osteoporosis.
Los compuestos presentan, además un efecto antagonista sobre la producción de TNF\alpha (Tumor Nekrose Faktor -factor de necrosis de tumor-) y son adecuados, por lo tanto para el tratamiento de las enfermedades alérgicas e inflamatorias, las enfermedades autoinmunes, tales como, por ejemplo la artritis, la esclerosis múltiple, el Morbus Crohn, la Diabetes mellitus o la colitis ulcerosa, las reacciones de rechazo de los transplantes, la caquexia y la sep-
sis.
El efecto antiinflamatorio de las substancias de la fórmula I y su actividad para el tratamiento de, por ejemplo, las enfermedades autoinmunes tales como la esclerosis múltiple o la artritis reumatoide, puede determinarse de manera análoga a la de los métodos de N. Sommer et al., Nature Medicine 1, 244-248 (1995) o de L. Sekut et al., Clin. Exp. Immunol. 100, 126-132 (1995).
Los compuestos pueden emplearse para el tratamiento de la caquexia. El efecto anticaquéxico puede verificarse en modelos de la caquexia que dependan del TNF (P. Costelli et al., J. Clin. Invest. 95, 2367 y siguientes. (1995); J.M. Argiles et al., Med. Res. Rev. 17, 477 y siguientes (1997)).
Los inhibidores de PDE VII pueden inhibir, también, el crecimiento de las células tumorales y, por lo tanto, son adecuados para la terapia de los tumores (para la inhibición de PDE IV véase la publicación de D. Marco et al., Cell Biochem. Biophys. 28, 75 y siguientes (1998)).
Además, pueden emplearse para la terapia de la sepsis y para el tratamiento de los trastornos de la memoria, de la aterosclerosis, de la dermatitis atópica y del SIDA, además para el tratamiento de enfermedades dependientes de las células T (L. Li et al., Science, 1999, 283, 848-851).
Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse como productos activos para medicamentos para la inhibición de la PDE VII en la medicina humana y veterinaria.
A significa alquilo con 1 a 10 átomos de carbono y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono y significa, preferentemente, metilo, etilo o propilo, además significa, preferentemente, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo o terc.-butilo, así como también n-pentilo, neopentilo, isopentilo o hexilo. En los restos pueden estar reemplazados, también, 1-7 átomos de hidrógeno por F y/o Cl. Así pues, A significa también, por ejemplo, triflúormetilo o pentaflúoretilo.
Cicloalquilo tiene de 3 a 9 átomos de carbono y significa, preferentemente, por ejemplo ciclopentilo o ciclohexilo.
Alquenilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono, es lineal o ramificado y significa, preferentemente, vinilo, propenilo o butenilo.
Alquilencicloalquilo tiene de 4 a 10 átomos de carbono y significa por ejemplo metilenciclopentilo, etilenciclopentilo, metilenciclohexilo o etilenciclohexilo.
Así pues, constituyen un objeto de la invención, especialmente, aquellas preparaciones farmacéuticas, caracterizadas porque tienen un contenido en, al menos, un compuesto de la fórmula I como inhibidor de la fosfodiesterasa VII, en la que, al menos, uno de los restos citados tiene uno de los significados preferentes, anteriormente citados. Algunos grupos preferentes de compuestos pueden expresarse por medio de las fórmulas parciales siguientes la hasta Ig, que corresponden a la fórmula I y en la que los restos, que no han sido designados en detalle, tienen el significado indicado en la fórmula I, en las que, sin embargo
en Ia {}\hskip3mm R^{1}
significa H;
en Ib {}\hskip3mm R^{1} y R^{2} significan H;
en Ic {}\hskip3mm R^{1}
significa H y
R^{2}
significa F o Cl;
en Id {}\hskip3mm R^{1}, R^{2}
\;
significan respectivamente, independientemente entre sí, H o Hal;
en Ie {}\hskip3mm R^{1}, R^{2}
\;
significan respectivamente, independientemente entre sí, H o Hal,
\quad
A^{1}, A^{2} \hskip0.1cm significan respectivamente, independientemente entre sí, H o A;
en If {}\hskip3mm A^{1}, A^{2}
\;
significan respectivamente, independientemente entre sí H o A;
en Ig {}\hskip3mm R^{1}, R^{2}
\;
significan respectivamente, independientemente entre sí H o Hal,
\quad
A^{1}, A^{2} \hskip0.1cm significan respectivamente, independientemente entre sí H o A,
A
significa alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono,
Hal
significa F o Cl.
Una base de la fórmula I puede transformarse con un ácido en la correspondiente sal de adición de ácido, por ejemplo mediante reacción de cantidades equivalentes de la base y del ácido en un disolvente inerte, tal como el etanol y, a continuación, concentración por evaporación. Para esta reacción entran en consideración especialmente ácidos que proporcionen sales fisiológicamente aceptables. De este modo se pueden emplear ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, los ácidos hidrácidos halogenados, tales como el ácido clorhídrico o el ácido bromhídrico, los ácidos fosfóricos, tal como el ácido ortofosfórico, los ácidos sulfamínicos, además los ácidos orgánicos, especialmente los ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos, o heterocíclicos, monobásicos o polibásicos, por ejemplo el ácido fórmico, el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido pivalínico, el ácido dietilacético, el ácido malónico, el ácido succínico, el ácido pimélico, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido láctico, el ácido tartárico, el ácido málico, el ácido cítrico, el ácido glucónico, el ácido ascórbico, el ácido nicotínico, el ácido isonicotínico, el ácido metano- o etanosulfónico, el ácido etanodisulfónico, el ácido 2-hidroxietanosulfónico, el ácido bencenosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido naftalin-mono- y disulfónico, el ácido laurilsulfúrico. Pueden emplearse sales con ácidos no inocuos desde el punto de vista fisiológico, por ejemplo los picratos, para el aislamiento y/o la purificación de los compuestos de la fórmula I.
Las substancias se administrarán, por regla general, preferentemente en dosificaciones comprendidas entre aproximadamente 1 y 500 mg, especialmente comprendidas entre 5 y 100 mg por unidad de dosificación. La dosis diaria se encuentra comprendida, preferentemente, entre aproximadamente 0,02 y 10 mg/kg de peso corporal. La dosis especial para cada paciente depende, sin embargo, de los factores más diversos, por ejemplo de la actividad del compuesto especial empleado, de la edad, del peso corporal, del estado general de salud, del sexo, de la ingesta, del momento y de la vía de administración, de la velocidad de liberación, de la combinación de medicamentos y de la gravedad de la enfermedad correspondiente, a la que va dirigida la terapia. Es preferente la aplicación oral.
Las preparaciones farmacéuticas pueden emplearse como medicamentos en la medicina humana y veterinaria. Como productos de soporte entran en consideración substancias orgánicas o inorgánicas, que sean apropiadas para la aplicación enteral (por ejemplo oral), parenteral, o tópica, y que no reaccionen con los nuevos compuestos, de manera ejemplificativa el agua, los aceites vegetales, los alcoholes bencílicos, los alquilenglicoles, los polietilenglicoles, el triacetato de glicerina, las gelatinas, los hidratos de carbono, tales como la lactosa o el almidón, el estearato de magnesio, el talco, la vaselina. Para la aplicación oral sirven, en particular, las tabletas, las píldoras, las grageas, las cápsulas, los polvos, los granulados, los jarabes, los jugos o las gotas, para la aplicación rectal los supositorios, para la aplicación parenteral las soluciones, preferentemente las soluciones oleaginosas o acuosas, además las suspensiones, las emulsiones o los implantes, para la aplicación tópica los ungüentos, las cremas, o los polvos. Los nuevos compuestos también pueden ser liofilizar, y los liofilizados obtenidos pueden ser empleados, por ejemplo, para la obtención de preparados para inyección. Las preparaciones indicadas pueden estar esterilizadas y/o pueden contener productos auxiliares, tales como los agentes lubrificantes, los agentes para la conservación, los estabilizantes y/o los humectantes, los emulsionantes, las sales para influenciar sobre la presión osmótica, las substancias tampón, los colorantes, los productos para mejorar el sabor y/o varios productos activos más, por ejemplo una o varias vitaminas.
El objeto de la invención está constituido, especialmente, por una preparación farmacéutica, caracterizada porque tiene un contenido en, al menos, uno de los compuestos de la fórmula I, indicados en los ejemplos siguientes así como de sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables, como inhibidores de la PDE VII, y también por su empleo para la obtención de un medicamento para la lucha contra las enfermedades alérgicas, el asma, la bronquitis crónica, la dermatitis atópica, la psoriasis y otras enfermedades de la piel, contra las enfermedades inflamatorias, las enfermedades autoinmunes, tales como, por ejemplo, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el Morbus Crohn, la Diabetes mellitus o la colitis ulcerosa, la osteoporosis, las reacciones de rechazo de los transplantes, la caquexia, el crecimiento de los tumores o las metástasis de los tumores, las sepsis, los trastornos de la memoria, la aterosclerosis y el SIDA.
Ejemplos
5-[2-(2-flúor-4-hidroxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(2,4-diflúor-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(3-metiltio-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(2,4-dimetoxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-(2-amino-2-fenil-vinil)-4-metilaminocarbonil-3-fenil-isoxazol,
5-(2-fenilamino-vinil)-4-metoxicarbonil-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(4-carboxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(4-carboxi-fenilamino)-vinil]-4-metoxicarbonil-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(3,4-dimetil-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-cloro-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-(2-fenilamino-vinil)-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-metoxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-carboxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-[2-(2-flúor-4-hidroxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-flúor-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-[2-(3,5-dicloro-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-[2-(3-cloro-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-(2-fenilamino-vinil)-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-cloro-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-(2-fenilamino-vinil)-4-metoxicarbonil-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-cloro-fenilamino)-vinil]-4-metoxicarbonil-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-carboxi-fenilamino)-vinil]-4-metoxicarbonil-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(2,4-diflúor-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(2,4-dicloro-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-carboxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(3,5-dicloro-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-metoxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(2,4-dimetoxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(2-fenil-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-metil-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-(2-fenilamino-vinil)-4-cian-3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-isoxazol,
5-[2-(4-carboxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-cloro-6-flúorfenil)-isoxazol,
5-[2-(4-cloro-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-cloro-6-flúorfenil)-isoxazol,
5-[2-(3-metoxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-cloro-6-flúorfenil)-isoxazol,
5-[2-(4-cloro-fenilamino)-vinil]-4-metoxicarbonil-3-(2-cloro-6-flúorfenil)-isoxazol,
5-(2-fenilamino-vinil)-4-metoxicarbonil-3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-isoxazol,
5-[2-(2,4-dicloro-fenilamino)-vinil]-4-metoxicarbonil-3-(2-cloro-6-flúorfenil)-isoxazol,
5-(2-fenilamino-vinil)-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(3-triflúormetoxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(4-metoxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(4-metoxi-fenilamino)-vinil]-4-metoxicarbonil-3-(2-cloro-6-flúorfenil)-isoxazol,
5-[2-(3-metiltio-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(2,4-diflúor-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(2-flúor-4-hidroxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol.
Los ejemplos siguientes se refieren a preparaciones farmacéuticas:
Ejemplo A Viales para inyección
Se ajusta una solución de 100 g de un inhibidor de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I y 5 g de hidrogenofosfato disódico, en 3 litros de agua bidestilada, a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2 n, se filtra de manera estéril, se envasa en viales para inyección, se liofiliza bajo condiciones estériles, y se cierra de manera estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de producto activo.
Ejemplo B Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un inhibidor de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes, y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de producto activo.
Ejemplo C Solución
Se prepara una disolución a partir de 1 g de un inhibidor de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4} . 2 H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4} . 12 H_{2}O, y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta a pH 6,8, se enrasa a 1 litro, y se esteriliza mediante irradiación. Esta disolución se puede emplear en forma de colirio.
Ejemplo D Ungüentos
Se mezcla 500 mg de un inhibidor de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.
Ejemplo E Tabletas
Se prensa una mezcla de 1 kg de un inhibidor de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de modo habitual para dar tabletas, de tal manera que cada tableta contenga 10 mg de producto activo.
Ejemplo F Grageas
Se prensan tabletas de manera análoga a la del ejemplo E, y a continuación se revisten, de modo habitual, con un revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.
Ejemplo G Cápsulas
Se cargan 2 kg de inhibidor de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I, de manera habitual, en cápsulas de gelatina dura, de tal manera que cada cápsula contenga 20 mg de producto activo.
Ejemplo H Ampollas
Se filtra, de manera estéril, una solución de 1 kg de inhibidor de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I en 60 litros de agua bidestilada, se envasa en ampollas, se liofiliza bajo condiciones estériles y se cierren de manera estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de producto activo.
Ejemplo I Pulverizador para inhalación
Se disuelve 14 g de un inhibidor de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I en 10 litros de disolución isotónica de NaCl, y se envasa la disolución en recipientes pulverizadores usuales en el comercio, con mecanismo de bomba. La solución puede pulverizarse en la boca o en la nariz. Una embolada de pulverizado (aproximadamente 0,1 ml) corresponde a una dosis de aproximadamente 0,14 mg.

Claims (3)

1. Preparación farmacéutica, caracterizada porque tiene un contenido en, al menos, un inhibidor de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} significan, respectivamente, de manera independiente entre sí Hal, OA^{1}, SA^{1}, A, H, COOA^{1}, CN o {}\hskip1cm CONA^{1}A^{2},
R^{5}
significa COOA^{1}, CN o CONA^{1}A^{2},
A^{1}, A^{2} significan, de manera independiente entre sí H, A, alquenilo, cicloalquilo o alquilencicloalquilo.
A
significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono,
Hal
significa F, Cl, Br o I,
y/o una de sus sales fisiológicamente aceptables y/o uno de sus solvatos.
2. Preparación farmacéutica, caracterizada porque tiene un contenido en, al menos, un compuesto elegido entre el grupo
5-[2-(2-flúor-4-hidroxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(2,4-diflúoro-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(3-metiltio-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(2,4-dimetoxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-(2-amino-2-fenil-vinil)-4-metilaminocarbonil-3-fenil-isoxazol,
5-(2-fenilamino-vinil)-4-metoxicarbonil-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(4-carboxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(4-carboxi-fenilamino)-vinil]-4-metoxicarbonil-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(5-cloro-2-hidroxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(3,4-dimetil-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-cloro-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-(2-fenilamino-vinil)-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-metoxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-carboxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-[2-(2-flúor-4-hidroxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-flúor-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-[2-(3,5-dicloro-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-[2-(3-cloro-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-clorofenil)-isoxazol,
5-(2-fenilamino-vinil)-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-cloro-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-(2-fenilamino-vinil)-4-metoxicarbonil-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-cloro-fenilamino)-vinil]-4-metoxicarbonil-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-carboxi-fenilamino)-vinil]-4-metoxicarbonil-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(2,4-diflúor-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(2,4-dicloro-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-carboxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(3,5-dicloro-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-metoxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(2,4-dimetoxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(2-fenil-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-[2-(4-metil-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2,6-diclorofenil)-isoxazol,
5-(2-fenilamino-vinil)-4-cian-3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-isoxazol,
5-[2-(4-carboxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-cloro-6-flúorfenil)-isoxazol,
5-[2-(4-cloro-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-cloro-6-flúorfenil)-isoxazol,
5-[2-(3-metoxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-(2-cloro-6-flúorfenil)-isoxazol,
5-[2-(4-cloro-fenilamino)-vinil]-4-metoxicarbonil-3-(2-cloro-6-flúorfenil)-isoxazol,
5-(2-fenilamino-vinil)-4-metoxicarbonil-3-(2-cloro-6-flúorfenil)-isoxazol,
5-[2-(2,4-dicloro-fenilamino)-vinil]-4-metoxicarbonil-3-(2-cloro-6-flúorfenil)-isoxazol,
5-(2-fenilamino-vinil)-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(3-triflúormetoxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(4-metoxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(4-metoxi-fenilamino)-vinil]-4-metoxicarbonil-3-(2-cloro-6-flúorfenil)-isoxazol,
5-[2-(3-metiltio-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(2,4-diflúorfenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol,
5-[2-(2-flúor-4-hidroxi-fenilamino)-vinil]-4-cian-3-fenil-isoxazol,
y/o una de sus sales fisiológicamente aceptables y/o uno de sus solvatos.
\newpage
3. Empleo de los compuestos de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
4
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} significan, respectivamente, de manera independiente entre sí Hal, OA^{1}, SA^{1}, A, H, COOA^{1}, CN o {}\hskip1cm CONA^{1}A^{2},
R^{5}
significa COOA^{1}, CN o CONA^{1}A^{2},
A^{1}, A^{2} significan, de manera independiente entre sí H, A, alquenilo, cicloalquilo o alquilencicloalquilo.
A
significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono,
Hal
significa F, Cl, Br o I,
y/o sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables para la obtención de un medicamento para la lucha contra las enfermedades alérgicas, el asma, la bronquitis crónica, la dermatitis atópica, la psoriasis y otras enfermedades de la piel, contra las enfermedades inflamatorias, las enfermedades autoinmunes, tales como, por ejemplo, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el Morbus Crohn, la Diabetes mellitus o la colitis ulcerosa, la osteoporosis, las reacciones de rechazo de los transplantes, la caquexia, el crecimiento de los tumores o las metástasis de los tumores, las sepsis, los trastornos de la memoria, la aterosclerosis y el SIDA.
ES00971393T 1999-11-04 2000-10-18 Derivados de isoxazol como inhibidores de la fosfodiesterasa vii. Expired - Lifetime ES2243313T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19953024 1999-11-04
DE19953024A DE19953024A1 (de) 1999-11-04 1999-11-04 Isoxazolderivate als Phosphodiesterase VII-Hemmer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2243313T3 true ES2243313T3 (es) 2005-12-01

Family

ID=7927860

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00971393T Expired - Lifetime ES2243313T3 (es) 1999-11-04 2000-10-18 Derivados de isoxazol como inhibidores de la fosfodiesterasa vii.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6531498B1 (es)
EP (1) EP1225896B1 (es)
JP (1) JP2003513042A (es)
KR (1) KR20020047329A (es)
CN (1) CN1384744A (es)
AR (1) AR026350A1 (es)
AT (1) ATE300945T1 (es)
AU (1) AU781607B2 (es)
BR (1) BR0015333A (es)
CA (1) CA2389647C (es)
CZ (1) CZ20021441A3 (es)
DE (2) DE19953024A1 (es)
ES (1) ES2243313T3 (es)
HU (1) HUP0203187A3 (es)
MX (1) MXPA02004441A (es)
NO (1) NO20022123L (es)
PL (1) PL355021A1 (es)
RU (1) RU2002113746A (es)
SK (1) SK5942002A3 (es)
WO (1) WO2001032175A1 (es)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000008001A1 (en) * 1998-08-07 2000-02-17 Chiron Corporation Substituted isoxazole as estrogen receptor modulators
ES2217956B1 (es) * 2003-01-23 2006-04-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de 4-aminotieno(2,3-d)pirimidin-6-carbonitrilo.
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
KR100666052B1 (ko) * 2004-02-12 2007-01-09 조극래 원적외선이용한 건조장치
ES2814200T3 (es) * 2005-07-29 2021-03-26 Basf Se Estabilización de productos para el cuidado del cuerpo y del hogar contra la degradación por radiación UV utilizando derivados de merocianina
US20080260643A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-23 Omeros Corporation Use of pde7 inhibitors for the treatment of movement disorders
US8637528B2 (en) 2007-03-27 2014-01-28 Omeros Corporation Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
CA2817071C (en) 2010-11-08 2018-04-24 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using pde7 inhibitors
US9220715B2 (en) 2010-11-08 2015-12-29 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors
CN104725329B (zh) * 2015-01-13 2017-01-18 陕西科技大学 一种具有抗肿瘤活性的异恶唑羧酸类化合物及其合成方法
CA3069432A1 (en) 2017-07-12 2019-01-17 Dart Neuroscience, Llc Substituted benzoxazole and benzofuran compounds as pde7 inhibitors
WO2024038089A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Mitodicure Gmbh Use of a therapeutic agent with phosphodiesterase-7 inhibitory activity for the treatment and prevention of diseases associated with chronic fatigue, exhaustion and/or exertional intolerance

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2102209C (en) * 1991-05-01 1997-11-18 Takashi Shindo Novel isoxazole derivative and salt thereof
PL314605A1 (en) 1993-11-26 1996-09-16 Pfizer Isoxazolin compounds as anti-inflammatory agents
ES2139754T3 (es) * 1993-11-26 2000-02-16 Pfizer 3-fenil-2-isoxazolinas como agentes antiinflamatorios.

Also Published As

Publication number Publication date
JP2003513042A (ja) 2003-04-08
NO20022123D0 (no) 2002-05-03
EP1225896A1 (de) 2002-07-31
HUP0203187A3 (en) 2004-12-28
BR0015333A (pt) 2002-07-09
NO20022123L (no) 2002-05-03
MXPA02004441A (es) 2004-09-10
AR026350A1 (es) 2003-02-05
WO2001032175A1 (de) 2001-05-10
CN1384744A (zh) 2002-12-11
US6531498B1 (en) 2003-03-11
CZ20021441A3 (cs) 2002-07-17
EP1225896B1 (de) 2005-08-03
CA2389647A1 (en) 2001-05-10
AU1026201A (en) 2001-05-14
AU781607B2 (en) 2005-06-02
DE50010885D1 (de) 2005-09-08
DE19953024A1 (de) 2001-05-10
PL355021A1 (en) 2004-03-22
ATE300945T1 (de) 2005-08-15
CA2389647C (en) 2010-08-10
SK5942002A3 (en) 2002-09-10
RU2002113746A (ru) 2004-01-10
KR20020047329A (ko) 2002-06-21
HUP0203187A2 (hu) 2003-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2272331T3 (es) Derivados de pirrol como inhibidores de la fosfodiesterasa vii.
ES2243313T3 (es) Derivados de isoxazol como inhibidores de la fosfodiesterasa vii.
US6613778B1 (en) Imidazopyridine derivatives as phosphodiesterase VII inhibitors
ES2200968T3 (es) Compuestos de imidazol como inhibidores de fosfodiesterasa vii.
WO1999052525A1 (es) Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos
ES2277444T3 (es) Arilalcanoilpiridazinas.
US7491742B2 (en) Imidazole derivatives as phosphodiesterase VII inhibitors
CN102652135A (zh) 脂肪酸酰胺水解酶的含氮杂环抑制剂
CN105367485A (zh) 用于预防和/或治疗中枢神经系统退行性失调的新颖组合物
US20230029009A1 (en) Chemical compounds
EP0869956B1 (en) Pharmaceutical compositions
ES2200957T3 (es) Derivados de imidazol como inhibidores de fosfodiesterasa vii.
TW200934774A (en) Arylmethylidene heterocycles as novel analgesics
TW202116319A (zh) Bcl-2 抑制劑之奈米粒子配方
US10894038B2 (en) Indolizine derivatives, composition and methods of use
CN101602750B (zh) 萘基、(取代)芳基、哌嗪基脒类化合物
JP2022537291A (ja) ヘテロ環式誘導体及びその使用
ZA200204430B (en) Isoxazole derivatives to be used as phosphodiesterase VII inhibitors.