ES2272331T3 - Derivados de pirrol como inhibidores de la fosfodiesterasa vii. - Google Patents
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Abstract
Preparación farmacéutica, caracterizada por un contenido en, al menos, un inhibidor de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I en la que R1, R2 significan respectivamente, independientemente entre sí, H, A, OA, SA o Hal, R3 significa H o A, R4 significa A o NH2, R5 significa H, NH2, NHA o NA2, A significa alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, donde pueden estar reemplazados 1 a 7 átomos de H por F y/o Cl, alquenilo, cicloalquilo o alquilencicloalquilo, Hal significa F, Cl, Br o I, y/o una de sus sales fisiológicamente compatibles y/o uno de sus solvatos.
Description
Derivados de pirrol como inhibidores de la
fosfodiesterasa VII.
La invención se refiere a una preparación
farmacéutica, caracterizada por un contenido en, al menos, un
inhibidor de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I
en la
que
R^{1}, R^{2} significan
respectivamente, independientemente entre sí, H, A, OA, SA o
Hal,
- R^{3}
- significa H o A,
- R^{4}
- significa A o NH_{2},
- R^{5}
- significa H, NH_{2}, NHA o NA_{2},
- A
- significa alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, en el que pueden estar reemplazados 1 a 7 átomos de H por F y/o por Cl,
- \quad
- alquenilo, cicloalquilo o alquilencicloalquilo,
- Hal
- significa F, Cl, Br o I,
y/o una de sus sales y/o uno de sus
solvatos fisiológicamente
compatibles.
La invención se refiere, además, al empleo de
los compuestos de la fórmula I para la obtención de un medicamento
para la lucha contra enfermedades alergénicas, el asma, la
bronquitis crónica, la dermatitis atópica, la soriasis y otras
enfermedades de la piel, las enfermedades inflamatorias, las
enfermedades autoinmunes, tales como, por ejemplo, la artritis
reumatoide, la esclerosis múltiple, el Morbus Crohn, la Diabetes
mellitus o la colitis ulcerosa, la osteoporosis, las reacciones de
rechazo a los transplantes, la caquexia, el crecimiento tumoral o
las metástasis tumorales, la sepsis, los trastornos de la memoria,
la arterosclerosis y el SIDA.
Los derivados de pirrol de la formula I han sido
descritos, por ejemplo, por K. Gewald et al. en J. Prakt.
Chem./
Chem.-Ztg. (1992), 334 (6), 491-496.
Chem.-Ztg. (1992), 334 (6), 491-496.
La invención tenía como tarea encontrar nuevos
compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquellos que
pudieran ser empleados para la fabricación de medicamentos.
Se ha encontrado, que los compuestos de la
fórmula I y sus sales tienen propiedades farmacológicas muy
valiosas, con una buena compatibilidad.
Especialmente presentan una inhibición
específica de la cAMP fosfodiesterasa "insensible al Rolipram"
(PDE VII).
La actividad biológica de los compuestos de la
fórmula I puede determinarse según métodos como los que han sido
descritos por ejemplo por M.A. Giembycz et al. en Br. J.
Pharmacol. (1996), 118, 1945-1958.
La afinidad de los compuestos para la
cAMP-fosfodiesterasa (PDE VII) se calcula por medio
de la determinación de sus valores IC_{50} (concentración del
inhibidor, que se necesita para alcanzar una inhibición del 50% de
la actividad enzimática).
\newpage
Para la realización de las determinaciones se
emplearon células de neuroblastoma
SK-N-SH homogeneizadas en lugar de
linfocitos T, para la inhibición de la PDE III se empleó
CI-930. En este caso se trata de un inhibidor
selectivo de la PDE III (J.A. Bristol et al., J. Med. Chem.
1984, 27(9), 1099-1101).
De manera alternativa se reemplaza la
SK-N-SH por HUT-78 y
en lugar de CI-930 se inhibe con trequisina (D.
Ruppert et al., Life Sci. 31:2037, 1982).
Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse
para el tratamiento de enfermedades asmáticas.
El efecto antiasmático puede determinarse, por
ejemplo, de manera análoga a la del método de T. Olsson, Acta
allergologica 26, 438-447 (1971).
Puesto que los compuestos de la formula I
inhiben las células degradantes del hueso cAMP y estimulan las
células formadoras del hueso (S. Kasugai et al., M 681 y K.
Miyamoto, M 682, en Abstracts of the American Society for Bone and
Mineral Research 18^{th} Annual Meeting, 1996), éstos pueden
emplearse para el tratamiento de la osteoporosis.
Los compuestos presentan, además, un efecto
antagonista sobre la producción del TNF\alpha (factor de necrosis
tumoral) y por lo tanto son adecuados para el tratamiento de
enfermedades alérgicas e inflamatorias, enfermedades autoinmunes,
tal como, por ejemplo, la artritis reumatoide, la esclerosis
múltiple, el Morbus Crohn, la Diabetes mellitus o la colitis
ulcerosa, las reacciones de rechazo a los transplantes, la caquexia
y la sepsis.
El efecto antiinflamatorio de las substancias de
la formula I y su actividad para el tratamiento de, por ejemplo,
enfermedades autoinmunes, tales como la esclerosis múltiple o la
artritis reumatoide, puede determinarse de manera análoga a la del
método de N. Sommer et al., Nature Medicine 1,
244-248 (1995) o L. Sekut et al., Clin. Exp.
Immunol. 100, 126-132 (1995).
Los compuestos pueden emplearse para el
tratamiento de la caquexia. El efecto anti-caquético
puede verificarse con los modelos de la caquexia dependientes TNF
(P. Costelli et al., J. Clin. Invest. 95, 2367 y
siguientes (1995); J.M. Argiles et al., Med. Res. Rev. 17,
477 y siguientes (1997)).
Los inhibidores de la PDE VII pueden inhibir
también el crecimiento de las células tumorales y por lo tanto son
adecuados para la terapia tumoral (para los inhibidores de la PDE IV
véase D. Marko et al., Cell Biochem. Biophys. 28, 75
y siguientes (1998)).
Además, pueden emplearse para la terapia de
sepsis y para el tratamiento de trastornos de la memoria, de la
arterosclerosis, de la dermatitis atópica y del SIDA, además para el
tratamiento de las enfermedades dependientes de las células T (L.
Li et al., Science, 1999, 283, 848-851).
Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse
como productos activos para medicamentos para la inhibición de la
PDE VII en la medicina humana y veterinaria.
A significa alquilo con 1 a 10 átomos de carbono
y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono y
significa, preferentemente, metilo, etilo o propilo,
preferentemente, además, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo
o terc.-butilo, pero también n-pentilo, neopentilo,
isopentilo o hexilo. En los restos pueden estar reemplazados 1 a 7
átomos de H, también, por F y/o Cl. Alquilo significa en
consecuencia, también, por ejemplo triflúormetilo o
pentaflúoretilo.
A significa, también, cicloalquilo con 3 a 8
átomos de carbono y preferentemente significa, por ejemplo,
ciclopentilo o ciclohexilo.
A significa, también, alquenilo. Alquenilo tiene
2 a 10 átomos de carbono, es lineal o ramificado y significa, por
ejemplo, vinilo, propenilo o butenilo. A significa, además
alquilencicloalquilo. Alquilencicloalquilo tiene 1 hasta 10 átomos
de carbono y significa, preferentemente, por ejemplo,
metilenciclopentilo, etilenciclopentilo, metilenciclohexilo o
etilenciclohexilo.
R^{1} y R^{2} significan respectivamente,
independientemente entre sí, preferentemente H, metilo, etilo,
propilo, butilo, isopropilo, terc.-butilo, metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, S-metilo,
S-etilo, F o Cl.
Preferentemente R^{3} significa H, metilo o
etilo.
Preferentemente R^{4} significa metilo, etilo,
propilo, butilo o NH_{2}.
Preferentemente R^{5} significa H, amino,
metilamino, etilamino, dimetilamino o dietilamino.
Una base de la fórmula I puede transformarse con
un ácido en la correspondiente sal de adición de ácido, a modo de
ejemplo mediante reacción de cantidades equivalentes de base y de
ácido en un disolvente inerte, como etanol, y subsiguiente
concentración por evaporación. Para esta reacción entran en
consideración especialmente ácidos que proporcionan sales
fisiológicamente compatibles. De este modo se pueden emplear ácidos
inorgánicos, por ejemplo el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, los
ácidos hidrácidos halogenados, tales como el ácido clorhídrico o el
ácido bromhídrico, los ácidos fosfóricos, tal como el ácido
ortofosfórico, los ácidos sulfamínicos, además los ácidos
orgánicos, en especial los ácidos carboxílicos, sulfónicos o
sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o
heterocíclicos, mono- o polibásicos, por ejemplo el ácido fórmico,
el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido piválico, el ácido
dietilacético, el ácido malónico, el ácido succínico, el ácido
pimélico, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido láctico, el
ácido tartárico, el ácido málico, el ácido cítrico, el ácido
glucónico, el ácido ascórbico, el ácido nicotínico, el ácido
isonicotínico, el ácido metano- o etanosulfónico, el ácido
etanodisulfónico, el ácido 2-hidroxietanosulfónico,
el ácido bencenosulfónico, el ácido
p-toluenosulfónico, el ácido
naftalin-mono- y -disulfónico, el ácido
laurilsulfúrico. Para el aislamiento y/o la purificación de los
compuestos de la fórmula I pueden emplearse las sales con ácidos
fisiológicamente no compatibles, por ejemplo los picratos.
El objeto de la invención son, además,
preparaciones farmacéuticas, que contienen, al menos, un inhibidor
de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I y/o una de sus sales
fisiológicamente compatibles y/o solvatos para la lucha contra las
enfermedades alergénicas, el asma, la bronquitis crónica, la
dermatitis atópica, la soriasis y otras enfermedades de la piel,
las enfermedades inflamatorias, las enfermedades autoinmunes, tal
como por ejemplo la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el
Morbus Crohn, la Diabetes mellitus o la colitis ulcerosa, la
osteoporosis, las reacciones de rechazo a los transplantes, la
caquexia, el crecimiento tumoral o las metástasis tumorales, la
sepsis, los trastornos de la memoria, la arterosclerosis y el
SIDA.
Las substancias se administrarán, por regla
general, preferentemente en dosificaciones comprendidas entre
aproximadamente 1 y 500 mg, especialmente comprendidas entre 5 y 100
mg por unidad de dosificación. La dosis diaria se encuentra
comprendida, preferentemente, entre aproximadamente 0,02 y 10 mg/kg
de peso corporal. La dosis especial para cada paciente depende, sin
embargo, de los factores más diversos, por ejemplo de la actividad
del compuesto especial empleado, de la edad, del peso corporal, del
estado general de salud, del sexo, de la ingesta, del momento y de
la vía de administración, de la velocidad de liberación, de la
combinación de medicamentos y de la gravedad de la enfermedad
correspondiente, a la que va dirigida la terapia. Es preferente la
aplicación oral.
Estas preparaciones farmacéuticas pueden
emplearse en la medicina humana o veterinaria. Como productos de
soporte entran en consideración substancias orgánicas o inorgánicas,
que sean adecuadas para la aplicación enteral (por ejemplo oral),
parenteral o tópica y que no reaccionen con los nuevos compuestos,
de manera ejemplificativa el agua, los aceites vegetales, los
alcoholes bencílicos, los alquilenglicoles, los polietilenglicoles,
el triacetato de glicerina, la gelatina, los hidratos de carbono,
tales como la lactosa o los almidones, el estearato de magnesio, el
talco, la vaselina. Para la aplicación oral sirven, especialmente,
las tabletas, las píldoras, las grageas, las cápsulas, los polvos,
los granulados, los jarabes, los zumos o las gotas, para la
aplicación rectal sirven los supositorios, para la aplicación
parenteral sirven las soluciones, preferentemente las soluciones
oleaginosas o acuosas, además, las suspensiones, las emulsiones o
los implantes, para la aplicación tópica los ungüentos, las cremas
o los polvos. Los nuevos compuestos pueden emplearse también
liofilizados, y los liofilizados obtenidos pueden aplicarse, por
ejemplo, para la obtención de preparaciones inyectables. Las
preparaciones indicadas pueden estar esterilizadas y/o pueden
contener productos auxiliares, tales como los agentes
lubrificantes, los conservantes, los estabilizantes y/o los
humectantes, los emulsionantes, las sales para influenciar la
presión osmótica, las substancias tampón, los colorantes, los
mejoradores del sabor y/o varios productos activos adicionales, por
ejemplo una o varias vitaminas.
El objeto de la invención está constituido,
especialmente, por los compuestos de la fórmula I representados en
los ejemplos siguientes así como sus sales fisiológicamente
compatibles y/o solvatos como inhibidor de la PDE VII así como su
empleo para la obtención de un medicamento para la lucha contra las
enfermedades alergénicas, el asma, la bronquitis crónica, la
dermatitis atópica, la soriasis y otras enfermedades de la piel, las
enfermedades inflamatorias, las enfermedades autoinmunes, tal como
por ejemplo la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el
Morbus Crohn, la Diabetes mellitus o la colitis ulcerosa, la
osteoporosis, las reacciones de rechazo a los transplantes, la
caquexia, el crecimiento tumoral o la metástasis tumoral, la sepsis,
los trastornos de la memoria, la arterosclerosis y el SIDA.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos siguientes se refieren a
preparaciones farmacéuticas:
Ejemplo
A
Se ajusta una solución de 100 g de un inhibidor
de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I y 5 g de hidrógenofosfato
disódico en 3 litros de agua bidestilada a pH 6,5 con ácido
clorhídrico 2 n, se filtra de manera estéril, se envasa en viales
para inyección, se liofilizan bajo condiciones estériles, y se
cierran en medio estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de
producto activo.
Ejemplo
B
Se funde una mezcla de 20 g de un inhibidor de
la fosfodiesterasa VII de la fórmula I con 100 g de lecitina de
soja y 1.400 g de manteca de cacao, se cuela en moldes, y se deja
enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de producto activo.
Ejemplo
C
Se prepara una solución a partir de 1 g de un
inhibidor de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I, de 9,38 g de
NaH_{2}PO_{4} . 2H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4} .
12H_{2}O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua
bidestilada. Se ajusta a pH 6,8, se enrasa a 1 litro, y se
esteriliza mediante irradiación. Esta solución se puede emplear en
forma de colirio.
Ejemplo
D
Se mezcla 500 mg de un inhibidor de la
fosfodiesterasa VII de la fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo
condiciones asépticas.
\newpage
Ejemplo
E
Se prensa una mezcla de 1 kg de un inhibidor de
la fosfodiesterasa VII de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de
almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio
de modo habitual para dar tabletas, de tal manera que cada tableta
contenga 10 mg de producto activo.
Ejemplo
F
Se prensan tabletas de manera análoga a la del
ejemplo E, y a continuación se revisten, de modo habitual, con un
revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y
colorante.
Ejemplo
G
Se cargan 2 kg de un inhibidor de la
fosfodiesterasa de la fórmula I, de manera habitual, en cápsulas de
gelatina dura, de tal manera que cada cápsula contenga 20 mg de
producto activo.
Ejemplo
H
Se filtra de manera estéril, una solución de 1
kg de un inhibidor de la fosfodiesterasa VII de la fórmula I en 60
litros de agua bidestilada, se envasa en ampolla, se liofiliza bajo
condiciones estériles y se cierran de manera estéril. Cada ampolla
contiene 10 mg de producto activo.
Ejemplo
I
Se disuelve 14 g de un inhibidor de la
fosfodiesterasa VII de la fórmula I en 10 litros de solución
isotónica de NaCl, y se envasa la solución en recipientes
pulverizadores usuales en el comercio, con mecanismo de bomba. La
solución puede pulverizarse en la boca o en la nariz. Una embolada
de pulverizado (aproximadamente 0,1 ml) corresponde a una dosis de
aproximadamente 0,14 mg.
Claims (2)
1. Preparación farmacéutica,
caracterizada por un contenido en, al menos, un inhibidor de
la fosfodiesterasa VII de la fórmula I
en la
que
R^{1}, R^{2} significan
respectivamente, independientemente entre sí, H, A, OA, SA o
Hal,
- R^{3}
- significa H o A,
- R^{4}
- significa A o NH_{2},
- R^{5}
- significa H, NH_{2}, NHA o NA_{2},
- A
- significa alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, donde pueden estar reemplazados 1 a 7 átomos de H por F y/o Cl, alquenilo, cicloalquilo o alquilencicloalquilo,
- Hal
- significa F, Cl, Br o I,
y/o una de sus sales
fisiológicamente compatibles y/o uno de sus
solvatos.
2. Empleo de los compuestos la fórmula I según
la reivindicación 1 y/o sus sales fisiológicamente compatibles o
solvatos para la obtención de un medicamento para la lucha contra
las enfermedades alergénicas, el asma, la bronquitis crónica, la
dermatitis atópica, la soriasis y otras enfermedades de la piel, las
enfermedades inflamatorias, las enfermedades autoinmunes, tales
como, por ejemplo, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple,
el Morbus Crohn, la Diabetes mellitus o la colitis ulcerosa, la
osteoporosis, las reacciones de rechazo a los transplantes, la
caquexia, el crecimiento tumoral o las metástasis tumorales, la
sepsis, los trastornos de la memoria, la arterosclerosis y el
SIDA.
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