RU2271359C2 - 5-аминоалкилпиразоло[4,3-d]пиримидины - Google Patents

5-аминоалкилпиразоло[4,3-d]пиримидины Download PDF

Info

Publication number
RU2271359C2
RU2271359C2 RU2003100508/04A RU2003100508A RU2271359C2 RU 2271359 C2 RU2271359 C2 RU 2271359C2 RU 2003100508/04 A RU2003100508/04 A RU 2003100508/04A RU 2003100508 A RU2003100508 A RU 2003100508A RU 2271359 C2 RU2271359 C2 RU 2271359C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
propyl
pyrazolo
chloro
amino
Prior art date
Application number
RU2003100508/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003100508A (ru
Inventor
Рохус ЙОНАС (DE)
Рохус ЙОНАС
Пьер ШЕЛЛИНГ (DE)
Пьер ШЕЛЛИНГ
Мари ХРИСТАДЛЕР (DE)
Мария ХРИСТАДЛЕР
Норберт БАЙЕР (DE)
Норберт Байер
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of RU2003100508A publication Critical patent/RU2003100508A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2271359C2 publication Critical patent/RU2271359C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к 5-аминоалкилпиразоло[4,3-d] пиримидинам формулы (I):
Figure 00000001
в которой R1, R2 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга представляют собой C1-C8-алкильную группу; R3, R4 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга представляют собой C1-C8-алкоксигруппу или галоген; R5, R6 могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга представляют собой водород, линейную или разветвленную C1-C8-алкильную группу, которая может быть замещена одной или более гидроксильными группами, C1-C8-алкокси, амино, моно(С1-С8-алкил)амино, ди(С1-С8-алкил)амино, N-морфолино или пиридильной группами или совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенное гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит один или более дополнительных атомов азота и/или кислорода и которое замещено одной или более гидроксильными, C1-C8-алкилольными, C1-С6-олигогидроксиалкильными, амино, моно(С1-С8алкил)амино или ди(С1-С8алкил)аминогруппами. Указанные соединения ингибируют ц-ГМФ фосфодиэстеразу и могут применяться для лечения состояний сердечно-сосудистой системы и лечения нарушения потенции. Объектами изобретения также являются лекарственный препарат для ингибирования ц-ГМФ фосфодиэстеразы на основе указанных соединений, способ получения соединений формулы (I) и способ получения лекарственного препарата. 4 н. и 3 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к 5-аминоалкилпиразоло[4,3-(1]пиримидинам общей формулы (I)
Figure 00000003
в которой радикалы с R1 по R6 имеют значения, указанные в тексте, а также к их применению в качестве лекарственных препаратов, в частности в качестве ингибиторов ц-ГМФ фосфодиэстеразы.
Вещества, имеющие ц-ГМФ фосфодиэстеразо-ингибирующие свойства, были известны несколько лет. При патологическом возрастании уровня цикло-гуанозинмонофосфата (ц-ГМФ) они служат для его снижения. При помощи них предотвращают симптомы, имеющие место в случае повышенного уровня ц-ГМФ, такие как ингибирование и предотвращение воспаления, а также мышечная релаксация, подавляются и предотвращаются. Ингибиторы ц-ГМФ фосфодиэстеразы применяют, в частности, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, а также нарушений потенции.
Существуют различные классы молекулярных соединений, известных благодаря их ц-ГМФ фосфодиэстеразо-ингибирующим свойствам.
Таковыми являются, с одной стороны, хиназолины, которые описаны, например, в J. Med. Chem. 36, стр.3765 и далее (1993) и в J. Med. Chem. 37, стр.7106 и далее (1994).
С другой стороны, пиразолопиримидоны, описанные в WO 94/28902, также пригодны. Тут также описывается применение этого класса соединений для лечения импотенции.
Применение тиено[2,3-d]пиримидинов для лечения сердечно-сосудистых состояний и импотенции описано в Немецкой заявке, под шифром 19644228.1.
Наконец, в Немецкой заявке с шифром 19942474.8 описано применение пиразоло[4,3-d]пиримидинов, имеющих общую формулу
Figure 00000004
Заместители с R1 по R4 представляют собой гидроксильную группу, различные алкильные, алкокси или галогеновые группы или водород. Х представляет собой либо циклоалкильную группу, либо циклоалкиленовую группу, имеющую от 5 до 12 атомов С, фенильную или фенилметильную группу, либо линейную или разветвленную алкиленовую группу, имеющую от 1 до 10 атомов С, в которой одна или две группы СН2 могут быть заменены на группы -СН=СН- и в которой все группы, указанные выше для заместителя X, монозамещены группой: -СООН, С(O)O(С1-С6-алкил), -C(O)NH2, -С(O)NH[(С1-С6-алкил), -С(O)N(С1-С6-алкил)2 или -CN.
Целью настоящего изобретения является сделать доступными новые соединения, которые применяются в качестве лекарственных препаратов, там, где, в частности, применение ингибитора ц-ГМФ фосфодиэстеразы является желанным. Эту цель достигают при помощи соединения формулы
Figure 00000003
где
R1, R7 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга представляют собой водород или С1-C8-алкильную группу,
R3, R4 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга представляют собой водород, гидроксильную группу, линейную или разветвленную C1-C8-алкильную группу, C1-C8-алкоксигруппу или водород или совместно с атомами С, к которым они присоединены, образуют от 5- до 8-членное кольцо, которое кроме атомов углерода может необязательно содержать один или более атомов кислорода,
R5, R6 могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга представляют собой водород, линейную или разветвленную C1-C8-алкильную группу, которая может быть замещена одной или более гидроксильными, C1-C8-алкокси, аминовую, моно(C1-C8-алкил)аминовую, ди(C1-C8-алкил)аминовую, нитрильную, N-морфолино, фенильными, бензодиоксольной или пиридильной группами или С4-С7 циклоалкильной группой, или совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенное гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит один или более дополнительных атомов азота и/или кислорода, и которые замещены одной или более C1-C8-алкильными, гидроксильными, C1-C8-алкокси, C1-C8-алкилольными, C1-C8-олигогидроксиалкильными, амино, моно(C1-C8-алкил)амино, ди(С1-С8-алкил)амино, -SO2R7 или -C(O)R7 группами,
R7 представляет собой C1-C8-алкильную группу, C1-C8-фтороалкильную группу, фенильную группу, которая необязательно замещена алкильной, галогеновой или нитрильной группой, или бензодиоксольную группу.
Было обнаружено, что 5-аминоалкилпиразоло[4,3-d]пиримидины формулы (I), a также их физиологически переносимые соли имеют выгодные фармакологические свойства.
В частности, молекулы общей формулы (I) проявляют специфичное ингибирование ц-ГМФ фосфодиэстеразы. Эти соединения, таким образом, пригодны для лечения состояний сердечно-сосудистой системы и лечения и терапии нарушений потенции, которые проявляются в виде дисфункции эрекции.
Определение биологической активности соединений (I) по изобретению проводят, например, по способу, который описан в WO 93/06104. По этому способу аффинность соединений по изобретению относительно ц-ГМФ и ц-АМФ фосфодиэстеразы определяют, определив значения IC50. Значение IC50 здесь представляет собой концентрацию ингибитора, которая нужна для 50% ингибирования энзимной активности. Применяемые фосфодиэстеразы также можно выделить при помощи известных способов, описанных, например, W.J.Thompson и др. в Biochem. 10, стр.311 и далее (1971). Тесты можно проводить, например, при помощи измененного пакетного способа W.J.Thompson и М.М.Appleman, описанного в Biochem. 18, стр.5228 и далее (1979).
Эффективность соединений формулы (I) по изобретению при лечении и терапии нарушений потенции была продемонстрирована при помощи ингибирования вызванных фенилэфедрином взаимодействий в препаратах corpus carvenosum зайцев. В этом способе демонстрацию биологической активности преимущественно проводят по способу, описанному F.Holmquist и др. в J.Urol., 150, стр. с 1310 по 1350 (1993).
Выигрышные результаты получали, применяя соединения общей формулы (I), в которых радикалы с R1 по R5 имели значения, указанные ниже.
Радикалы R1, R2 различны, и их выбирают из группы, состоящей из водорода и линейных или разветвленных (С1-С4)-алкильных групп, R1, в частности, представляет собой метальную или этильную группу, а R2, в частности, представляет собой пропильную или бутильную группу,
Радикалы R3 и R4 могут быть одинаковыми или разными и расположены в позициях 3 и 4 фенильного кольца; они независимо друг от друга представляют собой водород, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу или галоген или совместно образуют пропиленовую, бутиленовую, пентиленовую, этиленокси, метиленокси или этилендиоксигруппу.
Радикалы R5 и R6 могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга представляют собой водород или C1-С6-алкильную группу, которая является незамещенной или замещена одной или более гидроксильной, метокси, этокси, нитрильной, метиламиновой, этиламиновой, диметиламиновой, диэтиламиновой, пиридильной, бензодиоксольной или N-морфолиногруппами, или циклопентильную или циклогексильную группу или R5, R6 образуют, совместно с атомом азота, с которым они связаны, пиперидинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное одной или более гидроксильной, гидроксикарбонильной, С1-С2-алкиламиновой, -SO2-R7 или -C(O)-R7 группами, причем R7 представляет собой C1-С3-алкильную группу, C1-С3-фтороалкильную группу, фенильную группу, замещенную одной или более алкильными или нитрильными группами, или бензодиоксольную группу.
Соединения по изобретению пригодны для применения в качестве лекарственных препаратов, возможно получать лекарственные препараты как для человеческой, так и для ветеринарной медицины.
При этих применениях соединения по изобретению часто применяют в виде их физиологически переносимых солей. Такими пригодными солями, в общем, являются соли металлов, например, соли щелочных металлов и щелочноземельных металлов, а также соли аммония, например, самого аммония или органических аминов.
Другой предпочтительной формой солей в случае соединений по изобретению являются кислотно-аддитивные соли. Их можно получить, используя традиционные способы, известные специалисту в данной области, например, при помощи реакции соединений по изобретению с соответствующей кислотой в инертном растворителе и последующего выделения соли, например, при помощи выпаривания. Примерами кислот, которые дают физиологически приемлемые соли, являются, с одной стороны, неорганические кислоты, такие как серная кислота, азотная кислота, галогенводородная кислота, например, соляная кислота или бромистоводородная кислота, фосфорные кислоты, например, ортофосфорная кислота, или сульфаминовая кислота.
С другой стороны, органические кислоты также образуют пригодные соли. Таковыми являются, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пиваловая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, сукциновая кислота, пимеловая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- и этансульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота, нафталенмоно- и -дисульфоновые кислоты, а также лаурилсерная кислота.
Для применения в качестве лекарственных препаратов соединения по изобретению или их физиологически приемлемые соли изготавливают, чтобы получить пригодные фармацевтические препараты. При этом их приводят в пригодную форму дозирования с по меньшей мере одни пригодным носителем или одним эксципиентом, который может быть твердым, жидким или полужидким. Такие фармацевтические препараты являются дополнительным предметом изобретения.
Пригодными носителями при этом являются традиционные органические и неорганические вещества, известные специалисту в данной области, которые выбирают согласно намеченному приему, т.е. энтеральному, парентеральному или топикальному. Общими примерами веществ этого типа являются вода, растительные масла, бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, глицерилтриацетат, желатин, углеводы, например, лактоза или крахмал, стеараты магния, тальк и петролейное желе. При выборе вышеупомянутых носителей следует позаботиться, конечно же, о том, чтобы они не вступали в реакцию с веществами по изобретению.
Примерами форм приема для орального приема, который является предпочтительной формой приема по изобретению, являются, в частности, таблетки, пилюли, таблетки с покрытием, капсулы, порошки, гранулы, сиропы, соки и капли.
В случае ректального приема можно применять, в частности, суппозитории, а в случае парентерального приема применяются растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, более того, суспензии, эмульсии и импланты также применяются.
Примеры для топикального нанесения включают мази, кремы и порошки.
Другая возможность состоит в лиофилизации соединений по изобретению. Лиофилизаты затем можно применять, например, для получения инъекционных препаратов.
Препараты веществ по изобретению также могут быть стерилизованными и/или могут содержать эксципиенты, такие как смазывающие вещества, консерванты, стабилизаторы и увлажнители, эмульгаторы, соли для оказания влияния на осмотическое давление, буферные вещества, красители и ароматизаторы. Примерами таких веществ являются витамины.
Дозировка веществ по изобретению предпочтительно составляет от 1 до 500 мг, в частности, от 5 до 100 мг на единицу дозирования. Дневные дозировки в данном случае составляют от 0,02 до 10 мг/кг веса тела. Однако справедливо, что конкретная доза может варьироваться в большой степени от пациента к пациенту, а также для каждого конкретного пациента и зависит от различных факторов. Такими факторами, например, активность конкретного применяемого соединения возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, пищи, принимаемой в период приема, времени приема и пути введения, уровня выделений, фармацевтической комбинации и сложности конкретного состояния.
Соединения формулы (I) по изобретению получают при помощи реакции соответствующего 5-галометилпиразоло[4,3-d]пиримидина общей формулы (IIa) с пригодным алкиламином формулы (III), как показано на следующем уравнении (1).
Figure 00000005
В формулах (IIa) и (III) заместители с R1 по R6 имеют значения, указанные в связи с формулой (I). Hal представляет собой атом галогена, предпочтительно хлора.
Реакцию по уравнению (1) проводят при температурах от -30 до 150°С, предпочтительно от 0 до 120°С. Реакцию в этом случае можно проводить с чистым веществом, без применения растворителя или используя пригодный растворитель. Пригодными, в общем, являются традиционные растворители, известные специалисту в данной области. Примерами являются углеводороды, такие как гексан, петролейный простой эфир, бензол, толуол и ксилол, хлорированные углеводороды, такие как трихлороэтилен, 1,2-дихлороэтан, тетрахлорид углерода, хлороформ и дихлорометан, спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, гликолевые эфиры, такие как этиленгликольмонометил и монометиловые эфиры, эитленгликольдиметиловый эфир, кетоны, такие как ацетон и бутанон, амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон и диметилформамид, нитрилы, такие как ацетонитрил, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, нитросоединения, такие как нитрометан и нитробензол, сложные эфиры, такие как этилацетат, а также смеси вышеупомянутых растворителей. В качестве растворителя предпочтительно применяют диметилформамид и/или N-метилпирролидон.
После завершения реакции полученное вещество обрабатывают традиционным способом, например, при помощи экстрагирования органическим растворителем после обработки водой, а соединение выделяют традиционным способом, например, отгонкой растворителя. Обычно полученный остаток рекристаллизируют для очистки.
5-галометилпиразоло[4,3-d]пиримидины общей формулы (IIa) можно получить из соответствующих 4-хлоропиразоло[4,3-d]пиримидинов при помощи реакции с соответствующим, необязательно замещенным бензиламином. Описание аналогичной реакции, при которой пиримидиновое кольцо замещено группой X, как было указано в формуле (II) выше, вместо галометильной функции, приведено в Немецкой заявке Заявителя с шифром 19942474.8. Описанные в ней условия реакции можно перенести на вещества по настоящему изобретению.
4-хлоропиразолопиримидины можно получить по способу, известному из литературы, см., например, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
Далее изобретение иллюстрируется более детально на следующих примерах. Температуры указаны в °С, а сокращения имеют значение, известное специалисту в данной области. Все продукты в этом случае обрабатывались после завершения реакции при помощи добавления воды и рН раствора устанавливали на значения между около 2 и 10 в зависимости от полученного продукта. Затем проводили экстрагирование при помощи этилацетата или дихлорометана, а органическую фазу отделяли и сушили. Растворитель затем удаляли перегонкой, а полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле и/или кристаллизацией.
Пример 1
Раствор 2 г 7-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-5-хлорометил-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидина в 10 мл. ДМФ обрабатывают 5 мл 3-аминопропанола и перемешивают при комнатной температуре на протяжении двух часов. Затем разводят водой и экстрагируют этилацетатом. Полученный после традиционной обработки продукт в виде масла растворяют в спиртовой HCl и обрабатывают этилацетатом до помутнения. Осажденные кристаллы отфильтровывают отсасыванием и рекристаллизируют из изопропанол/этил ацетата. 3,1 г 7-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-5-(3-гидроксипропиламинометил)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидина получают в виде его дигидрохлорида.
Т.пл.=207°C.
Пример 2
Реакцию проводили, как описано в Примере 1, с эквивалентным количеством 4-пиперидинола вместо 3-аминопропанола.
После обработки соответствующей кислотой 7-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-5-(4-гидроксипиперидинометил)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин получали в виде его дигидрохлорида.
Т.пл.=206°C.
Пример 3
Реакцию проводили, как описано в Примере 1, с эквивалентным количеством 2-гидроксилэтиламина вместо 3-аминопропанола.
После обработки соответствующей кислотой 7-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-5-(2-гидроксиэтиламинометил)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин получали в виде его дигидрохлорида.
Т.пл.=201°C.
Пример 4
Реакцию проводили, как описано в Примере 1, с эквивалентным количеством N-(2-гидроксиэтил)пиперазина вместо 3-аминопропанола.
После обработки соответствующей кислотой 7-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-5-(N-(2-гидроксиэтил)пиперазинометил)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин получали в виде его тригидрохлорида.
Т.пл.=176°C.
Пример 5
Реакцию проводили, как описано в Примере 1, с эквивалентным количеством 3-метоксипропиламина вместо 3-аминопропанола.
После обработки соответствующей кислотой 7-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-5-(3-метоксипропиламинометил)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-дипиримидин получали в виде его тригидрохлорида.
Т.пл.=211°C.
Пример 6
Реакцию проводили, как описано в Примере 1, с эквивалентным количеством N,N-диметилендиамина вместо 3-аминопропанола.
После обработки соответствующей кислотой 7-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-5-(N,N-диметиламиноэтиламинометил)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин затем получали в виде его тригидрохлорида.
Т.пл.=223°C.
Следующие ниже соединения получали аналогично:
(3-хлоро-4-метоксибензил)(1-метил-3-пропил-5-{[(пиридин-3-илметил)-амино]метил}-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-ил)амин
5-{[7-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-илметил]амино}пентан-1-ол
3-{4-[7-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-илметил]пиперазин-1-ил}пропан-1,2-диол
(3-хлоро-4-метоксибензил)-[4-(4-диметиламинопиперидин-1-илметил)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-ил]амин
2-{[7-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-илметил]этиламино}этанол
(3-хлоро-4-метоксибензил)-{1-метил-5-[(2-морфолин-4-илэтиламино)метил]-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-ил]амин
(2S,3S,4S,5R)-6-{[7-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-илметил]метиламино}гексан-1,2,3,4,5-пентаол.
Следующие ниже примеры относятся к фармацевтическим препаратам:
Пример А: Флаконы для инъекций
Раствор 100 г активного соединения формулы (I) и 5 г гидрогенфосфата динатрия в 3 л дважды дистиллированной воды доводят до рН 6,5 при помощи 2Н соляной кислоты, вносят в флаконы для инъекций, лиофилизируют в стерильных условиях и асептически укупоривают. Каждый флакон для инъекций включает 5 мг активного соединения.
Пример В: Суппозитории
Смесь 20 г активного соединения формулы (I) растапливают со 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, выливают в формы и дают остыть. Каждый суппозиторий включает 20 мг активного соединения.
Пример С: Раствор
Раствор готовят из 1 г активного соединения формулы (I), 9,38 г NaH2PO4·2H2O, 28,48 г Na2HPO4·12H2O и 0,1 г хлорида бензалкония в 940 мл. дважды дистиллированной воды. Раствор устанавливают на рН 6,8, доводят до 1 л и стерилизуют облучением. Этот раствор можно применять в виде глазных капель.
Пример D: Мазь
500 мг активного соединения формулы (I) смешивают с 99,5 г петролейного желе в асептических условиях.
Пример Е: Таблетки
Смесь 1 кг активного соединения формулы (I), 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния прессуют традиционным способом с получением таблеток, таким образом, что каждая таблетка включает 10 мг активного соединения.
Пример F: Таблетки с покрытием
Аналогично Примеру Е прессуют таблетки, а затем покрывают традиционным способом покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.
Пример G: Капсулы
2 кг активного соединения формулы (I) вносят в желатиновые капсулы традиционным способом, таким образом, что каждая капсула включает 20 мг активного соединения.
Пример Н: Ампулы
Раствор 1 кг активного соединения формулы (I) в 60 л дважды дистиллированной воды стерилизуют фильтрацией, вносят в ампулы, лиофилизируют при стерильных условиях и асептически укупоривают. Каждая ампула содержит 10 мг активного соединения.
Пример I: Спрей для ингаляций
14 г активного соединения формулы (I) растворяют в 10 мл изотонического раствора NaCl и раствор вносят в коммерчески доступные распылительные контейнеры, оснащенные помповым механизмом. Раствор можно распылять в рот или нос. Одно распыление (приблизительно 0,1 мл) соответствует дозе приблизительно 0,14 мг.

Claims (7)

1. 5-Аминоалкилпиразоло[4,3-d] пиримидины формулы (I):
Figure 00000006
в которой
R1, R2 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга представляют собой C1-C8-алкильную группу;
R3, R4 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга представляют собой C1-C8-алкоксигруппу или галоген;
R5, R6 могут быть одинаковыми или различными и независимо друг от друга представляют собой водород, линейную или разветвленную C1-C8-алкильную группу, которая может быть замещена одной или более гидроксильными группами, C1-C8-алкокси, амино, моно(С1-С8-алкил)амино, ди(С1-С8-алкил) амино, N-морфолино или пиридильной группами или совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенное гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит один или более дополнительных атомов азота и/или кислорода и которое замещено одной или более гидроксильными, С1-С8-алкилольными, С1-С6-олигогидроксиалкильными, амино, моно(С1-С8алкил)амино или ди(С1-С8алкил)аминогруппами.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
R1, R2 различны и их выбирают из группы, состоящей из линейных или разветвленных (С1-С4)алкильных групп, R1, в частности, представляет собой метильную или этильную группу, a R2 в частности представляет собой пропильную или бутильную группу,
R3 и R4 могут быть одинаковыми или различными и расположены в положениях 3 и 4 фенильного кольца; они независимо друг от друга представляют собой линейную или разветвленную C1-С6-алкоксигруппу или галоген,
R5, R6 могут быть одинаковыми или различными независимо друг от друга представляют собой водород, C1-С6-алкильную группу, которая является незамещенной или замещена одной или более гидроксильной, метокси, этокси, метиламиновой, этиламиновой, диметиламиновой, диэтиламиновой, пиридильной или N-морфолиногруппами, или R5, R6 образуют совместно с атомом азота, с которым они связаны, пиперидинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное одной или более гидроксильной группами или С1-С2-алкиламиногруппой.
3. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из 7-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(3-гидроксипропиламинометил)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидина,
7-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(4-гидроксипиперидинометил)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидина,
7-(3-хлор-4-метоксибензил-амино)-5-(2-гидроксиэтиламинометил)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d)пиримидина,
7-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(N-(2-гидроксиэтил)пиперазинометил)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло-[4,3-d]пиримидина,
7-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(3-метоксипропиламинометил)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидина,
7-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(N,N-диметиламиноэтиламинометил)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидина,
(3-хлор-4-метоксибензил)(1-метил-3-пропил-5-{[(пиридин-3-илметил)-амино]метил}-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-ил)амина,
5-{[7-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]-пиримидин-5-илметил]амино}пентан-1-ола,
3-{4-[7-(3-хлор-4-метокси-бензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-илметил]пиперазин-1-ил]пропан-1,2-диола,
3-хлор-4-метоксибензил)[5-(4-диметиламинопиперидин-1-илметил)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-ил]амина,
2-{[7-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-илметил]этил-амино}этанола,
(3-хлор-4-метоксибензил){1-метил-5-[(2-морфолин-4-илэтиламино)метил]-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-ил}амина,
(2S,3S,4S,5R)-6-{[7-(3-хлоро-4-метоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-илметил]-метиламино}гексан-1,2,3,4,5-пентаола или одной из их физиологически приемлемых солей.
4. Лекарственный препарат, включающий соединение по одному из пп.1-3 или одну из его физиологически приемлемых солей для ингибирования ц-ГФМ фосфодиэстеразы.
5. Лекарственный препарат по п.4, включающий соединение из группы, состоящей из
7-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(3-гидроксипропиламинометил)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидина,
7-(3-хлор-4-метокси-бензиламино)-5-(4-гидроксипиперидинометил)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидина,
7-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(2-гидроксиэтиламинометил)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]-пиримидина,
7-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(N-(2-гидроксиэтил)пиперазинометил)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]-пиримидина,
7-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(3-метоксипропиламинометил)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидина,
7-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(N,N-диметиламиноэтиламинометил)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидина,
(3-хлор-4-метоксибензил)(1-метил-3-пропил-5-{[(пиридин-3-илметил)амино]-метил}-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-ил)амина,
5-{[7-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-илметил]амино}пентан-1-ола,
3-{4-[7-(3-хлор-4-метоксибензил-амино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-илметил]-пиперазин-1-ил]пропан-1,2-диола,
(3-хлор-4-метоксибензил)[5-(4-диметиламинопиперидин-1-илметил)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло-[4,3-d]пиримидин-7-ил]амина,
2-{[7-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-илметил]этиламино}этанола,
(3-хлор-4-метоксибензил){1-метил-5-[(2-морфолин-4-илэтиламино)метил]-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-ил}-амина,
(2S,3S,4S,5R)-6-{[7-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-илметил]метил-амино}гексан-1,2,3,4,5-пентаола или одной из их физиологически приемлемых солей.
6. Способ получения 5-аминоалкилпиразоло[4,3-d] пиримидинов по одному из пп.1-3, отличающийся тем, что 5-галометилпиразоло[4,3-d] пиримидин общей формулы (IIa)
Figure 00000007
в которой заместители с R1 по R4 имеют значения, указанные в п.1,
подвергают реакции с алкиламином общей формулы (III)
Figure 00000008
в которой заместители R5 и R6 имеют значение, указанное в п.1, а полученное вещество необязательно очищают.
7. Способ получения лекарственного препарата, предназначенного для ингибирования ц-ГМФ фосфодиэстеразы, отличающийся тем, что соединение по пп.1-3 или одну из его физиологически приемлемых солей приводят в пригодную форму дозировки с, по меньшей мере, одним пригодным эксципиентом или носителем.
RU2003100508/04A 2000-06-29 2001-06-28 5-аминоалкилпиразоло[4,3-d]пиримидины RU2271359C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10031584A DE10031584A1 (de) 2000-06-29 2000-06-29 5-Aminoalkyl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine
DE10031584.4 2000-06-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003100508A RU2003100508A (ru) 2004-07-20
RU2271359C2 true RU2271359C2 (ru) 2006-03-10

Family

ID=7647151

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003100508/04A RU2271359C2 (ru) 2000-06-29 2001-06-28 5-аминоалкилпиразоло[4,3-d]пиримидины

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7060823B2 (ru)
EP (1) EP1296986B1 (ru)
JP (1) JP4964388B2 (ru)
KR (1) KR20030017558A (ru)
CN (1) CN1439011A (ru)
AR (1) AR028772A1 (ru)
AT (1) ATE519761T1 (ru)
AU (2) AU2001279700B2 (ru)
BR (1) BR0111915A (ru)
CA (1) CA2410399C (ru)
CZ (1) CZ20024054A3 (ru)
DE (1) DE10031584A1 (ru)
ES (1) ES2367704T3 (ru)
HU (1) HUP0301587A3 (ru)
MX (1) MXPA02012263A (ru)
NO (1) NO20026247L (ru)
PL (1) PL358551A1 (ru)
RU (1) RU2271359C2 (ru)
SK (1) SK17632002A3 (ru)
WO (1) WO2002000660A1 (ru)
ZA (1) ZA200209728B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19942474A1 (de) * 1999-09-06 2001-03-15 Merck Patent Gmbh Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine
DE10031585A1 (de) * 2000-06-29 2002-01-10 Merck Patent Gmbh 2-Aminoalkyl-thieno[2,3-d]pyrimidine
DE10058662A1 (de) * 2000-11-25 2002-05-29 Merck Patent Gmbh Verwendung von Pyrazolo[4,3-d]pyrimidinen
UA80871C2 (en) * 2003-04-29 2007-11-12 Pfizer Ltd 5,7-diaminopyrazolo[4,3-d]pyrimidines useful in the treatment of hypertension
GEP20084329B (en) 2003-04-29 2008-03-25 Pfizer Ltd 5,7-diaminopyrazolo [4,3-d] pyrimidines useful in the treatment of hypertension
US7572799B2 (en) * 2003-11-24 2009-08-11 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors
GB0327323D0 (en) * 2003-11-24 2003-12-31 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
GB0327319D0 (en) * 2003-11-24 2003-12-24 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
CA2562251C (en) * 2004-04-07 2009-04-28 Pfizer Inc. Pyrazolo'4,3-d pyrimidines
EP1809632A2 (en) * 2004-10-28 2007-07-25 Pharmacia & Upjohn Company LLC Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine derivatives useful as pde-5 inhibitors
AU2006245416B2 (en) * 2005-05-12 2012-02-23 Pfizer Inc. Anhydrous crystalline forms of N-[1-(2-ethoxyethyl)-5-(N-ethyl-N-methylamino)-7-(4-methylpyridin-2-yl-amino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-3-carbonyl]methanesulfonamide
NL2000291C2 (nl) 2005-11-10 2009-02-17 Pfizer Prod Inc 1-(1-(2-ethoxyethyl)-3-ethyl-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H- pyrazool(4,3-d)pyrimidine-5-yl)piperidine-4-carbonzuur en zouten daarvan.
DE102012200360A1 (de) * 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte Triazine und ihre Verwendung
CA2782774A1 (en) * 2012-07-06 2014-01-06 Pharmascience Inc. Protein kinase inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5075310A (en) 1988-07-01 1991-12-24 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Pyrimidone derivatives as bronchodilators
JP2657760B2 (ja) 1992-07-15 1997-09-24 小野薬品工業株式会社 ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
GB9311920D0 (en) 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9423911D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5869486A (en) * 1995-02-24 1999-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds
DE19644228A1 (de) 1996-10-24 1998-04-30 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
DE19752952A1 (de) * 1997-11-28 1999-06-02 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
DE19942474A1 (de) 1999-09-06 2001-03-15 Merck Patent Gmbh Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DUMAITRE В., DODIC N. Synthesis and cyclic GMP phosphodiesterase inhibitory activity of series of 6-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidones. J. Med. Chem. 1996, Apr. 12, 39(8), 1635-44. *

Also Published As

Publication number Publication date
SK17632002A3 (sk) 2003-05-02
KR20030017558A (ko) 2003-03-03
PL358551A1 (en) 2004-08-09
NO20026247D0 (no) 2002-12-27
NO20026247L (no) 2002-12-27
ES2367704T3 (es) 2011-11-07
AU7970001A (en) 2002-01-08
BR0111915A (pt) 2003-05-13
JP2004501921A (ja) 2004-01-22
WO2002000660A1 (de) 2002-01-03
ZA200209728B (en) 2004-03-12
HUP0301587A2 (hu) 2003-09-29
ATE519761T1 (de) 2011-08-15
DE10031584A1 (de) 2002-01-10
US7060823B2 (en) 2006-06-13
CA2410399C (en) 2010-02-16
CA2410399A1 (en) 2002-01-03
AU2001279700B2 (en) 2006-08-24
CZ20024054A3 (cs) 2003-04-16
EP1296986A1 (de) 2003-04-02
HUP0301587A3 (en) 2005-11-28
CN1439011A (zh) 2003-08-27
US20040029900A1 (en) 2004-02-12
AR028772A1 (es) 2003-05-21
JP4964388B2 (ja) 2012-06-27
EP1296986B1 (de) 2011-08-10
MXPA02012263A (es) 2003-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2197492C2 (ru) Тиенопиримидины с ингибирующим действием по отношению к фосфодиэстеразе v (pde v), способ их получения и фармацевтическая композиция
ES2338234T3 (es) Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas.
RU2271359C2 (ru) 5-аминоалкилпиразоло[4,3-d]пиримидины
US6737436B1 (en) Pyrrole derivatives as phosphodiesterase VII inhibitors
WO2001087038A2 (en) β-CARBOLINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF PHOSPHODIESTERASE
AU2001261167A1 (en) Beta-carboline derivatives useful as inhibitors of phosphodiesterase
MX2010008269A (es) Inhibidores de hsp90.
US6800625B2 (en) Substituted 2,4-dihydro-pyrrolo[3,4-b]quinolin-9-one derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors
RU2224760C2 (ru) Конденсированные тиенопиримидины с ингибирующим фосфодиэстеразу V действием, способ их получения и фармацевтическая композиция
CA2388729A1 (en) Imidazopyridine derivatives as phosphodiesterase vii inhibitors
EP1109814B1 (en) 5-heterocyclyl pyrazolo 4,3-d]pyrimidin-7-ones for the treatment of male erectile dysfunction
RU2261863C2 (ru) 2-аминоалкилтиено[2,3-d]пиримидины, способ их получения, лекарственный препарат и способ его получения
KR20030055338A (ko) 피라졸로[4,3-ｄ]피리미딘의 용도
WO2001003644A9 (en) Pyrazolopyrimidinone derivatives conjugated to thiophene moieties or benzo [fused] 5-membered heterocycles for erectile dysfunction
AU2004201386A1 (en) 5-heterocyclyl pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones for the treatment of male erectile dysfunction

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20060629