JP2004501921A - 5−アミノアルキルピラゾロ[4,3−d]ピリミジン - Google Patents
5−アミノアルキルピラゾロ[4,3−d]ピリミジン Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、基R1からR6が本文に示した意味を有する一般式(I)の5−アミノアルキルピラゾロ[4,3−d]ピリミジンおよび薬剤、特にc−GMPホスホジエステラーゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【0002】
【化3】
【0003】
ここ数年の間に、c−GMPホスホジエステラーゼを阻害する特性を有する物質がわかってきた。それらはシクロ−グアノシンモノホスフェート(c−GMP)濃度が病的に上昇すると、ホスホジエステラーゼの濃度が低下するように作用する。これによって、c−GMP濃度が上昇した場合に生じる症状、たとえば炎症の阻害および予防、および筋肉弛緩が抑制または妨害される。c−GMPホスホジエステラーゼ阻害剤は、とりわけ心臓血管疾患および性的能力障害の治療に使用される。
【0004】
c−GMPホスホジエステラーゼ阻害特性が知られている様々な種類の分子化合物が存在する。
【0005】
その一つはキナゾリンであり、たとえば、J.Med.Chem.36、page 3765ff(1993)およびJ.Med.Chem.37、page 7106ff(1994)で記載されている。
【0006】
他方、WO94/28902に記載されたピラゾロピリミドンもまた適している。インポテンスの治療用にこの種の物質を使用することもまた、ここに開示されている。
【0007】
心臓血管症状およびインポテンスを治療するためにチエノ[2,3−d]ピリミジンを使用することは、ドイツ特許出願番号196 44 228.1に開示されている。
【0008】
最後に、ドイツ特許出願番号199 42 474.8では、下式の一般式を有するピラゾロ[4,3−d]ピリミジンの使用が記載されている。
【0009】
【化4】
【0010】
ここで、置換基R1からR4は水酸基、種々のアルキル基、アルコキシ基またはハロゲン基または水素である。Xは5個から12個のC原子を有するシクロアルキル基またはシクロアルキレン基、フェニルまたはフェニルメチル基または1個から10個のC原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレン基で、そのアルキレン基の1個または2個のCH2基を−CH=CH−基によって置換することができ、かつ置換基Xについて前に定義した基は全て、−COOH、C(O)O(C1〜C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)2または−CN基によって一置換されている。
【0011】
本発明の目的は、薬剤として使用される、特にc−GMPホスホジエステラーゼ阻害剤としての使用が所望される有用な新規化合物を提供することである。この目的は、
次式の化合物
【0012】
【化5】
【0013】
式中、R1、R2は同一であるか異なっており、互いに独立して水素またはC1〜C8アルキル基であり、
R3、R4は同一であるか異なっており、互いに独立して水素、水酸基、直鎖または分枝鎖C1〜C8アルキル基、C1〜C8アルコキシ基またはハロゲンであるか、またはそれらが結合しているC原子と一緒になって、場合によっては炭素原子のほかにも1個または複数の酸素原子を含むことが可能な5員から8員までの環を形成し、
R5、R6は同一であるか異なっており、互いに独立して水素、1個または複数のヒドロキシル、C1〜C8アルコキシ、アミン、モノ(C1〜C8アルキル)アミン、ジ(C1〜C8アルキル)アミン、ニトリロ、N−モルホリノ、フェニル、ベンゾジオキソールまたはピリジル基によって置換され得る直鎖または分枝鎖C1〜C8アルキル基、またはC4〜C7シクロアルキル基であるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によってはさらに1個または複数の窒素原子および/または酸素原子を含み、かつ1個または複数のC1〜C8アルキル、ヒドロキシル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8アルキロール、C1〜C6オリゴヒドロキシアルキル、アミノ、モノ(C1〜C8アルキル)アミノ、ジ(C1〜C8アルキル)アミノ、−SO2R7または−C(O)R7基によって置換された飽和複素環を形成し、
R7はC1〜C8アルキル基、C1〜C8フルオロアルキル基、場合によってはアルキル、ハロゲンまたはニトリル基によって置換されたフェニル基またはベンゾジオキソール基である化合物によって実現される。
【0014】
式(I)の5−アミノアルキルピラゾロ[4,3−d]ピリミジンおよびそれらの生理学的に許容される塩は薬理学的に有利な特性を有することが見出された。
【0015】
特に、一般式(I)の分子はc−GMPホスホジエステラーゼを特異的に阻害する。したがって、これらの化合物は特に、心臓血管系症状の治療および勃起機能障害の形で現われる性的能力障害の治療に適している。
【0016】
本発明による化合物(I)の生体活性の測定は、たとえばWO93/06104に記載された方法によって実施する。この方法では、本発明による化合物のc−GMPおよびc−AMPホスホジエステラーゼに対する親和性はIC50値の測定によって測定する。ここで、IC50値とは、酵素活性を50%阻害するために必要な阻害剤の濃度のことである。ここで使用したホスホジエステラーゼは、たとえばW.J.Thompsonら、Biochem.10、page 311ff(1971)に記載された公知の方法によって単離することができる。この試験は、たとえば、Biochem.18、page5228ff(1979)に記載されたW.J.ThompsonおよびM.M.Applemanのバッチ法変法によって実施することができる。
【0017】
本発明による式(I)の化合物の性的能力障害の処置および治療における効果は、フェニルエフェドリンによって誘導されたウサギの陰茎海綿体試料の収縮の阻害によって示された。この方法では、J.Urol.、150、page 1310から1350(1993)にF.Holmquistらによって記載された方法によって生体活性は都合良く示された。
【0018】
基R1からR5が以下に示した意味を有する一般式(I)の化合物を使用すると、有利な結果が得られた。
【0019】
基R1、R2は異なっており、水素および直鎖または分枝鎖(C1〜C4)アルキル基から成る群から選択され、R1は特にメチルまたはエチル基であり、R2は特にプロピルまたはブチル基である。
【0020】
基R3およびR4は同一であるか異なっていてもよく、フェニル環の3位および4位に位置しており、かつ互いに独立して水素、直鎖または分枝鎖(C1〜C6)アルキル基、直鎖または分枝鎖(C1〜C6)アルコキシ基またはハロゲンであるか、あるいは共にプロピレン、ブチレン、ペンチレン、エチレンオキシ、メチレンオキシまたはエチレンジオキシ基を形成する。
【0021】
基R5およびR6は同一であるか異なっていてもよく、互いに独立して水素または、非置換であるか、1個または複数のヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ニトリル、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピリジル、ベンゾジオキソールまたはN−モルホリノ基によって置換されたC1〜C6アルキル基、またはシクロペンチルまたはシクロヘキシル基であり、あるいはR5、R6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によっては1個または複数のヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、C1〜C2アルキルアミン、−SO2−R7または−C(O)−R7基によって置換されたピペリジニルまたはピペラジニル環を形成し、R7はC1〜C3アルキル基、C1〜C3フルオロアルキル基、1個または複数のアルキルまたはニトリル基によって置換されたフェニル基またはベンゾジオキソール基である。
【0022】
本発明による化合物は、薬剤として使用するのに適しており、ヒト用および家畜用両者の薬剤を調製することが可能である。
【0023】
これらの用途では、本発明による化合物は生理学的に許容される塩の形態で使用されることが多い。適しているのは一般に金属塩、たとえばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、およびアンモニウム塩、たとえばアンモニア自身または有機アミンの塩である。
【0024】
本発明による化合物の場合、他の好ましい塩の形態は酸添加塩である。これらは当業者に公知の通常の方法を使用して、たとえば、本発明による化合物を不活性溶媒に溶かしたそれぞれの酸と反応させ、その後たとえば留去によって塩を単離することによって調製することができる。一方では生理学的に許容される塩を生じる酸の例は、無機酸、たとえば、硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、たとえば、塩化水素酸または臭化水素酸、リン酸、たとえばオルトリン酸、またはスルファミン酸である。
【0025】
他方、有機酸もまた適切な塩を形成する。たとえば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−およびエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−および−ジスルホン酸、およびラウリル硫酸である。
【0026】
薬剤として使用するために、本発明による化合物およびそれらの生理学的に許容される塩を調剤して適切な製剤を形成する。この方法では、これらを少なくとも1種の適切な賦形剤または1種の医薬品添加物と一緒に、固体、液体または半液体であることが可能な適切な剤形に形成する。このような製剤は、本発明の他の主題である。
【0027】
ここで適切な賦形剤は、当業者に公知の通常の有機物質および無機物質であり、目的とする投与法、すなわち、腸内、非経口または局所投与に応じて選択する。この種の物質の一般的な例は、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、トリ酢酸グリセリル、ゼラチン、炭化水素、たとえば、乳糖またはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。上述の賦形剤を選択する際はもちろん、これらの賦形剤が本発明による物質と反応しないように注意するべきである。
【0028】
本発明による好ましい投与剤形である経口投与用の投与剤形の例は、特に、錠剤、丸剤、コーティング錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ、ジュースおよびドロップである。
【0029】
直腸投与の場合には、特に座剤を使用し、非経口投与の場合は液剤を使用し、好ましくは油性または水性液剤さらに懸濁剤、エマルジョンを使用し、そしてインプラントもまた使用される。
【0030】
局所塗布の例には、軟膏、クリームおよびパウダーが含まれる。
【0031】
他の可能性として本発明による化合物の凍結乾燥がある。凍結乾燥物を使用して、次に、たとえば注射用製剤を作製することができる。
【0032】
本発明による物質の調製物は、滅菌することが可能で、および/または潤滑剤、保存剤、安定化剤および湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩類、緩衝物質、着色剤およびフレイバリングなどの医薬品添加物を含めることが可能である。このような物質の例はビタミン類である。
【0033】
本発明による物質の用量は、用量単位当たり好ましくは1から500mg、特に5から100mgである。この場合、1日用量単位は、0.02から10mg/kg体重である。しかし、個々の用量は患者毎に大きく変化させることが可能で、それぞれの患者についてもまた、あらゆる種類の要素に左右されることは事実である。このような要素とは、たとえば、使用した特定の化合物の効果、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、投与期間中に摂取する食物、投与時間および投与経路、排泄速度、併用薬および特定の状態の重篤度である。
【0034】
本発明による式(I)の化合物は、以下の反応式(1)に示したように、対応する一般式(IIa)の5−ハロメチルピラゾロ[4,3−d]ピリミジンと式(III)の適切なアルキルアミンとの反応によって調製される。
【0035】
【化6】
【0036】
式(IIa)および(III)では、置換基R1からR6は式(I)に関して示した意味を有する。Halはハロゲン原子、好ましくは塩素である。
【0037】
式(1)による反応は、−30から150℃、好ましくは0から120℃の温度で実施する。この場合、反応は実質的に溶媒を使用しないか、または適切な溶媒を使用して実施することができる。適切な溶媒は、一般的に当業者等に公知の通常の溶媒である。例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンおよびキシレンのような炭化水素、トリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムおよびジクロロメタンのような塩素化炭化水素、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールのようなアルコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンのようなエーテル、エチレングリコールモノメチルおよびモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテルのようなグリコールエーテル、アセトンおよびブタノンのようなケトン、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドンおよびジメチルホルムアミドのようなアミド、アセトニトリルのようなニトリル、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド、ニトロメタンおよびニトロベンゼンのようなニトロ化合物、酢酸エチルのようなエステル、および前述の溶媒の混合物である。ジメチルホルムアミドおよび/またはN−メチルピロリドンが、溶媒として好ましく用いられる。
【0038】
反応完了後、得られた物質を通常の方法で、たとえば水で処理した後有機溶媒で抽出することによって処理し、通常の方法で、たとえば溶媒を蒸留することによって化合物を単離する。一般的に、得られた残渣を精製するために再結晶化する。
【0039】
一般式(IIa)の5−ハロメチルピラゾロ[4,3−d]ピリミジンは、適切な、場合によっては置換されたベンジルアミンと反応させることによって、対応する4−クロロピラゾロ[4,3−d]ピリミジンから調製する。上記の式(II)で定義したように、ピリミジン環をハロメチル基の代わりに基Xと置換した類似の反応は、本出願人のドイツ特許出願番号199 42 474.8に記載されている。そこで開示した反応条件は、本発明の物質に使用することができる。
【0040】
4−クロロピラゾロピリミジンは、文献において公知の方法で得ることができる。たとえば、Houben−Weyl、Methoden der organischen Chemie、Georg Thieme Verlag、Stuttgartを参照のこと。
【0041】
さて、本発明を以下の実施例でより詳細に例示する。ここでは、温度は℃で表し、略語は当業者等に公知の意味を有する。この場合、生成物は全て、反応完了後に水を添加し、得られた生成物に応じてpH値を約2から10の間に調整することによって処理した。次に、抽出は酢酸エチルまたはジクロロメタンで実施し、有機層を分離し、乾燥した。次いで、溶媒を蒸留によって除去し、得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィおよび/または結晶化によって精製した。
【0042】
実施例1
7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−クロロメチル−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン2gをDMF10mlに溶かした溶液を3−アミノプロパノール5mlで処理して、室温で2時間攪拌する。次に、水で希釈して酢酸エチルで抽出する。通常の処理の後得られた油性生成物をアルコール性HClに溶解して濁るまで酢酸エチルで処理する。沈殿した結晶を吸引濾過して、イソプロパノール/酢酸エチルで再結晶化する。7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−(3−ヒドロキシプロピルアミノメチル)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン3.1gが二塩化水素塩の形態で得られる。
M.p.=207°。
【0043】
実施例2
反応は実施例1で説明した通りに実施し、3−アミノプロパノールの代わりに等価量の4−ピペリジノールを使用した。
各酸で処理した後、7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−(4−ヒドロキシピペリジノメチル)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジンが二塩化水素塩の形態で得られた。
M.p.=206°。
【0044】
実施例3
反応は実施例1で説明した通りに実施し、3−アミノプロパノールの代わりに等価量の2−ヒドロキシエチルアミンを使用した。
各酸で処理した後、7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−(2−ヒドロキシエチルアミノメチル)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジンが二塩化水素塩の形態で得られた。
M.p.=201°。
【0045】
実施例4
反応は実施例1で説明した通りに実施し、3−アミノプロパノールの代わりに等価量のN−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンを使用した。
各酸で処理した後、7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジノメチル)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジンが三塩化水素塩の形態で得られた。M.p.=176°。
【0046】
実施例5
反応は実施例1で説明した通りに実施し、3−アミノプロパノールの代わりに等価量の3−メトキシプロピルアミンを使用した。
各酸で処理した後、7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−(3−メトキシプロピルアミノメチル)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジンが三塩化水素塩の形態で得られた。
M.p.=211°。
【0047】
実施例6
反応は実施例1で説明した通りに実施し、3−アミノプロパノールの代わりに等価量のN,N−ジメチレンジアミンを使用した。
各酸で処理した後、7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−(N,N−ジメチルアミノエチルアミノメチル)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジンが三塩化水素塩の形態で得られた。
M.p.=223°。
【0048】
以下が同様にして得られた。
(3−クロロ−4−メトキシベンジル)(1−メチル−3−プロピル−5−{[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル)アミン、5−{[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]−ピリミジン−5−イルメチル]アミノ}ペンタン−1−オール、3−{4−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]−ピリミジン−5−イルメチル]ピペラジン−1−イル]プロパン−1,2−ジオール、(3−クロロ−4−メトキシベンジル)[4−(4−ジメチルアミノピペリジン−1−イルメチル)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]アミン、2−{[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イルメチル]エチルアミノ}エタノール、(3−クロロ−4−メトキシベンジル){1−メチル−5−[(2−モルホリン−4−イルエチルアミノ)メチル]−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}アミン、(2S、3S、4S、5R)−6−{[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イルメチル]−メチルアミノ}ヘキサン−1,2,3,4,5−ペンタノール。
【0049】
以下の実施例は医薬製剤に関連する。
【0050】
実施例A:注射用バイアル
式(I)の活性化合物100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gの溶液を2回蒸留水3l中で2N塩酸を使用してpH6.5に調整し、注射用バイアルに分配し、滅菌条件下で凍結乾燥し、無菌状態で密封する。注射用バイアルそれぞれには活性化合物5mgが含まれる。
【0051】
実施例B:座剤
式(I)の活性化合物20gの混合物をダイズレシチン100gおよびココアバター1400gと融合させ、型に注いで冷却する。座剤はそれぞれには活性化合物20mgが含まれる。
【0052】
実施例C:溶剤
式(I)の活性化合物1g、NaH2PO4・2H2Oを9.38g、Na2HPO4・12H2Oを28.48g、塩化ベンザルコニウム0.1gを2回蒸留水940mlに溶かして溶剤を調製する。この溶液をpH6.8に調整し、1lにして、照射によって滅菌する。この溶液は点眼剤の形態で使用することができる。
【0053】
実施例D:軟膏
式(I)の活性化合物500gを滅菌条件下でワセリン99.5gと混合する。
【0054】
実施例E:錠剤
式(I)の活性化合物1kg、乳糖4kg、馬鈴薯デンプン1.2kg、タルク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を通常の方法で圧縮して、各錠剤が活性化合物10mgを含有するように錠剤を形成する。
【0055】
実施例F:コーティング錠剤
実施例Eと類似して、錠剤を圧縮し、次いで通常の方法でシュクロース、馬鈴薯デンプン、タルク、トラガカントおよび着色剤でコーティングする。
【0056】
実施例G:カプセル剤
各カプセルが活性成分20mgを含有するように、式(I)の活性化合物2kgを通常の方法で硬ゼラチンカプセルに充填する。
【0057】
実施例H:アンプル
2回蒸留水60lに溶かした式(I)の活性化合物1kgの溶液を滅菌濾過し、アンプルに分配し、滅菌条件下で凍結乾燥して、滅菌状態で密封する。各アンプルは活性化合物10mgを含有する。
【0058】
実施例I:吸入スプレー
式(I)の活性化合物14gをNaCl等張溶液10mlで溶解し、この溶液をポンプ機構を備えた市販の噴霧容器に充填する。この溶液は口または鼻に噴霧することができる。噴霧1回(約0.1ml)は、約0.14mgの用量に対応する。
Claims (11)
- 式(I)の化合物であって、
R3、R4は同一であるか異なっており、互いに独立して水素、水酸基、直鎖または分枝鎖C1〜C8アルキル基、C1〜C8アルコキシ基またはハロゲンであるか、またはそれらが結合しているC原子と一緒になって、場合によっては炭素原子のほかに1個または複数の酸素原子を含むことが可能な5員から8員までの環を形成し、
R5、R6は同一であるか異なっており、互いに独立して水素、1個または複数のヒドロキシル、C1〜C8アルコキシ、アミン、モノ(C1〜C8アルキル)アミン、ジ(C1〜C8アルキル)アミン、ニトリロ、N−モルホリノ、フェニル、ベンゾジオキソールまたはピリジル基によって置換され得る直鎖または分枝鎖C1〜C8アルキル基、またはC4〜C7シクロアルキル基であるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によってはさらに1個または複数の窒素原子および/または酸素原子を含み、かつ1個または複数のC1〜C8アルキル、ヒドロキシル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8アルキロール、C1〜C6オリゴヒドロキシアルキル、アミノ、モノ(C1〜C8アルキル)アミノ、ジ(C1〜C8アルキル)アミノ、−SO2R7または−C(O)R7基によって置換された飽和複素環を形成し、
R7はC1〜C8アルキル基、C1〜C8フルオロアルキル基、場合によってはアルキル、ハロゲンまたはニトリル基によって置換されたフェニル基またはベンゾジオキソール基である化合物。 - R1、R2が異なっており、水素または直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C4)アルキル基から成る群から選択され、R1は特にメチルまたはエチル基であり、R2は特にプロピルまたはブチル基であり、
R3およびR4は同一であるか異なっており、フェニル環の3位および4位に位置しており、かつ互いに独立して水素、直鎖または分枝鎖(C1〜C6)アルキル基、直鎖または分枝鎖(C1〜C6)アルコキシ基またはハロゲンであるか、または一緒にプロピレン、ブチレン、ペンチレン、エチレンオキシ、メチレンオキシまたはエチレンジオキシ基を形成し、
R5およびR6は同一であるか異なっており、互いに独立して水素または、非置換であるか、1個または複数のヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ニトリル、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピリジル、ベンゾジオキソールまたはN−モルホリノ基によって置換されたC1〜C6アルキル基、またはシクロペンチルまたはシクロヘキシル基であり、またはR5、R6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によっては1個または複数のヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、C1〜C2アルキルアミン、−SO2−R7または−C(O)−R7基によって置換されたピペリジニルまたはピペラジニル環を形成し、R7はC1〜C3アルキル基、C1〜C3フルオロアルキル基、1個または複数のアルキルまたはニトリル基によって置換されたフェニル基またはベンゾジオキソール基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - 7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−(3−ヒドロキシプロピルアミノメチル)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン、7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−(4−ヒドロキシピペリジノメチル)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン、7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−(2−ヒドロキシエチルアミノメチル)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン、7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−(N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジノメチル)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン、7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−(3−メトキシプロピルアミノメチル)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン、7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−(N,N−ジメチルアミノエチルアミノメチル)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン、(3−クロロ−4−メトキシベンジル)(1−メチル−3−プロピル−5−{[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル)アミン、5−{[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]−ピリミジン−5−イルメチル]アミノ}ペンタン−1−オール、3−{4−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]−ピリミジン−5−イルメチル]ピペラジン−1−イル}プロパン−1,2−ジオール、(3−クロロ−4−メトキシベンジル)[5−(4−ジメチルアミノピペリジン−1−イルメチル)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]アミン、2−{[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イルメチル]エチルアミノ}エタノール、(3−クロロ−4−メトキシベンジル){1−メチル−5−[(2−モルホリン−4−イルエチルアミノ)メチル]−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}アミン、(2S、3S、4S、5R)−6−{[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イルメチル]−メチルアミノ}ヘキサン−1,2,3,4,5−ペンタオールまたはそれらの生理学的に許容される塩類の1種。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物またはその生理学的に許容される塩の1種を含む薬剤。
- 7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−(3−ヒドロキシプロピルアミノメチル)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン、7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−(4−ヒドロキシピペリジノメチル)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン、7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−(2−ヒドロキシエチルアミノメチル)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン、7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−(N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジノメチル)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン、7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−(3−メトキシプロピルアミノメチル)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン、7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−(N,N−ジメチルアミノエチルアミノメチル)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン、(3−クロロ−4−メトキシベンジル)(1−メチル−3−プロピル−5−{[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル)アミン、5−{[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]−ピリミジン−5−イルメチル]アミノ}ペンタン−1−オール、3−{4−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]−ピリミジン−5−イルメチル]ピペラジン−1−イル}プロパン−1,2−ジオール、(3−クロロ−4−メトキシベンジル)[5−(4−ジメチルアミノピペリジン−1−イルメチル)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]アミン、2−{[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イルメチル]エチルアミノ}エタノール、(3−クロロ−4−メトキシベンジル){1−メチル−5−[(2−モルホリン−4−イルエチルアミノ)メチル]−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}アミン、(2S、3S、4S、5R)−6−{[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イルメチル]−メチルアミノ}ヘキサン−1,2,3,4,5−ペンタオール
からなる群からの一化合物またはそれらの生理学的に許容される塩類の一種を含む薬剤。 - c−GMPホスホジエステラーゼを阻害する薬剤を製造するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の一化合物またはそれらの生理学的に許容される塩の一種の使用。
- 心臓血管疾患用薬剤を製造するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の一化合物またはそれらの生理学的に許容される塩の一種の使用。
- 性的能力障害用薬剤を製造するための請求項1から3のいずれか一項に記載の一化合物またはそれらの生理学的に許容される塩の一種の使用。
- 7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−(3−ヒドロキシプロピルアミノメチル)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン、7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−(4−ヒドロキシピペリジノメチル)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン、7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−(2−ヒドロキシエチルアミノメチル)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン、7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−(N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジノメチル)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン、7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−(3−メトキシプロピルアミノメチル)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン、7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−(N,N−ジメチルアミノエチルアミノメチル)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン、(3−クロロ−4−メトキシベンジル)(1−メチル−3−プロピル−5−{[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]メチル}−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル)アミン、5−{[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]−ピリミジン−5−イルメチル]アミノ}ペンタン−1−オール、3−{4−[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]−ピリミジン−5−イルメチル]ピペラジン−1−イル}プロパン−1,2−ジオール、(3−クロロ−4−メトキシベンジル)[5−(4−ジメチルアミノピペリジン−1−イルメチル)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル]アミン、2−{[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イルメチル]エチルアミノ}エタノール、(3−クロロ−4−メトキシベンジル){1−メチル−5−[(2−モルホリン−4−イルエチルアミノ)メチル]−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−イル}アミン、(2S、3S、4S、5R)−6−{[7−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−メチル−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イルメチル]−メチルアミノ}ヘキサン−1,2,3,4,5−ペンタオールまたはそれらの生理学的に許容される塩類の1種から成る群から選択された一化合物を使用することを特徴とする請求項6から8のいずれか一項に記載の使用。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載の一化合物またはその生理学的に許容される塩の一種を、少なくとも一種の適切な添加物または賦形剤と共に適切な投与形にすることを特徴とする薬剤の製造方法。
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