CN100439371C - 可用于治疗高血压的5,7-二氨基吡唑并[4,3-d]嘧啶 - Google Patents
可用于治疗高血压的5,7-二氨基吡唑并[4,3-d]嘧啶 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物。
Description
本发明涉及一系列新颖的5，7-二氨基吡唑并[4，3-d]嘧啶，它们是环鸟苷酸一磷酸(cGMP)-特异性磷酸二酯酶5型抑制剂(以下称之为PDE-5抑制剂)，它们可用于治疗高血压和其他障碍，还涉及它们的制备方法、用于它们的制备中的中间体，并涉及含有它们的组合物以及所述化合物和组合物的用途。
i)高血压
血压(BP)取决于多种血液动力学参数的单独或联合影响。收缩压(SBP)是随着心脏收缩所达到的峰动脉压。舒张压(DBP)是随着心脏舒张所达到的最低动脉压。SBP与DBP之差被定义为脉压(pulsepressure，PP)。
高血压或BP升高被定义为SBP至少140mmHg和/或DBP至少90mmHg。借助这种定义，高血压在发达国家中的普遍性为成年人口的约20％，在60岁或更老的人群中上升至约60-70％，不过当在非临床环境中测量时，大部分这些高血压者具有正常的BP。这种60％老年高血压人口中有一些具有单纯收缩期高血压(ISH)，也就是说他们具有升高的SBP和正常的DBP。高血压与中风、心肌梗塞、心房纤颤、心衰、外周血管疾病和肾功能减退的风险增加有关(Fagard，RH；Am.J.Geriatric Cardiology 11(1)，23-28，2002；Brown，MJ and Haycock，S；Drugs 59(Suppl 2)，1-12，2000)。
高血压的病理生理学尚无定论。一般认为，高血压是心输出与外周血管抵抗之间失衡的结果，大多数高血压者具有异常的心输出和增加的外周抵抗，不过尚不确定哪个参数首先变化(Beevers，Getal.；BMJ 322，912-916，2001)。
在多种药理学类别中有大量药物是可用的，包括利尿剂、α-肾上腺素能拮抗剂、β-肾上腺素能拮抗剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂，不过对有效治疗高血压的需求尚未得到满足。
ii)PDE-5抑制剂
血管内皮细胞分泌一氧化氮(NO)。它作用于血管平滑肌细胞，引起鸟苷酸环化酶的活化和环鸟苷一磷酸(cGMP)的蓄积。cGMP的蓄积导致肌肉松弛和血管扩张。这种扩张减少了血管抵抗，因此引起血压降低。
cGMP被cGMP-特异性磷酸二酯酶水解为鸟苷5′-一磷酸(GMP)而失活。已经鉴别到一种重要的磷酸二酯酶，即磷酸二酯酶5型(PDE-5)。PDE-5的抑制剂会降低cGMP水解的速率，因此增强一氧化氮的作用。
已经报道了若干化学种类的PDE-5抑制剂，包括：吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(例如已公布的国际专利申请WO 93/06104，WO 98/49166，WO 99/54333，WO 00/24745，WO 01/27112和WO 01/27113)、吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮(例如已公布的国际专利申请WO 93/07149)、吡唑并[4，3-d]嘧啶(例如已公布的国际专利申请WO 01/18004)、喹唑啉-4-酮(例如已公布的国际专利申请WO 93/12095)、吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮(例如已公布的国际专利申请WO 94/05661)、嘌呤-6-酮(例如已公布的国际专利申请WO 94/00453)、六氢吡嗪并[2′，1′：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(例如已公布的国际专利申请WO95/19978)和咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪酮(例如已公布的国际专利申请WO 99/24433)。
它们已被提示作为治疗相关病症的药物，例如心绞痛，不过PDE-5抑制剂尚未被用作治疗高血压的药物。已知PDE-5抑制剂可用于治疗男性勃起功能障碍，例如西地那非、他达拉非和伐地那非。仍然需要新的PDE-5抑制剂，特别是改进了药动学和药效学性质的PDE与抑制剂。
WO 02/00660和WO 01/18004公开了具有PDE-5抑制作用的吡唑并[4，3-d]嘧啶，它们可以用于治疗心血管系统障碍。
按照第一方面，本发明提供式(I)化合物
其中
R1是选自RA、RB、RC和RD的环状基团，它们各自可选地被一个或多个
R7基团取代；
R2是氢或C1-C2烷基；
R3和R4各自独立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C3-C10环烷基，它们各自可选地被一个或多个R8基团取代，或者RE，它可选地被一个或多个R9基团取代，或者氢；
或者-NR3R4构成RF，它可选地被一个或多个R10基团取代；
R5是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C7环烷基，它们各自可选地被一个或多个选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C7环烷基和C3-C7环烷氧基的基团取代，或者氢；
R6可以连接在N1或N2处，它是R6A或氢；
R6A是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，它们各自可选地被C1-C6烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或或选自RJ、RK、RL和RM的环状基团取代，或者R6A是RN、C3-C7环烷基或C3-C7卤代环烷基，它们各自可选地被C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基取代；
R7是卤代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C3-C10卤代环烷基、氧代基、苯基、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R12、CONR12R13或CN；R8是卤代基、苯基、C1-C6烷氧基苯基、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R12、CONR12R13、CN、C3-C6环烷基、RG或RH，后二者可选地被一个或多个R9基团取代；
R9是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或CO2R12；
R10是卤代基、C3-C10环烷基、C3-C10卤代环烷基、苯基、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R13、CONR12R13、CN、氧代基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，后二者可选地被R11取代；
R11是OH、苯基、NR12R13或NR12CO2R14；
R12和R13各自独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R14是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
RA和RJ各自独立地是C3-C10环烷基或C3-C10环烯基，它们各自可以是单环的或者当存在适当数量的环原子时是多环的，并且它们可以稠合于
(a)单环芳族环，其选自苯环和含有至多三个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂芳族环，或者
(b)含有至多三个选自氮、氧和硫的杂原子的5-、6-或7-元杂脂族环；
RB和RK各自独立地是苯基或萘基，它们各自可以稠合于
(a)C5-C7环烷基或C5-C7环烯基环，
(b)含有至多三个选自氮、氧和硫的杂原子的5-、6-或7-元杂脂族环，或者
(c)含有至多三个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂芳族环；RC、RL和RN各自独立地是单环的或者当存在适当数量的环原子时是多环的饱和或部分不饱和环系，其中含有3至10个环原子，其中至少一个是选自氮、氧和硫的杂原子，该环可以稠合于C5-C7环烷基或C5-C7环烯基或者单环芳族环，选自苯环和含有至多三个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂芳族环；
RD和RM各自独立地是含有至多三个独立选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂芳族环，该环可以进一步稠合于
(a)第二个含有至多三个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂芳族环，
(b)C5-C7环烷基或C5-C7环烯基环，
(c)含有至多三个选自氮、氧和硫的杂原子的5-、6-或7-元杂脂族环，或者
(d)苯环；
RE、RF和RG各自独立地是单环的或者当存在适当数量的环原子时是多环的饱和环系，其中含有3至10个环原子，其中至少一个是选自氮、氧和硫的杂原子；
RH是含有至多三个独立选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂芳族环；
其互变体或药学上可接受的盐、所述化合物或互变体的溶剂化物或多晶型。
除非有相反指示，烷基或烷氧基可以是直链或支链的，含有1至8个碳原子，优选1至6个、特别是1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基和己基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基和正丁氧基。
除非有相反指示，烯基或炔基可以是直链或支链的，含有2至8个碳原子，优选2至6个、特别是2至4个碳原子，并且可以含有至多3条可以共轭的双键或叁键。烯基和炔基的实例包括乙烯基、烯丙基、丁二烯基和炔丙基。
除非有相反指示，环烷基或环烷氧基可以含有3至10个环原子，可以是单环的或者当存在适当数量的环原子时是多环的。环烷基的实例有环丙基、环戊基、环己基和金刚烷基。
除非有相反指示，环烯基可以含有3至10个环原子，可以是单环的或者当存在适当数量的环原子时是多环的，并且可以含有至多3条双键。环烯基的实例有环戊烯基和环己烯基。
芳基包括苯基、萘基、蒽基和菲基。
除非有相反指示，杂脂族环基含有3至10个环原子，其中至多4个可以是杂原子，例如氮、氧和硫，该环基可以是饱和或部分不饱和的。杂脂族环基的实例有环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基(thiolanyl)、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、环丁砜基(sulfolanyl)、二氧杂环戊烷基(dioxolanyl)、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噁烷基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基、氮杂
基、氧氮杂
基(oxazepinyl)、硫氮杂
基(thiaze pinyl)、噻唑啉基和二氮杂环庚烷基(diazapanyl)。
除非有相反指示，杂芳基含有3至10个环原子，其中至多4个可以是杂原子，例如氮、氧和硫。杂芳基的实例有呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、四唑基、三嗪基。另外，术语杂芳基包括稠合的杂芳基，例如苯并咪唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、噁唑并吡啶基、苯并呋喃基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯二甲酰亚氨基、苯并呋喃基、苯并二氮杂
基、吲哚基和异吲哚基。
为避免疑惑，氧代基-取代的杂芳族系统也被视为杂芳基，例如吡啶酮基、吡喃酮基、咪唑啉酮基等。
卤代基表示氟、氯、溴或碘。
卤代烷基包括单卤代烷基、多卤代烷基和全卤代烷基，例如2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、氯二氟甲基和三氯甲基。卤代烷氧基包括单卤代烷氧基、多卤代烷氧基和全卤代烷氧基，例如2-溴乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、氯二氟甲氧基和三氯甲氧基。卤代环烷基包括单卤代环烷基、多卤代环烷基和全卤代环烷基。
除非有相反指示，术语取代表示被一个或多个所定义的基团取代。在取代基可以选自大量供选基团的情况下，所选择的基团可以是相同或不同的。
在一种优选的实施方式中，R1是RA，它可选地被一个或多个R7基团取代；
RA是C3-C10环烷基，它可以是单环的或者当存在适当数量的环原子时是多环的，并且它们可以稠合于
(a)单环芳族环，选自苯环和含有至多三个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂芳族环，或者
(b)含有至多三个选自氮、氧和硫的杂原子的5-、6-或7-元杂脂族环。
优选地，RA是单环C3-C8环烷基。
更优选地，RA是单环C5-C7环烷基。
最优选地，RA是环戊基或环己基。
在另一种优选的实施方式中，R1是RB，它可选地被一个或多个R7基团取代。
优选地，RB是苯基。
在另一种优选的实施方式中，R1是RC，它可选地被一个或多个R7基团取代。
优选地，RC是单环饱和或部分不饱和的环系，其中含有3至8个环原子，其中至少一个是选自氮、氧和硫的杂原子。
更优选地，RC是单环饱和或部分不饱和的环系，含有5至7个环原子，其中至少一个是选自氮、氧和硫的杂原子。
更优选地，RC是单环饱和的环系，含有5至7个环原子，其中至少一个是选自氮、氧和硫的杂原子。
最优选地，RC是哌啶基。
在另一种优选的实施方式中，R1是RD，它可选地被一个或多个R7基团取代。
优选地，RD是含有至多三个独立选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂芳族环。
更优选地，RD是含有选自氮、氧和硫的杂原子、并且可选地在环中含有至多两个氮原子的5-元杂芳族环，或者包括1、2或3个氮原子的6-元杂芳族环。
更优选地，RD是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
最优选地，RD是吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
优选地，R7是卤代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氧代基、OR12或CONR12R13。
更优选地，R7是卤代基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、氧代基、C1-C3烷氧基、羟基或CONH(C1-C3烷基)。
最优选地，R7是氟代基、甲基、乙基、羟基、甲氧基、丙氧基、三氟甲基、氧代基或CONHMe。
优选地，R2是氢或甲基。
更优选地，R2是氢。
优选地，R3是氢、C1-C6烷基，它可选地被一个或多个R8基团取代，或者RE，它可选地被一个或多个R9基团取代；其中RE是单环的或者当存在适当数量的环原子时是多环的、饱和的环系，含有3至7个环原子，其中至少一个是选自氮、氧和硫的杂原子。
更优选地，R3是氢、C1-C4烷基，它可选地被一个或多个R8基团取代，或者RE，它可选地被一个或多个R9基团取代；其中RE是单环饱和的环系，含有3至7个环原子，其中至少一个是选自氮、氧和硫的杂原子。
在一种优选的实施方式中，R3是RE，它可选地被一个或多个R9基团取代；其中RE是单环饱和的环系，含有3至7个环原子，其中含有一个氮原子。
更优选地，RE是氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。
在另一种优选的实施方式中，R3是C1-C4烷基，它可选地被一个或多个R8基团取代，其中R8是卤代基、苯基、C1-C6烷氧基苯基、OR12、NR12R13、NR12CO2R14、CO2R12、CONR12R13、RG或RH，后二者可选地被一个或多个R9基团取代。
更优选地，R8是羟基、甲氧基、甲氧基苯基、NH2、NHMe、NMe2、NHCO2 tBu、NMeCO2 tBu、CO2H、CONHMe、RG或RH，后二者可选地被一个或多个R9基团取代。
在一种优选的实施方式中，R8是RG，它可选地被一个或多个R9基团取代，其中RG是单环饱和的环系，含有3至7个环原子，其中至少一个是选自氮、氧和硫的杂原子。
更优选地，RG是单环饱和的环系，含有3至7个环原子，其中含有一个氮原子以及可选地含有一个氧原子。
最优选地，RG是吡咯烷基、哌啶基或吗啉基。
在另一种优选的实施方式中，R8是RH，它可选地被一个或多个R9基团取代，其中RH是含有至多两个氮原子的5-或6-元杂芳族环。
更优选地，RH是吡唑基。
优选地，R9是甲基或CO2 tBu。
在另一种优选的实施方式中，R3是氢或C1-C4烷基，它可选地被一个或多个R8基团取代，或者R3是氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，它们各自可选地被一个或多个R9基团取代，其中R8是羟基、甲氧基、甲氧基苯基、NH2、NHMe、NMe2、NHCO2 tBu、NMeCO2 tBu、CO2H、CONHMe、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或吡唑基，后四者可选地被一个或多个R9基团取代，其中R9是甲基或CO2 tBu。
在一种优选的实施方式中，R4是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。
更优选地，R4是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
最优选地，R4是氢、甲基或乙基。
在另一种优选的实施方式中，-NR3R4构成RF，它可选地被一个或多个R10基团取代，其中RF是单环的或者当存在适当数量的环原子时是多环的、饱和的环系，含有3至10个环原子，其中含有至少一个氮原子并可选地含有一个选自氧和硫的其他原子。
更优选地，RF是单环的或者当存在适当数量的环原子时是多环的、饱和的环系，含有3至10个环原子，其中含有一个或两个氮原子并可选地含有一个选自氧和硫的其他原子。
最优选地，RF选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基、高哌嗪基、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基、2，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-2-基、3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基、3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、1，4-二氮杂二环[4.3.0]壬-4-基和1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基。
优选地，R10是卤代基、OR12、NR12R13、NR12CO2R14、CO2R13、氧代基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，后二者可选地被R11取代。
更优选地，R10是卤代基、甲基、乙基、异丙基、羟基、甲氧基、NH2、NHMe、NMe2、NHCO2 tBu、CO2H、CO2 tBu、氧代基、苄基、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2或-CH2NMeCO2 tBu。
在特别优选的实施方式中，-NR3R4构成哌嗪环，它可选地被一个或两个甲基取代，和/或被-CH2-或-CH2CH2-基团桥连。适合的桥连哌嗪包括2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基、3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基和3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基环系。
在另一种优选的实施方式中，R3是C1-C6烷基，它被一个R8基团取代，或者RE，它被一个R9基团取代；或者-NR3R4构成环状基团RF，它被一个R10基团取代，R8、R9和R10都是CO2H。
优选地，R5是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，它们各自可选地被羟基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基取代。
在一种更优选的实施方式中，R5是C1-C4烷基、羟甲基或C1-C4烷氧基甲基。
在另一种更优选的实施方式中，R5是甲基、乙基或丙基，它们各自可选地被羟基、甲氧基或乙氧基取代。
最优选地，R5是甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟甲基、甲氧基甲基或乙氧基甲基。
优选地，R6是R6A。
当R6是氢时，其中R6连接在N1和N2处的式(I)化合物是互变体。这些互变体将趋于在固体和溶液状态下均共存，会不容易分离。每种互变体在任意平衡混合物中的含量将取决于这两种形式的相对热力学稳定性。在大多数情况下，1H-互变体将趋于是占优势的形式。
当R6是R6A时，可以区分式(I)化合物的两种区域异构体(regioisomer)。在一种优选的发明实施方式中，R6A位于N1上，得到式(IA)化合物：
在另一种实施方式中，R6A位于N2处，得到式(IB)化合物：
优选地，R6A是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，它们各自可选地被C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷氧基或者选自RJ、RL和RM的环状基团取代，或者R6A是RN；
RJ是C3-C7单环环烷基；
RL和RN各自独立地是单环的饱和或部分不饱和环系，含有4至7个环原子，其中至少一个是选自氮、氧和硫的杂原子；
RM是含有至多三个独立选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂芳族环。
更优选地，R6A是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，它们各自可选地被C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷氧基或者选自RJ、RL和RM的环状基团取代，或者R6A是RN；
RJ是环丙基或环丁基；
RL和RN各自独立地是单环的饱和环系，含有5或6个环原子，其中至少一个是选自氮、氧和硫的杂原子；
RM是含有选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂芳族环。
更优选地，R6A是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，它们各自可选地被C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、(C3-C6环烷基)甲氧基或者选自RJ、RL和RM的环状基团取代，或者R6A是RN；
RJ是环丙基或环丁基；
RL和RN各自独立地是单环的饱和环系，含有5或6个环原子，其中含有一个选自氮、氧和硫的杂原子；
RM是含有一个氮原子的5-或6-元杂芳族环。
更优选地，R6A是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，它们各自可选地被C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、(C3-C6环烷基)甲氧基、环丙基、环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或吡啶基取代，或者R6A是四氢吡喃基。
最优选地，R6A是甲基、乙基、异丙基、异丁基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、正丙氧基乙基、异丙氧基乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟乙氧基乙基、四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基、四氢吡喃基或吡啶基甲基。
特别优选的实施方式是这样的式(I)化合物，其中R6是连接在N1位的R6A，R6A是2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基。
式(I)化合物的优选实施方式是结合有两种或多种上述优选方案的那些。
特别优选的实施方式是这样的式(I)化合物，其中
R1是选自RA、RB、RC和RD的环状基团，它们各自可选地被一个或多个R7基团取代；
R2是氢或C1-C2烷基；
R3是氢、C1-C4烷基，它可选地被一个或多个R8基团取代，或者RE，它可选地被一个或多个R9基团取代；
R4是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
或者-NR3R4构成RF，它可选地被一个或多个R10基团取代；
R5是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C7环烷基，它们各自可选地被一个或多个选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C7环烷基和C3-C7环烷氧基的基团取代，或者氢；
R6是R6A或氢；
R6A是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，它们各自可选地被C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或选自RJ、RL和RM的环状基团取代，或者R6A是RN；
R7是卤代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C 2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C3-C10卤代环烷基、苯基、氧代基、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R12、CONR12R13或CN；R8是卤代基、苯基、C1-C6烷氧基苯基、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R12、CONR12R13、CN、RG或RH，后二者可选地被一个或多个R9基团取代；
R9是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或CO2R12；
R10是卤代基、C3-C10环烷基、C3-C10卤代环烷基、苯基、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R13、CONR12R13、CN、氧代基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，后二者可选地被R11取代；
R11是OH、苯基、NR12R13或NR12CO2R14；
R12和R13各自独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R14是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
RA是单环C3-C8环烷基；
RB是苯基；
RC是单环的饱和或部分不饱和环系，含有3至8个环原子，其中至少一个是选自氮、氧和硫的杂原子；
RD是含有至多三个独立选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂芳族环；
RE是单环的饱和环系，含有3至7个环原子，其中至少一个是选自氮、氧和硫的杂原子；
RF和RG各自独立地是单环的或者当存在适当数量的环原子时是多环的、饱和的环系，含有3至10个环原子，其中至少一个是选自氮、氧和硫的杂原子；
RH是含有至多三个独立选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂芳族环；
RJ是环丙基或环丁基；
RL和RN各自独立地是单环饱和的环系，含有5或6个环原子，其中至少一个是选自氮、氧和硫的杂原子；
RM是含有选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂芳族环。
更优选地，
R1是选自RA、RB、RC和RD的环状基团，它们各自可选地被一个或多个R7基团取代；
R2是氢或C1-C2烷基；
R3是氢、C1-C4烷基，它可选地被一个或多个R8基团取代，或者RE，它可选地被一个或多个R9基团取代；
R4是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
或者-NR3R4构成RF，它可选地被一个或多个R10基团取代；
R5是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，它们各自可选地被羟基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基取代；
R6是R6A或氢；
R6A是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，它们各自可选地被C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或选自RJ、RL和RM的环状基团取代，或者R6A是RN；
R7是卤代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氧代基、OR12或CONR12R13；
R8是卤代基、苯基、C1-C6烷氧基苯基、OR12、NR12R13、NR12CO2R14、CO2R12、CONR12R13、RG或RH，后二者可选地被一个或多个R9基团取代；
R9是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或CO2R12；
R10是卤代基、C3-C10环烷基、C3-C10卤代环烷基、苯基、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R13、CONR12R13、CN、氧代基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，后二者可选地被R11取代；
R11是OH、苯基、NR12R13或NR12CO2R14；
R12和R13各自独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R14是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
RA是单环C5-C7环烷基；
RB是苯基；
RC是单环饱和的环系，含有5至7个环原子，其中至少一个是选自氮、氧和硫的杂原子；
RD是含有选自氮、氧和硫的杂原子、并且可选地在环中含有至多另外两个氮原子的5-元杂芳族环，或者包括1、2或3个氮原子的6-元杂芳族环；
RE是单环饱和的环系，含有3至7个环原子，其中含有一个氮原子；
RF是单环的或者当存在适当数量的环原子时是多环的、饱和的环系，含有3至10个环原子，其中含有至少一个氮原子和可选的一个选自氧和硫的其他原子；
RG是单环饱和的环系，含有3至7个环原子，其中至少一个是选自氮、氧和硫的杂原子；
RH是含有至多两个氮原子的5-或6-元杂芳族环；
RL和RN各自独立地是单环饱和的环系，含有5或6个环原子，其中至少一个是选自氮、氧和硫的杂原子；
RM是含有选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂芳族环。
最优选的化合物是：
1-(2-乙氧基乙基)-3-甲基-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺，
1-(2-乙氧基乙基)-3-乙基-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺，
1-(2-乙氧基乙基)-3-乙基-N5-甲基-N5-(1-甲基哌啶-4-基)-N7-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二胺，
3-甲基-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-(2-正丙氧基乙基)-N-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺，
5-[(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-]-基]-1-(2-乙氧基乙基)-3-甲基-N-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺，
5-[(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-]-基]-1-(2-乙氧基乙基)-3-乙基-N-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺，
1-(2-乙氧基乙基)-N5，3-二甲基-N7-(4-甲基吡啶-2-基)-N5-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二胺，
1-(2-乙氧基乙基)-3-乙基-N5-甲基-N7-(4-甲基吡啶-2-基)-N5-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二胺，
1-(2-乙氧基乙基)-3-(甲氧基甲基)-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺，
1-(2-乙氧基乙基)-3-(甲氧基甲基)-N5，N5-二甲基-N7-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二胺，
{1-(2-乙氧基乙基)-5-[N-乙基-N-甲基氨基]-7-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基}甲醇，
1-(2-异丙氧基乙基)-3-甲基-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺，
1-(2-乙氧基乙基)-N5，3-二甲基-N5-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-N7-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二胺，
1-(2-乙氧基乙基)-3-乙基-N5-甲基-N7-(5-甲基吡啶-2-基)-N5-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二胺，
1-甲基-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-3-丙基-N-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺，
N-[5-((1R，4R)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-1-(2-乙氧基乙基)-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基吡啶-2-基胺，
N-[5-((1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-1-(2-乙氧基乙基)-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基吡啶-2-基胺，
N-{1-(2-乙氧基乙基)-3-甲氧基甲基-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}-6-甲基吡啶-2-基胺，
N-{3-甲基-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}嘧啶-4-基胺，
N-{5-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-甲基-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}-6-甲基吡啶-2-基胺，
N-{3-乙基-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}嘧啶-4-基胺，
N-{3-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}-6-甲基吡啶-2-基胺，
1-{3-甲基-7-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基}哌啶-4-羧酸，
N-{3-乙基-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}哒嗪-4-基胺，
N-{3-乙基-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}-2-甲基嘧啶-4-基胺，
3-乙基-N5-甲基-N5-(1-甲基哌啶-4-基)-N7-(6-甲基嘧啶-4-基)-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二胺，
N-{3-甲氧基甲基-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}-6-甲基吡啶-2-基胺，
N-{3-乙氧基甲基-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}-6-甲基吡啶-2-基胺，
N-{3-甲氧基甲基-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}-4-甲基吡啶-2-基胺，
1-{3-甲基-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基}哌啶-4-羧酸，
N-{3-乙氧基甲基-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}-4-甲基吡啶-2-基胺，
1-{3-乙基-7-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基}哌啶-4-羧酸，和
3，N5-二甲基-N5-(1-甲基哌啶-4-基)-N7-(6-甲基嘧啶-4-基)-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二胺，
及其互变体和药学上可接受的盐、所述化合物或互变体的溶剂化物和多晶型物。
式(I)化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐和碱盐(包括二盐)。
适合的酸加成盐是从生成无毒性盐的酸所生成的。实例包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、乙磺酸盐、富马酸盐、gluceptate、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、羟苯酰苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、磷酸氢盐、羟乙基磺酸盐、D-与L-乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、扑酸盐、磷酸盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、D-与L-酒石酸盐和甲苯磺酸盐。
适合的碱盐是从生成无毒性盐的碱所生成的。实例包括铝、精氨酸、苯乍生(benzathine)、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、氨基丁三醇和锌盐。
关于适合的盐的综述，参见Stahl and Wermuth，Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，Wiley-VCH，Weinheim，Germany(2002)。
式(I)化合物的药学上可接受的盐可以容易地这样制备，将式(I)化合物的溶液酌情与所需酸或碱的溶液混合在一起。盐可以从溶液中沉淀出来，过滤收集，或者可以借助蒸发溶剂回收。
根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括水合物和其中结晶溶剂可以被同位素取代的溶剂化物，例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6。
在本发明范围内还有包合物(clathrate)，即药物-宿主包埋配合物，其中与上述溶剂化物相反，该药物和宿主的含量是非化学计量的。关于这类配合物，参见J Pharm Sci，64(8)，1269-1288byHaleblian(August 1975)。
下文对式(I)化合物的全部称谓均包括对其盐和对式(I)化合物及其盐的溶剂化物与包合物的称谓。
本发明包括如上文所定义的式(I)化合物的多晶型物。
在本发明范围内还有所谓的式(I)化合物的“前体药物”。因而，式(I)化合物的某些衍生物本身具有很少或者没有药理活性，当在给药后被代谢时，生成具有所需活性的式(I)化合物。这类衍生物被称为“前体药物”。
根据本发明的前体药物例如可以这样生成，将存在于式(I)化合物中的适当官能度用本领域技术人员已知的某些“前体部分”代替，例如″Design of Prodrugs″，H Bundgaard(Elsevier，1985)所述。
最后，某些式(I)化合物本身可以充当其他式(I)化合物的前体药物。
含有一个或多个不对称碳原子的式(I)化合物可以存在两种或多种旋光异构体。若式(I)化合物含有烯基或亚烯基，则可能存在几何顺/反(或Z/E)异构体，若化合物含有例如酮基或肟基，则可能存在互变异构现象(互变异构)。由此可见，单一的化合物可以表现一种以上类型的异构现象。
在本发明的范围内包括式(I)化合物的所有旋光异构体、几何异构体和互变异构形式，包括表现一种以上类型异构现象的化合物，和一种或多种它们的混合物。
顺/反异构体可以借助本领域技术人员熟知的常规技术加以分离，例如分步结晶和色谱。
用于制备/分离个别立体异构体的常规技术包括适合的旋光纯前体的转化、外消旋物(或者盐或衍生物的外消旋物)的拆分，例如利用手性HPLC，或者非对映异构盐的分步结晶，所述盐是由外消旋物与适合的旋光活性酸或碱(例如酒石酸)的反应所生成的。
本发明还包括式(I)化合物的所有药学上可接受的同位素变体。同位素变体被定义为这样一种，其中至少一个原子被原子数相同、但是原子量不同于自然界常见原子量的原子所代替。
适合于包括在本发明化合物中的同位素实例包括氢的同位素，例如2H和3H；碳的同位素，例如13C和14C；氮的同位素，例如15N；氧的同位素，例如17O和18O；磷的同位素，例如32P；硫的同位素，例如35S；氟的同位素，例如18F；和氯的同位素，例如36Cl。
本发明化合物被同位素、例如氘、即2H取代可以因代谢稳定性更大而提供某些治疗上的优点，例如增加体内半衰期或减少剂量需求，因此在有些环境中可能是优选的。
式(I)化合物的某些同位素变体、例如结合有放射性同位素的那些可用于药物和/或底物组织分布研究。由于容易掺入和检测，放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)特别可用于这种目的。
式(I)化合物的同位素变体一般可以这样制备，即使用适合试剂的适当同位素变体，进行本领域技术人员已知的常规技术，或者实施类似于实施例和制备例所述的工艺。
式(I)化合物可以被冷冻干燥、喷雾干燥或者蒸发干燥，得到结晶性或无定形产物的固体物料、粉末或薄膜。微波或无线电频率干燥可以用于这种目的。
式(I)化合物是PDE-5的抑制剂。因此，在另一方面，本发明提供式(I)化合物或者其互变体、盐或溶剂化物作为药物的用途，特别是作为治疗其中PDE-5的抑制已知或者能够显示产生有益效果的疾病或病症的药物。
术语“治疗”包括缓解性、治愈性和预防性处置。
适合于用本发明化合物治疗的疾病和病症包括高血压(包括原发性高血压、肺动脉高血压、继发性高血压、单纯收缩期高血压、与糖尿病有关的高血压、与动脉粥样硬化有关的高血压和肾血管性高血压)、充血性心力衰竭、心绞痛(包括稳定型、不稳定型与变异性(Prinzmetal)心绞痛)、中风、冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、血管开放性减低的病症(例如经皮冠状动脉血管成形术后)、外周血管疾病、动脉粥样硬化、硝酸酯(盐)诱发的耐受性、硝酸酯(盐)耐受性、糖尿病、葡萄糖耐量减低、代谢综合征、肥胖、性功能障碍(包括男性勃起障碍、阳痿、女性性唤起障碍、阴蒂功能障碍、女性性欲过少症、女性性交痛症、女性性高潮功能障碍和由脊髓损伤引起的性功能障碍)、早产、先兆子痫、痛经、多囊性卵巢综合征、良性前列腺增生、膀胱出口阻塞、失禁、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸衰竭、支气管炎、慢性哮喘、变应性哮喘、变应性鼻炎、肠运动障碍(包括肠易激综合征)、川崎氏综合征、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、牛皮癣、皮肤坏死、瘢痕形成、纤维症、疼痛(特别是神经病性疼痛)、癌症、转移、秃发症、果钳形食管(nutcraker oesophagus)、肛裂和痔疮。
另一方面，本发明提供式(I)化合物或者其互变体、盐或溶剂化物制造药物的用途，该药物用于治疗其中PDE-5的抑制已知或者能够显示产生有益效果的疾病或病症，特别是在前段中列举的那些疾病和病症。
在优选的实施方式中，该疾病或病症是高血压。更优选地，它是原发性高血压、肺动脉高血压、继发性高血压、单纯收缩期高血压、与糖尿病有关的高血压、与动脉粥样硬化有关的高血压或肾血管性高血压。
在另一种优选的实施方式中，该疾病或病症是糖尿病。
另一方面，本发明提供治疗哺乳动物中PDE-5的抑制已知或者能够显示产生有益效果的障碍或病症的方法，该方法包含对所述哺乳动物给以治疗有效量的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物。
在优选的实施方式中，该疾病或病症是高血压。更优选地，它是原发性高血压、肺动脉高血压、继发性高血压、单纯收缩期高血压、与糖尿病有关的高血压、与动脉粥样硬化有关的高血压或肾血管性高血压。
在另一种优选的实施方式中，该疾病或病症是糖尿病。
本发明化合物可以单独或者与其他治疗剂联合使用。当与另一种治疗剂联合使用时，这两种药物的给药可以是同时或先后的。同时给药包括包含两种药物的单一剂型给药和两种药物在独立剂型中基本上同时给药。先后给药包括两种药物按照不同安排给药，只要在提供治疗的期间中有重叠即可。适合与式(I)化合物共同给药的药物包括阿司匹林、血管紧张素II受体拮抗剂(例如洛沙坦、坎地沙坦(candesartan)、替米沙坦(telmisartan)、缬沙坦、厄贝沙坦(irbesartan)和依普罗沙坦(eprosartan))、钙通道阻滞剂(例如氨氯地平)、β-阻滞剂(也就是β-肾上腺素能受体拮抗剂，例如索他洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔、卡维地洛和美托洛尔)、CI1027、CCR5受体拮抗剂、咪唑啉类、可溶性鸟苷酸环化酶活化剂、利尿剂(例如氢氯噻嗪、托拉塞米、氯噻嗪、氯噻酮和阿米洛利)、α-肾上腺素能拮抗剂(例如多沙唑嗪)、ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂(例如喹那普利、依那普利、雷米普利和赖诺普利)、醛固酮受体拮抗剂(例如依普利酮(eplerenone)和螺内酯)、中性内肽酶抑制剂、抗糖尿病剂(例如胰岛素、磺酰脲类(例如格列本脲、格列吡嗪和格列美脲)、格列酮类(例如罗西格列酮和吡格列酮)和甲福明)、胆固醇降低剂(例如阿托伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氯贝特和罗苏伐他汀)和α-2-δ配体(例如加巴喷丁、普加巴林(pregabalin)、[(1R，5R，6S)-6-(氨甲基)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-(氨甲基)环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)环庚基]甲基胺、(3S，4S)-(1-氨甲基-3，4-二甲基-环戊基)乙酸、(1α，3α，5α)-(3-(氨甲基)二环[3.2.0]庚-3-基)乙酸、(3S，5R)-3-氨甲基-5-甲基辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基壬酸和(3S，5R)-3-氨基-5-甲基辛酸)。
另一方面，本发明提供了药物组合物，其中包含式(I)化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物和第二种药学活性成分，所述第二种药学活性剂选自在前段中列举的那些。
本发明化合物可以单独或者与其他药物联合给药，一般将与一种或多种药学上可接受的赋形剂结合成制剂给药。术语“赋形剂”在本文中用于描述除本发明化合物以外的任意成分。赋形剂的选择将在很大程度上依赖于特定的给药方式。
本发明化合物可以被口服给药。口服给药可能牵涉吞咽，从而化合物进入胃肠道，或者可以采用口腔或舌下给药，于是化合物从口腔直接进入血流。
适合于口服给药的制剂包括固体制剂，例如片剂、含有颗粒、液体或粉末的胶囊剂、锭剂(包括液体填充的)、咀嚼剂、多微粒与纳米粒剂、凝胶剂、膜剂(包括粘膜贴剂)、卵状小体、喷雾剂和液体制剂。
液体制剂包括悬液、溶液、糖浆剂和酏剂。这类制剂可以被用作软或硬胶囊中的填充剂，通常包含载体，例如水、乙醇、丙二醇、甲基纤维素或适合的油，和一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可以借助固体的再生加以制备，例如从药囊制备。
本发明化合物也可以用在快速溶解的、快速崩解的剂型中，例如Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986(Liang和Chen，2001)中所述的那些。
根据本发明的典型片剂组合物可以包含：
| 成分 | ％w/w |
| 式(I)化合物 | 10.00* |
| 微晶纤维素 | 64.12 |
| 乳糖 | 21.38 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 3.00 |
| 硬脂酸镁 | 1.50 |
*根据药物活性调节用量。
典型的片剂可以利用制剂化学家已知的标准工艺加以制备，例如直接压制、造粒(干法、湿法或熔化)、熔化冻凝或挤出。片剂可以包含一层或多层，并且可以是包衣或未包衣的。
适合于口服给药的赋形剂实例包括载体，例如纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙、甘露糖醇和柠檬酸钠；造粒粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和明胶；崩解剂，例如淀粉羟乙酸钠和硅酸盐；润滑剂，例如硬脂酸镁和硬脂酸；湿润剂，例如月桂基硫酸钠；防腐剂；抗氧化剂；矫味剂；和着色剂。
适合于口服给药的固体制剂可以被配制成即时和/或改性释放。改性释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制双重-、靶向-和程序化释放。适合的改性释放技术细节，例如高能分散体、渗透压和包衣粒子，参见Verma et al，Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)。其他改性释放制剂描述在美国专利No.6,106,864中。
本发明化合物也可以直接给药至血流、肌肉内或内部器官中。适合于肠胃外给药的手段包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、室内、尿道内、硬膜内、颅内、肌内和皮下。适合于肠胃外给药的装置包括针式(包括微针)注射、无针注射器和输注技术。
肠胃外制剂通常是水溶液，其中可以含有赋形剂，例如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选至pH为3至9)，但是就有些应用而言，它们可能更适合被配制成无菌非水溶液或者干燥形式，以便与适合的载体结合使用，例如无菌、无热原的水。
利用本领域技术人员熟知的标准药学技术可以容易实现肠胃外制剂在无菌条件下的制备，例如冷冻干燥。
借助适合的加工可以增加用于制备肠胃外溶液的式(I)化合物的溶解度，例如使用高能喷雾干燥分散体(WO 01/47495)和/或利用适当的制剂技术，例如使用溶解度增强剂。
肠胃外给药制剂可以被配制成即时和/或改性释放。改性释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制双重-、靶向-和程序化-释放。
本发明化合物也可以局部给药至皮肤或粘膜，可采用皮用或透皮方式。出于这种目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、霜剂、软膏剂、撒布粉剂、敷料、泡沫、膜剂、皮肤贴剂、纸囊剂、植入剂、海绵、纤维、绷带和微乳剂。也可以使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体矿脂、白矿脂、甘油和丙二醇。可以结合使用渗透增强剂，参见例如Finnin and Morgan，J Pharm Sci，88(10)，955-958(October 1999)。
其他局部给药手段包括借助离子电渗、电穿孔、超声透入(phonophoresis)、超声促渗(sonophoresis)和无针或微针注射加以递送。
局部给药制剂可以被配制成即时和/或改性释放。改性释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制双重-、靶向-和程序化-释放。因而，本发明化合物可以被配制成多种固体给药形式，例如植入药库，以提供活性化合物的长期释放。
本发明化合物也可以鼻内或吸入给药，通常为干粉的形式(单独使用，作为例如与乳糖的干燥掺合物形式的混合物，或者混合的组分粒子，例如与磷脂混合)，从干粉吸入器中给药，或者作为气雾喷雾剂，从加压容器、泵、喷雾器、雾化器(atomizer)(优选利用电子水力学产生细雾的雾化器)或雾化器(nebuliser)，使用或者不用适合的推进剂，例如二氯氟代甲烷。
加压容器、泵、喷雾器、雾化器(atomizer)或雾化器(nebuliser)中含有活性化合物的溶液或悬液，其中包含例如乙醇(可选为含水乙醇)或者适合于活性成分分散、增溶或延长释放的供选试剂，作为溶剂的推进剂，和可选的表面活性剂，例如脱水山梨醇三油酸酯或低聚乳酸。
在以干粉或悬液制剂形式使用之前，将药物产品微粉化至适合于吸入递送的大小(通常小于5微米)。这可以借助任意适当的粉碎方法，例如螺旋射流研磨、流化床射流研磨、超临界流体加工形成纳米粒、高压均浆化或喷雾干燥。
适合用在利用电子水力学产生细雾的雾化器(atomizer)中的溶液制剂可以含有1μg至10mg本发明化合物每次揿动，揿动体积可以从1μl至100μl不等。典型的制剂可以包含式(I)化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可以代替丙二醇使用的溶剂包括甘油和聚乙二醇。
用在吸入器或吹入器中的胶囊、泡眼和药筒(例如由明胶或HPMC制成)可以被配制成含有本发明化合物、适合的粉末基质(例如乳糖或淀粉)与性能改进剂(例如1-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁)的粉末混合物。
在干粉吸入剂和气雾剂的情况下，剂量单元取决于计量递送的阀门。根据本发明的单元通常是这样安排的，其中计量的剂量或“每揿”含有1μg至20mg式(I)化合物。总体每日剂量通常将在1μg至80mg的范围内，这可以在单一剂量中给药，或者更通常地在全天中作为分开的剂量给药。
吸入/鼻内给药制剂可以被配制成即时和/或改性释放。改性释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制双重-、靶向-和程序化-释放。
本发明化合物可以经直肠或阴道给药，例如以栓剂、子宫托或灌肠剂的形式。可可脂是传统的栓剂基质，但是可以酌情使用各种替代品。
直肠/阴道给药制剂可以被配制成即时和/或改性释放。改性释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制双重-、靶向-和程序化-释放。
本发明化合物也可以直接对眼或耳给药，通常以滴剂的形式，它是在等渗的、经过pH调节的无菌盐水中的微粉化悬液或溶液。其他适合于眼和耳给药的制剂包括软膏剂、生物可降解的(例如可吸收的凝胶海绵、胶原)与不可生物降解的(例如硅酮)植入剂、纸囊剂、镜片和粒状或囊状系统，例如niosome或脂质体。聚合物(例如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸)、纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或杂多糖聚合物(例如琼脂糖胶)可以与防腐剂、例如苯扎氯铵一起结合使用。这类制剂也可以借助离子电渗递送。
眼/耳给药制剂可以被配制成即时和/或改性释放。改性释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制双重-、靶向-或程序化-释放。
本发明化合物可以与可溶性大分子实体相结合，例如环糊精或含有聚乙二醇的聚合物，以提高它们的溶解度、溶解速率、味道掩蔽、生物利用度和/或稳定性。
已发现药物-环糊精配合物例如一般可用于大多数剂型和给药途径。可以使用包合与非包合的配合物。作为直接与药物配合的替代选择，环糊精可以用作辅助性添加剂，也就是作为载体、稀释剂或增溶剂。最普遍用于这些目的的有α-、β-和γ-环糊精，它们的实例可以参见国际专利申请No.WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148。
就对人类患者给药而言，本发明化合物的总每日剂量通常在0.1mg至500mg的范围内，这当然依赖于给药的方式。例如，口服给药可能要求0.1mg至500mg的总每日剂量，而静脉内剂量可能仅要求0.01mg至50mg。总每日剂量可以在单一或分开的剂量中给药。
这些剂量基于的是体重约65至70kg的普通人类受治疗者。医师将能够容易地确定体重超出该范围的受治疗者、例如婴儿和老年人适用的剂量。
本发明化合物可以按照已知方式通过多种途径制备。在下列反映流程和下文中，除非有相反规定，R1至R6是如第一方面所定义的。这些工艺构成本发明的其他方面。
1.流程1总结了可用于合成式(I)化合物的合成途径，特别是其中R5是氢或者未取代的烷基或环烷基的那些式(I)化合物。原料是式(II)的吡唑羧酸。有些式(II)化合物是商品，其他是文献中已知的。若它们是未知的，是可以按照本领域可供利用的一种或多种方法制备，例如下面第2部分所讨论的那些。
流程1
步骤(a)
将式(II)羧酸转化为对应的式(III)酰胺，这可直接进行或者优选地经由酰氯中间体进行。直接转化可以这样实现，即在偶联剂、例如碳二亚胺(例如二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)的存在下，可选地在羟基三唑、例如HOBT或HOAT的存在下，将该酸的溶液用过量氨处理。适合的溶剂包括二氯甲烷和乙酸乙酯。间接转化可以这样实现，即在适合的溶剂、例如二氯甲烷中，用草酰氯和N，N-二甲基甲酰胺处理，或者用亚硫酰氯处理，生成酰氯。然后将酰氯在适合的溶剂、例如二氯甲烷、四氢呋喃或二噁烷中的溶液用氨气或氨水处理，得到式(III)酰胺。
优选地，将式(II)酸的二氯甲烷溶液在室温下用草酰氯和催化量的N，N-二甲基甲酰胺处理2小时。然后将混合物冷却至-20℃，加入过量的氨，将混合物在-20℃至室温之间的温度下搅拌2小时。
步骤(b)
当R6是R6A时，可以在N-烷基化步骤中引入该基团。可以在适合的溶剂中，在-20℃-100℃之间的温度下，将式(III)化合物用碱(例如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸钾或碳酸铯)或者叔胺(例如三乙胺、N-乙基二异丙胺或吡啶)以及适当的氯化物(R6A-Cl)、溴化物(R6A-Br)、碘化物(R6A-I)、甲磺酸酯(R6A-OSO2CH3)或甲苯磺酸酯(R6A-OSO2Tol)进行处理。适合的溶剂包括醚，例如四氢呋喃和二噁烷，低级醇，例如甲醇、乙醇和丁醇，酮，例如丙酮和2-丁酮，N-甲基吡咯烷酮，N，N-二甲基甲酰胺和乙腈。
作为替代选择，可以使用碱金属氢氧化物作为所述碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾。此时适合的溶剂包括水和水与水-混溶性有机溶剂的混合物。
作为替代选择，可以使用碱金属(C1-C4)醇化物作为碱，例如甲醇钠或叔丁醇钾作为所述碱。此时适合的溶剂包括对应的低级醇(也就是甲醇用于甲醇钠)，醚，例如四氢呋喃和二噁烷，N-甲基吡咯烷酮，N，N-二甲基甲酰胺和乙腈。
也可以使用更强的碱，例如氢化钠和六甲基二硅氮化钠或钾(sodium or potassium hexamethyldisilazide)。此时适合的溶剂包括醚，例如四氢呋喃和二噁烷，N-甲基吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。
反应也可以在相转移条件下进行，其中使用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液作为碱，二氯甲烷或氯仿作为有机溶剂，四烷基铵的氯化物或氢氧化物作为相转移催化剂。
作为替代选择，转化作用可以利用Mitsunobu反应实现(OrganicReactions 1992，42)，其中将式(III)化合物与适当的醇R6A-OH在适合溶剂中的溶液用三苯膦和偶氮二甲酸二烷基酯(例如偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯)处理。适合的溶剂包括四氢呋喃和二噁烷。反应优选地在-10℃与环境温度之间的温度下进行。
优选地，将式(III)化合物用1当量R6A-Br和1当量碳酸钾在N，N-二甲基甲酰胺中、在室温下处理18小时，或者用1.2当量R6A-OH、1.4当量偶氮二甲酸二异丙酯和1.4当量三苯膦在四氢呋喃中、在0℃-25℃的温度下处理2小时。
依赖于所选择的具体试剂和条件，反应可以得到N1-或N2-烷基化产物，或者两者的混合物。若生成混合物，则可以利用常规方法分离各组分，例如色谱或分步结晶。
步骤(c)
将式(IV)化合物的硝基还原得到式(V)胺的反应可以例如借助转移或催化氢化或者借助溶解金属还原而实现。
就转移氢化而言，在极性溶剂(例如四氢呋喃、甲醇或乙醇)中，在过渡金属或过渡金属盐催化剂、例如钯或氢氧化钯(II)的存在下，可选地在高温和压力下，使硝基化合物与适合的氢供体、例如甲酸铵或环己烯反应。
就催化氢化而言，在过渡金属或过渡金属盐催化剂、例如钯或阮内镍的存在下，可选地在高压下，将硝基化合物在极性溶剂、例如四氢呋喃、甲醇或乙醇中的溶液在氢气氛下搅拌。催化剂可以是溶液(均一催化剂)或悬液(非均一催化剂)。
就溶解金属还原而言，在酸、例如乙酸或盐酸的存在下，将硝基化合物的乙醇溶液用适合的反应性金属、例如锌或锡处理。也可以使用其他还原剂，例如氯化锡(II)。
优选地，将式(IV)化合物的甲醇或乙醇溶液用10％(按重量计)披Pd(OH)2碳和5当量甲酸铵处理，将混合物在回流下加热2至18小时。
步骤(d)
可选地在高压下，将吡唑酰胺(V)与光气或其等价物、例如1，1′-羰基二咪唑、三氯甲基氯甲酸酯或双(三氯甲基)碳酸酯在适合的溶剂中的溶液在环境温度与溶剂沸点之间的温度下搅拌2至18小时，得到对应的式(VI)吡唑并嘧啶二酮。适合的溶剂包括乙腈、二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺。优选地，将该二酮与1至2当量羰基二咪唑的乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷溶液在50℃-80℃的温度下加热18小时。
步骤(e)
在叔胺、例如N-乙基二异丙胺、N-甲基吗啉、三乙胺或N，N-二甲基苯胺的存在下，在高温下，将式(VI)二酮用大为过量的适合的氯化剂、例如磷酰氯(POCl3)或苯基膦酰二氯(PhP(O)Cl2)处理8-48小时，得到对应的式(VII)二氯吡唑并嘧啶。可以可选地加入N，N-二甲基甲酰胺作为催化剂。作为替代选择，可以在适合的溶剂中，在四烷基氯化铵、例如四乙基氯化铵的存在下，在高温下，将该二酮用POCl3或PhP(O)Cl2处理。适合的溶剂包括乙腈和丙腈。
优选地，在丙腈中，在回流下，将二酮用10-30当量POCl3和3-5当量四乙基氯化铵处理4-18小时。
步骤(f)
将式(VII)二氯化物、胺HNR1R2与过量叔胺、例如N-乙基二异丙胺、N-甲基吗啉或三乙胺在适合溶剂中的溶液在环境温度或高温下搅拌1至24小时，得到对应的式(VIII)化合物。适合溶剂包括二氯甲烷、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮。
作为替代选择，将胺HNR1R2在适合溶剂中的溶液用丁基锂或六甲基二硅氮化钠在低温下处理，向所得溶液加入所述二氯化物。适合的溶剂包括四氢呋喃、二噁烷和N-甲基吡咯烷酮。
优选地，在二氯甲烷、二甲基亚砜或二甲基亚砜与N-甲基吡咯烷酮的混合物中，将该二氯化物用3-5当量胺HNR1R2和可选地3-5当量N-乙基二异丙胺在20-90℃下处理1-18小时，或者将2-4当量HNR1R2的四氢呋喃溶液用等摩尔量丁基锂或六甲基二硅氮化钠处理，加入1当量该二氯化物，将混合物在0℃与室温之间的温度下搅拌2至3小时。
可以领会到的是，作为R1上取代基的任意官能团、特别是任意伯或仲胺基团可能需要被保护，以便使该反应成功地进行。适合的保护基团是本领域熟知的，例如描述在″Protective Groups in OrganicSynthesis″，Greene，T.W.and Wutts，P.G.M.，3rd edition，JohnWiley & Sons，Ltd，Chichester，1999中。伯与仲胺保护基团的实例包括叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBZ或Z)和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)。羧酸可以作为它们的甲基、乙基、苄基或叔丁基酯形式受到保护。醇可以作为酯或醚衍生物形式受到保护。
步骤(g)
将一氯化物(VIII)与胺HNR3R4在适合的偶极非质子惰性溶剂中的溶液在高温下搅拌1至24小时，得到对应的式(I)化合物。适合的溶剂包括二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。可以可选地包括过量的叔胺，例如N-乙基二异丙胺、N-甲基吗啉或三乙胺，和/或氟化物源，例如氟化铯或四乙基氟化铵。有时有必要在封闭容器中、在高压下进行反应，当胺HNR3R4或溶剂是挥发性的时尤其如此。
作为替代选择，反应可以在微波辐射下进行。
优选的条件是：在二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中，可选地在密封的容器中，将所述一氯化物用3-5当量胺HNR3R4以及可选地用3-5当量N-乙基二异丙胺在80-125℃下处理12-18小时；或者在二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中，可选地在密封的容器中，将该一氯化物用3-5当量胺HNR3R4和1当量氟化铯在100-120℃下处理；或者在N-甲基吡咯烷酮中，在微波辐射下，将该一氯化物用3-5当量胺HNR3R4以及可选地用3-5当量N-乙基二异丙胺和/或可选地在氟化铯或四乙基氟化铵的存在下处理40分钟。
将被领会到的是，关于上述步骤(f)，-NR3R4中的任意官能团、特别是任意伯或仲胺基团可能需要被保护，以便使该反应成功地进行。
在有些情况下，有可能按照“单罐”(one-pot)操作进行步骤(f)和(g)的转化作用，也就是无需分离式(VIII)一氯化物。将式(VII)化合物用胺HNR1R2处理，如步骤(f)所述，然后向混合物加入胺HNR3R4，反应如步骤(g)所述向前进行。
当在合成过程中使用一个或多个保护基团时，将存在最终的去保护方案，以暴露目标化合物的官能团。这种方案可以是单一的操作或者可以分若干步骤进行。也可以与在先的合成操作相结合。
去保护是本领域熟知的，如″Protective Groups in OrganicSynthesis″，Greene，T.W.and Wutts，P.G.M.，3rd edition，JohnWiley & Sons，Ltd，Chichester，1999所述。例如，叔丁氧羰基-保护的胺和羧酸的叔丁基酯可以这样去保护，即在适合的溶剂中，用酸例如三氟乙酸或无水氯化氢处理，苄氧羰基-保护的胺和羧酸的苄基酯可以借助催化性氢解作用去保护，9-芴基甲氧羰基-保护的胺可以借助哌啶处理去保护，羧酸的甲基和乙基酯可以借助碱金属氢氧化物处理去保护。
优选地，叔丁氧羰基和叔丁基保护基团是这样除去的，即在二氯甲烷中，在室温下，用三氟乙酸处理1至18小时，或者就叔丁氧羰基保护基团而言，在二噁烷中，在室温下，用过量氯化氢处理18小时。苄基保护基团优选地是这样除去的，即在Pd(OH)2的存在下，在乙醇制氯化氢中，在室温下，在60psi下氢化18小时。
2.流程2总结了两种方法，即Knorr和Pechmann合成法，它们可用于合成式(II)吡唑羧酸。也可以使用本领域已知的其他方法。
流程2
步骤(h)
作为Kno rr吡唑合成原料的式(X)1，3-二酮可以利用交叉Claisen缩合从对应的式(IX)甲基酮制备。在适合的溶剂中，在适合的碱的存在下，使式(IX)甲基酮与草酸二甲酯反应。适合的溶剂包括醚，例如四氢呋喃。适合的碱包括氢化钠、叔丁醇钾和二异丙氨基锂。作为替代选择，可以使用甲醇钠作为碱，甲醇作为溶剂。
步骤(i)
可以按照熟知的Knorr吡唑合成方法，使式(X)1，3-二酮与肼反应，得到式(X I)吡唑。
将被领会到的是，取代的肼R6ANHNH2也可以用于Knorr吡唑合成中，得到被N-烷基化的式(XI)化合物类似物。通常生成N1-与N2-烷基化产物的混合物，可以利用常规方法分离各组分，例如色谱或分步结晶。
根据下文步骤(l)和(m)所述方法的水解和硝化、继之以根据上文第1部分步骤(a)所述方法的酰胺生成得到式(IV)化合物，无需第1部分步骤(b)的烷基化反应。
步骤(j)
在Pechmann吡唑合成的这种变化形式中，使式(XII)重氮化合物与丙酸甲酯反应，得到式(XI)吡唑。式(XII)重氮化合物可以借助已知方法制备，例如经由N-芳基磺酰基-N-亚硝基衍生物从对应的伯胺R5CH2NH2制备。
步骤(k)
在Pechmann吡唑合成的这种替代变化形式中，使式(XIII)乙炔与重氮乙酸甲酯反应，得到式(XI)吡唑。
步骤(l)
式(XI)化合物的酯的水解作用得到式(XIV)化合物。转化作用可以方便地这样完成，即在适合的溶剂中，在约10℃至溶剂沸点之间的温度下，将式(XI)化合物用碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)处理。适合的溶剂包括水、甲醇、乙醇以及水与甲醇、乙醇的混合物、四氢呋喃和二噁烷。
步骤(m)
吡唑的硝化作用是熟知的。将式(XIV)化合物用硝化剂、例如硝酸或硝酸与硫酸的混合物处理，得到式(II)化合物。
3.流程3提供流程1合成途径的变化形式，可用于合成其中R6是R6A的式(I)化合物，其中该基团是在最后一步中引入的。
流程3
步骤(n)
按照上文第1部分步骤(b)所述方法，可以将式(IC)化合物、也就是其中R6是氢的式(I)化合物转化为N-烷基化的式(IA)和(IB)化合物。当反应得到两种产物(IA)与(IB)的混合物时，可利用标准技术分离它们。更大反应性的烷基化剂的使用趋于促进N2-取代的式(IB)化合物的生成。
4.流程1和2的方法一般可用于合成其中R5是氢或者未取代的烷基或环烷基的式(I)化合物。它也可以用于合成其他式(I)化合物，只要R5中的任意官能团与所涉及的化学操作是可相容的即可。例如，多氟烷基和全氟烷基很可能是可相容的，醚官能团也一样，如果远离吡唑并嘧啶核则更是如此。不过在有些情况下，可能需要或者有必要在总体合成的中间阶段引入或修饰R5。下文流程4至11描述了代表性方法。将被领会到的是，转化作用中的许多步可能在总体合成中并未举例说明的那些点处进行。
流程4总结了其中在最后一步借助交叉偶联反应引入基团R5的式(I)化合物合成途径。该方法特别适合于R5在吡唑并嘧啶核连接点是分支或未饱和的情形。按照这种方法，通过先引入它们的烯基和环烯基类似物，然后在随后的催化氢化步骤中还原所不希望的双键，也可以得到饱和的烷基和环烷基。
流程4
步骤(o)
按照上文第1部分步骤(a)所述方法，将商业上可得到的4-硝基-(2H)-吡唑-3-羧酸转化为4-硝基-(2H)-吡唑-3-酰胺。
步骤(p)
按照上文第1部分步骤(b)所述方法，得到式(IVA)化合物，也就是其中R5是氢的式(IV)化合物。
步骤(q)
按照上文第1部分步骤(c)和(d)所述方法，得到式(VIA)化合物，也就是其中R5是氢的式(VI)化合物。
步骤(r)
式(VIA)化合物可以通过下述方法溴化而得到对应的式(XV)化合物：在N，N-二甲基甲酰胺中，在高温下，用N-溴琥珀酰亚胺处理，或者在乙酸中，在回流下，用溴和过量乙酸钠处理。优选地，在N，N-二甲基甲酰胺中，在50℃下，将式(VIA)化合物用N-溴琥珀酰亚胺处理18小时。
步骤(s)
按照上文第1部分步骤(e)、(f)和(g)所述方法，得到式(XVI)化合物。
步骤(t)
可以使式(XVI)化合物与适合的试剂R5-M偶联，其中M是金属、金属衍生物或硼衍生物，例如：锂(M＝Li)；卤代镁，特别是氯代镁、溴代镁和碘代镁(M＝ClMg，BrMg和IMg)；卤代锌，特别是氯代锌、溴代锌和碘代锌(M＝ClZn，BrZn和IZn)；三烷基锡，例如三正丁基锡(M＝n-Bu3Sn)；二烷基硼，例如二乙基硼(M＝Et2B)；和二烷氧基硼，例如二甲氧基硼(M＝(H3CO)2B)。反应一般是在过渡金属催化剂、例如钯或镍或者它们的衍生物的存在下进行的，并且可能另外要求碱的使用，所述碱例如碳酸钾、氟化铯或三乙胺。代表性偶联方法包括Suzuki和Stille方案，它们详细描述在″Metal-CatalysedCross-Coupling Reactions″，F.Diederich(ed.)，Wiley-VCH，1998(和其中引用的参考文献)中。
5.流程5总结了特别可用于制备其中R5是羟甲基、烷氧基甲基、卤代烷氧基甲基或环烷氧基甲基的式(I)化合物的合成途径。在流程5中，X代表离去基团，例如氯、溴或碘原子或者烷基、芳基或全氟烷基的磺酸酯基团(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯基团)，Ra代表烷基、环烷基或卤代烷基。
流程5
步骤(u)
式(XVII)酯的还原得到式(XVIII)伯醇可以这样实现，即使用金属氢化物试剂，例如氢化铝锂、硼氢化锂、三乙基硼氢化锂或二异丁基氢化铝(DIBAL)，在适合的溶剂中，在低于0℃的温度下。适合的溶剂包括烃，例如戊烷、己烷和甲苯，醚，例如四氢呋喃，和它们的混合物。作为替代选择，所述酯可以这样还原，即在高温和压力下，经过亚铬酸铜催化剂的氢化作用。优选地，在四氢呋喃中，在-78℃至-5℃之间的温度下，将酯用8-10当量DIBAL处理15分钟至1小时。
式(XVII)酯可以按照下文第6部分所述方法加以制备。
步骤(v)
按照第1部分步骤(g)方法，可以从式(XVIII)醇得到式(ID)化合物，也就是其中R5是羟甲基的式(I)化合物。
步骤(w)
其中X是Br的式(XIX)化合物可以这样制备，即从式(XVIII)醇开始，可选地在吡啶的存在下，在适合的溶剂、例如二乙醚、二氯甲烷或丙腈中，用溴化氢或者三苯膦与溴、四溴甲烷或N-溴琥珀酰亚胺的混合物处理。优选地，在二氯甲烷中，在室温下，将所述醇用三苯膦和四溴甲烷处理1小时。
其中X是Cl的式(XIX)化合物可以这样制备，即在适合的溶剂、例如二氯甲烷中，从式(XVIII)醇开始，用亚硫酰氯、三氯化磷或三苯膦与N-氯琥珀酰亚胺的混合物处理。优选地，在二氯甲烷中，将所述醇用过量亚硫酰氯处理2-18小时。
其中X是I的式(XIX)化合物可以从对应的溴化物或氯化物开始、通过用碘化钠处理而加以制备。
其中X是烷基磺酸酯、芳基磺酸酯或全氟烷基磺酸酯的式(XIX)化合物可以这样制备，即在叔胺、例如三乙胺、N-乙基二异丙胺或N-甲基吗啉的存在下，在适合的溶剂例如二氯甲烷中，从式(XVIII)醇开始，用磺酰氯或酸酐(例如甲磺酰氯、甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐)处理。作为替代选择，可以使用吡啶作为溶剂，在这种情况下无需使用叔胺。
步骤(x)
将对应的式(XIX)化合物用钠或钾的醇化物NaORa或KORa处理，可以得到式(XX)化合物。作为替代选择，可以将式(XIX)化合物用过量醇RaOH和催化剂例如四氟硼酸银(AgBF4)处理。适合的溶剂包括乙腈、N-甲基吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。作为替代选择，可以使用醇RaOH作为溶剂，只要它能够在反应之后容易除去(例如借助蒸发)即可。
优选地，在N，N-二甲基甲酰胺或RaOH中，在室温下，将其中X是Cl或Br的式(XIX)化合物用过量NaORa处理30分钟至72小时。
步骤(y)
式(XX)化合物也可以从式(XVIII)伯醇开始，通过利用类似于上文部分(y)所讨论的方法与烷基化剂Ra-X反应而制得。因而，可以将式(XVIII)醇在适合的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺或乙腈)中的溶液用强碱、例如氢化钠处理，生成醇化钠，然后用烷基化剂Ra-X处理。
将被领会到的是，这种转化作用也可以使用式(ID)伯醇作为原料进行，该转化作用导致式(IE)化合物的生成。
步骤(z)
按照第1部分步骤(g)的方法，可以从式(XX)醇得到式(IE)化合物，也就是其中R5是RaOCH2-的式(I)化合物。
6.式(XVIIA)酯、也就是其中R6连接在N1-位的式(XVII)化合物，和式(XVIIB)酯、也就是其中R6连接在N2-位的式(XVII)化合物，可以按照流程6所总结的方法加以制备。
流程6
步骤(aa)
按照上文第1部分步骤(b)所述方法，能够使4-硝基吡唑-3，5-二甲酸二甲酯发生N-烷基化，该二甲酯可以很容易地按照已公布的国际专利申请WO 00/24745所述方法制备(参见48页制备例2)。将可以领会到的是，该酯基团对水解作用和酯基转移作用的敏感性意味着不能使用碱金属的氢氧化物和醇化物(甲醇化物除外)作为碱，并且不能使用水和醇(甲醇除外)作为溶剂或共溶剂。
因为吡唑的两个氮原子是等价的，故得到的是单一的烷基化产物。
步骤(bb)
按照Chamberset al.(J.Org.Chem.50，4736-4738，1985)的方法，用一当量碱金属氢氧化物选择性水解式(XXI)二酯，裂解与取代的氮相邻的酯，得到式(XXII)单酸。
优选地，在甲醇中，在室温下，将该二酯用1当量氢氧化钾处理18小时。
步骤(cc)
按照第1部分步骤(b)至(f)的方法，可以从式(XXII)化合物得到式(XVIIA)化合物，也就是其中R6连接在吡唑并嘧啶N1-位的式(XVII)化合物。
-NR1R2基团的引入优选地是通过在二甲基亚砜中，在30℃下，将对应的二氯化物用3-5当量HNR1R2处理1小时而实现的。
步骤(dd)
式(XXIII)化合物可以通过在无机酸的存在下，将式(XXII)单酸用乙酸叔丁酯或异丁烯处理而制备。
步骤(ee)
按照上文第2部分步骤(l)所述方法水解式(XXIII)化合物的甲基酯，继而按照上文第1部分步骤(a)至(d)所述方法修饰所得单酸，得到式(XXIV)的N2-取代的吡唑并嘧啶-5，7-二酮。
步骤(ff)
通过用酸例如三氟乙酸或氯化氢在适合的溶剂、例如二噁烷中的溶液处理来裂解式(XXIV)化合物的叔丁基酯。利用本领域熟知的任意方法，例如使用草酰氯或亚硫酰氯生成酰氯，继之以用甲醇处理或者用甲醇和碳二亚胺处理，将所得羧酸转化为甲基酯。然后如上文第1部分步骤(e)和(f)所述处理甲基酯，得到式(XVIIB)化合物。
7.在胺HNR1R2仅有弱亲核性的情况下，例如当R1是嘧啶或吡嗪环时，流程6所述合成途径可能产率较低。在这些情况下，有必要在引入-NR1R2基团之前还原酯基团，如流程7所述。
流程7
步骤(gg)
按照上文第1部分步骤(b)至(e)的方法，可以从式(XXII)化合物得到式(XXV)化合物。
步骤(hh)
按照上文第5部分步骤(v)的方法，可以从式(XXV)化合物得到式(XXVI)化合物。
步骤(ii)
然后保护伯醇，得到式(XXVII)化合物，其中PG是醇保护基团。优选的保护基团是三烷基甲硅烷基，特别是叔丁基二甲基甲硅烷基。优选地，在二氯甲烷中，在室温下，将所述醇用1.1当量叔丁基二甲基甲硅烷基氯和1.1当量咪唑处理18小时。
步骤(jj)
按照上文第1部分步骤(f)的方法，可以从式(XXVII)化合物得到式(XXVIII)化合物。
步骤(kk)
利用适当的条件使式(XXVIII)化合物去保护，得到式(XVIII)伯醇。当PG是三烷基甲硅烷基时，它可以通过用氟化物盐(例如四丁基氟化铵)处理或者用氯化氢的甲醇溶液处理而除去。优选地，当PG是叔丁基二甲基甲硅烷基时，它是通过在四氢呋喃中，在室温下，用2当量四丁基氟化铵处理18小时，或者在甲醇中，在室温下，用氯化氢处理18小时而除去的。
8.式(XVIII)和(ID)醇可以氧化为对应的式(XXIX)醛，它们特别是式(I)化合物制备中的多用中间体。有些代表性转化作用如流程8所示。除非有相反指示，在流程8至11中，Y是Cl或-NR3R4，可以优选地是Cl。
流程8
步骤(11)
式(XIX)醇的氧化作用可以这样实现，即使用铬(VI)试剂，例如氯铬酸吡啶鎓，Swern氧化方案中的活化二甲基亚砜试剂，高价碘试剂，例如Dess-Martin periodinane，或者四正丙基过钌酸铵与N-甲基吗啉-N-氧化物的组合，在适合的溶剂中，在0℃与环境温度之间的温度下进行。适合的溶剂包括二氯甲烷。
优选的试剂是Dess-Martin periodinane。
原则上，式(XXIX)醛也可以在低温下用DIBAL还原对应的酯加以制备，但是实际上很难将还原作用终止在醛阶段，伯醇一般是主要产物。
步骤(mm)
式(XXIX)醛与格丽雅试剂RbMgHal反应，其中Rb是烷基或环烷基，Hal是Cl、Br或I，或者与有机锂试剂RbLi反应，得到式(XXX)仲醇。
其中Y是-NR3R4的式(XXX)化合物本身是其中R5是被羟基取代的烷基的式(I)化合物。
步骤(nn)
可以如上第5部分关于伯醇类似物所讨论的处理式(XXX)化合物。例如，可以按照上文第5部分步骤(x)和(y)或第5部分步骤(z)所述方法将它们烷基化，得到式(XXXI)化合物。
另一种可能性在流程8中没有阐述，它是利用步骤(11)的方法氧化仲醇，得到酮，并可以按照类似于式(XXIX)醛的方式进一步修饰之。
步骤(oo)
利用Wittig反应方法，可以将式(XXIX)醛用正膦试剂Ph3P:C(Rc)Rd处理，其中Rc和Rd是氢、烷基或环烷基，得到式(XXXII)化合物，其中存在与吡唑并嘧啶核相邻的双键。
当Ra是CH(Rc)Rd时，也可以借助酸催化的脱水作用从式(XXX)醇或者借助碱催化的消除作用从对应的氯化物或甲磺酸酯制备类似化合物。
步骤(pp)
如果不是在终产物中所需要的，则可以借助催化性氢化作用还原式(XXXII)化合物中的双键。
步骤(qq)
在步骤(oo)Wittig反应中使用(甲氧基亚甲基)三苯基正膦，得到式(XXXIV)烯醇醚。
步骤(rr)
式(XXXIV)烯醇醚可以在酸溶液中水解得到式(XXXV)醛。然后可以按照与上文关于式(XXIX)醛所讨论相同的方式修饰它们。
9.式(XXIX)醛也可以被同系化，得到酯，如流程9所述。然后可以按照上文第5和8部分所述方法修饰所得酯，得到式(I)化合物。
流程9
步骤(ss)
在四氢呋喃中，将式(XXIX)醛用甲基-甲硫基甲基亚砜(CH3SCH2S(O)CH3)和triton B处理，得到式(XXXVI)中间体。
步骤(tt)
将式(XXXVI)中间体用甲醇和乙酰氯处理，得到式(XXXVII)酯。
步骤(uu)
式(XXIX)醛可以按照Wittig 、Horner或Wadsworth-Horner-Emmons反应方案与磷试剂反应，转化为式(XXXVIII)丙烯酸酯。该试剂是这样制备的，即在适合的溶剂例如四氢呋喃中，将三苯基鏻盐ph3P+CH2CO2CH3.X-(Wittig)、膦氧化物Ph2P(O)CH2CO2CH3(Horner)或膦酸酯(EtO)2P(O)CH2CO2CH3(Wadsworth-Horner-Emmons)用碱例如丁基锂、二烷基氨基锂或碱金属醇化物处理。
该方法不限于α-未取代的丙烯酸酯的制备。使用烷基-取代的磷试剂，例如ph3P+CH(R)CO2CH3.X-或者等价的膦氧化物或膦酸酯(其中R是烷基)，可以得到对应的α-烷基丙烯酸酯衍生物。
式(XXIX)醛向式(XXXVIII)丙烯酸酯的转化也可以按照Knoevenagel缩合方法通过与丙二酸酯衍生物反应而实现。
步骤(vv)
还原(XXXVIII)的碳-碳双键得到式(XXXIX)化合物可以这样完成，即在过渡金属催化剂例如钯、铂或镍的存在下，使用分子氢进行催化性氢化。
也可以将式(XXXVIII)丙烯酸酯用烷基铜试剂处理，得到式(XXXIX)化合物的类似物，其中在与吡唑并嘧啶环系相邻的碳原子上引入烷基取代基，或者用锍内鎓盐或碳烯等价物处理，得到2-(吡唑并嘧啶基)-环丙烷-1-甲酸酯衍生物。
10.式(XXXVII)同系化酯也可以借助流程10所述方法制备。
流程10
步骤(ww)
按照上文第2部分步骤(n)的方法，可以水解式(XVII)和(XXXX)甲基酯，得到式(XXXXI)酸(按照上文第1部分步骤(g)的方法，可以从式(XVII)酯得到式(XXXX)酯)。
步骤(xx)
按照Arndt-Eistert反应方法，可以使式(XXXXI)酸同系化。将所述羧酸转化为反应性中间体，例如酰氯(通过与草酰氯反应)或混合酸酐(通过与氯甲酸异丁酯反应)。使该中间体与重氮甲烷反应，得到α-重氮酮。在甲醇的存在下将其用氧化银处理，得到式(XXXVII)同系化酯。
11.式(XXXIX)同系化酯也可以借助流程11所述方法制备。
流程11
步骤(yy)
在适合的溶剂中，使式(XXIX)和(XXXXII)氯化物与丙二酸二烷基酯(CH3O2C)2CH2和碱反应。通常，所述碱是碱金属醇化物，例如乙醇钠或叔丁醇钾，所述溶剂是醇，例如甲醇或乙醇，或者醚，例如四氢呋喃。优选地，选择碱和溶剂，使得与丙二酸酯试剂和中间体(XXXXIII)的酯基转移作用最小化。
该方法可以延及取代的丙二酸酯(CH3O2C)2CHR，其中R是烷基。这可得到类似于(XXXIX)的化合物，其中基团R是与RAO2C基团相邻的碳原子上的取代基。这些化合物也可以通过在碱金属醇化物碱的存在下，将中间体(XXXXIII)用R-Br或R-I烷基化而制备。
步骤(zz)
然后使中间体(XXXXIII)脱羧基化，得到产物(XXXIX)。这可以通过使用一当量碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠)选择性水解，继之以酸化，或者本领域已知的任意其他方法而实现。
下列化合物构成本发明的其他方面：
式(VII)化合物
其中R5和R6是如上所定义的。
优选的是式(VIIA)化合物
其中R5和R6是如上所定义的。
式(VIII)化合物
其中R1、R2、R5和R6是如上所定义的。
优选的是式(VIIIA)化合物
其中R1、R2、R5和R6是如上所定义的。
通过下列非限制性实施例进一步阐述本发明。
熔点是在Gallenkamp熔点仪上用玻璃毛细管测定的，并且未经校正。除非有相反指示，全部反应都是在氮气氛下进行的，并使用商业上可得到的无水溶剂。在微波辐射下进行的反应是用Emrys Creator机器(Personal Chemistry Ltd.)进行的，使用2.45GHz下的功率输出15至300W。“0.88氨”表示商业上可得到的氨水溶液，比重约0.88。薄层色谱是在玻璃背板预涂层Merck硅胶(60F254)平板上进行的，硅胶柱色谱是用40-63μm硅胶(Merck硅胶60)进行的。离子交换色谱是用指定离子交换树脂进行的，该树脂预先用去离子水洗过。质子NMR光谱是在Varian Inova 300、Varian Inova 400或Varian Mercury 400光谱计上、在指定溶剂中测量的。在NMR光谱中，仅报道与溶剂峰不同的不可交换质子。低分辨率质谱是采用热喷射阳性电离在FisonsTrio 1000上记录的，或者是采用电喷射阳性或阴性电离在FinniganNavigator上记录的。高分辨率质谱是采用电喷射阳性电离在BrukerApex II FT-MS上记录的。燃烧分析是用Exeter Analytical UK.Ltd.，Uxbridge，Middlesex进行的。旋光度是在25℃下、用PerkinElmer 341偏振计测定的，其中使用所指定的溶剂和浓度。被命名为(+)或(-)旋光异构体的实施例化合物是基于在适合溶剂中测定的旋光度信号加以命名的。
缩写和定义
除非有相反提示，本文中：
表示苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷子基)鏻六氟磷酸盐；
CDI表示N，N′-羰基二咪唑；
WSCDI表示1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
Mukaiyama试剂表示2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物；
DCC表示N，N′-二环己基碳二亚胺；
HOAT表示1-羟基-7-氮杂苯并三唑；
HOBT表示1-羟基苯并三唑水合物；
Hunig碱表示N-乙基二异丙胺；
Et3N表示三乙胺；
NMM表示N-甲基吗啉；
NMP表示1-甲基-2-吡咯烷酮；
DMAP表示4-二甲氨基吡啶；
NMO表示4-甲基吗啉N-氧化物；
KHMDS表示双(三甲代甲硅烷基)氨基钾；
NaHMDS表示双(三甲代甲硅烷基)氨基钠；
DIAD表示偶氮二甲酸二异丙酯；
DEAD表示偶氮二甲酸二乙酯；
DIBAL表示二异丁基氢化铝；
Dess-Martin periodinane表示1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并碘杂环戊烯(benziodoxol)-3(1H)-酮；
TBDMS-Cl表示叔丁基二甲基氯代硅烷；
TMS-Cl表示氯代三甲基硅烷；
BOC表示叔丁氧羰基；
CBz表示苄氧羰基；
MeOH表示甲醇；
EtOH表示乙醇；
EtOAc表示乙酸乙酯；
THF表示四氢呋喃；
DMSO表示二甲基亚砜；
DCM表示二氯甲烷；
DMF表示N，N-二甲基甲酰胺；
AcOH表示乙酸；
TFA表示三氟乙酸。
下列实施例阐述式(I)化合物的制备。
实施例1-28
将所需一氯化物(参见制备例68、70-82、85、86和90)(1eq)、所需HNR3R4胺(5eq)与N-乙基二异丙胺(5eq)的二甲基亚砜(3-4mL.mmol-1)溶液在120℃下在密封容器中加热18小时。将反应混合物用水稀释，产物用乙酸乙酯萃取(x3)。合并有机层，用水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。粗产物用硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷∶乙酸乙酯、二氯甲烷∶甲醇或戊烷∶乙酸乙酯作为溶剂洗脱。
借助上述方法制得下列化合物：
A＝将产物溶于二氯甲烷，用醚制HCl处理，然后在真空中蒸发，得到HCl盐。
实施例1-28的注解
实施例3：使用氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯作为HNR3R4胺。在足量二氯甲烷中将产物用9eq三氟乙酸处理，以实现溶解，搅拌18小时。在真空中浓缩反应混合物，得到所示化合物的三氟乙酸盐。
实施例13和17：使用(2R)-2-异丙基哌嗪(WO 01/32646，pg.19，说明例54)作为HNR3R4胺。
实施例14和18：使用(2S)-2-异丙基哌嗪(US 6432957，pg.29，制备例65)作为HNR3R4胺。
实施例19：使用(2R)-2-乙基哌嗪(制备例124)作为HNR3R4胺。
实施例29-90
将所需一氯化物(参见制备例60、66、67、69、83、84、86-89)(1eq)与N-乙基二异丙胺(5eq)的二甲基亚砜(3.5-4mL.mmol-1)溶液加入到适当的胺(HNR3R4)或BOC-保护的胺溶液(2-4eq)中，根据需要用二甲基亚砜洗涤。将反应容器密封，加热至120℃达18小时，冷却混合物，在真空中浓缩。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷∶乙腈∶甲醇梯度洗脱，或者经过HPLC纯化，使用Develosil Combi-RP C30柱和甲醇∶水∶二乙胺作为洗脱剂，得到标题化合物。
当需要胺的去保护时，将粗产物用三氟乙酸∶二氯甲烷溶液(20∶80至50∶50体积比)处理，将反应物搅拌6小时，或者溶于二氯甲烷，在室温下用HCl的醚溶液处理18小时。然后在真空中蒸发溶液，经过硅胶柱色谱纯化(使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨作为洗脱剂)，或者经过HPLC纯化(使用Phenomenex Luna C182×15cm 5μm柱和0.1％三氟乙酸水溶液∶乙腈梯度洗脱)，得到标题化合物的三氟乙酸盐(B)。
A＝将产物溶于二氯甲烷，用醚制HCl处理，在真空中蒸发溶液，得到盐酸盐。
B＝分离三氟乙酸盐。
实施例29-90的注解
实施例30：使用3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯作为HNR3R4胺。
实施例33：使用3，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(WO 93/01181，pg.30，制备例76)作为HNR3R4胺。
实施例34、79、83、86、87和88：使用哌嗪-1-甲酸叔丁基酯作为HNR3R4胺。
实施例37：使用3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(WO 01/47901，pg.136，制备例78)作为HNR3R4胺。
实施例38：使用3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯作为HNR3R4胺，参见制备例6。
实施例39：使用(2S)-2-甲基哌嗪作为HNR3R4胺。
实施例45：使用(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯作为HNR3R4胺。
实施例46：使用[1，4]二氮杂
-1-甲酸叔丁基酯作为HNR3R4胺。
实施例48：使用4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯作为HNR3R4胺。
实施例49：使用(哌啶-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯作为HNR3R4胺。
实施例50：使用N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯作为HNR3R4胺。
实施例53：使用3-(氨甲基)-1-甲基哌啶(J.Am.Chem.Soc.，94(26)，1972，9151-9158)作为HNR3R4胺。
实施例54：使用1-甲基-3-(甲氨基甲基)哌啶作为HNR3R4胺，参见制备例5。
实施例62：使用N-甲基-N-(2-(甲氨基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(EP 0296811实施例1，步骤A)作为HNR3R4胺。
实施例64：使用(3R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯作为HNR3R4胺。
实施例65：使用(3S)-3-(氨甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯作为HNR3R4胺。
实施例66：使用8-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷(US 3951980，pg.3，实施例1)作为HNR3R4胺。
实施例67：使用4-(甲氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯作为HNR3R4胺。
实施例68：使用(3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)氨基甲酸叔丁基酯(J.Chem.Soc Perkin 1，2000，1615)作为HNR3R4胺。
实施例70：使用(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯作为HNR3R4胺。
实施例73：使用6-甲基-3，6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷(EP 0297858，pg.8，实施例4)作为HNR3R4胺。
实施例74：使用4-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯作为HNR3R4胺。
实施例75：使用(3S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯作为HNR3R4胺。
实施例76：使用N-甲基-N-(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(US 5442044，pg.37，实施例108)作为HNR3R4胺。
实施例91
N-[1-甲基-5-((3R)-3-甲基哌嗪-1-基)-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]嘧啶-4-基胺
将N-乙基二异丙胺(625μL，4.5mmol)和(2R)-2-甲基哌嗪(450mg，4.5mmol)加入到制备例69一氯化合物(270mg，0.89mmol)的二甲基亚砜(8mL)溶液中，将反应混合物在氮下加热至120℃达18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(2×30mL)、然后用盐水(30mL)洗涤。将有机溶液经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氨100∶0∶0至95∶5∶0.5洗脱，得到标题化合物142mg。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：0.97(t，3H)，1.17(d，3H)，1.78(m，2H)，2.62-3.20(m，7H)，4.15(s，3H)，4.51(m，2H)，7.99(br s，1H)，8.54(d，1H)，8.79(s，1H).LRMS：m/z ES+368，[MH]+
实施例92-122
将适当的HNR1R2胺(50μmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(100μL)溶液加入到适当的二氯化合物(参见制备例52、55、56和59)(50μL)的1-甲基-2-吡咯烷酮(100μL)溶液中，继之以N-乙基二异丙胺(50μL)。将反应混合物在90℃在氮下加热36小时。将反应混合物冷却，加入适当的HNR3R4胺(150μmo l)的二甲基亚砜(125μL)溶液，继之以更多的N-乙基二异丙胺(50μL)。将反应混合物在120℃下加热72小时，然后冷却。粗产物用HPLC纯化，在Phenomenex Luna C18柱，5μm，30×4.6mmid上、在40℃下用乙腈∶0.05％乙酸铵(aq.)(梯度为90∶10至5∶95历经2.20分钟洗脱，流速3mL/min。
借助上述方法制得下列化合物：
实施例92-122的注解
实施例95：使用(3S)-3-甲氧基吡咯烷作为HNR3R4胺，参见制备例7。
实施例101：使用3-氨基丙酸叔丁基酯作为HNR3R4胺。
实施例107：使用3-氨基-N-甲基丙酰胺作为HNR3R4胺，参见制备例8。
实施例111：使用2-氨基-5-丙氧基吡啶(J.Med.Chem.，1981，24(12)，1518-1521)作为HNR1R2胺。
实施例114：使用(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇作为HNR3R4胺。
实施例115：使用2-(吡唑-1-基)乙基胺(WO 02/066481，pg.60，方法44)作为HNR3R4胺。
实施例116：使用哌嗪-1-甲酸叔丁基酯作为HNR3R4胺。
实施例117：使用(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯作为HNR3R4胺。
实施例118：使用L-脯氨酸叔丁基酯作为HNR3R4胺。
实施例119：使用N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯作为HNR3R4胺。
实施例120：使用(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷作为HNR3R4胺。
实施例123-130
将制备例52二氯化物(1eq)的二甲基亚砜(1mL.mmol-1)溶液加入到适当的胺HNR1R2(2eq)的二甲基亚砜(0.75mL.mmol-1)溶液中。加入N-乙基二异丙胺(1eq)，将反应容器密封，在80℃下以140rpm振荡12小时。然后使反应混合物冷却。然后向反应混合物加入哌嗪甲酸叔丁基酯或33％甲胺的乙醇溶液(5eq)在二甲基亚砜(0.66mL.mmol-1)中的溶液，继之以N-乙基二异丙胺(3eq)，将反应容器密封，加热至120℃，放置18小时。将反应混合物蒸发至干。当需要去保护(实施例123至129)时，加入二氯甲烷(2.5mL.mmol-1)和三氟乙酸(2.5mL.mmol-1)，将反应混合物密封，搅拌24小时。在真空中浓缩反应混合物。残余物用Phenomenex Luna C182×15cm 5μm柱纯化，用乙腈∶二乙胺洗脱，得到标题化合物。
实施例123-130的注解
实施例123-129：使用哌嗪-1-甲酸叔丁基酯作为HNR3R4胺。
实施例123：使用2-氨基-5-乙基吡啶作为HNR1R2胺，参见制备例10。
实施例131
N-[1-(2-甲氧基乙基)-5-(哌嗪-1-基)-3-丙基-1H-吡唑并[4.3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基吡啶-2-基胺二盐酸盐
将4-甲基吡啶-2-基胺(112mg，1.037mmol)加入到制备例65二氯化物(100mg，0.346mmol)的二甲基亚砜(1mL)溶液中，将反应混合物在70℃下搅拌18小时。加入哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(322mg，1.73mmol)和N-乙基二异丙胺(1mL)，将反应混合物在120℃下搅拌8小时。冷却反应混合物，用乙醇和乙酸乙酯稀释，将有机相用水洗涤(2×15mL)，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(1mL)，在氮下在室温下加入三氟乙酸(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，在真空中浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(15mL)，加入2M碳酸氢钠，直至水相为碱性。将有机相用水(10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺98∶1∶1洗脱，得到胶状物，将它溶于二氯甲烷(2mL)。加入2M氯化氢的醚溶液(1mL)，将混合物吹干，在真空中浓缩，得到黄色固体50mg。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.87(t，3H)，1.67(m，2H)，2.36(s，3H)，2.72(t，2H)，3.20(m，4H)，3.24(s，3H)，3.71(m，2H)，3.89(m，4H)，4.65(m，2H)，7.05(m，1H)，7.81(s，1H)，8.13(m，1H).LRMS：m/z ES+：411，[MH]+
实施例132
N-[1-(2-甲氧基乙基)-5-(哌嗪-1-基)-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-(5-甲基吡啶-2-基)胺二盐酸盐
使用2-氨基-5-甲基吡啶作为原料，借助实施例131的方法制备。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.87(t，3H)，1.66(m，2H)，2.25(s，3H)，2.73(t，2H)，3.16(m，4H)，3.26(s，3H)，3.71(m，2H)，3.84(m，4H)，4.63(m，2H)，7.78(m，1H)，7.91(m，1H)，8.12(s，1H).LRMS ES m/z 411[MH]+
实施例133-150
将适当的纯手性胺(0.5mmol)((2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(WO 02/42292制备例51)或来自制备例3的被保护的哌嗪)(关于拆分，参见WO 02/42292)的二甲基亚砜(0.75mL)溶液加入到适当的一氯化物(制备例72、74、117-123)(0.2mmol)中。加入N-乙基二异丙胺(1mmol)，将反应容器密封，在130℃下加热18小时。在真空中浓缩反应混合物，残余物用三氟乙酸的二氯甲烷溶液(0.5mL/1.5mL)处理，将溶液在室温下搅拌18小时。在真空中蒸发混合物。残余物用Phenomenex Luna C182×15cm 5μm柱纯化，用乙腈∶二乙胺洗脱，得到标题化合物。
实施例151和152
使用制备例56的二氯化物、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯和适当的HNR1R2胺作为原料，借助实施例131的方法制备下列化合物，但是以游离碱形式分离产物。
实施例153
3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-N7-(4-甲基吡啶-2-基)-N5-(2-(吡唑-1-基)乙基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二胺
将2-氨基-4-甲基吡啶(118mg，1.09mmol)加入到制备例56二氯化物(10mg，0.36mmol)的二甲基亚砜(1mL)溶液中，将反应混合物在70℃下搅拌18小时。加入2-(吡唑-1-基)乙基胺(WO 02/066481，pg.60，方法44)(202mg，1.82mmol)和N-乙基二异丙胺(632μL，3.64mmol)，将反应混合物在120℃下搅拌18小时。使反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配，分离有机相，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到标题产物。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.34(t，3H)，2.37(s，3H)，2.85(q，2H)，3.46(s，3H)，3.84(m，4H)，4.40(t，2H)，4.63(br s，2H)，6.23(s，1H)，6.90(d，1H)，7.47(s，1H)，7.53(s，1H)，8.12(d，1H)，8.23(s，1H).LRMS：m/z APCl+422，[MH]+
实施例154
(2S)-2-[3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基氨基]丙-1-醇
使用(S)-2-氨基丙醇作为原料，借助实施例153的方法制备。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.32(m，6H)，2.49(s，3H)，2.82(q，2H)，3.39(s，3H)，3.65(dd，1H)，3.73(dd，1H)，3.87(t，2H)，4.16(m，1H)，4.86(t，2H)，7.10(d，1H)，7.75(br s，1H)，8.12(d，1H).LRMS：m/z APCl+386，[MH]+
实施例155至162
使用适当的一氯化物原料(制备例72、74、117、120、122和123)和HNR3R4胺(制备例114和115)，借助实施例1-28的方法制备下示通式化合物，但是首先用Phenomenex C18 5μm柱纯化，使用乙腈∶水∶三氟乙酸(5∶95∶0.95至95∶5∶0.05)作为洗脱剂，继之以Phenomenex C185μm柱纯化，用乙腈∶50mM乙酸铵梯度(5∶95至95∶5)洗脱，得到标题化合物。
使用制备例114吡咯烷作为HNR3R4胺制备实施例155至160。使用制备例115吡咯烷作为HNR3R4胺制备实施例161和162。
实施例163
N-[3-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1-(四氢吡喃-2-基甲基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-5-甲基吡啶-2-基胺二盐酸盐
将碳酸钾(57mg，0.33mmol)和2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(50μL，0.39mmol)加入到制备例94被保护的哌嗪(150mg，0.35mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，将反应混合物在90℃下搅拌18小时。使反应混合物在乙酸乙酯(50mL)与水(50mL)之间分配，分离有机相，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯100∶0至40∶60洗脱。将产物溶于二氯甲烷(10mL)，通入氯化氢，直至饱和，将反应物在室温下搅拌3小时。在真空中浓缩溶液，将产物用醚研制，滗析出醚，在真空中干燥产物。
1H NMR(D2O，400MHz)δ：1.20-1.90(m，6H)，2.31(s，3H)，2.38(s，3H)，3.49(m，4H)，3.50(m，1H)，3.76(m，1H)，4.00(m，4H)，4.18(m，1H)，4.50(m，2H)，7.62(d，1H)，8.04(d，1H)，8.13(s，1H).LRMS：m/z APCl+423，[MH]+
实施例164-177
将碳酸钾(59mg，0.42mmol)和适当的R6溴化物(0.35mmol)加入到制备例97被保护的哌嗪(150mg，0.35mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中，将反应混合物在100℃下以550rpm振荡36小时。在真空中浓缩反应混合物。将产物溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(2mL)。将反应混合物振荡2小时，在真空中浓缩。残余物用Phenomenex LunaC182×15cm 5μm柱纯化，用乙腈∶二乙胺洗脱，得到标题化合物。
实施例164至177的注解
实施例167和176：使用2-(溴甲基)吡啶(US 6465486，pg.12，实施例5)作为R6溴化物。
实施例169：使用3-(溴甲基)四氢呋喃(WO99/45006，pg.117，制备例9)作为R6溴化物。
实施例175：使用3-溴四氢吡喃(制备例125)作为R6溴化物。
实施例178
N-[3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基吡啶-2-基胺双(三氟乙酸盐)
将来自制备例92的BOC-保护的化合物(150mg，0.3mmol)的二氯甲烷(5mL)与三氟乙酸(5mL)溶液在室温下搅拌2小时。在真空中浓缩反应混合物，使残余物与甲苯共沸。产物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇洗脱(100∶0至95∶5)，得到标题化合物，为胶状物，30mg。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.34(d，6H)，2.31(s，3H)，2.86(m，4H)，3.18(m，1H)，3.35(s，3H)，3.62(m，4H)，3.74(m，2H)，4.58(m，2H)，6.90(s，1H)，7.99(s，1H)，8.17(d，1H).LRMS：m/z APCl+411，[MH]+
实施例179
N-[3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-5-甲基吡啶-2-基胺
将来自制备例93的BOC-保护的化合物(150mg，0.3mmol)的二氯甲烷(5mL)与三氟乙酸(5mL)溶液在室温下搅拌2小时。在真空中浓缩反应混合物，使残余物与甲苯共沸。产物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺洗脱(100∶0∶0至96∶2∶2)，得到标题化合物14.5mg。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.34(d，6H)，2.26(s，3H)，2.95(s，4H)，3.18(m，1H)，3.35(s，3H)，3.71(m，4H)，3.76(t，2H)，4.60(t，2H)，7.63(d，1H)，7.97(d，1H)，8.16(s，1H).LRMS：m/z APCl+411，[MH]+
实施例180
N-[3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-5-甲基-2H-吡唑-3-基胺
将制备例95BOC-保护的化合物用氯化氢的醚溶液(8mL，2M)研制30分钟。将所得胶状物用醚洗涤，溶于氢氧化钠(1M)，用乙酸乙酯萃取(2×10mL)。合并有机相，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到产物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.25(t，3H)，2.20(s，3H)，2.72(m，6H)，3.30(s，3H)，3.60(m，4H)，3.72(t，2H)，4.56(m，2H)，6.36(s，1H)，9.42(s，1H).
LRMS：m/z ES+：386，[MH]+，
实施例181
[1-(2-乙氧基乙基)-5-(N-乙基-N-甲基氨基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基]甲醇
将N-乙基二异丙胺(1.3mL，7.5mmol)和N-乙基甲胺(642μL，7.5mmol)加入到制备例106一氯化物(544mg，1.5mmol)的二甲基亚砜(4mL)溶液中，将反应混合物在120℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却，在二氯甲烷(200mL)与水(50mL)之间分配。将有机层用水洗涤(2×50mL)，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇100∶0至94∶6洗脱，得到标题产物525mg。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.10(t，3H)，1.22(t，3H)，2.39(s，3H)，3.21(s，3H)，3.60(q，2H)，3.78(q，2H)，3.89(m，2H)，4.76(t，2H)，4.80(s，2H)，6.92(d，1H)，8.15(d，1H)，8.19(s，1H).LRMSAPCl+m/z 386[MH]+
实施例182
[5-二甲氨基-1-(2-乙氧基乙基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基]甲醇
使用二甲胺作为原料，借助实施例181的方法制备标题化合物。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.10(t，3H)，2.38(s，3H)，3.23(s，6H)，3.58(q，2H)，3.87(t，2H)，4.66(m，2H)，4.81(m，2H)，6.93(d，1H)，8.15(d，1H)，8.41(s，1H)
实施例183
N-[1-(2-乙氧基乙基)-3-甲氧基甲基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基吡啶-2-基胺二盐酸盐
将制备例111化合物(150mg，0.35mmol)加入到25％甲醇钠的甲醇溶液(350μL，1.4mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(3.5mL)中的溶液中，将反应混合物在室温下放置15分钟。将反应混合物用乙酸(60μL)猝灭，用N-乙基二异丙胺(174μL)处理，将溶液用1-甲基-2-吡咯烷酮稀释至9mL。将该溶液(3mL)用哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(93mg，0.5mmol)处理，将反应混合物密封，加热至110℃达12小时。在真空中浓缩反应混合物，使粗产物在二氯甲烷(10mL)与水(10mL)之间分配。分离各层，将有机相经硫酸镁干燥，在真空中蒸发。将产物溶于二氯甲烷(2mL)与三氟乙酸(2mL)的混合物，放置1小时。在真空中浓缩反应混合物，在二氯甲烷与碳酸氢钠溶液之间分配。分离有机层，在真空中浓缩。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶甲醇∶二氯甲烷96∶2∶2洗脱。将产物溶于醚，用2M醚制HCl处理，在真空中蒸发溶液，得到标题产物53mg。
1H NMR(D2O，400MHz)δ：0.95(t，3H)，2.45(s，3H)，3.30(m，4H)，3.35(s，3H)，3.48(q，2H)，3.84(t，2H)，3.95(m，4H)，4.72(s，2H)，4.75(m，2H)，7.21(d，1H)，7.55(s，1H)，8.10(d，1H).LRMS：m/z APCl+427，[MH]+
实施例184
N-[1-(2-乙氧基乙基)-3-甲氧基甲基-5-((3R)-(3-甲基哌嗪-1-基))-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基吡啶-2-基胺二盐酸盐
使用(R)-2-甲基哌嗪，借助实施例183的方法制备该化合物。
1H NMR(D2O，400MHz)δ：0.92(t，3H)，1.32(d，3H)，2.45(s，3H)，3.17(m，2H)，3.35(s，3H)，3.40-3.50(m，5H)，3.87(m，2H)，4.46(m，2H)，4.68(s，2H)，4.73(m，2H)，7.21(d，1H)，7.57(s，1H)，8.10(d，1H).LRMS：m/z APCl+441，[MH]+
实施例185
1-(2-乙氧基乙基)-3-甲氧基甲基-N5，N5-二甲基-N7-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二胺
使用N，N-二甲胺，借助实施例183的方法制备该化合物。加热后，在真空中浓缩反应混合物，粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇98∶2洗脱，得到标题产物。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.11(t，3H)，2.39(s，3H)，3.24(s，6H)，3.44(s，3H)，3.60(q，2H)，3.90(t，2H)，4.70(m，4H)，6.93(d，1H)，8.15(d，1H)，8.41(s，1H).LRMS：m/z APCl+386，[MH]+
实施例186
N-[1-(2-乙氧基乙基)-3-乙氧基甲基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基吡啶-2-基胺二盐酸盐
使用21％乙醇钠的乙醇溶液，借助实施例183的方法制备该化合物。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇100∶0至94∶6洗脱。合并适当的部分，在真空中浓缩，溶于醚，用2M氯化氢的醚溶液处理。在真空中浓缩反应混合物，得到标题产物。
1H NMR(D2O，400MHz)δ：0.88(t，3H)，1.08(t，3H)，2.39(s，3H)，3.26(m，4H)，3.42(q，2H)，3.58(q，2H)，3.83(t，2H)，3.90(m，4H)，4.70(m，4H)，7.14(d，1H)，7.50(s，1H)，8.04(d，1H).LRMS：m/z APCl+441，[MH]+
实施例187
N-[1-(2-乙氧基乙基)-3-乙氧基甲基-5-((3R)-(3-甲基哌嗪-1-基))-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基吡啶-2-基胺二盐酸盐
使用21％乙醇钠的乙醇溶液和(R)-2-甲基哌嗪，借助实施例183的方法制备该化合物。
1H NMR(D2O，400MHz)δ：0.88(t，3H)，1.06(t，3H)，1.28(d，3H)，2.40(s，3H)，3.12(m，2H)，3.30-3.50(m，5H)，3.55(q，2H)，3.82(t，2H)，4.42(m，2H)，4.73(m，4H)，7.14(d，1H)，7.50(s，1H)，8.05(d，1H).LRMS：m/z APCl+455，[MH]+
实施例188
1-(2-乙氧基乙基)-3-乙氧基甲基-N5，N5-二甲基-N7-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二胺
使用21％乙醇钠的乙醇溶液和二甲胺，借助实施例183的方法制备该化合物。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.09(t，3H)，1.22(s，3H)，2.38(s，3H)，3.22(s，6H)，3.57(q，2H)，3.64(q，2H)，3.87(t，2H)，4.68(t，2H)，4.72(s，2H)，6.93(d，1H)，8.15(d，1H)，8.41(s，1H).LRMS：m/z APCl+400，[MH]+
实施例189
N-[1-(2-乙氧基乙基)-3-甲氧基甲基-5-((3R)-3-甲基哌嗪-1-基)]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]嘧啶-4-基胺二盐酸盐
使用(R)-2-甲基哌嗪和制备例112一氯化合物作为原料，借助实施例183的方法制备该化合物。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.22(m，6H)，2.64-3.17(br m，4H)，3.44(s，3H)，3.67(q，2H)，3.78，4.35(2d，1H)，3.91(t，2H)，4.60(d，2H)，4.78(m，4H)，8.21(d，1H)，8.60(d，1H)，8.83(s，1H).LRMS APCl+m/z 428[MH]+
实施例190
N-[1-(2-乙氧基乙基)-3-甲氧基甲基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]嘧啶-4-基胺二盐酸盐
使用哌嗪-1-甲酸叔丁基酯和制备例112一氯化合物作为原料，借助实施例183的方法制备该化合物。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.21(t，3H)，2.97(m，4H)，3.43(s，3H)，3.66(q，2H)，3.81(m，4H)，3.94(t，2H)，4.83(m，4H)，8.20(d，1H)，8.59(d，1H)，8.80(s，1H).LRMS APCl+m/z 414[MH]+
实施例191
1-(2-乙氧基乙基)-N5，3-二甲基-N5-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-N7-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二胺
将制备例72一氯化物(115mg，0.35mmol)与来自制备例115的胺(197mg，1.73mmol)和N-乙基二异丙胺(0.3mL，1.73mmol)合并在二甲基亚砜(4mL)中，将反应混合物在120℃下搅拌16小时。将冷却了的反应混合物用乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)稀释。分离有机相，水相进一步用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。合并有机溶液，用水洗涤(3×15mL)，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1至85∶15洗脱，得到胶状物21mg。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.20(t，3H)，2.01-2.28(m，2H)，2.42(s，3H)，2.48(s，3H)，2.76(m，2H)，2.95(m，2H)，3.16(s，3H)，3.64(q，2H)，3.87(t，2H)，4.63(t，2H)，5.32(m，1H)，8.31(d，1H)，8.59(d，1H)，8.79(s，1H).LRMS：m/z ES+：412，[MH]+
实施例192
1-(2-乙氧基乙基)-3-乙基-N5-甲基-N7-(5-甲基吡啶-2-基)-N5-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二胺
按照实施例131的方法，从来自制备例54的二氯化合物、来自制备例115的胺和2-氨基-5-甲基吡啶制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.20(t，3H)，1.39(t，3H)，2.1-2.3(m，2H)，2.37(s，3H)，2.54(s，3H)，2.91(m，2H)，2.80-3.25(m，4H)，3.20(s，3H)，3.61(m，2H)，3.95(m，2H)，4.63(m，2H)，5.50(m，1H)，7.53(d，1H)，8.14(s，1H)，8.28(d，1H)9.65(br s，1H).HRMS：m/z ES+：439.29，[MH]+
实施例193
1-(2-乙氧基乙基)-3-乙基-N5-甲基-N 5-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-N7-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二胺
按照实施例131的方法，从来自制备例54的二氯化合物、来自制备例115的胺和4-氨基嘧啶制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.26(t，3H)，1.39(t，3H)，2.20-2.40(m，2H)，2.68(s，3H)，2.90(q，2H)，3.11(s，3H)，3.05-3.40(m，4H)，3.67(q，2H)，3.92(m，2H)，4.64(m，2H)，5.46(m，1H)，8.28(d，1H)，8.60(d，1H)，8.88(s，1H).HRMS：m/zES+：426.27，[MH]+
实施例194-215
将适当的氯代化合物(制备例72、120、134、137、139、142、143、144、159和161)(1eq)、适当的HNR3R4胺(3-5eq)和N-乙基二异丙胺(3-5eq)溶于二甲基亚砜(3.5-6.9mL.mmol-1)，在密封的容器中将反应混合物在120℃下搅拌18小时。使反应混合物在水与二氯甲烷之间分配，分离有机相，水相用二氯甲烷洗涤(x2)。合并有机相，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨98∶2∶0至90∶10∶1洗脱，得到标题产物。
A-反应没有在密封容器中加热。
B-使用1eq氟化铯代替N-乙基二异丙胺。
C-使用HNR3R4胺的三氟乙酸盐和9eq N-乙基二异丙胺。
D-在NMP中，在微波照射下，在180℃下，进行反应达40分钟。
E-通过从醚/戊烷中研制而分离产物。
F-加入1eq四乙基氟化铵。
实施例204：使用N-甲基-3-氮杂环丁烷胺双(三氟乙酸盐)，如JP 2002255932，pg 5所述。
实施例205和215：参见制备例170。
实施例206和210：使用(1S，4S)-2-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷，如Chem.Heterocyclo.Compd(Eng.Trans)36；4；2000；429-431所述。
实施例209：使用来自制备例115的(3S)-1-甲基-3-(甲氨基)吡咯烷。
实施例216-228
将适当的一氯化合物(制备例72、110、135、136、138、140、159和162)(1eq)和适当的HNR3R4胺(5-6eq)溶于二甲基亚砜(5-10mL.mmol-1)，在密封的容器中将反应混合物加热至110-120℃达18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤(x2)，有机相经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨99∶1∶0.125至95∶5∶0.5洗脱，然后用醚/戊烷研制，得到所需产物。
A-反应用二氯甲烷而非乙酸乙酯稀释。
B-经过HPLC纯化，使用0.1aq三氟乙酸和乙腈作为洗脱剂。
C-分离为HCl盐。
D-向反应中加入1eq氟化铯。
实施例229
N-[5-((1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-1-(2-乙氧基乙基)-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基吡啶-2-基胺盐酸盐
将来自制备例122的氯代化合物(2.3g，6.37mmol)、(1S，4S)-(-)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(3.8g，19.11mmol)和氟化铯(967mg，6.37mmol)溶于二甲基亚砜(15mL)，将反应混合物加热至110℃达18小时。冷却反应混合物，在10％柠檬酸溶液与乙酸乙酯(400mL)之间分配，分离各层。水相用乙酸乙酯(200mL)萃取，合并有机溶液，用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(40mL)和三氟乙酸(10mL)，该溶液在室温下搅拌2小时。在真空中浓缩反应混合物，使残余物在二氯甲烷(100mL)与碳酸钠溶液(100mL)之间分配。将有机溶液经硫酸镁干燥，在真空中蒸发。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨洗脱(97.5∶2.5∶0.25至95∶5∶0.5)。然后将产物溶于甲醇，加入2N盐酸(1eq)，在真空中蒸发溶液。使固体从乙酸异丙酯/醚中重结晶，得到标题化合物，为淡黄色固体1.15g。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.10(t，3H)，1.34(t，3H)，2.17(m，1H)，2.35(m，1H)，2.53(s，3H)，2.91(q，2H)，3.52(m，2H)，3.59(m，2H)，3.90(t，2H)，3.98(m，2H)，4.64(m，1H)，4.86(m，2H)，5.20(m，1H)，7.15(d，1H)，7.97(s，1H)，8.22(m，1H)
微量分析实测值：C，54.53；H，7.05；N，22.82.C22H30N8O；HCl；1.5H2O理论值C，54.37；H，7.05；N，23.06％.
实施例230
N-[5-((1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-3-甲氧基甲基-1-(2-丙氧基乙基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基吡啶-2-基胺
按照实施例229所述工艺，从来自制备例160的氯代化合物和(1S，4S)-(-)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯得到标题化合物，但是以游离碱形式分离化合物。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：0.71(t，3H)，1.53(m，2H)，1.92(m，1H)，2.10(m，1H)，2.42(s，3H)，3.17(q，2H)，3.43(s，3H)，3.50(m，2H)，3.66(m，1H)，3.68(m，1H)，3.89(m，2H)，4.02(s，1H)，4.69(m，2H)，4.74(m，2H)，4.95(s，1H)，6.94(d，1H)，8.14(d，1H)，8.33(m，1H).LRMS：m/z ES+453[MH]+
实施例231
N-{5-((1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-3-甲基-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}-4-甲基吡啶-2-基胺
使用制备例141的一氯化合物和(1S，4S)-(-)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯，借助与实施例230所述相似的方法制备标题产物。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.84(m，1H)，1.97(m，1H)，2.40(s，3H)，2.41(s，3H)，3.06(q，2H)，3.58(m，1H)，3.70(m，1H)，3.82(s，1H)，4.00(q，2H)，4.06(t，2H)，4.72(m，2H)，4.84(m，1H)，6.92(d，1H)，8.13(d，1H)，8.25(m，1H)LRMS：m/z ES+463[MH]+
实施例232
N-[5-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基吡啶-2-基胺
按照实施例231所述工艺，从来自制备例120的氯代化合物和3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(Tet.Lett.43(2002)，899-902)得到标题化合物，为黄色泡沫。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.12(t，3H)，1.89(m，4H)，2.41(2×s，6H)，3.19(m，2H)，3.60(q，2H)，3.75(m，2H)，3.86(t，2H)，4.36(m，2H)，4.65(t，2H)，6.92(d，1H)，7.39(d，1H)，8.20(br s，1H).LRMS：m/z ES+423[MH]+
实施例233-238
将适当的一氯前体(制备例120、134、139、140和143)(1eq)、适当的HNR3R4胺(3eq)和N-乙基二异丙胺(3eq)溶于二甲基亚砜(3.80mL.mmol-1)，将反应混合物置于ReactiVialTM中，加热至120℃达18小时。将反应混合物用水稀释，混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(20-50mL.mmol-1)，用三氟乙酸(4-20mL.mmol-1)处理，将混合物在室温下搅拌5小时。然后在真空中浓缩混合物，将残余物溶于乙酸乙酯，用10％碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1至98∶2洗脱，得到所需产物。
实施例239
N-[5-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-甲基-1-(2-丙氧基乙基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-6-甲基吡啶-2-基胺
在密封的容器中，将来自制备例171的氯代化合物(150mg，0.42mmol)、3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(Tet.Lett.43(2002)，899-902)(446mg，2.1mmol)与氟化铯(63.8mg，0.42mmol)在二甲基亚砜(3mL)中的混合物在110℃下加热18小时。将反应物倒入水中，滤出所得沉淀。将该固体溶于二氯甲烷，在真空中蒸发溶液。将固体重新溶于二氯甲烷(6mL)，加入三氟乙酸(2mL)，将溶液在室温下搅拌3小时。在真空中浓缩混合物，使残余物在二氯甲烷与2N盐酸之间分配，分离各层。将水溶液用固体碳酸钠碱化，然后用二氯甲烷萃取(3x)。将这些有机萃取液经硫酸镁干燥，在真空中蒸发。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨梯度洗脱(100∶0∶0至98∶2∶0.25)，得到标题化合物，为黄色固体65mg。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：0.73(t，3H)，1.57(m，2H)，1.75-1.86(m，4H)，2.40(s，3H)，2.44(s，3H)，3.11(m，2H)，3.48(t，2H)，3.60(m，2H)，3.84(t，2H)，4.27(m，2H)，4.65(t，2H)，6.90(d，1H)，7.66(m，1H)，8.10(br d，1H).LRMS：m/zAPCl+437[MH]+
实施例240-243
将适当的受保护胺(1eq)和三氟乙酸(7.5-12.5mL.mmol-1)加入到二氯甲烷(15-42mL.mmol-1)中，将反应混合物在室温下搅拌18小时。在真空中浓缩反应混合物，使残余物在二氯甲烷与碳酸氢钠溶液之间分配，分离各相，水相用二氯甲烷洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨100∶0∶0至90∶10∶1洗脱，得到所需产物。
实施例244
N-[5-((1R，4R)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-1-(2-乙氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基吡啶-2-基胺
将制备例168被保护的产物(62mg，0.12mmol)溶于乙醇(5mL)，该溶液用氢氧化钯(10mg)和2M盐酸(124μL，0.25mmol)处理。将反应混合物置于60psi下达18小时，然后用另外的催化剂(20mg)处理，置于60psi下达18小时。将反应混合物通过过滤，在真空中浓缩滤液。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨95∶5∶0.5至90∶10∶1洗脱，得到标题产物16mg。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.11(t，3H)，1.92(m，1H)，2.11(m，1H)，2.41(2×s，6H)，3.21(m，2H)，3.58(m，2H)，3.70(q，2H)，3.84(m，2H)，4.09(s，1H)，4.65(m，2H)，4.95(s，1H)，6.95(m，1H)，8.16(d，1H)，8.36(m，1H).LRMS：m/zAPCl+409[MH]+
实施例245至257
将适当的氯代化合物(制备例191至202)(1eq)和适当的HNR3R4胺(3-5eq)溶于二甲基亚砜(2.7-13.6mL.mmol-1)，在密封的容器中将反应混合物在120℃下搅拌18小时。使反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配，分离各层。将有机层经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨洗脱，得到标题产物。
A-使用来自制备例115的胺的盐酸盐，向反应中加入等摩尔量的N-乙基二异丙胺。
B-反应没有在密封的容器中进行。
C-将产物用醚制HCl处理，得到盐酸盐。
D-向反应混合物中加入1eq氟化铯。
实施例258
N-{3-甲基-5-哌嗪-1-基-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}-6-甲基吡啶-2-基胺
将来自制备例140的氯化物(200mg，0.5mmol)、1-哌嗪甲酸叔丁基酯(165mg，0.89mmol)、氟化铯(76mg，0.5mmol)与N-乙基二异丙胺(0.88mL，5.0mmol)在二甲基亚砜(2mL)中的混合物在110℃下搅拌18小时。使冷却了的混合物在乙酸乙酯(25mL)与水(25mL)之间分配，分离各层，将有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发。将产物溶于二氯甲烷(9mL)，加入三氟乙酸(3mL)，搅拌1.5小时。在真空中蒸发反应物，使残余物在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层，将有机相经硫酸镁干燥，在真空中蒸发。将残余物用醚/戊烷研制，得到标题化合物，为灰白色固体，117mg。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：2.40(s，3H)，2.46(s，3H)，2.93(m，4H)，3.75(m，4H)，4.05(m，4H)，4.73(t，2H)，6.94(d，1H)，7.68(dd，1H)，8.05(m，1H).LRMS：m/z APCl+451[MH]+
实施例259
N-{5-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-甲氧基甲基-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}-4-甲基吡啶-2-基胺
在
中，将来自制备例193的氯代化合物(150mg，0.35mmol)、3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(J.Med.Chem.1998，41，674)(160mg，0.72mmol)与N-乙基二异丙胺(244μL，1.4mmol)在二甲基亚砜(3mL)中的混合物在120℃下加热18小时。将混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取(x2)。合并有机部分，用水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发。将残留的油溶于二氯甲烷(6mL)，加入三氟乙酸(2mL)，将溶液在室温下搅拌3小时。在真空中浓缩反应物，使残余物在二氯甲烷与2N盐酸之间分配，分离各层。将水相用二氯甲烷洗涤，然后用固体碳酸氢钠碱化。将该溶液用二氯甲烷萃取(3x)，合并这些有机萃取液，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨梯度洗脱(98∶2∶0.25至96∶4∶0.5)，得到标题化合物，为黄色泡沫，80mg。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.76-1.84(m，4H)，2.39(s，3H)，3.15(m，2H)，3.42(s，3H)，3.59(m，2H)，4.02(q，2H)，4.10(t，2H)，4.28(m，2H)，4.68(s，2H)，4.77(t，2H)，6.92(m，1H)，8.13(m，2H).LRMS：m/z APCl+507[MH]+
实施例260
N-{5-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(2-乙氧基乙基)-3-甲氧基甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}-4-甲基吡啶-2-基胺
按照与实施例259所述相似的工艺，从来自制备例159的氯化物和(1S，4S)-(-)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯得到标题化合物，为黄色固体，但是产物没有经过柱色谱纯化。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.11(t，3H)，2.01(m，2H)，2.42(s，3H)，3.32(m，2H)，3.43(s，3H)，3.60(q，2H)，3.82(m，2H)，3.90(t，2H)，4.37(m，1H)，4.70(s，2H)，4.74(m，2H)，5.06(m，1H)，6.97(d，1H)，8.17(d，1H)，8.32(s，1H).LRMS：m/z APCl+439[MH]+
实施例261
1-{3-甲基-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基}哌啶-4-甲酸
将氢氧化钠溶液(760μL，1M，0.76mmol)加入到来自制备例203的化合物(200mg，0.38mmol)的二噁烷(5mL)溶液中，将反应物在室温下搅拌18小时。使混合物在乙酸乙酯(20mL)与水(20mL)之间分配，分离各层。将水相用1M柠檬酸溶液酸化，然后用二氯甲烷萃取(2×50mL)。合并这些有机萃取液，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发。残余物经过反相硅胶柱色谱纯化，用水∶甲醇梯度洗脱(100∶0至20∶80)，在真空中浓缩适当的部分。将残余物溶于二氯甲烷(10mL)，该溶液经硫酸镁干燥，在真空中蒸发，得到标题化合物30mg。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.52(m，2H)，1.84(m，2H)，2.30(s，3H)，2.50(m，4H)，3.00(m，2H)，3.95(t，2H)，4.06(q，2H)，4.47(m，2H)，4.64(m，2H)，6.78(d，1H)，7.94(m，1H)，8.14(d，1H).LRMS：m/z ES-492[M-H]-
实施例262
1-{3-甲基-7-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基}哌啶-4-甲酸
将来自制备例197的氯代化合物(150mg，0.37mmol)与异哌啶甲酸乙酯(ethyl isonipecotate)(188μL，1.22mmol)在二甲基亚砜(2mL)中的混合物在120℃下加热3小时。使冷却了的混合物在二氯甲烷(50mL)与水(50mL)之间分配，分离各相。将有机层用水洗涤(2×25mL)，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发。将残余物溶于二噁烷(2mL)，加入氢氧化钠(2.0mL，1M，2.0mmol)，将溶液在室温下搅拌18小时。在真空中蒸发反应物，使残余物在二氯甲烷(20mL)与水(20mL)之间分配，分离各层，水层用1M柠檬酸酸化。将该溶液萃取到二氯甲烷中(2×50mL)，合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸梯度洗脱(100∶0∶0至94∶6∶0.6)，得到标题化合物，为黄色固体，87mg。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.73(m，2H)，2.02(m，2H)，2.44(s，3H)，2.50(s，3H)，2.64(m，1H)，3.18(m，2H)，4.00-4.06(m，4H)，4.64(m，2H)，4.72(t，2H)，8.17(m，1H)，8.64(s，1H).LRMS：m/z APCl+495[MH]+
实施例263
1-{3-乙基-7-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基}哌啶-4-甲酸
在
中，将来自制备例200的氯代化合物(150mg，0.36mmol)与异哌啶甲酸乙酯(277μL，1.80mmol)在二甲基亚砜(1.5mL)中的混合物在120℃下加热18小时。使冷却了的混合物在乙酸乙酯(50mL)与水(50mL)之间分配，分离各相。将有机层用水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发。将残余物溶于二噁烷(3mL)，加入氢氧化钠(2.5mL，1M，2.5mmol)，将溶液在室温下搅拌72小时。在真空中蒸发反应物，将残余物溶于水(2mL)，该溶液用10％柠檬酸溶液酸化。滤出所得沉淀，用水洗涤，在45℃真空中干燥，得到标题化合物，为黄色固体，106mg。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.35(t，3H)，1.73(m，2H)，1.99(m，2H)，2.50(s，3H)，2.62(m，1H)，2.89(q，2H)，3.15(m，2H)，3.96-4.09(m，4H)，4.60(m，2H)，4.70(m，2H)，8.17(m，1H)，8.66(s，1H).LRMS：m/z APCl+509[MH]+
下列制备例描述用在前文实施例中的某些中间体的制备。
制备例1
5-异丙基-4-硝基-2H-吡唑-3-酰胺
将5-异丙基-4-硝基-2H-吡唑-3-甲酸(Farmaco，46，11，1991，1337-1350)(6g，0.03mol)的N，N-二甲基甲酰胺(69μL)与二氯甲烷(67mL)溶液在冰/丙酮中冷却至-5℃。历经30分钟加入草酰氯(11.48g，0.09mol)，将反应混合物搅拌1小时，然后使反应混合物恢复至室温达2小时。在真空中浓缩反应混合物，使剩余溶剂与二氯甲烷共沸。将所得固体悬浮在四氢呋喃(70mL)中，冷却至0℃，加入0.880氨(25mL)。将反应混合物搅拌30分钟，然后在真空中浓缩。将所得固体悬浮在水中，过滤，在70℃真空下干燥，得到产物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.28(d，6H)，3.55(m，1H)，7.59(s，1H)，7.89(s，1H)，13.72(br s，1H).LRMS：m/z ES+199[MH]+
制备例2
4-硝基-2H-吡唑-3-酰胺
将4-硝基-2H-吡唑-3-甲酸(2.72g，17.4mmol)加入到草酰氯(2.42mL，27.7mmol)与N，N-二甲基甲酰胺(80μL)的二氯甲烷(45mL)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌2小时。在真空中浓缩反应混合物，从二氯甲烷中共沸(3×100mL)。将粗产物溶于四氢呋喃，在冰浴中冷却，用0.880氨溶液(20mL)处理。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后在真空中浓缩，使残余物在二氯甲烷(300mL)与水(100mL)之间分配。分离有机层，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到标题产物。
LRMS ES+m/z 157[MH]+
制备例3
反式-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将反式-2，5-二甲基哌嗪(10g，0.087mol)溶于二噁烷(18mL)和水(8mL)，在冰浴中冷却。加入二碳酸二叔丁酯(19.29g，0.089mol)，使反应混合物恢复至室温。加入另外的二噁烷(9mL)和水(4mL)，将混合物搅拌18小时。在真空中除去二噁烷，将混合物碱化至pH 9，萃取到乙酸乙酯中，经硫酸镁干燥，浓缩。混合物经过硅胶柱色谱纯化，用甲醇∶二氯甲烷20∶80洗脱。将粗产物溶于醚，加入盐酸(0.5eq)，得到标题化合物的HCl盐(2.73g)。
1H NMR(DMSO-d6 400MHz)δ：1.21(2×d，6H)，1.40(s 9H)，2.90(dd，1H)，3.21(dd 1H)，3.52(m 2H)，3.62(dd 1H)，4.25(m 1H)，9.2(br m 2H).LRMS：ES+m/z215[MH]+
制备例4
(3S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将(2S)-2-甲基哌嗪(3.8g，38mmol)与N-(叔丁氧羰基氧基)邻苯二甲酰亚胺(10g，38mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液在室温下搅拌3小时。将混合物用2N氢氧化钠溶液洗涤，有机溶液经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物，为澄清的油，4.31g。
1H NMR(CDCl3 400MHz)δ：1.12(m，3H)，1.45(s，9H)，2.74-2.90(br m，3H)，3.00(d，2H)，3.78(m，1H)，3.88-3.98(br m，2H).LRMS ES+m/z 201[MH]+
制备例5
3-(甲基氨甲基)-1-甲基哌啶
在密封的容器中，将3-(氯甲基)-1-甲基哌啶(9.2g，50mmol)(US6184338，实施例5)与33％甲胺的乙醇溶液(60mL)在乙醇(30mL)中的溶液在100℃下加热17小时。在真空中浓缩反应混合物，用水稀释，然后萃取到二氯甲烷中，经硫酸镁干燥。将反应混合物过滤，在真空中浓缩，得到标题产物8.2g。
微量分析：实测值C，44.80％，H，9.37，N，13.21％.
C8H18N2 计算值C，44.65％，H，9.37％，N，13.02％.
制备例6
3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
将3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(EP1176142，pg.23，实施例2(i))(2.0g，7.07mmol)加入到33％甲胺的乙醇溶液(45mL)中，在密封的容器中将反应混合物在100℃下加热24小时。在真空中浓缩反应混合物，使残余物在乙酸乙酯与1M氢氧化钠水溶液之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨96∶3.5∶0.5洗脱，得到标题产物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.43(s，9H)，1.94(m，1H)，2.41(s，3H)，3.49(m，1H)，3.67(m，2H)，4.06(m，2H).LRMS APCl+m/z 187[MH]+
制备例7
(3R)-3-甲氧基吡咯烷三氟乙酸盐
将(3R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(25g，133.4mmol)溶于四氢呋喃(668mL)，将反应混合物在冰浴上冷却至0℃。将反应混合物用氢化钠(4.40g，80％矿物油分散体，146.6mmol)处理，搅拌直至恢复室温。然后将反应混合物用甲基碘(29.0g，200.0mmol)处理，在室温下搅拌18小时。将反应混合物用水(200mL)稀释，在真空中浓缩，直至仅水性成分剩余。将反应混合物用乙酸乙酯(1500mL)处理，分离有机层，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到标题产物，为褐色的油。
将该油(24.75g，123.0mmol)溶于二乙醚(615mL)，在室温下向该溶液通入氯化氢达1小时。在真空中浓缩反应混合物，重新溶于醚，搅拌另外2小时。滗析出醚，在真空中浓缩反应混合物。将粗产物溶于乙醇，用三氟乙酸(200mL)处理，在室温下搅拌2小时。在真空中浓缩反应混合物，得到标题产物。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.96(m，1H)，2.09(m，1H)，3.08-3.37(m，4H)，4.06(m，1H)，4.80(s，3H).
制备例8
3-氨基-N-甲基丙酰胺盐酸盐
将(2-(甲基氨甲酰基)乙基)氨基甲酸苄基酯(7.92g，33.52mmol)和5％Pd/C(800mg)溶于乙醇(300mL)，将反应混合物在室温和50psi氢下搅拌4小时。将反应混合物通过
过滤，用乙醇充分洗涤，向滤液加入1M盐酸溶液(37mL)。在真空中浓缩反应混合物，使粗产物与二氯甲烷共沸(x3)，在真空中干燥，得到标题产物4.66g。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：2.48(m，2H)，2.61(s，3H)，2.97(m，2H)，7.89-8.11(br m，3H)
制备例9
5-乙烯基吡啶-2-胺
将乙烯基三丁基锡(13mL，44.6mmol)、乙酸钯(II)(0.45g，2.1mmol)、三乙胺(12.4mL，89.1mmol)和三(邻-甲苯基)膦(3.69g，12.15mmol)加入到5-溴吡啶-2-胺(7.0g，40.5mmol)的乙腈(70mL)溶液中，使反应混合物回流18小时。将反应混合物用2M碳酸钠溶液(80mL)洗涤，分离有机相，经硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用甲醇∶二氯甲烷3∶97洗脱，得到3.6g产物。将该产物溶于二氯甲烷，用氟化钾水溶液、然后用碳酸氢钠洗涤。将有机溶液经硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩，得到1.9g终产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.52(br s，2H)，5.13(d，1H)，5.58(d，1H)，6.48(d，1H)，6.57(m，1H)，7.54(d，1H)，8.05(s，1H).LRMS APCl+m/z 121[MH]+
制备例10
5-乙基吡啶-2-胺
将10％披钯碳(300mg)加入到制备例9胺(1.7g，14.1mmol)的乙醇(80mL)溶液中，将反应混合物在15ps i氢下搅拌18小时。将反应混合物通过
过滤，在真空中浓缩滤液。将所得油溶于二氯甲烷，用氟化钾溶液洗涤(2×10mL)，将有机相经硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩，得到650mg产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.16(t，3H)，2.48(q，2H)，4.35(br s，2H)，6.46(d，1H)，7.26(m，1H)，7.89(m，1H)
原料
使用下列吡唑作为原料：
5-甲基-4-硝基-2H-吡唑-3-酰胺(US 4,282,361，实施例7)
5-乙基-4-硝基-2H-吡唑-3-酰胺(WO 02/10171，pg.17，制备例1，合成j.)
4-硝基-5-丙基-2H-吡唑-3-酰胺(WO 02/10171，pg.17，制备例1，合成k.)
5-异丙基-4-硝基-2H-吡唑-3-酰胺-参见制备例1
4-硝基-2H-吡唑-3-酰胺-参见制备例2
制备例11至23
将碳酸钾(1eq)和适当的R6Br(1eq)加入到适当的吡唑(见上原料)(1eq)的N，N-二甲基甲酰胺(2-3mL.mmol-1)溶液中，将反应混合物在氮气氛和室温下搅拌18小时。在真空中浓缩反应混合物，在乙酸乙酯与水之间分配，将有机相经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。粗产物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷50∶50至100∶0洗脱，得到所需产物。
制备例18-使用1-(2-溴乙氧基)丙烷(EP 1072595)制备。
制备例19-使用1-乙氧基-3-碘丙烷(EP 319479pg.21实施例23)制备。
制备例20-使用2-(2-溴乙氧基)丙烷(FR 2638745pg.7实施例4.1)制备。
制备例24至37
将甲酸铵(5eq)分批加入到10％披氢氧化钯(II)碳(10％w/w)与所需4-硝基吡唑(1eq)的乙醇(4-5mL.mmol-1)悬液中，使反应混合物在氮下回流2小时。将反应混合物通过
过滤，用乙醇洗涤，在真空中浓缩滤液。如果存在的话，使剩余乙醇与甲苯共沸，得到所需产物。
制备例38至51
将适当的4-氨基吡唑-5-酰胺(参见制备例24-37)(1eq)与羰基二咪唑(1eq)在N，N-二甲基甲酰胺(3.8mL.mmol-1)中的混合物在氮和室温下搅拌1小时。然后将反应物在80℃下加热18小时。在真空中浓缩反应混合物，将残余物用丙酮研制。将所得固体过滤，干燥，得到所需产物。
制备例52至65
方法A(制备例52、55、56、58和65)：将N-乙基二异丙胺(2-2.5eq)加入到适当的二酮(参见制备例38、41、42、44和50)(1eq)的磷酰氯(3mL.mmol-1)溶液中，将所得溶液在回流下加热18小时。冷却混合物，在真空中浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯(3.5mL.mmol-1)，小心地用水(3.5mL.mmol-1)洗涤。在真空中蒸发有机溶液，粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷洗脱(20∶80至60∶40)，得到所需化合物。
方法B(制备例53、54、57、59、60、61、62和63)：将四乙基氯化铵(3eq)和磷酰氯(15eq)加入到适当的二酮(参见制备例39、40、43、45-48和51)(1eq)的乙腈(5-10mL.mmol-1)中，将所得溶液在回流下加热18小时。冷却混合物，在真空中浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯(3.5mL.mmol-1)，小心地用水(3.5mL.mmol-1)洗涤。在真空中蒸发有机溶液，粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷洗脱(20∶80至60∶40)，得到所需化合物。
制备例66
N-(5-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基吡啶-2-基胺
将制备例52二氯化物(8g，32.6mmol)与2-氨基-4-甲基吡啶(10.6g，97.9mmo l)的二甲基亚砜(60mL)溶液在70℃下搅拌18小时。将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(3×100mL)和盐水(70mL)洗涤。将有机溶液经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙腈100∶0至90∶10洗脱，得到标题化合物，为黄色固体，5g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.00(t，3H)，1.83(m，2H)，2.43(s，3H)，2.91(t，2H)，4.41(s，3H)，6.77(br s，1H)，7.89(br m，2H).LRMS：m/z ES+317[MH]+
制备例67
N-(5-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-5-甲基吡啶-2-基胺
使用制备例52二氯化物和2-氨基-5-甲基吡啶作为原料，使用50∶50 1-甲基-2-吡咯烷酮∶二甲基亚砜作为溶剂，借助制备例66的方法制备该化合物。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯100∶0至60∶40洗脱。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.90(t，3H)，1.72(m，2H)，2.25(s，3H)，2.75(t，2H)，4.20(s，3H)，7.70(d，1H)，7.85(d，1H)，8.18(s，1H).LRMS：ES+m/z 339[MNa]+
制备例68
N-[5-氯-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基吡啶-2-基胺
使用制备例56二氯化物和2-氨基-4-甲基吡啶作为原料，借助制备例66的方法制备该化合物。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇98∶2洗脱。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.38(t，3H)，2.32(s，3H)，2.98(q，2H)，3.52(s，3H)，3.92(t，2H)，4.73(t，2H)，7.58(d，1H)，8.17(s，1H)，8.36(d，1H)，10.11(br s，1H).LRMS ES-m/z 345[M-H]-
制备例69
5-氯-1-甲基-3-丙基-N-(4-嘧啶基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺
将正丁基锂(6.53mL，2.5M己烷溶液，16.32mmol)加入到4-氨基嘧啶(1.55g，16.32mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中，在室温下搅拌10分钟。向其中加入来自制备例52的二氯化物(1g，4.08mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液。将反应混合物搅拌2小时。然后将混合物在冰中冷却，加入氯化铵水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机溶液，经硫酸镁干燥，经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1洗脱，得到标题化合物500mg。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.93(t，3H)，1.74(m，2H)，2.81(t，2H)，4.19(s，3H)，7.99(d，1H)，8.63(d，1H)，8.86(s，1H).LRMS：m/z ESI-：302，[M-H]-
制备例70至77
按照制备例69所述方式，从适当的二氯化物原料(制备例53、54、57-60、62和64)制备下列通用结构化合物：
制备例77：使用双(三甲代甲硅烷基)氨基钠代替丁基锂。
制备例78
N-[5-氯-3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基吡啶-2-基胺
使用制备例61二氯化物和2-氨基-4-甲基吡啶作为原料，借助制备例69的方法制备该化合物。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用甲醇∶二氯甲烷0∶100至5∶95洗脱。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.36(d，6H)，2.36(s，3H)，3.25(s，3H)，3.34(m，1H)，3.78(t，2H)，4.74，(m，2H)，7.65(m，1H)，8.21(m，1H)，8.38(m，1H)，LRMS：m/z APCl+361，[MH]+
制备例79
N-[5-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基吡啶-2-基胺
使用制备例64二氯化物和2-氨基-4-甲基吡啶作为原料，借助制备例69的方法制备该化合物。将粗产物用乙酸乙酯研制，过滤，在真空中浓缩，得到标题产物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：2.35(s，3H)，2.43(s，3H)，7.00(d，1H)，7.84(s，1H)，8.30(d，1H).LRMS：m/z ES+273，[M-H]-
制备例80
N-[5-氯-3-甲基-1-(2-丙氧基乙基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基吡啶-2-基胺
使用制备例62二氯化物和2-氨基-4-甲基吡啶作为原料，借助制备例69的方法制备该化合物。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用甲醇∶二氯甲烷0∶100至5∶95洗脱。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.71(t，3H)，1.56(m，2H)，2.47(s，3H)，2.56(s，3H)，3.51(t，2H)，3.91(t，2H)，4.79(t，2H)，6.91(br s，1H)，8.17(br s，1H)，8.42(s，1H).LRMS：m/z APCl+361，[M H]+
制备例81
N-[5-氯-3-异丙基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-5-甲基吡啶-2-基胺
使用制备例61二氯化物和2-氨基-5-甲基吡啶作为原料，借助制备例69的方法制备该化合物。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用甲醇∶二氯甲烷0∶100至5∶95洗脱。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.36(d，6H)，2.27(s，3H)，3.25(m，1H)，3.35(s，3H)，3.77(t，2H)，4.72(br s，2H)，7.72(br d，1H)，8.05(br d，1H)，8.20(s，1H)
LRMS：m/z APCl+361，[MH]+
制备例82
N-[5-氯-3-甲基-1-(2-丙氧基乙基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-5-甲基吡啶-2-基胺
使用制备例62二氯化物和2-氨基-5-甲基吡啶作为原料，借助制备例69的方法制备该化合物。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用甲醇∶二氯甲烷0∶100至5∶95洗脱。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.74(t，3H)，1.60(m，2H)，2.32(s，3H)，2.55(s，3H)，3.53(t，2H)，3.92(t，2H)，4.72(t，2H)，7.58(d，1H)，8.15(s，1H)，8.38(d，1H)
LRMS：m/z APCl+361，[MH]+
制备例83
N-(5-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)吡嗪-2-基胺
使用制备例52二氯化物和2-氨基-1，4-吡嗪作为原料，借助制备例69的方法制备该化合物。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：0.99(t，3H)，1.80(m，2H)，2.89(t，2H)，4.23(s，3H)，8.33(d，1H)，8.42(d，1H)，9.48(s，1H).LRMS：m/z ES+326，[MNa]+
制备例84
N-(5-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)嘧啶-2-基胺
使用制备例52二氯化物和2-氨基嘧啶作为原料，借助制备例69的方法制备该化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.94(t，3H)，1.77(m，2H)，2.81(m，2H)，3.86(s，3H)，7.16(m，1H)，8.59(m，2H).LRMS APCl+m/z 304[MH]+
制备例85
N-[5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-6-甲基嘧啶-4-基胺
使用制备例57二氯化物和4-氨基-6-甲基嘧啶作为原料，借助制备例69的方法制备该化合物。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯66∶34洗脱。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.40(t，3H)，2.44(s，3H)，2.47(s，3H)，3.51(q，2H)，3.80(t，2H)，4.73(t，2H)，8.03(s，1H)，8.76(s，1H).LRMS：m/z APCl+348，[MH]+
制备例86
N-(5-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)哒嗪-3-基胺
使用制备例52二氯化物和3-氨基哒嗪作为原料，借助制备例69的方法制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.90(t，3H)，1.72(m，2H)，2.79(m，2H)，4.27(s，3H)，7.77(m，2H)，8.22(m，1H).LRMS APCl+m/z 304[MH]+
制备例87
N-(5-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-5-甲基[1，2，4]噁二唑-3-基胺
使用制备例52二氯化物和3-氨基-5-甲基[1，2，4]噁二唑(Heterocycles，EN；57；5；2002；811)作为原料，借助制备例69的方法制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.94(t，3H)，1.77(m，2H)，2.14(s，3H)，2.83(m，2H)，4.24(s，3H)，11.20(br s，1H).LRMS ES+m/z 330[MNa]+
制备例88
N-(5-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-1H-咪唑-2-基胺
使用制备例52二氯化物和2-氨基-1H-咪唑作为原料，借助制备例69的方法制备该化合物。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.01(t，3H)，1.72(m，2H)，2.81(m，2H)，4.33(s，3H)，6.95(s，2H).LRMS ES-m/z 290[M-H]-
制备例89
5-氯-N-(6-甲氧基-4-嘧啶基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺
使用制备例52二氯化物和4-氨基-6-甲氧基嘧啶作为原料，借助制备例69的方法制备该化合物。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷50∶50至70∶30洗脱。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.92(t，3H)，1.74(m，2H)，2.81(t，2H)，3.93(s，3H)，4.21(s，3H)，7.40(s，1H)，8.57(s，1H).LRMS：m/z ES+356，[MNa]+
制备例90
N-(5-氯-1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-5-甲基吡啶-2-基胺
使用制备例53二氯化物和2-氨基-5-甲基吡啶作为原料，借助制备例69的方法制备该化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.58(d，6H)，2.55(s，3H)，2.61(s，3H)，5.41(m，1H)，7.61(m，1H)，8.14(m，1H)，8.41(m，1H)
制备例91
N-[5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-N-甲基嘧啶-4-基胺
使用制备例54二氯化物和N-甲基嘧啶-4-基胺作为原料，借助制备例69的方法制备该化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.25(t，3H)，1.41(t，3H)，3.02(q，2H)，3.71(q，2H)，3.97(t，2H)，4.05(s，3H)，4.75(t，2H)，8.49(d，1H)，8.67(d，1H)，8.93(s，1H)
制备例92至98
将N-乙基二异丙胺(3eq)和适当的HNR1R2胺(3eq)加入到适当的二氯化物(参见制备例56、61和64)(1eq)的二甲基亚砜中(2-3mL.mmol-1)溶液中，在70℃下搅拌过夜。向冷却了的反应混合物中加入哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(5eq)和另外的N-乙基二异丙胺(10eq)，将反应物在120℃下搅拌过夜。使冷却了的反应混合物在醚与水之间(3∶1体积比)分配，将有机相经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到产物。
制备例99
1-(2-乙氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3，5-二甲酸二甲基酯
将4-硝基-1H-吡唑-3，5-二甲酸二甲基酯(2.0g，8.83mmol)加入到2-乙氧基乙基溴(1.18mL，10.45mmol)与碳酸钾(1.32g，9.56mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(35mL)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌48小时。在真空中浓缩反应混合物，在乙酸乙酯(200mL)与水(100mL)之间分配。分离有机层，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯100∶0至70∶30洗脱，得到标题产物1.63g。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.07(t，3H)，3.41(q，2H)，3.73(t，2H)，3.89(s，3H)，3.94(s，3H)，4.76(t，2H).LRMS：m/z APCl+302，[MH]+
制备例100
1-(2-乙氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3，5-二甲酸3-甲基酯
将制备例99二酯(1.63g，5.4mmol)加入到氢氧化钾(330mg，5.9mmol)的甲醇(20mL)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌18小时。在真空中浓缩反应混合物，将粗产物溶于水，用醚洗涤。将水相用2M盐酸酸化，萃取到二氯甲烷中(3×100mL)。合并有机相，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到标题产物1.34g。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.07(t，3H)，3.47(q，2H)，3.80(t，2H)，3.88(s，3H)，4.77(t，2H).LRMS：m/z APCl+288，[MH]+
制备例101
5-氨甲酰基-1-(2-乙氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯
将草酰氯(1.2mL，13.76mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(39μL)加入到制备例100羧酸(1.33g，4.63mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌2小时。在真空中浓缩反应混合物，从二氯甲烷中共沸(3×50mL)。将反应混合物溶于四氢呋喃(50mL)，在冰浴中冷却，用0.880氨溶液(10mL)处理。将反应混合物在室温下搅拌18小时。在真空中浓缩反应混合物，使剩余溶液在二氯甲烷(200mL)与水(50mL)之间分配。合并有机相，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到标题产物0.98g。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.03(t，3H)，3.38(q，2H)，3.70(t，2H)，3.86(s，3H)，4.36(t，2H)，8.30(br s，1H)，8.46(br s，1H).LRMS APCl+m/z 287[MH]+
制备例102
4-氨基-5-氨甲酰基-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯
将Pd(OH)2(100mg)加入到制备例101硝基化合物(970mg，3.39mmol)的甲醇(20mL)溶液中，使反应混合物升温至回流。加入甲酸铵(1.07g，16.97mmol)，将反应混合物在回流下搅拌2小时。过滤除去催化剂，在真空中浓缩反应混合物，得到标题产物870mg。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.04(t，3H)，3.32(q，2H)，3.66(t，2H)，3.78(s，3H)，4.49(t，2H)，5.12(br s，2H)，7.50(br s，2H).LRMS APCl+m/z 257[MH]+
制备例103
1-(2-乙氧基乙基)-5，7-二氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-甲酸甲基酯
将制备例102胺(570mg，3.38mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液用羰基二咪唑(658mg，4.06mmol)处理，将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在90℃下搅拌18小时。在真空中浓缩反应混合物，将粗产物悬浮在丙酮中，声波处理30分钟。滤出固体产物，在真空中干燥。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.03(t，3H)，3.40(q，2H)，3.87(t，2H)，4.06(s，3H)，4.98(t，2H).LRMS ES-m/z 281[M-H]-
制备例104
5，7-二氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-甲酸甲基酯
将磷酰氯(934μL，10.0mmol)和四乙基氯化铵(195mg，1.50mmol)加入到制备例103二酮(140mg，0.50mmo l)的丙腈(5mL)溶液中，使反应混合物回流18小时。在真空中浓缩反应混合物，使粗产物在乙酸乙酯(50mL)与水(50mL)之间分配。将有机层经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯100∶0至75∶25洗脱，得到标题产物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.03(t，3H)，3.40(q，2H)，3.87(t，2H)，4.06(s，3H)，4.98(t，2H).LRMS APCl+m/z 319[MH]+
制备例105
5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-甲酸甲基酯
将制备例104二氯化合物(1.98g，6.20mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)，反应混合物用2-氨基-4-甲基吡啶(1.34g，12.4mmol)处理。将反应混合物在75℃下搅拌5小时。使反应混合物在二氯甲烷(300mL)与水(500mL)之间分配，分离二氯甲烷层。将有机层用水洗涤(3×100mL)，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙腈100∶0至98∶2洗脱。将粗产物用醚(50mL)研制，过滤，在真空中浓缩，得到标题产物1.2g。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.06(t，3H)，2.49(s，3H)，3.62(q，2H)，4.00(t，2H)，4.06(s，3H)，5.05(br，2H)，6.98(br s，1H)，8.16(br s，1H)，8.50(br s，1H)LRMS APCl+m/z 391[MH]+
制备例106
[5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基]甲醇
将制备例105氯代化合物(1.89g，4.84mmol)悬浮在四氢呋喃(e450mL)中，将反应混合物冷却至-78℃。加入DIBAL(39mL，1M甲苯溶液，39mmol)，使反应混合物升温至-5℃。将反应混合物在-5℃下搅拌15分钟，然后重新冷却至-78℃，用氯化铵水溶液(10mL)猝灭。使反应混合物升温至室温，在二氯甲烷(200mL)与水(200mL)之间分配。将混合物通过
过滤，分离有机层，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。将粗产物用乙酸乙酯研制，滤出固体，得到标题产物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.11(t，3H)，2.46(s，3H)，3.61(m，2H)，3.94(m，2H)，4.86(m，2H)，5.07(m，2H)，6.96(m，1H)，8.19(m，1H)，8.48(m，1H)LRMS APCl+m/z 363[MH]+
制备例107
[5，7-二氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基]甲醇
将DI BAL(62.5mL，1M四氢呋喃溶液，62.5mmol)滴加到冷却(-78℃)的来自制备例104的酯(4g，12.5mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中，一旦加入完全，则将反应物搅拌10分钟。然后使混合物历经1小时升温至-10℃，然后重新冷却至-78℃。小心地加入饱和氯化铵溶液(45mL)，使混合物升温至室温，在水(175mL)与二氯甲烷(350mL)之间分配。将混合物通过过滤，用二氯甲烷充分洗涤(3×100mL)，合并有机溶液，经硫酸钠干燥，在真空中蒸发。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，使用甲醇∶二氯甲烷(1∶99)作为洗脱剂，得到标题化合物2.56g。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.07(t，3H)，3.44(q，2H)，3.84(m，2H)，4.86(t，2H)，5.09(s，2H).
制备例108
3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-5，7-二氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶
将咪唑(637mg，9.35mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.41g，9.35mmol)加入到来自制备例107的醇(2.47g，8.5mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，将反应物在室温下搅拌18小时。将混合物用二氯甲烷(250mL)稀释，用10％碳酸钾水溶液(175mL)洗涤。将有机溶液经硫酸钠干燥，在真空中蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，使用甲醇∶二氯甲烷(1∶99)作为洗脱剂，得到标题化合物2.9g。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.00(s，6H)，0.78(s，9H)，0.93(t，3H)，3.29(q，2H)，3.71(m，2H)，4.72(m，2H)，4.94(s，2H).LRMS：m/z APCl+405[MH+]
制备例109
N-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]嘧啶-4-基胺
将双(三甲代甲硅烷基)氨基钠(1.12g，6.12mmol)加入到4-氨基嘧啶(580mg，6.12mmol)的四氢呋喃(17mL)溶液中，该溶液在室温下搅拌20分钟。加入来自制备例108的氯化物(825mg，2.04mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液，将反应物在室温下搅拌90分钟。将反应物用饱和氯化铵水溶液(50mL)稀释，用二氯甲烷(100mL)萃取。将有机萃取液经硫酸钠干燥，在真空中蒸发。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用甲醇∶二氯甲烷洗脱(3∶97)，得到标题化合物812mg。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.00(s，6H)，0.78(s，9H)，1.08(t，3H)，3.54(q，2H)，3.82(m，2H)，4.63(m，2H)，4.91(s，2H)，8.29(d，1H)，8.53(d，1H)，8.76(s，1H).
制备例110
[5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-7-(嘧啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基]甲醇
将四丁基氟化铵(3.1mL，1M四氢呋喃溶液，3.1mmol)加入到来自制备例109的化合物(715mg，1.54mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中，将反应物在室温下搅拌18小时。将反应物用水(40mL)稀释，混合物用乙酸乙酯(70mL)萃取。将有机溶液经硫酸钠干燥，在真空中蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，使用甲醇∶二氯甲烷(5∶95)作为洗脱剂，得到标题化合物450mg。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.22(t，3H)，3.69(m，2H)，3.98(m，2H)4.77(m，2H)，5.08(s，2H)，8.58(m，1H)，8.64(m，1H)，8.97(m，1H).LRMS APCl+m/z350[MH]+
制备例111
N-[3-溴甲基-5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基吡啶-2-基胺
将四溴甲烷(912mg，2.75mmol)和三苯膦(720mg，2.75mmol)加入到制备例106醇(830mg，2.29mmol)的二氯甲烷(35mL)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物直接经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇100∶0至99∶1洗脱，得到标题产物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.92(m，3H)，2.63(s，3H)，3.58(m，2H)，3.91(m，2H)，4.81(s，2H)，5.20(m，2H)，7.14(m，1H)，8.16(m，1H)，8.97(m，1H)LRMS APCl+m/z 427[MH]+
制备例112
N-[3-溴甲基-5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-嘧啶-4-基胺
使用制备例110醇作为原料，借助制备例111的方法制备该化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.24(t，3H)，3.74(m，2H)，3.99(m，2H)4.84(m，4H)，8.61(m，1H)，8.69(m，1H)，9.02(m，1H)
制备例113
(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷(1g，5.37mmol)和三乙胺(1.38mL，10.00mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，将反应混合物搅拌10分钟。然后将反应混合物用二碳酸二叔丁酯(1.75g，8.00mmol)处理，在室温下搅拌18小时。在真空中浓缩反应混合物，残余物经过硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯80∶20洗脱，得到标题产物，为白色固体，1.25g。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.39(s，18H)，1.81(m，1H)，2.15(m，1H)，3.13(m，1H)，3.40(m，2H)，3.58(m，1H)，4.17(m，1H)，4.62(m，1H).LRMS ES+m/z 309[MNa]+
制备例114
(3R)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
使用(3R)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷，借助制备例113的方法制备该化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.37(s，18H)，1.79(m，1H)，2.15(m，1H)，3.13(m，1H)，3.40(m，2H)，3.58(m，1H)，4.16(m，1H)，4.62(m，1H).LRMS ES+m/z 309[MNa]+
制备例115
(3S)-1-甲基-3-(甲氨基)吡咯烷
在0℃下，将氢化铝锂溶液(17mL，1M四氢呋喃溶液，17mmol)滴加到搅拌着的制备例113吡咯烷(600mg，2.09mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。使反应混合物升温至室温，然后加热至回流达5小时。将反应混合物用冰浴冷却至0℃，然后加入硫酸钠溶液猝灭。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，滗析出乙酸乙酯，使用另外的乙酸乙酯洗涤残余物。合并有机相，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到标题产物60mg。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：2.25-2.46(m，4H)，2.75(s，3H)，3.02(s，3H)，3.73-4.08(m，3H)，LRMS APCl+m/z 115[MH]+
制备例116
(3R)-1-甲基-3-(甲氨基)吡咯烷
使用制备例114吡咯烷，借助制备例115的方法制备该化合物。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：2.23-2.47(m，4H)，2.75(s，3H)，2.99(s，3H)，3.74-4.06(m，3H).LRMS APCl+m/z 115[MH]+
制备例117-123
将适当的HNR1R2胺(6.20mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，在氮下将反应混合物用六甲基二硅氮化钠(sodium hexamethyldisilazide)(1.36g，7.2mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后用适当的来自制备例54、55或57的二氯化合物(3.1mmol)处理，搅拌3小时。向反应混合物加入甲醇(10mL)猝灭，在真空中浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇100∶0至95∶5洗脱，得到所需产物。
制备例124
(2R)-2-乙基哌嗪二盐酸盐
将(2R)-2-氨基丁酸(1.57g，15.22mmol)溶于乙醇(40mL)，该溶液用亚硫酰氯(5mL，63.8mmol)处理。将反应混合物在回流下加热70小时。将反应混合物冷却，在真空中浓缩。使残余物与甲苯(50mL)共沸，得到澄清的油。将油(2.78g，16.58mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，该溶液用苄酯基甘氨酸(carbobenzyloxyglycine)(3.47g，16.58mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(2.55g，16.65mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.18g，16.59mmol)和三乙胺(6.9mL，49.5mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用水、柠檬酸、盐水和碳酸氢钠溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷50∶50洗脱。将粗产物(4.22g，13.08mmol)溶于甲醇(100mL)，该溶液用10％Pd/C(450mg)处理，在60psi氢和室温下搅拌18小时。将反应混合物通过
过滤，在真空中浓缩滤液。将残余物(1.6g，11.25mmol)溶于1，2-二甲氧基乙烷(25mL)，该溶液用1M硼烷的四氢呋喃溶液(45mL，45mmol)处理。将反应混合物加热至回流18小时，然后用甲醇猝灭，在室温下搅拌30分钟。在真空中浓缩反应混合物，将残余物溶于甲醇(50mL)，用饱和氯化氢的二噁烷溶液(15mL)溶液处理。使溶液回流2小时，然后在真空中浓缩，将残余物溶于醚(50mL)。在真空中浓缩溶液，得到标题产物，为黄色的油，放置后固化。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.84(t，3H)，1.30(m，1H)，1.70(m，1H)，3.00-4.10(br m，7H).
制备例125
3-溴四氢吡喃
将四氢吡喃-3-醇(J.Org.Chem.，1985，50，1582)(4.66mL，49mmol)溶于二氯甲烷(137mL)，该溶液用四溴甲烷(19.48g，58mmol)处理。将反应混合物冷却至0℃，用三苯膦(17.98g，69mmol)的二氯甲烷溶液逐滴处理。使反应混合物恢复至室温，搅拌4小时。在真空中浓缩反应混合物，残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇98∶2洗脱，得到标题产物，为黄色的油，6.3g。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：2.02(m，2H)，2.18(m，2H)，3.54(t，2H)，3.96(m，2H)，4.31(m，1H).
制备例126
2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙醇
合并三氟乙醇(36mL，494mmol)、碳酸亚乙酯(66.0g，741mmol)、三乙胺(70mL，494mmol)和四丁基溴化铵(3.20g，9.90mmol)，将反应混合物加热至回流达24小时。在大气压下蒸馏反应混合物，在132℃至142℃的范围内得到标题产物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.69-3.77(m，4H)，3.88(m，2H).
制备例127
5-甲基-4-硝基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-2H-吡唑-3-酰胺
将5-甲基-4-硝基-2H-吡唑-3-酰胺(US 4282361，实施例7)(2.0g，11.80mol)、制备例126醇(2.03g，14.16mmol)和三苯膦(4.29g，16.52mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，在冰浴中冷却混合物。滴加偶氮二甲酸二异丙酯(3.20mL，16.52mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，将反应混合物在室温下搅拌2小时。在真空中浓缩反应混合物，将残余物用二氯甲烷∶醚80∶20研制，得到白色固体884mg。在真空中浓缩母液，将残余物用二氯甲烷研制，过滤固体，得到另一批白色固体584mg。然后经过硅胶柱色谱纯化二氯甲烷溶液，用二氯甲烷∶醚70∶30洗脱，得到另外的产物1.49g。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：2.46(s，3H)，3.91(q，2H)，4.02(t，2H)，4.35(t，2H)
制备例128
4-氨基-5-甲基-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-2H-吡唑-3-酰胺
将来自制备例127的吡唑(1.46g，4.93mmol)与氢氧化钯(150mg)在甲醇(50mL)中的混合物加热至回流，分批加入甲酸铵(1.55g，24.6mmol)。一旦加入完全，将反应物在回流下继续搅拌1小时。冷却混合物，通过
过滤，在真空中蒸发滤液，得到标题化合物，为橙色固体，1.30g。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：2.16(s，3H)，3.84(q，2H)，3.91(t，2H)，4.53(t，2H)LRMS：m/z ES+m/z 289[MNa]+
制备例129
3-甲基-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1，4-二氢吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮
将1，1′-羰基二咪唑(1.2g，7.4mmol)的乙腈(15mL)溶液加热至回流，历经25分钟滴加来自制备例128的吡唑(1.3g，4.93mmol)的乙腈(15mL)溶液。将反应物在回流下加热另外1.5小时，然后加入另外的1，1′-羰基二咪唑(400mg，2.5mmol)，将反应物在回流下加热另外18小时。冷却混合物，在真空中蒸发，将残余物用醚研制，滤出所得固体，干燥，得到标题化合物，为白色固体，864mg。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：2.20(s，3H)，3.92(t，2H)，4.00(q，2H)，4.51(t，2H)，11.08(s，2H).
制备例130
5，7-二氯-3-甲基-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶
将来自制备例129的化合物(2.1g，7.18mmol)、磷酰氯(10.02mL)与四乙基氯化铵(3.57g，21.6mmol)在丙腈(30mL)中的混合物加热至100℃，搅拌18小时。冷却混合物，在真空中蒸发，使残余物与甲苯共沸。使残余物在乙酸乙酯与水之间分配，分离各层。将有机相经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱(50∶50)，得到标题化合物，为胶状物，776mg。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：2.62(s，3H)，3.72(q，2H)，4.03(t，2H)，4.89(t，2H)
制备例131
5-氨基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
将三氟乙酸(10mL)滴加到冰冷的(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(Heterocycles 1995；40；2；831-836)(2.87g，12.8mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中，然后将反应物在室温下搅拌18小时。在真空中浓缩混合物，残余物经过硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1)作为洗脱剂，得到标题化合物，为红/褐色固体，1.90g。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：3.50(s，3H)，6.47(d，1H)，7.04(d，1H)，7.26(dd，1H).
制备例132
5-氨基-2，3-二甲基吡啶二盐酸盐
将冷的0.88氨(344mL，6.2mol)加入到5-溴-2，3-二甲基吡啶(Zeitschrift fur Chemie 28；2；1988；59-60)(35.1g，188.6mmol)和氧化铜(330mg，2.3mmol)中，剧烈搅拌混合物，然后转移至密封的容器，在100℃下放置18小时。将混合物冷却至10℃，用2M硫酸调节pH至10，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。将产物溶于醚，该溶液冷却至0℃，滴加1M盐酸。将所得混合物搅拌30分钟，滤出沉淀，用醚洗涤，在真空中干燥，得到标题化合物32.9g。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：2.23(s，3H)，2.50(s，3H)，7.10-7.80(m，5H).LRMS：m/z ES+123.6[MH]+
制备例133
4-氨基-6-甲基嘧啶
在密封的容器中，将4-氯-6-甲基嘧啶(Recl.Trav.Chim.Pays-Bas.84；1965，1101-1106)(1g，7.81mmol)与0.88氨(25mL)的混合物在100℃下加热18小时。冷却混合物，在真空中浓缩，残余物经过硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作为洗脱剂，得到标题化合物560mg。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：2.30(s，3H)，6.40(s，1H)，8.23(s，1H).
制备例134
[5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-6-甲基吡啶-2-基胺
将双(三甲代甲硅烷基)氨基钠(1.99g，10.85mmol)分批加入到冷却的2-氨基-6-甲基吡啶(1.17g，10.85mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，以维持温度低于25℃。一旦加入完全，则将溶液搅拌另外20分钟，然后滴加来自制备例57的氯代化合物(1g，3.63mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液，以维持温度低于25℃。然后将反应物搅拌另外2小时，在乙酸乙酯(100mL)与10％柠檬酸溶液(100mL)之间分配。分离有机层，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发。将残余物用醚研制，过滤固体，干燥，得到标题化合物595mg。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：0.93(t，3H)，2.45(s，3H)，2.49(s，3H)，3.61(q，2H)，3.92(t，2H)，4.88(t，2H)，6.98(d，1H)，7.71(dd，1H)，8.21(br s，1H).LRMS：m/z ES+m/z 369[MNa]+
制备例135至141
按照与制备例134所述相似的工艺制备下列化合物。
A-化合物经过硅胶柱色谱纯化，使用甲醇∶二氯甲烷作为洗脱剂，然后从乙酸乙酯中重结晶。
B-化合物经过柱色谱纯化，使用乙酸乙酯∶戊烷(50∶50至100∶0)作为洗脱剂。
C-化合物经过柱色谱纯化，使用乙酸乙酯∶二氯甲烷作为洗脱剂。
制备例135：2-氨基-4-三氟甲基吡啶是如J.Med.Chem.41(1)；1998；96-101所述制备的。
制备例136：4-氨基-2-甲基嘧啶是如J.Het.Chem.14；1413；1977所述制备的。
制备例137：所用的胺来自制备例133。
制备例142
5-[5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
将来自制备例57的氯代化合物(100mg，0.36mol)与来自制备例131的胺(230mg，1.85mmol)在二甲基亚砜(3mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。使混合物在乙酸乙酯(100mL)与水(200mL)之间分配，分离各相。水层用乙酸乙酯萃取(2x)，合并有机溶液，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发。将残余物用醚研制，滤出固体，干燥，得到标题化合物，为灰色固体，80mg。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.08(t，3H)，2.46(s，3H)，3.54(q，2H)，3.63(s，3H)，3.87(t，2H)，4.76(t，2H)，6.63(d，1H)，7.69(dd，1H)，8.24(d，1H)LRMS：m/z APCl+363[MH]+
制备例143
[5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-5，6-二甲基吡啶-3-基胺
将来自制备例57的氯代化合物(230mg，0.84mmol)、N-乙基二异丙胺(437μL，2.52mmol)与来自制备例132的胺(398mg，2.52mmol)在二甲基亚砜(3mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发，残余物经过硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至98∶2)作为洗脱剂，得到标题化合物160mg。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.09(t，3H)，2.36(s，3H)，2.47(s，3H)，2.48(s，3H)，3.59(q，2H)，3.91(t，2H)，4.79(t，2H)，8.01(d，1H)，8.67(d，1H)LRMS：m/z APCl+361[MH]+
制备例144
[5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-6-甲氧基吡啶-3-基胺
将5-氨基-2-甲氧基吡啶(1.13g，9.1mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液滴加到来自制备例57的氯代化合物(500mg，1.82mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中，然后将反应物在室温下搅拌18小时。将混合物用二氯甲烷稀释，用10％柠檬酸溶液(3×10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下蒸发，得到标题化合物，为淡粉红色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.95(t，3H)，2.38(s，3H)，3.40(q，2H)，3.72(t，2H)，3.86(s，3H)，4.80(t，2H)，6.91(m，1H)，7.92(m，1H)，8.38(m，1H)，9.13(s，1H).LRMS：m/z APCl+363[MH]+
制备例145
4-硝基-1-(2-丙氧基乙基)-1H-吡唑-3，5-二甲酸二甲基酯
将偶氮二甲酸二异丙酯(14.2mL，70mmol)加入到冰冷的4-硝基-1H-吡唑-3，5-二甲酸二甲基酯(EP 1241170，制备例10)(15g，60mmol)、2-丙氧基乙醇(8.2mL，70mmol)与三苯膦(18.9g，70mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中，将反应物在0℃下搅拌2.5小时，然后在室温下搅拌另外18小时。在真空中浓缩反应物，残余物经过硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯∶戊烷作为洗脱剂，然后重新上柱，使用二氯甲烷作为洗脱剂，得到标题化合物，为固体，14g。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：0.82(t，3H)，1.47(m，2H)，3.34(t，2H)，3.78(t，2H)，3.91(s，6H)，4.76(t，2H).LRMS：m/z APCl+316[MH]+
制备例146
3-(甲氧羰基)-4-硝基-1-(2-丙氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸
将来自制备例145的二酯(14g，44mmol)与氢氧化钾(2.74g，48mmol)在甲醇(200mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。在真空中浓缩反应混合物，将残余物悬浮在水中。将水溶液用醚洗涤(3x)，然后用盐酸酸化至pH 2-3，溶液用二氯甲烷萃取(9x)。合并这些有机萃取液，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发，得到标题化合物，为白色固体，13.2g。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：0.83(t，3H)，1.49(m，2H)，3.36(t，2H)，3.80(t，2H)，3.90(s，3H)，4.78(t，2H).LRMS：m/z APCl+302[MH]+
制备例147
5-氨甲酰基-4-硝基-1-(2-丙氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯
将草酰氯(11.48mL，132mmol)历经30分钟滴加到冷却(-5℃)的来自制备例146的酸(13.2g，44mmol)与N，N-二甲基甲酰胺(150μL)的二氯甲烷(140mL)溶液中，该溶液搅拌1小时，然后缓慢升温至室温，搅拌另外1.5小时。在真空中蒸发溶液，使残余物与二氯甲烷共沸。将产物溶于四氢呋喃(150mL)，该溶液在冰浴中冷却，历经10分钟滴加0.88氨(60mL)。使反应物历经1小时升温至室温，然后在真空中蒸发。将残余物用水研制，滤出所得固体，在70℃下干燥，得到标题化合物10.22g。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.81(t，3H)，1.45(m，2H)，3.32(t，2H)，3.74(t，2H)，3.96(s，3H)，4.40(t，2H)，8.33(br s，1H)，8.48(br s，1H).LRMS：m/z APCl+301[MH]+
制备例148
4-氨基-5-氨甲酰基-1-(2-丙氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯
将制备例147硝基化合物(10g，33mmol)与披氢氧化钯碳(933mg)的乙醇(180mL)溶液加热至75℃，然后加入甲酸铵(2.1g，33.3mmol)，将反应物搅拌另外3小时。将混合物通过
过滤，用乙醇充分洗涤，合并滤液，在真空中蒸发，得到标题化合物，为淡粉红色固体，9.1g。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：0.84(t，3H)，1.51(m，2H)，3.40(t，2H)，3.83(t，2H)，3.89(s，3H)，4.56(t，2H).LRMS：m/z APCl+271[MH]+
制备例149
5，7-二氧代-1-(2-丙氧基乙基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-甲酸甲基酯
将来自制备例148的化合物(9g，33mmol)、1，1′-羰基二咪唑(5.4g，33mmo l)与N，N-二甲基甲酰胺(400mL)的混合物在室温下搅拌30分钟，然后升温至75℃达18小时。Tlc分析显示有原料剩余，因此加入另外的1，1′-羰基二咪唑(400mg，2.5mmol)，将混合物搅拌另外1.5小时。在真空中浓缩混合物，将残余物悬浮在水中，搅拌30分钟。滤出所得沉淀，干燥，得到标题化合物，为淡粉红色固体，6.05g。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.72(t，3H)，1.37(m，2H)，3.28(m，2H)，3.76(t，2H)，3.82(s，3H)，4.64(t，2H)，10.77(s，1H)，11.37(s，1H).
制备例150
5，7-二氯-1-(2-丙氧基乙基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-甲酸甲基酯
将来自制备例149的化合物(3g，10mmol)、磷酰氯(14.2mL，152mmol)与四乙基氯化铵(3.95g，30mmol)在丙腈(80mL)中的混合物在115℃下加热18小时。在真空中蒸发混合物，将残余物重新悬浮在磷酰氯(15mL，160mmol)和丙腈(80mL)中，将反应物在115℃下搅拌另外18小时。在真空中浓缩混合物，使残余物与甲苯共沸。小心地使残余物在水与乙酸乙酯之间分配，分离各层，水相用另外的乙酸乙酯萃取。合并有机溶液，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，使用戊烷∶乙酸乙酯(75∶25)作为洗脱剂，得到标题化合物3.1g。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.65(t，3H)，1.33(m，2H)，3.26(t，2H)，3.82(t，2H)，3.93(s，3H)，4.94(t，2H).
制备例151
5-氯-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1-(2-丙氧基乙基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-甲酸甲基酯
将来自制备例150的氯代化合物(1g，3mmol)与2-氨基-4-甲基吡啶(389mg，3.6mmol)在二甲基亚砜(4.1mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。使混合物在乙酸乙酯与水之间分配，分离各层。水相用乙酸乙酯萃取(3x)，合并有机溶液，用水(3x)和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，在真空中蒸发。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷梯度洗脱(20∶80至50∶50)，得到标题化合物452mg。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.72(m，3H)，1.25(m，2H)，2.47(s，3H)，3.52(t，2H)，3.99(m，2H)，4.07(s，3H)，4.98(m，2H)，6.90(s，1H)，7.23(s，1H)，8.18(s，1H).
制备例152
N-[5-氯-3-羟基甲基-1-(2-丙氧基乙基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基吡啶-2-基胺
将二异丁基氢化铝(4.95mL，1M四氢呋喃溶液，4.95mmol)历经10分钟加入到冷却(-78℃)的来自制备例151的化合物(250mg，0.62mmol)的四氢呋喃(6.5mL)溶液中，一旦加入完全，则使反应物升温至-10℃，搅拌10分钟。将溶液重新冷却至-78℃，加入另外的二异丁基氢化铝(2mL，1M四氢呋喃溶液，2mmol)，使混合物升温至-5℃，搅拌30分钟。将反应物重新冷却至-78℃，用氯化铵溶液(5mL)猝灭。使混合物在水(50mL)与二氯甲烷(50mL)之间分配，通过
过滤，用二氯甲烷充分洗涤。分离滤液，将有机相经硫酸镁干燥，在真空中蒸发。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用甲醇∶二氯甲烷洗脱(1∶99)，得到标题化合物，为黄色固体，112mg。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：0.70(t，3H)，1.50(m，2H)，2.43(s，3H)，3.50(m，2H)，3.95(t，2H)，4.82(m，4H)，7.00(s，1H)，8.19(s，1H)，8.38(s，1H).LRMS：m/z APCl+377[MH]+
制备例153
N-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-6-甲基吡啶-2-基胺
将双(三甲代甲硅烷基)氨基钠(677.1mg，3.7mmol)分批加入到冷却的2-氨基-6-甲基吡啶(400mg，3.7mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，以维持温度在25℃，一旦加入完全，则将溶液搅拌20分钟。滴加来自制备例108的氯代化合物(500mg，1.23mmol)的溶液，然后将反应物在室温下搅拌1小时。加入氯化铵溶液猝灭反应，使混合物在二氯甲烷与水之间分配。分离各层，将有机相用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，在真空中蒸发。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇洗脱(100∶0至90∶10)，得到标题化合物，为黄色固体，450mg。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：0.12(s，6H)，0.90(s，9H)，1.13(t，3H)，2.49(s，3H)，3.61(q，2H)，3.93(t，2H)，4.84(t，2H)，4.98(s，2H)，6.98(m，1H)，7.73(t，1H)，8.25(m，1H).LRMS：m/z APCl+477[MH]+
制备例154
[5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-7-(6-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基]甲醇
将来自制备例153的被保护的醇(450mg，0.94mmol)与四丁基氟化铵(1.89mL，1M四氢呋喃溶液，1.89mmol)在四氢呋喃(5mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。在真空中浓缩混合物，使残余物在二氯甲烷与水之间分配。分离各相，将有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，在真空中蒸发。将产物用醚研制，得到标题化合物，为淡黄色固体，260mg。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.92(t，3H)，2.43(s，3H)，3.56(q，2H)，3.83(t，2H)，4.67(d，2H)，4.77(t，2H)，7.01(d，1H)，7.78(m，1H)，8.03(d，1H)，10.08(s，1H).LRMS：m/z APCl+363[MH]+
制备例155
N-[5-氯-3-氯甲基-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基吡啶-2-基胺
将来自制备例106的醇(1.80g，5.00mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，该溶液用亚硫酰氯(1.50mL，17mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌18小时，在真空中浓缩。使残余物与甲苯共沸，然后在真空中干燥。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇洗脱(100∶0至95∶5)，得到标题产物980mg。
1H NMR(CDCl3 400MHz)δ：0.92(t，3H)，2.63(s，3H)，3.58(m，2H)，3.91(m，2H)，4.81(s，2H)，5.20(m，2H)，7.14(m，1H)，8.16(m，1H)，8.97(m，1H)LRMS：m/z APCl+381[MH]+
制备例156
N-[5-氯-3-氯甲基-1-(2-丙氧基乙基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基吡啶-2-基胺
将亚硫酰氯(170μL，23.4mmol)加入到来自制备例152的羟基化合物(220mg，0.58mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，该溶液在室温下搅拌2.5小时。在真空中蒸发反应混合物，得到标题化合物，为淡黄色泡沫。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.60(t，3H)，1.30(m，2H)，2.69(s，3H)，3.41(t，2H)，3.91(m，2H)，4.96(s，2H)，5.24(m，2H)，7.23(m，1H)，8.16(d，1H)，9.06(s，1H).LRMS：m/z ES+395[MH]+
制备例157
N-[5-氯-3-氯甲基-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-嘧啶-4-基胺
按照与制备例156所述相似的工艺，从来自制备例110的醇得到标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.20(t，3H)，3.68(q，2H)，3.96(t，2H)，4.75(t，2H)，4.88(s，2H)，8.62(d，1H)，8.69(d，1H)，9.00(s，1H).LRMS：m/z APCl+368[MH]+
制备例158
N-[5-氯-3-氯甲基-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-6-甲基吡啶-2-基胺
按照与制备例156所述相似的工艺，从来自制备例154的醇得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：0.87(t，3H)，2.90(s，3H)，3.47(q，2H)，3.89(t，2H)，4.96(s，2H)，5.30(t，2H)，7.19(d，1H)，8.19(t，1H)，9.04(d，1H).LRMS：m/zAPCl+381[MH]+
制备例159
N-[5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-3-甲氧基甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基吡啶-2-基胺
将甲醇钠(25％甲醇溶液，8.4mL，39.5mmol)加入到来自制备例155的氯代化合物(3g，7.9mmol)的甲醇(30mL)溶液中，将反应物在室温下搅拌72小时。在真空中蒸发混合物，使残余物在二氯甲烷与水之间分配。分离各层，有机相用水洗涤，在真空中蒸发。产物经过硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.10(t，3H)，2.44(s，3H)，3.35(m，2H)，3.45(s，3H)，3.60(q，2H)，3.93(t，2H)，4.72(s，2H)，6.99(s，1H)，8.19(s，1H)，8.33(s，1H).
制备例160
N-[5-氯-3-甲氧基甲基-1-(2-丙氧基乙基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基吡啶-2-基胺
按照与制备例159所述工艺，从来自制备例156的氯代化合物得到标题化合物，为黄色固体，收率80％。
1H NMR(CD3OD+TFA-d，400MHz)δ：0.61(t，3H)，1.40(m，2H)，2.40(s，3H)，3.30(s，3H)，3.36(t，2H)，3.80(t，2H)，4.61(s，2H)，4.84(t，2H)，7.06(d，1H)，7.92(s，1H)，8.25(d，1H).
制备例161
N-[5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-3-甲氧基甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-6-甲基吡啶-2-基胺
将来自制备例158的氯代化合物(280mg，0.73mmol)与甲醇钠(198mg，3.67mmol)在甲醇(4mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。Tlc分析显示有原料剩余，因此加入另外的甲醇钠(79.2mg，1.46mmol)，将反应物搅拌另外1小时。加入10％柠檬酸水溶液猝灭反应，在真空中蒸发混合物。使残余物在二氯甲烷与水之间分配，分离各层。将有机相用10％柠檬酸水溶液和水洗涤，然后经硫酸镁干燥，在真空中蒸发。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇梯度洗脱(100∶0至98∶2)，得到标题化合物，为黄色固体，190mg。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.22(t，3H)，2.46(s，3H)，3.50(s，3H)，3.65(q，2H)，3.94(t，2H)，4.78(m，4H)，6.87(d，1H)，7.63(t，1H)，8.22(d，1H)，10.05(br s，1H).LRMS：m/z APCl+377[MH]+
制备例162
N-[5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-3-甲氧基甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-嘧啶-4-基-胺
按照制备例161所述工艺，从来自制备例157的氯代化合物得到标题化合物，为淡黄色固体。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.19(t，3H)，3.44(s，3H)，3.67(q，2H)，3.96(t，2H)，4.75(s，2H)，4.85(t，2H)，8.44(d，1H)，8.67(d，1H)，8.87(s，1H).LRMS：m/z APCl+364[MH]+
制备例163
N-[5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-3-乙氧基甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基吡啶-2-基胺
按照制备例159所述工艺(但是柱洗脱剂为乙酸乙酯∶戊烷)，从来自制备例155的氯代化合物和乙醇钠的乙醇溶液得到标题化合物，为灰白色固体，收率70％。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.10(t，3H)，1.21(t，3H)，2.43(s，3H)，3.55-3.68(m，4H)，3.92(t，2H)，4.76(s，2H)，4.84(t，2H)，6.99(s，1H)，8.19(s，1H)，8.34(s，1H).LRMS：m/z APCl+391[MH]+
制备例164
3-[1-(2-乙氧基乙基)-3-甲氧基甲基-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯
将来自制备例159的一氯化合物(100mg，0.27mmol)、3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(Tet.Lett.43(2002)，899-902)(229mg，1.0gmmol)和N-乙基二异丙胺(232μL，1.33mmol)溶于二甲基亚砜(3mL)，在密封的容器申将反应混合物加热至120℃达18小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水(x2)、10％柠檬酸水溶液和盐水洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇洗脱(100∶0至95∶5)，得到标题产物。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.11(t，3H)，1.50(s，9H)，1.79(m，2H)，1.92(m，2H)，2.39(s，3H)，3.14(m，2H)，3.43(s，3H)，3.58(q，2H)，3.87(t，2H)，4.33(m，2H)，4.39(m，2H)，4.67(m，4H)，6.91(d，1H)，8.13(d，1H)，8.18(s，1H).LRMS：m/z APCl+553[MH]+
制备例165
(1S，4S)-5-[1-(2-乙氧基乙基)-3-甲基-7-(5-甲基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯
使用制备例121的一氯化合物和(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯，借助与制备例164所述相似的方法制备标题产物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.11(t，3H)，1.39-1.46(s，9H)，2.00(m，2H)，2.28(s，3H)，2.40(s，3H)，3.43(m，2H)，3.54-3.67(m，4H)，3.85(t，2H)，4.55(m，1H)，4.62(t，2H)，4.92(m，1H)，7.60(d，1H)，8.08(s，1H)，8.26(m，1H).LRMS：m/zAPCl+509[MH]+
制备例166
(1S，4S)-5-[1-(2-乙氧基乙基)-3-甲基-7-(嘧啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯
使用制备例72的一氯化合物和(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯，借助与制备例164所述相似的方法制备标题产物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.22(t，3H)，1.33(2×s，9H)，2.01(m，2H)，2.43(s，3H)，3.47(m，3H)，3.65(m，4H)，3.91(m，2H)，4.63(t，2H)，5.01(m，1H)，8.35(brs，1H)，8.60(d，1H)，8.80(s，1H).LRMS：m/z APCl+496[MH]+
制备例167
(1S，4S)-5-[1-(2-乙氧基乙基)-3-乙氧基甲基-7-(嘧啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯
在密封的容器中，将来自制备例163的氯代化合物(100mg，0.26mmol)、(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(202.3mg，1.02mmol)与N-乙基二异丙胺(226μL，1.3mmol)在二甲基亚砜(3mL)中的混合物在120℃下加热18小时。使冷却了的反应物在二氯甲烷与水之间分配，分离各层，将有机相用水、然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发。产物经过硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到标题化合物，为橙色的油。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.10(t，3H)，1.19(t，3H)，1.40-1.48(2×s，9H)，2.00(m，2H)，2.40(s，3H)，3.49(m，2H)，3.56-3.71(m，6H)，3.89(t，2H)，4.57(m，1H)，4.69-4.75(m，4H)，4.95(s，1H)，6.92(d，1H)，8.14(d，1H)，8.34(s，1H).LRMS：m/z ES+553[MH]+
制备例168
N-[5-((1R，4R)-5-苄基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-1-(2-乙氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基吡啶-2-基胺
将制备例120的一氯化合物(180mg，0.52mmol)、(1R，4R)-2-苄基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷二氢溴酸盐(EP 400661，实施例8)(545mg，2.90mmol)和N-乙基二异丙胺(723μL，4.16mmol)溶于二甲基亚砜(3mL)，在密封的容器中将反应混合物加热至120℃达18小时。使反应混合物在水(50mL)与乙酸乙酯(50mL)之间分配，分离水相，用乙酸乙酯(50mL)洗涤。合并有机相，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶甲醇洗脱(100∶0至95∶5)，得到标题产物62mg。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：0.12(t，3H)，1.96(m，1H)，2.09(m，1H)，2.38(s，3H)，2.42(s，3H)，2.88(m，1H)，3.08(m，1H)，3.59(m，3H)，3.80-3.95(m，7H)，4.62(m，2H)，6.92(d，1H)，7.35(m，5H)，8.12(d，1H)，8.35(m，1H).LRMS：m/zAPCl+499[MH]+
制备例169
3-二甲氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
在密封的容器中，将3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(EP1176147，制备例18)(5g，17.6mmol)与二甲胺(27mL，33％乙醇溶液，176mmol)的混合物加热至80℃达28小时。冷却混合物，在真空中蒸发，使残余物预先吸附到硅胶上。然后经过硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯∶己烷(50∶50)作为洗脱剂，得到标题化合物，为黄色的油，1.07g。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.38(s，9H)，2.08(s，6H)，2.94(m，1H)，3.70(m，2H)，3.84(m，2H).
制备例170
3-二甲氨基氮杂环丁烷双(三氟乙酸盐)
将来自制备例169的化合物(760mg，3.79mmol)与三氟乙酸(4mL)在二氯甲烷(12mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。在真空中浓缩溶液，使残余物与甲苯和二氯甲烷共沸。将产物用乙酸乙酯研制，滤出所得固体，干燥，得到标题化合物600mg。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：2.80(s，6H)，4.23(m，1H)，4.34(m，2H)，4.45(m，2H).
制备例171
N-[5-氯-3-甲基-1-(2-丙氧基乙基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-6-甲基吡啶-2-基胺
将双(三甲代甲硅烷基)氨基钠(1.43g，7.8mmol)分批加入到2-氨基-6-甲基吡啶(421.7mg，3.9mmol)的四氢呋喃(7mL)溶液中，该溶液然后搅拌10分钟。滴加来自制备例62的氯代化合物(750mg，2.6mmol)的四氢呋喃(7mL)溶液，将反应物在室温下搅拌2小时。滴加饱和氯化铵水溶液，混合物然后用二氯甲烷萃取。将有机溶液用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，在真空中蒸发。使产物从乙酸异丙酯中重结晶，得到标题化合物，为灰白色固体。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.79(t，3H)，1.69(m，2H)，2.46(s，3H)，2.55(s，3H)，3.56(t，2H)，3.93(t，2H)，4.72(t，2H)，6.88(d，1H)，7.64(m，1H)，8.23(d，1H)，9.94(s，1H).LRMS：m/z APCl+361[MH]+
制备例172
N-(5-氯-3-甲基-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}嘧啶-4-基胺
将双(三甲代甲硅烷基)氨基钠(1.46g，7.99mmol)分批加入到4-氨基嘧啶(864mg，8.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，该溶液然后搅拌15分钟。滴加来自制备例130的氯代化合物(1.17g，4.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，将反应物在室温下搅拌2小时。使混合物在乙酸乙酯(50mL)与水(100mL)之间分配，分离各层。水相用乙酸乙酯(100mL)萃取，合并有机溶液，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，将所得固体用醚研制，得到标题化合物，为黄色固体，1.02g。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：2.50(s，3H)，4.00-4.10(m，2H)，4.12(t，2H)，4.85(t，2H)，8.40(d，1H)，8.60(d，1H)，8.85(s，1H).LRMS：m/z APCl+410[MNa]+
制备例173
3-(甲氧羰基)-4-硝基-1-[2-(2，2，2，-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑-5-甲酸
将偶氮二甲酸二异丙酯(71.9mL，366mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液滴加到4-硝基吡唑-3，5-二甲酸二甲基酯(60g，260mmol)与三苯膦(96.15g，366mmol)的四氢呋喃(650mL)溶液中，同时在氮下搅拌，通过在冰浴中冷却而保持反应温度在0℃与10℃之间。加入完全后，使混合物升温至室温，搅拌2天。在减压下除去溶剂，将残余物溶于甲醇(800mL)，冷却至0℃。在0℃下加入氢氧化钾(16.16g，288mmol)的甲醇(200mL)溶液，使反应物升温至室温，搅拌16小时。在真空中除去溶剂，使残余物在水(600mL)与乙酸乙酯(600mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯洗涤(2×200mL)，有机相用盐酸酸化至pH1。水溶液用乙酸乙酯萃取(3×400mL)，合并这些萃取液，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物，为无色固体，52.86g，59％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.77(q，2H)，3.93(s，3H)，4.00(t，2H)，4.84(t，2H).
制备例174
3-乙基-4-硝基-1-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基吡唑-5-酰胺
将偶氮二甲酸二异丙酯(53.74g，266mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液滴加到3-乙基-4-硝基吡唑-5-酰胺(EP 1176142，pg 18)(35.0g，190mmol)与三苯膦(69.79g，266mmol)的四氢呋喃(450mL)溶液中，同时在氮下搅拌，通过在冰浴中冷却而保持反应温度在0℃与10℃之间。加入完全后，将混合物搅拌2小时，然后升温至室温。在真空中除去溶剂，使残余物从热异丙醇中重结晶两次，得到标题化合物，为无色固体，49.06g。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.25(t，3H)，2.92(q，2H)，3.78(q，2H)，3.98(t，2H)，4.56(t，2H)，5.95(br s，1H)，7.11(br s，1H).
制备例175
5-(氨甲酰基)-4-硝基-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯
在氮和20℃下，将来自制备例173的酸(70.0g，204mmol)溶于二氯甲烷(1000mL)与N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物。滴加草酰氯(25mL，366mmol)，同时搅拌。将混合物搅拌16小时，然后在真空中浓缩，使残余物与二氯甲烷共沸(3×200mL)。将残余物溶于四氢呋喃(1000mL)，冷却至-78℃，滴加0.88氨(70mL)，同时保持混合物在-78℃。加入完全后，将混合物搅拌1小时，然后在-78℃下加入过量盐酸(得到pH 1)。使混合物升温至室温，在真空中除去溶剂。过滤收集所得乳色固体，用水洗涤(3×100mL)。将固体用二乙醚与甲醇的混合物(20∶1，20mL/g)研制，得到标题化合物，为无色固体，40.0g。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.78(q，2H)，3.95(s，3H)，3.98(t，2H)，4.76(t，2H)，5.91(br s，1H)，7.03(br s，1H).
制备例176
4-氨基-3-乙基-1-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基吡唑-5-酰胺
将来自制备例174的化合物(23.34g，75mmol)的甲醇(400mL)溶液在300kPa和50℃下用10％披钯碳(6.0g)氢化2小时。加入另外2.0g催化剂，继续氢化另外14小时。将热溶液通过
过滤，滤饼用甲醇洗涤(4×100mL)。在真空中浓缩滤液，使残余物与甲苯(100mL)共沸，得到标题化合物，为红色的油，19.06g。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.21(t，3H)，2.55(q，2H)，3.16(br s，2H)，3.79(q，2H)，3.99(t，2H)，4.61(t，2H)，
制备例177
4-氨基-5-氨甲酰基-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯
将来自制备例175的化合物(40.0g，118mmol)的甲醇(640mL)溶液在300kPa和50℃下用10％披钯碳(10.0g)氢化3小时。将热溶液通过
过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤。在真空中浓缩滤液，得到标题化合物，为灰白色固体，34.2g。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.80(q，2H)，3.91(s，3H)，4.07(t，2H)，4.63(t，2H)，6.29(br s，2H).
制备例178
3-乙基-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1，4-二氢吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮
在氮下，将来自制备例176的化合物(19.06g，68.0mmo l)的乙腈(150mL)溶液历经2小时滴加到搅拌着的N，N-羰基二咪唑(16.55g，100mmo l)在回流着的乙腈(850mL)中的溶液中。将混合物在回流下加热2小时，冷却，在真空中除去溶剂。将残余物用水(150mL)研制，滤出所得无色固体，用水(100mL)洗涤，在80℃真空中干燥，得到标题化合物17.53g。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.26(t，3H)，2.67(q，2H)，3.78(q，2H)，4.00(t，2H)，4.63(t，2H)，7.94(br s，1H)，8.43(br s，1H).LRMS：m/z ES-305[M-H]-
制备例179
5，7-二氧代-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-甲酸甲基酯
在氮下，将来自制备例177的化合物(21.7g，70.0mmol)的乙腈(150mL)溶液历经2小时滴加到搅拌着的N，N-羰基二咪唑(17.02g，105mmol)在回流着的乙腈(850mL)中的溶液中。将混合物在回流下加热2小时，冷却，在真空中除去溶剂。将残余物用水(150mL)研制，滤出所得淡灰色固体，用水洗涤(3×100mL)，在80℃真空中干燥，得到标题化合物21.26g。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.79(q，2H)，3.98(s，3H)，4.07(t，2H)，4.77(t，2H)，7.87(br s，1H)，8.41(br s，1H).LRMS：m/z ES-335[M-H]-
制备例180
5，7-二氯-3-乙基-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶
将磷酰氯(22.8mL，0.24mol)加入到来自制备例178的二酮(5g，16mmol)与四乙基氯化铵(8.11g，48mmol)的丙腈(75mL)悬液中，将混合物在106℃下搅拌18小时。冷却混合物，在真空中浓缩，使残余物与甲苯共沸(2×50mL)。将残留的油溶于乙酸乙酯(50mL)，用水(200mL)洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发，得到标题化合物4.98g。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.40(t，3H)，3.05(q，2H)，3.70(q，2H)，4.05(t，2H)，4.90(t，2H).
制备例181
5，7-二氯-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-甲酸甲基酯旨
将磷酰氯(56mL，0.60mol)加入到来自制备例179的二酮(13.5g，40mmo l)与四乙基氯化铵(20.0g，120mmol)的丙腈(150mL)悬液中，将混合物在回流下搅拌18小时。冷却混合物，在真空中浓缩，使残余物与甲苯共沸(2×50mL)。使残余物在二氯甲烷(500mL)与水(500mL)之间分配，分离各层，水层用另外的二氯甲烷(500mL)萃取。合并有机溶液，用水(200mL)、盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷梯度洗脱(34∶66至50∶50)，得到标题化合物，为白色固体，9.4g。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.75(q，2H)，4.10(m，5H)，5.05(t，2H).
制备例182
{5，7-二氯-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基}甲醇
将二异丁基氢化铝(33.2mL，1M四氢呋喃溶液，33.2mmol)滴加到冷却(-78℃)的来自制备例181的酯(3.1g，8.31mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中，以维持温度低于-70℃。一旦加入完全，则使反应物升温至-10℃，搅拌1小时。Tlc分析显示有原料剩余，因此将反应物重新冷却至-78℃，加入另外的二异丁基氢化铝(8.3mL，1M四氢呋喃溶液，8.3mmol)，使反应物再次升温至-10℃，搅拌另外20分钟。将反应物再次冷却至-78℃，加入盐酸(2M，30mL)，使混合物升温至室温，搅拌18小时。将混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取(2x)。合并有机溶液，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇梯度洗脱(100∶0至97∶3)，得到标题化合物，为橙色的油，2.22g。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：2.69(s，1H)，3.75(q，2H)，4.08(t，2H)，4.91(t，2H)，5.09(s，2H).LRMS：m/z APCl+345[MH]+
制备例183
5-{5-氯-3-羟甲基-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
将来自制备例182的二氯化合物(500mg，1.45mmol)、来自制备例131的胺(198mg，1.6mmol)与N-乙基二异丙胺(530μL，3.0mmol)在二甲基亚砜(5mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将反应物倒入水中，加入盐酸酸化混合物。该混合物用二氯甲烷萃取(2x)，合并有机萃取液，用水洗涤(2x)，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发。使残留的绿色固体预先吸附到硅胶上，然后经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇梯度洗脱(98∶2至90∶10)，得到标题化合物，为乳白色固体，160mg。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：3.45(s，3H)，3.92(t，2H)，4.01(q，2H)，4.13(d，2H)，4.87(t，2H)，5.24(m，1H)，6.46(d，1H)，7.51(m，1H)，7.81(d，1H)，8.81(s，1H).LRMS：m/z APCl+433[MH]+
制备例184
5-氯-7-(6-甲基吡啶-2-基氨基)-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-甲酸甲基酯
将来自制备例181的二氯化合物(2g，5.36mmol)与2-氨基-6-甲基吡啶(1.74g，16.1mmol)在乙腈(15mL)中的混合物在回流下加热5小时。将混合物在冰浴中冷却，用10％柠檬酸溶液(12mL)稀释，将该混合物搅拌15分钟。滤出所得沉淀，用乙腈∶水溶液(50∶50，10mL)洗涤，干燥，得到标题化合物，为淡粉红色固体，1.8g。
1H NMR(DMSO-d6+TFA-d，400MHz)δ：2.59(s，3H)，3.90(s，3H)，4.10(m，4H)，5.15(t，2H)，7.05(d，1H)，7.90(m，1H)，8.02(d，1H).
制备例185
5-氯-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-甲酸甲基酯
按照制备例184所述工艺，从来自制备例181的二氯化合物得到标题化合物，为淡黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6+TFAd，400MHz)δ：2.50(s，3H)，3.90(s，3H)，4.00-4.10(m，4H)，5.05(t，2H)，7.08(d，1H)，7.79(s，1H)，8.25(d，1H).LRMS：m/z APCl+445[MH]+
制备例186
{5-氯-7-(6-甲基吡啶-2-基氨基)-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基}甲醇
将二异丁基氢化铝(7mL，1M四氢呋喃溶液，7mmol)加入到冷却(-10℃)的来自制备例184的酯(1.2g，2.7mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中，将反应物在-10℃下搅拌1小时，继之以在0℃下搅拌1小时。TLC分析显示有原料剩余，因此加入另外的二异丁基氢化铝(5.4mL，1M四氢呋喃溶液，5.4mmol)，将反应物在10℃下搅拌10分钟。将反应物冷却至-5℃，加入盐酸(1N，50mL)，将混合物倒入另外的盐酸(2N，50mL)中。将该混合物搅拌30分钟，然后用二氯甲烷(总计300mL)和二氯甲烷∶甲醇(95∶5体积比，3×200mL)萃取，合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发。将产物用乙醚研制和声波处理，在真空中干燥所得固体，得到标题化合物，为黄色粉末，760mg。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：2.70(s，3H)，3.95(q，2H)，4.10(t，2H)，4.85(s，2H)，5.05(t，2H)，7.40(d，1H)，7.98(s，1H)，8.30(m，1H).
制备例187
{5-氯-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基}甲醇
按照与制备例186所述相似的工艺，从来自制备例185的化合物制备标题化合物，收率92％，为粉红色固体。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：2.52(s，3H)，3.98(q，2H)，4.10(t，2H)，4.85(s，2H)，5.00(t，2H)，7.19(d，1H)，7.82(s，1H)，8.21(d，1H).
制备例188
N-{5-氯-3-氯甲基-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}-6-甲基吡啶-2-基胺
将亚硫酰氯(0.3mL，3.84mmol)加入到来自制备例186的醇(400mg，0.96mmo l)的二氯甲烷(6mL)溶液中，将反应物搅拌10分钟。在真空中浓缩反应混合物，使残余物与二氯甲烷共沸(3×10mL)，得到标题化合物。
LRMS：m/z APCI+435[MH]+
制备例189
N-{5-氯-3-氯甲基-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}-4-甲基吡啶-2-基胺
按照制备例188所述工艺，从来自制备例187的醇得到标题化合物。
LRMS：m/z APCI+435[MH]+
制备例190
5-{5-氯-3-氯甲基-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基}-]-甲基-1H-吡啶-2-酮
按照制备例188所述工艺，从来自制备例183的醇得到标题化合物，为灰白色固体。
LRMS：m/z APCI+451[MH]+
制备例191
N-{5-氯-3-甲氧基甲基-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}-6-甲基吡啶-2-基胺
将来自制备例188的氯化物(100mg，0.23mmol)、甲醇钠(25-30％甲醇溶液，0.2mL，0.91mmol)与碘化钠(10mg)在四氢呋喃(1mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物用10％柠檬酸溶液稀释，用二氯甲烷萃取(3×100mL)。合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)作为洗脱剂，得到标题化合物。
LRMS：m/z APCI+431[MH]+
制备例192至195
按照制备例191所述工艺，从适当的制备例188-190二氯化合物制备下列化合物。
a-借助醚研制/声波处理而分离产物，没有经过柱色谱纯化。
b-在没有催化性NaI的存在下，以甲醇为溶剂进行反应18小时。
制备例196
N-[5-氯-1-(2-乙氧基乙基)-3-乙氧基甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-6-甲基吡啶-2-基胺
将乙醇钠(1.15mL，21％wt/vol乙醇溶液，5.25mmol)加入到来自制备例158的化合物(500mg，1.31mmol)的乙醇(50mL)溶液中，将反应物在室温下搅拌18小时。加入饱和氯化铵(50mL)，在真空中除去乙醇。将水性残余物用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(70mL)萃取。将有机溶液经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物420mg。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.16(t，3H)，1.22(t，3H)，2.49(s，3H)，3.65(q，4H)，3.95(t，2H)，4.78(s，2H)，4.85(m，2H)，7.02(d，1H)，7.75(m，1H)，8.29(d，1H).LRMS：m/z APCl+391[MH]+
制备例197
N-{5-氯-3-甲基-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}-6-甲基嘧啶-4-基胺
将双(三甲代甲硅烷基)氨基钠(917mg，15mmol)加入到来自制备例133的胺(300mg，2.25mmol)的四氢呋喃(30mL)悬液中，同时冰冷却。将混合物搅拌10分钟，然后加入来自制备例130的化合物(822mg，2.5mmol)，将反应物在0℃下搅拌1小时。加入柠檬酸溶液(5mL)，在真空中浓缩混合物。使残余物在乙酸乙酯(150mL)与水(100mL)之间分配，分离各层，将有机相经硫酸镁干燥，在真空中蒸发，得到标题化合物，为淡黄色固体，968mg。
1H NMR(DMSO-d6+TFA-d，400MHz)δ：2.48(s，3H)，2.57(s，3H)，3.84-3.94(m，4H)，4.73(t，2H)，7.85(s，1H)，9.08(s，1H).LRMS：m/z APCl+402[MH]+
制备例198
N-{5-氯-3-甲基-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}-2-甲基嘧啶-4-基胺
按照制备例197所述工艺，从来自制备例130的化合物和4-氨基-2-甲基嘧啶(J.Het.Chem.14；1413；197)得到标题化合物，收率98％，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6+TFA-d，400MHz)δ：2.50(s，3H)，2.64(s，3H)，3.85-3.90(m，4H)，4.78(t，2H)，7.90(d，1H)，8.78(d，1H).LRMS：m/z APCl+402[MH]+
制备例199
N-{5-氯-3-乙基-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}-2-甲基嘧啶-4-基胺
将双(三甲代甲硅烷基)氨基钠(740mg，4.06mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液滴加到4-氨基-2-甲基嘧啶(J.He t.Chem.14；1413；197)(445mg，4.06mmol)的四氢呋喃(10mL)悬液中，同时冰冷却。将混合物搅拌15分钟，然后加入来自制备例180的化合物(700mg，2.04mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，将反应物在室温下搅拌1小时。使混合物在10％柠檬酸溶液(100mL)与乙酸乙酯(100mL)之间分配，分离各层。将有机相用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥，在真空中蒸发，得到标题化合物，为黄色固体，880mg。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.37(t，3H)，2.60(s，3H)，2.96(q，2H)，4.06(q，2H)，4.13(t，2H)，4.86(m，2H)，8.20(m，1H)，8.55(m，1H).LRMS：m/z APCl-414[M-H]-
制备例200
N-{5-氯-3-乙基-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}-6-甲基嘧啶-4-基胺
按照制备例199所述工艺，从来自制备例133和180的化合物得到标题化合物，为淡黄色固体。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.27(t，3H)，2.45(s，3H)，2.85(q，2H)，3.94(q，2H)，4.01(t，2H)，4.86(m，2H)，8.18(m，1H)，8.61(m，1H).LRMS：m/z APCl-414[M-H]-
制备例201
N-{5-氯-3-乙基-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}哒嗪-4-基胺
按照与制备例199所述相似的工艺，从来自制备例180的化合物和4-氨基哒嗪(J.Het.Chem.19；1285；1982)得到标题化合物，收率64％，但是在该工艺中，化合物经过硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)作为洗脱剂。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.37(t，3H)，2.96(q，2H)，3.96(q，2H)，4.06(t，2H)，4.95(t，2H)，8.31(m，1H)，9.01(m，1H)，9.42(m，1H).LRMS：m/z APCl+403[MH]+
制备例202
N-{5-氯-3-乙基-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}嘧啶-4-基胺
将双(三甲代甲硅烷基)氨基钠(1.07g，5.82mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液加入到4-氨基嘧啶(550mg，5.82mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，同时冰冷却。将溶液搅拌15分钟，然后加入来自制备例180的化合物(1g，2.91mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，将反应物在室温下搅拌18小时。将反应物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水洗涤。水溶液用乙酸乙酯(100mL)萃取，合并有机溶液，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到标题化合物，为黄色固体，770mg。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.40(t，3H)，3.00(q，2H)，4.05(q，2H)，4.20(t，2H)，4.80(t，2H)，8.40(m，1H)，8.70(dd，1H)，8.90(s，1H)，9.55(br s，1H).LRMS：m/zAPCl+403[MH]+
制备例203
1-{3-甲基-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基}哌啶-4-甲酸乙基酯
将2-氨基-4-甲基吡啶(162mg，1.5mmol)加入到来自制备例130的二氯化合物(165mg，0.5mmol)的二甲基亚砜(2mL)溶液中，将反应物在80℃下搅拌5小时。加入异哌啶甲酸乙酯(308μL，2mmol)，将反应物在120℃下搅拌另外8小时。使冷却了的混合物在二氯甲烷(100mL)与0.5M柠檬酸溶液(100mL)之间分配，分离各层。将有机层用水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇梯度洗脱(100∶0至98∶2)，得到标题化合物，为黄色胶状物，200mg。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.25(t，3H)，1.70(m，2H)，1.95(m，2H)，2.38(s，3H)，2.40(s，3H)，2.62(m，1H)，3.10(m，2H)，4.00(q，2H)，4.06(t，2H)，4.12(q，2H)，4.60(m，2H)，4.71(m，2H)，6.93(d，1H)，8.14(d，1H)，8.20(m，1H).LRMS：m/z APCl+522[MH]+
测定法
本发明化合物是环鸟苷酸一磷酸(cGMP)-特异性磷酸二酯酶5型的抑制剂(PDE-5抑制剂)。适合于本发明的优选化合物是有力的选择性PDE-5抑制剂。针对环鸟苷3′，5′-一磷酸(cGMP)和环腺苷3′，5′-一磷酸(cAMP)磷酸二酯酶的体外PDE抑制活性可以借助它们的IC50值(抑制酶活性的50％所需的化合物浓度)的测量加以测定。
所需PDE酶可以从多种来源分离，包括人海绵体、人与兔血小板、人心室、人骨骼肌和牛视网膜，方法在本质上改自Thompson，W J etal.；Biochemistry 18(23)，5228-5237，1979中记载的方法，如Ballard SA et al.；J.Urology 159(6)，2164-2171，1998所述。确切而言，cGMP-特异性PDE-5和cGMP-抑制的cAMP PDE-3可以从人海绵体组织、人血小板或兔血小板获得；cGMP-刺激的PDE-2是从人海绵体获得的；钙/钙调蛋白(Ca/CAM)-依赖性PDE-1是从人心室获得的；cAMP-特异性PDE-4是从人骨骼肌获得的；光感受器PDE-6是从牛视网膜获得的。磷酸二酯酶7-11可以从转染到SF9细胞中的全长人重组克隆得到。
测定可以这样进行，即利用Thomps on W J and Appleman MM；Biochemistry 10(2)，311-316，1971的“批量”方法的改进，基本上如Ballard SA et al.；J.Urology 159(6)，2164-2171，1998所述进行，或者利用直接检测[3H]-标记的AMP/GMP的闪烁近似测定法，采用如Amersham plc(产品代码为TRKQ7090/7100)所述方案的改进。总而言之，就闪烁近似测定法而言，通过在不同抑制剂浓度和低水平底物(cGMP或cAMP，未标记与[3H]-标记之比为3∶1，浓度为～1/3Km或以下)的存在下，以便IC50≈Ki，由此测定固定量的酶，研究PDE抑制剂的效果。最终测定体积用测定缓冲液(20mM Tris-HCl pH 7.4，5mM MgCl2，1mg/mL牛血清清蛋白)补足到100μL。用酶引发反应，在30℃下温育30-60分钟，得到底物转换率＜30％，用50μL硅酸钇SPA珠粒终止反应(就PDE 9和11而言，含有3mM相应的未标记环核苷酸)。将平板重新密封，振荡20分钟，然后在暗处使珠粒沉降30分钟，然后在TopCount平板读数器(Packard，Meriden，CT)上计数。将放射性单位转化为未抑制对照组(100％)的活性％，并对抑制剂浓度作图，利用′Fit Curve′Microsoft Excel扩充版得到抑制剂IC50值。
全部本发明化合物对PDE-5具有小于10,000nM的活性。有代表性的优选化合物的IC50值列在下表中。
Claims (14)
1、式(I)化合物
其中
R1是选自RA、RB、RC和RD的环状基团，它们各自可选地被一个或多个
R7基团取代；
R2是氢或C1-C2烷基；
R3和R4各自独立地是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C3-C10环烷基，
它们各自可选地被-个或多个R8基团取代，或者RE，它可选地被一个或多个R9基团取代，或者氢；
或者-NR3R4构成RF，它可选地被一个或多个R10基团取代；
R5是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C7环烷基，它们各自可选地被一个或多个选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C7环烷基和C3-C7环烷氧基的基团取代，或者氢；
R6连接在N1或N2，它是R6A；
R6A是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，它们各自可选地被C1-C6烷氧基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或选自RJ、RK、RL和RM的环状基团取代，或者R6A是RN、C3-C7环烷基或C3-C7卤代环烷基，它们各自可选地被C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基取代；
R7是卤代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C3-C10卤代环烷基、氧代基、苯基、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R12、CONR12R13或CN；
R8是卤代基、苯基、C1-C6烷氧基苯基、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R12、CONR12R13、CN、C3-C6环烷基、RG或RH，后二者可选地被一个或多个R9基团取代；
R9是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或CO2R12；
R10是卤代基、C3-C10环烷基、C3-C10卤代环烷基、苯基、OR12、OC(O)R12、NO2、NR12R13、NR12C(O)R13、NR12CO2R14、C(O)R12、CO2R13、CONR12R13、CN、氧代基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，后二者可选地被R11取代；
R11是OH、苯基、NR12R13或NR12CO2R14；
R12和R13各自独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R14是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
RA和RJ各自独立地是C3-C10环烷基或C3-C10环烯基，它们各自可以是单环的或者当存在适当数量的环原子时是多环的，并且它们可以稠合于
(a)单环芳族环，其选自苯环和含有至多三个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂芳族环，或者
(b)含有至多三个选自氮、氧和硫的杂原子的5-、6-或7-元杂脂族环；
RB和RK各自独立地是苯基或萘基，它们各自可以稠合于
(a)C5-C7环烷基或C5-C7环烯基环，
(b)含有至多三个选自氮、氧和硫的杂原子的5-、6-或7-元杂脂族环，或者
(c)含有至多三个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂芳族环；
RC、RL和RN各自独立地是单环的或者当存在适当数量的环原子时是多环的、饱和或部分不饱和的环系，其中含有3至10个环原子，其中至少一个是选自氮、氧和硫的杂原子，该环可以稠合于C5-C7环烷基或C5-C7环烯基或者选自下述的单环芳族环：苯环和含有至多三个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂芳族环；
RD和RM各自独立地是含有至多三个独立选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂芳族环，该环可以进一步稠合于
(a)第二个含有至多三个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂芳族环，
(b)C5-C7环烷基或C5-C7环烯基环，
(c)含有至多三个选自氮、氧和硫的杂原子的5-、6-或7-元杂脂族环，或者
(d)苯环；
RE、RF和RG各自独立地是单环的或者当存在适当数量的环原子时是多环的、饱和的环系，其中含有3至10个环原子，其中至少一个是选自氮、氧和硫的杂原子；并且
RH是含有至多三个独立选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂芳族环；
或其药学上可接受的盐。
2、根据权利要求1的化合物，其中R6A是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，它们各自可选地被C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、(C3-C6环烷基)甲氧基、环丙基、环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或吡啶基取代，或者R6A是四氢吡喃基。
3、根据权利要求2的化合物，其中R1是RD，它可选地被一个或多个R7基团取代。
4、根据权利要求3的化合物，其中RD是含有选自氮、氧和硫的杂原子、并且可选地在环中含有另外至多两个氮原子的5-元杂芳族环，或者包括1、2或3个氮原子的6-元杂芳族环，其中RD可选地被1或多个R7基团所取代。
5、根据权利要求4的化合物，其中RD是吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其中RD可选地被1或多个R7基团所取代。
6、根据权利要求5的化合物，其中R2是氢。
7、根据权利要求6的化合物，其中-NR3R4构成RF，它可选地被一个或多个R10基团取代，RF是单环的或者当存在适当数量的环原子时是多环的、饱和的环系，含有3至10个环原子，其中含有一或两个氮原子以及可选地一个选自氧和硫的其他原子。
8、根据权利要求7的化合物，其中R5是甲基、乙基或丙基，它们各自可选地被羟基、甲氧基或乙氧基取代。
9、根据权利要求8的化合物，其中R6连接在吡唑并[4，3-d]嘧啶环系的N1。
10、权利要求9的化合物，其中R6A是甲基、乙基、异丙基、异丁基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、正丙氧基乙基、异丙氧基乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟乙氧基乙基、四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基、四氢吡喃基或吡啶基甲基。
11、根据权利要求1的化合物，其选自：
1-(2-乙氧基乙基)-3-甲基-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺，
1-(2-乙氧基乙基)-3-乙基-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺，
1-(2-乙氧基乙基)-3-乙基-N5-甲基-N5-(1-甲基哌啶-4-基)-N7-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二胺，
3-甲基-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-(2-正丙氧基乙基)-N-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺，
5-[(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-1-(2-乙氧基乙基)-3-甲基-N-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺，
5-[(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-1-(2-乙氧基乙基)-3-乙基-N-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺，
1-(2-乙氧基乙基)-N5，3-二甲基-N7-(4-甲基吡啶-2-基)-N5-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二胺，
1-(2-乙氧基乙基)-3-乙基-N5-甲基-N7-(4-甲基吡啶-2-基)-N5-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二胺，
1-(2-乙氧基乙基)-3-(甲氧基甲基)-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺，
1-(2-乙氧基乙基)-3-(甲氧基甲基)-N5，N5-二甲基-N7-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二胺，
{1-(2-乙氧基乙基)-5-[N-乙基-N-甲基氨基]-7-[(4-甲基吡啶-2-基)氨基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基}甲醇，
1-(2-异丙氧基乙基)-3-甲基-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-N-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺，
1-(2-乙氧基乙基)-N5，3-二甲基-N5-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-N7-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二胺，
1-(2-乙氧基乙基)-3-乙基-N5-甲基-N7-(5-甲基吡啶-2-基)-N5-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二胺，
1-甲基-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-3-丙基-N-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-胺，
N-[5-((1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-1-(2-乙氧基乙基)-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-4-甲基吡啶-2-基胺，
N-{1-(2-乙氧基乙基)-3-甲氧基甲基-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}-6-甲基吡啶-2-基胺，
N-{3-甲基-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}嘧啶-4-基胺，
N-{5-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-3-甲基-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}-6-甲基吡啶-2-基胺，
N-{3-乙基-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}嘧啶-4-基胺，
N-{3-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}-6-甲基吡啶-2-基胺，
1-{3-甲基-7-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基}哌啶-4-羧酸，
N-{3-乙基-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}哒嗪-4-基胺，
N-{3-乙基-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}-2-甲基嘧啶-4-基胺，
3-乙基-N5-甲基-N5-(1-甲基哌啶-4-基)-N7-(6-甲基嘧啶-4-基)-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二胺，
N-{3-甲氧基甲基-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}-6-甲基吡啶-2-基胺，
N-{3-乙氧基甲基-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}-6-甲基吡啶-2-基胺，
N-{3-甲氧基甲基-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}-4-甲基吡啶-2-基胺，
1-{3-甲基-7-(4-甲基吡啶-2-基氨基)-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基}哌啶-4-羧酸，
N-{3-乙氧基甲基-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基}-4-甲基吡啶-2-基胺，
1-{3-乙基-7-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基}哌啶-4-羧酸，和
3，N5-二甲基-N5-(1-甲基哌啶-4-基)-N7-(6-甲基嘧啶-4-基)-1-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二胺，以及所述化合物的药学上可接受的盐。
12、一种药物组合物，其中包含如权利要求1至11任意一项所要求保护的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐，和药学上可接受的稀释剂或载体。
13、如权利要求1至11任意一项所要求保护的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐用于制备治疗哺乳动物中已知对PDE-5的抑制可产生或者能够显示可产生有益效果的障碍或病症的药物的用途。
14、如权利要求1至11任意一项所要求保护的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐在制备用于抑制PDE-5的药物中的用途。
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