CN100482665C - 吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物 - Google Patents
吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100482665C CN100482665C CNB2004800111831A CN200480011183A CN100482665C CN 100482665 C CN100482665 C CN 100482665C CN B2004800111831 A CNB2004800111831 A CN B2004800111831A CN 200480011183 A CN200480011183 A CN 200480011183A CN 100482665 C CN100482665 C CN 100482665C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- replaces
- optional
- compound
- alkyl
- heterocyclic radical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title description 4
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 483
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 59
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 50
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims abstract description 30
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 30
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims abstract description 30
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- -1 4-amino-cyclohexyl Chemical group 0.000 claims description 248
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 245
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 178
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 178
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 163
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 151
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 118
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 115
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 105
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 105
- 238000012797 qualification Methods 0.000 claims description 98
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 86
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 78
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 75
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 58
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 53
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 47
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 41
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 35
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 33
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229920001021 polysulfide Polymers 0.000 claims description 28
- 239000005077 polysulfide Substances 0.000 claims description 28
- 150000008117 polysulfides Polymers 0.000 claims description 28
- 102100034069 MAP kinase-activated protein kinase 2 Human genes 0.000 claims description 27
- 101710141394 MAP kinase-activated protein kinase 2 Proteins 0.000 claims description 27
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000005312 heteroarylalkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 7
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 claims description 5
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 claims description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical class OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006365 thiocyanation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 3
- 102000005483 Cell Cycle Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010031896 Cell Cycle Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 238000007167 Hofmann rearrangement reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006161 Suzuki-Miyaura coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 abstract description 6
- LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical class N1=CC=CN2N=CC=C21 LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 101
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 79
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 62
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 48
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 47
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 32
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 32
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 31
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 29
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 28
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 24
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- BQFCCCIRTOLPEF-UHFFFAOYSA-N chembl1976978 Chemical compound CC1=CC=CC=C1N=NC1=C(O)C=CC2=CC=CC=C12 BQFCCCIRTOLPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 20
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 17
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 14
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 10
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 10
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 9
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 9
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 8
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- GHQPBDDZGPAVJP-UHFFFAOYSA-N azanium;methanol;hydroxide Chemical compound N.O.OC GHQPBDDZGPAVJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000003916 Arrestin Human genes 0.000 description 6
- 108090000328 Arrestin Proteins 0.000 description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 6
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 6
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 5
- 101150012716 CDK1 gene Proteins 0.000 description 5
- 101100439046 Caenorhabditis elegans cdk-2 gene Proteins 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 239000012826 P38 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 5
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 5
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JMTFWCYVZOFHLR-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound N1=C(Cl)C=C(Cl)N2N=CC=C21 JMTFWCYVZOFHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 4
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 4
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 4
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 4
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 4
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 4
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 4
- TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3OC2=C1 TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 230000019581 neuron apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 4
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 4
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical compound NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GONWIOACWVKSCD-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidine-1-carbaldehyde Chemical compound O=CN1CN=CC=C1 GONWIOACWVKSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 3
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 3
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 3
- 238000009666 routine test Methods 0.000 description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 3
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QJIMTLTYXBDJFC-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-diphenylphosphane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJIMTLTYXBDJFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 2-butyne Chemical compound CC#CC XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSOYDALHEQEMAK-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CN=CC=C1 CSOYDALHEQEMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSSSPWUEQFSQQG-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-pentene Chemical compound CC(C)CC=C WSSSPWUEQFSQQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010055128 Autoimmune neutropenia Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 2
- DVIDYMKTORPNKP-UHFFFAOYSA-N ClC=1N=C2N(C(C1)(Cl)OS(=O)(=O)C#N)NC=C2 Chemical compound ClC=1N=C2N(C(C1)(Cl)OS(=O)(=O)C#N)NC=C2 DVIDYMKTORPNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000015792 Cyclin-Dependent Kinase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 2
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 2
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043781 Thyroiditis chronic Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical group CCC#C KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 2
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 2
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 2
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- BJFPYGGTDAYECS-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(Cl)=C1 BJFPYGGTDAYECS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2CCCCC21 POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiane Chemical compound C1CCSSC1 CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical compound C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCPBPWTXQHCWFD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole;1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1.C1=CC=C2SC=NC2=C1 NCPBPWTXQHCWFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 1,5-naphthyridine Chemical compound C1=CC=NC2=CC=CN=C21 VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSMWQEFKVRUSQC-UHFFFAOYSA-N 1-benzylazepine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1C=CC=CC=C1 KSMWQEFKVRUSQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical class CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VONWPEXRCLHKRJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-phenylacetamide Chemical compound ClCC(=O)NC1=CC=CC=C1 VONWPEXRCLHKRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006053 2-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDRNOBUWMVLVFH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)prop-2-enamide Chemical compound CC(=C)C(=O)NC1CC(C)(C)NC(C)(C)C1 KDRNOBUWMVLVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 2h-oxadiazine Chemical compound N1OC=CC=N1 QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 2h-thiochromene Chemical compound C1=CC=C2C=CCSC2=C1 ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UNTNRNUQVKDIPV-UHFFFAOYSA-N 3h-dithiazole Chemical compound N1SSC=C1 UNTNRNUQVKDIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIVRAVCZJXOQC-UHFFFAOYSA-N 3h-oxathiazole Chemical compound N1SOC=C1 KWIVRAVCZJXOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQIMQDSFMPNWQZ-UHFFFAOYSA-N 4-but-2-ynylpyridine Chemical compound CC#CCC1=CC=NC=C1 LQIMQDSFMPNWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 1
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 108010013043 Acetylesterase Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 101710125089 Bindin Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- YDPUIMQLBPKGNY-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12.C1NCC2=CC=CC=C12 Chemical compound C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12.C1NCC2=CC=CC=C12 YDPUIMQLBPKGNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 102000002554 Cyclin A Human genes 0.000 description 1
- 102100032857 Cyclin-dependent kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710106279 Cyclin-dependent kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- ZGRQPKYPJYNOKX-XUXIUFHCSA-N Cys-Cys-His-His Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 ZGRQPKYPJYNOKX-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101000934320 Homo sapiens Cyclin-A2 Proteins 0.000 description 1
- 101000715854 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001016934 Homo sapiens MAP kinase-activated protein kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000578774 Homo sapiens MAP kinase-activated protein kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000740112 Homo sapiens Membrane-associated transporter protein Proteins 0.000 description 1
- 101000945096 Homo sapiens Ribosomal protein S6 kinase alpha-5 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102100028396 MAP kinase-activated protein kinase 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100026299 MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710139011 MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102100037258 Membrane-associated transporter protein Human genes 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101001082628 Mus musculus H-2 class II histocompatibility antigen gamma chain Proteins 0.000 description 1
- 101001135571 Mus musculus Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMEWLCATCRTSGF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-4-nitrosoaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N=O)C=C1 CMEWLCATCRTSGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009869 Neu-Laxova syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- 108010066154 Nuclear Export Signals Proteins 0.000 description 1
- 108010077850 Nuclear Localization Signals Proteins 0.000 description 1
- FWWCFRBUOKZSGT-UHFFFAOYSA-N O1C=NCC1.O1CC=CC1 Chemical compound O1C=NCC1.O1CC=CC1 FWWCFRBUOKZSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFOXCOIVAOKJAE-UHFFFAOYSA-N O1N=CC=C1.C=1NC=C2C=CC=CC12 Chemical compound O1N=CC=C1.C=1NC=C2C=CC=CC12 HFOXCOIVAOKJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQNXBLQIUVVITD-UHFFFAOYSA-N O1NC=CC=C1.O1SNCC1.S1CNCC1 Chemical compound O1NC=CC=C1.O1SNCC1.S1CNCC1 VQNXBLQIUVVITD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000581017 Oliva Species 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000005877 Peptide Initiation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010044843 Peptide Initiation Factors Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033645 Ribosomal protein S6 kinase alpha-5 Human genes 0.000 description 1
- 206010039361 Sacroiliitis Diseases 0.000 description 1
- CWHJIJJSDGEHNS-MYLFLSLOSA-N Senegenin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@](C)(C(O)=O)[C@@H]2CC[C@@]3(C)C(CC[C@]4(CCC(C[C@H]44)(C)C)C(O)=O)=C4[C@@H](CCl)C[C@@H]3[C@]21C CWHJIJJSDGEHNS-MYLFLSLOSA-N 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 208000027522 Sydenham chorea Diseases 0.000 description 1
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical compound C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006474 Theobroma bicolor Species 0.000 description 1
- JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N Thiadiazin Chemical compound S=C1SC(C)NC(C)N1CCN1C(=S)SC(C)NC1C JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRXADTFMGYNRKV-UHFFFAOYSA-N [S].C1=CC=CC2=CC=CC=C21 Chemical compound [S].C1=CC=CC2=CC=CC=C21 ZRXADTFMGYNRKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- LTAAMLCDIRMBNP-UHFFFAOYSA-N acetic acid;iodosylbenzene Chemical class CC(O)=O.CC(O)=O.O=IC1=CC=CC=C1 LTAAMLCDIRMBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- PXKSPZIOORAWIT-UHFFFAOYSA-N but-2-ynylbenzene Chemical compound CC#CCC1=CC=CC=C1 PXKSPZIOORAWIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N but-3-en-4-olide Chemical compound O=C1CC=CO1 RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical class N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNQDKWZEUULFPX-UHFFFAOYSA-M dithiazanine iodide Chemical compound [I-].S1C2=CC=CC=C2[N+](CC)=C1C=CC=CC=C1N(CC)C2=CC=CC=C2S1 MNQDKWZEUULFPX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008011 embryonic death Effects 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000011876 fused mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- AMSFEMSYKQQCHL-UHFFFAOYSA-N hept-2-yne Chemical compound CCCCC#CC AMSFEMSYKQQCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000054634 human CDK2 Human genes 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 1
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYZHMSJNPCYUTB-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-phenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NCC1=CC=CC=C1 ZYZHMSJNPCYUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QCQALVMFTWRCFI-UHFFFAOYSA-N oct-2-yne Chemical compound CCCCCC#CC QCQALVMFTWRCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004880 oxines Chemical class 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002841 oxypertine Drugs 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical class C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000259 polyoxyethylene lauryl ether Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012207 quantitative assay Methods 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004960 subcellular localization Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- BZWKPZBXAMTXNQ-UHFFFAOYSA-N sulfurocyanidic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C#N BZWKPZBXAMTXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000009871 tenuigenin Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- YGNGABUJMXJPIJ-UHFFFAOYSA-N thiatriazole Chemical compound C1=NN=NS1 YGNGABUJMXJPIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004288 tosilate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 229940044977 vaginal tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000000003 vaginal tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
式I所代表的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物及其药物可接受的盐表现出良好的激酶抑制活性。因此,包含所述化合物作为有效成分的药物有望用作激酶所涉及的由蛋白激酶介导的疾病的治疗药或预防药,所述疾病例如炎性疾病、自身免疫性疾病、破骨性疾病(destructivebone disorder)、癌症和/或肿瘤生长。
Description
发明领域
本发明涉及新的化合物、它们在抑制蛋白激酶中的用途、它们在医药中的用途、特别是在预防和/或治疗各种疾病中的用途,所述疾病包括炎性疾病、癌症、血管发生、糖尿病和神经科疾病。本发明也提供用于制备所述化合物的方法、含有它们的组合物以及用于制备所述组合物的方法。
背景技术
蛋白激酶是催化蛋白的羟基磷酸化的酶家族。预测由人类基因组编码的基因中约2%是编码蛋白激酶。靶蛋白上特定酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基的磷酸化可以以几种方式显著改变其功能,所述方式包括活化或抑制酶活性、产生或阻断其它蛋白的结合位点、改变亚细胞定位或控制蛋白稳定性。因此,蛋白激酶在包括代谢、增殖、分化和生存在内的各种细胞过程中是至关重要的(Hunter,T.Cell,1995,80,224-236)。已知在许多需要蛋白激酶作用的不同细胞功能中,有些是某种疾病的治疗性干预的目标(Cohen,P.Nature Rev.Drug Disc.,2002,1,309-315)。
已知几种疾病产生于或涉及异常的蛋白激酶活性。在人类中,已知蛋白酪氨酸激酶在包括糖尿病、癌症在内的许多疾病的发展中具有重要作用并且也与各种各样的先天性综合征有关(Robertson,S.C.Trends Genet.2000,16,265-271)。丝氨酸/苏氨酸激酶也代表一类酶,这类酶的抑制剂可能与治疗癌症、糖尿病和各种炎性疾病有关(Adams,J.L.等,Prog.Med.Chem.2001,38,1-60)。
影响细胞调节的一个主要机制是通过胞外信号跨膜转导,从而调节细胞内生物化学途径。蛋白磷酸化即代表了一个这样的过程:胞内信号通过此过程,从分子传递到分子,最终引起细胞响应。这些信号传导级联受到调节并且经常是重叠的,这是许多蛋白激酶以及磷酸酶的存在的证据。目前据信,各种疾病和/或障碍都是激酶级联的细胞组分异常活化或抑制的结果。
迄今已经鉴定了抑制蛋白激酶的三个潜在机制。它们包括假底物机制、腺嘌呤模拟物机制以及通过使用表面而不是活性位点将酶锁定为失活构象(Taylor,S.S.Curr.Opin.Chem.Biol.1997,1,219-226)。迄今为止,绝大多数鉴定/命名的抑制剂主要作用于ATP-结合位点。所述ATP-竞争性抑制剂已经证明,其选择性是由于其靶向ATP-结合位点的保守区更差的能力(Wang,Z.等,Structure 1998,6,1117-1128)。
需要提供更多作为蛋白激酶抑制剂的化合物。
MAPKAP-K2(促分裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶2)是丝氨酸/苏氨酸激酶,所述酶正好在应激诱导的MAPK途径的p38激酶下游起作用(图1)。
p38激酶途径参与各种应激相关胞外刺激效应的转换,所述刺激例如热激、紫外线、细菌脂多糖和促炎细胞因子。该途径的活化引起转录因子和起始因子的磷酸化,从而影响细胞分裂、细胞凋亡、培养细胞的侵袭力和炎症反应(Martin-Blanco,Bioessays 22,637-645(2000))。
p38激酶本身活化除MAPKAP激酶(例如Mnk1/2、PRAK和MSK1)以外的各种蛋白激酶(图1)。这些靶中绝大多数的特异性功能和/或重叠功能尚有待研究。在新型抗炎药的发现上,该途径已成为特别的目标。干预该途径的原有策略涉及对选择性p38激酶抑制剂的开发。所述抑制剂在慢性炎症的基于细胞的模型和动物模型中有效抑制促炎细胞因子的产生(Lee等,Immunopharmacology 47,185-201(2000))。p38激酶剔除小鼠是胚胎致死的。已经证明来自这些胚胎的细胞在基本细胞应答中存在大量异常。这些观察表明,应该谨慎使用p38激酶抑制剂进行长期治疗。
开发抗炎药的一个替代策略可以是在MAPKAP-K2水平上抑制该途径。人类MAPKAP-K2在其N端具有两个富含脯氨酸的结构域,接着是激酶结构域和C端调节结构域。该激酶与除MAPKAP-3和MAPKAP-K4之外的其它丝氨酸/苏氨酸激酶的同源性低。C端调节结构域含有二分核定位信号(bipartite nuclear localisation signal)和核输出信号。已经清楚失活MAPKAP-K2的晶体结构(Meng,W.等,J.Biol.Chem.277,37401-37405(2002))。通过苏氨酸残基222和334的选择性磷酸化,由p38激酶激活MAPKAP-K2(Stokoe等,EMBO J.11,3985-3994(1992))。MAPKAP-K2在其C端区内具有两亲性A-螺旋基序,该基序可能阻止底物结合。已经认为p38激酶催化的双重磷酸化能重新定位该基序,导致催化活性的增加(You-Li等,J.Biol.Chem.270,202-206(1995))。在未受刺激的细胞中,MAPKAP-K2存在于核内,而当细胞受到刺激时,则转移到细胞质中。已知该激酶催化大量的核转录因子以及胞质蛋白(例如热激蛋白和5-脂加氧酶)磷酸化(Stokoe等,FEBS Lett.313,307-313(1992),Werz等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97,5261-5266(2000),Heidenreich等,J.Biol.Chem.274,14434-14443(1999),Tan等,EMBO J.15,4629-4642(1996),Neufeld,J.Biol.Chem.275,20239-20242(2000))。所有这样的底物均含有独特的氨基酸基序(XX-Hyd-XRXXSXX,其中Hyd是一个大的疏水残基),所述基序在MAPKAP-K2催化的有效磷酸化中是必须的(Stokoe等,Biochem.J.296,843-849(1993))。
目前,MAPKAP-K2是唯一已经鉴定其特异性功能的p38激酶底物。MAPKAP-K2-缺陷型小鼠(MAPKAP-K2-/-)的表型已经清楚表明了MAPKAP-K2在介导炎症反应中的特殊作用(Kotlyarov等,NatureCell Biol 1,94-97(1999))。该小鼠能正常生存,只是炎症反应显著降低。目前,也已经显示,MAPKAP-K2缺乏导致对局部缺血性脑损伤的明显的神经保护作用(Wang等,J.Biol Chem.277,43968-43972(2002))。据信,MAPKAP-K2调节重要促炎细胞因子mRNA的翻译和/或稳定性。认为它通过结合富含AU组件的蛋白磷酸化起作用,所述组件存在于这些细胞因子非翻译区。目前,这些蛋白的身份尚在研究中。
因此,MAPKAP-K2代表了在应激诱导激酶级联中干扰炎症反应的一个干预点。
发明内容
作为致力于达到以上目的的许多勤勉研究的结果,本发明人由于发现了下式I所代表的新型吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物及其药物可接受的盐表现出良好的激酶抑制活性,从而完成了本发明。
换句话说,本发明提供下述发明内容:
(1)一种下式I化合物及其药物可接受的盐和其它药物可接受的生物可水解衍生物,包括酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲、溶剂合物、水合物、亲和试剂或前体药物:
其中R1为氢、C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的芳基炔基或任选取代的杂环基炔基;
R2为氢、卤素、-CN、-NO2、-CHO、-G-R7[G为化学键、-C(=O)-或-O-C(=O)-;R7为C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂环基炔基、-OR8(R8为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基)、-NR9R10(R9的定义同R8;R10为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基或-OCH3)、-R11(R11为任选取代的5-7元饱和杂环基,所述杂环基含有1-4个选自N、O和S的杂原子)、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;前提条件是当R7为C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂芳基时,则G不为化学键]、-NR9C(=O)R12(R9的定义同R8;R12为氢、C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的芳基炔基或任选取代的杂环基炔基)、-NR9C(=X)OR13(R9和R13可以相同或不同,并且其定义同R8;X为O、S、N-CN或NH)、-NR9C(=X)NR13R14(R9、R13和R14可以相同或不同,并且其定义同R8;X为O、S、N-CN或NH)、-NR9SO2R13(R9和R13可以相同或不同,并且其定义同R8)、-SR9(R9的定义同R8)或-S(O)mR9(R9的定义同R8;m为1或2);
R3为C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14未取代的芳基、C6-C14取代的芳基[可提及的C6-C14芳基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、-NO2、-CHO、-G-R15{G为化学键、-C(=O)-或-O-C(=O)-;R15为C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂环基炔基、-OR16(R16的定义同R8)或-NR17R18(R17和R18可以相同或不同,并且其定义同R8)}、-NR17C(=O)R19(R17的定义同R8;R19的定义同R12)、-NR17C(=X)OR18(R17和R18可以相同或不同,并且其定义同R8;X为O、S、N-CN或NH)、-NR17C(=X)NR18R20(R17、R18和R20可以相同或不同,并且其定义同R8;X为O、S、N-CN或NH)、-NR17SO2R18(R17和R18可以相同或不同,并且其定义同R8)、-S(O)mR17(R17的定义同R8;m为0、1或2)和-SO2NR21R22(R21和R22可以相同或不同,并且其定义同R8;R21和R22可以与连接它们的氮结合在一起形成每个环都为5-7元的单环杂环或二环杂环,并且所述杂环除含有该氮以外还任选含有一个或两个选自N、O和S的额外杂原子,所述单环杂环或二环杂环可任选被一个或多个取代基取代)]、未取代的杂环基、取代的杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、-NO2、-CHO、-G-R23{G为化学键、-C(=O)-或-O-C(=O)-;R23的定义同R15}、-NR24C(=O)R25(R24的定义同R8;R25的定义同R12)、-NR24C(=X)OR26(R24和R26可以相同或不同,并且其定义同R8;X为O、S、N-CN或NH)、-NR24C(=X)NR26R27(R24、R26和R27可以相同或不同,并且其定义同R8;X为O、S、N-CN或NH)、-NR24SO2R26(其中R24和R26可以相同或不同,并且其定义同R8)、-S(O)mR24(R24的定义同R8;m为0、1或2)和-SO2NR28R29(R28和R29可以相同或不同,并且其定义同R8;R28和R29可以与连接它们的氮结合在一起形成每个环都为5-7元的单环杂环或二环杂环,并且所述杂环除含有该氮以外还任选含有一个或两个选自N、O和S的额外杂原子,所述单环杂环或二环杂环可任选被一个或多个取代基取代)]、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的芳基炔基或任选取代的杂环基炔基;
R4为氢、卤素、C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂环基炔基、-OR30(R30的定义同R8)、-SR30(R30的定义同R8)、-NR30R31(R30和R31可以相同或不同,并且其定义同R8)、-NR30C(=O)R32(R30的定义同R8;R32的定义同R12)、-NR30C(=X)OR31(R30和R31可以相同或不同,并且其定义同R8;X为O、S、N-CN或NH)、-NR30C(=X)NR31R33(R30、R31和R33可以相同或不同,并且其定义同R8;X为O、S、N-CN或NH)或-NR30SO2R31(R30和R31可以相同或不同,并且其定义同R8);
R5为C1-C8取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8取代的环烷基[可提及的C3-C8环烷基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、-NO2、-CHO、-G-R34{G为化学键、-C(=O)-或-O-C(=O)-;R34的定义同R15}、-NR35C(=O)R36(R35的定义同R8;R36的定义同R12)、-NR35C(=X)OR37(R35和R37可以相同或不同,并且其定义同R8;X为O、S、N-CN或NH)、-NR35C(=X)NR37R38(R35、R37和R38可以相同或不同,并且其定义同R8;X为O、S、N-CN或NH)和-NR35SO2R37(R35和R37可以相同或不同,并且其定义同R8)]、未取代的杂环基、取代的杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、-NO2、-CHO、-G-R39{G为化学键、-C(=O)-或-O-C(=O)-;R39的定义同R15}、-NR40C(=O)R41(R40的定义同R8;R41的定义同R12)、-NR40C(=X)OR42(R40和R40可以相同或不同,并且其定义同R8;X为O、S、N-CN或NH)、-NR40C(=X)NR42R43(R40、R42和R43可以相同或不同,并且其定义同R8;X为O、S、N-CN或NH)和-NR40SO2R42(R40和R42可以相同或不同,并且其定义同R8)]、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂环基炔基或-NR44R45(R44和R45可以相同或不同,并且为C1-C8任选取代的烷基;R44和R45可以与连接它们的氮结合在一起形成5-7元单杂环并且所述单杂环除含有该氮以外还任选含有一个或两个选自N、O和S的额外杂原子,所述单环杂环可任选被一个或多个取代基取代);
R6为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基;
前提条件是:
R1、R2和R4不全为H;
R4不为五氟苯基;
R5不为以下(a)所代表的基团:
(a)C1-C6烷基或C3-C6环烷基,其中烷基或环烷基可任选被苯基或者被一个或多个氟取代基取代。
(2)一种下式I-b化合物及其药物可接受的盐和其它药物可接受的生物可水解衍生物,包括酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲、溶剂合物、水合物、亲和试剂或前体药物:
其中R1b为氢、C1-C6任选取代的烷基、C2-C6任选取代的烯基、C2-C6任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的芳基炔基或任选取代的杂芳基炔基;
R2b为氢、卤素、-CN、-NO2、-CHO或-G-R52{G为化学键、-C(=O)-或-O-C(=O)-;R52为C1-C6任选取代的烷基、C2-C6任选取代的烯基、C2-C6任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂芳基炔基、-OR53(R53为氢、C1-C6任选取代的烷基、C2-C6任选取代的烯基、C2-C6任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的芳基炔基或任选取代的杂芳基炔基)、-NR54R55、-NR54C(=O)R55、-SR54、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;前提条件是当R52为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基时,则G不为化学键;其中R54和R55可以相同或不同,并且其定义同R53;或者其中R54和R55一起形成任选取代的环,所述环任选含为一个或多个选自N、O和S的杂原子};
R3b为C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的芳基炔基或任选取代的杂芳基炔基;
R4b为氢、卤素、C1-C6任选取代的烷基、C2-C6任选取代的烯基、C2-C6任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂芳基炔基、-OR56、-SR56、-NR56R57或-NR56C(=O)R57;其中R56和R57可以相同或不同,并且其定义同R53;或者其中R56和R57一起形成任选取代的环,所述环任选含有一个或多个杂原子;
R5b为C1-C6取代的烷基、C2-C6任选取代的烯基、C2-C6任选取代的炔基、C3-C8取代的环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基;
R6b为氢、C1-C6任选取代的烷基、C2-C6任选取代的烯基、C2-C6任选取代的炔基或C3-C8任选取代的环烷基;
前提条件是:
R1b、R2b和R4b不全为H;
R4b不为五氟苯基;
R5b不为以下(a)所代表的基团:
(a)C1-C6烷基或C3-C6环烷基,其中烷基可任选被苯基或者被一个或多个氟取代基取代。
(3)上述(1)的化合物,其中R1为氢或C1-C8任选取代的烷基。
(4)上述(1)的化合物,其中P1为氢。
(5)上述(1)、(3)或(4)中任一项的化合物,其中R2为-NO2、-OC(=O)R7、-CO2R8或-CONR9R10;其中R7、R8、R9和R10如权利要求1所限定。
(6)上述(1)、(3)或(4)中任一项的化合物,其中R2为-NR9C(=O)R12、-NR9C(=X)OR13、-NR9C(=X)NR13R14、-NR9SO2R13、-SR9或-S(O)mR9;其中R9、R12、R13、R14和X如权利要求1所限定;m为1或2。
(7)上述(1)、(3)或(4)中任一项的化合物,其中R2为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基或任选取代的芳基烷基。
(8)上述(1)、(3)或(4)中任一项的化合物,其中R2为氢、卤素、-CN或-SCH3。
(9)上述(1)、(3)或(4)中任一项的化合物,其中R2为卤素。
(10)上述(1)、(3)或(4)中任一项的化合物,其中R2为F。
(11)上述(1)、(3)或(4)中任一项的化合物,其中R2为氢。
(12)上述(1)、(3)或(4)中任一项的化合物,其中R3为C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14未取代的芳基、C6-C14取代的芳基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂芳基烷基。
(13)上述(1)、(3)至(11)中任一项的化合物,其中R3为C6-C14取代的芳基。
(14)上述(1)、(3)至(11)中任一项的化合物,其中R3为C6-C14取代的芳基{可提及的C6-C14芳基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、-NO2、-G-R15、-NR17C(=O)R19和-S(O)mR17;其中R15、R17、R19或G如权利要求1所限定;m为0、1或2}。
(15)上述(1)、(3)至(11)中任一项的化合物,其中R3为C6-C14取代的芳基[可提及的C6-C14芳基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、-NO2、-G-R15{G为化学键或-C(=O)-;R15为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、-OR16或-NR17R18}、-NR17C(=O)R19和-S(O)mR17;其中R16、R17、R18或R19如权利要求1所限定;m为0、1或2]。
(16)上述(1)、(3)至(11)中任一项的化合物,其中R3为C6-C14取代的芳基[可提及的C6-C14芳基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、-NO2、-G-R15{G为化学键;R15为C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、-OR16或-NR17R18}、-NR17C(=O)R19和-S(O)mR17;其中R16、R17、R18或R19如权利要求1所限定;m为0、1或2]。
(17)上述(1)、(3)至(11)中任一项的化合物,其中R3为C6-C14取代的芳基[可提及的C6-C14芳基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、-NO2、-G-R15{G为化学键或-C(=O)-;R15为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、-OR16或-NR17R18}、-NR17C(=O)R19和-S(O)mR17;其中R16、R17、R18或R19如权利要求1所限定;m为0、1或2]。
(18)上述(1)、(3)至(11)中任一项的化合物,其中R3为C6-C14取代的芳基[可提及的C6-C14芳基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、-NO2、-G-R15{G为化学键或-C(=O)-;R15为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、-OR16或-NR17R18}、-NR17C(=O)R19和-S(O)mR17;其中R16、R17、R18或R19可以相同或不同,并且为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基;m为0、1或2]。
(19)上述(1)、(3)至(11)中任一项的化合物,其中R3为C6-C14取代的芳基[可提及的C6-C14芳基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、-NO2和-G-R15{G为-C(=O)-;R15为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、-OR16或-NR17R18};其中R16、R17或R18如权利要求1所限定]。
(20)上述(1)、(3)至(11)中任一项的化合物,其中R3为未取代的杂环基。
(21)上述(1)、(3)至(11)中任一项的化合物,其中R3为取代的杂环基。
(22)上述(1)、(3)至(11)中任一项的化合物,其中R3为取代的杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、-NO2、-G-R23、-NR24C(=O)R25和-S(O)mR24;其中R23、R24、R25或G如权利要求1所限定;m为0、1或2]。
(23)上述(1)、(3)至(11)中任一项的化合物,其中R3为未取代的二环杂芳基。
(24)上述(1)、(3)至(11)中任一项的化合物,其中R3为取代的二环杂芳基[可提及的二环杂芳基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、-NO2、-G-R23、-NR24C(=O)R25和-S(O)mR24;其中R23、R24、R25或G如权利要求1所限定;m为0、1或2]。
(25)上述(1)、(3)至(24)中任一项的化合物,其中R4为卤素、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、-OR30;其中R30如权利要求1所限定。
(26)上述(1)、(3)至(24)中任一项的化合物,其中R4为C1-C8任选取代的烷基。
(27)上述(1)、(3)至(24)中任一项的化合物,其中R4为甲基。
(28)上述(1)、(3)至(24)中任一项的化合物,其中R4为氢。
(29)上述(1)、(3)至(28)中任一项的化合物,其中R5为C3-C8取代的环烷基、未取代的杂环基或取代的杂环基。
(30)上述(1)、(3)至(28)中任一项的化合物,其中R5为C3-C8取代的环烷基[可提及的环烷基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C3-C8任选取代的环烷基和-NR17R18;其中R17或R18如权利要求1所限定]。
(31)上述(1)、(3)至(28)中任一项的化合物,其中R5为取代的环己基[可提及的环己基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C3-C8任选取代的环烷基和-NR17R18;其中R17或R18如权利要求1所限定]。
(32)上述(1)、(3)至(28)中任一项的化合物,其中R5为4-氨基-环己基。
(33)上述(1)、(3)至(28)中任一项的化合物,其中R5为未取代的杂环基或取代的杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C3-C8任选取代的环烷基和-NR17R18;其中R17或R18如权利要求1所限定]。
(34)上述(1)、(3)至(28)中任一项的化合物,其中R5为未取代的哌啶-3-基、未取代的哌啶-4-基或未取代的吡咯烷-3-基。
(35)上述(1)、(3)至(28)中任一项的化合物,其中R5为取代的哌啶-3-基、取代的哌啶-4-基或取代的吡咯烷-3-基。
(36)上述(1)、(3)至(28)中任一项的化合物,其中R5为取代的哌啶-3-基、取代的哌啶-4-基或取代的吡咯烷-3-基[可提及的它们的取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基和C3-C8任选取代的环烷基]。
(37)上述(1)、(3)至(36)中任一项的化合物,其中R6为氢。
(38)上述(1)、(3)至(36)中任一项的化合物,其中R6为C1-C8任选取代的烷基或任选取代的芳基烷基。
(39)一种下式II-26化合物:
其中R1-R6如权利要求1所限定;R58为C1-C8任选取代的烷基或任选取代的芳基烷基;
前提条件是:
R1、R2和R4不全为H。
(40)一种下式III-01化合物:
其中R1-R4如权利要求1所限定;R58为C1-C8任选取代的烷基或任选取代的芳基烷基;
前提条件是:
R1、R2和R4不全为H。
(41)一种下式IV化合物:
其中R1-R4如权利要求1所限定;
前提条件是:
R1、R2和R4不全为H;
R4不为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
(42)上述(39)、(40)或(41)中任一项的化合物,其中R1为氢。
(43)上述(39)、(40)或(41)中任一项的化合物,其中R2为氢、卤素、-CN、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、-OR8(R8为氢或C1-C8任选取代的烷基)、-NR9R10(R9和R10可以相同或不同,并且为氢或C1-C8任选取代的烷基)、-C(=O)NR9R10(R9和R10可以相同或不同,并且为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)、-NR9C(=O)R12(R9为氢或C1-C8任选取代的烷基;R12为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)、-NR9C(=O)OR13(R9为氢或C1-C8任选取代的烷基;R13为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)、-NR9C(=O)NR13R14(R9和R13可以相同或不同,并且为氢或C1-C8任选取代的烷基;R14为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)、-NR9SO2R13(R9为氢或C1-C8任选取代的烷基;R13为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)、-SR9(R9为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)或-SO2R9(R9为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)。
(44)上述(39)、(40)或(41)中任一项的化合物,其中R3为取代的苯基[可提及的苯基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、-NO2、C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的炔基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、-OR16(R16为氢、C1-C8任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基)、-NR17R18(R17和R18可以相同或不同,并且为氢或C1-C8任选取代的烷基)和-C(=O)NR17R18(R17和R18可以相同或不同,并且为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)]、未取代的二环杂芳基、取代的二环杂芳基[可提及的二环杂芳基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、-NO2、C1-C8任选取代的烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、-OR16(R16为氢、C1-C8任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基)、-NR17R18(R17和R18可以相同或不同,并且为氢或C1-C8任选取代的烷基)、-NHC(=O)R19(R19为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)和-SR17(R17为C1-C8任选取代的烷基)]。
(45)上述(39)、(40)或(41)中任一项的化合物,其中R4为氢、甲基或乙基。
(46)上述(39)的化合物,其中R5优选选自环己基[可提及的环己基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2]、未取代的饱和杂环基或取代的饱和杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2]。
(47)上述(39)的化合物,其中R6为氢。
(48)上述(39)、(40)或(41)中任一项的化合物,其中R58为叔丁基或苄基。
(49)上述(39)的化合物,其中R1为氢;R2为氢、-CN、-SCH3、-NH2、-COOH或COCF3;R3为取代的苯基(可提及的苯基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、-OH、-OCH3、-OEt、-COOH);R4为氢或-CH3;R5为4-氨基-环己基或哌啶-3-基;R6为氢;R58为叔丁基;
前提条件是R1、R2和R4不全为H。
(50)上述(40)的化合物,其中R1为氢;R2为氢、-CN、-SCH3、-NH2、-COOH或COCF3;R3为取代的苯基(可提及的苯基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、-OH、-OCH3、-OEt、-COOH);R4为氢或-CH3;R58为叔丁基;前提条件是R1、R2和R4不全为H。
(51)上述(41)的化合物,其中R1为氢;R2为氢、-CN、-SCH3、-NH2、-COOH或COCF3;R3为取代的苯基(可提及的苯基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、-OH、-OCH3、-OEt、-COOH);R4为氢或-CH3;前提条件是R1、R2和R4不全为H。
(52)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法,其中除去下列化合物II上的Boc保护基:
(53)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法,其中使下列化合物III与式R5R6NH化合物反应:
(54)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法,其中使下列化合物IV与式R5R6NH化合物反应:
(55)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法,其中使下列化合物IV与二碳酸二叔丁酯反应:
(56)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法,其中使下列化合物V与式R3NH2或R3NH(COCH3)化合物反应:
(57)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法,其中使下列化合物VI与磷酰氯或苯基膦酰二氯反应:
(58)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法,其中使下列化合物VII与式R4CH(CO2Me)2或R4CH(CO2Et)2化合物反应:
(59)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法,其中使下列化合物V-01与卤化剂、硫氰化剂或酰化剂反应:
(60)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法,其中使下列化合物IV-01与格氏试剂(Grignard reagent)反应:
(61)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法,其中使下列化合物II-01与卤化剂反应:
(62)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法,其中使下列化合物II-01与式(CF3CO)2O化合物反应:
(63)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法,其中使下列化合物II-03与氢氧化物反应,用于水解酯基:
R67为甲基或乙基。
(64)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法,其中使下列化合物II-04与式R9R10NH化合物在肽偶联剂存在下发生反应:
(65)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法,其中使下列化合物II-06在霍夫曼(Hofmann)重排条件下经异氰酸酯中间体重排,然后除去碳酸酯基:
(66)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法,其中使下列化合物II-08与式R12COCl、R12COOH、R10SO2Cl、R10NCO或R10NCS化合物反应:
(67)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法,其中使下列化合物II-13与醇衍生物在Mitsunobu条件下缩合:
Ar1代表C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
(68)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法,其中使下列化合物II-15与硼酸衍生物在金属催化剂存在下、在Suzuki-Miyaura偶联条件下反应:
Ar1代表C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
(69)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法,其中使下列化合物II-15与1-炔在金属催化剂存在下、在Sonogashira偶联条件下反应:
Ar1代表C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
(70)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法,其中使下列化合物II-18与式R16R17NH化合物在肽偶联剂存在下反应:
Ar1代表C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
(71)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法,其中使下列化合物II-20与烷基锂试剂反应:
(72)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法,其中使下列化合物II-22与烷基卤反应,然后除去三氟乙酰基:
(73)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法,其中使下列化合物II-08与醛在还原剂存在下反应:
(74)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法,其中使下列化合物II-24与烷基卤在氢化钠存在下反应:
(75)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法,其中使下列化合物I-26与氢气在披钯活性碳存在下反应或者与氯甲酸酯反应,然后与甲醇反应:
R60为苄基或p-MeO-苄基;n为1、2或3。
(76)一种制备(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的方法,其中使下列化合物V-04与还原剂或二醇衍生物反应,形成缩醛:
(77)一种组合物,所述组合物包含(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物以及药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
(78)上述(77)的组合物,所述组合物还包含一种或多种活性药。
(79)一种制备(77)或(78)限定的组合物的方法,所述方法包括将(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物与药物可接受的载体或稀释剂混合,任选加入另外的活性药物。
(80)(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物、或者(77)或(78)限定的组合物,其用于药物。
(81)(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物、或者(77)或(78)限定的组合物,其用于抑制蛋白激酶。
(82)(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物、或者(77)或(78)限定的组合物,其用于选择性抑制MAPKAP-K2。
(83)(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物、或者(77)或(78)限定的组合物,其用于选择性抑制CDK。
(84)(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物、或者(77)或(78)限定的组合物,其用于预防或治疗由蛋白激酶介导的疾病。
(85)上述(84)的化合物或组合物,其中所述疾病是神经变性性疾病/神经科疾病(包括痴呆)、炎性疾病、细胞凋亡相关疾病、特别是神经元凋亡相关疾病、中风、脓毒症、自身免疫性疾病、破骨性疾病(destructive bone disorder)、增殖性疾病、糖尿病、癌症、肿瘤生长、感染性疾病、变态反应、局部缺血再灌注损伤、心脏病发作、血管生成性疾病、器官缺氧、血管增生、心脏肥大和/或凝血酶诱导的血小板聚集。
(86)上述(84)的化合物或组合物,其中所述疾病是炎性疾病和/或自身免疫性疾病。
(87)上述(84)的化合物或组合物,其中所述疾病是自身免疫性疾病。
(88)上述(87)的化合物或组合物,其中所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、肾小球性肾炎、硬皮病、斯耶格伦综合征(Sjogren′s syndrome)、青少年类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病(Graves′s disease)、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性白细胞减少症(autoimmune neutropaenia)、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎(Crohn’s disease)、牛皮癣或移植物抗宿主病。
(89)上述(87)的化合物或组合物,其中所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎、牛皮癣、关节强硬性脊椎炎、青少年类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎或节段性回肠炎。
(90)一种治疗或预防个体的由蛋白激酶介导的疾病的方法,所述方法包括给予所述个体(1)、(3)至(38)中任一项要求保护的化合物或者(77)或(78)限定的组合物。
(91)上述(90)的方法,其中所述个体需要治疗或预防所述疾病。
(92)上述(90)或(91)的方法,其中所述疾病是神经变性性疾病/神经科疾病(包括痴呆)、炎性疾病、细胞凋亡相关疾病、特别是神经元凋亡相关疾病、中风、脓毒症、自身免疫性疾病、破骨性疾病、增殖性疾病、糖尿病、癌症、肿瘤生长、感染性疾病、变态反应、局部缺血再灌注损伤、心脏病发作、血管生成性疾病、器官缺氧、血管增生、心脏肥大和/或凝血酶诱导的血小板聚集。
(93)上述(90)或(91)的方法,其中所述疾病是自身免疫性疾病。
(94)上述(93)的方法,其中所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎、牛皮癣、关节强硬性脊椎炎、青少年类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎或节段性回肠炎。
(95)上述(90)至(94)的方法,其中一种或多种活性药在给予所述化合物同时、之后或序贯给予所述个体。
(96)(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物在制备用于预防或治疗由蛋白激酶介导的疾病的药物中的用途。
(97)上述(96)的用途,其中所述疾病是神经变性性疾病/神经科疾病(包括痴呆)、炎性疾病、细胞凋亡相关疾病、特别是神经元凋亡相关疾病、中风、脓毒症、自身免疫性疾病、破骨性疾病、增殖性疾病、糖尿病、癌症、肿瘤生长、感染性疾病、变态反应、局部缺血再灌注损伤、心脏病发作、血管生成性疾病、器官缺氧、血管增生、心脏肥大和/或凝血酶诱导的血小板聚集。
(98)上述(96)的用途,其中所述疾病是自身免疫性疾病。
(99)上述(98)的用途,其中所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎、牛皮癣、关节强硬性脊椎炎、青少年类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎或节段性回肠炎。
(100)上述(96)或(97)的用途,其中一种或多种活性药在给予所述化合物同时、之后或序贯给予所述个体。
(101)一种用于测定(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的活性的方法,所述方法包括为测定所述活性提供系统并测定(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物的活性。
(102)上述(101)的测定方法,其中所述方法是用于测定所述化合物的蛋白激酶抑制活性。
(103)一种抑制蛋白激酶活性或功能的方法,所述方法包括使蛋白激酶接触(1)、(3)至(38)中任一项限定的化合物或者(77)或(78)限定的组合物。
(104)上述(103)的方法,所述方法在研究模型中、在体外、在计算机芯片上(in silico)或者在体内(例如在动物模型中)实施。
附图简述
图1显示p38 MAPK级联。图2-8显示制备式I化合物的通用反应流程。
实施本发明的最佳方式
第一方面,本发明提供一种下式I化合物及其药物可接受的盐和其它药物可接受的生物可水解衍生物,包括酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲、溶剂合物、水合物、亲和试剂或前体药物:
其中R1为氢、C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的芳基炔基或任选取代的杂环基炔基;
R2为氢、卤素、-CN、-NO2、-CHO、-G-R7[G为化学键、-C(=O)-或-O-C(=O)-;R7为C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂环基炔基、-OR8(R8为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基)、-NR9R10(R9的定义同R8;R10为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基或-OCH3)、-R11(R11为任选取代的5-7元饱和杂环基,所述杂环基含有1-4个选自N、O和S的杂原子)、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;前提条件是当R7为C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂芳基时,则G不为化学键]、-NR9C(=O)R12(R9的定义同R8;R12为氢、C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的芳基炔基或任选取代的杂环基炔基)、-NR9C(=X)OR13(R9和R13可以相同或不同,并且其定义同R8;X为O、S、N-CN或NH)、-NR9C(=X)NR13R14(R9、R13和R14可以相同或不同,并且其定义同R8;X为O、S、N-CN或NH)、-NR9SO2R13(R9和R13可以相同或不同,并且其定义同R8)、-SR9(R9的定义同R8)或-S(O)mR9(R9的定义同R8;m为1或2);R3为C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14未取代的芳基、C6-C14取代的芳基[可提及的C6-C14芳基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、-NO2、-CHO、-G-R15{G为化学键、-C(=O)-或-O-C(=O)-;R15为C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂环炔基、-OR16(R16的定义同R8)或-NR17R18(R17和R18可以相同或不同,并且其定义同R8)}、-NR17C(=O)R19(R17的定义同R8;R19的定义同R12)、-NR17C(=X)OR18(R17和R18可以相同或不同,并且其定义同R8;X为O、S、N-CN或NH)、-NR17C(=X)NR18R20(R17、R18和R20可以相同或不同,并且其定义同R8;X为O、S、N-CN或NH)、-NR17SO2R18(R17和R18可以相同或不同,并且其定义同R8)、-S(O)mR17(R17的定义同R8;m为0、1或2)和-SO2NR21R22(R21和R22可以相同或不同,并且其定义同R8;R21和R22可以与连接它们的氮结合在一起形成每个环都为5-7元的单环杂环或二环杂环,并且所述杂环除含有该氮以外还任选含有一个或两个选自N、O和S的额外杂原子,所述单环杂环或二环杂环可任选被一个或多个取代基取代)]、未取代的杂环基、取代的杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、-NO2、-CHO、-G-R23{G为化学键、-C(=O)-或-O-C(=O)-;R23的定义同R15}、-NR24C(=O)R25(R24的定义同R8;R25的定义同R12)、-NR24C(=X)OR26(R24和R26可以相同或不同,并且其定义同R;X为O、S、N-CN或NH)、-NR24C(=X)NR26R27(R24、R26和R27可以相同或不同,并且其定义同R8;X为O、S、N-CN或NH)、-NR24SO2R26(其中R24和R26可以相同或不同,并且其定义同R8)、-S(O)mR24(R24的定义同R8;m为0、1或2)和-SO2NR28R29(R28和R29可以相同或不同,并且其定义同R8;R28和P29可以与连接它们的氮结合在一起形成每个环都为5-7元的单环杂环或二环杂环,并且所述杂环除含有该氮以外还任选含有一个或两个选自N、O和S的额外杂原子,所述单环杂环或二环杂环可任选被一个或多个取代基取代)]、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的芳基炔基或任选取代的杂环基炔基;
R4为氢、卤素、C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂环基炔基、-OR30(R30的定义同R8)、-SR30(R30的定义同R8)、-NR30R31(R30和R31可以相同或不同,并且其定义同R8)、-NR30C(=O)R32(R30的定义同R8;R32的定义同R12)、-NR30C(=X)OR31(R30和R31可以相同或不同,并且其定义同R8;X为O、S、N-CN或NH)、-NR30C(=X)NR31R33(R30、R31和R33可以相同或不同,并且其定义同R8;X为O、S、N-CN或NH)或-NR30SO2R31(R30和R31可以相同或不同,并且其定义同R8);
R5为C1-C8取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8取代的环烷基[可提及的C3-C8环烷基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、-NO2、-CHO-、-G-R34{G为化学键、-C(=O)-或-O-C(=O)-;R34的定义同R15}、-NR35C(=O)R36(R35的定义同R8;R36的定义同R12)、-NR35C(=X)OR37(R35和R37可以相同或不同,并且其定义同R8;X为O、S、N-CN或NH)、-NR35C(=X)NR37R38(R35、R37和R38可以相同或不同,并且其定义同R8;X为O、S、N-CN或NH)和-NR35SO2R37(R35和R37可以相同或不同,并且其定义同R8)]、未取代的杂环基、取代的杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、-NO2、-CHO、-G-R39{G为化学键、-C(=O)-或-O-C(=O)-;R39的定义同R15}、-NR40C(=O)R41(R40的定义同R8;R41的定义同R12)、-NR40C(=X)OR42(R40和R42可以相同或不同,并且其定义同R8;X为O、S、N-CN或NH)、-NR40C(=X)NR42R43(R40、R42和R43可以相同或不同,并且其定义同R8;X为O、S、N-CN或NH)和-NR40SO2R42(R40和R42可以相同或不同,并且其定义同R8)]、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂环基炔基或-NR44R45(R44和R45可以相同或不同,并且为C1-C8任选取代的烷基;R44和R45可以与连接它们的氮结合在一起形成5-7元单杂环并且所述单杂环除含有该氮以外还任选含有一个或两个选自N、O和S的额外杂原子,所述单环杂环可任选被一个或多个取代基取代);R6为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基;
前提条件是:
R1、R2和R4不全为H;
R4不为五氟苯基;
R5不为以下(a)所代表的基团:
(a)C1-C6烷基或C3-C6环烷基,其中烷基或环烷基可任选被苯基或者被一个或多个氟取代基取代。
对于本发明的目的,烷基是指1-8个碳原子的直链或支链烷基,包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、正己基、正庚基、2-甲基己基、5-甲基己基、1,1-二甲基戊基、6-甲基庚基和正辛基。
术语“环烷基”是指3-8个碳原子的环烷基,包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“烯基”是指2-8个碳原子且含有一个或多个碳-碳双键的直链、支链或环结构的烯基,包括但不限于乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-3-戊烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、2-环戊烯基、2-环己烯基、2-庚烯基、2-辛烯基、3-环戊烯基、1,3-丁二烯基和1,5-己二烯基。当它们具有顺式和反式几何异构体时,这两类异构体都包括在内。
术语“炔基”是指2-8个碳原子且含有一个或多个碳-碳三键的直链或支链炔基,包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-己炔基、3-甲基-1-丁炔基、3,3-二甲基-1-丁炔基、3-戊炔基、2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-3-己炔基、2-庚炔基和2-辛炔基。
“芳基”是指含有一个环或与一个或多个饱和或不饱和环稠合的芳族6-10元烃,包括但不限于苯基、萘基、蒽基、5-茚满基和5,6,7,8-四氢-2-萘基。
“杂芳基”是指含有1-4个选自N、O或S的杂原子且含有一个环或与一个或多个饱和或不饱和环稠合的芳族5-10元杂环。杂芳基的实例包括但不限于一价基团,包括呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三唑、噻二唑、噁二唑、四唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、苯并呋喃、氧芴、苯并噻吩、吲哚、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、嘌呤、蝶啶、吩噁嗪和吩嗪(phenozine)。
“饱和杂环基”是指含有1-4个选自N、O或S的杂原子且含有一个环或与一个或多个饱和环稠合的3-10元饱和环;所述饱和杂环基是完全饱和的。饱和杂环基的实例包括但不限于一价基团,包括哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷和奎宁环。
“杂环基”是指含有1-4个选自N、O或S的杂原子的3-10元环系。所述杂环基系可含有一个环或者可与与一个或多个饱和或不饱和环稠合;所述杂环基可以是完全饱和、部分饱和或不饱和的并且包括但不限于杂芳基和饱和杂环基;所述杂环基可含有一个或两个-(C=O)-或-(C=S)-基团。杂环基的实例包括但不限于一价基团,包括呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、噁唑、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑、噻唑烷、异噻唑、异噻唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、三唑、噻二唑、噁二唑、四唑、吡喃、四氢吡喃、噻喃、四氢噻喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、苯并呋喃、氧芴、苯并噻吩、吲哚、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、色满、异色满、喹啉、十氢喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、嘌呤、蝶啶、氮杂环丁烷、吗啉、硫代吗啉、哌啶、高哌啶、哌嗪、高哌嗪、二氢吲哚、异二氢吲哚、吩噁嗪、吩嗪、吩噻嗪、奎宁环、吖啶、咔唑、噌啉、二噁烷、二氧戊环、二噻烷、二噻嗪、二噻唑、二硫戊环、吲嗪、吲唑、异吲哚、异噁唑、1,5-二氮杂萘(napthyridine)、噁噻唑(oxathiazole)、噁噻唑烷(oxathiazolidine)、噁嗪、噁二嗪、酞嗪、喹嗪、四氢呋喃、四嗪、噻二嗪、噻三唑、噻嗪、硫萘(thianaphthalene)、三嗪、1,3-二噁烷、2,5-二氢呋喃、噁唑啉、三噻烷、哌啶-2-酮、3H-异苯并呋喃-1-酮、ε-己内酰胺、2-呋喃酮、2-吡咯烷酮、四氢-3H-吡唑-3-酮、哌嗪-2-酮、香豆素、四氢-2-嘧啶酮、戊二酰亚胺和吗啉-3,5-二酮。
本文所用的“芳基烷基”是包含芳基和烷基组合的基团。其实例包括但不限于苯甲基、苯乙基、(2-萘基)-甲基、3-苯基丙基、4-苯基丁基和5-(1-萘基)戊基。
“杂环基烷基”是包含杂环基和烷基组合的基团。其实例包括但不限于2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-糠偶酰甲基、2-(3-吲哚基)乙基、2-吗啉基乙基、2-哌啶基乙基、2-(4-吡啶基)-乙基、3-(1-哌啶基)-丙基、3-(2-噻吩基)-丙基和2-(1-咪唑)乙基。
“芳基烯基”是包含芳基和烯基组合的基团。其实例包括但不限于苯乙烯基、肉桂基和4-苯基-2-丁烯基。当它们具有顺式和反式几何异构体时,这两类异构体都包括在内。
本文所用的“杂环基烯基”是包含杂环基和烯基组合的基团。其实例包括但不限于(3-吡啶基)乙烯基、3-(3-噻吩基)丙烯-2-基、3-(4-吗啉基)-1-丙烯基和4-(1-哌啶基)-2-丁烯基。当它们具有顺式和反式几何异构体时,这两类异构体都包括在内。
本文所用的“芳基炔基”是包含芳基和炔基组合的基团。其实例包括但不限于苯基乙炔基和4-苯基-2-丁炔基。
本文所用的“杂环基炔基”是包含杂环基和炔基组合的基团。其实例包括但不限于4-(4-吡啶基)-2-丁炔基和5-(1-哌嗪基)-2-戊炔基。
卤素是指F、Cl、Br或I。
合适的取代基包括F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CHO、-G-R46{G为化学键、-C(=O)-或-O-C(=O)-;R46为任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C6-C14芳基、任选取代的杂环基、-OR47或-NR47R48}、-NR47C(=O)R48、-NR47C(=O)OR48、-NR47C(=O)NR48R49、-NR47SO2R48、-S(O)mR47、-NR47SO2R48或-SO2NR47R48;其中任选取代的C1-C8烷基是指可任选被一个或多个以下基团取代的C1-C8烷基:F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CHO、杂环基、-OR47、-NR47R48、-NR47C(=O)R48、-COOR47、-CONR47R48和-S(O)mR47;其中任选取代的C2-C8烯基是指可任选被一个或多个以下基团取代的C2-C8烯基:F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CHO、杂环基、-OR50、-NR50R51、-NR50C(=O)R51、-COOR50、-CONR50R51和-S(O)mR50;其中任选取代的C2-C8炔基是指可任选被一个或多个以下基团取代的C2-C8炔基:F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CHO、杂环基、-OR50、-NR50R51、-NR50C(=O)R51、-COOR50、-CONR50R51和-S(O)mR50;其中任选取代的C3-C8环烷基是指可任选被一个或多个以下基团取代的C3-C8环烷基:F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CHO、杂环基、-OR50、-NR50R51、-NR50C(=O)R51、-COOR50、-CONR50R51和-S(O)mR50;其中任选取代的C6-C14芳基是指可任选被一个或多个以下基团取代的C6-C14芳基:F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CHO、杂环基、-OR50、-NR50R51、-NR50C(=O)R51、-COOR50、-CONR50R51和-S(O)mR50;其中任选取代的杂环基是指可任选被一个或多个以下基团取代的杂环基:F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CHO、杂环基、-OR50、-NR50R51、-NR50C(=O)R51、-COOR50、-CONR50R51和-S(O)mR50;R47、R48、R49、R50和R51可以相同或不同,并且为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、杂环基、芳基烷基或杂环基烷基;m=0、1或2。
R1优选为氢或C1-C6任选取代的烷基。更优选R1为氢。
R2优选选自氢、卤素、-CN、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、-OR8(R8为氢或C1-C8任选取代的烷基)、-NR9R10(R9和R10可以相同或不同,并且氢或C1-C8任选取代的烷基)、-C(=O)NR9R10(R9和R10可以相同或不同,并且为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)、-NR9C(=O)R12(R9为氢或C1-C8任选取代的烷基;R12为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)、-NR9C(=O)OR13(R9为氢或C1-C8任选取代的烷基;R13为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)、-NR9C(=O)NR13R14(R9和R13可以相同或不同,并且为氢或C1-C8任选取代的烷基;R14为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)、-NR9SO2R13(R9为氢或C1-C8任选取代的烷基;R13为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)、-SR9(R9为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)或-SO2R9(R9为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)。
更优选R2为氢、卤素、-CN或-SCH3。还更优选R2为氢;
R3优选选自C6-C14取代的芳基[可提及的C6-C14芳基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、-NO2、-G-R15{G为化学键或-C(=O)-;R15为C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、-OR16(R16为氢、C1-C8任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基)或-NR17R18(R17和R18可以相同或不同,并且为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)}、-NR17C(=O)R19(R17为氢或C1-C8任选取代的烷基;R19为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)和-S(O)mR17(R17为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基;m为0或2)]、未取代的杂环基、取代的杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、-NO2、-G-R23{G为化学键或-C(=O)-;R23为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、-OR16(R16为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)或-NR17R18(R17和R18可以相同或不同,并且为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)}、-NR24C(=O)R25(R24为氢或C1-C8任选取代的烷基;R25为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)和-S(O)mR24(R24为C1-C8任选取代的烷基或C3-C8任选取代的环烷基;m为0或2)]。
更优选R3为取代的苯基[可提及的苯基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、-NO2、C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的炔基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、-OR16(R16为氢、C1-C8任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基)、-NR17R18(R17和R18可以相同或不同,并且为氢或C1-C8任选取代的烷基)和-C(=O)NR17R18(R17和R18可以相同或不同,并且为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)]、未取代的二环杂芳基、取代的二环杂芳基[可提及的二环杂芳基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、-NO2、C1-C8任选取代的烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、-OR16(R16为氢、C1-C8任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基)、-NR17R18(R17和R18可以相同或不同,并且为氢或C1-C8任选取代的烷基)、-NHC(=O)R19(R19为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)和-SR17(R17为C1-C8任选取代的烷基)]。
R4优选选自氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、任选取代的芳基。更优选R4为氢、甲基或乙基。
R5优选选自C3-C8取代的环烷基[可提及的C3-C8环烷基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、C1-C8任选取代的烷基、-OR30(R30为氢或C1-C8任选取代的烷基)、-NR30R31(R30和R31可以相同或不同,并且为氢或C1-C8任选取代的烷基)和-NHC(=O)R32(R32为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)]、未取代的杂环基、取代的杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、C1-C8任选取代的烷基、-OR16(R16为氢或C1-C8任选取代的烷基)、-NR17R18(R17和R18可以相同或不同,并且为氢或C1-C8任选取代的烷基)和-NHC(=O)R41(R41为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)]。
更优选R5优选选自环己基[可提及的环己基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2]、未取代的饱和杂环基或取代的饱和杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2]。
还更优选R5为4-氨基-环己基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或吡咯烷-3-基。
R6优选选自氢和C1-C8任选取代的烷基。更优选R6为氢。
以下1)至10)中的各种组合是本发明式I中R1-R6的优选实例的优选基团组合。
1)在式I中,其中R1为氢,R2为氢,R3为被C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基取代的C6-C14芳基[其中作为R3的C6-C14芳基可被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、-CN、-NO2、C1-C8任选取代的烷基、-OR16(R16为氢、C1-C8任选取代的烷基)、-NR17R18(R17和R18可以相同或不同,并且为氢或C1-C8任选取代的烷基)],R4为C1-C8任选取代的烷基,R5为环己基[可提及的环己基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2]、未取代的饱和杂环基或取代的饱和杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2],R6为氢。
2)在式I中,其中R1为氢,R2为氢,R3为被-OR16取代的C6-C14芳基(R16为C1-C8任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基)[其中作为R3的C6-C14芳基可被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、-CN、-NO2、C1-C8任选取代的烷基、-OR16(R16为氢、C1-C8任选取代的烷基)、-NR17R18(R17和R18可以相同或不同,并且为氢或C1-C8任选取代的烷基)],R4为C1-C8任选取代的烷基,R5为环己基[可提及的环己基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2]、未取代的饱和杂环基或取代的饱和杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2],R6为氢。
3)在式I中,其中R1为氢,R2为氢,R3为被-G-R15取代的C6-C14芳基{G为-(CO)-;R15为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、-OR16(R16为氢、C1-C8任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基)或-NR17R18(R17和R18可以相同或不同,并且为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)}[其中作为R3的C6-C14芳基可被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、-CN、-NO2、C1-C8任选取代的烷基、-OR16(R16为氢、C1-C8任选取代的烷基)、-NR17R18(R17和R18可以相同或不同,并且为氢或C1-C8任选取代的烷基)],R4为C1-C8任选取代的烷基,R5为环己基[可提及的环己基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2]、未取代的饱和杂环基或取代的饱和杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2],R6为氢。
4)在式I中,其中R1为氢,R2为氢,R3为未取代的二环杂芳基或取代的二环杂芳基[可提及的二环杂芳基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、-NO2、C1-C8任选取代的烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、-OR16(R1为氢、C1-C8任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环烷基)、-NR17R18(R17和R18可以相同或不同,并且为氢或C1-C8任选取代的烷基)、-NH(CO)R19(R19为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)和-SR17(R17为C1-C8任选取代的烷基)],R4为C1-C8任选取代的烷基,R5为环己基[可提及的环己基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2]、未取代的饱和杂环基或取代的饱和杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2],R6为氢。
5)在式I中,其中R1为氢,R2为F,R3为被C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基取代的C6-C14芳基[其中作为R3的C6-C14芳基可被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、-CN、-NO2、C1-C8任选取代的烷基、-OR16(R16为氢、C1-C8任选取代的烷基)、-NR17R18(R17和R18可以相同或不同,并且为氢或C1-C8任选取代的烷基)],R4为氢,R5为环己基[可提及的环己基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2]、未取代的饱和杂环基或取代的饱和杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2],R6为氢。
6)在式I中,其中R1为氢,R2为F,R3为被-OR16取代的C6-C14芳基(R16为C1-C8任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基)[其中作为R3的C6-C14芳基可被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、-CN、-NO2、C1-C8任选取代的烷基、-OR16(R16为氢、C1-C8任选取代的烷基)、-NR17R18(R17和R18可以相同或不同,并且为氢或C1-C8任选取代的烷基)],R4为氢,R5为环己基[可提及的环己基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2]、未取代的饱和杂环基或取代的饱和杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2],R6为氢。
7)在式I中,其中R1为氢,R2为F,R3为被-G-R15取代的C6-C14芳基{G为-(CO)-;R15为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、-OR16(R16为氢、C1-C8任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基)或-NR17R18(R17和R18可以相同或不同,并且为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)}[其中作为R3的C6-C14芳基可被一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、-CN、-NO2、C1-C8任选取代的烷基、-OR16(R16为氢、C1-C8任选取代的烷基)、-NR17R18(R17和R18可以相同或不同,并且为氢或C1-C8任选取代的烷基)],R4为氢,R5为环己基[可提及的环己基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2]、未取代的饱和杂环基或取代的饱和杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2],R6为氢。
8)在式I中,其中R1为氢,R2为F,R3为未取代的二环杂芳基或取代的二环杂芳基[可提及的二环杂芳基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、-NO2、C1-C8任选取代的烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、-OR16(R16为氢、C1-C8任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基)、-NR17R18(R17和R18可以相同或不同,并且为氢或C1-C8任选取代的烷基)、-NH(CO)R19(R19为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基)和-SR17(R17为C1-C8任选取代的烷基)],R4为氢,R5为环己基[可提及的环己基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2]、未取代的饱和杂环基或取代的饱和杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2],R6为氢。
9)在式I中,其中R1为氢,R2为卤素、-CN或-SCH3,R3为C6-C14任选取代的芳基、任选取代的二环杂芳基,R4为氢,R5为环己基[可提及的环己基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2]、未取代的饱和杂环基或取代的饱和杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2],R6为氢。
10)在式I中,其中R1为氢,R2为卤素或-CN,R3为C6-C14任选取代的芳基、任选取代的二环杂芳基,R4为C1-C8任选取代的烷基,R5为环己基[可提及的环己基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2]、未取代的饱和杂环基或取代的饱和杂环基[可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2],R6为氢。
第一方面的化合物可以式I化合物的盐形式、优选药物可接受的盐提供。这些化合物的药物可接受的盐的实例包括衍生自有机酸和无机酸的盐,或者衍生自碱例如有机碱和无机碱的盐,所述有机酸例如乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、甲磺酸、苯磺酸、三氟乙酸和对甲苯磺酸,所述无机酸例如盐酸和硫酸等,分别得到甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、盐酸盐和硫酸盐等。形成本发明化合物的盐的合适无机碱的实例包括铵、锂、钠、钙、钾、铝、铁、镁、锌等的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐。也可以与合适的有机碱形成盐。适于形成本发明化合物的药物可接受的碱加成盐的所述碱包括无毒的且碱性足够强以形成盐的有机碱。所述有机碱是本领域众所周知的,可包括氨基酸例如精氨酸和赖氨酸,一羟基烷基胺、二羟基烷基胺或三羟基烷基胺,例如一乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺、胆碱,一烷基胺、二烷基胺和三烷基胺,例如甲胺、二甲胺和三甲胺,胍;N-甲基葡糖胺;N-甲基哌嗪;吗啉;1,2-乙二胺;N-苄基苯乙胺;三(羟甲基)氨基甲烷等。
可以用本领域众所周知的方法,用常规方式制备盐。可以通过将本发明化合物的游离碱溶于含有所需酸的水溶液或醇水溶液或其它合适溶剂中,来制备所述碱性化合物的酸加成盐。当本发明化合物含有酸性官能团时,可以通过将所述化合物与合适的碱反应,来制备所述化合物的碱式盐。酸式盐或碱式盐可以直接分离出来,或者可以通过例如蒸发来浓缩溶液,从而获得酸式盐或碱式盐。本发明的化合物也可以溶剂合物或水合物形式存在。
本发明也包括上述化合物的前体药物,例如其酯或酰胺。前体药物是任何如下化合物:所述化合物可以在生理条件下或者通过溶剂分解而转变成本发明化合物或本发明化合物的药物可接受的盐。当给予患者时,前体药物可以是无活性的,但是在体内可以转变成有活性的本发明化合物。
本发明的化合物可含有一个或多个不对称碳原子并可以外消旋和旋光形式存在。本发明的化合物可以以反式或顺式形式存在。本发明的第一方面包括所有的这些化合物。
下表A中列举的化合物是上式I化合物的具体实例。
其中“Me”、“Et”、“n-Pr”、“i-Pr”、“n-Bu”、“t-Bu”和“Ph”分别表示“甲基”、“乙基”、“正丙基”、“异丙基”、“正丁基”、“叔丁基”和“苯基”。
表A
第二方面,本发明提供下式II-26、III-01和IV化合物,所述化合物用作式I化合物的合成中间体:
1)一种下式II-26化合物:
其中R1-R6的定义同上式I;R45为C1-C8任选取代的烷基或任选取代的芳基烷基;
前提条件是:
R1、R2和R4不全为H;
R45优选为叔丁基或苄基。
2)一种下式III-01化合物:
其中R1-R6的定义同上式I;R45为C1-C8任选取代的烷基或任选取代的芳基烷基;
前提条件是:
R1、R2和R4不全为H;
R45优选为叔丁基或苄基。
3)一种下式IV化合物:
其中R1-R6的定义同上式I;
前提条件是:
R1、R2和R4不全为H;
R4不为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
上式I所代表的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物以下式X和XI代表的互变异构体形式存在:
其中R1-R6的定义同上式I;
其中R1-R6的定义同上式I;
这些互变异构体也包括在本发明的范围内。
第三方面,本发明提供制备本发明化合物的方法,即通过使下式II、III、IV、V、VI、VII、V-01、IV-01、II-01、II-03、II-04、II-06、II-08、II-13、II-15、II-18、II-20、II-22、II-24、I-26、I-28或V-04化合物进行反应,其中R1-R6的定义同上:
1)使下式II化合物与酸例如三氟乙酸反应,除去化合物的叔丁氧基羰基(例如描述于Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley & Sons Inc):
2)在过渡金属催化剂不存在或存在下,在例如Buchwald条件下,使下式III化合物与式R5R6NH化合物反应(例如描述于J.Am.Chem.Soc.1994,116,7901):
3)使下式IV化合物与式R5R6NH化合物反应:
4)使下式IV化合物与通式二碳酸二叔丁酯化合物反应(例如描述于Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley & SonsInc):
5)在碱例如三乙胺和氢化钠存在下,使下式V化合物与式R3NH2或R3NHAc化合物反应:
6)使下式VI化合物与卤化剂例如磷酰氯或苯基膦酰二氯反应(例如描述于US 3907799(CA 1975,84,第4998页),J.Med.Chem.1977,20,296,Monatsh Chem.1986,117,1305):
7)使下式VII化合物与式R4CH(CO2Me)2或R4CH(CO2Et)2化合物反应(例如描述于J.Med.Chem.1976,19,296和J.Med.Chem.1977,20,296):
8)使下式V-01化合物与卤化剂例如N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺(例如描述于J.Med.Chem.1976,19,517)或一氯化碘反应:
9)使下式V-01化合物与硫氰化剂例如硫氰酸钾和溴的组合反应:
10)使下式V-01化合物与酰化剂例如二甲基甲酰胺/磷酰氯或乙酰氯/三氯化铝反应:
11)使下式IV-01化合物与格氏试剂例如氯化甲基镁反应:
12)使下式II-01化合物与酰化剂例如三氟乙酸酐反应:
13)使下式II-01化合物与氟化剂例如1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)(1-chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane bis(tetrafluoroborate))反应(J.Chem.Soc.Perkin 1,1996,2069):
14)使下式II-03化合物与氢氧化钠水溶液反应,水解化合物中的酯基:
R67为甲基或乙基。
15)在肽偶联剂例如乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基苯并三唑一水合物和三乙胺存在下,使下式II-04化合物与胺衍生物反应:
16)在苄醇存在下,使下式II-06化合物与氧化剂例如亚碘酰苯二乙酸酯反应,进行霍夫曼重排(例如描述于J.Org.Chem.1979,44,1746和Synthesis 1981,266),接着在披钯碳存在下,通过氢解除去苄氧基羰基(例如描述于Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley & Sons Inc):
17)使下式II-08化合物与通式R12COCl、R12COOH、R10SO2Cl、R10NCO或R10NCS化合物反应:
18)在例如Mitsunobu条件下,在例如偶氮二羧酸二异丙酯和聚合物支持的三苯膦存在下,使下式II-13化合物与醇衍生物反应(例如描述于Synthesis 1981,1):
Ar1代表C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
19)在例如Suzuki偶联条件下,在过渡金属催化剂存在下,使下式II-15化合物与硼酸衍生物反应(例如描述于Chem.Rev.1995,95,2457):
Ar1代表C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
20)在Sonogashira偶联条件下,在过渡金属催化剂存在下,使下式II-15化合物与1-炔反应(Synthesis 1980,627和ComprehensiveOrganic Synthesis,第3卷,第521页,1991):
Ar1代表C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
21)在肽偶联剂存在下,使下式II-18化合物与式R16R17NH化合物反应:
Ar1代表C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
22)使下式II-20化合物与烷基锂例如正丁基锂在Weinreb条件下反应(例如描述于Tetrahedron Lett.1981,22,3815):
23)使下式II-22化合物与烷基卤例如甲基碘在碱存在下反应,接着分别与三氟乙酸和氢氧化钠反应,除去化合物中的叔丁氧基羰基和三氟乙酰基:
24)在还原剂例如乙酰氧基硼氢化钠存在下,使下式II-08化合物与醛例如苯甲醛反应:
25)在碱例如氢化钠存在下,使下式II-24化合物与烷基卤例如甲基碘反应:
26)在Pd(OH)2-C或氯甲酸α-氯乙酯存在下,使下式I-26化合物与H2反应,然后与甲醇反应,除去化合物中的R60基团(例如描述于Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley & SonsInc):
R60为苄基或p-MeO-苄基;n为1、2或3。
27)使下式I-28化合物与卤化剂例如一氯化碘反应:
28)使下式V-04化合物与还原剂例如硼氢化钠或与二醇衍生物例如丙-1,3-二醇和乙-1,2-二醇反应,形成缩醛:
一种式I化合物可经历一次或多次反应,以提供不同的式I化合物。例如,化合物可经历还原、氧化、消除、取代和/或加成反应。
图2-8显示制备式I化合物的通用反应流程。
式V、VI、VII和VIII化合物或者是已知的,或者可以通过已知用于制备类似已知化合物的类似方法来制备。
其它方法、以及制备原料和中间体的方法对本领域化学技术人员来说将会是显而易见的。实施例也使得制备本发明化合物以及原料和中间体的各种方法是显而易见的。
第四方面,本发明提供一种组合物,所述组合物包含本发明化合物以及药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
所述组合物也可包含一种或多种额外的活性药,例如抗炎药(例如p38抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂或钙通道拮抗剂)、化疗药和/或抗增殖药。
合适的载体和/或稀释剂在本领域是众所周知的,包括药用级淀粉、甘露醇、乳糖、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、蔗糖(或其它糖)、碳酸镁、明胶、油、醇、去垢剂、乳化剂或水(优选无菌水)。所述组合物可以是组合物的混合制剂或者可以是供同时、独立或序贯使用(包括给药)的联合制剂。
用于上述适应症的本发明组合物可以用任何常规方法给予,例如口服(包括吸入)、胃肠外、粘膜(例如口腔含化剂、舌下、鼻腔)、直肠或经皮给药,所述组合物都是适合的。
对于口服给药,所述组合物可以配制成液体或固体,例如溶液剂、糖浆剂、混悬剂或乳剂、片剂、胶囊剂和锭剂。
液体制剂通常由化合物或生理上可接受的盐在合适含水或非水液体载体(例如水、乙醇、甘油、聚乙二醇或油)中的悬浮液或溶液组成。所述制剂也可含有悬浮剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。
可以使用任何常规用于制备固体制剂的合适药用载体,制备片剂形式的组合物。所述载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和微晶纤维素。
可以使用常规包胶囊方法,制备胶囊剂形式的组合物。例如,可以使用标准载体,制备含有活性成分的粉剂、颗粒剂或小丸剂,然后填充到硬明胶胶囊中;或者,可以使用任何合适的药用载体(例如含水树胶、纤维素、硅酸盐或油),制备分散剂或混悬剂,然后将分散剂或混悬剂填充到软明胶胶囊中。
供口服给药的组合物可以设计成当经过消化道时能保护活性成分避免降解的形式,例如通过在制剂的片剂或胶囊外包衣。
通常,胃肠外组合物由化合物或生理可接受的盐在无菌的含水或非水载体或胃肠外可接受的油(例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油)中的溶液剂或混悬剂组成。或者,所述溶液可以冻干,然后在临给药前用合适溶剂重建。
用于鼻腔或口服给药的组合物可以常规地配制成气溶胶剂、滴剂、凝胶剂或粉剂。气溶胶制剂通常包括活性成分在生理可接受的含水或非水溶剂中的溶液剂或微悬浮剂,并且通常以无菌形式在密封容器中呈单剂量或多剂量,所述密封容器可以采用针筒形式或或重新灌装形式,以用于喷雾装置。另外,密封容器可以是单配剂装置,例如单剂量的鼻腔吸入器或装有计量阀的气溶胶分配器(当容器内容物用完后即丢弃该装置)。当剂型包括气溶胶分配器时,它可含有药物可接受的抛射剂。气溶胶剂型也可采用泵式喷雾器的形式。
适于口腔含化或舌下给药的组合物包括片剂、糖锭剂和软锭剂,其中活性成分与载体(例如糖和阿拉伯胶、西黄蓍胶或明胶和甘油一起配制。
用于直肠或阴道给药的组合物常规上是呈栓剂(含有常规栓剂基质,例如可可脂)、阴道栓剂、阴道片剂、泡沫剂或灌肠剂形式。
适于经皮给药的组合物包括软膏剂、凝胶剂、贴剂和注射剂(包括粉针注射剂)。
常规组合物呈单剂量形式,例如片剂、胶囊剂或安瓿。
第五方面,本发明提供制备本发明组合物的方法,所述方法包括将一种或多种本发明化合物与一种或多种药物可接受的赋形剂、载体或稀释剂混合。可通过本领域众所周知的标准技术进行制备,并且包括将本发明第一方面的化合物与药物可接受的载体或稀释剂混合。组合物可呈任何形式,包括片剂、液体制剂、胶囊剂和粉剂或者呈食品形式,例如功能性食品。在后一种情况下,食品本身可作为药物可接受的载体。
第六方面,本发明提供本发明的化合物或组合物,其用于医药。
本发明的化合物是蛋白激酶抑制剂,例如促分裂原活化蛋白激酶、特别是促分裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶2(MAPKAP-K2),或细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK),例如CDK1和CDK2。优选本发明的化合物选择性(即本发明的化合物显示出对一种激酶比对其它激酶更高的活性)抑制MAPKAP-K2或CDK。对于本发明的目的,抑制剂是降低或阻止蛋白激酶活性的任何化合物。
因此,所述化合物用于当蛋白激酶活性抑制是有益的情况下。
因此,优选这一方面提供本发明第一方面的化合物或者本发明第三方面的组合物,其用于预防或治疗由蛋白激酶介导的疾病。因此,本发明第一方面的化合物可用于抑制蛋白激酶。
“由蛋白激酶介导的疾病”是蛋白激酶起作用的任何疾病或有害病症。实例包括神经科疾病(包括痴呆)、炎性疾病、细胞凋亡相关疾病、特别是神经元凋亡相关疾病、中风、脓毒症、自身免疫性疾病、破骨性疾病、增殖性疾病、癌症、肿瘤生长、感染性疾病、变态反应、局部缺血再灌注损伤、心脏病发作、血管生成性疾病、器官缺氧、血管增生、心脏肥大和凝血酶诱导的血小板聚集。
本发明的化合物特别用于预防或治疗神经变性性疾病。具体地讲,神经变性性疾病由细胞凋亡和/或炎症引起。神经变性性疾病的实例有:痴呆;阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease);帕金森病(Parkinson’s disease);肌萎缩性侧索硬化;亨廷顿舞蹈病(Huntington′sdisease);老年性舞蹈病(senile chorea);小舞蹈病(Sydenham′s chorea);低血糖症;头部和脊髓创伤,包括创伤性头部损伤;急性和慢性疼痛;癫痫和癫痫发作;橄榄体脑桥小脑性痴呆(olivopontocerebellardementia);神经元细胞死亡;低氧相关性神经变性;急性低氧;谷氨酸中毒,包括谷氨酸神经中毒;脑缺血;脑膜炎和/或神经症相关性痴呆;脑血管性痴呆;或HIV感染者的痴呆。
本发明的化合物也可用于预防或治疗由炎症引起的疾病。这些疾病包括例如炎性肠病、支气管炎、哮喘、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、各种类型的变态反应和可能的阿尔茨海默病。可用本发明化合物治疗或预防的自身免疫性疾病还包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、斯耶格伦综合征、牛皮癣性关节炎、肾小球性肾炎、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性白细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、牛皮癣或移植物抗宿主病。
本发明化合物可以在给予一种或多种其它活性药物同时、之后或序贯给药,所述其它活性药物例如抗炎药,例如p38抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂、钙通道拮抗剂、化疗药或抗增殖药。例如,对于急性治疗,可以在给予本发明化合物之前,将p38抑制剂给予患者。
本发明的化合物通常按以下日剂量方案用药(对于成年患者):例如,式I化合物或其生理可接受的盐(以游离碱计)的口服剂量为1mg至2000mg,优选30mg至1000mg,例如10mg至250mg;或者在静脉内、皮下或肌内剂量为0.1mg至100mg,优选0.1mg至50mg,例如1mg至25mg,所述化合物每天给予1-4次。所述化合物适宜在连续治疗周期中给予,例如给予一周或更长时间。
第七方面,本发明提供一种治疗或预防个体由蛋白激酶介导的疾病的方法,所述方法包括给予所述个体一种或多种本发明的化合物或本发明的组合物。所述活性化合物优选以累积有效量给予。所述个体需要该治疗或预防。以上第五方面列举的任何由蛋白激酶介导的疾病都可以是第六方面的治疗或预防的对象。一种或多种其它活性药物可以在给予所述化合物同时、之后或序贯给药。其它活性药物可以是抗炎药例如p38抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂、钙通道拮抗剂、化疗药或抗增殖药。
第八方面,本发明提供本发明化合物在制备用于预防或治疗由蛋白激酶介导的疾病的药物中的用途。所述药物可用于治疗或预防以上第五方面列举的任何由蛋白激酶介导的疾病。此外,本发明的化合物可以在给予一种或多种其它活性药物(例如p38抑制剂)同时、之后或序贯给药。
第九方面,本发明提供一种用于测定本发明化合物的活性的方法,所述方法包括为测定所述活性提供系统并测定本发明化合物的活性。优选所述方法用于测定所述化合物的蛋白激酶抑制活性。本发明的化合物可以在体外、在体内、在计算机芯片上或者在原代细胞培养物或细胞系中进行测定。体外测定包括测定活化蛋白激酶的激酶活性的抑制。或者,体外测定可以定量测定化合物结合蛋白激酶的能力并且可以通过在结合之前放射性标记所述化合物、然后分离抑制剂/蛋白激酶复合物并测定放射性标记结合量来测定,或者可以通过进行竞争性实验来测定,其中新抑制剂与结合了已知放射性配体的蛋白激酶一起孵育。一个可使用的测定实例是闪烁亲近测定法(SPA),优选使用放射性标记ATP。另一个实例是ELISA。在这些测定中可以使用任何类型或同工型的蛋白激酶。
第十方面,本发明提供一种抑制蛋白激酶活性或功能的方法,所述方法包括使蛋白激酶接触本发明化合物或组合物。所述方法可在研究模型中、在体外、在计算机芯片上或者在体内(例如在动物模型中)实施。合适的动物模型可以是用于神经变性性疾病的大鼠或小鼠红藻氨酸模型、大鼠创伤性脑损伤模型或小鼠MPTP,以及用于炎性疾病的大鼠或小鼠胶原诱导性关节炎模型、小鼠II型胶原-抗体诱导性关节炎或LPS诱导性内毒素休克模型。
每个方面的所有特征作必要修改后可用于所有其它方面。
实施例
通过以下实施例更详细地解释本发明,但本发明的范围决不限于这些实施例。实施例中每个化合物的编号对应于上表A的具体实例中列出的化合物的化合物编号。分离的新化合物的结构通过1HNMR和/或其它合适的分析来证实。
化合物通过质谱、采用带有电喷射源的单四极设备进行表征。M+H表示质子(H)捕获化合物分子量(M)所得到的值,而M-H是质子(H)损失的化合物分子量(M)。熔点(mp)未经校正;(d)表示在熔点或其附近分解。非固体化合物是胶状。测定了选定的本发明化合物的1H-NMR谱(400MHz,DMSO-d6或CDCl3)。给出了化学位移值(d:ppm)和偶合常数(J:Hz)。实施例中合成的化合物的“HPLC保留时间”是所述化合物在以下条件下进行HPLC分析时的保留时间。
HPLC(高效液相色谱)条件
系统:Hewlett-Packard 1100
HPLC柱:Cadenza CD-C18(Imtakt)100mm x 4.6mmf
[方法A]
溶剂:A:H2O/乙腈=95/5
0.05% TFA(三氟乙酸)
B:H2O/乙腈=5/95
0.05%TFA(三氟乙酸)
流速:1.0ml/min
梯度:
0-1min,溶剂B:10%溶剂A:90%
1-13min,溶剂B:10%→70%溶剂A:90%→30%
13-14min,溶剂B:70%→100%溶剂A:30%→0%
14-16min,溶剂B:100%溶剂A:0%
16-19min,溶剂B:100%→10%溶剂A:0%→90%
纯度计算:紫外吸收(254nm)的面积%
[方法B]
溶剂:A:H2O/乙腈=95/5
0.05% TFA(三氟乙酸)
B:H2O/乙腈=5/95
0.05% TFA(三氟乙酸)
流速:1.0ml/min
梯度:
0-1min,溶剂B:5%溶剂A:95%
1-13min,溶剂B:5%→55%溶剂A:95%→45%
13-14min,溶剂B:55%→100%溶剂A:45%→0%
14-17min,溶剂B:100%溶剂A:0%
17-18min,溶剂B:100%→5%溶剂A:0%→95%
纯度计算:紫外吸收(254nm)的面积%
[方法C]
溶剂:A:H2O/乙腈=95/5
0.05% TFA(三氟乙酸)
B:H2O/乙腈=5/95
0.05% TFA(三氟乙酸)
流速:1.5ml/min
梯度:
0-1min,溶剂B:2%溶剂A:98%
1-9min,溶剂B:2%→30%溶剂A:98%→70%
9-13min,溶剂B:30%→100%溶剂A:70%→0%
13-16min,溶剂B:100%溶剂A:0%
16-17.5min,溶剂B:100%→2%溶剂A:0%→98%
纯度计算:紫外吸收(254nm)的面积%
[方法D]
溶剂:A:H2O/乙腈=95/5
0.1% NEt3(三乙胺)
B:H2O/乙腈=5/95
0.1% NEt3(三乙胺)
流速:1.5ml/min
梯度:
0-1min,溶剂B:10%溶剂A:90%
1-14min,溶剂B:10%→100%溶剂A:90%→0%
14-16min,溶剂B:100%溶剂A:0%
16-17min,溶剂B:100%→10%溶剂A:0%→90%
17-20min,溶剂B:10%溶剂A:90%
纯度计算:紫外吸收(254nm)的面积%
实施例1
[合成通式(VI)的吡唑并[1,5-a]嘧啶的通用方法]
向乙醇钠(50mmol)的乙醇(100ml)的搅拌溶液中加入适当的2-取代的丙二酸二酯(20mmol)和适当取代的3-氨基吡唑(VII)(20mmol)。混合物回流加热18小时,其间产生沉淀*。反应物冷却至室温,然后混合物通过A4烧结滤器过滤(同时用少量冷乙醇洗涤)。真空干燥残余物。将干燥的沉淀溶于水(约100ml)中,然后将所得溶液用浓HCl酸化(pH 2)。这样得到乳白色沉淀(VI),经过滤和干燥。通常非最优化收率范围为20-40%。
*在几种情况下,当取代基为烷基链时,没有或极少有沉淀产生。在这些情况下,减压除去乙醇。残余物在水和乙酸乙酯之间分配。水相用浓HCl酸化(pH 2),然后用乙酸乙酯反萃取。有机相经洗涤(水和饱和NaCl水溶液)并干燥(MgSO4),得到所需二羟基化合物(VI)。
化合物编号 | R1 | R<sup>2</sup> | R<sup>4</sup> | mp(℃) |
VI-01 | Me | H | H | 240(d) |
VI-02 | H | H | Ph | 285 |
VI-03 | H | H | Et | 260 |
实施例2
[合成通式(V)的吡唑并[1,5-a]嘧啶的通用方法]
向二羟基化合物(VI)(2g)的N,N-二甲基苯胺(2ml)的悬浮液中加入磷酰氯(或苯基膦酰二氯)(20ml)。混合物回流加热18小时,然后真空除去过量的磷酰氯(或苯基膦酰二氯)。残余物倾入冰(50g)中并用CH2Cl2萃取(5x)。有机相吸附在中性(活性I)氧化铝上并用色谱法纯化(通常使用石油醚→30%乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液)。得到适当取代的5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶中间体(V),其收率约为40%。
化合物编号 | R1 | R<sup>2</sup> | R<sup>4</sup> | mp(℃)或1H-NMR(400MHz,CDCl<sub>3</sub>)d(ppm) |
V-07 | Me | H | H | 92-95 |
V-08 | H | H | Ph | 182-186 |
V-09 | H | H | Et | 60-62 |
V-10 | H | H | Me | 2.55(s,3H,CH<sub>3</sub>),6.7(s,1H,Het-H),8.12(s,1H,Het-H). |
实施例3
[合成通式(V-02)的吡唑并[1,5-a]嘧啶的通用方法]
在室温下,5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(V-01)(0.01mol)的氯仿(50ml)溶液用N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺或一氯化碘(0.011mol)处理。混合物在回流下煮沸,直至所有固体溶解并且没有剩余原料(经TLC)。混合物倾入冰/水中,然后分离有机层,用Na2CO3水溶液洗涤,经MgSO4干燥,然后真空除去溶剂。残余物用硅胶色谱法纯化,得到3-卤-5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(V-02)。
化合物编号 | R1 | R<sup>2</sup> | R<sup>4</sup> | 1H-NMR(400MHz,CDCl<sub>3</sub>)d(ppm) |
V-11 | H | Br | H | 8.2(s,1H,Het-H),7.05(s,1H,Het-H). |
V-12 | H | I | H | 8.15(s,1H,Het-H),2.60(s,3H,6-Me). |
实施例4
[合成通式(V-03)的吡唑并[1,5-a]嘧啶的通用方法]
{5,7-二氯(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)}硫代甲腈的合成
向粉状硫氰酸钾(2.66g)的乙酸(20ml)溶液中缓慢加入溴(0.72ml)的乙酸(3ml)溶液,同时保持温度在10-15℃之间。加入5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(2.5g)的乙酸(30ml),然后将所得溶液在15℃搅拌30min,然后在室温下搅拌3小时,最后减压除去溶剂。加入水和乙酸乙酯,然后产物用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机相经干燥(Na2SO4),蒸发,然后用快速色谱法纯化,得到标题化合物(780mg,经1H-NMR纯度为73%);1H-NMR(400MHz,CDCl3)d(ppm):8.27(1H,s,2-H),7.10(1H,s,6-H)。
实施例5
[合成通式(V-04)的吡唑并[1,5-a]嘧啶的通用方法]
5,7-二氯-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛的合成
在氮气下,在室温下,向N,N-二甲基甲酰胺(9ml)中加入POCl3(3ml),所得浆状物搅拌5min。缓慢加入5,7-二氯-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶(5g),所得浓稠混合物在70℃加热3小时。混合物倾入到冰中,然后用氢氧化钠(5g)碱化。过滤残余物,干燥的沉淀用硅胶色谱法纯化(用CH2Cl2→20%乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱),得到标题化合物(3.74g);mp137-139℃。
实施例6
[合成通式(V-05)的吡唑并[1,5-a]嘧啶的通用方法]
{5,7-二氯-6-甲基(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)}甲醇的合成
向5,7-二氯-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(200mg)的乙醇(20ml)中加入硼氢化钠(70mg),然后反应混合物在室温下搅拌15min。加入饱和NH4Cl水溶液(1ml),然后反应混合物再搅拌10min,最后减压除去溶剂。加入水和乙酸乙酯,产物用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机相经洗涤(水、饱和NaCl水溶液)和干燥(MgSO4),得到标题化合物(150mg);1H-NMR(400MHz,CDCl3)d(ppm):8.22(1H,s,2-H),4.90(1H,s,CH2OH)。
实施例7
[合成通式(V-06)的吡唑并[1,5-a]嘧啶的通用方法]
2-{5,7-二氯-6-甲基(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)}-1,3-二噁烷的合成
向5,7-二氯-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(290mg)的甲苯(40ml)中加入对甲苯磺酸吡啶鎓(60mg)和丙-1,3-二醇。混合物回流加热2小时,共沸除去水。冷却溶液,然后减压蒸发。残余物用硅胶色谱法纯化,用乙酸乙酯/石油醚2/3作为洗脱液,得到标题化合物(310mg),为白色固体;1H-NMR(400MHz,CDCl3)d(ppm):8.32(1H,s,2-H),5.97(1H,s CHO2R),4.25(2H,br dd,OCHeq),4.05(2H,br t,OCHax),2.50(3H,s,6-Me),2.25(1H,m,CCHeqHC),1.48(1H,br d,CCHHaxC)。
实施例8
[合成通式(IV)和(IV-01)的吡唑并[1,5-a]嘧啶的通用方法]
a)向(适当取代的)5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(V)或{5,7-二氯(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)}硫代甲腈和三乙胺(2当量)的2-丙醇(20ml)溶液中,加入胺R3NH2(1当量或1.1当量),然后混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩混合物,然后残余物在水和CH2Cl2之间分配。有机相用水洗涤两次,然后合并的水相用CH2Cl2反萃取。合并有机层,用饱和NaCl水溶液洗涤并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂,得到前体(IV)。[进行纯化-通常产物无需任何进一步纯化,如果需要的话,进行重结晶。进行分析-1H-NMR、HPLC和MS]。
如果以上在室温下的反应不令人满意的话,可采用以下反应:
b)向含有N,N-二异丙基乙胺(2当量)的5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(V)(2g)的2-丙醇(25ml)溶液中加入胺R3NH2(1.2当量)。反应物在80℃加热过夜,然后真空除去溶剂。残余物在水和CH2Cl2之间分配,然后有机相用水、饱和NaCl水溶液洗涤并经MgSO4干燥。真空除去溶剂,得到产物(IV)。
c)向氢化钠(50mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30ml)的搅拌悬浮液中加入适当取代的苯胺衍生物(25mmol),然后加入适当取代的5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(V)(25mmol)的四氢呋喃(50ml)。所得混合物在50℃搅拌2小时。反应物用饱和NH4Cl水溶液猝灭。用乙酸乙酯萃取后,合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤并经MgSO4干燥。真空除去溶剂,得到粗制标题化合物(IV)。通常c)的非最优化收率为60-80%。
d)在室温下,向2-氯乙酰苯胺(2.2mmol)的甲苯(3ml)溶液中加入氢化钠(3mmol),加入后,加热混合物直至停止泡腾,溶液变得均匀。加入适当取代的5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(V)(1mmol),混合物回流加热5小时。(在此期间,溶液变得不均匀)。冷却后,小心加入乙酸(1ml)和水(1ml),然后混合物搅拌15min。真空除去溶剂,残留的乙酸通过与甲苯(3x)共沸蒸发而除去。残余物在水和乙酸乙酯之间分配。有机相经洗涤(水和饱和NaCl水溶液)和干燥。真空除去溶剂,残余物用色谱法纯化,得到所需化合物(IV)。通常d)的非最优化收率为50-70%。原料(V)和产物(IV)的Rf在色谱分析中无法区别,使得难以判断反应是否完全。看来有效反应至少需要5小时。
实施例9
[合成通式(IV-02)的吡唑并[1,5-a]嘧啶的通用方法]
(3-氯-4-氟苯基){5-氯-3-甲硫基(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)}胺的合成
将氯化甲基镁(0.25ml,3M溶液)小心加入到{5-氯-7-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-甲基(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)}硫代甲腈(100mg)的无水四氢呋喃(5ml)溶液中,同时保持温度在0-4℃之间达2小时。加入乙酸(2当量),然后减压除去溶剂。加入水和乙酸乙酯,产物用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机相经干燥(Na2SO4)并蒸发,得到标题化合物(98mg);mp156-158℃。
实施例10
[合成通式(III)的吡唑并[1,5-a]嘧啶的通用方法]
向以上形成的前体(IV)(2g)的1,4-二噁烷(10ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2当量)的1,4-二噁烷(10ml),接着加入催化量的4-二甲氨基吡啶。反应物在室温下搅拌过夜,然后如果经TLC检测到原料时,反应再进行更长时间。真空浓缩混合物,然后残余物在水和CH2Cl2之间分配。有机相用10%柠檬酸、水和饱和NaCl水溶液洗涤,然后经MgSO4干燥。真空除去溶剂,得到Boc保护的中间体(III)。[进行纯化-过滤柱以除去任何残留的4-二甲氨基吡啶。进行分析-1H-NMR、HPLC和MS]。
实施例11
[合成通式(II)的吡唑并[1,5-a]嘧啶的通用方法]
a)将均匀混合物(III)(100mg)和胺(HNR5R6)(1.5g)一起在80-85℃加热18小时,然后冷却。使粗产物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离有机相,用水洗涤,经MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物用硅胶柱色谱法纯化。CH2Cl2用作洗脱液,梯度洗脱至95%CH2Cl2+5%(10M甲醇铵)。通常纯化产量为20mg。
b)将Boc中间体(III)(0.248mmol)、胺(HNR5R6)(0.496mmol)、碘化铜(0.496mmol)和碳酸钾(0.496mmol)的DMSO(0.8ml)溶液在85℃搅拌2天。反应混合物冷却至室温,接着用饱和NH4Cl水溶液猝灭,混合物用Et2O萃取。合并的萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发。残余物用柱色谱法纯化(5~10%MeOH-CH2Cl2),得到标题化合物(II)。
c)4-{7-[叔丁氧基羰基-(4-乙氧基-苯基)-氨基]-6-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基}-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯的合成
将Boc中间体(0.248mmol)、(S)-4-氨基L-脯氨酸(114mg,0496mmol)、碘化铜(94.4mg,0.496mmol)和碳酸钾(68.5mg,0.496mmol)的DMSO(0.8ml)溶液在85℃搅拌2天。反应混合物冷却至室温,接着用饱和NH4Cl水溶液猝灭。混合物用Et2O萃取。合并的萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发。残余物用柱色谱法纯化(5~10% MeOH-CH2Cl2),得到偶联化合物(66.0mg,44.6%)。得到标题化合物。
该化合物的1H-NMR如下所示。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)d(ppm):1.25(t,J=7.1Hz,3H),1.34(s,18H),1.95(m,1H),2.56(m,1H),3.44(m,1H),3.69(m,1H),3.89(q,J=7.1Hz,2H),4.16(m,1H),6.05(m,1H),6.74(d,J=7.1Hz,2H),7.14(d,J=8.5Hz,2H),7.68(s,1H).
实施例12
[合成通式(I)的吡唑并[1,5-a]嘧啶的通用方法]
a)将Boc中间体(III)(100mg)和胺(HNR5R6)(1.5g)的均匀混合物一起在80-85℃加热90min,然后冷却。使粗产物在CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离有机相,用水洗涤,经MgSO4干燥并真空浓缩。将粗产物溶于CH2Cl2(10ml)和三氟乙酸(5ml)中。混合物在室温下搅拌1小时,然后真空蒸发。使残余物在饱和NaHCO3水溶液和CH2Cl2之间分配,分离有机相,经MgSO4干燥,然后用硅胶柱色谱法纯化。CH2Cl2用作洗脱液,梯度洗脱至95% CH2Cl2+5%(10M甲醇铵)。通常纯化产量为20mg。
b)将Boc中间体(III)(0.1mmol)溶于甲苯(1ml)中,然后加入胺(HNR5R6)(1.2当量)。在氮气氛下,依次加入三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)(2mol%)、2,2′-二(二苯膦基)-1,1′-联萘(4mol%)和叔丁醇钠(1.2当量)。将反应物加热,在80℃搅拌过夜,接着反应物通过0.45微米滤器过滤。真空除去溶剂,然后残余物重新悬浮于CH2Cl2(0.2ml)中。加入三氟乙酸(0.8ml),让反应物在室温下静置1小时。混合物真空蒸发至干,将所得残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,过滤,然后用制备型HPLC纯化,得到产物(I)。[进行分析-LC/MS]。
实施例13
[合成通式(I-01)的吡唑并[1,5-a]嘧啶的通用方法]
1-{5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-7-[(4-碘苯基)氨基]-6-甲基(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)}-2,2,2-三氟乙-1-酮(化合物编号:417)的合成
向N-{5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-6-甲基(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)}(叔丁氧基)-N-(4-碘苯基)甲酰胺(50mg)的1,2-二氯乙烷(1.8ml)溶液中加入三氟乙酸酐(1.8ml)。所得混合物在45℃搅拌3小时,然后真空除去溶剂。将残余物溶于CH2Cl2(1.25ml)中。向该搅拌溶液中加入三氟乙酸(0.53ml)。所得混合物在室温下搅拌3小时,然后真空除去溶剂。将残余物溶于四氢呋喃(1.6ml)和甲醇(0.18ml)中。向该搅拌溶液中加入2mol/L NaOH水溶液(0.18ml)。所得混合物在室温下搅拌15小时。反应物用1N HCl水溶液猝灭。用CH2Cl2萃取后,合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤,经Na2SO4干燥,然后真空除去溶剂。残余物用制备型HPLC纯化,得到标题化合物(33.0mg,以三氟乙酸盐计收率为41%),为白色固体。该化合物的1H-NMR、HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)d(ppm):1.38-1.56(m,4H),1.79(s,3H),1.97-2.12(m,4H),3.04(brs,1H),4.09(brs,1H),6.73(d,J=8.52Hz,2H),7.11(d,J=7.32Hz,1H),7.57(d,J=8.04Hz,2H),7.86(brs,3H),8.34(s,1H),9.27(s,1H).
HPLC保留时间(方法A):14.7min。
ESI/MS:559.3(M+H,C21H22F3IN6O)。
实施例14
[合成通式(I-02)的吡唑并[1,5-a]嘧啶的通用方法]
{5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-3-氟-6-甲基(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)}(4-碘苯基)胺(化合物编号:441)的合成
将N-{5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-6-甲基(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)}(叔丁氧基)-N-(4-碘苯基)甲酰胺(20mg)溶于四氢呋喃(300μL)中。
向该溶液中加入1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮二环[2,2,2]辛烷二(四氟硼酸酯)(63mg)。所得混合物在40℃搅拌19小时。反应物用饱和NaHCO3水溶液猝灭。用CH2Cl2萃取后,合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤,经Na2SO4干燥,然后真空除去溶剂,得到粗制Boc保护的中间体。该粗产物无需进一步纯化即可用于下步反应。
将粗产物溶于CH2Cl2(2.0ml)中。向该溶液中加入三氟乙酸(0.2ml)。搅拌4小时后,真空除去溶剂。残余物用制备型TLC纯化,得到标题化合物(1.5mg,收率9%)。该化合物的1H-NMR、HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)d(ppm):1.25(m,2H),1.36(m,2H),1.72(s,3H),1.99(m,2H),2.22(m,2H),2.72(m,1H),4.14(m,1H),6.73(m,2H),7.32(brs,1H),7.60(m,2H),7.69(d,J=3.40Hz,1H).
HPLC保留时间(方法A):12.9min。
ESI/MS:481.4(M+H,C19H23FIN6)。
实施例15
[合成通式(II-04)的吡唑并[1,5-a]嘧啶的通用方法]
5-({反-4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-7-[(叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)羰基氨基]-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸的合成
向5-({反-4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-7-[(叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)羰基氨基]-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(5.55g)的2-丙醇(136ml)的搅拌悬浮液中,加入2mol/L NaOH水溶液(34ml)。所得混合物在50℃搅拌40小时,然后在80℃搅拌4小时。混合物用1mol/L HCl水溶液酸化(pH4),然后真空浓缩。残余物悬浮于水(150ml)中并缓慢搅拌1小时。过滤沉淀并真空干燥,得到标题化合物(5.35g,收率78%),为白色固体。该化合物的1H-NMR和ESI/MS数据如下所示。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)d(ppm):1.19-1.28(br,4H),1.29(t,J=7.08Hz,3H),1.38(s,18H),1.73-1.86(br,2H),1.86-2.04(br,5H),3.15-3.33(m,1H),3.97(q,J=7.08Hz,2H),4.02-4.08(m,1H),6.43(brs,1H),6.82(d,J=8.80Hz,1H),6.86(d,J=8.76Hz,2H),7.20(d,J=7.80Hz,2H),7.93(brs,1H).
ESI/MS:625.5(M+H,C32H44N6O7).
实施例16
[合成通式(II-05)的吡唑并[1,5-a]嘧啶的通用方法]
5-({反-4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-7-[(叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)羰基氨基]-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的合成
向5-({反-4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-7-[(叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)羰基氨基]-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(1.25g)的N,N-二甲基甲酰胺(20ml)的搅拌溶液中,加入乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.92g)、N-羟基苯并三唑一水合物(0.31g)、三乙胺(2.8ml)和氨(5.0ml,2.0mol/L的甲醇)。所得混合物在室温下搅拌24小时。反应物用饱和NaCl水溶液猝灭。用CH2Cl2萃取后,合并的有机层用水洗涤,经MgSO4干燥,然后真空除去溶剂,得到粗制标题化合物(1.25g),为白色固体。该粗产物无需进一步纯化即可用于下步反应。该化合物的ESI/MS数据如下所示。
ESI/MS:624.6(M+H,C32H45N7O6)。
实施例17
[合成通式(II-07)的吡唑并[1,5-a]嘧啶的通用方法]
N-[5-({反-4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-7-[(叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)羰基氨基]-6-甲基(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)](苯基甲氧基)甲酰胺的合成
向粗制5-({反-4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-7-[(叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)羰基氨基]-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(1.25g)的苄醇(5.0ml)的搅拌溶液中加入叔丁醇钠(0.561g)。所得混合物在室温下搅拌10min,然后在0℃搅拌10min。向该搅拌溶液中加入碘苯二乙酸酯(0.773g),在0℃搅拌10min,然后让其升温至室温。所得混合物在室温下搅拌12小时。反应物用饱和NaCl水溶液猝灭。用CH2Cl2萃取后,合并的有机层经MgSO4干燥,然后真空除去溶剂,得到粗制标题化合物(1.46g),为浅红色油状物。该粗产物无需进一步纯化即可用于下步反应。该化合物的1H-NMR和ESI/MS数据如下所示。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)d(ppm):1.18-L30(brs,4H),1.29(t,J=7.08Hz,3H),1.38(s,18H),1.75-1.86(m,2H),1.87-1.97(m,2H),2.00(brs,3H),3.15-3.28(m,1H),3.97(t,J=7.08Hz,2H),3.85-4.10(m,1H),5.12(s,2H),6.43-6.53(m,1H),6.75(d,J=7.56Hz,2H),6.86(d,J=8.80Hz,2H),7.15-7.50(m,7H),7.83(brs,1H),8.86(brs,1H).ESI/MS:730.7(M+H,C39H51N7O7).
实施例18
[合成通式(II-08)的吡唑并[1,5-a]嘧啶的通用方法]
N-[3-氨基-5-({反-4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-6-甲基(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)](叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺的合成
向粗制N-[5-({反-4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-7-[(叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)羰基氨基]-6-甲基(吡唑并[1,5-]嘧啶-3-基)](苯基甲氧基)甲酰胺(1.46g)的乙醇(100ml)和乙酸(0.46ml)的搅拌溶液中,加入Pd/C(0.29g,10%披钯碳)。所得混合物在氮气氛下、在室温下搅拌2天,然后滤出Pd/C。真空除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化(用乙酸乙酯-己烷=3/1洗脱),得到标题化合物(0.560g,两步收率为47%),为浅黄色固体。该化合物的1H-NMR和ESI/MS数据如下所示。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)d(ppm):1.20-1.35(brs,4H),1.29(t,J=7.08Hz,3H),1.38(s,18H),1:75-1.90(brs,3H),1.90-2.05(m,4H),3.22(brs,1H),3.92-4.00(m,3H),6.21(brs,1H),6.77(d,J=8.04Hz,1H),6.83-6.87(m,3H),7.20(brs,3H),7.45(brs,1H).ESI/MS:596.6(M+H,C31H45N7O5).
实施例19
[合成通式(I-09)的吡唑并[1,5-a]嘧啶的通用方法]
N-{5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-7-[(4-乙氧基苯基)氨基]-6-甲基(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)}乙酰胺(化合物编号:378)的合成
向乙酰氯(7.1μL)中加入N-[3-氨基-5-({反-4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-6-甲基(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)](叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺(14.9mg)的CH2Cl2(250μL)和三乙胺(13.9μL)。所得混合物在室温下搅拌1小时。反应物用饱和NaCl水溶液猝灭。用CH2Cl2萃取后,真空除去溶剂,得到粗制二-Boc保护的中间体。该粗产物无需进一步纯化即可用于下步反应。
将粗产物溶于CH2Cl2(175μL)中。向该溶液中加入三氟乙酸(75μL)。所得混合物在室温下搅拌2小时,然后真空除去溶剂。残余物用制备型HPLC纯化,得到标题化合物(9.04mg,以三氟乙酸盐计收率为46%),为白色固体。该化合物的1H-NMR、HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)d(ppm):1.30(t,J=6.84Hz,3H),1.32-1.55(m,4H),1.63(s,3H),1.85-2.05(m,4H),2.05(s,3H),3.00(brs,1H),3.97(q,J=6.80Hz,2H),4.05(brs,1H),6.24(brs,1H),6.85(d,J=9.00Hz,2H),6.90(d,J=8.80Hz,2H),7.78(brs,3H),8.00(s,1H),8.54(brs,1H),9.40(brs,1H).
HPLC保留时间(方法A):8.4min。
ESI/MS:438.4(M+H,C23H31N7O2)。
实施例20
[合成通式(I-10)的吡唑并[1,5-a]嘧啶的通用方法]
{5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-7-[(4-乙氧基苯基)氨基]-6-甲基(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)}(甲基磺酰基)胺(化合物编号:386)的合成
向甲磺酰氯(11.5mg)中加入N-[3-氨基-5-({反-4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-6-甲基(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)](叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺(14.9mg)的CH2Cl2(250μL)和三乙胺(13.9μL)。所得混合物在室温下搅拌1小时。反应物用饱和NaCl水溶液猝灭。用CH2Cl2萃取后,真空除去溶剂,得到粗制二-Boc保护的中间体。该粗产物无需进一步纯化即可用于下步反应。
将粗产物溶于CH2Cl2(175μL)中。向该溶液中加入三氟乙酸(75μL)。所得混合物在室温下搅拌2小时,然后真空除去溶剂。残余物用制备型HPLC纯化,得到标题化合物(2.43mg,以三氟乙酸盐计收率为12%),为白色固体。该化合物的1H-NMR、HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)d(ppm):1.26(t,J=7.08Hz,3H),1.30-1.45(m,4H),1.60(s,3H),1.87-2.03(m,4H),2.93(brs,1H),3.06(s,3H),3.85-3.98(m,3H),6.24(d,J=7.32Hz,1H),6.81(d,J=9.28Hz,2H),6.86(d,J=9.04Hz,2H),7.68(s,1H),7·72(brs,3H),8.56(s,1H),8.75(s,1H).
HPLC保留时间(方法A):10.5min。
ESI/MS:474.4(M+H,C22H31N7O3S)。
实施例21
[合成通式(I-11)的吡唑并[1,5-a]嘧啶的通用方法]
N-{5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-7-[(4-乙氧基苯基)氨基]-6-甲基(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(苯基氨基)甲酰胺(化合物编号:389)的合成
向异氰酸苯酯(11.9mg)中加入N-[3-氨基-5-({反-4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-6-甲基(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)](叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺(14.9mg)的CH2Cl2(250μL)和三乙胺(13.9μL)。所得混合物在室温下搅拌1小时。反应物用饱和NaCl水溶液猝灭。用CH2Cl2萃取后,然后真空除去溶剂,得到粗制二-Boc保护的中间体。该粗产物无需进一步纯化即可用于下步反应。
将粗产物溶于CH2Cl2(175μL)。向该搅拌溶液中加入三氟乙酸(75μL)。所得混合物在室温下搅拌2小时,然后真空除去溶剂。残余物用制备型HPLC纯化,得到标题化合物(6.59mg,以三氟乙酸盐计收率为31%),为白色固体。该化合物的1H-NMR、HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)d(ppm):1.30(t,J=7.08Hz,3H),1.36-1.47(m,4H),1.65(s,3H),1.90-2.10(m,4H),2.98(brs,1H),3.97(q,J=7.08Hz,2H),4.03(brs,1H),6.13(brs,1H),6.82-6.96(m,5H),7.25(t,J=8.28Hz,2H),7.45(d,J=7.60Hz,2H),7.76(brs,3H),7.86(brs,1H),7.95(s,1H),8.58(brs,1H),8.76(brs,1H).
HPLC保留时间(方法A):10.9min。
ESI/MS:515.6(M+H,C28H34N8O2)。
实施例22
[合成通式(I-12)的吡唑并[1,5-a]嘧啶的通用方法]
({5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-7-[(4-乙氧基苯基)氨基]-6-甲基(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)}氨基)(甲氨基)甲烷-1-硫酮(化合物编号:390)的合成
向异硫氰酸甲酯(7.3mg)中加入N-[3-氨基-5-({反-4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-6-甲基(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)](叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺(14.9mg)的CH2Cl2(250μL)和三乙胺(13.9μL)。所得混合物在室温下搅拌1小时。反应物用饱和NaCl水溶液猝灭。用CH2Cl2萃取后,真空除去溶剂,得到粗制二-Boc保护的中间体。该粗产物无需进一步纯化即可用于下步反应。
将粗产物溶于CH2Cl2(175μL)中。向该搅拌溶液中加入三氟乙酸(75μL)。所得混合物在室温下搅拌2小时,然后真空除去溶剂。残余物用制备型HPLC纯化,得到标题化合物(8.32mg,以三氟乙酸盐计收率为41%),为白色固体。该化合物的1H-NMR、HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)d(ppm):1.30(t,J=6.84Hz,3H),1.33-1.50(m,4H),1.64(s,3H),1.88-2.05(m,4H),2.91(d,J=4.40Hz,3H),2.98(brs,1H),3.88(brs,1H),3.97(q,J=6.80Hz,2H),6.27(d,J=7.08Hz,1H),6.80-6.95(m,4H),7.67(s,1H),7.70-7.90(m,4H),8.61(s,1H),9.06(s,1H).
HPLC保留时间(方法A):10.3min。
ESI/MS:469.4(M+H,C23H32N8OS)。
实施例23
[合成通式(I-14)的吡唑并[1,5-a]嘧啶的通用方法]
{5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-6-甲基(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)}[4-(甲基乙氧基)苯基]胺(化合物编号:197)的合成
在氢气氛下,将N-{5-[(4-氨基环己基)氨基]-6-甲基(8-氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)}(叔丁氧基)-N-[4-(苯基甲氧基)苯基]甲酰胺(3.68g)和Pd/C(0.78g,10%披钯碳)的甲醇(140ml)溶液搅拌23小时。滤出催化剂,然后真空除去溶剂,得到粗制中间体(2.93g),为浅棕色固体。该粗制中间体无需进一步纯化即可用于下步反应。
在室温下,将粗制中间体(22.7mg)、2-丙醇(19μL)和聚合物支持的三苯膦树脂(3.0mmol/g,83.5mg)的CH2Cl2(1.0ml)的悬浮液振摇0.5小时。向该悬浮液中加入偶氮二羧酸二异丙酯(39.3μL)的CH2Cl2(1.1ml)溶液,然后在室温下振摇10小时。过滤反应混合物,残余树脂用CH2Cl2(3 x 1.0ml)洗涤。合并的滤液经真空蒸发,得到粗制Boc保护的中间体。该粗产物无需进一步纯化即可用于下步反应。
将粗产物溶于CH2Cl2(1.0ml)中。向该溶液中加入三氟乙酸(0.87ml)。所得混合物在室温下搅拌2.3小时,然后真空除去溶剂。残余物用制备型HPLC纯化,得到标题化合物(7.3mg,以三氟乙酸盐计收率为37%)。该化合物的HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
HPLC保留时间(方法A):7.6min。
ESI/MS:395.0(M+H,C22H30N6O)。
{5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-6-甲基(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)}[3-(2-哌嗪基乙氧基)苯基]胺(化合物编号:259)的合成
在氢气氛下,将N-{5-[(4-氨基环己基)氨基]-6-甲基(8-氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)}(叔丁氧基)-N-[3-(苯基甲氧基)苯基]甲酰胺(11.6g)和Pd/C(0.62g,10%披钯碳)的甲醇(150ml)溶液搅拌23小时。滤出催化剂,然后真空除去溶剂,得到粗制中间体(10.7g),为浅棕色固体。该粗制中间体无需进一步纯化即可用于下步反应。
在室温下,将粗制中间体(33.9mg)、4-(2-羟乙基)哌嗪甲酸酯(86.4mg)和聚合物支持的三苯膦树脂(3.0mmol/g,125mg)的CH2Cl2(1.75ml)悬浮液振摇0.5小时。向该悬浮液中加入偶氮二羧酸二异丙酯(59.0μL)的CH2Cl2(1.0ml)溶液,然后在室温下振摇17.5小时。过滤反应混合物,然后将残余树脂用CH2Cl2(3 x 1.0ml)洗涤。真空蒸发合并的滤液,得到粗制Boc保护的中间体。该粗产物无需进一步纯化即可用于下步反应。
将粗产物溶于CH2Cl2(1.0ml)中。向该溶液中加入三氟乙酸(0.87ml)。所得混合物在室温下搅拌2.3小时,然后真空除去溶剂。残余物用制备型HPLC纯化,得到标题化合物(20.6mg,以三氟乙酸盐计收率为34%)。
该化合物的HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
HPLC保留时间(方法B):2.3min。
ESI/MS:465.7(M+H,C25H36N8O)。
实施例24
[合成通式(I-16)的吡唑并[1,5-a]嘧啶的通用方法]
{5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-6-甲基(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)}(4-苯基苯基)胺(化合物编号:284)的合成
将N-{5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-6-甲基(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)}(叔丁氧基)-N-(4-碘苯基)甲酰胺(30mg)、苯基硼酸(7.2mg)、Na2CO3(67.8mg)、乙酸钯(II)(3.6mg)和三苯膦(12.5mg)的正丙醇(1.08ml)和H2O(0.217ml)的混合物在80℃搅拌19.3小时。过滤反应混合物,然后真空蒸发滤液,得到粗制Boc保护的中间体。该粗产物无需进一步纯化即可用于下步反应。
将粗产物溶于CH2Cl2(1.0ml)中。向该溶液中加入三氟乙酸(0.87ml)。所得混合物搅拌1.8小时,真空除去溶剂。残余物用制备型HPLC纯化,得到标题化合物(9.1mg,以三氟乙酸盐计收率为23%)。该化合物的HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
HPLC保留时间(方法B):10.8min。
ESI/MS:413.3(M+H,C25H28N6)。
{5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-6-甲基(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)}(3-(3-吡啶基)苯基)胺(化合物编号:450)的合成
按照与以上相同的方式,用N-{5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-6-甲基(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)}(叔丁氧基)-N-(3-碘苯基)甲酰胺、吡啶-3-硼酸、Na2CO3、乙酸钯(II)和三苯膦,合成标题化合物和Boc保护的中间体。得到标题化合物(6.1mg,以三氟乙酸盐计收率为15%)。该化合物的HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
HPLC保留时间(方法A):6.0min。
ESI/MS:414.1(M+H,C24H27N7)。
实施例25
[合成通式(I-17)的吡唑并[1,5-a]嘧啶的通用方法]
{5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-6-甲基(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)}[4-(2-苯基乙炔基)苯基]胺(化合物编号:375)的合成
向N-{5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-6-甲基(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)}(叔丁氧基)-N-(4-碘苯基)甲酰胺(30mg)、乙酸钯(II)(6.0mg)、三苯膦(7.0mg)的四氢呋喃(0.5ml)的混合物中,加入乙炔基苯(17.6μL)和三乙胺(26μL)。所得混合物搅拌15min。向该混合物中加入碘化铜(I)(3.0mg),然后在50℃搅拌1小时。过滤反应混合物,然后真空蒸发滤液,得到粗制Boc保护的中间体。该粗产物无需进一步纯化即可用于下步反应。
将粗产物溶于CH2Cl2(1.0ml)中。向该溶液中加入三氟乙酸(0.87ml)。搅拌4小时后,真空除去溶剂。残余物用制备型HPLC纯化,得到标题化合物(11.4mg,以三氟乙酸盐计收率为27%)。该化合物的HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
HPLC保留时间(方法A):12.7min。
ESI/MS:437.2(M+H,C27H28N6)。
实施例26
[合成通式(I-19)的吡唑并[1,5-a]嘧啶的通用方法]
4-({5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-6-甲基(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)}氨基)苯基吡咯烷基酮(化合物编号:792)的合成
向4-{(叔丁氧基)-N-[5-({反-4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-6-甲基(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)]羰基氨基}苯甲酸(50mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0ml)的搅拌溶液中,加入羰基二咪唑(69mg),然后在室温下搅拌30分钟。将所得混合物加入到吡咯烷(100μL)中,然后在室温下搅拌15小时。反应物用饱和NaCl水溶液猝灭。用CH2Cl2萃取后,真空除去溶剂,得到粗制二-Boc保护的中间体。该粗产物无需进一步纯化即可用于下步反应。
将粗产物溶于CH2Cl2(700μL)中。向该搅拌溶液中加入三氟乙酸(300μL)。所得混合物在室温下搅拌2小时,然后真空除去溶剂。残余物用制备型HPLC纯化,得到标题化合物(39.43mg,以三氟乙酸盐计收率为59%),为白色固体。该化合物的1H-NMR、HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)d(ppm):1.37-1.53(m,4H),1.73-1.88(m,7H),1.92-2.07(m,4H),2.95-3.05(m,1H),3.43(t,J=6.60Hz,4H),3.89-4.00(m,1H),6.07(s,1H),6.49(brs,1H),6.86(d,J=8.28Hz,2H),7.45(d,J=8.56Hz,2H),7.73-7.91(m,4H),9.18(brs,1H).
HPLC保留时间(方法A):6.9min。
ESI/MS:434.1(M+H,C24H31N7O)。
实施例27
[合成通式(I-21)的吡唑并[1,5-a]嘧啶的通用方法]
1-{5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-7-[(4-乙氧基苯基)氨基]-6-甲基(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)}戊-1-酮(化合物编号:362)的合成
将(叔丁氧基)-N-[5-({反-4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-3-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-6-甲基(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)]-N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺(33.4mg)溶于四氢呋喃(500μL)中,然后在氮气氛下、在-78℃搅拌5min。向该搅拌溶液中加入正丁基锂(61.5μL,2.44M的正己烷)。所得混合物在-78℃搅拌1小时,让其升温至室温,然后在室温下搅拌23小时。反应物用饱和NH4Cl水溶液猝灭。用乙酸乙酯萃取后,合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤,经Na2SO4干燥,然后真空除去溶剂,得到粗制二-Boc保护的中间体。该粗产物无需进一步纯化即可用于下步反应。
将粗产物溶于CH2Cl2(175μL)中。向该搅拌溶液中加入三氟乙酸(75μL)。所得混合物在室温下搅拌2小时,然后真空除去溶剂。残余物用制备型HPLC纯化,得到标题化合物(2.93mg,以三氟乙酸盐计两步收率为6%),为白色固体。该化合物的1H-NMR、HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)d(ppm):0.91(t,J=7.32Hz,3H),1.30(t,J=7.04Hz,3H),1.32-1.52(m,6H),1.57-1.67(m,5H),1.90-2.15(m,4H),2.96-3.06(m,3H),3.92-4.03(m,3H),6.57(d,J=7.32Hz,1H),6.85(d,J=9.04Hz,2H),6.92(d,J=9.00Hz,2H),7.75-7.90(m,3H),8.14(s,1H),8.78(s,1H).
HPLC保留时间(方法A):14.2min。
ESI/MS:465.2(M+H,C26H36N6O2)。
实施例28
[合成通式(I-23)的吡唑并[1,5-a]嘧啶的通用方法]
{5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-6-甲基-[3-苄基氨基](吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)}(4-乙氧基苯基)胺(化合物编号:436)的合成
向氢化钠(1.2mg)中加入N-[5-({反-4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-7-[(叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)羰基氨基]-6-甲基(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)]-2,2,2-三氟乙酰胺(20.8mg)的四氢呋喃(300μL)。所得混合物在室温下搅拌1小时,向该溶液中加入苄基溴(4.3μL),然后在室温下搅拌15小时。反应物用饱和NaCl水溶液猝灭。用CH2Cl2萃取后,真空除去溶剂。将残余物溶于CH2Cl2(210μL)中。向该搅拌溶液中加入三氟乙酸(90μL)。所得混合物在室温下搅拌2小时,然后真空除去溶剂。将残余物溶于甲醇(300μL)中。向该搅拌溶液中加入2mol/L NaOH水溶液(75μL)。所得混合物在室温下搅拌2小时。反应物用饱和NaCl水溶液猝灭。用CH2Cl2萃取后,真空除去溶剂。残余物用制备型HPLC纯化,得到标题化合物(12.79mg,以三氟乙酸盐计收率为52%),为白色固体。该化合物的1H-NMR、HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)d(ppm):1.30(t,J=7.08Hz,3H),1.38-1.55(m,4H),1.65(s,3H),1.95-2.13(m,4H),3.02(brs,1H),3.92-4.05(m,3H),4.62(s,2H),6.50(d,J=7.02Hz,1H),6.85(d,J=9.28Hz,2H),6.89(d,J=9.28Hz,2H),7.38-7.46(m,5H),7.80(s,1H),7.88-7.97(m,3H),8.73(s,1H).
HPLC保留时间(方法A):11.2min。
ESI/MS:4864(M+H,C28H35N7O)。
[5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-3-({[3-(二氟甲氧基)苯基]甲基}氨基)-6-甲基(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)](4-乙氧基苯基)胺(化合物编号:791)的合成
向3-(二氟甲氧基)苯甲醛(5.1mg)的1,2-二氯乙烷(340μL)和乙酸(35μL)溶液中,加入N-[3-氨基-5-({反-4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-6-甲基(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)](叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺(22.4mg)。所得混合物在70℃搅拌30min。向该溶液中加入四氢硼酸钠(20mg)。在室温下搅拌10min。反应物用水猝灭。用CH2Cl2萃取后,合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤,然后真空除去溶剂,得到粗制二-Boc保护的中间体。该粗产物无需进一步纯化即可用于下步反应。
将粗产物溶于CH2Cl2(280μL)中。向该搅拌溶液中加入三氟乙酸(120μL)。所得混合物在室温下搅拌2小时,然后真空除去溶剂。残余物用制备型HPLC纯化,得到标题化合物(15.58mg,以三氟乙酸盐计收率为46%),为白色固体。该化合物的1H-NMR、HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)d(ppm):1.30(t,J=6.84Hz,3H),1.35-1.52(m,4H),1.65(s,3H),1.95-2.12(m,4H),3.01(m,1H),3.92-4.00(m,3H),4.63(s,2H),6.40-6.47(m,1H),6.82-6.90(m,4H),7.16-7.30(m,4H),7.45(t,J=8.04Hz,1H),7.76(brs,1H),7.85(brs,3H),8.69(brs,1H).
HPLC保留时间(方法A):10.9min。
ESI/MS:552.1(M+H,C29H35F2N7O2)。
实施例29
[合成通式(I-25)的吡唑并[1,5-a]嘧啶的通用方法]
{7-[(4-乙氧基苯基)氨基]-6-甲基(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)}甲基-3-哌啶基胺(化合物编号:340)的合成
向3-({7-[(叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)羰基氨基]-6-甲基(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)}甲氨基)哌啶甲酸叔丁酯(22.3mg)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液中,加入氢化钠(>60% w/w的油溶液,3.1mg)。所得混合物在室温下搅拌10min。向该溶液中加入甲基碘(3.7μL),然后将所得混合物再搅拌15小时。反应物用水猝灭。用CH2Cl2萃取后,合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤,经Na2SO4干燥,然后真空除去溶剂,得到粗制二-Boc保护的中间体。该粗产物无需进一步纯化即可用于下步反应。
将粗产物溶于CH2Cl2(1.0ml)中。向该溶液中加入三氟乙酸(0.87ml)并搅拌5.5小时。真空除去溶剂。残余物用制备型TLC纯化,得到标题化合物(14.6mg,收率64%)。该化合物的1H-NMR、HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)d(ppm):1.42(t,3H),1.78(s,3H),1.81(m,3H),1.96(m,1H),2.57(m,1H),2.86(s,3H),2.89(m,1H),3.08(m,1H),3.24(m,1H),3.49(m,1H),3.99(q,2H),5.30(brs,1H),6.24(d,J=2.2Hz,1H),6.91(m,2H),6.98(m,2H),7.68(brs,1H),7.85(d,J=2.2Hz,1H)
HPLC保留时间(方法A):9.8min。
ESI/MS:381.2(M+H,C21H28N6O)。
实施例30
[合成通式(I-27)的吡唑并[1,5-a]嘧啶的通用方法]
{5-[((3S)(3-哌啶基))氨基]-6-甲基(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)}(4-乙氧基苯基)胺(化合物编号:193)的合成
向N-(5-{[(3S)-1-苄基(3-哌啶基)]氨基}-6-甲基(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基))(叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)甲酰胺(272mg)的CH2Cl2(2ml)的搅拌溶液中加入三氟乙酸(2ml)。在室温下搅拌3小时后,将反应混合物倾入到饱和NaHCO3水溶液中,并用CH2Cl2萃取。合并的萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,然后真空除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化(96% CH2Cl2+4%(2M甲醇铵)用作洗脱液,然后梯度洗脱至90% CH2Cl2+10%(2.0M甲醇铵)),得到中间体(237mg)。
在氢气氛下,在Pd(OH)2/C(125mg,10%披钯碳)存在下,将该中间体的乙醇(2ml)溶液氢化。搅拌5小时后,过滤并真空蒸发反应混合物。粗残余物用柱色谱法纯化(96% CH2Cl2+4%(2.0M甲醇铵)),得到标题化合物(107mg,60%)。该化合物的1H-NMR、HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)d(ppm):7.76(d,J=2.2Hz,1H),7.49(s,1H),7.00(d,J=9.0Hz,2H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),6.11(d,J=2.2Hz,1H),4.95(m,1H),4.27(m,1H),4.02(q,J=7.1Hz,2H),3.20(m,1H),2.83(m,2H),2.71(dd,J=6.2Hz,11.4Hz,1H),1.87(m,1H),1.71(m,2H),1.71(s,3H),1.56(m,1H),1.49(t,J=7.1Hz,3H).
HPLC保留时间(方法A):8.0min。
ESI/MS:367.4(M+H,C20H26N6O)。
[5-(氮杂全氢庚因-3-基氨基)-6-甲基(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)](4-乙氧基苯基)胺(化合物编号:272)的合成
在0℃,向(叔丁氧基)-N-(4-乙氧基苯基)-N-(6-甲基-5-{[1-苄基氮杂全氢庚因-3-基]氨基}(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基))甲酰胺(6.6mg)的CH2Cl2(0.5ml)溶液中,加入三氟乙酸(0.3ml)。在室温下搅拌16小时后,反应混合物倾入到饱和NaHCO3水溶液中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并真空蒸发。残余物用制备型TLC纯化,得到中间体(5.0mg,91%)。
在0℃,向该中间体(2.0mg)的CH2Cl2(0.3ml)的搅拌溶液中加入氯甲酸α-氯乙酯(2μL)。搅拌0.5小时后,向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液,然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并真空蒸发。将残余物溶于甲醇(0.5ml)中。回流4小时后,反应混合物冷却至室温,然后真空蒸发。残余物用制备型TLC纯化(90% CH2Cl2+10%(2.0M甲醇铵)),得到标题化合物(0.9mg,59%)。该化合物的HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
HPLC保留时间(方法A):44min。
ESI/MS:381.4(M+H,C21H28N6O)。
实施例31
[合成通式(I-29)的吡唑并[1,5-a]嘧啶的通用方法]
{5-[(反-4-氨基环己基)氨基]-3-碘(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)}[(3-氯苯基)甲基]胺(化合物编号:297)的合成
向{5-[(反-4-氨基环己基)氨基](吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)}[(3-氯苯基)甲基]胺(41.8mg)的CH2Cl2(565μL)的搅拌溶液中,加入ICl(169μL,1.0M的CH2Cl2),然后所得混合物在室温下避光搅拌4小时。反应物用饱和Na2S2O3水溶液猝灭。过滤收集所得沉淀。用CH2Cl2萃取滤液后,合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤。将以上收集的沉淀溶于该溶液中,然后真空除去溶剂。残余物用制备型HPLC纯化,含有标题化合物的流分用饱和NaHCO3水溶液碱化(pH9)。用CH2Cl2萃取后,合并的有机层经Na2SO4干燥。真空除去溶剂,得到标题化合物(23.11mg,收率41%),为白色固体。该化合物的1H-NMR、HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)d(ppm):1.00-1.40(m,4H),1.70-2.00(m,4H),2.71(m,1H),3.65(m,1H),4.44(brs,2H),5.10(s,1H),6.76(d,J=7.83Hz,1H),7.10-7.50(m,4H),7.81(s,1H),8.05(brs,1H).
HPLC保留时间(方法A):7.6min。
ESI/MS:497.4(M+H,C19H22ClIN6)。
实施例32
[合成通式(I-31)的吡唑并[1,5-a]嘧啶的通用方法]
向吡唑并[1,5-a]嘧啶(I-30)(50mg)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入环己酮(1.1当量),然后将反应物在60℃加热16小时。向冷却混合物中加入氰基硼氢化钠(5当量)并在室温下搅拌2小时。混合物真空蒸发至干,然后将所得残余物溶于水和乙酸乙酯中。分离有机层,经MgSO4干燥,然后用硅胶柱色谱法纯化。洗脱液为CH2Cl2,然后梯度洗脱至95% CH2Cl2+5%(10M甲醇铵),得到通式(I-31)的吡唑并[1,5-a]嘧啶。
实施例33
7-N-(4-乙氧基-苯基)-6-甲基-5-N-(4-丙基-哌啶-3-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺(化合物编号:814)的合成
在-78℃,向4-烯丙基3-氧哌啶(3.39g,12.4mmol)的四氢呋喃(31ml)的搅拌溶液中加入三仲丁基硼氢化锂(lithium tris sec-buyulhydrobororate)的四氢呋喃(15ml;1M溶液)溶液。在-78℃搅拌3小时后,混合物用1N HCl酸化并用AcOEt萃取。合并的萃取液用饱和NaHCO3水溶液洗涤,接着用饱和NaCl水溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥,过滤并真空蒸发。残余物用柱色谱法纯化(20% AcOEt-己烷),得到4-烯丙基-3-羟基-哌啶-1-甲酸苄酯(3.12g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)d(ppm):7.35(m,5H),5.79(m,1H),5.13(m,2H),5.09(m,1H),5.04(m,1H),4.22(br,2H),3.83(m,1H),2.92(m,1H),2.77(br,1H),2.21(m,1H),2.05(m,1H),1.57(m,2H),1.48(br,1H).
向4-烯丙基-3-羟基-哌啶-1-甲酸苄酯(293mg,1.06mmol)的搅拌溶液中加入三苯膦(362mg,1.38mmol)、偶氮二羧酸二乙酯的甲苯(0.6ml,1.38mmol;40%溶液)和DPPA(297μL,1.38mmol)溶液。搅拌4小时后,蒸发混合物,残余物用柱色谱法纯化(15% AcOEt-己烷),得到4-烯丙基-3-叠氮基-哌啶-1-甲酸苄酯。
向以上残余物的四氢呋喃(3.5ml)-H2O(0.35ml)的搅拌溶液中加入三苯膦(417mg,1.59mmol)。混合物回流搅拌16小时,加入Na2SO4,过滤并蒸发。粗制混合物用柱色谱法纯化,得到4-烯丙基-3-氨基-哌啶-1-甲酸苄酯(118mg,两步收率为41%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)d(ppm):7.2(m,5H),5.71(m,1H),5.00(s,2H),4.99(m,1H),4.93(m,1H),4.05(m,1H),3.96(m,1H),2.70(br,1H),2·47(br,1H),2·39(m,1H),2.30(m,1H),1.84(m,1H),1.66(m,1H),1.24(m,1H),1.04(m,1H).
按照实施例12,制备4-烯丙基-3-[7-(4-乙氧基-苯基氨基)-6-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基]-哌啶-1-甲酸苄酯。
在10%披钯碳(7.5mg)存在下,将4-烯丙基-3-[7-(4-乙氧基-苯基氨基)-6-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基]-哌啶-1-甲酸苄酯(3.1mg)的EtOH(1.5ml)溶液氢化45min。混合物通过硅藻土垫过滤并蒸发。残余物用制备型TLC纯化,得到标题化合物(1.4mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)d(ppm):7.77(d,J=2.2Hz,1H),7.51(s,1H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),6.86(d,J=9.04Hz,2H),6.10(d,J=2.2Hz,1H),4.45(br,1H),4.05(m,1H),4.02(q,J=6.84Hz,2H),3.47(dd,1H),3.09(m,1H),2.68(m,1H),2.48(m,1H),2.02(m,1H),1.91-1.43(m,3H),1.69(s,3H),1.42(t,J=6.84Hz,3H),1.26(m,2H),0.89(t,J=7.08Hz,3H).
实施例34
按照实施例1到实施例33中各自的方法,使用相应的原料和试剂,合成下表B中列举的本发明化合物。表B中每个化合物的编号对应于上表A的具体实例中列举的化合物的化合物编号。化合物通过质谱、采用带有电喷射源的单四极设备进行表征。M+H表示质子(H)捕获化合物分子量(M)所得到的值,而M-H是质子(H)损失的化合物分子量(M)。熔点(mp)未经校正;(d)表示在熔点或其附近分解。非固体化合物是胶状。测定了选定的本发明化合物的1H-NMR谱(400MHz,DMSO-d6或CDCl3)。化学位移值(d:ppm)和偶合常数(J:Hz)的数据见下表B。“HPLC保留时间”是所述化合物在以上方法A、B、C或D的条件下进行HPLC分析时的保留时间。表B中的“制备方法”是合成所述化合物的相应方法的实施例编号。
表B
实施例35
[测定MAPKAP-K2酶活性抑制的通用方法]
(化合物的制备)
将化合物溶于DMSO中,其浓度为10mM,并以等分试样贮存于-20℃。这些溶于DMSO的化合物储液用DMSO稀释,得到所需的30x储液。将这些储液进行1∶3稀释,以制备10x储液,每50μL反应使用各5μL的溶液。在所有化合物系列稀释中,始终保持DMSO终浓度为3%,以便最大限度地溶解化合物。以300μM-0.001μM的终浓度范围,对化合物进行常规试验,但也可根据其活性,用较低浓度做试验。
(MAPKAP-K2测定)
在圆底聚丙烯96孔板中进行激酶反应。用稀释缓冲液(50mMTris/HCl.pH7.5,0.1mM EGTA,0.1%(v/v)β-巯基乙醇,1mg/ml BSA),将MAPKAP-激酶2稀释到0.5mU/μL。每孔加入5μL化合物或30%DMSO,接着加入25μL底物混合物(终浓度:10μM ATP、30μM肽(KKLNRTLSVA)、0.5μCi 33P-γ-ATP的50mM Tris pH7.5、0.1mMEGTA、10mM乙酸镁和0.1% β-巯基乙醇)。每孔加入20μL酶液或20μL无酶稀释缓冲液,开始反应。将所述板摇晃10秒,然后在室温下放置30分钟。反应用50μL 150mM磷酸终止。将90μL反应混合物转移到96孔P81滤板(Whatmann)中,在室温下孵育5分钟。然后,在平板多头抽真空装置(plate vacuum manifold)(Millipore)上,滤板各孔用200μL 75mM磷酸洗涤4次,然后在烤箱中干燥2-3小时。然后,每孔加入Packard MicroScint′0′(30μL),将该板混合30分钟,然后在Packard Top计数器上进行液体闪烁计数。
将25μL肽底物溶液[60μM底物肽、20μMATP、50mM Tris缓冲液(pH 7.5)、0.1mM EGTA、0.1% β-巯基乙醇、20mM乙酸镁、0.1μCi[γ-33P]ATP(比活:约110 TBq/mmol)]加入到5μL试验化合物(用5%二甲亚砜作为溶剂)后,再加入20μL MAPKAP-K2酶液[10mU重组人MAPKAP-K2、50mM Tris缓冲液(pH 7.5)、0.1mM EGTA、0.1% β-巯基乙醇、0.1% BSA],开始进行反应。反应在室温下进行30分钟后,加入等体积的200mM磷酸溶液,以悬浮反应物,然后将90μL反应产物吸附在MultiScreen PH板(Millipore)上并用100mM磷酸溶液清洗。干燥该板后,加入30μL MicroScint-O(Packard BioScience),用闪烁计数器测量cpm,以测定其抑制活性。底物肽为Lys-Lys-Leu-Asn-Arg-Thr-Leu-Ser-Val-Ala。
(注释)
%对照=(X-B)/(Tot-B)x100
%抑制=100-%对照
X=试验化合物孔的cpm
B=无酶孔的cpm
Tot=仅有DMSO溶媒孔的cpm
(MAPKAP-K2抑制活性)
表A化合物对MAPKAP-K2的功效见下表C。
(通常根据在1-100μM进行的测定,将活性表示为+、++或+++,分别代表有活性、较高活性和很高活性)。
表C
实施例36
[测定CDK-1酶活性抑制的通用方法]
(化合物的制备)
将化合物溶于DMSO中,其浓度为10mM,并以等分试样贮存于-20℃。这些溶于DMSO的化合物储液用DMSO稀释,得到所需的30x储液。将这些储液进行1∶3稀释,以制备10x储液,每50μL反应使用各5μL的溶液。在所有化合物系列稀释中,始终保持DMSO终浓度为3%,以便最大限度地溶解化合物。以300μM-0.001μM的终浓度范围,对化合物进行常规试验,但也可根据其活性,用较低浓度做试验。
(CDK-1测定)
在圆底聚丙烯96孔板中进行激酶反应。用稀释缓冲液(50mMTris/HCl.pH7.5,0.1mM EGTA,0.1%(v/v)β-巯基乙醇,1mg/ml BSA),将CDK-1稀释到0.5mU/μL。每孔加入5μL化合物或30% DMSO,接着加入25μL底物混合物(终浓度:10μM ATP、50μM肽(HSTPPKKKAK)、0.5μCi 33P-γ-ATP的50mM Tris-HCl(pH7.5)、1mMEGTA、2mM DTT、10mM MgCl2、0.01% Brij-35)。每孔加入20μL酶液或20μL无酶稀释缓冲液,开始反应。将所述板摇晃10秒,然后在室温下放置15分钟。反应用50μL 150mM磷酸终止。将90μL反应混合物转移到96孔P81滤板(Whatmann)中,在室温下孵育5分钟。然后,在平板多头抽真空装置(Millipore)上,滤板各孔用200μL75mM磷酸洗涤4次,然后在烤箱中干燥2-3小时。然后,每孔加入Packard MicroScint′0′(30μL),将该板混合30分钟,然后在Packard Top计数器上进行液体闪烁计数。
(注释)
%对照=(X-B)/(Tot-B)x100
%抑制=100-%对照
X=试验化合物孔的cpm
B=无酶孔的cpm
Tot=仅有DMSO溶媒孔的cpm
(CDK-1抑制活性)
抑制CDK-1(IC50<100μM)的化合物有:2、7、9、10、11、12、14、15、16、17、18、19、23、24、26、27、28、29、30、31、32、33、35和36。
实施例37
[测定CDK-2酶活性抑制的通用方法]
(化合物的制备)
将化合物溶于DMSO中,其浓度为10mM,并以等分试样贮存于-20℃。这些溶于DMSO的化合物储液用DMSO稀释,得到所需的30x储液。将这些储液进行1∶3稀释,以制备10x储液,每50μL反应使用各5μL的溶液。在所有化合物系列稀释中,始终保持DMSO终浓度为3%,以便最大限度地溶解化合物。以300μM-0.001μM的终浓度范围,对化合物进行常规试验,但也可根据其活性,用较低浓度做试验。
(CDK-2测定)
a)在圆底聚丙烯96孔板中进行激酶反应。用稀释缓冲液(50mMTris/HCl.pH7.5,0.1mM EGTA,0.1%(v/v)β-巯基乙醇,1mg/ml BSA),将CDK-2稀释到0.5ng/μL。每孔加入5μL化合物或30%DMSO,接着加入25μL底物混合物(终浓度:10μM ATP、0.1mg/ml组蛋白III型-S、0.2μCi 33P-γ-ATP的50mM Tris-HCl(pH7.5)、1mM EGTA、2mMDTT、10mM MgCl2、0.01% Brij-35)。每孔加入20μL酶液或20μL无酶稀释缓冲液,开始反应。将所述板摇晃10秒,然后在室温下放置60分钟。反应用50μL150mM磷酸终止。将90μL反应混合物转移到96孔P81滤板(Whatmann)中,在室温下孵育5分钟。然后,在平板多头抽真空装置(Millipore)上,滤板各孔用200μL75mM磷酸洗涤4次,然后在烤箱中干燥2-3小时。然后,每孔加入Packard MicroScint′0′(30μL),将该板混合30分钟,然后在Packard Top计数器上进行液体闪烁计数。
将25μL底物溶液[0.2mg/ml组蛋白III型-S、20μM ATP、100mMTris缓冲液(pH7.5)、2mM EGTA、4mM DTT、0.02%聚氧乙烯十二烷基醚(23十二烷基醚;Brij 35)、20mM氯化镁、0.2μCi[γ-33P]ATP(比活:约110TBq/mmol)]加入到5μL试验化合物(用5%二甲亚砜作为溶剂)后,再加入20μL CDK2酶液[2.5mU重组人CDK2/细胞周期蛋白A、50m MTris缓冲液(pH7.5)、0.1mM EGTA、0.1% β-巯基乙醇、0.1% BSA],开始进行反应。反应在室温下进行15分钟后,加入等体积的70%三氯乙酸(TCA)溶液,以悬浮反应物,然后将90μL反应产物吸附在MultiScreen HV板(Millipore)上并用25% TCA溶液清洗。干燥该板后,加入30μL MicroScint-O(Packard BioScience),用闪烁计数器测量cpm,以测定其抑制活性。
(注释)
%对照=(X-B)/(Tot-B)x100
%抑制=100-%对照
X=试验化合物孔的cpm
B=无酶孔的cpm
Tot=仅有DMSO溶媒孔的cpm
(CDK-2抑制活性)
抑制CDK-2(IC50<100μM)的化合物有:1、2、6、7、10、11、12、13、14、15、16、23、28、31、32、35、37、38、41、42、43、44、46、47、48、49、50、51、52、53、55、56、57、58、59、60、61、63、64、65、68、70、71、72、74、75、76、77、78、80、81、83、84、85、86、87、88、89、91、92、93、95、97、98、102、103、105、107、111、112、113、114、115、116、118、125、126、128、129、131、137、140、148、149、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、175、176、178、179、191、193、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、208、211、212、213、214、215、216、217、219、221、222、223、224、225、226、228、229、231、234、237、238、239、240、243、246、247、248、250、251、252、253、254、256、267、274、282、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、297、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、333、335、340、341、343、350、351、352、353、354、355、356、357、359、360、361、362、366、368、371、410、411、412、417、418、419、420、421、422、423、425、437、441、442、443、444、445、460、463、511、514、762、764、765、772、773、776、778和785。
工业实用性
式I所代表的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物及其药物可接受的盐表现出良好的激酶抑制活性,特别是MAPKAP-K2抑制活性。因此,包含所述化合物作为有效成分的药物有望用作激酶所涉及的由蛋白激酶介导的疾病的治疗药或预防药,所述疾病例如炎性疾病、自身免疫性疾病、破骨性疾病、癌症和/或肿瘤生长。
Claims (82)
1.一种下式I化合物及其药物可接受的盐和其它药物可接受的生物可水解衍生物,包括酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲、溶剂合物、水合物、亲和试剂或前体药物,
其中R1为氢、C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的芳基炔基或任选取代的杂环基炔基;
R2为氢;卤素;-CN;-NO2;-CHO;-G-R7,G为化学键、-C(=O)-或-O-C(=O)-,R7为C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂环基炔基、-OR8,R8为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基,-NR9R10,R9的定义同R8,R10为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基或-OCH3,-R11,R11为任选取代的5-7元饱和杂环基,所述杂环基含有1-4个选自N、O和S的杂原子,C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂芳基;前提条件是当R7为C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂芳基时,则G不为化学键;-NR9C(=O)R12,R9的定义同R8,R12为氢、C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的芳基炔基或任选取代的杂环基炔基;-NR9C(=X)OR13,R9和R13可以相同或不同,并且其定义同R8,X为O、S、N-CN或NH;-NR9C(=X)NR13R14,R9、R13和R14可以相同或不同,并且其定义同R8,X为O、S、N-CN或NH;-NR9SO2R13,R9和R13可以相同或不同,并且其定义同R8;-SR9,R9的定义同R8;或-S(O)mR9,R9的定义同R8,m为1或2;
R3为C1-C8任选取代的烷基;C2-C8任选取代的烯基;C2-C8任选取代的炔基;C3-C8任选取代的环烷基;C6-C14未取代的芳基;C6-C14取代的芳基,可提及的C6-C14芳基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素,-CN,-NO2,-CHO,-G-R15,G为化学键、-C(=O)-或-O-C(=O)-,R15为C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂环基炔基、-OR16,R16的定义同R8,或-NR17R18,R17和R18可以相同或不同,并且其定义同R8,-NR17C(=O)R19,R17的定义同R8,R19的定义同R12,-NR17C(=X)OR18,R17和R18可以相同或不同,并且其定义同R8,X为O、S、N-CN或NH,-NR17C(=X)NR18R20,R17、R18和R20可以相同或不同,并且其定义同R8,X为O、S、N-CN或NH,-NR17SO2R18,R17和R18可以相同或不同,并且其定义同R8,-S(O)mR17,R17的定义同R8,m为0、1或2,和-SO2NR21R22,R21和R22可以相同或不同,并且其定义同R8,R21和R22可以与连接它们的氮结合在一起形成每个环都为5-7元的单环杂环或二环杂环,并且所述杂环除含有该氮以外还任选含有一个或两个选自N、O和S的额外杂原子,所述单环杂环或二环杂环可任选被一个或多个取代基取代;未取代的杂环基;取代的杂环基,可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素,-CN,-NO2,-CHO,-G-R23,G为化学键、-C(=O)-或-O-C(=O)-,R23的定义同R15,-NR24C(=O)R25,R24的定义同R8,R25的定义同R12,-NR24C(=X)OR26,R24和R26可以相同或不同,并且其定义同R8,X为O、S、N-CN或NH,-NR24C(=X)NR26R27,R24、R26和R27可以相同或不同,并且其定义同R8,X为O、S、N-CN或NH,-NR24SO2R26,其中R24和R26可以相同或不同,并且其定义同R8,-S(O)mR24,R24的定义同R8,m为0、1或2,和-SO2NR28R29,R28和R29可以相同或不同,并且其定义同R8,R28和R29可以与连接它们的氮结合在一起形成每个环都为5-7元的单环杂环或二环杂环,并且所述杂环除含有该氮以外还任选含有一个或两个选自N、O和S的额外杂原子,所述单环杂环或二环杂环可任选被一个或多个取代基取代;任选取代的芳基烷基;任选取代的杂环基烷基;任选取代的芳基烯基;任选取代的杂环基烯基;任选取代的芳基炔基或任选取代的杂环基炔基;
R4为氢;卤素;C1-C8任选取代的烷基;C2-C8任选取代的烯基;C2-C8任选取代的炔基;C3-C8任选取代的环烷基;C6-C14任选取代的芳基;任选取代的杂环基;任选取代的芳基烷基;任选取代的杂环基烷基;任选取代的芳基烯基;任选取代的杂环基烯基;任选取代的芳基炔基;任选取代的杂环基炔基;-OR30,R30的定义同R8;-SR30,R30的定义同R8;-NR30R31,R30和R31可以相同或不同,并且其定义同R8;-NR30C(=O)R32,R30的定义同R8,R32的定义同R12;-NR30C(=X)OR31,R30和R31可以相同或不同,并且其定义同R8,X为O、S、N-CN或NH;-NR30C(=X)NR31R33,R30、R31和R33可以相同或不同,并且其定义同R8,X为O、S、N-CN或NH;或-NR30SO2R31,R30和R31可以相同或不同,并且其定义同R8;
R5为C1-C8取代的烷基;C2-C8任选取代的烯基;C2-C8任选取代的炔基;C3-C8取代的环烷基,可提及的C3-C8环烷基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素,-CN,-NO2,-CHO,-G-R34,G为化学键、-C(=O)-或-O-C(=O)-,R34的定义同R15,-NR35C(=O)R36,R35的定义同R8,R36的定义同R12,-NR35C(=X)OR37,R35和R37可以相同或不同,并且其定义同R8,X为O、S、N-CN或NH,-NR35C(=X)NR37R38,R35、R37和R38可以相同或不同,并且其定义同R8,X为O、S、N-CN或NH,和-NR35SO2R37,R35和R37可以相同或不同,并且其定义同R8;未取代的杂环基;取代的杂环基,可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、-NO2、-CHO、-G-R39,G为化学键、-C(=O)-或-O-C(=O)-,R39的定义同R15,-NR40C(=O)R41,R40的定义同R8,R41的定义同R12,-NR40C(=X)OR42,R40和R42可以相同或不同,并且其定义同R8,X为O、S、N-CN或NH,-NR40C(=X)NR42R43,R40、R42和R43可以相同或不同,并且其定义同R8,X为O、S、N-CN或NH,和-NR40SO2R42,R40和R42可以相同或不同,并且其定义同R8;任选取代的芳基烷基;任选取代的杂环基烷基;任选取代的芳基烯基;任选取代的杂环基烯基;任选取代的芳基炔基;任选取代的杂环基炔基;或-NR44R45,R44和R45可以相同或不同,并且为C1-C8任选取代的烷基,R44和R45可以与连接它们的氮结合在一起形成5-7元单杂环并且所述单杂环除含有该氮以外还任选含有一个或两个选自N、O和S的额外杂原子,所述单杂环可任选被一个或多个取代基取代;
R6为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基;
前提条件是:
R1、R2和R4不全为H;
R4不为五氟苯基;
R5不为以下(a)所代表的基团:
(a)C1-C6烷基或C3-C6环烷基,其中烷基或环烷基可任选被苯基或者被一个或多个氟取代基取代。
2.一种下式I-b化合物及其药物可接受的盐和其它药物可接受的生物可水解衍生物,包括酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲、溶剂合物、水合物、亲和试剂或前体药物,
其中R1b为氢、C1-C6任选取代的烷基、C2-C6任选取代的烯基、C2-C6任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的芳基炔基或任选取代的杂芳基炔基;
R2b为氢;卤素;-CN;-NO2;-CHO或-G-R52,G为化学键、-C(=O)-或-O-C(=O)-,R52为C1-C6任选取代的烷基、C2-C6任选取代的烯基、C2-C6任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂芳基炔基、-OR53,R53为氢、C1-C6任选取代的烷基、C2-C6任选取代的烯基、C2-C6任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的芳基炔基或任选取代的杂芳基炔基,-NR54R55,-NR54C(=O)R55,-SR54,任选取代的芳基或任选取代的杂芳基,前提条件是当R52为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基时,则G不为化学键,其中R54和R55可以相同或不同,并且其定义同R53,或者其中R54和R55一起形成任选取代的环,所述环任选含有一个或多个选自N、O和S的杂原子;
R3b为C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的芳基炔基或任选取代的杂芳基炔基;
R4b为氢、卤素、C1-C6任选取代的烷基、C2-C6任选取代的烯基、C2-C6任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂芳基炔基、-OR56、-SR56、-NR56R57或-N56C(=O)R57;其中R56和R57可以相同或不同,并且其定义同R53;或者其中R56和R57一起形成任选取代的环,所述环任选含有一个或多个杂原子;
R5b为C1-C6取代的烷基、C2-C6任选取代的烯基、C2-C6任选取代的炔基、C3-C8取代的环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基;
R6b为氢、C1-C6任选取代的烷基、C2-C6任选取代的烯基、C2-C6任选取代的炔基或C3-C8任选取代的环烷基;
前提条件是:
R1b、R2b和R4b不全为H;
R4b不为五氟苯基;
R5b不为以下(a)所代表的基团:
(a)C1-C6烷基或C3-C6环烷基,其中烷基可任选被苯基或者被一个或多个氟取代基取代。
3.权利要求1的化合物,其中R1为氢或C1-C8任选取代的烷基。
4.权利要求1的化合物,其中R1为氢。
5.权利要求1、3或4中任一项的化合物,其中R2为-NO2、-OC(=O)R7、-CO2R8或-CONR9R10;其中R7、R8、R9和R10如权利要求1所限定。
6.权利要求1、3或4中任一项的化合物,其中R2为-NR9C(=O)R12、-NR9C(=X)OR13、-NR9C(=X)NR13R14、-NR9SO2R13、-SR9或-S(O)mR9;其中R9、R12、R13、R14和X如权利要求1所限定;m为1或2。
7.权利要求1、3或4中任一项的化合物,其中R2为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基或任选取代的芳基烷基。
8.权利要求1、3或4中任一项的化合物,其中R2为氢、卤素、-CN或-SCH3。
9.权利要求1、3或4中任一项的化合物,其中R2为卤素。
10.权利要求1、3或4中任一项的化合物,其中R2为F。
11.权利要求1、3或4中任一项的化合物,其中R2为氢。
12.权利要求1的化合物,其中R3为C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C2-C8任选取代的炔基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14未取代的芳基、C6-C14取代的芳基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂芳基烷基。
13.权利要求1的化合物,其中R3为C6-C14取代的芳基。
14.权利要求1的化合物,其中R3为C6-C14取代的芳基,可提及的C6-C14芳基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、-NO2、-G-R15、-NR17C(=O)R19和-S(O)mR17;其中R15、R17、R19或G如权利要求1所限定;m为0、1或2。
15.权利要求1的化合物,其中R3为C6-C14取代的芳基,可提及的C6-C14芳基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、-NO2、-G-R15,G为化学键或-C(=O)-,R15为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、-OR16或-NR17R18,-NR17C(=O)R19和-S(O)mR17;其中R16、R17、R18或R19如权利要求1所限定;m为0、1或2。
16.权利要求1的化合物,其中R3为C6-C14取代的芳基,可提及的C6-C14芳基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、-NO2、-G-R15,G为化学键,R15为C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、-OR16或-NR17R18,-NR17C(=O)R19和-S(O)mR17;其中R16、R17、R18或R19如权利要求1所限定;m为0、1或2。
17.权利要求1的化合物,其中R3为C6-C14取代的芳基,可提及的C6-C14芳基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、-NO2、-G-R15,G为化学键或-C(=O)-,R15为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、-OR16或-NR17R18,-NR17C(=O)R19和-S(O)mR17;其中R16、R17、R18或R19如权利要求1所限定;m为0、1或2。
18.权利要求1的化合物,其中R3为C6-C14取代的芳基,可提及的C6-C14芳基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、-NO2、-G-R15,G为化学键或-C(=O)-,R15为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、-OR16或-NR17R18,-NR17C(=O)R19和-S(O)mR17;其中R16、R17、R18或R19可以相同或不同,并且为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基;m为0、1或2。
19.权利要求1的化合物,其中R3为C6-C14取代的芳基,可提及的C6-C14芳基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、-NO2和-G-R15,G为-C(=O)-,R15为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基、任选取代的杂环基、-OR16或-NR17R18;其中R16、R17或R18如权利要求1所限定。
20.权利要求1的化合物,其中R3为未取代的杂环基。
21.权利要求1的化合物,其中R3为取代的杂环基。
22.权利要求1的化合物,其中R3为取代的杂环基,可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、-NO2、-G-R23、-NR24C(=O)R25和-S(O)mR24;其中R23、R24、R25或G如权利要求1所限定;m为0、1或2。
23.权利要求1的化合物,其中R3为未取代的二环杂芳基。
24.权利要求1的化合物,其中R3为取代的二环杂芳基,可提及的二环杂芳基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、-NO2、-G-R23、-NR24C(=O)R25和-S(O)mR24;其中R23、R24、R25或G如权利要求1所限定;m为0、1或2。
25.权利要求1的化合物,其中R4为卤素、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、-OR30;其中R30如权利要求1所限定。
26.权利要求1的化合物,其中R4为C1-C8任选取代的烷基。
27.权利要求1的化合物,其中R4为甲基。
28.权利要求1的化合物,其中R4为氢。
29.权利要求1的化合物,其中R5为C3-C8取代的环烷基、未取代的杂环基或取代的杂环基。
30.权利要求1的化合物,其中R5为C3-C8取代的环烷基,可提及的环烷基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C3-C8任选取代的环烷基和-NR17R18;其中R17或R18如权利要求1所限定。
31.权利要求1的化合物,其中R5为取代的环己基,可提及的环己基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C3-C8任选取代的环烷基和-NR17R18;其中R17或R18如权利要求1所限定。
32.权利要求1的化合物,其中R5为4-氨基-环己基。
33.权利要求1的化合物,其中R5为未取代的杂环基或取代的杂环基,可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基、C3-C8任选取代的环烷基和-NR17R18;其中R17或R18如权利要求1所限定。
34.权利要求1的化合物,其中R5为未取代的哌啶-3-基、未取代的哌啶-4-基或未取代的吡咯烷-3-基。
35.权利要求1的化合物,其中R5为取代的哌啶-3-基、取代的哌啶-4-基或取代的吡咯烷-3-基。
36.权利要求1的化合物,其中R5为取代的哌啶-3-基、取代的哌啶-4-基或取代的吡咯烷-3-基,可提及的它们的取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、C1-C8任选取代的烷基、C2-C8任选取代的烯基和C3-C8任选取代的环烷基。
37.权利要求1的化合物,其中R6为氢。
38.权利要求1的化合物,其中R6为C1-C8任选取代的烷基或任选取代的芳基烷基。
41.权利要求39或40中任一项的化合物,其中R1为氢。
42.权利要求39或40中任一项的化合物,其中R2为氢;卤素;-CN;C1-C8任选取代的烷基;C3-C8任选取代的环烷基;-OR8,R8为氢或C1-C8任选取代的烷基;-NR9R10,R9和R10可以相同或不同,并且为氢或C1-C8任选取代的烷基;-C(=O)NR9R10,R9和R10可以相同或不同,并且为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基;-NR9C(=O)R12,R9为氢或C1-C8任选取代的烷基,R12为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基;-NR9C(=O)OR13,R9为氢或C1-C8任选取代的烷基,R13为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基;-NR9C(=O)NR13R14,R9和R13可以相同或不同,并且为氢或C1-C8任选取代的烷基,R14为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基;-NR9SO2R13,R9为氢或C1-C8任选取代的烷基,R13为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基;-SR9,R9为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基;或-SO2R9,R9为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基。
43.权利要求39或40中任一项的化合物,其中R3为取代的苯基,可提及的苯基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素,-CN,-NO2,C1-C8任选取代的烷基,C2-C8任选取代的炔基,C6-C14任选取代的芳基,任选取代的杂环基,-OR16,R16为氢、C1-C8任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基,-NR17R18,R17和R18可以相同或不同,并且为氢或C1-C8任选取代的烷基,和-C(=O)NR17R18,R17和R18可以相同或不同,并且为氢、C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基;未取代的二环杂芳基;取代的二环杂芳基,可提及的二环杂芳基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素,-CN,-NO2,C1-C8任选取代的烷基,C6-C14任选取代的芳基,任选取代的杂环基,-OR16,R16为氢、C1-C8任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基,-NR17R18,R17和R18可以相同或不同,并且为氢或C1-C8任选取代的烷基,-NHC(=O)R19,R19为C1-C8任选取代的烷基、C3-C8任选取代的环烷基、C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂环基;和-SR17,R17为C1-C8任选取代的烷基。
44.权利要求39或40中任一项的化合物,其中R4为氢、甲基或乙基。
45.权利要求39的化合物,其中R5优选选自环己基,可提及的环己基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2;未取代的饱和杂环基或取代的饱和杂环基,可提及的杂环基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、C1-C8任选取代的烷基、-OH和-NH2。
46.权利要求39的化合物,其中R6为氢。
47.权利要求39或40中任一项的化合物,其中R58为叔丁基或苄基。
48.权利要求39的化合物,其中R1为氢;R2为氢、-CN、-SCH3、-NH2、-COOH或COCF3;R3为取代的苯基,可提及的苯基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、-OH、-OCH3、-OEt、-COOH;R4为氢或-CH3;R5为4-氨基-环己基或哌啶-3-基;R6为氢;R58为叔丁基;
前提条件是R1、R2和R4不全为H。
49.权利要求40的化合物,其中R1为氢;R2为氢、-CN、-SCH3、-NH2、-COOH或COCF3;R3为取代的苯基,可提及的苯基取代基为一个或多个选自以下的基团:卤素、-CN、-OH、-OCH3、-OEt、-COOH;R4为氢或-CH3;R58为叔丁基;前提条件是R1、R2和R4不全为H。
50.一种制备权利要求1、3-38中任一项限定的化合物的方法,其中除去下列化合物II上的Boc保护基:
66.一种制备权利要求1、3-38中任一项限定的化合物的方法,其中使下列化合物II-15与硼酸衍生物在金属催化剂存在下、在Suzuki-Miyaura偶联条件下反应:
Ar1代表C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
68.一种制备权利要求1、3-38中任一项限定的化合物的方法,其中使下列化合物II-18与式R16R17NH化合物在肽偶联剂存在下反应:
Ar1代表C6-C14任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
72.一种制备权利要求1、3-38中任一项限定的化合物的方法,其中使下列化合物II-24与烷基卤在氢化钠存在下反应:
75.一种组合物,所述组合物包含权利要求1、3-38中任一项限定的化合物以及药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
76.权利要求75的组合物,所述组合物还包含一种或多种活性药物。
77.一种制备权利要求75或76限定的组合物的方法,所述方法包括将权利要求1、3-38中任一项限定的化合物与药物可接受的载体或稀释剂混合,任选加入另外的活性药物。
78.权利要求1、3-38中任一项限定的化合物在制备用于选择性抑制促分裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶2(MAPKAP-K2)的药物中的用途。
79.权利要求1、3-38中任一项限定的化合物在制备用于选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的药物中的用途。
80.权利要求1、3-38中任一项限定的化合物在制备用于预防或治疗由蛋白激酶介导的疾病的药物中的用途。
81.权利要求80的用途,其中所述疾病是炎性疾病和/或自身免疫性疾病。
82.权利要求80的用途,其中所述疾病是自身免疫性疾病。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0304665.3 | 2003-02-28 | ||
GB0304665A GB0304665D0 (en) | 2003-02-28 | 2003-02-28 | Compounds |
US60/500,695 | 2003-09-08 | ||
GB0329446.9 | 2003-12-19 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1780840A CN1780840A (zh) | 2006-05-31 |
CN100482665C true CN100482665C (zh) | 2009-04-29 |
Family
ID=9953891
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB2004800111831A Expired - Fee Related CN100482665C (zh) | 2003-02-28 | 2004-03-01 | 吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN100482665C (zh) |
GB (1) | GB0304665D0 (zh) |
ZA (1) | ZA200506744B (zh) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107427521A (zh) * | 2015-03-27 | 2017-12-01 | 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 | 细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂 |
USRE48175E1 (en) | 2012-10-19 | 2020-08-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation |
US10870651B2 (en) | 2014-12-23 | 2020-12-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) |
US10906889B2 (en) | 2013-10-18 | 2021-02-02 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) |
US10981903B2 (en) | 2011-11-17 | 2021-04-20 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of c-Jun-N-terminal kinase (JNK) |
US11040957B2 (en) | 2013-10-18 | 2021-06-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases |
US11142507B2 (en) | 2015-09-09 | 2021-10-12 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
US11826365B2 (en) | 2009-12-29 | 2023-11-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Type II raf kinase inhibitors |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103626776B (zh) * | 2013-12-05 | 2017-02-15 | 北京师范大学 | 吡唑并[1,5‑a]嘧啶氮芥衍生物及其制备方法和肿瘤治疗应用 |
EP3778604A1 (en) | 2015-02-13 | 2021-02-17 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Lrrk2 inhibitors and methods of making and using the same |
CN106220632B (zh) * | 2016-07-28 | 2018-03-27 | 三峡大学 | 一种化合物在制备抑制激肽释放酶klk7的药物上的应用及合成方法 |
CN117946115A (zh) * | 2017-07-28 | 2024-04-30 | 武田药品工业株式会社 | Tyk2抑制剂与其用途 |
CN110156813B (zh) * | 2018-02-13 | 2023-07-25 | 北京诺诚健华医药科技有限公司 | 作为trk抑制剂的杂环化合物 |
CN110256438B (zh) * | 2018-03-12 | 2020-07-17 | 新发药业有限公司 | 一种阿可替尼的制备方法 |
CN114213329B (zh) * | 2021-12-29 | 2023-08-22 | 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 | 一种芳基吡唑类化合物的制备方法 |
CN114181152B (zh) * | 2021-12-29 | 2023-08-22 | 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 | 一种芳基吡唑类药物中间体的制备方法 |
-
2003
- 2003-02-28 GB GB0304665A patent/GB0304665D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-03-01 CN CNB2004800111831A patent/CN100482665C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-08-23 ZA ZA200506744A patent/ZA200506744B/xx unknown
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11826365B2 (en) | 2009-12-29 | 2023-11-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Type II raf kinase inhibitors |
US10981903B2 (en) | 2011-11-17 | 2021-04-20 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of c-Jun-N-terminal kinase (JNK) |
USRE48175E1 (en) | 2012-10-19 | 2020-08-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation |
US10906889B2 (en) | 2013-10-18 | 2021-02-02 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) |
US11040957B2 (en) | 2013-10-18 | 2021-06-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases |
US10870651B2 (en) | 2014-12-23 | 2020-12-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) |
CN107427521A (zh) * | 2015-03-27 | 2017-12-01 | 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 | 细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂 |
US11325910B2 (en) | 2015-03-27 | 2022-05-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
US11142507B2 (en) | 2015-09-09 | 2021-10-12 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB0304665D0 (en) | 2003-04-02 |
ZA200506744B (en) | 2006-06-28 |
CN1780840A (zh) | 2006-05-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7557110B2 (en) | Pyrazolo[1,5-A] pyrimidine derivatives | |
CN100482665C (zh) | 吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物 | |
JP4456365B2 (ja) | 化合物 | |
ES2893580T3 (es) | Inhibidores de miristato de moléculas pequeñas de Bcr-abl y métodos de uso | |
ES2338234T3 (es) | Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas. | |
KR101650956B1 (ko) | Akt 단백질 키나제 억제제로서의 피리미딜 시클로펜탄 | |
CN111406054B (zh) | 作为组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂的1,2,4-噁二唑衍生物 | |
EP3157925A1 (en) | Imidazo-pyridazne derivatives as casein kinase 1 delta/epsilon inhibitors | |
KR20170012404A (ko) | 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 그것의 조성물 및 사용 방법 | |
JP2006516653A (ja) | キナーゼ阻害剤ピロロトリアジンの製造方法 | |
TW202003496A (zh) | 一種新穎磷酸肌醇3 - 激酶抑制劑及其製備方法和用途 | |
CA2784152C (fr) | Nouveaux derives d'(heterocycle-piperidine condensee)-(piperazinyl)-1-alcanone ou d'(heterocycle-pyrrolidine condensee)-(piperazinyl)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75 | |
CN105524045A (zh) | 四环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂 | |
CA2602303A1 (en) | Tricyclic azole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents | |
CN102134234B (zh) | 吲唑脲类化合物及其制法和药物用途 | |
ES2365402T3 (es) | Derivados de benzodiacepina como inhibidores de rock cinasas. | |
CA3050770A1 (en) | Compounds and pharmaceutical compositions for modulating sgk activity, and methods thereof | |
CN108218874B (zh) | 一种磷酸二酯酶抑制剂及其用途 | |
KR20070051325A (ko) | 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체 | |
CN117120435A (zh) | Abhd6拮抗剂 | |
AU2006326247A1 (en) | Tricyclic lactam derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents | |
CN102827160B (zh) | PI3K或PI3K/m-TOR通路抑制剂及其在药学中的用途 | |
CN104804016A (zh) | 四并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂 | |
CN100439371C (zh) | 可用于治疗高血压的5,7-二氨基吡唑并[4,3-d]嘧啶 | |
KR101812128B1 (ko) | 단백질 키나아제 저해제인 신규 5-아미노-3-(이속사졸-3-일)-1h-피라졸-4-카보아마이드 유도체들의 제조방법 및 약학적 활용 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20090429 Termination date: 20120301 |