JP4456365B2 - 化合物 - Google Patents
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Description
NK遺伝子、JNK−1、JNK−2およびJNK−3が存在する。JNK−1とJNK−2の双方のいずれか一方とJNK−3の2つからなる4つのスプライシング変異体が存在する。JNK−1およびJNK−2は広範に分布しているが、JNK−3は主に脳に局在している。
び他の前炎症性サイトカイン、例えばIL−1、IL−6、IL−8およびGM−CSFの生産を誘発し、これらは場合によりTNFの最終作用を媒介する。Tリンパ球、単球、マクロファージおよび関連の細胞を活性化させるTNFの能力はヒト免疫不全ウィルス(HIV)感染の進行に関与している。これらの細胞がHIVに感染し、HIVの複製が起こるためには、細胞は活性化された状態に維持されなければならない。TNFのようなサイトカインは単球およびマクロファージにおいてHIVの複製を活性化させることが判っている。発熱、代謝性アシドーシス、低血圧および血管内凝固のような内毒素ショックの特徴は視床下部に対するTNFの作用を通じて、そして、血管内皮細胞の抗凝固活性の低下において、媒介されると考えられている。特定の疾患状態に伴う悪液質は蛋白の異化に対する間接的な作用を通じて媒介される。TNFはまた骨再吸収および急性期の蛋白合成を促進する。
蛋白キナーゼは、細胞外媒介物質および環境の変化に応答して細胞の活性化、生育および分化を制御するシグナリング事象に関与している。一般的に、これらのキナーゼは幾つかの群、即ちセリンおよび/またはスレオニン残基を優先的にリン酸化するもの、および、チロシン残基を優先的にリン酸化するものとに分類される[S.K.Hanks and T.Hunter,FASEB.J., 1995,9,p.576-596]。セリン/スレオニンキナーゼには例えば蛋白キナーゼCイソフォーム[A.C.Newton,J.Biol.Chem., 1995,270,p.28495-28498]およびcdc2のようなサイクリン依存性キナーゼの群[J.Pines,Trends in Biochemical Sciences,1995,18.P195-197]が包含される。チロシンキナーゼには、膜横断通型生育因子受容体、例えば表皮生育因子受容体[S.Iwashita and M.Kobayashi,Cellular Signalling,1992,4,p.123-132]およびp56tck,p59fYn,ZAP−70およびcskキナーゼのようなシトゾル性の非受容体キナーゼ[C.Chan et al.,Ann.Rev.Immunol.,1994,12,p.555-592]が包含される。
− IGF−I−Rの過剰発現は種々の腫瘍(乳、結腸、肺、肉腫…)中に頻繁に検出され、攻撃的な表現型を伴っている場合が多い。
− 高い循環系中IGF1濃度は前立腺、肺および乳癌の危険性と高い相関性を有する。
即ち本発明のインドリジン類はキナーゼ蛋白の阻害によりモジュレートされる疾患の予防または治療のために特に使用してよい。
特にキナーゼ蛋白FAKを挙げることができる。
即ち、このようなキナーゼ蛋白の抑制または調節は多数の固形腫瘍の治療のための強力な新しい作用機序を与える。
即ち本発明は特に癌の治療のために特に用いてよいIGF−1R受容体の新しい阻害剤に関する。
即ち本発明は特に癌の治療のために特に用いてよいFAK受容体の新しい阻害剤に関する。
FAK阻害剤としての本発明の生成物は特に以下の群、即ち癌、特に、乳癌、結腸癌、肺癌および前立腺癌から選択される疾患の治療または予防に使用してよい。
R2は水素、シアノ、ハロゲンまたは−C≡C−R5であり;
R3は水素、アシル、アルコキシカルボニル、アルキル、アロイル、アリル、アリールオキシカルボニル、カルボキシ、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアロイル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたは−C(=O)−NY1Y2であり;
R4はアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルキルであり、各々は場合により、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−C(=O)−OR8、−C(=O)−R9、−C(=O)−NY3Y4、−NY1Y2、−N(R10)−C(=O)−R9、−N(R10)−C(=O)−OR9、−N(R10)−SO2−R9または−Z2R8から選択される基1個またはそれ以上で置換されているか;または、R4はアリールまたはヘテロアリールであり、各々は場合によりアルキレンジオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アリール、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、R7、−C(=O)−NY3Y4、−C(=O)−OR8、−C(=O)−R11、−NY3Y4、−N(R10)−C(=O)−R9、−N(R10)−C(=O)−NY5Y6、−N(R10)−C(=O)−OR9、−N(R10)−SO2−R9、−N(R10)−SO2−NY5Y6、−SO2−NY3Y4および−Z2R12から選択される置換基1個またはそれ以上で置換されており;
R5は水素またはアルキルであり;
R6はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールスルホニル、アロイル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアロイルおよびヘテロシクロアルキルであり;
R7はアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、各々は場合によりアリール、シクロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、−CHO(またはその5員、6員または7員の環状アセタール誘導体)、−C(=O)−NY1Y2、−C(=O)−OR8、−NY3Y4、−N(R10)−C(=O)−R9、−N(R10)−C(=O)−NY3Y4、−N(R10)−SO2−R9、−N(R10)−SO2−NY3Y4および−OR9から選択される置換基1個またはそれ以上で置換されており;
R9はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R10は水素または低級アルキルであり;
R11はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであるか;または場合により−NY1Y2で置換されたアルキルであり;
R12はアリールまたはヘテロアリールであるか;またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、各々は場合によりアリール、シクロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、−CHO(またはその5員、6員または7員の環状アセタール誘導体)、−C(=O)−NY1Y2、−C(=O)−OR8、−NY1Y2、−N(R10)−C(=O)−R9、−N(R10)−C(=O)−NY3Y4、−N(R10)−SO2−R9、−N(R10)−SO2−NY3Y4および−OR9から選択される置換基1個またはそれ以上で置換されており;
YはO、SまたはNCNであり;
Y1およびY2は相互に独立して水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであるか;または基−NY1Y2はO、SまたはNR6から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでいる5〜7員の環を形成し;
Y5およびY6は相互に独立して水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか;または基−NY5Y6は環状アミンを形成してよく;
ZはOまたはSであり;
Z1はOまたはSであり;
Z2はOまたはS(O)pであり;
nは0または整数1または2であり;
mは1または2であり;
pは1または2である]
の化合物、およびその相当するN−オキシド、そのプロドラッグ;および、このような化合物の製薬上許容しうる塩または溶媒和物(例えば水和物)およびそのN−オキシドおよびそのプロドラッグ;が1種またはそれ以上の製薬上許容しうる担体または賦形剤と共に提供される。
「アシル」とはH−CO−またはアルキル−CO−またはシクロアルケニル−CO−またはシクロアルキル−CO−またはヘテロシクロアルキル−CO−基を意味し、ここでアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルキル部分は本明細書に記載するとおりである。
「アシルアミノ」とはアシルが本明細書に定義するとおりであるアシル−NH−基を意味する。
を包含する。
「アロイルアミノ」とはアロイルが前述の通り定義されるアロイル−NH−基である。
「アリールオキシ」とはアリール基が前述のものであるアリール−O−基を意味する。アリールオキシ基の例にはフェノキシおよびナフトキシが包含され、これらは各々場合により置換されている。
「アリールスルフィニル」とはアリール基が前述のものであるアリール−SO−基を意味する。
「アリールスルホニルカルバモイル」とはアリール基が前述のものであるアリール−SO2−NH−C(=O)−基を意味する。
「アリールチオ」とはアリール基が前述のものであるアリール−S−基を意味する。アリールチオ基の例にはフェニルチオおよびナフチルチオが包含される。
約10個を有する場合により置換されている非芳香族の単環または多環の環系を指す。単環のシクロアルケニル環の例はシクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルのようなC3-8シクロアルケニル環を包含する。
「ヘテロアロイル」とはヘテロアリール基が本明細書に記載したものであるヘテロアリール−CO−基を指す。基の例はピリジルカルボニルである。
「ヘテロアロイルアミノ」とはヘテロアリール部分が前述の通り定義されるヘテロアロイル−NH−基を指す。
「ヘテロアリールスルホニル」とはアリール基が前述のものであるヘテロアリール−SO2−基を指す。
「ヘテロアリールチオ」とはアリール基が前述のものであるヘテロアリール−S−基を指す。
「患者」とはヒトおよび他の哺乳類の両方を包含する。
al.,J.Med.Chem.,1989,32,p.2503-2507に記載のものから選択される酸部分から形成してよく、そして、アルキル基2個が連結するか、そして/または酸素原子に、または場合により置換された窒素原子、例えばアルキル化窒素原子に介在されているジアルキルアミノ−メチルベンゾエートのような置換された(アミノメチル)ベンゾエート、とりわけ、(モルホリノ−メチル)ベンゾエート、例えば3−または4−(モルホリノメチル)−ベンゾエートおよび(4−アルキルピペラジン−1−イル)ベンゾエート、例えば3−または4−(4−アルキルピペラジン−1−イル)ベンゾエートを包含する。
酸付加塩はより好都合な使用形態であり、実際に塩形態の使用は遊離の塩基形態の使用と同等である。酸付加塩を調製するために使用できる酸は、好ましくは遊離の塩基と組み
合わせられた場合に、製薬上許容しうる塩、即ち、そのアニオンが塩の薬学的用量において患者に非毒性であることにより、遊離の塩基に備わった有益な抑制作用がアニオンに由来する副作用により損なわれない塩を形成できるものを包含する。該塩基性化合物の製薬上許容しうる塩が好ましいが、全ての酸付加塩は、特定の塩そのものが中間体としてのみ所望である場合、例えば、塩を単に精製および同定の目的のために形成する場合、または、イオン交換法により製薬上許容しうる塩を調製する際の中間体として使用する場合であっても、遊離塩基の原料として有用である。本発明の範囲に含まれる製薬上許容しうる塩は無機酸および有機酸から誘導したものであり、ハロゲン化水素酸塩、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−b−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−p−トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩等を包含する。
R1は特に水素である。
R1はまた特にR4、特にヘテロアリール、更にはベンゾチアゾリルまたはベンゾオキサゾリルである。
ロアリールである。場合により置換されたヘテロアリールの例にはベンズチアゾリル、フラニル、ピリジル、キノリニル、チアゾリルおよびチエニルが包含される。場合により存在する置換基にはヘテロアリールおよびR7が包含される。
R1はまた特に−C(=Z1)−R4であり、ここでZ1はOであり、そして、R4はアルキル、特にt−ブチルである。
R2はまた特にシアノである。
R3はまた特に水素である。
R3はまた特にアルキル、特にメチルまたはトリフルオロメチルである。
R3はまた特にアリール、特にフェニルである。
R3はまた特にシクロアルキル、特にシクロプロピルである。
R3はまた特にヘテロシクロアルキル、特にテトラヒドロピラニル、とりわけ、テトラヒドロピラン−4−イルまたは置換されたピペリジニル、特にメタンスルホニルピペリジン−4−イルである。
Zはまた特にOである。
nはまた特に1である。
mはまた特に1である。
本発明の化合物の特に好ましいグループは、下記式(Ia):
R3が水素、メチル、トリフルオロメチル、場合により置換されたフェニル(特にフェニル)、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−4−イル、場合により置換されたピリジニル(特にピリジン−3−イルまたは4−メチル−ピリジン−3−イル)または1−メタンスルホニルピペリジン−4−イルである式(Ia)の化合物が好ましい。
(i)場合により置換されたアリール、特にインダニル、フェニルまたはハロ、シアノ、−C(=O)−OR8、−C(=O)−R11、−Z2R12、R7、−NY3Y4および−C(=O)−NY3Y4から選択される基1個またはそれ以上で置換されたフェニル[例えば、4−アセチルフェニル、4−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)フェニル、3−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)フェニル、4−ベンジルオキシフェニル、4−カルボキシメチルフェニル、4−カルボキシメチルオキシフェニル、4−カルボキシフェニル、3−カルボキシフェニル、4−クロロフェニル、3−クロロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル、4−シアノフェニル、3−シアノフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、4−(3−ジメチルアミノプロポキシ)フェニル、ジ−(2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル、4−(3,5−ジトリフルオロメチル)フェニル、4−エトキシフェニル、4−エトキシカルボニルフェニル、3−エチルフェニル、3−エトキシカルボニルフェニル、4−エトキシカルボニルメチルフェニル、4−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、2−フルオロフェニル、4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル、4−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヨードフェニル、4−イソプロピルフェニル、4−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)フェニル、4−メタンスルホンアミドフェニル、4−メタンスルホニルフェニル、4−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−(4−メチルピペラジニル)フェニル、3−(4−メチルピペラジニル)フェニル、4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル、4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル、4−(4−イソプロピル[1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)フェニル、4−(4−メチル[1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)フェニル、3−(4−メチル[1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)フェニル、3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル、3−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)フェニル、4−(N−メチルピペリジン−4−イルメチル)フェニル、4−(N−メチルピペリジン−4−カルボニル)フェニル、4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル、4−(2−(モルホリン−4−イル)エチルオキシ)フェニル、4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル、4−(モルホリン−4−エチルアミノカルボニル)フェニル、3−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル、4−ニトロフェニル、4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル、4−フェノキシフェニル、4−チオメチルフェニル、4−(3,4,5−トリメチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル、2,3,4−トリフルオロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニルおよび4‐トリフルオロメトキシフェニル]であるか;
4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルおよびテトラヒドロピラン−4−イル]である、式(Ia)の化合物が好ましい。
YがOである式(Ia)の化合物が好ましい。
R2がクロロまたはシアノであり;R3が水素、メチル、トリフルオロメチル、場合により置換されたフェニル(特にフェニル)、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−4−イル、場合により置換されたピリジニル(特にピリジン−3−イルまたは4−メチル−ピリジン−3−イル)または1−メタンスルホニルピペリジン−4−イルであり;R4が、(i)場合により置換されたアリール、特にインダニル、フェニルまたはハロ、シアノ、−C(=O)−OR8、−C(=O)−R11、−Z2R12、R7、−NY3Y4および−C(=O)−NY3Y4から選択される基1個またはそれ以上で置換されたフェニル(特に、4−アセチルフェニル、4−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)フェニル、3−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)フェニル、4−ベンジルオキシフェニル、4−カルボキシメチルフェニル、4−カルボキシメチルオキシフェニル、4−カルボキシフェニル、3−カルボキシフェニル、4−クロロフェニル、3−クロロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル、4−シアノフェニル、3−シアノフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、4−(3−ジメチルアミノプロポキシ)フェニル、ジ−(2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル、4−(3,5−ジトリフルオロメチル)フェニル、4−エトキシフェニル、4−エトキシカルボニルフェニル、3−エトキシカルボニルフェニル、4−エトキシカルボニルメチルフェニル、3−エチルフェニル、4−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、2−フルオロフェニル、4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル、4−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヨードフェニル、4−イソプロピルフェニル、4−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)フェニル、4−メタンスルホンアミドフェニル、4−メタンスルホニルフェニル、4−メトキシフェニ
ル、3−メトキシフェニル、4−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−(4−メチルピペラジニル)フェニル、3−(4−メチルピペラジニル)フェニル、4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル、4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル、4−(4−イソプロピル[1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)フェニル、4−(4−メチル[1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)フェニル、3−(4−メチル[1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)フェニル、3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル、3−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)フェニル、4−(N−メチルピペリジン−4−イルメチル)フェニル、4−(N−メチルピペリジン−4−カルボニル)フェニル、4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル、4−(2−(モルホリン−4−イル)エチルオキシ)フェニル、4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル、4−(モルホリン−4−エチルアミノカルボニル)フェニル、3−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル、4−ニトロフェニル、4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル、4−フェノキシフェニル、4−チオメチルフェニル、4−(3,4,5−トリメチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル、2,3,4−トリフルオロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニルおよび4‐トリフルオロメトキシフェニル)であるか;(ii)場合により置換されたヘテロアリール[例えば、フラン−2−イル、5−メチル−チオフェン−2−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、5−(ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−イル)、キノリン−6−イル、チアゾール−2−イルおよび6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル]であるか;(iii)場合により置換されたC1-4アルキル[例えば、エチル、イソプロピル、1−フェニルエチル、フェネチル、ベンジル、−CH2−CO2Et、−CH2−CH2−CO2Et、
R3が水素、メチル、トリフルオロメチル、場合により置換されたフェニル(特にフェニル)、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−4−イル、場合により置換されたピリジニル(特にピリジン−3−イルまたは4−メチル−ピリジン−3−イル)または1−メタンスルホニルピペリジン−4−イルである式(Ib)の化合物が好ましい。
プロピル、テトラヒドロピラン−4−イル、場合により置換されたピリジニル(特にピリジン−3−イルまたは4−メチル−ピリジン−3−イル)または1−メタンスルホニルピペリジン−4−イルであり;そして、R4が場合により置換されたフェニル[特にフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−フルオロメチルおよび4−メトキシフェニル]である式(Ib)の化合物;およびその相当するN−オキシド、そのプロドラッグ;および、このような化合物の製薬上許容しうる塩または溶媒和物(例えば水和物)およびそのN−オキシドおよびそのプロドラッグである。
R3が水素、メチル、トリフルオロメチル、場合により置換されたフェニル(特にフェニル)、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−4−イル、場合により置換されたピリジニル(特にピリジン−3−イルまたは4−メチル−ピリジン−3−イル)または1−メタンスルホニルピペリジン−4−イルである式(Ic)の化合物が好ましい。
(i)場合により置換されたアリール、特に場合により置換されたフェニル[例えば、4−トリフルオロメチルフェニル]であるか;または、
(ii)場合により置換されたヘテロアリール[例えば5−(ピリジン−2−イル)チオフェン−2−イル]である、式(Ic)の化合物が好ましい。
本発明は特にR3が水素、メチル、トリフルオロメチル、場合により置換されたアリール、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−4−イル、場合により置換されたピリジニル(特にピリジン−3−イルまたは4−メチル−ピリジン−3−イル)または1−メタンスルホニルピペリジン−4−イルである上記定義の式(ICC)の化合物に関する。
本発明は特にR3が場合により置換されたアリールである上記定義の式(ICC)の化合物に関する。
本発明は特にR4CがNHR4を示し、ここでR4はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は場合により置換されている上記定義の式(ICC)の化合物に関する。
本発明は特にR4CがNHR4を示し、ここでR4はアルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、これらは全て場合により置換されている上記定義の式(ICC)の化合物に関する。
R4CがNHR4を示し、ここでR4は場合により置換されたアルキル;それ自体が場合により置換されているフェニルで場合により置換されたシクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;フェニルアルキル;シクロアルキルアルキル;ヘテロアリールアルキル;ヘテロシクロアルキルアルキル;ヘテロアリール;または、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたピペリジルおよびモルホリノから選択される置換基1個またはそれ以上で場合により置換されたフェニル;ハロゲン;遊離、塩化またはエステル化されたカルボキシ;場合により置換されたアルコキシ;場合により置換されたカルボニルである、上記定義の式(ICC)の化合物;およびその相当するN−オキシド、そのプロドラッグ;および、このような化合物の製薬上許容しうる塩または溶媒和物(例えば水和物)およびそのN−オキシドおよびそのプロドラッグに関する。
R4CがNHR4を示し、ここでR4は遊離、塩化またはC1−4アルキルでエステル化されたカルボキシにより場合により置換されたアルキル;シクロアルキル(特にそれ自体場合により置換されているフェニルにより場合により置換されたシクロペンチルまたはシクロプロピル);ヘテロシクロアルキル(特にテトラヒドロピラン);フェニルアルキル;シクロアルキルアルキル(特にシクロペンチルアルキル);ヘテロアリールアルキル;ヘテロシクロアルキルアルキル;ヘテロアリール(特にフリル、ジヒドロイソキノリニル、ただし場合によりアルキルまたはヒドロキシアルキルにより置換されたもの);またはそれ自体ピペリジルにより場合により置換されたアルキル、あるアルキルピペリジルおよびモルホリノから選択される置換基1個またはそれ以上で場合により置換されたフェニル;ハロゲン;遊離、塩化またはエステル化されたカルボキシ;遊離、塩化またはエステル化されたカルボキシまたはモルホリノによりそれ自体場合により置換されているアルコキシ;アルキルピペラジニルカルボニル;アルキルピペリジルカルボニル;アルキルジアゼパンカルボニルである、上記定義の式(ICC)の化合物;およびその相当するN−オキシド、そのプロドラッグ;および、このような化合物の製薬上許容しうる塩または溶媒和物(例えば水和物)およびそのN−オキシドおよびそのプロドラッグに関する。
R3が水素、メチル、トリフルオロメチル、場合により置換されたフェニル(特にフェニル)、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−4−イル、場合により置換されたピリジニル(特にピリジン−3−イルまたは4−メチル−ピリジン−3−イル)または1−メタンスルホニルピペリジン−4−イルである式(Id)の化合物が好ましい。
(i)場合により置換されたアリール、特に場合により置換されたフェニル(例えば4−クロロフェニル、4−シアノフェニル、4−フルオロフェニル、4−メタンスルホニルフェニル、4−メトキシフェニル、4−メチルフェニル、4‐ニトロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル)であるか;または、
(ii)場合により置換されたヘテロアリール(例えば5−(オキサゾール−3−イル)−チオフェン−2−イル、ピリジン−4−イルおよび5−ピリジン−2−イルチオフェン−5−イル)である、式(Id)の化合物が好ましい。
R2がクロロまたはシアノである式(Ie)の化合物が好ましい。
R3がシクロプロピルである式(Ie)の化合物が好ましい。
R3が水素、メチル、トリフルオロメチル、場合により置換されたフェニル(特にフェニル)、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−4−イル、場合により置換されたピリジニル(特にピリジン−3−イルまたは4−メチル−ピリジン−3−イル)または1−メタンスルホニルピペリジン−4−イルである式(If)の化合物が好ましい。
R4が場合により置換されたヘテロアリール(例えばベンゾチアゾール−2−イルおよびベンゾオキサゾール−2−イル)である式(If)の化合物が好ましい。
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−メトキシフェニル)アミド],実施例1(a);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−p−トリルアミド,実施例1(b);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−フェニルアミド,実施例1(c);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−トリフルオロメトキシフェニル)アミド],実施例1(d);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−フルオロフェニル)アミド],実施例1(e);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−エチルフェニル)アミド],実施例1(f);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−メトキシフェニル)アミド],実施例1(g);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド],実施例1(h);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−フラン−2−イルアミド,実施例1(j);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−イソプロピルフェニル)アミド],実施例
1(k);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(2−フルオロフェニル)アミド],実施例1(l);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(2−クロロフェニル)アミド],実施例1(m);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸2−[(4−アセチルフェニル)アミド]8−アミド,実施例1(n);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−フルオロフェニル)アミド],実施例1(o);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(2,6−ジフルオロフェニル)アミド],実施例1(p);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−ベンジルアミド],実施例1(r);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸2−[(3−アセチルフェニル)アミド]8−アミド,実施例1(s);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−シクロヘキシルアミド,実施例1(t);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−シアノフェニル)アミド],実施例1(u);
3−[(8−カルバモイル−7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)アミノ]プロピオン酸エチルエステル,実施例1(v);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−エチルアミド,実施例1(w);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−m−トリルアミド,実施例1(x);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−イソプロピルアミド],実施例1(y);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−シクロペンチルメチルアミド,実施例1(aa);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−フェノキシフェニル)アミド],実施例1(ab);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−クロロフェニル)アミド],実施例1(ac
);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)アミド],実施例1(ad);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(2−チオフェン−2−イルエチル)アミド],実施例1(ae);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(2−メトキシフェニル)アミド],実施例1(af);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)アミド],実施例1(ag);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(2,5−ジフルオロフェニル)アミド],実施例1(ai);
4−[(8−カルバモイル−7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)アミノ]安息香酸エチルエステル,実施例1(aj);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−ベンジルオキシフェニル)アミド],実施例1(ak);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(テトラヒドロピラン−4−イル)アミド],実施例1(al);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−メタンスルホニルフェニル)アミド],実施例1(am);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−ナフタレン−1−イルアミド,実施例1(an);
[(8−カルバモイル−7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル,実施例1(ao);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−チオフェン−2−イルアミド,実施例1(aq);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[4−(トリフルオロメチルフェニル)アミド],実施例1(ar);
3−[(8−カルバモイル−7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)アミノ]安息香酸エチルエステル,実施例1(as);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミド]
,実施例1(at);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−ピリジン−3−イルアミド,実施例2(a);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(2,4,6−トリフルオロフェニル)アミド],実施例2(b);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3,4−ジフルオロフェニル)アミド],実施例2(c);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(2,3,4−トリフルオロフェニル)アミド],実施例2(e);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−シアノフェニル)アミド],実施例2(f);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−シクロペンチルアミド,実施例2(g);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−チアゾール−2−イルアミド,実施例2(h);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)アミド],実施例2(i);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−モルホリン−4−イルメチルフェニル)アミド],実施例2(j);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−モルホリン−4−イルフェニル)アミド],実施例2(k);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル]アミド},実施例2(l)
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(4−メチル[1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)フェニル]アミド},実施例2(n);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[3−(4−メチル[1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)フェニル]アミド},実施例2(o);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]アミド},実施例2(p);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(4−イソプロピルピペラジン−1−カル
ボニル)フェニル]−アミド},実施例2(q);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(4−イソプロピル[1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)フェニル]アミド},実施例2(r);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(3−ジメチルアミノプロポキシ)フェニル]アミド},実施例2(s);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−インダン−2−イルアミド,実施例2(t);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[1−(モルホリン−4−カルボニル)ピペリジン−4−イル]アミド},実施例2(v);
4−[(8−カルバモイル−7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル,実施例2(w);
7−クロロ−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−フルオロフェニル)アミド,実施例3;
7−クロロ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−メタンスルホニルフェニル)アミド],実施例4(a);
7−クロロ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−フルオロフェニル)アミド],実施例4(b);
7−クロロ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(テトラヒドロピラン−4−イル)アミド],実施例4(c);
4−[(8−カルバモイル−7−クロロ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)アミノ]安息香酸エチルエステル,実施例4(d);
7−クロロ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド],実施例4(f);
7−クロロ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−トリフルオロメチルフェニル)アミド],実施例4(g);
7−クロロ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−シアノフェニル)アミド],実施例5;
7−クロロ−6−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−フルオロフェニル)アミド],実施例6;
7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−フルオロフェニル)アミド],実施例7(a);
7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−メトキシフェニル)アミド],実施例7(b);
7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−フルオロフェニル)アミド],実施例7(c);
7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−メタンスルホニルフェニル)アミド],実施例7(e);
7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(テトラヒドロピラン−4−イル)アミド],実施例7(f);
7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−tert−ブチルアミド,実施例7(g);
7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−シアノフェニル)アミド],実施例7(h);
7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−トリフルオロメチルフェニル)アミド],実施例7(i);
7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド],実施例7(j);
(±)−トランス−7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(2−フェニルシクロプロピル)アミド],実施例7(k);
7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−ピリジン−3−イルアミド,実施例8(a);
7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−シクロペンチルアミド,実施例8(c);
(±)7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−exo−ビシクロ[2.2.1.]ヘプタ−2−イルアミド,実施例8(d);
(±)7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−endo−ビシクロ[2.2.1.]ヘプタ−2−イルアミド,実施例8(e);
7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)アミド],実施例8(f);
7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル
)フェニル]アミド},実施例8(g);
7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]アミド},実施例8(h);
7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(モルホリン−4−イル−アセチル)−フェニル]−アミド},実施例8(i);
7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−ピリジン−4−イルアミド,実施例8(k);
7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−インダン−2−イルアミド,実施例8(l);
7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−キノリン−6−イルアミド,実施例8(m);
7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−クロロフェニル)アミド],実施例8(n);
7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[1−(モルホリン−4−カルボニル)ピペリジン−4−イル]アミド},実施例8(o);
4−[(8−カルバモイル−7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル,実施例8(p);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−フルオロフェニル)アミド],実施例9(a);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(テトラヒドロピラン−4−イル)アミド],実施例9(b);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−クロロフェニル)アミド],実施例9(d);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−メタンスルホニルフェニル)アミド],実施例9(e);
(±)トランス−7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(2−フェニルシクロプロピル)アミド],実施例9(f);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミド],実施例9(g);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−トリフルオロメチルフェニル)アミ
ド],実施例9(h);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド],実施例9(i);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−シクロヘキシルアミド,実施例9(j);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル]アミド},実施例10(a);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)アミド],実施例10(b);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]アミド},実施例10(c);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]アミド},実施例10(d);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]アミド},実施例10(e);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−シアノフェニル)アミド],実施例10(f);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3,4−ジフルオロフェニル)アミド],実施例10(g);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−キノリン−6−イルアミド,実施例10(i);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−メチルスルファニルフェニル)アミド],実施例10(j);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−シアノフェニル)アミド],実施例10(k);
{4−[(8−カルバモイル−7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸エチルエステル,実施例10(l);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−ピリジン−3−イルアミド,実施例10(m)
;
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸2−[(4−アセチルフェニル)アミド]8−アミド,実施例10(n);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−インダン−2−イルアミド,実施例10(o);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−ピリジン−4−イルアミド,実施例10(q);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]アミド},実施例10(r);
4−[(8−カルバモイル−7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル,実施例10(s);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(1−ベンゾイルピペリジン−4−イル)アミド],実施例10(t);
7−シアノ−6−(2−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−フルオロフェニル)アミド],実施例11(a);
7−シアノ−6−(2−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(テトラヒドロピラン−4−イル)アミド],実施例11(b);
4−[(8−カルバモイル−7−シアノ−6−(2−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)アミノ]安息香酸エチルエステル,実施例11(c);
7−シアノ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−メタンスルホニルフェニル)アミド],実施例12(b);
7−シアノ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド],実施例12(c);
7−シアノ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−トリフルオロメチルフェニル)アミド],実施例12(d);
7−シアノ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−シアノフェニル)アミド],実施例13;
7−シアノ−6−(1−メタンスルホニルピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−フ
ルオロフェニル)アミド],実施例14(a);
7−シアノ−6−(1−メタンスルホニルピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ
−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(テトラヒドロピラン−4−イル)アミド,実施例14(b);
4−[(8−カルバモイル−7−シアノ−6−(1−メタンスルホニルピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)アミノ]安息香酸エチルエステル,実施例14(c);
7−クロロ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−フルオロフェニル)アミド],実施例16(a);
7−クロロ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−トリフルオロメチルフェニル)アミド],実施例16(b);
(±)−トランス−7−クロロ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(2−フェニルシクロプロピル)アミド],実施例16(c);
7−クロロ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド],実施例16(d);
7−クロロ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−シアノフェニル)アミド],実施例17(a);
7−クロロ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−キノリン−6−イルアミド,実施例17(b);
7−クロロ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−インダン−2−イルアミド,実施例17(c);
7−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−フルオロフェニル)アミド],実施例18(a);
7−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−トリフルオロメチルフェニル)アミド],実施例18(b);
7−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド],実施例18(c);
(±)−トランス−7−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(2−フェニルシクロプロピル)アミド],実施例18(d);
7−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)フェニル]アミド},実施例19(a);
7−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−インダン−2−イルアミド,実施例19(b);
7−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−シアノフェニル)アミド],実施例19(c);
7−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−イル)アミド],実施例20;
7−クロロ−6−(4−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド],実施例21(b);
(±)−トランス−7−クロロ−6−(4−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(2−フェニルシクロプロピル)アミド],実施例21(c);
7−クロロ−6−(4−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−キノリン−6−イルアミド,実施例22(a);
7−クロロ−6−(4−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−シアノフェニル)アミド,実施例22(b);
7−クロロ−6−(4−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−インダン−2−イルアミド,実施例22(c);
4−{[8−カルバモイル−7−クロロ−6−(4−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル,実施例22(d);
7−シアノ−6−(4−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−トリフルオロメチルフェニル)アミド],実施例23;
7−シアノ−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−トリフルオロメチルフェニル)アミド],実施例24(b);
7−シアノ−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−フルオロフェニル)アミド],実施例24(c);
(±)−トランス−7−シアノ−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(2−フェニルシクロプロピル)アミド],実施例24(d);
7−シアノ−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(5−メチルチオフェン−2−イル)アミド],実施例24(e);
7−シアノ−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−キノリン−6−イルアミ
ド,実施例25(a);
7−シアノ−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロ
ロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−インダン−2−イルアミド,実施例25(b);
7−シアノ−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−シアノフェニル)アミド],実施例25(c);
7−シアノ−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−トリフルオロメチルフェニル)アミド],実施例26;
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)アミド],実施例27(a);
7−クロロ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)アミド],実施例27(b);
7−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)アミド],実施例27(c);
7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)アミド],実施例27(d);
7−シアノ−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)アミド],実施例27(e);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)アミド],実施例27(f);
4−[(8−カルバモイル−7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)アミノ]安息香酸,実施例28(b);
4−[(8−カルバモイル−7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)アミノ]安息香酸,実施例28(c);
4−[(8−カルバモイル−7−クロロ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)アミノ]安息香酸,実施例28(d);
4−[(8−カルバモイル−7−シアノ−6−(2−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)アミノ]安息香酸,実施例28(e);
4−[(8−カルバモイル−7−シアノ−6−(1−メタンスルホニルピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)アミノ]安息香酸,実施例28(f);
3−[(8−カルバモイル−7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピ
ロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)アミノ]安息香酸,実施例28(g);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(2−ヒドロキシフェニル)アミド],実施例29(a);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−ヒドロキシフェニル)アミド],実施例29(b);
7−クロロ−2−(3−シクロペンチルプロピオニル)−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド,実施例30(b);
7−クロロ−2−フェノキシアセチル−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド,実施例30(c);
7−クロロ−2−(モルホリン−4−カルボニル)−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド,実施例30(d);
7−クロロ−6−フェニル−2−(チオフェン−2−イルアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド,実施例30(e);
7−クロロ−2−[(4−メトキシフェニル)アセチル]−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド,実施例30(f);
7−クロロ−2−(フラン−2−カルボニル)−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド,実施例30(g);
7−クロロ−6−フェニル−2−(チオフェン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド,実施例30(h);
7−クロロ−6−フェニル−2−(5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド,実施例30(i);
7−クロロ−6−フェニル−2−(チオフェン−2−スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド,実施例31(a);
2−ベンゼンスルホニル−7−クロロ−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド,実施例31(c);
7−クロロ−2−(4−クロロベンゼンスルホニル)−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド,実施例31(d);
7−クロロ−2−(3−シアノベンゼンスルホニル)−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド,実施例31(e);
7−クロロ−2−(4−シアノベンゼンスルホニル)−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド,実施例31(f);
7−クロロ−2−(2−フルオロベンゼンスルホニル)−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド,実施例31(g);
7−クロロ−6−フェニル−2−(3−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド,実施例31(h);
7−クロロ−2−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−6−フェニル−1,2,3,4
−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド,実施例31(i);
7−クロロ−2−(4−ニトロベンゼンスルホニル)−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド,実施例31(j);
7−クロロ−2−(4−メタンスルホニルベンゼンスルホニル)−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド,実施例31(k);
7−クロロ−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニル)−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド,実施例31(m);
7−クロロ−2−(5−イソオキサゾール−3−イルチオフェン−2−スルホニル)−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド,実施例31(n);
7−クロロ−6−フェニル−2−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド,実施例31(o);
7−クロロ−2−(3,4−ジクロロベンゼンスルホニル)−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド,実施例31(p);
7−クロロ−6−フェニル−2−(トルエン−3−スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド,実施例31(q);
7−クロロ−6−フェニル−2−(ピリジン−4−スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド,実施例31(r);
7−クロロ−2−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド,実施例31(s);
7−シアノ−6−シクロプロピル−2−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド,実施例32;
7−クロロ−6−ピリジン−3−イル−2−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド,実施例33;
7−クロロ−2−(5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド,実施例34(a);
7−クロロ−2−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド,実施例34(b);
7−クロロ−6−フェニル−2−フェニルスルファモイル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド,実施例35(a);
7−クロロ−2−(4−メトキシフェニルスルファモイル)−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド,実施例35(b);
7−クロロ−2−(4−トリフルオロメチルフェニルスルファモイル)−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド,実施例35(c);
7−クロロ−2−メチルスルファモイル−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド,実施例35(e);
8−カルバモイル−7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸フェニルエステル,実施例37;
7−クロロ−2−(4−メトキシフェニルチオカルバモイル)−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド,実施例38;
2−[(シアノイミノ)(4−メトキシフェニルアミノ)メチル]−7−クロロ−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド,実施例39;
6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−メトキシフェニル)アミド],実施例40;
7−クロロ−6−ピリジン−3−イル−8−チオカルバモイル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(4−フルオロフェニル)アミド,実施例41;
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]アミド},実施例42;
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(2−モルホリン−4−イルエチルカルバモイル)フェニル]アミド},実施例43;
7−シアノ−6−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩,実施例44(b);
2−ベンゾオキサゾール−2−イル−7−クロロ−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−8−カルボン酸アミド,実施例45(a);
2−ベンゾチアゾール−2−イル−7−クロロ−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド,実施例45(b)
および対応するN−オキサイド、そのプロドラッグおよびこのような化合物、そのN−オキサイドおよびそのプロドラッグの医薬として許容しうる塩並びに溶媒和物(例えば水和物)がある。
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−メトキシフェニル)アミド],(A38−B1−C1と表わされる化合物),実施例1(a);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−p−トリルアミド,(A16−B1−C1と表わされる化合物),実施例1(b);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−フェニルアミド,(A57−B1−C1と表わされ
る化合物),実施例1(c);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−フルオロフェニル)アミド],(A50−B1−C1と表わされる化合物),実施例1(e);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−エチルフェニル)アミド],(A18−B1−C1と表わされる化合物),実施例1(f);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−メトキシフェニル)アミド],(A39−B1−C1と表わされる化合物),実施例1(g);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド],(A21−B1−C1と表わされる化合物),実施例1(h);
(±)トランス−7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(2−フェニルシクロプロピル)アミド],(A77−B1−C1と表わされる化合物),実施例1(i);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−フラン−2−イルアミド,(A64−B1−C1と表わされる化合物),実施例1(j);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−イソプロピルフェニル)アミド],(A19−B1−C1と表わされる化合物),実施例1(k);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−フルオロフェニル)アミド],(A47−B1−C1と表わされる化合物),実施例1(o);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−クロロフェニル)アミド],実施例1(q);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−シクロヘキシルアミド,(A76−B1−C1と表わされる化合物),実施例1(t);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−シアノフェニル)アミド],(A30−B1−C1と表わされる化合物),実施例1(u);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−m−トリルアミド,(A17−B1−C1と表わされる化合物),実施例1(x);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3,4−ジクロロフェニル)アミド],(A74−B1−C1と表わされる化合物),実施例1(z);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−フェノキシフェニル)アミド],(A34
−B1−C1と表わされる化合物),実施例1(ab);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)アミド],(A72−B1−C1と表わされる化合物),実施例1(ad);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(2,5−ジフルオロフェニル)アミド],(A75−B1−C1と表わされる化合物),実施例1(ai);
4−[(8−カルバモイル−7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)アミノ]安息香酸エチルエステル,実施例1(aj);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−ベンジルオキシフェニル)アミド],(A43−B1−C1と表わされる化合物),実施例1(ak);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−メタンスルホニルフェニル)アミド],(A55−B1−C1と表わされる化合物),実施例1(am);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−チオフェン−2−イルアミド,(A65−B1−C1と表わされる化合物),実施例1(aq);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[4−(トリフルオロメチルフェニル)アミド],(A20−B1−C1と表わされる化合物),実施例1(ar);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミド],(A73−B1−C1と表わされる化合物),実施例1(at);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−ピリジン−3−イルアミド,(A62−B1−C1と表わされる化合物),実施例2(a);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3,4−ジフルオロフェニル)アミド],(A71−B1−C1と表わされる化合物),実施例2(c);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−シアノフェニル)アミド],(A29−B1−C1と表わされる化合物),実施例2(f);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−チアゾール−2−イルアミド,(A63−B1−C1と表わされる化合物),実施例2(h);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)アミド],(A22−B1−C1と表わされる化合物),実施例2(i);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−モルホリン−4−イルメチルフェニル)ア
ミド],(A23−B1−C1と表わされる化合物),実施例2(j);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル]アミド},(A1−B1−C1と表わされる化合物),実施例2(l);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル]アミド},(A6−B1−C1と表わされる化合物),実施例2(m);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(4−メチル[1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)フェニル]アミド},(A9−B1−C1と表わされる化合物),実施例2(n);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[3−(4−メチル[1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)フェニル]アミド},(A8−B1−C1と表わされる化合物),実施例2(o);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]アミド},(A35−B1−C1と表わされる化合物),実施例2(p);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)フェニル]−アミド},(A2−B1−C1と表わされる化合物),実施例2(q);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(3−ジメチルアミノプロポキシ)フェニル]アミド},(A44−B1−C1と表わされる化合物),実施例2(s);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−インダン−2−イルアミド,(A58−B1−C1と表わされる化合物),実施例2(t);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−キノリン−6−イルアミド,(A60−B1−C1と表わされる化合物),実施例2(u);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[1−(モルホリン−4−カルボニル)ピペリジン−4−イル]アミド},(A79−B1−C1と表わされる化合物),実施例2(v);
4−[(8−カルバモイル−7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル,(A78−B1−C1と表わされる化合物),実施例2(w);
7−クロロ−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−フルオロフェニル)アミド,(A47−B1−C3と表わされる化合物),実施例3;
ミド],(A55−B1−C6と表わされる化合物),実施例4(a);
4−[(8−カルバモイル−7−クロロ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)アミノ]安息香酸エチルエステル,実施例4(d);
7−クロロ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−シアノフェニル)アミド],(A30−B1−C6と表わされる化合物),実施例4(e);
7−クロロ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド],(A21−B1−C6と表わされる化合物),実施例4(f);
7−クロロ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−トリフルオロメチルフェニル)アミド],(A20−B1−C6と表わされる化合物),実施例4(g);
7−クロロ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−シアノフェニル)アミド],(A29−B1−C6と表わされる化合物),実施例5;
7−クロロ−6−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−フルオロフェニル)アミド],(A50−B1−C7と表わされる化合物),実施例6;
7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−フルオロフェニル)アミド],(A50−B2−C1と表わされる化合物),実施例7(a);
4−[(8−カルバモイル−7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)アミノ]安息香酸エチルエステル,実施例7(d);
7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−メタンスルホニルフェニル)アミド],(A55−B2−C1と表わされる化合物),実施例7(e);
7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−シアノフェニル)アミド],(A30−B2−C1と表わされる化合物),実施例7(h);
7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−トリフルオロメチルフェニル)アミド],(A20−B2−C1と表わされる化合物),実施例7(i);
7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−ピリジン−3−イルアミド,(A61−B2−C1と表わされる化合物),実施例8(a);
7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)アミド],(A22−B2−C1と表わされる化合物),実施例8(f);
7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フ
ェニル]アミド},(A46−B2−C1と表わされる化合物),実施例8(h);
7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(モルホリン−4−イル−アセチル)−フェニル]−アミド},(A15−B2−C1と表わされる化合物),実施例8(i);
7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−シアノフェニル)アミド],(A29−B2−C1と表わされる化合物),実施例8(j);
7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−ピリジン−4−イルアミド,(A61−B2−C1と表わされる化合物),実施例8(k);
7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−インダン−2−イルアミド,(A58−B2−C1と表わされる化合物),実施例8(l);
7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−キノリン−6−イルアミド,(A60−B2−C1と表わされる化合物),実施例8(m);
4−[(8−カルバモイル−7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル,(A78−B2−C1と表わされる化合物),実施例8(p);
4−[(8−カルバモイル−7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)アミノ]安息香酸エチルエステル,実施例9(c);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−クロロフェニル)アミド],(A48−B2−C2と表わされる化合物),実施例9(d);
(±)トランス−7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(2−フェニルシクロプロピル)アミド],(A77−B2−C2と表わされる化合物),実施例9(f);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミド],(A73−B2−C2と表わされる化合物),実施例9(g);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−トリフルオロメチルフェニル)アミド],(A20−B2−C2と表わされる化合物),実施例9(h);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド],(A21−B2−C2と表わされる化合物),実施例9(i);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−モルホリン−4−イルメチルフェニ
ル)アミド],(A22−B2−C2と表わされる化合物),実施例10(b);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]アミド},(A25−B2−C2と表わされる化合物),実施例10(c);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]アミド},(A46−B2−C2と表わされる化合物),実施例10(d);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]アミド},(A4−B2−C2と表わされる化合物),実施例10(e);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−シアノフェニル)アミド],(A29−B2−C2と表わされる化合物),実施例10(f);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3,4−ジフルオロフェニル)アミド],(A71−B2−C2と表わされる化合物),実施例10(g);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−キノリン−6−イルアミド,(A60−B2−C2と表わされる化合物),実施例10(i);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−メチルスルファニルフェニル)アミド],(A56−B2−C2と表わされる化合物),実施例10(j);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−シアノフェニル)アミド],(A30−B2−C2と表わされる化合物),実施例10(k);
{4−[(8−カルバモイル−7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸エチルエステル,実施例10(l);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−ピリジン−3−イルアミド,(A62−B2−C2と表わされる化合物),実施例10(m);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸2−[(4−アセチルフェニル)アミド]8−アミド,(A12−B2−C2と表わされる化合物),実施例10(n);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−インダン−2−イルアミド,(A58−B2−C2と表わされる化合物),実施例10(o);
4−[(8−カルバモイル−7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル,(A78−B2−C2と表わされる化合物),実施例10(
s);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(1−ベンゾイルピペリジン−4−イル)アミド],(A84−B2−C2と表わされる化合物),実施例10(t);
7−シアノ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−メタンスルホニルフェニル)アミド],(A55−B2−C6と表わされる化合物),実施例12(b);
7−シアノ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−トリフルオロメチルフェニル)アミド],(A20−B2−C6と表わされる化合物),実施例12(d);
7−シアノ−6−(1−メタンスルホニルピぺリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−フルオロフェニル)アミド],(A47−B2−C9と表わされる化合物),実施例12(a);
7−シアノ−6−(1−メタンスルホニルピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−シアノフェニル)アミド],(A29−B2−C6と表わされる化合物),実施例15;
7−クロロ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−トリフルオロメチルフェニル)アミド],(A20−B1−C2と表わされる化合物),実施例16(b);
(±)−トランス−7−クロロ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(2−フェニルシクロプロピル)アミド],(A77−B1−C2と表わされる化合物),実施例16(c);
7−クロロ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−シアノフェニル)アミド],(A29−B1−C2と表わされる化合物),実施例17(a);
7−クロロ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−キノリン−6−イルアミド,(A60−B1−C2と表わされる化合物),実施例17(b);
7−クロロ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−インダン−2−イルアミド,(A58−B1−C2と表わされる化合物),実施例17(c);
7−クロロ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]アミド},(A2−B1−C2と表わされる化合物),実施例17(d);
7−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)フェニル]アミド},(A2−B1−C11と表わされる化合物),実施例19(a);
7−クロロ−6−(4−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−フルオロフェニル)アミド],(A47−B1−C4と表わされる化合物),実施例21(a);
7−クロロ−6−(4−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド],(A21−B1−C4と表わされる化合物),実施例21(b);
(±)−トランス−7−クロロ−6−(4−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(2−フェニルシクロプロピル)アミド],(A77−B1−C4と表わされる化合物),実施例21(c);
7−クロロ−6−(4−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−キノリン−6−イルアミド,(A60−B1−C4と表わされる化合物),実施例22(a);
7−クロロ−6−(4−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−シアノフェニル)アミド,(A29−B1−C4と表わされる化合物),実施例22(b);
7−シアノ−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド],(A21−B2−C3と表わされる化合物),実施例24(a);
7−シアノ−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−トリフルオロメチルフェニル)アミド],(A20−B2−C3と表わされる化合物),実施例24(b);
7−シアノ−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−フルオロフェニル)アミド],(A47−B2−C3と表わされる化合物),実施例24(c);
(±)−トランス−7−シアノ−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(2−フェニルシクロプロピル)アミド],(A77−B2−C3と表わされる化合物),実施例24(d);
7−シアノ−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(5−メチルチオフェン−2−イル)アミド],(A66−B2−C3と表わされる化合物),実施例24(e);
7−シアノ−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−インダン−2−イルアミド,(A58−B2−C3と表わされる化合物),実施例25(b);
7−シアノ−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−シアノフェニル)アミド],(A29−B2−C3と表わされる化合物),実施例25(c);
4−{[8−カルバモイル−7−シアノ−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル,(A78−B2−C3と表わされる化合物),実施例25(d);
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)アミド],(A59−B2−C2と表わされる化合物),実施例27(a);
7−クロロ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)アミド],(A59−B1−C2と表わされる化合物),実施例27(b);
7−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)アミド],(A59−B1−C11と表わされる化合物),実施例27(c);
7−シアノ−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)アミド],(A59−B2−C4と表わされる化合物),実施例27(e);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)アミド],(A59−B1−C1と表わされる化合物),実施例27(f);
4−[(8−カルバモイル−7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2a]ピラジン−2−カルボニル)アミノ]安息香酸,(A31−B2−C1と表わされる化合物),実施例28(a);
4−[(8−カルバモイル−7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2a]ピラジン−2−カルボニル)アミノ]安息香酸,(A31−B1−C2と表わされる化合物),実施例28(b);
4−[(8−カルバモイル−7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2a]ピラジン−2−カルボニル)アミノ]安息香酸,(A31−B2−C2と表わされる化合物),実施例28(c);
4−[(8−カルバモイル−7−クロロ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)アミノ]安息香酸,(A31−B1−C6と表わされる化合物),実施例28(d);
3−[(8−カルバモイル−7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)アミノ]安息香酸,(A31−B1−C1と表わされる化合物),実施例28(g);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−ヒドロキシフェニル)アミド],(A42−B1−C1と表わされる化合物),実施例29(b);
7−クロロ−2−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド,(A123−B1−C1と表わされる化合物),実施例31(s);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]アミド},(A4−B1−C1と表わされる化合物),実施例42;
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラ
ジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(2−モルホリン−4−イルエチルカルバモイル)フェニル]アミド},(A11−B1−C1と表わされる化合物),実施例43;
7−クロロ−6−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩,(A129−B1−C2と表わされる化合物),実施例44(a);
7−シアノ−6−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩,(A129−B2−C2と表わされる化合物),実施例44(b)
および、対応するN−オキサイド、そのプロドラッグ並びにこのような化合物、そのN−オキサイド、およびそのプロドラッグの医薬として許容される塩、および溶媒和物(例えば水和物)である。
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−メタンスルホニルフェニル)アミド],実施例1(a);
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル]アミド},実施例2(l)
および、対応するN−オキサイド、そのプロドラッグ、並びにこのような化合物、そのN−オキサイド、およびそのプロドラッグの医薬として許容される塩、および溶媒和物(例えば水和物)である。
本発明は、殊に次の式(ICC)の化合物に関するものである:
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(4−メチル[1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)フェニル]アミド}
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[3−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド}
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(1−メチル−ピペリド−4−イル−メチル)−フェニル]−アミド}
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)
フェニル]アミド}
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド22−{[2−(2−ヒドロキシ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル]−アミド}
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,
8−ジカルボン酸8−アミド)2−{[3−(1−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニル]−アミド}
− 7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−シクロペンチルメチルアミド
− 7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(2,4−ジフルオロフェニル)アミド]
− 7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−フラン−2−イルアミド
− 7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(2,6−ジフルオロフェニル)アミド]
− [(8−カルバモイル−7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル
− 7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−シクロペンチルアミド
− 7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−フルオロフェニル)アミド]
− 7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−シクロペンチルアミド
− {4−[(8−カルバモイル−7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−フェノキシ}−酢酸
− 7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]アミド}
− 7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)アミド]
− 7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−モルホリン−4−イルメチルフェニル)アミド]
− 7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(4−メチル[1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)フェニル]アミド}
− 7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[3−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド}
− 7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(1−メチル−ピペリド−4−イル−メチル)−フェニル]−アミド}
− (±)−トランス−7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(2−フェニルシクロプロピル)アミド]
− 7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−m−トリルアミド
− 7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−クロロフェニル)アミド]
− 7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−メトキシフェニル)アミド]
− 7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−フルオロフェニル)アミド]
− 7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(2−クロロフェニル)アミド]
− 4−[(8−カルバモイル−7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)アミノ]安息香酸
− 7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(テトラヒドロピラン−4−イル)アミド]
− 7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル]アミド}
− 7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[2−(2−ヒドロキシ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル]−アミド}
− 7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[3−(1−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニル]−アミド}
および、対応するN−オキサイド、そのプロドラッグ並びにこのような化合物、そのN−オキサイドおよびプロドラッグの医薬として許容しうる塩および溶媒和物(例えば水和物)に関するものである。
GF1Rの抑制のための本発明の特に好ましい化合物は式(ICC)の上記化合物である。
本発明の治療法の別の特定の実施態様は関節の炎症の治療である。
本明細書に記載する治療は予防的治療並びに確立された症状の治療を含むものとする。
特定のキナーゼ蛋白は細胞周期の事象の開始、進展および終了の中枢的役割を有するため、このようなキナーゼを阻害する分子は癌で観察されるような望ましくない細胞増殖を制限することが可能であると考えられる。
即ち本発明の生成物は一般的に使用される抗腫瘍剤の治療作用を増大させることもできる。
即ち本発明は上記定義した医薬品少なくとも1種を活性成分として含有する医薬組成物を包含する。このような本発明の医薬組成物はまた、適宜、他の抗有糸分裂医薬品、例えば、タキソール、シスプラチン、DNAインタカレーター等を活性成分として含有することができる。
直腸投与用の固体組成物は知られた方法で製剤され、本発明の化合物少なくとも1種を含有する坐剤を包含する。
ある。また一部の患者では、各特定の患者の生理学的必要性に従って一日当たり1〜4投与の頻度で長期間投与することが必要な場合もある。一般的に、活性生成物は一日当たり1〜4回経口投与してよい。当然ながら、一部の患者では、一日当たり1回または2回以下の投与を処方される必要がある。
本発明の要件はまた、キナーゼ蛋白の活性の脱調節を特徴とする疾患の治療または予防のための医薬品の調製のための上記定義した式(I)の生成物の使用に関する。
このような医薬品は特に哺乳類における疾患の治療または予防を意図していてよい。
本発明の要件はまた、キナーゼ蛋白がチロシンキナーゼ蛋白である上記定義した使用である。
EGFR、Fak、FLK−1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、flt−1、IGF−1R、KDR、PDGFR、tie2、VEGFR
から選択される上記定義した使用である。
本発明の要件は特にキナーゼ蛋白がIGF−1Rである上記定義した使用である。
本発明の要件はまた、キナーゼ蛋白が細胞培養物である上記定義した使用である。
本発明の要件はまた、キナーゼ蛋白が哺乳類である上記定義した使用である。
これらの癌のうち、固形腫瘍の治療および細胞毒性剤に耐性の癌の治療が対象となる。
これらの癌のうち、乳癌、胃癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、脳癌、喉頭癌、リンパ系癌、膀胱および前立腺を含む泌尿器癌、骨癌および膵臓癌の治療、特に乳癌、結腸癌または肺癌の治療が対照となる。
癌の化学療法を意図したこのような医薬品は単独または組み合わせて使用してよい。
本発明の生成物は特に、単独または化学療法または放射線療法と組み合わせて、或いは、例えば他の治療薬と組み合わせて投与してよい。
知られたキナーゼ阻害剤の例として、ブチロラクトン、フラボピリドールおよび2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−6−ベンジルアミノ−9−メチルプリン、別名オロムチンが挙げられる。
特に本発明はIGF1R阻害剤としての上記定義した式(I)の生成物に関する。
本発明はまたFAK阻害剤としての上記定義した式(I)の生成物に関する。
本発明は特にIGF1R阻害剤としての上記定義した式(ICC)の生成物に関する。
以下の表の化合物の調製は本発明の実験の部分において後述する通りであり、それぞれの相当する実施例番号は以下の表に記載する通りである。
式(I)の生成物である以下に記載する実施例は、本発明を説明するものであり、これを限定するものではない。
R4−N=C=O (II)
[式中、R4は前述の通り定義される]のイソシアネートとの反応により製造してよい。反応は好都合にはジクロロメタンのような不活性溶媒中、概ね室温の温度で行なってよい。
R4−NH2 (III)
[式中、R4は前述の通り定義される]の化合物をトリホスゲンと、ジクロロメタン中、約−70℃の温度で反応させ、その後、反応混合物をR2、R3、Z、nおよびmが前述の通り定義され、そしてR1が水素である式(I)の化合物で処理することにより製造してもよい。
R4−C(=O)−N3 (IV)
[式中、R4は前述の通り定義される]の酸アジドとの反応をトルエンのような不活性溶媒中、約120℃の温度で行なうことにより製造してもよい。この操作法はR1がR4−NH−C(=O)−であり、R4がヘテロアリールである式(I)の化合物の製造のために特に適している。
R4−N=C=S (V)
[式中、R4は前述の通り定義される]のイソチオシアネートとの反応により製造してよい。反応は好都合にはジクロロメタンのような不活性溶媒、概ね室温の温度で行なってよい。
R4−NH−C(=NCN)−OPh (VI)
[式中、R4は前述の通り定義される]の化合物との反応を概ね室温〜約50℃の温度で行なうことにより製造してよい。
R4−C(=O)-X1 (VII)
[式中、R4は前述の通り定義され、X1はヒドロキシ基またはハロゲン、好ましくは塩素原子である]の化合物と、R2、R3、Z、nおよびmが前述の通り定義され、そしてR1が水素である式(I)の化合物との反応により製造してよい。X1がヒドロキシである場合は、反応は標準的なペプチドカップリング操作法、例えば室温において、ジメチルホルムミド(またはテトラヒドロフラン)中のO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミン(またはトリエチルアミン)の存在下のカップリングにより実施してよい。X1がハロゲン原子である場合は、アシル化反応はトリエチルアミンのような塩基を使用しながら、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、概ね室温の温度で行なってよい。
R4−SO2Cl (VIII)
[式中、R4は前述の通り定義される]の化合物との反応を、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下、アセトニトリルのような不活性溶媒中、概ね室温〜約60℃の温度で行なうことにより製造してよい。
R4−NHSO2Cl (IX)
[式中、R4は前述の通り定義される]のスルファモイルフロリドとの反応を、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下、アセトニトリルのような不活性溶媒中、概ね室温の温度で行なうことにより製造してよい。
I)の化合物を、式R4−Xの化合物、ただしX2はハロゲン、好ましくは臭素または塩素原子であるものでアルキル化することにより製造してよい。アルキル化は好都合にはアルカリ金属炭酸塩(例えば炭酸カリウム)またはアルカリ金属炭酸水素塩(例えば重炭酸ナトリウム)のような塩基の存在下、アルコール(例えばイソプロパノール)および水の混合物のような不活性溶媒中、概ね室温〜約80℃の温度で行なってよい。この反応はR4がベンゾオキサゾール−2−イルおよびベンゾチアゾール−2−イルである化合物の製造に特に適している。R2、R3、Z、nおよびmが前述の通り定義され、そしてR1が水素である式(I)の化合物のX2がハロゲンである式R4−Xの化合物によるアルキル化はまた、アルカリ金属水素化物(例えば水素化ナトリウム)の存在下、ジメチルホルムミドのような不活性溶媒中、概ね室温〜約100℃の温度で行なってもよい。
ことにより同様に製造してよい。
[式中、R3、nおよびmは前述の通り定義される]の化合物と過酸化水素を水酸化ナトリウムの存在下に反応させることにより同様に製造してよい。
即ち、例えば、R1がカルボキシ基を含む式(I)の化合物は相当するエステルの加水分解により製造してよい。加水分解は好都合には、周囲温度〜約灌流温度の温度でジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を用いながら、水性/有機性溶媒混合物の存在下、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、またはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムのような塩基を用いながら、アルカリ加水分解を行なうことにより実施してよい。エステルの加水分解はまた約50℃〜約80℃の温度で、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような有機溶媒を用いて、水性/不活性有機溶媒混合物の存在下、塩酸のような無機酸を用いた酸加水分解により行なってもよい。
ような不活性担体に担持された適当な金属触媒、例えば白金またはパラジウムの存在下、好ましくはメタノールまたはエタノールのような溶媒中で行なってよい。
Y3Y4NH (XVII)
[式中、Y3およびY4は前述の通り定義される]の化合物との反応により製造してよい。反応は好都合には塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドおよび1−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、ジメチルホルムミドのような不活性溶媒中、概ね室温〜約60℃の温度で行なう。或いは、カップリング反応は、室温で、ジメチルホルムミド(またはテトラヒドロフラン)中のO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミン(またはトリエチルアミン)の存在下に行なってよい。
たは形成してよい。本発明の化合物の水和物は好都合には、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を用いて、水性/有機性の溶媒混合物から再結晶することにより製造される。
出発物質および中間体は知られた方法、例えば参考実施例に記載した方法またはその自明の化学的等価法を適用または適合させることにより製造してよい。
(i)下記式(1):
により製造してよい。
R3−C(=O)−X2 (4)
[式中、R3はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、X2はヒドロキシ基または−O−C(=O)−R3基またはハロゲン、好ましくは塩素原子である]の化合物との反応により製造してよい。X2がヒドロキシ基である場合は、反応は、標準的なペプチドカップリング法、例えば、室温でジクロロメタンのような不活性溶媒中、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドおよび4−ジメチルアミノピリジンの存在下のカップリングを用いて行なってよい。X2がハロゲン原子である場合は、アシル化反応は概ね室温の温度でジクロロメタンのような不活性溶媒中、トリエチルアミンのような塩基を用いて行なってよい。
ンイミドとの反応を、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、概ね室温の温度で行なうことにより製造してよい。
本発明は以下の説明のための実施例および参考実施例によりさらに例示するがこれにより限定されない。
(a)7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−メトキシフェニル)アミド]
元素分析値(C22H21ClN4O3・1.2H2O)
測定値:C 59.13、H 5.21、N 12.43%
計算値:C 59.18、H 5.28、N 12.55%
元素分析値(C21H19ClN4O2)
測定値:C 63.50、H 4.45、N 13.79%
計算値:C 63.88、H 4.85、N 14.19%
元素分析値(C22H18ClF3N4O3)
測定値:C 55.27、H 3.86、N 11.35%
計算値:C 55.18、H 3.79、N 11.70%
元素分析値(C21H18ClFN4O2)
測定値:C 60.91、H 3.97、N 13.59%
計算値:C 61.10、H 4.39、N 13.57%
元素分析値(C23H23ClN4O2)
測定値:C 65.02、H 5.50、N 13.05%
計算値:C 65.32、H 5.48、N 13.25%
元素分析値(C22H21ClN4O3・0.5H2O)
測定値:C 61.22、H 5.01、N 12.75%
計算値:C 60.90、H 5.11、N 12.91%
元素分析値(C22H18ClF3N4O2・H2O)
測定値:C 54.80、H 3.98、N 11.39%
計算値:C 54.95、H 4.19、N 11.65%
元素分析値(C24H23ClN4O2)
測定値:C 65.94、H 5.12、N 12.62%
計算値:C 66.28、H 5.33、N 12.88%
元素分析値(C19H17ClN4O3・0.5H2O)
測定値:C 57.70、H 4.45、N 13.87%
計算値:C 57.95、H 4.61、N 14.23%
元素分析値(C21H18ClFN4O2)
測定値:C 60.99、H 4.00、N 13.21%
計算値:C 61.10、H 4.39、N 13.57%
元素分析値(C21H18Cl2N4O2)
測定値:C 58.96、H 4.13、N 12.85%
計算値:C 58.75、H 4.23、N 13.05%
元素分析値(C23H21ClN4O3)
測定値:C 62.92、H 5.14、N 12.55%
計算値:C 63.23、H 4.84、N 12.82%
1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−フルオロフェニル)アミド]を製造した。融点258〜262℃。MS:415[MH]+、413[MH]+。
元素分析値(C21H18Cl2N4O2)
測定値:C 58.43、H 3.84、N 12.75%
計算値:C 58.75、H 4.23、N 13.05%
192℃。
元素分析値(C22H21ClN4O2)
測定値:C 64.86、H 4.91、N 13.55%
計算値:C 64.62、H 5.18、N 13.70%
元素分析値(C21H25ClN4O2・0.75H2O)
測定値:C 60.72、H 6.22、N 13.13%
計算値:C 60.86、H 6.45、N 13.52%
2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−シアノフェニル)アミド]を製造した。融点246〜248℃。MS:422[MH]+、420[MH]+。
ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−m−トリルアミドを製造した。融点216〜219℃。
元素分析値(C22H21ClN4O2)
測定値:C 64.30、H 5.18、N 13.56%
計算値:C 64.62、H 5.18、N 13.70%
元素分析値(C18H21ClN4O2)
測定値:C 59.77、H 5.94、N 15.15%
計算値:C 59.91、H 5.87、N 15.53%
元素分析値(C21H17Cl3N4O2)
測定値:C 54.58、H 3.46、N 11.83%
計算値:C 54.39、H 3.69、N 12.08%
ェニル)アミド]
元素分析値(C22H17Cl2F3N4O2)
測定値:C 53.12、H 3.66、N 11.25%
計算値:C 53.14、H 3.45、N 11.27%
2H)。
元素分析値(C22H21ClN4O3)
測定値:C 62.50、H 5.03、N 13.13%
計算値:C 62.19、H 4.98、N 13.19%
元素分析値(C23H17ClF6N4O2)
測定値:C 51.76、H 3.07、N 10.61%
計算値:C 52.04、H 3.23、N 10.55%
元素分析値(C21H17ClF2N4O2)
測定値:C 58.58、H 3.63、N 12.57%
計算値:C 58.54、H 3.98、N 13.00%
元素分析値(C24H23ClN4O4)
測定値:C 61.58、H 4.74、N 11.68%
計算値:C 61.74、H 4.97、N 12.00%
元素分析値(C28H25ClN4O3)
測定値:C 67.55、H 5.03、N 11.15%
計算値:C 67.13、H 5.03、N 11.18%
元素分析値(C20H23ClN4O3・0.3H2O)
測定値:C 58.91、H 6.10、N 13.62%
計算値:C 58.84、H 5.83、N 13.72%
元素分析値(C25H21ClN4O2)
測定値:C 67.18、H 4.41、N 12.56%
計算値:C 67.49、H 4.76、N 12.59%
元素分析値(C24H23ClN4O4・0.70H2O)
測定値:C 60.19、H 5.02、N 11.41%
計算値:C 60.11、H 5.13、N 11.68%
(a)7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−ピリジン−3−イルアミド
元素分析値(C20H18ClN5O2)
測定値:C 60.39、H 4.58、N 17.32%
計算値:C 60.69、H 4.58、N 17.69%
ン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(2,4,6−トリフルオロフェニル)アミド]
元素分析値(C21H17ClF2N4O2)
測定値:C 58.57、H 3.78、N 12.76%
計算値:C 58.54、H 3.98、N 13.00%
元素分析値(C21H16ClF3N4O2)
測定値:C 56.25、H 3.26、N 12.17%
計算値:C 56.20、H 3.59、N 12.48%
元素分析値(C22H18ClN5O2・1.6H2O)
測定値:C 58.78、H 4.70、N 15.82%
計算値:C 58.89、H 4.76、N 15.60%
ジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−シクロペンチルアミドを製造した。融点207〜209℃。
元素分析値(C20H23ClN4O2・0.5H2O)
測定値:C 60.80、H 5.99、N 13.89%
計算値:C 60.68、H 6.11、N 14.15%
元素分析値(C26H28ClN5O3・0.5H2O)
測定値:C 62.11、H 5.58、N 13.81%
計算値:C 62.08、H 5.81、N 13.92%
元素分析値(C25H26ClN5O3・H2O
測定値:C 60.10、H 5.45、N 13.95%
計算値:C 60.30、H 5.67、N 14.06%
反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチングする以外は上記実施例2(a)と同様に操作して、白色固体として7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル]アミド}を製造した。融点218〜220℃。
元素分析値(C27H29ClN6O3・1.5H2O)
測定値:C 59.28、H 5.58、N 14.98%
計算値:C 59.17、H 5.89、N 15.33%
元素分析値(C28H31ClN6O3・0.2H2O)
測定値:C 62.36、H 6.00、N 15.22%
計算値:C 62.44、H 5.88、N 15.60%
7.22-7.08 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 6.86-6.70 (bs, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.50-4.37 (m, 1H), 3.78 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.13 (dd, 2H)および2.84 (dd, 2H)。
7−クロロ−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−フルオロフェニル)アミド]
(a)7−クロロ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−メタンスルホニルフェニル)アミド]
元素分析値(C20H17ClFN5O2)
測定値:C 57.90、H 3.85、N 16.90%
計算値:C 58.05、H 4.14、N 16.92%
元素分析値(C19H22ClN5O3)
測定値:C 56.04、H 5.54、N 16.98%
計算値:C 56.51、H 5.49、N 17.34%
ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−シアノフェニル)アミド]を製造した。融点242〜246℃。
元素分析値(C21H17ClN6O2・1.1H2O)
測定値:C 57.34、H 4.21、N 18.70%
計算値:C 57.24、H 4.39、N 19.07%
7−クロロ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−シアノフェニル)アミド]
元素分析値(C21H17ClN6O2・0.25H2O)
測定値:C 59.24、H 4.04、N 19.60%
計算値:C 59.30、H 4.15、N 19.76%
7−クロロ−6−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−フルオロフェニル)アミド]
元素分析値(C16H16ClFN4O2・H2O)
測定値:C 52.09、H 4.41、N 14.96%
計算値:C 52.11、H 4.92、N 15.19%
(a)7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−フルオロフェニル)アミド]
元素分析値(C22H18FN5O2・0.25MeOH)
測定値:C 64.86、H 4.32、N 17.07、F 4.61%
計算値:C 64.94、H 4.66、N 17.01、F 4.62%
元素分析値(C22H18FN5O2)
測定値:C 65.10、H 4.46、N 17.38%
計算値:C 65.50、H 4.50、N 17.36%
1H), 7.81 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.62-7.50 (m, 5H), 7.42-7.50 (bs, 1H), 7.15-6.96 (bs, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.84 (t, 2H)および3.14 (s, 3H)。
元素分析値(C21H23N5O3・0.5H2O)
測定値:C 62.40、H 6.12、N17.41%
計算値:C 62.67、H 6.01、N17.40%
元素分析値(C23H18N6O2・0.3H2O)
測定値:C 66.57、H 4.60、N19.96%
計算値:C 66.43、H 4.51、N20.21%
δ 9.21 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.67-7.34 (m, 8H), 7.19-6.98 (bs, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.04 (t, 2H)および3.84 (t, 2H)。
3−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを使用する以外は上記実施例7(a)と同様に操作して、白色固体として7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド]を製造した。融点216〜218℃。1H NMR [(CD3)2SO]:
δ 9.16 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.62-7.37 (m, 7H), 7.31 (d, 1H), 7.23-6.95 (bs, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.04 (t, 2H)および3.84 (t, 2H)。
酸8−アミド2−[(2−フェニルシクロプロピル)アミド]を製造した。融点168〜170℃。MS:448[MNa]+。
(a)7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−ピリジン−3−イルアミド
元素分析値(C21H18N6O2・1.7H2O)
測定値:C 60.70、H 5.15、N20.19%
計算値:C 60.48、H 5.17、N20.15%
元素分析値(C19H19N5O2・1.3H2O)
測定値:C 61.00、H 5.90、N18.48%
計算値:C 61.21、H 5.84、N18.78%
(bs, 1H), 7.10-6.80 (bs, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.99-3.87 (m, 3H), 3.66 (t, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 2H)および1.54-1.35 (m, 4H)。
元素分析値(C28H28N6O4・0.7H2O)
測定値:C 63.80、H 5.89、N 16.30%
計算値:C 64.04、H 5.64、N 16.00%
。融点168〜170℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.31 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.62-7.41 (m, 6H), 7.18-6.96 (bs, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.04 (t, 2H)および3.84 (t, 2H)。
元素分析値(C25H23N5O4・0.5H2O)
測定値:C 69.34、H 5.36、N 16.29%
計算値:C 69.11、H 5.57、N 16.12%
69〜270℃。MS:437[MH]+。
参考実施例60)を使用する以外は上記実施例8(a)と同様に操作して、白色固体として4−[(8−カルバモイル−7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステルを製造した。融点172〜174℃。MS:479[MH]+。
(a)7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−フルオロフェニル)アミド]
元素分析値(C19H18FN5O2)
測定値:C 61.85、H 4.61、N 18.87%
計算値:C 62.11、H 4.94、N 19.07%
元素分析値(C22H23N5O4)
測定値:C 62.91、H 5.90、N 16.75%
計算値:C 62.70、H 5.50、N 16.62%
リフルオロメチルフェニル)アミド]を製造した。融点247〜248℃。
元素分析値(C20H18F3N5O2)
測定値:C 57.98、H 4.17、N 16.96%
計算値:C 57.55、H 4.35、N 16.78%
元素分析値(C20H18F3N5O2)
測定値:C 57.46、H 4.44、N 16.76%
計算値:C 57.55、H 4.35、N 16.78%
(a)7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル]アミド}
95〜197℃。
元素分析値(C24H28N6O3・0.4H2O)
測定値:C 63.54、H 6.32、N 18.20%
計算値:C 63.25、H 6.37、N 18.44%
元素分析値(C25H30N6O4・0.5H2O)
測定値:C 61.80、H 6.25、N 17.20%
計算値:C 61.59、H 6.41、N 17.24%
元素分析値(C20H18N6O2・0.2H2O)
測定値:C 63.30、H 4.91、N 22.05%
計算値:C 63.55、H 4.91、N 22.23%
ロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−メチルスルァニルフェニル)アミド]を製造した。融点215〜217℃。MS:396[MH]+。
元素分析値(C22H23N5O2)
測定値:C 67.50、H 5.94、N 17.92%
計算値:C 67.85、H 5.95、N 17.98%
1−(4−アミノベンゾイル)−4−イソプロピルピペラジン(参考実施例52h)を使用する以外は上記実施例10(a)と同様に操作して、白色固体として7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]アミド}を製造した。融点174〜179℃(分解)。MS:504[MH]+。
(a)7−シアノ−6−(2−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−フルオロフェニル)アミド]
色固体として7−シアノ−6−(2−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(テトラヒドロピラン−4−イル)アミド]を製造した。融点136〜146℃。MS:409[MH]+。
エチル−4−イソシアナトベンゾエートを使用する以外は上記実施例11(a)と同様に操作して、白色固体として4−[(8−カルバモイル−7−シアノ−6−(2−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2a]ピラジン−2−カルボニル)アミノ]安息香酸エチルエステルを製造した。融点265〜266℃。MS:473[MH]+。
(a)7−シアノ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2[(4−フルオロフェニル)アミド]
元素分析値(C21H17FN6O2・0.5H2O)
測定値:C 61.03、H 4.20、N 20.01%
計算値:C 61.01、H 4.39、N 20.33%
元素分析値(C22H20N6O4S・0.75H2O)
測定値:C 55.00、H 4.15、N 17.42%
計算値:C 55.28、H 4.53、N 17.58%
元素分析値(C22H17F3N6O2・0.50H2O)
測定値:C 57.01、H 3.86、N 18.06%
計算値:C 57.02、H 3.91、N 18.13%
7−シアノ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−シアノフェニル)アミド]
(a)7−シアノ−6−(1−メタンスルホニルピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−フルオロフェニル)アミド]
7−シアノ−6−(1−メタンスルホニルピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−シアノフェニル)アミド]
(a)7−クロロ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−フルオロフェニル)アミド]
(a)7−クロロ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−シアノフェニル)アミド]
した。融点246〜248℃。MS:399[MH]+、401[MH]+。
(a)7−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−フルオロフェニル)アミド]
(a)7−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)フェニル]アミド}
52h)およびトリエチルアミン(0.18mL)の溶液で1時間かけて滴下処理した。−70℃でさらに45分間攪拌後、温度を−65℃未満に保持しながら、混合物を乾燥ジクロロメタン(10mL)中の7−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩(200mg、参考実施例24)およびトリエチルアミン(0.27mL)の懸濁液で処理した。−70℃でさらに2時間攪拌後、反応混合物をその後室温に戻し、1夜放置した。反応混合物を濾過し、固体を収集し、白色固体として7−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)フェニル]アミド}(171mg)を得た。融点249〜256℃。MS:475[MH]+、473[MH]+。
7−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−イル)アミド]
(a)7−クロロ−6−(4−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−フルオロフェニル)アミド]
ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド]
(a)7−クロロ−6−(4−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−キノリン−6−イルアミド
間かけて滴下処理した。−70℃でさらに15分間攪拌後、温度を−65℃未満に保持しながら、混合物を乾燥ジクロロメタン(4mL)中の7−クロロ−6−(4−メチルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミドビストリフルオロ酢酸塩(210mg、参考実施例28)およびトリエチルアミン(0.35mL)の懸濁液で処理した。その後反応混合物を室温に戻し、1夜放置した。反応混合物を濾過し、収集した固体をジクロロメタン、その後ペンタンで洗浄し、黄色固体として7−クロロ−6−(4−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−キノリン−6−イルアミド(23mg)を得た。融点221〜222℃。MS:463[MH]+、461[MH]+。
7−シアノ−6−(4−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−トリフルオロメチルフェニル)アミド]
(a)7−シアノ−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−トリフルオロメチルフェニル)アミド]
(a)7−シアノ−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−キノリン−6−イルアミド
7−シアノ−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−トリフルオロメチルフェニル)アミド]
38mg)の溶液で処理した。室温でさらに5時間攪拌後、反応混合物を濾過した。収集した固体をジクロロメタンで洗浄し、白色固体として7−シアノ−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−トリフルオロメチルフェニル)アミド](196mg)を得た。融点243〜246℃(分解)。MS:446[MH]+。
(a)7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)アミド]
元素分析値(C21H17ClF3N5O2)
測定値:C 53.99、H 3.61、N 14.77%
計算値:C 54.38、H 3.69、N 15.10%
(a)4−[(8−カルバモイル−7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2a]ピラジン−2−カルボニル)アミノ]安息香酸
元素分析値(C23H19N5O4・0.5H2O)
測定値:C 63.09、H 4.29、N 15.54%
計算値:C 63.00、H 4.60、N 15.98%
元素分析値(C22H19ClN4O4)
測定値:C 60.00、H 4.41、N 12.55%
計算値:C 60.21、H 4.36、N 12.77%
元素分析値(C20H19N5O4・0.75H2O)
測定値:C 59.05、H 4.87、N 16.80%
計算値:C 58.99、H 5.14、N 17.20%
元素分析値(C23H26N6O6S)
測定値:C 53.37、H 5.14、N 15.90%
計算値:C 53.69、H 5.09、N 16.33%
(a)7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(2−ヒドロキシフェニル)アミド]
(a)7−クロロ−2−(3−シクロヘキシルプロピオニル)−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド
して、白色固体として7−クロロ−2−(3−シクロペンチルプロピオニル)−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミドを製造した。融点172〜174℃。
元素分析値(C22H26ClN3O2)
測定値:C 66.11、H 6.69、N 10.47%
計算値:C 66.07、H 6.55、N 10.51%
造した。融点225〜229℃。MS:402[MH]+、400[MH]+。
元素分析値(C19H16ClN3O2S)
測定値:C 59.18、H 3.82、N 10.61%
計算値:C 59.14、H 4.18、N 10.89%
(a)7−クロロ−6−フェニル−2−(チオフェン−2−スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド
元素分析値(C18H16ClN3O3S2)
測定値:C 50.95、H 4.06、N 9.98%
計算値:C 51.24、H 3.82、N 9.96%
元素分析値(C20H18ClN3O3S)
測定値:C 57.37、H 4.22、N 9.93%
計算値:C 57.76、H 4.36、N 10.10%
元素分析値(C20H17Cl2N3O3S)
測定値:C 53.17、H 3.57、N 8.91%
計算値:C 53.34、H 3.80、N 9.33%
4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド
元素分析値(C21H17ClF3N3O3S・0.75H2O)
測定値:C 50.58、H 3.70、N 8.38%
計算値:C 50.71、H 3.75、N 8.45%
元素分析値(C20H17ClN4O5S)
測定値:C 51.97、H 3.66、N 11.84%
計算値:C 52.12、H 3.72、N 12.16%
元素分析値(C23H19ClF3N5O3S2・0.75H2O)
測定値:C 47.57、H 3.83、N 11.52%
計算値:C 47.34、H 3.54、N 12.00%
元素分析値(C20H16Cl3N3O3S)
測定値:C 49.37、H 3.31、N 8.49%
計算値:C 49.55、H 3.33、N 8.67%
元素分析値(C19H17ClN4O3S・0.5H2O)
測定値:C 53.19、H 3.84、N 12.90%
計算値:C 53.58、H 4.23、N 13.16%
元素分析値(C23H19ClN4O3S2・0.5H2O)
測定値:C 54.47、H 3.64、N 10.85%
計算値:C 54.38、H 3.97、N 11.03%
7−シアノ−6−シクロプロピル−2−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド
テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩[200mg、実施例44(b)]を、乾燥トリエチルアミン(0.16mL)、その後塩化4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル(142mg)で処理した。60℃で2.5時間攪拌後、反応混合物を室温に戻し、蒸発させた。残存物を酢酸エチル(40mL)および水(40ml)で処理した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発させた。残存物を酢酸エチルとペンタンの混合物(1:1、v/v)を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、白色固体として7−シアノ−6−シクロプロピル−2−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミドを得た。融点253〜256℃。1H NMR [(CDCl3]: δ 8.00 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 6.50-6.17 (bs, 1H), 5.71-5.29 (bs, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.15-1.01 (m, 2H)および0.98-0.85 (m, 2H)。
7−クロロ−6−ピリジン−3−イル−2−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド
元素分析値(C20H16ClF3N4O3S・0.9H2O)
測定値:C 47.90、H 3.22、N 10.96%
計算値:C 47.94、H 3.58、N 11.18%
(a)7−クロロ−2−(5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド
元素分析値(C17H15ClN4O3S2)
測定値:C 47.99、H 3.44、N 12.97%
計算値:C 48.28、H 3.58、N 13.25%
(a)7−クロロ−6−フェニル−2−フェニルスルファモイル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド
元素分析値(C20H19ClN4O3S)
測定値:C 55.44、H 4.34、N 12.78%
計算値:C 55.75、H 4.44、N 13.00%
)2SO]: δ 10.21 (s, 1H), 7.53-7.28 (m, 6H), 7.22-7.08 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.69 (t, 2H)および3.53 (t, 2H)。
8−カルバモイル−7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸フェニルエステル
元素分析値(C21H18ClN3O3)
測定値:C 63.52、H 4.45、N 10.31%
計算値:C 63.72、H 4.58、N 10.62%
7−クロロ−2−(4−メトキシフェニルチオカルバモイル)−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド
2−[(シアノイミノ)(4−メトキシフェニルアミノ)メチル]−7−クロロ−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド
6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−メトキシフェニル)アミド]
7−クロロ−6−ピリジン−3−イル−8−チオカルバモイル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸(4−フルオロフェニル)アミド
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]アミド}
7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(2−モルホリン−4−イルエチルカルバモイル)フェニル]アミド}
元素分析値(C26H31N7O4・0.75H2O)
測定値:C 60.09、H 5.99、N 18.91%
計算値:C 60.16、H 6.31、N 18.89%
(a)7−クロロ−6−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩
(a)2−ベンゾオキサゾール−2−イル−7−クロロ−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミド
7−クロロ−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン(60mL)中の8−カルバモイル−7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(2.75g、参考実施例2)の溶液をトリフルオロ酢酸(5.64mL)で処理した。室温でさらに3時間攪拌後、反応混合物をさらにトリフルオロ酢酸(0.5mL)で処理し、その後さらに1時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、得られた油状物をトルエンで共沸し、その後ジエチルエーテルで磨砕して、白色固体として標題化合物(2.61g)を得た。融点205〜208℃。
元素分析値(C16H15ClF3N3O3)
測定値:C 49.32、H 3.88、N 10.78%
計算値:C 49.30、H 3.88、N 10.78%
同様にして以下の物質を製造した。
7−クロロ−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピロ
ロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩(36mg)、白色固体
8−カルバモイル−7−クロロ−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(44mg、参考実施例2a)を使用。
7−クロロ−6−ピリジン−3−イル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミドビストリフルオロ酢酸塩(299mg)、白色固体、融点194〜196℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.44-9.24 (bs, 2H), 8.66 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.53-7.48 (bs, 1H), 7.00-6.82 (bs, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.00 (t, 2H)および3.51 (t, 2H)。
8−カルバモイル−7−クロロ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(214mg、参考実施例2b)を使用。
7−クロロ−6−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩(87mg)、白色固体
8−カルバモイル−7−クロロ−6−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(78mg、参考実施例2c)を使用。
8−カルバモイル−7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル
ジクロロメタン(300mL)中の8−カルバモイル−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(8.0g、参考実施例3)の溶液をN−クロロスクシンイミド(3.12g)で処理した。室温でさらに16時間攪拌後、反応混合物を水(50mL)で4回、その後塩水(50mL)で1回洗浄した。その後有機相を硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させた。残存物を酢酸エチルとペンタンの混合物(3:7、v/v)を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、白色固体として標題化合物(4.3g)を得た。融点183〜185℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 7.52-7.40 (m, 5H), 7.30 (bs, 1H), 6.80 (bs, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 1.43 (s, 9H)。
同様にして以下の物質を製造した。
8−カルバモイル−7−クロロ−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(55mg)、白色固体、融点229〜230℃。1H NMR [(CDCl3]: δ 6.80-6.62 (bs, 1H), 5.50-5.34 (bs, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.09 (dd, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.35-2.22 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)およびH2O吸収によりマスクされた2H。
50℃でアセトニトリル(25mL)中の8−カルバモイル−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(620mg、参考実施例3a)を使用。
8−カルバモイル−7−クロロ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピ
ロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(247mg)、白色固体、MS:379[MH]+、377[MH]+。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.68 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.40-7.26 (bs, 1H), 6.88-6.76 (bs, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.68 (t, 2H)および1.44 (s, 9H)。
50℃でアセトニトリル(36mL)中の8−カルバモイル−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(962mg、参考実施例3b)を使用。
8−カルバモイル−7−クロロ−6−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(83mg)、白色固体、Rf 0.08(シクロヘキサン:酢酸エチル 2:1)。1H NMR [(CDCl3] δ 6.75-6.65 (bs, 1H), 5.59-5.49 (bs, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.86-3.78 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。
8−カルバモイル−6−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(550mg、参考実施例3c)を使用。
8−カルバモイル−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル
メタノール(200mL)中の8−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(3.87g、参考実施例4(a))の溶液を水酸化ナトリウム10M水溶液(10.45mL)、その後過酸化水素27.5%w/w水溶液(0.74mL)で処理した。50℃で0.75時間攪拌後、反応混合物をさらに過酸化水素27.5%w/w水溶液(0.74mL)で処理した。さらに50℃で2時間攪拌後、その後反応混合物をさらに過酸化水素27.5%w/w水溶液(0.74mL)で処理した。さらに50℃で1.5時間攪拌後、反応混合物を室温に戻し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(20mL)で処理した。室温で15分間攪拌後、反応混合物を蒸発させ、その後酢酸エチル(650mL)および水(150mL)で処理した。有機相を分離し、水(150mL)で洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥した。その後有機相を蒸発させ、白色固体として標題化合物(4.06g)を得た。融点208〜210℃。MS:342[MH]+。
同様にして以下の物質を製造した。
8−カルバモイル−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(2.30g)、白色固体、融点247〜248℃。
元素分析値(C18H27N3O4)
測定値:C 62.06、H 7.87、N 11.92%
計算値:C 61.87、H 7.79、N 12.02%
8−シアノ−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(3.00g、参考実施例4a)を使用。
8−カルバモイル−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(4.60g)、白色固体、MS:343[MH]+。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.68 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.40-7.32 (bs, 1H), 6.86-6.76 (bs, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.68 (t, 2H)および1.44 (s, 9H)。
8−シアノ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(6.64g、参考実施例4b(a))を使用。
8−カルバモイル−6−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(570mg)、白色固体、MS:280[MH]+。1H NMR [(CDCl3]: δ 6.01 (s, 1H), 5.62 (bs, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.85-3.78 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)。
8−シアノ−6−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(820mg、参考実施例4c)を使用。
(a)8−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル
エタノール中の4−ベンゾイルピペラジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−エチルエステル(22.25g、参考実施例5)の溶液を水酸化ナトリウム10M水溶液(6.71mL)で処理した。室温でさらに5時間攪拌後、反応混合物を蒸発させ、残存物をトルエンで共沸し、得られた淡黄色固体(21.95g)をその後ジクロロメタン(350mL)に溶解し、塩化p−トルエンスルホニル(12.79g)で処理した。さらに10分間攪拌後、反応混合物を2−クロロアクリロニトリル(4.87mL)、その後トリエチルアミン(8.5mL)で処理した。さらに45分間攪拌後、反応混合物をさらにトリエチルアミン(8.5mL)で処理し、さらに60時間攪拌を続けた。その後反応混合物を水(160mL)で処理し、層を分離し、水相をさらに3回ジクロロメタン(160mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後蒸発させた。残存物を酢酸エチルとペンタンの混合物(1:9、v/v)を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付した。最初に溶離した物質を収集し、白色固体として標題化合物(5.30g)を得た。融点124〜146℃。
元素分析値(C19H21N3O2)
測定値:C 70.65、H 6.63、N 12.81%
計算値:C 70.57、H 6.55、N 12.99%
2番目に溶離した物質は以下の通りである。
同様にして以下の物質を製造した。
8−シアノ−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(8.72g)、黄色固体、融点144〜146℃。MS:332[MH]+。
4−(テトラヒドロピラン−4−カルボニル)ピペラジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−エチルエステル(19.05g、参考実施例5a)を使用。
(a)8−シアノ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(1.75g)、白色固体、Rf 0.16(酢酸エチル)。1H NMR [(CDCl3]: δ 8.68-8.60 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 1.52 (s, 9H)
および
(b)7−シアノ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(994mg)、茶色固体、Rf 0.23(酢酸エチル)。1H NMR [(CDCl3]: δ 8.76-8.64 (m, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.78 (t, 2H)および1.50 (s, 9H)。
4−(ピリジン−4−カルボニル)ピペラジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−エチルエステル(8.17g、参考実施例5b)を使用。
8−シアノ−6−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(850mg)、琥珀色ガム状物、Rf 0.14(シクロヘキサン:酢酸エチル、3:1)。1H NMR [(CDCl3]: δ 6.12 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.85-3.78 (m, 4H), 2.17 (s, 3H)および1.51 (s, 9H)。
4−アセチルピペラジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−エチルエステル(2.77g、参考実施例5c)を使用。
4−ベンゾイルピペラジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−エチルエステル
乾燥ジクロロメタン(50mL)中のピペラジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−エチルエステル(1.84g、WO 96/31478工程B94ページに記載の操作法に従って製造)の溶液をトリエチルアミン(1.1mL)、その後塩化ベンゾイル(0.91mL)で処理した。室温でさらに5時間攪拌後、反応混合物をさらにジクロロメタン(150mL)で処理し、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で2回、塩水(50mL)で2回洗浄した。その後有機相を硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させて、橙色油状物として標題化合物(2.58g)を得た。MS:363[MH]+。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 7.50-7.34 (m, 5H), 5.20-5.00 (s, 1H), 4.44-4.36 (m, 1H), 4.21-4.13 (m, 2H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.73-3.69 (bs, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 1.45-1.38 (s, 9H)および1.27-1.20 (m, 3H)。
同様にして以下の物質を製造した。
4−(テトラヒドロピラン−4−カルボニル)ピペラジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−エチルエステル(3.71g)、橙色油状物、MS:371[MH]+。1H NMR [(CDCl3]: δ 5.20-5.16 (m, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.29-4.09 (m, 4H), 4.08-3.97 (m, 2H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.62-3.36 (m, 3H), 3.03 (dd, 1H), 2.84-2.78 (m,
1H), 2.04-1.54 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)および1.28 (t, 3H)。
塩化テトラヒドロピラン−4−カルボニル(3.18g、GibsonおよびJohnson J. Chem. Soc., 1930,2525の操作法に従って製造)を使用。
4−(ピリジン−4−カルボニル)ピペラジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−エチルエステル(65.5g)、橙色油状物、Rf 0.20(酢酸エチル)。1H NMR [(CDCl3]: δ 8.74-8.64 (m, 2H), 7.82-7.72 (m, 1H), 7.42-7.28 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.80-2.64 (m, 8H), 1.44 (s, 9H)および1.26 (t, 3H)。
塩酸塩化ピリジン−3−カルボニル(53.8g)を使用。
4−アセチルピペラジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−エチルエステル(2.97g)、黄色油状物、Rf 0.05(塩化メチレン:メタノール、99:1
)。MS:301[MH]+。
塩化アセチル(1.88g)を使用。
7−シアノ−6−(2−メチルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミドビストリフルオロ酢酸塩
8−カルバモイル−7−シアノ−6−(2−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(327mg、参考実施例7a)を使用する以外は参考実施例1に記載と同様に操作して、白色固体として7−シアノ−6−(2−メチルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミドビストリフルオロ酢酸塩(438mg)を製造した。MS:282[MH]+。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.50-9.27 (brs, 2H), 8.69 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.62-7.42 (bs, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.35-7.11 (bs, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.63-3.47 (m, 2H)および2.39 (s, 3H)。
同様にして以下の物質を製造した。
7−シアノ−6−ピリジン−3−イル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミドビストリフルオロ酢酸塩(438mg)、白色固体、MS:268[MH]+。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.74-9.40 (bs, 2H), 8.95-8.65 (bs, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.80-7.15 (2×bsおよびddの重複, 3H), 4.61 (s, 2H), 4.17 (t, 2H)および3.55 (t, 2H)。
8−カルバモイル−7−シアノ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(1.0g、参考実施例7b)を使用。
8−カルバモイル−7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル
7,8−ジシアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(4.97g、参考実施例8)を使用し、反応を室温で行う以外は、参考実施例3に記載と同様に操作して、白色固体として8−カルバモイル−7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(3.22g)を製造した、融点221〜222℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 7.35-7.15 (bs, 1H), 6.95-6.65 (bs, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.02-0.96 (m, 2H)および0.85-0.80 (m, 2H)。
8−カルバモイル−7−シアノ−6−(2−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル
7,8−ジシアノ−6−(2−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(2.00g、参考実施例8a)を使用する以外は参考実施例3に記載と同様に操作して、白色固体として標題化合物(987mg)を製造した。MS:382[MH]+。1H NMR [(CDCl3]: δ 8.65 (d,
1H), 7.55 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 6.50-6.19 (bs, 1H), 5.70-5.32 (bs, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.69-3.55 (m, 2H), 2.43 (s, 3H)および1.47 (s, 9H)。
同様にして以下の物質を製造した。
8−カルバモイル−7−シアノ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(790mg)、白色固体、融点196〜200℃。
元素分析値(C19H21N5O3)
測定値:C 62.44、H 5.92、N 18.68%
計算値:C 62.11、H 5.76、N 19.06%
7,8−ジシアノ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(2.43g、参考実施例8b)を使用。
7,8−ジシアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル
乾燥アセトニトリル(370mL)中の8−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステルおよび7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステルの混合物(6.67g、参考実施例9)の攪拌溶液を、窒素ブランケット下に0℃で、温度を5℃未満に保持しながら、クロロスルホニルイソシアネート(2.75mL)で滴下処理した。5℃未満でさらに2.5時間攪拌後、反応混合物をジメチルホルムアミド(18.5mL)で処理し、室温に戻し、その後さらに1時間攪拌した。その後反応混合物をトリエチルアミン(21.7mL)で処理し、さらに1時間攪拌し、その後1夜放置した。反応混合物を蒸発させ、残存物をジクロロメタン(200mL)および水(80mL)で処理した。有機相を分離し、さらに水(80mL)で洗浄し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させた。残存物を酢酸エチルとペンタンの混合物(2:3、v/v)を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、黄色油状物として標題化合物(4.97g)を得た。Rf 0.29(酢酸エチル:ペンタン、2:3)。1H NMR [(CDCl3]: δ 4.70 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.87 (t, 2H) 1.73-1.65 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.14-1.07 (m, 2H)および0.99-0.93 (m, 2H)。
同様にして以下の物質を製造した。
7,8−ジシアノ−6−(2−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(2.00g)、白色固体、MS:364[MH]+。1H NMR [(CDCl3]: δ 8.67 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.71-3.58 (m, 2H), 2.42 (s, 3H)および1.48 (s, 9H)。
8−シアノ−6−(2−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステルおよび7−シアノ−6−(2−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステルの混合物(9.29g、参考実施例9a)を使用。
7,8−ジシアノ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(4.89g)、白色固体、融点195〜197℃。
元素分析値(C19H19N5O2)
測定値:C 65.37、H 5.54、N 20.06%
計算値:C 65.32、H 5.48、N 20.04%
8−シアノ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステルおよび7−シアノ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステルの混合物(18.1g、参考実施例4b)を使用。
8−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステルおよび7−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル
4−シクロプロパンカルボニルピペラジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−エチルエステル(33.17g、参考実施例10)を使用する以外は参考実施例4に記載と同様に操作して、黄色油状物(5.29g)として標題化合物の10.4:1混合物を製造した。
同様にして以下の物質を製造した。
8−シアノ−6−(2−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステルおよび7−シアノ−6−(2−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル、黄色油状物(10.52g)、比率5:4。
4−(2−メチルピリジン−3−カルボニル)ピペラジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−エチルエステル(17.93g、参考実施例10a)を使用。
4−シクロプロパンカルボニルピペラジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−エチルエステル
塩化シクロプロパンカルボニル(24.44g)を使用する以外は参考実施例5に記載と同様に操作して、黄色油状物として標題化合物(68.1g)を製造した。Rf 0.73(Et2O)。MS:327[MH]+。
同様にして以下の物質を製造した。
4−(2−メチルピペリジン−3−カルボニル)ピペラジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−エチルエステル
塩化2−メチルニコチノイル(36.50g)を使用。
7−シアノ−6−(1−メタンスルホニルピペリジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩
8−カルバモイル−7−シアノ−6−(1−メタンスルホニルピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(317mg、参考実施例12)を使用する以外は参考実施例1の記載と同様に操作して、オフホワイトの固体として標題化合物(352mg)を製造した。融点208〜210℃。MS:352[MH]+。
8−カルバモイル−7−シアノ−6−(1−メタンスルホニルピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル
工業用メタノール(100mL)中の6−(1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−
4−イル)−8−カルバモイル−7−シアノ−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(600mg、参考実施例13)の攪拌溶液を5%Pd/C(100mg)で処理し、その後水素ブランケット下に置いた。室温でさらに7時間攪拌後、反応混合物を1夜放置した。反応混合物をセライトを通して濾過し、その後蒸発させて、ガラス状物(411mg)を得た。ガラス状物の少量(268mg)を乾燥アセトニトリル(20mL)中に懸濁させ、窒素ブランケット下に乾燥トリエチルアミン(200μL)、その後アセトニトリル(1mL)中の塩化メタンスルホニル(58μL)の溶液で処理した。40℃で3時間攪拌後、反応混合物をさらにアセトニトリル(1mL)中の塩化メタンスルホニル(10μL)の溶液で処理し、40℃でさらに1時間攪拌を続けた。その後反応混合物を室温に戻し、蒸発させた。残存物を酢酸エチルとメタノールの混合物(19:1、v/v)を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、白色固体として標題化合物(260mg)を得た。融点220℃。
元素分析値(C20H29N5O5S)
測定値:C 53.16、H 6.90、N 15.22%
計算値:C 53.20、H 6.47、N 15.51%
6−(1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−4−イル)−8−カルバモイル−7−シアノ−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル
6−(1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−4−イル)−7,8−ジシアノ−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(4.71g、参考実施例14)を使用する以外は参考実施例3に記載と同様に操作して、白色固体として標題化合物(1.23g)を製造した。融点90℃。1H NMR [(CDCl3]: δ 7.41-7.30 (m, 5H), 6.52-6.34 (bs, 1H), 5.60-5.40 (bs, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.50-4.28 (bs, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 2.96-2.72 (m, 3H), 2.17-1.96 (brs, 2H), 1.82 (d, 2H)および1.49 (s, 9H)。
6−(1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−4−イル)−7,8−ジシアノ−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル
6−(1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−4−イル)−8−シアノ−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステルおよび6−(1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−4−イル)−7−シアノ−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステルの混合物(5.00g、参考実施例15)を使用する以外は参考実施例8に記載と同様に操作して、黄色油状物として標題化合物(4.71g)を得た。MS:490[MH]+。1H NMR [(CDCl3]: δ 7.42-7.30 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.50-4.28 (bs, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 2.93-2.72 (m, 3H), 2.20-1.93 (bs, 2H), 1.80 (d, 2H)および1.51 (s, 9H)。
6−(1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−4−イル)−8−シアノ−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステルおよび6−(1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−4−イル)−7−シアノ−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル
4−[(1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−4−カルボニル)ピペラジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−エチルエステル(25.02g、参考実施例16)を使用する以外は参考実施例4に記載と同様に操作して、黄色油状物(14.44g)として標題化合物の3:2混合物を製造した。
4−[(1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−4−カルボニル)ピペラジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−エチルエステル
塩化[1−(カルボベンゾキシ)−4−ピペラジン]カルボニル(12.31g、Gueremy et. al. J .Med. Chem. 1980, 23, 1306の操作法に従って製造)を使用する以外は参考実施例5に記載と同様に操作して、黄色油状物として標題化合物(14.85g)を製造した。Rf 0.54(酢酸エチル)。1H NMR [(CDCl3]: δ 7.39-7.28 (m, 5H), 5.17 (d, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.61 (d, 1H), 4.29-4.06 (m, 5H), 3.72 (d, 1H), 3.60-3.45 (bs,
1H), 3.04 (d, 1H), 2.97-2.67 (m, 4H), 1.88-1.59 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)および1.27
(t, 3H)。
7−シアノ−6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩
8−カルバモイル−7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(1.80g、参考実施例18)を使用する以外は参考実施例1に記載と同様に操作して、クリーム色固体として、標題化合物(1.80g)を製造した。融点171〜176℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.70-9.40 (bs, 2H), 7.77-7.46 (m, 6H), 7.27-7.06 (bs, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.07 (t, 2H)および 3.50 (t, 2H)。
8−カルバモイル−7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル
乾燥ジメチルホルムアミド(120mL)中のトリエチルアミン(3.34mL)、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボ−ジイミド(2.30g)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1.62g)の攪拌溶液を7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸2−t−ブチルエステル(4.40g、参考実施例19)で処理した。室温でさらに15分間攪拌後、反応混合物を塩化アンモニウム(1.28g)で処理し、その後80℃で5時間加熱した。反応混合物を室温に戻し、その後蒸発させた。残存物を水および酢酸エチルで処理した。有機相を分離し、水酸化ナトリウム1M水溶液(20mL)、その後水(20mL)で洗浄した。その後有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて茶色ガム状物を得た。ガム状物をジエチルエーテルで磨砕して、白色固体として標題化合物(3.80g)を得た。融点214〜215℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 7.59-7.50 (m, 5H), 7.41-7.27 (bs, 1H), 7.08-6.93 (bs, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.62 (t, 2H)および1.40 (s, 9H)。
7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸2−t−ブチルエステル
塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(425mg)、トリフェニルホスフィン(425mg)、4−メチルアニソール(125mL)およびポリ(エチレングリコール)(平均分子量約4600、850g)の機械攪拌された混合物を7−シアノ−8−ヨード−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸2−t−ブチルエステル(7.5g、参考実施例20)で処理し、その後一酸化炭素ブランケット下に置いた。反応混合物を80℃に加熱し、その後、温度を80℃に保持しながら、水(125mL)中の水酸化ナトリウム(10.6g)の溶液で30分間かけて滴下処理した。80℃でさらに6時間激しく攪拌した後、反応混合物を室温に戻し、その後1夜放置した。反応混合物をジエチルエーテルで処理し、層を分離し、塩基性の水性画分をセライトを通して濾過した。濾液を濃塩酸でpH1に酸性化し、その後酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させた。残存物をジエチルエーテルで磨砕し、オフホワイトの固体として標題化合物(4.40g)を得た。融点212〜215℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 7.62-7.50 (m, 5H), 4.83 (s, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.68 (t, 2H)および1.45 (s, 9H)。
7−シアノ−8−ヨード−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸2−t−ブチルエステル
乾燥ジメチルホルムアミド(80mL)中の7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸−t−ブチルエステル(8.6g、参考実施例4(b))の溶液をN−ヨードスクシンアミド(6.07g)で10分間かけて処理した。室温でさらに4時間攪拌後、反応混合物を水および酢酸エチルで処理した。有機相を分離し、さらに水で洗浄し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させた。残存物をジエチルエーテルで磨砕し、淡黄褐色固体として標題化合物(7.50g)を得た。融点174〜178℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 7.58-7.48 (m, 5H), 4.43 (s, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.65 (t, 2H)および1.46 (s, 9H)。
6−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩
8−カルバモイル−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(400mg、参考実施例3)を使用する以外は参考実施例1に記載と同様に操作して、淡黄色固体として標題化合物(390mg)を製造した。融点206〜209℃。MS:242[MH]+。
7−クロロ−6−ピリジン−3−イル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボチオイック酸アミドトリフルオロ酢酸塩
7−クロロ−6−ピリジン−3−イル−8−チオカルバモイル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(112mg、参考実施例23)を使用する以外は参考実施例1に記載と同様に操作して、淡黄色固体として標題化合物(175mg)を得た。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.84 (s, 1H), 9.42-9.20 (bs, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.02 (t, 2H)および3.56 (t, 2H)。
7−クロロ−6−ピリジン−3−イル−8−チオカルバモイル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル
トルエン(25mL)中の8−カルバモイル−7−クロロ−6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(486mg、参考実施例2b)の攪拌懸濁液を4−メトキシフェニルチオノホスフィンスルフィド2量体(513mg)で処理した。80℃で2時間攪拌後、反応混合物を室温に戻し、その後蒸発させた。残存物をジクロロメタン、その後メタノールとジクロロメタンの混合物(1:99、v/v)、その後メタノールとジクロロメタンの混合物(1:49、v/v)を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、オフホワイトの固体として標題化合物(129mg)を得た。融点220〜221℃。
元素分析値(C18H21ClN4O2S)
測定値:C 54.79、H 5.10、N 13.86%
計算値:C 55.03、H 5.39、N 14.26%
7−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩
8−カルバモイル−7−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(3.96g、参考実施例25a)を使用する以外は参考実施例1に記載と同様に操作して、白色固体として7−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩(3.31g)を製造した。融点227〜228℃。MS:202[MH]+、200[MH]+。
8−カルバモイル−7−クロロ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル
7−クロロ−8−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(5.39g、参考実施例26)を使用する以外は参考実施例3に記載と同様に操作して、白色固体として標題化合物(4.91g)を製造した。融点102〜104℃。MS:342[MH]+、340[MH]+。
同様にして以下の物質を製造した。
8−カルバモイル−7−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(4.74g)、白色固体、融点168〜170℃。1H NMR [(CDCl3]: δ 6.85-6.54 (bsおよびsの重複, 2H), 5.90-5.50 (bs, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.81 (t, 2H)および1.48 (s, 9H)。
7−クロロ−8−シアノ−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(5.02g、参考実施例26a)を使用。
7−クロロ−8−シアノ−6−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル
4−シクロプロパンカルボニルピペラジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−エチルエステル(142g、参考実施例10)を使用し、2−クロロアクリロニトリルの代わりに2,3−ジクロロアクリロニトリルにする以外は参考実施例4に記載と同様に操作して、白色固体として標題化合物(7.65g)を製造した。融点132〜134℃。1H NMR [(CDCl3]: δ 4.66 (s, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 1.58-1.44 (mおよびsの重複, 10H), 1.05-0.90 (m, 2H)および0.85-0.70 (m, 2H)。
同様にして以下の物質を製造した。
7−クロロ−8−シアノ−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(6.28g)、オフホワイトの固体、融点118〜120℃。1H NMR [(CDCl3]: δ 6.57 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.82 (t, 2H)および1.49 (s, 9H)。
4−ホルミルピペラジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−エチルエステル(13.50g、参考実施例27)を使用。
4−ホルミルピペラジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−エチルエス
テル
乾燥ジクロロメタン(400mL)中のピペラジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−エチルエステル(38.22g、WO 96/31478工程B94ページに記載の操作法に従って製造)の溶液をペンタフルオロフェニルホルメート(43.32g、Kisfaludy および Otvos, Synthesis, 1987, 510の操作法に従って製造)で処理した。室温で1夜攪拌後、反応混合物をN,N−ジメチル−エチレンジアミン(32.5mL)で処理し、さらに1.5時間攪拌を続けた。その後反応混合物を1M塩酸(400mL)、その後飽和炭酸水素ナトリウム溶液(400mL)、その後水(400mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、その後蒸発させた。残存物をジエチルエーテルとペンタンの混合物で磨砕し、オフホワイトの固体として標題化合物(27.21g)を得た。MS:309[MNa]+。
7−クロロ−6−(4−メチルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミドビストリフルオロ酢酸塩
8−カルバモイル−7−クロロ−6−(4−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(1.60g、参考実施例29)を使用する以外は参考実施例1に記載と同様に操作して、オフホワイトの固体として標題化合物(1.99g)を製造した。MS:293[MH]+、291[MH]+。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.66-9.28 (bs, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.60-7.40 (bs,1H), 7.08-6.82 (bs, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.56 (t, 2H)および2.62 (s, 3H)。
8−カルバモイル−7−クロロ−6−(4−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル
8−カルバモイル−6−(4−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(3.47g、参考実施例30(a))を使用し、反応をアセトニトリル(400mL)中に50℃で行う以外は参考実施例2に記載と同様に操作して、オフホワイトの固体として標題化合物(1.60g)を製造した。Rf 0.29(酢酸エチル)。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.52 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.37-7.25 (bs, 1H), 6.91-6.74 (bs, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 2.52 (s, 3H)および1.43 (s, 9H)。
(a)8−カルバモイル−6−(4−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル
メタノール(538mL)中の8−シアノ−6−(4−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステルおよび7−シアノ−6−(4−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステルの2:3混合物(18.30g、参考実施例31)の溶液を10℃で水(4mL)中の水酸化ナトリウム(21.35g)の溶液で滴下処理した。その後反応混合物を過酸化水素27.5%w/w水溶液(9mL)で処理した。50℃で2時間攪拌後、反応混合物を室温に戻した。収集した不溶性の物質を酢酸エチルで洗浄し、白色固体として標題化合物(3.47g)を得た。Rf 0.09(酢酸エチル)。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.51 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.40-7.25 (bsおよびdの重複, 2H), 6.85-6.74 (bsおよびsの重複, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 2.50 (s, 3H)および1.44 (s, 9H)。
その後、濾液を酢酸エチル(100mL)で4回抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシ
ウム上に乾燥し、その後蒸発させた。残存物を酢酸エチルを溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付した。
最初に溶離した物質は以下の通りである。
2番目の溶離で標題化合物(1.73g)をさらに得た。
8−シアノ−6−(4−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステルおよび7−シアノ−6−(4−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル
4−(4−メチルピリジン−3−カルボニル)ピペラジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−エチルエステル(41.0g、参考実施例32)を使用する以外は参考実施例4に記載と同様に操作して、明黄色ガム状物(19.30g)として標題化合物の2:3混合物を製造した。
4−(4−メチルピリジン−3−カルボニル)ピペラジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−エチルエステル
乾燥ジクロロメタン(400mL)中の6−メチルニコチン酸(29g)の攪拌懸濁液をピペラジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−エチルエステル(57.58g、WO 96/31478工程B94ページに記載の操作法に従って製造)、その後塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(40.7g)で処理した。室温でさらに1時間攪拌後、反応混合物を4−ジメチルアミノピリジン(3.00g)で処理し、1夜攪拌を続けた。その後さらに反応混合物をジメチルアミノピリジン(1.00g)で処理した。さらに7時間攪拌後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、その後水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させた。残存物を酢酸エチルとペンタンの混合物(2:1、v/v)を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、黄色油状物として標題化合物(54.0g)を得た。Rf 0.31(酢酸エチル)。
7−シアノ−6−(4−メチルピリジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミドビストリフルオロ酢酸塩
8−カルバモイル−7−シアノ−6−(4−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(310mg、参考実施例34)を使用する以外は参考実施例1に記載と同様に操作して、オフホワイトの固体として標題化合物(340mg)を製造した。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.72-9.23 (bs, 2H), 8.63 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.62-7.15 (2 bsおよびdの重複, 3H), 4.60 (s, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.52 (t, 2H)および2.60 (s, 3H)。
8−カルバモイル−7−シアノ−6−(4−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル
7,8−ジシアノ−6−(4−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−
ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(1.60g、参考実施例35)を使用し、反応を室温で行う以外は参考実施例3に記載と同様に操作して、オフホワイトの固体として標題化合物(310mg)を製造した。Rf 0.22(酢酸エチル)。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.62 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.52-7.32 (bsおよびdの重複, 2H), 7.18-7.00 (bs, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 2.55 (s, 3H)および1.44 (s, 9H)。
7,8−ジシアノ−6−(4−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル
7−シアノ−6−(4−メチルピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(3.40g、参考実施例30(b))を使用する以外は参考実施例8に記載と同様に操作して、オフホワイトの固体として標題化合物(1.60g)を製造した。MS:364[MH]+。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.64 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 2.56 (s, 3H)および1.44 (s, 9H)。
7−シアノ−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩
8−カルバモイル−7−シアノ−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(1.43g、参考実施例37)を使用する以外は参考実施例1に記載と同様に操作して、オフホワイトの固体として標題化合物(1.46g)を製造した。融点237〜242℃。MS:275[MH]+。
8−カルバモイル−7−シアノ−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル
7,8−ジシアノ−6−テトラヒドロピラン−4−イル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(1.91g、参考実施例38)を使用し、反応を室温で行う以外は参考実施例3に記載と同様に操作して、オフホワイトの固体として標題化合物(1.45g)を製造した。融点212〜221℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 7.45-7.16 (bs, 1H), 7.07-6.78 (bs, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.94 (dd, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.14-3.01 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.71 (d, 2H)および1.42 (s, 9H)
7,8−ジシアノ−6−(テトラヒドロピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル
方法A:4−(テトラヒドロピラン−4−カルボニル)ピペラジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル3−エチルエステル(28.51g、参考実施例5a)を使用し、2−クロロアクリロニトリルの代わりにクロロマレイン酸ジニトリル(10.22g、Morgan et.al. Eur. J.Med. Chem. 1997,32, 21の操作法に従って製造)にする以外は参考実施例4に記載と同様に操作して、茶色ガム状物として標題化合物(2.80g)を製造した。Rf 0.60(ジクロロメタン:メタノール、19:1)。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 4.64 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.94 (dd, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.20-3.05 (m, 1H), 1.93-1.67 (m, 4H)および1.43 (s, 9H)。
ペラジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル(31.2g、参考実施例62)、トリエチルアミン(46g)および無水酢酸(14g)の混合物を60℃で15分間加熱し、その後、温度を55〜60℃で保持しながら、トルエン(100ml)中の2−クロロブタン−2−エン−ジニトリル(23g)でシリンジポンプを介して1時間かけて処理した。反応混合物をさらに15分間攪拌し、その後室温に戻し、その後重炭酸ナトリウム水溶液(100ml)、水(700ml)および酢酸エチル(700ml)の間に分配した。有機相を分離し、その後水で洗浄し、その後減圧下に蒸発させた。残存物をジクロロメタンとメタノールの混合物(98.5:1.5、v/v)を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、褐色固体として標題化合物(25.8g)を得た。
7−シアノ−6−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−8−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩
8−カルバモイル−7−シアノ−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(240mg、参考実施例40)を使用する以外は参考実施例1に記載と同様に操作して、オフホワイトの固体として標題化合物(249mg)を製造した。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9.63-9.07 (bs, 2H), 7.74-7.40 (2bsの重複, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.27 (t, 2H)および3.60 (t, 2H)。
8−カルバモイル−7−シアノ−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル
7,8−ジシアノ−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(376mg、参考実施例41)を使用し、反応を室温で行う以外は参考実施例3に記載と同様に操作して、オフホワイトの固体として標題化合物(200mg)を製造した。Rf 0.32(酢酸エチル:ペンタン 1:1)。MS:359[MH]+。
7,8−ジシアノ−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボン酸t−ブチルエステル
N−メチル−ピロリジノン(150mL)中の二塩酸ピペラジン−2−カルボン酸(12.03g)の懸濁液をトリエチルアミン(16.45mL)および無水トリフルオロ酢酸(41.70mL)で処理した。室温で1時間攪拌後、反応混合物をクロロマレイン酸ジニトリル(7.38g、Morgan et. al. Eur. J. Med. Chem. 1997, 32, 21の操作法に従って製造)で処理し、その後70℃で19時間加熱した。反応混合物を室温に戻し、その後蒸発させた。残存物をジクロロメタン(100mL)および水(100mL)で処理した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン(100mL)でさらに2回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させた。残存物を酢酸エチルとペンタンの混合物(1:4、v/v)、その後酢酸エチルとペンタンの混合物(1:1、v/v)を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、オフホワイトの固体(7.93g)を得た。その後メタノール(200mL)中のオフホワイトの固体(7.93g)の溶液を水(20mL)中の炭酸カリウム(6.50g)の溶液で処理した。室温で1時間攪拌後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残存物を水(50mL)およびジクロロメタン(100mL)で処理した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン(100mL)でさらに5回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させた。その後ジメチルホルムアミド(120mL)中の残存物をジ−t−ブチルジカーボネート(4.70g)およびトリエチルアミン(2.78mL)で処理した。室温で4時間攪拌後、反応混合物を48時間放置し、その後蒸発させた。残存物を酢酸エチルとペンタンの混合物(1:4、v/v)を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、得られたオフホワイトの固体をジエチルエーテルとペンタンの混合物で磨砕して、白色固体として標題化合物(376mg)を得た。1H NMR [(CDCl3]: δ 4.80 (s, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.92 (t, 2H)および1.50 (s, 9H)。
シクロペンチルメチルイソシアネート
乾燥アセトニトリル(10mL)中の塩化シクロペンチルアセチル(1.00g)の溶液を、窒素ブランケット下に、アジ化ナトリウム(488mg)で処理した。還流下に1.5時間攪拌し、反応混合物を室温に戻し、その後1夜放置した。その後反応混合物を濾過し、濾液を室温で蒸発させて、淡黄色油状物として得られた標題化合物(0.50g)を、さらに精製することなく使用した。
塩化5−(ピリジン−2−イル)チオフェン−2−カルボニル
乾燥トルエン(10mL)中の5−(ピリジン−2−イル)チオフェン−2−カルボン酸(48mg)の懸濁液を塩化チオニル(269μL)で処理した。100℃で2.5時間攪拌後、反応混合物を室温に戻し、その後蒸発させた。残存物をトルエンと共沸し、得られた標題化合物(61mg)をさらに精製することなく使用した。
塩化フェニルスルファモイル
乾燥トルエン(5mL)中のナトリウムフェニルスルファメート(200mg、Audrieth および Sveda, J. Org. Chem., 1944,9,89の操作法に従って製造)の懸濁液を、窒素ブランケット下にPCl5(267mg)で処理した。80℃で20時間攪拌後、反応混合物を室温に戻し、その後蒸発させて茶色油状物として得られた標題化合物(100mg)をさらに精製することなく使用した。
同様にして以下の物質を製造した。
塩化4−メトキシフェニルスルファモイル(47mg)、黄色油状物
ナトリウム4−メトキシフェニルスルファメート(72mg、参考実施例45)を使用。
塩化4−(トリフルオロメチル)フェニルスルファモイル(200mg)、黄色油状物
ナトリウム4−(トリフルオロメチル)フェニルスルファメート(260mg、参考実施例45aを使用。
塩化4−フルオロフェニルスルファモイル(26mg)、黄色油状物
ナトリウム4−フルオロフェニルスルファメート(82mg、参考実施例45b)を使用。
ナトリウム4−メトキシフェニルスルファメート
乾燥ジクロロメタン(100mL)中の4−メトキシアニリン(13.95g)の攪拌溶液をクロロスルホン酸(3.33mL)で滴下処理した。室温でさらに1時間攪拌後、反応混合物を濾過した。不溶性の物質を水(250ml)中の炭酸ナトリウム(7.95g)の溶液で処理した。水溶液をジエチルエーテル(50mL)で洗浄し、その後蒸発させた。残存物をエタノールで磨砕し、その後不溶性の物質をエタノール/水(95:5)から再結晶化させ、標題化合物(3.30g)を得た。
同様にして以下の物質を製造した。
ナトリウム4−(トリフルオロメチル)フェニルスルファメート(260mg)、白色固体
4−(トリフルオロメチル)アニリン(2mL)を使用。
ナトリウム4−フルオロフェニルスルファメート(82mg)、白色固体
4−フルオロアニリン(14mL)を使用。
N−4−メトキシフェニル−N′−シアノ−O−フェニルイソ尿素
イソプロパノール(10mL)中のジフェニルシアンカルボンイミデート(1g)のスラリーを4−メトキシアニリン(517mg)で処理した。室温でさらに2.5時間攪拌後、反応混合物を濾過した。不溶性の物質をイソプロパノールで洗浄し、白色固体として得られた標題化合物(778mg)をさらに精製することなく使用した。
4−モルホリン−4−イルメチルフェニルアミン
水(4.15mL)中の4−(4−ニトロベンジル)モルホリン(500mg)(Leffler および Volwiler, JACS, 1938, 60, 896に記載の変法に従って製造)の攪拌懸濁液を氷酢酸(0.5mL)で処理した。反応混合物を穏やかに還流下で加熱し、その後鉄粉(500mg)で10分間かけて処理した。還流下にさらに10分間攪拌し、反応混合物を室温に戻した。反応混合物を水(10mL)で処理し、その後水酸化ナトリウム4M水溶液でpH12に塩基性化した。水相をジエチルエーテル(1×40mL、2×10mL)で3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後蒸発させて、白色固体として標題化合物(370mg)を得た。融点96〜97℃。MS:193[MH]+。
1−(4−アミノベンゾイル)−4−メチルピペラジン
鉄粉(30.0g)と濃塩酸(1.5mL)の混合物を振とうし、高真空下に70℃で1時間乾燥した。その後活性化鉄粉を室温に戻した。トルエン(75mL)中の1−メチル−4−(4−ニトロベンゾイル)ピペラジン(15.0g、参考実施例49)の溶液を活性化鉄粉で処理した。反応混合物を125℃に加熱し、1.25時間かけて水(7.5mL)で滴下処理した。さらに45分間攪拌を続けた。60℃に冷却後、反応混合物をさらにトルエン(75mL)およびジクロロメタン(75mL)で処理し、その後室温に戻した。反応混合物を炭酸カリウム(5.0g)で処理し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後少量となるまで蒸発させ、ペンタン(120mL)で処理した。収集した不溶性の物質をペンタンで洗浄し、淡クリーム色結晶性固体として標題化合物(11.9g)を得た。融点149〜150℃。1H NMR [(CDCl3]: δ 7.26 (d, 2H), 6.65 (d, 2H), 3.99-3.82 (bs, 2H), 3.81-3.54 (bs, 4H), 2.52-2.37 (brs, 4H)および2.33 (s, 3H)。
1−メチル−4−(4−ニトロベンゾイル)ピペラジン
乾燥ジクロロメタン(132mL)中の1−メチルピペラジン(14.6mL)およびトリエチルアミン(19.2mL)の攪拌溶液を10℃で、温度を15℃未満に保持しながら、塩化4−ニトロベンゾイル(23.2g)で少しずつ処理した。10℃でさらに1時間攪拌後、反応混合物を室温に戻し、水(100mL)で処理した。その後有機相を分離し、水相をさらにジクロロメタン(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を炭酸ナトリウム0.5M水溶液(100mL)、その後塩水(100mL)で洗浄し、少量になるまで蒸発さ
せ、石油エーテル(80〜100℃)(100mL)で処理した。さらに溶媒を除去し、磨砕した後、収集した不溶性の物質を石油エーテル(40〜60℃)で洗浄し、淡橙色結晶性固体として標題化合物(30,4g)を得た。融点100〜101℃。1H NMR [(CDCl3]: δ 8.29 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 3.94-3.71 (bs, 2H), 3.52-3.29 (bs, 2H)および2.58-2.30 (2×brsおよびsの重複, 7H)。
同様にして以下の物質を製造した。
モルホリン−4−イル(4−ニトロフェニル)メタノン(3.84g)、白色固体、融点101〜103℃。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.24 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 3.72-3.39 (2
bsの重複, 6H)および3.35-3.14 (bs, 2H)。
モルホリン(1.74mL)を使用。
1−メチル−4−(3−ニトロベンゾイル)ピペラジン(860mg)、白色固体。1H NMR
[(CDCl3]: δ 8.34-8.27 (sおよびdの重複, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 4.15-3.30 (2×bsの重複, 4H)および2.84-2.37 (2×bsおよびsの重複, 7H)。
塩化3−ニトロベンゾイル(1.0g)を使用。
1−イソプロピル−4−(4−ニトロベンゾイル)ピペラジン(1.00g)、黄色固体。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.28 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 3.67-3.57 (bs, 2H), 3.28-3.18 (bs, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.56-2.47 (bs, 2H), 2.45-2.35 (bs, 2H)および0.97 (d, 6H). MS: 278 [MH]+。
1−イソプロピルピペラジン(800mg、Renau et. al, J. Med. Chem. 1996, 39, 729の操作法に従って製造)を使用。
1−イソプロピル−4−(4−ニトロベンゾイル)[1,4]ジアゼパン(1.00g)、明黄色油状物、Rf 0.25(メタノール:酢酸エチル、1:9)。MS:292[MH]+。
1−イソプロピル[1,4]ジアゼパン(1.00g、Renau et. al, J. Med. Chem. 1996,39, 729に記載の方法を適用して製造)を使用。
4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニルアミン
6M塩酸(38.0mL)およびN−(4−メチルピペラジン−1−イルメチルフェニル)アセトアミド(3.80g、参考実施例51)の混合物を95℃で2時間加熱し、その後室温に戻し、1夜放置した。反応混合物を蒸発させ、残存物を水酸化ナトリウム4M水溶液(15mL)とジエチルエーテル(200mL)で処理した。有機相を分離し、水相をジエチルエーテル(50mL)でさらに2回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後蒸発させて、淡黄色結晶性固体として標題化合物(3.01g)を得た。融点97〜99℃。1H NMR [(CDCl3]: δ 7.05 (d, 2H), 6.60 (d, 2H), 3.68-3.50 (bs, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.63-2.29 (bs, 8H)および2.26 (s, 3H)。
N−(4−メチルピペラジン−1−イルメチルフェニル)アセトアミド
ギ酸(3.77mL)の攪拌溶液を−10℃で、温度を−10℃に保持しながら、1−メチルピペラジン(11.10mL)で滴下処理した。その後反応混合物を室温に戻し、4−アセトアミドベンズアルデヒド(4.08g)で処理した。130℃で15分間攪拌後、
温度を155℃まで上昇させ、2.5時間攪拌を続けた。反応混合物を室温に戻し、ジイソプロピルエーテル(50mL)で処理した。不溶性の物質をジエチルエーテルで洗浄し、淡黄褐色結晶性固体として標題化合物(3.98g)を得た。融点106〜108℃。MS:248[MH]+。
3−モルホリン−4−イルメチルフェニルアミン
エタノール(25mL)中の4−(3−ニトロベンジル)モルホリン(1.0g、参考実施例33)の攪拌溶液を5%Pd/C(15mg)で処理し、その後水素ブランケット下に置いた。室温でさらに2時間攪拌後、反応混合物をセライトを通して濾過し、その後蒸発させた。残存物を酢酸エチルを溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、明茶色油状物として標題化合物(700mg)を得た。Rf 0.08(酢酸エチル)1H NMR [(CDCl3]: δ 7.09 (t, 1H), 6.73-6.67 (m, 2H), 6.58 (d, 1H), 3.84-3.45 (tおよびbsの重複, 6H), 3.41 (s, 2H)および2.45 (t, 4H)。
同様にして以下の物質を製造した。
4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニルアミン(610mg)、白色固体、融点55〜56℃。MS:223[MH]+。
4−(2−(4−ニトロフェノキシ)エチル)モルホリン(1.13g、Kaye et. al., JOC, 1951, 16, 1421に記載の変法に従って製造)を使用。
(4−アミノフェニル)モルホリン−4−イルメタノン(0.99g)、白色固体、融点133〜136℃。MS:207[MH]+。
モルホリン−4−イル(4−ニトロフェニル)メタノン(1.18g、参考実施例49a)を使用。
1−(3−アミノベンゾイル)−4−メチルピペラジン(625mg)、オフホワイトの固体、融点112〜114℃。1H NMR [(CDCl3]: δ 7.16 (t, 1H), 6.75-6.68 (m, 3H), 3.96-3.37 (2×bsの重複, 6H)および2.66-2.25 (2×bsおよびsの重複, 7H)。
1−メチル−4−(3−ニトロベンゾイル)ピペラジン(800mg、参考実施例49b)を使用。
1−(4−アミノベンゾイル)−4−メチル[1,4]ジアゼパン(1.01g)、白色固体、融点153〜156℃。MS:234[MH]+。
1−メチル−4−(4−ニトロベンゾイル)[1,4]ジアゼパン(1.26g、参考実施例54)を使用。
1−(3−アミノベンゾイル)−4−メチル[1,4]ジアゼパン(1.15g)、白色固体、融点91〜93℃。MS:234[MH]+。
1−メチル−4−(3−ニトロベンゾイル)[1,4]ジアゼパン(1.5g、参考実施例54a)を使用。
1−(4−アミノフェニル)−2−モルホリン−4−イルエタノン(462mg)、黄色固体、融点78〜80℃。MS:221[MH]+。
2−モルホリン−4−イル−1−(4−ニトロフェニル)エタノン(700mg、参考実施例55)を使用。
4−(4−フルオロフェノキシ)フェニルアミン(727mg)、オフホワイトの固体、融点62〜64℃。MS:204[MH]+。
4−フルオロ−4′−ニトロジフェニルエーテル(1.00g、Rarick et. al, JACS, 1933, 55, 1289の操作法に従って製造)を使用。
1−(4−アミノベンゾイル)−4−イソプロピルピペラジン(320mg)、黄色油状物。1H NMR [(CD3)2SO]: δ 7.10 (d, 2H), 6.53 (d, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.45 (t, 4H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.41 (t, 4H)および0.96 (d, 6H)。MS: 248 [MH]+。
1−イソプロピル−4−(4−ニトロベンゾイル)ピペラジン(500mg、参考実施例49c)を使用。
1−(4−アミノベンゾイル)−4−イソプロピル[1,4]ジアゼパン(250mg)、明黄色固体、Rf 0.11(メタノール:酢酸エチル 1:9)。MS:262[MH]+。
1−イソプロピル−4−(4−ニトロベンゾイル)[1,4]ジアゼパン(1.00g、参考実施例49d)を使用。
4−(3−ニトロベンジル)モルホリン
トルエン(10mL)中のモルホリン(4.75mL)の溶液を5℃でトルエン(10mL)中の塩化3−ニトロベンジル(4.29g)の溶液で処理した。85℃で2時間攪拌後、反応混合物を室温に戻し、1夜放置した。反応混合物をジエチルエーテル(100mL)で処理し、その後水(50mL)で3回、その後塩水(50mL)で3回洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後蒸発させた。残存物を酢酸エチルを溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、白色固体として標題化合物(2.86g)を得た。融点48〜50℃。1H NMR [(CDCl3]: δ 8.24 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 3.74 (t, 4H), 3.60 (s, 2H)および2.48 (s, 4H)。
1−メチル−4−(4−ニトロベンゾイル)[1,4]ジアゼパン
乾燥ジクロロメタン(30mL)中の1−メチル−[1,4]ジアゼパン(2.19mL)の攪拌溶液を乾燥ジクロロメタン(30mL)中の塩化4−ニトロベンゾイル(3.6g)の溶液で10分間かけて滴下処理した。室温でさらに10分間攪拌後、反応混合物をトリエチルアミン(2.8mL)で処理し、その後さらに3時間攪拌した。その後反応混合物を水(10mL)で処理し、有機相を分離し、さらに水酸化ナトリウム2M水溶液(20mL)で2回、その後水(15mL)で4回洗浄した。その後有機相を硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させて茶色油状物として標題化合物(4.4g)を得た。Rf 0.64(ジクロロメタン:メタノール、4:1)。MS:264[MH]+。
同様にして以下の物質を製造した。
1−メチル−4−(3−ニトロベンゾイル)[1,4]ジアゼパン(4.2g)、酢酸エチルおよびメタノールおよびトリエチルアミンの混合物(43:5:2、v/v/)を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーによる精製後、橙色油状物、Rf 0.52(ジクロロメタン:メタノール:トリエチルアミン、40:10:1)。MS:264[
MH]+。
塩化3−ニトロベンゾイル(3.5g)を使用。
2−モルホリン−4−イル−1−(4−ニトロフェニル)エタノン
乾燥テトラヒドロフラン(60mL)中の2−ブロモ−4′−ニトロアセトフェノン(4.0g)の攪拌溶液をモルホリン(2.84mL)で処理した。室温でさらに30分間攪拌後、反応混合物を水(100mL)および酢酸エチル(100mL)で処理した。有機相を分離し、塩水(100mL)で洗浄し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させた。残存物をジエチルエーテルで磨砕し、黄色固体として標題化合物(2.72g)を得た。Rf 0.60(ジクロロメタン:メタノール:トリエチルアミン、85:10:5)1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8.32 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.58 (t, 4H)および2.48 (t, 4H)。
2−トリフルオロメチルピリジン−4−カルボニルアジド
トルエン(130mL)中の6−トリフルオロメチルニコチン酸(2.90g)の懸濁液をジフェニルホスホリルアジド(3.30mL)、その後トリエチルアミン(2.30mL)で処理した。室温で3.5時間攪拌後、反応混合物を水(80mL)で処理した。有機相を分離し、水相をさらに酢酸エチル(40mL)で3回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後室温で減圧下に蒸発させ、トルエン中の0.3M溶液として得られた標題化合物をさらに精製することなく使用した。
2−イソシアノト−5−メチルチオフェン
トルエン(3mL)中の5−メチルチオフェン−2−カルボニルアジド(167mg、Binder et. al, Synthesis 1977, 225の操作法に従って製造)の溶液を窒素気流下に100℃で1時間加熱した。その後反応混合物を室温に戻し、トルエン中の0.3M溶液として得られた標題化合物をさらに精製することなく使用した。
5−(ピリジン−2−イル)チオフェン−2−カルボニルアジド
アセトン(3mL)中の塩化5−(ピリジン−2−イル)チオフェン−2−カルボニル(254mg、参考実施例43)の溶液を水とアセトン混合物(3.5mL、1:6、v/v)中のアジ化ナトリウム(128mg)の溶液で処理した。室温でさらに75分間攪拌後、反応混合物を水(4mL)で処理した。不溶性の物質を収集し、水で洗浄して白色固体として得られた標題化合物(217mg)をさらに精製することなく使用した。
(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−モルホリン−4−イル−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
乾燥ジクロロメタン(20mL)中のジホスゲン(0.99g)の溶液を、窒素ブランケット下に0℃で、温度を0℃に保持しながら、モルホリン(0.87mL)、その後トリエチルアミン(3.48mL)で滴下処理した。得られた反応混合物を0℃でさらに30分間攪拌し、その後、温度を0℃に保持しながら、乾燥ジクロロメタン(20mL)中の4−t−ブトキシカルボニルアミノピペリジン(2.0g、WO 94/10146工程j27ページに記載の変法に従って製造)の溶液で滴下処理した。0℃でさらに1時間攪拌後、反応混合物を室温に戻し、1夜放置した。その後反応混合物を水(50mL)で処理し、有機相を分離した。その後水相をジクロロメタン(75mL)で2回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させた。その後乾燥ジクロロメタン(170mL)中の残存物の溶液をトリフルオロ酢酸(10.37mL)で処理した。室温でさらに7時間攪拌後、反応混合物を1夜放置し、その後蒸発させて茶色油状物として得られた標題化合物(2.99g)をさらに精製することなく使用した。
4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル、トリフルオロ酢酸塩
乾燥ジクロロメタン(150mL)中の4−t−ブトキシカルボニルアミノピペリジン(5.0g、WO 94/10146工程j27ページに記載の変法に従って製造)の溶液をトリエチルアミン(6.46mL)、その後イソプロピルクロロホルメート(24.9mL)で処理した。室温でさらに6時間攪拌後、反応混合物を48時間放置した。その後反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で3回、その後水(50mL)で3回洗浄し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させた。その後乾燥ジクロロメタン(30mL)中の残存物の溶液をトリフルオロ酢酸(10.8mL)で処理した。室温でさらに5時間攪拌後、反応混合物を蒸発させ、無色の油状物として得られた標題化合物(5.36g)をさらに精製することなく使用した。
(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−フェニル−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
乾燥ジクロロメタン(150mL)中の4−t−ブトキシカルボニルアミノピペリジン(2.0g、WO 94/10146工程j27ページに記載の変法に従って製造)の溶液をトリエチルアミン(2.78mL)、その後塩化ベンゾイル(1.48mL)で処理した。室温で3.5時間攪拌後、反応混合物を水(50mL)で1回、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)で1回洗浄し、その後硫酸ナトリウム上に乾燥し、その後蒸発させた。残存物をジエチルエーテルで磨砕し、不溶性の白色固体をジクロロメタン(50mL)に溶解した。その後溶液をトリフルオロ酢酸(5.9mL)で処理し、室温で2時間攪拌後、その後室温で1夜放置後、混合物を蒸発させ、無色の油状物として得られた標題化合物(2.00g)をさらに精製することなく使用した。
4−(テトラヒドロピラン−4−カルボニル)−ピペラジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル
塩化テトラヒドロピラン−4−カルボニルをジクロロメタン(2000ml)中のピペラジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル(123g、参考実施例63)およびトリエチルアミン(150g)の混合物に0.45時間かけて滴加した。室温で3日間攪拌後、反応混合物を水(1500ml)で処理し、その後塩酸(37%)を添加してpH2に酸性化した。有機相を分離し、その後塩化ナトリウム水溶液(1%)で洗浄し、その後減圧下に蒸発させ、得られた黄色泡状物(157g)をジエチルエーテルから、その後酢酸エチルから再結晶化させ、白色固体として標題化合物(67.9g)を得た。
ピペラジン−1,3−ジカルボン酸1−t−ブチルエステル
ジオキサン(1000ml)および水(500ml)中の二塩酸ピペラジン−2−カルボン酸の混合物を10〜15℃で15分間かけて水酸化ナトリウム水溶液(50%)で処理し、pHを9.1に調整した。その後温度を5℃にpHを約8.8に保持しながら、混合物をt−ブチルジカーボネート(114.6g)で少しずつ(0.1当量ずつ)1時間かけて処理した。室温で1夜攪拌後、反応混合物を10℃に冷却し、その後塩酸(37%)を添加して混合物のpHを2に調整し、その後混合物を減圧下に40℃で濃縮した。得られた固体をメタノール(1500ml)で処理し、この混合物を還流温度で加熱し、その後濾過して不溶性の無機物を除去した。濾液を蒸発させ、オフホワイトの固体として標題化合物(126g)を得た。MS:231[MH]+。
適切な置換基を用いて本発明の実施例に関して上記した通り、実施例64、65、66、67、68および69の化合物を製造した。
I)IGF1Rインビトロ試験法
1. IGF1Rに対する化合物の阻害作用
IGF1Rに対する化合物の阻害作用、即ち自己リン酸化活性を時間分解蛍光分析により測定した。
ヒトIGF1Rの原形質ドメインはpFastBac−GSTタグバキュロウィルス発現ベクター内にグルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)融合物としてクローニングしてある。蛋白はSF21細胞内で発現され、約80%の相同性まで精製されている。
キナーゼ活性は5mM MnCl2、50mM NaCl、3%グリセロール、0.025% Tween 20、120μMアデノシントリホスフェートを含有する50mM Hepes、pH7.5中で測定した。酵素反応は0.4M KF、133mM EDTA、XL665標識抗GST抗体を含むBSA 0.1%、およびユーロピウムクリプテート(Eu−K)コンジュゲート抗ホスホチロシン抗体を含有する100mM Hepes緩衝液、pH7.0を添加することにより終了した。2種の蛍光団、XL−665およびEu−Kの特徴はG. Mathis et al., Anticancer Research, 1997, 17, p.3011−3014に記載されている。IGF1R酵素が自己リン酸化する場合のみに発生するXL−665の特異的な長時間シグナルをVictorアナライザー(Perkin-elmer)上で測定した。本発明の化合物によるIGF1Rキナーゼ活性の阻害は被験化合物非存在下に観察される対照活性の%抑制として表示した。
2.1 細胞培養、MCF−7細胞の標識および試験の性能
MCF−7細胞に対する分子の抗増殖作用をIGF1誘導細胞増殖後72時間に[14C]チミジン取り込みにより評価した。
MCF−7細胞を第1日に37℃5%CO2条件下Cytostar96穴プレート(Amersham)中ウェル当たり25,000個となるように播種し、10%FCS添加EMEM培地中1夜放置することにより細胞を付着させた。第2日に、培地をEMEM/HamF12、50/50に交換することにより、24時間細胞を枯渇させた。第3日、細胞の培地を1%ピルビン酸ナトリウム、ストレプトマイシンおよび50ng/ml終濃度のIGF1を含有する新しいEMEMに交換した。次に、[14C]チミジン0.1μCiおよび化合物3μLを終用量213μlとなるように添加した。細胞を72時間37℃5%CO2条件下にインキュベートした。IGF1誘導増殖後72時間に放射能を計数することにより[14C]チミジンの取り込みを定量した(Microbeta trilux counter、Perkin-elmer)。IC50の測定は10段階の漸増濃度で2連で行なった。
(i)2連の各セットの平均±s.e.m.を計算した。
(ii)最大応答シグナル値は、化合物非存在下のIGF1により刺激された細胞を含む陽性対照ウェルから計算した。
(iii)最小応答シグナル値は化合物非存在下のIGF1による刺激を受けない細胞を含む対照ウェルから計算した。
(iv)これらの数値をそれそれ最大(100%)値および最小(0%)値として用い、データを規格化して最大応答の%として表示した。
(v)10点の用量応答曲線をプロットし、化合物のIC50(特異的シグナルの50%低下をもたらす薬剤の濃度)を非直線回帰分析により計算した。
3.1 細胞培養および試験の性能
細胞におけるIGF1誘導IGF1R自己リン酸化をELISA法により評価した。MCF−7細胞を6穴プレートにウェル当たり600000個播種し、10%血清中1夜放置し、次に24時間血清枯渇させた。IGF1刺激1時間前に化合物を培地に添加した。IGF1刺激10分後、細胞をHepes 50mM pH7.6、Triton X100 1%、オルトバナデート2mM、蛋白阻害剤で細胞溶解した。細胞溶解物を抗IGF1R抗体を予備コーティングした96穴プレート上でインキュベートし、その後パーオキシダーゼ酵素にカップリングした抗ホスホチロシン抗体と共にインキュベートした。パーオキシダーゼ活性値(発光基質を用いてODにより測定)は受容体のリン酸化状態を反映するものである。
(i)2連の各セットの平均±s.e.m.を計算した。
(ii)最大応答シグナル値は、化合物非存在下のIGF1により刺激された細胞の細胞溶解物を含む陽性対照ウェルから計算した。
(iii)最小応答シグナル値は化合物非存在下の未刺激の細胞の細胞溶解物を含む対照ウェルから計算した。
(iv)これらの数値をそれぞれ最大(100%)値および最小(0%)値として用い、データを規格化して最大応答の%として表示した。
(v)用量応答曲線をプロットし、化合物のIC50(OD測定値の50%低下をもたらす薬剤の濃度)を計算した。
1. FAKに対する化合物の阻害作用
Fakキナーゼに対する化合物の阻害作用、即ち自己リン酸化試験を時間分解蛍光分析により測定した。
ヒト酵素の完全長cDNAはpFastBac HTcバキュロウィルス発現ベクター内にクローニングしてある。蛋白を発現させ、約70%の相同性まで精製されている。
キナーゼ活性は10mM MgCl2、100μM Na3VO4、15μMアデノシントリホスフェートを含有する50mM Hepes、pH7.2中で測定した。酵素反応は0.4M KF、133mM EDTA、XL665標識抗6His抗体を含むBSA 0.1%(FakをHisタグする)、およびユーロピウムクリプテート(Eu−K)コンジュゲートモノクローナルチロシンホスホ特異的抗体を含有するHepes緩衝液、pH7.0を添加することにより終了した。2種の蛍光団、XL−665およびEu−Kの特徴はG. Mathis et al., Anticancer Research, 1997, 17, p.3011-3014に記載されている。Fak酵素が自己リン酸化する場合のみに発生するXL−665の特異的な長時間シグナルをPackard Discovery Microplateアナライザー上で測定した。本発明の化合物によるFak活性の阻害は被験化合物非存在下に観察される対照活性の%抑制として表示した。
2.1 細胞培養および試験の性能
Hela細胞(100,000個)をDiIC12(Interchimカタログ番号D−383)で2時間37℃5%CO2条件下に染色し、30分間37℃5%CO2条件下で漸増濃度の化合物で前処理した。次にこれらを化合物存在下で8μmの24穴化学遊走Boydenチャンバー(Becton Dickinson Falcon HTS FluoroBlockインサートシステム、カタログ番号351158)の上面に適用し、37℃5%CO2条件下で24時間基礎DMEM培地中で化学誘引物質としてのフィブロネクチン(10μg/ml)を含有する下部チャンバーに遊走させた。細胞の遊走は蛍光測定により定量した。試験は3連のウェルで行なった。
(i)3連のウェルの各セットの平均±s.e.m.を計算した。
(ii)最大応答は、フィブロネクチン上で遊走できた化合物非存在下の細胞を含有する陽性対照ウェルであった。
(iii)最小応答は、化学誘引物質の非存在下の基礎培地上で遊走できた化合物非存在下の細胞を含有する対照ウェルであった。
(iv)これらの数値をそれそれ最大(100%)値および最小(0%)値として用い、データを規格化して最大応答の%として表示した。
(v)用量応答曲線をプロットし、化合物のIC50(細胞遊走の50%低下をもたらす薬剤の濃度)を計算した。
1.1 JNK酵素試験
1.1.1 [33P]−ATP法
[γ−33P]ATPからGST−c−Jun基質へのγ−ホスフェートの取り込みを測定する濾過試験においてJNK1活性を抑制する化合物の能力を試験した。化合物(0.001μM〜30μM)を96穴ホスホセルロースマイクロタイタープレート(Millipore, MAPH NOB 10)中30分間GST−c−Jun(0.5μM)、JNK1(0.1μM)および[γ−33P]ATP(6μM)と共にインキュベートした後、リン酸(1%)を添加してインキュベートを停止した。プレートを更に5分間室温でインキュベートした後、真空を適用して試験混合物をフィルター通過させた。次にフィルターをリン酸(1%)100μlで5回洗浄し、ティシュペーパー上にブロット乾燥し、Milliporeアダプターカセット中で完全に乾燥させた。Microscintシンチラント(Packard)25μLを各ウェルに添加し、プレートをプレートシーラーで密封した。c−Junへの[33P]−ATPの取り込みをPackard Topcount上で測定した。
試験はホモジニアス時間分解蛍光(HTRF)法に基づいており、これはユーロピウムクリプテートドナーとXL665アクセプターとの間の非放射線エネルギー転移を利用している。GST−ATF2基質をJNK3酵素と共にインキュベートし、ATPの添加により酵素反応を開始させる。XL665標識抗GST抗体およびクリプテート標識抗ホスホATF2抗体の混合物を添加して基質のリン酸化の程度を測定する。XL665標識抗GST抗体/リン酸化GST−ATF2複合体とクリプテート標識抗ホスホATF2抗体との間の相互作用により、クリプテートからXL665への共鳴エネルギーの転移が起こり、これは基質のリン酸化と比例している。蛍光の発光はLJL Acquestを用いて665nmおよび620nmで読み取り、2つの値の比率を記録する。活性な化合物はJNK3の酵素活性を阻害し、これは665nm/620nm比の低下により反映される。酵素反応は384ウェルのフォーマットで15μlの終容量中で行なう。各ウェルには1.75μg/ml JNK3、25mM Hepes(pH7.4)、100μM塩化マグネシウム、0.05%Triton−X−100、10mM DTT、5%グリセロール、18.2μM ATPおよび96nM GST−ATF2基質を含有させる。使用する酵素はAventis Core Biotech, Vitry, Franceにより酵素中生成されたヒト(His)6−JNK3α2(バッチ番号HUM414、0.685mg/ml)とした。酵素は見かけの分子量56,600Daを有していた。37℃で30分間インキュベートした後、24μLの2.5μg/ml抗GST−XLおよび0.10μg/ml抗ホスホATF2クリプテート抗体を添加し、プレートを更に2時間室温でインキュベートする。GST−ATF2はAventis Core Biotech, Vitry, France(バッチ番号JCE3224、1.1mg/ml)によりE.coli中(分子量38,867Da)生産させた。抗体は以下のもの、即ち、抗ホスホATF2クリプテート抗体、ロット番号004、310μg/ml;抗GST−XL665抗体、ロット番号012、250μg/mlをCIS Bioより入手した。
既に報告されている方法(Hazzalin et al., 1996)を用いて転写因子c−Junのリン酸化を抑制する化合物の能力を試験した。2個のセリン残基(Ser63およびSer73)上でのリン酸化によりポリアクリルアミドゲル上の電気泳動の移動性が低下する。即ち、非リン酸化およびリン酸化c−Jun核種は異なる態様で遊走し、これはポリアクリルアミドゲル電気泳動の後に抗c−Jun特異的抗体を用いたウエスタンブロットにより検出することができる。
線維芽細胞系統(3T3細胞)をAmerican Type Tissue Collectionより入手し、供給元の指示書に従って単層培養した。実験の当日、細胞培養インキュベーター中で2時間15ng/mlアニソマイシンに細胞を曝露することによりJNK経路を活性化させた。被験化合物は1時間所定の濃度(1nM〜30μM)で予備インキュベートした後にアニソマイシンを添加することにより試験した。培地を吸引し、細胞の単層を電気泳動試料添加緩衝液中に可溶化することにより反応を停止させた。
ヒト末梢血単球(PBM)によるTNF−アルファの生産に対する化合物の作用は以下の通り調べられる。
4.1 ヒト末梢血単球の調製
健常者ドナーの新鮮血をクエン酸ナトリウム(3.8%w/v)と混合(4:1、v/v)した。単核細胞は製造元の指示書に従ってHistopaque-1077(Sigma Diagnostic)上の血液の遠心分離により調製した。富単核細胞画分を洗浄し、デオキシリボヌクレアーゼ(37.5U/ml)およびヒト血清アルブミン(0.3%)を添加したHank平衡塩溶液(HBSS)中に再懸濁した。示差(サイトスピン)細胞計数単核細胞画分は日常的に70〜80%の単球を含有していた。
単核白血球画分の細胞を遠心分離(200g、10分、20℃)し、ウシ胎児血清(FCS)(1%)、ペニシリン(50U/ml)およびストレプトマイシン(50μg/ml)を含有するRPMI 1640中に106個/mlの細胞密度で再懸濁し、96穴プレートに付着させた。90分間インキュベート(5%CO2、37℃)した後、非付着細胞を含む培地を除去し、細胞を新鮮な培地で1回洗浄した。
培地中の付着細胞を、化合物または溶媒(0.1%ジメチルスルホキシド)を含有する新鮮な培地と共に1時間(5%CO2、37℃)インキュベートした。化合物は3×10-9M〜3×10-6Mの濃度範囲で試験した。次にLPS(10ng/ml)を細胞に添加し、更に18時間インキュベートを継続した。細胞上澄みを96穴、0.22μm濾過プレートに移し、−20℃で保存した。
対照試料およびLPS刺激単球インキュベート物の上澄み中のTNF−アルファ濃度は、Multicalcソフトウエアプログラム(Wallac UK., Ltd)を用いた直線回帰によりフィットさせた標準(両対数)曲線(0.125〜16ng/ml)から内挿することにより計算した。
5.1 動物の投与およびネズミTNF−アルファの測定
5匹またはそれ以上の群とした雌性Balb/cマウス(6〜8週齢、体重20〜22g、Charles River U.K.)に1.5%(w/v)カルボキシメチルセルロース中に懸濁した化合物(1〜100mg/kg)を経口投与し、次に最低30分の後にLPS30mgを腹腔内投与して惹起する。90分後、供試動物を二酸化炭素窒息死させ、心臓穿刺により出血させる。血液を4℃で凝固させ、遠心分離(12000g、5分間)し、血清を採取してTNF−アルファの分析に供する。TNF−アルファ濃度はGenzymeより購入した市販のネズミTNF−アルファELISAキット(カタログ番号1509.00)を用いて製造元の推奨に従って測定する。TNF−アルファの値は組み換えネズミTNF−アルファ標準曲線から計算する。
6.1 ヒトB−リンパ球の単離
地域の病院で通常の扁桃切除術を施行された患者からヒト扁桃を採取した。これを切開し、Histopaque上で上昇密度遠心分離を行なうことにより単核細胞を単離した。単離した細胞は70〜80%Bリンパ球、20〜30%Tリンパ球、そして、<2%がNK細胞であった。ヒツジ赤血球でロゼッティングすることによりTリンパ球を枯渇させ、残存する細胞集団を>98%純粋B細胞とした。
Bリンパ球を1×105個/ウェルの細胞密度で培養し、37℃で7日間インターロイキン(IL)−4(200U/ml)および抗CD40(0.5μg/ml)と共に200μL IMDM/10%FCS中に再懸濁した。インキュベーション試料を除去し、遠心分離(1000g、5分)により細胞破砕物を除去し、上澄み中のIgEをサンドイッチELISAで測定した。
マイクロタイタープレート(Costar EIA/RIA)を炭酸塩緩衝液(pH9.6)中抗IgE(クローン577C1)5μg/mlで4℃で1夜コーティングした。次にプレートを洗浄(PBS/0.1%ツイーン)し、その後、PBS/3%BSA(200μl/ウェル)で室温で30分間ブロッキングした。洗浄後、IgE標準物質(0〜1000IU/ml:1IUは2.4ng/ml IgEと同等)および細胞培養上澄み(1:10希釈)を添加した(100μl/ウェル、1.5時間、37℃)。次に二次抗体(アルカリホスファターゼコンジュゲートヤギ抗ヒトIgE)を添加(1:500)し、37℃で1時間インキュベートした(100μl/ウェル)。最終洗浄の後、基質溶液(p−ニトロフェニルホスフェート)を添加(100μl/ウェル:1mg/ml)し、室温で30分間インキュベートした。最後に3M NaOHを添加して反応を停止し、Labsystems Multiskan MCC/340プレートリーダーを用いて405nmで吸光度を読み取った。
最近の研究結果(Dev. Br. Res.112, 245-253, 1999)によれば、PI3K−Aktシグナリング経路の活性化はJNKの活性化およびc−Junの発現の抑制により小脳顆粒細胞におけるニューロン死を抑制することが示唆されている。LY294002はPI13Kの可逆的阻害剤であり、JNKを活性化させ、その後の細胞死をもたらす。本発明者等は、小脳顆粒細胞標品におけるLY294002誘導細胞死から保護するJNK阻害剤の能力を調べた。
雄性Wistarラットを実験開始時まで個体別に飼育し、その後は12時間の照明消灯周期で5匹ずつの群で飼育した。水と飼料は自由摂取させた。全ての実験手順は認可された研究室用動物実験プロトコルにより実施した。薬剤または溶媒はカイニン酸(滅菌水中10g/kg、腹腔内)の投与の前、後、または前後ともに、種々の時点で皮下、腹腔内または静脈内投与できる。特定の場合ににおいては、薬剤はカニューレを用いて脳に直接投与し、左側脳室内に移植した。痙攣の強度に関して動物を観察して評点し、その後種々の時点で安楽死させ、総およびリン酸化されたc−Junの量を評価する。
ラット(Charles River)を使用前3日、ケージ当たり3匹で水および飼料を自由摂取
させる。全外科的処置は無菌条件下に滅菌機器を用いて実施する。体重250〜350gのラットを先ず5%(vv-1)イソフルラン、30%(vv-1)酸素および70%(vv-1)酸化窒素で麻酔し、鼻コーンを用いて1〜2%イソフランで維持した。動物の下部に加熱パッドを置いて体温を37℃に維持し、直腸検温プローブを用いて処置中を通して温度をモニタリングした(BAT-10、温度計、Physitemp,Clifton,USA)。
永久MCAoの本モデルはTamura et al(1981)により報告された変法に基づいて実施する。ラットを手術用顕微鏡下に側臥位に置く。約3mmの長さの曲線垂直切開を動物の右眼窩と外耳道の間で行なう。側頭筋を反曲させ開頭できるように、開頭部は歯科用ドリルを用いて卵円孔から前3mm後1mmとした。硬膜を切開し、右中大脳動脈(MCA)を露出させ、精密ピンセットを用いた二極電気凝固法により嗅索に約2mmの部分で凝固させる(Vetroson, V-10二極電気手術ユニット、Summit Hill Laboratories, Navesink, NJ, USA)。凝固の後、動脈を切断して再疎通を防止する。開頭部は骨ワックスで被覆し、筋肉を戻し、切開創を縫合する。
MCAoの一過性モデルはBelayev等(1996)により報告された方法に基づいて実施する。ラットを上記した通り麻酔する。右総内外頚動脈を5−0絹縫合糸で単離する(Deknatel, Fall River, MA 02720, USA)。外科的処置中は右総動脈の圧力は2〜4分ごとに解放して再灌流させる。右上甲状腺動脈を単離して焼灼し、その間外頚動脈は5−0絹縫合糸で遠位結紮する。別の5−0絹縫合糸を外頚動脈の基部に緩く絞める。後頭動脈を単離し、5−0絹縫合糸2本で結紮し、焼灼する。内頚動脈および翼突口蓋動脈を単離し、内頚動脈の分岐部下約1mmで翼突口蓋動脈を5−0絹縫合糸で結紮する。総頚動脈および外頚動脈を固定しながら、内頚動脈上に動脈瘤クリップを置く。外頚動脈の遠位端部で小切開部を作る。次にポリ−L−リジンでコーティングされた約30mmの長さの3−0または4−0ナイロン縫合糸(Sigma St.Louis, MO63178, USA)を外頚動脈に挿入し、総頚動脈まで伸展させる。外頚動脈周囲に緩く締めた5−0絹縫合糸をこの時点でモノフィラメント周囲に穏やかに絞めつける。フィラメントを有する外頚動脈の残りの部分を回転させて内頚動脈の管腔内にモノフィラメントが挿入されるようにする。内頚動脈の管腔内にモノフィラメントが18〜22mm挿入された後(動物の体重による)、MCAへの血流を遮断する。次に頸部の切開部を断続縫合により5−0絹縫合糸で閉鎖する。温度プローブを除去し、麻酔を中断した後、動物を覚醒させる。MCAoの2時間後、ラットを最初に用いたものと同じ麻酔剤の組み合わせて再度麻酔し、鼻コーン内に戻した。頸部の切開部を再度開口させて外頚動脈および総頚動脈を前述の通り露出させる。血流の再開は外頚動脈から管腔内モノフィラメントを完全に引き出し、外頚動脈周囲に縫合糸を絞めつけることにより達成される。次に切開部を前述の通り断続縫合により5−0絹縫合糸で閉鎖する。ラットを麻酔から覚醒させ、ケージに戻す。
当初はLonga et al(1989)により報告され、Belayev et al(1996)により変更された永久MCAoの本モデルは一過性MCAoに関する上記のものと手法においては同様である。相違点は、MCAを閉塞するために内頚動脈にモノフィラメントを挿入した後に、動物を縫合して覚醒させる点である。フィラメントは摘出せず、動物はMCAo後24時間に屠殺する。
動物を5分間イソフルオラン麻酔下(70%N2Oおよび30%O2中5%)に安楽死させる。断首の後、脳を迅速に摘出し、ラット脳マトリックス(RBM 4000C, ASI Instruments)を用いて7個の2mm冠状切片とし、塩化2,3,5−トリフェニルテトラゾリウムで染色し、次に緩衝ホルマリン中に固定する。MCID Imagingソフトウエア(MCID M5+, Imaging Research, Inc.)を用いてデジタル画像として電子的に切片を個別に捕獲する。デジタル画像の梗塞領域をAISソフトウエア(Analytic Imaging Software, Imaging Research Inc.)を用いて計算する。直接梗塞容量(mm3)または間接容量(%梗塞)の双方として容量分析のために脳当たり7切片領域を合計し、同側性半球における浮腫の形成を相殺する(Swanson et al., 1990)。
Claims (14)
- 下記一般式(I):
上記式I中、R1は水素、R4、−C(=Y)−NHR4、−SO2NHR4、−C(=Z1)−R4、−SO2−R4または−C(=Z1)−OR4であり;
R2は水素、シアノ、ハロゲンまたは−C≡C−R5であり;
R3は水素、アシル、アルコキシカルボニル、アルキル、アロイル、アリール、アリールオキシカルボニル、カルボキシ、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアロイル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたは−C(=O)−NY1Y2であり;
R4はアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルキルであり、各々は場合により、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−C(=O)−OR8、−C(=O)−R9、−C(=O)−NY3Y4、−NY1Y2、−N(R10)−C(=O)−R9、−N(R10)−C(=O)−OR9、−N(R10)−SO2−R9または−Z2R8から選択される基1個またはそれ以上で置換されているか;または、R4はアリールまたはヘテロアリールであり、各々は場合によりアルキレンジオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アリール、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、R7、−C(=O)−NY3Y4、−C(=O)−OR8、−C(=O)−R11、−NY3Y4、−N(R10)−C(=O)−R9、−N(R10)−C(=O)−NY5Y6、−N(R10)−C(=O)−OR9、−N(R10)−SO2−R9、−N(R10)−SO2−NY5Y6、−SO2−NY3Y4および−Z2R12から選択される置換基1個またはそれ以上で置換されており;
R5は水素またはアルキルであり;
R6はアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールスルホニル、アロイル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアロイルおよびヘテロシクロアルキルであり;
R7はアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、各々は場合によりアリール、シクロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、−CHO(またはその5員、6員または7員の環状アセタール誘導体)、−C(=O)−NY1Y2、−C(=O)−OR8、−NY3Y4、−N(R10)−C(=O)−R9、−N(R10)−C(=O)−NY3Y4、−N(R10)−SO2−R9、−N(R10)−SO2−NY3Y4および−OR9から選択される置換基1個またはそれ以上で置換されており;
R8は水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
R9はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R10は水素または低級アルキルであり;
R11はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであるか;または場合により−NY1Y2で置換されたアルキルであり;
R12はアリールまたはヘテロアリールであるか;またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、各々は場合によりアリール、シクロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、−CHO(またはその5員、6員または7員の環状アセタール誘導体)、−C(=O)−NY1Y2、−C(=O)−OR8、−NY1Y2、−N(R10)−C(=O)−R9、−N(R10)−C(=O)−NY3Y4、−N(R10)−SO2−R9、−N(R10)−SO2−NY3Y4および−OR9から選択される置換基1個またはそれ以上で置換されており;
YはO、SまたはNCNであり;
Y1およびY2は相互に独立して水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであるか;または基−NY1Y2はO、SまたはNR6から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでいる5〜7員の環を形成し;
Y3およびY4は独立して水素、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、または、アリール、ハロ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、−C(=O)−NY5Y6、−C(=O)−OR8、−NY5Y6、−N(R6)−C(=O)−R9、−N(R6)−C(=O)−NY5Y6、−N(R6)−SO2−R9、−N(R6)−SO2−NY5Y6および−OR9から選択される基1個またはそれ以上で場合により置換されたアルキルであるか;または基−NY3Y4は環状アミンを形成してよく;
Y5およびY6は独立して水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか;または基−NY5Y6は環状アミンを形成してよく;
ZはOまたはSであり;
Z1はOまたはSであり;
Z2はOまたはS(O)pであり;
nは1であり;
mは1であり;
pは1または2である。 - 下記物質:
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−シクロペンチルメチルアミド
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(2,4−ジフルオロフェニル)アミド]
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−フラン−2−イルアミド
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(2,6−ジフルオロフェニル)アミド]
[(8−カルバモイル−7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル
7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−シクロペンチルアミド
7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−フルオロフェニル)アミド]
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−シクロペンチルアミド
{4−[(8−カルバモイル−7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−フェノキシ}−酢酸
7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]アミド}
7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(4−モルホリン−4−イルメチルフェニル)アミド]
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−モルホリン−4−イルメチルフェニル)アミド]
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(4−メチル[1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)フェニル]アミド}
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[3−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−フェニル]−アミド}
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[4−(1−メチル−ピペリド−4−イル−メチル)−フェニル]−アミド}
(±)−トランス−7−シアノ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(2−フェニルシクロプロピル)アミド]
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−m−トリルアミド
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−クロロフェニル)アミド]
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−メトキシフェニル)アミド]
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(3−フルオロフェニル)アミド]
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(2−クロロフェニル)アミド]
4−[(8−カルバモイル−7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)アミノ]安息香酸
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−[(テトラヒドロピラン−4−イル)アミド]
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル]アミド}
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[2−(2−ヒドロキシ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル]−アミド}または
7−クロロ−6−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2,8−ジカルボン酸8−アミド2−{[3−(1−モルホリン−4−イル−エチル)−フェニル]−アミド}
である、請求項5に記載の式(ICC)の化合物、またはその製薬上許容しうる塩若しくはその溶媒和物。 - 活性成分としての請求項1〜9のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその化合物の製薬上許容しうる塩若しくはその溶媒和物の少なくとも1種および製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
- 癌疾患の治療のための医薬品の調製のための請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその製薬上許容しうる塩若しくはその溶媒和物の使用。
- 細胞毒性剤に対して耐性の癌の治療を意図した医薬品の調製のための請求項1〜9のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその製薬上許容しうる塩若しくはその溶媒和物の使用。
- 乳癌、胃癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、脳癌、喉頭癌、リンパ系癌、膀胱および前立腺を含む泌尿器癌、骨癌または膵臓癌の治療を意図した医薬品の調製のための、請求項1〜9のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその製薬上許容しうる塩若しくはその溶媒和物の使用。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、脳外傷、または心臓手術若しくは心臓発作が原因であるニューロンの損傷の治療を意図した医薬品の調製のための、請求項1〜9のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその製薬上許容しうる塩若しくはその溶媒和物の使用。
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