KR20070051325A - 피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 유도체 - Google Patents

피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20070051325A
KR20070051325A KR1020077005730A KR20077005730A KR20070051325A KR 20070051325 A KR20070051325 A KR 20070051325A KR 1020077005730 A KR1020077005730 A KR 1020077005730A KR 20077005730 A KR20077005730 A KR 20077005730A KR 20070051325 A KR20070051325 A KR 20070051325A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
alkyl
optionally substituted
aryl
heterocyclic
Prior art date
Application number
KR1020077005730A
Other languages
English (en)
Inventor
도모미 고스기
미노루 이마이
히로아키 마키노
미카 다카쿠와
겐 우노키
겐이치로 가타오카
데일 로버트 미첼
도날드 제임스 심슨
클리포드 존 해리스
조엘 리
유코 야마코시
Original Assignee
데이진 화-마 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 데이진 화-마 가부시키가이샤 filed Critical 데이진 화-마 가부시키가이샤
Publication of KR20070051325A publication Critical patent/KR20070051325A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

식 (Ⅰ) 로 나타나는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체와 그들의 의약상 허용되는 염은, 우수한 MAPKAP-K2 저해 활성을 나타낸다. 따라서, 유효 성분으로서 이 화합물을 함유하는 의약품은, 예를 들어 염증성 질환, 자기 면역성 질환, 파괴성 골장애, 암 및/또는 종양 성장 등의 MAPKAP-K2 매개성 질환의 치료 또는 예방에 유용한 것이 기대된다.
자기 면역성 질환, 종양 성장

Description

피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 유도체{PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVE}
본 발명은 신규 화합물, 그들의 MAPKAP-K2 (마이토젠-활성화 프로테인키나아제 활성화 프로테인키나아제 2) 저해에 있어서의 사용, 그들의 의료에 있어서의 사용, 및 특히 그들의 염증성 질환, 암, 혈관 신생, 당뇨병 및 신경학적 장애를 포함하는 광범위하게 여러 가지의 질환의 예방 및/또는 치료에 있어서의 사용에 관한 것이다. 또, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 이들 화합물을 함유하는 조성물 및 이러한 조성물의 제조 방법을 제공한다.
프로테인키나아제는, 단백질 중의 히드록실기의 인산화를 촉매하는 효소의 1 족이다. 인간 게놈에 의해 코드되는 유전자의 약 2% 는, 프로테인키나아제를 코드하는 것으로 예상된다. 표적 단백질 상의 특정한 티로신, 세린, 또는 트레오닌 잔기의 인산화는, 효소 활성의 활성화 또는 저해, 다른 종류의 단백질에 대한 결합 부위의 창생 또는 차단, 세포하 국재화(局在化)의 변경 또는 단백질 안정성의 제어를 포함하는 수종의 양상으로 그 기능을 극적으로 바꿀 수 있다. 따라서, 프로테인키나아제는, 대사, 증식, 분화 및 생존을 포함하는 광범위하게 여러 가지의 세포 프로세스의 조절에 있어서 중요하다 (Hunter, T 저, Cell, 1995, 80, 224-236). 프로테인키나아제의 작용을 필요로 하는 것이 알려져 있는 상당히 상이한 세포 기능 중에서, 수종은 어느 종류의 질환에 대한 치료적 개입의 표적에 상당한다 (Cohen, P. 저, Nature Rev. Drug Disc., 2002, 1, 309-315).
수종의 질환이 이상 프로테인키나아제 활성으로부터 발생하거나, 또는 이상 프로테인키나아제 활성을 포함하는 것은 알려져 있다. 인간에 있어서, 프로테인티로신키나아제는 당뇨병, 암을 포함하는 많은 질환의 발현에 중요한 역할을 갖는 것이 알려져 있고, 또한 광범위하게 여러 가지의 선천적 증후군에 관련되어 있다 (Robertson, S.C. 저, Trends Genet. 2000, 16, 265-271). 또, 세린/트레오닌 키나아제는 어느 군의 효소에 상당하고, 또한, 그 인히비터는 암, 당뇨병 및 여러 가지의 염증성 질환의 치료에 관련된다 (Adams, J.L. 등 저, Prog. Med. Chem. 2001, 38, 1-60).
세포 제어가 영향을 받는 주요한 메카니즘의 하나는, 막을 횡단하는 세포외 시그널 도입, 계속되는 세포내 생물화학적 경로의 조절을 거친다. 단백질 인산화는, 그 세포내 시그널을 분자로부터 분자에 전파하고, 최종적으로 세포 응답을 가져오는 경로의 하나에 상당한다. 이들 시그널 전파 캐스케이드는, 상당한 프로테인키나아제 및 포스파타제의 존재에 의해 증명되는 것으로 조절되고, 또한 종종 중복된다. 현시점에서, 많은 질환 및/또는 장애는 키나아제 캐스캐이드의 분자 성분에 있어서의 이상 활성화 또는 저해 중 어느쪽의 결과인 것으로 확신하고 있다.
종래, 프로테인키나아제의 저해에 관계되는 3 종의 잠재적 메카니즘이 동정되어 있다. 이들에는, 유사 기질 (pseudo-substrate) 메카니즘, 아데닌 위장 (僞裝) (adenine mimetic) 메카니즘 및 활성 부위 이외의 표면을 사용하는 것에 의한 불활성 형태로의 효소의 로킹 (locking) 이 포함된다 (Taylor, S.S. 저, Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 219-226). 현시점까지 동정되고/디자인되고 있는 인히비터의 대부분은, ATP-결합 부위에서 작용한다. 이러한 ATP-경합성 인히비터는, 그들 ATP-결합 부위의 더욱 보존되어 있지 않은 영역을 표적으로 하는 능력에 기초하여 선택성이 나타나 있다 (Wang, Z. 등 저, Structure 1998, 6, 1117-1128).
프로테인키나아제의 인히비터인 추가적인 화합물의 제공이 기대되고 있다.
MAPKAP-K2 (마이토젠-활성화 프로테인키나아제 활성화 프로테인키나아제 2) 는, 세린/트레오닌 키나아제이고, 스트레스 유발 MAPK 경로에 있어서의 p38 키나아제의 바로 하류에서 동작한다 (도 1).
이 p38 키나아제 경로는, 열충격, UV 광, 세균형 리포다당 및 염증성 사이토카인 등의 여러 가지의 스트레스 관련 세포외 자극의 전파에 관계하고 있다. 이 경로의 활성화는 전사 및 개시 인자의 인산화를 가져오고, 세포 분열, 아포토시스, 배양 세포의 침윤 및 염증 응답에 영향을 준다 (Martin-Blanco 저, Bioessays 22, 637-645).
p38 키나아제 그 자체는 MAPKAP 키나아제 이외의 많은 프로테인키나아제, 예를 들어 Mnkl/2, PRAK 및 MSK1 을 활성화한다 (도 1). 이들 표적의 대부분의 특이적 및/또는 중복 기능은 아직 해명되어 있지 않다. 이 경로는, 신규 항염증약의 발견에 특히 중요하다. 이 경로에 개입하는 종래의 전략에는, p38 키나 아제의 선택적 인히비터의 개발이 포함된다. 이러한 인히비터는, 만성 염증의 세포 모델 및 동물 모델의 양방에 있어서의 염증성 사이토카인 생성의 억제에 유효하다 (Lee 등 저, Immunopharmacology 47, 185-201 (2000)). p38 키나아제 녹스아웃 마우스는 배성 (胚性) 치사 (embryonic lethal) 이다. 또한, 이러한 배아로부터 유도되는 세포는, 기본적 세포 응답에 많은 이상이 증명되고 있다. 이들의 발견은, p38 키나아제 인히비터에 의한 장기간 치료에는 주의를 해야하는 것을 나타내고 있다.
항염증약의 개발에 관계되는 또 하나의 전략은, MAPKAP-K2 의 레벨에 있어서의 이 경로의 저해이다. 인간 MAPKAP-K2 는, 그 N-말단에 2 개의 프롤린이 풍부한 영역을 가지며, 이어서 키나아제 영역 및 C-말단 조절 영역을 갖는다. 이 키나아제는, MAPKAP-K3 및 -K4 를 제외한 그 밖의 세린/트레오닌 키나아제에 대하여 낮은 상동성을 갖는다. 이 C-말단 조절 영역은, 2 부 구성 핵 국한화 시그널 및 핵수송 시그널을 함유한다. 불활성형 MAPKAP-K2 의 결정 구조는 해명되어 있다 (Meng, W 등 저, J. Biol. Chem. 277, 37401-37405 (2002)). MAPKAP-K2 의 p38 에 의한 활성화는, 트레오닌 잔기 222 및 334 의 선택적 인산화에 의해 발생한다 (Stokoe 등 저, EMBO J. 11, 3985-3994 (1992)). MAPKAP-K2 는, 기질의 결합을 저지하기 쉬운 그 C-말단 영역내에 위치하는 양친매성 α-헤릭스 모티프를 갖는다. 그 모티프를 재배치하고, 그것에 의하여 촉매 활성의 증강을 얻기 위해서, p38 키나아제에 의한 2 중 인산화가 제안되어 있다 (You-Li 등 저, J. Biol. Chem. 270, 202-206 (1995)). MAPKAP-K2 는, 무자극 세포의 핵에 존재하 고, 세포가 자극되면, 세포질로 이동한다. 이 키나아제는, 많은 핵전사 인자, 그리고 세포질 단백질, 예를 들어 열쇼크 단백질 및 5-리폭시게나아제를 인산화하는 것이 알려져 있다 (Stokoe 등 저, FEBS Lett. 313, 307-313 (1992)), Werz 등 저, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97, 5261-5266 (2000)), Heindenreich 등 저, J. Biol. Chem. 274, 14434-14443 (1999)), Tan 등 저, EMBO J. 15, 4629-4642 (1996)), Neufeld 저, J. Biol. Chem. 275, 20239-20242 (2000)). 이러한 기질은 전부가, MAPKAP-K2 에 의한 효과적인 인산화에 필요한 독특한 아미노산 모티프 (XX-Hyd-XRXXSXX, 여기에서 Hyd 는 부피가 큰 소수성 잔기이다) 를 함유한다 (Stokoe 등 저, Biochem. J. 296, 843-849 (1993)).
현시점에서, MAPKAP-K2 는, 특별한 기능이 동정되어 있는 유일한 p38 키나아제 기질이다. 염증 응답의 중개에 있어서의 MAPKAP-K2 의 특별한 역할은, MAPKAP-K2 결손 마우스 (MAPKAP-K2-/-) 의 표현형에 의해 강력히 나타나 있다 (Kotlyarov 등 저, Nature Cell Biol. 1, 94-97 (1999)). 이 마우스는 생존할 수 있고, 또한 염증 응답성이 각별히 감약되어 있는 것 이외에는 정상이다. 최근, MAPKAP-K2 결손이 허혈성 뇌손상으로부터의 현저한 신경 보호를 가져오는 것이 증명되었다 (Wang 등 저, J. Biol. Chem. 277, 43968-43972 (29002)). MAPKAP-K2 는, 중요한 염증성 사이토카인 mRNA 의 번역 및/또는 안정성을 조절하는 것으로 확신하고 있다. 이것은, 이들 사이토카인의 미번역 영역내에 발견되는 AU 가 풍부한 배열에 결합하는 단백질의 인산화에 의해 기능하는 것으로 생각된다. 이 들 단백질의 동정은 현재 진행중이다.
따라서, MAPKAP-K2 는, 염증 응답의 섭동에 대한 스트레스 유발 키나아제 캐스케이드에 있어서의 치료 (개입) 포인트이다.
발명의 개시
상기 목적의 달성에 대한 상당히 많은 정려한 연구의 결과로서, 본 발명자 등은, 하기 식 (Ⅰ) 로 나타나는 신규 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체 및 그들의 의약상 허용되는 염이 우수한 MAPKAP-K2 저해 활성을 나타내는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은, 이하의 양태를 제공한다 :
(1) 식 (Ⅰ) 로 나타나는 화합물 및 의약상 허용되는 염, 그리고 에스테르, 아미드, 카르바메이트, 카보네이트, 우레이도, 용매화물, 수화물, 친화성 시약 또는 프로드러그를 포함하는 그 의약상 허용되는 생체 가수분해성 유도체 :
Figure 112007019874235-PCT00001
식 중,
R1 은, 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알케닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알케닐, 치환되어 있어도 되는 아릴알키닐 또는 치환되어 있어도 되는 복소환 알키닐이고 ;
R2 는, 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -CHO, -G-R7 [G 는, 단결합, -C(=O)- 또는 -O-C(=O)- 이고 ; 및 R7 은 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알케닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알케닐, 치환되어 있어도 되는 아릴알키닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알키닐, -OR8 (R8 은, 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬 또는 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬이다), -NR9R10 (R9 는, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; R10 은, 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬 또는 -OCH3 이다), -R11 (R11 은, 치환되어 있어도 되는, N, O 및 S 에서 선택되는 1∼4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5∼7 원자 고리의 포화 복소환이다), 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴이다 ; 단 R7 이 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴인 경우, G 는 단결합이 아니다], -NR9C(=O)R12 (R9 는, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; R12 는 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알케닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알케닐, 치환되어 있어도 되는 아릴알키닐, 또는 치환되어 있어도 되는 복소환 알키닐이다), -NR9C(=X)OR13 (R9 및 R13 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; X 는, O, S, N-CN 또는 NH 이다), -NR9C(=X)NR13R14 (R9, R13 및 R14 는, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 이다), -NR9SO2R13 (R9 및 R13 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다), -SR9 (R9 는, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다), 또는 -S(O)nR9 (R9 는, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다. n 은 1 또는 2 이다) 이고 ;
R3 은, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 비치환 C6-C14 아릴, 치환되어 있는 C6-C14 아릴 [C6-C14 아릴의 치환기로는, 할로겐, -CN, -NO2, -CHO, -G-R15 {G 는, 단결합, -C(O=)- 또는 -O-C(=O)- 이고 ; R15 는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알케닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알케닐, 치환되어 있어도 되는 아릴알키닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알키닐, -OR16 (R16 은, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다) 또는 -NR17R18 (R17 및 R18 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다) 이다}, -NR17C(=O)R19 (R17 은, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; R19 는, R12 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다), -NR17C(=X)OR18 (R17 및 R18 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; X 는, O, S, N-CN 또는 NH 이다), -NR17C(=X)NR18R20 (R17, R18 및 R20 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; X 는, O, S, N-CN 또는 NH 이다), -NR17SO2R18 (R17 및 R18 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다), -S(O)mR17 (R17 은, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; m 은, 0, 1 또는 2 이다), 및 -SO2NR21R22 (R21 및 R22 는, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; R21 및 R22 는, 이들이 결합하고 있는 질소와 함께, 각 고리에 5∼7 원자 고리를 갖는 1 고리식 또는 2 고리식 복소환을 형성하고 있어도 되고, 이 고리는 질소에 추가하여, 1 개 또는 2 개의 N, O 및 S 에서 선택되는 추가의 헤테로 원자를 함유하고 있어도 되고, 또한 이들 1 고리식 또는 2 고리식 복소환은 1 개 또는 2 개 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다], 비치환 복소환, 치환되어 있는 복소환 [복소환의 치환기로는, 할로겐, -CN, -NO2, -CHO, -G-R23 {G 는, 단결합, -C(O=)- 또는 -O-C(=O)- 이고 ; R23 은, R15 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다}, -NR24C(=O)R25 (R24 는, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; R25 는, R12 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다), -NR24C(=X)OR26 (R24 및 R26 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 이다), -NR24C(=X)NR26R27 (R24, R26 및 R27 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; X 는, O, S, N-CN 또는 NH 이다), -NR24SO2R26 (R24 및 R26 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다), -S(O)mR24 (R24 는, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; m 은, 0, 1 또는 2 이다) 및 -SO2NR28R29 (R28 및 R29 는, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; R28 및 R29 는, 이들이 결합하고 있는 질소와 함께, 각 고리에 5∼7 원자 고리를 갖는 1 고리식 또는 2 고리식 복소환을 형성하고 있어도 되고, 이들 고리는 질소에 추가하여, 1 개 또는 2 개의 N, O 및 S 에서 선택되는 추가의 헤테로 원자를 함유하고 있어도 되고, 또한 이 1 고리식 또는 2 고리식 복소환은 1 개 또는 2 개 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다], 치환되어 있어도 되는 아릴알킬, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알케닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알케닐, 치환되어 있어도 되는 아릴알키닐 또는 치환되어 있어도 되는 복소환 알키닐이고 ;
R4 는, 수소, 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알케닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알케닐, 치환되어 있어도 되는 아릴알키닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알키닐, -OR30 (R30 은, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다), -SR30 (R30 은, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다), -NR30R31 (R30 및 R31 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다), -NR30C(=O)R32 (R30 은, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; 및 R32 는, R12 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다), -NR30C(=X)OR31 (R30 및 R31 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; X 는, O, S, N-CN 또는 NH 이다), -NR30C(=X)NR31R33 (R30, R31 및 R33 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; X 는, O, S, N-CN 또는 NH 이다) 또는 -NR30SO2R31 (R30 및 R31 은 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다) 이고 ;
R5 는, 치환되어 있는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있는 C3-C8 시클로알킬 [C3-C8 시클로알킬의 치환기로는, 할로겐, -CN, -NO2, -CHO, =O, -G-R34 {G 는 단결합, -C(=O)- 또는 -O-C(=O)- 이고 ; R34 는, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알케닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알케닐, 치환되어 있어도 되는 아릴알키닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알키닐, -OR35 (R35 는, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다) 또는 -NR36R37 (R36 및 R37 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다) 이다}, -NR38C(=O)R39 (R38 은, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; R39 는, R12 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다), -NR38C(=X)OR40 (R38 및 R40 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; X 는, O, S, N-CN 또는 NH 이다), -NR38C(=X)NR40R41 (R38, R40 및 R41 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; X 는, O, S, N-CN 또는 NH 이다), 및 -NR38SO2R40 (R38 및 R40 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다], 비치환 복소환, 치환되어 있는 복소환 [복소환의 치환기로는, 할로겐, -CN, -NO2, -CHO, =O, -G-R42 {G 는, 단결합, -C(=O)- 또는 -O-C(=O)- 이고 ; R42 는, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알케닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알케닐, 치환되어 있어도 되는 아릴알키닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알키닐, -OR43 (R43 은, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다) 또는 -NR44R45 (R44 및 R45 는, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다) 이다}, -NR46C(=O)R47 (R46 은, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; R47 은, R12 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다), -NR46C(=X)OR48 (R46 및 R48 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 이다), -NR46C(=X)NR48R49 (R46, R48 및 R49 는, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; X 는, O, S, N-CN 또는 NH 이다) 및 -NR46SO2R48 (R46 및 R48 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다], 치환되어 있어도 되는 아릴알킬, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알케닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알케닐, 치환되어 있어도 되는 아릴알키닐 또는 치환되어 있어도 되는 복소환 알키닐이고 ;
Y 는 -O- 또는 -S- 이다 ;
단, R5 는, 비치환 또는 (1 개 또는 2 개 이상의 페닐 또는 할로겐) 으로 치환된 C1-C6 알킬이 아니다.
(2) R1 이 수소 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬인 (1) 에 기재된 화합물.
(3) R1 이 수소인 (1) 에 기재된 화합물.
(4) R2 가 수소, 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬인 (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 화합물.
(5) R2 가 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬 또는 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬인 (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 화합물.
(6) R2 가 수소 또는 할로겐인 (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 화합물.
(7) R2 가 할로겐인 (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 화합물.
(8) R2 가 수소인 (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 화합물.
(9) R3 이 치환되어 있는 C6-C14 아릴 {C6-C14 아릴의 치환기로는, 할로겐, -CN, -NO2, -G-R15, -NR17C(=O)R19 및 -S(O)mR17 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있고, R15, R17, R19 또는 G 는 (1) 에 정의되어 있는 바와 같고 ; m 은 0, 1 또는 2 이다}, 비치환의 헤테로아릴 또는 치환되어 있는 헤테로아릴인 (1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 화합물.
(10) R3 이 치환되어 있는 C6-C14 아릴 [C6-C14 아릴의 치환기로는, 할로겐, -CN, -G-R15 {G 는, 단결합 또는 -C(O=)- 이고 ; R15 는, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, -OR16 또는 -NR17R18 이다}, -NR17C(=O)R19, -NR17SO2R18 및 -SO2NR21R22 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있고, R16, R17, R18, R19, R21 또는 R22 는 (1) 에 정의되어 있는 바와 같다] 인 (1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 화합물.
(11) R3 이 치환되어 있는 C6-C14 아릴 [C6-C14 아릴의 치환기로는, 할로겐, -CN, -G-R15 {G 는, 단결합이고 ; R15 는, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, -OR16 또는 -NR17R18 이다}, -NR17C(=O)R19, -NR17SO2R18 및 -SO2NR21R22 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있고, R16, R17, R18, R19, R21 또는 R22 는, (1) 에 정의되어 있는 바와 같다] 인 (1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 화합물.
(12) R3 이 치환되어 있는 C6-C14 아릴 [C6-C14 아릴의 치환기로는, 할로겐, -CN, 및 -G-R15 {G 는, -C(O=)- 이고 ; R15 는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, -OR16 또는 -NR17R18 이다} 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있고 ; R16, R17 또는 R18 은, (1) 에 정의되어 있는 바와 같다] 인 (1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 화합물.
(13) R3 이 치환되어 있는 2 고리식 헤테로아릴 [2 고리식 헤테로아릴의 치환기로는, 할로겐, -CN, -NO2, -G-R23, -NR24C(=O)R25 및 -SO2NR28R29 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있고 ; 여기에서 R23, R24, R25, R28, R29 또는 G 는, (1) 에 정의되어 있는 바와 같다] 인 (1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 화합물.
(14) R3 이 비치환의 2 고리식 헤테로아릴인 (1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 화합물.
(15) R4 가 수소, 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐 또는 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬인 (1)∼(14) 중 어느 하나에 기재된 화합물.
(16) R4 가 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬인 (1)∼(14) 중 어느 하나에 기재된 화합물.
(17) R4 가 메틸인 (1)∼(14) 중 어느 하나에 기재된 화합물.
(18) R4 가 수소인 (1)∼(14) 중 어느 하나에 기재된 화합물.
(19) R5 가 치환되어 있는 C1-C8 알킬, 치환되어 있는 C3-C8 시클로알킬, 비치환 복소환, 또는 치환되어 있는 복소환인 (1)∼(18) 중 어느 하나에 기재된 화합물.
(20) R5 가 치환되어 있는 C3-C8 시클로알킬 [C3-C8 시클로알킬의 치환기로는, 할로겐, -CN, =O, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, -OR35 및 -NR36R37 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있고 ; 여기에서 R35, R36 및 R37 로부터는, (1) 에 정의되어 있는 바와 같다] 인 (1)∼(18) 중 어느 하나에 기재된 화합물.
(21) R5 가 치환되어 있는 시클로헥실 [시클로헥실의 치환기로는, 할로겐, -CN, =O, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, -OR35 및 -NR36R37 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있고 ; 여기에서 R35, R36 및 R37 은, (1) 에 정의되어 있는 바와 같다] 인 (1)∼(18) 중 어느 하나에 기재된 화합물.
(22) R5 가 4-아미노-시클로헥실인 (1)∼(18) 중 어느 하나에 기재된 화합물.
(23) R5 가 비치환 복소환 또는 치환되어 있는 복소환 [복소환의 치환기로는, 할로겐, -CN, =O, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, -OR35 및 -NR44R45 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있고 ; 여기에서 R35, R44 및 R45 는, (1) 에 정의되어 있는 바와 같다] 인 (1)∼(18) 중 어느 하나에 기재된 화합물.
(24) R5 가 비치환 피페리딘-3-일, 비치환 피페리딘-4-일 또는 비치환 피롤리딘-3-일인 (1)∼(18) 중 어느 하나에 기재된 화합물.
(25) R5 가 치환되어 있는 피페리딘-3-일, 치환되어 있는 피페리딘-4-일 또는 치환되어 있는 피롤리딘-3-일인 (1)∼(18) 중 어느 하나에 기재된 화합물.
(26) R5 가 치환되어 있는 피페리딘-3-일, 치환되어 있는 피페리딘-4-일 또는 치환되어 있는 피롤리딘-3-일 [그들의 치환기로는, 할로겐, -CN, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐 및 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다] 인 (1)∼(18) 중 어느 하나에 기재된 화합물.
(27) Y 가 -O- 인 (1)∼(26) 중 어느 하나에 기재된 화합물.
(28) Y 가 -S- 인 (1)∼(26) 중 어느 하나에 기재된 화합물.
(29) R1, R2 및 R4 의 모두가 수소가 아닌 (1)∼(28) 중 어느 하나에 기재된 화합물.
(30) R1, R2 및 R4 의 모두가 수소인 (1)∼(28) 중 어느 하나에 기재된 화합물.
(31) 식 (Ⅱ-20) 으로 나타나는 화합물 :
Figure 112007019874235-PCT00002
식 중, R1-R5 및 Y 는, (1) 에 정의되어 있는 바와 같고 ; R86 은, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬 또는 치환되어 있어도 되는 아릴알킬이다.
(32) R1 이 수소인 (31) 에 기재된 화합물.
(33) R2 가, 수소, 할로겐, -CN, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, -OR8 (R8 은, 수소 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이다), -NR9R10 (R9 및 R10 은, 동일하거나 상이해도 되고, 수소 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이다), -C(=O)NR9R10 (R9 및 R10 은, 동일하거나 상이해도 되고, 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 복소환이다), -NR9C(=O)R12 (R9 는, 수소 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이고 ; R12 는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 복소환이다), -NR9C(=O)OR13 (R9 는 수소 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이고 ; R13 은, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 복소환이다), -NR9C(=O)NR13R14 (R9 및 R13 은, 동일하거나 상이해도 되고, 수소 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이고 ; R14 는, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 복소환이다), -NR9SO2R13 (R9 는, 수소 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이고 ; R13 은, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 복소환이다) 또는 -SR9 (R9 는, 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 복소환이다) 인 (31) 에 기재된 화합물.
(34) R1 및 R2 가 수소인 (31) 에 기재된 화합물.
(35) R3 이, 치환되어 있는 페닐 [페닐의 치환기로는, 할로겐, -CN, -NO2, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, -OR16 (R16 은, 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬 또는 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬이다), -NR17R18 (R17 및 R18 은, 동일하거나 상이해도 되고, 수소 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이다) 및 -C(=O)NR17R18 (R17 및 R18 은, 동일하거나 상이해도 되고, 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 복소환이다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다], 비치환 2 고리식 헤테로아릴, 치환되어 있는 2 고리식 헤테로아릴 [2 고리식 헤테로아릴의 치환기로는, 할로겐, -CN, -NO2, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, -OR16 (R16 은, 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬 또는 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬이다), -NR17R18 (R17 및 R18 은, 동일하거나 상이해도 되고, 수소 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이다), -NHC(=O)R19 (R19 는, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 복소환이다) 및 -SR17 (R17 은, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다] 인 (31)∼(34) 중 어느 하나에 기재된 화합물.
(36) R4 가 수소, 메틸 또는 에틸인 (31)∼(35) 중 어느 하나에 기재된 화합물.
(37) R5 가 치환 시클로헥실 [시클로헥실의 치환기로는, 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다], 비치환 포화 복소환 또는 치환되어 있는 포화 복소환 [복소환의 치환기로는, 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다] 인 (31)∼(36) 중 어느 하나에 기재된 화합물.
(38) Y 가 -O- 인 (31)∼(37) 중 어느 하나에 기재된 화합물.
(39) Y 가 -S- 인 (31)∼(37) 중 어느 하나에 기재된 화합물.
(40) R86 이 tert-부틸 또는 벤질인 (31)∼(39) 중 어느 하나에 기재된 화합물.
(41) R1 이 수소이고 ; R2 가 수소이고 ; R3 이 치환되어 있는 페닐 (페닐의 치환기로는, 1 개 또는 2 개 이상의 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -OEt, -COOH 로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 들 수 있다) 이고 ; R4 가 수소 또는 -CH3 이고 ; R5 가 4-아미노-시클로헥실 또는 피페리딘-3-일이고 ; Y 가 -O- 또는 -S- 이고 ; R86 이 tert-부틸인 (31) 에 기재된 화합물.
(42) (1)∼(30) 중 어느 하나에 정의되어 있는 화합물을, 의약 상에서 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 함유하는 조성물.
(43) (1)∼(30) 중 어느 하나에 기재된 화합물을 함유하는 MAPKAP-K2 저해제.
(44) (1)∼(30) 중 어느 하나에 기재된 화합물을 함유하는 MAPKAP-K2 매개성 질환의 예방제 또는 치료제.
(45) 질환이 신경변성/신경학적 장애 (치매를 포함한다), 염증성 질환, 패혈증, 자기 면역성 질환, 파괴성 골장애, 당뇨병, 암, 허혈 재관류 장애, 혈관 형성성 장애, 악액질, 비만증, 혈관 신생, 천식 및/또는 만성 폐색성 폐질환 (COPD) 인 (44) 에 기재된 예방제 또는 치료제.
(46) 질환이 염증성 질환 및/또는 자기 면역성 질환인 (44) 에 기재된 예방제 또는 치료제.
(47) 질환이 자기 면역성 질환인 (44) 에 기재된 예방제 또는 치료제.
(48) 자기 면역성 질환이 류머티즘성 관절염, 건선증, 강직성 척추염, 약년성 류머티즘성 관절염, 건선성 관절염, 질환 이식편대 숙주 질환, 당뇨병 또는 크론 (Crohn) 병인 (47) 에 기재된 예방제 또는 치료제.
[도면의 간단한 설명]
도 1 은, p38 MAPK 캐스케이드를 나타내는 도면이다. 도 2∼8 은, 식 (Ⅰ) 로 나타나는 화합물의 일반적인 합성 방법을 나타내는 도면이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
제 1 양태에 있어서, 본 발명은 식 (Ⅰ) 로 나타나는 화합물 및 의약상 허용되는 염, 및 에스테르, 아미드, 카르바메이트, 카보네이트, 우레이도, 용매화물, 수화물, 친화성 시약 또는 프로드러그를 포함하는 그 의약상 허용되는 생체 가수분해성 유도체를 제공한다 :
Figure 112007019874235-PCT00003
식 중,
R1 은, 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알케닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알케닐, 치환되어 있어도 되는 아릴알키닐 또는 치환되어 있어도 되는 복소환 알키닐이고 ;
R2 는, 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -CHO, -G-R7 [G 는, 단결합, -C(=O)- 또는 -O-C(=O)- 이고 ; 및 R7 은 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알케닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알케닐, 치환되어 있어도 되는 아릴알키닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알키닐, -OR8 (R8 은, 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬 또는 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬이다), -NR9R10 (R9 는, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; R10 은, 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬 또는 -OCH3 이다), -R11 (R11 은, 치환되어 있어도 되는, N, O 및 S 에서 선택되는 1∼4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5∼7 원자 고리의 포화 복소환이다), 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴이다 ; 단 R7 이 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴인 경우, G 는 단결합이 아니다], -NR9C(=O)R12 (R9 는, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; R12 는 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알케닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알케닐, 치환되어 있어도 되는 아릴알키닐, 또는 치환되어 있어도 되는 복소환 알키닐이다), -NR9C(=X)OR13 (R9 및 R13 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; X 는, O, S, N-CN 또는 NH 이다), -NR9C(=X)NR13R14 (R9, R13 및 R14 는, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 이다), -NR9SO2R13 (R9 및 R13 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다) 또는 -SR9 (R9 는, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다) 이고 ;
R3 은, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 비치환 C6-C14 아릴, 치환되어 있는 C6-C14 아릴 [C6-C14 아릴의 치환기로는, 할로겐, -CN, -NO2, -CHO, -G-R15 {G 는, 단결합, -C(O=)- 또는 -O-C(=O)- 이고 ; R15 는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알케닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알케닐, 치환되어 있어도 되는 아릴알키닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알키닐, -OR16 (R16 은, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다) 또는 -NR17R18 (R17 및 R18 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다) 이다}, -NR17C(=O)R19 (R17 은, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; R19 는, R12 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다), -NR17C(=X)OR18 (R17 및 R18 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; X 는, O, S, N-CN 또는 NH 이다), -NR17C(=X)NR18R20 (R17, R18 및 R20 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; X 는, O, S, N-CN 또는 NH 이다), -NR17SO2R18 (R17 및 R18 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다), -S(O)mR17 (R17 은, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; m 은, 0, 1 또는 2 이다), 및 -SO2NR21R22 (R21 및 R22 는, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; R21 및 R22 는, 이들이 결합하고 있는 질소와 함께, 각 고리에 5∼7 원자 고리를 갖는 1 고리식 또는 2 고리식 복소환을 형성하고 있어도 되고, 이 고리는 질소에 추가하여, 1 개 또는 2 개의 N, O 및 S 에서 선택되는 추가의 헤테로 원자를 함유하고 있어도 되고, 또한 이들 1 고리식 또는 2 고리식 복소환은 1 개 또는 2 개 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다], 비치환 복소환, 치환되어 있는 복소환 [복소환의 치환기로는, 할로겐, -CN, -NO2, -CHO, -G-R23 {G 는, 단결합, -C(O=)- 또는 -O-C(=O)- 이고 ; R23 은, R15 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다}, -NR24C(=O)R25 (R24 는, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; R25 는, R12 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다), -NR24C(=X)OR26 (R24 및 R26 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 이다), -NR24C(=X)NR26R27 (R24, R26 및 R27 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; X 는, O, S, N-CN 또는 NH 이다), -NR24SO2R26 (R24 및 R26 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다), -S(O)mR24 (R24 는, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; m 은, 0, 1 또는 2 이다) 및 -SO2NR28R29 (R28 및 R29 는, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; R28 및 R29 는, 이들이 결합하고 있는 질소와 함께, 각 고리에 5∼7 원자 고리를 갖는 1 고리식 또는 2 고리식 복소환을 형성하고 있어도 되고, 이들 고리는 질소에 추가하여, 1 개 또는 2 개의 N, O 및 S 에서 선택되는 추가의 헤테로 원자를 함유하고 있어도 되고, 또한 이들 1 고리식 또는 2 고리식 복소환은 1 개 또는 2 개 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다], 치환되어 있어도 되는 아릴알킬, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알케닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알케닐, 치환되어 있어도 되는 아릴알키닐 또는 치환되어 있어도 되는 복소환 알키닐이고 ;
R4 는, 수소, 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알케닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알케닐, 치환되어 있어도 되는 아릴알키닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알키닐, -OR30 (R30 은, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다), -SR30 (R30 은, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다), -NR30R31 (R30 및 R31 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다), -NR30C(=O)R32 (R30 은, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; 및 R32 는, R12 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다), -NR30C(=X)OR31 (R30 및 R31 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; X 는, O, S, N-CN 또는 NH 이다), -NR30C(=X)NR31R33 (R30, R31 및 R33 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; X 는, O, S, N-CN 또는 NH 이다) 또는 -NR30SO2R31 (R30 및 R31 은 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다) 이고 ;
R5 는, 치환되어 있는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있는 C3-C8 시클로알킬 [C3-C8 시클로알킬의 치환기로는, 할로겐, -CN, -NO2, -CHO, =O, -G-R34 {G 는 단결합, -C(=O)- 또는 -O-C(=O)- 이고 ; R34 는, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알케닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알케닐, 치환되어 있어도 되는 아릴알키닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알키닐, -OR35 (R35 는, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다) 또는 -NR36R37 (R36 및 R37 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다) 이다}, -NR38C(=O)R39 (R38 은, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; R39 는, R12 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다), -NR38C(=X)OR40 (R38 및 R40 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; X 는, O, S, N-CN 또는 NH 이다), -NR38C(=X)NR40R41 (R38, R40 및 R41 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; X 는, O, S, N-CN 또는 NH 이다), 및 -NR38SO2R40 (R38 및 R40 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다], 비치환 복소환, 치환되어 있는 복소환 [복소환의 치환기로는, 할로겐, -CN, -NO2, -CHO, =O, -G-R42 {G 는, 단결합, -C(=O)- 또는 -O-C(=O)- 이고 ; R42 는, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알케닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알케닐, 치환되어 있어도 되는 아릴알키닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알키닐, -OR43 (R43 은, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다) 또는 -NR44R45 (R44 및 R45 는, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다) 이다}, -NR46C(=O)R47 (R46 은, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; R47 은, R12 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다), -NR46C(=X)OR48 (R46 및 R48 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 이다), -NR46C(=X)NR48R49 (R46, R48 및 R49 는, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; X 는, O, S, N-CN 또는 NH 이다) 및 -NR46SO2R48 (R46 및 R48 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다], 치환되어 있어도 되는 아릴알킬, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알케닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알케닐, 치환되어 있어도 되는 아릴알키닐 또는 치환되어 있어도 되는 복소환 알키닐 ;
Y 는 -O- 또는 -S- 이다 ;
단, R5 는, 비치환 또는 (1 개 또는 2 개 이상의 페닐 또는 할로겐) 으로 치환된 C1-C6 알킬이 아니다.
본 발명의 목적과 관련하여, 「알킬」 은 탄소 원자 1∼8 개를 갖는 직쇄상 또는 분지쇄상 알킬기의 양방을 나타내고, 이들에 제한되지 않는 것으로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 2-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, n-헥실, n-헵틸, 2-메틸헥실, 5-메틸헥실, 1,1-디메틸펜틸, 6-메틸헵틸 및 n-옥틸을 포함한다.
「시클로알킬」 의 용어는, 탄소 원자 3∼8 개를 갖는 시클로알킬기를 의미하고, 이들에 제한되지 않는 것으로서, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다.
「알케닐」 의 용어는, 탄소 원자 2∼8 개를 가지며, 1 개 또는 2 개 이상의 탄소-탄소 2 중 결합을 함유하는 직쇄상, 분지쇄상 또는 환구조의 알케닐기를 의미하고, 이들에 제한되지 않는 것으로서, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 1-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-3-펜테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 4-메틸-1-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 2-시클로펜테닐, 2-시클로헥세닐, 2-헵테닐, 2-옥테닐, 3-시클로펜테닐, 1,3-부타디에닐 및 1,5-헥사디에닐을 포함한다. 이들 기가 시스 및 트랜스 기하 이성체를 갖는 경우, 양방의 이성체가 포함된다.
「알키닐」 의 용어는, 탄소 원자 2∼8 개를 가지며, 1 개 또는 2 개 이상의 탄소-탄소 3 중 결합을 함유하는 직쇄상 또는 분지쇄상 알키닐기를 나타내고, 이들에 제한되지 않는 것으로서, 에티닐, 2-프로피닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-헥시닐, 3-메틸-1-부티닐, 3,3-디메틸-1-부티닐, 3-펜티닐, 2-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 1-메틸-3-펜티닐, 1-메틸-3-헥시닐, 2-헵티닐 및 2-옥티닐을 포함한다.
「아릴」 은, 6∼10 원자 고리으로 이루어지는 방향족 탄화수소의 1 개의 고리, 또는 1 개 또는 2 개 이상의 포화 또는 불포화 고리에 축합되어 있는 6∼10 원자 고리의 방향족 탄화수소를 의미하고, 이들에 제한되지 않는 것으로서, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 5-인다닐 및 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸을 포함한다.
「헤테로아릴」 은, N, O 또는 S 에서 선택되는 1∼4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5∼10 원자 고리의 방향족 복소환, 또는 1 개 또는 2 개 이상의 포화 또는 불포화 고리에 축합되어 있는 5∼10 원자 고리의 방향족 복소환을 의미한다. 헤테로아릴의 예는, 이들에 제한되지 않는 것으로서, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 벤조푸란, 디벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조옥사졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀸옥살린, 퓨린, 프테리딘 및 페녹사진을 포함한다.
「2 고리식 헤테로아릴」 은, N, O 또는 S 에서 선택되는 1∼4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5∼10 원자 고리의 방향족 복소환이, 1 개의 5∼10 원자 고리의 포화 또는 불포화 고리에 축합되어 있는 방향족 복소환을 의미한다. 2 고리식 헤테로아릴의 예는, 이들에 제한되지 않는 것으로서, 벤조푸란, 디벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조옥사졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀸옥살린, 퓨린, 프테리딘 및 페녹사진을 포함한다.
「포화 복소환」 은, N, O 또는 S 에서 선택되는 1∼4 개의 헤테로 원자를 함유하는 3∼10 원자 고리의 포화 고리, 또는 1 개 또는 2 개 이상의 포화 고리에 축합되어 있는 3∼10 원자 고리의 포화 고리를 의미한다 ; 포화 복소환은 충분히 포화되어 있다. 포화 복소환의 예는, 이들에 제한되지 않는 것으로서, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘 및 퀴누클리딘을 포함한다.
「복소환」 은, N, O 또는 S 에서 선택되는 1∼4 개의 헤테로 원자를 함유하는 3∼10 원자 고리의 고리계를 의미한다. 이 복소환계는, 1 개의 고리로 이루어지거나, 또는 1 개 또는 2 개 이상의 포화 또는 불포화 고리에 축합되어 있어도 된다 ; 복소환은, 충분히 포화되어 있어도 되고, 부분적으로 포화되어 있어도 되고, 또는 불포화일 수 있고, 이들에 제한되지 않는 것으로서, 헤테로아릴 및 포화 복소환을 포함한다. 복소환은, 1 개 또는 2 개의 -(C=O)- 또는 -(C=S)- 를 함유할 수 있다. 복소환의 예는, 이들에 제한되지 않는 것으로서, 푸란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 옥사졸, 옥사졸리딘, 이소옥사졸리딘, 티아졸, 티아졸리딘, 이소티아졸, 이소티아졸리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 트리아졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 피란, 테트라히드로피란, 티오피란, 테트라히드로티오피란, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 벤조푸란, 디벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조옥사졸, 크로만, 이소크로만, 퀴놀린, 데카히드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀸옥살린, 퓨린, 프테리딘, 아제티딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 호모피페리딘, 피페라진, 호모피페라진, 인돌린, 이소인돌린, 페녹사진, 페노딘, 페노티아진, 퀴누클리딘, 아크리딘, 카르바졸, 신놀린, 디옥산, 디옥소란, 디티안, 디티아진, 디티아졸, 디티오란, 인돌리딘, 인다졸, 이소인돌, 이소옥사졸, 나프틸리딘, 옥사티아졸, 옥사티아졸리딘, 옥사진, 옥사디아진, 프탈라진, 퀴놀리딘, 테트라히드로푸란, 테트라진, 티아디아진, 티아트리아졸, 티아진, 티아나프탈렌, 트리아진, 1,3-디옥산, 2,5-디히드로푸란, 옥사졸린, 트리티안, 피페리딘-2-온, 3H-이소벤조푸란-1-온, epsilon-카프롤락탐, 2-푸라논, 2-피롤리돈, 테트라히드로-3H-피라졸-3-온, 피페라진-2-온, 쿠마린, 테트라히드로-2-피리미디논, 글루탈이미드 및 모르폴린-3,5-디온을 포함한다.
본 명세서에서 사용되고 있는 「아릴알킬」 은, 아릴기와 알킬기의 조합을 포함하는 기이다. 그 예는, 이들에 제한되지 않는 것으로서, 벤질, 펜에틸, (2-나프틸)-메틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸 및 5-(1-나프틸)펜틸을 포함한다.
「복소환 알킬」 은, 복소환과 알킬의 조합을 포함하는 기이다. 그 예는, 이들에 제한되지 않는 것으로서, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 3-푸릴메틸, 3-티에닐메틸, 2-(3-인돌릴)에틸, 2-모르폴리노에틸, 2-피페리디노에틸, 2-(4-피리딜)-에틸, 3-(1-피페라지닐)-프로필, 3-(2-티에닐)-프로필 및 2-(1-이미다졸)에틸을 포함한다.
「아릴알케닐」 은, 아릴과 알케닐의 조합을 포함하는 기이다. 그 예는, 이들에 제한되지 않는 것으로서, 스티릴, 신나밀 및 4-페닐-2-부테닐을 포함한다. 이들이 시스 및 트랜스 기하 이성체를 갖는 경우, 양방의 이성체가 포함된다.
본 명세서에서 사용되고 있는 「복소환 알케닐」 은, 복소환과 알케닐의 조합을 포함하는 기이다. 그 예는, 이들에 제한되지 않는 것으로서, (3-피리딜)비닐, 3-(3-티에닐)프로펜-2-일, 3-(4-모르폴리닐)-1-프로페닐 및 4-(1-피페리딜)-2-부테닐을 포함한다. 이들이 시스 및 트랜스 기하 이성체를 갖는 경우, 양방의 이성체가 포함된다.
본 명세서에서 사용되고 있는 「아릴알키닐」 은, 아릴과 알키닐의 조합을 포함하는 기이다. 그 예는, 이들에 제한되지 않는 것으로서, 페닐에티닐 및 4-페닐-2-부티닐을 포함한다.
본 명세서에서 사용되고 있는 「복소환 알키닐」 은, 복소환과 알키닐의 조합을 포함하는 기이다. 그 예는, 이들에 제한되지 않는 것으로서, 4-(4-피리딜)-2-부티닐 및 5-(1-피페라지닐)-2-펜티닐을 포함한다.
할로겐은, F, Cl, Br 또는 I 를 의미한다.
본 발명의 화합물에 있어서, 특별히 지정이 없는 경우의 적당한 치환기는, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -CHO, =O, -G-R50 {G 는, 단결합, -C(=O)- 또는 -O-C(=O)- 이고 ; 및 R50 은, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, -OR51 또는 -NR52R53 이다}, -NR54C(=O)R55, -NR54C(=X)OR55 (X 는 O, S, N-CN 또는 NH 이다), -NR54C(=X)NR55R56 (X 는 O, S, N-CN 또는 NH 이다), -NR54SO2R55, -S(O)mR54, -SR54 또는 -SO2NR54R55 를 포함한다 ;
이 경우, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬은, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -CHO, 복소환, -OR56, -NR57R58, -NR59C(=O)R60, -COOR59, -CONR59R60 및 -S(=O)mR59 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬을 의미한다 ;
이 경우, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐은, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -CHO, 복소환, -OR61, -NR62R63, -NR64C(=O)R65, -COOR64, -CONR64R65 및 -S(=O)mR64 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐을 의미한다 ;
이 경우, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐은, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -CHO, 복소환, -OR66, -NR67R68, -NR69C(=O)R70, -COOR69, -CONR69R70 및 -S(=O)mR69 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기에 의해 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐을 의미한다 ;
이 경우, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬은, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -CHO, 복소환, -OR71, -NR72R73, -NR74C(=O)R75, -COOR74, -CONR74R75 및 -S(=O)mR74 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기에 의해 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬을 의미한다 ;
이 경우, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴은, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -CHO, 복소환, -OR76, -NR77R78, -NR79C(=O)R80, -COOR79, -CONR79R80 및 -S(=O)mR79 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴을 의미한다 ;
이 경우, 치환되어 있어도 되는 복소환은, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -CHO, 복소환, -OR81, -NR82R83, -NR84C(=O)R85, -COOR84, -CONR84R85 및 -S(=O)mR84 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기에 의해 치환되어 있어도 되는 복소환을 의미한다 ;
R51-R85 는, 동일하거나 상이해도 되고, 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C14 아릴, 복소환, 아릴알킬 또는 복소환 알킬이다 ; m=0, 1 또는 2 이다.
R1 은, 바람직하게는 수소 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬이다. 더욱 바람직한 R1 은 수소이다.
R2 는, 바람직하게는 수소, 할로겐, -CN, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, -OR8 (R8 은 수소 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이다), -NR9R10 (R9 및 R10 은, 동일하거나 상이해도 되고, 수소 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이다), -C(=O)NR9R10 (R9 및 R10 은, 동일하거나 상이해도 되고, 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 복소환이다), -NR9C(=O)R12 (R9 는 수소 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이고 ; R12 는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 복소환이다), -NR9C(=O)OR13 (R9 는 수소 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이고 ; R13 은 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 복소환이다), -NR9C(=O)NR13R14 (R9 및 R13 은, 동일하거나 상이해도 되고, 수소 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이고 ; R14 는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 복소환이다), -NR9SO2R13 (R9 는 수소 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이고 ; R13 은 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 복소환이다), 또는 SR9 (R9 는 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 복소환이다) 에서 선택된다.
더욱 바람직한 R2 는, 수소, 할로겐, -CN, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 또는 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬이다. R2 는 수소인 것이 더욱 더 바람직하다.
R3 은, 바람직하게는 치환되어 있는 C6-C14 아릴 [C6-C14 아릴의 치환기로는, 할로겐, -CN, -NO2, -G-R15 {G 는, 단결합 또는 -C(=O)- 이고 ; R15 는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, -OR16 (R16 은, 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬 또는 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬이다) 또는 -NR17R18 (R17 및 R18 은, 동일하거나 상이해도 되고, 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 복소환이다) 이다}, -NR17C(=O)R19 (R17 은, 수소 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이고 ; R19 는, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 복소환이다) 및 -S(O)mR17 (R17 은, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬이고 ; m 은, 0 또는 2 이다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다], 비치환 복소환, 치환되어 있는 복소환 [복소환의 치환기로는, 할로겐, -CN, -NO2, -G-R23 {G 는, 단결합 또는 -C(=O)- 이고 ; R23 은, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, -OR16 (R16 은, 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 복소환이다) 또는 -NR17R18 (R17 및 R18 은, 동일하거나 상이해도 되고, 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 복소환이다) 이다}, -NR24C(=O)R25 (R24 는, 수소 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이고 ; R25 는, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 복소환이다), -S(O)mR24 (R24 는, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬 또는 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬이고 ; m 은, 0 또는 2 이다) 및 -SO2NR28R29 (R28, R29 는, (1) 에 정의되어 있는 바와 같다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다] 에서 선택된다.
R3 은, 더욱 바람직하게는 치환되어 있는 C6-C14 아릴 [C6-C14 아릴의 치환기로는, 할로겐, -CN, -G-R15 {G 는 (1) 에 정의되어 있는 바와 같고 ; R15 는 (1) 에 정의되어 있는 바와 같다}], 비치환 복소환, 및 치환되어 있는 복소환 [복소환의 치환기로는, 할로겐, -CN, -G-R23 {G 는 (1) 에 정의되어 있는 바와 같고 ; R23 은 (1) 에 정의되어 있는 바와 같다}, -NR24C(=O)R25 (R24, R25 는, (1) 에 정의되어 있는 바와 같다), -S(O)mR24 (R24 는 (1) 에 정의된 바와 같고 ; m 은 (1) 에 정의된 바와 같다) 및 -SO2NR28R29 (R28, R29 는, (1) 에 정의되어 있는 바와 같다) 에서 1 개 또는 2 개 이상의 기가 선택된다] 에서 1 개 또는 2 개 이상의 기가 선택된다.
R3 은, 더욱 더 바람직하게는 치환되어 있는 C6-C14 아릴 [C6-C14 아릴의 치환기로는, 할로겐, -CN, -G-R15 {G 는 (1) 에 정의되어 있는 바와 같고 ; R15 는 (1) 에 정의되어 있는 바와 같다} 로 이루어지는 군에서 1 개 또는 2 개 이상의 기가 선택된다], 비치환 헤테로아릴, 및 치환되어 있는 헤테로아릴 [치환 헤테로아릴의 치환기로는, 할로겐, -CN, -G-R23 {G 는 (1) 에 정의된 바와 같고 ; R23 은 (1) 에 정의된 바와 같다}, -NR24C(=O)R25 (R24, R25 는 (1) 에 정의된 바와 같다), -S(O)mR24 (R24 는 (1) 에 정의된 바와 같고 ; m 은 (1) 에 정의된 바와 같다) 및 -SO2NR28R29 (R28, R29 는 (1) 의 정의와 동일하다) 로 이루어지는 군에서 1 개 또는 2 개 이상의 기가 선택된다] 이다.
이들 중에서도, R3 이 치환되어 있는 C6-C14 아릴인 경우, C6-C14 아릴의 치환기로서 보다 바람직하게는, 할로겐, -CN, -G-R15 {G 는, 단결합 또는 -C(=O)- 이고 ; R15 는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, -OR16 또는 -NR17R18 이다}, -NR17C(=O)R19, -NR17SO2R18, 및 -SO2NR21R22 (R16, R17, R18, R19, R21, R22 는 (1) 의 정의와 동일하다) 로 이루어지는 군에서 1 개 또는 2 개 이상의 기가 선택된다.
또, 더욱 바람직하게는, R3 은 치환되어 있는 C6-C14 아릴 [C6-C14 아릴의 치환기로는, 할로겐, -CN, -G-R15 {G 는, 단결합이고 ; R15 는 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, -OR16 또는 -NR17R18 이다}, -NR17C(=O)R19, -NR17SO2R18, 및 -SO2NR21R22 (R16, R17, R18, R19, R21, R22 는 (1) 의 정의와 동일하다) 로 이루어지는 군에서 1 개 또는 2 개 이상의 기가 선택된다] 이나, 또는 R3 은 치환되어 있는 아릴 [C6-C14 아릴의 치환기로는, 할로겐, -CN, -G-R15 {G 는, -C(=O)- 이고 ; R15 는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, -OR16 또는 -NR17R18 이다} (R16, R17, R18 은 (1) 의 정의와 동일하다) 로 이루어지는 군에서 1 개 또는 2 개 이상의 기가 선택된다] 이다.
이 경우에 있어서 치환되어 있는 C6-C14 아릴로는, 치환되어 있는 페닐 {페닐의 치환기로는, R15 (R15 는 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴이다), -OR16 (R16 은 (1) 의 정의와 동일하다), -NR17C(=O)R19 (R17, R19 는 (1) 의 정의와 동일하다), 및 -C(=O) NR17R18 (R17, R18 은 (1) 의 정의와 동일하다) 로 이루어지는 군에서 1 개 또는 2 개 이상의 기가 선택된다} 가 보다 바람직하고, 구체적으로는 4-에톡시페닐, 4-(2-메톡시에톡시)페닐, 4-(2-이소프로폭시에톡시)페닐, 4-(2-시클로헥실에톡시)페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-(2-벤질옥시에톡시)페닐, 4-(2-모르폴리노에틸)페닐, 4-(2-피리딜메톡시)페닐, 4-{2-(2-피리딜)에톡시}페닐, 3-카르바모일페닐, 3-(N-메틸카르바모일)페닐, 4-(N-메틸카르바모일)페닐, 4-{N-(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일}페닐, 3-{N-(2-메틸티오)에틸카르바모일}페닐, 4-{N-(2-메틸티오)에틸카르바모일}페닐, 4-{N-(2,2-디메틸프로필)카르바모일}페닐, 4-(N-시클로프로필카르바모일)페닐, 4-(N-시클로펜틸카르바모일)페닐, 4-(N-시클로헥실메틸카르바모일)페닐, 4-(N-테트라히드로풀푸릴카르바모일)페닐, 4-{N-(3-피리딜메틸)카르바모일}페닐, 4-{N-(4-피리딜메틸)카르바모일}페닐, 4-{N-(4-메톡시페닐)카르바모일}페닐, 4-{N-(4-플루오로페닐)카르바모일}페닐, 4-{N-(2-디메틸아미노에틸)카르바모일}페닐, 4-{N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일}페닐, 4-[N-{2-(1-피롤리디닐)에틸}카르바모일]페닐, 4-{N-(카르바모일메틸)카르바모일}페닐, 4-{N-(4-인돌릴)카르바모일}페닐, 4-{N-(5-인돌릴)카르바모일}페닐, 4-{N-(6-인돌릴)카르바모일}페닐, 4-아세트아미드페닐, 4-메톡시아세트아미드페닐, 4-(3-메틸티오프로피오닐)아미노페닐, 4-(4-메톡시벤조일아미노)페닐, 4-(4-시아노벤조일아미노)페닐, 4-(3-피리딘카르보닐아미노)페닐, 4-(4-피리딘카르보닐아미노)페닐 등을 들 수 있다. 또한, 더욱 바람직하게는, 4-에톡시페닐, 4-(2-메톡시에톡시)페닐 등을 들 수 있다.
또한, R3 이 비치환 헤테로아릴 또는 치환되어 있는 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴로서 바람직하게는, 비치환 2 고리성 헤테로아릴 또는 치환 2 고리성 헤테로아릴 [2 고리성 헤테로아릴의 치환기로는, 할로겐, -CN, -G-R23 {G 는 (1) 에 정의된 바와 같고 ; R23 은 (1) 에 정의된 바와 같다}, -NR24C(=O)R25 (R24, R25 는 (1) 에 정의된 바와 같다), -S(O)mR24 (R24 는 (1) 에 정의된 바와 같고 ; m 은 (1) 에 정의된 바와 같다) 및 -SO2NR28R29 (R28, R29 는 (1) 의 정의와 동일하다) 에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기이다] 이다.
또한, 더욱 바람직하게는, R3 은 비치환 2 고리성 헤테로아릴 또는 치환되어 있는 2 고리성 헤테로아릴 {2 고리성 헤테로아릴의 치환기로는, R23 (R23 은 (1) 에 정의된 바와 같다) 및 -SR24 (R24 는 (1) 에 정의된 바와 같다) 이다} 이다.
이 경우에 있어서 2 고리성 헤테로아릴로는, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌, 1H-인다졸릴, 인돌리닐이 보다 바람직하고, 구체적으로는 벤즈옥사졸-6-일, 2-메틸벤즈옥사졸-5-일, 2-메틸벤즈옥사졸-6-일, 2-메틸벤즈티아졸-5-일, 2-메틸벤즈티아졸-6-일, 2-메틸티오벤즈티아졸-6-일, 2-이소프로필티오벤즈티아졸-6-일, 2-(2-메톡시에틸)벤즈티아졸-6-일, 1-메틸벤즈이미다졸-5-일, 1-메틸인돌-5-일, 1-(2-메톡시에틸)인돌-5-일, 1H-인다졸-6-일, 1-메틸-1H-인다졸-5-일, 1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-5-일, 1-(2-메틸티오에틸)-1H-인다졸-5-일, 1-(2-모르폴리노에틸)-1H-인다졸-5-일, 2-옥소-5-인돌리닐 등을 들 수 있다. 또한, 더욱 바람직하게는, 2-메틸벤즈옥사졸-6-일, 2-메틸벤즈티아졸-6-일, 2-메틸티오벤즈티아졸-6-일 등을 들 수 있다.
R4 는, 바람직하게는 수소, 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 및 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, R4는, 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 또한 더욱 바람직하게는 R4 는, 수소, 메틸 또는 에틸이다.
R5 는, 바람직하게는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있는 C3-C8 시클로알킬 [C3-C8 시클로알킬의 치환기로는, (1) 에 기재되어 있는 것을 들 수 있다], 비치환 복소환, 치환되어 있는 복소환 [복소환의 치환기로는, (1) 에 기재되어 있는 것을 들 수 있다] 이다.
보다 바람직하게는, R5 는 치환되어 있는 C3-C8 시클로알킬 [C3-C8 시클로알킬의 치환기로는, 할로겐, -CN, =O, -G-R34 {G 는 단결합이고 ; R34 는, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬 또는 -NR36R37 (R36 및 R37 은, (1) 에 정의되어 있는 바와 같다)} 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기이다], 비치환 복소환, 치환되어 있는 복소환 {복소환의 치환기로는, 할로겐, -CN, =O, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬 및 -NR44R45 (R44 및 R45 는, (1) 에 정의되어 있는 바와 같다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 것을 들 수 있다} 이다.
또한 보다 바람직하게는, R5 는 치환되어 있는 시클로헥실 [시클로헥실의 치환기로는, 할로겐, -CN, =O, -G-R34 {G 는 단결합이고 ; R34 는, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬 또는 -NR36R37 (R36 및 R37 은, (1) 에 정의되어 있는 바와 같다)} 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 것을 들 수 있다], 비치환 피페리딜, 치환되어 있는 피페리딜 (피페리딜의 치환기로는, 할로겐, -CN, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 및 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 치환기를 들 수 있다), 비치환 피롤리디닐, 치환되어 있는 피롤리디닐 (피롤리디닐의 치환기로는, 할로겐, -CN, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 및 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 치환기를 들 수 있다) 이다.
또한, 상기 R5 는, 4-아미노-시클로헥실, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피롤리딘-3-일이 바람직하다.
Y 는 바람직하게는 -O- 이다.
본 발명에 의한 식 (Ⅰ) 중에 존재하는 R1-R5 및 Y 의 바람직한 예로서 예시되어 있는 기의 바람직한 조합으로서, 상기 기술한 각 기의 바람직한 기의 조합 외에, 하기 조합 1)∼10) 을 들 수 있다.
1) 식 (Ⅰ) 에 있어서, R1 은 수소이고, R2 는 수소이고, R3 은 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴기 또는 치환되어 있어도 되는 복소환에 의해 치환되어 있는 C6-C14 아릴 [여기에서, R3 으로서의 C6-C14 아릴기는, 할로겐, -CN, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, -OR16 (R16 은, 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이다), 및 -NR17R18 (R17 및 R18 은, 동일하거나 상이해도 되고, 수소 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기에 의해 치환되어 있어도 된다] 이고 ; R4 는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이고, R5 는 시클로헥실 [시클로헥실의 치환기로는, 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다], 비치환 포화 복소환 또는 치환되어 있는 포화 복소환 [복소환의 치환기로는, 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다] 이고, 및 Y 는 -O- 이다.
2) 식 (Ⅰ) 에 있어서, R1 은 수소이고, R2 는 수소이고, R3 은 -OR87 에 의해 치환되어 있는 C6-C14 아릴기이고 (여기에서, R87 은 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬 또는 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬이다) [R3 으로서의 C6-C14 아릴기는, 할로겐, -CN, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, -OR16 (R16 은, 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이다), 및 -NR17R18 (R17 및 R18 은, 동일하거나 상이해도 되고, 수소 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기에 의해 치환되어 있어도 된다], R4 는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이고, R5 는 시클로헥실 [시클로헥실의 치환기로는, 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다], 비치환 포화 복소환 또는 치환되어 있는 포화 복소환 [복소환의 치환기로는, 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬,-OH 및 -NH2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다] 이고, 및 Y 는 -O- 이다.
3) 식 (Ⅰ) 에 있어서, R1 은 수소이고, R2 는 수소이고, R3 은 -G-R15 에 의해 치환되어 있는 C6-C14 아릴이고 {여기에서, G 는 -(CO)- 이고 ; R15 는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, -OR87 (R87 은 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬 또는 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬이다) 또는 -NR88R89 (R88 및 R89 는, 동일하거나 상이해도 되고, 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬이다) 이다} [여기에서, R3 으로서의 C6-C14 아릴기는, 할로겐, -CN, -치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, -OR16 (R16 은, 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이다), -NR17R18 (R17 및 R18 은, 동일하거나 상이해도 되고, 수소 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기에 의해 치환되어 있어도 된다], R4 는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이고, R5 는 시클로헥실 [시클로헥실의 치환기로는, 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다], 비치환 포화 복소환 또는 치환되어 있는 포화 복소환 [복소환의 치환기로는, 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다] 이고, 및 Y 는 -O- 이다.
4) 식 (Ⅰ) 에 있어서, R1 은 수소이고, R2 는 수소이고, R3 은 비치환 2 고리식 헤테로아릴 또는 치환되어 있는 2 고리식 헤테로아릴이고 [이 경우, 2 고리식 헤테로아릴의 치환기로는, 할로겐, -CN, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, -OR16 (R16 은 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬 또는 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬이다), -NR17R18 (R17 및 R18 은, 동일하거나 상이해도 되고, 수소 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이다), -NH(CO)R19 (R19 는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 복소환이다) 및 -SR17 (R17 은 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다], R4 는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이고, R5 는 시클로헥실 [시클로헥실의 치환기로는, 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다], 비치환 포화 복소환 또는 치환되어 있는 포화 복소환 [복소환의 치환기로는, 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다] 이고, 및 Y 는 -O- 이다.
5) 식 (Ⅰ) 에 있어서, R1 은 수소이고, R2 는 할로겐이고, R3 은 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 복소환에 의해 치환되어 있는 C6-C14 아릴이고 [여기에서, R3 으로서의 C6-C14 아릴기는, 할로겐, -CN, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, -OR16 (R16 은, 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이다), 및 -NR17R18 (R17 및 R18 은, 동일하거나 상이해도 되고, 수소 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기에 의해 치환되어 있어도 된다], R4 는 수소이고, R5 는 시클로헥실 [시클로헥실의 치환기로는, 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다], 비치환 포화 복소환 또는 치환되어 있는 포화 복소환 [복소환의 치환기로는, 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다] 이고, 및 Y 는 -O- 이다.
6) 식 (Ⅰ) 에 있어서, R1 은 수소이고, R2 는 할로겐이고, R3 은 -OR87 (R87 은 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬 또는 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬이다) 에 의해 치환되어 있는 C6-C14 아릴기이고 [여기에서, R3 으로서의 C6-C14 아릴기는, 할로겐, -CN, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, -OR16 (R16 은, 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이다), 및 -NR17R18 (R17 및 R18 은, 동일하거나 상이해도 되고, 수소 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기에 의해 치환되어 있어도 된다], R4 는 수소이고, R5 는 시클로헥실 [이 경우, 시클로헥실의 치환기로는, 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다], 비치환 포화 복소환 또는 치환되어 있는 포화 복소환 [복소환의 치환기로는, 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다] 이고, 및 Y 는 -O- 이다.
7) 식 (Ⅰ) 에 있어서, R1 은 수소이고, R2 는 F 이고, R3 은 -G-R15 에 의해 치환되어 있는 C6-C14 아릴이고 {여기에서, G 는 -(CO)- 이고 ; R15 는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, -OR87 (R87 은 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬 또는 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬이다) 또는 -NR88R89 (R88 및 R89 는, 동일하거나 상이해도 되고, 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 복소환이다) 이다} [R3 으로서의 C6-C14 아릴기는, 할로겐, -CN, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, -OR16 (R16 은, 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이다), 및 -NR17R18 (R17 및 R18 은, 동일하거나 상이해도 되고, 수소 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기에 의해 치환되어 있어도 된다], R4 는 수소이고, R5 는 시클로헥실 [시클로헥실의 치환기로는, 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다], 비치환 포화 복소환 또는 치환되어 있는 포화 복소환 [복소환의 치환기로는, 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다] 이고, 및 Y 는 -O- 이다.
8) 식 (Ⅰ) 에 있어서, R1 은 수소이고, R2 는 할로겐이고, R3 은 비치환 2 고리식 헤테로아릴 또는 치환되어 있는 2 고리식 헤테로아릴이고 [이 경우, 2 고리식 헤테로아릴의 치환기로는, 할로겐, -CN, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, -OR16 (R16 은 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬 또는 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬이다), -NR17R18 (R17 및 R18 은, 동일하거나 상이해도 되고, 수소 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이다), -NH(CO)R19 (R19 는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 복소환이다) 및 -SR17 (R17 은 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다], R4 는 수소이고, R5 는 시클로헥실 [시클로헥실의 치환기로는, 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다], 비치환 포화 복소환 또는 치환 포화 복소환 [복소환의 치환기로는, 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다] 이고, 및 Y 는 -O- 이다.
9) 식 (Ⅰ) 에 있어서, R1 은 수소이고, R2 는 수소이고, R3 은 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴이고, R4 는 수소 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이고, R5 는 시클로헥실 [시클로헥실의 치환기로는, 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다], 비치환 포화 복소환 또는 치환 포화 복소환 [복소환의 치환기로는, 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬 및 -NH2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다] 이고, 및 Y 는 -O- 이다.
10) 식 (Ⅰ) 에 있어서, R1 은 수소이고, R2 는 할로겐이고, R3 은 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴이고, R4 는 수소 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이고, R5 는 시클로헥실 [시클로헥실의 치환기로는, 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬 및 -NH2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다], 비치환 포화 복소환 또는 치환되어 있는 포화 복소환 [복소환의 치환기로는, 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다] 이고, 및 Y 는 -O- 이다.
제 1 양태의 화합물은, 식 (Ⅰ) 로 나타나는 화합물의 염으로서, 바람직하게는 의약상 허용되는 염으로서 제공할 수 있다. 이들 화합물의 의약상 허용되는 염의 예는, 유기산, 예를 들어 아세트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 젖산, 옥살산, 숙신산, 푸말산, 말레산, 벤조산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 트리플루오로아세트산, 및 p-톨루엔술폰산, 광산, 예를 들어 염산 및 황산 등에서 유도되는 염, 및 염기, 예를 들어 유기 염기 및 무기 염기에서 유도되는 염을 포함하고, 이에 의해 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 염산염 및 황산염 등이 각각 얻어진다.
본 발명에 의한 화합물의 염의 형성에 바람직한 무기 염기의 예는, 암모니아, 리튬, 나트륨, 칼슘, 칼륨, 알루미늄, 철, 마그네슘, 아연 등의 수산화물, 탄산염 및 중탄산염 등을 포함한다. 또, 염은 바람직한 유기 염기를 사용하여 형성할 수 있다. 이러한 본 발명에 의한 화합물과의 의약상 허용되는 염의 형성에 바람직한 염기는, 무독성이며, 염을 형성하는데 충분한 강도를 갖는 유기 염기를 포함한다. 이러한 유기 염기는 당해 기술 분야에서 이미 주지되어 있고, 아미노산, 예를 들어 알기닌 및 리신 ; 모노-, 디- 또는 트리히드록시알킬아민 (예를 들어, 모노-, 디- 또는 트리에탄올아민) ; 콜린 ; 모노-, 디- 및 트리알킬아민 (예를 들어, 메틸아민, 디메틸아민 및 트리메틸아민) ; 구아니딘 ; N-메틸글루코사민 ; N-메틸피페라진 ; 모르폴린 ; 에틸렌디아민 ; N-벤질펜에틸아민 ; 트리(히드록시메틸)아미노메탄 등을 포함한다.
염은, 당해 기술 분야에서 주지된 방법을 사용하여, 관용의 방법으로 제조해도 된다. 상기 염기성 화합물의 산부가염은, 본 발명에 의한 염기성 화합물을 원하는 산을 함유하는 수성 또는 알코올성 용액, 또는 그 밖의 바람직한 용매 중에 용해함으로써 제조할 수 있다. 본 발명에 의한 화합물이 산성 관능성기를 함유하는 경우, 이들 화합물의 염기염은, 당해 화합물을 바람직한 염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 산염 또는 염기염은, 직접 분리할 수 있고, 또는 용액의 농축, 예를 들어 감압 하에서 용매를 제거함으로써 얻을 수 있다. 또, 본 발명에 의한 화합물은 용매화물 또는 수화물의 형태로 존재할 수도 있다.
또, 본 발명은 상기 화합물의 프로드러그, 예를 들어 그 에스테르 또는 아미드까지 확대된다. 프로드러그는 생리학적 조건하에, 또는 용매 분해에 의해서, 본 발명에 의한 화합물에, 또는 본 발명에 의한 화합물의 의약상 허용되는 염으로 변환할 수 있는 어느 하나의 화합물이다. 프로드러그는, 대상에 투여된 시점에서는 불활성이지만, 생체 내에서 본 발명에 의한 활성 화합물로 변환할 수 있다.
본 발명에 의한 화합물은, 1 개 또는 2 개 이상의 부제 탄소 원자를 함유할 수 있고, 라세미체 및 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 의한 화합물은 트랜스 또는 시스 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 제 1 양태는, 이들 화합물의 전부를 포함한다.
상기 식 (Ⅰ) 로 나타나는 화합물의 특정예로서, 하기의 표 A 에 기재되어 있는 화합물을 들 수 있다.
[표 A]
Figure 112007019874235-PCT00004
Figure 112007019874235-PCT00005
Figure 112007019874235-PCT00006
Figure 112007019874235-PCT00007
Figure 112007019874235-PCT00008
Figure 112007019874235-PCT00009
Figure 112007019874235-PCT00010
Figure 112007019874235-PCT00011
Figure 112007019874235-PCT00012
Figure 112007019874235-PCT00013
Figure 112007019874235-PCT00014
Figure 112007019874235-PCT00015
Figure 112007019874235-PCT00016
Figure 112007019874235-PCT00017
Figure 112007019874235-PCT00018
Figure 112007019874235-PCT00019
Figure 112007019874235-PCT00020
Figure 112007019874235-PCT00021
Figure 112007019874235-PCT00022
Figure 112007019874235-PCT00023
Figure 112007019874235-PCT00024
Figure 112007019874235-PCT00025
Figure 112007019874235-PCT00026
제 2 양태에 있어서, 본 발명은 식 (Ⅰ) 로 나타나는 화합물용 합성 중간체로서 유용한 식 (Ⅱ-20) 으로 나타나는 화합물을 제공한다 :
1) 식 (Ⅱ-20) 으로 나타나는 화합물 :
Figure 112007019874235-PCT00027
식 중, R1∼R5 및 Y 는, 청구항 1 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; R86 은 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬 또는 치환되어 있어도 되는 아릴알킬이다 ;
R86 은, 바람직하게는 tert-부틸 또는 벤질이다.
상기 식 (Ⅰ) 로 나타나는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체는, 하기 식 (XI) 에 의해 나타나는 호변 이성체로서 존재한다 :
Figure 112007019874235-PCT00028
(식 중, R1∼R5 및 Y 는, 상기 식 (Ⅰ) 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다)
또한, 이들 호변 이성체는 본 발명의 범위내에 포함된다.
제 3 양태에 있어서, 본 발명은 식 (Ⅱ), (Ⅱ-02), (Ⅰ-01), (Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ), (Ⅵ), (Ⅶ), (Ⅱ-05), (Ⅱ-07), (Ⅱ-09), (Ⅱ-18), (Ⅴ-01), (Ⅴ-02), (Ⅱ-11), (Ⅱ-13), (Ⅱ-15), (Ⅱ-03), (Ⅴ-03), (Ⅳ-03), (Ⅰ-04), 또는 (Ⅴ-06) 으로 나타나는 화합물을 하기와 같이 반응시킴으로써 본 발명에 의한 화합물을 제조하는 방법을 제공한다 (각 식 중, R1∼R5, R17, R18, R36, R37, R44, R45 및 Y 는, 상기 정의한 바와 같고, R6 은 상기 (1) 에 있어서 「치환 복소환」 으로서 정의되어 있는 복소환의 치환기이고, 「Cbz」, 「Boc」, 및 「Ac」 는 각각 「벤질옥시카르보닐기」, 「t-부톡시카르보닐기」 및 「아세틸기」 이다) :
1) 식 (Ⅱ) 로 나타나는 화합물을, 당해 화합물의 tert-부톡시카르보닐기를 제거하기 위해서, 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 염산과 반응시키고 (이 예는, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 판, John Wiley & Sons Inc. 에 기재되어 있다), Y 는 O 또는 S 를 나타낸다 :
Figure 112007019874235-PCT00029
2) 식 (Ⅱ-02) 로 나타나는 화합물을, 당해 화합물의 카보네이트기를 제거하기 위해서, 요오드화 트리메틸실릴과 반응시킨다 (이 예는, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 판, John Wiley & Sons Inc. 에 기재되어 있다) :
Figure 112007019874235-PCT00030
3) 식 (Ⅰ-01) 로 나타나는 화합물을, 당해 화합물의 벤질옥시카르보닐기를 제거하기 위해서, 팔라듐-탄소의 존재하, 수소와 반응시킨다 (이 예는, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 판, John Wiley & Sons Inc. 에 기재되어 있다) :
Figure 112007019874235-PCT00031
4) 식 (Ⅲ) 으로 나타나는 화합물을, 알콕시드 또는 티올레이트 (알코올 또는 티올과, 수산화나트륨) 와 반응시킨다 :
Figure 112007019874235-PCT00032
5) 식 (Ⅲ) 으로 나타나는 화합물을, 크산토겐산염과 반응시키고, 이어서 가수분해한다 :
Figure 112007019874235-PCT00033
6) 식 (Ⅳ) 로 나타나는 화합물을, 2 탄산-디-tert-부틸과 반응시킨다 (이 예는, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 판, John Wiley & Sons Inc. 에 기재되어 있다) :
Figure 112007019874235-PCT00034
7) 식 (Ⅴ) 로 나타나는 화합물을, 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 수소화나트륨의 존재하에, 식 R3NH2 또는 R3NHAc 로 나타나는 화합물과 반응시킨다 :
Figure 112007019874235-PCT00035
8) 식 (Ⅵ) 으로 나타나는 화합물을, 할로겐화제, 예를 들어 옥시염화인 또는 페닐포스폰산 디클로라이드와 반응시킨다 (이 예는, US3907799 (CA1975, 84, 4998p), J. Med. Chem. 1977, 20, 296, Monatsh Chem. 1986, 117, 1305 에 기재되어 있다) :
Figure 112007019874235-PCT00036
9) 식 (Ⅶ) 로 나타나는 화합물을, 식 R4CH(CO2CH3)2 또는 R4CH(CO2CH2CH3)2 로 나타나는 화합물과 반응시킨다 (이 예는, J. Med. Chem. 1976, 19, 296 및 J. Med. Chem. 1977, 20, 296 에 기재되어 있다) :
Figure 112007019874235-PCT00037
10) 식 (Ⅱ-05) 로 나타나는 화합물을, 광연 반응 조건하에, 축합제, 예를 들어 아조디카르복실산 디이소프로필 및 폴리머 수지 담지 트리페닐포스핀을 존재시켜 알코올 유도체와 반응시킨다 (이 예는, Synthesis 198, 1 에 기재되어 있다) :
Figure 112007019874235-PCT00038
(식 중, Ar1 은, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴이다).
11) 식 (Ⅱ-07) 로 나타나는 화합물을, 예를 들어 스즈키 커플링 조건하에 전이 금속 촉매를 존재시켜 보론산 유도체와 반응시킨다 (이 예는, Chem. Rev. 1995, 95, 2457 에 기재되어 있다) :
Figure 112007019874235-PCT00039
(식 중, Ar1 은, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴이다).
12) 식 (Ⅱ-09) 로 나타나는 화합물을, 펩티드 커플링제의 존재하에, 식 R16R17NH 로 나타나는 화합물과 반응시킨다 :
Figure 112007019874235-PCT00040
(식 중, Ar1 은, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴이다).
13) 식 (Ⅱ-18) 로 나타나는 화합물을, 펩티드 커플링제의 존재하에, 식 R36R37NH 로 나타나는 화합물과 반응시킨다 :
Figure 112007019874235-PCT00041
14) 식 (Ⅴ-01) 로 나타나는 화합물을, 보란과 반응시키고, 이어서 과산화 수소와 반응시킨다 :
Figure 112007019874235-PCT00042
15) 식 (Ⅴ-02) 로 나타나는 화합물을, 실릴화제, 예를 들어 염소화 tert-부틸디메틸실란과 반응시킨다 (이 예는, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 판, John Wiley & Sons Inc. 에 기재되어 있다) :
Figure 112007019874235-PCT00043
16) 식 (Ⅱ-11) 로 나타나는 화합물을, 4 산화 오스뮴의 존재하, 과요오드산 나트륨과 반응시킨다 (이 예는, J. Org. Chem., 1956, 21, 478 에 기재되어 있다) :
Figure 112007019874235-PCT00044
17) 식 (Ⅱ-13) 으로 나타나는 화합물을, 알데히드 환원을 위해, 환원제, 예를 들어 수소화 붕소나트륨과 반응시킨다 :
Figure 112007019874235-PCT00045
18) 식 (Ⅱ-13) 으로 나타나는 화합물을, Kraus 산화 조건 하에서, 산화제, 예를 들어 아염소산 나트륨과 반응시킨다 :
Figure 112007019874235-PCT00046
19) 식 (Ⅱ-15) 로 나타나는 화합물을, 펩티드 커플링제의 존재하에, 식 R44R45NH 로 표시되는 화합물, 예를 들어 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일) N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트와 반응시킨다 :
Figure 112007019874235-PCT00047
20) 식 (Ⅱ-03) 으로 나타나는 화합물을, 염기 존재하, 식 R5-OSO2-CH3 과 반응시킨다 :
Figure 112007019874235-PCT00048
21) 식 (Ⅴ-03) 으로 나타나는 화합물을, 할로겐화제, 예를 들어 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 (이 예는, J. Med. Chem. 1976, 19, 517 에 기재되어 있다) 또는 요오드화 모노클로라이드와 반응시킨다 :
Figure 112007019874235-PCT00049
22) 식 (Ⅴ-03) 으로 나타나는 화합물을, 티오시아네이트화제, 예를 들어 칼륨티오시아네이트 및 브롬의 조합과 반응시킨다 :
Figure 112007019874235-PCT00050
23) 식 (Ⅴ-03) 으로 나타나는 화합물을, 아실화제, 예를 들어 디메틸포름아미드/옥시염화인 또는 염화아세틸/염화알루미늄과 반응시킨다 :
Figure 112007019874235-PCT00051
24) 식 (Ⅳ-03) 으로 나타나는 화합물을, 그리냐르 시약, 예를 들어 메틸마그네슘클로라이드와 반응시킨다 :
Figure 112007019874235-PCT00052
25) 식 (Ⅰ-04) 로 나타나는 화합물을, 할로겐화제, 예를 들어 요오드화 모노클로라이드와 반응시킨다 :
Figure 112007019874235-PCT00053
26) 식 (Ⅴ-06) 으로 나타나는 화합물을, 환원제, 예를 들어 수소화 붕소나트륨 또는 디올 유도체, 예를 들어 프로판 1,3-디올과 에탄 1,2-디올과 반응시켜 아세탈을 형성한다 :
Figure 112007019874235-PCT00054
식 (Ⅰ) 로 나타나는 화합물은, 1 종 또는 2 종 이상의 추가의 반응을 받을 수 있고, 이에 의해 식 (Ⅰ) 로 나타나는 상이한 화합물을 얻을 수 있다. 일례로서, 화합물은 환원, 산화, 탈리, 치환 및/또는 부가 반응을 받을 수 있다.
도 2∼8 은, 식 (Ⅰ) 로 나타나는 화합물 제조용 일반적 반응 스킴을 나타내고 있다. 도 2∼8 에 있어서, R1-R5, R9, R16-R18 및 Y 는 상기에서 정의한 바와 같다. 「Cbz」 와 「Boc」 는 각각 「벤질옥시카르보닐기」 와 「tert-부톡시카르보닐기」 를 나타낸다. R6, R87, R90 은 각각 상기 (1) 에 있어서 「복소환의 치환기」 로서 정의된 것과 동일한 치환기를 나타낸다. AR1, AR2 는, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 복소환을 나타낸다. R59, R60 은, 동일하거나 상이하며, R8 에 정의된 것과 동일하다. 식 (Ⅴ), (Ⅵ), (Ⅶ), (Ⅷ) 및 (Ⅸ) 로 나타나는 화합물은, 공지되어 있거나, 또는 유사한 공지 화합물의 제조와 관련하여 공지된 방법과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
다른 방법은, 화학 분야의 당업자에 있어서 명확한 것으로 간주되고, 출발 재료 및 중간체의 제조 방법도 동일하다. 또, 실시예는 본 발명에 의한 화합물, 그리고 출발 재료 및 중간체의 여러 가지의 제조 방법을 명확하게 한다.
제 4 양태에 있어서, 본 발명은 본 발명에 의한 화합물을 의약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 함유하는 조성물을 제공한다.
또, 이 조성물은 1 종 또는 2 종 이상의 추가의 활성약제, 예를 들어 항염증약 (예를 들어, p38 인히비터, 글루타메이트 리셉터 안타고니스트, 또는 칼슘 채널 안타고니스트), 화학 요법약 및/또는 항증식약을 함유해도 된다.
바람직한 담체 및/또는 희석제는, 당해 기술 분야에서 주지되어 있고, 의약급 전분, 만니톨, 락토오스, 스테아르산 마그네슘, 사카린나트륨, 탤크, 셀룰로오스, 글루코오스, 슈크로오스 (또는 그 밖의 당), 탄산 마그네슘, 젤라틴, 오일, 알코올, 세제, 유화제 또는 물 (바람직하게는 무균) 을 포함한다. 조성물은, 조성물의 혼합 제제이어도 되고, 또는 동시, 분리 혹은 순차 사용 (투여를 포함한다) 용 조합 제제일 수 있다.
상기 지시에 따라 사용되는 본 발명에 의한 조성물은, 어느 하나의, 상황이 되는 방법에 의해, 예를 들어 경구 (흡입을 포함한다), 비경구, 점막 (예를 들어, 볼, 설하, 코), 직장 또는 경피 투여, 및 조성물에 적합한 방법으로 투여되어도 된다.
경구 투여의 경우, 조성물은 액체 또는 고체로서, 예를 들어 용액, 시럽, 현탁액 또는 에멀션, 정제, 캡슐제 및 트로키제로서 제제화할 수 있다.
액상 제제는 일반적으로, 바람직한 수성 또는 비수성 액상 담체 (1 종 또는 2 종 이상), 예를 들어 물, 에탄올, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 또는 오일 중의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 염의 현탁액 또는 용액으로 이루어진다. 또, 이 제제는 현탁제, 보존제, 풍미 부여제 또는 착색제를 함유해도 된다.
정제 형태의 조성물은, 고형 제제의 제조에 정상적으로 사용되는 어느 하나의 바람직한 의약용 담체 (1 종 또는 2 종 이상) 를 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 담체의 예는, 스테아르산 마그네슘, 전분, 젖당 및 미결정 셀룰로오스를 포함한다.
캡슐 형태의 조성물은, 정상적인 봉입법을 사용하여 제조할 수 있다. 일례로서, 활성 성분을 함유하는 분말, 과립 또는 펠릿을, 표준적 담체를 사용하여 제조하고, 이어서 경질 젤라틴 캡슐 중에 충전한다 ; 다른 방법으로서, 분산액 또는 현탁액을, 어느 하나의 바람직한 의약용 담체 (1 종 또는 2 종 이상), 예를 들어 수성검, 셀룰로오스, 실리케이트 또는 오일을 사용하여 제조하고, 이어서 이 분산액 또는 현탁액을, 연질 젤라틴 캡슐 중에 충전함으로써 제조할 수 있다.
경구 투여용 조성물은, 위장 기관을 통과할 때의 분해에 대하여 활성 성분을 보호하도록, 예를 들어 정제 또는 캡슐 상에 코팅 조성물을 외부 코팅함으로써, 디자인해도 된다.
전형적인 비경구 조성물은, 무균수성 또는 비수성 담체 또는 비경구적으로 허용되는 오일, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 레시틴, 아라키스유 또는 참깨유 중의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 염의 용액 또는 현탁액으로 이루어진다. 다른 양태로서, 용액은 동결 건조시킬 수 있고, 이어서 투여 직전에 적당한 용제에 의해 재구성할 수도 있다.
코 또는 경구 투여용 조성물은, 에어졸, 적제 (滴劑), 겔 및 분말로서 유리하게 제제화해도 된다. 에어졸 제제는 대체로, 생리학적으로 허용되는 수성 또는 비수성 용제 중의 활성 물질의 용액 또는 미세 현탁액을 포함하고, 통상 밀봉한 용기내에 무균 형태로 1 회 용량 또는 다회 용량으로 존재시킨다. 이 용기는, 분무 용구에 의해 사용되는 카트리지 또는 리필 형태로 할 수 있다. 다른 양태로서, 밀봉한 용기는, 용기 내용물이 배출되면, 폐기되도록 고안된 계량 밸브가 부착된 에어졸 방출기 또는 1 회 용량 코흡입기 등의 단일 방출 디바이스이어도 된다. 제형이 에어졸 방출기인 경우, 이것은 의약상 허용되는 추진제를 또한 함유한다. 또, 에어졸제형은 펌프-아토마이저의 형태일 수도 있다.
볼 또는 설하 투여에 적합한 조성물은, 정제, 트로키제 및 향정 (香錠) 을 포함하고, 이 경우, 활성 성분은 담체, 예를 들어 당 및 아카시아, 트라가칸트 또는 젤라틴 및 글리세린을 사용하여 제제화된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은, 바람직하게는 좌약 (카카오 지방 등의 관용의 좌약 기제를 함유한다), 페서리, 질용 터브, 기포 또는 크림의 형태이다.
경피 투여에 바람직한 조성물은, 연고, 겔, 첩부제 및 분말 주입을 포함하는 주입을 포함한다.
조성물은, 정제, 캡슐 또는 앰플과 같은 투여 형태 단위이면 양호하다.
제 5 양태에 있어서, 본 발명은, 본 발명에 의한 조성물의 제조 방법을 제공하고, 이 방법은, 1 종 또는 2 종 이상의 본 발명에 의한 화합물을 1 종 또는 2 종 이상의 의약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제와 혼합하는 것을 포함한다. 제조는, 당해 기술 분야에서 주지된 표준적 기술에 의해서 실시할 수 있고, 본 발명의 제 1 양태에 의한 화합물과 의약상 허용되는 담체 또는 희석제의 조합을 포함한다. 조성물은, 정제, 액체, 캡슐, 및 분말을 포함하는 어느 하나의 형태, 또는 식품의 형태, 예를 들어 기능 식품이어도 된다. 후자의 경우, 식품 그 자체가 의약상 허용되는 담체로서의 역할을 해도 된다.
제 6 양태에 있어서, 본 발명은, 치료에서 사용하기 위한 본 발명에 의한 화합물 또는 조성물을 제공한다.
본 발명에 의한 화합물은, 미트겐-활성화 프로테인키나아제 활성화 프로테인키나아제 2 (MAPKAP-K2) 의 인히비터이다. 본 발명의 목적과 관련하여, 인히비터는, MAPKAP-K2 의 활성을 감소 또는 저해하는 어느 하나의 화합물이다.
따라서, 본 발명에 의한 화합물은, MAPKAP-K2 활성의 저해가 유익한 상태에 대하여 유용하다. 즉, 바람직하게는, 이 양태는 MAPKAP-K2 매개성 질환의 예방 또는 치료에 관계되는 제 1 양태의 화합물 또는 제 3 양태의 조성물을 제공한다. 본 발명에 의한 제 1 양태의 화합물은, MAPKAP-K2 의 저해에 사용할 수 있다.
「MAPKAP-K2 매개성 질환」 은, MAPKAP-K2 가 역할을 하는 어느 하나의 질환 또는 유해한 상태이다. 이 예는, 신경변성/신경학적 장애 (치매를 포함한다), 염증성 질환, 패혈증, 자기 면역성 질환, 파괴성 골장애, 당뇨병, 암, 허혈 재관류 장애, 혈관 형성성 장애, 악액질, 비만증, 혈관 신생 및/또는 만성 폐색성 폐질환 (COPD) 을 포함한다.
본 발명에 의한 화합물은, 신경변성 장애의 예방 또는 치료에 특히 유용하다. 특히, 신경변성 장애는 아포토시스 및/또는 염증으로부터 발생한다. 신경변성 장애의 예에는, 치매증 ; 알츠하이머병 ; 파킨슨병 ; 근위축성 측색 경화증 ; 헌팅턴병 ; 노년성 무도병 ; 시드넘 무도병 ; 저혈당증 ; 외상성 두부 손상을 포함하는 두부 및 척수 손상 ; 급성 및 만성 통증 ; 간질 및 경련 ; 올리브교 소뇌성 치매증 ; 뉴런 세포사 ; 저산소증 관련 신경변질 ; 급성 저산소증 ; 글루타민산 신경독을 포함하는 글루타민산 중독 ; 뇌허혈 ; 수막염 및/또는 노이로제에 관련되는 치매 ; 또는 HIV 감염 환자에 있어서의 치매가 있다.
또, 본 발명에 의한 화합물은 염증으로부터 발생하는 장애의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다. 이들에는, 예를 들어 염증성 장장애, 기관지염, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 각종 타입의 알레르기, 및 가능성으로서, 알츠하이머병이 포함된다. 본 발명에 의한 화합물에 의해 치료 또는 예방할 수 있는 자기 면역성 질환은, 류머티즘성 관절염, 전신성 낭창 홍반증, 쉐그렌 증후군, 건선성 관절염, 사구체 신장염, 강피증 만성 갑상선염, 그레브스 (Graves) 병, 자기 면역성 위염, 당뇨병, 자기 면역성 용혈성 빈혈, 자기 면역성 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 아토피성 피부염, 활동성 만성 간염, 중증근무력증, 다발성 경화증, 궤양성 대장염, 크론 (Crohn) 병, 건선증, 질환 이식편대 숙주 질환, 강직성 척추염 또는 약년성 류머티즘성 관절염이 포함된다.
본 발명에 의한 화합물은, 1 종 또는 2 종 이상의 다른 활성약제, 예를 들어 항염증약, 예를 들어 p38 인히비터, 글루타민산 리셉터 안타고니스트, 칼슘 채널 안타고니스트, 화학요법약 또는 항증식약과 함께, 동시에, 이어서, 또는 순차적으로 투여해도 된다. 예를 들어, 급성 처치의 경우, p38 인히비터를 환자에게 투여하고, 이어서 본 발명에 의한 화합물을 투여해도 된다.
본 발명에 의한 화합물은, 통상, 식 (Ⅰ) 로 나타나는 화합물 또는 그 생리학적으로 허용되는 염을 염기로서 계산하고, 1㎎∼2000㎎, 바람직하게는 30㎎∼1000㎎, 예를 들어 10∼250㎎ 의 경구 투여량으로, 또는 0.1㎎∼100㎎, 바람직하게는 0.1㎎∼50㎎, 예를 들어 1∼25㎎ 의 정맥내, 피하 또는 근육내 투여량으로, 매일의 투여 계획 (성인 환자용) 에 따라서 투여된다. 화합물은, 하루에 1∼4 회 투여한다. 바람직하게는, 화합물은 연속적인 치료 기간, 예를 들어 1 주간 또는 그 이상에 걸쳐 투여한다.
제 7 양태에 있어서, 본 발명은 개체에 있어서의 MAPKAP-K2 매개성 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하고, 이 방법은 1 종 또는 2 종 이상의 본 발명에 의한 화합물 또는 본 발명에 의한 조성물을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 활성 화합물은 바람직하게는, 축적 유효량으로 투여한다. 이 개체는, 치료 또는 예방을 필요로 하는 것이어도 된다. 제 5 양태와 관련하여 상기에 예시되어 있는 MAPKAP-K2 매개성 질환은 모두, 제 6 양태에 따르는 치료 또는 예방의 대상이어도 된다. 1 종 또는 2 종 이상의 다른 종류의 활성약제를, 본 발명에 의한 화합물의 투여와 동시에, 이어서, 또는 순차적으로 투여해도 된다. 이 다른 종류의 활성약제는, 항염증약, 예를 들어 p38 인히비터, 글루타민산 리셉터 안타고니스트, 칼슘 채널 안타고니스트, 화학 요법약 또는 항증식약제이어도 된다.
제 8 양태에 있어서, 본 발명은, MAPKAP-K2 매개성 질환의 예방 또는 치료용 의약의 제조에 있어서의 당해 화합물의 사용을 제공한다. 이 의약은, 제 5 양태와 관련하여 상기에 예시되어 있는 MAPKAP-K2 매개성 질환의 어느 하나의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다. 또한, 본 발명에 의한 화합물은, 1 종 또는 2 종 이상의 다른 종류의 활성약제, 예를 들어 p38 인히비터를, 본 발명에 의한 화합물의 투여와 동시에, 이어서, 또는 순차적으로 투여할 수 있다.
제 9 양태에 있어서, 본 발명은, 본 발명에 의한 화합물의 활성을 측정하기 위한 평가 방법을 제공하고, 이 방법은 활성을 평가하고, 및 화합물의 활성을 평가하는 시스템을 준비하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 이 평가는 활성 화합물의 MAPKAP-K2 저해 활성에 관련된다. 본 발명에 의한 화합물은, 생체외, 생체내, 인실리코 (in silico), 또는 초대 세포 배양 또는 세포주로 평가할 수 있다. 생체외 평가는, 활성화된 MAPKAP-K2 의 키나아제 활성의 억제를 측정하는 평가 방법을 포함한다. 다른 방법으로서, 생체외 평가는, MAPKAP-K2 에 결합하는 화합물의 능력의 정량에 따를 수 있고, 또한 화합물에 방사성 라벨을 붙이고, 이어서 인히비터/MAPKAP-K2 복합체를 단리하고, 이어서 결합한 방사성 라벨의 양을 측정하는 것에 따를 수 있고, 또는 이미 알려진 양의 방사성 리간드에 결합되어 있는 MAPKAP-K2 와 함께 새로운 인히비터를 배양하는 경합 실험을 실시함으로써 측정할 수 있다. 사용할 수 있는 평가 방법의 예에는, 바람직하게는 방사성 라벨이 부착된 ATP 를 사용하는 신틸레이션 프록시미티 평가법 (Scintillation Proximity Assay) (SPA) 이 있다. 또 하나의 예는, ELISA 이다.
제 10 양태에 있어서, 본 발명은, MAPKAP-K2 의 활성 또는 기능의 억제 방법을 제공하고, 이 방법은 MAPKAP-K2 를 본 발명에 의한 화합물 또는 조성물에 나타내는 것을 포함한다. 이 방법은, 시험용 모델에 있어서, 예를 들어 생체외, 인실리코 또는 동물 모델과 같은 생체 내에서 실시할 수 있다. 바람직한 동물 모델은, 래트 또는 마우스에 있어서의 카인산 (kainic acid) 모델, 래트에 있어서의 외상 뇌손상 모델, 또는 신경변성 장애용 마우스 MPTP 및, 래트 또는 마우스에 있어서의 아주반트 관절염, 콜라겐 유발 관절염 모델, 마우스에 있어서의 타입 Ⅱ 콜라겐 항체 유발 관절염, 또는 질환 염증성 질환 검토용 마우스에 있어서의 LPS 유발 엔도톡신 쇼크 모델이다.
각 양태의 모든 특징은, 필요한 변경을 가하여 다른 양태의 모두에 적용한다.
본 발명을 이하, 구체적인 실시예에 기초하여 설명한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다. 이하의 실시예에 있어서 각 화합물 에 부여된 화합물 번호는, 상기 표 A 에서 바람직한 구체예로서 예시한 화합물에 부여된 화합물 번호와 대응하고 있다. 단리된 신규 화합물의 구조는, 1H-NMR 및/또는 전자 스프레이원(源)을 구비한 단일 4 중극 장치 (single quadrupole instrumentation) 를 사용하는 질량 분석, 그 외 적절한 분석법에 의해 확인하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, DMSO-d6 또는 CDCl3) 에 대해서는, 그 화학 시프트 (δ : ppm) 및 커플링 상수 (J : Hz) 를 나타낸다. 질량 분석의 결과에 대해서는, M+H, 즉 화합물 분자 질량 (M) 에 프로톤 (H) 이 부가된 값으로서 관측된 측정값을 나타낸다. 또한 「HPLC 유지 시간」 이란, 하기 분석 조건에서의 HPLC 분석에 있어서의 화합물의 유지 시간 (단위 : 분) 을 나타낸다. 또한 융점 (mp) 의 값은 미보정이다. (d) 는 융점 또는 융점 근방에서의 분해를 나타낸다.
HPLC (고속 액체 크로마토그래피) 조건
측정계 : Hewlett-Packard 1100 HPLC
칼럼 : CadenzaCD-Cl8 (Imtakt) 100㎜ × 4.6㎜ (내경)
(방법 A)
용매 : A : H2O/아세토니트릴=95/5
0.05% TFA (트리플루오로아세트산)
B : H2O/아세토니트릴=5/95
0.05% TFA (트리플루오로아세트산)
유속 : 1.0mL/분
구배 :
0∼1 분, 용매 B : 10% 용매 A : 90%
1∼13 분, 용매 B : 10% → 70% 용매 A : 90% → 30%
13∼14 분, 용매 B : 70% → 100% 용매 A : 30% → 0%
14∼16 분, 용매 B : 100% 용매 A : 0%
16∼19 분, 용매 B : 100% → 10% 용매 A : 0% → 90%
순도의 계산 : UV 흡수의 면적% (254㎚)
(방법 B)
용매 : A : H2O/아세토니트릴=95/5
0.05% TFA (트리플루오로아세트산)
B : H2O/아세토니트릴=5/95
0.05% TFA (트리플루오로아세트산)
유속 : 1.0mL/분
구배 :
0∼1 분, 용매 B : 5% 용매 A : 95%
1∼13 분, 용매 B : 5% → 55% 용매 A : 95% → 45%
13∼14 분, 용매 B : 55% → 100% 용매 A : 45% → 0%
14∼17 분, 용매 B : 100% 용매 A : 0%
17∼18 분, 용매 B : 100% → 5% 용매 A : 0% → 95%
순도의 계산 : UV 흡수의 면적% (254㎚)
(방법 C)
용매 : A : H2O/아세토니트릴= 95/5
0.1% NEt3 (트리에틸아민)
B : H2O/아세토니트릴=5/95
0.1% NEt3 (트리에틸아민)
유속 : 1.5mL/분
구배 :
0∼1 분, 용매 B : 10% 용매 A : 90%
1∼13 분, 용매 B : 10% → 100% 용매 A : 90% → 0%
13∼16 분, 용매 B : 100% 용매 A : 0%
16∼19 분, 용매 B : 100% → 10% 용매 A : 0% → 90%
순도의 계산 : UV 흡수의 면적% (254㎚)
분취 HPLC 에 의한 정제는, 하기의 용매계를 사용하고, 적절한 농도 구배 조건에서 실시하였다. 또한 분취 HPLC 로 정제하여 얻어진 화합물은, 트리플루오로아세트산과 염을 형성하고 있는 경우도 있다.
용매 : A : H2O/아세토니트릴= 95/5
0.05% TFA (트리플루오로아세트산)
B : H2O/아세토니트릴= 5/95
0.05% TFA (트리플루오로아세트산)
실시예 1
[일반식 (Ⅵ) 으로 표시되는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물의 일반적 합성 방법]
에탄올 (100mL) 에, 나트륨에톡시드 (50mmol) 를 용해시키고, 이것에 2 위치 치환 말론산 디에스테르 (20mmol) 및 적절히 치환된 3-아미노피라졸 (Ⅶ) (20mmol) 을 첨가하였다. 혼합액을 가열 환류 하에서 18 시간 교반한 결과, 침전물이 생겼다 (주). 반응액을 실온까지 냉각시키고, 침전물을 A4 유리 필터로 여과하여 얻었다. 이것을 소량의 냉에탄올로 세정한 후, 잔류물을 감압 하에서 건조시켰다. 건조시킨 고체를 물 (약 100mL) 에 용해하고, 이 수용액에 진한 염산을 첨가하여 산성 (pH2) 으로 하고, 생긴 침전물을 여과하여 얻었다. 이것을 물로 세정한 후에 감압 하에서 건조시킴으로써 목적물 (Ⅵ) 을 얻었다. 이 반응의 전형적인 수율은 60∼80% 이었다.
(주) 치환기가 알킬 사슬인 몇 개의 예에서는, 침전이 거의 또는 전혀 형성되지 않았다. 이들 화합물에 있어서는, 감압 하에서 에탄올을 제거한 후, 잔류물에 물과 아세트산 에틸을 첨가하였다. 수층을 분리한 후, 이 수층에 진한 염 산을 첨가하여 산성 (pH2) 으로 하고, 생긴 침전물을 여과하여 얻어 물로 세정한 후에 감압 하에서 건조시킴으로써 목적물 (Ⅵ) 을 얻었다.
Figure 112007019874235-PCT00055
Figure 112007019874235-PCT00056
실시예 2
[일반식 (Ⅴ) 로 표시되는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물의 일반적 합성 방법]
적절히 치환한 5,7-디히드록시피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체 (Ⅵ) (2g) 에, N,N-디메틸아닐린 (2mL) 과 옥시염화인 (또는 페닐포스폰산 디클로라이드) (20mL) 을 첨가하였다. 혼합액을 가열 환류 하에서 18 시간 교반한 후, 과잉량의 옥시염화인 (또는 페닐포스폰산 디클로라이드) 을 감압 하에서 제거하였다. 잔 류물을 얼음 (50g) 에 붓고, 염화 메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 중성 (활성 1) 알루미나에 흡착하고, 칼럼 크로마토그래피 (용리액은 0∼30% 아세트산 에틸/헥산) 로 정제하여 목적으로 하는 5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체 (Ⅴ) 를 얻었다. 이 반응의 전형적인 수율은 40∼50% 이었다.
Figure 112007019874235-PCT00057
Figure 112007019874235-PCT00058
실시예 3
[일반식 (Ⅴ-04) 로 표시되는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체의 일반적 합 성 방법]
5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (Ⅴ-03) (0.01mol) 의 클로로포름 (50mL) 용액에, 실온에서 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 또는 1 염화 요오드 (0.011mol) 를 첨가하였다. 모든 고형물이 용해되고, 또한 TLC 로 출발 원료가 없어질 때까지 혼합물을 가열 환류 하에서 교반하였다. 혼합물을 얼음/물에 붓고, 유기층을 분리하고, Na2CO3 수용액으로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3-할로-5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (Ⅴ-04) 를 얻었다. 이 반응의 전형적인 수율은 60∼90% 이었다.
Figure 112007019874235-PCT00059
실시예 4
[일반식 (Ⅴ-05) 로 표시되는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물의 일반적 합성 방법]
{5,7-디클로로(피라졸로[1,5-a]피라미딘-3-일)}티오카르보니트릴의 합성
Figure 112007019874235-PCT00060
분말화된 티오시안산 칼륨 (2.66g) 의 아세트산 (20mL) 용액에, 브롬 (0.72mL) 의 아세트산 (3mL) 용액을 서서히 첨가하고, 그 동안의 온도를 10∼15℃ 사이에 유지하였다. 5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (2.5g) 의 아세트산 (30mL) 용액을 첨가하고, 15℃ 에서 30 분, 계속해서 실온에서 3 시간 교반하고, 그 후 감압 하에서 용매를 제거하였다. 물과 아세트산 에틸을 첨가하고, 생성물을 아세트산 에틸로 추출하였다 (3 회). 유기층을 합쳐 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에서 용매를 제거한 후, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (780㎎, 1H-NMR 에 의한 순도 73%) ; 1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ : 8.27 (s, 1H), 7.10 (s, 1H).
실시예 5
[일반식 (Ⅴ-06) 으로 표시되는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물의 일반적 합성 방법]
5,7-디클로로-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르발데히드의 합성
Figure 112007019874235-PCT00061
질소 기류하, 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (9mL) 에 POCl3 (3mL) 을 첨가하고, 생성된 현탁액을 5 분간 교반하였다. 5,7-디클로로-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 (5g) 을 서서히 첨가하고, 생성된 점조 혼합액을 70℃ 에서 3 시간 가열하였다. 혼합액을 얼음에 붓고, 수산화나트륨 (5g) 으로 알칼리성으로 하였 다. 침전물을 여과하여 얻고, 건조시킨 침전물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2 → 20% 아세트산 에틸/CH2Cl2 로 용리) 표제 화합물을 얻었다 (3.74g) ; 융점은 137-139℃ 이었다.
실시예 6
[일반식 (Ⅴ-07) 로 표시되는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물의 일반적 합성 방법]
{5,7-디클로로-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)}메탄올의 합성
Figure 112007019874235-PCT00062
5,7-디클로로-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르발데히드 (200㎎) 의 에탄올 용액 (20mL) 에 수소화 붕소나트륨 (70㎎) 을 서서히 첨가하고, 반응 혼합액을 실온에서 15 분간 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액 (1mL) 을 첨가하고, 반응 혼합액을 추가로 10 분간 교반하고, 그 후 감압 하에서 용매를 제거하였다. 물과 아세트산 에틸을 첨가하고, 생성물을 아세트산 에틸로 추출하였다 (3 회). 유기층을 합쳐 물, 다음으로 포화 NaCl 수용액으로 세정하고, MgSO4 로 건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (150㎎) ; 1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ : 8.22 (s, 1H), 4.90 (s, 1H).
실시예 7
[일반식 (Ⅴ-08) 로 표시되는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물의 일반적 합성 방법]
2-{5,7-디클로로-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)}-1,3-디옥산의 합성
Figure 112007019874235-PCT00063
5,7-디클로로-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르발데히드 (290㎎) 의 톨루엔 용액 (40mL) 에, 피리디늄 p-톨루엔술폰산 (60㎎) 및 프로판-1,3-디올을 첨가하였다. 다음으로, 가열 환류 하에서 공비에 의해 물을 제거하면서 혼합액을 2 시간 교반하였다. 용액을 냉각시키고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 아세트산 에틸/석유 에테르=2/3 을 용리액으로 하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (310㎎) ;
Figure 112007019874235-PCT00064
실시예 8
[일반식 (Ⅴ-02) 로 표시되는 피라졸로[1,5-a]피리미딘류의 일반적 합성 방법]
3-(5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-프로판-1-올의 합성
Figure 112007019874235-PCT00065
6-알릴-5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (5.8g, 25.4mmol) 의 테트라히드로푸란 (85mL) 용액에, 교반하면서 보란-황화 디메틸 복합체 (20.3mL, 40.7mmol) 를 0℃ 에서 30 분에 걸쳐 1 방울씩 첨가하였다. 추가로 1 시간 실온에서 교반한 후, 혼합액을 0℃ 로 냉각시켰다. 혼합액을 1N 수산화 나트륨 수용액 (40mL, 40mmol), 그 후 과산화 수소수 (30% 수용액, 3mL) 로 처리한 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 혼합액을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조 후, 황산나트륨을 여과 분리한 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (25∼50% 아세트산 에틸/헥산) 로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (3.4g, 수율 55%).
Figure 112007019874235-PCT00066
실시예 9
[일반식 (Ⅳ) 로 표시되는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물의 일반적 합성 방법]
a) (6 위치가 적절히 치환된) 5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (Ⅴ) (0.24mol) 및 트리메틸아민 (0.49mol) 의 2-프로판올 용액 (400mL) 에 아민 R3NH2 (0.26mol) 를 첨가하였다. 혼합액을 실온에서 하룻밤 교반하였다 (실온에서 반응이 진행되지 않는 경우에는, 혼합액을 하룻밤 80℃ 로 가열하였다). 혼합액을 감압 농축하고, 잔류물을 물과 염화 메틸렌으로 분배하였다. 유기층을 물로 세정하고, 수층을 합쳐 다시 염화 메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 합쳐 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조 후, 황산나트륨을 여과 분리하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 전구체 (Ⅳ) 를 얻었다. [정제 : 통상, 제품은 그 이상의 정제를 필요로 하지 않았지만, 필요한 경우에는 재결정하였다. 분석 : 1H-NMR, HPLC 및 MS].
b) N,N-디이소프로필에틸아민 (2 당량) 과 5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (Ⅴ) (2g) 의 2-프로판올 용액 (25mL) 에 아민 R3NH2 (1.2 당량) 를 첨가하였다. 반응액을 80℃ 에서 하룻밤 가열하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 물과 염화 메틸렌으로 분배하고, 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조 후, 황산 마그네슘을 여과하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 생성물 (Ⅳ) 를 얻었다.
c) 교반한 수소화나트륨 (50mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (30mL) 현탁액에 R3NH2 (25mmol), 다음으로 6 위치가 적절히 치환된 5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피 리미딘 (Ⅴ) (25mmol) 의 테트라히드로푸란 (50mL) 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합액을 50℃ 에서 2 시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액으로 반응을 정지시키고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 합쳐 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하여 표제 화합물의 조(粗)생성물을 얻었다 (Ⅳ). c) 의 전형적인 수율은 60∼80% 이었다.
d) 2-클로로아세트아닐리드 (2.2mmol) 의 톨루엔 (3mL) 용액에 실온에서 수소화나트륨 (3mmol) 을 첨가하고, 첨가 후에는 기포가 멈추고, 용액이 균일화될 때까지 혼합액을 가열하였다. 적절히 치환된 5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (Ⅴ) (1mmol) 를 첨가하고, 혼합액을 환류 하에서 5 시간 가열하였다 (이 동안에 용액이 균일화되었다). 냉각시에 아세트산 (1mL) 및 물 (1mL) 을 신중히 첨가하고, 혼합액을 15 분간 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 또한 남은 아세트산을 톨루엔에 의한 공비에 의해 제거하였다 (3 회). 잔류물을 물과 아세트산 에틸로 분배하고, 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 또한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물을 얻었다 (Ⅳ). d) 의 전형적인 수율은 50∼70% 이었다.
Figure 112007019874235-PCT00067
Figure 112007019874235-PCT00068
Figure 112007019874235-PCT00069
Figure 112007019874235-PCT00070
실시예 10
[일반식 (Ⅳ-03) 으로 표시되는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물의 일반적 합성 방법]
(3-클로로-4-플루오로페닐){5-클로로-3-메틸티오(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)}아민의 합성
Figure 112007019874235-PCT00071
{5-클로로-7-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-메틸(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)}티오카르보니트릴 (100㎎) 의 건조 테트라히드로푸란 (5mL) 용액에, 2 시간에 걸쳐 온도를 0∼4℃ 로 유지하면서, 메틸마그네슘클로라이드 (0.25mL, 3M 용액) 를 신중히 첨가하였다. 아세트산 (2 당량) 을 첨가하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고, 생성물을 아세트산 에틸로 추출 (3 회) 하였다. 유기층을 합쳐 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었다 (98㎎). 융점은 156∼158℃ 이었다.
실시예 11
[일반식 (Ⅳ-02) 로 표시되는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물의 일반적 합성 방법]
{6-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필]-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)}-(4-에톡시페닐)아민의 합성
Figure 112007019874235-PCT00072
3-[5-클로로-7-(4-에톡시페닐아미노)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일]프로판-1-올 (1.43g, 4.12mmol) 의 염화 메틸렌 (14mL) 용액에, 교반하면서 트리에틸아민 (861μL, 6.18mmol) 및 염화 tert-부틸디메틸실란 (808㎎, 5.36mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 16 시간 교반한 후, 혼합액에 1N 염산을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액, 다음으로 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조 후, 황산나트륨을 여과 분리하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (10∼15% 아세트산 에틸/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (2.03g) 을 얻었다.
Figure 112007019874235-PCT00073
실시예 12
[일반식 (Ⅲ) 으로 표시되는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물의 일반적 합성 방법]
{6-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필]-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-(4-에톡시페닐)-카르밤산 tert-부틸에스테르의 합성
Figure 112007019874235-PCT00074
{6-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필]-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-(4-에톡시페닐)아민 (2.00g, 4.12mmol) 의 1,4-디옥산 (13mL) 용액에, 교반하면서 실온에서 트리에틸아민 (861μL, 6.18mmol), 2 탄산-디-tert-부틸 (1.08g, 4.94mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (50.3㎎, 0.412mmol) 을 첨가하였다. 2 시간 교반한 후, 혼합액을 염화암모늄 수용액에 부었다. 용액을 합쳐서 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 탄산수소나트륨 수용액, 계속해서 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조 후, 황산나트륨을 여과 분리하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (10% 아세트산 에틸/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (2.03g) 을 얻었다.
Figure 112007019874235-PCT00075
이하의 Boc 중간체는, 상기와 동일한 방법으로 조제하였다.
Figure 112007019874235-PCT00076
Figure 112007019874235-PCT00077
Figure 112007019874235-PCT00078
Figure 112007019874235-PCT00079
실시예 13
[일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물의 일반적 합성 방법]
(dl)-3-{7-[tert-부톡시카르보닐-(4-에톡시페닐)-아미노]-6-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일옥시}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르의 합성
Figure 112007019874235-PCT00080
(5-클로로-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-(4-에톡시페닐)-카르밤산 tert-부틸에스테르 (20.0㎎, 0.0496mmol) 및 (dl)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (49.9㎎, 0.248mmol) 의 테트라히드로푸란 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 : 1, 0.5mL) 혼합 용매 용액에, 교반하면서 수소화나트륨 (60%w/w 오일 중, 9.9㎎, 0.248mmol) 을 0℃ 에서 첨가하고, 실온으로 상승할 때까지 방치하였다. 또한, 2 시간 교반한 후, 혼합 반응액에 염화나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 혼합액을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조 후에 황산나트륨을 여과 분리하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피 (25% 아세트산 에틸/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (19.5㎎) 을 얻었다.
실시예 14
[일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물의 일반적 합성 방법]
(dl)-(4-에톡시페닐)-[6-메틸-5-(피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민 (화합물 No.5)
Figure 112007019874235-PCT00081
(dl)-3-{7-[tert-부톡시카르보닐-(4-에톡시페닐)-아미노]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일옥시}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르의 염화 메틸렌 (0.15mL) 용액에, 교반하면서 트리플루오로아세트산 (0.15mL) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 2 시간 교반한 후, 혼합 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 염화 메틸렌으로 추출하였다. 추출액을 합쳐 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조 후, 황산나트륨을 여과 분리하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피 (10% 2M NH3-CH3OH/CH2Cl2) 로 정제하여 표제 화합물 (8.6㎎, 2 단계에서의 수율 47%) 을 얻었다.
Figure 112007019874235-PCT00082
HPLC 유지 시간 (방법 A) : 9.4 분
ESI/MS : 368.31 (M+H, C20H25N5O2).
실시예 15
[일반식 (Ⅰ-03) 으로 표시되는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물의 일반적 합성 방법]
3-[5-(트랜스-4-아미노시클로헥실옥시)-7-(4-에톡시페닐아미노)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일]프로판-1-올 (화합물 No.88) 의 합성
Figure 112007019874235-PCT00083
{6-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필]-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-(4-에톡시페닐)-카르밤산 tert-부틸에스테르 (15.0㎎, 0.0267mmol) 및 트랜스-4-아미노시클로헥산올 (30㎎, 0.264mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 및 테트라히드로푸란 (1 : 3, 0.4mL) 혼합 용매 용액을 0℃ 로 냉각시키고, 교반하면서 수소화나트륨 (60%w/w 오일 중, 16㎎) 을 첨가하였다. 2 시간 교반 후, 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 혼합액을 아세트산 에틸로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조 후, 황산나트륨을 여과 분리하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물은 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
상기 잔류물을 1,4-디옥산 (1mL) 에 용해하고, 실온에서 4N 염산-1,4-디옥산 용액 (1mL) 을 첨가하였다. 16 시간 교반 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 아세트산 에틸로 분배하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조 후, 황산나트륨을 여과 분리하고, 감압 하에서 용매를 제거하고, 분취 박층 크로마토그래피 (10% 2N-NH3-CH3OH/CH2Cl2) 로 정제하여 표제 화합물 (12.8㎎) 을 얻었다.
Figure 112007019874235-PCT00084
HPLC 유지 시간 (방법 A) : 8.90 분
ESI/MS : 426.2 (M+H, C23H31N5O3).
실시예 16
[일반식 (Ⅰ-02) 로 표시되는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물의 일반적 합성 방법]
(dl)-(4-에톡시페닐)-[6-메틸-5-(트랜스-4-프로필피페리딘-3-일옥시)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]아민 (화합물 No.16) 의 합성
Figure 112007019874235-PCT00085
(dl)-트랜스-4-알릴-3-[7-(4-에톡시페닐아미노)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일옥시]피페리딘-1-카르복실산 벤질에스테르의 에탄올 용액을, 수소 분위기 하에서 탄소 상에 담지한 팔라듐에 의해 수소화하였다. 4 시간 교반한 후 혼합액을 여과하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112007019874235-PCT00086
HPLC 유지 시간 (방법 A) : 11.80 분
ESI/MS : 410.3 (M+H, C23H31N5O2).
실시예 17
[일반식 (Ⅱ-13) 으로 표시되는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물의 일반적 합성 방법]
(dl)-트랜스-3-{7-[tert-부톡시카르보닐-(4-에톡시페닐)-아미노]-6-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일옥시}-4-포르밀메틸피페리딘-1-카르복실산 벤질에스테르의 합성
Figure 112007019874235-PCT00087
(dl)-트랜스-4-알릴-3-{7-[tert-부톡시카르보닐-(4-에톡시페닐)-아미노]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일옥시}피페리딘-1-카르복실산 벤질에스테르 (23.8㎎, 0.0371mmol) 의 테트라히드로푸란 (0.4mL)-물 (0.1mL) 혼합 용액에, 교반하면서 과요오드산 나트륨 (23.8㎎, 0.113mmol) 및 4 산화 오스뮴 (2.5wt% tert-부탄올 용액 ; 93μL, 7.42 × 10-3mmol) 을 첨가하였다. 하룻밤 교반한 후, 반응 혼합액에 Na2S2O3 을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 혼합액을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조 후, 황산나트륨을 여과 분리하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었다. 잔류물은 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
실시예 18
[일반식 (Ⅱ-14) 로 표시되는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물의 일반적 합성 방법]
(dl)-트랜스-3-{7-[tert-부톡시카르보닐-(4-에톡시페닐)-아미노]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일옥시}-4-포르밀메틸피페리딘-1-카르복실산 벤질에스테르의 합성
Figure 112007019874235-PCT00088
상기 (dl)-트랜스-3-{7-[tert-부톡시카르보닐-(4-에톡시페닐)-아미노]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일옥시}-4-포르밀메틸피페리딘-1-카르복실산 벤질에스테르 잔류물을 메탄올에 용해하고, 수소화 붕소나트륨을 첨가하였다 (4.2㎎, 0.11mmol). 15 분간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 혼합액을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수 용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조 후, 황산나트륨을 여과 분리하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 조생성물을 분취 박층 크로마토그래피 (70% 아세트산 에틸-헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (7.6㎎) 을 얻었다.
실시예 19
[일반식 (Ⅱ-15) 로 표시되는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물의 일반적 합성 방법]
(dl)-트랜스-3-{7-[tert-부톡시카르보닐-(4-에톡시페닐)-아미노]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일옥시}-4-카르복시메틸피페리딘-1-카르복실산 벤질에스테르의 합성
Figure 112007019874235-PCT00089
(dl)-트랜스-3-{7-[tert-부톡시카르보닐-(4-에톡시페닐)-아미노]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일옥시}-4-포르밀메틸피페리딘-1-카르복실산 벤질에스테르 (135㎎, 0.21mmol) 및 인산나트륨 (327㎎, 2.10mmol) 의 tert-부탄올 (4mL) 및 물 (0.4mL) 혼합 용액에, 교반하면서 2-메틸 2-부텐 (222μL, 0.42mmol) 및 아염소산 나트륨 (38.0㎎, 0.42mmol) 을 첨가하였다. 3 시간 교반한 후, 티오황산나트륨 수용액을 혼합액에 첨가하였다. 혼합액을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조 후, 황산나트륨을 여과 분리하고, 감압 하에 서 용매를 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (5% CH3OH/CH2Cl2) 로 정제하여 표제 화합물 (122㎎) 을 얻었다.
실시예 20
[일반식 (Ⅱ-16) 으로 표시되는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물의 일반적 합성 방법]
(dl)-트랜스-3-{7-[tert-부톡시카르보닐-(4-에톡시페닐)-아미노]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일옥시}-4-카르바모일메틸피페리딘-1-카르복실산 벤질에스테르의 합성
Figure 112007019874235-PCT00090
(dl)-트랜스-3-{7-[tert-부톡시카르보닐-(4-에톡시페닐)-아미노]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일옥시}-4-카르복시메틸피페리딘-1-카르복실산 벤질에스테르 (0.0227mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (50μL) 의 N,N-디메틸포름아미드 (0.5mL) 용액에, 교반하면서 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일) N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산 (0.0340mmol), 그 후 암모니아 (0.045mmol)-메탄올 용액을 첨가하였다. 혼합액을 16 시간 교반하고, 물을 첨가하였다. 혼합액을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조 후, 황산나트륨을 여과 분리하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 조생성물은 추가로 정 제하지 않고 사용하였다.
실시예 21
[일반식 (Ⅰ-02) 로 표시되는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물의 일반적 합성 방법]
(dl)-트랜스-2-{3-[7-(4-에톡시페닐아미노)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일옥시]피페리딘-4-일}아세트아미드 (화합물 No.82) 의 합성
Figure 112007019874235-PCT00091
상기 잔류물 (0.0227mmol 미만) 을 아세토니트릴 (0.5mL) 에 용해하였다. 용액에 요오드화 트리메틸실란 (15μL) 을 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 그 후 혼합액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조 후, 황산나트륨을 여과 분리하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 조혼합물을 분취 HPLC 로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로 아세트산염으로서 얻었다.
HPLC 유지 시간 (방법 A) : 8.33 분
ESI/MS : 425.1 (M+H, C22H28N6O3).
실시예 22
[일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물의 일반적 합성 방법]
(4-에톡시페닐)-(5-메틸티오피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-카르밤산 tert-부틸에스테르의 합성
Figure 112007019874235-PCT00092
나트륨메틸티올레이트 (11㎎, 0.145mmol) 의 테트라히드로푸란 (1mL) 용액에, 교반하면서 (5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-(4-에톡시페닐)-카르밤산 tert-부틸에스테르 (50㎎, 0.126mmol) 및 2-프로판올 (4mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 의 오일욕 상에서 하룻밤 가열하였다. 혼합액을 물에 부어 염화 메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 합쳐 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조 후, 황산마그네슘을 여과 분리하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 표제 화합물의 조생성물을 얻었다.
실시예 23
[일반식 (Ⅱ-03) 으로 표시되는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물의 일반적 합성 방법]
(4-에톡시페닐)-(5-메르캅토피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-카르밤산 tert-부틸에스테르의 합성
Figure 112007019874235-PCT00093
(5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-(4-에톡시페닐)-카르밤산 tert-부틸에스테르 (500㎎) 의 1,4-디옥산 (10mL) 용액에 에틸크산토겐산 칼륨 (220㎎) 을 첨가하고, 90℃ 에서 18 시간 가열하였다. 혼합액을 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 합쳐 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조 후, 황산마그네슘을 여과 분리하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다.
상기 잔류물을 에탄올에 용해하고, 10% 수산화나트륨 수용액으로 처리하였다. 출발 물질이 소실된 후, 혼합액을 물에 부어 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 합쳐 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조 후, 황산마그네슘을 여과 분리하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 24
[일반식 (Ⅱ) 로 표시되는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물의 일반적 합성 방법]
(dl)-3-{7-[tert-부톡시카르보닐-(4-에톡시페닐)-아미노]피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일티오}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르의 합성
Figure 112007019874235-PCT00094
(4-에톡시페닐)-(5-메르캅토피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-카르밤산 tert-부틸에스테르의 N,N-디메틸포름아미드 및 테트라히드로푸란 혼합액 (1 : 4, 5mL) 에, 교반하면서 수소화나트륨 (20㎎) 을 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, (dl)-3-메탄술포닐옥시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 (100㎎) 를 혼합액에 첨가하고, 60℃ 에서 24 시간 가열하였다. 혼합액을 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 합쳐 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조 후, 황산마그네슘을 여과 분리하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화 메틸렌에 용해하고, Boc 기를 제거하기 위해 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피 (NH3-CH3OH-CH2Cl2) 로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 25
[일반식 (Ⅰ-05) 피라졸로[1,5-a]피리미딘류를 합성하기 위한 일반적 합성 방법]
[5-(트랜스-4-아미노시클로헥실옥시)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[4-(2-벤질옥시에톡시)페닐]-아민 (화합물 No.91) 의 합성
Figure 112007019874235-PCT00095
{5-[트랜스-4-아미노시클로헥실옥시]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)}-(4-벤질옥시페닐)-카르밤산 tert-부틸에스테르 (2.3g) 및 팔라듐 탄소 (0.43g, 탄 소 상에 10%) 의 에탄올 (100mL)-1,4-디옥산 (100mL) 의 혼합 용액을, 수소 분위기 하에서 23 시간 교반하였다. 촉매를 여과 분리하고, 여과액을 감압 하에서 용매를 제거하여 조중간물을 얻었다 (1.42g). 이 조중간물 잔류물은 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
상기 조중간물 (35.0㎎, 0.077mmol), 2-(벤질옥시)에탄올 (58.6㎎) 및 폴리머 수지 담지 트리페닐포스핀 (3.0mmol, 128㎎) 의 염화 메틸렌 (1.5mL) 현탁액을 실온에서 0.5 시간 진탕하였다. 이 현탁액에 아조디카르복실산 디이소프로필 (61μL) 의 염화 메틸렌 (12.0mL) 용액을 첨가하고, 그 후 실온에서 22 시간 진탕하였다. 반응 혼합액을 여과하고, 잔여 수지를 염화 메틸렌으로 세정하였다. 합친 여과액을 감압 하에서 용매를 제거하여 Boc 보호 중간체의 조생성물을 얻었다. 이 조생성물은 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
상기 잔류물을 염화 메틸렌에 용해하였다 (2.0mL). 이 용액에 트리플루오로아세트산 (0.40mL) 을 첨가하였다. 이 혼합액을 실온에서 3 시간 교반하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 HPLC 로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산염으로서 얻었다. 이 화합물의 HPLC 유지 시간 및 ESI/MS 데이터를 이하에 나타낸다.
HPLC 유지 시간 (방법 A) : 12.00 분
ESI/MS : 488.2 (M+H, C28H33N5O3)
실시예 26
[일반식 (Ⅰ-06) 으로 표시되는 피라졸로[1,5-a]피리미딘류의 일반적 합성 방법]
N-4'-[5-(트랜스-4-아미노시클로헥실옥시)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-비페닐-3,4'-디아민의 합성 (화합물 No.93)
Figure 112007019874235-PCT00096
[5-(트랜스-4-아미노시클로헥실옥시)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(4-요오드페닐)-카르밤산 tert-부틸에스테르 (35㎎, 0.0622mmol), 3-아미노페닐붕소산 (9.4㎎), 탄산나트륨 (78.0㎎, 0.746mmol), 아세트산 팔라듐 (Ⅱ) (4.2㎎) 및 트리페닐포스핀 (14.6㎎, 0.056mmol) 혼합물의 n-프로판올 (1.25mL) 및 물 (0.25mL) 의 혼합 용액을 80℃ 에서 13 시간 교반하였다. 반응 혼합액을 감압 하에서 용매를 제거하여 Boc 보호 중간체의 조생성물을 얻었다. 이 조생성물은 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
조생성물 잔류물을 염화 메틸렌에 용해하였다 (2.0mL). 이 용액에 트리플루오로아세트산 (0.6mL) 을 첨가하였다. 이 혼합액을 실온에서 5 시간 교반한 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 HPLC 로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산염 (23.6㎎) 으로서 얻었다. 이 화합물의 HPLC 유지 시간 및 ESI/MS 데이터를 이하에 나타낸다.
HPLC 유지 시간 (방법 A) : 6.93 분
ESI/MS : 429.2 (M+H, C25H28N6O).
실시예 27
[일반식 (Ⅱ-09) 로 표시되는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물의 일반적 합성 방법]
4-[tert-부톡시카르보닐-(5-메톡시-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-아미노]벤조산의 합성
Figure 112007019874235-PCT00097
4-{[5-(트랜스-4-아미노시클로헥실옥시)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-tert-부톡시카르보닐-아미노}벤조산 메틸에스테르 (0.69g, 1.17mmol) 의 메탄올 (18mL) 용액에, 교반하면서 1N 수산화 나트륨 수용액 (4.5mL) 을 첨가하였다. 추가로 30 분 교반한 후, 혼합액을 50℃ 에서 2 시간 가열하였다. 1N 염산을 혼합액에 첨가하고, 합친 액을 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 합쳐 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조 후, 황산나트륨을 여과 분리하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 표제 화합물의 조생성물 (0.66g) 을 얻었다.
실시예 28
[일반식 (Ⅰ-7) 로 표시되는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물의 일반적 합성 방법]
N-(2,2-디메틸프로필)-4-(5-메톡시-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아미 노)-벤즈아미드 (화합물 No.99) 의 합성
Figure 112007019874235-PCT00098
4-[tert-부톡시카르보닐-(5-메톡시-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-아미노]벤조산 (66㎎, 0.17mmol) 및 N,N-카르보닐디이미다졸 (190㎎) 의 N,N-디메틸포름아미드 (1mL) 용액에, 교반하면서 네오펜틸아민 (400μL) 을 첨가하였다. 실온에서 16 시간 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 합친 용액을 염화암모늄 수용액과 염화 메틸렌으로 분배하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조 후, 황산나트륨을 여과 분리하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 대응하는 아미드를 얻었다. 이 조아미드는 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
상기 잔류물을 염화 메틸렌 (2mL) 에 용해하고, 용액에 트리플루오로아세트산 (1mL) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반한 후, 혼합액을 감압 하에서 용매를 제거하고, 분취 HPLC 로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산염 (4.8㎎) 으로서 얻었다.
Figure 112007019874235-PCT00099
HPLC 유지 시간 (방법 A) : 13.83 분
ESI/MS : 368.2 (M+H, C20H25N5O2).
실시예 29
이하의 표 B 에 열거된 화합물을, 실시예 1 내지 28 에 기재된 각각의 방법에 따라서, 대응하는 출발 원료 및 시약을 사용하여 합성하였다. 표 B 의 각 화합물에 할당된 화합물 번호는, 상기 표 A 에 구체예로서 열거된 화합물 번호에 대응하고 있다. 화합물은, 전자 스프레이원을 구비한 단일 4 중극 장치를 사용하는 질량 분석법에 의해 동정되었다. 질량 분석 결과에 대해서는, M+H, 즉 화합물 분자 질량 (M) 에 프로톤 (H) 이 부가된 값으로서 관측된 측정값을 나타낸다. 또한 융점 (mp) 의 값은 미보정이다. (d) 는 융점 또는 융점 근방에서의 분해를 나타낸다. 또한 본 발명의 화합물을 몇 개 선택하여 1H-NMR 스펙트럼 (400MHz, DMSO-d6 또는 CDCl3) 을 측정하였다. 화학 시프트 (δ : ppm) 및 커플링 상수 (J : Hz) 의 데이터를 표 B 에 나타낸다. 「HPLC 유지 시간」 은, 상기 방법 A, B 또는 C 의 조건 하에서 실시한 HPLC 분석에 있어서의 당해 화합물의 유지 시간이다. 표 B 의 「합성법」 이란, 그 화합물이 합성된 방법과 동일한 합성법을 나타내는 실시예의 번호이다.
[표 B]
Figure 112007019874235-PCT00100
Figure 112007019874235-PCT00101
Figure 112007019874235-PCT00102
Figure 112007019874235-PCT00103
Figure 112007019874235-PCT00104
Figure 112007019874235-PCT00105
Figure 112007019874235-PCT00106
Figure 112007019874235-PCT00107
실시예 30
[MAPKAP-K2 효소 활성 저해를 측정하기 위한 일반적 측정 방법]
표 C 의 화합물 번호 25, 26, 80 및 81 에 대해서는 다음 방법 A 에 의해, 그 이외의 화합물에 대해서는 방법 B 에 의해 저해 활성을 측정하였다.
(방법 A)
(화합물 용액의 조제)
화합물을 DMSO 에 용해하여 농도 10mmol/L 로 하고, 추가로 그 일부를 취하여 -20℃ 에서 보존하였다. 이 보존 용액을 DMSO 로 희석하고, 필요한 범위의 30 배 농도 보존 용액을 조제하였다. 다음으로 이 보존 용액을 1 : 3 으로 희석하고, 필요한 범위의 10 배 농도 보존 용액을 조제하고, 50μL 의 반응마다 각 용액을 5μL 사용하였다. 모든 화합물의 연속 희석을 통하여 최종 DMSO 농도를 3% 로 유지하고, 화합물의 용해도를 최대로 하였다. 최종 농도 범위 300μmol/L 내지 0.001μmol/L 에서 화합물의 통상의 시험을 하였지만, 그 활성에 따라서는 보다 낮은 농도에서 시험한 경우도 있었다.
(MAPKAP-K2 효소 활성 측정)
96 웰 폴리프로필렌제 바닥이 둥근 마이크로플레이트에서 키나아제 반응을 실시하였다. MAPKAP-키나아제 2 를 희석 완충액으로 0.5mU/μL 로 희석하였다 (트리스/HCl. 50mmol/L pH 7.5, EGTA 0.1mmol/L, β-메르캅토에탄올 0.1% (v/v), BSA 1mg/mL). 5μL 의 화합물 또는 30% DMSO, 이어서 기질 칵테일 25μL 를 각 웰에 첨가하였다 (최종 농도 : ATP 10μmol/L, 펩티드 (KKLNRTLSVA) 30μmol/L, 33P-γ-ATP 의 50mmol/L 트리스 용액 pH 7.5 0.5μCi, EGTA 0.1mmol/L, 아세트산 마그네슘 10mmol/L 및 β-메르캅토에탄올 0.1%). 각 웰에 효소 용액 20μL 또는 효소를 함유하지 않은 20μL 희석 완충액을 첨가하여 반응을 개시시켰다. 플레이트를 10 초간 진탕한 후, 추가로 30 분간 실온에서 방치하였다. 150mmol/L 인산 용액 50μL 에 의해 반응을 정지시켰다. 다음으로 반응 혼합액 90μL 를 96 웰 P81 필터 플레이트 (왓트만 (Whatmann) 제조) 에 옮기고, 실온에서 5 분간 배양하였다. 다음으로, 75mmol/L 인산 용액을 각 웰에 대하여 200μL 를 사용하고, 플레이트 흡인 매니폴드 (밀리포어 (Millipore) 제조) 로 필터 플레이트를 4 회 세정하고, 추가로 오븐 내에서 2∼3 시간 건조시켰다. 다음으로 패커드 마이크로신트 "0" (30μL) 을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 30 분간 혼합하고, 패커드 톱 카운트로 액체 신틸레이션 계측을 실시하였다.
(방법 B)
(화합물 용액의 조제)
화합물을 DMSO 에 용해하여 농도 20mmol/L 로 하고, -20℃ 에서 보존하였다. 이 보존 용액을 DMSO 로 순차 희석하고, 필요한 범위의 200 배 농도 용액을 조제하였다. 추가로 이것을 물로 1 : 20 로 희석하고, 필요한 범위의 10 배 농도 용액을 조제하고, 50μL 의 반응마다 각 용액을 5μL 사용하였다. 모든 화합물의 연속 희석을 통하여 최종 DMSO 농도를 0.5% 로 유지하였다. 최종 농도 범위 100μmol/L 내지 0.03μmol/L 에서 화합물의 통상의 시험을 하였지만, 그 활성에 따라서는 보다 낮은 농도에서 시험한 경우도 있었다.
(MAPKAP-K2 효소 활성 측정)
피험 화합물의 5% DMSO 용액 5μL 에 펩티드 기질 용액 25μL 를 첨가한 후 [기질 펩티드 60μmol/L, ATP 20μmol/L, 트리스 완충액 50mmol/L pH 7.5, EGTA 0.1mmol/L, β-메르캅토에탄올 0.1%, 아세트산 마그네슘 20mmol/L, [γ-33P]ATP 0.1μCi (비방사능 약 110TBq/mmol)], 추가로 20μL 의 MAPKAP-K2 효소 용액을 첨 가하여 반응을 개시시켰다 [재조합 인간 MAPKAP-K2 10mU, 트리스 완충액 50mmol/L pH 7.5, EGTA 0.1mmol/L, β-메르캅토에탄올 0.1%, BSA 0.1%]. 실온에서 30 분간 반응을 실시한 후, 동 용량의 200mmol/L 인산 용액을 첨가하여 반응을 정지시키고, 추가로 90μL 의 반응 생성물을 멀티스크린 PH 플레이트 (밀리포어) 상에 흡착시키고, 100mmol/L 인산 용액으로 헹궜다. 플레이트를 건조시킨 후, 30μL 의 마이크로신트-O (패커드 바이오사이언스 (Packard Bioscience) 제조) 를 첨가하고, 추가로 신틸레이션 카운터에 의해 count per minute 를 측정하여 저해 활성을 결정하였다. 기질 펩티드는 Lys-Lys-Leu-Asn-Arg-Thr-Leu-Ser-Val-Ala 이다.
(주석)
% 대조=(X-B)/(Tot-B) × 100
% 저해=100-% 대조
X=피험 화합물 웰의 count per minute
B=효소를 함유하지 않은 웰의 count per minute
Tot=DMSO 용매만으로, 피험 화합물을 함유하지 않은 웰의 count per minute
(MAPKAP-K2 저해 활성)
IC50 값=50% 저해시의 화합물 농도
표 A 의 화합물의 MAPKAP-K2 에 대한 유효성을 하기 표 C 에 나타낸다.
(표 중의 활성 강도는, +++ 는 IC50 값 ≤ 2μM, ++ 는 2μM < IC50 값 ≤ 20μM, + 는 20μM < IC50 값 ≤ 100μM 인 것을 나타내고 있다)
[표 C]
Figure 112007019874235-PCT00108
Figure 112007019874235-PCT00109
식 (Ⅰ) 로 나타나는 신규 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체 및 의약상 허용되는 염은, 우수한 MAPKAP-K2 저해 활성을 나타낸다. 유효 성분으로서 이들 화합물을 함유하는 의약은, MAPKAP-K2 저해제로서, 예를 들어 신경변성/신경학적 장애 (치매를 포함한다), 염증성 질환, 패혈증, 자기 면역성 질환, 파괴성 골장애, 당뇨병, 암, 허혈 재관류 장애, 혈관 형성성 장애, 악액질, 비만증, 혈관 신생, 천식 및/또는 만성 폐색성 폐질환 (COPD) 의 예방제 또는 치료제로서 유용한 것이 기대된다.

Claims (46)

  1. 식 (Ⅰ) 로 나타나는 화합물 및 의약상 허용되는 염, 그리고 에스테르, 아미드, 카르바메이트, 카보네이트, 우레이도, 용매화물, 수화물, 친화성 시약 또는 프로드러그를 포함하는 그 의약상 허용되는 생체 가수분해성 유도체 :
    Figure 112007019874235-PCT00110
    식 중,
    R1 은, 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알케닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알케닐, 치환되어 있어도 되는 아릴알키닐 또는 치환되어 있어도 되는 복소환 알키닐이고 ;
    R2 는, 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -CHO, -G-R7 [G 는, 단결합, -C(=O)- 또는 -O-C(=O)- 이고 ; 및 R7 은 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3- C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알케닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알케닐, 치환되어 있어도 되는 아릴알키닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알키닐, -OR8 (R8 은, 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬 또는 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬이다), -NR9R10 (R9 는, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; R10 은, 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬 또는 -OCH3 이다), -R11 (R11 은, 치환되어 있어도 되는, N, O 및 S 에서 선택되는 1∼4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5∼7 원자 고리의 포화 복소환이다), 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴이다 ; 단 R7 이 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴인 경우, G 는 단결합이 아니다], -NR9C(=O)R12 (R9 는, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; R12 는 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알케닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알케닐, 치환되어 있어도 되는 아릴알키닐, 또는 치환되어 있어도 되는 복소환 알키닐이다), -NR9C(=X)OR13 (R9 및 R13 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; X 는, O, S, N-CN 또는 NH 이다), -NR9C(=X)NR13R14 (R9, R13 및 R14 는, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 이다), -NR9SO2R13 (R9 및 R13 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다), -SR9 (R9 는, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다), 또는 -S(O)nR9 (R9 는, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다. n 은 1 또는 2 이다) 이고 ;
    R3 은, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 비치환 C6-C14 아릴, 치환되어 있는 C6-C14 아릴 [C6-C14 아릴의 치환기로는, 할로겐, -CN, -NO2, -CHO, -G-R15 {G 는, 단결합, -C(O=)- 또는 -O-C(=O)- 이고 ; R15 는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있 어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알케닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알케닐, 치환되어 있어도 되는 아릴알키닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알키닐, -OR16 (R16 은, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다) 또는 -NR17R18 (R17 및 R18 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다) 이다}, -NR17C(=O)R19 (R17 은, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; R19 는, R12 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다), -NR17C(=X)OR18 (R17 및 R18 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; X 는, O, S, N-CN 또는 NH 이다), -NR17C(=X)NR18R20 (R17, R18 및 R20 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; X 는, O, S, N-CN 또는 NH 이다), -NR17SO2R18 (R17 및 R18 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다), -S(O)mR17 (R17 은, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; m 은, 0, 1 또는 2 이다), 및 -SO2NR21R22 (R21 및 R22 는, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; R21 및 R22 는, 이들이 결합하고 있는 질소와 함께, 각 고리에 5∼7 원자 고리를 갖는 1 고리식 또는 2 고리식 복소환을 형성하고 있어도 되고, 이 고리는 질소에 추가하여, 1 개 또는 2 개의 N, O 및 S 에서 선택되는 추가의 헤테로 원자를 함유하고 있어도 되고, 또한 이들 1 고리식 또는 2 고리식 복소환은 1 개 또는 2 개 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다], 치환되어 있지 않은 복소환, 치환되어 있는 복소환 [복소환의 치환기로는, 할로겐, -CN, -NO2, -CHO, -G-R23 {G 는, 단결합, -C(O=)- 또는 -O-C(=O)- 이고 ; R23 은, R15 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다}, -NR24C(=O)R25 (R24 는, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; R25 는, R12 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다), -NR24C(=X)OR26 (R24 및 R26 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 이다), -NR24C(=X)NR26R27 (R24, R26 및 R27 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; X 는, O, S, N-CN 또는 NH 이다), -NR24SO2R26 (R24 및 R26 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다), -S(O)mR24 (R24 는, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; m 은, 0, 1 또는 2 이다) 및 -SO2NR28R29 (R28 및 R29 는, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; R28 및 R29 는, 이들이 결합하고 있는 질소와 함께, 각 고리에 5∼7 원 자 고리를 갖는 1 고리식 또는 2 고리식 복소환을 형성하고 있어도 되고, 이들 고리는 질소에 추가하여, 1 개 또는 2 개의 N, O 및 S 에서 선택되는 추가의 헤테로 원자를 함유하고 있어도 되고, 또한 이 1 고리식 또는 2 고리식 복소환은 1 개 또는 2 개 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다], 치환되어 있어도 되는 아릴알킬, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알케닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알케닐, 치환되어 있어도 되는 아릴알키닐 또는 치환되어 있어도 되는 복소환 알키닐이고 ;
    R4 는, 수소, 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알케닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알케닐, 치환되어 있어도 되는 아릴알키닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알키닐, -OR30 (R30 은, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다), -SR30 (R30 은, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다), -NR30R31 (R30 및 R31 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다), -NR30C(=O)R32 (R30 은, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; 및 R32 는, R12 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다), -NR30C(=X)OR31 (R30 및 R31 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; X 는, O, S, N-CN 또는 NH 이다), -NR30C(=X)NR31R33 (R30, R31 및 R33 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; X 는, O, S, N-CN 또는 NH 이다) 또는 -NR30SO2R31 (R30 및 R31 은 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다) 이고 ;
    R5 는, 치환되어 있는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있는 C3-C8 시클로알킬 [C3-C8 시클로알킬의 치환기로는, 할로겐, -CN, -NO2, -CHO, =O, -G-R34 {G 는 단결합, -C(=O)- 또는 -O-C(=O)- 이고 ; R34 는, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알케닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알케닐, 치환되어 있어도 되는 아릴알키닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알키닐, -OR35 (R35 는, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다) 또는 -NR36R37 (R36 및 R37 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다) 이다}, -NR38C(=O)R39 (R38 은, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; R39 는, R12 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다), -NR38C(=X)OR40 (R38 및 R40 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; X 는, O, S, N-CN 또는 NH 이다), -NR38C(=X)NR40R41 (R38, R40 및 R41 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; X 는, O, S, N-CN 또는 NH 이다), 및 -NR38SO2R40 (R38 및 R40 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다], 비치환 복소환, 치환되어 있는 복소환 [복소환의 치환기로는, 할로겐, -CN, -NO2, -CHO, =O, -G-R42 {G 는, 단결합, -C(=O)- 또는 -O-C(=O)- 이고 ; R42 는, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알키닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알케닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알케닐, 치환되어 있어도 되는 아릴알키닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알키닐, -OR43 (R43 은, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다) 또는 -NR44R45 (R44 및 R45 는, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다) 이다}, -NR46C(=O)R47 (R46 은, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; R47 은, R12 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다), -NR46C(=X)OR48 (R46 및 R48 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; X 는 O, S, N-CN 또는 NH 이다), -NR46C(=X)NR48R49 (R46, R48 및 R49 는, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같고 ; X 는, O, S, N-CN 또는 NH 이다) 및 -NR46SO2R48 (R46 및 R48 은, 동일하거나 상이해도 되고, R8 에 대해서 정의되어 있는 바와 같다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다], 치환되어 있어도 되는 아릴알킬, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알케닐, 치환되어 있어도 되는 복소환 알케닐, 치환되어 있어도 되는 아릴알키닐 또는 치환되어 있어도 되는 복소환 알키닐이고 ;
    Y 는 -O- 또는 -S- 이다 ;
    단, R5 는, 비치환 또는 (1 개 또는 2 개 이상의 페닐 또는 할로겐) 으로 치환된 C1-C6 알킬이 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 수소 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 수소인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 수소, 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 또는 치환되어 있어도 되는 C3-C8 의 시클로알킬인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬 또는 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 수소 또는 할로겐인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 할로겐인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 수소인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이 치환되어 있는 C6-C14 아릴 {C6-C14 아릴의 치환기로는, 할로겐, -CN, -NO2, -G-R15, -NR17C(=O)R19 및 -S(O)mR17 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있고, R15, R17, R19 또는 G 는 제 1 항에 정의되어 있는 바와 같고 ; m 은 0, 1 또는 2 이다}, 비치환의 헤테로아릴 또는 치환되어 있는 헤테로아릴인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이 치환되어 있는 C6-C14 아릴 [C6-C14 아릴의 치환기로는, 할로겐, -CN, -G-R15 {G 는, 단결합 또는 -C(O=)- 이고 ; R15 는, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, -OR16 또는 -NR17R18 이다}, -NR17C(=O)R19, -NR17SO2R18 및 -SO2NR21R22 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있고, R16, R17, R18, R19, R21 또는 R22 는 제 1 항에 정의되어 있는 바와 같다] 인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이 치환되어 있는 C6-C14 아릴 [C6-C14 아릴의 치환기로는, 할로겐, -CN, -G-R15 {G 는, 단결합이고 ; R15 는, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬, 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬, -OR16 또는 -NR17R18 이다}, -NR17C(=O)R19, -NR17SO2R18 및 -SO2NR21R22 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있고, R16, R17, R18, R19, R21 또는 R22 는, 제 1 항에 정의되어 있는 바와 같다] 인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이 치환되어 있는 C6-C14 아릴 [C6-C14 아릴의 치환기로는, 할로겐, -CN, 및 -G-R15 {G 는, -C(O=)- 이고 ; R15 는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, -OR16 또는 -NR17R18 이다} 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있고 ; R16, R17 또는 R18 은, 제 1 항에 정의되어 있는 바와 같다] 인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이 치환되어 있는 2 고리식 헤테로아릴 [2 고리식 헤테로아릴의 치환기로는, 할로겐, -CN, -NO2, -G-R23, -NR24C(=O)R25 및 -SO2NR28R29 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있고 ; 여기에서 R23, R24, R25, R28, R29 또는 G 는, 제 1 항에 정의되어 있는 바와 같다] 인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이 비치환의 2 고리식 헤테로아릴인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 가 수소, 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되 는 C2-C8 알케닐 또는 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬인 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 가 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬인 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 가 메틸인 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 가 수소인 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 가 치환되어 있는 C1-C8 알킬, 치환되어 있는 C3-C8 시클로알킬, 비치환 복소환, 또는 치환되어 있는 복소환인 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 가 치환되어 있는 C3-C8 시클로알킬 [C3-C8 시클로알킬의 치환기로는, 할로겐, -CN, =O, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알 케닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, -OR35 및 -NR36R37 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있고 ; 여기에서 R35, R36 및 R37 로부터는, 제 1 항에 정의되어 있는 바와 같다] 인 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 가 치환되어 있는 시클로헥실 [시클로헥실의 치환기로는, 할로겐, -CN, =O, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, -OR35 및 -NR36R37 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있고 ; 여기에서 R35, R36 및 R37 은, 제 1 항에 정의되어 있는 바와 같다] 인 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 가 4-아미노-시클로헥실인 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 가 비치환 복소환 또는 치환되어 있는 복소환 [복소환의 치환기로는, 할로겐, -CN, =O, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알 케닐, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, -OR35 및 -NR44R45 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있고 ; 여기에서 R35, R44 및 R45 는, 제 1 항에 정의되어 있는 바와 같다] 인 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 가 비치환 피페리딘-3-일, 비치환 피페리딘-4-일 또는 비치환 피롤리딘-3-일인 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 가 치환되어 있는 피페리딘-3-일, 치환되어 있는 피페리딘-4-일 또는 치환되어 있는 피롤리딘-3-일인 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 가 치환되어 있는 피페리딘-3-일, 치환되어 있는 피페리딘-4-일 또는 치환되어 있는 피롤리딘-3-일 [그들의 치환기로는, 할로겐, -CN, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C2-C8 알케닐 및 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다] 인 화합물.
  27. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y 가 -O- 인 화합물.
  28. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y 가 -S- 인 화합물.
  29. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2 및 R4 의 모두가 수소가 아닌 화합물.
  30. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2 및 R4 의 모두가 수소인 화합물.
  31. 식 (Ⅱ-20) 으로 나타나는 화합물 :
    Figure 112007019874235-PCT00111
    식 중, R1-R5 및 Y 는, 제 1 항에 정의되어 있는 바와 같고 ; R86 은, 치환되 어 있어도 되는 C1-C8 알킬 또는 치환되어 있어도 되는 아릴알킬이다.
  32. 제 31 항에 있어서,
    R1 이 수소인 화합물.
  33. 제 31 항에 있어서,
    R2 가, 수소, 할로겐, -CN, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, -OR8 (R8 은, 수소 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이다), -NR9R10 (R9 및 R10 은, 동일하거나 상이해도 되고, 수소 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이다), -C(=O)NR9R10 (R9 및 R10 은, 동일하거나 상이해도 되고, 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 복소환이다), -NR9C(=O)R12 (R9 는, 수소 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이고 ; R12 는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 복소환이다), -NR9C(=O)OR13 (R9 는 수소 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이고 ; R13 은, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 복소환이다), -NR9C(=O)NR13R14 (R9 및 R13 은, 동일하거나 상이해도 되고, 수소 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이고 ; R14 는, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 복소환이다), -NR9SO2R13 (R9 는, 수소 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이고 ; R13 은, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 복소환이다) 또는 -SR9 (R9 는, 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 복소환이다) 인 화합물.
  34. 제 31 항에 있어서,
    R1 및 R2 가 수소인 화합물.
  35. 제 31 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이, 치환되어 있는 페닐 [페닐의 치환기로는, 할로겐, -CN, -NO2, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 시클로알킬, 치환되어 있 어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, -OR16 (R16 은, 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬 또는 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬이다), -NR17R18 (R17 및 R18 은, 동일하거나 상이해도 되고, 수소 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이다) 및 -C(=O)NR17R18 (R17 및 R18 은, 동일하거나 상이해도 되고, 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 복소환이다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다], 비치환 2 고리식 헤테로아릴, 치환되어 있는 2 고리식 헤테로아릴 [2 고리식 헤테로아릴의 치환기로는, 할로겐, -CN, -NO2, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴, 치환되어 있어도 되는 복소환, -OR16 (R16 은, 수소, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴알킬 또는 치환되어 있어도 되는 복소환 알킬이다), -NR17R18 (R17 및 R18 은, 동일하거나 상이해도 되고, 수소 또는 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이다), -NHC(=O)R19 (R19 는, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-C8 알킬, 치환되어 있어도 되는 C6-C14 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 복소환이다) 및 -SR17 (R17 은, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이다) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다] 인 화합물.
  36. 제 31 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 가 수소, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  37. 제 31 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 가 치환 시클로헥실 [시클로헥실의 치환기로는, 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다], 비치환 포화 복소환 또는 치환되어 있는 포화 복소환 [복소환의 치환기로는, 할로겐, 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬, -OH 및 -NH2 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다] 인 화합물.
  38. 제 31 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y 가 -O- 인 화합물.
  39. 제 31 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y 가 -S- 인 화합물.
  40. 제 31 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R86 이 tert-부틸 또는 벤질인 화합물.
  41. 제 31 항에 있어서,
    R1 이 수소이고 ; R2 가 수소이고 ; R3 이 치환되어 있는 페닐 (페닐의 치환기로는, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -OEt, -COOH 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 기를 들 수 있다) 이고 ; R4 가 수소 또는 -CH3 이고 ; R5 가 4-아미노-시클로헥실 또는 피페리딘-3-일이고 ; Y 가 -O- 또는 -S- 이고 ; R86 이 tert-부틸인 화합물.
  42. 제 1 항에 기재되어 있는 화합물을 함유하는 MAPKAP-K2 매개성 질환의 예방제 또는 치료제.
  43. 제 42 항에 있어서,
    질환이, 신경변성/신경학적 장애 (치매를 포함한다), 염증성 질환, 패혈증, 자기 면역성 질환, 파괴성 골장애, 당뇨병, 암, 허혈 재관류 장애, 혈관 형성성 장애, 악액질, 비만증, 혈관 신생, 천식 및/또는 만성 폐색성 폐질환 (COPD) 인 예방제 또는 치료제.
  44. 제 42 항에 있어서,
    질환이, 염증성 질환 및/또는 자기 면역성 질환인 예방제 또는 치료제.
  45. 제 42 항에 있어서,
    질환이, 자기 면역성 질환인 예방제 또는 치료제.
  46. 제 45 항에 있어서,
    자기 면역성 질환이, 류머티즘성 관절염, 건선증, 강직성 척추염, 약년성 류머티즘성 관절염, 건선성 관절염, 질환 이식편대 숙주 질환, 당뇨병 또는 크론 (Crohn) 병인 예방제 또는 치료제.
KR1020077005730A 2004-08-13 2005-08-11 피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 유도체 KR20070051325A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2004-00236035 2004-08-13
JP2004236035 2004-08-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070051325A true KR20070051325A (ko) 2007-05-17

Family

ID=35839461

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077005730A KR20070051325A (ko) 2004-08-13 2005-08-11 피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 유도체

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP1780212A4 (ko)
JP (1) JPWO2006016715A1 (ko)
KR (1) KR20070051325A (ko)
CN (1) CN101039945A (ko)
AU (1) AU2005272298A1 (ko)
BR (1) BRPI0514187A (ko)
CA (1) CA2576949A1 (ko)
MX (1) MX2007001208A (ko)
RU (1) RU2007109155A (ko)
WO (1) WO2006016715A1 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7723336B2 (en) 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
EP1945220A1 (en) 2005-10-21 2008-07-23 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as cannabinoid receptor antagonists
AR061793A1 (es) 2006-07-05 2008-09-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto de pirazolo[1,5-a] pirimidina y composicion farmaceutica
DE102006039255A1 (de) * 2006-08-17 2008-02-21 Bayer Cropscience Ag Insektizide heterocyclische Carbonsäurederivate
WO2009100375A1 (en) 2008-02-06 2009-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Substituted imidazopyridazines useful as kinase inhibitors
CN103626776B (zh) * 2013-12-05 2017-02-15 北京师范大学 吡唑并[1,5‑a]嘧啶氮芥衍生物及其制备方法和肿瘤治疗应用
JP7385658B2 (ja) * 2018-10-30 2023-11-22 クロノス バイオ インコーポレイテッド Ｃｄｋ９活性を調節するための化合物、組成物、および方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4000433B2 (ja) * 1998-01-29 2007-10-31 株式会社大塚製薬工場 ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体
US7067520B2 (en) * 2000-11-17 2006-06-27 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Preventive or therapeutic medicines for diabetes containing fused-heterocyclic compounds or their salts
KR101088922B1 (ko) * 2002-09-04 2011-12-01 파마코페이아, 엘엘씨. 사이클린 의존성 키나제 억제제로서의 피라졸로피리미딘
EP1608652A1 (en) * 2003-03-31 2005-12-28 Vernalis (Cambridge) Limited Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine

Also Published As

Publication number Publication date
CA2576949A1 (en) 2006-02-16
AU2005272298A1 (en) 2006-02-16
EP1780212A4 (en) 2008-10-22
MX2007001208A (es) 2007-10-03
EP1780212A1 (en) 2007-05-02
JPWO2006016715A1 (ja) 2008-05-01
CN101039945A (zh) 2007-09-19
WO2006016715A1 (ja) 2006-02-16
RU2007109155A (ru) 2008-09-20
BRPI0514187A (pt) 2008-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4564485B2 (ja) ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
JP7453989B2 (ja) 抗癌剤として有用な縮合三環式化合物
ES2936517T3 (es) Triazol azinas de ácido ciclohexílico como antagonistas de LPA
ES2962367T3 (es) Acidos carbamoil ciclohexílicos N-enlazados a pirazol como antagonistas de receptores del ácido lisofosfatídico (LPA)
AU2016340527B2 (en) Heterocyclic compound
TWI478924B (zh) 咪唑并嘧啶衍生物
EP1686999B1 (en) Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
ES2946657T3 (es) Acidos ciclopentílicos como antagonistas de LPA
ES2948793T3 (es) Acidos cicloheptílicos como antagonistas de LPA
EP2526098B1 (en) Nitrogen-containing heteroaryl derivatives
ES2944304T3 (es) Pirazol azinas de ácido ciclohexílico como antagonistas de LPA
JP7269943B2 (ja) Ｍａｇｌ阻害剤としてのオクタヒドロピリド［１，２－アルファ］ピラジン
ES2924704T3 (es) Pirazol azoles del ácido ciclohexílico como antagonistas de LPA
KR101824299B1 (ko) 피롤로[2, 1-f][1, 2, 4]트리아진계 화합물, 그 제조방법 및 용도
KR20070051325A (ko) 피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 유도체
CA2847921A1 (en) Pyrazoloquinolinone derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
JP2009280618A (ja) 新規な化合物
EP3157925A1 (en) Imidazo-pyridazne derivatives as casein kinase 1 delta/epsilon inhibitors
CN100482665C (zh) 吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物
EP2513108B1 (fr) NOUVEAUX DERIVES D&#39; (HETEROCYCLE-PIPERIDINE CONDENSEE)-(PIPERAZINYL)-1-ALCANONE OU D&#39; (HETEROCYCLE-PYRROLIDINE CONDENSEE)-(PIPERAZINYL)-1-ALCANONE ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DE p75
CA2602303A1 (en) Tricyclic azole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
CN111918863B (zh) 杂环化合物
JPWO2006098519A1 (ja) ピラゾロピリミジン誘導体またはその医学上許容される塩
JP2021524492A (ja) Ｐ２ｘ３受容体拮抗薬
US7667036B2 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application