ES2924704T3 - Pirazol azoles del ácido ciclohexílico como antagonistas de LPA - Google Patents

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Peter Tai Wah Cheng
Hao Zhang
Jun Li
Tianan Fang
James R Corte
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Abstract

La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) o un estereoisómero, un tautómero o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que todas las variables son como se definen en el presente documento. Estos compuestos son inhibidores selectivos del receptor LPA. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Pirazol azoles del ácido ciclohexílico como antagonistas de LPA
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de pirazol sustituidos como se define en las reivindicaciones, a composiciones que los contienen y a estos compuestos para su uso en terapia, por ejemplo, para el tratamiento de trastornos asociados con uno o más de los receptores del ácido lisofosfatídico (LPA).
Antecedentes de la invención
Los lisofosfolípidos son mediadores lipídicos bioactivos derivados de la membrana, de los cuales uno de los más importantes desde el punto de vista médico es el ácido lisofosfatídico (LPA). El LPA no es una entidad molecular única sino una colección de variantes estructurales endógenas con ácidos grasos de diversas longitudes y grados de saturación (Fujiwara et al., J Biol. Chem., 2005, 280, 35038-35050). El esqueleto estructural de los l Pa deriva de fosfolípidos basados en glicerol tales como la fosfatidilcolina (PC) o el ácido fosfatídico (PA).
Los LPA son lípidos bioactivos (lípidos de señalización) que regulan varias vías de señalización celular al unirse a la misma clase de receptores acoplados a proteínas G del dominio 7-transmembrana (GPCR) (Chun, J., Hla, T., Spiegel, S., Moolenaar, W., Editores, Lysophospholipid Receptors: Signaling and Biochemistry, 2013, Wiley; ISBN: 978-0-470­ 56905-4 y Zhao, Y. et al, Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Mol. Cell Biol. Of Lipids, 2013, 1831, 86-92). Los receptores LPA conocidos actualmente se designan como LPA1 , LPA2 , LPA3 , LPA4, LPA5 y LPA6 (Choi, J. W., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2010, 50, 157-186; Kihara, Y., et al, Br. J. Pharmacol., 2014, 171, 3575-3594).
Los LPA5 se conocen desde hace mucho tiempo como precursores de la biosíntesis de los fosfolípidos tanto en células eucariotas como procariotas, pero los LPA han emergido recientemente como moléculas de señalización que las células activadas producen y liberan rápidamente, especialmente las plaquetas, para influir en las células diana al actuar sobre receptores específicos de la superficie celular (véase, por ejemplo, Moolenaar et al., BioEssays, 2004, 26, 870-881 y van Leewen et al., Biochem. Soc. Trans., 2003, 31, 1209-1212). Además de sintetizarse y procesarse a fosfolípidos más complejos en el retículo endoplasmático, los LPA pueden generarse a través de la hidrólisis de fosfolípidos preexistentes después de la activación celular; por ejemplo, a la posición sn-2 le falta comúnmente un resto de ácido graso debido a la desacilación, dejando solo el hidroxilo sn-1 esterificado a un ácido graso. También, una enzima clave en la producción de LPA, la autotaxina (lysoPLD/NPP2), puede ser el producto de un oncogén, dado que muchos tipos de tumor regulan positivamente la autotaxina (Brindley, D., J. Cell Biochem. 2004, 92, 900-12). Se han informado las concentraciones de LPA en plasma y suero humano así como en el líquido de lavado broncoalveolar (BALF, del inglés "bronchoalveolar lavage fluid") humano, incluyendo determinaciones hechas usando procedimientos de CL/EM y CL/EN/EM sensibles y específicos (Baker et al. Anal. Biochem., 2001, 292, 287-295; Onorato et al., J. Lipid Res., 2014, 55, 1784-1796).
El LPA influye en un amplio abanico de respuestas biológicas, que van desde la inducción de la proliferación celular, la estimulación de la migración celular y la retracción de neuritas, el cierre de la unión de huecos e incluso la quimiotaxis del moho del limo (Goetzl, et al., Scientific World J., 2002, 2, 324-338; Chun, J., Hla, T., Spiegel, S., Moolenaar, W., Editores, Lysophospholipid Receptors: Signaling and Biochemistry, 2013, Wiley; ISBN: 978-0-470-56905-4). El cuerpo de conocimiento sobre la biología de LPA continúa creciendo a medida que se prueban más y más sistemas celulares para determinar la capacidad de respuesta de LPA. Por ejemplo, ahora se sabe que, además de estimular el crecimiento y la proliferación celular, los LPA promueven la tensión celular y la unión de fibronectina a la superficie celular, que son eventos importantes en la reparación y regeneración de heridas (Moolenaar et al., BioEssays, 2004, 26, 870-881). Recientemente, también se ha atribuido actividad antiapoptótica a los LPA y recientemente se ha informado que PPARy es un receptor/diana para los LPA (Simon et al., J. Biol. Chem., 2005, 280, 14656-14662).
La fibrosis es el resultado de un proceso de curación de tejido descontrolado que conduce a una acumulación excesiva y una resorción insuficiente de la matriz extracelular (MEC) que finalmente da como resultado el fallo terminal del órgano (Rockey, D. C., et al., New Engl. J. Med., 2015, 372, 1138-1149). Se ha informado que el receptor de LPA1 está sobreexpresado en los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (IPF). Los ratones con genosupresión del receptor de LPA1 estaban protegidos de la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina (Tager et al., Nature Med., 2008, 14, 45-54). Se ha demostrado que el antagonista del LPA1 BMS-986020 reduce de manera significativa la tasa de disminución de la FVC (capacidad vital forzada) en un ensayo clínico de 26 semanas en pacientes con IPF (Palmer et al., Chest, 2018, 154, 1061-1069). Se demostró que los inhibidores de la vía LPA (por ejemplo, un antagonista del LPA1 ) eran agentes antifibróticos quimiopreventivos en el tratamiento del carcinoma hepatocelular en un modelo de rata (Nakagawa et al., Cancer Cell, 2016, 30, 879-890).
De esta manera, antagonizar el receptor LPA1 puede ser útil para el tratamiento de la fibrosis tales como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis renal, fibrosis arterial y esclerosis sistémica y por lo tanto las enfermedades que resultan de la fibrosis (fibrosis pulmonar-fibrosis pulmonar idiopática [IPF, del inglés "Idiopathic Pulmonary Fibrosis"]), fibrosis hepática: esteatohepatitis no alcohólica [NASH, del inglés "Non-alcoholic Steatohepatitis"], fibrosis renalnefropatía diabética, esclerosis sistémica-esclerodermia, etc.).
El documento WO2014/145873 divulga inhibidores de LPA.
El documento US2005/070589A1 divulga inhibidores de pirazolilo de 15-lipoxigenasa.
El documento WO2016/044556 divulga inhibidores de metiltransferasa arginina.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona nuevos compuestos de triazol sustituidos como se define en las reivindicaciones, que incluyen estereoisómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, que son útiles como antagonistas frente a uno o más de los receptores de ácido lisofosfatídico (LPA), en especial el receptor LPA1.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la invención se pueden usar en el tratamiento de afecciones en las que el LPA desempeña una función.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en terapia.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección en la que la inhibición de la actividad fisiológica del LPA es útil, tal como enfermedades en las que participa un receptor de LPA, está implicada en la etiología o patología de la enfermedad o está asociada de otro modo con al menos un síntoma de la enfermedad.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la invención para su uso en un método para tratar la fibrosis de órganos (hígado, riñón, pulmón, corazón y similares así como piel), enfermedades hepáticas (hepatitis aguda, hepatitis crónica, fibrosis hepática, cirrosis hepática, hipertensión portal, falla regenerativa, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), hipofunción hepática, trastorno del flujo sanguíneo hepático y similares), enfermedad de las células proliferativas [cáncer (tumor sólido, metástasis tumoral sólida, fibroma vascular, mieloma, mieloma múltiple, sarcoma de Kaposi, leucemia, leucemia linfocítica crónica (CLL) y similares) y metástasis invasiva de células cancerosas y similares], enfermedad inflamatoria (psoriasis, nefropatía, neumonía y similares), enfermedad del tracto gastrointestinal (síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), secreción pancreática anormal y similares), enfermedad renal, enfermedad asociada al tracto urinario (hiperplasia prostática benigna o síntomas asociados con la enfermedad de la vejiga neuropática, tumor de la médula espinal, hernia de disco intervertebral, estenosis del canal espinal, síntomas derivados de la diabetes, enfermedad del tracto urinario inferior (obstrucción de tracto urinario inferior y similares), enfermedad inflamatoria del tracto urinario inferior, disuria, micción frecuente y similares), enfermedad pancreática, enfermedad asociada a angiogénesis anormal (obstrucción arterial y similares), esclerodermia, enfermedad asociada al cerebro (infarto cerebral, hemorragia cerebral y similares), dolor neuropático, neuropatía periférica y similares, enfermedad ocular (degeneración macular relacionada con la edad (AMD), retinopatía diabética, vitreorretinopatía proliferativa (PVR), penfigoide cicatricial, cicatrización por cirugía de filtración de glaucoma y similares).
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la invención para su uso en un método para tratar enfermedades, trastornos o afecciones en los que la activación de al menos un receptor de LPA por LPA contribuye a la sintomatología o progresión de la enfermedad, el trastorno o la afección. Estas enfermedades, trastornos o afecciones se pueden originar a partir de una o más de una etiología genética, iatrogénica, inmunológica, infecciosa, metabólica, oncológica, tóxica, quirúrgica y/o traumática.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la invención para su uso en un método para tratar la fibrosis renal, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis arterial y esclerosis sistémica, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento un compuesto de la presente invención como se ha descrito anteriormente.
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos descritos en el presente documento que comprenden antagonistas de los receptores de LPA, en especial antagonistas de LPA1.
Los compuestos de la invención pueden usarse solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención o en combinación con uno o más, preferentemente uno o dos agentes distintos.
Estas y otras características de la invención se explicarán de forma extendida conforme continúa la divulgación.
Descripción detallada de la invención
I. Compuestos de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona, entre otros, compuestos de fórmula (I) según se definen en la reivindicación 1:
Figure imgf000004_0001
o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, en donde
X1, X2, X3 y X4 son cada uno independientemente CR6 o N; con la condición de que no más de dos de X1, X2 , X3 o X4 son N;
Q2 es N o NR5b;
uno de Q1 y Q3 es Cr5a y el otro es N o NR5b;
el círculo discontinuo representa enlaces opcionales que forman un anillo aromático;
L es un enlace covalente o alquileno C1-4 sustituido con de 0 a 4 R7;
Z es CHR8a, NR8b u O;
el anillo Y es un heteroarilo de 5 miembros o heterociclilo de 5 miembros, cada uno de los cuales contiene independientemente un átomo de nitrógeno y al menos otro heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R1 es (-CH2 )aR9;
a es un número entero de 0 o 1;
cada R2 es independientemente halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1 -6 , cicloalquilo C3-6, heterociclilo de 4 a 6 miembros, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo o haloalcoxi; n es un número entero de 0, 1 o 2;
R3 es halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, -ORa , -SRa , =S, -NRcRc, =NH, =N-OH, =NRa , =N-ORa, -NO2 , -S(O)2 Ra, -S(O)2NHRb, -S(O)2NRcRc , -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2ORb, -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc , -OC(O)Rb, -NRbC(O)Rb, -OC(O)ORb, -NRbC(O)ORb, -OC(O)NRcRc, -NRbC(O)NRcRc , -NRbC(NRb)Rb, -NRbC(NRb)NRcRc , alquilo C1 -6 , alquilo C1-6 deuterado, heteroalquilo C1-6 , arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilalquilo, carbociclilo de 3 a 8 miembros, carbociclilalquilo, heterociclilo de 4 a 8 miembros o heterociclilalquilo; en donde el alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo y Ra, por sí mismos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con de 0 a 5 Rd; Ra se selecciona entre alquilo C1 -6 , alquilo C1-6 deuterado, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;
cada Rb es independientemente hidrógeno o Ra;
cada Rc es independientemente Rb; o como alternativa, dos Rc , tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros;
cada Rd se selecciona independientemente entre Ra, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino, cicloalquilamino, heterociclilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalcoxi, heterocicliloxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, haloalquilamino, alcoxialquilamino, haloalcoxialquilamino, arilamino, aralquilamino, ariloxi, aralquiloxi, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, alquiltio, halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, -ORa, -SRa, =S, -NRcRc, =NH, =N-OH, =NRa , =N-ORa , -NO2 , -S(O)2Ra, -S(O)2NHRb, -S(O)2NRcRc , -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2ORb, -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc , -OC(O)Rb, -NRbC(O)Rb, -OC(O)ORb, -NRbC(O)ORb, -NRbC(O)NRcRc , -NRbC(NRb)Rb y -NRbC(NRb)NRcRc; o como alternativa uno o dos Rd en el alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo, tomados junto con los átomos a los que el Rd está unido, forman un resto cíclico o puenteado;
cada R4 es independientemente halo, hidroxilo, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxialquilo C2-6, alcoxi C1-4, oxo (=O) o imino (=NH);
m es un número entero de 0, 1 o 2;
cada uno de R5a y R6 es independientemente hidrógeno, halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-6, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi;
R5b es hidrógeno, alquilo C1-6, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi;
R7 es halo, oxo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo de 4 a 6 miembros, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi;
R8a es hidrógeno, halo, ciano o alquilo C1-4;
R8b es hidrógeno o alquilo C1-4;
R9 se selecciona entre -CN, -C(O)OR10, -C(O)NR11aR11b,
Figure imgf000005_0002
Re es alquilo C1.6 , haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo o haloalcoxialquilo;
R10 es hidrógeno o alquilo C1 -10 ; y
R11 a y R11b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1 -6 , cicloalquilo C3-6, heterociclilo de 4 a 6 miembros, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi.
En una realización de fórmula (I), X2 es CR6 , donde R6 es hidrógeno o alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo).
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmula (I), R5b es hidrógeno o alquilo C1-6.
En otra realización, R5a es hidrógeno.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmula (I),
Figure imgf000005_0001
es
Figure imgf000006_0001
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmula (I),
Figure imgf000006_0002
el resto
es
Figure imgf000006_0003
Y1, Y2a e Y3a se selecciona cada uno independientemente entre C o N; y el círculo discontinuo representa enlaces opcionales; en donde el anillo de 5 miembros formado por (Y1, Y2, Y3a, Y4 e Y5) o (Y1, Y2a, Y3, Y4 e Y5) pueden ser aromáticos o no aromáticos;
Y2, Y3, Y4 e Y5 se seleccionan cada uno independientemente entre C, CR4a, N, NR4b, S u O; con las condiciones de que (1) al menos uno de (Y1, Y2, Y3a, Y4 e Y5) o al menos uno de (Y1, Y2a, Y3, Y4 e Y5) es N o NR4b y (2) al menos uno de (Y1, Y2, Y3a, Y4 e Y5) o al menos uno de (Y1, Y2a, Y3, Y4 e Y5) es C o CR4a;
cada R4a es independientemente hidrógeno, halo, oxo, imino, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxialquilo C2-6, alcoxi C1-4; y
cada R4b es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmula (I),
R3 es halo, ciano, hidroxilo, amino, -ORa, -SRa, -NRcRc, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilalquilo, carbociclilo de 3 a 8 miembros, carbociclilalquilo, heterociclilo de 4 a 8 miembros o heterociclilalquilo; en donde el alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo y Ra, por sí mismos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con de 0 a 5 Rd;
Ra se selecciona entre alquilo C1-6, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;
cada Rb es independientemente hidrógeno o Ra;
cada Rc es independientemente Rb; o como alternativa, dos Rc, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros; cada Rd se selecciona independientemente entre Ra, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino, cicloalquilamino, heterociclilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalcoxi, heterocicliloxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, haloalquilamino, alcoxialquilamino, haloalcoxialquilamino, arilamino, aralquilamino, ariloxi, aralquiloxi, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, alquiltio, halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, -ORa, -SRay -NRcRc; o como alternativa uno o dos Rd en el alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo, tomados junto con los átomos a los que el Rd está unido, forman un resto cíclico o puenteado.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmula (I), el compuesto se representa por la fórmula (IIa) o (IIb):
Figure imgf000007_0001
cada uno de Y 1 e Y3a es independientemente C o N;
Y2 , Y3 , Y4 e Y5 se seleccionan cada uno independientemente entre C, CR4a, N, NR4b, S u O; con las condiciones de que (1) al menos uno de (Y1, Y2, Y3 a, Y4 e Y5) o al menos uno de (Y1, Y2 a , Y3 , Y4 e Y5) es N o NR4b y (2) al menos uno de (Y1, Y2 , Y3 a, Y4 e Y5) o al menos uno de (Y1, Y2 a , Y3 , Y4 e Y5) es C o CR4a; y el círculo discontinuo representa enlaces opcionales; en donde el anillo de 5 miembros formado por (Y1, Y2 , Y3 a , Y4 e Y5) o (Y1, Y2a, Y3 , Y4 e Y5) pueden ser aromáticos o no aromáticos;
cada R4a es independientemente hidrógeno, halo, alquilo C 1 -4 , haloalquilo C 1 -4 , alcoxialquilo C2-6 , alcoxi C 1 -4 , oxo o imino;
cada R4b es independientemente hidrógeno o alquilo C 1 -4 ;
cada R7a es independientemente hidrógeno, halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C 1 -6 , cicloalquilo C3-6, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi;
f es un número entero de 0, 1 o 2;
Z es CH2 o NR8b; con la condición de que cuando Z es NR8b, Y 1 es C;
n es 0 o 1; y
R1, R2, n, R3 , R5a, R5b, R8b, X 1, X2, X3 y X4 son como se ha definido anteriormente.
En una realización de fórmula (IIa) o (IIb), X1 es CR6 , donde R6 es hidrógeno o alquilo C1 -4.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmula (IIa) o (IIb), X3 es N.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmula (IIa) o (IIb), el resto
Figure imgf000007_0002
se selecciona entre
Figure imgf000008_0001
cada R6a es independientemente halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-6, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquMo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi; y d es un número entero de 0, 1 o 2.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmula (IIa) o (IIb), el resto
Figure imgf000008_0002
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmula (IIa) o (IIb), el resto
Figure imgf000008_0003
es
Figure imgf000008_0004
Figure imgf000009_0001
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmula (Ila) o (Ilb), el resto
Figure imgf000009_0002
es
Figure imgf000009_0003
o
Figure imgf000009_0004
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmula (IIa) o (IIb), R7a es hidrógeno.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmula (IIa) o (IIb), R1 es CO2H. En una realización, R2 es hidrógeno.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmula (IIa) o (IIb), el compuesto se representa por la fórmula (III):
Figure imgf000009_0005
Y2 , Y3a, Y4 e Y5 se seleccionan cada uno independientemente entre C, CR4a, N, NR4b, S u O; con la condición de que al menos uno de Y2 , Y3a, Y4 e Y5 es N o NR4b; y el círculo discontinuo representa enlaces opcionales que forman un anillo aromático; -L-Z- es CH2 (es decir, L es un enlace covalente, y Z es CH2) o -CH2-NH2-(es decir, L es CH2 , y Z es NH2 ); R2a es hidrógeno, cloro, flúor o alquilo C1 -4 ; cada R4a es independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1 -4 , haloalquilo C1 -4 , alcoxialquilo C2-6 o alcoxi C1 -4 ; cada R4b es independientemente hidrógeno o alquilo C1 -4 ; y R1, R3 , R6, X2 , X3 y X4 son como se ha definido anteriormente.
En una realización de fórmula (III), -L-Z- es -CH2-NH2-.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmula (III), el resto
Figure imgf000010_0001
se selecciona entre
Figure imgf000010_0002
En una realización, R2a es hidrógeno.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmula (III), R1 es CO2H.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmula (III), el resto
Figure imgf000010_0003
es
Figure imgf000011_0001
y R6 es hidrógeno, metilo o etilo.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmula (III), el resto
Figure imgf000011_0002
es
Figure imgf000011_0003
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmula (III),
R3 es -ORa, -SRa, -NRcRc, alquilo C1 -6 , haloalquilo C1 -6 , heteroalquilo C1.6 , arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilalquilo, carbociclilo de 3 a 8 miembros, carbociclilalquilo, heterociclilo de 4 a 8 miembros o heterociclilalquilo; en donde el alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo y Ra , por sí mismos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con de 0 a 5 Rd; Ra se selecciona entre alquilo C1-6 , haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; cada Rb es independientemente hidrógeno o Ra;
cada Rc es independientemente Rb; o como alternativa, dos Rc , tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros;
cada Rd se selecciona independientemente entre Ra, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino, cicloalquilamino, heterociclilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalcoxi, heterocicliloxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, haloalquilamino, alcoxialquilamino, haloalcoxialquilamino, arilamino, aralquilamino, ariloxi, aralquiloxi, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, alquiltio, halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, -ORa, -SRa y -NRcRc; o como alternativa uno o dos Rd en el alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo, tomados junto con los átomos a los que el Rd está unido, forman un resto cíclico o puenteado.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmula (III),
R3 es alquilo C1 -6 , haloalquilo C1 -6 , alcoxi C1 -6 , haloalcoxi C1 -6 , cicloalquilo C3-6, heterociclilo de 4 a 6 miembros, fenilo, (un heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre N, O y S), -(alquilen C^Hcicloalquilo C3-6), -(alquilen C1 -3 )-(fenilo), -O-(cicloalquilo C3-6), -O-(heterociclilo de 4 a 6 miembros), -O-fenilo, -O-(alquilen C1 -3 )-(fenilo), -O-(alquilen C^Hcicloalquilo C3-6), -NH-(alquilen C1 -3 )-(fenilo), -NH-alquilo, -NH-haloalquilo, -NH-fenilo, -NH-cicloalquilo y -N(alquilo)2 ; y el alquilo, alquileno, cicloalquilo, fenilo, heterociclilo y heteroarilo, por sí mismos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con de 0 a 3 Rd; Rd es halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1 -6 , alcoxi C1-6 , cicloalquilo C3-6 o heterociclilo de 4 a 6 miembros; R4a es hidrógeno; y R4b es hidrógeno.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmula (III), R3 es alquilo C1 -6 , haloalquilo C1-6 , alcoxi C1 -6 , haloalcoxi C1 -6 , cicloalquilo C3-6, fenilo, -(alquilen C1 -3 )-(cicloalquilo C3-6), -(alquilen C1 -3 )-(fenilo); y el alquilo, alquileno, cicloalquilo, fenilo, heterociclilo y heteroarilo, por sí mismos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con de 0 a 3 Rd.
En una realización de la presente invención, el compuesto se selecciona entre uno cualquiera de los ejemplos según se describen en la memoria descriptiva, o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
En otra realización de la presente invención, el compuesto se selecciona entre los ejemplos 1 a 12 según se describen en la memoria descriptiva, o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
En otra realización de la presente invención, el compuesto se selecciona entre los ejemplos 1 a 8 según se describen en la memoria descriptiva, o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realización, los compuestos de la presente invención tienen valores de CI50 de hLPA1 < 5000 nM, usando el ensayo de antagonista funcional de LPA1 ; en otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores de CI50 de hLPA1 < 1000 nM; en otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores de CI50 de hLPA1 < 500 nM; en otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores de CI50 de hLPA1 < 200 nM; en otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores de CI50 de hLPA1 < 100 nM; en otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores de CI50 de hLPA1 < 50 nM.
II. Otras realizaciones de la invención
En algunas realizaciones, el compuesto de formula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, es un antagonista de al menos un receptor de LPA. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, es un antagonista de LPA1. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, es un antagonista de LPA2. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, es un antagonista de LPA3.
En algunas realizaciones, se presentan en el presente documento compuestos seleccionados entre tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de un compuesto de fórmula (I).
En otra realización, la presente invención proporciona una composición que comprende al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además un agente o agentes terapéuticos adicionales.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para el tratamiento de una afección asociada con fibrosis mediada por el receptor de LPA, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. Tal como se usa en el presente documento, el término "paciente" incluye todas las especies de mamíferos.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección asociado con desregulación del receptor del ácido lisofosfatídico 1 (LPA1 ) en un paciente que lo necesita, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, al paciente. En una realización, la enfermedad, trastorno o afección se refiere a fibrosis patológica, rechazo de trasplantes, cáncer, osteoporosis o trastornos inflamatorios. En una realización, la fibrosis patológica es fibrosis pulmonar, hepática, renal, cardíaca, dérmica, ocular o pancreática. En una realización, la enfermedad, trastorno o afección es fibrosis pulmonar idiopática (IPF), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD), enfermedad renal crónica, enfermedad renal diabética y esclerosis sistémica. En una realización, el cáncer es de vejiga, sangre, hueso, cerebro, mama, sistema nervioso central, cuello del útero, colon, endometrio, esófago, vesícula biliar, genitales, tracto genitourinario, cabeza, riñón, laringe, hígado, pulmón, tejido muscular, cuello, mucosa oral o nasal, ovario, páncreas, próstata, piel, bazo, intestino delgado, intestino grueso, estómago, testículo o tiroides.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para tratar fibrosis en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, al mamífero que lo necesita. En una realización, la fibrosis es fibrosis pulmonar idiopática (FPI), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad renal crónica, enfermedad renal diabética y esclerosis sistémica.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para tratar fibrosis pulmonar (fibrosis pulmonar idiopática), asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis renal, lesión renal aguda, enfermedad renal crónica, fibrosis hepática (esteatohepatitis no alcohólica), fibrosis de la piel, fibrosis del intestino, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de próstata, glioblastoma, cáncer de huesos, cáncer de colon, cáncer de intestino, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica, dolor por cáncer, metástasis tumoral, rechazo de trasplante de órgano, esclerodermia, fibrosis ocular, degeneración macular relacionada con la edad (AMD), retinopatía diabética, enfermedad vascular por colágeno, aterosclerosis, fenómeno de Raynaud o dolor neuropático en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, al mamífero que lo necesita.
Tal como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de un estado patológico en un mamífero, en particular en un ser humano e incluyen: (a) inhibir el estado patológico, es decir, detener su desarrollo; y/o (b) aliviar la patología, es decir, provocar la regresión del estado patológico. Tal como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" también incluye el tratamiento protector de un estado patológico para reducir y/o minimizar el riesgo y/o la reducción del riesgo de recurrencia de un estado patológico mediante la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. Los pacientes se pueden seleccionar para terapia profiláctica basándose en factores que se sabe que aumentan el riesgo de padecer un estado patológico clínico en comparación con la población general. Para el tratamiento profiláctico, las afecciones del estado patológico clínico pueden estar o no presentes todavía. El tratamiento profiláctico se puede dividir en (a) profilaxis primaria y (b) profilaxis secundaria. La profilaxis primaria se define como el tratamiento para reducir o minimizar el riesgo de un estado patológico en un paciente que todavía no ha presentado un estado patológico clínico, mientras que la profilaxis secundaria se define como minimizar o reducir el riesgo de una recurrencia o segunda ocurrencia del mismo o similar estado patológico clínico.
La presente invención puede realizarse de otras formas específicas. Esta invención abarca todas las combinaciones de los aspectos preferidos de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención se pueden tomar en conjunto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales. También debe entenderse que cada elemento individual de las realizaciones es su propia realización independiente. Además, cualquier elemento de una realización tiene por objeto combinarse con cualquiera y todos los otros elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.
III. QUÍMICA
A lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula o nombre químico dado abarcará todos los estereoisómeros e isómeros ópticos y racematos del mismo cuando existan dichos isómeros. A menos que se indique de otro modo, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas están dentro del alcance de la invención. Muchos isómeros geométricos de dobles enlaces C=C, dobles enlaces C=N, sistemas anulares y similares pueden estar presentes también en los compuestos y todos estos isómeros estables están contemplados en la presente invención. Se describen los isómeros geométricos cis y trans- (o E- y Z-) de los compuestos de la presente invención y se pueden aislar en forma de una mezcla de isómeros o como formas ísoméricas separadas. Los presentes compuestos se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Las formas ópticamente activas se pueden preparar por resolución de las formas racémicas o mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos. Cuando se preparan productos enantioméricos o diastereoméricos, estos se pueden separar por métodos convencionales, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Dependiendo de las condiciones de proceso los productos finales de la presente invención se obtienen tanto en forma libre (neutral) como de sal. Tanto la forma libre como las sales de estos productos finales están dentro del alcance de la invención. Si se desea, una forma de un compuesto se puede convertir en otra forma. Una base libre o ácida se puede convertir en una sal; una sal se puede convertir en el compuesto libre o en otra sal; una mezcla de compuestos isoméricos de la presente invención se puede separar en los isómeros individuales. Los compuestos de la presente invención, las formas libres y las sales de los mismos, pueden existir en múltiples formas tautoméricas, en las que los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se reordenan en consecuencia. Debe entenderse que todas las formas tautoméricas, en la medida en que puedan existir, se incluyen dentro de la invención.
El término "estereoisómero" se refiere a isómeros de constitución idéntica que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio. Los enantiómeros y diastereómeros son ejemplos de estereoisómeros. El término "enantiómero" se refiere a uno de un par de especies moleculares que son imágenes especulares una de otra y no son superponibles. El término "diastereómero" se refiere a estereoisómeros que no son imágenes especulares. El término "racemato" o "mezcla racémica" se refiere a una composición compuesta de cantidades equimolares de dos especies enantioméricas, en donde la composición está desprovista de actividad óptica.
Los símbolos "R" y "S" representan la configuración de los sustituyentes alrededor de un átomo o átomos quirales. Los descriptores isoméricos "R" y "S" se usan tal como se describe en el presente documento para indicar la configuración o configuraciones de un átomo con respecto a la molécula central y se pretende que se usen como se define en la bibliografía (IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996)).
El término "quiral" se refiere a la característica estructural de una molécula que hace imposible que se superponga sobre su imagen especular. El término "homoquiral" se refiere a un estado de pureza enantiomérica. El término "actividad óptica" se refiere al grado al cual una molécula homoquiral o una mezcla no racémica de moléculas quirales rota un plano de luz polarizada.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo" o "alquileno" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, que tienen el número especificado de átomos de carbono. Mientras "alquilo" representa un radical alifático saturado monovalente (tal como etilo), "alquileno" representa un radical alifático saturado bivalente (tal como etileno). Por ejemplo, "alquilo C1 a C10" o "alquilo C1 -10 " pretende incluir los grupos alquilo C1 , C2 , C3 , C4, C5 , Ce , C7 , Ce , C9 y C10. "Alquileno C1 a C10" o "alquileno C1 -10 ", pretende incluir los grupos alquileno C1 , C2 , C3, C4, C5, Ce , C7 , Ce, C9 y C10. Además, por ejemplo, "alquilo C1 a Ce" o "alquilo C1-6" representa alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y "alquileno C1 a C6" o "alquileno C1-6" representa alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y "alquilo C1 a C4" o "alquilo C1-4" representa alquilo que tiene de 1a 4 átomos de carbono; y "alquileno C1 a C4" o "alquileno C1-4" representa alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sin sustituir o sustituido con al menos un hidrógeno que se reemplaza por otro grupo químico. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo). Cuando se usa "alquilo C0" o "alquileno C0", se pretende indicar un enlace directo. Además, el término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro grupo, tal como alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo y haloalcoxi, puede ser un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 10 átomos de carbono.
"Heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo donde uno o más átomos de carbono se han reemplazado con un heteroátomo, tal como, O, N o S. Por ejemplo, si el átomo de carbono del grupo alquilo que está unido a la molécula precursora se reemplaza con un heteroátomo (por ejemplo, O, N o S) los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un grupo alcoxi (por ejemplo, -OCH3 , etc.), un alquilamino (por ejemplo, -NHCH3 , -N(CH3 )2 , etc.) o un grupo tioalquilo (por ejemplo, -SCH3). Si un átomo de carbono no terminal del grupo alquilo que no está unido a la molécula precursora se reemplaza con un heteroátomo (por ejemplo, O, N o S) y los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un alquil éter (por ejemplo, -CH2CH2-O-CH3 , etc.), un alquilaminoalquilo (por ejemplo, -CH2 NHCH3 , -CH2 N(CH3 )2 , etc.), o un tioalquil éter (por ejemplo, -CH2-S-CH3 ). Si un átomo de carbono del grupo alquilo se reemplaza con un heteroátomo (por ejemplo, O, N o S), los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un grupo hidroxialquilo (por ejemplo, -CH2CH2-OH), un grupo aminoalquilo (por ejemplo, -CH2 NH2 ) o un grupo alquil tiol (por ejemplo, -CH2CH2-SH). Un grupo heteroalquilo puede tener, por ejemplo, de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo heteroalquilo C1-C6 significa un grupo heteroalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
"Alquenilo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas hidrocarburo de configuración tanto lineal o ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono y uno o más, preferentemente uno o dos, dobles enlaces carbonocarbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C2 a C6" o "alquenilo C2-6" (o alquenileno), pretende incluir los grupos alquenilo C2 , C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo y 4-metil-3-pentenilo.
"Alquinilo" o "alquinileno" pretende incluir cadenas hidrocarburo de configuración tanto lineal como ramificada que tienen uno o más, preferentemente de uno a tres, triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C2 a C6" o "alquinilo C2-6" (o alquinileno), pretende incluir los grupos alquinilo C2 , C3 , C4 C5 y C6; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.
Tal como se usa en el presente documento, "arilalquilo" (también conocido como aralquilo), "heteroarilalquilo", "carbociclilalquilo" o "heterociclilalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono terminal o sp3, está reemplazado con un radical arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo, respectivamente. Los grupos arilalquilo habituales incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1 -ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1-ilo y similares. El grupo arilalquilo, heteroarilalquilo, carbociclilalquilo o heterociclilalquilo puede comprender de 4 a 20 átomos de carbono y de 0 a 5 heteroátomos, por ejemplo, el resto alquilo puede contener de 1 a 6 átomos de carbono.
El término "bencilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo metilo en el que uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo fenilo, en donde dicho grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos, preferentemente de 1 a 3 grupos, OH, OCH3 , Cl, F, Br, I, CN, NO2 , NH2 , N(CH3 )H, N(CH3 )2 , CF3 , OCF3 , C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3 , S(=O)2CH3 , CH3, CH2CH3 , CO2 H y CO2CH3. "Bencilo" también se puede representar por la fórmula "Bn".
El término "alcoxi" o "alquiloxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. "Alcoxi C1 a C6" o "alcoxi C1.6" (o alquiloxi), pretende incluir los grupos alcoxi C1 , C2 , C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi) y f-butoxi. De manera análoga, "alquiltio" o "tioalcoxi" representa un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de azufre; por ejemplo, metil-S- y etil-S-.
El término "alcanoílo" o "alquilcarbonilo" como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a alquilo unido a un grupo carbonilo. Por ejemplo, alquilcarbonilo puede estar representado por alquil-C(O)-. "Alquilcarbonilo C1 a C6" (o alquilcarbonilo), pretende incluir los grupos alquil-C(O)- C1 , C2 , C3, C4, C5 y C6.
El término "alquilsulfonilo" o "sulfonamida" como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a alquilo o amino unido a un grupo sulfonilo. Por ejemplo, el alquilsulfonilo puede estar representado por -S(O)2 R', mientras que la sulfonamida puede estar representada por -S(O)2 NRcRd. R' es alquilo C1 a C6; y Rc y Rd son como se definen a continuación para "amino".
El término "carbamato" como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un oxígeno unido a un grupo amido. Por ejemplo, el carbamato puede estar representado por N(RcRd)-C(O)-O-, y Rc y Rd son como se definen a continuación para "amino".
El término "amido" como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un amino unido a un grupo carbonilo. Por ejemplo, el amido puede estar representado por N(RcRd)-C(O)-, y Rc y Rd son como se definen a continuación para "amino".
El término "amino" se define como -NRc1Rc2, en donde Rc1 y Rc2 son independientemente H o alquilo C1 -6 ; o como alternativa, Rc1 y Rc2, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, alquilo C1 -6 , alcoxi y aminoalquilo. Cuando Rc1 o Rc2 (o ambos) es alquilo C1 -6 , el grupo amino también se puede denominar alquilamino. Los ejemplos de grupo alquilamino incluyen, sin limitación, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino y similares. En una realización, amino es -NH2.
El término "aminoalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno está reemplazado por un grupo amino. Por ejemplo, aminoalquilo puede estar representado por N(Rc1Rc2)-alquileno-. "Aminoalquilo C1 a C6" o "C1-6" (o aminoalquilo), pretende incluir los grupos aminoalquilo C1 , C2 , C3 , C4, C5 y C6.
El término "halógeno" o "halo" como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo, prefiriéndose cloro o flúor.
"Haloalquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados, de cadena tanto ramificada como lineal, que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con uno o más halógenos. "Haloalquilo C1 a C6" o "haloalquilo C W (o haloalquilo), pretende incluir los grupos haloalquilo C1 , C2 , C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Los ejemplos de haloalquilo también incluyen "fluoroalquilo", lo que pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituido con 1 o más átomos de flúor. El término "polihaloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo "alquilo" como se ha definido anteriormente, que incluye de 2 a 9, preferentemente de 2 a 5, sustituyentes halo, tales como F o Cl, preferentemente F, tal como polifluoroalquilo, por ejemplo, CF3CH2 , CF3 o CF3CF2CH2.
"Haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representa un grupo haloalquilo tal como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unido a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, "haloalcoxi C1 a C6" o "haloalcoxi C1-6", pretende incluir los grupos haloalcoxi C1 , C2 , C3, C4 C5 y C6. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y pentafluorotoxi. De manera análoga, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representa un grupo haloalquilo tal como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidas a través de un enlace de azufre; por ejemplo, trifluorometil-S- y pentafluoroetil-S-. El término "polihaloalquiloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo "alcoxi" o "alquiloxi" como se ha definido anteriormente, que incluye de 2 a 9, preferentemente de 2 a 5, sustituyentes halo, tales como F o Cl, preferentemente F, tal como polifluoroalcoxi, por ejemplo, CF3CH2O, CF3O o CF3CF2CH2O.
"Hidroxialquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena lineal como ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más hidroxilos (OH). "Hidroxialquilo Ci a Ce' (o hidroxialquilo), pretende incluir los grupos hidroxialquilo Ci , C2 , C3, C4, C5 y C6.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclados, que incluyen sistemas de anillo mono, bi o policíclicos. "Cicloalquilo C3 a Ce ' o "cicloalquilo C3-8" pretende incluir los grupos cicloalquilo C3, C4, C5 , Ca, C7 y C8, incluyendo anillos monocíclicos, bicíclicos y policíclicos. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y norbornilo. Los grupos cicloalquilo ramificados tales como 1-metilciclopropilo y 2-metilciclopropilo y espiro y grupos cicloalquilo puenteados están incluidos en la definición de "cicloalquilo".
El término "cicloheteroalquilo" se refiere a grupos heteroalquilo ciclados, que incluyen sistemas de anillo mono, bi o policíclicos. "Cicloheteroalquilo C3 a C7" o "cicloheteroalquilo C3-7" pretende incluir los grupos cicloheteroalquilo C3, C4, C5 , Ca y C7. Los ejemplos de grupos cicloheteroalquilo incluyen, pero no se limitan a, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo. Los grupos cicloheteroalquilo ramificados, tales como piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo, piridinilmetilo, piridizilmetilo, pirimidilmetilo y pirazinilmetilo, están incluidos en la definición de "cicloheteroalquilo".
Tal como se usa en el presente documento, "carbociclo", "carbociclilo" o "resto carbocíclico" pretende indicar cualquier anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros o bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 miembros, estable, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado, insaturado o aromático. Los ejemplos de dichos carbociclos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralina). Como se ha mostrado anteriormente, los anillos puenteados también están incluidos en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2]biciclooctano). Los carbociclos preferidos, a menos que se indique otra cosa, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo e indanilo. Cuando se usa el término "carbociclilo", este pretende incluir "arilo". Un anillo puenteado se produce cuando uno o más átomos de carbono conectan dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Debe advertirse que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes citados para el anillo también pueden estar presentes en el anillo.
Además, el término "carbociclilo", que incluye "cicloalquilo" y "cicloalquenilo", como se emplea en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, incluye grupos hidrocarburo cíclicos saturados o parcialmente insaturados (que contienen 1 o 2 dobles enlaces) que contienen de 1 a 3 anillos, que incluyen alquilo monocíclico, alquilo bicíclico y alquilo tricíclico, que contienen un total de 3 a 20 átomos de carbono formando los anillos, preferentemente de 3 a 10 carbonos o de 3 a 6 carbonos, formando el anillo y que pueden estar condensado con 1 o 2 anillos aromáticos como se describe para arilo, que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo y ciclododecilo, ciclohexenilo,
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cualquiera de dichos grupos puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes tales como halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término "carbociclilo bicíclico" o "grupo carbocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema anular carbocíclico de 9 o 10 miembros estable que contiene dos anillos condensados y consiste en átomos de carbono. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo benzo condensado a un segundo anillo y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5 o 6 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado. El grupo carbocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo carbocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Son ejemplos de un grupo carbocíclico bicíclico, pero no limitados a, naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo e indanilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término "arilo", como se emplea en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen de 6 a 10 carbonos en la porción anular (tales como fenilo o naftilo, que incluye 1 -naftilo y 2-naftilo). Los restos arilo se conocen bien y se describen, por ejemplo, en Lewis, R. J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13a edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1997). Por ejemplo, "Arilo C6 o C10" o "arilo C6-10" se refiere a fenilo y naftilo. A menos que se especifique otra cosa, "arilo", "arilo C6 o C10", "arilo Ca -io " o "resto aromático" puede estar sin sustituir o sustituido con de 1 a 5 grupos, preferentemente de 1 a 3 grupos, seleccionados entre -OH, -OCH3, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -NO2 , -NH2 , -N(CHa )H, -N(CH3)2, -CF3, -OCF3, -C(O)CH3, -SCH3, -S(O)CH3 , -S(O)2CH3 , -CH3, -CH2CH3 , -CO2 H y -CO2CH3.
El término "bencilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo metilo en el que uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo fenilo, en donde dicho grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos, preferentemente de 1 a 3 grupos, OH, OCH3 , Cl, F, Br, I, CN, NO2 , NH2 , N(CH3 )H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3 , S(=O)CH3 , S(=O)2CH3 , CH3, CH2CH3, CO2 H y CO2CH3.
Tal como se usa en el presente documento, el término "heterociclo", "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" pretende indicar un anillo heterocíclico monocíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o policíclico de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros (que incluye bicíclico y tricíclico) estable, que está saturado o parcialmente insaturado y que contiene átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S; y que incluye cualquier grupo policíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos está condensado a un anillo carbocíclico o un arilo (por ejemplo, benceno). Es decir, el término "heterociclo", "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" incluye sistemas de anillo no aromáticos, tales como heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo. Opcionalmente, los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados (es decir, N ^ O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR, en donde R es H u otro sustituyente, si se define). El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en el presente documento pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Un nitrógeno del heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo sea superior a 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1. Los ejemplos de heterociclilo incluyen, sin limitación, azetidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, piperonilo, piranilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, morfolinilo, dihidrofuro[2,3-6]tetrahidrofurano.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "heterociclo bicíclico" o "grupo heterocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema anular heterocíclico, de 9 o 10 miembros, estable, que contiene dos anillos condensados y que consiste en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende un anillo heteroarilo de 5 miembros, un anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo benzo, cada uno condensado a un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado y comprende un heterociclo de 5 miembros, un heterociclo de 6 miembros o un carbociclo (con la condición de que el primer anillo no sea benzo cuando el segundo anillo es un carbociclo).
El grupo heterocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo heterocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo sea superior a 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1. Los ejemplos de grupo heterocíclico bicíclico son, pero no se limitan a, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo y 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo.
Los anillos puenteados también están incluidos en la definición de heterociclo. Un anillo puenteado se da cuando uno o más átomos (es decir, C, O, N o S) unen dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Los ejemplos de anillos puenteados incluyen, pero no se limitan a, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo carbono-nitrógeno. Debe advertirse que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes citados para el anillo también pueden estar presentes en el anillo.
Tal como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" pretende indicar hidrocarburos aromáticos monocíclicos y policíclicos (que incluyen bicíclicos y tricíclicos) estables, que incluyen al menos un heteroátomo miembro del anillo, tal como azufre, oxígeno o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirroílo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, benzoimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo y benzodioxano. Los grupos heteroarilo están sustituidos o sin sustituir. El átomo de nitrógeno está sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR, en donde R es H u otro sustituyente, si se define). Opcionalmente, los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados (es decir, N ^ O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2).
Los ejemplos de heteroarilo también incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, azocinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, imidazolopiridinilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoílo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilenodioxifenilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1.2.3- oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatianilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1.3.4- tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tiazolopiridinilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo.
Los ejemplos de heteroarilo de 5 a 10 miembros incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, benzoimidazolilo, 1H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotetrazolilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, isatinoílo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo y pirazolopiridinilo. Los ejemplos de heteroarilo de 5 a 6 miembros incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo. En algunas realizaciones, los heteroarilo se seleccionan entre benzotiazolilo, imidazolpiridinilo, pirrolopiridinilo, quinolinilo e indolilo.
A menos que se indique de otro modo, "carbociclilo" o "heterociclilo" incluye de uno a tres anillos adicionales condensados al anillo carbocíclico o al anillo heterocíclico (tales como anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo), por ejemplo,
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y puede estar opcional sustituido a través de átomos de carbono o nitrógeno (según sea aplicable) con 1,2 o 3 grupos seleccionados entre hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, arilalquenilo, aminocarbonilarilo, ariltio, arilsulfinilo, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, nitro, ciano, tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino y arilsulfonaminocarbonilo y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo indicados en el presente documento.
Cuando cualquiera de los términos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se usan como parte de otro grupo, el número de átomos de carbono y miembros del anillo es el mismo que se ha definido en los propios términos. Por ejemplo, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, haloalcoxi, alcoxialcoxi, haloalquilamino, alcoxialquilamino, haloalcoxialquilamino, alquiltio y similares, cada uno de manera independiente, contiene el número de átomos de carbono que es igual al que se ha definido para el término "alquilo", tal como de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, etc. De manera análoga, cicloalcoxi, heterocicliloxi, cicloalquilamino, heterociclilamino, aralquilamino, arilamino, ariloxi, aralquiloxi, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi y similares, cada uno de manera independiente, contiene los miembros de anillo que son iguales a los que se han definido para los términos "cicloalquilo", "heterociclilo", "arilo" y "heteroarilo", tal como de 3 a 6 miembros, de 4 a 7 miembros, de 6 a 10 miembros, de 5 a 10 miembros, 5 o 6 miembros, etc.
De acuerdo con una convención usada en la técnica, un enlace que señala una línea en negrita, tal como
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como se usa en las fórmulas estructurales en el presente documento, representa el enlace que es el punto de unión del resto o el sustituyente al núcleo o la estructura principal.
De acuerdo con una convención usada en la técnica, un enlace ondulado o sinuoso en una fórmula estructural, tal como
Figure imgf000019_0002
, se usa para representar un centro estereogénico del átomo de carbono al cual X', Y' y Z' están unidos y se pretende representar a ambos enantiómeros en una única figura. Es decir, una fórmula estructural con dicho enlace ondulado denota cada uno de los enantiómeros por separado, tal como
X X Y
o
Figure imgf000019_0003
así como una mezcla racémica de los mismos. Cuando un enlace ondulado o sinuoso está unido a una porción doble enlace (tal como C=C o C=N), este incluye los isómeros geométricos cis- o trans- (o E- y Z-) o una mezcla de los mismos.
Se entiende en el presente documento que si un resto carbocíclico o heterocíclico puede estar unido o de otro modo enlazado a un sustrato designado mediante diferentes átomos en el anillo sin denotar un punto de unión específico, entonces se pretenden todos los puntos posibles, ya sea a través de un átomo de carbono o, por ejemplo, un átomo de nitrógeno trivalente. Por ejemplo, el término "piridilo" significa 2, 3 o 4-piridilo, el término "tienilo" significa 2 o 3-tienilo y así sucesivamente.
Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede estar enlazado a cualquier átomo en el anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo en el que dicho sustituyente está unido al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces dicho sustituyente puede estar unido a través de cualquier átomo de dicho sustituyente. Solo se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Un experto en la técnica reconocerá que los sustituyentes y otros restos de los compuestos de la presente invención deberían seleccionarse para proporcionar un compuesto que es suficientemente estable para proporcionar un compuesto farmacéuticamente útil que se puede formular en una composición farmacéuticamente estable. Se contempla que los compuestos de la presente invención que tienen dicha estabilidad están dentro del alcance de la presente invención.
El término "contraión" se usa para representar una especie cargada negativamente tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato. El término "ion metálico" se refiere a iones de metales alcalinos tales como sodio, potasio o litio e iones de metales alcalinotérreos tales como calcio, así como cinc y aluminio.
Como se indica en el presente documento, el término "sustituido" significa que al menos un átomo de hidrógeno (unido a un átomo de carbono o un heteroátomo) se reemplaza con un grupo distinto de hidrógeno, con la condición de que las valencias normales se mantengan y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es oxo (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes oxo no están presentes en los restos aromáticos. Cuando se dice que un sistema anular (por ejemplo, carbocíclico o heterocíclico) está sustituido por un grupo carbonilo o un doble enlace, se pretende que el grupo carbonilo o el doble enlace sea parte (es decir, esté dentro) del anillo. Los dobles enlaces del anillo, como se usan en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos adyacentes del anillo (por ejemplo, C=C, C=N o N=N). El término "sustituido" en referencia a alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, carbociclilo y heterociclilo, se refiere a alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, carbociclilo y heterociclilo, respectivamente, en el que uno o más átomos de hidrógeno, que están unidos al átomo de carbono o al heteroátomo, están cada uno independientemente reemplazados con uno o más sustituyentes distintos de hidrógeno.
En los casos en donde hay átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en compuestos de la presente invención, estos se pueden convertir en N-óxidos mediante tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, mCPBA y/o peróxido de hidrógenos) para proporcionar otros compuestos de esta invención. Por lo tanto, se considera que los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados incluyen tanto el nitrógeno mostrado como su derivado de N-óxido (N^O ).
Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición cada vez que aparece es independiente de su definición en cualquier otro caso. Por lo tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupos R, entonces dicho grupo está sin sustituir cuando está sustituido con 0 grupos R o está sustituido con hasta tres grupos R y cada vez que aparece R se selecciona independientemente a partir de la definición de R.
Además, solo se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Tal como se usa en el presente documento, el término "tautómero" se refiere a cada uno de dos o más isómeros de un compuesto que existen juntos en equilibrio y que son fácilmente intercambiables por la migración de un átomo o grupo dentro de la molécula. Por ejemplo, un experto en la técnica entenderá con facilidad que un 1,2,3-triazol existe en dos formas tautoméricas como se ha definido anteriormente:
Figure imgf000020_0001
1 H-1,2,3-triazol 2H-1,2,3-triazol
Por lo tanto, la presente divulgación pretende cubrir todos los tautómeros posibles, incluso cuando una estructura representa solamente uno de ellos.
En el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y/u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
Los compuestos de la presente invención pueden estar presentes en forma de sales farmacéuticamente aceptables, que también se encuentran dentro del alcance de esta invención. Tal como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en los que el compuesto precursor se modifica fabricando sales ácidas o básicas del mismo. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido mediante métodos convencionales. En general, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990).
Si los compuestos de la presente invención tienen, por ejemplo, al menos un centro básico, estos pueden formar sales de adición de ácido. Estas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos fuertes, tales como ácidos minerales, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o un ácido hidrácido, con ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, ácido acético, que están sin sustituir o sustituidos, por ejemplo, por halógeno como ácido cloroacético, tales como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo, ácido oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico o tereftálico, tales como ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo ácido ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico, tales como aminoácidos, (por ejemplo ácido aspártico o glutámico o lisina o arginina) o ácido benzoico o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos alquil o arilsulfónicos (C1 -C4) que están sin sustituir o sustituidos, por ejemplo con halógeno, por ejemplo ácido metil- o ptoluen-sulfónico. También se pueden formar las sales de adición de ácido correspondientes que tienen, si se desea, un centro básico adicional presente. Los compuestos de la presente invención que tienen al menos un grupo ácido (por ejemplo COOH) también pueden sales con bases. Las sales con bases adecuadas son, por ejemplo, sales metálicas, tales como sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, de potasio o de magnesio o sales con amoniaco o una amina orgánica, tal como, morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono, di o tri-alquilamina inferior, por ejemplo etilo, ferc-butilo, dietilo, diisopropilo, trietilo, tributilo o dimetil-propilamina o una mono, di o trihidroxi alquilamina inferior, por ejemplo mono, di o trietanolamina. Además se pueden formar las sales internas correspondientes. Las sales que no son adecuadas para usos farmacéuticos pero que se pueden emplear, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de compuestos libres de fórmula (I) s sus sales farmacéuticamente aceptables, también están incluidas.
Las sales preferidas de los compuestos de fórmula (I) que contienen un grupo básico incluyen monoclorhidrato, hidrogenosulfato, metanosulfonato, fosfato, nitrato o acetato.
Las sales preferidas de los compuestos de fórmula (I) que contienen un grupo ácido incluyen sales de sodio, potasio y magnesio y aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.
Además, los compuestos de fórmula (I) pueden tener formas de profármaco. Cualquier compuesto que se convierta in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, un compuesto de fórmula I) es un profármaco. En la técnica se conocen bien diferentes formas de profármacos. Para ejemplos de dichos derivados de profármacos, véanse:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985) y Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, págs. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988) y
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).
Los compuestos de la presente invención contienen un grupo carboxi que puede formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que sirven como profármacos, es decir, "ésteres de profármacos", hidrolizándose en el cuerpo para proporcionar los compuestos de la presente invención per se. Los ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de compuestos de la presente invención incluyen alquilo C1 a Ce , alquilbencilo C1 a Ce, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi C1-6-alquilo C1-6 (por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo), alcoxicarboniloxi C1 a C6-alquilo C1 a C6 (por ejemplo, metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo) y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables bien conocidos usados, por ejemplo, en las técnicas de la penicilina y la cefalosporina. Dichos ésteres se pueden preparar por técnicas convencionales conocidas en la técnica. Los "ésteres de profármacos" se pueden formar haciendo reaccionar el resto ácido carboxílico de los compuestos de la presente invención con el alquilo o el alcohol arílico, el haluro o el sulfonato empleando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Dichos ésteres se pueden preparar por técnicas convencionales conocidas en la técnica.
La preparación de profármacos se conoce bien en la técnica y se describe en, por ejemplo, King, F. D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, Reino Unido (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA y Wiley-VCH, Zurich, Suiza (2003); Wermuth, C. G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, Ca (1999).
La presente invención pretende incluir todos los isótopos de los átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. El deuterio tiene un protón y un neutrón en su núcleo y tiene dos veces la masa del hidrógeno habitual. El deuterio se puede representar mediante símbolos tales como "2H" o "D". El término "deuterado" en el presente documento, en sí mismo o usado para modificar un compuesto o grupo, se refiere al reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno, que está unido al carbono o carbonos, con un átomo de deuterio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C.
Los compuestos de la invención marcados con isótopos generalmente se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Dichos compuestos tienen diversos usos potenciales, por ejemplo, como patrones y reactivos para determinar la capacidad de un compuesto farmacéutico potencial para unirse a las proteínas o receptores diana o para obtener imágenes de compuestos de esta invención unidos a receptores biológicos in vivo o in vitro.
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción y su formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos de la presente invención no contengan un grupo N-halo, S(O)2 H o S(O)H.
El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente, ya sea orgánico o inorgánico. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En ciertos casos el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando una o más moléculas de disolvente se incorporan en la red de cristal del sólido cristalino. Las moléculas de disolvente en el solvato pueden estar presentes en una disposición regular y/o una disposición no ordenada. El solvato puede comprender una cantidad tanto estequiométrica como no estequiométrica de las moléculas de disolvente. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. Los métodos de solvatación se conocen habitualmente en la técnica.
ABREVIATURAS
Las abreviaturas tal como se usan en el presente documento, se definen como sigue: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, " °C" para grados Celsius, "eq" para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "L" para litro o litros, " ml" para mililitro o mililitros, " jl" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "ta" para temperatura ambiente, "TR" para tiempo de retención, "RBF" para matraz de fondo redondo, "atm" para atmósfera, "kPa, psi" para kilopascal (libras por pulgada cuadrada), "conc." para concentrado, "RCM" para metátesis de cierre de anillo, "sat" o "satd" para saturado, "SFC" para cromatografía de fluidos supercríticos "PM" para peso molecular, "pf' para punto de fusión, "ee" para exceso enantiomérico, "MS" o "Espec. Masas" para espectrometría de masas, "ESI" para espectroscopia de masas con ionización por electropulverización, "HR" para alta resolución, "HRMS" para espectrometría de masas de alta resolución, "LCMS" para cromatografía liquida-espectrometría de masas, "HPLC" para cromatografía líquida de alta presión, "HPLC FI" para HPLC de fase inversa, 'TLC" o "tlc" para cromatografía de capa fina, "RMN" para espectroscopía de resonancia magnética nuclear, "nOe" para espectroscopía nuclear de efecto Overhauser, "1H" para protón, "8" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "c" para cuartete, "m" para multiplete, "a" para ancho, "Hz" para hercio y "a", "p", "y", "R", "S", "E" y "Z" son denominaciones estereoquímicas familiares para un experto en la técnica.
Me metilo
Et etilo
Pr propilo
i-Pr isopropilo
Bu butilo
/-Bu isobutilo
t-Bu tere-butilo
Ph fenilo
Bn bencilo
Boc o BOC tere-butiloxicarbonilo
Boc2O dicarbonato de di-tere-butilo
AcOH u HOAc ácido acético
AlCls tricloruro de aluminio
AIBN Azobis-isobutironitrilo
BBr3 tribromuro de boro
BCla tricloruro de boro
BEMP 2-tere-butilimino-2-dietilamino-1, 3 -dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina
reactivo BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
reactivo de Burgess 1-metoxi-N-trietilammoniosulfonil-metanimidato
CBz carbobenciloxi
DCM o CH2Cl2 diclorometano
CH3CN o ACN acetonitrilo
CDCl3 deutero-cloroformo
CHCl3 cloroformo
mCPBA o m-CPBA ácido meta-cloroperbenzoico
Cs2CO3 carbonato de cesio
Cu(OAC)2 acetato de cobre (II)
Cy2NMe N-ciclohexil-N-metilciclohexanamina
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCE 1,2 dicloroetano
DEA Dietilamina
DEAD Azodicarboxilato de dietilo
Dess-Martin 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-ona
DIAD Azodicarboxilato de diisopropilo
DIC o DIPCDI diisopropilcarbodiimida
DIEA, DIPEA o diisopropiletilamina
base de Hunig 4-dimetilaminopiridina
DMAP DME 1,2-dimetoxietano
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
ADNc ADN complementario
Dppp (R)-(+)-1,2-bis(difenilfosfino)propano
DuPhos (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benceno
EDC W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida
EDCI clorhidrato de A/-(3-dimetilaminopropil)-W’-etilcarbodiimida
EDTA ácido etilendiaminatetraacético
(S,S)-EtDuPhosRh(I) trifluorometanosulfonato de (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benceno(1,5-ciclooctadien)rodio (I)
Et3N o TEA trietilamina
EtOAc acetato de etilo
Et2O éter dietílico
EtOH etanol
GMF filtro de microfibra de vidrio
Grubbs II (1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dicloro(fenilmetileno)(triciclohexilfosfina)rutenio
HCl ácido clorhídrico
HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)piperaxin-1-etanosulfónico
Hex hexano
HOBt u HOBT 1-hidroxibenzotriazol
H2O2 peróxido de hidrógeno
IBX ácido 2-yodoxibenzoico
H2SO4 ácido sulfúrico
reactivo de Jones CrO3 en H2SO4 acuoso, solución 2 M
K2CO3 carbonato potásico
K2]HPO4 fosfato de potasio dibásico (hidrogenofosfato de potasio)
KOAc acetato de potasio
K3PO4 fosfato de potasio tribásico
LAH hidruro de litio y aluminio
LG grupo saliente
LiOH hidróxido de litio
MeOH metanol
MgSO4 sulfato de magnesio
MsOH o MSA ácido metilsulfónico/ácido metanosulfónico
NaCl cloruro sódico
NaH hidruro sódico
NaHCO3 bicarbonato sódico
Na2CO3 carbonato sódico
NaOH hidróxido sódico
Na2SO3 sulfito sódico
Na2SO4 sulfato sódico
NBS N-bromosuccinimida
NCS N-clorosuccinimida
NH3 amoniaco
NH4Cl cloruro de amonio
NH4OH hidróxido de amonio
NH4+HCO2- formiato de amonio
NMM N-metilmorfolina
OTf triflato o trifluorometanosulfonato
Pd2(dba)3 tris(dibenc¡lidenoacetona)dipaladio(0)
Pd(OAc)2 acetato de paladio (II)
Pd/C paladio sobre carbono
Pd(dppf)Cl2 [l,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II)
Ph3PCl2 dicloruro de trifenilfosfina
PG grupo protector
POCl3 oxicloruro de fósforo
PPTS p-toluenosulfonato de piridinio
i-PrOH o IPA isopropanol
PS poliestireno
TA o ta temperatura ambiente
SEM-Cl cloruro de 2-(trimetisilil)etoximetilo
SiO2 óxido de sílice
SnCl2 cloruro de estaño (II)
TBAF fluoruro de tetra-n-butilamonio
TBAI yoduro de tetra-n-butilamonio
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
THP tetrahidropirano
TMSCHN2 trimetilsilildiazometano
TMSCH2 N3 trimetilsililmetil azida
T3P ácido propano fosfónico anhídrido
TRIS tris (hidroximetil) aminometano
pTsOH ácido p-toluenosulfónico
IV. BIOLOGIA
Los lisofosfolípidos son mediadores lipídicos bioactivos derivados de la membrana. Los lisofosfolípidos incluyen, pero no se limitan a, ácido lisofosfatídico (1-acil-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfato; LPA), esfingosina-1-fosfato (S1P), lisofosfatidilcolina (LPC) y esfingosilfosforilcolina (SPC). Los lisofosfolípidos afectan funciones celulares fundamentales que incluyen proliferación celular, diferenciación, supervivencia, migración, la adhesión, invasión y morfogénesis. Estas funciones influyen en muchos procesos biológicos que incluyen la neurogénesis, la angiogénesis, la curación de heridas, la inmunidad y la carcinogénesis.
El LPA actúa a través de conjuntos de receptores específicos acoplados a proteínas G (GPCR) de forma autocrina y paracrina. El LPA que se une a sus GPCR afines (LPA1 , LPA2 , LPA3, LPA4, LPA5 , LPA6) activa las vías de señalización intracelular para producir diversas respuestas biológicas.
Los lisofosfolípidos, tales como el LPA, son especies de lípidos cuantitativamente menores en comparación con sus homólogos de fosfolípidos principales (por ejemplo, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina y esfingomielina). El LPA tiene un papel como molécula efectora biológica y tiene una amplia gama de acciones fisiológicas tales como, por ejemplo, pero no limitadas a, efectos sobre la presión arterial, activación plaquetaria y contracción del músculo liso, y diversos efectos celulares, que incluyen el crecimiento celular, el redondeo celular, la retracción de neuritas y la formación de fibras de estrés de actina y la migración celular. Los efectos del LPA están predominantemente mediados por el receptor.
La activación de los receptores de LPA (LPA1 , LPA2 , LPA3 , LPA4, LPA5, LPA6) con LPA media una gama de cascadas de señalización posteriores. Estas incluyen, pero no se limitan a, activación de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK), inhibición/activación de adenilil ciclasa (AC), activación de fosfolipasa C (PLC)/movilización de Ca2+ , liberación de ácido araquidónico, activación de Akt/PKB y activación de pequeñas GTPasas, Rho, ROCK, Rac y Ras. Otras rutas que se ven afectadas por la activación del receptor de LPA incluyen, pero no se limitan a, adenosín monofosfato cíclico (AMPc), ciclo de división celular 42/proteína de unión a GTP (Cdc42), serina protooncogénica/treonina-proteína quinasa Raf (c-RAF), tirosina protooncogénica-proteína quinasa Src (c-src), quinasa regulada por señal extracelular (ERK), quinasa de adhesión focal (FAK), factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF), glucógeno sintasa quinasa 3b (GSK3b), quinasa aminoterminal c-jun (JNK), MEK, cadena ligera de miosina II (MLC II), factor nuclear kB (NF-kB), activación del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), proteína quinasa A (PKA), proteína quinasa C (PKC), sustrato 1 de toxina botulínica C3 relacionada con ras (RAC1). La ruta real y el punto final realizado dependen de un abanico de variables que incluyen el uso del receptor, el tipo celular, el nivel de expresión de un receptor o proteína de señalización y la concentración de LPA. Casi todas las células, tejidos y órganos de mamíferos coexpresan varios subtipos de receptores de LPA, lo que indica que los receptores de LPA señalizan de manera cooperativa. LPA1 , LPA2y LPA3 comparten alta similitud de secuencia de aminoácidos.
El LPA se produce a partir de plaquetas activadas, adipocitos activados, células neuronales y otros tipos de células. El LPA sérico se produce por múltiples rutas enzimáticas que implican monoacilglicerol quinasa, fosfolipasa A 1 , fosfolipasa secretora A2 y lisofosfolipasa D (lysoPLD), incluyendo autotaxina. Varias enzimas están implicadas en la degradación de LPA: lisofosfolipasa, lípido fosfato fosfatasa y LPA acil transferasa tales como la endofilina. Las concentraciones de LPA en suero humano se estiman en 1-5 pM. El LPA sérico se une a la albúmina, a lipoproteínas de baja densidad u otras proteínas, que posiblemente protegen el LPA de la degradación rápida. Las especies moleculares de LPA con longitudes de cadena de acilo y saturación diferentes se producen de forma natural, incluyendo 1 -palmitoilo (16:0), 1-palmitoleoilo (16:1), 1-estearoilo (18:0), 1 -oleoilo (18:1), 1 -linoleoilo (18:2) y 1-araquidonilo (20:4) LPA. El LPA de alquilo cuantitativamente menor tiene actividades biológicas similares al LPA de acilo, y diferentes especies de LPA activan los subtipos de receptores de LPA con diversas efectividades.
RECEPTORES DE LPA
El LPA1 (anteriormente llamado VZG-1/EDG-2/mrec1.3) se acopla con tres tipos de proteínas G, G i/0, Gq y G12 /13. Mediante la activación de estas proteínas G, el LPA induce varias respuestas celulares a través de LPA1 incluyendo pero no limitado a: proliferación celular, activación del elemento de respuesta sérica (SRE), activación de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK), inhibición de la adenilil ciclasa (AC), activación de la fosfolipasa C (PLC), movilización de Ca2+ , activación de Akt y activación de Rho.
En ratones adultos se observa una amplia expresión de LPA1 , con clara presencia en testículos, cerebro, corazón, pulmón, intestino delgado, estómago, bazo, timo y músculo esquelético. De manera análoga, los tejidos humanos también expresan LPA1 ; está presente en cerebro, corazón, pulmón, placenta, colon, intestino delgado, próstata, testículos, ovario, páncreas, bazo, riñón, músculo esquelético y timo.
El LPA2 (EDG-4) también se combina con tres tipos de proteínas G, G i/0, Gq y G12 /13 , para mediar la señalización celular inducida por LPA. La expresión de LPA2 se observa en los testículos, riñón, pulmón, timo, bazo y estómago de ratones adultos y en los testículos humanos, páncreas, próstata, timo, bazo y leucocitos de sangre periférica. La expresión de LPA2 está regulada positivamente en diversas líneas celulares de cáncer y se han observado variantes transcripcionales de LPA2 humanas con mutaciones en la región 3' no traducida. La eliminación dirigida de LPA2 en ratones no ha mostrado ninguna anomalía fenotípica obvia, pero ha demostrado una pérdida significativa de señalización de LPA normal (por ejemplo, activación de PLC, movilización de Ca2+ y formación de fibras de estrés) en cultivos primarios de fibroblastos embrionarios de ratón (MEF). La creación de ratones doblemente nulos lpa1(-/-) lpa2 (-/-) ha revelado que muchas respuestas inducidas por LPA, que incluyen proliferación celular, inhibición de AC, activación de PLC, movilización de Ca2+ , activación de JNK y Akt y formación de fibras de estrés, están ausentes o gravemente reducidas en MEF doblemente nulos. Todas estas respuestas, a excepción de la inhibición de AC (la inhibición de AC está casi abolida en MEF LPA1 (-/-)), solo están parcialmente afectadas en cualquiera de los MEF LPA1 (-/-) o LPA2 (-/-). El LPA2 contribuye a las respuestas de señalización mediadas por LPA normales en al menos algunos tipos de células (Choi et al, Biochemica et Biophysica Acta 2008, 1781, p531-539).
El LPA3 (EDG-7) es distinto del LPA1 y el LPA2 en su capacidad de emparejarse con Gi/0 y Gq pero no G12 /13 y es mucho menos sensible a las especies de LPA con cadenas de acilo saturadas. El LPA3 puede mediar la señalización pleiotrópica inducida por LPA que incluye la activación del PLC, movilización de Ca2+ , inhibición/activación de AC y activación de MAPK. La sobreexpresión de LPA3 en células de neuroblastoma conduce a alargamiento de neuritas, mientras que la de LPA1 o LPA2 da como resultado la retracción de neuritas y el redondeo celular cuando se estimula con LPA. La expresión de LPA3 se observa en testículos de ratones adultos, riñón, pulmón, intestino delgado, corazón, timo y cerebro. En seres humanos, se encuentra en el corazón, páncreas, próstata, testículos, pulmón, ovario y cerebro (corteza frontal, hipocampo y amígdala).
El LPA4 (p2yg/GPR23) es de secuencia divergente en comparación con LPA1 , LPA2 y LPA3 con similitud más cercana con el receptor del factor activador de plaquetas (PAF). El LPA4 media la movilización de Ca2+ inducida por LPA y la acumulación de AMPc y el acoplamiento funcional a la proteína G para la activación de AC, así como el acoplamiento a otras proteínas G. El gen de LPA4 gen se expresa en el ovario, páncreas, timo, riñón y músculo esquelético.
El LPA5 (GPR92) es miembro de la purinoagrupación de GPCR y estructuralmente está más estrechamente relacionado con LPA4. El LPA5 se expresa en el corazón humano, placenta, bazo, cerebro, pulmón e intestino. El LPA5 también muestra una expresión muy alta en el compartimento de linfocitos CD8+ del tracto gastrointestinal.
El LPA6 (p2y5) es miembro de la purinoagrupación de GPCR y estructuralmente está más estrechamente relacionado con LPA4. El LPA6 es un receptor de LPA acoplado a las rutas de señalización de G12/13-Rho y se expresa en las vainas de la raíz interna de los folículos pilosos humanos.
Actividad biológica ilustrativa
Curación de heridas
La curación normal de heridas se produce por una secuencia altamente coordinada de eventos en los cuales los factores solubles celulares y los componentes de la matriz actúan en concierto para reparar la lesión. La respuesta de curación puede describirse teniendo lugar en cuatro fases amplias, superpuestas-hemostasia, inflamación, proliferación y remodelación. Muchos factores de crecimiento y citocinas se liberan en el sitio de una herida para iniciar y perpetuar los procesos de curación de heridas.
Cuando se hieren, los vasos sanguíneos dañados activan las plaquetas. Las plaquetas activadas desempeñan papeles fundamentales en los procesos de reparación posteriores al liberar mediadores bioactivos para inducir la proliferación celular, la migración celular, la coagulación de la sangre y la angiogénesis. El LPA es uno de esos mediadores que se libera de las plaquetas activadas; esto induce la agregación plaquetaria junto con efectos mitogénicos/migratorios en las células circundantes, tales como las células endoteliales, células de músculo liso, fibroblastos y queratinocitos.
La aplicación tópica de LPA a heridas cutáneas en ratones promueve procesos de reparación (cierre de heridas y aumento del grosor neoepitelial) al aumentar la proliferación/migración celular sin afectar la inflamación secundaria.
La activación de fibroblastos dérmicos por factores de crecimiento y citocinas conduce a su posterior migración desde los bordes de la herida hacia la matriz provisional formada por el coágulo de fibrina, con lo cual los fibroblastos proliferan y comienzan a restaurar la dermis secretando y organizando la característica matriz extracelular (MEC) dérmica. El creciente número de fibroblastos dentro de la herida y la precipitación continua de la MEC mejora la rigidez de la matriz mediante la aplicación de pequeñas fuerzas de tracción al tejido de granulación recién formado. El aumento de la tensión mecánica, junto con el factor de crecimiento transformante p (TGFp), induce la expresión de actina en el músculo liso a (a-SMA) y la consiguiente trasformación de los fibroblastos en miofibroblastos. Los miofibroblastos facilitan la remodelación del tejido de granulación mediante la contracción de miofibroblastos y a través de la producción de componentes de la MEC.
El LPA regula muchas funciones importantes de los fibroblastos en la curación de heridas, incluyendo la proliferación, la migración, la diferenciación y la contracción. La proliferación de fibroblastos se requiere en la curación de heridas para llenar una herida abierta. Por el contrario, la fibrosis se caracteriza por una intensa proliferación y acumulación de miofibroblastos que sintetizan activamente MEC y citocinas proinflamatorias. El LPA puede aumentar o suprimir la proliferación de tipos de células importantes en la curación de heridas, tales como células epiteliales y endoteliales (EC), macrófagos, queratinocitos y fibroblastos. Un papel para el LPA1 en la proliferación inducida por LPA se proporcionó por la observación de que se atenuó la proliferación de fibroblastos estimulada por LPA aislada de ratones nulos para el receptor de LPA1 (Mills et al, Nat Rev. Cancer 2003; 3: 582-591). El LPA induce cambios en el citoesqueleto que son integrales a la adhesión de fibroblastos, la migración, la diferenciación y la contracción.
Fibrosis
La lesión del tejido inicia una serie compleja de respuestas de curación de heridas del hospedador; si tiene éxito, estas respuestas restauran la estructura y función del tejido normal. Si no, estas respuestas pueden conducir a fibrosis tisular y pérdida de la función.
Para la mayoría de los órganos y tejidos, el desarrollo de fibrosis implica una multitud de eventos y factores. Las moléculas implicadas en el desarrollo de la fibrosis incluyen proteínas o péptidos (citocinas profibróticas, quimiocinas, metaloproteinasas etc.) y fosfolípidos. Los fosfolípidos implicados en el desarrollo de la fibrosis incluyen el factor de activación plaquetaria (FAP), fosfatidil colina, fosfato de esfingosina-1 (S1P) y ácido lisofosfatídico (LPA).
Una serie de distrofias musculares se caracteriza por una debilidad progresiva y desgaste de la musculatura y por una fibrosis extensa. Se ha demostrado que el tratamiento con LPA de mioblastos cultivados indujo una expresión significativa del factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF). El CTGF posteriormente induce colágeno, la expresión de fibronectina e integrina e induce la desdiferenciación de estos mioblastos. El tratamiento de diferentes tipos de células con LPA induce una inducción reproducible y de gran nivel de CTGF (J.P. Pradere, et al., La activación del receptor LPA1 promueve la fibrosis intersticial renal, J. Am. Soc. Nephrol. 18 (2007) 3110-3118; N. Wiedmaier, et al., IntJ Med Microbiol; 298(3-4):231-43, 2008). El CTGF es una citocina profibrótica, que señaliza después y en paralelo con TGFp.
La expresión de CTGF por células epiteliales gingivales, que están implicadas en el desarrollo de la fibromatosis gingival, se descubrió que estaba exacerbada por el tratamiento con LPA (A. Kantarci, et al., J. Pathol. 210 (2006) 59­ 66).
El LPA está asociado a la progresión de la fibrosis del hígado. In vitro, el LPA induce la proliferación de células estrelladas y hepatocitos. Estas células activadas son el principal tipo de célula responsable de la acumulación de MEC en el hígado. Además, Los niveles plasmáticos de LPA aumentan en la fibrosis hepática inducida por CCl4 en roedores o en la fibrosis hepática inducida por el virus de la hepatitis C en seres humanos (N. Watanabe, et al., Plasma lysophosphatidic acid level and serum autotaxin activity are increased in liver injury in rats in relation to its severity, Life Sci. 81 (2007) 1009-1015; N. Watanabe, et al., J. Clin. Gastroenterol. 41 (2007) 616-623).
Se ha informado de un aumento en las concentraciones de fosfolípidos en el líquido de lavado broncoalveolar en conejos y roedores inyectados con bleomicina (K. Kuroda, et al., Phospholipid concentration in lung lavage fluid as biomarker for pulmonary fibrosis, Inhal. Toxicol. 18 (2006) 389-393; K. Yasuda, et al., Lung 172 (1994) 91-102).
El LPA está asociado a enfermedades del corazón y remodelación micocárdica. Los niveles de LPA en suero se incrementan después de infarto de miocardio en pacientes y el LPA estimula la proliferación de fibroblastos cardíacos en rata y la producción de colágeno (Chen et al. FEBSLett. 21 de agosto de 2006;580(19):4737-45).
Fibrosis pulmonar
En el pulmón, las respuestas aberrantes de curación de heridas a las lesiones contribuyen a la patogénesis de las enfermedades pulmonares fibróticas. Las enfermedades pulmonares fibróticas, tales como la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), se asocian a alta morbilidad y mortalidad.
El LPA es un mediador importante del reclutamiento de fibroblastos en la fibrosis pulmonar. El LPA y LPA1 desempeñan papeles patogénicos clave en la fibrosis pulmonar. La actividad quimioatrayente de fibroblastos desempeña un papel importante en los pulmones en pacientes con fibrosis pulmonar. Los efectos profibróticos de la estimulación del receptor de LPA1 se explica por la fuga vascular mediada por el receptor de LPA1 y el aumento del reclutamiento de fibroblastos, ambos eventos profibróticos. La ruta LPA-LPA1 tiene un papel en la mediación de la migración de fibroblastos y la fuga vascular en la FPI. El resultado final es el proceso de curación aberrante que caracteriza a esta afección fibrótica.
El receptor de LPA1 es el receptor de LPA más altamente expresado en fibroblastos obtenidos de pacientes con IPF. Además, el BAL obtenida de pacientes con FPI indujo quimiotaxis de fibroblastos de pulmón fetal humano que fue bloqueada por el antagonista dual del receptor LPA1-LPA3 KÍ16425. En un modelo experimental de ratón con lesión pulmonar inducida por bleomicina, se demostró que los niveles de LPA eran altos en las muestras de lavado broncoalveolar en comparación con los controles no expuestos. Los ratones con inactivación de LPA1 están protegidos de la fibrosis después de la exposición a bleomicina con acumulación reducida de fibroblastos y fuga vascular. En sujetos humanos con FPI, se observaron altos niveles de LPA en muestras de lavado broncoalveolar en comparación con controles sanos. El aumento de la actividad quimiotáctica de fibroblastos en estas muestras fue inhibido por el Ki16425, lo que indica que la migración de fibroblastos está mediada por la vía del receptor o receptores de LPA-LPA (Tager et al. Nature Medicine, 2008, 14, 45-54).
La ruta LPA-LPA1 es crucial en el reclutamiento de fibroblastos y la fuga vascular en la fibrosis pulmonar.
La activación del TGF-p latente por la integrina avp6 juega un papel crítico en el desarrollo de la lesión pulmonar y la fibrosis (Munger et al. Cell, vol. 96, 319-328, 1999). El LPA induce la activación de TGF-p mediada por avp6 en células epiteliales de pulmón humano (Xu et al. Am. J. Pathology, 2009, 174, 1264-1279). La activación de TGF-p mediada por avp6 inducida por LPA está mediada por el receptor LPA2. La expresión del receptor LPA2 aumenta en las células epiteliales y las células mesenquimales en áreas de fibrosis pulmonar de pacientes con FPI en comparación con el tejido pulmonar humano normal. La ruta LPA-LPA2 contribuye a la activación de la vía TGF-p en la fibrosis pulmonar. En algunas realizaciones, los compuestos que inhiben el LPA2 muestran efectividad en el tratamiento de la fibrosis pulmonar. En algunas realizaciones, los compuestos que inhiben tanto LPA1 como LPA2 muestran una efectividad mejorada en el tratamiento de la fibrosis pulmonar en comparación con los compuestos que inhiben solo LPA1 o LPA2.
Fibrosis renal
El LPA y LPA1 están implicados en la etiología de la fibrosis renal. El LPA tiene efectos sobre la proliferación y contracción de las células mesangiales glomerulares y, por lo tanto, se ha implicado en la glomerulonefritis proliferativa (C.N. Inoue, et al., Clin. Sci. (Colch.) 1999, 96, 431-436). En un modelo animal de fibrosis renal [obstrucción ureteral unilateral (UUO)], se descubrió que los receptores de LPA renales se expresan en condiciones basales con un orden de expresión de LPA2>LPA3=l PA1>>LPA4. Este modelo imita de manera acelerada el desarrollo de fibrosis renal incluyendo la inflamación renal, la activación de fibroblastos y la acumulación de matriz extracelular en el tubulointersticio. La UUO indujo significativamente la expresión del receptor de LPA1. Esto fue paralelo a la producción renal de LPA (aumento de 3,3 veces) en medios condicionados a partir de explantes renales. Los riñones contralaterales no mostraron cambios significativos en la liberación de LPA y la expresión de los receptores de LPA. Esto muestra que se cumple un requisito previo para una acción de LPA en la fibrosis: producción de un ligando (LPA) e inducción de uno de sus receptores (el receptor de LPA1 ) (J.P. Pradere et al., Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1781, 582-587).
En ratones donde el receptor de LPA1 se inactivó (LPA1 (-/-), el desarrollo de fibrosis renal se atenuó significativamente. Los ratones con UUO tratados con el antagonista del receptor de LPA Ki 16425 se parecían mucho al perfil de los ratones LPA1 (-/-).
El LPA puede participar en la acumulación intraperitoneal de monocitos/macrófagos y el LPA puede inducir la expresión de la citocina profibrótica CTGF en cultivos primarios de fibroblastos humanos (J. S. Koh, et al., J. Clin. Invest., 1998, 102, 716-727).
El tratamiento con LPA de una línea celular renal epitelial de ratón, MCT, indujo un rápido aumento en la expresión de la citocina profibrótica CTGF. El CTGF desempeña un papel crucial en la fibrosis tubulointersticial inducida por UUO (TIF) y está implicado en la actividad profibrótica de TGFp. Esta inducción se suprimió prácticamente por completo mediante el tratamiento conjunto con el antagonista del receptor de LPA Ki 16425. En un aspecto, la actividad profibrótica de LPA en el riñón resulta de una acción directa de LPA en las células renales que implican la inducción de CTGF.
Fibrosis hepática
El LPA está implicado en la enfermedad hepática y la fibrosis. Los niveles plasmáticos de LPA y autotaxina sérica (enzima responsable de la producción de LPA) están elevados en pacientes con hepatitis y modelos animales de lesión hepática en correlación con el aumento de la fibrosis. El LPA también regula la función de las células hepáticas. Los receptores de LPA1 y LPA2 se expresan por células estrelladas hepáticas de ratón y el LPA estimula la migración de miofibroblastos hepáticos.
Fibrosis ocular
El LPA participa en la curación de heridas en el ojo. Los receptores de LPA1 y LPA3 son detectables en las células epiteliales corneales, queratocitos y células endoteliales de conejos normales y la expresión de LPA1 y LPA3 aumenta en las células epiteliales corneales después de una lesión.
El LPA y sus homólogos están presentes en el humor acuoso y en el líquido de la glándula lagrimal del ojo de conejo y estos niveles aumentan en un modelo de lesión corneal de conejo.
El LPA induce la formación de fibra de estrés de actina en células endoteliales y epiteliales corneales de conejo y promueve la contracción de fibroblastos corneales. El LPA también estimula la proliferación de células epiteliales pigmentadas de la retina humana.
Fibrosis cardíaca
El LPA está implicado en el infarto de miocardio y la fibrosis cardíaca. Los niveles séricos de LPA aumentan en pacientes después de un infarto de miocardio (IM) y el LPA estimula la proliferación y la producción de colágeno (fibrosis) por los fibroblastos cardíacos de rata. Ambos receptores LPA1 y LPA3 se expresan altamente en el tejido cardíaco humano.
Tratamiento de fibrosis
Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en un método para tratar o prevenir la fibrosis en un mamífero. Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en un método para tratar la fibrosis de un órgano o tejido en un mamífero. En un aspecto es un compuesto de la invención para su uso en un método para prevenir una afección de fibrosis en un mamífero, comprendiendo el método administrar al mamífero en riesgo de desarrollar una o más afecciones de fibrosos una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. En un aspecto, el mamífero ha estado expuesto a una o más condiciones ambientales que aumentan el riesgo de fibrosis de un órgano o tejido. En un aspecto, el mamífero ha estado expuesto a una o más condiciones ambientales que aumentan el riesgo de fibrosis pulmonar, hepática o renal. En un aspecto, el mamífero tiene una predisposición genética a desarrollar fibrosis de un órgano o tejido. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se puede administrar a un mamífero para prevenir o minimizar la cicatrización después de una lesión, que incluye la cirugía.
Los términos "fibrosis" o "trastorno fibrosante" como se usan en el presente documento, se refiere a afecciones que están asociadas a la acumulación anormal de células y/o fibronectina y/o colágeno y/o aumento del reclutamiento de fibroblastos e incluyen, pero no se limitan a, fibrosis de órganos o tejidos individuales tales como el corazón, riñón, hígado, articulaciones, pulmón, tejido pleural, tejido peritoneal, piel, córnea, retina, tracto musculoesquelético y digestivo.
Los ejemplos de enfermedades, los trastornos o afecciones que implican fibrosis incluyen, pero no se limitan a: Enfermedades pulmonares asociadas a fibrosis, por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis pulmonar secundaria a enfermedad inflamatoria sistémica tales como artritis reumatoide, esclerodermia, lupus, alveolitis fibrosante criptogénica, fibrosis inducida por radiación, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), esclerodermia, asma crónico, silicosis, fibrosis pulmonar o pleural inducida por asbesto, lesión pulmonar aguda y dificultad respiratoria aguda (incluyendo neumonía bacteriana inducida, trauma inducido, neumonía vírica inducida, ventilador inducido, sepsis no pulmonar inducida y aspiración inducida); Nefropatías crónicas asociadas a lesiones/fibrosis (fibrosis renal), por ejemplo, glomerulonefritis secundaria a enfermedades inflamatorias sistémicas tales como lupus y esclerodermia, diabetes, nefritis glomerular, esclerosis glomerular segmentaria focal, nefropatía de IgA, hipertensión, aloinjerto y Alport; Fibrosis intestinal, por ejemplo, esclerodermia y fibrosis intestinal inducida por radiación; Fibrosis del hígado, por ejemplo, cirrosis, fibrosis del hígado inducida por alcohol, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), lesión del conducto biliar, cirrosis biliar primaria, infección o fibrosis del hígado inducida por virus (por ejemplo, infección crónica por VHC) y hepatitis autoinmune; Fibrosis de cabeza y cuello, por ejemplo, inducida por radiación; Cicatrización corneal, por ejemplo, LASIK (queratomileusis in situ asistida por láser), trasplante de córnea y trabeculectomía; Cicatrices hipertróficas y queloides, por ejemplo, quemaduras inducidas o quirúrgicas; y otras enfermedades fibróticas, por ejemplo, sarcoidosis, esclerodermia, lesión de la médula espinal/fibrosis, mielofibrosis, restenosis vascular, aterosclerosis, arteriosclerosis, granulomatosis de Wegener, enfermedad mixta del tejido conectivo y enfermedad de Peyronie.
Un mamífero que sufre una de las siguientes enfermedades, trastornos o afecciones a modo de ejemplos no limitativos, se puede beneficiar de la terapia con un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo: aterosclerosis, trombosis, cardiopatía, vasculitis, formación de tejido cicatricial, reestenosis, flebitis, EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar, inflamación pulmonar, adherencias intestinales, fibrosis de vejiga y cistitis, fibrosis de las fosas nasales, sinusitis, inflamación mediada por neutrófilos y fibrosis mediada por fibroblastos.
Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se puede administrar a un mamífero con fibrosis de un órgano o tejido o con predisposición a desarrollar fibrosis de un órgano o tejido con uno o más agentes diferentes que se usan para tratar la fibrosis. El uno o más agentes diferentes pueden incluir corticoesteroides. El uno o más agentes diferentes pueden incluir inmunosupresores. El uno o más agentes diferentes pueden incluir antagonistas de linfocitos B. El uno o más agentes pueden incluir uteroglobina.
Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en un método para tratar un trastorno dermatológico en un mamífero. La frase "trastorno dermatológico", como se usa en el presente documento se refiere a un trastorno de la piel. Dichos trastornos dermatológicos incluyen, pero no se limitan a, trastornos proliferativos o inflamatorios de la piel tales como, dermatitis atópica, trastornos ampulosos, colagenosis, psoriasis, esclerodermia, lesiones psoriásicas, dermatitis, dermatitis de contacto, eccema, urticaria, rosácea, la curación de heridas, formación de cicatrices, cicatrices hipertróficas, queloides, enfermedad de Kawasaki, rosácea, síndrome de Sjogren-Larsso, urticaria. Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en un método para tratar la esclerosis sistémica.
Dolor
Como se libera LPA después de una lesión tisular, el LPA1 juega un papel importante en el inicio del dolor neuropático. LPA1 , a diferencia de LPA2 o LPA3, se expresa tanto en el ganglio de la raíz dorsal (DRG) como en las neuronas de la raíz dorsal. Uso del oligodesoxinucleótido antisentido (AS-ODN) para ratones nulos para LPA1 y LPA1 , se descubrió que la alodinia mecánica inducida por LPA y la hiperalgesia están mediadas de una manera dependiente de LPA1. El LPA1 y la activación de Rho-ROCK posterior juegan un papel en el inicio de la señalización del dolor neuropático. El tratamiento previo con la exoenzima C3 de Clostridium botulinum (BoTXC3, inhibidor de Rho) o Y-27632 (inhibidor de ROCK) abolió por completo la alodinia y la hiperalgesia en ratones con lesiones nerviosas. El LPA también indujo la desmielinización de la raíz dorsal, que se evitó por BoTXC3. La desmielinización de la raíz dorsal por lesión no se observó en ratones nulos a LPA1 o ratones de tipo silvestre inyectados con AS-ODN. La señalización de LPA parece inducir importantes marcadores de dolor neuropáticos tales como la proteína cinasa Cy (PKCy) y una subunidad a251 del canal de calcio dependiente de voltaje (Caa281) de manera dependiente de LPA1 y Rho (M. Inoue, et al., Initiation of neuropathic pain requires lysophosphatidic acid receptor signaling, Nat. Med. 10 (2004) 712-718).
Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en el tratamiento de dolor en un mamífero. En un aspecto, el dolor es dolor agudo o dolor crónico. En otro aspecto, el dolor es dolor neuropático.
Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en el tratamiento de fibromialgia. En un aspecto, la fibromialgia proviene de la formación de tejido cicatricial fibroso en músculos contráctiles (voluntarios). La fibrosis se une al tejido e inhibe el flujo sanguíneo, dando como resultado dolor.
Cáncer
La señalización del receptor de lisofosfolípidos juega un papel en la etiología del cáncer. El ácido lisofosfatídico (LPA) y sus receptores acoplados a proteínas G (GPCR) LPA1 , LPA2 y/o LPA3 desempeñan un papel en el desarrollo de varios tipos de cánceres. El inicio, la progresión y la metástasis del cáncer implican varios procesos simultáneos y secuenciales incluyendo la proliferación y el crecimiento y supervivencia celulares y anti-apoptosis, migración de células, la penetración de células extrañas en capas y/u órganos celulares definidos, y promoción de la angiogénesis. El control de cada uno de estos procesos mediante la señalización de LPA en condiciones fisiológicas y fisiopatológicas subraya la potencial utilidad terapéutica de la modulación de las vías de señalización de LPA para el tratamiento del cáncer, especialmente a nivel de los receptores LPA o ATX/lysoPLD. La autotaxina (ATX) es una enzima prometastática aislada inicialmente del medio condicionado de células de melanoma humano que estimula una miríada de actividades biológicas, incluyendo la angiogénesis y la promoción del crecimiento celular, la migración, la supervivencia y la diferenciación a través de la producción de LPA (Mol Cancer Ther 2008;7(10):3352-62).
El LPA señaliza a través de sus propios GPCR conduciendo a la activación de múltiples vías efectoras posteriores. Tales rutas efectoras posteriores juegan un papel en el cáncer. El LPA y sus GPCR están vinculados al cáncer a través de las principales rutas de señalización oncogénicas.
El LPA contribuye a la tumorigénesis al aumentar la motilidad y la invasividad de las células. El LPA ha sido implicado en el inicio o la progresión del cáncer de ovario. El LPA está presente en concentraciones significativas (2-80 |j M) en el líquido ascítico de pacientes con cáncer de ovario. Las células de cáncer de ovario producen constitutivamente mayores cantidades de LPA en comparación con las células epiteliales normales de la superficie ovárica, el precursor del cáncer epitelial de ovario. Los niveles elevados de LPA también se detectan en plasma de pacientes con cánceres de ovario en etapa temprana en comparación con los controles. Los receptores de LPA (LPA2 y LPA3 ) también se sobreexpresan en las células de cáncer de ovario en comparación con las células epiteliales de la superficie ovárica normal. El LPA estimula la expresión de Cox-2 a través de la activación transcripcional y la mejora postranscripcional del ARNm de Cox-2 en las células de cáncer de ovario. Las prostaglandinas producidas por Cox-2 se han implicado en varios cánceres humanos y la inhibición farmacológica de la actividad de Cox-2 reduce el desarrollo del cáncer de colon y disminuye el tamaño y el número de adenomas en pacientes con poliposis adenomatosa familiar. El LPA también se ha implicado en la iniciación o progresión del cáncer de próstata, cáncer de mama, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de intestino (cáncer colorrectal), cáncer de tiroides y otros tipos de cáncer (Gardell et al, Trends in Molecular Medicine, vol. 12, n.°2, p 65-75, 2006; Ishii et al, Annu. Rev. Biochem, 73, 321-354, 2004; Mills et al., Nat. Rev. Cancer, 3, 582-591, 2003; Murph et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1781, 547-557, 2008).
Las respuestas celulares a LPA están mediadas a través de los receptores de ácido lisofosfatídico. Por ejemplo, los receptores de LPA median tanto la migración como la invasión de las líneas celulares de cáncer de páncreas: un antagonista de LPA1 y LPA3 (Ki 16425) y ARNip específico de LPA1 bloquearon de manera eficaz la migración in vitro en respuesta al LPA y fluido peritoneal (ascitis) en pacientes con cáncer de páncreas; además, Ki 16425 bloqueó la actividad de invasión inducida por LPA y ascitis de una línea celular de cáncer pancreático metastásico altamente peritoneal (Yamada et al, J. Biol. Chem., 279, 6595-6605, 2004).
Las líneas celulares de carcinoma colorrectal muestran una expresión significativa de ARNm de LPA1 y responden al LPA mediante la migración celular y la producción de factores angiogénicos. La sobreexpresión de los receptores de LPA tiene un papel en la patogénesis del cáncer de tiroides. El LPA3 se clonó originalmente de células de cáncer de próstata, concordante con la capacidad de LPA para inducir la proliferación autocrina de células de cáncer de próstata.
El LPA tiene papeles estimulantes en la progresión del cáncer en muchos tipos de cáncer. El LPA se produce a partir de e induce la proliferación de líneas celulares de cáncer de próstata. El LPA induce la proliferación de células DLD1 de carcinoma de colon humano, la migración, la adhesión y la secreción de factores angiogénicos a través de la señalización por LPA1. En otras líneas celulares de carcinoma de colon humano (HT29 y WiDR), el LPA mejora la proliferación celular y la secreción de factores angiogénicos. En otras líneas celulares de cáncer de colon, la activación del receptor de LPA2 y LPA3 da como resultado la proliferación de las células. La manipulación genética o farmacológica del metabolismo de LPA, el bloqueo específico de la señalización del receptor y/o la inhibición de las vías de transducción de señal posteriores, representan enfoques para terapias contra el cáncer.
Se ha informado que el LPA y otros fosfolípidos estimulan la expresión de interleucina-8 (IL-8) en líneas celulares de cáncer de ovario. En algunas realizaciones, las altas concentraciones de IL-8 en el cáncer de ovario se correlacionan con una pobre respuesta inicial a la quimioterapia y con un mal pronóstico, respectivamente. En modelos animales, la expresión de IL-8 y otros factores de crecimiento tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) se asocia a una mayor tumorigenicidad, formación de ascitis, angiogénesis e invasividad de las células de cáncer de ovario. IL-8 puede ser un modulador importante de la progresión del cáncer, la resistencia a fármacos y el pronóstico en cáncer de ovario. Un compuesto de fórmula (I) puede inhibir o reducir la expresión de IL-8 en líneas celulares de cáncer de ovario.
Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para uso en el tratamiento del cáncer. Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas malignas y benignas. Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en un método para prevenir o reducir la proliferación de las células tumorales, la invasión y la metástasis de carcinomas, el mesotelioma pleural (Yamada, Cancer Sci., 2008, 99(8), 1603-1610) o el mesotelioma peritoneal, dolor por cáncer, metástasis óseas (Boucharaba et al, J. Clin. Invest., 2004, 114(12), 1714-1725; Boucharaba et al, Proc. Natl. acad. Sci., 2006, 103(25) 9643-9648). Un aspecto proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para tratar el cáncer en un mamífero, comprendiendo el método administrar al mamífero un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo y un segundo agente terapéutico, en donde el segundo agente terapéutico es un agente anticáncer.
El término "cáncer", como se usa en el presente documento se refiere a un crecimiento anómalo de las células que tienden a proliferar de una manera incontrolada y, en algunos casos, a metastatizar (propagarse). Los tipos de cáncer incluyen, pero no se limitan a, tumores sólidos (tales como aquellos de la vejiga, intestino, cerebro, mama, endometrio, corazón, riñón, pulmón, tejido linfático (linfoma), ovario, páncreas u otro órgano endocrino (tiroides), próstata, piel (melanoma o cáncer de células basales) o tumores hematológicos (tales como las leucemias) en cualquier etapa de la enfermedad con o sin metástasis.
Algunos ejemplos adicionales no limitantes de cánceres incluyen, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma adrenocortical, cáncer de ano, cáncer del apéndice, astrocitomas, tumor rabdoide/teratoide atípico, carcinoma de células basales, cáncer del conducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer óseo (por ejemplo, osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno), glioma del tronco encefálico, tumores cerebrales, tumores de cerebro y de médula espinal, cáncer de mama, tumores bronquiales, linfoma de Burkitt, cáncer de cuello uterino, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, linfoma cutáneo de linfocitos T, tumores embrionarios, cáncer de endometrio, ependimoblastoma, ependimoma, cáncer de esófago, familia de tumores de sarcoma de Ewing, cáncer ocular, retinoblastoma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (estómago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor del estroma gastrointestinal (TEGI), tumor de células del estroma gastrointestinal, tumor de células germinales, glioma, tricoleucemia, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepatocelular (hígado), linfoma de Hodgkin, cáncer hipofaríngeo, melanoma intraocular, tumores de células de los islotes (páncreas endocrino), sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón, histiocitosis de células de Langerhans, cáncer de laringe, leucemia, Leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, tricoleucemia, cáncer de hígado, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer microcítico de pulmón, linfoma de Burkitt, linfoma cutáneo de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, linfoma, macroglobulinemia de Waldenstrom, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, mesotelioma, cáncer de boca, leucemia mielógena crónica, leucemia mieloide, mieloma múltiple, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, linterna no hodgkiniano, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer oral, cáncer orofaríngeo, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno de hueso, cáncer de ovario, cáncer epitelial de ovario, tumor de células germinales ováricas, tumor ovárico de bajo potencial maligno, cáncer de páncreas, papilomatosis, cáncer paratiroideo, cáncer de pene, cáncer faríngeo, tumores del parénquima pineal de diferenciación intermedia, pineoblastoma y tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, tumor de la pituitaria, neoplasia de células plasmáticas/mieloma múltiple, blastoma pleuropulmonar, linfoma primario del sistema nervioso central, cáncer de próstata, cáncer de recto, cáncer de células renales (riñón), retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de las glándulas salivales, sarcoma, familia de tumores de sarcoma de Ewing, sarcoma, de Kaposi, síndrome de Sezary, cáncer de piel, cáncer microcítico de pulmón, cáncer del intestino delgado, sarcoma de tejidos blandos, carcinoma de células escamosas, cáncer de estómago (gástrico), tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, linfoma de linfocitos T, cáncer de testículo, cáncer de garganta, timoma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de uretra, cáncer de útero, sarcoma uterino, cáncer de vagina, cáncer de vulva, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumor de Wilms.
El aumento de las concentraciones de LPA y vesículas en la ascitis de pacientes con cáncer de ovario y derrames de cáncer de mama indican que podría ser un marcador de diagnóstico precoz, un indicador pronóstico o un indicador de respuesta a la terapia (Mills et al, Nat. Rev. Cancer., 3, 582-591,2003; Sutphen et al., Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 13, 1185-1191, 2004). Las concentraciones de LPA son consistentemente más altas en muestras de ascitis que en muestras de plasma coincidentes.
Trastornos respiratorios y alérgicos
El LPA puede contribuir a la patogénesis de las enfermedades respiratorias. La enfermedad respiratoria puede ser asma. Los efectos proinflamatorios del LPA incluyen la desgranulación de mastocitos, la contracción de las células del músculo liso y la liberación de citocinas de las células dendríticas. Las células del músculo liso de las vías respiratorias, las células epiteliales y los fibroblastos de pulmón muestran respuestas a LPA. El LPA induce la secreción de IL-8 de las células epiteliales bronquiales humanas. La IL-8 se encuentra en concentraciones aumentadas en fluidos BAL de pacientes con asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sarcoidosis pulmonar y síndrome de dificultad respiratoria agua y se ha demostrado que IL-8 exacerba la inflamación de las vías respiratorias y la remodelación de las vías respiratorias en los asmáticos. Se ha demostrado que los receptores de LPA1 , LPA2 y LPA3 contribuyen a la producción de IL-8 inducida por LPA. Los estudios que clonaron múltiples GPCR activados por LPA permitieron demostrar la presencia de ARNm para el LPA1 , LPA2 y LPA3 en el pulmón (J.J.A. Contos, et al., Mol. Pharmacol. 58, 1188-1196, 2000).
La liberación de LPA de las plaquetas activadas en un sitio de lesión y su capacidad para promover la proliferación y contracción de fibroblastos son características del LPA como mediador de la reparación de heridas. En el contexto de la enfermedad de las vías respiratorias, el asma es una enfermedad inflamatoria en donde los procesos inapropiados de "reparación" de la vía aérea conducen a una "remodelación" estructural de la vía aérea. En el asma, las células de las vías respiratorias están sujetas a lesiones continuas debido a diversos ataques, incluyendo alérgenos, contaminantes, otros agentes ambientales inhalados, bacterias y virus, que conducen a la inflamación crónica que caracteriza al asma.
En el individuo asmático, la liberación de mediadores de reparación normales, incluyendo LPA, puede ser exagerada o las acciones de los mediadores de reparación se pueden prolongar de manera inapropiada conduciendo a una remodelación inapropiada de las vías respiratorias. Las principales características estructurales de la vía aérea remodelada observada en el asma incluyen una lámina reticular engrosada (la estructura similar a una membrana basal justo debajo de las células epiteliales de la vía aérea), mayor número y activación de miofibroblastos, engrosamiento de la capa muscular lisa, aumento del número de glándulas mucosas y secreciones mucosas y alteraciones en el tejido conectivo y el lecho capilar a lo largo de la pared de las vías respiratorias. El LPA puede contribuir a estos cambios estructurales en las vías respiratorias. El LPA puede estar implicado en la hiperreactividad aguda de las vías respiratorias en el asma. La luz de la vía aérea asmática remodelada es más estrecha debido al engrosamiento de la pared de la vía aérea, disminuyendo de esta manera el flujo de aire. El LPA puede contribuir a la remodelación estructural a largo plazo y la hiperreactividad aguda de la vía respiratoria asmática. El LPA puede contribuir a la hiperreactividad que es una característica principal de las exacerbaciones agudas del asma.
Además de las respuestas celulares mediadas por LPA, varios de los componentes de la vía de señalización de LPA que conducen a estas respuestas son relevantes para el asma. La regulación positiva del receptor de EGF está inducida por el LPA y también se observa en las vías respiratorias asmáticas (M. Amishima, et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 157, 1907- 1912, 1998). La inflamación crónica contribuye al asma y se sabe que varios de los factores de transcripción que se activan con el LPA están implicados en la inflamación (Ediger et al., Eur Respir J 21:759-769, 2003).
La proliferación y contracción de los fibroblastos y la secreción de la matriz extracelular estimuladas por el LPA pueden contribuir a las características fibroproliferativas de otras enfermedades de las vías respiratorias, tales como la fibrosis peribronquiolar presente en la bronquitis crónica, enfisema y enfermedad pulmonar intersticial. El enfisema también se asocia a una fibrosis leve de la pared alveolar, una característica que se cree que representa un intento de reparar el daño alveolar. El LPA puede desempeñar una función en las enfermedades pulmonares intersticiales fibróticas y la bronquiolitis obliterante, donde se incrementan tanto el colágeno como los miofibroblastos. El LPA puede estar implicado en varios de los diferentes síndromes que constituyen la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
La administración de LPA in vivo induce hiperreactividad de las vías respiratorias, respuestas de picazón-rasguño, infiltración y activación de eosinófilos y neutrófilos, remodelación vascular y respuestas flexoras nociceptivas. El LPA también induce la liberación de histamina de mastocitos de ratón y rata. En una reacción alérgica aguda, la histamina induce varias respuestas, como la contracción del músculo liso, exudación de plasma y producción de moco. La exudación de plasma es importante en la vía aérea, porque la fuga y el posterior edema de la pared de la vía aérea contribuyen al desarrollo de la hiperreactividad de la vía aérea. La exudación plasmática progresa a hinchazón conjuntival en el trastorno alérgico ocular y bloqueo nasal en la rinitis alérgica (Hashimoto et al., J Pharmacol Sci 100, 82 - 87, 2006). La exudación plasmática inducida por LPA puede estar mediada por la liberación de histamina de los mastocitos a través de uno o más receptores de LPA. El o los receptores de LPA pueden incluir LPA1 y/o LPA3. Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en el tratamiento de diferentes trastornos alérgicos en un mamífero. Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones respiratorias en un mamífero. Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en el tratamiento de asma en un mamífero. Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en el tratamiento de asma crónica en un mamífero.
La frase "enfermedad respiratoria", como se usa en el presente documento, se refiere a enfermedades que afectan los órganos implicados en la respiración, tales como la nariz, garganta, laringe, trompas de Eustaquio, tráquea, bronquios, pulmones, músculos relacionados (por ejemplo, diafragma e intercostales) y nervios. Las enfermedades respiratorias incluyen, pero no se limitan a, asma, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto y asma alérgico (extrínseco), asma no alérgico (intrínseco), asma grave agudo, asma crónico, asma clínico, asma nocturno, asma inducido por alérgenos, asma sensible a aspirina, asma inducido por ejercicio, hiperventilación isocápnica, asma de aparición en la niñez, asma de aparición en el adulto, asma variante por tos, asma laboral, asma resistente a esteroides, asma estacional, rinitis alérgica estacional, rinitis alérgica perenne, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, incluyendo bronquitis crónica o enfisema, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial y/o inflamación de las vías respiratorias y fibrosis quística, e hipoxia.
El término "asma", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier trastorno de los pulmones caracterizado por variaciones en el flujo de gas pulmonar asociado a la constricción de la vía aérea por cualquier causa (intrínseca, extrínseca, o ambas; alérgica o no alérgica). El término asma puede usarse con uno o más adjetivos para indicar la causa.
Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedad pulmonar obstructiva crónica en un mamífero, que comprende administrar al mamífero al menos una vez una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. Además, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica incluye, pero no se limita a, bronquitis crónica o enfisema, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial y/o inflamación de las vías respiratorias y fibrosis quística.
Sistema nervioso
El sistema nervioso es un lugar importante para la expresión de LPA1 ; allí está regulado espacial y temporalmente a lo largo del desarrollo del cerebro. Los oligodendrocitos, las células mielinizantes en el sistema nervioso central (SNC), expresan LPA1 en mamíferos. Además, las células de Schwann, las células mielinizantes del sistema nervioso periférico, también expresa LPA1 , que participa en la regulación de la supervivencia y la morfología de las células de Schwann. Estas observaciones identifican funciones importantes para la señalización de LPA mediada por receptor en la neurogénesis, la supervivencia celular y la mielinización.
La exposición de las líneas celulares del sistema nervioso periférico a LPA produce una retracción rápida de sus procesos que resulta en el redondeo celular, que estaba, en parte, mediado por la polimerización del citoesqueleto de actina. En un aspecto, el LPA provoca degeneración neuronal en condiciones patológicas cuando la barrera hematoencefálica está dañada y los componentes del suero se escapan al cerebro (Moolenaar, Curr. Opin. Cell Biol.
7:203-10, 1995). Las líneas celulares de neuroblastos del SNC inmortalizadas de la corteza cerebral también muestran respuestas de retracción a la exposición a LPA a través de la activación de Rho y las interacciones de actomiosina. En un aspecto, el LPA se asocia a daño neuronal postisquémico (J. Neurochem. 61, 340, 1993; J. Neurochem., 70:66, 1998).
En un aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno del sistema nervioso en un mamífero. La frase "trastorno del sistema nervioso", como se usa en el presente documento, se refiere a afecciones que alteran la estructura o función del cerebro, la médula espinal o el sistema nervioso periférico, que incluyen, pero no se limitan a enfermedad de Alzheimer, edema cerebral, isquemia cerebral, ictus, esclerosis múltiple, neuropatías, enfermedad de Parkinson, aquellas encontradas después de traumatismo directo o quirúrgico (incluyendo disfunción cognitiva post­ quirúrgica y lesión de la médula espinal o del tronco cerebral), así como los aspectos neurológicos de trastornos tales como enfermedad degenerativa de los discos y ciática.
En un aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno del SNC en un mamífero. Los trastornos del SNC incluyen, pero no se limitan a, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, ictus, isquemia cerebral, isquemia retiniana, disfunción cognitiva postquirúrgica, migraña, neuropatía periférica/dolor neuropático, lesión de la médula espinal, edema cerebral y traumatismo craneal.
Trastornos cardiovasculares
Los fenotipos cardiovasculares observados después de la eliminación dirigida de los receptores de lisofosfolípidos revelan funciones importantes para la señalización de lisofosfolípidos en el desarrollo y maduración de los vasos sanguíneos, la formación de placas ateroscleróticas y el mantenimiento de la frecuencia cardíaca (Ishii, I. et al. Annu. Rev. Biochem. 73, 321-354, 2004). La angiogénesis, la formación de nuevas redes capilares a partir de vasculatura preexistente, normalmente se invoca en la curación de heridas, crecimiento de tejido y angiogénesis miocárdica después de lesión isquémica. Los factores de crecimiento peptídico (por ejemplo, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)) y los lisofosfolípidos controlan la proliferación coordinada, la migración, la adhesión, la diferenciación y el ensamblaje de células endoteliales vasculares (VEC) y células vasculares musculares lisas (VSMC) circundantes. La desregulación de los procesos que median la angiogénesis puede conducir a aterosclerosis, hipertensión, crecimiento tumoral, artritis reumatoide y retinopatía diabética (Osborne, N. and Stainier, D.Y. Annu. Rev. Physiol. 65, 23-43, 2003).
Las vías de señalización posteriores evocadas por los receptores de lisofosfolípidos incluyen la formación de lamelipodios dependiente de Rac (por ejemplo, l Pa -i) y la formación de fibras de estrés dependiente de Rho (por ejemplo LPA1), que es importante en la migración y adhesión celular. La disfunción del endotelio vascular puede cambiar el equilibrio de la vasodilatación a la vasoconstricción y provocar hipertensión y remodelación vascular, que son factores de riesgo para la aterosclerosis (Maguire, J.J. et al., Trends Pharmacol. Sci. 26, 448-454, 2005).
El LPA contribuye tanto a la fase temprana (disfunción de barrera y adhesión de monocitos del endotelio) como a la fase tardía (activación de plaquetas y formación de trombos intraarteriales) de aterosclerosis, además de su progresión general. En la fase temprana, el l Pa de numerosas fuentes se acumula en las lesiones y activa sus GPCR afines (LPA1 y LPA3) expresado en plaquetas (Siess, W. Biochim. Biophys. Acta 1582, 204-215, 2002; Rother, E. et al. Circulation 108, 741-747, 2003). Esto desencadena el cambio de forma de plaquetas y la agregación, que conduce a la formación de trombos intraarteriales y, potencialmente, infarto de miocardio y apoplejía. En apoyo de su actividad aterogénica, el LPA también puede ser un mitógeno y un motógeno para VSMC y un activador de células endoteliales y macrófagos. En un aspecto, los mamíferos con enfermedad cardiovascular se benefician de los antagonistas de los receptores de LPA que previenen la formación de trombos y placas de neoíntima.
Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en un método para tratar o prevenir enfermedades cardiovasculares en un mamífero.
La frase "enfermedad cardiovascular", como se usa en el presente documento se refiere a enfermedades que afectan al corazón o los vasos sanguíneos o ambos, incluyendo pero no limitado a: arritmia (auricular o ventricular o ambas); ateroesclerosis y sus secuelas; angina; alteraciones del ritmo cardíaco; isquemia miocárdica; infarto de miocardio; aneurisma cardiaco o vascular; vasculitis, ictus; arteriopatía obstructiva periférica de una extremidad, un órgano o un tejido; lesión por reperfusión después de isquemia del cerebro, corazón u otro órgano o tejido; choque endotóxico, quirúrgico o traumático; hipertensión, cardiopatía valvular, insuficiencia cardíaca, presión sanguínea anómala; choque; vasoconstricción (incluyendo la asociada con migrañas); anomalía vascular, inflamación, insuficiencia limitada a un solo órgano o tejido.
En un aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto o una composición farmacéutica de la invención para su uso en métodos para prevenir o tratar vasoconstricción, aterosclerosis y sus secuelas isquemia miocárdica, infarto de miocardio, aneurisma de la aorta, vasculitis y apoplejía, que comprende administrar al menos una vez al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo o una composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
En un aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto de la invención para su uso en métodos para reducir la lesión por reperfusión cardíaca después de isquemia miocárdica y/o choque endotóxico, que comprende administrar al menos al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
En un aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto de la invención para su uso en métodos para reducir la constricción de los vasos sanguíneos en un mamífero, que comprende administrar al menos una vez al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
En un aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto de la invención para su uso en métodos para reducir o prevenir un aumento en la presión sanguínea de un mamífero, que comprende administrar al menos una vez al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
Inflamación
Se ha demostrado que el LPA regula las respuestas inmunológicas al modular las actividades/funciones de las células inmunes como los linfocitos T-/B y los macrófagos. En las células T activadas, el LPA activa la producción de Il-2/proliferación celular a través de LPA1 (Gardell et al, TRENDS in Molecular Medicine, vol. 12 No.2 febrero de 2006). La expresión de genes de respuesta inflamatoria inducida por LPA está mediada por LPA1 y LPA3 (Biochem Biophys Res Commun. 363(4): 1001-8, 2007). Además, el LPA modula la quimiotaxis de las células inflamatorias (Biochem Biophys Res Commun., 1993, 15;193(2), 497). La proliferación y la actividad secretora de citoquinas en respuesta a LPA de las células inmunes (J. Imuunol. 1999, 162, 2049), actividad de agregación plaquetaria en respuesta a LPA, aceleración de la actividad migratoria en monocitos, activación de NF-kB en fibroblastos, mejora de la unión de fibronectina a la superficie celular, y similares son conocidos. De esta manera, el LPA está asociado con diversas enfermedades inflamatorias/inmunológicas.
Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en un método para tratar o prevenir la inflamación en un mamífero. Un aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo para su uso en el tratamiento o prevención de trastornos inflamatorios/inmunológicos en un mamífero.
Los ejemplos de trastornos inflamatorios/inmunológicos incluyen psoriasis, artritis reumatoide, vasculitis, enfermedad inflamatoria intestinal, dermatitis, artrosis, asma, enfermedad muscular inflamatoria, rinitis alérgica, vaginitis, cistitis intersticial, esclerodermia, eccema, rechazo del injerto del trasplante alogénico o xenogénico (órgano, médula ósea, células madre y otras células y tejidos), enfermedad del injerto contra hospedador, lupus eritematoso, enfermedad inflamatoria, diabetes de tipo I, fibrosis pulmonar, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, tiroiditis (por ejemplo, de Hashimoto y tiroiditis autoinmune), miastenia grave, anemia hemolítica autoinmunitaria, esclerosis múltiple, fibrosis quística, hepatitis recurrente crónica, cirrosis biliar primaria, conjuntivitis alérgica y dermatitis atópica.
Otras enfermedades, trastornos o afecciones
Un aspecto proporciona un compuesto de la invención para su uso en métodos el tratamiento, la prevención, la reversión, la detención o la ralentización de la progresión de enfermedades o afecciones dependientes de LPA o mediadas por LPA una vez que estas se hacen clínicamente evidentes o el tratamiento de los síntomas asociados o relacionados con enfermedades o afecciones dependientes de LPA o mediadas por LPA, mediante la administración al mamífero de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. En ciertas realizaciones, el sujeto ya tiene una enfermedad o afección dependiente de l Pa o mediada por LPA en el momento de la administración, o está en riesgo de desarrollar una enfermedad o afección dependiente de LPA o mediada por LPA.
La actividad de LPA1 en un mamífero se puede modular directa o indirectamente mediante la administración de (al menos una vez) una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. Tal modulación incluye, pero no se limita a, reducir y/o inhibir la actividad de LPA1. La actividad del LPA en un mamífero se puede modular de manera directa o indirecta, incluyendo reducir y/o inhibir, mediante la administración de (al menos una vez) una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. Tal modulación incluye, pero no se limita a, reduciendo y/o inhibiendo la cantidad y/o actividad de un receptor de LPA. En un aspecto, el receptor de LPA es LPA1.
El LPA puede tener una acción constrictora sobre las células del músculo liso de la vejiga aisladas de la vejiga y puede promover el crecimiento de las células epiteliales derivadas de la próstata (J. Urology, 1999, 162, 1779-1784; J. Urology, 2000, 163, 1027-1032). El LPA puede contraer el tracto urinario y la próstata in vitro y aumenta la presión intrauretral in vivo (documento WO 02/062389).
Determinados aspectos proporcionan compuestos de la invención para su uso en métodos para prevenir o tratar el reclutamiento de células eosinófilas y/o basófilas y/o dendríticas y/o neutrófilos y/o monocitos y/o linfocitos T, que comprenden administrar al menos una vez al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
Determinados aspectos proporcionan compuestos de la invención para su uso en métodos para el tratamiento de la cistitis, incluyendo, por ejemplo, cistitis intersticial, que comprende administrar al menos una vez al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
Se puede usar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo para diagnosticar o determinar si un paciente sufre o no una enfermedad o afección dependiente de LPA o mediada por LPA mediante la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo y determinar si el paciente responde o no al tratamiento.
En un aspecto en el presente documento se proporcionan compuestos de fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son antagonistas de LPA1 , para su uso en un método para tratar pacientes que sufren una o más afecciones o enfermedades dependientes de LPA o mediadas por LPA, incluyendo, pero no limitadas a, fibrosis de pulmón, fibrosis del riñón, fibrosis hepática, formación de cicatrices, asma, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial, artritis, alergia, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, infarto de miocardio, aneurisma, ictus, cáncer, dolor, trastornos proliferativos y afecciones inflamatorias. En algunas realizaciones, las afecciones o enfermedades dependientes de LPA incluyen aquellas en donde está presente y/u observado un exceso absoluto o relativo de LPA.
En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente, las enfermedades o afecciones dependientes de LPA o mediadas por LPA incluyen, pero no se limitan a, fibrosis orgánica, asma, trastornos alérgicos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar o pleural, fibrosis peritoneal, artritis, alergia, cáncer, enfermedad cardiovascular, síndrome de dificultad respiratoria máxima, infarto de miocardio, aneurisma, accidente cerebrovascular y cáncer.
Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se puede usar para mejorar la disminución de la sensibilidad corneal causada por operaciones corneales tales como la queratomileusis in situ asistida por láser (LASIK) o la operación de cataratas, disminución de la sensibilidad corneal causada por la degeneración corneal, y síntomas de ojo seco causados por ello.
En un aspecto, en el presente documento se presenta un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención de la inflamación ocular y la conjuntivitis alérgica, queratoconjuntivitis vernal y conjuntivitis papilar en un mamífero, que comprende administrar al menos una vez al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
En un aspecto, en el presente documento se presenta un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención de la enfermedad de Sjogren o enfermedad inflamatoria con ojos secos en un mamífero, que comprende administrar al menos una vez al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
El LPA y los receptores de LPA (por ejemplo, LPA1 ) pueden estar implicados en la patogénesis de la osteoartritis (Kotani et al, Hum. Mol. Genet., 2008, 17, 1790-1797). En un aspecto, en el presente documento se presenta un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de la osteoartritis en un mamífero, que comprende administrar al menos una vez al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
Los receptores de LPA (por ejemplo, LPA1 , LPA3) pueden contribuir a la patogénesis de la artritis reumatoide (Zhao et al, Mol. Pharmacol., 2008, 73(2), 587-600). En un aspecto, en el presente documento se presenta un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención de la artritis reumatoide en un mamífero, que comprende administrar al menos una vez al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
Los receptores de LPA (por ejemplo, LPA1 ) pueden contribuir a la adipogénesis. (Simon et al, J. Biol. Chem., 2005, vol. 280, n.° 15, p.14656). Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se puede usar en la promoción de la formación de tejido adiposo en un mamífero, que comprende administrar al menos una vez al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
a. Ensayos in vitro
La eficacia de los compuestos de la presente invención como inhibidores de LPA1 puede determinarse en un ensayo de antagonista funcional de LPA1 como sigue:
Las células de ovario de hámster chino que sobreexpresan LPA1 humano se sembraron durante la noche (15.000 células/pocillo) en microplacas de 384 pocillos recubiertas con poli-D-lisina (Greiner bio-one, Cat n.° 781946) en medio DMEM/F12 (Gibco, Cat n.° 11039). Después del cultivo durante la noche, las células se cargaron con colorante indicador de calcio (AAT Bioquest Inc, Cat n.° 34601) durante 30 minutos a 37 °C. Las células se equilibraron a temperatura ambiente durante 30 minutos antes del ensayo. Los compuestos de prueba solubilizados en DMSO se transfirieron a placas de superficie de no unión de 384 pocillos (Corning, Cat n.° 3575) usando el dispensador acústico Labcyte Echo y se diluyeron con tampón de ensayo [1X HBSS con calcio/magnesio (Gibco Cat n.° 14025-092), HEPES 20 mM (Gibco Cat n.° 15630-080) y BSA libre de ácidos grasos al 0,1 % (Sigma Cat n.° A9205)] hasta una concentración final de DMSO al 0,5 %. Se añadieron los compuestos diluidos a las células mediante FDSS6000 (Hamamatsu) a concentraciones finales que varían de 0,08 nM a 5 pM y después se incubaron durante 20 min a temperatura ambiente, momento en el que se añadió LPA (Avanti Polar Lipids Cat n.° 857130C) a concentraciones finales de 10 nM para estimular las células. El valor CI50 del compuesto se definió como la concentración del compuesto de prueba que inhibía el 50 % del flujo de calcio inducido por LPA solo. Los valores CI50 se determinaron ajustando los datos a una ecuación logística de 4 parámetros (GraphPad Prism, San Diego CA).
b. Ensayos in vivo
Provocación de LPA con evaluación de histamina en plasma.
El compuesto se dosifica por vía oral p.o. 2 horas a ratones hembra CD-1 antes de la provocación con LPA. Los ratones se dosifican después a través de la vena de la cola (IV) con 0,15 ml de LPA en BSA al 0,1 %/PBS (2 pg/pl). Exactamente 2 minutos después de la provocación de LPA, los ratones se sacrifican por decapitación y se recoge la sangre del tronco. Estas muestras se centrifugan de manera colectiva y muestras individuales de 75 pl se congelan a -20 °C hasta el momento del ensayo de histamina.
El análisis de histamina en plasma se realizó mediante métodos convencionales de EIA (inmunoensayo enzimático). Las muestras de plasma se descongelaron y se diluyeron 1:30 en BSA al 0,1 % en PBS. Se siguió el protocolo de EIA para el análisis de histamina según lo indicado por el fabricante (Histamine EIA, Oxford Biomedical Research, EA#31).
El LPA usado en el ensayo se formula de la siguiente manera: LPA (1-oleoil-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfato (sal sódica), 857130P, Avanti Polar Lipids) se prepara en BSA al 0,1 %/PBS para una concentración total de 2 pg/pl. Se pesan 13 mg de LPA y se añaden 6,5 ml de BSA al 0,1 %, se agita en vórtex y se somete a ultrasonidos durante ~1 hora hasta que se logre una solución transparente.
V. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS, FORMULACIONES Y COMBINACIONES
En algunas realizaciones, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica también contiene al menos un ingrediente inactivo farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, y al menos un principio inactivo farmacéuticamente aceptable. En un aspecto, la composición farmacéutica se formula para inyección intravenosa, inyección subcutánea, administración oral, inhalación, administración nasal, administración tópica, administración oftálmica o administración ótica. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es un comprimido, una píldora, una cápsula, un líquido, un inhalante, una solución de pulverización nasal, un supositorio, una suspensión, un gel, un coloide, una dispersión, una suspensión, una solución, una emulsión, una pomada, una loción, una gota para los ojos o una gota para los oídos.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales seleccionados de: corticosteroides (por ejemplo., dexametasona o fluticasona), inmunosupresores (por ejemplo, tacrolimus y pimecrolimus), analgésicos, agente antineoplásico, antiinflamatorios, antagonistas de los receptores de quimiocinas, broncodilatadores, antagonistas de los receptores de leucotrienos (por ejemplo, montelukast o zafirlukast), inhibidores de la formación de leucotrienos, inhibidores de la monoacilglicerol quinasa, inhibidores de la fosfolipasa A 1 , inhibidores de la fosfolipasa A2 e inhibidores de la lisofosfolipasa D (lysoPLD), inhibidores de la autotaxina, descongestionantes, antihistamínicos (por ejemplo, loratidina), mucolíticos, anticolinérgicos, antitusivos, expectorantes, antiinfecciosos (por ejemplo, ácido fusídico, particularmente para el tratamiento de la dermatitis atópica), antifúngicos (por ejemplo, clotriazol, particularmente para dermatitis atópica), terapias con anticuerpos anti-IgE (por ejemplo, omalizumab), agonistas adrenérgicos p-2 (por ejemplo, albuterol o salmeterol), otros antagonistas de PGD2 que actúan en otros receptores como los antagonistas de DP, inhibidores de PDE4 (por ejemplo, cilomilast), medicamentos que modulan la producción de citocinas, por ejemplo, inhibidores de TACE, fármacos que modulan la actividad de las citocinas Th2 IL-4 e IL-5 (por ejemplo, bloqueando anticuerpos monoclonales y receptores solubles), agonistas de PPARy (por ejemplo, rosiglitazona y pioglitazona), inhibidores de la 5-lipoxigenasa (por ejemplo, zileuton).
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además uno o más agentes antifibróticos adicionales seleccionados de pirfenidona, nintedanib, talidomida, carlumab, FG-3019, fresolimumab, interferón alfa, superóxido dismutasa lecitinizada, simtuzumab, tanzisertib, tralokinumab, hu3G9, AM-152, IFN-gamma-1b, IW-001, PRM-151, PXS-25, pentoxifilina/N-acetil-cisteína, pentoxifilina/vitamina E, sulfato de salbutamol, [Sar9,Met(O2)11]-Sustancia P, pentoxifilina, bitartrato de mercaptamina, ácido obeticólico, aramcol, GFT-505, éster etílico del ácido eicosapentaenoico, metformina, metreleptina, muromonab-CD3, oltipraz, IMM-124-E, MK-4074, PX-102, RO-5093151. En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método que comprende administrar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, a un ser humano con una enfermedad o afección dependiente de LPA o mediada por LPA. En algunas realizaciones, al ser humano ya se le está administrando uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales distintos de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. En algunas realizaciones, el método comprende además administrar uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales distintos de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales distintos de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se seleccionan de: corticosteroides (por ejemplo, dexametasona o fluticasona), inmunosupresores (por ejemplo, tacrolimus y pimecrolimus), analgésicos, agente antineoplásico, antiinflamatorios, antagonistas de los receptores de quimiocinas, broncodilatadores, antagonistas del receptor de leucotrienos (por ejemplo, montelukast o zafirlukast), inhibidores de la formación de leucotrienos, inhibidores de la monoacilglicerol quinasa, inhibidores de la fosfolipasa A1, inhibidores de la fosfolipasa A2 e inhibidores de la lisofosfolipasa D (lysoPLD), inhibidores de la autotaxina, descongestionantes, antihistamínicos (por ejemplo, loratidina), mucolíticos, anticolinérgicos, antitusivos, expectorantes, antiinfecciosos (por ejemplo, ácido fusídico, particularmente para el tratamiento de la dermatitis atópica), antifúngicos (por ejemplo, clotriazol, particularmente para dermatitis atópica), terapias con anticuerpos anti-IgE (por ejemplo, omalizumab), agonistas adrenérgicos p-2 (por ejemplo, albuterol o salmeterol), otros antagonistas de PGD2 que actúan en otros receptores como los antagonistas de DP, inhibidores de PDE4 (por ejemplo, cilomilast), medicamentos que modulan la producción de citocinas, por ejemplo inhibidores de TACE, fármacos que modulan la actividad de las citocinas Th2 IL-4 e IL-5 (por ejemplo, bloqueando anticuerpos monoclonales y receptores solubles), agonistas de PPARy (por ejemplo, rosiglitazona y pioglitazona), inhibidores de la 5-lipoxigenasa (por ejemplo, zileuton).
En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales distintos de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, son otros agentes antifibróticos seleccionados de pirfenidona, nintedanib, talidomida, carlumab, FG-3019, fresolimumab, interferón alfa, superóxido dismutasa lecitinizada, simtuzumab, tanzisertib, tralokinumab, hu3G9, AM-152, IFN-gamma-lb, IW-001, PRM-151, PXS-25, pentoxifilina/N-acetil-cisteína, pentoxifilina/vitamina E, sulfato de salbutamol, [Sar9,Met(O2)11]-Sustancia P, pentoxifilina, bitartrato de mercaptamina, ácido obeticólico, aramcol, GFT-505, eicosapentil etil éster, metformina, metreleptina, muromonab-CD3, oltipraz, IMM-124-E, MK-4074, PX-102, RO-5093151.
En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales distintos de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se seleccionan de inhibidores de ACE, ramiprilo, Todos los antagonistas, irbesartán, antiarrítmicos, dronedarona, activadores de PPARa, activadores de PPARy, pioglitazona, rosiglitazona, prostanoides, antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de la elastasa, antagonistas de calcio, betabloqueantes, diuréticos, antagonistas del receptor de aldosterona, eplerenona, inhibidores de la renina, inhibidores de rho quinasa, activadores de guanilato ciclasa soluble (sGC), sensibilizadores de sGC, inhibidores de PDE, inhibidores de PDE5, donadores de NO, fármacos de digitalis, inhibidores de ACE/NEP, estatinas, inhibidores de la recaptación de ácidos biliares, antagonistas de PDGF, antagonistas de vasopresina, acuaréticos, inhibidores de NHE1, antagonistas del Factor Xa, antagonistas del Factor XIIIa, anticoagulantes, antitrombóticos, inhibidores plaquetarios, profibrolíticos, inhibidores de la fibrinólisis activables por trombina (TAFI), inhibidores de PAI-1, cumarinas, heparinas, antagonistas de tromboxano, antagonistas de serotonina, inhibidores de COX, aspirina, anticuerpos terapéuticos, antagonistas de GPIIb/IIIa, antagonistas de ER, SERM, inhibidores de tirosina quinasa, inhibidores de la quinasa RAF, inhibidores de p38 MAPK, pirfenidona, inhibidores multi-quinasa, nintedanib, sorafenib.
En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales distintos de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se seleccionan de Gremlin-1 mAb, PA1-1 mAb, Promedior (PRM-151; Pentraxina-2 humana recombinante); FGF21, antagonistas de TGFp, pan-antagonistas de avp6 y avp; inhibidores de FAK, inhibidores de TG2, inhibidores de LOXL2, inhibidores de NOX4, inhibidores de MGAT2, agonistas de GPR120.
Las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden administrar a un sujeto en diversas formas mediante múltiples vías de administración, que incluyen pero no se limitan a, vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intramuscular), intranasal, bucal, tópica o transdérmica. Las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, dispersiones líquidas acuosas, dispersiones autoemulsionantes, soluciones sólidas, dispersiones liposómicas, aerosoles, formas de dosificación sólidas, polvos, formulaciones de liberación inmediata, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, comprimidos, cápsulas, píldoras, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación extendida, formulaciones de liberación secuencial, formulaciones de multipartículas y formulaciones mixtas de liberación inmediata y controlada.
El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se puede administrar por vía oral.
El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se puede administrar por vía tópica. En dichos casos, el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se puede formular en diversas composiciones administrables por vía tópica, tales como soluciones, suspensiones, lociones, geles, pastas, champús, exfoliantes, solución para frotar, frotis, barras medicinales, vendas medicadas, bálsamos, cremas o pomadas. Dichos compuestos farmacéuticos pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes. El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se puede administrar por vía tópica a la piel.
El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se puede administrar mediante inhalación. El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se puede administrar mediante inhalación que se dirige directamente al sistema pulmonar.
En otro aspecto, el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se formula para administración intranasal. Dichas formulaciones incluyen pulverizaciones nasales, nieblas nasales y similares.
En otro aspecto, el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se formula en forma de gotas oculares.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección en la que la actividad de al menos un receptor de LPA contribuye a la patología y/o los síntomas de la enfermedad o afección. En una realización de este aspecto, el LPA se selecciona entre LPA1 , LPA2 , LPA3 , LPA4, LPA5 y LPA6. En un aspecto, el receptor de LPA es LPA1. En un aspecto, la enfermedad o afección es cualquiera de las enfermedades o afecciones especificadas en el presente documento.
En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente hay realizaciones adicionales en las que: (a) la cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se administra por vía sistémica al mamífero; y/o (b) la cantidad eficaz del compuesto se administra por vía oral al mamífero; y/o (c) la cantidad eficaz del compuesto se administra por vía intravenosa al mamífero; y/o (d) la cantidad eficaz del compuesto se administra por inhalación; y/o (e) la cantidad eficaz del compuesto se administra mediante administración nasal; y/o (f) la cantidad eficaz del compuesto se administra mediante inyección al mamífero; y/o (g) la cantidad eficaz del compuesto se administra por vía tópica al mamífero; y/o (h) la cantidad eficaz del compuesto se administra mediante administración oftálmica; y/o (i) la cantidad eficaz del compuesto se administra por vía rectal al mamífero; y/o (j) la cantidad eficaz se administra de manera no sistémica o local al mamífero.
En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente hay realizaciones adicionales que comprenden administraciones individuales de la cantidad eficaz del compuesto, incluyendo realizaciones adicionales en las que (i) el compuesto se administra una vez; (ii) el compuesto se administra al mamífero múltiples veces durante un día; (iii) ininterrumpidamente o (iv) de manera continua.
En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente hay realizaciones adicionales que comprenden administraciones múltiples de la cantidad eficaz del compuesto, incluyendo realizaciones adicionales en las que (i) el compuesto se administra de manera continua o intermitente: como en una dosis única; (ii) el tiempo entre múltiples administraciones es cada 6 horas; (iii) el compuesto se administra al mamífero cada 8 horas; (iv) el compuesto se administra al mamífero cada 12 horas; (v) el compuesto se administra al mamífero cada 24 horas. En realizaciones adicionales o alternativas, el método comprende un período de reposo farmacológico, en donde la administración del compuesto se suspende de manera temporal o la dosis del compuesto que se administra se reduce de manera temporal; al final del descanso farmacológico, la dosificación del compuesto se reanuda. En una realización, la duración del descanso farmacológico varía de 2 días a 1 año.
Se puede usar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo en un método para inhibir la actividad fisiológica del LPA en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo al mamífero que lo necesita.
En un aspecto, se proporciona un medicamento para tratar una enfermedad o afección dependiente de LPA o mediada por LPA en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se puede usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección dependiente de LPA o mediada por LPA.
Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se puede usar en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección dependiente de LPA o mediada por LPA.
Un aspecto proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad o afección dependiente de LPA o mediada por LPA en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
En un aspecto, las enfermedades o afecciones dependientes de LPA o mediadas por LPA incluyen, pero no se limitan a, fibrosis de órganos o tejidos, formación de cicatrices, enfermedades hepáticas, afecciones dermatológicas, cáncer, enfermedad cardiovascular, enfermedades o afecciones respiratorias, enfermedad inflamatoria, enfermedad del tracto gastrointestinal, enfermedad renal, enfermedad asociada al tracto urinario, enfermedad inflamatoria del tracto urinario inferior, disuria, micción frecuente, enfermedad pancreática, obstrucción arterial, infarto cerebral, hemorragia cerebral, dolor, neuropatía periférica y fibromialgia.
En un aspecto, la enfermedad o afección dependiente de LPA o mediada por LPA es una enfermedad o afección respiratoria. En algunas realizaciones, la enfermedad o afección respiratoria es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis pulmonar, hipertensión arterial pulmonar o síndrome de dificultad respiratoria aguda.
En algunas realizaciones, la enfermedad o afección dependiente de LPA o mediada por LPA se selecciona de fibrosis pulmonar idiopática; otras enfermedades pulmonares parenquimatosas difusas de diferentes etiologías, incluyendo fibrosis iatrogénica inducida por fármacos, fibrosis laboral y/o ambiental inducida, enfermedades granulomatosas (sarcoidosis, neumonía por hipersensibilidad), enfermedad vascular por colágeno, proteinosis alveolar, granulomatosis de células de Langerhans, linfangioleiomiomatosis, enfermedades hereditarias (síndrome de Hermansky-Pudlak, esclerosis tuberosa, neurofibromatosis, trastornos del almacenamiento metabólico, enfermedad pulmonar intersticial familiar); fibrosis inducida por radiación; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); escleroderma; fibrosis pulmonar inducida por bleomicina; asma crónica; silicosis; fibrosis pulmonar inducida por el asbesto; síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA); fibrosis renal; fibrosis del tubulointersticio; nefritis glomerular; esclerosis glomerular segmentaria focal; nefropatía de IgA; hipertensión; Alport; fibrosis intestinal; fibrosis del hígado; cirrosis; fibrosis del hígado inducida por alcohol; fibrosis del hígado tóxica/inducida por fármacos; hemocromatosis; esteatohepatitis no alcohólica (NASH); lesión del conducto biliar; cirrosis biliar primaria; infección inducida por fibrosis del hígado; fibrosis hepática inducida por virus; y hepatitis autoinmune; cicatrices corneales; cicatrices hipertróficas; enfermedad de Duputren, queloides, fibrosis cutánea; esclerodermia cutánea; lesión de la médula espinal/fibrosis; mielofibrosis; restenosis vascular; aterosclerosis; arteriosclerosis; granulomatosis de Wegener; enfermedad de Peyronie, leucemia linfocítica crónica, metástasis tumoral, rechazo de trasplante de órgano, endometriosis, síndrome de dificultad respiratoria neonatal y dolor neuropático.
En un aspecto, la enfermedad o afección dependiente de LPA o mediada por LPA se describe en el presente documento.
En un aspecto, se proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para el tratamiento o prevención de fibrosis en órganos en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo a un mamífero que lo necesita.
En un aspecto, la fibrosis orgánica comprende fibrosis pulmonar, fibrosis renal o fibrosis hepática.
En un aspecto, se proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para mejorar la función pulmonar en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo al mamífero que lo necesita. En un aspecto, el mamífero ha sido diagnosticado con fibrosis pulmonar.
Un aspecto proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para tratar la fibrosis pulmonar idiopática (neumonía pulmonar usual) en un mamífero.
Un aspecto proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para tratar enfermedades pulmonares intersticiales parenquimatosas difusas en mamíferos: inducida por fármaco iatrogénico, laboral/ambiental (pulmón de granjero), enfermedades granulomatosas (sarcoidosis, neumonía por hipersensibilidad), enfermedad vascular del colágeno (esclerodermia y otras), proteinosis alveolar, granulonmatosis de células de Langerhans, linfangioleiomiomatosis, Síndrome de Hermansky-Pudlak, Esclerosis tuberosa, neurofibromatosis, trastornos del almacenamiento metabólico, enfermedad pulmonar intersticial familiar.
En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para tratar fibrosis posterior al trasplante asociad con rechazo crónico en un mamífero: Bronquiolitis obliterante para trasplante pulmonar.
En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para tratar fibrosis cutánea en un mamífero: esclerodermia cutánea, enfermedad de Dupuytren, queloides.
Un aspecto proporciona compuestos de la invención para su uso en un método para tratar fibrosis hepática, con o sin cirrosis, en un mamífero: tóxica/inducida por fármacos (hemocromatosis), enfermedad del hígado alcohólico, hepatitis vírica (virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, VHC), enfermedad hepática no alcohólica (NAFLD, NASH), enfermedad metabólica y autoinmune.
Un aspecto proporciona compuestos de la invención para su uso en un método para tratar fibrosis renal en un mamífero: fibrosis del tubulointersticio, esclerosis glomerular.
En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente que implican el tratamiento de enfermedades o afecciones dependientes de LPA, existen otras realizaciones que comprenden administrar al menos otro agente además de administración de un compuesto que tiene la estructura de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. En diversas realizaciones, cada agente se administra en cualquier orden, incluyendo simultáneamente.
En cualquiera de las realizaciones desveladas en el presente documento, el mamífero es un ser humano.
Los compuestos proporcionados en el presente documento se pueden administrar a un ser humano.
Los compuestos proporcionados en el presente documento se pueden administrar por vía oral.
Los compuestos proporcionados en el presente documento se pueden usar como antagonistas de al menos un receptor de LPA. Los compuestos proporcionados en el presente documento se pueden usar para inhibir la actividad de al menos un receptor de LPA o para tratar una enfermedad o afección que se beneficiaría de la inhibición de la actividad de al menos un receptor de LPA. En un aspecto, el receptor de LPA es LPA1.
Los compuestos proporcionados en el presente documento se pueden usar para formular un medicamento para inhibir la actividad de LPA1.
Se proporcionan artículos de fabricación, que incluyen material de envasado, un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, dentro del material de envasado y una etiqueta que indica que el compuesto o la composición, o la sal farmacéuticamente aceptable, tautómeros, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se pueden usar para inhibir la actividad de al menos un receptor de LPA o para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de una enfermedad o afección que se beneficiaría de la inhibición de la actividad de al menos un receptor de LPA.
VI. SÍNTESIS GENERAL INCLUYENDO ESQUEMAS
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar en varias rutas conocidas por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando los métodos descritos a continuación, junto con los métodos de síntesis conocidos en la técnica de la química orgánica sintética o por variaciones en los mismos como apreciarán los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los descritos a continuación. Las reacciones se llevan a cabo en un disolvente o una mezcla de disolventes apropiada a los reactivos y materiales empleados y adecuada para que las transformaciones se realicen. Los expertos en la técnica de la síntesis orgánica entenderán que la funcionalidad presente en la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. En ocasiones esto requerirá una valoración para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso particular frente a otro para obtener un compuesto deseado de la invención.
También se reconocerá que otra consideración principal en la planificación de cualquier ruta de síntesis en este campo es la elección juiciosa del grupo protector usado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Un informe con autoridad que describe las muchas alternativas al médico capacitado es Greene et al., (Protective Groups in Organic Synthesis, cuarta edición, Wiley-Interscience (2006)).
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante los procesos a modo de ejemplo descritos en los esquemas y ejemplos funcionales siguientes, así como procedimientos relevantes publicados en la bibliografía que son usados por un experto en la técnica. Los reactivos y procedimientos a modo de ejemplo para estas reacciones aparecen en el presente documento a partir de ahora y en los ejemplos de trabajo. La protección y desprotección en los procesos siguientes se puede llevar a cabo mediante procedimientos normalmente conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Wuts, P. G. M., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5a edición, Wiley (2014)). Los métodos generales de síntesis orgánica y transformaciones de grupos funcionales se encuentran en: Trost, B. M. et al., Eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, Nueva York, NY (1991); Smith, M. B. et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 7a edición, Wiley, Nueva York, NY (2013); Katritzky, A. R. et al., Eds., Comprehensive Organic Functional Group Transformations II, 2a edición, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004); Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2a edición, Wiley-VCH, Nueva York, NY (1999) y las referencias en los mismos.
El esquema 1 describe la síntesis de ácidos pirazol-azina aril(heteroaril)cidohexilo 14. Un ácido pirazol 5-carboxílico 1 se reduce al pirazol 5-metanol correspondiente (mediante de un procedimiento de 2 etapas por la reacción inicial del ácido pirazol con un cloroformiato seguido de una reducción a baja temperatura con NaBH4 o mediante una reducción directa de 1 etapa con diborano), que después se protege para dar el hidroxipirazol 2 protegido. La halogenación regioselectiva del pirazol 2 proporciona el 4-halopirazol 3, que luego se somete a un acoplamiento de Suzuki-Miyaura con un ácido 4-hidroxiaril/heteroaril borónico 4 para dar el 4-hidroxiaril/heteroaril pirazol 5. La reacción del fenol/hidroxiheteroaril pirazol 5 con un éster 3-hidroxi ciclohexílico 6 en las condiciones de reacción de Mitsunobu (Kumara Swamy, K. C., Chem. Rev., 2009, 109, 2551-2651) proporciona el éster de pirazol oxicicloalquilo 7 correspondiente. La desprotección del hidroximetilpirazol 7 proporciona el alcohol de pirazol del éster ciclohexílico 8. El alcohol de pirazol 8 se hace reaccionar después con PBr3 (u otro agente de bromación suave tal como CB^/PhbP) para dar el bromuro 9 correspondiente. El desplazamiento del bromuro de pirazol 9 con NaN3 (u otros reactivos de azida equivalentes) da la azida de pirazol 10, que se somete a reducción (por ejemplo, reducción de Staudinger con Ph3P/agua) para proporcionar la pirazol amina 11. A continuación, se hace reaccionar pirazol amina 11 con un haloazol 12 apropiado en presencia de una base adecuada (reacción de sustitución aromática nucleófila) o mediante aminación catalizada por Pd para dar los ésteres ciclohexílicos de pirazol aminoazol 13, que después se someten a la desprotección del éster para dar los ácidos pirazol-azol ariloxi cicloalquílicos deseados 14.
Esquema 1
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uzuki
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PBr ción de
zida Ph3P/CBr4
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El esquema 2 describe una ruta de síntesis alternativa para los ácidos amino-azol pirazol-ariloxi ciclohexílicos 14. La reacción de un amino-azol 15 sustituido de manera apropiada con el bromuro de pirazol del éster ciclohexílico 9 ya sea en presencia de base (por ejemplo, NaH, etc.) o en condiciones de catálisis con metales de transición (por ejemplo, acoplamiento cruzado mediado por ligando de Pd) proporciona el éster amino-azol pirazol-ariloxi ciclohexílico 13. La posterior desprotección del éster ciclohexílico 13 proporciona los ácidos amino-azol pirazol-aril/heteroariloxiciclohexílicos 14.
Esquema 2
Figure imgf000042_0001
El esquema 3 describe una síntesis alternativa de los ácidos pirazol-azol ariloxi-ciclohexílicos 14. El halo-pirazol 3 se convierte en el boronato de pirazol intermedio 16 (mediante borilación mediada por Pd con B2Pin2; por ejemplo Ishiyama, T. et al, J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510). El 4-halo-hidroxiaril/hidroxiheteroareno 17 se somete a una reacción de Mitsunobu con el éster hidroxi-ciclohexílico 6 para dar el éster 4-haloaril/heteroaril-oxiciclohexílico 18. La reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura del 4-haloareno/heteroareno 18 con el boronato de pirazol 16 da el éster pirazol oxicicloalquílico 7, que después se convierte en los ácidos pirazol-azol ciclohexílicos 14 usando la misma secuencia de síntesis que se describe en el esquema 1.
Esquema 3
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000042_0004
Figure imgf000042_0003
El esquema 4 describe la síntesis correspondiente de los ácidos pirazol-azol pirimidin ciclohexílicos 22. El 2halopirimidin-5-ol 19 se somete a una reacción de Mitsunobu con el éster hidroxi-ciclohexílico 6 para dar el éster 4-halopirimidin-oxicidohexílico 20. La reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura del éster 4-halopirimidin oxiciclohexílico 20 con el boronato de pirazol 16 da el éster pirazol-pirimidin oxicicloalquílico 21, que después se convierte en los ácidos pirimidin-pirazolazol ciclohexílicos 22 usando la misma secuencia de síntesis que se describe en el esquema 1.
Esquema 4
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0001
El esquema 5 describe una ruta de síntesis alternativa para los ácidos pirazol-azol ciclohexílicos 14 y los ácidos pirimidin-pirazol-azol ciclohexílicos 22. Un 4-halopirazol aldehído (disponible, por ejemplo, a partir de la desprotección del pirazol alcohol 3 seguido de oxidación de Dess-Martin o Swern) se convierte en el boronato de pirazol aldehído 24 intermedio (mediante borilación mediada por Pd con B2 Pin2 ; por ejemplo Ishiyama, T. et al, J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510). La reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura del éster 4-haloaren/heteroaren-oxiciclohexílico 18 con el boronato de pirazol aldehído 24 da el éster pirazol aldehído oxicicloalquílico 25. La formación de imina del pirazol aldehído 25 con un amino-azol 15 sustituido de manera apropiada (por ejemplo, catalizado por un ácido de Lewis tal como Ti(OiPr)3Cl) seguido de aminación reductora (por ejemplo, con NaBH(OAc)3, ref. Abdel-Magid, A. F., et. al., J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862 o con NaBH3CN) proporciona el éster pirazol amino-azol ciclohexílico. La desprotección del ácido de este éster pirazol-azol ciclohexílico proporciona los ácidos aril/heteroaril-pirazol-azol ciclohexílicos 14.
Esquema 5
Figure imgf000044_0002
En el Esquema 5a, la reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura del éster 4-halopirimidin oxiciclohexílico 20 con el boronato de pirazol aldehído 24 proporciona el pirimidin-pirazol aldehído 26. La formación de imina del pirimidin-pirazol aldehído 26 con un amino-azol 15 sustituido de manera apropiada seguido de aminación reductora también da el éster de pirimidin-pirazol amino-azol ciclohexílico correspondiente. La desprotección del ácido de este éster pirimidin-pirazol-azol ciclohexílico proporciona los ácidos pirimidin-pirazol-azol oxiciclohexílicos 22.
Esquema 5a
Figure imgf000044_0001
El esquema 6 describe la síntesis de ácidos pirazol-etil-azol ciclohexílicos 33. El pirazol metanol intermedio 8 se oxida al aldehído correspondiente (por ejemplo, peryodinano de Dess-Martin u oxidación de Swern), que después se somete a una reacción de olefinación (por ejemplo, reacción de olefinación de Wittig o Peterson) que proporciona la olefina de pirazol terminal 27. La hidroboración de la olefina 27 en el carbono terminal (por ejemplo, con 9-BBN), seguido de tratamiento oxidativo, proporciona el alcohol etílico de pirazol 28. El alcohol etílico de pirazol 28 se hace reaccionar después con PBr3 (u otro agente de bromación suave tal como CBr^PhaP) para dar el bromuro 29 correspondiente. El desplazamiento del bromuro 29 con NaN3 (u otros reactivos de azida equivalentes) da la pirazol azida 30 que se somete a reducción (por ejemplo, reducción de Staudinger con Ph3P/agua) para proporcionar la pirazol amina 31. La pirazol amina 31 se hace reaccionar después con el halo-azol 12 en presencia de una base apropiada o mediante una aminación catalizada por metal de transición (por ejemplo, Pd) para dar el éster pirazol amino-azol ciclohexílico 32, que se somete después a desprotección del éster para dar los ácidos pirazol-etil-amino-azol ariloxi ciclohexílicos 33 deseados.
E sq u e m a 6
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000045_0003
Figure imgf000045_0001
El esquema 7 describe la síntesis de los ácidos de pirazol amino-azol 38. El alcohol del éter pirazol ciclohexílico 8 se somete a oxidación al ácido pirazol carboxílico 34 (por ejemplo, directamente al ácido con, por ejemplo, dicromiato de piridinio o por un procedimiento de 2 etapas mediante el aldehído [oxidación de Swern o peryodinano de Dess-Martin seguido de oxidación del NaClO2 al ácido, por ejemplo, Lindgren, B. O., Acta Chem. Scand. 1973, 27, 888]). El reordenamiento de Curtius (por ejemplo, con (PhO)2PON3) del ácido de pirazol 34 en presencia de t-butanol proporciona el pirazol NH-Boc-carbamato 35. La desprotección del pirazol NH-Boc carbamato 35 en condiciones ácidas proporciona la pirazol amina 36. La pirazol-amina 36 se somete después a reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metal de transición (por ejemplo, Pd) con un halo-azol 12 sustituido de manera apropiada para proporcionar el éster pirazol amino-azol ciclohexílico 37, que después se somete a desprotección del éster para dar los ácidos pirazol-aminoazolariloxi ciclohexílicos 38.
E sq u e m a 7
Figure imgf000046_0001
El esquema 8 describe la síntesis de los ácidos de pirazol amino-azol 45. La reacción de un boronato de 4-hidroxi aril/heteroarilo 4 con un éster 3-hidroxi ciclohexílico 6 en condiciones de reacción de Mitsunobu (Kumara Swamy, K. C., Chem. Rev., 2009, 109, 2551-2651) proporciona el éster de aril/heteroaril oxicicloalquílico 39 correspondiente. Un éster del ácido 1,5-dialquil-1H-pirazol-4-carboxílico 40 se bromina para dar el bromo-pirazol 41. El bromopirazol 41 se somete a una reacción de acoplamiento de Suzuki-Miyaura con el boronato de aril/heteroarilo 39 (o el ácido borónico correspondiente), para formar el éster pirazol-aril/heteroarilo oxicicloalquílico 42. El pirazol éster de 42 se desprotege de manera selectiva al ácido pirazol carboxílico 43 correspondiente, que se somete después a reducción (por ejemplo, mediante una reacción de 2 etapas en 1 recipiente mediante una reacción con un cloroformiato de alquilo seguido de reducción a temperatura baja con NaBH4 o directamente con diborano como en el esquema 1) al alcohol de pirazol 44 correspondiente. El alcohol del éster pirazol ciclohexílico 44 se convierte después en los ácidos de pirazol amino-azol 45 por la misma secuencia de síntesis que se describe en el esquema 1 (es decir 8 ^ 14).
E sq u e m a 8
Figure imgf000047_0001
Los ejemplos siguientes se ofrecen a modo de ilustración, como un alcance parcial y realizaciones particulares de la invención y no pretenden limitar el ámbito de la invención. Las abreviaturas y símbolos químicos tienen sus significados usuales y habituales a menos que se indique de otro modo. A menos que se indique de otro modo, los compuestos descritos en el presente documento se han preparado, aislado y caracterizado usando los esquemas y otros métodos divulgados en el presente documento o se pueden preparar usando los mismos.
Según sea adecuado, las reacciones se llevaron a cabo en atmósfera de nitrógeno seco (o argón). Para reacciones anhidras, se emplearon disolventes de DRISOLV® de EM. Para otras reacciones, se utilizaron disolventes de calidad de reactivo o calidad de HPLC. A menos que se indique otra cosa, todos los reactivos obtenidos en el mercado se usaron tal cual se recibieron.
Las reacciones de microondas se realizaron usando un instrumento Biotage Initiator de 400 W en recipientes de reacción de microondas (0,2-0,5 ml; 0,5-2 ml; 2-5 ml; 10-20 ml) con irradiación de microondas (2,5 GHz).
Métodos de HPLC/MS y HPLC preparatoria/analítica empleados en la caracterización o purificación de los ejemplos
Los espectros de RMN (resonancia magnética nuclear) se obtuvieron habitualmente con instrumentos Bruker o JEOL de 400 MHz y 500 MHz en los disolventes indicados. Todos los desplazamientos químicos se indican en ppm a partir de tetrametilsilano con la resonancia del disolvente como patrón interno. Los datos espectrales de RMN 1H normalmente se indican como sigue: desplazamiento químico, multiplicidad (s = singlete, s a = singlete ancho, d = doblete, dd = doblete de dobletes, t = triplete, c = cuartete, sep = septuplete, m = multiplete, ap = aparente), constantes de acoplamiento (Hz) e integración.
En los ejemplos en los que los espectros de RMN 1H se recogieron en d6-DMSO, a menudo se utiliza una secuencia de supresión de agua. Esta secuencia suprime de manera eficaz la señal de agua y cualquier pico de protones en la misma región, normalmente entre 3,30-3,65 ppm, lo que afectará la integración total de protones.
El término HPLC se refiere a un instrumento de cromatografía líquida de alta resolución Shimadzu con uno de los métodos siguientes:
HPLC-1: Columna Sunfire C18 (4,6 x 150 mm) 3,5 |jm, gradiente del 10 al 100 % de B:A durante 12 min, después parada de 3 min al 100 % de B.
Fase móvil A: TFA al 0,05 % en agua:CH3CN (95:5)
Fase móvil B: TFA al 0,05 % en CH3CN:agua (95:5)
Tampón de TFA pH = 2,5; Caudal: 1 ml/min; Longitud de onda: 254 nm, 220 nm.
HPLC-2: XBridge Phenil (4,6 x 150 mm) 3,5 jm , gradiente del 10 al 100 % de B:A durante 12 min, después parada de 3 min al 100 % de B.
Fase móvil A: TFA al 0,05 % en agua:CH3CN (95:5)
Fase móvil B: TFA al 0,05 % en CH3CN:agua (95:5)
Tampón de TFA pH = 2,5; Caudal: 1 ml/min; Longitud de onda: 254 nm, 220 nm.
HPLC-3: Chiralpak AD-H, 4,6 x 250 mm, 5 jm .
Fase móvil: EtOH al 30 %-heptano (1:1)/CO2 al 70 %
Caudal = 40 ml/min, 10 MPa (100 Bar), 35 °C; Longitud de onda: 220 nm
HPLC-4: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ;
Fase móvil A: 5:95 de CH3CN:agua con NH4OAc 10 mM;
Fase móvil B: 95:5 de CH3CN:agua con NH4OAc 10 mM;
Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 min, después una parada de 0,75 min al 100% de B; Caudal: 1,11 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
HPLC-5: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ;
Fase móvil A: 5:95 CH3CN:agua con TFA al 0,1 %;
Fase móvil B: 95:5 CH3CN:agua con TFA al 0,1 %;
Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 min, después una parada de 0,75 minutos al 100 % de B; Caudal: 1,11 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Intermedio 1. Trans-3-((6-(5-(bromometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000048_0001
Intermedio 1A. 4-bromo-1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)-1H-pirazol
Figure imgf000048_0002
Se añadió pTsOH.H2O (0,050 g, 0,262 mmol) a una solución de (4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)metanol (1,0 g, 5,2 mmol) y 3,4-dihidro-2H-pirano (1,32 g, 15,7 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante una noche a TA. La reacción se enfrió a 0 °C y se neutralizó con NaHCO3 ac. sat. a pH 7. La mezcla se repartió entre DCM (10 ml) y agua (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SO2; EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (1,40 g, 5,09 mmol, 97 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 87,41 (s, 1H), 4,72 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,65 (dd, J = 4,1, 3,0 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,88 (ddd, J = 11,6, 8,3, 3,1 Hz, 1H), 3,57 (dddd, J = 11,0, 5,0, 3,9, 1,4 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,85-1,75 (m, 1H), 1,75-1,66 (m, 1H), 1,66-1,48 (m, 4H). [M+H]+ = 275,1.
Intermedio 1B. 1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
Figure imgf000049_0001
Una mezcla de 1A (469 mg, 1,71 mmol), KOAc (502 mg, 5,11 mmol), bis(pinacolato)diboro (649 mg, 2.56 mmol) en 1,4 dioxano (10 ml) se desgasificó con N2 durante 5 min. Se añadió PdCl2(dppf) (125 mg, 0,170 mmol) y la reacción se desgasificó otra vez con N2 durante 5 min. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 85 °C durante 10 h, después se enfrió a TA. La mezcla se repartió entre EtOAc (10 ml) y agua (10 ml), la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título en bruto (717 mg, 0,890 mmol, 52,2 % de rendimiento) en forma de un aceite de incoloro amarillento. [M+H]+ = 323,1.
Intermedio 1C. Trans-3-((6-bromopiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000049_0002
A una mezcla de 6-bromopiridin-3-ol (300 mg, 1,72 mmol), 3-hidroxiciclo-hexancarboxilato de (±)-cis-isopropilo (353 mg, 1,90 mmol), Et3N (0,264 ml, 1,90 mmol) y Ph3P (497 mg, 1,90 mmol) en THF (2 ml) a 0 °C se le añadió DIAD (0,369 ml, 1,90 mmol) gota a gota durante 15 min. La reacción se agitó durante una noche a TA, después se repartió entre EtOAc (5 ml) y agua (5 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se sometió a cromatografía (SO2; EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (255 mg, 0,745 mmol, 43.2 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 88,07 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8.7, 3.1 Hz, 1H), 5,02 (sept., J = 6,3 Hz, 1H), 4,61 (dc, J = 8,7, 5,3, 4,2 Hz, 1H), 2,76 (tt, J = 9,0, 4,4 Hz, 1H), 2,03-1,51 (m, 8H), 1,24 (dd, J = 6,3, 1,9 Hz, 6H). [M+H]+ = 342.
Intermedio 1D. Trans-3-((6-(1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000049_0003
A la solución de 1B (717 mg, 0,891 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se le añadió 1C (254 mg, 0,742 mmol) y K2 HPO4 (388 mg, 2,23 mmol), precatalizador Xphos de 2a generación (29 mg, 0,037 mmol) y agua (2 ml). La mezcla se evacuó al vacío y se recargó con Ar (3X). La mezcla se agitó a 60 °C durante 24 h, después se enfrió a TA y se agitó a TA durante 24 h. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto. El material en bruto se cromatografió (12 g de SiO2 , gradiente continuo del 0 al 100 % de EtOAc en hexanos en 12 min) para proporcionar el compuesto del título (212 mg, 0,417 mmol, 56,2 % de rendimiento) en forma de un aceite de color ligeramente amarillo. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 88,30 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,46-7,39 (m, 1H), 7,28-7,21 (m, 1H), 5,08-4,94 (m, 3H), 4,72 (dd, J = 4.5, 3.0 Hz, 1H), 4,65 (tc, J = 5,5, 2,8 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,88 (ddd, J = 11,3, 7,9, 3,2 Hz, 1H), 3,56-3,45 (m, 1H), 2,80 (tt, J = 9,8, 4,1 Hz, 1H), 2,09-1,48 (m, 14H), 1,24 (dd, J = 6,3, 1,8 Hz, 6H). [M+H]+ = 458,1.
Intermedio 1E. Trans-3-((6-(5-(hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)cidohexan-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000050_0001
A una solución de 1D (212 mg, 0,463 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió PPTS (12 mg, 0,046 mmol). La mezcla se calentó a 60 °C durante 4 h, después se enfrió a TA, se inactivó con NaHCO3 ac. sat. (2 ml) y se concentró al vacío para eliminar el MeOH. El residuo se extrajo con EtOAC (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se cromatografió (4 g de SiO2; gradiente continuo del 0 % al 100 % de EtOAc en hexanos, 12 min) para proporcionar el compuesto del título (75 mg, 0,201 mmol, 43,3 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 68,15 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,95 (sept., J = 6,2 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,58 (dc, J = 5,8, 2,8 Hz, 1H), 3,85 (3, 3H), 2,72 (tt, J = 9,0, 4,3 Hz, 1H), 1,99 - 1,46 (m, 8H), 1,17 (dd, J = 6,3, 2,3 Hz, 6H).
[M+H]+ = 374,2.
Intermedio 1
Se añadió PBr3 (0,040 ml, 0,426 mmol) a una solución de 1E (53 mg, 0,142 mmol) en DME (1,5 ml) a 0 °C. La reacción se agitó durante una noche a TA, después se enfrió a 0 °C y se neutralizó con NaHCO3 ac. sat. a pH 7. La mezcla se repartió entre DCM (5 ml) y agua (3 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 3 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SO2; EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (55 mg, 0,126 mmol, 89 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 68,34 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32-7,24 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,04 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,68 (tt, J = 5,5, 3,0 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,80 (dd, J = 9.4, 4.2 Hz, 1H), 2,09-1,53 (m, 8H), 1,26 (dd, J = 6,2, 2,5 Hz, 6H). [M+H]+ = 436,0.
Intermedio 2. (1S,3S)-3-((2-(5-(aminometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato de isopropilo.
Figure imgf000050_0002
Intermedio 2A. (4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)metanol
Figure imgf000050_0003
Una mezcla de ácido 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (5,0 g, 24,4 mmol) y BH3.THF (36,6 ml de una solución 1 M en THF, 36,6 mmol) en THF (50 ml) se agitó a 50 °C durante 2 días; en este momento la LCMS mostró la finalización de la reacción. La reacción se enfrió a TA y se inactivó cuidadosamente con HCl ac. 1 N y se agitó a TA durante 1 h, tras lo cual la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SiO2 de 80 g; gradiente continuo del 0 % al 100 % de EtOAc en hexanos, 25 min) para dar el compuesto del título (3,60 g, 18,9 mmol, 77 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. Lc MS, [M+H]+ = 193,0.
Intermedio 2B. 4-bromo-1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)-1H-pirazol
Figure imgf000051_0001
Se añadió p-TsOH.H2O (0,050 g, 0,262 mmol) a una solución a TA del Intermedio 1A (1,0 g, 5,23 mmol) y 3,4-dihidro-2H-pirano (1,32 g, 15,7 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante una noche a t A. La mezcla se enfrió a 0 °C, se neutralizó con NaHCO3 ac. sat. a pH 7, después se repartió entre DCM (10 ml) y H2O (10 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SiO2 de 40 g; gradiente continuo del 0 %-80 % de EtOAc en hexanos durante 14 min) para dar el compuesto del título (1,4 g, 5,09 mmol, 97 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 87,41 (s, 1H), 4,72 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,65 (dd, J = 4.1, 3.0 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,88 (ddd, J = 11,6, 8,3, 3,1 Hz, 1H), 3,57 (dddd, J = 11,0, 5,0, 3,9, 1,4 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,85-1,75 (m, 1H), 1,75-1,66 (m, 1H), 1,66-1,48 (m, 4H). [M+H]+ = 275,1.
Intermedio 2C. 1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
Figure imgf000051_0002
Se burbujeó Ar vigorosamente a través de una mezcla en agitación del intermedio 2B (550 mg, 2,00 mmol), KOAc (589 mg, 6,00 mmol) y B2Pin2 (761 mg, 3,00 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) durante 5 min. Se añadió Pd(dppf)Ch-CH2Cl2 (163 mg, 0,20 mmol) y la reacción se lavó con Ar, después se calentó a 100 °C durante 16 h; el análisis por LCMS después de 16 h indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se repartió entre C ^ C h (20 ml) y H2O (10 ml); la mezcla resultante se agitó vigorosamente. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
Intermedio 2D. 2-bromo-4-metilpirimidin-5-ol
Figure imgf000051_0003
Una mezcla de 2-cloro-4-metilpirimidin-5-ol (500 mg, 3,46 mmol) y HBr (30 % en peso en HOAc; 3 ml) se calentó a 110 °C durante una noche, tras lo cual la LCMS indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió a TA, después se vertió sobre hielo y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con Na2CO3 ac. sat., agua y salmuera, después se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (630 mg, 3,33 mmol, 96 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. [M+H]+ = 189,1.
Intermedio 2E. 4-metil-2-(1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-5-ol
Figure imgf000052_0001
Una mezcla de bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (101 mg, 0,14 mmol), intermedio 2C (552 mg, 1,71 mmol), intermedio 2D (270 mg, 1,43 mmol), Na2CO3 ac. 2 M (3,6 ml, 7,14 mmol) en MeCN (7 ml) se calentó a 100 °C en un reactor de microondas durante 1 h, después se enfrió a TA, se diluyó con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se cromatografió (80 g SiO2, gradiente continuo del 0 %-90 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (250 mg, 0,82 mmol, 58 % de rendimiento) en forma de un sólido de color beis. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 88,85 (d, J = 1,42 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,41 Hz, 1H), 5,15 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,82 (ddd, J = 11,33, 7,90, 3,08 Hz, 1H), 3,49 (m, 1H), 2,74 (tt, J = 11,5, 3,67 Hz, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,98-1,50 (m, 13H), 1,20 (m, 6H). [M+H]+ = 305,1. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,17 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 5,26 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,77-4,69 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,85-3,77 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,73-1,39 (m, 6H).
Intermedio 2F. (1S,3S)-3-((4-metil-2-(1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-5-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000052_0002
Una mezcla de (E)-diazen-1,2-diilbis(piperidin-1-ilmetanona) (435 mg, 1,73 mmol), tolueno (8 ml) y Bu3P (0,43 ml, 1,73 mmol) se agitó a TA durante 30 min, tras lo cual el intermedio 2E (210 mg, 0,69 mmol) y (1S,3R)-3-hidroxiciclohexan-1-carboxilato de isopropilo (231 mg, 1,24 mmol) se añadieron de forma sucesiva. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 9 h, tras lo cual la LC/MS indicó la formación del producto deseado. La reacción se enfrió a TA y se diluyó con CH2Ch; la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El producto oleoso en bruto se cromatografió (80 g SO2; gradiente continuo del 0 % al 90 % de EtOAc/Hex durante 25 min, parada al 90 % durante 20 min) para dar el compuesto del título (190 mg, 0,40 mmol, 58 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 88,98 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 5,51 (t, J = 6,90 Hz, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,80 (d, J = 6,88, 2H), 4,07 (s, 3H), 2,72 (tt, J = 11,5, 3,67 Hz, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,98-1,50 (m, 7H), 1,20 (m, 6H). [M+H]+ = 473,2.
Intermedio 2G. (1S,3S)-3-((2-(5-(hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000052_0003
Una solución del intermedio 2F (190 mg, 0,40 mmol) y PPTS (15 mg, 0,06 mmol) en MeOH (4 ml) se calentó a 60 °C durante una noche, después se enfrió a TA y se concentró al vacío. Se añadió NaHCO3 ac. sat. y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O y salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se cromatografió (40 g SO2, gradiente continuo del 0 %-100 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (140 mg, 90 % de rendimiento) en forma de un sólido de color beis.
[M+H]+ = 389,2.
Intermedio 2H. (1S,3S)-3-((2-(5-(bromometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000053_0001
Se añadió PBr3 (0,09 ml, 0,90 mmol) a una solución del intermedio 2G (140 mg, 0,36 mmol) en DME (4 ml) a 0 °C. La reacción se dejó calentar a TA y se agitó a TA durante una noche, después se enfrió a 0 °C y se añadió cuidadosamente NaHCO3 ac. sat. para inactivar la reacción y el pH se ajustó a ~7. La mezcla se repartió entre EtOAc (200 ml) y H2O (10 ml); la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se cromatografió (40 g SO2; gradiente continuo del 0 % al 60 % de EtOAc:hexanos durante 20 min) para dar el compuesto del título (140 mg, 0,31 mmol, 86 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. [M+H]+ = 453,0.
Intermedio 21. (1S,3S)-3-((2-(5-(azidometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000053_0002
A una solución del intermedio 2H (500 mg, 1,11 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió NaN3 (72 mg, 1,11 mmol) y la reacción se agitó a 80 °C durante 1 h; en este momento el análisis por LCMS indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se repartió entre EtOAc y agua (10 ml cada uno) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 15 min. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se cromatografió (24 g SO 2 ; gradiente continuo del 0 % al 100 % de EtOAc en hexano durante 12 min) para proporcionar el compuesto del título (368 mg, 0,890 mmol, 80 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. LCMS, [M H]+ = 414,3. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 88,25 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 5,09-5,03 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,74 (dp, J = 5,2, 2,7 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,78 (tc, J = 8,0, 4,1 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,15-1,57 (m, 8H), 1,27 (dd, J = 6,3, 2,5 Hz, 6H).
Intermedio 2
Una solución del intermedio 21 (128 mg; 0,31 mmol) y Pt^P (81 mg, 0,31 mmol) en THF (2 ml) y H2O (0,7 ml) se agitó a TA durante una noche; en este momento el análisis por LCMS indicó que la reacción se había completado. Se añadieron EtOAc/agua y la mezcla se agitó a TA durante 15 min. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SÍO2 de 12 g; gradiente continuo del 0 % al 10 % MeOH en CH2CI2 durante 20 min; caudal = 30 ml/min) para dar el compuesto del título (97 mg, 0,25 mmol, 81 % de rendimiento) en forma de un aceite de color pardo claro. [M+H]+ = 388,2.
Intermedio 3. (1S,3S)-3-((2-(5-formil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000054_0001
Intermedio 3A. 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-5-carbaldehído
Figure imgf000054_0002
Una mezcla de 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-carbaldehído (2,50 g, 13,23 mmol), bis(pinacolato)diboro (5,04 g, 19,8 mmol), KOAc (3,89 g, 39,7 mmol) y PdCh(dppf) (0,484 g, 0,661 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) se desgasificó y después se calentó a 80 °C en atmósfera de N2 durante 18 h, después se enfrió a TA. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, después se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SO2 de 80 g; gradiente continuo del 0 % al 50 % de EtOAc en hexano durante 20 min) para dar el compuesto del título (3,0 g, 12,7 mmol, 96 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. Rm N de 1H (400 MHz, CDCh) 810,27 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 4,19 (s, 3H), 1,34 (s, 12H); RMN de 11B (128 MHz, CDCla) 829,2 (s a, 1B).
Intermedio 3B. 2-cloro-5-metoxi-4-metilpirimidina
Figure imgf000054_0003
Una mezcla desgasificada de 2,4-dicloro-5-metoxipirimidina (5,70 g, 31,8 mmol), trimetil-boroxina (5,34 ml, 38,2 mmol) y K3 PO4 (13,52 g, 63,7 mmol) en THF (50 ml) se agitó a 65 °C durante 16 h, después se enfrió a TA. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2X); los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se cromatografió (220 g SO 2 ; gradiente continuo del 0 % al 30 % de EtOAc en hexano durante 25 min) para dar el compuesto del título (1,6 g, 10,3 mmol, 32,3 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (500 MHz, CDCla ) 88,05 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
Intermedio 3C. 2-cloro-4-metilpirimidin-5-ol
Figure imgf000055_0001
A una solución a -78 °C del intermedio 3B (1,60 g, 10,09 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió BBr3 (3,82 ml, 40,4 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a TA y se agitó durante 16 h a TA, después se inactivó cuidadosamente con NaHCO3 ac. sat. (el pH se ajustó a ~4) y se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se cromatografió (40 g SO2; gradiente continuo del 0-100 % de EtOAc en hexano durante 15 min) para proporcionar el compuesto del título (1,33 g, 9,20 mmol, 91 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 810,63 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 2,34 (s, 3H).
Intermedio 3D. (1S,3S)-3-((2-cloro-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000055_0002
A una solución del intermedio 3C (1,30 g, 9,0 mmol), (1S,3R)-3-hidroxiciclohexan-1-carboxilato de isopropilo (3,01 g, 16,2 mmol) y Bu3P (4,44 ml, 18,0 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) se le añadió (E)-diazen-1,2-diilbis(piperidin-1-ilmetanona) (4,54 g, 18,0 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 3 días, después se enfrió a TA y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SiO2 de 80 g; gradiente continuo del 0 % al 30 % de EtOAc en hexano durante 25 min) para dar el compuesto del título (1,72 g, 5,50 mmol, 61,1 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente. RMN de 1H (500 m Hz , CDCh) 88,14 (s, 1H), 5,04 (sept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,71 (d a, J = 2,2 Hz, 1H), 2,75 (tt, J = 8,9, 4,3 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,10-1,84 (m, 4H), 1,78-1,59 (m, 4H), 1,26 (dd, J = 6,2, 2,9 Hz, 6H).
Intermedio 3
Una mezcla de bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloro-paladio (II) [(Pd(amphos)Cl2 ); 0,204 g, 0,288 mmol], El intermedio 3A (1,630 g, 6,91 mmol), intermedio 3D (1,72 g, 5,50 mmol) y Na2CO3 ac. 2 M (8,63 ml, 17,3 mmol) en MeCN (50 ml) se desgasificaron. La mezcla de reacción se sometió a microondas a 120 °C durante 1,5 h, después se enfrió a TA. La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se cromatografió (80 g SiO2 ; gradiente continuo del 0 %-50 % de EtOAc en hexanos durante 25 min) para dar el compuesto del título (1,0 g, 2,59 mmol, 45 % de rendimiento) en forma de un aceite. [M H]+ = 387,2; RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 10,88 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 5,03 (sept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,80-4,72 (m, 1H), 4,22 (s, 3H), 2,82-2,71 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,14-1,87 (m, 4H), 1,80-1,57 (m, 4H), 1,25 (dd, J = 6,3, 1,9 Hz, 6H).
Intermedio 4. 5-isopentil-1,2,4-oxadiazol-3-amina.
Figure imgf000055_0003
A una suspensión a 0 °C de NaNHCN (hidrogenocianamida sódica; 1,43 g, 22,3 mmol) en THF (14,9 ml) se le añadió gota a gota cloruro de 4-metilpentanoílo (1 ml, 7,43 mmol). La reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante 18 h a TA, después se concentró al vacío. El sólido de color amarillo resultante se disolvió en agua (20 ml) y la solución básica se ajustó a pH 6,5 con HCl ac. al 10 %. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La capa acuosa se acidificó a pH 1,5 con HCl ac. al 10 % y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío para dar W-ciano^-metilpentanamida (0,95 g, 91 %) en forma de un líquido incoloro.
A una solución a TA de W-ciano-4-metilpentanamida (0,95 g, 6,78 mmol) en EtOH (10 ml) se le añadió NH2OH.HCl (0,706 g, 10,2 mmol), seguido de piridina (2,19 ml, 27,1 mmol). La reacción se agitó a TA durante 18 h, después se concentró al vacío. El residuo se repartió entre DCM y agua. La capa acuosa se extrajo con DCM (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,89 g, 85 %) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS, [M+H]+ = 156,1. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 84,51 (s a, 2H), 2,86-2,68 (m, 2H), 1,76-1,55 (m, 3H), 0,96 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
Intermedio 5. Ácido 3-(4-(((1S,3S)-3-(¡sopropox¡carbon¡l)c¡clohex¡l)ox¡)fen¡l)-1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co
Figure imgf000056_0001
Intermedio 5A. 1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de metilo
Figure imgf000056_0002
A una solución a 0 °C de ácido 1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co (1,0 g, 7,14 mmol) en DCM/MeOH (7 ml cada uno) se le añadió TMSCHN2 2 M en hexano (4,28 ml, 8,56 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, después se dejó calentar a TA y se agitó a TA durante una noche, después se concentró al vacío. El producto en bruto se cromatografió (80 g SO2; gradiente continuo del 0 % al 50 % de EtOAc en hexano durante 20 min) para dar el compuesto del título (900 mg, 5,84 mmol, 82 % de rendimiento). LCMS, [M H]+ = 155,2.
Intermedio 5B. 3-bromo-1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de metilo
Figure imgf000056_0003
A una solución del intermedio 5A (1,10 g, 7,14 mmol) en MeCN (14,3 ml) se le añadió HOAc (4,1 ml, 71,4 mmol) y Br2 (0,44 ml, 8,56 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, después se lavó con tiosulfato sódico ac. sat. (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se concentraron al vacío. El producto en bruto se cromatografió (80 g SO2; gradiente continuo del 0 % al 50 % de EtOAc en hexano durante 20 min) para dar el compuesto del título (400 mg, 25 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 83,79-3,71 (m, 3H), 3,68-3,60 (m, 3H), 2,45-2,33 (m, 3H).
Intermedio 5C. (1S,3S)-3-(4-bromofenox¡)c¡clohexan-1-carbox¡lato de isopropilo
Figure imgf000057_0001
A una solución de 4-bromofenol (500 mg, 2,89 mmol) y (1S,3R)-3-hidroxicidohexan-1-carboxNato de isopropilo (538 mg, 2,89 mmol) en tolueno (5,8 ml) se le añadió sucesivamente gota a gota Bu3P (2,20 ml, 8,67 mmol) y (E)-diazen-1,2-diilbis (piperidin-1-ilmetanona) (2,20 g, 8,67 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 2 h, después se enfrió a TA. Se añadió hexano (6 ml) a la mezcla; precipitó un sólido color blanco que se eliminó por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto se cromatografió (80 g SO2; gradiente continuo del 0 % al 50 % de EtOAc en hexanos durante 20 min) para dar el compuesto del título (400 mg, 1,17 mmol, 40,6 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,28-7,20 (m, 2H), 6,75-6,64 (m, 2H), 4,95-4,82 (m, 1H), 4,52-4,38 (m, 1H), 2,73-2,58 (m, 1H), 2,16-2,01 (m, 2H), 1,98-1,67 (m, 2H), 1,64-1,49 (m, 4H), 1,19-1,04 (m, 6H).
Intermedio 5D. (1S,3S)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)ciclohexan-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000057_0002
A una mezcla del intermedio 5C (1,3 g, 3,8 mmol), bis-pinacolato diboro (1,5 g, 5,8 mmol), KOAc (1,15 g, 12 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) se le añadió precatalizador Xphos de Pd G2 (76 mg, 0,096 mmol) a TA. La mezcla se calentó a 80 °C durante 16 h, después se enfrió a TA y se lavó con NaHCO3 ac. sat. (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se cromatografió (80 g SO2; gradiente continuo del 0 % al 50 % de EtOAc en hexano durante 20 min) para dar el compuesto del título (1,00 g, 67 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,81-7,71 (m, 2H), 7,00-6,88 (m, 2H), 5,09-4,96 (m, 1H), 4,74-4,62 (m, 1H), 2,89-2,73 (m, 1H), 2,11-2,04 (m, 1H), 1,97-1,86 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 1H), 1,67-1,59 (m, 2H), 1,40-1,34 (m, 12H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,27-1,21 (m, 6H).
Intermedio 5E. 3-(4-(((1S,3S)-3-(isopropoxicarbonil)ciclohexil)oxi)fenil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000057_0003
Una mezcla del intermedio 5D (32 mg, 0,082 mmol), intermedio 5B (19 mg, 0,082 mmol) y bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina) dicloropaladio (II) (7 mg, 8 pmol) en MeCN (1 ml) y agua (0,05 ml) se agitó a 100 °C en un reactor de microondas durante 1 h, después se enfrió a TA. La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml); las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera (50 ml cada uno), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se cromatografió (12 g SiO2 ; gradiente continuo del 0 % al 50 % de EtOAc en hexano durante 10 min) para dar el compuesto del título (20 mg, 0,048 mmol, 59,2 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 87,61-7,46 (m, 2H), 7,08-6,85 (m, 2H), 5,14-4,94 (m, 1H), 4,73-4,58 (m, 1H), 3,90-3,82 (m, 3H), 3,81-3,70 (m, 3H), 2,88-2,74 (m, 1H), 2,62-2,48 (m, 3H), 2,17-2,03 (m, 1H), 1,97-1,87 (m, 3H), 1,84-1,72 (m, 1H), 1,65-1,53 (m, 3H), 1,33-1,20 (m, 6H).
Intermedio 5
Una mezcla del intermedio 1E (60 mg, 0,145 mmol) y Lil (97 mg, 0,724 mmol) en DMF (0,5 ml) se calentó en un reactor de microondas a 180 °C durante 30 min, después se enfrió a TA y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna C1830 x 100 mm; detección a 220 nm; caudal = 40 ml/min; gradiente continuo de 0% de B a 100 % de B durante 10 min tiempo de parada de 2 min al 100 % de B, donde A = 90:10:0,1 de H2O:MeCN:TFA y B = 90:10:0,1 de MeCN:H2O:TFA) para dar el compuesto del título (20 mg, 0,050 mmol, 34,5 % de rendimiento). LCMS, [M H]+ = 401,2.
Ejemplo 1. Ácido (1S,3S)-3-((4-metil-2-(1-metil-5-(((2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)metil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-5-il)oxi)ciclohexan-1-carboxílico
Figure imgf000058_0001
A una solución del intermedio 3 (30 mg, 0,078 mmol) y 2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-amina (19 mg, 0,12 mmol) en DCM (0,5 ml) se le añadió NaBH(OAc)3 (33 mg, 0,16 mmol) y TFA (0,012 ml, 0,16 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a TA. Se añadieron NaBH4 (20 mg, 0,529 mmol) y MeOH (1 ml) y la reacción se agitó a TA durante 24 h, después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con NaOH ac. 1 N y después se concentró al vacío. El residuo se agitó con NaOH ac. 1 N (0,1 ml) en MeOH (1 ml) a TA durante 18 h, después se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Sunfire C1830 x 100 mm; detección a 220 nm; caudal = 40 ml/min; gradiente continuo de 30 % de B a 100 % de B durante 10 min tiempo de parada de 2 min al 100 % de B, donde A = 90:10:0,1 de H2O:MeCN:TFA y B = 90:10:0,1 de MeCN:H2O:TFA) para dar el compuesto del título (sal de bis-TFA; 18 mg, 0,025 mmol, 31,7 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente. [M H]+ = 489,2; RMN de 1H (400 MHz, CDCh ) 88,51 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,93-7,80 (m, 2H), 7,51-7,36 (m, 2H), 7,30-7,22 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,83-4,73 (m, 3H), 4,19 (s, 3H), 2,95-2,83 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,22-1,58 (m, 8H). CI50 de HLPA1 = 35 nM.
Ejemplo 2. Ácido (1S,3S)-3-((2-(5-(((3-isopropil-1,2,4-tiadiazol-5-il)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexan-1-carboxílico
Figure imgf000058_0002
2A. (1S,3S)-3-((4-metil-2-(1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-5-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000059_0001
Una mezcla de bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloro-paladio (II) (Pd(amphos)Cl2 ); 0,267 g, 0,377 mmol), intermedio 2C (4,86 g, 45 % puro, 6,79 mmol), intermedio 3D (1,18 g, 3,77 mmol) y Na2CO3 ac. 2 M (5,66 ml, 11,3 mmol) en MeCN (10 ml) se cerró herméticamente, se evacuó y se recargó con N2 (3 veces). La reacción se sometió a microondas a 120 °C durante 1,5 h, después se enfrió a TA, se diluyó con NaHCO3 ac. sat. (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se cromatografió (220 g SO 2 , gradiente continuo del 0 % al 100 % de EtOAc en hexanos durante 25 min, después parada durante 10 min) para proporcionar el compuesto del título (463 mg, 0,968 mmol, 25,7 % de rendimiento) en forma de un aceite ligeramente coloreado. LCMS, [M+H]+ = 473,3. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,39 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 5,28 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,89 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,73 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,79 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 3,48-3,40 (m, 1H), 2,70-2,61 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,01-1,38 (m, 14H), 1,17 (d, J = 6,2 Hz, 6H).
2B. (1S,3S)-3-((2-(5-(hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000059_0002
A una solución de 2A (463 mg, 0,98 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió PPTS (0,932 g, 3,71 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 2 h, después se enfrió a TA, se diluyó con agua y NaHCO3 ac. sat., después se extrajo con EtOAc (3 X 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío y se cromatografiaron (40 g de SO2; gradiente continuo del 0 % al 100 % de EtOAc/hexanos durante 12 min, después parada durante 10 min) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (323 mg, 0,790 mmol, 81 % de rendimiento). LCMS, [M+H]+ = 389,3. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,43 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 5,48 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,90 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 4,82 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,67 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,04-1,44 (m, 8H), 1,18 (d, J = 6,2 Hz, 6H).
2C. (1S,3S)-3-((2-(5-(bromometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000060_0001
A una solución a 0 °C de 2B (423 mg, 1,089 mmol) en DCM (15 ml) se le añadió PBr3 (0,15 ml, 1,63 mmol). La reacción se agitó durante una noche a TA, después se enfrió a 0 °C y se neutralizó con NaHCO3 ac. sat. a pH = 7. La mezcla se repartió entre DCM (20 ml) y agua (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SO2 de 24 g; gradiente continuo del 0 % al 100 % of EtOAc/hexanos durante 12 min) para dar el compuesto del título (450 mg, 0,997 mmol, 92 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCm S, [M H]+ = 451,2. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 88,26 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,05 (sept., J = 6,3 Hz, 1H), 4,74 (dp, J = 5,1, 2,7 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,78 (tt, J = 9,8, 4,0 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,16-1,56 (m, 8H), 1,27 (dd, J = 6,2, 2,2 Hz, 6H).
2D. (1S,3S)-3-((2-(5-(aminometil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000060_0002
A una solución de 2C (338 mg, 0,817 mmol) en THF (6 ml) y H2O (2,0 ml) se le añadió Ph3P (257 mg, 0,981 mmol). La reacción se agitó a TA durante una noche, después se recogió en EtOAc y agua (10 ml cada uno). La mezcla resultante se agitó a TA durante 15 min; la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SiO2 de 12 g; 100 % de EtOAc durante 10 min, después un gradiente continuo del 0 % al 75 % de MeOH en EtOAc durante 4 min y parada al 75 % de MeOH/EtOAc durante 10 min; caudal = 30 ml/min) para dar el compuesto del título (269 mg, 0,694 mmol, 85 % de rendimiento) en forma de un aceite pegajoso de color amarillo. LCMS, [M H]+ = 388,3. RMN de 1H (500 MHz, CD3CN) 88,28 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 4,97 (sept., J = 6,2 Hz, 1H), 4,73 (dp, J = 5,4, 2,8 Hz, 1H), 4,09 (s a, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,75 (tt, J = 9,9, 4,0 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,11-1,53 (m, 8H), 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
Ejemplo 2
A una solución de 2D (8 mg, 0,02 mmol) en n-BuOH (0,5 ml) se le añadió 5-cloro-3-isopropil-1,2,4-tiadiazol (5 mg, 0,03 mmol) y iPr2NEt (11 pl, 0,06 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas a 180 °C durante 120 min, después se enfrió a Ta . Se añadieron THF (0,5 ml)/H2O (0,5 ml)/MeOH (0,5 ml) y LOH.H2O (4 mg, 0,1 mmol) a la mezcla de reacción, que se agitó a TA durante una noche. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se diluyó con H2O (2 ml). La mezcla se ajustó con HCl ac. 1 N a pH ~5 y se extrajo con EtOAc (3 x 3 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por LC/MS preparativa: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de MeCN:H2O con TfA al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de MeCN:H2O con TFA al 0,1 %; Gradiente: una parada de 0 min al 24 % de B, 24-64 % de B durante 20 min, después una parada de 4 min al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25 °C. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron por evaporación centrífuga para dar el compuesto del título (5 mg, 33 % de rendimiento; 97 % de pureza por LC/MS). LCMS, [M H]+ = 472,2. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 88,40 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 5,02 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 4,81 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,84 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 2,66 - 2,58 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,03-1,40 (m, 8H), 1,14 (d, J = 6,9 Hz, 6H). CI50 de HLPA1 = 1857 nM.
Ejemplo 3. Ácido (1S,3S)-3-((4-metil-2-(1-metil-5-((3-propil-1,2,4-tiadiazol-5-il)amino)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-5-il)oxi)cidohexan-1-carboxílico
Figure imgf000061_0001
3A. (1S,3S)-3-((2-bromo-4-metilpirimidin-5-il)oxi)cidohexan-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000061_0002
Una mezcla de (£)-diazen-1,2-diilbis(piperidin-1-ilmetanona) (3,47 g, 13,8 mmol), tolueno (30 ml) y BU3P (3,44 ml, 13,76 mmol) en un recipiente a presión se agitó a TA durante 30 min, tras lo cual se añadieron sucesivamente 2-bromo-4-metilpirimidin-5-ol (1,30 g, 6,9 mmol) y (1S,3R)-3-hidroxiciclohexan-1-carboxilato de isopropilo (2,31 g, 12,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 9 h, después se enfrió a TA y se diluyó con DCM (10 ml), se filtró y se concentró al vacío. El producto oleoso en bruto se cromatografió (120 g SO2; gradiente continuo del 0 % al 90 % de EtOAc en hexano durante 25 min, parada al 90 % de EtOAc durante 20 min) para proporcionar el compuesto del título (1,80 g, 5,04 mmol, 73 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 88,32 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,90 (p, J = 6,4 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 2,70 - 2,59 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,01-1,46 (m, 8H), 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H]+ = 357.
3B. 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000061_0003
Se burbujeó Ar vigorosamente a través de una mezcla en agitación de 3A (1,50 g, 5,74 mmol), KOAc (1,69 g, 17,2 mmol) y B2pin2 (2,19 g, 8,62 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) durante 5 min, seguido de la adición de Pd(dppf)Cl2-CH2Ch (0,47 g, 0,57 mmol). La mezcla de reacción se lavó abundantemente con Ar, después se calentó a 100 °C durante 16 h. El análisis por LCMS en este momento indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió a TA; se añadieron CH2Ch y H2O (20 ml cada uno) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en bruto, que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. [M+H]+ = 309,2.
3C. 4-(5-(((1S,3S)-3-(isopropoxicarbonil)ciclohexil)oxi)-4-metilpirimidin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de fercbutilo
Figure imgf000062_0001
Una mezcla de bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloro-paladio (II) (0,169 g, 0,239 mmol), 3B (0,884 g, 2,87 mmol) y 3A (0,854 g, 2,392 mmol) en Na2CO3 ac. 2 M (5,98 ml, 12,0 mmol) y MeCN (12 ml) se calentó a 100 °C en un reactor de microondas durante 1 h, después se enfrió a TA. La mezcla se diluyó con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El producto en bruto se cromatografió (80 g SiO2, gradiente continuo del 0 %-90 % de EtOAc:hexanos) para proporcionar el compuesto del título (1,08 g, 2,36 mmol, 98 % de rendimiento) en forma de un sólido de color beis. [M+H]+ = 459,3.
3D. Ácido 4-(5-(((1S,3S)-3-(isopropoxicarbonil)ciclohexil)oxi)-4-metilpirimidin-2-il)-1 -metil-1H-pirazol-5-carboxílico
Figure imgf000062_0002
A una solución de 3C (1,08 g, 2,355 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió TFA (9,07 ml, 118 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a TA durante 20 h, después se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en bruto (1,20 g, 2,89 mmol, >100 % de rendimiento) en forma de un aceite coloreado, que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 58,62 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 4,94-4,87 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 2,72­ 2,62 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,08-1,44 (m, 8H), 1,19 (dd, J = 6,4, 1,9 Hz, 6H). [M+H]+ = 403,2.
3E. (1S,3S)-3-((2-(5-((terc-butoxicarbonil)amino)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000062_0003
Una mezcla de 3D en bruto (600 mg, 1,49 mmol), (PhO)2PON3 (0,58 ml, 2,68 mmol), alcohol terc-butílico (331 mg, 2,23 mmol), Et3N (0,83 ml, 5,95 mmol) en tolueno (3 ml) se agitó a 80 °C durante 2 h, después se enfrió a TA y se concentró al vacío. El producto en bruto se cromatografió (80 g SiO2; gradiente continuo del 0 % al 100 % de EtOAc:hexano durante 25 min) para proporcionar el compuesto del título (248 mg, 0,524 mmol, 35,2 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) (aproximadamente 1: rotámeros) 58,71 (s, 1H), 8,23 (s, 0.5H), 8,04 (s, 0.5H), 5,05 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 4,76 (s, 0.5H), 4,72 (s, 0.5H), 3,89 (s, 3H), 2,82-2,72 (m, 1H), 2,51 (s a, 3H), 2,15-1,47 (m, 8H), 1,27 (s a, 15H). [M+H]+= 474,3.
3F. (1S,3S)-3-((2-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)cidohexan-1-carboxilato de isopropilo
Figure imgf000063_0001
A una solución de 3E (238 mg, 0,503 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió TFA (3,87 ml, 50,3 mmol) gota a gota a TA. La mezcla se agitó a TA durante 20 h, después se concentró al vacío, se azeotropó con tolueno (3 x 5 ml) y se secó al vacío durante 24 h para proporcionar el compuesto del título (sal de TFA; 220 mg, 0,561 mmol, 92 % de rendimiento) en forma de un aceite ligeramente coloreado. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,32 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,31 (s, 2H), 4,89 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 2,70-2,63 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,00-1,42 (m, 8H), 1,18 (d, J = 6,2 Hz, 6H). (los protones del grupo -CH3 en el pirazol no se observan debido a la supresión del agua). [M+H]+ = 374,3.
Ejemplo 3
Una solución de (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis(difenilfosfano) (5 mg, 8,0 pmol), 3F (15 mg, 0,040 mmol), 5-cloro-3-propil-1,2,4-tiadiazol (10 mg, 0,06 mmol), BINAP (5 mg, 8,0 pmol), Pd2(dba)3 (2 mg, 4 pmol) y Cs2CO3 (20 mg, 0,06 mmol) en tolueno (1 ml) se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 110 °C durante una noche, después se enfrió a TA y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en THF (0,5 ml), MeOH (0,5 ml) y H2O (0,5 ml). Se añadió LOH.H2O (17 mg, 0,4 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 14 h, después se concentró al vacío. El residuo se recogió en EtOAc (2 ml)/H2O (1 ml) y la solución se ajustó a pH ~ 5 con HCl ac. 1 N. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 2 ml); los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en DMF y se purificó por LC/MS preparativa: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de MeCN:H2O con NH4oAc 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de MeCN:H2O con NH4OAc 10 mM; Gradiente: una parada de 0 min al 10 % de B, 10-50 % de B durante 20 min, después una parada de 4 min al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25 °C. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron por evaporación centrífuga para dar el compuesto del título (3,0 mg, 15 % de rendimiento; 92 % de pureza por LC-MS). LCMS, [M H]+ = 457,9. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,32 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 2,63-2,57 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,99-1,43 (m, 10H), 0,81 (t, J = 7,4 Hz, 3H). (El N-CH3 en el pirazol y el -CH2 del tiadiazol so se observan debido a la supresión del agua). CI50 de HLPA1 = 437 nM.
Ejemplo 4. Ácido (1S,3S)-3-((2-(5-(((5-isopentil-1,2,4-oxadiazol-3-il)amino)metil)-1-metil-lH-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexan-1-carboxílico, sal de bis TFA
Figure imgf000063_0002
4A. (1S,3S)-3-((2-(5-(((5-isopentil-1,2,4-oxadiazol-3-il)amino)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato de isopropilo, 2 TFA
Figure imgf000064_0001
A una solución del intermedio 3 (30 mg, 0,078 mmol) y el intermedio 4 (12 mg, 0,078 mmol) en MeOH (1,1 ml) se le añadió HOAc (0,022 ml, 0,388 mmol). La reacción se agitó en un recipiente cerrado herméticamente a 65 °C durante 2 h, después se enfrió a TA. Se añadió NaBHaCN (10 mg, 0,155 mmol) a la mezcla de reacción, que se agitó a TA durante 18 h, después se inactivó con NaHCO3 ac. sat. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por HPLc preparativa: Columna: Sunfire Prep C18 OBD, 30 x 100 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 10:90 MeCN:H2O con t Fa al 0,1 %; Fase móvil B: 90:10 MeCN:H2O con TFA al 0,1 %; Gradiente: 20-100 % de B durante 12 min, después una parada de 3 min al 100 % de B; Caudal: 40 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron por evaporación centrífuga para proporcionar el compuesto del título (27 mg, 46 %). LCMS, [M H]+ = 526,4.
Ejemplo 4
A una solución de 4A (27 mg, 0,036 mmol) en MeOH (1 ml) se le añadió NaOH ac. 1 N (0,36 ml, 0,36 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 h, después se ajustó con HCl ac. 1 N a pH ~4 y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por LC/MS preparativa: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de MeCN:H2O con t Fa al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de MeCN:H2O con TFA al 0,1 %; Gradiente: una parada de 0 min al 31 % de B, 31-71 % de B durante 20 min, después una parada de 4 min al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25 °C. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron por evaporación centrífuga para proporcionar el compuesto del título (16,9 mg, 63 %). LC-MS, [M+H]+ = 484,4. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,44 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 4,83 (s a, 1H), 4,76 (s a, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,71 (t a, J = 7,3 Hz, 2H), 2,67-2,61 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,08 - 1,98 (m, 1H), 1,87-1,77 (m, 3H), 1,68-1,45 (m, 7H), 0,86 (d a, J = 5,8 Hz, 6H). CI50 de HLPA1 = 10 nM.
Ejemplo 9: Ácido (1S,3S)-3-((2-(5-((4-(ciclopropilmetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpirimidin-5-il)oxi)ciclohexan-1-carboxílico
Figure imgf000064_0002
A una solución de la azida intermedia 21 (14,5 mg, 0,035 mmol) y prop-2-in-1-il ciclopropano (8,4 mg, 0,105 mmol) en tBuOH (175 pl)/agua (175 pl) se le añadió ascorbato sódico (1,4 mg, 7,01 pmol) y CuSO4.5H2O (0,9 mg, 3,51 pmol). La mezcla se calentó a 37 °C durante 16 h, después se enfrió a TA y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en THF (0,5 ml), MeOH (0,5 ml) y agua (0,5 ml). Se añadió LiOH ac. 4 M (88 pl, 0,351 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 14 h, después se concentró al vacío. El residuo se recogió en EtOAc (2 ml)/agua (1 ml) y el pH se ajustó a ~ 5 con HCI ac. 1 N. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 2 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por LC/MS preparativa (Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de MeCN:H2O con t Fa al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de MeCN:H2O con TFA al 0,1 %; Gradiente: una parada de 0 min al 18 % de B, 18-58 % de B durante 20 min, después una parada de 4 min al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25 °C) para dar el producto en bruto. El material se purificó de nuevo por LC/MS preparativa: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 MeCN:H2O con NH4OAc ac. 10-mM; Fase móvil B: 95:5 MeCN:H2O con NH4OAc ac. 10-mM; Gradiente: una parada de 0 min al 5 % de B, 5-45 % de B durante 19 min, después una parada de 5 min al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se activó mediante señales de UV.
El material se purificó de nuevo por LC/MS preparativa (Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 MeCN:H2O con NH4OAc 10 mM; Fase móvil B: 95:5 MeCN:H2O con NH4OAc 10 mM; Gradiente: una parada de 0 min al 20 % de B, 20-43 % de B durante 25 min, después una parada de 2 min al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25 °C. La recogida de fracciones se activó mediante señales de UV. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron por evaporación centrífuga) para dar el compuesto del título (5,9 mg, 36 % de rendimiento; pureza por LCMS = 97 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 5 8,38 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,02 (s, 2H), 4,72 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,39 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,89-1,35 (m, 8H), 0,88-0,77 (m, 1H), 0,34-0,24 (m, 2H), 0,01 (d, J = 4,8 Hz, 2H). (El protón a al ácido no se observa debido a la supresión del agua). LCMS, [M+H]+ = 451,9. CI50 de HLPA1 = 636 nM.
Los ejemplos de la tabla 1 a continuación se sintetizaron de acuerdo con los procedimientos descritos para la preparación de los ejemplos 1 a 4 o 9.
Tabla 1
Figure imgf000065_0001
continuación
Figure imgf000066_0001
continuación
Figure imgf000067_0001
Otras características de la invención deberían ser evidentes en el transcurso de las descripciones anteriores de las realizaciones a modo de ejemplo que se dan para la ilustración de la invención y no pretenden limitarla. La presente invención puede realizarse de otras formas específicas. Esta invención abarca todas las combinaciones de los aspectos preferidos de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención se pueden tomar en conjunto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales. También ha de entenderse que cada elemento individual de las realizaciones es su propia realización independiente. Además, cualquier elemento de una realización tiene por objeto combinarse con cualquiera y todos los otros elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I):
Figure imgf000068_0001
o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos, en donde:
X1, X2, X3 y X4 son cada uno independientemente CR6 o N; con la condición de que no más de dos de X1, X2 , X3 o X4 son N;
Q2 es N o NR5b;
uno de Q1 y Q3 es Cr5a y el otro es N o NR5b;
el círculo discontinuo representa enlaces opcionales que forman un anillo aromático;
L es un enlace covalente o alquileno C1-4 sustituido con de 0 a 4 R7;
Z es CHR8a, NR8b u O;
el anillo Y es un heteroarilo de 5 miembros o un heterociclilo de 5 miembros, cada uno de los cuales contiene independientemente un átomo de nitrógeno y al menos otro heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R1 es (-CH2 )aR9;
a es un número entero de 0 o 1;
cada R2 es independientemente halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1 -6 , cicloalquilo C3-6, heterociclilo de 4 a 6 miembros, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo o haloalcoxi; n es un número entero de 0, 1 o 2;
R3 es halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, -ORa , -SRa , =S, -NRcRc, =NH, =N-OH, =NRa , =N-ORa, -NO2 , -S(O)2 Ra, -S(O)2NHRb, -S(O)2NRcRc , -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2ORb, -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc , -OC(O)Rb, -NRbC(O)Rb, -OC(O)ORb, -NRbC(O)ORb, -OC(O)NRcRc, -NRbC(O)NRcRc , -NRbC(NRb)Rb, -NRbC(NRb)NRcRc , alquilo C1 -6 , alquilo C1-6 deuterado, heteroalquilo C1-6 , arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilalquilo, carbociclilo de 3 a 8 miembros, carbociclilalquilo, heterociclilo de 4 a 8 miembros o heterociclilalquilo; en donde el alquilo, el heteroalquilo, el arilo, el heteroarilo, el carbociclilo, el heterociclilo y Ra , por sí mismos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con de 0 a 5 Rd;
Ra se selecciona entre alquilo C1 -6 , alquilo C1-6 deuterado, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;
cada Rb es independientemente hidrógeno o Ra;
cada Rc es independientemente Rb; o como alternativa, dos Rc , tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros;
cada Rd se selecciona independientemente entre Ra, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino, cicloalquilamino, heterociclilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalcoxi, heterocicliloxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, haloalquilamino, alcoxialquilamino, haloalcoxialquilamino, arilamino, arilalquilamino, ariloxi, arilalquiloxi, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, alquiltio, halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, -ORa, -SRa, =S, -NRcRc , =NH, =N-OH, =NRa , =N-ORa , -NO2, -S(O)2Ra , -S(O)2NHRb, -S(O)2NRcRc , -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2ORb, -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc , -C(NRb)NRcRc , -OC(O)Rb, -NRbC(O)Rb, -OC(O)ORb, -NRbC(O)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb y -NRbC(NRb)NRcRc; o como alternativa uno o dos Rd en alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo, tomados junto con los átomos a los que el Rd está unido, forman un resto cíclico o puenteado;
cada R4 es independientemente halo, hidroxilo, ciano, alquilo C1 -4 , haloalquilo C1 -4 , alcoxialquilo C2-6, alcoxi C1 -4 , oxo (=O) o imino (=NH); m es un número entero de 0, 1 o 2;
cada uno de R5a y R6 es independientemente hidrógeno, halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1 -6 , alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi;
R5b es hidrógeno, alquilo C1-6, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi;
R7 es halo, oxo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo de 4 a 6 miembros, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi;
R8a es hidrógeno, halo, ciano o alquilo C1-4;
R8b es hidrógeno o alquilo C1-4;
R9 se selecciona entre -CN, -C(O)OR10, -C(O)NR11aR11b,
Figure imgf000069_0001
Re es alquilo C1.6 , haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo o haloalcoxialquilo;
R10 es hidrógeno o alquilo C1 -10 ; y
R11 a y R11b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1 -6 , cicloalquilo C3-6, heterociclilo de 4 a 6 miembros, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi; en donde, a menos que se indique de otra manera,
un grupo alquilo, usado solo o como parte de otro grupo, es un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; heteroalquilo se refiere a un grupo alquilo donde uno o más átomos de carbono se han sustituido con un heteroátomo seleccionado entre O, N o S;
cicloalquilo, usado solo o como parte de otro grupo, se refiere a sistemas de anillo alquilo ciclados de 1 a 3 anillos que contienen un total de 3 a 20 carbonos que forman los anillos que pueden estar condensados a 1 o 2 anillos aromáticos tal como se describe para arilo;
carbociclilo, usado solo o como parte de otro grupo, se refiere a cualquier anillo hidrocarburo monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros o bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 miembros, estable, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado, insaturado o aromático o a cualquier grupo hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente insaturado (que contiene 1 o 2 dobles enlaces) que contiene de 1 a 3 anillos que contienen un total de 3 a 20 carbonos que forman los anillos y que pueden estar condensados a 1 o 2 anillos aromáticos tal como se describe para el arilo;
arilo, usado solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen de 6 a 10 carbonos en la porción del anillo;
heterociclilo, usado solo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo heterocíclico monocíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o policíclico de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros, estable, que está saturado o parcialmente insaturado y que contiene átomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S; y que incluye cualquier grupo policíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos está condensado a un anillo carbocíclico o un arilo.
2. El c o m p u e s to de a cu e rd o con la re iv ind ica c ión 1, en do nd e el resto
Figure imgf000070_0001
es
Figure imgf000070_0002
y/o en donde:
Figure imgf000070_0003
es
Figure imgf000070_0004
Y1, Y2a e Y3a se seleccionan cada uno independientemente entre C o N; y el círculo discontinuo representa enlaces opcionales;
Y2, Y3, Y4 e Y5 se seleccionan cada uno independientemente entre C, CR4a, N, NR4b, S u O; con las condiciones de que (1) al menos uno de (Y1, Y2, Y3a, Y4 e Y5) o al menos uno de (Y1, Y2a, Y3, Y4 e Y5) es N o NR4b y (2) al menos uno de (Y1, Y2, Y3a, Y4 e Y5) o al menos uno de (Y1, Y2a, Y3, Y4 e Y5) es C o CR4a;
cada R4a es independientemente hidrógeno, halo, oxo, imino, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxialquilo C2-6, alcoxi C1-4; y
cada R4b es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4.
3. El c o m p u e s to de a cu e rd o con una cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 2, en dond e
R3 es halo, ciano, hidroxilo, amino, -ORa, -SRa, -NRcRc, alquilo C1-6, heteroalquilo Ci-6, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilalquilo, carbociclilo de 3 a 8 miembros, carbociclilalquilo, heterociclilo de 4 a 8 miembros o heterociclilalquilo; en donde el alquilo, el heteroalquilo, el arilo, el heteroarilo, el carbociclilo, el heterociclilo y Ra, por sí mismos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con de 0 a 5 Rd;
Ra se selecciona entre alquilo C1-6, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;
cada Rb es independientemente hidrógeno o Ra;
cada Rc es independientemente Rb; o como alternativa, dos Rc, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros;
cada Rd se selecciona independientemente entre Ra, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino, cicloalquilamino, heterociclilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalcoxi, heterocicliloxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, haloalquilamino, alcoxialquilamino, haloalcoxialquilamino, arilamino, arilalquilamino, ariloxi, arilalquiloxi, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, alquiltio, halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, -ORa, -SRay -NRcRc; o como alternativa uno o dos Rd en alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo, tomados junto con los átomos a los que el Rd está unido, forman un resto cíclico o puenteado.
4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se representa por las fórmulas (IIa) o (IIb):
Figure imgf000071_0001
cada uno de Y1 e Y3a es independientemente C o N;
Y2 , Y3, Y4 e Y5 se seleccionan cada uno independientemente entre C, CR4a, N, NR4b, S u O; con las condiciones de que (1) al menos uno de (Y1, Y2, Y3a, Y4 e Y5) o al menos uno de (Y1, Y2a, Y3 , Y4 e Y5) es N o NR4b y (2) al menos uno de (Y1, Y2, Y3a, Y4 e Y5) o al menos uno de (Y1, Y2 a , Y3, Y4 e Y5) es C o CR4a; y el círculo discontinuo representa enlaces opcionales;
cada R4a es independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1 -4 , haloalquilo C1 -4 , alcoxialquilo C2-6, alcoxi C1 -4 , oxo o imino;
cada R4b es independientemente hidrógeno o alquilo C1 -4 ;
cada R7a es independientemente hidrógeno, halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1 -6 , cicloalquilo C3-6, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi;
f es un número entero de 0, 1 o 2;
Z es CH2 o NR8b; con la condición de que cuando Z es NR8b, Y1 es C;
n es 0 o 1; y
R1, R2, n, R3, R5a, R5b, R8b, X1, X2, X3 y X4 son iguales como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que X1 es CR6, donde R6 es hidrógeno o alquilo C1-4;
y/o en donde X3 es N;
y/o en donde:
el resto
Figure imgf000072_0001
se selecciona entre
Figure imgf000072_0002
cada R6a es independientemente halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-6, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi; y d es un número entero de 0, 1 o 2.
6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 5, en donde:
el resto
Figure imgf000072_0003
es
Figure imgf000072_0004
y
Y2, Y4 e Y5 son cada uno independientemente C, CR4a, N, O o S; preferentemente en donde
el resto
Figure imgf000072_0005
es
Figure imgf000073_0001
7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en donde el resto
Figure imgf000073_0002
es
Figure imgf000073_0003
o
Figure imgf000073_0004
y/o en donde R7a es hidrógeno;
y/o en donde R1 es CO2H.
8. El c o m p u e s to de a cu e rd o con una cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 7, que se rep rese n ta po r la fó rm u la (III):
Figure imgf000074_0001
Y2 , Y3a, Y4 e Y5 se seleccionan cada uno independientemente entre C, CR4a, N, NR4b, S u O; con la condición de que al menos uno de Y2, Y3a, Y4 e Y5 es N o NR4b; y el círculo discontinuo representa enlaces opcionales que forman un anillo aromático;
-L-Z- es CH2 o -CH2-NH2-;
R2a es hidrógeno, cloro, flúor o alquilo C1 -4 ;
cada R4a es independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1 -4 , haloalquilo C1 -4 , alcoxialquilo C2-6 o alcoxi C1.4 ; cada R4b es independientemente hidrógeno o alquilo C1 -4 ; y
R1, R5, R3, X2 , X3 y X4 son tal como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el resto
Figure imgf000074_0002
se selecciona entre
Figure imgf000074_0003
y/o en donde R1 es CO2H.
10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 9, en donde:
el resto
Figure imgf000075_0001
es
Figure imgf000075_0002
; y
R6 es hidrógeno, metilo o etilo; preferentemente en donde
el resto
Figure imgf000075_0003
es
Figure imgf000075_0004
11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde:
R3 es -ORa, -SRa, -NRcRc, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilalquilo, carbociclilo de 3 a 8 miembros, carbociclilalquilo, heterociclilo de 4 a 8 miembros o heterociclilalquilo; en donde el alquilo, el heteroalquilo, el arilo, el heteroarilo, el carbociclilo, el heterociclilo y Ra, por sí mismos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con de 0 a 5 Rd;
Ra se selecciona entre alquilo C1-6, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; cada Rb es independientemente hidrógeno o Ra;
cada Rc es independientemente Rb; o como alternativa, dos Rc , tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros; y
cada Rd se selecciona independientemente entre Ra, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino, cicloalquilamino, heterociclilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalcoxi, heterocicliloxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, haloalquilamino, alcoxialquilamino, haloalcoxialquilamino, arilamino, arilalquilamino, ariloxi, arilalquiloxi, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, alquiltio, halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, -ORa , -SRa y -NRcRc ; o como alternativa uno o dos Rd en alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo, tomados junto con los átomos a los que el Rd está unido, forman un resto cíclico o puenteado;
y/o en donde:
R3 es alquilo C1 -6 , haloalquilo C1 -6 , alcoxi C1 -6 , haloalcoxi C1 -6 , cicloalquilo C3.6, heterociclilo de 4 a 6 miembros, fenilo, (un heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre N, O y S), -(alquilen C^Hcicloalquilo C3-6), -(alquilen C ^Hfenilo), -O-(cicloalquilo C3-6), -O-(heterociclilo de 4 a 6 miembros), -O-fenilo, -O-(alquilen C1 -3 )-(fenilo), -O-(alquilen C1 -3 )-(cicloalquilo C3-6), -NH-(alquilen C1 -3 )-(fenilo), -NH-alquilo, -NH-haloalquilo, -NH-fenilo, -NH-cicloalquilo y -N(alquilo)2 ; y el alquilo, el alquileno, el cicloalquilo, el fenilo, el heterociclilo y el heteroarilo, por sí mismos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con de 0 a 3 Rd;
Rd es halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-6 , alcoxi C1 -6 , cicloalquilo C3-6 o heterociclilo de 4 a 6 miembros; R4a es hidrógeno; y
R4b es hidrógeno.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona entre
Figure imgf000076_0001
o
Figure imgf000077_0001
o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
13. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo; y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos, para su uso en terapia.
15. Un compuesto o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13,
(A) para su uso en el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección asociados a desregulación del receptor del ácido lisofosfatídico 1 (LPA1) en donde la enfermedad, el trastorno o la afección se seleccionan entre:
(I) fibrosis patológica, preferentemente en donde la fibrosis patológica es fibrosis pulmonar, hepática, renal, cardíaca, dérmica, ocular o pancreática; rechazo de trasplante; cáncer, preferentemente en donde el cáncer es de vejiga, sangre, hueso, cerebro, mama, sistema nervioso central, cuello del útero, colon, endometrio, esófago, vesícula biliar, genitales, tracto genitourinario, cabeza, riñón, laringe, hígado, pulmón, tejido muscular, cuello, mucosa oral o nasal, ovario, páncreas, próstata, piel, bazo, intestino delgado, intestino grueso, estómago, testículos o tiroides; osteoporosis; o trastornos inflamatorios; o
(II) en donde la enfermedad, el trastorno o la afección es fibrosis pulmonar idiopática (IPF), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD), enfermedad renal crónica, enfermedad renal diabética y esclerosis sistémica; o
(B) para su uso en el tratamiento de fibrosis en un mamífero que lo necesita, preferentemente en donde la fibrosis es fibrosis pulmonar idiopática (IPF), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad renal crónica, enfermedad renal diabética y esclerosis sistémica; o
(C) para su uso en el tratamiento de fibrosis pulmonar (fibrosis pulmonar idiopática), asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis renal, lesión renal aguda, enfermedad renal crónica, fibrosis hepática (esteatohepatitis no alcohólica), fibrosis de la piel, fibrosis del intestino, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de próstata, glioblastoma, cáncer de huesos, cáncer de colon, cáncer de intestino, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica, dolor por cáncer, metástasis tumoral, rechazo de trasplante de órgano, esclerodermia, fibrosis ocular, degeneración macular relacionada con la edad (AMD), retinopatía diabética, enfermedad vascular por colágeno, aterosclerosis, fenómeno de Raynaud o dolor neuropático en un mamífero que lo necesita.
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