ES2936517T3 - Triazol azinas de ácido ciclohexílico como antagonistas de LPA - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I): Fórmula (I) o un estereoisómero, un tautómero o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que todas las variables son como se definen en el presente documento. Estos compuestos son inhibidores selectivos del receptor LPA. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Triazol azinas de ácido ciclohexílico como antagonistas de LPA

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de triazol sustituido novedosos, y a las composiciones que los contienen y a los compuestos y composiciones para su uso en métodos de, por ejemplo, tratamiento de trastornos asociados a uno o más de los receptores de ácido lisofosfatídico (LPA).

Antecedentes de la invención

Los lisofosfolípidos son mediadores de lípidos bioactivos derivados de la membrana, de los cuales uno de los más importantes desde el punto de vista médico es el ácido lisofosfatídico (LPA). El LPA no es una sola entidad molecular, sino un conjunto de variantes estructurales endógenas con ácidos grasos de distintas longitudes y grados de saturación (Fujiwara et al., J Biol. Chem., 2005, 280, 35038-35050). La estructura principal de los l Pa deriva de fosfolípidos a base de glicerol, tales como fosfatidilcolina (PC) o ácido fosfatídico (PA).

Los LPA son lípidos bioactivos (lípidos de señalización) que regulan distintas vías de señalización celular fijándose a la misma clase de receptores acoplados a la proteína G de dominio de la 7-transmembrana (GPCR) (Chun, J., Hla, T., Spiegel, S., Moolenaar, W., Editors, Lysophospholipid Receptors: Signaling and Biochemistry, 2013, Wiley; ISBN: 978­ 0-470-56905-4 y Zhao, Y. et al, Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Mol. Cell Biol. Of Lipids, 2013, 1831, 86-92). Los receptores de ^l P^a conocidos en la actualidad se denominan LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5 y LPA6 (Choi, J. W., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2010, 50, 157-186; Kihara, Y., et al, Br. J. Pharmacol., 2014, 171, 3575-3594).

Los LPA han sido conocidos, por mucho tiempo, como precursores de la biosíntesis de los fosfolípidos tanto en células eucariotas como procariotas, pero los LPA han surgido solo recientemente como moléculas de señalización que se producen rápidamente y son liberadas por células activadas, especialmente, plaquetas, para influenciar a las células diana actuando sobre receptores de la superficie celular específicos (véanse, por ejemplo, Moolenaar et al., BioEssays, 2004, 26, 870-881, y van Leewen et al., Biochem. Soc. Trans., 2003, 31, 1209-1212). Además de sintetizarse y procesarse hasta convertirse en fosfolípidos más complejos en el retículo endoplásmico, los LPA pueden generarse a través de la hidrólisis de fosfolípidos preexistentes después de la activación celular; por ejemplo, la posición sn-2 suele carecer de un residuo de ácido graso debido a la desacilación, mientras que solo el hidroxilo sn-1 se esterifica con un ácido graso. Además, una enzima clave en la producción de LPA, autotaxina (lisoPLD/NPP2), puede ser el producto de un oncogén, ya que muchos tipos de tumores regulan de manera ascendente la autotaxina (Brindley, D., J. Cell Biochem. 2004, 92, 900-12). Se informaron las concentraciones de LPA en plasma y suero humanos y en líquido de lavado broncoalveolar humano (BALF), lo que incluye determinaciones realizadas mediante el uso de procedimientos de LC/MS y LC/MS/MS sensibles y específicos (Baker et al. Anal. Biochem., 2001, 292, 287-295; Onorato et al., J. Lipid Res., 2014, 55, 1784-1796).

El LPA influye sobre un amplio rango de respuestas biológicas, que oscila desde la inducción de proliferación celular, la estimulación de la migración celular y retracción de neuritas, cierre de la unión de espacios, e incluso la quimiotaxis de moho mucilaginoso (Goetzl, et al., Scientific World J., 2002, 2, 324-338; Chun, J., Hla, T., Spiegel, S., Moolenaar, W., Editors, Lysophospholipid Receptors: Signaling and Biochemistry, 2013, Wiley; ISBN: 978-0-470-56905-4). El conjunto de conocimientos acerca de la biología del LPA continúa creciendo a medida que se evalúan más sistemas celulares para determinar el grado de respuesta del LPA. Por ejemplo, se sabe que, además de estimular el crecimiento y la proliferación celular, el LPA promueve la tensión celular y la fijación a la fibronectina en la superficie celular, que son eventos importantes en la cicatrización y la regeneración de la herida (Moolenaar et al., BioEssays, 2004, 26, 870-881). Recientemente, la actividad antiapoptótica también se ha atribuido a LPA, y se ha informado de manera reciente que PPARy es un receptor/diana para LPA (Simon et al., J. Biol. Chem., 2005, 280, 14656-14662).

La fibrosis es el resultado de un proceso de cicatrización del tejido no controlado que produce una acumulación excesiva y una resorción insuficiente de la matriz extracelular (ECM), lo que finalmente da como resultado una falla de los órganos diana (Rockey, D. C., et al., New Engl. J. Med., 2015, 372, 1138-1149). Se informó que el receptor de LPA1 está sobrexpresado en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (IPF). Los ratones knockout para el receptor LPA1 se protegieron contra la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina (Tager et al., Nature Med., 2008, 14, 45-54). Se demostró que el antagonista de LPA1 BMS-986020 redujo significativamente la tasa de disminución de la FVC (capacidad vital forzada) en un ensayo clínico de 26 semanas en pacientes con IPF (Palmer et al., Chest, 2018, 154, 1061-1069). Se demostró que los inhibidores de la vía de LPA (por ejemplo, un antagonista de LPA1) son agentes antifibróticos quimiopreventivos en el tratamiento de carcinoma hepatocelular en un modelo de rata (Nakagawa et al., Cancer Cell, 2016, 30, 879-890).

Por lo tanto, antagonizar el receptor LPA1 puede ser útil para el tratamiento de la fibrosis, tal como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis renal, fibrosis arterial y esclerosis sistémica y, por lo tanto, las enfermedades dan como resultado la fibrosis (fibrosis pulmonar-fibrosis pulmonar idiopática [IPF], fibrosis hepática-esteatohepatitis no alcohólica [NASH], fibrosis renal-nefropatía diabética, esclerosis sistémica-esclerodermia, etc.)

Sumario de la invención

Cualquier referencia en la descripción a los métodos de tratamiento se refieren a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).

La presente invención proporciona compuestos de triazol sustituido novedosos, que incluyen estereoisómeros, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de estos, que son útiles como antagonistas de uno o más de los receptores de ácido lisofosfatídico (LPA), en especial, el receptor LPA1.

También se describen (pero no se reivindican) procesos e intermediarios para obtener los compuestos de la presente invención.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de aquellos.

Los compuestos de la invención se pueden usar para el tratamiento de afecciones en las que participa el LPA.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar en tratamientos.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección en la que la inhibición de la actividad fisiológica de LPA es útil, tal como enfermedades en donde participa el receptor de LPA, participa en la etiología o patología de la enfermedad, o bien está asociada a al menos un síntoma de la enfermedad.

Los compuestos de la invención se pueden usar en un método para tratar la fibrosis de órganos (hígado, riñón, pulmón, corazón y similares, así como la piel), enfermedades hepáticas (hepatitis aguda, hepatitis crónica, fibrosis hepática, cirrosis hepática, hipertensión portal, insuficiencia regenerativa, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), hipofunción hepática, trastorno del flujo sanguíneo hepático y similares), enfermedades proliferativas celulares [cáncer (tumor sólido, metástasis de tumor sólido, fibroma vascular, mieloma, mieloma múltiple, sarcoma de Kaposi, leucemia, leucemia linfocítica crónica (CLL) y similares) y metástasis invasivas de células cancerosas y similares], enfermedad inflamatoria (psoriasis, nefropatía, neumonía y similares), enfermedad del tracto gastrointestinal (síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad intestinal inflamatoria (IBD), secreción pancreática anormal, y similares), enfermedad renal, enfermedad asociada al tracto urinario (hiperplasia prostática benigna o síntomas asociados a enfermedad de vejiga neuropática, tumor de médula espinal, hernia del disco intervertebral, estenosis del canal espinal, síntomas derivados de la diabetes, enfermedad del tracto urinario inferior (obstrucción del tracto urinario inferior y similares), enfermedad inflamatoria del tracto urinario inferior, disuria, micción frecuente y similares), enfermedad pancreática, enfermedad anormal asociada a angiogénesis (obstrucción arterial y similares), esclerodermia, enfermedad asociada al cerebro (infarto cerebral, hemorragia cerebral y similares), dolor neuropático, neuropatía periférica y similares, enfermedad ocular (degeneración macular relacionada con la edad (AMD), retinopatía diabética, vitreorretinopatía proliferativa (PVR), penfigoide cicatricial, cicatrización de la cirugía de filtración de glaucoma y similares).

Los compuestos de la invención se pueden usar en un método para tratar enfermedades, trastornos o afecciones en los que la activación de al menos un receptor de LPA por parte del LPA contribuye a la sintomatología o progresión de la enfermedad, el trastorno o la afección. Estas enfermedades, trastornos o afecciones pueden surgir de una o más de etiología genética, iatrogénica, inmunitaria, infecciosa, metabólica, oncológica, tóxica, quirúrgica y/o traumática.

Los compuestos de la invención se pueden usar también en un método para tratar fibrosis renal, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis arterial y esclerosis sistémica, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento un compuesto de la presente invención como se describió anteriormente.

Los compuestos de la invención se pueden usar solos, en combinación con los otros compuestos de la presente invención o en combinación con uno o más, preferentemente dos, de otros agentes.

Estas y otras características de la invención se explicarán en más detalle a lo largo de la divulgación.

Descripción detallada de la invención

I. COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN

En un aspecto, la presente invención proporciona, entre otros, compuestos de la Fórmula (I):

estereoisómero, un tautómero, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismoslos, en donde:

X1, X2, X3 y X4 son, cada uno independientemente, CR5 o N, siempre que no más de dos de X1, X2, X3 o X4 sean N; uno de Q1, Q2 y Q3 es NR6, y los otros dos son N; y el círculo discontinuo indica enlaces opcionales que forman un anillo aromático;

L es un enlace covalente o C1-4 alquileno sustituido con 0 a 4 R7;

Z es CHR8a, NR8b u O;

el anillo Y es fenilo o una porción azina; en donde el término “azina” refiere a heteroarilo de 6 miembros en donde los miembros del anillo se seleccionan de CH y 1 a 4 nitrógenos; y en una forma de realización, la porción azina es una porción del anillo seleccionada de piridina, diazina (por ejemplo, pirimidina, pirazina, y piridazina), triazina y tetrazina;

R1 es (-CH2)aR9;

a es un número entero de 0 o 1;

R2 es, cada uno independientemente, halo, ciano, hidroxilo, amino, C1-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, heterociclilo de 4 a 6 miembros, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo o haloalcoxi;

n es un número entero de 0, 1 o 2;

R3 es halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, -ORa, -SRa, =S, -NRcRc, =NH, =N-OH, =NRa, =N-ORa, -NO2, -S(O)2Ra, -S(O)2NHRb, -S(O)2NRcRc, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb,

-OS(O)2ORb, -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc,

-C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -NRbC(O)Rb, -OC(O)ORb, -NRbC(O)ORb, -OC(O)NRcRc,

-NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb, -NRbC(NRb)NRcRc, C1-6 alquilo deuterado (parcial o totalmente deuterado), C1-6 heteroalquilo, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilalquilo, carbociclilo de 3 a 8 miembros, carbociclilalquilo, heterociclilo de 4 a 8 miembros, o heterociclilalquilo; en donde el alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo y Ra, en sí mismos o como parte de otro grupo, se sustituyen, cada uno independientemente, con 0 a 5 Rd;

Ra se selecciona de C1-6 alquilo, C1-6 alquilo deuterado (parcial o totalmente deuterado), haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

Rb es, cada uno independientemente, hidrógeno o Ra;

Rc es, cada uno independientemente, Rb, o de manera alternativa, dos Rc, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros;

Rd se selecciona, cada uno independientemente, de Ra, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino, cicloalquilamino, heterociclilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalcoxi, heterocicliloxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, haloalquilamino, alcoxialquilamino, haloalcoxialquilamino, arilamino, aralquilamino, ariloxi, aralquiloxi, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, alquiltio, halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, -ORa, -SRa, =S, -NRcRc, =NH, =N-OH, =NRa, =N-ORa, -NO2, -S(O)2Ra, -S(O)2NHRb, -S(O)2NRcRc,

-S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2ORb, -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRc Rc, -OC(O)Rb, -NRbC(O)Rb, -OC(O)ORb, -NRbC(O)ORb,

-NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb y -NRbC(NRb)NRcRc; o de manera alternativa, uno o dos Rd en alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo, tomados junto con los átomos a los que Rd está unido, forman una porción cíclica o en puente;

R4 es, cada uno independientemente, halo, ciano, hidroxilo, amino, C1-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, heterociclilo de 4 a 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo o haloalcoxi; o R3 y R4, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman una porción del anillo monocíclico o bicíclico.

m es un número entero de 0, 1 o 2;

R5 es hidrógeno, halo, ciano, hidroxilo, amino, C1-6 alquilo, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi;

R6 es hidrógeno, Ci-6 alquilo, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi;

R7 es halo, oxo, ciano, hidroxilo, amino, C1-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, heterociclilo de 4 a 6 miembros, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi;

R8a es hidrógeno, halo, hidroxilo, ciano o C1-4 alquilo;

R8b es hidrógeno o C1-4 alquilo;

R9 se selecciona de -CN, -C(O)OR10, -C(O)NR11aR11b,

Re es C1-6 alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo o haloalcoxialquilo;

R10 es hidrógeno o C1-10 alquilo; y

R11a y R11b son, cada uno independientemente, hidrógeno, C1-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, heterociclilo de 4 a 6 miembros, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi; en donde, a menos que se defina de otro modo,

un grupo alquilo, tal como se usa solo o como parte de otro grupo, es un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono;

heteroalquilo se refiere a un grupo alquilo donde uno o más átomos de carbono han sido reemplazados por un heteroátomo seleccionado de O, N o S;

amino se define como -NRc1Rc2, en donde Rc1 y Rc2 son independientemente H o C1-6 alquilo; o alternativamente, Rc1 y Rc2, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que opcionalmente se sustituye con uno o más grupos seleccionados entre halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, C1-6 alquilo, alcoxi y aminoalquilo;

cicloalquilo, tal como se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a sistemas de anillos de alquilo ciclados de 1 a 3 anillos que contienen un total de 3 a 20 carbonos que forman los anillos y que pueden fusionarse en 1 o 2 anillos aromáticos como se describe para arilo;

carbociclilo, tal como se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a cualquier anillo de hidrocarburo monocíclico estable monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros o bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 miembros, cualquiera de los cuales puede ser saturado, parcialmente insaturado, insaturado o aromático, o a cualquier grupo hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente insaturado (que contenga 1 o 2 enlaces dobles) que contenga de 1 a 3 anillos que contengan un total de 3 a 20 carbonos que formen los anillos y que puedan fusionarse con 1 o 2 anillos aromáticos tal como se describe para arilo;

arilo, tal como se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a los hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policíclicos;

heterociclilo, tal como se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo heterocíclico monocíclico estable de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o policíclico de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros que está saturado o parcialmente insaturado, y que contiene átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; e incluyendo cualquier grupo policíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente esté fusionado con un anillo carbocíclico o arilo; y

heteroarilo, tal como se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a hidrocarburos aromáticos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos estables que incluyen al menos un miembro del anillo de heteroátomo seleccionado de azufre, oxígeno o nitrógeno.

En una forma de realización de la Fórmula (I), X2 es CR5, donde R5 es hidrógeno o C1-4 alquilo (por ejemplo, metilo).

En cualquiera de las formas de realización anteriores de la Fórmula (I), R6 es hidrógeno o C1-6 alquilo.

En cualquiera de las formas de realización anteriores de la Fórmula (I), L es un enlace covalente o metileno.

En cualquiera de las formas de realización anteriores de la Fórmula (I),

En cualquiera de las formas de realización anteriores de la Fórmula (I),

la porción

es

o

y

Y1, Y2, Y3 e Y4 son, cada uno independientemente, N o CH siempre que al menos uno de Y1, Y2, Y3 e Y4 sea CH. En una forma de realización, dos de Y1, Y2, Y3 e Y4 son CH. En una forma de realización, dos de Y1, Y2, Y3 e Y4 son CH. En otra forma de realización, Y1, Y2, Y3 e Y4 son todos CH.

En cualquiera de las formas de realización anteriores de la Fórmula (I),

R3 es halo, ciano, hidroxilo, amino, -ORa, -SRa, -NRcRc, C1-6 alquilo, C1-6 alquilo deuterado, C1-6 heteroalquilo, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilalquilo, carbociclilo de 3 a 8 miembros, carbociclilalquilo, heterociclilo de 4 a 8 miembros o heterociclilalquilo; en donde el alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo y Ra, en sí mismos o como parte de otro grupo, se sustituyen, cada uno independientemente, con 0 a 5 Rd,

Ra se selecciona de C1-6 alquilo, C1-6 alquilo deuterado, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

Rb es, cada uno independientemente, hidrógeno o Ra;

Rc es, cada uno independientemente, Rb, o de manera alternativa, dos Rc, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros;

Rd se selecciona, cada uno independientemente, de Ra, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino, cicloalquilamino, heterociclilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalcoxi, heterocicliloxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, haloalquilamino, alcoxialquilamino, haloalcoxialquilamino, arilamino, aralquilamino, ariloxi, aralquiloxi, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, alquiltio, halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, -ORa, -SRa y -NRcRc; o de manera alternativa, uno o dos Rd en alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo, tomados junto con los átomos a los que Rd está unido, forman una porción cíclica o en puente.

En cualquiera de las formas de realización anteriores de la Fórmula (I), el compuesto está representado por la Fórmula (IIa), (IIb), (IIc) o (IId):

Y1, Y2, Y3 e Y4 son, cada uno independientemente, N o CH;

R7a es hidrógeno, halo, oxo, ciano, hidroxilo, amino, C1-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, heterociclilo de 4 a 6 miembros, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi;

f es un número entero de 0, 1 o 2;

n es 0 o 1; y

R1, R2, n, R3, R4, R6, m, X1, X2, X3, X4 y Z son los mismos que los que se definen anteriormente.

En una forma de realización de la Fórmula (IIa), (IIb), (IIc) o (IId), X1 es CR5, donde R5 es hidrógeno o C1-4 alquilo. En cualquiera de las formas de realización anteriores de la Fórmula (IIa), (IIb), (IIc) o (IId), X3 es N.

En cualquiera de las formas de realización anteriores de la Fórmula (IIa), (IIb), (IIc) o (IId),

la porción

se selecciona de

R5a es, cada uno independientemente, halo, ciano, hidroxilo, amino, Ci-6 alquilo, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi; y

d es un número entero de 0, 1 o 2;

En cualquiera de las formas de realización anteriores de la Fórmula (IIa), (IIb), (IIc) o (IId), f es 0 o 1. En una forma de realización, R7a es hidrógeno.

En cualquiera de las formas de realización anteriores de la Fórmula (IIa), (IIb), (IIc) o (IId), R8a o R8b es hidrógeno. En cualquiera de las formas de realización anteriores de la Fórmula (IIa), (IIb), (IIc) o (IId), R1 es CO2H. En una forma de realización, R2 es hidrógeno.

En cualquiera de las formas de realización anteriores, el compuesto está representado por la Fórmula (IIIa), (IIIb) o (IIIc):

o

Y1, Y2 e Y3 son, cada uno independientemente, N o CH;

L es un enlace covalente o CH2;

Z es CH2, O o NH; siempre que L y Z no sean ambas CH2;

R2a es hidrógeno, cloro, fluoro o C1-4 alquilo;

R6 es hidrógeno o C1-6 alquilo; y

R1, R3, R4, R6, m, X1, X2, X3 y X4 son los mismos que los que se definen anteriormente.

En una forma de realización, uno de Y1, Y2 e Y3 son CH. En otra forma de realización, dos de Y1, Y2 e Y3 son CH. En otra forma de realización, Y1, Y2 e Y3 son todos CH.

En una forma de realización de la Fórmula (IIIa), (IIIb) o (IIIc), la

porción

se selecciona de

En cualquiera de las formas de realización anteriores de la Fórmula (IIIa), (IIIb) o (IIIc), R1 es CO2H.

En cualquiera de las formas de realización anteriores de la Fórmula (IIIa), (IIIb) o (IIIc), X1 es CR5; X2 es N o CH; X3 es N; y X4 es N o CH; y R5 es hidrógeno, halo, ciano, C1-6 alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo o alcoxi. En una forma de realización, X4 es CH.

En cualquiera de las formas de realización anteriores de la Fórmula (IIIa), (IIIb) o (IIIc),

la porción

se selecciona de

y

R5 es hidrógeno, metilo o etilo.

En cualquiera de las formas de realización anteriores de la Fórmula (IIIa), (IIIb) o (IIIc),

la porción

m es 0 o 1

En cualquiera de las formas de realización anteriores de la Fórmula (IIIa), (IIIb) o (IIIc), la porción

y

m es 0 o 1;

En cualquiera de las formas de realización anteriores de la Fórmula (Illa), (IlIb) o (IIIc),

la porción

es

y m es 0 o 1

En cualquiera de las formas de realización anteriores de la Fórmula (IIIa), (IIIb) o (IIIc),

R3 es halo, ciano, hidroxilo, amino, -ORa, -SRa, -NRcRc, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 heteroalquilo, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilalquilo,

carbociclilo de 3 a 8 miembros, carbociclilalquilo, heterociclilo de 4 a 8 miembros o heterociclilalquilo; en donde el alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo y Ra, en sí mismos o como parte de otro grupo, se sustituyen, cada uno independientemente, con 0 a 5 Rd, en donde el alquilo incluye un arilo parcial o totalmente deuterado;

Ra se selecciona de C1-6 alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

Rb es, cada uno independientemente, hidrógeno o Ra;

Rc es, cada uno independientemente, Rb, o de manera alternativa, dos Rc, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros;

Rd se selecciona, cada uno independientemente, de Ra, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino, cicloalquilamino, heterociclilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalcoxi, heterocicliloxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, haloalquilamino, alcoxialquilamino, haloalcoxialquilamino, arilamino, aralquilamino, ariloxi, aralquiloxi, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, alquiltio, halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, -ORa, -SRa y -NRcRc; o de manera alternativa, uno o dos Rd en alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo, tomados junto con los átomos a los que Rd está unido, forman una porción cíclica o en puente.

m es 0, 1 o 2; y

R4 es, cada uno independientemente, halo, ciano, hidroxilo, amino, Ci-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, heterociclilo de 4 a 6 miembros, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo o haloalcoxi.

En cualquiera de las formas de realización anteriores de la Fórmula (IIIa), (IIIb) o (IIIc), R3 es C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 alcoxi deuterado, C1-6 haloalcoxi, C3-6 cicloalquilo, heterociclilo de 4 a 6 miembros, fenilo, (un heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de N, O y S), -(C1-3 alquileno)-(C3-6 cicloalquilo), -(C1-3 alquileno)-(fenilo), -O-(C3-6 cicloalquilo), -O-(heterociclilo de 4 a 6 miembros), -O-fenilo, -O-(C1-3 alquileno)-(fenilo),

-O-(C1-3 alquileno)-(C3-6 cicloalquilo), -NH-(C1-3 alquileno)-(fenilo), -NH-alquilo,

-NH-haloalquilo, -NH-fenilo, -NH-cicloalquilo, y -N(alquilo)2; y el alquilo, alquileno, cicloalquilo, fenilo, heterociclilo y heteroarilo, en sí mismos o como parte de otro grupo, se sustituyen, cada uno independientemente, con 0 a 3 de Rd; y Rd es halo, ciano, hidroxilo, amino, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, C3-6 cicloalquilo o heterociclilo de 4 a 6 miembros.

En cualquiera de las formas de realización anteriores de la Fórmula (IIIa), (IIIb) o (IIIc), R3 es C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 alcoxi deuterado, C1-6 haloalcoxi, C3-6 cicloalquilo, heterociclilo de 4 a 6 miembros, fenilo, (un heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de N, O y S), -(C1-3 alquileno)-(C3-6 cicloalquilo), -(C1-3 alquileno)-(fenilo), -O-(C3-6 cicloalquilo), -O-(heterociclilo de 4 a 6 miembros), -O-fenilo, -O-(C1-3 alquileno)-(fenilo),

-O-(C1-3 alquileno)-(C3-6 cicloalquilo), -NH-(C1-3 alquileno)-(fenilo), -NH-alquilo,

-NH-haloalquilo, -NH-fenilo, -NH-cicloalquilo, y -N(alquilo)2; y el alquilo, alquileno, cicloalquilo, fenilo, heterociclilo y heteroarilo, en sí mismos o como parte de otro grupo, se sustituyen, cada uno independientemente, con 0 a 3 de Rd; y Rd es halo, ciano, hidroxilo, amino, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, C3-6 cicloalquilo o heterociclilo de 4 a 6 miembros.

En una forma de realización de la presente invención, el compuesto se selecciona de cualquiera de los Ejemplos como se describen en la memoria descriptiva, o un estereoisómero, un tautómero o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra forma de realización de la presente invención, el compuesto se selecciona del Ejemplo 1 al 408 como se describen en la memoria descriptiva, o un estereoisómero, un tautómero o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra forma de realización de la presente invención, el compuesto se selecciona del Ejemplo 1 al 248 como se describen en la memoria descriptiva, o un estereoisómero, un tautómero o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una forma de realización de la presente invención, el compuesto se selecciona de:

y

o una sal o un solvente farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra forma de realización de la presente invención, el compuesto se selecciona de:

o una sal o un solvente farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra forma de realización de la presente invención, el compuesto se selecciona de:

o una sal o un solvente farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra forma de realización de la presente invención, el compuesto se selecciona de:

o una sal o un solvente farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra forma de realización de la presente invención, el compuesto se selecciona de:

o una sal o un solvente farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra forma de realización de la presente invención, el compuesto se selecciona de:

o una sal o un solvente farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra forma de realización de la presente invención, el compuesto se selecciona de:

o una sal o un solvente farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra forma de realización de la presente invención, el compuesto se selecciona de:

o una sal o un solvente farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra forma de realización de la presente invención, el compuesto se selecciona de:

o una sal o un solvente farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra forma de realización de la presente invención, el compuesto se selecciona de:

o una sal o un solvente farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos de la presente invención tienen valores IC50 de hLPA1 < 5000 nM, mediante el uso de ensayo de antagonista funcional de LPA1; los compuestos de la presente invención pueden tener valores IC50 de hLPA1 < 1000 nM; los compuestos de la presente invención pueden tener valores IC50 de hLPA1 < 500 nM; los compuestos de la presente invención pueden tener valores IC50 de hLPA1 < 200 nM; los compuestos de la presente invención pueden tener valores IC50 de hLPA1 < 100 nM; los compuestos de la presente invención pueden tener valores IC50 de hLPA1 < 50 nM.

II. OTRAS FORMAS DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN

El compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, puede ser un antagonista de LPA1. El compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, puede ser un antagonista de LPA2.El compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, puede ser un antagonista de LPA3.

En algunas formas de realización, se proporcionan en la presente compuestos seleccionados de tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de un compuesto de Fórmula (I).

En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición que comprende al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Se describe también (no reivindicado) un proceso para obtener un compuesto de la presente invención.

Se describe también (no reivindicado) un intermediario para obtener un compuesto de la presente invención.

En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que también comprende agentes terapéuticos adicionales.

En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención, o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato de aquel, para su uso en un método para el tratamiento de una afección asociada a fibrosis mediada por el receptor LPA, comprendiendo el método una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismoslos. Como se usa en la presente, el término "paciente" comprende todas las especies de mamíferos.

En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención, o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección asociados a la desregulación del receptor de ácido lisofosfatídico 1 (LPA1) en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o un estereoisómero, un tautómero o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una forma de realización, la enfermedad, el trastorno o la afección se relaciona con la fibrosis patológica, rechazo a trasplantes, cáncer, osteoporosis o trastornos inflamatorios. En una forma de realización, la fibrosis patológica es fibrosis pulmonar, hepática, renal, cardíaca, dérmica, ocular o pancreática. En una forma de realización del método, la enfermedad, trastorno o afección es fibrosis pulmonar idiopática (IPF), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD), enfermedad renal crónica, enfermedad renal diabética y esclerosis sistémica. En una forma de realización, el cáncer es de vejiga, de sangre, de huesos, de cerebro, de mama, del sistema nervioso central, de cuello del útero, de colon, de endometrio, de esófago, de vesícula biliar, genital, del tracto genitourinario, de cabeza, de riñón, de laringe, de hígado, de pulmón, de tejido muscular, de cuello, de mucosa oral o nasal, de ovario, de páncreas, de próstata, de piel, de bazo, de intestino delgado, de intestino grueso, de estómago, de testículo o de tiroides.

En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención, o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en un método para el tratamiento de fibrosis en un mamífero, comprendiendo el método administrar al mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o un estereoisómero, un tautómero o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una forma de realización del método, la fibrosis es fibrosis pulmonar idiopática (IPF), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad renal crónica, enfermedad renal diabética y esclerosis sistémica.

En una forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención, o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en un método para tratar fibrosis pulmonar (fibrosis pulmonar idiopática), asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis renal, lesión renal aguda, enfermedad renal crónica, fibrosis hepática (esteatohepatitis no alcohólica), fibrosis dérmica, fibrosis del intestino, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de próstata, glioblastoma, cáncer de huesos, cáncer de colon, cáncer de intestino, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica, dolor asociado al cáncer, metástasis tumoral, rechazo al órgano trasplantado, esclerodermia, fibrosis ocular, degeneración macular relacionada con la edad (AMD), retinopatía diabética, enfermedad vascular del colágeno, ateroesclerosis, fenómeno de Raynaud o dolor neuropático en un mamífero, comprendiendo el método administrar al mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o un estereoisómero, un tautómero, o una sal o un solvente farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Como se usan en la presente, "tratar" o "tratamiento" abarcan el tratamiento de una condición patológico en un mamífero, en particular, un ser humano, e incluyen: (a) inhibir la condición patológica, es decir, detener su desarrollo; y/o (b) aliviar la condición patológica, es decir, causar la regresión de la condición patológica. Como se usa en la presente, "tratar" o "tratamiento" también incluye el tratamiento protector de una condición patológica para reducir y/o maximizar el riesgo y/o reducción del riesgo de recurrencia de una condición patológica al administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato de aquellos. Los pacientes pueden ser seleccionados para dicho tratamiento protector en función de los factores conocidos por aumentar el riesgo de padecer una condición patológica clínica en comparación con la población general. Para el tratamiento protector, las afecciones de la condición patológica clínica se pueden o no presentar todavía. El tratamiento protector se puede dividir en (a) profilaxis primaria y (b) profilaxis secundaria. La profilaxis primaria se define como el tratamiento para reducir o minimizar el riesgo de una condición patológica en un paciente que aún no presentó una condición patológica clínica, mientras que la profilaxis secundaria se define como la minimización o reducción del riesgo de una recurrencia o segunda ocurrencia de la misma condición patológica o de una similar.

III. QUÍMICA

En toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, un nombre o una fórmula química determinada abarca todos los estereoisómeros, isómeros ópticos y racematos de estos, en caso de que existan dichos isómeros. A menos que se indique los contrario, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas se encuentran dentro del alcance de la invención. Muchos isómeros geométricos de enlaces dobles C=C, enlaces dobles C=N, sistemas de anillos y similares también pueden estar presentes en los compuestos, y todos esos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans (o E y Z) de los compuestos de la presente invención se describen y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Las formas ópticamente activas se pueden preparar mediante la resolución de formas racémicas o mediante síntesis de materiales de inicio ópticamente activos. Todos los procesos que se usan para preparar los compuestos de la presente invención y los intermediarios allí elaborados se consideran parte de la presente invención. Cuando se preparan productos enantioméricos o diastereoméricos, se pueden separar mediante métodos convencionales, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccional. En función de las condiciones del proceso, los productos finales de la presente invención se obtienen en forma libre (neutra) o salina. Tanto la forma libre como las sales de estos productos finales se encuentran dentro del alcance de la invención. Si se desea, una forma de un compuesto puede convertirse en otra forma. Un ácido o una base libre se puede convertir en una sal; una sal se puede convertir en el compuesto libre o en otra sal; una mezcla de compuestos isoméricos de la presente invención se puede separar en los isómeros individuales. Los compuestos de la presente invención, las formas libres y sus sales pueden existir en múltiples formas tautoméricas, en donde los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas, y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se redisponen en consecuencia. Cabe destacar que todas las formas tautoméricas, en caso de que existan, están incluidas en la invención.

El término "estereoisómero" se refiere a isómeros cuya constitución es idéntica, pero que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio. Los enantiómeros y diastereómeros son ejemplos de estereoisómeros. El término “enantiómero” se refiere a un par de especies moleculares que son imágenes especulares de ellas mismas y no pueden superponerse. El término “diastereómero” se refiere a estereoisómeros que no son imágenes especulares. El término “racemato” o “mezcla racémica” se refiere a una composición compuesta por cantidades equimolares de dos especies enantioméricas, en donde la composición equimolar está desprovista de actividad óptica.

Los símbolos “R” y “S” representan la configuración de sustituyentes alrededor de un átomo de carbono quiral. Los descriptores isoméricos "R" y "S" se usan como se describe en la presente para indicar configuraciones atómicas con respecto a una molécula nuclear, y se pretende usarlos como se define en la literatura (IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996)).

El término “quiral” se refiere a la característica estructural de una molécula que hace que sea imposible su superposición sobre su imagen especular. El término “homoquiral” se refiere a un estado de pureza enantiomérica. El término “actividad óptica” se refiere al grado al cual una molécula homoquiral o una mezcla no racémica de moléculas quirales hace rotar un plano de luz polarizada.

Como se usan en la presente, los términos "alquilo" o "alquileno" incluyen grupos de hidrocarburo saturados alifáticos de cadena lineal o ramificada que tienen la cantidad especificada de átomos de carbono. Aunque “alquilo” indica un radical alifático saturado monovalente (tal como etilo), “alquileno” indica un radical alifático saturado bivalente (tal como etileno). Por ejemplo, "C1 a C10 alquilo" o "C1-10 alquilo" pretende incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5, C6, alquilo. "C1 a C10 alquileno" o "C1-10 alquileno" pretende incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, Cs, C9 y C10 alquilo.

Adicionalmente, por ejemplo, "C1 a C6 alquilo" o "C1-6 alquilo" indica alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono; y "C1 a C6 alquileno" o "C1-6 alquileno" indica alquileno que tiene 1 a 6 átomos de carbono; y "C1 a C4 alquilo" o "C1-4 alquilo" indica alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; y "C1 a C4 alquileno" o "C1-4 alquileno" indica alquileno que tiene 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquilo puede ser no sustituido o sustituido con al menos un hidrógeno que se reemplaza por otro grupo químico. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, entre otros, metilo (Me), etilo (Et), propilo

(por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo). Cuando se usan "C0 alquilo" o "C0 alquileno", pretenden indicar un enlace directo. Además, el término “alquilo”, en sí mismo o como parte de otro grupo, tal como alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo y haloalcoxi, puede ser un alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, o 1 a 6 átomos de carbono, o 1 a 10 átomos de carbono.

“Heteroalquilo” se refiere a un grupo alquilo donde uno o más átomos de carbono se han reemplazado por un heteroátomo, tal como, O, N o S. Por ejemplo, si el átomo de carbono del grupo alquilo que está unido a la molécula de origen se reemplaza por un heteroátomo (por ejemplo, O, N o S), los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un grupo alcoxi (por ejemplo, -OCH3, etc.), un alquilamino (por ejemplo, -NHCH3, -N(CH3)2, etc.) o un grupo tioalquilo (por ejemplo, -SCH3). Si un átomo de carbono no terminal del grupo alquilo que no está unido a la molécula de origen se reemplaza por un heteroátomo (por ejemplo, O, N o S) y los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un alquil éter (por ejemplo, -CH2CH2-O-CH3, etc.), un alquilaminoalquilo (por ejemplo, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, etc.), o un tiolalquil éter (por ejemplo, -CH2-S-CH3). Si un átomo de carbono terminal del grupo alquilo se reemplaza por un heteroátomo (por ejemplo, O, N o S), los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un grupo hidroxialquilo (por ejemplo, -CH2CH2-OH), un grupo aminoalquilo (por ejemplo, -CH2NH2), o un grupo alquil tiol (por ejemplo, -CH2CH2-SH). Un grupo heteroalquilo puede tener, por ejemplo,

1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono o 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo C1-C6 heteroalquilo significa un grupo heteroalquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono.

Los términos "alquenilo" o "alquenileno" incluyen cadenas de hidrocarburos de configuración lineal o ramificada que tienen la cantidad especificada de átomos de carbono y uno o más, preferentemente, uno o dos, enlaces dobles de carbono-carbono que pueden ocurrir en cualquier punto estable de la cadena. Por ejemplo, "C2 a C6 alquenilo" (o alquenileno) pretende incluir grupos C2, C3, C4, C5 y C6 alquenilo. Los ejemplos de alquenilo incluyen, entre otros, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo y 4-metil-3-pentenilo.

Los términos "alquinilo" o "alquinileno" incluyen cadenas de hidrocarburos de configuración lineal o ramificada que tienen uno o más, preferentemente, de uno a tres, enlaces triples de carbono-carbono que pueden ocurrir en cualquier punto estable de la cadena. Por ejemplo, "C2 a C6 alquinilo" o "C^2-6 alquinilo" (o alquinileno) incluye grupos C2, C3, C4,

C5 y C6 alquinilo; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.

Como se usa en la presente, “arilalquilo” (también conocido como aralquilo), “heteroarilalquilo” “carbociclilalquilo” o “heterociclilalquilo” se refiere a un radical alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, normalmente un terminal o átomo de carbono sp3, se reemplaza por un radical arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo, respectivamente. Los grupos arilalquilo típicos incluyen, entre otros, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1-ilo y similares. El grupo arilalquilo, heteroarilalquilo, carbociclilalquilo o heterociclilalquilo puede comprender de 4 a 20 átomos de carbono y 0 a 5 heteroátomos, por ejemplo, la porción alquilo puede contener de 1 a 6 átomos de carbono.

El término "bencilo”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo metilo en el que uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo fenilo, en donde dicho grupo fenilo puede sustituirse opcionalmente con 1 a 5 grupos, con preferencia de 1 a 3 grupos, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H y CO2CH3. “Bencilo” también puede estar representado por la fórmula “Bn”.

Los términos "alcoxi" o "alquiloxi" se refieren a un grupo -O-alquilo. "C1 a C6 alcoxi" o "C1-6 alcoxi" (o alquiloxi) pretende incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5 y C6 alcoxi. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, entre otros, metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi) y t-butoxi. De manera similar, "alquiltio" o "tioalcoxi" representan un grupo alquilo como se definió anteriormente con la cantidad de átomos de carbono unidos mediante un puente de azufre; por ejemplo, metilo-S- y etilo-S-.

Como se usa en la presente, el término “alcanoílo” o “alquilcarbonilo”, ya sea solo o como parte de otro grupo, se refiere a alquilo ligado a un grupo carbonilo. Por ejemplo, alquilcarbonilo se puede representar por alquilo-C(O)-. "C1 a C6 alquilcarbonilo" (o alquilcarbonilo) pretende incluir los grupos C1, C2, C3, C4, C5 y C6 alquilo-C(O)-.

El término “alquilsulfonilo” o “sulfonamida”, como se usa en la presente, ya sea solo o como parte de otro grupo, se refiere a alquilo o amino ligado a un grupo sulfonilo. Por ejemplo, el alquilsulfonilo puede estar representado por -S(O)2R', mientras que la sulfonamida puede estar representada por -S(O)2NRcRd R' es C1 a C6 alquilo; y Rc y Rd son iguales según se define a continuación para “amino”.

El término “carbamato” como se usa en la presente ya sea solo o como parte de otro grupo se refiere a oxígeno ligado a un grupo amido. Por ejemplo, carbamato puede estar representado por N(RcRd)-C(O)-O-, y Rc y Rd son iguales según se define a continuación para “amino”.

Como se usa en la presente, el término “amido”, ya sea solo o como parte de otro grupo, se refiere a amino ligado a un grupo carbonilo. Por ejemplo, amido se puede representar mediante N(RcRd)-C(O)-, y Rc y Rd son iguales según se define a continuación para “amino”.

El término “amino” se define como -NRc1Rc2, en donde Rc1 y Rc2 son independientemente H o C1-6 alquilo; o de manera alternativa, Rc1 y Rc2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, C1-6 alquilo, alcoxi y aminoalquilo. Cuando Rc1 o Rc2 (o ambos) es C1-6 alquilo, el grupo amino puede también denominarse alquilamino. Los ejemplos del grupo alquilamino incluyen, entre otros, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino y similares. En una forma de realización, amino es -NH2.

El término “aminoalquilo” se refiere a un grupo alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo amino. Por ejemplo, el aminoalquilo se puede representar mediante N(Rc1Rc2)-alquileno-. "C1 a C6” o “C1-6 aminoalquilo" (o aminoalquilo) pretende incluir los grupos C1, C2, C3, C4, C5 y C6 aminoalquilo.

Como se usa en la presente, el término “halógeno” o “halo”, ya sea solo o como parte de otro grupo, se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo, en donde se prefiere cloro o flúor.

"Haloalquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena lineal o ramificada que tienen la cantidad especificada de átomos de carbono, sustituidos con uno o más halógenos. “C1 a C6 haloalquilo" o "C1-6 haloalquilo" (o haloalquilo) pretende incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5 y C6 haloalquilo. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, entre otros, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Los ejemplos de haloalquilo también incluyen "fluoroalquilo", que incluye grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena lineal o ramificada que tienen la cantidad especificada de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más átomos de flúor. Como se usa en la presente, el término “polihaloalquilo” refiere a un grupo “alquilo” como se definió anteriormente que incluye de 2 a 9, con preferencia de 2 a 5, sustituyentes de halo, tales como F o Cl, con preferencia F, tales como polifluoroalquilo, por ejemplo, CF3CH2, CF3 o CF3CF2CH2.

Los términos "haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representan un grupo haloalquilo, como se definió anteriormente, con la cantidad indicada de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, "C1 a C6 haloalcoxi" o "C1-6 haloalcoxi" pretende incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5 y C6 haloalcoxi. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, entre otros, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y pentafluorotoxi. De manera similar, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representan un grupo haloalquilo, como se definió anteriormente, con la cantidad indicada de átomos de carbono unidos a través de un puente de azufre; por ejemplo, trifluorometilo-S- y pentafluoroetilo-S-. Como se usa en la presente, el término “polihaloalquiloxi” refiere a un grupo “alcoxi” o “alquiloxi” como se define más adelante que incluye de 2 a 9, con preferencia de 2 a 5, sustituyentes de halo, tales como F o Cl, con preferencia F, tales como polifluoroalcoxi, por ejemplo, CF3CH2O, CF3O o CF3CF2CH2O.

"Hidroxialquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena lineal o ramificada que tienen la cantidad especificada de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más hidroxilos (OH). “Ci a C6 hidroxialquilo" (o hidroxialquilo) pretende incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5 y C6 hidroxialquilo.

El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclizados, que incluyen sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos o policíclicos. "C3 a C8 cicloalquilo" o "C3-8 cicloalquilo" pretende incluir grupos C3, C4, C5, C6, C7 y C8 cicloalquilo, que incluyen anillos monocíclicos, bicíclicos, y policíclicos. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y norbornilo. Los grupos cicloalquilo ramificados, tales como 1-metilciclopropilo y 2-metilciclopropilo y grupos cicloalquilo espiro y en puente, se incluyen en la definición de "cicloalquilo".

El término "cicloheteroalquilo" se refiere a grupos heteroalquilo ciclizados, que incluyen sistemas de anillos mono-, bio policíclicos. "C3 a C7 cicloheteroalquilo" o "C3-7 cicloheteroalquilo" pretende incluir grupos C3, C4, cicloheteroalquilo. Los grupos cicloheteroalquilo de ejemplo incluyen, entre otros, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo. Los grupos cicloheteroalquilo ramificados, tales como piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo, piridinilmetilo, piridizilmetilo, pirimidilmetilo y pirazinilmetilo, se incluyen en la definición de "cicloheteroalquilo".

Como se usan en la presente, "carbociclo", "carbociclilo" o "residuo carbocíclico" incluyen cualquier anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico estable de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, o cualquier anillo de hidrocarburo bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 miembros; y cualquiera de ellos puede ser saturado, parcialmente insaturado, insaturado o aromático. Los ejemplos de carbociclos incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralin). Como se muestra anteriormente, los anillos en puente también se incluyen en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2]biciclooctano). A menos que se especifique lo contrario, los carbociclos preferidos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo e indanilo. Cuando se usa el término “carbociclilo”, este incluye “arilo”. Un anillo con puente se produce cuando uno o más átomos de carbono se unen a dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Cabe destacar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico.

Cuando un anillo está en puente, los sustituyentes enumerados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.

Además, el término “carbociclilo”, que incluye “cicloalquilo” y “cicloalquenilo”, como se usa en la presente, ya sea solo

0 como parte de otro grupo, incluye grupos hidrocarburo cíclicos saturados o parcialmente insaturados (que contienen

1 o 2 enlaces dobles) que contienen de 1 a 3 anillos, que incluyen alquilo monocíclico, alquilo bicíclico y alquilo tricíclico, que contienen un total de 3 a 20 carbonos que forman anillos, con preferencia 3 a 10 carbonos o 3 a 6 carbonos, que forman el anillo y que pueden fusionarse con 1 o 2 anillos aromáticos como se describe para el arilo, que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo y ciclododecilo, ciclohexenilo,

cualquiera de esos grupos puede ser opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes, tales como halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio, y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo.

Como se usan en la presente, las expresiones "carbociclilo bicíclico" o "grupo carbocíclico bicíclico" significan un sistema de anillos carbocíclicos estables de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos fusionados y consiste en átomos de carbono. De los dos anillos fusionados, un anillo es un anillo de benzo fusionado a un segundo anillo; y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5 o 6 miembros, que es saturado, parcialmente insaturado o insaturado. El grupo carbocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier átomo de carbono, lo que da como resultado una estructura estable. El grupo carbocíclico bicíclico descrito en la presente se puede sustituir en cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Los ejemplos de grupo carbocíclico bicíclico son, entre otros, naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo e indanilo.

Como se usa en la presente, el término "arilo", ya sea solo o como parte de otro grupo, se refiere a hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policíclicos (que incluyen bicíclico y tricíclico) que incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo y fenantranilo. Las porciones arilo se conocen y se describen, por ejemplo, en Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13.a edición, J. Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1997). En una forma de realización, el término “arilo” indica grupos aromáticos bicíclicos y monocíclicos que contienen 6 a 10 átomos de carbono en la porción del anillo (tal como fenilo o naftilo que incluyen 1-naftilo y 2-naftilo). Por ejemplo, "C6 o C10 arilo" o "C6-10 arilo” se refiere a fenilo y naftilo. A menos que se especifique lo contrario, "arilo", "C6 o C10 arilo", "C6-10 arilo" o "residuo aromático” puede ser sustituido o no sustituido con 1 a 5 grupos, con preferencia 1 a 3 grupos, seleccionados de -OH, -OCH3, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -NO2, -NH2, -N(CH3)H, -N(CH3)2, -CF3, -OCF3, -C(O)CH3, -SCH3, -S(O)CH3, -S(O )2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CO2H, y -CO2CH3.

El término "bencilo”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo metilo en el que uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo fenilo, en donde dicho grupo fenilo puede sustituirse opcionalmente con 1 a 5 grupos, con preferencia de 1 a 3 grupos, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H y CO2CH3.

Como se usan en la presente, los términos "heterociclo", "heterociclilo" o “grupo heterocíclico” significan un anillo estable monocíclico de 3-, 4-, 5-, 6- o 7 miembros o policíclico de 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- o 14 miembros (que incluye bicíclicos y tricíclicos) heterocíclico que es saturado, o parcialmente insaturado, y que contiene átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; y que incluye cualquier grupo policíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos mencionados anteriormente se fusiona con un anillo carbocíclico o arilo (por ejemplo, benceno). Es decir, el término "heterociclo", "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" incluye sistemas de anillos no aromáticos, tales como heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente (es decir, N ^O y s(O)p), en donde p es 0, 1 y 2). El átomo de nitrógeno puede ser sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en donde R es H u otro sustituyente, si se define). El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono, lo que da como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en la presente se pueden sustituir en un átomo de carbono o de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Opcionalmente, se puede cuaternizar un nitrógeno en el heterociclo. Se prefiere que cuando la cantidad total de átomos S y O en el heterociclo exceda 1, estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que la cantidad total de átomos S y O en el heterociclo no sea mayor de 1. Los ejemplos de heterociclilo incluyen, entre otros, azetidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, piperonilo, piranilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, morfolinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano.

Como se usan en la presente, las expresiones “heterociclo bicíclico” o “grupo heterocíclico bicíclico” significan un sistema de anillos heterocíclicos estable de 9 o 10 miembros, que contiene dos anillos fusionados y consiste en átomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S. De los dos anillos fusionados, un anillo es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende un anillo de heteroarilo de 5 miembros, un anillo de heteroarilo de 6 miembros o un anillo de benzo, cada uno fusionado a un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros que es saturado, parcialmente insaturado o insaturado, y comprende un heterociclo de 5 miembros, un heterociclo de 6 miembros o un carbociclo (siempre que el primer anillo no sea benzo cuando el segundo anillo es un carbociclo).

El grupo heterocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier átomo de carbono, lo que da como resultado una estructura estable. El grupo heterocíclico bicíclico descrito en la presente puede ser sustituido en un átomo de carbono o nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que cuando la cantidad total de átomos S y O en el heterociclo exceda 1, estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que la cantidad total de átomos S y O en el heterociclo no sea mayor de 1. Los ejemplos de un grupo heterocíclico bicíclico son, entre otros,

1.2.3.4- tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,

5,6,7,8-tetrahidro-quinolinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, cromanilo,

1.2.3.4- tetrahidro-quinoxalinilo y 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo.

Los anillos en puente también se incluyen en la definición de heterociclo. Un anillo en puente se produce cuando uno 0 más átomos (es decir, C, O, N o S) se unen a dos átomos de carbono o de nitrógeno no adyacentes. Los ejemplos de anillos en puente incluyen, entre otros, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo carbono-nitrógeno. Cabe destacar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está en puente, los sustituyentes enumerados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.

Como se usa en la presente, el término "heteroarilo" significa hidrocarburos aromáticos monocíclicos y policíclicos (que incluyen bicíclico y tricíclico) estables que incluyen al menos un miembro de anillo de heteroátomo, tal como azufre, oxígeno, o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen, entre otros, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirroilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo y benzodioxano. Los grupos heteroarilo son sustituidos o no sustituidos. El átomo de nitrógeno es sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en donde R es H u otro sustituyente, si se define). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente (es decir, N^-O y S(O)p), en donde p es 0, 1 y 2).

Los ejemplos de heteroarilo también incluyen, entre otros, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, imidazolopiridinilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilendioxifenilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatianilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tiazolopiridinilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo.

Los ejemplos de heteroarilo de 5 a 10 miembros incluyen, entre otros, piridinilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, 1 H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benztetrazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, bencisotiazolilo, isatinoilo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo y pirazolopiridinilo. Los ejemplos de heteroarilo de 5 a 6 miembros incluyen, entre otros, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo. En algunas formas de realización, el heteroarilo se selecciona de benztiazolilo, imidazolpiridinilo, pirrolopiridinilo, quinolinilo e indolilo.

A menos que se indique lo contrario, "carbociclilo" o "heterociclilo" incluye de uno a tres anillos adicionales fusionados al anillo carbocíclico o al anillo heterocíclico (tales como anillos de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo), por ejemplo,

y puede sustituirse opcionalmente a través de átomos de carbono o nitrógeno (según corresponda) con 1,2 o 3 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquil-alquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, arilalquenilo, aminocarbonilarilo, ariltio, arilsulfinilo, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, nitro, ciano, tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfoniloamino y arilsulfonaminocarbonilo y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo establecidos en la presente.

Cuando cualquiera de los términos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se utilizan como parte de otro grupo, la cantidad de átomos de carbono y miembros del anillo son los mismos que los definidos en los términos en sí mismos. Por ejemplo, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, haloalcoxi, alcoxialcoxi, haloalquilamino, alcoxialquilamino, haloalcoxialquilamino, alquiltio y similares, cada uno independientemente, contienen la cantidad de átomos de carbono que son los mismos que los definidos mediante el término “alquilo”, tal como 1 a 4 átomos de carbono, 1 a 6 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, etc. De manera similar, cicloalcoxi, heterocicliloxi, cicloalquilamino, heterociclilamino, aralquilamino, arilamino, ariloxi, aralquiloxi, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi y similares, cada uno independientemente, contienen miembros del anillo que son los mismos que los definidos mediante los términos “cicloalquilo”, “heterociclilo”, “arilo” y “heteroarilo”, tales como 3 a 6 miembros, 4 a 7 miembros, 6 a 10 miembros, 5 a 10 miembros, 5 o 6 miembros, etc.

De acuerdo con una convención usada en el estado de la técnica, un enlace que apunta a una línea en negrita, tal como

las que se usan en las fórmulas estructurales en la presente, representa el enlace que es el punto de unión de la porción o el sustituyente con el núcleo o la estructura principal.

De acuerdo con una convención usada en el estado de la técnica, un enlace ondulado u ondulante en una fórmula estructural, tal como

se utiliza para representar un centro estereogénico del átomo de carbono al cual X', Y', y Z' se unen y pretenden representar ambos enantiómeros en una sola figura. Es decir, una fórmula estructural con dicho enlace ondulante indica cada uno de los enantiómeros individualmente, tal como

o

así como una mezcla racémica de estos. Cuando un enlace ondulado u ondulante se une a una porción de enlace doble (tal como C=C o C=N), incluye isómeros geométricos cis- o trans-(o E- y Z-) o una mezcla de estos.

Se entiende en la presente que si una porción heterocíclica o carbocíclica se puede fijar, o unir de otra manera, a un sustrato designado a través de átomos del anillo diferentes sin indicar un punto de unión específico, entonces se pretenden todos los puntos posibles, ya sea a través de un átomo de carbono o, por ejemplo, un átomo de nitrógeno trivalente. Por ejemplo, el término “piridilo” significa 2-, 3- o 4-piridilo, el término “tienilo” significa 2- o 3-tienilo, etcétera. Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente atraviesa un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente se puede unir a cualquier átomo en el anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo en el cual el sustituyente se une al resto del compuesto de una fórmula determinada, dicho sustituyente se puede unir a través de cualquier átomo en ese sustituyente. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables solo se permiten si las combinaciones producen compuestos estables.

Una persona del oficio de nivel medio reconocerá que los sustituyentes y otras porciones de los compuestos de la presente invención deben seleccionarse para proporcionar un compuesto que es lo suficientemente estable para proporcionar un compuesto farmacéuticamente útil que puede formularse en una composición farmacéutica aceptablemente estable. Los compuestos de la presente invención que tienen dicha estabilidad se contemplan dentro del alcance de la presente invención.

El término "contraión" se usa para representar una especie de carga negativa, tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato. El término “ ión de metal” se refiere a iones de metal alcalino, tales como sodio, potasio o litio, e iones de metal alcalinotérreo, tales como magnesio y calcio, así como zinc y aluminio.

Como se indica en la presente, el término "sustituido" significa que al menos un átomo de hidrógeno (unido al átomo de carbono o heteroátomo) se reemplaza por un grupo que no es hidrógeno, siempre que se mantengan las valencias normales y que la sustitución de como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es oxo (es decir, =O), se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes oxo no están presentes en las porciones aromáticas.

Cuando un sistema de anillos (por ejemplo, carbocíclico o heterocíclico) se sustituye con un grupo carbonilo o un enlace doble, significa que el grupo carbonilo o el enlace doble es parte (es decir, está dentro) del anillo. Los enlaces dobles del anillo, como se usan en la presente, son enlaces dobles que se forman entre dos átomos del anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N o N=N). El término “sustituido” en referencia a alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, carbociclilo y heterociclilo, significa alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, carbociclilo y heterociclilo, respectivamente, en el que uno o más átomos de nitrógeno, que se unen a cualquier carbono o heteroátomo, cada uno se reemplaza independientemente por uno o más sustituyentes que no son hidrógeno.

Cuando existen átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en compuestos de la presente invención, estos se pueden convertir en N-óxidos mediante el tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, mCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para obtener otros compuestos de la presente invención. Por ello, se considera que los átomos de nitrógeno indicados y reivindicados incluyen el nitrógeno indicado y su derivado de N-óxido (N^O ).

Cuando cualquier variable ocurre más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición, en cada caso, es independiente de su definición en cada uno de los otros casos. De este modo, por ejemplo, si un grupo se muestra como sustituyente con grupos 0, 1,2 o 3 R, dicho grupo puede ser no sustituido con el grupo 0 R, o puede ser sustituido con hasta tres grupos R, y en cada caso, R se selecciona independientemente de la definición de R.

Además, las combinaciones de sustituyentes y/o variables solo se permiten solo si las combinaciones producen compuestos estables.

Como se usa en la presente, el término “tautómero” se refiere a cada uno de dos o más isómeros de un compuesto que existe en conjunto en equilibrio, y que se intercambia fácilmente mediante la migración de un átomo o grupo dentro de la molécula Por ejemplo, una persona del oficio de nivel medio comprendería fácilmente que existe un 1,2,3-triazol en dos formas tautoméricas como se definió anteriormente:

1 ^{H -} 1,2,3-triazol 2AV-1,2,3-triazol

Por ello, la invención pretende abarcar todos los tautómeros posibles, incluso cuando una estructura representa solo uno de ellos.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del criterio médico sensato, son adecuados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin provocar excesiva toxicidad, irritación, reacción alérgica ni otros problemas o complicaciones proporcionales con una relación riesgo/beneficio razonable.

Los compuestos de la presente invención pueden estar presentes como sales, que también están dentro del alcance de la presente invención. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables. Como se usa en la presente, la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos, en donde el compuesto de origen se modifica obteniendo ácidos o sales básicas de aquel. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar del compuesto de origen que contiene una porción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. En general, las sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas básicas o ácidas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o del ácido adecuados en agua, en un solvente orgánico o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren medios no acuosos, como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se pueden hallar listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.a edición, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990).

Si los compuestos de la presente invención tienen, por ejemplo, al menos un centro básico, pueden formar sales de adición ácida. Estas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos fuertes, tales como ácidos minerales, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o un ácido hidrohálico, con ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácidos alcancarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, ácido acético, que son no sustituidos o sustituidos con, por ejemplo, halógeno como ácido cloroacético, tales como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo, ácidos oxálicos, malónicos, succínicos, maleicos, fumáricos, Itálicos o tereftálicos, tales como ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo, ácidos ascórbicos, glicólicos, lácticos, málicos, tartáricos o cítricos, tales como aminoácidos, (por ejemplo, ácido aspártico o glutámico o lisina o arginina), o ácido benzoico, o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como (C1-C4) alquilo o ácidos arilsulfónicos que son no sustituidos o sustituidos, por ejemplo, mediante halógeno, por ejemplo, ácido metil- o p-toluen-sulfónico. Las sales de adición ácida correspondientes también pueden formarse al tener, si se desea, un centro básico adicionalmente presente. Los compuestos de la presente invención que tienen al menos un grupo ácido (por ejemplo, COOH) pueden también formar sales con bases. Las sales adecuadas con bases son, por ejemplo, sales de metal, tales como sales de metal alcalino o metal alcalinotérreo, por ejemplo, sales de sodio, potasio o magnesio, o sales con amoníaco o una amina orgánica, tales como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono, di o tri alquilamina inferior, por ejemplo, etilo, ter-butilo, dietilo, diisopropilo, trietilo, tributilo o dimetil-propilamina o una mono, di o trihidroxi alquilamina inferior, por ejemplo, mono, di o trietanolamina. Además, se pueden formar sales internas correspondientes. También se incluyen las sales que no son adecuadas para usos farmacéuticos pero que pueden emplearse, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de compuestos libres de la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables.

Las sales preferidas de los compuestos de la Fórmula (I) que contienen un grupo básico incluyen monoclorhidrato, hidrogenosulfato, metansulfonato, fosfato, nitrato o acetato.

Las sales preferidas de los compuestos de la Fórmula (I) que contienen un grupo ácido incluyen sales de sodio, potasio y magnesio, y aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.

Se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de átomos que ocurren en estos compuestos. Los isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferentes números másicos. A fin de brindar ejemplos generales y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. El deuterio tiene un protón y un neutrón en su núcleo y tiene el doble de masa del hidrógeno común. El deuterio puede representarse mediante símbolos, tales como "2H" o "D". El término “deuterado” en la presente, en sí mismo o utilizado para modificar un compuesto o grupo, se refiere a un reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno, que se unen al carbono por un átomo de deuterio. Los isotopos de carbono incluyen 13C y 14C.

Por lo general, los compuestos de la invención etiquetados de manera isotópica se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por las personas del oficio de nivel medio o mediante procesos análogos a los que se describen en la presente, usando un reactivo adecuado etiquetado de manera isotópica en lugar de un reactivo no etiquetado. Dichos compuestos tienen una variedad de usos potenciales, por ejemplo, como estándares y reactivos para determinar la capacidad de un potencial compuesto farmacéutico para fijarse a proteínas o receptores, o para compuestos de formación de imágenes de la presente invención unidos a receptores biológicos in vivo o in vitro.

Un "compuesto estable" o una "estructura estable" indican un compuesto que es suficientemente potente para sobrevivir al aislamiento en grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos de la presente invención no contengan un grupo N-halo, S(O)2H o S(O)H.

El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas de solvente, ya sean orgánicas o inorgánicas. Esta asociación física incluye la fijación al hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislarse, por ejemplo, cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. Las moléculas de solvente en el solvato pueden estar presentes con una distribución regular y/o desordenada. El solvato puede comprender ya sea una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de las moléculas de solvente. El "solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como solvatos que se pueden aislar. Los solvatos de ejemplo incluyen, entre otros, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. En general, los métodos de solvatación son conocidos en el estado de la técnica.

ABREVIATURAS

Las abreviaturas que se utilizan en la presente se definen de la siguiente manera: “1 x” para una vez, “2 x” para dos veces, “3 x” para tres veces, "°C" para grados Celsius, “eq.” para equivalente o equivalentes, “g” para gramo o gramos, “mg” para miligramo o miligramos, “l” para litro o litros, “ml” para mililitro o mililitros, “pl” para microlitro o microlitros, “N” para normal, “M” para molar, “mmol” para milimol o milimoles, “min” para minuto o minutos, “h” para hora u horas, “rt” para temperatura ambiente, “RT” para tiempo de retención, “RBF” para matraz de fondo redondo, “atm” para atmósfera, “psi” para libras por pulgada cuadrada, “conc.” para concentrado, “RCM” para metátesis con cierre de anillo, "sat" para saturado, “SFC” para cromatografía de fluido supercrítico, "MW" para peso molecular, "mp" para punto de fusión, "ee" para exceso enantiomérico, “MS” o "Esp. de masa" para espectroscopía de masa, “ESI” para espectrometría de masa por ionización de electrospray, “HR” para alta resolución, “HRMS” para espectrometría de masa de alta resolución, “LCMS” para cromatografía de líquidos/espectrometría de masa, “HPLC” para cromatografía de líquidos de alta presión, “RP HPLC” para HPLC de fase inversa, “TLC” o “tlc” para cromatografía de capa delgada, “RMN” para espectroscopía de resonancia magnética nuclear, "nOe" para espectroscopía de efecto nuclear Overhauser, “1H” para protón, “ó” para delta, “s” para singulete, “d” para doblete, “t” para triplete, “q” para cuarteto, “m” para multiplete, “br” para amplio, “Hz” para hertz, y "^a ", "^P ", “^y ”, "R", "S", "E" y "Z" son designaciones estereoquímicas conocidas por las personas del oficio de nivel medio.

Me metilo

Et etilo

Pr propilo

i-Pr isopropilo

Bu butilo

i-Bu isobutilo

t-Bu ter-butilo

Ph fenilo

Bn bencilo

Boc o BOC ter-butiloxicarbonilo

Boc2O dicarbonato de di-ter-butilo

AcOH o HOAc ácido acético

AlCla tricloruro de aluminio

AIBN Azobis-isobutironitrilo

BBra tribromuro de boro

BCla tricloruro de boro

BEMP 2-ter-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetiloperhidro-1,3,2-diazafosforina reactivo BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio Reactivo de Burgess 1-metoxi-N-trietilamoniosulfonil-metanimidato

CBz carbobenciloxi

DCM o CH2Cl2 diclorometano

CHsCN o ACN acetonitrilo

CDCls deutero-cloroformo

CHCl3 cloroformo

mCPBA o m-CPBA ácido meta-cloroperbenzoico

Cs2CO3 carbonato de cesio

Cu(OAc)2 acetato de cobre (II)

Cy2NMe N-ciclohexil-N-metilciclohexanamina

DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno

DAST trifluoruro de (dietilamino)azufre

DCE 1.2- dicloroetano

DEA dietilamina

Dess-Martin 1,1,1 -tris(acetiloxi)-1, 1 -dihidro-1,2-benziodoxol-3-(1 H)-ona

DIC o DIPCDI diisopropilcarbodiimida

DIEA, DIPEA o base de Hunig diisopropiletilamina

DMA dimetil acetamida

DMAP 4-dimetilaminopiridina

DME 1.2- dimetoxietano

DMF dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

cADN ADN complementario

Dppp (R)-(+)-1,2-bis(difenilfosfino)propano

DuPhos (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benceno

EDC N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida

EDCI clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida

EDTA ácido etilendiamintetraacético

(S,S)-EtDuPhosRh(I) trifluorometansulfonato de (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)bencen(1,5-ciclooctadien)rodio(I)

Et3N o TEA trietilamina

EtOAc acetato de etilo

Et2O dietiléter

EtOH etanol

GMF filtro de microfibra de vidrio

Grubbs II (1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dicloro de (fenilmetilen)(triciclohexilfosfin)rutenio

HCl ácido clorhídrico

HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazoM-N)-N,N,N',N'-tetrairietNouromo HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)piperaxin-1-etansulfónico

Hex hexano

HOBt o HOBT 1-hidroxibenzotriazol

H2O2 peróxido de hidrógeno

IBX ácido 2-iodoxibenzoico

H2SO4 ácido sulfúrico

reactivo de Jones CrO3 en solución acuosa de H2SO42 M

K2CO3 carbonato de potasio

K2HPO4 fosfato de potasio dibásico (hidrogenofosfato de potasio)

KOAc acetato de potasio

K3PO4 fosfato de potasio tribásico

LAH hidruro de litio y aluminio

LG grupo saliente

LiOH hidróxido de litio

MeOH metanol

MgSO4 sulfato de magnesio

MsOH o MSA ácido metilsulfónico/ácido metansulfónico

NaCl cloruro de sodio

NaH hidruro de sodio

NaHCO3 bicarbonato de sodio

Na2CO3 carbonato de sodio

NaOH hidróxido de sodio

Na2SO3 sulfito de sodio

Na2SO4 sulfato de sodio

NBS N-bromosuccinimida

NCS N-clorosuccinimida

NH3 amoníaco

NH4Cl cloruro de amonio

NH4OH hidróxido de amonio

NH4+HCO2- formiato de amonio

NMM N-metilmorfolina

NMP N-metil 2-pirrolidona

OTf triflato o trifluorometansulfonato

Pd2(dba)3 tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)

Pd(OAc)2 acetato de paladio(II)

Pd/C paladio sobre carbón

Pd(dppf)Cl2 [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II)

Ph3PCl2 dicloruro de trifenilfosfina

PG grupo protector

POCl3 oxicloruro de fósforo

PPTS p-toluensulfonato de piridinio

i-PrOH o IPA isopropanol

PS poliestireno

RT o rt temperatura ambiente

SEM-Cl cloruro de 2-(trimetisilil)etoximetilo

SiO2 óxido de sílice

SnCl2 cloruro de estaño (II)

TBAF floruro de tra-n-butilamonio

TBAI yoduro de tetra-n-butilamonio

TFA ácido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

THP tetrahidropirano

TMSCHN2 Trimetilsilildiazometano

TMSCH2N3 Trimetisililmetil azida

T3P ácido propanfosfónico anhidro

TRIS tris(hidroximetil) aminometano

pTsOH ácido p-toluensulfónico

IV. BIOLOGÍA

Los lisofosfolípidos son mediadores de lípidos bioactivos derivados de la membrana. Los lisofosfolípidos incluyen, entre otros, ácido lisofosfatídico (1-acil-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfato; LPA), 1-fosfato de esfingosina (S1P), lisofosfatidilcolina (LPC) y esfingosilfosforilcolina (SPC). Los lisofosfolípidos afectan las funciones celulares fundamentales que incluyen proliferación, diferenciación, supervivencia, migración, adhesión, invasión y morfogénesis celular. Estas funciones influyen sobre muchos procesos biológicos que incluyen neurogénesis, angiogénesis, cicatrización, inmunidad y carcinogénesis.

El LPA actúa a través de conjuntos de receptores acoplados a la proteína G específicos (GPCR) de forma autocrina y paracrina. La fijación de LPA a sus GPCR cognados (LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6) activa la vía de señalización intracelular para producir una variedad de respuestas biológicas.

Los lisofosfolípidos, tales como LPA, son especies lipídicas cuantitativamente menores en comparación con sus contrapartes fosfolipídicas principales (por ejemplo, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina y esfingomielina). El LPA tiene una función como una molécula efectora biológica, y tiene un diverso rango de acciones psicológicas tales como, entre otras, efectos en la presión sanguínea, activación de plaquetas y contracciones del músculo liso, y diversos efectos celulares, que incluyen crecimiento celular, redondeo celular, retracción de neuritas, y formación de fibras de estrés de actina y migración celular. Los efectos de LPA son principalmente mediados por el receptor.

La activación de los receptores de LPA (LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6) con LPA media un rango de cascadas de señalización corriente abajo. Estas incluyen, entre otros, activación de proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), inhibición/activación de adenilil ciclasa (AC), activación de la fosfolipasa C (PLC)/movilización de Ca2+, liberación de ácido araquidónico, activación de Akt/PKB y activación de las GTPasas pequeñas, Rho, ROCK, Rac y Ras. Otras vías afectadas por la activación del receptor de LPA incluyen, entre otros, monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), ciclo de división celular 42/proteína de fijación a GTP (Cdc42), protooncogén de la proteína serina/treoninaquinasa Raf (c-RAF), protooncogén de la proteína tirosina-quinasa Src (c-src), quinasa regulada por señal extracelular (ERK), quinasa de adhesión focal (FAK), factor de intercambio de nucleótido de guanina (GEF), glucógeno sintasa quinasa 3b (GSK3b), quinasa c-jun amino-terminal (JNK), MEK, miosina de cadena liviana II (MLC II), factor nuclear kB (NF-kB), activación del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), proteína quinasa A (PKA), proteína quinasa C (PKC), sustrato 1 de la toxina botulínica C3 relacionado con Ras (RAC1). La vía real y el criterio de valoración realizado son dependientes en un rango de variables que incluyen el uso del receptor, tipo de célula, el nivel de expresión de un receptor o una proteína de señalización, y la concentración de LPA. Casi todas las células, tejidos y órganos de mamíferos coexpresan varios subtipos de receptores de LPA, lo que indica que los receptores de LPA señalizan de forma cooperativa. LPA¹ , LPA² , y LPA³ comparten similitud de secuencia de aminoácidos alta.

El LPA se produce de plaquetas activadas, adipocitos activados, células neuronales y otros tipos de células. El LPA en suero se produce mediante múltiples vías enzimáticas que implican monoacilglicerol quinasa, fosfolipasa A ¹ , fosfolipasa de secreción A² y lisofosfolipasa D (lisoPLD), que incluye autotaxina. Varias enzimas están involucradas en la degradación de LPA: lisofosfolipasa, fosfatasa de lípidos fosfato y LPA aciltransferasa, tal como endofilina. Se estima que las concentraciones de LPA en seres humanos son 1-5 pM. El LPA en suero se une a albúmina, a lipoproteínas de baja densidad o a otras proteínas, que posiblemente protegen al LPA de la degradación rápida. Las especies moleculares de LPA con diferentes longitudes y saturación de la cadena de acilo son naturales, e incluyen 1 -palmitoil (16:0), 1 -palmitoleoil (16:1), 1-estearoil (18:0), 1-oleoil (18:1), 1 -linoleoil (18:2) y 1-araquidonil (20:4) LPA. El alquil LPA cuantitativamente menor tiene actividades biológicas similares a acil LPA, y especies de ^l P^a distintas activan subtipos de receptores de LPA con eficacias distintas.

RECEPTORES DE LPA

El LPA¹ (denominado anteriormente VZG-1/EDG-2/mrec1.3) se acopla a tres tipos de proteínas G, Gi/o, Gq y G^{12 / 13}. Mediante la activación de estas proteínas G, el LPA induce un rango de respuestas celulares a través de LPA¹ que incluyen, entre otras: proliferación celular, activación del elemento de respuesta al suero (SRE), activación de proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), inhibición de adenilil ciclasa (AC), activación de fosfolipasa C (PLC), movilización de Ca2+, activación de Akt y activación de Rho.

Se observa una amplia expresión de LPA¹ en ratones adultos, con clara presencia en testículos, cerebro, corazón, pulmón, intestino delgado, estómago, bazo, timo y músculo esquelético. De manera similar, los tejidos humanos también expresan LPA¹ ; está presente en el cerebro, el corazón, los pulmones, la placenta, el colon, el intestino delgado, la próstata, los testículos, los ovarios, el páncreas, el bazo, los riñones, el músculo esquelético y el timo.

El LPA² (EDG-4) también se acopla a tres tipos de proteínas G, Gi/o, Gq y G^{12 /13}, para mediar la señalización celular inducida por LPA. La expresión de LPA² se observa en los testículos, los riñones, los pulmones, el timo, el bazo y el estómago en ratones adultos, y en los testículos, el páncreas, la próstata, el timo, el bazo y los leucocitos de sangre periférica en seres humanos. La expresión de LPA2 se regula de manera ascendente en distintas líneas de células cancerosas, y se observaron varias variantes transcripcionales de LPA² humano con mutaciones en la región no traducida 3'. Las eliminaciones dirigidas de LPA² en ratones no mostraron ninguna anormalidad fenotípica evidente, pero demostraron una pérdida significativa de la señalización de LPA normal (por ejemplo, activación de PLC, movilización de Ca2+ y formación de fibras de estrés) en cultivos primarios de fibroblastos embrionarios de ratón (MEF). La creación de ratones doble nulos lpa1 (-/-) lpa2 (-/-) ha revelado que muchas respuestas inducidas por LPA, que incluyen proliferación celular, inhibición de AC, activación de PLC, movilización de Ca2+, activación de JNK y Akt, y formación de fibras de estrés, están ausentes o se reducen sustancialmente en MEF doble nulos. Todas estas respuestas, con excepción de la inhibición de AC (la inhibición de AC se elimina prácticamente en MEF con LPA¹ (-/-)), son sólo parcialmente afectadas en MEF con LPA¹ (-/-) o LPA² (-/-). El LPA² contribuye a las respuestas de señalización mediadas por LPA normales en al menos algunos tipos de células (Choi et al, Biochemica et Biophysica Acta 2008, 1781, p531-539).

El LPA³ (EDG-7) es distinto de LPA¹ y LPA² por su capacidad para acoplarse a Gi/o y Gq pero no a G^{12 /13}, y tiene una respuesta mucho menor a especies de LPA con cadenas de acilo saturadas. El LPA³ puede mediar la señalización inducida por LPA pleiotrópica que incluye activación de PLC, movilización de Ca2+, inhibición/activación de AC y activación de MAPK. La sobrexpresión de LPA³ en células de neuroblastoma produce elongación de neuritas, mientras que la sobrexpresión de LPA¹ o LPA² genera retracción de neuritas y redondeo celular cuando se estimula con LPA. La expresión de LPA³ se observa en testículos, riñón, pulmón, intestino delgado, corazón, timo y cerebro de ratones adultos. En seres humanos, se encuentra en el corazón, el páncreas, la próstata, los testículos, los pulmones, los ovarios y el cerebro (corteza frontal, hipocampo y núcleo amigdalino).

El LPA⁴ (p2yg/GPR23) es de secuencia divergente en comparación con LPA¹ , LPA² y LPA³ con similitud más cercana con el receptor del factor de activación de plaquetas (PAF). El LPA⁴ media la movilización de Ca2+ inducida por LPA y la acumulación de cAMP, y el acoplamiento funcional a las proteína G, Gs, para la activación de AC, así como también el acoplamiento a otras proteínas G. El gen LPA⁴ se expresa en los ovarios, el páncreas, el timo, los riñones y el músculo esquelético.

El LPA⁵ (GPR92) es un miembro del grupo purino de GPCR y tiene similitud estructural más estrechamente relacionada a LPA⁴. El LPA⁵ se expresa en el corazón, la placenta, el bazo, el cerebro, los pulmones y el intestino en seres humanos. El LPA⁵ también muestra expresión muy alta en el compartimento de linfocitos CD8+ del tubo gastrointestinal.

El LPA6 (p2y5) es un miembro del grupo purino de GPCR y tiene similitud estructural más estrechamente relacionada a LPA⁴. El LPA6 es un receptor de LPA acoplado a las vías de señalización G12/13-Rho y se expresa en las vainas radiculares internas de folículos pilosos humanos.

Actividad biológica ilustrativa

Cicatrización

La cicatrización normal se produce a través de una secuencia altamente coordinada de eventos en la que células, factores solubles y componentes de matriz actúan juntos para cicatrizar la lesión. La respuesta de cicatrización se puede describir como que tiene lugar en cuatro etapas amplias superpuestas—hemostasia, inflamación, proliferación y reestructuración. Muchos factores de crecimiento y citocinas se liberan en un sitio de la herida para iniciar y perpetuar los procesos de cicatrización.

Ante la herida, los vasos sanguíneos dañados activan las plaquetas. Las plaquetas activadas tienen funciones fundamentales en los procesos de cicatrización posteriores mediante la liberación de mediadores bioactivos para inducir la proliferación celular, migración celular, coagulación de la sangre y angiogénesis. El LPA es uno de esos mediadores que se libera de las plaquetas activadas; esto induce la agregación plaquetaria junto con efectos mitógenos/migratorios en las células circundantes, tales como células endoteliales, células del músculo liso, fibroblastos y queratinocitos.

La aplicación tópica de LPA a heridas cutáneas en ratones promueve procesos de cicatrización (cierre de heridas y aumento de grosor neoepitelial) al aumentar la proliferación/migración celular sin afectar la inflamación secundaria.

La activación de fibroblastos dérmicos mediante factores de crecimiento y citocinas genera su posterior migración desde los bordes de la herida hacia la matriz provisional formada por el coágulo de fibrina, en donde los fibroblastos proliferan y comienzan a restaurar la dermis segregando y organizando la matriz extracelular (ECM) dérmica característica. El creciente número de fibroblastos dentro de la herida y la precipitación continua de ECM mejora la rigidez de la matriz mediante la aplicación de fuerzas de tracción pequeñas al tejido de granulación recién formado. El aumento del estrés mecánico, junto con el factor de crecimiento transformante p (TGFp), induce la expresión de aactina del músculo liso (a-SMA) y la posterior transformación de los fibroblastos en miofibroblastos. Los miofibroblastos facilitan la reestructuración del tejido granular mediante la contracción de miofibroblastos y a través de la producción de componentes de ECM.

El LPA regula muchas funciones importantes de los fibroblastos en la cicatrización, que incluyen la proliferación, migración, diferenciación y contracción. La proliferación de fibroblastos es necesaria en la cicatrización a fin de llenar una herida abierta. En contraste, la fibrosis se caracteriza por la proliferación y acumulación intensas de miofibroblastos que sintetizan de manera activa ECM y citocinas proinflamatorias. El LPA puede aumentar o suprimir la proliferación de tipos de células importantes en la cicatrización, tales como células epiteliales y endoteliales (EC), macrófagos, queratinocitos y fibroblastos. Una función de LPA¹ en la proliferación inducida por LPA fue proporcionada por la observación de que se atenuó la proliferación estimulada por LPA de fibroblastos aislados del receptor LPA¹ de ratones nulos (Mills et al, Nat Rev. Cancer 2003; 3: 582-591). El LPA induce cambios del citoesqueleto que son esenciales para la adhesión, migración, diferenciación y contracción de fibroblastos.

Fibrosis

La lesión tisular inicia una serie compleja de respuestas de cicatrización del huésped; si son exitosas, estas respuestas restauran la estructura y función tisulares normales. Si no lo son, estas respuestas pueden generar fibrosis tisular y pérdida de la función.

Para la mayoría de los órganos y tejidos, el desarrollo de fibrosis involucra una multitud de eventos y factores. Las moléculas involucradas en el desarrollo de la fibrosis incluyen proteínas y péptidos (citocinas profibróticas, quimiocinas, metaloproteinasas, etc.) y fosfolípidos. Los fosfolípidos involucrados en el desarrollo de la fibrosis incluyen factor de activación de plaquetas (PAF), fosfatidilcolina, fosfato de esfingosina-1 (S1P) y ácido lisofosfatídico (LPA).

Varias distrofias musculares se caracterizan por debilidad progresiva y atrofia muscular, y por fibrosis extensiva. Se demostró que el tratamiento con LPA de mioblastos cultivados indujo una expresión significativa del factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF). Posteriormente, el CTGF induce la expresión de colágeno, fibronectina e integrina, e induce la desdiferenciación de estos mioblastos. El tratamiento de una variedad de tipos de células con LPA genera la inducción reproducible y de nivel alto de CTGF (J.P. Pradere, et al., LPA¹ receptor activation promotes renal interstitial fibrosis, J. Am. Soc. Nephrol. 18 (2007) 3110-3118; N. Wiedmaier, et al., Int J Med Microbiol; 298(3-4):231-43, 2008). El CTGF es una citocina profibrótica, que señaliza corriente abajo y en paralelo con TGFp.

Se descubrió que la expresión de CTGF mediante células epiteliales gingivales, que están involucradas en el desarrollo de la fibromatosis gingival, se exacerba mediante tratamiento con LPA (A. Kantarci, et al., J. Pathol. 210 (2006) 59­ 66).

El LPA se asocia a la progresión de la fibrosis hepática. In vitro, el LPA induce la proliferación de células estrelladas y hepatocitos. Estas células activadas son el principal tipo de células responsables de la acumulación de ECM en el hígado. Además, los niveles de LPA en plasma aumentan durante la fibrosis hepática inducida por CCl4 en roedores, o en la fibrosis hepática inducida por el virus de la hepatitis C en seres humanos (N. Watanabe, et al., Plasma lysophosphatidic acid level and serum autotaxin activity are increased in liver injury in rats in relation to its severity, Life Sci. 81 (2007) 1009-1015; N.Watanabe, et al., J. Clin. Gastroenterol. 41 (2007) 616-623).

Se informó un aumento de las concentraciones de fosfolípidos en el fluido de lavado broncoalveolar en conejos y roedores inyectados con bleomicina (K. Kuroda, et al., Phospholipid concentration in lung lavage fluid as biomarker for pulmonary fibrosis, Inhal. Toxicol. 18 (2006) 389-393; K. Yasuda, et al., Lung 172 (1994) 91-102).

El LPA se asocia a enfermedad cardíaca y reestructuración miocárdica. Los niveles de LPA en suero aumentan después del infarto de miocardio en pacientes, y el LPA estimula la proliferación de fibroblastos cardíacos y la producción de colágeno en ratas (Chen et al. FEb S Lett. 21 de agosto de 2006; 580(19):4737-45).

Fibrosis pulmonar

En el pulmón, las respuestas de cicatrización anormales a lesiones contribuyen a la patogénesis de enfermedades pulmonares fibróticas. Las enfermedades pulmonares fibróticas, tales como fibrosis pulmonar idiopática (IPF), se asocian a morbilidad y mortalidad alta.

El LPA es un mediador importante de reclutamiento de fibroblastos en fibrosis pulmonar. El LPA y LPA¹ cumplen funciones patógenas clave en fibrosis pulmonar. La actividad quimioatrayente de fibroblastos cumple una función importante en los pulmones de pacientes con fibrosis pulmonar. Los efectos profibróticos de la estimulación del receptor LPA¹ se explican mediante filtración vascular mediada por el receptor LPA¹ y mayor reclutamiento de fibroblastos, en donde ambos son eventos profibróticos. La vía LPA-LPA¹ cumple una función en la mediación de la migración de fibroblastos y la filtración vascular en IPF. El resultado final es el proceso de cicatrización anormal que caracteriza esta afección fibrótica.

El receptor LPA¹ es el receptor de LPA que se expresa en niveles más altos en fibroblastos obtenidos de pacientes con IPF. Además, el BAL obtenido de pacientes con IPF indujo quimiotaxia de fibroblastos de pulmón fetal humano que se bloquearon mediante el antagonista dual de los receptores LPA¹ -LPA³ , Ki16425. En un modelo experimental de ratón de la lesión pulmonar inducida por bleomicina, se mostró que los niveles de LPA eran altos en muestras de lavado broncoalveolar en comparación con controles sin exposición. Los ratones knockout para LPA¹ se protegieron contra la fibrosis después de la exposición a bleomicina con acumulación de fibroblastos y filtración vascular reducidas. En sujetos humanos con IPF, se observaron niveles de LPA altos en muestras de lavado broncoalveolar en comparación con controles sanos. La actividad quimiotáctica de fibroblastos aumentada en estas muestras se inhibió mediante Ki16425, lo que indicó que la migración de fibroblastos está mediada por la vía de receptores LPA-LPA (Tager et al. Nature Medicine, 2008, 14, 45-54).

La vía LPA-LPA¹ es esencial en el reclutamiento de fibroblastos y la filtración vascular en fibrosis pulmonar.

La activación de TGF-p latente mediante la integrina avp6 cumple una función esencial en el desarrollo de la lesión pulmonar y fibrosis (Munger et al. Cell, vol. 96, 319-328, 1999). El LPA induce la activación de TGF-p mediada por avp6 en células epiteliales de pulmón humano (Xu et al. Am. J. Pathology, 2009, 174, 1264-1279). La activación de TGF-p mediada por avp6 inducida por LPA está mediada por el receptor LPA². La expresión del receptor LPA² aumenta en células epiteliales y células mesenquimatosas en áreas de fibrosis pulmonar de pacientes con iPf en comparación con tejidos pulmonares humanos normales. La vía LPA-LPA² contribuye a la activación de la vía TGF-p en fibrosis pulmonar. Los compuestos que inhiben LPA² pueden mostrar eficacia en el tratamiento de fibrosis pulmonar. Los compuestos que inhiben LPA¹ y LPA² pueden mostrar eficacia mejorada en el tratamiento de fibrosis pulmonar en comparación con los compuestos que inhiben sólo LPA¹ o LPA².

Se demostró que el antagonista de LPA¹ BMS-986020 redujo significativamente la tasa de disminución de la FVC (capacidad vital forzada) en un ensayo clínico de 26 semanas en pacientes con IPF (Palmer et al., Chest, 2018, 154, 1061-1069).

Fibrosis renal

El LPA y LPA¹ están involucradas en la etiología de la fibrosis renal. El LPA tiene efectos sobre la proliferación y la contracción de células mesangiales glomerulares y, por lo tanto, están implicadas en la glomerulonefritis proliferativa (C.N. Inoue, et al., Clin. Sci. (Colch.) 1999, 96, 431-436). En modelos animales de fibrosis renal [obstrucción ureteral unilateral (UUO)], se descubrió que receptores de LPA renales se expresan en condiciones basales con un orden de expresión de LPA2>LPA3=LPA1>>LPA4. Este modelo imita de manera acelerada el desarrollo de fibrosis renal que incluye la inflamación renal, la activación de fibroblastos y la acumulación de la matriz extracelular en el túbulointersticio. La UUO indujo significativamente la expresión del receptor de LPA¹. Esto se correspondió con la producción de LPA renal (aumento de 3,3 veces) en medio condicionado de explantes renales. Los riñones contralaterales no mostraron cambios significativos en la liberación de LPA y expresión de receptores de LPA. Esto muestra que se cumple una condición previa para una acción del LPA en la fibrosis: la producción de un ligando (LPA) y la inducción de uno de sus receptores (el receptor LPA¹ ) (J.P. Pradere et al., Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1781, 582-587).

En ratones en los que el receptor de LPA¹ se inactivó (LPA¹ (-/-) , el desarrollo de la fibrosis renal se atenuó significativamente. Los ratones con UUO tratados con el antagonista del receptor LPA, Ki16425, se asemejaron mucho al perfil de ratones con LPA¹ (-/-).

El LPA puede participar en la acumulación intraperitoneal de monocitos/macrófagos, y el LPA puede inducir la expresión de la citocina profibrótica, CTGF, en cultivos primarios de fibroblastos humanos (J.S. Koh, et al., J. Clin. Invest., 1998, 102, 716-727).

El tratamiento con LPA de una línea de células renales epiteliales de ratón, MCT, indujo un aumento rápido en la expresión de la citocina profibrótica, CTGF. El CTGF cumple una función esencial en la fibrosis tubulointersticial inducida por UUO (TIF), y está involucrado en la actividad profibrótica de TGFp. Esta inducción fue suprimida casi completamente mediante tratamiento conjunto con el antagonista del receptor de LPA, Ki16425. En un aspecto, la actividad profibrótica de LPA en el riñón es el resultado de una acción directa de LPA en células renales que involucra la inducción de CTGF.

Fibrosis hepática

El LPA está involucrado en enfermedad y fibrosis hepática. Los niveles de LPA en plasma y autotaxina en suero (enzima responsable de la producción de LPA) son elevados en pacientes con hepatitis y modelos de animal de lesión hepática en correlación con fibrosis aumentada. El LPA también regula la función celular hepática. Los receptores LPA¹ y LPA² se expresan en células estrelladas hepáticas de ratón, y el LPA estimula la migración de miofibroblastos hepáticos.

Fibrosis ocular

El LPA está involucrado en la cicatrización en el ojo. Los receptores LPA¹ y LPA³ se pueden detectar en las células epiteliales de la córnea, queratocitos y células endoteliales de conejo normales, y la expresión de LPA¹ y LPA³ aumenta en las células epiteliales de la córnea después de la lesión.

El LPA y sus homólogos están presentes en el humor acuoso y el fluido de la glándula lagrimal del ojo de conejo y estos niveles aumentan en un modelo de lesión de la córnea de conejo.

El LPA induce la formación de fibras de estrés de actina en células endoteliales y epiteliales de la córnea de conejo y promueve la contracción de fibroblastos de la córnea. El LPA también estimula la proliferación de células epiteliales pigmentadas de la retina de ser humano.

Fibrosis cardíaca

El LPA está involucrado en infarto de miocardio y fibrosis cardíaca. Los niveles de LPA en suero aumentan en pacientes después del infarto de miocardio (MI), y el LPA estimula la proliferación y la producción de colágeno (fibrosis) mediante fibroblastos cardíacos de rata. Los receptores LPA1 y LPA3 se expresan en niveles altos en tejido cardíaco humano.

Tratamiento de fibrosis

Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal de aquel farmacéuticamente aceptable, se puede usar en un método para tratar o prevenir fibrosis en un mamífero. Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal de aquel farmacéuticamente aceptable, se puede usar en un método para tratar la fibrosis de un órgano o tejido en un mamífero. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de aquel, se puede usar en un método para prevenir una afección fibrótica en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero que tiene riesgo de desarrollar una o más afecciones fibróticas una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de las Fórmula (I), o una sal de este farmacéuticamente aceptable. En un aspecto, el mamífero se expuso a una o más condiciones ambientales que se conoce que aumentan el riesgo de desarrollar fibrosis de un órgano o tejido. El mamífero puede haberse expuesto a una o más condiciones ambientales que se conoce que aumentan el riesgo de desarrollar fibrosis pulmonar, hepática o renal. El mamífero puede tener una predisposición genética a desarrollar fibrosis en un órgano o tejido. Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal de aquel farmacéuticamente aceptable, se puede administrar a un mamífero para prevenir o minimizar la cicatrización patológica después de la lesión. La lesión puede incluir cirugía.

Como se usan en la presente, las expresiones “fibrosis” o “trastorno fibrótico” se refieren a afecciones asociadas a la acumulación anormal de células y/o fibronectina y/o colágeno y/o mayor reclutamiento de fibroblastos e incluyen, entre otros, fibrosis de órganos o tejidos individuales tales como corazón, riñón, hígado, articulaciones, pulmón, tejido pleural, tejido peritoneal, piel, córnea, retina, aparato locomotor y tubo digestivo.

Las enfermedades, los trastornos o las afecciones de ejemplo que involucran fibrosis incluyen, entre otros: Enfermedades pulmonares asociadas a fibrosis, por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis pulmonar derivada de enfermedad inflamatoria sistémica, tal como artritis reumatoide, esclerodermia, lupus, alveolitis fibrosante criptogénica, fibrosis inducida por radiación, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), esclerodermia, asma crónica, silicosis, fibrosis pulmonar o pleural inducida por asbestos, lesión pulmonar aguda y síndrome de dificultad respiratoria aguda (que incluye inducida por neumonía bacteriana, inducida por trauma, inducida por neumonía viral, inducida por la ventilación mecánica, inducida por sepsis no pulmonar e inducida por aspiración); nefropatías crónicas asociadas a la lesión/fibrosis (fibrosis renal), por ejemplo, glomerulonefritis derivada de enfermedades inflamatorias sistémicas, tales como lupus y esclerodermia, diabetes, nefritis glomerular, glomeruloesclerosis focal y segmentaria, nefropatía por IgA, hipertensión, aloinjerto y síndrome de Alport; fibrosis intestinal, por ejemplo, esclerodermia y fibrosis intestinal inducida por radiación; fibrosis hepática, por ejemplo, cirrosis, fibrosis hepática alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), lesión del conducto biliar, cirrosis biliar primaria, fibrosis hepática inducida por infección o virus (por ejemplo, infección por HCV crónica), y hepatitis autoinmunitaria; fibrosis de cabeza y cuello, por ejemplo, inducida por radiación; cicatrización de la córnea, por ejemplo, LASIK (queratomileusis in situ asistida con láser), trasplante de córnea y trabeculectomía; cicatrización patológica hipertrófica y queloides, por ejemplo, inducidos por quemaduras o quirúrgicos; y otras enfermedades fibróticas, por ejemplo, sarcoidosis, esclerodermia, lesión/fibrosis medular, mielofibrosis, reestenosis vascular, ateroesclerosis, arteriesclerosis, granulomatosis de Wegener, enfermedad mixta del tejido conectivo y enfermedad de Peyronie.

Un mamífero que tiene una de las siguientes enfermedades, trastornos o afecciones de ejemplo no limitativas se puede beneficiar del tratamiento con un compuesto de la Fórmula (I), o una sal de aquel farmacéuticamente aceptable: ateroesclerosis, trombosis, enfermedad cardíaca, vasculitis, formación de cicatrices, reestenosis, flebitis, EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar, inflamación pulmonar, adherencias intestinales, fibrosis de la vejiga y cistitis, fibrosis de los conductos nasales, sinusitis, inflamación mediada por neutrófilos y fibrosis mediada por fibroblastos.

Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal de aquel farmacéuticamente aceptable, se puede administrar a un mamífero que tiene fibrosis en un órgano o tejido, o con una predisposición a desarrollar fibrosis en un órgano o tejido con uno o más agentes distintos usados para el tratamiento de fibrosis. El uno o más de los agentes pueden incluir corticoesteroides. El uno o más de los agentes incluyen inmunosupresores. El uno o más de los agentes pueden incluir antagonistas de linfocitos B. El uno o más de los agentes pueden incluir uteroglobina.

Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal de aquel farmacéuticamente aceptable, se puede usar en un método para tratar trastornos dermatológicos en un mamífero. Como se usa en la presente, la expresión “trastorno dermatológico” se refiere a un trastorno cutáneo. Estos trastornos dermatológicos incluyen, entre otros, trastornos proliferativos o inflamatorios de la piel, tales como dermatitis atópica, trastornos ampollosos, colagenosis, psoriasis, esclerodermia, lesiones psoriásicas, dermatitis, dermatitis por contacto, eccema, urticaria, rosácea, cicatrización, cicatrización patológica hipertrófica, queloides, enfermedad de Kawasaki, rosácea, síndrome de Sjogren-Larsso, urticaria. Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal de aquel farmacéuticamente aceptable, se puede usar en un método para tratar esclerosis sistémica.

Dolor

Debido a que el LPA se libera después de la lesión tisular, el LPA¹ cumple una función importante en la iniciación de dolor neuropático. El LPA¹ , a diferencia de LPA² o LPA³ , se expresa en el ganglio de la raíz dorsal (DRG) y en las neuronas de la raíz dorsal. Mediante el uso del oligodesoxinucleótidos antisentido (AS-ODN) para LPA¹ y ratones nulos para LPA¹ , se descubrió que alodinia e hiperalgesia mecánicas inducidas por LPA están mediadas de manera dependiente de LPA¹. La activación de LPA¹ y Rho-ROCK corriente abajo cumplen una función en el inicio de señalización neuropática del dolor. El tratamiento previo con exoenzima C3 de Clostridium botulinum (BoTXC3, inhibidor de Rho) o Y-27632 (inhibidor de ROCK) elimina completamente la alodinia e hiperalgesia en ratones con lesión nerviosa. El LPA también indujo la desmielinización de la raíz dorsal, que era prevenida por BoTXC3. La desmielinización de la raíz dorsal debido a la lesión no se observó en ratones nulos para LPA¹ o ratones de tipo silvestre inyectados con AS-ODN. La señalización de LPA parece inducir marcadores de dolor neuropático importantes, tales como proteína quinasa C^y (PKC^y) y una subunidad del canal de calcio regulado por el voltaje a261 (Caa2ó1) de manera dependiente de LPA¹ y Rho (M. Inoue, et al., Initiation of neuropathic pain requires lysophosphatidic acid receptor signaling, Nat. Med. 10 (2004) 712-718).

Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, se puede usar en un método para tratar el dolor en un mamífero. El dolor puede ser dolor agudo o dolor crónico. El dolor puede ser dolor neuropático.

Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, se puede usar en un método para tratar la fibromialgia. La fibromialgia puede surgir de la formación de tejido cicatricial fibroso en músculos contraíbles (voluntarios). La fibrosis une el tejido e inhibe el flujo sanguíneo, lo que genera dolor.

Cáncer

La señalización del receptor de lisofosfolípidos cumple una función en la etiología del cáncer. El ácido lisofosfatídico (LPA) y sus receptores acoplados a la proteína G (GPCR), LPA¹ , LPA² y/o LPA³ , cumplen una función en el desarrollo de varios tipos de cáncer. La iniciación, progresión y metástasis del cáncer involucra varios procesos concurrentes y secuenciales que incluyen proliferación y crecimiento celular, supervivencia y antiapoptosis, migración de células, penetración de células extrañas en capas y/u órganos celulares definidos, y promoción de angiogénesis. El control de cada uno de estos procesos mediante señalización de LPA en condiciones fisiológicas y patofisiológicas destaca la utilidad terapéutica potencial de modular las vías de señalización de LPA para el tratamiento del cáncer, especialmente a nivel de los receptores de LPA o ATX/lisoPLD. La autotaxina (ATX) es una enzima prometastásica inicialmente aislada del medio acondicionado de las células del melanoma humano que estimula una gran cantidad de actividades biológicas, que incluyen la angiogénesis y la promoción del crecimiento, la migración, la supervivencia y la diferenciación celular a través de la producción de LPA (Mol Cancer Ther 2008;7(10):3352-62).

Las señales de LPA a través de sus propios GPCR generan la activación de múltiples vías efectoras corriente abajo. Estas vías efectoras corriente abajo cumplen una función en el cáncer. El LPA y sus GPCR están ligados al cáncer a través de vías de señalización oncogénicas principales.

El LPA contribuye a la oncogénesis, y así aumenta la movilidad e invasión de las células. El LPA se implicó en la iniciación o progresión del cáncer de ovario. El LPA está presente en concentraciones considerables (2-80 pM) en el líquido ascítico de pacientes con cáncer de ovario. Las células de cáncer de ovario producen de manera constitutiva mayores cantidades de LPA en comparación con células epiteliales superficiales de ovario normales, el precursor de cáncer epitelial de ovario. Los niveles elevados de LPA también se detectan en el plasma de pacientes con tipos de cáncer de ovario en estadios iniciales en comparación con los controles. Los receptores de LPA (LPA² y LPA³ ) también se sobrexpresan en células de cáncer de ovario en comparación con células epiteliales superficiales de ovario normales. El LPA estimula la expresión de Cox-2 mediante activación transcripcional y mejora después de la transcripción de mARN de Cox-2 en células de cáncer de ovario. Las prostaglandinas producidas por Cox-2 se implicaron en varios tipos de cáncer humano, y la inhibición farmacológica de la actividad de Cox-2 reduce el desarrollo del cáncer de colon y disminuye el tamaño y la cantidad de adenomas en pacientes con poliposis adenomatosa familiar. El LPA también se ha implicado en el inicio o la progresión de cáncer de próstata, cáncer de mama, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de intestino (cáncer colorrectal), cáncer de tiroides y otros tipos de cáncer (Gardell et al, Trends in Molecular Medicine, vol. 12, n.° 2, p 65-75, 2006; Ishii et al, Annu. Rev. Biochem, 73, 321-354, 2004; Mills et al., Nat. Rev. Cancer, 3, 582-591, 2003; Murph et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1781, 547-557, 2008).

Las respuestas celulares a LPA están mediadas a través de los receptores de ácido lisofosfatídico. Por ejemplo, los receptores de LPA median la migración e invasión de líneas de células de cáncer de páncreas: un antagonista de LPA¹ y LPA³ (Ki16425) y siARN específico de LPA¹ bloqueó eficazmente la migración in vitro en respuesta a LPA y líquido peritoneal (ascitis) de pacientes con cáncer de páncreas; además, Ki16425 bloqueó la actividad de invasión inducida por LPA e inducida por ascitis de una línea de células de cáncer de páncreas altamente metastásico peritoneal (Yamada et al, J. Biol. Chem, 279, 6595-6605, 2004).

Las líneas de células de carcinoma colorrectal muestran expresión significativa de mARN de LPA¹ y responde a LPA mediante migración y producción celular de factores angiogénicos. La sobrexpresión de receptores de LPA cumple una función en la patogénesis del cáncer de tiroides. El LPA³ fue originalmente clonado de células de cáncer de próstata, de manera concordante con la capacidad de LPA para inducir la proliferación autocrina de células de cáncer de próstata.

El LPA cumple funciones de estimulación en la progresión del cáncer en muchos tipos de cáncer. El LPA induce y se produce de la proliferación de líneas de células de cáncer de próstata. El LPA induce la proliferación de células DLD1 de carcinoma de colon humano, la migración, adhesión y secreción de factores angiogénicos a través de la señalización de LPA¹. En otras líneas de células de carcinoma de colon humano (HT29 y WiDR), el LPA mejora la proliferación celular y la secreción de factores angiogénicos. En otras líneas de células de cáncer de colon, la activación de los receptores LPA² y LPA3 genera la proliferación de las células. La manipulación genética o farmacológica del metabolismo de LPA, el bloqueo específico de la señalización del receptor y/o la inhibición de las vías de transducción de señal corriente abajo, representan enfoques para tratamientos contra el cáncer.

Se informó que LPA y otros fosfolípidos estimulan la expresión de interleucina-8 (IL-8) en líneas de células de cáncer de ovario. Concentraciones altas de IL-8 en cáncer de ovario se pueden correlacionar con malas respuestas iniciales a la quimioterapia y con mal pronóstico, respectivamente. En modelos de animales, la expresión de IL-8 y otros factores de crecimiento, tales como factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), se asocian con mayor oncogénesis, formación de ascitis, angiogénesis e invasión de células de cáncer de ovario. En algunos aspectos, IL-8 es un modulador importante de progresión del cáncer, resistencia a los fármacos y pronóstico en el cáncer de ovario. Un compuesto de la Fórmula (I) puede inhibir o reducir la expresión de IL-8 en líneas de células de cáncer de ovario.

Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, se puede usar en un método para tratar el cáncer. Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, se puede usar en un método para tratar una enfermedad proliferativa maligna o benigna. Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, se puede usar en un método para prevenir o reducir la proliferación de células tumorales, la invasión y metástasis de carcinomas, mesotelioma pleural (Yamada, Cancer Sci., 2008, 99(8), 1603-1610) o mesotelioma peritoneal, dolor asociado al cáncer, metástasis ósea (Boucharaba et al, J. Clin. Invest., 2004, 114(12), 1714-1725; Boucharaba et al., Proc. Natl. acad. Sci., 2006, 103(25) 9643-9648). Un compuesto de fórmula (i), o una sal farmacéuticamente aceptable de aquel se puede usar en un método para tratar el cáncer en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, y un segundo agente terapéutico, en donde el segundo agente terapéutico es un agente antineoplásico.

El término “cáncer”, como se usa en la presente, se refieren a un crecimiento anormal de células que tienden a proliferarse de manera no controlada y, en algunos casos, hacer metástasis (expandirse). Los tipos de cáncer incluyen, entre otros, tumores sólidos (tales como los de vejiga, intestino, cerebro, mama, endometrio, corazón, riñón, pulmón, tejido linfático (linfoma), ovario, páncreas u otro órgano endocrino (tiroides), próstata, piel (melanoma o cáncer de células basales) o tumores hematológicos (tales como leucemias) en cualquier estadio de la enfermedad, con o sin metástasis.

Los ejemplos no limitativos adicionales de cáncer incluyen leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma adrenocortical, cáncer de ano, cáncer de apéndice, astrocitomas, tumor teratoide/rabdoide atípico, carcinoma de células basales, cáncer de las vías biliares, cáncer de vejiga, cáncer de huesos (osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno), glioma del tronco encefálico, tumores cerebrales, tumores cerebrales y de la médula espinal, cáncer de mama, tumor bronquial, linfoma de Burkitt, cáncer de cuello uterino, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, linfoma cutáneo de linfocitos T, tumores embrionarios, cáncer de endometrio, ependimoblastoma, ependimoma, cáncer de esófago, tumores de la familia del sarcoma de Ewing, cáncer de ojo, retinoblastoma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (estómago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor del estroma gastrointestinal (GIST), tumor de células del estroma gastrointestinal, tumor de células germinales, glioma, leucemia de tricoleucocitos, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepatocelular (hígado), linfoma de Hodgkin, cáncer hipofaríngeo, melanoma intraocular, tumores de células de islotes (páncreas endocrino), sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón, histocitosis de células Langerhans, cáncer de laringe, leucemia, leucemia linfoblástica aguda, leucemina mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, leucemia de tricoleucocitos, cáncer de hígado, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer pulmonar de células pequeñas, linfoma de Burkitt, linfoma cutáneo de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma, macroglobulinemia de Waldenstrom, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, mesotelioma, cáncer boca, leucemia mielógena crónica, leucemia mieloide, mieloma múltiple, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, linfoma no Hodgkin, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer oral, cáncer orofaríngeo, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno óseo, cáncer de ovario, cáncer epitelial de ovario, tumores de células germinales de ovario, tumor de ovario de bajo potencial maligno, cáncer de páncreas, papilomatosis, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, cáncer de faringe, tumor del parénquima pineal de diferenciación intermedia, pineoblastoma y tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, tumor hipofisario, neoplasias de células plasmáticas/mieloma múltiple, blastoma pleuropulmonar, linfoma primario del sistema nervioso central, cáncer de próstata, cáncer de recto, cáncer de células renales (riñón), retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivales, sarcoma, tumores de la familia del sarcoma de Ewing, sarcoma, kaposi, síndrome de Sézary, cáncer de piel, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer de intestino delgado, sarcomas de tejidos blandos, carcinoma de células escamosas, cáncer de estómago (gástrico), tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, linfoma de linfocitos T, cáncer de testículo, cáncer de garganta, carcinoma de timoma y tímico, cáncer de tiroides, cáncer de uretra, cáncer de útero, sarcoma de útero, cáncer de vagina, cáncer de vulva, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumores de Wilms.

El aumento de las concentraciones de LPA y vesículas en la ascitis de pacientes con cáncer de ovario y manifestaciones de cáncer de mama indican que podría ser un marcador de diagnóstico temprano, un indicador de pronóstico o un indicador de respuesta al tratamiento (Mills et al, Nat. Rev. Cancer., 3, 582-591, 2003; Sutphen et al., Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 13, 1185-1191, 2004). Las concentraciones de LPA son consistentemente más altas en muestras de ascitis que en muestras de plasma emparejadas.

Trastornos respiratorios y alérgicos

El LPA puede contribuir a la patogénesis de enfermedades respiratorias. La enfermedad respiratoria puede ser asma. Los efectos proinflamatorios de LPA incluyen desgranulación de mastocitos, contracción de células del músculo liso y liberación de citocinas de células dendríticas. Las células del músculo liso de las vías respiratorias, las células epiteliales y los fibroblastos de pulmón muestran respuestas a LPA. El LPA induce la secreción de IL-8 de células epiteliales bronquiales humanas. IL-8 se encuentra en concentraciones altas en líquidos de BAL de pacientes con asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sarcoidosis pulmonar y síndrome de dificultad respiratoria aguda, y se demostró que Il-8 exacerba la inflamación y reestructuración de las vías respiratorias de asmáticos. Se demostró que los receptores LPA¹ , LPA² y LPA³ contribuyen a la producción de IL-8 inducida por LPA. Los estudios de clonación de múltiples GPCR que se activan mediante LPA permitieron demostrar la presencia de mARN para el LPA1, LPA2 y LPA³ en el pulmón (J.J.A. Contos, et al., Mol. Pharmacol. 58, 1188-1196, 2000).

La liberación de LPA de plaquetas activadas en el sitio de la lesión y su capacidad para promover la proliferación y contracción de fibroblastos son características de LPA como un mediador de la cicatrización de lesiones. En el contexto de enfermedad de las vías respiratorias, el asma es una enfermedad inflamatoria en donde los procesos de “ cicatrización” de las vías respiratorias inadecuados generan la “ reestructuración” de las vías respiratorias. En el asma, las células de las vías respiratorias se someten a lesión constante debido a una variedad de lesiones, que incluyen alérgenos, contaminantes, otros agentes medioambientales inhalados, bacterias y virus, que generan la inflamación crónica característica del asma.

El individuo asmático, la liberación de los mediadores de cicatrización normales, que incluyen LPA, puede ser exagerada o las acciones de los mediadores de cicatrización se pueden prolongar de manera inadecuada, lo que lleva a una reestructuración inadecuada de las vías respiratorias. Las principales características estructurales de las vías respiratorias reestructuradas observadas en el asma incluyen lámina reticularis engrosada (la estructura similar a una membrana basal justo debajo de las células epiteliales de las vías respiratorias), mayor número y activación de los miofibroblastos, engrosamiento de la capa de músculo liso, mayor número de glándulas mucosas y secreciones de mucosa, y alteraciones en el tejido conectivo y lecho capilar a lo largo de la pared de las vías respiratorias. El LPA puede contribuir a estos cambios estructurales en las vías respiratorias. El LPA puede estar involucrado en la hiperreactividad aguda de las vías respiratorias en el asma. El lumen de las vías respiratorias asmáticas reestructuradas es más angosto debido al engrosamiento de la pared de las vías respiratorias, lo que disminuye el flujo de aire. El LPA puede contribuir a la reestructuración a largo plazo y a la hiperreactividad aguda de las vías respiratorias asmáticas. El LPA puede contribuir a la hiperreactividad que es una característica principal de las exacerbaciones agudas del asma.

Además de las respuestas celulares mediadas por LPA, varios de los componentes de la vía de señalización de LPA que generan estas respuestas están relacionados con asma. La regulación ascendente del receptor de EGF está inducida por LPA y también se observa en las vías respiratorias asmáticas (M. Amishima, et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 157, 1907- 1912, 1998). La inflamación crónica contribuye al asma, y se conoce que varios de los factores de trascripción que se activan mediante LPA están involucrados en la inflamación (Ediger et al., Eur Respir J 21:759-769, 2003).

La proliferación y contracción de fibroblastos y la secreción de la matriz extracelular estimulada por el LPA puede contribuir a las características fibroproliferativas de otras enfermedades de las vías respiratorias, como la fibrosis peribronquiolar presente en bronquitis crónica, enfisema y enfermedad pulmonar intersticial. El enfisema también se asocia con una fibrosis leve con la pared alveolar, una característica que se cree que representa un intento de reparar el daño alveolar. El LPA puede cumplir una función en enfermedades pulmonares intersticiales fibróticas y bronquiolitis obliterante, en donde aumentan el colágeno y los miofibroblastos. El LPA puede estar involucrado en distintos síndromes que constituyen la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

La administración de LPA in vivo induce hiperreactividad de las vías respiratorias, respuestas de picazón y rascado, infiltración y activación de eosinófilos y neutrófilos, reestructuración vascular y respuestas nociceptivas de músculos flexores. El LPA también induce la liberación de histamina de los mastocitos de ratón y rata. En una reacción alérgica aguda, la histamina induce distintas respuestas, tales como contracción del músculo liso, exudación de plasma y producción de mucosa. La exudación de plasma es importante en las vías respiratorias, ya que la filtración y el posterior edema de la pared de las vías respiratorias contribuyen al desarrollo de hiperreactividad de las vías respiratorias. La exudación de plasma progresa hacia hinchazón de la conjuntiva en trastornos alérgicos oculares y bloqueó nasal en rinitis alérgica (Hashimoto et al., J Pharmacol Sci 100, 82 - 87, 2006). La exudación de plasma inducida por LPA puede estar mediada por la liberación de histamina de mastocitos a través de uno o más receptores de LPA. En un aspecto, los receptores de LPA incluyen LPA¹ y/o LPA³. Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, se puede usar en un método para tratar diversos trastornos alérgicos en un mamífero. Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, se puede usar en un método para tratar enfermedades, trastornos y afecciones respiratorias en un mamífero. Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, se puede usar en un método para tratar el asma en un mamífero. Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, se puede usar en un método para tratar el asma crónica en un mamífero.

Como se usa en la presente, la expresión “enfermedad respiratoria” se refiere a enfermedades que afectan los órganos involucrados en la respiración, tales como nariz, garganta, laringe, trompas de Eustaquio, tráquea, bronquios, pulmones, músculos relacionados (por ejemplo, diafragma e intercostales) y nervios. Las enfermedades respiratorias incluyen, entre otras, asma, síndrome de dificultad respiratoria en adultos y asma alérgica (extrínseca), asma no alérgica (intrínseca), asma aguda grave, asma crónica, asma clínica, asma nocturna, asma inducida por alérgenos, asma sensible a la aspirina, asma inducida por el ejercicio, hiperventilación isocápnica, asma infantil, asma en adultos, asma con tos variante, asma ocupacional, asma resistente a esteroides, asma estacional, rinitis alérgica estacional, rinitis alérgica perenne, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, que incluye bronquitis crónica o enfisema, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial y/o inflamación de las vías respiratorias y fibrosis quística, e hipoxia.

El término “asma”, como se usa en la presente, se refiere a cualquier trastorno de los pulmones caracterizado por las variaciones en el flujo de gas pulmonar asociado a la constricción de la vía respiratoria por cualquier causa (intrínseca, extrínseca, o ambas; alérgica o no alérgica). El término asma se puede usar con uno o más adjetivos para indicar la causa.

Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, se puede usar en un método para tratar o prevenir la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en un mamífero que comprende administrar al mamífero al menos una vez una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica incluye, entre otras, bronquitis crónica o enfisema, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial y/o inflamación de las vías respiratorias, y fibrosis quística.

Sistema nervioso

El sistema nervioso es un locus principal para la expresión de LPA¹ ; allí se regula espacial y temporalmente a través del desarrollo cerebral. Los oligodendrocitos, las células mielinizantes en el sistema nervioso central (SNC), expresan LPA¹ en mamíferos. Además, las células de Schwann, las células mielinizantes del sistema nervioso periférico, también expresan LPA¹ , que está involucrado en la regulación de la supervivencia y morfología de las células de Schwann. Estas observaciones identifican funciones importantes para la señalización de LPA mediada por el receptor en neurogénesis, supervivencia celular y mielinización.

La exposición de líneas de células del sistema nervioso periférico a LPA produce una retracción rápida de sus procesos, lo que produce redondeo celular mediado, en parte, por polimerización del citoesqueto de actina. En un aspecto, el LPA provoca degeneración neuronal en condiciones patológicas cuando se daña la barrera hematoencefálica y los componentes séricos se filtran en el cerebro (Moolenaar, Curr. Opin. Cell Biol. 7:203-10, 1995). Las líneas de células de neuroblastos del SNC inmortalizadas de la corteza cerebral también muestran respuestas de retracción ante la exposición a LPA a través de la activación de Rho e interacciones con actomiosina. El LPA se puede asociar a daño neuronal posisquémico (J. Neurochem. 61, 340, 1993; J. Neurochem., 70:66, 1998).

Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, se puede usar en un método para tratar o prevenir un trastorno del sistema nervioso en un mamífero. Como se usa en la presente, la expresión “trastorno del sistema nervioso” se refiere a afecciones que alteran la estructura o función del cerebro, médula espinal o sistema nervioso periférico, que incluyen, entre otros, enfermedad de Alzheimer, edema cerebral, isquemia cerebral, apoplejía, esclerosis múltiple, neuropatías, enfermedad de Parkinson, aquellas descubiertas después de contusión o trauma quirúrgico (que incluyen disfunción cognitiva posquirúrgica y lesión médula espinal o de tronco encefálico), así como también los aspectos neurológicos de trastornos tales como enfermedad degenerativa de disco y ciática.

Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, se puede usar en un método para tratar o prevenir un trastorno del SNC en un mamífero. Los trastornos del SNC incluyen, entre otros, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, isquemia cerebral, isquemia retinal, disfunción cognitiva posquirúrgica, migraña, neuropatía periférica/dolor neuropático, lesión medular, edema cerebral y lesión en la cabeza.

Trastornos cardiovasculares

Los fenotipos cardiovasculares observados después de la eliminación dirigida de receptores de lisofosfolípidos revelan las funciones importantes de la señalización de lisofosfolípidos en el desarrollo y la maduración de vasos sanguíneos, la formación de placas ateroescleróticas y el mantenimiento de la frecuencia cardíaca (Ishii, I. et al. Annu. Rev. Biochem. 73, 321-354, 2004). La angiogénesis, la formación de nuevas redes de capilares de vasculatura preexistente, se invoca en general en la cicatrización, el crecimiento tisular y la angiogénesis en el miocardio después de la lesión isquémica. Los factores de crecimiento peptídico (por ejemplo, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)) y los lisofosfolípidos controlan la proliferación, migración, adhesión, diferenciación y ensamblaje coordinados de células endoteliales vasculares (VEC) y células del músculo liso vasculares circundantes (VSMC). La desregulación de los procesos que median la angiogénesis puede conducir a aterosclerosis, hipertensión, crecimiento tumoral, artritis reumatoide y retinopatía diabética (Osborne, N. y Stainier, D.Y. Annu. Rev. Physiol. 65, 23-43, 2003).

Las vías de señalización corriente abajo provocadas por receptores de lisofosfolípidos incluyen la formación de lamelipodios dependiente de Rac (por ejemplo, LPA¹ ) y la formación de fibras de estrés dependiente de Rho (por ejemplo, LPA¹ ), que son importantes para la migración y adhesión celular. La disfunción del endotelio vascular puede cambiar el equilibrio de la vasodilatación a la vasoconstricción y provocar la hipertensión y reestructuración vascular, que son factores riesgosos para la ateroesclerosis (Maguire, J.J. et al., Trends Pharmacol. Sci. 26, 448-454, 2005).

El LPA contribuye en el estadio inicial (disfunción de la barrera y adhesión de monocitos del endotelio) y el estadio tardío (activación de plaquetas y formación de trombos intrarteriales) de ateroesclerosis, además de su progresión general. En el estadio inicial, el LPA de varias fuentes se acumula en lesiones y activa sus GPCR cognados (LPA¹ y LPA³ ) expresados en plaquetas (Siess, W. Biochim. Biophys. Acta 1582, 204-215, 2002; Rother, E. et al. Circulation 108, 741-747, 2003). Esto inicia el cambio de forma y la agregación plaquetaria, que genera formación de trombos intrarteriales y, potencialmente, infarto de miocardio y apoplejía. En soporte de su actividad aterogénica, el LPA también puede ser un mitógeno y motógeno para VSMC y un activador de células endoteliales y macrófagos. Los mamíferos con enfermedad cardiovascular se pueden beneficiar de antagonistas del receptor de LPA que previenen la formación de trombos y de la capa neoíntima.

Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, se puede usar en un método para tratar o prevenir enfermedades cardiovasculares en un mamífero.

Como se usa en la presente, la expresión “enfermedad cardiovascular” se refiere a enfermedades que afectan el corazón o los vasos sanguíneos, o ambos, e incluyen, entre otras: arritmia (auricular o ventricular, o ambas); ateroesclerosis y sus secuelas; angina; trastornos del ritmo cardíaco; isquemia de miocardio; infarto de miocardio; aneurisma cardíaco o vascular; vasculitis, apoplejía; arteriopatía obstructiva periférica de un miembro, órgano o tejido; lesión por revascularización después de isquemia del cerebro, corazón u otro órgano o tejido; choque endotóxico, quirúrgico o traumático; hipertensión, valvulopatía, insuficiencia cardíaca, presión arterial anormal; choque; vasoconstricción (que incluye la asociada a migrañas); anormalidad, inflamación o insuficiencia vasculares limitadas a un único órgano o tejido.

Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede usar en un método para prevenir o tratar la vasoconstricción, ateroesclerosis y sus secuelas, isquemia miocárdica, infarto de miocardio, aneurisma de aorta, vasculitis y apoplejía que comprenden administrar al menos una vez al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, o una composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvente farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede usar en un método para reducir la lesión por revascularización cardíaca después de una isquemia miocárdica y/o choque endotóxico que comprenden administrar al menos una vez al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede usar en un método para reducir la constricción de los vasos sanguíneos en un mamífero que comprenden administrar al menos una vez al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede usar en un método para reducir o prevenir un aumento en la presión sanguínea de un mamífero que comprende administrar al menos una vez al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Inflamación

Se demostró que LPA regula respuestas inmunitarias mediante la modulación de actividades/funciones de células inmunitarias, tales como linfocitos T/B y macrófagos. En linfocitos T activados, el LPA activa la producción de IL-2/proliferación celular a través de LPA¹ (Gardell et al, TRENDS in Molecular Medicine vol.12 N.° 2, febrero de 2006). La expresión de genes de respuesta inflamatoria inducida por LPA está mediada por LPA¹ y LPA³ (Biochem Biophys Res Commun. 363(4):1001-8, 2007). Además, el LPA modula la quimiotaxia de células inflamatorias (Biochem Biophys Res Commun., 1993, 15;193(2), 497). La proliferación y actividad de secreción de citocinas en respuesta a LPA de células inmunitarias (J. Imuunol. 1999, 162, 2049), la actividad de agregación plaquetaria en respuesta a LPA, la aceleración de la actividad de migración en monocitos, la activación de NF-^kB en fibroblastos, la mejora de la fijación de fibronectina a la superficie celular, y similares son conocidas. Por ende, el LPA se asocia a distintas enfermedades inflamatorias/inmunitarias.

Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, se puede usar en un método para tratar o prevenir la inflamación en un mamífero. Los antagonistas de LPA¹ y/o LPA³ se pueden usar en el tratamiento o la prevención de trastornos inflamatorios/inmunitarios en un mamífero. El antagonista de LPA¹ puede ser un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los ejemplos de trastornos inflamatorios/inmunitarios incluyen psoriasis, artritis reumatoide, vasculitis, enfermedad inflamatoria intestinal, dermatitis, osteoartritis, asma, enfermedad muscular inflamatoria, rinitis alérgica, vaginitis, cistitis intersticial, esclerodermia, eccema, trasplante alogénico o xenogénico (órganos, médula ósea, células madre y otras células y tejidos), rechazo al injerto, enfermedad del injerto contra el huésped, lupus eritematoso, enfermedad inflamatoria, diabetes tipo I, fibrosis pulmonar, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, tiroiditis (por ejemplo, tiroiditis de Hashimoto y tiroiditis autoinmunitaria), miastenia grave, anemia hemolítica autoinmunitaria, esclerosis múltiple, fibrosis quística, hepatitis crónica con recidiva, cirrosis biliar primaria, conjuntivitis alérgica y dermatitis atópica.

Otras enfermedades, trastornos o afecciones

Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, se puede usar en un método para tratar, prevenir, revertir, detener o ralentizar la progresión de enfermedades o afecciones dependientes de LPA o mediadas por LPA una vez que son evidentes desde el punto de vista clínico, o para tratar los síntomas asociados o relacionados con enfermedades o afecciones dependientes de LPA o mediadas por LPA, mediante la administración al mamífero de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos. El sujeto ya puede tener una enfermedad o afección dependiente de LPA o mediada por LPA en el momento de la administración, o puede estar en riesgo de desarrollar una enfermedad o afección dependiente de LPA o mediada por LPA.

La actividad de LPA¹ en un mamífero puede estar modulada de manera directa o indirecta por la administración (al menos una vez) de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos. Esta modulación incluye, entre otros, reducir y/o inhibir la actividad de LPA¹. La actividad de LPA en un mamífero puede estar modulada de manera directa o indirecta, que incluye la reducción y/o inhibición, por la administración (al menos una vez) de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos. Esta modulación incluye, entre otros, reducir y/o inhibir la cantidad y/o actividad del receptor de LPA¹. En un aspecto, el receptor de LPA es LPA¹.

El LPA puede tener una acción de contracción sobre células del músculo liso de la vejiga aisladas de la vejiga, y promueve el crecimiento de células epiteliales derivadas de la próstata (J. Urology, 1999, 162, 1779-1784; J. Urology, 2000, 163, 1027-1032). En otro aspecto, el LPA contrae el tracto urinario y la próstata in vitro y aumenta la presión intrauretral in vivo (WO 02/062389).

Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de aquel, se puede usar en un método para prevenir o tratar el reclutamiento de eosinófilos y/o basófilos y/o células dendríticas y/o neutrófilos y/o monocitos y/o linfocitos T que comprenden administrar al menos una vez al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la Fórmulas (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de aquel, se puede usar en un método para tratar la cistitis, que incluye, por ejemplo, la cistitis intersticial, que comprende administrar al menos una vez al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de aquel, se puede usar en un método para diagnosticar o determinar si un paciente tiene o no una enfermedad o afección dependiente de LPA o mediada por LPA mediante la administración al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvente farmacéuticamente aceptables de los mismos, y la determinación de si el paciente responde o no al tratamiento.

Los compuestos de la Fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos farmacéuticamente aceptables de aquellos, que pueden ser antagonistas de LPA¹ , se pueden usar en un método para tratar pacientes que tienen una o más afecciones o enfermedades dependientes de LPA o mediadas por LPA, que incluyen, entre otras, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis hepática, cicatrización, asma, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial, artritis, alérgica, psoriasis, enfermedad intestinal inflamatoria, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, infarto de miocardio, aneurisma, apoplejía, cáncer, dolor, trastornos proliferativos y afecciones inflamatorias. Las afecciones o enfermedades dependientes de LPA pueden incluir aquellas en donde está presente y/o se observa un exceso absoluto o relativo de LPA.

Las enfermedades o afecciones dependientes de LPA o mediadas por LPA pueden incluir, entre otras, fibrosis orgánica, asma, trastornos alérgicos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar o pleural, fibrosis peritoneal, artritis, alergia, cáncer, enfermedad cardiovascular, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, infarto de miocardio, aneurisma, apoplejía y cáncer.

Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, se puede usar en un método para mejorar la disminución de la sensibilidad corneal causada por operaciones corneales tales como queratomileusis in situ asistida con láser (LASIK) u operación de cataratas, disminución de la sensibilidad corneal causada por degeneración corneal, y síntoma del ojo seco causado por ello.

Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de aquel, se puede usar en un método para tratar o prevenir la inflamación ocular y conjuntivitis alérgica, queratoconjuntivitis primaveral, y conjuntivitis papilar en un mamífero, que comprende administrar al menos una vez al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de aquel, se puede usar en un método para tratar o prevenir la enfermedad de Sjogren o enfermedad inflamatoria del ojo seco en un mamífero que comprende administrar al menos una vez al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.

El LPA y los receptores de LPA (por ejemplo, LPA¹ ) pueden estar involucrados en la patogénesis de osteoartritis (Kotani et al, Hum. Mol. Genet., 2008, 17, 1790-1797). En un aspecto, en la presente se proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, en el tratamiento o la prevención de osteoartritis en un mamífero que comprende administrar al menos una vez al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los receptores de LPA (por ejemplo, LPA¹ , LPA³ ) pueden contribuir a la patogénesis de artritis reumatoide (Zhao et al, Mol. Pharmacol., 2008, 73(2), 587-600). Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de aquel, se puede usar en un método para tratar o prevenir la artritis reumatoide en un mamífero, que comprende administrar al menos una vez al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los receptores de LPA (por ejemplo, LPA¹ ) pueden contribuir a la adipogénesis. (Simon et al, J.Biol. Chem., 2005, vol.

280, n.° 15, p.14656). Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de aquel, se puede usar en un método para promover la formación de tejido adiposo en un mamífero que comprende administrar al menos una vez al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.

a. Ensayos in v itro

La eficacia de los compuestos de la presente invención como inhibidores de LPA¹ se puede determinar en un ensayo de antagonista funcional de LPA¹ de la siguiente manera:

Las células de ovario de hámster chino que sobrexpresaban LPA1 humano se colocaron durante la noche (15.000 células/cavidad) en microplacas de 384 cavidades recubiertas con poli-D-lisina (Greiner bio-one, Cat#781946) en medio DMEM/F12 (Gibco, Cat#11039). Después del cultivo durante la noche, las células se cargaron con una tintura indicadora de calcio (AAT Bioquest Inc, Cat# 34601) durante 30 minutos a 37 °C. Luego, las células se equilibraron hasta temperatura ambiente durante 30 minutos antes del ensayo. Los compuestos de prueba solubilizados en DMSO se transfirieron a placas de 384 cavidades con superficie sin fijación (Corning, Cat# 3575) usando el dosificador acústico Labcyte Echo y se diluyeron con amortiguador de ensayo [1X HBSS con calcio/magnesio (Gibco Cat# 14025­ 092), 20 mM de HEPe S (Gibco Cat# 15630-080) y 0,1 % de BSA libre de ácidos grasos (Sigma Cat# A9205)] hasta una concentración final de 0,5 % de DMSO. Se agregaron los compuestos diluidos a las células mediante FDSS6000 (Hamamatsu) en concentraciones finales que oscilaron de 0,08 nM a 5 pM, y luego se incubaron durante 20 min a temperatura ambiente, momento en el cual se agregó LPA (Avanti Polar Lipids Cat#857130C) en concentraciones finales de 10 nM para estimular las células. El valor IC⁵⁰ del compuesto se definió como la concentración del compuesto de prueba que inhibió el 50 % del flujo de calcio inducido solo por LPA. Los valores IC⁵⁰ se determinaron ajustando los datos a una ecuación logística de cuatro parámetros (GraphPad Prism, San Diego CA).

b. Ensayos in v ivo

Exposición a LPA con evaluación de histamina en plasma.

El compuesto se dosifica por vía oral (p.o.) 2 horas a ratones hembra CD-1 antes de la exposición a LPA. Luego, los ratones recibieron una dosis a través de la vena de la cola (IV) de 0,15 ml de LPA en 0,1 % de BSA/ PBS (2 pg/pl). Exactamente 2 minutos después de la exposición a LPA, los ratones se sometieron a eutanasia mediante decapitación y se recolectó la sangre troncal. Estas muestras se centrifugan de manera colectiva y se congelan muestras individuales de 75 pl a -20°C hasta el momento del ensayo de histamina.

El análisis de histamina en plasma se realizó mediante métodos EIA (inmunoensayo enzimático) estándares. Las muestras de plasma se descongelaron y se diluyeron 1:30 en 0,1 % de BSA en PBS. Se siguió el protocolo EIA para el análisis de histamina como indica el fabricante (Histamine EIA, Oxford Biomedical Research, EA#31).

El LPA usado en el ensayo se formuló de la siguiente manera: Se preparó LPA (1-oleoíl-2-hidroxi-sn-glicerol-3-fosfato (sal de sodio), 857130P, Avanti Polar Lipids) en 0,1 % de BSA/PBS para una concentración total de 2 pg/pl. Se pesaron 13 mg de LPA, y se agregaron 6,5 ml de BSA al 0,1 %, se agitó por vórtice y se sometieron a ultrasonido durante ~1 hora hasta obtener una solución transparente.

V. COMPOSICIONES, FORMULACIONES Y COMBINACIONES FARMACÉUTICAS

En algunas formas de realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos. La composición farmacéutica también puede contener al menos un ingrediente inactivo farmacéuticamente aceptable.

En algunas formas de realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvente farmacéuticamente aceptables de los mismos, y al menos un ingrediente inactivo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica se puede formular para inyección intravenosa, inyección subcutánea, administración oral, inhalación, administración nasal, administración tópica, administración oftálmica o administración ótica. La composición farmacéutica puede ser un comprimido, una píldora, una cápsula, un líquido, un inhalador, una solución para pulverización nasal, un supositorio, una suspensión, un gel, un coloide, una dispersión, una suspensión, una solución, una emulsión, una pomada, una loción, gotas para los ojos o gotas para los oídos.

La composición farmacéutica además puede comprender uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales seleccionado de: corticoesteroides (por ejemplo, dexametasona o fluticasona), inmunosupresores (por ejemplo, tacrolimus y pimecrolimus), analgésicos, agente antineoplásico, antiinflamatorios, antagonistas del receptor de quimiocina, broncodilatadores, antagonistas del receptor de leucotrieno (por ejemplo, montelukast o zafirlukast), inhibidores de la formación de leucotrieno, inhibidores de monoacilglicerol quinasa, inhibidores de fosfolipasa A ¹ , inhibidores de fosfolipasa A² e inhibidores de lisofosfolipasa D (lisoPLD), inhibidores de autotaxina, descongestivos, antihistamínicos (por ejemplo, loratidina), mucolíticos, anticolinérgicos, antitusivos, expectorantes, antiinfecciosos (por ejemplo, ácido fusídico, particularmente para el tratamiento de dermatitis atópica), antifúngicos (por ejemplo, clotriazol, particularmente para dermatitis atópica), tratamiento con anticuerpo anti-IgE (por ejemplo, omalizumab), agonistas adrenérgicos p-2 (por ejemplo, albuterol o salmeterol), otros antagonistas de PGD2 que actúan en otros receptores tales como antagonistas de DP, inhibidores de PDE4 (por ejemplo, cilomilast), fármacos que modulan la producción de citocina, por ejemplo, inhibidores de TACE, fármacos que modulan la actividad de citocinas Th2 IL-4 y IL-5 (por ejemplo, anticuerpos de bloqueo monoclonales y receptores solubles), agonistas de PPARy (por ejemplo, rosiglitazona y pioglitazona), inhibidores de 5-lipoxigenasa (por ejemplo, zileuton).

La composición farmacéutica además puede comprender uno o más de los agentes antifibróticos adicionales seleccionados de pirfenidona, nintedanib, talidomida, carlumab, FG-3019, fresolimumab, interferón alfa, superóxido dismutasa con lecitina, simtuzumab, tanzisertib, tralokinumab, hu3G9, AM-152, IFN-gamma-1b, IW-001, PRM-151, PXS-25, pentoxifilina/N-acetil-cisteína, pentoxifilina/vitamina E, salbutamol sulfato, [Sar9,Met(O2)11]-sustancia P, pentoxifilina, bitartrato de mercaptamina, ácido obeticólico, aramchol, GFT-505, etil éster del ácido eicosapentaenoico, metformina, metreleptina, muromonab-CD3, oltipraz, IMM-124-E, MK-4074, PX-102, RO-5093151. En algunas formas de realización, se proporciona un método que comprende administrar un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, a un ser humano con una enfermedad o afección dependiente de LPA o mediada por LPA. En algunas formas de realización, ya se administra al ser humano uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales que no son un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos. En algunas formas de realización, el método además comprende administrar uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales que no son un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.

El uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales que no son los de la Fórmula (I), o una sal o un solvente farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden seleccionar de: corticoesteroides (por ejemplo, dexametasona o fluticasona), inmunosupresores (por ejemplo, tacrolimus y pimecrolimus), analgésicos, agente antineoplásico, antiinflamatorios, antagonistas del receptor de quimiocina, broncodilatadores, antagonistas del receptor de leucotrieno (por ejemplo, montelukast o zafirlukast), inhibidores de formación de leucotrieno, inhibidores de monoacilglicerol quinasa, inhibidores de fosfolipasa A ¹ , inhibidores de fosfolipasa A² , e inhibidores de lisofosfolipasa D (lisoPLD), inhibidores de autotaxina, descongestionantes, antihistamínicos (por ejemplo, loratidina), mucolíticos, anticolinérgicos, antitusivos, expectorantes, antiinfecciosos (por ejemplo, ácido fusídico, particularmente para el tratamiento de dermatitis atópico), antifúngicos (por ejemplo, clotriazol, particularmente para dermatitis atópica), tratamiento con anticuerpo anti-IgE (por ejemplo, omalizumab), agonistas adrenérgicos p-2 (por ejemplo, albuterol o salmeterol), otros antagonistas PGD2 que actúan a otros receptores tales como antagonistas de DP, inhibidores de PDE4 (por ejemplo, cilomilast), fármacos que modulan la producción de citoquina, por ejemplo, inhibidores de TACE, fármacos que modulan la actividad de citocinas Th2 IL-4 y IL-5 (por ejemplo, anticuerpos de bloqueo monoclonales y receptores solubles), agonistas de PPARy (por ejemplo, rosiglitazona y pioglitazona), inhibidores de 5-lipoxigenasa (por ejemplo, zileuton).

El uno o más de los agentes terapéuticamente activos adicionales que no son un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden ser otros agentes antifibróticos adicionales seleccionados de pirfenidona, nintedanib, talidomida, carlumab, FG-3019, fresolimumab, interferón alfa, superóxido dismutasa con lecitina, simtuzumab, tanzisertib, tralokinumab, hu3G9, AM-152, IFN-gamma-1b, IW-001, PRM-151, PXS-25, pentoxifilina/N-acetil-cisteína, pentoxifilina/vitamina E, salbutamol sulfato, [Sar9,Met(O2)11]-sustancia P, pentoxifilina, bitartrato de mercaptamina, ácido obeticólico, aramchol, GFT-505, eicosapentil etil éster, metformina, metreleptina, muromonab-CD3, oltipraz, IMM-124-E, MK-4074, PX-102, RO-5093151.

El uno o más de los agentes terapéuticamente activos adicionales que no son un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden seleccionar de inhibidores de ACE, ramipril, antagonistas de AII, irbesartán, antiarrítmicos, dronedarona, activadores de PPARa, activadores de PPARy, pioglitazona, rosiglitazona, prostanoides, antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de elastasa, antagonistas de calcio, beta-bloqueadores, diuréticos, antagonistas del receptor de aldosterona, eplerenona, inhibidores de renina, inhibidores de rho quinasa, activadores de guanilato ciclasa soluble (sGC), sensibilizadores de sGC, inhibidores de PDE, inhibidores de PDE5, donantes de NO, fármacos digitálicos, inhibidores de ACE/NEP, estatinas, inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares, antagonistas de PDGF, antagonistas de vasopresina, acuaréticos, inhibidores de NHE1, antagonistas del factor Xa, antagonistas del factor XIIIa, anticoagulantes, antitrombóticos, inhibidores de plaquetas, profibróticos, inhibidores de la fibrinólisis activable por trombina (TAFI), inhibidores de PAI-1, cumarinas, heparinas, antagonistas de tromboxano, antagonistas de serotonina, inhibidores de COX, aspirina, anticuerpos terapéuticos, antagonistas de GPIIb/IIIa, antagonistas de ER, SERM, inhibidores de tirosina quinasa, inhibidores de RAF quinasa, inhibidores de p38 MAPK, pirfenidona, inhibidores de multiquinasa, nintedanib, sorafenib.

Los uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales distintos del compuesto de Fórmula (I), o una sal o un solvente farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden seleccionar de Gremlin-1 mAb, PA1-1 mAb, Promedior (PRM-151; Pentraxin-2 humana recombinante); FGF21, antagonistas de TGFp, pan-antagonistas de avp6 & avp; inhibidores de FAK, inhibidores de TG2, inhibidores de LOXL2, inhibidores de NOX4, inhibidores de MGAT2, agonistas de GPR120.

Las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente se pueden administrar a un sujeto mediante múltiples vías de administración, que incluyen, entre otras, vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intramuscular), intranasal, bucal, tópica o transdérmica. Las formulaciones farmacéuticas incluyen, entre otros, dispersiones líquidas acuosas, dispersiones autoemulsionantes, soluciones sólidas, dispersiones liposómicas, aerosoles, formas de dosificación sólidas, polvos, formulaciones de liberación inmediata, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, comprimidos, cápsulas, píldoras, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones multiparticuladas y formulaciones de liberación inmediata mixta y de liberación controlada.

El compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, se puede administrar por vía oral.

El compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, se puede administrar por vía tópica. El compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, se puede formular en una variedad de composiciones que se pueden administrar por vía tópica, tales como soluciones, suspensiones, lociones, geles, pastas, champúes, exfoliantes, ungüento, tiras medicadas, vendajes medicados, bálsamos o pomadas. Estos compuestos farmacéuticos pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de la tonicidad, amortiguadores y conservantes. El compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, se puede administrar por vía tópica en la piel.

El compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, se puede administrar mediante inhalación. El compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, se puede administrar por inhalación que se dirige directamente al sistema pulmonar.

El compuesto de la Fórmula (I), o una sal de aquel farmacéuticamente aceptable o un solvato de aquel, se puede formular para administración intranasal. Estas formulaciones incluyen pulverizadores nasales, bruma nasales y similares.

El compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, se puede formular como gotas para los ojos.

Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de aquel, se puede usar en un método para tratar una enfermedad, un trastorno o afecciones en donde la actividad de al menos un receptor de LPA contribuye a la patología y/o los síntomas de la enfermedad o afección. El LPA se puede seleccionar de LPA¹ , LPA² , LPA³ , LPA⁴ , LPA⁵ y LPA6. En un aspecto, el receptor de LPA es LPA¹. En un aspecto, la enfermedad o afección es cualquiera de las enfermedades o afecciones especificadas en la presente.

Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de aquel, se puede administrar usando métodos en donde (a) la cantidad eficaz del compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administra por vía sistémica al mamífero; y/o (b) la cantidad eficaz del compuesto se administra por vía oral al mamífero; y/o (c) la cantidad eficaz del compuesto se administra por vía intravenosa al mamífero; y/o (d) la cantidad eficaz del compuesto se administra por inhalación; y/o (e) la cantidad eficaz del compuesto se administra por vía nasal; y/o (f) la cantidad eficaz del compuesto se administra mediante inyección al mamífero; y/o (g) la cantidad eficaz del compuesto se administra por vía tópica al mamífero; y/o (h) la cantidad eficaz del compuesto se administra por vía oftálmica; y/o (i) la cantidad eficaz del compuesto se administra por vía rectal al mamífero; y/o (j) la cantidad eficaz se administra por vía no sistémica o local al mamífero.

Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de aquel, se pueden administrar usando métodos que comprenden administraciones únicas de la cantidad eficaz del compuesto, que incluyen otras formas de realización en donde (i) el compuesto se administra una vez; (ii) el compuesto se administra al mamífero múltiples veces durante un día; (iii) de manera continuada; o (iv) continua.

Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de aquel, se pueden administrar usando métodos que comprenden múltiples administraciones de la cantidad eficaz del compuesto, que incluye las formas de realización adicionales en las que (i) el compuesto se administra de manera continua o intermitente: como en una dosis única; (ii) el tiempo entre las múltiples administraciones es cada 6 horas; (iii) el compuesto se administra al mamífero cada 8 horas; (iv) el compuesto se administra al mamífero cada 12 horas; (v) el compuesto se administra al mamífero cada 24 horas. El método puede comprender un período de descanso, en donde la administración del compuesto se suspende temporalmente o la dosis del compuesto que se administra se reduce temporalmente; al final del período de descanso, se reanuda la dosificación del compuesto. La duración del período de descanso del fármaco puede variar de 2 días a 1 año.

También se proporciona un método para inhibir la actividad fisiológica de LPA en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, al mamífero que lo necesita.

Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de aquel, se puede usar en un método para tratar una enfermedad o afección dependiente de LPA o mediada por LPA en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de aquel, se puede usar en un método para tratar o prevenir una enfermedad o afección dependiente de LPA o mediada por LPA en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvente farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Las enfermedades o afecciones dependientes de LPA o mediadas por LPA pueden incluir, entre otras, fibrosis de órganos o tejidos, cicatrización patológica, enfermedades hepáticas, afecciones dermatológicas, cáncer, enfermedad cardiovascular, enfermedades o afecciones respiratorias, enfermedad inflamatoria, enfermedad del tubo gastrointestinal, enfermedad renal, enfermedad asociada a las vías urinarias, enfermedad inflamatoria de las vías urinarias inferiores, disuria, micción frecuente, enfermedad pancreática, obstrucción arterial, infarto cerebral, hemorragia cerebral, dolor, neuropatía periférica y fibromialgia.

La enfermedad o afección dependiente de LPA o mediada por LPA puede ser una enfermedad o afección respiratoria. La enfermedad o afección respiratoria puede ser asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis pulmonar, hipertensión arterial pulmonar o síndrome de dificultad respiratoria aguda.

La enfermedad o afección dependiente de LPA o mediada por LPA se puede seleccionar de fibrosis pulmonar idiopática; otras enfermedades pulmonares parenquimatosas difusas de distintas etiologías que incluyen fibrosis inducida por fármaco iatrogénica, fibrosis inducida por la ocupación y/o el entorno, enfermedades granulomatosas (sarcoidosis, neumonía por hipersensibilidad), enfermedad vascular del colágeno, proteinosis alveolar, granulomatosis de células de Langerhans, linfangioleiomiomatosis, enfermedades hereditarias (síndrome de Hermansky-Pudlak, esclerosis tuberosa, neurofibromatosis, trastornos de almacenamiento metabólico, enfermedad pulmonar intersticial familiar); fibrosis inducida por radiación; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); esclerodermia; fibrosis pulmonar inducida por bleomicina; asma crónica; silicosis, fibrosis pulmonar inducida por asbestos; síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS); fibrosis renal; fibrosis tubulointersticial; nefritis glomerular; glomeruloesclerosis focal y segmentaria, nefropatía por IgA; hipertensión, síndrome de Alport; fibrosis intestinal; fibrosis hepática; cirrosis; fibrosis hepática alcohólica; fibrosis hepática inducida por tóxicos/fármacos; hemocromatosis; esteatohepatitis no alcohólica (NASH); lesión del conducto biliar; cirrosis biliar primaria; fibrosis hepática inducida por infección; fibrosis hepática inducida por virus; y hepatitis autoinmunitaria; cicatrización patológica de la córnea; cicatrización patológica hipertrófica; enfermedad de Duputren, queloides, fibrosis cutánea; esclerodermia cutánea; lesión/fibrosis medular; mielofibrosis; reestenosis vascular; ateroesclerosis; arteriesclerosis; granulomatosis de Wegener; enfermedad de Peyronie, leucemia linfocítica crónica, metástasis tumoral, rechazo al órgano trasplantado, endometriosis, síndrome de dificultad respiratoria neonatal y dolor neuropático.

Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de aquel, se puede usar en un método para tratar o prevenir la fibrosis orgánica en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, al mamífero que lo necesita.

La fibrosis orgánica puede comprender fibrosis pulmonar, fibrosis renal o fibrosis hepática.

Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de aquel, se puede usar en un método para mejorar la función pulmonar en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, al mamífero que lo necesita. En un aspecto, al mamífero se le diagnosticó fibrosis pulmonar.

Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de aquel, se puede usar en un método para tratar fibrosis pulmonar idiopática (neumonía intersticial usual) en un mamífero.

Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de aquel, se puede usar en un método para tratar enfermedades pulmonares intersticiales parenquimatosas difusas en mamíferos: inducida por fármaco iatrogénica, inducida por la ocupación y/o el entorno (pulmón de granjero), enfermedades granulomatosas (sarcoidosis, neumonía por hipersensibilidad), enfermedad vascular del colágeno (esclerodermia y otras), proteinosis alveolar, granulomatosis de células de Langerhans, linfangioleiomiomatosis, síndrome de Hermansky-Pudlak, esclerosis tuberosa, neurofibromatosis, trastornos de almacenamiento metabólico, enfermedad pulmonar intersticial familiar.

Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de aquel, se puede usar en un método para tratar la fibrosis después del trasplante asociada al rechazo crónico en un mamífero: Bronquiolitis obliterante para trasplante de pulmón.

Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de aquel, se puede usar en un método para tratar fibrosis cutánea en un mamífero: esclerodermia cutánea, enfermedad de Dupuytren, queloides.

Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de aquel, se puede usar en un método para tratar fibrosis hepática con o sin cirrosis en un mamífero: inducida por tóxicos/fármacos (hemocromatosis), enfermedad hepática alcohólica, hepatitis viral (virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, HCV), enfermedad hepática no alcohólica (NAFLD, NASH), enfermedad metabólica y autoinmunitaria.

Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de aquel, se puede usar en un método para tratar fibrosis renal en un mamífero: fibrosis tubulointersticial, glomeruloesclerosis.

Los métodos de tratamiento de enfermedades o afecciones dependientes de LPA pueden comprender administrar al menos un agente adicional además de la administración de un compuesto que tiene la estructura de la Formula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos. Cada agente se puede administrar en cualquier orden, incluso simultáneamente.

El mamífero puede ser un ser humano.

Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de aquel, se puede administrar a un ser humano.

Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de aquel, se puede administrar por vía oral.

Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de aquel, se puede usar como antagonistas de al menos un receptor de LPA. Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de aquel, se puede usar para inhibir la actividad de al menos un receptor de LPA o para el tratamiento de una enfermedad o afección que se beneficiaría de la inhibición de la actividad de al menos un receptor de LPA. En un aspecto, el receptor de LPA es LPA¹.

Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de aquel, se puede usar para la formulación de un medicamento para la inhibición de la actividad de LPA¹.

VI. SÍNTESIS GENERAL QUE INCLUYE ESQUEMAS

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de varias maneras conocidas por una persona del oficio de nivel medio en el campo de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar con los métodos descritos a continuación, junto con los métodos de síntesis conocidos en el campo de la química orgánica sintética o sus variaciones consideradas por las personas del oficio de nivel medio. Los métodos preferidos incluyen, entre otros, los que se describen a continuación. Las reacciones se realizan en un solvente o en una mezcla de solventes adecuados para los reactivos y materiales usados, y son adecuadas para las transformaciones que se llevan a cabo. La persona del oficio de nivel medio en el área de la síntesis orgánica comprenderá que la funcionalidad presente en la molécula debe ser compatible con las transformaciones que se proponen. En ocasiones, esto requerirá cierto criterio para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un cronograma particular del proceso en lugar de otro, a fin de obtener el compuesto deseado de la invención.

Otra consideración importante en la planificación de cualquier vía de síntesis en esta área es la elección prudente del grupo protector que se usa para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Un informe acreditado que describe muchas alternativas para el profesional capacitado es Greene et al., (Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley-Interscience (2006)).

Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar mediante los procesos ilustrativos descritos en los siguientes esquemas y ejemplos de trabajo, así como mediante los procedimientos pertinentes de la literatura publicada que usan las personas del oficio de nivel medio. Los reactivos y procedimientos de ejemplo para estas reacciones se indican a continuación después y en los ejemplos de trabajo. La protección y desprotección en los siguientes procesos se pueden llevar a cabo mediante procedimientos generalmente conocidos en el estado de la técnica (véase, por ejemplo, Wuts, P.G.M., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5.a edición, Wiley (2014)). Los métodos generales de síntesis orgánica y transformaciones de grupos funcionales se encuentran en: Trost, B.M. et al., Eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, Nueva York, NY (1991); Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 7.a edición, Wiley, Nueva York, NY (2013); Katritzky, A.R. et al., Eds., Comprehensive Organic Functional Group Transformations II, 2.a edición, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2.a edición, Wiley-VCH, Nueva York, NY (1999), y las referencias allí citadas.

El Esquema 1 describe la síntesis de amino-piridil/pirimidinil metil triazol-ariloxi ciclohexilo ácidos 16. Un derivado de dihalo (preferentemente, dibromo) fenilo o azina (por ejemplo, piridina) 1 se acopla a un alcohol de propargilo protegido de manera adecuada 2 (por ejemplo, como un éter de tetrahidropiranilo) en condiciones de Sonogashira (por ejemplo, Alper, P. et al, WO 2008097428) para obtener el correspondiente alcohol de propargilo protegido con bromo-arilo o bromo-heteroarilo 3. La reacción térmica de alquino 3 con una alquil azida 4 (con o sin un catalizador apropiado; Qian, Y. et al, J. Med. Chem., 2012, 55, 7920-7939 o Boren, B. C., et al., J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8923-8930) proporciona los correspondientes regioisómeros de hidroxilmetil-triazoles protegidos, de los cuales se puede aislar el regioisómero de triazol deseado 5. La reacción de los bromoaril- o bromoheteroaril-triazoles 5 con diboronato de pinacol en la presencia de un catalizador de paladio adecuado (por ejemplo, Ishiyama, T. et al, J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510) proporciona el correspondiente boronato de pinacol 6, que luego se oxida con peróxido de hidrógeno para obtener el correspondiente fenol o hidroxiheteroareno 7 (Fukumoto, S. et al, WO 2012137982). Reacciones de fenol/hidroxiheteroareno 7 con un 3-hidroxi cicloalquil éster 8 en condiciones de reacción de Mitsunobu (Kumara Swamy, K. C., Chem. Rev., 2009, 109, 2551-2651) produce el correspondiente triazol cicloalquil éter éster 9. La desprotección del hidroxitriazol 9 proporciona el triazol alcohol 10, que luego se hace reaccionar con PBr3 (u otro agente de bromación leve tal como CBr4/Ph3P) para obtener el correspondiente bromuro 11. El desplazamiento de bromuro 11 con NaN3 (u otros reactivos equivalentes a azida) proporciona azida 12 que se somete a reducción (por ejemplo, reducción de Staudinger con Ph3P/agua) para obtener amina 13. La amina 13 luego se hace reaccionar con halo-piridina/pirimidina 14 en presencia de una base adecuada o mediante aminación catalizada por Pd para obtener el triazol amino piridina/pirimidina 15, que luego se somete a desprotección de éster para obtener los triazol-ariloxi cicloalquil ácidos 16.

E sq u e m a 1

Para el ejemplo específico de análogos 19, en donde R56 *10= CH³ (Esquema 1 A), en lugar de usar una alquil azida para la cicloadición al hidroxialquil alquino protegido 3, la trimetilsilil azida es un reactivo de reemplazo viable (Qian, Y. et al, J. Med. Chem., 2012, 55, 7920-7939) que se puede usar en condiciones catalizadas por metales de transición o térmicas (Boren, B.C. et. al., J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8923-8930). En estas condiciones, el regioisómero de triazol deseado 18 se obtiene como el producto principal de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar, y el grupo trimetilsililo se retiró posteriormente en condiciones de desililación estándares (por ejemplo, Bu⁴ NF, como en Qian, Y. et al, J. Med. Chem., 2012, 55, 7920-7939).

E sq u e m a 1A.

El Esquema 2 describe una vía de síntesis alternativa a los amino-piridil/pirimidinil metil triazol-ariloxi ciclohexil ácidos 16. Un derivado de dihalo (preferentemente, dibromo) fenilo o azina (por ejemplo, piridina) 1 se acopla a un alcohol de propargilo en condiciones de Sonogashira (por ejemplo, Alper, P. et al, W ^o 2008097428) para obtener el correspondiente alcohol de propargilo bromo-arilo o bromo-heteroarilo 21. La reacción térmica de alquino 21 con una alquil azida 4 (con o sin un catalizador apropiado; Qian, Y. et al, J. Med. Chem., 2012, 55, 7920-7939; Boren, B.C. et. al., J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8923-8930) proporciona los correspondientes hidroxilmetil-triazoles regioisoméricos, de los cuales se puede aislar el regioisómero de triazol deseado 22. El triazol alcohol 18 luego se hace reaccionar con PBr3 para obtener el bromuro correspondiente 23. El desplazamiento de bromuro 23 con NaN3 (u otro reactivo de azida) produjo azida 24 que se sometió a reducción para producir amina 25. La protección de la amina primaria 25 produjo el Intermediario 26. El bromo-aril/heteroaril triazol 26 luego se convierte en hidroxiaril o hidroxi-heteroaril triazol 27 a través del boronato correspondiente mediante el uso de la secuencia de 2 etapas [B(pin)²/catálisis por Pd seguido por el tratamiento con H²O² ] descrito en el Esquema 1. Hidroxiaril/heteroaril triazol 27 luego se hace reaccionar con un 3-hidroxi cicloalquiléster 8 en condiciones de reacción de Mitsunobu (Kumara Swamy, K. C., Chem. Rev., 2009, 109, 2551-2651) para obtener el correspondiente triazol cicloalquil éter éster 28 que luego se desprotege para obtener la amina deseada 13, lo que lleva a la síntesis del compuesto 16.

Esquema 2

De manera alternativa, el Esquema 3 describe una vía de síntesis para los amino-piridil/pirimidinil metil triazol-ariloxi ciclohexil ácidos 16. La reacción del amino piridina/pirimidina 14 con el bromuro 11 y una base (tal como NaH, etc.) produjo el amino-piridil/pirimidinil metil triazol-ariloxi ciclohexil éster 15. La posterior desprotección de éster del compuesto 15 produjo los amino-piridil/pirimidinil metil triazol-ariloxi ciclohexil ácidos deseados 16.

Esquema 3

El Esquema 4 describe una vía de síntesis para los amino-triazinil metil triazol-ariloxi ciclohexil ácidos 32 y 34. La reacción de una dihalotriazina 29 con la amina 13 y una base produjo el amino-halotriazinil metil triazol-ariloxi ciclohexil éster 30. La deshalogenación posterior del compuesto de halotriazina 30 seguido por la desprotección de éster produjo los ácidos deseados 32. De manera alternativa, el desplazamiento del halógeno de halotriazina 30 con R⁴OH en presencia de la base produjo el compuesto de alcoxitriazina 33, que se somete a la desprotección de éster para obtener ácidos 34.

Esquema 4

El Esquema 5 describe la síntesis de amino-azina triazol-pirimidinil oxiciclohexil ácidos 40. La reacción de 5-hidroxi-2-halo-pirimidina 35 con un 3-hidroxi cicloalquil éster ⁸ en condiciones de reacción de Mitsunobu produce el pirimidinil ciclohexil éter éster 36 correspondiente. La halo-pirimidina 36 luego se somete a un acoplamiento de Sonogashira con un alcohol de propargilo adecuadamente protegido para obtener pirimidinil alquino 37. [3 2] La cicloadición (mediada por calor o un catalizador de metal de transición) de 37 con una azida adecuada proporciona el intermediario de pirimidinil-triazol 38 que se convierte en el intermediario de triazol amina clave 39 (como para 9 ^ 13 en el Esquema 1). La triazol amina 39 luego se convierte en triazol azina ácidos 40 seguido por la secuencia de síntesis (13 ^ 16) descrita anteriormente en el Esquema 1.

E sq u e m a 5

El Esquema 6 describe una vía de síntesis alternativa para los triazol azina ácidos 16. El halo-triazol 19 se desprotege para obtener el alcohol, que luego se convierte en el bromuro correspondiente 41 (con un agente de agente de bromación tal como PBr3 o CBr4/Ph3P) y, posteriormente, en la amina 42 (a través de una secuencia de 2 etapas como en el Esquema 1 con desplazamiento de NaN3 del bromuro, seguido por una reducción de Staudinger de la azida [Ph3P/H2O]). La amina 42 luego se somete a un acoplamiento cruzado catalizado por metal de transición (por ejemplo, mediado por paladio) con una halo-azina 14 para producir triazol amino-azina 43. La conversión del bromoaril/heteroaril triazol 43 al hidroxi-aril/heteroaril triazol 44 correspondiente se logra a través del boronato correspondiente mediante el uso de la secuencia de 2 etapas [B(pin)2/catálisis por Pd seguida de un tratamiento con H²O² ] descrito en el Esquema 1. El Intermediario 44 luego se somete a una reacción de Mitsunobu con hidroxiciclohexil éster 8, seguido por la desprotección para obtener los triazol-azina ácidos 16 deseados (como se describe en el Esquema 1).

E sq u e m a 6

1) Desprotección 1) NaN3

de alcohol 2) Reducción de

2) PBr3 o azida

Ph3P/CBr4

El Esquema 7 describe la síntesis de triazol-etil-azina ciclohexil ácidos 51. El intermediario de triazol metanol 10 se oxida al aldehído correspondiente (por ejemplo, periodinano de Dess-Martin u oxidación de Swern), que luego se somete a una reacción de olefinación (por ejemplo, reacción de olefinación de Witting o Peterson) que proporciona la olefina terminal 45. La hidroboración de olefina 45 en el carbono terminal (por ejemplo, con 9-B^b N), seguido de preparación oxidativa, proporciona el triazol etil alcohol 46 correspondiente. El triazol etil alcohol 46 luego se hace reaccionar con PBr3 (u otro agente de bromación leve tal como CBr4/Ph3P) para obtener el bromuro 47 correspondiente. El desplazamiento de bromuro 47 con NaN3 (u otros reactivos equivalentes a azida) proporciona azida 48 que se somete a reducción (por ejemplo, reducción de Staudinger con Ph3P/agua) para obtener amina 49. La amina 49 luego se hace reaccionar con halo-piridina/pirimidina 14 en presencia de una base adecuada o mediante aminación catalizada por Pd para obtener la triazol amino piridina/pirimidina 50, que luego se somete a desprotección de éster para obtener los triazol-etil-aminoazin-ariloxi ciclohexil ácidos 51.

E sq u e m a 7

El Esquema 8 describe la síntesis de triazol amino-azina ácidos 56. El ciclohexil éter triazol-alcohol 10 se somete a oxidación al ácido carboxílico 52 (por ejemplo, directamente al ácido con dicromato de piridinio o a través de un procedimiento de 2 etapas mediante el aldehído [oxidación de Swern o periodinano de Dess-Martin seguido por oxidación de NaClO² al ácido, por ejemplo, Lindgren, B. O., Acta Chem. Scand. 1973, 27, 888]). El reordenamiento de Curtius de 52 en presencia de t-butanol proporciona el triazol NH-Boc-carbamato 53. La desprotección del triazol NH-Boc carbamato 53 en condiciones ácidas proporciona la triazol amina 54. La triazol-amina 54 luego se somete a una reacción de acoplamiento cruzado catalizado por metal de transición con un halo-piridina/pirimidina 14 para obtener la triazol amino-azina 55, que luego se somete a desprotección de éster para obtener los triazol-etil-aminoazin-ariloxi ciclohexil ácidos 56 deseados.

E sq u e m a 8

El Esquema 9 describe la síntesis de triazol oxi-azina ciclohexil ácidos 59. El ciclohexil éster triazol-alcohol 10 se desprotege para obtener el hidroximetil triazol-ciclohexil ácido 57. La reacción mediada por base SNAr de triazol alcohol 57 con un haluro de azina adecuado 58 proporciona los triazol oxi-azina ciclohexil ácidos 59 deseados. De manera alternativa, el ciclohexil éster triazol-alcohol 10 se hace reaccionar con un haluro de azina 58 en condiciones de catálisis por metal de transición (por ejemplo, mediada por Pd-ligando) o en condiciones de SNAr mediada por base para obtener el triazol oxi-azina ciclohexil éster 60 correspondiente, que tras la desprotección de éster proporciona los triazol oxi-azina ciclohexil ácidos 59 deseados.

Esquema 9

El Esquema 10 describe una síntesis alternativa de los triazol oxi-azina ciclohexil ácidos 59. El bromuro de ciclohexil éster-triazol 11 se hace reaccionar con una azina-hidroxi apropiada 61 en condiciones básicas adecuadas para el desplazamiento de bromuro o condiciones mediadas por plata (por ejemplo, Ag2CO3) para obtener triazol oxi-azina ciclohexil éster 60, que después de la desprotección de éter proporciona el triazol oxi-azina ciclohexil ácido deseado 59. De manera alternativa, el triazol oxiazina ciclohexil éster 60 también se puede obtener mediante la reacción de triazol 10 alcohol y una azina-hidroxi apropiada 61 en condiciones de reacción de Mitsunobu.

Esquema 10

El Esquema 11 describe la síntesis de triazol oxi-azina ciclohexil tetrazol 64. La reacción de triazol oxi-azina ciclohexil ácido 59 con cloruro de oxalilo/DMF catalítico proporciona el cloruro ácido correspondiente, que luego de tratamiento con amoníaco proporciona la amida de ciclohexilo 62. La deshidratación de amida de ciclohexilo 62 con reactivo de Burgess (Talibi, P. et al., e-EROS Enciclopedia of Reagents for Organic Synthesis, publicado en línea el 15 de septiembre de 2008, DOI: 10.1002/047084289X.rm095m.pub2) proporciona nitrilo de ciclohexilo 63. La reacción de nitrilo de ciclohexilo 63 con azidas de sodio proporciona el tetrazol de ciclohexilo 64.

E sq u e m a 11

El Esquema 12 describe la síntesis de ácidos de ciclohexilo 66. El ciclohexil éster triazol-alcohol 10 se convierte al mesilato correspondiente, que luego se somete a un acoplamiento electrófilo cruzado catalizado por cobalto/níquel que produce los diheteroarilmetanos 65 (Weix, D. J., Chem. Sci., 2015, 6, 1115). La desprotección de 65 proporciona los ácidos de ciclohexilo deseados 66.

Esquema 12

VII. EJEMPLOS

Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo ilustrativo, como alcance parcial y formas de realización particulares de la invención, y no pretenden limitar el alcance de la invención. Las abreviaturas y los símbolos químicos tienen sus significados usuales y habituales, a menos que se indique lo contrario. A menos que se indique lo contrario, los compuestos descritos en la presente se prepararon, aislaron y caracterizaron usando los esquemas y otros métodos descritos en la presente o se pueden preparar usando estos esquemas y métodos.

Según sea adecuado, las reacciones se llevaron a cabo en una atmósfera de nitrógeno seco (o argón). Para las reacciones anhidras, se usaron solventes DRISOLV® de EM. Para otras reacciones, se usaron solventes de grado de reactivo o de grado de HPLC. A menos que se indique lo contrario, todos los reactivos obtenidos en el comercio se usaron como se recibieron.

Las reacciones de microondas se llevaron a cabo mediante el uso de un instrumento Biotage Initiator de 400W en recipientes de reacción de microondas bajo irradiación de microondas (2,5 GHz).

Métodos de HPLC/MS y HPLC preparativa/analítica que se usan en la caracterización o purificación de los ejemplos En general, los espectros de RMN (resonancia magnética nuclear) se obtuvieron en instrumentos Bruker o JEOL de 400 MHz y 500 MHz en los solventes indicados. Todos los desplazamientos químicos se indican en ppm de tetrametilsilano con la resonancia del solvente como estándar interno. En general, los datos espectrales de 1HRMN se indican de la siguiente manera: desplazamiento químico, multiplicidad (s = singulete, br s = singulete amplio, d = doblete, dd = doblete de dobletes, t = triplete, q = cuarteto, sep = septeto, m = multiplete, app = aparente), constantes de acoplamiento (Hz) e integración.

En los ejemplos en los que se recolectaron los espectros de 1H RMN en d6-DMSO, por lo general se utiliza una secuencia de supresión de agua. Esta secuencia suprime de manera efectiva la señal de agua y cualquier pico de protones en la misma región, generalmente entre 3,30 y 3,65 ppm, lo que afectará la integración general de protones.

El término HPLC se refiere a un instrumento de cromatografía líquida de alta resolución Shimadzu con uno de los siguientes métodos:

HPLC-1: columna Sunfire C18 (4,6 * 150 mm) 3,5 pm, gradiente de 10 a 100 % de B:A durante 12 min, luego mantenimiento de 3 min a 100 % de B.

Fase móvil A: 0,05 % de TFA en agua:CH3CN (95:5)

Fase móvil B: 0,05 % de TFA en CH3CN:agua (95:5)

Amortiguador de TFA pH = 2,5; velocidad de flujo: 1 ml/ min; longitud de onda: 254 nm, 220 nm.

HPLC-2: XBridge Phenyl (4,6 * 150 mm) 3,5 pm, gradiente de 10 a 100 % de B:A durante 12 min, luego mantenimiento de 3 min a 100 % de B.

Fase móvil A: 0,05 % de TFA en agua:CH3CN (95:5)

Fase móvil B: 0,05 % de TFA en CH3CN:agua (95:5)

Amortiguador de TFA pH = 2,5; velocidad de flujo: 1 ml/ min; longitud de onda: 254 nm, 220 nm.

HPLC-3: Chiralpak AD-H, 4,6 * 250 mm, 5 pm.

Fase móvil: 30 % de EtOH-heptano (1:1) / 70 % de CO²

Velocidad de flujo = 40 ml/min, 100 Bar, 35 °C; longitud de onda: 220 nm

HPLC-4: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm;

fase móvil A: 5:95 CH3CN:agua con 10 mM de NH4OAc;

fase móvil B: 95:5 CH3CN:agua con 10 mM de NH4OAc;

Temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B durante 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,11 ml/min; detección: UV a 220 nm.

HP^lC-5: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm;

fase móvil A: 5:95 CH3CN:agua con 0,1 % de TFA;

fase móvil B: 95:5 CH3CN:agua con 0,1 % de TFA;

temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100 % de B durante 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; flujo: 1,11 ml/min; detección: UV a 220 nm.

Intermediario 1. (1S,3S)-isopropil 3-((6-(5-(bromometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexancarboxilato

Intermediario 1A 3-bromo-2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)prop-1-in-1-il)piridina

A una solución de 2,5-dibromo-6-metil-piridina (5 g, 21,11 mmol) y 2-(prop-2-in-1-iloxi)tetrahidro-2H-pirano (4,44 g, 31,7 mmol) en MeCN (42,2 ml), se agregó Et3N (8,83 ml, 63,3 mmol). La solución se desgasificó en N² , luego se agregaron (Ph3P)2PdCl2 (0,74 g, 1,06 mmol) y CuI (0,20 g, 1,06 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h, después de lo cual la mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite®, y el tapón se lavó con EtOAc (2 X 10 ml). Los filtrados combinados se concentraron al vacío, y el residuo se sometió a cromatografía (SiO² ; gradiente continuo de 0 % a 100 % de EtOAc en hexanos durante 20 min) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (6,0 g, 20,3 mmol, 96 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,65 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J=8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,35 (dd, J=8,4, 0,4 Hz, 1H), 4,91 (t, J=3,3 Hz, 1H), 4,61 - 4,45 (m, 2H), 3,98 - 3,81 (m, 1H), 3,66 - 3,44 (m, 1H), 1,92 - 1,73 (m, 2H), 1,72 - 1,52 (m, 2H). LCMS, [M+H]+ = 298,0.

Intermediario 1B 3-bromo-2-metil-6-(1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridina

Una solución de Intermediario 1A (6,0 g, 20,3 mmol) en tolueno (20 ml) y TMSCH² N³ (7,85 g, 60,8 mmol) se calentó a 90 °C en Ar durante 15 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Los volátiles se retiraron al vacío, y el residuo se disolvió en THF (20 ml). A la mezcla se agregó TBAF (20,3 ml de una solución 1 M en THF, 20,3 mmol) a 0 °C. Después de agitar durante 10 min, la reacción se había completado según se determinó mediante HPLC analítica. Los volátiles se retiraron al vacío, y el residuo se sometió a cromatografía (SO ² , gradiente continuo de 0 % a 100 % de EtOAc en hexanos durante 20 min) para obtener el compuesto del título (2,1 g, 29 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 7 ,85 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,03 (br. s., 1H), 5,39 - 5,23 (m, 4H), 4,81 - 4,76 (m, 1H), 4,17 (s, 3H), 3,91 (ddd, J=11,3, 7,9, 3,3 Hz, 1H), 3,65 - 3,48 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,88 - 1,68 (m, 2H), 1,56 (br. s., 2H).

Intermediario 1C. 2-metil-6-(1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-ol

A una solución desgasificada (rociada con Ar 3X) de Intermediario 1B (213 mg, 0,60 mmol), bis(pinacolato)diboro (230 mg, 0,91 mmol) y KOAc (178 mg, 1,81 mmol) en THF, se agregó Pd(dppf)Cl² (22 mg, 0,03 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 80°C durante 16 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió en agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron en (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto de boronato crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. A una solución del producto de boronato de pinacol crudo (241 mg, 0,603 mmol) en EtOAc (2 ml), se agregó H²O² (0,19 ml de una solución acuosa al 30 %, 6,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se enfrió hasta 0 °C y se inactivó mediante la adición lenta de Na2S2O3 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron en (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SiO² , gradiente continuo de 0 % a 100 % de EtOAc en hexanos, durante 20 min) para obtener el compuesto del título (150 mg, 86 %) como un sólido blanco. 1H RMN (400M Hz, CDCI³ ) 58,27 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,29 - 7,21 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 5,28 (d, J=2,4 Hz, 2H), 4,76 (s, 1H), 4,18 (s, 3H), 3,90 (s, 1H), 3,63 - 3,48 (m, 1H), 1,72 (s, 2H), 1,65 - 1,51 (m, 2H). LCMS, [M+H]+ = 291,2.

Intermediario 1D. isopropil (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oxi)ciclohexan-1 -carboxilato

A una solución de Intermediario 1C (1,18 g, 4,06 mmol) y (1S, 3R)-isopropil 3-hidroxi ciclohexancarboxilato (sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en US2007/0197788A1, 1,51 g, 8,13 mmol) en tolueno (81 ml), se agregó Bu3P (3,17 ml, 12,2 mmol). A esta mezcla agitada se agregó (E)-diazen-1,2-diilbis(piperidin-1-il-metanona) (3,08 g, 12,2 mmol) en porciones, y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 120 min, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. En ese momento, una LCMS de la mezcla de reacción mostró el producto deseado. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SiO2, gradiente continuo de 0 % a 100 % de EtOAc en hexanos, durante 20 min) para obtener el compuesto del título (1,2 g, 2,62 mmol, 64,4 % de rendimiento) como una espuma blanca. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,95 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,6 Hz, 1H), 5,45 - 5,24 (m, 2H), 5,04 (dt, J=12,5, 6,3 Hz, 1H), 4,83 - 4,64 (m, 2H), 4,16 (s, 3H), 3,91 (ddd, J=11,2, 7,9, 3,1 Hz, 1H), 3,64 - 3,48 (m, 1H), 2,93 - 2,71 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,23 - 1,45 (m, 14H), 1,26 (dd, J=6,4, 2,0 Hz, 6H).

Intermediario 1E. isopropil (1S,3S)-3-((6-(5-(hidroximetil)-1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato

A una solución de Intermediario 1D (1,7 g, 3,71 mmol) en MeOH (37 ml), se agregó PPTS (0,932 g, 3,71 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 60°C durante 2 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y NaHCO3 acuoso saturado, luego se extrajo con EtOAc (3 X 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío y se sometieron a cromatografía (SiO² ; gradiente continuo de 0 % a 100 % de EtOAc en hexanos, 20 min) para obtener el compuesto del título como una espuma blanca (1,36 g, 3,63 mmol, 98 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,01 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,27 - 7,15 (m, 1H), 4,96 (dt, J=12,5, 6,3 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,66 - 4,59 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,80 - 2,64 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,07 - 1,50 (m, 8H), 1,18 (dd, J=6,4, 2,2 Hz, 6H).

Intermediario 1

A una solución a 0 °C de Intermediario 1E (0,28 g, 0,721 mmol) en DME (7 ml), se agregó PBr3 (0,17 ml, 1,802 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se enfrió hasta 0 °C y se neutralizó con NaHCO3 acuoso saturado hasta pH D7. La mezcla se dividió en EtOAc (50 ml) y agua (5 ml), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (12 g de SO ² ; gradiente continuo de 0 % a 50 % de EtOAc en hexanos durante 25 min) para obtener el compuesto del título (300 mg, 0,665 mmol, 92 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS, [M H]+ = 451,2. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 57,99 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,26 (d, J=1,4 Hz, 2H), 5,03 (spt, J=6,3 Hz, 1H), 4,75 - 4,63 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 2,82 - 2,74 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,14 - 2,07 (m, 1H), 1,99 - 1,88 (m, 3H), 1,81 - 1,59 (m, 4H), 1,27 - 1,24 (m, 6H).

Intermediario 2. (1S,3S)-isopropil 3-((6-(5-(aminometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexancarboxilato

Intermediario 2A. (1S,3S)-isopropil 3-((6-(5-(azidometil)-1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexancarboxilato

A una solución de Intermediario 1F (100 mg, 0,222 mmol) en DMF (1,5 ml), se agregó NaN3 (36 mg, 0,55 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 h; en ese momento, el análisis de LCMS indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se dividió en EtOAc y agua (10 ml cada uno), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 15 min, la capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y luego se concentró al vacío. El producto crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS, [M H]+ = 414,3.

Intermediario 2

A una solución de Intermediario 2A (92 mg, 0,22 mmol) en THF (1 ml) y H²O (0,3 ml), se agregó Ph3P (58 mg, 0,22 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se absorbió en EtOAc y agua (10 ml cada uno). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La capa orgánica se secó en (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (12 g de SO ² ; 100 % de EtOAc durante 10 min, luego un gradiente continuo de 0 % a 10 % de MeOH en CH²Cl² durante 20 min; velocidad de flujo = 30 ml/min) para obtener el compuesto del título (81 mg, 0,21 mmol, 94 % de rendimiento) como un aceite beige. LCMS, [M H]+ = 388,3.

Intermediario 3. (1S,3S)-metil 3-((6-(5-(aminometil)-1-metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexancarboxilato

El Intermediario 3 se preparó a partir del Intermediario 40 mediante el mismo procedimiento que se usó para sintetizar el Intermediario 2 a partir del Intermediario 2A. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 7,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,70 (dp, J = 5,1, 2,7 Hz, 1H), 4,17 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,83 (tt, J = 10,5, 3,9 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,19 - 1,56 (m, 8H). LCMS, [M+H]+ = 360,1.

Intermediario 4. (+)-trans-isopropil 3-(4-(5-(aminometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoxi)ciclo-hexancarboxilato

Intermediario 4A. 2-((3-(4-bromofenil)prop-2-in-1-il)oxi)tetrahidro-2H-pirano

A una solución de 1-bromo-4-yodobenceno (10,0 g, 35,3 mmol) en DMF (50 ml), se agregaron TEA (25 ml, 177 mmol), CuI (0,40 g, 2,12 mmol), Pd(Ph3P)4 (0,82 g, 0,71 mmol) y 2-(prop-2-in-1-iloxi)tetrahidro-2H-pirano (6,44 g, 46,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en N² durante 16 h, luego se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (120 g de SiCh; hexanos/EtOAc isocráticos = 95:5) para obtener el compuesto del título (10,0 g, 33,9 mmol, 96 % de rendimiento) como un aceite incoloro. LCMS, [M Na]+ = 319,0. 1H ^r Mⁿ (500 MHz, cD cb) □ □ 7,46 - 7,42 (m, 2H), 7,33 - 7,29 (m, 2H), 4,89 (t, J=3,4 Hz, 1H), 4,54 - 4,40 (m, 2H), 3,89 (ddd, J=11,5, 9,0, 2,9 Hz, 1H), 3,61 - 3,54 (m, 1H), 1,92 - 1,51 (m, 6H).

Intermediario 4B. 4-(4-bromofenil)-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)-1 -((trimetilsilil)metil)-1 H-1,2,3-triazol

A una solución de Intermediario 4A (3,0 g, 10,2 mmol) en tolueno (10 ml), se agregó TMSCH² N³ (1,8 ml, 12,2 mmol). La mezcla se sometió a reflujo en Ar durante 15 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo crudo se sometió a cromatografía (120 de SO ² ; gradiente continuo de 0 a 20 % de EtOAc en hexano durante 25 min, luego mantenimiento a 20 % de EtOAc durante 20 min) para obtener el compuesto del título (667 mg, 1,57 mmol, 15 % de rendimiento) como un sólido beige. LCMS, [M H]+ = 424,1. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 7,73 - 7,69 (m, 2H), 7,60 - 7,56 (m, 2H), 4,84 (d, J=12,9 Hz, 1H), 4,70 - 4,64 (m, 2H), 3,87 - 3,79 (m, 3H), 3,58 - 3,49 (m, 1H), 1,88 - 1,51 (m, 6H), 0,23 (s, 9H).

Intermediario 4C. 4-(4-bromofenil)-1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)-1H-1,2,3-triazol

A una solución de Intermediario 4B (660 mg, 1,56 mmol) en THF (10 ml), se agregó H²O (0,06 ml, 3,1 mmol), y la reacción se enfrió hasta 0 °C. Se agregó TBAF (1,87 ml de una solución 1,0 M en THF; 1,87 mmol), y la reacción se agitó a 0 °C durante 10 min. Los volátiles se retiraron al vacío, y el producto crudo se sometió a cromatografía (40 g de SO ² ; gradiente continuo de 100 % de hexano a 50:50 hexano:EtOAc durante 30 min, mantenimiento a 50 % hexano:EtOAc durante 10 min) para obtener el compuesto del título (510 mg, 1,49 mmol, 93 % de rendimiento) como un aceite beige. LCMS, [M H]+ = 352,0. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 7,70 - 7,66 (m, 2H), 7,61 - 7,57 (m, 2H), 4,87 (d, J=12,9 Hz, 1H), 4,74 - 4,65 (m, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,82 (ddd, J=11,3, 8,1, 3,2 Hz, 1H), 3,58 - 3,49 (m, 1H), 1,88 -1,50 (m, 6H).

Intermediario 4D. 4-(1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenol

Una mezcla de Pd2(dba)3 (44 mg, 0,048 mmol), di-ter-butil(2',4',6'-triisopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (81 mg, 0,191 mmol), KOH (268 mg, 4,77 mmol) e Intermediario 4C (281 mg, 0,80 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) y agua (3 ml) se evacuó rápidamente al vacío y se volvió a llenar con Ar (se repitió 3X). La mezcla se agitó a 85 °C durante 16 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se acidificó cuidadosamente con HCl acuoso diluido 1 N. La mezcla se extrajo con EtOAc (4 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo como un sólido marrón. Este material se sometió a cromatografía (SiO² ; EtOAc/hexanos) para obtener el compuesto del título (210 mg, 0,726 mmol, 91 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS, [M H]+ = 290,1.

Intermediario 4E. (+)-trans-1,3-isopropil 3-(4-(1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)fenoxi)ciclohexancarboxilato (mezcla diastereomérica en éter de tetrahidropiranilo)

A una mezcla a 0 °C de 4D (0,19 g, 0,64 mmol), (+)-isopropil cis-3-hidroxi ciclohexan-1-carboxilato (0,21 g, 1,15 mmol), Et3N (0,16 ml, 1,15 mmol) y Ph3P (0,30 g, 1,15 mmol) en THF (4 ml), se agregó por goteo DIAD (0,22 ml, 1,15 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua (4 ml), y la mezcla de reacción se acidificó con HCl acuoso 1 N y se extrajo con EtOAc (3 X 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía (40 g de SiO² ; gradiente continuo de 0 % a 80 % de EtOAc en hexanos durante 30 min y a 80 % de EtOAc/hexanos durante 20 min) para obtener el compuesto del título (0,12 g, 0,257 mmol, 40 % de rendimiento) como un aceite beige. LCMS, [M H]+ = 458,1.

Intermediario 4F. (+)-trans-1,3-isopropil 3-(4-(5-(hidroximetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il) fenoxi)ciclohexancarboxilato

A una solución de Intermediario 4E (115 mg, 0,251 mmol) en MeOH (2,5 ml), se agregó PPTS (6 mg, 0,025 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La LCMS mostró que la reacción todavía no había sido completada, por ende la mezcla se calentó a 60 °C durante 6 h más, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío, y el residuo se sometió a cromatografía (12 g de SiO² ; gradiente continuo de 80-100 % de EtOAc en hexanos durante 10 min) para obtener el compuesto del título (84 mg, 90 % de rendimiento) como un aceite marrón. LCMS, [M H]+ = 374,2.

Intermediario 4G. (+)-trans-1,3-isopropil 3-(4-(5-(bromometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoxi)ciclohexancarboxilato

A una mezcla a 0°C de Intermediario 4F (84 mg, 0,225 mmol) y CBr4 (82 mg, 0,247 mmol) en DCM (1,2 ml), se agregó en porciones Ph3P (65 mg, 0,247 mmol). La reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (12 g de SiO² ; 25 min de gradiente continuo de 0 % a 70 % de EtOAc en hexano; velocidad de flujo = 30 ml/min) para obtener el compuesto del título (66 mg, 0,151 mmol, 67 % de rendimiento) como un aceite incoloro. LCMS, [M H]+ = 436,0.

Intermediario 4H. (+)-trans-1,3-isopropil 3-(4-(5-(azidometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il) fenoxi)ciclohexancarboxilato

A una solución de Intermediario 4G (65 mg, 0,149 mmol) en DMF (1 ml), se agregó NaN3 (24 mg, 0,37 mmol), y la reacción se agitó a 80 °C durante 1 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. El análisis de LCMS indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se dividió en EtOAc y agua (5 ml cada uno), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 15 min, la capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto de azida crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Intermediario 4

A una solución de Intermediario 4H (59 mg, 0,149 mmol) en THF (0,6 ml) y H²O (0,2 ml), se agregó Ph3P (39 mg, 0,149 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió en EtOAc y agua (5 ml cada uno), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 15 min, la capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ^{( 8} g de SiO² ; 100 % de EtOAc durante 10 min, y luego un gradiente continuo de 0 % a 10 % de MeOH en CH²Cl² durante 15 min; velocidad de flujo = 30 ml/min). Las fracciones puras se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título (47 mg, 0,126 mmol, 84 % de rendimiento) como un aceite beige. LCMS, [M H]+ = 373,1.

Una cantidad de intermediario de amino-azinas para la síntesis de los Ejemplos en las siguientes Tablas 1, 2 y 3 se preparó de la siguiente manera:

Intermediario 5. 4-(ter-butil)-2-cloro-5-fluoropirimidina

Una mezcla de 2-cloro-5-fluoropirimidina (811 mg, 6,12 mmol), ácido piválico (500 mg, 4,90 mmol), AgNO3 (166 mg, 0,98 mmol), K²S²O⁸ (1,3 mg, 4,90 mmol) en CH²Cl^{2 ( 2 0} ml) y H²O ^{( 2 0} ml) se agitó a temperatura ambiente durante ^{1 2} h. La TLC indicó que la reacción se había completado, y la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se dividió en EtOAc (20 ml) y H²O (20 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ^{( 8 0} g de SiO² ; gradiente continuo de 0 % a 20 % de EtOAc en hexanos, 25 min) para obtener el compuesto del título (250 mg, 1,33 mmol, 27 % de rendimiento) como un aceite incoloro. LCMS, [M+H]+ = 189,1. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,31 (d, J=3,3 Hz, 1H), 1,41 (d, J=1,3 Hz, 9H).

Intermediario ⁶.2-cloro-4-(1-etilciclopropil)pirimidina

El Intermediario ⁶ se preparó a partir de 2-cloropirimidina y ácido 1-etilciclopropancarboxílico mediante el uso de la misma secuencia de síntesis que se usó para sintetizar el Intermediario 1. LCMS, [M+H]+ = 183,2.

Intermediario 7. 2-cloro-4-(ter-pentil)pirimidina

El Intermediario 7 se preparó a partir de 2-cloropirimidina y ácido 2,2-dimetilbutanoico mediante el uso de la misma secuencia de síntesis que se usó para sintetizar el Intermediario 1. LCMS, [M+H]+ = 185,2.

Intermediario ⁸.2-cloro-4-(1-metilciclopropil)pirimidina

El Intermediario ⁸ se preparó a partir de 2-cloropirimidina y ácido 1-metilciclopropancarboxílico mediante el uso de la misma secuencia de síntesis que se usó para sintetizar el Intermediario 1. LCMS, [M+H]+ = 169,2.

Intermediario 9. 2-(2-cloropirimidin-4-il)propan-2-ol

A una mezcla de 2-cloropirimidina (776 mg, 6,77 mmol), ácido 2-fluoro-2-metilpropanoico (575 mg, 5,42 mmol) en DCM (20 ml) y H²O (20 ml), se agregaron AgNO3 (184 mg, 1,08 mmol) y K²S²O⁸ (1,47 g, 5,42 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con H²O (20 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El material crudo se sometió a cromatografía (24 g de SO ² , gradiente continuo de 0 a 50 % de EtOAc:hexanos durante 35 min, luego mantenimiento durante 5 min) para obtener el compuesto del título (117 mg, 0,678 mmol, 12,5 % de rendimiento) como un aceite incoloro. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 58,63 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 1,58 (s, 6H). [M+H]+ = 173,2.

Intermediario 10. 2-cloro-4-(2-metilciclopropil)pirimidina

El Intermediario 10 se preparó a partir de 2-cloropirimidina y ácido 2-metilciclopropancarboxílico mediante el uso de la misma secuencia de síntesis que se usó para sintetizar el Intermediario 1. LCMS, [M+H]+ = 169,2.

Intermediario 11. 4-(biciclo[1.1.1 ]pentan-1 -il)-2-cloropirimidina

El Intermediario 11 se preparó a partir de 2-cloropirimidina y ácido biciclo[1.1.1]pentan-1-carboxílico mediante el uso de la misma secuencia de síntesis que se usó para sintetizar el Intermediario 1. LCMS, [M+H]+ = 181,2.

Intermediario 12. 2-cloro-4-(3-fluorociclobutil)pirimidina

El Intermediario 12 se preparó a partir de 2-cloropirimidina y ácido 3-fluorociclobutancarboxílico mediante el uso de la misma secuencia de síntesis que se usó para sintetizar el Intermediario 1. LCMS, [M+H]+ = 187,2.

Intermediario 13. 2-cloro-4-ciclobutilpirimidin-5-carbonitrilo

El Intermediario 13 se preparó a partir de 2-cloropirimidin-5-carbonitrilo y ácido ciclobutancarboxílico mediante el uso de la misma secuencia de síntesis que se usó para sintetizar Intermediario 1. LCMS, [M+H]+ = 194,2.

Intermediario 14. 2,5-dicloro-4-isopropilpirimidina

El Intermediario 14 se preparó a partir de 2,5-dicloropirimidina y ácido isobutírico mediante el uso de la misma secuencia de síntesis que se usó para sintetizar Intermediario 1. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 5 8,48 (s, 1H), 3,54 - 3,44 (m, 1H), 1,32 (d, J=6,9 Hz, 6H).

Intermediario 15. 2-cloro-5-fluoro-4-isopropilpirimidina

El Intermediario 15 se preparó a partir de 2-cloro-5-fluoropirimidina y ácido isobutírico mediante el uso de la misma secuencia de síntesis que se usó para sintetizar el Intermediario 1. LCMS, [M+H]+ = 175,2.

Intermediario 16. 4-(sec-butil)-2-cloropirimidina

El Intermediario 16 se preparó a partir de 2-cloropirimidina y ácido 2-metilbutanoico mediante el uso de la misma secuencia de síntesis que se usó para sintetizar el Intermediario 1. LCMS, [M+H]+ = 171,2.

Intermediario 17. 2-cloro-4-(3,3-difluorociclobutil)pirimidina

El Intermediario 17 se preparó a partir de 2-cloropirimidina y ácido 3,3-difluorociclobutancarboxílico mediante el uso de la misma secuencia de síntesis que se usó para sintetizar Intermediario 1. LCMS, [M+H]+ = 205,1.

Intermediario 18. 2-cloro-4-(3,3-difluoro-1-metilciclobutil)pirimidina

El Intermediario 18 se preparó a partir de 2-cloropirimidina y ácido 3,3-difluoro-1-metil-ciclobutancarboxílico mediante el uso de la misma secuencia de síntesis que se usó para sintetizar el Intermediario 1. LCMS, [M+H]+ = 219,3.

Intermediario 19. 6-(ter-butil)-2-cloropirimidin-4-carbonitrilo

El Intermediario 19 se preparó a partir de 2-cloropirimidin-4-carbonitrilo y ácido piválico mediante el uso de la misma secuencia de síntesis que se usó para sintetizar el Intermediario 1. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 7,58 (s, 1H), 1,38 (s, 9H).

Intermediario 20. 2-cloro-6-ciclobutilpirimidin-4-carbonitrilo

El Intermediario 20 se preparó a partir de 2-cloropirimidin-4-carbonitrilo y ácido ciclobutancarboxílico mediante el uso de la misma secuencia de síntesis que se usó para sintetizar el Intermediario 1. LCMS, [M+H]+ = 194,1. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 7,42 (s, 1H), 3,78 - 3,61 (m, 1H), 2,49 - 2,31 (m, 4H), 2,20 - 1,92 (m, 2H).

Intermediario 21. 4-(ter-butil)-2-cloropirimidin-5-carbonitrilo

El Intermediario 21 se preparó a partir de 2-cloropirimidin-5-carbonitrilo y ácido piválico mediante el uso de la misma secuencia de síntesis que se usó para sintetizar el Intermediario 1. LCMS, [M+H]+ = 196,0.

Intermediario 22. 4-(ter-butil)-2-cloro-6-metoxipirimidina

Intermediario 22A. 4-(ter-butil)-2,6-dicloropirimidina

El Intermediario 22A se preparó a partir de 2,4-dicloropirimidina y ácido piválico mediante el uso de la misma secuencia de síntesis que se usó para sintetizar el Intermediario 1. LCMS, [M+H]+ = 205,1.

Intermediario 22

A una solución de 4-(ter-butil)-2,6-dicloropirimidina (60 mg, 0,29 mmol) en MeOH (1,5 ml), se agregó NaOMe (0,59 ml de una solución 0,5 M en MeOH, 0,29 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró al vacío para obtener un sólido blanco, que se diluyó con H²O (5 ml) y se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó y se concentró al vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía ^{( 8} g de SiO² , gradiente continuo de 0-20 % de EtOAc:hexano durante 20 min) para obtener el compuesto del título (58 mg, 0,29 mmol, 99 % de rendimiento) como un aceite incoloro. LCMS, [M+H]+ = 201,1.

Intermediario 23. 2-cloro-4-ciclobutil-6-metoxipirimidina

El Intermediario 23 se preparó a partir de 2,4-dicloropirimidina y ácido ciclobutancarboxílico mediante el uso de la misma secuencia de síntesis que se usó para sintetizar el Intermediario 18. LCMS, [M+H]+ = 199,1.

Intermediario 24. 2-cloro-4-isopropil-6-metoxipirimidina

El Intermediario 24 se preparó a partir de 2,4-dicloropirimidina y ácido isobutírico mediante el uso de la misma secuencia de síntesis que se usó para sintetizar el Intermediario ^{1 8} . LCMS, [M+H]+ = 187,1.

Intermediario 25. 2-cloro-4,6-dietoxipirimidina

A una solución de 2,4,6-tricloropirimidina (300 mg, 1,64 mmol) en EtOH ^{( 6} ml), se agregó NaOEt (1,06 g, 3,27 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró al vacío para obtener un sólido blanco, que se diluyó con H²O (5 ml) y se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (325 mg, 1,60 mmol, 98 % de rendimiento) como un aceite naranja. LCMS, [M+H]+ = 203,1.

Intermediario 26. 2-cloro-4,6-diisopropoxipirimidina

A una solución de 2,4,6-tricloropirimidina (300 mg, 1,64 mmol) en iPrOH ^{( 8} ml), se agregó propan-2-olato de sodio (268 mg, 3,27 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró al vacío. El producto sólido blanco crudo se diluyó con H²O (5 ml) y se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (376 mg, 1,63 mmol, 100 % de rendimiento) como un aceite naranja. LCMS, [M+H]+ = 231,1.

Intermediario 27. 2-cloro-4-ciclobutil-6-etoxipirimidina

Intermediario 27A. 2,4-dicloro-6-ciclobutilpirimidina

El Intermediario 23A se preparó a partir de 2,4-dicloropirimidina y ácido ciclobutancarboxílico mediante el uso de la misma secuencia de síntesis que se usó para sintetizar el Intermediario 1. LCMS, [M+H]+ = 203,1.

Intermediario 27

A una solución de 2,4-dicloro-6-ciclobutilpirimidina (100 mg, 0,49 mmol) en EtOH (2 ml), se agregó NaOEt (160 mg, 0,49 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró al vacío. El producto sólido blanco resultante se diluyó con H²O (5 ml) y se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título (100 mg, 0,47 mmol, 95 % de rendimiento) como un aceite incoloro. LCMS, [M+H]+ = 213,1.

Intermediario 28. 2,4-dicloro-6-(1-metilciclopropil)-1,3,5-triazina

A una mezcla de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (150 mg, 1,0 mmol), ácido 1-metilciclopropan-1-carboxílico (80 mg, 0,80 mmol), AgNO3 (27,1 mg, 0,160 mmol) y persulfato de potasio (216 mg, 0,80 mmol), se agregó DCM (3 ml) y agua (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h, luego se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con agua (20 ml), se secó (Na²SO⁴ ) y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (80 mg, 49 %) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 M^hz , CDCb) 61,32 - 1,24 (m, 5H), 0,77 -0,71 (m, 2H).

Intermediario 29. 2,4-dicloro-6-ciclopropoxi-1,3,5-triazina

A una solución a -78 °C de 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina (241 mg, 1,31 mmol) en THF (3 ml), se agregó K²CO³ (362 mg, 2,62 mmol), y luego una solución de ciclopropanol (76 mg, 1,31 mmol) en THF (0,50 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 días a temperatura ambiente, luego se dividió en EtOAc y agua (20 ml cada uno). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (32 mg, 12 %) como un aceite incoloro. LCMS, [M+H]+ = 205,9. El material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Intermediario 30. 2-cloro-N-metil-N-propilpirimidin-4-amina

Intermediario 31. 4-cloro-N-metil-N-propilpirimidin-2-amina

A una solución de 2,4-dicloropirimidina (200 mg, 1,34 mmol) en DCM (5 ml), se agregaron N-metilpropan-1-amina (0,13 ml, 1,34 mmol) e iPr² NEt (0,26 ml, 1,48 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (24 g de SiO2; gradiente continuo de 0-40 % de EtOAc:hexanos durante 13 min, luego mantenimiento durante 3 min; velocidad de flujo: 35 ml/min) para obtener el compuesto del título 30 (173 mg, 0,932 mmol, 69,4 % de rendimiento) y el compuesto del título 31 (28 mg, 0,151 mmol, 11,2 % de rendimiento) como aceites incoloros.

Intermediario 30. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 68,01 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 3,48 (br s, 2H), 3,10 (br s, 3H), 1,67 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H). [M+H]+ = 186,2.

Intermediario 31. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 68,16 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,65 - 3,49 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 1,74 - 1,59 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H). [M+H]+ = 186,2.

Intermediario 32. 2-cloro-4-(3-fluoropropoxi)pirimidina

A una solución a 0 °C de 3-fluoropropan-1-ol (314 mg, 4,03 mmol) en THF (3 ml), se agregó NaH (161 mg de una dispersión al 60 % en aceite, 4,03 mmol). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Se agregó 2,4-dicloropirimidina (500 mg, 3,36 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se inactivó con H²O (1 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía (80 g de SO ² ; gradiente continuo de 0 a 100 % de DCM:hexanos durante 25 min, luego mantenimiento durante 10 min) para obtener el compuesto del título (469 mg, 2,461 mmol, 73,3 % de rendimiento) como un aceite incoloro. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 68,33 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,76 - 4,61 (m, 2H), 4,61 - 4,48 (m, mH), 2,28 - 2,16 (m, 2H). [M+H]+ = 191,1.

Intermediario 33. 2-cloro-4-(4-metoxibutoxi)pirimidina

Intermediario 34. 4-cloro-2-(4-metoxibutoxi)pirimidina

Una solución de 2,4-dicloropirimidina (200 mg, 1,343 mmol) y 4-metoxibutan-1-ol (168 mg, 1,611 mmol), K²CO³ (371 mg, 2,69 mmol) en acetona (2 ml) se agitó a 60 °C durante 30 min, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron y se lavaron con DCM (2 ml). Los filtrados combinados se concentraron al vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía (12 g de SiO² , gradiente continuo de 0 a 30 % de EtOAc:hexanos durante 12 min, luego mantenimiento durante 5 min) para obtener una mezcla (relación ~4 : 1) de 2-cloro-4-(4-metoxibutoxi)pirimidina (el producto principal) y 4-cloro-2-(4-metoxibutoxi)pirimidina (el producto secundario) (rendimiento total de ambos isómeros = 50 mg, 0,231 mmol, 17 % de rendimiento) como un aceite incoloro.

Intermediario 33. 2-cloro-4-(4-metoxibutoxi)pirimidina. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,30 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,46 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 1,88 (tt, J = 8,7, 6,7 Hz, 2H), 1,74 (tt, J = 8.7, 6,7 Hz, 2H). [M+H]+ = 217,1.

Intermediario 34. 4-cloro-2-(4-metoxibutoxi)pirimidina. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,40 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,42 ((t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,46 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 1,89 (tt, J = 8,7, 6,7 Hz, 2H), 1,76 (tt, J = 8.7, 6,7 Hz, 2H). [M+H]+ = 217,1.

Intermediario 35. 4-(ter-butil)-2-cloro-5-metoxipirimidina

A una mezcla de 2-cloro-5-metoxipirimidina (885 mg, 6,12 mmol), ácido piválico (500 mg, 4,90 mmol) en DCM (20 ml) y H²O (20 ml), se agregaron AgNO3 (166 mg, 0,979 mmol) y K²S²O⁸ (1323 mg, 4,90 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, luego se extrajo con DCM (20 ml) y se lavó con H²O (20 ml). El extracto orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía (40 g de SiO² ; gradiente continuo de 0 % a 30 % de EtOAc:hexano durante 15 min, luego mantenimiento a 30 % durante 10 min) para obtener el compuesto del título (110 mg, 0,548 mmol, 11,2 % de rendimiento) como un aceite incoloro. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,13 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). [M+H]+ = 201,2.

Intermediario 36. 2-(2-cloropirimidin-4-il)-2-metilpropan-1-ol

A una mezcla de 2-cloropirimidina (606 mg, 5,29 mmol), ácido 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoico (500 mg, 4,23 mmol) en DCM (15 ml) y H²O (15 ml), se agregaron AgNO3 (144 mg, 0,847 mmol) y K²S²O⁸ (1,14 g, 4,23 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, luego se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con H²O (20 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía (24 g de SiO² , gradiente continuo de 0 a 100 % de EtOAc:hex durante 15 min) para obtener el compuesto del título (90 mg, 0,482 mmol, 11,39 % de rendimiento) como un aceite incoloro. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,51 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 1,30 (s, 6H). [M+H]+ = 187,2.

Intermediario 37. 2-cloro-4-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)pirimidina

Se agregó NaH (24 mg de una dispersión al 60 % en aceite, 0,6 mmol) a una solución de 2-(2-cloropirimidin-4-il)-2-metilpropan-1-ol (75 mg, 0,4 mmol) en DMF (1 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min, después de lo cual se agregó MeI (0,050 ml, 0,80 mmol), y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se inactivó con H²O (1 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó mediante HPLC preparativa (Columna: Xbridge C18, 19 x 100 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 10:90 acetonitrilo: agua con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 90:10 acetonitrilo: agua con 0,1 % de TFA; gradiente: 0-100 % de B durante 10 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para obtener el compuesto del título (40 mg, 0,199 mmol, 49,6 % de rendimiento) como un aceite incoloro. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 1,36 (s, 6H). [M+H]+ = 201,2.

Intermediario 38. Metil (1 S,3S)-3-((6-(5-(hidroximetil)-1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato

El Intermediario 38 se sintetizó a partir de (1S, 3R)-metil 3-hidroxiciclohexancarboxilato e Intermediario 1C (mediante el uso de la misma secuencia de síntesis que se usó para sintetizar el Intermediario 1 a partir de (1S, 3R)-isopropil 3-hidroxiciclohexancarboxilato e Intermediario 1C). 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,72 (dp, J = 5,1, 2,7 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,82 (tt, J = 10,2, 3,9 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,19 - 1,54 (m, 8H). LCMS, [M+H]+ = 361,2.

Intermediario 39. Metil (1S,3S)-3-((6-(5-(bromometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato

A una solución a 0°C de Intermediario 38 (1,0 g, 2,77 mmol) en DCM (25 ml), se agregó PBr3 (0,26 ml, 2,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h, luego se neutralizó mediante la adición lenta de NaHCO3 acuoso saturado; la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera (15 ml cada uno), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía (SiO² ; gradiente continuo de 0 % a 100 % de EtOAc en hexanos durante 20 min) para obtener el compuesto del título como una espuma blanca (1,10 g, 2,6 mmol, 92 % de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,32 - 5,22 (m, 2H), 4,73 (dp, J = 4,7, 2,6 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,86 (tt, J = 10,6, 4,0 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,21 - 1,60 (m, 8H). MS (ESI) m/z: 425,1 (M+2+H)+.

In te rm e d ia rio 40. M etil (1 S ,3 S )-3 -((6 -(5 -(a z id o m e til) -1 -m e til-1 H -1 ,2 ,3 -tr ia z o l-4 - il) -2 -m e tilp ir id in -3 -il)o x i)c ic lo h e x a n -1 -ca rb o x ila to

El Intermediario 40 se sintetizó a partir del Intermediario 39 (mediante el mismo procedimiento que se usó para sintetizar el Intermediario 2A a partir del Intermediario 1). LCMS, [M+H]+ = 386,1.

Intermediario 41. Metil (1S,3S)-3-((6-(5-(aminometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metil-piridin-3-il)oxi)ciclohexancarboxilato

A una solución de Intermediario 40 (92 mg, 0,22 mmol) en THF (1 ml) y H²O (0,3 ml), se agregó Ph3P (58 mg, 0,22 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se absorbió en EtOAc y agua (10 ml cada uno). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La capa orgánica separada se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (12 g de SO ² ; 100 % de EtOAc durante 10 min, luego un gradiente continuo de 0 % a 10 % de MeOH en CH² Cl² durante 20 min; velocidad de flujo = 30 ml/min) para obtener el compuesto del título (81 mg, 0,21 mmol, 94 % de rendimiento) como un aceite beige. LCMS, [M H]+ = 388,3.

Intermediario 42. Metil (1 S,3S)-3-((6-(5-formil-1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1 -carboxilato

A una solución de Intermediario 38 (0,37 g, 1,03 mmol) en CH²Cl² (6 ml), se agregaron sucesivamente NaHCO3 (0,43 g, 5,13 mmol) y periodinano de Dess-Martin (0,52 g, 1,23 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después de lo cual la TLC (hexanos/EtOAc = 1/3) mostró la aparición del producto. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, que se enjuagó con EtOAc. Los filtrados combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía (40 g de SiO² ; gradiente continuo de 0 %-80 % de EtOAc en hexanos durante 20 min) para obtener el compuesto del título (365 mg, 1,02 mmol, 99 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS, [M+H]+ = 359,1.

In te rm e d ia rio 43. Á c id o (1 S ,3 S )-3 -((6 -(5 -(h id ro x im e til) -1 -m e til-1 H -1 ,2 ,3 -tr ia z o l-4 - il) -2 -m e tilp ir id in -3 - il)o x i)c ic lo h e x a n -1 -ca rb o x ílico

A una solución a temperatura ambiente de Intermediario 1E (0,62 g, 1,596 mmol) en MeOH (2 ml), se agregó por goteo KOH acuoso (0,448 g, 7,98 mmol, en 2 ml de agua) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró al vacío y se acidificó con HCl concentrado hasta pH ~ 3. Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua y se secaron a temperatura ambiente para obtener el compuesto del título (0,45 g, 1,30 mmol, 81 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS, [M H]+ = 347,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 67,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,77 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,64 - 2,57 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,05 - 1,40 (m, 8H),

Intermediario 44. 2-cloro-4-(ciclopropilmetoxi)pirimidina

A una solución a 0 °C de ciclopropilmetanol (290 mg, 4,03 mmol) en THF (3 ml), se agregó NaH (161 mg de una dispersión al 60 % en aceite, 4,03 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, después de lo cual se agregó 2,4-dicloropirimidina (500 mg, 3,36 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se inactivó con agua (2 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía (40 g de SO ² ; gradiente continuo de 0 % a 20 % de EtOAc en hexanos durante 20 min) para obtener el compuesto del título (600 mg, 97 % de rendimiento) como un aceite incoloro. LCMS, [M+H]+ = 185,1.

Intermediario 45. 2-cloro-4-((1-metilciclopropil)metoxi)pirimidina

El Intermediario 45 se preparó a partir de 2,4-dicloropirimidina y (1 -metilciclopropil) metanol mediante el mismo procedimiento que se usó para sintetizar el Intermediario 44. 1H RMN (500 MHz, Cd C|3) 68,31 (d, J=5,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J=5,8 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 1,22 (s, 3H), 0,65 - 0,56 (m, 2H), 0,50 - 0,40 (m, 2H).

Intermediario 46. 2-cloro-4-((1-fluorociclopropil)metoxi)pirimidina

El Intermediario 46 se preparó a partir de 2,4-dicloropirimidina y (1-fluorociclo-propil)metanol mediante el mismo procedimiento que se usó para sintetizar el Intermediario 44. 1H RMN (500 MHz, CDCI³ ) 68,42 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J=5,2 Hz, 1H), 4,72 - 4,66 (m, 2H), 1,30 - 1,17 (m, 2H), 0,92 - 0,85 (m, 2H).

Intermediario 47. 2-(azetidin-1-N)-4-doropirimidina / 4-(azetidin-1-N)-2-doropirimidina

A una solución a temperatura ambiente de 2,4-dicloropirimidina (200 mg, 1,34 mmol) en DCM (2,5 ml), se agregaron azetidina (0,14 ml, 2,01 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,35 ml, 2,01 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 2,5 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. La mezcla cruda se sometió a cromatografía (12 g de SiO2; gradiente continuo de 0 a 30 % de EtOAc en hexanos durante 15 min, luego mantenimiento durante 5 min; gradiente continuo de 30 a 80 % de EtOAc en hexanos durante 15 min, luego mantenimiento durante 5 min) para obtener, como el producto que se eluyó en primer lugar, 2-(azetidin-1-il)-4-cloropirimidina (37 mg, 16 % de rendimiento) como un sólido blanco (LCMS, [M+h ]+ = 170,1. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 68,14 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,51 (d, J=5,1 Hz, 1H), 4,21 - 4,13 (m, 4H), 2,45 - 2,34 (m, 2H)) y, como el producto que se eluyó en segundo lugar, 4-(azetidin-1-il)-2-cloropirimidina (180 mg, 79 % de rendimiento) como un sólido blanco (LCMS, [M+H]+ = 170,1. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 67,99 (d, J=5,9 Hz, 1H), 6,04 (d, J=5,9 Hz, 1H), 4,16 (m, 4H), 2,54 - 2,42 (m, 2H)).

Intermediario 48. 4-cloro-6-(4-metoxibutoxi)pirimidina

A una solución de 4-metoxibutan-1-ol (734 mg, 7,05 mmol) en THF (10 ml), se agregó NaH (752 mg de una dispersión al 60 % en aceite, 18,80 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, después de lo cual se agregó en porciones 4,6-dicloropirimidina (700 mg, 4,70 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h, luego se agregó agua (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml); los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía (40 g de SiO² , gradiente continuo de 0 a 20 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto del título (770 mg, 76 % de rendimiento) como un aceite incoloro. LCMS, [M+H]+ = 217,2. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 68,58 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,42 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,45 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 1,92 - 1,84 (m, 2H), 1,77 - 1,69 (m, 2H).

Intermediario 49. 4-cloro-6-(2-isopropoxietoxi)pirimidina

El Intermediario 49 se preparó a partir de 4,6-dicloropirimidina y 2-isopropoxietan-1-ol mediante el mismo procedimiento que se usó para sintetizar el Intermediario 48. LCMS, [M+H]+ = 217,2. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 8,58 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,57 - 4,53 (m, 2H), 3,79 - 3,76 (m, 2H), 3,71 - 3,62 (m, 1H), 1,21 (d, J=6,1 Hz, 6H).

Intermediario 50. 4-cloro-6-(2-etoxietoxi)pirimidina

El Intermediario 50 se preparó a partir de 4,6-dicloropirimidina y 2-etoxietan-1-ol mediante el mismo procedimiento que se usó para sintetizar el Intermediario 49. LCMS, [M+H]+ = 203,2. 1H RMN (500 MHz, CDCta) 68,58 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,60 - 4,51 (m, 2H), 3,81 - 3,76 (m, 2H), 3,59 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,25 (t, J=7,0 Hz, 4H).

Intermediario 51. Metil (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-((metilamino)metil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato

A una solución a temperatura ambiente de Intermediario 42 (325 mg, 0,91 mmol) en MeOH (3,6 ml), se agregó MeNH².HCl (92 mg, 1,36 mmol). La reacción se agitó durante 20 min; luego se agregó NaBH3CN (85 mg, 1,36 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se dividió en EtOAc y K² HPO⁴ acuoso 1,0 M. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El aceite amarillo viscoso se sometió a cromatografía (SO ² ; gradiente continuo de 0-10 % de MeOH en DCM), produjo el compuesto del título (180 mg, 53 %) como un aceite incoloro transparente. LCMS, [M+H]+ = 374,2. 1H RMN (500 MHz, CD³OD) ó 7,89 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,84 - 4,79 (m, 1H), 4,16 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,89 - 2,82 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,19 - 2,09 (m, 1H), 2,01 - 1,90 (m, 3H), 1,82 - 1,61 (m, 4H).

Intermediario 52. 2-cloro-6-propilpirazina

A una solución a 0 °C de 2,6-dicloropirazina (500 mg, 3,36 mmol) y acetilacetonato de hierro(III) (119 mg, 0,336 mmol) en THF (4,9 ml) y NMP (0,49 ml), se agregó por goteo n-Pr-MgCl (1 M en 2-MeTHF, 5,0 ml, 5,0 mmol). La reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente durante 2 h, luego se inactivó con NH⁴Cl acuoso saturado. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía (40 g de SiO² , gradiente continuo de 0-10 % de EtOAc en hexano) para obtener el compuesto del título (180 mg, 34 %) como un aceite amarillo. LCMS, [M+H]+ = 157,0. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,44 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 2,82 - 2,76 (m, 2H), 1,80 (sxt, J=7,5 Hz, 2H), 1,01 (t, J=7,3 Hz, 3H).

Intermediario 53. 2,5-dibromo-3-fluoro-6-metilpiridina

Intermediario 53A. 3-fluoro-6-metilpiridin-2-amina

A una solución de 2-bromo-3-fluoro-6-metilpiridina (5,0 g, 26,3 mmol) en etilenglicol (50 ml) y NH⁴OH acuoso al 28 % (63 ml; 450 mmol), se agregaron Cu²O (0,19 g, 1,32 mmol), K²CO³ (0,73 g, 5,26 mmol) y N1, N1-dimetiletan-1,2-diamina (0,29 ml, 2,63 mmol). La mezcla de reacción se purgó con N² , luego se calentó a 80 °C durante la noche en un tubo sellado, después de lo cual se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con CH²Cl² (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SiO² ; gradiente continuo de 0-100 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto del título (2,81 g, 85 % de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 7,11 (dd, J=10,6, 8,1 Hz, 1H), 6,47 (dd, J=8,0, 3,0 Hz, 1H), 4,55 (br s, 2H), 2,38 (s, 3H).

Intermediario 53B. 5-bromo-3-fluoro-6-metilpiridin-2-amina

A una solución a 0 °C de Intermediario 53A (3,91 g, 31,0 mmol) en CH³CN (100 ml), se agregó en porciones NBS (5,52 g, 31,0 mmol) mientras se mantenía la temperatura de reacción a <5 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, luego se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SiO2; isocrático con 30 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto del título (6,14 g, 97 % de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, CDCla) 67,37 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,59 (br s, 2H), 2,48 (d, J=1,1 Hz, 3H).

Intermediario 53

A una solución a 0 °C de HBr acuoso al 48 % (23,7 ml, 210 mmol, 48 %), se agregó lentamente en porciones el Intermediario 53B (6,14 g, 29,9 mmol). Se agregó por goteo Br² (3,09 ml, 59,9 mmol) mientras se mantenía la temperatura de reacción a <5 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min, después de lo cual se agregó por goteo una solución de NaNO² (5,17 g, 74,9 mmol) en agua (10 ml) mientras se mantenía la temperatura de reacción a <5 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0 °C, luego se vertió en agua helada, se basificó con NaOH acuoso al 50 % y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con Na²S²O³ acuoso al 10 %, salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (SO ² ; gradiente continuo de 0-25 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto del título (3,90 g, 48 % de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, CDCla) 67,60 (d, J=6,6 Hz, 1H), 2,64 (d, J=1,4 Hz, 3H).

Intermediario 54. Isopropil (1S,3S)-3-((6-(5-(aminometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato

El Intermediario 54 se preparó mediante el uso de la misma secuencia de síntesis que se usó para sintetizar el Intermediario 2. El Intermediario 53 se usó en lugar de 2,5-dibromo-6-metil-piridina en la etapa del Intermediario 1A. LCMS, [M+H]+ = 406. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 67,07 (d, J=11,6 Hz, 1H), 5,04 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,10 - 1,88 (m, 5H), 1,71 - 1,59 (m, 3H), 1,26 (dd, J=6,2, 4,5 Hz, 6H).

Intermediario 55. Metil (1S,3S)-3-((6-(5-(2-aminoetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato

In te rm e d ia rio 55A . M etil (1 S ,3 S )-3 -((6 -(5 -(c ia n o m e til) -1 -m e til-1 H -1 ,2 ,3 -tr ia z o l-4 - il) -2 -m e tilp ir id in -3 -il)o x i)c ic lo h e x a n -1 -ca rb o x ila to

A una solución de Intermediario 39 (1,10 g, 2,60 mmol) en MeCN (10 ml), se agregó en porciones NaCN (0,127 g, 2,60 mmol) en DMSO (10 ml). La mezcla de reacción se agitó at 0 °C durante 30 min, luego se dividió en EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía (SiO² ; gradiente continuo de 0 % a 100 % de EtOAc en hexanos durante 20 min) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (0,864 g, 2,34 mmol, 90 % de rendimiento). MS(+) MS = 370,21H RMN (400 MHz, CDCla) 68,28 - 7,77 (m, 1H), 7,23 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,79 - 4,55 (m, 3H), 4,20 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,06 - 2,72 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,25 - 2,08 (m, 1H), 2,03 - 1,59 (m, 7H).

Intermediario 55

A una solución a 0°C de Intermediario 55A (155 mg, 0,42 mmol) en MeOH (5 ml), se agregó N O ².⁶ H²O (10 mg, 0,042 mmol) y NaBH4 (32 mg, 0,84 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h; se agregó agua, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 X 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na²SO⁴ ) y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante LC/MS preparativa (Columna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; columna Guard: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 MeCN:H²O con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 95:5 MeCN:H²O con 0,1 % de TFA; gradiente: 50-90 % de B durante 20 min, luego, un mantenimiento de 5 min a 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para obtener el compuesto del título. (130 mg; 0,35 mmol, 83 % de rendimiento) 1H RMN (400 MHz, CDCla) 68,99 (br s, 1H), 8,63 (br s, 1H), 7,83 - 7,70 (m, 1H), 7,62 (d, J=9,0 Hz, 1H), 4,79 (br s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,37 (br d, J=5,1 Hz, 4H), 2,84 (br d, J=4,6 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,16 - 2,02 (m, 2H), 2,00 - 1,84 (m, 2H), 1,82 - 1,56 (m, 4H).

Intermediario 56. Isopropil (1S,3S)-3-((6-(5-(aminometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-etilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato

El Intermediario 56 se sintetizó de acuerdo con la misma secuencia que se usó para la síntesis del Intermediario 40, excepto que se usó 2,5-dibromo-6-etil-piridina como el material de inicio en lugar de 2,5-dibromo-6-metil-piridina. LCMS, [M+H]+ = 402,2.

Ejemplo 1. Ácido (1S, 3S)-3-((6-(5-(((4-(ter-butil)pirimidin-2-il)amino)metil)-1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexancarboxílico

A una solución de Intermediario 3 (5 mg, 0,014 mmol) en n-BuOH (0,5 ml), se agregaron 4-(ter-butil)-2-cloropirimidina (4 mg, 0,021 mmol) e iPr² NEt (5 pl, 0,028 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó en un reactor de microondas a 180 °C durante 90 min, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregaron THF (0,8 ml)/H²O (0,4 ml)/MeOH (0,4 ml) y UOH.H²O (3 mg, 0,070 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los volátiles se retiraron al vacío, y el residuo se diluyó con H²O (5 ml), y luego la mezcla se ajustó con HCl acuoso 1 N a pH ~5 y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante LC/MS preparativa (Columna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; columna Guard: Waters XBridge c 18, 19 x 10 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 MeCN:H²O con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 95:5 MeCN:H²O con 0,1 % de TFA; gradiente: 50-90 % de B durante 20 min, luego un mantenimiento de 5 min a 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para obtener el compuesto del título (5,3 mg, 10,7 pmol, 77 % de rendimiento). LCMS, [M H]+ = 480,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) ó 8,18 (d, J=4,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J=9,2 Hz, 2H), 6,62 (d, J=4,6 Hz, 1H), 4,97 (br. s., 2H), 4,79 - 4,72 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 2,60 - 2,53 (m, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,00 - 1,43 (m, 10H), 1,08 (br. s., 9H). IC⁵⁰ de hLPA¹ = 26 nM.

Ejemplo 2. Ácido (1 S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((4-fenilpiridin-2-il)amino)metil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oxi)ciclohexancarboxílico

A una solución a temperatura ambiente de 4-fenilpiridin-2-amina (8 mg, 0,044 mmol) en THF (0,5 ml), se agregó NaH (2 mg, 0,033 mmol, 60 % en aceite mineral), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregó el Intermediario 1 (10 mg, 0,022 mmol) en THF (0,2 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, después de lo cual se agregaron THF (0,8 ml)/H²O (0,4 ml)/ MeOH (0,4 ml) y LOH.H²O ^{( 5} mg, 0,11 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los volátiles se retiraron al vacío, y el residuo se diluyó con H²O (5 ml), y la mezcla se ajustó con HCl acuoso 1 N a pH ~5 y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante LC/MS preparativa: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; columna Guard: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 MeCN:H²O con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 95:5 MeCN:H²O con 0,1 % de TFA; gradiente: 50-90 % de B durante 20 min, luego, un mantenimiento de 5 min a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones combinadas que contenían el producto deseado se concentraron al vacío mediante evaporación centrífuga para obtener el compuesto del título (3,1 mg, 6,0 pmol, 27 % de rendimiento). LCMS, [M H]+ = 499,3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 8,05 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 2H), 7,38 - 7,32 (m, 3H), 6,85 - 6,80 (m, 2H), 5,04 (d, J=5,5 Hz, 2H), 4,79 - 4,72 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 2,59 - 2,54 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,01 - 1,45 (m, 8H). IC⁵⁰ de hLPA¹ = 32 nM.

Ejemplo 3. Ácido (1 S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((4-fenil-1,3,5-triazin-2-il)amino)metil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oxi)ciclohexancarboxílico

3A. (1S,3S)-metil 3-((6-(5-(((4-cloro-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexancarboxilato

A una solución de Intermediario 3 (5 mg, 0,014 mmol) en n-BuOH (0,7 ml), se agregaron 2,4-dicloro-6-fenil-1,3,5-triazina (9 mg, 0,042 mmol) e iPr² NEt (10 pl, 0,056 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó en un reactor de microondas a 180 °C durante 90 min, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción cruda se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS, [M H]+ = 549,2.

3B. (1S,3S)-metil 3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((4-fenil-1,3,5-triazin-2-il)amino)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oxi)ciclohexancarboxilato

A una solución de 3A (8 mg, 0,014 mmol) en THF (5 ml), se agregó 10 % de Pd/C (15 mg, 0,014 mmol), y la mezcla se colocó en una atmósfera de H². La reacción se agitó en 1 atm de H² durante la noche; luego se reemplazó H² por aire. La mezcla se filtró a través de Celite®, que se lavó con EtOAc (2X), y los filtrados combinados se concentraron al vacío. El producto crudo residual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS, [M H]+ = 515,1.

Ejemplo 3

Al producto de reacción crudo 3B se agregaron THF (0,8 ml)/H²O (0,4 ml)/MeOH (0,4 ml) y LOH.H²O (3 mg, 0,070 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los volátiles se retiraron al vacío, y el residuo se diluyó con H²O (5 ml), y la mezcla se ajustó con HCl acuoso 1 N a pH ~5 y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante LC/MS preparativa (Columna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; columna Guard: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 MeCN:H²O con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 95:5 MeCN:H²O con 0,1 % de TFA; gradiente: 50-90 % de B durante 20 min, luego, un mantenimiento de 5 min a 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para obtener el compuesto del título (2,6 mg, 5,0 pmol, 36 % de rendimiento). LCMS, [M H]+ = 501,0. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 8,60 - 8,47 (m, 1H), 8,29 -8,22 (m, 1H), 8,14 - 8,03 (m, 1H), 7,83 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,55 - 7,42 (m, 3H), 7,33 (t, J=7,3 Hz, 1H), 5,31 - 5,01 (m, 2H), 4,80 - 4,70 (m, 1H), 4,12 - 4,01 (m, 3H), 2,65 - 2,54 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,04 - 1,35 (m, 8H). IC⁵⁰ de hLPA¹ = 120 nM.

Ejemplo 4. Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((4-metoxi-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexancarboxílico

A una solución de 3A (8 mg, 0,014 mmol) en THF (0,8 ml)/H²O (0,4 ml)/MeOH (0,4 ml), se agregó UOH.H²O (3 mg, 0,070 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los volátiles se retiraron al vacío, y el residuo se diluyó con H²O (5 ml), y la mezcla se ajustó con HCl acuoso 1 N a pH ~5 y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante LC/MS preparativa (columna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; columna Guard: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 MeCN:H²O con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 95:5 MeCN:H²O con 0,1 % de TFA; gradiente: 50-90 % de B durante 20 min, luego, un mantenimiento de 5 min a 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para obtener el compuesto del título (3,0 mg, 5,48 pmol, 39 % de rendimiento). LCMS, [M H]+ = 531,5. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 8,50 (d, J=16,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J=4,3 Hz, 1H), 7,59 - 7,44 (m, 3H), 7,37 (t, J=7,0 Hz, 1H), 5,32 - 5,04 (m, 2H), 4,79 - 4,67 (m, 1H), 4,15 - 4,05 (m, 3H), 3,93 - 3,78 (m, 3H), 2,74 - 2,60 (m, 1H), 2,45 - 2,34 (m, 3H), 2,00 - 1,44 (m, 8H). IC⁵⁰ de hLPA¹ = 153 nM.

Ejemplo 5. Ácido (1 S,3S)-3-((5-(5-(((4-(ter-butil)pirimidin-2-il)amino)metil)-1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)pirazin-2-il)oxi)ciclohexan-1-carboxílico

5A. 3-(5-bromopirazin-2-il)prop-2-in-1-ol

A una solución de 2,5-dibromopirazina (10,2 g, 42,8 mmol)) y prop-2-in-1-ol (2,13 ml, 35,7 mmol) en MeCN (141 ml), se agregó Et3N (14,9 ml, 107 mmol). La solución se desgasificó en Ar (se roció con Ar 3X), después de lo cual se agregaron (Ph3P)2PdCl2 (0,50 g, 0,713 mmol) y CuI (0,136 g, 0,713 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente en Ar durante 14 h; la mezcla se filtró a través de un tapón de Celite®, que se lavó con EtOAc (3 X 50 ml). Los filtrados combinados se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (330 g de SiO² ; gradiente continuo de 0 % a 100 % de EtOAc en hexanos, 12 min) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (1,56 g, 21 % de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,65 (d, J=1,45 Hz, 1H), 8,43 (d, J=1,47 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 6,38 Hz, 2H), 1,73 (t, J = 6,41 Hz, 1H). LCMS, [M+H]+ = 212,9.

5B. (4-(5-bromopirazin-2-il)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol

A una solución de 5A (1,56 g, 7,32 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml), se agregaron TMSCH² N³ (1,70 g, 13,2 mmol), cloro(pentametilciclopentadienil)bis(tri-fenilfosfina)rutenio(II) (292 mg, 0,366 mmol) y CuI (70 mg, 0,366 mmol). La mezcla se evacuó y se purgó con Ar (se repitió 3X). La mezcla homogénea se calentó a 50°C durante 16 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en THF (20 ml). Se agregó TBAF (14,7 ml de una solución 1 M en THF, 14,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 min, luego se inactivó con NaHCO³ acuoso saturado (20 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía (120 g de SiO² ; gradiente continuo de 0 % a 100 % de EtOAc en hexanos durante 27 min, luego mantenimiento a 100 % de EtOAc durante 10 min) para obtener el compuesto del título (964 mg, 3,57 mmol, 48,7 % de rendimiento) como un sólido levemente marrón. La regioquímica del producto se confirmó mediante experimentos de 1D-NOe con RMN. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 9,34 (d, J=1,40 Hz, 1H), 8,64 (d, J=1,44 Hz, 1H), 4,88 (d, J=7,0 Hz, 2H), 4,79 (dd, J = 7,61, 6,56 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H).

5C. 2-bromo-5-(1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazina

A una solución de 5B (300 mg, 1,11 mmol) y 3,4-dihidro-2H-pirano (0,30 ml, 3,33 mmol) en DCM (6 ml), se agregó pTsOH.H²O (11 mg, 0,056 mmol) a 0°C. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se enfrió hasta 0°C y se neutralizó con NaHCO3 acuoso saturado hasta pH 7. La mezcla se dividió en DCM (10 ml) y agua (10 ml), y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (12 g de SO ² ; gradiente continuo de 0 % a 100 % de EtOAc en hexanos durante 18 min) para obtener el compuesto del título (393 mg, 1,11 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 9,22 (d, J=1,48 Hz, 1H), 8,64 (d, J=1,41 Hz, 1H), 5,20 (m, 2H), 4,71 (dd, J = 4,54, 2,89 Hz, 1H), 4,18 (s, 3H), 3,82 (ddd, J = 11,19, 8,18, 3,13 Hz, 1H), 3,52 (m, 1H), 1,83 - 1,50 (m, 6H).

5D. 5-(1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazin-2-ol

A una mezcla de 5C, Pd²(dba⁾³ (61 mg, 0,066 mmol), di-ter-butil (2',4',6'-triisopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (112 mg, 0,264 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml), se agregó KOH (371 mg, 6,6 mmol) en agua (3 ml). La mezcla de reacción se evacuó y se purgó con Ar (se repitió 3X), luego se agitó a 85°C durante 15 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (7 ml) y se extrajo con Et²O (2 x10 ml). Los extractos de Et²O combinados se descartaron. La fracción acuosa se acidificó cuidadosamente con HCl acuoso diluido 1 N hasta pH~5. La mezcla se extrajo con EtOAc (6 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título crudo como un sólido marrón amarillento (200 mg, 0,687 mmol, 62,4 % de rendimiento). [M+H]+ = 292,0. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 67,37 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,39 (br s, 2 H), 3,85 (s, 3H), 3,74 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 1,30 - 0,31 (m, 6H).

5E. isopropil (1S,3S)-3-((5-(1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazin-2-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato

A una solución de 5D (100 mg, 0,343 mmol), (1S,3R)-isopropil 3-hidroxiciclohexancarboxilato (115 mg, 0,618 mmol) y Bu3P (174 mg, 0,858 mmol) en tolueno (5 ml), se agregó (E)-diazen-1,2-diilbis(piperidin-1-ilmetanona) (217 mg, 0,858 mmol). La mezcla se calentó hasta 80°C durante 5 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (4 g de SO ² ; gradiente continuo de 0 % a 100 % de EtOAc en hexanos durante 12 min) para obtener el compuesto del título (140 mg, 0,305 mmol, 89 % de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 68,85 (d, J=1,42 Hz, 1H), 8,14 (d, J=1,41 Hz, 1H), 5,15 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,82 (ddd, J = 11,33, 7,90, 3,08 Hz, 1H), 3,49 (m, 1H), 2,74 (tt, J = 11,5, 3,67 Hz, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,98 - 1,50 (m, 13H), 1,20 (m, 6H).

5F. isopropil (1S,3S)-3-((5-(5-(hidroximetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazin-2-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato

A una solución de 5E (140 mg, 0,305 mmol) en MeOH (5 ml), se agregó PPTS (8 mg, 0,030 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante 4 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado (2 ml) y se concentró al vacío para retirar MeOH. El residuo se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (4 g de SiO² ; gradiente continuo de 0 % a 100 % de EtOAc en hexanos durante 12 min) para obtener el compuesto del título (100 mg, 0,266 mmol, 87 % de rendimiento) como un aceite transparente. 1H ^r Mⁿ (500 MHz, CDCb) 58,98 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 5,51 (t, J = 6,90 Hz, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,80 (d, J = 6,88, 2H), 4,07 (s, 3H), 2,72 (tt, J = 11,5, 3,67 Hz, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,98 - 1,50 (m, 7H), 1,20 (m, 6H).

5G. isopropil (1S,3S)-3-((5-(5-(bromometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazin-2-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato

A una solución de 5F (100 mg, 0,266 mmol) en DME (2 ml), se agregó PBr3 (0,033 ml, 0,346 mmol) a 0°C. La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, luego se enfrió hasta 0°C y se neutralizó con NaHCO3 acuoso saturado hasta pH 7. La mezcla se dividió en DCM (10 ml) y agua (10 ml), y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía (4 g de SiO² ; gradiente continuo de 0 % a 100 % de EtOAc en hexanos durante 12 min) para obtener el compuesto del título (87 mg, 0,198 mmol, 74,5 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 5 8,91 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 5,44 (br s, 1H), 5,08 (d, J = 2,91, 2H), 5,00 (hept, J = 6,20, 1H), 4,11 (s, 3H), 2,75 (tt, J = 10,78, 3,94 Hz, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,98 - 1,50 (m, 7H), 1,22 (dd, J = 6,29, 2,51 Hz, 6H).

5H. isopropil (1S,3S)-3-((5-(5-(azidometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazin-2-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato

A una solución de 5G (87 mg, 0,198 mmol) en DMF (2 ml), se agregó NaN3 (26 mg, 0,40 mmol). La reacción se agitó a 80°C durante 1,5 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió en EtOAc y agua; la capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (4 g de SiO² ; gradiente continuo de 0 % a 100 % de EtOAc en hexanos durante 12 min) para obtener el compuesto del título (60 mg, 0,150 mmol, 75 % de rendimiento) como un aceite incoloro. LCMS, [M+H]+ = 401,1. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 58,91 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 5,43 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,94 (d, J = 4,82, 2H), 4,09 (s, 3H), 2,74 (tt, J = 10,73, 3,85 Hz, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,98 -1,50 (m, 7H), 1,22 (m, 6H).

5I. isopropil (1S,3S)-3-((5-(5-(aminometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazin-2-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato

A una solución de 5H (70 mg, 0,175 mmol) en THF (1,5 ml) y H²O (0,500 ml), se agregó Ph3P (69 mg, 0,262 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 2 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se absorbió en DCM y se sometió a cromatografía (4 g de SO ² ; 100 % de EtOAc durante 5 min, luego un gradiente continuo de 0 % a 80 % de MeOH/ EtOAc durante 4 min, y mantenimiento a 80 % de MeOH durante 4 min; velocidad de flujo = 18 ml/min) para obtener el compuesto del título (50 mg, 0,134 mmol, 76 % de rendimiento) como un aceite incoloro. [M+H]+ = 375,2. 1H RMN (500 MHz, CD³OD) ó 8,81 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 5,45 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,15 (s, 3H), 4,14 (d, J = 7,11, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,98 - 1,50 (m, 7H), 1,24 (dd, J = 6,24, 1,67 Hz, 6H).

Ejemplo 5

El compuesto del título se preparó a partir de la reacción del Intermediario 5I con 4-(ter-butil)-2-cloropirimidina de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1. LCMS, [M+H]+ = 489,3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): ó 8,71 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,13 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,34 (br s, 1H), 6,58 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,33 (s, 1 H), 4,94 (br s, 2 H), 4,10 (s, 3H), 2,61 (m, 1H), 2,10 - 2,02 (m, 1H), 1,87 - 1,75 (m, 3H), 1,71 - 1,45 (m, 4H), 0,99 (s, 9H). IC⁵⁰ de hLPA¹ = 361 nM.

Ejemplo 6. Ácido (±)-trans-3-(4-(1-metil-5-(((4-fenilpiridin-2-il)amino)metil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il) fenoxi)ciclohexancarboxílico

Una mezcla de Intermediario 4 (8 mg, 0,021 mmol), 2-bromo-4-fenilpiridina (8 mg, 0,032 mmol), BINAP (5 mg, 8,6 |jmol), Pd(dba)² (2 mg, 4,3 jm ol) y Cs2CO3 (21 mg, 0,064 mmol) en tolueno (0,5 ml) se desgasificó con Ar durante 5 min y luego se calentó hasta 110°C durante la noche. La LC/MS indicó la formación del producto deseado. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. Al producto crudo se agregaron THF (0,8 ml), agua (0,4 ml), MeOH (0,4 ml) y LiOH.H²O (7 mg, 0,168 mmol) a temperatura ambiente, después de lo cual la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en H²O (5 ml), y el pH se ajustó con HCl acuoso 1 N a ~3 y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante LC/MS preparativa (Columna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; columna Guard: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 jm ; fase móvil A: 5:95 MeCN:H²O con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 95:5 MeCN:H²O con 0,1 % de TFA; gradiente: 50-90 % de B durante 20 min, luego, un mantenimiento de 5 min a 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para obtener el compuesto del título (1,0 mg, 2,1 jmol, 10 % de rendimiento). LCMS, [M H]+ = 484,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 8,04 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 4H), 7,48 - 7,38 (m, 3H), 7,00 (d, J=8,9 Hz, 2H), 6,94 (d, J=5,5 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,70 (br. s., 2H), 4,66 - 4,60 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,66 - 2,55 (m, 1H), 1,94 - 1,39 (m, 8H).

Los ejemplos en la siguiente tabla se prepararon mediante métodos análogos a los ejemplos que se indican en la columna Método en la tabla.

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Ejemplo 187. Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((4-ciclopropil-1,3,5-triazin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxílico, sal de bis TFA

A una mezcla a -10 °C de 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina (1,02 g, 5,53 mmol) y CuI (0,053 g, 0,277 mmol) en THF (8 ml), se agregó por goteo durante 20 min bromuro de ciclopropilmagnesio (6,08 ml de una solución 1 M en 2-MeTHF, 6,08 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo en un rango de -10 °C-0 °C hasta que la TLC indicó que la reacción se había completado. La reacción se inactivó con NH⁴C ¹ acuoso saturado (5 ml), luego se calentó hasta temperatura ambiente y se extrajo con DCM (4 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía (80 g de SiO² , gradiente continuo de 0-20 % de EtOAc/Hex) para obtener el compuesto del título (0,55 g, 52 %) como un aceite amarillo que se solidificó lentamente hasta obtener un sólido blancuzco. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 2,27 - 2,18 (m, 1H), 1,46 -1,30 (m, 4H).

187B. Metil (1 S,3S)-3-((6-(5-(((4-ciclopropil-1,3,5-triazin-2-il)amino)metil)-1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato

A una solución de triazol amina Intermediario 41 (38 mg, 0,106 mmol) en THF (1 ml), se agregaron 187A (20 mg, 0,106 mmol) e iPr² NEt (0,037 ml, 0,211 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en THF (3 ml) y EtOH (1 ml). A esta solución se agregó 10 % de Pd/C (0,011 g, 10,5 pmol), y luego TEA (0,073 ml, 0,53 mmol) en N². Luego, se hizo burbujear H² a través de la reacción durante algunos minutos, luego la reacción se agitó en 1 atm de H² durante 3 h. El exceso de H² se retiró, y la mezcla de reacción se filtró a través de Celite®; los sólidos se enjuagaron con MeOH. Los filtrados combinados se concentraron al vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía (12 g de Redisep® SiO² , gradiente continuo de 0-100 % de EtOAc en hexano) para obtener el compuesto del título (30 mg, 60 %). LCMS, [M H]+ = 479,2. 1H RMN (500 MHz, 100 °C, DMSO-d6) ó 8,34 (br s, 1H), 7,94 (br s, 1H), 7,91 - 7,85 (m, 1H), 7,47 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 5,03 (br d, J=5,2 Hz, 2H), 4,75 (br s, 1H), 4,12 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,86 - 2,77 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,08 (br d, J=13,8 Hz, 1H), 1,95 - 1,81 (m, 4H), 1,77 - 1,53 (m, 4H), 1,02 - 0,94 (m, 4H).

Ejemplo 187

A una solución de 187B (27 mg, 0,056 mmol) en THF (2 ml)/agua (1 ml), se agregó LiOHH²O (12 mg, 0,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, después de lo cual la mayoría de los volátiles se retiraron al vacío; el residuo se diluyó con H²O (5 ml). El pH se ajustó a ~5 con HCl acuoso 1 N, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa: Columna (Sunfire Prep C18 ^o B^d , 30 x 100 mm; partículas de 5 pm; fase móvil A: 10:90 MeCN:H²O con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 90:10 MeCN:H²O con 0,1 % de TFA; gradiente: 0-100 % de B durante 12 min; flujo: 40 ml/min) para obtener el compuesto del título (22 mg, 56 %). LCMS, [M H]+ = 465,2. 1H RMN (400 MHz, 100 °C, DMSO-d6) ó 8,34 (s, 1H), 7,87 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,6 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,78 - 4,71 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 2,76 - 2,67 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,09 - 2,01 (m, 1H), 1,93 -1,80 (m, 4H), 1,80 - 1,56 (m, 4H), 1,03 - 0,94 (m, 4H). IC⁵⁰ de hLPA¹ = 48 nM.

Ejemplo 188. Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((4-ciclopropil-6-metil-1,3,5-triazin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxílico, sal de bis TFA

188A. 2-cloro-4-ciclopropil-6-metil-1,3,5-triazina

El compuesto del título se preparó a partir de 2,4-dicloro-6-metil-1,3,5-triazina de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Intermediario 187A. LCMS, [M H]+ = 169,9.

188B. Metil (1S,3S)-3-((6-(5-(((4-ciclopropil-6-metil-1,3,5-triazin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato

A una solución de triazol amina Intermediario 41 (10 mg, 0,028 mmol) en THF (1 ml), se agregaron 188A (4,7 mg, 0,028 mmol) e iPr² NEt (9,7 pl, 0,056 mmol). La reacción se sometió a microondas a 80 °C durante 30 min, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío para obtener el producto crudo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 188

El compuesto del título se preparó a partir de 188B de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 187. LCMS, [M H]+ = 479,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 68,15 - 8,05 (m, 1H), 7,87 - 7,81 (m, 1H), 7,49 (d, J=8,9 Hz, 1H), 5,06 - 4,96 (m, 2H), 4,78 (br s, 1H), 4,14 - 4,07 (m, 3H), 2,63 (br t, J=10,2 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,08 - 1,99 (m, 1H), 1,91 - 1,45 (m, 8H), 0,96 - 0,74 (m, 4H). IC⁵⁰ de hLPA¹ = 138 nM.

Ejemplo 189. Ácido (1 S,3S)-3-((6-(5-(((5-butilpiridazin-3-il)amino)metil)-1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxílico, sal de bis TFA

189A. 4-butil-3,6-dicloropiridazina

A una suspensión a 50 °C de 3,6-dicloropiridazina (0,745 g, 5 mmol), ácido pentanoico (0,714 ml, 6,5 mmol) y AgNO3 (0,425 g, 2,5 mmol) en agua (8 ml), se agregó una mezcla de H²SO⁴ concentrado (0,891 ml, 16,7 mmol) en agua (8 ml), y luego se agregó por goteo una solución de (NH4)2S2Os (2,97 g, 13 mmol) en agua (6 ml). La reacción luego se calentó hasta 80 °C durante 40 min, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se ajustó a pH 8 con NH⁴OH acuoso al 25 %, luego se extrajo con Et²O (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía (40 g de SiO² , gradiente continuo de 0-10 % de EtOAc/Hex) para obtener el compuesto del título (0,66 g, 64 %) como un aceite amarillo pálido. LCMS, [M 2+ H]+ = 206,9. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 2,78 - 2,68 (m, 2H), 1,66 (quin, J=7,7 Hz, 2H), 1,45 (sxt, J=7,4 Hz, 2H), 0,99 (t, J=7,3 Hz, 3H).

189B. Metil (1 S,3S)-3-((6-(5-(((5-butil-6-cloropiridazin-3-il)amino)metil)-1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato

Un vial para microondas que contenía una solución amarilla transparente de Intermediario 41 (30 mg, 0,083 mmol) y 189A (51 mg, 0,250 mmol) en NMP (1 ml) e iPr² NEt (0,15 ml, 0,84 mmol) se sometió a microondas a 180 °C durante 0,5 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía (4 g de SiO² , gradiente continuo de 0-100 % de EtOAc en Hex) para obtener el compuesto del título (12 mg, 27 %) como un sólido incoloro transparente. LCMS, [M 2+ H]+ = 528,3.

189C. Metil (1 S,3S)-3-((6-(5-(((5-butilpiridazin-3-il)amino)metil)-1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato

A una solución de 189B (12 mg, 0,023 mmol) en THF (1,5 ml) y EtOH (0,5 ml), se agregó 10 % de Pd/C (2,4 mg, 2,27 pmol), y luego TEA (0,016 ml, 0,114 mmol). Se hizo burbujear gas de H² a través de la reacción durante algunos minutos, luego la reacción se agitó en 1 atm de H² durante 18 h. El exceso de H² se retiró, después de lo cual la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite®, que se enjuagó con MeOH. Los filtrados combinados se concentraron al vacío. El producto crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS, [M H]+ = 494,3.

Ejemplo 189

El compuesto del título se preparó a partir de 189C de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 187. LCMS, [M H]+ = 480,3. 1H RMN (500 MHz, CD³OD) ó 8,42 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,94 - 4,91 (m, 1H), 4,24 (s, 3H), 2,86 - 2,79 (m, 1H), 2,74 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,18 - 2,11 (m, 1H), 2,05 - 1,93 (m, 3H), 1,86 - 1,63 (m, 6H), 1,45 (sxt, J=7,4 Hz, 2H), 1,00 (t, J=7,4 Hz, 3H). IC⁵⁰ de hLPA¹ = 108 nM.

Ejemplo 190. Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-ciclobutoxipiridazin-3-il)amino)metil)-1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxílico, sal de bis TFA

A una solución de 3,4,6-tricloropiridazina (200 mg, 1,09 mmol) en MeCN (3 ml) en un tubo sellado, se agregó CS²CO³ (711 mg, 2,18 mmol), y luego ciclobutanol (157 mg, 2,18 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 2 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se concentró al vacío, y el residuo se dividió en agua y DCM, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía (12 g de Redisep® SO ² , gradiente continuo de 0-50 % de EtOAc/Hex) para obtener el compuesto del título (138 mg, 58 %) como un sólido blancuzco. LCMS, [M+H]+ = 218,9. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 6,73 (s, 1H), 4,77 (quin, J=6,9 Hz, 1H), 2,59 - 2,51 (m, 2H), 2,38 - 2,27 (m, 2H), 2,05 - 1,96 (m, 1H), 1,79 (dtt, J=11,3, 9,8, 8,4 Hz, 1H).

190B. Metil (1S,3S)-3-((6-(5-(((6-cloro-4-ciclobutoxipiridazin-3-il)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato, sal de bis TFA y

190C. Metil (1S,3S)-3-((6-(5-(((6-cloro-5-ciclobutoxipiridazin-3-il)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato, sal de bis TFA

Una solución amarilla transparente de triazol amina Intermediario 41 (30 mg, 0,083 mmol) y 190A (55 mg, 0,250 mmol) en NMP (1 ml) e iPr² NEt (0,146 ml, 0,835 mmol) se sometió a microondas a 180 °C durante 1 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. La mezcla de producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa: Columna: Sunfire Prep C18 OBD, 30 x 100 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 10:90 MeCN:H²O con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 90:10 MeCN:H²O con 0,1 % de TFA; gradiente: 20-100 % de B durante 12 min; flujo: 40 ml/min para obtener 190B (11 mg, 17 %) y 190C (9 mg, 14 %).

190B: LCMS, [M+H]+ = 542,3. 1H RMN (500 MHz, CD³CN) ó 8,07 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,98 - 4,81 (m, 4H), 4,19 (s, 3H), 3,70 - 3,64 (m, 4H), 2,89 - 2,79 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,59 - 2,50 (m, 2H), 2,27 -2,06 (m, 3H), 1,95 - 1,88 (m, 2H), 1,87 - 1,56 (m, 6H).

190C: LCMS, [M+H]+ = 542,3. 1H RMN (500 MHz, CD³CN) ó 8,04 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,80 (br d, J=8,8 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,97 - 4,80 (m, 4H), 4,16 (s, 3H), 3,73 - 3,60 (m, 4H), 2,88 - 2,80 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,60 - 2,48 (m, 2H), 2,30 -2,09 (m, 3H), 1,94 - 1,88 (m, 2H), 1,85 - 1,59 (m, 6H).

Ejemplo 190

El compuesto del título se preparó a partir del Intermediario 190C de acuerdo con los procedimientos descritos para la síntesis del Ejemplo 189. LCMS, [M+H]+ = 494,5. 1H RMN (500 MHz, CD³OD) ó 8,18 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,63 (br s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,98 - 4,89 (m, 2H), 4,23 (s, 3H), 2,87 - 2,77 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,59 - 2,49 (m, 2H), 2,27 (quin, J=10,0 Hz, 2H), 2,18 - 2,11 (m, 1H), 2,05 - 1,92 (m, 4H), 1,86 - 1,65 (m, 5H). IC⁵⁰ de hLPA¹ = 187 nM.

Ejemplo 191. Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((4-ciclobutoxipiridazin-3-il)amino)metil)-1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxílico, sal de bis TFA

El compuesto del título se preparó a partir del Intermediario 190B de acuerdo con los procedimientos descritos para la síntesis del Ejemplo 189. LCMS, [M+H]+ = 494,4. 1H RMN (500 MHz, CD³OD) ó 8,65 (d, J=6,1 Hz, 1H), 7,97 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J=6,3 Hz, 1H), 5,12 - 5,04 (m, 3H), 4,93 - 4,90 (m, 1H), 4,29 (s, 3H), 2,86 -2,77 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,63 - 2,56 (m, 2H), 2,32 - 2,23 (m, 2H), 2,18 - 2,10 (m, 1H), 2,05 - 1,92 (m, 4H), 1,88 - 1,65 (m, 5H). IC⁵⁰ de hLPA¹ = 103 nM.

Ejemplo 192. Ácido (1 S,3S)-3-((2-metil-6-( 1 -metil-5-(((5-fenil-1,2,4-triazin-3-il)amino)metil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxílico, sal de bis TFA

192A. Metil (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((5-fenil-1,2,4-triazin-3-il)amino)metil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato, bis TFA

Un tubo sellado que contenía aldehido Intermediario 42 (32 mg, 0,089 mmol) y 5-fen¡l-1,2,4-triaz¡n-3-am¡na (15 mg, 0,089 mmol) en MeOH (1,1 ml) y HOAc (0,026 ml, 0,45 mmol) se calentó a 65 °C durante 2 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Luego se agregó NaBH³CN (11 mg, 0,18 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera y se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Sunfire Prep C18 OBD, 30 x 100 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 10:90 MeCN:H²O con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 90:10 MeCN:H²O con 0,1 % de TFA; gradiente: 20-100 % de B durante 12 min; flujo: 40 ml/min) para obtener el compuesto del título (16 mg, 24 %). LCMS, [M H]+ = 515,3.

Ejemplo 192

El compuesto del título se preparó a partir de 192A de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 187. LCMS, [M H]+ = 501,3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 9,26 (s, 1H), 8,09 (br d, J=7,7 Hz, 2H), 7,89 (br d, J=8,6 Hz, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,53 - 7,46 (m, 3H), 5,20 (s, 2H), 4,78 (br s, 1H), 4,15 (s, 3H), 2,70 - 2,62 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,03 (br d, J=13,9 Hz, 1H), 1,90 - 1,77 (m, 3H), 1,71 - 1,46 (m, 4H). IC⁵⁰ de hLPA¹ = 53 nM.

Ejemplo 193. Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-butil-1,2,4-tr¡az¡n-3-¡l)am¡no)met¡l)-1 -metil-1 H-1 ^^-triazoM -il^-m etilp irid in-3-¡l)ox¡)c¡clohexan-1-carboxíl¡co, bis TFA

193A. 5-butil-3-(metiltio)-1,2,4-triazina

A un matraz de fondo redondo seco que contenía 3-(met¡lt¡o)-1,2,4-tr¡az¡na (0,5 g, 3,93 mmol), se agregó por goteo cloruro de butilmagnesio (3,93 ml de una solución 2 M en THF, 7,86 mmol) a temperatura ambiente, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado y se filtró a través de Celite®. El filtrado se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío para obtener un residuo marrón oscuro crudo. Este material se disolvió en tolueno (3,9 ml), y luego se agregó 2,3-d¡cloro-5,6-d¡c¡ano-1,4-benzoqu¡nona (1,07 g, 4,72 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con una mezcla de NaOH acuoso 2 M/Na2S2O3 acuoso 2 M, agua, salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía (40 g de Redisep® SiO² , gradiente continuo de 0-100 % de EtOAc/Hex) para obtener el compuesto del título (37 mg, 5 %) como un aceite marrón oscuro. LCMS, [M+H]+ = 184,1. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,79 (s, 1H), 2,75 - 2,63 (m, 5H), 1,80 - 1,65 (m, 2H), 1,41 (dq, J=15,0, 7,4 Hz, 2H), 0,96 (t, J=7,4 Hz, 3H).

193B. Metil (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-butil-1 ^^-tr iaz in ^-iO am ino^e tilH -metil-1 H-1 ^^ -tr iazo M -il^ -m e tilp ir id in^ -¡l)ox¡)c¡clohexan-1-carbox¡lato

A una solución de 193A (37 mg, 0,20 mmol) en DCM (2 ml), se agregó mCPBA (77 % en peso, 67,9 mg, 0,30 mmol), y la reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente para obtener principalmente el intermediario sulfóxido correspondiente. Luego se agregaron triazol amina Intermediario 41 (0,030 g, 0,083 mmol) e iPr² NEt (0,35 ml, 2,02 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía (4 g de Redisep® SiO² , gradiente continuo de 0-100 % de EtOAc/Hex) para obtener el compuesto del título (37 mg, 37 %). LCMS, [M+H]+ = 495,4.

Ejemplo 193

El compuesto del título (22 mg, 41 %, sólido blanco) se preparó a partir del Intermediario 193B de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 187. Lc Ms , [M+H]+ = 481,4. 1H RMN (500 MHz, CD³OD) ó 8,55 (s, 1H), 8,18 - 8,04 (m, 2H), 5,04 - 4,98 (m, 3H), 4,25 (s, 3H), 2,89 - 2,74 (m, 6H), 2,19 - 2,12 (m, 1H), 2,10 - 1,93 (m, 3H), 1,89 - 1,65 (m, 6H), 1,44 (sxt, J=7,4 Hz, 2H), 0,98 (t, J=7,3 Hz, 3H). IC⁵⁰ de hLPA¹ = 6,8 nM.

Ejemplo 201. Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((4-ciclopropil-6-metoxi-1,3,5-triazin-2-il)amino)metil)-1-metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxílico, sal de bis TFA

201A. Metil (1S,3S)-3-((6-(5-(((4-cloro-6-ciclopropil-1,3,5-triazin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato

A una solución de triazol amina Intermediario 41 (50 mg, 0,139 mmol) en THF (1 ml), se agregaron 187A (26,4 mg, 0,139 mmol) e iPr² NEt (0,049 ml, 0,278 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se concentró al vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía (12 g de SiO² , gradiente continuo de 0-100 % de EtOAc/Hex) para obtener el compuesto del título (57 mg, 80 %). LCMS, [M+H]+ = 513,3.

Ejemplo 201

El compuesto del título (5,2 mg, 30 %) se preparó a partir del Intermediario 201A de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 187, excepto que se usó MeOH en lugar de agua en la reacción. LCMS, [M H]+ = 494,9. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 8,26 - 8,12 (m, 1H), 7,56 - 7,45 (m, 1H), 5,04 (br s, 2H), 4,78 (br s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,80 - 3,49 (m, 3H), 2,70 - 2,59 (m, 1H), 2,49 - 2,28 (m, 3H), 2,08 - 1,98 (m, 1H), 1,92 - 1,43 (m, 8H), 0,98 -0,78 (m, 4H). IC⁵⁰ de hLPA¹ = 105 nM.

Los Ejemplos enumerados en la Tabla 2 (a continuación) se prepararon mediante los mismos métodos de síntesis que los ejemplificados en la presente.

Tabla 2

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Ejemplo 226. Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((6-bencilpiridin-2-il)amino)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxílico

226A. Metil (1S,3S)-3-((6-(5-formil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato

A una solución agitada de alcohol del Intermediario 38 (3,28 g, 9,10 mmol) en CH²Cl² (45,5 ml), se agregaron NaHCO3 (3,82 g, 45,5 mmol) y periodinano de Dess-Martin (4,63 g, 10,9 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El sólido blanco se filtró a través de Celite®, que se enjuagó con EtOAc. Los filtrados combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía (120 g de SiO² ; 60 % de EtOAc en hexano) para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro transparente (3,10 g, 95 %). LCMS, [M+H]+ = 359,1. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 610,96 (s, 1H), 8,09 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,77 - 4,72 (m, 1H), 4,36 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,87 - 2,80 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,20 - 2,08 (m, 1H), 2,02 - 1,91 (m, 3H), 1,80 - 1,59 (m, 4H).

226B. Ácido 4-(5-(((1S,3S)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil)oxi)-6-metilpiridin-2-il)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico

A una mezcla de 226A (260 mg, 0,725 mmol), NaH2PO4 (435 mg, 3,63 mmol), 2-metil-2-buteno, (0,617 ml de una solución en THF; 5,80 mmol), agua (0,2 ml) y t-BuOH (2 ml) a temperatura ambiente, se agregó NaClO² (131 mg, 1,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se vertió en salmuera y se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na²SO⁴) y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título crudo. Este ácido crudo se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 68,52 - 8,19 (m, 1H), 7,67 - 7,40 (m, 1H), 4,85 - 4,75 (m, 1H), 4,52 - 4,40 (m, 3H), 3,78 - 3,63 (m, 3H), 2,90 - 2,77 (m, 1H), 2,67 - 2,53 (m, 3H), 1,99 - 1,83 (m, 3H), 1,80 - 1,62 (m, 5H).

226C. Metil (1S,3S)-3-((6-(5-amino-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato

Una solución de 226B (80 mg, 0,180 mmol) en CH²CI² (1,63 ml) y TFA (163 |jl) se agitó a 23 °C durante 16 h, luego se concentró al vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía (12 g de SÍO² ; gradiente continuo de 0 % a 100 % de EtOAc en hexano durante 30 min y 100 % de EtOAc durante 20 min) para obtener el compuesto del título (50 mg, 0,15 mmol, 81 % de rendimiento). LCMS, [M H]+ = 346,2. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 7,93 - 7,84 (m, 1H), 7,25 -7,15 (m, 1H), 5,38 - 5,25 (m, 2H), 4,74 - 4,62 (m, 1H), 3,92 - 3,83 (m, 3H), 3,74 - 3,65 (m, 3H), 2,93 - 2,75 (m, 1H), 2,53 - 2,47 (m, 3H), 2,21 - 2,10 (m, 1H), 2,02 - 1,84 (m, 2H), 1,81 - 1,48 (m, 5H).

226D. Metil (1S, 3S)-3-((6-(5-((6-bencilpiridin-2-il)amino)-1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato

Una solución de 226C (10 mg, 0,029 mmol), 2-bencil-6-cloropiridina (6 mg, 0,03 mmol), BINAP (4 mg, 5,8 jmol), (dba)2Pd(0) (2 mg, 2,9 jm ol) y Cs2CO3 (14 mg, 0,043 mmol) en tolueno (1 ml) se calentó a 110 °C durante la noche (la LCMS mostró la m/z deseada), luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía (12 g de SO ² ; gradiente continuo de 0 % a 100 % de EtOAc en hexanos durante 30 min y 100 % de EtOAc durante 20 min) para obtener el compuesto del título (7 mg, 45 %). LCMS, [M H]+ = 513,3.

Ejemplo 226

A una solución agitada de 226D (10 mg, 0,020 mmol) en THF (1,5 ml), MeOH (0,10 ml) y agua (0,15 ml) a temperatura ambiente, se agregó LiOH acuoso 2,0 M (0,029 ml, 0,059 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C durante 1 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se acidificó hasta pH ~2-3 mediante la adición por goteo de HCl acuoso 1 M, luego se concentró al vacío. El producto crudo residual se purificó mediante HPLC preparativa ((Sunfire C18 (150 x19) mm; 5 pm; fase móvil A: 10 mM de NH4OAc en agua (pH: 4,5); fase móvil B: MeCN, velocidad de flujo: 15 ml/min; tiempo (min)/% de B: 0/20, 25/60; tiempo de retención: 15,19 min)) para obtener el compuesto del título (sal de TFA; 0,7 mg, 1,1 jmol, 5,6 % de rendimiento). LCMS, [M H]+ = 499,2. 1H RMN (400 MHz, CD³CN) ó 7,95 - 7,84 (m, 1H), 7,72 - 7,58 (m, 1H), 7,46 - 7,37 (m, 1H), 7,35 - 7,19 (m, 5H), 6,91 - 6,80 (m, 1H), 6,70 - 6,59 (m, 1H), 4,80 - 4,70 (m, 1H), 4,14 - 4,06 (m, 2H), 3,98 - 3,83 (m, 3H), 2,57 - 2,49 (m, 1H), 2,20 - 2,11 (m, 4H), 2,08 - 2,01 (m, 1H), 1,89 - 1,78 (m, 3H), 1,75 - 1,49 (m, 5H). IC⁵⁰ de hLPA¹ = 19 nM

Los Ejemplos enumerados en la Tabla 3 (a continuación) se prepararon de acuerdo con el mismo método que el descrito para la preparación del Ejemplo 226.

Tabla 3

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Ejemplo 249. Ácido (1R,3S)-3-((6-(5-(((4-isopropoxipirimidin-2-il)oxi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxílico

Ejemplo 250. Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((4-isopropoxipirimidin-2-il)oxi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxílico

A una solución a 0 °C de Intermediario 1E (10 mg, 0,026 mmol) y 2-cloro-4-isopropoxi-pirimidina (7 mg, 0,04 mmol) en DMF (0,3 ml), se agregó NaH (2 mg de una dispersión al 60 % en aceite mineral, 0,05 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La LCMS indicó la formación de los dos productos. Se agregaron agua (0,4 ml) y MeOH (0,4 ml) a la mezcla de reacción, que se agitó durante 1 h más a temperatura ambiente, luego se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H²O (1 ml), y el pH se ajustó con HCl acuoso 1 N a ~5, luego se extrajo con EtOAc (3 x 2 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante LC/MS preparativa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A : 5 :95 MeCN:H²O con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 95:5 MeCN:H²O con 0,1 % de TFA; gradiente: 15-55 % de B durante 27 min, luego un mantenimiento de 3 min a 100 % de B; flujo: 20 ml/min). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga.

El isómero que se eluyó en primer lugar se purificó adicionalmente mediante LC/MS preparativa (columna: XBridge Shield RP18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 MeCN:H²O con 10-mM de NH4OAc acuoso; fase móvil B: 95:5 MeCN:H²O con 10 mM de NH4OAc acuoso; gradiente: 21-46 % de B durante 25 min, luego un mantenimiento de 2 min a 46 % de B; flujo: 20 ml/min) para obtener el Ejemplo 249 (1,8 mg, 15 % de rendimiento). Su pureza estimada mediante análisis de LCMS fue 100 %. LCMS, [M H]+ = 483,4, 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 8,28 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,53 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,02 (s, 2H), 5,09 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,96 - 1,41 (m, 8H), 1,25 (d, J = 6,2 Hz, 6H; no se observó el protón □ al ácido carboxílico debido a la supresión de agua), IC⁵⁰ de hLPA¹ = 67 nM.

El isómero que se eluyó en segundo lugar se purificó adicionalmente mediante LC/MS preparativa (columna: XBridge C18, 19 x ² O⁰ mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 MeCN:H²O con 10-mM de NH4OAc acuoso; fase móvil B: 95:5 MeCN:H²O con 10 mM de NH4OAc acuoso; gradiente: 10-50 % de B durante 27 min, luego un mantenimiento de 5 min a 100 % B; flujo: 20 ml/min) para obtener el Ejemplo 250 (1,1 mg, 9 % de rendimiento; 100 % de pureza mediante LC/MS). LCMS [M H]+ = 483,1, 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 68,28 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 5,18 - 5,07 (m, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,91 - 1,43 (m, 8H), 1,18 (d, J = 6,2 Hz, 6H; no se observó el protón a^a l ácido carboxílico debido a la supresión de agua). IC⁵⁰ de hLPA¹ = 41 nM.

Ejemplo 251. Ácido (3S)-3-((6-(5-(((4-ciclopropoxipirimidin-2-il)oxi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxílico (diastereómeros)

A una solución de Intermediario 38 (10 mg, 0,028 mmol) en DMF (0,5 ml), se agregó 2-cloro-4-ciclopropoxipirimidina (5 mg, 0,03 mmol) y Cs2CO3 (18 mg, 0,055 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 180 °C en un reactor de microondas durante 30 min, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en THF y agua (0,5 ml cada uno). Se agregó LiOH.H²O (6 mg, 0,14 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, luego se concentró al vacío. El residuo se absorbió en EtOAc (2 ml)/agua (1ml), y el pH se ajustó a ~ 5 con HCl acuoso 1 N. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 2 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSCM) y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante LC/MS preparativa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 MeCN:H² O con 10-mM de NhUOAc acuoso; fase móvil B: 95:5 MeCN:H²O con 10 mM de NhUOAc acuoso; gradiente: 10-50 % de B durante 23 min, luego un mantenimiento de 4 min a 100 % B; flujo: 20 ml/min) para obtener el compuesto del título (3,7 mg, 28 % de rendimiento; pureza mediante análisis de LCMS = 100 %). LCMS, [M H]+ = 481,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) (mezcla de diastereómeros 1 : 1) ó 8,39 - 8,30 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,67 - 6,59 (m 1H), 6,04 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,75 (br s, 1H), 4,30 - 4,20 (m, 1H), 4,14 (s, 1,5H), 4,12 (s, 1,5H), 2,67 - 2,58 (m, 1H), 2,31 - 2,29 (s, 1,5H), 2,29 (s, 1,5H), 2,07 - 1,47 (m, 8H), 0,76 - 0,68 (m, 4H). IC⁵⁰ de hLPA¹ = 41 nM.

Ejemplo 252. Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-fluoro-4-(isopropilamino)pirimidin-2-il)oxi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxílico

Una mezcla de 2-cloro-5-fluoro-N-isopropilpirimidin-4-amina (7 mg, 0,037 mmol), Intermediario 38 (20 mg, 0,055 mmol) y 2-di-ter-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo (0,4 mg, 0,83 pmol), Pd(OAc)² (0,2 mg, 0,89 pmol), Cs²COa (18 mg, 0,055 mmol) en tolueno (0,5 ml) se desgasificó con N² (se evacuó y se volvió a llenar con N² ; 3X). La mezcla de reacción se agitó a 100 oC durante 16 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío; se agregaron THF (0,5 ml), agua (0,5 ml) y LiOH.H²O (8 mg, 0,19 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h, luego el pH se ajustó a ~ 5 con HCl acuoso 1 N, y se extrajo con EtOAc (3 x 2 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante LC/MS preparativa (Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 MeCN:H²O con 10-mM de NH4OAc acuoso; fase móvil B: 95:5 MeCN:H²O con 10 mM de NH4OAc acuoso; gradiente: un mantenimiento de 0 min a 9 % de B, 9-49 % de B durante 20 min, luego un mantenimiento de 4 min a 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de columna: 25 °C). El producto se purificó adicionalmente mediante LC/MS preparativa (columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 MeCN:H²O con 10-mM de NH4OAc acuoso; fase móvil B: 95:5 MeCN:H²O con 10 mM de NH4OAc acuoso; gradiente: un mantenimiento de 0 min a 9 % de B, 9-49 % de B durante 20 min, luego un mantenimiento de 4 min a 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de columna: 25 oC) para obtener el compuesto del título (0,7 mg, 3,7% de rendimiento; pureza mediante análisis de LCMS = 96 %). LCMS, [M H]+ = 500,4. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 7,92 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 5,92 (s, 2H), 4,75 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 4,00 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,95 - 1,47 (m, 8H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 6H; no se observó el protón a al ácido carboxílico debido a la supresión de agua). IC⁵⁰ de hLPA¹ = 65 nM.

Ejemplo 253. Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((4-ciclopropoxipirimidin-2-il)(metil)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxílico

A una solución a 0 °C de Ejemplo 117 (6 mg, 0,013 mmol) en THF (0,5 ml), se agregó NaH (5 mg de una dispersión al 60 % en aceite mineral, 0,125 mmol). La mezcla se agitó durante 10 min, luego se agregó Mel (8 pl, 0,13 mmol), y la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron agua (0,5 ml) y LOH.H²O (1,5 mg, 0,06 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se concentró al vacío. El residuo se absorbió en EtOAc (2 ml)/agua (1 ml) y se ajustó a pH ~ 5 con HCl acuoso 1 N. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 2 ml); los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante LC/MS preparativa (Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 MeCN:H²O con 0,1 % de ^t F^a ; fase móvil B: 95:5 MeCN:H²O con 0,1 % de TFA; gradiente: un mantenimiento de 0 min a 15 % de B, 15-55 % de B durante 20 min, luego un mantenimiento de 4 min a 100 % B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de columna: 25 oC) para obtener el compuesto del título (C²⁵H³¹ N⁷ O^{4 2} C² HF³O² ; 4,8 mg, 52 % de rendimiento; pureza mediante análisis de LCMS = 98 %). LCMS, [M H]+ = 494,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) ó 8,17 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,18 (dd, J = 5,7, 1,6 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,76 (s, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,69 - 2,62 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,07 - 1,47 (m, 8H), 1,30 - 1,17 (m, 1H), 0,73 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 0,67 (s, 2H). IC⁵⁰ de hLPA¹ = 28 nM.

Ejemplo 254. Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-((3-isopropilfenoxi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxílico

A una solución de Intermediario 39 (15 mg, 0,035 mmol) y 3-isopropilfenol (10 mg, 0,07 mmol) en CHCb (0,2 ml), se agregó Ag2CO3 (29 mg, 0,11 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se diluyó con DCM (1 ml) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en THF y agua (0,5 ml cada uno). Se agregó LiOH.H²O (15 mg, 0,36 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se concentró al vacío. El residuo se absorbió en EtOAc (2 ml)/agua (1 ml) y se ajustó a pH ~ 5 con HCl acuoso 1 N. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 2 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa (columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 MeCN:H²O con 0,1 % de TfA; fase móvil B: 95:5 MeCN:H²O con 0,1 % de TFA; gradiente: un mantenimiento de 0 min a 36 % de B, 36-81 % de B durante 20 min, luego un mantenimiento de 4 min a 100 % B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de columna: 25 °C. La recolección de fracciones se desencadenó mediante señales de MS) para obtener el compuesto del título (C²⁶H³²N⁴O⁴ C² HF³O² ; 3,5 mg, 17 % de rendimiento; pureza mediante análisis de LCMS = 99 %). LCMS, [M H]+ = 465,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 7,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,86 (s, 2H), 4,78 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 2,71 - 2,61 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,09 - 1,46 (m, 8H), 0,99 (dt, J = 7,1,2,1 Hz, 6H). IC⁵⁰ de hLPA¹ = 5,9 nM.

Ejemplo 255. Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((6-(difluorometoxi)pirimidin-4-il)oxi)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxílico

Una mezcla de di-ter-butil(2',4',6'-triisopropil-3,6-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfano (0,8 mg, 1,7 pmol), Intermediario 38 (30 mg, 0,083 mmol), NaOtBu (16 mg, 0,17 mmol), 4-cloro-6-(difluorometoxi)pirimidina (23 mg, 0,13 mmol), precatalizador de Pd t-Bu-BretPhos Pd G3 (1,4 mg, 1,7 pmol) en 1,4-dioxano (0,3 ml) se evacuó y se volvió a llenar con N² tres veces. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La LCMS indicó la formación del producto deseado (m/z = 490). Luego se agregaron THF y agua (0,5 ml cada uno) y LOH.H²O (18 mg, 0,43 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h, luego se ajustó a pH ~ 5 con HCl acuoso 1 N, y se extrajo con EtOAc (3 x 2 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: XBridge C18, 100 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 10:90 MeCN:H²O con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 90:10 MeCN:H²O con 0,1 % de TfA; gradiente: 0-100 % de B durante 10 min, luego un mantenimiento de 2 min a 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de columna: 25 oC) para obtener el compuesto del título (C²²H²⁴F² N⁶O^{5 2} C² HF³O² ; 2,6 mg, 4 % de rendimiento; pureza mediante análisis de LCMS = 99 %). LCMS, [M H]+ = 491,0. 1H RMN (500 MHz, CD³CN) 58,53 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 72,4 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,89 (s, 2H), 4,93 (s, 1H), 4,20 (s, 3H), 2,85 - 2,78 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,18 - 1,55 (m, 8H). 19F RMN (471 MHz, CD³CN) 5 -121,32. IC⁵⁰ de hLPA¹ = 12,9 nM.

Ejemplo 256. Ácido (1S, 3S)-3-((6-(5-(((6-etilpirimidin-4-il)oxi)metil)-1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxílico

A una solución de Intermediario 43 (500 mg, 1,443 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml), se agregó NaH (346 mg de una dispersión al 60 % en aceite mineral, 8,66 mmol). La mezcla se agitó durante 10 min, luego se agregó 4-cloro-6-etilpirimidina (309 mg, 2,165 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 120 oC en un reactor de microondas durante 90 min, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se absorbió en EtOAc (10 ml)/agua (5 ml) y se ajustó a pH ~ 5 con HCl acuoso 1 N. La mezcla se extrajo con EtOAc (4 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto crudo se disolvió en DMF y se purificó mediante cromatografía de fase inversa (columna RediSep: C18 100 g Gold; fase móvil A: 10:90 MeCN:H²O; fase móvil B: 90:10 MeCN:H²O; gradiente: 0-100 % de B durante 16 min, luego un mantenimiento de 2 min a 100 % de B; velocidad de flujo: 60 ml/min; temperatura de columna: 25 oC; la recolección de la fracción se desencadenó mediante la absorción UV a 214 nm) para obtener el compuesto del título (C²³H²⁸N⁶O⁴ ; 468 mg, 71,3 %) como un sólido blanco después de la liofilización. LCMS, [M H]+ = 453,4. 1H RMN (400 MHz, CD³CN) 58,70 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,05 (s, 2H), 4,77 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 2,82 - 2,74 (m, 1H), 2,70 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,0 - 1,51 (m, 8H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H). IC⁵⁰ de hLPA¹ = 22 nM.

Ejemplo 257. 4-((4-(5-(((1 S,3S)-3-(1 H-tetrazol-5-il)ciclohexil)oxi)-6-metilpiridin-2-il)-1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)metoxi)-6-etilpirimidina

257A. Ácido (1 S,3S)-3-((6-(5-(((6-etilpirimidin-4-il)oxi)metil)-1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxamida

A una solución de Ejemplo 256 (120 mg, 0,265 mmol) y DMF (1 pl, 0,013 mmol) en DCM (2 ml), se agregó lentamente (COCl)² (45 pl, 0,530 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, luego se concentró al vacío para obtener el cloruro ácido crudo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

A una solución de cloruro ácido en DCM (2,0 ml), se agregaron ¡Pr² EtN (0,23 ml, 1,33 mmol) y 0,5 NH³ en 1,4-dioxano (8 ml, 4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se concentró al vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía (40 g de SiCL; gradiente continuo de 0 a 100 % de EtOAc en hexanos durante 10 min, luego gradiente continuo de 0 a 40 % de MeOH en EtOAc durante 12 min, mantenimiento a 40 % de MeOH/EtOAc durante 5 min) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (77,7 mg, 65 % de rendimiento). LCMS, [M H]+ = 452,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 8,74 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,01 (s, 2H), 4,80 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 2,64 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,93 - 1,34 (m, 8H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H). (No se observó protón □ a amida carboxílica debido a la supresión de agua);

257B. Ácido (1 S,3S)-3-((6-(5-(((6-etilpirimidin-4-il)oxi)metil)-1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carbonitrilo

Una mezcla de Ejemplo 257A (72 mg, 0,159 mmol) y reactivo de Burgess (114 mg, 0,478 mmol) en DCM y THF (1 ml cada uno) se agitó a temperatura ambiente durante 48 h, luego se concentró al vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía (12 g de SiO² , gradiente continuo de 0 a 100 % de EtOAc en hexanos durante 10 min, luego mantenimiento a 100 % de EtOAc durante 6 min) para obtener el compuesto del título (63 mg, 91 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS, [M H]+ = 434,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 8,73 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,01 (s, 2H), 4,70 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,08 (br s, 1H), 2,64 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,11 - 1,51 (m, 8H), 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Ejemplo 257

Una mezcla de Ejemplo 257B (28 mg, 0,065 mmol), TEA (0,09 ml, 0,646 mmol) y HOAc (0,037 ml, 0,646 mmol) en tolueno (1,0 ml) se agitó a 100 °C durante 18 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (5 ml) y se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado (3 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (5 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante LC/MS preparativa (Columna: XBridge C l8, 200 m m x 19 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 MeCN:H²O con 10-mM de NH⁴OAc acuoso; fase móvil B: 95:5 MeCN:H²O con 10 mM de NH⁴OAc acuoso; gradiente: un mantenimiento de 0 min a 7 % de B, 7-47 % de B durante 20 min, luego un mantenimiento de 4 min a 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de columna: 25 oC) para obtener el compuesto del título (22 mg, 69% de rendimiento; pureza mediante análisis de LCMS = 96 %). LCMS, [M H]+ = 477,1, 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 8,74 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,02 (s, 2H), 4,89 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 2,64 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,27 - 1,56 (m, 8H), 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3H); (no se observó el protón □ al tetrazol debido a la supresión de agua). ¹C⁵⁰ de hLPA¹ = 69 nM.

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Ejemplo 328. Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((4-isopropil-1,3,5-triazin-2-il)(metil)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2 metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxílico

A una solución a 0 °C de Ejemplo 333 (28 mg, 0,06 mmol) en DMF (0,6 ml), se agregó NaH (7 mg de una dispersión al 60 % en aceite, 0,18 mmol) en N². La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0°C, luego se agregó MeI (10 pl, 0,18 mmol), y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, en cuyo momento la LCMS mostró que el material de inicio se había consumido. La reacción se concentró al vacío; el residuo se disolvió en agua (0,4 ml)/THF (0,8 ml), y se agregó LOH.H²O (13 mg, 0,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró al vacío y se absorbió en H²O (5 ml). La solución se ajustó con HCl acuoso 1 N a pH ~5 y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante LC/MS preparativa (Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 MeCN:H²O con 10-mM de NH4OAc acuoso; fase móvil B: 95:5 MeCN:H²O con 10 mM de NH4OAc acuoso; gradiente: un mantenimiento de 0 min a 15 % de B, 15-55 % de B durante 20 min, luego un mantenimiento de 4 min a 100 % de B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de columna: 25 °C) para obtener el compuesto del título (4,2 mg, 15 % de rendimiento) como un aceite. LCMS, [M+H]+ = 481,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 67,80 (s, 1H), 7,63 - 7,51 (m, 2H), 4,82 - 4,75 (m, 1H), 4,54 (br s, 2H), 3,90 - 3,71 (m, 5H), 2,67 - 2,57 (m, 1H), 2,46 (br s, 3H), 2,05 - 1,03 (m, 11H), 0,82 (m, 6H). IC⁵⁰ de hLPA¹ = 211 nM.

Ejemplo 329. Ácido (1 S,3S)-3-((6-(5-(((6-isobutoxipirimidin-4-il)amino)metil)-1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxílico

A una solución de Intermediario 42 (15 mg, 0,04 mmol), 6-isobutoxipirimidin-4-amina (11 mg, 0,06 mmol) en MeOH (0,8 ml), se agregó HOAc (10 pl, 0,21 mmol). La reacción se calentó a 65°C durante 2 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregó NaBH3CN (5 mg, 0,08 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se agregó NaHCO3 acuoso saturado (5 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en THF (0,8 ml)/ H²O (0,400 ml), y se agregó LOH.H²O (9 mg, 0,21 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró al vacío; se agregó H²O (5 ml), y la solución se ajustó con HCl acuoso 1 N a pH ~5 y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante LC/MS preparativa (Columna: XBridge C l8, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 MeCN:H²O con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 95:5 MeCN:H²O con 0,1 % de T^fA; gradiente: un mantenimiento de 0 min a 14 % de B, 14-54 % de B durante 20 min, luego un mantenimiento de 4 min a 100 % B; velocidad de flujo: 20 ml/min; temperatura de columna: 25 °C) para obtener el compuesto del título (6,2 mg, 20 % de rendimiento) como un aceite. LCMS, [M+H]+ = 496,3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 68,23 - 8,14 (s, 1H), 7,88 (br d, J=7,2 Hz, 1H), 7,51 (br d, J=8,6 Hz, 1H), 6,08 - 5,97 (s, 1H), 5,05 (br d, J=0,9 Hz, 2H), 4,84 - 4,73 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,39 - 3,27 (m, 2H), 2,70 - 2,59 (m, 1H), 2,48 - 2,41 (s, 3H), 2,10 -1,45 (m, 8H), 1,20 - 1,12 (m, 1H), 0,87 (br d, J=5,6 Hz, 6H). IC⁵⁰ de hLPA¹ = 82 nM.

Ejemplo 330. Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((4-fenilpirimidin-2-il)oxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3il)oxi)ciclohexan-1-carboxílico

A una solución a 0 °C de Intermediario 1E (15 mg, 0,04 mmol) en DMF (0,3 ml), se agregó NaH (2 mg de una dispersión al 60 % en aceite, 0,04 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, después de lo cual se agregó 2-cloro-4-fenilpirimidina (11 mg, 0,06 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h; luego se agregaron THF (0,8 ml)/H²O (0,4 ml)/ MeOH (0,4 ml), y luego LiOH.H²O (8 mg, 0,20 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró al vacío; se agregó H2O (5 ml), y la mezcla se ajustó con HCl acuoso 1 N a pH ~5 y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante LC/MS preparativa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 MeCN:H²O con 10-mM de NH⁴OAc acuoso; fase móvil B: 95:5 MeCN:H²O con 10 mM de NH⁴OAc acuoso; gradiente: 20-45 % de B durante 25 min, luego un mantenimiento de 2 min a 45 % de B; flujo: 20 ml/min) para obtener el compuesto del título (8,4 mg, 43 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS, [M+H]+ = 501,3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 8,69 (br d, J=5,0 Hz, 1H), 8,10 (br d, J=7,5 Hz, 2H), 7,88 (br d, J=8,4 Hz, 1H), 7,76 (br d, J=5,0 Hz, 1H), 7,56 - 7,42 (m, 4H), 6,18 (s, 2H), 4,81 - 4,73 (m, 1H), 4,16 (s, 3H), 2,65 - 2,57 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,06 - 1,43 (m, 8H). IC⁵⁰ de hLPA¹ = 33 nM.

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Ejemplo 371. Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((4-ciclopropilpiridin-2-il)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxílico, sal de bis TFA

371A. Metil (1 S,3S)-3-((6-(5-(((4-ciclopropilpiridin-2-il)amino)metil)-1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato, sal de bis TFA

Una solución transparente de Intermediario 39 (30 mg, 0,071 mmol), 4-ciclopropil-piridin-2-amina (28,5 mg, 0,21 mmol) e iPr² NEt (0,037 ml, 0,21 mmol) en DMF (1 ml) se sometió a microondas a 150 °C durante 15 min, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (columna: Sunfire Prep C18 OBD, 30 x 100 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 10:90 MeOH:H²O con 0,1 % de TfA; fase móvil B: 90:10 MeOH:H²O con 0,1 % de TFA; gradiente: 10-100 % de B durante 10 min, luego un mantenimiento de 2 min a 100 % de B; flujo: 40 ml/min) para obtener el compuesto del título (19,2 mg, 38 % de rendimiento) como un residuo incoloro transparente. LCMS, [M H]+ = 477,1.

Ejemplo 371

A una solución de 371A (0,0192 g, 0,027 mmol) en THF (0,18 ml)/H²O (0,091 ml), se agregó LO HH ²O (8,0 mg, 0,19 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se acidificó con HCl acuoso 1 N a pH ~4 y luego se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (columna: Sunfire Prep C l8 OBD, 30 x 100 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 10:90 MeCN:H²O con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 90:10 MeCN:H²O con 0,1 % de TFA; gradiente: 10-100 % de B durante 10 min, luego un mantenimiento de 2 min a 100 % de B; flujo: 40 ml/min); las fracciones combinadas se liofilizaron para obtener el compuesto del título (5,4 mg, 29 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS, [M+H]+ = 463,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 9,05 (br s, 1H), 7,95 - 7,88 (m, 2H), 7,63 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,61 (d, J=6,6 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,89 - 4,81 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 2,69 - 2,60 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,10 - 2,01 (m, 1H), 1,99 - 1,75 (m, 4H), 1,72 - 1,46 (m, 4H), 1,16 - 1,05 (m, 2H), 0,84 - 0,69 (m, 2H). IC⁵⁰ de hLPA¹ = 16 nM.

Ejemplo 372. Ácido (1S,3S)-3-((6-(5-(((6-cloro-5-fenilpiridazin-3-il)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxílico, sal de bis TFA

372A. Metil (1 S,3S)-3-((6-(5-(((6-cloro-5-fenilpiridazin-3-il)amino)metil)-1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato, sal de bis TFA

Un vial para microondas que contenía una solución amarilla transparente de Intermediario 3 (0,020 g, 0,056 mmol) y 3,6-dicloro-4-fenilpiridazina (0,038 g, 0,17 mmol) en 1,4-dioxano (0,75 ml) e iPr² NEt (0,097 ml, 0,56 mmol) se sometió a microondas a 140 °C durante 1 h y luego a 150 °C durante 5 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (columna: Phen Luna AXIA C18, 30 x 100 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 10:90 MeOH:H²O con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 90:10 MeOH:H²O con 0,1 % de TFA; gradiente: 20-100 % de B durante 10 min, luego un mantenimiento de 5 min a 100 % de B; flujo: 40 ml/min) para obtener el compuesto del título (8,0 mg, 18 % de rendimiento) como un aceite incoloro transparente. LCMS, [M H]+ = 548,1 y [M 2 H]+ = 550,1.

Ejemplo 372

A una solución de 372A (0,0080 g, 10,31 pmol) en THF (0,069 ml)/H²O (0,034 ml), se agregó L O H H ²O (3,03 mg, 0,072 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, luego se diluyó con agua, se acidificó con TFA y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (columna: Sunfire Prep C18 O^b D, 30 x 100 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 10:90 MeCN:H²O con 0,1 % de ^t F^a ; fase móvil B: 90:10 MeCN:H²O con 0,1 % de TFA; gradiente: 10-100 % de B durante 10 min, luego un mantenimiento de 2 min a 100 % de B; flujo: 40 ml/min); las fracciones se liofilizaron para obtener el compuesto del título (3,0 mg, 38 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS, [M+H]+ = 534,2 y [M+2+H]+ = 536,2. 1H RMN (500 MHz, CDaOD) ó 8,12 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,58 - 7,48 (m, 5H), 7,21 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,03 - 4,98 (m, 1H), 4,28 (s, 3H), 2,89 - 2,77 (m, 4H), 2,23 - 2,13 (m, 1H), 2,11 - 1,93 (m, 3H), 1,88 - 1,66 (m, 4H). IC⁵⁰ de hLPA¹ = 199 nM.

Los Ejemplos en la siguiente tabla se prepararon mediante los procedimientos descritos anteriormente para el Ejemplo 372.

Ejemplo 375. Ácido (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-((4-propoxipirimidin-2-il) metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxílico, sal de bis TFA

375A. Metil (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-((4-propoxipirimidin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato, sal de bis TFA.

Preparación de catalizador de níquel: A una mezcla de complejo de NiBr² y etilenglicol dimetil éter (12 mg, 0,039 mmol) y 4,4'-di-ter-butil-2,2'-bipiridina (7,4 mg, 0,028 mmol) en un vial de 2 dram secado en el horno, se agregó DMA (0,60 ml) con agitación para obtener una solución verde transparente.

Una mezcla de zinc (0,024 g, 0,369 mmol), Intermediario 38 (0,080 g, 0,221 mmol), iPr² NEt (0,089 ml, 0,51 mmol) y DMA (0,74 ml) en un vial de 2 dram secado en el horno se agitó durante 5 min a temperatura ambiente, después de lo cual se agregó anhídrido metansulfónico (74 mg, 0,424 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 min, después de lo cual se agregaron sucesivamente 2-bromo-4-propoxipirimidina (40 mg, 0,184 mmol), la solución de catalizador de níquel (0,20 ml) que se preparó anteriormente, y ftalocianina de cobalto(II) (1,1 mg, 1,8 pmol). La reacción se calentó a 45 °C durante 7 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró; la frita de filtro se lavó con 1:1 DMA/MeOH (1 ml). El filtrado se purificó directamente mediante cromatografía de fase inversa (columna: Sunfire Prep C18 OBD, 30 x 100 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 10:90 MeOH:H²O con 0,1 % de TfA; fase móvil B: 90:10 MeOH:H²O con 0,1 % de TFA; gradiente: 25-100 % de B durante 10 min, luego un mantenimiento de 2 min a 100 % de B; flujo: 40 ml/min) para obtener el compuesto del título (8 mg, 6 % de rendimiento) como un residuo amarillo pálido transparente. LC^m S, [M H]+ = 481,3.

Ejemplo 375

A una solución de 375A (0,0080 g, 0,011 mmol) en THF (0,075 ml), se agregó una solución de LiOH acuosa 1,0 M (0,056 ml, 0,056 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 h, luego se disolvió en 1:1 MeCN/agua (1,5 ml), y se agregó TFA para ajustar el pH = 3, y la mezcla se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (columna: Sunfire Prep C18 OBD, 30 x 100 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 10:90 MeCN:H²O con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 90:10 MeCN:H²O con 0,1 % de TfA; gradiente: 10­ 100 % de B durante 10 min, luego un mantenimiento de 2 min a 100 % de B; flujo: 40 ml/min); las fracciones se liofilizaron para obtener el compuesto del título (2,20 mg, 28 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS, [M+H]+ = 467,3. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8,48 (d, J=6,3 Hz, 1H), 8,16 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J=6,3 Hz, 1H), 4,86 (br s, 1H), 4,74 (d, J=16,0 Hz, 1H), 4,68 - 4,51 (m, 1H), 4,38 - 4,32 (m, 2H), 4,23 - 4,18 (m, 3H), 2,93 - 2,83 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,13 - 2,02 (m, 2H), 2,00 - 1,88 (m, 2H), 1,88 - 1,75 (m, 5H), 1,75 - 1,63 (m, 1H), 1,03 (t, J=7,4 Hz, 3H). 29 de 30 protones encontrados. IC⁵⁰ de hLPA¹ = 29 nM.

Los siguientes ejemplos se sintetizaron de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del Ejemplo 375.

Ejemplo 379. Ácido (1S,3S)-3-{[6-(5-{[(4-ciclopropil-1,3,5-triazin-2-il)(metil)amino]metil}-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il]oxi}ciclohexan-1-carboxílico, sal de bis TFA

El compuesto del título se preparó a partir del Intermediario 51 de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 187. LCMS, [M H]+ = 479,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8,48 (br d, J=16,2 Hz, 1H), 7,83 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J=8,9 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,76 (br s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,02 - 2,92 (m, 3H), 2,61 (br t, J=10,5 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,06 - 1,97 (m, 1H), 1,95 - 1,71 (m, 4H), 1,66 - 1,43 (m, 4H), 1,09 - 0,96 (m, 4H), IC⁵⁰ de hLPA¹ = 93 nM.

E je m p lo 380. Á c id o (1 S ,3 S )-3 -((2 -m e til-6 -(1 -m e til-5 -(((6 -p ro p ilp ira z in -2 - il)a m in o )m e til) -1 H -1 ,2 ,3 -tr ia z o l-4 - il)p ir id in -3 -il)o x i)c ic lo h e xa n -1 -ca rb o x ílico , sa l de b is T F A

380A. Metil (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((6-propilpirazin-2-il)amino)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato, sal de bis TFA

Un vial para microondas que contenía una solución amarilla transparente de triazol amina Intermediario 41 (0,030 g, 0,083 mmol) e Intermediario 52 (2-cloro-6-propilpirazina; 0,026 g, 0,167 mmol) en NMP (1 ml) e iPr² NEt (0,146 ml, 0,835 mmol) se sometió a microondas a 220 °C durante 1 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. El material crudo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Sunfire Prep C18 OBD 5u 30 x 100 mm; fase móvil A: 10 % de MeCN- 90 % de H²O- 0,1 % de TFA; fase móvil B: 90 % de MeCN- 10 % de H²O- 0,1 % de TFA; gradiente: 20-100 % de B durante 12 min; flujo: 40 ml/min) para obtener el compuesto del título (12 mg, 20 %) como un sólido incoloro transparente. LCMS, [M+H]+ = 480,3.

Ejemplo 380

El Ejemplo 380 se preparó a partir del Ejemplo 380A de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 187. LCMS, (M H)+ = 466,0, 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 7,82 (br d, J=8,6 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,47 (d, J=8,6 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,78 - 4,73 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 2,69 - 2,60 (m, 1H), 2,45 - 2,36 (m, 5H), 2,05 - 1,98 (m, 1H), 1,90 - 1,75 (m, 3H), 1,69 - 1,44 (m, 6H), 0,81 (td, J=7,3, 2,0 Hz, 3H). IC⁵⁰ de hLPA¹ = 94 nM.

continuación

Los compuestos en la siguiente tabla se sintetizaron a partir del Intermediario 54 de acuerdo con la misma secuencia que se usó para la síntesis del Ejemplo 1.

Los compuestos en la siguiente tabla se sintetizaron a partir del Intermediario 56 (y que para el Ejemplo 1) de acuerdo con la misma secuencia que se usó para la síntesis del Intermediario 40, excepto el material de inicio fue 2,5-dibromo-6-etil-piridina en lugar de 2,5-dibromo-6-metil-piridina.

(continuación)

(continuación)

Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con los procedimientos descritos para la síntesis de los Ejemplos 2 y 226.

continuación

E je m p lo 400. Á c id o (1 S ,3 S )-3 -((6 -(5 -(2 -((4 -(te r-b u til)p ir im id in -2 - il)a m in o )e til) -1 -m e til-1 H -1 ,2 ,3 -tr ia z o l-4 - il) -2 -m e tilp ir id in -3 -il)o x i)c ic lo h e xa n -1 -ca rb o x ílico

400A. Metil (1S,3S)-3-((6-(5-(cianometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato

A una solución de Intermediario 39 (1,10 g, 2,60 mmol) en MeCN (10 ml), se agregó en porciones NaCN (0,127 g, 2,60 mmol) en DMSO (10 ml). La mezcla de reacción se agitó at 0 °C durante 30 min, luego se dividió en EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía (SiO² ; gradiente continuo de 0 % a 100 % de EtOAc en hexanos durante 20 min) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (0,864 g, 2,34 mmol, 90 % de rendimiento). MS(+) MS = 370,21H RMN (400 MHz, CDCla) ⁶ 8,28 - 7,77 (m, 1H), 7,23 (d, J=^{8 , 8} Hz, 1H), 4,79 - 4,55 (m, 3H), 4,20 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,06 - 2,72 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,25 - 2,08 (m, 1H), 2,03 - 1,59 (m, 7H).

400B. Metil (1S,3S)-3-((6-(5-(2-aminoetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)ciclohexan-1-carboxilato

A una solución a 0°C de 238C (155 mg, 0,42 mmol) en MeOH (5 ml), se agregaron NiCl².⁶ H²O (10 mg, 0,042 mmol) y NaBH4 (32 mg, 0,84 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h; se agregó agua, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 X 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante LC/MS preparativa (Columna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; columna Guard: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 MeCN:H²O con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 95:5 MeCN:H²O con 0,1 % de TFA; gradiente: 50-90 % de B durante 20 min, luego, un mantenimiento de 5 min a 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para obtener el compuesto del título. (130 mg; 0,35 mmol, 83 % de rendimiento) 1H RMN (400 MHz, CDCla) ⁶ 8,99 (br s, 1H), 8,63 (br s, 1H), 7,83 - 7,70 (m, 1H), 7,62 (d, J=9,0 Hz, 1H), 4,79 (br s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,37 (br d, J=5,1 Hz, 4H), 2,84 (br d, J=4,6 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,16 - 2,02 (m, 2H), 2,00 - 1,84 (m, 2H), 1,82 - 1,56 (m, 4H).

Ejemplo 400

El compuesto del título se preparó a partir de la reacción de 400B con 4-(ter-butil)-2-cloro-pirimidina como se describió para la preparación del Ejemplo 1. LCMS, [M H]+ = 493,9; IC⁵⁰ de hLPAi = 679 nM.

Los siguientes ejemplos se sintetizaron de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de los Ejemplos enumerados.

continuación

Los Ejemplos en la siguiente tabla se sintetizaron a partir de 3,6-dibromopicolinonitrilo (que se preparó como se describe en WO2017/223016A1, Ejemplo 270A) mediante el uso de la misma secuencia de síntesis que la descrita para la preparación del Ejemplo 1 a partir del Intermediario 3.

continuación

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I):

   

   o un estereoisómero, un tautómero, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:

   X1, X2, X3 y X4 son, cada uno independientemente, CR5 o N, siempre que no más de dos de X1, X2, X3 o X4 sean N; uno de Q1, Q2 y Q3 es NR6, y los otros dos son N; y el círculo discontinuo indica enlaces opcionales que forman un anillo aromático;

   L es un enlace covalente o C^1-4 alquileno sustituido con 0 a 4 R7;

   Z es CHR8a, NR8b u O;

   el anillo Y es fenilo o una porción azina;

   R1 es (-CH² )aR9;

   a es un número entero de 0 o 1;

   R2 es, cada uno independientemente, halo, ciano, hidroxilo, amino, C^1-6 alquilo, C^3-6 cicloalquilo, heterociclilo de 4 a 6 miembros, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo o haloalcoxi;

   n es un número entero de 0, 1 o 2;

   R3 es halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, -ORa, -SRa, =S, -NRcRc, =NH, =N-OH, =NRa, =N-ORa, -NO² , -S(O)² Ra, -S(O)² NHRb, -S(O)² NRcRc, -S(O)²ORb, -OS(O)² Rb,

   -OS(O)2ORb, -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc,

   -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -NRbC(O)Rb, -OC(O)ORb, -NRbC(O)ORb, -OC(O)NRcRc,

   -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb, -NRbC(NRb)NRcRc,

   C^1-6 alquilo, C^1-6 alquilo deuterado, C^1-6 heteroalquilo, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilalquilo, carbociclilo de 3 a 8 miembros, carbociclilalquilo, heterociclilo de 4 a 8 miembros, o heterociclilalquilo; en donde los alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo y Ra, en sí mismos o como parte de otro grupo, se sustituyen, cada uno independientemente, con 0 a 5 Rd;

   Ra se selecciona del grupo que consiste en C^1-6 alquilo, C^1-6 alquilo deuterado, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

   Rb es, cada uno independientemente, hidrógeno o Ra;

   Rc es, cada uno independientemente, Rb, o de manera alternativa, dos Rc, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros;

   Rd se selecciona, cada uno independientemente, del grupo que consiste en Ra, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino, cicloalquilamino, heterociclilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalcoxi, heterocicliloxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, haloalquilamino, alcoxialquilamino, haloalcoxialquilamino, arilamino, aralquilamino, ariloxi, aralquiloxi, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, alquiltio, halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, -ORa, -SRa, =S, -NRcRc, =NH, =N-OH, =NRa, =N-ORa, -NO2, -S(O)2Ra, -S(O)2NHRb, -S(O)2NRcRc, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2ORb, -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -NRbC(O)Rb, -OC(O)ORb, -NRbC(O)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb y -NRbC(NRb)NRcRc; o de manera alternativa, uno o dos Rd en alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo, tomados junto con los átomos a los que Rd está unido, forman una porción cíclica o en puente;

   R4 es, cada uno independientemente, halo, ciano, hidroxilo, amino, C^1-6 alquilo, C^3-6 cicloalquilo, heterociclilo de 4 a 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo o haloalcoxi; o R3 y R4, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman una porción del anillo monocíclico o bicíclico;

   m es un número entero de 0, 1 o 2;

   R5 es hidrógeno, halo, ciano, hidroxilo, amino, C^1-6 alquilo, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi;

   R6 es hidrógeno, Ci-6 alquilo, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi;

   R7 es halo, oxo, ciano, hidroxilo, amino, C^1-6 alquilo, C^3-6 cicloalquilo, heterociclilo de 4 a 6 miembros, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi;

   R8a es hidrógeno, halo, hidroxilo, ciano o C^1-4 alquilo;

   R8b es hidrógeno o C^1-4 alquilo;

   R9 se selecciona del grupo que consiste en -CN, -C(O)OR10, -C(O)NR11aR11b,

   

   Re es C^1-6 alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo o haloalcoxialquilo;

   R10 es hidrógeno o C^1-10 alquilo; y

   R11a y R11b son, cada uno independientemente, hidrógeno, C^1-6 alquilo, C^3-6 cicloalquilo, heterociclilo de 4 a 6 miembros, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi; en donde, a menos que se defina de otro modo,

   un grupo alquilo, tal como se usa solo o como parte de otro grupo, es un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono;

   heteroalquilo se refiere a un grupo alquilo donde uno o más átomos de carbono han sido reemplazados por un heteroátomo seleccionado de O, N o S;

   amino se define como -NRc1Rc2, en donde Rc1 y Rc2 son independientemente H o C^1-6 alquilo; o alternativamente, Rc1 y Rc2, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que opcionalmente se sustituye con uno o más grupos seleccionados entre halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, C^1-6 alquilo, alcoxi y aminoalquilo;

   cicloalquilo, tal como se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a sistemas de anillos de alquilo ciclados de 1 a 3 anillos que contienen un total de 3 a 20 carbonos que forman los anillos y que pueden fusionarse en 1 o 2 anillos aromáticos como se describe para arilo;

   carbociclilo, tal como se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a cualquier anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico estable de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros o bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 miembros, cualquiera de los cuales puede ser saturado, parcialmente insaturado, insaturado o aromático, o a cualquier grupo hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente insaturado (que contenga 1 o 2 enlaces dobles) que contenga de 1 a 3 anillos que contengan un total de 3 a 20 carbonos que formen los anillos y que puedan fusionarse con 1 o 2 anillos aromáticos tal como se describe para arilo;

   arilo, tal como se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a los hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policíclicos;

   heterociclilo, tal como se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo heterocíclico monocíclico estable de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o policíclico de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros que está saturado o parcialmente insaturado, y que contiene átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; e incluyendo cualquier grupo policíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente esté fusionado con un anillo carbocíclico o arilo; y

   heteroarilo, tal como se usa solo o como parte de otro grupo, se refiere a hidrocarburos aromáticos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos estables que incluyen al menos un miembro del anillo de heteroátomo seleccionado de azufre, oxígeno o nitrógeno.

   2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde

   la porción

   

   es

   

   y/o en donde:

   la porción

   

   

   o

   

   y

   Y1, Y2, Y3 e Y4 son, cada uno independientemente, N o CH siempre que al menos uno de Y1, Y2, Y3 e Y4 sea CH;

   y/o en donde:

   R3 es halo, ciano, hidroxilo, amino, -ORa, -SRa, -NRcRc, C^1-6 alquilo, C^1-6 alquilo deuterado, C^1-6 heteroalquilo, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilalquilo, carbociclilo de 3 a 8 miembros, carbociclilalquilo, heterociclilo de 4 a 8 miembros o heterociclilalquilo; en donde los alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo y Ra, en sí mismos o como parte de otro grupo, se sustituyen, cada uno independientemente, con 0 a 5 Rd,

   Ra se selecciona del grupo que consiste en C^1-6 alquilo, C^1-6 alquilo deuterado, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

   Rb es, cada uno independientemente, hidrógeno o Ra;

   Rc es, cada uno independientemente, Rb, o de manera alternativa, dos Rc, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros; y

   Rd se selecciona, cada uno independientemente, del grupo que consiste en Ra, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino, cicloalquilamino, heterociclilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalcoxi, heterocicliloxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, haloalquilamino, alcoxialquilamino, haloalcoxialquilamino, arilamino, aralquilamino, ariloxi, aralquiloxi, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, alquiltio, halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, -ORa, -SRa y -NRcRc; o de manera alternativa, uno o dos Rd en alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo, tomados junto con los átomos a los que Rd está unido, forman una porción cíclica o en puente.

   3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, que está representado por las Fórmulas (IIa), (IIb), (IIc) o (IId):

   

   

   (lid),

   Y1, Y2, Y3 e Y4 son, cada uno independientemente, N o CH;

   R7a es hidrógeno, halo, oxo, ciano, hidroxilo, amino, C^1-6 alquilo, C^3-6 cicloalquilo, heterociclilo de 4 a 6 miembros, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi;

   f es un número entero de 0, 1 o 2;

   n es 0 o 1; y

   R1, R2, n, R3, R4, R6, m, X1, X2, X3, X4 y Z son los mismos que los que se definen de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2.

   4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde X1 es CR5, donde R5 es hidrógeno o C^1-4 alquilo; y/o en donde X3 es N;

   y/o en donde:

   la porción

   

   se selecciona de

   

   R5a es, cada uno independientemente, halo, ciano, hidroxilo, amino, C^1-6 alquilo, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi; y

   d es un número entero de 0, 1 o 2;

   y/o en donde f es 0 o 1;

   y/o en donde R8a o R8b es hidrógeno;

   y/o en donde R1 es CO² H.

   5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 o 4, en donde R6 es hidrógeno o Ci-6 alquilo.

   6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que está representado por las Fórmulas (IIIa), (IIIb), (IIIc) o (IIId):

   

   Y1, Y2 e Y3 son, cada uno independientemente, N o CH;

   L es un enlace covalente o CH²;

   Z es CH² , O o NH; siempre que L y Z no sean ambas CH² ;

   R2a es hidrógeno, cloro, fluoro o C^1-4 alquilo;

   R6 es hidrógeno o C^1-6 alquilo; y

   R1, R3, R4, R6, m, X1, X2, X3 y X4 son los mismos que los que se definen de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

   7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la porción

   

   es

   

   y/o en donde R1 es CO²H;

   y/o en donde

   X1 es CR5;

   X2 es N o CH;

   X3 es N; y

   X4 es N o CH; y

   R5 es hidrógeno, halo, ciano, C^1-6 alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo o alcoxi; y/o en donde:

   la porción

   

   se selecciona de

   

   R5 es hidrógeno, metilo o etilo.

   8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en donde

   la porción

   

   es

   

   y

   m es 0 o 1;

   y/o en donde:

   la porción

   

   es

   

   y

   m es 0 o 1.

   9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en donde la porción

   

   es

   

   y

   m es 0 o 1.

   10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, en donde

   R3 es halo, ciano, hidroxilo, amino, -ORa, -SRa, -NRcRc, C^1-6 alquilo, C^1-6 haloalquilo, C^1-6 heteroalquilo, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilalquilo, carbociclilo de 3 a 8 miembros, carbociclilalquilo, heterociclilo de 4 a 8 miembros o heterociclilalquilo; en donde los alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo y Ra, en sí mismos o como parte de otro grupo, se sustituyen, cada uno independientemente, con 0 a 5 Rd;

   Ra se selecciona del grupo que consiste en C^1-6 alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

   Rb es, cada uno independientemente, hidrógeno o Ra;

   Rc es, cada uno independientemente, Rb, o de manera alternativa, dos Rc, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros;

   Rd se selecciona, cada uno independientemente, del grupo que consiste en Ra, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino, cicloalquilamino, heterociclilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalcoxi, heterocicliloxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, haloalquilamino, alcoxialquilamino, haloalcoxialquilamino, arilamino, aralquilamino, ariloxi, aralquiloxi, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, alquiltio, halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, -ORa, -SRa y -NRcRc; o de manera alternativa, uno o dos Rd en alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo, tomados junto con los átomos a los que Rd está unido, forman una porción cíclica o en puente;

   m es 0, 1 o 2; y

   R4 es, cada uno independientemente, halo, ciano, hidroxilo, amino, C^1-6 alquilo, C^3-6 cicloalquilo, heterociclilo de 4 a 6 miembros, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo o haloalcoxi.

   11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en donde

   R3 es C^1-6 alquilo, C^1-6 haloalquilo, C^1-6 alcoxi, C^1-6 alcoxi deuterado, C^1-6 haloalcoxi, C^3-6 cicloalquilo, heterociclilo de 4 a 6 miembros, fenilo, (un heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de N, O y S), -(C^1-3 alquileno)-(C3-6 cicloalquilo), -(C^1-3 alquileno)-(fenilo), -O-(C3-6 cicloalquilo), -O-(heterociclilo de 4 a 6 miembros), -O-fenilo, -O-(C^1-3 alquileno)-(fenilo), -O-(C^1-3 alquileno)-(C^3-6 cicloalquilo), -NH-(C1-3 alquileno)-(fenilo), -NH-alquilo, -NH-haloalquilo, -NH-fenilo, -NH-cicloalquilo y -N(alquilo)² ; y los alquilo, alquileno, cicloalquilo, fenilo, heterociclilo y heteroarilo, en sí mismos o como parte de otro grupo, se sustituyen, cada uno independientemente, con 0 a 3 de Rd; y

   Rd es halo, ciano, hidroxilo, amino, C^1-6 alquilo, C^1-6 alcoxi, C^3-6 cicloalquilo o heterociclilo de 4 a 6 miembros.

   

   

   

   o un estereoisómero, un tautómero, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.

   13. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o un estereoisómero, un tautómero o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos; y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables.

   14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o un estereoisómero, un tautómero o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en tratamientos.

   15. Un compuesto o un estereoisómero, un tautómero o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13,

   (A) para su uso en el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección asociados a la desregulación del receptor de ácido lisofosfatídico 1 (LPA1), en donde la enfermedad, el trastorno o la afección se seleccionan de:

   (I) fibrosis patológica, preferentemente fibrosis pulmonar, hepática, renal, cardíaca, dérmica, ocular o pancreática; rechazo al trasplante; cáncer, preferentemente en donde el cáncer es de vejiga, de sangre, de huesos, de cerebro, de mama, del sistema nervioso central, del cuello del útero, de colon, de endometrio, de esófago, de la vesícula biliar, genital, del tracto genitourinario, de cabeza, de riñón, de laringe, de hígado, de pulmón, de tejido muscular, de cuello, de mucosa oral o nasal, de ovario, de páncreas, de próstata, de piel, del bazo, del intestino delgado, del intestino grueso, de estómago, de testículo o de tiroides; osteoporosis; o trastornos inflamatorios; o

   (II) esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD), enfermedad renal crónica, enfermedad renal diabética y esclerosis sistémica; o

   (B) para su uso en el tratamiento de fibrosis en un mamífero que lo necesita,

   preferentemente en donde la fibrosis es fibrosis pulmonar idiopática (IPF), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad renal crónica, enfermedad renal diabética y esclerosis sistémica; o

   (C) para su uso en el tratamiento de fibrosis pulmonar (fibrosis pulmonar idiopática), asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis renal, lesión renal aguda, enfermedad renal crónica, fibrosis hepática (esteatohepatitis no alcohólica), fibrosis dérmica, fibrosis del intestino, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, glioblastoma, cáncer óseo, cáncer de colon, cáncer de intestino, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica, dolor asociado al cáncer, metástasis tumoral, rechazo al órgano trasplantado, esclerodermia, fibrosis ocular, degeneración macular relacionada con la edad (AMD), retinopatía diabética, enfermedad vascular del colágeno, ateroesclerosis, fenómeno de Raynaud o dolor neuropático en un mamífero que lo necesita.