TW202017918A - 作為lpa拮抗劑之環己基酸三唑吖 - Google Patents

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Abstract

本發明提供式(I)化合物：

Description

作為LPA拮抗劑之環己基酸三唑吖𠯤
本發明係關於新穎的經取代之三唑化合物、含有其的組合物，及使用其的方法，例如使用其治療與一或多種溶血磷脂酸(LPA)受體有關之病症的方法。
溶血磷脂為膜源生物活性脂質介體，其中醫學上最重要者之一為溶血磷脂酸(LPA)。LPA並非單一分子實體，而是一組具有不同長度及飽和度之脂肪酸的內源結構變異體(Fujiwara等人,J Biol. Chem. ,2005 ,280 , 35038-35050)。LPA的結構主鏈衍生自基於甘油之磷脂，諸如磷脂醯膽鹼(PC)或磷脂酸(PA)。
LPA為藉由結合至同類7-跨膜域G蛋白偶聯(GPCR)受體來調控各種細胞信號傳導路徑的生物活性脂質(信號傳導脂質)(Chun, J., Hla, T., Spiegel, S., Moolenaar, W.編者,Lysophospholipid Receptors: Signaling and Biochemistry ,2013 , Wiley；ISBN: 978-0-470-56905-4及Zhao, Y.等人,Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Mol. Cell Biol. Of Lipids, 2013 ,1831 , 86-92)。當前已知的LPA受體命名為LPA1 、LPA2 、LPA3 、LPA4 、LPA5 及LPA6 (Choi, J. W.,Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2010 ,50 , 157-186；Kihara, Y.等人,Br. J. Pharmacol .,2014 ,171 , 3575-3594)。
LPA長期以來已知為真核細胞與原核細胞中之磷脂生物合成前驅物，但LPA最近僅作為信號傳導分子出現，該等信號傳導分子由活化細胞、尤其血小板快速產生且釋放，以藉由作用於特定細胞表面受體來影響靶細胞(參見例如Moolenaar等人,BioEssays ,2004 ,26 , 870-881, 及van Leewen等人,Biochem. Soc. Trans .,2003 ,31 , 1209-1212)。除在內質網中合成且加工成更複雜磷脂之外，可以在細胞活化之後，經由預存在的磷脂水解來產生LPA；例如，sn-2位置通常由於去醯作用而缺失脂肪酸殘基，僅留下sn-1羥基酯化為脂肪酸。另外，產生LPA時的關鍵酶，自體趨化素(lysoPLD/NPP2)，可為致癌基因的產物，因為許多腫瘤類型上調自體趨化素(Brindley, D.,J. Cell Biochem. 2004 ,92 , 900-12)。人類血漿及血清以及人類支氣管肺泡灌洗液(BALF)中的LPA濃度已有報導，包括使用靈敏及特定的LC/MS及LC/MS/MS程序進行測定(Baker等人,Anal. Biochem., 2001 ,292 , 287-295；Onorato等人,J. Lipid Res., 2014 ,55 , 1784-1796)。
LPA影響多種多樣的生物學反應，範圍為誘導細胞增殖、刺激細胞遷移及神經突收縮、間隙接點閉合，及甚至黏菌趨化性(Goetzl等人,Scientific World J., 2002 ,2, 324-338；Chun, J., Hla, T., Spiegel, S., Moolenaar, W., Editors,Lysophospholipid Receptors: Signaling and Biochemistry ,2013 , Wiley; ISBN: 978-0-470-56905-4)。隨著愈來愈多之細胞系統中的LPA反應得到測試，關於LPA生物學的知識體不斷地增長。舉例而言，現已知除刺激細胞生長及增殖之外，LPA亦促進細胞張力及細胞表面纖維結合蛋白結合，在傷口修復及再生中，此為重要事件(Moolenaar等人,BioEssays ,2004 ,26 , 870-881)。最近，抗細胞凋亡活性亦已歸因於LPA，且最近已報導PPARγ為LPA的受體/標靶(Simon等人,J. Biol. Chem., 2005 ,280 , 14656-14662)。
纖維化為不可控之組織癒合過程的結果，其引起細胞外基質(ECM)的過量積聚及再吸收不足，最終導致末梢器官衰竭(Rockey, D. C.等人,New Engl. J. Med., 2015 ,372 , 1138-1149)。LPA1 受體已報導過度表現於特發性肺纖維化(IPF)患者中。LPA1 受體基因剔除小鼠免於發生博萊黴素誘導的肺纖維化(Tager等人,Nature Med. ,2008 ,14 , 45-54)。LPA1 拮抗劑BMS-986020在IPF患者的26週臨床試驗中顯示使FVC (用力肺活量)衰減速率顯著降低(Palmer等人,Chest ,2018 ,154 , 1061-1069)。LPA路徑抑制劑(例如LPA1 拮抗劑)在大鼠模型中顯示為治療肝細胞癌的化學預防抗纖維化劑(Nakagawa等人, Cancer Cell,2016 , 30, 879-890)。
因此，拮抗LPA1 受體可能適用於治療纖維化，諸如肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、動脈纖維化及全身性硬化症，且從而治療由纖維化引起的疾病(肺纖維化-特發性肺纖維化[IPF]、肝纖維化-非酒精性脂肪變性肝炎[NASH]、腎纖維化-糖尿病腎病變、全身性硬化症-硬皮病等)。
本發明提供新穎的經取代之三唑化合物，包括其立體異構體、互變異構體及醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其適用作針對一或多種溶血磷脂酸(LPA)受體、尤其LPA1 受體的拮抗劑。
本發明亦提供用於製造本發明化合物之方法及中間物。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者。
本發明化合物可以用於治療其中LPA起作用的病狀。
本發明化合物可以用於療法中。
本發明化合物可以用於製造供治療其中抑制LPA之生理學活性適用之病狀(諸如LPA受體參與其中的疾病，其涉及該疾病之病源學或病理學，或以其他方式與該疾病之至少一種症狀有關)的藥劑。
在另一態樣中，本發明係有關一種治療器官(肝臟、腎臟、肺、心臟及其類似物以及皮膚)纖維化、肝病(急性肝炎、慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化、門靜脈高血壓、再生衰竭、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、肝功能低下、肝血流病症及其類似病症)、細胞增殖疾病[癌症(實體腫瘤、實體腫瘤轉移、血管纖維瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、白血病、慢性淋巴球性白血病(CLL)及其類似疾病)及癌細胞之侵入性轉移，及其類似疾病]、發炎疾病(牛皮癬、腎病變、肺炎及其類似疾病)、胃腸道疾病(大腸急躁症(IBS)、發炎性腸病(IBD)、異常胰臟分泌，及其類似疾病)、腎病、泌尿道相關疾病(良性前列腺增生或與神經病變膀胱疾病有關的症狀、脊髓腫瘤、椎間盤突出、來源於多尿症的症狀、下泌尿道疾病(下泌尿道阻塞，及其類似疾病)、下泌尿道之發炎疾病、尿痛、尿頻及其類似疾病)、胰臟疾病、異常血管生成相關疾病(動脈阻塞及其類似疾病)、硬皮病、腦相關疾病(腦梗塞、大腦出血及其類似疾病)、神經痛、周邊神經病變及其類似疾病、眼部疾病(年齡相關黃斑變性(AMD)、糖尿病性視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變(PVR)、瘢痕類天疱瘡、青光眼過濾手術結疤，及其類似疾病)的方法。
在另一態樣中，本發明係有關一種治療疾病、病症或病狀的方法，其中LPA活化至少一種LPA受體導致該疾病、病症或病狀之症候或進展。此等疾病、病症或病狀可以來源於基因、醫原性、免疫、感染性、代謝、腫瘤、毒性、手術及/或創傷病因中之一或多者。
在另一態樣中，本發明係有關一種治療腎纖維化、肺纖維化、肝纖維化、動脈纖維化及全身性硬化症的方法，包含向需要此類治療之患者投與如上文所述的本發明化合物。
在一個態樣中，本發明提供本文所述之方法、化合物、醫藥組合物及藥劑，其包含LPA受體拮抗劑，特定言之，LPA1 拮抗劑。
本發明化合物可以單獨使用，與本發明之其他化合物組合或與一或多種(較佳一至兩種)其他藥劑組合使用。
本發明之此等及其他特徵將隨繼續揭示而以擴展形式闡述。
I.   本發明化合物 在一個態樣中，本發明尤其提供式(I)化合物：
Figure 02_image006
， 或其立體異構體、互變異構體，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中 X1 、X2 、X3 及X4 各獨立地為CR5 或N；其限制條件為X1 、X2 、X3 或X4 中不超過兩者為N； Q1 、Q2 及Q3 之一為NR6 ，且另外兩者為N；且虛線圓表示視情況存在之鍵，從而形成芳族環； L為共價鍵或經0至4個R7 取代的C1 - 4 伸烷基； Z為CHR8a 、NR8b 或O； Y環為苯基或吖𠯤部分；其中術語「吖𠯤」係指6員雜芳基，其中環成員選自CH及1至4個氮；且在一個實施例中，該吖𠯤部分為選自吡啶、二𠯤(例如嘧啶、吡𠯤及噠𠯤)、三𠯤及四𠯤的環部分； R1 為(-CH2 )a R9 ； a為整數0或1； R2 各獨立地為鹵基、氰基、羥基、胺基、C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、4員至6員雜環基、烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基或鹵烷氧基； n為整數0、1或2； R3 為鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、-ORa 、-SRa 、=S、-NRc Rc 、=NH、=N-OH、=NRa 、=N-ORa 、-NO2 、-S(O)2 Ra 、-S(O)2 NHRb 、-S(O)2 NRc Rc 、-S(O)2 ORb 、-OS(O)2 Rb 、-OS(O)2 ORb 、-P(O)(ORb )(ORb )、-C(O)Rb 、-C(NRb )Rb 、-C(O)ORb 、-C(O)NRc Rc 、-C(NRb )NRc Rc 、-OC(O)Rb 、-NRb C(O)Rb 、-OC(O)ORb 、-NRb C(O)ORb 、-OC(O)NRc Rc 、-NRb C(O)NRc Rc 、-NRb C(NRb )Rb 、-NRb C(NRb )NRc Rc 、-NH-(C1 - 3 伸烷基)-O-(芳基)、C1 - 6 烷基、C1 - 6 氘化烷基(完全或部分氘化)、C2 - 6 烯基、C1 - 6 雜烷基、6員至10員芳基、芳烷基、5員至10員雜芳基、雜芳基烷基、3員至8員碳環、碳環基烷基、4員至8員雜環基，或雜環基烷基；其中每一烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、碳環基、雜環基及Ra 本身或作為另一基團之一部分各自獨立地經0至5個Rd 取代； Ra 選自C1 - 6 烷基、C1 - 6 氘化烷基(完全或部分氘化)、鹵烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、碳環基、碳環基烷基、雜環基及雜環基烷基； Rb 各獨立地為氫或Ra ； Rc 各獨立地為Rb ；或替代地，兩個Rc 與其等所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環基； Rd 各獨立地選自Ra 、烷氧基、鹵烷氧基、烷基胺基、環烷基胺基、雜環基胺基、鹵烷基、羥基烷基、胺基烷基、環烷氧基、雜環基氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷氧基、鹵烷基胺基、烷氧基烷胺基、鹵烷氧基烷胺基、芳基胺基、芳烷基胺基、芳基氧基、芳烷氧基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、烷硫基、鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、-ORa 、-SRa 、=S、-NRc Rc 、=NH、=N-OH、=NRa 、=N-ORa 、-NO2 、-S(O)2 Ra 、-S(O)2 NHRb 、-S(O)2 NRc Rc 、-S(O)2 ORb 、-OS(O)2 Rb 、-OS(O)2 ORb 、-P(O)(ORb )(ORb )、-C(O)Rb 、-C(NRb )Rb 、-C(O)ORb 、-C(O)NRc Rc 、-C(NRb )NRc Rc 、-OC(O)Rb 、-NRb C(O)Rb 、-OC(O)ORb 、-NRb C(O)ORb 、-NRb C(O)NRc Rc 、-NRb C(NRb )Rb 及-NRb C(NRb )NRc Rc ；或替代地，烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、碳環基或雜環基上的一或兩個Rd 與Rd 所連接的原子一起形成環狀或橋接部分； R4 各獨立地為鹵基、氰基、羥基、胺基、C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、4員至6員雜環基、5員或6員雜芳基、烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基或鹵烷氧基；或R3 及R4 與其等所連接之原子一起形成單環或雙環部分； m為整數0、1或2； R5 為氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、C1 - 6 烷基、烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、烷氧基或鹵烷氧基； R6 為氫、C1 - 6 烷基、烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、烷氧基或鹵烷氧基； R7 為鹵基、側氧基、氰基、羥基、胺基、C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、4員至6員雜環基、烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、烷氧基或鹵烷氧基； R8a 為氫、鹵基、羥基、氰基或C1 - 4 烷基； R8b 為氫或C1 - 4 烷基； R9 選自-CN、-C(O)OR10 、-C(O)NR11a R11b 、
Figure 02_image008
； Re 為C1 - 6 烷基、鹵烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基，或鹵烷氧基烷基； R10 為氫或C1 - 10 烷基；及 R11a 及R11b 各獨立地為氫、C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、4員至6員雜環基、烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、烷氧基或鹵烷氧基。 在式(I)之一個實施例中，R3 為鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、-ORa 、-SRa 、=S、-NRc Rc 、=NH、=N-OH、=NRa 、=N-ORa 、-NO2 、-S(O)2 Ra 、-S(O)2 NHRb 、-S(O)2 NRc Rc 、-S(O)2 ORb 、-OS(O)2 Rb 、-OS(O)2 ORb 、-P(O)(ORb )(ORb )、-C(O)Rb 、-C(NRb )Rb 、-C(O)ORb 、-C(O)NRc Rc 、-C(NRb )NRc Rc 、-OC(O)Rb 、-NRb C(O)Rb 、-OC(O)ORb 、-NRb C(O)ORb 、-OC(O)NRc Rc 、-NRb C(O)NRc Rc 、-NRb C(NRb )Rb 、-NRb C(NRb )NRc Rc 、C1 - 6 烷基、C1 - 6 氘化烷基(完全或部分氘化)、C1 - 6 雜烷基、6員至10員芳基、芳烷基、5員至10員雜芳基、雜芳基烷基、3員至8員碳環基、碳環基烷基、4員至8員雜環基，或雜環基烷基；其中每一該烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、碳環基、雜環基及Ra 本身或作為另一基團之一部分各自獨立地經0至5個Rd 取代。
在式(I)之一個實施例中，X2 為CR5 ，其中R5 為氫或C1 - 4 烷基(例如甲基)。
在式(I)之任一個前述實施例中，R6 為氫或C1 - 6 烷基。
在式(I)之任一個前述實施例中，L為共價鍵或亞甲基。
在式(I)之任一個前述實施例中，
Figure 02_image010
部分為
Figure 02_image012
。
在式(I)之任一個前述實施例中，
Figure 02_image014
部分為
Figure 02_image016
；及 Y1 、Y2 、Y3 及Y4 各獨立地為N或CH，其限制條件為Y1 、Y2 、Y3 及Y4 中之至少一者為CH。在一個實施例中，Y1 、Y2 、Y3 及Y4 中之兩者為CH。在另一個實施例中，Y1 、Y2 、Y3 及Y4 中之三者為CH。在另一個實施例中，Y1 、Y2 、Y3 及Y4 皆為CH。
在式(I)之任一個前述實施例中， R3 為鹵基、氰基、羥基、胺基、-ORa 、-SRa 、-NRc Rc 、C1 - 6 烷基、C1 - 6 氘化烷基、C1 - 6 雜烷基、6員至10員芳基、芳烷基、5員至10員雜芳基、雜芳基烷基、3員至8員碳環基、碳環基烷基、4員至8員雜環基或雜環基烷基；其中每一該烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、碳環基、雜環基及Ra 本身或作為另一基團之一部分各自獨立地經0至5個Rd 取代， Ra 選自C1 - 6 烷基、C1 - 6 氘化烷基、鹵烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、碳環基、碳環基烷基、雜環基及雜環基烷基； Rb 各獨立地為氫或Ra ； Rc 各獨立地為Rb ；或替代地，兩個Rc 與其等所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環基； Rd 各獨立地選自Ra 、烷氧基、鹵烷氧基、烷基胺基、環烷基胺基、雜環基胺基、鹵烷基、羥基烷基、胺基烷基、環烷氧基、雜環基氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷氧基、鹵烷基胺基、烷氧基烷胺基、鹵烷氧基烷胺基、芳基胺基、芳烷基胺基、芳基氧基、芳烷氧基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、烷硫基、鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、-ORa 、-SRa 及-NRc Rc ；或替代地，烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、碳環基或雜環基上的一或兩個Rd 與Rd 所連接的原子一起形成環狀或橋接部分。
在式(I)之任一前述實施例中，該化合物由式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)表示：
Figure 02_image018
Figure 02_image020
， Y1 、Y2 、Y3 及Y4 各獨立地為N或CH； R7a 為氫、鹵基、側氧基、氰基、羥基、胺基、C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、4員至6員雜環基、烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、烷氧基或鹵烷氧基； f為整數0、1或2； n為0或1；及 R1 、R2 、n、R3 、R4 、R6 、m、X1 、X2 、X3 、X4 及Z與上文所定義相同。
在式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)之一個實施例中，X1 為CR5 ，其中R5 為氫或C1 - 4 烷基。
在式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)的任一個前述實施例中，X3 為N。
在式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)之任一個前述實施例中，
Figure 02_image022
部分係選自
Figure 02_image024
； R5a 各獨立地為鹵基、氰基、羥基、胺基、C1 - 6 烷基、烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、烷氧基或鹵烷氧基；及 d為整數0、1或2。 在式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)之任一個前述實施例中，f為0或1。在一個實施例中，R7a 為氫。
在式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)之任一個前述實施例中，R8a 或R8b 為氫。
在式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)的任一個前述實施例中，R1 為CO2 H。在一個實施例中，R2 為氫。
在任一個前述實施例中，該化合物由式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)表示：
Figure 02_image026
Figure 02_image028
， Y1 、Y2 及Y3 各獨立地為N或CH； L為共價鍵或CH2 ； Z為CH2 、O或NH；其限制條件為L與Z不均為CH2 ； R2a 為氫、氯、氟或C1 - 4 烷基； R6 為氫或C1 - 6 烷基；及 R1 、R3 、R4 、R6 、m、X1 、X2 、X3 及X4 與上文所定義相同。
在一個實施例中，Y1 、Y2 及Y3 之一為CH。在另一個實施例中，Y1 、Y2 及Y3 中之兩者為CH。在另一個實施例中，Y1 、Y2 及Y3 皆為CH。
在式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)之一個實施例中，
Figure 02_image030
部分選自
Figure 02_image032
。
在式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)之任一個前述實施例中，R1 為CO2 H。
在式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)之任一個前述實施例中，X1 為CR5 ；X2 為N或CH；X3 為N；且X4 為N或CH；且R5 為氫、鹵基、氰基、C1 - 6 烷基、鹵烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基或烷氧基。在一個實施例中，X4 為CH。
在式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)之任一個前述實施例中，
Figure 02_image034
部分係選自
Figure 02_image036
；及 R5 為氫、甲基或乙基。
在式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)之任一個前述實施例中，
Figure 02_image038
部分為
Figure 02_image040
； m為0或1。
在式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)之任一個前述實施例中，
Figure 02_image042
部分為
Figure 02_image044
；及 m為0或1。
在式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)之任一個前述實施例中，
Figure 02_image046
部分為
Figure 02_image048
；且m為0或1。
在式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)之任一個前述實施例中， R3 為鹵基、氰基、羥基、胺基、-ORa 、-SRa 、-NRc Rc 、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C1 - 6 雜烷基、6員至10員芳基、芳烷基、5員至10員雜芳基、雜芳基烷基、3員至8員碳環基、碳環基烷基、4員至8員雜環基，或雜環基烷基；其中每一該烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、碳環基、雜環基及Ra 本身或作為另一基團之一部分各獨立地經0至5個Rd 取代；其中烷基包括完全或部分氘化烷基； Ra 係選自C1 - 6 烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、碳環基、碳環基烷基、雜環基及雜環基烷基； Rb 各獨立地為氫或Ra ； Rc 各獨立地為Rb ；或替代地，兩個Rc 與其等所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環基； Rd 各獨立地選自Ra 、烷氧基、鹵烷氧基、烷基胺基、環烷基胺基、雜環基胺基、鹵烷基、羥基烷基、胺基烷基、環烷氧基、雜環基氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷氧基、鹵烷基胺基、烷氧基烷胺基、鹵烷氧基烷胺基、芳基胺基、芳烷基胺基、芳基氧基、芳烷氧基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、烷硫基、鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、-ORa 、-SRa 及-NRc Rc ；或替代地，烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、碳環基或雜環基上的一或兩個Rd 與Rd 所連接的原子一起形成環狀或橋接部分。 m為0、1或2；及 R4 各獨立地為鹵基、氰基、羥基、胺基、C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、4員至6員雜環基、烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基或鹵烷氧基。 在式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)之任一個前述實施例中，R3 為C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C1 - 6 烷氧基、氘化C1 - 6 烷氧基、C1 - 6 鹵烷氧基、C3 - 6 環烷基、4員至6員雜環基、苯基、(含有1至3個各自獨立地選自N、O及S之雜原子的5或6員雜芳基)、-(C1 - 3 伸烷基)-(C3 - 6 環烷基)、-(C1 - 3 伸烷基)-(苯基)、-O-(C3 - 6 環烷基)、-O-(4員至6員雜環基)、-O-苯基、-O-(C1 - 3 伸烷基)-(苯基)、-O-(C1 - 3 伸烷基)-(C3 - 6 環烷基)、-NH-(C1 - 3 伸烷基)-(苯基)、-NH-烷基、-NH-鹵烷基、-NH-苯基、-NH-環烷基及-N(烷基)2 ；且每一該烷基、伸烷基、環烷基、苯基、雜環基及雜芳基本身或作為另一基團之一部分各獨立地經0至3個Rd 取代；且Rd 為鹵基、氰基、羥基、胺基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基、C3 - 6 環烷基，或4員至6員雜環基。 在式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)之任一個前述實施例中，R3 為C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C1 - 6 烷氧基、氘化C1 - 6 烷氧基、C1 - 6 鹵烷氧基、C3 - 6 環烷基、4員至6員雜環基、苯基、(含有1至3個各獨立地選自N、O及S之雜原子的5或6員雜芳基)、-(C1 - 3 伸烷基)-(C3 - 6 環烷基)、-(C1 - 3 伸烷基)-(苯基)、-O-(C3 - 6 環烷基)、-O-(4員至6員雜環基)、-O-苯基、-O-(C1 - 3 伸烷基)-(苯基)、-O-(C1 - 3 伸烷基)-(C3 - 6 環烷基)、-NH-(C1 - 3 伸烷基)-(苯基)、-NH-烷基、-NH-鹵烷基、-NH-苯基、-NH-環烷基及-N(烷基)2 ；且每一該烷基、伸烷基、環烷基、苯基、雜環基及雜芳基本身或作為另一基團之一部分各獨立地經0至3個Rd 取代；且Rd 為鹵基、氰基、羥基、胺基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基、C3 - 6 環烷基或4員至6員雜環基。
在本發明之一個實施例中，該化合物係選自選自如說明書中所述之任一實例，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在本發明的另一個實施例中，該化合物選自如說明書中所述的實例1至408，或其立體異構體、互變異構體，或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在本發明的另一個實施例中，該化合物係選自如說明書中所述的實例1至248，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在本發明之一個實施例中，該化合物係選自：
Figure 02_image050
Figure 02_image052
Figure 02_image054
； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在本發明之另一個實施例中，該化合物係選自：
Figure 02_image056
Figure 02_image058
； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在本發明之另一個實施例中，該化合物係選自：
Figure 02_image060
Figure 02_image062
； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在本發明之另一個實施例中，該化合物係選自：
Figure 02_image064
Figure 02_image066
Figure 02_image068
； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在本發明之另一個實施例中，該化合物係選自：
Figure 02_image070
Figure 02_image072
Figure 02_image074
； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在本發明之另一個實施例中，該化合物係選自：
Figure 02_image076
Figure 02_image078
； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在本發明之另一個實施例中，該化合物係選自：
Figure 02_image080
； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在本發明之另一個實施例中，該化合物係選自：
Figure 02_image082
Figure 02_image084
； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在本發明之另一個實施例中，該化合物係選自：
Figure 02_image086
Figure 02_image088
Figure 02_image090
； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在本發明之另一個實施例中，該化合物係選自：
Figure 02_image092
， 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一個實施例中，使用LPA1 功能拮抗劑分析，本發明化合物具有hLPA1 IC50 值≤5000 nM；在另一個實施例中，本發明化合物具有hLPA1 IC50 值≤1000 nM；在另一個實施例中，本發明化合物具有hLPA1 IC50 值≤500 nM；在另一個實施例中，本發明化合物具有hLPA1 IC50 值≤200 nM；在另一個實施例中，本發明化合物具有hLPA1 IC50 值≤100 nM；在另一個實施例中，本發明化合物具有hLPA1 IC50 值≤50 nM。
II.  本發明之其他實施例 在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物為至少一種LPA受體之拮抗劑。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物為LPA1 拮抗劑。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物為LPA2 拮抗劑。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物為LPA3 拮抗劑。
在一些實施例中，本文提供選自式(I)化合物之活性代謝物、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的化合物。
在另一實施例中，本發明提供一種組合物，其包含本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及治療有效量之本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者。
在另一實施例中，本發明提供一種製備本發明化合物的方法。
在另一實施例中，本發明提供一種用於製備本發明化合物的中間物。
在另一個實施例中，本發明提供進一步包含其他治療劑的醫藥組合物。
在另一個實施例中，本發明提供一種治療與LPA受體介導纖維化有關之病狀的方法，包含向需要此類治療之患者投與治療有效量之本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物中的至少一者。如本文所用，術語「患者」涵蓋所有哺乳動物物種。
在另一個實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之與溶血磷脂酸受體1 (LPA1 )調節異常有關之疾病、病症或病狀的方法，包含將本發明之治療有效量的化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物投與該患者。在該方法的一個實施例中，該疾病、病症或病狀係與病理性纖維化、移植排斥、癌症、骨質疏鬆症或炎性病症有關。在該方法的一個實施例中，該病理性纖維化為肺、肝臟、腎、心臟、真皮、眼或胰纖維化。在該方法的一個實施例中，該疾病、病症或病狀為特發性肺纖維化(IPF)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、慢性腎病、糖尿病性腎病及全身性硬化症。在該方法之一個實施例中，癌症為膀胱、血液、骨骼、大腦、乳房、中樞神經系統、子宮頸、結腸、子宮內膜、食道、膽囊、生殖器、泌尿生殖道、頭、腎臟、喉、肝臟、肺、肌肉組織、頸部、口或鼻黏膜、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚、脾臟、小腸、大腸、胃、睾丸或甲狀腺之癌症。
在另一個實施例中，本發明提供一種治療哺乳動物之纖維化的方法，包含將本發明之治療有效量的化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物投與有需要之哺乳動物。在該方法之一個實施例中，纖維化為特發性肺纖維化(IPF)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、慢性腎病、糖尿病性腎病及全身性硬化症。
在另一個實施例中，本發明提供一種治療哺乳動物之肺纖維化(特發性肺纖維化)、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、腎纖維化、急性腎損傷、慢性腎病、肝纖維化(非酒精性脂肪變性肝炎)、皮膚纖維化、腸道纖維化、乳癌、胰臟癌、卵巢癌、前列腺癌、神經膠母細胞瘤、骨癌、結腸癌、腸道癌、頭頸癌、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性白血病、癌症疼痛、腫瘤轉移、移植器官排斥、硬皮病、眼纖維化、年齡相關黃斑變性(AMD)、糖尿病性視網膜病變、膠原蛋白血管疾病、動脈粥樣硬化、雷諾氏現象(Raynaud's phenomenon)或神經痛的方法，方法包含將治療有效量之本發明化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物投與有需要之哺乳動物。
如本文所用，「治療(treating或treatment)」涵蓋治療哺乳動物(特定言之，人類)之疾病狀態且包括：(a)抑制該疾病狀態況，亦即遏制其發展；及/或(b)緩解該疾病狀態，亦即，促使該疾病狀態消退。如本文所用，「治療(treating)」或「治療(treatment)」亦包括疾病狀態的預防性治療以減小及/或最小化疾病狀態的風險及/或減小疾病狀態復發的風險，此藉由向患者投與治療有效量之本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物中的至少一者來達成。可以基於已知相較於一般群體增加罹患臨床疾病狀態之風險的因素，為患者選擇此類預防療法。對於預防治療而言，臨床疾病狀態之病狀可能或可能尚未呈現。預防療法可以分成(a)初級預防及(b)二級預防。初級預防定義為減小或最小化尚未呈現臨床疾病狀態之患者出現疾病狀態的風險的療法，而二級預防定義為最小化或減小相同或相似臨床疾病狀態復發或二次發生的風險。
本發明可以不悖離其精神或基本特徵的其他特定形式來實施。本發明涵蓋本文所提及之本發明較佳態樣的所有組合。應瞭解，本發明之任何及所有實施例可以聯合任何其他實施例來描述另外的實施例。亦應瞭解，實施例中之各個別要素為其自身的獨立實施例。此外，一實施例之任何要素意欲與任何實施例之任何及所有其他要素組合以描述另一實施例。
III. 化學性質 在通篇說明書及隨附申請專利範圍中，所指定化學式或名稱應涵蓋其所有立體異構體及光學異構體及外消旋物(若此類異構體存在)。除非另外指明，否則所有對掌性(對映異構體及非對映異構體)及外消旋形式屬於本發明之範疇內。化合物亦可存在C=N雙鍵、C=N雙鍵、環系統及其類似者之許多幾何異構體，且所有此類穩定異構體均涵蓋於本發明中。本發明化合物之順式及反式(或E型及Z型)幾何異構體已有描述且可以異構體混合物形式或以經分離之異構體形式分離。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。光學活性形式可藉由解析外消旋形式或藉由自光學活性起始物質合成來製備。用於製備本發明化合物的所有方法及其中製備的中間物視為本發明之一部分。製備對映異構體或非對映異構體產物時，其可藉由習知方法分離，例如藉由層析或分步結晶加以分離。視製程條件而定，本發明之最終產物係以游離(中和)形式或鹽形式獲得。此等最終產物之游離形式與鹽均屬於本發明之範疇內。如此需要時，可將化合物之一種形式轉化成另一種形式。游離鹼或酸可轉化成鹽；鹽可轉化成游離化合物或另一種鹽；本發明之異構體化合物之混合物可分離成個別異構體。本發明化合物、游離形式及其鹽可以多種互變異構體形式存在，其中氫原子轉置至分子之其他部分且分子中之原子之間的化學鍵因此重排。應瞭解，所有互變異構體形式，只要其可以存在，就包括於本發明內。
術語「立體異構體」係指具有相同構成之異構體，其不同之處在於其原子在空間中之排列。對映異構體及非對映異構體為立體異構體之實例。術語「對映異構體」係指彼此互為鏡像且不可重疊之分子物種對之一。術語「非對映異構體」係指不為鏡像之立體異構體。術語「外消旋物」或「外消旋混合物」係指由等莫耳量之兩種對映異構體物種構成的組合物，其中該組合物缺乏光學活性。
符號「R」及「S」代表圍繞對掌性碳原子之取代基的組態。異構體描述符「R」及「S」如本文所述用於指示相對於核心分子的原子組態且希望如文獻中所定義來使用(IUPAC建議1996,Pure and Applied Chemistry , 68:2193-2222 (1996))。
術語「對掌性」係指分子的結構特徵，此特徵使得其與其鏡像重疊變得不可能。術語「同對掌性」係指對映異構體純度之狀態。術語「光學活性」係指同對掌性分子或對掌性分子之非外消旋混合物使偏振光平面旋轉的程度。
如本文所用，術語「烷基」或「伸烷基」意欲包括具有指定數目個碳原子的分支鏈與直鏈飽和脂族烴基。雖然「烷基」表示單價飽和脂族基(諸如乙基)，但「伸烷基」表示二價飽和脂族基(諸如伸乙基)。舉例而言，「C1 至C10 烷基」或「C1 - 10 烷基」意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C9 及C10 烷基。「C1 至C10 伸烷基」或「C1 - 10 伸烷基」意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C9 及C10 伸烷基。另外，舉例而言，「C1 至C6 烷基」或「C1 - 6 烷基」表示具有1至6個碳原子的烷基；且「C1 至C6 伸烷基」或「C1 - 6 伸烷基」表示具有1至6個碳原子的伸烷基；且「C1 至C4 烷基」或「C1 - 4 烷基」表示具有1至4個碳原子的烷基；且「C1 至C4 伸烷基」或「C1 - 4 伸烷基」表示具有1至4個碳原子的伸烷基。烷基可未經取代或經取代，其中至少一個氫被另一化學基團置換。實例烷基包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、第三丁基)及戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)。當使用「C0 烷基」或「C0 伸烷基」時，其意欲表示直接鍵。另外，術語「烷基」本身或作為另一基團之一部分，諸如烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基及鹵烷氧基，可為具有1至4個碳原子或1至6個碳原子或1至10個碳原子的烷基。
「雜烷基」係指其中一或多個碳原子已被雜原子(諸如O、N或S)置換之烷基。舉例而言，若連接至母分子的烷基碳原子被雜原子(例如O、N或S)置換，則所得雜烷基分別為烷氧基(例如-OCH3 等)、烷基胺基(例如-NHCH3 、-N(CH3 )2 等)，或硫烷基(例如-SCH3 )。若不連接至母分子之烷基的非末端碳原子被雜原子(例如O、N或S)置換，則所得雜烷基分別為烷基醚(例如-CH2 CH2 -O-CH3 等)、烷胺基烷基(例如-CH2 NHCH3 、-CH2 N(CH3 )2 等)或硫烷基醚(例如-CH2 -S-CH3 )。若烷基之末端碳原子被雜原子(例如O、N或S)置換，則所得雜烷基分別為羥基烷基(例如-CH2 CH2 -OH)、胺基烷基(例如-CH2 NH2 )或烷基硫醇基(例如-CH2 CH2 -SH)。雜烷基可以具有例如1至20個碳原子、1至10個碳原子或1至6個碳原子。C1 -C6 雜烷基意謂具有1至6個碳原子之雜烷基。
「烯基」或「伸烯基」意欲包括直鏈或分支鏈組態的烴鏈，其具有指定數目個碳原子及一或多個、較佳一至兩個可沿著鏈存在於任何穩定點處的碳-碳雙鍵。舉例而言，「C2 至C6 烯基」或「C2 - 6 烯基」(或伸烯基)意欲包括C2 、C3 、C4 、C5 及C6 烯基。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基及4-甲基-3-戊烯基。
「炔基」或「伸炔基」意欲包括直鏈或分支鏈組態的烴鏈，其具有一或多個、較佳一個至三個可沿著該鏈存在於任何穩定點處的碳-碳參鍵。舉例而言，「C2 至C6 炔基」或「C2 - 6 炔基」(或伸炔基)意欲包括C2 、C3 、C4 、C5 及C6 炔基；諸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。
如本文所用，「芳烷基」(亦稱為芳烷基)、「雜芳基烷基」、「碳環基烷基」或「雜環基烷基」係指非環狀烷基，其中鍵結至碳原子(典型地為末端或sp3 碳原子)的氫原子之一分別被芳基、雜芳基、碳環基或雜環基置換。典型芳基烷基包括(但不限於)苯甲基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、萘并苯甲基、2-萘并苯基乙-1-基及其類似基團。芳基烷基、雜芳基烷基、碳環基烷基或雜環基烷基可包含4至20個碳原子及0至5個雜原子，例如烷基部分可含有1至6個碳原子。
如本文所用，術語「苯甲基」係指其中一個氫原子被苯基置換的甲基，其中該苯基可視情況經1至5個如下基團、較佳1至3個如下基團取代：OH、OCH3 、Cl、F、Br、I、CN、NO2 、NH2 、N(CH3 )H、N(CH3 )2 、CF3 、OCF3 、C(=O)CH3 、SCH3 、S(=O)CH3 、S(=O)2 CH3 、CH3 、CH2 CH3 、CO2 H及CO2 CH3 。「苯甲基」亦可由式「Bn」表示。
術語「烷氧基」或「烷基氧基」係指-O-烷基。「C1 至C6 烷氧基」或「C1˗6 烷氧基」(或烷基氧基)意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 烷氧基。烷氧基實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)及第三丁氧基。類似地，「烷硫基」或「硫代烷氧基」表示經由硫橋連接之具有指定數目個碳原子的如上所定義之烷基；例如甲基-S-及乙基-S-。
如本文中單獨或作為另一基團之一部分所用，術語「烷醯基」或「烷基羰基」係指連接至羰基之烷基。舉例而言，烷基羰基可由烷基-C(O)-表示。「C1 至C6 烷基羰基」(或烷基羰基)意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 烷基-C(O)-基團。
如本文單獨或作為另一基團之一部分所用，術語「烷基磺醯基」或「磺醯胺」係指連接至磺醯基之烷基或胺基。舉例而言，烷基磺醯基可由-S(O)2 R'表示，而磺醯胺可由-S(O)2 NRc Rd 表示。R'為C1 至C6 烷基；且Rc 及Rd 與下文關於「胺基」所定義相同。
如本文中單獨或作為另一基團之一部分所用，術語「胺基甲酸酯」係指連接至醯胺基之氧。舉例而言，胺基甲酸酯可由N(Rc Rd )-C(O)-O-表示，且Rc 及Rd 與下文關於「胺基」所定義相同。
如本文中單獨或作為另一基團之一部分所使用，術語「醯胺基」係指連接至羰基之胺基。舉例而言，醯胺基可由N(Rc Rd )-C(O)-表示，且Rc 及Rd 與下文關於「胺基」所定義相同。
術語「胺基」定義為-NRc1 Rc2 ，其中Rc1 及Rc2 獨立地為H或C1 - 6 烷基；或替代地，Rc1 及Rc2 與其等所連接之原子共同形成3員至8員雜環，該雜環視情況經一或多個選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、C1 - 6 烷基、烷氧基及胺基烷基。當Rc1 或Rc2 (或其兩者)為C1 - 6 烷基時，胺基亦可稱為烷基胺基。烷基胺基之實例包括(但不限於)甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基及其類似基團。在一個實施例中，胺基為-NH2 。
術語「胺基烷基」係指其中一個氫原子被胺基置換之烷基。舉例而言，胺基烷基可由N(Rc1 Rc2 )-伸烷基-表示。「C1 至C6 」或「C1 - 6 」胺基烷基(或胺基烷基)意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 胺基烷基。
如本文中單獨或作為另一基團之一部分所用，術語「鹵素」或「鹵基」係指氯、溴、氟及碘，其中較佳為氯或氟。
「鹵烷基」意欲包括經一或多個鹵素取代之具有指定數目個碳原子的分支鏈與直鏈飽和脂族烴基。「C1 至C6 鹵烷基」或「C1 - 6 鹵烷基」(或鹵烷基)意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 鹵烷基。鹵烷基實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。鹵烷基實例亦包括「氟烷基」，其意欲包括具有指定數目個碳原子、經1或多個氟原子取代的分支鏈與直鏈飽和脂族烴基團。如本文所用，術語「多鹵烷基」係指包括2至9個，較佳2至5個鹵基取代基(諸如F或Cl，較佳F)之如上文所定義之「烷基」，諸如多氟烷基，例如CF3 CH2 、CF3 或CF3 CF2 CH2 。
「鹵烷氧基」或「鹵烷基氧基」表示具有指定數目個碳原子、經由氧橋連接的如上所定義之鹵烷基。舉例而言，「C1 至C6 鹵烷氧基」或「C1 - 6 鹵烷氧基」意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 鹵烷氧基。鹵烷氧基實例包括(但不限於)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。類似地，「鹵烷硫基」或「硫基鹵烷氧基」表示具有指定數目個碳原子、經由硫橋連接的如上所定義之鹵烷基；例如三氟甲基-S-及五氟乙基-S-。如本文所用，術語「多鹵烷氧基」係指包括2至9個，較佳2至5個鹵基取代基(諸如F或Cl，較佳F)的如上文所定義之「烷氧基」或「烷基氧基」，諸如多氟烷氧基，例如CF3 CH2 O、CF3 O或CF3 CF2 CH2 O。
「羥基烷基」意欲包括經1或多個羥基(OH)取代之具有指定數目個碳原子的分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。「C1 至C6 羥基烷基」(或羥基烷基)意欲包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 羥基烷基。
術語「環烷基」係指環化烷基，包括單環、雙環或多環環系統。「C3 至C8 環烷基」或「C3˗8 環烷基」意欲包括C3 、C4 、C5 、C6 、C7 及C8 環烷基，包括單環、雙環及多環。環烷基實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及降冰片烷基。「環烷基」之定義包括分支鏈環烷基，諸如1-甲基環丙基及2-甲基環丙基，及螺接及橋接環烷基。
術語「環雜烷基」係指環化雜烷基，包括單環、雙環或多環環系統。「C3 至C7 環雜烷基」或「C3 - 7 環雜烷基」意欲包括C3 、C4 、C5 、C6 及C7 環雜烷基。環雜烷基實例包括(但不限於)氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及哌𠯤基。「環雜烷基」之定義包括分支鏈環雜烷基，諸如哌啶基甲基、哌𠯤基甲基、嗎啉基甲基、吡啶基甲基、噠𠯤基甲基、嘧啶基甲基及吡𠯤基甲基。
如本文所用，「碳環」、「碳環基」或「碳環殘基」欲意謂任何穩定的3員、4員、5員、6員、7員或8員單環或雙環或7員、8員、9員、10員、11員、12員或13員雙環或三環烴環，其中任一者可為飽和、部分不飽和、不飽和或芳族的。此類碳環之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、[3.3.0]二環辛烷、[4.3.0]二環壬烷、[4.4.0]二環癸烷(十氫萘)、[2.2.2]二環辛烷、茀基、苯基、萘基、茚滿基、金剛烷基、蒽基及四氫萘基(萘滿)。如上文所示，碳環定義亦包括橋接環(例如[2.2.2]二環辛烷)。除非另外規定，否則較佳碳環為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基及茚滿基。當使用術語「碳環基」時，意欲包括「芳基」。當一或多個碳原子連接兩個非相鄰碳原子時，產生橋接環。較佳橋為一或兩個碳原子。應注意，橋總是將單環轉化成三環。當環橋接時，該環中所述的取代基亦可存在於橋上。
此外，如本文中單獨或作為另一基團之一部分所用，術語「碳環基」(包括「環烷基」及「環烯基」)包括含有1至3個環之飽和或部分不飽和(含有1或2個雙鍵)環烴基，包括單環烷基、雙環烷基及三環烷基，其含有形成環之總共3至20個碳原子，較佳形成環之3至10個碳原子或3至6個碳原子，且其可與1或2個如關於芳基所述之芳環稠合，包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基及環十二基、環己烯基、
Figure 02_image094
該等基團中之任一者可視情況經1至4個取代基取代，該等取代基諸如鹵素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、芳基氧基、芳基烷基、環烷基、烷基醯胺基、烷醯基胺基、側氧基、醯基、芳基羰基胺基、硝基、氰基、硫醇及/或烷硫基及/或任一種烷基取代基。
如本文所用，術語「雙環碳環基」欲意謂含有兩個稠合環且由碳原子組成之穩定9員或10員碳環環系統。在兩個稠合環中，一個環為與第二環稠合之苯并環；且第二個環為5員或6員飽和、部分不飽和或不飽和碳環。雙環碳環基可在產生穩定結構之任何碳原子處連接至其側基。若所得化合物穩定，則本文所述之雙環碳環基可在任何碳上經取代。雙環碳環基之實例為(但不限於)萘基、1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基及茚滿基。
如本文所用，如本文中單獨或作為另一基團之一部分所使用之術語「芳基」係指單環或多環(包括雙環及三環)芳族烴，包括例如苯基、萘基、蒽基及菲基。芳基部分已熟知且描述於例如Lewis, R.J.編,Hawley's Condensed Chemical Dictionary , 第13版, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)。在一個實施例中，術語「芳基」表示在環部分中含有6至10個碳之單環及雙環芳族基團(諸如苯基或萘基，包括1-萘基及2-萘基)。舉例而言，「C6 或C10 芳基」或「C6 - 10 芳基」係指苯基及萘基。除非另外規定，否則「芳基」、「C6 或C10 芳基」、「C6 - 10 芳基」或「芳族殘基」可未經取代或經1至5個基團，較佳1至3個基團取代，該等基團係選自-OH、-OCH3 、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2 、-NH2 、-N(CH3 )H、-N(CH3 )2 、-CF3 、-OCF3 、-C(O)CH3 、-SCH3 、-S(O)CH3 、-S(O)2 CH3 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CO2 H及-CO2 CH3 。
如本文所用，術語「苯甲基」係指其中一個氫原子被苯基置換的甲基，其中該苯基可視情況經1至5個如下基團、較佳1至3個如下基團取代：OH、OCH3 、Cl、F、Br、I、CN、NO2 、NH2 、N(CH3 )H、N(CH3 )2 、CF3 、OCF3 、C(=O)CH3 、SCH3 、S(=O)CH3 、S(=O)2 CH3 、CH3 、CH2 CH3 、CO2 H及CO2 CH3 。
如本文所用，術語「雜環」、「雜環基」或「雜環基」欲意謂穩定的3員、4員、5員、6員或7員單環或5員、6員、7員、8員、9員、10員、11員、12員、13員或14員多環(包括雙環及三環)雜環，其為飽和或部分不飽和的且含有碳原子及1 、2、3或4個獨立地選自N、O及S的雜原子；且包括任何多環基團，其中任一個上文所定義之雜環與碳環或芳基(例如苯)環稠合。亦即，術語「雜環」、「雜環基」或「雜環基團」包括非芳族環系統，諸如雜環烷基及雜環烯基。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即，N→O及S(O)p ，其中p為0、1或2)。氮原子可經取代或未經取代(亦即，N或NR，其中R為H或另一取代基(若定義))。雜環可在產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處連接至其側基。若所得化合物穩定，則本文所述之雜環可在碳原子或氮原子上經取代。雜環中之氮可視情況四級銨化。較佳的是，若雜環中之S及O原子總數超過1，則此等雜原子彼此不相鄰。較佳的是，雜環中S及O原子之總數不超過1。雜環基之實例包括(但不限於)氮雜環丁烷基、哌𠯤基、哌啶基、哌啶酮基、向日葵基、哌喃基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、嗎啉基、二氫呋喃并[2,3-b ]四氫呋喃。
如本文所用，術語「雙環雜環」或「雙環雜環基」欲意謂穩定的9員或10員雜環系統，其含有兩個稠合環且由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之雜原子組成。在兩個稠合環中，一個環為5或6員單環芳族環，包含5員雜芳基環、6員雜芳基環或苯并環，各與第二個環稠合。第二個環為5員或6員單環，其為飽和、部分不飽和或不飽和的且包含5員雜環、6員雜環或碳環(限制條件為若第二個環為碳環，則第一個環不為苯并環)。
雙環雜環基可在產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處連接至其側基。若所得化合物穩定，則本文所述之雙環雜環基可在碳原子或氮原子上經取代。較佳的是，若雜環中之S及O原子總數超過1，則此等雜原子彼此不相鄰。較佳的是，雜環中S及O原子之總數不超過1。雙環雜環基之實例為(但不限於) 1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫-喹啉基、2,3-二氫-苯并呋喃基、𠳭烷基、1,2,3,4-四氫-喹喏啉基及1,2,3,4-四氫-喹唑啉基。
雜環定義中亦包括橋接環。當一或多個原子(亦即C、O、N或S)連接兩個非相鄰碳或氮原子時，產生橋接環。橋接環之實例包括(但不限於)一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子及一個碳-氮基團。應注意，橋總是將單環轉化成三環。當環橋接時，該環中所述之取代基亦可存在於橋上。
如本文所用，術語「雜芳基」欲意謂穩定的單環及多環(包括雙環及三環)芳族烴，其包括至少一個雜原子環成員，諸如硫、氧或氮。雜芳基包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、噠𠯤基、三𠯤基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧雜環戊基及苯并二噁烷。雜芳基經取代或未經取代。氮原子經取代或未經取代(亦即，N或NR，其中R為H或另一取代基(若定義))。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即，N→O及S(O)p ，其中p為0、1或2)。
雜芳基之實例包括(但不限於)吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH -咔唑基、咔啉基、𠳭烷基、𠳭烯基、㖕啉基、十氫喹啉基、2H ,6H -1,5,2-二噻𠯤基、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H -吲唑基、咪唑并吡啶基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚𠯤基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅醯基、異苯并呋喃基、異𠳭烷基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑并吡啶基、異噁唑基、異噁唑并吡啶基、亞甲基二氧基苯基、㖠啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑啶基呸啶基、羥吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡噁噻基、啡噁𠯤基、酞𠯤基、喋啶基、嘌呤基、吡𠯤基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、噠𠯤基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2-吡咯啶酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H -喹𠯤基、喹喏啉基、奎寧環基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H -1,2,5-噻二𠯤基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三𠯤基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及𠮿基。
5員至10員雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、噻二𠯤基、噻二唑基、噻唑基、三𠯤基、三唑基、苯并咪唑基、1H -吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、靛紅醯基、異喹啉基、八氫異喹啉基、異噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。5員至6員雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡𠯤基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、噻二𠯤基、噻二唑基、噻唑基、三𠯤基及三唑基。在一些實施例中，雜芳基係選自苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基及吲哚基。
除非另外指明，否則「碳環基」或「雜環基」包括一至三個與碳環或雜環(諸如芳基、環烷基、雜芳基或環雜烷基環)稠合之其他環，例如
Figure 02_image096
， 且視情況可經由可用碳或氮原子(適用時)經1、2或3個選自以下之基團取代：氫、鹵基、鹵烷基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、環烷基-烷基、環雜烷基、環雜烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基、烷氧羰基、芳基羰基、芳基烯基、胺基羰基芳基、芳基硫基、芳基亞磺醯基、芳基偶氮、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基雜芳基、雜芳氧基、羥基、硝基、氰基、硫醇、烷硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳硫基烷基、烷氧基芳硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷胺基羰基、芳基胺基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、芳基亞磺醯基、芳基亞磺醯基烷基、芳基磺醯基胺基及芳基碸胺基羰基及/或本文中闡述之任一種烷基取代基。
當術語烷基、烯基、炔基、環烷基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基中之任一者作為另一基團之一部分使用時，碳原子數及環成員與術語本身中所定義相同。舉例而言，烷氧基、鹵烷氧基、烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、胺基烷基、鹵烷氧基、烷氧基烷氧基、鹵烷胺基、烷氧基烷胺基、鹵烷氧基烷胺基、烷硫基及其類似基團各自獨立地含有與關於術語「烷基」所定義相同之碳原子數，諸如1至4個碳原子、1至6個碳原子、1至10個碳原子等。類似地，環烷氧基、雜環基氧基、環烷基胺基、雜環基胺基、芳烷基胺基、芳基胺基、芳基氧基、芳烷氧基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基及其類似基團各自獨立地含有與關於術語「環烷基」、「雜環基」、「芳基」及「雜芳基」所定義相同之環成員，諸如3員至6員、4員至7員、6員至10員、5員至10員、5員或6員等。
根據此項技術中使用之規約，如本文結構式中所使用的指向粗體線之鍵，諸如
Figure 02_image098
，描繪作為部分或取代基與核心或主鏈結構之連接點之鍵。
根據此項技術中使用之規約，結構式中之波浪或波浪鍵，諸如
Figure 02_image100
，用於描繪X'、Y'及Z'所連接之碳原子之立體對稱中心，且意欲代表單個圖中之兩種對映異構體。亦即，具有諸如波浪鍵之結構式個別地表示各種對映異構體，諸如
Figure 02_image102
或
Figure 02_image104
，以及其外消旋混合物。當波浪或波浪鍵連接至雙鍵(諸如C=C或C=N)部分時，其包括順式或反式(或E -及Z -)幾何異構體或其混合物。
應理解，在本文中，若碳環或雜環部分可經由不同環原子鍵結或以其他方式連接至指定受質而未標示特定連接點，則所有可能點皆係預期點，無論經由碳原子或例如三價氮原子。舉例而言，術語「吡啶基」意謂2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，術語「噻吩基」意謂2-噻吩基或3-噻吩基，諸如此類。
若連至取代基之一鍵顯示與連接環中之兩個原子的一鍵交叉，則此類取代基可鍵結至該環上的任何原子。若所列取代基未指示此類取代基鍵結至指定式化合物之其餘部分的原子，則此類取代基可經由此類取代基中的任何原子鍵結。取代基及/或變數之組合僅當此類組合產生穩定化合物時才容許。
熟習此項技術者將認識到，應選擇本發明化合物之取代基及其他部分以提供足夠穩定的化合物，從而提供醫藥學上適用的化合物，其可調配成可接受之穩定醫藥組合物。具有此類穩定性之本發明化合物預期屬於本發明之範疇內。
術語「相對離子」用於表示帶負電之物種，諸如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根及硫酸根。術語「金屬離子」係指鹼金屬離子，諸如鈉、鉀或鋰；及鹼土金屬離子，諸如鎂及鈣；以及鋅及鋁。
如本文所提及，術語「經取代」意謂至少一個(連接至碳原子或雜原子)氫原子經非氫基團置換，其限制條件為維持常價且取代產生穩定化合物。當取代基為側氧基(亦即=O)時，則原子上之2個氫被置換。側氧基取代基不存在於芳族部分上。當稱環系統(例如碳環或雜環)經羰基或雙鍵取代時，希望該羰基或雙鍵為環之一部分(亦即在其內)。如本文所用，環雙鍵為形成於兩個相鄰環原子之間的雙鍵(例如C=C、C=N或N=N)。關於烷基、環烷基、雜烷基、環雜烷基、伸烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、碳環基及雜環基之術語「經取代」分別意謂烷基、環烷基、雜烷基、環雜烷基、伸烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、碳環基及雜環基，其中連接至碳原子或雜原子之一或多個氫原子各自獨立地經一或多個非氫取代基置換。
在本發明化合物上存在氮原子(例如胺)的情況下，此等物可藉由氧化劑(例如mCPBA及/或過氧化氫)處理而轉化成N-氧化物，得到本發明其他化合物。因此，所示及所主張之氮原子視為涵蓋所示氮與其N-氧化物(N→O)衍生物。
當任何變數在任何組分或式中出現超過一次時，其在每次出現時的定義獨立於其在其他每次出現時的定義。因此，舉例而言，若顯示基團經0、1、2或3個R基團取代，則該基團在其經0個R基團取代時未經取代或經至多三個R基團取代，且在每次出現時獨立地根據R之定義選擇R。
此外，取代基及/或變數之組合僅當此等組合產生穩定化合物時才容許。
如本文所用，如本文所用，術語「互變異構體」係指平衡共處之化合物之兩種或超過兩種異構體中之每一者，且容易藉由分子內之原子或基團之遷移互換。舉例而言，熟習此項技術者將容易瞭解，如上文所定義，1,2,3-三唑以兩種互變異構形式存在：
Figure 02_image106
。
因此，本發明意欲涵蓋所有可能的互變異構體，即使在結構僅描繪其中之一者時。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理益處/風險比相稱的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
本發明之化合物可以鹽形式存在，其亦在本發明之範疇內。醫藥學上可接受之鹽較佳。如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之衍生物，其中母化合物藉由製備其酸鹽或鹼鹽而經修飾。本發明之醫藥學上可接受之鹽可由含有鹼性或酸性部分之母化合物經習知化學方法合成。一般而言，此類鹽可由此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量之量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；一般而言，非水性介質(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈)較佳。適合鹽之清單見於Remington ' s Pharmaceutical Sciences 第18版, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)中，其揭示內容特此以引用之方式併入。
若本發明化合物具有例如至少一個鹼性中心，則其可形式酸加成鹽。此等酸加成鹽係藉由以下酸形成，例如：強無機酸，諸如礦物酸，例如硫酸、磷酸或氫鹵酸；有機羧酸，諸如具有1至4個碳原子之烷羧酸(例如乙酸)，其未經取代或經例如鹵素取代(如氯乙酸)，諸如飽和或不飽和的二羧酸，例如草酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、鄰苯二甲酸或對苯二甲酸，諸如羥基羧酸，例如抗壞血酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸，諸如胺基酸(例如天冬胺酸或麩胺酸或離胺酸或精胺酸)或苯甲酸；或有機磺酸，諸如(C1 -C4 )烷基或芳基磺酸，其未經取代或經例如鹵素取代，例如甲基磺酸或對甲苯磺酸。必要時亦可形成具有另外存在之鹼性中心的相應酸加成鹽。具有至少一個酸基(例如COOH)之本發明化合物亦可與鹼形成鹽。與鹼形成之適合鹽為例如金屬鹽，諸如鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，例如鈉、鉀或鎂鹽；或與氨或有機胺之鹽，諸如嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、吡咯啶、單-、二-或三-低碳數烷基胺，例如乙基、第三丁基、二乙基、二異丙基、三乙基、三丁基或二甲基-丙胺，或單、二或三羥基低碳數烷基胺，例如單、二或三乙醇胺。此外，可形成相應內鹽。亦包括不適用於醫藥用途，但可用於例如分離或純化式(I)之游離化合物或其醫藥學上可接受之鹽的鹽。
含有鹼基之式(I)化合物之較佳鹽包括單鹽酸鹽、硫酸氫鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽或乙酸鹽。
含有酸基之式(I)化合物之較佳鹽包括鈉、鉀及鎂鹽以及醫藥學上可接受之有機胺。
此外，式(I)化合物可具有前藥形式。活體內轉化而得到生物活性劑(亦即，式I化合物)的任何化合物為本發明範疇及精神內的前藥。各種形式之前藥在此項技術中已熟知。關於此類前藥衍生物之實例，參見： a)     Bundgaard, H.編,Design of Prodrugs , Elsevier (1985), 及Widder, K.等人編,Methods in Enzymology , 112:309-396, Academic Press (1985)； b)     Bundgaard, H., 第5章, "Design and Application of Prodrugs",A Textbook of Drug Design and Development , 第113-191頁, Krosgaard-Larsen, P.等人編, Harwood Academic Publishers (1991)； c)     Bundgaard, H.,Adv. Drug Deliv. Rev. , 8:1-38 (1992)； d)     Bundgaard, H.等人,J. Pharm. Sci. , 77:285 (1988)；及 e)     Kakeya, N.等人,Chem. Pharm. Bull. , 32:692 (1984)。
本發明化合物含有可以形成生理學上可水解之酯的羧基，該等可水解的酯充當前藥，亦即「前藥酯」，其在體內水解而產生本發明化合物本身。本發明化合物之生理學上可水解之酯實例包括C1 至C6 烷基、C1 至C6 烷基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、茚滿基、酞醯基、甲氧基甲基、C1 - 6 烷醯基氧基-C1 - 6 烷基(例如乙醯氧基甲基、特戊醯氧基甲基或丙醯氧基甲基)、C1 至C6 烷氧基羰氧基-C1 至C6 烷基(例如甲氧基羰基氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘胺醯基氧基甲基、苯基甘胺醯基氧基甲基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)-甲基)，及例如青黴素及頭孢菌素技術中使用的其他熟知之生理學上可水解之酯。此類酯可藉由此項技術中已知的習知技術製備。「前藥酯」可以採用熟習此項技術者已知之步驟、藉由使本發明化合物之羧酸部分與烷基或芳基醇、鹵化物或磺酸鹽反應而形成。此類酯可藉由此項技術中已知的習知技術製備。
前藥製備在此項技術中已熟知且描述於例如King, F.D.編,Medicinal Chemistry: Principles and Practice , The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994)；Testa, B.等人,Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology , VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003)；Wermuth, C.G.編,The Practice of Medicinal Chemistry , Academic Press, San Diego, CA (1999)。
本發明意欲包括存在於本發明化合物中之原子之所有同位素。同位素包括原子數相同、但質量數不同之彼等原子。作為一般實例但非限制性地，氫之同位素包括氘及氚。氘在其核中具有一個質子及一個中子，且質量為普通氫之兩倍。氘可由諸如「2 H」或「D」之符號表示。單獨或用於修飾化合物或基團的本文術語「氘化」係指連接至碳的一或多個氫原子被氘原子置換。碳同位素包括13 C及14 C。
本發明之同位素標記化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於本文所述之方法，使用經適當同位素標記之試劑代替原本使用之未標記試劑來製備。此類化合物具有多種潛在用途，例如作為測定潛在醫藥化合物結合至靶蛋白或受體之能力的標準品及試劑或用於活體內或活體外結合至生物受體之本發明化合物成像。
「穩定化合物」及「穩定結構」意指足夠穩固能經受自反應混合物分離至適用純度且調配成有效治療劑的化合物。較佳的是，本發明化合物不含有N-鹵基、S(O)2 H或S(O)H基團。
術語「溶劑合物」意謂本發明化合物與一或多個溶劑分子(不論有機或無機)之物理性締合。此物理性締合包括氫鍵。在某些情況下，溶劑合物能夠分離，例如一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時。溶劑合物中之溶劑分子可以有序排列及/或無序排列而存在。溶劑合物可以包含化學計量或非化學計量之量的溶劑分子。「溶劑合物」涵蓋溶液相與可分離溶劑合物。例示性溶劑合物包括(但不限於)水合物、乙醇合物、甲醇合物及異丙醇合物。溶劑化方法在此項技術中一般已知。
縮寫 如本文所用之縮寫定義如下：「1 x」為一次，「2 x」為兩次，「3 x」為三次，「℃」為攝氏度，「eq」為當量，「g」為公克，「mg」為毫克，「L」為公升，「mL」為毫升，「μL」為微升，「N」為常態，「M」為莫耳濃度，「mmol」為毫莫耳濃度，「min」為分鐘，「h」為小時，「rt」為室溫，「RT」為滯留時間，「RBF」為圓底燒瓶，「atm」為大氣壓，「psi」為磅/平方吋，「conc.」為濃縮物，「RCM」為閉環複分解，「sat」或「sat'd」為飽和，「SFC」為超臨界流體層析，「MW」為分子量，「mp」為熔點，「ee」為對映異構體過量，「MS」或「Mass Spec」為質譜，「ESI」為電噴霧電離質譜，「HR」為高解析度，「HRMS」為高解析度質譜，「LCMS」為液相層析質譜，「HPLC」為高壓液相層析，「RP HPLC」為逆相HPLC，「TLC」或「tlc」為薄層層析，「NMR」為核磁共振譜，「nOe」為核奧氏效應光譜(nuclear Overhauser effect spectroscopy)，「1 H」為質子，「δ」為δ (delta)，「s」為單峰，「d」為二重峰，「t」為三重峰，「q」為四重峰，「m」為多重峰，「br」為寬峰，「Hz」為赫茲(hertz)，且「α」、「β」、「γ」、「R」、「S」、「E」及「Z」為熟習此項技術者熟悉的立體化學標識。
Figure AA1
Figure AA2
Figure AA3
IV. 生物學 溶血磷脂為膜源生物活性脂質介體。溶血磷脂包括(但不限於)溶血磷脂酸(1-醯基-2-羥基-sn -甘油-3-磷酸酯；LPA)、神經鞘胺醇1-磷酸酯(S1P)、溶血磷脂醯膽鹼(LPC)及鞘胺醇磷脂醯膽鹼(SPC)。溶血磷脂影響基本細胞功能，包括細胞增殖、分化、存活、遷移、黏附、侵入及形態發生。此等功能影響許多生物過程，包括神經生成、血管生成、傷口癒合、免疫及癌發生。
LPA經由一組特定G蛋白偶聯受體(GPCR)、以自分泌及旁分泌方式起作用。LPA結合至其同源GPCR (LPA1 、LPA2 、LPA3 、LPA4 、LPA5 、LPA6 )活化胞內信號傳導路徑，產生多種生物學反應。
諸如LPA之溶血磷脂相較於其主要的磷脂對應物(例如磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺及鞘磷脂)，在數量上為少量脂質物種。LPA具有作為生物效應分子之作用，且具有多種生理作用，諸如(但不限於)影響血壓、血小板活化及平滑肌收縮，及多種細胞效應，包括細胞生長、細胞圓化、神經突收縮，及肌動蛋白應力纖維形成及細胞遷移。LPA效應主要由受體介導。
LPA活化LPA受體(LPA1 、LPA2 、LPA3 、LPA4 、LPA5 、LPA6 )介導一系列的下游信號傳導級聯。此等物質包括(但不限於)有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)活化、腺苷酸環化酶(AC)抑制/活化、磷脂酶C (PLC)活化/Ca2 + 移動、花生四烯酸釋放、Akt/PKB活化，及小GTP酶、Rho、ROCK、Rac及Ras活化。LPA受體活化影響之其他路徑包括(但不限於)環狀單磷酸腺苷(cAMP)、細胞分裂週期42/GTP結合蛋白(Cdc42)、原癌基因絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶Raf (c-RAF)、原癌基因酪胺酸蛋白激酶Src (c-src)、細胞外信號調節激酶(ERK)、局部黏著斑激酶(FAK)、鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)、肝糖合成酶激酶3b (GSK3b)、c-jun胺基端激酶(JNK)、MEK、肌凝蛋白輕鏈II (MLC II)、核因子kB (NF-kB)、N-甲基-D-天冬胺酸鹽(NMDA)受體活化、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶A (PKA)、蛋白激酶C (PKC)、ras相關C3肉毒桿菌毒素受質1 (RAC1)。實際路徑及實現之終點視一系列變數而定，包括受體使用、細胞類型、受體或信號傳導蛋白之表現量，及LPA濃度。幾乎所有哺乳動物細胞、組織及器官共表現若干種LPA受體亞型，此表示LPA受體以協同方式傳導信號。LPA1 、LPA2 及LPA3 共享高胺基酸序列相似性。
LPA係由活化血小板、活化之脂肪細胞、神經元細胞及其他細胞類型產生。血清LPA藉由多種酶路徑產生，該等酶路徑涉及單醯基甘油激酶、磷脂酶A1 、分泌性磷脂酶A2 及溶血磷脂酶D (lysoPLD)，包括自體趨化素。若干種酶涉及LPA降解：溶血磷脂酶、磷酸脂質磷酸酶，及LPA醯基轉移酶，諸如吞蛋白(endophilin)。人類血清中之LPA濃度估計為1-5 μM。血清LPA結合至白蛋白、低密度脂蛋白或可保護LPA免於快速降解的其他蛋白質。具有不同醯基鏈長及飽和度之LPA分子物種為天然存在的，包括1-棕櫚醯基(16:0)、1-棕櫚醯基(16:1)、1-硬脂醯基(18:0)、1-油醯基(18:1)、1-亞油醯基(18:2)，及1-二十碳四烯基(20:4) LPA。數量上少量的烷基LPA具有類似於醯基LPA之生物活性，且不同LPA物種以不同功效活化LPA受體亞型。
LPA 受體 LPA1 (先前稱為VZG-1/EDG-2/mrec1.3)與三種類型的G蛋白Gi / o 、Gq 及G12 / 13 偶聯。經由此等G蛋白之活化，LPA經由LPA1 誘導一系列細胞反應，包括(但不限於)：細胞增殖、血清反應元件(SRE)活化、有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)活化、腺苷酸環化酶(AC)抑制、磷脂酶C (PLC)活化、 Ca2 + 遷移、Akt活化及Rho活化。
在成年小鼠中觀測到LPA1 之廣泛表現，在睪丸、大腦、心臟、肺、小腸、胃、脾、胸腺及骨骼肌中存在明顯。類似地，人類組織亦表現LPA1 ；其存在於大腦、心臟、肺、胎盤、結腸、小腸、前列腺、睪丸、卵巢、胰臟、脾臟、腎臟、骨胳肌及胸腺中。
LPA2 (EDG-4)亦與三種類型的G蛋白Gi / o 、Gq 及G12 / 13 偶聯以介導LPA誘導細胞信號傳導。在成年小鼠之睪丸、腎臟、肺、胸腺、脾臟及胃及在人類睪丸、胰臟、前列腺、胸腺、脾臟及周邊血液白血球中觀測到LPA2 之表現。LPA2 在各種癌細胞株中之表現上調，且已觀測到3'-非轉譯區中具有突變之若干人類LPA2 轉錄變異體。小鼠中之LPA2 之靶向缺失尚未顯示任何明顯的表型異常，但已表明小鼠胚胎纖維母細胞(MEF)之初級培養物中之正常LPA信號傳導(例如PLC活化、Ca2 + 移動及應力纖維形成)顯著損失。lpa 1(-/-)lpa 2(-/-)雙剔除型小鼠的產生已揭露多種LPA誘導反應在雙剔除型MEF中缺乏或大大減少，該等LPA誘導反應包括細胞增殖、AC抑制、PLC活化、Ca2 + 移動、JNK及Akt活化，及應力纖維形成。除AC抑制(AC抑制在LPA1 (-/-) MEF中幾乎消除)之外的所有此等反應在LPA1 (-/-)或LPA2 (-/-) MEF中僅受到影響。LPA2 導致至少一些細胞類型出現正常的LPA介導信號傳導反應(Choi等人, Biochemica et Biophysica Acta 2008, 1781, 第531-539頁)。
LPA3 (EDG-7)有別於LPA1 及LPA2 之處在於其能夠與Gi / o 及Gq 偶聯，但與G12 / 13 不偶聯，且對具有飽和醯基鏈之LPA物種的反應少得多。LPA3 可以介導多效性LPA誘導信號傳導，包括PLC活化、Ca2 + 移動、AC抑制/活化，及MAPK活化。當用LPA刺激時，LPA3 在神經母細胞瘤細胞中的過度表現導致神經突延長，而LPA1 或LPA2 之過度表現導致神經突收縮及細胞圓化。在成年小鼠睪丸、腎臟、肺、小腸、心臟、胸腺及大腦中觀測到LPA3 之表現。在人類中，其發現於心臟、胰臟、前列腺、睪丸、肺、卵巢及大腦(額葉皮質、海馬體及扁桃體)中。
相較於LPA1 、LPA2 及LPA3 ，LPA4 (p2y9 /GPR23)具有發散序列，與血小板活化因子(PAF)受體的相似性更緊密。LPA4 介導LPA誘導Ca2 + 移動及cAMP積聚，及與G蛋白Gs的功能偶聯用於AC活化，以及與其他G蛋白的偶聯。LPA4 基因表現於卵巢、胰臟、胸腺、腎臟及骨胳肌中。
LPA5 (GPR92)為GPCR之嘌呤叢集成員且在結構上與LPA4 最緊密相關。LPA5 表現於人類心臟、胎盤、脾臟、大腦、肺及腸中。LPA5 在胃腸道之CD8+淋巴球區室中亦顯示極高的表現。
LPA6 (p2y5)為GPCR之嘌呤叢集成員且在結構上與LPA4 最緊密相關。LPA6 為與G12/13-Rho信號傳導路徑偶聯的LPA受體且表現於人類毛囊之內部根鞘中。
說明性生物活性 傷口癒合 正常傷口癒合係藉由一系列高度協調之事件發生，其中細胞、可溶因子及基質組分協同作用以修復損傷。癒合反應可以描述為以四個寬泛重疊的階段進行：止血、發炎、增殖及重塑。許多生長因子及細胞介素釋放至傷口位點中以起始及維持傷口癒合過程。
受傷時，損傷的血管活化血小板。經活化之血小板藉由釋放生物活性介體以誘導細胞增殖、細胞遷移、血液凝固及血管生成而在隨後修復過程中起關鍵作用。LPA為活化血小板所釋放之一種此類介體；其誘導血小板凝集且對周圍細胞(諸如內皮細胞、平滑肌細胞、纖維母細胞及角質細胞)產生促有絲分裂/遷移作用。
LPA局部施加於小鼠皮膚傷口係藉由增加細胞增殖/遷移來促進修復過程(傷口閉合且新上皮厚度增加)而不引起繼發性發炎。
生長因子及細胞介素活化真皮纖維母細胞使得該等真皮纖維母細胞隨後自傷口邊緣遷移至由纖維蛋白結塊形成之臨時基質中，隨後，纖維母細胞增殖且藉由分泌及組織特徵性真皮胞外基質(ECM)而開始恢復真皮。傷口內愈來愈多的纖維母細胞及ECM的連續沈澱使得基質剛性增強，此係藉由向新形成的肉芽組織施加小牽引力來達成。機械應力的增加聯合轉型生長因子β (TGFβ)誘導α平滑肌肌動蛋白(α-SMA)表現且隨後使纖維母細胞轉型成肌纖維母細胞。肌纖維母細胞促進肉芽組織重塑，此重塑係經由肌纖維母細胞收縮及經由ECM組分的產生來達成。
LPA調控纖維母細胞在傷口癒合中的許多重要功能，包括增殖、遷移、分化及收縮。傷口癒合需要纖維母細胞增殖以便填充開放的傷口。相比之下，纖維化之特徵為主動合成ECM及促炎性細胞介素之肌纖維母細胞劇烈增殖及積聚。LPA可以增加或遏制在傷口癒合中具有重要作用之細胞類型的增殖，諸如上皮細胞及內皮細胞(EC)、巨噬細胞、角質細胞及纖維母細胞。LPA1 在LPA誘導之增殖中的作用由以下觀測結果提供：自LPA1 受體剔除型小鼠分離之纖維母細胞在LPA刺激下的增殖減弱(Mills等人,Nat Rev. Cancer 2003; 3: 582-591)。LPA誘導的細胞骨架變化為纖維母細胞黏附、遷移、分化及收縮不可或缺的。
纖維化 組織損傷起始一系列複雜的宿主傷口癒合反應；若成功，則此等反應恢復正常組織結構及功能。若不存在，則此等反應可導致組織纖維化及功能喪失。
對於大多數器官及組織而言，纖維化發展涉及多種事件及因素。涉及纖維化發展的分子包括蛋白質或肽(促纖維化細胞介素、趨化因子、金屬蛋白酶等)及磷脂。涉及纖維化發展之磷脂包括血小板活化因子(PAF)、磷脂醯基膽鹼、神經鞘胺醇-1磷酸酯(S1P)及溶血磷脂酸(LPA)。
多種肌肉營養不良之特徵為肌肉組織之漸進性無力及消瘦，以及廣泛纖維化。已顯示LPA處理所培養之肌母細胞誘導結締組織生長因子(CTGF)顯著表現。CTGF隨後誘導膠原蛋白、纖維結合蛋白及整合素表現且誘導此等肌母細胞發生去分化。LPA處理多種細胞類型誘導可再現及高水準的CTGF誘導(J.P. Pradere等人, LPA1 receptor activation promotes renal interstitial fibrosis,J. Am. Soc. Nephrol . 18 (2007) 3110-3118；N. Wiedmaier等人,Int J Med Microbiol ; 298(3-4):231-43, 2008)。CTGF為促纖維化細胞介素，其在下游且與TGFβ並聯傳導信號。
發現LPA處理加劇齒齦上皮細胞表現CTGF，齒齦上皮細胞表現CTGF涉及齒齦纖維黏液瘤的發展(A. Kantarci等人,J . Pathol . 210 (2006) 59-66)。
LPA與肝纖維化之進展相關。LPA在活體外誘導星形細胞及肝細胞增殖。此等活化細胞為負責ECM在肝中積聚之主要細胞類型。此外，LPA血漿含量在嚙齒動物中、在CCl4 誘導的肝纖維化期間升高，或在人類中、在C型肝炎病毒誘導的肝纖維化中升高 (N. Watanabe等人, Plasma lysophosphatidic acid level and serum autotaxin activity are increased in liver injury in rats in relation to its severity,Life Sci . 81 (2007) 1009-1015；N.Watanabe等人,J. Clin. Gastroenterol . 41 (2007) 616-623)。
已報導注射博萊黴素(bleomycin)之兔及嚙齒動物之支氣管肺泡灌洗液中的磷脂濃度增加(K. Kuroda等人, Phospholipid concentration in lung lavage fluid as biomarker for pulmonary fibrosis,Inhal. Toxicol . 18 (2006) 389-393；K. Yasuda等人,Lung 172 (1994) 91-102)。
LPA與心臟病及心肌重塑相關。血清LPA含量在患者心肌梗塞之後增加且LPA刺激大鼠心臟纖維母細胞增殖及膠原蛋白產生(Chen 等人,FEBS Lett. 2006年8月21日;580(19):4737-45)。
肺纖維化 在肺中，針對損傷的傷口癒合反應異常促成纖維化肺病之發病機制。纖維化肺病，諸如特發性肺纖維化(IPF)，與高發病率及死亡率相關。
LPA為肺纖維化中纖維母細胞募集之重要介體。LPA及LPA1 在肺纖維化中起關鍵致病作用。纖維母細胞趨化活性在肺纖維化患者的肺中起重要作用。LPA1 受體刺激之促纖維化效應係依據LPA1 受體介導之血管滲漏與纖維母細胞募集之增強(兩者均為促纖維化事件)來解釋。LPA-LPA1 路徑在IPF中具有介導纖維母細胞遷移及血管滲漏的作用。最終結果為以此纖維化病狀為特徵的異常癒合過程。
LPA1 受體為在獲自IPF患者之纖維母細胞上表現最高的LPA受體。此外，獲自IPF患者之BAL誘導人類胎兒肺纖維母細胞之趨化性，該趨化性被雙重LPA1 -LPA3 受體拮抗劑Ki16425阻斷。在博萊黴素誘導之肺損傷小鼠實驗模型中，顯示支氣管肺泡灌洗樣品中之LPA含量高於未暴露的對照。LPA1 基因剔除的小鼠在博萊黴素攻擊之後免於發生纖維化，同時纖維母細胞積聚及血管滲漏減少。相較於健康對照，在患有IPF之人類個體的支氣管肺泡灌洗樣品中觀測到高LPA含量。此等樣品中增強的纖維母細胞趨化活性被Ki16425抑制表明LPA-LPA受體路徑介導纖維母細胞遷移(Tager等人,Nature Medicine ,2008 ,14 , 45-54)。
LPA-LPA1 路徑在肺纖維化中、在纖維母細胞募集及血管滲漏方面至關重要。
αvβ6整合素活化潛伏TGF-β在肺損傷及纖維化的發展中起關鍵作用(Munger 等人, Cell , 第96卷, 319-328, 1999)。LPA誘導αvβ6介導人類肺上皮細胞上之TGF-β活化(Xu 等人,Am. J. Pathology ,2009 ,174 , 1264-1279)。LPA誘導αvβ6介導TGF-β活化係由LPA2 受體介導。相較於正常人類肺組織，IPF患者之肺纖維化區域中之上皮細胞及間葉細胞中的LPA2 受體表現增強。LPA-LPA2 路徑有助於肺纖維化中之TGF-β路徑。在一些實施例中，抑制LPA2 之化合物顯示治療肺纖維化的功效。在一些實施例中，與僅抑制LPA1 或LPA2 之化合物相比，抑制LPA1 與LPA2 之化合物均顯示改良的治療肺纖維化之功效。
在IPF患者的26週臨床試驗中，LPA1 拮抗劑BMS-986020顯示顯著降低FVC (用力肺活量)衰減速率(Palmer等人,Chest ,2018 ,154 , 1061-1069)。
腎纖維化 LPA及LPA1 涉及腎臟纖維化之病源學。LPA對腎絲球膜細胞之增殖與收縮均具有作用，且因此已牽涉於增生性腎絲球腎炎(C.N. Inoue等人,Clin. Sci . (Colch.)1999 ,96 , 431-436)。在腎纖維化之動物模型[單側輸尿管阻塞(UUO)]中，發現腎LPA受體在基底條件下係依LPA2 ＞LPA3 =LPA1 ＞＞LPA4 之表現次序表現。此模型以加速方式模擬腎纖維化之發展，包括腎炎、纖維母細胞活化及細胞外基質在腎小管間質中之積聚。UUO顯著誘導LPA1 受體表現。與此並行的是，腎臟外植體的條件培養基中產生腎LPA (3.3倍增加)。對側腎在LPA釋放及LPA受體表現方面未展現顯著變化。此表明LPA在纖維化中之作用的前提條件得到滿足：配位體(LPA)的產生及其受體之一(LPA1 受體)的誘導(J.P. Pradere等人,Biochimica et Biophysica Acta ,2008 ,1781 , 582-587)。
在LPA1 受體基因剔除(LPA1 (−/−)之小鼠中，腎纖維化之發展顯著減弱。經LPA受體拮抗劑Ki16425處理之UUO小鼠密切類似於LPA1 (−/−)小鼠之概況。
LPA可以參與單核球/巨噬細胞之腹膜內積聚且LPA可以誘導促纖維化細胞介素CTGF在人類纖維母細胞之原代培養物中的表現(J.S. Koh等人,J . Clin . Invest .,1998 ,102 , 716-727)。
LPA處理小鼠上皮腎細胞株MCT誘導促纖維化細胞介素CTGF之表現快速增加。CTGF在UUO誘導腎小管間質性纖維化(TIF)中起關鍵作用，且涉及TGFβ之促纖維化活性。LPA受體拮抗劑Ki16425共處理幾乎完全地遏制此誘導作用。在一個態樣中，LPA在腎臟中之促纖維化活性起因於LPA對涉及CTGF誘導之腎細胞的直接作用。
肝纖維化 LPA涉及肝病及纖維化。在與纖維化增加相關之肝炎患者及動物肝臟損傷模型中，血漿LPA含量及血清自體趨化素(負責產生LPA之酶)升高。LPA亦調控肝臟細胞功能。小鼠肝星形細胞表現LPA1 及LPA2 受體且LPA刺激肝肌纖維母細胞遷移。
眼纖維化 LPA涉及眼傷口癒合。在正常兔角膜上皮細胞、角化細胞及內皮細胞中可偵測到LPA1 及LPA3 受體，且損傷後之角膜上皮細胞中的LPA1 及LPA3 表現增加。
LPA及其同源物存在於兔眼之眼房液及淚腺液中且此等含量在兔角膜損傷模型中增加。
LPA誘導兔角膜內皮細胞及上皮細胞中形成肌動蛋白應力纖維且促進角膜纖維母細胞收縮。LPA亦刺激人類視網膜色素沉著上皮細胞增殖。
心臟纖維化 LPA牽涉於心肌梗塞及心臟纖維化。心肌梗塞(MI)後之患者中出現血清LPA含量增加且LPA刺激大鼠心臟纖維母細胞增殖及產生膠原蛋白(纖維化)。LPA1與LPA3受體均在人類心臟組織中高度表現。
纖維化之治療 在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療或預防哺乳動物之纖維化。在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療哺乳動物之器官或組織的纖維化。在一個態樣中，為一種預防哺乳動物之纖維化病狀的方法，該方法包含向具有產生一或多種纖維化病狀之風險的哺乳動物投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個態樣中，哺乳動物已暴露於已知增加器官或組織之纖維化風險的一或多種環境條件。在一個態樣中，哺乳動物已暴露於已知增加肺纖維化、肝臟纖維化或腎臟纖維化風險之一或多種環境條件。在一個態樣中，哺乳動物具有產生器官或組織纖維化之基因傾向。在一個態樣中，向哺乳動物投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以預防或最小化損傷之後的疤痕。在一個態樣中，損傷包括手術。
如本文所用，術語「纖維化」或「纖維化病症」係指與細胞及/或纖維結合蛋白及/或膠原蛋白之異常積聚及/或增強之纖維母細胞募集相關的病狀，且包括(但不限於)個別器官或組織之纖維化，諸如心臟、腎臟、肝臟、關節、肺、胸膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、視網膜、肌肉骨胳及消化道。
涉及纖維化的例示性疾病、病症或病狀包括(但不限於)：與纖維化有關的肺病，例如特發性肺纖維化、全身發炎疾病(諸如類風濕性關節炎)繼發性肺纖維化、硬皮病、狼瘡、隱原性纖維化肺泡炎、輻射誘導纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)、硬皮病、慢性哮喘、矽肺病、石棉誘導肺或胸膜纖維化、急性肺損傷及急性呼吸窘迫(包括細菌性肺炎誘導、創傷誘導、病毒肺炎誘導、呼吸器誘導、非肺敗血症誘導及抽吸誘導)；與損傷/纖維化有關的慢性腎病變(腎臟纖維化)，例如全身發炎疾病繼發腎絲球腎炎，諸如狼瘡及硬皮病、糖尿病、腎絲球腎炎、局灶性節段性腎絲球硬化症、IgA腎病變、高血壓、同種移植及奧爾波特症候群(Alport)；腸道纖維化，例如硬皮病，及輻射誘導的腸道纖維化；肝纖維化，例如肝硬化、酒精誘導的肝纖維化、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、膽管損傷、原發性膽汁性肝硬化、感染或病毒誘導的肝纖維化(例如慢性HCV感染)，及自體免疫性肝炎；頭頸部纖維化，例如輻射誘導；角膜疤痕，例如LASIK (雷射輔助原位角膜重塑術)、角膜移植及小樑切除術；肥厚性疤痕及瘢痕瘤，例如燒傷誘導或手術；及其他纖維化疾病，例如類肉瘤病、硬皮病、脊髓損傷/纖維化、骨髓纖維化、血管再狹窄、動脈粥樣硬化、動脈硬化、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、混合型結締組織疾病，及佩洛尼氏疾病(Peyronie's disease)。
在一個態樣中，罹患以下非限制性例示性疾病、病症或病狀中之一者的哺乳動物將受益於用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的療法：動脈粥樣硬化、血栓、心臟病、脈管炎、疤痕組織形成、再狹窄、靜脈炎、COPD (慢性阻塞性肺病)、肺高血壓、肺纖維化、肺炎、腸道黏連、膀胱纖維化及膀胱炎、鼻腔通道纖維化、鼻竇炎、嗜中性球介導之發炎，及纖維母細胞介導之纖維化。
在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與一或多種用於治療纖維化之其他藥劑一起投與患有器官或組織纖維化或器官或組織傾向於產生纖維化的哺乳動物。在一個態樣中，一或多種藥劑包括皮質類固醇。在一個態樣中，一或多種藥劑包括免疫抑制劑。在一個態樣中，一或多種藥劑包括B細胞拮抗劑。在一個態樣中，一或多種藥劑包括子宮球蛋白。
在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療哺乳動物之皮膚病症。如本文所用，術語「皮膚學病症」係指皮膚病症。此類皮膚學病症包括(但不限於)增生性或發炎性皮膚病症，諸如異位性皮膚炎、大皰性病症、膠原病、牛皮癬、硬皮病、牛皮癬性病灶、皮炎、接觸性皮炎、濕疹、蕁麻疹、紅斑痤瘡、傷口癒合、疤痕、肥厚性疤痕、瘢痕瘤、川崎病(Kawasaki Disease)、紅斑痤瘡、休格連-拉索症候群(Sjogren-Larsso Syndrome)、蕁麻疹。在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療全身性硬化症。
疼痛 由於LPA在組織損傷之後釋放，因此LPA1 在神經痛的起始中起重要作用。不同於LPA2 或LPA3 ，LPA1 表現於背根神經節(DRG)與背根神經元中。將反義寡脫氧核苷酸(AS-ODN)用於LPA1 及LPA1 剔除型小鼠發現，LPA誘導之機械異常疼痛及痛覺過敏係以LPA1 依賴性方式介導。LPA1 及下游Rho-ROCK活化在神經痛信號傳導之起始中起作用。用肉毒梭菌C3胞外酶(BoTXC3，Rho抑制劑)或Y-27632 (ROCK抑制劑)預處理完全消除神經損傷小鼠之異常疼痛及痛覺過敏。LPA亦誘導背根脫髓鞘，此藉由BoTXC3預防。在LPA1 剔除型小鼠或AS-ODN注射的野生型小鼠中未觀測到損傷所致的背根脫髓鞘。LPA 信號傳導似乎以LPA1 及Rho依賴型方式誘導重要的神經痛標記物，諸如蛋白激酶Cγ (PKCγ)及電壓閘控的鈣通道α2δ1次單元(Caα2δ1)(M. Inoue等人, Initiation of neuropathic pain requires lysophosphatidic acid receptor signaling,Nat. Med . 10 (2004) 712-718)。
在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於治療哺乳動物之疼痛。在一個態樣中，疼痛為急性疼痛或慢性疼痛。在另一態樣中，疼痛為神經痛。
在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於治療肌肉纖維疼痛。在一個態樣中，肌肉纖維疼痛源於收縮(自發)肌肉中形成纖維性疤痕組織。纖維化使組織黏合且抑制血流，產生疼痛。
癌症 溶血性磷脂受體信號傳導在癌症之病源學中起作用。溶血磷脂酸(LPA)及其G蛋白偶聯受體(GPCR) LPA1 、LPA2 及/或LPA3 在若干類型之癌症的發展中起作用。癌症之起始、進展及轉移涉及若干個並行及連續的過程，包括細胞增殖及生長、存活及抗細胞凋亡、細胞遷移、外來細胞滲透至界定之細胞層及/或器官中，及促進血管生成。在生理學及病理生理學條件下控制由LPA信號傳導引起的此等過程中之每一者強調調節LPA信號傳導路徑用於治療癌症的潛在治療有用性，尤其在LPA受體或ATX/lysoPLD層面上。自體趨化素(ATX)為最初自人類黑色素瘤細胞之條件培養基中分離出的促轉移酶，其經由LPA的產生來刺激多種生物活性，包括血管生成及促進細胞生長、遷移、存活及分化(Mol Cancer Ther 2008;7(10):3352-62)。
LPA經由其自身GPCR傳導信號，從而活化多種下游效應子路徑。此類下游效應子路徑在癌症中起作用。LPA及其GPCR經由主要的致癌信號傳導路徑與癌症關聯。
LPA藉由增加細胞之活動性及侵襲性來促成腫瘤發生。LPA已牽涉於卵巢癌之起始或進展。LPA以顯著濃度(2-80 μm)存在於卵巢癌患者之腹水中。相較於正常的卵巢表面上皮細胞，卵巢癌細胞組成性產生量增加的LPA，卵巢上皮癌之前驅物。與對照相比，在來自患有早期卵巢癌之患者的血漿中亦偵測到升高之LPA含量。與正常卵巢表面上皮細胞相比，LPA受體(LPA2 及LPA3 )亦過度表現於卵巢癌細胞中。LPA經由卵巢癌細胞中Cox-2 mRNA之轉錄活化及轉錄後增強來刺激Cox-2表現。Cox2產生的前列腺素已牽涉到多種人類癌症相關且藥理學抑制Cox-2活性減少結腸癌發展且減少患有家族性腺瘤息肉病之患者中之腺瘤的尺寸及數目。LPA亦牽涉到前列腺癌、乳癌、黑色素瘤、頭頸癌、腸癌(結腸直腸癌)、甲狀腺癌及其他癌症之起始或進展(Gardell等人,Trends in Molecular Medicine , 第12卷, 第2期, 第65-75頁, 2006；Ishii等人,Annu. Rev. Biochem , 73, 321-354, 2004；Mills等人,Nat. Rev. Cancer , 3, 582-591, 2003；Murph等人,Biochimica et Biophysica Acta , 1781, 547-557, 2008)。
針對LPA之細胞反應係經由溶血磷脂酸受體介導。舉例而言，LPA受體介導胰臟癌細胞株的遷移與侵入：LPA1 及LPA3 (Ki16425)及LPA1 特異性siRNA之拮抗劑有效阻斷回應於胰臟癌患者之LPA及腹膜液(腹水)的活體外遷移；另外，Ki16425阻斷LPA誘導及腹水誘導的高腹膜轉移性胰臟癌細胞株之侵入活性(Yamada等人,J . Biol . Chem . 279, 6595-6605, 2004)。
結腸直腸癌細胞株顯示LPA1 mRNA之顯著表現且藉由細胞遷移及產生血管生成因子來回應於LPA。LPA受體之過度表現在甲狀腺癌之發病機制中起作用。LPA3 最初自前列腺癌細胞選殖，與LPA誘導前列腺癌細胞發生自分泌增殖之能力一致。
LPA在許多類型之癌症中對癌症進展具有刺激作用。LPA係由前列腺癌細胞株產生且誘導前列腺癌細胞株增殖。LPA經由LPA1 信號傳導來誘導人類結腸癌DLD1細胞增殖、遷移、黏附及分泌血管生成因子。在其他人類結腸癌細胞株(HT29及WiDR)中，LPA增強細胞增殖及血管生成因子分泌。在其他結腸癌細胞株中，LPA2 及LPA3 受體活化引起細胞增殖。LPA代謝之基因或藥理學操縱、受體信號傳導之特異性阻斷及/或下游信號轉導路徑之抑制代表癌症治療之方法。
已報導LPA及其他磷脂刺激卵巢癌細胞株表現介白素-8 (IL-8)。在一些實施例中，卵巢癌中之高IL-8濃度分別與針對化學療法之不良初始反應及不良預後相關。在動物模型中，IL-8及其他生長因子(諸如血管內皮生長因子(VEGF))的表現與卵巢癌細胞之致瘤性增強、腹水形成、血管生成及侵襲性相關。在一些態樣中，IL-8為卵巢癌之癌症進展、抗藥性及預後的重要調節因子。在一些實施例中，式(I)化合物抑制或減少卵巢癌細胞株中之IL-8表現。
在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於治療癌症。在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於治療惡性及良性增生疾病。在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於預防或減少腫瘤細胞增殖、癌瘤、胸膜間皮瘤之侵入及轉移(Yamada,Cancer Sci ., 2008, 99(8), 1603-1610)或腹膜間皮瘤、癌症疼痛、骨骼轉移(Boucharaba等人,J . Clin . Invest ., 2004, 114(12), 1714-1725；Boucharaba等人,Proc . Natl . acad . Sci ., 2006, 103(25) 9643-9648)。在一個態樣中，為一種治療哺乳動物之癌症的方法，該方法包含向該哺乳動物投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及第二治療劑，其中該第二治療劑為抗癌劑。
如本文所用，術語「癌症」係指細胞之異常生長，其傾向於以不可控方式增殖且在一些情況下，傾向於轉移(擴散)。癌症類型包括(但不限於)處於疾病之任何階段、有或無轉移之實體腫瘤(諸如膀胱、腸、大腦、乳房、子宮內膜、心臟、腎臟、肺、淋巴組織(淋巴瘤)、卵巢、胰臟或其他內分泌器官(甲狀腺)、前列腺、皮膚之腫瘤(黑色素瘤或基底細胞癌))或血液腫瘤(諸如白血病)。
癌症之其他非限制性實例包括急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、腎上腺皮質癌、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型畸胎樣/桿狀瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤及惡性纖維組織細胞瘤)、腦幹神經膠質瘤、腦瘤、大腦及脊髓腫瘤、乳癌、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、子宮頸癌、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、胚胎腫瘤、子宮內膜癌、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、食道癌、尤文氏肉瘤(ewing sarcoma)腫瘤家族、眼癌、視網膜母細胞瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸道類癌瘤、胃腸道基質瘤(GIST)、胃腸道基質細胞瘤、生殖細胞瘤、神經膠質瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、肝細胞(肝臟)癌症、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、下咽癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞瘤(內分泌胰臟)、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、腎癌、蘭格漢氏細胞組織細胞增多病(Langerhans cell histiocytosis)、喉癌、白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、毛細胞白血病、肝癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、伯基特淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia)、神經管胚細胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤、間皮瘤、口腔癌、慢性骨髓性白血病、骨髓白血病、多發性骨髓瘤、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌、口癌、口咽癌、骨肉瘤、骨骼惡性纖維組織細胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞瘤、卵巢低度惡性潛在腫瘤、胰臟癌、乳頭狀瘤症、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、中等分化之松果體實質性腫瘤、松果體母細胞瘤及幕上原始神經外胚層瘤、腦垂體瘤、漿細胞贅瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、腎細胞(腎臟)癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、尤文氏肉瘤腫瘤家族、肉瘤、卡波西肉瘤、塞紮里症候群(Sézary syndrome)、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃癌、幕上原始神經外胚層瘤、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、威爾姆斯腫瘤(Wilms tumor)。
卵巢癌患者之腹水及乳癌積液中之LPA及囊泡之濃度增加表明其可為早期診斷標記、預後指標，或針對療法之反應指標(Mills等人,Nat. Rev. Cancer ., 3, 582-591, 2003；Sutphen等人,Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev . 13, 1185-1191, 2004)。腹水樣品中的LPA濃度始終高於匹配的血漿樣品。
呼吸性及過敏性病症 在一個態樣中，LPA為呼吸道疾病之發病機制的促成者。在一個態樣中，呼吸道疾病為哮喘。LPA之促炎作用包括肥大細胞脫粒、平滑肌細胞收縮及樹突狀細胞釋放細胞介素。呼吸道平滑肌細胞、上皮細胞及肺纖維母細胞均顯示針對LPA之反應。LPA誘導人類支氣管上皮細胞分泌IL8。在來自患有哮喘、慢性阻塞性肺病、肺類肉瘤病及急性呼吸窘迫症候群之患者的BAL流體中發現IL-8濃度增加，且已顯示IL-8加劇哮喘患者之呼吸道發炎及呼吸道重塑。LPA1 、LPA2 及LPA3 受體均已顯示促成LPA誘導IL-8產生。選殖被LPA活化之多種GPCR的研究證明肺中存在LPA1 、LPA2 及LPA3 之mRNA (J.J.A. Contos等人,Mol . Pharmacol . 58, 1188-1196, 2000)。
血小板釋放LPA在損傷位點處活化及其能夠促進纖維母細胞增殖及收縮為LPA作為傷口修復介體的特徵。在呼吸道疾病之情形下，哮喘為發炎疾病，其中不當的呼吸道「修復」過程引起呼吸道發生結構性「重塑」。在哮喘中，呼吸道之細胞由於多種損害(包括過敏原、污染物、其他吸入的環境媒介物、細菌及病毒)而經歷進行中的損傷，導致以哮喘為特徵之慢性炎症。
在一個態樣中，在哮喘個體中，正常修復介體(包括LPA)的釋放加大或修復介體的作用不適當地延長，導致不適當的呼吸道重塑。哮喘中所觀測到之重塑呼吸道的主要結構特徵包括網狀層增厚(基底膜樣結構恰好位於呼吸道上皮細胞下方)、肌纖維母細胞之數目增加及活化、平滑肌層增厚、黏液腺數目及黏液分泌物增加，及整個呼吸道壁中之結締組織及毛細管床之變化。在一個態樣中，LPA促成呼吸道中之此等結構變化。在一個態樣中，LPA涉及哮喘中之急性呼吸道高反應性。重塑之哮喘呼吸道的內腔由於呼吸道壁增厚而較窄，因此空氣流減少。在一個態樣中，LPA促成哮喘呼吸道之長期結構重塑及急性高反應性。在一個態樣中，LPA導致過度反應，該過度反應為哮喘急性惡化之初始特徵。
除了LPA介導細胞反應之外，導致此等反應之若干種LPA信號傳導路徑組分與哮喘相關。EGF受體上調係由LPA誘導且亦見於哮喘呼吸道中(M. Amishima等人,Am. J. Respir. Crit. Care Med . 157, 1907- 1912, 1998)。慢性炎症為哮喘之促成者，且LPA活化之若干轉錄因子已知涉及發炎(Ediger等人,Eur Respir J 21:759-769, 2003)。
在一個態樣中，LPA刺激纖維母細胞增殖及收縮及細胞外基質分泌導致其他呼吸道疾病之纖維增生特徵，諸如慢性支氣管炎、肺氣腫及間質肺病中存在的細支氣管周纖維化。肺氣腫亦與肺泡壁之輕度纖維化相關，肺泡壁之輕度纖維化為咸信代表試圖修復肺泡損傷之特徵。在另一態樣中，LPA在纖維化間質性肺病及閉塞性細支氣管炎中起作用，其中膠原蛋白與肌纖維母細胞均增加。在另一態樣中，LPA涉及構成慢性阻塞性肺病之多種症候群中的若干者。
活體內投與LPA誘發呼吸道過度反應、瘙癢抓撓反應、嗜酸性球及嗜中性球之浸潤及活化、血管重塑及傷害感受性屈肌反應。LPA亦誘導小鼠及大鼠肥大細胞釋放組織胺。在急性過敏反應中，組織胺誘導各種反應，諸如平滑肌收縮、血漿滲出及黏液產生。血漿滲出在呼吸道中為重要的，因為滲漏及隨後的呼吸道壁水腫導致呼吸道過度反應發展。血漿滲出在眼過敏病症中進展為結膜腫脹且在過敏性鼻炎中進展為鼻塞(Hashimoto等人,J Pharmacol Sc i 100, 82 - 87, 2006)。在一個態樣中，LPA誘導之血漿滲出係經由一或多種LPA受體、藉由肥大細胞釋放組織胺來介導。在一個態樣中，LPA受體包括LPA1 及/或LPA3 。在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於治療哺乳動物之各種過敏病症。在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於治療哺乳動物之呼吸道疾病、病症或病狀。在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於治療哺乳動物之哮喘。在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於治療哺乳動物之慢性哮喘。
如本文所用，術語「呼吸道疾病」係指影響涉及呼吸之器官(諸如鼻、咽、喉、耳咽管、氣管、支氣管、肺、相關肌肉(例如橫膈膜及肋間肌)及神經)的疾病。呼吸道疾病包括(但不限於)哮喘、成人呼吸窘迫症候群及過敏性(外因)哮喘、非過敏性(內因)哮喘、急性嚴重哮喘、慢性哮喘、臨床哮喘、夜間哮喘、過敏原誘導之哮喘、阿司匹林(aspirin)敏感性哮喘、運動誘導之哮喘、等組織過度通氣、兒童發作哮喘、成人發作哮喘、咳嗽變異型哮喘、職業哮喘、類固醇抗性哮喘、季節性哮喘、季節性過敏性鼻炎、常年過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病，包括慢性支氣管炎或肺氣腫、肺高血壓、間質性肺纖維化及/或呼吸道發炎及囊腫性纖維化，及低氧症。
如本文所用，術語「哮喘」係指肺部之任何病症，其特徵為與任何原因(內因、外因或兩者；過敏或非過敏)所致之呼吸道收縮相關之肺氣流變化。術語哮喘可與一或多個形容詞一起使用以指示病因。
在一個態樣中，本文中提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於治療或預防哺乳動物之慢性阻塞性肺病的用途，包含向該哺乳動物投與有效量之至少一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物至少一次。另外，慢性阻塞性肺病包括(但不限於)慢性支氣管炎或肺氣腫、肺高血壓、間質性肺纖維化及/或呼吸道發炎，及囊腫性纖維化。
神經系統 神經系統為LPA1 表現之主要基因座；在整個大腦發育期間，其在空間及時間上受到調控。在哺乳動物中，寡樹突神經膠質細胞(中樞神經系統(CNS)中之髓鞘生成細胞)表現LPA1 。另外，許旺氏細胞(Schwann cells)(周邊神經系統之髓鞘生成細胞)亦表現LPA1 ，其涉及調控許旺氏細胞存活及形態。此等觀測結果鑑別受體介導之LPA信號傳導在神經生成、細胞存活及髓鞘形成中的重要功能。
周邊神經系統細胞株暴露於LPA導致其過程快速收縮，從而引起細胞圓化，其部分地藉由肌動蛋白細胞骨架之聚合介導。在一個態樣中，當血腦障壁受損且血清組分滲漏至大腦中時，LPA在病理性條件下引起神經元變性 (Moolenaar,Curr. Opin. Cell Biol . 7:203-10, 1995)。來自大腦皮質之永生化CNS神經母細胞細胞株經由Rho活化及肌纖凝蛋白相互作用亦呈現針對LPA暴露之收縮反應。在一個態樣中，LPA與局部缺血後神經損傷相關(J. Neurochem . 61, 340, 1993；J. Neurochem ., 70:66, 1998)。
在一個態樣中，提供適用於治療或預防哺乳動物之神經系統病症的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。如本文所使用，術語「神經系統病症」係指改變大腦、脊髓或周邊神經系統之結構或功能的病狀，包括(但不限於)阿茲海默氏病(Alzheimer's Disease)、腦水腫、腦缺血、中風、多發性硬化、神經病變、帕金森氏病(Parkinson's Disease)、鈍器或手術創傷之後發現的彼等疾病(包括手術後認知功能障礙及脊髓或腦幹損傷)，以及神經方面的病症，諸如退行性椎間盤病及坐骨神經痛。
在一個態樣中，提供用於治療或預防哺乳動物之CNS病症的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。CNS病症包括(但不限於)多發性硬化症、帕金森氏病、阿茲海默症氏病、中風、大腦缺血、視網膜局部缺血、手術後認知功能障礙、偏頭痛、周邊神經病變/神經痛、脊髓損傷、大腦水腫及頭部損傷。
心血管病症 在溶血磷脂受體靶向缺失之後觀測到的心血管表型揭露溶血磷脂信號傳導在血管發育及成熟、動脈粥樣硬化斑形成及心率維持中的重要作用(Ishii, I.等人,Annu. Rev. Biochem . 73, 321-354, 2004)。血管生成(預存在之血管結構形成新毛細血管網路)通常在局部缺血性損傷之後的傷口癒合、組織生長及心肌血管生成中啟用。肽生長因子(例如血管內皮生長因子(VEGF))及溶血磷脂控制血管內皮細胞(VEC)及周圍血管平滑肌細胞(VSMC)之協調增殖、遷移、黏附、分化及組裝。在一個態樣中，介導血管生成之過程的調節異常引起動脈粥樣硬化、高血壓、腫瘤生長、類風濕性關節炎及糖尿病性視網膜病變(Osborne, N.及Stainier, D.Y.Annu. Rev. Physiol . 65, 23-43, 2003)。
溶血性磷脂受體引起之下游信號傳導路徑包括Rac依賴性層狀突出物形成(例如LPA1 )及Rho依賴性應力纖維形成(例如LPA1 )，其在細胞遷移及黏附中具有重要作用。血管內皮細胞功能異常可以使平衡自血管舒張轉向血管收縮且引起高血壓及血管重塑，其為動脈粥樣硬化之風險因素(Maguire, J.J.等人,Trends Pharmacol. Sci . 26, 448-454, 2005)。
除了其總體進展之外，LPA亦促成動脈粥樣硬化之早期(障壁功能障礙及內皮之單核球黏附)及晚期(血小板活化及動脈內血栓形成)。在早期，來自許多來源之LPA積聚於病灶中且活化血小板上所表現之其同源GPCR (LPA1 及LPA3 )(Siess, W.Biochim. Biophys. Acta 1582, 204-215, 2002；Rother, E.等人,Circulation 108, 741-747, 2003)。此觸發血小板形狀變化及聚集，導致動脈內血栓形成及潛在的心肌梗塞及中風。LPA亦可為VSMC的有絲分裂原及運動因子以及內皮細胞及巨噬細胞的活化因子，以支持其致動脈粥樣硬化活性。在一個態樣中，患有心血管疾病之哺乳動物受益於預防血栓及新生內膜斑形成的LPA受體拮抗劑。
在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於治療或預防哺乳動物之心血管疾病。
如本文所用，術語「心血管疾病」係指影響心臟或血管或兩者的疾病，包括(但不限於)：心律不整(心房或心室或兩者)；動脈粥樣硬化及其後遺症；心絞痛；心律擾動；心肌缺血；心肌梗塞；心臟或血管動脈瘤；脈管炎、中風；肢體、器官或組織之周邊阻塞性動脈病變；大腦、心臟或其他器官或組織局部缺血之後的再灌注損傷；內毒素、手術或創傷性休克；高血壓、心臟瓣膜病、心臟衰竭、異常血壓；休克；血管收縮(包括與偏頭痛有關的血管收縮)；血管異常、發炎、限於單一器官或組織的機能不全。
在一個態樣中，本文提供用於預防或治療血管收縮、動脈粥樣硬化及其後遺症心肌缺血、心肌梗塞、主動脈動脈瘤、脈管炎及中風之方法，包含向該哺乳動物投與有效量之至少一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的醫藥組合物或藥劑至少一次。
在一個態樣中，本文提供心肌缺血及/或內毒素休克之後減少心臟再灌注損傷之方法，其包含向該哺乳動物投與有效量之至少一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物至少一次。
在一個態樣中，本文提供用於減少哺乳動物中之血管收縮的方法，其包含向該哺乳動物投與有效量之至少一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物至少一次。
在一個態樣中，本文提供用於降低或預防哺乳動物之血壓升高的方法，包含向該哺乳動物投與有效量的至少一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物至少一次。
發炎 LPA已顯示藉由調節免疫細胞(諸如T/B淋巴球及巨噬細胞)之活性/功能來調控免疫反應。在活化T細胞中，LPA經由LPA1 活化IL-2產生/細胞增殖(Gardell等人,TRENDS in Molecular Medicine 第12卷, 第2期, 2006年2月)。LPA誘導發炎反應基因的表現係由LPA1 及LPA3 介導(Biochem Biophys Res Commun . 363(4):1001-8, 2007)。另外，LPA調節發炎細胞之趨化性(Biochem Biophys Res Commun., 1993, 15;193(2), 497)。已知免疫細胞回應於LPA的增殖及細胞介素分泌活性(J . Imuunol . 1999, 162, 2049)、回應於LPA的血小板凝集活性、單核球加速遷移活性、纖維母細胞中的NF-κB活化、纖維結合蛋白對細胞表面的結合增強，及其類似者。因此，LPA與各種發炎/免疫疾病相關。
在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於治療或預防哺乳動物之炎症。在一個態樣中，LPA1 及/或LPA3 之拮抗劑可用於治療或預防哺乳動物之發炎/免疫病症。在一個態樣中，LPA1 拮抗劑為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
發炎/免疫病症之實例包括牛皮癬、類風濕性關節炎、脈管炎、發炎性腸病、皮膚炎、骨關節炎、哮喘、發炎性肌肉疾病、過敏性鼻炎、陰道炎、間質性膀胱炎、硬皮病、濕疹、同種異體或異種移植(器官、骨髓、幹細胞及其他細胞及組織)移植排斥、移植物抗宿主疾病、紅斑狼瘡、發炎疾病、I型糖尿病、肺纖維化、皮肌炎、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、甲狀腺炎(例如橋本氏(Hashimoto's)及自體免疫甲狀腺炎)、重症肌無力、自體免疫溶血性貧血、多發性硬化症、囊腫性纖維化、慢性復發性肝炎、原發膽汁性肝硬化、過敏性結膜炎及異位性皮膚炎。
其他疾病、病症或病狀 根據一個態樣，為治療、預防、逆轉、阻止或減緩LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀進展(一旦其變得臨床上明顯)或治療與LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀相關或有關之症狀的方法，其藉由向哺乳動物投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物來達成。在某些實施例中，個體在投藥時已患有LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀，或處於產生LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀之風險中。
在某些態樣中，藉由投與治療有效量之至少一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(至少一次)來直接或間接地調節哺乳動物中的LPA1 活性。此類調節包括(但不限於)降低及/或抑制LPA1 活性。在其他態樣中，藉由投與治療有效量之至少一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(至少一次)來直接或間接地調節(包括降低及/或抑制)哺乳動物中的LPA活性。此類調節包括(但不限於)降低及/或抑制LPA受體之量及/或活性。在一個態樣中，LPA受體為LPA1 。
在一個態樣中，LPA對自膀胱分離之膀胱平滑肌細胞具有收縮作用，且促進前列腺源上皮細胞的生長(J. Urology, 1999 , 162, 1779-1784；J. Urology ,2000 ,163 , 1027-1032)。在另一態樣中，LPA活體外使泌尿道及前列腺收縮且活體內提高尿道內壓力(WO 02/062389)。
在某些態樣中，為用於預防或治療嗜伊紅血球及/或嗜鹼性球及/或樹突狀細胞及/或嗜中性球及/或單核球及/或T細胞募集之方法，其包含向哺乳動物投與有效量之至少一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物至少一次。
在某些態樣中，為治療膀胱炎(包括例如間質性膀胱炎)之方法，包含向該哺乳動物投與治療有效量之至少一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物至少一次。
根據一個態樣，本文所述之方法包括診斷或確定患者是否罹患LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀，此藉由向個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及確定患者是否對治療有反應。
在一個態樣中，本文提供式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之前藥及醫藥學上可接受之溶劑合物，其為LPA1 拮抗劑且用於治療罹患一或多種LPA依賴性或LPA介導之病狀或疾病的患者，包括(但不限於)肺纖維化、腎臟纖維化、肝纖維化、疤痕、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺高血壓、間質性肺纖維化、關節炎、過敏、牛皮癬、發炎性腸病、成人呼吸窘迫症候群、心肌梗塞、動脈瘤、中風、癌症、疼痛、增生性病症及發炎病狀。在一些實施例中，LPA依賴性病狀或疾病包括其中存在及/或觀測到絕對或相對過量之LPA的彼等病狀或疾病。
在任一個前述態樣中，LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀包括(但不限於)器官纖維化、哮喘、過敏性病症、慢性阻塞性肺病、肺高血壓、肺或胸膜纖維化、腹膜纖維化、關節炎、過敏、癌症、心血管疾病、成人呼吸窘迫症候群、心肌梗塞、動脈瘤、中風及癌症。
在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於改善由角膜手術(諸如雷射輔助之原位角膜重塑術(LASIK)或白內障手術)引起之角膜敏感度降低、由角膜變性引起的角膜敏感度降低，及由此引起的乾眼症狀。
在一個態樣中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於治療或預防哺乳動物之眼發炎及過敏性結膜炎、春季角膜結膜炎及乳頭狀結膜炎的用途，包含向該哺乳動物投與有效量之至少一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物至少一次。
在一個態樣中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於治療或預防哺乳動物之休格連疾病或發炎疾病伴有乾眼的用途，包含向該哺乳動物投與有效量之至少一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物至少一次。
在一個態樣中，LPA及LPA受體(例如LPA1 )涉及骨關節炎之發病機制(Kotani等人,Hum. Mol. Genet .,2008 ,17 , 1790-1797)。在一個態樣中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於治療或預防哺乳動物之骨關節炎的用途，包含向該哺乳動物投與有效量之至少一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物至少一次。
在一個態樣中，LPA受體(例如LPA1 、LPA3 )促成類風濕性關節炎之發病機制(Zhao等人,Mol. Pharmacol .,2008 ,73(2), 587-600)。在一個態樣中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於治療或預防哺乳動物之類風濕性關節炎的用途，包含向該哺乳動物投與有效量之至少一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物至少一次。
在一個態樣中，LPA受體(例如LPA1 )有助於脂肪生成。(Simon等人,J.Biol. Chem., 2005, 第280卷, 第15期, 第14656頁)。在一個態樣中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於促進哺乳動物中之脂肪組織形成的用途，包含向該哺乳動物投與有效量之至少一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物至少一次。
a. 活體外分析 本發明化合物用作LPA1 抑制劑的有效性可以在LPA1 功能拮抗劑分析中如下確定： 將過度表現人類LPA1 的中國倉鼠卵巢細胞在DMEM/F12培養基(Gibco，目錄號11039)中、在聚-D-離胺酸塗佈的384孔微量培養盤(Greiner bio-one，目錄號781946)中塗鋪隔夜(15,000個細胞/孔)。培養隔夜之後，細胞在37℃下用鈣指示劑染料(AAT Bioquest Inc，目錄號34601)裝載30分鐘。細胞接著相對於室溫平衡30分鐘後進行分析。使用Labcyte Echo音波分配器將溶解於DMSO中的測試化合物轉移至384孔非結合表面盤(Corning，目錄號3575)中且用分析緩衝液[含有鈣/鎂的1X HBSS(Gibco目錄號14025-092)、20 mM HEPES (Gibco目錄號15630-080)及0.1%不含脂肪酸的BSA (Sigma目錄號A9205)]稀釋至0.5% DMSO的最終濃度。藉由FDSS6000 (Hamamatsu)、以0.08 nM至5 µM範圍內的最終濃度將經稀釋的化合物添加至細胞中，且接著在室溫下培育20分鐘，此時以10 nM的最終濃度添加LPA (Avanti Polar Lipids目錄號857130C)以刺激細胞。化合物IC50 值定義為將單獨LPA誘導之鈣通量抑制50%的測試化合物濃度。藉由將資料與4參數對數方程式擬合(GraphPad Prism, San Diego CA)來確定IC50 值。
b. 活體內分析 LPA攻擊與血漿組織胺評估. LPA攻擊之前，將化合物經口給與CD-1雌性小鼠2小時。小鼠接著經由尾靜脈(IV)給與0.15 mL含LPA的0.1% BSA/PBS (2 μg/µL)。LPA攻擊後恰好2分鐘，藉由斷頭術使小鼠安樂死且收集軀幹血液。將此等樣品一起離心且個別75 μL樣品在-20℃冷凍直至組織胺分析時。
血漿組織胺分析係藉由標準EIA (酶免疫分析)方法執行。將血漿樣品解凍且在含有0.1% BSA之PBS中1:30稀釋。遵循如製造商所概述之用於組織胺分析的EIA方案(組織胺EIA，Oxford Biomedical Research，EA#31)。
分析中所用的LPA如下調配：在0.1% BSA/PBS中製備總濃度為2 μg/µL的LPA (1-油醯基-2-羥基-sn-甘油-3-磷酸酯(鈉鹽)，857130P，Avanti Polar Lipids)。稱取13 mg LPA且添加6.5 mL 0.1% BSA，渦旋且音波處理約1小時直至獲得透明溶液。
V.  醫藥組合物、調配物及組合 在一些實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，醫藥組合物亦含有至少一種醫藥學上可接受之非活性成分。
在一些實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及至少一種醫藥學上可接受之非活性成分。在一個態樣中，醫藥組合物經調配用於靜脈內注射、皮下注射、經口投與、吸入、鼻投與、局部投與、眼投與或耳投與。在一些實施例中，醫藥組合物為錠劑、丸劑、膠囊、液體、吸入劑、鼻用噴霧溶液、栓劑、懸浮液、凝膠、膠體、分散液、懸浮液、溶液、乳液、軟膏、洗劑、滴眼劑或滴耳劑。
在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含一或多種選自以下的其他治療活性劑：皮質類固醇(例如地塞米松(dexamethasone)或氟替卡松(fluticasone))、免疫抑制劑(例如他克莫司(tacrolimus)及吡美莫司(pimecrolimus))、鎮痛劑、抗癌劑、消炎劑、趨化因子受體拮抗劑、支氣管擴張劑、白三烯受體拮抗劑(例如孟魯司特(montelukast)或紮魯司特(zafirlukast))、白三烯形成抑制劑、單醯基甘油激酶抑制劑、磷脂酶A1 抑制劑、磷脂酶A2 抑制劑及溶血磷脂酶D (lysoPLD)抑制劑、自體趨化素抑制劑、解充血劑、抗組織胺(例如氯雷他定(loratidine))、黏液溶解劑、抗膽鹼激導性劑、止咳藥、祛痰劑、抗感染劑(例如梭鏈孢酸(fusidic acid)，尤其用於治療異位性皮膚炎)、抗真菌藥(例如克黴唑(clotriazole)，尤其用於異位性皮膚炎)、抗IgE抗體療法(例如奧馬珠單抗(omalizumab))、β-2腎上腺素激導性促效劑(例如舒喘寧(albuterol)或沙美特羅(salmeterol))、作用於其他受體的其他PGD2拮抗劑(諸如DP拮抗劑)、PDE4抑制劑(例如西洛司特(cilomilast))、調節細胞介素產生的藥物(例如TACE抑制劑)、調節Th2細胞介素IL-4及IL-5活性的藥物(例如阻斷單株抗體及可溶性受體)、PPARγ促效劑(例如羅格列酮(rosiglitazone)及吡格列酮(pioglitazone))、5-脂肪加氧酶抑制劑(例如齊留通(zileuton))。
在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含一或多種選自以下的其他抗纖維化藥劑：吡非尼酮(pirfenidone)、尼達尼布(nintedanib)、沙立度胺(thalidomide)、卡魯單抗(carlumab)、FG-3019、福萊索單抗(fresolimumab)、干擾素α、卵磷脂化超氧化物歧化酶、辛圖珠單抗(simtuzumab)、坦茲舍替(tanzisertib)、塔羅金單抗(tralokinumab)、hu3G9、AM-152、IFN-γ-1b、IW-001、PRM-151、PXS-25、己酮可可鹼(pentoxifylline)/N-乙醯基-半胱胺酸、己酮可可鹼/維生素E、沙丁胺醇硫酸鹽(salbutamol sulfate)、[Sar9,Met(O2)11]-物質P、己酮可可鹼、巰乙胺酒石酸氫鹽(mercaptamine bitartrate)、奧貝膽酸(obeticholic acid)、阿雷美羅(aramchol)、GFT-505、二十碳五烯酸乙酯、二甲雙胍(metformin)、美曲普汀(metreleptin)、莫羅單抗-CD3 (muromonab-CD3)、奧替普拉(oltipraz)、IMM-124-E、MK-4074、PX-102、RO-5093151。在一些實施例中，提供一種方法，其包含向患有LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀的人類投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該人已投與除式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之外的一或多種其他治療活性劑。在一些實施例中，該方法進一步包含投與除式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之外的一或多種其他治療活性劑。
在一些實施例中，除式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之外的一或多種其他治療活性劑係選自：皮質類固醇(例如地塞米松或氟替卡松(fluticasone))、免疫抑制劑(例如他克莫司(tacrolimus)及吡美莫司(pimecrolimus))、鎮痛劑、抗癌劑、消炎劑、趨化因子受體拮抗劑、支氣管擴張劑、白三烯受體拮抗劑(例如孟魯司特(montelukast)或紮魯司特(zafirlukast))、白三烯形成抑制劑、單醯基甘油激酶抑制劑、磷脂酶A1 抑制劑、磷脂酶A2 抑制劑及溶血磷脂酶D (lysoPLD)抑制劑、自體趨化素抑制劑、解充血劑、抗組織胺(例如氯雷他定)、黏液溶解劑、抗膽鹼激導性劑、止咳藥、祛痰劑、抗感染劑(例如梭鏈孢酸，尤其用於治療異位性皮膚炎)、抗真菌藥(例如克黴唑，尤其用於異位性皮膚炎)、抗IgE抗體療法(例如奧馬珠單抗)、β-2腎上腺素激導性促效劑(例如舒喘寧(albuterol)或沙美特羅(salmeterol))、作用於其他受體的其他PGD2拮抗劑(諸如DP拮抗劑)、PDE4抑制劑(例如西洛司特(cilomilast))、調節細胞介素產生的藥物(例如TACE抑制劑)、調節Th2細胞介素IL-4及IL-5活性的藥物(例如阻斷單株抗體及可溶性受體)、PPARγ促效劑(例如羅格列酮(rosiglitazone)及吡格列酮(pioglitazone))、5-脂肪加氧酶抑制劑(例如齊留通)。
在一些實施例中，除式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之外的一或多種其他治療活性劑為選自以下之其他抗纖維化藥劑：吡非尼酮(pirfenidone)、尼達尼布(nintedanib)、沙立度胺、卡魯單抗、FG-3019、福萊索單抗(fresolimumab)、干擾素α、卵磷脂化超氧化物歧化酶、辛圖珠單抗、坦茲舍替、塔羅金單抗、hu3G9、AM-152、IFN-γ-1b、IW-001、PRM-151、PXS-25、己酮可可鹼/N-乙醯基-半胱胺酸、己酮可可鹼/維生素E、沙丁胺醇硫酸鹽、[Sar9,Met(O2)11]-物質P、己酮可可鹼、巰乙胺酒石酸氫鹽、奧貝膽酸、阿雷美羅、GFT-505、二十碳五烯酸乙酯、二甲雙胍、美曲普汀、莫羅單抗-CD3、奧替普拉、IMM-124-E、MK-4074、PX-102、RO-5093151。
在一些實施例中，除式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之外的一或多種其他治療活性劑係選自ACE抑制劑、雷米普利(ramipril)、AII拮抗劑、依貝沙坦(irbesartan)、抗心律不齊藥、決奈達隆(dronedarone)、PPARα活化劑、PPARγ活化劑、吡格列酮、羅格列酮、前列腺素、內皮素受體拮抗劑、彈性蛋白酶抑制劑、鈣拮抗劑、β阻斷劑、利尿劑、醛固酮受體拮抗劑、依普利酮(eplerenone)、腎素抑制劑、Rho激酶抑制劑、可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)活化劑、sGC敏化劑、PDE抑制劑、PDE5抑制劑、NO供體、洋地黃藥物、ACE/NEP抑制劑、抑制素、膽酸再吸收抑制劑、PDGF拮抗劑、升壓素拮抗劑、排水利尿劑、NHE1抑制劑、因子Xa拮抗劑、因子XIIIa拮抗劑、抗凝血劑、抗血栓劑、血小板抑制劑、促纖維化藥劑、凝血酶可活化纖維蛋白溶解抑制劑(TAFI)、PAI-1抑制劑、香豆素、肝素、凝血脂素拮抗劑、血清素拮抗劑、COX抑制劑、阿司匹林、治療抗體、GPIIb/IIIa拮抗劑、ER拮抗劑、SERM、酪胺酸激酶抑制劑、RAF激酶抑制劑、p38 MAPK抑制劑、吡非尼酮、多重激酶抑制劑、尼達尼布(nintedanib)、索拉非尼(sorafenib)。
在一些實施例中，除式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之外的一或多種其他治療活性劑係選自Gremlin-1 mAb、PA1-1 mAb、Promedior (PRM-151；重組人類正五聚素蛋白-2)；FGF21、TGFβ拮抗劑、αvβ6及αvβ pan拮抗劑；FAK抑制劑、TG2抑制劑、LOXL2抑制劑、NOX4抑制劑、MGAT2抑制劑、GPR120促效劑。
本文所述之醫藥調配物可以多種方式藉由多種投藥途徑投與個體，包括(但不限於)經口、非經腸(例如靜脈內、皮下、肌肉內)、鼻內、頰內、局部或經皮投藥途徑。本文所述之醫藥調配物包括(但不限於)水性液體分散液、自乳化型分散液、固溶體、脂質體分散液、氣溶膠、固體劑型、散劑、速釋調配物、控制釋放調配物、速熔調配物、錠劑、膠囊、丸劑、延時釋放調配物、緩釋調配物、脈衝釋放調配物、多微粒調配物，及速釋與控制釋放混合型調配物。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物經口投與。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物係局部投與。在此類實施例中，將式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物調配成多種可局部投與之組合物，諸如溶液、懸浮液、洗劑、凝膠、糊劑、洗髮劑、洗滌劑、按摩劑(rub)、塗片、藥棒、含藥繃帶、香膏、乳膏或軟膏。此類醫藥組合物可以含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及/或防腐劑。在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物局部投與皮膚。
在另一態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物藉由吸入投與。在一個實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物藉由直接靶向肺系統之吸入投與。
在另一態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物經調配用於鼻內投與。此類調配物包括經鼻噴霧劑、鼻霧化劑及其類似物。
在另一態樣中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物調配成滴眼劑。
另一態樣為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的用途，其用於製造供治療疾病、病症或病狀用的藥劑，其中至少一種LPA受體之活性導致該疾病或病狀之病理學及/或症狀。在此態樣之一個實施例中，LPA係選自LPA1 、LPA2 、LPA3 、LPA4 、LPA5 及LPA6 。在一個態樣中，LPA受體為LPA1 。在一個態樣中，該疾病或病狀為本文中所指定之任何疾病或病狀。
任一前述態樣為其他實施例，其中：(a)向哺乳動物全身投與有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；及/或(b)向哺乳動物經口投與有效量的化合物；及/或(c)向哺乳動物靜脈內投與有效量的化合物；及/或(d)藉由吸入投與有效量的化合物；及/或(e)藉由鼻投藥來投與有效量的化合物；或及/或(f)藉由注射向哺乳動物投與有效量的化合物；及/或(g)向哺乳動物局部投與有效量的化合物；及/或(h)藉由眼科投藥來投與有效量的化合物；及/或(i)向哺乳動物直腸投與有效量的化合物；及/或(j)向哺乳動物非全身或局部投與有效量。
任一前述態樣為包含單次投與有效量之化合物之其他實施例，包括其中(i)投與化合物一次；(ii)在一天期間內將化合物投與哺乳動物多次；(iii)不斷地；或(iv)連續地投與化合物之其他實施例。
任一前述態樣為包含多次投與有效量之化合物之其他實施例，包括其中(i)連續或間歇地投與化合物，如以單次劑量投與；(ii)多次投藥之間隔時間為每6小時；(iii)每8小時將化合物投與哺乳動物；(iv)每12小時將化合物投與哺乳動物；(v)每24小時將化合物投與哺乳動物之其他實施例。在其他或替代實施例中，方法包含停藥期，其中暫停投與化合物或暫時降低所投與化合物之劑量；在停藥期結束時，恢復給與化合物。在一個實施例中，停藥期長度為2天至1年不等。
亦提供一種抑制哺乳動物中之LPA生理學活性的方法，該方法包含將治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物投與有需要之哺乳動物。
在一個態樣中，提供一種用於治療哺乳動物之LPA依賴性或LPA介導性疾病或病狀的藥劑，其包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些情況下，本文揭示式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的用途，其用於製造供治療LPA依賴性或LPA介導性疾病或病狀的藥劑。
在一些情況下，本文揭示式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於治療或預防LPA依賴性或LPA介導性疾病或病狀的用途。
在一個態樣中，為一種用於治療或預防哺乳動物之LPA依賴性或LPA介導性疾病或病狀的方法，其包含投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一個態樣中，LPA依賴性或LPA介導性疾病或病狀包括(但不限於)器官或組織纖維化、疤痕、肝病、皮膚學病狀、癌症、心血管疾病、呼吸道疾病或病狀、發炎疾病、胃腸道疾病、腎病、泌尿道相關疾病、下泌尿道之發炎疾病、尿痛、尿頻、胰臟疾病、動脈阻塞、腦梗塞、大腦出血、疼痛、周邊神經病變及肌肉纖維疼痛。
在一個態樣中，LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀為呼吸道疾病或病狀。在一些實施例中，呼吸道疾病或病狀為哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纖維化、肺動脈高壓或急性呼吸窘迫症候群。
在一些實施例中，LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀係選自特發性肺纖維化；囊腫性纖維化；其他不同病源學之彌漫性實質性肺病，包括醫原性藥物誘發之纖維化、職業及/或環境誘發之纖維化、肉芽腫性疾病(類肉瘤病、過敏性肺炎)、膠原蛋白血管疾病、肺泡蛋白沈積症、蘭格漢氏細胞肉芽腫(langerhans cell granulomatosis)、肺淋巴管平滑肌增生症、遺傳疾病(赫曼斯基-普拉克症候群(Hermansky-Pudlak Syndrome)、結節性硬化症、神經纖維瘤、代謝性貯積病、家族間質性肺病)；輻射誘發之纖維化；慢性阻塞性肺病(COPD)；硬皮病；博萊黴素誘發之肺纖維化；慢性哮喘；矽肺病；石棉誘發之肺纖維化；急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；腎臟纖維化；腎小管間質纖維化；腎絲球腎炎；局灶性節段性腎絲球硬化症；IgA腎病變；高血壓；奧爾波特；腸纖維化；肝纖維化；肝硬化；酒精誘發之肝纖維化；毒性/藥物誘發之肝纖維化；血色素沈著症；非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)；膽道損傷；原發膽汁性肝硬化；感染誘發之肝纖維化；病毒誘發之肝纖維化；及自體免疫性肝炎；角膜疤痕；肥厚性疤痕；迪皮特倫氏病(Duputren disease)、瘢痕瘤、皮膚纖維化；皮膚硬皮病；脊髓損傷/纖維化；骨髓纖維化；血管再狹窄；動脈粥樣硬化；動脈硬化；韋格納氏肉芽腫病；佩洛尼氏病(Peyronie's disease)、慢性淋巴球性白血病、腫瘤轉移、移植器官排斥、子宮內膜異位、新生兒呼吸性窘迫症候群及神經痛。
在一個態樣中，本文描述LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀。
在一個態樣中，提供一種治療或預防哺乳動物之器官纖維化的方法，其包含向有需要之哺乳動物投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一個態樣中，器官纖維化包含肺纖維化、腎纖維化或肝纖維化。
在一個態樣中，提供一種改善哺乳動物之肺功能的方法，其包含向有需要之哺乳動物投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一個態樣中，哺乳動物已診斷患有肺纖維化。
在一個態樣中，本文所揭示之化合物用於治療哺乳動物之特發性肺纖維化(常見間質性肺炎)。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物用於治療哺乳動物之彌漫性實質間質性肺病：醫原性藥物誘導、職業/環境(農夫肺)、肉芽腫性疾病(類肉瘤病、超敏性肺炎)、膠原蛋白血管疾病(硬皮病及其他)、肺泡蛋白沈積症、蘭格漢氏細胞肉芽腫病、肺淋巴管平滑肌增生症、赫曼斯基-普拉克症候群、結節性硬化症、神經纖維瘤、代謝貯積病症、家族間質性肺病。
在一些實施例中，本文揭示之化合物用於治療與哺乳動物之慢性排斥有關的移植後纖維化：肺移植之阻塞性細支氣管炎。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物用於治療哺乳動物之皮膚纖維化：皮膚硬皮病、迪皮特倫氏病、瘢痕瘤。
在一個態樣中，本文所揭示之化合物用於治療哺乳動物之肝纖維化伴或不伴肝硬化：毒性/藥物誘導(血色素沉著症)、酒精性肝病、病毒性肝炎(B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、HCV)、非酒精性肝病(NAFLD、NASH)、代謝及自體免疫疾病。
在一個態樣中，本文所揭示之化合物用於治療哺乳動物之腎纖維化：腎小管間質纖維化、腎絲球硬化症。
在涉及治療LPA依賴性疾病或病狀的任一前述態樣中，為包含除投與具有式(I)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之外亦投與至少一種其他藥劑的其他實施例。在各種實施例中，以任何次序(包括同時)投與各藥劑。
在本文所揭示之任何實施例中，哺乳動物為人類。
在一些實施例中，本文所提供之化合物投與人類。
在一些實施例中，本文所提供之化合物係經口投與。
在一些實施例中，本文所提供之化合物用作至少一種LPA受體之拮抗劑。在一些實施例中，本文所提供之化合物用於抑制至少一種LPA受體之活性或用於治療會受益於抑制至少一種LPA受體活性之疾病或病狀。在一個態樣中，LPA受體為LPA1 。
在其他實施例中，本文所提供之化合物用於調配供抑制LPA1 活性用之藥劑。
提供製品，該等製品包括封裝材料、該封裝材料內之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及標籤，該標籤表明該化合物或組合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、醫藥學上可接受之N-氧化物、醫藥活性代謝物、醫藥學上可接受之前藥或醫藥學上可接受之溶劑合物用於抑制至少一種LPA受體之活性或用於治療、預防或減輕將受益於抑制至少一種LPA受體活性之疾病或病狀的一或多種症狀。
VI. 通用合成，包括流程 本發明化合物可以熟習有機合成技術者已知之多種方式製備。本發明化合物可使用下述方法以及有機合成化學技術中已知之合成方法或如熟習此項技術者所瞭解之其變化形式合成。較佳方法包括(但不限於)下述方法。反應在適於所用試劑及物質且適於實現轉化之溶劑或溶劑混合物中進行。熟習有機合成技術者應理解，分子上所存在之官能基應與所提出之轉化一致。有時，此需要作出判斷以修改合成步驟次序或選擇一種特定方法流程而非另一種，從而獲得所需本發明化合物。
亦認識到，在本領域中，任何合成途徑之規劃中的另一主要考慮因素為審慎選擇用於保護本發明所述化合物中存在之反應性官能基的保護基。向經培訓之從業者描述多種替代方式的權威性說明為Greene等人, (Protective Groups in Organic Synthesis , 第四版, Wiley-Interscience (2006))。
式(I)化合物可藉由以下流程及工作實例中所述之例示性方法以及熟習此項技術者所使用之相關公開文獻程序來製備。用於此等反應之例示性試劑及程序呈現於下文及工作實例中。下述方法中之保護及脫除保護基可以藉由此項技術中一般已知之程序進行(參見例如Wuts, P.G.M.,Greene ' s Protective Groups in Organic Synthesis , 第5版, Wiley (2014))。有機合成及官能基轉化的通用方法見於：Trost, B.M.等人編,Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry , Pergamon Press, New York, NY (1991)；Smith, M.B.等人,March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure . 第7版, Wiley, New York, NY (2013)；Katritzky, A.R.等人編,Comprehensive Organic Functional Group Transformations II , 第2版, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004)；Larock, R.C.,Comprehensive Organic Transformations , 第2版, Wiley-VCH, New York, NY (1999)，及其中的參考文獻。
流程1描述胺基吡啶基/嘧啶基甲基三唑-芳基氧基環己基酸16的合成。使二鹵基(較佳為二溴)苯基或吖𠯤(例如吡啶)衍生物1與經適當保護(例如以四氫哌喃基醚形式)的炔丙基醇2在薗頭條件(例如Alper, P.等人，WO 2008097428)下偶合，得到經相應溴芳基或經溴雜芳基保護之炔丙醇3。炔烴3與烷基疊氮化物4之熱反應(使用或不使用適當催化劑；Qian, Y.等人,J . Med . Chem . 2012 ,55 , 7920-7939或Boren, B. C.等人,J . Am . Chem . Soc . ,2008 ,130 , 8923-8930)得到相應經保護之羥基甲基-三唑區位異構體，可以自該等區位異構體中分離出所需三唑區位異構體5。使溴芳基-或溴雜芳基-三唑5與頻哪醇二
Figure 107145550-A0101-12-0030-1
酸酯在適當鈀催化劑(例如Ishiyama, T.等人,J . Org . Chem . 1995 , 60 , 7508-7510)存在下反應，得到相應的頻哪醇
Figure 107145550-A0101-12-0030-1
酸酯6，接著用過氧化氫氧化，得到相應的苯酚或羥基雜芳烴7 (Fukumoto, S.等人，WO 2012137982)。苯酚/羥基雜芳烴7與3-羥基環烷基酯8在光延反應條件(Kumara Swamy, K. C.,Chem . Rev ., 2009 ,109 , 2551-2651)下反應，得到相應的三唑環烷基醚酯9。脫除羥甲基三唑9之保護基得到三唑醇10，其接著與PBr3 (或另一種溫和的溴化劑，諸如CBr4 /Ph3 P)反應，得到相應溴化物11。用NaN3 (或其他疊氮化物等效試劑)置換溴化物11，得到疊氮化物12，其經歷還原(例如使用Ph3 P/水進行的施陶丁格還原(Staudinger reduction))而得到胺13。接著使胺13與鹵基吡啶/嘧啶14在適當鹼存在下或經由Pd催化之胺化發生反應，得到三唑胺基吡啶/嘧啶15，其接著進行酯保護基脫除，得到所需的三唑-芳基氧基環烷基酸16。
流程1
Figure 02_image108
在類似物19之特定實例中，其中R6 = CH3 (流程1A)，三甲基矽烷基疊氮化物為可行的置換試劑(Qian, Y.等人,J . Med . Chem .,2012 , 55 , 7920-7939)，其可以在熱或過渡金屬催化條件下使用(Boren, B.C.等人,J . Am . Chem . Soc , 2008 ,130 , 8923-8930)，而非使用烷基疊氮化物與經保護的羥基烷基炔烴3發生環加成。在此等條件下，所需三唑區位異構物18係作為1,3-偶極環加成反應之主要產物獲得，且隨後在標準去矽烷化條件下移除三甲基矽烷基(例如Bu4 NF，如Qian, Y.等人,J . Med . Chem .2012 ,55 , 7920-7939)。
流程1A
Figure 02_image110
流程2描述胺基-吡啶基/嘧啶基甲基三唑-芳基氧基環己基酸16之替代合成途徑。使二鹵基(較佳為二溴)苯基或吖𠯤(例如吡啶)衍生物1與炔丙醇在薗頭條件(Alper, P.等人，WO 2008097428)下偶合，得到相應的溴芳基或溴雜芳基炔丙醇21。炔烴21與烷基疊氮化物4之熱反應(使用或不使用適當催化劑，Qian, Y.等人,J . Med . Chem .,2012 , 55 , 7920-7939；Boren, B.C.等人,J . Am . Chem . Soc ., 2008 ,130 , 8923-8930)得到相應的區位異構體羥基甲基-三唑，自該等區位異構體中可以分離出所需的三唑區位異構體22。接著使三唑醇18與PBr3 反應以得到相應的溴化物23。溴化物23被NaN3 (或其他疊氮化物試劑)置換，得到疊氮化物24，其經歷還原而得到胺25。一級胺25的防護得到中間物26。接著使用流程1所述之2步程序[B(pin)2 /Pd催化，隨後用H2 O2 處理]、經由相應的
Figure 107145550-A0101-12-0030-1
酸酯將溴芳基/雜芳基三唑26轉化成羥基芳基或羥基雜芳基三唑27。接著使羥基芳基/雜芳基三唑27與3-羥基環烷基酯8在光延反應條件(Kumara Swamy, K. C.,Chem . Rev ., 2009 ,109 , 2551-2651)反應，得到相應的三唑環烷基醚酯28，接著使其脫除保護基，得到所需胺13，從而合成化合物16。
流程2
Figure 02_image112
或者，流程3描述胺基-吡啶基/嘧啶基甲基三唑-芳基氧基環己基酸16之合成途徑。胺基吡啶/嘧啶14與溴化物11及鹼(諸如NaH等)反應，得到胺基-吡啶基/嘧啶基甲基三唑-芳基氧基環己基酯15。化合物15隨後脫除酯保護基，得到所需的胺基-吡啶基/嘧啶基甲基三唑-芳基氧基環己基酸16。
流程3
Figure 02_image114
流程4描述胺基-三𠯤基甲基三唑-芳基氧基環己基酸32及34之合成途徑。二鹵三𠯤29與胺13及鹼之反應得到胺基-鹵三𠯤基甲基三唑-芳基氧基環己基酯30。隨後使鹵基三𠯤化合物30發生去鹵化，隨後進行脫除酯保護基，得到所需酸32。或者，在鹼存在下用R4 OH置換鹵基三𠯤30中之鹵素，得到烷氧基三𠯤化合物33，對其進行酯保護基脫除以得到酸34。
流程4
Figure 02_image116
流程5描述胺基-吖𠯤三唑-嘧啶基氧基環己基酸40之合成。使5-羥基-2鹵基-嘧啶35與3-羥基環烷基酯8在光延反應條件下反應，得到相應的嘧啶基環己基醚酯36。接著使鹵基-嘧啶36與經適當保護的炔丙醇經歷薗頭偶合，得到嘧啶基炔烴37。使37與適當疊氮化物發生[3 + 2]環加成(藉由熱或過渡金屬催化劑介導)，得到嘧啶基-三唑中間物38，使其轉化成關鍵的三唑胺中間物39 (如流程1中關於9 → 13)。接著藉由遵循先前在流程1中所述之合成程序(13 → 16)將三唑胺39轉化成三唑吖𠯤酸40。
流程5
Figure 02_image118
流程6描述三唑吖𠯤酸16之替代合成途徑。使鹵基三唑19脫除保護基以得到醇，接著將其轉化成相應的溴化物41 (用溴化劑，諸如PBr3 或CBr4 /Ph3 P)，且隨後轉化成胺42 (經由如流程1中之2步程序，NaN3 置換溴化物，隨後對疊氮化物進行施陶丁格還原(Staudinger reduction)[Ph3 P/H2 O])。接著使胺42與鹵基吖𠯤14經歷過渡金屬催化之交叉偶合(例如鈀介導)，得到三唑胺基-吖𠯤43。使用流程1中所述之2步程序[B(pin)2 /Pd催化，隨後用H2 O2 處理]，經由相應的
Figure 107145550-A0101-12-0030-1
酸酯實現溴芳基/雜芳基三唑43向相應羥基芳基/雜芳基三唑44的轉化。接著使中間物44與羥基-環己基酯8進行光延反應，隨後脫除保護基，得到所需的三唑-吖𠯤酸16 (如流程1中所述)。
流程6
Figure 02_image120
流程7描述三唑-乙基-吖𠯤環己基酸51之合成。將三唑甲醇中間物10氧化成相應醛(例如戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)或斯溫氧化(Swern oxidation))，接著使其發生烯化反應(例如維蒂(Wittig)或彼得森(Peterson)烯化反應)，得到末端烯烴45。烯烴45在末端碳處發生硼氫化(例如使用9-BBN)，隨後進行氧化處理，得到相應的三唑乙醇46。接著使三唑乙醇46與PBr3 (或另一溫和溴化劑，諸如CBr4 /Ph3 P)反應，得到相應溴化物47。用NaN3 (或其他疊氮化物等效試劑)置換溴化物47，得到疊氮化物48，其經歷還原(例如使用Ph3 P/水進行的施陶丁格還原)而得到胺49。接著在適當鹼存在下或經由Pd催化的胺化使胺49與鹵基吡啶/嘧啶14反應，得到三唑胺基吡啶/嘧啶50，其接著經歷酯保護基脫除，得到所需的三唑-乙基-胺基吖𠯤-芳基氧基環己基酸51。
流程7
Figure 02_image122
流程8描述三唑胺基-吖𠯤酸56之合成。使環己基醚三唑-醇10 氧化為羧酸52 (例如使用吡錠重鉻酸鹽直接氧化為酸，或經由2步程序、經由醛[斯溫氧化或戴斯-馬丁高碘烷，隨後用NaClO2 氧化為酸，例如Lindgren, B. O.,Acta Chem . Scand . 1973 ,27 , 888])。52 在第三丁醇存在下發生庫爾提斯重排(Curtius rearrangement)，得到三唑NH-Boc-胺基甲酸酯53 。使三唑NH-Boc胺基甲酸酯53 在酸性條件下脫除保護基，得到三唑胺54。接著使三唑胺54與鹵基吡啶/嘧啶14經歷過渡金屬催化之交叉偶合反應，得到三唑胺基-吖𠯤55，接著脫除酯保護基，得到所需的三唑-乙基-胺基吖𠯤-芳基氧基環己基酸56。
流程8
Figure 02_image124
流程9描述三唑氧基-吖𠯤環己基酸59之合成。使環己基酯三唑-醇10脫除保護基，得到羥基甲基三唑-環己基酸57。鹼介導三唑醇57與適當吖𠯤鹵化物58發生SN Ar反應，得到所需的三唑氧基-吖𠯤環己基酸59。或者，使環己基酯三唑醇10與吖𠯤鹵化物58在過渡金屬催化條件下(例如Pd配位體介導)或在鹼介導之SN Ar條件下反應，得到相應的三唑氧基-吖𠯤環己基酯60，脫除酯保護基後，得到所需的三唑氧基-吖𠯤環己基酸59。
流程9
Figure 02_image126
流程10描述三唑氧基-吖𠯤環己基酸59之替代合成。使環己基酯-三唑溴化物11與適當的羥基吖𠯤61在適用於溴化物置換之鹼性條件下或銀介導(例如Ag2 CO3 )的條件下反應，得到三唑氧基-吖𠯤環己基酯60，脫除酯保護基後，得到所需的三唑氧基-吖𠯤環己基酸59。或者，三唑氧基吖𠯤環己基酯60亦可由三唑醇10與適當的羥基吖𠯤61在光延反應條件下反應而獲得。
流程10
Figure 02_image128
流程11描述三唑氧基-吖𠯤環己基四唑64之合成。使三唑氧基-吖𠯤環己基酸59與乙二醯氯/催化性DMF發生反應，得到相應的酸氯化物，用氨處理後，得到環己基醯胺62。使用伯格斯試劑(Burgess reagent)(Talibi, P.等人,e - EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis , 2008年9月15日線上公開, DOI: 10.1002/047084289X.rm095m.pub2)使環己基醯胺62發生脫水，得到環己基腈63。使環己基腈63與疊氮化鈉發生反應，得到環己基四唑64。
流程11
Figure 02_image130
流程12描述環己基酸66之合成。使環己基酯三唑-醇10轉化成相應的甲磺酸酯，接著進行鈷/鎳催化之交叉親電偶合，從而產生二雜芳基甲烷65(Weix, D. J.,Chem . Sci ., 2015 ,6 , 1115)。脫除65的保護基，得到所需的環己基酸66。
流程12
Figure 02_image132
VII.    實例 以下實例作為說明性實例、作為本發明的部分範疇及特定實施例提供，且不欲限制本發明之範疇。除非另外指明，否則縮寫及化學符號具有其常見及慣用含義。除非另外指明，否則本文所述化合物已使用本文揭示之流程及其他方法製備、分離及表徵或可使用其製備。
適當時，在乾燥氮氣(或氬氣)之氛圍下進行反應。無水反應採用獲自EM之DRISOLV®溶劑。其他反應採用試劑級或HPLC級溶劑。除非另外說明，否則所有市購試劑均按原樣使用。
在微波(2.5 GHz)照射下，在微波反應容器中，使用400W Biotage Initiator儀器進行微波反應。
表徵或純化實例中採用之HPLC/MS及製備型/分析型HPLC方法 NMR (核磁共振)譜典型地係在指定溶劑中，用Bruker或JEOL 400 MHz及500 MHz儀器獲得。用溶劑共振作為內標，相對於四甲基矽烷報導所有化學位移(ppm)。1 HNMR光譜資料典型地如下報導：化學位移、多重性(s = 單峰，br s = 寬單峰，d = 二重峰，dd = 雙二重峰，t = 三重峰，q = 四重峰，sep = 七重峰，m = 多重峰，app = 表觀)、偶合常數(Hz)及積分。
在d6 -DMSO中收集1 H NMR光譜之實例中，通常採用水抑制程序。此程序有效地抑制水信號及相同區間(通常在3.30-3.65 ppm之間)中會影響總體質子積分的任何質子峰。
術語HPLC係指使用以下方法之一的Shimadzu高效液相層析儀器： HPLC-1：Sunfire C18管柱(4.6×150 mm) 3.5 μm，梯度10至100% B:A歷時12分鐘，接著在100% B保持3分鐘。 移動相A：含有0.05% TFA的水:CH3 CN (95:5) 移動相B：含有0.05% TFA的CH3 CN:水(95:5) TFA緩衝液pH = 2.5；流量：1 mL/min；波長：254 nm，220 nm。 HPLC-2：XBridge Phenyl (4.6×150 mm) 3.5 μm，梯度10至100% B:A歷時12分鐘，接著在100% B保持3分鐘。 移動相A：含有0.05% TFA的水:CH3 CN (95:5) 移動相B：含有0.05% TFA的CH3 CN:水(95:5) TFA緩衝液pH = 2.5；流量：1 mL/min；波長：254 nm，220 nm。 HPLC-3：Chiralpak AD-H，4.6 × 250 mm，5 μm。 移動相：30% EtOH-庚烷(1:1)/70% CO2 流量=40 mL/min，100巴，35℃；波長：220 nm HPLC-4：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm顆粒； 移動相A：5:95 CH3 CN:含有10 mM NH4 OAc的水； 移動相B：95:5 CH3 CN:具有10 mM NH4 OAc的水； 溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.75分鐘；流量：1.11 mL/min；偵測：220 nm UV。 HPLC-5：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm顆粒； 移動相A：5:95 CH3 CN:含有0.1% TFA的水； 移動相B：95:5 CH3 CN:含有0.1% TFA的水； 溫度：50℃；梯度：0-100% B歷時3分鐘，接著在100% B保持0.75分鐘；流量：1.11 mL/min；偵測：220 nm UV。
中間物1. (1S3S)-3-((6-(5-(溴甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷甲酸異丙酯
Figure 02_image134
中間物1A 3-溴-2-甲基-6-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)吡啶
Figure 02_image136
向2,5-二溴-6-甲基-吡啶(5 g，21.11 mmol)及2-(丙-2-炔-1-基氧基)四氫-2H-哌喃(4.44 g，31.7 mmol)於MeCN (42.2 mL)中的溶液中添加Et3 N (8.83 mL，63.3 mmol)。溶液在N2 下脫氣，接著添加(Ph3 P)2 PdCl2 (0.74 g，1.06 mmol)及CuI (0.20 g，1.06 mmol)。在室溫下攪拌反應物14小時，反應混合物隨後經由Celite® 柱塞過濾且用EtOAc (2×10 mL)洗滌柱塞。真空濃縮合併的濾液且層析殘餘物(SiO2 ；連續梯度0%至100% EtOAc/己烷歷時20分鐘)，得到呈白色固體狀之標題化合物(6.0 g，20.3 mmol，96%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ  8.65 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd,J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.35 (dd,J= 8.4, 0.4 Hz, 1H), 4.91 (t,J= 3.3 Hz, 1H), 4.61 - 4.45 (m, 2H), 3.98 - 3.81 (m, 1H), 3.66 - 3.44 (m, 1H), 1.92 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.52 (m, 2H). LCMS, [M+H]+ = 298.0。
中間物1B 3-溴-2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
Figure 02_image138
中間物1A (6.0 g，20.3 mmol)於甲苯(20 mL)及TMSCH2 N3 (7.85 g，60.8 mmol)中的溶液在Ar下、在90℃下加熱15小時，接著冷卻至室溫。真空移除揮發物且將殘餘物溶解於THF (20 mL)中。在0℃下向混合物中添加TBAF (20.3 mL於THF中之1 M溶液，20.3 mmol)。攪拌10分鐘之後，反應完成，如藉由分析型HPLC所測定。真空移除揮發物且層析(SiO2 ；連續梯度0%至100% EtOAc/己烷歷時20分鐘)殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.1 g，29%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ  7.85 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.03 (br. s., 1H), 5.39 - 5.23 (m, 4H), 4.81 - 4.76 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.91 (ddd,J= 11.3, 7.9, 3.3 Hz, 1H), 3.65 - 3.48 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.88 - 1.68 (m, 2H), 1.56 (br. s., 2H)。
中間物1C. 2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-醇
Figure 02_image140
向中間物1B (213 mg，0.60 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(230 mg，0.91 mmol)及KOAc (178 mg，1.81 mmol)於THF中之脫氣溶液(用Ar鼓泡3次)中添加Pd(dppf)Cl2 (22 mg，0.03 mmol)。反應混合物在密封管中、在80℃加熱16小時，接著冷卻至室溫且分配於水與EtOAc之間。用EtOAc (3×20 mL)萃取水層。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且真空濃縮。粗
Figure 107145550-A0101-12-0030-1
酸酯產物不經進一步純化即用於下一步驟。向粗頻哪醇
Figure 107145550-A0101-12-0030-1
酸酯產物(241 mg，0.603 mmol)於EtOAc (2 mL)中之溶液中添加H2 O2 (0.19 mL，30%水溶液，6.0 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1小時，接著冷卻至0℃且藉由緩慢添加Na2 S2 O3 飽和水溶液來淬滅。用EtOAc (3×20 mL)萃取水層。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且真空濃縮。層析(SiO2 ；連續梯度0%至100% EtOAc/己烷歷時20分鐘)殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(150 mg，86%)。1 H NMR (400M Hz, CDCl3 ) δ  8.27 (d,J= 2.6 Hz, 1H), 8.06 (d,J= 8.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.28 (d,J= 2.4 Hz, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.90 (s, 1H), 3.63 - 3.48 (m, 1H), 1.72 (s, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 2H). LCMS, [M+H]+ = 291.2。
中間物1D. (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸異丙酯
Figure 02_image142
向中間物1C (1.18 g，4.06 mmol)及(1S，3R)-3-羥基環己烷甲酸異丙酯(根據US2007/0197788A1中所述之程序合成，1.51 g，8.13 mmol)於甲苯(81 mL)中之溶液中添加Bu3 P (3.17 mL，12.2 mmol)。向此經攪拌之混合物中逐份添加(E)-二氮烯-1,2-二基雙(哌啶-1-基-甲酮)(3.08 g，12.2 mmol)，且反應混合物在50℃下加熱120分鐘，接著冷卻至室溫。此時，反應混合物之LCMS顯示所要產物。過濾混合物且真空濃縮濾液。層析(SiO2 ；連續梯度0%至100% EtOAc/己烷，歷時20分鐘)殘餘物，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(1.2 g，2.62 mmol，64.4%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ  7.95 (d,J= 8.6 Hz, 1H), 7.22 (d,J= 8.6 Hz, 1H), 5.45 - 5.24 (m, 2H), 5.04 (dt,J= 12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.83 - 4.64 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.91 (ddd,J= 11.2, 7.9, 3.1 Hz, 1H), 3.64 - 3.48 (m, 1H), 2.93 - 2.71 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.23 - 1.45 (m, 14H), 1.26 (dd,J= 6.4, 2.0 Hz, 6H)。
中間物1E. (1S,3S)-3-((6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸異丙酯
Figure 02_image144
向中間物1D (1.7 g，3.71 mmol)於MeOH (37 mL)中之溶液中添加PPTS (0.932 g，3.71 mmol)。將反應混合物加熱至60℃維持2小時，接著冷卻至室溫，用水及飽和NaHCO3 水溶液稀釋，接著用EtOAc (3×10 mL)萃取。將合併之有機萃取物真空濃縮且層析(SiO2 ；連續梯度0%至100% EtOAc/己烷，20分鐘)，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(1.36 g，3.63 mmol，98%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ  8.01 (d,J= 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d,J= 5.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 1H), 4.96 (dt,J= 12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.80 - 2.64 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.07 - 1.50 (m, 8H), 1.18 (dd,J= 6.4, 2.2 Hz, 6H)。
中間物1 向中間物1E (0.28 g，0.721 mmol)於DME (7 mL)中的0℃溶液中添加PBr3 (0.17 mL，1.802 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜，接著冷卻至0℃且用NaHCO3 飽和水溶液中和至pH～7。將混合物分配於EtOAc (50 mL)與水(5 mL)之間，且用EtOAc (3×10 mL)萃取水層。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4 )且真空濃縮。層析殘餘物(12 g SiO2 ；連續梯度0%至50% EtOAc/己烷，歷時25分鐘)，得到呈白色固體狀之標題化合物(300 mg，0.665 mmol，產率92%)。LCMS, [M + H]+ = 451.2。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ  7.99 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 7.22 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.26 (d,J= 1.4 Hz, 2H), 5.03 (spt,J= 6.3 Hz, 1H), 4.75 - 4.63 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 3H), 1.81 - 1.59 (m, 4H), 1.27 - 1.24 (m, 6H)。
中間物2. (1S,3S)-3-((6-(5-(胺基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷甲酸異丙酯
Figure 02_image146
中間物2A. (1S,3S)-3-((6-(5-(疊氮基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷甲酸異丙酯
Figure 02_image148
向中間物1F (100 mg，0.222 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加NaN3 (36 mg，0.55 mmol)且在80℃下攪拌反應混合物1小時；此時，LCMS分析指示反應完成。將反應混合物冷卻至室溫，分配於EtOAc與水之間(各10 mL)，且所得混合物在室溫下攪拌。15分鐘之後，分離有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，且接著真空濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS, [M + H]+ = 414.3。
中間物2 向中間物2A (92 mg，0.22 mmol)於THF (1 mL)及H2 O (0.3 mL)中之溶液中添加Ph3 P (58 mg，0.22 mmol)且在室溫下攪拌反應物隔夜，接著溶解於EtOAc及水(各10 mL)中。所得混合物在室溫下攪拌15分鐘。將有機層乾燥(Na2 SO4 )且真空濃縮。層析(12 g SiO2 ；100% EtOAc，歷時10分鐘，接著為連續梯度0%至10% MeOH/CH2 Cl2 ，歷時20分鐘；流量 = 30 mL/min)殘餘物，得到呈米色油狀之標題化合物(81 mg，0.21 mmol，94%產率)。LCMS, [M + H]+ = 388.3。
中間物3. (1S,3S)-3-((6-(5-(胺基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷甲酸甲酯
Figure 02_image150
中間物3係使用自中間物2A合成中間物2所用之相同程序、由中間物40製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.98 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 4.70 (dp,J = 5.1, 2.7 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.83 (tt,J = 10.5, 3.9 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.19 - 1.56 (m, 8H). LCMS, [M+H]+ = 360.1。
中間物4. (±)-反-3-(4-(5-(胺基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷甲酸異丙酯
Figure 02_image152
中間物4A. 2-((3-(4-溴苯基)丙-2-炔-1-基)氧基)四氫-2H-哌喃
Figure 02_image154
向1-溴-4-碘苯(10.0 g，35.3 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加TEA (25 mL，177 mmol)、CuI (0.40 g，2.12 mmol)、Pd(Ph3 P)4 (0.82 g，0.71 mmol)及2-(丙-2-炔-1-基氧基)四氫-2H-哌喃(6.44 g，46.0 mmol)。在室溫下，在N2 下攪拌反應混合物16小時，接著真空濃縮。層析(120 g SiO2 ；等度己烷/EtOAc = 95:5)殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(10.0 g，33.9 mmol，96%產率)。LCMS, [M + Na]+ = 319.0。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 4.89 (t,J =3.4 Hz, 1H), 4.54 - 4.40 (m, 2H), 3.89 (ddd,J =11.5, 9.0, 2.9 Hz, 1H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 1.92 - 1.51 (m, 6H)。
中間物4B. 4-(4-溴苯基)-5-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1-((三甲基矽烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑
Figure 02_image156
向中間物4A (3.0 g，10.2 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加TMSCH2 N3 (1.8 mL，12.2 mmol)。使混合物在Ar下回流15小時，接著冷卻至室溫且真空濃縮。層析(120 SiO2 ；連續梯度0至20% EtOAc/己烷歷時25分鐘，接著在20% EtOAc保持20分鐘)粗殘餘物，得到呈米色固體狀之標題化合物(667 mg，1.57 mmol，15%產率)。LCMS, [M + H]+ = 424.1。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.60 - 7.56 (m, 2H), 4.84 (d,J =12.9 Hz, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 2H), 3.87 - 3.79 (m, 3H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 1.88 - 1.51 (m, 6H), 0.23 (s, 9H)。
中間物4C. 4-(4-溴苯基)-1-甲基-5-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑
Figure 02_image158
向中間物4B (660 mg，1.56 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加H2 O (0.06 mL，3.1 mmol)且使反應物冷卻至0℃。添加TBAF (1.87 mL於THF中之1.0 M溶液；1.87 mmol)且在0℃下攪拌反應物10分鐘。真空移除揮發物且層析(40 g SiO2 ；連續梯度100%己烷至50:50己烷:EtOAc，歷時30分鐘，在50%己烷:EtOAc保持10分鐘)，得到呈米色油狀之標題化合物(510 mg，1.49 mmol，93%產率)。LCMS, [M + H]+ = 352.0。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.70 - 7.66 (m, 2H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 4.87 (d,J =12.9 Hz, 1H), 4.74 - 4.65 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.82 (ddd,J =11.3, 8.1, 3.2 Hz, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 1.88 - 1.50 (m, 6H)。
中間物4D. 4-(1-甲基-5-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯酚
Figure 02_image160
Pd2 (dba)3 (44 mg，0.048 mmol)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(81 mg，0.191 mmol)、KOH (268 mg，4.77 mmol)及中間物4C (281 mg，0.80 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)及水(3 mL)中的混合物在真空下快速抽真空且用Ar回填(重複3次)。混合物在85℃攪拌16小時，接著冷卻至室溫且小心地用1 N稀HCl水溶液酸化。用EtOAc (4×5 mL)萃取混合物。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4 )且真空濃縮，得到呈棕色固體狀之粗產物。層析(SiO2 ；EtOAc/己烷)此物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(210 mg，0.726 mmol，91%產率)。LCMS, [M + H]+ = 290.1。
中間物4E. 3-(4-(1-甲基-5-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷甲酸(±)-反-1,3-異丙酯(非對映異構體混合物，四氫哌喃基醚)
Figure 02_image162
向4D (0.19 g，0.64 mmol)、(±)-順-3-羥基環己烷-1-甲酸異丙酯(0.21 g，1.15 mmol)、Et3 N (0.16 mL，1.15 mmol)及Ph3 P (0.30 g，1.15 mmol)於THF (4 mL)中之0℃混合物中逐滴添加DIAD (0.22 mL，1.15 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。添加水(4 mL)且反應混合物用1 N HCl水溶液酸化且用EtOAc (3×10 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且真空濃縮。將粗產物層析(40 g SiO2 ；連續梯度0%至80% EtOAc/己烷歷時30分鐘且在80% EtOAc/己烷維持20分鐘)，得到呈米色油狀之標題化合物(0.12 g，0.257 mmol，40%產率)。LCMS, [M + H]+ = 458.1。
中間物4F. 3-(4-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷甲酸(±)-反-1,3-異丙酯
Figure 02_image164
向中間物4E (115 mg，0.251 mmol)於MeOH (2.5 mL)中之溶液中添加PPTS (6 mg，0.025 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。LCMS顯示反應仍不完全，因此在60℃下再加熱混合物6小時，接著冷卻至室溫。真空濃縮混合物且層析(12 g SiO2 ；連續梯度80-100% EtOAc/己烷歷時10分鐘)殘餘物，得到呈棕色油狀之標題化合物(84 mg，90%產率)。LCMS, [M + H]+ = 374.2。
中間物4G. 3-(4-(5-(溴甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷甲酸(±)-反-1,3-異丙酯
Figure 02_image166
向中間物4F (84 mg，0.225 mmol)及CBr4 (82 mg，0.247 mmol)於DCM (1.2 mL)中之0℃混合物中逐份添加Ph3 P (65 mg，0.247 mmol)。使反應物緩慢升溫至室溫隔夜，接著真空濃縮。層析(12 g SiO2 ；25分鐘連續梯度0%至70% EtOAc/己烷；流量 = 30 mL/min)，得到呈無色油狀之標題化合物(66 mg，0.151 mmol，67%產率)。LCMS, [M + H]+ = 436.0。
中間物4H. 3-(4-(5-(疊氮基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷甲酸(±)-反-1,3-異丙酯
Figure 02_image168
向中間物4G (65 mg，0.149 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加NaN3 (24 mg，0.37 mmol)且在80℃下攪拌反應物1小時，接著冷卻至室溫。LCMS分析指示反應完成。將反應混合物分配於EtOAc與水之間(各5 mL)且所得混合物在室溫下攪拌。15分鐘後，將有機層乾燥(Na2 SO4 )且真空濃縮。粗疊氮化物產物不經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物4 向中間物4H (59 mg，0.149 mmol)於THF (0.6 mL)及H2 O (0.2 mL)中之溶液中添加Ph3 P (39 mg，0.149 mmol)且在室溫下攪拌反應物隔夜。將反應混合物分配於EtOAc與水之間(各5 mL)，且所得混合物在室溫下攪拌。15分鐘後，將有機層乾燥(Na2 SO4 )且真空濃縮。層析(8 g SiO2 ；100% EtOAc維持10分鐘，且接著連續梯度0%至10% MeOH/CH2 Cl2 歷時15分鐘；流量 = 30 mL/min)殘餘物。真空濃縮純溶離份，得到呈米色油狀之標題化合物(47 mg，0.126 mmol，84%產率)。LCMS, [M + H]+ = 373.1。
如下製備多種中間物胺基-吖𠯤，用於合成下表1、2及3中的實例：
中間物5. 4-(第三丁基)-2-氯-5-氟嘧啶
Figure 02_image170
2-氯-5-氟嘧啶(811 mg，6.12 mmol)、特戊酸(500 mg，4.90 mmol)、AgNO3 (166 mg，0.98 mmol)、K2 S2 O8 (1.3 mg，4.90 mmol)於CH2 Cl2 (20 mL)及H2 O (20 mL)中的混合物在室溫下攪拌12小時。TLC指示反應完成，且真空濃縮反應混合物。使殘餘物分配於EtOAc (20 mL)與H2 O (20 mL)之間。將有機層乾燥(Na2 SO4 )且真空濃縮。層析(80 g SiO2 ；連續梯度0%至20% EtOAc/己烷，25分鐘)殘餘物，得到呈無色油狀的標題化合物(250 mg，1.33 mmol，27%產率)。LCMS, [M+H]+ = 189.1.1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.31 (d,J =3.3 Hz, 1H), 1.41 (d,J =1.3 Hz, 9H)。
中間物6. 2-氯-4-(1-乙基環丙基)嘧啶
Figure 02_image172
使用合成中間物1所用的相同合成程序，由2-氯嘧啶及1-乙基環丙烷甲酸製備中間物6。LCMS, [M+H]+ = 183.2。
中間物7. 2-氯-4-(第三戊基)嘧啶
Figure 02_image174
使用合成中間物1所用的相同合成程序，由2-氯嘧啶及2,2-二甲基丁酸製備中間物7。LCMS, [M+H]+ = 185.2。
中間物8. 2-氯-4-(1-甲基環丙基)嘧啶
Figure 02_image176
使用合成中間物1所用的相同合成程序，由2-氯嘧啶及1-甲基環丙烷甲酸製備中間物8。LCMS, [M+H]+ = 169.2。
中間物9. 2-(2-氯嘧啶-4-基)丙-2-醇
Figure 02_image178
向2-氯嘧啶(776 mg，6.77 mmol)、2-氟-2-甲基丙酸(575 mg，5.42 mmol)於DCM (20 mL)及H2 O (20 mL)中之混合物中添加AgNO3 (184 mg，1.08 mmol)及K2 S2 O8 (1.47 g，5.42 mmol)。在室溫下攪拌混合物12小時。反應物用DCM (20 mL)稀釋，用H2 O (20 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且真空濃縮。層析(24 g SiO2 ，連續梯度0至50% EtOAc:己烷歷時35分鐘，接著保持5分鐘)粗物質，得到呈無色油狀的標題化合物(117 mg，0.678 mmol，12.5%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.63 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 1.58 (s, 6H).[M+H]+ = 173.2。
中間物10. 2-氯-4-(2-甲基環丙基)嘧啶
Figure 02_image180
使用合成中間物1所用的相同合成程序，由2-氯嘧啶及2-甲基環丙烷甲酸製備中間物10。LCMS, [M+H]+ = 169.2。
中間物11. 4-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-氯嘧啶
Figure 02_image182
使用合成中間物1所用的相同合成程序，由2-氯嘧啶及雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸製備中間物11。LCMS, [M+H]+ = 181.2。
中間物12. 2-氯-4-(3-氟環丁基)嘧啶
Figure 02_image184
使用合成中間物1所用的相同合成程序，由2-氯嘧啶及3-氟環丁烷甲酸製備中間物12。LCMS, [M+H]+ = 187.2。
中間物13. 2-氯-4-環丁基嘧啶-5-甲腈
Figure 02_image186
使用合成中間物1所用的相同合成程序，由2-氯嘧啶-5-甲腈及環丁烷甲酸製備中間物13。LCMS, [M+H]+ = 194.2。
中間物14. 2,5-二氯-4-異丙基嘧啶
Figure 02_image188
使用合成中間物1所用的相同合成程序，由2,5-二氯嘧啶及異丁酸製備中間物14。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.48 (s, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 1.32 (d,J =6.9 Hz, 6H)。
中間物15. 2-氯-5-氟-4-異丙基嘧啶
Figure 02_image190
使用合成中間物1所用的相同合成程序，由2-氯-5-氟嘧啶及異丁酸製備中間物15。LCMS, [M+H]+ = 175.2。
中間物16. 4-(第二丁基)-2-氯嘧啶
Figure 02_image192
使用合成中間物1所用的相同合成程序，由2-氯嘧啶及2-二甲基丁酸製備中間物16。LCMS, [M+H]+ = 171.2。
中間物17. 2-氯-4-(3,3-二氟環丁基)嘧啶
Figure 02_image194
使用合成中間物1所用的相同合成程序，由2-氯嘧啶及3,3-二氟環丁烷甲酸製備中間物17。LCMS, [M+H]+ = 205.1。
中間物18. 2-氯-4-(3,3-二氟-1-甲基環丁基)嘧啶
Figure 02_image196
使用合成中間物1所用的相同合成程序，由2-氯嘧啶及3,3-二氟-1-甲基-環丁烷甲酸製備中間物18。LCMS, [M+H]+ = 219.3。
中間物19. 6-(第三丁基)-2-氯嘧啶-4-甲腈
Figure 02_image198
使用合成中間物1所用的相同合成程序，由2-氯嘧啶-4-甲腈及特戊酸製備中間物19。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.58 (s, 1H), 1.38 (s, 9H)。
中間物20. 2-氯-6-環丁基嘧啶-4-甲腈
Figure 02_image200
使用合成中間物1所用的相同合成程序，由2-氯嘧啶-4-甲腈及環丁烷甲酸製備中間物20。LCMS, [M+H]+ = 194.1。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.42 (s, 1H), 3.78 - 3.61 (m, 1H), 2.49 - 2.31 (m, 4H), 2.20 - 1.92 (m, 2H)。
中間物21. 4-(第三丁基)-2-氯嘧啶-5-甲腈
Figure 02_image202
使用合成中間物1所用的相同合成程序，由2-氯嘧啶-5-甲腈及特戊酸製備中間物21。LCMS, [M+H]+ = 196.0。
中間物22. 4-(第三丁基)-2-氯-6-甲氧基嘧啶
Figure 02_image204
中間物22A. 4-(第三丁基)-2,6-二氯嘧啶
Figure 02_image206
使用合成中間物1所用的相同合成程序，由2,4-二氯嘧啶及特戊酸製備中間物22A。LCMS, [M+H]+ = 205.1。
中間物22 在0℃下，向4-(第三丁基)-2,6-二氯嘧啶(60 mg，0.29 mmol)於MeOH (1.5 mL)中之溶液中添加NaOMe (0.59 mL，0.5 M於MeOH中之溶液，0.29 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，接著真空濃縮，得到白色固體，用H2 O (5 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥且真空濃縮。層析(8 g SiO2 ，連續梯度0-20% EtOAc:己烷歷時20分鐘)粗產物，得到呈無色油狀的標題化合物(58 mg，0.29 mmol，99%產率)。LCMS, [M+H]+ = 201.1。
中間物23. 2-氯-4-環丁基-6-甲氧基嘧啶
Figure 02_image208
使用合成中間物18所用的相同合成程序，由2,4-二氯嘧啶及環丁烷甲酸製備中間物23。LCMS, [M+H]+ = 199.1。
中間物24. 2-氯-4-異丙基-6-甲氧基嘧啶
Figure 02_image210
使用合成中間物18所用的相同合成程序，由2,4-二氯嘧啶及異丁酸製備中間物24。LCMS, [M+H]+ = 187.1。
中間物25. 2-氯-4,6-二乙氧基嘧啶
Figure 02_image212
在0℃下，向2,4,6-三氯嘧啶(300 mg，1.64 mmol)於EtOH (6 mL)中的溶液中添加NaOEt (1.06 g，3.27 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌隔夜，接著真空濃縮，得到白色固體，用H2 O (5 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥且真空濃縮，得到呈橙色油狀之標題化合物(325 mg，1.60 mmol，98%產率)。LCMS, [M+H]+ = 203.1。
中間物26. 2-氯-4,6-二異丙氧基嘧啶
Figure 02_image214
在0℃下，向2,4,6-三氯嘧啶(300 mg，1.64 mmol)於iPrOH (8 mL)中的溶液中添加丙-2-醇鈉(268 mg，3.27 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌隔夜，接著真空濃縮。粗白色固體產物用H2 O (5 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥且真空濃縮，得到呈橙色油狀之標題化合物(376 mg，1.63 mmol，100%產率)。LCMS, [M+H]+ = 231.1。
中間物27. 2-氯-4-環丁基-6-乙氧基嘧啶
Figure 02_image216
中間物27A. 2,4-二氯-6-環丁基嘧啶
Figure 02_image218
使用合成中間物1所用的相同合成程序，由2,4-二氯嘧啶及環丁烷甲酸製備中間物23A。LCMS, [M+H]+ = 203.1。
中間物27 在0℃下，向2,4-二氯-6-環丁基嘧啶(100 mg，0.49 mmol)於EtOH (2 mL)中之溶液中添加NaOEt (160 mg，0.49 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌隔夜，接著真空濃縮。所得白色固體產物用H2 O (5 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥且真空濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(100 mg，0.47 mmol，95%產率)。LCMS, [M+H]+ = 213.1。
中間物28. 2,4-二氯-6-(1-甲基環丙基)-1,3,5-三𠯤
Figure 02_image220
向2,4-二氯-1,3,5-三𠯤(150 mg，1.0 mmol)、1-甲基環丙烷-1-甲酸(80 mg，0.80 mmol)、AgNO3 (27.1 mg，0.160 mmol)及過硫酸鉀(216 mg，0.80 mmol)之混合物中添加DCM (3 mL)及水(3 mL)。在室溫下攪拌反應混合物48小時，接著真空濃縮。殘餘物用EtOAc (20 mL)稀釋，用水(20 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且真空濃縮，得到呈無色油狀的標題化合物(80 mg，49%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.32 - 1.24 (m, 5H), 0.77 - 0.71 (m, 2H)。
中間物29. 2,4-二氯-6-環丙氧基-1,3,5-三𠯤
Figure 02_image222
向2,4,6-三氯-1,3,5-三𠯤(241 mg，1.31 mmol)於THF (3 mL)中之‑78℃溶液中添加K2 CO3 (362 mg，2.62 mmol)，接著添加環丙醇(76 mg，1.31 mmol)於THF (0.50 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌4天，接著分配於EtOAc與水之間(各20 mL)。有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，且真空濃縮，得到呈無色油狀的標題化合物(32 mg，12%)。LCMS, [M+H]+ = 205.9。該物質不經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物30. 2-氯-N-甲基-N-丙基嘧啶-4-胺
Figure 02_image224
中間物31. 4-氯-N-甲基-N-丙基嘧啶-2-胺
Figure 02_image226
在0℃下，向2,4-二氯嘧啶(200 mg，1.34 mmol)於DCM (5 mL)中的溶液中添加N-甲基丙-1-胺(0.13 mL，1.34 mmol)及iPr2 NEt (0.26 mL，1.48 mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時，接著真空濃縮。層析(24 g SiO2 ；連續梯度0-40% EtOAc:己烷歷時13分鐘，接著保持3分鐘；流量：35 mL/min)殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物30 (173 mg，0.932 mmol，69.4%產率)及標題化合物31 (28 mg，0.151 mmol，11.2%產率)。 中間物30.1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.01 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 6.31 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 3.48 (br s, 2H), 3.10 (br s, 3H), 1.67 (p,J = 7.4 Hz, 2H), 0.96 (t,J = 7.4 Hz, 3H). [M+H]+ = 186.2。 中間物31. 1H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.65 - 3.49 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 1.74 - 1.59 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H). [M+H]+ = 186.2。
中間物32. 2-氯-4-(3-氟丙氧基)嘧啶
Figure 02_image228
向3-氟丙-1-醇(314 mg，4.03 mmol)於THF (3 mL)中之0℃溶液中添加NaH (161 mg於油中之60%分散液，4.03 mmol)。使混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌5分鐘。添加2,4-二氯嘧啶(500 mg，3.36 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜，接著用H2 O (1 mL)淬滅且用EtOAc (3×5 mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(Na2 SO4 )且真空濃縮。將粗產物層析(80 g SiO2 ；連續梯度0至100% DCM:己烷歷時25分鐘，接著保持10分鐘)，得到呈無色油狀之標題化合物(469 mg，2.461 mmol，73.3%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.33 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 6.69 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 4.76 - 4.61 (m, 2H), 4.61 - 4.48 (m, mH), 2.28 - 2.16 (m, 2H).  [M+H]+ = 191.1。
中間物33. 2-氯-4-(4-甲氧基丁氧基)嘧啶
Figure 02_image230
中間物34. 4-氯-2-(4-甲氧基丁氧基)嘧啶
Figure 02_image232
2,4-二氯嘧啶(200 mg，1.343 mmol)及4-甲氧基丁-1-醇(168 mg，1.611 mmol)、K2 CO3 (371 mg，2.69 mmol)於丙酮(2 mL)中的溶液在60℃下攪拌30分鐘，接著冷卻至室溫。濾出固體且用DCM (2 mL)洗滌。真空濃縮經合併之濾液。層析(12 g SiO2 ，連續梯度0至30% EtOAc:己烷歷時12分鐘，接著保持5分鐘)粗產物，得到呈無色油狀之2-氯-4-(4-甲氧基丁氧基)嘧啶(主要產物)與4-氯-2-(4-甲氧基丁氧基)嘧啶(次要產物)的混合物(約4:1比率)(兩種異構體之總產量=50 mg，0.231 mmol，17%產率)。 中間物33. 2-氯-4-(4-甲氧基丁氧基)嘧啶.1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.30 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 6.66 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 4.44 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.46 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.88 (tt,J = 8.7, 6.7 Hz, 2H), 1.74 (tt,J = 8.7, 6.7 Hz, 2H).  [M+H]+ = 217.1。 中間物34. 4-氯-2-(4-甲氧基丁氧基)嘧啶.1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.40 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 6.99 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.42 ((t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.46 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.89 (tt,J = 8.7, 6.7 Hz, 2H), 1.76 (tt,J = 8.7, 6.7 Hz, 2H).  [M+H]+ = 217.1。
中間物35. 4-(第三丁基)-2-氯-5-甲氧基嘧啶
Figure 02_image234
在室溫下，向2-氯-5-甲氧基嘧啶(885 mg，6.12 mmol)、特戊酸(500 mg，4.90 mmol)於DCM (20 mL)及H2 O (20 mL)中之混合物中添加AgNO3 (166 mg，0.979 mmol)及K2 S2 O8 (1323 mg，4.90 mmol)。在室溫下攪拌混合物12小時，接著用DCM (20 mL)萃取且用H2 O (20 mL)洗滌。將有機萃取物乾燥(Na2 SO4 )且真空濃縮。層析(40 g SiO2 ；連續梯度0%至30% EtOAc:己烷歷時15分鐘，接著在30%保持10分鐘)粗產物，得到呈無色油狀的標題化合物(110 mg，0.548 mmol，11.2%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.13 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)。[M+H]+ = 201.2。
中間物36. 2-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基丙-1-醇
Figure 02_image236
在室溫下，向2-氯嘧啶(606 mg，5.29 mmol)、3-羥基-2,2-二甲基丙酸(500 mg，4.23 mmol)於DCM (15 mL)及H2 O (15 mL)中之混合物中添加AgNO3 (144 mg，0.847 mmol)及K2 S2 O8 (1.14 g，4.23 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物12小時，接著用DCM (20 mL)稀釋且用H2 O (20 mL)洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )且真空濃縮。層析(24 g SiO2 ，連續梯度0至100% EtOAc:己烷歷時15分鐘)粗產物，得到呈無色油狀的標題化合物(90 mg，0.482 mmol，11.39%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.51 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 1.30 (s, 6H).  [M+H]+ = 187.2。
中間物37. 2-氯-4-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)嘧啶
Figure 02_image238
在0℃下，將NaH (24 mg 60%油分散液，0.6 mmol)添加至2-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲基丙-1-醇(75 mg，0.4 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌混合物15分鐘，隨後添加MeI (0.050 mL，0.80 mmol)且將混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌30分鐘。反應用H2 O (1 mL)淬滅且用EtOAc (3×5 mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4 )且真空濃縮。粗殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Xbridge C18，19x100mm，5 靘顆粒；移動相A：10:90乙腈:具有0.1% TFA之水；移動相B：90:10乙腈:具有0.1% TFA之水；梯度：0-100% B歷時10分鐘，接著在 100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min)純化，得到呈無色油狀的標題化合物(40 mg，0.199 mmol，49.6%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.54 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.36 (s, 6H). [M+H]+ = 201.2。
中間物38. (1S,3S)-3-((6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 02_image240
中間物38係由(1S,3R)-3-羥基環己烷甲酸甲酯及中間物1C (使用由(1S,3R)-3-羥基環己烷甲酸異丙酯及中間物1C合成中間物1所用的相同合成序列)合成。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.09 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.72 (dp,J = 5.1, 2.7 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.82 (tt,J = 10.2, 3.9 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.19 - 1.54 (m, 8H).  LCMS, [M+H]+ = 361.2。
中間物39. (1S,3S)-3-((6-(5-(溴甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 02_image242
向中間物38 (1.0 g，2.77 mmol)於DCM (25 mL)中之0℃溶液中添加PBr3 (0.26 mL，2.8 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時，接著藉由緩慢添加飽和NaHCO3 水溶液來中和；用EtOAc (3×25 mL)萃取混合物。合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌(各15 mL)，乾燥(MgSO4 )且真空濃縮。層析(SiO2 ；連續梯度0%至100% EtOAc/己烷歷時20分鐘)粗產物，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(1.10 g，2.6 mmol，92%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.01 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 5.32 - 5.22 (m, 2H), 4.73 (dp,J = 4.7, 2.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.86 (tt,J = 10.6, 4.0 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.21 - 1.60 (m, 8H).  MS (ESI)m/z : 425.1 (M+2+H)+ 。
中間物40. (1S,3S)-3-((6-(5-(疊氮基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 02_image244
中間物40係由中間物39合成(使用由中間物1合成中間物2A所用的相同程序)。LCMS, [M+H]+ = 386.1。
中間物41. (1S,3S)-3-((6-(5-(胺基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基-吡啶-3-基)氧基)環己烷甲酸甲酯
Figure 02_image246
向中間物40 (92 mg，0.22 mmol)於THF (1 mL)及H2 O (0.3 mL)中之溶液中添加Ph3 P (58 mg，0.22 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，接著溶解於EtOAc及水中(各10 mL)。在室溫下攪拌混合物15分鐘。將所分離得有機層乾燥(Na2 SO4 )且真空濃縮。層析(12 g SiO2 ；100% EtOAc，歷時10分鐘，接著為連續梯度0%至10% MeOH/CH2 Cl2 ，歷時20分鐘；流量 = 30 mL/min)殘餘物，得到呈米色油狀之標題化合物(81 mg，0.21 mmol，94%產率)。LCMS, [M + H]+ = 388.3。
中間物42. (1S,3S)-3-((6-(5-甲醯基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 02_image248
向中間物38 (0.37 g，1.03 mmol)於CH2 Cl2 (6 mL)中之溶液中依次添加NaHCO3 (0.43 g，5.13 mmol)及戴斯-馬丁高碘烷(0.52 g，1.23 mmol)。在下攪拌反應物1小時，隨後TLC (己烷/EtOAc = 1/3)顯示產物出現。反應混合物經由矽藻土過濾，用EtOAc沖洗。合併的濾液用飽和NaHCO3 水溶液、水及鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且真空濃縮。層析(40 g SiO2 ；連續梯度0%-80% EtOAc/己烷歷時20分鐘)粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(365 mg，1.02 mmol，99%產率)。LCMS, [M+H]+ = 359.1。
中間物43. (1S,3S)-3-((6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
Figure 02_image250
在室溫下將KOH水溶液(0.448 g，7.98 mmol，於2 mL水中)逐滴添加至中間物1E (0.62 g，1.596 mmol)於MeOH (2 mL)中之室溫溶液中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，接著真空濃縮且用濃HCl酸化至pH～3。濾出固體，用水洗滌且在室溫下乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.45 g，1.30 mmol，81%產率)。LCMS, [M + H]+ = 347.1.1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.83 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.05 - 1.40 (m, 8H)。
中間物44. 2-氯-4-(環丙基甲氧基)嘧啶
Figure 02_image252
向環丙基甲醇(290 mg，4.03 mmol)於THF (3 mL)中之0℃溶液中添加NaH (161 mg於油中之60%分散液，4.03 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5分鐘，隨後添加2,4-二氯嘧啶(500 mg，3.36 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜，接著用水(2 mL)淬滅且用EtOAc (3×15 mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4 )且真空濃縮。層析(40 g SiO2 ；連續梯度0%至20% EtOAc/己烷歷時20分鐘)粗產物，得到呈無色油狀的標題化合物(600 mg，97%產率)。LCMS, [M+H]+ = 185.1。
中間物45. 2-氯-4-((1-甲基環丙基)甲氧基)嘧啶
Figure 02_image254
中間物45係使用合成中間物44所用的相同程序、由2,4-二氯嘧啶及(1-甲基環丙基)甲醇製備。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.31 (d,J =5.8 Hz, 1H), 6.71 (d,J =5.8 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 1.22 (s, 3H), 0.65 - 0.56 (m, 2H), 0.50 - 0.40 (m, 2H)。
中間物46. 2-氯-4-((1-氟環丙基)甲氧基)嘧啶
Figure 02_image256
中間物46係使用合成中間物44所用的相同程序、由2,4-二氯嘧啶及(1-氟環丙基)甲醇製備。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.42 (d,J =5.0 Hz, 1H), 7.04 (d,J =5.2 Hz, 1H), 4.72 - 4.66 (m, 2H), 1.30 - 1.17 (m, 2H), 0.92 - 0.85 (m, 2H)。
中間物47. 2-(氮雜環丁-1-基)-4-氯嘧啶/4-(氮雜環丁-1-基)-2-氯嘧啶
Figure 02_image258
向2,4-二氯嘧啶(200 mg，1.34 mmol)於DCM (2.5 mL)中之室溫溶液中添加氮雜環丁烷(0.14 mL，2.01 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.35 mL，2.01 mmol)。將混合物在100℃下加熱2.5小時，接著冷卻至室溫且真空濃縮。層析(12 g SiO2 ；連續梯度0至30% EtOAc/己烷歷時15分鐘，接著保持5分鐘；連續梯度30至80% EtOAc/己烷歷時15分鐘，接著保持5分鐘)粗混合物，得到呈白色固體狀之第一溶離產物2-(氮雜環丁-1-基)-4-氯嘧啶(37 mg，16%產率)(LCMS, [M+H]+ = 170.1。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.14 (d,J =5.1 Hz, 1H), 6.51 (d,J =5.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 4H), 2.45 - 2.34 (m, 2H))且呈白色固體狀之第二溶離產物4-(氮雜環丁-1-基)-2-氯嘧啶(180 mg，79%產率)(LCMS, [M+H]+ = 170.1。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.99 (d,J =5.9 Hz, 1H), 6.04 (d,J =5.9 Hz, 1H), 4.16 (m, 4H), 2.54 - 2.42 (m, 2H))。
中間物48. 4-氯-6-(4-甲氧基丁氧基)嘧啶
Figure 02_image260
向4-甲氧基丁-1-醇(734 mg，7.05 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加NaH (752 mg 60% 油分散液，18.80 mmol)。在室溫下攪拌混合物10分鐘，隨後逐份添加4,6-二氯嘧啶(700 mg，4.70 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2.5小時，接著添加水(10 mL)。混合物用EtOAc (3×10 mL)萃取；將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4 )且真空濃縮。層析(40 g SiO2 ，連續梯度0至20% EtOAc/己烷)粗產物，得到呈無色油狀的標題化合物(770 mg，76%產率)。LCMS, [M+H]+ = 217.2。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.58 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.42 (t,J =6.5 Hz, 2H), 3.45 (t,J =6.3 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 2H)。
中間物49. 4-氯-6-(2-異丙氧基乙氧基)嘧啶
Figure 02_image262
中間物49係使用合成中間物48所用的相同程序、由4,6-二氯嘧啶及2-異丙氧基乙-1-醇製備。LCMS, [M+H]+ = 217.2。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.58 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.57 - 4.53 (m, 2H), 3.79 - 3.76 (m, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 1.21 (d,J =6.1 Hz, 6H)。
中間物50. 4-氯-6-(2-乙氧基乙氧基)嘧啶
Figure 02_image264
中間物50係使用合成中間物49所用的相同程序、由4,6-二氯嘧啶及2-乙氧基乙-1-醇製備。LCMS, [M+H]+ = 203.2。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.58 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 2H), 3.81 - 3.76 (m, 2H), 3.59 (q,J =7.1 Hz, 2H), 1.25 (t,J =7.0 Hz, 4H)。
中間物51. (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-((甲基胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 02_image266
向中間物42 (325 mg ，0.91 mmol)於MeOH (3.6 mL)中之室溫溶液中添加MeNH2 .HCl (92 mg，1.36 mmol)。攪拌反應物20分鐘；接著添加NaBH3 CN (85 mg，1.36 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時，接著分配於EtOAc與1.0 M K2 HPO4 水溶液之間。用EtOAc萃取水層(2次)。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且真空濃縮。層析(SiO2 ；連續梯度0-10% MeOH/DCM)黏性黃色油狀物，得到呈無色透明油狀之標題化合物(180 mg，53%)。LCMS, [M+H]+ = 374.2.1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 7.89 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.47 (d,J =8.5 Hz, 1H), 4.84 - 4.79 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 3H), 1.82 - 1.61 (m, 4H)。
中間物52. 2-氯-6-丙基吡𠯤
Figure 02_image268
向2,6-二氯吡𠯤(500 mg，3.36 mmol)及乙醯基丙酮酸鐵(III)(119 mg，0.336 mmol)於THF (4.9 mL)及NMP (0.49 mL)中的0℃溶液中逐滴添加n-Pr-MgCl (1 M於2-MeTHF中，5.0 mL，5.0 mmol)。使反應物經2小時緩慢升溫至室溫，接著用NH4 Cl飽和水溶液淬滅。反應混合物用EtOAc萃取。將有機層乾燥(Na2 SO4 )且真空濃縮。層析(40 g SiO2 ，連續梯度0-10% EtOAc/己烷)粗產物，得到呈黃色油狀之標題化合物(180 mg，34%)。LCMS, [M+H]+ = 157.0。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.44 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 2H), 1.80 (sxt,J =7.5 Hz, 2H), 1.01 (t,J =7.3 Hz, 3H)。
中間物53. 2,5-二溴-3-氟-6-甲基吡啶
Figure 02_image270
中間物53A. 3-氟-6-甲基吡啶-2-胺
Figure 02_image272
向2-溴-3-氟-6-甲基吡啶(5.0 g，26.3 mmol)於乙二醇(50 mL)及28% NH4 OH水溶液(63 mL；450 mmol)中的溶液中添加Cu2 O (0.19 g，1.32 mmol)、K2 CO3 (0.73 g，5.26 mmol)及N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.29 mL，2.63 mmol)。反應混合物用N2 淨化，接著在密封管中、在80℃下加熱隔夜，隨後將其冷卻至室溫且用CH2 Cl2 萃取(3次)。將合併之有機萃取物乾燥(Na2 SO4 )且真空濃縮。層析(SiO2 ；連續梯度0-100% EtOAc/己烷)殘餘物，得到標題化合物(2.81 g，85%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.11 (dd,J =10.6, 8.1 Hz, 1H), 6.47 (dd,J =8.0, 3.0 Hz, 1H), 4.55 (br s, 2H), 2.38 (s, 3H)。
中間物53B. 5-溴-3-氟-6-甲基吡啶-2-胺
Figure 02_image274
向中間物53A (3.91 g，31.0 mmol)於CH3 CN (100 mL)中的0℃溶液中逐份添加NBS (5.52 g，31.0 mmol)，同時維持反應溫度≤5℃。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，接著真空濃縮。層析(SiO2 ；等度30% EtOAc/己烷)殘餘物，得到標題化合物(6.14 g，97%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.37 (d,J =9.6 Hz, 1H), 4.59 (br s, 2H), 2.48 (d,J =1.1 Hz, 3H)。
中間物53 向48% HBr水溶液(23.7 mL，210 mmol，48%)的0℃溶液中緩慢逐份添加中間物53B (6.14 g，29.9 mmol)。逐滴添加Br2 (3.09 mL，59.9 mmol)，同時維持反應溫度≤5℃。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，隨後逐滴添加NaNO2 (5.17 g，74.9 mmol)於水(10 mL)中之溶液，同時維持反應溫度≤5℃。在0℃攪拌反應混合物30分鐘，接著傾入冰水中，用50% NaOH水溶液鹼化且用EtOAc萃取(2次)。合併之有機萃取物用10% Na2 S2 O3 水溶液、鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且真空濃縮。層析(SiO2 ；連續梯度0-25% EtOAc/己烷)殘餘物，得到標題化合物(3.90 g，48%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.60 (d,J =6.6 Hz, 1H), 2.64 (d,J =1.4 Hz, 3H)。
中間物54. (1S,3S)-3-((6-(5-(胺基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸異丙酯
Figure 02_image276
Figure 02_image278
中間物54係使用合成中間物2所用的相同合成序列製備。在步驟中間物1A中，使用中間物53代替2,5-二溴-6-甲基-吡啶。LCMS, [M+H]+ = 406。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.07 (d,J =11.6 Hz, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.10 - 1.88 (m, 5H), 1.71 - 1.59 (m, 3H), 1.26 (dd,J =6.2, 4.5 Hz, 6H)。
中間物55. (1S,3S)-3-((6-(5-(2-胺基乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 02_image280
中間物55A. (1S,3S)-3-((6-(5-(氰基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 02_image282
向中間物39 (1.10 g，2.60 mmol)於MeCN (10 mL)中之溶液中逐份添加含有NaCN (0.127 g，2.60 mmol)的DMSO (10 mL)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，接著分配於EtOAc與水之間。用EtOAc (3×20 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物真空濃縮。層析(SiO2 ；連續梯度0%至100% EtOAc/己烷歷時20分鐘)粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.864 g，2.34 mmol，90%產率)。MS(+) MS = 370.21 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.28 - 7.77 (m, 1H), 7.23 (d,J =8.8 Hz, 1H), 4.79 - 4.55 (m, 3H), 4.20 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.06 - 2.72 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.25 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.59 (m, 7H)。
中間物55 向中間物55A (155 mg，0.42 mmol)於MeOH (5 mL)中之0℃溶液中添加NiCl2 .6H2 O (10 mg，0.042 mmol)及NaBH4 (32 mg，0.84 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時；添加水且用EtOAc (3×10 mL)萃取混合物。將合併之有機萃取物乾燥(Na2 SO4 )且真空濃縮。粗產物藉由製備型LC/MS (管柱：Waters XBridge C18，19×200 mm，5 μm顆粒；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:含有0.1% TFA的H2 O；移動相B：95:5 MeCN:含有0.1% TFA的H2 O；梯度：50-90% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min)純化，得到標題化合物(130 mg；0.35 mmol，83%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.99 (br s, 1H), 8.63 (br s, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 1H), 7.62 (d,J =9.0 Hz, 1H), 4.79 (br s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.37 (br d,J =5.1 Hz, 4H), 2.84 (br d,J =4.6 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.56 (m, 4H)。
中間物56. (1S,3S)-3-((6-(5-(胺基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸異丙酯
Figure 02_image284
根據與合成中間物40所用相同的程序合成中間物56，但其中改用2,5-二溴-6-乙基-吡啶代替2,5-二溴-6-甲基-吡啶來作為起始物質。LCMS, [M+H]+ = 402.2。
實例1. (1S,3S)-3-((6-(5-(((4-(第三丁基)嘧啶-2-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷甲酸
Figure 02_image286
在室溫下，向中間物3 (5 mg，0.014 mmol)於n-BuOH (0.5 mL)中之溶液中添加4-(第三丁基)-2-氯嘧啶(4 mg，0.021 mmol)及iPr2 NEt (5 µL，0.028 mmol)。混合物在微波反應器中、在180℃加熱90分鐘，接著冷卻至室溫。向反應混合物中添加THF (0.8 mL)/H2 O (0.4 mL)/MeOH (0.4 mL)及LiOH.H2 O (3 mg，0.070 mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。真空移除揮發物且殘餘物用H2 O (5 mL) 稀釋，且混合物接著用1 N HCl水溶液調節至pH～5且用EtOAc (3×5 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(2 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )且真空濃縮。粗產物藉由製備型LC/MS (管柱：Waters XBridge C18，19×200 mm，5 μm顆粒；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:含有0.1% TFA的H2 O；移動相B：95:5 MeCN:含有0.1% TFA的H2 O；梯度：50-90% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min)純化，得到標題化合物(5.3 mg，10.7 µmol，77%產率)。LCMS, [M + H]+ = 480.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ  8.18 (d,J= 4.3 Hz, 1H), 7.82 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d,J= 9.2 Hz, 2H), 6.62 (d,J= 4.6 Hz, 1H), 4.97 (br. s., 2H), 4.79 - 4.72 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.60 - 2.53 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.00 - 1.43 (m, 10H), 1.08 (br. s., 9H)。hLPA1 IC50 = 26 nM。
實例2. (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((4-苯基吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷甲酸
Figure 02_image288
向4-苯基吡啶-2-胺(8 mg，0.044 mmol)於THF (0.5 mL)中之室溫溶液中添加NaH (2 mg，0.033 mmol，60%於礦物油中)，且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加含中間物1 (10 mg，0.022 mmol)之THF (0.2 mL)且在室溫下攪拌反應混合物4小時，隨後添加THF (0.8 mL)/H2 O (0.4 mL)/MeOH (0.4 mL)及LiOH.H2 O (5 mg，0.11 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。真空移除揮發物且殘餘物用H2 O (5 mL)稀釋；混合物用1 N HCl水溶液調節至pH～5且用EtOAc (3×5 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(2 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )且真空濃縮。粗產物藉由製備型LC/MS純化：管柱：Waters XBridge C18，19×200 mm，5 μm顆粒；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:含有0.1% TFA的H2 O；移動相B：95:5 MeCN:含有0.1% TFA的H2 O；梯度：50-90% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min。合併之含有所要產物的溶離份藉由離心蒸發加以真空濃縮，得到標題化合物(3.1 mg，6.0 µmol，27%產率)。LCMS, [M + H]+ = 499.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ  8.05 (d,J= 5.6 Hz, 1H), 7.87 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 7.51 (d,J= 8.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 3H), 6.85 - 6.80 (m, 2H), 5.04 (d,J= 5.5 Hz, 2H), 4.79 - 4.72 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.01 - 1.45 (m, 8H)。hLPA1 IC50 = 32 nM。
實例3. (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((4-苯基-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷甲酸
Figure 02_image290
3A. (1S,3S)-3-((6-(5-(((4-氯-6-苯基-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷甲酸甲酯
Figure 02_image292
在室溫下，向中間物3 (5 mg，0.014 mmol)於n-BuOH (0.7 mL)中的溶液中添加2,4-二氯-6-苯基-1,3,5-三𠯤(9 mg，0.042 mmol)及iPr2 NEt (10 µL，0.056 mmol)。混合物在微波反應器中、在180℃加熱90分鐘，接著冷卻至室溫。粗反應混合物不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS, [M + H]+ = 549.2。
3B. (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((4-苯基-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷甲酸甲酯
Figure 02_image294
向3A (8 mg，0.014 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (15 mg，0.014 mmol)且將混合物置放在H2 氛圍下。在1 atm H2 下攪拌反應物隔夜；接著藉由空氣置換H2 。混合物經由Celite® 過濾，用EtOAc (2次)洗滌且將合併的濾液真空濃縮。殘餘粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS, [M + H]+ = 515.1。
實例3 向粗反應產物3B中添加THF (0.8 mL)/H2 O (0.4 mL)/MeOH (0.4 mL)及LiOH.H2 O (3 mg，0.070 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。真空移除揮發物且殘餘物用H2 O (5 mL)稀釋；混合物用1 N HCl水溶液調節至pH～5且用EtOAc (3×5 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(2 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )且真空濃縮。粗產物藉由製備型LC/MS (管柱：Waters XBridge C18，19×200 mm，5 μm顆粒；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:含有0.1% TFA的H2 O；移動相B：95:5 MeCN:含有0.1% TFA的H2 O；梯度：50-90% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min)純化，得到標題化合物(2.6 mg，5.0 µmol，36%產率)。LCMS, [M + H]+ = 501.0.1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ  8.60 - 8.47 (m, 1H), 8.29 - 8.22 (m, 1H), 8.14 - 8.03 (m, 1H), 7.83 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 3H), 7.33 (t,J= 7.3 Hz, 1H), 5.31 - 5.01 (m, 2H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 3H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.04 - 1.35 (m, 8H). hLPA1 IC50 = 120 nM。
實例4. (1S,3S)-3-((6-(5-(((4-甲氧基-6-苯基-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷甲酸
Figure 02_image296
向3A (8 mg，0.014 mmol)於THF (0.8 mL)/H2 O (0.4 mL)/MeOH (0.4 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (3 mg，0.070 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。真空移除揮發物且殘餘物用H2 O (5 mL)稀釋；混合物用1 N HCl水溶液調節至pH～5且用EtOAc (3×5 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(2 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )且真空濃縮。粗產物經由製備型LC/MS (管柱：Waters XBridge C18，19×200 mm，5 μm顆粒；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:含有0.1% TFA的H2 O；移動相B：95:5 MeCN:含有0.1% TFA的H2 O；梯度：50-90% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min)純化，得到標題化合物(3.0 mg，5.48 µmol，39%產率)。LCMS, [M + H]+ = 531.5。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ  8.50 (d,J= 16.2 Hz, 1H), 8.26 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 8.13 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 7.84 (d,J= 4.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.44 (m, 3H), 7.37 (t,J= 7.0 Hz, 1H), 5.32 - 5.04 (m, 2H), 4.79 - 4.67 (m, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 3H), 3.93 - 3.78 (m, 3H), 2.74 - 2.60 (m, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 3H), 2.00 - 1.44 (m, 8H)。hLPA1 IC50 = 153 nM。
實例5. (1S,3S)-3-((5-(5-(((4-(第三丁基)嘧啶-2-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡𠯤-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸
Figure 02_image298
5A. 3-(5-溴吡𠯤-2-基)丙-2-炔-1-醇
Figure 02_image300
向2,5-二溴吡𠯤(10.2 g，42.8 mmol)及丙-2-炔-1-醇(2.13 mL，35.7 mmol)於MeCN (141 mL)中的溶液中添加Et3 N (14.9 mL，107 mmol)。溶液在Ar下脫氣(用Ar鼓泡3次)，隨後添加(Ph3 P)2 PdCl2 (0.50 g，0.713 mmol)及CuI (0.136 g，0.713 mmol)。在室溫下，在Ar下攪拌反應物14小時；經由Celite® 柱塞過濾混合物，用EtOAc (3×50 mL)洗滌。真空濃縮經合併之濾液。層析(330 g SiO2 ；連續梯度0%至100% EtOAc/己烷，12分鐘)殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.56 g，21%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ  8.65 (d,J= 1.45 Hz, 1H), 8.43 (d,J= 1.47 Hz, 1H), 4.54 (d,J = 6.38 Hz, 2H), 1.73 (t,J = 6.41 Hz, 1H). LCMS, [M+H]+ = 212.9。
5B. (4-(5-溴吡𠯤-2-基)-1-甲基-1H -1,2,3-三唑-5-基)甲醇
Figure 02_image302
向5A (1.56 g，7.32 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中的溶液中添加TMSCH2 N3 (1.70 g，13.2 mmol)、氯(五甲基環戊二烯基)雙(三苯膦)釕(II)(292 mg，0.366 mmol)及CuI (70 mg，0.366 mmol)。將混合物抽成真空且用Ar沖洗(重複3次)。在50℃下加熱均質混合物16小時，接著冷卻至室溫且真空濃縮。將殘餘物溶解於THF (20 mL)中。添加TBAF (14.7 mL於THF中之1 M溶液，14.7 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物60分鐘，接著用NaHCO3 飽和水溶液(20 mL)淬滅且用EtOAc (4×20 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )且真空濃縮。層析(120 g SiO2 ；連續梯度0%至100% EtOAc/己烷歷時27分鐘，接著在100% EtOAc保持10分鐘)粗產物，得到呈淺棕色固體狀之標題化合物(964 mg，3.57 mmol，48.7%產率)。藉由1D-NOe NMR實驗證實產物之區位化學構型。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ  9.34 (d,J= 1.40 Hz, 1H), 8.64 (d,J= 1.44 Hz, 1H), 4.88 (d,J= 7.0 Hz, 2H), 4.79 (dd,J = 7.61, 6.56 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H)。
5C. 2-溴-5-(1-甲基-5-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H -1,2,3-三唑-4-基)吡𠯤
Figure 02_image304
在0℃下，向5B (300 mg，1.11 mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃(0.30 mL，3.33 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加pTsOH.H2 O (11 mg，0.056 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜，接著冷卻至0℃且用NaHCO3 飽和水溶液中和至pH 7。使混合物分配於DCM (10 mL)與水(10 mL)之間，且用DCM (3×10 mL)萃取水層。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4 )且真空濃縮。層析(12 g SiO2 ；連續梯度0%至100% EtOAc/己烷歷時18分鐘)殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(393 mg，1.11 mmol，100%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ  9.22 (d,J= 1.48 Hz, 1H), 8.64 (d,J= 1.41 Hz, 1H), 5.20 (m, 2H), 4.71 (dd,J = 4.54, 2.89 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.82 (ddd,J = 11.19, 8.18, 3.13 Hz, 1H), 3.52 (m, 1H), 1.83 - 1.50 (m, 6H)。
5D. 5-(1-甲基-5-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡𠯤-2-醇
Figure 02_image306
向5C、Pd2 (dba)3 (61 mg，0.066 mmol)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(112 mg，0.264 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)中之混合物中添加含有KOH (371 mg，6.6 mmol)的水(3 mL)。將反應混合物抽成真空且用Ar沖洗(重複3次)，接著在85℃下攪拌15小時，接著冷卻至室溫，用水(7 mL)稀釋且用Et2 O (2 x10 mL)萃取。捨棄經合併之Et2 O萃取物。水性溶離份小心地用1 N稀HCl水溶液酸化至pH～5。用EtOAc (6×10 mL)萃取混合物。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4 )且真空濃縮，得到呈黃棕色固體狀之粗標題化合物(200 mg，0.687 mmol，62.4%產率)。[M+H]+ = 292.0.1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.37 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.39 (br s, 2 H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 1.30 - 0.31 (m, 6H)。
5E. (1S,3S)-3-((5-(1-甲基-5-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡𠯤-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸異丙酯
Figure 02_image308
向5D (100 mg，0.343 mmol)、(1S,3R)-3-羥基環己烷甲酸異丙酯(115 mg，0.618 mmol)及Bu3 P (174 mg，0.858 mmol)於甲苯(5 ml)中的溶液中添加(E)-二氮烯-1,2-二基雙(哌啶-1-基甲酮)(217 mg，0.858 mmol)。將混合物加熱至80℃維持5小時，接著冷卻至室溫且真空濃縮。層析(4 g SiO2 ；連續梯度0%至100% EtOAc/己烷歷時12分鐘)殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(140 mg，0.305 mmol，89%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ  8.85 (d,J= 1.42 Hz, 1H), 8.14 (d,J= 1.41 Hz, 1H), 5.15 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.82 (ddd,J = 11.33, 7.90, 3.08 Hz, 1H), 3.49 (m, 1H), 2.74 (tt,J = 11.5, 3.67 Hz, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.98 - 1.50 (m, 13H), 1.20 (m, 6H)。
5F. (1S,3S)-3-((5-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡𠯤-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸異丙酯
Figure 02_image310
向5E (140 mg，0.305 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加PPTS (8 mg，0.030 mmol)。混合物在60℃下加熱4小時，接著冷卻至室溫，用NaHCO3 飽和水溶液(2 mL)淬滅且真空濃縮以移除MeOH。用EtOAc (3×5 mL)萃取殘餘物。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4 )且真空濃縮。層析(4 g SiO2 ；連續梯度0%至100% EtOAc/己烷歷時12分鐘)殘餘物，得到呈透明油狀之標題化合物(100 mg，0.266 mmol，87%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ  8.98 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 5.51 (t,J = 6.90 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.80 (d,J = 6.88, 2H), 4.07 (s, 3H), 2.72 (tt,J = 11.5, 3.67 Hz, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.98 - 1.50 (m, 7H), 1.20 (m, 6H)。
5G. (1S,3S)-3-((5-(5-(溴甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡𠯤-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸異丙酯
Figure 02_image312
在0℃下，向5F (100 mg，0.266 mmol)於DME (2 mL)中的溶液中添加PBr3 (0.033 mL，0.346 mmol)。在室溫下攪拌反應物1小時，接著冷卻至0℃且用NaHCO3 飽和水溶液中和至pH 7。使混合物分配於DCM (10 mL)與水(10 mL)之間，且用DCM (3×10 mL)萃取水層。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4 )且真空濃縮。層析(4 g SiO2 ；連續梯度0%至100% EtOAc/己烷歷時12分鐘)粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(87 mg，0.198 mmol，74.5%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ  8.91 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 5.44 (br s, 1H), 5.08 (d,J = 2.91, 2H), 5.00 (hept,J = 6.20, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.75 (tt,J = 10.78, 3.94 Hz, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.98 - 1.50 (m, 7H), 1.22 (dd,J = 6.29, 2.51 Hz, 6H)。
5H. (1S,3S)-3-((5-(5-(疊氮基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡𠯤-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸異丙酯
Figure 02_image314
向5G (87 mg，0.198 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加NaN3 (26 mg，0.40 mmol)。在80℃下攪拌反應物1.5小時，接著冷卻至室溫且分配於EtOAc與水之間；乾燥(Na2 SO4 )有機層且真空濃縮。層析(4 g SiO2 ；連續梯度0%至100% EtOAc/己烷歷時12分鐘)殘餘物，得到呈無色油狀的標題化合物(60 mg，0.150 mmol，75%產率)。LCMS, [M+H]+ = 401.1。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ  8.91 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 5.43 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.94 (d,J = 4.82, 2H), 4.09 (s, 3H), 2.74 (tt,J = 10.73, 3.85 Hz, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.98 - 1.50 (m, 7H), 1.22 (m, 6H)。
5I. (1S,3S)-3-((5-(5-(胺基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡𠯤-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸異丙酯
Figure 02_image316
向5H (70 mg，0.175 mmol)於THF (1.5 mL)及H2 O (0.500 mL)中之溶液中添加Ph3 P (69 mg，0.262 mmol)且在80℃下攪拌反應混合物2小時，接著冷卻至室溫且真空濃縮。將殘餘物溶解於DCM中且層析(4 g SiO2 ；100% EtOAc歷時5分鐘，接著連續梯度0%至80% MeOH/EtOAc歷時4分鐘，且在80% MeOH保持4分鐘；流量=18 mL/min)，得到呈無色油狀的標題化合物(50 mg，0.134 mmol，76%產率)。[M+H]+ = 375.2.1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ  8.81 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 5.45 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.14 (d,J = 7.11, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.98 - 1.50 (m, 7H), 1.24 (dd,J = 6.24, 1.67 Hz, 6H)。
實例5 標題化合物係根據針對實例1之合成所述的程序、由中間物5I與4-(第三丁基)-2-氯嘧啶之反應製備。LCMS, [M+H]+ = 489.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.71 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.13 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (br s, 1H), 6.58 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 5.33 (s, 1 H), 4.94 (br s, 2 H), 4.10 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 3H), 1.71 - 1.45 (m, 4H), 0.99 (s, 9H)。hLPA1 IC50 = 361 nM。
實例6. (±)-反-3-(4-(1-甲基-5-(((4-苯基吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷甲酸
Figure 02_image318
中間物4 (8 mg，0.021 mmol)、2-溴-4-苯基吡啶(8 mg，0.032 mmol)、BINAP (5 mg，8.6 mmol)、Pd(dba)2 (2 mg，4.3 µmol)與Cs2 CO3 (21 mg，0.064 mmol)於甲苯(0.5 mL)中之混合物用Ar脫氣5分鐘，且接著加熱至110℃隔夜。LC/MS指示所需產物形成。使反應物冷卻至室溫且真空濃縮。在室溫下向粗產物中添加THF (0.8 mL)、水(0.4 mL)、MeOH (0.4 mL)及LiOH.H2 O (7 mg，0.168 mmol)，隨後在室溫下攪拌反應物隔夜，接著真空濃縮。將殘餘物溶解於H2 O (5 mL)中，且用1 N HCl水溶液將pH調節至約3且用EtOAc (3×5 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(2 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )且真空濃縮。粗產物藉由製備型LC/MS (管柱：Waters XBridge C18，19×200 mm，5 μm顆粒；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:含有0.1% TFA的H2 O；移動相B：95:5 MeCN:含有0.1% TFA的H2 O；梯度：50-90% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min)純化，得到標題化合物(1.0 mg，2.1 µmol，10%產率)。LCMS, [M + H]+ = 484.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ  8.04 (d,J= 5.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 4H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.00 (d,J= 8.9 Hz, 2H), 6.94 (d,J= 5.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.70 (br. s., 2H), 4.66 - 4.60 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 1.94 - 1.39 (m, 8H)。
藉由使用與表中之方法欄中所指示之實例類似的方法來製備下表中之實例。
Figure 107145550-A0304-0001
實例187. (1S,3S)-3-((6-(5-(((4-環丙基-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸，雙TFA鹽
Figure 02_image678
187A. 2,4-二氯-6-環丙基-1,3,5-三𠯤
Figure 02_image680
歷經20分鐘向2,4,6-三氯-1,3,5-三𠯤(1.02 g，5.53 mmol)及CuI (0.053 g，0.277 mmol)於THF (8 mL)中之-10℃混合物中逐滴添加溴化環丙基鎂(6.08 mL於2-MeTHF中的1 M溶液，6.08 mmol)。使反應混合物維持在-10℃至0℃之範圍，直至TLC指示反應完成。反應物用NH4 C1飽和水溶液(5 mL)淬滅，接著升溫至室溫且用DCM (4×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且真空濃縮。層析(80 g SiO2 ，連續梯度0-20% EtOAc/Hex)粗產物，得到呈黃色油狀之標題化合物(0.55 g，52%)，其緩慢凝固成灰白色固體。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 2.27 - 2.18 (m, 1H), 1.46 - 1.30 (m, 4H)。
187B. (1S,3S)-3-((6-(5-(((4-環丙基-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 02_image682
向三唑胺中間物41 (38 mg，0.106 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加187A (20 mg，0.106 mmol)及iPr2 NEt (0.037 mL，0.211 mmol)。在室溫下攪拌反應物18小時，接著真空濃縮。將殘餘物溶解於THF (3 mL)與EtOH (1 mL)中。在N2 下，向此溶液中添加10% Pd/C (0.011 g，10.5 µmol)，隨後添加TEA (0.073 mL，0.53 mmol)。隨後，使H2 鼓泡通過反應物幾分鐘，接著在1 atm H2 下攪拌反應物3小時。移除過量H2 ，且經由Celite®過濾反應混合物；用MeOH沖洗固體。真空濃縮經合併之濾液。層析(12 g Redisep® SiO2 ，連續梯度0-100% EtOAc/己烷)粗產物，得到標題化合物(30 mg，60%)。LCMS, [M + H]+ = 479.2。1 H NMR (500 MHz, 100o C, DMSO-d6 ) δ 8.34 (br s, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.47 (br d,J =8.5 Hz, 1H), 5.03 (br d,J =5.2 Hz, 2H), 4.75 (br s, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.08 (br d,J =13.8 Hz, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 4H), 1.77 - 1.53 (m, 4H), 1.02 - 0.94 (m, 4H)。
實例187 向187B (27 mg，0.056 mmol)於THF (2 mL)/水(1 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (12 mg，0.28 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時，隨後真空移除大部分揮發物；殘餘物用H2 O (5 mL)稀釋。pH用1 N HCl水溶液調節至約5且混合物用EtOAc萃取(3次)。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物：管柱(Sunfire Prep C18 OBD，30×100 mm；5 μm顆粒；移動相A：10:90 MeCN:含有0.1% TFA的H2 O；移動相B：90:10 MeCN:含有0.1% TFA的H2 O；梯度：0-100% B歷時12分鐘；流量：40 mL/min)，得到標題化合物(22 mg，56%)。LCMS, [M + H]+ = 465.2。1 H NMR (400 MHz, 100o C, DMSO-d6 ) δ 8.34 (s, 1H), 7.87 (d,J =8.6 Hz, 1H), 7.46 (d,J =8.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.78 - 4.71 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 4H), 1.80 - 1.56 (m, 4H), 1.03 - 0.94 (m, 4H)。hLPA1 IC50 = 48 nM。
實例188. (1S,3S)-3-((6-(5-(((4-環丙基-6-甲基-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸，雙TFA鹽
Figure 02_image684
188A. 2-氯-4-環丙基-6-甲基-1,3,5-三𠯤
Figure 02_image686
標題化合物係根據針對中間物187A之合成所述的程序、由2,4-二氯-6-甲基-1,3,5-三𠯤製備。LCMS, [M + H]+ = 169.9。
188B. (1S,3S)-3-((6-(5-(((4-環丙基-6-甲基-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 02_image688
向三唑胺中間物41 (10 mg，0.028 mmol)於THF (1 mL)中的溶液中添加188A (4.7 mg，0.028 mmol)及iPr2 NEt (9.7 µL，0.056 mmol)。反應物在80℃下微波處理30分鐘，接著冷卻至室溫且真空濃縮，得到粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
實例188 標題化合物係根據針對合成實例187所述的程序、由188B製備。LCMS, [M + H]+ = 479.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.15 - 8.05 (m, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.49 (d,J =8.9 Hz, 1H), 5.06 - 4.96 (m, 2H), 4.78 (br s, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 3H), 2.63 (br t,J =10.2 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.91 - 1.45 (m, 8H), 0.96 - 0.74 (m, 4H)。hLPA1 IC50 = 138 nM。
實例189. (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-丁基噠𠯤-3-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸，雙TFA鹽
Figure 02_image690
189A. 4-丁基-3,6-二氯噠𠯤
Figure 02_image692
向3,6-二氯噠𠯤(0.745 g，5 mmol)、戊酸(0.714 mL，6.5 mmol)及AgNO3 (0.425 g，2.5 mmol)於水(8 mL)中之50℃懸浮液中添加濃H2 SO4 (0.891 mL，16.7 mmol)於水(8 mL)中的混合物，隨後逐滴添加(NH4 )2 S2 O8 (2.97 g，13 mmol)於水(6 mL)中的溶液。接著將反應物加熱至80℃歷時40分鐘，接著冷卻至室溫。反應混合物用25% NH4 OH水溶液調節至pH 8，接著用Et2 O萃取(3次)。合併之有機萃取物用水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且真空濃縮。層析(40 g SiO2 ，連續梯度0-10% EtOAc/Hex)粗產物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(0.66 g，64%)。LCMS, [M + 2+ H]+ = 206.9.1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 2.78 - 2.68 (m, 2H), 1.66 (quin,J =7.7 Hz, 2H), 1.45 (sxt,J =7.4 Hz, 2H), 0.99 (t,J =7.3 Hz, 3H)。
189B. (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-丁基-6-氯噠𠯤-3-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 02_image694
含有中間物41 (30 mg，0.083 mmol)及189A (51 mg，0.250 mmol)於NMP (1 mL)及iPr2 NEt (0.15 mL，0.84 mmol)中之透明黃色溶液的微波小瓶在180℃下微波處理0.5小時。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且真空濃縮。層析(4 g SiO2 ，連續梯度0-100% EtOAc/Hex)粗產物，得到呈透明無色固體狀之標題化合物(12 mg，27%)。LCMS, [M + 2+ H]+ = 528.3。
189C.  (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-丁基噠𠯤-3-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 02_image696
向189B (12 mg，0.023 mmol)於THF (1.5 mL)及EtOH (0.5 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (2.4 mg，2.27 µmol)，隨後添加TEA (0.016 mL，0.114 mmol)。使H2 氣體鼓泡通過反應物幾分鐘，接著在1 atm H2 下攪拌反應物18小時。移除過量H2 ，隨後經由Celite® 墊過濾反應混合物，用MeOH沖洗。真空濃縮經合併之濾液。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS, [M + H]+ = 494.3。
實例189 標題化合物係根據針對合成實例187所述的程序、由189C製備。LCMS, [M + H]+ = 480.3。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 8.42 (d,J =1.7 Hz, 1H), 7.97 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.73 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.94 - 4.91 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.74 (t,J =7.8 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 3H), 1.86 - 1.63 (m, 6H), 1.45 (sxt,J =7.4 Hz, 2H), 1.00 (t,J =7.4 Hz, 3H)。hLPA1 IC50 = 108 nM。
實例190. (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-環丁氧基噠𠯤-3-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸，雙TFA鹽
Figure 02_image698
190A. 3,6-二氯-4-環丁氧基噠𠯤
Figure 02_image700
在密封管中，向3,4,6-三氯噠𠯤(200 mg，1.09 mmol)於MeCN (3 mL)中的溶液中添加Cs2 CO3 (711 mg，2.18 mmol)，隨後添加環丁醇(157 mg，2.18 mmol)。在65℃下加熱反應混合物2小時，接著冷卻至室溫。真空濃縮反應物且將殘餘物分配於水與DCM之間且分離各層。用DCM萃取水層。將合併之有機層乾燥(Na2 SO4 )且真空濃縮。層析(12 g Redisep® SiO2 ，連續梯度0-50% EtOAc/Hex)粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(138 mg，58%)。LCMS, [M+H]+ = 218.9。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.73 (s, 1H), 4.77 (quin,J =6.9 Hz, 1H), 2.59 - 2.51 (m, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.79 (dtt,J =11.3, 9.8, 8.4 Hz, 1H)。
190B. (1S,3S)-3-((6-(5-(((6-氯-4-環丁氧基噠𠯤-3-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯，雙TFA鹽及
Figure 02_image702
190C. (1S,3S)-3-((6-(5-(((6-氯-5-環丁氧基噠𠯤-3-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯，雙TFA鹽
Figure 02_image704
三唑胺中間物41 (30 mg，0.083 mmol)及190A (55 mg，0.250 mmol)於NMP (1 mL)及iPr2 NEt (0.146 mL，0.835 mmol)中之透明黃色溶液在180℃下微波處理1小時，接著冷卻至室溫且真空濃縮。粗產物混合物藉由製備型HPLC純化：管柱：Sunfire Prep C18 OBD，30×100 mm，5 μm顆粒；移動相A：10:90 MeCN:含有0.1% TFA的H2 O；移動相B：90:10 MeCN:含有0.1% TFA的H2 O；梯度：20-100% B歷時12分鐘；流量：40 mL/min，得到190B (11 mg，17%)及190C (9 mg，14%)。 190B:  LCMS, [M+H]+ = 542.3。1 H NMR (500 MHz, CD3 CN) δ 8.07 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.88 (d,J =8.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.98 - 4.81 (m, 4H), 4.19 (s, 3H), 3.70 - 3.64 (m, 4H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.59 - 2.50 (m, 2H), 2.27 - 2.06 (m, 3H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.87 - 1.56 (m, 6H)。 190C:  LCMS, [M+H]+ = 542.3。1 H NMR (500 MHz, CD3 CN) δ 8.04 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.80 (br d,J =8.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.97 - 4.80 (m, 4H), 4.16 (s, 3H), 3.73 - 3.60 (m, 4H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.60 - 2.48 (m, 2H), 2.30 - 2.09 (m, 3H), 1.94 - 1.88 (m, 2H), 1.85 - 1.59 (m, 6H)。
實例190 標題化合物係根據針對合成實例189所述的程序、由中間物190C製備。LCMS, [M+H]+ = 494.5。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 8.18 (d,J =2.5 Hz, 1H), 7.97 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.71 (d,J =8.8 Hz, 1H), 6.63 (br s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.98 - 4.89 (m, 2H), 4.23 (s, 3H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.59 - 2.49 (m, 2H), 2.27 (quin,J =10.0 Hz, 2H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 4H), 1.86 - 1.65 (m, 5H)。hLPA1 IC50 = 187 nM。
實例191. (1S,3S)-3-((6-(5-(((4-環丁氧基噠𠯤-3-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸，雙TFA鹽
Figure 02_image706
標題化合物係根據針對合成實例189所述的程序、由中間物190B製備。LCMS, [M+H]+ = 494.4。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 8.65 (d,J =6.1 Hz, 1H), 7.97 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.65 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.19 (d,J =6.3 Hz, 1H), 5.12 - 5.04 (m, 3H), 4.93 - 4.90 (m, 1H), 4.29 (s, 3H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.63 - 2.56 (m, 2H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 4H), 1.88 - 1.65 (m, 5H)。hLPA1 IC50 = 103 nM。
實例192. (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((5-苯基-1,2,4-三𠯤-3-基)胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸，雙TFA鹽
Figure 02_image708
192A. (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((5-苯基-1,2,4-三𠯤-3-基)胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯，雙TFA
Figure 02_image710
含有醛中間物42 (32 mg，0.089 mmol)及5-苯基-1,2,4-三𠯤-3-胺(15 mg，0.089 mmol)於MeOH (1.1 mL)及HOAc (0.026 mL，0.45 mmol)中的密封管在65℃下加熱2小時，接著冷卻至室溫。接著添加NaBH3 CN (11 mg，0.18)且在室溫下攪拌反應物18小時。反應混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗滌且乾燥(MgSO4 )且真空濃縮。粗物質藉由製備型HPLC純化(管柱管柱：Sunfire Prep C18 OBD，30×100 mm，5 μm顆粒；移動相A：10:90 MeCN:含有0.1% TFA的H2 O；移動相B：90:10 MeCN:含有0.1% TFA的H2 O；梯度：20-100% B歷時12分鐘；流量：40 mL/min)，得到標題化合物(16 mg，24%)。LCMS, [M + H]+ = 515.3。
實例192 標題化合物係根據針對合成實例187所述的程序、由192A製備。LCMS, [M + H]+ = 501.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.26 (s, 1H), 8.09 (br d,J =7.7 Hz, 2H), 7.89 (br d,J =8.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 3H), 5.20 (s, 2H), 4.78 (br s, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.03 (br d,J =13.9 Hz, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 3H), 1.71 - 1.46 (m, 4H)。hLPA1 IC50 = 53 nM。
實例193. (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-丁基-1,2,4-三𠯤-3-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸，雙TFA
Figure 02_image712
193A. 5-丁基-3-(甲硫基)-1,2,4-三𠯤
Figure 02_image714
在室溫下，向含有3-(甲硫基)-1,2,4-三𠯤(0.5 g，3.93 mmol)的乾燥圓底燒瓶中逐滴添加氯化丁基鎂(3.93 mL於THF中之2 M溶液，7.86 mmol)且在室溫下攪拌反應物18小時，接著用飽和NaHCO3 水溶液淬滅且且經由Celite® 過濾。用EtOAc萃取濾液(2次)。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且真空濃縮，得到粗深棕色殘餘物。將此物質溶解於甲苯(3.9 mL)中且接著添加2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(1.07 g，4.72 mmol)且在室溫下攪拌反應物1小時。反應混合物用EtOAc稀釋，用2 M NaOH水溶液/2 M Na2 S2 O3 水溶液、水、鹽水之混合物洗滌，乾燥(MgSO4 )且真空濃縮。層析(40 g Redisep® SiO2 ，連續梯度0-100% EtOAc/Hex)粗產物，得到呈深棕色油狀之標題化合物(37 mg，5%)。LCMS, [M+H]+ = 184.1。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.79 (s, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 5H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.41 (dq,J =15.0, 7.4 Hz, 2H), 0.96 (t,J =7.4 Hz, 3H)。
193B. (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-丁基-1,2,4-三𠯤-3-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 02_image716
向193A (37 mg，0.20 mmol)於DCM (2 mL)中的溶液中添加m CPBA (77% wt，67.9 mg，0.30 mmol)且在室溫下攪拌反應物1小時，主要得到相應的亞碸中間物。接著添加三唑胺中間物41 (0.030 g，0.083 mmol)及iPr2 NEt (0.35 mL，2.02 mmol)且在室溫下攪拌反應物3天，接著真空濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，用飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且真空濃縮。層析(4 g Redisep® SiO2 ，連續梯度0-100% EtOAc/Hex)粗產物，得到標題化合物(37 mg，37%)。LCMS, [M+H]+ = 495.4。
實例193 標題化合物(22 mg，41%，白色固體)係根據針對合成實例187所述的程序、由中間物193B製備。LCMS, [M+H]+ = 481.4。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.18 - 8.04 (m, 2H), 5.04 - 4.98 (m, 3H), 4.25 (s, 3H), 2.89 - 2.74 (m, 6H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 3H), 1.89 - 1.65 (m, 6H), 1.44 (sxt,J =7.4 Hz, 2H), 0.98 (t,J =7.3 Hz, 3H)。hLPA1 IC50 = 6.8 nM。
實例201. (1S,3S)-3-((6-(5-(((4-環丙基-6-甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸，雙TFA鹽
Figure 02_image718
201A. (1S,3S)-3-((6-(5-(((4-氯-6-環丙基-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 02_image720
向三唑胺中間物41 (50 mg，0.139 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加187A (26.4 mg，0.139 mmol)及iPr2 NEt (0.049 mL，0.278 mmol)。在室溫下攪拌反應物18小時，接著真空濃縮。層析(12 gSiO2 ，連續梯度0-100% EtOAc/Hex)粗產物，得到標題化合物(57 mg，80%)。LCMS, [M+H]+ = 513.3。
實例201 標題化合物(5.2 mg，30%)係根據針對合成實例187所述的程序、由中間物201A製備，但在反應中改用MeOH代替水。LCMS, [M + H]+ = 494.9。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.26 - 8.12 (m, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 1H), 5.04 (br s, 2H), 4.78 (br s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.80 - 3.49 (m, 3H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.49 - 2.28 (m, 3H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.92 - 1.43 (m, 8H), 0.98 - 0.78 (m, 4H)。hLPA1 IC50 = 105 nM。
表2 (下文)中所列之實例係藉由與本文所例示相同之合成方法製備。 表2
Figure 107145550-A0304-0002
實例226. (1S,3S)-3-((6-(5-((6-苄基吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
Figure 02_image784
226A. (1S,3S)-3-((6-(5-甲醯基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 02_image786
向中間物38醇(3.28 g，9.10 mmol)於CH2 Cl2 (45.5 ml)中之攪拌溶液中添加NaHCO3 (3.82 g，45.5 mmol)及戴斯-馬丁高碘烷(4.63 g，10.9 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。白色固體經由Celite® 濾出，用EtOAc沖洗。合併的濾液用飽和NaHCO3 水溶液、水及鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且真空濃縮。層析(120 g SiO2 ；60% EtOAc/己烷)粗產物，得到呈透明無色油狀之標題化合物(3.10 g，95%)。LCMS, [M+H]+ = 359.1。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 10.96 (s, 1H), 8.09 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.24 (d,J =8.5 Hz, 1H), 4.77 - 4.72 (m, 1H), 4.36 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 3H), 1.80 - 1.59 (m, 4H)。
226B. 4-(5-(((1S,3S)-3-(甲氧基羰基)環己基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸
Figure 02_image788
在室溫下，向226A (260 mg，0.725 mmol)、NaH2 PO4 (435 mg，3.63 mmol)、2-甲基-2-丁烯(0.617 mL於THF中之溶液；5.80 mmol)、水(0.2 mL)及t-BuOH (2 mL)之混合物中添加NaClO2 (131 mg，1.45 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，接著傾入鹽水中且用EtOAc萃取(3次)。合併之有機萃取物經乾燥(Na2 SO4 )且真空濃縮，得到粗標題化合物。此粗酸不經進一步純化即用於下一反應中。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.52 - 8.19 (m, 1H), 7.67 - 7.40 (m, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 3H), 3.78 - 3.63 (m, 3H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 3H), 1.99 - 1.83 (m, 3H), 1.80 - 1.62 (m, 5H)。
226C. (1S,3S)-3-((6-(5-胺基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 02_image790
226B (80 mg，0.180 mmol)於CH2 Cl2 (1.63 mL)及TFA (163 µL)中的溶液在23℃下攪拌16小時，接著真空濃縮。層析(12 g SiO2 ；連續梯度0%至100% EtOAc/己烷歷時30分鐘及100% EtOAc歷時20分鐘)粗產物，得到標題化合物(50 mg，0.15 mmol，81%產率)。LCMS,   [M + H]+ = 346.2。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.93 - 7.84 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 5.38 - 5.25 (m, 2H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 3H), 3.74 - 3.65 (m, 3H), 2.93 - 2.75 (m, 1H), 2.53 - 2.47 (m, 3H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.02 - 1.84 (m, 2H), 1.81 - 1.48 (m, 5H)。
226D. (1S,3S)-3-((6-(5-((6-苄基吡啶-2-基)胺基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 02_image792
226C (10 mg，0.029 mmol)、2-苯甲基-6-氯吡啶(6 mg，0.03 mmol)、BINAP (4 mg，5.8 µmol)、(dba)2 Pd(0)(2 mg，2.9 µmol)及Cs2 CO3 (14 mg，0.043 mmol)於甲苯(1 mL)中的溶液在110℃下加熱隔夜(LCMS顯示所需的m/z)，接著冷卻至室溫且真空濃縮。層析(12 g SiO2 ；連續梯度0%至100% EtOAc/己烷歷時30分鐘及100% EtOAc歷時20分鐘)粗產物，得到標題化合物(7 mg，45%)。LCMS, [M + H]+ = 513.3。
實例226 在室溫下，向226D (10 mg，0.020 mmol)於THF (1.5 mL)、MeOH (0.10 mL)及水(0.15 mL)中之攪拌溶液中添加2.0 M LiOH水溶液(0.029 mL，0.059 mmol)。混合物在50℃下加熱1小時，接著冷卻至室溫。藉由逐滴添加1 M HCl水溶液將混合物酸化至pH～2-3，接著真空濃縮。殘餘粗產物藉由製備型HPLC純化((Sunfire C18 (150x19) mm；5 μm；移動相A：10 mM NH4 OAc/水(pH：4.5)；移動相B：MeCN，流量：15 mL/min；時間(分鐘)/%B：0/20，25/60；滯留時間：15.19分鐘))，得到標題化合物(TFA鹽；0.7 mg，1.1 µmol，5.6%產率)。LCMS, [M + H]+ = 499.2。1 H NMR (400 MHz, CD3 CN) δ 7.95 - 7.84 (m, 1H), 7.72 - 7.58 (m, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 5H), 6.91 - 6.80 (m, 1H), 6.70 - 6.59 (m, 1H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 2H), 3.98 - 3.83 (m, 3H), 2.57 - 2.49 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 4H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 3H), 1.75 - 1.49 (m, 5H)。hLPA1 IC50 = 19 nM
表3 (下文)中所列的實例係根據如針對製備實例226所述的相同方法製備。 表3
Figure 107145550-A0304-0003
實例249. (1R,3S)-3-((6-(5-(((4-異丙氧基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
Figure 02_image838
實例250. (1S,3S)-3-((6-(5-(((4-異丙氧基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
Figure 02_image840
向中間物1E (10 mg，0.026 mmol)及2-氯-4-異丙氧基-嘧啶(7 mg，0.04 mmol)於DMF (0.3 mL)中之0℃溶液中添加NaH (2 mg於礦物油中之60%分散液，0.05 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時。LCMS指示形成兩種產物。將水(0.4 mL)及MeOH (0.4 mL)添加至反應混合物中，在室溫下再攪拌1小時，接著真空濃縮。殘餘物用H2 O (1 mL)稀釋且pH用1 N HCl水溶液調節至～5，接著用EtOAc (3×2 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(2 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )且真空濃縮。粗產物藉由製備型LC/MS純化(管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:含有0.1% TFA的H2 O；移動相B：95:5 MeCN:含有0.1% TFA的H2 O；梯度：15-55% B歷時27分鐘，接著在100% B保持3分鐘；流量：20 mL/min)。將含有所需產物之溶離份合併且經由離心蒸發乾燥。
第一溶離異構體藉由製備型LC/MS進一步純化(管柱：XBridge Shield RP18，19×200 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:含有10 mM NH4 OAc水溶液的H2 O；移動相B：95:5 MeCN:含有10 mM NH4 OAc水溶液的H2 O；梯度：21-46% B歷時25分鐘，接著在46% B保持2分鐘；流量：20 mL/min)，得到實例249 (1.8 mg，15%產率)。藉由LCMS分析估算之其純度為100%。LCMS, [M + H]+ = 483.4.1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.28 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.53 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.09 (p,J = 6.2 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.96 - 1.41 (m, 8H), 1.25 (d,J = 6.2 Hz, 6H; 羧酸α質子由於水抑制而未觀測到)。hLPA1 IC50 = 67 nM。
第二溶離異構體藉由製備型LC/MS進一步純化(管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:含有10 mM NH4 OAc水溶液的H2 O；移動相B：95:5 MeCN:含有10 mM NH4 OAc水溶液的H2 O；梯度：10-50% B歷時27分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min)，得到實例250 (1.1 mg，9%產率；100%純度，根據LC/MS)。LCMS [M + H]+ = 483.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.28 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.50 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.18 - 5.07 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.91 - 1.43 (m, 8H), 1.18 (d,J = 6.2 Hz, 6H; 羧酸α質子由於水抑制而未觀測到)。hLPA1 IC50 = 41 nM。
實例251. (3S)-3-((6-(5-(((4-環丙氧基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸(非對映異構體)
Figure 02_image842
在室溫下，向中間物38 (10 mg，0.028 mmol)於DMF (0.5 mL)中之溶液中添加2-氯-4-環丙氧基嘧啶(5 mg，0.03 mmol)及Cs2 CO3 (18 mg，0.055 mmol)。反應混合物在微波反應器中、在180℃下攪拌30分鐘，接著冷卻至室溫且真空濃縮。將殘餘物溶解於THF及水中(各0.5 mL)。添加LiOH.H2 O (6 mg，0.14 mmol)且在室溫下攪拌反應物4小時，接著真空濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc (2 mL)/水(1 mL)中且用1 N HCl水溶液將pH調節至約5。用EtOAc (3×2 mL)萃取混合物。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4 )且真空濃縮。粗產物藉由製備型LC/MS純化(管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:含有10 mM NH4 OAc水溶液的H2 O；移動相B：95:5 MeCN:含有10 mM NH4 OAc水溶液的H2 O；梯度：10-50% B歷時23分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min)，得到標題化合物(3.7 mg，28%產率；根據LCMS分析，純度=100%)。LCMS, [M + H]+ = 481.2.1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) (非對映異構體之1:1混合物) δ 8.39 - 8.30 (m, 1H), 7.86 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.67 - 6.59 (m 1H), 6.04 (s, 1H), 6.02 (s, 1H),  4.75 (br s, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 4.14 (s, 1.5H), 4.12 (s, 1.5H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.31 - 2.29 (s, 1.5H), 2.29 (s, 1.5H), 2.07 - 1.47 (m, 8H), 0.76 - 0.68 (m, 4H)。hLPA1 IC50 = 41 nM。
實例252. (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-氟-4-(異丙基胺基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
Figure 02_image844
2-氯-5-氟-N-異丙基嘧啶-4-胺(7 mg，0.037 mmol)、中間物38 (20 mg，0.055 mmol)及2-二-第三丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(0.4 mg，0.83 µmol)、Pd(OAc)2 (0.2 mg，0.89 µmol)、Cs2 CO3 (18 mg，0.055 mmol)於甲苯(0.5 mL)中的混合物用N2 脫氣(抽成真空且用N2 再填充；3次)。反應混合物在100℃下攪拌16小時，接著冷卻至室溫且真空濃縮；添加THF (0.5 mL)、水(0.5 mL)及LiOH.H2 O (8 mg，0.19 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物14小時，接著用1 N HCl水溶液將pH調節至約5，且用EtOAc (3×2 mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4 )且真空濃縮。粗產物藉由製備型LC/MS純化(管柱：XBridge C18，200 mm×19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:含有10 mM NH4 OAc水溶液的H2 O；移動相B：95:5 MeCN:含有10 mM NH4 OAc水溶液的H2 O；梯度：在9% B保持0分鐘，9-49% B歷時20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃)。產物經由製備型LC/MS進一步純化(管柱：XBridge C18，200 mm×19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:含有10 mM NH4 OAc水溶液的H2 O；移動相B：95:5 MeCN:含有10 mM NH4 OAc水溶液的H2 O；梯度：在9% B保持0分鐘，9-49% B歷時20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃)，得到標題化合物(0.7 mg，3.7%產率；根據LCMS分析，純度=96%)。LCMS, [M + H]+ = 500.4.1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.92 (d,J = 3.4 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 5.92 (s, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.00 (q,J = 6.6 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.95 - 1.47 (m, 8H), 1.05 (d,J = 6.5 Hz, 6H; 羧酸α質子由於水抑制而未觀測到)。hLPA1 IC50 = 65 nM。
實例253. (1S,3S)-3-((6-(5-(((4-環丙氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
Figure 02_image846
向實例117 (6 mg，0.013 mmol)於THF (0.5 mL)中的0℃溶液中添加NaH (5 mg於礦物油中之60%分散液，0.125 mmol)。攪拌混合物10分鐘，接著添加MeI (8 µl，0.13 mmol)且使反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌隔夜。添加水(0.5 mL)及LiOH.H2 O (1.5 mg，0.06 mmol)且在室溫下攪拌反應物2小時，接著真空濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc (2 mL)/水(1 mL)中且用1 N HCl水溶液調節至pH～5。混合物用EtOAc (3×2 mL)萃取；將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4 )且真空濃縮。粗產物藉由製備型LC/MS純化(管柱：XBridge C18，200 mm×19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:含有0.1% TFA的H2 O；移動相B：95:5 MeCN:含有0.1% TFA的H2 O；梯度：在15% B保持0分鐘，15-55% B歷時20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃)，得到標題化合物(C25 H31 N7 O4 ·2C2 HF3 O2 ；4.8 mg，52%產率；根據LCMS分析，純度=98%)。LCMS, [M + H]+ = 494.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.17 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.18 (dd,J = 5.7, 1.6 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.07 - 1.47 (m, 8H), 1.30 - 1.17 (m, 1H), 0.73 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 0.67 (s, 2H)。hLPA1 IC50 = 28 nM。
實例254. (1S,3S)-3-((6-(5-((3-異丙基苯氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
Figure 02_image848
向中間物39 (15 mg，0.035 mmol)及3-異丙基苯酚(10 mg，0.07 mmol)於CHCl3 (0.2 mL)中的溶液中添加Ag2 CO3 (29 mg，0.11 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時，接著用DCM (1 mL)稀釋且過濾。真空濃縮濾液。將殘餘物溶解於THF及水中(各0.5 mL)。添加LiOH.H2 O (15 mg，0.36 mmol)，且在室溫下攪拌反應物18小時，接著真空濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc (2 mL)/水(1 mL)中且用1 N HCl水溶液調節至pH～5。用EtOAc (3×2 mL)萃取混合物。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4 )且真空濃縮。粗物質藉由製備型LC/MS純化(管柱：XBridge C18，200×19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:含有0.1% TFA的H2 O；移動相B：95:5 MeCN:含有0.1% TFA的H2 O；梯度：在36% B保持0分鐘，36-81% B歷時20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃；根據MS信號來觸發溶離份收集)，得到標題化合物(C26 H32 N4 O4 ·C2 HF3 O2 ；3.5 mg，17%產率；根據LCMS分析，純度=99%)。LCMS, [M + H]+ = 465.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.89 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.14 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.09 - 1.46 (m, 8H), 0.99 (dt,J = 7.1, 2.1 Hz, 6H)。hLPA1 IC50 = 5.9 nM。
實例255. (1S,3S)-3-((6-(5-(((6-(二氟甲氧基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
Figure 02_image850
二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(0.8 mg，1.7 µmol)、中間物38 (30 mg，0.083 mmol)、NaOtBu (16 mg，0.17 mmol)、4-氯-6-(二氟甲氧基)嘧啶(23 mg，0.13 mmol)、Pd預催化劑t-Bu-BretPhos Pd G3 (1.4 mg，1.7 µmol)於1,4-二噁烷(0.3 mL)中的混合物抽成真空且用N2 再填充三次。在室溫下攪拌反應混合物24小時。LCMS指示所要產物形成(m/z=490)。接著添加THF及水(各0.5 mL)及LiOH.H2 O (18 mg，0.43 mmol)。在室溫下攪拌反應物14小時，接著用1 N HCl水溶液調節至pH～5，且用EtOAc (3×2 mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4 )且真空濃縮。粗產物藉由製備型HPLC純化(管柱：XBridge C18，100 mm×19 mm，5 μm顆粒；移動相A：10:90 MeCN:含有0.1% TFA的H2 O；移動相B：90:10 MeCN:含有0.1% TFA的H2 O；梯度：0-100% B歷時10分鐘，接著在100% B保持2分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃)，得到標題化合物(C22 H24 F2 N6 O5 ·2C2 HF3 O2 ；2.6 mg，4%產率；根據LCMS分析，純度=99%)。LCMS, [M + H]+ = 491.0。1 H NMR (500 MHz, CD3 CN) δ 8.53 (s, 1H), 8.08 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.55 (t,J = 72.4 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.18 - 1.55 (m, 8H).19 F NMR (471 MHz, CD3 CN) δ -121.32。hLPA1 IC50 = 12.9 nM。
實例256. (1S,3S)-3-((6-(5-(((6-乙基嘧啶-4-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
Figure 02_image852
向中間物43 (500 mg，1.443 mmol)於1,4-二噁烷(8 mL)中的溶液中添加NaH (346 mg於礦物油中之60%分散液，8.66 mmol)。攪拌混合物10分鐘，接著添加4-氯-6-乙基嘧啶(309 mg，2.165 mmol)且在微波反應器中、在120℃下攪拌反應混合物90分鐘，接著冷卻至室溫且真空濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc (10 mL)/水(5 mL)中，且用1 N HCl水溶液調節至pH～5。用EtOAc (4×5 mL)萃取混合物。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4 )且真空濃縮。將粗產物溶解於DMF中且藉由逆相層析純化(RediSep管柱：C18 100 g Gold；移動相A：10:90 MeCN:H2 O；移動相B：90:10 MeCN:H2 O；梯度：0-100% B歷時16分鐘，接著在100% B保持2分鐘；流量：60 ml/min；管柱溫度：25℃；根據214 nm UV吸收來觸發溶離份收集)，凍乾之後，得到呈白色固體狀之標題化合物(C23 H28 N6 O4 ；468 mg，71.3%)。LCMS, [M + H]+ = 453.4.1 H NMR (400 MHz, CD3 CN) δ 8.70 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.70 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.0 - 1.51 (m, 8H), 1.24 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。hLPA1 IC50 = 22 nM。
實例257. 4-((4-(5-(((1S,3S)-3-(1H-四唑-5-基)環己基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-6-乙基嘧啶
Figure 02_image854
257A. (1S,3S)-3-((6-(5-(((6-乙基嘧啶-4-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲醯胺
Figure 02_image856
向實例256 (120 mg，0.265 mmol)及DMF (1 µL，0.013 mmol)於DCM (2 mL)中的溶液中緩慢添加(COCl)2 (45 μL，0.530 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，接著真空濃縮，得到粗酸氯化物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
向鹽酸於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加iPr2 EtN (0.23 mL，1.33 mmol)及含0.5 NH3 之1,4-二噁烷(8 mL，4 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，接著真空濃縮。層析(40 g SiO2 ；連續梯度0至100% EtOAc/己烷歷時10分鐘，接著連續梯度0至40% MeOH/EtOAc歷時12分鐘，在40% MeOH/EtOAc保持5分鐘)粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(77.7 mg，65%產率)。LCMS, [M + H]+ = 452.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.74 (s, 1H), 7.86 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.64 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.93 - 1.34 (m, 8H), 1.16 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。(羧酸醯胺α質子由於水抑制而未觀測到)。
257B. (1S,3S)-3-((6-(5-(((6-乙基嘧啶-4-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲腈
Figure 02_image858
實例257A (72 mg，0.159 mmol)及伯格斯試劑(114 mg，0.478 mmol)於DCM及THF (各1 mL)中之混合物在室溫下攪拌48小時，接著真空濃縮。層析(12 g SiO2 ，連續梯度0至100% EtOAc/己烷歷時10分鐘，接著在100% EtOAc保持6分鐘)粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(63 mg，91%產率)。LCMS, [M + H]+ = 434.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.73 (s, 1H), 7.87 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.08 (br s, 1H), 2.64 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.11 - 1.51 (m, 8H), 1.16 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。
實例257 實例257B (28 mg，0.065 mmol)、TEA (0.09 mL，0.646 mmol)及HOAc (0.037 mL，0.646 mmol)於甲苯(1.0 mL)中的混合物在100℃下攪拌18小時，接著冷卻至室溫，用EtOAc (5 mL)稀釋且用NaHCO3 飽和水溶液(3 mL)淬滅。用EtOAc (5×5 mL)萃取混合物。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4 )且真空濃縮。粗產物藉由製備型LC/MS純化(管柱：XBridge C18，200 mm×19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:含有10 mM NH4 OAc水溶液的H2 O；移動相B：95:5 MeCN:含有10 mM NH4 OAc水溶液的H2 O；梯度：在7% B保持0分鐘，7-47% B歷時20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃)，得到標題化合物(22 mg，69%產率；根據LCMS分析，純度=96%)。LCMS, [M + H]+ = 477.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.74 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.64 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.27 - 1.56 (m, 8H), 1.16 (t,J = 7.5 Hz, 3H); (四唑α質子由於水抑制而未觀測到)。hLPA1 IC50 = 69 nM。
Figure 107145550-A0304-0004
實例328. (1S,3S)-3-((6-(5-(((4-異丙基-1,3,5-三𠯤-2-基)(甲基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
Figure 02_image1000
在N2 下，向實例333 (28 mg，0.06 mmol)於DMF (0.6 mL)中的0℃溶液中添加NaH (7 mg於油中的60%分散液，0.18 mmol)。在0℃攪拌反應混合物30分鐘，接著添加MeI (10 μL，0.18 mmol)且使反應物升溫至室溫且在室溫下攪拌1小時，此時LCMS顯示起始物質已耗盡。真空濃縮反應物；將殘餘物溶解於水(0.4 mL)/THF (0.8 mL)中且添加LiOH.H2 O (13 mg，0.30 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，接著真空濃縮且溶解於H2 O (5 mL)中。溶液用1 N HCl水溶液調節至pH～5且用EtOAc (3×5 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )且真空濃縮。粗產物藉由製備型LC/MS純化(管柱：XBridge C18，200 mm×19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:含有10 mM NH4 OAc水溶液的H2 O；移動相B：95:5 MeCN:含有10 mM NH4 OAc水溶液的H2 O；梯度：在15% B保持0分鐘，15-55% B歷時20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃)，得到呈油狀之標題化合物(4.2 mg，15%產率)。LCMS, [M+H]+ = 481.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.80 (s, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.54 (br s, 2H), 3.90 - 3.71 (m, 5H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.46 (br s, 3H), 2.05 - 1.03 (m, 11H), 0.82 (m, 6H)。hLPA1 IC50 = 211 nM。
實例329. (1S,3S)-3-((6-(5-(((6-異丁氧基嘧啶-4-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
Figure 02_image1002
向中間物42 (15 mg，0.04 mmol)、6-異丁氧基嘧啶-4-胺(11 mg，0.06 mmol)於MeOH (0.8 mL)中的溶液中添加HOAc (10 μL，0.21 mmol)。反應物在65℃下加熱2小時，接著冷卻至室溫且添加NaBH3 CN (5 mg，0.08 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著添加飽和NaHCO3 水溶液(5 mL)。用EtOAc萃取水層。有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且真空濃縮。將殘餘物溶解於THF (0.8 mL)/H2 O (0.400 mL)中且在室溫下添加LiOH.H2 O (9 mg，0.21 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜，接著真空濃縮；添加H2 O (5 mL)且溶液用1 N HCl水溶液調節至pH～5且用EtOAc (3×5 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )且真空濃縮。粗產物藉由製備型LC/MS純化(管柱：XBridge C18，200 mm×19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:含有0.1% TFA的H2 O；移動相B：95:5 MeCN:含有0.1% TFA的H2 O；梯度：在14% B保持0分鐘，14-54% B歷時20分鐘，接著在100% B保持4分鐘；流量：20 mL/min；管柱溫度：25℃)，得到呈油狀之標題化合物(6.2 mg，20%產率)。LCMS, [M+H]+ = 496.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.23 - 8.14 (s, 1H), 7.88 (br d,J =7.2 Hz, 1H), 7.51 (br d,J =8.6 Hz, 1H), 6.08 - 5.97 (s, 1H), 5.05 (br d,J =0.9 Hz, 2H), 4.84 - 4.73 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.39 - 3.27 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (s, 3H), 2.10 - 1.45 (m, 8H), 1.20 - 1.12 (m, 1H), 0.87 (br d,J =5.6 Hz, 6H)。hLPA1 IC50 = 82 nM。
實例330. (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((4-苯基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
Figure 02_image1004
向中間物1E (15 mg，0.04 mmol)於DMF (0.3 mL)中的0℃溶液中添加NaH (2 mg於油中的60%分散液，0.04 mmol)。在室溫下攪拌混合物10分鐘，隨後添加2-氯-4-苯基嘧啶(11 mg，0.06 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時；接著添加THF (0.8 mL)/H2 O (0.4 mL)/MeOH (0.4 mL)，隨後添加LiOH.H2 O (8 mg，0.20 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，接著真空濃縮；添加H2 O (5 mL)且混合物用1 N HCl水溶液調節至pH～5且用EtOAc (3×5 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(2 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )且真空濃縮。粗產物藉由製備型LC/MS純化(管柱：XBridge C18，19×200 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:具有10 mM NH4 OAc水溶液的H2 O；移動相B：95:5 MeCN:具有10 mM NH4 OAc水溶液的H2 O；梯度：20-45% B歷時25分鐘，接著在45% B保持2分鐘；流量：20 mL/min)，得到呈白色固體狀之標題化合物(8.4 mg，43%產率)。LCMS, [M+H]+ = 501.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.69 (br d,J =5.0 Hz, 1H), 8.10 (br d,J =7.5 Hz, 2H), 7.88 (br d,J =8.4 Hz, 1H), 7.76 (br d,J =5.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 4H), 6.18 (s, 2H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.06 - 1.43 (m, 8H)。hLPA1 IC50 = 33 nM。
Figure 107145550-A0304-0005
實例371. (1S ,3S )-3-((6-(5-(((4-環丙基吡啶-2-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸，雙TFA鹽
Figure 02_image1086
371A. (1S,3S)-3-((6-(5-(((4-環丙基吡啶-2-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯，雙TFA鹽
Figure 02_image1088
中間物39 (30 mg，0.071 mmol)、4-環丙基-吡啶-2-胺(28.5 mg，0.21 mmol)及iPr2 NEt (0.037 mL，0.21 mmol)於DMF (1 mL)中之透明溶液在150℃下微波處理15分鐘，接著冷卻至室溫且真空濃縮。殘餘物藉由逆相層析(管柱：Sunfire Prep C18 OBD，30×100 mm，5 μm顆粒；移動相A：10:90 MeOH:具有0.1% TFA的H2 O；移動相B：90:10 MeOH:具有0.1% TFA的H2 O；梯度：10-100% B歷時10分鐘，接著在100% B保持2分鐘；流量：40 mL/min)純化，得到呈無色透明殘餘物形式之標題化合物(19.2 mg，38%產率)。LCMS, [M + H]+ = 477.1。
實例371 向371A (0.0192 g，0.027 mmol)於THF (0.18 mL)/H2 O (0.091 mL)中的溶液中添加LiOH.H2 O (8.0 mg，0.19 mmol)。在室溫下攪拌反應物18小時。反應物用1 N HCl水溶液酸化至pH～4且接著用EtOAc萃取(3次)。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且真空濃縮。殘餘物藉由逆相層析(管柱：Sunfire Prep C18 OBD，30×100 mm，5 μm顆粒；移動相A：10:90 MeCN:具有0.1% TFA的H2 O；移動相B：90:10 MeCN:具有0.1% TFA的H2 O；梯度：10-100%歷時10分鐘，接著在100% B保持2分鐘；流量：40 mL/min)純化，將合併之溶離份凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(5.4 mg，29%產率)。LCMS, [M+H]+ = 463.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.05 (br s, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.63 (d,J =8.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.61 (d,J =6.6 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.89 - 4.81 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.99 - 1.75 (m, 4H), 1.72 - 1.46 (m, 4H), 1.16 - 1.05 (m, 2H), 0.84 - 0.69 (m, 2H)。hLPA1 IC50 = 16 nM。
實例372. (1S ,3S )-3-((6-(5-(((6-氯-5-苯基噠𠯤-3-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H -1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸，雙TFA鹽
Figure 02_image1090
372A. (1S ,3S )-3-((6-(5-(((6-氯-5-苯基噠𠯤-3-基)胺基)甲基)-1-甲基-1H -1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯，雙TFA鹽
Figure 02_image1092
含有中間物3 (0.020 g，0.056 mmol)及3,6-二氯-4-苯基噠𠯤(0.038 g，0.17 mmol)於1,4-二噁烷(0.75 mL)及iPr2 NEt (0.097 mL，0.56 mmol)中之黃色透明溶液的微波小瓶在140℃微波處理1小時且接著在150℃微波處理5小時，接著冷卻至室溫且真空濃縮。粗產物藉由逆相層析法純化(管柱：Phen Luna AXIA C18，30×100 mm，5 μm顆粒；移動相A：10:90 MeOH:具有0.1% TFA的H2 O；移動相B：90:10 MeOH:具有0.1% TFA的H2 O；梯度：20-100% B歷時10分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：40 mL/min)，得到呈無色透明油狀之標題化合物(8.0 mg，18%產率)。LCMS, [M + H]+ = 548.1及[M + 2 + H]+ = 550.1。
實例372 向372A (0.0080 g，10.31 µmol)於THF (0.069 mL)/H2 O (0.034 mL)中的溶液中添加LiOH·H2 O (3.03 mg，0.072 mmol)。反應物在室溫下攪拌20小時，接著用水稀釋，用TFA酸化且真空濃縮。殘餘物藉由逆相層析(管柱：Sunfire Prep C18 OBD，30×100 mm，5 μm顆粒；移動相A：10:90 MeCN:具有0.1% TFA的H2 O；移動相B：90:10 MeCN:具有0.1% TFA的H2 O；梯度：10-100%歷時10分鐘，接著在100% B保持2分鐘；流量：40 mL/min)純化，凍乾溶離份，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.0 mg，38%產率)。LC-MS, [M+H]+ = 534.2及[M+2+H]+ =  536.2.1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 8.12 (d,J =8.5 Hz, 1H), 8.01 (d,J =9.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 5H), 7.21 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.03 - 4.98 (m, 1H), 4.28 (s, 3H), 2.89 - 2.77 (m, 4H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 1.93 (m, 3H), 1.88 - 1.66 (m, 4H)。hLPA1 IC50 =  199 nM。
下表中之實例係藉由先前針對實例372所述的程序製備。
Figure 107145550-A0304-0006
實例375. (1S ,3S )-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-((4-丙氧基嘧啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸，雙TFA鹽
Figure 02_image1098
375A. (1S ,3S )-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-((4-丙氧基嘧啶-2-基)甲基)-1H -1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯，雙TFA鹽.
Figure 02_image1100
製備鎳催化劑：在烘箱乾燥的2打蘭(dram)小瓶中，在攪拌下，向NiBr2 乙二醇二甲醚錯合物(12 mg，0.039 mmol)與4,4'-二第三丁基-2,2'-聯吡啶(7.4 mg，0.028 mmol)之混合物中添加DMA (0.60 mL)，得到綠色透明溶液。
在烘箱乾燥的2打蘭小瓶中，鋅(0.024 g，0.369 mmol)、中間物38 (0.080 g，0.221 mmol)、iPr2 NEt (0.089 mL，0.51 mmol)及DMA (0.74 mL)之混合物在室溫下攪拌5分鐘，隨後添加甲烷磺酸酐(74 mg，0.424 mmol)。在室溫下攪拌反應物60分鐘，隨後依次添加2-溴-4-丙氧基嘧啶(40 mg，0.184 mmol)、上文所製備之鎳催化劑溶液(0.20 mL)，及酞菁鈷(II)(1.1 mg，1.8 µmol)。反應物在45℃下加熱7小時，接著冷卻至室溫且過濾；過濾器玻璃料用1:1 DMA/MeOH (1 mL)洗滌。濾液直接藉由逆相層析法純化(管柱：Sunfire Prep C18 OBD，30×100 mm，5 μm顆粒；移動相A：10:90 MeOH:具有0.1% TFA的H2 O；移動相B：90:10 MeOH:具有0.1% TFA的H2 O；梯度：25-100% B歷時10分鐘，接著在100% B保持2分鐘；流量：40 mL/min)，得到呈淺黃色透明殘餘物形式之標題化合物(8 mg，6%產率)。LCMS, [M + H]+ = 481.3。
實例375 向375A (0.0080 g，0.011 mmol)於THF (0.075 mL)中的溶液中添加1.0 M LiOH水溶液(0.056 mL，0.056 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物17小時，接著溶解於1:1 MeCN/水(1.5 mL)中且添加TFA以調節pH = 3，且真空濃縮混合物。粗產物藉由逆相層析(管柱：Sunfire Prep C18 OBD，30×100 mm，5 μm顆粒；移動相A：10:90 MeCN:具有0.1% TFA的H2 O；移動相B：90:10 MeCN:具有0.1% TFA的H2 O；梯度：10-100%歷時10分鐘，接著在100% B保持2分鐘；流量：40 mL/min)純化，凍乾溶離份，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.20 mg，28%產率)。LC-MS, [M+H]+ = 467.3。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )  8.48 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.74 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.68 - 4.51 (m, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 4.23 - 4.18 (m, 3H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 5H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 1.03 (t, J=7.4 Hz, 3H)。30個質子中有29個被發現。hLPA1 IC50 = 29 nM。
以下實例係根據上文針對合成實例375所述的程序合成。
Figure 107145550-A0304-0007
實例379. (1S,3S)-3-{[6-(5-{[(4-環丙基-1,3,5-三𠯤-2-基)(甲基)胺基]甲基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基]氧基}環己烷-1-甲酸，雙TFA鹽
Figure 02_image1108
標題化合物係根據針對合成實例187所述的程序、由中間物51製備。LCMS, [M + H]+ = 479.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 )  8.48 (br d, J=16.2 Hz, 1H), 7.83 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.76 (br s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.02 - 2.92 (m, 3H), 2.61 (br t, J=10.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.71 (m, 4H), 1.66 - 1.43 (m, 4H), 1.09 - 0.96 (m, 4H)。hLPA1 IC50 = 93 nM。
實例380. (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((6-丙基吡𠯤-2-基)胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸，雙TFA鹽
Figure 02_image1110
380A. (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((6-丙基吡𠯤-2-基)胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯，雙TFA鹽
Figure 02_image1112
含有三唑胺中間物41 (0.030 g，0.083 mmol)及中間物52 (2-氯-6-丙基吡𠯤；0.026 g，0.167 mmol)於NMP (1 mL)及iPr2 NEt (0.146 mL，0.835 mmol)中之黃色透明溶液的微波小瓶在220℃微波處理1小時。使反應物冷卻至室溫。粗物質藉由製備型HPLC純化(管柱：Sunfire Prep C18 OBD 5u 30×100 mm；移動相A：10% MeCN-90% H2 O-0.1% TFA；移動相B：90% MeCN-10% H2 O-0.1% TFA；梯度：20-100% B歷時12分鐘；流量：40 mL/min)，得到呈無色透明固體狀之標題化合物(12 mg，20%)。LCMS, [M+H]+ = 480.3。
實例380 實例380係根據針對合成實例187所述的程序、由實例380A製備。LCMS, (M + H)+ = 466.0.1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 )  7.82 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.78 - 4.73 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 5H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 3H), 1.69 - 1.44 (m, 6H), 0.81 (td, J=7.3, 2.0 Hz, 3H)。hLPA1 IC50 = 94 nM。
Figure 107145550-A0304-0008
下表中之化合物係根據與用於合成實例1相同之程序、由中間物54合成。
Figure 107145550-A0304-0009
下表中之化合物係根據與用於合成中間物40相同之程序、由中間物56 (及如同實例1)合成，但其中起始物質為2,5-二溴-6-乙基-吡啶而非2,5-二溴-6-甲基-吡啶。
Figure 107145550-A0304-0010
以下化合物係根據針對合成實例2及226所述之程序合成。
Figure 107145550-A0304-0011
實例400. (1S,3S)-3-((6-(5-(2-((4-(第三丁基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
Figure 02_image1152
400A. (1S,3S)-3-((6-(5-(氰基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 02_image1154
向中間物39 (1.10 g，2.60 mmol)於MeCN (10 mL)中之溶液中逐份添加含有NaCN (0.127 g，2.60 mmol)的DMSO (10 mL)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，接著分配於EtOAc與水之間。用EtOAc (3×20 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物真空濃縮。層析(SiO2 ；連續梯度0%至100% EtOAc/己烷歷時20分鐘)粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.864 g，2.34 mmol，90%產率)。MS(+) MS = 370.21 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.28 - 7.77 (m, 1H), 7.23 (d,J =8.8 Hz, 1H), 4.79 - 4.55 (m, 3H), 4.20 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.06 - 2.72 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.25 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.59 (m, 7H)。
400B. (1S,3S)-3-((6-(5-(2-胺基乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 02_image1156
向238C (155 mg，0.42 mmol)於MeOH (5 mL)中之0℃溶液中添加NiCl2 .6H2 O (10 mg，0.042 mmol)及NaBH4 (32 mg，0.84 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時；添加水且用EtOAc (3×10 mL)萃取混合物。將合併之有機萃取物乾燥(Na2 SO4 )且真空濃縮。粗產物藉由製備型LC/MS (管柱：Waters XBridge C18，19×200 mm，5 μm顆粒；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:含有0.1% TFA的H2 O；移動相B：95:5 MeCN:含有0.1% TFA的H2 O；梯度：50-90% B歷時20分鐘，接著在100% B保持5分鐘；流量：20 mL/min)純化，得到標題化合物(130 mg；0.35 mmol，83%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.99 (br s, 1H), 8.63 (br s, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 1H), 7.62 (d,J =9.0 Hz, 1H), 4.79 (br s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.37 (br d,J =5.1 Hz, 4H), 2.84 (br d,J =4.6 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.56 (m, 4H)。
實例400 標題化合物如針對製備實例1所述、係由400B與4-(第三丁基)-2-氯-嘧啶反應而製備。LCMS, [M + H]+ = 493.9; hLPA1 IC50 = 679 nM。
以下實例係根據先前針對製備所列實例所述的程序合成。
Figure 107145550-A0304-0012
下表中之實例係使用如針對中間物3製備實例1所述之相同合成程序、由3,6-二溴吡啶甲腈(如WO2017/223016A1實例270A中所述製備)合成。
Figure 107145550-A0304-0013
本發明之其他特徵在例示性實施例之以上描述過程中應變得顯而易見，該等例示性實施例係為了說明本發明而提供且不意欲對其進行限制。本發明可以不悖離其精神或基本特徵的其他特定形式來實施。本發明涵蓋本文所提及之本發明較佳態樣之所有組合。應瞭解，本發明之任何及所有實施例可以聯合任何其他實施例來描述另外的實施例。亦應瞭解，實施例中之各個別要素為其自身的獨立實施例。此外，一實施例之任何要素意欲與任何實施例之任何及所有其他要素組合以描述另一實施例。
Figure 107145550-A0101-11-0002-3

Claims (33)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure 03_image004
    ， 或其立體異構體、互變異構體，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中 X1 、X2 、X3 及X4 各獨立地為CR5 或N；其限制條件為X1 、X2 、X3 或X4 中不超過兩者為N； Q1 、Q2 及Q3 之一為NR6 ，且另外兩者為N；且虛線圓表示視情況存在之鍵，從而形成芳族環； L為共價鍵或經0至4個R7 取代的C1 - 4 伸烷基； Z為CHR8a 、NR8b 或O； Y環為苯基或吖𠯤部分； R1 為(-CH2 )a R9 ； a為整數0或1； R2 各獨立地為鹵基、氰基、羥基、胺基、C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、4員至6員雜環基、烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基或鹵烷氧基； n為整數0、1或2； R3 為鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、-ORa 、-SRa 、=S、-NRc Rc 、=NH、=N-OH、=NRa 、=N-ORa 、-NO2 、-S(O)2 Ra 、-S(O)2 NHRb 、-S(O)2 NRc Rc 、-S(O)2 ORb 、-OS(O)2 Rb 、-OS(O)2 ORb 、-P(O)(ORb )(ORb )、-C(O)Rb 、-C(NRb )Rb 、-C(O)ORb 、-C(O)NRc Rc 、-C(NRb )NRc Rc 、-OC(O)Rb 、-NRb C(O)Rb 、-OC(O)ORb 、-NRb C(O)ORb 、-OC(O)NRc Rc 、-NRb C(O)NRc Rc 、-NRb C(NRb )Rb 、-NRb C(NRb )NRc Rc 、-NH-(C1 - 3 伸烷基)-O-(芳基)、C1 - 6 烷基、C1 - 6 氘化烷基、C2 - 6 烯基、C1 - 6 雜烷基、6員至10員芳基、芳烷基、5員至10員雜芳基、雜芳基烷基、3員至8員碳環基、碳環基烷基、4員至8員雜環基，或雜環基烷基；其中該烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、碳環基、雜環基及Ra 本身或作為另一基團之一部分各自獨立地經0至5個Rd 取代； Ra 選自由以下組成之群：C1 - 6 烷基、C1 - 6 氘化烷基、鹵烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、碳環基、碳環基烷基、雜環基及雜環基烷基； Rb 各獨立地為氫或Ra ； Rc 各獨立地為Rb ；或替代地，兩個Rc 與其等所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環基； Rd 各獨立地選自由以下組成之群：Ra 、烷氧基、鹵烷氧基、烷基胺基、環烷基胺基、雜環基胺基、鹵烷基、羥基烷基、胺基烷基、環烷氧基、雜環基氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷氧基、鹵烷基胺基、烷氧基烷胺基、鹵烷氧基烷胺基、芳基胺基、芳烷基胺基、芳基氧基、芳烷氧基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、烷基硫基、鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、-ORa 、-SRa 、=S、-NRc Rc 、=NH、=N-OH、=NRa 、=N-ORa 、-NO2 、-S(O)2 Ra 、-S(O)2 NHRb 、-S(O)2 NRc Rc 、-S(O)2 ORb 、-OS(O)2 Rb 、-OS(O)2 ORb 、-P(O)(ORb )(ORb )、-C(O)Rb 、-C(NRb )Rb 、-C(O)ORb 、-C(O)NRc Rc 、-C(NRb )NRc Rc 、-OC(O)Rb 、-NRb C(O)Rb 、-OC(O)ORb 、-NRb C(O)ORb 、-NRb C(O)NRc Rc 、-NRb C(NRb )Rb 及-NRb C(NRb )NRc Rc ；或替代地，烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、碳環基或雜環基上的一或兩個Rd 與該Rd 所連接的原子一起形成環狀或橋接部分； R4 各獨立地為鹵基、氰基、羥基、胺基、C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、4員至6員雜環基、5員或6員雜芳基、烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基或鹵烷氧基；或R3 及R4 與其等所連接之原子一起形成單環或雙環部分； m為整數0、1或2； R5 為氫、鹵基、氰基、羥基、胺基、C1 - 6 烷基、烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、烷氧基或鹵烷氧基； R6 為氫、C1 - 6 烷基、烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、烷氧基或鹵烷氧基； R7 為鹵基、側氧基、氰基、羥基、胺基、C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、4員至6員雜環基、烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、烷氧基或鹵烷氧基； R8a 為氫、鹵基、羥基、氰基或C1 - 4 烷基； R8b 為氫或C1 - 4 烷基； R9 選自由以下組成之群：-CN、-C(O)OR10 、-C(O)NR11a R11b 、
    Figure 03_image1174
    ； Re 為C1 - 6 烷基、鹵烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基，或鹵烷氧基烷基； R10 為氫或C1 - 10 烷基；及 R11a 及R11b 各獨立地為氫、C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、4員至6員雜環基、烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、烷氧基或鹵烷氧基。
  2. 如請求項1之化合物，其中
    Figure 03_image1176
    部分為
    Figure 03_image1178
    。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中
    Figure 03_image1180
    部分為
    Figure 03_image1182
    ； Y1 、Y2 、Y3 及Y4 各獨立地為N或CH，其限制條件為Y1 、Y2 、Y3 及Y4 中之至少一者為CH。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中 R3 為鹵基、氰基、羥基、胺基、-ORa 、-SRa 、-NRc Rc 、C1 - 6 烷基、C1 - 6 氘化烷基、C1 - 6 雜烷基、6員至10員芳基、芳烷基、5員至10員雜芳基、雜芳基烷基、3員至8員碳環基、碳環基烷基、4員至8員雜環基或雜環基烷基；其中該烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、碳環基、雜環基及Ra 本身或作為另一基團之一部分各自獨立地經0至5個Rd 取代， Ra 選自由以下組成之群：C1 - 6 烷基、C1 - 6 氘化烷基、鹵烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、碳環基、碳環基烷基、雜環基及雜環基烷基； Rb 各獨立地為氫或Ra ； Rc 各獨立地為Rb ；或替代地，兩個Rc 與其等所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環基； Rd 各獨立地選自由以下組成之群：Ra 、烷氧基、鹵烷氧基、烷基胺基、環烷基胺基、雜環基胺基、鹵烷基、羥基烷基、胺基烷基、環烷氧基、雜環基氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷氧基、鹵烷基胺基、烷氧基烷胺基、鹵烷氧基烷胺基、芳基胺基、芳烷基胺基、芳基氧基、芳烷氧基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、烷硫基、鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、-ORa 、-SRa 及-NRc Rc ；或替代地，烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、碳環基或雜環基上的一或兩個Rd 與該Rd 所連接的原子一起形成環狀或橋接部分。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其由式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)表示：
    Figure 03_image1184
    ， Y1 、Y2 、Y3 及Y4 各獨立地為N或CH； R7a 為氫、鹵基、側氧基、氰基、羥基、胺基、C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、4員至6員雜環基、烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、烷氧基或鹵烷氧基； f為整數0、1或2； n為0或1；及 R1 、R2 、n、R3 、R4 、R6 、m、X1 、X2 、X3 、X4 及Z與請求項1至4中任一項中所定義相同。
  6. 如請求項5之化合物，其中X1 為CR5 ，其中R5 為氫或C1 - 4 烷基。
  7. 如請求項5或6之化合物，其中X3 為N。
  8. 如請求項5或6之化合物，其中
    Figure 03_image1186
    部分係選自
    Figure 03_image1188
    ； R5a 各獨立地為鹵基、氰基、羥基、胺基、C1 - 6 烷基、烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、烷氧基或鹵烷氧基；及 d為整數0、1或2。
  9. 如請求項5至8中任一項之化合物，其中f為0或1。
  10. 如請求項5至9中任一項之化合物，其中R8a 或R8b 為氫。
  11. 如請求項5至10中任一項之化合物，其中R1 為CO2 H。
  12. 如請求項5至11中任一項之化合物，其中R6 為氫或C1 - 6 烷基。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其由式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)表示：
    Figure 03_image1190
    Figure 03_image1192
    ， Y1 、Y2 及Y3 各獨立地為N或CH； L為共價鍵或CH2 ； Z為CH2 、O或NH；其限制條件為L與Z不均為CH2 ； R2a 為氫、氯、氟或C1 - 4 烷基； R6 為氫或C1 - 6 烷基；及 R1 、R3 、R4 、m、X1 、X2 、X3 及X4 與請求項1至12中任一項所定義相同。
  14. 如請求項13之化合物，其中該
    Figure 03_image1194
    部分係選自
    Figure 03_image1196
    。
  15. 如請求項13或14之化合物，其中R1 為CO2 H。
  16. 如請求項13至15中任一項之化合物，其中 X1 為CR5 ； X2 為N或CH； X3 為N；及 X4 為N或CH；及 R5 為氫、鹵基、氰基、C1 - 6 烷基、鹵烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基或烷氧基。
  17. 如請求項13至16中任一項之化合物，其中 該
    Figure 03_image1198
    部分係選自
    Figure 03_image1200
    ； R5 為氫、甲基或乙基。
  18. 如請求項12至17中任一項之化合物，其中 該
    Figure 03_image1202
    部分為
    Figure 03_image1204
    ； m為0或1。
  19. 如請求項12至17中任一項之化合物，其中 該
    Figure 03_image1206
    部分為
    Figure 03_image1208
    ； m為0或1。
  20. 如請求項12至17中任一項之化合物，其中 該
    Figure 03_image1210
    部分為
    Figure 03_image1212
    ； m為0或1。
  21. 如請求項12至20中任一項之化合物，其中 R3 為鹵基、氰基、羥基、胺基、-ORa 、-SRa 、-NRc Rc 、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C1 - 6 雜烷基、6員至10員芳基、芳烷基、5員至10員雜芳基、雜芳基烷基、3員至8員碳環基、碳環基烷基、4員至8員雜環基，或雜環基烷基；其中該烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、碳環基、雜環基及Ra 本身或作為另一基團之一部分各獨立地經0至5個Rd 取代； Ra 選自由以下組成之群：C1 - 6 烷基、鹵烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、碳環基、碳環基烷基、雜環基及雜環基烷基； Rb 各獨立地為氫或Ra ； Rc 各獨立地為Rb ；或替代地，兩個Rc 與其等所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環基； Rd 各獨立地選自由以下組成之群：Ra 、烷氧基、鹵烷氧基、烷基胺基、環烷基胺基、雜環基胺基、鹵烷基、羥基烷基、胺基烷基、環烷氧基、雜環基氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷氧基、鹵烷基胺基、烷氧基烷胺基、鹵烷氧基烷胺基、芳基胺基、芳烷基胺基、芳基氧基、芳烷氧基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、烷硫基、鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、-ORa 、-SRa 及-NRc Rc ；或替代地，烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、碳環基或雜環基上的一或兩個Rd 與該Rd 所連接的原子一起形成環狀或橋接部分。 m為0、1或2；及 R4 各獨立地為鹵基、氰基、羥基、胺基、C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基、4員至6員雜環基、烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基或鹵烷氧基。
  22. 如請求項12至21中任一項之化合物，其中 R3 為C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C1 - 6 烷氧基、氘化C1 - 6 烷氧基、C1 - 6 鹵烷氧基、C3 - 6 環烷基、4員至6員雜環基、苯基、(含有1至3個各獨立地選自N、O及S之雜原子的5員或6員雜芳基)、-(C1 - 3 伸烷基)-(C3 - 6 環烷基)、-(C1 - 3 伸烷基)-(苯基)、-O-(C3 - 6 環烷基)、-O-(4員至6員雜環基)、-O-苯基、-O-(C1 - 3 伸烷基)-(苯基)、-O-(C1 - 3 伸烷基)-(C3 - 6 環烷基)、-NH-(C1 - 3 伸烷基)-(苯基)、-NH-烷基、-NH-鹵烷基、-NH-苯基、-NH-環烷基，及-N(烷基)2 ；且該烷基、伸烷基、環烷基、苯基、雜環基及雜芳基本身或作為另一基團之一部分各獨立地經0至3個Rd 取代；及 Rd 為鹵基、氰基、羥基、胺基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基、C3 - 6 環烷基，或4員至6員雜環基。
  23. 如請求項1之化合物，其選自如本說明書中所述的任一實例，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  24. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1至23中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
  25. 一種如請求項1至23中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的用途，其用於製造供療法用之藥劑。
  26. 一種如請求項1至23中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或如請求項24之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療與溶血磷脂酸受體1 (LPA1)之調節異常相關之疾病、病症或病狀的藥劑。
  27. 如請求項26之用途，其中該疾病、病症或病狀為病理性纖維化、移植排斥、癌症、骨質疏鬆症或發炎病症。
  28. 如請求項27之用途，其中該病理性纖維化為肺臟、肝臟、腎臟、心臟、皮膚、眼或胰臟纖維化。
  29. 如請求項26之用途，其中該疾病、病症或病狀為特發性肺纖維化(IPF)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、慢性腎病、糖尿病性腎病及全身性硬化症。
  30. 如請求項27之用途，其中該癌症為膀胱、血液、骨骼、大腦、乳房、中樞神經系統、子宮頸、結腸、子宮內膜、食道、膽囊、生殖器、泌尿生殖道、頭、腎臟、喉、肝臟、肺臟、肌肉組織、頸部、口或鼻黏膜、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚、脾臟、小腸、大腸、胃、睾丸或甲狀腺之癌症。
  31. 一種如請求項1至23中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或如請求項24之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療有需要之哺乳動物之纖維化用的藥劑。
  32. 如請求項31之用途，其中該纖維化為特發性肺纖維化(IPF)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、慢性腎病、糖尿病性腎病及全身性硬化症。
  33. 一種如請求項1至23中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或如請求項24之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療有需要之哺乳動物之以下疾病的藥劑：肺纖維化(特發性肺纖維化)、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、腎纖維化、急性腎損傷、慢性腎病、肝纖維化(非酒精性脂肪變性肝炎)、皮膚纖維化、腸道纖維化、乳癌、胰臟癌、卵巢癌、前列腺癌、神經膠母細胞瘤、骨癌、結腸癌、腸道癌、頭頸癌、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性白血病、癌症疼痛、腫瘤轉移、移植器官排斥、硬皮病、眼纖維化、年齡相關黃斑變性(AMD)、糖尿病性視網膜病變、膠原蛋白血管疾病、動脈粥樣硬化、雷諾氏現象(Raynaud's phenomenon)，或神經痛。
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