本発明の1の実施態様において、該化合物は明細書に記載されるいずれか1の実施例より選択される化合物であるか、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
本発明のもう一つ別の実施態様において、該化合物は明細書に記載される実施例1〜412より選択される化合物であるか、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
本発明のもう一つ別の実施態様において、該化合物は明細書に記載される実施例1〜114より選択される化合物であるか、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施態様において、式(I)の化合物の活性代謝物、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物から選択される化合物が、本明細書において提示される。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物のうち少なくとも1つを含む組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、薬学的に許容可能な担体、および治療上の有効量の少なくとも1つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、治療上の有効量の少なくとも1つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を、治療が必要な患者に投与することを含む、LPA受容体介在性線維症に関連する病状の治療のための方法を提供する。本明細書で用いられる用語「患者」は、全ての哺乳動物種を含む。
別の実施態様において、本発明は、治療上の有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を、患者に投与することを含む、必要な患者における、リゾホスファチジン酸受容体1(LPA1)の調節不全に関連する疾患、障害、または病状の治療方法を提供する。当該方法のある実施態様において、疾患、障害、または病状は、病理学的線維症、移植片拒絶、癌、骨粗鬆症、または炎症性疾患に関連する。当該方法のある実施態様において、病理学的線維症は、肺、肝臓、腎臓、心臓、真皮、眼、または膵線維症である。当該方法のある実施態様において、疾患、障害、または病状は、特発性肺線維症(IPF)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、および全身性硬化症である。当該方法のある実施態様において、癌は、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、頸、結腸、子宮内膜、食道、胆嚢、生殖器、泌尿生殖器、頭部、腎臓、喉頭、肝臓、肺、筋肉組織、頸部、口腔または鼻粘膜、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、精巣、または甲状腺のものである。
別の実施態様において、本発明は、治療上の有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を、必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における線維症の治療方法を提供する。当該方法のある実施態様において、線維症は、特発性肺線維症(IPF)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、および全身性硬化症である。
別の実施態様において、本発明は、治療上の有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を、必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における肺線維症(特発性肺線維症)、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、腎線維症、急性腎傷害、慢性腎疾患、肝線維症(非アルコール性脂肪性肝炎)、皮膚線維症、腸線維症、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、神経膠芽腫、骨癌、結腸癌、腸癌、頭頸部癌、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、癌性疼痛、腫瘍転移、移植臓器拒絶、強皮症、眼線維症、加齢黄斑変性症(AMD)、糖尿病性網膜症、コラーゲン性血管疾患、アテローム性動脈硬化症、レイノー現象、または神経障害性疼痛の治療方法を提供する。
本明細書で用いられる「治療する」または「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の治療を含み、(a)疾患状態を抑制する、すなわち進行を停止させること;および/または(b)疾患状態を軽減する、すなわち疾患状態の退縮を生じさせることが挙げられる。本明細書で用いられる「治療する」または「治療」はまた、治療上有効量の少なくとも1つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を患者に投与することによって、リスクを軽減および/または最小化する、および/または疾患状態の再発のリスクを軽減するための、疾患状態の予防的治療を含む。患者は、一般的な集団と比較して、臨床的疾患状態を患うリスクが上昇することが知られている因子に基づいて、そのような予防的治療のために選択されうる。予防的治療のために、臨床的疾患状態の病状は存在していても、未だ存在していなくてもよい。予防的治療は、(a)一次予防および(b)二次予防に分けることができる。一次予防は、臨床的疾患状態が未だ存在していない患者において、疾患状態のリスクを減少または最小化するための治療として定義され、一方で二次予防は、同じまたは同様の臨床的疾患状態の再発または二次発生のリスクを最小化または減少させるものとして定義される。
本発明は、その精神または本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態で実施されうる。本発明は、本明細書に記載される、本発明の好ましい局面の全ての組み合わせを含む。本発明のありとあらゆる実施態様は、さらなる実施態様を説明するために、他の任意の実施態様と組み合わせてもよいことが理解される。実施態様の個々のそれぞれの要素は、それ自体で独立の実施態様であることもまた理解されるべきである。さらに、実施態様の任意の要素は、さらなる実施態様を説明するために、任意の実施態様からのありとあらゆる他の要素と組み合わせられることが意図される。
用語「立体異性体」は、空間上の原子の配置が異なる同一の組成の異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーは、立体異性体の例である。用語「エナンチオマー」は、互いに鏡像であり、重ね合わせることができない分子種の対のうちの1つをいう。用語「ジアステレオマー」は、鏡像でない立体異性体をいう。用語「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、等モル量の2つのエナンチオマー種から構成される組成物をいい、当該組成物は光学活性を欠く。
記号「R」および「S」は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置を表す。異性体の記述子「R」および「S」は、核分子に対する原子配置を表すために、本明細書において記述されるように用いられ、文献(IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193−2222 (1996))において定義されるように用いられることを意図する。
用語「キラル」は、その鏡像において重ね合わせることができない、分子の構造特性をいう。用語「ホモキラル」は、エナンチオマー的に純粋な状態をいう。用語「光学活性」は、ホモキラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転させる程度をいう。
本明細書で用いられる用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。「アルキル」は一価飽和脂肪族基(エチルなど)を表すが、「アルキレン」は二価飽和脂肪族基(エチレンなど)を表す。例えば、「C1−C10アルキル」または「C1−10アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、およびC10アルキル基を含むことが意図される。「C1−C10アルキレン」または「C1−10アルキレン」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、およびC10アルキレン基を含むことが意図される。さらに、例えば、「C1−C6アルキル」または「C1−6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルを表し;「C1−C6アルキレン」または「C1−6アルキレン」は、1〜6個の炭素原子を有するアルキレンを表し;「C1−C4アルキル」または「C1−4アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有するアルキルを表し;「C1−C4アルキレン」または「C1−4アルキレン」は、1〜4個の炭素原子を有するアルキレンを表す。アルキル基は、置換されていなくてもよく、少なくとも1つの水素が他の化学基で置換されていてもよい。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル)、およびペンチル(例えば、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)が挙げられる。「C0アルキル」または「C0アルキレン」が用いられる場合、直接結合を表すことが意図される。さらに、用語「アルキル」は、それ自体で、またはアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、およびハロアルコキシなどのように、他の基の一部として、1〜4個の炭素原子、または1〜6個の炭素原子、または1〜10個の炭素原子を有するアルキルでありうる。
「ヘテロアルキル」は、1つ以上の炭素原子が、O、N、またはSなどのヘテロ原子で置き換えられたアルキル基をいう。例えば、親分子基に結合したアルキル基の炭素原子が、ヘテロ原子(例えば、O、N、またはS)で置き換えられている場合、生じるヘテロアルキル基はそれぞれ、アルコキシ基(例えば、−OCH3など)、アルキルアミノ(例えば、−NHCH3、−N(CH3)2など)、またはチオアルキル基(例えば、−SCH3)である。親分子に結合していないアルキル基の非末端炭素原子が、ヘテロ原子(例えば、O、N、またはS)で置き換えられている場合、生じるヘテロアルキル基はそれぞれ、アルキルエーテル(例えば、−CH2CH2−O−CH3など)、アルキルアミノアルキル(例えば、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2など)、またはチオアルキルエーテル(例えば,−CH2−S−CH3)である。アルキル基の末端の炭素原子がヘテロ原子(例えば、O、N、またはS)で置き換えられている場合、得られたヘテロアルキル基はそれぞれ、ヒドロキシアルキル基(例えば、−CH2CH2−OH)、アミノアルキル基(例えば、−CH2NH2)、またはアルキルチオール基(例えば、−CH2CH2−SH)である。ヘテロアルキル基は、例えば、1〜20個の炭素原子、1〜10個の炭素原子、または1〜6個の炭素原子を有しうる。C1−C6ヘテロアルキル基は、1〜6個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定の数の炭素原子、および1つ以上、好ましくは1〜2個の、鎖の任意の安定な部位に生じうる炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、「C2−C6アルケニル」または「C2−6アルケニル」(またはアルケニレン)は、C2、C3、C4、C5、およびC6アルケニル基を含むことが意図される。アルケニルの例としては、限定されないが、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル、2−メチル−2−プロペニル、および4−メチル−3−ペンテニルが挙げられる。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、1つ以上、好ましくは1〜3個の、鎖の任意の安定な部位に生じうる炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分岐鎖配置のいずれかの炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、「C2−C6アルキニル」または「C2−6アルキニル」(またはアルキニレン)は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなどの、C2、C3、C4、C5、およびC6アルキニル基を含むことが意図される。
本明細書で用いられる「アリールアルキル」(別名、アラルキル)、「ヘテロアリールアルキル」、「カルボシクリルアルキル」、または「ヘテロシクリルアルキル」は、水素原子の1つが炭素原子、一般に末端またはsp3炭素原子に結合した、非環式アルキル基をいい、それぞれ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリル基で置換されている。典型的なアリールアルキル基としては、限定されないが、ベンジル、2−フェニルエタン−1−イル、ナフチルメチル、2−ナフチルエタン−1−イル、ナフトベンジル、2−ナフトフェニルエタン−1−イルなどが挙げられる。アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルキル基は、4〜20個の炭素原子、および0〜5個のヘテロ原子を含んでもよく、例えば、アルキル基は1〜6個の炭素原子を含みうる。
本明細書で用いられる用語「ベンジル」は、水素原子の1つがフェニル基で置き換えられたメチル基をいい、ここで、前記フェニル基は適宜、1〜5個の基、好ましくは1〜3個の基、OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H、およびCO2CH3で置換されていてもよい。「ベンジル」はまた、式「Bn」で表すことができる。
本明細書で用いられる用語「アルカノイル」または「アルキルカルボニル」は、単体で、または他の基の一部として、カルボニル基に結合したアルキルをいう。例えば、アルキルカルボニルは、アルキル−C(O)−によって表されうる。「C1−C6アルキルカルボニル」(またはアルキルカルボニル)は、C1、C2、C3、C4、C5、およびC6アルキル−C(O)−基を含むことが意図される。
本明細書で用いられる用語「アルキルスルホニル」または「スルホンアミド」は、単体で、または他の基の一部として、スルホニル基に結合したアルキルまたはアミドをいう。例えば、アルキルスルホニルは、−S(O)2R’によって表されうるが、スルホンアミドは、−S(O)2NRcRdによって表されうる。R’はC1−C6アルキルであり;RcおよびRdは、以下で「アミノ」について定義されるものと同じである。
「ヒドロキシアルキル」は、1つ以上のヒドロキシル(OH)で置換された、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。「C1−C6ヒドロキシアルキル」(またはヒドロキシアルキル)は、C1、C2、C3、C4、C5、およびC6ヒドロキシアルキル基を含むことが意図される。
本明細書で用いられる「炭素環」、「カルボシクリル」、または「炭素環式基」は、任意の安定な3、4、5、6、7、または8員の単環式または二環式または7、8、9、10、11、12、または13員の二環式または三環式炭化水素環を意味することが意図され、これらのいずれかは、飽和、部分的に不飽和、不飽和、または芳香族でありうる。そのような炭素環の例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン(デカリン)、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられる。前記で示されるように、架橋環はまた、炭素環の定義に含まれる(例えば、[2.2.2]ビシクロオクタン)。好ましい炭素環は、特に言及されない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。用語「カルボシクリル」が用いられる場合、「アリール」を含むことが意図される。架橋環は、1つ以上の炭素原子が、2つの非隣接炭素原子を結合する場合に生じる。好ましい架橋は、1または2個の炭素原子である。架橋は、常に単環式環を三環式環に変換することに注意されたい。環が架橋である場合、環について列挙される置換基はまた、架橋上に存在しうる。
本明細書で用いられる用語「二環式カルボシクリル」または「二環式炭素環基」は、2つの縮合環を含み、炭素原子から成る安定な9または10員炭素環式環系を意味することが意図される。2つの縮合環のうち、1つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり;第二の環は飽和、部分的に不飽和、または不飽和である、5または6員炭素環である。二環式炭素環式基は、安定な構造を生じる任意の炭素原子において、そのペンダント基に結合しうる。本明細書で記載される二環式炭素環式基は、得られる化合物が安定であれば、任意の炭素において置換されうる。二環式炭素環式基の例としては、これらに限定はされないが、ナフチル、1,2−ジヒドロナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、およびインダニルが挙げられる。
本明細書において単体で、または他の基の一部として用いられる用語「アリール」は、単環式または多環式(二環式および三環式など)芳香族炭化水素、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフェナントレニルなどをいう。アリール基は周知であり、例えば、Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)において記載される。ある実施態様において、用語「アリール」は、環部分中に、6〜10個の炭素を含む単環式および二環式芳香族基(フェニル、または1−ナフチルおよび2−ナフチルなどのナフチルなど)を表す。例えば、「C6またはC10アリール」または「C6−10アリール」は、フェニルおよびナフチルをいう。特に言及されない限り、「アリール」、「C6またはC10アリール」、「C6−10アリール」、または「芳香族基」は、非置換であってもよく、−OH、−OCH3、−Cl、−F、−Br、−I、−CN、−NO2、−NH2、−N(CH3)H、−N(CH3)2、−CF3、−OCF3、−C(O)CH3、−SCH3、−S(O)CH3、−S(O)2CH3、−CH3、−CH2CH3、−CO2H、および−CO2CH3から選択される、1〜5個の基、好ましくは1〜3個の基で置換されていてもよい。
本明細書で用いられる用語「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環式基」は、2つの縮合環を含み、炭素原子と、N、OおよびSから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子とから成る、安定な9または10員ヘテロ環式環系を意味することが意図される。2つの縮合環のうち、1つの環は5員ヘテロアリール環、6員ヘテロアリール環、またはベンゾ環などの、5または6員単環式芳香環であり、それぞれが第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分的に不飽和、または不飽和である5または6員単環式であり、5員ヘテロ環、6員ヘテロ環または炭素環を含む(但し、第二の環が炭素環である場合、第一の環はベンゾでない)。
二環式ヘテロ環式基は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子における、そのペンダント基に結合しうる。本明細書において記載される二環式ヘテロ環式基は、得られる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子上で置換されうる。ヘテロ環中のSおよびO原子の総数が1を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないのが好ましい。ヘテロ環中のSおよびO原子の総数が1を超えないのが好ましい。二環式ヘテロ環式基の例は、限定されないが、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリニル、および1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリニルである。
架橋環はまた、ヘテロ環の定義に含まれる。1つ以上の原子(すなわち、C、O、N、またはS)が2つの隣接しない炭素または窒素原子を結合する場合、架橋環が生じる。架橋環の例としては、これらに限定はされないが、1つの炭素原子、2つの炭素原子、1つの窒素原子、2つの窒素原子、および炭素−窒素基が挙げられる。架橋は常に、単環式環を三環式環に変換することに注意されたい。環が架橋である場合、環について列挙される置換基は、架橋上にもまた存在しうる。
本明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの、硫黄、酸素、または窒素などのヘテロ原子環員を含む、安定な単環式および多環式(二環式および三環式などの)芳香族炭化水素を意味することが意図される。ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロール、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが挙げられる。ヘテロアリール基は、置換または非置換である。窒素原子は、置換または非置換である(すなわち、NまたはNR、ここで、RはH、または定義されている場合、他の置換基である)。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜、酸化されていてもよい(すなわち、N→OおよびS(O)p、ここで、pは0、1、または2である)。
ヘテロアリールの例としてはまた、これらに限定はされないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル(indolenyl)、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イサチノイル(isatinoyl)、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルピリミジニル(oxazolidinylperimidinyl)、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチアニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2−ピロールインドニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。
5から10員のヘテロアリールの例としては、これらに限定はされないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、1H−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル(isatinoyl)、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが挙げられる。5から6員のヘテロアリールの例としては、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは、ベンズチアゾリル、イミダゾールピリジニル、ピロロピリジニル、キノリニル、およびインドリルから選択される。
用語アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのいずれかが、他の基の一部として用いられる場合、炭素原子および環員の数は、それ自体の用語において定義されたものと同じである。例えば、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルコキシアルキルアミノ、アルキルチオなどは、それぞれ独立して、用語「アルキル」について定義されたものと同じ炭素原子の数、1〜4個の炭素原子、1〜6個の炭素原子、1〜10個の炭素原子などを含む。同様に、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシなどは、それぞれ独立して、用語「シクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」について定義されたものと同じ環員の数、3から6員、4から7員、6から10員、5から10員、5または6員などを含む。
炭素環式またはヘテロ環式基が、特定の結合点を示すことなく、異なる環原子を介して、指定される基質に結合する、またはその他の方法で付加しうる場合、炭素原子、または、例えば三価の窒素原子を介するかに関わらず、全ての可能な点が意図されることが本明細書において理解される。例えば、用語「ピリジル」は、2−、3−または4−ピリジルを意味し、用語「チエニル」は、2−または3−チエニルなどを意味する。
置換基への結合が、環中の2つの原子を接続する結合を横切って示されている場合、そのような置換基は、環上の任意の原子に結合しうる。置換基が、所定の式の化合物の残りに、そのような置換基が結合している原子を示さずに、列挙されている場合、そのような置換基は、そのような置換基中の任意の原子を介して結合されうる。置換基および/または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
本発明の化合物の置換基、および他の基は、許容可能な安定な医薬組成物に製剤化することができる、薬学的に有用な化合物を生じるのに十分に安定な化合物を提供するために、選択されるべきであることを、当業者は理解するであろう。そのような安定性を有する本発明の化合物は、本発明の範囲内に属すると考えられる。
用語「対イオン」は、塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸塩、および硫酸塩などの、負に帯電した種を表すために用いられる。用語「金属イオン」は、ナトリウム、カリウム、またはリチウムなどのアルカリ金属イオン、並びに、マグネシウム、およびカルシウム、並びに亜鉛、およびアルミニウムなどのアルカリ土類金属をいう。
本明細書で言及される用語「置換された」は、(炭素原子またはヘテロ原子に結合した)少なくとも1つの水素原子が、水素でない基で置き換えられているが、但し、通常の価数は維持され、置換によって安定な化合物を生じることを意味する。置換基がオキソ(すなわち=O)である場合、原子上の2つの水素が置換されている。オキソ置換基は芳香族基上に存在しない。環系(例えば、炭素環またはヘテロ環)がカルボニル基または二重結合で置換されていると言及されている場合、カルボニル基または二重結合は環の一部(すなわち内部)であることが意図される。本明細書で用いられる環二重結合は、2つの隣接する環原子の間に形成される二重結合である(例えば、C=C、C=N、またはN=N)。アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルについて言及される用語「置換された」は、それぞれ、炭素またはヘテロ原子のいずれかに結合した、1つ以上の水素原子が、それぞれ独立して、1つ以上の非水素置換基で置き換えられた、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルを意味する。
本発明の化合物上に窒素原子(例えば、アミン)が存在する場合、それらは酸化剤(例えば、mCPBAおよび/または過酸化水素)による処理によってN−オキシドに変換され、本発明の他の化合物が得られうる。そのため、示されるおよび請求される窒素原子は、示される窒素およびそのN−オキシド(N→O)誘導体の両方を含むと考えられる。
化合物の任意の構成要素または式において、1つより多い任意の変数が生じる場合、その定義はそれぞれの場合において、他のそれぞれの場合におけるその定義とは独立である。そのため、例えば、基が0、1、2、または3個のR基で置換されていることが示されている場合、前記基は、0個のR基で置換されている場合、非置換であり、あるいは、最大3個のR基で置換され、それぞれの場合において、Rは独立してRの定義から選択される。
また、置換基および/または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容可能である。
語句「薬学的に許容可能な」は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答、および/または他の問題または合併症がなく、合理的な利益/リスク比に釣り合った、ヒトおよび動物の組織に接触させて用いるのに適切な、これらの化合物、物質、組成物、および/または剤形を指すために、本明細書で用いられる。
本発明の化合物は、塩として存在することができ、これもまた本発明の範囲内である。薬学的に許容可能な塩が好ましい。本明細書で用いられる「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物が、その酸または塩基塩を製造することによって改変された、本開示の化合物の誘導体をいう。本発明の薬学的に許容可能な塩は、塩基性または酸性基を含む親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、水または有機溶媒中で、または2つの混合物中(一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、または アセトニトリルなどの非水性溶媒が好ましい)で、それらの化合物の遊離酸または塩基の形態を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって、製造することができる。適切な塩の一覧は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)において見つけることができ、本開示は引用によって本明細書に援用される。
本開示の化合物は、例えば、少なくとも1つの塩基性中心を有する場合、酸付加塩を形成することができる。これらは、例えば、鉱酸などの強無機酸、例えば、硫酸、リン酸、またはハロゲン化水素酸によって、1〜4個の炭素原子のアルカンカルボン酸、例えば、置換されていない、または、例えばクロロ酢酸のようにハロゲンによって置換された酢酸など;飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、またはテレフタル酸など;ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、またはクエン酸など;アミノ酸(例えば、アスパラギン酸、またはグルタミン酸、またはリシン、またはアルギニン)、または安息香酸などの有機カルボン酸によって、または置換されていない、あるいは、例えばハロゲンによって置換された、(C1−C4)アルキルもしくはアリールスルホン酸、例えば、メチル−またはp−トルエンスルホン酸などの、有機スルホン酸によって、形成される。対応する酸付加塩はまた、必要な場合、さらに塩基性中心を有して形成することができる。少なくとも1つの酸基(例えば、COOH)を有する本発明の化合物はまた、塩基によって塩を形成することができる。塩基による適切な塩は、例えば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩などの、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属塩などの金属塩、または、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジまたはトリ低級アルキルアミン、例えば、エチル、tert−ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチル、またはジメチル−プロピルアミン、またはモノ、ジまたはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ、ジ、またはトリエタノールアミンなどの、アンモニアまたは有機アミンによる塩である。対応する内部塩が、さらに形成されうる。医薬用途に不適切であるが、例えば、式(I)の遊離化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の単離または精製のために、用いることができる塩もまた、含まれる。
塩基性基を含む、式(I)の化合物の好ましい塩としては、モノヒドロクロライド、水素サルフェート、メタンスルホネート、ホスフェート、ニトレート、またはアセテートが挙げられる。
さらに、式(I)の化合物は、プロドラッグの形態を有しうる。インビボで変換されて、生理活性薬剤(すなわち、式Iの化合物)を生じる任意の化合物は、本発明の範囲および精神の範囲内のプロドラッグである。プロドラッグの様々な形態は、当技術分野において周知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例としては、以下を参照されたい:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309−396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, ‘‘Design and Application of Prodrugs’’, A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113−191, Krosgaard−Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1−38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); および
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).
本発明の化合物は、体内で加水分解されて、本発明の化合物そのものを生じることによって、プロドラッグとして機能する、生理学的に加水分解可能なエステル、すなわち「プロドラッグエステル」を形成することができる、カルボキシ基を含む。本発明の化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例としては、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルベンジル、4−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、C1−6アルカノイルオキシ−C1−6アルキル(例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、またはプロピオニルオキシメチル)、C1−C6アルコキシカルボニルオキシ−C1−C6アルキル(例えば、メトキシカルボニル−オキシメチル、またはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)−メチル)、および例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野において用いられる、他の周知の生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。そのようなエステルは、当技術分野において既知の従来の技術によって合成されうる。「プロドラッグエステル」は、当業者に既知の方法を用いて、本発明の化合物のカルボン酸基を、アルキルまたはアリールアルコール、ハライド、またはスルホネートのいずれかと反応させることによって、生成することができる。そのようなエステルは、当技術分野において既知の、従来の技術によって合成されうる。
プロドラッグの製造は当技術分野において周知であり、例えば、King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley−VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999)において記述される。
本発明は、本化合物において生じる全ての原子の同位体を含むことが意図される。同位体としては、同じ原子数を有するが、異なる質量数を有する原子が挙げられる。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体として、重水素およびトリチウムが挙げられる。重水素は1つのプロトンおよび1つの中性子を核中に有し、通常の水素の2倍の重量を有する。重水素は「2H」または「D」などの記号によって表すことができる。本明細書においてそれ自体で、または化合物もしくは基を修飾するために用いられる用語「重水素化」は、炭素に結合した1つ以上の水素原子を、重水素原子によって置換することをいう。炭素の同位体としては、13Cおよび14Cが挙げられる。
同位体標識した本発明の化合物は一般に、当業者によって既知の従来の技術によって、または本明細書に記載されるものと類似の方法によって、そうでない場合に用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識した試薬を用いて、製造することができる。そのような化合物は、例えば、潜在的な医薬化合物の、標的タンパク質または受容体への結合能力の決定において、または本発明の化合物の、インビボまたはインビトロでの生物学的な受容体への結合をイメージングするための標準物質および試薬として、様々な潜在的な用途を有する。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの利用可能な程度の純度への単離、および有効な治療剤への製剤化に耐える、十分に頑強な化合物を指すことを意図する。本発明の化合物は、N−ハロ、S(O)2H、またはS(O)H基を含まないことが好ましい。
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と、1つ以上の有機または無機のいずれかの溶媒分子との物理的な会合を意味する。この物理的な会合としては、水素結合が挙げられる。いくつかの例において、例えば、1つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に組み込まれている場合、溶媒和物は単離することができる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配置および/または不規則な配置で存在しうる。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む。溶媒和物の例としては、これらに限定はされないが、水和物、エタノラート、メタノラート、およびイソプロパノラートが挙げられる。溶媒化の方法は一般に、当技術分野において既知である。
LPAなどのリゾリン脂質は、主な対応するリン脂質(例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、およびスフィンゴミエリン)と比較して、定量的に少数の脂質の種類である。LPAは生物学的なエフェクター分子としての役割を有し、これらに限定されないが、血圧、血小板活性化、および平滑筋収縮への影響などの様々な生理学的機能、並びに細胞成長、細胞円形化、神経突起退縮、およびアクチンストレスファイバー形成、および細胞遊走などの広い範囲での細胞効果を有する。LPAの効果は、主に受容体に介在される。
創傷が生じると、損傷した血管が血小板を活性化する。活性化された血小板は、生理活性メディエーターの放出によって細胞増殖、細胞遊走、血液凝固、および血管形成を誘導することによって、その後の修復プロセスにおいて重要な役割を有する。LPAは活性化血小板から放出される、そのようなメディエーターの1つであり;これが、内皮細胞、平滑筋細胞、線維芽細胞、およびケラチン生成細胞などの周辺細胞への分裂促進/遊走の影響と共に、血小板凝集を誘導する。
マウスにおける皮膚損傷へのLPAの局所的塗布は、二次的炎症を発症することなく、細胞増殖/遊走を増加させることによって、修復プロセス(創傷閉鎖および新たな上皮の厚さの増加)を促進する。
真皮特徴的な細胞外マトリクス(ECM)の分泌および形成によって線維芽細胞が増殖し、真皮の修復を開始すると、増殖因子およびサイトカインによる真皮線維芽細胞の活性化によって、創傷の端からフィブリン凝血によって形成された仮のマトリクスへ、その後の遊走が生じる。創傷中の線維芽細胞の数の上昇、およびECMの継続的な沈殿によって、新たに形成された肉芽組織に対して小さな牽引性の力が働き、マトリクスの剛直性が向上する。機械的な応力の上昇は、トランスフォーミング増殖因子β(TGFβ)と共に、α−平滑筋アクチン(α−SMA)発現、およびその後の線維芽細胞の筋線維芽細胞への形質転換を誘導する。筋線維芽細胞は、筋繊維芽細胞の収縮を通して、およびECM成分の生産によって、肉芽組織のリモデリングを促進する。
LPAは、増殖、遊走、分化、および収縮などの創傷治癒における線維芽細胞の多くの重要な機能を制御する。開放創を埋めるために、線維芽細胞増殖は創傷治癒に必要である。対照的に、線維症は、ECMおよび炎症性サイトカインを活発に合成する筋繊維芽細胞の、著しい増殖および蓄積によって特徴づけられる。LPAは、上皮および内皮細胞(EC)、マクロファージ、ケラチン生成細胞、および線維芽細胞などの、創傷治癒において重要な細胞型の増殖の、上昇または抑制のいずれかを可能にする。LPA1受容体欠損マウスから単離した線維芽細胞の、LPA刺激性の増殖が減少したことが観察されたことから、LPA誘導性増殖におけるLPA1の役割が提示された(Mills et al, Nat Rev. Cancer 2003; 3: 582−591)。LPAは線維芽細胞接着、遊走、分化および収縮に不可欠な細胞骨格の変化を誘導する。
臓器および組織の大半について、線維症の発達は多くの事象および因子に関連する。線維症の発達に関連する分子としては、タンパク質またはペプチド(線維化促進性のサイトカイン、ケモカイン、メタロプロテイナーゼなど)およびリン脂質が挙げられる。線維症の発達に関連するリン脂質としては、血小板活性化因子(PAF)、ホスファチジルコリン、スフィンゴシン−1 ホスフェート(S1P)およびリゾホスファチジン酸(LPA)が挙げられる。
多くの筋ジストロフィーは、筋肉組織の進行性の衰弱および萎縮によって、および広範囲の線維症によって特徴付けられる。培養した筋芽細胞のLPA処理が、結合組織増殖因子(CTGF)の有意な発現を誘導することが示されている。CTCFは次いで、コラーゲン、フィブロネクチンおよびインテグリンの発現を誘導し、これらの筋芽細胞の脱分化を誘導する。様々な細胞型をLPAで処理することによって、再現可能な、高い程度のCTGFの誘導が誘発される(J.P. Pradere, et al., LPA1 receptor activation promotes renal interstitial fibrosis, J. Am. Soc. Nephrol. 18 (2007) 3110-3118; N. Wiedmaier, et al., Int J Med Microbiol; 298(3−4):231−43, 2008)。CTGFは、TGFβと共に下流のシグナル伝達を行う、線維化促進性のサイトカインである。
歯肉線維腫症の発達に関連する、歯肉上皮細胞によるCTGFの発現は、LPA処理によって悪化することが分かった(A. Kantarci, et al., J. Pathol. 210 (2006) 59-66)。
LPAは肺線維症の進行に関連する。インビトロにおいて、LPAは星細胞および肝細胞増殖を誘導する。これらの活性化細胞は、肝臓におけるECMの蓄積の原因となる主な細胞型である。さらにLPA血漿量は、齧歯類のCCl4誘導性肝線維症、またはヒトのC型肝炎ウイルス誘導性肝線維症において上昇する(N. Watanabe, et al., Plasma lysophosphatidic acid level and serum autotaxin activity are increased in liver injury in rats in relation to its severity, Life Sci. 81 (2007) 1009-1015; N.Watanabe, et al., J. Clin. Gastroenterol. 41 (2007) 616-623)。
ブレオマイシンを注射したウサギおよび齧歯類において、気管支肺胞洗浄液中のリン脂質濃度の上昇が報告されている(K. Kuroda, et al., Phospholipid concentration in lung lavage fluid as biomarker for pulmonary fibrosis, Inhal. Toxicol. 18 (2006) 389-393; K. Yasuda, et al., Lung 172 (1994) 91-102)。
LPAは心臓疾患および心筋リモデリングに関連する。患者において、血清LPA量は心筋梗塞の後に上昇し、LPAはラットの心線維芽細胞増殖およびコラーゲン生産を刺激する(Chen et al. FEBS Lett. 2006 Aug 21;580(19):4737−45)。
マウスの上皮性肝臓細胞株MCTのLPA処理により、線維化促進性サイトカインCTGFの発現の急速な上昇が誘導された。CTGFは、UUO誘導性の尿細管間質性線維症(TIF)において重要な役割を有し、TGFβの線維化促進性活性に関わる。この誘導は、LPA受容体アンタゴニストKi16425との併用療法によって、ほとんど完全に抑制された。ある局面において、腎臓におけるLPAの線維化促進性活性は、CTGFの誘導に関わる腎臓細胞における、LPAの直接的な機能に起因する。
本明細書で用いられる用語「線維症」または「線維化傷害」は、細胞および/もしくはフィブロネクチンおよび/もしくはコラーゲンの異常な蓄積、並びに/または線維芽細胞組の動員の増加に関連する病状をいい、これらに限定はされないが、心臓、腎臓、肝臓、関節、肺、胸膜組織、胸膜組織、皮膚、角膜、網膜、筋骨格および消化管などの個々の臓器または組織の線維症が挙げられる。
線維症に関連する疾患、傷害、または病状の例としては、これらに限定はされないが、リウマチ性関節炎、強皮症、狼瘡、特発性間質性肺炎、放射線誘発線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、強皮症、慢性喘息、珪肺症、アスベスト誘発肺または胸膜線維症、急性肺傷害および急性呼吸窮迫症(細菌性肺炎誘発性、外傷誘発性、ウイルス肺炎誘発性、人工呼吸器誘発性、非肺敗血症誘発性、および吸引誘発性など)などの、例えば、突発性肺線維症、全身性炎症疾患の二次的な肺線維症などの、線維症に関連する肺疾患;狼瘡および強皮症、糖尿病、糸球体腎炎、巣状分節性糸球体硬化症、IgA腎症、高血圧、同種移植およびアルポートなどの、例えば、全身性炎症疾患の二次的な糸球体腎炎などの、傷害/線維症(腎線維症)に関連する慢性腎症;例えば強皮症、および放射線誘発腸繊維症などの、腸線維症;例えば、硬変、アルコール誘発肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、胆管損傷、原発性胆汁性肝硬変、感染またはウイルス誘発肝線維症(例えば、慢性HCV感染)、および自己免疫性肝炎などの肝線維症;例えば、放射線誘発性、頭頸部線維症;例えば、LASIK(レーザー補助インサイチュ角膜曲率形成術)、角膜移植、および線維柱帯切除術などの角膜瘢痕;例えば、熱傷誘発または外科性肥厚性瘢痕およびケロイド;並びに、他の線維性疾患、例えば、サルコイドーシス、強皮症、脊髄傷害/線維症、骨髄線維症、血管性再狭窄、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、混合性結合組織病、およびペイロニー病が挙げられる。
ある局面において、以下の限定されない疾患、障害、または病状の例のうちの1つを患っている哺乳動物は、式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩による治療から利益を得るだろう:アテローム性動脈硬化症、血栓症、心臓疾患、血管炎、瘢痕組織形成、再狭窄、静脈炎、COPD(慢性閉塞性肺疾患)、肺血圧症、肺線維症、肺炎、腸癒着、膀胱線維症および膀胱炎、鼻腔の線維症、副鼻腔炎、好中球によって介在される炎症、および線維芽細胞によって介在される線維症。
ある局面において、式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、臓器もしくは組織の線維症を有する、または臓器もしくは組織の線維症を発症する素因を有する哺乳動物に、線維症の治療に用いられる1つ以上の他の薬剤と共に、投与される。ある局面において、1つ以上の薬剤としては、コルチコステロイドが挙げられる。ある局面において、1つ以上の薬剤としては、免疫抑制剤が挙げられる。ある局面において、1つ以上の薬剤としては、B細胞アンタゴニストが挙げられる。ある局面において、1つ以上の薬剤としては、ウテログロビンが挙げられる。
ある局面において、式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物における皮膚疾患の治療に用いられる。本明細書で用いられる用語「皮膚疾患」は、皮膚の障害をいう。そのような皮膚疾患としては、これらに限定はされないが、アトピー性皮膚炎、水疱症、膠原病、乾癬、強皮症、乾癬病変、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、創傷治癒、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、蕁麻疹などの、皮膚の増殖性または炎症性障害が挙げられる。ある局面において、式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、全身性硬化症の治療に用いられる。
ある局面において、式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物における疼痛の治療において用いられる。ある局面において、疼痛は急性疼痛または慢性疼痛である。別の局面において、疼痛は神経障害性疼痛である。
ある局面において、式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、線維筋痛症の治療に用いられる。ある局面において、線維筋痛症は、(自発)収縮筋における線維性瘢痕組織の形成から生じる。線維症は組織に結合し、血流を阻害することで、疼痛が生じる。
LPAは、そのGPCRを介してシグナルを送ることで、下流の多数のエフェクター経路の活性化が起こる。そのような下流のエフェクター経路は、癌において役割を有する。LPAおよびそのGPCRは、主な発癌性シグナル伝達経路を介して癌に関連する。
LPAは細胞の運動性および侵襲性を上昇させることによって、腫瘍形成に寄与する。LPAは卵巣癌の開始または進行に関連している。LPAは卵巣癌患者の腹水中に、有意な濃度(2〜80μM)で存在する。卵巣癌細胞は、正常な卵巣表面上皮細胞である、上皮性卵巣癌の前駆体と比較すると、増加した量のLPAを恒常的に生産する。対照と比較して、上昇したLPA量はまた、初期段階の卵巣癌を有する患者からの血漿においても検出される。LPA受容体(LPA2およびLPA3)はまた、正常な卵巣表面上皮細胞と比較して、卵巣癌細胞においても過剰発現している。LPAは、卵巣癌細胞においてCox−2 mRNAの転写活性化、および転写後の増強を介して、Cox−2の発現を刺激する。Cox−2によって生産されるプロスタグランジンはヒトの多くの癌に関連し、Cox−2活性の薬理学的阻害は、結腸癌の進行を軽減し、家族性腺腫様ポリープ症を有する患者における腫瘍の大きさおよび数を減少させる。LPAはまた、前立腺癌、乳癌、黒色腫、頭頸部癌、腸癌(大腸癌)、甲状腺癌および他の癌の、開始または進行に関連している(Gardell et al, Trends in Molecular Medicine, vol. 12, no. 2, p 65−75, 2006; Ishii et al, Annu. Rev. Biochem, 73, 321−354, 2004; Mills et al., Nat. Rev. Cancer, 3, 582−591, 2003; Murph et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1781, 547−557, 2008)。
LPAおよび他のリン脂質が、卵巣癌細胞株中のインターロイキン−8(IL−8)の発現を刺激することが報告されている。いくつかの実施態様において、卵巣癌におけるIL−8の高い濃度はそれぞれ、化学療法に対する不良な初期応答、および予後不良に相関する。動物モデルにおいて、IL−8および血管内皮細胞増殖因子(VEGF)などの他の増殖因子の発現は、増加した腫瘍形成能、腹水の生成、血管形成、および卵巣癌細胞の侵襲に関連する。いくつかの局面において、IL−8は卵巣癌において、癌の進行、薬物耐性、および予後の重要なモジュレーターである。いくつかの実施態様において、式(I)で示される化合物は、卵巣癌細胞株においてIL−8発現を阻害または減少させる。
ある局面において、式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、癌の治療に用いられる。ある局面において、式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、悪性および良性の増殖性疾患の治療に用いられる。ある局面において、式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、腫瘍細胞の増殖、癌、胸膜中皮腫(Yamada, Cancer Sci., 2008, 99(8), 1603−1610)、または胸膜性中皮腫の侵襲および転移、癌性疼痛、骨転移(Boucharaba et al, J. Clin. Invest., 2004, 114(12), 1714−1725; Boucharaba et al, Proc. Natl. acad. Sci., 2006, 103(25) 9643−9648)を予防または軽減するために用いられる。ある局面は、哺乳動物の癌を治療する方法であって、哺乳動物に式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および第二治療剤を投与することを特徴とする前記方法であって、ここで、第二治療剤は抗癌剤である。
本明細書で用いられる用語「癌」は、制御不可能な方法で増殖し、いくつかの場合には、転移(伝播)する傾向にある、細胞の異常増殖をいう。癌の種類としては、これらに限定はされないが、転移を有する、または有さない疾患の任意のステージの固形腫瘍(膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織(リンパ腫)、卵巣、膵臓または他の内分泌臓器(甲状腺)、前立腺、皮膚(黒色腫または基底細胞癌)など)、または血液腫瘍(白血病など)が挙げられる。
癌の限定されない例としてはさらに、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄白血病、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉腫および悪性線維性組織球腫)、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、脳および脊髄腫瘍、乳癌、気管腫瘍、バーキットリンパ腫、頸部癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞性リンパ腫、胎児性腫瘍、子宮内膜癌、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、眼腫瘍、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃(胃)癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、消化管間質細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞(肝臓)癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍(膵内分泌部)、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、肝臓癌、非小細胞性肺癌、小細胞肺癌、バーキットリンパ腫、皮膚T細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、中皮腫、口腔癌、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞性肺癌、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫、骨原発悪性線維組織球腫、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、乳頭腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞(腎臓)癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、肉腫、カポジ、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃(胃)癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、T細胞リンパ腫、精巣腫瘍、咽喉癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍が挙げられる。
卵巣癌患者からの腹水および乳癌滲出液における、LPAおよびベシクルの上昇した濃度は、早期診断マーカー、予後指標、または治療に対する応答の指標となりうることを示す(Mills et al, Nat. Rev. Cancer., 3, 582−591, 2003; Sutphen et al., Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 13, 1185−1191, 2004)。LPA濃度は、対応する血漿サンプル中よりも、腹水サンプル中において一貫して高い。
傷害部位において活性化された血小板からのLPAの放出、および線維芽細胞の増殖および収縮を促進する能力は、創傷修復のメディエーターとしてのLPAの特徴である。気道疾患の文脈において、喘息は不適切な気道の「修復」プロセスによって、気道の構造的な「リモデリング」が生じる、炎症性疾患である。喘息において、気道の細胞は、アレルゲン、汚染物質、他の吸引性環境薬剤、細菌およびウイルスなどの様々な発作によって、継続的な傷害に晒されており、喘息の特徴である慢性的な炎症が生じる。
ある局面において、個々の喘息患者において、LPAなどの通常の修復メディエーターの放出が過剰になっているか、あるいは修復メディエーターの機能が不適切に延長されて、不適切な気道のリモデリングが生じる。喘息において観測される、リモデリングされた気道の主な構造的特徴としては、肥厚化した網状板(気道上皮性細胞の直下にある、基底膜様構造)、筋繊維芽細胞の数の増加および活性化、平滑筋層の肥厚化、粘液腺の数の増加および粘液分泌、並びに気管壁全体の結合組織および毛細血管床における変化が挙げられる。ある局面において、LPAは気道の構造的な変化に寄与する。ある局面において、LPAは喘息における急性気道過敏症に関連する。リモデリングされた喘息気道の細胞内腔は、気管壁の肥厚化によって狭くなり、そのため気流が減少する。ある局面において、LPAは長期的な構造的なリモデリング、および喘息気道の急性過敏症に寄与する。ある局面において、LPAは喘息の急性憎悪の主な特徴である過敏反応性に寄与する。
LPAによって介在される細胞性応答に加えて、これらの応答を生じる、いくつかのLPAシグナル伝達経路の成分は、喘息に関連がある。EGF受容体の上方制御はLPAによって誘発され、喘息気道においても見られる(M. Amishima, et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 157, 1907- 1912, 1998)。慢性炎症は喘息の起因であり、LPAによって活性化される転写因子のいくつかは、炎症に関連することが知られている(Ediger et al., Eur Respir J 21:759−769, 2003)。
ある局面において、LPAによって刺激される線維芽細胞の増殖および収縮、並びに細胞外マトリクスの分泌は、慢性気管支炎において存在する細気管支周囲の線維症、気腫、および間質性肺炎などの他の気道疾患の線維増殖性の特徴に関連する。気腫はまた、肺胞壁の軽度の線維症に関連し、これは肺胞の損傷の修復を試みていることを表すと考えられている特徴である。別の局面において、LPAは線維性間質性肺炎および閉塞性細気管支炎において役割を有し、このときコラーゲンおよび筋繊維芽細胞の両方が上昇する。別の局面において、LPAは慢性閉塞性肺疾患を構成する、様々な症候群のうちのいくつかに関連する。
LPAのインビボでの投与は、気道過敏、痒みの掻破応答、好酸球および好中球の湿潤および活性化、血管性リモデリング、並びに侵害反射応答を誘導する。LPAはまた、マウスおよびラットの肥満細胞からのヒスタミンの放出を誘発する。急性アレルギー反応において、ヒスタミンは平滑筋の収縮、血漿滲出、および粘液の生成などの様々な応答を誘発する。血漿滲出は、その漏出およびその後の気道壁の浮腫が気道過敏症の発達に寄与するため、気道において重要である。血漿滲出は、眼性アレルギー障害における結膜腫脹、およびアレルギー性鼻炎における鼻の閉塞に進展する(Hashimoto et al., J Pharmacol Sci 100, 82 - 87, 2006)。ある局面において、LPAによって誘発された血漿滲出は、1つ以上のLPA受容体を介して肥満細胞から放出されたヒスタミンによって介在される。ある局面において、LPA受容体としては、LPA1および/またはLPA3が挙げられる。ある局面において、式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物における様々なアレルギー性障害の治療において用いられる。ある局面において、式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物における呼吸器疾患、障害、または病状の治療において用いられる。ある局面において、式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物における喘息の治療において用いられる。ある局面において、式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物における慢性喘息の治療において用いられる。
本明細書で用いられる用語「呼吸器疾患」は、鼻、喉、喉頭、耳管、気管、気管支、肺、関連する筋肉(例えば、隔膜および肋間筋)および神経などの呼吸に関連する臓器に発症する疾患をいう。呼吸器関連疾患としては、これらに限定はされないが、喘息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性憎悪喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間喘息、アレルゲン誘導性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気症、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎または気腫などの慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧、間質性肺線維症および/または気道炎症および嚢胞性線維症、および低酸素症が挙げられる。
本明細書で用いられる用語「喘息」は、あらゆる原因(内因性、外因性、または両方;アレルギー性または非アレルギー性)の気道狭窄に関連する肺のガス流量の変化によって特徴付けられる、肺の任意の障害をいう。用語喘息は、原因を示す1つ以上の形容詞と共に用いられうる。
ある局面において、有効量の少なくとも1つの、式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物に少なくとも1回投与することを特徴とする、哺乳動物における慢性閉塞性肺疾患の治療または予防における、式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用が、本明細書において提示される。さらに、慢性閉塞性肺疾患としては、これらに限定はされないが、慢性気管支炎または気腫、肺高血圧、間質性肺線維症および/または気道炎症、および嚢胞性線維症が挙げられる。
末梢神経細胞株をLPAに曝露することによって、それらのプロセスの迅速な退縮が生じ、アクチン細胞骨格のポリマー化によって部分的に介在される、細胞円形化が生じる。ある局面において、血液脳関門が損傷し、血清成分が脳に漏出する場合に、LPAは病理学的条件下で神経変性を引き起こす(Moolenaar, Curr. Opin. Cell Biol. 7:203−10, 1995)。脳皮質からの不死化CNS神経芽細胞株もまた、Rhoの活性化およびアクトミオシン相互作用を介して、LPA曝露に対して退縮応答を示す。ある局面において、LPAは虚血後神経障害に関連する(J. Neurochem. 61, 340, 1993; J. Neurochem., 70:66, 1998)。
ある局面において、哺乳動物の神経障害の治療または予防において用いるための、式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提示される。本明細書で用いられる用語「神経障害」は、これらに限定はされないが、アルツハイマー病、脳浮腫、脳虚血、脳卒中、多発性硬化症、ニューロパチー、パーキンソン病、鈍的または外科的外傷後に見られるもの(術後認知障害および脊髄または脳幹損傷など)、並びに変性椎間板症および坐骨神経痛などの神経面の障害などの、脳、脊髄、または末梢神経系の構造または機能を変化させる病状をいう。
ある局面において、哺乳動物におけるCNS障害の治療または予防において用いるための、式(I)で記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。CNS障害としては、これらに限定はされないが、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、脳虚血、網膜虚血、術後認知障害、片頭痛、末梢ニューロパチー/神経障害性疼痛、脊髄損傷、脳浮腫および頭部外傷が挙げられる。
LPAは、アテローム性動脈硬化症の全般的な進行に加えて、その初期段階(内皮のバリア機能障害および単球接着)および後期段階(血小板活性化および動脈内血栓形成)の両方に寄与する。初期段階において、多数の供給源からのLPAが病変に蓄積し、血小板において発現する同族のGPCR(LPA1およびLPA3)を活性化する(Siess, W. Biochim. Biophys. Acta 1582, 204-215, 2002; Rother, E. et al. Circulation 108, 741-747, 2003)。これにより、血小板の形態変化および凝集が引き起こされ、動脈内血栓形成、および潜在的な心筋梗塞および脳卒中が生じる。アテローム生成活性に加えて、LPAはまた、分裂促進因子、VSMCに対する細胞遊走促進因子、並びに内皮細胞およびマクロファージのアクティベーターでありうる。ある局面において、心血管疾患を有する哺乳動物は、血栓および新生内膜プラーク形成を予防するLPA受容体アンタゴニストから利益を得る。
本明細書で用いられる用語「心血管疾患」は、これらに限定はされないが、不整脈(心房性または心室性または両方);アテローム性動脈硬化症およびその後遺症;狭心症;心律動異常;心筋虚血;心筋梗塞;心臓または血管性動脈瘤;血管炎、脳卒中;手足、臓器、または組織の末梢閉塞性動脈疾患;脳、心臓または他の臓器もしくは組織の再灌流障害後の虚血;内毒素性、手術、または外傷性ショック;高血圧、心臓弁膜症、心不全、血圧異常;ショック;血管収縮(片頭痛に関連するものなど);血管性異常、炎症、単一の臓器、組織に限定される機能不全などの心臓または血管、またはそれらの両方に影響する疾患をいう。
ある局面において、有効量の少なくとも1つの式(I)で示される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または式(I)で示される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物もしくは治療剤を、哺乳動物に少なくとも1回投与することを特徴とする、血管収縮、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎および脳卒中を予防または治療するための方法が、本明細書において提供される。
ある局面において、有効量の少なくとも1つの式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物に少なくとも1回投与することを特徴とする、心筋虚血および/または内毒素性ショック後の心臓の再灌流障害を軽減するための方法が、本明細書において提供される。
ある局面において、有効量の少なくとも1つの式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物に少なくとも1回投与することを特徴とする、血管の狭窄を軽減するための方法が、本明細書において提供される。
ある局面において、有効量の少なくとも1つの式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物に少なくとも1回投与することを特徴とする、哺乳動物の血圧の上昇を低下させる、または予防する方法が、本明細書において提供される。
ある局面において、式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物における炎症の治療または予防のために用いられる。ある局面において、LPA1および/またはLPA3のアンタゴニストは、哺乳動物における炎症性/免疫性障害の治療または予防における用途が見出される。ある局面において、LPA1のアンタゴニストは、式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
炎症性/免疫性障害の例としては、乾癬、リウマチ性関節炎、血管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、骨関節症、喘息、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、湿疹、同種または異種移植(臓器、骨髄、幹細胞および他の細胞および組織)片拒絶、移植片対宿主病、エリテマトーデス、炎症性疾患、I型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、甲状腺炎(例えば、橋本および自己免疫性甲状腺炎)、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、慢性再発肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎およびアトピー性皮膚炎が挙げられる。
ある局面において、LPAは膀胱から単離された膀胱平滑筋細胞において収縮機能を有し、前立腺由来上皮性細胞の成長を促進するJ. Urology, 1999, 162, 1779−1784; J. Urology, 2000, 163, 1027−1032)。別の局面において、LPAはインビトロで尿路および前立腺を収縮させ、インビボで尿道内の圧力を上昇させる(WO 02/062389)。
いくつかの局面において、有効量の少なくとも1つの式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物に少なくとも1回投与することを特徴とする、好酸球および/または好塩基球および/または樹状細胞および/または好中球および/または単球および/またはT細胞動員の予防または治療のための方法である。
いくつかの局面において、治療上の有効量の少なくとも1つの式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物に少なくとも1回投与することを特徴とする、膀胱炎、例えば間質性膀胱炎などの治療のための方法である。
ある局面によれば、本明細書に記載される方法としては、治療上の有効量の式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与すること、および患者が治療に応答するかどうかを決定することによって、患者がLPA依存性またはLPA介在性の疾患または病状を患っているかどうかを診断または決定することが挙げられる。
前記の任意の局面において、LPA依存性またはLPA介在性の疾患または病状としては、これらに限定はされないが、臓器線維症、喘息、アレルギー性障害、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧、肺または胸膜線維症、腹膜線維症、関節炎、アレルギー、癌、心血管疾患、成人呼吸窮迫症候群(ult respiratory distress syndrome)、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、および癌が挙げられる。
ある局面において、式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、レーザー補助インサイチュ角膜曲率形成術(LASIK)または白内障手術などの角膜手術によって引き起こされる角膜感受性の低下、角膜変性によって引き起こされる角膜感受性の低下、およびそれらによって引き起こされるドライアイ症状を改善するために用いられる。
ある局面において、有効量の少なくとも1つの式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物に少なくとも1回投与することを特徴とする、哺乳動物における眼炎症およびアレルギー性結膜炎、春季角結膜炎、および乳頭結膜炎の治療または予防における、式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用が、本明細書において提示される。
ある局面において、有効量の少なくとも1つの式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物に少なくとも1回投与することを特徴とする、哺乳動物における、ドライアイを伴うシェーグレン症候群または炎症性疾患の治療または予防において、式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用が、本明細書において提示される。
血漿ヒスタミン解析を、標準的なEIA(酵素免疫アッセイ)法によって行った。血漿サンプルを溶解させ、PBS中の0.1%BSAで1:30に希釈した。製造元によって概説される、ヒスタミン解析のためのEIAプロトコルに従った(Histamine EIA, Oxford Biomedical Research, EA#31)。
アッセイにおいて用いられるLPAは、以下のように調製する:LPA(1−オレオイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスフェート(ナトリウム塩)、857130P、Avanti Polar Lipids)は、0.1%BSA/PBS中に2μg/μLの総濃度に調製する。13mgのLPAを秤量し、6.5mLの0.1%BSAを加え、ボルテックスし、透明な溶液が得られるまで〜1時間マイクロ波処理する。
いくつかの実施態様において、治療上の有効量の式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも1つの薬学的に許容可能な不活性成分を含む医薬組成物が提供される。ある局面において、医薬組成物は静脈内注射、皮下注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、眼投与または耳投与のために製剤化される。いくつかの実施態様において、医薬組成物は錠剤、丸剤、カプセル、溶液、吸入剤、経鼻スプレー溶液、坐薬、懸濁液、ゲル、コロイド、分散液、懸濁液、溶液、エマルジョン、軟膏、ローション、点眼薬または点耳薬である。
いくつかの実施態様において、医薬組成物はさらに、コルチコステロイド(例えば、デキサメサゾンまたはフルチカゾン)、免疫抑制剤(例えば、タクロリムス&ピメクロリムス)、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト(例えば、モンテルカストまたはザフィルカスト)、ロイコトリエン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼA1阻害剤、ホスホリパーゼA2阻害剤、およびリゾホスホリパーゼD(lysoPLD)阻害剤、オートタキシン阻害剤、うっ血除去剤、抗ヒスタミン剤(例えば、ロラタジン(loratidine))、粘液溶解薬、抗コリン薬、鎮咳剤、去痰薬、抗感染剤(例えば、フシジン酸、特にアトピー性皮膚炎の治療のため)、抗真菌(例えば、クロトリアゾール(clotriazole)、特にアトピー性皮膚炎のため)、抗IgE抗体製剤(例えば、オマリズマブ)、β−2アドレナリンアゴニスト(例えば、アルブテロールまたはサルメテロール)、DPアンタゴニストなどの他の受容体において機能する他のPGD2アンタゴニスト、PDE4阻害剤(例えば、シロミラスト)、サイトカイン生産を調節する薬剤、例えば、TACE阻害剤、Th2サイトカインIL−4&IL−5の活性を調節する薬剤(例えば、モノクローナル抗体&可溶性受容体の阻害)、PPARγアゴニスト(例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン)、5−リポキシゲナーゼ阻害剤(例えば、ジロートン)から選択される、1つ以上のさらなる治療活性薬剤を含む。
いくつかの実施態様において、医薬組成物はさらに、ピルフェニドン、ニンテダニブ、サリドマイド、カルルマブ、FG−3019、フレソリムマブ、インターフェロンアルファ、レシチン化スーパーオキシドジスムターゼ、シムツズマブ(simtuzumab)、タンジセルチブ(tanzisertib)、トラロキヌマブ(tralokinumab)、hu3G9、AM−152、IFN−ガンマ−1b、IW−001、PRM−151、PXS−25、ペントキシフィリン/N−アセチル−システイン、ペントキシフィリン/ビタミンE、サルブタモール硫酸塩、[Sar9,Met(O2)11]−物質P、ペントキシフィリン、メルカプタミン酒石酸塩、オベチコール酸、アラミコール(aramchol)、GFT−505、イコサペンタエン酸エチルエステル、メトホルミン、メトレレプチン、ムロモナブ−CD3、オルチプラズ、IMM−124−E、MK−4074、PX−102、RO−5093151から選択される、1つ以上のさらなる抗線維化剤を含む。いくつかの実施態様において、LPA依存性またはLPA介在性の疾患または病状を有するヒトに、式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする方法が提供される。いくつかの実施態様において、ヒトは、式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩以外の、1つ以上のさらなる治療剤を既に投与されている。いくつかの実施態様において、当該方法はさらに、式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩以外の、1つ以上のさらなる治療活性薬剤を投与することを特徴とする。
いくつかの実施態様において、式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩以外の、1つ以上のさらなる治療活性薬剤は、以下から選択される:コルチコステロイド(例えば、デキサメサゾンまたはフルチカゾン)、免疫抑制剤(例えば、タクロリムス&ピメクロリムス)、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト(例えば、モンテルカストまたはザフィルカスト)、ロイコトリエン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼA1阻害剤、ホスホリパーゼA2阻害剤、およびリゾホスホリパーゼD(lysoPLD)阻害剤、オートタキシン阻害剤、うっ血除去剤、抗ヒスタミン剤(例えば、ロラタジン(loratidine))、粘液溶解薬、抗コリン薬、鎮咳剤、去痰薬、抗感染性(例えば、フシジン酸、特にアトピー性皮膚炎の治療のため)、抗真菌(例えば、クロトリアゾール(clotriazole)、特にアトピー性皮膚炎のため)、抗IgE抗体製剤(例えば、オマリズマブ)、β−2アドレナリンアゴニスト(例えば、アルブテロールまたはサルメテロール)、DPアンタゴニストなどの他の受容体に機能する、他のPGD2アンタゴニスト、PDE4阻害剤(例えば、シロミラスト)、サイトカイン生産を調節する薬剤、例えばTACE阻害剤、Th2サイトカインIL−4&IL−5の活性を調節する(例えば、モノクローナル抗体&可溶性受容体を阻害する)薬剤、PPARγアゴニスト(例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン)、5−リポキシゲナーゼ阻害剤(例えば、ジロートン)。
いくつかの実施態様において、式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩以外の、1つ以上のさらなる治療活性薬剤は、ピルフェニドン、ニンテダニブ、サリドマイド、カルルマブ、FG−3019、フレソリムマブ、インターフェロン アルファ、レシチン化スーパーオキシドジスムターゼ、シムツズマブ(simtuzumab)、タンジセルチブ(tanzisertib)、トラロキヌマブ(tralokinumab)、hu3G9、AM−152、IFN−ガンマ−1b、IW−001、PRM−151、PXS−25、ペントキシフィリン/N−アセチル−システイン、ペントキシフィリン/ビタミンE、サルブタモール硫酸塩、[Sar9,Met(O2)11]−物質P、ペントキシフィリン、メルカプタミン酒石酸塩、オベチコール酸、アラミコール(aramchol)、GFT−505、エイコサペンタエン酸エチルエステル、メトホルミン、メトレレプチン、ムロモナブ−CD3、オルチプラズ、IMM−124−E、MK−4074、PX−102、RO−5093151から選択される、他の抗線維化剤である。
いくつかの実施態様において、式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩以外の1つ以上のさらなる治療活性薬剤は、ACE阻害剤、ラミプリル、AIIアンタゴニスト、イルベサルタン、抗不整脈薬、ドロネダロン、PPARαアクティベーター、PPARγアクティベーター、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、プロスタノイド、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エラスターゼ阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、ベータブロッカー、利尿剤、アルドステロン受容体アンタゴニスト、エプレレノン、レニン阻害剤、rhoキナーゼ阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)アクティベーター、sGC増感剤、PDE阻害剤、PDE5阻害剤、NOドナー、ジギタリス剤、ACE/NEP阻害剤、スタチン、胆汁酸再取り込み阻害剤、PDGFアンタゴニスト、バソプレシンアンタゴニスト、水利尿薬、NHE1阻害剤、第Xa因子アンタゴニスト、第XIIIa因子アンタゴニスト、抗凝血剤、抗血栓性、血小板阻害剤、線維化促進剤(profibroltics)、トロンビン活性化線溶阻害剤(TAFI)、PAI−1阻害剤、クマリン、ヘパリン、トロンボキサンアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、COX阻害剤、アスピリン、治療抗体、GPIIb/IIIaアンタゴニスト、ERアンタゴニスト、SERM、チロシンキナーゼ阻害剤、RAFキナーゼ阻害剤、p38MAPK阻害剤、ピルフェニドン、多標的キナーゼ阻害剤、ニンテダニブ、ソラフェニブから選択される。
いくつかの実施態様において、式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩以外の、1つ以上のさらなる治療活性薬剤は、以下から選択される:Gremlin−1 mAb、PA1−1 mAb、プロメディオール(Promedior)(PRM−151;組み換えヒトペントラキシン−2);FGF21、TGFβアンタゴニスト、αvβ6&αvβパンアンタゴニスト;FAK阻害剤、TG2阻害剤、LOXL2阻害剤、NOX4阻害剤、MGAT2阻害剤、GPR120アゴニスト。
本明細書に記載される医薬製剤は、これらに限定はされないが、経口、非経口(例えば、静脈内、皮下、筋肉内)、鼻腔内、バッカル、局所または経皮投与経路などの、多数の投与経路によって、様々な方法で対象に投与される。本明細書に記載される医薬製剤としては、これらに限定はされないが、分散水溶液、自己乳化型分散剤、固体溶液、リポソーム分散液、エアロゾル、固形剤、散剤、速放性製剤、徐放性製剤、ファーストメルト(fast melt)製剤、錠剤、カプセル、丸剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、並びに速放性および徐放性製剤の混合が挙げられる。
別の局面において、式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、吸引によって投与される。ある実施態様において、式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、肺のシステムを直接標的とする吸引によって投与される。
別の局面において、式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、鼻腔内投与のために製剤化される。そのような製剤としては、経鼻スプレー、経鼻ミストなどが挙げられる。
別の局面において、少なくとも1つのLPA受容体の活性が、疾患もしくは病状の病理および/もしくは症状に関連している、疾患、障害、または病状を治療するための医薬の製造における、式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用である。この局面のある実施態様において、LPAはLPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5およびLPA6から選択される。ある局面において、LPA受容体はLPA1である。ある局面において、疾患または病状は、本明細書において特定される任意の疾患または病状である。
前記の局面のいずれかにおいて、(a)有効量の式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、哺乳動物に全身投与される;および/または(b)有効量の化合物が哺乳動物に経口投与される;および/または(c)有効量の化合物が哺乳動物に静脈投与される;および/または(d)有効量の化合物が吸入によって投与される;および/または(e)有効量の化合物が経鼻投与によって投与される;および/または(f)有効量の化合物が哺乳動物に注射によって投与される;および/または(g)有効量の化合物が哺乳動物に局所投与される;および/または(h)有効量の化合物が眼投与される;および/または(i)有効量の化合物が哺乳動物に直腸投与される;および/または(j)有効量が哺乳動物に非全身投与または局所投与される、さらなる実施態様である。
前記の局面のいずれかにおいて、(i)化合物が1回投与される;(ii)化合物が1日間に複数回;(iii)継続的;または(iv)連続的に、哺乳動物に投与される、さらなる実施態様などの、有効量の化合物の単回投与を含むさらなる実施態様である。
前記の局面のいずれかにおいて、(i)化合物が単一剤形として、連続的または間欠的に投与される;(ii)複数回投与の間の時間が、それぞれ6時間である;(iii)化合物が8時間ごとに哺乳動物に投与される;(iv)化合物が12時間ごとに哺乳動物に投与される;(v)化合物が24時間ごとに哺乳動物に投与される、さらなる実施態様などの、有効量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施態様である。さらなるまたは別の実施態様において、当該方法は、化合物の投与を一時的に中断する、または投与される化合物の用量が一時的に減少される休薬日を含み;休薬日の終わりには、化合物の投与が再開される。ある実施態様において、休薬日の長さは2日から1年の間で変化する。
治療上の有効量の式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、治療が必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるLPAの生理学的活性を阻害する方法がまた提供される。
ある局面において、治療上の有効量の式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、哺乳動物における、LPA依存性またはLPA介在性の疾患または病状を治療するための医薬が提供される。
いくつかの場合において、LPA依存性またはLPA介在性の疾患または病状の治療のための医薬の製造における、式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用が、本明細書において開示される。
いくつかの場合において、LPA依存性またはLPA介在性の疾患または病状の治療または予防における、式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用が、本明細書において開示される。
ある局面において、治療上の有効量の式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする、哺乳動物におけるLPA依存性またはLPA介在性の疾患または病状の、治療または予防のための方法である。
ある局面において、LPA依存性またはLPA介在性の疾患または病状としては、これらに限定はされないが、臓器または組織の線維症、瘢痕、肝疾患、皮膚疾患、癌、心血管疾患、呼吸器疾患または病状、炎症性疾患、消化管疾患、腎臓病、尿路関連疾患、下部尿路の炎症性疾患、排尿障害、頻尿、膵臓疾患、動脈閉塞、脳梗塞、脳出血、疼痛、末梢ニューロパチー、および線維筋痛症が挙げられる。
ある局面において、LPA依存性またはLPA介在性の疾患または病状は、呼吸器疾患または病状である。いくつかの実施態様において、呼吸器疾患または病状は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺線維症、肺動脈性肺高血圧症または急性呼吸窮迫症候群である。
いくつかの実施態様において、LPA依存性またはLPA介在性の疾患または病状は、以下から選択される:特発性肺線維症;医原性薬剤誘発性線維症、職業および/または環境誘発性線維症などの異なる病因の他の汎発性実質性肺炎、肉芽腫性疾患(サルコイドーシス、過敏性肺炎)、コラーゲン性血管疾患、肺胞タンパク質症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝性疾患(ヘルマンスキー・パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝蓄積症、家族性間質性肺炎);放射線誘発肺線維症;慢性閉塞性肺疾患(COPD);強皮症;ブレオマイシン誘発性肺線維症;慢性喘息;珪肺症;アスベスト誘発性肺線維症;急性呼吸窮迫症候群(ARDS);腎線維症;尿細管間質線維症;糸球体腎炎;巣状分節性糸球体硬化症;IgA腎症;高血圧;アルポート;腸線維症;肝線維症;硬変;アルコール誘発性肝線維症;毒物/薬物誘発性肝線維症;ヘモクロマトーシス;非アルコール性脂肪性肝炎(NASH);胆管損傷;原発性胆汁性肝硬変;感染誘発性肝線維症;ウイルス誘発性肝線維症;および自己免疫性肝炎;角膜瘢痕化;肥厚性瘢痕;デュプイトラン疾患、ケロイド、皮膚線維症;皮膚強皮症;脊髄損傷/線維症;骨髄線維症;血管の再狭窄;アテローム性動脈硬化症;動脈硬化症;ウェゲナー肉芽腫症;ペイロニー病、慢性リンパ性白血病、腫瘍転移、移植臓器拒絶、子宮内膜症、新生児急性呼吸窮迫症候群および神経障害性疼痛。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物における慢性的な拒絶に関連する、移植後の線維症:肺移植についての閉塞性細気管支炎を治療するために用いられる。
いくつかの実施態様において、本明細書において開示される化合物は、哺乳動物の皮膚線維症:皮膚強皮症、デュピュイトラン疾患、ケロイドを治療するために用いられる。
ある局面において、本明細書において開示される化合物は、哺乳動物における硬変を伴う、または伴わない肝線維症:毒物/薬物誘発性(ヘモクロマトーシス)、アルコール性肝疾患、ウイルス肝炎(B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、HCV)、非アルコール性肝疾患(NAFLD、NASH)、代謝および自己免疫疾患を治療するために用いられる。
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は、少なくとも1つのLPA受容体のアンタゴニストとして用いられる。いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は、少なくとも1つのLPA受容体の活性を阻害するために、または少なくとも1つのLPA受容体の活性を阻害することから利益が得られる、疾患または病状を治療するために用いられる。ある局面において、LPA受容体はLPA1である。
別の実施態様において、本明細書において提供される化合物は、LPA1活性阻害のための医薬の製造のために用いられる。
包装材料、包装材料の内部の式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および当該化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、薬学的に許容可能なN−オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、もしくは薬学的に許容可能な溶媒和物が、少なくとも1つのLPA受容体の活性を阻害するために、または少なくとも1つのLPA受容体の活性の阻害から利益が得られる、疾患もしくは病状の1つ以上の症状の治療、予防、もしくは改善のために用いられることを示すラベルを含む、製品が提供される。
この分野で、任意の合成経路の計画における他の主な検討事項は、本発明において記載される化合物中に存在する、反応性官能基の保護に用いるための保護基の賢明な選択であることもまた理解されるであろう。熟練した当業者に対して多くの代替物を説明する、権威ある報告は、Greene et al., (Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley−Interscience (2006))である。
式(I)で示される化合物は、以下のスキームおよび実施例、並びに当業者によって用いられる、関連のある公表文献方法において記述される、例示的な方法によって合成されうる。これらの反応についての例示的な試薬および方法は、以下および実施例において存在する。以下の方法における保護および脱保護は、一般に当技術分野において既知の方法によって、実行されうる(例えば、Wuts, P.G.M., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition, Wiley (2014)を参照されたい)。有機合成および官能基の変換の一般的な方法は、以下において存在する:Trost, B.M. et al., Eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991); Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 7th Edition, Wiley, New York, NY (2013); Katritzky, A.R. et al., Eds., Comprehensive Organic Functional Group Transformations II, 2nd Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd Edition, Wiley−VCH, New York, NY (1999)、およびその中の参考文献。
スキーム1は、アミノ−アゾールメチル トリアゾール−アリールオキシシクロヘキシル酸16の合成を記載する。ジハロ(好ましくはジブロモ)フェニルまたはアジン(例えばピリジン)誘導体1は、薗頭条件下(例えばAlper, P.ら、WO 2008097428)で適切に保護された(例えばテトラヒドロピラニルエーテルとして)プロパルギルアルコール2とカップリングされて、対応するブロモアリールまたはブロモヘテロアリール保護プロパルギルアルコール3を得る。アルキン3とアルキルアジド4(適切な触媒と共にまたはなしで、Qian, Y.ら、J. Med. Chem., 2012, 55 , 7920−7939 または Boren, B. C.,ら、J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8923−8930)との熱反応によって、対応する保護されたヒドロキシメチル−トリアゾール位置異性体が得られ、これから所望のトリアゾール位置異性体5を単離することができる。ブロモアリール−またはブロモヘテロアリール−トリアゾール5を、適切な遷移金属触媒(例えば、パラジウム、例、Ishiyama, T.ら、J. Org. Chem. 1995, 60, 7508−7510)の存在下、ピナコールジボロネートと反応させて、対応するピナコールボロネート6を得て、これを次いで、過酸化水素によって酸化して、対応するフェノールまたはヒドロキシヘテロアレーン7を得る(例えば、Fukumoto, S.ら、WO 2012137982)。フェノール/ヒドロキシヘテロアレーン7を、光延反応(Kumara Swamy, K. C.、Chem. Rev., 2009, 109, 2551−2651)条件下で、3−ヒドロキシシクロアルキルエステル8と反応させて、対応するトリアゾールシクロアルキルエーテルエステル9を得る。ヒドロキシトリアゾール9の脱保護によって、トリアゾールアルコール10が生じ、これを次いでPBr3(または、CBr4/Ph3Pなどの他の穏やかな臭素化剤)と反応させて、対応するブロマイド11を得る。ブロマイド11をNaN3(または他のアジド等価試薬)で置換して、アジド12を得て、これを還元させて(例えば、Ph3P/水によるシュタウディンガー反応)、アミン13を得る。アミン13を次いで、適切な塩基の存在下で適切なハロ−アゾール14と反応させて(芳香族求核置換反応)、あるいはPdによって触媒されるアミノ化によって、トリアゾールアミノ−アゾール15を得て、これを次いでエステル脱保護し、所望のトリアゾール−アゾールアリールオキシシクロアルキル酸16を得る。
スキーム2は、アミノ−ピリジル/ピリミジニルメチルトリアゾール−アリールオキシシクロヘキシル酸16の別の合成経路を記載する。ジハロ(好ましくは、ジブロモ)フェニルまたはアジン(例えば、ピリジン)誘導体1は、薗頭条件下(Alper, P.ら、WO 2008097428) で、プロパルギルアルコールとカップリングさせて、対応するブロモ−アリールまたはブロモ−ヘテロアリールプロパルギルアルコール20を得る。アルキン20とアルキルアジド4との熱反応(適切な触媒と共に、またはなしで、Qian, Y.ら、J. Med. Chem., 2012, 55, 7920-7939; Boren, B.C.ら、J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8923-8930)によって、対応する位置異性体、ヒドロキシメチル−トリアゾールを得て、これから所望のトリアゾール位置異性体21を単離することができる。トリアゾールアルコール21を次いで、PBr3と反応させて、対応するブロマイド22を得る。ブロマイド22をNaN3(または他のアジド試薬)で置換して、アジド23を得て、これを還元に供して、アミン24を得た。一級アミン24の保護によって、中間体25を得た。ブロモ−アリール/ヘテロアリールトリアゾール25を次いで、スキーム1に記載された、2ステップの手順[B(pin)2/Pd触媒、次いでH2O2による処理]を用いて、対応するボロネートを介して、ヒドロキシアリールまたはヒドロキシ−ヘテロアリールトリアゾール26に変換する。ヒドロキシ−アリール/ヘテロアリールトリアゾール26と3−ヒドロキシシクロアルキルエステル8を光延反応条件下で反応させて対応するトリアゾールシクロアルキルエーテルエステル27を供給する。アミノメチルトリアゾール27を脱保護に付し、トリアゾールアミン28を得、次にそれを適切なハロ−アゾール14と(スキーム1にて記載されるように)反応させ、所望のトリアゾール−アゾールアリールオキシシクロアルキル酸16を得る。
スキーム3はアミノ−アゾールトリアゾール酸16の別の合成を記載する。トリアゾール−ブロミド11を適切なアミノ−アゾール29と、塩基性条件(アミノ−アゾールとブロミドとの求核置換反応)、または遷移金属触媒(例えば、適切なリガンドの存在下でのパラジウム触媒)のいずれかの下で反応させ、トリアゾールアミノ−アゾールシクロアルキルエステル15を得ることができる。その後でエステル15を脱保護に付し、トリアゾール−アミノ−アゾールシクロヘキシル酸16を得る。
スキーム4はアミノ−アゾールトリアゾール酸16の別の合成を記載する。トリアゾール−アルコール10を(例えば、デス−マーチン・ペルヨージナンまたはスフェーン酸化を用いて)トリアゾール−アルデヒド30に酸化する。次にアルデヒド30を適切なアミノ−アゾール29との還元アミノ化(例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用い、Abdel-Magid, A. F.ら、J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862を参照のこと)に付し、トリアゾールアミノ−アゾールシクロヘキシルエステル15を得る。その後でエステル15を脱保護に供し、トリアゾール−アミノ−アゾールシクロヘキシル酸16を得る。
スキーム5は、適宜置換された2−アミノ−1,3,4−オキサジアゾールを塩基(例えば、水素化ナトリウム)で脱プロトン化に付し、それをその後でトリアゾール−ブロミド11と反応させる、ケースを記載する。ブロミドを2−アミノ−1,3,4−オキサジアゾールで直接的置換に付して、トリアゾール−アミノ−オキサジアゾール33を得るのに加えて、オキサジアゾールの3位にある窒素での反応より得られる生成物(トリアゾール 1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−イミン32)も生成される。トリアゾール 2−アミノ−1,3,4−オキサジアゾールエステル33ならびにトリアゾール 1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−イミンエステル32は共に次に脱保護に供され、対応するトリアゾール 2−アミン−1,3,4−オキサジアゾールシクロヘキシル酸35ならびにトリアゾール 1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−イミンシクロヘキシル酸34を得る。
スキーム6は、N−連結したビス−トリアゾールシクロヘキシル酸37の合成を記載する。トリアゾールアジド12を、適宜置換されたアルキン36とのCu介在性[3+2]シクロ付加反応(例えば、Haldon, E.、Org. Biomol. Chem., 2015, 13, 9528-9550)に供し、1,2,3−トリアゾールエステル37を得、それを脱保護してビス−トリアゾールシクロヘキシル酸37を得る。
スキーム7は、C−連結したビス−トリアゾール酸41および42の合成を記載する。トリアゾールアルデヒド30を適切なメタル化アルキン(アルキン39を適切な塩基、例えば、n−BuLiまたはt−BuLiで処理することにより誘導される)と反応させてトリアゾールアルキン−アルコール39を得る。次に該トリアゾールアルキン−アルコールを適切なアルキル/アリールアジドと反応させて対応する1,2,3−トリアゾールアルコール40を得る。ビス−トリアゾールシクロヘキシルエステルを脱保護に付し、ヒドロキシ−ビス−トリアゾールシクロヘキシル酸41を供給する。別法として、該1,2,3−トリアゾールアルコール40は脱酸素化され(例えば、Herrmann, J. M.ら、Eur. J. Org. Chem., 2013, 7017-7027)、その後で該ビス−トリアゾールシクロヘキシルエステル中間体を脱保護に付し、ビス−トリアゾールシクロヘキシル酸42を得ることができる。
スキーム8はトリアゾール 1,2,4−オキサジアゾールシクロヘキシル酸49の合成を記載する。トリアゾールアルデヒド30をウィッチヒ試薬(例えば、43)と反応させ、トリアゾールエノールエーテル44を得、それを酸介在性加水分解に供し、ホモロゲートされた30のアルデヒドを得、つづいて酸化させて対応する酸45に酸化する(例えば、NaClO2を用いる、Lindgren, B. O.、Acta Chem. Scand. 1973, 27, 888)。トリアゾール酸45を適切なヒドラジド46(例えば、HATU)とカップリングさせ、トリアゾールアシルヒドラジド47を得、それを適切な脱水剤(例えば、バージェス試薬)と反応させてトリアゾール 1,2,4−オキサジアゾール48を得る。トリアゾールエステル48を脱保護に付し、トリアゾール 1,2,4−オキサジアゾールシクロヘキシル酸49を供給する。
スキーム10はヘテロアリールオキシ−トリアゾール−ピリジルオキシ−シクロヘキサンを含有する酸56の合成を記載する。シクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル10を脱保護に付し、対応するヒドロキシメチルトリアゾール−シクロヘキシルカルボン酸55を得る。55のアニオンをヘテロアリールハライド14とSNAr反応に付し、ついで酸性化して所望のヘテロアリールオキシ−メチルトリアゾール−ピリジルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸56を得る。
別法として、エステル−アルコール10を遷移金属触媒条件(例えば、Pd−リガンドの介在する条件)下で反応させてヘテロアリールオキシメチルトリアゾール57を得、それをエステル脱保護に付し、ついで酸性化して所望のヘテロアリールオキシ−メチルトリアゾール−ピリジルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸56を得ることができる。
スキーム11はヘテロアリールオキシ−トリアゾール−ピリジルオキシ−シクロヘキサンを含有する酸56の別の合成を記載する。エステル−アルコール10を、光延反応条件下でヘテロアリールヒドロキシ化合物14と反応させ、ヘテロアリールオキシメチルトリアゾール57を得、それをエステル脱保護に、ついで酸性化に付し、所望のヘテロアリールオキシ−メチルトリアゾール−ピリジルオキシ−シクロヘキサンカルボン酸56を得ることができる。
スキーム12はトリアゾール アミノ−アゾール酸63の合成を記載する。シクロヘキシルエーテルトリアゾール−アルコール10をカルボン酸58に酸化する(例えば、ピリジニウムジクロメートを用いて酸に直接酸化するか、またはアルデヒドを介する2段階操作による酸化[スワーン酸化またはデス−マーチン・ペルヨージナンに、つづいてNaClO2酸化に付して酸にする、例えば、Lindgren, B. O.、Acta Chem. Scand. 1973, 27, 888])。58をt−ブタノールの存在下でクルチウス転位に付し、トリアゾール NH−Boc−カルバメート59を得る。該トリアゾール NH−Bocカルバメート59を酸性条件下で脱保護に付し、トリアゾールアミン60を得る。該トリアゾールアミン60を2工程でヒドロキシグアニジン61に変換する。ヒドロキシグアニジン60を適切なカルボン酸と(例えば、HATUと)カップリングさせ、つづいて加熱しながら酸介在の脱水操作に付し、アミノオキサジアゾール62を得る。エステル62を脱保護することで所望のトリアゾール−アミノ−オキサジアゾールシクロヘキシル酸63が供給される。
スキーム13はトリアゾール アミノ−オキサジアゾール酸65および68の合成を記載する。トリアゾール−アミン60をホスゲンと反応させ、つづいて適宜置換されたヒドラジドを添加する。その後で加熱しながら脱水(例えば、T3Pで)させ、トリアゾール アミノ−オキサジアゾール64を得る。エステル63を脱保護に付し、所望のトリアゾール−アミノ−オキサジアゾールシクロヘキシル酸65を得る。別法として、トリアゾール−アミン60を適宜置換されたハロ−オキサジアゾール66との遷移金属触媒のクロスカップリング反応に供し、アミノ−オキサジアゾール67を得、それをエステル脱保護に供し、所望のトリアゾール−アミノ−オキサジアゾールシクロヘキシル酸68を得る。
スキーム14はトリアゾール−テトラゾールシクロヘキシル酸71および72の合成を記載する。トリアゾール−ブロミド11とシアニドとの反応によりニトリル69が得られ、次にそれをTMTSN3とのジアルキルスズ介在のシクロ付加反応に供し(Wittenberger, S.ら、J. Org. Chem., 1993, 58, 4139-4141)、トリアゾール−テトラゾール70を得る。テトラゾール70を適切なアルコールと光延反応条件下で反応させ、つづいてエステル脱保護に供し、所望のトリアゾール−アルキル−テトラゾールシクロヘキシル酸71を得る。テトラゾール70をアリールまたはヘテロアリールボロン酸とチャン・ラム(Chan-Lam)クロスカップリング反応条件(Qiao, J. X.,ら、Synthesis, 2011, 829-856)下で反応させ、つづいてエステル脱保護に供し、所望のトリアゾール−アリール/ヘテロアリール−テトラゾールシクロヘキシル酸72を得る。
スキーム15は、トリアゾール−アミノ−テトラゾールシクロヘキシル酸75および76の合成を記載する。トリアゾールアルデヒド30を保護アミノテトラゾール73で還元アミノ化(例えば、NaBH(OAc)3を用いる)に付し、つづいて該テトラゾールを脱保護に供し、トリアゾールアミノ−テトラゾール74を得る。テトラゾール74を適切なアルコールと光延反応条件下で反応させ、つづいてエステル脱保護に供し、所望のトリアゾール−アルキル−テトラゾールシクロヘキシル酸75を得る。テトラゾール74をアリールまたはヘテロアリールボロン酸とチャン・ラムクロスカップリング反応条件下(Qiao, J. X.ら、Synthesis, 2011, 829-856)で反応させ、つづいてエステル脱保護に供し、所望のトリアゾール−アリール/ヘテロアリール−テトラゾールシクロヘキシル酸76を得る。
スキーム16はトリアゾール−アルコキシ−テトラゾールシクロヘキシル酸79の合成を記載する。トリアゾール−ブロミド11を5−(チルチオ)−2H−テトラゾール77と反応させ、トリアゾール−テトラゾールスルフィドを得、それを酸化(例えば、オキソン(Oxone)(登録商標)で)させてテトラゾールスルホン78とする。該エステル78を脱保護に供し、つづいて該スルホンを適切なアルコキシド(アルコールR3−OHと適切な塩基、例えばKN(TMS)2と反応させて製造)と置き換えることにより、所望のトリアゾール−アルコキシ−テトラゾールシクロヘキシル酸79を得る。
VII.実施例
以下の実施例は、本発明の一部の範囲および特定の実施態様として例示として提案され、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。略語および化学記号は、特に言及されない限り、通常のおよび慣例の意味を有する。特に言及されない限り、本明細書に記載される化合物は、本明細書に開示されるスキームおよび他の方法を用いて、合成し、単離し、および特徴付けられているか、あるいは、同様のものを用いて合成されうる。
適切には、反応は乾燥窒素(またはアルゴン)雰囲気下で行われた。無水反応については、EMからのDRISOLV(登録商標)溶媒を用いた。他の反応については、試薬用またはHPLC用の溶媒を用いた。特に言及されない限り、全ての購入可能な試薬は、入手したままで用いた。
マイクロ波反応は、マイクロ波(2.5GHz)照射下、マイクロ波反応容器中で、400W Biotage Initiator機器を用いて行った。
実施例の特性決定または精製において、HPLC/MSおよび分取/分析HPLC法を用いた。
NMR(核磁気共鳴)スペクトルは一般に、示される溶媒中で、BrukerまたはJEOLの400MHzおよび500MHz機器において得た。全ての化学シフトは、内部標準として、溶媒共鳴によってテトラメチルシランからのppmで報告する。1HNMRスペクトルデータは、一般に以下のように報告する:化学シフト、多重度(s=シングレット、br s=ブロード シングレット、d=ダブレット、dd=ダブレットのダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、sep=セプテット、m=マルチプレット、app=見かけ)、カップリング定数(Hz)、および積分値。
1H NMRスペクトルがd6−DMSO中で得られている実施例において、水の抑制シーケンスがしばしば用いられる。このシーケンスは、水のシグナル、および通常は3.30−3.65ppmの間にある、全体的なプロトンの積分値に影響しうる、同じ領域にある任意のプロトンのピークを効率的に抑制する。
用語HPLCは、以下の方法のうちの1つを用いた、Shimadzu高速液体クロマトグラフィー機器をいう:
HPLC−1:Sunfire C18 カラム(4.6×150mm) 3.5μm、12分にわたり、10から100%B:Aの勾配、次いで3分間、100%Bで保持。
移動相A:水:CH3CN(95:5)中の0.05%TFA
移動相B:CH3CN:水(95:5)中の0.05%TFA
TFA緩衝液 pH=2.5; 流速:1mL/分;波長:254nm、220nm。
HPLC−2:XBridge フェニル(4.6×150mm) 3.5μm、12分にわたり、10から100%B:Aの勾配、次いで3分間、100%Bで保持。
移動相A:水:CH3CN(95:5)中の0.05%TFA
移動相B:CH3CN:水(95:5)中の0.05%TFA
TFA緩衝液 pH=2.5;流速:1mL/分;波長:254nm、220nm。
HPLC−3:Chiralpak AD−H、4.6×250mm、5μm。
移動相:30%EtOH−ヘプタン(1:1)/70%CO2
流速=40mL/分、100Bar、35℃;波長:220nm
HPLC−4:Waters Acquity UPLC BEH C18、 2.1×50mm、1.7μm粒子;
移動相A:10mM NH4OAcを含む、5:95 CH3CN:水;
移動相B:10mM NH4OAcを含む、95:5 CH3CN:水;
温度:50℃;勾配:3分にわたり、0−100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1.11mL/分;検出:220nmにおけるUV。
HPLC−5:Waters Acquity UPLC BEH C18、 2.1×50mm、1.7μm粒子;
移動相A:0.1%TFAを含む、5:95 CH3CN:水;
移動相B:0.1%TFAを含む、95:5 CH3CN:水;
温度:50℃;勾配:3分にわたり、0−100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1.11mL/分;検出:220nmにおけるUV。
中間体1. イソプロピル (1S,3S)−3−((6−(5−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
中間体1A. 3−ブロモ−2−メチル−6−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン
2,5−ジブロモ−6−メチル−ピリジン(5g、21.11ミリモル)および2−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(4.44g、31.7ミリモル)のMeCN (42.2mL)中溶液に、Et
3N(8.83mL、63.3ミリモル)を添加した。該溶液をN
2下で脱気処理に付し、次に(Ph
3P)2PdCl
2(0.74g、1.06ミリモル)およびCuI(0.20g、1.06ミリモル)を添加した。該反応物を室温で14時間撹拌し、その後で該反応混合物をセライト(Celite)(登録商標)のプラグを通して濾過し、そのプラグをEtOAc(2x10mL)で洗浄した。濾液を合わせ、真空下で濃縮して;残渣をクロマトグラフィー(SiO
2;20分間に及ぶヘキサン中0%〜100%EtOAcの連続勾配に付す)に供し、表記化合物(6.0g、20.3ミリモル、収率96%)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 8.65(d,J=2.0Hz,1H)、7.80(dd,J=8.3、2.3Hz,1H)、7.35(dd,J=8.4、0.4Hz,1H)、4.91(t,J=3.3Hz,1H)、4.61−4.45(m,2H)、3.98−3.81(m,1H)、3.66−3.44(m,1H)、1.92−1.73(m,2H)、1.72−1.52(m,2H);LCMS:[M+H]
+=298.0
中間体1B. 3−ブロモ−2−メチル−6−(1−メチル−5−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン
中間体1A(6.0g、20.3ミリモル)のトルエン(20mL)およびTMSCH
2N
3(7.85g、60.8ミリモル)中溶液をAr下の90℃で15時間加熱し、次に室温に冷却した。揮発物を真空下で除去し、残りをTHF(20mL)に溶かした。 該混合物に、TBAF(20.3mL、THF中1M溶液、20.3ミリモル)を0℃で添加した。10分間撹拌した後、分析HPLCで測定されるように反応は完了していた。
揮発物を真空下で除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO
2;20分間に及ぶヘキサン中0%〜100%EtOAcの連続勾配に付す)に供し、表記化合物(2.1g、収率29%)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.85(d,J=8.4Hz,1H)、7.13(d,J=8.4Hz,1H)、6.03(brs,1H)、5.39−5.23(m,4H)、4.81−4.76(m,1H)、4.17(s,3H)、3.91(ddd,J=11.3、7.9、3.3Hz,1H)、3.65−3.48(m,1H)、2.54(s,3H)、1.88−1.68(m,2H)、1.56(brs,2H)
中間体1C. 2−メチル−6−(1−メチル−5−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−オール
中間体1B(213mg、0.60ミリモル)、ビス(ピナコラト)ジボロン(230mg、0.91ミリモル)およびKOAc(178mg、1.81ミリモル)のTHF中の脱気処理に付した溶液(Arで3回スパージに付した)に、Pd(dppf)Cl
2(22mg、0.03ミリモル)を添加した。該反応混合物を密閉した試験管中にて80℃で16時間加熱し、次に室温に冷却し、水とEtOAcとの間に分配させた。水層をEtOAc(3x20mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO
4)させ、濾過して真空下で濃縮させた。粗ピナコールボロネート生成物をさらに精製することなく次の工程に持ち越した。粗ピナコールボロナート生成物(241mg、0.603ミリモル)のEtOAc(2mL)中溶液に、H
2O
2(0.19mL、30%水溶液、6.0ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で1時間撹拌し、ついで0℃に冷却し、飽和水性Na
2S
2O
3をゆっくりと添加することでクエンチさせた。水層をEtOAc(3x20mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO
4)させ、真空下で濃縮させた。残渣をクロマトグラフィー(SiO
2;20分間に及ぶヘキサン中0%〜100%EtOAcの連続勾配に付す)に供し、表記化合物(150mg、86%)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 8.27(d,J=2.6Hz,1H)、8.06(d,J=8.6Hz,1H)、7.29−7.21(m,1H)、5.33(s,1H)、5.28(d,J=2.4Hz,2H)、4.76(s,1H)、4.18(s,3H)、3.90(s,1H)、3.63−3.48(m,1H)、1.72(s,2H)、1.65−1.51(m,2H);LCMS:[M+H]
+=291.2
中間体1D. イソプロピル (1S,3S)−3−((2−メチル−6−(1−メチル−5−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
中間体1C(1.18g、4.06ミリモル)および(1S,3R)−イソプロピル 3−ヒドロキシシクロヘキサン カルボキシレート(US2007/0197788 A1において記載される操作に従って合成される、1.51g、8.13ミリモル)のトルエン(81mL)中溶液に、Bu
3P(3.17mL、12.2ミリモル)を添加した。この撹拌した混合物に、(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イル−メタノン)(3.08g、12.2ミリモル)を少しずつ添加し、該反応混合物を50℃で120分間加熱し、次に室温に冷却した。この時点で反応混合物のLCMSは所望の生成物の存在を示した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO
2;20分間に及ぶヘキサン中0%〜100%EtOAcの連続勾配に付す)に供し、表記化合物(1.2g、2.62ミリモル、収率64.4%)を白色の泡沫体として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.95(d,J=8.6Hz,1H)、7.22(d,J=8.6Hz,1H)、5.45−5.24(m,2H)、5.04(dt,J=12.5、6.3Hz,1H)、4.83−4.64(m,2H)、4.16(s,3H)、3.91(ddd,J=11.2、7.9、3.1Hz,1H)、3.64−3.48(m,1H)、2.93−2.71(m,1H)、2.52(s,3H)、2.23−1.45(m,14H)、1.26(dd,J=6.4、2.0Hz、6H)
中間体1
中間体1D(1.7g、3.71ミリモル)のMeOH(37mL)中溶液に、PPTS(0.932g、3.71ミリモル)を添加した。該反応混合物を60℃で2時間加熱し、次に室温に冷却し、水および飽和水性NaHCO3で希釈し、次にEtOAc(3x10mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2;20分間に及ぶヘキサン中0%〜100%EtOAcの連続勾配に付す)に供し、表記化合物(1.36g、3.63ミリモル、収率98%)を白色の泡沫体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.01(d,J=8.6Hz,1H)、7.46(d,J=5.1Hz,1H)、7.27−7.15(m,1H)、4.96(dt,J=12.5、6.3Hz,1H)、4.74(s,2H)、4.66−4.59(m,1H)、4.00(s,3H)、2.80−2.64(m,1H)、2.46(s,3H)、2.07−1.50(m,8H)、1.18(dd,J=6.4、2.2Hz、6H)
中間体2. (1S,3S)−イソプロピル 3−((6−(5−(ブロモメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体1(0.28g、0.721ミリモル)の0℃でのDME(7mL)中溶液に、PBr
3(0.17mL、1.802ミリモル)を添加した。該反応物を室温で一夜撹拌し、ついで0℃に冷却し、NaHCO
3飽和水溶液で中和し、pHを約7とした。該混合物をEtOAc(50mL)と水(5mL)との間に分配させ、水層をEtOAc(3x10mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥(MgSO
4)させ、真空下で濃縮させた。残渣をクロマトグラフィー(12g SiO
2;25分間に及ぶヘキサン中0%〜50%のEtOAcの連続勾配に付す)に供し、表記化合物(300mg、0.665ミリモル、収率92%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]
+=451.2;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.99(d,J=8.5Hz,1H)、7.22(d,J=8.5Hz,1H)、5.26(d,J=1.4Hz,2H)、5.03(spt,J=6.3Hz,1H)、4.75−4.63(m,1H)、4.12(s,3H)、2.82−2.74(m,1H)、2.54(s,3H)、2.14−2.07(m,1H)、1.99−1.88(m,3H)、1.81−1.59(m,4H)、1.27−1.24(m,6H)
中間体3. (1S,3S)−イソプロピル 3−((6−(5−(アミノメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体3A. (1S,3S)−イソプロピル 3−((6−(5−(アジドメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサンカルボキシレート
中間体2(100mg、0.22ミリモル)のDMF(1.5mL)中溶液に、NaN
3(36mg、0.55ミリモル)を添加し、該反応混合物を80℃で1時間撹拌し;この時点でLCMS分析は反応が完了していることを示した。該反応混合物を室温に冷却し、EtOAcと水(各10mL)との間に分配させ、得られた混合物を室温で撹拌した。15分後、有機層を乾燥(Na
2SO
4)させ、真空下で濃縮させた。粗表記化合物をさらに精製することなく次の工程にて用いた。LCMS:[M+H]
+=414.3
中間体3
中間体3A(92mg、0.22ミリモル)のTHF(1mL)およびH2O(0.3mL)中溶液に、Ph3P(58mg、0.22ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、次にEtOAcおよび水(各10mL)に溶かした。該混合物を室温で15分間撹拌した。分離した有機層を乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮させた。残渣をクロマトグラフィー(12g SiO2;10分間に及ぶ100%EtOAc、ついで20分間に及ぶCH2Cl2中0%〜10%MeOHの連続勾配に付す;流速=30mL/分)に供し、表記化合物(81mg、0.21ミリモル、収率94%)をベージュ色の油として得た。LCMS:[M+H]+=388.3
中間体4. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
中間体4は、(1S,3R)−メチル 3−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレートおよび中間体1Cから((1S,3R)−イソプロピル 3−ヒドロキシ シクロヘキサンカルボキシレートおよび中間体1Cから中間体1を合成するのに使用したのと同じ合成反応を用いて)合成された。
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 8.09(d,J=8.7Hz,1H)、7.29(d,J=8.6Hz,1H)、4.81(s,2H)、4.72(dp,J=5.1、2.7Hz,1H)、4.07(s,3H)、3.69(s,3H)、2.82(tt,J=10.2、3.9Hz,1H)、2.53(s,3H)、2.19−1.54(m,8H);LCMS:[M+H]
+=361.2
中間体5. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−(ブロモメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
中間体5は、中間体4より(中間体1より中間体2を合成するのに使用したのと同じ操作を用いて)合成された。
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 8.01(d,J=8.6Hz,1H)、7.22(d,J=8.6Hz,1H)、5.32−5.22(m,2H)、4.73(dp,J=4.7、2.6Hz,1H)、4.14(s,3H)、3.72(s,3H)、2.86(tt,J=10.6、4.0Hz,1H)、2.55(s,3H)、2.21−1.60(m,8H);LCMS:[M+H]
+=423.1
中間体6. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−(アジドメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
中間体6は、中間体5より(中間体2より中間体3Aを合成するのに使用したのと同じ操作を用いて)合成された。LCMS:[M+H]
+=386.1
中間体7. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−(アミノメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
中間体7は、中間体5より(中間体3Aより中間体3を合成するのに使用したのと同じ合成操作を用いて)合成された。
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.98(d,J=8.6Hz,1H)、7.21(d,J=8.6Hz,1H)、4.70(dp,J=5.1、2.7Hz,1H)、4.17(s,2H)、4.09(s,3H)、3.69(s,3H)、2.83(tt,J=10.5、3.9Hz,1H)、2.51(s,3H)、2.19−1.56(m,8H);LCMS:[M+H]
+=360.1
中間体8. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−ホルミル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
中間体4(0.37g、1.03ミリモル)のCH
2Cl
2(6mL)中溶液に、NaHCO
3(0.43g、5.13ミリモル)およびデス−マーチン・ペルヨージナン(0.52g、1.23ミリモル)を連続して添加した。該反応物を室温で1時間撹拌し、その後でTLC(ヘキサン/EtOAc=1/3)は出発材料の喪失および生成物の出現を示した。白色の固体をセライトを通して濾過し、それをEtOAcで濯いだ。濾液を飽和水性NaHCO
3、水およびブラインで洗浄し、乾燥(Na
2SO
4)させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物をクロマトグラフィー(40g SiO
2;20分間に及ぶ0%−80%EtOAc/ヘキサンの連続勾配に付す)に供し、表記化合物(365mg、1.02ミリモル、収率99%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]
+=359.1
中間体9. イソプロピル (1S,3S)−3−((6−(5−ホルミル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
中間体9は中間体8が中間体4より合成されるのと同様にして中間体1より合成された。[M+H]
+=387.1;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 10.96(s,1H)、8.08(d,J=8.6Hz,1H)、7.27−7.23(m,1H)、5.03(dt,J=12.5、6.3Hz,1H)、4.75−4.70(m,1H)、4.35(s,3H)、2.83−2.72(m,1H)、2.51(s,3H)、2.13−2.03(m,1H)、2.02−1.87(m,3H)、1.85−1.57(m,4H)、1.25(dd,J=6.2、2.0Hz、6H)
中間体10. 5−イソペンチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン
ナトリウム水素シアナミド(NaHNCN;1.43g、22.3ミリモル)の0℃でのTHF(14.9mL)中懸濁液に、4−メチルペンタノイルクロリド(1.0mL、7.43ミリモル)を滴下して加えた。該反応物を室温までの加温に供し、室温で18時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。得られた黄色の固体をH
2O(20mL)に溶かし、そのpHを10%水性HClで6.5に調整した。該混合物をEtOAc(2x20mL)で抽出した。水層を10%水性HClでpH1.5の酸性にし、DCM(3x20mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥(Na
2SO
4)させ、真空下で濃縮してN−シアノ−4−メチルペンタンアミド(0.95g、91%)を無色の液体として得た。N−シアノ−4−メチルペンタンアミド(0.95g、6.78ミリモル)のEtOH(10mL)中溶液に、NH
2OH・HCl(0.706g、10.2ミリモル)を、つづいてピリジン(2.19mL、27.1ミリモル)を添加した。該反応物を室温で18時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をDCMと水との間に分配させた。水層をDCM(2x)で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥(Na
2SO
4)させ、真空下で濃縮し、表記化合物(0.89g、85%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]
+=156.1;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 4.51(brs,2H)、2.86−2.68(m,2H)、1.76−1.55(m,3H)、0.96(d,J=6.3Hz、6H)
中間体11. 5−(シクロブチルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン
2−シクロブチル酢酸(0.194g、1.70ミリモル)の0℃でのDMF(3.4mL)中溶液に、NaHNCN(0.109g、1.70ミリモル)、DIEA(1.48mL、8.50ミリモル)およびHATU(0.776g、2.04ミリモル)を連続して添加した。該反応物を室温までの加温に供し、室温で18時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をEtOH(2mL)に懸濁させ、ついでNH
2OH・HCl(0.177g、2.55ミリモル)を、つづいてピリジン(0.550mL、6.80ミリモル)を添加した。該反応物を室温で18時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をDCMと水との間に分配させ;水層をDCM(2x)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥(Na
2SO
4)させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物をクロマトグラフィー(12g SiO
2、0−100%EtOAc:ヘキサンの連続勾配に付す)に供し、表記化合物(0.14g、54%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]
+=154.1;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 4.61−4.26(m,2H)、2.87−2.66(m,3H)、2.21−2.10(m,2H)、1.95−1.66(m,4H)
中間体12:(1S,3S)−3−((6−(5−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
中間体1(0.62g、1.596ミリモル)のMeOH(2mL)中溶液に、KOH(0.448g、7.98ミリモル)/水(2mL)を室温にて滴下して加えた。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、ついで真空下で濃縮して、濃HClでpHが約3の酸性にした。該固体を濾過し、水で洗浄し、室温で乾燥させ、表記化合物(0.45g、1.30ミリモル、収率81%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]
+=347.1;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 7.83(d,J=8.5Hz,1H)、7.49(d,J=8.7Hz,1H)、4.96(s,2H)、4.77(s,1H)、4.03(s,3H)、2.64−2.57(m,1H)、2.42(s,3H)、2.05−1.40(m,8H)
中間体13. 5−(3−メチレンシクロブチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン
3−メチレンシクロブタン−1−カルボン酸(1.22g、10.88ミリモル)のDCM(9.1mL)中溶液に、DMF(0.042mL、0.544ミリモル)を、つづいて塩化オキサリル(0.95mL、10.88ミリモル)を添加した。該反応物を室温で4時間撹拌した。該反応混合物をナトリウム水素シアナミド(2.09g、32.6ミリモル)の0℃でのTHF(21.8mL)中懸濁液に、滴下して加えた。添加した後、該反応物を室温までの加温に供した。18時間後、該反応物を濃縮した。得られた黄色固体を蒸留水(25mL)に溶かし、そのアルカリ性溶液を10%HClでpHを6.5に調整した。該混合物を次にEtOAc(2x25mL)で抽出した。水層を10%HClでpHを1.5の酸性にし、DCM(3x25mL)で抽出した。該DCM層を合わせ、乾燥(Na
2SO
4)させ、濾過し、真空下で濃縮してN−シアノ−3−メチレンシクロブタン−1−カルボキシアミド(1.48g、100%)を黄色の液体として得た。
N−シアノ−3−メチレンシクロブタン−1−カルボキシアミド(1.48g、10.88ミリモル)のEtOH(43.5mL)中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.13g、16.32ミリモル)を、つづいてピリジン(3.5mL、43.5ミリモル)を添加した。該反応物を室温で18時間撹拌し、ついで該反応物を濃縮した。残渣をDCMと水との間に分配させ、次に層を分離した。水層をDCM(2x)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)させ、濾過して濃縮させた。該粗生成物を順相クロマトグラフィー(40g SiO2カラム、0−100%EtOAc/ヘキサンで溶出する)に付して精製し、表記化合物(1.2g、73%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=152.0;1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 4.96−4.85(m,2H)、4.40(brs,2H)、3.64(quin,J=8.3Hz,1H)、3.21−3.05(m,4H)
中間体14. 5−(3−メチルシクロブチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン
5−(3−メチレンシクロブチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン(50mg、0.331ミリモル)のEtOH(2mL)中溶液に、10%パラジウム炭素(35.2mg、0.033ミリモル)を添加した。反応混合物を水素ガス(バルーン)で5分間にわたって泡立たせ、次に該反応物を水素バルーン下で2時間にわたって撹拌した。該反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、MeOHで濯いだ。濾液を濃縮し、表記化合物(50mg、99%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]
+=153.9;該材料をさらに精製することなく次の工程に持ち越した。
中間体15. 5−((1R,3R)−3−フルオロ−3−メチルシクロブチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン
5−(シス−3−フルオロ−3−メチルシクロブチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン
シュウ酸鉄(III)・6水和物(726mg、1.50ミリモル)の水(30mL)中の0℃での黄色懸濁液を、N
2を反応混合物に通して泡立たせることにより脱気処理に付した。セレクトフルオール(Selectfluor)(531mg、1.50ミリモル)およびMeCN(15mL)を加え、つづいて5−(3−メチレンシクロブチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン(113mg、0.75ミリモル)のMeCN(15mL)中溶液を添加した。最後に、NaBH
4(91mg、2.40ミリモル)を加え、該反応混合物を2分間撹拌し、その後でさらにNaBH
4(91mg、2.40ミリモル)を添加した。該反応混合物を30分間撹拌し、次に30%水性NH
4OH(12mL)を添加することでクエンチさせ、DCM中10%MeOH(2x)で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥(Na
2SO
4)させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物をクロマトグラフィー(12g SiO
2、ヘキサン中0−100%EtOAcの連続勾配に付す)に供し、表記化合物(38mg、30%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]
+=172.0;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 4.58(brs,2H)、3.72(tt,J=9.8、6.8Hz,1H)、2.92−2.76(m,2H)、2.63−2.45(m,2H)、1.54(d,J=22.3Hz,3H);加えて、5−((トランス−3−フルオロ−3−メチルシクロブチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン(38mg、30%)も白色の固体として得られた。LCMS:[M+H]
+=172.0;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 4.59(brs,2H)、3.16−3.08(m,1H)、2.84−2.72(m,2H)、2.63−2.52(m,2H)、1.57(d,J=21.7Hz,3H)
[シス/トランス異性体はWO2013/134298にある
1H NMR(オキサジアゾールに隣接するトランスメチンがさらに低磁場にある)によって割り当てられた]
中間体16. 3−クロロ−5−イソペンチル−1,2,4−オキサジアゾール
5−イソペンチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン(400mg、2.58ミリモル)の37%HCl(25.8mL)中の冷却(0℃)した溶液に、亜硝酸ナトリウム(445mg、6.44ミリモル)の水(2mL)中溶液を滴下して加えた。該反応物を0℃で2時間撹拌した。該反応混合物を水で希釈し、ついでDCM(3x)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(Na
2SO
4)させ、濾過して濃縮させた。該粗生成物をクロマトグラフィー(12g SiO
2カラム、n−ヘキサン中0−100%EtOAcで溶出する)に供し、表記化合物(320mg、71%)を黄色の油として得た。
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 2.92(t,J=7.8Hz,2H)、1.79−1.61(m,3H)、0.98(d,J=6.3Hz、6H);該材料をさらに精製することなく次の工程に持ち越した。
中間体17. 5−(3−フルオロブチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン
5−(3−フルオロブチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン(38mg、32%、白色の固体)は、5−(ブタ−3−エン−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン(104mg、0.75ミリモル)から、5−((1R,3R)−3−フルオロ−3−メチルシクロブチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミンの合成について記載される操作に従って製造された。LCMS:[M+H]
+=160.0;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 4.88−4.64(m,1H)、4.48(brs,2H)、3.06−2.81(m,2H)、2.17−1.97(m,2H)、1.44−1.35(m,3H)
中間体18. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−アミノ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
中間体18A. 4−(5−(((1S,3S)−3−(メトキシカルボニル)シクロヘキシル)オキシ)−6−メチルピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−カルボン酸
中間体8(2.36g、6.58ミリモル)、NaH
2PO
4(3.95g、32.9ミリモル)、2−メチル−2−ブテン、(26.35ml、THF中2M溶液;52.7ミリモル)、水(1.7mL)、およびt−BuOH(8.4mL)の室温での混合物に、NaClO
2(1.489g、13.17ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で3時間撹拌し、次にブライン中に注ぎ、EtOAc(3x)で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥(Na
2SO
4)させ、真空下で濃縮して粗表記化合物(2.40g、97%)を白色の固体として得た。この粗酸をさらに精製することなく次の反応において使用した。LC−MS:[M+H]
+=375.0;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 8.52−8.19(m,1H)、7.67−7.40(m,1H)、4.85−4.75(m,1H)、4.52−4.40(m,3H)、3.78−3.63(m,3H)、2.90−2.77(m,1H)、2.67−2.53(m,3H)、1.99−1.83(m,3H)、1.80−1.62(m,5H)
中間体18B. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
中間体18A(0.60g、1.6ミリモル)、(PhO)2PON
3(0.63mL、2.9ミリモル)、t−ブタノール(0.46mL、2.4ミリモル)、TEA(0.89mL、6.4ミリモル)のトルエン(5.3mL)中混合物を、80℃で1時間撹拌し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。該粗生成物をクロマトグラフィー(40g SiO
2;n−ヘキサン中0%〜60%EtOAcの連続勾配に付す)に供し、表記化合物(0.44g、62%)を白色の泡沫体として得た。LC−MS:[M+H]
+=446.4
中間体18
中間体18B(0.44g、0.99ミリモル)のCH2Cl2(9mL)およびTFA(1mL)中溶液を室温で16時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。該粗生成物をDCMに溶かし、NaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー(24g SiO2;30分間に及ぶヘキサン中0%〜100%EtOAcの連続勾配および20分間に及ぶ100%EtOAcに付す)に供し、表記化合物(0.20g、59%)を白色の固体として得た。LCMS[M+H]+=346.2;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.87(d,J=8.6Hz,1H)、7.20(d,J=8.7Hz,1H)、5.29(brs,2H)、4.69−4.64(m,1H)、3.85(s,3H)、3.69(s,3H)、2.83(tt,J=10.5、3.9Hz,1H)、2.49(s,3H)、2.18−2.10(m,1H)、2.00−1.84(m,3H)、1.81−1.69(m,1H)、1.66−1.54(m,3H)
中間体19. 2,5−ジブロモ−3−フルオロ−6−メチルピリジン
中間体19A. 3−フルオロ−6−メチルピリジン−2−アミン
2−ブロモ−3−フルオロ−6−メチルピリジン(5.0g、26.3ミリモル)のエチレングリコール(50mL)および水性28%NH
4OH(63mL;450ミリモル)中溶液に、Cu
2O(0.19g、1.32ミリモル)、K
2CO
3(0.73g、5.26ミリモル)、およびN1,N1−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(0.29mL、2.63ミリモル)を添加した。反応混合物をN
2でパージし、次に密封した試験管中にて80℃で加熱し、その後で室温に冷却し、CH
2Cl
2(3x)で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥(Na
2SO
4)させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO
2;ヘキサン中0−100%EtOAcの連続勾配に付す)に供し、表記化合物(2.81g、収率85%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.11(dd,J=10.6、8.1Hz,1H)、6.47(dd,J=8.0、3.0Hz,1H)、4.55(brs,2H)、2.38(s,3H)
中間体19B. 5−ブロモ−3−フルオロ−6−メチルピリジン−2−アミン
中間体19A(3.91g、31.0ミリモル)の0℃でのCH
3CN(100mL)中溶液に、反応温度を
<5℃に維持しながら、NBS(5.52g、31.0ミリモル)を少しずつ添加した。該反応混合物を室温で30分間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO
2;ヘキサン中均一の30%EtOAc)に付し、表記化合物(6.14g、収率97%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.37(d,J=9.6Hz,1H)、4.59(brs,2H)、2.48(d,J=1.1Hz,3H)
中間体19
水性48%HBrの0℃での溶液(23.7mL、210ミリモル、48%)に、中間体19B(6.14g、29.9ミリモル)をゆっくりと少しずつ添加した。Br2(3.09mL、59.9ミリモル)を、反応温度を<5℃に維持しながら、滴下して加えた。該反応混合物を0℃で30分間撹拌し、その後でNaNO2(5.17g、74.9ミリモル)の水(10mL)中溶液を、反応温度を<5℃に維持しながら、滴下して加えた。該反応混合物を0℃で30分間撹拌し、ついで氷水中に注ぎ、50%水性NaOHで塩基性にし、EtOAc(2x)で抽出した。有機抽出液を合わせ、水性10%Na2S2O3、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;ヘキサン中0−25%EtOAcの連続勾配に付す)に供し、表記化合物(3.90g、収率48%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.60(d,J=6.6Hz,1H)、2.64(d,J=1.4Hz,3H)
中間体20. イソプロピル (1S,3S)−3−((5−フルオロ−6−(5−ホルミル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
表記化合物は、2,5−ジブロモ−6−メチル−ピリジン(中間体1Aの製造について記載される)の代わりに中間体19を用いることを除き、中間体9を合成するのに使用されるのと同じ操作を用いて合成された。LCMS:[M+H]
+=405、
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 10.59(s,1H)、7.12(d,J=11.7Hz,1H)、5.05(quin,J=6.2Hz,1H)、4.68(m,1H)、4.38(s,3H)、2.78(m,1H)、2.49(d,J=0.9Hz,3H)、2.05(m,2H)、1.96−1.88(m,2H)、1.81−1.61(m,4H)、1.27(m,6H)
中間体21. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−ホルミル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
メチル (1S,3S)−3−((6−(5−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート(出発材料として2,5−ジブロモ−6−メチルピリジンの代わりに2,5−ジブロモピリジンが使用されるのを除き、中間体4と同じ方法にて製造された;660mg、1.90ミリモル)のDCM(10mL)中溶液に、NaHCO
3(800mg、9.53ミリモル)を、つづいてデス−マーチン・ペルヨージナン(970mg、2.29ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で1時間撹拌し、次にセライト(登録商標)のプラグを通して濾過し、それをEtOAc(2x3mL)で洗浄した。濾液を合わせ、NaHCO
3飽和水溶液とEtOAcとの間に分配させた。水層をEtOAc(3x5mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO
4)させ、真空下で濃縮させた。残渣をクロマトグラフィー(SiO
2;20分間に及ぶヘキサン中0%〜100%EtOAcの連続勾配に付す)に供し、表記化合物(650mg、収率99%)を得た。LCMS:[M+H]
+=345.1;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 10.89(s,1H)、8.36(d,J=3.1Hz,1H)、8.25(d,J=8.8Hz,1H)、7.38(dd,J=8.8、3.1Hz,1H)、4.87−4.69(m,1H)、4.38(s,3H)、3.73(s,3H)、3.01−2.79(m,1H)、2.17−2.08(m,1H)、2.03−1.91(m,3H)、1.82−1.61(m,4H)
実施例1. (1S,3S)−3−((6−(5−(((5−シクロプロピル−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)アミノ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
中間体8(15mg、0.04ミリモル)、5−シクロプロピル−1,2,4−チアジアゾール−3−アミン(8.9mg、0.06ミリモル)のMeOH(0.8mL)中溶液に、HOAc(0.01mL、0.21ミリモル)を添加し、該反応物を65℃までの加温に2時間供し、次に室温に冷却し、NaBH
3CN(5.3mg、0.08ミリモル)を添加した。該混合物を室温で2時間撹拌し、その後で飽和水性NaHCO
3を加えた。水層をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO
4)させ、真空下で濃縮させた。残渣を逆相HPLC(フェノメネックス・ルナ・アキシス(Phenomenex Luna Axis)5μ 30x100mm;流速40mL/分;検出 220nm;12分間にわたって0%B〜100%Bの勾配溶出に付す)(A=10%MeCN、90%H
2O、0.1%TFA&B=90%MeCN、10%H
2O、0.1%TFA)に付して精製し、メチル (1S,3S)−3−((6−(5−(((5−シクロプロピル−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)アミノ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレートを無色の固体として得た。この材料をTHF(0.8mL)/MeOH(0.4mL)/H
2O(0.4mL)に溶かした。LiOH・H
2O(5mg、0.12ミリモル)を室温で該反応物に加え、該反応物を室温で一夜撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残渣をH
2O(5mL)に溶かした。そのpHを1N 水性HClで約5に調整し、該混合物をEtOAc(3x5mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(2mL)で洗浄し、乾燥(MgSO
4)させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を逆相HPLC(サンファイア 5μ 30x100mm;流速40mL/分.;検出 220nm;12分間に及ぶ0%B〜100%Bの勾配に付す)(A=10%MeCN、90%H
2O、0.1%TFA&B=90%MeCN、10%H
2O、0.1%TFA)に付して精製し、表記化合物(7.1mg、0.02ミリモル、収率60%)を油として得た。LCMS:[M+H]
+=470.1;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 8.09(d,J=8.8Hz,1H)、7.72(d,J=8.8Hz,1H)、4.92(s,2H)、4.88−4.82(m,1H)、4.25(s,3H)、2.97−2.90(m,1H)、2.78(s,3H)、2.19−1.67(m,9H)、1.23−1.16(m,2H)、1.05−0.99(m,2H);hLPA
1 IC
50=1184nM
実施例2. (1S,3S)−3−((2−メチル−6−(1−メチル−5−(((5−プロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アミノ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサンカルボン酸
5−プロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(6.4mg、0.04ミリモル)のTHF(0.5mL)中溶液に、NaH(1.3mg、油中60%分散液、0.03ミリモル)を添加し;該混合物を室温で30分間撹拌した。中間体5(10mg、0.02ミリモル)のTHF(0.2mL)中溶液を加え、該混合物を室温で4時間撹拌した。LCMSは、この時点で、生成物の形成を示した。該反応物に、THF(0.8mL)/H
2O(0.4mL)/MeOH(0.4mL)およびLiOH・H
2O(5mg、0.11ミリモル)を室温で連続して添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、その後で溶媒を真空下で除去し、残渣をH
2O(5mL)に溶かした。その混合物のpHを1N 水性HClで約5に調整し、EtOAc(3x5mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(2mL)で洗浄し、乾燥(MgSO
4)させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取LC/MS:(カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ(Waters XBridge)C18、19x200mm、5−μm粒子;ガードカラム:ウォーターズ・エックスブリッジC18、19x10mm、5−μm粒子;移動相A:5:95 MeCN:H
2O+0.1%TFA;移動相B:95:5 MeCN:H
2O+0.1%TFA;勾配:20分間にわたって18−58%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、表記化合物(2.9mg、5.8マイクロモル、収率26%)を油として得た。LCMS:[M+H]
+=472.0;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 7.85(brd,J=8.5Hz,1H)、7.48(brd,J=8.7Hz,1H)、5.00(brd,J=4.0Hz,2H)、4.81−4.72(m,1H)、4.13(s,3H)、2.75(brt,J=7.3Hz,2H)、2.62(brt,J=10.4Hz,1H)、2.41(s,3H)、2.05−1.42(m,10H)、0.89(brt,J=7.3Hz,3H);hLPA
1 IC
50=185nM
実施例3. (1S,3S)−3−((6−(5−(((3−(tert−ブチル)−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサンカルボン酸
中間体7(5mg、0.01ミリモル)のn−BuOH(0.7mL)中溶液に、3−(tert−ブチル)−5−クロロ−1,2,4−チアジアゾール(3.7mg、0.02ミリモル)およびiPr
2NEt(5μl、0.03ミリモル)を室温で添加した。該混合物を180℃で80分間撹拌し、次に室温に冷却した。THF(0.8mL)/H
2O(0.4mL)/MeOH(0.4mL)およびLiOH・H
2O(3mg、0.07ミリモル)を加え、該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し;残渣をH
2O(5mL)に溶かし、そのpHを1N 水性HClで約5に調整し、EtOAc(3x5mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(2mL)で洗浄し、乾燥(MgSO
4)させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取LC/MS(カラム:ウォーターズ・エックスブリッジC18、19x200mm、5−μm粒子;ガードカラム:ウォーターズ・エックスブリッジC18、19x10mm、5−μm粒子;移動相A:5:95 MeCN:H
2O+0.1%TFA;移動相B:95:5 MeCN:H
2O+0.1%TFA;勾配:20分間にわたって15−55%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して濃縮し、表記化合物(6.5mg、0.013ミリモル、収率96%)を油として得た。LCMS:[M+H]
+=486.1;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 7.84(brd,J=8.5Hz,1H)、7.50(brd,J=8.8Hz,1H)、5.10(brd,J=4.5Hz,2H)、4.79−4.73(m,1H)、4.17(s,3H)、2.58−2.55(m,1H)、2.43(s,3H)、2.00−1.45(m,8H)、1.19(s,9H);hLPA
1 IC
50=236nM
以下の表1に列挙される実施例は上記した操作に従って合成された。
表1
実施例21. (1S,3S)−3−((6−(5−(((5−フルオロ−4−フェニルチアゾール−2−イル)アミノ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
21A. 5−フルオロ−4−フェニルチアゾール−2−アミン
1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレートボレート)(1.17g、3.29ミリモル)を4−フェニルチアゾール−2−アミン(580mg、3.29ミリモル)の無水MeCN(20mL)中の0℃での撹拌した溶液に添加した。該反応混合物を室温までの加温に供し、室温で一夜撹拌し、ついで真空下で濃縮し、CH
2Cl
2(15mL)に溶かした。沈殿したキヌクリジン塩を濾過し、濾液およびCH
2Cl
2濯ぎ液を合わせ、真空下で濃縮した。残りの粗生成物をクロマトグラフィー(40g SiO
2;20分間に及ぶヘキサン中0%〜20%EtOAcの連続勾配に付す)に供し、表記化合物(300mg、1.55ミリモル、収率46.9%)を明桃色の固体として得た。
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.81(d,J=7.7Hz,2H)、7.44(t,J=7.7Hz,2H)、7.36−7.30(m,1H)、5.07(brs,2H);19F NMR(471MHz、CDCl
3) δ −153.50(s,F)
21B. (1S,3S)−3−((6−(5−ホルミル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
中間体9(149mg、0.386ミリモル)および1.0N 水性NaOH(1.16mL、1.16ミリモル)のTHF(2mL)/MeOH(1mL)中混合物を、室温で18時間撹拌し、次にTFA(0.089mL、1.16ミリモル)を用いて酸性にした。該溶液を分取HPLC(サンファイア C18 30x100mm−再生カラム;220nmで検出;流速=40mL/分;10分間に及ぶ0%B〜100%Bの連続勾配に付し、かつ100%Bで2分間保持し、ここでA=90:10:0.1 H
2O:MeCN:TFA、およびB=90:10:0.1 MeCN:H
2O:TFA)に付して精製し、表記化合物(TFA塩;125mg、0.273ミリモル、収率70.7%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]
+=345.2;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 10.89(s,1H)、8.11(d,J=8.5Hz,1H)、7.35−7.30(m,1H)、4.79(brs,1H)、4.40(s,3H)、2.97−2.88(m,1H)、2.57(s,3H)、2.20(brd,J=13.2Hz,1H)、2.09−1.62(m,7H)
実施例21
21B(TFA塩;60mg;0.13ミリモル)、TFA(40mg、0.087ミリモル)、5−フルオロ−4−フェニルチアゾール−2−アミン(25mg、0.13ミリモル)の室温でのDCM(1mL)中の溶液に、Ti(OiPr)3Cl(0.071mL、0.262ミリモル)を添加した。該混合物を室温で2時間撹拌し、その後でNaBH(OAc)3(37.0mg、0.175ミリモル)およびTFA(0.03mL)を少しずつ添加した。該反応混合物を室温で5日間撹拌し、次にN2下で濃縮させた。残渣をMeCN(1mL)に溶かし、TFAおよび水でクエンチさせ、次に真空下で濃縮した。残渣を分取HPLC(サンファイア C18 30x100mm−再生カラム;220nmで検出;流速=40mL/分;10分間に及ぶ0%B〜100%Bの連続勾配に付し、かつ100%Bで2分間保持し、ここでA=90:10:0.1 H2O:MeCN:TFA、およびB=90:10:0.1 MeCN:H2O:TFA)に付して精製し、表記化合物(TFA塩;5mg、7.7マイクロモル、収率8.8%)を黄色がかった油として得た。LCMS:[M+H]+=523.2;1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.11(d,J=8.8Hz,1H)、7.65(brd,J=8.8Hz,1H)、7.39−7.21(m,5H)、5.01(s,2H)、4.79(brs,1H)、4.27(s,3H)、2.87−2.76(m,1H)、2.11−1.62(m,11H);19F NMR(471MHz、CDCl3) δ −75.90(s,TFA)、−154.94(s,F);hLPA1 IC50=18nM
実施例22. (1S,3S)−3−((6−(5−(((2−イソブチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アミノ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
22A&22B. (2−イソブチル−4−ニトロ−2H−1,2,3−トリアゾールおよび1−イソブチル−4−ニトロ−1H−1,2,3−トリアゾール
4−ニトロ−1,2,3−トリアゾール(0.50g、4.38ミリモル)、2−メチル−1−プロパノール(0.61mL、6.58ミリモル)、Ph
3P(1.73g、6.58ミリモル)、およびDIAD(1.28mL、6.58ミリモル)のTHF(10mL)中混合物を、室温で18時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。その粗油をクロマトグラフィー(逆ISCO C18 100g ゴールドカラム;220nmで検出;流速=60mL/分;20分間に及ぶ0%B〜100%Bの連続勾配に付し、100%Bで5分間保持する、ここでA=95:5:0.05 H
2O:MeCN:TFA、およびB=95:5:0.05 MeCN:H
2O:TFA)に供し、2つの分離したN−イソブチル−トリアゾール回転異性体:1−イソブチル−4−ニトロ−1H−1,2,3−トリアゾール 22A(0.10g、0.588ミリモル、収率13.4%)(
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 8.28(s,1H)、4.28(d,J=7.0Hz,2H)、2.30(dt,J=13.6、6.8Hz,1H)、1.01(d,J=6.6Hz、6H))、および2−イソブチル−4−ニトロ−2H−1,2,3−トリアゾール 22B(0.40g、2.35ミリモル、収率53.6%)(
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 8.18(s,1H)、4.33(d,J=7.3Hz,2H)、2.42(dt,J=13.7、6.9Hz,1H)、0.98(d,J=6.6Hz、6H))を得た。
22C. 2−イソブチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−アミン
2−イソブチル−4−ニトロ−2H−1,2,3−トリアゾール(0.40g、2.35ミリモル)、および10%Pd/C(0.025g、0.24ミリモル)のMeOH(10mL)中混合物をH
2の雰囲気下にて室温で3時間撹拌し、その後で触媒を濾去した。濾液を真空下で濃縮し、表記化合物(0.32g、2.283ミリモル、収率97%)を透明な油として得た。LCMS:[M+H]
+=141.2;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 6.96(s,1H)、4.02(d,J=7.3Hz,2H)、3.62(brs,2H)、2.26(dt,J=13.7、6.9Hz,1H)、0.91(d,J=6.8Hz、6H)
22D. イソプロピル (1S,3S)−3−((6−(5−(((2−イソブチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アミノ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
中間体9(60mg、0.155ミリモル)、22C(33mg、0.23ミリモル)の室温でのDCM(0.5mL)中溶液に、Ti(OiPr)
3Cl(0.126mL、0.47ミリモル)を添加した。室温で2時間撹拌した後、NaBH(OAc)
3(66mg、0.31ミリモル)およびTFA(0.05mL)を該混合物に少しずつ連続して添加した。該反応混合物を室温で18時間撹拌し、その後でNaHCO
3飽和水溶液を加えた。水層をEtOAc(3x)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO
4)させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物をクロマトグラフィー(4g SiO
2;10分間に及ぶ0%〜50%EtOAc/ヘキサンの連続勾配に付す)に供し、表記化合物(60mg、0.117ミリモル、収率76%)を明黄色がかった油として得た。
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 8.03(d,J=8.5Hz,1H)、7.34−7.22(m,1H)、5.04(dt,J=12.4、6.3Hz,1H)、4.71(brs,1H)、4.62(s,2H)、4.26(s,3H)、4.01(d,J=7.2Hz,2H)、2.84−2.74(m,1H)、2.56(s,3H)、2.24(dquin,J=13.8、6.9Hz,1H)、2.15−2.06(m,1H)、2.02−1.88(m,3H)、1.82−1.59(m,4H)、1.32−1.21(m,7H)、0.88(d,J=6.9Hz、6H)
実施例22
22D(60mg、0.117ミリモル)および1.0M 水性NaOH(0.47mL、0.47ミリモル)のTHF(0.5mL)/MeOH(0.5mL)中混合物を、室温で18時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。該粗生成物を分取HPLC(サンファイア C18 30x100mmカラム;220nmで検出;流速=40mL/分;10分間に及ぶ30%B〜100%Bの連続勾配に付し、かつ100%Bで2分間保持し、ここでA=90:10:0.1 H2O:MeCN:TFA、およびB=90:10:0.1 MeCN:H2O:TFA)に付して精製し、表記化合物(ビスTFA塩;61mg、0.086ミリモル、収率73.0%)を油として得た。LCMS:[M+H]+=469.1;1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.28(d,J=8.8Hz,1H)、7.80(d,J=8.8Hz,1H)、7.23(s,1H)、4.82(brs,1H)、4.75(s,2H)、4.26(s,3H)、4.01(d,J=7.2Hz,2H)、2.92−2.81(m,1H)、2.68(s,3H)、2.22−2.08(m,2H)、2.04−1.73(m,6H)、1.68(brs,1H)、0.85(d,J=6.9Hz、6H);hLPA1 IC50=42nM
実施例23. (1S,3S)−3−((6−(5−(((1−イソブチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アミノ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
23A. 1−イソブチル−4−ニトロ−1H−1,2,3−トリアゾール
23B. 2−イソブチル−4−ニトロ−2H−1,2,3−トリアゾール
4−ニトロ−1,2,3−トリアゾール(0.5g、4.38ミリモル)、2−メチル−1−プロパノール(0.61mL、6.58ミリモル)、Ph
3P(1.73g、6.58ミリモル)、およびDIAD(1.28mL、6.58ミリモル)のTHF(10mL)中混合物を、室温で18時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。その粗油を分取HPLC(C18 100g レジセップ(RediSep)ゴールドカラム;検出:214/254nm;流速=60mL/分;20分間に及ぶ0%B〜100%Bの連続勾配に付し、100%Bで5分間保持する、ここでA=95:5:0.05 H
2O:MeCN:TFA、およびB=95:5:0.05 MeCN:H
2O:TFA)に付して精製し、実施例23A(0.10g、0.59ミリモル、収率13.4%)を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 8.28(s,1H)、4.28(d,J=7.0Hz,2H)、2.30(dt,J=13.6、6.8Hz,1H)、1.01(d,J=6.6Hz、6H))および実施例23B(0.40g、2.35ミリモル、収率53.6%);
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 8.18(s,1H)、4.33(d,J=7.3Hz,2H)、2.42(dt,J=13.7、6.9Hz,1H)、0.98(d,J=6.6Hz、6H);化合物は両方共に白色の固体として得られた。
23C. 1−イソブチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−アミン
実施例23A(0.1g、0.588ミリモル)のMeOH(5mL)中混合物を、H
2の雰囲気下にて室温で3時間撹拌し、次に濾過した。濾液を真空下で濃縮し、表記化合物(80mg、0.571ミリモル、収率97%)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 6.92(s,1H)、4.03(d,J=7.3Hz,2H)、3.72(brs,2H)、2.16(dt,J=13.5、6.9Hz,1H)、0.93(d,J=6.6Hz、6H);[M+H]
+=141.3
23D. イソプロピル (1S,3S)−3−((6−(5−(((1−イソブチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アミノ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
中間体9(30mg、0.078ミリモル)および実施例23C(16.3mg、0.116ミリモル)のDCM(0.5mL)中溶液に、Ti(OiPr)
3Cl(0.07mL、0.233ミリモル)を添加した。該反応物を室温で2時間撹拌し、その後でNaBH(OAc)
3(33mg、0.155ミリモル)を少しずつ添加し、つづいてTFA(0.1mL)を少しずつ加えた。該反応混合物を室温で18時間撹拌し、次にNaHCO
3飽和水溶液(5mL)でクエンチさせた。水層をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO
4)させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物をクロマトグラフィー(4g SiO
2;10分間に及ぶヘキサン中0%〜50%EtOAcの連続勾配に付す)に供し、表記化合物(24mg、0.047ミリモル、収率60.5%)を明黄色の油として得た。[M+H]
+=511.1
実施例23
実施例23D(24mg、0.047ミリモル)および1.0M 水性NaOH(0.19mL、0.188ミリモル)のTHF/MeOH(各0.5mL)を室温で18時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を分取HPLC(サンファイア C18 30x100mmカラム;220nmで検出;流速=40mL/分;10分間に及ぶ30%B〜100%Bの連続勾配に付し、かつ100%Bで2分間保持し、ここでA=90:10:0.1 H2O:MeCN:TFA、およびB=90:10:0.1 MeCN:H2O:TFA)に付して精製し、表記化合物(24mg、0.034ミリモル、収率72.6%)を油として得た。LCMS:[M+H]+=469.1;1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.14(d,J=8.8Hz,1H)、7.92(d,J=8.8Hz,1H)、7.37(s,1H)、4.91(brs,1H)、4.70(s,2H)、4.24(s,3H)、4.09(d,J=7.2Hz,2H)、2.98−2.88(m,1H)、2.85(s,3H)、2.30−1.64(m,9H)、0.96(d,J=6.6Hz、6H);hLPA1 IC50=435nM
実施例24. (1S,3S)−3−((6−(5−(((2−(シクロブチルメチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アミノ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
24A. 2−(シクロブチルメチル)−4−ニトロ−2H−1,2,3−トリアゾール
4−ニトロ−1,2,3−トリアゾール(0.43g、3.77ミリモル)、(ブロモメチル)シクロブタン(0.847mL、7.54ミリモル)、およびK
2CO
3(2.084g、15.08ミリモル)のMeCN(20mL)中混合物を、60℃で18時間撹拌し、次に室温に冷却し、DCM(20mL)に溶かして濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(40g SiO
2;20分間に及ぶヘキサン中0%〜30%EtOAcの連続勾配に付す)に供し、表記化合物(222mg、1.22ミリモル、収率32.3%)を透明な油として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 8.15(s,1H)、4.52(d,J=7.5Hz,2H)、3.18−2.85(m,1H)、2.23−1.76(m,6H)
24B. 2−(シクロブチルメチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−アミン
24A(0.22g、1.208ミリモル)および10%Pd/C(0.013g、0.121ミリモル)のMeOH(10mL)中混合物を、H
2雰囲気下にて室温で3時間撹拌し、その後で触媒を濾去した。濾液を真空下で濃縮し、表記化合物(0.18g、1.18ミリモル、収率98%)を明黄色がかった油として得た。LCMS:[M+H]
+=153.2;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 6.95(s,1H)、4.22(d,J=7.5Hz,2H)、2.96−2.78(m,1H)、2.14−2.01(m,2H)、1.97−1.76(m,4H)
実施例24
中間体9(25mg、0.065ミリモル)、24B(15mg、0.097ミリモル)のDCM(0.5mL)中溶液に、Ti(OiPr)3Cl(0.053mL、0.194ミリモル)を添加した。2時間後、NaBH(OAc)3(27mg、0.13ミリモル)を該混合物に少しずつ添加し、つづいてTFA(0.05mL)を少しずつ加えた。該混合物を室温で18時間撹拌し、その後で飽和水性NaHCO3を加えた。水層をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空下で濃縮させた。粗残渣をクロマトグラフィー(4g SiO2;10分間に及ぶヘキサン中0%〜100%EtOAcの連続勾配に付す)に供し、アミノ−トリアゾールシクロヘキシルエステルを透明な油として得た。この粗生成物をTHF(1mL)/MeOH(0.2mL)中1.0M 水性NaOH(0.54mL、0.54ミリモル)と一緒に室温で18時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。該粗生成物を分取HPLC(サンファイア C18 30x100mm−カラム;220nmで検出;流速=40mL/分;10分間に及ぶ10%B〜100%Bの連続勾配に付し、かつ100%Bで2分間保持する、ここでA=90:10:0.1 H2O:MeCN:TFA、およびB=90:10:0.1 MeCN:H2O:TFA)に付して精製し、表記化合物(ビスTFA塩;18mg、0.025ミリモル、収率38.5%)を明黄色がかった油として得た。LCMS:[M+H]+=481.1;1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.25(d,J=8.8Hz,1H)、7.77(d,J=9.1Hz,1H)、7.19(s,1H)、4.82(brs,1H)、4.73(s,2H)、4.27(s,3H)、4.20(d,J=7.2Hz,2H)、2.95−2.84(m,1H)、2.76(dt,J=15.2、7.7Hz,1H)、2.67(s,3H)、2.18−1.61(m,15H);hLPA1 IC50=33nM
実施例25. (1S,3S)−3−((6−(5−(((1−イソブチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アミノ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
25A. 1−イソブチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン
NaOMeのMeOH中溶液を、ナトリウム(1.37g、59.5ミリモル)をMeOH(100mL)に溶かすことで生成した。N,1−ジイソブチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン(5g、59.5ミリモル)を添加し、得られた溶液を25℃で10分間撹拌し、その後で1−ブロモ−2−メチルプロパン(6.49mL、59.5ミリモル)を添加した。得られた溶液を還流の下で24時間加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。残渣をEtOAc(50mL)に溶かし、ブライン(2x50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO
4)させ、真空下で濃縮させた。得られた固体をクロマトグラフィー(80g SiO
2;20分間に及ぶ0%〜10%MeOH/DCMの連続勾配に付す)に供し、表記化合物(1.80g、12.8ミリモル、収率22%)を白色の固体として得た。
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.66(s,1H)、4.80(brs,2H)、3.75−3.70(m,2H)、2.21−2.12(m,1H)、0.93−0.86(m,6H);13C NMR(126MHz、CDCl
3) δ 163.8、142.2、56.5、28.4、19.6
実施例25
中間体9(25mg、0.065ミリモル)、1−イソブチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン(13.60mg、0.097ミリモル)のDCM(0.5mL)中溶液に、Ti(OiPr)3Cl(0.053mL、0.194ミリモル)を添加した。2時間後、NaBH(OAc)3(27.4mg、0.129ミリモル)およびTFA(0,02mL)を該混合物に少しずつ連続して添加した。該混合物を室温で18時間撹拌し、その後で飽和水性NaHCO3を加えた。水層をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空下で濃縮させた。この粗エステル生成物をTHF(1mL)/MeOH(0.2mL)中1.0M 水性NaOH(0.54mL、0.54ミリモル)と一緒に室温で18時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。該粗生成物を分取HPLC(サンファイア C18 30x100mm−カラム;220nmで検出;流速=40mL/分;10分間に及ぶ10%B〜100%Bの連続勾配に付し、かつ100%Bで2分間保持する、ここでA=90:10:0.1 H2O:MeCN:TFA、およびB=90:10:0.1 MeCN:H2O:TFA)に付して精製し、表記化合物(ビスTFA塩;24mg、0.034ミリモル、収率86%)を油として得た。LCMS:[M+H]+=469.0;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.37(s,1H)、7.94(d,J=8.8Hz,1H)、7.71(d,J=9.0Hz,1H)、4.85−4.73(m,3H)、4.23(s,3H)、3.81(d,J=7.3Hz,2H)、2.93−2.85(m,1H)、2.71(s,3H)、2.23−1.60(m,9H)、0.92(d,J=6.6Hz、6H);hLPA1 IC50=125nM
以下の表2に列挙される実施例は、実施例21−25で具現化されるのと同じ操作によって合成された。
実施例33. (1S,3S)−3−((6−(5−(((2−(4−フルオロフェニル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アミノ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
実施例33A. 2−(4−フルオロフェニル)−4−ニトロ−2H−1,2,3−トリアゾール
5−ニトロ−1H−1,2,3−トリアゾール(140mg、1.23ミリモル)、(4−フルオロフェニル)ボロン酸(172mg、1.23ミリモル)、Cu(OAc)
2(268mg、1.47ミリモル)、TEA(0.34mL、2.46ミリモル)、ピリジン(1ml、12.3ミリモル)、および4Åモレキュラーシーブ(1g)のDCM(5mL)中混合物を、大気中の室温で4日間撹拌し、次に濾過した。濾液を真空下で濃縮した。該粗生成物をEtOAc(5mL)に溶かし、それを1N水性HClおよび水で洗浄し、次に真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(24g SiO
2;10分間に及ぶヘキサン中0%〜30%EtOAcの連続勾配に付す)に供し、実施例33A(50mg、0.240ミリモル、収率19.6%;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 8.71(s,1H)、7.83−7.75(m,2H)、7.36−7.28(m,2H);19F NMR(377MHz、CDCl
3) δ −108.80(s,F))を得、実施例XXB(140mg、0.673ミリモル、収率54.8%)(
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 8.37(s,1H)、8.16−8.08(m,2H)、7.28−7.19(m,2H);19F NMR(377MHz、CDCl
3) δ −110.50(s,F))を白色の固体として得た。
33B. 2−(4−フルオロフェニル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−アミン
実施例33A(140mg、0.673ミリモル)、および10%Pd/C(72mg、0.067ミリモル)のAcOH(5mL)中混合物を、H
2雰囲気下にて室温で18時間撹拌し、ついで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、表記化合物(60mg、0.337ミリモル、収率50.1%)を白色の固体として得た。
1H NMR(500MHz、MeOH−d4) δ 7.93−7.79(m,2H)、7.24(s,1H)、7.21−7.09(m,2H);19F NMR(471MHz、MeOH−d4) δ −119.17(s,1F);MS(ESI) m/z:179.2(M+H)
+
実施例33
中間体2(30mg、0.066ミリモル)、実施例33B(18mg、0.10ミリモル)、およびDIPEA(35μL、0.199ミリモル)のDMF(1mL)中混合物を、マイクロ波反応器中にて150℃で15分間加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。残渣をTHF/MeOH(各0.5mL)中1.0M 水性NaOH(0.2mL、0.2ミリモル)と一緒に室温で18時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。その粗油を分取HPLC(サンファイア C18 30x100mmカラム;220nmで検出;流速=40mL/分;10分間に及ぶ0%B〜100%Bの連続勾配に付し、かつ100%Bで2分間保持し、ここでA=90:10:0.1 H2O:MeCN:TFA、およびB=90:10:0.1 MeCN:H2O:TFA)に付して精製し、表記化合物(13.9mg、0.018ミリモル、収率27.7%)を透明な油として得た。LCMS:[M+H]+=507.4;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 7.86(brd,J=8.5Hz,1H)、7.69(brdd,J=8.9、4.9Hz,2H)、7.53(d,J=8.5Hz,1H)、7.40(s,1H)、7.26(brt,J=8.7Hz,2H)、4.90(s,2H)、4.80(brs,1H)、4.16(s,3H)、2.64(brt,J=10.4Hz,1H)、2.45(s,3H)、2.09−1.99(m,1H)、1.91−1.44(m,7H);hLPA1 IC50=84nM
実施例41. (1S,3S)−3−((6−(5−((5−ベンジル−2−イミノ−1,3,4−オキサジアゾール−3(2H)−イル)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸・ビスTFA塩
41A. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−((5−ベンジル−2−イミノ−1,3,4−オキサジアゾール−3(2H)−イル)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート・ビスTFA塩
中間体5(28mg、0.066ミリモル)、5−ベンジル−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン(34.8mg、0.198ミリモル)およびDIEA(0.035mL、0.198ミリモル)のDMF(1mL)中溶液を150℃で15分間マイクロ波処理に付し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取HPLC(カラム:サンファイア プレプC18 OBD 30x100mm、5−μm粒子;移動相A:10:90 MeCN:H
2O+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeCN:H
2O+0.1%TFA;勾配:12分間にわたって20−100%Bとする;流速:40mL/分)に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物(9mg、18%)を得た。LCMS:[M+H]
+=518.1;
1H NMR(400MHz、CD
3OD) δ 7.94(d,J=8.4Hz,1H)、7.61(d,J=8.8Hz,1H)、7.42−7.30(m,5H)、5.70(s,2H)、4.91−4.87(m,1H)、4.22−4.17(m,5H)、3.70(s,3H)、2.90−2.79(m,1H)、2.53(s,3H)、2.19−2.08(m,1H)、2.03−1.90(m,3H)、1.83−1.61(m,4H)
実施例41
中間体41A(9mg、0.012ミリモル)のTHF(1mL)/水(0.5mL)中溶液に、2M水性LiOH(0.030mL、0.060ミリモル)を添加した。該混合物を室温で18時間撹拌し、その後でそのpHを1N水性HClを用いて約4に調整し、EtOAc(3x5mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮させた。該粗材料を分取HPLC(カラム:エックスブリッジC18、19x200mm、5−μm粒子;移動相A:5:95 MeCN:H2O+0.1%TFA;移動相B:95:5 MeCN:H2O+0.1%TFA;勾配:20分間にわたって12−52%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物(4mg、45%)を得た。LCMS:[M+H]+=504.3;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 7.90(d,J=8.5Hz,1H)、7.60(d,J=8.9Hz,1H)、7.40−7.27(m,5H)、5.68(s,2H)、4.83(brs,1H)、4.19(s,2H)、4.14(s,3H)、2.68−2.59(m,1H)、2.43(s,3H)、2.09−2.00(m,1H)、1.93−1.77(m,3H)、1.71−1.47(m,4H);hLPA1 IC50=221nM
実施例42. (1S,3S)−3−((6−(5−(((5−イソプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アミノ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸・2TFA塩
42A. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−(((5−イソプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アミノ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート・ビスTFA塩
中間体8(35mg、0.098ミリモル)、5−イソプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン(19mg、0.146ミリモル)のMeOH(1.1mL)中溶液に、HOAc(0.028mL、0.488ミリモル)を添加した。反応物を反応バイアル中にて65℃で2時間撹拌し、次に室温に冷却した。NaBH
3CN(12mg、0.195ミリモル)を加え、該反応物を室温で2時間撹拌し、次に飽和水性NaHCO
3でクエンチさせた。水層をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na
2SO
4)させ、真空下で濃縮させた。該粗材料を分取HPLC(カラム:サンファイア プレプC18 OBD、30x100mm、5−μm粒子;移動相A:10:90 MeCN:H
2O+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeCN:H
2O+0.1%TFA;勾配:12分間にわたって20−100%Bとし、次に100%Bで3分間保持する;流速:40mL/分)に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物(10mg、15%)を得た。LCMS:[M+H]
+=470.2;
1H NMR(400MHz、CD
3OD) δ 8.17−8.07(m,2H)、5.09−5.00(m,1H)、4.85−4.81(m,2H)、4.24(s,3H)、3.71(s,3H)、3.09(quin,J=6.9Hz,1H)、2.91−2.79(m,4H)、2.18(dt,J=14.0、4.4Hz,1H)、2.09−1.95(m,3H)、1.89−1.65(m,4H)、1.34(d,J=7.0Hz、6H)
実施例42
表記化合物は、実施例41の合成について記載される操作に従って中間体42Aより合成された。LCMS:[M+H]+=456.1;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 7.95−7.80(m,1H)、7.48(brd,J=8.5Hz,1H)、4.91(brd,J=4.3Hz,2H)、4.76(brs,1H)、4.12(s,3H)、2.97−2.87(m,1H)、2.67−2.59(m,1H)、2.41(brs,3H)、2.08−1.95(m,1H)、1.90−1.76(m,3H)、1.70−1.38(m,4H)、1.14(d,J=7.0Hz、6H);hLPA1 IC50=1410nM
実施例43. (1S,3S)−3−((6−(5−(((3−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸・ビスTFA塩
43A. 3−ブチル−5−(トリクロロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール.
(Z)−N’−ヒドロキシペンタニミダミド(166mg、1.43ミリモル)およびピリジン(0.14mL、1.72ミリモル)のジオキサン(6mL)中の冷却(0℃)した溶液に、2,2,2−トリクロロアセチルクロリド(0.19mL、1.72ミリモル)を滴下して加えた。該反応物を室温までの加温に供し、室温で18時間撹拌し、ついで濾過してピリジン−HClを除去した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をEtOAcに溶かし、水性飽和NaHCO
3(2x)、水(2x)で洗浄し、乾燥(MgSO
4)させ、真空下で濃縮し、表記化合物(300mg、86%)を無色の油として得た。LCMS:[M+H]
+=242.9;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 2.87−2.77(m,2H)、1.86−1.72(m,2H)、1.44(dq,J=15.0、7.4Hz,2H)、0.97(t,J=7.4Hz,3H)
43B. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−(((3−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート・2TFA塩
メチル (1S,3S)−3−((6−(5−(アミノメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート(31mg、0.086ミリモル)および43A(25mg、0.10ミリモル)のDMF(1mL)中溶液に、Cs
2CO
3(56mg、0.17ミリモル)を添加した。該反応物を室温で18時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。該粗生成物を分取HPLC(カラム:サンファイア プレプC18 OBD、30x100mm;5−μm粒子;移動相A:10:90 MeCN:H
2O+0.1%TFA;移動相B:90:10 MeCN:H
2O+0.1%TFA;勾配:12分間にわたって20−100%Bとし、ついで100%Bで3分間保持する;流速:40mL/分)に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物(26mg、42%)を褐色の固体として得た。LCMS:[M+H]
+=484.3;
1H NMR(500MHz、CD
3OD) δ 8.06(brd,J=8.5Hz,1H)、7.92(brd,J=8.5Hz,1H)、4.99−4.92(m,3H)、4.24(s,3H)、3.70(s,3H)、2.90−2.83(m,1H)、2.68(s,3H)、2.51(t,J=7.4Hz,2H)、2.19−2.09(m,1H)、2.06−1.91(m,3H)、1.85−1.53(m,6H)、1.40−1.28(m,2H)、0.92(t,J=7.4Hz,3H)
実施例43
表記化合物は、中間体43Bより、実施例41の合成について記載される操作に従って製造された。LCMS:[M+H]+=470.3;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.48−8.42(m,1H)、7.85(d,J=8.5Hz,1H)、7.47(d,J=8.6Hz,1H)、5.02(brd,J=5.1Hz,2H)、4.76(brs,1H)、4.10(s,3H)、2.70−2.61(m,1H)、2.47−2.39(m,5H)、2.07−1.97(m,1H)、1.90−1.77(m,3H)、1.70−1.48(m,6H)、1.37−1.27(m,2H)、0.88(t,J=7.4Hz,3H);hLPA1 IC50=76nM
実施例44. (1S,3S)−3−((6−(5−(((3−シクロブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸・2TFA塩
44A. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−(((3−シクロブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アミノ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
中間体7(20mg、0.056ミリモル)、5−クロロ−3−シクロブチル−1,2,4−オキサジアゾール(13mg、0.083ミリモル)およびiPr
2NEt(0.029mL、0.167ミリモル)のEtOH(1mL)中溶液を80℃で15分間マイクロ波処理に付し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。該粗生成物をさらに精製することなく次の工程にて用いた。LCMS:[M+H]
+=482.2
実施例44
表記化合物は、中間体44Aから、実施例41の合成について記載される操作に従って製造された。LCMS:[M+H]+=468.3;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.57(brt,J=5.0Hz,1H)、7.85(d,J=8.5Hz,1H)、7.49(d,J=8.5Hz,1H)、5.06(brd,J=4.9Hz,2H)、4.78(brs,1H)、4.12(s,3H)、2.69−2.60(m,1H)、2.41(s,3H)、2.25−2.12(m,4H)、2.06−1.95(m,2H)、1.91−1.74(m,4H)、1.68−1.44(m,4H);留意点:29個のうち2個のプロトンは水抑制または溶媒干渉のために観察されなかった;hLPA1 IC50=105nM
以下の表3にて列挙される実施例は、実施例41〜44について記載される操作と同様にして合成された。
実施例73. (1S,3S)−3−((6−(5−((5−ベンジル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
73A. メチル (1S,3S)−3−((2−メチル−6−(1−メチル−5−((E)−2−((トリメチルシリル)オキシ)ビニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
トリフェニル((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ホスホニウムクロリド(1.62g、3.77ミリモル)の0℃でのTHF(25mL)に、KOtBu(338mg、3.01ミリモル)を加え、30分間撹拌し、つづいて中間体9(900mg、2.51ミリモル)/THF(10mL)を添加した。該反応物を0℃で30分間撹拌し、次に室温まで加温に供し、室温で1時間撹拌し、その後でそれを飽和水性NH
4Clを0℃で添加してクエンチさせ、ついで室温まで加温に供した。EtOAcを加え、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(Na
2SO
4)させ、真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー(80g SiO
2;30分間に及ぶヘキサン中0%〜80%EtOAcの連続勾配に付し、20分間に及ぶヘキサン中80%EtOAcに付す)に供し、表記化合物(650mg、1.38ミリモル、収率55%)を油として得た。LCMS:[M+H]
+=463.2
73B. メチル (1S,3S)−3−((2−メチル−6−(1−メチル−5−(2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
中間体73A(600mg、1.269ミリモル)の23℃でのCH
2Cl
2(12mL)/TFA(1.15mL)中溶液を室温で16時間撹拌し、次に真空下で濃縮して粗表記化合物を得、それを次の工程にさらに精製することなく用いた。LCMS:[M+H]
+=373.1
73C. 2−(4−(5−(((1S,3S)−3−(メトキシカルボニル)シクロヘキシル)オキシ)−6−メチルピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)酢酸
粗中間体73B(43mg、0.115ミリモル)、NaH
2PO
4(69mg、0.577ミリモル)、2−メチル−2−ブタン(THF中2.0M、0.10mL、0.20ミリモル)、水(0.2mL)、およびt−BuOH(2mL)の室温での混合物に、NaClO
2(21mg、0.23ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で3時間撹拌し、次にブライン中に注ぎ、EtOAc(3x)で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥(Na
2SO
4)させ、真空下で濃縮させた。粗表記化合物をさらに精製することなく次の反応において使用した。LCMS:[M+H]
+=389.1
73D. メチル (1S,3S)−3−((2−メチル−6−(1−メチル−5−(2−オキソ−2−(2−(2−フェニルアセチル)ヒドラジネイル)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
中間体73C(16mg、0.041ミリモル)および2−フェニルアセトヒドラジド(6mg、0.041ミリモル)のMeCN(0.82mL)中溶液に、HATU(19mg、0.049ミリモル)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(7.3μL、0.041ミリモル)を添加した。該混合物を室温で3時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー(12g SiO
2;30分間に及ぶヘキサン中0%〜80%EtOAcの連続勾配に、20分間に及ぶヘキサン中80%EtOAcに付す)に供し、表記化合物(16mg、0.031ミリモル、収率74.6%)を得た。LCMS:[M+H]
+=521.1
73E. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−((5−ベンジル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
中間体73D(16mg、0.03ミリモル)、DCM(1mL)、およびバージェス試薬(15mg、0.06ミリモル)の混合物を40℃で4時間加熱し、次に室温に冷却した。該反応混合物を真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー(12g SiO
2;30分間に及ぶヘキサン中0%〜80%EtOAcの連続勾配、および20分間に及ぶヘキサン中80%EtOAcに付す)に供し、粗表記化合物(10mg、0.020ミリモル、収率64.7%)を油として得た。
実施例73
中間体73E(10mg、0.020ミリモル)のTHF(1.5 mL)、MeOH(0.100mL)および水(0.15 mL)中の室温での撹拌溶液に、2.0M水性LiOH(0.030mL、0.060ミリモル)を添加した。該反応混合物を50℃で1時間撹拌し、その後でLCMSは出発材料が残っていないことを示した。該反応混合物を室温に冷却し、1M水性HClを滴下して加えることでpHを2.3の酸性にした。該混合物を真空下で濃縮し、該粗生成物を分取HPLC((サンファイア C18(150x19)mm;5μm;移動相A:水中10mM NH4OAc(pH:4.5);移動相B:MeCN、流速:15mL/分;時間(分)/%B:0/20、25/60;保持時間:15.19分間)に付して精製し、表記化合物(TFA塩;2mg、3.32マイクロモル、収率16.7%)を得た。LCMS:[M+H]+=489.0;1H NMR(500MHz、CD3CN) δ 7.97−7.87(m,1H)、7.58−7.50(m,1H)、7.40−7.23(m,5H)、4.86−4.80(m,1H)、4.78−4.69(m,2H)、4.21−4.16(m,2H)、4.11−4.02(m,3H)、2.85−2.74(m,1H)、2.47−2.41(m,3H)、2.15−2.06(m,1H)、1.92−1.85(m,3H)、1.79−1.56(m,5H);hLPA1 IC50=55nM
以下の表4に列挙される実施例は、実施例73の製造によって具現化されるのと同じ方法によって合成された。
実施例78. (1S,3S)−3−((6−(5−((1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)(ヒドロキシ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
78A. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−(1−ヒドロキシプロパ−2−イン−1−イル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
中間体8(100mg、0.279ミリモル)の−78℃でのTHF(2.79mL)中溶液に、臭化エチニルマグネシウム(558μL、THF中0.5M溶液;0.279ミリモル)を添加した。反応物を0℃への加温に供し、0℃で30分間撹拌し、次に室温までの加温に供し、室温で1時間撹拌した。ついで該反応物を飽和水性NH
4Clを0℃で添加することでクエンチさせ、次に室温まで加温に供した。EtOAcを加え、水層をEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥(Na
2SO
4)させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物をクロマトグラフィー(12g SiO
2;30分間に及ぶヘキサン中0%〜80%EtOAcの連続勾配、および20分間に及ぶヘキサン中80%EtOAcに付す)に供し、表記化合物(86mg、0.22ミリモル、収率80%)を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 9.90−9.37(m,1H)、8.24−8.05(m,1H)、7.36−7.30(m,1H)、5.82−5.49(m,1H)、4.83−4.66(m,1H)、4.13−4.11(m,3H)、3.78−3.64(m,3H)、2.93−2.75(m,1H)、2.64−2.51(m,3H)、2.48−2.43(m,1H)、2.21−2.10(m,1H)、2.02−1.84(m,3H)、1.81−1.48(m,4H)
78B. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−((1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)(ヒドロキシ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
78A(63mg、0.164ミリモル)および(アジドメチル)ベンゼン(144mg、1.081ミリモル)、tBuOH(0.5mL)中のアスコルビン酸ナトリウム(1.966mg、0.016ミリモル)の室温でのH
2O(0.5mL)中混合物に、CuSO
4(3mg、0.016ミリモル)を添加した。該反応混合物を40℃で18時間撹拌し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。該粗生成物をクロマトグラフィー(12g SiO
2;30分間に及ぶヘキサン中0%〜80%EtOAcの連続勾配、および20分間に及ぶヘキサン中80%EtOAcに付す)に供し、表記化合物(28mg、0.054ミリモル、収率33%)を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 9.76−9.49(m,1H)、8.14(dd,J=8.7、1.7Hz,1H)、7.46−7.38(m,1H)、7.38−7.31(m,2H)、7.30−7.25(m,2H)、7.23−7.12(m,2H)、6.29−6.14(m,1H)、5.60−5.34(m,2H)、4.77−4.64(m,1H)、4.26(s,3H)、3.76−3.67(m,3H)、2.93−2.73(m,1H)、2.44−2.35(m,3H)、2.21−2.07(m,1H)、2.04−1.87(m,3H)、1.81−1.63(m,4H)
実施例78
中間体78B(20mg、0.039ミリモル)のTHF(1.5mL)、MeOH(0.10mL)および水(0.15mL)中の室温での撹拌した溶液に、2.0M水性LiOH(0.058mL、0.116ミリモル)を添加した。該反応混合物を50℃で1時間撹拌し、次に室温に冷却し、1M水性HClを滴下して加えることでpH2.3の酸性にした。該混合物を真空下で濃縮し、残りの粗生成物を分取HPLC((サンファイア C18(150x19)mm;5μm;移動相A:H2O中10mM NH4OAc(pH:4.5);移動相B:MeCN、流速:15mL/分;時間(分)/%B:0/20、25/60;保持時間:15.19分間))に付して精製し、表記化合物(TFA塩;20mg、0.032ミリモル、収率84%)を得た。LCMS:[M+H]+=504.1;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.54−8.33(m,1H)、7.95−7.80(m,2H)、7.44−7.34(m,3H)、7.32−7.29(m,2H)、6.71−6.59(m,1H)、6.37−5.82(m,2H)、5.58−5.45(m,2H)、4.95−4.74(m,1H)、4.11(d,J=1.5Hz,3H)、3.00−2.81(m,1H)、2.70−2.59(m,3H)、2.30−2.10(m,1H)、2.04−1.62(m,7H);hLPA1 IC50=88nM
実施例79. (1S,3S)−3−((6−(5−((4−ブチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
アジド中間体6(25mg、0.065ミリモル)およびヘキサ−1−イン(27mg、0.32ミリモル)の1:1 tBuOH/H
2O(0.65mL)中溶液をアスコルビン酸ナトリウム(3mg、0.013ミリモル)およびCuSO
4・5H
2O(2mg、6.5マイクロモル)で処理した。該反応混合物を37℃で3時間加熱し(その後でLCMSは該反応が完了していることを示した)、次に室温に冷却し、EtOAc(2x)で抽出した。有機抽出液を合わせ、真空下で濃縮し、残りの粗生成物を水性LiOH(162μL、0.649ミリモル)のTHF/MeOH(0.5mL/0.1mL)中溶液に添加した。該反応物を室温で一夜撹拌し、その後でLC/MSは該反応の完了を示した。反応物を濾過し、真空下で濃縮させた。残りの粗生成物を分取HPLC(フェノメネックス(PHENOMENEX)(登録商標)、アキシア(Axia)5μ C18 30x100mmカラム;220nmで検出;流速=40mL/分;10分間に及ぶ0%B〜100%Bの連続勾配に付し、かつ100%Bで2分間保持する、ここでA=90:10:0.1 H
2O:MeOH:TFA、およびB=90:10:0.1 MeOH:H
2O:TFA)に付して精製し、表記化合物(18mg、0.038ミリモル、収率58.2%)を油として得た。[M+H]
+=454.1;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 7.95(s,1H)、7.89(d,J=8.5Hz,1H)、7.51(d,J=8.9Hz,1H)、6.17(s,2H)、4.80(brs,1H)、4.14(s,3H)、2.58(brt,J=7.5Hz,3H)、2.49(s,3H)、2.03(brd,J=13.7Hz,1H)、1.91−1.76(m,3H)、1.70−1.45(m,6H)、1.27(sxt,J=7.4Hz,2H)、0.86(t,J=7.3Hz,3H);hLPA
1 IC
50=44nM
実施例80. (1S,3S)−3−((6−(5−((4−ベンジル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
4−ベンジル−1H−ピラゾール(17mg、0.11ミリモル)を中間体5(30mg、0.071ミリモル)のDMF(1mL)中溶液に室温で添加し、つづいてNaH(6mg、油中60%分散液、0.11ミリモル)を加えた。該反応物を室温で一夜撹拌し、その後でLCMSは反応が完了していることを示した。反応物を水(3mL)でクエンチさせ、次にEtOAcと水との間に分配させ、EtOAc(3x8mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥(MgSO
4)させ、真空下で濃縮させた。残渣をTHF/MeOH(0.5mL/0.1mL)中の水性LiOH(177μL、0.709ミリモル)と室温で2時間撹拌し、その後でLCMSは該反応が完了していることを示した。該反応物を濾過し、真空下で濃縮し、分取HPLC(フェノメネックス、アキシア 5μ C18 30x100mmカラム;220nmで検出;流速=40mL/分;10分間に及ぶ0%B〜100%Bの連続勾配に付し、さらに100%Bで2分間保持する、ここでA=90:10:0.1 H
2O:MeOH:TFA、およびB=90:10:0.1 MeOH:H
2O:TFA)に付して精製し、表記化合物(11mg、収率30.4%)を得た。LCMS:[M+H]
+=487.0;
1H NMR(DMSO−d
6) δ:7.87(brd,J=8.9Hz,1H)、7.65(brd,J=6.1Hz,1H)、7.44−7.58(m,2H)、7.10−7.34(m,6H)、5.87(s,2H)、4.79(brs,1H)、4.34−4.52(m,1H)、4.14(s,3H)、3.72(s,2H)、2.59−2.72(m,1H)、2.33−2.43(m,3H)、1.21−2.18(m,8H);hLPA
1 IC
50=15nM
以下の表5に列挙される実施例は、表示される実施例の製造によって具現化されるのと同じ操作によって合成された。
実施例105. (1S,3S)−3−((6−(5−((5−(シクロプロピルメチル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
実施例106. (1S,3S)−3−((6−(5−((5−(シクロプロピルメチル)−1H−テトラゾール−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
105A. 5−(シクロプロピルメチル)−2H−テトラゾール
2−シクロプロピルアセトニトリル(0.225mL、2.47ミリモル)、NaN
3(0.176g、2.71ミリモル)およびZnBr
2(0.555g、2.47ミリモル)の水(4mL)中混合物をマイクロ波反応器中にて150℃で3時間加熱し、次に室温に冷却した。水性6N HClおよびEtOAc(10mL)を加え、該混合物を、すべての固体が溶解し、水層のpHが1になるまで、激しく撹拌した。有機層を分離し;水層をEtOAc(2x10mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(Na
2SO
4)させ、真空下で濃縮して粗表記化合物(0.16g、1.29ミリモル、収率52.3%)を得、それをさらに精製することなく次の工程にて用いた。
実施例105および106
中間体4(26mg、0.072ミリモル)のDCM(721μL)中溶液に、105A(18mg、0.14ミリモル)およびPh3P(38mg、0.14ミリモル)を、つづいてDIAD(29mg、0.14ミリモル)を添加した。 該反応混合物を室温で一夜撹拌し、その後でLCMSは該反応が完了していることを示した。該反応混合物を真空下で濃縮して、残渣をクロマトグラフィー(4g SiO2;ヘキサン中0%−100%EtOAcの連続勾配に付す)に供し、2つの位置異性体のテトラゾール異性体を得た。溶出した第1の異性体はメチル (1S,3S)−3−((6−(5−((5−(シクロプロピルメチル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート(20mg、0.034ミリモル、収率47.5%)であった。溶出した第2の異性体はメチル (1S,3S)−3−((6−(5−((5−(シクロプロピルメチル)−1H−テトラゾール−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート(30mg、粗製物)であり、Ph3POと混合しており;この材料をさらに精製することなく次の工程にて用いた。
メチル (1S,3S)−3−((6−(5−((5−(シクロプロピルメチル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート(20mg、0.034ミリモル)のTHF(0.5mL)中溶液に、MeOH(0.1mL)を、つづいて水性LiOH(0.047mL、0.189ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌し;この時点でLCMSは該反応が完了していることを示した。反応物を濾過し、真空下で濃縮させた。残渣を分取HPLC(フェノメネックス(登録商標)、アキシア 5μ C18 30x100mmカラム;220nmで検出;流速=40mL/分;10分間に及ぶ0%B〜100%Bの連続勾配に付し、さらに100%Bで2分間保持する、ここでA=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA、およびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)に付して精製し、実施例105(4.6mg、9.9マイクロモル、収率21%)を得た。LCMS:[M+H]+=453.1;1H NMR(DMSO−d6) δ:7.70(d,J=8.5Hz,1H)、7.31(d,J=8.5Hz,1H)、6.36(s,2H)、4.61(brs,1H)、4.00(s,3H)、2.56(d,J=7.0Hz,2H)、2.44−2.50(m,1H)、2.22(s,3H)、0.72−1.95(m,9H)、0.20−0.42(m,2H)、−0.06−0.12(m,2H);LCMS:[M+H]+=453.1;hLP1 IC50=29nM
メチル (1S,3S)−3−((6−(5−((5−(シクロプロピル−メチル) −1H−テトラゾール−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート(30mg、Ph3POの不純物を含む)のTHF(0.5mL)中溶液に、MeOH(0.1mL)を、つづいて水性LiOH(0.043mL、0.171ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌し;この時点でLCMSは該反応が完了していることを示した。該反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取HPLC(フェノメネックス(登録商標)、アキシア 5μ C18 30x100mmカラム;220nmで検出;流速=40mL/分;10分間に及ぶ0%B〜100%Bの連続勾配に付し、さらに100%Bで2分間保持する、ここでA=90:10:0.1 H2O:MeOH:TFA、およびB=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)に付して精製し、実施例106(17.5mg、0.033ミリモル、収率77%)を得た。LCMS:[M+H]+=453.3;1H NMR(DMSO−d6) δ:7.77(d,J=8.5Hz,1H)、7.40(d,J=8.5Hz,1H)、6.17(s,2H)、4.67(brs,1H)、4.03(s,3H)、2.76(d,J=7.0Hz,2H)、2.50(brt,J=10.4Hz,1H)、2.29(s,3H)、0.80−1.98(m,9H)、0.34(brd,J=7.3Hz,2H)、0.01(brd,J=4.6Hz,2H);[M+H]+=453.3;hLP1 IC50=147nM
以下の表7に列挙される実施例は、実施例105および106の製造によって具現化されるのと同じ操作によって合成された。
実施例115. (1S,3S)−3−((2−メチル−6−(1−メチル−5−(((1−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)オキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
中間体4(20mg、0.055ミリモル)、1−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−オール(9mg、0.055ミリモル)、およびPh
3P(29mg、0.111ミリモル)の室温でのDCM( 0.3mL)中溶液に、DEAD(0.018mL、0.111ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で16時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(4g SiO
2;13分間に及ぶヘキサン中0〜100%EtOAcの連続勾配に付し、次に100%EtOAcで5分間保持する)に供し、純粋でない生成物を油として得た。その純粋でない生成物をTHFおよび水(各0.5mL)に溶かした。LiOH・H
2O(12mg、0.28ミリモル)を加え、該反応物を室温で3時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をEtOAc(2mL)/水(1mL)に溶かし、そのpHを1N 水性HClで約5に調整し、EtOAc(3x5mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥(MgSO
4)させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取LC/MS(カラム:エックスブリッジC18、200mm x19mm、5−μm粒子;移動相A:5:95 MeCN:H
2O+10mM水性NH
4OAc;移動相B:95:5 MeCN:H
2O+10mM水性NH
4OAc;勾配:11%Bで0分間保持し、20分間にわたって11−51%Bとし、次に100%Bで6分間保持する;流速:20mL/分;カラム温度:25℃)に付して精製した。フラクションの収集はMSシグナルによってトリガーに供された。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物(14.4mg、LCMSによる純度=99%)を得た。LCMS:[M+H]
+=490.4;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 9.00(s,1H)、7.85(d,J=8.5Hz,1H)、7.64(d,J=8.0Hz,2H)、7.48(t,J=7.9Hz,3H)、7.35(t,J=7.5Hz,1H)、6.04(s,2H)、4.76(s,1H)、4.15(s,3H)、2.61−2.56(m,1H)、2.33(s,3H)、2.01−1.42(m,8H);hLPA
1 IC
50=47nM
実施例116. (1S,3S)−3−((6−(5−(((3−シクロプロピル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)オキシ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
中間体12(25mg、0.072ミリモル)の1,4−ジオキサン(1.5mL)中溶液に、NaH(17mg、油中60%分散液、0.43ミリモル)を添加した。該混合物を室温で10分間撹拌し、次に5−クロロ−3−シクロプロピル−1,2,4−チアジアゾール(23mg、0.14ミリモル)を添加した。該反応物をマイクロ波反応器にて160℃で1時間撹拌し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。該粗生成物をEtOAc(2mL)/水(1mL)に溶かし、1N水性HClでpHを約5に調整した。該混合物をEtOAc(3x2mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥(MgSO
4)させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取LC/MS:カラム(エックスブリッジC18、200mm x19mm、5−μm粒子;移動相A:5:95 MeCN:H
2O+0.1%TFA;移動相B:95:5 MeCN:H
2O+0.1%TFA;勾配:19%Bで0分間保持し、20分間にわたって19−59%Bとし、次に100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分;カラム温度:25℃)に付して精製した。フラクションの収集はMSシグナルによってトリガーに供された。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物(ビスTFA塩;4.2mg、収率8%;LCMSによる純度=97%)を得た。LCMS:[M+H]
+=471.2;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 7.79(d,J=8.7Hz,1H)、7.45(d,J=8.6Hz,1H)、5.70(s,2H)、4.75(s,1H)、3.98(s,3H)、2.64−2.56(m,1H)、2.39(s,3H)、2.05−1.40(m,9H)、0.77−0.71(m,2H)、0.53(dd,J=8.3、2.8Hz,2H);hLPA
1 IC
50=405nM
実施例117. (1S,3S)−3−((6−(5−(((5−(シクロプロピルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)オキシ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
ブレットホス(BrettPhos)(0.8mg、1.665マイクロモル)およびNaOtBu(11mg、0.12ミリモル)の混合物をエバキュエートし、N
2で埋め戻し(3回繰り返した)、その後で中間体4(30mg、0.083ミリモル)および3−ブロモ−5−(シクロプロピルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール(17mg、0.083ミリモル)を添加した。別のフラスコにPdプレ触媒のt−Bu−ブレットホスPd G3(1.4mg、1.67マイクロモル)をチャージし、それをエバキュエートし、Arで埋め戻し(3回繰り返した)、その後で1,4−ジオキサン(0.3mL)を添加した;該混合物を室温で、それが均質な溶液になるまで、撹拌した。このプレ触媒溶液を反応混合物に滴下して加え、それを速やかにエバキュエートし、Arで埋め戻し、次に室温で18時間撹拌した。次に、THF/水(各0.5mL)およびLiOH・H
2O(18mg、0.43ミリモル)を該反応混合物に加え、それを室温で18時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をEtOAc(2mL)/水(1mL)に溶かし、1N水性HClでpHを約5に調整した。該混合物をEtOAc(3x2mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥(MgSO
4)させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取LC/MS(カラム:エックスブリッジC18、200mm x19mm、5−μm粒子;移動相A:5:95 MeCN:H
2O+0.1%TFA;移動相B:95:5 MeCN:H
2O+0.1%TFA;勾配:10%Bで0分間保持し、20分間にわたって10−70%Bとし、次に100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分;カラム温度:25℃)に付して精製した。フラクションの収集はMSシグナルによってトリガーに供された。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。この材料をさらに分取LC/MS(カラム:エックスブリッジC18、200mm x19mm、5−μm粒子;移動相A:5:95 MeCN:H
2O+10mM水性NH
4OAc;移動相B:95:5 MeCN:H
2O+10mM水性NH
4OAc;勾配:15%Bで0分間保持し、35分間にわたって15−40%Bとし、次に100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分;カラム温度:25℃)に付して精製した。フラクションの収集はMSシグナルによってトリガーに供された。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ表記化合物(3.4mg、収率9%;LCMS分析による純度=100%)を得た。注入1条件:カラム:ウォーターズ・エックスブリッジC18、2.1mm x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 MeCN:H
2O+10mM水性NH
4OAc;移動相B:95:5 MeCN:H
2O+10mM水性NH
4OAc;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0%B〜100%Bとし、次に100%Bで0.50分間保持する;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm);注入1結果:純度:100.0%;観察された質量:469.23;保持時間:1.45分間;注入2条件:カラム:ウォーターズ・エックスブリッジC18、2.1mm x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 MeCN:H
2O+0.1%TFA;移動相B:95:5 MeCN:H
2O+0.1%TFA;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0%B〜100%Bとし、次に100%Bで0.50分間保持する;流速:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm);注入2結果:純度:100.0%;観察された質量:469.23;保持時間:1.67分間.LCMS:[M+H]
+=469.2;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 7.87(d,J=8.5Hz,1H)、7.53(d,J=8.6Hz,1H)、5.99(s,2H)、4.74(s,1H)、4.15(s,3H)、2.78(d,J=7.1Hz,2H)、2.49−2.44(m,1H)、2.31(s,3H)、1.90−1.48(m,8H)、1.11−1.03(m,1H)、0.53(dd,J=7.9、1.8Hz,2H)、0.26(d,J=5.0Hz,2H);hLPA
1 IC
50=11nM
以下の表に列挙される実施例は、実施例1−5の製造について記載される操作によって合成された。
実施例135. (1S,3S)−3−((6−(5−(((1−イソブチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)オキシ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
135A. 1−イソブチル−3−ニトロ−1H−1,2,4−トリアゾール
40mLのシンチレーションバイアル中の、3−ニトロ−1H−1,2,4−トリアゾール(1g、8.77ミリモル)のEtOH(20mL)中懸濁液に、NaH(0.88g、油中60%分散液、21.9ミリモル)を添加した。該懸濁液を30分間撹拌し、その後で1−ブロモ−2−メチルプロパン(2.86mL、26.3ミリモル)を添加した。該反応物を70℃で一夜加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。残渣をEtOAc(100mL)に溶かし、1.0M 水性KH
2PO
4、水およびブラインで洗浄し、乾燥(Na
2SO
4)させ、真空下で濃縮させた。黄色の粗油性生成物をクロマトグラフィー(80g SiO
2、ヘキサン中0−50%EtOAcの連続勾配に付す)に供し、表記化合物(240mg、1.41ミリモル、収率16%)を透明な油として得た。
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 8.13(s,1H)、4.10(d,J=7.2Hz,2H)、2.41−2.28(m,1H)、1.01(d,J=6.6Hz、6H);LCMS:[M+H]
+=171.2
実施例135
中間体12(20mg、0.06ミリモル)のTHF(0.4mL)中溶液を1−イソブチル−3−ニトロ−1H−1,2,4−トリアゾール(15mg、0.09ミリモル)およびNaH(5mg、60%油性分散液、0.12ミリモル)の室温でのTHF(0.4mL)中溶液に滴下して加えた。該反応混合物を室温で15時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をEtOAc(2mL)/水(1mL)に溶かし、1N水性HClでpHを約5に調整した。該混合物をEtOAc(3x2mL)で抽出し;有機抽出液を合わせ、乾燥(MgSO4)させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取LC/MS(カラム:エックスブリッジC18、200mm x19mm、5−μm粒子;移動相A:5:95 MeCN:H2O+0.1%TFA;移動相B:95:5 MeCN:H2O+0.1%TFA;勾配:9%Bで0分間保持し、20分間にわたって9−49%Bとし、次に100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分;カラム温度:25℃)に付して精製した。フラクションの収集はMSシグナルによってトリガーに供された。 所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、表記化合物(14mg、0.02ミリモル、収率35%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=469.9;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.20(s,1H)、7.85(brd,J=8.5Hz,1H)、7.47(brd,J=8.5Hz,1H)、5.90(s,2H)、4.79−4.74(m,1H)、4.12(s,3H)、3.80(brd,J=6.7Hz,2H)、2.67−2.57(m,1H)、2.33(s,3H)、2.06−1.41(m,9H)、0.81(brd,J=6.7Hz、6H);hLPA1 IC50=32nM
実施例136. (1S,3S)−3−((6−(5−(((2−イソブチル−2H−テトラゾール−5−イル)オキシ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
136A. 2−イソブチル−5−(メチルチオ)−2H−テトラゾール;136B. 1−イソブチル−5−(メチルチオ)−1H−テトラゾール
5−(メチルチオ)−1H−テトラゾール(500mg、4.31ミリモル)のDCM(30mL)中溶液に、2−メチルプロパン−1−オール(0.80mL、8.61ミリモル)、Ph
3P(2.0g、7.75ミリモル)、Et
3N(0.90mL、6.46ミリモル)を、つづいてDIAD(1.52mL、7.75ミリモル)を添加した。 該反応混合物を室温で一夜撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(120g SiO
2;25分間に及ぶヘキサン中0%〜20%EtOAcの連続勾配に付し、次に10分間にわたって20%EtOAc/ヘキサンとする)に供し、実施例126A(502mg、2.91ミリモル、収率68%)を無色の油として得た:LCMS:[M+H]
+=173.2;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 4.40(d,J=7.2Hz,2H)、2.70(s,3H)、2.45−2.32(m,1H)、0.99(d,J=6.6Hz、6H)、および実施例126B(400mg、2.32ミリモル、収率54%)を無色の油として得た:LCMS:[M+H]
+=173.2;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 4.04(d,J=7.2Hz,2H)、2.84(s,3H)、2.38−2.22(m,1H)、0.99(d,J=6.6Hz、6H)
136C. 2−イソブチル−5−(メチルスルホニル)−2H−テトラゾール
136A(150mg、0.87ミリモル)、Bu4NBr(14mg、0.04ミリモル)、10%水性HOAc(5mL)およびCHCl
3(5mL)の混合物を、溶液が均一になるまで、撹拌し、その後でKMnO
4(275mg、1.74ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で10時間撹拌し;相を分離し、有機層を水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、乾燥(Na
2SO
4)させ、真空下で濃縮して粗表記化合物(170mg、収率96%)を暗褐色の油として得、それをさらに精製することなく次の工程にて用いた。
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 4.58(d,J=7.2Hz,2H)、3.41(s,3H)、2.54−2.35(m,1H)、1.03(d,J=6.9Hz、7H)
実施例136
中間体12(15mg、0.04ミリモル)、136C(11mg、0.05ミリモル)およびNaOH(9mg、0.22ミリモル)のMeCN(1mL)中溶液を室温で一夜撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をH2O(5mL)で希釈し、該混合物を1N水性HClを用いてpHを約5調整し、EtOAc(3x5mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(2mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取LC/MS(カラム:エックスブリッジC18、200mm x19mm、5−μm粒子;移動相A:5:95 MeCN:H2O+0.1%TFA;移動相B:95:5 MeCN:H2O+0.1%TFA;勾配:21%Bで0分間保持し、20分間にわたって21−61%Bとし、ついで100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分;カラム温度:25℃)に付して精製した。フラクションの収集はMSシグナルによってトリガーに供された。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物(14mg、収率47%)を無色の油として得た。LCMS:[M+H]+=470.9;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 7.88(d,J=8.6Hz,1H)、7.49(d,J=8.7Hz,1H)、6.08(s,2H)、4.82−4.74(m,1H)、4.35(d,J=7.1Hz,2H)、4.16(s,3H)、2.67−2.57(m,1H)、2.28(s,3H)、2.05−1.40(m,9H)、0.86(d,J=6.6Hz、6H);hLPA1 IC50=20nM
以下の表に列挙される実施例は、表示される実施例の製造について記載される操作によって合成された。
実施例159. (1S,3S)−3−((2−メチル−6−(1−メチル−5−(((5−((E)−プロパ−1−エン−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)アミノ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸・ビスTFA塩
実施例162(43mg、0.089ミリモル;実施例42の合成について記載される操作に従って5−(2−フルオロプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミンより製造される)のTHF(2mL)/水(1mL)中溶液に、2M水性LiOH(0.23mL、0.46ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で18時間撹拌し;そのpHを1N水性HClを用いて約4に調整した。該混合物をEtOAc(3x5mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(2mL)で洗浄し、乾燥(MgSO
4)させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取HPLC(カラム:サンファイア プレプC18 OBD 5μ 30x100mm;移動相A:10%MeCN−90%H
2O−0.1%TFA;移動相B:90%MeCN−10%H
2O−0.1%TFA;勾配:12分間にわたって20−100%Bとする;流速:40mL/分)に付して精製し、表記化合物(5.5mg、8.8%)を得た。LCMS:[M+H]
+=454.3;
1H NMR(500MHz、CD
3OD) δ 8.05(d,J=8.8Hz,1H)、7.95(d,J=8.8Hz,1H)、7.07−6.99(m,1H)、6.32(dd,J=15.8、1.8Hz,1H)、4.97(brs,1H)、4.74(s,2H)、4.25(s,3H)、2.87−2.79(m,1H)、2.72(s,3H)、2.18−2.10(m,1H)、2.07−1.93(m,6H)、1.86−1.65(m,4H)
実施例160. (3S)−3−((6−(5−(((5−イソペンチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)アミノ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸・ビスTFA塩(ジアステレオマー混合物)
実施例69(32mg、0.044ミリモル)の0℃でのTHF(2mL)中溶液に、ヨードメタン(5.5μL、0.088ミリモル)およびNaHMDS(THF中1M、0.13mL、0.132ミリモル)を添加した。該反応物を0℃で2時間撹拌し、ついで飽和水性NH
4Clでクエンチさせ、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na
2SO
4)させ、真空下で濃縮させた。残渣をTHF(2mL)/水(1mL)に溶かし、2M水性LiOH(0.098mL、0.195ミリモル)を添加した。該反応物を室温で18時間撹拌し、その後でMeOH(1mL)および2M水性LiOH(98μL、0.195ミリモル)を添加した。該反応物を50℃で5時間撹拌し、次に室温に冷却した。そのpHを1N水性HClを用いてpH4に調整し;該混合物をEtOAc(3x5mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(2mL)で洗浄し、乾燥(MgSO
4)させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取HPLC(カラム:サンファイア プレプC18 OBD 5μ 30x100mm;移動相A:10%MeCN−90%H
2O−0.1%TFA;移動相B:90%MeCN−10%H
2O−0.1%TFA;勾配:12分間にわたって20−100%Bとする;流速:40mL/分)に付して精製し、表記化合物(9mg、32%)を得た。LCMS:[M+H]
+=498.3;
1H NMR(500MHz、CD
3OD) δ 8.13−8.05(m,2H)、4.74−4.63(m,3H)、4.25(s,3H)、2.81−2.72(m,2H)、2.69(s,3H)、2.67−2.55(m,1H)、2.27−2.16(m,2H)、1.92−1.83(m,1H)、1.66−1.47(m,5H)、1.35−1.24(m,5H)、0.94(d,J=6.3Hz、6H)
実施例161. (1S,3S)−3−((6−(5−(((5−イソペンチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)(メチル)アミノ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸・2TFA塩
161A. メチル (1S,3S)−3−((2−メチル−6−(1−メチル−5−((メチルアミノ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
中間体8(325mg、0.91ミリモル)のMeOH(3.6mL)中溶液に、MeNH
2・HCl(92mg、1.36ミリモル)を添加した。該反応物を室温で20分間撹拌し、その後でNaBH
3CN(85mg、1.36ミリモル)を添加した。 該反応混合物を室温で2時間撹拌し、ついでEtOAcと1.0M水性K
2HPO
4との間に分配させた。水層をEtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(Na
2SO
4)させ、真空下で濃縮させた。その粘性の黄色の油性生成物をクロマトグラフィー(SiO
2;0−10%MeOH/DCMの連続勾配に付す)に供し、表記化合物(180mg、53%)を透明な無色の油として得た。LCMS:[M+H]
+=374.2.
1H NMR(500MHz、CD
3OD) δ 7.89(d,J=8.8Hz,1H)、7.47(d,J=8.5Hz,1H)、4.84−4.79(m,1H)、4.16(s,3H)、4.09(s,2H)、3.70(s,3H)、2.89−2.82(m,1H)、2.53(s,3H)、2.46(s,3H)、2.19−2.09(m,1H)、2.01−1.90(m,3H)、1.82−1.61(m,4H)
実施例161
実施例161A(20mg、0.054ミリモル)、3−クロロ−5−イソペンチル−1,2,4−オキサジアゾール(18.70mg、0.107ミリモル)およびiPr2NEt(0.028mL、0.161ミリモル)のEtOH(1mL)中溶液をマイクロ波反応器中にて100℃で30分間加熱し、次に室温に冷却した。さらなる3−クロロ−5−イソペンチル−1,2,4−オキサジアゾール(18.7mg、0.107ミリモル)を添加し、該反応物をマイクロ波反応器中にて100℃でさらに2時間加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。残渣をTHF(2mL)/水(1mL)に溶かし、2M水性LiOH(0.135mL、0.270ミリモル)を添加した。該反応物を室温で18時間撹拌し、次に50℃で1時間撹拌し、次に室温に冷却した。そのpHを1N水性HClを用いて約4に調整し;該混合物をEtOAc(3x5mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取HPLC(カラム:サンファイア プレプC18 OBD 5μ 30x100mm;移動相A:10%MeCN−90%H2O−0.1%TFA;移動相B:90%MeCN−10%H2O−0.1%TFA;勾配:12分間にわたって20−100%Bとする;流速:40mL/分)に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物(7.5mg、18%)を得た。LCMS:[M+H]+=498.4;1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 8.04−7.97(m,2H)、5.05−4.96(m,3H)、4.19(s,3H)、2.98(s,3H)、2.87−2.77(m,3H)、2.70(s,3H)、2.19−2.10(m,1H)、2.08−1.92(m,3H)、1.88−1.57(m,7H)、0.96(d,J=6.3Hz、6H)
実施例162. (1S,3S)−3−((6−(5−(((5−(2−フルオロプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)アミノ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸・2TFA塩(ジアステレオマー混合物)
162A. tert−ブチル (1S,3S)−3−((6−(5−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
中間体12(250mg、0.72ミリモル)およびtert−ブチル (Z)−N,N’−ジイソプロピル カルバミミデート(434mg、2.17ミリモル)のt−BuOH/THF(各5mL)中混合物を、室温で18時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー(24g SiO
2;ヘキサン中0−100%EtOAcの連続勾配に付す)に供し、表記化合物(210mg、72%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]
+=403.1
162B. tert−ブチル (1S,3S)−3−((6−(5−ホルミル−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
162A(0.21g、0.522ミリモル)のDCM(2.6mL)中溶液に、NaHCO
3(219mg、2.61ミリモル)およびデス−マーチン・ペルヨージナン(0.266g、0.63ミリモル)を添加した。該反応物を室温で1時間撹拌し、ついでセライト(登録商標)を通して濾過し;その濾過ケーキをEtOAcで洗浄した。濾液を合わせ、飽和水性NaHCO
3、水およびブラインで洗浄し、乾燥(Na
2SO
4)させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物をクロマトグラフィー(12g SiO
2;ヘキサン中0−100%EtOAcの連続勾配に付す)に供し、表記化合物(180mg、86%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]
+=401.1
162C. tert−ブチル (1S,3S)−3−((6−(5−(((5−(2−フルオロプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)アミノ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート(ジアステレオマー混合物)
162B(30mg、0.075ミリモル)、5−(2−フルオロ−プロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン(11mg、0.075ミリモル、5−(3−フルオロ−ブチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミンの合成について記載される操作に従って、5−アリル−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミンより製造される)およびHOAc(21μL、0.38ミリモル)のMeOH(1.5mL)中溶液を含有する密封した試験管を65℃で2時間撹拌した。該反応物を室温に冷却し;NaBH
3CN(9.4mg、0.15ミリモル)を添加した。該反応物を室温で2時間撹拌し、ついでNaHCO
3飽和水溶液を加えた。該混合物をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥(Na
2SO
4)させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物をさらに精製することなく次の工程にて用いた。
実施例162
162CのDCM(1mL)およびTFA(0.40mL、5.2ミリモル)中溶液を室温で18時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。該粗材料を分取LC/MS(カラム:エックスブリッジC18、200mm x19mm、5−μm粒子;移動相A:5:95 MeCN:H2O+0.1%TFA;移動相B:95:5 MeCN:H2O+0.1%TFA;勾配:15%Bで0分間保持し、20分間にわたって15−55%Bとし、次に100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分;カラム温度:25℃)に付して精製し、表記化合物(2mg、4%)を得た。LCMS:[M+H]+=474.2;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 7.85(brd,J=8.2Hz,1H)、7.49(brd,J=8.5Hz,1H)、5.14−4.95(m,1H)、4.81−4.75(m,3H)、4.10(s,3H)、3.19−3.04(m,2H)、2.66−2.59(m,1H)、2.42(s,3H)、2.05−1.96(m,1H)、1.91−1.74(m,3H)、1.68−1.44(m,4H)、1.41−1.31(m,3H)
実施例163. (1S,3S)−3−((6−(5−(((5−(3−(フルオロメチル)シクロブチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)アミノ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸・2TFA塩(ジアステレオマーA)
実施例164. (1S,3S)−3−((6−(5−(((5−(3−(フルオロメチル)シクロブチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)アミノ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸・2TFA塩(ジアステレオマーB)
163A. 5−(3−((4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)メチル)シクロブチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン
クロロ(1,5−シクロオクタジエン)イリジウム(I)二量体(15mg、0.022ミリモル)および1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(18mg、0.044ミリモル)を含有するフラスコをArでフラッシュ処理に付した。DCM(5mL)、ピナコールボラン(1.0mL、7.34ミリモル)、および5−(3−メチレンシクロブチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン(222mg、1.47ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で3日間撹拌し、次に水でクエンチさせ;該混合物を、ガスの発生が止むかで、室温で30分間撹拌した。水層をDCM(2x)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(Na
2SO
4)させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物をクロマトグラフィー(12g SiO
2、ヘキサン中0−100%EtOAcの連続勾配に付す)に供し、表記化合物(80mg、20%)を褐色の固体として得た。LCMS:[M+H]
+=280.0
163B. メチル (1S,3S)−3−((2−メチル−6−(1−メチル−5−(((5−(3−((4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)メチル)シクロブチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)アミノ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート(ジアステレオマー混合物)
163B(40mg、51%)は、実施例42の合成について記載される操作に従って163Aより製造された。LCMS:[M+H]
+=622.3
163C. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−(((5−(3−(ヒドロキシメチル)シクロブチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)アミノ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート(ジアステレオマー混合物)
163B(40mg、0.064ミリモル)の0℃でのTHF(1mL)中溶液に、過ホウ素酸ナトリウム・4水和物(39.6mg、0.257ミリモル)の水(1mL)中溶液を添加した。反応物を室温までの加温に供し、室温で18時間撹拌し、次に水でクエンチさせた。水層をEtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO
4)させ、真空下で濃縮して表記化合物(29mg、88%)を無色の固体として得た。LCMS:[M+H]
+=512.5;この材料をさらに精製することなく次の工程にて用いた。
163D. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−(((5−(3−(フルオロメチル)シクロブチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)アミノ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート・2TFA塩(ジアステレオマー混合物)
163C(29mg、0.057ミリモル)、DMAP(0.69mg、5.67マイクロモル)およびTEA(17μL、0.125ミリモル)の0℃でのDCM(0.57mL)中溶液に、塩化p−トルエンスルホニル(13mg、0.068ミリモル)を添加した。該反応溶液を室温までの加温に供し、室温で18時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をBu4NF(THF中1.0M、0.57mL、0.57ミリモル)に溶かした。該反応物を室温で3日間撹拌し、ついで水とEtOAcとの間に分配させた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na
2SO
4)させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取HPLC(カラム:サンファイア プレプC18 OBD 5μ 30x100mm;移動相A:10%MeCN−90%H
2O−0.1%TFA;移動相B:90%MeCN−10%H
2O−0.1%TFA;勾配:12分間にわたって20−100%Bとする;流速:40mL/分)に付して精製し、表記化合物(18mg、43%)を無色の固体として得た。LCMS:[M+H]
+=514.2
実施例163および164
実施例163および164は、実施例41の合成について記載される操作に従って中間体163Dより製造された。ジアステレオマー混合物(12mg)は、分取クロマトグラフィー(カラム:キラル(chiral)AD 25x3cm ID、5μm;流速:85.0mL/分;移動相:65/35 CO2/MeOHw 0.1%DEA;検出器波長:256nm;注入:12mL中に12mgのサンプルの1000μLの注入液)に付して分離され、2種のジアステレオマーを得た。
実施例163. 最初に溶出する異性体(ジアステレオマーA):(3.1mg、18%);LCMS:[M+H]+=500.3;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 7.86(d,J=8.6Hz,1H)、7.48(d,J=8.6Hz,1H)、7.15(brt,J=5.8Hz,1H)、4.84−4.72(m,3H)、4.42−4.28(m,2H)、4.11(s,3H)、3.66−3.46(m,1H)、2.77−2.63(m,2H)、2.48−2.32(m,5H)、2.15−1.98(m,3H)、1.93−1.77(m,3H)、1.70−1.48(m,4H)
実施例164. 次に溶出する異性体(ジアステレオマーB):(2.3mg、13%);LCMS:[M+H]+=500.2;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 7.87(d,J=8.6Hz,1H)、7.49(d,J=8.6Hz,1H)、7.18(brt,J=5.7Hz,1H)、4.84−4.75(m,3H)、4.56−4.43(m,2H)、4.12(s,3H)、3.69−3.59(m,1H)、2.78−2.63(m,2H)、2.46(s,3H)、2.42−2.22(m,4H)、2.07−1.99(m,1H)、1.94−1.76(m,3H)、1.73−1.49(m,4H)
実施例207. (1S,3S)−3−((2−メチル−6−(1−メチル−5−((5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸・2TFA塩
実施例208. (1S,3S)−3−((2−メチル−6−(1−メチル−5−((3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸・2TFA塩
207Aおよび208A
3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール(27mg、0.18ミリモル)のTHF(1.40mL)中溶液に、THF中1.0M NaHMDS(142μL;0.14ミリモル)を添加した。該反応物を室温で1時間撹拌し、その後で中間体5(60mg、0.14ミリモル)を添加した。該反応物を室温で1時間撹拌し(懸濁液となる)、次に飽和水性NH
4Clでクエンチさせた。該混合物をEtOAcと水との間に分配させ;水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、乾燥(Na
2SO
4)させ、真空下で濃縮させた。透明で無色の残渣を逆相クロマトグラフィー(サンファイア 、5μ C18 OBD 30x100mmカラム;220nmで検出;流速=40mL/分;10分間に及ぶ30%B〜100%Bの連続勾配に付し、かつ100%Bで5分間保持する、ここでA=90:10:0.1 H
2O:MeOH:TFA、およびB=90:10:0.1 MeOH:H
2O:TFA)に付して精製した。最初に溶出する位置異性体が207A・2TFA(11.4mg、11%、透明な無色の残渣)であった。次に溶出する位置異性体が208A・2TFA(43mg、43%、透明な無色の残渣)であった。
実施例207
207A(11.4mg、0.016ミリモル)のTHF(0.10mL)および1.0M水性LiOH(80μL、0.080ミリモル)中溶液を室温で16時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を1:1 MeCN/水に溶かし、TFAで酸性にした。逆相クロマトグラフィー(サンファイア 、5μ C18 OBD 30x100mmカラム;220nmで検出;流速=40mL/分;10分間に及ぶ10%B〜100%Bの連続勾配に付し、さらに100%Bで2分間保持する、ここでA=90:10:0.1 H2O:MeCN:TFA、およびB=90:10:0.1 MeCN:H2O:TFA)に付して精製し、表記化合物(1.5mg、13%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=474.2;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.06(s,1H)、7.87(d,J=8.6Hz,1H)、7.61−7.56(m,2H)、7.54−7.49(m,1H)、7.48−7.39(m,3H)、6.21−6.09(m,2H)、4.78−4.71(m,1H)、4.07(s,3H)、2.94−2.77(m,1H)、2.28(s,3H)、2.14−1.61(m,8H);27のうち26個のプロトンが見つかり、カルボン酸プロトンを喪失した。hLPA1 IC50=213nM
実施例208
208A(43.4mg、0.061ミリモル)のTHF(0.40mL)および1.0M LiOH(0.20mL、0.20ミリモル)中溶液を室温で16時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を1:1 MeCN/水に溶かし、TFAで酸性にした。逆相クロマトグラフィー(サンファイア 、5μ C18 OBD 30x100mmカラム;220nmで検出;流速=40mL/分;10分間に及ぶ10%B〜100%Bの連続勾配に付し、さらに100%Bで2分間保持する、ここでA=90:10:0.1 H2O:MeCN:TFA、およびB=90:10:0.1 MeCN:H2O:TFA)に付して精製し、表記化合物(24.2mg、57%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=474.2;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.72(s,1H)、7.98−7.94(m,2H)、7.89(d,J=8.5Hz,1H)、7.51(d,J=8.8Hz,1H)、7.48−7.38(m,3H)、6.13−6.01(m,2H)、4.82−4.77(m,1H)、4.30(s,3H)、2.71−2.60(m,1H)、2.54(s,3H)、2.08−1.98(m,1H)、1.92−1.74(m,3H)、1.71−1.46(m,4H);27のうち26個のプロトンが見つかり、カルボン酸プロトンを喪失した。hLPA1 IC50=370nM
以下の表に列挙される実施例は、表示される実施例の製造について記載される操作によって合成された。
実施例211. (1S,3S)−3−((6−(5−(((1−(3,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アミノ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
211A. 1−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−ニトロ−1H−1,2,4−トリアゾール
3−ニトロ−1H−1,2,4−トリアゾール(570mg、5.00ミリモル)、(3,5−ジフルオロフェニル)ボロン酸(789mg、5.00ミリモル)、Cu(OAc)
2(1089mg、6.00ミリモル)、ピリジン(4.0ml、50.0ミリモル)、および4Åモレキュラーシーブ(1g)のDCM(5mL)中混合物を、大気中にて室温で4日間撹拌し、次に濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc(5mL)に溶かし、1N水性HClおよび水で洗浄し;有機層を真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(12g SiO
2;10分間に及ぶヘキサン中0%〜50%EtOAcの連続勾配に付す)に供し、表記化合物(300mg、1.33ミリモル、収率26.5%)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 8.70(s,1H)、7.45−7.35(m,2H)、7.01(tt,J=8.5、2.2Hz,1H);19F NMR(377MHz、CDCl
3) δ −104.41(s,F)
211B. 1−(3,5−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン
実施例211A(300mg、1.33ミリモル)および10%Pd−C(14mg、0.013ミリモル)のMeOH(10mL)中混合物を、H
2雰囲気下の50psiで18時間撹拌し、次に濾過し、真空下で濃縮し、表記化合物(250mg、1.27ミリモル、収率96%)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz、CD
3CN) δ 8.42(s,1H)、7.44−7.22(m,2H)、6.90(tt,J=9.2、2.4Hz,1H)、5.38−3.45(m,2H);19F NMR(377MHz、CD
3CN) δ −109.53(s,F);ESI−MS m/z 197.2[M+1]
+
実施例211
中間体2(31mg、0.069ミリモル)、実施例211B(27mg、0.137ミリモル)およびDIPEA(0.04mL、0.206ミリモル)のDMF(1mL)中混合物を、マイクロ波反応器中にて150℃で15分間加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。該粗生成物の1N水性NaOH(0.3mL)と合わせたTHF(1mL)およびMeOH(0.5mL)中混合物を、室温で3日間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を分取HPLC(サンファイア C18 30x100mmカラム;220nmで検出;流速=40mL/分;10分間に及ぶ0%B〜100%Bの連続勾配に付し、かつ100%Bで2分間保持し、ここでA=90:10:0.1 H2O:MeCN:TFA、およびB=90:10:0.1 MeCN:H2O:TFA)に付して精製し、表記化合物(27mg、0.036ミリモル、収率51.7%)を油として得た。LCMS:[M+H]+=525.2;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.29(s,1H)、7.99(d,J=8.8Hz,1H)、7.39(d,J=8.6Hz,1H)、7.11(dd,J=7.7、2.2Hz,2H)、6.78(tt,J=8.6、2.3Hz,1H)、4.78(s,2H)、4.73(brs,1H)、4.30(s,3H)、2.94−2.85(m,1H)、2.65(s,3H)、2.17−1.60(m,8H);19F NMR(377MHz、CDCl3) δ −106.31(s,F);hLPA1 IC50=45nM
実施例212. (1S,3S)−3−((6−(5−(((5−(シクロプロポキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)アミノ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
212A. 2−シクロプロポキシ酢酸
シクロプロパノール(1.10mL、17.3ミリモル)の0℃でのTHF(5mL)中溶液に、NaH(1.44g、油中60%分散液、36.0ミリモル)を添加した。該反応物を室温で2時間撹拌し、その後でBrCH
2CO
2H(2.0g、14.4ミリモル)を加え、該反応物を室温で20時間撹拌し、その後で白色の固体が形成された。水(30mL)を注意して加え、該混合物を、透明な溶液が得られるまで、撹拌した。該溶液をEt
2O(2x)で抽出した。水層を濃HCl(1.80mL、21.6ミリモル)でpH=1の酸性にし、Et
2O(3x5mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥(MgSO
4)させ、真空下で濃縮し、表記化合物(1.30g、11.2ミリモル、収率78%)を明黄色の液体として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 4.17(s,2H)、3.56−3.50(m,1H)、0.72−0.67(m,2H)、0.58−0.51(m,2H)
212B. 2−シクロプロポキシアセチルクロリド
実施例212A(1.30g、11.2ミリモル)の室温でのDCM(5mL)中溶液に、DMF(43μL、0.56ミリモル)を、つづいてDCM中2.0M塩化オキサリル(5.6mL、11.2ミリモル)を添加した。該反応物を室温で2時間撹拌し、表記化合物/DCMを得、それをさらに精製することなく次の工程にて用いた。
212C. N−シアノ−2−シクロプロポキシアセトアミド
ナトリウム水素シアナミド(2.85g、44.6ミリモル)のTHF(22.3mL)中の0℃での懸濁液に、実施例212B(1.50g、11.2ミリモル)のDCM(5mL)中溶液を滴下して加えた。該反応物を室温で一夜撹拌し、次に真空下で濃縮した。黄色の固体の残留物を水(20mL)に溶かし、該溶液のpHを10%水性HClで約6.5に調整した。その水溶液をEtOAc(2x20mL)で抽出した。水層を10%水性HClでpH1.5の酸性にし、CH
2Cl
2(3x10mL)で抽出した。CH
2Cl
2抽出液を合わせ、乾燥(Na
2SO
4)させ、真空下で濃縮し、表記化合物(0.32g、2.28ミリモル、収率20.5%)を明黄色の油として得、それをさらに精製することなく次の工程にて用いた。
212D. 5−(シクロプロポキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン
実施例212C(320mg、2.283ミリモル)のEtOH(10mL)中溶液に、NH
2OH・HCl(238mg、3.43ミリモル)およびピリジン(0.74mL、9.13ミリモル)を添加した。該反応物を室温で3日間撹拌し、次に真空下で濃縮した。黄色の固体の残留物を水(10mL)に溶かし、DCM(5x5mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥(Na
2SO
4)させ、真空下で濃縮させた。その粗油を分取HPLC(C18 30x100mmカラム;220nmで検出;流速=40mL/分;10分間に及ぶ30%B〜100%Bの連続勾配に付し、かつ100%Bで2分間保持する、ここでA=90:10:0.1 H
2O:MeCN:TFA、およびB=90:10:0.1 MeCN:H
2O:TFA)に付して精製し、表記化合物(28mg、0.104ミリモル、収率4.56%)を白色の固体(TFA塩)として得た。
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 4.64(s,4H)、3.55(tt,J=5.9、2.9Hz,1H)、0.76−0.67(m,2H)、0.60−0.48(m,2H);LCMS:[M+H]
+=156.1
実施例212
中間体8(30mg、0.084ミリモル)、実施例212D(28mg、0.10ミリモル)、およびAcOH(17μL、0.29ミリモル)のMeOH(1mL)中溶液を65℃で2時間撹拌し、次に室温に冷却し、その後でNaBH3CN(10.52mg、0.167ミリモル)を添加した。該反応物を室温で1時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を1N水性NaOH(0.2mL)/THF(1mL)と室温にて2時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を分取HPLC(サンファイア C18 30x100mmカラム;220nmで検出;流速=40mL/分;10分間に及ぶ0%B〜100%Bの連続勾配に付し、かつ100%Bで2分間保持する、ここでA=90:10:0.1 H2O:MeCN:TFA、およびB=90:10:0.1 MeCN:H2O:TFA)に付して精製し、表記化合物(31mg、0.043ミリモル、収率51.5%)を透明な油として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.07(d,J=8.5Hz,1H)、7.82(brd,J=8.8Hz,1H)、4.86(brs,1H)、4.73(s,2H)、4.63(s,2H)、4.26(s,3H)、3.52(tt,J=6.0、2.8Hz,1H)、2.90(brs,1H)、2.76(s,3H)、2.20−1.64(m,8H)、0.72−0.65(m,2H)、0.58−0.52(m,2H);LCMS:[M+H]+=483.3;hLPA1 IC50=34nM
以下の表に列挙される実施例は、実施例212の合成について上記される操作に従って製造された。
実施例215. (1S,3S)−3−((6−(5−(((5−((R)−1−メトキシプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)アミノ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
215A. (R)−5−(1−メトキシプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン
215B. (S)−5−(1−メトキシプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン
エナンチオマーの実施例215A(213mg、1.36ミリモル、収率42.6%、最初の溶出ピーク)および215B(234mg、1.489ミリモル、収率46.8%、次の溶出ピーク)が、キラルSFC分離(装置:PICソルーションSFCプレプ-200(PIC Solution SFC Prep-200);カラム:キラルパック(Chiralpak)AD−H、21x250mm、5μm;移動相:10%MeOH/90%CO
2;流れ条件:45mL/分、150バール、40℃;検出器波長:226nm;注入の詳細:0.4mL、 約25mg/1mLのMeOH)によって、(±)−5−(1−メトキシプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン(500mg、3.18ミリモル)から得られた。これら2種の化合物の絶対立体化学は恣意的に割り当てられた。
215A:[α]24 (589nm):+92°(1%、MeOH);1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 4.44(brs,2H)、4.30(t,J=6.6Hz,1H)、3.44(s,3H)、2.02−1.87(m,2H)、1.00(t,J=7.5Hz,3H)
215B:[α]24 (589nm):−91°(1%、MeOH);1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 4.44(brs,2H)、4.30(t,J=6.6Hz,1H)、3.44(s,3H)、2.02−1.87(m,2H)、1.00(t,J=7.5Hz,3H)
実施例215
中間体8(30mg、0.084ミリモル)、実施例215A(20mg、0.13ミリモル)、およびAcOH(14μL、0.25ミリモル)のMeOH(1mL)中溶液を65℃で2時間撹拌し、次に室温に冷却した。NaBH3CN(10.5mg、0.167ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をTHF(1mL)中1N水性NaOH(0.2mL)に添加し;該反応物を 室温で2時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。該粗生成物を分取HPLC(サンファイア C18 30x100mmカラム;220nmで検出;流速=40mL/分;10分間に及ぶ0%B〜100%Bの連続勾配に付し、かつ100%Bで2分間保持する、ここでA=90:10:0.1 H2O:MeCN:TFA、およびB=90:10:0.1 MeCN:H2O:TFA)に付して精製し、表記化合物(30mg、0.042ミリモル、収率49.7%)を透明な油として得た。オキサジアゾールのキラル中心の絶対立体化学は決定されず、恣意的に割り当てられた。LCMS:[M+H]+=486.3;1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.10(d,J=8.8Hz,1H)、7.88(d,J=8.8Hz,1H)、4.87(brs,1H)、4.73(s,2H)、4.32−4.22(m,4H)、3.39(s,3H)、2.92−2.84(m,1H)、2.77(s,3H)、2.19−2.09(m,1H)、2.04(brdd,J=9.1、4.1Hz,1H)、1.99−1.74(m,7H)、1.74−1.62(m,1H)、0.97(t,J=7.4Hz,3H);hLPA1 IC50=154nM
実施例216. (1S,3S)−3−((6−(5−(((5−((S)−1−メトキシプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)アミノ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
実施例216は、実施例215の実施例215Aからの製造について記載される操作に従って、実施例215Bより合成された。LCMS:[M+H]
+=486.3;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 8.10(d,J=8.8Hz,1H)、7.88(d,J=8.8Hz,1H)、4.87(brs,1H)、4.73(s,2H)、4.32−4.22(m,4H)、3.39(s,3H)、2.92−2.84(m,1H)、2.77(s,3H)、2.19−2.09(m,1H)、2.04(brdd,J=9.1、4.1Hz,1H)、1.99−1.74(m,7H)、1.74−1.62(m,1H)、0.97(t,J=7.4Hz,3H);hLPA
1 IC
50=121nM
以下の表に列挙される実施例は、実施例215の合成について上記される操作に従って製造された。
実施例227. (1S,3S)−3−((6−(5−((5−(3,3−ジフルオロブチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
227A. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−((Z)−2−アミノ−2−(ヒドロキシイミノ)エチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
メチル (1S,3S)−3−((6−(5−(シアノメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート(中間体3Aの中間体2からの合成と同様にしてNaCNを代わりに使用することで中間体5より合成された;102mg、0.28ミリモル)、NH
2OH・HCl(24mg、0.35ミリモル)およびNaHCO
3(29.0mg、0.35ミリモル)のEtOH(2mL)中溶液を75℃で18時間加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮し、表記化合物(120mg、純度90%、収率97%)を白色の固体として得た。LCMS(+):MS=403.1、
1H NMR(CDCl
3) δ:8.62−9.11(m,2H)、7.92(d,J=8.6Hz,1H)、7.57(d,J=8.8Hz,1H)、4.83(brs,1H)、4.23(s,2H)、4.16(s,3H)、3.74(s,3H)、2.86(dt,J=8.8、4.6Hz,1H)、2.61(s,3H)、1.87−2.20(m,4H)、1.60−1.85(m,4H)
227B. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−((Z)−2−(4,4−ジフルオロペンタンアミド)−2−(ヒドロキシイミノ)エチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
227A(18mg、0.045ミリモル)、4,4−ジフルオロペンタン酸(6.2mg、0.045ミリモル)およびDIEA(8μL、0.045ミリモル)のMeCN(1.5mL)中混合物に、HATU(17.0mg、0.045ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で18時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー(SiO
2;20分間に及ぶDCM中0%〜15%MeOHの連続勾配に付す)に供し、表記化合物(20mg、0.038ミリモル、収率86%)を得た。LCMS(+):MS523.0、
1H NMR(CDCl
3) δ:8.12−8.45(m,1H)、7.86(d,J=8.6Hz,1H)、7.22(d,J=8.6Hz,1H)、4.92−5.39(m,1H)、4.57−4.73(m,1H)、4.09(s,3H)、3.84(s,2H)、3.63(s,3H)、2.75−2.81(m,1H)、2.53−2.60(m,2H)、2.43(s,3H)、2.06−2.29(m,5H)、1.81−1.97(m,3H)、1.60−1.63(m,2H)、1.33−1.43(m,3H)
227C. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−((5−(3,3−ジフルオロブチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
227B(20mg、0.038ミリモル)のトルエン(1.5mL)およびHOAc(50μL)中混合物を105℃で6時間加熱し、次に室温に冷却して真空下で濃縮させた。該粗生成物をクロマトグラフィー(SiO
2;20分間に及ぶヘキサン中0%〜100%EtOAcの連続勾配に付す)に供し、表記化合物(14mg、0.028ミリモル、収率72.5%)を無色の油として得た。MS(+):MS=505.0;
1H NMR(CDCl
3) δ:7.98(d,1H)、7.19(d,1H)、4.87(s,2H)、4.67−4.72(m,1H)、4.10(s,3H)、3.70(s,3H)、3.02−3.13(m,2H)、2.83(s,3H)、2.48(s,3H)、1.87−2.04(m,4H)、1.65(d,5H)、1.29(brs,2H)
実施例227
227C(14mg、0.028ミリモル)のTHF中溶液に、2M水性LiOH(0.069mL、0.14ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で18時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をH2O(1mL)に溶かし、そのpHを1N水性HClを用いて約3に調整し、EtOAc(2x1mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(1mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取LC/MS(カラム:ウォーターズ・エックスブリッジC18、19x200mm、5−μm粒子;ガードカラム:ウォーターズ・エックスブリッジC18、19x10mm、5−μm粒子;移動相A:5:95 MeCN:H2O+0.1%TFA;移動相B:95:5 MeCN:H2O+0.1%TFA;勾配:20分間にわたって50−90%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発によって真空下で濃縮して表記化合物(5.2mg、0.086ミリモル、収率31%)をTFA塩として得た。LCMS(+):MS=491.0;1H NMR(CDCl3) δ:8.01(d,1H)、7.72(brd,1H)、7.58−7.64(m,1H)、4.84(brs,1H)、4.55(s,2H)、4.18(s,3H)、3.05−3.13(m,2H)、2.93(brd,1H)、2.73(s,3H)、2.29−2.47(m,2H)、2.10(brs,2H)、1.89−2.01(m,2H)、1.77−1.89(m,3H)、1.67(m,3H);hLPA1 IC50=2nM
以下の表に列挙される実施例は、実施例227の合成について記載される合成式および中間体と同じ合成式および中間体を用いて製造された。
実施例241. (1S,3S)−3−((6−(5−((3−イソペンチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
241A. 2−(4−(5−(((1S,3S)−3−(メトキシカルボニル)シクロヘキシル)オキシ)−6−メチルピリジン−2−イル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)酢酸
実施例73B(80mg、0.22ミリモル)、THF中2M 2−メチル−2−ブテン(859μL、1.72ミリモル)、およびNaH
2PO
4(129mg、1.07ミリモル)のt−BuOH(2mL)/水(0.5mL)中の室温での混合物に、NaClO
2(48.6mg、0.43ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で18時間撹拌し、ついでブライン中に注ぎ、EtOAc(3x5mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(5mL)で洗浄し、乾燥(Na
2SO
4)させ、真空下で濃縮して表記化合物(72mg、0.19ミリモル、収率86%)を得た。LCMS(+) MS=389.1
241B. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−(2−((E)−N’−ヒドロキシ−4−メチルペンタンイミダミド)−2−オキソエチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
241A(15mg、0.039ミリモル)、(Z)−N’−ヒドロキシ−4−メチルペンタンイミダミド(5mg、0.039ミリモル)およびiPr
2NEt(14μL、0.077ミリモル)のMeCN(2mL)中混合物に、HATU(14.7mg、0.039ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で18時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー(SiO
2;20分間に及ぶヘキサン中0%〜100%EtOAcの連続勾配に付す)に供し、表記化合物(12mg、0.024ミリモル、収率62.1%)を得た。LCMS:[M+H]
+=501.1
241C. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−((3−イソペンチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
実施例241B(12mg、0.024ミリモル)のトルエン(1mL)/HOAc(0.05mL)中混合物を、100℃で18時間加熱し、次に真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー(SiO
2;20分間に及ぶヘキサン中0%〜100%EtOAcの連続勾配に付す)に供し、表記化合物(6mg、0.012ミリモル、収率52%)を得た。
1H NMR(CDCl
3) δ:8.00(d,J=8.1Hz,1H)、7.20(d,J=8.6Hz,1H)、4.99(d,J=2.2Hz,2H)、4.67−4.73(m,1H)、4.12(s,3H)、3.71(s,3H)、2.78−2.90(m,1H)、2.66−2.73(m,2H)、2.46(s,3H)、2.10−2.21(m,1H)、1.85−2.07(m,3H)、1.70−1.82(m,1H)、1.60(brd,J=4.6Hz、4H)、1.53−1.58(m,1H)、0.93(d,J=6.6Hz、6H)
実施例241
241C(6mg、0.012ミリモル)のTHF(1mL)中溶液に、2M水性LiOH(31μL、0.062ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で18時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をH2O(1mL)に溶かし、そのpHを1N水性HClを用いて約3に調整し、EtOAc(2x1mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(1mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取LC/MS(カラム:ウォーターズ・エックスブリッジC18、19x200mm、5−μm粒子;ガードカラム:ウォーターズ・エックスブリッジC18、19x10mm、5−μm粒子;移動相A:5:95 MeCN:H2O+0.1%TFA;移動相B:95:5 MeCN:H2O+0.1%TFA;勾配:20分間にわたって50−90%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発により真空下で濃縮して表記化合物(3.5mg、0.006ミリモル、収率47.4%)をTFA塩として得た。LCMS:[M+H]+=469.1;1H NMR(CDCl3) δ:7.96(d,J=8.6Hz,1H)、7.68(d,J=8.8Hz,1H)、4.82(brs,1H)、4.74(s,2H)、4.18(s,3H)、2.92(brd,J=3.7Hz,1H)、2.71(brd,J=7.7Hz,2H)、2.68(s,3H)、2.05−2.17(m,2H)、1.90−2.04(m,2H)、1.77−1.89(m,3H)、1.69(brd,J=5.7Hz,1H)、1.59(dd,J=7.4、4.5Hz,3H)、0.94(d,J=6.2Hz、6H);hLPA1 IC50=33nM
以下の表に列挙される実施例は、実施例241の合成について記載される合成式および中間体と同じ合成式および中間体を用いて製造された。
実施例250. (1S,3S)−3−((6−(5−((5−(シクロプロピルメチル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
250A. イソプロピル (1S,3S)−3−((6−(5−((5−(シクロプロピルメチル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
250B. イソプロピル (1S,3S)−3−((6−(5−((5−(シクロプロピルメチル)−1H−テトラゾール−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
中間体1(20mg、0.053ミリモル)およびEt
3N(37μL、0.267ミリモル)のDCM(534μL)中溶液に、5−(シクロプロピルメチル)−2H−テトラゾールおよび5−(シクロ−プロピル−メチル)−1H−テトラゾールの1:1混合液(33mg、0.27ミリモル)およびPh
3P(70mg、0.27ミリモル)を、つづいてジイソプロピル (E)−ジアゼン−1,2−ジカルボキシレート(54mg、0.27ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で5時間撹拌し、ついで濾過して真空下で濃縮させた。生成物をクロマトグラフィー(SiO
2;20分間に及ぶヘキサン中0%〜100%EtOAcの連続勾配に付す)に供し、2種の異性体のテトラゾール生成物を得た。最初に溶出する異性体が実施例250A(9mg、0.019ミリモル、35.1%);[M+H]
+=481.2であった;
1H NMR(CDCl
3) δ:8.10(d,J=2.4Hz,1H)、7.93(d,J=8.8Hz,1H)、7.11(dd,J=8.7、3.0Hz,1H)、6.34(s,2H)、4.74−4.88(m,1H)、4.48(tt,J=5.3、2.9Hz,1H)、3.92(s,3H)、2.58(dt,J=9.0、4.7Hz,1H)、2.53(d,J=7.0Hz,2H)、1.72−1.87(m,2H)、1.62−1.71(m,2H)、1.33−1.57(m,5H)、1.03(dd,J=6.4、2.0Hz、6H)、0.26−0.40(m,2H)、−0.02−0.04(m,2H)。次に溶出する異性体が実施例250B(11mg、0.023ミリモル、42.9%);[M+H]
+=481.2であった;
1H NMR(CDCl
3) δ:8.06(d,J=2.9Hz,1H)、8.01(d,J=8.8Hz,1H)、7.19(dd,J=8.8、2.9Hz,1H)、6.08(s,2H)、4.76−4.91(m,1H)、4.52(brd,J=3.1Hz,1H)、4.06(s,3H)、2.73(d,J=7.0Hz,2H)、2.57−2.67(m,1H)、1.84(brdd,J=7.6、2.5Hz,2H)、1.69(td,J=6.2、3.6Hz,2H)、1.49−1.60(m,3H)、1.40(ddd,J=9.2、6.2、3.3Hz,1H)、1.06(dd,J=6.2、1.1Hz、6H)、0.79−0.93(m,1H)、0.31−0.42(m,2H)、−0.04−0.04(m,2H)
実施例250
実施例250A(9mg、0.019ミリモル)のTHF/MeOH(各0.5mL)中溶液に、2M水性LiOH(0.047mL、0.094ミリモル)を添加した。該反応混合物を50℃で1時間加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。残渣をH2O(1mL)に溶かし、そのpHを1N水性HClを用いて約3に調整し、EtOAc(2x1mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(1mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取LC/MS(カラム:ウォーターズ・エックスブリッジC18、19x200mm、5−μm粒子;ガードカラム:ウォーターズ・エックスブリッジC18、19x10mm、5−μm粒子;移動相A:5:95 MeCN:H2O+0.1%TFA;移動相B:95:5 MeCN:H2O+0.1%TFA;勾配:20分間にわたって50−90%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発によって真空下で濃縮し、表記化合物(7mg、0.013ミリモル、収率64.3%)をTFA塩として得た。LCMS:[M+H]+=439.0;1H NMR(CDCl3) δ:8.65(d,J=2.8Hz,1H)、8.27(d,J=8.8Hz,1H)、7.84(dd,J=8.9、2.9Hz,1H)、6.27(s,2H)、4.80−4.97(m,1H)、4.29(s,3H)、2.92−3.06(m,1H)、2.79(d,J=7.2Hz,2H)、2.15−2.25(m,1H)、2.01−2.12(m,1H)、1.75−1.97(m,4H)、1.61−1.74(m,1H)、1.01−1.21(m,1H)、0.54−0.66(m,2H)、0.20−0.31(m,2H);NOEがδ6.27およびδ4.3でプロトン間にて観察された;hLPA1 IC50=44nM
実施例251. (1S,3S)−3−((6−(5−((5−(シクロプロピルメチル)−1H−テトラゾール−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
実施例250B(12mg、0.023ミリモル)のTHF/MeOH(各0.5mL)中溶液に、2M水性LiOH(0.062mL、0.13ミリモル)を添加した。該反応混合物を50℃で1時間加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。残渣をH
2O(1mL)に溶かし、そのpHを1N水性HClを用いて約3に調整し、EtOAc(2x1mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(1mL)で洗浄し、乾燥(MgSO
4)させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取LC/MS(カラム:ウォーターズ・エックスブリッジC18、19x200mm、5−μm粒子;ガードカラム:ウォーターズ・エックスブリッジC18、19x10mm、5−μm粒子;移動相A:5:95 MeCN:H
2O+0.1%TFA;移動相B:95:5 MeCN:H
2O+0.1%TFA;勾配:20分間にわたって50−90%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発により真空下で濃縮して表記化合物(11.4mg、0.021ミリモル、収率90%)をTFA塩として得た。LCMS:[M+H]
+=439.0;
1H NMR(CDCl
3) δ:8.32(d,J=2.8Hz,1H)、8.19(d,J=8.8Hz,1H)、7.47(dd,J=8.9、2.9Hz,1H)、6.25(s,2H)、4.72−4.80(m,1H)、4.32(s,3H)、2.98(d,J=6.9Hz,2H)、2.90−2.95(m,1H)、1.89−2.16(m,4H)、1.72−1.86(m,2H)、1.63−1.72(m,1H)、1.01−1.13(m,1H)、0.56−0.70(m,2H)、0.20−0.26(m,2H);NOEがδ6.25、δ4.32、δ2.98でプロトン間にて観察された。hLPA
1 IC
50=125nM
以下の表に列挙される実施例は、実施例250または251の合成について記載される合成式および中間体と同じ合成式および中間体を用いて製造された。
実施例260. (1S,3S)−3−((6−(5−((4−イソブチル−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
260A. (4−イソブチル−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メタノール
260B. (4−イソブチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メタノール
パラホルムアルデヒド(9.88g、122ミリモル)、氷HOAc(1.05mL、18.26ミリモル)、および1,4−ジオキサン(10mL)の混合物を、室温で15分間撹拌し、その後でNaN
3(1.19g、18.26ミリモル)および4−メチルペンタ−1−イン(1.43mL、12.17ミリモル)を連続して添加した。室温で10分後、アスコルビン酸ナトリウム(4.82g、24.35ミリモル)を加え、つづいてCuSO
4・5H
2O(1.52g、6.09ミリモル)のH
2O(8mL)中溶液を添加した。該反応混合物を室温で18時間撹拌し、次にH
2O(10mL)で希釈し、CHCl
3(3x25mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、セライト(Celite)(登録商標)を通して濾過して固体を除去し、乾燥(MgSO
4)させ、真空下で濃縮して2種の表記化合物の混合物(1.26g、収率67%)を得た。その粗生成物をさらに精製することなく次の工程にて用いた。LCMS:[M+H]
+=156.2
260C. 4−イソブチル−2H−1,2,3−トリアゾール
260Aおよび260B(100mg、0.64ミリモル)ならびに活性化MnO
2(0.56g、6.44ミリモル)のCHCl
3(2.5mL)中混合物を、還流温度で20時間撹拌し、次に室温に冷却した。混合物をセライト(登録商標)を介して濾過し、それをCHCl
3:MeOH(1:1)で洗浄した。濾液を合わせ、真空下で濃縮し、表記化合物(75mg、収率93%)を黄色がかった油として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.49(s,1H)、2.62(d,J=7.0Hz,2H)、2.11−1.86(m,1H)、0.95(d,J=6.6Hz、6H)
260D. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−((4−イソブチル−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
260E. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−((4−イソブチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
260F. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−((5−イソブチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
中間体5(30mg、0.07ミリモル)、260C(9.76mg、0.08ミリモル)およびiPr
2NEt(0.02mL、0.11ミリモル)のClCH
2CH
2Cl(0.4mL)中溶液をマイクロ波反応器中にて100℃で1時間加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。残渣をクロマトグラフィー(12g SiO
2;15分間に及ぶヘキサン中0%〜70%EtOAcの連続勾配に付し、次に70%EtOAc/ヘキサンで10分間保持する)に供し、260D(4.6mg、収率14%)を無色の油として得、260Eおよびし260Fの混合物(8.2mg、収率25%)を無色の油として得た。
実施例260
実施例260D(4.6mg、9.84マイクロモル)およびLiOH・H2O(2mg、0.05ミリモル)のTHF(0.8mL)/H2O(0.4mL)中混合物を、室温で一夜撹拌し、次に真空下で濃縮し;そのpHを1N水性HClで約5に調整し、EtOAc(3x5mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(2mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取LC/MS(カラム:エックスブリッジC18、200mm x19mm、5−μm粒子;移動相A:5:95 MeCN:H2O+10mM水性NH4OAc;移動相B:95:5 MeCN:H2O+10mM水性NH4OAc;勾配:25%Bで0分間保持し、20分間にわたって25−65%Bとし、ついで100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分;カラム温度:25℃)に付して精製した。フラクションの収集はMSシグナルによってトリガーに供された。 所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。表記化合物(3.2mg、収率69%)を無色の油として得た。LCMS:[M+H]+=454.3;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 7.84(brd,J=8.5Hz,1H)、7.52(s,1H)、7.45(brd,J=8.5Hz,1H)、6.28(s,2H)、4.79−4.73(m,1H)、4.01(s,3H)、2.65−2.56(m,1H)、2.43(brd,J=7.0Hz,2H)、2.40(s,3H)、2.03−1.43(m,9H)、0.81(brd,J=6.7Hz、6H);hLPA1 IC50=35nM
以下の実施例は、実施例260の製造について記載される一般的操作に従って合成された。
実施例269. (1S,3S)−3−((2−メチル−6−(1−メチル−5−((4−プロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
269A. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−((4−ブロモ−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
269B. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−((4−ブロモ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
中間体5(100mg、0.24ミリモル)、4−ブロモ−2H−1,2,3−トリアゾール(53mg、0.35ミリモル)およびiPr2NEt(62μL、0.35ミリモル)の1,2−ジクロロエタン(1.5mL)中溶液をマイクロ波反応器中にて100℃で1時間加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。残渣をクロマトグラフィー(12g SiO2、13分間に及ぶヘキサン中0−100%EtOAcの連続勾配に付す)に供し、269A(前期に溶出する異性体、30mg、0.061ミリモル、収率25.9%)および269B(後期に溶出する異性体、70mg、0.143ミリモル、収率60.4%)を無色の油として得た。269Bの位置化学がNOE 1H NMR分析によって決定された。
269A、LCMS:[M+H]+=490.0;1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.00(d,J=8.5Hz,1H)、7.56(s,1H)、7.21(d,J=8.6Hz,1H)、6.39(s,2H)、4.71(dq,J=5.0、2.5Hz,1H)、4.12(s,3H)、3.71(s,3H)、2.85(tt,J=10.5、3.9Hz,1H)、2.52(s,3H)、2.21−1.57(m,8H)
269B、LCMS:[M+H]+=490.0. 1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.11(s,1H)、8.07(d,J=8.5Hz,1H)、7.29(d,J=2.0Hz,1H)、6.24(s,2H)、4.76(dq,J=5.9、3.5、2.9Hz,1H)、4.21(s,3H)、3.72(s,3H)、2.86(tt,J=10.4、3.9Hz,1H)、2.56(s,3H)、2.21−1.60(m,8H)
269C. メチル (1S,3S)−3−((2−メチル−6−(1−メチル−5−((4−((E)−プロパ−1−エン−1−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
269B(24mg、0.049ミリモル)、(E)−4,4,5,5−テトラメチル−2−(プロパ−1−エン−1−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(33mg、0.20ミリモル)、PdCl
2(dppf)−CH
2Cl
2−アダクツ(2mg、2.5マイクロモル)、およびK
3PO
4(31mg、0.15ミリモル)の1,4−ジオキサン(1mL)中混合物を脱気処理に付しN
2で埋め戻した(3x)。該反応混合物を50℃で15時間加熱し、次に室温に冷却した。該混合物をEt
2O(5mL)で希釈し、セライト(登録商標)を通して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(12g SiO
2、12分間に及ぶヘキサン中0−100%EtOAcの連続勾配に付す)に供し、表記化合物(10mg、0.022ミリモル、収率45%)を得た。LCMS:[M+H]
+=452.1
実施例269
化合物269C(10mg、0.022ミリモル)および10%Pd/炭素(2mg)のMeOH(1mL)中混合物を、H2の1atm下にて14時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗メチル (1S,3S)−3−((2−メチル−6−(1−メチル−5−((4−プロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート(10mg、0.022ミリモル、収率100%)を淡色の油として得た。LCMS:[M+H]+=454.0。その粗メチルエステルをTHF(0.5mL)および水(0.5mL)に溶かした。LiOH・H2O(9mg、0.22ミリモル)を加え、該反応混合物を室温で5時間撹拌した。該混合物のpHを1N 水性HClで約5に調整し、次にEtOAc(3x2mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥(MgSO4)させ、真空下で濃縮させた。残渣をDMFに溶かし、分取LC/MS(カラム:エックスブリッジC18、200mm x19mm、5μm粒子;移動相A:5:95 MeCN:H2O+0.1%TFA;移動相B:95:5 MeCN:H2O+0.1%TFA;勾配:18%Bで0分間保持し、20分間にわたって18−58%Bとし、次に100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分;カラム温度:25℃)に付して精製した。フラクションの収集はMSシグナルによってトリガーに供された。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物(TFA塩、8.5mg、収率57.2%;LCMS純度=99%)を得た。LC/MS[M+H]+=440.5;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 7.94(s,1H)、7.88(d,J=8.6Hz,1H)、7.50(d,J=8.7Hz,1H)、6.16(s,2H)、4.78(s,1H)、4.13(s,3H)、2.62(t,J=10.8Hz,1H)、2.57−2.52(m,2H)、2.47(s,3H)、2.06−1.45(m,10H)、0.85(t,J=7.4Hz,3H);hLPA1 IC50=76nM
実施例270. (1S,3S)−3−((2−メチル−6−(1−メチル−5−((4−プロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
表記化合物は、実施例269の製造の反応式と同じ式に従って、中間体269Aより合成された。LCMS:[M+H]
+=440.1;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 7.84(d,J=8.5Hz,1H)、7.54(s,1H)、7.48(d,J=8.7Hz,1H)、6.28(s,2H)、4.74(s,1H)、4.03(s,3H)、2.40(s,3H)、1.99−1.42(m,10H)、0.85(t,J=7.3Hz,3H);(トリアゾールのプロピル−CH
2−およびカルボン酸のα−プロトンは水抑制のために観察されない);hLPA
1 IC
50=61nM
実施例271. (1S,3S)−3−((2−メチル−6−(1−メチル−5−((4−(プロパ−1−エン−2−イル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
271A. メチル (1S,3S)−3−((2−メチル−6−(1−メチル−5−((4−(プロパ−1−エン−2−イル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
269A(24mg、0.049ミリモル)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(プロパ−1−エン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(21mg、0.12ミリモル)、PdCl
2(dppf)−CH
2Cl
2−アダクツ(2mg、2.5マイクロモル)、およびK
3PO
4(31mg、0.15ミリモル)の1,4−ジオキサン(1mL)中混合物を脱気処理に付し、N
2で埋め戻した(3x)。該反応混合物を70℃で24時間加熱し、次に室温に冷却した。該混合物をEt
2O(5mL)で希釈し、セライト(登録商標)を通して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(12g SiO
2、12分間に及ぶヘキサン中0−100%EtOAcの連続勾配に付す)に供し、表記化合物(16mg、0.035ミリモル、収率72.4%)を得た。LCMS:[M+H]
+=452.4.
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 8.01(d,J=8.5Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.20(d,J=8.6Hz,1H)、6.37(s,2H)、5.55(t,J=1.1Hz,1H)、5.15(t,J=1.5Hz,1H)、4.71(dt,J=5.2、2.4Hz,1H)、4.10(s,3H)、3.71(s,3H)、2.85(tt,J=10.4、3.8Hz,1H)、2.54(s,3H)、2.17(dd,J=13.9、4.5Hz,1H)、2.12(t,J=1.3Hz,3H)、2.05−1.55(m,7H)
実施例271
271A(3.5mg、7.8マイクロモル)のTHF/水(各0.5mL)中溶液に、LiOH・H2O(3mg、0.07ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で16時間撹拌し;そのpHを1N水性HClで約5に調整した。該混合物をEtOAc(3x2mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥(MgSO4)させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物をDMFに溶かし、分取LC/MS(カラム:エックスブリッジC18、200mm x19mm、5−μm粒子;移動相A:5:95 MeCN:H2O+0.1%TFA;移動相B:95:5 MeCN:H2O+0.1%TFA;勾配:18%Bで0分間保持し、20分間にわたって18−58%Bとし、ついで100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分;カラム温度:25℃)に付して精製した。フラクションの収集はMSシグナルによってトリガーに供された。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物(2.2mg、収率42.6%;LCMS純度=100%)を得た。LCMS:[M+H]+=438.2;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 7.92(s,1H)、7.85(d,J=8.5Hz,1H)、7.46(d,J=8.7Hz,1H)、6.31(s,2H)、5.57(s,1H)、5.14(s,1H)、4.76(s,1H)、4.10(s,3H)、2.65−2.58(m,1H)、2.41(s,3H)、2.08−1.40(m,11H);hLPA1 IC50=136nM
実施例272. (1S,3S)−3−((6−(5−((4−イソプロピル−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
表記化合物は、実施例271の製造について使用されるのと同じ反応式を用い、269Aより合成された。該化合物を分取LC/MS(カラム:フェノメネックス・ルナ(Phenomenex Luna)5μ C18 30x250mm;溶媒A:10%MeCN−90%H
20−0.1%TFA;溶媒B:90%MeCN−10%H
2O−0.1%TFA;勾配:30分間にわたって0−100%Bとする;流速:40mL/分;カラム温度:25℃;UV検出 波長:220nm)に付して精製した。フラクションを集め、濃縮して表記化合物(11mg、0.016ミリモル、収率56.9%;LC/MSによる純度99%)を無色の油として得た。LCMS:[M+H]
+=440.4;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 8.33(d,J=8.4Hz,1H)、7.94(d,J=8.6Hz,1H)、7.46(s,1H)、5.89(s,2H)、4.91(s,1H)、4.28(s,3H)、3.04(dt,J=13.9、7.0Hz,1H)、2.91(brs,1H)、2.82(s,3H)、2.03(s,8H)、1.29(d,J=6.9Hz、6H);hLPA
1 IC
50=35nM
実施例273. (1S,3S)−3−((2−メチル−6−(1−メチル−5−((4−フェニル−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
4−フェニル−2H−1,2,3−トリアゾール(10mg、0.071ミリモル)のTHF(0.5mL)中溶液に、NaH(6mg、鉱油中60%分散液;0.14ミリモル)を添加した。該混合物を5分間撹拌し、その後で中間体5(15mg、0.035ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で72時間撹拌し、その後でTHF/水(各0.5mL)およびLiOH・H
2O(2mg、0.05ミリモル)を添加した。該反応物を室温で4日間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をEtOAc(2mL)/水(1mL)に溶かし、1N水性HClでpHを約5に調整した。該混合物をEtOAc(3x2mL)で抽出し;有機抽出液を合わせ、乾燥(MgSO
4)させ、真空下で濃縮させた。残渣をDMFに溶かし、分取LC/MS(カラム:エックスブリッジC18、200mm x19mm、5μm粒子;移動相A:5:95 MeCN:H
2O+10mM水性NH
4OAc;移動相B:95:5 MeCN:H
2O+10mM水性NH
4OAc;勾配:15%Bで0分間保持し、25分間にわたって15−55%Bとし、ついで100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分;カラム温度:25℃)に付して精製した。フラクションの収集はMSシグナルによってトリガーに供された。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物(1.3mg、収率8%;LCMSにより100%純度)(1.3mgの他の位置異性体も単離された)を無色の油として得た。LCMS:[M+H]
+=474.2;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 8.20(s,1H)、7.87(d,J=8.5Hz,1H)、7.79(d,J=7.6Hz,2H)、7.51(d,J=8.6Hz,1H)、7.45(t,J=7.6Hz,2H)、7.37(t,J=7.4Hz,1H)、6.41(s,2H)、4.73(s,1H)、4.15(s,3H)、2.66−2.62(m,1H)、2.44(s,3H)、1.94−1.48(m,8H);hLPA
1 IC
50=57nM
実施例274. (1S,3S)−3−((6−(5−((5−シクロプロピル−3−イミノ−1,2,4−チアジアゾール−2(3H)−イル)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
中間体5(16mg、0.038ミリモル)、5−シクロプロピル−1,2,4−チアジアゾール−3−アミン・塩酸塩(13mg、0.075ミリモル)およびiPr
2NEt(7μL、0.038ミリモル)のDMF(0.5mL)中混合物を、マイクロ波反応器中にて130℃で30分間加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。残渣をTHF/水(各0.5mL)に溶かした。LiOH・H
2O(8mg、0.19ミリモル)を添加し、該反応物を室温で5時間撹拌し、ついでEtOAc(2mL)/水(1mL)で希釈した。そのpHを1N水性HClでpHを約5に調整した。該混合物をEtOAc(3x2mL)で抽出し;有機抽出液を合わせ、乾燥(MgSO
4)させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物をDMFに溶かし、分取LC/MS(カラム:エックスブリッジC18、19x200mm、5−μm粒子;移動相A:5:95 MeCN:H
2O+10mM水性NH
4OAc;移動相B:95:5 MeCN:H
2O+10mM NH
4OAc;勾配:20分間にわたって5−45%Bとし、ついで100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物(5.5mg、収率30%;LCMSにより96%純度)を無色の油として得た。LCMS:[M+H]
+=470.3;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 7.81(d,J=8.5Hz,1H)、7.46(d,J=8.6Hz,1H)、5.54(s,2H)、4.76(s,1H)、4.05(s,3H)、2.66−2.59(m,1H)、2.44(s,3H)、2.04−1.46(m,9H)、0.88(td,J=6.9、4.3Hz,2H)、0.64−0.58(m,2H);hLPA
1 IC
50=1000nM
実施例275. (1S,3S)−3−((6−(5−((5−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)アミノ)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸・2TFA塩
275A. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−((イミノ(メチルチオ)メチル)アミノ)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
中間体18(170mg、0.49ミリモル)および1,1’−チオカルボニルジ−2(1H)−ピリドン(343mg、1.48ミリモル)のDCM(6.5mL)中混合物を、室温で18時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。MeOH中2Mアンモニア(6.2mL、12.4ミリモル)を加え、該反応物を室温で4時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をEtOH(2.5mL)に溶かし、MeI(0.092mL、1.48ミリモル)を添加した。該混合物を密封した試験管中にて50℃で2時間加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。残渣をEtOAcに溶かし、NaHCO
3飽和水溶液(2x)およびブラインで洗浄し、乾燥(Na
2SO
4)させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物をクロマトグラフィー(12g SiO
2、ヘキサン中0−100%EtOAcの連続勾配に付す)に供し、表記化合物(143mg、69%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]
+=419.1;
1H NMR(500MHz、CDCl
3) δ 7.85(d,J=8.5Hz,1H)、7.23(d,J=8.5Hz,1H)、6.18(brs,2H)、4.73−4.67(m,1H)、3.89(s,3H)、3.71(s,3H)、2.84(tt,J=10.4、3.9Hz,1H)、2.57(s,3H)、2.46(s,3H)、2.21−2.11(m,1H)、2.03−1.87(m,3H)、1.82−1.56(m,4H)
275B. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−(3−ヒドロキシグアニジノ)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
275A、iPr
2NEt(0.36mL、2.1ミリモル)およびNH
2OH・HCl(71mg、1.02ミリモル)のMeOH(3mL)中混合物を、マイクロ波反応器中にて140℃で1時間加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。該粗生成物をクロマトグラフィー(12g SiO
2、DCM中0−10%MeOHの連続勾配に付す)に供し、表記化合物(163mg、118%)を褐色の固体として得た。LCMS:[M+H]
+=404.1;
1H NMR(500MHz、CD
3OD) δ 7.88(d,J=8.5Hz,1H)、7.50(d,J=8.8Hz,1H)、4.86−4.81(m,1H)、4.05(s,3H)、3.70(s,3H)、2.89−2.79(m,1H)、2.54(s,3H)、2.18−2.04(m,1H)、2.04−1.90(m,4H)、1.83−1.62(m,5H)
275C. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−((Z)−2−ヒドロキシ−3−ペンタノイルグアニジノ)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
275B(70mg、0.17ミリモル)、ペンタン酸(18mg、0.17ミリモル)およびiPr
2NEt(36μL、0.21ミリモル)のMeCN(1mL)中溶液に、HATU(79mg、0.21ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で18時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー(4g SiO
2、ヘキサン中0−100%EtOAcの連続勾配に付す)に供し、表記化合物(32mg、38%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]
+=488.3
275D. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−((5−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)アミノ)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート・2TFA塩
275C(32mg、0.066ミリモル)およびHOAc(0.75μL、0.013ミリモル)のトルエン(2mL)中混合物を、密封した試験管中にて110℃で18時間加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。該粗材料を分取HPLC:カラム:サンファイア プレプC18 OBD 5μ 30x100mm;移動相A:10%MeCN−90%H
2O−0.1%TFA;移動相B:90%MeCN−10%H
2O−0.1%TFA;勾配:12分間にわたって20−100%Bとする;流速:40mL/分)に付して精製し、表記化合物(12mg、26%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]
+=470.2;
1H NMR(500MHz、CD
3OD) δ 7.80(s,2H)、4.97−4.88(m,1H)、4.06(s,3H)、3.70(s,3H)、2.88−2.75(m,3H)、2.62(s,3H)、2.16−2.07(m,1H)、2.02−1.89(m,3H)、1.81−1.62(m,6H)、1.38(dq,J=15.0、7.5Hz,2H)、0.95(t,J=7.4Hz,3H)
実施例275
275D(12mg、0.017ミリモル)のTHF(2mL)/水(1mL)中溶液に、2M水性LiOH(0.043mL、0.086ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で18時間撹拌し;そのpHを1N水性HClを用いて約4に調整した。該混合物をEtOAc(3x5mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空下で濃縮した。該粗生成物を分取HPLC(カラム:サンファイア プレプC18 OBD 5μ 30x100mm;移動相A:10%MeCN−90%H2O−0.1%TFA;移動相B:90%MeCN−10%H2O−0.1%TFA;勾配:12分間にわたって20−100%Bとする;流速:40mL/分)に付して精製し、表記化合物(2.5mg、22%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]+=456.1;1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 7.84−7.78(m,2H)、4.97−4.89(m,1H)、4.06(s,3H)、2.83−2.77(m,3H)、2.62(s,3H)、2.15−2.06(m,1H)、2.04−1.90(m,3H)、1.82−1.63(m,6H)、1.43−1.33(m,2H)、0.95(t,J=7.4Hz,3H);hLPA1 IC50=18nM
実施例276. (1S,3S)−3−((6−(5−((5−(シクロプロピルメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アミノ)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸・2TFA塩
276A. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−(2−(2−シクロプロピルアセチル)ヒドラジン−1−カルボキシアミド)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
中間体18(30mg、0.087ミリモル)およびNaHCO
3(0.022g、0.26ミリモル)の0℃でのDCM/MeCN(各1mL)中混合物に、トルエン中20%ホスジン(0.14mL、0.26ミリモル)を添加した。該反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をDCM/MeCN(各1mL)に溶かし、子の溶液(0℃に冷却する)に、2−シクロプロピルアセトヒドラジド(0.030g、0.26ミリモル)およびEt
3N(0.024mL、0.17ミリモル)を添加した。得られた混濁した混合物を0℃で30分間、室温で18時間、および65℃で36時間撹拌し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。該粗生成物をクロマトグラフィー(4g SiO
2、ヘキサン中0−100%EtOAcの連続勾配に付す)に供し、表記化合物(13mg、31%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]
+=486.2;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 9.02(brs,1H)、8.29(brs,2H)、7.83(d,J=8.6Hz,1H)、7.17(d,J=8.8Hz,1H)、4.70−4.62(m,1H)、3.98(s,3H)、3.69(s,3H)、2.90−2.70(m,1H)、2.43(s,3H)、2.33−2.07(m,3H)、2.02−1.81(m,3H)、1.79−1.55(m,4H)、1.13−0.89(m,1H)、0.65−0.54(m,2H)、0.28−0.14(m,2H)
276B. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−((5−(シクロプロピルメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アミノ)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート・2TFA塩
276A(13mg、0.027ミリモル)、Et
3N(11μL、0.080ミリモル)および2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン−2,4,6−トリオキシド(EtOAc中50%、0.048mL、0.080ミリモル)のMeCN(1mL)中混合物を、100℃で30分間、ついでマイクロ波反応器中にて135℃で30分間加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取HPLC(カラム:サンファイア プレプC18 OBD 5μ 30x100mm;移動相A:10%MeCN−90%H
2O−0.1%TFA;移動相B:90%MeCN−10%H
2O−0.1%TFA;勾配:12分間にわたって20−100%とする;流速:40mL/分)に付して精製し、表記化合物(3mg、16%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]
+=468.1;
1H NMR(500MHz、CD
3OD) δ 7.90(d,J=8.8Hz,1H)、7.80(d,J=8.8Hz,1H)、4.95−4.91(m,1H)、4.00(s,3H)、3.73−3.67(m,3H)、2.90−2.80(m,1H)、2.67−2.50(m,5H)、2.18−2.05(m,1H)、2.03−1.89(m,3H)、1.84−1.61(m,4H)、0.95−0.86(m,1H)、0.54−0.47(m,2H)、0.24−0.16(m,2H)
実施例276. (1S,3S)−3−((6−(5−((5−(シクロプロピルメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アミノ) −1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸・2TFA塩
表記化合物(1.7mg、53%、白色の固体)は、実施例275の合成について記載される操作に従って276Bより製造された。LCMS:[M+H]
+=454.1;
1H NMR(500MHz、CD
3OD) δ 7.88(d,J=8.8Hz,1H)、7.76(d,J=8.8Hz,1H)、5.10−4.93(m,1H)、4.00(s,3H)、3.56−3.46(m,1H)、2.84−2.74(m,1H)、2.58−2.49(m,5H)、2.15−2.05(m,1H)、2.05−1.87(m,3H)、1.82−1.63(m,4H)、0.94−0.85(m,1H)、0.55−0.45(m,2H)、0.23−0.15(m,2H);hLPA
1 IC
50=446nM
実施例285. (1S,3S)−3−((6−(5−(((5−イソペンチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)アミノ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
中間体21(32mg、0.093ミリモル)、5−イソペンチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン(14.4mg、0.093ミリモル)のMeOH(1mL)中溶液に、HOAc(0.027mL、0.46ミリモル)を添加した。該反応物を65℃で2時間加熱し、次に室温に冷却し、その後でNaBH
3CN(12mg、0.19ミリモル)を添加した。該反応物を室温で18時間撹拌し;次にNaHCO
3飽和水溶液を添加した。水層をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO
4)させ、真空下で濃縮した;生成物のLCMS:[M+H]
+=484.2;残渣をTHF/MeOH(各0.5mL)に溶かし、2M水性LiOH(0.13mL、0.25ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で3時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をH
2O(1mL)に溶かし、そのpHを1N水性HClを用いて約3に調整し、EtOAc(2x1mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(1mL)で洗浄し、乾燥(MgSO
4)させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取LC/MS(カラム:ウォーターズ・エックスブリッジC18、19x200mm、5−μm粒子;ガードカラム:ウォーターズ・エックスブリッジC18、19x10mm、5−μm粒子;移動相A:5:95 MeCN:H
2O+0.1%TFA;移動相B:95:5 MeCN:H
2O+0.1%TFA;勾配:20分間にわたって50−90%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して真空下で濃縮し、表記化合物(ビスTFA塩)(18.5mg、0.026ミリモル、収率41.9%)を無色の固体として得た。LCMS:[M+H]
+=470.2;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 8.34(brd,J=1.8Hz,1H)、8.09(brd,J=8.8Hz,1H)、7.37(dd,J=8.8、2.4Hz,1H)、4.67(brs,1H)、4.60(s,3H)、4.21(s,3H)、2.84(dq,J=8.8、4.4Hz,1H)、2.68−2.58(m,2H)、2.11−1.79(m,4H)、1.78−1.48(m,7H)、0.84(d,J=6.4Hz、6H);hLPA
1 IC
50=93nM
以下の表に列挙される実施例は、実施例285の合成について記載される合成式および中間体と同じ合成式および中間体を用い、(また、スキーム1にて示される合成式にて記載されるように)製造された。
以下の実施例は、実施例105および106の製造について記載される操作に従って合成された。
実施例316. (1S,3S)−3−((6−(5−((5−(2−シクロプロピルエトキシ)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
316A. メチル (1S,3S)−3−((2−メチル−6−(1−メチル−5−((5−(メチルチオ)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
中間体5(1.80g、4.25ミリモル)、5−(メチルチオ)−2H−テトラゾール(1.09g、9.35ミリモル)、およびiPr
2NEt(3.0mL、17.0ミリモル)の1,4−ジオキサン(10mL)中混合物を、マイクロ波反応器中にて100℃で1時間加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。残渣をクロマトグラフィー(80g SiO
2、15分間に及ぶヘキサン中0−100%EtOAcの連続勾配に付す、60mL/分)に供し、表記化合物(1.14g、59%)を無色の粘性の油として得た。LCMS:[M+H]
+=459.1
316B. (1S,3S)−3−((2−メチル−6−(1−メチル−5−((5−(メチルスルホニル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
316A(0.360g、0.785ミリモル)のTHF(3mL)およびMeOH(1mL)中溶液に、4M水性LiOH(0.981mL、23.9ミリモル)を添加した。該反応物を室温で2時間撹拌し、その後でオキソン(0.531g、0.864ミリモル)および水/MeOH(各1mL)を添加した。該反応物を室温で一夜撹拌し、ついで濾過し;濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取HPLC:フェノメネックス・アキシア・ルナカラム(30x75mm);15分間に及ぶ0−100%Bに付し、ついで40mL/分で、Bで3分間保持する;溶媒A=10%MeCN、90%H
2O、0.10%TFA;溶媒B=90%MeCN、10%H
2O、0.10%TFA)に付して精製し、表記化合物(0.211g、56%)を無色の粘性の油として得た。LCMS:[M+H]
+=477.2
実施例316
316B(15mg、0.031ミリモル)および2−シクロプロピルエタン−1−オール(0.008mg、0.094ミリモル)の室温でのTHF(0.32mL)中溶液に、トルエン中0.5M KN(TMS)2(0.264mL、0.132ミリモル)を滴下して加えた。該反応物を室温で一夜撹拌し、次にDCMと1N水性HClとの間に分配させ、得られた混合物を室温で15分間撹拌した。そのpHを1N水性HClで約3−4に調整した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取LC/MS(カラム:エックスブリッジC18、200mm x19mm、5−μm粒子;移動相A:5:95 MeCN:H2O:10mM水性NH4OAc;移動相B:95:5 MeCN:H2O:10mM水性NH4OAc;勾配:15%Bで0分間保持し、20分間にわたって15−55%Bとし、ついで100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分;カラム温度:25℃)に付して精製した。フラクションの収集はMSシグナルによってトリガーに供された。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。表記化合物(10mg、62%)を無色の粘性油として得た。LCMS:[M+H]+=483.32. 1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 7.86(d,J=8.5Hz,1H)、7.46(d,J=8.5Hz,1H)、6.41(s,2H)、4.76(brs,1H)、4.31(t,J=6.6Hz,2H)、4.14(s,3H)、2.64−2.58(m,1H)、2.38(s,3H)、1.99(brd,J=12.5Hz,1H)、1.84(brd,J=11.3Hz,1H)、1.81−1.73(m,2H)、1.58(q,J=6.6Hz、4H)、1.55−1.42(m,2H)、0.72(brd,J=7.0Hz,1H)、0.39−0.34(m,2H)、0.06−0.02(m,2H);hLPA1 IC50=22nM
以下の実施例は、表中にて特定される実施例の製造について記載される操作に従って合成された。
実施例362. (1S,3S)−3−((6−(5−((5−(ブチルアミノ)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
362A. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−((5−アミノ−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
中間体5(200mg、0.472ミリモル)、2H−テトラゾール−5−アミン(48mg、0.567ミリモル)、およびCs
2CO
3(185mg、0.567ミリモル)のMeCN(4.7mL)中混合物を、室温で一夜撹拌し、次に真空下で部分的に濃縮した。該混合物をDCMと50%飽和水性NH
4Clとの間に分配させ、室温で15分間撹拌した。有機層を分離し、乾燥(Na
2SO
4)させ、真空下で濃縮させた。残渣をクロマトグラフィー(12g SiO
2;20分間に及ぶDCM中0−25%MeOHの連続勾配に付す、30mL/分)に供し、表記化合物(204mg、100%)を白色の泡沫体として得た。LCMS:[M+H]
+=428.3
362B. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−((5−(ブチルアミノ)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
362A(40mg、0.094ミリモル)、1−ブロモブタン(15mg、0.103ミリモル)、Bu
4NI(3mg、0.009ミリモル)、およびCs
2CO
3(0.037g、0.112ミリモル)のMeCN(0.94mL)中混合物を、室温で一夜撹拌し、ついで真空下で部分的に濃縮させた。残渣をDCMと50%飽和水性NH
4Clとの間に分配させ、室温で15分間撹拌した。有機層を分離し、乾燥(Na
2SO
4)させ、真空下で濃縮させた。残渣をクロマトグラフィー(12g SiO
2;10分間に及ぶヘキサン中0−100%EtOAcの連続勾配に付す、30mL/分)に供し、表記化合物(17mg、39%)を無色の粘性の油として得た。LCMS:[M+H]
+=484.2
実施例362
362B(5mg、0.010ミリモル)の室温でのTHF/MeOH(0.16mL/0.05mL)中溶液に、2M水性LiOH (50μL、0.10ミリモル)を添加した。該反応物を室温で一夜撹拌し、次にDCMと1N水性HClとの間に分配させた。該混合物を室温で15分間撹拌し、そのpHを1N水性HClで3−4に調整した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、次に真空下で濃縮した。該粗生成物を分取LC/MS(カラム:エックスブリッジC18、200mm x19mm、5μm粒子;移動相A:5:95 MeCN:H2O+10mM水性NH4OAc;移動相B:95:5 MeCN:H2O+10mM水性NH4OAc;勾配:15%Bで0分間保持し、20分間にわたって15−55%Bとし、次に100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分;カラム温度:25℃)に付して精製した。フラクションの収集はMSシグナルによってトリガーに供され;所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物(2mg、33%)を無色の粘性の油として得た。LCMS:[M+H]+=470.4;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 7.90(d,J=8.5Hz,1H)、7.57(d,J=8.9Hz,1H)、7.45(t,J=5.5Hz,1H)、5.93−5.85(m,2H)、4.79(brs,1H)、4.07(s,3H)、3.29−3.23(m,2H)、2.62−2.52(m,1H)、2.48−2.45(m,3H)、1.96(brd,J=14.0Hz,1H)、1.84−1.75(m,3H)、1.62(brd,J=8.9Hz,2H)、1.52(brd,J=15.6Hz,2H)、1.39(quin,J=7.2Hz,2H)、1.13−1.05(m,2H)、0.73(t,J=7.3Hz,3H);hLPA1 IC50=316nM
実施例384. (1S,3S)−3−((6−(5−(((2−(4−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
384A. 2−トリチル−2H−テトラゾール−5−アミン
2H−テトラゾール−5−アミン(5.00g、58.8ミリモル)、塩化トリチル(19.7g、70.5ミリモル)、DMAP(0.36g、2.94ミリモル)、およびiPr
2NEt(15.4mL、88.0ミリモル)のDCM(294mL)中混合物を、室温で7日間撹拌した。固体の生成物を濾過し、真空下で乾燥させ、表記化合物(12.1g、63%)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.39−7.27(m,9H)、7.24−7.11(m,6H)、4.36(brs,2H)
384B. メチル (1S,3S)−3−((2−メチル−6−(1−メチル−5−(((2−トリチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
中間体8(500mg、1.40ミリモル)、348A(695mg、1.50ミリモル)、およびNaBH(OAc)
3(591mg、2.79ミリモル)の室温でのDCE(14mL)中溶液に、HOAc(16μL、0.279ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、次にDCMと50%飽和水性NaHCO
3との間に分配させた。該混合物を室温で15分間撹拌した。有機層を乾燥(Na
2SO
4)させ、真空下で濃縮させた。残渣をクロマトグラフィー(40g SiO
2;20分間に及ぶヘキサン中0−100%EtOAcの連続勾配に付す、40mL/分)に供し、表記化合物(0.703g、75%)を無色の粘性の油として得た。LCMS:[M+H]
+=670.4
384C. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−(((2H−テトラゾール−5−イル)アミノ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
LJK4(0.700g、1.05ミリモル)およびEt
3SiH(0.501mL、3.14ミリモル)の室温でのDCM(9.4mL)中溶液に、TFA(1mL)を添加した。該反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(24g SiO
2;20分間に及ぶDCM中0−50%MeOHの連続勾配に付す、30mL/分)に供し、表記化合物(0.442g、99%)を無色の粘性の油として得た。LCMS:[M+H]
+=428.2
384D. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−(((2−(4−クロロフェニル)−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
LJK5(20mg、0.047ミリモル)、(4−クロロフェニル)ボロン酸(9mg、0.056ミリモル)、およびピリジン(15μL、0.19ミリモル)の室温でのDCM(0.23mL)中溶液に、Cu(OAc)
2(10mg、0.056ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、ついでセライト(登録商標)を通して濾過し;濾液を真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(12g SiO
2;10分間に及ぶヘキサン中0−100%EtOAcの連続勾配に付す、30mL/分)に供し、表記化合物(12mg、47%)を無色の粘性の油として得た。LCMS:[M+H]
+=538.2
実施例384
384C(11mg、0.020ミリモル)の室温でのTHF/MeOH(0.30mL/0.10mL)中溶液に、2M水性LiOH(0.10mL、0.20ミリモル)を添加した。該反応物を室温で一夜撹拌し、ついでDCMと1N水性HClとの間に分配させ;得られた混合物を室温で15分間撹拌した。そのpHを1N水性HClで3−5に調整した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取LC/MS(カラム:エックスブリッジC18、200mm x19mm、5−μm粒子;移動相A:5:95 MeCN:H2O+10mM水性NH4OAc;移動相B:95:5 MeCN:H2O+10mM水性NH4OAc;勾配:15%Bで0分間保持し、20分間にわたって15−55%Bとし、ついで100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分;カラム温度:25℃)に付して精製した。フラクションの収集はMSシグナルによってトリガーに供され;所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物(5mg、49%)を無色の粘性の油として得た。LCMS:[M+H]+=524.3;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 7.85(d,J=8.5Hz,1H)、7.61(d,J=8.9Hz,2H)、7.51−7.47(m,4H)、4.93(brd,J=5.8Hz,2H)、4.76(brs,1H)、4.17(s,3H)、2.61−2.55(m,1H)、2.11(s,3H)、1.97(brd,J=12.5Hz,1H)、1.85−1.75(m,3H)、1.64−1.48(m,4H);hLPA1 IC50=41nM
実施例388. (1S,3S)−3−((6−(5−(((2−イソブチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
388A. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−(((2−イソブチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
384C(14mg、0.033ミリモル)、イソブタノール(4mg、0.049ミリモル)、およびPh
3P(13mg、0.049ミリモル)の室温での溶液に、DEAD(DCM中10%溶液、77μL、0.049ミリモル)を滴下して加えた。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(12g SiO
2;15分間に及ぶヘキサン中0−100%EtOAcの連続勾配に付す、30mL/分)に供し、表記化合物(6mg、37%)を無色の粘性の油として得た。LCMS:[M+H]
+=484.1
実施例388
388A(5mg、0.010ミリモル)の室温でのTHF/MeOH(0.16mL/0.05mL)中溶液に、2M水性LiOH(52μL、0.103ミリモル)を添加した。該反応物を室温で一夜撹拌し、ついでDCMと1N水性HClとの間に分配させ、得られた混合物を室温で15分間撹拌させた。そのpHを1N水性HClで3−4に調整した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮させた。残渣を分取LC/MS(カラム:エックスブリッジC18、200mm x19mm、5μm粒子;移動相A:5:95 MeCN:H2O+10mM水性NH4OAc;移動相B:95:5 MeCN:H2O+10mM水性NH4OAc;勾配:15%Bで0分間保持し、20分間にわたって15−55%Bとし、ついで100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分;カラム温度:25℃)に付して精製した。フラクションの収集はMSシグナルによってトリガーに供され;所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物(0.005g、93%)を無色の粘性の油として得た。LCMS:[M+H]+= 469.9;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 7.84(d,J=8.5Hz,1H)、7.49(d,J=8.9Hz,1H)、7.13(brt,J=6.1Hz,1H)、4.83(brd,J=5.8Hz,2H)、4.77(brs,1H)、4.19(d,J=7.3Hz,2H)、4.11(s,3H)、2.67−2.57(m,1H)、2.42(s,3H)、2.15−1.95(m,2H)、1.94−1.82(m,1H)、1.82−1.71(m,2H)、1.68−1.52(m,3H)、1.49(brd,J=10.4Hz,1H)、0.80(d,J=6.7Hz、6H)
実施例400. (1S,3S)−3−((6−(5−((2−(2−シクロプロピルエチル)−2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸
400A. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−(シアノメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
中間体5(1.10g、2.60ミリモル)のMeCN(10mL)中溶液に、NaCN(0.127g、2.60ミリモル)/DMSO(10mL)を少しずつ添加した。該反応混合物を0℃で30分間撹拌し、ついでEtOAcと水との間に分配させた。水相をEtOAc(3x20mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー(SiO
2;20分間に及ぶヘキサン中0%〜100%EtOAcの連続勾配に付す)に供し、表記化合物(0.864g、2.34ミリモル、収率90%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]
+=370.2;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 8.28−7.77(m,1H)、7.23(d,J=8.8Hz,1H)、4.79−4.55(m,3H)、4.20(s,3H)、3.72(s,3H)、3.06−2.72(m,1H)、2.53(s,3H)、2.25−2.08(m,1H)、2.03−1.59(m,7H)
400B. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
中間体400A(230mg、0.623ミリモル)、TMSN
3(717mg、6.23ミリモル)、およびBu2SnO(0.310g、1.24ミリモル)のトルエン(12.5mL)中混合物を、90℃で一夜撹拌し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。残渣をクロマトグラフィー(12g SiO
2;20分間に及ぶDCM中0−25%MeOHの連続勾配に付す、30mL/分)に供し、表記化合物(201mg、79%)を白色の泡沫体として得た。LCMS、M+H]
+=413.2
400C. メチル (1S,3S)−3−((6−(5−((2−(2−シクロプロピルエチル)−2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート
400B(20mg、0.048ミリモル)、2−シクロプロピルエタン−1−オール(8mg、0.097ミリモル)、およびPh
3P(25mg、0.097ミリモル)の室温での溶液に、DEAD(DCM中10%溶液、0.150mL、0.097ミリモル)を滴下して加えた。該反応物を室温で一夜撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(12g SiO
2;15分間に及ぶヘキサン中0−100%EtOAcの連続勾配に付す、30mL/分)に供し、表記化合物(Ph
3POとの分離できない混合物として;収率推定100%)を得た。この材料をさらに精製することなく次の工程にて用いた。
実施例400
400C(23mg、0.048ミリモル)の室温でのTHF/MeOH(0.72mL/0.24mL)中溶液に、2M水性LiOH(0.24mL、0.48ミリモル)を添加した。該反応物を室温で一夜撹拌し、ついでDCMと1N水性HClとの間に分配させ、得られた混合物を室温で15分間撹拌した。そのpHを1N 水性HClで3−4に調整し;有機層を乾燥(Na2SO4)させ、次に真空下で濃縮した。該粗生成物を分取LC/MS(カラム:エックスブリッジC18、200mm x19mm、5−μm粒子;移動相A:5:95 MeCN:H2O+10mM水性NH4OAc;移動相B:95:5 MeCN:H2O+10mM水性NH4OAc;勾配:15%Bで0分間保持し、20分間にわたって15−55%Bとし、ついで100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分;カラム温度:25℃)に付して精製し;フラクションの収集はMSシグナルによってトリガーに供され;所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物(11mg、46%、2工程)を無色の粘性の油として得た。LCMS:[M+H]+=457.4;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 7.81(d,J=8.5Hz,1H)、7.43(brd,J=8.5Hz,1H)、4.94(s,2H)、4.73(brs,1H)、4.62(t,J=6.7Hz,2H)、4.03(s,3H)、2.59(brs,1H)、2.32(s,3H)、1.98(brd,J=12.2Hz,1H)、1.83(brs,1H)、1.80−1.68(m,4H)、1.63−1.45(m,4H)、0.50(brs,1H)、0.23−0.19(m,2H)、−0.16(brd,J=4.6Hz,2H);hLPA1 IC50=129nM
以下の表に列挙される実施例は、示される実施例の製造について記載される操作に従って合成された。
実施例411. (1S,3S)−3−((2−メチル−6−(1−メチル−5−((3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アミノ)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボン酸・2TFA
411A. メチル (1S,3S)−3−((2−メチル−6−(1−メチル−5−((3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アミノ)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)オキシ)シクロヘキサン−1−カルボキシレート・2TFA
中間体18(20mg、0.058ミリモル)の1,4−ジオキサン(1mL)中溶液に、5−クロロ−3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール(10mg、0.058ミリモル)、Zn(OAc)
2(6mg、0.035ミリモル)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(3.7mg、6.37マイクロモル)、Pd
2(dba)
3−CHCl
3アダクツ(3mg、2.90マイクロモル)およびK
2CO
3(16mg、0.116ミリモル)を添加した。反応容器をエバキュエートさせ、Arで埋め戻した(3回)。該反応混合物を100℃で18時間撹拌し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮させた。該粗生成物を分取HPLC(カラム:サンファイア プレプC18 OBD 5μ 30x100mm;移動相A:10%MeCN−90%H
2O−0.1%TFA;移動相B:90%MeCN−10%H
2O−0.1%TFA;勾配:12分間にわたって20−100%Bとする;流速:40mL/分)に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、表記化合物(4mg、10%)を白色の固体として得た。LCMS:[M+H]
+=490.2;
1H NMR(500MHz、CD
3OD) δ 7.88−7.82(m,3H)、7.64(d,J=8.8Hz,1H)、7.56−7.44(m,3H)、4.83−4.78(m,1H)、4.13(s,3H)、3.68(s,3H)、2.83−2.75(m,1H)、2.45(s,3H)、2.10−2.02(m,1H)、1.97−1.81(m,3H)、1.74−1.52(m,4H)
実施例411
表記化合物(3.1mg、収率79%、白色の固体)は、実施例275の合成について記載される操作に従って、411Aより製造された。LCMS:[M+H]+=476.1;1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 7.87−7.82(m,3H)、7.64(d,J=8.8Hz,1H)、7.54−7.43(m,3H)、4.83−4.77(m,1H)、4.12(s,3H)、2.79−2.70(m,1H)、2.44(s,3H)、2.09−1.99(m,1H)、1.97−1.80(m,3H)、1.73−1.57(m,4H);hLPA1 IC50=1440nM
本発明の別の特徴が、発明を説明するために記載され、それを限定しないものとする、例示としての実施態様の上記した記載を読む過程で明らかとなるであろう。本発明は、その精神または本質的属性から逸脱することなく、他の特定の形態にて具現化され得る。本発明は本明細書に記載の発明の好ましい態様のあらゆる組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は、他のいずれの実施態様とも一緒になってさらなる実施態様を記載し得ることが理解される。実施態様の各々個々の構成要素がそれ自体独立した実施態様であることも理解される。その上、実施態様のいずれの構成要素もいずれかの実施態様からのありとあらゆる他の構成要素と合わさってさらなる実施態様を記載するものとする。