CN115785014A - 四唑衍生物及其用途 - Google Patents

Abstract

本公开涉及四唑衍生物及其用途。具体而言，本公开提供一种如式I所示化合物或其可药用的盐，其中R¹、R²和A如本文中所定义。

Description

四唑衍生物及其用途

技术领域

本公开属于医药领域，涉及一种四唑衍生物及其用途。

背景技术

磷酸二酯酶(PDEs)为一类裂解在第二信使分子3',5'-环腺苷单磷酸(cAMP)和3',5'-环鸟苷单磷酸(cGMP)上的磷酸二酯键的细胞内酶。环核苷酸cAMP和cGMP在各种细胞途径中充当第二信使。其中，PDE4对cAMP具有高度特异性，有4种亚型：PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D。PDE4参与了促进单核细胞与巨噬细胞活化、中性粒细胞浸润、血管平滑肌的增殖、血管扩张以及心肌收缩等相关生理病理过程，对中枢神经系统功能、心血管功能、炎症/免疫系统、细胞黏附等都有影响。PDE4在促炎介质和抗炎介质的表达中起主要调节作用，PDE4抑制剂能够抑制炎症细胞释放有害介质。

近年发现许多PDE4抑制剂。例如，罗氟司特获准用于严重慢性阻塞性肺病(COPD)以减少突然发作的次数或防止COPD症状恶化，阿普司特获批用于治疗患有活动性牛皮癣性关节炎的成人。虽然PDE4抑制剂显示良好药理活性，但这些PDE抑制剂会出现副作用，诸如诱发性胃肠症状如呕吐及腹泻，仍需要开发选择性PDE4抑制剂，尤其对PDE4B和PDE4D具有亲和力的选择性PDE4抑制剂。

另外，多种杂环结构如噁唑化合物已有报道，诸如WO03/072102、WO98/15274、WO2007058338等，然而，本公开的四唑化合物并没有在任何文献中公开。

发明内容

本公开(The disclosure)提供了式I所示化合物或其可药用的盐

其中，R¹选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷基、杂环烷基、环烷氧基、杂环烷氧基或环烯氧基所取代，和/或者所述芳基或杂芳基与环烷基或杂环烷基稠合，所述烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基或稠合环任选被一个或多个R^3a所取代；

R^3a选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代；

R²选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烯氧基、-SR'、-S(O)₂R'、-NR'(R”)、-COR'、-COOR'或-CONR'(R”)所取代，所述烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基或环烯氧基任选被一个或多个R^3b所取代；

R'或R”独立地选自氢、氘、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代；

R^3b选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代；

A是由式(i)或(ii)表示的二价基团：

式(i)为-Y¹-X¹-

式(ii)为-Y²-C(＝O)-

其中X¹选自亚烯基或亚烷基，所述亚烯基或亚烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、烷基或烷氧基所取代，Y¹选自键、-C(＝O)-、-C(＝O)N(R⁴)-、-N(R⁵)C(＝O)-、-S(O)_n-、-S(O)_mN(R⁴)-或-N(R⁵)S(O)_m-，R⁴或R⁵独立地选自氢、氘或烷基，n和m各自独立地选自0至2的整数；

Y²选自亚哌嗪基或由式(iii)或(v)表示的二价基团：

式(iii)为-C(＝O)-B¹-N(R⁶)-

式(v)为-B²-N(R⁷)-

其中B¹和B²各自独立地选自亚烯基或亚烷基，所述亚烯基或亚烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、烷基或烷氧基所取代，R⁶或R⁷独立地选自氢、氘或烷基。

在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐中R¹选自C_6-8芳基或5至8元杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、C_3-6环烷基、3至6杂环烷基、3至6元杂环烷氧基或C_3-6环烯氧基所取代，和/或者所述芳基或杂芳基与3至10环烷基或3至10杂环烷基稠合，所述烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基或稠合环任选被一个或多个R^3a所取代，R^3a如前所定义。

一些实施方案提供式I所示化合物或其可药用的盐为

其中，R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹或R¹²各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、C_3-6环烷基、3至6杂环烷基、3至6元杂环烷氧基或C_3-6环烯氧基所取代，或者R⁸、R⁹与相邻的碳原子形成3至10环烷基或3至10杂环烷基，所述烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、环烷基或杂环烷基任选被一个或多个R^3a所取代，R^3a如式I所示化合物中定义。

在一些实施方案中，式II所示化合物或其可药用的盐中R¹⁰选自氢、氘、卤素、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，所述烷基或烷氧基任选被1至3个R^3a所取代，R^3a如式I所示化合物中定义。

在一些实施方案中，式II所示化合物或其可药用的盐中R¹⁰选自C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、C_3-6环烷基、3至6杂环烷基、3至6元杂环烷氧基或C_3-6环烯氧基，所述烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个R^3a所取代，R^3a如式I所示化合物中定义。

在一些实施方案中，式II所示化合物或其可药用的盐中R⁸选自氢、氘、卤素、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，所述烷基或烷氧基任选被1至3个R^3a所取代，R^3a如式I所示化合物中定义。另一些实施方案中，式II所示化合物或其可药用的盐中R⁸选自氢或氘。

另一方案，在一些实施方案中，式II所示化合物或其可药用的盐中R¹²选自氢、氘、卤素、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，所述烷基或烷氧基任选被1至3个R^3a所取代，R^3a如式I所示化合物中定义。进一步地，式II所示化合物中R¹²选自氢或氘。

在一些实施方案中，式II所示化合物或其可药用的盐中R⁹选自氢、氘、卤素、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，所述烷基或烷氧基任选被1至3个R^3a所取代，R^3a如式I所示化合物中定义。

在一些实施方案中，式II所示化合物或其可药用的盐中R⁹选自C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、C_3-6环烷基、3至6杂环烷基、3至6元杂环烷氧基或C_3-6环烯氧基，所述烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个R^3a所取代，R^3a如式I所示化合物中定义。

在一些实施方案中，式II所示化合物或其可药用的盐中R⁸、R⁹与相邻的碳原子形成3至10杂环烷基，所述杂环烷基任选被1至3个R^3a所取代，R^3a如式I所示化合物中定义。

在一些实施方案中，式II所示化合物或其可药用的盐中R⁸、R⁹与相邻的碳原子形成3至10杂环烷基，所述杂环烷基任选被1至3个R^3a所取代，R³如权利要求1中所定义；R¹⁰选自氢、氘、卤素、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，所述烷基或烷氧基任选被1至3个R^3a所取代，R^3a如式I所示化合物中定义。

在另一些实施方案中，式II所示化合物或其可药用的盐中R⁸、R⁹与相邻的碳原子形成3至10杂环烷基，所述杂环烷基任选被1至3个R^3a所取代；R¹⁰选自氢、氘、卤素、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，所述烷基或烷氧基任选被1至3个R^3a所取代；R¹¹或R¹²选自氢，R^3a如式I所示化合物中定义。

另一方面，本公开提供式I所示化合物或其可药用的盐为

其中，X¹选自C_2-6亚烯基或C_1-6亚烷基，所述亚烯基或亚烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基所取代，Y¹选自键、-C(＝O)-、-C(＝O)N(R⁴)-、-N(R⁵)C(＝O)-、-S(O)_n-、-S(O)_mN(R⁴)-或-N(R⁵)S(O)_m-，R⁴或R⁵独立地选自氢、氘或烷基，n和m各自独立地选自0至2的整数，R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹或R¹²如式II所示化合物中定义，R²如式I所示化合物中定义。

在一些实施方案中，式I或式II或式IIIa所示化合物或其可药用的盐中X¹选自C_1-6亚烷基，所述亚烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基所取代。

在一些实施方案中，式I或式II或式IIIa所示化合物或其可药用的盐中Y¹选自键。

在一些实施方案中，式I或式II或式IIIa所示化合物或其可药用的盐中Y¹选自-C(＝O)N(R⁴)-、-N(R⁵)C(＝O)-、-S(O)_n-、-S(O)_mN(R⁴)-或-N(R⁵)S(O)_m-，R⁴或R⁵独立地选自氢、氘或C_1-6烷基，n和m各自独立地选自0至2的整数(包括0、1、2)。

在一些实施方案中，式I或式II或式IIIa所示化合物或其可药用的盐中X¹选自C_1-6亚烷基，所述亚烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基所取代；Y¹选自-C(＝O)N(R⁴)-或-N(R⁵)C(＝O)-，R⁴或R⁵独立地选自氢。

另一方面，一些实施方案提供式I所示化合物或其可药用的盐为

其中Y²选自亚哌嗪基或由式(iii)或(v)表示的二价基团：

式(iii)为-C(＝O)-B¹-N(R⁶)-

式(v)为-B²-N(R⁷)-

其中B¹和B²各自独立地选自C_2-6亚烯基或C_1-6亚烷基，所述亚烯基或亚烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基所取代，R⁶或R⁷独立地选自氢、氘或烷基，R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹或R¹²如式II所示化合物中定义，R²如式I所示化合物中定义。

在一些实施方案中，式I或式II或式IIIa或式IIIb所示化合物或其可药用的盐中R²选自C_6-8芳基或5至8元杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、-SR'、-S(O)₂R'、-NR'(R”)、-COR'、-COOR'或-CONR'(R”)所取代，所述烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基或环烯氧基任选被一个或多个R³所取代，R'、R”和R^3b如式I所示化合物中定义。

在一些实施方案中，式I或式II或式IIIa或式IIIb所示化合物或其可药用的盐中R²选自C_6-8芳基，所述芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、-SR'、-S(O)₂R'、-NR'(R”)、-COR'、-COOR'或-CONR'(R”)所取代，所述烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基或环烯氧基任选被1至3个R^3b所取代，R'、R”和R^3b如式I所示化合物中定义。

在一些实施方案中，式I或式II或式IIIa或式IIIb所示化合物或其可药用的盐中R²选自C_6-8芳基，所述芳基任选被1至3个选自氘、卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或C_3-6环烷氧基所取代，所述烷基、烷氧基或环烷氧基任选被1至3个R^3b所取代，R^3b如式I所示化合物中定义。

在另一些实施方案中，式I或式II或式IIIa或式IIIb所示化合物或其可药用的盐中R²选自C_6-8芳基，所述芳基任选被1至3个选自-SR'、-S(O)₂R'、-NR'(R”)、-COR'、-COOR'或-CONR'(R”)所取代，R'和R”如式I所示化合物中定义。

在另一些实施方案中，式I或式II或式IIIa或式IIIb所示化合物或其可药用的盐中R²选自C_6-8芳基，所述芳基任选被1至3个选自C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、3至6杂环烷氧基或C_3-8环烯氧基所取代，所述烯氧基、炔氧基或环烯氧基任选被1至3个R^3b所取代，R^3b如式I所示化合物中定义。

在另一些实施方案中，式I或式II或式IIIa或式IIIb所示化合物或其可药用的盐中R²选自苯基，所述苯基被1至3个选自氘、卤素、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基所取代，所述烷基或烷氧基任选被1至3个R^3b所取代，R^3b如式I所示化合物中定义。

在一些实施方案中，式I或式II或式IIIa或式IIIb所示化合物或其可药用的盐中R²选自苯基，所述苯基被1至3个选自C_1-6烷氧基所取代，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。

另一方面，一些实施方案提供式I所示化合物或其可药用的盐为

其中，R¹³选自氘、卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、-SR'、-S(O)₂R'、-NR'(R”)、-COR'、-COOR'或-CONR'(R”)所取代，所述烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基或环烯氧基任选被一个或多个R^3b所取代，o选自0至6之间整数，R'、R”和R^3b如式I所示化合物中定义，R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹或R¹²如式II所示化合物中定义。

在一些实施方案中，式IVa所示化合物或其可药用的盐中R¹³选自氘、卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或C_3-6环烷氧基所取代，所述烷基、烷氧基或环烷氧基任选被1至3个R^3b所取代，o选自1至3之间整数，R^3b如式I所示化合物中定义。

另一方面，一些实施方案提供式I所示化合物或其可药用的盐为

其中，R¹³选自氘、卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、-SR'、-S(O)₂R'、-NR'(R”)、-COR'、-COOR'或-CONR'(R”)所取代，所述烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基或环烯氧基任选被一个或多个R^3b所取代，R'、R”和R^3b如式I所示化合物中定义，R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹或R¹²如式II所示化合物中定义，o选自0至6之间整数，X¹如式I所示化合物中定义。

在一些实施方案中，式Va所示化合物或其可药用的盐中X¹选自C_1-6亚烷基，所述亚烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基所取代，优选亚甲基、亚乙基或亚丙基。

在另一些实施方案中，式Va所示化合物或其可药用的盐中R⁸、R¹¹和R¹²选自氢；R⁹选自C_1-6烷氧基、C_3-6环烷氧基、C_3-6环烷基、3至6杂环烷基或3至6元杂环烷氧基，所述环烷氧基、环烷基、杂环烷基或杂环烷基任选被1至3个R^3a所取代，R^3a如式I所示化合物中定义。

另一方面，在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐为

其中，X²选自-O-、-NH-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-，R¹⁰、R¹¹或R¹²如式II所示化合物中所定义，R¹³、o如式Va所示化合物中所定义，X¹如式I所示化合物中所定义。

在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐中R^3a选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基或氰基。

在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐中R^3a选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基或C_3-8环烯氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。

在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐中R³选自C_1-6烷氧基、C_3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、5至6元芳基或杂芳基，所述C_1-6烷氧基、C_3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、5至6元芳基或杂芳基任选被1至3个选自氟、氯、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。

在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐中R^3a选自氟、氯、氘、氧代(＝O)、羟基、甲氧基、环丙氧基、环丙基、3,3-二氟环丁基、环戊基、吡啶基、哌啶基、苯基、硫化环丙烷基或四氢噻吩基。

在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐中R^3b选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基或氰基。

在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用的盐中R^3b选自氟、氯、氘、氧代(＝O)、羟基、甲氧基、环丙氧基、环丙基、3,3-二氟环丁基、环戊基、吡啶基、哌啶基、苯基、硫化环丙烷基或四氢噻吩基。

式I所示典型化合物或其可药用的盐，包括但不限于：

本公开中还提供了一种药物组合物，包括至少一种治疗有效量的前述式I或式II或式IIIa或式IIIb或式IVa或式Va或式VIa或VIb或VIc所示化合物或其可药用的盐、或由前述方法制备获得化合物或其可药用的盐以及药学上可接受的赋形剂。

在一些实施方案中，所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg。

在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01-99.99％的前述化合物或其可药用的盐。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1-99.9％的前述化合物或其可药用的盐。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的前述化合物或其可药用的盐。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的前述化合物或其可药用的盐。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有2％-98％的前述化合物或其可药用的盐。

在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有2％-98％的药学上可接受的赋形剂。

本公开还提供制备式I所示化合物或其可药用的盐的方法，

包括式(1)化合物与式(2)化合物反应的步骤，

其中，A、R¹、R²如式I所示化合物中所定义，X³选自离去基团，优选卤素、苯磺酰基、甲磺酰基或对甲苯磺酰基。

本公开还提供式(3)所示化合物或其可药用的盐

其中，A、R²如式I所示化合物中所定义。

另一方面，本公开还提供制备式Va所示化合物或其可药用的盐的方法，

包括式(3)化合物转化为式(4)化合物的步骤，

其中，X¹、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹或R¹²如式Va所示化合物中所定义。

本公开还提供式(3)所示化合物或其可药用的盐

其中，X¹、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹或R¹²如式Va所示化合物中所定义。

本公开还提供式(3)所示化合物或其可药用的盐

其中，X¹、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹或R¹²如式Va所示化合物中所定义。式(3)所示典型化合物或其可药用的盐，包括但不限于：

式(4)所示典型化合物或其可药用的盐，包括但不限于：

本公开还提供一种预防和/或治疗患有与PDE相关病症患者的方法，其通过向所述患者施用治疗有效量的如前述式I或式II或式IIIa或式IIIb或式IVa或式Va或式VIa或VIb或VIc所示化合物或其可药用的盐、或由前述方法制备获得化合物或其可药用的盐或前述药物组合物。

在一些实施方案中，所述与PDE相关病症优选气喘、阻塞性肺病、败血病、肾炎、糖尿病、变应性鼻炎、变应性结膜炎、溃疡性肠炎或风湿病。

本公开还提供一种预防和/或治疗患有气喘、阻塞性肺病、败血病、肾炎、糖尿病、变应性鼻炎、变应性结膜炎、溃疡性肠炎或风湿病患者的方法，其通过向所述患者施用治疗有效量的如前述式I或式II或式IIIa或式IIIb或式IVa或式Va或式VIa或VIb或VIc所示化合物或其可药用的盐、或由前述方法制备获得化合物或其可药用的盐或前述药物组合物。

本公开还提供了如前述式I或式II或式IIIa或式IIIb或式IVa或式Va或式VIa或VIb或VIc所示化合物或其可药用的盐或前述药物组合物在制备用于预防和/或治疗与PDE相关病症的药物中的用途。在一些实施方案中，所述与PDE相关病症优选气喘、阻塞性肺病、败血病、肾炎、糖尿病、变应性鼻炎、变应性结膜炎、溃疡性肠炎或风湿病。

本公开还提供了如前述式I或式II或式IIIa或式IIIb或式IVa或式Va或式VIa或VIb或VIc所示化合物或其可药用的盐或前述药物组合物在制备用于预防和/或治疗气喘、阻塞性肺病、败血病、肾炎、糖尿病、变应性鼻炎、变应性结膜炎、溃疡性肠炎或风湿病的药物中的用途。

另一方面，本公开中所述化合物可药用盐选自无机盐或有机盐。

另一方面，本公开化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本公开设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本公开的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围之内。

另外，本公开的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。

本公开化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本公开的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。

可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本公开某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。

虽然为简便起见将全部上述结构式画成某些异构体形式，但是本发明可以包括所有的异构体，如互变异构体、旋转异构体、几何异构体、非对映异构体、外消旋体和对映异构体。

互变异构体是有机化合物的结构异构体，通过被称为互变异构化的化学反应容易相互转化。这种反应常导致氢原子或质子的形式迁移，伴随着单键和邻近的双键的转换。一些常见的互变异构对为：酮-烯醇、内酰胺-内酰亚胺。内酰胺-内酰亚胺平衡实例是在如下所示的A和B之间。

本发明中的所有化合物可以被画成A型或B型。所有的互变异构形式在本发明的范围内。化合物的命名不排除任何互变异构体。”

本公开还包括一些与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。可结合到本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、¹²³I、¹²⁵I和³⁶Cl等。

除另有说明，当一个位置被特别地指定为氘(D)时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少1000倍的丰度的氘(即，至少10％的氘掺入)。示例中化合物的具有大于氘的天然丰度可以是至少1000倍的丰度的氘、至少2000倍的丰度的氘、至少3000倍的丰度的氘、至少4000倍的丰度的氘、至少5000倍的丰度的氘、至少6000倍的丰度的氘或更高丰度的氘。本公开还包括各种氘化形式的式(I)化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的式(I)化合物。在制备氘代形式的式(I)化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。

“任选地”或“任选”是指意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如“任选的被卤素或者氰基取代的C_1-6烷基”是指卤素或者氰基可以但不必须存在，该说明包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素和氰基取代的情形。

本发明所述化合物的化学结构中，键

表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键

可以为

或

或者同时包含

和

两种构型。

术语解释：

“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

“可药用赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。

本披露中所述“有效量”或“有效治疗量”包含足以改善或预防医学病症的症状或病症的量。有效量还意指足以允许或促进诊断的量。用于特定患者或兽医学受试者的有效量可依据以下因素而变化：如待治疗的病症、患者的总体健康情况、给药的方法途径和剂量以及副作用严重性。有效量可以是避免显著副作用或毒性作用的最大剂量或给药方案。

“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。

“烯基”包括具有2至12个碳原子的支链和直链烯烃或含有脂族烃基团的烯烃。例如“C_2-6烯基”表示具有2、3、4、5或6个碳原子的烯基。烯基的实例包括但不限于，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基及4-己烯基。烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。

“炔基”包括具有2至12个碳原子的支链和直链炔基或含有脂族烃基的烯烃，或若规定指定碳原子数，则意指该特定数目。例如乙炔基、丙炔基(例如1-丙炔基、2-丙炔基)、3-丁炔基、戊炔基、己炔基及1-甲基戊-2-炔基。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。

术语“环烷基”或“碳环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至7个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。

所述环烷基环可以稠合于芳基或杂芳基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。

术语“环烯基”指部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至8个碳原子。实例包括但不限于环戊烯基、环己烯基或环己二烯基。环烯基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。

术语“杂环烷基”或“杂环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至7个环原子。单环杂环烷基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环烷基包括螺环、稠环和桥环的杂环烷基。“杂环烷基”非限制性实例包括：

所述杂环烷基环可以稠合于芳基或杂芳基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环烷基，其非限制性实例包括：

等。

杂环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。

术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至12元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环烷基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：

芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。

术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为6至12元，更优选为5元或6元。例如。其非限制性实例包括：咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪，

等等。

所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环烷基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：

杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。

术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。同理，“炔氧基”、“烯氧基”、“环烷氧基”、“杂环烷氧基”、“环烯氧基”的定义如上述“烷氧基”定义。

术语“羟基”指-OH基团。

术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。

术语“氰基”指-CN。

术语“硝基”指-NO₂。

术语“氧代”指＝O取代基。

“一价基团”是指一个化合物从“形式上”消除一个单价的原子或基团。“亚基”则是指化合物从“形式上”消除两个单价或一个双价形成的原子或原子团。示例“烷基”是指由烷烃分子中去除1个氢原子后余下的部分，包括1至20个碳原子的直链和支链一价基团。“亚烷基(-CH₂-)”则表示烷烃分子中去除2个氢原子后余下的部分，包括1至20个碳原子的直链和支链亚基团。含有1至6个碳原子的亚烷基，非限制性实施例包括亚甲基(-CH₂-)、亚乙基(如-CH₂CH₂-或-CH(CH₃)-)、亚丙基(如-CH₂CH₂CH₂-或-CH(CH₂CH₃)-)、亚丁基(如-CH₂CH₂CH₂CH₂-)。亚烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。

同理，“亚烷氧基”、“亚烯基”、“亚烯氧基”、“亚环烷基”、“亚杂环烷基”的定义如“亚烷基”。

“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。

具体实施方式

以下结合实施例进一步描述本公开中，但这些实施例并非限制本公开中的范围。

本公开中实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)，氘代氯仿(CDCl₃)，氘代甲醇(Methanol-d₄)，内标为四甲基硅烷(TMS)。

HPLC的测定使用Agilent1100高压液相色谱仪，GAS15B DAD紫外检测器，WaterVbridge C18 150*4.6mm 5um色谱柱。

MS的测定用Agilent6120三重四级杆质谱仪，G1315D DAD检测器，Waters XbridgeC18 4.6*50mm,5um色谱柱，以正/负离子模式扫描，质量扫描范围为80～1200。

薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用硅胶板采用规格是0.2mm±0.03mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。

快速柱纯化系统使用Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO)或者Isolara one(Biotage)。

正向柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目或300～400目硅胶为载体，或者使用常州三泰预填预填超纯正相硅胶柱(40-63μm，60g，24g，40g，120g或其它规格)。

本公开中的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自上海泰坦科技，ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)，毕得医药等公司。

实施例中无特殊说明，反应能够均在氮气氛下进行。

氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。

氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。

氢气是由上海全浦科学仪器公司QPH-1L型氢气发生仪制得。

氮气氛或氢化氛通常抽真空，充入氮气或氢气，反复操作3次。

实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。

实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。

实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)。

实施例1

化合物2a

在室温下，向250毫升单口瓶中加入三溴化吡啶(23.12g，72.28mmol)，并加入二氯甲烷(100ml)搅拌至溶解，化合物1a(10g,65.71mmol)溶解在二氯甲烷(60ml)中慢慢滴加到单口瓶内。加完后反应搅拌过夜。TLC检测反应完成，随后加入1M盐酸(50ml)淬灭，乙酸乙酯(150ml X 3)萃取，合并萃取液。萃取液依次水洗(150ml)，饱和氯化钠水洗(150ml)。有机相经无水硫酸钠干燥后，有机相减压浓缩后得目标化合物2a(12.1g)。

¹H NMR：(400MHz,CDCl₃)δ6.96(dd,J＝7.4,1.9Hz,2H),6.82–6.76(m,1H),5.66(s,1H),4.55(dq,J＝12.0,6.0Hz,1H),1.38(s,3H),1.36(s,3H).

化合物3a

室温下，向250毫升单口瓶中加入化合物2a(10.1g，9.79mmol)，并加入乙腈/水(16ml:4ml)搅拌至溶解，随后分批加入氢氧化钾(49.06g,4.76mmol)和溴氟甲基膦酸二乙酯(23.34g,4.76mmol)。反应液室温搅拌过夜。TLC检测反应完成后，用乙酸乙酯(150ml X3)萃取，合并萃取液。萃取液依次水洗(150ml)，饱和氯化钠水洗(150ml)。有机相减压浓缩后经柱层析(石油醚)得目标化合物化合物3a(7.3g)。

¹H NMR：(400MHz,DMSO-d₆)δ7.37(s,1H),7.22–6.82(m,3H),4.77–4.62(m,1H),1.28(s,3H),1.27(s,3H).

化合物4a

室温下，在氮气保护下向250毫升单口瓶中加入化合物3a(5.1g，18.4mmol)，并加入二氧六环(80ml)搅拌至溶解，随后依次加入联硼酸频那醇酯(6.91g,27.21mmol)，醋酸钾(3.56g，36.29mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(664mg,0.91mmol)。反应液加热至80℃并搅拌过夜。TLC检测反应完成后，冷却，过滤。滤液减压浓缩后经柱层析(乙酸乙酯/石油醚)得目标化合物4a(3.7g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.28(dd,J＝27.6,26.4Hz,2H),7.07(d,J＝7.8Hz,1H),6.53(t,J＝75.5Hz,1H),4.57(dq,J＝12.6,6.3Hz,1H),1.28(d,J＝6.1Hz,6H),1.26(d,J＝3.4Hz,12H).

化合物6a

在室温下向单口瓶中加入化合物5a(3.44g，61.38mmol)，并加入N,N-二甲基甲酰胺(80ml)，搅拌至溶解，降温到0℃，分批次加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(11.67g，30.69mmol)。加完后搅拌10min，然后加入2-乙氧基苯甲酸(5.1g，30.69mmol)和N,N-二异丙基乙胺(11.9g，92.07mmol)。在室温下搅拌16小时后倒入水(150ml)中，乙酸乙酯(150ml x3)萃取，合并萃取液。萃取液依次水洗(150ml)，饱和氯化钠水洗(150ml)。有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩后经柱层析(乙酸乙酯/石油醚)得目标化合物6a(3.9g)。

LCMS:m/z 205.1(M+H)⁺。

化合物7a

室温下，向100毫升单口瓶中加入化合物6a(2.0g，9.79mmol)，并加入N,N-二甲基甲酰胺(20ml)搅拌至溶解，随后依次加入氯化铵(576mg,10.77mmol)，叠氮钠(668mg，10.28mmol)并将体系加热至125℃反应16小时。随后冷却至室温加入2M盐酸(20mL)后，大量白色固体生成，过滤并用水(20ml)洗涤滤饼至pH＝7。滤饼经干燥后得到目标化合物7a(1.2g)。

LCMS:m/z 248.1(M+H)⁺。

化合物1

室温，氧气保护氛围中，向50毫升单口瓶中依次加入化合物8a(300mg,1.21mmol),化合物4a(796mg,2.43mmol)1,2-二氯乙烷(5ml)，搅拌至溶解。随后加入N¹,N²-二甲基乙烷-1,2-二胺(11mg,0.12mmol),氯化铜(16mg,0.12mmol)和碳酸钾(544.0mg,3.94mmol)。反应液油浴升温到70℃并且搅拌16小时,LCMS监测反应完成。反应液冷却到室温后，过滤，加入2-甲基四氢呋喃(100ml)稀释，依次水洗(100ml)，饱和食盐水(100ml)水洗。有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经制备级液相色谱纯化(甲酸/乙腈/水体系)得到化合物l(7.3mg，)。

LCMS:m/z 448.3(M+H)⁺，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.99(s,1H),8.44(s,1H),7.76(d,J＝30.8Hz,2H),7.47(d,J＝6.6Hz,1H),7.32(d,J＝6.8Hz,1H),7.11(s,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.62(t,J＝74.8Hz,1H),4.86(d,J＝118.6Hz,3H),4.26(d,J＝6.4Hz,2H),1.57(t,J＝6.0Hz,3H),1.43(d,J＝5.2Hz,6H).

实施例2

化合物2b

冰水浴冷却下，向50毫升单口瓶中加入异丙醇(460mg,7.68mmol)，并加入N,N-二甲基甲酰胺(10ml)搅拌至溶解，随后加入氢化钠(纯度60％，分散在矿物油中)(333mg,8.31mmol)并在此温度下搅拌30分钟。随后加入化合物2a(2.0g，6.39mmol)并继续在室温下搅拌，反应16小时。TLC检测反应完成，反应液加入水(10ml)淬灭，并用乙酸乙酯萃取(50mlX 3)。合并萃取液，用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。经浓缩后，所得的粗品用柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚)得到化合物2b(1.63g).

LCMS:m/z:293.0(M+H)⁺。

化合物2

室温向5毫升微波管中加入化合物7a(50mg,0.20mmol),化合物2b(71mg,0.24mmol),碘化亚铜(8mg,0.04mmol),碳酸铯(130mg,0.40mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2ml)。并用氮气鼓泡3分钟，将微波管封口，用微波加热至100℃反应1小时，LCMS监测反应完成，冷却到室温后，过滤。将滤液用制备级液相色谱纯化(甲酸/乙腈/水体系)得到化合物2(25.91mg)。

LCMS：m/z:413.2(M+H)⁺，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.36(d,J＝7.5Hz,1H),7.29(dd,J＝11.4,4.5Hz,1H),6.94(t,J＝7.2Hz,1H),6.72(d,J＝8.3Hz,2H),6.25(s,1H),5.42(s,2H),4.86(dt,J＝12.4,6.2Hz,1H),3.85(d,J＝6.5Hz,2H),3.74(s,3H),1.25(t,J＝6.6Hz,9H)。

生物学评价

以下结合测试例进一步描述解释本公开中，但这些测试例并非意味着限制本公开中的范围。

测试例1体外PDE4B酶活性检测实验

1.实验材料

2.实验步骤

为了进行化合物测试，先在试管中以90％的DMSO(10％的水)配置浓度为10mM的化合物储备溶液，并用其制备稀释梯度为1:5的系列稀释液，终浓度从100uM开始，低至0.05nM。为了进行酶测定，将0.2ul化合物溶液转入384孔反应板中，阴性对照和阳性对照均转入0.2ul的100％DMSO。然后向孔中加入10ul的2倍浓度PDE4B1酶溶液(终浓度为0.04nM)，对于无酶活对照孔，用10ul的1倍反应缓冲液替代酶溶液。1000rpm离心1min，室温下孵育15分钟。接着向384孔反应板每孔中加入10ul的2倍FAM-cAMP底物溶液(底物终浓度为0.1uM)，1000rpm离心1min，25℃反应30分钟。反应结束后向384孔反应板每孔中加入60ul的反应终止液终止反应，室温下摇床600rpm振荡避光孵育60分钟。孵育结束后读取RLU数据并计算抑制率，根据浓度和抑制率拟合曲线计算出IC50值，其中最大值是指DMSO对照的读值，最小值是指无酶活对照的读值。

本公开的实施例在体外对PDE4B2酶活性抑制通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表1。

表1

编号	PDE4B1 IC<sub>50</sub>(nM)
		化合物1	94
化合物2	>1000

。

Claims (49)

1.式I所示化合物或其可药用的盐

其中，R¹选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷基、杂环烷基、环烷氧基、杂环烷氧基或环烯氧基所取代，和/或者所述芳基或杂芳基与环烷基或杂环烷基稠合，所述烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基或稠合环任选被一个或多个R^3a所取代；

R^3a选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代；

R²选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烯氧基、-SR'、-S(O)₂R'、-NR'(R”)、-COR'、-COOR'或-CONR'(R”)所取代，所述烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基或环烯氧基任选被一个或多个R^3b所取代；

R'或R”独立地选自氢、氘、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代；

R^3b选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代；

A是由式(i)或(ii)表示的二价基团：

式(i)为-Y¹-X¹-

式(ii)为-Y²-C(＝O)-

其中X¹选自亚烯基或亚烷基，所述亚烯基或亚烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、烷基或烷氧基所取代，Y¹选自键、-C(＝O)-、-C(＝O)N(R⁴)-、-N(R⁵)C(＝O)-、-S(O)_n-、-S(O)_mN(R⁴)-或-N(R⁵)S(O)_m-，R⁴或R⁵独立地选自氢、氘或烷基，n和m各自独立地选自0至2的整数；

Y²选自亚哌嗪基或由式(iii)或(v)表示的二价基团：

式(iii)为-C(＝O)-B¹-N(R⁶)-

式(v)为-B²-N(R⁷)-

其中B¹和B²各自独立地选自亚烯基或亚烷基，所述亚烯基或亚烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、烷基或烷氧基所取代，R⁶或R⁷独立地选自氢、氘或烷基。

2.如权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中R¹选自C_6-8芳基或5至8元杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、C_3-6环烷基、3至6杂环烷基、3至6元杂环烷氧基或C_3-6环烯氧基所取代，和/或者所述芳基或杂芳基与3至10环烷基或3至10杂环烷基稠合，所述烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基或稠合环任选被一个或多个R^3a所取代，R^3a如权利要求1中所定义。

3.如权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其为：

其中，R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹或R¹²各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、C_3-6环烷基、3至6杂环烷基、3至6元杂环烷氧基或C_3-6环烯氧基所取代，所述烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、环烷基或杂环烷基任选被一个或多个R^3a所取代，或者R⁸、R⁹与相邻的碳原子形成3至10碳环或3至10杂环，所述碳环或杂环任选被一个或多个R^3a所取代，R^3a如权利要求1中所定义。

4.如权利要求3所述的化合物或其可药用的盐，其中R¹⁰选自氢、氘、卤素、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，所述烷基或烷氧基任选被1至3个R^3a所取代，R^3a如权利要求1中所定义。

5.如权利要求3所述的化合物或其可药用的盐，其中R¹⁰选自C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、C_3-6环烷基、3至6杂环烷基、3至6元杂环烷氧基或C_3-6环烯氧基，所述烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个R^3a所取代，R^3a如权利要求1中所定义。

6.如权利要求3-5任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中R⁸选自氢、氘、卤素、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，所述烷基或烷氧基任选被1至3个R^3a所取代，R^3a如权利要求1中所定义，R⁸优选氢或氘。

7.如权利要求3-6任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中R¹²选自氢、氘、卤素、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，所述烷基或烷氧基任选被1至3个R^3a所取代，R^3a如权利要求1中所定义，R¹²优选氢或氘。

8.如权利要求3-7任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中R⁹选自氢、氘、卤素、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，所述烷基或烷氧基任选被1至3个R^3a所取代，R^3a如权利要求1中所定义。

9.如权利要求3-7任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中R⁹选自C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、C_3-6环烷基、3至6杂环烷基、3至6元杂环烷氧基或C_3-6环烯氧基，所述烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个R^3a所取代，R^3a如权利要求1中所定义。

10.如权利要求3-5任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中R⁸、R⁹与相邻的碳原子形成3至10杂环，所述杂环任选被1至3个R^3a所取代，R^3a如权利要求1中所定义。

11.如权利要求3-5任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中R⁸、R⁹与相邻的碳原子形成3至10杂环，所述杂环任选被1至3个R^3a所取代，R^3a如权利要求1中所定义；R¹⁰选自氢、氘、卤素、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，所述烷基或烷氧基任选被1至3个R^3a所取代，R^3a如权利要求1中所定义。

12.如权利要求3-5任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中R⁸、R⁹与相邻的碳原子形成3至10杂环，所述杂环任选被1至3个R^3a所取代；

R¹⁰选自氢、氘、卤素、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，所述烷基或烷氧基任选被1至3个R^3a所取代；

R¹¹或R¹²选自氢；

R^3a如权利要求1中所定义。

13.如权利要求1-12任一项所述的化合物或其可药用的盐，其为：

其中，X¹选自C_2-6亚烯基或C_1-6亚烷基，所述亚烯基或亚烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基所取代，Y¹选自键、-C(＝O)-、-C(＝O)N(R⁴)-、-N(R⁵)C(＝O)-、-S(O)_n-、-S(O)_mN(R⁴)-或-N(R⁵)S(O)_m-，R⁴或R⁵独立地选自氢、氘或烷基，n和m各自独立地选自0至2的整数，R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹或R¹²如权利要求3中所定义，R²如权利要求1中所定义。

14.如权利要求1-13任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中X¹选自C_1-6亚烷基，所述亚烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基所取代。

15.如权利要求1-14任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中Y¹选自键。

16.如权利要求1-15任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中Y¹选自-C(＝O)-、-C(＝O)N(R⁴)-或-N(R⁵)C(＝O)-，优选-C(＝O)N(R⁴)-或-N(R⁵)C(＝O)-，R⁴或R⁵独立地选自氢、氘或C_1-6烷基。

17.如权利要求1-16任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中Y¹选自-C(＝O)N(R⁴)-、-N(R⁵)C(＝O)-、-S(O)_n-、-S(O)_mN(R⁴)-或-N(R⁵)S(O)_m-，R⁴或R⁵独立地选自氢、氘或C_1-6烷基，n和m各自独立地选自0至2的整数。

18.如权利要求1-14任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中X¹选自C_1-6亚烷基，所述亚烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基所取代；Y¹选自-C(＝O)N(R⁴)-或-N(R⁵)C(＝O)-，R⁴或R⁵独立地选自氢。

19.如权利要求1-12任一项所述的化合物或其可药用的盐，其为：

其中Y²选自亚哌嗪基或由式(iii)或(v)表示的二价基团：

式(iii)为-C(＝O)-B¹-N(R⁶)-

式(v)为-B²-N(R⁷)-

其中B¹和B²各自独立地选自C_2-6亚烯基或C_1-6亚烷基，所述亚烯基或亚烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基所取代，R⁶或R⁷独立地选自氢、氘或烷基，R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹或R¹²如权利要求3中所定义，R²如权利要求1中所定义。

20.如权利要求1-19任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中R²选自C_6-8芳基或5至8元杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、-SR'、-S(O)₂R'、-NR'(R”)、-COR'、-COOR'或-CONR'(R”)所取代，所述烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基或环烯氧基任选被一个或多个R^3b所取代，R'、R”和R^3b如权利要求1中所定义。

21.如权利要求1-20任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中R²选自C_6-8芳基，所述芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、-SR'、-S(O)₂R'、-NR'(R”)、-COR'、-COOR'或-CONR'(R”)所取代，所述烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基或环烯氧基任选被1至3个R^3b所取代，R'、R”和R^3b如权利要求1中所定义。

22.如权利要求1-21任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中R²选自C_6-8芳基，所述芳基任选被1至3个选自氘、卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或C_3-6环烷氧基所取代，所述烷基、烷氧基或环烷氧基任选被1至3个R^3b所取代，R^3b如权利要求1中所定义。

23.如权利要求1-21任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中R²选自C_6-8芳基，所述芳基任选被1至3个选自-SR'、-S(O)₂R'、-NR'(R”)、-COR'、-COOR'或-CONR'(R”)所取代，R'和R”如权利要求1中所定义。

24.如权利要求1-21任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中R²选自C_6-8芳基，所述芳基任选被1至3个选自C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、3至6杂环烷氧基或C_3-8环烯氧基所取代，所述烯氧基、炔氧基或环烯氧基任选被1至3个R^3b所取代，R^3b如权利要求1中所定义。

25.如权利要求1-22或24任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中R²选自苯基，所述苯基被1至3个选自氘、卤素、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基所取代，所述烷基或烷氧基任选被1至3个R^3b所取代，R^3b如权利要求1中所定义。

26.如权利要求1-22或24任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中R²选自苯基，所述苯基被1至3个选自C_1-6烷氧基所取代，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。

27.如权利要求1-12任一项所述的化合物或其可药用的盐，其为

其中，R¹³选自氘、卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、-SR'、-S(O)₂R'、-NR'(R”)、-COR'、-COOR'或-CONR'(R”)所取代，所述烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基或环烯氧基任选被一个或多个R^3b所取代，o选自0至6之间整数，X¹、Y¹如权利要求13中所定义，R'、R”和R^3b如权利要求1中所定义，R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹或R¹²如权利要求3中所定义。

28.如权利要求27所述的化合物或其可药用的盐，其中R¹³选自氘、卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或C_3-6环烷氧基所取代，所述烷基、烷氧基或环烷氧基任选被1至3个R^3b所取代，o选自1至3之间整数，R^3b如权利要求1中所定义。

29.如权利要求1-13任一项所述的化合物或其可药用的盐，其为

其中，R¹³选自氘、卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、-SR'、-S(O)₂R'、-NR'(R”)、-COR'、-COOR'或-CONR'(R”)所取代，所述烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基或环烯氧基任选被一个或多个R^3b所取代，R'、R”和R^3b如权利要求1中所定义，R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹或R¹²如权利要求3中所定义，o选自0至6之间整数，X¹如权利要求1中所定义。

30.如权利要求29所述的化合物或其可药用的盐，其中X¹选自C_1-6亚烷基，所述亚烷基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基所取代，优选亚甲基、亚乙基或亚丙基。

31.如权利要求29或30所述的化合物或其可药用的盐，其中R⁸、R¹¹和R¹²选自氢；R⁹选自C_1-6烷氧基、C_3-6环烷氧基、C_3-6环烷基、3至6杂环烷基或3至6元杂环烷氧基，所述环烷氧基、环烷基、杂环烷基或杂环烷基任选被1至3个R^3a所取代，R^3a如权利要求1中所定义。

32.如权利要求1-13或29任一项所述的化合物或其可药用的盐，其为

其中，X²选自-O-、-NH-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-，R¹⁰、R¹¹或R¹²如权利要求3中所定义，R¹³、o如权利要求29中所定义，X¹如权利要求1中所定义。

33.如权利要求1-31所述的化合物或其可药用的盐，其中R^3a选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基或氰基。

34.如权利要求1-31所述的化合物或其可药用的盐，其中R^3a选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、C_3-8环烯氧基、5至6元芳基或杂芳基，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基或C_3-8环烯氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。

35.如权利要求1-31所述的化合物或其可药用的盐，其中R^3a选自C_1-6烷氧基、C_3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、5至6元芳基或杂芳基，所述C_1-6烷氧基、C_3-6环烷氧基、3至6元杂环烷氧基、5至6元芳基或杂芳基任选被1至3个选自氟、氯、氘、羟基、氧代、硝基、氰基所取代。

36.如权利要求1-31所述的化合物或其可药用的盐，其中R^3a选自氟、氯、氘、氧代(＝O)、羟基、甲氧基、环丙氧基、环丙基、3,3-二氟环丁基、环戊基、吡啶基、哌啶基、苯基、硫化环丙烷基或四氢噻吩基。

37.如权利要求1-31所述的化合物或其可药用的盐，其中R^3b选自卤素、氘、羟基、氧代、硝基或氰基。

38.如权利要求1-31所述的化合物或其可药用的盐，其中R^3b选自氟、氯、氘、氧代(＝O)、羟基、甲氧基、环丙氧基、环丙基、3,3-二氟环丁基、环戊基、吡啶基、哌啶基、苯基、硫化环丙烷基或四氢噻吩基。

39.如权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，选自

40.制备式I所示化合物或其可药用的盐的方法，

包括式(1)化合物与式(2)化合物反应的步骤，

其中，A、R¹、R²如权利要求1中所定义，X³选自离去基团，优选卤素、苯磺酰基、甲磺酰基或对甲苯磺酰基。

41.式(3)所示化合物或其可药用的盐

其中，A、R²如权利要求1中所定义。

42.制备式Va所示化合物或其可药用的盐的方法，

包括式(3)化合物转化为式(4)化合物的步骤，

其中，X¹、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹或R¹²如权利要求29中所定义。

43.式(3)所示化合物或其可药用的盐

其中，X¹、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹或R¹²如权利要求29中所定义。

44.式(4)所示化合物或其可药用的盐

其中，R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹或R¹²如权利要求29中所定义。

45.一种药物组合物，包括至少一种治疗有效量的如权利要求1-39任一项所述的化合物或其可药用的盐或由权利要求37方法制备获得化合物或其可药用的盐以及药学上可接受的赋形剂。

46.一种预防和/或治疗与PDE相关病症患者的方法，其通过向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1-39任一项所述的化合物、由权利要求42方法制备获得化合物或其可药用的盐或权利要求45所述的药物组合物。

47.一种预防和/或治疗气喘、阻塞性肺病、败血病、肾炎、糖尿病、变应性鼻炎、变应性结膜炎、溃疡性肠炎或风湿病患者的方法，其通过向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1-39任一项所述的化合物、由权利要求42方法制备获得化合物或其可药用的盐或权利要求45所述的药物组合物。

48.权利要求1-39任一项所述的化合物或权利要求45所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与PDE相关病症的药物中的用途。

49.权利要求1-39任一项所述的化合物或权利要求45所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗气喘、阻塞性肺病、败血病、肾炎、糖尿病、变应性鼻炎、变应性结膜炎、溃疡性肠炎或风湿病的药物中的用途。