TW202411226A - 一種芳基取代五員芳雜環化合物的結晶及其製備方法 - Google Patents
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Abstract
本揭露關於一種芳基取代五員芳雜環化合物的結晶及其製備方法，具體而言，提供了如式I所示化合物的晶型及其製備方法。
Description
本揭露屬於藥物領域，關於一種芳基取代五員芳雜環化合物的結晶及其製備方法。
磷酸二酯酶(PDEs)為一類裂解在第二信使分子3',5'-環腺苷單磷酸(cAMP)和3',5'-環鳥苷單磷酸(cGMP)上的磷酸二酯鍵的細胞內酶。環核苷酸cAMP和cGMP在各種細胞途徑中充當第二信使。其中，PDE4對cAMP具有高度特異性，有4種亞型：PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D。PDE4參與了促進單核細胞與巨噬細胞活化、中性粒細胞浸潤、血管平滑肌的增殖、血管擴張以及心肌收縮等相關生理病理過程，對中樞神經系統功能、心血管功能、炎症/免疫系統、細胞黏附等都有影響。PDE4在促炎介質和抗炎介質的表達中起主要調節作用，PDE4抑制劑能夠抑制炎症細胞釋放有害介質。
近年發現許多PDE4抑制劑。例如，羅氟司特獲准用於嚴重慢性阻塞性肺病(COPD)以減少突然發作的次數或防止COPD症狀惡化，阿普司特獲批用於治療患有活動性牛皮癬性關節炎的成人。雖然PDE4抑制劑顯示良好藥理活性，但這些PDE抑制劑會出現副作用，諸如誘發性胃腸症狀如嘔吐及腹瀉，仍需要開發選擇性PDE4抑制劑，尤其對PDE4B和PDE4D具有親和力的選擇性PDE4抑制劑。
PCT/CN2021/133316提供了一類新型的PDE4抑制劑，其化學名為(R)-N-(1-(2-(4-(二氟甲氧基)-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)噁唑-4-基)環丙基)噻唑-4-甲醯胺，具有式I所示的結構，
作為藥用活性成分的晶型往往影響到該藥物的化學穩定性，結晶條件及儲存條件的不同有可能導致化合物的晶型結構的變化，有時還會伴隨著產生其他形態的晶型。一般來說，無定形的藥物產品沒有規則的晶型結構，往往具有其它缺陷，比如產物穩定性較差、析晶較細、過濾較難、易結塊、流動性差等。藥物的多晶型對產品儲存、生產及放大有不同的要求。因此，深入研究前述化合物的晶型，改善前述化合物的各方面性質是很有必要的。
本揭露提供了式I所示化合物的晶型A，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在12.329、17.273、18.426、20.930、22.954、24.716處有特徵峰。
在一些實施方案中，該晶型A，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在11.475、12.329、17.273、18.426、20.341、20.628、20.930、21.239、22.954、23.785、24.716處有特徵峰。
在一些實施方案中，該晶型A，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在6.222、9.721、11.475、12.329、14.385、17.273、18.426、20.341、20.628、20.930、21.239、21.883、22.954、23.785、24.716、26.156、26.917、27.351處有特徵峰。
在一些實施方案中，該晶型A，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖3所示。
本揭露還提供了一種上述晶型A的製備方法，其為方法一或方法二：
方法一包括：
(a)將式I所示化合物與溶劑(1)混合；
(b)攪拌析晶；
該溶劑(1)選自水、硝基甲烷、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇(IPA)、甲基乙基酮(MEK)、四氫呋喃(THF)、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、氯仿、甲基第三丁基醚(MTBE)、1,2-二甲苯、甲苯、1,4-二噁烷和己烷中的一種或多種；
方法二包括：
(a)將式I所示化合物與溶劑(2)混合；
(b)揮發析晶；
該溶劑(2)選自丙酮、乙腈、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、異丙醇、甲醇、甲基乙基酮、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、甲苯和水中的一種或多種。
在一些實施方案中，該溶劑(1)為水、硝基甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇、甲基乙基酮、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、氯仿、甲基第三丁基醚、1,2-二甲苯、甲苯、1,4-二噁烷、己烷、或水和甲醇的混合溶劑。
在一些實施方案中，當該溶劑(1)為水和甲醇的混合溶劑時，該水和該甲醇的莫耳比為0.10-0.95，在非限制性實施方案中為0.10、0.14、0.20、0.26、0.30、0.37、0.40、0.47、0.50、0.57、0.60、0.66、0.70、0.74、0.80、0.82、0.90、0.95。
在一些實施方案中，該攪拌析晶時的溫度為10-60℃，在非限制性實施方案中為10℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃。
在一些實施方案中，該攪拌析晶時的溫度為室溫。
在一些實施方案中，該攪拌析晶為打漿析晶。
在一些實施方案中，該溶劑(2)為丙酮、乙腈、二氯甲烷、二噁烷、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、異丙醇、甲醇、甲基乙基酮、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、甲苯、水、或以下任一組的混合溶劑：丙酮和二氯甲烷、丙酮和二噁烷、丙酮和乙醇、丙酮和乙酸乙酯、丙酮和庚烷、丙酮和異丙醇、丙酮和甲醇、丙酮和甲基乙基酮、丙酮和甲基第三丁基醚、丙酮和四氫呋喃、丙酮和甲苯、丙酮和水、乙腈和二氯甲烷、乙腈和二噁烷、乙腈和乙醇、乙腈和乙酸乙酯、乙腈和異丙醇、乙腈和甲醇、乙腈和甲基乙基酮、乙腈和甲基第三丁基醚、乙腈和四氫呋喃、乙腈和甲苯、乙腈和水、二氯甲烷和二噁烷、二氯甲烷和乙酸乙酯、二氯甲烷和庚烷、二氯甲烷和異丙醇、二氯甲烷和甲醇、二氯甲烷和甲基乙基酮、二氯甲烷和甲基第三丁基醚、二氯甲烷和四氫呋喃、二氯甲烷和甲苯、二噁烷和乙醇、二噁烷和乙酸乙酯、二噁烷和庚烷、二噁烷和異丙醇、二噁烷和甲醇、二噁烷和甲基乙基酮、二噁烷和甲基第三丁基醚、二噁烷和四氫呋喃、二噁烷和甲苯、二噁烷和水、乙醇和乙酸乙酯、乙醇和庚烷、乙醇和甲醇、乙醇和甲基乙基酮、乙醇和甲基第三丁基醚、乙醇和四氫呋喃、乙醇和甲苯、乙醇和水、乙酸乙酯和庚烷、乙酸乙酯和異丙醇、乙酸乙酯和甲醇、乙酸乙酯和甲基乙基酮、乙酸乙酯和甲基第三丁基醚、乙酸乙酯和四氫呋喃、乙酸
乙酯和甲苯、庚烷和異丙醇、庚烷和甲基乙基酮、庚烷和甲基第三丁基醚、庚烷和四氫呋喃、庚烷和甲苯、異丙醇和甲醇、異丙醇和甲基乙基酮、異丙醇和甲基第三丁基醚、異丙醇和四氫呋喃、異丙醇和甲苯、異丙醇和水、甲醇和甲基乙基酮、甲醇和甲基第三丁基醚、甲醇和四氫呋喃、甲醇和甲苯、甲醇和水、甲基乙基酮和甲基第三丁基醚、甲基乙基酮和四氫呋喃、甲基乙基酮和甲苯、甲基第三丁基醚和四氫呋喃、甲基第三丁基醚和甲苯、四氫呋喃和甲苯、四氫呋喃和水。在一些實施方案中，當該溶劑(2)為混合溶劑時，兩者的體積比為1：3-3：1，例如3：1、2：1、1：1、1：2、1：3。
在一些實施方案中，該揮發析晶時的溫度為10-40℃，在非限制性實施方案中為10℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃。
在一些實施方案中，該揮發析晶時的溫度為室溫。
在一些實施方案中，該溶劑(1)和(2)所用體積(μl)為前述式I所示化合物質量(mg)的1-200倍，在非限制性實施方案中為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200或任意兩數之間的值。
在一些實施方案中，該攪拌析晶或揮發析晶之後，還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。
本揭露還提供了一種醫藥組成物，其包括上述晶型A或由上述製備方法製得的晶型A，和視需要自藥學上可接受的賦形劑。
本揭露還提供了一種醫藥組成物的製備方法，其包括將上述晶型A或由上述製備方法製得的晶型A與藥學上可接受的賦形劑混合的步驟。
本揭露還提供了一種上述晶型A或由上述製備方法製得的晶型A或上述醫藥組成物在製備用於預防和/或治療PDE相關病症的藥物中的用途。在一些實施方案中，該與PDE相關病症為氣喘、阻塞性肺病、敗血病、腎炎、糖尿病、變應性鼻炎、變應性結膜炎、潰瘍性腸炎或風濕病。
本揭露還提供了一種上述晶型A或由上述製備方法製得的晶型A或上述醫藥組成物在製備用於預防和/或治療氣喘、阻塞性肺病、敗血病、腎炎、糖尿病、變應性鼻炎、變應性結膜炎、潰瘍性腸炎或風濕病的藥物中的用途。
本揭露所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ為布拉格角，單位為°或度；每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.2(包括超過1位小數的數字經過四捨五入後的情況)，可以為-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。
依據《中國藥典》2015年版四部中“9103藥物引濕性指導原則”中引濕性特徵描述與引濕性增重的界定，
潮解：吸收足量水分形成液體；
極具引濕性：引濕增重不小於15%；
有引濕性：引濕增重小於15%但不小於2%；
略有引濕性：引濕增重小於2%但不小於0.2%；
無或幾乎無引濕性：引濕增重小於0.2%。
本揭露中所述的“差示掃描量熱分析或DSC”是指在樣品升溫或恆溫過程中，測量樣品與參考物之間的溫度差、熱流差，以表徵所有與熱效應有關的物理變化和化學變化，得到樣品的相變信息。
本揭露中所述乾燥溫度一般為25℃~100℃，較佳40℃~70℃，可以常壓乾燥，也可以減壓乾燥，壓强<-0.08MPa。
本揭露中所述的“賦形劑”包括但不限於任何已經被美國食品和藥物管理局批准對於人類或家畜動物使用可接受的任何助劑、載體、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等渗劑或乳化劑。
本揭露所述的“打漿”是指利用物質在溶劑中溶解性差，但雜質在溶劑中溶解性好的特性進行純化的方法，打漿提純可以去色、改變晶型或去除少量雜質。
本揭露晶型製備方法中所用的起始原料可以是任意形式化合物，具體形式包括但不限於：無定形、任意晶型、水合物、溶劑合物等。
本揭露中數值如有關物質含量為測定計算的數據，不可避免存在一定程度的誤差。一般而言，±10%均屬於合理誤差範圍內。隨其所用之處的上下文而有一定程度的誤差變化，該誤差變化不超過±10%，可以為±9%、±8%、±7%、±6%、±5%、±4%、±3%、±2%或±1%，較佳±5%。
本揭露式I化合物(R)-N-(1-(2-(4-(二氟甲氧基)-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)噁唑-4-基)環丙基)噻唑-4-甲醯胺(以下簡稱化合物I)參照PCT/CN2021/133316中方法製備獲得，本文本引用相關內容以示說明。
圖1為實施例1中目標化合物I無定型的XRPD譜圖。
圖2為模型中各組耳腫脹抑制率。
圖3為模型中各組耳厚增加量。
圖4為晶型A的XRPD譜圖。
圖5為晶型A的DSC譜圖。
圖6為晶型A的TGA譜圖。
圖7為晶型A的DVS譜圖。
以下將結合實施例或實驗例更詳細地解釋本揭露內容，本揭露中的實施例或實驗例僅用於說明本揭露中的技術方案，並非限定本揭露中的實質和範圍。
本發明所用到的縮寫的解釋如下：
本揭露中實驗所用儀器的測試條件：
1、X-射線粉末衍射譜(X-ray Powder Diffraction,XRPD)
儀器型號：Malver Panalytical Aeris X-射線粉末衍射儀
射線：單色Cu-Kα射線(λ=1.54188)
掃描方式：θ/2θ，掃描範圍(2θ範圍)：3.5~50°
電壓：40kV，電流：15mA
2、差示掃描量熱儀(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
儀器型號：TA DSC250
吹掃氣：氮氣；氮氣吹掃速度：50mL/min
升溫速率：10℃/min
溫度範圍：25℃-300℃
3、熱重分析儀(Thermogravimetric Analysis，TGA)
儀器型號：TA TGA550
吹掃氣：氮氣；氮氣吹掃速度：20ml/min
升溫速率：10℃/min
溫度範圍：30℃-350℃
4、動態水分吸附(DVS)
檢測採用SMS Intrinsic PLUS，在25℃，濕度從50%-0%-90%，步進為10%，判斷標準為每個梯度質量變化dM/dT小於0.0002%，TMAX 360min，循環兩圈。
5、本發明晶型A穩定性測試中所述的高效液相色譜法(HPLC)圖在Agilent 1260 Infinity II上採集，HPLC條件：色譜管柱：Welch XB C18 5μm 4.6*150mm；流動相：A-0.05%H3PO4(水中)，B-ACN；流速：1.0ml/min；波長：210nm
6、化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(Methanol-d 4 )，內標為四甲基矽烷(TMS)。
7、化合物I製備實施例中HPLC的測定使用Agilent1100高壓液相色譜儀，GAS15B DAD紫外檢測器，Water Vbridge C18 150*4.6mm 5μM色譜管柱。
8、MS的測定用Agilent6120三重四級杆質譜儀，G1315D DAD檢測器，Waters Xbridge C18 4.6*50mm,5μM色譜管柱，以正/負離子模式掃描，質量掃描範圍為80~1200。
9、薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用矽膠板採用規格是0.2mm±0.03mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm-0.5mm。
10、快速管柱純化系統使用Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO)或者Isolara one(Biotage)。
11、正向管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目或300~400目矽膠為載體，或者使用常州三泰預填預填超純正相矽膠管柱(40-63μm，60g，24g，40g，120g或其它規格)。
本揭露中的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自上海泰坦科技，ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)，畢得醫藥等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氮氣氛下進行。
氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
氫氣是由上海全浦科學儀器公司QPH-1L型氫氣發生儀製得。
氮氣氛或氫化氛通常抽真空，充入氮氣或氫氣，重複操作3次。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1：化合物I的製備
步驟1：中間體21a的合成
室溫下，向25mL單口瓶中依次加入18h(620mg，1.67mmol)，噻唑-4-羧酸(215mg，1.67mmol)，2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(760mg，2.00mmol)，N,N-二異丙基乙胺(431mg，3.34mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(10mL)。反應液在20℃攪拌6小時。LCMS監測，反應完成。反應液用水(40mL)稀釋，乙酸乙酯(20mL X 3)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。濃縮有機相，剩餘物經管柱層析(石油醚/乙酸乙酯)得到21a(483mg)。
LCMS：m/z：484.0(M+H)+。
步驟2：中間體21b的合成
室溫下，向25mL單口瓶中依次加入21b(200mg,0.41mmol)，三甲基碘矽烷(331mg,1.65mmol)和乙腈(4mL)攪拌至溶解。反應液在60℃攪拌6小時。減壓濃縮反應液，剩餘物用二氯甲烷(50mL)溶解，飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。濃縮有機相，剩餘物經製備板層析純化得到21c(86mg)。
LCMS：m/z 394.0(M+H)+。
步驟3：化合物I的合成
室溫下，向25毫升三口瓶中依次加入21c(40mg，0.11mmol)，(S)-四氫呋喃-3-醇(35.2mg，0.41mmol)，三苯基膦(107mg,0.41mmol)和四氫呋喃(5mL)攪拌至溶解。向反應液加入偶氮二甲酸二異丙酯(82.2mg,0.408mmol)。反應液在室溫下攪拌反應16小時。LCMS監測，反應完成。減壓濃縮反應液，剩餘物經製備級液相色譜純化得到目標化合物I(9.37mg)，經XRPD檢測該目標化合物I為無定型，其XRPD譜圖如圖1所示。
LCMS：m/z 464.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz，氘代甲醇-d4)δ 9.02(d,J=2.0Hz,1H),8.29(d,J=2.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.60(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),6.80(t,J=74.4Hz,1H),5.18-5.16(m,1H),4.02-3.88(m,4H),2.32-2.26(m,1H),2.18-2.16(m,1H),1.53-1.50(m,2H),1.35-1.32(m,2H).
生物學評價
以下結合測試例進一步描述解釋本揭露中，但這些測試例並非意味著限制本揭露中的範圍。
化合物A的結構為：
化合物A是採用專利申請“CN104603116A中說明書第25頁的實施例1”揭露的方法製備而得的。
測試例1：體外PDE4B酶活性檢測實驗
1.實驗材料
2.實驗步驟
為了進行化合物測試，先在試管中以90%的DMSO(10%的水)配置濃度為10mM的化合物儲備溶液，並用其製備稀釋梯度為1：5的系列稀釋液，終濃度從100μM開始，低至0.05nM。為了進行酶測定，將0.2μL
化合物溶液轉入384孔反應板中，陰性對照和陽性對照均轉入0.2μL的100%DMSO。然後向孔中加入10μL的2倍濃度PDE4B1酶溶液(終濃度為0.04nM)，對於無酶活對照孔，用10μL的1倍反應緩衝液替代酶溶液。1000rpm離心1min，室溫下孵育15分鐘。接著向384孔反應板每孔中加入10μL的2倍FAM-cAMP受質溶液(受質終濃度為0.1μM)，1000rpm離心1min，25℃反應30分鐘。反應結束後向384孔反應板每孔中加入60μL的反應終止液終止反應，室溫下搖床600rpm振盪避光孵育60分鐘。孵育結束後讀取RLU數據並計算抑制率，根據濃度和抑制率擬合曲線計算出IC50值，其中最大值是指DMSO對照的讀值，最小值是指無酶活對照的讀值。
本揭露的實施例在體外對PDE4B1酶活性抑制藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見表1。
測試例2：化合物對外周血單核細胞(PBMC)促炎細胞因子的釋放的抑制作用
解凍凍存的PBMC，台盼藍染色檢測細胞活率和數目。用RPMI1640完全培養基(RPMI1640+10%FBS+1%PS)清洗解凍後的PBMC，離心後棄去上清。用RPMI1640完全培養基重新懸浮PBMC，將
細胞密度調至2×106cells/mL。鋪2×105 PBMC細胞於96孔細胞培養板中，加入不同濃度的待測化合物，從化合物最大濃度100μM開始，按照1：5的比例做9個濃度的梯度稀釋，雙複孔檢測。加入終濃度為0.1ng/mL的LPS，總體積為200μL。設置陰性和陽性對照，陰性對照孔內只加LPS和終濃度為DMSO，陽性對照孔內除細胞和LPS之外，還加入1μg/mL的地塞米松作為陽性對照。將細胞於37度培養箱孵育24小時。孵育完成後，收集100μL細胞培養上清，用ELISA檢測TNF-α的水平。向每孔剩餘的細胞中加入100μL CellTiter-Glo，檢測細胞活力水平。計算化合物抑制TNF-α釋放的IC50值。
本揭露的實施例在體外對PBMC促炎細胞因子釋放的抑制藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見表2。
測試例3過敏性皮炎抑制實驗
取適量化合物I配製成下述成分的軟膏：1%的化合物I，10%的三乙酸甘油酯，62.5%的白凡士林，20%的液狀石蠟，3%的石蠟，3.5%的白蜂蠟，機械攪拌至軟膏
造模和給藥：
選用CD-1雄性小鼠，實驗當天在實驗鼠左耳固定位置量耳厚(MDC-1“SB，Mitutoyo Corporation)後，在左耳塗20μL(12-)十四酸佛波酯(-13-)乙酸鹽(PMA，P1585，Sigma)丙酮溶液(2μg/耳)致耳腫脹的前2小時以及後15分鐘，在左耳內外兩面分別塗抹10mg受試物或陽性藥或空白製劑，即20mg/耳。在PMA塗抹6小時後測量耳厚。本實驗設正常對照組，模型對照組，低、中、高劑量組以及參比化合物組。
評價指標：PMA誘導耳腫脹6小時後耳厚的改變以及腫脹抑制率([IC-IT]/ICX 100%，IC和IT分別為對照組與治療組小鼠的耳厚增加數(mm))作為炎症指標；PMA誘導24小時後體重改變作為系統毒副作用指標。
實驗結果：如圖2和圖3所示，化合物I可以劑量依賴性的抑制PMA誘導的小鼠耳腫脹，低中高三個劑量組抑制率顯著高於模型組，耳腫脹抑制率分別為36.7±14.5%，81.0%±18.5%和93.9±5.9%(均值±SD)。參比化合物A的低高劑量也對PMA誘導小鼠的耳腫脹有抑制作用，低高劑量組耳腫脹抑制率分別為12.7%±16.2%和45.3%±23.0%(均值±SD)。
以上結果說明，化合物I在PMA誘導的皮膚炎症模型上的治療效果優於參比化合物A。
實施例2：化合物I的晶型A的製備方法
將約10mg化合物I加入到0.2ml溶劑中，保持式I在溶劑中成漿，室溫(約25℃)或50℃攪拌7天，迅速使用濾紙去除溶劑，所得固體經XRPD檢測為晶型A，如下表3所示。
實施例3：化合物I的晶型A的製備方法
將10mg的化合物I加入到0.30ml-0.60ml溶劑中(如表4所示)，室溫下揮發，7天後置於50℃真空乾燥箱中去除溶劑，所得固體經XRPD檢測為晶型A。
實施例2和3中所得固體經X-射線粉末衍射檢測，將該產物定義為晶型A，XPRD譜圖如圖4所示，其特徵峰位置如表5所示。DSC譜圖如圖5所示，顯示吸熱峰峰值120.12℃。TGA譜圖如圖6所示，顯示25℃-100℃失重0.58%。
DVS檢測如圖7所示，顯示在正常儲存條件下(即25℃，60%RH)，該樣品吸濕增重約為1.24%；在加速實驗條件(即70%RH)，吸濕增重約為1.79%；在極端條件下(即90%RH)，吸濕增重約為5.36%。在0%-90%RH濕度變化過程中，該樣品的解吸附與吸附過程重合。且DVS檢測後複測晶型，XRPD檢測顯示DVS檢測前後晶型未轉變。
實施例4：化合物I晶型A的穩定性實驗
測定溫度和濕度對化合物I晶型A的穩定性是否有影響：
將晶型A置於穩定箱中，使用一系列溫濕度組合條件進行加速穩定性實驗。在各個溫濕度條件下放置不同天數後取出樣品，將所得固體與初始晶型A比較，高效液相色譜法測定化合物I的含量並進行XRPD檢測，如表6所示。
顯示晶型A無變化，具有良好的穩定性。
實施例5：化合物I晶型A的穩定性實驗
測定光照對化合物I晶型A的穩定性是否有影響：
將晶型A置於光照穩定箱中，達到ICH強度後，取出，將所得固體與初始晶型A比較，高效液相色譜法測定化合物I的含量，如表7所示。
Claims (10)
- 一種式I所示化合物的晶型A，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在12.329、17.273、18.426、20.930、22.954、24.716處有特徵峰；較佳在11.475、12.329、17.273、18.426、20.341、20.628、20.930、21.239、22.954、23.785、24.716處有特徵峰；更佳在6.222、9.721、11.475、12.329、14.385、17.273、18.426、20.341、20.628、20.930、21.239、21.883、22.954、23.785、24.716、26.156、26.917、27.351處有特徵峰；進一步佳以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖3所示，
- 如請求項1所述的晶型A，其中該2θ值誤差範圍為±0.2。
- 一種如請求項1或2所述的晶型A的製備方法，其為方法一或方法二：方法一包括：(a)將式I所示化合物與溶劑(1)混合；(b)攪拌析晶；
該溶劑(1)選自水、硝基甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇、甲基乙基酮、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、氯仿、甲基第三丁基醚、1,2-二甲苯、甲苯、1,4-二噁烷和己烷中的一種或多種；方法二包括：(a)將式I所示化合物與溶劑(2)混合；(b)揮發析晶；該溶劑(2)選自丙酮、乙腈、二氯甲烷、二噁烷、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、異丙醇、甲醇、甲基乙基酮、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、甲苯和水中的一種或多種。 - 如請求項3所述的製備方法，其中該溶劑(1)為水、硝基甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇、甲基乙基酮、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、氯仿、甲基第三丁基醚、1,2-二甲苯、甲苯、1,4-二噁烷、己烷、或水和甲醇的混合溶劑。
- 如請求項4所述的製備方法，其中當該溶劑(1)為水和甲醇的混合溶劑時，該水和該甲醇的莫耳比為0.10-0.95，較佳0.10、0.14、 0.20、0.26、0.30、0.37、0.40、0.47、0.50、0.57、0.60、0.66、0.70、0.74、0.80、0.82、0.90、0.95。
- 如請求項3至5中任一項所述的製備方法，其中該溶劑(2)為丙酮、乙腈、二氯甲烷、二噁烷、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、異丙醇、甲醇、甲基乙基酮、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、甲苯、水、或以下任一組的混合溶劑：丙酮和二氯甲烷、丙酮和二噁烷、丙酮和乙醇、丙酮和乙酸乙酯、丙酮和庚烷、丙酮和異丙醇、丙酮和甲醇、丙酮和甲基乙基酮、丙酮和甲基第三丁基醚、丙酮和四氫呋喃、丙酮和甲苯、丙酮和水、乙腈和二氯甲烷、乙腈和二噁烷、乙腈和乙醇、乙腈和乙酸乙酯、乙腈和異丙醇、乙腈和甲醇、乙腈和甲基乙基酮、乙腈和甲基第三丁基醚、乙腈和四氫呋喃、乙腈和甲苯、乙腈和水、二氯甲烷和二噁烷、二氯甲烷和乙酸乙酯、二氯甲烷和庚烷、二氯甲烷和異丙醇、二氯甲烷和甲醇、二氯甲烷和甲基乙基酮、二氯甲烷和甲基第三丁基醚、二氯甲烷和四氫呋喃、二氯甲烷和甲苯、二噁烷和乙醇、二噁烷和乙酸乙酯、二噁烷和庚烷、二噁烷和異丙醇、二噁烷和甲醇、二噁烷和甲基乙基酮、二噁烷和甲基第三丁基醚、二噁烷和四氫呋喃、二噁烷和甲苯、二噁烷和水、乙醇和乙酸乙酯、乙醇和庚烷、乙醇和甲醇、乙醇和甲基乙基酮、乙醇和甲基第三丁基醚、乙醇和四氫呋喃、乙醇和甲苯、乙醇和水、乙酸乙酯和庚烷、乙酸乙酯和異丙醇、乙酸乙酯和甲醇、乙酸乙酯和甲基乙基酮、乙酸乙酯和甲基第三丁基醚、乙酸乙酯和四氫呋喃、乙酸乙酯和甲苯、庚烷和異丙醇、庚烷和甲基乙基酮、庚烷和甲基第三丁基醚、庚烷和四氫呋喃、庚烷和甲苯、異丙醇和甲醇、異丙醇和甲基乙基酮、異丙醇和甲基第三丁基醚、異丙醇和四氫呋喃、 異丙醇和甲苯、異丙醇和水、甲醇和甲基乙基酮、甲醇和甲基第三丁基醚、甲醇和四氫呋喃、甲醇和甲苯、甲醇和水、甲基乙基酮和甲基第三丁基醚、甲基乙基酮和四氫呋喃、甲基乙基酮和甲苯、甲基第三丁基醚和四氫呋喃、甲基第三丁基醚和甲苯、四氫呋喃和甲苯、四氫呋喃和水；較佳地，當該溶劑(2)為混合溶劑時，兩者的體積比為1：3-3：1。
- 一種醫藥組成物，其包括如請求項1或2所述的晶型A或由如請求項3至6中任一項所述的製備方法製得的晶型A，和視需要選自藥學上可接受的賦形劑。
- 一種如請求項7所述的醫藥組成物的製備方法，其包括將如請求項1或2所述的晶型A或由如請求項3至6中任一項所述的製備方法製得的晶型A與藥學上可接受的賦形劑混合的步驟。
- 一種如請求項1或2所述的晶型A或由如請求項3至6中任一項所述的製備方法製得的晶型A或如請求項7所述的醫藥組成物在製備用於預防和/或治療PDE相關病症的藥物中的用途；較佳地，所述PDE相關病症為氣喘、阻塞性肺病、敗血病、腎炎、糖尿病、變應性鼻炎、變應性結膜炎、潰瘍性腸炎或風濕病。
- 一種如請求項1或2所述的式I所示化合物的晶型A或由如請求項3至6中任一項所述的製備方法製得的晶型A或如請求項7所述的醫藥組成物在製備用於預防和/或治療氣喘、阻塞性肺病、敗血病、腎炎、糖尿病、變應性鼻炎、變應性結膜炎、潰瘍性腸炎或風濕病的藥物中的用途。
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