TW202043233A - 1,2,3-三氮唑并[1,5-a]吡類衍生物的晶型及其製備方法 - Google Patents

1,2,3-三氮唑并[1,5-a]吡類衍生物的晶型及其製備方法 Download PDF

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Abstract

本公開提供了1,2,3-三氮唑并[1,5-a]吡𠯤類衍生物的晶型及其製備方法。具體而言，本公開提供了化合物(S )-N 5 -(3,4-二氟苯基)-6-甲基-N 3 -((R )-1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫-[1,2,3]三氮唑并[1,5-a ]吡𠯤-3,5(4H )-二甲醯胺的晶型及其製備方法。製備得到的晶型具有良好的穩定性以及臨床應用價值。

Description

1,2,3-三氮唑并[1,5-a]吡𠯤類衍生物的晶型及其製備方法
本公開提供了化合物(S )-N 5 -(3,4-二氟苯基)-6-甲基-N 3 -((R )-1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫-[1,2,3]三氮唑并[1,5-a ]吡𠯤-3,5(4H )-二甲醯胺的晶型及其製備方法。
本申請要求申請日為2019年1月25日的中國專利申請CN201910072048.6的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
PCT/CN2018/097170(申請日2018年7月26日)描述了一種化合物(S )-N 5 -(3,4-二氟苯基)-6-甲基-N 3 -((R )-1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫-[1,2,3]三氮唑并[1,5-a ]吡𠯤-3,5(4H )-二甲醯胺，藥效實驗顯示了該化合物對HBV衣殼蛋白正常裝配具有明顯的抑制作用，並且其藥代吸收良好，生物利用度高。同時該新型結構的化合物對HepG2細胞體外增殖抑制沒有影響或影響較小，表現出較好的安全性。
多晶型現象是指固態物質存在兩種或兩種以上不同的空間排列方式，從而具有不同物理、化學性質。同種藥物不同晶型之間由於排列方式的不同，其生物利用度也可能會存在差別。同時，鑒於固體藥物晶型及其穩定性對其在臨床治療中的重要性，深入進行化合物(S )-N 5 -(3,4-二氟苯基)-6-甲基-N 3 -((R )-1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫-[1,2,3]三氮唑并[1,5-a ]吡𠯤-3,5(4H )-二甲醯胺的多晶型研究，獲得純度高且化學性質穩定的晶型，對開發適合工業生產且生物活性良好的藥物具有重要意義。
本公開(The disclosure)提供了化合物(S )-N 5 -(3,4-二氟苯基)-6-甲基-N 3 -((R )-1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫-[1,2,3]三氮唑并[1,5-a ]吡𠯤-3,5(4H )-二甲醯胺的晶型A，以衍射角2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在13.197、14.239、15.839、17.680、19.080、19.780和22.539處有特徵峰。
在可選實施方案中，所述的晶型A，以衍射角2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在13.197、14.239、15.320、15.839、17.680、19.080、19.780、22.539和25.519處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述的晶型A，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在11.022、13.197、14.239、15.320、15.839、17.680、19.080、19.780、20.879、22.539、25.519和26.041處有特徵峰。
在另一些實施方案中，所述的晶型A，以衍射角2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖2所示。
本公開還提供了製備化合物(S )-N 5 -(3,4-二氟苯基)-6-甲基-N 3 -((R )-1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫-[1,2,3]三氮唑并[1,5-a ]吡𠯤-3,5(4H )-二甲醯胺的晶型A的方法，所述方法包括： （a）將化合物(S )-N 5 -(3,4-二氟苯基)-6-甲基-N 3 -((R )-1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫-[1,2,3]三氮唑并[1,5-a ]吡𠯤-3,5(4H )-二甲醯胺加入溶劑（I）中，攪拌溶解或加熱溶解，所述溶劑（I）選自乙酸乙酯、二氯甲烷、異丙醇、異丙醚中的至少一種，優選異丙醇/異丙醚、乙酸乙酯/正己烷，或二氯甲烷/異丙醚， （b）攪拌析晶。
在一些實施方案中，本法所述溶劑（I）選自異丙醇/異丙醚的混合溶劑，異丙醇與異丙醚的體積比為2:1~1:10，可以為2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10及任意兩個數值之間的任意比值，優選1:3、1:4或1:5。
在一些實施方案中，本法所述溶劑（I）選自乙酸乙酯/正己烷的混合溶劑，乙酸乙酯與正己烷的體積比為2:1~1:10，可以為2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10及任意兩個數值之間的任意比值，優選1:3、1:4或1:5。
在另一些實施方案中，本法所述溶劑（I）選自二氯甲烷/異丙醚的混合溶劑，二氯甲烷與異丙醚的體積比為1:5~1:30，可以為1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:22、1:23、1:24、1:25、1:26、1:27、1:28、1:29、1:30及任意兩個數值之間的任意比值，優選1:20、1:22或1:25。
在一些實施方案中，本法所述溶劑（I）所用體積（ml）為化合物重量（g）的1~20倍，可以為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20倍，及任意兩個數值之間的任意值。
另一方面，本公開還提供了化合物(S )-N 5 -(3,4-二氟苯基)-6-甲基-N 3 -((R )-1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫-[1,2,3]三氮唑并[1,5-a ]吡𠯤-3,5(4H )-二甲醯胺的晶型B，以衍射角2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在6.273、12.680、14.178、15.475、17.685、19.045和22.450處有特徵峰。
在可選實施方案中，所述的晶型B，以衍射角2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在6.273、11.687、12.680、14.178、15.475、17.198、17.685、19.045和22.450處有特徵峰。
在另一些實施方案中，所述的晶型B，以衍射角2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖5所示。
本公開還提供了化合物(S )-N 5 -(3,4-二氟苯基)-6-甲基-N 3 -((R )-1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫-[1,2,3]三氮唑并[1,5-a ]吡𠯤-3,5(4H )-二甲醯胺的晶型C，以衍射角2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在6.326、10.317、11.833、12.826、13.805、20.529和23.773處有特徵峰。
在可選實施方案中，所述的晶型C，以衍射角2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在6.326、10.317、11.833、12.826、13.805、15.499、16.875、18.546、20.529和23.773處有特徵峰。
在另一些實施方案中，所述的晶型C，以衍射角2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖6所示。
本公開還提供了化合物(S )-N 5 -(3,4-二氟苯基)-6-甲基-N 3 -((R )-1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫-[1,2,3]三氮唑并[1,5-a ]吡𠯤-3,5(4H )-二甲醯胺的晶型D，以衍射角2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在10.296、12.415、15.542、18.521、19.298、23.004和25.956處有特徵峰。
在可選實施方案中，所述的晶型D，以衍射角2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在10.296、12.415、15.542、16.660、18.521、19.298、20.058、23.004和25.956處有特徵峰。
優選地，所述的晶型D，以衍射角2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在10.296、12.415、15.542、16.660、18.521、19.298、20.058、21.214、22.039、23.004和25.956處有特徵峰。
在另一些實施方案中，所述的晶型D，以衍射角2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖7所示。
本公開還提供了一種由前述晶型任意一種製備而成的藥物組合物。進一步地，所述藥物組合物中還含有自藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本公開還提供了一種藥物組合物，其含有前述化合物的晶型和任選自藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本公開還提供了前述晶型的化合物或前述藥物組合物在製備用於預防和/或治療病毒性感染疾病的藥物中的用途，所述病毒可以為B型肝炎病毒、流感病毒、皰疹病毒和愛滋病毒中的一種或多種，所述疾病可以為B型肝炎、流感、皰疹和愛滋病中的一種或多種。
本公開還提供了前述晶型的化合物或前述藥物組合物在製備用於衣殼蛋白抑制劑的藥物中的用途。
本公開還提供了一種預防和/或治療病毒性感染疾病的方法，其包括向需要其的患者施用治療有效劑量的前述晶型的化合物，所述病毒可以為B型肝炎病毒、流感病毒、皰疹病毒和愛滋病毒中的一種或多種，所述疾病可以為B型肝炎、流感、皰疹和愛滋病中的一種或多種。
依據《中國藥典》2015年版四部中“9103藥物引濕性指導原則”中引濕性特徵描述與引濕性增重的界定， 潮解：吸收足量水分形成液體； 極具引濕性：引濕增重不小於15%； 有引濕性：引濕增重小於15%但不小於2%； 略有引濕性：引濕增重小於2%但不小於0.2%； 無或幾乎無引濕性：引濕增重小於0.2%。
本公開所述(S )-N 5 -(3,4-二氟苯基)-6-甲基-N 3 -((R )-1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫-[1,2,3]三氮唑并[1,5-a ]吡𠯤-3,5(4H )-二甲醯胺的晶型A在70%RH條件下，引濕增重0.1%，小於0.2%，無或幾乎無引濕性。
進一步地，本公開晶型A在90%RH條件下，引濕增重0.21%，略有引濕性，或無/幾乎無引濕性。
本公開所述的“X-射線粉末衍射圖譜”為使用Cu-Kδδɑ輻射測量得到。
本公開所述晶型的製備方法中還包括過濾、洗滌或乾燥等的步驟。
本公開所述的“X-射線粉末衍射圖譜或XRPD”是指根據布拉格公式2d sinθ = nλ(式中，λ為X射線的波長，λ=1.54060Å，衍射的級數n為任何正整數，一般取一級衍射峰，n=1)，當X射線以掠射角θ (入射角的餘角，又稱為布拉格角)入射到晶體或部分晶體樣品的某一具有d點陣平面間距的原子面上時，就能滿足布拉格方程，從而測得了這組X射線粉末衍射圖。
本公開中所述的“2θ 或2θ 角度”是指衍射角，θ 為布拉格角，單位為°或度；每個特徵峰2θ 的誤差範圍為±0.20，可以為-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。
本公開中所述的“晶面間距或晶面間距(d值)”是指空間點陣選擇3個不相平行的連結相鄰兩個點陣點的單位向量a，b，c，它們將點陣劃分成並置的平行六面體單位，稱為晶面間距。空間點陣按照確定的平行六面體單位連線劃分，獲得一套直線網格，稱為空間格子或晶格。點陣和晶格是分別用幾何的點和線反映晶體結構的週期性，不同的晶面，其面間距(即相鄰的兩個平行晶面之間的距離)各不相同；單位為Å或埃。
本公開中所述的“差示掃描量熱分析或DSC”是指在樣品升溫或恒溫過程中，測量樣品與參考物之間的溫度差、熱流差，以表徵所有與熱效應有關的物理變化和化學變化，得到樣品的相變信息。
本公開中所述乾燥溫度一般為20℃~100℃，優選25℃~70℃，可以常壓乾燥，也可以減壓乾燥（真空乾燥）。優選地，乾燥在減壓下乾燥。
本公開中所用化學試劑、生物試劑可通過商業途徑獲得獲得。本公開中化合物B參照PCT/CN2018/097170(申請日2018年7月26日)中方法進行，並將其中相關藥理藥效及動物體內研究內容引入本公開中以示說明。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，C：石油醚/乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。本公開中實驗所用儀器的測試條件：
XRPD為X射線粉末衍射檢測：測定使用BRUKER D8型X射線衍射儀進行，具體採集信息：Cu陽極(40kV，40mA)，Cu-Kα1射線（λ=1.54060Å），Kα2射線（λ=1.54439Å），Kβ射線（λ=1.39222Å）。掃描範圍(2q範圍)：3~64°、掃描步長0.02、狹縫寬度（準直器）1.0mm。採用分步掃描法，掃描步數為3步，每步掃描範圍19°，起始度數5°，終止度數48°，每步時長75s。
DSC為差示掃描量熱：測定採用METTLER TOLEDO DSC 3+示差掃描量熱儀，升溫速率10℃/min，溫度具體範圍參照相應圖譜（為25-300或25-350℃），氮氣吹掃速度 50 mL/min。
TGA為熱重分析：檢測採用METTLER TOLEDO TGA 2型熱重分析儀，升溫速率10℃/min，溫度具體範圍參照相應圖譜（為25-300℃），氮氣吹掃速度20 mL/min。
DVS為動態水分吸附：檢測採用SMS DVS Advantage，在25℃，濕度變化為50%-95%-0%-95%-50%，步進為10%（最後一步為5%）（濕度具體範圍以相應圖譜為准，此處所列為大多使用方法），判斷標準為dm/dt不大於0.02%。
HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜柱)。
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6 )、氘代氯仿(CDCl3 )、氘代甲醇(CD3 OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)；MS的測定用FINNIGAN LCQAd (ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage  MAX)。
為讓本發明之上述和其他目的、特徵和優點能更明顯易懂，下文特舉實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下。
以下將結合實施例或實驗例更詳細地解釋本公開，本公開中的實施例或實驗例僅用於說明本公開中的技術方案，並非限定本公開的實質和範圍。
實施例1：(S )-N 5 -(3,4-二氟苯基)-6-甲基-N 3 -((R )-1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫-[1,2,3]三氮唑并[1,5-a ]吡𠯤-3,5(4H )-二甲醯胺的製備（化合物B）
Figure 02_image001
第一步：(S )-4-((1-羥丙基-2-基)(4-甲氧基苄基)氨基))丁基-2炔-1-基乙酸酯1c
將化合物1a (3.00 g，15.00 mmol，採用公知的方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters , 2015, 25(5), 1086-1091”製備而得)溶解於60 mL二氧六環中，再加4-氯丁基-2-炔-1-基乙酸酯1b (5.73 g，39.00 mmol，採用公知的方法“Journal of Medicine Chemistry , 2014, 57(9),3687-3706”製備)，加入三乙胺(4.7 g，46.00 mmol)，60℃攪拌反應12小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系A純化，得化合物1c (2.20 g，產率：42.2%)。
MS m/z (ESI):306.2 [M+1]。
第二步：(S )-4-((1-氯丙基-2-基)(4-甲氧基苄基)氨基)丁基-2炔-1-基乙酸酯1d
將化合物1c (2.20 g，7.20 mmol)和吡啶（854mg，10.08 mmol）溶解於30 mL二氯甲烷中，冰浴下緩慢滴加入氯化亞碸(1.50 g，12.60 mmol)，緩慢升至室溫，攪拌反應2小時。反應液中加入100 mL二氯甲烷，用水洗滌(50 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得標題化合物1d (2.20 g)，產物不經純化直接用於下一步反應。
第三步：(S )-(5-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三氮唑并[1,5-a ]吡𠯤-3-基)甲基乙酸酯1e
將粗品化合物1d (2.20 g，6.79 mmol)溶解於20 mLN,N -二甲基甲醯胺中，加入疊氮化鈉（574mg，8.83mmol，），80℃反應12小時。反應液冷卻至室溫，加入50 mL乙酸乙酯，用水洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮所得殘餘物用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系A純化，得化合物1e (1.30 g，產率：57.9%)。
MS m/z (ESI):331.1 [M+1]。
第四步：(S )-(6-甲基-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三氮唑并[1,5-a ]哌
Figure 02_image003
-3-基)甲基乙酸酯三氟乙酸鹽1f
將化合物1e (1.30 g，2.33 mmol)溶解於5 mL三氟乙酸中，微波加熱至100℃，反應5分鐘。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，得粗品標題化合物1f (1.28 g)，產物不經純化直接用於下一步反應。
第五步：(S )-(5-((3,4-二氟苯基)氨基甲醯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]三氮唑并[1,5-a ]吡𠯤-3-基)甲基乙酸酯1h
將粗品化合物1f(200 mg，0.62 mmol)、化合物1g (228 mg，1.90 mmol)和三乙胺(290 mg，2.86 mmol)溶解於10 mL四氫呋喃中，冰水浴下，加入雙(三氯甲基)碳酸酯(87 mg，0.3 mmol)，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系C純化，得化合物1h(90 mg，產率：40.1%)。
MS m/z (ESI): 366.1 [M+1]。
第六步：(S )-N -(3,4-二氟苯基)-3-(羥甲基)-6-甲基-6,7-二氫-[1,2,3]三氮唑并[1,5-a ]吡𠯤-5(4H)-甲醯胺1i
將化合物1h (442 mg，1.21 mmol)溶解於6 mL甲醇和水(V:V=5:1)的混合溶劑中，加入氫氧化鋰(253.86 mg，6.05 mmol)，攪拌1.5小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物中加入30 mL乙酸乙酯，水洗滌(2 mL×2)，有機相減壓濃縮，得粗品化合物1i (391 mg)，產物不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z (ESI): 324.1 [M+1]。
第七步：(S )-N -(3,4-二氟苯基)-3-甲醯基-6-甲基-6,7-二氫-[1,2,3]三氮唑并[1,5-a ]吡𠯤-5(4H)-甲醯胺1j
將粗品化合物1i (350 mg，1.1 mmol)溶解於12 mL二氯甲烷中，加入氯鉻酸吡啶鹽(583.41 mg，2.71 mmol)和矽膠(550 mg，100目)，攪拌2小時。過濾，減壓濃縮，所得殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化，得化合物1j (60 mg，產率：17%)。
MS m/z (ESI): 322.1 [M+1]。
第八步：(S )-((3,4-二氟苯基)氨基羰基)-6-甲基-4,5,6,7-二氫-[1,2,3]三氮唑并[1,5-a ]吡𠯤-3-甲酸1k
將化合物1j (60 mg，0.19 mmol)溶解於5 mL乙腈和水混合溶劑中(V:V=3:2)，加入氨基磺酸(36.26 mg，0.37 mmol)，將亞氯酸鈉(33.78 mg，0.37 mmol)溶於2 mL水中加入到反應體系，室溫攪拌3小時。加入1 mL飽和亞硫酸鈉溶液，用1N 鹽酸調pH至2，乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，得粗品化合物1k(30 mg)，產物不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z (ESI): 338.4 [M+1]。
第九步：(S )-N 5 -(3,4-二氟苯基)-6-甲基-N 3 -((R )-1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫-[1,2,3]三氮唑并[1,5-a ]吡𠯤-3,5(4H )-二甲醯胺1
將粗品化合物1k (50 mg，148.2 μmol)、O -(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N ,N ,N ′,N ′-四甲基脲六氟磷酸酯(52.32 mg，222.4 μmol)、N,N -二異丙基乙胺(76.64 mg，593 μmol)溶解於3 mLN,N -二甲基甲醯胺中，反應10分鐘，加入化合物1l (33.25 mg，222.4 μmol，採用專利申請“CN102875270A”公開的方法製備而得)，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，用高效液相色譜法純化所得殘餘物(分離條件：色譜柱：Gilson GX-281，流動相：A-水(10mmol 醋酸氨)，B-乙腈，流速：18 mL/min)，得到20 mg粗品，進行手性製備手性製備(分離條件：手性製備柱：島津手性製備色譜 LC-20AP， CHIRALPAK-AY Lux LC Column 250*21.2mm, 5um；流動相：A-正己烷：B-乙醇(0.1%DEA)=85：15，流速：20 mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到產物1 (5 mg)。
MS m/z (ESI):433.1[M+1]； 手性HPLC分析: 保留時間8.647分鐘，手性純度：99.8% (色譜柱：AY Phenomenex Lux Amylose-2 150*4.6mm, 5um；流動相：正己烷/乙醇(0.1%DEA) =85/15 (v/v))。
經X-射線粉末衍射檢測，該晶型為無定型，XRPD譜圖如圖1。
MS m/z (ESI):439.0 [M+1]。
1 H NMR(400MHz，CD3 OD)：7.50-7.48 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 2H), 5.43 (d, 1H), 5.08-5.06 (m, 1H), 4.89-4.87 (m, 1H), 4.74 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.49-4.46 (m, 1H), 1.49 (d, 3H), 1.21 (d, 3H)。
測試例1：體外抗HBV活性測試（細胞內HBV DNA定量分析）
一、實驗材料及儀器 1. QIAamp 96 DNA QIAcube HT Kit（Qiagen） 2. QIAcube HT plasticware（Qiagen） 3. B型肝炎病毒核酸定量檢測試劑盒（泰普生物） 4. DNA提取設備（QIAcube）（Qiagen） 5. QuantStudio 6 Fiex （ABI, ThermFisher） 6. 酶標儀（BMG） 7. HepG2.2.15細胞（上海瑞鹿生物技術有限公司）
二、實驗步驟
HepG2.2.15細胞是整合了HBV基因組的穩定表達細胞株，可通過複製、轉錄、翻譯、並包裝成帶有HBV DNA的病毒顆粒分泌到細胞外。本研究採用定量PCR 的方法對HepG2.2.15體外增殖產生的HBV DNA進行定量分析，測定本公開中化合物通過對HBV 衣殼蛋白裝配抑制進而抑制HBV DNA複製的活性。
HepG2.2.15細胞在DMEM/高葡萄糖培養基（10%FBS,400 μg/ml G418）中培養，每3天傳代一次。實驗當天以新鮮細胞培養基製取細胞懸液，以40,000細胞/孔96孔板（Corning, #3599），5%二氧化碳，於37℃培養。第二天先將化合物溶解在純DMSO中濃度為20mM，再用DMSO配製成首個濃度2 mM，並以4倍依次稀釋成8個濃度，設置對照的孔加入90 μL DMSO。用含DMEM/高葡萄糖培養基稀釋200倍。取出第一天接種的細胞培養板，用負壓吸取裝置吸出孔板內的培養基，再將配製好的含有各濃度的化合物培養基分別加入各孔中，以200 μl/孔，於37℃培養72小時。第五天，用含有同樣化合物的新鮮培養基對該培養細胞進行換液，方法等同第二天，再於37℃培養72小時。第八天，取出細胞培養板，以300g離心3分鐘，收集培養上清液200 μL/孔。採用Qiagen 自動DNA提取設備進行細胞培養上清液內HBV DNA提取，具體方法參考試劑和儀器使用說明。最後以100 μL/孔，用DNA洗脫緩衝液洗脫提取的DNA。採用泰普生物的B型肝炎病毒核酸定量檢測試劑盒對提取的DNA進行HBV DNA定量PCR分析，具體方法參考試劑盒說明。定量標準曲線採用試劑盒自帶標準樣品，平行進行實驗。根據標準曲線對各個樣品進行定量換算。最後用Graphpad Prism軟件根據化合物各濃度與相應的DNA值計算化合物的EC50 值。Emax為化合物最大限度抑制HBV DNA複製的效應值。
本公開中化合物B通過對HBV衣殼蛋白裝配抑制進而抑制HBV DNA複製體外活性通過以上的試驗進行測定，測得的EC50 =19 nM，Emax=100%，表明對HBVDNA複製具有明顯的抑制作用。
測試例2：對HepG2細胞體外增殖的影響
一、實驗材料及儀器 1. HepG2細胞（ATCC） 2. CellTiter-Glo™細胞增殖試劑盒(Promega) 3. 自動移液工作站(Bravo)：Agilent Technologies 公司 4. 酶標儀(VICTOR 3)：PerkinElmer 公司 5.CO2 培養箱（Fisher Scientific） 6.離心機（Fisher Scientific）
二、實驗步驟
取對數生長期的HepG2細胞，用胰蛋白酶消化製備細胞懸液，以6,000細胞/孔96孔板（底透白色96孔板，PerkinElmer），5%二氧化碳，於37℃培養16-20小時。第二天，化合物溶解在純DMSO中濃度為20mM，利用自動移液工作站(Bravo)對化合物進行梯度稀釋，3倍稀釋，每個化合物設8個濃度點，對照的孔為 DMSO；接著用EMEM（含10%FBS）培養基對DMSO配製的各濃度點化合物進行200倍稀釋。取出第一天接種的細胞培養板，用負壓吸取裝置吸出孔板內的培養基，再將配製好的含有各濃度的化合物培養基分別加入各孔中，以100 μL/孔，於37℃培養72小時。第五天，取出96孔細胞培養板，向各孔中加入新鮮配製的CellTiter Glo，以100μL/孔，放置5-10分鐘，用白色封底膜（PerkinElmer）將該96孔板底部封膜，置於酶標儀中，用酶標儀測定Luminescence信號。用Graphpad Prism軟件根據化合物各濃度與相應的增殖抑制信號值計算化合物的CC50 值，CC50 >100µM，表明對HepG2細胞體外增殖抑制沒有影響或影響較小，表現出高的安全性。
實施例2： 將化合物B(200 mg，0.46 mmol)加入到異丙醇和異丙醚(V:V=1:4)混合溶劑，加熱攪拌溶清，攪拌析晶，過濾，乾燥得產物(122 mg，產率：61%)。經X-射線粉末衍射檢測，XRPD譜圖如圖2，將其定義為晶型A。
實施例3： 將化合物B(200 mg，0.46 mmol)加入到6 mL乙酸乙酯和正己烷(V:V=1:4)混合溶劑中，加熱攪拌溶清，攪拌析晶，過濾，收集濾餅，真空乾燥得產物(116 mg，收率：58%)。
經X-射線粉末衍射為晶型A。
實施例4： 將化合物B(100 mg，0.23 mmol)加入到21 mL 二氯甲烷和異丙醚(V:V=1:20)混合溶液中，加熱攪拌溶清，緩慢冷卻至室溫，緩慢揮發，析出固體，過濾，收集濾餅，乾燥得到產物(15 mg，收率：15%)。
經XRPD檢測為晶型A。
實施例5： 將化合物B的晶型A(38 g，87.9 mmol)加入到乙醚(80 mL)中，室溫打漿攪拌16小時，過濾，濾餅乙醚淋洗(30 mL×2)，收集濾餅，乾燥得產物(36.3 g，收率：95.5%)。
經X-射線粉末衍射，為晶型A，其XRPD譜圖如圖3，其特徵峰位置如下表1所示，DSC譜圖中在149.39℃、184.81℃處有吸熱峰，熱重分析(TGA)在40℃-175℃之間失重0.85%， 表1
峰序號 2θ 值[°或度] D[Å] 相對強度%
峰1 7.038 12.5488 4.40
峰2 11.022 8.0210 13.90
峰3 13.197 6.7033 28.40
峰4 14.239 6.2149 88.30
峰5 15.320 5.7787 32.00
峰6 15.839 5.5904 88.20
峰7 17.202 5.1506 69.40
峰8 17.680 5.0123 100.00
峰9 19.080 4.6476 64.20
峰10 19.780 4.4847 27.20
峰11 20.879 4.2510 10.60
峰12 22.539 3.9416 56.30
峰13 23.821 3.7323 10.20
峰14 24.340 3.6539 4.80
峰15 25.519 3.4876 51.60
峰16 26.041 3.4190 38.40
峰17 29.338 3.0417 18.70
峰18 32.141 2.7826 11.40
峰19 35.119 2.5532 9.10
DVS檢測顯示在正常存儲條件下(即25℃、60%RH)，該樣品吸濕增重約為0.07%；在加速實驗條件(即70%RH)，吸濕增重約為0.10%；在極端條件下(90%RH)，吸濕增重約為0.21%。在0%-95%RH濕度變化過程中，該樣品的解吸附過程與吸附過程一致。DVS檢測後複測晶型，晶型未轉變，見圖4（a為DVS檢測後XRPD圖譜，b為DVS檢測前XRPD圖譜）。
實施例6： 將化合物B的晶型A(40 mg，92.5 μmol)加入到0.5 mL 乙醇和水(V:V=2:3)混合溶液中，室溫打漿攪拌216小時，過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到產物(26 mg，收率：65%)。
經XRPD檢測為晶型A。
實施例7： 將化合物B的晶型A(40 mg，92.5 μmol)加入到環己烷(0.5 mL)中，室溫打漿攪拌216小時，過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到產物(35 mg，收率：87.5%)。
經XRPD檢測為晶型A。
實施例8： 將化合物B的晶型A (40 mg，92.5 μmol)加入到0.6 mL 丙酮和正庚烷(V:V=1:5)混合溶液中，室溫打漿攪拌216小時，過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到產物(33 mg，收率：82.5%)。
經XRPD檢測為晶型A。
實施例9：
實驗例1：影響因素考察 將晶型A (實施例5)樣品敞口平攤放置，考察在加熱(40℃、60℃)、光照(4500Lux)、高濕(RH 75%、RH 90%)條件下樣品的穩定性，取樣考察期為30天。 表2
條件 時間(天) 晶型A
色澤、性狀 純度% 增重% 晶型  
起始 0 白色固體 98.30   晶型A  
4500 Lux 5 白色固體 98.27   NA  
10 白色固體 98.27   NA  
  30 白色固體 98.30   未轉變  
40℃ 5 白色固體 98.28   NA  
10 白色固體 98.31   NA  
  30 白色固體 98.32   未轉變  
60℃ 5 白色固體 98.26   NA  
10 白色固體 98.27   NA  
  30 白色固體 98.30   未轉變  
RH 75% 5 白色固體 98.26 2.28 NA  
10 白色固體 98.29 2.72 NA  
  30 白色固體 98.29 6.68 未轉變  
RH 90% 5 白色固體 98.26 2.93 NA  
10 白色固體 98.28 3.19 NA  
  30 白色固體 98.30 10.70 未轉變  
註：NA為未檢測
由表2的影響因素實驗結果表明：在光照、高溫40℃、高溫60℃、高濕75%、高濕90%條件下，放置30天，晶型A的物理化學穩定性較好。
實驗例2：長期/加速穩定性
將晶型A（實施例5）放置25℃，60%RH和40℃，75%RH條件考察其穩定性 表3
樣品 放置條件 純度%
起始 1個月 2個月 3個月 6個月
晶型A 25℃，60%RH 98.3 98.3 98.3 98.3 98.3
40℃，75%RH 98.3 98.3 98.3 98.3 98.2
長期加速穩定性實驗結果顯示：化合物B的晶型A在長期(25℃、60%RH)、加速(40℃、75%RH)條件下放置6個月的物理化學穩定性優異。
實施例10： 將化合物B的晶型A(9.4mg)加入到40uL乙腈溶液中，室溫揮發得到產物。
經X-射線粉末衍射，其XRPD譜圖如圖5，定義為晶型B，其特徵峰位置如下表4所示， 表4
峰序號 2θ 值[°或度] D[Å] 相對強度%
峰1 6.273 14.07901 100.00
峰2 11.687 7.56569 11.30
峰3 12.680 6.97553 60.30
峰4 14.178 6.2416 42.10
峰5 15.475 5.72137 25.40
峰6 17.198 5.15202 16.70
峰7 17.685 5.01101 28.10
峰8 19.045 4.65628 23.20
峰9 20.328 4.36514 8.70
峰10 20.938 4.23923 10.30
峰11 22.450 3.95719 25.20
峰12 23.695 3.75198 11.70
峰13 25.986 3.42614 7.90
實施例11： 將化合物B的晶型A(9.4mg)加入到40uL硝基甲烷溶液中，室溫揮發得到產物。
經X-射線粉末衍射，其XRPD譜圖如圖6，定義為晶型C，其特徵峰位置如下表5所示， 表5
峰序號 2θ 值[°或度] D[Å] 相對強度%
峰1 6.326 13.96013 45.00
峰2 9.503 9.2994 3.30
峰3 10.317 8.56725 7.70
峰4 11.833 7.47299 6.30
峰5 12.826 6.89659 100.00
峰6 13.805 6.40959 6.10
峰7 14.652 6.04082 3.10
峰8 15.499 5.71256 5.80
峰9 16.875 5.24962 5.70
峰10 17.702 5.00636 2.00
峰11 18.546 4.7803 5.40
峰12 19.034 4.6588 8.80
峰13 20.529 4.32294 9.90
峰14 20.740 4.27935 6.10
峰15 21.834 4.06734 3.70
峰16 22.598 3.93156 6.30
峰17 23.773 3.73985 18.10
峰18 27.800 3.20657 3.10
峰19 29.679 3.00763 3.20
峰20 32.239 2.77441 2.50
實施例12： 將化合物B的晶型A(13.6mg)加入到250uL1,2-二氯乙烷溶液中，室溫揮發得到產物。
經X-射線粉末衍射，其XRPD譜圖如圖7，定義為晶型D，其特徵峰位置如下表6所示， 表6
峰序號 2θ 值[°或度] D[Å] 相對強度%
峰1 10.296 8.58513 24.20
峰2 12.415 7.12415 100.00
峰3 15.542 5.69685 20.70
峰4 16.660 5.3169 17.70
峰5 17.336 5.11109 5.60
峰6 18.521 4.78683 32.40
峰7 19.298 4.59579 44.20
峰8 20.058 4.42325 18.00
峰9 20.926 4.24179 8.20
峰10 21.214 4.1847 17.70
峰11 22.039 4.02997 22.00
峰12 23.004 3.86309 27.40
峰13 25.956 3.42999 22.10
峰14 27.110 3.28655 9.50
雖然以上描述了本發明的具體實施方式，但是本領域的技術人員應當理解，這些僅是舉例說明，在不背離本發明的原理和實質的前提下，可以對這些實施方式做出多種變更或修改。因此，本發明的保護範圍由所附申請專利範圍限定。
無
圖1：化合物的無定型的XRPD圖譜。 圖2：化合物的晶型A的XRPD譜圖。 圖3：實施例5中晶型A的XRPD圖譜。 圖4：化合物的晶型A的DVS前後X-射線粉末衍射對比圖。 圖5：化合物的晶型B的XRPD圖譜。 圖6：化合物的晶型C的XRPD圖譜。 圖7：化合物的晶型D的XRPD圖譜。

Claims (10)

  1. 一種化合物(S )-N 5 -(3,4-二氟苯基)-6-甲基-N 3 -((R )-1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫-[1,2,3]三氮唑并[1,5-a ]吡𠯤-3,5(4H )-二甲醯胺的晶型A，其中，以衍射角2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在13.197、14.239、15.839、17.680、19.080、19.780和22.539處有特徵峰。
  2. 根據請求項1所述的化合物(S )-N 5 -(3,4-二氟苯基)-6-甲基-N 3 -((R )-1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫-[1,2,3]三氮唑并[1,5-a ]吡𠯤-3,5(4H )-二甲醯胺的晶型A，其中，以衍射角2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在13.197、14.239、15.320、15.839、17.680、19.080、19.780、22.539和25.519處有特徵峰。
  3. 根據請求項1或2所述的化合物(S )-N 5 -(3,4-二氟苯基)-6-甲基-N 3 -((R )-1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫-[1,2,3]三氮唑并[1,5-a ]吡𠯤-3,5(4H )-二甲醯胺的晶型A，其中，以衍射角2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在11.022、13.197、14.239、15.320、15.839、17.680、19.080、19.780、20.879、22.539、25.519和26.041處有特徵峰。
  4. 根據請求項1-3任意一項所述的化合物(S )-N 5 -(3,4-二氟苯基)-6-甲基-N 3 -((R )-1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫-[1,2,3]三氮唑并[1,5-a ]吡𠯤-3,5(4H )-二甲醯胺的晶型A，其中，以衍射角2θ 角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖2所示。
  5. 一種製備請求項1-4任意一項所述的化合物(S )-N 5 -(3,4-二氟苯基)-6-甲基-N 3 -((R )-1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫-[1,2,3]三氮唑并[1,5-a ]吡𠯤-3,5(4H )-二甲醯胺的晶型A的方法，其包括： （a）將化合物(S )-N 5 -(3,4-二氟苯基)-6-甲基-N 3 -((R )-1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫-[1,2,3]三氮唑并[1,5-a ]吡𠯤-3,5(4H )-二甲醯胺加入溶劑（I）中，攪拌溶解或加熱溶解，所述溶劑（I）選自乙酸乙酯、二氯甲烷、異丙醇、異丙醚中的至少一種，優選異丙醇/異丙醚、乙酸乙酯/正己烷，或二氯甲烷/異丙醚， （b）攪拌析晶。
  6. 根據請求項1-4任一項所述的化合物(S )-N 5 -(3,4-二氟苯基)-6-甲基-N 3 -((R )-1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫-[1,2,3]三氮唑并[1,5-a ]吡𠯤-3,5(4H )-二甲醯胺的晶型A，其中，其在20.0%RH-80%RH條件下，無或幾乎無引濕性。
  7. 根據請求項1-4任一項所述的化合物(S )-N 5 -(3,4-二氟苯基)-6-甲基-N 3 -((R )-1,1,1-三氟丙-2-基)-6,7-二氫-[1,2,3]三氮唑并[1,5-a ]吡𠯤-3,5(4H )-二甲醯胺的晶型，其中，所述2θ 角誤差範圍為±0.20。
  8. 一種藥物組合物，其含有請求項1-4任一項所述的晶型和任選自藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  9. 一種藥物組合物，其由請求項1-4任一項所述的晶型和任選自藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑製備。
  10. 一種根據請求項1-4任一項所述的晶型，或根據請求項8或9所述的組合物在製備用於預防和/或治療病毒性感染疾病的藥物中的用途，所述病毒優選B型肝炎病毒、流感病毒、皰疹病毒和愛滋病毒中的一種或多種。
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