KR102220848B1 - 화합물 (s)-3-｛4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시｝-프로판-1,2-디올의 결정형 - Google Patents

화합물 (s)-3-｛4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시｝-프로판-1,2-디올의 결정형 Download PDF

Info

Publication number
KR102220848B1
KR102220848B1 KR1020177036594A KR20177036594A KR102220848B1 KR 102220848 B1 KR102220848 B1 KR 102220848B1 KR 1020177036594 A KR1020177036594 A KR 1020177036594A KR 20177036594 A KR20177036594 A KR 20177036594A KR 102220848 B1 KR102220848 B1 KR 102220848B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
disease
crystalline form
delete delete
compound
ethyl
Prior art date
Application number
KR1020177036594A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20180005252A (ko
Inventor
시릴 레스콥
Original Assignee
이도르시아 파마슈티컬스 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 filed Critical 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드
Publication of KR20180005252A publication Critical patent/KR20180005252A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102220848B1 publication Critical patent/KR102220848B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N23/00—Investigating or analysing materials by the use of wave or particle radiation, e.g. X-rays or neutrons, not covered by groups G01N3/00 – G01N17/00, G01N21/00 or G01N22/00
    • G01N23/20—Investigating or analysing materials by the use of wave or particle radiation, e.g. X-rays or neutrons, not covered by groups G01N3/00 – G01N17/00, G01N21/00 or G01N22/00 by using diffraction of the radiation by the materials, e.g. for investigating crystal structure; by using scattering of the radiation by the materials, e.g. for investigating non-crystalline materials; by using reflection of the radiation by the materials
    • G01N23/20075—Investigating or analysing materials by the use of wave or particle radiation, e.g. X-rays or neutrons, not covered by groups G01N3/00 – G01N17/00, G01N21/00 or G01N22/00 by using diffraction of the radiation by the materials, e.g. for investigating crystal structure; by using scattering of the radiation by the materials, e.g. for investigating non-crystalline materials; by using reflection of the radiation by the materials by measuring interferences of X-rays, e.g. Borrmann effect

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 화합물 (S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올의 결정형에 관한 것이다.

Description

화합물 (S)-3-｛4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시｝-프로판-1,2-디올의 결정형 {CRYSTALLINE FORM OF THE COMPOUND (S)-3-｛4-[5-(2-CYCLOPENTYL-6-METHOXY-PYRIDIN-4-YL)-[1,2,4]OXADIAZOL-3-YL]-2-ETHYL-6-METHYL-PHENOXY｝-PROPANE-1,2-DIOL}
본 발명은 화합물 (S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올의 결정형 (crystalline form) 에 관한 것이다 (상기 화합물은 이하 "COMPOUND"로 지칭됨).
(S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올의 제조 및 그의 의약적 용도는 PCT 공개공보 WO 2011/007324 및 WO 2013/175397 에 기재되어 있다. (S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올은 또한 실시예 1 에서 하기 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 목표는 COMPOUND 의 결정형, 특히 유리한 성질을 갖는 결정형을 제공하는 것이다. 상기 유리한 성질은 고 용융점, 양호한 유동 특성, 더 높은 열역학적 안정성, 보다 적은 흡습성, 상이한 용해성, 더 높은 순도, 제조시 양호한 재현성 (예를 들어, 더 나은 여과 매개변수 및 고체 형성의 더 나은 재현성), 정의된 형태 및/또는 더 나은 장기 안정성을 포함할 수 있다. 본원에서 기재된 바와 같은 COMPOUND 의 결정형 A 는 유리한 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
도면의 기술
도 1 은, 결정형 A 의 COMPOUND 의 X-선 분말 회절 다이아그램을 나타내고, 여기서 X-선 분말 회절 다이아그램은 Cu Kα1 방사선에 대해 표시된다. 이 다이아그램에서, 굴절각 2θ 를 수평축 상에 도시하고, 카운트 (count) 는 수직축 상에 도시한다. X-선 회절 다이아그램은, 지시된 굴절각 2θ 에서 하기의 백분율 (상대적 피크 강도는 괄호 안에 표시) 로, 다이아그램에서 가장 강한 피크와 비교되는 상대적 강도를 갖는 피크를 나타낸다 (상대적 강도가 10% 보다 큰 3-30°2θ 범위로부터 선택된 피크를 보고함): 4.0°(18%), 4.2°(46%), 5.4°(100%), 8.0°(59%), 8.5°(68%), 9.1°(12%), 10.8°(72%), 12.7°(31%), 13.4°(18%), 13.6°(15%), 14.4°(28%), 16.0°(18%), 17.0°(31%), 17.3°(15%), 17.7°(22%), 19.0°(15%), 19.3°(17%), 20.4°(47%), 21.0°(22%), 21.3°(26%), 21.8°(22%), 22.8°(23%), 25.0°(20%), 및 25.5°(19%).
도 2 는, 결정형 B 의 COMPOUND 의 X-선 분말 회절 다이아그램을 나타내고, 여기서 X-선 분말 회절 다이아그램은 Cu Kα1 방사선에 대해 표시된다. 이 다이아그램에서, 굴절각 2θ 를 수평축 상에 도시하고, 카운트는 수직축 상에 도시한다. X-선 회절 다이아그램은 지시된 굴절각 2θ 에서의 하기의 백분율 (상대적 피크 강도는 괄호 안에 표시) 로, 다이아그램에서 가장 강한 피크와 비교되는 상대적 강도를 갖는 매우 광범위한 (broad) 피크를 나타낸다 (상대적 강도가 10% 보다 큰 3-30°2θ 범위로부터 선택된 피크를 보고함): 5.9°(74%), 7.1°(70%), 8.1°(35%), 11.9°(61%), 14.6°(48%), 20.1°(65%), 및 21.5°(100%).
도 3 은, 결정형 C 의 COMPOUND 의 X-선 분말 회절 다이아그램을 나타내고, 여기서 X-선 분말 회절 다이아그램은 Cu Kα1 방사선에 대해 표시된다. 이 다이아그램에서, 굴절각 2θ 를 수평축 상에 도시하고, 카운트는 수직축 상에 도시한다. X-선 회절 다이아그램은 지시된 굴절각 2θ 에서의 하기의 백분율 (상대적 피크 강도는 괄호 안에 표시) 로 다이아그램에서 가장 강한 피크와 비교되는 상대적 강도를 갖는 피크를 나타낸다 (상대적 강도가 10% 보다 큰 3-30°2θ 범위로부터 선택된 피크를 보고함): 3.7°(11%), 6.4°(55%), 7.4°(100%), 9.8°(77%), 12.8°(49%), 13.2°(28%), 14.7°(15%), 17.0°(24%), 19.5°(24%), 20.5°(22%), 21.2°(19%), 23.3°(17%), 및 25.9°(20%).
도 4 는 무정형 (amorphous form) 상태의 COMPOUND 의 X-선 분말 회절 다이아그램을 나타내고, 여기서 X-선 분말 회절 다이아그램은 Cu Kα1 방사선에 대해 표시된다. 이 다이아그램에서, 굴절각 2θ 를 수평축 상에 도시하고, 카운트는 수직축 상에 도시한다. X-선 회절은 무정형 물질에 대해 얻어진 전형적인 다이아그램을 나타낸다.
의심의 여지를 피하기 위해, 상기에서 열거한 피크는 도 1 내지 3 에 나타낸 X-선 분말 회절의 실험 결과를 기술한다. 상기 피크 목록과는 대조적으로, 본 발명의 각 결정형의 COMPOUND 를 완전하고 모호하지 않게 특성화하는데 있어서는 오직 특징적인 피크의 선택만이 요구된다는 것으로 이해되고 있다.
본 발명의 기술
1) 본 발명의 제 1 구현예는, X-선 분말 회절 다이아그램에서 하기의 굴절각 2θ: 5.4°, 8.5°, 및 10.8°에서의 피크의 존재를 특징으로 하는 화합물 (S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올의 결정형, 예컨대 본질적으로 순수한 결정형에 관한 것이다.
2) 또 다른 구현예에서, 본 발명은 X-선 분말 회절 다이아그램에서 하기의 굴절각 2θ: 4.2°, 5.4°, 8.0°, 8.5°, 및 10.8°에서 피크의 존재를 특징으로 하는, 구현예 1) 에 따른 결정형에 관한 것이다.
3) 또 다른 구현예에서, 본 발명은 X-선 분말 회절 다이아그램에서, 하기의 굴절각 2θ: 4.2°, 5.4°, 8.0°, 8.5°, 10.8°, 12.7°, 14.4°, 17.7°, 20.4°, 및 21.3°에서 피크의 존재를 특징으로 하는 구현예 1) 에 따른 결정형에 관한 것이다.
4) 또 다른 구현예에서, 본 발명은 도 1 에 도시된 X-선 분말 회절 패턴을 본질적으로 나타내는 구현예 1) 내지 3) 중 어느 하나에 따른 결정형에 관한 것이다.
5) 또 다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 방법을 이용하여 시차 주사 열량측정법로 측정된 약 79℃ 의 용융점을 갖는 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 결정형에 관한 것이다.
6) 또 다른 구현예에서, 본 발명은 하기에 의해 수득가능한 화합물 (S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올의 결정형, 예컨대 본질적으로 순수한 결정형에 관한 것이다:
i) 20 mg 의 무정형의 (S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올을 0.1 mL 에틸 아세테이트 중에 용해하는 것;
ii) 0.9 mL n-헵탄을 1 시간에 걸쳐 점진적으로 첨가하는 것; 및
iii) 이것을 20-25℃ 에서 밤새 밀폐한 채 정치시키는 것; 또는
iv) 25-30 mg 의 무정형의 (S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올을, 5 mL 에틸 아세테이트/n-헵탄 1/9 (부피 대 부피) 와 혼합하고 70℃ 로 가열시키는 것; 및
v) 용액을 20-25℃ 로 냉각시키고, 이것을 밤새 4 ℃에서 보관하는 것.
7) 또 다른 구현예에서, 본 발명은 X-선 분말 회절 다이아그램에서 하기의 굴절각 2θ: 5.4°, 8.5°, 및 10.8°에서 피크의 존재를 특징으로 하는 구현예 6) 에 따른 결정형에 관한 것이다.
8) 또 다른 구현예에서, 본 발명은 X-선 분말 회절 다이아그램에서, 하기의 굴절각 2θ: 4.2°, 5.4°, 8.0°, 8.5°, 및 10.8°에서 피크의 존재를 특징으로 하는 구현예 6) 에 따른 결정형에 관한 것이다.
9) 또 다른 구현예에서, 본 발명은 X-선 분말 회절 다이아그램에서, 하기의 굴절각 2θ: 4.2°, 5.4°, 8.0°, 8.5°, 10.8°, 12.7°, 14.4°, 17.7°, 20.4°, 및 21.3°에서 피크의 존재를 특징으로 하는 구현예 6) 에 따른 결정형에 관한 것이다.
10) 또 다른 구현예에서, 본 발명은 도 1 에 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 본질적으로 보여주는, 구현예 6) 에 따른 결정형에 관한 것이다.
11) 또 다른 구현예에서, 본 발명은 본원에서 기재된 방법을 이용하여 시차 주사 열량측정법로 측정시 용융점이 약 79℃ 인 구현예 6) 내지 10) 중 어느 하나에 따른 결정형에 관한 것이다.
12) 또 다른 구현예에서, 본 발명은 구현예 6) 의 방법에 의해 수득가능한, 구현예 1) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 결정형에 관한 것이다.
본원 상기에서 개시된 바와 같은 상이한 구현예 1) 내지 12) 의 종속성에 기초하여, 하기의 구현예가 그에 따라 가능하고 의도되며, 개별화된 형태로 구체적으로 그와함께 개시된다:
1, 2+1, 3+1, 4+1, 4+2+1, 4+3+1, 5+1, 5+2+1, 5+3+1, 5+4+1, 5+4+2+1, 5+4+3+1, 6, 7+6, 8+6, 9+6, 10+6, 11+6, 11+7+6, 11+8+6, 11+9+6, 및 11+10+6. 마찬가지로, 구현예 12) 는 그와 함께 개별화된 형태로 구체적으로 개시된 하기의 구현예에 관한 것이다: 6 에 의해 수득가능한 1, 6 에 의해 수득가능한 2+1, 6 에 의해 수득가능한 3+1, 6 에 의해 수득가능한 4+1, 6 에 의해 수득가능한 4+2+1, 6 에 의해 수득가능한 4+3+1, 6 에 의해 수득가능한 5+1, 6 에 의해 수득가능한 5+2+1, 6 에 의해 수득가능한 5+3+1, 6 에 의해 수득가능한 5+4+1, 6 에 의해 수득가능한 5+4+2+1, 및 6 에 의해 수득가능한 5+4+3+1.
상기 목록에서, 번호는 상기에서 제공된 번호 매김에 따른 구현예를 지칭하는 반면, "+" 는 다른 구현예의 종속을 지시한다.
상이한 개별화된 구현예는 콤마로 분리한다. 다시 말해, 예를 들어 "5+4+1" 은 구현예 1) 에 따른, 구현예 4) 에 따른, 구현예 5) 를 지칭하고, 즉 구현예 "5+4+1" 은 구현예 4) 와 5) 의 특징들에 의해 추가적으로 특성화된 구현예 1) 에 해당한다. 더욱이, "6 에 의해 수득가능한" 이란, 구현예 6) 의 방법에 의해 개별화된 구현예가 수득가능한 것을 의미한다.
본원에서 제공된 정의는 구현예 1) 내지 12) 중 어느 하나에서 정의된 주제에 균일하게 적용되며, 명시적으로 설정된 정의가 더 넓거나 더 좁은 정의를 제공하지 않는 한 상세한 설명 및 청구항 전반에 걸쳐서도 준용된다. 용어 또는 표현의 정의, 또는 바람직한 정의는, 본원에서 정의된 바와 같은 임의의 또는 모든 다른 용어들 또는 표현들의 임의의 정의 또는 바람직한 정의와 관계 없이 (및 이와 조합하여) 각각의 용어 또는 표현을 정의하고 대체할 수 있다는 점이 익히 이해되고 있다.
용어 "본질적으로 순수한" 이란, 본 발명의 맥락에서 특히 적어도 90, 바람직하게 적어도 95, 가장 바람직하게 적어도 99 중량% 의 (S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올이 결정형 A 로 존재한다는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
예를 들어, X-선 분말 회절 다이아그램에서 피크의 존재를 정의할 때, 통상적 접근법은 S/N 비 (S = 신호, N = 노이즈) 의 관점에서 이것을 수행하는 것이다. 상기 정의에 따라, 피크가 X-선 분말 회절 다이아그램에서 존재해야 하는 것을 언급할때, X-선 분말 회절 다이아그램의 피크는 x (x 는 1 초과의 수치임) 초과, 통상적으로 2 초과, 특히 3 초과의 S/N 비를 갖는 것에 의해 정의되는 것으로 여겨진다.
결정형이 본질적으로 도 1 에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것을 언급하는 맥락에서, 용어 "본질적으로" 는 상기 도에 도시된 다이아그램의 적어도 주요 (major) 피크, 즉 다이아그램에서의 가장 강렬한 피크와 비교시 10% 초과, 특히 20% 초과의 상대 강도를 갖는 것들이 존재해야 하는 것을 의미한다. 하지만, X-선 분말 회절의 당업자는 X-선 분말 회절 다이아그램의 상대 강도가 바람직한 배향 효과로 인해 강한 강도 변화를 겪을 수 있는 것을 인지할 것이다.
온도에 관하여 사용되지 않는한, 수치 "X" 앞에 놓인 용어 "약" 은 본 출원에서 X 의 X - 10% 에서 X 의 X + 10% 에 달하는 간격, 바람직하게는 X 의 X - 5% 에서 X 의 X + 5% 에 달하는 간격을 칭한다. 온도의 특정한 경우, 온도 "Y" 앞에 놓인 용어 "약" 은 본 출원에서 Y - 5℃ 에서 Y + 5℃ 에 달하는 간격, 바람직하게는 Y - 3℃ 에서 Y + 3℃ 에 달하는 간격으로 칭한다.
본 출원에서 피크에 대한 회절각 2쎄타 (2θ) 를 언급할 때, 제시된 값은 상기 값 - 0.2°내지 상기 값 + 0.2°의 간격, 바람직하게는 상기 값 - 0.1°내지 상기 값 + 0.1°의 간격으로서 이해되는 것으로 이해되어진다.
본 발명의 결정형 A 는 약제로서, 예를 들어 장용 또는 비경구 투여용, 예컨대 특히 경구 투여용의 약학적 조성물의 형태로 사용될 수 있고, 이는 순환하는 림프구의 개수를 감소시키고, 특히 인간과 같은 포유동물에서 활성화된 면역계와 관련된 질병 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
약학적 조성물의 제조는 당업자에게 익숙한 방법 (예를 들어, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins] 참조) 으로, 본 발명의 결정형 A 를 임의로는 다른 치료학적으로 가치있는 물질과 조합하여, 적절한 무독성, 불활성, 약학적으로 허용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 필요시 통상의 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 도모함으로써 수행할 수 있다.
COMPOUND 의 결정형 A 는 단일 성분으로서, 또는 COMPOUND 의 무정형 또는 다른 결정형과의 혼합물로서 이용될 수 있다.
본 발명의 결정형 A 를 이용하여 치료 및/또는 예방될 수 있는 활성화된 면역계와 관련된 질병 또는 장애는 예를 들어 WO 2011/007324 에 기재되어 있다.
본 발명의 결정형 A 로 치료 및/또는 예방되는 바람직한 질병 또는 장애는 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막 및 피부와 같은 이식 장기의 거부; 이식편대 숙주 질병; 자가면역 증후군, 하기 포함: 쇼그렌 증후군, 척추관절증 / 강직척추염, 연소성 관절염, 아급성 피부 루푸스, 원반모양 홍반 루푸스, 루푸스 신장염, 전신 경화증, 광범위 (diffuse) 피부 전신 경화증, 혈관염 (예, 엠. 베게너 (M. Wegener)), 거대 세포 동맥염, 베체트병, 비감염성 포도막염, 굿파스처 증후군 (Goodpasture syndrome), 그레이브스병 (Grave's disease), 길랭-바레 증후군 (Guillain Barre syndrome), 원발성 쓸개관 간경화증, 원발성 경화성 담관염, 자가면역 간염, 다발근육염, 피부근육염, 미세 장염, 복강 질환, 사르코이드증, 백반증, 원형탈모증, 만성 염증성 탈수초 다발신경병증 (chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy; CIDP), 라스무센 뇌염 (Rasmussen's encephalitis), 류마티스 관절염, 다발 경화증, 염증성 장 질환, 예컨대 크론병 (Crohn's disease) 및 궤양 대장염, 건선, 건선 관절염, 갑상선염, 예컨대 하시모토 갑상선염 (Hashimoto's thyroiditis), 포도막 망막염 (uveo-retinitis), 및 전신 홍반 루푸스; 아토피성 질병, 하기 포함: 비염, 결막염, 및 아토피성 피부염; 천식; 제 1 형 당뇨병; 및 감염후 자가면역 질환, 하기 포함: 류마티스성 열로 이루어진 군으로부터 선택된다.
매우 바람직하게, 본 발명의 결정형 A 는 전신 홍반 루푸스 치료에 사용된다.
본 발명은 또한 대상체 (특히 인간 대상체) 에 약학적 활성량의 본 발명의 결정형 A 를 투여하는 것을 포함하는 WO 2011/007324 에 언급된 또는 본원에서 언급된 질병 또는 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
나아가, 본 발명의 결정형 A 는 또한 본원에서 언급한 질병 및 장애의 예방 및/또는 치료에 있어서, 하나 또는 몇몇의 면역조절제와 조합하여 유용하다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 면역조절제는 면역억제제, 코르티코스테로이드, 비스테로이드 항염증제, 세포독성 약물, 부착 분자 저해제, 사이토킨, 사이토킨 저해제, 사이토킨 수용체 안타고니스트 및 재조합 사이토킨 수용체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 임의로는 하나 또는 여러 개의 면역조절제와 조합하여 사용되기 위한 약학적 조성물 제조를 위한 본 발명의 결정형 A 의 용도, 본원에 언급되거나 WO 2011/007324 에 언급된 질병 및 장애의 예방 또는 치료에 있어서의 용도에 관한 것이다.
(S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올은 예를 들어 PCT 공개 공보 WO 2011/007324 (특히 실시예 2 참고) 에 기재된 바와 같이, 또는 PCT 공개 공보 WO 2013/175397 에 개시된 바와 같은 제조 방법을 이용함으로써 제조될 수 있다. 특히, 화합물은 또한 이하에서 본원에 기재된 바 대로 제조될 수 있다.
실험부
하기 실시예는 본 발명을 더 상세히 설명한다. 온도는 섭씨로 표시된다. 달리 언급되지 않는 한, 실온은 18-25℃ 범위이고, 백분율은 중량에 대한 것으로써 제시된다.
본원에서 이용되는 약어:
a/a 면적 당 면적
API 활성 약학적 성분
ca. 약
DCM 디클로로메탄
DIPEA Huening 염기, 디에틸이소프로필아민
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DSC 시차 주사 열량측정법
eq. 당량(들)
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
Fig. 도면
h 시간(들)
1H-NMR 수소-1 핵 자기 공명
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HPMC 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분광법
MeOH 메탄올
min 분(들)
m.p. 용융점
RH 상대 습도
rt 실온
TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,2,3,3-테트라메틸우라늄 테트라플루오로보레이트
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
tR 체류 시간
XRPD X-선 분말 회절
사용된 방법:
1 H-NMR
400 MHz, Bruker; 화학적 이동은 사용되는 용매에 대한 ppm 으로 나타낸다.
X-선 분말 회절 분석법
X-선 분말 회절 패턴을 반사 모드 (결합된 2 세타/세타) 에서 CuKa-방사선으로 작업되는 Lynxeye 검출기가 구비된 Bruker D8 Advance X-선 회절계에서 수합하였다. 전형적으로, X-선 튜브를 40 kV/40 mA 에서 시행하였다. 0.02°(2θ) 의 단계 크기 및 2θ 에서 3 - 50°의 주사 범위에 대하여 76.8 sec 의 단계 시간을 적용하였다. 발산 슬릿을 고정된 0.3 에서 시작하였다. 분말을 0.5 mm 의 깊이를 갖는 규소 단일 결정 샘플 홀더 내로 약간 가압하고, 샘플을 측정 동안 그 자체의 면으로 회전시켰다. Kα2 성분을 기기 평가 소프트웨어 (EVA) 를 이용하여 스트리핑한 후, 회절 데이타를 Cu Kα1 (λ = 1.5406 Å) 를 이용하여 보고한다. 본원에 제시된 바와 같이 2θ 값의 정확도는 일반적으로 종래적으로 기록되는 X-선 분말 회절 패턴에 관한 경우와 같이 +/- 0.1-0.2° 범위이다.
시차 주사 열량측정법 (DSC)
DSC 데이터를 34 포지션 오토-샘플러가 구비된 Mettler Toledo STARe System (DSC822e 모듈, 세라믹 센서를 갖는 측정 셀, 및 STAR 소프트웨어 버젼 9.20) 에서 수합하였다. 보증된 인듐을 사용해 에너지 및 온도에 대해서 기기를 보정 (calibaration) 하였다. 전형적으로, 자동으로 뚫려진 알루미늄 팬에서 각 샘플 1-5 mg 을 달리 언급되지 않는 한 10℃ min-1 로 -20℃ 에서 280℃ 까지 가열하였다. 20 ml min-1 로의 질소 퍼지를 샘플에 대하여 유지하였다. 피크 온도가 용융점에 대해서 기록된다.
실시예 1
(S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올의 제조
a) (R)-N-((2-시클로펜틸-6-메톡시이소니코티노일)옥시)-4-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)-3-에틸-5-메틸벤즈이미드아미드
30 L 반응기에, 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산 (1.27 kg, 1 eq.; 예를 들어, WO 2013/175397 에 기재된 대로 제조할 수 있음), DMF (17 mL) 및 DCM (18 L) 을 첨가한다. 현탁물에, 옥살릴 클로라이드 (534 mL, 1.1 eq.) 를 20 ℃ 에서 30 분에 걸쳐 첨가한다. 혼합물을 30 분 동안 교반한다. 반응은 LC-MS 분석에 의해 완료된 것으로 확인된다. (R)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3-에틸-N-히드록시-5-메틸-벤즈아미딘 (1.77 kg, 1 eq.; WO 2011/007324 에 기재된 대로 제조할 수 있음) 및 TEA (1.78 L, 2.2 eq.) 의 DCM (4 L) 중 용액을 <30 ℃ 에서, 20 분의 기간에 걸쳐 산 클로라이드에 첨가한다. 15 분 동안 교반 후, 반응은 LC-MS 분석에 의해 완료된 것으로 확인되었다. 반응 혼합물을 물 (7 L) 로 세정한다. 용매 (18 L) 를 55 ℃ 및 감압에서 제거한다. EtOH (26 L) 를 첨가하고, 현탁물을 0 ℃ 로 냉각하고, 여과한다. 필터 케이크를 EtOH (7 L) 로 세정한다. 고체를 50 ℃ 에서 회전 증발기에서 건조시켜, 회백색 (off-white) 의 고체를 수득하였다. 수율: 2261 g (77%). LC-MS: 순도: 100% a/a, tR = 1.886 min, [M + 1]+ = 512; 1H-NMR (CDCl3): δ 7.43 (s, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 4.52 (quint, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.21 (dd, J 1 = 8.3 Hz, J 2 = 6.9 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.96 (m, 1 H), 3.83 (m, 2 H), 3.19 (m, 1 H), 2.70 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 2.06 (m, 2 H), 1.85 (m, 4 H), 1.71 (m, 2 H), 1.46 (d, J = 21.3 Hz, 6 H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
b) (R)-5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-3-(4-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)-3-에틸-5-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸
(R)-N-((2-시클로펜틸-6-메톡시이소니코티노일)옥시)-4-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)-3-에틸-5-메틸벤즈이미드아미드 (2150 g, 1 eq.) 의 톨루엔 (10 L) 중 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류 하였다. 물을 Dean Stark 장치에서 수집하였다. 용액을 70 ℃ 및 감압에서 농축 건조시켜 황색 오일을 수득했다. 수율: 2116 g (102%). LC-MS: 순도: 96% a/a (4% a/a 톨루엔), tR = 2.665 min, [M + 1]+ = 494; 1H-NMR (CDCl3): δ 7.87 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 4.55 (quint, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.23 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 6.5 Hz, 1 H), 4.01 (m, 4 H), 3.90 (m, 2 H), 3.24 (m, 1 H), 2.77 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.09 (m, 2 H), 1.88 (m, 4 H), 1.73 (m, 2 H), 1.50 (s, 3 H), 1.48 (d, J = 22.0 Hz, 6 H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3 H).
단계 a) 및 b) 에 사용된 LC-MS 방법:
Agilent G1956B (MS, 이온화: ESI+, APCI), Agilent G1312B Bin Pump, Agilent G1315C DAD, Agilent G1316B (자동온도조절 컬럼 구획), Agilent G1367C (오토 샘플러). 주입 부피: 2 ㎕; 컬럼: Kinetex C18, 2.6 ㎛, 2.1 x 50 mm; 온도: 40 ℃; 유속: 1 mL/min; 구배: 물 / 아세토니트릴: 2.8 min 에 95:5 에서 5:95, 그 다음에 0.2 min 에 95:5.
c) (S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올
30 L Buechi 반응기에, (R)-5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)-3-(4-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)-3-에틸-5-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (2.28 kg, 1 eq.) 및 EtOH (5 L) 을 첨가한다. 용액을 45 ℃ 로 가열하고, 1 N HCl (3 L, 0.75 eq.) 을 첨가한다. 생성된 혼합물을 45 ℃ 에서 1 시간 동안 및 추가로 3 시간 동안 감압 하에서 (400 mbar) 교반한다. 혼합물을 32% NaOH (300 mL, 0.75 eq.) 로 중화하고, 최소 교반 부피에 도달할 때까지 (약 2 L) 60 ℃ 및 감압에서 농축하였다. 반응기는 질소로 정상 압력으로 설정한다. 잔류물을 EtOAc (20 L) 로 희석한다. 혼합물을 물 (2 x 10 L) 로 세정한다. 유기층을 60 ℃ 및 감압에서 농축하여 황색 오일을 수득한다.
수율: 2053 g (98%). 제 2 의 뱃지 (batch) 가 생성된다; 수율: 1907 g (98%).
결정화:
양 뱃지 (2053 g + 1907 g) 를 조합하고, Pyrex 플라스크 (API 용액) 중 EtOAc (5.5 L) 에 용해한다. 30 L 반응기에, (S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올의 결정형 A (14 g) 및 n-헵탄 (30 L) 을 첨가한다. 현탁물을 40 ℃ 로 가열하고, API 용액을 1 시간의 기간에 걸쳐 40 ℃ 에서 첨가한다. 현탁물을 0.5 h 동안 추가 교반하고, 20 ℃ 로 냉각시키고, 30 L Buechi 누체 (nutsche) 상 여과한다. 생성물을 n-헵탄 (6 L) 으로 세정한다. 생성물을 온화한 질소 스트림을 적용하여 2 일 동안 누체 상에서 건조한다.
수율: 3300 g (83%), 순도 (HPLC 방법): 99.51% a/a; m.p.: 약 79 ℃ (DSC), 결정형 A 의 COMPOUND (도 1).
1H-NMR (D6 DMSO):δ 7.78 (s, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 4.98 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.86 (m, 2 H), 3.75 (m, 1 H), 3.50 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.28 (m, 1 H), 2.75 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.03 (m, 2 H), 1.81 (m, 4 H), 1.69 (m, 2 H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3 H).
HPLC 방법:
HPLC 시스템 Agilent 1100; 주입 부피: 5 ㎕; 컬럼: Zorbax Eclipse XDB C18, 3.5 ㎛, 150 mm x 4.6 mm; 온도: 30 ℃; 유속: 1 mL/min; 검출 파장: 250 nm; 구배: 물 / 아세토니트릴: 2.8 분에 95:5 에서 5:95, 그 다음에 0.2 분에 95:5. 용리액: 용리액 A: 물/MeOH/TFA (95/5/0.05), 용리액 B: 물/MeOH/TFA (5/95/0.05); 구배: 0-1 min 40% A, 7-22 min 0% A, 22.1-27 min 40% A.
무정형 COMPOUND 의 제조:
무정형 COMPOUND 는 PCT 공개 공보 WO 2011/007324 의 실시예 2 에 기재된 방법으로 수득가능하다. 상기 방법은 하기와 같다:
a) 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산 (162 mg, 0.732 mmol) 의 DMF (2 mL) 및 THF (10 mL) 중 용액에, DIPEA (189 mg, 251 ㎕, 1.46 mmol) 다음 TBTU (235 mg, 0.732 mmol) 를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 10 분 교반한 후, (R)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3-에틸-N-히드록시-5-메틸-벤즈아미딘 (226 mg, 0.732 mmol) 을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1 시간 교반한 후, 이것을 EtOAc 로 희석하고 물로 세정한다. 유기층을 분리하고 농축한다. 잔류물 (375 mg) 을 디옥산 (10 mL) 중 용해하고, 혼합물을 18 시간 동안 105℃ 로 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하고, 미정제 생성물을 제조용 TLC 플레이트 (실리카 겔, 0.5 mm) 상에서 10% 의 메탄올을 함유하는 DCM 을 이용하여 정제하여, 4-{3-[4-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3-에틸-5-메틸-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘 (396 mg) 을 황색 오일로서 수득한다; LC-MS: tR = 1.39 min, [M+H]+ = 494.31.
b) 4-{3-[4-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3-에틸-5-메틸-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘 (390 mg, 790 μmol) 의 디옥산 (16 mL) 중 4M HCl 의 용액을 실온에서 90 분 동안 교반한 후, 이것을 농축한다. 미정제 생성물을 제조용 TLC 플레이트 상에서, 10% 의 메탄올을 함유하는 DCM 을 이용하여 정제해 (S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올 (80 mg) 을 회백색 폼 (foam) 으로서 수득한다; LC-MS: tR = 1.20 min, [M+H]+ = 454.32; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 4.16-4.22 (m, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 3.96-3.99 (m, 2 H), 3.93 (dd, J 1 = 4.3 Hz, J 2 = 11.3 Hz, 1 H), 3.88 (dd, J 1 = 5.5 Hz, J 2 = 11.3 Hz, 1 H), 3.21-3.31 (m, 1 H), 2.79 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.74 (s br, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.07-2.17 (m, 2 H), 1.85-1.96 (m, 4 H), 1.70-1.81 (m, 2 H), 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3 H); 도 4 에서 나타낸 바와 같은 XRPD 다이아그램.
무정형 COMPOUND 의 제조에 대한 상기 기술에서, 화합물은 1 H-NMR (Bruker Avance II, 400 MHz UltraShieldTM, 400 MHz (1H), 100 MHz (13C); 화학적 이동은 테트라메틸실란 (TMS) 에 대한 백만분율 (ppm) 로 보고하고, 다중도는 s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), quint (오중선), h (육중선), hept (칠중선), 또는 m (다중선), br (broad; 브로드) 로 제시되고, 커플링 상수 Hz 로 제시됨); 및/또는 LC-MS Finnigan MSQTM plus 또는 MSQTM 측량기 (Dionex, Switzerland), + Agilent G4220A 펌프 및 AGilent G4212A DAD (Agilent, Switzerland), 컬럼: Zorbax RRHD SB-AQ, 1.8 ㎛, 3.0x20 mm (Agilent); 구배: 0.04% 의 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 중 5-95% 아세토니트릴, 1.2 분 내, 유속: 1.6 mL/min; tR (min)) 으로써 특성화한다.
화합물을 실리카 겔 60 F254 (0.5 mm) 로 코팅된 제조용 TLC 유리 플레이트로써 정제하였다.
실시예 2: A 형의 제조
20 mg 의 COMPOUND (무정형) 을 0.1 mL EtOAc 중에 용해하고, 0.9 mL n-헵탄을 1 시간에 걸쳐 점진적으로 첨가했다. 형성된 고체를 20-25℃ 에서 하룻밤 밀폐 정치 후 수집하고, 이는 결정형 A 의 COMPOUND 로 이루어진다. 대안적으로, 25-30 mg 의 무정형 COMPOUND 를, 5 mL EtOAc/n-헵탄 1/9 (부피 대 부피) 와 혼합하고, 70℃ 로 가열하였다. 용액을 20-25℃ 로 방랭한 다음 4℃ 에서 하룻밤 보관했다. 수득한 고체를 수집하고, 이는 결정형 A 의 COMPOUND 이다. DSC 에 의해 광범위한 흡열 사건이 약 66℃ 내지 약 88℃ 의 범위에서 관찰되고, 약 79℃ (결정형 A 의 m.p.) 에서 피크가 관찰되었다.
실시예 3: B 형의 제조
0.5 g 의 COMPOUND (결정형 A), 2.5 mL DCM 및 3 mL n-헵탄을 혼합하고, 페트리 접시 (직경이 약 9 cm 임) 내로 여과하였다. 용액을 하룻밤 20-25℃ 에서 증발되게 하였다. 고체 잔류물을 수집하고, 진공 하 건조시켰다 (1 시간 동안 2 mbar). 이렇게 수득된 고체 잔류물은 도 2 에 나타낸 바와 같은 결정형 B 의 COMPOUND 이다. DSC 에 의해 광범위한 흡열 사건이 약 44℃ 내지 약 63℃ 의 범위에서 관찰되고, 약 58℃ (결정형 B 의 m.p.) 에서 피크가 관찰되었다.
실시예 4: C 형의 제조
15 mL 갈색 유리 바이알에, 266 mg 의 COMPOUND (결정형 A) 및 36 mg 의 우레아를 10 mL 메탄올 중에 용해한다. 바이알을, 용매 증발을 위해 20-25℃ 에서 개방한 채로 놓아둔다. 모든 용매가 증발되자마자, 최근 1 주일 후 10 mL 물을 첨가하고, 샘플을 5 일 동안 20-25℃ 에서 자기 교반으로써 교반하였다. 현탁물을 여과하고, 회수된 고체를 2 mbar 에서 1 시간 동안 건조시킨다. 그렇게 수득한 고체 잔류물은 도 3 에 나타낸 바와 같은 결정형 C 의 COMPOUND 이다. DSC 로써 광범위한 흡열 사건이 약 30℃ 내지 약 60℃ 의 범위에서 관찰되고, 약 48℃ 에서 피크가 관찰되었다 (결정형 C 의 m.p.).
실시예 5: 결정형 A, B 및 C 의 COMPOUND 의 흡습성 비교
방법:
중량측정 증기 수착 (Gravimetric vapour sorption; GVS) 분석:
25℃ 에서 스테핑 모드 (stepping mode) 로 작동되는 멀티 샘플 기기 SPS-100n (Projekt Messtechnik, Ulm, Germany) 상에서 결정형 A, B 및 C 의 COMPOUND 에 대해서 동시에 측정을 수행하였다. 사전에 정의된 습도 프로그램 (40-0-95-0-95-40% RH, 5% △RH 의 단계 및 최대 평형 시간 - 단계 당 24 시간을 적용함) 을 시작하기 전에, 샘플이 40% RH 에서 평형되게 하였다. 약 20 내지 30 mg 의 각 샘플을 이용하였다. 흡습성 분류는 European Pharmacopeia Technical Guide (1999, page 86) (즉, 비흡습성: 질량 증가가 0.2% 질량/질량 미만; 약 흡습성: 질량 증가가 2 % 질량/질량 미만, 0.2 % 질량/질량 이상; 흡습성: 질량 증가가 15% 질량/질량 미만 2% 질량/질량 이상) 에 따라 수행하였다. 제 1 흡착 스캔에서 40% 상대 습도와 80% 상대 습도 사이의 질량 변화를 고려한다.
A 형: < 0.2% 질량 증가: 비흡습성
B 형: 0.5% 질량 증가: 약흡습성
C 형: 0.8% 질량 증가: 약흡습성
실시예 6: 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 및 4 mg 의 COMPOUND (결정형 A) 를 함유하는 캡슐
Figure 112017126641327-pct00001
활성 물질 (S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올의 매우 낮은 수용해도 (수 중 약 0.06 ㎍/mL) 및 열악한 습윤능으로 인해, 약물 물질이 제 1 단계로서 코팅된다. 그 정도까지, 메틸셀룰로오스 (METHOCEL™ A15 Premium LV, 현탁제), 나트륨 라우릴 술페이트 및 디팔미토일 포스파티딜콜린 (습윤제) 를 순차적으로 교반 하에 정제수에 첨가하고: 각 부형제는 이전의 부형제가 완전히 용해된 후에 첨가한다. API, 즉 결정형 A 의 COMPOUND 를 메시 크기 40 을 통해 체질하고, 메토셀 용액에 첨가하고, 완전한 균질의 현탁물이 형성될 때까지 3 시간 동안 교반한다. 현탁물을 분무 건조하고 (출구 공기 온도 40 - 50℃, 건조 기체 유속 110 kg/h, 무화 (atomization) N2 기체 유속 8 kg/h, N2 무화 압력 0.7 bar), 그 결과 코팅된 API 를 얻는다. 코팅은 활성 물질의 용해도 증가를 도모한다 (약 29 ㎍/mL 수중).
일단 코팅되면, 약물 물질 함량은 코팅된 약물 물질 중에서 결정되고, 다음 단계에 사용되는 물질의 양은 결국 그에 따라 교정된다.
코팅된 API 를 메틸셀룰로오스 (METHOCEL™ A15 Premium LV), 나트륨 라우릴 술페이트 및 만니톨 일부 (EMPROVE®Parteck®M 200 Mannitol) 과 함께 체질하고, 혼합한다. 더 많은 만니톨 분획을, 2 단계로 블렌드에 체질 후 첨가하고, 이때 매 회 혼합이 후속된다. 이어서, 콜로이드성 이산화규소 (AEROSIL®200) 를 나머지 만니톨과 함께 체질하고 분말 블렌드에 첨가한다. 최종 혼합물을 추가 블렌딩한다. 이어서 분말을 크기 "0" 인 백색의 불투명한 HPMC 캡슐 (VCaps+®) 에 충전한다.

Claims (17)

  1. X-선 분말 회절 다이아그램에서 하기 굴절각 2θ: 4.2°, 5.4°, 8.0°, 8.5°, 10.8°, 12.7°, 14.4°, 17.7°, 20.4°, 및 21.3°에서의 피크의 존재를 특징으로 하는, 화합물 (S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올의 결정형 (crystalline form).
  2. 제 1 항에 있어서, 시차 주사 열량측정법에 의해 결정시 79℃± 5℃ 의 용융점을 갖는, 결정형.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 결정형 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물로서, 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막 및 피부로 이루어진 군으로부터 선택되는 이식 장기의 거부 반응; 이식편대 숙주 질병; 쇼그렌 증후군; 혈관염; 베체트병; 비감염성 포도막염; 굿파스처 증후군; 그레이브스병; 길랭 바레 증후군; 사르코이드증; 원형탈모증; 라스무센 뇌염; 류마티스 관절염; 다발 경화증; 염증성 장 질환; 크론병; 궤양 대장염; 건선; 건선 관절염; 갑상선염; 하시모토 갑상선염; 전신 홍반 루푸스; 비염; 결막염; 아토피성 피부염; 천식; 제 1 형 당뇨병; 및 류마티스성 열로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병 또는 장애의 예방 또는 치료에 사용되기 위한, 약학적 조성물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 결정형 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물로서, 척추관절증, 강직척추염, 연소성 관절염, 루푸스 신장염, 전신 경화증, 광범위 피부 전신 경화증, 원발성 쓸개관 간경화증, 자가면역 간염 및 백반증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병 또는 장애의 예방 또는 치료에 사용되기 위한, 약학적 조성물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 결정형 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물로서, 전신 홍반 루푸스 치료에 사용되기 위한, 약학적 조성물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막 및 피부로 이루어진 군으로부터 선택되는 이식 장기의 거부 반응; 이식편대 숙주 질병; 쇼그렌 증후군; 혈관염; 베체트병; 비감염성 포도막염; 굿파스처 증후군; 그레이브스병; 길랭 바레 증후군; 사르코이드증; 원형탈모증; 라스무센 뇌염; 류마티스 관절염; 다발 경화증; 염증성 장 질환; 크론병; 궤양 대장염; 건선; 건선 관절염; 갑상선염; 하시모토 갑상선염; 전신 홍반 루푸스; 비염; 결막염; 아토피성 피부염; 천식; 제 1 형 당뇨병; 및 류마티스성 열로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병 또는 장애의 예방 또는 치료에 사용되기 위한, 결정형.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 척추관절증, 강직척추염, 연소성 관절염, 루푸스 신장염, 전신 경화증, 광범위 피부 전신 경화증, 원발성 쓸개관 간경화증, 자가면역 간염 및 백반증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병 또는 장애의 예방 또는 치료에 사용되기 위한, 결정형.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 전신 홍반 루푸스 치료에 사용되기 위한, 결정형.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
KR1020177036594A 2015-05-20 2016-05-19 화합물 (s)-3-｛4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시｝-프로판-1,2-디올의 결정형 KR102220848B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP2015061153 2015-05-20
EPPCT/EP2015/061153 2015-05-20
PCT/EP2016/061200 WO2016184939A1 (en) 2015-05-20 2016-05-19 Crystalline form of the compound (s)-3-{4-[5-(2-cyclopentyl-6-methoxy-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-2-ethyl-6-methyl-phenoxy}-propane-1,2-diol

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207011402A Division KR20200044155A (ko) 2015-05-20 2016-05-19 화합물 (s)-3-｛4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시｝-프로판-1,2-디올의 결정형

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20180005252A KR20180005252A (ko) 2018-01-15
KR102220848B1 true KR102220848B1 (ko) 2021-02-26

Family

ID=56068887

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207011402A KR20200044155A (ko) 2015-05-20 2016-05-19 화합물 (s)-3-｛4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시｝-프로판-1,2-디올의 결정형
KR1020177036594A KR102220848B1 (ko) 2015-05-20 2016-05-19 화합물 (s)-3-｛4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시｝-프로판-1,2-디올의 결정형

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207011402A KR20200044155A (ko) 2015-05-20 2016-05-19 화합물 (s)-3-｛4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시｝-프로판-1,2-디올의 결정형

Country Status (30)

Country Link
US (4) US10385043B2 (ko)
EP (1) EP3298008B1 (ko)
JP (1) JP6674967B2 (ko)
KR (2) KR20200044155A (ko)
CN (2) CN114573574B (ko)
AU (1) AU2016263472B2 (ko)
BR (1) BR112017024785B1 (ko)
CA (1) CA2981130C (ko)
CL (1) CL2017002822A1 (ko)
CY (1) CY1122506T1 (ko)
DK (1) DK3298008T3 (ko)
EA (1) EA035133B1 (ko)
ES (1) ES2770348T3 (ko)
HK (1) HK1251557A1 (ko)
HR (1) HRP20200001T1 (ko)
HU (1) HUE047646T2 (ko)
IL (1) IL255718B (ko)
LT (1) LT3298008T (ko)
MA (1) MA42107B1 (ko)
MX (1) MX2017014846A (ko)
MY (1) MY192358A (ko)
PH (1) PH12017502097A1 (ko)
PL (1) PL3298008T3 (ko)
PT (1) PT3298008T (ko)
RS (1) RS59788B1 (ko)
SG (1) SG11201708794PA (ko)
SI (1) SI3298008T1 (ko)
TW (1) TWI711609B (ko)
UA (1) UA119818C2 (ko)
WO (1) WO2016184939A1 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3298008B1 (en) * 2015-05-20 2019-11-20 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Crystalline form of the compound (s)-3-{4-[5-(2-cyclopentyl-6-methoxy-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-2-ethyl-6-methyl-phenoxy}-propane-1,2-diol
CN114599363A (zh) 2019-10-31 2022-06-07 爱杜西亚药品有限公司 Cxcr7拮抗剂与s1p1受体调节剂的组合
WO2021148314A1 (en) 2020-01-20 2021-07-29 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Accelerated elimination of (s)-3-{4-[5-(2-cyclopentyl-6-methoxy-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-2-ethyl-6-methyl-phenoxy}-propane-1,2-diol
EP4212156A1 (en) 2022-01-13 2023-07-19 Abivax Combination of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine and its derivatives with a s1p receptor modulator
WO2024056631A1 (en) 2022-09-14 2024-03-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd S1p 1 receptor modulators for use in the treatment of type 1 ifn mediated diseases

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011007324A1 (en) * 2009-07-16 2011-01-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-4-yl derivatives

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3647809A (en) 1968-04-26 1972-03-07 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Certain pyridyl-1 2 4-oxadiazole derivatives
AU7686891A (en) 1990-04-05 1991-10-30 American National Red Cross, The A protein family related to immediate-early protein expressed by human endothelial cells during differentiation
CA2051494C (en) 1990-09-20 2006-03-14 Robert J. Dinerstein 1-aryl-3-pyridinyl-2-propene-1-ones as calcium uptake inhibitors
DE4429465A1 (de) 1994-08-19 1996-02-22 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Halogenpyridinaldehyden und neue 2-Halogenpyridinaldehyde
WO1999046277A1 (en) 1998-03-09 1999-09-16 Smithkline Beecham Corporation HUMAN EDG-1c POLYNUCLEOTIDES AND POLYPEPTIDES AND METHODS OF USE
DE19904389A1 (de) 1999-02-04 2000-08-10 Bayer Ag Verwendung von substituierten Isoxazolcarbonsäuren und Derivate und neue Stoffe
AU780191B2 (en) 1999-08-19 2005-03-03 Astrazeneca Ab Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
EP1379525B1 (en) 2001-02-21 2007-10-10 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
EP1470137B1 (en) 2002-01-18 2009-09-02 Merck & Co., Inc. Edg receptor agonists
US7351725B2 (en) 2002-01-18 2008-04-01 Merck & Co., Inc. N-(benzyl)aminoalkylcarboxylates, phosphinates, phosphonates and tetrazoles as Edg receptor agonists
US7199142B2 (en) 2002-06-17 2007-04-03 Merck & Co., Inc. 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl) pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists
DE10237883A1 (de) 2002-08-19 2004-03-04 Merckle Gmbh Chem.-Pharm. Fabrik Substituierte Isoxazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
AU2003279915A1 (en) 2002-10-15 2004-05-04 Merck And Co., Inc. Process for making azetidine-3-carboxylic acid
US20050004186A1 (en) 2002-12-20 2005-01-06 Pfizer Inc MEK inhibiting compounds
JP2006528980A (ja) 2003-05-15 2006-12-28 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｓ１ｐ受容体作働薬としての３−（２−アミノ−１−アザシクロ）−５−アリール−１，２，４−オキサジアゾール類
WO2005014525A2 (en) 2003-08-12 2005-02-17 Mitsubishi Pharma Corporation Bi-aryl compound having immunosuppressive activity
CA2539438A1 (en) 2003-10-01 2005-04-14 Merck And Co., Inc. 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
EP1697333A4 (en) 2003-12-17 2009-07-08 Merck & Co Inc 3,4-DISUSBSTITUTED PROPANOIC CARBOXYLATES AS S1P RECEPTOR AGONISTS (EDG)
WO2005115382A1 (en) 2004-05-29 2005-12-08 7Tm Pharma A/S Crth2 receptor ligands for medicinal uses
WO2006010379A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents
WO2006047195A2 (en) 2004-10-22 2006-05-04 Merck & Co., Inc. 2-(aryl)azacyclylmethyl carboxylates, sulfonates, phosphonates, phosphinates and heterocycles as s1p receptor agonists
EP2371811B1 (en) 2004-12-13 2014-10-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Azetidinecarboxylic acid derivative and medicinal use thereof
US7605269B2 (en) 2005-03-23 2009-10-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Thiophene derivatives as Sphingosine-1-phosphate-1 receptor agonists
BRPI0609665A2 (pt) 2005-03-23 2010-04-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
SI1863787T1 (sl) 2005-03-23 2011-10-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Hidrogenirani benzo(c)tiofenski derivati kot imunomodulatorji
EP1874772A1 (en) 2005-04-05 2008-01-09 Pharmacopeia, Inc. Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression
JPWO2006115188A1 (ja) 2005-04-22 2008-12-18 第一三共株式会社 ヘテロ環化合物
WO2006114400A1 (en) 2005-04-26 2006-11-02 Neurosearch A/S Novel oxadiazole derivatives and their medical use
CA2610310A1 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Novartis Ag Polycyclic oxadiazoles or isoxazoles and their use as s1p receptor ligands
US20070043104A1 (en) 2005-06-10 2007-02-22 Luthman Ingrid K UII-modulating compounds and their use
KR20080024533A (ko) 2005-06-24 2008-03-18 액테리온 파마슈티칼 리미티드 신규한 티오펜 유도체
CN101203220A (zh) 2005-06-28 2008-06-18 阿斯利康(瑞典)有限公司 新用途
AR057894A1 (es) 2005-11-23 2007-12-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofeno
TWI404706B (zh) 2006-01-11 2013-08-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 新穎噻吩衍生物
US8178562B2 (en) 2006-01-24 2012-05-15 Actelion Pharmaceuticals, Ltd. Pyridine derivatives
GB0601744D0 (en) 2006-01-27 2006-03-08 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0707957A2 (pt) 2006-02-21 2011-05-17 Univ Virginia Patent Found composto, e, método para prevenção ou tratamento de uma condição ou sintoma patológico em um mamìfero
CN101490046A (zh) 2006-05-09 2009-07-22 辉瑞产品公司 环烷基氨基酸衍生物及其药物组合物
TWI408139B (zh) 2006-09-07 2013-09-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 新穎噻吩衍生物
KR101470659B1 (ko) * 2006-09-07 2014-12-08 액테리온 파마슈티칼 리미티드 면역조절제로서 피리딘-4-일 유도체
EP2069335B1 (en) 2006-09-08 2012-12-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Pyridin-3-yl derivatives as immunomodulating agents
US8044076B2 (en) 2006-09-21 2011-10-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Phenyl derivatives and their use as immunomodulators
WO2008037476A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Oxadiazole derivatives with anti-inflammatory and immunosuppressive properties
JP2008120794A (ja) 2006-10-16 2008-05-29 Daiichi Sankyo Co Ltd ヘテロ環化合物を含有する医薬組成物
US20110207704A1 (en) 2006-12-15 2011-08-25 Abbott Laboratories Novel Oxadiazole Compounds
BRPI0720043A2 (pt) 2006-12-15 2014-01-07 Abbott Lab Composto oxadiazol
WO2008091967A1 (en) 2007-01-26 2008-07-31 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
JP2010521450A (ja) 2007-03-16 2010-06-24 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド Ｓ１ｐ１／ｅｄｇ１受容体アゴニストとしてのアミノ−ピリジン誘導体
WO2008151042A1 (en) 2007-06-01 2008-12-11 American International Group, Inc. Method and system for projecting catastrophe exposure
SI2195311T1 (sl) 2007-08-17 2011-07-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivati piridina kot modulatorji receptorja s1p1/edg1
ES2622423T3 (es) 2007-10-04 2017-07-06 Merck Serono S.A. Derivados de oxadiazol
EP2193126B1 (en) 2007-10-04 2015-06-24 Merck Serono S.A. Oxadiazole diaryl compounds
WO2009057079A2 (en) 2007-11-01 2009-05-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel pyrimidine derivatives
JP2011503046A (ja) 2007-11-08 2011-01-27 ファイザー・インク シクロブチルカルボン酸誘導体
MX2010005889A (es) 2007-12-10 2010-06-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofeno como agonistas de s1p1/edg1.
JP5411877B2 (ja) 2008-03-06 2014-02-12 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド ピリジン化合物
JP2011513385A (ja) 2008-03-06 2011-04-28 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規なピリミジン−ピリジン誘導体
AU2009220893A1 (en) 2008-03-07 2009-09-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel aminomethyl benzene derivatives
ES2414533T3 (es) 2008-03-07 2013-07-19 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados Piridin-2-ilo como agentes inmunomoduladores
CN102015696A (zh) * 2008-03-17 2011-04-13 比艾尔-坡特拉有限公司 5-[3-(2，5-二氯-4，6-二甲基-1-氧吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇的晶型
PT2913326T (pt) 2008-05-14 2020-08-24 Scripps Research Inst Novos moduladores de recetores de fosfato de esfingosina
EP2445891A4 (en) 2009-06-26 2012-11-14 Glaxo Group Ltd 5-CHAIN HETEROARYL DERIVATIVES AS SPHINOSINE-1-PHOSPHATE RECEPTOR AGONISTS
SG191742A1 (en) 2011-01-19 2013-08-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2-methoxy-pyridin-4-yl derivatives
WO2012112841A2 (en) * 2011-02-18 2012-08-23 Abbott Laboratories [1,2,4]oxadiazol-3-yl acid salts and crystalline forms and their preparation
JP5753333B1 (ja) 2012-05-22 2015-07-22 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ ２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸の新規な製造方法
PT2970236T (pt) 2013-03-15 2017-11-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de piridin-4-ilo
EP3298008B1 (en) 2015-05-20 2019-11-20 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Crystalline form of the compound (s)-3-{4-[5-(2-cyclopentyl-6-methoxy-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-2-ethyl-6-methyl-phenoxy}-propane-1,2-diol

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011007324A1 (en) * 2009-07-16 2011-01-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-4-yl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL255718A (en) 2018-01-31
HK1251557A1 (zh) 2019-02-01
BR112017024785B1 (pt) 2022-05-17
WO2016184939A1 (en) 2016-11-24
BR112017024785A2 (pt) 2018-08-07
TW201706259A (zh) 2017-02-16
CN114573574A (zh) 2022-06-03
CL2017002822A1 (es) 2018-05-11
AU2016263472A1 (en) 2018-01-18
CN107667104A (zh) 2018-02-06
EA035133B1 (ru) 2020-04-30
HUE047646T2 (hu) 2020-05-28
UA119818C2 (uk) 2019-08-12
MA42107A (fr) 2018-03-28
MX2017014846A (es) 2018-02-19
KR20200044155A (ko) 2020-04-28
CY1122506T1 (el) 2021-01-27
RS59788B1 (sr) 2020-02-28
US10836754B2 (en) 2020-11-17
LT3298008T (lt) 2020-02-10
NZ738464A (en) 2023-11-24
PT3298008T (pt) 2020-02-03
MA42107B1 (fr) 2020-02-28
EA201792543A1 (ru) 2018-05-31
US11834443B2 (en) 2023-12-05
US11390615B2 (en) 2022-07-19
CA2981130A1 (en) 2016-11-24
SI3298008T1 (sl) 2020-04-30
EP3298008A1 (en) 2018-03-28
HRP20200001T1 (hr) 2020-03-20
JP6674967B2 (ja) 2020-04-01
US10385043B2 (en) 2019-08-20
IL255718B (en) 2021-03-25
SG11201708794PA (en) 2017-12-28
PH12017502097A1 (en) 2018-05-07
US20230002365A1 (en) 2023-01-05
MY192358A (en) 2022-08-17
US20180141936A1 (en) 2018-05-24
KR20180005252A (ko) 2018-01-15
JP2018521001A (ja) 2018-08-02
PL3298008T3 (pl) 2020-05-18
CA2981130C (en) 2021-06-01
US20210024513A1 (en) 2021-01-28
TWI711609B (zh) 2020-12-01
EP3298008B1 (en) 2019-11-20
CN107667104B (zh) 2022-03-22
DK3298008T3 (da) 2020-02-10
AU2016263472B2 (en) 2020-02-27
US20190322657A1 (en) 2019-10-24
CN114573574B (zh) 2024-06-11
ES2770348T3 (es) 2020-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6850922B2 (ja) Ｊａｋキナーゼ阻害剤としてのナフチリジン化合物
KR102220848B1 (ko) 화합물 (s)-3-｛4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시｝-프로판-1,2-디올의 결정형
AU2016258388B2 (en) Novel crystal of uracil compound
CA3037986A1 (en) Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
JP7397452B2 (ja) ヘテロアリールカルボキシアミド化合物
JP2020525475A (ja) Ｎ−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−１ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミドの結晶形
TW202404604A (zh) [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-胺基-2-酮基-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基]丙基]乙酸酯之新穎固態形式
US9920045B2 (en) Solid state forms of a PDE10 inhibitor
TWI711612B (zh) 氮雜雙環基取代的三唑類衍生物的可藥用鹽、晶型及製備方法
WO2023124824A1 (zh) 一种glp-1激动剂的盐及其晶型和在医药上的应用
NZ795112A (en) Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
X091 Application refused [patent]
AMND Amendment
A107 Divisional application of patent
J201 Request for trial against refusal decision
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL NUMBER: 2020101001136; TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20200420

Effective date: 20201123

GRNO Decision to grant (after opposition)
GRNT Written decision to grant