ES2622423T3 - Derivados de oxadiazol - Google Patents
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Abstract
Derivado de oxadiazol de fórmula (I)**Fórmula** donde R1, R2 indican H, Hal, CF3, OCF3, CN, NO2, OH, A u OA, QS indica -COOR3, -CON(R3)(CH2)nCO2R3, -CONR3(cicloalquilo C3-C6)CO2R3, -CH2N(R3)(CH2)nCO2R3, - CH2NR3(cicloalquilo C3-C6)CO2R3, -CH2O(CH2)nCO2R3, -CH2O(cicloalquilo C3-C6)CO2R3, - O(CH2)nCO2R3 u -O(cicloalquilo C3-C6)CO2R3, W indica CH o N, Z' indica**Fórmula** X1, X2 indican independientemente entre sí F, Cl, -OCH3, -CH3, -C2H5, -CF3, -OCF3, -O-isopropilo, -Oisobutilo, -OCH2CN, -OCH2ciclopropilo, -CH2OH, -CH2O-isopropilo, -CH2O-isobutilo, - CH2OCH2ciclopropilo, -CH2NMe2, -CH2OC2H5, -NHCOMe, -NHCOEt, -NHSO2NMe2, -NHSO2propilo, - CH2morfolino, -CH2pirrolidina, -CH2NHMe, -SO2Me, -CH2SO2Me, -CºC-CH2OMe, -(CH2)3OMe, - O(CH2)2OMe, -CO2H, -OH, -NO2, -CN, -NHSO2CH3 y/o fenilo o piridilo y piperidina o morfolino Rb es, A, Hal, OCF3, (CH2)nOH, (CH2)nOA, CN, NO2, N(R3)2, (CH2)nSO2N(R3)2, SO2N(R3)2, (CH2)nNR3SO2A, (CH2)nSO2A, (CH2)nN(SO2A)2, NR3CON(R3)2 o NR3COA, NR3SO2N(R3)2, o si R1 o R2 es Hal, también CF3, OR3. A es alquilo lineal o ramificado con 1 a 12 átomos de C, donde uno o más átomos de H pueden estar sustituidos por Hal, OR3, COOR3, CN, N(R3)2 o Het y donde uno o más grupos CH2 no adyacentes pueden estar sustituidos por O, NR3, CO o S y/o por grupos -CH>=CH- o -C≡C- o grupos cicloalquilalquileno con 3 a 7 átomos de C, o indica cicloalquilo y cicloalquilalquileno con 3-7 átomos de C del anillo Hal es F, CI, Br o I, R3 es H o A; 2 grupos geminales R3 juntos pueden formar un anillo con el átomo al que están unidos y n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, y sales, tautómeros, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Description
10
DESCRIPCION
Derivados de oxadiazol
La presente invencion se refiere a oxadiazoles, su uso como medicamentos y su uso para el tratamiento de la esclerosis multiple y otras enfermedades.
En particular, la invencion se refiere a compuestos de formula (I):
R1, R2 indican H, Hal, CF3, OCF3, CN, NO2, OH, A u OA,
QS indica -COOR3, -CON(R3)(CH2)nCO2R3, -CONR3(cicloalquilo C3-Ca)CO2R3, -CH2N(R3)(CH2)nCO2R3, - CH2NR3(cicloalquilo C3-Ca)CO2R3, -CH2O(CH2)nCO2R3, -CH2O(cicloalquilo C3-Ca)CO2R3, -O(CH2)nCO2R3 u -O(cicloalquilo C3-C6)CO2R3,
W indica CH o N,
Z' indica
X
N
J
X1
X2
N
X1
X1
X1
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J
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AA 3
— N NR3
AA
N-
'/
N
N
NH
o bien
X1, X2 indican independientemente entre si F, Cl, -OCH3, -CH3, -C2H5, -CF3, -OCF3, -O-isopropilo, -O-isobutilo, -
OCH2CN, -OCH2ciclopropilo, -CH2OH, -CH2O-isopropilo, -CH2O-isobutilo, -CH2OCH2ciclopropilo, - CH2NMe2, -CH2OC2H5, -NHCOMe, -NHCOEt, -NHSO2NMe2, -NHSO2propilo, -CH2morfolino, -
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Rb
A
Chhpirrolidina, -CH2NHMe, -SO2Me, -CH2SO2Me, -C°C-CH2OMe, -(CH2)3OMe, -O(CH2)2OMe, -CO2H, - OH, -NO2, -CN, -NHSO2CH3 y/o fenilo o piridilo y piperidina o morfolino
es, A, Hal, OCF3, (CH2)nOH, (CH2)nOA, CN, NO2, N(R3)2, (CH2)nSO2N(R3)2, SO2N(R3)2, (CH2)nNR3SO2A, (CH2)nSO2A, (CH2)nN(SO2A)2, NR3CON(R3)2 o NR3COA, NR3SO2N(R3)2 o, si R1 o R2 es Hal, tambien CF3, OR3.
es alquilo lineal o ramificado con 1 a 12 atomos de C, donde uno o mas atomos de H pueden estar sustituidos por Hal, OR3, COOR3, CN, N(R3)2 o Het y donde uno o mas grupos CH2 no adyacentes pueden estar sustituidos por O, NR3, CO o S y/o por grupos -CH=CH- o -CeC- o grupos cicloalquilalquileno con 3 a 7 atomos de C, o indica cicloalquilo y cicloalquilalquileno con 3-7 atomos de C del anillo
Hal es F, CI, Br o I,
R3 es H o A; 2 grupos geminales R3 juntos pueden formar un anillo con el atomo al que estan unidos y
n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8,
y sales, tautomeros, solvatos y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Los compuestos de formula (I) se unen preferiblemente a receptores de esfingosina 1-fosfato (S1P). S1P es un metabolito esfingollpido bioactivo secretado por las celulas hematopoyeticas y almacenado y liberado por plaquetas activadas. Actua como agonista de una familia de receptores acoplados a protelna G (GPCR). Se han identificado cinco receptores de esfingosina 1-fosfato (S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 y S1P5, conocidos tambien como genes de diferenciacion endotelial, que son Edg1, Edg5, Edg3, Edg6 y Edg8, respectivamente) que presentan una amplia distribucion celular y tisular y que estan bien conservados en humanos y en especies de roedores.
S1P participa en diversas funciones celulares, como la supervivencia, la proliferacion y las respuestas inmunologicas. Los compuestos de la presente invencion actuan preferiblemente como agonistas del receptor S1P1/Edg1 y, por consiguiente, tienen actividades inmunodepresoras a traves de la modulacion del trafico de leucocitos, secuestro de linfocitos en tejidos linfoides secundarios e interferencia con las interacciones celula-celula necesarias para conseguir una respuesta inmunitaria eficaz. La invencion tambien esta dirigida a composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos y a metodos de tratamiento o prevencion.
FTY720 o fingolimod, un agonista no selectivo de S1P1, ejerce una actividad inmunodepresora y muestra efectos terapeuticos en el tratamiento de la esclerosis multiple remitente-recidivante. Ya se han publicado numerosos artlculos sobre este compuesto: Cyster JG Annu Rev Immunol 23:127-59, 2005, Rosen H Nat Rev Immunol 5:560570, 2005, Rosen H Trends Immunol 28:102-107, 2007, Yopp AC Clin Transplant 20:788-795, 2006, Kappos L N Engl J Med 355:1124-1140, 2006, Massberg S N Engl J Med 355:1088-1089, 2006.
Los agentes inmunodepresores son ademas utiles en una amplia variedad de enfermedades inflamatorias cronicas y autoinmunes, como lupus eritematoso sistemico, artritis reumatoide cronica, diabetes mellitus de tipo I, enfermedades inflamatorias intestinales, cirrosis biliar, uveitis y otros trastornos como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, penfigoide ampolloso, sarcoidosis, psoriasis, miositis autoinmune, granulomatosis de Wegener, ictiosis, oftalmopatla de Graves, dermatitis atopica y asma. Tambien son utiles como parte de reglmenes quimioterapeuticos para el tratamiento de canceres, linfomas y leucemias.
En la solicitud de patente WO2006/131336 se describen derivados de oxadiazoles que contienen un anillo bifenilo. Se conocen otros derivados de oxadiazol que contienen un grupo fenilo sustituido con un grupo cicloalquilo de Yan L. y col. (Bioorg Med. Chem. Lett. 16 (2006) 3679-3683) y en la solicitud de patente WO2005/058848 se describen derivados de oxadiazol similares como agonistas de S1P1.
Se ha encontrado que los compuestos de la presente invencion son agonistas selectivos de S1P1 con propiedades farmacologicas y/o de otro tipo mejoradas.
La presente invencion utiliza compuestos de formula (I) y derivados, sales, tautomeros, solvatos y estereoisomeros farmaceuticamente utiles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en las que esta implicada la inhibicion, activacion, regulacion y/o modulacion de la senal de transduccion del receptor S1P1.
De este modo, la presente invencion comprende preferiblemente compuestos que son agonistas del receptor S1Pi/Edg1, que tiene especialmente selectividad por el receptor S1P3/Edg3. Un agonista selectivo del receptor S1Pi/Edg1 tiene ventajas sobre las actuales terapias y amplla el rango terapeutico de los secuestradores de linfocitos, permitiendo una mejor tolerabilidad con dosis superiores y mejorando, por tanto, la eficacia.
5 La invencion ademas se refiere a la fabricacion de un medicamento para la mejora de la funcion vascular, ya sea en monoterapia o en combinacion con otros compuestos activos o terapias.
Los compuestos oxadiazol segun la formula (I) se pueden preparar a partir de materiales de partida facilmente asequibles usando los siguientes metodos y procedimientos generales. Se apreciara que cuando se proporcionan condiciones experimentales tlpicas o preferidas (es decir, temperaturas de reaccion, tiempo, moles de reactivos, 10 solventes, etc.), tambien pueden usarse otras condiciones experimentales siempre que no se establezca lo contrario. Las condiciones optimas de reaccion pueden variar con los reactivos o solventes utilizados en particular, aunque estas condiciones pueden ser determinadas por un experto en la materia mediante procedimientos rutinarios de optimizacion.
Las siguientes abreviaturas se refieren respectivamente a las definiciones que aparecen a continuacion:
15 ac (acuoso), h (hora), g (gramo), l (litro), mg (miligramo), MHz (megahercio), pM (micromolar), min (minuto), mm (millmetro), mmol (milimol), mM (milimolar), p.f. (punto de fusion), eq (equivalente), ml (mililitro), pl (microlitro), ACN (acetonitrilo), BINAp (2,2'-bis(disfenilfosfino)-1,1'-binaftaleno), BOC (terc-butoxi-carbonilo), CBZ (carbobenzoxi), CDCl3 (cloroformo deuterado), CD3OD (metanol deuterado), CH3CN (acetonitrilo), c-hex (cHex), dCc (diciclohexil carbodiimida), DCM (DCM), dppf (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno), DIC (diisopropil carbodiimida), DIEA 20 (diisopropiletil-amina), DMF (dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfoxido), DMSO-d6 (dimetilsulfoxido deuterado), EDC (1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etilcarbodiimida), ESI (ionizacion por electropulverizacion), EtOAc (EtOAc), Et2O (eter dietllico), EtOH (etanol), FMOC (fluoroenilmetiloxicarbonilo), hAtU (hexafluorofosfato de dimetilamino-([1,2,3]- triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metilen]-dimetil-amonio), HPLC (cromatografla llquida de alta resolucion), i-PrOH (2- propanol), K2CO3 (carbonato de potasio), CL (cromatografla llquida), MD Autoprep (Autoprep dirigida a masa), 25 MeOH (metanol), MgSO4 (sulfato de magnesio), EM (espectrometrla de masas), MtBE (eter metil terc-butllico), Mtr. (4-metoxi-2,3,6-trimetilbencenosulfonilo), MO (microondas), NBS (N-bromosuccinimida), NaHCO3 (bicarbonato sodico), NaBH4 (borohidruro sodico), NMM (N-metil morfolina), RMN (resonancia magnetica nuclear), POA (fenoxiacetato), Py (piridina), PyBOP® (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio), TA (TA), tR (tiempo de retencion), SPE (extraccion en fase solida), TBTU (tetrafluoroborato de 2-(1-H-benzotriazol-1-il)- 30 1,1,3,3-tetrametiluromio), TEA (trietilamina), TFA (acido trifluoroacetico), THF (THF), TLC (cromatografla en capa fina), UV (ultravioleta).
Dependiendo de la naturaleza de R1, R2, Ra, Rb, W, Q y S, se pueden seleccionar diferentes estrategias de slntesis para la slntesis de compuestos de formula (I). En el proceso ilustrado en los esquemas siguientes R1, R2, Ra, Rb, W, Q y S son como se define anteriormente en la descripcion.
35 En general, los compuestos oxadiazol segun la formula (I) de esta invencion pueden prepararse a partir de materiales de partida facilmente asequibles. Si dichos materiales de partida no estan disponibles en el mercado, se pueden preparar mediante tecnicas de slntesis convencionales. Los siguientes metodos y procedimientos generales descritos mas adelante en los ejemplos se pueden emplear para preparar compuestos de formula (I). Las condiciones de reaccion mostradas en los esquemas siguientes, como las temperaturas, solvente o correactivos, se 40 proporcionan solo como ejemplos y no son restrictivos.
En general, los compuestos de formula (I'), donde R1, R2, Ra, Rb, W y Q son como se define anteriormente, pueden prepararse mediante hidrolisis de los derivados ester de formula (I''), donde R3 es como se define anteriormente y mas preferiblemente R3 es un grupo metilo o terc-butilo, usando condiciones bien conocidas por un experto en la materia, como un hidroxido de metal, por ejemplo, hidroxido de litio, hidroxido sodico o hidroxido de potasio, en un 45 solvente adecuado como THF, metanol, etanol o agua o mezclas de los mismos, o usando un acido, por ejemplo HCl o TFA, en un solvente adecuado como dioxano, DCM, a una temperatura de entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 50 °C, preferiblemente a TA, durante unas horas, por ejemplo, de una hora a 24 h (esquema 1).
5
10
15
20
25
O'R'
Q r.1
O
OH
(I'')
(I')
Los compuestos de formula (I), donde R1, R2, Ra, Rb, W, Q y S son como se define anteriormente, se pueden obtener en un protocolo de dos etapas como se describe en el esquema 2. La primera etapa consiste en la conjugacion de un acido carboxllico de formula (VII) con una amidoxima de formula (VI), donde R1, R2, Ra, Rb, W, Q y S son como se define anteriormente. Los protocolos generales de dicha conjugacion se proporcionan a continuacion en los ejemplos, usando condiciones y metodos bien conocidos para los expertos en la materia para preparar amidoximas O-sustituidas (V) a partir de un acido carboxllico (VII) y una arilamidoxima (VI), con agentes de conjugacion convencionales, como por ejemplo, pero sin limitaciones, EDC, HATU, TBTU, en presencia o ausencia de bases como TEA, DIEA, NMM en un solvente adecuado como DMC, ACN, THF o DMF, a una temperatura que se eleva de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 50 °C, preferiblemente a TA, durante algunas horas, por ejemplo, de una hora a 24 h. Alternativamente, un derivado de acido carboxllico (p. ej., cloruro de acilo VIIa) puede conjugarse con la amidoxima (VI) usando condicione y metodos bien conocidos por los expertos en la materia, en presencia de bases como TEA, DIEA, NMM en un solvente adecuado como DCM, THF o DMF, a una temperatura que se eleva de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 50 °C, preferiblemente a TA, durante algunas horas, por ejemplo de una hora a 24 h (esquema 3). La segunda etapa consiste en la ciclacion y deshidratacion de las amidoximas O-sustituidas (V) a la forma oxadiazol (I). A continuacion, en los ejemplos se proporcionan las condiciones, usando metodos bien conocidos por los expertos en la materia para preparar oxadiazol, como termolisis a una temperatura que se eleva de TA a aproximadamente 150 °C, tlpicamente a 150 °C, usando posiblemente un horno microondas, durante un tiempo comprendido entre 15 minutos y 24 horas, preferiblemente durante 30 minutos, en un solvente o mezcla de solventes adecuada como ACN, THF, piridina, DMF, en presencia o ausencia de una base como DIEA, TEA o fluoruro de tetrabutilamonio.
Esquema 2
Q R1
H2N xN
(VI)
OH
O^ ^OH
W^Rb
Ra (VII)
S
R
+
EDC
THF, MeCN
Q ^R1
S
R
DIEA,
THF, MeCN 150 °C en MO
H2N
N
O
O
(V)
W
Ra
Rb
S
Q
R
.R1
HO__'O
Rb
Ra
1. (COCl)2, DMF, DCM Cl
2. MeOH, THF
O
W
Rb
H2N
N
(VI)
OH
DIEA, THF, MeCN
Ra
(VII)
(VIIa)
S
Q
R
R
H2N nN O.
O
DIEA,
THF, MeCN 150 °C en MO
S
Q
R
R
N N
* O
(V)
W
Ra
Rb
W
R
R
(I)
El metodo para preparar los compuestos de formula (I'') seleccionados a continuacion:
2-fluoro-4-{5-[2'-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo 5 4-[5-(2'-clorobifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-fluorobenzoato de metilo
4-[5-(2',6'-dimetilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-fluorobenzoato de metilo 4-[5-(2,2'-dimetilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-fluorobenzoato de metilo
2-fluoro-4-[5-(2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]benzoato de metilo
2-fluoro-4-[5-(2-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]benzoato de metilo 10 2-fluoro-4-[5-(2'-metoxi-2-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]benzoato de metilo
2-fluoro-4-{5-[2-metil-2'-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo 2-fluoro-4-{5-[3-metil-4-(4-metil-3-tienil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo 4-[5-(2,2'-dimetilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-3-fluorobenzoato de metilo 2-fluoro-4-[5-(2'-metil-2-nitrobifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]benzoato de metilo 15 2-fluoro-4-{5-[3-metoxi-4-(4-metil-3-tienil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo
2-fluoro-4-[5-(2-metoxi-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]benzoato de metilo 2-fluoro-4-[5-(3-nitro-4-piperidin-1-ilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]benzoato de metilo 2-fluoro-4-{5-[4-(2-metilpiperidin-1-il)-3-nitrofenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo 2-fluoro-4-[5-(3-metil-4-piperidin-1-ilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]benzoato de metilo 20 2-fluoro-4-{5-[4-morfolin-4-il-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo
2-fluoro-4-[5-(3-metil-4-morfolin-4-ilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]benzoato de metilo 2-fluoro-4-{5-[4-(2-metilpiperidin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo 4-[5-(2',4'-dimetoxi-2-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-fluorobenzoato de metilo 2-fluoro-4-[5-(4-nitro-3-piperidin-1-ilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]benzoato de metilo 25 2-fluoro-4-{5-[2'-metil-2-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo
5
10
15
20
25
30
2- fluoro-4-{5-[4-(4-metil-3-tienil)-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo 4-[5-(2',5'-dimetoxi-2-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-fluorobenzoato de metilo 4-{5-[4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-metilfenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-fluorobenzoato de metilo
3- fluoro-4-{5-[3-metil-4-(4-metil-3-tienil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo
3- fluoro-4-{5-[4-(2-metilpiperidin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo 2-fluoro-4-{5-[4-(2-metoxi piridi n-3-il)-3-metilfenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo
4- {5-[3-ciano-4-(2-metilpiperidin-1-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-fluorobenzoato de metilo 2-fluoro-4-(5-{4-(2-metilpiperidin-1-il)-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoato de metilo 2-fluoro-4-[5-(2-metil-1,1':2',1''-terfenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]benzoato de metilo 2-fluoro-4-[5-(2'-hidroxi-2-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]benzoato de metilo 2-fluoro-5-{5-[4-(2-metilpiperidin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo
4-[5-(5,6-dicloropiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-fluorobenzoato de metilo 2-fluoro-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo
4- [5-(2,2'-dimetilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]benzoato de metilo
5- [5-(2,2'-dimetilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-hidroxibenzoato de metilo 2-hidroxi-5-{5-[3-metil-4-(4-metil-3-tienil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo 4-[5-(2,2'-dimetilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-3-metoxibenzoato de metilo 4-[5-(2,2'-dimetilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metoxibenzoato de metilo
(2-fluoro-4-{5-[4-(2-metilpiperidin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenoxi)acetato de terc-butilo {4-[5-(2,2'-dimetilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-fluorofenoxi}acetato de terc-butilo {4-[5-(5,6-dicloropiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-fluorofenoxi}acetato de terc-butilo N-{4-[5-(2,2'-dimetilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-fluorobenzoil}glicinato de metilo N-{4-[5-(2,2'-dimetilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-fluorobenzoil}-beta-alaninato de metilo N-{4-[5-(2,2'-dimetilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-fluorofenil}glicinato de terc-butilo
N-metil-N-[3-(5-{4-(2-metilpiperidin-1-il)-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)bencil]glicinato de terc-butilo 2-fluoro-4-{5-[2-(hidroximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo 2-fluoro-4-[5-(2'-metil-2-{[(metilsulfonil)oxi]metil}bifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]benzoato de metilo 4-{5-[2-(etoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-fluorobenzoato de metilo 2-fluoro-4-(5-{4-isobutoxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoato de metilo 4-{5-[3-(acetilamino)-4-(2-metilpiperidin-1-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-fluorobenzoato de metilo
5
10
15
20
25
30
2-fluoro-4-(5-{4-[isobutil(propil)amino]-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoato de metilo 4-{5-[3-[(etilsulfonil)amino]-4-(2-metilpiperidin-1-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-fluorobenzoato de metilo 2-cloro-4-[5-(2,2'-dimetilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]benzoato de metilo 2-cloro-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo 2-cloro-4-(5-{4-(2-metilpiperidin-1-il)-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoato de metilo 4-{5-[3-(propionilamino)-4-(2-metilpiperidin-1-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-fluorobenzoato de metilo 2-fluoro-4-{5-[4-(2-metilpiperidin-1-il)-3-nitrofenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo 4-{5-[3-[(propilsulfonil)amino]-4-(2-metilpiperidin-1-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-fluorobenzoato de metilo 2-fluoro-4-{5-[2'-metil-2-(morfolin-4-ilmetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo 2-fluoro-4-{5-[2'-metoxi-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo 2-fluoro-4-{5-[2'-fluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo 4-{5-[2',3'-dimetoxi-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-fluorobenzoato de metilo 2-fluoro-4-{5-[2'-metil-2-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo 2-fluoro-4-{5-[5'-fluoro-2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo 4-{5-[2,2'-bis(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-fluorobenzoato de metilo 2-fluoro-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-(trifluorometil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo 2-fluoro-4-{5-[2'-(metoximetil)-2-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo 2-cloro-4-(5-{2'-metil-2-[(metilsulfonil)metil]bifenil-4-il}-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoato de metilo
2- fluoro-4-{5-[5'-fluoro-2'-metoxi-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo 4-{5-[2'-etoxi-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-fluorobenzoato de metilo 4-{5-[2',5'-difluoro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-fluorobenzoato de metilo
3- {5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo 2-fluoro-4-{5-[3-(metoximetil)-4-(4-metil-3-tienil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo 2-fluoro-4-{5-[4'-fluoro-2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo 2-fluoro-4-{5-[2-(metoximetil)-2',3'-dimetilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo 2,5-difluoro-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo
4- {5-[2'-cloro-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-fluorobenzoato de metilo 2-fluoro-4-[5-(2-hidroxi-2'-metilbifenil-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]benzoato de metilo 2-cloro-5-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo 2-cloro-5-fluoro-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo
5
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15
20
25
30
35
2-fluoro-5-metoxi-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo
2-cloro-5-metoxi-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzoato de metilo
N-(3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(3-{5-[2'-etil-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(2-fluoro-5-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(5-{5-[2'-etil-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-fluorobencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(3-{5-[4-isopropoxi-3-(metoximetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo
N-(2-fluoro-5-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metil-beta-alaninato de terc-butilo
N-(2-fluoro-5-{5-[3-(metoximetil)-4-(2-metilpiperidin-1-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc- butilo
N-(2-fluoro-5-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metil-beta-alaninato de terc-butilo N-(5-{5-[2'-etil-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-fluorobencil)-N-metil-beta-alaninato de terc-butilo N-(2-fluoro-5-{5-[4-isopropoxi-3-(metoximetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metil-beta-alaninato de terc-butilo N-(2-fluoro-5-{5-[4-isopropoxi-3-(metoximetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)-N-metilglicinato de terc-butilo [(3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}bencil)oxi]acetato de terc-butilo [2-(3-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil)etoxi]acetato de terc-butilo 4-(4-{5-[2'-etil-2-(metoximetil)bifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-fluorofenoxi)butanoato de etilo 4-(3-{5-[3-(metoximetil)-4-(2-metilpiperidin-1-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenoxi)butanoato de etilo (2-fluoro-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenoxi)acetato de terc-butilo 4-(2-fluoro-4-{5-[2-(metoximetil)-2'-metilbifenil-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenoxi)butanoato de etilo (2-fluoro-4-{5-[3-(metoximetil)-4-(2-metilpiperidin-1-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenoxi)acetato de terc-butilo se describe mas en particular en los ejemplos.
Los compuestos de formula (VII), donde Ra, Rb y W son como se definen anteriormente, estan disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante tecnicas de slntesis convencionales, como se describe a continuacion en los ejemplos, por ejemplo mediante reaccion de conjugacion catalizada por metal o sustitucion nucleofllica aromatica en el correspondiente acido benzoico halogenado o benzoato de alquilo.
Alternativamente, los compuestos de formula (VII), donde Ra, Rb y W son como se definen anteriormente, pueden obtenerse mediante reaccion cruzada de conjugacion catalizada por metal seguida de hidrolisis del ester (XI) resultante, como se muestra en el esquema 4 mas adelante. Mas en particular, pueden obtenerse mediante reaccion de conjugacion de Suzuki-Miyura entre un benzoato de alquilo (VIII), donde Rc puede ser preferiblemente Br, I o un ester de sulfonato como triflato, y un acido boronico (Xa) o su ester (Xb), usando condiciones de reaccion de Suzuki-Miyura bien conocidas como se muestra en el esquema 4 (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457; Takahiro I. y Toshiaki M., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3573-3577). En un procedimiento tlpico, el benzoato de alquilo (VIII) y el acido boronico (Xa) o su ester (Xb) se calientan a diversas temperaturas mediante metodos termicos tradicionales o usando tecnologla de microondas en presencia de una base como, pero sin limitaciones, una sal carbonato, por ejemplo, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 y una cantidad catalltica de un catalizador de paladio, como Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd(OAc)2, con la posible adicion de ligandos fosfina como PPh3, S-Phos, X-Phos en un solvente o mezcla de solventes apropiado como THF, tolueno, dioxano, MeOH, ACN, DMF, agua. Pueden usarse todas las diferentes combinaciones descritas anteriormente. Alternativamente, el benzoato de alquilo (IX) donde Rc
es como se definio anteriormente y el acido boronico (Xc) o su ester (Xd) pueden conjugarse con el mismo procedimiento catalizado por paladio descrito anteriormente. El ester (XI) resultante puede hidrolizarse a continuacion usando condiciones bien conocidas por los expertos en la materia como por ejemplo, pero sin limitaciones, el uso de un hidroxido de metal, por ejemplo, hidroxido de litio, hidroxido sodico o hidroxido de potasio, 5 en un solvente adecuado como THF, metanol, etanol o agua o mezclas de los mismos, a una temperatura que se eleva de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 60 °C, preferiblemente a TA, durante algunas horas, por ejemplo, de una hora a 24 h.
Esquema 4
V°R>
w^Rb
Rc (VIII)
°-°'R3
W^rc
(IX)
°H
°H
(Xa)
Pd(PPh3)4, K2C°3 Tolueno, aguti 100°C
Rb—B'
o
°
O'
(Xd)
Et°H/H2°
°^°H
^"Rb
R
(VII)
+
a
3
b
+
10 Una ruta alternativa para la preparacion de compuestos de formula (VII), donde Ra, Rb y W son como se define anteriormente, puede ser a traves de la reaccion de conjugacion de Suzuki-Miyura entre un benzoato de alquilo y acido boronico o su derivado ester de formula (XII) o (XIII), donde Rd es un acido boronico o tetrametil- dioxaborolano, con un arilo opcionalmente sustituido, respectivamente (Xe) y (Xf), donde Rc es preferiblemente Br, I o un ester sulfonato como triflato, usando las condiciones de reaccion de Suzuki-Miyura bien conocidos como se 15 muestra en el esquema 5 mas adelante y se describe a continuacion. El ester resultante puede hidrolizarse en compuestos de formula (VII) en las condiciones descritas anteriormente y en los ejemplos que aparecen a continuacion.
°-°'R3
Pd(PPh3)4, K2CO3
Tolueno, agua 100°C
- °
- x/O-
- T R3
- ff
- b
- fl
- 1 + R —R‘
- W.
- 'Rd
- (Xf)
Pd(F(Ph3)4, K2CO3 Tolueno, awua 100°C
(XIII) donde R = -B(OH)2 o' -B'
°
- O
- r° R3 NaOH O rOH
- [f W
- \ EtOH/H2O if
- r"
- Rb W. 'Ar1
- Ra Ra
- (XI) (VII)
b
°
Una ruta alternativa para la preparacion de compuestos de formula (VII), donde Ra, Rb y W se definen como 5 anteriormente, puede ser la adicion de un derivado amino RaH de formula (Xg) a un benzoato de alquilo de formula
(VIIIa) o a un acido benzoico de formula (VIIIb), segun se describe en el esquema 6, con presencia opcional de una base adecuada, como TEA, DIEA, NMM en un solvente como THF o DMF, a una temperatura que se eleva de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 100 °C, preferiblemente a TA, durante algunas horas, por ejemplo, de una a 24 h. Tambien puede usarse puro, como solvente, un derivado amino RaH de formula (Xg). Alternativamente, 10 los compuestos de formula (VII) pueden obtenerse mediante la adicion de un derivado amino RbH de formula (Xh) a
un benzoato de alquilo (IXa) o un acido benzoico (IXb), segun se describe en el esquema 6, en las condiciones de reaccion descritas anteriormente y en los ejemplos que aparecen a continuacion. En los casos en que se obtiene primero el ester de formula (XI), este puede hidrolizarse en compuestos de formula (VII) en las condiciones descritas anteriormente y en los ejemplos que aparecen a continuacion. Alternativamente, puede anadirse un 15 derivado amino de formula (Xg) y (Xh) respectivamente al benzonitrilo (XIVa) y (XIVb) en condiciones similares a las descritas anteriormente y en los ejemplos que aparece a continuacion. El benzonitrilo resultante de formula (XIV) puede hidrolizarse en el ester correspondiente (XI), usando condiciones bien conocidas por los expertos en la materia como por ejemplo, pero sin limitaciones, el uso de un acido, por ejemplo, HCl, en un solvente adecuado como THF, metanol o agua o mezclas de los mismos, a una temperatura que se eleva de aproximadamente 20 °C a 20 aproximadamente 100 °C, preferiblemente a 78 °C, durante 12 h a 48 h.
CN
F
(XlVa)
RaH
(Xg)
CN
wyV
Ra
(XIV)
RbH
(Xh)
CN
w
F
Ra
(XlVb)
HCl, MeOH, 78°C
- %
- ^ a % Ov O\
- 1
- RaH I RbH I
- f
- x (Xg) r (Xh) r 'll
- W*.
- j-VRb wt "^Rb WY ^F
- 1 F
- R a Ra
- (Vllla)
- (Xl) (l Xa)
- 1. (COCl)2 NaOH 1. (COCl)
- 2. MeOH 2. MeOH
- O-5
- _,OH /OH RbH O1 /OH
- RaH
- A
- (Xh) r
- WV^R“
- w. ^"Rb W^
- F Ra R
- (Vlllb)
- (Vll) (lXb)
2
Los compuestos de formula (Villa) y (IXa), donde Ra, Rb y W son como se define anteriormente, estan disponibles en el mercado o se pueden preparar mediante tecnicas convencionales de slntesis, como se describe a 5 continuacion en los ejemplos. Tlpicamente, pueden prepararse mediante esterificacion del correspondiente acido benzoico, (Vlllb) y (IXb) respectivamente, como por ejemplo, pero sin limitaciones, la formacion del correspondiente cloruro de acido con cloruro oxalico, seguido de la adicion del alcohol adecuado, como MeOH para el carboxilato de metilo, a temperaturas que oscilan de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C, preferiblemente a TA durante algunas horas, por ejemplo, de una hora a 24 horas.
10 Alternativamente, los compuestos de formula (Vll), donde Ra, Rb y W son como se definen anteriormente, pueden obtenerse mediante reaccion cruzada de conjugacion catalizada por metal seguida de hidrolisis del ester de formula (Xl) resultante, como se muestra en el esquema 7 mas adelante. Mas en particular, pueden obtenerse mediante reaccion de conjugacion cruzada de Buchwald-Hartwig entre un benzoato de alquilo de formula (Vlll) o (lX), donde Rc puede ser preferiblemente Br, l o un ester de sulfonato como triflato y un derivado amino, respectivamente (Xg) o 15 (Xh), usando condiciones de reaccion de Buchwald-Hartwig bien conocidas como se muestra en el esquema 7 mas
adelante (Muci, A. R.; Buchwald, S. L. Top. Curr.Chem. 2002, 219, 131-209; Jiang, L.; Buchwald, S. L. Metal- Catalyzed Cross-Coupling Reactions (2a edicion) 2004, 2, 699-760). En un procedimiento tlpico, el benzoato de alquilo de formula (Vlll) y (lX), y los derivados (Xg) y (Xh) respectivamente se calientan a diversas temperaturas mediante metodos termicos tradicionales o usando tecnologla de microondas en presencia de una base como, pero 20 sin limitaciones, una sal carbonato, por ejemplo, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 y una cantidad catalltica de un catalizador de paladio, como Pd(PPh3)4, PdCh(PPh3)2, Pd(OAc)2, con la posible adicion de ligandos fosfina como BlNAP, X- Phos, en un solvente o mezcla de solventes apropiados como THF, tolueno, dioxano, MeOH, ACN, DMF, agua. Pueden usarse todas las diferentes combinaciones descritas anteriormente. El ester resultante de formula (Xl) puede hidrolizarse a continuacion usando condiciones bien conocidas por los expertos en la materia como por 25 ejemplo, pero sin limitaciones, el uso de un hidroxido de metal, por ejemplo, hidroxido de litio, hidroxido sodico o hidroxido de potasio, en un solvente adecuado como THF, metanol, etanol o agua o mezclas de los mismos, a una temperatura que se eleva de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 60 °C, preferiblemente a TA, durante algunas horas, por ejemplo, de una hora a 24 h.
- OYO
- 'R3
- A
- + R —H
- W„i
- Rb (Xg)
- Rc
- (VIII)
Pd(OAc)2, BINAP, CS2CO3 Dioxano 100°C
- R3
- Pd(OAc)2, BINAP, CS2CO3 Dioxano 100°C
- + R-H __________________/
- Rc
- (Xh)
- O
- V'O- O ^OH
- R NaOH Y
- [f
- EtOH/H2O (f
- W.
- Rb W. "f'R
- Ra Ra
- (XI) (VII)
b
Alternativamente, los compuestos de formula (VII) donde W es como se define anteriormente y donde Ra o Rb es OA pueden prepararse anadiendo bromuro de alquilo (Xi) o (Xj) a los correspondientes compuestos intermedios de 5 formula (VI11 p) o (IXc) respectivamente, en presencia de una base, por ejemplo, K2CO3 en DMF a aproximadamente 90 °C. Dicha transformacion tambien puede realizarse con compuestos de formula (I), donde Ra o Rb es OH, como se describe mas adelante en los ejemplos.
Esquema 8
- O
- rO 'R3
- If
- + R —Br
- W.
- r1 'Rb (Xi)
- OH
(VI11 p)
K2CO3, DMF, 90°C C
K2CO3, DMF, 90°C
R —Br (Xj)
NaOH
EtOH/H2O
Ra
(VII)
10 El metodo para preparar los compuestos de formula (VII) seleccionados a continuacion:
acido 2,2'-dimetil-1,1'-bifenil-4-carboxllico acido 2'-metoxi-2-metilbifenil-4-carboxllico acido 2-metil-2'-(trifluorometil)bifenil-4-carboxllico acido 3-metil-4-(4-metil-3-tienil)benzoico 15 acido 2'-metil-2-nitro-1, 1 '-bifenil-4-carboxflico acido 3-metoxi-4-(4-metil-3-tienil)benzoico acido 2-metoxi-2'-metilbifenil-4-carboxllico
5
10
15
20
25
30
acido 3-nitro-4-piperidin-1-ilbenzoico
acido 4-(2-metilpiperidin-1-il)-3-nitrobenzoico
acido 3-metil-4-piperidin-1-ilbenzoico
acido 4-morfolin-4-il-3-(trifluorometil) benzoico
acido 3-metil-4-morfolin-4-ilbenzoico
acido 4-(2-metilpiperidin-1-il)-3-(trifluorometil) benzoico
acido 4-(2,6-dimetilfenil)benzoico
acido 2',4'-dimetoxi-2-metil bifenil-4-carboxllico
acido 4-nitro-3-piperidin-1-ilbenzoico
acido 2'-metil-2-(trifluorometil)bifenil-4-carboxllico
acido 4-(4-metil-3-tienil)-3-(trifluorometil)benzoico
acido 2',5'-dimetoxi-2-metil bifenil-4-carboxllico
acido 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-metilbenzoico
acido 4-(2-metoxipiridin-3-il)-3-metilbenzoico
acido 3-ciano-4-(2-metilpiperidin-1-il)benzoico
acido 4-(2-metilpiperidin-1-il)-3-[(metilsulfonil)amino]benzoico
acido 2-metil-1, 1 ':2', 1 ''-terfenil-4-carboxllico
acido 2'-hidroxi-2-metilbifenil-4-carboxllico
acido 2-(metoximetil)-2'-metil bifenil-4-carboxllico
acido 6-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-5-metilnicotlnico
acido 2-(hidroximetil)-2'-metilbifenil-4-carboxllico
acido 4-isobutoxi-3-[(metilsulfonil)amino]benzoico
acido 3-(acetilamino)-4-(2-metilpiperidin-1-il)benzoico
acido 4-[isobutil(propil)amino]-3-[(metilsulfonil)amino]-benzoico
acido 4-(dimetilamino)-3-nitrobenzoico
acido 2'-etil-2-(metoximetil)-1, 1 '-bifenil-4-carboxllico
acido 4-bromo-3-(metoximetil)benzoico
acido 2'-metil-2-(metilsulfonil)bifenil-4-carboxllico
acido 2'-(metoximetil)-2-metil bifenil-4-carboxllico
acido 2'-metil-2-[(metilsulfonil)metil]bifenil-4-carboxllico
acido 2-(3-metoxiprop-1-in-1-il)-2'-metilbifenil-4-carboxllico acido 2-(etoximetil)-2'-metilbifenil-4-carboxllico acido 2-hidroxi-2'-metil-1, 1 '-bifenil-4-carboxllico acido 2-(3-metoxipropil)-2'-metilbifenil-4-carboxllico 5 acido 4-isopropoxi-3-(metoxi metil) benzoico
acido 3-(metoximetil)-4-(2-metilpiperidin-1-il)benzoico se describe mas en particular en los ejemplos.
Los compuestos de formula (VIII) estan disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante tecnicas de slntesis convencionales, como se describe en los ejemplos de este documento. Tlpicamente, cuando Rb es
10 (CH2)OH, (CH2)OA, (CH2)N(R3)2 o (CH2)SO2Me, Rc es F, Cl, Br, I o un ester sulfonato como triflato y R3 es como se
define anteriormente, los compuestos de formula (VIII), respectivamente (VII If), (VI11 g), (VI11 h) y (VIIIj), pueden prepararse mediante brominacion del correspondiente derivado toluilo (VIIIc) seguida de una reaccion Sn2 en el derivado bromuro de bencilo (VIIId) con un grupo adecuado como por ejemplo, pero no exclusivamente, una sal acetato, por ejemplo NaOAc en HOAc, una sal alcoholato, por ejemplo, NaOA en el correspondiente alcohol, THF o 15 DMF, un alcohol, por ejemplo, HOA, que puede usarse como solvente, una amina, por ejemplo HN(R3)2 o una sal de tiolato, por ejemplo, NaSA, en un solvente adecuado como por ejemplo, pero no exclusivamente, THF, MeCN, DMF, a una temperatura que oscila de TA a 130 °C, con el uso posible del microondas (vease el esquema 9). La hidrolisis del grupo acetato en los compuestos de formula (VIIIe), usando condiciones bien conocidas para los expertos en la materia, como por ejemplo, pero sin limitaciones, hidroxido sodico en EtOH a aproximadamente 60 °C, proporciono 20 compuestos de formula (VII If). La oxidacion del sulfuro de los compuestos de formula (VIIIi), usando condiciones
bien conocidas para los expertos en la materia, como por ejemplo, pero sin limitaciones, mCPBA, proporciono compuestos de formula (VIIIj). Los compuestos de formula (VII If), cuando Rb es (CH2)OH, pueden transformarse adicionalmente en el correspondiente sulfonato de alquilo (VIIIk) que puede usarse como material de partida para reacciones Sn2 de forma similar a (VIIIb), como se muestra en el esquema 9. Esta diversificacion tambien puede 25 realizarse en una etapa posterior, sobre compuestos de formula (I) donde Rb es (CH2)OH como se describe mas adelante en los ejemplos.
NaOH EtOH. 60 °C
NaSMe
THF, MeCN.TA
mCPBA, NaHCO; □ CM
NaOAc. HOAc
100rC
AOH.80 C
R' NBS, AIBN
CHCU. 70 C
HN(Rj)2. THF
Mild
130‘C MO
Mile
NaSMe
THF. MeCN.TA
Alternativamente, los compuestos de formula (VII If) pueden prepararse mediante doble brominacion de (VIIIc), seguido de hidrolisis de (VIIIm), como se describe en el esquema 10. La reduccion del derivado benzaldehldo 5 resultante de formula (VII In), con un agente reductor adecuado como, pero sin limitaciones, NaBFL, produce del alcohol bencllico de (VII If), compuesto (VI11 o). La transformacion de compuestos de formula (VII In) en compuestos de formula (XIa) mediante reaccion de conjugacion cruzada catalizada por metal o reaccion SNAr puede realizarse en primer lugar. A continuacion, la reduccion proporciona el correspondiente alcohol de formula (XIa), como se describe en el esquema 10.
10
V°'RS
Rc
(VIIIc)
NBS, AIBN
W^
Rc Br (VIIIm)
Br
1. Py, reflujo
2. HCl, ac
(VIIIn)
NaBH4 Me°H ||
-----------*> W. k ^°H
Rc (VIIIo)
(XIa)
NaBH4
Me°H
^R3
W
R
(XIb)
°H
Cuando Rb es (CH2)nNR3S°2A o (CH2)nNR3C°A, done n = 0 y Ra, R3 y W se definen como anteriormente, los compuestos de formula (XIe) o (XIf) respectivamente pueden sintetizarse a partir de los compuestos de formula 5 (XIc), como se describe en el esquema 11. Tras la reduccion del grupo nitro, la anilina (XId) resultante puede transformarse en una sulfonamida (XIe) con la adicion de AS°2Cl o en una amida (XIf) con la adicion de ACOCl, en presencia de una base como por ejemplo, pero sin limitaciones, TEA, DIEA, NMM, piridina, en un solvente o mezcla de solventes como DCM, DMF, piridina. Esta diversificacion tambien puede realizarse en una etapa posterior, sobre compuestos de formula (I) donde Rb es NH2, como se describe mas adelante en los ejemplos.
10
Esquema 11
°V°'r3
- °\/°-
- R3 T
- fS
- — rS
- wA.
- Ra
- 'N°2 V
- (XIc)
- (XId)
R3
NH2
AS°2Cl,
Py
AC°Cl, Py, DCM
W^
Ra
(XIe)
°w°
N'S"A
H
(XIf)
Los compuestos de formula (VII b), donde Rb es (CH2)3°A, pueden sintetizarse a partir del compuesto (VI11 p) por medio de las reacciones de conjugacion cruzada secuenciales de Sonogashira y Suzuki-Miyura, como se describe en el esquema 12. Los compuestos de formula (VIIa) resultantes pueden reducirse a continuacion mediante 15 tecnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la materia como por ejemplo, pero sin limitaciones, Pd/C en atmosfera de H2, obteniendose compuestos de formula (VII b).
O^,OH
Cl
(VIII p)
Eter de A-propargilo PdCl2(PPh3)2, CuI
(VIIIq)
O.
Pd(OAC)2, X-Phos KF, Tol / MeOH / agua
A
O^OH
H|, 10% Pd/C MeOH
(VI Ia)
R
(VII b)
Alternativamente, los compuestos de formula (VII), donde Ra, Rb y W se definen como anteriormente, pueden prepararse a partir de los compuestos de formula (XV) en un proceso de dos etapas, como se describe en el 5 esquema 13. La primera etapa es un intercambio de metal halogeno con tlpicamente, pero no exclusivamente, una sal de alquilo de litio como nBuLi o fBuLi. La segunda etapa es la adicion de CO2, en estado de gas o solido, como electrofilo.
Esquema 13
Br
Ra
(XV)
Rb
1. tBuLi (2 eq), EtiO, -78 °C
2. CO2 (hielo secd yicado)
b
10 Los compuestos de formula (VI), donde R1, R2, Q y S son como se define anteriormente, pueden prepararse segun el esquema 14 mediante la adicion de hidroxilamina al correspondiente benzonitrilo sustituido de formula (XVI) en un solvente o mezcla de solventes, como EtOH, agua, a una temperatura que oscila de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 50 °C, preferiblemente a TA, durante algunas horas, por ejemplo, de una hora a 24 h.
Esquema 14
15
S
1
Q
R
R'
H2NOH
S
/
Q
R
R
N
(XVI)
h2n xn
2 I
OH
(VI)
El metodo para preparar los compuestos de formula (VI) seleccionados a continuacion: 4-[Amino(hidroxiimino)metil]-2-fluorobenzoato de metilo 4-[Amino(hidroxiimino)metil]-3-fluorobenzoato de metilo 4-[Amino(hidroxiimino)metil]-2-clorobenzoato de metilo 20 2-Fluoro-5-[(hidroxiamino)(imino)metil] benzoato de metilo
2-Hidroxi-5-[(hidroxiamino)(imino)metil]benzoato de metilo 4-[(Hidroxiamino)(imino)metil]-3-metoxibenzoato de metilo 4-[(Hidroxiamino)(imino)metil]-2-metoxibenzoato de metilo
5
10
15
20
25
30
{4-[Amino(hidroxi imino)metil]-2-fluorofenoxi}acetato de terc-butilo N-{4-[Amino(hidroxiimino)metil]-2-fluorofenil}glicinato de terc-butilo [{3-[Amino(hidroxiimino)metil]bencil}(metil)amino]acetato de terc-butilo
4- [Amino(hidroxiimino)metil]-2,5-difluorobenzoato de metilo
3- [Amino(hidroxiimino)metil]-4-metoxibenzoato de metilo
5- [Amino(hidroxil imino)metil]-2-clorobenzoato de metilo
2- Cloro-5-fluoro-4-[(hidroxilamino)(imino)metil]benzoato de metilo
4- [Amino(hidroxiimino)metil]-2-fluoro-5-metoxibenzoato de metilo 4-[Amino(hidroxil imino)metil]-2-cloro-5-metoxibenzoato de metilo N-{5-[Amino(hidroxiimino)metil]-2-fluorobencil}-N-metilglicinato de terc-butilo
Ester terc-butllico del acido {terc-butoxicarbonil-[3-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencil]-amino}-acetico
3- [{3-[Amino(hidroxiimino)metil]bencil}(metil)amino]propanoato de terc-butilo N-{5-[Amino(hidroxiimino)metil]-2-fluorobencil}-N-metil-beta-alaninato de terc-butilo N'-hidroxi-3-(metilsulfonil)bencenocarboximidamida (2-{3-[amino(hidroxiimino)metil]fenil}etoxi)acetato de terc-butilo
4- {4-[Amino (hidroxiimino)metil]-2-fluorofenoxi}butanoato de etilo 4-{3-[Amino(hidroxi imino)metil]fenoxi}butanoato de etilo
3- (1,3-dioxolan-2-il)-N'-hidroxibencenocarboximidamida
(Terc-butil {3-[(Z)-amino(hidroxiimino)metil]bencil}(2-hidroxietil)carbamato (Terc-butil {3-[(Z)-amino(hidroxiimino)metil]bencil}(2-metoxietil)carbamato
4- [Amino(hidroxiimino)metil]benzamida N'-hidroxi-3-(hidroximetil)bencenocarboximidamida N'-hidroxi-3-(2-hidroxietil)bencenocarboximidamida N'-hidroxi-4-(hidroximetil)bencenocarboximidamida N'-hidroxi-3-[(2-metoxietoxi)metil]bencenocarboximidamida N'-hidroxi-3-[(2-hidroxietoxi)metil]bencenocarboximidamida N-Hidroxi-3-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-benzamidina N-Hidroxi-3-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-benzamidina se describe mas en particular en los ejemplos.
OH
O
Q _R1
R
O'R O^
Q ^R1
R
N
(XVII)
N
(XVIa)
Los compuestos de formula (XVI), donde R1, R2, Q y S son como se define anteriormente, estan disponibles en el mercado o se pueden preparar mediante tecnicas convencionales de slntesis bien conocidas por los expertos en la 5 materia. Tlpicamente, cuando S es COOR3 como se define anteriormente, los compuestos de formula (XVIa) pueden prepararse conjugando el correspondiente acido carboxllico de formula (XVII) con un alcohol, usando condiciones como, pero sin limitaciones, la formacion del correspondiente cloruro de acido de compuestos de formula (XVII) con cloruro de oxalilo, seguido de la adicion del alcohol adecuado, como MeOH a temperaturas que oscilan de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C, preferiblemente a TA durante algunas horas, por 10 ejemplo, de una hora a 24 horas, como se describe en el esquema 15. Tambien pueden prepararse con agentes de conjugacion convencionales como por ejemplo, pero sin limitaciones, EDC, HATU, TBTU, en presencia o ausencia de bases como TEA, DIEA, NMM en el alcohol adecuado, como MeOH, a una temperatura entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 50 °C, preferiblemente a TA, durante algunas horas, por ejemplo, de una hora a 24 h.
Alternativamente, pueden prepararse compuestos de formula (XVIb) donde Q = (CH2)mX(CH2)m, X = -O-, y R1, R2, m 15 y S se definen como anteriormente, a partir de alcohol (XVIII), mediante la adicion de un electrofilo, LG-(CH2)mS, donde LG- es un grupo saliente, como por ejemplo, pero no exclusivamente Br, I, OMs, en presencia de una base como LiHMDS, NaH, NaOH, en un solvente o una mezcla de solventes como THF o tolueno-agua en presencia de un agente de transferencia de fase como, pero sin limitaciones, (Bu4N)HSO4 a temperaturas que oscilan de TA a aproximadamente 100 °C como se describe en el esquema 16. Alternativamente, el alcohol (XVIII) puede 20 transformarse en los correspondientes grupos mesilo o tosilo, que pueden reaccionar a continuacion con un alcohol (para X = -O-) o una amina (para X = -NR3-), obteniendose los compuestos de formula (XVIb) y (XVIc) respectivamente, donde Q = (CH2)mX(CH2)m y R1, R2, m y S son como se definen anteriormente (esquema 16). El alcohol (XVIII) puede oxidarse al correspondiente aldehldo (XVIIIb), segun el esquema 16.
A continuacion, una aminacion reductora de los compuestos de formula (XVIIIb) con una amina adecuada, da lugar 25 a compuestos de formula (XVIc), donde Q = (CH2)mX(CH2)m con X = -Nr3-, y R1, R2, m y S son como se define anteriormente, segun el esquema 16. Las transformaciones diferentes descritas en el esquema 16 pueden realizarse en los compuestos de formula (I) con el patron de sustitucion adecuado, como se describe en los ejemplos.
Base
2
R
N
R
,--X-
m
S
(XVIb) y (XVIc) c)
(XVII la)
ASO2Cl DIEA, DCM
OH
Br
- ^ L
- Jm (Bu4N)HSO4
- 1 N
- NaOH 50 % en agua Tolueno, TA
- 1 N
1
(XVIb)
R
2
R
(XVIII)
MnO2, dioxano
R3
I
HN
S
AcOH, NaBH(OAc)3 MeOH
Alternativamente, la adicion de un alcohol o una amina a bromuro de bencilo de formula (XVIIIc), como se describe en el esquema 17, en presencia de una base como, pero sin limitaciones, DIEA, TEA, K2CO3, CS2CO3, en un 5 solvente adecuado como MeCN, THF, DMF, produciendo los compuestos de formula (XVIb) y (XVIc), donde Q = (CH2)X(CH2)m, X = -O- o -NR3- respectivamente, y R1, R2, m y S son como se define anteriormente.
Esquema 17
Br
(XVIIIc)
R
N
Base
2
R
S
. m
II (XVIb ) y (XVIc)
N
Un derivado fenol de formula (XIX) puede transformarse en compuestos de formula (XVId) mediante una reaccion 10 de Mitsunobu o alquilacion, usando condiciones conocidas por el experto en la materia y como se describe a continuacion en los ejemplos. Tlpicamente, la alquilacion del fenol con LG-(CH2)mS, donde LG- es un grupo saliente como por ejemplo, pero sin limitaciones, Br, I, OMs, se realiza en un solvente como THF o DMF, en presencia de una base como DIEA, TEA, K2CO3 o Cs2CO3, a una temperatura que oscila de TA a aproximadamente 100 °C.
5
10
15
20
25
30
OH
(XIX)
R
R
N
Base
S
Alternativamente, un derivado anilina de formula (XX) puede transformarse en compuestos de formula (XVIe) mediante una reaccion de alquilacion, usando condiciones conocidas por el experto en la materia y como se describe a continuacion en el esquema 19 y en los ejemplos. Tlpicamente, la alquilacion de la anilina con LG- (CH2)mS, donde LG- es un grupo saliente como, pero no exclusivamente, Br, I, OMs, se realiza en un solvente como THF o DMF, en presencia de una base como DIEA, TEA, K2CO3 o Cs2CO3, a una temperatura que oscila de TA a aproximadamente 100 °C.
Esquema 19
R1 NH2 (XX)
R
N
Base
S
Alternativamente, los compuestos de formula (XVI), donde Q, S, R1 y R2 son como se definen anteriormente, pueden obtenerse a partir del correspondiente fluoruro de arilo (XIII) mediante sustitucion nucleofllica aromatica con una sal de cianuro, tlpicamente, pero no exclusivamente, cianuro sodico en presencia de bromuro de tetrabutilamonio, en un solvente como DMF y a una temperatura que oscila de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 100 °C, preferiblemente a aproximadamente 60 °C, durante varias horas, por ejemplo 12 h, como se describe en el esquema 20, segun Jenkins, T. J. y col. J. Med. Chem. 2007, 50, 566.
La cianacion catalizada por metal del bromuro de arilo de formula (XIV) puede usarse como estrategia alternativa, como se muestra en el esquema 20. La adicion de Zn(CN)2 en presencia de un catalizador de paladio como, pero sin limitaciones, Pd2(dba)3 o Pd(PPh3)4, con la adicion opcional de un ligando como dppf (segun Maligres, P. E. y col. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8193-8195), y derivados de cinc como, pero sin limitaciones, polvo de Zn y Zn(OAc)2 (segun Chidambaram, R. y col. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 1441-1444) en un solvente como DMF y a una temperatura que se eleva de TA a 150 °C, tlpicamente a 100 °C, lleva a la formacion de compuestos de formula (XI). La cianacion del bromuro de arilo de formula (XIV) puede tambien realizarse en ausencia de paladio, con el uso de CuCN en DMF (segun Couture. C.; Paine, A.J. Can. J. Chem. 1985, 63, 111-120).
El grupo cianuro puede introducirse mediante reaccion de Sandmeyer, partiendo de una anilina de formula (XXI), como se describe en el esquema 20. Su transformacion en la correspondiente sal de diazonio puede conseguirse con nitrito de sodio en presencia de un acido mineral, como HCl en agua. A continuacion se puede hacer reaccionar adicionalmente con cianuro de cobre, preparado a partir de una mezcla de CuCN y KCN en agua a una temperatura que oscila de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 100 °C obteniendose los compuestos de formula (XI) (segun Barraclough, P. y col. Arch. Pharm. 1990, 323, 507-512). Los derivados de anilina iniciales de formula (XXI) estan disponibles en el mercado o pueden obtenerse mediante la reduccion del correspondiente grupo nitro mediante hidrogenacion catalizada por Pd/C, como se describe a continuacion en los ejemplos.
5
10
15
20
25
30
35
S
/ 1 ^R1
F
(XIII)
S
1 1
1
Q^y-'R1
NaCN, Bu.NBr, DMF
R
S
R
R
Br
(XIV)
S
Q
R
R
N
(XVI)
N
(XXI)
Si los metodos de slntesis generales descritos anteriormente no fueran aplicables a la obtencion de compuestos de formula (I), podran usarse metodos adecuados para su preparacion conocidos por un experto en la materia.
Las sales cationicas farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la presente invencion se preparan facilmente mediante la reaccion de las formas acidas con una base apropiada, normalmente un equivalente, en un cosolvente. Las bases tlpicas son hidroxido sodico, metoxido sodico, etoxido sodico, hidruro sodico, hidroxido de potasio, metoxido de potasio, hidroxido de magnesio, hidroxido de calcio, benzatina, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, benetamina, dietilamina, piperazina y trometamina. La sal se alsla mediante concentracion hasta sequedad o adicion de un no solvente. En algunos casos, las sales pueden prepararse mezclando una solucion del acido con una solucion del cation (etilhexanoato sodico, oleato de magnesio), empleando un solvente en el que precipita la sal cationica deseada, o puede aislarse por otra parte mediante la concentracion y adicion de un no solvente.
Segun un proceso general adicional, los compuestos de formula (I) y cualquier subformula pueden convertirse en compuestos alternativos de formula (I) y cualquier subformula, empleando tecnicas de interconversion adecuadas bien conocidas por un experto en la materia.
En general, la ruta de slntesis para cualquier compuesto individual de formula (I) dependera de los sustituyentes especlficos de cada molecula y de la facil disponibilidad de productos intermedios necesarios; siendo una vez mas apreciados estos factores por los expertos en la materia. Para obtener informacion sobre todos los metodos de proteccion y desproteccion, consulte Philip J. Kocienski, en «Protecting Groups», Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994 y Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts en «Protective Groups in Organic Synthesis», Wiley Interscience, 3a edicion 1999.
Los compuestos de esta invencion pueden aislarse asociados con moleculas de solvente mediante cristalizacion a partir de la evaporacion de un solvente apropiado. Las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula (I), que contienen un centro basico, pueden prepararse de forma convencional. Por ejemplo, una solucion de la base libre puede tratarse con un acido adecuado, bien puro o en una solucion adecuada, y la sal resultante puede aislarse mediante filtracion o evaporacion al vaclo del solvente de la reaccion. Las sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables pueden obtenerse de forma analoga tratando una solucion de compuestos de formula (I), que contiene un centro acido, con una base adecuada. Ambos tipos de sales pueden obtenerse o interconvertirse usando tecnicas de resina de intercambio ionico.
Dependiendo de las condiciones usadas, los tiempos de reaccion generalmente estan entre algunos minutos y 14 dlas, y la temperatura de reaccion esta entre aproximadamente -30 °C y 140 °C, normalmente entre -10 °C y 90 °C, en particular entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 70 °C.
Los compuestos de formula (I) se pueden obtener ademas mediante la liberacion de compuestos de formula (I) a partir de uno de sus derivados funcionales mediante el tratamiento con un agente solvolizante o hidrogenolizante.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Los materiales de partida preferidos para la solvolisis o hidrogenolisis son aquellas que conforman la formula (I), pero que contienen los correspondientes grupos amino y/o hidroxilo protegidos, en lugar de uno o mas grupos amino y/o hidroxilo libres, preferiblemente aquellos que llevan un grupo protector de amino en lugar de un atomo de H unido a un atomo de N, en particular aquellos que llevan un grupo R'-N, donde R' indica un grupo protector de amino, en lugar de un grupo HN, y/o aquellos que llevan un grupo protector de hidroxilo en lugar del atomo de H de un grupo hidroxilo, por ejemplo aquellas que conforman la formula (I), pero que llevan un grupo -COOR'', donde R'' indica un grupo protector de hidroxilo, en lugar de un grupo -COOH.
Tambien es posible que en la molecula del material de partida se encuentren diversos grupos (identicos o diferentes) amino y/o hidroxilo protegidos. Si los grupos protegidos presentes son diferentes entre si, en muchos casos, estos pueden escindirse de forma selectiva.
El termino «grupo protector de amino» se conoce en terminos generales y se refiere a grupos que son adecuados para proteger (bloquear) un grupo amino frente a reacciones qulmicas, pero que se eliminan facilmente despues de que se haya llevado a cabo la reaccion qulmica deseada en cualquier otra parte de la molecula. Son tlpicos entre estos grupos, en particular, los grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo sustituidos o no sustituidos. Puesto que los grupos protectores de amino se eliminan tras la reaccion deseada (o secuencia de reaccion), su tipo y tamano no son por otra parte cruciales; sin embargo, se da preferencia a aquellos que tienen de 1 a 20, en particular, de 1 a 8 atomos de carbono. El termino «grupo acilo» debe entenderse en el sentido mas amplio en conexion con el presente proceso. Incluye grupos acilo derivados de acidos sulfonicos o acidos carboxllicos alifaticos, aralifaticos, aromaticos o heteroclclicos, y en particular, grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y especialmente aralcoxicarbonilo. Ejemplos de tales grupos acilo son alcanollo, como acetilo, propionilo y butirilo; aralcanollo, como fenilacetilo; arollo, como benzollo y tolilo; ariloxialcanollo, como POA; alcoxicarbonilo, como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC (terc-butoxicarbonilo) y 2-yodoetoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo, como CBZ («carbobenzoxi»), 4-metoxibenciloxicarbonilo y FMOC; y arilsulfonilo, como Mtr. Los grupos protectores de amino preferidos son BOC y Mtr, ademas de CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo.
El termino «grupo protector de hidroxilo» es igualmente conocido en terminos generales y se refiere a grupos que son adecuados para proteger un grupo hidroxilo frente a reacciones qulmicas, pero que se elimina facilmente despues de que se ha llevado a cabo la reaccion qulmica deseada en cualquier otra parte de la molecula. Son tlpicos entre estos grupos los grupos arilo, aralquilo o acilo sustituidos o no sustituidos mencionados anteriormente, ademas de los grupos alquilo. La naturaleza y tamano de los grupos protectores de hidroxilo no es crucial ya que se eliminan de nuevo despues de la reaccion qulmica o de la secuencia de reaccion deseada; se da preferencia a grupos que tienen de 1 a 20, en particular de 1 a 10 atomos de carbono. Ejemplos de grupos protectores de hidroxilo son, entre otros, bencilo, 4-metoxibencilo, p-nitrobenzollo, p-toluenosulfonilo, terc-butilo y acetilo, donde bencilo y terc-butilo son especialmente preferidos.
Los compuestos de formula (I) se liberan a partir de sus derivados funcionales (dependiendo del grupo protector utilizado), por ejemplo, usando acidos fuertes, usando de forma ventajosa TFA o acido perclorico, pero tambien usando otros acidos inorganicos fuertes, como acido clorhldrico o acido sulfurico, acidos carboxllicos organicos fuertes, como acido tricloroacetico, o acidos sulfonicos, como acido benceno- o p-toluenosulfonico. La presencia de un solvente inerte adicional es posible, aunque no siempre es necesario. Los solventes inertes adecuados son, preferiblemente, organicos, por ejemplo acidos carboxllicos, como acido acetico, eteres, como THF o dioxano, amidas, como DMF, hidrocarburos halogenados, como DCM, ademas tambien alcoholes como metanol, etanol o isopropanol, y agua. Adicionalmente, son adecuadas mezclas de los solventes mencionados anteriormente. Se usa preferiblemente TFA en exceso sin adicion de otro solvente, y el acido perclorico se usa preferiblemente en forma de mezcla de acido acetico y acido perclorico al 70 % en proporcion 9:1. Las temperaturas de reaccion para la escision estan, de forma ventajosa, entre aproximadamente 0 y aproximadamente 50 °C, preferiblemente entre 15 y 30 °C (TA).
Los grupos BOC, OBut y Mtr pueden, por ejemplo, escindirse preferiblemente usando TFA en DCM o usando HCl a aproximadamente 3 a 5 N en dioxano a 15-30 °C, y el grupo FMOC puede escindirse usando una solucion de aproximadamente el 5 al 50 % de dimetilamina, dietilamina o piperidina en DMF a 15-30 °C.
Los grupos protectores que pueden eliminarse hidrogenollticamente (por ejemplo, CBZ, bencilo o la liberacion del grupo amidino del derivado de oxadiazol de los mismos) pueden escindirse, por ejemplo, mediante tratamiento con hidrogeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, un catalizador de un gas noble, como paladio, de forma ventajosa sobre un soporte como carbono). Los solventes adecuados aqul son aquellos indicados anteriormente, en particular, por ejemplo, alcoholes, como metanol o etanol, o amidas, como DMF. Generalmente, la hidrogenolisis se realiza a temperaturas de entre aproximadamente 0 y 100 °C y presiones de entre aproximadamente 1 y 200 bares, preferiblemente a 20-30 °C y 1-10 bares. La hidrogenolisis del grupo CBZ se produce bien, por ejemplo, con del 5 al 10 % de Pd/C en metanol o usando formato de amonio (en lugar de hidrogeno) con Pd/C en metanol/DMF a 20-30 °C.
Son ejemplos de solventes inertes adecuados hidrocarburos, como hexano, eter de petroleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetraclorometano, trifluorometilbenceno, cloroformo o DCM; alcoholes, como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc-butanol; eteres, como eter dietllico, eter diisopropllico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; eteres glicolicos, como eter monometllico o 5 monoetllico de etilenglicol o eter dimetllico de etilenglicol (diglima); cetonas, como acetona o butanona; amidas, como acetamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona (NMP) o dimetilformamida (DMF); nitrilos, como acetonitrilo; sulfoxidos, como dimetilsulfoxido (DMSO); disulfuro de carbono; acidos carboxllicos, como acido formico o acido acetico; compuestos nitrogenados, como nitrometano o nitrobenceno; esteres, como EtOAc, o mezclas de dichos solventes.
10 Los esteres pueden estar saponificados, por ejemplo, usando LiOH, NaOH o KOH en agua, agua/THF, agua/THF/etanol o agua/dioxano, a temperaturas de entre 0 y 100 °C. Ademas, el ester puede estar hidrolizado, por ejemplo, usando acido acetico, TFA o HCl.
Los grupos amino libres pueden ademas acilarse de forma convencional usando un cloruro o un anhldrido de acido o alquilarse usando un haluro de alquilo sin sustituir o sustituido o hacerse reaccionar con CH3-C(=NH)-OEt, de 15 forma ventajosa en un solvente inerte, como DCM o THF y/o en presencia de una base, como trietilamina o piridina, a temperaturas de entre -60 °C y +30 °C.
Por tanto, la invencion se refiere tambien a la preparacion de los compuestos de formula (I), y a las sales de los mismos, caracterizada porque
a) un compuesto de formula A
20
donde Z' y Rb tienen los significados dados anteriormente, y T es OH, o un grupo saliente, como Cl, Br, I, imidazolilo, pentafluorofenoxi, o el producto de la reaccion de cloroformato de isobutilo con la formula A, donde T es OH, se hace reaccionar con
compuestos de formula B
25
S-Q Ri
, a^r
R-
h2n N'
,OH
donde R1 y R2 Q y S tienen los significados dados anteriormente, preferiblemente en presencia de un solvente y de una base adecuada, por ejemplo una amina como TEA, DIEA o NMM, o en caso de que T sea OH, en presencia de un reactivo de condensacion adecuado, como EDC, HATU y el producto resultante se cicla, preferiblemente en presencia de una amina, como DIEA, TEA o fluoruro de tetrabutilamonio
30 y opcionalmente una base o acido de formula I se convierte en una de sus sales.
A lo largo de la memoria descriptiva, el termino grupo saliente indica preferiblemente Cl, Br, I o un grupo OH modificado reactivamente, como por ejemplo, un ester activado, una imidazolida o un alquilsulfoniloxi con 1-6 atomos de carbono (preferiblemente metilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6-10 atomos de carbono (preferiblemente fenil- o p-tolilsulfoniloxi).
En la literatura se describen radicales de este tipo para la activacion del grupo carboxilo en reacciones tfpicas de acilacion (por ejemplo en trabajos convencionales, como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Metodos de qufmica organica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).
Los esteres activados se forman de forma ventajosa in situ, por ejemplo, a traves de la adicion de HOBt o N- 5 hidroxisuccinimida.
La formula (I) tambien abarca las formas opticamente activas (estereoisomeros), los enantiomeros, los racematos, los diastereomeros y los hidratos y solvatos de estos compuestos. El termino «solvatos de los compuestos» se refiere a aducciones de moleculas solventes inertes en los compuestos que se forman gracias a su fuerza de atraccion mutua. Los solvatos son, por ejemplo, mono o dihidratos o alcoholatos.
10 El termino «derivados farmaceuticamente utilizables» se refiere, por ejemplo, a las sales de los compuestos de formula I y los denominados compuestos profarmaco.
El termino «derivados profarmaco» se refiere a compuestos de formula I que han sido modificados, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo, azucares u oligopeptidos y que son rapidamente escindidos en el organismo para formar los compuestos activos.
15 Estos tambien incluyen derivados de polfmeros biodegradables de los compuestos segun la invencion, como se describe, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
La formula (I) tambien abarca mezclas de los compuestos de formula I, por ejemplo, mezclas de dos diastereomeros, por ejemplo, en la proporcion 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000.
Estas son mezclas especialmente preferidas de compuestos estereoisomericos.
20 Una realizacion de la presente invencion son los compuestos de formula (I)
N.° de ejemplo
Estructuras
4
F OH
O
10
13
14
15
F
F
F
27
F
30
HO
O
31
32
33
F
HO
36
HO
37
38
39
44
CH CH
O
47
48
49
O^/CH
F
^ .OH
53
OH
F
O
54
OH
55
O
63
H O
O
64
65
HO
66
67
68
°WN
°
mnr °
°
H
°
69
73
74
HO
75
F
80
83
F
84
85
86
F
HO
F
H O
O
HO
87
88
89
HO
O
95
HO
96
98
HO
101
F
102
F
103
104
F
107
O
H
108
Cl CH
O
109
110
F
\
113
114
,Cl
117
124
OH
126
127
128
O
132
O
133
O
134
O
135
O
136
O
O
138
O
139
140
OH
141
142
143
H
144
147
148
149
155
CH
156
157
F OH
158
F
162
163
164
OH
165
166
H
167
168
169
170
F NH
°
172
173
174
NH
H
O
F F
176
177
178
O
2
h2n
180
,N=N
N
181
182
O
O
185
186
OH
188
O
192
193
194
O
d
v\
I7
I8
I10
I11
112
O
H
2
114
O
H
115
116
O
2
118
O
H
O
119
O
N:
/
O /N
O
H
I20
O
H
2
O
I22
O
H
NH
2
I23
I24
I26
I27
OH
HO
y los derivados, solvatos, sales y estereoisomeros farmaceuticamente utiles de los mismos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Para todos los radicales e Indices como m que se dan mas de una vez en la misma estructura qulmica, sus significados son independientes entre si.
5 Anteriormente y mas adelante, los radicales o parametros Ra, Rb, R1, R2, R3, W, Q, S, T, X, X1, X2, A, Ar, Het, m y n tienen el significado indicado en la formula (I) y sus subformulas, salvo que se indique expresamente otra cosa.
A indica alquilo, este ramificado o no (lineal), y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 atomos de carbono. A preferiblemente indica metilo, adicionalmente etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, adicionalmente tambien pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 10 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1 -etil-1-metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo, preferiblemente ademas, por ejemplo, trifluorometilo.
A indica preferiblemente muy en particular alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono, preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1,1,1- trifluoroetilo. A indica ademas (CH2)nO(CH2)nOR3, (CH2)nNR3(CH2)2N(R3)2, especialmente (CH2)2O(CH2)2OR3 o 15 (CH2)2NH(CH2)2N(R3)2.
Cicloalquilo es un alquilo clclico que contiene de 3 a 12 atomos de carbono. Cicloalquilo indica preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
Cicloalquilalquileno es un grupo cicloalquilo unido al resto de la molecula a traves de una cadena de carbono y con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 o 18 atomos de carbono. Cicloalquilalquileno preferiblemente indica ciclopropilmetileno, ciclobutilmetileno, ciclopentilmetileno, ciclohexilmetileno o cicloheptilmetileno.
Alquileno es una cadena de carbono bivalente con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 atomos de carbono. Alquileno 5 es preferiblemente metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno, ademas de alquileno ramificado.
Rb es preferiblemente H, A, OR3, NO2, NH3, Hal, CH2OR3, (CH2)mOA, especialmente CH2OCH3, CH2NHSO2A, NHSO2A, tal como NHSO2CH3, CH2NHCOCH3, CH2N(CH3)2, CH2NH2, NHCONH2 o CF3. Muy preferiblemente, Rb es uno de los siguientes grupos:
10
-CH3, -OH, NO2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OC2H5, -CH2OCH(CH3)2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2SO2CH3, - (CH2)3OCH3, -OCH3, -O(CH2)2OCH3, -OCH2CH(CH3)2, -CF3, CN, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHSO2CH3, -
NHSO2C2H5, -NHSO2C3H7, -NHSO2N(CH3)2, Cl
—O
\_—
R3 preferiblemente indica H, (alquilo C1-C6), (fluoroalquilo C1-C6), mas preferiblemente, R3 es H. Dos grupos
geminales R3 unidos a un atomo de N especialmente indican 15 Hal es preferiblemente F, Cl o Br y especialmente F o Cl. Preferiblemente, al menos uno de R1 y R2 indica F o Cl.
R1 indica preferiblemente F u O alquilo, especialmente F u -OCH3, R2 es preferiblemente H.
( )n
N
\
donde n es 0, 1, 2 o 3.
F
F
W preferiblemente indica CH.
20 Q esta preferiblemente en posicion para con respecto al resto oxadiazol. Q es preferiblemente un enlace sencillo.
S es preferiblemente COOR3 y especialmente COOH.
Mas preferiblemente, el grupo Q-S indica COOH, SO2NH2 u OCH2COOH.
Si el grupo Q-S indica SO2NH2, R1 es preferiblemente H. Mas preferiblemente, R1 y R2 son H en este caso
25 n es preferiblemente 0, 1, 2, 3, 4 o 5 y mas preferiblemente 0, 1, 2, 3 o 4. m es preferiblemente 1, 2 o 3,
Z' muy en particular indica uno de los siguientes grupos:
V %
/ N
X1
Claims (9)
1. Derivado de oxadiazol de formula (I)
donde
5
10
R1, R2 indican H, Hal, CF3, OCF3, CN, NO2, OH, A u OA,
QS indica -COOR3, -CON(R3)(CH2)nCO2R3, -CONR3(cicloalquilo C3-Ca)CO2R3, -CH2N(R3)(CH2)nCO2R3, - CH2NR3(cicloalquilo C3-Ca)CO2R3, -CH2O(CH2)nCO2R3, -CH2O(cicloalquilo C3-Ca)CO2R3, -
O(CH2)nCO2R3 u -O(cicloalquilo C3-C6)CO2R3,
W indica CH o N,
Z' indica
X1
N
/
X2
“A
x1^
\
//
N
X1
X1
S
X1
Xi
N
I
O
- /=N
- a A
- --AO
- —N v J
- X1 ,
- A
- AA
- a A
- —N )
- —N O
- aa
- V_ a
/
—N
X1
\
O
J
—N
AA 3
— N NR3
AA
N
o
N
N
NH
o bien
X1, X2 indican independientemente entre si F, Cl, -OCH3, -CH3, -C2H5, -CF3, -OCF3, -O-isopropilo, -O- isobutilo, -OCH2CN, -OCH2ciclopropilo, -CH2OH, -CH2O-isopropilo, -CH2O-isobutilo, -
CH2OCH2ciclopropilo, -CH2NMe2, -CH2OC2H5, -NHCOMe, -NHCOEt, -NHSO2NMe2, -NHSO2propilo, -
Chhmorfolino, -Chtepirrolidina, -CH2NHMe, -SO2Me, -CH2SO2Me, -C°C-CH2OMe, -(CH2)3OMe; O(CH2)2OMe, -CO2H, -OH, -NO2, -CN, -NHSO2CH3 y/o fenilo o piridilo y piperidina o morfolino
Rb es, A, Hal, OCF3, (CH2)nOH, (CH2)nOA, CN, NO2, N(R3)2, (CH2)nSO2N(R3)2, SO2N(R3)2,
(CH2)nNR3SO2A, (CH2)nSO2A, (CH2)nN(SO2A)2, NR3CON(R3)2 o NR3COA, NR3SO2N(R3)2, o si R1 o R2 es Hal, tambien CF3, Or3.
A es alquilo lineal o ramificado con 1 a 12 atomos de C, donde uno o mas atomos de H pueden estar sustituidos por Hal, OR3, COOR3, CN, N(R3)2 o Het y donde uno o mas grupos CH2 no adyacentes pueden estar sustituidos por O, NR3, CO o S y/o por grupos -CH=CH- o -CeC- o grupos cicloalquilalquileno con 3 a 7 atomos de C, o indica cicloalquilo y cicloalquilalquileno con 3-7 atomos 10 de C del anillo
Hal es F, CI, Br o I,
R3 es H o A; 2 grupos geminales R3 juntos pueden formar un anillo con el atomo al que estan unidos y n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8,
y sales, tautomeros, solvatos y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluidas sus 15 mezclas en todas las proporciones.
2. Compuesto segun la reivindicacion 1:
N.° de ejemplo
Formula
15
16
17
19
23
F
27
F
28
HO
29
HO
33
44
OH OH
O
47
65
67
HO
70
73
74
F
HO
93
HO
O
114
142
152
164
165
169
y sales, solvatos, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
5
10
15
20
25
30
3. Proceso para la preparacion de los compuestos de formula (I) segun la reivindicacion 1 o 2 y sus sales, caracterizado porque
un compuesto de formula A
A
donde W, Z' y Rb tienen los significados dados anteriormente, y T es OH, o un grupo saliente, que reacciona con
un compuesto de formula B
S Q ^ r1
2
R
h2n N'
,OH
B
donde R1, R2 y QS tienen los significados dados en la reivindicacion 1 en presencia de una base adecuada, o en caso de que T sea OH, en presencia de un reactivo de condensacion adecuado, y el producto resultante se cicla,
y opcionalmente una base o acido de formula (I) se convierte en una de sus sales.
4. Una composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto segun la reivindicacion 1 o 2 y/o sales, tautomeros, solvatos y estereoisomeros del mismo farmaceuticamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones y, opcionalmente, excipientes y/o adyuvantes.
5. Una composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto segun la reivindicacion 1 o 2 y/o sales, tautomeros, solvatos y estereoisomeros del mismo farmaceuticamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones y al menos un principio activo adicional.
6. Conjunto (kit) compuesto por envases independientes de
(a) una cantidad eficaz de un compuesto segun la reivindicacion 1 o 2 y/o sales, tautomeros, solvatos y estereoisomeros del mismo farmaceuticamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones,
y
(b) una cantidad eficaz de un principio activo adicional de un medicamento.
7. Uso de compuestos segun la reivindicacion 1 o 2, y sales, tautomeros, solvatos y estereoisomeros de los mismos farmaceuticamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para la preparacion de un medicamento para al tratamiento y/o profilaxis de un trastorno asociado a esfingosina-1-fosfato seleccionado a partir de un trastorno o afeccion autoinmune asociado con una respuesta inmunitaria hiperactiva.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
8. Uso de compuestos segun la reivindicacion 1 o 2, y sales, tautomeros, solvatos y estereoisomeros de los mismos farmaceuticamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una anomalla inmunorreguladora.
9. El uso segun la reivindicacion 8, en el que la anomalla inmunorreguladora es una enfermedad autoinmune o inflamatoria cronica seleccionada entre el grupo compuesto por: lupus eritematoso sistemico, artritis reumatoide cronica, diabetes mellitus de tipo I, enfermedad inflamatoria intestinal, cirrosis biliar, uveitis, esclerosis multiple, esclerosis lateral amiotrofica (ELA), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, penfigoide ampolloso, sarcoidosis, psoriasis, miositis autoinmune, granulomatosis de Wegener, ictiosis, oftalmopatla de Graves, rechazo de trasplante de medula osea o de organo, enfermedad de injerto contra huesped, trasplante de organos o tejido, enfermedades de injerto contra huesped causadas por trasplante, slndromes autoinmunes, como esclerosis lateral amiotrofica (ELA), artritis reumatoide, tiroiditis de Hashimoto, miastenia gravis, diabetes de tipo I, uveitis, uveitis posterior, encefalomielitis alergica, glomerulonefritis, enfermedades autoinmunes posinfecciosas como fiebre reumatica y glomerulonefritis posinfecciosa, enfermedades cutaneas inflamatorias e hiperproliferativas, psoriasis, dermatitis atopica, dermatitis de contacto, dermatitis eccematosa, dermatitis seborreica, liquen plano, penfigo, penfigoide ampolloso, epidermolisis ampollosa, urticaria, angioedemas, vasculitis, eritema, eosinofilia cutanea, acne, alopecia areata, queratoconjuntivitis, conjuntivitis primaveral, uveitis asociada a la enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpetica, queratocono, distrofia epitelial de la cornea, leucoma corneal, penfigo ocular, ulcera de Mooren, escleritis, oftalmopatla de Graves, sindrome de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidosis, alergias al polen, enfermedad obstructiva de las vias respiratorias reversible, asma bronquial, asma alergico, asma intrinseco, asma extrinseco, asma por polvo, asma cronico o inveterado, asma tardio e hipersensibilidad de las vias respiratorias, bronquitis, ulceras gastricas, dano vascular causado por enfermedades isquemicas y trombosis, enfermedades intestinales isquemicas, enterocolitis necrosante, lesiones intestinales asociadas a quemaduras termicas, enfermedades celiacas, proctitis, gastroenteritis eosinofilica, mastocitosis, migranas, rinitis, eccema, nefritis intersticial, sindrome de Goodpasture, sindrome uremico hemolitico, nefropatia diabetica, miositis multiple, sindrome de Guillain-Barre, enfermedad de Meniere, polineuritis, neuritis multiple, mononeuritis, radiculopatia, hipertiroidismo, enfermedad de Basedow, aplasia eritrocitaria pura, anemia aplasica, anemia hipoplasica, purpura trombocitopenica idiopatica, anemia hemolitica autoinmune, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblastica, aneritroplasia, osteoporosis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar, neumonia intersticial idiopatica, dermatomiositis, leucodermia vulgar, ictiosis vulgar, sensibilidad fotoalergica, linfoma cutaneo de celulas T, leucemia linfocitica cronica, arterioesclerosis, ateroesclerosis, sindrome de aortitis, poliarteritis nodosa, miocardosis, escleroderma, granuloma de Wegener, sindrome de Sjogren, adiposis, fascitis eosinofilica, lesiones de la encia, periodontio, hueso alveolar y sustancia osea dentaria, glomerulonefritis, alopecia de patron masculino o alopecia senil previniendo la depilacion o proporcionando germinacion de pelo y/o favoreciendo la generacion y el crecimiento del pelo, distrofia muscular, pioderma y sindrome de Sezary, enfermedad de Addison, lesion de organos por isquemia-reperfusion que se produce tras su conservacion, trasplante o enfermedad isquemica, choque endotoxico, colitis pseudomembranosa, colitis causada por farmaco o radiacion, insuficiencia renal aguda isquemica, insuficiencia renal cronica, toxinosis causada por el oxigeno pulmonar o farmacos, cancer de pulmon, enfisema pulmonar, catarata, siderosis, retinitis pigmentosa, degeneracion macular senil, cicatrizacion del vitreo, quemadura de la cornea por alcalis, dermatitis eritema multiforme, dermatitis ampollosa por IgA lineal y dermatitis por cemento, gingivitis, periodontitis, septicemia, pancreatitis, enfermedades causadas por la contaminacion ambiental, envejecimiento, carcinogenesis, metastasis de carcinoma e hipobaropatia, enfermedad causada por la liberacion de histamina o leucotrieno- C4, enfermedad de Behcet, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, reseccion hepatica parcial, necrosis hepatica aguda, necrosis causada por toxina, hepatitis virica, shock, anorexia, hepatitis B, hepatitis no A/no B, cirrosis, cirrosis alcoholica, insuficiencia hepatica, insuficiencia hepatica fulminante, insuficiencia hepatica de aparicion tardia, insuficiencia hepatica cronica reagudizada, aumento del efecto quimioterapeutico, infeccion por citomegalovirus, infeccion por HCMV, SIDA, cancer, demencia senil, traumatismo, infeccion bacteriana cronica y asma.
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