CN102007107B

CN102007107B - 氨甲基苯衍生物

Info

Publication number: CN102007107B
Application number: CN200980107967.7A
Authority: CN
Inventors: 马丁·博利; 塞利亚·莱斯高普; 鲍里斯·马泰斯; 克劳斯·米勒; 奥利弗·内勒; 比特·施泰纳
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2008-03-07
Filing date: 2009-03-03
Publication date: 2014-07-23
Anticipated expiration: 2029-03-03
Also published as: KR20100125380A; WO2009109904A1; US20110028449A1; EP2262782B1; JP2011513383A; BRPI0910288A2; AR070819A1; CN102007107A; MA32170B1; MX2010009645A; ZA201007137B; ES2389469T3; IL207973A0; US8410151B2; NZ588439A; AU2009220893A1; EP2262782A1; CA2715317A1; RU2010140847A; JP5481395B2

Abstract

本发明涉及新颖氨甲基苯衍生物、其制备及其作为医药活性化合物的用途。所述化合物尤其可发挥作为免疫调节剂的功用。

Description

氨甲基苯衍生物

技术领域

本发明涉及式(I)的S1P1/EDG1受体激动剂及其在药物组合物制备中作为活性成份的用途。本发明亦涉及相关方面，其包括制备该化合物的方法、含有式(I)化合物的药物组合物、及其单独或与其它活性化合物或治疗组合作为改善血管功能的化合物及作为免疫调节剂的用途。

背景技术

人类免疫系统用来保护人体以对抗可引起感染或疾病的外来微生物及物质。复杂的调节机制可确保免疫应答靶向对抗入侵物质或有机体而并非对抗宿主。于某些情形下，该等控制机制未经调节且可产生自身免疫应答。若不控制炎性应答则可造成严重的器官、细胞、组织或关节损伤。使用目前的治疗，通常会抑制整个免疫系统且亦会严重危害身体对感染的反应能力。属于此类的典型药物包括硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、环孢素或胺甲蝶呤。当在长期治疗中使用可减轻炎症并抑制该免疫应答的肾上腺皮质类固醇时，其可引起副作用。尽管非类固醇类抗炎药(NSAID)可减轻疼痛及炎症；然而其呈现出相当大的副作用。替代治疗包括使用可激活或阻断细胞因子信号转导的药剂。

具有免疫调节特性、不会危害免疫应答且具有减轻的副作用的口服活性化合物会显著改良目前对非受控炎性疾病的治疗。

在器官移植领域，必须抑制宿主的免疫应答以防止器官排斥反应。即使在器官移植接受者服用免疫抑制药物时，其亦会经历某一排斥反应。排斥反应最常发生在器官移植后的前几周，但移植后数月或甚至数年内亦可出现排斥反应发作。通常使用多达三或四种药物的组合来提供最大程度的保护抑制排斥反应，同时使副作用降至最小。目前用于治疗移植器官排斥反应的标准药物在T-型或B-型白血球激活中会干扰各个细胞内通路。该种药物的实例为干扰细胞因子释放或信号转导的环孢素、达克珠单抗(daclizumab)、巴利昔单抗(basiliximab)、依维莫司(everolimus)或FK506；抑制核苷酸合成的硫唑嘌呤或来氟米特(1eflunomide)；或15-脱氧精胍菌素(一种白细胞分化的抑制剂)。

广谱免疫抑制疗法的有益效果可体现出其效果；然而，该等药物产生的全身免疫抑制可降低免疫系统对感染及恶性肿瘤的防御。此外，标准免疫抑制药物通常以高剂量使用且可能造成或加速器官损伤。

发明内容

本发明提供式(I)的新颖化合物，其为G蛋白偶合受体S1P1/EDG1的激动剂且具有强力且持久免疫调节效果，此效果通过减少循环及浸润T-及B-淋巴细胞的数目而达成，此并不影响其成熟、记忆或扩增。由S1P1/EDG1激动引起的循环T-/B-淋巴细胞的减少(以及可能观察到的涉及S1P1/EDG1激活的内皮细胞层功能的改良)使此等化合物可用于治疗非受控炎性疾病且可用于改良血管功能。

本发明化合物可单独使用或与抑制T-细胞激活的标准药物组合使用以提供一种与标准免疫抑制疗法相比具有降低的感染倾向的新颖免疫调节疗法。此外，本发明化合物可与减少剂量的传统免疫抑制疗法组合使用，以一方面提供有效免疫调节活性，同时另一方面减少与较高剂量标准免疫抑制药物相关的终末器官损伤。与S1P1/EDG1激活有关的经改良内皮细胞层功能的观察结果提供化合物改良血管功能的额外益处。

人类S1P1/EDG1受体的核苷酸序列及胺基酸序列已为本领域技术人员所习知且公布于(例如)：Hla，T.及Maciag，T.J.Biol Chem.265(1990)，9308-9313；WO91/15583(1991年10月17日公开)；WO 99/46277(1999年9月16日公开)。式(I)化合物的效力及功效可使用GTPγS分析测定EC₅₀值及通过测量口服施用后大鼠体内循环淋巴细胞分别来评价(参见实例)。

i)本发明涉及式(I)的新颖胺基-吡啶化合物，

式(I)

其中

A代表以下基团之一：

其中星号表示连接至具有取代基R¹、R²及R³的苯基的键结；

R¹代表-CH₂-NR^1aR^1b，R²代表氢，且R³代表氢、C_1-4烷基或C_1-3-烷氧基；或

R¹代表-CH₂-NR^1aR^1b，R²代表C_1-4-烷基或C_1-3-烷氧基，且R³代表氢或甲基；或

R¹代表氢、C_1-4-烷基或C_1-3-烷氧基，R²代表-CH₂-NR^2aR^2b，且R³代表氢或甲基；

R^1a代表C_1-4-烷基，

R^1b代表氢或C_1-2-烷基，或R^1a与R^1b连同其所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷或吡咯啶环；

R^2a代表C_1-4-烷基，

R^2b代表氢或C_1-2-烷基，或R^2a与R^2b连同其所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷或吡咯啶环；

R⁴代表氢、甲基、甲氧基或氯；

R⁵代表氢、C_1-3-烷基、甲氧基、氟或氯；

R⁶代表羟基-C_1-4-烷基、2，3-二羟基丙基、-CH₂-(CH₂)_n-NR⁶¹R⁶²、-CH₂-(CH₂)_n-NHCOR⁶⁴、-CH₂-(CH₂)_n-NHSO₂R⁶³、-CH₂-CH₂-COOH、-CH₂-CH₂-CONR⁶¹R⁶²、1-(3-羧基-氮杂环丁基)-3-丙酰基、1-(2-羧基-吡咯啶基)-3-丙酰基、1-(3-羧基-吡咯啶基)-3-丙酰基、-CH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁶¹R⁶²、-CH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴、-CH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁶³、羟基、羟基-C_2-4-烷氧基、1-羟基甲基-2-羟基-乙氧基、2，3-二羟基丙氧基、-OCH₂-(CH₂)_m-NR⁶¹R⁶²、 -OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR⁶⁴、-OCH₂-(CH₂)_m-NHSO₂R⁶³、2-[(氮杂环丁烷-3-甲酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-2-甲酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-甲酸)-1-基]-乙氧基、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁶¹R⁶²、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁶³、3-[(氮杂环丁烷-3-甲酸)-1-基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-2-甲酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-3-甲酸)-1-基]-丙氧基、-NR⁶¹R⁶²、-NHCO-R⁶⁴；

R⁶¹代表氢、甲基、乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-胺基乙基、2-(C_1-4-烷基胺基)乙基、2-(二-(C_1-4-烷基)胺基)乙基、羧基甲基、(C_1-4-烷基羧基)甲基、2-羧基乙基或2-(C_1-4-烷基羧基)乙基；

R⁶²代表氢或甲基；

R⁶³代表甲基、乙基、甲氨基或二甲氨基；

R⁶⁴代表羟基甲基、2-羟基乙基、甲基氨甲基、二甲基氨甲基或2-甲氨基-乙基；

m代表整数1或2；

n代表0、1或2；且

R⁷代表氢或C_1-2-烷基。

除非另外说明，否则在上文及下文中所用的通用术语在本揭示内容内优选具有以下含义：

术语“C_x-y-烷基”(x及y为整数)指具有x至y个碳原子的直链或具支链烷基链。例如，术语「C_1-4-烷基」指具有1个至4个碳原子的直链或具支链烷基链。C_1-4-烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基及异丁基(优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基及异丁基)。 C_1-3-烷基的实例为甲基、乙基、正丙基及异丙基(优选为甲基及乙基)。

术语“C_x-y-烷氧基”(x及y为整数)指C_x-y-烷基如前文所定义的O-C_x-y-烷基。例如，术语“C_1-4-烷氧基”指具有1个至4个碳原子的直链或具支链烷氧基链。C_1-4-烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基及异丁氧基(优选为甲氧基)。C_2-4-烷氧基的优选实例为乙氧基、丙氧基及异丙氧基。

室温意指20℃。

ii)本发明的又一实施方式涉及实施方式i)的氨甲基苯衍生物，其中A代表以下基团之一：

其中星号表示连接至具有取代基R¹、R²及R³的苯基的键结。

iii)本发明的另一实施方式涉及实施方式i)或ii)的氨甲基苯衍生物，其中A代表以下基团之一：

其中星号表示连接至具有取代基R¹、R²及R³的苯基的键结。

iv)本发明的另一实施方式涉及实施方式i)至iii)之一的胺基-吡啶衍生物，其中A代表以下基团：

其中星号表示连接至具有取代基R¹、R²及R³的苯基的键结。

v)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至iv)的氨甲基苯衍生物，其中R¹代表-CH₂-NR^1aR^1b，R²代表氢且R³代表氢、C_1-4-烷基或C_1-3-烷氧基。

vi)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至iv)的氨甲基苯衍生物，其中R¹代表-CH₂-NR^1aR^1b，R²代表氢，且R³代表C_1-2-烷基。

vii)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至iv)的氨甲基苯衍生物，其中R¹代表-CH₂-NR^1aR^1b，R²代表C_1-4-烷基或C_1-3-烷氧基，且R³代表氢或甲基。

viii)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至iv)的氨甲基苯衍生物，其中R¹代表-CH₂-NR^1aR^1b，R²代表C_1-4-烷基，且R³代表氢。

ix)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至viii)中任一实施方式的氨甲基苯衍生物，其中R^1a代表C_1-4-烷基，且R^1b代表C_1-2-烷基。

x)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至iv)的氨甲基苯衍生物，其中R¹代表氢、C_1-4-烷基或C_1-3-烷氧基，R²代表-CH₂-NR^2aR^2b，且R³代表氢或甲基。

xi)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至iv)的氨甲基苯衍生物，其中R¹代表氢或C_1-4-烷基，R²代表

CH-NR^2aR^2b 且R³代表氢。

xii)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至iv)及x)至xi)中任一实施方式的氨甲基苯衍生物，其中R^2a代表C_1-4-烷基，且R^2b代表C_1-2-烷基。

xiii)本发明的另一实施方式涉及实施方式i)至xii)中任一实施方式的吡啶衍生物，其中R⁴、R⁵及R⁷中至少一个代表非氢基团。

xiv)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至xii)中任一实施方式的氨甲基苯衍生物，其中R⁴代表甲氧基，且R⁵及R⁷代表氢。

xv)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至xii)中任一实施方式的氨甲基苯衍生物，其中R⁴代表氢，R⁵代表C_1-3-烷基或甲氧基(且尤其为C_1-3-烷基)，且R⁷代表C_1-2-烷基或氯(且尤其为C_1-2-烷基)。

xvi)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至xii)中任一实施方式的氨甲基苯衍生物，其中R⁴代表氢，R⁵代表C_1-2-烷基或甲氧基，且R⁷代表甲基或氯。

xvii)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至xii)中任一实施方式的氨甲基苯衍生物，其中R⁴代表氢，R⁵代表乙基或甲氧基，且R⁷代表甲基或氯。

xviii)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至xii)中任一实施方式的氨甲基苯衍生物，其中R⁴代表氢，R⁵代表乙基，且R⁷代表甲基。

xix)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至xviii)中任一实施方式的氨甲基苯衍生物，其中R⁶代表二-(羟基-C_1-4-烷基)-C_1-4-烷基、2，3-二羟基丙基、-CH₂-(CH₂)_n-NHCOR⁶⁴、-CH₂-(CH₂)_n-NHSO₂R⁶³、-CH₂-CH₂-COOH、-CH₂-CH₂-CONR⁶¹R⁶²、1-(3-羧基-氮杂环丁基)-3-丙酰基、1-(2-羧基-吡咯啶基)-3-丙酰基、1-(3-羧基-吡咯啶基)-3-丙酰基、-CH₂-CH(OH)-CH²-NR⁶¹R⁶²、-CH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴、-CH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁶³、-CO-NHR⁶¹、羟基-C_2-4-烷氧基、二-(羟基-C_1-4-烷基)-C_1-4-烷氧基、2，3-二羟基丙氧基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH₂-(CH₂)_m-NR⁶¹R⁶²、-OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR⁶⁴、-OCH₂-(CH₂)_m-NHSO₂R⁶³、2-[(氮杂环丁烷-3-甲酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-2-甲酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-甲酸)-1-基]-乙氧基、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁶¹R⁶²、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁶³、3-[(氮杂环丁烷-3-甲酸)-1-基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-2-甲酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-3-甲酸)-1-基]-丙氧基或-NR⁶¹R⁶²。

xx)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至xviii)中任一实施方式的氨甲基苯衍生物，其中R⁶代表-CH₂-CH₂-COOH、-CH₂-CH₂-CONR⁶¹R⁶²、1-(3-羧基-氮杂环丁基)-3-丙酰基、1-(2-羧基-吡咯啶基)-3-丙酰基、1-(3-羧基-吡咯啶基)-3-丙酰基、羟基、羟基-C_2-4-烷氧基、二-(羟基-C_1-4-烷基)-C_1-4-烷氧基、2，3-二羟基丙氧基、-OCH₂-(CH₂)_m-NR⁶¹R⁶²、-OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR⁶⁴、-OCH₂-(CH₂)_m-NHSO₂R⁶³、2-[(氮杂环丁烷-3-甲酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-2-甲酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-甲酸)-1-基]-乙氧基、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁶¹R⁶²、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁶³、3-[(氮杂环丁烷-3-甲酸)-1-基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-2-甲酸)-1-基]-丙氧基或2-羟基-3-[(吡咯啶-3-甲酸)-1-基]-丙氧基。

xxi)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至xviii)中任一实施方式的氨甲基苯衍生物，其中R⁶代表-CH₂-CH₂-CONR⁶¹R⁶²、羟基、羟基-C_2-4-烷氧基、二-(羟基-C_1-4-烷基)-C_1-4-烷氧基、2，3-二羟基丙氧基、-OCH₂-(CH₂)_m-NR⁶¹R⁶²、-OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR⁶⁴、-OCH₂-(CH₂)_m-NHSO₂R⁶³、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁶¹R⁶²、 -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴或-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁶³。

xxii)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至xviii)中任一实施方式的氨甲基苯衍生物，其中R⁶代表二-(羟基-C_1-4-烷基)-C_1-4-烷氧基、2，3-二羟基丙氧基、-OCH₂-(CH₂)_m-NR⁶¹R⁶²、-OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR⁶⁴、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁶¹R⁶²或-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴。

xxiii)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至xviii)中任一实施方式的氨甲基苯衍生物，其中R⁶代表二-(羟基-C_1-4-烷基)-C_1-4-烷氧基、2，3-二羟基丙氧基、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁶²R⁶²或-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴。

xxiv)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至xviii)中任一实施方式的氨甲基苯衍生物，其中R⁶代表2，3-二羟基丙氧基或-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴(尤其为-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴)。

xxv)根据一特定实施方式，实施方式i)至xxi)或xxiv)中任一实施方式的本发明氨甲基苯衍生物为如下者：R⁶代表

-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴且侧链R⁶中的OH基团的绝对构型为(S)，即如下式所表示：

xxvi)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至xxi)中任一实施方式的氨甲基苯衍生物，其中R⁶³代表甲基或甲氨基。

xxvii)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至xxiii)中任一实施方式的氨甲基苯衍生物，其中R⁶¹代表甲基、2-羟基乙基、羧基甲基或2-羧基乙基。

xxviii)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至xxiii)及xxvii)中任一实施方式的氨甲基苯衍生物，其中R⁶²代表氢。

xxviii)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至xxv)中任一实施方式的氨甲基苯衍生物，其中R⁶⁴代表羟基甲基或2-羟基乙基。

xxix)本发明的又一实施方式涉及实施方式i)的氨甲基苯衍生物，其中

A代表以下基团：

其中星号表示连接至具有取代基R¹、R²及R³的苯基的键结。

R¹代表-C H₂-NR^1aR^1b，R^1a代表C_1-4-烷基且R^1b代表C_1-2-烷基；

R²代表氢；

R³代表C_1-2-烷基；

R⁴代表氢；

R⁵代表C_1-3-烷基、甲氧基或氯；

R⁶代表-CH₂-CH₂-COOH、羟基、2，3-二羟基丙氧基或

-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴；

R⁶⁴代表羟基甲基；且

R⁷代表C_1-2-烷基。

具体实施方式

式(I)化合物可含有一或多个立体或不对称中心，例如一或多个不对称碳原子。因此，式(I)化合物可作为立体异构体的混合物或优选作为纯立体异构体存在。立体异构体的混合物可以本领域技术人员所习知的方式进行分离。

当化合物、盐、药物组合物、疾病及诸如此类以复数形式使用时，此亦欲指单一化合物、盐或诸如此类。

若适合且有利，则上文或下文中任何对式(I)化合物的提及皆应理解为亦指式(I)化合物的盐、尤其医药上可接受的盐。

术语“医药上可接受的盐”指无毒、无机或有机酸及/或碱加成盐。可参照“Salts election for basic drugs”，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。

优选化合物的实例选自由下列组成的群：

-N-((S)-3-{4-[5-(3-二甲基氨甲基-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

-N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5-{3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

-N-{(S)-3-[2-乙基-6-甲基-4-(5-{3-甲基-5-[(甲基-丙基-胺基)-甲基]-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

-N-{(S)-3-[4-(5-{3-[(丁基-甲基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-乙基-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

-N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5-{3-[(异丁基-甲基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

-N-((S)-3-{4-[5-(3-二乙基氨甲基-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

-N-{(S)-3-[4-(5-{3-[(丁基-乙基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-乙基-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

-N-((S)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(3-甲基-5-吡咯啶-1-基甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

-N-{(S)-3-[4-(5-{4-[(丁基-乙基-胺基)-甲基]-3-甲基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

-N-((S)-3-{4-[5-(4-二甲基氨甲基-3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

-N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5-{4-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-3-甲基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

-N-{(S)-3-[4-(5-{4-[(丁基-甲基-胺基)-甲基]-3-甲基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-乙基-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

-N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5-{4-[(异丁基-甲基-胺基)-甲基]-3-甲基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；及

-N-((S)-3-{4-[5-(4-二乙基氨甲基-3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺。

优选化合物的另外实例选自由下列组成的群：

-N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(3-乙基-5-丙基氨甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

-N-((S)-3-{4-[5-(3-丁基氨甲基-5-乙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

-N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[3-乙基-5-(异丁基胺基-甲基)-苯基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；

-N-((S)-3-{4-[5-(3-二甲基氨甲基-5-乙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

-N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5-{3-乙基-5-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

-N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5-{3-乙基-5-[(甲基-丙基-胺基)-甲基]-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

-N-{(S)-3-[4-(5-{3-[(丁基-甲基-胺基)-甲基]-5-乙基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-乙基-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

-N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5-{3-乙基-5-[(异丁基-甲基-胺基)-甲基]-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

-N-((S)-3-{4-[5-(3-二乙基氨甲基-5-乙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

-N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(3-乙基-5-吡咯啶-1-基甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

-N-((S)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(3-丙基-5-丙基氨甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

-N-((S)-3-{4-[5-(3-丁基氨甲基-5-丙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

-N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[3-(异丁基胺基-甲基)-5-丙基-苯基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；

-N-((S)-3-{4-[5-(3-二甲基氨甲基-5-丙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

-N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5-{3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-5-丙基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

-N-{(S)-3-[2-乙基-6-甲基-4-(5-{3-[(甲基-丙基-胺基)-甲基]-5-丙基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

-N-{(S)-3-[4-(5-{3-[(丁基-甲基-胺基)-甲基]-5-丙基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-乙基-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

-N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5-{3-[(异丁基-甲基-胺基)-甲基]-5-丙基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

-N-((S)-3-{4-[5-(3-二乙基氨甲基-5-丙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

-N-((S)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(3-丙基-5-吡咯啶-1-基甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

-N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(3-异丙基-5-丙基氨甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

-N-((S)-3-{4-[5-(3-丁基氨甲基-5-异丙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

-N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[3-(异丁基胺基-甲基)-5-异丙基-苯基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；

-N-((S)-3-{4-[5-(3-二甲基氨甲基-5-异丙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

-N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5-{3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-5-异丙基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

-N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5-{3-异丙基-5-[(甲基-丙基-胺基)-甲基]-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

-N-{(S)-3-[4-(5-{3-[(丁基-甲基-胺基)-甲基]-5-异丙基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-乙基-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

-N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5-{3-[(异丁基-甲基-胺基)-甲基]-5-异丙基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

-N-((S)-3-{4-[5-(3-二乙基氨甲基-5-异丙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

-N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(3-异丙基-5-吡咯啶-1-基甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

-N-((S)-3-{4-[5-(4-二甲基氨甲基-3-乙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

-N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5-{3-乙基-4-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

-N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5-{3-乙基-4-[(异丁基-甲基-胺基)-甲基]-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

-N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(3-乙基-4-吡咯啶-1-基甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

-N-((S)-3-{4-[5-(4-二甲基氨甲基-3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

-(S)-3-[2-氯-4-(5-{3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-丙烷-1，2-二醇；

-N-{(S)-3-[4-(5-{3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

-N-{(S)-3-[2-氯-4-(5-{3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

-N-{(S)-3-[4-(5-{3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；及

-(S)-3-[2-乙基-4-(5-{3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-丙烷-1，2-二醇。

根据本发明的一特定实施方式，先前所提及的优选化合物的另外实例选自由下列组成的群：

-N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5-{3-乙基-5-[(甲基-丙基-胺基)-甲基]-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

-N-{(S)-3-[2-氯-4-(5-{3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；及

-N-{(S)-3-[4-(5-{3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺。

式(I)化合物及其医药上可接受的盐可作为药剂、例如适于经肠或肠胃外施用的药物组合物形式使用，且适于减少循环淋巴细胞的数量及预防及/或治疗与激活的免疫系统有关的疾病或病症。

药物组合物的制备可以本领域技术人员习知的任何方式(参见例如Remington，The Science and Practice ofPharmacy，第21版(2005)，第5部分，“PharmaceuticalManufacturing”[由Lippincott Williams & Wilkins出版])通过将所述式(I)化合物或其医药上可接受的盐、任选地与其它有治疗价值的物质组合连同适宜无毒惰性医药上可接受的固体或液体载剂材料及若需要常用医药佐剂制成盖仑制剂施用形式来实施。

该等包含式(I)化合物的药物组合物可用于预防及/或治疗与激活的免疫系统有关的疾病或病症。

该种疾病或病症包括：移植器官、组织或细胞的排斥反应；由移植引起的移植物抗宿主疾病；包括类风湿性关节炎在内的自身免疫综合症；全身性红斑狼疮；抗磷脂综合症；桥本氏甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis)；淋巴细胞性甲状腺炎；多发性硬化；重症肌无力；I型糖尿病；葡萄膜炎；巩膜外层炎；巩膜炎；川畸氏病(Kawasaki′sdisease)、葡萄膜视网膜炎；后葡萄膜炎；与贝切特氏病(Behcet′s disease)有关的葡萄膜炎；眼色素层脑膜炎综合症；变应性脑脊髓炎；慢性同种异体移植血管病变；感染后自身免疫疾病，包括风湿热及感染后肾小球肾炎；炎症性及过度增生性皮肤疾病；牛皮癣；牛皮癣性关节炎；特应性皮炎；肌病；肌炎；骨髓炎；接触性皮炎；湿疹性皮炎；皮脂溢性皮炎；扁平苔癣；天疱疮；大疱性类天疱疮；大疱性表皮松解；风疹；血管性水肿；血管炎；红斑；皮肤嗜酸性粒细胞增多症；痤疮；硬皮症；斑秃；角膜结膜炎；春季结膜炎；角膜炎；疱疹性角膜炎；角膜上皮营养不良；角膜白斑；眼天疱疮；莫伦氏(Mooren)溃疡；溃疡性角膜炎；巩膜炎；格雷夫斯氏(Graves)眼病；伏格特-小柳-原田三氏(Vogt-Koyanagi-Harada)综合症；类肉瘤病；花粉变应性疾病；可逆阻塞性气道疾病；支气管哮喘；变应性哮喘；内源性哮喘；外源性哮喘；粉尘性哮喘；慢性或顽固性哮喘；迟发性哮喘及气道过度反应；细支气管炎；支气管炎；子宫内膜异位；睾丸炎；胃溃疡；局部缺血性肠疾病；炎性肠疾病；坏死性小肠结肠炎；热烧伤伴随的肠损伤；腹部疾病；直肠炎；嗜酸细胞性胃肠炎；肥大细胞增多症；克隆氏病(Crohn′s disease)；溃疡性结肠炎；由局部缺血疾病及血栓症引起的血管损伤；动脉粥样硬化；脂肪心；心肌炎；心脏梗塞；主动脉炎综合症；病毒疾病所致的恶病质；血管血栓症；偏头痛；鼻炎；湿疹；间质性肾炎；IgA诱导的肾病；古德帕斯彻氏(Goodpasture)综合症；溶血性尿毒症综合症；糖尿病性肾病变；肾小动脉血管球硬化；肾小球肾炎；肾小管间质性肾炎；间质性膀胱炎；多发性肌炎；格-巴二氏(Guillain-Barr)综合症；美尼尔氏(Meniere)病；多发性神经炎；多神经炎；脊髓炎；单神经炎；神经根病；甲状腺机能亢进；巴塞多氏(Basedow)病；甲状腺毒症；单纯红细胞再生障碍；再生障碍性贫血；再生不良性贫血；特发性血小板减少性紫斑症；自身免疫溶血性贫血；自身免疫性血小板减少症；粒细胞缺乏症；恶性贫血；巨幼红细胞性贫血；红细胞发生不能；骨质疏松症；纤维化肺；特发性间质性肺炎；皮肌炎；普通白斑病；普通鳞癣；光变应性敏感性；皮肤T 细胞淋巴瘤；结节性多动脉炎；亨廷顿氏(Huntington′s)舞蹈病；西登哈姆氏(Sydenham)舞蹈病；心肌病；心肌炎；硬皮病；韦格纳氏(Wegener)肉芽肿；薛格连氏(Sjogren′s)综合症；肥胖症；嗜酸性筋膜炎；牙龈、牙周膜、牙槽骨、骨质牙的损伤；男性型脱发或老年性脱发；肌肉萎缩症；脓皮病；赛杂瑞氏(Sezary)综合症；垂体炎；慢性肾上腺机能不全；阿狄森氏(Addison)综合症；保存时出现的器官的局部缺血-再灌注损伤；内毒素休克；假膜性结肠炎；由药物或辐射引起的结肠炎；局部缺血性急性肾功能不全；慢性肾功能不全；肺癌；淋巴源性恶性肿瘤；急性或慢性淋巴细胞性白血病；淋巴瘤；肺气肿；白内障；铁质沉着；色素性视网膜炎；老年性黄斑变性；玻璃体瘢痕；角膜碱烧伤；皮炎红斑；大疱性皮炎；水泥皮炎；龈炎；牙周炎；败血病；胰腺炎；周边动脉疾病；癌发生；实体癌瘤；癌瘤转移；低气压病；自身免疫性肝炎；原发性胆汁性肝硬化；硬化性胆管炎；部分肝切除；急性肝坏死；肝硬化；酒精性肝硬化；肝衰竭；暴发性肝功能衰竭；迟发性肝衰竭；及“急慢性”肝衰竭。

拟用式(I)化合物治疗及/或预防的优选疾病或病症选自由下列组成的群：移植器官(例如肾、肝、心脏、肺、胰脏、角膜及皮肤)的排斥反应；由干细胞移植引起的移植物抗宿主疾病；自身免疫综合症，包括类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠疾病(例如克隆氏病及溃疡性结肠炎)、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、甲状腺炎(例如桥本氏甲状腺炎)、葡萄膜视网膜炎；特应性疾病(例如鼻炎、结膜炎、皮炎)；哮喘；I型糖尿病；感染后自身免疫疾病，包括风湿热及感染后肾小球肾炎；实体癌症及肿瘤转移。

拟用式(I)化合物治疗及/或预防的优选疾病或病症选自由下列组成的群：移植器官(选自肾、肝、心脏及肺)的排斥反应；由干细胞移植引起的移植物抗宿主疾病；自身免疫综合症，其选自类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、克隆氏病及桥本氏甲状腺炎；及特应性皮炎。拟用式(I)化合物治疗及/或预防的极优选疾病或病症选自多发性硬化及牛皮癣。

本发明亦涉及预防或治疗本文所提及疾病或病症的方法，其包含向个体施用医药活性量的式(I)化合物。

此外，式(I)化合物亦可与一或若干种免疫调节剂组合用于预防及/或治疗本文所提及的疾病及病症。根据本发明的一优选实施方式，该药剂选自由下列组成的群：免疫抑制剂、肾上腺皮质类固醇、NSAID、细胞毒性药物、黏附分子抑制剂、细胞因子、细胞因子抑制剂、细胞因子受体拮抗剂及重组细胞因子受体。

本发明亦涉及式(I)化合物用于制备药物组合物的用途，该药物组合物任选地与一或若干种免疫调节剂组合使用来预防或治疗本文所提及的疾病及病症。

式(I)化合物可通过下文所给出的方法、通过实例中所给出的方法或通过类似方法来制造。最佳反应条件可随所用特定反应物或溶剂而有所变化，但该等条件可由本领域技术人员通过常规最优化程序来确定。

本发明式(I)化合物可根据下文概述的通用反应次序来制备。仅阐述数种可产生式(I)化合物的合成可能性。

本发明化合物的制备

缩写：

在整篇说明书及实例中使用以下缩写：

Ac 乙酰基

aq. 含水

atm 大气压

Boc 叔丁氧基羰基

BSA 牛血清白蛋白

CC 硅胶上的柱层析

CDI 羰基二咪唑

DCC 二环己基碳二亚胺

DCM 二氯甲烷

DEAD 偶氮二甲酸二乙酯

DIPEA 二异丙基-乙基胺、Hünig碱、乙基-二异丙基胺

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

DPPP 1，3-双-(二苯基膦基)-丙烷

EA 乙酸乙酯

EDC N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳化二亚胺

eq. 当量

Et 乙基

h 小时

HBTU 六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓

Hept 庚烷

HOBt 1-羟基苯并三唑

HPLC 高效液相层析

LC-MS 液相层析-质谱

LiHMDS 锂1，1，1，3，3，3-六甲基-二硅氮烷

Lit. 文献

Me 甲基

min 分钟

MPLC 中压液相层析

NaOAc 乙酸钠

NMP N-甲基-吡咯啶酮

OAc 乙酸酯

org. 有机

Pd(dPPf) 钯1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁络合物

Ph 苯基

PPh₃ 三苯基膦

prep. 制备型

PyBOP 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯啶基-鏻

rac 外消旋

rt 室温

sat. 饱和

S1P 1-磷酸鞘胺醇

TBME 叔丁基甲基醚

TBTU 四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，2，3，3-四甲基脲鎓

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TLC 薄层层析

t_R 保留时间，以分钟给出

通用制备方法：

R¹代表-CH₂-NR^1aR^1b的式(I)化合物可通过以下来制备：在还原剂(例如NaBH₄、NaCNBH₃、NaBH(CH₃COO)₃、LiBH₄等)存在下在诸如MeOH、MeCN、1，2-二氯乙烷、DCM、NMP、THF等或其混合物等溶剂中于介于rt与对应溶剂的沸点间的温度下使结构1的化合物

结构1

与结构2的化合物

结构2

反应(文献：例如D.H.Boschelli等人，J.Med.Chem.48(2005)3891-3902；Abdel-Magid，A.F.，J.Org.Chem.61(1996)，3849-3862)。或者，上文所述还原胺化步骤亦可使用结构1的化合物及伯胺R^1a-NH₂或R^1b-NH₂来实施；然后，可通过随后分别使用化合物R^1b-X及R^1a-X实施烷基化反应来引入第二取代基R^1b或R^1a，其中X代表诸如卤素原子等反应性基团，例如氯、溴或碘。此烷基化反应可在诸如THF、二噁烷、DMF或其混合物等溶剂中于诸如NaH、LiH、LiHMDS等碱存在下实施。取代基R⁶ 的性质会影响选择一步骤还原胺化抑或两步骤还原胺化-烷基化程序。

当结构1的化合物为5-(3-甲酰基苯基)-[1，2，4]噁二唑衍生物时，其可通过在诸如二甲苯、甲苯、苯、吡啶、DMF、二氯甲烷、乙酸、TFA等溶剂中于rt或高温下于存在或不存在诸如酸(例如，TFA、乙酸、HCl等)、碱(例如，NaH、NaOAc、Na₂CO₃、K₂CO₃、TEA等)、四烷基铵盐或水去除剂(例如，草酰氯、羧酸酐、POCl₃、PCl₅、P₄O₁₀、分子筛等)等辅助剂下使结构3的化合物反应来制备

结构3

(文献：例如A.R.Gangloff、J.Litvak、E.J.Shelton、D.Sperandio、V.R.Wang、K.D.Rice，Tetrahedron Lett.42(2001)，1441-1443；T.Suzuki、K.Iwaoka、N.Imanishi、Y.Nagakura、K.Miyta、H.Nakahara、M.Ohta、T.Mase，Chem.Pharm.Bull.47(1999)，120-122；R.F.Poulain、A.L.Tartar、B.P.Déprez，Tetrahedron Lett.42(2001)，1495-1498；R.M.Srivastava、F.J.S.Oliveira、D.S.Machado、R.M.Souto-Maior，SyntheticCommun.29(1999)，1437-1450；E.O.John、J.M.Shreeve，Inorganic Chemistry 27(1988)，3100-3104；B.Kaboudin、K.Navaee，Heterocycles60(2003)，2287-2292)。

结构3的化合物可通过以下来制备：在诸如D MF、THF等溶剂中于一或多种偶合剂(例如TBTU、DCC、EDC、HBTU、HOBt、CDI等)存在下且于存在或不存在诸如三乙胺、Hünig碱、NaH、K₂CO₃等碱下使结构4的化合物

结构4

与结构5的化合物

结构5

反应(文献：例如A.Hamze、J.-F.Hernandez、P.Fulcrand、J.Martinez，J.Org.Chem.68(2003)7316-7321；及上文所引用的文献)。

当结构1的化合物为3-(3-甲酰基苯基)-[1，2，4]噁二唑衍生物时，其可以类似方式制备(文献：例如C.T.Brain、J.M.Paul、Y.Loong、P.J.Oakley，Tetrahedron Lett.40(1999)3275-3278)。因此，当结构1的化合物代表3-(3-甲酰基苯基)-[1，2，4]噁二唑衍生物时，其可通过使结构6的化合物

结构6

与结构7的化合物反应来制备

结构7。

结构5及6的化合物可通过以下来制备：在溶剂(例如MeOH、乙醇、吡啶等)中于存在或不存在碱(例如Na₂CO₃、K₂CO₃、三乙胺等)下分别使结构8的化合物

结构8

及结构9的化合物

结构9

与羟胺或其一种盐反应(文献：例如T.Suzuki、K.Iwaoka、N.Imanishi、Y.Nagakura、K.Miyta、H.Nakahara、M.Ohta、T.Mase，Chem.Pharm.Bull.(1999)，47，120-122；J.Cui、D.Crich、D.Wink、M.Lam、A.L.Rheingold、D.A.Case、W.T.Fu、Y.Zhou、M.Rao、A.J.Olson、M.E.Johnson，Bioorg.Med. Chem.(2003)，11，3379-3392；R.Miller、F.Lang、Z.J.Song、D.Zewge，WO 2004/035538(Merck & Co公司，USA)；B.Kaboudin、K.Navaee，Heterocycles(2003)，60，2287-2292)。对于该步骤，结构9中存在的醛官能团可能需要暂时保护。

当结构1的化合物为2-(3-甲酰基苯基)-[1，3，4]噁二唑或2-(3-甲酰基苯基)-[1，3，4]噻二唑衍生物时，其可类似地通过以下来制备：使结构4的化合物与肼反应(通过使用诸如TBTU、DCC、EDC、HBTU、PyBOP、HOBt、CDI等偶合试剂)以形成结构10的化合物，

结构10

结构10的化合物可随后与结构7的化合物偶合以得到结构11的化合物

结构11。

结构4中存在的醛官能团在该操作期间可能需要暂时保护。结构11的化合物亦可通过遵循相反的反应顺序来制备，即通过使结构7的化合物首先与肼偶合，随后使对应酰肼中间体与结构4的化合物反应。结构11的化合物脱水形成期望的2-(3-甲酰基苯基)-[1，3，4]噁二唑衍生物通过在诸如甲苯、乙腈、二噁烷、THF、CHCl₃等溶剂中于介于20℃与120℃间的温度下于存在或不存在微波辐照下用诸如POCl₃、CCl₄或CBr₄等试剂与三苯基膦、P₂O₅、Burgess试剂等处理结构11的化合物来实现。(文献：例如M.A.Garcia、S.Martin-Santamaria、M.Cacho、F.Moreno de la Llave、M.Julian、A.Martinez、B.DePascual-Teresa、A.Ramos，J. Med. Chem.(2005)，48，4068-4075；C.T.Brain、J.M.Paul、Y.Loong、P.J.Oakley，Tetrahedron Lett.(1999)，40，3275-3278)。同样，2-(3-甲酰基苯基)-[1，3，4]噻二唑衍生物可通过在存在或不存在溶剂(例如吡啶、甲苯、THF、乙腈等)下在高温下利用或不利用微波辐照用Lawesson试剂(任选地与P₂S₅组合)使结构11的化合物环化来获得(文献：例如A.A.Kiryanov、P.Sampson、A.J.Seed，J.Org.Chem.(2001)，66，7925-7929)。

根据结构1、3、5、7、8、及11中残基R⁴至R⁷、尤其R⁶中存在的官能团的性质而定，该官能团可能需要暂时保护。合适保护基团已为本领域技术人员所习知且包括例如保护醇的苄基或三烷基甲硅烷基、保护二醇的缩酮等。该保护基团可按照标准方法来使用(例如T.W. Greene、P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，第3版，Wiley New York，1991；P.J.Kocienski，Protecting Groups，Thieme Stuttgart，1994)。或者，期望残基R⁴至R⁷、尤其R⁶亦可在稍后步骤中引入，例如在结构4或6的化合物分别与结构5及7的化合物的适宜前体反应的后。另外，R⁴至R⁷、尤其R⁶中的期望官能团亦可在将R^1aR^1bN-部分引入到二苯基-噁二唑或二苯基-噻二唑支架中的后安置。结构5及7的化合物或其前体市面有售或可根据本领域技术人员所习知的程序来制备。可实现结构4及7的羧酸分别至结构9及8的腈的转化的程序已为本领域技术人员所习知。结构4中存在的醛官能团的保护可在酸转化成腈之前。保护基团可视方便在转化后立即裂解或在稍后阶段裂解。

或者，亦可将R^1aR^1bN-部分早引入到结构4的化合物中以得到结构12的化合物，

结构12

其随后可在后面的偶合及环化步骤中使用以建立中心噁二唑或噻二唑环。

R²代表-CH₂-NR^2aR^2b的式(I)化合物可以与上文所述程序类似的方式自结构13的化合物

结构13

及结构14的化合物来制备

结构14。

如先前部分中关于结构1的化合物所述，结构13的化合物归根结底可自结构15的化合物开始来制备。

结构15

在结构4及15的化合物中，3-甲酰基-苯甲酸及4-甲酰基苯甲酸市面有售。

3-甲酰基-4-烷氧基-苯甲酸可以与文献程序类似的方式(例如P.Molina；M.Alajarin；A.Vidal，Synthesis1992，293-296)自市隹4-羟基苯甲酸乙酯来制备。4-烷氧基-3-甲酰基-5-甲基苯甲酸可以类似方式自市售4-羟基-3-甲基苯甲酸甲基酯开始来制备。

3-甲酰基-4-烷基-苯甲酸可如下制备：自市售4-溴-3-甲基-苯甲酸甲基酯开始，根据文献程序(例如O. Miyata等人，Synlett 2006，893-896)将其氧化得到3-甲酰基-4-溴苯甲酸甲基酯。随后在Suzuki条件(文献：例如F.Kerins、D.F.O′Shea，J.Org.Chem.(2002)，67，4968-4971)下用合适烯基硼衍生物(例如2，4，6-三乙烯基-环三硼氧烷)处理该等化合物、继之催化氢化及随后酯裂解以得到期望的3-甲酰基-4-烷基-苯甲酸。或者，亦可使用合适烷基-Zn试剂在Negishi条件(例如H.Matsushita、E.Negishi，J.Org.Chem.(1982)，47，4161-4165)下引入烷基(尤其为甲基)。在该等转化期间3-甲酰基-基团可能需要保护，例如以缩醛形式。

3-甲酰基-5-烷氧基-苯甲酸可以与文献程序(例如H.Zhao，A.Thurkauf，Synthetic Communications(2001)，31，1921-1926)类似的方式自市售5-羟基-1，3-苯二甲酸二甲基酯制备。

通常而言，5-烷基-3-甲酰基-苯甲酸可自5-溴-3-甲酰基-苯甲酸来制备，后者又可根据文献程序(例如D.Zhao、J.S.Moore，J.Org.Chem.(2002)，67，3548-3554)自3-甲酰基-苯甲酸制备。因此，使5-溴-3-甲酰基-苯甲酸酯与合适烯基硼衍生物(例如2，4，6-三乙烯基-环三硼氧烷)在Suzuki条件(文献：例如F.Kerins、D.F.O′Shea，J.Org.Chem.(2002)，67，4968-4971)下反应、继之催化氢化并随后酯裂解可得到期望的5-烷基-3-甲酰基-苯甲酸。或者，亦可使用合适烷基-Zn试剂在Negishi条件(例如H.Matsushita、E.Negishi，J.Org.Chem.(1982)，47，4161-4165)下引入烷基。在该等转化期间3-甲酰基-基团可能需要保护，例如以缩醛形式。更具体而言，5-甲基-3-甲酰基-苯甲酸可通过以下来制备：在2，2′-偶氮-双-异丁腈存在下使用Br₂来溴化3，5-二甲基苯甲酸(文献：例如Y.Sawada等人，J.Pesticide Sci.(2002)，27，365-373)以得到3-溴甲基-5-甲基-苯甲酸，随后用Mn O₂将其氧化(文献：例如S.Goswami等人，Chem.Letters 34 (2005)，194-195)以得到期望的5-甲基-3-甲酰基-苯甲酸。

5-烷基-3-甲酰基-苯甲酸亦可通过以下来制备：使1，3-二溴-5-烷基苯与Mg、继之CO₂反应以得到对应3-溴-5-烷基-苯甲酸(文献：例如R.Cosmo；S.Sternhell；Austr.J.Chem.(1987)，40，1107-26)。在酯化后，可随后用丁基锂、继之DMF处理所得3-溴-5-烷基-苯甲酸酯(文献：例如A.S.Kende；M.Zhong Synthetic Commun.(1999)，29，3401-3407)以得到对应5-烷基-3-甲酰基-苯甲酸酯，其随后可水解成期望的5-烷基-3-甲酰基-苯甲酸。

3-烷氧基-4-甲酰基-苯甲酸可通过以下来制备：在诸如K₂CO₃、Cs₂CO₃等碱存在下以与文献程序(例如Z.B.Fei、F.E.McDonald，Organic Letters(2007)，9，3547-3550)类似的方式用诸如碘甲烷、碘乙烷、溴异丙烷等合适烷基化剂来处理市售4-甲酰基-3-羟基苯甲酸以得到对应的3-烷氧基-4-甲酰基-苯甲酸烷基酯，其随后裂解为期望的3-烷氧基-4-甲酰基-苯甲酸。在一些情形下，在烷基化步骤的前将4-甲酰基-3-羟基苯甲酸酯化以使合成更具多样性可能较为有利。

4-甲酰基-5-甲基-5-烷氧基-苯甲酸的制备可自通过根据文献程序制备3-羟基-5-甲基-苯甲酸(例如T.L u等人，Bioorg.Med.Chem.Letters(2004)，14，3727-3731)开始。随后以一步骤一锅程序或两步骤程序将此苯甲酸酯化并烷基化以得到合适3-烷氧基-5-甲基-苯甲酸酯。随后再次将酯皂化，然后通过在低温下于THF中以与文献(例如S.Sinha；B.Mandal；S.Chandrasekaran；Tetrahedron Letters(2000)，41，3157-3160)类似的程序用叔丁醇钾及丁基锂、继之D MF处理所得3-烷氧基-5-甲基-苯甲酸将其甲酰化以得到期望的4-甲酰基-5-甲基-5-烷氧基-苯甲酸。

4-甲酰基-3-甲基-苯甲酸、4-甲酰基-3-乙基-苯甲酸及4-甲酰基-3，5-二甲基-苯甲酸可分别自市售4-溴-3-甲基-苯甲酸、4-溴-3-乙基-苯甲酸及4-溴-3，5-二甲基-苯甲酸以与文献程序(例如A.S.Kende；M.Zhong，SyntheticCommun.(1999)，29，3401-3407)类似的方式通过用丁基锂继之DMF处理对应叔丁基酯来制备。

在下文部分中给出得到3-烷基-4-甲酰基-苯甲酸的更通用途径：以与文献程序类似的方式(例如K.R.Roesch、H.Zhang、R.C.Larock，J.Org.Chem.(2001)，66，8042-8051(支持信息)；T.Ise、D.Shiomi、K.Sato、T.Takui，Chemistry of Materials(2005)，17，4486-4492；S.Narsimhan、K.G.Prasad、S.Madhavan，Synthetic Commun.(1995)，25，1689-1697)经由还原-氧化次序将市售2-溴-对苯二甲酸或2-溴-对苯二甲酸二甲基酯转化成2-溴-对苯二甲醛。随后根据文献程序(S.E.Hazlet、G.Bosmaiian、J.H.Estes、E.F.Tallyn，J.Org.Chem.(1964)，29，2034-2036)使2-溴-对苯二甲醛经受Cannizzaro反应以得到3-溴-4-羟基甲基-苯甲酸，其随后通过例如用MnO₂处理被氧化(文献：例如T.Ise、D.Shiomi、K.Sato、T.Takui，Chemistry of Materials(2005)，17，4486-4492；S.Goswami等人，Chem.Letters(2005)，34，194-195)成3-溴-4-甲酰基-苯甲酸。可随后通过以下将该化合物改造成3-烷基-4-甲酰基-苯甲酸：在Suzuki条件(文献：例如F.Kerins、D.F.O′Shea，J.Org.Chem.(2002)，67，4968-4971)下用合适烯基硼衍生物(例如2，4，6-三乙烯基-环三硼氧烷)对其实施处理，继之催化氢化；或使其与合适烷基-Zn试剂在Negishi条件(例如H.Matsushita、E.Negishi，J.Org.Chem.(1982)，47，4161-4165)下反应。在该等转化期间4-甲酰基-基团及羧酸官能团可能需要保护，例如分别以缩醛及酯形式。

4-甲酰基-3-烷基-5-甲基苯甲酸可自3，5-二溴-4-甲基-苯甲酸或一种其酯开始制备。因此，在CCl₄中使用 N-溴琥珀酰亚胺将3，5-二溴-4-甲基-苯甲酸甲基酯溴化(根据例如J.B.Doherty等人，WO 02/058695(Merck &Co)，第125页)以得到3，5-二溴-4-溴甲基-苯甲酸甲基酯，随后以与文献程序类似的方式将其转化成3，5-二溴-4-甲酰基-苯甲酸甲基酯(例如S.Goswami等人，Chem.Letters(2005)，34，194-195)。随后可通过使用上述Suzuki及/或Negishi反应分别使用合适烯基硼衍生物及烷基-Zn试剂将该化合物转化成期望的4-甲酰基-3-烷基-5-甲基苯甲酸。

以下实例用于阐释本发明而绝非限制其范围。

实例

所有温度皆以℃表述。化合物通过以下来表征： ¹H-NMR(300MHz)或¹³C-NMR(75MHz)(VarianOxford；化学位移相对于所用溶剂以ppm给出；多重性：s＝单峰、d＝双重峰、t＝三重峰、p＝五重峰、hex＝六重峰、hept＝七重峰、m＝多重峰、br＝宽峰，偶合常数以Hz给出)；LC-MS(Finnigan Navigator，带有HP 1100Binary帮浦及DAD，柱：4.6x50mm，Zorbax SB-AQ，5μm，梯度：存于水中的5-95％MeCN，1min，具有0.04％TFA，流速：4.5mL/min)，t_R以min给出；标有*的保留时间或LC-MS指LC在碱性条件下运行，即用存于含有13mM氢氧化铵的水中的MeCN梯度实施洗脱，其它条件相同；标有**的保留时间或LC-MS指LC在以下条件下运行：柱：Zorbax Extended C18，1.8μM，4.6x20mm，梯度：存于水中的5-95％MeCN，1min，具有0.04％TFA，流速：4.5mL/min；TLC(来自Merck的TLC-板，硅胶60F₂₅₄)；或熔点。通过制备型HPLC(柱：X-terra RP18，50x19mm，5μm，梯度：存于含有0.5％甲酸的水中的10-95％MeCN)或通过MPLC(Labomatic MD-80-100帮浦，LinearUVIS-201检测器，柱：350x18mm ，Labogel-RP-18-5s-100，梯度：存于水中的10％甲醇至100％甲醇)来纯化化合物。

3-乙基-4-羟基-5-甲基-苄腈

标题化合物遵循文献程序(A.K.Chakraborti，G.Kaur，Tetrahedron (1999)，55，13265-13268)自3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛制备。LC-MS：t_R＝0.90min；¹HNMR(CDCl₃)：δ1.24(t，J＝7.6Hz，3H)，2.26(s，3H)，2.63(q，J＝7.6Hz，2H)，5.19(s，1H)，7.30(s，2H)。

3-氯-4-羟基-5-甲基-苄腈

标题化合物以与文献程序类似的方式(参见3-乙基-4-羟基-5-甲基-苄腈)自市售2-氯-6-甲基-苯酚制备。LC-MS：t_R＝0.85min。¹H NMR(CDCl₃)：δ2.33(s，3H)，6.10(s，1H)，7.38(s，1H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H)。

4-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苄腈

标题化合物以与文献程序类似的方式(参见3-乙基-4-羟基-5-甲基-苄腈)自市售2-羟基-3-甲氧基-甲苯制备。LC-MS：t_R＝0.84min。¹H NMR(CDCl₃)：δ2.27(s，3H)，3.93(s，3H)，6.24(s，1H)，6.97(d，J＝1.3Hz，1H)，7.12(s，1H)。

3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苄腈

标题化合物以与文献程序类似的方式(参见3-乙基-4-羟基-5-甲基-苄腈)自市售3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯甲醛制备。LC-MS：t_R＝0.82min；¹H NMR(CDCl₃)：δ3.98(s，3H)，6.36(s，1H)，7.04(s，1H)，7.34(s，1H)。

4-羟基-2-甲氧基-苄腈

标题化合物以与文献程序类似的方式(参见3-乙基-4-羟基-5-甲基-苄腈)自市售4-羟基-2-甲氧基-苯甲醛制备。LC-MS：t_R＝0.74min。¹H NMR(D₆-DMSO)：δ3.84(s，3H)，6.47(d，J＝8.5Hz，1H)，6.54(s，1H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H)，10.60(s，1H)。

4-羟基-2-甲基-苄腈

将4-甲氧基-2-甲基苄腈(5.0g，33.97mmol)存于DCM(150mL)中的溶液冷却至0℃，然后逐滴添加存于DCM中的1M BBr₃溶液(136mL，136mmol)。使反应混合物达到rt并随后在45℃下持续搅拌5天。随后添加冰水(500mL)并将反应混合物搅拌1h，然后添加饱和NaHCO₃水溶液(250mL)。用DCM(200mL，随后4x100mL)萃取混合物并将合并的有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤并蒸发，得到褐色固体状标题化合物(4.7g)。LC-MS：t_R＝0.76min。¹H NMR(D₆-DMSO)：δ2.38(s，3H)，6.73(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.79(d，J＝2.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，10.49(s，1H)。

4，N-二羟基-3，5-二甲基-苯甲脒

标题化合物根据文献程序(例如E.Meyer、A.C.Joussef、H.Gallardo，Synthesis 2003，899-905)自市售4-羟基-3，5-二甲基-苄腈制备。¹H NMR(CD₃OD)：δ7.20(s，2H)，2.20(s，6H)。

3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒

标题化合物遵循文献程序(G.Trapani、A.Latrofa、M.Franco、C.Altomare、E.Sanna、M.Usala、G.Biggio、G.Liso，J.Med.Chem.(1998)，41，1846-1854；A.K.Chakraborti、G.Kaur，Tetrahedron(1999)，55，13265-13268；E.Meyer、A.C.Joussef、H.Gallardo，Synthesis 2003，899-905)自市售2-乙基-6-甲基-苯酚(或见下文)制备。LC-MS：t_R＝0.55min；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ9.25(br s，1H)，7.21(s，2H)，5.56(s，2H)，2.55(q，J＝7.6Hz，2H)，2.15(s，3H)，1.10(t，J＝7.6Hz，3H)。

4，N-二羟基-3-甲基-5-丙基-苯甲脒

标题化合物以与文献程序类似的方式(例如B.Roth等人，J.Med.Chem.(1988)，31，122-129；及3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒所引用的文献)自市售2-甲基-6-丙基-苯酚制备。LC-MS：t_R＝0.54min；[M+1]⁺＝209.43； ¹H NMR(D₆-DMSO)：δ0.90(t，J＝7.3Hz，3H)，1.48-1.59(m，3H)，2.19(s，3H)，2.56(t，J＝7.3H z，2H)，7.37(s，1H)，7.40(s，1H)，9.34(s，1H)。

3-氯-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒

标题化合物以与文献程序类似的方式(例如B.Roth等人，J.Med.Chem.(1988)，31，122-129；及3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒所引用的文献)自市售2-氯-6-甲基-苯酚制备。3-氯-4-羟基-5-甲基-苯甲醛：LC-MS：t_R＝0.49min；[M+1]⁺＝201.00；¹H NMR(CDCl₃)：δ2.24(s，2H)，2.35(s，4H)，5.98(br s，1H)，7.59(d，J＝1.8Hz，1H)，7.73(d，J＝1.8Hz，1H)，9.80(s，1H)；3-氯-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒：¹H NMR(D₆-DMSO)：δ2.21(s，3H)，5.72(br s，2H)，7.40(s，1H)，7.48(s，1H)，9.29(brs，1H)，9.48(br s，1H)。

4，N-二羟基-2-甲氧基-苯甲脒

标题化合物以与文献程序类似的方式(参见3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒)自市售4-羟基-2-甲氧基苯甲醛制备。LC-MS：t_R＝0.41min；[M+1]⁺＝183.06；¹HNMR(D₆-D MSO)：δ3.74(s，3H)，5.47(s，2H)，6.35(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，6.45(s，1H)，7.21(d，J＝8.5Hz，1H)，9.42(s，2H)。

3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯基]-丙酸

a)经20min时间段向5-乙基-4-羟基-3-甲基苯甲醛(10.0g，60.9mmol)存于DCM(50mL)及吡啶(15mL)中的冰冷溶液中添加三氟甲磺酸酐(18.9g，67mmol)。添加完成后，移除冰浴并将反应物在rt下再搅拌2h。将混合物用DCM(150mL)稀释，用水洗涤三次，经MgSO₄干燥，过滤并蒸发。通过CC用Hept∶EA 9∶1洗脱对残留物实施纯化，得到浅黄色油状三氟甲磺酸2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基酯(10.75g)。LC-MS：t_R＝1.07min；¹HNMR(CDCl₃)：δ9.98(s，1H)，7.70(s，1H)，7.66(s，1H)，2.85(q，J＝10.1Hz，2H)，2.48(s，3H)，1.30(t，J＝10.2Hz，3H)。

b)在氮气中，向上文三氟甲磺酸盐(10.7g，36.1mmol)存于无水DMF(75mL)中的已搅拌溶液中顺序添加TEA(7.3g，72.2mmol)、丙烯酸甲酯(31.1g，361mmol)、DPPP(819mg，1.99mmol)及Pd(OAc)₂(405mg，1.81mmol)。将混合物在115℃下搅拌5h，冷却至rt，用Et₂O(350mL)稀释并用1N HCl水溶液洗涤两次及用饱和NaHCO₃水溶液洗涤一次。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤并蒸发。通过C 用Hept∶EA 19∶1洗脱对残留物实施纯化，得到无色液体状3-(2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基)-丙烯酸甲基酯(5.93g)。LC-MS：t_R＝0.99min。

c)将3-(2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基)-丙烯酸甲基酯(5.93g，25.53mmol)存于MeOH(140mL)及2NNaOH水溶液(45mL)中的悬浮液在rt下搅拌1h。蒸发出MeOH并将水性溶液用DCM萃取两次。用37％HCl水溶液酸化水性层。收集所形成的沉淀，用水洗涤并干燥。通过自EA(100mL)重结晶进一步纯化产物，得到黄色晶体状3-(2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基)-丙烯酸(4.2g)。LC-MS：t_R＝0.87min。

d)向3-(2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基)-丙烯酸(2.75g，12.6mmol)及DIPEA(1.8g，13.8mmol)存于乙醇(80mL)中的溶液中添加Pd/C(275mg，10％P d，用50％水润湿)。将混合物在rt下于1atm H₂中搅拌16h。过滤出触媒并浓缩滤液。将残留物溶解于EA中并用2N HCl水溶液、继之1N HCl水溶液及盐水洗涤。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到白色固体状3-(2-乙基-4- 羟基甲基-6-甲基-苯基)-丙酸(2.8g)。LC-MS：t_R＝0.76min。

e)用MnO₂(3.9g，45.4mmol)处理3-(2-乙基-4-羟基甲基-6-甲基-苯基)-丙酸(2.8g，12.6mmol)存于AcOH(50mL)中的溶液并将所得混合物在80℃下搅拌4h。过滤混合物并浓缩滤液。通过CC用DCM洗脱对粗产物实施纯化，得到灰棕色固体状3-(2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基)-丙酸(1.76g)。LC-MS：t_R＝0.86min。

f)将3-(2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基)-丙酸(1.67g，7.58mmol)及羟胺盐酸盐(780mg，11.36mmol)存于1-甲基-2-吡咯啶酮中的溶液在微波(300W，在辐照期间主动冷却)中加热至80℃，保持30min。将反应混合物用Et₂O稀释并用水及盐水洗涤。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到灰棕色固体状3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸(1.55g)。LC-MS：t_R＝0.89min， ¹H NMR(D₆-DMSO)：δ12.25(s，1H)，7.45(s，2H)，2.91-2.84(m，2H)，2.67-2.59(m，2H)，2.35-2.30(m，5H)，1.14(t，J＝7.6H z，3H)。

g)将叔丁醇钾(2.71g，24.1mmol)小心地溶解于Me OH(25mL)中。向该溶液中添加羟胺盐酸盐(1.44g，20.7mmol)，继之添加溶解于MeOH(7.5mL)中的3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸(1.50g，6.90mmol)。将混合物回流8h并蒸发溶剂。将残留物溶解于2N HCl水溶液中并用EA萃取。通过添加饱和NaHCO₃水溶液将水相的pH值调节至pH5并用EA将混合物萃取三次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发并干燥，得到白色固体状3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯基]-丙酸(1.4g)。L C-M S：t_R＝0.60m i n，[M+1]⁺＝251.17。

3-[4-(N-羟基甲脒基)-2，6-二甲基-苯基]-丙酸

标题化合物以与3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯基]-丙酸类似的方式自3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛开始制备。LC-MS：t_R＝0.57min，[M+1]⁺＝237.02；¹HNMR(D₆-DMSO)：δ2.29(s，6H)，2.30-2.36(m，2H)，2.80-2.87(m，2H)，5.66(s，2H)，7.30(s，2H)，9.46(s，1H)。

4-溴-2-乙基-6-甲基-苯胺

标题化合物遵循文献程序(R.A.Benkeser，R.A.Hickner，D.I.Hoke，O.H.Thomas，J.Am.Chem.Soc.(1958)，80，5289-5293)自市售2-乙基-6-甲基-苯胺制备。 ¹H NMR(CDCl₃)：δ1.27(t，J＝7.3Hz，3H)，2.18(s，3H)，2.51(q，J＝7.3Hz，2H)，3.61(s br，2H)，7.09(s，2H)。

4-胺基-3-乙基-5-甲基-苄腈

标题化合物遵循文献程序(J.Zanon，A.Klapars，S.Buchwald，J.Am.Chem.So c.(2003)，125，2890-2891)自4-溴-2-乙基-6-甲基-苯胺制备。¹H NMR(CDCl₃)：δ1.29(t，J＝7.5Hz，3H)，2.19(s，3H)，2.52(q，J＝7.5Hz，2H)，4.10(br s，2H)，7.25(s br，2H)。

4-溴-3-乙基-5-甲基-苄腈

标题化合物遵循文献程序(M.P.Doyle，B.Siegfried，J.F.Dellaria Jr.，J.Org.Chem.(1977)，42，2426-2429)自4-胺基-3-乙基-5-甲基-苄腈及溴化铜(II)制备。¹H NMR(CDCl₃)：δ1.26(t，J＝7.5H z，3H)，2.47(s，3H)，2.83(q，J＝7.5Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.37(s，1H)。

3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸乙基酯

标题化合物遵循文献程序(G.Battistuzzi，S.Cacchi，G.Fabrizi，R.Bernini，Synlett(2003)，8，1133-1136)自4-溴-3-乙基-5-甲基-苄腈及市售丙烯醛缩二乙醇制备。LC-MS：t_R＝0.91min；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.2(m，6H)，2.38(s，3H)，2.44(m，2H)，2.70(q，J＝7.5Hz，2H)，3.03 (m，2H)，4.18(q，J＝7.3Hz，2H)，7.30(s，1H)，7.34(s，1H)。

3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯基]-丙酸乙基酯

根据文献程序使用TEA作为碱(例如E.Meyer、A.C.Joussef、H.Gallardo，Synthesis 2003，899-905)将3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸乙基酯转化成对应羟基脒。LC-MS：t_R＝0.77min；[M+1]⁺＝279.52；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.19(m，6H)，2.29(s，3H)，2.41(m，2H)，2.62(q，J＝7.5Hz，2H)，2.88(m，2H)，4.09(q，J＝7.0Hz，2H)，5.68(br s，2H)，7.31(s，1H)，7.33(s，1H)，9.47(s，1H)。

外消旋-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒

a)向3，5-二甲基-4-羟基-苄腈(5.0g，34.0mmol)存于THF(40mL)中的溶液中添加外消旋-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-MeOH(4.49g，34.0mmol)、继之PPh₃(13.4g，50.9mmol)。用冰浴冷却混合物，然后逐滴添加DEAD(8.87g，50.9mmol，23.4mL存于甲苯中的40％溶液)。将混合物在rt下搅拌1h，在真空中移除溶剂并通过CC用Hept∶EA 99∶1至92∶8洗脱对残留物实施纯化，得到浅黄色油状外消旋-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3，5-二甲基-苄腈(7.20g)。LC-MS：t_R＝0.99min，[M+1]⁺＝未检测。

b)向叔丁醇钾(6.18g，55.1mmol)存于MeOH(125mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(574g 827mmol)向该溶液中添加外消旋-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3，5-二甲基-苄腈(7.20g，27.6mmol)存于MeOH(40mL)中的溶液。将混合物回流72h，然后在真空中移除溶剂。通过制备型HPLC(XBridge Prep C18，30x75mm，5μm，存于含有0.5％饱和NH₃水溶液的水中的2-95％乙腈)对残留物实施纯化，得到浅黄色固体状标题化合物(4.85g)。LC-MS：t_R＝0.67min，[M+1]⁺＝295.06； ¹H NMR(CDCl₃)：δ1.43(s，3H)，1.48(s，3H)，2.29(s，6H)，3.76-3.81(m，1H)，3.83-3.88(m，1H)，3.93-3.99(m，1H)，4.17-4.23(m，1H)，4.47-4.54(m，1H)，5.02(b rs，1H)，7.28(s，2H)。

(R)-3-氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟基-5-甲基-苯甲脒

标题化合物以与外消旋-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒类似的方式自3-氯-4-羟基-5-甲基-苄腈及L-α，β-异亚丙基甘油开始以无色油状物(1.39g)形式获得。LC-MS：t_R＝0.66min，[M+H]⁺＝314.96。

(R)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苯甲脒

标题化合物以与外消旋-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒类似的方式自4-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苄腈及L-α，β-异亚丙基甘油开始以灰棕色油状物(1.16g)形式获得。LC-M S：t_R＝0.65min，[M+H]⁺＝311.0。

(R)-3-氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟基-5-甲氧基-苯甲脒

标题化合物以与外消旋-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒类似的方式自3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苄腈及L-α，β-异亚丙基甘油开始制备。LC-MS：t_R＝0.42min，[M+H]⁺＝331.17；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.30(s，3H)，1.34(s，3H)，3.86(s，3H)，3.87-3.93(m，2H)，4.00-4.12(m，2H)，4.36(quint，J＝5.8Hz，1H)，5.90(s，2H)，7.32(d，J＝2.0Hz，1H)，7.34(d，J＝2.0Hz，1H)，9.71(s，1H)。

(R)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟基-2-甲氧基-苯甲脒

标题化合物以与外消旋-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒类似的方式自4-羟基-2-甲氧基-苄腈及L-α，β-异亚丙基甘油开始以灰棕色油状物(2.46g)形式获得。LC-MS：t_R＝0.62min，[M+H]⁺＝296.97。

(S)-4-(3-胺基-2-羟基丙氧基)-3-乙基-5-甲基苄腈

a)向3-乙基-4-羟基-5-甲基-苄腈(5.06g，31.4mmol)存于THF(80mL)中的溶液中添加PPh₃(9.06g，34.5mmol)及(R)-缩水甘油(2.29mL，34.5mmol)。将混合物冷却至0℃，然后添加DEAD的甲苯溶液(15.8mL，34.5mmol)。将混合物搅拌18h，同时升温至rt。蒸发溶剂并通过CC用Hept∶EA 7∶3洗脱对粗产物实施纯化，得到黄色油状3-乙基-5-甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苄腈(5.85g)。LC-MS：t_R＝0.96min；[M+42]⁺＝259.08。

b)将上文环氧化物溶解于7N NH₃的MeOH溶液(250mL)中并将溶液在65℃下搅拌18h。蒸发溶剂，得到黄色油状粗(S)-4-(3-胺基-2-羟基丙氧基)-3-乙基-5-甲基苄腈(6.23g)。LC-MS：t_R＝0.66min；[M+1]⁺＝235.11。

N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺

a)向(S)-4-(3-胺基-2-羟基丙氧基)-3-乙基-5-甲基苄腈(6.23g，26.59mmol)的溶液中添加羟基乙酸(2.43g，31.9mmol)、HOBt(4.31g，31.9mmol)、及EDC盐酸盐(6.12g，31.9mmol)。将混合物在rt下搅拌18h，然后将其用饱和NaHCO₃水溶液稀释并用EA萃取两次。将合并的有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。通过CC用含有8％MeOH的DCM对粗产物实施纯化，得到黄色油状(S)-N-[3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯氧基)-2-羟基- 丙基]-2-羟基-乙酰胺(7.03g)。LC-MS：t_R＝0.74min；[M+1]⁺＝293.10；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.25(t，J＝7.5Hz，3H)，2.32(s，3H)，2.69(q，J＝7.5Hz，2H)，3.48-3.56(m，3H)，3.70-3.90(m，3H)，4.19(br s，3H)，7.06(m，1H)，7.36(s，1H)，7.38(s，1H)。

b)根据文献程序(例如E.Meyer、A.C.Joussef、H.Gallardo，Synthesis 2003，899-905)将上述腈转化成N-羟基-苯甲脒。LC-MS：t_R＝0.51min；[M+1]⁺＝326.13； ¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.17(t，J＝7.4Hz，3H)，2.24(s，3H)，2.62(q，J＝7.4Hz，2H)，3.23(m，1H)，3.43(m，1H)，3.67(m，2H)，3.83(s，2H)，3.93(m，1H)，5.27(br s，1H)，5.58(br s，1H)，5.70(s，2H)，7.34(s，1H)，7.36(s，1H)，7.67(m，1H)，9.46(b r s，1H)。

外消旋-2-羟基-N-{2-羟基-3-[4-(N-羟基甲脒基)-2，6-二甲基-苯氧基]-丙基}-乙酰胺

标题化合物以与N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺类似的方式来制备。LC-MS：t_R＝0.48min，[M+1]⁺＝312.05； ¹H NMR(D₆-DMSO)：δ2.21(s，6H)，3.14-3.25(m，1H)，3.35-3.46(m，1H)，3.60-3.69(m，2H)，3.80(s，2H)，3.85-3.94(m，1H)，5.69(s br，2H)，7.30(s，2H)，7.63(t，J＝5.6Hz，1H)，8.11(s，1H)。

(S)-2-羟基-N-{2-羟基-3-[4-(N-羟基甲脒基)-2，6-二甲基-苯氧基]-丙基}-乙酰胺

标题化合物以与N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺类似的方式来制备。LC-MS：t_R＝0.23min，[M+1]⁺＝312.25。

(S)-N-(3-[2-氯-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺

标题化合物以与N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺类似的方式自3-氯-4-羟基-5-甲基-苄腈开始以灰棕色蜡状物(1.1g)形式获得。LC-MS：t_R＝0.48min，[M+H]⁺＝331.94。

(S)-2-羟基-N-(2-羟基-3-[4-(N-羟基甲脒基)-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基]-丙基)-乙酰胺

标题化合物以与N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺类似的方式自4-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苄腈开始以微红色油状物(1.3g)形式获得。LC-MS：t_R＝0.49min，[M+H]⁺＝327.98。

(S)-2-羟基-N-(2-羟基-3-[4-(N-羟基甲脒基)-3-甲基-苯氧基]-丙基)-乙酰胺

标题化合物以与N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺类似的方式自4-羟基-2-甲基-苄腈开始以灰棕色油状物(1.0g)形式获得。LC-MS：t_R＝0.35min，[M+H]⁺＝297.99。

3-乙基-4-[(S)-2-羟基-3-(2-羟基-乙酰基胺基)-丙氧基]-5-甲基-苯甲酸

a)向H₂SO₄(150mL)存于水(250mL)中的冰冷溶液中添加2-乙基-6-甲基苯胺(15.0g，111mmol)。用冰(150g)处理溶液，然后逐滴添加NaNO₂(10.7g，155mmol)存于水(150mL)及冰(50g)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1h。添加50％H₂SO₄水溶液(200mL)并在rt下持续搅拌18h。用DCM萃取混合物，将有机萃取物经MgSO₄干燥并蒸发。通过CC在硅胶上用Hept∶EA 9∶1洗脱对粗产物实施纯化，得到深红色油状2-乙基-6-甲基-苯酚(8.6g)。LC-MS：t_R＝0.89min；¹H NMR(CDCl₃)：δ7.03-6.95(m，2H)，6.80(t，J＝7.6H z，1H)，4.60(s， 1H)，2.64(q，J＝7.6Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H)。

b)将2-乙基-6-甲基-苯酚(8.40g，61.7mmol)及六亚甲基四胺(12.97g，92.5mmol)存于乙酸(60mL)及水(14mL)中的溶液加热至115℃。在117℃下蒸馏出水并用Dean-Stark设备收集。随后用回流冷凝器替换水分离器并将混合物回流3h。将混合物冷却至rt，用水(100mL)稀释并用EA萃取。将有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，经MgSO₄干燥并蒸发。将剩余固体溶解于EA中并用Hept处理以开始结晶。收集固体物质并干燥，得到无色结晶粉末状3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛(3.13g)。¹HNMR(CDCl₃)：δ9.83(s，1H)，7.58-7.53(m，2H)，5.30(br s，1H)，2.69(q，J＝7.6Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H)。

c)向3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛(25.0g，152mmol)存于乙腈(250mL)中的溶液中添加K₂CO₃(42.1g，305mmol)、继之苄基溴(26.0g，152mmol)。将悬浮液在60℃下搅拌18h。用水(150mL)及EA(150mL)稀释混合物。分离有机萃取物并用EA(100mL)再萃取一次水相。将合并的有机萃取物用水(150mL)洗涤并浓缩。通过CC在硅胶上用Hept∶EA 9∶1洗脱对粗产物实施纯化，得到黄色油状4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲醛(27.2g)。LC-MS：t_R＝1.09min；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.19(t，J＝7.5Hz，3H)，2.35(s，3H)，2.70(q，J＝7.5Hz，2H)，4.90(s，2H)，7.37-7.41(m，1H)，7.42-7.46(m，2H)，7.49-7.52(m，2H)，7.65-7.69(m，2H)，9.92(s，1H)。

d)向4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲醛(25.0g，98.3mmol)存于丙酮(500mL)中的溶液中添加KMnO₄(20.2g，127.8mmol)。混合物升温(45℃)。将该混合物在rt下搅拌16h，然后经玻璃过滤器过滤。将澄清、无色滤液浓缩，用水稀释并用2N HCl水溶液酸化，随后用EA萃取两次。将合并的有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤，浓缩并干燥，得到浅黄色固体状4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸(19.2g)。LC-MS：t_R＝1.00min；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.13-1.22(m，3H)，2.32(s，3H)，2.64-2.72(m，2H)，4.87(s，2H)，7.34-7.56(m，5H)，7.69(m，2H)，12.66(br s，1H)。

e)向4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸(10.0g，37.0mmol)存于甲苯(150mL)中的悬浮液中添加N，N-二甲基甲酰胺二-叔丁基缩醛(22.6g，111mmol)。将混合物回流24h，然后添加另一份N，N-二甲基甲酰胺二-叔丁基缩醛(22.6g，111mmol)。再持续回流24h，随后添加另-份N，N-二甲基甲酰胺二-叔丁基缩醛(22.6g，111mmol)。将混合物再次回流24小时，然后将其冷却至rt，用EA稀释并用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。通过CC在硅胶上用Hept∶EA 9∶1洗脱对粗产物实施纯化，得到浅黄色油状4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸叔丁基酯(9.02g)。LC-MS：t_R＝1.17min。

f)向4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸叔丁基酯(9.02g，27.6mmol)存于THF(50mL)及乙醇(50mL)中的溶液中添加Pd/C(400mg，10％Pd)。将浆液在rt下于1巴H₂中搅拌24h。通过过滤移除触媒并将滤液浓缩，再次溶解于THF(50mL)及乙醇(50mL)中，并再次用Pd/C(400mg，10％Pd)处理。将浆液在rt下于1巴H₂中搅拌24h。再次通过过滤移除触媒并将滤液浓缩及干燥，得到浅黄色油状3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲酸叔丁基酯(7.13g)。LC-MS：t_R＝1.01min；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.28(t，J＝7.8Hz，3H)，1.61(s，9H)，2.30(s，3H)，2.67(q，J＝7.5Hz，2H)，5.13(br s，1H)，7.67(s，1H)，7.69(s，1H)。

g)3-乙基-4-[(S)-2-羟基-3-(2-羟基-乙酰基胺基)-丙氧基]-5-甲基-苯甲酸叔丁基酯(5.94g)自上文3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲酸叔丁基酯(6.53g，27.6mmol)开始遵循对于N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺所给出的程序来制备。LC-MS：t_R＝0.87min；[M+H]⁺＝368.11；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.17(t，J＝7.5Hz，3H)，1.53(s，9H)，2.28(s，3H)，2.66(q，J＝7.5Hz，2H)，3.17-3.26(m，1H)，3.38-3.46(m，1H)，3.65-3.75(m，2H)，3.83(d，J＝5.5Hz，2H)，3.91-3.97(m，1H)，5.28(d，J＝5.3Hz，1H)，5.54(t，J＝5.5Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.60(s，1H)，7.68(t，J＝5.5Hz，1H)。

h)向3-乙基-4-[(S)-2-羟基-3-(2-羟基-乙酰基胺基)-丙氧基]-5-甲基-苯甲酸叔丁基酯(5.94g，16.2mmol)存于DCM(100mL)中的冷(0℃)溶液中添加TFA(5mL)。将混合物升温至rt并搅拌2h。将混合物浓缩，溶解于乙腈/水(6mL)中并通过制备型HPLC实施分离，得到白色粉末状标题化合物(2.20g)。LC-MS：t_R＝0.41min；[M+H]⁺＝312.18。

4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸

a)向H₂SO₄(150mL)存于水(250mL)中的冰冷溶液中添加2-乙基-6-甲基苯胺(15.0g，111mmol)。用冰(150g)处理溶液，然后逐滴添加NaNO₂(10.7g，155mmol)存于水(150mL)及冰(50g)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1h。添加50％H₂SO₄水溶液(200mL)并在rt下持续搅拌18h。用DCM萃取混合物，将有机萃取物经MgSO₄干燥并蒸发。通过CC在硅胶上用Hept∶EA 9∶1洗脱对粗产物实施纯化，得到深红色油状2-乙基-6-甲基-苯酚(8.6g)。LC-MS：t_R＝0.89min；¹H NMR(CDCl₃)：δ7.03-6.95(m，2H)，6.80(t，J＝7.6H z，1H)，4.60(s，1H)，2.64(q，J＝7.6Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H)。

b)将2-乙基-6-甲基-苯酚(8.40g，61.7mmol)及六亚甲基四胺(12.97g，92.5mmol)存于乙酸(60mL)及水(14mL)中的溶液加热至115℃。在117℃下蒸馏出水并用 Dean-Stark设备收集。随后用回流冷凝器替换水分离器并将混合物回流3h。将混合物冷却至rt，用水(100mL)稀释并用EA萃取。将有机萃取物用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，经MgSO₄干燥并蒸发。将剩余固体溶解于E A中并用庚烷处理以开始结晶。收集固体物质并干燥，得到无色结晶粉末状3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛(3.13g)。¹HNMR(CDCl₃)：δ9.83(s，1H)，7.58-7.53(m，2H)，5.30(br s，1H)，2.69(q，J＝7.6Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.28(t，J＝7.6H z，3H)。

c)向3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛(34.9g，0.213mol)存于MeCN(350mL)中的溶液中添加K₂CO₃(58.7g，0.425mol)及苄基溴(36.4g，0.213mol)。将混合物在60℃下搅拌2h，然后将其冷却至rt，用水稀释并用EA萃取两次。将有机萃取物用水洗涤并浓缩，得到橙色油状粗4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲醛(45g)。¹H NMR(CDCl₃)：δ1.29(t，J＝7.5Hz，3H)，2.40(s，3H)，2.77(q，J＝7.8Hz，2H)，4.90(s，2H)，7.31-7.52(m，5H)，7.62(d，J＝1.5Hz，1H)，7.66(d，J＝1.8Hz，1H)，9.94(s，1H)。

d)向4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲醛(132g，0.519mol)及2-甲基-2-丁烯(364g，5.19mol)存于叔丁醇(1500mL)中的混合物中添加NaH₂PO₄二水合物(249g，2.08mol)存于水(1500mL)中的溶液。向该混合物中分份添加NaClO₂(187.8g，2.08mol)。反应混合物的温度保持在30℃以下，且观察到有气体放出。添加完成后，将橙色两相混合物充分搅拌3h，然后用TBME(1500mL)稀释。分离有机层并用20％NaHS水溶液(1500mL)及水(500mL)洗涤。随后将有机相用0.5N NaOH水溶液(1000mL)萃取三次，将水相用25％HCl水溶液(500mL)酸化并用TBME(1000mL)萃取两次。合并该等有机萃取物并蒸发至干燥，得到4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸。¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.17(t，J＝7.5Hz，3H)，2.31(s，3H)，2.67(q，J＝7.5Hz，2H)，4.86(s，2H)，7.34-7.53(m，5H)，7.68(s，2H)，12.70(s，1H)。

4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸酰肼

向4-苄氧基-3-乙基-3-甲基-苯甲酸(8.3g，30.7mmol)存于DCM(300mL)中的溶液中添加DIPEA(10.7mL)并将混合物冷却至0℃，然后添加PyBOP(14.5g，33.8mmol)。10min后，逐滴添加存于THF(100mL)中的1M肼溶液并将混合物在2h期间缓慢升温至rt。随后用饱和NaHCO₃水溶液、继之盐水来洗涤反应混合物。收集有机相，经MgSO₄干燥，过滤并蒸发，得到黄色蜡状标题化合物(24g，40％纯度)。LC-MS：t_R＝0.82min；[M+H]⁺＝285.10。

3-甲酰基-5-甲基-苯甲酸

a)将2，5-二甲基苯甲酸(6.00g，40mmol)、2，2′-偶氮-双(2-甲基丙腈)(670mg，164mmol)及N-溴-琥珀酰亚胺(7.48g，42mmol)存于DCM(250mL)中的溶液回流18h。用1N NaOH水溶液及水萃取混合物。通过添加1NHCl水溶液来酸化合并的水性萃取物并用EA萃取两次。将合并的有机萃取物用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过添加冷水(50mL)自热EtOH(25mL)中结晶粗产物。将混合物冷却至rt，收集结晶物质并干燥，得到白色固体状3-溴甲基-5-甲基-苯甲酸(4.20g)。LC-MS：t_R＝0.64min；[M+1]⁺＝229.05。

b)向3-溴甲基-5-甲基-苯甲酸(3.90g，17mmol)存于水(30mL)及MeCN(30mL)中的溶液中添加Cu(NO₃)₂半五水合物(12.77g，68mmol)、继之水(50mL)。将此绿松色混合物回流2h，然后浓缩至原来体积的约一半。将暗绿色溶液用EA(150mL)萃取三次。将有机萃取物用水(2x50mL)洗涤两次，合并，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(XBridge Prep C18，30x75mm，5μm，存于含有0.5％甲酸的水中的95％MeCN)对白色残留物进行分离，得到白色固体状3-羟基甲基-5-甲基-苯甲酸(897mg；LC-MS^*：t_R＝0.17min；[M-1]^-＝164.86)、以及白色固体状标题化合物(160mg)。向上文3-羟基甲基-5-甲基-苯甲酸(947mg，5.70mmol)存于MeCN(40mL)中的溶液中添加MnO₂(1.49g，17.1mmol)，并将所得混合物在80℃下搅拌16h，然后添加另一份MnO₂(1.21g，13.9mmol)及乙腈(40mL)并在80℃下持续搅拌4h。经玻璃纤维过滤器过滤混合物，浓缩无色滤液并通过制备型HPLC(如上文)实施纯化，得到白色固体状标题化合物(504m g)。LC-MS^*：t_R＝0.26min；[M-1]^-＝162.88；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ2.47(s，3H)，7.96(s，1H)，8.07(s，1H)，8.26(s，1H)，10.06(s，1H)，13.28(m，1H)。

3-甲酰基-5-乙基-苯甲酸

a)将3-甲酰基-苯甲酸(10.8g)存于H₂SO₄(100mL)中的溶液加热至60℃，然后分三份每15min添加一份N-溴-琥珀酰亚胺(13.4g，75.5mmol)。添加完成后，在60℃下持续搅拌2h。将混合物倾倒至1000g冰上。收集所形成的沉淀，用水洗涤并在高真空中干燥，得到白色粉末状3-甲酰基-5-溴-苯甲酸(15.1g)。LC-MS^*：t_R＝0.39min，[M+H]⁺＝227.03。

b)在氮气中，将Pd(dppf)(97mg，0.119mmol)添加至3-甲酰基-5-溴-苯甲酸(3.00g，11.92mmol)存于二噁烷(100mL)中的已搅拌溶液中。添加二乙基锌(14.7g，17.9mmol，呈存于甲苯中的15％溶液形式)并将混合物在75℃下搅拌1h。通过添加水(5mL)终止反应并蒸发溶剂至约50mL体积。通过添加饱和氨水溶液(1mL)来碱化该混合物。过滤混合物并通过添加甲酸(4mL)来酸化滤液，然后通过制备型HPLC实施分离，得到无色树脂状标题化合物(1.17g)。LC-MS^*：t_R＝0.44min，[M-H]^-＝177.26； ¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.24(t，J＝7.8Hz，3H)，2.77(q，J＝7.5Hz，2H)，7.92(t，J＝1.8Hz)，8.08(t，J＝1.8H z，1H)，8.26(t，J＝1.5Hz，1H)，10.06(s，1H)。

3-甲酰基-5-丙基-苯甲酸

标题化合物以与3-甲酰基-5-乙基-苯甲酸(582mg)类似的方式自3-甲酰基-5-溴-苯甲酸(1.00g，4.37mmol)使用丙基溴化锌来制备。LC-MS^*：t_R＝0.56min，[M-H]^-＝191.32；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ0.91(t，J＝7.3Hz，3H)，1.65(h，J＝7.3Hz，2H)，2.73(t，J＝7.3Hz，2H)，7.97(s，1H)，8.07(s，1H)，8.28(s，1H)，10.07(s，1H)。

3-甲酰基-5-异丙基-苯甲酸

标题化合物以与3-甲酰基-5-乙基-苯甲酸类似的方式来制备。LC-MS^*：t_R＝0.55min，[M-H]^-＝191.27。

3-甲酰基-4-甲基-苯甲酸

a)向3-甲酰基-4-羟基苯甲酸甲酯(4.20g，23.3mmol)存于DCM(150mL)中的溶液中添加吡啶(5.53g，69.9mmol)。将混合物冷却至0℃，然后添加三氟甲磺酸酐(7.89g，28.0mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h，然后浓缩。将残留物溶解于水(2mL)及甲酸(2mL)中并随后通过制备型HPLC实施分离，得到浅黄色油状3-甲酰基-4-三氟甲烷磺酰基氧基-苯甲酸甲基酯(5.70g)。LC-MS^**：t_R＝1.00min。¹H NMR(D₆-DMSO)：δ3.94(s，3H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，8.40(dd，J＝8.5，2.3H z，1H)，8.65(d，J＝2.3Hz，1H)，10.16(s，1H)。

b)在氮气中，将Pd(dppf)(72mg，89μmol)添加至3-甲酰基-4-三氟甲烷磺酰基氧基-苯甲酸甲基酯(2.80g，8.97mmol)存于二噁烷(40mL)中的溶液中。将混合物在rt下搅拌并添加二甲基锌(11.2g，13.5mmol，12.1mL存于甲苯中的1.2M溶液)。将混合物在75℃下搅拌1h。将混合物冷却至rt，然后添加2M LiOH水溶液(40mL)。将混合物在rt下搅拌2h，然后浓缩。将残留物溶解于EA中并用1M NaOH水溶液及水萃取。通过添加2N HCl水溶液(30mL)来酸化水性萃取物并随后用EA萃取。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC对粗产物实施纯化，得到浅黄色粉末状标题化合物(903mg)。LC-MS^*：t_R＝0.27min，[M-H]^-＝162.90；¹HNMR(D₆-DMSO)：δ2.69(s，3H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，8.08(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，8.38(d，J＝1.8H z，1H)，10.29(s，1H)，13.20(s，1H)。

3-甲酰基-4-乙基-苯甲酸

标题化合物以与3-甲酰基-4-甲基-苯甲酸类似的方式使用步骤b)中的二乙基锌来制备。LC-MS^*：t_R＝0.45min，[M-H]^-＝177.30；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.21(t，J＝7.5Hz，3H)，3.10(q，J＝7.5Hz，2H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，8.11(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，8.39(d，J＝1.3Hz，1H)，10.30(s，1H)，13.10(br s，1H)。

4-甲酰基-3-甲基苯甲酸

a)向4-溴-3-甲基苯甲酸(3.00g，13.95mmol)存于甲苯(250mL)中的热(80℃)溶液中添加N，N-二甲基甲酰胺二-叔丁基缩醛(11.35g，50.2mmol)。将混合物在80℃下搅拌8h及在rt下搅拌16h，然后添加另一份N，N-二甲基甲酰胺二-叔丁基缩醛(5.67g，25.1mmol)。在80℃下持续搅拌16h。将混合物冷却至rt，用E A稀释并用饱和NaHCO₃水溶液、继之水洗涤。将有机层分离，经Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发并在高真空中于40℃下干燥，得到浅黄色油状4-溴-3-甲基苯甲酸叔丁酯(2.31g)。LC-MS：t_R＝1.10min；[M+1]⁺＝未检测到；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.61(s，9H)，2.46(s，3H)，7.59(d，J＝8.3Hz，1H)，7.66(d，J＝8.3Hz，1H)，7.86(s，1H)。

b)将4-溴-3-甲基苯甲酸叔丁酯(1.78g，6.57mmol)存于THF(50mL)中的已搅拌溶液冷却至-78℃，然后逐滴添加正丁基锂(7.22mL，存于己烷中的1.6M溶液)。添加完成后，添加DMF(960mg，13.13mmol)。在-78℃下持续搅拌30min，然后将混合物升温至rt。于rt下搅拌1h后，通过添加1N HCl水溶液(20mL)终止反应。蒸发有机溶剂并用EA(100mL)萃取剩余溶液。用饱和NaHCO₃水溶液洗涤有机萃取物并用水反萃取洗涤物。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩并干燥，得到浅黄色油状4-甲酰基-3-甲基苯甲酸叔丁酯(1.42g)。LC-MS：t_R＝1.11min。

c)将4-甲酰基-3-甲基苯甲酸叔丁酯(820mg，3.72mmol)存于DCM(10mL)及TFA(10mL)中的溶液在rt下搅拌1h，然后蒸发溶剂。将残留物溶解于饱和Na₂CO₃水溶液(50mL)中并用EA(2x100mL)洗涤。用饱和NaHCO₃水溶液(50mL)萃取有机洗涤物。通过添加浓HCl水溶液来酸化水性萃取物并随后用EA萃取两次。将有机萃取物用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩并干燥，得到灰棕色固体状4-甲酰基-3-甲基苯甲酸(350mg)。LC-MS：t_R＝0.72min，[M+1]⁺＝未检测到；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ2.68(s，3H)，7.90(s，1H)，7.93(s，2H)，10.33(s，1H)，13.30(br s，1H)。

3-乙基-4-甲酰基-苯甲酸

标题化合物以与4-乙基-3-甲酰基苯甲酸类似的方式自4-甲酰基-3-羟基-苯甲酸开始且使用步骤b)中的二乙基锌制备。LC-MS^*：t_R＝0.38min，[M-H]^-＝177.28； ¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.21(t，J＝7.5Hz，3H)，3.10(q，J＝7.3Hz，2H)，7.93(s，1H)，7.94(s，2H)，10.34(s，1H)，13.36(br s，1H)。

3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯甲酸(方法B)

向3-甲酰基-5-甲基-苯甲酸(2.83g，17.2mmol)存于DCM(100mL)及NMP(15mL)中的溶液中添加AcOH(3.17g，51.7mmol)及N-乙基-甲基胺(4.08g，69.0mmol)。将混合物在rt下搅拌45min，然后添加NaBH(OAc)₃(8.12g，34.5mmol)。将混合物于rt下搅拌16h，然后将其浓缩。将剩余残留物溶解于MeCN及DMF 中并经纸质过滤器过滤。通过制备型HPLC(WatersXBridge 50x50mm+100x50mm，用存于含有0.5％饱和氨水溶液的水中的乙腈梯度实施洗脱)分离滤液，得到白色固体状标题化合物(1.67g)。LC-MS^*：t_R＝0.46min，[M-H]^-＝206.28；¹H NMR(D₆-DMS O)：δ1.03(t，J＝7.3Hz，3H)，2.09(s，3H)，2.35(s，3H)，2.39(q，J＝7.0Hz，2H)，3.46(s，2H)，7.31(s，1H)，7.63(s，1H)，7.67(s，1H)。

4-二甲基氨甲基-3-甲氧基-苯甲酸

a)向二甲胺(0.9mL，存于乙醇中的5.6M溶液)存于THF(20mL)中的溶液中添加4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(500mg，2.06mmol)溶液。将混合物在rt下搅拌35min，然后将其用水(150mL)及饱和NaHCO₃水溶液(50mL)稀释并用EA(70mL)萃取。将有机萃取物分离，经Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发并干燥，得到无色油状4-二甲基氨甲基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(420mg)。LC-MS：t_R＝0.61min，[M+1]⁺＝224.04。

b)向4-二甲基氨甲基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(420mg，1.88mmol)存于MeOH(4mL)中的溶液中添加1MNaOH水溶液(2.5mL)。将混合物在50℃下搅拌2h及在rt下搅拌16h，然后通过添加1M HCl水溶液(1.25mL)将其中和并蒸发溶剂。将残留物悬浮于正丁醇(100mL)中并将混合物回流1h。将悬浮液冷却至rt，过滤并浓缩及干燥滤液，得到无色树脂状4-二甲基氨甲基-3-甲氧基-苯甲酸(380mg)。LC-MS^*：t_R＝0.44min，[M+1]⁺＝210.32。

3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯甲酸酰肼

向3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯甲酸(215mg，1.04mmol)存于THF(5mL)中的溶液中添加PyBOP(541mg，1.04mmol)、继之DIPEA(269mg，2.08mmol)。搅拌混合物，直至所有固体物质皆溶解并随后转移至存于THF中的1M肼溶液(8.3mL；266mg，8.33mmol)中。将所得悬浮液在rt下搅拌1h，然后将其用EA稀释并用水洗涤。浓缩并干燥有机萃取物，得到白色固体状粗标题化合物(640m g)。LC-MS：t_R＝0.35min，[M+1]⁺＝222.05。

3-[3-(3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-5-甲基-苯甲醛

将3-甲酰基-5-甲基-苯甲酸(3.80g，23.2mmol)、HOBt(4.17g，27.8mmol)及EDC HCl(4.44g，23.2mmol)存于DMF(200mL)中的溶液在rt下搅拌5min，然后添加3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒(4.50g，23.2mmol)。将混合物在rt下搅拌1h。将混合物加热至75℃并持续搅拌3h。将混合物浓缩至约40mL，通过添加甲酸(0.6mL)酸化，用少量乙腈/水稀释并通过制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18，50x50mm+50x100mm，10μm，存于MeCN中的80％-10％水(含有0.5％甲酸))实施分离，得到白色固体状标题化合物(2.14g)。LC-MS^**：t_R＝0.82min；[M+1]⁺＝323.15，¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.20(t，J＝7.3Hz，3H)，2.28(s，3H)，2.55(s，3H)，2.69(q，J＝7.5H z，2H)，7.71(d，J＝2.0Hz，2H)，8.05(s，1H)，8.32(s，1H)，8.49(s，1H)，8.95(s，1H)，10.14(s，1H)。

外消旋-N-(3-{4-[5-(3-甲酰基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺

将3-甲酰基-苯甲酸(170mg，1.13mmol)、HOBt(184mg，1.36mmol)及外消旋-2-羟基-N-{2-羟基-3-[4-(N-羟基甲脒基)-2，6-二甲基-苯氧基]-丙基}-乙酰胺(352mg，1.13mmol)存于THF(4mL)及DMF(6mL)中的溶液冷却至0℃，然后分份添加EDC盐酸盐(239mg，1.24mmol)。将混合物在rt下搅拌1h，然后用THF(4mL)稀释并加热至80℃，保持16h。将混合物浓缩并随后通过制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18，75x30mm ID，5μm，存于MeCN中的90％-10％水(含有0.5％甲酸))实施分离，得到白色固体状标题化合物(130mg)。LC-MS^*：t_R＝0.75min；[M+1]⁺＝425.90，¹H NMR(D₆-DMSO)：δ2.35(s，6H)，3.20-3.29(m，1H)，3.40-3.49(m，1H)，3.71-3.82(m，2H)，3.84(d，J＝5.0Hz，2H)，3.92-4.00(m，1H)，5.30(d，J＝4.8Hz，1H)，5.55(t，J＝5.5Hz，1H)，7.70(b r t，J＝4.8Hz，1H)，7.81(s，2H)，7.91(t，J＝7.8Hz，1H)，8.24(d，J＝7.5Hz，1H)，8.49(d，J＝7.8Hz，1H)，8.69(s，1H)，10.18(s，1H)。

N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(3-甲酰基-4-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺

标题化合物(405mg)以与外消旋-N-(3-{4-[5-(3-甲酰基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺类似的方式自3-甲酰基-4-甲基-苯甲酸(338mg，2.06mmol)及N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺(670mg，2.06mmol)开始制备。LC-MS^**：t_R＝0.68min；[M+1]⁺＝454.17；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，2.35(s，3H)，2.70-2.78(m，5H)，3.21-3.29(m，1H)，3.39-3.48(m，1H)，3.71-3.80(m，2H)，3.84(d，J＝5.5H z，2H)，3.93-4.01(m，1H)，5.32(d，J＝5.3Hz，1H)，5.56(t，J＝5.5Hz，1H)，7.66(d，J＝8.3Hz，1H)，7.71(t，J＝5.5Hz，1H)，7.81(s，2H)，8.33(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，8.60(d，J＝1.8H z，1H)，10.37(s，1H)。

N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(3-甲酰基-4-乙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺

标题化合物(233mg)以与外消旋-N-(3-{4-[5-(3-甲酰基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2- 羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺类似的方式自3-甲酰基-4-乙基-苯甲酸(360mg，2.02mmol)及N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺(657mg，2.02mmol)开始制备。LC-MS^**：t_R＝0.72min；[M+1]⁺＝468.21；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，1.26(t，J＝7.5Hz，3H)，2.35(s，3H)，2.74(q，J＝7.5Hz，2H)，3.17(q，J＝7.3H z，2H)，3.21-3.29(m，1H)，3.40-3.48(m，1H)，3.70-3.80(m，2H)，3.84(d，J＝5.8Hz，2H)，3.93-4.01(m，1H)，5.32(d，J＝5.0Hz，1H)，5.56(t，J＝5.8Hz，1H)，7.68-7.73(m，2H)，7.81(s，2H)，8.37(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，8.61(d，J＝1.8H z，1H)，10.38(s，1H)。

N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(4-甲酰基-3-乙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺

标题化合物(183mg)以与外消旋-N-(3-{4-[5-(3-甲酰基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺类似的方式自3-乙基-4-甲酰基-苯甲酸(140mg，0.786mmol)及N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺(256mg，0.786mmol)开始制备。LC-MS^**：t_R＝0.72min；[M+1]⁺＝468.25；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.23(t，J＝7.8Hz，3H)，1.28(t，J＝7.3H z，3H)，2.36(s，3H)，2.70-2.78(m，3H)，3.19(q，J＝7.3H z，2H)，3.23-3.29(m，1H)，3.40-3.48(m，1H)，3.71-3.81(m，2H)，3.84(d，J＝5.5Hz，2H)，3.94-4.00(m，1H)，5.31(d，J＝5.3Hz，1H)，5.56(t，J＝5.5Hz，1H)，7.71(t，J＝5.8Hz，1H)，7.82(s，2H)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，8.19-8.24(m，2H)，10.38(s，1H)。

N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(3-甲酰基-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺

标题化合物(407mg)以与外消旋-N-(3-{4-[5-(3-甲酰基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺类似的方式自3-甲酰基-5-甲基-苯甲酸(340mg，2.07mmol)及N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺(674mg，2.07mmol)开始制备。LC-MS：t_R＝0.85min；[M+1]⁺＝454.11；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，2.36(s，3H)，2.55(s，3H)，2.74(q，J＝7.5Hz，2H)，3.20-3.29(m，1H)，3.39-3.48(m，1H)，3.70-3.81(m，2H)，3.84(d，J＝4.8Hz，2H)，3.93-4.00(m，1H)，5.32(d，J＝4.8Hz，1H)，5.56(t，J＝5.0Hz，1H)，7.71(t，J＝5.8Hz，1H)，7.82(s，2H)，8.06(s，1H)，8.34(s，1H)，8.50(s，1H)，10.15(s，1H)。

N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(3-甲酰基-5-乙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺

标题化合物(538mg)以与外消旋-N-(3-{4-[5-(3-甲酰基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺类似的方式自3-甲酰基-5-乙基-苯甲酸(600mg，3.37mmol)及N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺(1，096mg，3.37mmol)开始制备。LC-MS^**：t_R＝0.74min；[M+1]⁺＝468.26；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.24(t，J＝7.5Hz，3H)，1.30(t，J＝7.5Hz，3H)，2.36(s，3H)，2.71-2.78(m，5H)，2.88(q，J＝7.8Hz，2H)，2.90(s，3H)，3.21-3.28(m，1H)，3.41-3.48(m，1H)，3.72-3.82(m，2H)，3.84(s，2H)，3.94-4.01(m，1H)，5.31(b r s，1H)，5.55(br s，1H)，7.70(t，J＝6.0Hz，1H)，7.83(s，2H)，7.96(s，1H)，8.10(s，1H)，8.35(s，1H)，8.52(s，1H)，10.16(s，1H)。

N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(3-甲酰基-5-丙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺

标题化合物(552mg)以与外消旋-N-(3-{4-[5-(3-甲酰基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺类似的方式自3-甲酰基-5-丙基-苯甲酸(582mg，3.03mmol)及N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺(985mg，3.03mmol)开始制备。LC-MS^**：t_R＝0.78min；[M+1]⁺＝481.82；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，1.71(h，J＝7.5Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.74(q，J＝7.5Hz，2H)，2.82(t，J＝7.5Hz，2H)，3.20-3.29(m，1H)，3.40-3.48(m，1H)，3.71-3.81(m，2H)，3.84(d，J＝4.8Hz，2H)，3.93-4.01(m，1H)，5.31(d，J＝5.0Hz，1H)，5.55(t，J＝5.3Hz，1H)，7.70(t，J＝5.5Hz，1H)，7.82(s，2H)，8.07(s，1H)，8.33(s，1H)，8.52(s，1H)，10.15(s，1H)。

N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(3-甲酰基-5-异丙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺

标题化合物(49mg)以与外消旋-N-(3-{4-[5-(3-甲酰基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺类似的方式自3-甲酰基-5-异丙基-苯甲酸(250mg，1.30mmol)及N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺(423mg，1.30mmol)开始制备；LC-MS^**：t_R＝0.90min；[M+1]⁺＝481.85。

外消旋-N-(3-{4-[5-(4-甲酰基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺

标题化合物以与(外消旋)-N-(3-{4-[5-(3-甲酰基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺类似的方式自外消旋-2-羟基-N-{2-羟基-3-[4-(N-羟基甲脒基)-2，6-二甲基-苯氧基]-丙基}- 乙酰胺及4-甲酰基-苯甲酸制备。LC-MS：t_R＝0.88min；[M+1]⁺＝426.36。

外消旋-N-(3-{4-[5-(4-甲酰基-3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺

标题化合物以与外消旋-N-(3-{4-[5-(3-甲酰基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺类似的方式自4-甲酰基-3-甲基苯甲酸及外消旋-2-羟基-N-{2-羟基-3-[4-(N-羟基甲脒基)-2，6-二甲基-苯氧基]-丙基}-乙酰胺开始制备。LC-MS：t_R＝0.90min；[M+1]⁺＝440.15；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ2.35(s，6H)，2.77(s，3H)，3.20-3.28(m，1H)，3.40-3.49(m，1H)，3.71-3.81(m，2H)，3.84(d，J＝5.3Hz，2H)，3.92-3.99(m，1H)，5.30(d，J＝4.8Hz，1H)，5.55(t，J＝5.0Hz，1H)，7.70(t，J＝6.0H z，1H)，7.80(s，2H)，8.07(d，J＝8.0Hz，1H)，8.17-8.23(m，2H)，10.37(s，1H)。

N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(4-甲酰基-3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺

标题化合物以与外消旋-N-(3-{4-[5-(3-甲酰基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺类似的方式自4-甲酰基-3-甲基苯甲酸及N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺开始制备。LC-MS：t_R＝0.68min；[M+1]⁺＝454.26；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.24(L，J-7.5Hz，3H)，2.36(s，3H)，2.78(s，3H)，3.23-3.30(m，1H)，3.41-3.48(m，1H)，3.72-3.81(m，2H)，3.84(d，J＝5.3Hz，2H)，3.94-4.01(m，1H)，5.32(d，J＝5.3Hz，1H)，5.56(t，J＝5.8Hz，1H)，7.71(t，J＝5.5Hz，1H)，7.82(s，2H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，8.19-8.24(m，2H)，10.37(s，1H)。

实例1至6(方法A)：

向外消旋-N-(3-{4-[5-(3-甲酰基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺(8.5mg，20μmol)存于MeOH(1mL)及NMP(0.2mL)中的溶液中添加合适胺(60μmol，纯的或呈存于MeOH或乙醇中的溶液形式)。将混合物在rt下搅拌2h，然后添加Na(BH₃CN)(5mg，80μmol)及NaBH₄(3mg，80μmol)。持续搅拌24h，然后通过制备型HPLC(XBridgePrep C18，50x20mm ID，5μm，存于Me CN中的80％至10％水(含有0.5％饱和氢氧化铵))对混合物实施分离，得到期望的经取代外消旋-N-(3-{4-[5-(3-氨甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺。

实例7及8：

向外消旋-N-(3-{4-[5-(3-甲酰基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺(8.5mg，20μmol)存于DCM(0.5mL)及NMP(0.15mL)中的溶液中添加合适胺(60μmol)、继之NaBH(OAc)₃(17mg，80μmol)。将混合物在rt下搅拌24h，然后通过制备型HPLC(XBridge Prep C18，50x20mm ID，5μm，存于MeCN中的80％至10％水(含有0.5％饱和氢氧化铵))对混合物实施分离，得到期望的经取代外消旋-N-(3-{4-[5-(3-氨甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺。

实例9至14：

以下实例化合物自N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(3-甲酰基-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2- 羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺及合适胺开始根据方法A来制备：

实例15至22：

以下实例化合物自N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(3-甲酰基-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺及合适胺开始根据方法A来制备：

实例15：

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.23(t，J＝7.3Hz，3H)，2.22(s，6H)，2.35(s，3H)，2.45(s，3H)，2.73(q，J＝7.3Hz，2H)，3.20-3.28(m，1H)，3.40-3.48(m，1H)，3.52(br s，2H)，3.70-3.80(m，2H)，3.84(d，J＝5.5Hz，2H)，3.93-4.00(m，1H)，5.31(d，J＝5.3Hz，1H)，5.55(t，J＝5.8Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.70(t，J＝5.8Hz)，7.80(s，2H)，7.92(s，1H)，7.94(s，1H)。

实例19：

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ0.89(d，J＝6.5Hz，6H)1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，1.78-1.88(m，1H)，2.12(d，J＝7.3Hz，2H)，2.15(s，3H)，2.35(s，3H)，2.44(s，3H)，2.73(q，J＝7.8Hz，2H)，3.21-3.29(m，1H)，3.40-3.48(m，1H)，3.54(s，2H)，3.70-3.80(m，2H)，3.84(d，J＝5.5Hz，2H)，3.93-3.99(m，1H)，5.31(d，J＝5.0Hz，1H)，5.55(t，J＝5.5Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.70(t，J＝5.5Hz，1H)，7.79(s，2H)，7.90(s，1H)，7.94(s，1H)。

实例22：

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，1.70-1.76(m，4H)，2.35(s，3H)，2.44(s，3H)，2.46-2.49(m，4H)，2.73(q，J＝7.8Hz，2H)，3.21-3.29(m，1H)，3.39-3.47(m，1H)，3.68(s，2H)，3.70-3.80(m，2H)，3.84(d，J＝5.5Hz，2H)，3.94-3.99(m，1H)，5.31(d，J＝5.3Hz，1H)，5.55(t，J＝5.8Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.70(t，J＝6.0Hz，1H)，7.80(s，2H)，7.90(s，1H)，7.93(s，1H)。

实例23：

外消旋-N-(3-{4-[5-(4-二甲基氨甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺：

标题化合物自外消旋-N-(3-{4-[5-(4-甲酰基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺及二甲胺开始根据方法B来制备。LC-MS^*：t_R＝0.78min；[M+1]⁺＝455.38，¹H NMR(CDCl₃)：δ2.30(s，6H)，2.38(s，6H)，3.47-3.53(m，1H)，3.54(s，2H)，3.75-3.93(m，3H)，4.16-4.25(m，3H)，7.00(br s，1H)，7.53(d，J＝7.8Hz，2H)，7.86(s，2H)，8.19(d，J＝7.3Hz，2H)。

实例24至29：

以下实例化合物遵循方法A自外消旋-N-(3-{4-[5-(4-甲酰基-3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3- 基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺及合适伯胺开始来制备：

实例30至36：

以下实例化合物遵循方法B自外消旋-N-(3-{4-[-(4-甲酰基-3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺及合适伯胺开始来制备：

实例37：

外消旋-N-(3-{4-[5-(4-二甲基氨甲基-3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺：

标题化合物以与外消旋-N-(3-{4-[5-(3-甲酰基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺类似的方式自4-二甲基氨甲基-3-甲氧基-苯甲酸及外消旋-2-羟基-N-{2-羟基-3-[4-(N-羟基甲脒基)-2，6-二甲基-苯氧基]-丙基}-乙酰胺开始来制备。LC-MS：t_R＝0.71min；[M+1]⁺＝485.27；¹H NMR(CDCl₃)：δ2.36(s，6H)，2.54(s，6H)，3.45-3.54(m，1H)，3.74-3.91(m，3H)，3.92(s，2H)，4.01(s，3H)，4.15-4.20(m，3H)，7.13(t，J＝5.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.81-7.86(m，3H)，8.50(s，1H)(呈甲酸盐形式)。

实例38至45：

以下实例化合物遵循方法A或B自N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(4-甲酰基-3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺及合适胺开始来制备：

实例46至55：

以下实例化合物遵循方法A或B自N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(3-甲酰基-5-乙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺及合适胺开始来制备：

实例53：

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ0.89(d，J＝6.5Hz，6H)，1.23(t，J＝7.8Hz，3H)，1.25(t，J＝7.5Hz，3H)，1.79-1.89(m，1H)，2.11(d，J＝7.0Hz，2H)，2.17(s，3H)，2.35(s，3H)，2.74(quint，J＝7.5Hz，4H)，3.21-3.29(m，1H)，3.40-3.49(m，1H)，3.56(s，2H)，3.71-3.80(m，2H)，3.84(d，J＝3.0Hz，2H)，3.93-4.01(m，1H)，5.30(br s，1H)，5.55(br s，1H)，7.51(s，1H)，7.70(t，J＝5.5Hz，1H)，7.80(s，2H)，7.91(s，1H)，7.96(s，1H)。

实例56至65：

以下实例化合物遵循方法A或B自N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(3-甲酰基-5-丙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺及合适胺开始来制备：

实例62：

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，1.27-1.37(m，2H)，1.43-1.52(m，2H)，1.66(h，J＝7.3Hz，2H)，2.16(s，3H)，2.32-2.39(m，5H)，2.66-2.78(m，4H)，3.21-3.29(m，1H)，3.39-3.48(m，1H)，3.56(s，2H)，3.70-3.81(m，2H)，3.84(d，J＝5.5Hz，2H)，3.93-4.01(m，1H)，5.31(d，J＝5.3Hz，1H)，5.55(t，J＝5.8Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.70(t，J＝5.8Hz，1H)，7.80(s，2H)，7.89(s，1H)，7.94(s，1H)。

实例66至75：

以下实例化合物遵循方法A或B自N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(3-甲酰基-5-异丙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺及合适胺开始来制备：

实例71：

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ0.89(t，J＝7.3Hz，3H)，1.24(t，J＝7.3Hz，3H)，1.29(d，J＝7.0Hz，6H)，1.51(h，J＝6.8Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.33(m，5H)，2.74(q，J＝7.5Hz，2H)，3.02-3.12(m，1H)，3.22-3.30(m，1H)，3.41-3.48(m，1H)，3.59(s，2H)，3.71-3.81(m，2H)，3.85(s，2H)， 3.94-4.01(m，1H)，5.30(br s，1H)，5.55(br s，1H)，7.55(s，1H)，7.70(t，J＝5.5Hz，1H)，7.81(s，2H)，7.93(s，1H)，7.96(s，1H)。

实例76至85：

以下实例化合物遵循方法A或B自N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(3-甲酰基-4-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺及合适胺开始来制备：

实例86至95：

以下实例化合物遵循方法A或B自N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(3-甲酰基-4-乙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺及合适胺开始来制备：

实例96至105：

以下实例化合物遵循方法A或B自N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(3-乙基-4-甲酰基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺及合适胺开始来制备：

实例99：

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，1.24(t，J＝7.3Hz，3H)，2.20(s，6H)，2.35(s，3H)，2.74(q，J＝7.5Hz，2H)，2.83(q，J＝7.5Hz，2H)，3.21-3.29(m，1H)，3.41-3.48(m，1H)，3.49(s，2H)，3.71-3.80(m，2H)，3.84(d，J＝5.8Hz，2H)，3.94-4.00(m，1H)，5.30(d，J＝5.3Hz，1H)，5.55(t，J＝5.8Hz，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.70(t，J＝5.8Hz，1H)，7.80(s，2H)，7.97-8.02(m，2H)。

实例106：

2-乙基-4-(5-{3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯酚：

标题化合物(2.14g)自3-[3-(3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-5-甲基-苯甲醛(2.13g，6.61mmol)及N-乙基-甲基胺(1.56g，26.4mmol)开始根据方法B来制备。LC-MS：t_R＝0.61min；[M+1]⁺＝366.22；¹HNMR：δ1.06(t，J＝7.0Hz，3H)，1.19(t，J＝7.3Hz，3H)， 2.14(s，3H)，2.28(s，3H)，2.41-2.48(m，5H)，2.65-2.72(m，2H)，3.54(s，2H)，7.46(s，1H)，7.67-7.71(m，2H)，7.89(s，1H)，7.93(s，1H)，8.93(s，1H)。

实例107：

2-[4-(5-{3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-乙基胺：

将2-(Boc-胺基)-乙基溴化物(66mg，285μmol)添加至2-乙基-4-(5-{3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯酚(52mg，142μmol)及K₂CO₃(60mg，427μmol)存于乙腈(2mL)中的悬浮液中。将混合物在70℃下搅拌16h，然后过滤。浓缩滤液，溶解于DCM(1mL)及TFA(1mL)中并在rt下搅拌10min。再次在真空中浓缩混合物并通过制备型HPLC对粗产物实施纯化，得到白色冷冻干产物形式的标题化合物的甲酸盐(40m g)。LC-MS：t_R＝0.47min；[M+1]⁺＝409.30； ¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.06(t，J＝7.0Hz，3H)，1.26(t，J＝7.5H z，3H)，2.16(s，3H)，2.38(s，3H)，2.43-2.48(m，5H)，2.75(q，J＝7.5Hz，2H)，3.26(t，J＝5.0Hz，2H)，3.56(s，2H)，3.99(t，J＝5.0Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.83(s，2H)，7.91(s，1H)，7.93(s，1H)，8.17(s，2H，甲酸盐)。

实例108：

2-[4-(5-{3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-乙醇：

将(2-溴乙氧基)-叔丁基-二甲基硅烷(104mg，435μmol)添加至2-乙基-4-(5-{3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯酚(53mg，145μmol)及K₂CO₃(60mg，435μmol)存于乙腈(2mL)中的悬浮液中。将混合物在70℃下搅拌16h，然后过滤。用1N HCl水溶液(0.1mL)及2N HCl水溶液(0.1mL)稀释滤液。使混合物在rt下静置10min，然后于真空中移除溶剂。通过制备型HPLC对粗产物实施纯化，得到白色冷冻干产物形式的标题化合物的甲酸盐(29mg)。LC-MS：t_R＝0.59min；[M+1]⁺＝410.26；¹H NMR(D₆-DMOS)：δ1.06(t，J＝7.3Hz，3H)，1.23(t，J＝7.3Hz，3H)，2.15(s，3H)，2.36(s，3H)，2.42-2.48(m，5H)，2.75(q，J＝7.5Hz，2H)，3.56(s，2H)，3.73-3.77(m，2H)，3.84-3.89(m，2H)，7.47(s，1H)，7.80(s，2H)，7.90(s，1H)，7.92(s，1H)，8.17(s，1H，甲酸盐)。

实例109：

4-[4-(5-{3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-丁-1-醇：

将4-溴丁基乙酸酯(186mg，936μmol)添加至2-乙基-4-(5-{3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯酚(114mg，312μmol)及K₂CO₃(129mg，936μmol)存于乙腈(2mL)中的悬浮液中。将混合物在70℃下搅拌2h，然后过滤。用25％氨水溶液(0.5mL)及32％NaOH水溶液(300μL)稀释滤液，并将两相混合物在70℃下搅拌2h。分离水相并添加1N NaOH水溶液(0.4mL)。通过制备型HPLC(XBridge 30x75mm，用存于含有0.5％饱和氨水溶液的水中的MeCN梯度洗脱)分离现在均质的混合物，得到白色冷冻干产物形式的标题化合物(53m g)。LC-MS：t_R＝0.65min；[M+1]⁺＝438.25； ¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.06(t，J＝7.0Hz，3H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，1.61-1.69(m，2H)，1.78-1.86(m，2H)，2.15(s，3H)，2.34(s，3H)，2.41-2.48(m，5H)，2.71(q，J＝7.5Hz，2H)，3.47-3.53(m，2H)，3.55(s，2H)，3.81-3.86(m，2H)，4.47(br s，1H)，7.47(s，1H)，7.80(s，2H)，7.90(s，1H)，7.93(s，1H)。

实例110：

2-[4-(5-{3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-丙烷-1，3-二醇：

向2-乙基-4-(5-{3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯酚(100mg，273μmol)存于THF(2mL)中的溶液中添加PPh₃(107mg，409μmol)、继之2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-醇(54mg，409μmol)。将混合物在0℃下搅拌10min，然后添加DEAD(178mg，409μmol，188μL存于甲苯中的40％溶液)。在rt下持续搅拌16h。添加另一份PPh₃(107mg，409μmol)及DEAD(178mg，409μmol)并将混合物在rt下再搅拌一小时。在真空中移除溶剂并将残留物溶解于MeCN中并通过制备型HPLC实施分离。合并含有流份的缩醛中间体并浓缩。将残留物溶解于MeCN(0.5mL)及1N HCl水溶液(0.4mL)中并容许在rt下静置10min，然后再次通过制备型HPLC实施纯化，得到白色冷冻干产物形式的标题化合物的甲酸盐(71mg)。LC-MS：t_R＝0.55min；[M+1]⁺＝440.22；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.06(t，J＝7.0Hz，3H)，1.21(t，J＝7.5Hz，3H)，2.15(s，3H)，2.37(s，3H)，2.42-2.48(m，5H)，2.78(q，J＝7.5Hz，2H)，3.56(s，2H)，3.60(dd，J＝11.5Hz，5.3Hz，2H)，3.64(dd，J＝11.5，5.0Hz，2H)，3.98(quint，J＝5.3Hz，1H)，4.77(br s，1H)，7.47(s，1H)，7.76-7.79(m，2H)，7.90(s，1H)，7.93(s，1H)，8.18(s，1H，甲酸盐)。

实例111至121：

a)向2-[4-(5-{3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-乙醇(1.46g，2.91mmol)存于DCM(50mL)中的冷(0℃)溶液中缓慢添加三乙胺(942mg，9.32mmol)、继之甲烷磺酰氯(400mg，3.49mmol)。将混合物在5℃下搅拌10min，随后于rt下搅拌20min。添加另一份三乙胺(295mg，2.91mmol)，继之甲烷磺酰氯(400mg，3.49mmol)，并在rt下持续搅拌10min。添加再一份三乙胺(295mg，2.91mmol)，继之添加甲烷磺酰氯(200mg，1.75mmol)。将混合物再搅拌30min，然后将其浓缩，稀释于MeCN中并通过制备型HPLC(X-Bridge，50x50mm+100x50mm，用存于含有0.5％饱和氨水溶液的水中的MeCN梯度洗脱)实施分离，得到浅黄色树脂状甲磺酸2-[2-乙基-4-(5-{3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-乙基酯(1.07g)。LC-MS^*：t_R＝1.14min；[M+1]⁺＝488.11；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.06(t，J＝7.0Hz，3H)，1.24(t，J＝7.5Hz，3H)，2.15(s，3H)，2.37(s，3H)，2.41-2.49(m，5H)，2.75(q，J＝7.0Hz，2H)，3.27(s，3H)，3.55(s，2H)，4.10-4.15(m，2H)，4.53-4.58(m，2H)，7.47(s，1H)，7.82(s，2H)，7.90(s，1H)，7.93(s，1H)。

b)向甲磺酸2-[2-乙基-4-(5-{3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-乙基酯(58mg，120μmol)存于乙腈(1mL)中的溶液中添加合适胺(840μmol)。使用盐酸盐形式的胺基酸并将DIPEA(840μmol)、继之NMP(1mL)及D MF(1mL)添加至反应混合物中。将混合物在70℃下搅拌3h。过滤混合物，并通过制备型HPLC分离滤液，得到无色树脂状期望化合物(1-37mg)。

以下实例化合物使用上文所述步骤a)及b)中所述的程序来制备：

实例112：

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.06(t，J＝7.0H z，3H)，1.07(t，J＝7.3Hz，3H)，1.24(t，J＝7.5Hz，3H)，2.14(s，3H)，2.36(s，3H)，2.44(m，5H)，2.67(q，J＝7.0Hz，2H)，2.74(q，J＝7.5Hz，2H)，2.94(t，J＝5.8Hz，2H)，3.55(s，2H)，3.88(t，J＝5.8Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.80(s，2H)，7.90(s，1H)，7.92(s，1H)。

实例116：

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.06(t，J＝7.0Hz，3H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，2.14(s，3H)，2.32(s，3H)，2.36(s， 3H)，2.41-2.48(m，5H)，2.54(t，J＝6.5H z，2H)，2.74(q，J＝7.5Hz，2H)，2.81(t，J＝6.0Hz，2H)，3.51(q，J＝6.3Hz，2H)，3.55(s，2H)，3.90(t，J＝6.0Hz，2H)，4.36(t，J＝5.5Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.80(s，2H)，7.90(s，1H)，7.92(s，1H)。

实例117：

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.06(t，J＝7.3Hz，3H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，1.62(quint，J＝6.5Hz，2H)，2.14(s，3H)，2.36(s，3H)，2.40-2.48(m，5H)，2.72(m，4H)，2.94(t，J＝5.5Hz，2H)，3.50(t，J＝6.3Hz，2H)，3.55(s，2H)，3.89(t，J＝5.5Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.80(s，2H)，7.90(s，1H)，7.92(s，1H)。

实例120：

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.06(t，J＝7.0Hz，3H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，2.14(s，3H)，2.35(s，3H)，2.41-2.47(m，8H)，2.73(q，J＝7.5Hz，2H)，2.96(t，J＝5.8Hz，2H)，3.45(s，2H)，3.55(s，2H)，3.64(s，3H)，3.91(t，J＝5.8Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.80(s，2H)，7.90(s，1H)，7.92(s，1H)。

实例122至126：

如对于实例119至实例121所述使甲磺酸2-[2-乙基-4-(5-{3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-乙基酯(58mg，120μmol)与合适胺基酸酯盐酸盐(840μmol)反应。反应完成后，添加水或1N NaOH水溶液，并将混合物在rt下搅拌3至 16h。通过制备型HPLC对混合物实施分离，得到冷冻干产物形式的期望胺基酸衍生物。

以下实例化合物使用上文所述程序来制备：

实例124：

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.06(t，J＝7.3Hz，3H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，2.15(s，3H)，2.34(s，3H)，2.40-2.48(m，5H)，2.72(q，J＝7.5Hz，2H)，2.78(t，J＝5.5Hz，2H)，3.20-3.28(m，1H)，3.30(t，J＝6.5Hz，2H)，3.51(t，J＝7.3Hz，2H)，3.55(s，2H)，3.77(t，J＝5.5Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.79(s，2H)，7.90(s，1H)，7.92(s，1H)。

实例125：

¹H N MR(D₆-DMSO)：δ1.06(t，J＝7.0Hz，3H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，1.71-1.81(m，1H)，1.82-1.96(m，2H)，2.08-2.14(m，1H)，2.15(s，3H)，2.36(s，3H)，2.42-2.49(m，5H)，2.73(q，J＝7.5Hz，2H)，2.78-2.86(m，1H)， 3.10-3.18(m，1H)，3.31-3.38(m，overlapping withH₂O)，3.49-3.54(m，1H)，3.56(s，2H)，3.97-4.05(m，2H)，7.47(s，1H)，7.81(s，2H)，7.91(s，1H)，7.93(s，1H)，8.17(s，1H)。

实例127：

N-(3-{4-[5-(4-二甲基氨甲基-3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺：

标题化合物以与实例30类似的方式来制备。LC-MS^**：t_R＝0.50min；[M+1]⁺＝483.12。

实例128至138：

a)向2-乙基-4-(5-{3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯酚(1.74g，4.76mmol)存于异丙醇(100mL)及3M NaOH水溶液(23mL)中的两相混合物中添加(R)-环氧氯丙烷(4.40g，47.6mmol)。将混合物于rt下搅拌16h，然后将其浓缩至约其一半体积。用EA萃取剩余溶液，用1M NaOH水溶液、继之水洗涤有机萃取物。用EA反萃取洗涤物。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18，50x150mm ID，10μm，用存于含有0.5％饱和氨水溶液的水中的MeCN梯度实施洗脱)对粗产物实施纯化，得到无色树脂状乙基-{3-[3-((S)-3-乙基-5-甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-5-甲基-苄基}-甲基-胺(950 mg)。LC-MS^*：t_R＝1.26min；[M+1]⁺＝422.23；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.06(t，J＝7.0Hz，3H)，1.24(t，J＝7.5Hz，3H)，2.14(s，3H)，2.36(s，3H)，2.41-2.48(m，5H)，2.69-2.78(m，3H)，2.86(t，J＝5.0Hz，1H)，3.37-3.42(m，1H)，3.54(s，2H)，3.69(dd，J＝11.0，6.8H z，1H)，4.21(d d，J＝11.3，2.5Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.80(s，2H)，7.90(s，1H)，7.92(s，1H)。

b)将上文环氧化物(43mg，103μmol)、DIPEA(58mg，450μmol)及合适胺、胺基酸或胺基酸酯(513μmol)存于甲醇(2mL)中的溶液在70℃下搅拌17h。通过制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18，50x150mm ID，10μm，用存于含有0.5％饱和氨水溶液的水中的MeCN梯度实施洗脱)对反应混合物实施分离，得到无色冷冻干产物或树脂状期望产物(12-40mg)。

实例129：

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.04(t，J＝7.3Hz，3H)，1.06(t，J＝7.3Hz，3H)，1.23(t，J＝7.3Hz，3H)，2.14(s，3H)，2.36(s，3H)，2.41-2.48(m，5H)，2.55-2.67(m，3H)，2.71-2.79(m，3H)，3.54(s，2H)，3.75(dd，J＝9.3，6.0Hz，1H)，3.82(dd，J＝9.3，4.8Hz，1H)，3.88-3.96(m，1H)，4.99(br d，J＝3.0Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.79(s，2H)，7.90(s，1H)，7.92(s，1H)。

实例132：

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.06(t，J＝7.3Hz，3H)，1.23(t，J＝7.3Hz，3H)，2.14(s，3H)，2.22(s，6H)，2.28-2.35(m，1H)，2.36(s，3H)，2.41-2.48(m，6H)，2.76(q，J＝7.5Hz，2H)，3.55(s，2H)，3.75(dd，J＝9.5，5.8Hz，1H)，3.82(dd，J＝9.5，3.8Hz，1H)，3.91-3.99(m，1H)，4.88(d，J＝4.5Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.79(s，2H)，7.90(s，1H)，7.92(s，1H)。

实例138：

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.06(t，J＝7.0Hz，3H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，1.95(q，J＝7.0Hz，2H)，2.14(s，3H)，2.36(s，3H)，2.41-2.48(m，5H)，2.59(t，J＝6.8Hz，1H)，2.67-2.95(m，6H)，3.55(s，2H)，3.73-3.78(m，1H)，3.80-3.86(m，1H)，3.92-3.98(m，1H)，7.47(s，1H)，7.79(s，2H)，7.90(s，1H)，7.92(s，1H)。

实例139及140：

如对于实例136所述使乙基-{3-[3-((S)-3-乙基-5-甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-5-甲基-苄基}-甲基-胺(43mg，103μmol)与合适胺基酸酯(513μmol)反应。将物质溶解于乙腈(1mL)及1N NaOH水溶液(0.3mL)中。将混合物在rt下搅拌2h，然后添加甲酸(50μL)、继之饱和氨水溶液。通过制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18，50x19mm ID，10μm，用存于含有0.5％饱和氨水溶液的水中的MeCN梯度实施洗脱)对混合物实施分离，得到白色冷冻干产物状期望胺基酸衍生物。

实例139及140使用上文所述程序来制备：

实例140：

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.06(t，J＝7.0Hz，3H)，1.24(t，J＝7.5H z，3H)，1.67-1.78(m，1H)，1.83-2.02(m，2H)，2.08-2.21(m，4H)，2.36(s，3H)，2.42-2.48(m，5H)，2.75(q，J＝7.5Hz，2H)，2.87-2.97(m，1H)，3.04-3.11(m，1H)，3.14-3.20(m，1H)，3.44-3.53(m，2H)，3.55(s，2H)，3.74-3.88(m，2H)，4.07-4.15(m，1H)，7.47(s，1H)，7.80(s，2H)，7.90(s，1H)，7.92(s，1H)。

实例141至143：

以下实例化合物通过如对于3-[3-(3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-5-甲基-苯甲醛所述用合适羟基-苯甲脒(279μmol)偶合及环化3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯甲酸(64mg，310μmol)来制备。

实例144至147：

以下实例化合物通过如对于3-[3-(3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-5-甲基-苯甲醛所述用合适(R)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟基-苯甲脒(279μmol)偶合及环化3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯甲酸(64mg，310μmol)来制备。通过将化合物溶解于存于二噁烷中的4M HCl中及在rt下搅拌混合物来裂解缩醛保护的二醇中间体。浓缩混合物并通过制备型HPLC对粗产物实施纯化，得到白色冷冻干产物状期望化合物。

实例146：

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.06(t，J＝7.0Hz，3H)，2.14(s，3H)，2.41-2.47(m，5H)，3.48(t，J＝5.8Hz，2H)，3.54(s，2H)，3.80-3.87(m，1H)，3.90(s，3H)，3.99(dd，J＝9.8，6.0Hz，1H)，4.13(dd，J＝10.0，4.0Hz，1H)，4.73(t，J＝5.8Hz，1H)，5.02(d，J＝5.0Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.77(d，J＝2.0Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.86(s，1H)，7.89(s，1H)，7.93(d，J＝8.5Hz，1H)。

实例147至150：

以下实例化合物通过如对于3-[3-(3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-5-甲基-苯甲醛所述用合适(S)-2-羟基-N-{2-羟基-3-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-丙基}-乙酰胺(279μmol)偶合及环化3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯甲酸(64mg，310μmol)来制备。

实例147：

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.06(t，J＝7.3Hz，3H)，2.14(s，3H)，2.34(s，6H)，2.41-2.47(m，5H)，3.19-3.30(m，1H)，3.40-3.48(m，1H)，3.54(s，2H)，3.73(dd，J＝9.5，6.0Hz，1H)，3.78(dd，J＝9.8，4.5Hz，1H)，3.84(d，J＝5.5Hz，2H)，3.92-3.99(m，1H)，5.31(d，J＝5.0Hz，1H)，5.56(t，J＝5.8Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.71(t，J＝5.8Hz，1H)，7.79(s，2H)，7.90(s，1H)，7.92(s，1H)。

实例148：

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.06(t，J＝7.0H z，3H)，2.14(s，3H)，2.41(s，3H)，2.43-2.47(m，5H)，3.21-3.30(m，1H)，3.40-3.48(m，1H)，3.54(s，2H)，3.84(d，J＝5.5Hz，2H)，3.86-4.01(m，3H)，5.33(d，J＝5.0Hz，1H)，5.56(t，J＝5.8Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.71(t，J＝5.8Hz，1H)，7.91 (s，1H)，7.93(s，1H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，7.96(d，J＝2.0Hz，1H)。

实例151：

3-[2-乙基-4-(5-{3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-丙-1-醇：

将3-溴-1-丙醇(55m g，398μm o l)添加至2-乙基-4-(5-{3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯酚(97mg，265μmol)及K₂CO₃(88mg，637μmol)存于DMF(2mL)中的悬浮液中。将混合物在60℃下搅拌3h，然后过滤。通过制备型HPLC(XBridge 30x75mm，用存于含有0.5％饱和氨水溶液的水中的Me CN梯度洗脱)分离滤液，得到无色树脂状标题化合物(67mg)。LC-MS^**：t_R＝0.61min；[M+1]⁺＝424.25；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.06(t，J＝7.0Hz，3H)，1.23(t，J＝7.3H z，3H)，1.90-1.98(m，2H)，2.15(s，3H)，2.34(s，3H)，2.41-2.49(m，5H)，2.71(q，J＝7.3Hz，2H)，3.55(s，2H)，3.65(q，J＝5.8H z，2H)，3.90(t，J＝6.0Hz，2H)，4.55(t，J＝4.8Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.80(s，2H)，7.90(s，1H)，7.92(s，1H)。

实例152：

(S)-3-[2-乙基-4-(5-{3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-丙烷-1，2-二醇：

向2-乙基-4-(5-{3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯酚(99mg，271μmol)存于THF(2mL)中的溶液中添加PPh₃(107mg，406μmol)及(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇(36mg，271μmol)。将混合物冷却至0℃并添加DEAD(177mg，406μmol，186μL存于甲苯中的40％溶液)。在0℃下持续搅拌10min，随后在rt下搅拌1h，然后添加另一份 PPh₃(107mg，406μmol)及(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇(36mg，271μmol)。持续搅拌1h并通过制备型HPLC分离反应混合物。合并含有流份的产物，蒸发并溶解于MeCN(1.5mL)及1N HCl水溶液(0.4mL)中。将混合物在rt下搅拌10min，然后再次通过制备型HPLC实施分离，得到无色树脂状标题化合物(27mg)。LC-MS^**：t_R＝0.56min；[M+1]⁺＝440.21；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.06(t，J＝7.0Hz，3H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，2.15(s，3H)，2.36(s，3H)，2.42-2.47(m，5H)，2.75(q，J＝7.3Hz，2H)，3.50(d，J＝4.8Hz，2H)，3.56(s，2H)，3.72-3.78(m，1H)，3.83-3.89(m，2H)，7.47(s，1H)，7.79(s，2H)，7.91(s，1H)，8.18(s，1H)。

实例153：

2-乙基-4-(5-{3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯基}-[1，3，4]噁二唑-2-基)-6-甲基-苯酚：

a)向3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯甲酸(750mg，3.62mmol)存于THF(10mL)中的溶液中添加DIPEA(940mg，7.24mmol)及PyBOP(1.88g，3.62mmol)。将混合物在rt下搅拌1h，然后添加4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸酰肼(2.06g，3.62mmol)。将混合物在rt下搅拌1h并随后用EA稀释并用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。收集有机相，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将残留物溶解于THF中并添加Burgess试剂(1.03g，4.34mmol)。将混合物在110℃下于微波辐照下搅拌12mi n。将混合物冷却至rt，用EA稀释并用水洗涤。分离并浓缩有机相。通过CC在硅胶上用DCM∶MeOH 9∶1至5∶1洗脱对粗产物实施纯化，得到浅黄色油状{3-[5-(4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-5-甲基-苄基}-乙基-甲基-胺(1.48g)。LC-MS：t_R＝0.96min；[M+1]⁺＝456.13。

b)向上文苄基醚(1.48g，3.25mmol)存于THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(80mg，10％Pd)、继之AcOH(0.5mL)。将浆液在rt下于1巴H₂中搅拌2h。过滤出触媒并浓缩滤液并通过CC在硅胶上用DCM∶甲醇4∶1洗脱实施分离，得到无色油状标题化合物(1.19g)。LC-MS：t_R＝0.80min；[M+1]⁺＝366.13。

实例154：

(S)-1-胺基-3-[2-乙基-4-(5-{3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯基}-[1，3，4]噁二唑-2-基)-6-甲基-苯氧基]-丙-2-醇：

标题化合物以与实例128类似的方式自实例化合物153开始使用步骤a)中的(R)-环氧氯丙烷及步骤b)中的存于甲醇中的氨来制备。LC-MS：t_R＝0.65min；[M+1]⁺＝439.20。

实例155：

N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5-{3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯基}-[1，3，4]噁二唑-2-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺：

向(S)-1-胺基-3-[2-乙基-4-(5-{3-[(乙基-甲基-胺基)-甲基]-5-甲基-苯基}-[1，3，4]噁二唑-2-基)-6-甲基-苯氧基]-丙-2-醇(214mg，488μmol)存于THF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(91mg，732μmol)、HOBt(66mg，488μmol)、EDC(94mg，488μmol)及羟基乙酸(37mg，488μmol)。将混合物在rt下搅拌1h，然后添加DMF(2mL)。持续搅拌30min。在真空中浓缩混合物并随后通过制备型HPLC实施分离，得到无色油状标题化合物(38m g)。LC-MS：t_R＝0.71min；[M+1]⁺＝497.23。

实例156：GTPγS分析以测定EC₅₀值：

GTPγS结合分析于96孔微量滴定板(Nunc，442587)中以200μl的最终体积使用表达重组人类S1P1受体的CHO细胞的膜制备物来实施。分析条件为20mM Hepes(Fluka，54461)、100mM NaCl(Fluka，71378)、5mMMgCl₂(Fluka，63064)、0.1％BSA(Calbiochem，126609)、1μM GDP(Sigma，G-7127)、2.5％DMSO(Fluka，41644)、50pM ³⁵S-GTPγS(Amersham Biosciences，SJ1320)。pH值为7.4。将测试化合物溶解并稀释于100％DMSO中并在室温下在150μl上文分析缓冲液中于不存在35S-GTPγS下预孵育30min。在添加50μl 35S-GTPγS后，将分析物在rt下孵育1h。该分析通过以下操作来终止：使用得自Packard Biosciences的细胞收获器将反应混合物转移至Multiscreen板(Millipore，MAHFC 1H60)中，并将该等板用冰冷的10mM Na₂HPO₄/NaH₂PO₄(70％/30％)进行洗涤，干燥，于底部密封，并添加25μlMicroScint20(Packard Biosciences，序号6013621)，然后于顶部密封。用自Packard Biosciences购得的TopCount测量膜结合的³⁵S-GTPγS。

EC₅₀为可诱导50％的最大特异性³⁵S-GTPγS结合的激动剂浓度。特异性结合可通过最大结合减去非特异性结合来测定。最大结合为在10μM S1P存在下结合至Multiscreen板的cpm的量。非特异性结合为在该分析中于不存在激动剂下的结合量。

未测量实例106、153及154的化合物的EC₅₀值。除实例1的化合物显示EC₅₀值大于10μM外，所有其它例示性化合物的EC₅₀值皆在1至5340nM范围内，平均值为248nM。根据上文所述方法测定的一些本发明化合物的激动活性展示于表1中。

表1：

实例化合物

EC₅₀[nM]

实例化合物

EC₅₀[nM]

15	4.1	16	2.7
				18	3.3	19	2.2
21	5.6	22	7.0
				40	7.1	42	5.8
49	3.7	50	5.3
				51	2.4	52	2.0
58	8.4	61	3.6
				62	3.1	71	2.1
72	2.3	73	2.0
				75	7.2	89	22
100	1.6	105	8.0
				127	8.5	144	2.0
147	2.0	148	1.3

实例157：活体内功效的评价：

式(I)化合物的功效通过将3至30mg/kg式(I)化合物口服施用至血压正常的雄性Wistar大鼠后测量循环的淋巴细胞来评价。将动物圈养在具有12小时明/暗循环的气候受控条件下，并留出通往正常大鼠饲料及饮用水的自由通道。于药物施用前及施用后3、6及24h采集血液。使用Advia血液分析系统(Bayer Diagnostics，Zürich，Switzerland)对全血进行血液分析。

所有数据皆以平均值±SEM表示。使用Statistica(StatSoft)及Student-Newman-Keuls程序通过方差分析(ANOVA)实施统计分析以进行多重比较。当p＜0.05时，拒绝虚无假设。

作为实例，表2显示与一组仅用溶媒处理的动物相比向血压正常的雄性Wistar大鼠口服施用10mg/kg本发明化合物3h后对淋巴细胞计数的影响。

表2：

实例化合物	淋巴细胞计数
		16	-62.1％
18	-63.0％
		22	-61.0％
53	-61.0％
		99	-61.0％

此外，亦测量口服施用8种实例化合物6h后的淋巴细胞计数且在-38％至-63％范围内，平均值为-56％。

Claims

1.一种式(I)化合物，

其中

A代表以下基团：

其中星号表示连接至具有取代基R¹、R²及R³的苯基的键结；

R¹代表-CH₂-NR^1aR^1b，R²代表氢，且R³代表C_1-4烷基；或

R¹代表-CH₂-NR^1aR^1b，R²代表C_1-4-烷基，且R³代表氢；或

R¹代表C_1-4-烷基或C_1-3-烷氧基，R²代表-CH₂-NR^2aR^2b，且R³代表氢；

R^1a代表C_1-4-烷基，

R^1b代表氢或C_1-2-烷基，或R^1a与R^1b连同其所连接的氮原子一起形成吡咯啶环；

R^2a代表C_1-4-烷基，

R^2b代表氢或C_1-2-烷基，或R^2a与R^2b连同其所连接的氮原子一起形成吡咯啶环；

R⁴代表氢、甲基或甲氧基；

R⁵代表氢、C_1-3-烷基、甲氧基或氯；

R⁶代表2,3-二羟基丙氧基或

-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴；

R⁶⁴代表羟基甲基；及

R⁷代表氢或C_1-2-烷基；

或其盐。

2.如权利要求1的式(I)化合物，其中R¹代表-CH₂-NR^1aR^1b，R²代表氢，且R³代表C_1-2-烷基；

或其盐。

3.如权利要求1的式(I)化合物，其中R¹代表C_1-4-烷基，R²代表-CH₂-NR^2aR^2b，且R³代表氢；

或其盐。

4.如权利要求1至3中任一项的式(I)化合物，其中R⁴代表氢，R⁵代表C_1-3-烷基且R⁷代表C_1-2-烷基；

或其盐。

5.如权利要求1至3中任一项的式(I)化合物，其中R⁶代表

-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴；

或其盐。

6.如权利要求5的式(I)化合物，其中侧链R⁶中的OH基团的绝对构型为(S)，即如下式所表示：

或其盐。

7.如权利要求1的化合物，其选自由下列组成的群：

N-((S)-3-{4-[5-(3-二甲基氨甲基-5-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5-{3-[(N-乙基，N-甲基)氨基-甲基]-5-甲基-苯基}-[1,2,4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

N-{(S)-3-[2-乙基-6-甲基-4-(5-{3-甲基-5-[(N-甲基，N-丙基)氨基-甲基]-苯基}-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

N-{(S)-3-[4-(5-{3-[(N-丁基，N-甲基)氨基-甲基]-5-甲基-苯基}-[1,2,4]噁二唑-3-基)-2-乙基-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5-{3-[(N-异丁基，N-甲基)氨基-甲基]-5-甲基-苯基}-[1,2,4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{4-[5-(3-二乙基氨甲基-5-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-{(S)-3-[4-(5-{3-[(N-丁基，N-乙基)氨基-甲基]-5-甲基-苯基}-[1,2,4]噁二唑-3-基)-2-乙基-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(3-甲基-5-吡咯啶-1-基甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-{(S)-3-[4-(5-{4-[(N-丁基，N-乙基)氨基-甲基]-3-甲基-苯基}-[1,2,4]噁二唑-3-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{4-[5-(4-二甲基氨甲基-3-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5-{4-[(N-乙基，N-甲基)氨基-甲基]-3-甲基-苯基}-[1,2,4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

N-{(S)-3-[4-(5-{4-[(N-丁基，N-甲基)氨基-甲基]-3-甲基-苯基}-[1,2,4]噁二唑-3-基)-2-乙基-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5-{4-[(N-异丁基，N-甲基)氨基-甲基]-3-甲基-苯基}-[1,2,4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；及

N-((S)-3-{4-[5-(4-二乙基氨甲基-3-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

或其盐。

8.如权利要求1的化合物，其选自由下列组成的群：

N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(3-乙基-5-丙基氨甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{4-[5-(3-丁基氨甲基-5-乙基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[3-乙基-5-(异丁基氨基-甲基)-苯基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{4-[5-(3-二甲基氨甲基-5-乙基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5-{3-乙基-5-[(N-乙基，N-甲基)氨基-甲基]-苯基}-[1,2,4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5-{3-乙基-5-[(N-甲基，N-丙基)氨基-甲基]-苯基}-[1,2,4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

N-{(S)-3-[4-(5-{3-[(N-丁基，N-甲基)氨基-甲基]-5-乙基-苯基}-[1,2,4]噁二唑-3-基)-2-乙基-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5-{3-乙基-5-[(N-异丁基，N-甲基)氨基-甲基]-苯基}-[1,2,4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{4-[5-(3-二乙基氨甲基-5-乙基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(3-乙基-5-吡咯啶-1-基甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(3-丙基-5-丙基氨甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{4-[5-(3-丁基氨甲基-5-丙基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[3-(异丁基氨基-甲基)-5-丙基-苯基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{4-[5-(3-二甲基氨甲基-5-丙基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5-{3-[(N-乙基，N-甲基)氨基-甲基]-5-丙基-苯基}-[1,2,4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

N-{(S)-3-[2-乙基-6-甲基-4-(5-{3-[(N-甲基，N-丙基)氨基-甲基]-5-丙基-苯基}-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

N-{(S)-3-[4-(5-{3-[(N-丁基，N-甲基)氨基-甲基]-5-丙基-苯基}-[1,2,4]噁二唑-3-基)-2-乙基-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5-{3-[(N-异丁基，N-甲基)氨基-甲基]-5-丙基-苯基}-[1,2,4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{4-[5-(3-二乙基氨甲基-5-丙基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(3-丙基-5-吡咯啶-1-基甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(3-异丙基-5-丙基氨甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{4-[5-(3-丁基氨甲基-5-异丙基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[3-(异丁基氨基-甲基)-5-异丙基-苯基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{4-[5-(3-二甲基氨甲基-5-异丙基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5-{3-[(N-乙基，N-甲基)氨基-甲基]-5-异丙基-苯基}-[1,2,4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5-{3-异丙基-5-[(N-甲基，N-丙基)氨基-甲基]-苯基}-[1,2,4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

N-{(S)-3-[4-(5-{3-[(N-丁基，N-甲基)氨基-甲基]-5-异丙基-苯基}-[1,2,4]噁二唑-3-基)-2-乙基-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5-{3-[(N-异丁基，N-甲基)氨基-甲基]-5-异丙基-苯基}-[1,2,4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{4-[5-(3-二乙基氨甲基-5-异丙基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(3-异丙基-5-吡咯啶-1-基甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{4-[5-(4-二甲基氨甲基-3-乙基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5-{3-乙基-4-[(N-乙基，N-甲基)氨基-甲基]-苯基}-[1,2,4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5-{3-乙基-4-[(N-异丁基，N-甲基)氨基-甲基]-苯基}-[1,2,4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(3-乙基-4-吡咯啶-1-基甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{4-[5-(4-二甲基氨甲基-3-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-{(S)-3-[4-(5-{3-[(N-乙基，N-甲基)氨基-甲基]-5-甲基-苯基}-[1,2,4]噁二唑-3-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；

N-{(S)-3-[2-氯-4-(5-{3-[(N-乙基，N-甲基)氨基-甲基]-5-甲基-苯基}-[1,2,4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；及

N-{(S)-3-[4-(5-{3-[(N-乙基，N-甲基)氨基-甲基]-5-甲基-苯基}-[1,2,4]噁二唑-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺;

或其盐。

9.一种药物组合物，其包含如权利要求1至8中任一项的化合物或其医药上可接受的盐、及医药上可接受的载剂。

10.一种如权利要求1至8中任一项的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其为用以制备用于预防或治疗与激活的免疫系统有关的疾病或病症的药物组合物。

11.如权利要求10的用途，其用于预防或治疗选自由下列组成的群的疾病或病症：移植器官的排斥反应；由干细胞移植引起的移植物抗宿主疾病；自身免疫综合症；特应性疾病；哮喘；I型糖尿病；感染后自身免疫疾病；实体癌症及肿瘤转移。