TWI410421B - 吡啶-4-基衍生物 - Google Patents
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Description
本發明係關於化學式(I)之S1P1/EDG1受體激動劑及其在製備醫藥組合物中作為活性成分之用途。本發明亦考量相關之態樣,其包括:化合物製法、包含化學式(I)化合物之醫藥組合物,及其單獨或以與其他活性化合物或療法組合之形式作為改善血管功能之化合物及作為免疫調節劑之用途。
人類免疫系統之設計在於讓身體抵抗引起感染或疾病之外源微生物及物質。複雜的調節機制可確保免疫反應靶向侵入之物質或生物,而不靶向宿主。在一些情況下,該等控制機制失控,繼而發展出自體免疫反應。失控之發炎反應結果係器官、細胞、組織或關節嚴重損傷。在現行的治療下,總體免疫系統通常受到抑制,且身體針對感染作出反應之能力亦嚴重受損。此類中典型的藥物包括硫唑嘌呤(azathioprine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環磷醯胺、環孢菌素(cyclosporin)、或甲胺喋呤(methotrexate)。可減少發炎並抑制免疫反應之腎上腺皮質類固醇(Corticosteroids)在以長期治療方式使用時可能產生副作用。非類固醇消炎藥物(NSAID)可減少疼痛及發炎,然而,彼者顯示極其顯著的副作用。替代性治療包括可活化或阻斷細胞活素訊號之製劑。
在不減損免疫反應下仍具有免疫調節性質且可減少副作用之口服活性化合物可明顯改善現行對失控之發炎疾病之治療。
在器官移植領域中,必須抑制宿主免疫反應以防止器官排斥。即使在彼者服用免疫抑制藥物時,器官移植接受者仍會經歷一些排斥。排斥最頻繁發生在移植之後之數週內,然而,在移植後數月或甚至數年,亦可產生排斥發作。通常係使用至多3或4種藥物之組合以對排斥產生最大保護作用,同時使副作用最小。用以治療移植器官排斥之現行標準藥物會干擾活化T型或B型白血球時離散之細胞內路徑。該等藥物實例為可干擾細胞活素釋放或訊號發送之環孢菌素、達利珠單抗(daclizumab)、巴厘昔單抗(basiliximab)、依維莫司(everolimus)、或FK506;可抑制核苷酸合成之硫唑嘌呤或來氟米特(leflunomide);或15-去氧斯匹胍素(deoxyspergualin)(白血球分化抑制劑)。
廣譜之免疫抑制療法之有益作用係與其效應相關;然而,該等藥物可引起之廣泛性免疫抑制會減弱免疫系統對抗感染及惡性腫瘤之防禦力。此外,標準免疫抑制藥物通常係以高劑量使用且會引起或加速器官損傷。
本發明提供新穎之化學式(I)化合物,其係G蛋白偶合受體S1P1/EDG1之激動劑並具有強力且長效之免疫調節作用,該作用係在不影響其成熟、記憶、或擴張下,藉由減少循環及滲濾之T-及B-淋巴細胞數來達成。循環的T-/B-淋巴細胞數減少係S1P1/EDG1激動作用之結果,其中可能結合了與S1P1/EDG1活化作用相關而觀察到改善之內皮細胞層功能,使得該等化合物適用於治療失控之發炎疾病且適用於改善血管功能。先前技術文件WO 2008/029371揭示具有作為S1P1/EDG1受體激動劑之作用且顯示上述免疫調節作用之化合物。意外地發現,與先前技術文獻WO 2008/029371之化合物比較時,本發明化合物造成呼吸道組織/血管收縮之可能性減少。因此,本發明之該等化合物在安全性方面顯示優越性(例如較低之支氣管收縮風險)。
被認為最接近之先前技術類似物之WO 2008/029371之實列示於圖1。
圖1:
先前技術文獻WO 2008/029371之實例結構,其被認為係最接近本發明化合物之類似物。
與先前技術文獻WO 2008/029371之化合物比較,表1所示針對大鼠氣管環收縮之數據顯示本發明化合物之優越性。
例如,與WO 2008/029371之先前技術實例222及226之化合物比較時,本發明實例1及6之化合物分別顯示大鼠氣管環收縮之可能性明顯減少。此外,與WO 2008/029371之先前技術實例196及204之化合物比較時,本發明之實例1及6之該等化合物亦分別顯示大鼠氣管環收縮之可能性減少。該等數據顯示,其中R1
表示3-戊基且R2
表示甲氧基之化合物優於最接近之WO 2008/029371之先前技術化合物(亦即其中之R1
表示異丁基且R2
表示甲氧基或其中之R1
表示甲基且R2
表示3-戊基之化合物)。此外,本發明之實例16化合物(其中R1
為3-甲基-丁-1-基且R2
為甲氧基)亦比最接近之WO 2008/029371之先前技術類似物實例226(其中R1
為異丁基且R2
為甲氧基)更顯著減少大鼠氣管環收縮之可能性。
本發明化合物令人意外之優越性亦可自以下觀察變得顯而易見:分別與WO 2008/029371之先前技術實例229及233之化合物比較時,本發明之實例2及7化合物顯示顯著減少大鼠氣管環收縮之可能性。此點證明,其中R1
表示環戊基且R2
表示甲氧基之化合物優於最接近之WO 2008/029371之先前技術化合物(亦即其中R1
表示甲基且R2
表示環戊基之化合物)。
同樣,本發明之實例3化合物造成大鼠氣管環收縮之可能性係與其S-對應異構體(亦即本發明之實例2之化合物)一樣低,此點表示該位置之組態對氣管收縮沒有顯著影響。此外,本發明之實例21造成大鼠氣管環收縮之可能性亦與本發明實例2一樣低,這兩種化合物之間差異僅在於連接子A(形成5-吡啶-4-基-[1,2,4]噁二唑,而非3-吡啶-4-基-[1,2,4]噁二唑)。此點表示噁二唑之性質不是影響氣管收縮之關鍵。
表1:
經由50 mM KCl誘導大鼠氣管收縮之收縮%。n.d.=未測定。有關實驗細節及進一步之數據可參見實例33。
*在300 nM之化合物濃度下獲得之結果。
本發明之化合物可單獨使用或可與抑制T細胞活化之標準藥物組合使用,其所提供之新穎免疫調節療法將比標準免疫抑制療法具有減少之感染傾向。此外,本發明之化合物可與劑量減少之傳統免疫抑制療法組合使用,一方面提供有效之免疫調節活性,另一方面則減少與較高劑量之標準免疫抑制藥物相關之末端器官損傷。觀測與S1P1/EDG1活化作用相關之改善之內皮細胞層功能時,可提供化合物改良血管功能之額外效益。
人類S1P1/EDG1受體之核苷酸序列及胺基酸序列係相關技術中悉知且公開於例如:Hla,T.,and Maciag,T.,J. Biol Chem. 265(1990),9308-9313;在1991年10月17日出版之WO 91/15583;在1999年9月16日出版之WO 99/46277。化學式(I)化合物之效力及效能係利用GTPγS試驗分別測定EC50
值及藉由測定口服投藥後大鼠中循環之淋巴細胞數(可參見實驗部分)進行評估。
i) 在第一個實施例中,本發明係有關於化學式(I)之吡啶化合物,
其中A
表示或其中該等星號指示鏈結化學式(I)之吡啶環之鍵;R 1
表示3-戊基、3-甲基-丁-1-基、環戊基、或環己基;R 2
表示甲氧基;R 3
表示2,3-二羥基丙氧基、-OCH2
-CH(OH)-CH2
-NHCO-CH2
OH、-OCH2
-CH(OH)-CH2
N(CH3
)-CO-CH2
OH、-NHSO2
CH3
、或-NHSO2
CH2
CH3
;且R 4
表示乙基或氯。
ii) 本發明之另一個實施例係有關於根據實施例i)之吡啶衍生物,其中該等R 3
基團2,3-二羥基丙氧基、-OCH2
-CH(OH)-CH2
-NHCO-CH2
OH、及-OCH2
-CH(OH)-CH2
N(CH3
)-CO-CH2
OH之立構中心呈S-組態。
iii) 本發明之另一個實施例係有關於根據實施例i)之吡啶衍生物,其中該等R 3
基團2,3-二羥基丙氧基、-OCH2
-CH(OH)-CH2
-NHCO-CH2
OH、及-OCH2
-CH(OH)-CH2
N(CH3
)-CO-CH2
OH之立構中心呈R-組態。
iv) 本發明之另一個實施例係有關於根據實施例i)至iii)中任一項之吡啶衍生物,其中A
表示
其中該星號指示鏈結化學式(I)之吡啶基之鍵。
v) 本發明之另一個實施例係有關於根據實施例i)至iii)中任一項之吡啶衍生物,其中A
表示
其中該星號指示鏈結化學式(I)之吡啶基之鍵。
vi) 本發明之另一個實施例係有關於根據實施例i)至iii)中任一項之吡啶衍生物,其中A
表示
vii) 本發明之另一個實施例係有關於根據實施例i)至vi)中任一項之吡啶衍生物,其中R 1
表示3-戊基。
viii) 本發明之另一個實施例係有關於根據實施例i)至vi)中任一項之吡啶衍生物,其中R 1
表示3-甲基-丁-1-基。
ix) 本發明之另一個實施例係有關於根據實施例i)至vi)中任一項之吡啶衍生物,其中R 1
表示環戊基。
x) 本發明之另一個實施例係有關於根據實施例i)至vi)中任一項之吡啶衍生物,其中R 1
表示環己基。
xi) 本發明之另一個實施例係有關於根據實施例i)至x)中任一項之吡啶衍生物,其中R 3
表示2,3-二羥基丙氧基。
xii) 本發明之另一個實施例係有關於根據實施例i)至x)中任一項之吡啶衍生物,其中R 3
表示-OCH2
-CH(OH)-CH2
-NHCO-CH2
OH。
xiii) 本發明之另一個實施例係有關於根據實施例i)至x)中任一項之吡啶衍生物,其中R 3
表示-OCH2
-CH(OH)-CH2
N(CH3
)-CO-CH2
OH。
xiv) 本發明之另一個實施例係有關於根據實施例i)至x)中任一項之吡啶衍生物,其中R 3
表示-NHSO2
CH3
。
xv) 本發明之另一個實施例係有關於根據實施例i)至x)中任一項之吡啶衍生物,其中R 3
表示-NHSO2
CH2
CH3
。
xvi) 本發明之另一個實施例係有關於根據實施例i)至xv)中任一項之吡啶衍生物,其中R 4
表示乙基。
xvii) 本發明之另一個實施例係有關於根據實施例i)至xv)中任一項之吡啶衍生物,其中R 4
表示氯。
化學式(I)之化合物可包含一或多個立體性或不對稱中心,諸如一或多個不對稱碳原子。因此,化學式(I)之化合物可呈立體異構體之混合物形式或較佳呈純立體異構體之形式存在。立體異構體之混合物可依熟習此項相關技術者悉知之方式進行分離。
在化合物、鹽、醫藥組合物、疾病,等等方面,若使用複數形式時,該複數形式亦指單一化合物、鹽,等等。
若恰當及權宜時,前文或後文所提及之任何化學式(I)化合物咸瞭解同樣係指化學式(I)化合物之鹽,尤指化學式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指非毒性無機酸或有機酸及/或鹼加成鹽。可參照「Salt selection for basic drugs」,Int. J. Pharm.(1986),33,201-217。
本發明亦包括經同位素標記(具體言之經2
H(氘)標記)之化學式(I)之化合物,除了其中一或多個原子已被具有相同原子數但原子質量不同於天然原子質量之原子置換之外,否則均與化學式(I)之化合物相同。經同位素標記(具體言之經2
H(氘)標記)之化學式(I)之化合物及其鹽係在本發明之申請專利範圍內。利用較重之同位素2
H(氘)取代氫可導致較強之代謝穩定性,例如導致活體內半衰期延長或劑量需求減少,或可減少抑制細胞色素P450酵素,例如改善安全型態。在本發明之一個實施例中,化學式(I)之化合物並非未標記同位素,或僅標記一或多個氘原子。在一個子實施例中,化學式(I)之化合物完全未標記同位素。類似下文所述之方法,但改用合適試劑或起始物質之恰當同位素變化,可製得標記同位素之化學式(I)化合物。
根據化學式(I)之吡啶化合物之實例選自下列:(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-吡啶-4-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1,2-二醇;(S)-3-{4-[5-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇;(R)-3-{4-[5-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇;(S)-3-{4-[5-(2-環己基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇;乙磺酸{2-氯-4-[5-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-醯胺;N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-吡啶-4-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙醯胺;N-((S)-3-{4-[5-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺;N-((S)-3-{4-[5-(2-環己基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺;N-((S)-3-{4-[5-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-N-甲基-乙醯胺;N-(2-氯-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-吡啶-4-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-甲烷磺醯胺;N-{2-氯-4-[5-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-甲烷磺醯胺;(S)-3-{2-氯-4-[5-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇;N-((S)-3-{2-氯-4-[5-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺;(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-甲氧基-6-(3-甲基-丁基)-吡啶-4-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1,2-二醇;N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-甲氧基-6-(3-甲基-丁基)-吡啶-4-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙醯胺;N-{2-氯-4-[5-(2-環己基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-甲烷磺醯胺;N-(2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-吡啶-4-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-甲烷磺醯胺;N-{4-[5-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-甲烷磺醯胺;N-{4-[5-(2-環己基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-甲烷磺醯胺;(S)-3-{4-[3-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇;(R)-3-{4-[3-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇;N-((S)-3-{4-[3-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺;N-((R)-3-{4-[3-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺;(S)-3-{4-[5-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇;(R)-3-{4-[5-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇;N-((S)-3-{4-[5-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺;及N-((R)-3-{4-[5-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺。
根據化學式(1)之吡啶化合物之實例進一步亦選自下列:(S)-3-{2-氯-4-[5-(2-環己基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇;及N-(2-乙基-4-(5-(2-異戊基-6-甲氧基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基苯基)甲烷磺醯胺。
化學式(I)之化合物及其醫藥上可接受之鹽可例如呈適用於經腸道或非經腸道投藥之醫藥組合物形式作為藥物使用,且適用於減少循環之淋巴細胞數,並適用於預防及/或治療與活化免疫系統相關之疾病或症狀。
可依熟習此項相關技術者悉知之方式製造醫藥組合物(可參見,例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy,21st版(2005),章節5,「Pharmaceutical Manufacturing」[由Lippincott Williams & Wilkins出版]),其係由所述化學式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽,視情況可與其他治療上具價值物質組合,共同與合適之無毒性惰性醫藥上可接受之固體或液體載劑物質,及若需要時使用習知醫藥助劑,形成蓋侖投藥劑型。
包含化學式(I)化合物之醫藥組合物適用於預防及/或治療與活化免疫系統相關之疾病或症狀。
與活化免疫系統相關且可利用化學式(I)之化合物預防/治療之該等疾病或症狀為例如選自由以下組成之群:對移植器官(組織或細胞)之排斥;由移植引起之移植物抗宿主病;包括風濕性關節炎之自體免疫症候群;全身性紅斑狼瘡;抗磷脂症候群;橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis);淋巴細胞性甲狀腺炎;多發性硬化症;重症肌無力症;I型糖尿病;葡萄膜炎;鞏膜外層炎;鞏膜炎;川崎病(Kawasaki's disease);葡萄膜視網膜炎;後部葡萄膜炎;與貝切特氏病(Behcet's disease)相關之葡萄膜炎;眼色素膜腦膜炎症候群;過敏性腦脊髓炎;慢性同種異體移植血管病變;包括風濕熱及感染後腎絲球腎炎之感染後自體免疫疾病;發炎性及過度增生性皮膚病;銀屑病;銀屑病關節炎;異位性皮膚炎;肌病;肌炎;骨髓炎;接觸性皮炎;濕疹性皮炎;脂溢性皮炎;扁平苔蘚;天皰瘡;大皰性類天皰瘡;大皰性表皮鬆懈;風疹;血管神經性水腫;血管炎;紅斑;皮膚嗜曙紅血球增多;痤瘡;硬皮病;斑禿;角膜結膜炎;春季結膜炎;角膜炎;皰疹性角膜炎;角膜上皮營養不良;角膜白斑;眼天皰瘡;蠶食性角膜潰瘍(Mooren's ulcer);潰瘍性角膜炎;鞏膜炎;葛瑞夫茲氏眼病(Graves' ophthalmopathy);小柳原田症候群(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome);結節病;花粉過敏症;可逆性阻塞呼吸道疾病;支氣管哮喘;過敏性哮喘;內源性哮喘;外源性哮喘;塵埃性哮喘;慢性或頑固性哮喘;遅發型哮喘及呼吸道過度敏感反應;細支氣管炎;支氣管炎;子宮內膜異位;睾丸炎;胃潰瘍;缺血性腸疾;發炎性腸病;壞死性小腸結腸炎;與熱灼傷相關之腸道損傷;乳糜瀉;直腸炎;嗜伊紅細胞性胃腸炎;肥大細胞增多症;克羅恩氏病(Crohn's disease);潰瘍性結腸炎;由缺血性疾病及血栓症引起之血管損傷;動脈粥樣硬化;脂肪心臟;心肌炎;心肌梗塞;主動脈炎症候群;因病毒性疾病之惡病質;血管栓塞症;偏頭痛;鼻炎;濕疹;間質性腎炎;IgA-誘導之腎病;古德巴斯德症候群(Goodpasture's syndrome);溶血尿毒症候群;糖尿病性腎病;腎小動脈血管球硬化;腎絲球腎炎;小管間質性腎炎;間質性膀胱炎;多發性肌炎;格-巴二氏症候群(Guillain-Barrsyndrome);美尼爾氏病(Meniere's disease);多發性神經炎;多神經炎;脊髓炎;單神經炎;神經根病;甲狀腺機能亢進;巴塞杜氏病(Basedow's disease);甲狀腺毒症;純紅細胞再生障礙;再生障礙性貧血;再生不良性貧血;自發性血小板減少性紫斑症;自體免疫性溶血性貧血;自體免疫性血小板減少症;粒性白血球缺乏症;惡性貧血;巨紅細胞性貧血;紅細胞發生不能;骨質疏鬆症;纖維化肺;特發性間質性肺炎;皮肌炎;尋常性白斑病;尋常性魚鱗病;光過敏性敏感;皮膚T細胞淋巴瘤;結節性多動脈炎;亨丁頓氏舞蹈症(Huntington's chorea);西登哈姆氏舞蹈病(Sydenham's chorea);非炎性心肌病;心肌炎;硬皮症;韋格納肉牙腫病(Wegener's granuloma);Sjogren氏症候群(Sjogren's syndrome);肥胖症;嗜酸性細胞增生性筋膜炎;齒齦、牙周組織、齒槽骨質、齒堊質之損傷;男性型禿髮或老年性脫髮;肌肉萎縮症;膿皮病;Sezary氏症候群(Sezary's syndrome);下垂體炎;慢性腎上腺機能不全;阿狄森氏病(Addison's disease);器官保存時發生之缺血-再灌注損傷;內毒素休克;假膜性結腸炎;由藥物或輻射引起之結腸炎;缺血性急性腎功能不全;慢性腎功能不全;肺癌;淋巴起源之惡性病;急性或慢性淋巴細胞性白血病;淋巴瘤;肺氣腫;白內障;鐵質沉著;色素性視網膜炎;老年性黃斑變性;玻璃體瘢痕形成;角膜鹼灼傷;皮膚紅斑;表皮鬆懈性皮炎(ballous dermatitis);水泥皮炎;齒齦炎;牙周炎;敗血症;胰腺炎;周邊動脈疾病;致癌形成;實體癌腫瘤;癌之轉移;低氣壓病;自體免疫性肝炎;原發性膽汁性肝硬化;硬化型膽管炎;部分肝臟之切除;急性肝臟壞死;肝硬化;酒精性肝硬化;肝功能衰竭;猛暴性肝功能衰竭;遲發性肝功能衰竭;及「急性發作之慢性」肝功能衰竭。
可利用化學式(I)之化合物治療及/或預防之較佳之疾病或症狀選自由以下組成之群:對所移植器官(諸如腎臟、肝臟、心臟、肺、胰臟、角膜及皮膚)之排斥;由幹細胞移植引起之移植物抗宿主病;自體免疫症候群(包括風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病(諸如克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)、銀屑病、銀屑病關節炎、甲狀腺炎(諸如橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis))、葡萄膜視網膜炎);異位性疾病(諸如鼻炎、結膜炎、皮膚炎);哮喘;I型糖尿病;包括風濕熱及感染後腎絲球腎炎之感染後自體免疫疾病;實體癌及瘤轉移。
可利用化學式(I)之化合物治療及/或預防之尤其佳之疾病或症狀選自由以下組成之群:對所移植之選自腎臟、肝臟、心臟及肺之器官之排斥;由幹細胞移植引起之移植物抗宿主病;選自風濕性關節炎、多發性硬化症、銀屑病、銀屑病關節炎、克羅恩氏病、及橋本氏甲狀腺炎之自體免疫症候群;及異位性皮膚炎。可利用化學式(I)之化合物治療及/或預防之非常佳疾病或症狀選自由多發性硬化症及銀屑病組成之群。
本發明亦有關於預防或治療文中提及之疾病或症狀之方法,該方法包括對個體投與醫藥活性量之化學式(I)化合物。
此外,化學式(I)之化合物亦適用於與一種或數種免疫調節劑組合用於預防及/或治療文中提及之疾病及症狀。根據本發明之較佳實施例,該等製劑係選自由以下組成之群:免疫抑制劑、腎上腺皮質類固醇、NSAID、細胞毒性藥物、黏附分子抑制劑、細胞活素、細胞活素抑制劑、細胞活素受體拮抗劑及重組細胞活素受體。
本發明亦關於以化學式(I)之化合物於製備醫藥組合物上之用途,其可視情況與一種或數種免疫調節劑組合,供預防或治療文中提及之疾病及症狀。
化學式(I)之化合物可藉由以下方法、實例中之方法或類似方法製造。最佳反應條件可隨所使用之具體反應物或溶劑變化,然而,該等條件可由熟習此項相關技術者藉由例行最優化程序確定。
本發明之化學式(I)化合物可根據以下概述之一般反應順序製得。僅描述少數幾種製得化學式(I)化合物之合成可能性。
代表5-吡啶-4-基-[1,2,4]噁二唑衍生物之化學式(I)之化合物係藉由使結構式1之化合物於室溫或高溫下,在助劑(諸如酸(例如TFA、乙酸、HCl等等)、鹼(例如NaH、NaOAc、Na2
CO3
、K2
CO3
、NEt3
等等)、四烷基銨鹽、或脫水劑(例如草醯氯、羧酸酐、POCl3
、PCl5
、P4
O10
、分子篩、伯吉斯試劑(Burgess reagent)等等))之存在或不存在下,在溶劑(諸如甲苯、吡啶、DMF、THF、二氧雜環己烷、DME等等)中發生反應製得(文獻:例如A. R. Gangloff,J. Litvak,E. J. Shelton,D. Sperandio,V. R. Wang,K. D. Rice,Tetrahedron Lett.42
(2001),1441-1443;T. Suzuki,K. Iwaoka,N. Imanishi,Y. Nagakura,K. Miyta,H. Nakahara,M. Ohta,T. Mase,Chem. Pharm. Bull.47
(1999),120-122; R. F. Poulain,A. L. Tartar,B. P.,Tetrahedron Lett.42
(2001),1495-1498;R. M. Srivastava,F. J. S. Oliveira,D. S. Machado,R. M. Souto-Maior,Synthetic Commun.29
(1999),1437-1450; E. O. John,J. M. Shreeve,Inorganic Chemistry27
(1988),3100-3104;B. Kaboudin,K. Navaee,Heterocycles 60(2003),2287-2292)。
結構式1之化合物可藉由結構式2化合物與結構式3化合物在一或多種偶合劑(諸如TBTU、DCC、EDC、HBTU、CDI等等)存在下且在鹼(諸如NEt3
、DIPEA、NaH、K2
CO3
等等)存在下,在溶劑(諸如DMF、THF、DCM等等)中反應製得(文獻:例如A. Hamze,J.-F. Hernandez,P. Fulcrand,J. Martinez,J. Org. Chem.68
(2003) 7316-7321;及以上所引用之文獻)。
代表3-吡啶-4-基-[1,2,4]噁二唑衍生物之化學式(I)之化合物係依類似方式(文獻:例如C. T. Brain,J. M. Paul,Y. Loong,P. J. Oakley,Tetrahedron Lett.40
(1999) 3275-3278),由結構式4化合物與結構式5化合物反應,隨後由對應之羥基脒酯中間體進行環化製得。
結構式3及4之化合物可由結構式6及7之化合物分別與羥胺或其鹽之一,在鹼(諸如Na2
CO3
、K2
CO3
、第三丁醇鉀、NEt3
等等)存在或不存在下,在溶劑(諸如MeOH、EtOH、吡啶等等)中反應製得(文獻:例如E. Meyer,A. C. Joussef,H. Gallardo,Synthesis 2003,899-905,WO 2004/035538(Merck & Co.,Inc.,USA))。
根據結構式3、5及6中基團R3
中呈現之官能基之性質,該等官能基可能需要暫時性保護。合適之保護基為習此相關技術者悉知且包括例如用於保護醇之苄基或三烷基矽烷基、用於保護二醇之縮酮等等。可根據標準方法利用該等保護基(例如T. W. Greene,P. G. M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley New York,1991;P. J. Kocienski,Protecting Groups,Thieme Stuttgart,1994)。或者,所期望之基團R3
及R4
(特定言之R3
)亦可在後來之步驟中,在使用結構式3及5化合物之合適前驅物,使結構式2或4之吡啶化合物與結構式3或5之苯基衍生物發生偶合之後引入。結構式3、5及6之苯基化合物或彼者之前驅物可自商品獲得或可根據習此相關技術者悉知之程序製得。
代表2-吡啶-4-基-[1,3,4]噁二唑之化學式(I)之化合物製法係類似地由結構式2之化合物與肼(使用偶合劑(諸如TBTU、DCC、EDC、HBTU、PyBOP、CDI等等))反應,形成結構式8之化合物,該結構式8化合物然後與結構式5之化合物偶合,得到結構式9之化合物。結構式9之化合物亦可依照相反的反應順序製得,亦即先由結構式5化合物與肼偶合,接著由對應之醯肼中間體與結構式2之化合物反應。於介於20及120℃之間之溫度,在有或沒有微波照射下,利用諸如POCl3
、CCl4
或CBr4
之試劑,與PPh3
、P2
O5
、伯吉斯試劑(Burgess reagent)等等組合使用,在溶劑(諸如甲苯、MeCN、二氧雜環己烷、THF、CHCl3
等等)中,處理結構式9之化合物,使結構式9之化合物脫水得到所期望之2-吡啶-4-基-[1,3,4]噁二唑衍生物。(文獻:例如M. A. Garcia,S. Martin-Santamaria,M. Cacho,F. Morenode la Llave,M. Julian,A. Martinez,B. De Pascual-Teresa,A. Ramos,J. Med. Chem.48
(2005) 4068-4075;C. T. Brain,J. M. Paul,Y. Loong, P. J. Oakley,Tetrahedron Lett.40
(1999)3275-3278)。
可使結構式2或5之化合物分別轉化成結構式7或6之化合物(或相反)之方法為習此相關技術者悉知。
結構式2之化合物製法可由2,6-二氯-異菸酸或其合適之酯衍生物與甲醇,在鹼(諸如NaOH、NaOMe、第三丁醇鉀等等)存在或不存在下,在溶劑(諸如甲醇、THF、二氧雜環己烷等等)中反應,得到結構式10化合物(R=H或較佳Me、Et、第三丁基等等)(文獻:例如N. Wild,U. Groth,Eur. J. Org. Chem.2003
,4445-4449)。然後,結構式10之化合物可再與合適之烷基或環烷基Zn試劑,在Negishi條件下反應(文獻:例如H. Matsushita,E. Negishi,J. Org. Chem.47
(1982) 4161-4165),或與合適之烷基或環烷基格利雅(Grignard)試劑(例如在Fe(acac)3
存在下),於-78至25℃之溫度範圍下,在溶劑(諸如THF、二氧雜環己烷、DMF、NMP等等,或其組合物)中,在Frstner條件下反應(文獻:例如A. Frstner,A. Leitner,M. Mendez,H. Krause,J. Am. Chem. Soc.124
(2002) 13856-13863;A. Frstner,A. Leitner,Angew. Chem.114
(2002) 632-635),或可與合適之烷基、環烷基或烯基硼衍生物(文獻:例如F. Kerins,D. F. O'Shea,J. Org. Chem.67
(2002) 4968-4971)在鈴木(Suzuki)偶合條件下反應(文獻:例如H. Doucet,Eur. J. Org. Chem.2008
,2013-2030)。若使用烯基硼衍生物將R 1
引入碳構架時,隨後需要氫化步驟,以建立所期望之烷基或環烷基。最後,若上述步驟中已利用吡啶-4-羧酸酯,則在鹼性或酸性反應條件下水解酯,可提供所期望之結構式2化合物。
若所得之化學式(I)之化合物係呈對映異構體混合物之形式時,可採用熟習此項相關技術者悉知之方法分離該等對映異構體:例如形成非對映異構鹽並分離,或在對掌性固定相(諸如Regis Whelk-O1(R,R)(10 μm)管柱、Daicel ChiralCel OD-H(5-10 μm)管柱、或Daicel ChiralPak IA(10 μm)或AD-H(5 μm)管柱)上進行HPLC分離。對掌性HPLC之典型條件係依0.8至150 mL/min流速,溶離劑A(EtOH,在胺(諸如NEt3
、二乙胺)存在或不存在下)與溶離劑B(己烷)混合物之等位溶離。
以下實例說明本發明,然而,完全不會限制其申請專利範圍。
所有的溫度係以℃形式陳述。化合物係由以下判別其特徵:1
H-NMR(300 MHz)或13
C-NMR(75 MHz)(Varian Oxford:化學位移係以相對所使用溶劑之ppm形式表示;多峰性:s=單峰,d=雙重峰,t=三重峰,p=五重峰,hex=六重峰,hept=七重峰,m=多重峰,br=寬峰,偶合常數係以Hz表示);LC-MS(具有HP 1100二元泵及DAD之Finnigan Navigator,管柱:4.6×50 mm,Zorbax SB-AQ,5 μm,120,梯度:5-95%含MeCN之水,1 min後,使用0.04%三氟乙酸,流速4.5 mL/min),tR
係以min表示(滯留時間或標有**之LC-MS係指在以下條件下運行之LC:管柱:Zorbax加長C18,1.8 μM,4.6×20 mm,梯度:5-95%含MeCN之水,1 min後,使用0.04% TFA,流速:4.5 mL/min);TLC(來自Merck之TLC-板,矽膠60 F254
);或熔點。化合物係由製備型HPLC(管柱:X-terra RP18,50×19 mm,5 μm,梯度:10-95%含MeCN中之水(含有0.5%甲酸))或藉由MPLC(Labomatic MD-80-100幫浦,線性UVIS-201偵測器,管柱:350×18 mm,Labogel-RP-18-5s-100,梯度:10%含MeOH之水至100% MeOH)純化。
aq. 水溶液
BSA 牛血清白蛋白
Burgess reagent 甲氧基羰基胺磺醯基三乙基氫氧化銨
CC 管柱層析法
CDI 羰基二咪唑
DCC N,N'-二環己基碳化二亞胺
DCM 二氯甲烷
DEAD 重氮二甲酸二乙酯
DIPEA Hning氏鹼,二乙基異丙胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
dppf 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵
EA 乙酸乙酯
EDC N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基-碳化二亞胺
Et 乙基
EtOH 乙醇
Fe(acac)3
鐵(III)乙醯丙酮-錯合物
h (數)小時
HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
HOBt 1-羥基-苯并三唑
HPLC 高效液相層析
HV 高真空條件
LC-MS 液相層析-質譜
Lit. 文獻
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
min (數)分鐘
MPLC 中壓液相層析
NaOAc 乙酸鈉
NEt3
三乙胺
NMP 1-甲基-2-吡咯啶酮
org. 有機
PPh3
三苯基膦
PyBOP 苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯啶鏻六氟磷酸鹽
prep. 製備型
rt 室溫
sat. 飽和
S1P 神經鞘氨醇-1-磷酸鹽
TBME 第三丁基甲基醚
TBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,2,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
tert. 第三
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析
tR
滯留時間
標題化合物及其乙基酯可自商品獲得。
a) 將32% aq. NaOH(770 mL)添加至在甲醇(3 L)中之2,6-二氯異菸酸(200 g,1.04 mol)之溶液。攪拌後之混合物溫度回升(34℃),然後先加熱至70℃維持4 h後,再冷卻至rt。該混合物係藉由添加32% aq. HCl(100 mL)及25% aq. HCl(700 mL)進行中和。在rt下攪拌該混合物過夜。收集形成之白色沉澱物,利用甲醇洗滌並乾燥。使濾液蒸發,繼而使殘餘物懸浮於水(200 mL)中。將所得混合物加熱至60℃。收集固體物質,利用水洗滌並乾燥。合併產物,得到白色固體為2-氯-6-甲氧基-菸酸(183 g);LC-MS: tR
=0.80 min,[M+1]+
=187.93。
b) 將H2
SO4
(20 mL)添加至在甲醇(2.5 L)中之2-氯-6-甲氧基-異菸酸(244 g,1.30 mol)之懸浮液。該混合物在回流下攪拌24 h後,冷卻至0℃。收集固體物質,利用甲醇(200 mL)及水(500 mL)洗滌並在HV條件下乾燥,得到白色固體為2-氯-6-甲氧基-異菸酸甲酯(165 g);LC-MS: tR
=0.94 min,[M+1]+
=201.89。
c) 在氬氣條件下,將Pd(dppf)(3.04 g,4 mmol)添加至在THF(100 mL)中之2-氯-6-甲氧基-異菸酸甲酯(50 g,0.248 mol)之溶液。通過滴液漏斗添加0.5 M之在THF(550 mL)中之3-戊基溴化鋅之溶液。一旦添加完成,即刻將混合物加熱至85℃維持18 h後,再冷卻至rt。添加水(5 mL)並濃縮該混合物。粗產物係使用庚烷:EA7:3經過矽膠(350 g)過濾純化,得到淺黃色油狀2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-異菸酸甲酯(53 g);1
H NMR(CDCl3
):δ0.79(t,J=7.5 Hz,6 H),1.63-1.81(m,4 H),2.47-2.56(m,1 H),3.94(s,3 H),3.96(s,3 H),7.12(d,J=1.0 Hz,1 H),7.23(d,J=1.0 Hz,1 H)。
d)於80℃下,使在乙醇(250 mL)中之2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-異菸酸甲酯(50 g,0.211 mol)之溶液、水(50 mL)及32% aq. NaOH(50 mL)攪拌1 h。濃縮混合物並使殘餘物溶於水(200 mL)中且利用TBME萃取。分離有機相並利用水(200 mL)洗滌1次。捨棄TBME相。已合併之水相係藉由添加25% aq. HCl酸化,然後利用EA(400+200 mL)萃取。濃縮已合併之有機萃液。將水(550 mL)添加至殘留的殘餘物。使該混合物加熱至70℃,冷卻至rt,然後收集形成之沉澱物,並乾燥,得到白色固體為標題物(40.2 g);LC-MS: tR
=0.95 min,[M+1]+
=224.04;1
H NMR(D6
-DMSO):δ0.73(t,J=7.3 Hz,6 H),1.59-1.72(m,4 H),2.52-2.58(m,1 H),3.88(s,3 H),7.00(d,J=1.0 Hz,1 H),7.20(d,J=1.0 Hz,1 H)。
標題化合物係以類似2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-異菸酸之方式製得;LC-MS: tR
=0.94 min,[M+1]+
=224.05;1
H NMR(D6
-DMSO):δ0.92(d,J=5.8 Hz,6 H),1.54-1.62(m,3 H),2.70-2.76(m,2 H),3.88(s,3 H),6.99(s,1 H),7.25(s,1 H),13.52(s)。
標題化合物係以類似2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-異菸酸之方式製得;LC-MS:tR
=0.93 min,[M+1]+
=222.02;1
H NMR(CDCl3
):δ1.68-1.77(m,2 H),1.81-1.90(m,4 H),2.03-2.12(m,2 H),3.15-3.25(m,1 H),3.99(s,3 H),7.18(d,J=1.0 Hz,1 H),7.35(d,J=0.8 Hz,1 H)。
標題化合物係以類似2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-異菸酸之方式製得;LC-MS:tR
=0.98 min,[M+1]+
=236.01;1
H NMR(D6
-DMSO):δ1.17-1.29(m,1 H),1.31-1.43(m,2 H),1.44-1.55(m,2 H),1.67-1.73(m,1 H),1.76-1.83(m,2 H),1.84-1.92(m,2 H),2.66(tt,J=11.3,3.3 Hz,1 H),3.88(s,3 H),7.00(d,J=1.0 Hz,1 H),7.23(d,J=1.0 Hz,1 H)。
a)於60℃下,使含2-環戊基-6-甲氧基-異菸酸甲酯(3.19 g,13.6 mmol)之7 N NH3
之甲醇溶液(50 mL)攪拌18 h。在真空中移除溶劑,並在HV條件下乾燥殘餘物,得到呈淺黃色固體之粗產物2-環戊基-6-甲氧基-異菸醯胺(3.35 g);LC-MS**:tR
=0.57 min,[M+1]+
=221.38。
b)將吡啶(8.86 g,91.3 mmol)添加至在DCM(100 mL)中之2-環戊基-6-甲氧基-異菸醯胺(3.35 g,15.2 mmol)之溶液。使混合物冷卻至0℃後,逐份添加三氟乙酸酐(9.58 g,45.6 mmol)。於0℃下攪拌該混合物1 h後,利用DCM(100 mL)稀釋,且利用sat. NaHCO3
水溶液(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。分離之有機相經過MgSO4
乾燥,過濾,然後濃縮。粗產物係利用庚烷:EA 9:1溶離,藉由矽膠CC純化,得到淺黃色油狀2-環戊基-6-甲氧基-異菸腈(2.09 g);LC-MS**: tR
=0.80 min,[M+1]+
=未偵測到;1
H NMR(D6
-DMSO):δ1.61-1.82(m,6 H),1.94-2.03(m,2 H),3.16(quint,J=7.8 Hz,1 H),3.89(s,3 H),7.15(s,1 H),7.28(s,1 H)。
c) 將羥胺鹽酸鹽(2.15 g,31.0 mmol)及NaHCO3
(3.04 g,36.2 mmol)添加至在甲醇(100 mL)中之2-環戊基-6-甲氧基-異菸腈(2.09 g,10.3 mmol)之溶液。於60℃下攪拌混合物18 h,過濾,及濃縮濾液。使殘餘物溶於EA(300 mL)中並利用水(30 mL)洗滌。利用EA(4×100 mL)及DCM(4×100 mL)回萃取洗液。已合併之有機萃液經過MgSO4
乾燥、過濾、濃縮,並在HV條件下乾燥,得到白色固體為標題化合物(2.74 g);LC-MS**: tR
=0.47 min,[M+1]+
=236.24;1
H NMR(D6
-DMSO):δ1.61-1.82(m,6 H),1.92-2.01(m,2 H),3.04-3.13(m,1 H),3.84(s,3 H),5.90(s,2 H),6.86(s,1 H),7.13(s,1 H),9.91(s,1 H)。
a) 將TBTU(3.19 g,9.94 mmol)添加至在DCM(40 mL)中之2-環戊基-6-甲氧基-異菸酸(2.00 g,9.04 mmol)、肼羧酸苄基酯(1.50 g,9.04 mmol)及DIPEA(2.34 g,18.1 mmol)之溶液。先使混合物於rt下攪拌2 h,然後,利用EA(250 mL)稀釋,利用sat. NaHCO3
水溶液(150 mL)然後鹽水(100 mL)洗滌2次,經過MgSO4
乾燥,過濾並濃縮。粗產物利用庚烷:EA 4:1溶離,經過矽膠CC純化,得到淺黃色油狀N'-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-羰基)-肼基羧酸苄基酯(2.74 g);LC-MS**: tR
=0.74 min,[M+1]+
=369.69;1
H NMR(D6
-DMSO):δ1.62-1.83(m,6 H),1.95-2.05(m,2 H),3.10-3.21(m,1 H),3.88(s,3 H),5.13(s,2 H),6.97(s,1 H),7.23(s,1 H),7.28-7.40(m,5 H),9.45(s,1 H),10.52(s,1 H)。
b) 將Pd/C(500 mg,10% Pd)添加至在THF(50 mL)及甲醇(50 mL)中之N'-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-羰基)-肼羧酸苄基酯(2.74 g,7.42 mmol)之溶液。於rt,在1巴之H2
下,攪拌混合物25 h。藉由過濾移除催化劑,且濃縮濾液,並在HV條件下乾燥,得到灰白色固體為標題化合物(1.58 g);LC-MS**: tR
=0.51 min,[M+1]+
=236.20;1
H NMR(D6
-DMSO):δ1.60-1.82(m,6 H),1.94-2.03(m,2 H),3.08-3.19(m,1 H),3.86(s,3 H),4.56(s br,2 H),6.93(d,J=1.0 Hz,1 H),7.20(d,J=1.0 Hz,1 H),9.94(s,1 H)。
標題化合物係依照文獻程序(A. K. Chakraborti,G. Kaur,Tetrahedron 55(1999) 13265-13268),由3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲醛製得;LC-MS: tR
=0.90 min;1
H NMR(CDCl3
):δ1.24(t,J=7.6 Hz,3 H),2.26(s,3 H),2.63(q,J=7.6 Hz,2 H),5.19(s,1 H),7.30(s,2 H)。
標題化合物係以類似文獻程序(參見3-乙基-4-羥基-5-甲基-苄腈)之方式,由可自商品獲得之2-氯-6-甲基-苯酚製得;LC-MS: tR
=0.85 min。1
H NMR(CDCl3
):δ2.33(s,3 H),6.10(s,1 H),7.38(s,1 H),7.53(d,J=1.8 Hz,1 H)。
標題化合物係依照文獻程序(G. Trapani,A. Latrofa,M. Franco,C. Altomare,E. Sanna,M. Usala,G. Biggio,G. Liso,J. Med. Chem. 41(1998) 1846-1854;A. K. Chakraborti,G. Kaur,Tetrahedron 55(1999) 13265-13268;E. M eyer,A. C. Joussef,H. Gallardo,Synthesis 2003,899-905),由3-乙基-4-羥基-5-甲基-苄腈或由可自商品獲得之2-乙基-6-甲基-苯酚製得;LC-MS: tR
=0.55 min;1
H NMR(D6
-DMSO):δ9.25(s br,1H),7.21(s,2H),5.56(s,2H),2.55(q,J=7.6 Hz,2H),2.15(s,3H),1.10(t,J=7.6 Hz,3H)。
標題化合物係以類似文獻程序(例如B. Roth等人J. Med. Chem. 31(1988) 122-129;及針對3-乙基-4,N-二羥基-5-甲基-苄脒所引用之文獻)之方式,由可自商品獲得之2-氯-6-甲基-苯酚製得;3-氯-4-羥基-5-甲基-苯甲醛:LC-MS: tR
=0.49 min,[M+1]+
=201.00;1
H NMRδ2.24(s,2H),2.35(s,4H),5.98(s br,1 H),7.59(d,J=1.8 Hz,1 H),7.73(d,J=1.8 Hz,1 H),9.80(s,1 H);3-氯-4,N-二羥基-5-甲基-苄脒:1
H NMR(D6
-DMSO):δ2.21(s,3 H),5.72(s br,2 H),7.40(s,1 H),7.48(s,1 H),9.29(s br,1 H),9.48(s br,1 H)。
a) 將(R)-(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環戊烷-4-基)-甲醇(2.84 g,21.5 mmol)、三苯基膦(5.81 g,21.5 mmol)依序添加至在THF(80 mL)中之3-乙基-4-羥基-5-甲基-苄腈(2.89 g,17.9 mmol)之溶液。混合物先利用冰浴冷卻後,再逐滴添加DEAD(9.36 g,21.5 mmol)。於rt下攪拌該混合物1 h,在真空中移除溶劑且殘餘物利用庚烷:EA 85:15溶離,經過矽膠CC純化,得到淺黃色油狀(R)-4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環戊烷-4-基甲氧基)-3-乙基-5-甲基-苄腈(4.45 g);LC-MS**: tR
=0.75 min,[M+1]+
=未偵測到;1
H NMR(CDCl3
): δ1.25(t,J=7.5 Hz,3 H),1.44(s,3 H),1.49(s,3 H),2.34(s,3 H),2.65-2.77(m,2 H),3.80-3.90(m,2 H),3.94-4.00(m,1 H),4.21(t,J=7.3 Hz,1 H),4.52(quint,J=5.8 Hz,1 H),7.35(s,1 H),7.38(s,1 H)。
b) 將鹽酸羥胺(3.37 g,48.5 mmol)添加至在甲醇(30 mL)中之(R)-4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環戊烷-4-基甲氧基)-3-乙基-5-甲基-苄腈(4.45 g,16.2 mmol)及NaHCO3
(4.75 g,56.6 mmol)之混合物。於60℃下攪拌該混合物18 h後,過濾,在真空中移除濾液之溶劑。使殘餘物溶於EA中且利用少量水及鹽水洗滌。分離有機相,經過MgSO4
乾燥、過濾、濃縮並乾燥,得到白色固體為標題化合物(5.38 g);LC-MS**: tR
=0.46 min,[M+1]+
=309.23;1
H NMR(D6
-DMSO):δ1.17(t,J=7.5 Hz,3 H),1.33(s,3 H),1.38(s,3 H),2.25(s,3 H),2.57-2.69(m,2 H),3.73-3.84(m,3 H),4.12(t,J=7.0 Hz,1 H),4.39-4.45(m,1 H),5.76(s br,2 H),7.34(s,1 H),7.36(s,1 H),9.47(s,1 H)。
標題化合物係以類似(R)-4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環戊烷-4-基甲氧基)-3-乙基-N-羥基-5-甲基-苄脒之方式,由3-氯-4-羥基-5-甲基-苄腈及L-α,β-亞異丙二醇開始,得到無色油狀物(1.39 g)形式;LC-MS: tR
=0.66 min,[M+H]+
=314.96。
a) 將PPh3
(9.06 g,34.5 mmol)及(R)-縮水甘油(2.29 mL,34.5 mmol)添加至在THF(80 mL)中之3-乙基-4-羥基-5-甲基-苄腈(5.06 g,31.4 mmol)之溶液。使混合物冷卻至0℃後,添加在甲苯(15.8 mL,34.5 mmol)中之DEAD。使該混合物攪拌18 h而回升至rt。使溶劑蒸發且粗產物係利用庚烷:EA7:3溶離,經過矽膠CC純化,得到黃色油狀3-乙基-5-甲基-4-環氧乙烷基甲氧基-苄腈(5.85 g);LC-MS: tR
=0.96 min;[M+42]+
=259.08。
b) 使以上環氧化物溶於7 N NH3
之甲醇溶液(250 mL),且在65℃下攪拌溶液18 h。使溶劑蒸發,得到呈黃色油狀物形式之粗產物(S)-4-(3-胺基-2-羥基丙氧基)-3-乙基-5-甲基苄腈(6.23 g);LC-MS: tR
=0.66 min;[M+1]+
=235.11。
a) 將乙醇酸(2.43 g,31.9 mmol)、HOBt(4.31 g,31.9 mmol)及EDC鹽酸鹽(6.12 g,31.9 mmol)添加至在THF(150 mL)中之(S)-4-(3-胺基-2-羥基丙氧基)-3-乙基-5-甲基苄腈(6.23 g,26.59 mmol)之溶液。利用sat. aq. NaHCO3
稀釋,且於rt下攪拌混合物18 h後,利用EA萃取2次。已合併之有機萃液經過MgSO4
乾燥,過濾,及濃縮。粗產物利用含有8%甲醇之DCM,經過CC純化,得到黃色油狀(S)-N-[3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙醯胺(7.03 g);LC-MS: tR
=0.74 min,[M+1]+
=293.10;1
H NMR(CDCl3
):δ1.25(t,J=7.5 Hz,3 H),2.32(s,3 H),2.69(q,J=7.5 Hz,2 H),3.48-3.56(m,3 H),3.70-3.90(m,3 H),4.19(s,br,3 H),7.06(m,1 H),7.36(s,1 H),7.38(s,1 H)。
b) 以上之腈係依照文獻程序(例如E. Meyer,A. C. Joussef,H. Gallardo,Synthesis 2003,899-905)轉化至N-羥基-苄脒;LC-MS: tR
=0.51 min,[M+1]+
=326.13;1
H NMR(D6
-DMSO):δ1.17(t,J 7.4Hz,3 H),2.24(s,3H),2.62(q,J 7.4Hz,2 H),3.23(m,1 H),3.43(m,1 H),3.67(m,2 H),3.83(s,2 H),3.93(m,1 H),5.27(s br,1 H),5.58(s br,1 H),5.70(s,2 H),7.34(s,1 H),7.36(s,1 H),7.67(m,1 H),9.46(s br,1H)。
標題化合物係以類似N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羥基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺之方式,由3-氯-4-羥基-5-甲基-苄腈開始,得到米色蠟狀物(1.1 g)形式;LC-MS: tR
=0.48 min,[M+H]+
=331.94。
a) 在微波條件下,將4-胺基-3-氯-5-甲基苄腈(155 mg,930 μmol)及甲磺醯氯(2.13 g,18.6 mmol,1.44 mL)之混合物加熱至150℃維持7 h。使該混合物冷卻至rt,利用水稀釋且利用EA萃取。有機萃液經過MgSO4
乾燥,過濾,及濃縮。粗產物使用庚烷:EA 1:1,於prep. TLC上純化,得到橙色固體為N-(2-氯-4-氰基-6-甲基-苯基)-甲磺醯胺(105 mg);LC-MS**: tR
=0.4 8min;1
H NMR(CDCl3
):δ2.59(s,3 H),3.18(s,3 H),6.27(s,1 H),7.55(d,J=1.3 Hz,1 H),7.65(d,J=1.5 Hz,1 H)。
b) 將羥胺鹽酸鹽(60 mg,858 μmol)及NaHCO3
(72 mg,858 μmol)添加至在甲醇(10 mL)中之N-(2-氯-4-氰基-6-甲基-苯基)-甲磺醯胺(105 mg,429 μmol)之溶液。於65℃下攪拌混合物18 h。在真空中移除溶劑且使殘餘物溶於小體積之水(2 mL)中並利用EA(15 mL)萃取3次。已合併之有機萃液經過MgSO4
乾燥、過濾、濃縮並乾燥,得到白色固體為標題化合物(118 mg);LC-MS**: tR
=0.19 min,[M+1]+
=277.94;1
H NMR(CDCl3
):δ2.57(s,3 H),3.13(s,3 H),6.21(s,1 H),7.49(d,J=1.5 Hz,1 H),7.63(d,J=1.5 Hz)。
a) 在2.5 L三頸圓底燒瓶中,使2-乙基-6-甲基苯胺(250g,1.85 mo1)溶於DCM(900 mL)並冷卻至5至10℃。在105 min之時間內添加溴(310.3 g,1.94 mo1),以使溫度維持於5至15℃。在10 min之時間內,將32% NaOH水溶液(275 mL)添加至綠灰色懸浮液,同時使反應混合物之溫度維持低於25℃。添加DCM(70 mL)及水(100 mL)且進行相分離。利用DCM(250 mL)萃取水相。已合併之有機相係利用水(300 mL)洗滌並於50℃下濃縮,產生棕色油狀4-溴-2-乙基-6-甲基-苯胺(389 g);1
H NMR(CDCl3
):δ1.27(t,J=7.3 Hz,3 H),2.18(s,3 H),2.51(q,J=7.3 Hz,2 H),3.61(s br,1 H),7.09(s,2 H)。
b) 在雙層夾套4L-燒瓶中添加4-溴-2-乙基-6-甲基-苯胺(324 g,1.51 mol)、氰化鈉(100.3 g,1.97 mol)、碘化鉀(50.2 g,0.302 mol)及碘化亞銅(I)(28.7 g,0.151 mol)。將該燒瓶抽真空3次並再充填氮氣。添加在甲苯(750 mL)中之N,N'-二甲基乙二胺(191.5 mL,1.51 mol)之溶液。使混合物加熱至118℃並在該溫度下攪拌21 h。使該混合物冷卻至93℃,然後,添加水(1250 mL),獲得溶液。於22至45℃下,添加乙酸乙酯(1250 mL)且分層。利用10% aq.檸檬酸(2×500 mL)及水(500 mL)洗滌有機相。使所分離之有機相蒸發至乾燥,產生金屬光澤黑色固體為4-胺基-3-乙基-5-甲基-苄腈(240 g);1
H NMR(CDCl3
):δ1.29(t,J=7.5 Hz,3 H),2.19(s,3 H),2.52(q,J=7.3 Hz,2 H),4.10(s br,1 H),7.25(s,2 H)。
c) 然後,類似3-氯-N-羥基-4-甲基磺醯胺基-5-甲基-苄脒之方式,由以上之4-胺基-3-乙基-5-甲基-苄腈製得標題化合物;LC-MS**: tR
=0.26 min,[M+1]+
=272.32。
使用乙磺醯氯,類似3-氯-N-羥基-4-甲基磺醯胺基-5-甲基-苄脒之方式製得標題化合物;LC-MS**: tR
=0.27 min,[M+1]+
=292.13;1
H NMR(D6
-DMSO):δ1.36(t,J=7.5 Hz,3 H),2.40(s,3 H),3.22(q,J=7.5 Hz),5.88(s,2 H),7.57(d,J=1.5 Hz,1 H),7.63(d,J=1.5 Hz,1 H),9.18(s,1 H),9.78(s,1 H)。
a) 將K2
CO3
(58.7 g,0.425 mol)及苄基溴(36.4 g,0.213 mol)添加至在MeCN(350 mL)中之3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲醛(34.9 g,0.213 mol,其係依照針對3-乙基-4,N-二羥基-5-甲基-苄脒所引用之文獻,由2-乙基-6-甲基-苯酚製得)之溶液。於60℃下攪拌混合物2 h,然後冷卻至rt,利用水稀釋且利用EA萃取2次。利用水洗滌有機萃液,然後濃縮,得到呈橙色油狀物之粗產物4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲醛(45 g)。1
H NMR(CDCl3
):δ1.29(t,J=7.5 Hz,3 H),2.40(s,3 H),2.77(q,J=7.8 Hz,2 H),4.90(s,2 H),7.31-7.52(m,5 H),7.62(d,J=1.5 Hz,1 H),7.66(d,J=1.8 Hz,1 H),9.94(s,1 H)。
b) 將在水(1500 mL)中之NaH2
PO4
二水合物(249 g,2.08 mol)之溶液添加至在第三丁醇(1500 mL)中之4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲醛(132 g,0.519 mol)及2-甲基-2-丁烯(364 g,5.19 mol)之混合物。分批添加NaClO2
(187.8 g,2.08 mol)至該混合物中。使反應混合物之溫度維持低於30℃,且可觀察到氣體逸出。一旦添加完成,即均勻攪拌橙色兩相混合物3 h,然後利用TBME(1500 mL)稀釋。分離有機層且利用20% NaHS水溶液(1500 mL)及水(500 mL)洗滌。然後利用0.5 N aq. NaOH(1000 mL)萃取有機相3次。該水相係利用25% aq. HCl(500 mL)酸化並利用TBME(1000 mL)萃取2次。合併該等有機萃液並蒸發至乾燥,得到標題化合物;1
H NMR(D6
-DMSO):δ1.17(t,J=7.5 Hz,3 H),2.31(s,3 H),2.67(q,J=7.5 Hz,2 H),4.86(s,2 H),7.34-7.53(m,5 H),7.68(s,2 H),12.70(s,1 H)。
a) 將DIPEA(190 mg,1.46 mmol)、接著TBTU(235 mg,732 μmol)依序加至在THF(10 mL)及DMF(2 mL)中之2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-異菸酸(190 mg,732 μmol)之溶液。於rt下攪拌混合物10 min後,添加(R)-4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環戊烷-4-基甲氧基)-3-乙基-N-羥基-5-甲基-苄脒(226 mg,732 μmol)。於rt下攪拌該混合物1 h後,利用EA稀釋且利用水洗滌。分離有機相並濃縮。使殘留之殘餘物溶於二氧雜環己烷(10 mL)並加熱至105℃維持18 h。使混合物冷卻至rt,濃縮,粗產物使用含有10%之甲醇之DCM,在prep. TLC板上純化,得到黃色油狀4-{3-[4-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環戊烷-4-基甲氧基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-[1,2,4]噁二唑-5-基}-2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-吡啶(256 mg);LC-MS: tR
=1.28 min,[M+H]+
=496.23。
b) 於rt下,使在4 M HCl之二氧雜環己烷溶液(10 mL)中之4-{3-[4-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環己烷-4-基甲氧基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-[1,2,4]噁二唑-5-基}-2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-吡啶(250 mg,504 μmol)之溶液攪拌90 min,然後濃縮。粗產物使用含有10%之甲醇之DCM,在prep.TLC板上純化,得到淺褐色固體為標題化合物(76 mg);LC-MS: tR
=1.12 min,[M+H]+
=456.12;1
H NMR(CDCl3
):δ0.85(t,J=7.0 Hz,6 H),1.33(t,J=7.0 Hz,3 H),1.70-1.89(m,4 H),2.42(s,3 H),2.61-2.71(m,1 H),2.78(q,J=7.3 Hz,2 H),3.82-4.00(m,4 H),4.04(s,3 H),4.14-4.21(m,1 H),7.34(s,1 H),7.46(s,1 H),7.86-7.91(m,2 H)。
類似實例1之方式,由2-環戊基-6-甲氧基-異菸酸開始,製得標題化合物;LC-MS: tR
=1.14 min,[M+H]+
=454.16;1
H NMR(CDCl3
):δ1.33(t,J=7.5 Hz,3 H),1.72-1.78(m,2 H),1.85-1.94(m,4 H),2.03-2.15(m,2 H),2.41(s,3 H),2.72(d,J=5.3 Hz,1 H),2.77(q,J=7.5 Hz,2 H),3.19-3.28(m,1 H),3.81-3.94(m,2 H),3.95-3.98(m,2 H),4.02(s,3 H),4.14-4.21(m,1 H),7.31(d,J=1.3 Hz,1 H),7.51(d,J=1.0 Hz,1 H),7.88(d,J=1.8 Hz),7.89(d,J=2.0 Hz,1 H)。
a) 使在THF(200 mL)中之2-環戊基-6-甲氧基-異菸酸(21.0 g,102 mmol)、3-乙基-4,N-二羥基-5-甲基-苄脒(20.0 g,103 mmol)及HOBt(1.24 g,9 mmol)之溶液冷卻至5℃後,滴加在THF(100 mL)中之DCC(20.0 g,97 mmol)之溶液。一旦添加完成,即於rt下攪拌混合物18 h,然後於75℃下攪拌48 h。蒸發溶劑且使殘留之殘餘物溶於TBME(200 mL)。移除形成之沉澱,過濾除去,然後再利用TBME(200 mL)洗滌。利用約4% NaHCO3
水溶液(100 mL)及水(100 mL)洗滌濾液,然後濃縮。粗產物自熱乙腈(200 mL)再結晶,得到白色固體為4-[5-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯酚(28.6 g);1
H NMR(CDCl3
):δ1.33(t,J=7.5 Hz,3 H),1.70-1.80(m,2 H),1.84-1.96(m,4 H),2.05-2.16(m,2 H),2.36(s,3 H),2.74(q,J=7.3 Hz,2 H),3.25(quint,J=7.5 Hz,1 H),4.02(s,3 H),5.01(s),7.31(s,1 H),7.51(s,1 H),7.85(s,2 H)。
b) 使在異丙醇(8 mL)及3 M aq. NaOH(2 mL)中之4-[5-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯酚(250 mg,659 μmol)、(R)-3-氯-1,2-丙二醇(609 mg,6.59 mmol)之混合物於60℃下攪拌15 h。該混合物利用EA稀釋且利用鹽水、1 M aq. NaOH洗滌,然後再利用鹽水洗滌。有機萃液經過Na2
SO4
乾燥,過濾,及濃縮。粗產物使用含有10%之甲醇之DCM在prep. TLC板上純化,得到淺黃色油狀標題化合物(297 mg);LC-MS**: tR
=0.87 min,[M+H]+
=454.26。
類似實例3之方式,由2-環己基-6-甲氧基-異菸酸、3-乙基-4,N-二羥基-5-甲基-苄脒及(S)-3-氯-1,2-丙二醇開始,製得標題化合物;LC-MS: tR
=1.16 min,[M+H]+
=468.08;1
H NMR(CDCl3
):δ1.33(t,J=7.5 Hz,3 H),1.34-1.40(m,1 H),1.40-1.52(m,2 H),1.57-1.69(m,2 H),1.77-1.84(m,1 H),1.87-1.95(m,2 H),1.99-2.08(m,2 H),2.41(s,3 H),2.70-2.81(m,3 H),3.83-4.00(m,4 H),4.03(s,3 H),4.15-4.21(m,1 H),7.32(s,1 H),7.49(s,1 H),7.88(s,1 H),7.90(s,1 H)。
類似實例11之方式,由2-環戊基-6-甲氧基-異菸酸(55 mg,249 μmol)及3-氯-4-乙基磺醯胺基N-羥基-5-甲基-苄脒(73 mg,249 μmol)開始,獲得灰白色固體形式標題化合物(65 mg);LC-MS**: tR
=0.93 min,[M+H]+
=477.13;1
H NMR(CDCl3
):δ1.52(t,J=7.3 Hz,3 H),1.70-1.80(m,2 H),1.84-1.95(m,4 H),2.06-2.17(m,2 H),2.65(s,3 H),3.20-3.28(m,1 H),3.32(q,J=7.3 Hz,2 H),4.02(s,3 H),6.14(s,1 H),7.30(s,1 H),7.49(s,1 H),8.05(s,1 H),8.14(s,1 H)。
將DIPEA(200 mg,1.54 mmol)及TBTU(272 mg,847 μmol)添加至在DMF(3 mL)及THF(10 mL)中之2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-異菸酸(200 mg,770 μmol)之溶液。於rt下攪拌混合物10 min後,添加N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羥基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺(251 mg,770 μmol)。使該混合物於rt下攪拌30 min,利用EA(100 mL)稀釋且利用鹽水洗滌。濃縮有機萃液且使殘餘物溶於二氧雜環己烷(50 mL)。於100℃下攪拌該混合物2 h後,濃縮。粗產物使用含有10%之甲醇之DCM,在prep. TLC板上純化,得到呈樹脂形式之標題化合物(180 mg);LC-MS: tR
=1.08 min,[M+H]+
=513.13;1
H NMR(CDCl3
):δ0.84(t,J=7.3 Hz,6 H),1.31(t,J=7.5 Hz,3 H),1.68-1.88(m,4 H),2.38(s,3 H),2.55-2.64(m,1 H),2.74(q,J=7.5 Hz,2 H),3.50-3.58(m,1 H),3.74-3.94(m,4 H),4.01(s,3 H),4.17-4.25(m,3 H),7.09(t br,J=5.5 Hz,1 H),7.31(d,J=1.3 Hz,1 H),7.43(d,J=1.3 Hz,1 H),7.86(d,J=1.8 Hz),7.88(d,J=2.0 Hz)。
類似實例6之方式,由2-環戊基-6-甲氧基-異菸酸開始,製得標題化合物;LC-MS: tR
=1.09 min,[M+H]+
=511.17;1
H NMR(CDCl3
):δ1.32(t,J=7.8 Hz,3 H),1.68-1.79(m,2 H),1.83-1.94(m,4 H),2.06-2.14(m,2 H),2.39(s,3 H),2.75(q,J=7.8 Hz,2 H),3.20-3.29(m,1 H),3.49-3.57(m,1 H),3.75-3.92(m,3 H),4.01(s,3 H),4.18-4.23(m,3 H),7.14(s br,1 H),7.30(s,1 H),7.50(s,1 H),7.86(s,1 H),7.87(s,1 H)。
類似實例6之方式,由2-環己基-6-甲氧基-異菸酸開始,製得標題化合物;LC-MS: tR
=1.21 min,[M+H]+
=525.15;1
H NMR(CDCl3
):δ1.26-1.39(m,4 H),1.39-1.52(m,2 H),1.56-1.69(m,2 H),1.76-1.83(m,1 H),1.86-1.95(m,2 H),1.99-2.06(m,2 H),2.38(s,3 H),2.69-2.79(m,3 H),3.51-3.58(m,1 H),3.75-3.93(m,3 H),4.02(s,3 H),4.17-4.24(m,3 H),7.16(s br,1 H),7.30(s,1 H),7.48(s,1 H),7.85(s,1 H),7.87(s,1 H)。
a) 將TBTU(627 mg,1.95 mmol)添加至在DMF(30 mL)中之2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-異菸酸(436 mg,1.95 mmol)及DIPEA(759 mg,5.86 mmol)之溶液。於rt下攪拌混合物15 min後,添加3-乙基-4,N-二羥基-5-甲基-苄脒(379 mg,1.95 mmol)。於rt下繼續攪拌2 h。該混合物利用DCM(100 mL)稀釋且利用sat. NaHCO3
水溶液洗滌3次。有機萃液經過MgSO4
乾燥,過濾,及濃縮。使殘餘物溶於二氧雜環己烷(20 mL)並於100℃下攪拌該混合物18 h。濃縮該混合物且粗產物藉由prep. HPLC純化,得到米色固體為2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-吡啶-4-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯酚(355 mg);LC-MS: tR
=1.20 min,[M+H]+
=382.04;1
H NMR(CDCl3
):δ0.84(t,J=7.3 Hz,6 H),1.34(t,J=7.5 Hz,3 H),1.68-1.89(m,4 H),2.36(s,3 H),2.57-2.65(m,1 H),2.74(q,J=7.8 Hz,2 H),4.02(s,3 H),5.00(s br,1 H),7.33(s,1 H),7.45(s,1 H),7.85(s,2 H)。
b) 於rt下,使在3 M aq. NaOH(4 mL)及異丙醇(15 mL)中之2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-吡啶-4-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯酚(355 mg,931 μmol)及(R)-環氧氯丙烷(861 mg,9.31 mmol)之混合物攪拌18 h後,再添加第二份(R)-環氧氯丙烷(430 mg,4.65 mmol)。於rt下繼續攪拌8 h。該混合物係利用EA(100 mL)稀釋且利用1 N NaOH水溶液(2×15 mL)、接著鹽水(25 mL)洗滌2次。有機萃液經過MgSO4
乾燥,過濾,及濃縮。粗產物藉由prep. HPLC純化,得到白色粉末為4-[(2S)-3-(3-乙基-5-甲基-4-環氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-吡啶(272 mg);LC-MS: tR
=1.25 min,[M+H]+
=438.09。
c) 於60℃下,使在2 M甲胺之甲醇溶液(15 mL)中之上述環氧化物(267 mg,610 μmol)之溶液在密封瓶中攪拌3 h。濃縮該混合物,粗產物使用含有10%之甲醇之DCM,在prep. TLC板上純化,得到米色固體為(2S)-1-(2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-吡啶-4-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-3-甲基胺基-丙-2-醇(299 mg);LC-MS: tR
=0.96 min,[M+H]+
=469.12;1
H NMR(CDCl3
):δ0.84(t,J=7.3 Hz,6 H),1.33(t,J=7.5 Hz,3 H),1.69-1.88(m,4 H),2.41(s,3 H),2.55(s,3 H),2.57-2.64(m,1 H),2.78(q,J=7.5 Hz,2 H),2.85-2.94(m,2 H),3.89(d,J=5.0 Hz,2 H),4.02(s,3 H),4.14-4.20(m,1 H),7.32(d,J=1.3 Hz,1 H),7.44(d,J=1.3 Hz,1 H),7.87(d,J=2.0 Hz),7.89(d,J=1.8 Hz,1 H)。
d) 將EDC鹽酸鹽(144 mg,753 μmol)添加至在THF(10 mL)中之(2S)-1-(2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-吡啶-4-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-3-甲基胺基-丙-2-醇(294 mg,627 μmol)、乙醇酸(57 mg,753 μmol)及HOBt(101 mg,753 μmol)之攪拌溶液。於rt下攪拌混合物2 h後,濃縮。粗產物使用含有10% 7 N NH3
之甲醇溶液之DCM,依序藉由prep. HPLC、然後在prep. TLC板上純化,得到白色固體為標題化合物(149 mg);LC-MS: tR
=1.14 min,[M+H]+
=527.17;1
H NMR(CDCl3
):δ0.84(t,J=7.5 Hz,6 H),1.33(t,J=7.5 Hz,3 H),1.69-1.88(m,4 H),2.40(s,3 H),2.57-2.66(m,1 H),2.76(q,J=7.5 Hz,2 H),3.10(s,3 H),3.76(d,J=5.3 Hz,2 H),3.80-3.88(m,1 H),3.89-3.94(m,1 H),4.02(s,3 H),4.25(s,2 H),4.28-4.36(m,1 H),7.33(s,1 H),7.45(s,1 H),7.88(s,1 H),7.89(s,1 H)。
類似實例9之方式,由2-環戊基-6-甲氧基-異菸酸開始,製得標題化合物;LC-MS: tR
=1.15 min,[M+H]+
=525.14;1
H NMR(CDCl3
):δ1.30(t,J=7.5 Hz,3 H),1.67-1.77(m,2 H),1.82-1.94(m,4 H),2.05-2.14(m,2 H),2.37(s,3 H),2.74(q,J=7.5 Hz),3.07(s,3 H),3.18-3.27(m,1 H),3.71-3.76(m,2 H),3.79-3.85(m,1 H),3.85-3.91(m,1 H),3.99(s,3 H),4.23(s,2 H),4.26-4.34(m,1 H),7.27(s),7.48(s,1 H),7.84(s,1 H),7.86(s,1 H)。
將HOBt(20 mg,148 μmol)及EDC HCl(28 mg,148 μmol)添加至在DMF(5 mL)中之2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-異菸酸(30 mg,134 μmol)之溶液。於rt下攪拌混合物5 min後,添加3-氯-N-羥基-4-甲基磺醯胺基-5-甲基-苄脒(38 mg,136μmol)。於rt下攪拌該混合物18 h後,利用sat. NaHCO3
水溶液稀釋且利用EA萃取2次。合併之有機萃液經過MgSO4
乾燥,過濾,及濃縮。使所得橙色油狀物(65 mg)溶於二氧雜環己烷(5 mL)並加熱至80℃維持3 h。在真空中移除溶劑且粗產物使用庚烷:EA 3:2,在prep. TLC板上純化,得到白色固體為標題化合物(36 mg);LC-MS**: tR
=0.88 min,[M+H]+
=465.06;1
H NMR(CDCl3
):δ0.84(t,J=7.5 Hz,6 H),1.69-1.88(m,4 H),2.56-2.63(m,1 H),2.65(s,3 H),3.17(s,3 H),4.02(s,3 H),6.26(s,1 H),7.32(d,J=1.0 Hz,1 H),7.43(d,J=0.8 Hz,1 H),8.07(d,J=1.0 Hz,1 H),8.17(d,J=1.5 Hz,1 H)。
類似實例11之方式,由2-環戊基-6-甲氧基-異菸酸開始,製得標題化合物;LC-MS**: tR
=0.92 min,[M+H]+
=463.01;1
H NMR(CDCl3
):δ1.70-1.80(m,2 H),1.84-1.95(m,4 H),2.06-2.16(m,2 H),2.65(s,3 H),3.17(s,3 H),3.20-3.29(m,1 H),4.03(s,3 H),6.24(s,1 H),7.30(d,J=1.0 Hz,1 H),7.50(d,J=1.0 Hz,1 H),8.07(d,J=1.3 Hz,1 H),8.16(d,J=1.5 Hz,1 H)。
類似實例1之方式,由2-環戊基-6-甲氧基-異菸酸及(R)-3-氯-4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環戊烷-4-基甲氧基)-N-羥基-5-甲基-苄脒開始,製得標題化合物;LC-MS**: tR
=0.89 min,[M+H]+
=460.18;1
H NMR(CDCl3
):δ1.72-1.80(m,2 H),1.84-1.95(m,4 H),2.03(t br,J=5.8 Hz,1 H),2.07-2.16(m,2 H),2.45(s,3 H),2.80(d br,J=5.0 Hz,1 H),3.20-3.29(m,1 H),3.83-3.93(m,2 H),4.02(s,3 H),4.11-4.14(m,2 H),4.15-4.21(m,1 H),7.30(d,J=1.0 Hz,1 H),7.50(d,J=0.8 Hz,1 H),7.95(d,J=1.8 Hz,1 H),8.09(d,J=1.8 Hz,1 H)。
類似實例6之方式,由2-環戊基-6-甲氧基-異菸酸(100 mg,452 μmol)及(S)-N-(3-[2-氯-4-(N-羥基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺(150 mg,452 μmol)開始,製得標題化合物(135 mg);LC-MS**: tR
=0.85 min,[M+H]+
=517.21;1
H NMR(CDCl3
):δ1.69-1.80(m,2 H),1.83-1.95(m,4 H),2.06-2.15(m,2 H),2.42(s,3 H),3.19-3.29(m,1 H),3.53-3.61(m,1 H),3.81(ddd,J=14.1,6.5,3.5 Hz,1 H),3.97-4.01(m,1 H),4.01(s,3 H),4.06(dd,J=9.5,4.8 Hz,1 H),4.21(s,2 H),4.21-4.26(m,1 H),7.12(t br,J=6.0 Hz,1 H),7.27(d,J=1.3 Hz,1 H),7.48(d,J=1.0 Hz,1 H),7.92(d,J=1.5 Hz,1 H),8.05(d,J=1.8 Hz,1 H)。
類似實例1之方式,由2-甲氧基-6-(3-甲基-丁基)-異菸酸及(R)-4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環戊烷-4-基甲氧基)-3-乙基-N-羥基-5-甲基-苄脒開始,製得標題化合物;LC-MS: tR
=1.14 min,[M+H]+
=456.16;1
H NMR(CDCl3
):δ1.00(d,J=6.3 Hz,6 H),1.33(t,J=7.5 Hz,3 H),1.64-1.74(m,3 H),2.41(s,3 H),2.77(q,J=7.5 Hz,2 H),2.81-2.86(m,2 H),3.82-3.94(m,2 H),3.94-3.98(m,2 H),4.03(s,3 H),4.14-4.21(m,1 H),7.32(d,J=0.8 Hz,1 H),7.49(d,J=0.8 Hz,1 H),7.88(s,1 H),7.89(s,1 H)。
類似實例6之方式,由2-甲氧基-6-(3-甲基-丁基)-異菸酸(60 mg,269 μmol)及(S)-N-(3-[2-氯-4-(N-羥基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺(87 mg,269 μmol)開始,製得標題化合物(12 mg);LC-MS: tR
=1.10 min,[M+H]+
=513.23;1
H NMR(CDCl3
):δ1.00(d,J=6.3 Hz,6 H),1.32(t,J=7.8 Hz,3 H),1.64-1.73(m,3 H),2.40(s,3 H),2.76(q,J=7.5 Hz,2 H),2.81-2.87(m,2 H),3.49-3.58(m,1 H),3.77-3.94(m,3 H),4.03(s,3 H),4.19-4.25(m,3 H),7.00(t br,J=6.0 Hz,1 H),7.32(d,J=0.5 Hz,1 H),7.49(d,J=0.8 Hz,1 H),7.87(s,1 H),7.88(s,1 H)。
類似實例11之方式,由2-環己基-6-甲氧基-異菸酸開始,製得標題化合物;LC-MS**: tR
=0.94 min,[M+H]+
=477.12;1
H NMR(CDCl3
):δ1.27-1.68(m,5 H),1.77-1.84(m,1 H),1.88-1.95(m,2 H),2.00-2.07(m,2 H),2.65(s,3 H),2.75(tt,J=11.5,3.3 Hz,1 H),3.17(s,3 H),4.03(s,3 H),6.23(s,1 H),7.31(d,J=1.0 Hz,1 H),7.48(d,J=0.8 Hz,1 H),8.07(d,J=1.3 Hz,1 H),8.17(d,J=1.8 Hz,1 H)。
類似實例11之方式,由2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-異菸酸(32 mg,143 μmol)及3-乙基-N-羥基-4-甲基磺醯胺基-5-甲基-苄脒(40 mg,150 μmol)開始,製得標題化合物(24 mg);LC-MS**: tR
=0.91 min,[M+H]+
=459.09;1
H NMR(CDCl3
):δ0.85(t,J=7.3 Hz,6 H),1.36(t,J=7.3 Hz,3 H),1.69-1.89(m,4 H),2.56(s,3 H),2.57-2.65(m,1 H),2.93(q,J=7.5 Hz,2 H),3.18(s,3 H),4.02(s,3 H),5.92(s,1 H),7.33(s,1 H),7.44(s,1 H),7.97(s,1 H),7.99(s,1 H)。
類似實例11之方式,由2-環戊基-6-甲氧基-異菸酸(48 mg,217 μmol)及3-乙基-N-羥基-4-甲基磺醯胺基-5-甲基-苄脒(62 mg,228 μmol)開始,製得標題化合物(48 mg);LC-MS**: tR
=0.91 min,[M+H]+
=457.05;1
H NMR(CDCl3
):δ1.35(t,J=7.5 Hz,3 H),1.71-1.80(m,2 H),1.84-1.95(m,4 H),2.06-2.16(m,2 H),2.56(s,3 H),2.93(q,J=7.5 Hz,2 H),3.18(s,3 H),3.21-3.30(m,1 H),4.02(s,3 H),5.88(s,1 H),7.31(s,1 H),7.51(s,1 H),7.97(s,1 H),7.99(s,1 H)。
類似11之方式,由2-環己基-6-甲氧基-異菸酸(40 mg,147 μmol)及3-乙基-N-羥基-4-甲基磺醯胺基-5-甲基-苄脒(42 mg,155 μmol)開始,製得標題化合物(7 mg);LC-MS**: tR
=0.94 min,[M+H]+
=471.02;1
H NMR(CDCl3
):δ1.35(t,J=7.8 Hz,3 H),1.40-1.70(m,5 H),1.77-1.84(m,1 H),1.88-1.96(m,2 H),2.00-2.08(m,2 H),2.56(s,3 H),2.71-2.81(m,1 H),2.93(q,J=7.0 Hz,2 H),3.18(s,3 H),4.03(s,3 H),5.87(s,1 H),7.32(s,1 H),7.49(s,1 H),7.97(s,1 H),7.99(s,1 H)。
a) 將TBTU(1.43 g,4.44 mmol)添加至在DCM(30 mL)中之2-環戊基-N-羥基-6-甲氧基-異菸脒(870 mg,3.70 mmol)、4-苄基氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸(1.00 g,3.70 mmol)及DIPEA(1.44 g,11.1 mmol)之溶液。於rt下攪拌混合物1 h後,利用EA(150 mL)及水(50 mL)稀釋。分離有機相,利用sat. NaHCO3
水溶液(50 mL)、然後鹽水(50 mL)洗滌,經過MgSO4
乾燥,過濾,及濃縮。使殘留之淺棕色油狀物溶於二氧雜環己烷(40 mL)且於115℃下攪拌48 h。蒸發溶劑且殘餘物利用庚烷:EA 1:9溶離,經過矽膠CC純化,得到淺黃色油狀物為4-[5-(4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-環戊基-6-甲氧基-吡啶(1040 mg);LC-MS**: tR
=1.11 min,[M+H]+
=470.26。
b) 將Pd/C(150 mg,10% Pd)添加至在THF(20 mL)及甲醇(20 mL)中之4-[5-(4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-環戊基-6-甲氧基-吡啶(1040 mg,2.22 mmol)之溶液。於rt,在1巴之H2
下攪拌混合物24 h。藉由過濾移除催化劑且濾液濃縮並乾燥,得到灰白色固體為4-[3-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯酚(672 mg);LC-MS**: tR
=0.97 min,[M+H]+
=380.27。
c) 於70℃下,使在異丙醇(4 mL)及3 N aq. NaOH(1 mL)中之4-[3-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基-)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯酚(150 mg,395 μmol)及(S)-3-氯-丙-1,2-二醇(366 mg,3.31 mmol)之混合物攪拌48 h。該混合物利用EA(50 mL)稀釋,利用1 M NaOH水溶液(20 mL)、接著鹽水(20 mL)洗滌,經過MgSO4
乾燥,過濾,及濃縮。粗產物藉由prep. HPLC純化,得到淺棕色油狀物為標題化合物(95 mg);LC-MS**: tR
=0.88 min,[M+H]+
=454.08;1
H NMR(CDCl3
):δ1.34(t,J=7.0 Hz,3 H),1.67-1.79(m,2 H),1.82-1.96(m,4 H),2.04-2.15(m,2 H),2.43(s,3 H),2.79(q,J=7.0 Hz,2 H),3.18-3.29(m,1 H),3.81-3.99(m,4 H),4.01(s,3 H),4.15-4.22(m,1 H),7.30(s,1 H),7.49(s,1 H),7.93(s,1 H),7.94(s,1 H)。
類似實例21之方式,由4-[3-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯酚(100 mg,264 μmol)及(R)-3-氯-丙-1,2-二醇(244 mg,2.21 mmol)開始,獲得近似無色油狀物形式標題化合物(66 mg);LC-MS**: tR
=0.88 min,[M+H]+
=454.21。
a) 於rt下,使在異丙醇(4 mL)及3 N aq. NaOH(1 mL)中之4-[3-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯酚(150 mg,395 μmol)及(R)-環氧氯丙烷(366 mg,3.95 mmol)之混合物攪拌72 h。該混合物利用EA(50 mL)稀釋,利用1 M NaOH水溶液(20 mL)、接著鹽水(20 mL)洗滌,經過MgSO4
乾燥,過濾,及濃縮。粗產物使用庚烷:EA 1:1在prep. TLC板上純化,得到淺黃色油狀物為2-環戊基-4-[5-((S)-3-乙基-5-甲基-4-環氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲氧基-吡啶(96 mg);LC-MS**: tR
=1.02 min,[M+H]+
=436.18。
b) 使在7 N NH3
之甲醇溶液(5 mL)中之2-環戊基-4-[5-((S)-3-乙基-5-甲基-4-環氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲氧基-吡啶(96 mg,220 μmol)之溶液於65℃下攪拌24 h。混合物經蒸發並乾燥,得到淺黃色油狀物為粗產物(2S)-1-胺基-3-{4-[3-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇(101 mg);LC-MS**: tR
=0.72 min,[M+H]+
=453.27。
c) 將TBTU(93 mg,289 μmol)添加至在DMF(3 mL)中之(2S)-1-胺基-3-{4-[3-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇(100 mg,220 μmol)、乙醇酸(22 mg,289 μmol)及DIPEA(86 mg,666 μmol)之溶液。於rt下攪拌混合物1 h後,利用EA(50 mL)稀釋且利用sat. NaHCO3
水溶液(20 mL)、接著鹽水(20 mL)洗滌。有機萃液經過MgSO4
乾燥,過濾,及濃縮。粗產物藉由prep. HPLC純化,得到近似無色油狀物為標題化合物(65 mg);LC-MS**: tR
=0.84 min,[M+H]+
=511.03;1
H NMR(CDCL3
):δ1.33(t,J=7.5 Hz,3 H),1.68-1.79(m,2 H),1.82-1.95(m,4 H),2.05-2.15(m,2 H),2.41(s,3 H),2.76(q,J=7.5 Hz,2 H),3.18-3.28(m,1 H),3.49-3.59(m,1 H),3.75-3.95(m,3 H),4.01(s,3 H),4.18-4.26(m,3 H),7.08(t,J=4.3 Hz,1 H),7.49(s,1 H),7.91(s,1 H),7.93(s,1 H)。
類似實例23之方式,使用(S)-環氧氯丙烷製得標題化合物;LC-MS**: tR
=0.84 min,[M+H]+
=511.27。
a) 將TBTU(1.43 g,4.44 mmol)添加至在DCM(30 mL)中之2-環戊基-6-甲氧基-異菸醯肼(870 mg,3.70 mmol)、4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸(1.00 g,3.70 mmol)及DIPEA(1.44 g,11.1 mmol)之溶液。混合物於rt下攪拌1 h後,利用EA(150 mL)及水(50 mL)稀釋。分離有機相,利用sat. NaHCO3
水溶液(50 mL)、接著鹽水(50 mL)洗滌,經過MgSO4
乾燥,過濾,及濃縮。使殘留之淺黃色油狀物溶於THF(50 mL)並添加伯吉斯試劑(1.23 g,5.18 mmol)。在微波照射下,使混合物於110℃下攪拌15 min後,利用EA(200 mL)稀釋且利用水(50 mL)洗滌2次。有機萃液經過MgSO4
乾燥,過濾,及濃縮,然後,粗產物利用庚烷:EA 1:9溶離,經過矽膠CC純化,得到淺黃色油狀物為4-[5-(4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-環戊基-6-甲氧基-吡啶(750 mg);LC-MS**: tR
=1.06 min,[M+H]+
=470.21。
b) 將Pd/C(150 mg,10% Pd)添加至在THF(20 mL)及甲醇(20 mL)中之4-[5-(4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-環戊基-6-甲氧基-吡啶(750 mg,1.60 mmol)之溶液。於rt,在1巴之H2
下攪拌混合物24 h。藉由過濾除去催化劑且殘餘物經濃縮並乾燥,得到白色固體為4-[5-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯酚(495 mg);LC-MS**: tR
=0.91 min,[M+H]+
=380.25;1
H NMR(D6
-DMSO):δ1.20(t,J=7.5 Hz,3 H),1.65-1.74(m,2 H),1.76-1.88(m,4 H),1.99-2.09(m,2 H),2.29(s,3 H),2.69(q,J=7.5 Hz,2 H),3.94(s,3 H),7.26(d,J=1.0 Hz,1 H),7.50(d,J=0.8 Hz,1 H),7.76(d,J=2.0 Hz,1 H),7.78(d,J=2.0 Hz,1 H)。
c) 使在異丙醇(4 mL)及3 N aq. NaOH(1 mL)中之4-[5-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯酚(100 mg,264 μmol)及(S)-3-氯-丙-1,2-二醇(244 mg,2.64 mmol)之混合物於70℃下攪拌48 h。該混合物利用EA(50 mL)稀釋,利用1 M NaOH水溶液(20 mL)、接著鹽水(20 mL)洗滌,經過MgSO4
乾燥,過濾,及濃縮。粗產物藉由prep. HPLC純化,得到白色固體為標題化合物(86 mg);LC-MS**: tR
=0.83 min,[M+H]+
=454.12;1
H NMR(CDCl3
):δ1.33(t,J=7.5 Hz,3 H),1.65-1.80(m,2 H),1.83-1.96(m,4 H),2.05-2.15(m,2 H),2.42(s,3 H),2.78(q,J=7.3 Hz,2 H),3.19-3.30(m,1 H),3.82-3.99(m,4 H),4.02(s,3 H),4.15-4.23(m,1 H),7.22(s,1 H),7.48(s,1 H),7.84(s,1 H),7.86(s,1 H)。
類似實例25之方式,由4-[5-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯酚(50 mg,132 μmol)及(R)-3-氯-丙-1,2-二醇(122 mg,1.32 mmol)開始,獲得白色固體形式標題化合物(40 mg);LC-MS**: tR
=0.82 min,[M+H]+
=454.21。
類似實例23之方式,由4-[5-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯酚及(R)-環氧氯丙烷開始,製得標題化合物;LC-MS**: tR
=0.79 min,[M+H]+
=511.16;1
H NMR(CDCl3
):δ1.32(t,J=7.3 Hz,3 H),1.68-1.79(m,2 H),1.80-1.95(m,4 H),2.05-2.15(m,2 H),2.40(s,3 H),2.76(q,J=7.5 Hz,2 H),3.18-3.28(m,1 H),3.49-3.59(m,1 H),3.76-3.94(m,3 H),4.01(s,3 H),4.19-4.27(m,3 H),7.10(t br,J=5.8 Hz,1 H),7.21(s,1 H),7.47(s,1 H),7.83(s,1 H),7.85(s,1 H)。
類似實例23之方式,由4-[5-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯酚及(S)-環氧氯丙烷開始,製得標題化合物;LC-MS**: tR
=0.79 min,[M+H]+
=511.24。
類似3之方式,由2-環己基-6-甲氧基-異菸酸、3-氯-4,N-二羥基-5-甲基-苄脒及(S)-3-氯-1,2-丙二醇開始,製得標題化合物;LC-MS**: tR
=1.01 min,[M+H]+
=473.95;1
H NMR(CDCl3
):δ: 8.08(s,1 H),7.94(s,1 H),7.48(s,1 H),7.30(s,1 H),4.18(m,1 H),4.10-4.14(m,2 H),4.03(s,3 H),3.84-3.95(m,2 H),2.84(s br,1 H),2.69-2.80(m,1 H),2.45(s,3 H),1.99-2.13(m,2 H),1.86-1.96(m,2 H),1.76-1.84(m,1 H),1.15-1.68(m,6 H)。
類似實例11之方式,由2-甲氧基-6-(3-甲基-丁基)-異菸酸(131 mg,0.587 mmol)及3-乙基-N-羥基-4-甲基磺醯胺基-5-甲基-苄脒(186 mg,0.616 mmol)開始,得到白色固體(85 mg)之標題化合物;LC-MS**: tR
=1.07 min,[M+H]+
=459.23;1
H NMR(D6
-DMSO):δ:9.07(s,1 H),7.85(s,2 H),7.57(s,1 H),7.30(s,1 H),3.95(s,3 H),3.13(s,3 H),2.79-2.90(m,4 H),2.47(s,3 H),1.58-1.68(m,3 H),1.23(t,J=7.5 Hz,3 H),0.95(d,J=6.2 Hz,6 H)。
GTPγS結合分析係使用可表現重組人類S1P1受體之CHO細胞之膜製劑,以200 μl之最終體積,在96孔微量滴定盤(Nunc,442587)中進行。分析條件為20 mM Hepes(Fluka,54461)、100 mM NaCl(Fluka,71378)、5 mM MgCl2
(Fluka,63064)、0.1% BSA(Calbiochem,126609)、1 μM GDP(Sigma,G-7127)、2.5% DMSO(Fluka,41644)、50 pM35
S-GTPγS(Amersham Biosciences,SJ1320)。pH為7.4。使測試化合物溶解並於100% DMSO中稀釋,且在不含35
S-GTPγS下,於室溫下,在150 μl之上述分析緩衝液中預先培養30 min。在添加50 μl之35
S-GTPγS之後,使分析於rt下培養1 h。該分析係使用獲自Packard Biosciences之細胞收集器,將反應混合物轉移至多層篩板(Millipore,MAHFClH60)時結束,然後利用冰-冷10 mM Na2
HPO4
/NaH2
PO4
(70%/30%)洗滌該等板,乾燥,在底部進行密封,而後,在添加25 μl MicroScint20(Packard Biosciences,訂購#6013621)之後,在頂部進行密封。利用獲自Packard Biosciences之閃爍發光測試儀(TopCount)測定與膜接合之35
S-GTPγS。
EC50
係誘發50%之最大特異性35
S-GTPγS結合性之激動劑濃度。特異性結合係由最大結合性減去非特異性結合性而決定。最大結合性為在10 μM之S1P存在下,與多層篩板結合之cpm量。非特異性結合性為分析中不含激動劑時之結合量。
已測得所有例示性化合物之激動活性(EC50
值)。該等化合物之EC50
值示於表2。
表2:
化學式(I)之化合物之效能評估法係使血壓正常之雄性Wistar大鼠口服3至30 mg/kg之化學式(I)之化合物之後,測定循環之淋巴細胞數。動物住在具有12 h-明/暗循環之氣候控制條件下,且可以自由取食正常鼠飼料及飲用水。在藥物投與前及投與後3、6及24 h,收集血液。使用Advia血液測試系統(Bayer Diagnostics,Zrich,Switzerland),取全血進行血液測試。
所有數據係以平均值±平均標準誤差出示。統計分析係採用Statistica(StatSoft)及Student-Newman-Keuls程序多重比較進行方差分析(ANOVA)。當p<0.05時,則推翻該虛無假設。
例如:表3顯示,使血壓正常之雄性Wistar大鼠口服投與10 mg/kg之本發明化合物後6 h之淋巴細胞計數效應與僅經媒劑處理之動物組之比較。已針對30個實例化合物中之23個測定口服投與6 h後之淋巴細胞數,且介於-42%至-80%之範圍內,平均值為-63%。
表3:
動物係獲自RCC Ltd(Fllinsdorf,Switzerland)。雌性Wistar大鼠係藉由CO2
安樂死。切除氣管並製備下部環。使氣管環懸浮於包含如下組分(mM)之Krebs-Henseleit緩衝液之組織槽(10 mL)中:NaCl 115;KCl 4.7;MgSO4
1.2;KH2
PO4
1.5;CaCl2
2.5;NaHCO3
25;葡萄糖10。使槽液維持於37℃並利用95%O2
/5%CO2
(pH 7.4)鼓氣。施加2 g(20 mN)之靜止力至環標本上,然後,採用等長收縮力記錄器(EMKA Technologies Inc,Paris,France)測定所產生之力變化。環之活力係藉由曝露於去極化濃度之KCl(50 mM)來評估。氣管收縮係以針對KCl之反應百分比表示。
所有化合物均在純DMSO中製成0.3 mM母液。取33μL體積之化合物加至槽(10 mL),得到0.33 %之DMSO之最終槽濃度。
針對30個實例性化合物中之15個測定氣管收縮。結果示於表4。
表4:
Claims (29)
- 一種如下化學式(I)之化合物或其鹽,
- 如請求項1之化合物或其鹽,其中該等R 3 基團2,3-二羥基丙氧基、-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NHCO-CH2 OH、及-OCH2 -CH(OH)-CH2 N(CH3 )-CO-CH2 OH之立構中心係呈S-組態。
- 如請求項1之化合物或其鹽,其中該等R 3 基團2,3-二羥基 丙氧基、-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NHCO-CH2 OH、及-OCH2 -CH(OH)-CH2 N(CH3 )-CO-CH2 OH之立構中心係呈R-組態。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽,其中A 表示
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽,其中A 表示
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽,其中A 表示
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽,其中R 1 表示3-戊基。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽,其中R 1 表示3-甲基-丁-1-基。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽,其中R 1 表示環戊基。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽,其中R 1 表示環己基。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽,其中R 3 表示 2,3-二羥基丙氧基。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽,其中R 3 表示-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NHCO-CH2 OH。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽,其中R 3 表示-OCH2 -CH(OH)-CH2 N(CH3 )-CO-CH2 OH。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽,其中R 3 表示-NHSO2 CH3 。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽,其中R 3 表示-NHSO2 CH2 CH3 。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽,其中R 4 表示乙基。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽,其中R 4 表示氯。
- 如請求項1之化合物或該等化合物之鹽,其係選自由以下組成之群:(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-吡啶-4-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1,2-二醇;(S)-3-{4-[5-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇;(R)-3-{4-[5-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇;(S)-3-{4-[5-(2-環己基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇; 乙磺酸{2-氯-4-[5-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-醯胺;N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-吡啶-4-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙醯胺;N-((S)-3-{4-[5-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺;N-((S)-3-{4-[5-(2-環己基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺;N-((S)-3-{4-[5-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-N-甲基-乙醯胺;N-(2-氯-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-吡啶-4-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-甲烷磺醯胺;N-{2-氯-4-[5-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-甲烷磺醯胺;(S)-3-{2-氯-4-[5-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇;N-((S)-3-{2-氯-4-[5-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺;(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-甲氧基-6-(3-甲基-丁基)-吡啶-4- 基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1,2-二醇;N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-甲氧基-6-(3-甲基-丁基)-吡啶-4-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙醯胺;N-{2-氯-4-[5-(2-環己基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-甲烷磺醯胺;N-(2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-吡啶-4-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯基)-甲烷磺醯胺;N-{4-[5-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-甲烷磺醯胺;N-{4-[5-(2-環己基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-甲烷磺醯胺;(S)-3-{4-[3-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇;(R)-3-{4-[3-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇;N-((S)-3-{4-[3-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺;N-((R)-3-{4-[3-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺;(S)-3-{4-[5-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁 二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇;(R)-3-{4-[5-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇;N-((S)-3-{4-[5-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺;及N-((R)-3-{4-[5-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺。
- 如請求項1之化合物或該等化合物之鹽,其係選自由以下組成之群:(S)-3-{2-氯-4-[5-(2-環己基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇;及N-(2-乙基-4-(5-(2-異戊基-6-甲氧基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基苯基)甲烷磺醯胺。
- 如請求項1之化合物或其鹽,其係為(S)-3-{4-[5-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙-1,2-二醇。
- 如請求項1之化合物或其鹽,其係為N-((S)-3-{4-[5-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-N-甲基-乙醯胺。
- 如請求項1之化合物或其鹽,其係為N-{2-氯-4-[5-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-甲磺醯胺。
- 如請求項1之化合物或其鹽,其係為N-{4-[5-(2-環戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-甲磺醯胺。
- 一種醫藥組合物,其包含如請求項1至23中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽,及醫藥上可接受之載劑。
- 如請求項1至3及18至23中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項24之醫藥組合物,其適於作為藥物使用。
- 一種如請求項1至23中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之用途,其係用於製備供用於治療與活化免疫系統相關之疾病或病變之醫藥組合物。
- 如請求項26之用途,其係治療選自由以下組成之群之疾病或病變:對所移植器官之排斥;由幹細胞移植引起之移植物抗宿主病;自體免疫症候群;異位性疾病;哮喘;I型糖尿病;包括風濕熱及感染後腎絲球腎炎之感染後自體免疫疾病;實體癌及瘤轉移。
- 如請求項27之用途,其係治療選自由以下組成之群之疾病或病變:對所移植器官之排斥,該器官係選自:腎臟、肝臟、心臟及肺;由幹細胞移植引起之移植物抗宿主病;選自風濕性關節炎、多發性硬化症、銀屑病、銀屑病關節炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)及橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis))之自體免疫症候群;及異位性皮膚炎。
- 如請求項28之用途,其係治療多發性硬化症或銀屑病。
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EP4212156A1 (en) | 2022-01-13 | 2023-07-19 | Abivax | Combination of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine and its derivatives with a s1p receptor modulator |
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Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200817357A (en) * | 2006-09-07 | 2008-04-16 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyridin-4-yl derivatives |
Family Cites Families (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3647809A (en) | 1968-04-26 | 1972-03-07 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Certain pyridyl-1 2 4-oxadiazole derivatives |
WO1991015583A1 (en) | 1990-04-05 | 1991-10-17 | The American National Red Cross | A protein family related to immediate-early protein expressed by human endothelial cells during differentiation |
CA2051494C (en) | 1990-09-20 | 2006-03-14 | Robert J. Dinerstein | 1-aryl-3-pyridinyl-2-propene-1-ones as calcium uptake inhibitors |
DE4429465A1 (de) | 1994-08-19 | 1996-02-22 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Halogenpyridinaldehyden und neue 2-Halogenpyridinaldehyde |
WO1999046277A1 (en) | 1998-03-09 | 1999-09-16 | Smithkline Beecham Corporation | HUMAN EDG-1c POLYNUCLEOTIDES AND POLYPEPTIDES AND METHODS OF USE |
DE19904389A1 (de) | 1999-02-04 | 2000-08-10 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten Isoxazolcarbonsäuren und Derivate und neue Stoffe |
CZ2002599A3 (cs) | 1999-08-19 | 2002-06-12 | Nps Pharmaceuticals Inc. | Heteropolycyklické sloučeniny a jejich pouľití jako antagonistů metabotropního receptoru glutamátu |
PT1379525E (pt) | 2001-02-21 | 2007-12-04 | Astrazeneca Ab | Compostos heteropolicíclicos e sua utilização como antagonistas dos receptores metabotrópicos de glutamato |
EP1575964B1 (en) | 2002-01-18 | 2009-11-11 | Merck & Co., Inc. | N-(benzyl)aminoalkyl carboxylate, phosphinates, phosphonates and tetrazoles as edg receptor agonists |
WO2003062252A1 (en) | 2002-01-18 | 2003-07-31 | Merck & Co., Inc. | Edg receptor agonists |
JP2005533058A (ja) | 2002-06-17 | 2005-11-04 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Edg受容体アゴニストとしての1−((5−アリール−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボキシラートおよび1−((5−アリール−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンジル)ピロリジン−3−カルボキシラート |
DE10237883A1 (de) | 2002-08-19 | 2004-03-04 | Merckle Gmbh Chem.-Pharm. Fabrik | Substituierte Isoxazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie |
RU2331639C2 (ru) * | 2002-08-23 | 2008-08-20 | Райджел Фармасьютикалз, Инк. | Пиридилзамещенные гетероциклы, пригодные для лечения или профилактики инфекции, вызванной вирусом гепатита с |
WO2004035538A1 (en) | 2002-10-15 | 2004-04-29 | Merck & Co., Inc. | Process for making azetidine-3-carboxylic acid |
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WO2005058848A1 (en) | 2003-12-17 | 2005-06-30 | Merck & Co., Inc. | (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as s1p (edg) receptor agonists |
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GB0601744D0 (en) * | 2006-01-27 | 2006-03-08 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1991535A1 (en) | 2006-02-21 | 2008-11-19 | University Of Virginia Patent Foundation | Phenyl-cycloalkyl and phenyl-heterocyclic derivatives as sip receptor agonists |
EA200802058A1 (ru) | 2006-05-09 | 2009-06-30 | Пфайзер Продактс Инк. | Производные циклоалкиламинокислот и их фармацевтические композиции |
TWI408139B (zh) | 2006-09-07 | 2013-09-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 新穎噻吩衍生物 |
AU2007292992B2 (en) * | 2006-09-08 | 2013-01-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyridin-3-yl derivatives as immunomodulating agents |
AU2007298593A1 (en) | 2006-09-21 | 2008-03-27 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Phenyl derivatives and their use as immunomodulators |
AU2007302262A1 (en) | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Novartis Ag | Oxadiazole derivatives with anti-inflammatory and immunosuppressive properties |
JP2008120794A (ja) | 2006-10-16 | 2008-05-29 | Daiichi Sankyo Co Ltd | ヘテロ環化合物を含有する医薬組成物 |
US20110207704A1 (en) | 2006-12-15 | 2011-08-25 | Abbott Laboratories | Novel Oxadiazole Compounds |
AU2007334436A1 (en) | 2006-12-15 | 2008-06-26 | Abbott Laboratories | Novel oxadiazole compounds |
WO2008091967A1 (en) | 2007-01-26 | 2008-07-31 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
MX2009009597A (es) | 2007-03-16 | 2009-09-16 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de amino-piridina como agonistas del receptor s1p1/edg1. |
EP2195311B1 (en) | 2007-08-17 | 2011-03-23 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Pyridine derivatives as s1p1/edg1 receptor modulators |
US8202865B2 (en) | 2007-10-04 | 2012-06-19 | Merck Serono Sa | Oxadiazole derivatives |
EP2193126B1 (en) | 2007-10-04 | 2015-06-24 | Merck Serono S.A. | Oxadiazole diaryl compounds |
BRPI0818804A2 (pt) | 2007-11-01 | 2015-04-22 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Composto derivado de pirimidina, composição farmacêutica que o compreende e uso desse composto. |
EP2209771A1 (en) | 2007-11-08 | 2010-07-28 | Pfizer, Inc. | Cyclobutyl carboxylic acid derivatives |
RU2010128006A (ru) | 2007-12-10 | 2012-01-20 | Актелион Фармасьютиклз Лтд (Ch) | Производные тиофена в качестве агонистов sipi/edgi |
WO2009109907A1 (en) | 2008-03-06 | 2009-09-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel pyrimidine-pyridine derivatives |
CA2714665A1 (en) | 2008-03-06 | 2009-09-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyridine compounds |
AU2009220861B2 (en) | 2008-03-07 | 2014-05-29 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Pyridin-2-YL derivatives as immunomodulating agents |
ES2389469T3 (es) | 2008-03-07 | 2012-10-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Derivados novedosos de aminometilbeceno |
HUE025984T2 (hu) | 2008-05-14 | 2016-05-30 | Scripps Research Inst | Szfingozin foszfát receptor új modulátorai |
US20120101134A1 (en) | 2009-06-26 | 2012-04-26 | Glaxo Group Limited | 5-membered heteroaryl derivatives used as sphingosine 1-phosphate receptor agonists |
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2012
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2014
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- 2014-02-04 HR HRP20140098AT patent/HRP20140098T1/hr unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200817357A (en) * | 2006-09-07 | 2008-04-16 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyridin-4-yl derivatives |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
BUZARD et. al., "Recent progress in the development of selective S1P1 receptor agonists for the treatment of inflammatory and autoimmune disorders", EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS,2008,Vol.18,No.10,p.1141-1159. * |
Schurer et. al., "Ligand-Binding Pocket Shape Differences between Sphingosine 1-phosphate (S1P) Receptors S1P1 and S1P3 Determine Efficiency of Chemical Probe Identification by Ultrahigh-Throughput Screening",ACS CHEMICAL BIOLOGY, 2008, vol. 3, no. 8, p. 486-498. * |
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