KR20100125380A - 신규한 아미노메틸 벤젠 유도체 - Google Patents

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올리버 네이레르
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Abstract

본 발명은 신규한 아미노메틸 벤젠 유도체(I), 이들의 제조 및 제약학적 활성 화합물로서 이들의 용도에 관계하였다. 이들 화합물은 특히, 면역조절제(immunomodulating agent)로서 기능하였다.
[화학식 I]
Figure pct00076

여기서 A는 아래의 기:
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
및

Description

신규한 아미노메틸 벤젠 유도체{NOVEL AMINOMETHYL BENZENE DERIVATIVES}
본 발명의 기술분야
본 발명은 화학식(formula) (I)의 S1P1/EDG1 수용체 작동약 및 제약학적 조성물의 제조에서 활성 성분으로서 이들의 용도에 관계하였다. 본 발명은 또한, 이들 화합물의 제조 방법; 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 제약학적 조성물; 단독으로 또는 다른 활성 화합물이나 치료제와 공동으로, 혈관 기능을 개선하는 화합물과 면역조절제로서 이들의 용도를 비롯한 관련 측면에 관계하였다.
본 발명의 배경기술
인간 면역계는 감염이나 질병을 유발하는 외래 미생물과 물질로부터 신체를 보호하도록 설계된다. 복합적 조절 기전은 면역 반응이 숙주 자체가 아닌 침입 물질이나 생물체를 표적하도록 담보하였다. 일부 사례에서, 이들 조절 기전은 통제되지 않으면 자가면역 반응이 발생할 수 있다. 통제되지 않은 염증 반응의 결과는 심각한 장기, 세포, 조직 또는 관절 손상이다. 현재의 치료에서는 통상적으로 전체 면역계가 억제되고, 감염에 대한 신체의 반응 능력 역시 심각하게 약화된다. 이런 부류의 전형적인 약제는 아자티오프린(azathioprine), 클로람부실(chlorambucil), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 시클로스포린(cyclosporin), 또는 메토트렉세이트(methotrexate)이다. 염증을 감소시키고 면역반응을 억제하는 코르티코스테로이드(corticosteroid)는 치료에 장기간 이용되는 경우에 심각한 부작용을 유발할 수 있다. 비스테로이드성 소염제(NSAID)는 통증과 염증을 감소시킬 수 있긴 하지만 상당한 부작용을 유발하였다. 대체 치료제는 사이토킨 신호전달을 활성화시키거나 차단하는 약제이다.
면역 반응을 약화시키지 않고 부작용이 적으면서 면역조절 특성을 갖는 경구 활성 화합물은 통제되지 않은 염증 질환의 현재 치료제를 현저하게 개선할 것이다.
장기 이식 분야에서, 숙주 면역 반응은 장기 거부반응(organ rejection)을 예방하기 위하여 억제되어야 하였다. 이식 장기 수용자는 면역억제제를 복용함에도 일부 거부반응을 경험할 수 있다. 거부반응은 이식후 첫 수주일 이내에 가장 빈번하게 나타나지만, 이식후 수개월 또는 수년이 지난 시점에도 나타날 수 있다. 부작용을 최소화하면서 거부반응으로부터 최대 보호를 제공하기 위하여 최대 3가지 내지 4가지 약제의 조합이 통상적으로 이용된다. 이식된 장기의 거부반응을 치료하기 위하여 현재 이용되고 있는 표준 약제는 T-형이나 B-형 백혈구 세포의 활성화에서 별개의 세포내 경로를 간섭하였다. 이들 약제의 실례는 사이토킨 방출이나 신호전달을 간섭하는 시클로스포린(cyclosporin), 다클리주맙(daclizumab), 바실릭시맙(basiliximab), 에베로리무스(everolimus), 또는 FK506; 뉴클레오티드 합성을 저해하는 아자티오프린(azathioprine) 또는 레플루노미마이드(leflunomide); 또는 백혈구 분화의 저해물질인 15-디옥시스페르구알린(15-deoxyspergualin)이다.
이들 치료제의 유익한 효과는 이들의 폭넓은 면역억제 효과에 기인한다; 하지만, 이들 약제가 유도하는 전체적인 면역억제는 감염과 악성 종양에 대한 면역계의 방어를 약화시킨다. 더 나아가, 표준 면역억제제는 대부분 높은 용량으로 이용되기 때문에, 장기 손상을 유발하거나 가속화시킬 수 있다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 G 단백질-결합된 수용체 S1P1/EDG1에 대한 작동약으로서 기능하고, 순환하고 침윤하는 T-와 B-림프구의 성숙, 기억 또는 확장에 영향을 주지 않으면서 이들의 숫자를 감소시킴으로써 달성되는 강력하고 장기적인 면역조절 효과를 보유하는 신규한 화학식 (I)의 화합물을 제시하였다. S1P1/EDG1 활성화와 연관하여 관찰된 내피 세포층 기능의 개선과 공동으로, S1P1/EDG1 작동효과(agonism)의 결과로서 순환 T-/B-림프구의 감소로 인하여, 이들 화합물은 통제되지 않은 염증 질환을 치료하고 혈관 기능성을 개선하는데 유효하다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 T-세포 활성화를 저해하는 표준 약제와 공동으로 이용되어, 표준 면역억제제에 비하여 감염에 대한 감소된 경향을 나타내는 새로운 면역조절제를 제공할 수 있다. 더 나아가, 본 발명의 화합물은 감소된 용량의 전통적인 면역억제제와 공동으로 이용되어, 높은 용량의 표준 면역억제제와 연관된 최종 장기 손상을 감소시키면서 효과적인 면역조절 활성을 제공할 수 있다. S1P1/EDG1 활성화와 연관된 개선된 내피 세포층 기능의 관찰은 혈관 기능을 개선하는 이들 화합물의 추가적인 이점을 제공하였다.
인간 S1P1/EDG1 수용체에 대한 뉴클레오티드 서열과 아미노산 서열은 당분야에 공지되어 있고 예로써, Hla, T., and Maciag, T. J. Biol Chem . 265 (1990), 9308-9313; WO91/15583(1991년 10월 17일 공개); WO99/46277(1999년 9월 16일 공개)에서 보고되었다. 화학식 (I)의 화합물의 잠재력과 효능은 각각, EC50 수치를 측정하는 GTPγS 분석을 이용하고, 경구 투여후 쥐에서 순환 림프구(circulating lymphocyte)를 측정함으로써 평가된다(실시예 참조).
i) 본 발명은 화학식 (I)의 신규한 아미노-피리딘 화합물에 관계한다:
[화학식 I]
Figure pct00001

여기서
A는 아래의 기:
Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
및
Figure pct00005
중에서 하나이고
여기서 별표는 치환기 R1, R2와 R3을 보유하는 페닐 기에 연결된 결합을 표시하고;
R 1 은 -CH2-NR1aR1b이고, R 2 는 수소이고, 그리고 R 3 은 수소, C1 - 4알킬, 또는 C1 -3-알콕시이고; 또는
R 1 은 -CH2-NR1aR1b이고, R 2 는 C1 -4-알킬 또는 C1 -3-알콕시이고, 그리고 R 3 은 수소 또는 메틸이고; 또는
R 1 은 수소, C1 -4-알킬 또는 C1 -3-알콕시이고, R 2 는 -CH2-NR2aR2b이고, 그리고 R 3 은 수소 또는 메틸이고;
R 1a 는 C1 -4-알킬이고;
R 1b 는 수소, 또는 C1 -2-알킬이고, 또는 R 1a 와 R 1b 는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티딘 또는 피롤리딘 고리를 형성하고;
R 2a 는 C1 -4-알킬이고;
R 2b 는 수소, 또는 C1 -2-알킬이고, 또는 R 2a 와 R 2b 는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티딘 또는 피롤리딘 고리를 형성하고;
R 4 는 수소, 메틸, 메톡시 또는 클로로이고;
R 5 는 수소, C1 -3-알킬, 메톡시, 플루오르 또는 클로로이고;
R 6 은 히드록시-C1 -4-알킬, 2,3-디히드록시프로필, -CH2-(CH2)n-NR61R62, -CH2-(CH2)n-NHCOR64, -CH2-(CH2)n-NHSO2R63, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CONR61R62, 1-(3-카르복시-아제티디닐)-3-프로피오닐, 1-(2-카르복시-피롤리디닐)-3-프로피오닐, 1-(3-카르복시-피롤리디닐)-3-프로피오닐, -CH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, -CH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64, -CH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63, 히드록시, 히드록시-C2 -4-알콕시, 1-히드록시메틸-2-히드록시-에톡시, 2,3-디히드록시프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NR61R62, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R63, 2-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-2-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-히드록시프로폭시, 2-히드록시-3-[(피롤리딘-2-카르복실산)-1-일]-프로폭시, 2-히드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, -NR61R62, 또는 NHCO-R64이고;
R 61 은 수소, 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-아미노에틸, 2-(C1 -4-알킬아미노)에틸, 2-(디-(C1 -4-알킬)아미노)에틸, 카르복시메틸, (C1 -4-알킬카르복시)메틸, 2-카르복시에틸, 또는 2-(C1-4-알킬카르복시)에틸이고;
R 62 는 수소 또는 메틸이고;
R 63 은 메틸, 에틸, 메틸아미노, 또는 디메틸아미노이고;
R 64 는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 또는 2-메틸아미노-에틸이고;
m은 정수 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이고; 그리고
R 7 은 수소, 또는 C1 -2-알킬이다.
본 명세서에 이용된 일반적인 용어는 달리 명시되지 않는 경우에, 가급적 아래의 의미를 갖는다.
- 용어 “Cx -y-알킬”(x와 y는 각각 정수)은 x개 내지 y개의 탄소 원자를 보유하는 선형 또는 가지형 알킬 사슬을 지칭하였다. 가령, C1 -4-알킬은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 선형 또는 가지형 알킬 사슬을 지칭하였다. C1 -4-알킬 기의 실례는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸과 이소-부틸(바람직하게는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필과 이소-부틸)이다. C1 -3-알킬 기의 실례는 메틸, 에틸, n-프로필과 이소-프로필(바람직하게는, 메틸과 에틸)이다.
- 용어 “Cx -y-알콕시”(x와 y는 각각 정수)는 O-Cx -y-알킬 기를 지칭하는데, 여기서 Cx -y-알킬 기는 앞서 정의된 바와 동일하다. 가령, C1 -4-알콕시는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 선형 또는 가지형 알콕시 사슬을 지칭하였다. C1 - 4알콕시 기의 실례는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시와 이소-부톡시(바람직하게는, 메톡시)이다. C2 -4-알콕시 기의 바람직한 실례는 에톡시, 프로폭시와 이소-프로폭시이다.
- 실온은 20℃를 의미한다.
ii) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i)에 따른 아미노메틸 벤젠 유도체에 관계하는데, 여기서 A는 아래의 기:
Figure pct00006
,
Figure pct00007
및
Figure pct00008
중에서 하나이고, 별표는 치환기 R1, R2와 R3을 보유하는 페닐 기에 연결된 결합을 표시한다.
iii) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 또는 ii)에 따른 아미노메틸 벤젠 유도체에 관계하는데, 여기서 A는 아래의 기:
Figure pct00009
또는
Figure pct00010
이고, 별표는 치환기 R1, R2와 R3을 보유하는 페닐 기에 연결된 결합을 표시한다.
iv) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 iii) 중에서 하나에 따른 아미노-피리딘 유도체에 관계하는데, 여기서 A는
Figure pct00011
이고, 별표는 치환기 R1, R2와 R3을 보유하는 페닐 기에 연결된 결합을 표시한다.
v) 본 발명의 다른 특정한 구체예는 구체예 i) 내지 iv)에 따른 아미노메틸 벤젠 유도체에 관계하는데, 여기서 R 1 은 -CH2-NR1aR1b이고, R 2 는 수소이고, 그리고 R 3 은 수소, C1 -4-알킬 또는 C1 -3-알콕시이다.
vi) 본 발명의 다른 특정한 구체예는 구체예 i) 내지 iv)에 따른 아미노메틸 벤젠 유도체에 관계하는데, 여기서 R 1 은 -CH2-NR1aR1b이고, R 2 는 수소이고, 그리고 R 3 은 C1 -2-알킬이다.
vii) 본 발명의 다른 특정한 구체예는 구체예 i) 내지 iv)에 따른 아미노메틸 벤젠 유도체에 관계하는데, 여기서 R 1 은 -CH2-NR1aR1b이고, R 2 는 C1 -4-알킬 또는 C1 -3-알콕시이고, 그리고 R 3 은 수소 또는 메틸이다.
viii) 본 발명의 다른 특정한 구체예는 구체예 i) 내지 iv)에 따른 아미노메틸 벤젠 유도체에 관계하는데, 여기서 R 1 은 -CH2-NR1aR1b이고, R 2 는 C1 -4-알킬이고, 그리고 R 3 은 수소이다.
ix) 본 발명의 다른 특정한 구체예는 구체예 i) 내지 viii) 중에서 임의의 하나에 따른 아미노메틸 벤젠 유도체에 관계하는데, 여기서 R 1a 는 C1 -4-알킬이고, 그리고 R 1b 는 C1 -2-알킬이다.
x) 본 발명의 다른 특정한 구체예는 구체예 i) 내지 iv)에 따른 아미노메틸 벤젠 유도체에 관계하는데, 여기서 R 1 은 수소, C1 -4-알킬 또는 C1 -3-알콕시이고, R 2 는 -CH2-NR2aR2b이고, 그리고 R 3 은 수소 또는 메틸이다.
xi) 본 발명의 다른 특정한 구체예는 구체예 i) 내지 iv)에 따른 아미노메틸 벤젠 유도체에 관계하는데, 여기서 R 1 은 수소 또는 C1 -4-알킬이고, R 2 는 -CH2-NR2aR2b이고, 그리고 R 3 은 수소이다.
xii) 본 발명의 다른 특정한 구체예는 구체예 i) 내지 iv) 및 x) 내지 xi) 중에서 임의의 하나에 따른 아미노메틸 벤젠 유도체에 관계하는데, 여기서 R 2a 는 C1 -4-알킬이고, 그리고 R 2b 는 C1 -2-알킬이다.
xiii) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xii) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘 유도체에 관계하는데, 여기서 R 4 , R 5 와 R 7 중에서 적어도 하나는 수소 이외의 기이다.
xiv) 본 발명의 다른 특정한 구체예는 구체예 i) 내지 xii) 중에서 임의의 하나에 따른 아미노메틸 벤젠 유도체에 관계하는데, 여기서 R 4 는 메톡시이고, 그리고 R 5 와 R 7 은 수소이다.
xv) 본 발명의 다른 특정한 구체예는 구체예 i) 내지 xii) 중에서 임의의 하나에 따른 아미노메틸 벤젠 유도체에 관계하는데, 여기서 R 4 는 수소이고, R 5 는 C1 -3-알킬 또는 메톡시 (그 중에서도 특히, C1 -3-알킬)이고, 그리고 R 7 은 C1 -2-알킬 또는 클로로 (그 중에서도 특히, C1 -2-알킬)이다.
xvi) 본 발명의 다른 특정한 구체예는 구체예 i) 내지 xii) 중에서 임의의 하나에 따른 아미노메틸 벤젠 유도체에 관계하는데, 여기서 R 4 는 수소이고, R 5 는 C1 -2-알킬 또는 메톡시이고, 그리고 R 7 은 메틸 또는 클로로이다.
xvii) 본 발명의 다른 특정한 구체예는 구체예 i) 내지 xii) 중에서 임의의 하나에 따른 아미노메틸 벤젠 유도체에 관계하는데, 여기서 R 4 는 수소이고, R 5 는 에틸 또는 메톡시이고, 그리고 R 7 은 메틸 또는 클로로이다.
xviii) 본 발명의 다른 특정한 구체예는 구체예 i) 내지 xii) 중에서 임의의 하나에 따른 아미노메틸 벤젠 유도체에 관계하는데, 여기서 R 4 는 수소이고, R 5 는 에틸이고, 그리고 R 7 은 메틸이다.
xix) 본 발명의 다른 특정한 구체예는 구체예 i) 내지 xviii) 중에서 임의의 하나에 따른 아미노메틸 벤젠 유도체에 관계하는데, 여기서 R 6 은 디-(히드록시-C1 -4-알킬)-C1 -4-알킬, 2,3-디히드록시프로필, -CH2-(CH2)n-NHCOR64, -CH2-(CH2)n-NHSO2R63, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CONR61R62, 1-(3-카르복시-아제티디닐)-3-프로피오닐, 1-(2-카르복시-피롤리디닐)-3-프로피오닐, 1-(3-카르복시-피롤리디닐)-3-프로피오닐, CH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, -CH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64, -CH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63, -CO-NHR61, 히드록시-C2-4-알콕시, 디-(히드록시-C1 -4-알킬)-C1 -4-알콕시, 2,3-디히드록시프로폭시, 2-히드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NR61R62, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R63, 2-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-2-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-히드록시프로폭시, 2-히드록시-3-[(피롤리딘-2-카르복실산)-1-일]-프로폭시, 2-히드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, 또는 -NR61R62이다.
xx) 본 발명의 다른 특정한 구체예는 구체예 i) 내지 xviii) 중에서 임의의 하나에 따른 아미노메틸 벤젠 유도체에 관계하는데, 여기서 R 6 은 -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CONR61R62, 1-(3-카르복시-아제티디닐)-3-프로피오닐, 1-(2-카르복시-피롤리디닐)-3-프로피오닐, 1-(3-카르복시-피롤리디닐)-3-프로피오닐, 히드록시, 히드록시-C2 -4-알콕시, 디-(히드록시-C1 -4-알킬)-C1 -4-알콕시, 2,3-디히드록시프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NR61R62, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R63, 2-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-2-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-히드록시프로폭시, 2-히드록시-3-[(피롤리딘-2-카르복실산)-1-일]-프로폭시 또는 2-히드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시이다.
xxi) 본 발명의 다른 특정한 구체예는 구체예 i) 내지 xviii) 중에서 임의의 하나에 따른 아미노메틸 벤젠 유도체에 관계하는데, 여기서 R 6 은 -CH2-CH2-CONR61R62, 히드록시, 히드록시-C2 -4-알콕시, 디-(히드록시-C1 -4-알킬)-C1 -4-알콕시, 2,3-디히드록시프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NR61R62, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R63, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63이다.
xxii) 본 발명의 다른 특정한 구체예는 구체예 i) 내지 xviii) 중에서 임의의 하나에 따른 아미노메틸 벤젠 유도체에 관계하는데, 여기서 R 6 은 디-(히드록시-C1 -4-알킬)-C1 -4-알콕시, 2,3-디히드록시프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NR61R62, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64이다.
xxiii) 본 발명의 다른 특정한 구체예는 구체예 i) 내지 xviii) 중에서 임의의 하나에 따른 아미노메틸 벤젠 유도체에 관계하는데, 여기서 R 6 은 디-(히드록시-C1 -4-알킬)-C1 -4-알콕시, 2,3-디히드록시프로폭시, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64이다.
xxiv) 본 발명의 다른 특정한 구체예는 구체예 i) 내지 xviii) 중에서 임의의 하나에 따른 아미노메틸 벤젠 유도체에 관계하는데, 여기서 R 6 은 2,3-디히드록시프로폭시 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64 (그 중에서도 특히, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64)이다.
xxv) 특정한 구체예에 따라서, 구체예 i) 내지 xxi) 또는 xxiv) 중에서 임의의 하나에 따른 본 발명의 아미노메틸 벤젠 유도체는 R 6 이 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64이고 측쇄 R 6 내에서 OH 기의 절대 배열(absolute configuration)이 (S)이다, 다시 말하면, 아래와 같이 표시된다:
Figure pct00012
xxvi) 본 발명의 다른 특정한 구체예는 구체예 i) 내지 xxi) 중에서 임의의 하나에 따른 아미노메틸 벤젠 유도체에 관계하는데, 여기서 R 63 은 메틸 또는 메틸아미노이다.
xxvii) 본 발명의 다른 특정한 구체예는 구체예 i) 내지 xxiii) 중에서 임의의 하나에 따른 아미노메틸 벤젠 유도체에 관계하는데, 여기서 R 61 은 메틸, 2-히드록시에틸, 카르복시메틸, 또는 2-카르복시에틸이다.
xxviii) 본 발명의 다른 특정한 구체예는 구체예 i) 내지 xxiii) 및 xxvii) 중에서 임의의 하나에 따른 아미노메틸 벤젠 유도체에 관계하는데, 여기서 R 62 는 수소이다.
xxviii) 본 발명의 다른 특정한 구체예는 구체예 i) 내지 xxv) 중에서 임의의 하나에 따른 아미노메틸 벤젠 유도체에 관계하는데, 여기서 R 64 는 히드록시메틸 또는 2-히드록시에틸이다.
xxix) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i)에 따른 아미노메틸 벤젠 유도체에 관계하는데, 여기서 A는
Figure pct00013
이고, 별표는 치환기 R1, R2와 R3을 보유하는 페닐 기에 연결된 결합을 표시하고;
R 1 은 -CH2-NR1aR1b이고, R 1a 는 C1 -4-알킬이고, 그리고 R 1b 는 C1 -2-알킬이고;
R 2 는 수소이고;
R 3 은 C1 -2-알킬이고;
R 4 는 수소이고;
R 5 는 C1 -3-알킬, 메톡시 또는 클로로이고;
R 6 은 -CH2-CH2-COOH, 히드록시, 2,3-디히드록시프로폭시, 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64이고;
R 64 는 히드록시메틸이고; 그리고
R 7 은 C1 -2-알킬이다.
화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 입체생성 중심(stereogenic center) 또는 비대칭 중심(asymmetric center), 예를 들면, 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 보유하였다. 따라서 화학식 (I)의 화합물은 입체이성질체의 혼합물, 또는 바람직하게는, 순수한 입체이성질체로서 존재하였다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방식으로 분리될 수 있다.
화합물, 염, 제약학적 조성물, 질환 등에 복수 형태가 이용되는 경우에, 이는 단일 화합물, 염 등을 또한 의미하도록 의도된다.
본 명세서에서 화학식 (I)의 화합물에 대한 언급은 편의적으로, 화학식 (I)의 화합물의 염, 특히, 제약학적으로 허용되는 염 역시 언급하는 것으로 간주된다.
“제약학적으로 허용되는 염”은 비-독성의 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가염(addition salt)을 지칭하였다. "Salt selection for basic drugs", Int . J. Pharm . (1986), 33, 201-217을 참조할 수 있다.
바람직한 화합물의 실례는 아래와 같이 구성된 군에서 선택된다:
- N-((S)-3-{4-[5-(3-디메틸아미노메틸-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-5-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[2-에틸-6-메틸-4-(5-{3-메틸-5-[(메틸-프로필-아미노)-메틸]-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[4-(5-{3-[(부틸-메틸-아미노)-메틸]-5-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{3-[(이소부틸-메틸-아미노)-메틸]-5-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
- N-((S)-3-{4-[5-(3-디에틸아미노메틸-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[4-(5-{3-[(부틸-에틸-아미노)-메틸]-5-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
- N-((S)-3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(3-메틸-5-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[4-(5-{4-[(부틸-에틸-아미노)-메틸]-3-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
- N-((S)-3-{4-[5-(4-디메틸아미노메틸-3-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{4-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-3-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[4-(5-{4-[(부틸-메틸-아미노)-메틸]-3-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{4-[(이소부틸-메틸-아미노)-메틸]-3-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드; 그리고
- N-((S)-3-{4-[5-(4-디에틸아미노메틸-3-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드.
바람직한 화합물의 다른 실례는 아래와 같이 구성된 군에서 선택된다:
- N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(3-에틸-5-프로필아미노메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- N-((S)-3-{4-[5-(3-부틸아미노메틸-5-에틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- N-[(S)-3-(2-에틸-4-{5-[3-에틸-5-(이소부틸아미노-메틸)-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페녹시)-2-히드록시-프로필]-2-히드록시-아세트아미드;
- N-((S)-3-{4-[5-(3-디메틸아미노메틸-5-에틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{3-에틸-5-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{3-에틸-5-[(메틸-프로필-아미노)-메틸]-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[4-(5-{3-[(부틸-메틸-아미노)-메틸]-5-에틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{3-에틸-5-[(이소부틸-메틸-아미노)-메틸]-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
- N-((S)-3-{4-[5-(3-디에틸아미노메틸-5-에틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(3-에틸-5-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- N-((S)-3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(3-프로필-5-프로필아미노메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- N-((S)-3-{4-[5-(3-부틸아미노메틸-5-프로필-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- N-[(S)-3-(2-에틸-4-{5-[3-(이소부틸아미노-메틸)-5-프로필-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페녹시)-2-히드록시-프로필]-2-히드록시-아세트아미드;
- N-((S)-3-{4-[5-(3-디메틸아미노메틸-5-프로필-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-5-프로필-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[2-에틸-6-메틸-4-(5-{3-[(메틸-프로필-아미노)-메틸]-5-프로필-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[4-(5-{3-[(부틸-메틸-아미노)-메틸]-5-프로필-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{3-[(이소부틸-메틸-아미노)-메틸]-5-프로필-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
- N-((S)-3-{4-[5-(3-디에틸아미노메틸-5-프로필-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- N-((S)-3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(3-프로필-5-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(3-이소프로필-5-프로필아미노메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- N-((S)-3-{4-[5-(3-부틸아미노메틸-5-이소프로필-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- N-[(S)-3-(2-에틸-4-{5-[3-(이소부틸아미노-메틸)-5-이소프로필-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페녹시)-2-히드록시-프로필]-2-히드록시-아세트아미드;
- N-((S)-3-{4-[5-(3-디메틸아미노메틸-5-이소프로필-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-5-이소프로필-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{3-이소프로필-5-[(메틸-프로필-아미노)-메틸]-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[4-(5-{3-[(부틸-메틸-아미노)-메틸]-5-이소프로필-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{3-[(이소부틸-메틸-아미노)-메틸]-5-이소프로필-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
- N-((S)-3-{4-[5-(3-디에틸아미노메틸-5-이소프로필-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(3-이소프로필-5-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- N-((S)-3-{4-[5-(4-디메틸아미노메틸-3-에틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{3-에틸-4-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{3-에틸-4-[(이소부틸-메틸-아미노)-메틸]-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
- N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(3-에틸-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- N-((S)-3-{4-[5-(4-디메틸아미노메틸-3-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- (S)-3-[2-클로로-4-(5-{3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-5-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-프로판-1,2-디올;
- N-{(S)-3-[4-(5-{3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-5-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[2-클로로-4-(5-{3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-5-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[4-(5-{3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-5-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-메톡시-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드; 그리고
- (S)-3-[2-에틸-4-(5-{3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-5-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-프로판-1,2-디올.
본 발명의 특정한 구체예에 따라서, 앞서 언급된 바람직한 화합물의 다른 실례는 아래와 같이 구성된 군에서 선택될 것이다:
- N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(3-에틸-5-프로필아미노메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- N-((S)-3-{4-[5-(3-부틸아미노메틸-5-에틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- N-[(S)-3-(2-에틸-4-{5-[3-에틸-5-(이소부틸아미노-메틸)-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페녹시)-2-히드록시-프로필]-2-히드록시-아세트아미드;
- N-((S)-3-{4-[5-(3-디메틸아미노메틸-5-에틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{3-에틸-5-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{3-에틸-5-[(메틸-프로필-아미노)-메틸]-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[4-(5-{3-[(부틸-메틸-아미노)-메틸]-5-에틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{3-에틸-5-[(이소부틸-메틸-아미노)-메틸]-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
- N-((S)-3-{4-[5-(3-디에틸아미노메틸-5-에틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(3-에틸-5-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- N-((S)-3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(3-프로필-5-프로필아미노메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- N-((S)-3-{4-[5-(3-부틸아미노메틸-5-프로필-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- N-[(S)-3-(2-에틸-4-{5-[3-(이소부틸아미노-메틸)-5-프로필-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페녹시)-2-히드록시-프로필]-2-히드록시-아세트아미드;
- N-((S)-3-{4-[5-(3-디메틸아미노메틸-5-프로필-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-5-프로필-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[2-에틸-6-메틸-4-(5-{3-[(메틸-프로필-아미노)-메틸]-5-프로필-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[4-(5-{3-[(부틸-메틸-아미노)-메틸]-5-프로필-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{3-[(이소부틸-메틸-아미노)-메틸]-5-프로필-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
- N-((S)-3-{4-[5-(3-디에틸아미노메틸-5-프로필-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- N-((S)-3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(3-프로필-5-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(3-이소프로필-5-프로필아미노메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- N-((S)-3-{4-[5-(3-부틸아미노메틸-5-이소프로필-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- N-[(S)-3-(2-에틸-4-{5-[3-(이소부틸아미노-메틸)-5-이소프로필-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페녹시)-2-히드록시-프로필]-2-히드록시-아세트아미드;
- N-((S)-3-{4-[5-(3-디메틸아미노메틸-5-이소프로필-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-5-이소프로필-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{3-이소프로필-5-[(메틸-프로필-아미노)-메틸]-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[4-(5-{3-[(부틸-메틸-아미노)-메틸]-5-이소프로필-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{3-[(이소부틸-메틸-아미노)-메틸]-5-이소프로필-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
- N-((S)-3-{4-[5-(3-디에틸아미노메틸-5-이소프로필-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(3-이소프로필-5-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- N-((S)-3-{4-[5-(4-디메틸아미노메틸-3-에틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{3-에틸-4-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{3-에틸-4-[(이소부틸-메틸-아미노)-메틸]-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
- N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(3-에틸-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- N-((S)-3-{4-[5-(4-디메틸아미노메틸-3-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[4-(5-{3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-5-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
- N-{(S)-3-[2-클로로-4-(5-{3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-5-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드; 그리고
- N-{(S)-3-[4-(5-{3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-5-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-메톡시-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드.
화학식 (I)의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 예로써, 위관(enteral) 또는 비경구(parental) 투여를 위한 제약학적 조성물 형태의 약물로 이용될 수 있고, 순환 림프구의 숫자를 감소시키고 활성화된 면역계와 연관된 질환이나 질병을 예방 및/또는 치료하는데 적합하다.
이런 제약학적 조성물의 생산은 다른 치료 물질과 선택적으로 조합되는 상기한 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 적절한 비-독성의 불활성 치료적합성 고형 또는 액상 담체 물질 및 원하는 경우에, 통상적인 제약학적 어쥬번트와 함께 생약 투약 형태로 통합함으로써 당업자에게 익숙한 방식으로 달성될 수 있다 (참조: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21th Edition (2005), Part 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [published by Lippincott Williams & Wilkins]).
화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물은 활성화된 면역계와 연관된 질병이나 질환을 예방 및/또는 치료하는데 유용하다.
이런 질병이나 질환에는 이식된 장기, 조직 또는 세포의 거부반응; 이식에 의해 유발된 이식편-숙주 질환; 류머티스 관절염을 비롯한 자가면역 증후군; 전신성 홍반성 낭창; 항인지질항체 증후군(antiphspholipid syndrome); 하시모토 갑상선염; 림프구성 갑상선염; 다발성 경화증; 중증근무력증; I형 당뇨병; 포도막염; 상공막염; 공막염; 카와사키병; 포도막-망막염(uveo-retinitis); 후포도막염; 베체트병과 연관된 포도막염; 포도막수막염 증후군; 알레르기성 뇌척수염; 만성 동종이식편 혈관병증; 류머티스성 열병과 감염후 사구체신염을 비롯한 감염후 자가면역 질환; 염증성과 과다증식성 피부 질환; 건선; 건선성 관절염; 아토피성 피부염; 근질환; 근염; 골수염; 접촉 피부염; 습진성 피부염; 지루성 피부염; 편평 태선; 천포창; 수포성 유천포창; 수포성 표피박리증; 두드러기; 맥관부종; 맥관염; 홍반; 피부 호산구 증가증; 여드름; 공피증; 원형 탈모증; 각결막염; 봄철 결막염; 각막염; 헤르페스성 각막염; 각막 상피 변성; 각막백반(corneal leukoma); 안구 천포창; 무렌 궤양; 궤양성 각막염; 공막염; 그레이브스 안병증(Graves' ophthalmopathy); 보그트-고야나기-하라다(Vogt-Koyanagi-Harada) 증후군; 유육종증; 화분 알레르기; 가역성 폐쇄 기도 질환; 기관지성 천식; 알레르기성 천식; 내인성 천식; 외인성 천식; 먼지 천식; 만성이나 고질적 천식; 후기 천식과 기도 과다반응증; 세기관지염; 기관지염; 자궁내막증; 고환염; 위궤양; 허혈성 장 질환; 염증성 장 질환; 괴사성 소장결장염; 열화상(thermal burn)과 연관된 장 병소; 소아 지방병증 질환; 직장염; 호산구성 위장염; 비반세포증; 크론병; 궤양성 대장염; 허혈성 질환과 혈전증에 의해 유발된 혈관 손상; 죽상경화증; 지방성 심장; 심근염; 심근 경색; 대동맥염 증후군; 바이러스 질환에 기인한 악액질; 혈관 혈전증; 편두통; 비염; 습진; 장 신염; IgA-유도된 신증; 굿파스튜어 증후군; 용혈-요독증 증후군; 당뇨성 신증; 사구체경화증; 사구체신염; 뇨세관사이질콩팥염; 간질성 방광염; 다발성 근염; 길랑 바레 증후군; 메니에르병; 다발성신경염; 복수신경염; 척수염; 단발성신경염; 신경근증; 갑상선기능항진증; 바세도우병; 갑상선 중독증; 적혈구계 무형성증(pure red cell aplasia); 재생불량성 빈혈증; 형성부전성 빈혈증; 특발성 혈소판감소성 자반증; 자가면역 용혈 빈혈증; 자가면역성 혈소판감소증; 무과립구증; 악성 빈혈증; 거대적모구성 빈혈증; 적혈구무형성증; 골다공증; 폐섬유증; 특발성 장 폐렴; 피부근염; 심상성 백반(leukoderma vulgaris); 심상성 어린선(ichthyosis vulgaris); 광알레르기성 과민증; 피부 T 세포 림프종; 결절성 다발동맥염; 헌팅턴무도병; 시덴함 무도병; 심근 장애; 심근증; 경피증; 웨그너 육아종; 쇼그렌 증후군; 비만; 호산구성 근막염(eosinophilic fascitis); 잇몸, 치주 조직, 치조골, 치아 골질의 병소; 남성형 탈모증 또는 노인성 탈모증; 근 위축증; 농피증; 세자리 증후군; 뇌하수체염; 만성 부신피질 기능부전; 애디슨병; 보관직후에 발생하는 장기의 허혈-재관류 손상; 내독소 쇽; 위막성 장염; 약물이나 방사선에 의해 유발된 장염; 허혈성 급성 신부전; 만성 신부전; 폐암; 임파계 기원의 악성 종양; 급성이나 만성 림프구성 백혈병; 림프종; 폐 기종; 백내장; 철침착증; 망막색소상피 변성증; 노인성 황반변성; 유리체 상처; 각막 알칼리 화상(corneal alkali burn); 피부염 홍반; 수포성 피부염; 시멘트 피부염; 치은염; 치주염; 패혈증; 췌장염; 말초 동맥 질환; 발암; 고형암 종양; 암의 전이; 고산병; 자가면역 간염; 원발성 담즙성 경변증; 경화성 담도염; 부분 간 절제; 급성 간괴사; 경변증; 알코올성 경변증; 간부전; 전격성 간부전; 후기-발병 간부전; 그리고 “만성의 급성화” 간부전이 포함된다.
바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물로 치료 및/또는 예방되는 질환이나 질병은 이식된 장기, 예를 들면, 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막, 피부의 거부반응; 줄기 세포 이식에 의해 유발된 이식편-대-숙주 질환; 류머티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환(가령, 크론병과 궤양성 대장염), 건선, 건선성 관절염, 갑상선염(가령, 하시토모 갑상선염), 포도막-망막염을 비롯한 자가면역 증후군; 비염, 결막염, 피부염과 같은 아토피성 질환; 천식; I형 당뇨병; 류머티스성 열병과 감염후 사구체신염을 비롯한 감염후 자가면역 질환; 고형 암과 종양 전이로 구성되는 군에서 선택된다.
특히 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물로 치료 및/또는 예방되는 질환이나 질병은 신장, 간, 심장 또는 폐에서 선택되는 이식된 장기의 거부반응(rejection); 줄기 세포 이식(stem cell transplantation)에 의해 유발된 이식편-대-숙주 질환(graft-versus-host disease); 류머티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 건선(psoriasis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 크론병(Crohn's disease), 또는 하시모토 갑상선염(Hashimoto’s thyroiditis)에서 선택되는 자가면역 증후군(autoimmune syndrome); 그리고 아토피성 피부염(atopic dermatitis)으로 구성되는 군에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물로 치료 및/또는 예방되는 질환이나 질병은 다발성 경화증 또는 건선에서 선택된다.
본 발명은 또한, 본 명세서에서 언급된 질환이나 질병의 예방 또는 치료를 위한 방법에 관계하는데, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물의 제약학적 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하였다.
더 나아가, 화학식 (I)의 화합물은 또한, 본 명세서에서 언급된 질환과 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 한 가지 이상의 면역조절제(immunomodulating agent)와의 조합으로 유용하다. 본 발명의 바람직한 구체예에 따라서, 상기 작용제는 면역억제제, 코르티코스테로이드, NSAID, 세포독성제(cytotoxic drug), 부착 분자(adhesion molecule) 저해물질, 사이토킨, 사이토킨 저해물질, 사이토킨 수용체 길항물질과 재조합 사이토킨 수용체로 구성되는 군에서 선택된다.
본 발명은 또한, 본 명세서에서 언급된 질환과 질병의 예방 또는 치료를 위하여, 선택적으로, 한 가지 이상의 면역조절제와 공동으로 이용되는 제약학적 조성물의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관계하였다.
화학식 (I)의 화합물은 아래에 기재된 방법, 실시예에 기재된 방법, 또는 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 최적 반응 조건은 이용된 특정 시약 또는 용매에 따라 달라지지만, 이들 조건은 통상적인 최적화 절차로 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 아래에 개설된 전반적인 반응 순서에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 결과하는 가능한 합성 방법 중에서 일부만 기술된다.
본 발명에 따른 화합물의 제조
약어:
본 명세서와 실시예 전반에서 아래의 약어가 이용된다:
Ac 아세틸
aq. 수성
atm 공기
Boc tert-부톡시카르보닐
BSA 소 혈청 알부민
CC 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피
CDI 카르보닐 디이미다졸
DCC 디시클로헥실 카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
DIPEA 디이소프로필-에틸아민, Hunig 염기, 에틸-디이소프로필아민
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭시드
DPPP 1,3-비스-(디페닐포스피노)-프로판
EA 에틸 아세테이트
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드
eq. 당량
Et 에틸
h 시간
HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄
헥사플루오르인산염
Hept 헵탄
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분석법
LiHMDS 리튬 1,1,1,3,3,3-헥사메틸-디실라잔
Lit. 참고문헌
Me 메틸
min 분
MPLC 중간 압력 액체 크로마토그래피
NaOAc 나트륨 아세테이트
NMP N-메틸-피롤리돈
OAc 아세테이트
org. 유기
Pd(dppf) 팔라듐 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 복합체
Ph 페닐
prep. 예비
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄-
헥사플루오르-인산염
rac 라세미
rt 실온
sat. 포화된
S1P 스핑고신 1-인산염
TBME tert.-부틸 메틸 에테르
TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,2,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오르붕산염
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오르아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
tR 분으로 표시된 체류 시간
전반적인 제조 방법:
화학식 (I)의 화합물 (여기서 R1은 -CH2-NR1aR1b)은 환원제 (reducing agent), 예를 들면, NaBH4, NaCNBH3, NaBH(CH3COO)3, LiBH4 등의 존재에서 용매, 예를 들면, MeOH, MeCN, 1,2-디클로로에탄, DCM, NMP, THF 등, 또는 이들의 혼합물 내에서, 실온 내지 상응하는 용매의 끓는점 (boiling point) 사이의 온도에서
화학구조 1의 화합물
[화학구조 1]
Figure pct00014
을
화학구조 2의 화합물
[화학구조 2]
Figure pct00015
과 반응시킴으로써 제조될 수 있다 (참고문헌: 가령, D. H. Boschelli et al., J. Med . Chem . 48 (2005) 3891-3902; Abdel-Magid, A. F., J. Org. Chem . 61 (1996), 3849-3862). 대안으로, 앞서 언급된 환원성 아민화 (reductive amination) 단계는 화학구조 1의 화합물 및 일차 아민 (primary amine) R1a-NH2 또는 R1b-NH2를 이용하여 수행될 수도 있다; 두 번째 치환기 R1b 또는 R1a는 이후, 각각 화합물 R1b-X와 R1a-X를 이용한 차후 알킬화 (alkylation) 반응에 의해 도입될 수 있는데, 여기서 X는 반응기 (reactive group), 예를 들면, 할로겐 원자(가령, 클로르, 브롬 또는 요오드)이다. 이런 알킬화 반응은 용매, 예를 들면, THF, 디옥산, DMF 또는 이들의 혼합물 내에서 염기, 예를 들면, NaH, LiH, LiHMDS 등의 존재에서 수행될 수 있다. 치환기 R6의 성격은 1-단계 환원성 아민화 또는 2-단계 환원성 아민화 - 알킬화 절차 간의 선택에 영향을 준다.
5-(3-포르밀페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 유도체인 화학구조 1의 화합물은 실온 또는 상승된 온도에서, 산 (가령, TFA, 아세트산, HCl 등), 염기 (가령, NaH, NaOAc, Na2CO3, K2CO3, TEA 등), 테트라알킬암모늄 염, 또는 수분 제거제 (water removing agent)(가령, 옥살릴 염화물, 카르복실산 무수물, POCl3, PCl5, P4O10, 분자체 등)와 같은 보조제의 존재 또는 부재에서, 자일렌, 톨루엔, 벤젠, 피리딘, DMF, 디클로로메탄, 아세트산, TFA 등과 같은 용매 내에서
화학구조 3의 화합물
[화학구조 3]
Figure pct00016
을 반응시킴으로써 제조될 수 있다 (참고문헌: 가령, A. R. Gangloff, J. Litvak, E. J. Shelton, D. Sperandio, V. R. Wang, K. D. Rice, Tetrahedron Lett . 42 (2001), 1441-1443; T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem . Pharm . Bull . 47 (1999), 120-122; R. F. Poulain, A. L. Tartar, B. P. Deprez, Tetrahedron Lett . 42 (2001), 1495-1498; R. M. Srivastava, F. J. S. Oliveira, D. S. Machado, R. M. Souto-Maior, Synthetic Commun . 29 (1999), 1437-1450; E. O. John, J. M. Shreeve, Inorganic Chemistry 27 (1988), 3100-3104; B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292).
화학구조 3의 화합물은 TBTU, DCC, EDC, HBTU, HOBt, CDI 등과 같은 하나 이상의 결합제 (coupling agent)의 존재에서, 그리고 트리에틸아민, Hunig 염기, NaH, K2CO3 등과 같은 염기의 존재 또는 부재에서 DMF, THF 등과 같은 용매 내에서
화학구조 4의 화합물
[화학구조 4]
Figure pct00017
을
화학구조 5의 화합물
[화학구조 5]
Figure pct00018
과 반응시킴으로써 제조될 수 있다 (참고문헌: 가령, A. Hamze, J.-F. Hernandez, P. Fulcrand, J. Martinez, J. Org . Chem . 68 (2003) 7316-7321 및 상기 문헌에 언급된 참고문헌).
3-(3-포르밀페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 유도체인 화학구조 1의 화합물은 유사한 방식으로 제조될 수 있다 (참고문헌: 가령, C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett . 40 (1999) 3275-3278). 따라서 3-(3-포르밀페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 유도체인 화학구조 1의 화합물은
화학구조 6의 화합물
[화학구조 6]
Figure pct00019
을
화학구조 7의 화합물
[화학구조 7]
Figure pct00020
과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학구조 5와 6의 화합물은 Na2CO3, K2CO3, 트리에틸아민 등과 같은 염기의 존재 또는 부재에서 MeOH, 에탄올, 피리딘 등과 같은 용매 내에서
화학구조 8의 화합물
[화학구조 8]
Figure pct00021
과
화학구조 9의 화합물
[화학구조 9]
Figure pct00022
을 각각, 히드록실아민 또는 이의 염 중에서 하나와 반응시킴으로써 제조될 수 있다 (참고문헌: 가령, T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem . Pharm . Bull . 47 (1999), 120-122; J. Cui, D. Crich, D. Wink, M. Lam, A. L. Rheingold, D. A. Case, W. T. Fu, Y. Zhou, M. Rao, A. J. Olson, M. E. Johnson, Bioorg. Med. Chem. 11 (2003), 3379-3392; R. Miller, F. Lang, Z. J. Song, D. Zewge, WO 2004/035538 (Merck & Co., Inc., USA); B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles (2003), 2287-2292). 이러한 단계를 위하여, 화학구조 9 내에 존재하는 알데히드 기능기 (functionality)는 일시적인 보호가 필요할 수도 있다.
2-(3-포르밀페닐)-[1,3,4]옥사디아졸 또는 2-(3-포르밀페닐)-[1,3,4]티아디아졸 유도체인 화학구조 1의 화합물은 화학구조 4의 화합물을 히드라진과 반응시켜(TBTU, DCC, EDC, HBTU, PyBOP, HOBt, CDI 등과 같은 결합 시약 (coupling reagent)을 이용함으로써)
화학구조 10의 화합물
[화학구조 10]
Figure pct00023
을 형성함으로써 유사하게 제조될 수 있고, 상기 화학구조 10의 화합물은 이후, 화학구조 7의 화합물과 결합되어
화학구조 11의 화합물
[화학구조 11]
Figure pct00024
을 제공한다.
화학구조 4 내에 존재하는 알데히드 기능기 (functionality)는 이들 조작 동안 일시적인 보호가 필요할 수도 있다. 화학구조 11의 화합물은 반대의 반응 순서 (reaction order)를 추종함으로써, 다시 말하면, 화학구조 7의 화합물을 히드라진과 먼저 결합시키고, 이후 상응하는 히드라지드 중간물질을 화학구조 4의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수도 있다. 소요의 2-(3-포르밀페닐)-[1,3,4]옥사디아졸 유도체를 형성하는 화학식 11의 화합물의 탈수 (dehydration)는 마이크로파 조사 (microwave irradiation)의 존재 또는 부재에서 20 내지 120℃의 온도에서 톨루엔, 아세토니트릴, 디옥산, THF, CHCl3 등과 같은 용매 내에서, 화학구조 11의 화합물을 트리페닐포스핀, P2O5, Burgess 시약 등과의 조합으로 POCl3, CCl4 또는 CBr4와 같은 시약으로 처리함으로써 달성된다 (참고문헌: 가령, M. A. Garcia, S. Martin-Santamaria, M. Cacho, F. Moreno de la Llave, M. Julian, A. Martinez, B. De Pascual-Teresa, A. Ramos, J. Med . Chem . 48 (2005) 4068-4075; C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett . 40 (1999) 3275-3278). 유사하게, 2-(3-포르밀페닐)-[1,3,4]티아디아졸 유도체는 마이크로파 조사의 존재 또는 부재에서 상승된 온도에서 피리딘, 톨루엔, THF, 아세토니트릴 등과 같은 용매의 존재 또는 부재에서, 화학구조 11의 화합물을 선택적으로, P2S5와의 조합으로 Lawesson 시약으로 고리화시킴으로써 획득될 수 있다 (참고문헌: 가령, A. A. Kiryanov, P. Sampson, A. J. Seed, J. Org . Chem . 66 (2001) 7925-7929).
화학구조 1, 3, 5, 7, 8과 11에서 잔기 R4 내지 R7, 특히 R6에 존재하는 기능기 (functionality)의 특성에 따라, 이들 기능기는 일시적인 보호가 필요할 수도 있다. 적절한 보호기는 당업자에게 공지되어 있고, 여기에는 예로써, 알코올을 보호하는 벤질 또는 트리알킬실릴 기, 디올 (diol)을 보호하는 케탈 (ketal) 등이 포함된다. 이들 보호기는 표준 방법에 따라 이용될 수 있다 (가령, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley New York, 1991; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994). 대안으로, 원하는 잔기 R4 내지 R7, 특히 R6은 예로써, 화학구조 4 또는 6의 화합물의 각각, 화학구조 5와 7의 화합물의 적절한 전구물질 (precursor)과의 반응에 뒤이은 후기 단계에 도입될 수도 있다. 이에 더하여, R4 내지 R7, 특히 R6에서 원하는 기능기는 디페닐-옥사디아졸 또는 디페닐-티아디아졸 골격 (scaffold)에 R1aR1bN-모이어티의 도입 이후에 확립될 수도 있다. 화학구조 5와 7의 화합물, 또는 이들의 전구물질은 상업적으로 가용하거나, 또는 당업자에게 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다. 화학구조 4와 7의 카르복실산의 각각, 화학구조 9와 8의 니트릴로의 변환 (transformation)을 달성하는 절차는 당업자에게 공지되어 있다. 화학구조 4 내에 존재하는 알데히드 기능기의 보호가 상기 산의 니트릴로의 변환에 선행할 수 있다. 상기 보호기는 변환 이후에, 또는 편의한 후기 단계에서 직접적으로 제거될 수 있다.
대안으로, R1aR1bN-모이어티를 화학구조 4의 화합물에 도입하여
화학구조 12의 화합물
[화학구조 12]
Figure pct00025
을 제공할 수 있고, 상기 화학구조 12의 화합물은 이후, 중심 옥사디아졸 또는 티아디아졸 고리를 확립하기 위한 아래의 결합과 고리화 단계에 이용된다.
화학식 (I)의 화합물 (여기서 R2는 -CH2-NR2aR2b)은
화학구조 13의 화합물
[화학구조 13]
Figure pct00026
과
화학구조 14의 화합물
[화학구조 14]
Figure pct00027
을 출발 물질로 하여 앞서 기술된 절차에서와 유사하게 제조될 수 있다.
화학구조 1의 화합물에 대한 상기 섹션에서 기술된 바와 같이, 화학구조 13의 화합물은
화학구조 15의 화합물
[화학구조 15]
Figure pct00028
를 출발 물질로 하여 궁극적으로 제조될 수 있다.
화학구조 4와 15의 화합물 중에서, 3-포르밀-벤조산과 4-포르밀벤조산은 상업적으로 가용하다.
3-포르밀-4-알콕시-벤조산은 상업적으로 가용한 에틸 4-히드록시벤조에이트로부터 기존 문헌 (가령, P. Molina; M. Alajarin; A. Vidal, Synthesis 1992, 293-296)의 절차와 유사하게 제조될 수 있다. 4-알콕시-3-포르밀-5-메틸 벤조산은 상업적으로 가용한 4-히드록시-3-메틸벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
3-포르밀-4-알킬-벤조산은 상업적으로 가용한 4-브로모-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 제조될 수 있고, 후자는 기존 문헌 (가령, O. Miyata et al. Synlett 2006, 893-896)의 절차에 따라 산화되어 3-포르밀-4-브로모벤조산 메틸 에스테르를 제공할 수 있다. 상기 화합물은 이후, Suzuki 조건 하에 적절한 알케닐 보론 유도체 (가령, 2,4,6-트리비닐-시클로트리보록산)로 처리되고 (참고문헌: 가령, F. Kerins, D. F. O'Shea, J. Org . Chem . (2002), 67, 4968-4971), 그 이후에 촉매성 수소화와 차후 에스테르 절단으로 원하는 3-포르밀-4-알킬-벤조산을 제공할 수 있다. 대안으로, 알킬 기, 특히 메틸 기가 Negishi 조건 하에 적절한 알킬-Zn 시약을 이용하여 도입될 수도 있다 (가령, H. Matsushita, E. Negishi, J. Org . Chem . (1982), 47, 4161-4165). 3-포르밀-기는 이들 변환 동안, 예로써 아세탈로서 보호가 필요할 수 있다.
3-포르밀-5-알콕시-벤조산은 상업적으로 가용한 5-히드록시-1,3-벤젠디카르복실산 디메틸 에스테르로부터, 기존 문헌 (가령, H. Zhao, A. Thurkauf, Synthetic Communications (2001), 31, 1921-1926)의 절차와 유사하게 제조될 수 있다.
일반적으로, 5-알킬-3-포르밀-벤조산은 5-브로모-3-포르밀-벤조산으로부터 제조될 수 있고, 후자는 차례로, 기존 문헌 (가령, D. Zhao, J. S. Moore, J. Org . Chem . (2002), 67, 3548-3554)의 절차에 따라 3-포르밀-벤조산으로부터 제조된다. 따라서 5-브로모-3-포르밀-벤조산 에스테르는 Suzuki 조건 하에 적절한 알케닐 보론 유도체 (가령, 2,4,6-트리비닐-시클로트리보록산)와 반응되고 (참고문헌: 가령, F. Kerins, D. F. O'Shea, J. Org . Chem . (2002), 67, 4968-4971), 그 이후에 촉매성 수소화와 차후 에스테르 절단으로 원하는 5-알킬-3-포르밀-벤조산을 제공한다. 대안으로, 알킬 기가 Negishi 조건 하에 적절한 알킬-Zn 시약을 이용하여 도입될 수도 있다 (가령, H. Matsushita, E. Negishi, J. Org. Chem . (1982), 47, 4161-4165). 3-포르밀-기는 이들 변환 동안, 예로써 아세탈로서 보호가 필요할 수 있다. 더욱 구체적으로, 5-메틸-3-포르밀-벤조산은 2,2'-아조-비스-이소부티로니트릴의 존재에서 Br2를 이용하여 3,5-디메틸벤조산을 브롬 처리 (참고문헌: 가령. Y. Sawada, et al. J. Pesticide Sci. (2002), 27, 365-373)함으로써 제조되고 3-브로모메틸-5-메틸-벤조산을 제공하며, 이는 MnO2로 산화 (참고문헌: 가령, S. Goswami, et al. Chem . Letters 34 (2005), 194-195)되고 원하는 5-메틸-3-포르밀-벤조산을 제공한다.
또한, 5-알킬-3-포르밀-벤조산은 1,3-디브로모-5-알킬 벤젠을 Mg, 그 이후에 CO2와 반응시킴으로써 제조되고 상응하는 3-브로모-5-알킬-벤조산을 제공한다 (참고문헌: 가령, R.; S. Sternhell; Austr . J. Chem . (1987), 40, 1107-26). 에스테르화 이후, 생성된 3-브로모-5-알킬-벤조산 에스테르는 부틸 리튬, 그 이후에 DMF로 처리 (참고문헌: 가령, A. S. Kende; M. Zhong Synthetic Commun . (1999), 29, 3401-3407)되고 상응하는 5-알킬-3-포르밀-벤조산 에스테르를 제공하며, 후자는 원하는 5-알킬-3-포르밀-벤조산으로 가수분해된다.
3-알콕시-4-포르밀-벤조산은 기존 문헌 (가령, Z. B. Fei, F. E. McDonald, Organic Letters (2007), 9, 3547-3550)의 절차와 유사하게, 염기, 예를 들면, K2CO3, Cs2CO3 등의 존재에서 적절한 알킬화제, 예를 들면, 요오드화메틸, 요오드화에틸, 이소프로필 브롬화물 등으로 상업적으로 가용한 4-포르밀-3-히드록시벤조산을 처리함으로써 제조되고 상응하는 3-알콕시-4-포르밀-벤조산 알킬 에스테르를 제공할 수 있으며, 후자는 이후, 원하는 3-알콕시-4-포르밀-벤조산으로 절단될 수 있다. 일부 사례에서, 합성의 더욱 높은 다재성 (versatility)을 위하여 알킬화 단계에 앞서 4-포르밀-3-히드록시벤조산을 에스테르화하는 것이 유익할 수 있다.
4-포르밀-5-메틸-5-알콕시-벤조산의 제조는 기존 문헌 (가령, T. Lu, et al. Bioorg. Med . Chem . Letters (2004), 14, 3727-3731)의 절차에 따라 3-히드록시-5-메틸-벤조산을 제조함으로써 시작된다. 벤조산은 이후, 1-단계-1-포트 (pot) 절차 또는 2-단계 절차에서 에스테르화되고 알킬화되어 적절한 3-알콕시-5-메틸-벤조산 에스테르를 제공한다. 상기 에스테르는 이후, 다시 비누화되고, 그 이후에 생성된 3-알콕시-5-메틸-벤조산은 기존 문헌 (가령, S. Sinha; B. Mandal; S. Chandrasekaran; Tetrahedron Letters (2000), 41, 3157-3160)의 절차에서와 유사하게 칼륨 tert-부톡시드와 부틸 리튬, 그 이후에 낮은 온도에서 THF에서 DMF로 포르밀화되고 원하는 4-포르밀-5-메틸-5-알콕시-벤조산을 제공한다.
4-포르밀-3-메틸-벤조산, 4-포르밀-3-에틸-벤조산, 그리고 4-포르밀-3,5-디메틸-벤조산은 기존 문헌 (가령, A. S. Kende; M. Zhong, Synthetic Commun . (1999), 29, 34013407)의 절차와 유사하게 상응하는 tert-부틸 에스테르를 부틸 리튬, 그 이후에 DMF로 처리함으로써 각각, 상업적으로 가용한 4-브로모-3-메틸-벤조산, 4-브로모-3-에틸-벤조산, 그리고 4-브로모-3,5-디메틸-벤조산으로부터 제조될 수 있다.
3-알킬-4-포르밀-벤조산에 더욱 일반적인 접근은 아래의 섹션에서 제공된다: 상업적으로 가용한 2-브로모-테레프탈산 또는 2-브로모-테레프탈산 디메틸 에스테르는 기존 문헌 (가령, K. R. Roesch, H. Zhang, R. C. Larock, J. Org . Chem . (2001), 66, 8042-8051 (지원 정보); T. Ise, D. Shiomi, K. Sato, T. Takui, Chemistry of Materials (2005), 17, 4486-4492; S. Narsimhan, K. G. Prasad, S. Madhavan, Synthetic Commun . (1995), 25, 1689-1697)의 절차에서와 유사하게 환원-산화 순서를 통해 2-브로모-테레프탈알데히드로 변환된다. 2-브로모-테레프탈알데히드는 이후, 기존 문헌 (S. E. Hazlet, G. Bosmajian, J. H. Estes, E. F. Tallyn, J. Org . Chem . (1964), 29, 2034-2036)의 절차에 따라 Cannizzaro 반응에 종속되고 3-브로모-4-히드록시메틸-벤조산을 제공하며, 이는 예로써 MnO2로 처리 (참고문헌: 가령, T. Ise, D. Shiomi, K. Sato, T. Takui, Chemistry of Materials (2005), 17, 4486-4492; S. Goswami, et al. Chem . Letters (2005), 34, 194-195)에 의해 3-브로모-4-포르밀-벤조산으로 산화된다. 상기 화합물은 이후, Suzuki 조건 하에 적절한 알케닐 보론 유도체 (가령, 2,4,6-트리비닐-시클로트리보록산)로 처리 (참고문헌: 가령, F. Kerins, D. F. O'Shea, J. Org . Chem . (2002), 67, 49684971), 그 이후에 촉매성 수소화에 의해, 또는 Negishi 조건 하에 적절한 알킬-Zn 시약으로 처리 (가령, H. Matsushita, E. Negishi, J. Org . Chem . (1982), 47, 4161-4165)에 의해 원하는 3-알킬-4-포르밀-벤조산으로 만들어진다. 4-포르밀-기 및 카르복실산 기능기는 이들 변환 동안 각각, 예로써 아세탈과 에스테르로서 보호가 필요할 수 있다.
4-포르밀-3-알킬-5-메틸 벤조산은 상업적으로 가용한 3,5-디브로모-4-메틸-벤조산 또는 이의 에스테르 중에서 하나를 출발 물질로 하여 제조될 수 있다. 따라서 3,5-디브로모-4-메틸-벤조산 메틸 에스테르는 CCl4에서 N-브로모숙신이미드를 이용하여 브롬 처리 (가령, J. B. Doherty, et al., WO 02/058695 (Merck&), p. 125에 따라)되고 3,5-디브로모-4-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르를 제공하고, 이는 기존 문헌 (가령, S., et al. Chem . Letters (2005), 34, 194-195)의 절차와 유사하게 3,5-디브로모-4-포르밀-벤조산 메틸 에스테르로 변환된다. 상기 화합물은 이후, 각각 적절한 알케닐 보론 유도체와 알킬-Zn 시약을 이용한 앞서 언급된 Suzuki 및/또는 Negishi 반응에 의해 원하는 4-포르밀-3-알킬-5-메틸 벤조산으로 변환될 수 있다.
아래의 실시예는 본 발명을 예시하지만, 이의 범위를 한정하지 않는다.
모든 온도는 ℃로 표시된다. 화합물은 1H-NMR (300 MHz) 또는 13C-NMR (75 MHz) (Varian Oxford; 화학적 변화 (chemical shift)는 이용된 용매와 관련하여 ppm으로 표시되었다; 다중도: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, p = 오중항, hex = 육중항, hept = 칠중항, m = 복수항, br = 넓음 (broad), 결합 상수는 Hz로 표시된다); LC-MS (HP 1100 Binary Pump와 DAD가 구비된 Finnigan Navigator, 칼럼: 4.6x50 ㎜, Zorbax SB-AQ, 5 ㎛, 120Å; 농도 구배: 물에서 5-95% MeCN, 1분, 0.04% TFA 포함, 유속: 4.5 ㎖/min), tR은 분 (min.)으로 표시되었다; *로 표시된 체류 시간 또는 LC-MS는 염기성 조건 하에 수행된 LC, 다시 말하면, 13 mM의 수산화암모늄을 포함하는 물에서 MeCN의 농도 구배로 용리를 지칭한다, 다른 모든 점에서 동일한 조건; **로 표시된 체류 시간 또는 LC-MS는 아래의 조건 하에 수행된 LC를 지칭한다: 칼럼: Zorbax Extended C18, 1.8μM, 4.6 x 20 ㎜, 농도 구배: 물에서 5-95% MeCN, 1분, 0.04% TFA 포함, 유속: 4.5 ㎖/min; TLC (Merck로부터 TLC-플레이트, 실리카 겔 60 F254); 또는 융점에 의해 특성화된다. 화합물은 예비 HPLC (칼럼: X-terra RP18, 50x19 ㎜, 5 ㎛, 농도 구배: 0.5% 포름산을 포함하는 물에서 10-95% MeCN), 또는 MPLC (Labomatic MD-80-100 펌프, Linear UVIS-201 검출기, 칼럼: 350x18 ㎜, Labogel-RP-18-5s-100, 농도 구배: 물에서 10% MeOH 내지 100% MeOH)로 정제된다.
3-에틸-4-히드록시-5-메틸-벤조니트릴
표제 화합물은 기존 문헌 (A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268)의 절차에 따라 3-에틸-4-히드록시-5-메틸-벤즈알데히드로부터 제조되었다; LC-MS: tR = 0.90 min; 1H NMR (CDCl3): δ 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.19 (s, 1 H), 7.30 (s, 2 H).
3-클로로-4-히드록시-5-메틸-벤조니트릴
표제 화합물은 기존 문헌 (3-에틸-4-히드록시-5-메틸-벤조니트릴 참조)의 절차에서와 유사하게 상업적으로 가용한 2-클로로-6-메틸-페놀로부터 제조되었다; LC-MS: tR = 0.85 min. 1H NMR (CDCl3): δ 2.33 (s, 3 H), 6.10 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1 H).
4-히드록시-3-메톡시-5-메틸-벤조니트릴
표제 화합물은 기존 문헌 (3-에틸-4-히드록시-5-메틸-벤조니트릴 참조)의 절차에서와 유사하게 상업적으로 가용한 2-히드록시-3-메톡시-톨루엔으로부터 제조되었다; LC-MS: tR = 0.84 min. 1H NMR (CDCl3): δ 2.27 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 6.24 (s, 1 H), 6.97 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H).
3- 클로로 -4-히드록시-5- 메톡시 - 벤조니트릴
표제 화합물은 기존 문헌 (3-에틸-4-히드록시-5-메틸-벤조니트릴 참조)의 절차에서와 유사하게 상업적으로 가용한 3-클로로-4-히드록시-5-메톡시-벤즈알데히드로부터 제조되었다; LC-MS: tR = 0.82 min; 1H NMR (CDCl3): δ 3.98 (s, 3 H), 6.36 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H).
4-히드록시-2- 메톡시 - 벤조니트릴
표제 화합물은 기존 문헌 (3-에틸-4-히드록시-5-메틸-벤조니트릴 참조)의 절차에서와 유사하게 상업적으로 가용한 4-히드록시-2-메톡시-벤즈알데히드로부터 제조되었다; LC-MS: tR = 0.74 min. 1H NMR (D6-DMSO): δ 3.84 (s, 3 H), 6.47 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 10.6 (s, 1H).
4-히드록시-2- 메틸 - 벤조니트릴
DCM (150 ㎖)에 녹인 4-메톡시-2-메틸벤조니트릴 (5.0 g, 33.97 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 그 이후에 DCM에서 1M의 BBr3 용액 (136 ㎖, 136 mmol)을 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달시키고, 그 이후에 45℃에서 5일 동안 교반을 지속하였다. 이후, 얼음 물 (500 ㎖)을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 그 이후에 sat. aq. NaHCO3 (250 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 DCM (200 ㎖, 이후 4 x 100 ㎖)으로 추출하고, 그리고 모아진 유기 추출물을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 갈색 고체 (4.7 g)로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.76 min. 1H NMR (D6DMSO): δ 2.38 (s, 3H), 6.73 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.49 (s, 1H).
4,N-디히드록시-3,5-디메틸- 벤자미딘
표제 화합물은 기존 문헌 (가령, E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905)의 절차에 따라, 상업적으로 가용한 4-히드록시-3,5-디메틸-벤조니트릴로부터 제조되었다; 1H NMR (CD3OD): δ 7.20 (s, 2H), 2.20 (s, 6H).
3-에틸-4,N-디히드록시-5- 메틸 - 벤자미딘
표제 화합물은 기존 문헌 (G. Trapani, A. Latrofa, M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M. Usala, G. Biggio, G. Liso, J. Med . Chem . 41 (1998) 1846-1854; A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268; E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905)의 절차에 따라, 상업적으로 가용한 2-에틸-6-메틸-페놀로부터 제조되었다; LC-MS: tR = 0.55 min; 1H NMR (D6-DMSO): δ 9.25 (s br, 1H), 7.21 (s, 2H), 5.56 (s, 2H), 2.55 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
4,N-디히드록시-3- 메틸 -5-프로필- 벤자미딘
표제 화합물은 기존 문헌 (가령, B. Roth et al. J. Med . Chem . 31 (1988) 122-129; 그리고 3-에틸-4,N-디히드록시-5-메틸-벤자미딘에 관련하여 인용된 참고문헌)의 절차에서와 유사하게, 상업적으로 가용한 2-메틸-6-프로필-페놀로부터 제조되었다; LC-MS: tR = 0.54 min; [M+1]+ = 209.43; 1H NMR (D6-DMSO): δ 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.48-1.59 (m, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.56 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.37 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H).
3- 클로로 -4,N-디히드록시-5- 메틸 - 벤자미딘
표제 화합물은 기존 문헌 (가령, B. Roth et al. J. Med . Chem . 31 (1988) 122-129; 그리고 3-에틸-4,N-디히드록시-5-메틸-벤자미딘에 관련하여 인용된 참고문헌)의 절차에서와 유사하게, 상업적으로 가용한 2-클로로-6-메틸-페놀로부터 제조되었다; 3-클로로-4-히드록시-5-메틸-벤즈알데히드: LC-MS: tR = 0.49 min; [M+1]+ = 201.00; 1H NMR δ 2.24 (s, 2 H), 2.35 (s, 4 H), 5.98 (s br, 1 H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.80 (s, 1 H); 3-클로로-4,N-디히드록시-5-메틸-벤자미딘: 1H NMR (D6-DMSO): δ 2.21 (s, 3 H), 5.72 (s br, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 9.29 (s br, 1 H), 9.48 (s br, 1 H).
4, N -디히드록시-2- 메톡시 - 벤자미딘
표제 화합물은 기존 문헌의 절차와 유사하게, 상업적으로 가용한 4-히드록시-2-메톡시벤즈알데히드로부터 제조된다 (3-에틸-4,N-디히드록시-5-메틸-벤자미딘 참조). LC-MS: tR = 0.41 min; [M+1]+ = 183.06; 1H NMR (D6DMSO): δ 3.74 (s, 3H), 5.47 (s, 2H), 6.35 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.42 (s, 2H).
3-[2-에틸-4-( N - 히드록시카르바미미도일 )-6- 메틸 - 페닐 ]-프로피온산
a) DCM (50 ㎖)과 피리딘 (15 ㎖)에 녹인 5-에틸-4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 (10.0 g, 60.9 mmol)의 얼음-냉각된 용액에, 트리플루오르메탄설폰산 무수물 (18.9 g, 67 mmol)을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완결되면, 얼음 중탕을 제거하고, 그리고 반응물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (150 ㎖)으로 희석하고, 물로 3회 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 Hept:EA 9:1로 용리하는 CC로 정제하여 트리플루오르-메탄설폰산 2-에틸-4-포르밀-6-메틸-페닐 에스테르를 연한 황색 오일 (10.75 g)로서 수득하였다. LC-MS: tR = 1.07 min; 1H NMR (CDCl3): δ 9.98 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 2.85 (q, J = 10.1 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.30 (t, J = 10.2 Hz, 3H).
b) 건성 DMF (75 ㎖)에 녹인 상기 트리플레이트 (10.7 g, 36.1 mmol)의 교반된 용액에 질소 하에, TEA (7.3 g, 72.2 mmol), 메틸 아크릴레이트 (31.1 g, 361 mmol), DPPP (819 mg, 1.99 mmol)와 Pd(OAc)2 (405 mg, 1.81 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 115℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, Et2O (350 ㎖)로 희석하고, 1 N aq. HCl로 2회 및 sat. aq. NaHCO3 용액으로 1회 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 Hept:EA 19:1로 용리하는 CC로 정제하여 3-(2-에틸-4-포르밀-6-메틸-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르를 무색 액체 (5.93 g)로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.99 min.
c) MeOH (140 ㎖)와 2 N aq. NaOH (45 ㎖)에 담긴 3-(2-에틸-4-포르밀-6-메틸-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (5.93 g, 25.53 mmol)의 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. MeOH를 증발시키고, aq. 용액을 DCM으로 2회 추출하였다. aq. 층을 37% aq. HCl로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 회수하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 산물을 EA (100 ㎖)로부터 재결정화로 더욱 정제하여 3-(2-에틸-4-포르밀-6-메틸-페닐)-아크릴산을 황색 결정 (4.2 g)으로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.87 min.
d) 에탄올 (80 ㎖)에 녹인 3-(2-에틸-4-포르밀-6-메틸-페닐)-아크릴산 (2.75 g, 12.6 mmol)과 DIPEA (1.8 g, 13.8 mmol)의 용액에, Pd/C (275 ㎎, 10% Pd, 50% 물로 가습됨)를 첨가하였다. 혼합물을 1 atm의 H2 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 촉매를 여과하고, 그리고 여과액을 농축하였다. 잔류물을 EA에 용해시키고 2 N aq. HCl, 그 이후에, 1 N aq. HCl과 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 3-(2-에틸-4-히드록시메틸-6-메틸-페닐)-프로피온산을 백색 고체 (2.8 g)로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.76 min.
e) AcOH (50 ㎖)에 녹인 3-(2-에틸-4-히드록시메틸-6-메틸-페닐)-프로피온산 (2.8 g, 12.6 mmol)의 용액을 MnO2 (3.9 g, 45.4 mmol)로 처리하고, 그리고 생성된 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 그리고 여과액을 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 DCM으로 용리하는 CC로 정제하여 3-(2-에틸-4-포르밀-6-메틸-페닐)-프로피온산을 베이지색 고체 (1.76 g)로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.86 min.
f) 1-메틸-2-피롤리돈에 녹인 3-(2-에틸-4-포르밀-6-메틸-페닐)-프로피온산 (1.67 g, 7.58 mmol)과 히드록실아민 염산염 (780 mg, 11.36 mmol)의 용액을 마이크로파 (300 W, 조사 (irradiation)동안 활성 냉각)에서 30분 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Et2O로 희석하고 물과 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 3-(4-시아노-2-에틸-6-메틸-페닐)-프로피온산을 베이지색 고체 (1.55 g)로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.89 min, 1H NMR (D6-DMSO): δ 12.25 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 2.91-2.84 (m, 2H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.35-2.30 (m, 5H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
g) 칼륨 tert-부톡시드 (2.71 g, 24.1 mmol)를 MeOH (25 ㎖)에 조심스럽게 용해시켰다. 생성된 용액에 히드록실아민 염산염 (1.44 g, 20.7 mmol), 그 이후에 MeOH (7.5 ㎖)에 용해된 3-(4-시아노-2-에틸-6-메틸-페닐)-프로피온산 (1.50 g, 6.90 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 8시간 동안 환류시키고 상기 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2 N aq. HCl에 용해시키고 EA로 추출하였다. sat. aq. NaHCO3을 첨가함으로써 aq. 상의 pH를 pH 5로 조정하고, 그리고 혼합물을 EA로 3회 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 건조시켜 3-[2-에틸-4-(N-히드록시카르바미미도일)-6-메틸-페닐]-프로피온산을 백색 고체 (1.4 g)로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.60 min, [M+1]+ = 251.17.
3-[4-( N - 히드록시카르바미미도일 )-2,6-디메틸- 페닐 ]-프로피온산
표제 화합물은 3,5-디메틸-4-히드록시벤즈알데히드를 출발 물질로 하여 3-[2-에틸-4-(N-히드록시카르바미미도일)-6-메틸-페닐]-프로피온산에서와 유사하게 제조되었다. LC-MS: tR = 0.57 min, [M+1]+ = 237.02; 1H NMR (D6-DMSO): δ 2.29 (s, 6H), 2.30-2.36 (m, 2H), 2.80-2.87 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 7.30 (s, 2H), 9.46 (s, 1H).
4- 브로모 -2-에틸-6- 메틸 -아닐린
표제 화합물은 기존 문헌 (R. A. Benkeser, R. A. Hickner, D. I. Hoke, O. H. Thomas, J. Am . Chem . Soc . (1958), 80, 5289-5293)의 절차에 따라, 상업적으로 가용한 2-에틸-6-메틸-아닐린으로부터 제조되었다. 1H NMR (CDCl3): δ 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.51 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.61 (s br, 2H), 7.09 (s, 2H).
4-아미노-3-에틸-5- 메틸 - 벤조니트릴
표제 화합물은 기존 문헌 (J. Zanon, A. Klapars, S. Buchwald, J. Am . Chem . Soc. (2003), 125, 28902891)의 절차에 따라, 4-브로모-2-에틸-6-메틸-아닐린로부터 제조되었다. 1H NMR (CDCl3): δ 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.52 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.10 (br s, 2H), 7.25 (s br, 2H).
4- 브로모 -3-에틸-5- 메틸 - 벤조니트릴
표제 화합물은 기존 문헌 (M. P. Doyle, B. Siegfried, J. F. Dellaria Jr., J. Org . Chem . (1977), 42, 2426-2429)의 절차에 따라, 4-아미노-3-에틸-5-메틸-벤조니트릴과 구리(II) 브롬화물로부터 제조되었다. 1H NMR (CDCl3): δ 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.83 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.37 (s, 1H).
3-(4- 시아노 -2-에틸-6- 메틸 - 페닐 )-프로피온산 에틸 에스테르
표제 화합물은 기존 문헌 (G. Battistuzzi, S. Cacchi, G. Fabrizi, R. Bernini, Synlett (2003), 8, 1133-1136)의 절차에 따라, 4-브로모-3-에틸-5-메틸-벤조니트릴과 상업적으로 가용한 아크롤레인 디에틸 아세탈로부터 제조되었다. LC-MS: tR = 0.91 min; 1H NMR (CDCl3): δ 1.2 (m, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.70 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.03 (m, 2H), 4.18 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.34 (s, 1H).
3-[2-에틸-4-( N - 히드록시카르바미미도일 )-6- 메틸 - 페닐 ]-프로피온산 에틸 에스테르
3-(4-시아노-2-에틸-6-메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르는 TEA를 염기로서 이용하는 기존 문헌 (가령, E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905)의 절차에 따라, 상응하는 히드록시아미딘으로 변환되었다. LC-MS: tR = 0.77 min; [M+1]+ = 279.52; 1H NMR (D6-DMSO): δ 1.19 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 2.62 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.88 (m, 2H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.68 (br s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 9.47 (s, 1H).
rac -4-(2,2-디메틸-[1,3] 디옥솔란 -4- 일메톡시 )-N-히드록시-3,5-디메틸- 벤자미딘
a) THF (40 ㎖)에 녹인 3,5-디메틸-4-히드록시-벤조니트릴 (5.0 g, 34.0 mmol)의 용액에, rac-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-MeOH (4.49 g, 34.0 mmol), 그 이후에 PPh3 (13.4 g, 50.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 얼음-중탕으로 냉각하고, 그 이후에 DEAD (8.87 g, 50.9 mmol, 톨루엔에서 23.4 ㎖의 40% 용액)를 방울방울 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 상기 용매를 진공에서 제거하고, 그리고 잔류물을 헵탄:EA 99:1 내지 92:8로 용리하는 CC로 정제하여 rac-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3,5-디메틸-벤조니트릴 (7.20 g)을 연한 황색 오일로서 수득하였다; LC-MS: tR = 0.99 min, [M+1]+ = 검출되지 않음.
b) MeOH (125 ㎖)에 녹인 칼륨 tert.-부틸레이트 (6.18 g, 55.1 mmol)의 용액에, 히드록실아민 염산염 (5.74 g, 82.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액에, MeOH (40 ㎖)에 녹인 rac-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3,5-디메틸-벤조니트릴 (7.20 g, 27.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 72시간 동안 환류시키고, 이후 상기 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 예비 HPLC (XBridge Prep C18, 30x75 mm, 5 μm, 0.5% sat. aq. NH3이 포함된 물에서 2-95% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 (4.85 g)을 연한 황색 고체로서 수득하였다; LC-MS: tR = 0.67 min, [M+1]+ = 295.06; 1H NMR (CDCl3): δ 1.43 (s, 3 H), 1.48 (s, 3 H), 2.29 (s, 6 H), 3.76-3.81 (m, 1 H), 3.83-3.88 (m, 1 H), 3.93-3.99 (m, 1 H), 4.17-4.23 (m, 1 H), 4.47-4.54 (m, 1 H), 5.02 (s br, 1 H), 7.28 (s, 2H).
(R)-3- 클로로 -4-(2,2-디메틸-[1,3] 디옥솔란 -4- 일메톡시 )-N-히드록시-5- 메틸 -벤자미딘
표제 화합물은 3-클로로-4-히드록시-5-메틸-벤조니트릴과 L-α,β-이소프로필리덴 글리세롤을 출발 물질로 하여 rac-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-히드록시-3,5-디메틸-벤자미딘에서와 유사하게 무색 오일 (1.39 g)로서 수득되었다; LC-MS: tR = 0.66 min, [M+H]+ = 314.96.
(R)-4-(2,2-디메틸-[1,3] 디옥솔란 -4- 일메톡시 )-N-히드록시-3- 메톡시 -5- 메틸 -벤자미딘
표제 화합물은 4-히드록시-3-메톡시-5-메틸-벤조니트릴과 L-α,β-이소프로필리덴 글리세롤을 출발 물질로 하여 rac-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-히드록시-3,5-디메틸-벤자미딘에서와 유사하게 베이지색 오일 (1.16 g)로서 수득되었다; LC-MS: tR = 0.65 min, [M+H]+ = 311.0.
(R)-3- 클로로 -4-(2,2-디메틸-[1,3] 디옥솔란 -4- 일메톡시 )-N-히드록시-5- 메톡시 -벤 자미딘
표제 화합물은 3-클로로-4-히드록시-5-메톡시-벤조니트릴과 L-α,β-이소프로필리덴 글리세롤을 출발 물질로 하여 rac-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-히드록시-3,5-디메틸-벤자미딘에서와 유사하게 제조되었다; LC-MS: tR = 0.42 min, [M+H]+ = 331.17; 1H NMR (D6-DMSO): δ 1.30 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 3.87-3.93 (m, 2 H), 4.00-4.12 (m, 2 H), 4.36 (quint, J = 5.8 Hz, 1 H), 5.90 (s, 2 H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.71 (s, 1 H).
(R)-4-(2,2-디메틸-[1,3] 디옥솔란 -4- 일메톡시 )-N-히드록시-2- 메톡시 - 벤자미딘
표제 화합물은 4-히드록시-2-메톡시-벤조니트릴과 L-α,β-이소프로필리덴 글리세롤을 출발 물질로 하여 rac-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-히드록시-3,5-디메틸-벤자미딘에서와 유사하게, 베이지색 오일 (2.46 g)로서 수득되었다; LC-MS: tR = 0.62 min, [M+H]+ = 296.97.
(S)-4-(3-아미노-2- 히드록시프로폭시 )-3-에틸-5- 메틸벤조니트릴
a) THF (80 ㎖)에 녹인 3-에틸-4-히드록시-5-메틸-벤조니트릴 (5.06 g, 31.4 mmol)의 용액에, PPh3 (9.06 g, 34.5 mmol)과 (R)-글리시돌 (2.29 ㎖, 34.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 그 이후에 톨루엔에서 DEAD (15.8 ㎖, 34.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하면서 18시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고, 그리고 가공되지 않은 산물을 헵탄:EA 7:3으로 용리하는 CC로 정제하여 3-에틸-5-메틸-4-옥시라닐메톡시-벤조니트릴 (5.85 g)을 황색 오일로서 수득하였다; LC-MS: tR = 0.96 min; [M+42]+ = 259.08.
b) 상기 에폭시드를 MeOH에서 7 N NH3 (250 ㎖)에 용해시키고, 그리고 생성된 용액을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시켜 가공되지 않은 (S)-4-(3-아미노-2-히드록시프로폭시)-3-에틸-5-메틸벤조니트릴 (6.23 g)을 황색 오일로서 수득하였다; LC-MS: tR = 0.66 min; [M+1]+ = 235.11.
N-((S)-3-[2-에틸-4-(N- 히드록시카르바미미도일 )-6- 메틸 - 페녹시 ]-2-히드록시-프로필)-2-히드록시- 아세트아미드
a) THF (150 ㎖)에 녹인 (S)-4-(3-아미노-2-히드록시프로폭시)-3-에틸-5-메틸벤조니트릴 (6.23 g, 26.59 mmol)의 용액에, 글리콜산 (2.43 g, 31.9 mmol), HOBt (4.31 g, 31.9 mmol), 그리고 EDC 염산염 (6.12 g, 31.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 그 이후에 sat. aq. NaHCO3으로 희석하고 EA로 2회 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 8% 메탄올이 포함된 DCM을 이용한 CC로 정제하여 (S)-N-[3-(4-시아노-2-에틸-6-메틸-페녹시)-2-히드록시-프로필]-2-히드록시-아세트아미드 (7.03 g)를 황색 오일로서 수득하였다; LC-MS: tR = 0.74 min; [M+1]+ = 293.10; 1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.69 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.48-3.56 (m, 3 H), 3.70-3.90 (m, 3 H), 4.19 (s, br, 3 H), 7.06 (m, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H).
b) 상기 니트릴은 기존 문헌 (가령, E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905)의 절차에 따라, N-히드록시-벤자미딘으로 전환되었다; LC-MS: tR = 0.51 min; [M+1]+ = 326.13; 1H NMR (D6-DMSO): δ 1.17 (t, J 7.4Hz, 3 H), 2.24 (s, 3H), 2.62 (q, J 7.4Hz, 2 H), 3.23 (m, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.67 (m, 2 H), 3.83 (s, 2 H), 3.93 (m, 1 H), 5.27 (s br, 1 H), 5.58 (s br, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.67 (m, 1 H), 9.46 (s br, 1H).
rac -2-히드록시- N -{2-히드록시-3-[4-( N - 히드록시카르바미미도일 )-2,6-디메틸-페녹시]-프로필}- 아세트아미드
표제 화합물은 N-((S)-3-[2-에틸-4-(N-히드록시카르바미미도일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드에서와 유사하게 제조되었다. LC-MS: tR = 0.48 min, [M+1]+ = 312.05; 1H NMR (D6-DMSO): δ 2.21 (s, 6 H), 3.14-3.25 (m, 1 H), 3.35-3.46 (m, 1 H), 3.60-3.69 (m, 2 H), 3.80 (s, 2 H), 3.85-3.94 (m, 1 H), 5.69 (s br, 2 H), 7.30 (s, 2 H), 7.63 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H).
(S)-2-히드록시-N-{2-히드록시-3-[4-(N- 히드록시카르바미미도일 )-2,6-디메틸-페녹시]-프로필}- 아세트아미드
표제 화합물은 N-((S)-3-[2-에틸-4-(N-히드록시카르바미미도일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드에서와 유사하게 제조되었다; LC-MS: tR = 0.23 min, [M+1]+ = 312.25.
(S)-N-(3-[2- 클로로 -4-(N- 히드록시카르바미미도일 )-6- 메틸 - 페녹시 ]-2-히드록시-프로필)-2-히드록시- 아세트아미드
표제 화합물은 3-클로로-4-히드록시-5-메틸-벤조니트릴을 출발 물질로 하여 N-((S)-3-[2-에틸-4-(N-히드록시카르바미미도일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드에서와 유사하게, 베이지색 왁스 (1.1 g)로서 수득되었다; LC-MS: tR = 0.48 min, [M+H]+ = 331.94.
(S)-2-히드록시-N-(2-히드록시-3-[4-(N- 히드록시카르바미미도일 )-2- 메톡시 -6-메틸- 페녹시 ]-프로필)- 아세트아미드
표제 화합물은 4-히드록시-3-메톡시-5-메틸-벤조니트릴을 출발 물질로 하여 N-((S)-3-[2-에틸-4-(N-히드록시카르바미미도일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드에서와 유사하게 불그스레한 오일 (1.3 g)로서 수득되었다; LC-MS: tR = 0.49 min, [M+H]+ = 327.98.
( S )-2-히드록시- N -(2-히드록시-3-[4-( N - 히드록시카르바미미도일 )-3- 메틸 - 페녹시 ]-프로필)- 아세트아미드
표제 화합물은 4-히드록시-2-메틸-벤조니트릴을 출발 물질로 하여 N-((S)-3-[2-에틸-4-(N-히드록시카르바미미도일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드에서와 유사하게, 베이지색 오일 (1.0 g)로서 수득되었다. LC-MS: tR = 0.35 min, [M+H]+ = 297.99.
3-에틸-4-[(S)-2-히드록시-3-(2-히드록시- 아세틸아미노 )- 프로폭시 ]-5- 메틸 -벤조산
a) 물 (250 ㎖)에 녹인 H2SO4 (150 ㎖)의 얼음같이 차가운 용액에, 2-에틸-6-메틸아닐린 (15.0 g, 111 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 얼음 (150 g)으로 처리하고, 그 이후에 물 (150 ㎖)과 얼음 (50 g)에 녹인 NaNO2 (10.7 g, 155 mmol)의 용액을 방울방울 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 50% aq. H2SO4 (200 ㎖)를 첨가하고 실온에서 18시간 동안 교반을 지속하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 추출물을 MgSO4에서 건조시키고 증발시켰다. 가공되지 않은 산물을 Hept:EA 9:1로 용리하는 실리카 겔에서 CC로 정제하여 2-에틸-6-메틸-페놀을 진홍색 오일 (8.6 g)로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.89 min; 1H NMR (CDCl3): δ 7.03-6.95 (m, 2H), 6.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
b) 아세트산 (60 ㎖)과 물 (14 ㎖)에 녹인 2-에틸-6-메틸-페놀 (8.40 g, 61.7 mmol)과 헥사메틸렌 테트라아민 (12.97 g, 92.5 mmol)의 용액을 115℃로 가열하였다. 물을 117℃에서 증류시키고 Dean-Stark 기구로 회수하였다. 이후, 물 분리기를 환류 응축기 (reflux condensor)로 교체하고, 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (100 ㎖)로 희석하고, EA로 추출하였다. 유기 추출물을 sat. aq. NaHCO3으로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 증발시켰다. 남아있는 고체를 EA에 용해시키고 헵탄으로 처리하여 결정화를 개시시켰다. 생성된 고체 물질을 회수하고 건조시켜 3-에틸-4-히드록시-5-메틸-벤즈알데히드 (3.13 g)를 무색 결정성 분말로서 수득하였다; 1H NMR (CDCl3): δ 9.83 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 5.30 (s br, 1H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
c) 아세토니트릴 (250 ㎖)에 녹인 3-에틸-4-히드록시-5-메틸-벤즈알데히드 (25.0 g, 152 mmol)의 용액에, K2CO3 (42.1 g, 305 mmol) 그 이후에, 벤질 브롬화물 (26.0 g, 152 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (150 ㎖)과 EA (150 ㎖)로 희석하였다. 유기 추출물을 분리하고, 그리고 수성 상을 EA (100 ㎖)로 다시 한번 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 물 (150 ㎖)로 세척하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 헵탄:EA 9:1로 용리하는 실리카 겔에서 CC로 정제하여 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤즈알데히드 (27.2 g)를 황색 오일로서 수득하였다; LC-MS: tR = 1.09 min; 1H NMR (D6-DMSO): δ 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.70 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.90 (s, 2 H), 7.37-7.41 (m, 1 H), 7.42-7.46 (m, 2 H), 7.49-7.52 (m, 2 H), 7.65-7.69 (m, 2 H), 9.92 (s, 1 H).
d) 아세톤 (500 ㎖)에 녹인 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤즈알데히드 (25.0 g, 98.3 mmol)의 용액에, KMnO4 (20.2 g, 127.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 가온한다(45℃). 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 그 이후에 유리 필터에서 여과하였다. 투명한 무색 여과액을 농축하고, 물로 희석하고, 2 N aq. HCl로 산성화시키고, 이후 EA로 2회 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 건조시켜 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산 (19.2 g)을 연한 황색 고체로서 수득하였다; LC-MS: tR = 1.00 min; 1H NMR (D6-DMSO): δ 1.13-1.22 (m, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.64-2.72 (m, 2 H), 4.87 (s, 2 H), 7.34-7.56 (m, 5 H), 7.69 (m, 2 H), 12.66 (s br, 1 H).
e) 톨루엔 (150 ㎖)에 담긴 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산 (10.0 g, 37.0 mmol)의 현탁액에, N,N-디메틸포름아미드 디-tert. 부틸 아세탈 (22.6 g, 111 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 환류시키고, 그 이후에 추가 분량의 N,N-디메틸포름아미드 디-tert. 부틸 아세탈 (22.6 g, 111 mmol)을 첨가하였다. 추가로 24시간 동안 환류를 지속하고, 이후 추가 분량의 N,N-디메틸포름아미드 디-tert. 부틸 아세탈 (22.6 g, 111 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 다시 환류시키고, 그 이후에 실온으로 냉각하고, EA로 희석하고, sat. aq. Na2CO3 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 헵탄:EA 9:1로 용리하는 실리카 겔에서 CC로 정제하여 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산 tert. 부틸 에스테르 (9.02 g)를 연한 황색 오일로서 수득하였다; LC-MS: tR = 1.17 min.
f) THF (50 ㎖)와 에탄올 (50 ㎖)에 녹인 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산 tert. 부틸 에스테르 (9.02 g, 27.6 mmol)의 용액에, Pd/C (400 ㎎, 10% Pd)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 1 bar의 H2 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 촉매를 여과로 제거하고, 그리고 여과액을 농축하고, THF (50 ㎖)와 에탄올 (50 ㎖)에 다시 용해시키고, 그리고 Pd/C (400 ㎎, 10% Pd)로 다시 처리하였다. 생성된 슬러리를 1 bar의 H2 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 촉매를 여과로 다시 제거하고, 그리고 여과액을 농축하고 건조시켜 3-에틸-4-히드록시-5-메틸-벤조산 tert. 부틸 에스테르 (7.13 g)를 연한 황색 오일로서 수득하였다; LC-MS: tR = 1.01 min; 1H NMR (CDCl3): δ 1.28 (t, J = 7.8 Hz, 3 H), 1.61 (s, 9 H), 2.30 (s, 3 H), 2.67 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.13 (s br, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H).
g) 3-에틸-4-[(S)-2-히드록시-3-(2-히드록시-아세틸아미노)-프로폭시]-5-메틸-벤조산 tert-부틸 에스테르 (5.94 g)는 N-((S)-3-[2-에틸-4-(N-히드록시카르바미미도일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드에 관련하여 제공된 절차에 따라, 상기 3-에틸-4-히드록시-5-메틸-벤조산 tert. 부틸 에스테르 (6.53 g, 27.6 mmol)를 출발 물질로 하여 제조되었다; LC-MS: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 368.11; 1H NMR (CDCl3): δ 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.53 (s, 9 H), 2.28 (s, 3 H), 2.66 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.17-3.26 (m, 1 H), 3.38-3.46 (m, 1 H), 3.65-3.75 (m, 2 H), 3.83 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.91-3.97 (m, 1 H), 5.28 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.54 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.68 (t, J = 5.5 Hz, 1 H).
h) DCM (100 ㎖)에 녹인 3-에틸-4-[(S)-2-히드록시-3-(2-히드록시-아세틸아미노)-프로폭시]-5-메틸-벤조산 tert-부틸 에스테르 (5.94 g, 16.2 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에, TFA (5 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 아세토니트릴/물 (6 ㎖)에 용해시키고, 예비 HPLC로 분리하여 표제 화합물 (2.20 g)을 백색 분말로서 수득하였다; LC-MS: tR = 0.41분; [M+H]+ = 312.18.
4- 벤질옥시 -3-에틸-5- 메틸 -벤조산
a) 물 (250 ㎖)에 녹인 H2SO4 (150 ㎖)의 얼음같이 차가운 용액에 2-에틸-6-메틸아닐린 (15.0 g, 111 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 얼음 (150 g)으로 처리하고, 그 이후에 물 (150 ㎖)과 얼음 (50 g)에 녹인 NaNO2 (10.7 g, 155 mmol)의 용액을 방울방울 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 50% aq. H2SO4 (200 ㎖)를 첨가하고 실온에서 18시간 동안 교반을 지속하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하고, 그리고 유기 추출물을 MgSO4에서 건조시키고 증발시켰다. 가공되지 않은 산물을 Hept:EA 9:1로 용리하는 실리카 겔에서 CC로 정제하여 2-에틸-6-메틸-페놀을 진홍색 오일 (8.6 g)로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.89 min; 1H NMR (CDCl3): δ 7.03-6.95 (m, 2H), 6.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
b) 아세트산 (60 ㎖)과 물 (14 ㎖)에 녹인 2-에틸-6-메틸-페놀 (8.40 g, 61.7 mmol)과 헥사메틸렌 테트라아민 (12.97 g, 92.5 mmol)의 용액을 115℃로 가열하였다. 물을 117℃에서 증류하고 Dean-Stark 기구로 회수하였다. 이후, 물 분리기를 환류 응축기 (reflux condensor)로 교체하고, 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (100 ㎖)로 희석하고, EA로 추출하였다. 유기 추출물을 sat. aq. NaHCO3으로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 증발시켰다. 남아있는 고체를 EA에 용해시키고 헵탄으로 처리하여 결정화를 개시시켰다. 생성된 고체 물질을 회수하고 건조시켜 3-에틸-4-히드록시-5-메틸-벤즈알데히드 (3.13 g)를 무색 결정성 분말로서 수득하였다; 1H NMR (CDCl3): δ 9.83 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 5.30 (s br, 1H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
c) MeCN (350 ㎖)에 녹인 3-에틸-4-히드록시-5-메틸-벤즈알데히드 (34.9 g, 0.213 mol)의 용액에, K2CO3 (58.7 g, 0.425 mol)과 벤질브롬화물 (36.4 g, 0.213 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 그 이후에 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, EA로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고 농축하여 가공되지 않은 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤즈알데히드를 오렌지색 오일 (45 g)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.77 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.31-7.52 (m, 5H), 7.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.94 (s, 1H).
d) tert-부탄올 (1500 ㎖)에 담긴 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤즈알데히드 (132 g, 0.519 mol)와 2-메틸-2-부텐 (364 g, 5.19 mol)의 혼합물에, 물 (1500 ㎖)에 녹인 NaH2PO4 이수화물 (249 g, 2.08 mol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물에, NaClO2 (187.8 g, 2.08 mol)를 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 30℃ 미만으로 유지시키고, 그리고 가스 발생을 관찰하였다. 첨가가 완결되면, 오렌지색 이중상 혼합물을 3시간 동안 충분히 교반하고, 그 이후에 TBME (1500 ㎖)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 20% aq. NaHS 용액 (1500 ㎖)과 물 (500 ㎖)로 세척하였다. 이후, 유기 상을 0.5 N aq. NaOH (1000 ㎖)로 3회 추출하고, aq. 상을 25 % aq. HCl (500 ㎖)로 산성화시키고 TBME (1000 ㎖)로 2회 추출하였다. 이들 유기 추출물을 모으고 증발 건조시켜 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산을 수득하였다. 1H NMR (D6-DMSO): δ 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.67 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 7.34-7.53 (m, 5H), 7.68 (s, 2H), 12.70 (s, 1H).
4- 벤질옥시 -3-에틸-5- 메틸 -벤조산 히드라지드
DCM (300 ㎖)에 녹인 4-벤질옥시-3-에틸-3-메틸-벤조산 (8.3 g, 30.7 mmol)의 용액에 DIPEA (10.7 ㎖)를 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 0℃로 냉각하고, 그 이후에 PyBOP (14.5 g, 33.8 mmol)를 첨가하였다. 10분후, THF에서 1M 히드라진 (100 ㎖)의 용액을 방울방울 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 실온으로 2시간 동안 천천히 가온하였다. 이후, 반응 혼합물을 sat. aq. NaHCO3, 그 이후에 염수로 세척하였다. 유기 상을 회수하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 왁스 (24 g, 40% 순도)로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.82 min; [M+H]+ = 285.10.
3- 포르밀 -5- 메틸 -벤조산
a) DCM (250 ㎖)에 녹인 2,5-디메틸 벤조산 (6.00 g, 40 mmol), 2,2'-아조-비스(2-메틸프로피오니트릴) (670 ㎎, 164 mmol)과 N-브로모-숙신이미드 (7.48 g, 42 mmol)의 용액을 18시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 1N aq. NaOH와 물로 추출하였다. 1N aq. HCl을 첨가함으로써 모아진 수성 추출물을 산성화시키고 EA로 2회 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 차가운 물 (50 ㎖)을 첨가함으로써 가공되지 않은 산물을 뜨거운 EtOH (25 ㎖)로부터 결정화시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 그리고 결정화된 물질을 회수하고 건조시켜 3-브로모메틸-5-메틸-벤조산을 백색 고체 (4.20 g)로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.64 min; [M+1]+ = 229.05.
b) 물 (30 ㎖)과 MeCN (30 ㎖)에 녹인 3-브로모메틸-5-메틸-벤조산 (3.90 g, 17 mmol)의 용액에, Cu(NO3)2 hemipentahydrate (12.77 g, 68 mmol) 그 이후에, 물 (50 ㎖)을 첨가하였다. 청록색 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 그 이후에 최초 부피의 절반 정도로 농축하였다. 짙은 녹색 용액을 EA (150 ㎖)로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 물 (2 x 50 ㎖)로 2회 세척하고, 모으고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 백색 잔류물을 예비 HPLC (XBridge Prep C18, 30x75 mm, 5 ㎛, 0.5% 포름산이 포함된 물에서 95% MeCN)로 분리하여 백색 고체 (160 ㎎)로서 표제 화합물과 함께 3-히드록시메틸-5-메틸-벤조산을 백색 고체 (897 ㎎; LC-MS*: tR = 0.17 min; [M-1]- = 164.86)로서 획득하였다. MeCN (40 ㎖)에 녹인 상기 3-히드록시메틸-5-메틸-벤조산 (947 ㎎, 5.70 mmol)의 용액에, MnO2 (1.49 g, 17.1 mmol)를 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 그 이후에 추가 분량의 MnO2 (1.21 g, 13.9 mmol)와 아세토니트릴 (40 ㎖)을 첨가하고 80℃에서 4시간 동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 유리 섬유 필터에서 여과하고, 그리고 무색 여과액을 농축하고 예비 HPLC (앞서 기술된 바와 같음)로 정제하여 표제 화합물 (504 ㎎)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS*: tR = 0.26 min; [M-1]- = 162.88; 1H NMR (D6-DMSO): δ 2.47 (s, 3H), 7.96 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 13.28 (m, 1H).
3- 포르밀 -5-에틸-벤조산
a) H2SO4 (100 ㎖)에 녹인 3-포르밀-벤조산 (10.8 g)의 용액을 60℃로 가온하고, 그 이후에 N-브로모-숙신이미드 (13.4 g, 75.5 mmol)를 15분마다 3회 분량으로 첨가하였다. 첨가의 완결후, 60℃에서 2시간 동안 교반을 지속하였다. 생성된 혼합물을 1000 g의 얼음에 부어넣었다. 형성된 침전물을 회수하고, 물로 세척하고, 높은 진공 하에 건조시켜 3-포르밀-5-브로모-벤조산을 백색 분말 (15.1 g)로서 수득하였다. LC-MS*: tR = 0.39 min, [M+H]+ = 227.03.
b) 질소 하에, 디옥산 (100 ㎖)에 녹인 3-포르밀-5-브로모-벤조산 (3.00 g, 11.92 mmol)의 교반된 용액에 Pd(dppf) (97 ㎎, 0.119 mmol)를 첨가하였다. 디에틸 아연 (14.7 g, 17.9 mmol, 톨루엔에서 15% 용액으로서)을 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (5 ㎖)을 첨가함으로써 반응을 진정시키고 상기 용매를 대략 50 ㎖의 부피로 증발시켰다. sat. aq. 암모니아 (1 ㎖)를 첨가함으로써 혼합물을 염기화시켰다. 혼합물을 여과하고, 그리고 포름산 (4 ㎖)을 첨가함으로써 여과액을 산성화시키고, 그 이후에 예비 HPLC로 분리하여 표제 화합물을 무색 수지 (1.17 g)로서 수득하였다. LC-MS*: tR = 0.44 min, [M-H]- = 177.26; 1H NMR (D6DMSO): δ 1.24 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 7.92 (t, J = 1.8 Hz), 8.08 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.26 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 10.06 (s, 1H).
3- 포르밀 -5-프로필-벤조산
표제 화합물은 프로필 아연 브롬화물을 이용하여 3-포르밀-5-브로모-벤조산 (1.00 g, 4.37 mmol)으로부터, 3-포르밀-5-에틸-벤조산 (582 ㎎)에서와 유사하게 제조되었다. LC-MS*: tR = 0.56 min, [M-H]- = 191.32; 1H NMR (D6-DMSO): δ 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.65 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 10.07 (s, 1H).
3- 포르밀 -5-이소프로필-벤조산
표제 화합물은 3-포르밀-5-에틸-벤조산에서와 유사하게 제조되었다. LC-MS*: tR = 0.55 min, [M-H]- = 191.27.
3- 포르밀 -4- 메틸 -벤조산
a) DCM (150 ㎖)에 녹인 메틸 3-포르밀-4-히드록시벤조에이트 (4.20 g, 23.3 mmol)의 용액에, 피리딘 (5.53 g, 69.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 그 이후에 트리플루오르메탄 설폰산 무수물 (7.89 g, 28.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 이후에 농축하였다. 잔류물을 물 (2 ㎖)과 포름산 (2 ㎖)에 용해시키고, 이후 예비 HPLC로 분리하여 3-포르밀-4-트리플루오르메탄설포닐옥시-벤조산 메틸 에스테르를 연한 황색 오일 (5.70 g)로서 수득하였다. LC-MS**: tR = 1.00 min. 1H NMR (D6-DMSO): δ 3.94 (s, 3H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 10.16 (s, 1H).
b) 질소 하에, 디옥산 (40 ㎖)에 녹인 3-포르밀-4-트리플루오르메탄설포닐옥시-벤조산 메틸 에스테르 (2.80 g, 8.97 mmol)의 용액에 Pd(dppf) (72 ㎎, 89 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고 디메틸 아연 (11.2 g, 13.5 mmol, 톨루엔에서 12.1 ㎖의 1.2M 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 그 이후에 2M aq. LiOH 용액 (40 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그 이후에 농축하였다. 잔류물을 EA에 용해시키고 1M aq. NaOH와 물로 추출하였다. 2N aq. HCl (30 ㎖)을 첨가함으로써 aq. 추출물을 산성화시키고, 이후 EA로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 예비 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 연한 황색 분말 (903 ㎎)로서 수득하였다. LC-MS*: tR = 0.27 min, [M-H]- = 162.90; 1H NMR (D6DMSO): δ 2.69 (s, 3H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 10.29 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
3- 포르밀 -4-에틸-벤조산
표제 화합물은 단계 b)에서 디에틸 아연을 이용하여 3-포르밀-4-메틸-벤조산에서와 유사하게 제조되었다. LC-MS*: tR = 0.45 min, [M-H]- = 177.30; 1H NMR (D6-DMSO): δ 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 3.10 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 10.30 (s, 1H), 13.10 (br s, 1H).
4- 포르밀 -3- 메틸 벤조산
a) 톨루엔 (250 ㎖)에 녹인 4-브로모-3-메틸 벤조산 (3.00 g, 13.95 mmol)의 뜨거운 (80℃) 용액에, N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸 아세탈 (11.35 g, 50.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 8시간 동안, 그리고 실온에서 16시간 동안 교반하고, 그 이후에 추가 분량의 N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸 아세탈 (5.67 g, 25.1 mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 16시간 동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, EA로 희석하고, sat. aq. NaHCO3-용액, 그 이후에 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 40℃에서 높은 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 4-브로모-3-메틸 벤조에이트를 연한 황색 오일 (2.31 g)로서 수득하였다. LC-MS: tR = 1.10 min; [M+1]+ = 검출되지 않음; 1H NMR (CDCl3): δ 1.61 (s, 9H), 2.46 (s, 3H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H).
b) THF (50 ㎖)에 녹인 tert-부틸 4-브로모-3-메틸 벤조에이트 (1.78 g, 6.57 mmol)의 교반된 용액을 -78℃로 냉각하고, 그 이후에 n-부틸 리튬 (헥산에서 7.22 ㎖의 1.6 M 용액)을 방울방울 첨가하였다. 첨가가 완결되면, DMF (960 ㎎, 13.13 mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반을 지속하고, 그 이후에 혼합물을 실온으로 가온하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 이후, 1 N aq. HCl (20 ㎖)의 첨가로 반응을 진정시켰다. 유기 용매를 증발시키고, 남아있는 용액을 EA (100 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 sat. aq. NaHCO3-용액과 물로 세척하고, 그리고 세척액을 물로 역 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 건조시켜 tert-부틸 4-포르밀-3-메틸 벤조에이트를 연한 황색 오일 (1.42 g)로서 수득하였다. LC-MS: tR = 1.11 min.
c) DCM (10 ㎖)과 TFA (10 ㎖)에 녹인 tert-부틸 4-포르밀-3-메틸 벤조에이트 (820 ㎎, 3.72 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 이후에 상기 용매를 증발시켰다. 잔류물을 sat. aq. Na2CO3 용액 (50 ㎖)에 용해시키고 EA (2x100 ㎖)로 세척하였다. 유기 세척액을 sat. aq. Na2CO3-용액 (50 ㎖)으로 추출하였다. conc. aq. HCl을 첨가함으로써 aq. 추출물을 산성화시키고, 이후 EA로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 건조시켜 4-포르밀-3-메틸 벤조산을 베이지색 고체 (350 ㎎)로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.72 min, [M+1]+ = 검출되지 않음; 1H NMR (D6-DMSO): δ 2.68 (s, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 10.33 (s, 1H), 13.30 (br s, 1H).
3-에틸-4- 포르밀 -벤조산
표제 화합물은 4-포르밀-3-히드록시-벤조산을 출발 물질로 하고 단계 b)에서 디에틸 아연을 이용하여 4-에틸-3-포르밀 벤조산에서와 유사하게 제조되었다. LC-MS*: tR = 0.38 min, [M-H]- = 177.28; 1H NMR (D6-DMSO): δ 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 3.10 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 10.34 (s, 1H), 13.36 (br s, 1H).
3-[(에틸- 메틸 -아미노)- 메틸 ]-5- 메틸 -벤조산 (방법 B)
DCM (100 ㎖)과 NMP (15 ㎖)에 녹인 3-포르밀-5-메틸-벤조산 (2.83 g, 17.2 mmol)의 용액에, AcOH (3.17 g, 51.7 mmol)와 N-에틸-메틸아민 (4.08 g, 69.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고, 그 이후에 NaBH(OAc)3 (8.12 g, 34.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 그 이후에 농축하였다. 남아있는 잔류물을 MeCN와 DMF에 용해시키고 종이 필터에서 여과하였다. 여과액을 예비 HPLC (Waters XBridge 50x50 mm + 100x50 mm, 0.5%의 sat. aq. 암모니아가 포함된 물에서 아세토니트릴의 구배로 용리)로 분리하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.67 g)로서 수득하였다. LC-MS*: tR = 0.46 min, [M-H]- = 206.28; 1H NMR (D6-DMSO): δ 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.39 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.67 (s, 1H).
4- 디메틸아미노메틸 -3- 메톡시 -벤조산
a) THF (20 ㎖)에 녹인 디메틸 아민 (에탄올에서 0.9 ㎖의 5.6 M 용액)의 용액에, 메틸 4-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트 (500 ㎎, 2.06 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 35분 동안 교반하고, 그 이후에 물 (150 ㎖)과 sat. aq. Na2CO3-용액 (50 ㎖)으로 희석하고 EA (70 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 분리하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 건조시켜 메틸 4-디메틸아미노메틸-3-메톡시-벤조에이트를 무색 오일 (420 ㎎)로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.61 min, [M+1]+ = 224.04.
b) MeOH (4 ㎖)에 녹인 메틸 4-디메틸아미노메틸-3-메톡시-벤조에이트 (420 ㎎, 1.88 mmol)의 용액에, 1 M aq. NaOH 용액 (2.5 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안, 그리고 실온에서 16시간 동안 교반하고, 그 이후에 1 M aq. HCl (1.25 ㎖)을 첨가함으로써 중화시키고 상기 용매를 증발시켰다. 잔류물을 n-부탄올 (100 ㎖)에서 현탁시키고, 그리고 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 현탁액을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 그리고 여과액을 농축하고 건조시켜 4-디메틸아미노메틸-3-메톡시-벤조산을 무색 수지 (380 ㎎)로서 수득하였다. LC-MS*: tR = 0.44 min, [M+1]+ = 210.32.
3-[(에틸- 메틸 -아미노)- 메틸 ]-5- 메틸 -벤조산 히드라지드
THF (5 ㎖)에 녹인 3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-5-메틸-벤조산 (215 ㎎, 1.04 mmol)의 용액에, PyBOP (541 ㎎, 1.04 mmol), 그 이후에 DIPEA (269 ㎎, 2.08 mmol)를 첨가하였다. 모든 고체 물질이 용해될 때까지, 생성된 혼합물을 교반하고, 이후 THF에서 히드라진의 1M 용액 (8.3 ㎖; 266 ㎎, 8.33 mmol) 내로 이전하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 이후에 EA로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 추출물을 농축하고 건조시켜 가공되지 않은 표제 화합물을 백색 고체 (640 ㎎)로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.35 min, [M+1]+ = 222.05.
3-[3-(3-에틸-4-히드록시-5- 메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일]-5- 메틸 - 벤즈알데히드
DMF (200 ㎖)에 녹인 3-포르밀-5-메틸-벤조산 (3.80 g, 23.2 mmol), HOBt (4.17 g, 27.8 mmol)와 EDC HCl (4.44 g, 23.2 mmol)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반하고, 그 이후에 3-에틸-4,N-디히드록시-5-메틸-벤자미딘 (4.50 g, 23.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 75℃로 가열하고 3시간 동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 대략 40 ㎖로 농축하고, 포름산 (0.6 ㎖)을 첨가함으로써 산성화시키고, 소량의 아세토니트릴/물로 희석하고, 예비 HPLC (Waters XBridge Prep C18, 50x50 mm + 50x100 mm, 10 ㎛, MeCN에서 80% 내지 10% 물 (0.5%의 포름산 포함))로 분리하여 표제 화합물을 백색 고체 (2.14 g)로서 수득하였다. LC-MS**: tR = 0.82 min; [M+1]+ = 323.15, 1H NMR (D6-DMSO): δ 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.69 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 10.14 (s, 1H).
rac - N -(3-{4-[5-(3- 포르밀 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-2,6-디메틸- 페녹시 }-2-히드록시-프로필)-2-히드록시- 아세트아미드
THF (4 ㎖)와 DMF (6 ㎖)에 녹인 3-포르밀-벤조산 (170 ㎎, 1.13 mmol), HOBt (184 ㎎, 1.36 mmol)와 rac-2-히드록시-N-{2-히드록시-3-[4-(N-히드록시카르바미미도일)-2,6-디메틸-페녹시]-프로필}-아세트아미드 (352 ㎎, 1.13 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 그 이후에 EDC 염산염 (239 ㎎, 1.24 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 이후에 THF (4 ㎖)로 희석하고 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 이후 예비 HPLC (Waters XBridge Prep C18, 75 x 30 mm ID, 5 ㎛, MeCN에서 90% 내지 10% 물 (0.5% 포름산 포함))로 분리하여 표제 화합물을 백색 고체 (130 ㎎)로서 수득하였다. LC-MS*: tR = 0.75 min; [M+1]+ = 425.90, 1H NMR (D6-DMSO): δ 2.35 (s, 6H), 3.20-3.29 (m, 1H), 3.40-3.49 (m, 1H), 3.71-3.82 (m, 2H), 3.84 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.92-4.00 (m, 1H), 5.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.55 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.70 (br t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.91 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.18 (s, 1H).
N -(( S )-3-{2-에틸-4-[5-(3- 포르밀 -4- 메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-6-메틸- 페녹시 }-2-히드록시-프로필)-2-히드록시- 아세트아미드
표제 화합물 (405 ㎎)은 3-포르밀-4-메틸-벤조산 (338 ㎎, 2.06 mmol)과 N-((S)-3-[2-에틸-4-(N-히드록시카르바미미도일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드 (670 ㎎, 2.06 mmol)를 출발 물질로 하여 rac-N-(3-{4-[5-(3-포르밀-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드에서와 유사하게 제조되었다. LC-MS**: tR = 0.68 min; [M+1]+ = 454.17; 1H NMR (D6DMSO): δ 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.70-2.78 (m, 5H), 3.213.29 (m, 1H), 3.39-3.48 (m, 1H), 3.71-3.80 (m, 2H), 3.84 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.934.01 (m, 1H), 5.32 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.56 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 8.33 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 10.37 (s, 1H).
N -(( S )-3-{2-에틸-4-[5-(3- 포르밀 -4-에틸- 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-6-메틸- 페녹시 }-2-히드록시-프로필)-2-히드록시- 아세트아미드
표제 화합물 (233 ㎎)은 3-포르밀-4-에틸-벤조산 (360 ㎎, 2.02 mmol)과 N-((S)-3-[2-에틸-4-(N-히드록시카르바미미도일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드 (657 ㎎, 2.02 mmol)를 출발 물질로 하여 rac-N-(3-{4-[5-(3-포르밀-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드에서와 유사하게 제조되었다. LC-MS**: tR = 0.72 min; [M+1]+ = 468.21; 1H NMR (D6DMSO): δ 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.21-3.29 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.84 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.93-4.01 (m, 1H), 5.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.56 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.81 (s, 2H), 8.37 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 10.38 (s, 1H).
N -(( S )-3-{2-에틸-4-[5-(4- 포르밀 -3-에틸- 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-6-메틸- 페녹시 }-2-히드록시-프로필)-2-히드록시- 아세트아미드
표제 화합물 (183 ㎎)은 3-에틸-4-포르밀-벤조산 (140 ㎎, 0.786 mmol)과 N-((S)-3-[2-에틸-4-(N-히드록시카르바미미도일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드 (256 ㎎, 0.786 mmol)를 출발 물질로 하여 rac-N-(3-{4-[5-(3-포르밀-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드에서와 유사하게 제조되었다. LC-MS**: tR = 0.72 min; [M+1]+ = 468.25; 1H NMR (D6DMSO): δ 1.23 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.702.78 (m, 3H), 3.19 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.23-3.29 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.713.81 (m, 2H), 3.84 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.94-4.00 (m, 1H), 5.31 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.56 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.198.24 (m, 2H), 10.38 (s, 1H).
N -(( S )-3-{2-에틸-4-[5-(3- 포르밀 -5- 메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-6-메틸- 페녹시 }-2-히드록시-프로필)-2-히드록시- 아세트아미드
표제 화합물 (407 ㎎)은 3-포르밀-5-메틸-벤조산 (340 ㎎, 2.07 mmol)과 N-((S)-3-[2-에틸-4-(N-히드록시카르바미미도일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드 (674 ㎎, 2.07 mmol)를 출발 물질로 하여 rac-N-(3-{4-[5-(3-포르밀-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드에서와 유사하게 제조되었다. LC-MS: tR = 0.85 min; [M+1]+ = 454.11; 1H NMR (D6DMSO): δ 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.20-3.29 (m, 1H), 3.39-3.48 (m, 1H), 3.70-3.81 (m, 2H), 3.84 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.93-4.00 (m, 1H), 5.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.56 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.15 (s, 1H).
N -(( S )-3-{2-에틸-4-[5-(3- 포르밀 -5-에틸- 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-6-메틸- 페녹시 }-2-히드록시-프로필)-2-히드록시- 아세트아미드
표제 화합물 (538 ㎎)은 3-포르밀-5-에틸-벤조산 (600 ㎎, 3.37 mmol)과 N-((S)-3-[2-에틸-4-(N-히드록시카르바미미도일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드 (1096 ㎎, 3.37 mmol)를 출발 물질로 하여 rac-N-(3-{4-[5-(3-포르밀-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드에서와 유사하게 제조되었다. LC-MS**: tR = 0.74 min; [M+1]+ = 468.26; 1H NMR(D6DMSO): δ 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.712.78 (m, 5H), 2.88 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 3.21-3.28 (m, 1H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.72-3.82 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.94-4.01 (m, 1H), 5.31 (br s, 1H), 5.55 (br s, 1H), 7.70 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.16 (s, 1H).
N -(( S )-3-{2-에틸-4-[5-(3- 포르밀 -5-프로필- 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-6-메틸- 페녹시 }-2-히드록시-프로필)-2-히드록시- 아세트아미드
표제 화합물 (552 ㎎)은 3-포르밀-5-프로필-벤조산 (582 ㎎, 3.03 mmol)과 N-((S)-3-[2-에틸-4-(N-히드록시카르바미미도일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드 (985 ㎎, 3.03 mmol)를 출발 물질로 하여 rac-N-(3-{4-[5-(3-포르밀-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드에서와 유사하게 제조되었다. LC-MS**: tR = 0.78 min; [M+1]+ = 481.82; 1H NMR (D6DMSO): δ 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.71 (h, J = 7.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.20-3.29 (m, 1H), 3.403.48 (m, 1H), 3.71-3.81 (m, 2H), 3.84 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.93-4.01 (m, 1H), 5.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.55 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.15 (s, 1H).
N -(( S )-3-{2-에틸-4-[5-(3- 포르밀 -5-이소프로필- 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-6- 메틸 - 페녹시 }-2-히드록시-프로필)-2-히드록시- 아세트아미드
표제 화합물 (49 ㎎)은 3-포르밀-5-이소프로필-벤조산 (250 ㎎, 1.30 mmol)과 N-((S)-3-[2-에틸-4-(N-히드록시카르바미미도일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드 (423 ㎎, 1.30 mmol)를 출발 물질로 하여 rac-N-(3-{4-[5-(3-포르밀-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드에서와 유사하게 제조되었다; LC-MS**: tR = 0.90 min; [M+1]+ = 481.85.
rac - N -(3-{4-[5-(4- 포르밀 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-2,6-디메틸- 페녹시 }-2-히드록시-프로필)-2-히드록시- 아세트아미드
표제 화합물은 rac-2-히드록시-N-{2-히드록시-3-[4-(N-히드록시카르바미미도일)-2,6-디메틸-페녹시]-프로필}-아세트아미드와 4-포르밀-벤조산으로부터 (rac)-N-(3-{4-[5-(3-포르밀-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드에서와 유사하게 제조되었다. LC-MS: tR = 0.88 min; [M+1]+ = 426.36.
rac - N -(3-{4-[5-(4- 포르밀 -3- 메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-2,6-디메틸-페 녹시 }-2-히드록시-프로필)-2-히드록시- 아세트아미드
표제 화합물은 4-포르밀-3-메틸 벤조산과 rac-2-히드록시-N-{2-히드록시-3-[4-(N-히드록시카르바미미도일)-2,6-디메틸-페녹시]-프로필}-아세트아미드를 출발 물질로 하여 rac-N-(3-{4-[5-(3-포르밀-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드에서와 유사하게 제조되었다. LC-MS: tR = 0.90 min; [M+1]+ = 440.15; 1H NMR (D6-DMSO): δ 2.35 (s, 6H), 2.77 (s, 3H), 3.20-3.28 (m, 1H), 3.40-3.49 (m, 1H), 3.71-3.81 (m, 2H), 3.84 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.923.99 (m, 1H), 5.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.55 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 2H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17-8.23 (m, 2H), 10.37 (s, 1H).
N -(( S )-3-{2-에틸-4-[5-(4- 포르밀 -3- 메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-6-메틸- 페녹시 }-2-히드록시-프로필)-2-히드록시- 아세트아미드
표제 화합물은 4-포르밀-3-메틸 벤조산과 N-((S)-3-[2-에틸-4-(N-히드록시카르바미미도일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드를 출발 물질로 하여 rac-N-(3-{4-[5-(3-포르밀-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드에서와 유사하게 제조되었다. LC-MS: tR = 0.68 min; [M+1]+ = 454.26; 1H NMR (D6-DMSO): δ 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.23-3.30 (m, 1H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.72-3.81 (m, 2H), 3.84 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.94-4.01 (m, 1H), 5.32 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.56 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19-8.24 (m, 2H), 10.37 (s, 1H).
실시예 1 내지 6 (방법 A):
Figure pct00029

MeOH (1 ㎖)와 NMP (0.2 ㎖)에 녹인 rac-N-(3-{4-[5-(3-포르밀-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드 (8.5 ㎎, 20 μmol)의 용액에, 적절한 아민 (60 μmol, 순수하게, 또는 MeOH 또는 에탄올에 녹인 용액으로서)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그 이후에 Na(BH3CN) (5 ㎎, 80 μmol)과 NaBH4 (3 ㎎, 80 μmol)를 첨가하였다. 24시간 동안 교반을 지속하고, 그 이후에 혼합물을 예비 HPLC (XBridge Prep C18, 50 x 20 mm ID, 5 ㎛, MeCN에서 80% 내지 10% 물 (0.5% sat. 수산화암모늄 포함))로 분리하여 원하는 치환된 racN-(3-{4-[5-(3-아미노메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드를 수득하였다.
Figure pct00030

실시예 7과 8:
Figure pct00031

DCM (0.5 ㎖)과 NMP (0.15 ㎖)에 녹인 rac-N-(3-{4-[5-(3-포르밀-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드 (8.5 ㎎, 20 μmol)의 용액에, 적절한 아민 (60 μmol), 그 이후에 NaBH(OAc)3 (17 ㎎, 80 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 그 이후에 혼합물을 예비 HPLC (XBridge Prep C18, 50 x 20 mm ID, 5 ㎛, MeCN에서 80% 내지 10% 물 (0.5% sat. 수산화암모늄 포함))로 분리하여 원하는 치환된 rac-N-(3-{4-[5-(3-아미노메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드를 수득하였다.
Figure pct00032

실시예 9 내지 14:

아래의 실시예 화합물은 방법 A에 따라, N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(3-포르밀-5메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드와 적절한 아민을 출발 물질로 하여 제조되었다:
Figure pct00034

실시예 15 내지 22:
Figure pct00035

아래의 실시예 화합물은 방법 A에 따라, N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(3-포르밀-5메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드와 적절한 아민을 출발 물질로 하여 제조되었다:
Figure pct00036

실시예 15:
1H NMR (D6-DMSO): δ 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.73 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.20-3.28 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.52 (br s, 2H), 3.703.80 (m, 2H), 3.84 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.93-4.00 (m, 1H), 5.31 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.55 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.70 (t, J = 5.8 Hz), 7.80 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.94 (s, 1H).
실시예 19:
1H NMR (D6-DMSO): δ 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 6H) 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.78-1.88 (m, 1H), 2.12 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.73 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.21-3.29 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.84 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.93-3.99 (m, 1H), 5.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.55 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.70 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.94 (s, 1H).
실시예 22:
1H NMR (D6-DMSO): δ 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.70-1.76 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.46-2.49 (m, 4H), 2.73 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.21-3.29 (m, 1H), 3.39-3.47 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.84 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.94-3.99 (m, 1H), 5.31 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.55 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.70 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.93 (s, 1H).
실시예 23: rac - N -(3-{4-[5-(4- 디메틸아미노메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-2,6-디- 메틸 - 페녹시 }-2-히드록시-프로필)-2-히드록시- 아세트아미드 :
표제 화합물은 방법 B에 따라, rac-N-(3-{4-[5-(4-포르밀-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드와 디메틸 아민을 출발 물질로 하여 제조되었다. LC-MS*: tR = 0.78 min; [M+1]+ = 455.38, 1H NMR (CDCl3): δ 2.30 (s, 6H), 2.38 (s, 6H), 3.47-3.53 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.75-3.93 (m, 3H), 4.16-4.25 (m, 3H), 7.00 (br s, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.86 (s, 2H), 8.19 (d, J = 7.3 Hz, 2H).
실시예 24 내지 29:
Figure pct00037

아래의 실시예 화합물은 방법 A에 따라, rac-N-(3-{4-[5-(4-포르밀-3-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드와 적절한 일차 아민을 출발 물질로 하여 제조되었다:
Figure pct00038

실시예 30 내지 36:
Figure pct00039

아래의 실시예 화합물은 방법 B에 따라, rac-N-(3-{4-[(4-포르밀-3-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드와 적절한 이차 아민을 출발 물질로 하여 제조되었다:
Figure pct00040

실시예 37: rac - N -(3-{4-[5-(4- 디메틸아미노메틸 -3- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-2,6- 디메 틸- 페녹시 }-2-히드록시-프로필)-2-히드록시- 아세트아미드 :
표제 화합물은 4-디메틸아미노메틸-3-메톡시-벤조산과 rac-2-히드록시-N-{2-히드록시-3-[4-(N-히드록시카르바미미도일)-2,6-디메틸-페녹시]-프로필}-아세트아미드를 출발 물질로 하여, rac-N-(3-{4-[5-(3-포르밀-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드에서와 유사하게 제조되었다. LC-MS: tR = 0.71 min; [M+1]+ = 485.27; 1H NMR (CDCl3): δ 2.36 (s, 6H), 2.54 (s, 6H), 3.453.54 (m, 1H), 3.74-3.91 (m, 3H), 3.92 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.15-4.20 (m, 3H), 7.13 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.81-7.86 (m, 3H), 8.50 (s, 1H) (포름산염으로서).
실시예 38 내지 45:
Figure pct00041

아래의 실시예 화합물은 방법 A 또는 B에 따라, N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(4-포르밀-3-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드와 적절한 아민을 출발 물질로 하여 제조되었다:
Figure pct00042

실시예 46 내지 55:
Figure pct00043

아래의 실시예 화합물은 방법 A 또는 B에 따라, N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(3-포르밀-5-에틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드와 적절한 아민을 출발 물질로 하여 제조되었다:
Figure pct00044

실시예 53:
1H NMR (D6-DMSO): δ 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.23 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.79-1.89 (m, 1H), 2.11 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.74 (quint, J = 7.5 Hz, 4H), 3.21-3.29 (m, 1H), 3.40-3.49 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.71-3.80 (m, 2H), 3.84 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.93-4.01 (m, 1H), 5.30 (br s, 1H), 5.55 (br s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.70 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.96 (s, 1H).
실시예 56 내지 65:
Figure pct00045

아래의 실시예 화합물은 방법 A 또는 B에 따라, N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(3-포르밀-5-프로필-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드와 적절한 아민을 출발 물질로 하여 제조되었다:
Figure pct00046

실시예 62:
1H NMR (D6-DMSO): δ 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.27-1.37 (m, 2H), 1.43-1.52 (m, 2H), 1.66 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.322.39 (m, 5H), 2.66-2.78 (m, 4H), 3.21-3.29 (m, 1H), 3.39-3.48 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.70-3.81 (m, 2H), 3.84 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.93-4.01 (m, 1H), 5.31 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.55 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.70 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.94 (s, 1H).
실시예 66 내지 75:
Figure pct00047

아래의 실시예 화합물은 방법 A 또는 B에 따라, N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(3-포르밀-5-이소프로필-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드와 적절한 아민을 출발 물질로 하여 제조되었다:
Figure pct00048

실시예 71:
1H NMR (D6-DMSO): δ 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.51 (h, J = 6.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.33 (m, 5H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.023.12 (m, 1H), 3.22-3.30 (m, 1H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.71-3.81 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.94-4.01 (m, 1H), 5.30 (br s, 1H), 5.55 (br s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.70 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.96 (s, 1H).
실시예 76 내지 85:
Figure pct00049

아래의 실시예 화합물은 방법 A 또는 B에 따라, N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(3-포르밀-4-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드와 적절한 아민을 출발 물질로 하여 제조되었다:
Figure pct00050

실시예 86 내지 95:
Figure pct00051

아래의 실시예 화합물은 방법 A 또는 B에 따라, N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(3-포르밀-4-에틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드와 적절한 아민을 출발 물질로 하여 제조되었다:
Figure pct00052

실시예 96 내지 105:
Figure pct00053

아래의 실시예 화합물은 방법 A 또는 B에 따라, N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(3-에틸-4-포르밀-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드와 적절한 아민을 출발 물질로 하여 제조되었다:
Figure pct00054

실시예 99:
1H NMR (D6-DMSO): δ 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.83 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.21-3.29 (m, 1H), 3.413.48 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.71-3.80 (m, 2H), 3.84 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.94-4.00 (m, 1H), 5.30 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.55 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.97-8.02 (m, 2H).
실시예 106: 2-에틸-4-(5-{3-[(에틸- 메틸 -아미노)- 메틸 ]-5- 메틸 - 페닐 }-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6- 메틸 -페놀:
표제 화합물 (2.14 g)은 방법 B에 따라, 3-[3-(3-에틸-4-히드록시-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-5-메틸-벤즈알데히드 (2.13 g, 6.61 mmol)와 N-에틸-메틸아민 (1.56 g, 26.4 mmol)을 출발 물질로 하여 제조되었다. LC-MS: tR = 0.61 min; [M+1]+ = 366.22; 1H NMR δ 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.41-2.48 (m, 5H), 2.65-2.72 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.67-7.71 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.93 (s, 1H).
실시예 107: 2-[4-(5-{3-[(에틸- 메틸 -아미노)- 메틸 ]-5- 메틸 - 페닐 }-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-2,6-디메틸- 페녹시 ]- 에틸아민 :
아세토니트릴 (2 ㎖)에 담긴 2-에틸-4-(5-{3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-5-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페놀 (52 ㎎, 142 μmol)과 K2CO3 (60 ㎎, 427 μmol)의 현탁액에 2-(Boc-아미노)-에틸브롬화물 (66 ㎎, 285 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하고, 그 이후에 여과하였다. 여과액을 농축하고, DCM (1 ㎖)과 TFA (1 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 다시 농축하고, 그리고 가공되지 않은 산물을 예비 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 동결건조물 (40 ㎎)의 형태로 포름산염으로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.47 min; [M+1]+ = 409.30; 1H NMR (D6-DMSO): δ 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.43-2.48 (m, 5H), 2.75 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.99 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.17 (s, 2H, 포름산염).
실시예 108: 2-[4-(5-{3-[(에틸- 메틸 -아미노)- 메틸 ]-5- 메틸 - 페닐 }-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-2,6-디메틸- 페녹시 ]-에탄올:
아세토니트릴 (2 ㎖)에 담긴 2-에틸-4-(5-{3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-5-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페놀 (53 ㎎, 145 μmol)과 K2CO3 (60 ㎎, 435 μmol)의 현탁액에 (2-브로모에톡시)-tert-부틸-디메틸실란 (104 ㎎, 435 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하고, 그 이후에 여과하였다. 여과액을 1N aq. HCl (0.1 ㎖)과 2N aq. HCl (0.1 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 방치하고, 그 이후에 상기 용매를 진공에서 제거하였다. 가공되지 않은 산물을 예비 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 동결건조물 (29 ㎎)의 형태로 포름산염으로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.59 min; [M+1]+ = 410.26; 1H NMR (D6-DMOS): δ 1.06 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.42-2.48 (m, 5H), 2.75 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.73-3.77 (m, 2H), 3.84-3.89 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.17 (s, 1H, 포름산염).
실시예 109: 4-[4-(5-{3-[(에틸- 메틸 -아미노)- 메틸 ]-5- 메틸 - 페닐 }-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-2,6-디메틸- 페녹시 ]-부탄-1-올:
아세토니트릴 (2 ㎖)에 담긴 2-에틸-4-(5-{3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-5-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페놀 (114 ㎎, 312 μmol)과 K2CO3 (129 ㎎, 936 μmol)의 현탁액에 4-브로모부틸 아세테이트 (186 ㎎, 936 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 그 이후에 여과하였다. 여과액을 25% aq. 암모니아 (0.5 ㎖)와 32% aq. NaOH 용액 (300 ㎕)으로 희석하고, 그리고 이중상 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. aq. 상을 분리하고 1N aq. NaOH (0.4 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 균질한 혼합물을 예비 HPLC (XBridge 30x75 mm, 0.5%의 sat. aq. 암모니아가 포함된 물에서 MeCN의 구배로 용리)로 분리하여 표제 화합물을 백색 동결건조물 (53 ㎎)로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.65 min; [M+1]+ = 438.25; 1H NMR (D6-DMSO): δ 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.61-1.69 (m, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.41-2.48 (m, 5H), 2.71 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.47-3.53 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.81-3.86 (m, 2H), 4.47 (br s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.93 (s, 1H).
실시예 110: 2-[4-(5-{3-[(에틸- 메틸 -아미노)- 메틸 ]-5- 메틸 - 페닐 }-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-2,6-디메틸- 페녹시 ]-프로판-1,3- 디올 :
THF (2 ㎖)에 녹인 2-에틸-4-(5-{3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-5-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페놀 (100 ㎎, 273 μmol)의 용액에, PPh3 (107 ㎎, 409 μmol), 그 이후에 2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-올 (54 ㎎, 409 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 그 이후에 DEAD (178 ㎎, 409 μmol, 톨루엔에서 188 ㎕의 40% 용액)를 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반을 지속하였다. 추가 분량의 PPh3 (107 ㎎, 409 μmol)과 DEAD (178 ㎎, 409 μmol)를 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 진공에서 제거하고, 그리고 잔류물을 MeCN에 용해시키고 예비 HPLC로 분리하였다. 아세탈 중간생성물 포함 분획물을 모으고 농축하였다. 잔류물을 MeCN (0.5 ㎖)과 1N aq. HCl (0.4 ㎖)에 용해시키고 실온에서 10분 동안 방치하고, 그 이후에 예비 HPLC로 다시 정제하여 표제 화합물을 백색 동결건조물 (71 ㎎)의 형태로 포름산염으로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.55 min; [M+1]+ = 440.22; 1H NMR (D6-DMSO): δ 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.42-2.48 (m, 5H), 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.60 (dd, J = 11.5 Hz, 5.3Hz, 2H), 3.64 (dd, J = 11.5, 5.0 Hz, 2H), 3.98 (quint, J = 5.3 Hz, 1H), 4.77 (br s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.767.79 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.18 (s, 1H, 포름산염).
실시예 111 내지 121:
Figure pct00055
a) DCM (50 ㎖)에 녹인 2-[4-(5-{3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-5-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸-페녹시]-에탄올 (1.46 g, 2.91 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에, 트리에틸아민 (942 ㎎, 9.32 mmol), 그 이후에 메탄설포닐클로라이드 (400 ㎎, 3.49 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 10분 동안, 이후 실온에서 20분 동안 교반하였다. 추가 분량의 트리에틸아민 (295 ㎎, 2.91 mmol), 그 이후에 메탄설포닐클로라이드 (400 ㎎, 3.49 mmol)를 첨가하고, 그리고 실온에서 10분 동안 교반을 지속하였다. 다른 추가 분량의 트리에틸아민 (295 ㎎, 2.91 mmol), 그 이후에 메탄설포닐클로라이드 (200 ㎎, 1.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하고, 그 이후에 농축하고, MeCN에 용해시키고, 예비 HPLC (X-Bridge, 50x50 mm +100x50 mm, 0.5%의 sat. aq. 암모니아가 포함된 물에서 MeCN의 구배로 용리)로 분리하여 메탄설폰산 2-[2-에틸-4-(5-{3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-5-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-에틸 에스테르를 연한 황색 수지 (1.07 g)로서 수득하였다. LC-MS*: tR = 1.14 min; [M+1]+ = 488.11; 1H NMR (D6-DMSO): δ 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.41-2.49 (m, 5H), 2.75 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 4.10-4.15 (m, 2H), 4.53-4.58 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.93 (s, 1H).
b) 아세토니트릴 (1 ㎖)에 녹인 메탄설폰산 2-[2-에틸-4-(5-{3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-5-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-에틸 에스테르 (58 ㎎, 120 μmol)의 용액에, 적절한 아민 (840 μmol)을 첨가하였다. 이들 아미노산은 염산염으로서 이용되고, DIPEA (840 μmol), 그 이후에 NMP (1 ㎖)와 DMF (1 ㎖)를 이들 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 그리고 여과액을 예비 HPLC로 분리하여 원하는 화합물을 무색 수지 (1-37 ㎎)로서 수득하였다.
아래의 실시예 화합물은 앞서 기술된 단계 a)와 b)에서 언급된 절차를 이용하여 제조되었다:
Figure pct00056

실시예 112:
1H NMR (D6-DMSO): δ 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.44 (m, 5H), 2.67 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.88 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.92 (s, 1H).
실시예 116:
1H NMR (D6-DMSO): δ 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.41-2.48 (m, 5H), 2.54 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.92 (s, 1H).
실시예 117:
1H NMR (D6-DMSO): δ 1.06 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.62 (quint, J = 6.5 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.40-2.48 (m, 5H), 2.72 (m, 4H), 2.94 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.89 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.92 (s, 1H).
실시예 120:
1H NMR (D6-DMSO): δ 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.41-2.47 (m, 8H), 2.73 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.91 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.92 (s, 1H).
실시예 122 내지 126:
Figure pct00057
메탄설폰산 2-[2-에틸-4-(5-{3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-5-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-에틸 에스테르 (58 ㎎, 120 μmol)를 실시예 119 내지 실시예 121에 관련하여 기술된 바와 같이 적절한 아미노산 에스테르 염산염 (840 μmol)과 반응시켰다. 반응이 완결되면, 물 또는 1N aq. NaOH를 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 실온에서 3 내지 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 예비 HPLC로 분리하여 원하는 아미노산 유도체를 동결건조물로서 수득하였다.
아래의 실시예 화합물은 상기 절차를 이용하여 제조되었다:
Figure pct00058

실시예 124:
1H NMR (D6-DMSO): δ 1.06 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.40-2.48 (m, 5H), 2.72 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.203.28 (m, 1H), 3.30 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.77 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.92 (s, 1H).
실시예 125:
1H NMR (D6-DMSO): δ 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.71-1.81 (m, 1H), 1.82-1.96 (m, 2H), 2.08-2.14 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.42-2.49 (m, 5H), 2.73 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.78-2.86 (m, 1H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.31-3.38 (m, H2O와 중복), 3.49-3.54 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.97-4.05 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.17 (s, 1H).
실시예 127: N -(3-{4-[5-(4- 디메틸아미노메틸 -3- 메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-2,6-디메틸- 페녹시 }-2-히드록시-프로필)-2-히드록시- 아세트아미드 :
표제 화합물은 실시예 30에서와 유사하게 제조되었다. LC-MS**: tR = 0.50 min; [M+1]+ = 483.12.
실시예 128 내지 138:
Figure pct00059
a) 이소프로판올 (100 ㎖)과 3M aq. NaOH (23 ㎖)에 담긴 2-에틸-4-(5-{3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-5-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페놀 (1.74 g, 4.76 mmol)의 이중상 혼합물에, (R)-에피클로로히드린 (4.40 g, 47.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 그 이후에 대략 절반의 부피로 농축하였다. 남아있는 용액을 EA로 추출하고, 유기 추출물을 1M aq. NaOH, 그 이후에 물로 세척하였다. 세척액을 EA로 역 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 예비 HPLC (Waters XBridge Prep C18, 50 x 150 mm ID, 10 ㎛, 0.5%의 sat. aq. 암모니아가 포함된 물에서 MeCN의 구배로 용리)로 정제하여 에틸-{3-[3-((S)-3-에틸-5-메틸-4-옥시라닐메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-5-메틸-벤질}-메틸-아민을 무색 수지 (950 ㎎)로서 수득하였다. LC-MS*: tR = 1.26 min; [M+1]+ = 422.23; 1H NMR (D6-DMSO): δ 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.41-2.48 (m, 5H), 2.692.78 (m, 3H), 2.86 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.37-3.42 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.69 (dd, J = 11.0, 6.8 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 11.3, 2.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.92 (s, 1H).
b) 메탄올 (2 ㎖)에 녹인 상기 에폭시드 (43 ㎎, 103 μmol), DIPEA (58 ㎎, 450 μmol), 그리고 적절한 아민, 아미노산 또는 아미노산 에스테르 (513 μmol)의 용액을 70℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 예비 HPLC (Waters XBridge Prep C18, 50 x 150 mm ID, 10 ㎛, 0.5%의 sat. aq. 암모니아가 포함된 물에서 MeCN의 구배로 용리)로 분리하여 원하는 산물 (12-40 ㎎)을 무색 동결건조물 또는 수지로서 수득하였다.
아래의 실시예 화합물은 앞서 기술된 단계 a)와 b)에서 언급된 절차를 이용하여 제조되었다:
Figure pct00060

실시예 129:
1H NMR (D6-DMSO): δ 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.41-2.48 (m, 5H), 2.55-2.67 (m, 3H), 2.71-2.79 (m, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.75 (dd, J = 9.3, 6.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 9.3, 4.8 Hz, 1H), 3.88-3.96 (m, 1H), 4.99 (br d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.92 (s, 1H).
실시예 132:
1H NMR (D6-DMSO): δ 1.06 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.28-2.35 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.41-2.48 (m, 6H), 2.76 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.75 (dd, J = 9.5, 5.8 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 9.5, 3.8 Hz, 1H), 3.91-3.99 (m, 1H), 4.88 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.92 (s, 1H).
실시예 138:
1H NMR (D6-DMSO): δ 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.95 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.41-2.48 (m, 5H), 2.59 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.67-2.95 (m, 6H), 3.55 (s, 2H), 3.73-3.78 (m, 1H), 3.80-3.86 (m, 1H), 3.92-3.98 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.92 (s, 1H).
실시예 139와 140:
Figure pct00061
에틸-{3-[3-((S)-3-에틸-5-메틸-4-옥시라닐메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-5-메틸-벤질}-메틸-아민 (43 ㎎, 103 μmol)을 실시예 136에 관련하여 기술된 바와 같이, 적절한 아미노산 에스테르 (513 μmol)와 반응시켰다. 이후, 생성된 물질을 아세토니트릴 (1 ㎖)과 1N aq. NaOH (0.3 ㎖)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그 이후에 포름산 (50 ㎕)과 sat. aq. 암모니아를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 예비 HPLC (Waters XBridge Prep C18, 50 x 19 mm ID, 10 ㎛, 0.5 %의 sat. aq. 암모니아가 포함된 물에서 MeCN의 구배로 용리)로 분리하여 원하는 아미노산 유도체를 백색 동결건조물로서 수득하였다.
실시예 139와 140의 화합물은 상기 절차를 이용하여 제조되었다:
Figure pct00062

실시예 140:
1H NMR (D6-DMSO): δ 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.67-1.78 (m, 1H), 1.83-2.02 (m, 2H), 2.08-2.21 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.42-2.48 (m, 5H), 2.75 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.87-2.97 (m, 1H), 3.04-3.11 (m, 1H), 3.14-3.20 (m, 1H), 3.44-3.53 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.74-3.88 (m, 2H), 4.07-4.15 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.92 (s, 1H).
실시예 141 내지 143:
Figure pct00063

아래의 실시예 화합물은 3-[3-(3-에틸-4-히드록시-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-5-메틸-벤즈알데히드에 관련하여 기술된 바와 같이 3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-5-메틸-벤조산 (64 ㎎, 310 μmol)과 적절한 히드록시-벤자미딘 (279 μmol)을 결합하고 고리화시킴으로써 제조되었다.
Figure pct00064

실시예 144 내지 147:
Figure pct00065

아래의 실시예 화합물은 3-[3-(3-에틸-4-히드록시-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-5-메틸-벤즈알데히드에 관련하여 기술된 바와 같이 3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-5-메틸-벤조산 (64 ㎎, 310 μmol)과 적절한 (R)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-히드록시-벤자미딘 (279 μmol)을 결합하고 고리화시킴으로써 제조되었다. 상기 화합물을 디옥산에서 4M HCl에 용해시키고 실온에서 교반함으로써 아세탈 보호된 디올 중간생성물을 절단하였다. 생성된 혼합물을 농축하고, 그리고 가공되지 않은 산물을 예비 HPLC로 정제하여 원하는 화합물을 백색 동결건조물로서 수득하였다.
Figure pct00066

실시예 146:
1H NMR (D6-DMSO): δ 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.41-2.47 (m, 5H), 3.48 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.80-3.87 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.99 (dd, J = 9.8, 6.0 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 10.0, 4.0 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
실시예 147 내지 150:
Figure pct00067

아래의 실시예 화합물은 3-[3-(3-에틸-4-히드록시-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-5-메틸-벤즈알데히드에 관련하여 기술된 바와 같이 3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-5-메틸-벤조산 (64 ㎎, 310 μmol)과 적절한 (S)-2-히드록시-N-{2-히드록시-3-[4-(N-히드록시카르바미미도일)-페녹시]-프로필}-아세트아미드 (279 μmol)를 결합하고 고리화시킴으로써 제조되었다.
Figure pct00068

실시예 147:
1H NMR (D6-DMSO): δ 1.06 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.34 (s, 6H), 2.41-2.47 (m, 5H), 3.19-3.30 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.73 (dd, J = 9.5, 6.0 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 9.8, 4.5 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.92-3.99 (m, 1H), 5.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.56 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.71 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.92 (s, 1H).
실시예 148:
1H NMR (D6-DMSO): δ 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.43-2.47 (m, 5H), 3.21-3.30 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.84 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.864.01 (m, 3H), 5.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.56 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.71 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
실시예 151: 3-[2-에틸-4-(5-{3-[(에틸- 메틸 -아미노)- 메틸 ]-5- 메틸 - 페닐 }-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6- 메틸 - 페녹시 ]-프로판-1-올:
DMF (2 ㎖)에 담긴 2-에틸-4-(5-{3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-5-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페놀 (97 ㎎, 265 μmol)과 K2CO3 (88 ㎎, 637 μmol)의 현탁액에 3-브로모-1-프로판올 (55 ㎎, 398 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하고, 그 이후에 여과하였다. 여과액을 예비 HPLC (XBridge 30x75 mm, 0.5%의 sat. aq. 암모니아가 포함된 물에서 MeCN의 구배로 용리)로 분리하여 표제 화합물을 무색 수지 (67 ㎎)로서 수득하였다. LC-MS**: tR = 0.61 min; [M+1]+ = 424.25; 1H NMR (D6-DMSO): δ 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.41-2.49 (m, 5H), 2.71 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.65 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.92 (s, 1H).
실시예 152: ( S )-3-[2-에틸-4-(5-{3-[(에틸- 메틸 -아미노)- 메틸 ]-5- 메틸 - 페닐 }-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-6- 메틸 - 페녹시 ]-프로판-1,2- 디올 :
THF (2 ㎖)에 녹인 2-에틸-4-(5-{3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-5-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페놀 (99 ㎎, 271 μmol)의 용액에, PPh3 (107 ㎎, 406 μmol)과 (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올 (36 ㎎, 271 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 DEAD (177 ㎎, 406 μmol, 톨루엔에서 186 ㎕의 40% 용액)를 첨가하였다. 0℃에서 10분, 이후 실온에서 1시간 동안 교반을 지속하고, 그 이후에 추가 분량의 PPh3 (107 ㎎, 406 μmol)과 (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올 (36 ㎎, 271 μmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반을 지속하고, 그리고 반응 혼합물을 예비 HPLC로 분리하였다. 산물 포함 분획물을 모으고, 증발시키고, MeCN (1.5 ㎖)과 1N aq. HCl (0.4 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 그 이후에 예비 HPLC로 다시 분리하여 표제 화합물을 무색 수지 (27 ㎎)로서 수득하였다. LC-MS**: tR = 0.56 min; [M+1]+ = 440.21; 1H NMR (D6DMSO): δ 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.42-2.47 (m, 5H), 2.75 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.72-3.78 (m, 1H), 3.83-3.89 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.18 (s, 1H).
실시예 153: 2-에틸-4-(5-{3-[(에틸- 메틸 -아미노)- 메틸 ]-5- 메틸 - 페닐 }-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-6- 메틸 -페놀:
a) THF (10 ㎖)에 녹인 3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-5-메틸-벤조산 (750 ㎎, 3.62 mmol)의 용액에, DIPEA (940 ㎎, 7.24 mmol)와 PyBOP (1.88 g, 3.62 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 이후에 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산 히드라지드 (2.06 g, 3.62 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 EA로 희석하고 sat. aq. NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 상을 회수하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 THF에 용해시키고 Burgess 시약 (1.03 g, 4.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 마이크로파 조사 하에 12분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, EA로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 상을 분리하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 DCM:MeOH 9:1 내지 5:1로 용리하는 실리카 겔에서 CC로 정제하여 {3-[5-(4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-5-메틸-벤질}-에틸-메틸-아민을 연한 황색 오일 (1.48 g)로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.96 min; [M+1]+ = 456.13.
b) THF (10 ㎖)에 녹인 상기 벤질 에테르 (1.48 g, 3.25 mmol)의 용액에, Pd/C (80 ㎎, 10% Pd), 그 이후에 AcOH (0.5 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 1 bar의 H2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 촉매를 여과하고, 그리고 여과액을 농축하고 DCM:메탄올 4:1로 용리하는 실리카 겔에서 CC로 분리하여 표제 화합물을 무색 오일 (1.19 g)로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.80 min; [M+1]+ = 366.13.
실시예 154: ( S )-1-아미노-3-[2-에틸-4-(5-{3-[(에틸- 메틸 -아미노)- 메틸 ]-5-메틸- 페닐 }-[1,3,4] 옥사디아졸 -2-일)-6- 메틸 - 페녹시 ]-프로판-2-올:
표제 화합물은 단계 a)에서 (R)-에피클로로히드린, 그리고 단계 b)에서 메탄올에서 암모니아를 이용하여, 실시예 153의 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 128에서와 유사하게 제조되었다. LC-MS: tR = 0.65 min; [M+1]+ = 439.20.
실시예 155: N -{( S )-3-[2-에틸-4-(5-{3-[(에틸- 메틸 -아미노)- 메틸 ]-5- 메틸 -페닐}-[1,3,4] 옥사디아졸 -2-일)-6- 메틸 - 페녹시 ]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시- 아세트아미드 :
THF (5 ㎖)에 녹인 (S)-1-아미노-3-[2-에틸-4-(5-{3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-5-메틸-페닐}-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-6-메틸-페녹시]-프로판-2-올 (214 ㎎, 488 μmol)의 용액에, DIPEA (91 ㎎, 732 μmol), HOBt (66 ㎎, 488 μmol), EDC (94 ㎎, 488 μmol)와 글리콜산 (37 ㎎, 488 μmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 이후에 DMF (2 ㎖)를 첨가하였다. 30분 동안 교반을 지속하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고, 이후 예비 HPLC로 분리하여 표제 화합물을 무색 오일 (38 ㎎)로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.71 min; [M+1]+ = 497.23.
실시예 156: EC 50 수치를 측정하는 GTP γS 분석
GTPγS 결합 분석은 재조합 인간 S1P1 수용체를 발현하는 CHO 세포의 막 제조물을 이용하여 96 웰 마이크로역가 평판 (Nunc, 442587)에서 200 ㎕의 최종 부피로 수행된다. 분석 조건은 20 mM Hepes (Fluka, 54461), 100 mM NaCl (Fluka, 71378), 5 mM MgCl2 (Fluka, 63064), 0.1% BSA (Calbiochem, 126609), 1 GDP (Sigma, G-7127), 2.5% DMSO (Fluka, 41644), 50 pM 35S-GTPγS (Amersham Biosciences, SJ1320)이다. pH는 7.4이다. 검사 화합물을 100% DMSO에 용해시키고 희석하며, 35S-GTPγS의 부재 하에 150 ㎕의 상기 검사 완충액 내에 실온에서 30분간 사전-배양하였다. 50 ㎕의 35S-GTPγS의 첨가후, 분석물을 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 상기 분석은 세포 수집기 (Packard Biosciences)를 이용한 반응 혼합물의 다중스크린 플레이트 (Millipore, MAHFC1H60)로의 이전으로 종결되는데, 이들 플레이트는 차가운 10 mM Na2HPO4/NaH2PO4 (70%/30%)로 세척되고, 건조되고, 하부에서 밀봉되고, 25 ㎕ MicroScint20 (Packard Biosciences, order# 6013621)의 첨가후 상부에서 밀봉된다. 막-결합된 35S-GTPγS는 TopCount (Packard Biosciences)로 측정된다.
EC50은 최대 특이적 35S-GTPγS 결합의 50 %를 유도하는 작동약 (agonist)의 농도이다. 특이적인 결합은 최대 결합으로부터 비-특이적 결합을 제외함으로써 결정된다. 최대 결합은 10 S1P의 존재 하에 다중스크린 플레이트에 결합된 양 (cpm)이다. 비-특이적 결합은 상기 분석에서 작동약의 부재 하에 결합의 양이다.
실시예 106, 153과 154의 화합물의 EC50 수치는 측정되지 않았다. 10 μM 이상의 EC50 수치 범위를 보이는 실시예 1의 화합물을 제외하고, 모든 다른 예시된 화합물의 EC50 수치 범위는 1 내지 5340 nM이고, 평균적으로 248 nM이다. 표 1에서는 본 발명의 일부 화합물의, 앞서 기술된 방법에 따라 결정된 항진 활성 (agonistic activity)이 제시된다:
실시예의
화합물 		EC 50 [ nM ] 실시예의
화합물 		EC 50 [ nM ]
15 4.1 16 2.7
18 3.3 19 2.2
21 5.6 22 7.0
40 7.1 42 5.8
49 3.7 50 5.3
51 2.4 52 2.0
58 8.4 61 3.6
62 3.1 71 2.1
72 2.3 73 2.0
75 7.2 89 22
100 1.6 105 8.0
127 8.5 144 2.0
147 2.0 148 1.3
실시예 157: 생체내 효능의 평가
화학식 (I)의 화합물의 효능은 정상혈압 (normotensive) 수컷 Wistar 쥐에 3 내지 30 ㎎/㎏의 화학식 (I)의 화합물의 경구 투여후 순환 림프구 (circulating lymphocyte)를 측정함으로써 평가된다. 이들 동물은 12-시간 명/암 주기의 기후-통제된 조건하에 사육되고, 통상의 쥐 사료와 음용수에 자유롭게 접근하였다. 약제 투여 이전 및 투여 이후 3시, 6시와 24시 시점에 혈액을 수집하였다. Advia 혈액계수기 (Bayer Diagnostics, Zurich, Switzerland)를 이용하여 전혈에서 혈구 검사 (hematology)를 수행하였다.
모든 데이터는 평균±SEM으로 표시된다. 통계학적 분석은 다중 비교를 위하여 Statistica (StatSoft)와 Student-Newman-Keuls 절차를 이용한 분산 분석 (ANOVA)으로 수행된다. 이러한 귀무가설(null hypothesis)은 p<0.05일 때 부정된다.
실례로써, 표 2에서는 운반제 단독으로 치료된 동물 군과 비교하여, 10 ㎎/㎏의 본 발명의 화합물을 정상혈압 수컷 Wistar 쥐에 경구 투여한 이후 3시 시점에, 림프구 수치에 대한 효과를 보여준다.
실시예의 화합물 림프구 수치
16 -62.1%
18 -63.0%
22 -61.0%
53 -61.0%
99 -61.0%
게다가, 경구 투여후 6시 시점에 림프구 수치가 이들 실시예 화합물 중에서 8개의 화합물에서 측정되었는데, 이들의 범위는 -38% 내지 -63%이고, 평균적으로 -56%이다.

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이런 화합물의 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00069


    여기서
    A는 아래의 기:
    Figure pct00070
    ,
    Figure pct00071
    ,
    Figure pct00072
    및
    Figure pct00073
    중에서 하나이고
    여기서 별표는 치환기 R1, R2와 R3을 보유하는 페닐 기에 연결된 결합을 표시하고;
    R 1 은 -CH2-NR1aR1b이고, R 2 는 수소이고, 그리고 R 3 은 수소, C1-4알킬, 또는 C1-3-알콕시이고; 또는
    R 1 은 -CH2-NR1aR1b이고, R 2 는 C1-4-알킬 또는 C1-3-알콕시이고, 그리고 R 3 은 수소 또는 메틸이고; 또는
    R 1 은 수소, C1-4-알킬 또는 C1-3-알콕시이고, R 2 는 -CH2-NR2aR2b이고, 그리고 R 3 은 수소 또는 메틸이고;
    R 1a 는 C1-4-알킬이고;
    R 1b 는 수소, 또는 C1-2-알킬이고, 또는 R 1a 와 R 1b 는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티딘 또는 피롤리딘 고리를 형성하고;
    R 2a 는 C1-4-알킬이고;
    R 2b 는 수소, 또는 C1-2-알킬이고, 또는 R 2a 와 R 2b 는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티딘 또는 피롤리딘 고리를 형성하고;
    R 4 는 수소, 메틸, 메톡시 또는 클로로이고;
    R 5 는 수소, C1-3-알킬, 메톡시, 플루오르 또는 클로로이고;
    R 6 은 히드록시-C1-4-알킬, 2,3-디히드록시프로필, -CH2-(CH2)n-NR61R62, -CH2-(CH2)n-NHCOR64, -CH2-(CH2)n-NHSO2R63, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CONR61R62, 1-(3-카르복시-아제티디닐)-3-프로피오닐, 1-(2-카르복시-피롤리디닐)-3-프로피오닐, 1-(3-카르복시-피롤리디닐)-3-프로피오닐, -CH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, -CH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64, -CH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63, 히드록시, 히드록시-C2-4-알콕시, 1-히드록시메틸-2-히드록시-에톡시, 2,3-디히드록시프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NR61R62, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R63, 2-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-2-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-히드록시프로폭시, 2-히드록시-3-[(피롤리딘-2-카르복실산)-1-일]-프로폭시, 2-히드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, -NR61R62, 또는 NHCO-R64이고;
    R 61 은 수소, 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-아미노에틸, 2-(C1-4-알킬아미노)에틸, 2-(디-(C1-4-알킬)아미노)에틸, 카르복시메틸, (C1-4-알킬카르복시)메틸, 2-카르복시에틸, 또는 2-(C1-4-알킬카르복시)에틸이고;
    R 62 는 수소 또는 메틸이고;
    R 63 은 메틸, 에틸, 메틸아미노, 또는 디메틸아미노이고;
    R 64 는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 또는 2-메틸아미노-에틸이고;
    m은 정수 1 또는 2이고;
    n은 0, 1 또는 2이고; 그리고
    R 7 은 수소, 또는 C1-2-알킬이다.
  2. 청구항 1에 있어서, A는
    Figure pct00074
    이고, 별표는 치환기 R1, R2와 R3을 보유하는 페닐 기에 연결된 결합을 표시하는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, R 1 은 -CH2-NR1aR1b이고, R 2 는 수소이고, 그리고 R 3 은 C1-2-알킬인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
  4. 청구항 1 또는 2에 있어서, R 1 은 수소 또는 C1-4-알킬이고, R 2 는 -CH2-NR2aR2b이고, 그리고 R 3 은 수소인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
  5. 청구항 1 내지 4중 어느 한 항에 있어서, R 4 는 수소이고, R 5 는 C1-3-알킬이고, 그리고 R 7 은 C1-2-알킬인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
  6. 청구항 1 내지 5중 어느 한 항에 있어서, R 6 은 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
  7. 청구항 6에 있어서, 측쇄 R 6 내에서 OH 기의 절대 배열(absolute configuration)이 (S)이고, 다시 말하면, 아래와 같이 표시되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이런 화합물의 염:
    Figure pct00075
  8. 청구항 1에 있어서, 아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이런 화합물의 염:
    - N-((S)-3-{4-[5-(3-디메틸아미노메틸-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-5-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-{(S)-3-[2-에틸-6-메틸-4-(5-{3-메틸-5-[(메틸-프로필-아미노)-메틸]-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-{(S)-3-[4-(5-{3-[(부틸-메틸-아미노)-메틸]-5-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{3-[(이소부틸-메틸-아미노)-메틸]-5-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-((S)-3-{4-[5-(3-디에틸아미노메틸-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-{(S)-3-[4-(5-{3-[(부틸-에틸-아미노)-메틸]-5-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-((S)-3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(3-메틸-5-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-{(S)-3-[4-(5-{4-[(부틸-에틸-아미노)-메틸]-3-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-((S)-3-{4-[5-(4-디메틸아미노메틸-3-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{4-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-3-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-{(S)-3-[4-(5-{4-[(부틸-메틸-아미노)-메틸]-3-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{4-[(이소부틸-메틸-아미노)-메틸]-3-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드; 그리고
    - N-((S)-3-{4-[5-(4-디에틸아미노메틸-3-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드.
  9. 청구항 1에 있어서, 아래와 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이런 화합물의 염:
    - N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(3-에틸-5-프로필아미노메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-((S)-3-{4-[5-(3-부틸아미노메틸-5-에틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-[(S)-3-(2-에틸-4-{5-[3-에틸-5-(이소부틸아미노-메틸)-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페녹시)-2-히드록시-프로필]-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-((S)-3-{4-[5-(3-디메틸아미노메틸-5-에틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{3-에틸-5-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{3-에틸-5-[(메틸-프로필-아미노)-메틸]-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-{(S)-3-[4-(5-{3-[(부틸-메틸-아미노)-메틸]-5-에틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{3-에틸-5-[(이소부틸-메틸-아미노)-메틸]-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-((S)-3-{4-[5-(3-디에틸아미노메틸-5-에틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(3-에틸-5-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-((S)-3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(3-프로필-5-프로필아미노메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-((S)-3-{4-[5-(3-부틸아미노메틸-5-프로필-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-[(S)-3-(2-에틸-4-{5-[3-(이소부틸아미노-메틸)-5-프로필-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페녹시)-2-히드록시-프로필]-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-((S)-3-{4-[5-(3-디메틸아미노메틸-5-프로필-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-5-프로필-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-{(S)-3-[2-에틸-6-메틸-4-(5-{3-[(메틸-프로필-아미노)-메틸]-5-프로필-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-{(S)-3-[4-(5-{3-[(부틸-메틸-아미노)-메틸]-5-프로필-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{3-[(이소부틸-메틸-아미노)-메틸]-5-프로필-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-((S)-3-{4-[5-(3-디에틸아미노메틸-5-프로필-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-((S)-3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(3-프로필-5-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(3-이소프로필-5-프로필아미노메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드; - N-((S)-3-{4-[5-(3-부틸아미노메틸-5-이소프로필-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-[(S)-3-(2-에틸-4-{5-[3-(이소부틸아미노-메틸)-5-이소프로필-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페녹시)-2-히드록시-프로필]-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-((S)-3-{4-[5-(3-디메틸아미노메틸-5-이소프로필-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-5-이소프로필-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{3-이소프로필-5-[(메틸-프로필-아미노)-메틸]-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-{(S)-3-[4-(5-{3-[(부틸-메틸-아미노)-메틸]-5-이소프로필-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{3-[(이소부틸-메틸-아미노)-메틸]-5-이소프로필-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-((S)-3-{4-[5-(3-디에틸아미노메틸-5-이소프로필-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(3-이소프로필-5-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-((S)-3-{4-[5-(4-디메틸아미노메틸-3-에틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{3-에틸-4-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{3-에틸-4-[(이소부틸-메틸-아미노)-메틸]-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(3-에틸-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-((S)-3-{4-[5-(4-디메틸아미노메틸-3-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
    - (S)-3-[2-클로로-4-(5-{3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-5-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-프로판-1,2-디올;
    - N-{(S)-3-[4-(5-{3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-5-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-{(S)-3-[2-클로로-4-(5-{3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-5-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
    - N-{(S)-3-[4-(5-{3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-5-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-메톡시-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드; 그리고
    - (S)-3-[2-에틸-4-(5-{3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-5-메틸-페닐}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-프로판-1,2-디올.
  10. 청구항 1 내지 9중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 제약학적 조성물.
  11. 약제로서 이용되는, 청구항 1 내지 9중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 청구항 10에 따른 제약학적 조성물.
  12. 활성화된 면역계와 연관된 질환이나 질병의 예방 또는 치료를 위한 제약학적 조성물의 제조에서, 청구항 1 내지 9중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
  13. 청구항 12에 있어서, 질환이나 질병은 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막, 또는 피부와 같은 이식된 장기의 거부반응(rejection); 줄기 세포 이식(stem cell transplantation)에 의해 유발된 이식편-대-숙주 질환(graft-versus-host disease); 류머티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 예를 들면, 크론병과 궤양성 대장염, 건선, 건선성 관절염, 갑상선염, 예를 들면, 하시토모 갑상선염, 포도막-망막염을 비롯한 자가면역 증후군; 비염, 결막염, 피부염과 같은 아토피성 질환; 천식; I형 당뇨병; 류머티스성 열병과 감염후 사구체신염을 비롯한 감염후 자가면역 질환; 고형 암과 종양 전이로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  14. 활성화된 면역계와 연관된 질환이나 질병의 예방 또는 치료를 위한, 청구항 1 내지 9중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  15. 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막, 또는 피부와 같은 이식된 장기의 거부반응(rejection); 줄기 세포 이식(stem cell transplantation)에 의해 유발된 이식편-대-숙주 질환(graft-versus-host disease); 류머티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 예를 들면, 크론병과 궤양성 대장염, 건선, 건선성 관절염, 갑상선염, 예를 들면, 하시토모 갑상선염, 포도막-망막염을 비롯한 자가면역 증후군; 비염, 결막염, 피부염과 같은 아토피성 질환; 천식; I형 당뇨병; 류머티스성 열병과 감염후 사구체신염을 비롯한 감염후 자가면역 질환; 고형 암과 종양 전이로 구성되는 군에서 선택되는 질환이나 질병의 예방 또는 치료를 위한, 청구항 1 내지 9중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
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