JP5481395B2 - 新規なアミノメチルベンゼン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、式(I)のS1P1/EDG1受容体アゴニスト及び医薬組成物の製造における活性成分としてのこれらの使用に関する。また、本発明は、化合物の製造のための方法、式(I)の化合物を含む医薬組成物、並びに血管機能を改善する化合物としての、及び免疫調節薬としての、単独又はその他の活性化合物若しくは療法と組み合わせたこれらの使用を含む関連した側面に関する。
ヒト免疫系は、感染又は疾患を生じさせる外来微生物及び物質から体を守るようにデザインされている。複雑な調節機構が、免疫応答が、侵入する物質又は生物体を標的とし、宿主を標的としないことを保証する。場合によっては、これらの制御メカニズムが制御されず、自己免疫応答を発症し得る。炎症反応が制御されない結果として、重篤な器官、細胞、組織又は関節の損傷が生じる。また、現在の治療では、通常、全免疫系が抑制されて、体が感染に応答する能力が大きく損なわれてしまう。この種の典型的な薬物には、アザチオプリン、クロランブシル、シクロホスファミド、シクロスポリン又はメトトレキセートが含まれる。炎症を減少させて、免疫応答を抑制する副腎皮質ステロイドは、長期治療に使用されると、副作用の原因となることがある。非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)は、疼痛及び炎症を減少させることができるが、しかし、これらは、かなりの副作用を示す。代わりの治療には、サイトカインシグナリングを活性化し、又は遮断する薬剤を含む。
本発明は、Gタンパク質結合受容体S1P1/EDG1のアゴニストであり、かつ循環及び浸潤するT及びBリンパ球の数を減少させることによりこれらの成熟、記憶又は増殖に影響を及ぼさずに達成される強力かつ持続性の免疫抑制効果を有する式(I)の新規化合物を提供する。S1P1/EDG1アゴニズムの結果としての循環T/Bリンパ球の減少により、おそらくS1P1/EDG1活性化と関連した内皮細胞層機能の改善が観察されることと合わせて、このような化合物が、抑制されていない炎症性疾患を治療するために、及び血管機能性を改善するために有用となる。
Aは、基、
R1は−CH2−NR1aR1bを表し、R2は水素を表し、かつR3は、水素、C1−4アルキル又はC1−3−アルコキシを表すか;又は
R1は−CH2−NR1aR1bを表し、R2は、C1−4−アルキル又はC1−3−アルコキシを表し、かつR3は、水素又はメチルを表すか;又は
R1は、水素、C1−4−アルキル又はC1−3−アルコキシを表し、R2は−CH2−NR2aR2bを表し、かつR3は、水素又はメチルを表し;
R1aはC1−4−アルキルを表し、
R1bは、水素又はC1−2−アルキルを表すか、又はR1a及びR1bは、それらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジン又はピロリジン環を形成し;
R2aはC1−4−アルキルを表し、
R2bは、水素又はC1−2−アルキルを表すか、又はR2a及びR2bは、それらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジン又はピロリジン環を形成し;
R4は、水素、メチル、メトキシ又はクロロを表し;
R5は、水素、C1−3−アルキル、メトキシ、フルオロ又はクロロを表し;
R6は、ヒドロキシ−C1−4−アルキル、2,3−ジヒドロキシプロピル、−CH2−(CH2)n−NR61R62、−CH2−(CH2)n−NHCOR64、−CH2−(CH2)n−NHSO2R63、−CH2−CH2−COOH、−CH2−CH2−CONR61R62、1−(3−カルボキシ−アゼチジニル)−3−プロピオニル、1−(2−カルボキシ−ピロリジニル)−3−プロピオニル、1−(3−カルボキシ−ピロリジニル)−3−プロピオニル、−CH2−CH(OH)−CH2−NR61R62、−CH2−CH(OH)−CH2−NHCOR64、−CH2−CH(OH)−CH2−NHSO2R63、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C2−4−アルコキシ、1−ヒドロキシメチル−2−ヒドロキシ−エトキシ、2,3−ジヒドロキシプロポキシ、−OCH2−(CH2)m−NR61R62、−OCH2−(CH2)m−NHCOR64、−OCH2−(CH2)m−NHSO2R63、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、−OCH2−CH(OH)−CH2−NR61R62、−OCH2−CH(OH)−CH2−NHCOR64、−OCH2−CH(OH)−CH2−NHSO2R63、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−2−ヒドロキシプロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、−NR61R62、−NHCO−R64を表し;
R61は、水素、メチル、エチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−アミノエチル、2−(C1−4−アルキルアミノ)エチル、2−(ジ−(C1−4−アルキル)アミノ)エチル、カルボキシメチル,(C1−4−アルキルカルボキシ)メチル、2−カルボキシエチル又は2−(C1−4−アルキルカルボキシ)エチルを表し;
R62は、水素又はメチルを表し;
R63は、メチル、エチル、メチルアミノ又はジメチルアミノを表し;
R64は、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル又は2−メチルアミノ−エチルを表し;
mは、整数の1又は2を表し;
nは、0、1又は2を表し;そして
R7は、水素又はC1−2−アルキルを表す。
Aが、基
R1が−CH2−NR1aR1bを表し、R1aがC1−4−アルキルを表し、そしてR1bがC1−2−アルキルを表し;
R2が水素を表し;
R3がC1−2−アルキルを表し;
R4が水素を表し;
R5が、C1−3−アルキル、メトキシ又はクロロを表し;
R6が、−CH2−CH2−COOH、ヒドロキシ、2,3−ジヒドロキシプロポキシ又は−OCH2−CH(OH)−CH2−NHCOR64を表し;
R64がヒドロキシメチルを表し;そして
R7がC1−2−アルキルを表す、態様i)に従うアミノメチルベンゼン誘導体に関する。
N−((S)−3−{4−[5−(3−ジメチルアミノメチル−5−メチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{3−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−メチル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−6−メチル−4−(5−{3−メチル−5−[(メチル−プロピル−アミノ)−メチル]−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[4−(5−{3−[(ブチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−メチル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−エチル−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{3−[(イソブチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−メチル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(3−ジエチルアミノメチル−5−メチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[4−(5−{3−[(ブチル−エチル−アミノ)−メチル]−5−メチル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−エチル−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{2−エチル−6−メチル−4−[5−(3−メチル−5−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[4−(5−{4−[(ブチル−エチル−アミノ)−メチル]−3−メチル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(4−ジメチルアミノメチル−3−メチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{4−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−3−メチル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[4−(5−{4−[(ブチル−メチル−アミノ)−メチル]−3−メチル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−エチル−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{4−[(イソブチル−メチル−アミノ)−メチル]−3−メチル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;及び
N−((S)−3−{4−[5−(4−ジエチルアミノメチル−3−メチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド。
N−((S)−3−{2−エチル−4−[5−(3−エチル−5−プロピルアミノメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(3−ブチルアミノメチル−5−エチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−[(S)−3−(2−エチル−4−{5−[3−エチル−5−(イソブチルアミノ−メチル)−フェニル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}−6−メチル−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(3−ジメチルアミノメチル−5−エチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{3−エチル−5−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{3−エチル−5−[(メチル−プロピル−アミノ)−メチル]−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[4−(5−{3−[(ブチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−エチル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−エチル−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{3−エチル−5−[(イソブチル−メチル−アミノ)−メチル]−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(3−ジエチルアミノメチル−5−エチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{2−エチル−4−[5−(3−エチル−5−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{2−エチル−6−メチル−4−[5−(3−プロピル−5−プロピルアミノメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(3−ブチルアミノメチル−5−プロピル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−[(S)−3−(2−エチル−4−{5−[3−(イソブチルアミノ−メチル)−5−プロピル−フェニル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}−6−メチル−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(3−ジメチルアミノメチル−5−プロピル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{3−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−プロピル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−6−メチル−4−(5−{3−[(メチル−プロピル−アミノ)−メチル]−5−プロピル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[4−(5−{3−[(ブチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−プロピル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−エチル−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{3−[(イソブチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−プロピル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(3−ジエチルアミノメチル−5−プロピル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{2−エチル−6−メチル−4−[5−(3−プロピル−5−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{2−エチル−4−[5−(3−イソプロピル−5−プロピルアミノメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(3−ブチルアミノメチル−5−イソプロピル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−[(S)−3−(2−エチル−4−{5−[3−(イソブチルアミノ−メチル)−5−イソプロピル−フェニル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}−6−メチル−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(3−ジメチルアミノメチル−5−イソプロピル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{3−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−イソプロピル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{3−イソプロピル−5−[(メチル−プロピル−アミノ)−メチル]−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[4−(5−{3−[(ブチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−イソプロピル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−エチル−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{3−[(イソブチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−イソプロピル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(3−ジエチルアミノメチル−5−イソプロピル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{2−エチル−4−[5−(3−イソプロピル−5−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(4−ジメチルアミノメチル−3−エチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{3−エチル−4−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{3−エチル−4−[(イソブチル−メチル−アミノ)−メチル]−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{2−エチル−4−[5−(3−エチル−4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(4−ジメチルアミノメチル−3−メチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
(S)−3−[2−クロロ−4−(5−{3−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−メチル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−プロパン−1,2−ジオール;
N−{(S)−3−[4−(5−{3−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−メチル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−クロロ−4−(5−{3−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−メチル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[4−(5−{3−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−メチル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;及び
(S)−3−[2−エチル−4−(5−{3−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−メチル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−プロパン−1,2−ジオール。
N−((S)−3−{2−エチル−4−[5−(3−エチル−5−プロピルアミノメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(3−ブチルアミノメチル−5−エチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−[(S)−3−(2−エチル−4−{5−[3−エチル−5−(イソブチルアミノ−メチル)−フェニル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}−6−メチル−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(3−ジメチルアミノメチル−5−エチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{3−エチル−5−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{3−エチル−5−[(メチル−プロピル−アミノ)−メチル]−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[4−(5−{3−[(ブチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−エチル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−エチル−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{3−エチル−5−[(イソブチル−メチル−アミノ)−メチル]−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(3−ジエチルアミノメチル−5−エチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{2−エチル−4−[5−(3−エチル−5−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{2−エチル−6−メチル−4−[5−(3−プロピル−5−プロピルアミノメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(3−ブチルアミノメチル−5−プロピル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−[(S)−3−(2−エチル−4−{5−[3−(イソブチルアミノ−メチル)−5−プロピル−フェニル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}−6−メチル−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(3−ジメチルアミノメチル−5−プロピル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{3−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−プロピル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−6−メチル−4−(5−{3−[(メチル−プロピル−アミノ)−メチル]−5−プロピル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[4−(5−{3−[(ブチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−プロピル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−エチル−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{3−[(イソブチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−プロピル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(3−ジエチルアミノメチル−5−プロピル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{2−エチル−6−メチル−4−[5−(3−プロピル−5−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{2−エチル−4−[5−(3−イソプロピル−5−プロピルアミノメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(3−ブチルアミノメチル−5−イソプロピル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−[(S)−3−(2−エチル−4−{5−[3−(イソブチルアミノ−メチル)−5−イソプロピル−フェニル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}−6−メチル−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(3−ジメチルアミノメチル−5−イソプロピル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{3−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−イソプロピル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{3−イソプロピル−5−[(メチル−プロピル−アミノ)−メチル]−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[4−(5−{3−[(ブチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−イソプロピル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−エチル−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{3−[(イソブチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−イソプロピル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(3−ジエチルアミノメチル−5−イソプロピル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{2−エチル−4−[5−(3−イソプロピル−5−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(4−ジメチルアミノメチル−3−エチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{3−エチル−4−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{3−エチル−4−[(イソブチル−メチル−アミノ)−メチル]−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{2−エチル−4−[5−(3−エチル−4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(4−ジメチルアミノメチル−3−メチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[4−(5−{3−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−メチル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−クロロ−4−(5−{3−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−メチル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;及び
N−{(S)−3−[4−(5−{3−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−メチル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド。
略語:
明細書及び実施例を通じて、下記の略語が使用される:
Ac アセチル
aq. 水性
atm 雰囲気
Boc tert−ブトキシカルボニル
BSA ウシ血清アルブミン
CC シリカゲル上カラムクロマトグラフィー
CDI カルボニルジイミダゾール
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル
DIPEA ジイソプロピル−エチルアミン、Huenig塩基、
エチル−ジイソプロピルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPP 1,3−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−プロパン
EA 酢酸エチル
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル−カルボジイ ミド
eq. 当量
Et エチル
h 時間
HBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Hept ヘプタン
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
LiHMDS リチウム 1,1,1,3,3,3−ヘキサメチル−ジシラザン
Lit. 文献
Me メチル
min 分
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー
NaOAc 酢酸ナトリウム
NMP N−メチル−ピロリドン
OAc アセテート
org. 有機性
Pd(dppf) パラジウム 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)
フェロセン錯体
Ph フェニル
PPh3 トリフェニルホスフィン
prep. 分取用
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスフォリウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
rac ラセミ体の
rt 室温
sat. 飽和
S1P スフィンゴシン1−リン酸
TBME tert.ブチルメチルエーテル
TBTU 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,2,3,3−
テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
tR 保持時間
R1が−CH2−NR1aR1bを表す式(I)の化合物は、構造1の化合物、
すべての温度は、℃で記す。化合物は、1H−NMR(300MHz)又は13C−NMR(75MHz)によって(Varian Oxford;化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ppmで示してある;多重度:s=一重項、d=二重項、t=三重項;p=五重項、h−六重項、hept=七重項、m=多重項、br=広域、結合定数は、Hzで示してある);LC−MSによって(HP1100 Binary Pump及びDADを備えたFinnigan Navigator、カラム:4.6×50mm、Zorbax SB−AQ、5μm、120Å、勾配:5〜95%のMeCNの水溶液、1分、0.04%のTFAを含む、流速:4.5mL/分)、tRは、分で示してある;*を付した保持時間又はLC−MSは、塩基性条件下、すなわち、13mMの水酸化アンモニウムを含む水中のMeCN勾配で溶出するLCを意味し、その他の条件は同じであること、を意味する;**を付した保持時間又はLC−MSは、下記の条件で溶出するLCを意味する:カラム:Zorbax Extended C18、1.8mM、4.6x20mm、勾配:5−95%のMeCN水溶液、1分、0.04%のTFAを含む、流速:4.5mL/分;TLCによって(MerckのTLC−プレート、シリカゲル 60 F254);又は融点によって特徴付けた。化合物は、分取用HPLCによって(カラム:X−terra RP18、50x19mm、5μm、勾配:0.5%のギ酸を含む、10−95%のMeCN水溶液)又はMPLCによって(Labomatic MD−80−100ポンプ、Linear UVIS−201検出器、カラム:350x18mm、Labogel−RP−18−5s−100、勾配:10%のMeOH水溶液〜100%のMeOH)精製した。
文献(A.K.Chakraborti、G.Kaur、Tetrahedron(1999)、55、13265−13268)の手順に従って、3−エチル−4−ヒドロキシ−5−メチル−ベンズアルデヒドから、表題化合物を製造する。LC−MS:tR=0.90min;1H NNMR(CDCl3): δ1.24(t、J=7.6Hz、3H)、2.26(s、3H)、2.63(q、J=7.6Hz、2H)、5.19(s、1H)、7.30(s、2H)。
購入可能な2−クロロ−6−メチル−フェノールから、文献の手順(3−エチル−4−ヒドロキシ−5−メチル−ベンゾニトリルを見よ。)と同様に、表題化合物を製造する。LC−MS:tR=0.85min。1H NNMR(CDCl3): δ2.33(s、3H)、6.10(s、1H)、7.38(s、1H)、7.53(d、J=1.8Hz、1H)。
購入可能な2−ヒドロキシ−3−メトキシ−トルエンから、文献の手順(3−エチル−4−ヒドロキシ−5−メチル−ベンゾニトリルを見よ。)と同様に、表題化合物を製造する。LC−MS:tR=0.84min。1H NNMR(CDCl3): δ2.27(s、3H)、3.93(s、3H)、6.24(s、1H)、6.97(d、J=1.3Hz、1H)、7.12(s、1H)。
購入可能な3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ−ベンズアルデヒドから、文献の手順(3−エチル−4−ヒドロキシ−5−メチル−ベンゾニトリルを見よ。)と同様に、表題化合物を製造する。LC−MS:tR=0.82min;1H NNMR(CDCl3): δ3.98(s、3H)、6.36(s、1H)、7.04(s、1H)、7.34(s、1H)。
購入可能な4−ヒドロキシ−2−メトキシ−ベンズアルデヒドから、文献の手順(3−エチル−4−ヒドロキシ−5−メチル−ベンゾニトリルを見よ。)と同様に、表題化合物を製造する。LC−MS:tR=0.74min。1H NMR(D6−DMSO): δ3.84(s、3H)、6.47(d、J=8.5Hz、1H)、6.54(s、1H)、7.49(d、J=8.5Hz、1H)、10.60(s、1H)。
4−メトキシ−2−メチルベンゾニトリル(5.0g、33.97mmol)のDCM(150mL)中の溶液を、0℃に冷却した後、BBr3のDCM中の1M溶液(136mL、136mmol)を滴下する。反応混合物をrtに到達させ、そして攪拌を45℃にて5日間続ける。次いで、氷水(500mL)を添加し、そして反応混合物を1h攪拌した後、飽和NaHCO3水溶液(250mL)を添加する。混合物をDCM(200mL、次いで4x100mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、表題化合物を茶色の固体(4.7g)として得る。LC−MS:tR=0.76min。1H NMR(D6−DMSO): δ2.38(s、3H)、6.73(dd、J=8.5、2.0Hz、1H)、6.79(d、J=2.0Hz、1H)、7.55(d、J=8.5Hz、1H)、10.49(s、1H)。
購入可能な4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−ベンゾニトリルから、文献の手順(例えば、E.Meyer、A.C.Joussef、H.Gallardo、Synthesis 2003、899−905)に従って、表題化合物を製造した。1H NNMR(CD3OD): δ7.20(s、2H)、2.20(s、6H)。
文献(G.Trapani、A.Latrofa、M.Franco、C.Altomare、E.Sanna、M.Usala、G.Biggio、G.Liso、J.Med.Chem.(1998)、41、1846−1854;A.K.Chakraborti、G.Kaur、Tetrahedron(1999)、55、13265−13268;E.Meyer、A.C.Joussef、H.Gallardo、Synthesis 2003、899−905)の手順に従って、購入可能な2−エチル−6−メチル−フェノール(又は下記参照。)から、表題化合物を製造する。LC−MS:tR=0.55min;1H NMR(D6−DMSO): δ9.25(br s、1H)、7.21(s、2H)、5.56(s、2H)、2.55(q、J=7.6Hz、2H)、2.15(s、3H)、1.10(t、J=7.6Hz、3H)。
購入可能な2−メチル−6−プロピル−フェノールから、文献の手順(例えば、B.Rothら、J.Med.Chem.(1988)、31、122−129;及び3−エチル−4,N−ジヒドロキシ−5−メチル−ベンズアミジンに対して引用した文献。)と同様に、表題化合物を製造する。LC−MS:tR=0.54min;[M+1]+=209.43;1H NMR(D6−DMSO): δ0.90(t、J=7.3Hz、3H)、1.48−1.59(m、3H)、2.19(s、3H)、2.56(t、J=7.3Hz、2H)、7.37(s、1H)、7.40(s、1H)、9.34(s、1H)
購入可能な2−クロロ−6−メチル−フェノールから、文献の手順(例えば、B.Rothら、J.Med.Chem.(1988)、31、122−129;及び3−エチル−4,N−ジヒドロキシ−5−メチル−ベンズアミジンについて引用した文献。)と同様に、表題化合物を製造する。3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチル−ベンズアルデヒド:LC−MS:tR=0.49min;[M+1]+=201.00;1H NNMR(CDCl3): δ2.24(s、2H)、2.35(s、4H)、5.98(br s、1H)、7.59(d、J=1.8Hz、1H)、7.73(d、J=1.8Hz、1H)、9.80(s、1H);3−クロロ−4,N−ジヒドロキシ−5−メチル−ベンズアミジン:1H NMR(D6−DMSO): δ2.21(s、3H)、5.72(br s、2H)、7.40(s、1H)、7.48(s、1H)、9.29(br s、1H)、9.48(br s、1H)。
購入可能な4−ヒドロキシ−2−メトキシベンズアルデヒドから、文献の手順(3−エチル−4,N−ジヒドロキシ−5−メチル−ベンズアミジンを見よ。)と同様に、表題化合物を製造する。LC−MS:tR=0.41min;[M+1]+=183.06;1H NMR(D6−DMSO):δ3.74(s、3H)、5.47(s、2H)、6.35(dd、J=8.3、1.5Hz、1H)、6.45(s、1H)、7.21(d、J=8.5Hz、1H)、9.42(s、2H)。
a) 5−エチル−4−ヒドロキシ−3−メチルベンズアルデヒド(10.0g、60.9mmol)の、DCM(50mL)とピリジン(15mL)中の氷冷溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(18.9g、67mmol)を、20minに渡って添加した。添加完了後すぐに氷浴を除き、そして反応液を、rtにてさらに2h攪拌した。混合物を、DCM(150mL)で希釈し、水で3回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。残渣を、Hept:EA、9:1で溶出するCCで精製して、トリフルオロ−メタンスルホン酸 2−エチル−4−ホルミル−6−メチル−フェニルエステルを薄黄色の油状物(10.75g)として得た。LC−MS:tR=1.07min;1H NNMR(CDCl3): δ9.98(s、1H)、7.70(s、1H)、7.66(s、1H)、2.85(q、J=10.1Hz、2H)、2.48(s、3H)、1.30(t、J=10.2Hz、3H)。
3,5−ジメチル−4−ヒドロキシベンズアルデヒドを出発物質として、3−[2−エチル−4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−6−メチル−フェニル]−プロピオン酸と同様に、表題の化合物を製造した。LC−MS:tR=0.57min、[M+1]+=237.02;1H NMR(D6−DMSO): δ2.29(s、6H)、2.30−2.36(m、2H)、2.80−2.87(m、2H)、5.66(s、2H)、7.30(s、2H)、9.46(s、1H)。
購入可能な2−エチル−6−メチル−アニリンから、文献の手順(R.A.Benkeser、R.A.Hickner、D.I.Hoke、O.H.Thomas、J.Am.Chem.Soc.(1958)、80、5289−5293)に従って、表題の化合物を製造した。1H NNMR(CDCl3): δ1.27(t、J=7.3Hz、3H)、2.18(s、3H)、2.51(q、J=7.3Hz、2H)、3.61(s br、2H)、7.09(s、2H)。
4−ブロモ−2−エチル−6−メチル−アニリンから、文献の手順(J.Zanon、A.Klapars、S.Buchwald、J.Am.Chem.Soc.(2003)、125、2890−2891)に従って、表題の化合物を製造した。1H NNMR(CDCl3): δ1.29(t、J=7.5Hz、3H)、2.19(s、3H)、2.52(q、J=7.5Hz、2H)、4.10(br s、2H)、7.25(s br、2H)。
4−アミノ−3−エチル−5−メチル−ベンゾニトリルと臭化銅(II)から、文献の手順(M.P.Doyle、B.Siegfried、J.F.Dellaria Jr.、J.Org.Chem.(1977)、42、2426−2429)に従って、表題の化合物を製造した。1H NNMR(CDCl3): δ1.26(t、J=7.5Hz、3H)、2.47(s、3H)、2.83(q、J=7.5Hz、2H)、7.36(s、1H)、7.37(s、1H)。
4−ブロモ−3−エチル−5−メチル−ベンゾニトリルと購入可能なアクロレインジエチルアセタールから、文献の手順(G.Battistuzzi、S.Cacchi、G.Fabrizi、R.Bernini、Synlett(2003)、8、1133−1136)に従って、表題の化合物を製造した。LC−MS:tR=0.91min;1H NNMR(CDCl3): δ1.2(m、6H)、2.38(s、3H)、2.44(m、2H)、2.70(q、J=7.5Hz、2H)、3.03(m、2H)、4.18(q、J=7.3Hz、2H)、7.30(s、1H)、7.34(s、1H)。
文献の手順に従い、TEAを塩基としてを用いて、3−(4−シアノ−2−エチル−6−メチル−フェニル)−プロピオン酸 エチルエステルを対応するヒドロキシアミジンに変換した(例えば、E.Meyer、A.C.Joussef、H.Gallardo、Synthesis 2003、899−905)。LC−MS:tR=0.77min;[M+1]+=279.52;1H NMR(D6−DMSO): δ1.19(m、6H)、2.29(s、3H)、2.41(m、2H)、2.62(q、J=7.5Hz、2H)、2.88(m、2H)、4.09(q、J=7.0Hz、2H)、5.68(br s、2H)、7.31(s、1H)、7.33(s、1H)、9.47(s、1H)。
a) 3,5−ジメチル−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(5.0g、34.0mmol)のTHF(40mL)中の溶液に、rac−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−MeOH(4.49g、34.0mmol)、次いでPPh3(13.4g、50.9mmol)を添加した。混合物を氷浴で冷却した後、DEAD(8.87g、50.9mmol、40%のトルエン中の溶液を23.4mL)を滴下した。混合物をrtにて1h攪拌し、溶媒を真空除去し、そして残渣を、Hept:EA、99:1〜92:8で溶出するCCで精製して、rac−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−3,5−ジメチル−ベンゾニトリルを薄黄色の油状物(7.20g)として得た。LC−MS:tR=0.99min、[M+1]+=検出なし。
3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチル−ベンゾニトリルとL−α・β−イソプロピリデングリセロールを出発物質として、rac−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−N−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−ベンズアミジンと同様に、表題化合物を無色の油状物(1.39g)として得る。LC−MS:tR=0.66min、[M+H]+=314.96。
4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチル−ベンゾニトリルとL−α,β−イソプロピリデングリセロールを出発物質として、rac−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−N−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−ベンズアミジンと同様に、表題化合物をベージュ色の油状物(1.16g)として得る。LC−MS:tR=0.65min、[M+H]+=311.0。
3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ−ベンゾニトリルとL−α,β−イソプロピリデングリセロールを出発物質として、rac−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−N−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−ベンズアミジンと同様に、表題化合物を製造する。LC−MS:tR=0.42min、[M+H]+=331.17;1H NMR(D6−DMSO): δ1.30(s、3H)、1.34(s、3H)、3.86(s、3H)、3.87−3.93(m、2H)、4.00−4.12(m、2H)、4.36(quint、J=5.8Hz、1H)、5.90(s、2H)、7.32(d、J=2.0Hz、1H)、7.34(d、J=2.0Hz、1H)、9.71(s、1H)。
4−ヒドロキシ−2−メトキシ−ベンゾニトリルとL−α,β−イソプロピリデングリセロールを出発物質として、rac−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−N−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−ベンズアミジンと同様に、表題化合物をベージュ色の油状物(2.46g)として得る。LC−MS:tR=0.62min、[M+H]+=296.97。
a) 3−エチル−4−ヒドロキシ−5−メチル−ベンゾニトリル(5.06g、31.4mmol)のTHF(80mL)中の溶液に、PPh3(9.06g、34.5mmol)と(R)−グリシドール(2.29mL、34.5mmol)を添加した。混合物を0℃に冷却した後、トルエン中のDEAD(15.8mL、34.5mmol)を添加した。rtまで温めながら、混合物を18h攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、Hept:EA、7:3で溶出するCCで精製して、3−エチル−5−メチル−4−オキシラニルメトキシ−ベンゾニトリルを黄色の油状物(5.85g)として得た。LC−MS:tR=0.96min;[M+42]+=259.08。
a)(S)−4−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロポキシ)−3−エチル−5−メチルベンゾニトリル(6.23g、26.59mmol)の溶液に、グリコール酸(2.43g、31.9mmol)、HOBt(4.31g、31.9mmol)及びEDC塩酸塩(6.12g、31.9mmol)を添加した。混合物をrtにて18h攪拌した後、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、そしてEAで2回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物を、8%のMeOHを含むDCMを用いて、CCで精製して、(S)−N−[3−(4−シアノ−2−エチル−6−メチル−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−2−ヒドロキシ−アセタミドを黄色の油状物(7.03g)として得た。LC−MS:tR=0.74min;[M+1]+=293.10;1H NNMR(CDCl3): δ1.25(t、J=7.5Hz、3H)、2.32(s、3H)、2.69(q、J=7.5Hz、2H)、3.48−3.56(m、3H)、3.70−3.90(m、3H)、4.19(br s、3H)、7.06(m、1H)、7.36(s、1H)、7.38(s、1H)。
表題の化合物をN−((S)−3−[2−エチル−4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミドと同様に製造した。LC−MS:tR=0.48min、[M+1]+=312.05;1H NMR(D6−DMSO): δ2.21(s、6H)、3.14−3.25(m、1H)、3.35−3.46(m、1H)、3.60−3.69(m、2H)、3.80(s、2H)、3.85−3.94(m、1H)、5.69(s br、2H)、7.30(s、2H)、7.63(t、J=5.6Hz、1H)、8.11(s、1H)。
表題の化合物をN−((S)−3−[2−エチル−4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミドと同様に製造する。LC−MS:tR=0.23min、[M+1]+=312.25。
3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチル−ベンゾニトリルを出発物質として、N−((S)−3−[2−エチル−4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題化合物をベージュ色のワックス(1.1g)として得る。LC−MS:tR=0.48min、[M+H]+=331.94。
4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチル−ベンゾニトリルを出発物質として、N−((S)−3−[2−エチル−4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題化合物を赤みがかった油状物(1.3g)として得る。LC−MS:tR=0.49min、[M+H]+=327.98。
4−ヒドロキシ−2−メチル−ベンゾニトリルを出発物質として、N−((S)−3−[2−エチル−4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題化合物をベージュ色の油状物(1.0g)として得る。LC−MS:tR=0.35min、[M+H]+=297.99。
a) H2SO4(150mL)の水(250mL)中の氷冷溶液に、2−エチル−6−メチルアニリン(15.0g、111mmol)を添加する。溶液を氷(150g)で処理した後、NaNO2(10.7g、155mmol)の水溶液(150mL)と氷(50g)を滴下する。混合物を0℃にて1h攪拌する。50% aq.H2SO4(200mL)を添加し、そして攪拌をrtにて18h続ける。混合物をDCMで抽出し、有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を、Hept:EA、9:1で溶出するシリカゲル上のCCで精製して、2−エチル−6−メチル−フェノールを暗赤色の油状物(8.6g)として得る。LC−MS:tR=0.89min;1H NNMR(CDCl3): δ7.03−6.95(m、2H)、6.80(t、J=7.6Hz、1H)、4.60(s、1H)、2.64(q、J=7.6Hz、2H)、2.25(s、3H)、1.24(t、J=7.6Hz、3H)。
a) H2SO4(150mL)の水(250mL)中の氷冷溶液に、2−エチル−6−メチルアニリン(15.0g、111mmol)を添加する。溶液を氷(150g)で処理した後、NaNO2(10.7g、155mmol)の水(150mL)中の溶液と氷(50g)を滴下する。混合物を0℃にて1h攪拌する。50% aq.H2SO4(200mL)を添加し、そして攪拌をrtにて18h続ける。混合物をDCMで抽出し、有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を、Hept:EA、9:1で溶出するシリカゲル上のCCで精製して、2−エチル−6−メチル−フェノールを暗赤色の油状物(8.6g)として得る。LC−MS:tR=0.89min;1H NNMR(CDCl3): δ7.03−6.95(m、2H)、6.80(t、J=7.6Hz、1H)、4.60(s、1H)、2.64(q、J=7.6Hz、2H)、2.25(s、3H)、1.24(t、J=7.6Hz、3H)。
4−ベンジルオキシ−3−エチル−3−メチル−安息香酸(8.3g、30.7mmol)のDCM(300mL)中の溶液に、DIPEA(10.7mL)を添加し、そして混合物を0℃に冷却した後、PyBOP(14.5g、33.8mmol)を添加する。10min後、1M ヒドラジンの、THF(100mL)中の溶液を滴下し、そして2hの間に、混合物をゆっくりとrtに温める。次いで、反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液、次いで塩水で洗浄する。有機相を集め、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、表題化合物を黄色のワックス(24g、純度40%)として得る。LC−MS:tR=0.82min;[M+H]+=285.10。
a) 2,5−ジメチル安息香酸(6.00g、40mmol)、2,2’−アゾ−ビス(2−メチルプロピオニトリル)(670mg、164mmol)及びN−ブロモ−スクシンイミド(7.48g、42mmol)の、DCM(250mL)中の溶液を、18h還流した。混合物を1N aq.NaOHと水で抽出した。合わせた水性抽出物を、1N aq.HClの添加により酸性化し、そしてEAで2回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物を、熱EtOH(25mL)から、冷水(50mL)の添加により結晶化した。混合物をrtに冷却し、結晶物質を集め、乾燥して、3−ブロモメチル−5−メチル−安息香酸を白色の固体(4.20g)として得た。LC−MS:tR=0.64min;[M+1]+=229.05。
a) 3−ホルミル−安息香酸(10.8g)のH2SO4(100mL)中の溶液を、60℃に温めた後、N−ブロモ−スクシンイミド(13.4g、75.5mmol)を、3回に分けて、15minおきに添加した。添加完了後、攪拌を、60℃にて2h続けた。混合物を1000gの氷上に注いだ。形成した沈殿を集め、水で洗浄し、そして高真空下で乾燥して、3−ホルミル−5−ブロモ−安息香酸を白色の粉末(15.1g)として得た。LC−MS*:tR=0.39min、[M+H]+=227.03。
表題化合物を、3−ホルミル−5−ブロモ−安息香酸(1.00g、4.37mmol)から、プロピル亜鉛ブロミドを用いて、3−ホルミル−5−エチル−安息香酸(582mg)と同様に製造する。LC−MS*:tR=0.56min、[M−H]−=191.32;1H NMR(D6−DMSO): δ0.91(t、J=7.3Hz、3H)、1.65(h、J=7.3Hz、2H)、2.73(t、J=7.3Hz、2H)、7.97(s、1H)、8.07(s、1H)、8.28(s、1H)、10.07(s、1H)。
表題の化合物を3−ホルミル−5−エチル−安息香酸と同様に製造する。LC−MS*:tR=0.55min、[M−H]−=191.27。
a) メチル3−ホルミル−4−ヒドロキシベンゾエート(4.20g、23.3mmol)のDCM(150mL)中の溶液に、ピリジン(5.53g、69.9mmol)を添加した。混合物を0℃に冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(7.89g、28.0mmol)を添加した。混合物を0℃にて1h攪拌した後、濃縮した。残渣を水(2mL)とギ酸(2mL)に溶解し、次いでprep.HPLCで分離して、3−ホルミル−4−トリフルオロメタンスルフォニルオキシ−安息香酸 メチルエステルを薄黄色の油状物(5.70g)として得た。LC−MS**:tR=1.00min。1H NMR(D6−DMSO): δ3.94(s、3H)、7.79(d、J=8.8Hz、1H)、8.40(dd、J=8.5、2.3Hz、1H)、8.65(d、J=2.3Hz、1H)、10.16(s、1H)。
工程b)においてジエチル亜鉛を用いて、3−ホルミル−4−メチル−安息香酸と同様に、表題の化合物を製造する。LC−MS*:tR=0.45min、[M−H]−=177.30;1H NMR(D6−DMSO): δ1.21(t、J=7.5Hz、3H)、3.10(q、J=7.5Hz、2H)、7.53(d、J=8.0Hz、1H)、8.11(dd、J=7.8、1.5Hz、1H)、8.39(d、J=1.3Hz、1H)、10.30(s、1H)、13.10(br s、1H)。
a) 4−ブロモ−3−メチル安息香酸(3.00g、13.95mmol)の、トルエン(250mL)中の熱(80℃)溶液に、N,N−ジメチルホルムアミド ジ−tert−ブチルアセタール(11.35g、50.2mmol)を添加した。混合物を80℃にて8h、そしてrtにて16h攪拌した後、N,N−ジメチルホルムアミド ジ−tert−ブチルアセタール(5.67g、25.1mmol)をさらに添加した。攪拌を80℃にて16h継続した。混合物をrtに冷却し、EAで希釈し、そして飽和NaHCO3水溶液、次いで水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、そして40℃にて高真空下で乾燥して、tert−ブチル 4−ブロモ−3−メチル ベンゾエートを薄黄色の油状物(2.31g)として得た。LC−MS:tR=1.10min;[M+1]+=検出不能;1H NNMR(CDCl3): δ1.61(s、9H)、2.46(s、3H)、7.59(d、J=8.3Hz、1H)、7.66(d、J=8.3Hz、1H)、7.86(s、1H)。
表題化合物を、4−ホルミル−3−ヒドロキシ−安息香酸を出発物質として、そして工程b)においてジエチル亜鉛を用いて、4−エチル−3−ホルミル安息香酸と同様に製造した。LC−MS*:tR=0.38min、[M−H]−=177.28;1H NMR(D6−DMSO): δ1.21(t、J=7.5Hz、3H)、3.10(q、J=7.3Hz、2H)、7.93(s、1H)、7.94(s、2H)、10.34(s、1H)、13.36(br s、1H)。
3−ホルミル−5−メチル−安息香酸(2.83g、17.2mmol)の、DCM(100mL)とNMP(15mL)中の溶液に、AcOH(3.17g、51.7mmol)とN−エチル−メチルアミン(4.08g、69.0mmol)を添加する。混合物をrtにて45min攪拌した後、NaBH(OAc)3(8.12g、34.5mmol)を添加する。混合物をrtにて16h攪拌した後、濃縮する。残った残渣を、MeCNとDMF中に溶解し、そしてろ紙上でろ過した。ろ液をprep.HPLC(Waters XBridge 50x50mm+100x50mm、0.5%の飽和アンモニア水溶液を含む、水中のアセトニトリルの勾配で溶出する)で分離して、表題化合物を白色の固体(1.67g)として得た。LC−MS*:tR=0.46min、[M−H]−=206.28;1H NMR(D6−DMSO): δ1.03(t、J=7.3Hz、3H)、2.09(s、3H)、2.35(s、3H)、2.39(q、J=7.0Hz、2H)、3.46(s、2H)、7.31(s、1H)、7.63(s、1H)、7.67(s、1H)。
a) ジメチルアミン(エタノール中の5.6M溶液を0.9mL)の、THF(20mL)中の溶液に、メチル4−(ブロモメチル)−3−メトキシベンゾエート(500mg、2.06mmol)を添加した。混合物をrtにて35min攪拌した後、水(150mL)と飽和Na2CO3水溶液(50mL)で希釈し、そしてEA(70mL)で抽出した。有機抽出物を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、そして乾燥し、メチル 4−ジメチルアミノメチル−3−メトキシ−ベンゾエートを無色の油状物(420mg)として得た。LC−MS:tR=0.61min、[M+1]+=224.04。
3−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−メチル−安息香酸(215mg、1.04mmol)のTHF(5mL)中の溶液に、PyBOP(541mg、1.04mmol)、次いでDIPEA(269mg、2.08mmol)を添加する。すべての固形物質が溶解するまで混合物を攪拌し、次いで、ヒドラジンのTHF中の1M溶液(8.3mL;266mg、8.33mmol)中に移した。得られた懸濁液をrtにて1h攪拌した後、EAで希釈し、そして水で洗浄した。有機抽出物を濃縮し、そして乾燥して、粗製の表題化合物を白色の固体(640mg)として得た。LC−MS:tR=0.35min、[M+1]+=222.05。
3−ホルミル−5−メチル−安息香酸(3.80g、23.2mmol)、HOBt(4.17g、27.8mmol)及びEDC HCl(4.44g、23.2mmol)の、DMF(200mL)中の溶液を、rtにて5min攪拌した後、3−エチル−4,N−ジヒドロキシ−5−メチル−ベンズアミジン(4.50g、23.2mmol)を添加した。混合物をrtにて1h攪拌した。混合物を75℃に加熱し、そして攪拌を3h継続した。混合物を約40mLに濃縮し、ギ酸(0.6mL)の添加により酸性化し、少量のアセトニトリル/水で希釈し、そしてprep.HPLC(Waters XBridge Prep C18、50x50mm+50x100mm、10μm、(0.5%のギ酸を含む)MeCN中の80%〜10%の水)で分離して、表題化合物を白色の固体(2.14g)として得た。LC−MS**:tR=0.82min;[M+1]+=323.15、1H NMR(D6−DMSO): δ1.20(t、J=7.3Hz、3H)、2.28(s、3H)、2.55(s、3H)、2.69(q、J=7.5Hz、2H)、7.71(d、J=2.0Hz、2H)、8.05(s、1H)、8.32(s、1H)、8.49(s、1H)、8.95(s、1H)、10.14(s、1H)。
3−ホルミル−安息香酸(170mg、1.13mmol)、HOBt(184mg、1.36mmol)及びrac−2−ヒドロキシ−N−{2−ヒドロキシ−3−[4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−プロピル}−アセタミド(352mg、1.13mmol)の、THF(4mL)とDMF(6mL)中の溶液を、0℃に冷却した後、EDC塩酸塩(239mg、1.24mmol)を分割して添加した。混合物をrtにて1h攪拌した後、THF(4mL)で希釈し、そして80℃に16h加熱した。混合物を濃縮し、次いでprep.HPLC(Waters XBridge Prep C18、75x30mm ID、5μm、(0.5%のギ酸を含む)MeCN中の90%〜10%の水)で分離して、表題化合物を白色の固体(130mg)として得た。LC−MS*:tR=0.75min;[M+1]+=425.90、1H NMR(D6−DMSO): δ2.35(s、6H)、3.20−3.29(m、1H)、3.40−3.49(m、1H)、3.71−3.82(m、2H)、3.84(d、J=5.0Hz、2H)、3.92−4.00(m、1H)、5.30(d、J=4.8Hz、1H)、5.55(t、J=5.5Hz、1H)、7.70(br t、J=4.8Hz、1H)、7.81(s、2H)、7.91(t、J=7.8Hz、1H)、8.24(d、J=7.5Hz、1H)、8.49(d、J=7.8Hz、1H)、8.69(s、1H)、10.18(s、1H)。
3−ホルミル−4−メチル−安息香酸(338mg、2.06mmol)とN−((S)−3−[2−エチル−4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド(670mg、2.06mmol)から、rac−N−(3−{4−[5−(3−ホルミル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題の化合物(405mg)を製造する。LC−MS**:tR=0.68min;[M+1]+=454.17;1H NMR(D6−DMSO):δ1.23(t、J=7.5Hz、3H)、2.35(s、3H)、2.70−2.78(m、5H)、3.21−3.29(m、1H)、3.39−3.48(m、1H)、3.71−3.80(m、2H)、3.84(d、J=5.5Hz、2H)、3.93−4.01(m、1H)、5.32(d、J=5.3Hz、1H)、5.56(t、J=5.5Hz、1H)、7.66(d、J=8.3Hz、1H)、7.71(t、J=5.5Hz、1H)、7.81(s、2H)、8.33(dd、J=8.0、1.8Hz、1H)、8.60(d、J=1.8Hz、1H)、10.37(s、1H)。
3−ホルミル−4−エチル−安息香酸(360mg、2.02mmol)とN−((S)−3−[2−エチル−4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド(657mg、2.02mmol)から、rac−N−(3−{4−[5−(3−ホルミル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題の化合物(233mg)を製造する。LC−MS**:tR=0.72min;[M+1]+=468.21;1H NMR(D6−DMSO):δ1.23(t、J=7.5Hz、3H)、1.26(t、J=7.5Hz、3H)、2.35(s、3H)、2.74(q、J=7.5Hz、2H)、3.17(q、J=7.3Hz、2H)、3.21−3.29(m、1H)、3.40−3.48(m、1H)、3.70−3.80(m、2H)、3.84(d、J=5.8Hz、2H)、3.93−4.01(m、1H)、5.32(d、J=5.0Hz、1H)、5.56(t、J=5.8Hz、1H)、7.68−7.73(m、2H)、7.81(s、2H)、8.37(dd、J=8.0、1.8Hz、1H)、8.61(d、J=1.8Hz、1H)、10.38(s、1H)。
3−エチル−4−ホルミル−安息香酸(140mg、0.786mmol)とN−((S)−3−[2−エチル−4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド(256mg、0.786mmol)から、rac−N−(3−{4−[5−(3−ホルミル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題の化合物(183mg)を製造する。LC−MS**:tR=0.72min;[M+1]+=468.25;1H NMR(D6−DMSO):δ1.23(t、J=7.8Hz、3H)、1.28(t、J=7.3Hz、3H)、2.36(s、3H)、2.70−2.78(m、3H)、3.19(q、J=7.3Hz、2H)、3.23−3.29(m、1H)、3.40−3.48(m、1H)、3.71−3.81(m、2H)、3.84(d、J=5.5Hz、2H)、3.94−4.00(m、1H)、5.31(d、J=5.3Hz、1H)、5.56(t、J=5.5Hz、1H)、7.71(t、J=5.8Hz、1H)、7.82(s、2H)、8.09(d、J=8.0Hz、1H)、8.19−8.24(m、2H)、10.38(s、1H)。
3−ホルミル−5−メチル−安息香酸(340mg、2.07mmol)とN−((S)−3−[2−エチル−4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド(674mg、2.07mmol)から、rac−N−(3−{4−[5−(3−ホルミル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題の化合物(407mg)を製造した。LC−MS:tR=0.85min;[M+1]+=454.11;1H NMR(D6−DMSO):δ1.23(t、J=7.5Hz、3H)、2.36(s、3H)、2.55(s、3H)、2.74(q、J=7.5Hz、2H)、3.20−3.29(m、1H)、3.39−3.48(m、1H)、3.70−3.81(m、2H)、3.84(d、J=4.8Hz、2H)、3.93−4.00(m、1H)、5.32(d、J=4.8Hz、1H)、5.56(t、J=5.0Hz、1H)、7.71(t、J=5.8Hz、1H)、7.82(s、2H)、8.06(s、1H)、8.34(s、1H)、8.50(s、1H)、10.15(s、1H)。
3−ホルミル−5−エチル−安息香酸(600mg、3.37mmol)とN−((S)−3−[2−エチル−4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド(1096mg、3.37mmol)から、rac−N−(3−{4−[5−(3−ホルミル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題の化合物(538mg)を製造した。LC−MS**:tR=0.74min;[M+1]+=468.26;1H NMR(D6−DMSO):δ1.24(t、J=7.5Hz、3H)、1.30(t、J=7.5Hz、3H)、2.36(s、3H)、2.71−2.78(m、5H)、2.88(q、J=7.8Hz、2H)、2.90(s、3H)、3.21−3.28(m、1H)、3.41−3.48(m、1H)、3.72−3.82(m、2H)、3.84(s、2H)、3.94−4.01(m、1H)、5.31(br s、1H)、5.55(br s、1H)、7.70(t、J=6.0Hz、1H)、7.83(s、2H)、7.96(s、1H)、8.10(s、1H)、8.35(s、1H)、8.52(s、1H)、10.16(s、1H)。
3−ホルミル−5−プロピル−安息香酸(582mg、3.03mmol)とN−((S)−3−[2−エチル−4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド(985mg、3.03mmol)から、rac−N−(3−{4−[5−(3−ホルミル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題の化合物(552mg)を製造した。LC−MS**:tR=0.78min;[M+1]+=481.82;1H NMR(D6−DMSO):δ0.95(t、J=7.3Hz、3H)、1.23(t、J=7.5Hz、3H)、1.71(h、J=7.5Hz、2H)、2.36(s、3H)、2.74(q、J=7.5Hz、2H)、2.82(t、J=7.5Hz、2H)、3.20−3.29(m、1H)、3.40−3.48(m、1H)、3.71−3.81(m、2H)、3.84(d、J=4.8Hz、2H)、3.93−4.01(m、1H)、5.31(d、J=5.0Hz、1H)、5.55(t、J=5.3Hz、1H)、7.70(t、J=5.5Hz、1H)、7.82(s、2H)、8.07(s、1H)、8.33(s、1H)、8.52(s、1H)、10.15(s、1H)。
3−ホルミル−5−イソプロピル−安息香酸(250mg、1.30mmol)とN−((S)−3−[2−エチル−4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド(423mg、1.30mmol)を出発物質として、rac−N−(3−{4−[5−(3−ホルミル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題化合物(49mg)を製造した;LC−MS**:tR=0.90min;[M+1]+=481.85。
rac−2−ヒドロキシ−N−{2−ヒドロキシ−3−[4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−プロピル}−アセタミド及び4−ホルミル−安息香酸から、(rac)−N−(3−{4−[5−(3−ホルミル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題の化合物を製造した。LC−MS:tR=0.88min;[M+1]+=426.36。
4−ホルミル−3−メチル 安息香酸及びrac−2−ヒドロキシ−N−{2−ヒドロキシ−3−[4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−プロピル}−アセタミドを出発物質として、rac−N−(3−{4−[5−(3−ホルミル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題の化合物を製造した。LC−MS:tR=0.90min;[M+1]+=440.15;1H NMR(D6−DMSO): δ2.35(s、6H)、2.77(s、3H)、3.20−3.28(m、1H)、3.40−3.49(m、1H)、3.71−3.81(m、2H)、3.84(d、J=5.3Hz、2H)、3.92−3.99(m、1H)、5.30(d、J=4.8Hz、1H)、5.55(t、J=5.0Hz、1H)、7.70(t、J=6.0Hz、1H)、7.80(s、2H)、8.07(d、J=8.0Hz、1H)、8.17−8.23(m、2H)、10.37(s、1H)。
4−ホルミル−3−メチル 安息香酸とN−((S)−3−[2−エチル−4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミドを出発物質として、rac−N−(3−{4−[5−(3−ホルミル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題の化合物を製造した。LC−MS:tR=0.68min;[M+1]+=454.26;1H NMR(D6−DMSO): δ1.24(t、J=7.5Hz、3H)、2.36(s、3H)、2.78(s、3H)、3.23−3.30(m、1H)、3.41−3.48(m、1H)、3.72−3.81(m、2H)、3.84(d、J=5.3Hz、2H)、3.94−4.01(m、1H)、5.32(d、J=5.3Hz、1H)、5.56(t、J=5.8Hz、1H)、7.71(t、J=5.5Hz、1H)、7.82(s、2H)、8.08(d、J=8.0Hz、1H)、8.19−8.24(m、2H)、10.37(s、1H)。
1H NMR(D6−DMSO): δ1.23(t、J=7.3Hz、3H)、2.22(s、6H)、2.35(s、3H)、2.45(s、3H)、2.73(q、J=7.3Hz、2H)、3.20−3.28(m、1H)、3.40−3.48(m、1H)、3.52(br s、2H)、3.70−3.80(m、2H)、3.84(d、J=5.5Hz、2H)、3.93−4.00(m、1H)、5.31(d、J=5.3Hz、1H)、5.55(t、J=5.8Hz、1H)、7.47(s、1H)、7.70(t、J=5.8Hz)、7.80(s、2H)、7.92(s、1H)、7.94(s、1H)。
1H NMR(D6−DMSO): δ0.89(d、J=6.5Hz、6H) 1.23(t、J=7.5Hz、3H)、1.78−1.88(m、1H)、2.12(d、J=7.3Hz、2H)、2.15(s、3H)、2.35(s、3H)、2.44(s、3H)、2.73(q、J=7.8Hz、2H)、3.21−3.29(m、1H)、3.40−3.48(m、1H)、3.54(s、2H)、3.70−3.80(m、2H)、3.84(d、J=5.5Hz、2H)、3.93−3.99(m、1H)、5.31(d、J=5.0Hz、1H)、5.55(t、J=5.5Hz、1H)、7.47(s、1H)、7.70(t、J=5.5Hz、1H)、7.79(s、2H)、7.90(s、1H)、7.94(s、1H)。
1H NMR(D6−DMSO): δ1.23(t、J=7.5Hz、3H)、1.70−1.76(m、4H)、2.35(s、3H)、2.44(s、3H)、2.46−2.49(m、4H)、2.73(q、J=7.8Hz、2H)、3.21−3.29(m、1H)、3.39−3.47(m、1H)、3.68(s、2H)、3.70−3.80(m、2H)、3.84(d、J=5.5Hz、2H)、3.94−3.99(m、1H)、5.31(d、J=5.3Hz、1H)、5.55(t、J=5.8Hz、1H)、7.48(s、1H)、7.70(t、J=6.0Hz、1H)、7.80(s、2H)、7.90(s、1H)、7.93(s、1H)。
表題の化合物を、rac−N−(3−{4−[5−(4−ホルミル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミドとジメチルアミンを出発物質として、方法Bに従って製造した。LC−MS*:tR=0.78min;[M+1]+=455.38、1H NNMR(CDCl3): δ2.30(s、6H)、2.38(s、6H)、3.47−3.53(m、1H)、3.54(s、2H)、3.75−3.93(m、3H)、4.16−4.25(m、3H)、7.00(br s、1H)、7.53(d、J=7.8Hz、2H)、7.86(s、2H)、8.19(d、J=7.3Hz、2H)。
4−ジメチルアミノメチル−3−メトキシ−安息香酸とrac−2−ヒドロキシ−N−{2−ヒドロキシ−3−[4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−プロピル}−アセタミドを出発物質として、rac−N−(3−{4−[5−(3−ホルミル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題の化合物を製造した。LC−MS:tR=0.71min;[M+1]+=485.27;1H NMR(CDCl3):δ2.36(s、6H)、2.54(s、6H)、3.45−3.54(m、1H)、3.74−3.91(m、3H)、3.92(s、2H)、4.01(s、3H)、4.15−4.20(m、3H)、7.13(t、J=5.8Hz、1H)、7.60(d、J=8.0Hz、1H)、7.72(s、1H)、7.81−7.86(m、3H)、8.50(s、1H)(ギ酸塩として)。
1H NMR(D6−DMSO): δ0.89(d、J=6.5Hz、6H)、1.23(t、J=7.8Hz、3H)、1.25(t、J=7.5Hz、3H)、1.79−1.89(m、1H)、2.11(d、J=7.0Hz、2H)、2.17(s、3H)、2.35(s、3H)、2.74(quint、J=7.5Hz、4H)、3.21−3.29(m、1H)、3.40−3.49(m、1H)、3.56(s、2H)、3.71−3.80(m、2H)、3.84(d、J=3.0Hz、2H)、3.93−4.01(m、1H)、5.30(br s、1H)、5.55(br s、1H)、7.51(s、1H)、7.70(t、J=5.5Hz、1H)、7.80(s、2H)、7.91(s、1H)、7.96(s、1H)。
1H NMR(D6−DMSO): δ0.87(t、J=7.3Hz、3H)、0.93(t、J=7.3Hz、3H)、1.23(t、J=7.5Hz、3H)、1.27−1.37(m、2H)、1.43−1.52(m、2H)、1.66(h、J=7.3Hz、2H)、2.16(s、3H)、2.32−2.39(m、5H)、2.66−2.78(m、4H)、3.21−3.29(m、1H)、3.39−3.48(m、1H)、3.56(s、2H)、3.70−3.81(m、2H)、3.84(d、J=5.5Hz、2H)、3.93−4.01(m、1H)、5.31(d、J=5.3Hz、1H)、5.55(t、J=5.8Hz、1H)、7.48(s、1H)、7.70(t、J=5.8Hz、1H)、7.80(s、2H)、7.89(s、1H)、7.94(s、1H)。
1H NMR(D6−DMSO): δ0.89(t、J=7.3Hz、3H)、1.24(t、J=7.3Hz、3H)、1.29(d、J=7.0Hz、6H)、1.51(h、J=6.8Hz、2H)、2.18(s、3H)、2.33(m、5H)、2.74(q、J=7.5Hz、2H)、3.02−3.12(m、1H)、3.22−3.30(m、1H)、3.41−3.48(m、1H)、3.59(s、2H)、3.71−3.81(m、2H)、3.85(s、2H)、3.94−4.01(m、1H)、5.30(br s、1H)、5.55(br s、1H)、7.55(s、1H)、7.70(t、J=5.5Hz、1H)、7.81(s、2H)、7.93(s、1H)、7.96(s、1H)。
1H NMR(D6−DMSO): δ1.23(t、J=7.5Hz、3H)、1.24(t、J=7.3Hz、3H)、2.20(s、6H)、2.35(s、3H)、2.74(q、J=7.5Hz、2H)、2.83(q、J=7.5Hz、2H)、3.21−3.29(m、1H)、3.41−3.48(m、1H)、3.49(s、2H)、3.71−3.80(m、2H)、3.84(d、J=5.8Hz、2H)、3.94−4.00(m、1H)、5.30(d、J=5.3Hz、1H)、5.55(t、J=5.8Hz、1H)、7.57(d、J=7.8Hz、1H)、7.70(t、J=5.8Hz、1H)、7.80(s、2H)、7.97−8.02(m、2H)。
表題の化合物(2.14g)を、3−[3−(3−エチル−4−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−5−メチル−ベンズアルデヒド(2.13g、6.61mmol)とN−エチル−メチルアミン(1.56g、26.4mmol)を出発物質として、方法Bに従って製造した。LC−MS:tR=0.61min;[M+1]+=366.22;1H NMR δ1.06(t、J=7.0Hz、3H)、1.19(t、J=7.3Hz、3H)、2.14(s、3H)、2.28(s、3H)、2.41−2.48(m、5H)、2.65−2.72(m、2H)、3.54(s、2H)、7.46(s、1H)、7.67−7.71(m、2H)、7.89(s、1H)、7.93(s、1H)、8.93(s、1H)。
2−(Boc−アミノ)−エチルブロミド(66mg、285μmol)を、2−エチル−4−(5−{3−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−メチル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノール(52mg、142μmol)とK2CO3(60mg、427μmol)の、アセトニトリル(2mL)中の懸濁液に添加した。混合物を70℃にて16h攪拌した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、DCM(1mL)とTFA(1mL)中に溶解し、そしてrtにて10min攪拌した。混合物を真空濃縮し、そして粗生成物をprep.HPLCで精製して、表題化合物を、白色の凍結乾燥品の形態のギ酸塩(40mg)として得た。LC−MS:tR=0.47min;[M+1]+=409.30;1H NMR(D6−DMSO): δ1.06(t、J=7.0Hz、3H)、1.26(t、J=7.5Hz、3H)、2.16(s、3H)、2.38(s、3H)、2.43−2.48(m、5H)、2.75(q、J=7.5Hz、2H)、3.26(t、J=5.0Hz、2H)、3.56(s、2H)、3.99(t、J=5.0Hz、2H)、7.48(s、1H)、7.83(s、2H)、7.91(s、1H)、7.93(s、1H)、8.17(s、2H、ギ酸塩)。
(2−ブロモエトキシ)−tert−ブチル−ジメチルシラン(104mg、435μmol)を、2−エチル−4−(5−{3−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−メチル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノール(53mg、145μmol)とK2CO3(60mg、435μmol)の、アセトニトリル(2mL)中の懸濁液に添加した。混合物を70℃にて16h攪拌した後、ろ過した。ろ液を、1N aq.HCl(0.1mL)と2N aq.HCl(0.1mL)で希釈した。混合物をrtにて10min放置した後、溶媒を真空除去した。粗生成物をprep.HPLCで精製して、表題化合物を、白色の凍結乾燥品の形態のギ酸塩(29mg)として得た。LC−MS:tR=0.59min;[M+1]+=410.26;1H NMR(D6−DMOS): δ1.06(t、J=7.3Hz、3H)、1.23(t、J=7.3Hz、3H)、2.15(s、3H)、2.36(s、3H)、2.42−2.48(m、5H)、2.75(q、J=7.5Hz、2H)、3.56(s、2H)、3.73−3.77(m、2H)、3.84−3.89(m、2H)、7.47(s、1H)、7.80(s、2H)、7.90(s、1H)、7.92(s、1H)、8.17(s、1H、ギ酸塩)。
4−ブロモブチルアセテート(186mg、936μmol)を、2−エチル−4−(5−{3−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−メチル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノール(114mg、312μmol)とK2CO3(129mg、936μmol)の、アセトニトリル(2mL)中の懸濁液に添加した。混合物を70℃にて2h攪拌した後、ろ過した。ろ液を、25% aq.アンモニア(0.5mL)と32%NaOH水溶液(300μL)で希釈し、そして2相混合物を70℃にて2h攪拌した。水相を分離し、そして1N aq.NaOH(0.4mL)を添加した。均一になった混合物をprep.HPLC(XBridge 30x75mm、0.5%の飽和アンモニア水溶液を含む、水中のMeCNの勾配で抽出。)で分離して、表題化合物を白色の凍結乾燥品(53mg)として得た。LC−MS:tR=0.65min;[M+1]+=438.25;1H NMR(D6−DMSO): δ1.06(t、J=7.0Hz、3H)、1.23(t、J=7.5Hz、3H)、1.61−1.69(m、2H)、1.78−1.86(m、2H)、2.15(s、3H)、2.34(s、3H)、2.41−2.48(m、5H)、2.71(q、J=7.5Hz、2H)、3.47−3.53(m、2H)、3.55(s、2H)、3.81−3.86(m、2H)、4.47(br s、1H)、7.47(s、1H)、7.80(s、2H)、7.90(s、1H)、7.93(s、1H)。
2−エチル−4−(5−{3−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−メチル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノール(100mg、273μmol)のTHF(2mL)中の溶液に、PPh3(107mg、409μmol)、次いで2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−5−オール(54mg、409μmol)を添加した。混合物を0℃にて10min攪拌した後、DEAD(178mg、409μmol、トルエン中の40%溶液を188μL)を添加した。攪拌をrtにて16h継続した。PPh3(107mg、409μmol)とDEAD(178mg、409μmol)をさらに添加し、そして混合物を、rtにてさらに1時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残渣をMeCNに溶解し、そしてprep.HPLCで分離した。アセタール中間体を含む画分を合わせて、そして濃縮した。残渣をMeCN(0.5mL)と1N aq.HCl(0.4mL)に溶解し、そしてrtにて10min放置した後、再びprep.HPLCで精製して、表題化合物を、白色の凍結乾燥品の形態のギ酸塩(71mg)として得た。LC−MS:tR=0.55min;[M+1]+=440.22;1H NMR(D6−DMSO): δ1.06(t、J=7.0Hz、3H)、1.21(t、J=7.5Hz、3H)、2.15(s、3H)、2.37(s、3H)、2.42−2.48(m、5H)、2.78(q、J=7.5Hz、2H)、3.56(s、2H)、3.60(dd、J=11.5Hz、5.3Hz、2H)、3.64(dd、J=11.5、5.0Hz、2H)、3.98(quint、J=5.3Hz、1H)、4.77(br s、1H)、7.47(s、1H)、7.76−7.79(m、2H)、7.90(s、1H)、7.93(s、1H)、8.18(s、1H、ギ酸塩)。
1H NMR(D6−DMSO): δ1.06(t、J=7.0Hz、3H)、1.07(t、J=7.3Hz、3H)、1.24(t、J=7.5Hz、3H)、2.14(s、3H)、2.36(s、3H)、2.44(m、5H)、2.67(q、J=7.0Hz、2H)、2.74(q、J=7.5Hz、2H)、2.94(t、J=5.8Hz、2H)、3.55(s、2H)、3.88(t、J=5.8Hz、2H)、7.47(s、1H)、7.80(s、2H)、7.90(s、1H)、7.92(s、1H)。
1H NMR(D6−DMSO): δ1.06(t、J=7.0Hz、3H)、1.23(t、J=7.5Hz、3H)、2.14(s、3H)、2.32(s、3H)、2.36(s、3H)、2.41−2.48(m、5H)、2.54(t、J=6.5Hz、2H)、2.74(q、J=7.5Hz、2H)、2.81(t、J=6.0Hz、2H)、3.51(q、J=6.3Hz、2H)、3.55(s、2H)、3.90(t、J=6.0Hz、2H)、4.36(t、J=5.5Hz、1H)、7.47(s、1H)、7.80(s、2H)、7.90(s、1H)、7.92(s、1H)。
1H NMR(D6−DMSO): δ1.06(t、J=7.3Hz、3H)、1.23(t、J=7.5Hz、3H)、1.62(quint、J=6.5Hz、2H)、2.14(s、3H)、2.36(s、3H)、2.40−2.48(m、5H)、2.72(m、4H)、2.94(t、J=5.5Hz、2H)、3.50(t、J=6.3Hz、2H)、3.55(s、2H)、3.89(t、J=5.5Hz、2H)、7.47(s、1H)、7.80(s、2H)、7.90(s、1H)、7.92(s、1H)。
1H NMR(D6−DMSO): δ1.06(t、J=7.0Hz、3H)、1.23(t、J=7.5Hz、3H)、2.14(s、3H)、2.35(s、3H)、2.41−2.47(m、8H)、2.73(q、J=7.5Hz、2H)、2.96(t、J=5.8Hz、2H)、3.45(s、2H)、3.55(s、2H)、3.64(s、3H)、3.91(t、J=5.8Hz、2H)、7.47(s、1H)、7.80(s、2H)、7.90(s、1H)、7.92(s、1H)。
実施例122〜126:
1H NMR(D6−DMSO): δ1.06(t、J=7.3Hz、3H)、1.23(t、J=7.5Hz、3H)、2.15(s、3H)、2.34(s、3H)、2.40−2.48(m、5H)、2.72(q、J=7.5Hz、2H)、2.78(t、J=5.5Hz、2H)、3.20−3.28(m、1H)、3.30(t、J=6.5Hz、2H)、3.51(t、J=7.3Hz、2H)、3.55(s、2H)、3.77(t、J=5.5Hz、2H)、7.47(s、1H)、7.79(s、2H)、7.90(s、1H)、7.92(s、1H)。
1H NMR(D6−DMSO): δ1.06(t、J=7.0Hz、3H)、1.23(t、J=7.5Hz、3H)、1.71−1.81(m、1H)、1.82−1.96(m、2H)、2.08−2.14(m、1H)、2.15(s、3H)、2.36(s、3H)、2.42−2.49(m、5H)、2.73(q、J=7.5Hz、2H)、2.78−2.86(m、1H)、3.10−3.18(m、1H)、3.31−3.38(m、H2Oと重複)、3.49−3.54(m、1H)、3.56(s、2H)、3.97−4.05(m、2H)、7.47(s、1H)、7.81(s、2H)、7.91(s、1H)、7.93(s、1H)、8.17(s、1H)。
表題の化合物を実施例30と同様に製造した。LC−MS**:tR=0.50min;[M+1]+=483.12。
1H NMR(D6−DMSO): δ1.04(t、J=7.3Hz、3H)、1.06(t、J=7.3Hz、3H)、1.23(t、J=7.3Hz、3H)、2.14(s、3H)、2.36(s、3H)、2.41−2.48(m、5H)、2.55−2.67(m、3H)、2.71−2.79(m、3H)、3.54(s、2H)、3.75(dd、J=9.3、6.0Hz、1H)、3.82(dd、J=9.3、4.8Hz、1H)、3.88−3.96(m、1H)、4.99(br d、J=3.0Hz、1H)、7.47(s、1H)、7.79(s、2H)、7.90(s、1H)、7.92(s、1H)。
1H NMR(D6−DMSO): δ1.06(t、J=7.3Hz、3H)、1.23(t、J=7.3Hz、3H)、2.14(s、3H)、2.22(s、6H)、2.28−2.35(m、1H)、2.36(s、3H)、2.41−2.48(m、6H)、2.76(q、J=7.5Hz、2H)、3.55(s、2H)、3.75(dd、J=9.5、5.8Hz、1H)、3.82(dd、J=9.5、3.8Hz、1H)、3.91−3.99(m、1H)、4.88(d、J=4.5Hz、1H)、7.47(s、1H)、7.79(s、2H)、7.90(s、1H)、7.92(s、1H)。
1H NMR(D6−DMSO): δ1.06(t、J=7.0Hz、3H)、1.23(t、J=7.5Hz、3H)、1.95(q、J=7.0Hz、2H)、2.14(s、3H)、2.36(s、3H)、2.41−2.48(m、5H)、2.59(t、J=6.8Hz、1H)、2.67−2.95(m、6H)、3.55(s、2H)、3.73−3.78(m、1H)、3.80−3.86(m、1H)、3.92−3.98(m、1H)、7.47(s、1H)、7.79(s、2H)、7.90(s、1H)、7.92(s、1H)。
1H NMR(D6−DMSO): δ1.06(t、J=7.0Hz、3H)、2.14(s、3H)、2.41−2.47(m、5H)、3.48(t、J=5.8Hz、2H)、3.54(s、2H)、3.80−3.87(m、1H)、3.90(s、3H)、3.99(dd、J=9.8、6.0Hz、1H)、4.13(dd、J=10.0、4.0Hz、1H)、4.73(t、J=5.8Hz、1H)、5.02(d、J=5.0Hz、1H)、6.73(dd、J=8.8、2.3Hz、1H)、6.77(d、J=2.0Hz、1H)、7.45(s、1H)、7.86(s、1H)、7.89(s、1H)、7.93(d、J=8.5Hz、1H)。
1H NMR(D6−DMSO): δ1.06(t、J=7.3Hz、3H)、2.14(s、3H)、2.34(s、6H)、2.41−2.47(m、5H)、3.19−3.30(m、1H)、3.40−3.48(m、1H)、3.54(s、2H)、3.73(dd、J=9.5、6.0Hz、1H)、3.78(dd、J=9.8、4.5Hz、1H)、3.84(d、J=5.5Hz、2H)、3.92−3.99(m、1H)、5.31(d、J=5.0Hz、1H)、5.56(t、J=5.8Hz、1H)、7.47(s、1H)、7.71(t、J=5.8Hz、1H)、7.79(s、2H)、7.90(s、1H)、7.92(s、1H)。
1H NMR(D6−DMSO): δ1.06(t、J=7.0Hz、3H)、2.14(s、3H)、2.41(s、3H)、2.43−2.47(m、5H)、3.21−3.30(m、1H)、3.40−3.48(m、1H)、3.54(s、2H)、3.84(d、J=5.5Hz、2H)、3.86−4.01(m、3H)、5.33(d、J=5.0Hz、1H)、5.56(t、J=5.8Hz、1H)、7.48(s、1H)、7.71(t、J=5.8Hz、1H)、7.91(s、1H)、7.93(s、1H)、7.94(d、J=2.0Hz、1H)、7.96(d、J=2.0Hz、1H)。
3−ブロモ−1−プロパノール(55mg、398μmol)を、2−エチル−4−(5−{3−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−メチル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノール(97mg、265μmol)とK2CO3(88mg、637μmol)の、DMF(2mL)中の懸濁液に添加した。混合物を60℃にて3h攪拌した後、ろ過した。ろ液をprep.HPLC(XBridge 30x75mm、0.5%の飽和アンモニア水溶液を含む、水中のMeCNの勾配で抽出。)で分離して、表題化合物を無色の樹脂(67mg)として得た。LC−MS**:tR=0.61min;[M+1]+=424.25;1H NMR(D6−DMSO): δ1.06(t、J=7.0Hz、3H)、1.23(t、J=7.3Hz、3H)、1.90−1.98(m、2H)、2.15(s、3H)、2.34(s、3H)、2.41−2.49(m、5H)、2.71(q、J=7.3Hz、2H)、3.55(s、2H)、3.65(q、J=5.8Hz、2H)、3.90(t、J=6.0Hz、2H)、4.55(t、J=4.8Hz、1H)、7.47(s、1H)、7.80(s、2H)、7.90(s、1H)、7.92(s、1H)。
2−エチル−4−(5−{3−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−メチル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノール(99mg、271μmol)のTHF(2mL)中の溶液に、PPh3(107mg、406μmol)と(R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノール(36mg、271μmol)を添加した。混合物を0℃に冷却し、そしてDEAD(177mg、406μmol、トルエン中の40%溶液を186μL)を添加した。攪拌を0℃にて10min、次いでrtにて1h継続した後、PPh3(107mg、406μmol)と(R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノール(36mg、271μmol)をさらに添加した。攪拌を1h継続し、そして反応混合物をprep.HPLCで分離した。生成物を含む画分を合わせ、蒸発させ、そしてMeCN(1.5mL)と1N aq.HCl(0.4mL)中に溶解した。混合物をrtにて10min攪拌した後、prep.HPLCで再び分離して、表題化合物を無色の樹脂(27mg)として得た。LC−MS**:tR=0.56min;[M+1]+=440.21;1H NMR(D6−DMSO):δ1.06(t、J=7.0Hz、3H)、1.23(t、J=7.0Hz、3H)、2.15(s、3H)、2.36(s、3H)、2.42−2.47(m、5H)、2.75(q、J=7.3Hz、2H)、3.50(d、J=4.8Hz、2H)、3.56(s、2H)、3.72−3.78(m、1H)、3.83−3.89(m、2H)、7.47(s、1H)、7.79(s、2H)、7.91(s、1H)、8.18(s、1H)。
a) 3−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−メチル−安息香酸(750mg、3.62mmol)のTHF(10mL)中の溶液に、DIPEA(940mg、7.24mmol)とPyBOP(1.88g、3.62mmol)を添加した。混合物をrtにて1h攪拌した後、4−ベンジルオキシ−3−エチル−5−メチル−安息香酸ヒドラジド(2.06g、3.62mmol)を添加した。混合物をrtにて1h攪拌し、次いでEAで希釈し、そして飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機相を集め、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣をTHF中に溶解し、そしてBurgess試薬(1.03g、4.34mmol)を添加した。混合物を、マイクロ波照射下、110℃にて12min攪拌した。混合物をrtに冷却し、EAで希釈し、そして水で洗浄した。有機相を分離し、そして濃縮した。粗生成物を、DCM:MeOH、9:1〜5:1で溶出するシリカゲル上のCCで精製して、{3−[5−(4−ベンジルオキシ−3−エチル−5−メチル−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−5−メチル−ベンジル}−エチル−メチル−アミンを薄黄色の油状物(1.48g)として得た。LC−MS:tR=0.96min;[M+1]+=456.13。
実施例153の化合物を出発物質として、工程a)の(R)−エピクロロヒドリン及び工程b)のメタノール中アンモニアを用いて、実施例128と同様に表題の化合物を製造した。LC−MS:tR=0.65min;[M+1]+=439.20。
(S)−1−アミノ−3−[2−エチル−4−(5−{3−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−メチル−フェニル}−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−6−メチル−フェノキシ]−プロパン−2−オール(214mg、488μmol)のTHF(5mL)中の溶液に、DIPEA(91mg、732μmol)、HOBt(66mg、488μmol)、EDC(94mg、488μmol)及びグリコール酸(37mg、488μmol)を添加する。混合物をrtにて1h攪拌した後、DMF(2mL)を添加する。攪拌を30min続ける。混合物を真空濃縮し、次いでprep.HPLCで分離して、表題化合物を無色の油状物(38mg)として得る。LC−MS:tR=0.71min;[M+1]+=497.23。
GTPγS結合アッセイ法は、96ウェルマイクロタイタープレート(Nunc、442587)で、組換えヒトS1P1受容体を発現するCHO細胞の膜標品を用いて200μlの最終体積で行う。アッセイ条件は、20mM Hepes(Fluka、54461)、100mM NaCl(Fluka、71378)、5mMMgCl2(Fluka、63064)、0.1%のBSA(Calbiochem、126609)、1μM GDP(Sigma、G−7127)、2.5%のDMSO(Fluka、41644)、50pMの35S−GTPγS(Amersham Biosciences、SJ1320)である。pHは、7.4である。試験化合物を溶解して、100%のDMSOに希釈し、35S−GTPγSの非存在下で150μlの上記アッセイ緩衝液中で室温にて30分間プレインキュベートする。50μlの、35S−GTPγSの添加後、アッセイを室温にて1時間インキュベートする。アッセイをPackard Biosciencesからのセル‐ハーベスターを使用して反応混合物をMultiscreenプレート(Millipore、MAHFC1H60)に移すことによって終結させて、プレートを氷冷10mM Na2HPO4/NaH2PO4(70%/30%)で洗浄して、乾燥させ、底面を封着して、25μlのMicroScint20(Packard Biosciences、order no.6013621)を添加後に、上部を封着する。膜結合型の35S−GTPγSをPackard BiosciencesからのTopCountで測定する。
式(I)の化合物の有効性は、正常圧の雄ウィスターラットに対する3〜30mg/kgの式(I)の化合物の経口投与後に、循環リンパ球を測定することによって評価する。動物は、12時間−光/暗闇サイクルで気候制御条件に収容して、通常のラット固形飼料及び飲料水の自由な摂取をさせた。血液は、薬物投与前、並びに後の3、6及び24時間に収集する。全血をAdvia Hematologyシステム(Bayer Diagnostics、Zurich、Switzerland)を使用する血液検査に供する。
Claims (11)
- 式(I)の化合物又はその塩:
Aは、基、
R1は−CH2−NR1aR1bを表し、R2は水素を表し、かつR3は、水素、C1−4アルキル又はC1−3−アルコキシを表すか;又は
R1は−CH2−NR1aR1bを表し、R2は、C1−4−アルキル又はC1−3−アルコキシを表し、かつR3は、水素又はメチルを表すか;又は
R1は、水素、C1−4−アルキル又はC1−3−アルコキシを表し、R2は−CH2−NR2aR2bを表し、かつR3は、水素又はメチルを表し;
R1aはC1−4−アルキルを表し、
R1bは、水素又はC1−2−アルキルを表すか、又はR1a及びR1bは、それらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジン又はピロリジン環を形成し;
R2aはC1−4−アルキルを表し、
R2bは、水素又はC1−2−アルキルを表すか、又はR2a及びR2bは、それらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジン又はピロリジン環を形成し;
R4は、水素、メチル、メトキシ又はクロロを表し;
R5は、水素、C1−3−アルキル、メトキシ、フルオロ又はクロロを表し;
R6は、1−(3−カルボキシ−アゼチジニル)−3−プロピオニル、1−(2−カルボキシ−ピロリジニル)−3−プロピオニル、1−(3−カルボキシ−ピロリジニル)−3−プロピオニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C2−4−アルコキシ、1−ヒドロキシメチル−2−ヒドロキシ−エトキシ、2,3−ジヒドロキシプロポキシ、−OCH2−(CH2)m−NR61R62、−OCH2−(CH2)m−NHCOR64、−OCH2−(CH2)m−NHSO2R63、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、−OCH2−CH(OH)−CH2−NR61R62、−OCH2−CH(OH)−CH2−NHCOR64、−OCH2−CH(OH)−CH2−NHSO2R63、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−2−ヒドロキシプロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、−NR61R62、−NHCO−R64を表し;
R61は、水素、メチル、エチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−アミノエチル、2−(C1−4−アルキルアミノ)エチル、2−(ジ−(C1−4−アルキル)アミノ)エチル、カルボキシメチル、(C1−4−アルキルカルボキシ)メチル、2−カルボキシエチル又は2−(C1−4−アルキルカルボキシ)エチルを表し;
R62は、水素又はメチルを表し;
R63は、メチル、エチル、メチルアミノ又はジメチルアミノを表し;
R64は、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル又は2−メチルアミノ−エチルを表し;
mは、整数の1又は2を表し;
nは、0、1又は2を表し;そして
R7は、水素又はC1−2−アルキルを表す。 - R1が−CH2−NR1aR1bを表し、R2が水素を表し、そしてR3がC1−2−アルキルを表す、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物、又はその塩。
- R1が水素又はC1−4−アルキルを表し、R2が−CH2−NR2aR2bを表し、そ
してR3が水素を表す、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物、又はその塩。 - R4が水素を表し、R5がC1−3−アルキルを表し、そしてR7がC1−2−アルキルを表す、請求項1〜4の1項に記載の式(I)の化合物、又はその塩。
- R6が、−OCH2−CH(OH)−CH2−NHCOR64を表す、請求項1〜5の1項に記載の式(I)の化合物、又はその塩。
- 以下からなる群より選択される請求項1に記載の化合物:
N−((S)−3−{4−[5−(3−ジメチルアミノメチル−5−メチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{3−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−メチル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−6−メチル−4−(5−{3−メチル−5−[(メチル−プロピル−アミノ)−メチル]−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;N−{(S)−3−[4−(5−{3−[(ブチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−メチル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−エチル−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{3−[(イソブチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−メチル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(3−ジエチルアミノメチル−5−メチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[4−(5−{3−[(ブチル−エチル−アミノ)−メチル]−5−メチル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−エチル−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{2−エチル−6−メチル−4−[5−(3−メチル−5−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[4−(5−{4−[(ブチル−エチル−アミノ)−メチル]−3−メチル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(4−ジメチルアミノメチル−3−メチル−フェニル)
−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{4−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−3−メチル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[4−(5−{4−[(ブチル−メチル−アミノ)−メチル]−3−メチル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−エチル−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{4−[(イソブチル−メチル−アミノ)−メチル]−3−メチル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;及び
N−((S)−3−{4−[5−(4−ジエチルアミノメチル−3−メチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
又はその塩。 - 以下からなる群より選択される請求項1に記載の化合物:
N−((S)−3−{2−エチル−4−[5−(3−エチル−5−プロピルアミノメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(3−ブチルアミノメチル−5−エチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−[(S)−3−(2−エチル−4−{5−[3−エチル−5−(イソブチルアミノ−メチル)−フェニル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}−6−メチル−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(3−ジメチルアミノメチル−5−エチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{3−エチル−5−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{3−エチル−5−[(メチル−プロピル−アミノ)−メチル]−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;N−{(S)−3−[4−(5−{3−[(ブチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−エチル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−エチル−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{3−エチル−5−[(イソブチル−メチル−アミノ)−メチル]−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(3−ジエチルアミノメチル−5−エチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{2−エチル−4−[5−(3−エチル−5−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{2−エチル−6−メチル−4−[5−(3−プロピル−5−プロピ
ルアミノメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(3−ブチルアミノメチル−5−プロピル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−[(S)−3−(2−エチル−4−{5−[3−(イソブチルアミノ−メチル)−5−プロピル−フェニル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}−6−メチル−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(3−ジメチルアミノメチル−5−プロピル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{3−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−プロピル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;N−{(S)−3−[2−エチル−6−メチル−4−(5−{3−[(メチル−プロピル−アミノ)−メチル]−5−プロピル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[4−(5−{3−[(ブチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−プロピル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−エチル−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{3−[(イソブチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−プロピル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(3−ジエチルアミノメチル−5−プロピル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{2−エチル−6−メチル−4−[5−(3−プロピル−5−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{2−エチル−4−[5−(3−イソプロピル−5−プロピルアミノメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(3−ブチルアミノメチル−5−イソプロピル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−[(S)−3−(2−エチル−4−{5−[3−(イソブチルアミノ−メチル)−5−イソプロピル−フェニル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}−6−メチル−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(3−ジメチルアミノメチル−5−イソプロピル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{3−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−イソプロピル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{3−イソプロピル−5−[(メチル−プロピル−アミノ)−メチル]−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタ
ミド;
N−{(S)−3−[4−(5−{3−[(ブチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−イソプロピル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−エチル−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{3−[(イソブチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−イソプロピル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(3−ジエチルアミノメチル−5−イソプロピル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{2−エチル−4−[5−(3−イソプロピル−5−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(4−ジメチルアミノメチル−3−エチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{3−エチル−4−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{3−エチル−4−[(イソブチル−メチル−アミノ)−メチル]−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{2−エチル−4−[5−(3−エチル−4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(4−ジメチルアミノメチル−3−メチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
(S)−3−[2−クロロ−4−(5−{3−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−メチル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−プロパン−1,2−ジオール;
N−{(S)−3−[4−(5−{3−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−メチル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−クロロ−4−(5−{3−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−メチル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[4−(5−{3−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−メチル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−メトキシ−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;及び
(S)−3−[2−エチル−4−(5−{3−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−5−メチル−フェニル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−プロパン−1,2−ジオール。 - 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、及び薬学的に許容される担体を含む、活性化された免疫系と関連する疾患又は
障害の予防用又は治療用の医薬組成物。 - 移植された臓器に対する拒絶反応;幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病;自己免疫症候群;アトピー性疾患;喘息;I型糖尿病;感染後自己免疫疾患;固形癌及び腫瘍転移からなる群より選択される疾患又は障害の予防用又は治療用の、請求項10に記載の組成物。
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