JP5503551B2 - 新規なチオフェン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、式(I)のS1P1/EDG1受容体アゴニスト及び医薬組成物の製造における活性成分としてのこれらの使用に関する。また、本発明は、化合物の製造のための方法、式(I)の化合物を含む医薬組成物、並びに血管機能を改善する化合物としての、及び免疫調節薬としての、単独又はその他の活性化合物若しくは療法と組み合わせたこれらの使用を含む関連した側面に関する。
ヒト免疫系は、感染又は疾患を生じさせる外来微生物及び物質から体を守るようにデザインされている。複雑な調節機構が、免疫応答が、侵入する物質又は生物体を標的とし、宿主を標的としないことを保証する。場合によっては、これらの制御メカニズムが制御されず、自己免疫応答を発症し得る。炎症反応が制御されない結果として、重篤な器官、細胞、組織又は関節の損傷が生じる。また、現在の治療では、通常、全免疫系が抑制されて、体が感染に応答する能力が大きく損なわれてしまう。この種の典型的な薬物には、アザチオプリン、クロランブシル、シクロホスファミド、シクロスポリン又はメトトレキセートが含まれる。炎症を減少させて、免疫応答を抑制する副腎皮質ステロイドは、長期治療に使用されると、副作用の原因となることがある。非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)は、疼痛及び炎症を減少させることができるが、しかし、これらは、かなりの副作用を示す。代わりの治療には、サイトカインシグナリングを活性化し、又は遮断する薬剤を含む。
本発明は、Gタンパク質結合受容体S1P1/EDG1のアゴニストであり、かつ循環及び浸潤するT及びBリンパ球の数を減少させることによりこれらの成熟、記憶又は増殖に影響を及ぼさずに達成される強力かつ持続性の免疫抑制効果を有する式(I)の新規化合物を提供する。S1P1/EDG1アゴニズムの結果としての循環T/Bリンパ球の減少により、おそらくS1P1/EDG1活性化と関連した内皮細胞層機能の改善が観察されることと合わせて、このような化合物が、抑制されていない炎症性疾患を治療するために、及び血管機能性を改善するために有用となる。
R1aは、C1−5−アルキル、C3−5−シクロアルキル又は2−ヒドロキシエチルを表し;
R1bは、水素又はC1−3−アルキルを表し;
又はR1aとR1bは、それらが結合する窒素とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン又はモルフォリン環を形成し;
R2は、水素又はC1−2−アルキルを表し;
R3は、水素又はC1−2−アルキルを表し;
R4は、水素、C1−2−アルキル、メトキシ又はハロゲンを表し;
R5は、水素、C1−4−アルキル又はC1−4−アルコキシを表し;
R6は、ヒドロキシ−C1−4−アルキル、ジ−(ヒドロキシ−C1−4−アルキル)−C1−4−アルキル、2,3−ジヒドロキシプロピル、−CH2−(CH2)n−NR61R62、−CH2−(CH2)n−NHCOR64、−CH2−(CH2)n−NHSO2R63、−CH2−CH2−COOH、−CH2−CH2−CONR61R62、1−(3−カルボキシ−アゼチジニル)−3−プロピオニル、1−(2−カルボキシ−ピロリジニル)−3−プロピオニル、1−(3−カルボキシ−ピロリジニル)−3−プロピオニル、−CH2−CH(OH)−CH2−NR61R62、−CH2−CH(OH)−CH2−NHCOR64、−CH2−CH(OH)−CH2−NHSO2R63、−CO−NHR61、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C2−4−アルコキシ、ジ−(ヒドロキシ−C1−4−アルキル)−C1−4−アルコキシ、2,3−ジヒドロキシプロポキシ、2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロポキシ、−OCH2−(CH2)m−NR61R62、−OCH2−(CH2)m−NHCOR64、−OCH2−(CH2)m−NHSO2R63、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、−OCH2−CH(OH)−CH2−NR61R62、−OCH2−CH(OH)−CH2−NHCOR64、−OCH2−CH(OH)−CH2−NHSO2R63、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−2−ヒドロキシプロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、−NR61R62、−NHCO−R64又は−SO2NH−R61を表し;
R61は、水素、メチル、エチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル、2,3−ジヒドロキシ−プロピル、2−C1−2−アルコキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−アミノエチル、2−(C1−4−アルキルアミノ)エチル、2−(ジ−(C1−4−アルキル)アミノ)エチル、カルボキシメチル,(C1−4−アルキルカルボキシ)メチル、2−カルボキシエチル又は2−(C1−4−アルキルカルボキシ)エチルを表し;
R62は、水素又はメチルを表し;
R63は、メチル、エチル、メチルアミノ、エチルアミノ又はジメチルアミノを表し;
R64は、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、2−アミノエチル又は2−メチルアミノ−エチルを表し;
mは、整数の1又は2を表し;
nは、0、1又は2を表し;そして
R7は、水素、C1−2−アルキル又はハロゲンを表す。
「Cx−y−シクロアルキル」(x及びyはそれぞれ整数である。)という用語は、x〜y個の環炭素原子を有する飽和の環式炭化水素環系を意味する。例えば、C3−5−シクロアルキル基は、3〜5個の環炭素原子を含み、従って、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルを含む。同様に、「C3−4−シクロアルキル」は、シクロプロピル及びシクロブチルを含む。
R1aがC1−5−アルキル又は2−ヒドロキシエチルを表し;
R1bが水素又はC1−3−アルキルを表すか;
又はR1aとR1bが、それらが結合する窒素とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン又はモルフォリン環を形成し;
R2が水素又はC1−2−アルキルを表し;
R3が水素又はC1−2−アルキルを表し;
R4が水素を表し;
R5がC1−4−アルキルを表し;
R6が、ヒドロキシ−C1−4−アルキル、−CH2−CH2−COOH、ヒドロキシ、2,3−ジヒドロキシプロポキシ又は−OCH2−CH(OH)−CH2−NHCOR64を表し;
R64がヒドロキシメチルを表し;そして
R7が、C1−2−アルキルを表す、態様i)に従うチオフェン誘導体に関する。
化合物の塩、特に薬学的に許容される塩をも指すものと理解されるべきである。
N−(3−{4−[5−(5−ジメチルアミノメチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
3−[2,6−ジメチル−4−(5−{4−メチル−5−[(メチル−プロピル−アミノ)−メチル]−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェノキシ]−プロパン−1,2−ジオール;
N−(3−{2,6−ジメチル−4−[5−(4−メチル−5−メチルアミノメチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
2−ヒドロキシ−N−[2−ヒドロキシ−3−(4−{5−[5−(イソプロピルアミノ−メチル)−4−メチル−チオフェン−2−イル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}−2,6−ジメチル−フェノキシ)−プロピル]−アセタミド;
N−(3−{4−[5−(5−ジメチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{3−[2,6−ジメチル−4−(5−{4−メチル−5−[(メチル−プロピル−アミノ)−メチル]−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−3−{4−[5−(5−{[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−プロピル)−アセタミド;
N−(3−{4−[5−(5−{[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−メチル}−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−(3−{2,6−ジメチル−4−[5−(4−メチル−5−ピロリジン−1−イルメチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−(3−{2,6−ジメチル−4−[5−(4−メチル−5−ピペリジン−1−イルメチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェニル}−プロピオン酸;
N−((S)−3−{4−[5−(5−ジメチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{5−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−6−メチル−4−(5−{4−メチル−5−[(メチル−プロピル−アミノ)−メチル]−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[4−(5−{5−[(ブチル−メチル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−エチル−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{5−[(イソブチル−メチル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{5−[(エチル−プロピル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{5−[(エチル−イソプロピル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[4−(5−{5−[(ブチル−エチル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−エチル−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
3−[4−(5−{5−[(ブチル−メチル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−エチル−6−メチル−フェニル]−プロピオン酸;及び
3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェニル}−プロピオン酸。
N−((S)−3−{4−[5−(5−ジメチルアミノメチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((R)−3−{4−[5−(5−ジメチルアミノメチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
(S)−3−[2,6−ジメチル−4−(5−{4−メチル−5−[(メチル−プロピル−アミノ)−メチル]−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェノキシ]−プロパン−1,2−ジオール;
(R)−3−[2,6−ジメチル−4−(5−{4−メチル−5−[(メチル−プロピル−アミノ)−メチル]−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェノキシ]−プロパン−1,2−ジオール;
N−((S)−3−{2,6−ジメチル−4−[5−(4−メチル−5−メチルアミノメチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((R)−3−{2,6−ジメチル−4−[5−(4−メチル−5−メチルアミノメチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
2−ヒドロキシ−N−[(S)−2−ヒドロキシ−3−(4−{5−[5−(イソプロピルアミノ−メチル)−4−メチル−チオフェン−2−イル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}−2,6−ジメチル−フェノキシ)−プロピル]−アセタミド;
2−ヒドロキシ−N−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(4−{5−[5−(イソプロピルアミノ−メチル)−4−メチル−チオフェン−2−イル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}−2,6−ジメチル−フェノキシ)−プロピル]−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(5−ジメチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((R)−3−{4−[5−(5−ジメチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2,6−ジメチル−4−(5−{4−メチル−5−[(メチル−プロピル−アミノ)−メチル]−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(R)−3−[2,6−ジメチル−4−(5−{4−メチル−5−[(メチル−プロピル−アミノ)−メチル]−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
2−ヒドロキシ−N−((S)−2−ヒドロキシ−3−{4−[5−(5−{[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−プロピル)−アセタミド;
2−ヒドロキシ−N−((R)−2−ヒドロキシ−3−{4−[5−(5−{[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−プロピル)−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(5−{[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−メチル}−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((R)−3−{4−[5−(5−{[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−メチル}−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{2,6−ジメチル−4−[5−(4−メチル−5−ピロリジン−1−イルメチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((R)−3−{2,6−ジメチル−4−[5−(4−メチル−5−ピロリジン−1−イルメチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{2,6−ジメチル−4−[5−(4−メチル−5−ピペリジン−1−イルメチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((R)−3−{2,6−ジメチル−4−[5−(4−メチル−5−ピペリジン−1−イルメチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェニル}−プロピオン酸;
N−((S)−3−{4−[5−(5−ジメチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{5−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−6−メチル−4−(5−{4−メチル−5−[(メチル−プロピル−アミノ)−メチル]−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[4−(5−{5−[(ブチル−メチル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−エチル−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{5−[(イソブチル−メチル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{5−[(エチル−プロピル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{5−[(エチル−イソプロピル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[4−(5−{5−[(ブチル−エチル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−エチル−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
3−[4−(5−{5−[(ブチル−メチル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−エチル−6−メチル−フェニル]−プロピオン酸;及び
3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェニル}−プロピオン酸。
(R)−3−{4−[5−(5−ジメチルアミノメチル−4−エチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオール;
(R)−3−[2−エチル−4−(5−{4−エチル−5−[(メチル−プロピル−アミノ)−メチル]−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−プロパン−1,2−ジオール;
N−((S)−3−{4−[5−(5−ジメチルアミノメチル−4−エチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{4−エチル−5−[(メチル−プロピル−アミノ)−メチル]−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
3−{4−[5−(5−ジメチルアミノメチル−4−エチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェニル}−プロピオン酸;
3−[2−エチル−4−(5−{4−エチル−5−[(メチル−プロピル−アミノ)−メチル]−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェニル]−プロピオン酸;
N−((S)−3−{4−[5−(5−ジメチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[4−(5−{5−[(ブチル−メチル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
2−ヒドロキシ−N−{(S)−2−ヒドロキシ−3−[4−(5−{5−[(イソブチル−メチル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−プロピル}−アセタミド;
N−{(S)−3−[4−(5−{5−[(エチル−プロピル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[4−(5−{5−[(エチル−イソプロピル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{5−[(エチル−イソブチル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
(3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェニル}−プロピオニルアミノ)−酢酸;
{3−[2−エチル−4−(5−{5−[(エチル−プロピル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェニル]−プロピオニルアミノ}−酢酸;
3−{3−[2−エチル−6−メチル−4−(5−{4−メチル−5−[(メチル−プロピル−アミノ)−メチル]−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸;
3−(3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェニル}−プロピオニルアミノ)−プロピオン酸;
3−{3−[2−エチル−4−(5−{5−[(エチル−プロピル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェニル]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸;
N−((S)−3−{4−[3−(5−ジメチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[3−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(5−ジメチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−メトキシ−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{2−クロロ−4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−3−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
(S)−3−{2−クロロ−4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオール;
(S)−1−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−3−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−プロパン−2−オール;
3−((S)−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−プロパン−1−オール;
3−((S)−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−プロパン−1,2−ジオール;
2−((S)−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−プロパン−1,3−ジオール;
(S)−1−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−3−(2−メトキシ−エチルアミノ)−プロパン−2−オール;
(S)−1−(2−アミノ−エチルアミノ)−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−プロパン−2−オール;
((S)−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−酢酸;
[((S)−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−アミノ]−酢酸;
3−((S)−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−プロピオン酸;
N−((S)−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−3−ヒドロキシ−プロピオンアミド;
2−アミノ−N−((S)−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−メチルアミノ−アセタミド;
3−アミノ−N−((S)−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−プロピオンアミド;及び
N−((S)−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−3−メチルアミノ−プロピオンアミド。
活性化された免疫系と関連し、式(I)の化合物を用いて予防/治療されるべき疾患又は障害は、例えば、移植された臓器、組織又は細胞に対する拒絶反応;移植によってもたらされる移植片対宿主病;関節リウマチを含む自己免疫性症候群;全身性エリテマトーデス;抗リン脂質抗体症候群;橋本甲状腺炎;リンパ球性甲状腺炎;多発性硬化症;重症筋無力症;I型糖尿病;ブドウ膜炎;上強膜炎;強膜炎;川崎病、ブドウ膜網膜炎;後部ブドウ膜炎;ベーチェット病関連ブドウ膜炎;ブドウ膜髄膜炎症候群;アレルギー性脳脊髄炎;慢性アレルギー性血管症;リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患;炎症性及び過増殖性皮膚疾患;乾癬;乾癬性関節炎;アトピー性皮膚炎;ミオパシー;筋炎;骨髄炎;接触皮膚炎;湿疹性皮膚炎;脂漏性皮膚炎;扁平苔癬;天疱瘡;水疱性類天疱瘡;表皮水疱症;蕁麻疹;血管性浮腫;脈管炎;紅斑;皮膚好酸球増加;アクネ(瘡);強皮症;円形脱毛症;角結膜炎;春季カタル性結膜炎;角膜炎;ヘルペス性角膜炎;角膜上皮性ジストロフィー;角膜白斑;眼部天疱瘡;モーレン潰瘍;潰瘍性角膜炎;強膜炎;グレーブス眼症;フォークト・小柳・原田症候群;類肉腫症;花粉アレルギー;可逆性閉塞性気道疾患;気管支喘息;アレルギー喘息;内因性喘息;外因性喘息;塵埃喘息;慢性又は難治性喘息;遅発性喘息及び気道過敏症;細気管支炎;気管支炎;子宮内膜症;睾丸炎;胃潰瘍;虚血性腸疾患;炎症性腸疾患;壊死性腸炎;熱傷関連腸病変;セリアック病;直腸炎;好酸球性胃腸炎;肥満細胞症;クローン病;潰瘍性大腸炎;虚血性疾患及び血栓症により惹起された血管損傷;アテローム性動脈硬化症;脂肪心;心筋炎;心筋梗塞;大動脈症候群;ウイルス性疾患による悪液質;血管血栓症;偏頭痛;鼻炎;湿疹;間質性腎炎;IgA誘発腎障害;グッドパスチャー症候群;溶血性尿毒症症候群;糖尿病性腎障害;糸球体硬化;糸球体腎炎;尿細管間質性腎炎;間質性膀胱炎;多発筋炎;ギラン・バレ症候群;メニエール病;多発神経炎;多発性神経炎;脊髄炎;単神経炎;神経根障害;甲状腺機能亢進症;バセドウ病;甲状腺中毒症;真性赤血球系無形成症;再生不良性貧血;低形成貧血;特発性血小板減少性紫斑病;自己免疫性溶血性貧血;自己免疫性血小板減少症;顆粒球減少;悪性貧血;巨赤芽球性貧血;赤血球形成不全;骨粗しょう症;肺線維症;特発性間質性肺炎;皮膚筋炎;尋常性白斑;尋常性魚鱗癬;光線過敏症;皮膚T細胞リンパ腫;結節性多発性動脈炎;ハンチントン舞踏病;シデナム舞踏病;心筋症;心筋炎;強皮症;ウェーゲナー肉芽腫;シェーグレン症候群;脂肪過多;好酸球性筋膜炎;歯肉、歯周靱帯、歯槽骨、セメント質の損傷・病変;若はげ又は老年性脱毛;筋ジストロフィー;膿皮症;セザリー症候群;下垂体炎;慢性副腎機能不全;アジソン病;保存時に起る臓器の虚血・再灌流損傷;エンドトキシンショック;偽膜性結腸炎;薬物又は放射線による結腸炎;虚血性急性腎不全;慢性腎不全;肺癌;リンパ起源の悪性腫瘍;急性又は慢性リンパ球性白血病;リンパ腫;肺気腫;白内障;鉄沈着症;網膜色素変性;老年性黄斑変性;硝子体瘢痕化;角膜アルカリ熱傷;紅斑性皮膚炎;水疱性皮膚炎;セメント皮膚炎;歯肉炎;歯周炎;敗血症;膵炎;抹消動脈疾患;発癌;固形癌腫瘍;癌転移;高山病;自己免疫肝炎;原発性胆汁性肝硬変;硬化性胆道炎;部分肝切除;急性肝壊死;肝硬変;アルコール肝硬変;肝不全;劇症肝不全;遅発性肝不全;「慢性期急性」肝不全から成る群より選択される。
aq. 水性
atm 雰囲気
BOC tert−ブトキシカルボニル
BSA ウシ血清アルブミン
CC カラムクロマトグラフィー
CDI カルボニルジイミダゾール
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル
DIPEA ジイソプロピル−エチルアミン、Huenig塩基、エチル−ジイソプロピルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPP 1,3−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−プロパン
EA 酢酸エチル
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N”−エチル−カルボジイミド
eq. 当量
Et エチル
h 時間
HBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N”,N”−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
LiHMDS リチウム 1,1,1,3,3,3−ヘキサメチル−ジシラザン
Lit. 文献
Me メチル
min 分
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー
NaOAc 酢酸ナトリウム
NMP N−メチル−ピロリドン
OAc アセテート
Ph フェニル
prep. 分取用
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスフォリウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
rt 室温
sat. 飽和
S1P スフィンゴシン1−リン酸
TBME tert.ブチルメチルエーテル
TBTU 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,2,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
tR 保持時間
5−ホルミル−チオフェン−2−カルボン酸
表題化合物は購入可能である。
表題化合物を、文献(G.Constantinoら、Il Farmaco 59(2004)、93−99;A.J.Carpenterら、Tetrahedron 41(1985)3803−3812)に記載の手順に従って製造する;LC−MS:tR=0.70min、[M+1]+=検出不可、1H NMR(D6−DMSO):δ2.57(s、3H)、7.67(s、1H)、10.09(s、1H)、13.67(s br、1H)。
a) 3,4−ジメチル−チオフェン−2,5−ジカルボン酸 モノエチルエステルを、文献の手順(H.Wynbergら、J.Org.Chem.、29(1964)1919−1921)に従って製造する;LC−MS:tR=0.70min、[M+1]+=検出不可;1H NMR(D6−DMSO):δ1.26−1.33(m、3H)、2.42(s、6H)、4.22−4.33(m、2H)、12.91(s br、1H)。
a) 3−エチル−チオフェン(12.14g、54.4mmol)のアセトニトリル(60ml)中の溶液を、10℃に冷却した後、N−ブロモ−スクシンイミド(9.31g、52.3mmol)のアセトニトリル(90ml)中の溶液を滴下する。反応はわずかに発熱性である。混合物を攪拌し、そしてrtに温める。さらにアセトニトリル(40ml)中に溶解したN−ブロモ−スクシンイミド(2.0g、11.2mmol)を滴下する。攪拌を2h続けた後、3回目の、アセトニトリル(10ml)に溶解したN−ブロモ−スクシンイミド(0.5g、2.81mmol)を添加する。さらに1及び2h後、N−ブロモ−スクシンイミド(それぞれ、0.75g、4.21mmol及び500mg、2.81mmol)をさらに添加する。攪拌をもう1時間続けた後、溶媒を蒸発させる。残渣をDCM中に溶解し、2M aq.NaOHで2回、次いで塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を180℃/50mbarでの蒸留により精製して、2−ブロモ−3−エチル−チオフェン(11.0g)を無色の液体として得る;LC−MS*:tR=0.92min。1H NMR(CDCl3):δ1.22(t、J=7.5Hz、3H)、2.62(q、J=7.8Hz、2H)、6.85(d、J=5.5Hz、1H)、7.22(d、J=5.8Hz、1H)。
a) 4−メチル−チオフェン−2−カルボニトリル(2.70g、21.9mmol)の酢酸(20ml)中の溶液に、臭素(5.25g、32.9mmol)をゆっくりと添加する。混合物を、rtにて1h、次いで40℃にて3h、そして再びrtにて16h攪拌する。混合物をprep.HPLCにより分離する。生成物を含む画分を45℃、120mbarにて注意深く濃縮した後、それらを合わせ、そしてEAで抽出する。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして注意深く濃縮し、乾燥して、5−ブロモ−4−メチル−チオフェン−2−カルボニトリル(2.1g)を無色の液体として得る;1H NMR(D6−DMSO):δ2.19(s、3H)、7.82(s、1H)。
a) 5−ホルミル−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(3.00g、17.6mmol)、エチレングリコール(3.28g、52.9mmol)及びp−トルエンスルホン酸水和物(61mg、0.353mmol)の、トルエン(80ml)中の懸濁液を、Dean−Stark装置内で3h還流する。澄んだ溶液をEAで希釈し、そして水で2回洗浄する。洗浄液をEAで再抽出する。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、5−[1,3]ジオキソラン−2−イル−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(3.69g)を、薄黄色の樹脂として得る、LC−MS:tR=0.46min、[M+1]+=215.15。
5−ホルミル−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(6.90g、40.5mmol)のTHF(150ml)中の溶液に、ジエチルアミン(5.93g、81.1mmol)及び酢酸(10ml)、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(14.32g、60.8mmol)を添加する。混合物がわずかに温かくなる。反応混合物をrtにて16h攪拌した後、濃縮し、そして0−50%のメタノールを含むEAで溶出する、シリカゲル上のCCで分離して、多量のジエチルアンモニウム塩を含む表題化合物(4.95g)を得る。そのため、物質(4.94g、21.8mmol)をメタノール(70ml)中に溶解し、クロロトリメチルシラン(23.7g、218mmol)で処理する。混合物を50℃にて18h攪拌した後、濃縮し、EA中に溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルエステル(4.05g)を黄色の油状物として得る;1H NMR(CDCl3):δ1.08(t、J=7.0Hz、6H)、2.19(s、3H)、2.59(q、J=7.0Hz、4H)、3.67(s、2H)、3.87(s、3H)、7.28(s、1H)、7.52(s、1H)。この物質を1N aq.HCl(80ml)中に溶解し、そして65℃にて214h攪拌し、溶媒を蒸発させ、そして残渣を高真空下で乾燥して、表題化合物(3.56g)を薄ベージュ色の固体として得る;LC−MS:tR=0.26min;[M+1]+=228.20;1H NMR(D6−DMSO):δ1.28(t、J=7.3Hz、6H)、2.31(s、3H)、3.12(q、J=6.8Hz、4H)、4.48(s、2H)、7.59(s、1H)。
3−エチル−4−ヒドロキシ−5−メチル−ベンズアルデヒドから、文献の手順(A. K. Chakraborti、G. Kaur、Tetrahedron 55(1999)13265−13268)に従って、表題化合物を製造する;LC−MS:tR=0.90min;1H NMR(CDCl3):δ1.24(t、J=7.6Hz、3H)、2.26(s、3H)、2.63(q、J=7.6Hz、2H)、5.19(s、1H)、7.30(s、2H)。
購入可能な2−クロロ−6−メチル−フェノールから、文献の手順(3−エチル−4−ヒドロキシ−5−メチル−ベンゾニトリルを見よ。)と同様に、表題化合物を製造する;LC−MS:tR=0.85min。1H NMR(CDCl3): δ2.33(s、3H)、6.10(s、1H)、7.38(s、1H)、7.53(d、J=1.8Hz、1H)。
購入可能な2−ヒドロキシ−3−メトキシ−トルエンから、文献の手順(3−エチル−4−ヒドロキシ−5−メチル−ベンゾニトリルを見よ。)と同様に、表題化合物を製造する;LC−MS:tR=0.84min。1H NMR(CDCl3):δ2.27(s、3H)、3.93(s、3H)、6.24(s、1H)、6.97(d、J=1.3Hz、1H)、7.12(s、1H)。
購入可能な4−ヒドロキシ−2−メトキシ−ベンズアルデヒドから、文献の手順(3−エチル−4−ヒドロキシ−5−メチル−ベンゾニトリルを見よ。)と同様に、表題化合物を製造する;LC−MS:tR=0.74min。1H NMR(D6−DMSO):δ3.84(s、3H)、6.47(d、J=8.5Hz、1H)、6.54(s、1H)、7.49(d、J=8.5Hz、1H)、10.6(s、1H)。
4−メトキシ−2−メチルベンゾニトリル(5.0g、33.97mmol)のDCM(150ml)中の溶液を0℃に冷却した後、1M BBr3のDCM溶液(136mL、136mmol)を滴下する。反応混合物をrtに到達させ、次いで攪拌を45℃にて5日間続ける。次いで、氷水(500ml)を添加し、そして反応混合物を1h攪拌した後、sat.aq.NaHCO3(250ml)を添加する。混合物をDCM(200mL、次いで4x100ml)で抽出し、そして合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させ、表題化合物を茶色の固体(4.7g)として得る;LC−MS:tR=0.76min。1H NMR(D6−DMSO):δ2.38(s、3H)、6.73(dd、J=8.5、2.0Hz、1H)、6.79(d、J=2.0Hz、1H)、7.55(d、J=8.5Hz、1H)、10.49(s、1H)。
購入可能な4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−ベンゾニトリルから、文献の手順(例えば、E.Meyer、A.C.Joussef、H.Gallardo、synthesis、2003、899−905)に従って、表題化合物を製造する;1H NMR(CD3OD):δ7.20(s、2H)、2.20(s、6H)。
購入可能な2−エチル−6−メチル−フェノールから、文献の手順(G.Trapani、A.Latrofa、M.Franco、C.Altomare、E.Sanna、M.Usala、G.Biggio、G.Liso、J.Med.Chem.、41(1998)1846−1854;A.K.Chakraborti、G.Kaur、Tetrahedron、55(1999)13265−13268;E.Meyer、A.C.Joussef、H.Gallardo、synthesis、2003、899−905)に従って、表題化合物を製造する;LC−MS:tR=0.55min;1H NMR(D6−DMSO):δ9.25(s br、1H)、7.21(s、2H)、5.56(s、2H)、2.55(q、J=7.6Hz、2H)、2.15(s、3H)、1.10(t、J=7.6Hz、3H)。
購入可能な2−メチル−6−プロピル−フェノールから、文献の手順(例えば、B.RothらJ.Med. Chem.、31(1988)122−129;及び3−エチル−4,N−ジヒドロキシ−5−メチル−ベンズアミジンに対して引用した文献)と同様に、表題化合物を製造する;LC−MS:tR=0.54min;[M+1]+=209.43;1H NMR(D6−DMSO):δ0.90(t、J=7.3Hz、3H)、1.48−1.59(m、3H)、2.19(s、3H)、2.56(t、J=7.3Hz、2H)、7.37(s、1H)、7.40(s、1H)、9.34(s、1H)。
購入可能な2−クロロ−6−メチル−フェノールから、文献の手順(例えば、B.RothらJ.Med.Chem.、31(1988)122−129;及び3−エチル−4,N−ジヒドロキシ−5−メチル−ベンズアミジンに対して引用した文献)と同様に、表題化合物を製造する;3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチル−ベンズアルデヒド:LC−MS:tR=0.49min;[M+1]+=201.00;1H NMR δ2.24(s、2H)、2.35(s、4H)、5.98(s br、1H)、7.59(d、J=1.8Hz、1H)、7.73(d、J=1.8Hz、1H)、9.80(s、1H);3−クロロ−4,N−ジヒドロキシ−5−メチル−ベンズアミジン:1H NMR(D6−DMSO):δ2.21(s、3H)、5.72(s br、2H)、7.40(s、1H)、7.48(s、1H)、9.29(s br、1H)、9.48(s br、1H)。
購入可能な2−メトキシ−6−メチル−フェノールから、文献の手順(例えば、B.RothらJ.Med.Chem.、31(1988)122−129;及び3−エチル−4,N−ジヒドロキシ−5−メチル−ベンズアミジンに対して引用した文献)と同様に、表題化合物を製造する;LC−MS:tR=0.50min;[M+1]+=197.23。
購入可能な4−ヒドロキシ−2−メトキシベンズアルデヒドから、文献の手順(3−エチル−4,N−ジヒドロキシ−5−メチル−ベンズアミジンを見よ。)と同様に、表題化合物を製造する;LC−MS:tR=0.41min;[M+1]+=183.06;1H NMR(D6−DMSO):δ3.74(s、3H)、5.47(s、2H)、6.35(dd、J=8.3、1.5Hz、1H)、6.45(s、1H)、7.21(d、J=8.5Hz、1H)、9.42(s、2H)。
3,5−ジメチル−4−ヒドロキシベンズアルデヒドを出発物質として、表題化合物を3−[2−エチル−4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−6−メチル−フェニル]−プロピオン酸と同様に製造する;LC−MS:tR=0.57min、[M+1]+=237.02;1H NMR(D6−DMSO):δ2.29(s、6H)、2.30−2.36(m、2H)、2.80−2.87(m、2H)、5.66(s、2H)、7.30(s、2H)、9.46(s、1H)。
a) 5−エチル−4−ヒドロキシ−3−メチルベンズアルデヒド(10.0g、60.9ml)の、DCM(50mL)とピリジン(15mL)中の氷冷溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(18.9g、67mmol)を、20minに渡って添加する。添加完了後すぐに、氷浴を除き、そして反応液をrtにてさらに2h攪拌する。混合物をDCM(150ml)で希釈し、そして水で3回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させる。残渣を、ヘプタン:EA、9:1で溶出する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、トリフルオロ−メタンスルホン酸 2−エチル−4−ホルミル−6−メチル−フェニルエステル(10.75g)を薄黄色の油状物として得る;LC−MS:tR=1.07min;1H NMR(CDCl3):δ9.98(s、1H)、7.70(s、1H)、7.66(s、1H)、2.85(q、J=10.1Hz、2H)、2.48(s、3H)、1.30(t、J=10.2Hz、3H)。
購入可能な2−エチル−6−メチル−アニリンから、文献の手順(R.A.Benkeser、R.A.Hickner、D.I.Hoke、O.H.Thomas、J.Am.Chem.Soc.、80(1958)5289−5293)に従って、表題化合物を製造する;1H NMR(CDCl3):δ1.27(t、J 7.3Hz、3H)、2.18(s、3H)、2.51(q、J 7.3Hz、2H)、3.61(s br、2H)、7.09(s、2H)。
4−ブロモ−2−エチル−6−メチル−アニリンから、文献の手順(J.Zanon、A.Klapars、S.Buchwald、J.Am.Chem.Soc.、125(2003)2890−2891)に従って、表題化合物を製造する;1H NMR(CDCl3):δ1.29(t、J 7.5Hz、3H)、2.19(s、3H)、2.52(q、J 7.5Hz、2H)、4.10(s br、2H)、7.25(s br、2H)。
4−アミノ−3−エチル−5−メチル−ベンゾニトリル及び臭化銅(II)から、文献の手順(M.P.Doyle、B.Siegfried、J.F.Dellaria Jr.、J.Org.Chem.、42(1977)2426−2429)に従って、表題化合物を製造する;1H NMR(CDCl3):δ1.26(t、J 7.5Hz、3H)、2.47(s、3H)、2.83(q、J 7.5Hz、2H)、7.36(s、1H)、7.37(s、1H)。
4−ブロモ−3−エチル−5−メチル−ベンゾニトリル及び購入可能なアクロレイン ジエチルアセタールから、文献の手順(G.Battistuzzi、S.Cacchi、G.Fabrizi、R.Bernini、Synlett、8(2003)1133−1136)に従って、表題化合物を製造する;LC−MS:tR=0.91min;1H NMR(CDCl3):δ1.2(m、6H)、2.38(s、3H)、2.44(m、2H)、2.70(q、J 7.5Hz、2H)、3.03(m、2H)、4.18(q、J 7.3Hz、2H)、7.30(s、1H)、7.34(s、1H)。
文献の手順に従い、トリエチルアミンを塩基として用いて、3−(4−シアノ−2−エチル−6−メチル−フェニル)−プロピオン酸 エチルエステルを、対応するヒドロキシアミジンに変換する(例えば、E.Meyer、A.C.Joussef、H.Gallardo、synthesis、2003、899−905);LC−MS:tR=0.77min;[M+1]+=279.52;1H NMR(D6−DMSO):δ1.19(m、6H)、2.29(s、3H)、2.41(m、2H)、2.62(q、J 7.5Hz、2H)、2.88(m、2H)、4.09(q、J 7.0Hz、2H)、5.68(s br、2H)、7.31(s、1H)、7.33(s、1H)、9.47(s、1H)。
エチル 4−シアノベンゾエートを出発物質として、表題化合物を4,N−ジヒドロキシ−3,5−ジメチル−ベンズアミジンと同様に製造する;LC−MS:tR=0.55min、[M+1]+=209.05;1H NMR(D6−DMSO):δ1.33(t、J=7.0Hz、3H)、4.32(q、J=7.0Hz、2H)、5.94(s、2H)、7.83(d、J=8.0Hz、2H)、7.95(d、J=7.8Hz、2H)、9.91(s、1H)。
a) 3,5−ジメチル−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(5.0g、34.0mmol)のTHF(40ml)中の溶液に、rac−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−メタノール(4.49g、34.0mmol)、次いでトリフェニルホスフィン(13.4g、50.9mmol)を添加する。混合物を氷浴で冷却した後、DEAD(8.87g、50.9mmol、トルエン中の40%溶液を23.4mL)を滴下する。混合物をrtにて1h攪拌し、溶媒を真空除去し、そして残渣を、ヘプタン:EA、99:1〜92:8で溶出するシリカゲル上のCCで精製して、rac−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−3,5−ジメチル−ベンゾニトリル(7.20g)を薄黄色の油状物として得る;LC−MS:tR=0.99min、[M+1]+=検出されず。
3−エチル−4−ヒドロキシ−5−メチル−ベンゾニトリル及び(s)−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−メタノールから、rac−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−N−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−ベンズアミジンと同様に、表題化合物を製造する;LC−MS*:tR=0.97min。
3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチル−ベンゾニトリルとL−アルファ−ベータ−イソプロピリデングリセロールを出発物質として、rac−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−N−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−ベンズアミジンと同様に、表題化合物を無色の油状物(1.39g)として得る;LC−MS:tR=0.66min、[M+H]+=314.96。
4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチル−ベンゾニトリルとL−アルファ−ベータ−イソプロピリデングリセロールを出発物質として、rac−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−N−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−ベンズアミジンと同様に、表題化合物をベージュ色の油状物(1.16g)として得る;LC−MS:tR=0.65min、[M+H]+=311.0。
4−ヒドロキシ−2−メトキシ−ベンゾニトリルとL−アルファ−ベータ−イソプロピリデングリセロールを出発物質として、rac−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−N−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−ベンズアミジンと同様に、表題化合物をベージュ色の油状物(2.46g)として得る;LC−MS:tR=0.62min、[M+H]+=296.97。
表題化合物を、N−((S)−3−[2−エチル−4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミドと同様に製造する;LC−MS:tR=0.48min、[M+1]+=312.05;1H NMR(D6−DMSO):δ2.21(s、6H)、3.14−3.25(m、1H)、3.35−3.46(m、1H)、3.60−3.69(m、2H)、3.80(s、2H)、3.85−3.94(m、1H)、5.69(s br、2H)、7.30(s、2H)、7.63(t、J=5.6Hz、1H)、8.11(s、1H)。
表題化合物を、N−((S)−3−[2−エチル−4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミドと同様に製造する;LC−MS:tR=0.23min、[M+1]+=312.25。
3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチル−ベンゾニトリルを出発物質として、N−((S)−3−[2−エチル−4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題化合物をベージュ色のワックス(1.1g)として得る;LC−MS:tR=0.48min、[M+H]+=331.94。
4−ヒドロキシ−2−メチル−ベンゾニトリルを出発物質として、N−((S)−3−[2−エチル−4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題化合物をベージュ色の油状物(1.0g)として得る;LC−MS:tR=0.35min、[M+H]+=297.99。
4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチル−ベンゾニトリルを出発物質として、N−((S)−3−[2−エチル−4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題化合物を赤みがかった油状物(1.3g)として得る;LC−MS:tR=0.49min、[M+H]+=327.98。
a) 3−エチル−4−ヒドロキシ−5−メチル−ベンゾニトリル(5.06g、31.4mmol)のTHF(80ml)中の溶液に、PPh3(9.06g、34.5mmol)と(R)−グリシドール(2.29mL、34.5mmol)を添加する。混合物を0℃に冷却した後、トルエン中のDEAD(15.8mL、34.5mmol)を添加する。rtまで温めながら、混合物を18h攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、ヘプタン:EA、7:3で溶出するシリカゲル上のCCで精製して、3−エチル−5−メチル−4−オキシラニルメトキシ−ベンゾニトリル(5.85g)を黄色の油状物として得る;LC−MS:tR=0.96min;[M+42]+=259.08。
a) (s)−4−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロポキシ)−3−エチル−5−メチルベンゾニトリル(6.23g、26.59mmol)の溶液に、グリコール酸(2.43g、31.9mmol)、HOBt(4.31g、31.9mmol)及びEDC 塩酸塩(6.12g、31.9mmol)を添加する。混合物をrtにて18h攪拌した後、sat.aq.NaHCO3で希釈し、そしてEAで2回抽出する。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、8%のメタノールを含むDCMを用いて、CCにより精製して、(s)−N−[3−(4−シアノ−2−エチル−6−メチル−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−2−ヒドロキシ−アセタミド(7.03g)を黄色の油状物として得る;LC−MS:tR=0.74min;[M+1]+=293.10;1H NMR(CDCl3):δ1.25(t、J=7.5Hz、3H)、2.32(s、3H)、2.69(q、J=7.5Hz、2H)、3.48−3.56(m、3H)、3.70−3.90(m、3H)、4.19(s、br、3H)、7.06(m、1H)、7.36(s、1H)、7.38(s、1H)。
4−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリルを出発物質として、トリエチルアミンを塩基として用い、表題化合物をrac−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−N−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−ベンズアミジン(工程b)と同様に製造する;LC−MS:tR=0.21min、[M+1]+=167.04。
a) 4−シアノ−ベンゼンスルフォニル クロリド(1.00g、4.96mmol)のTHF中の溶液に、エタノールアミン(454mg、7.44mmol)を添加する。混合物がわずかに温かくなり(30℃)そして濁る。混合物をrtにて3h攪拌した後、EAで希釈し、そして飽和NH4Cl水溶液と水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、粗製の4−シアノ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(1.26g)を白色の固体として得る;LC−MS:tR=0.34min、[M+1+CH3CN]+=268.13。
4−シアノ−ベンゼンスルフォニルクロリドとグリシンエチルエステル 塩酸塩を出発物質として、表題化合物をN−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−エチルスルファモイル)−ベンズアミジンと同様に製造する;LC−MS:tR=0.27min;[M+1]+=302.03;
{2−[4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−ベンゼンスルフォニルアミノ]−エチル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
4−シアノ−ベンゼンスルフォニルクロリドと(2−アミノ−エチル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として、表題化合物をN−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−エチルスルファモイル)−ベンズアミジンと同様に製造する;LC−MS:tR=0.40min;[M+1]+=359.09;1H NMR(D6−DMSO):δ1.35(s、9H)、2.73−2.81(m、2H)、2.92−3.00(m、2H)、5.96(s、2H)、6.78(t br、J=5.5Hz、1H)、7.69(t br、J=6.0Hz、1H)、7.75−7.79(m、2H)、7.86−7.90(m、2H)、9.92(s、1H)。
4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゾニトリル(2.00g、13.2mmol)及びヒドロキシアミン 塩酸塩(2.75g、39.5mmol)を出発物質として、表題化合物(2.36g)を、N−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−エチルスルファモイル)−ベンズアミジン(工程b)と同様に、白色の固体として得る;LC−MS:tR=0.34min;[M+1]+=181.00;1H NMR(D6−DMSO):δ2.74(t、J=6.8Hz、2H)、3.58−3.66(m、2H)、4.64(t、J=5.0Hz、1H)、5.74(s、2H)、7.22(d、J=7.8Hz、2H)、7.58(d、J=7.8Hz、2H)、9.53(s、1H)。
3−(4−シアノフェニル)−1−プロペンを出発物質として、表題化合物をrac−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−N−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−ベンズアミジン(工程b)と同様に製造する;LC−MS:tR=0.59min、[M+H]+=177.03。
購入可能な4−アミノ−3−クロロ−5−メチルベンゾニトリルから、4,N−ジヒドロキシ−3,5−ジメチル−ベンズアミジンと同様に、表題化合物を製造する;LC−MS:tR=0.50min;[M+1]+=200.01;1H NMR(D6−DMSO):δ2.15(s、3H)、5.20(s、2H)、5.61(s、2H)、7.28(s、1H)、7.40(s、1H)、9.33(s、1H)。
a) H2SO4(150ml)の水(250ml)中の氷冷溶液に、2−エチル−6−メチルアニリン(15.0g、111mmol)を添加する。溶液を氷(150g)で処理した後、NaNO2(10.7g、155mmol)の水(150ml)及び氷(50g)中の溶液を滴下する。混合物を0℃にて1h攪拌する。50% aq.H2SO4(200ml)を添加し、そして攪拌をrtにて18min続ける。混合物をDCMで抽出し、そして有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、そして溶媒を蒸発させる。粗生成物を、ヘプタン:EA、9:1で溶出するシリカゲル上のCCで精製して、2−エチル−6−メチル−フェノール(8.6g)を暗赤色の油状物として得る;LC−MS:tR=0.89min;1H NMR(CDCl3):δ7.03−6.95(m、2H)、6.80(t、J=7.6Hz、1H)、4.60(s、1H)、2.64(q、J=7.6Hz、2H)、2.25(s、3H)、1.24(t、J=7.6Hz、3H)。
4−ベンジルオキシ−3−エチル−3−メチル−安息香酸(8.3g、30.7mmol)のDCM(300ml)中の溶液に、DIPEA(10.7ml)を添加し、そして混合物を0℃に冷却した後、PyBOP(14.5g、33.8mmol)を添加する。10min後、1M ヒドラジンのTHF(100ml)中の溶液を滴下し、そして2hの間に、混合物をゆっくりとrtに温める。次いで、反応混合物をsat.aq.NaHCO3、次に塩水で洗浄する。有機相を集め、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させて、表題化合物(24g、純度40%)を黄色のワックスとして得る;LC−MS:tR=0.82min;[M+H]+=285.10。
a) 4−ベンジルオキシ−3−エチル−5−メチル−安息香酸(10.0g、37.0mmol)の、トルエン中の懸濁液に、N,N−ジメチルホルムアミド−ジ−tert.ブチルアセタール(22.6g、111mmol)を添加する。混合物を24h還流した後、さらにN,N−ジメチルホルムアミド−ジ−tert.ブチルアセタール(22.6g、111mmol)を添加する。還流を3日間続け、そして三度目のN,N−ジメチルホルムアミド−ジ−tert.ブチルアセタール(22.6g、111mmol)を添加する。さらに4日間還流した後、混合物をEA(250ml)で希釈し、そして飽和Na2CO3水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン:EA、9:1で溶出するシリカゲル上のCCで精製して、4−ベンジルオキシ−3−エチル−5−メチル−安息香酸 tert−ブチルエステル(9.02g)を薄黄色の油状物として得る、1H NMR(D6−DMSO):δ1.16(t、J=7.5Hz、3H)、1.54(s、9H)、2.30(s、3H)、2.65(q、J=7.5Hz、2H)、4.85(s、2H)、7.35−7.40(m、1H)、7.43(t、J=6.8Hz、2H)、7.47−7.52(m、2H)、7.63(s、2H)。
方法Aに従い、5−ホルミル−2−チオフェン カルボン酸(468mg、3.0mmol)及び4,N−ジヒドロキシ−3,5−ジメチル−ベンズアミジン(540mg、3.0mmol)から、表題化合物(140mg)を製造する;LC−MS:tR=1.01min;[M+1]+=301.04;1H NMR(D6−DMSO):δ2.24(s、6H)、7.64(s、2H)、8.17(s、2H)、8.99(s、1H)、10.06(s、1H)。
5−ホルミル−2−チオフェンカルボン酸(100mg、0.64mmol)のDMF(4ml)中の溶液に、TBTU(226mg、0.704mmol)及びDIPEA(414mg、3.20mmol)を添加する。混合物をrtにて10min攪拌した後、rac−2−ヒドロキシ−N−{2−ヒドロキシ−3−[4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−プロピル}−アセタミド(217mg、0.608mmol)を添加する。攪拌を100min続けた後、後処理を行うことなく、混合物を、prep.HPLC(GROM−SIL ODS−4 HE、30x75mm、10μm、アセトニトリル中の、(0.5%のHCOOHを含む)90%〜5%の水)で分離し、ヒドロキシ−アミジンエステル中間体(70mg)を薄黄色の固体として得る;LC−MS:tR=0.75min;[M+1]+=450.14。この物質をジオキサン(40ml)中に溶解し、そして得られた溶液を110℃に16h加熱する。溶媒を真空除去し、そして残渣を乾燥して、表題化合物(60mg)を薄黄色の固体として得る;LC−MS:tR=0.87min;[M+1]+=432.07;1H NMR(D6−DMSO):δ2.34(s、6H)、3.21−3.28(m、1H)、3.40−3.47(m、1H)、3.70−3.81(m、2H)、3.83(d、J=5.5Hz、2H)、3.92−3.98(m、1H)、5.28(d、J=5.0Hz、1H)、5.54(t、J=5.8Hz、1H)、7.69(t br、J=5.8Hz、1H)、7.76(s、2H)、8.20(d、J=4Hz、1H)、8.22(d、J=4Hz、1H)、10.10(s、1H)。
5−ホルミル−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸とrac−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−N−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−ベンズアミジンを出発物質として、方法Aに従って、表題化合物を製造する;LC−MS:tR=1.16min;[M+1]+=429.16;1H NMR(D6−DMSO):δ1.34(s、3H)、1.38(s、3H)、2.34(s、6H)、2.65(s、3H)、3.79−3.93(m、3H)、4.10−4.15(m、1H)、4.42−4.49(m、1H)、7.75(s、2H)、8.07(s、1H)、10.17(s、1H)。
5−ホルミル−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸とrac−2−ヒドロキシ−N−{2−ヒドロキシ−3−[4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−プロピル}−アセタミドを出発物質として、方法Aに従って、表題化合物を製造する;LC−MS:tR=0.90min;[M+1]+=446.15;1H NMR(D6−DMSO):δ2.34(s、6H)、2.65(s、3H)、3.19−3.28(m、1H)、3.39−3.48(m、1H)、3.70−3.81(m、2H)、3.83(d、J=5.8Hz、2H)、3.92−3.99(m、1H)、5.29(d、J=5.5Hz、1H)、5.55(t、J=6.0Hz、1H)、7.69(m、1H)、7.75(s、2H)、8.07(s、1H)、10.17(s、1H)。
5−ホルミル−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸と(s)−2−ヒドロキシ−N−{2−ヒドロキシ−3−[4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−プロピル}−アセタミドを出発物質として、方法Aに従って、表題化合物を製造する;LC−MS*:tR=0.77min;[M+1]+=445.92。
5−ホルミル−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸と3−[4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−2,6−ジメチル−フェニル]−プロピオン酸を出発物質として、方法Aに従って、表題化合物を製造する;LC−MS:tR=1.03min;[M+1]+=371.04;1H NMR(D6−DMSO):δ2.36−2.42(m、8H)、2.65(s、3H)、2.89−2.95(m、2H)、7.70(s、2H)、8.06(s、1H)、10.16(s、1H)、12.26(m、1H)。
5−ホルミル−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸とN−((S)−3−[2−エチル−4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミドを出発物質として、方法Aに従って、表題化合物を製造する;LC−MS:tR=0.92min;[M+1]+=460.17;1H NMR δ1.22(t、J=7.5Hz、3H)、2.35(s、3H)、2.65(s、3H)、2.73(q、J=7.5Hz、2H)、3.20−3.28(m、1H)、3.39−3.47(m、1H)、3.70−3.80(m、2H)、3.84(d、J=5.5Hz、2H)、3.92−4.00(m、1H)、5.30(d、J=5.3Hz、1H)、5.54(t、J=5.8Hz、1H)、7.69(t、J=5.5Hz、1H)、7.76(s、2H)、8.07(s、1H)、10.17(s、1H)。
5−ホルミル−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸と3−[2−エチル−4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−6−メチル−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステルを出発物質として、方法Aに従って、表題化合物を製造する;LC−MS:tR=1.19min;[M+1]+=413.15;1H NMR(D6−DMSO) δ1.20(t、J=7.5Hz、3H)、1.22(t、J=7.5Hz、3H)、2.40(s、3H)、2.44−2.50(m、2H)、2.65(s、3H)、2.73(q、J=7.5Hz、2H)、2.93−3.00(m、2H)、4.11(q、J=7.0Hz、2H)、7.71(s、1H)、7.72(s、1H)、8.07(s、1H)、10.17(s、1H)。
5−ホルミル−3、4−ジメチル−チオフェン−2−カルボン酸とN−((S)−3−[2−エチル−4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミドを出発物質として、方法Aに従って、表題化合物を製造する;LC−MS:tR=0.95min;[M+1]+=474.07;1H NMR(D6−DMSO):δ1.22(t、J=7.5Hz、3H)、2.35(s、3H)、2.57(s、3H)、2.63(s、3H)、2.73(q、J=7.8Hz、2H)、3.20−3.28(m、1H)、3.39−3.48(m、1H)、3.70−3.81(m、2H)、3.84(d、J=5.5Hz、2H)、3.92−4.01(m、1H)、5.31(d、J=4.8Hz、1H)、5.55(t、J=5.5Hz、1H)、7.70(t、J=5.3Hz、1H)、7.77(s、2H)、10.22(s、1H)。
5−ホルミル−3,4−ジメチル−チオフェン−2−カルボン酸と3−[2−エチル−4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−6−メチル−フェニル]−プロピオン酸を出発物質として、方法Aに従って、表題化合物を製造する;LC−MS:tR=1.08min;[M+1]+=399.05。
5−ホルミル−チオフェン−2−イル−オキサジアゾール誘導体(1eq.、通常のスケール0.02−0.25mmol)及び適宜なアミン(2−40eq.)の、メタノール(24mL/mmol)中の溶液に、NaBH4(20eq.)のメタノール中の溶液を添加する。混合物をrtにて一晩攪拌した後、水(4mL/mmol)で希釈し、そしてギ酸(4mL/mmol)で酸性化する。混合物をprep.HPLC(XBridge Prep C18、19x50mm、5μm、0.5%のギ酸を含む10%〜95%アセトニトリル水溶液)で分離して、所望の5−アミノメチル−チオフェン−2−イル−オキサジアゾール誘導体を、無色〜薄黄色の樹脂として得る。
5−ホルミル−チオフェン−2−イル−オキサジアゾール誘導体(1eq.、通常のスケール0.02−0.25mmol)及び適宜なアミン(2−40eq.)の、DCM(24mL/mmol)及びNMP(6mL/mmol)中の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(NaBH(OAc)3)(3eq.)を添加する。混合物を2h攪拌した後、さらにNaBH(OAc)3(3eq.)を添加する。懸濁液の攪拌をさらに2h続け、そして三度目のNaBH(OAc)3(3eq.)を添加する。混合物を16h攪拌した後、DCMを蒸発させる。残った残渣を水(4mL/mmol)及びギ酸(4mL/mmol)で希釈し、そして得られた溶液をprep.HPLC(XBridge Prep C18、19x50mm、5μm、0.5%のギ酸を含む10%〜95%アセトニトリル水溶液)で分離して、所望の5−アミノメチル−チオフェン−2−イル−オキサジアゾール誘導体を、無色〜薄黄色の樹脂として得る。
4−エチル−5−ホルミル−チオフェン−2−カルボン酸(20mg、0.109mmol)、HOBt(18mg、0.131mmol)及びEDC HCl(23mg、0.120mmol)の、DMF(0.75ml)中の溶液を、rtにて5min攪拌した後、(s)−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−3−エチル−N−ヒドロキシ−5−メチル−ベンズアミジン(34mg、0.109mmol)を添加する。混合物をrtにて1h、次いで85℃にて2日間攪拌する。反応混合物をprep.HPLC(カラム:Atlantis T3、30x75mm、10μm、0.5%のギ酸を含む水中のアセトニトリルの勾配で溶出)で分離することにより、表題化合物を無色の油状物(28mg)として分離する;LC−MS:tR=1.06min;[M+1]+=457.19。
4−エチル−5−ホルミル−チオフェン−2−カルボン酸とN−((S)−3−{2−エチル−4−[5−(5−ホルミル−3,4−ジメチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミドを出発物質として、方法Eに従って、表題化合物を製造する;LC−MS:tR=0.73min;[M+1]+=474.20。
4−エチル−5−ホルミル−チオフェン−2−カルボン酸と3−[2−エチル−4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−6−メチル−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステルを出発物質として、方法Eに従い、次いで、対応するプロピオン酸エステル誘導体をrtにて1h、メタノール中1N aq.NaOHで処理することにより、表題化合物を製造する;LC−MS:tR=0.87min;[M+1]+=399.20。
(s)−3−エチル−4−[2−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−プロポキシ]−5−メチル−安息香酸(300mg、0.964mmol)及び5−ホルミル−N−ヒドロキシ−4−メチル−チオフェン−2−カルボキシアミジン(287mg、1.50mmol)から、方法Eに従って、表題化合物(153mg)を得る;LC−MS:tR=0.80min;[M+1]+=459.96;1H NMR(D6.DMSO):δ1.23(t、J=7.5Hz、3H)、2.37(s、3H)、2.65(s、3H)、2.75(q、J=7.3Hz、2H)、3.21−3.30(m、1H)、3.39−3.46(m、1H)、3.73−3.82(m、2H)、3.84(d、J=5.8Hz、2H)、3.93−3.99(m、1H)、5.32(d、J=5.3Hz、1H)、5.55(t、J=5.8Hz、1H)、7.71(t、J=5.8Hz)、7.87−7.90(m、3H)、10.14(s、1H)。
(s)−3−エチル−4−[2−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−プロポキシ]−5−メチル−安息香酸(200mg、0.642mmol)、5−[1,3]ジオキソラン−2−イル−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 ヒドラジド(147mg、0.642mmol)及びDIPEA(266mg、2.06mmol)の、DCM(20ml)及びDMF(4ml)中の溶液を、0℃に冷却した後、PyBOP(501mg、0.964mmol)を添加する。混合物を0℃にて30min攪拌し、次いで3h加熱還流する。溶媒を蒸発させ、そして残渣をEA中に溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液で2回洗浄する。洗浄液をEAで再抽出する。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、粗製の5−[1,3]ジオキソラン−2−イル−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 N”−(4−ベンジルオキシ−3−エチル−5−メチル−ベンゾイル)−ヒドラジド(201mg)を得る;LC−MS*:tR=0.51min;[M+1]+=521.67。この物質の一部(80mg、153μmol)をDCM(2ml)及びDMF(80.5ml)中に溶解する。トリエチルアミン(37mg、368μmol)、次いで2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウムクロリド(31mg、184μmol)を添加する。混合物をrtにて16h攪拌した後、さらに2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウムクロリド(16mg、92μmol)及びトリエチルアミン(19mg、184μmol)を添加する。攪拌を60℃にて2h続け、それによりDCMを蒸発させる。混合物を、1N aq.HCl(200μL)の添加により酸性化し、そして攪拌をrtにて10min続ける。反応混合物をprep.HPLCにて分離して、表題化合物(12mg)を無色の樹脂として得る;LC−MS:tR=0.63min;[M+1]+=460.11。
PyBOP(4.10g、7.88mmol)及びDIPEA(2.17g、16.8mmol)を、5−[1,3]ジオキソラン−2−イル−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(1.42g、5.26mmol)の、DMF(20ml)の冷溶液(0℃)に添加する。次いで、4−ベンジルオキシ−3−エチル−5−メチル−安息香酸 ヒドラジド(1.20g、5.26mmol)を添加し、そして混合物を0℃にて30min、次いでrtにて1h攪拌する。混合物を真空濃縮し、EAで希釈し、そしてaq.sat.NaHCO3、次いで水で洗浄する。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、prep.HPLC(XBridge Rp C18、50x50+50x100mm、0.5%のギ酸を含む水中のアセトニトリルの勾配で溶出)で精製し、そして生成物を含む画分を、Na2CO3水溶液の添加により中和する。有機溶媒を蒸発させ、そして残った水性溶液をEAで2回抽出する。有機抽出物を濃縮する。生成物を、prep.HPLC(XBridge Rp C18 50x50+50x100mm、0.5%のaq.アンモニアを含む、水中のアセトニトリルの勾配で溶出。)でさらに精製して、5−[1,3]ジオキソラン−2−イル−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 N’−(4−ベンジルオキシ−3−エチル−5−メチル−ベンゾイル)−ヒドラジド(1.26g)をベージュ色の固体として得る;LC−MS*:tR=0.77min;[M+1]+=481.05。この物質(1.14g、2.37mmol)のTHF(40ml)中の溶液に、Lawessonの試薬(1.92g、4.74mmol)を添加する。得られた懸濁液を、マイクロ波照射(200W、同時に冷却しながら)により70℃に加熱する。澄んだ溶液を濃縮し、DMF中に溶解し、そしてprep.HPLC(XBridge、RP C18、30x75mm、0.5%のギ酸を含む、水中のアセトニトリルの勾配で溶出。)で分離して、5−[5−(4−ベンジルオキシ−3−エチル−5−メチル−フェニル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−3−メチル−チオフェン−2−カルバルデヒド(294mg)を、ベージュ色の樹脂として得る、LC−MS:tR=0.95min;[M+1]+=435.07;1H NMR(D6−DMSO):δ1.22(t、J=7.5Hz、3H)、2.38(s、3H)、2.63(s、3H)、2.73(q、J=7.5Hz、2H)、4.91(s、2H)、7.37−7.48(m、3H)、7.50−7.54(m、2H)、7.75−7.78(m、2H)、7.82(s、1H)、10.13(s、1H)。上記のベンジルエーテル(284mg、0.654mmol)を酢酸(10ml)及び酢酸中33%HBr(11ml)中に溶解する。混合物をrtにて10min攪拌した後、溶媒を真空除去する。残渣をDMF中に溶解し、そしてprep.HPLC(XBridge、RP C18、30x75mm、0.5%のギ酸を含む、水中のアセトニトリルの勾配で溶出。)で分離して、表題化合物(74mg)を薄黄色の粉末として得る;LC−MS:tR=0.77min;[M+1]+=345.07;1H NMR(D6−DMSO):δ1.19(t、J=7.5Hz、3H)、2.27(s、3H)、2.62(s、3H)、2.68(q、J=7.3Hz、2H)、7.60−7.64(m、2H)、7.77(s、1H)、9.12(s、1H)、10.12(s、1H)。
1H NMR(D6−DMSO):δ2.25(s、6H)、2.33(s、6H)、3.20−3.28(m、1H)、3.40−3.48(m、1H)、3.73(s、2H)、3.75−3.79(m、2H)、3.83(d、J=5.5Hz、2H)、3.91−3.99(m、1H)、5.29(d、J=5.0Hz、1H)、5.54(t、J=5.8Hz、1H)、7.20(d、J=3.8Hz、1H)、7.69(t、J=5.8Hz、1H)、7.73(s、2H)、7.93(d、J=3.8Hz、1H)。
4−[5−(5−ジメチルアミノメチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノール
方法Bに従い、5−[3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−チオフェン−2−カルバルデヒドとジメチルアミンから、表題化合物を製造する;LC−MS:tR=0.75min;[M+1]+=330.05。
1H NMR(D6−DMSO):δ2.00−2.09(m、2H)、2.21(s、3H)、2.34(s、6H)、3.20−3.30(m、4H)、3.45−3.54(m、2H)、3.72−3.88(m、3H)、4.64(t、J=4.8Hz、1H)、4.96(d、J=4.3Hz、1H)、7.72(s、2H)、7.80(s、1H)。
1H NMR(CDCl3):δ2.27(s、3H)、2.36(s、12H)、3.48−3.57(m、1H)、3.62(s、2H)、3.76−3.92(m、3H)、4.17−4.24(m、3H)、6.95−7.03(m、1H)、7.68(s、1H)、7.82(s、2H)。
1H NMR(D6−DMSO):δ0.90(t、J=7.3Hz、3H)、1.45−1.56(m、2H)、2.23(s、3H)、2.25(s、3H)、2.33(s、6H)、2.40(t、J=7.0Hz、2H)、3.20−3.28(m、1H)、3.39−3.48(m、1H)、3.68(s、2H)、3.69−3.80(m、3H)、3.84(d、J=5.8Hz、2H)、3.91−3.99(m、1H)、5.28(d、J=5.3Hz、1H)、5.54(t、J=5.8Hz、1H)、7.68(t、J=5.5Hz、1H)、7.72(s、2H)、7.81(s、1H)。
1H NMR(D6−DMSO):δ1.05(d、J=6.3Hz、6H)、2.22(s、6H)、2.35−2.42(m、8H)、2.88−2.97(m、3H)、3.70(s、2H)、7.68(s、2H)、7.79(s、1H)。
1H NMR(D6−DMSO):δ1.22(t、J=7.3Hz、3H)、2.23(s、3H)、2.27(s、6H)、2.34(s、3H)、2.72(q、J=7.3Hz、2H)、3.22−3.29(m、1H)、3.41−3.48(m、1H)、3.63(s、2H)、3.69−3.80(m、2H)、3.84(s、2H)、3.92−4.00(m、1H)、5.30(s br、1H)、5.56(s br、1H)、7.69(t、J=5.5Hz、1H)、7.73(s、2H)、7.82(s、1H)。
1H NMR δ0.90(t、J=7.0Hz、3H)、1.22(t、J=7.3Hz、3H)、1.50(h、J=7.3Hz、2H)、2.23(s、3H)、2.25(s、3H)、2.34(s、3H)、2.40(t、J=7.3Hz、2H)、2.72(q、J=7.3Hz、2H)、3.20−3.29(m、1H)、3.39−3.48(m、1H)、3.68(s、2H)、3.71−3.80(m、2H)、3.84(d、J=5.3Hz、2H)、3.92−3.99(m、1H)、5.30(d、J=5.0Hz、1H)、5.55(t、J=5.5Hz、1H)、7.69(t、J=5.3Hz、1H)、7.73(s、2H)、7.82(s、1H)。
1H NMR δ0.91(d、J=6.3Hz、6H)、1.22(t、J=7.5Hz、3H)、1.77−1.86(m、1H)、2.19−2.25(m、8H)、2.34(s、3H)、2.72(q、J=7.0Hz、2H)、3.20−3.29(m、1H)、3.39−3.48(m、1H)、3.67(s、2H)、3.69−3.80(m、2H)、3.84(d、J=5.5Hz、2H)、3.91−4.00(m、1H)、5.30(d、J=5.0Hz、1H)、5.54(t、J=5.5Hz、1H)、7.69(t、J=5.3Hz、1H)、7.73(s、2H)、7.82(s、1H)。
1H NMR(D6−DMSO):δ1.04(t、J=7.0Hz、6H)、1.22(t、J=7.5Hz、3H)、2.22(s、3H)、2.34(s、3H)、2.58(q、J=7.0Hz、4H)、2.72(q、J=7.3Hz、2H)、3.21−3.29(m、1H)、3.39−3.47(m、1H)、3.69−3.79(m、4H)、3.84(d、J=5.5Hz、2H)、3.92−4.00(m、1H)、5.30(d、J=5.3Hz、1H)、5.55(t、J=5.5Hz、1H)、7.70(t、J=5.8Hz、1H)、7.74(s、2H)、7.81(s、1H)。
1H NMR(D6−DMSO):δ1.22(t、J=7.3Hz、3H)、2.23(s、3H)、2.27(s、6H)、2.36−2.42(m、5H)、2.73(q、J=7.3Hz、2H)、2.90−2.97(m、2H)、3.63(s、2H)、7.69(s、2H)、7.83(s、1H)。
1H NMR(D6−DMSO):δ1.04(t、J=6.8Hz、6H)、1.22(t、J=7.3Hz、3H)、2.22(s、3H)、2.35−2.43(m、5H)、2.58(q、J=7.0Hz、4H)、2.73(q、J=7.3Hz、2H)、2.90−2.97(m、2H)、3.73(s、2H)、7.69(s、2H)、7.81(s、1H)。
3−(2−エチル−4−{5−[5−(イソブチルアミノ−メチル)−4−メチル−チオフェン−2−イル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}−6−メチル−フェニル)−プロパン−1−オール
表題化合物を、実施例61の製造の副生成物として単離する;LC−MS:tR=0.91min;[M+1]+=428.16;1H NMR(D6−DMSO):δ0.91(d、J=6.3Hz、6H)、1.22(t、J=7.3Hz、3H)、1.55−1.64(m、2H)、1.66−1.77(m、1H)、2.21(s、3H)、2.36−2.44(m、5H)、2.66−2.77(m、4H)、3.48−3.55(m、2H)、3.89(s、2H)、4.59(s br、1H)、7.68(s、1H)、7.69(s、1H)、7.81(s、1H)。
1H NMR(D6−DMSO):δ1.19(t、J=7.5Hz、3H)、1.22(t、J=7.5Hz、3H)、2.27(s、6H)、2.32−2.38(m、2H)、2.40(s、3H)、2.63(q、J=7.3Hz、2H)、2.73(q、J=7.5Hz、2H)、2.90−2.96(m、2H)、3.65(s、2H)、7.70(s、2H)、7.88(s、1H)。
1H NMR(D6−DSMO):δ0.90(t、J=7.5Hz、3H)、1.19(t、J=7.3Hz、3H)、1.22(t、J=7.5Hz、3H)、1.47−1.56(m、2H)、2.25(s、3H)、2.30−2.37(m、2H)、2.38−2.44(m、5H)、2.62(q、J=7.3Hz、2H)、2.73(q、J=7.3Hz、2H)、2.89−2.96(m、2H)、3.70(s、2H)、7.69(s、2H)、7.87(s、1H)
実施例87
N−((2S)−3−{4−[5−(5−ジメチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド
(2S)−N−(3−{4−[5−(5−ホルミル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド(210mg、0.471mmol)及びジメチルアミン(THF中の2M溶液を4.78mL)を出発物質として、方法Cに従って、表題化合物(165mg)を薄黄色のフォームとして得る;LC−MS:tR=0.45min;[M+1]+=475.12;1H NMR(D6−DMSO):δ2.23(s、3H)、2.27(s、6H)、2.33(s、6H)、3.20−3.28(m、1H)、3.40−3.48(m、1H)、3.63(s、2H)、3.72(dd、J=9.5、6.0Hz、1H)、3.78(dd、J=9.5、4.5Hz、1H)、3.84(d、J=5.5Hz、2H)、3.91−3.99(m、1H)、5.29(d、J=5.3Hz、1H)、5.55(t、J=5.5Hz、1H)、7.69(t br、J=5.8Hz、1H)、7.72(s、2H)、7.82(s、1H)。
1H NMR(D6−DMSO):δ1.05(d、J=6.3Hz、6H)、2.22(s、3H)、2.33(s、6H)、2.78−2.84(m、1H)、3.20−3.28(m、1H)、3.40−3.47(m、1H)、3.72(dd、J=9.8、6.0Hz、1H)、3.78(dd、J=9.8、4.5Hz、1H)、3.84(d、J=5.8Hz、2H)、3.89(s、2H)、3.92−3.98(m、1H)、5.29(d、J=5.3Hz、1H)、5.55(t、J=5.8Hz、1H)、7.69(t、J=6.0Hz、1H)、7.72(s、2H)、7.79(s、1H)。
N−{(2S)−3−[4−(5−{5−[(エチル−イソプロピル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド
2−ヒドロキシ−N−[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(4−{5−[5−(イソプロピルアミノ−メチル)−4−メチル−チオフェン−2−イル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}−2,6−ジメチル−フェノキシ)−プロピル]−アセタミド(284mg、0.448mmol、実施例91)、ヨウ化エチル(423mg、2.69mmol)及びDIPEA(354mg、2.69mmol)の、DMF(3ml)中の溶液を、rtにて1h、次いで40℃にて17h攪拌した後、さらにDIPEA(54mg、0.421mmol)及びヨウ化エチル(304mg、1.95mmol)を添加する。攪拌を40℃にて20min続ける。混合物を、飽和NH3水溶液(1ml)で希釈し、そしてprep.HPLC(Waters XBridge Prep C18、75x30mmID、10μm、0.5%の飽和NH3水溶液を含む、水中のアセトニトリルの勾配。)で分離して、表題化合物(94mg)を無色の樹脂として得る;LC−MS*:tR=1.08min;[M+1]+=517.32。
N−{(2S)−3−[2−エチル−4−(5−{5−[(エチル−イソブチル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド
N−{(2S)−3−[2−エチル−4−(5−{5−[(イソブチル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド(212mg、0.328mmol、実施例50)を出発物質として、表題化合物(66mg)を、実施例92と同様に、無色の樹脂として得る;LC−MS*:tR=1.17min;[M+1]+=545.09;1H NMR(D6−DMSO):δ0.92(d、J=6.5Hz、6H)、1.02(t、J=7.0Hz、3H)、1.22(t、J=7.5Hz、3H)、1.73−1.84(m、1H)、2.22(s、3H)、2.25(d、J=7.3Hz、2H)、2.34(s、3H)、2.50−2.56(m、2H)、2.72(q、J=7.5Hz、2H)、3.21−3.29(m、1H)、3.39−3.47(m、1H)、3.70−3.79(m、4H)、3.84(d、J=5.5Hz、2H)、3.92−4.00(m、1H)、5.30(d、J=5.3Hz、1H)、5.55(t、J=5.8Hz、1H)、7.70(t、J=5.8Hz、1H)、7.73(s、2H)、7.81(s、1H)。
3−[2−エチル−4−(5−{5−[(イソプロピル−メチル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェニル]−プロピオン酸
a) 3−{2−エチル−4−[5−(5−ホルミル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェニル}−プロピオン酸 エチルエステル(100mg、0.242mmol)及びN−イソプロピル−メチルアミン(709mg、9.70mmol)を出発物質とし、2分量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(171mg、0.727mmol)を用いて、そして方法Cに従って、3−[2−エチル−4−(5−{5−[(イソプロピル−メチル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェニル]−プロピオン酸 エチルエステル ギ酸塩(86mg)を、薄黄色の油状物として得る;LC−MS:tR=0.71min;[M+1]+=470.15;1H NMR(D6−DMSO):δ1.05(d、J=6.5Hz、6H)、1.17−1.26(m、6H)、2.23(s、6H)、2.39(s、3H)、2.44−2.50(m、2H)、2.72(q、J=7.5Hz、2H)、2.89−3.01(m、3H)、3.70(s、2H)、4.10(q、J=7.0Hz、2H)、7.69(s、2H)、7.80(s、1H)、8.15(s、1H)。
{3−[2−エチル−4−(5−{5−[(イソプロピル−メチル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェニル]−プロピオニルアミノ}−酢酸 エチルエステル
3−[2−エチル−4−(5−{5−[(イソプロピル−メチル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェニル]−プロピオン酸 ギ酸塩(9mg、18μmol)の、DMF(1ml)中の溶液に、DIPEA(14.3mg、0.111mmol)及びTBTU(7mg、20μmol)を添加する。混合物を5min攪拌した後、グリシンエチルエステル 塩酸塩(3.9mg、28μmol)を添加する。混合物をrtにて1h攪拌した後、prep.HPLCにて分離して、表題化合物(8mg)を薄黄色の樹脂として得る;LC−MS:tR=0.61min;[M−1]−=527.19。
{3−[2−エチル−4−(5−{5−[(イソプロピル−メチル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェニル]−プロピオニルアミノ}−酢酸
{3−[2−エチル−4−(5−{5−[(イソプロピル−メチル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェニル]−プロピオニルアミノ}−酢酸 エチルエステル(5mg、9μmol)のエタノール(500μL)及び1N aq.NaOH(100μL)中の溶液を、rtにて1h攪拌した後、濃縮し、ギ酸(1ml)で希釈し、そしてprep.HPLC(カラム:Atlantis T3 C18、30x75mm、10μm、0.5%のギ酸を含む、水中のアセトニトリルの勾配で溶出。)で分離して、表題化合物(4mg)を樹脂として得る;LC−MS*:tR=0.66min;[M+1]+=498.97、1H NMR(D6−DMSO):δ1.05(d、J=6.5Hz、6H)、1.23(t、J=7.3Hz、3H)、2.23(s、6H)、2.28−2.35(m、2H)、2.41(s、3H)、2.74(q、J=7.5Hz、2H)、2.87−2.98(m、3H)、3.70(s、2H)、3.76(d、J=5.5Hz、2H)、7.69(s、2H)、7.81(s、1H)、8.23(t br、J=5.5Hz)。
1H NMR(D6−DMSO):δ1.05(d、J=6.8Hz、6H)、1.23(t、J=7.3Hz、3H)、2.23(s、6H)、2.25−2.31(m、2H)、2.41(s、3H)、2.48(s、3H)、2.74(q、J=7.5Hz、2H)、2.81(t、J=6.3Hz、2H)、2.87−2.97(m、3H)、3.22−3.31(m、2H)、3.70(s、2H)、7.69(s、2H)、7.80(s、1H)、8.05(t、J=5.5Hz、1H)。
1H NMR(D6−DMSO):δ1.23(t、J=7.3Hz、3H)、2.22(s、3H)、2.25(s、6H)、2.36(s、3H)、2.75(q、J=7.3Hz、2H)、3.21−3.30(m、1H)、3.43(m、1H)、3.58(s、2H)、3.72−3.82(m、2H)、3.84(d、J=5.8Hz、2H)、3.94−4.00(m、1H)、5.32(d、J=5.3Hz、1H)、5.55(t、J=5.8Hz、1H)、7.61(s、1H)、7.70(t、J=5.8Hz、1H)、7.85(s、1H)、7.86(s、1H)。
N−((2S)−3−{4−[5−(5−ジメチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド
N−((2S)−3−{2−エチル−4−[5−(5−ホルミル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド(12mg、26μmol)及びジメチルアミン(14mg、105μmol)を出発物質として、方法Cに従って、表題化合物(4mg)を製造する;LC−MS*:tR=0.80min;[M+1]+=488.95;1H NMR(D6−DMSO):δ1.23(t、J=7.5Hz、3H)、2.23(s、3H)、2.26(s、6H)、2.35(s、3H)、2.73(q、J=7.5Hz、2H)、3.21−3.29(m、1H)、3.39−3.47(m、1H)、3.61(s、2H)、3.71−3.81(m、2H)、3.84(d、J=3.3Hz、2H)、3.93−4.00(m、1H)、5.31(d、J=5.3Hz、1H)、5.55(t、J=5.5Hz、1H)、7.68−7.72(m、2H)、7.77(s、2H)。
4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノール
5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(125mg、0.552mmol)及び3−エチル−4,N−ジヒドロキシ−5−メチル−ベンズアミジン(118mg、0.607mmol)を出発物質として、方法Aに従い、表題化合物(17mg)をオレンジ色の油状物として得る;LC−MS:tR=0.61min;[M+1]+=385.70;1H NMR(CDCl3):δ1.11(t、J=7.3Hz、6H)、1.32(t、J=7.5Hz、3H)、2.25(s、3H)、2.34(s、3H)、2.63(q、J=7.0Hz、4H)、2.72(q、J=7.5Hz、2H)、3.73(s、2H)、7.66(s、1H)、7.81(s、2H)。
{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェニル}−メタノール
5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(1.40g、6.16mmol)及びN−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチル−ベンズアミジン(1.13g、6.81mmol)を出発物質として、方法Aに従って、表題化合物(1.12g)を、ベージュ色の粉末として得る;LC−MS:tR=0.49min;[M+1]+=358.13;1H NMR(CDCl3):δ1.11(t、J=7.0Hz、6H)、2.26(s、3H)、2.63(q、J=7.3Hz、4H)、3.73(s、2H)、4.80(s、2H)、7.51(d、J=8.0Hz、2H)、7.67(s、1H)、8.15(d、J=8.3Hz、2H)。
{5−[3−(4−アミノメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−メチル−チオフェン−2−イルメチル}−ジエチル−アミン
a) {4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェニル}−メタノール(971mg、2.72mmol)のDCM(40ml)中の溶液に、DIPEA(526mg、4.07mmol)及びメタンスルフォニルクロリド(373mg、3.26mmol)を添加する。反応混合物をrtにて15h攪拌した後、DCMで希釈し、そして飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。洗浄液をDCMで3回再抽出する。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、粗製のメタンスルホン酸 4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−ベンジルエステル(1.48g)を、{5−[3−(4−クロロメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−メチル−チオフェン−2−イルメチル}−ジエチル−アミンを含むオレンジ色の固体として得る;LC−MS:tR=0.58min;[M+1]+=436.11。
2−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−ベンジルアミノ}−エタノール
メタンスルホン酸 4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−ベンジル エステル(260mg、0.597mmol)及びエタノールアミン(146mg、2.39mmol)を出発物質として、実施例153、工程b)と同様に、表題化合物(113mg)を黄色の油状物として得る。;LC−MS:tR=0.39min;[M+1]+=401.25;1H NMR(CDCl3):δ1.12(t、J=7.0Hz、6H)、2.26(s、3H)、2.64(q、J=7.0Hz、4H)、2.87(t、J=5.3Hz、2H)、3.71(t、J=4.8Hz、2H)、3.73(s、2H)、3.92(s、2H)、7.48(d、J=7.8Hz、2H)、7.68(s、1H)、8.13(d、J=7.8Hz、2H)。
N−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−ベンジル}−メタンスルホンアミド
{5−[3−(4−アミノメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−メチル−チオフェン−2−イルメチル}−ジエチル−アミン(60mg、168μmol)及びDIPEA(33mg、252μmol)の、DCM(10ml)中の溶液に、メタンスルフォニルクロリド(23mg、202μmol)を添加する。混合物をrtにて15h攪拌した後、DCMで希釈し、そして飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。洗浄液をDCMで3回再抽出し、有機抽出物を合わせ、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物をprep.HPLCで精製する。生成物を含む画分を合わせ、そして濃縮する。生成物をメタノール中に溶解し、そしてAmberlyst A21上でろ過する。ろ液を蒸発させ、そして乾燥し、表題化合物(10mg)を無色の樹脂として得る;LC−MS:tR=0.52min;[M+1]+=435.03;1H NMR(CDCl3):δ1.14(t、J=7.0Hz、6H)、2.27(s、3H)、2.68(q、J=6.8Hz、4H)、2.93(s、3H)、3.79(s、2H)、4.42(d、J=5.8Hz、2H)、5.04−5.10(m、1H)、7.51(d、J=8.3Hz、2H)、7.68(s、1H)、8.15(d、J=8.3Hz、2H)。
4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
N−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−エチルスルファモイル)−ベンズアミジン(201mg、0.774mmol)及び5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(160mg、0.704mmol)を出発物質として、方法Aに従い、表題化合物(29mg)を黄色の油状物として得る;LC−MS:tR=0.49min;[M+1]+=451.02;1H NMR(CDCl3):δ1.27(t、J=7.3Hz、6H)、2.34(s、3H)、2.91(q、J=7.3Hz、4H)、3.17−3.22(m、2H)、3.73−3.77(m、2H)、4.11(s、2H)、7.74(s、1H)、8.01−8.04(m、2H)、8.24(s br、1H)、8.30−8.33(m、2H)。
{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−ベンゼンスルフォニルアミノ}−酢酸
[4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−ベンゼンスルフォニルアミノ]−酢酸 エチルエステル(233mg、0.774mmol)及び5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(160mg、0.704mmol)を出発物質として、方法Aに従い、{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−ベンゼンスルフォニルアミノ}−酢酸 エチルエステル(98mg)を得る;LC−MS:tR=0.57min;[M+1]+=493.17。この物質(98mg、199μmol)を、2N aq.LiOH(25ml)及びメタノール(25ml)に溶解する。混合物をrtにて20h攪拌した後、1N aq.HClの添加により酸性化し、そしてEAで2回抽出する。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物をprep.HPLCで精製して、表題化合物(6mg)を白色の固体として得る;LC−MS:tR=0.50min;[M+1]+=465.02。
N−(2−アミノ−エチル)−4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド
{2−[4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−ベンゼンスルフォニルアミノ]−エチル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(277mg、0.774mmol)及び5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(160mg、0.704mmol)を出発物質として、方法Aに従って、粗製(2−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−ベンゼンスルフォニルアミノ}−エチル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(156mg)を得る;LC−MS:tR=0.61min;[M+1]+=550.16。この物質(156mg、0.284mmol)をジオキサン中4M HCl(5ml)中に溶解し、そして混合物をrtにて18h攪拌する。混合物を水で希釈し、そしてEAで洗浄する。有機性洗浄液を水で抽出する。合わせた水性抽出物を、飽和NaHCO3水溶液の添加により中和し、そしてEAで2回抽出する。これらの有機抽出物を合わせ、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物をprep.HPLC(XBridge、0.5%のaq.アンモニアを含む、水中のアセトニトリルの勾配で溶出。)で精製し、表題化合物(11mg)を薄黄色の油状物として得る;LC−MS:tR=0.42min;[M+1]+=449.64。
2−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェニル}−エタノール
N−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンズアミジン(1.25g、6.93mmol)及び5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(1.50g、6.60mmol)を出発物質として、方法Aに従い、表題化合物(267mg)を黄色の油状物として得る;LC−MS:tR=0.52min;[M+1]+=372.11;1H NMR(CDCl3):δ1.11(t、J=7.0Hz、6H)、2.25(s、3H)、2.56−2.69(m、4H)、2.96(t、J=6.5Hz、2H)、3.72(s、2H)、3.93(t、J=6.5Hz、2H)、7.37(d、J=7.8Hz、2H)、7.66(s、1H)、8.09(d、J=7.5Hz、2H)。
2−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェニル}−エチルアミン
a) 2−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェニル}−エタノール(196mg、488μmol)及びDIPEA(84mg、732μmol)の、THF(5ml)中の冷(0℃)溶液に、メタンスルフォニルクロリド(126mg、976μmol)を、THF(2.5ml)中の溶液として添加する。反応混合物を0℃にて1h、次いでrtにて1h攪拌する。混合物をDCM(100ml)で希釈し、そして塩水(3x50ml)で洗浄する。有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、粗製のメタンスルホン酸 2−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェニル}−エチルエステル(295mg)を得る;LC−MS:tR=0.59min;[M+1]+=449.71。
(2−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェニル}−エチル)−メチル−アミン
メタンスルホン酸 2−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェニル}−エチルエステル(50mg、111μmol)及びTHF中2M メチルアミン(4ml)を出発物質として、実施例160と同様に、表題化合物(3mg)を薄黄色の固体として得る;LC−MS:tR=0.63min;[M+1]+=385.03;1H NMR(CDCl3):δ1.11(t、J=7.0Hz、6H)、2.26(s、3H)、2.53(s、2H)、2.63(q、J=7.3Hz、4H)、2.89−3.08(m、53H)、3.73(s、2H)、7.36(d、J=8.0Hz、2H)、7.66(s、1H)、8.09(d、J=8.3Hz、2H)。
2−(2−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェニル}−エチルアミノ)−エタノール
メタンスルホン酸 2−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェニル}−エチルエステル(50mg、111μmol)及びエタノールアミン(34mg、556μmol)を出発物質として、表題化合物(6mg)を実施例160と同様に製造する;LC−MS:tR=0.63min;[M+1]+=415.07;1H NMR(CDCl3):δ1.11(t、J=7.0Hz、6H)、2.26(s、3H)、2.63(q、J=7.0Hz、4H)、2.80−2.86(m、2H)、2.87−2.93(m、2H)、2.94−3.00(m、2H)、3.62−3.67(m、2H)、3.73(s、2H)、7.35(d、J=8.0Hz、2H)、7.67(s、1H)、8.09(d、J=8.0Hz、2H)。
N−(2−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェニル}−エチル)−2−ヒドロキシ−アセタミド
グリコール酸(15mg、202μmol)及びDIPEA(35mg、270μmol)の、DMF(5ml)中の溶液に、HOBt(27mg、202μmol)及びEDC 塩酸塩(39mg、202μmol)を、0℃にて添加する。混合物を0℃にて15min攪拌する。次いで、2−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェニル}−エチルアミンを添加し、そして攪拌を0℃にて1h攪拌する。反応を水でクェンチし、sat.aq.NaHCO3で希釈し、そして混合物をEAで3回抽出する。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、メタノール中7N NH3を10%含むDCMを用いて、prep.TLCプレート上で精製し、表題化合物(4mg)を無色の油状物として得る;LC−MS:tR=0.69min;[M+1]+=429.06。
N−(2−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェニル}−エチル)−3−ヒドロキシ−プロピオンアミド
2−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェニル}−エチルアミン(50mg、135μmol)の、3−ヒドロキシプロピオン酸(18mg、202μmol)とのカップリングにより、実施例163と同様に、表題化合物(3mg)を製造する;LC−MS:tR=0.71min;[M+1]+=442.76。
N−(2−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェニル}−エチル)−2−メチルアミノ−アセタミド
2−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェニル}−エチルアミン(20mg、54μmol)の、(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−酢酸(15mg、81μmol)とのカップリングにより、実施例163と同様に、[(2−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェニル}−エチルカルバモイル)−メチル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを製造する;LC−MS:tR=0.84min;[M+1]+=542.20;1H NMR(CDCl3):δ1.16(m、6H)、1.44(s、9H)、2.27(s、3H)、2.88(s、3H)、2.90−2.99(m、2H)、3.61(q、J=6.5Hz、2H)、3.75(s br、1H)、3.85(s、2H)、7.34(d、J=8.0Hz、2H)、7.67(s、1H)、8.10(d、J=8.0Hz、2H)。この物質(18mg、30μmol)をDCM(2ml)中に溶解し、そしてTFA(50μL)を添加する。混合物をrtにて18h攪拌した後、EAで希釈し、そして飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、prep.HPLC及び、メタノール中7N NH3を10%含むDCMを用いるprep.TLCプレート上で精製して、表題化合物(12mg)を無色の固体として得る;LC−MS:tR=0.64min;[M+1]+=442.00。
N−(2−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェニル}−エチル)−メタンスルホンアミド
2−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェニル}−エチルアミン(10mg、27μmol)及びメタンスルフォニルクロリド(4mg、35μmol)を出発物質として、実施例155と同様に、表題化合物(3mg)を製造する;LC−MS:tR=0.78min;[M+1]+=448.99;1H NMR(CDCl3):δ1.11(t、J=7.0Hz、6H)、2.26(s、3H)、2.64(q、J=7.3Hz、4H)、2.89(s、3H)、2.96−3.01(m、2H)、3.49(q、J=6.8Hz、2H)、3.73(s、2H)、4.23(t br、J=6.3Hz、1H)、7.37(d、J=8.0Hz、2H)、7.67(s、1H)、8.13(d、J=8.3Hz、2H)。
rac−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェニル}−プロパン−1,2−ジオール
a) 5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(1.50g、6.60mmol)及び4−アリル−N−ヒドロキシ−ベンズアミジン(1.28g、7.26mmol)を出発物質として、方法Aに従い、{5−[3−(4−アリル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−メチル−チオフェン−2−イルメチル}−ジエチル−アミン(625mg)を黄色の油状物として得る;LC−MS:tR=0.64min;[M+1]+=368.20。
rac−1−アミノ−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェニル}−プロパン−2−オール
a) rac−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェニル}−プロパン−1,2−ジオール(619mg、1.54ml)の、THF(15mL)中の冷(0℃)溶液に、DIPEA(399mg、3.08mmol)、次いでメタンスルフォニルクロリド(247mg、2.16mmol)を添加する。混合物を0℃にて1h、次いでrtにて1h攪拌する。混合物をDCMで希釈し、そして塩水(3x50ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、粗製のrac−メタンスルホン酸 3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェニル}−2−ヒドロキシ−プロピルエステル(955mg)を明茶色の油状物として得る;LC−MS:tR=0.54min;[M+1]+=480.10。
rac−N−(3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェニル}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド
rac−1−アミノ−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェニル}−プロパン−2−オール(50mg、125μmol)及びグリコール酸(13mg、175μmol)を出発物質として、表題化合物(31mg)を実施例163と同様に製造する;LC−MS:tR=0.68min;[M+1]+=458.68。1H NMR(CDCl3):δ1.09(t、J=7.0Hz、6H)、2.23(s、3H)、2.62(q、J=7.0Hz、4H)、2.75−2.87(m、2H)、3.18−3.28(m、1H)、3.50−3.58(m、1H)、3.70(s、2H)、3.94−4.02(m、1H)、4.06(s、2H)、7.14(t、J=5.5Hz、1H)、7.33(d、J=8.3Hz、2H)、7.64(s、1H)、8.03(d、J=8.0Hz、2H)。
rac−N−(3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェニル}−2−ヒドロキシ−プロピル)−メタンスルホンアミド
rac−1−アミノ−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェニル}−プロパン−2−オール(25mg、62μmol)及びメタンスルフォニルクロリド(9mg、75μmol)を出発物質として、表題化合物(12mg)を、実施例155と同様に、薄黄色の油状物として得る;LC−MS:tR=0.73min;[M+1]+=479.07;1H NMR(CDCl3):δ1.11(t、J=7.0Hz、6H)、2.25(s、3H)、2.63(q、J=7.0Hz、4H)、2.85(dd、J=13.6、8.3Hz、1H)、2.93(dd、J=13.8、4.8Hz、1H)、3.01(s、3H)、3.10−3.18(m、1H)、3.34−3.41(m、1H)、3.72(s、2H)、4.05−4.13(m、1H)、4.84(t、J=6.0Hz、1H)、7.36(d、J=8.0Hz、2H)、7.67(s、1H)、8.11(d、J=8.3Hz、2H)。
rac−N−(3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェニル}−2−ヒドロキシ−プロピル)−スルファミン酸 ジメチル−アミド
rac−1−アミノ−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェニル}−プロパン−2−オール(50mg、125μmol)及びジメチルスルファモイルクロリド(22mg、150μmol)を出発物質として、表題化合物(21mg)を実施例166と同様に製造する;LC−MS:tR=0.76min;[M+1]+=508.18;1H NMR(CDCl3):δ1.11(t、J=7.0Hz、6H)、2.25(s、3H)、2.64(q、J=7.0Hz、4H)、2.83(s、6H)、2.85−2.94(m、2H)、3.03−3.10(m、1H)、3.24−3.30(m、1H)、3.73(s、2H)、4.04−4.11(m、1H)、7.37(d、J=8.3Hz、2H)、7.66(s、1H)、8.10(d、J=8.3Hz、2H)。
rac−1−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェニル}−3−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−プロパン−2−オール
rac−メタンスルホン酸 3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェニル}−2−ヒドロキシ−プロピルエステル(100mg、208μmol)及びエタノールアミン(64mg、1.04mmol)を出発物質として、実施例168、工程b)と同様に、表題化合物(16mg)を製造する;LC−MS:tR=0.63min;[M+1]+=445.07;1H NMR(CDCl3):δ1.10(t、J=7.0Hz、6H)、2.25(s、3H)、2.53(s br、2H)、2.59−2.67(m、5H)、2.77−2.90(m、5H)、3.69(t、J=5.0Hz、2H)、3.72(s、2H)、3.95−4.03(m、1H)、7.37(d、J=8.3Hz、2H)、7.66(s、1H)、8.08(d、J=8.0Hz、2H)。
4−[5−(5−ジメチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノール
5−[5−(3−エチル−4−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−3−メチル−チオフェン−2−カルバルデヒド(21mg、61μmol)及びジメチルアミン(33mg、244μmol、エタノール中の33%溶液)を出発物質として、方法Cに従い、表題化合物(13mg)を製造する;LC−MS:tR=0.56min;[M+1]+=374.07;1H NMR(D6−DMSO):δ1.18(t、J=7.3Hz、3H)、2.20(s、3H)、2.24(s、6H)、2.26(s、3H)、2.67(q、J=7.3Hz、2H)、3.57(s、2H)、7.47(s、1H)、7.56(s、2H)。
2−{4−[5−(5−ジメチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−エタノール
a) 5−[5−(3−エチル−4−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−3−メチル−チオフェン−2−カルバルデヒド(54mg、157μmol)及びK2CO3(65mg、470μmol)の、アセトニトリル(10ml)中の懸濁液に、(2−ブロモエトキシ)−tert.−ブチル−ジメチルシラン(66mg、274μmol)を添加する。混合物を70℃にて2h攪拌した後、さらに(2−ブロモエトキシ)−tert.−ブチル−ジメチルシラン(66mg、274μmol)を添加する。攪拌を60℃にて16min続ける。混合物をrtに冷却し、1N aq.HCl(2ml)の添加により酸性化し、そしてrtにて10min攪拌する。反応混合物を、約1mLの体積に濃縮し、DMF(1.5ml)で希釈し、次いでprep.HPLC(XBridge Rp C18、30x75mm、0.5%のaq.アンモニアを含む、水中のアセトニトリルの勾配で溶出。)で分離して、5−{5−[3−エチル−4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−5−メチル−フェニル]−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル}−3−メチル−チオフェン−2−カルバルデヒド(33mg)を薄黄色の樹脂として得る;LC−MS:tR=0.69min;[M+1]+=429.06。
1H NMR(D6−DMSO):δ1.05(d、J=6.8Hz、6H)、1.22(t、J=7.5Hz、3H)、1.92−2.15(m、2H)、2.22(s、3H)、2.23(s、3H)、2.36−2.44(m、5H)、2.67−2.76(m、2H)、2.87−3.14(m、4H)、3.30−3.66(m、6H)、3.71(s、2H)、7.69(s、2H)、7.81(s、1H)。
1H NMR(D6−DMSO):δ0.89(t、J=7.3Hz、3H)、1.03(t、J=7.0Hz、3H)、1.22(t、J=7.5Hz、3H)、1.48(h、J=7.5Hz、2H)、1.98−2.15(m、2H)、2.22(s、3H)、2.36−2.42(m、5H)、2.43−2.48(m、3H)、2.57(q、J=6.8Hz、2H)、2.68−2.76(m、2H)、2.88−2.94(m、2H)、2.98−3.14(m、1H)、3.32−3.66(m、5H)、3.74(s、2H)、7.69(s、2H)、7.81(s、1H)。
1H NMR(D6−DMSO):δ0.90(t、J=7.3Hz、3H)、1.22(t、J=7.5Hz、3H)、1.51(h、J=7.0Hz、2H)、2.18−2.22(m、2H)、2.23(s、3H)、2.25(s、3H)、2.39(s、3H)、2.40−2.43(m、2H)、2.72(q、J=7.5Hz、2H)、2.84−2.90(m、2H)、3.35−3.42(m、1H)、3.69(s、2H)、3.90(dd、J=9.5、5.8Hz、1H)、4.03(t、J=9.3Hz、1H)、4.12(dd、J=8.5、6.0Hz、1H)、4.23(t、J=9.0Hz、1H)、7.69(s、2H)、7.82(s、1H)。
1H NMR(D6−DMSO):δ1.04(t、J=7.0Hz、6H)、1.22(t、J=7.3Hz、3H)、2.18−2.26(m、5H)、2.39(s、3H)、2.58(q、J=7.0Hz、4H)、2.72(q、J=7.8Hz、2H)、2.82−2.90(m、2H)、3.36−3.43(m、1H)、3.74(s、2H)、3.90(dd、J=9.5、6.0Hz、1H)、4.03(t、J=9.3Hz、1H)、4.12(dd、J=8.0、6.0Hz、1H)、4.24(t、J=8.8Hz、1H)、7.69(s、2H)、7.81(s、1H)。
2−クロロ−4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェニルアミン
5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(100mg、440μmol)及び4−アミノ−3−クロロ−N−ヒドロキシ−5−メチル−ベンズアミジン(97mg、484μmol)を出発物質として、方法Aに従い、表題化合物(20mg)を製造する;LC−MS:tR=0.61min;[M+1]+=391.08;1H NMR(CDCl3):δ1.11(t、J=7.0Hz、6H)、2.25(s、3H)、2.29(s、3H)、2.57−2.70(m、4H)、3.72(s、2H)、7.65(s、1H)、7.78(s、1H)、7.98(d、J=1.5Hz、1H)。
N−{2−クロロ−4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェニル}−2−ヒドロキシ−アセタミド
ベンジルオキシアセチルクロリド(142mg、767μmol)のDCM(2ml)中の溶液を、2−クロロ−4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェニルアミン(30mg、77μmol)のDCM(2ml)中の溶液に添加する。混合物をrtにて15h攪拌する。混合物をジエチルエーテルで希釈し、そして1N aq.HClで洗浄する。有機抽出物を33%KOH水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を逆相MPLCで精製して、2−ベンジルオキシ−N−{2−クロロ−4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェニル}−アセタミド(12mg)を薄黄色の油状物として得る;LC−MS:tR=0.68min;[M+1]+=529.18。この物質を、THF:エタノール、1:1(5ml)中に溶解し、そしてPd/C(10mg、10%Pd)を添加する。混合物を、5barのH2水素下、rtにて15h攪拌し、触媒をろ過により除き、そしてろ液を濃縮する。粗生成物を、4%のメタノールを含むDCMを用いて、prep.TLCプレート上で精製し、表題化合物(4mg)を白色の固体として得る;LC−MS:tR=0.50min;[M+1]+=448.98;1H NMR(CD3OD):δ1.13(t、J=7.0Hz、6H)、2.29(s、3H)、2.39(s、3H)、2.66(q、J=6.8Hz、4H)、3.80(s、2H)、4.24(s、2H)、7.75(s、1H)、8.00(s、1H)、8.06(s、1H)。
4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンズアミド
a) 4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−安息香酸 エチルエステル(1.01g、4.84mmol)及び5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(1.00g、4.40mmol)を出発物質として、方法Aに従い、4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−安息香酸 エチルエステル(1.42g)を製造する;LC−MS:tR=0.63min;[M+1]+=400.12;1H NMR(CDCl3):δ1.11(t、J=7.0Hz、6H)、1.45(t、J=7.0Hz、3H)、2.26(s、3H)、2.64(q、J=7.0Hz、4H)、3.73(s、2H)、4.44(q、J=7.3Hz、2H)、7.69(s、1H)、8.16−8.20(m、2H)、8.22−8.25(m、2H)。この物質(1.42g、3.58mmol)を、メタノール中2M LiOH(50ml)中に溶解し、そして混合物をrtにて20h攪拌した後、aq.HClの添加により酸性化する。混合物をEAで2回抽出する。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物をprep.HPLCで精製して、4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−安息香酸(710mg)を白色の固体として得る;LC−MS:tR=0.52min;[M+1]+=372.14。
4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−メトキシ−6−メチル−フェノール
5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(30mg、130μmol)及び4,N−ジヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチル−ベンズアミジン(23mg、117μmol)を出発物質として、方法Aに従い、表題化合物(16mg)を製造する;LC−MS:tR=0.57min;[M+1]+=387.78。
4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−メチル−6−プロピル−フェノール
5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(30mg、130μmol)及び4,N−ジヒドロキシ−3−プロピル−5−メチル−ベンズアミジン(24mg、117μmol)を出発物質として、方法Aに従い、表題化合物(20mg)を製造する;LC−MS:tR=0.64min;[M+1]+=400.22;1H NMR(D6−DMSO):δ0.94(t、J=7.3Hz、3H)、1.03(t、J=7.0Hz、6H)、1.53−1.64(m、2H)、2.22(s、3H)、2.26(s、2H)、2.57(q、J=7.0Hz、4H)、2.61−2.66(m、2H)、3.73(s、2H)、7.59−7.62(m、1H)、7.62−7.65(m、1H)、7.78(s、1H)、8.88(s br、1H)。
2−クロロ−4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノール
5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(30mg、130μmol)及び4,N−ジヒドロキシ−3−クロロ−5−メチル−ベンズアミジン(23mg、117μmol)を出発物質として、方法Aに従い、表題化合物(11mg)を製造する;LC−MS:tR=0.60min;[M+1]+=392.12。
4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−3−メトキシ−フェノール
5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(30mg、130μmol)及び4,N−ジヒドロキシ−2−メトキシ−ベンズアミジン(21mg、117μmol)を出発物質として、方法Aに従い、表題化合物(7mg)を製造する;LC−MS:tR=0.50min;[M+1]+=374.12。
N−((2S)−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−メトキシ−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド
5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(30mg、130μmol)と(s)−2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−3−[4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−2−メトキシ−6−メチル−フェノキシ]−プロピル)−アセタミド(38mg、117μmol)を出発物質として、方法Aに従い、表題化合物(6mg)を製造する;LC−MS:tR=0.51min;[M+1]+=519.17。
N−((2S)−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−クロロ−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド
5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(30mg、130μmol)と(s)−2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−3−[4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−2−クロロ−6−メチル−フェノキシ]−プロピル)−アセタミド(39mg、117μmol)を出発物質として、方法Aに従い、表題化合物(31mg)を製造する;LC−MS:tR=0.53min;[M+1]+=523.14;1H NMR(D6−DMSO):δ1.03(t、J=7.0Hz、6H)、2.22(s、3H)、2.40(s、3H)、2.58(q、J=7.0Hz、4H)、3.20−3.29(m、1H)、3.40−3.48(m、1H)、3.74(s、2H)、3.83(d、J=5.8Hz、2H)、3.86−4.01(m、3H)、5.32(d、J=5.3Hz、1H)、5.55(t、J=6.0Hz、1H)、7.70(t br、J=6.0Hz、1H)、7.82(s、1H)、7.86−7.89(m、1H)、7.89−7.90(m、1H)。
N−(3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−3−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド
5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(30mg、130μmol)と(s)−2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−3−[4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−3−メチル−フェノキシ]−プロピル)−アセタミド(35mg、117μmol)を出発物質として、方法Aに従い、表題化合物(3mg)を製造する;LC−MS:tR=0.50min;[M+1]+=489.23。
(2S)−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−メトキシ−6−メチル−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオール
5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(30mg、130μmol)と(R)−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−N−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチル−ベンズアミジン(36mg、117μmol)を出発物質として、方法Aに従い、(R)−(5−{3−[4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−3−メトキシ−5−メチル−フェニル]−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル}−3−メチル−チオフェン−2−イルメチル)−ジエチル−アミンを製造する。カップリング及び環化工程の後、反応混合物を、35% aq.HClの添加により酸性化し、そして反応混合物をrtにて40min攪拌する。混合物を、25%NH3水溶液の添加により中和した後、prep.HPLCにて分離して、表題化合物(31mg)を樹脂として得る;LC−MS:tR=0.52min;[M+1]+=462.21;1H NMR(D6−DMSO):δ1.03(t、J=7.0Hz、6H)、2.22(s、3H)、2.32(s、3H)、2.58(q、J=7.0Hz、4H)、3.41−3.50(m、2H)、3.73(s、2H)、3.74−3.81(m、1H)、3.84−3.89(m、1H)、3.89(s、3H)、4.03(dd、J=9.8、4.3Hz、1H)、4.59(t、J=5.8Hz、1H)、4.84(d、J=5.3Hz、1H)、7.44−7.47(m、1H)、7.49−7.52(m、1H)、7.81(s、1H)。
(2S)−3−{2−クロロ−4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオール
5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(30mg、130μmol)と(R)−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−N−ヒドロキシ−3−クロロ−5−メチル−ベンズアミジン(37mg、117μmol)を出発物質として、実施例197と同様に、表題化合物(22mg)を製造する;LC−MS:tR=0.54min;[M+1]+=466.05。
(2S)−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−3−メトキシ−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオール
5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(30mg、130μmol)と(R)−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−N−ヒドロキシ−2−メトキシ−ベンズアミジン(35mg、117μmol)を出発物質として、実施例197と同様に、表題化合物(13mg)を製造する;LC−MS:tR=0.47min;[M+1]+=448.09。
(2S)−1−アミノ−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−プロパン−2−オール
a) 4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノール(1.49g、3.87mmol)のイソプロパノール(70ml)及び3N aq.NaOH(19ml)中の溶液に、(R)−エピクロロヒドリンを添加する。混合物をrtにて41h攪拌する。混合物をEAで希釈し、そして1M aq.NaOHで洗浄する。洗浄液をEAで再抽出する。有機抽出物を合わせ、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物をprep.HPLC(XBridge C18、50x50mm、10μm、0.5%の濃縮 aq.アンモニアを含む、水中のアセトニトリルの勾配で溶出。)で精製して、ジエチル−{5−[3−((S)−3−エチル−5−メチル−4−オキシラニルメトキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−メチル−チオフェン−2−イルメチル}−アミン(990mg)を薄黄色の樹脂として得る;LC−MS:tR=0.65min;[M+1]+=442.09。
2−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−エチルアミン
4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノール(700mg、1.82mmol)とK2CO3(760mg、5.45mmol)の混合物に、、アセトニトリル(14ml)、2−(Boc−アミノ)−エチルブロミド(839mg、3.63mmol)を添加する。混合物を80℃にて12h攪拌する。混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮する。残渣をDCM(10ml)中に溶解し、そしてTFA(1.4ml)で処理する。混合物をrtにて19h攪拌した後、さらにTFA(0.7ml)を添加する。攪拌をrtにてさらに21min続ける。混合物をDCMで希釈し、そして1M aq.NaOHで洗浄する。洗浄液をDCMで再抽出する。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物をprep.HPLCで精製する。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、メタノール:水、9:1中に溶解し、そしてAmberlyst A−21上でろ過する。ろ液を蒸発させ、そして乾燥して、表題化合物(513mg)を薄黄色の樹脂として得る;LC−MS:tR=0.44min;[M+1]+=429.20;1H NMR(D6−DMSO):δ1.03(t、J=7.0Hz、6H)、1.23(t、J=7.5Hz、3H)、2.22(s、3H)、2.35(s、3H)、2.58(q、J=7.3Hz、4H)、2.73(q、J=7.5Hz、2H)、3.05(t、J=5.5Hz、2H)、3.73(s、3H)、3.86(t、J=5.5Hz、2H)、7.75(s、2H)、7.80(s、1H)。
3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−プロピルアミン
4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノール(700mg、1.82mmol)と3−(Boc−アミノ)−プロピルブロミド(900mg、3.63mmol)を出発物質として、表題化合物(309mg)を実施例201と同様に製造する;LC−MS:tR=0.46min;[M+1]+=443.10。
1−((2S)−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−アゼチジン−3−カルボン酸
アゼチジン−2−カルボン酸 メチルエステル 塩酸塩(51mg、340μmol)のメタノール(1ml)中の溶液に、ジエチル−{5−[3−((S)−3−エチル−5−メチル−4−オキシラニルメトキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−メチル−チオフェン−2−イルメチル}−アミン(30mg、68μmol)のメタノール(1ml)中の溶液、次いでDIPEA(90mg、679μmol)を添加する。混合物を70℃にて22h攪拌した後、rtに冷却し、そして3M aq.NaOH(0.35ml)を添加する。混合物をrtにて18h攪拌した後、prep.HPLC(Waters XBridge Prep C18、75x30mm ID、10μm、0.5%の飽和アンモニア水溶液を含む、水中のアセトニトリルの勾配で溶出。)で分離して、表題化合物(29mg)を樹脂として得る;LC−MS*:tR=0.74min;[M+1]+=543.09;1H NMR(D6−DMSO):δ1.03(t、J=7.0Hz、6H)、1.21(t、J=7.5Hz、3H)、2.22(s、3H)、2.33(s、3H)、2.58(q、J=7.0Hz、4H)、2.62−2.69(m、1H)、2.73(q、J=7.3Hz、2H)、3.10−3.17(m、1H)、3.18−3.22(m、1H)、3.22−3.28(m、2H)、3.42−3.51(m、2H)、3.66−3.72(m、1H)、3.73(s、2H)、3.74−3.80(m、2H)、7.72(s、2H)、7.80(s、1H)。
(2S)−1−((2S)−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−ピロリジン−2−カルボン酸
ジエチル−{5−[3−((S)−3−エチル−5−メチル−4−オキシラニルメトキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−メチル−チオフェン−2−イルメチル}−アミン(30mg、68μmol)及びL−プロリン メチルエステル 塩酸塩(56mg、340μmol)から、実施例203と同様に、表題化合物(25mg)を得る;LC−MS*:tR=0.82min;[M+1]+=557.16;1H NMR(D6−DMSO):δ1.03(t、J=7.0Hz、6H)、1.22(t、J=7.5Hz、3H)、1.66−1.77(m、1H)、1.83−2.01(m、2H)、2.09−2.17(m、1H)、2.22(s、3H)、2.35(s、3H)、2.58(q、J=7.0Hz、4H)、2.73(q、J=7.5Hz、2H)、2.83−2.91(m、1H)、3.04(dd、J=12.8、9.3Hz、1H)、3.15(dd、J=12.5、3.3Hz、1H)、3.43−3.50(m、1H)、3.55(dd、J=9.0、4.3Hz、1H)、3.73(s、2H)、3.78(d、J=5.0Hz、2H)、4.06−4.13(m、1H)、7.74(s、2H)、7.80(s、1H)。
1−((2S)−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−ピロリジン−3−カルボン酸
ジエチル−{5−[3−((S)−3−エチル−5−メチル−4−オキシラニルメトキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3−メチル−チオフェン−2−イルメチル}−アミン(30mg、68μmol)及びrac−ピロリジン−3−カルボン酸 メチルエステル 塩酸塩(56mg、340μmol)を出発物質として、実施例203と同様に、表題化合物を製造する;LC−MS*:tR=0.76min;[M+1]+=557.17;1H NMR(D6−DMSO):δ1.03(t、J=7.0Hz、6H)、1.21(t、J=7.5Hz、3H)、1.90−1.98(m、2H)、2.22(s、3H)、2.34(s、3H)、2.43−2.49(m、1H)、2.58(q、J=7.0Hz、4H)、2.67−2.77(m、5H)、2.80−2.95(m、2H)、3.73(s、2H)、3.74−3.77(m、1H)、3.78−3.84(m、2H)、3.91−3.98(m、1H)、7.72(s、2H)、7.80(s、1H)。
1H NMR(D6−DMSO):δ1.04(t、J=6.8Hz、6H)、1.22(t、J=7.5Hz、3H)、2.22(s、3H)、2.27(s、3H)、2.35(s、3H)、2.41−2.48(m、2H)、2.58(q、J=7.3Hz、4H)、2.74(q、J=7.5Hz、2H)、3.48(q、J=5.5Hz、2H)、3.73(s、2H)、3.74−3.78(m、1H)、3.80−3.85(m、1H)、3.91−3.98(m、1H)、4.37(t br、J=4.5Hz)、4.84(d br、J=3.3Hz、1H)、7.73(s、2H)、7.80(s、1H)。
1H NMR(D6−DMSO):δ1.04(t、J=7.0Hz、6H)、1.22(t、J=7.8Hz、3H)、2.22(s、3H)、2.35(s、3H)、2.58(q、J=6.8Hz、4H)、2.64−2.71(m、1H)、2.73(q、J=7.0Hz、2H)、2.79−2.87(m、1H)、3.33−3.47(m、5H)、3.71−3.77(m、3H)、3.78−3.85(m、1H)、3.86−3.94(m、1H)、4.37−4.45(m、2H)、5.02(d、J=4.8Hz、1H)、7.73(s、2H)、7.80(s、1H)。
1H NMR(D6−DMSO):δ1.04(t、J=7.0Hz、6H)、1.21(t、J=7.5Hz、3H)、2.22(s、9H)、2.33(s、3H)、2.58(q、J=7.0Hz、4H)、2.72(q、J=7.8Hz、2H)、2.88(s、2H)、3.20−3.28(m、1H)、3.34−3.44(m、1H)、3.68−3.79(m、4H)、3.92−3.99(m、1H)、5.29(d、J=5.3Hz、1H)、7.73(s、2H)、7.77(t br、J=6.0Hz、1H)、7.81(s、1H)。
4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ベンズアミド
4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−安息香酸(37mg、100μmol)及びN1,N1−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン(10mg、110μmol)を出発物質として、実施例189、工程b)と同様に、表題化合物(9mg)を製造する;LC−MS:tR=0.42min;[M+1]+=442.23。1H NMR(CDCl3):δ1.11(t、J=7.0Hz、6H)、2.26(s、3H)、2.32(s、6H)、2.58(t、J=6.0Hz、2H)、2.64(q、J=7.0Hz、4H)、3.55−3.62(m、2H)、3.73(s、2H)、6.95(t br、J=4.8Hz、1H)、7.68(s、1H)、7.92−7.96(m、2H)、8.21−8.25(m、2H)。
{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−ベンゾイルアミノ}−酢酸 エチルエステル
4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−安息香酸(150mg、403μmol)及びグリシン エチルエステル(46mg、443μmol)を出発物質として、実施例189、工程b)と同様に、表題化合物(116mg)を、白色の固体として得る;LC−MS:tR=0.55min;[M+1]+=457.22;1H NMR(D6−DMSO):δ1.04(t、J=7.0Hz、6H)、1.23(t、J=7.3Hz、3H)、2.23(s、3H)、2.58(q、J=7.0Hz、4H)、3.74(s、2H)、4.04(d、J=5.5Hz、2H)、4.15(q、J=7.0Hz、2H)、7.83(s、1H)、8.07(d、J=8.0Hz、2H)、8.17(d、J=7.8Hz、2H)、9.15(t、J=5.3Hz、1H)。
{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−ベンゾイルアミノ}−酢酸
{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−ベンゾイルアミノ}−酢酸 エチルエステル(105mg、230μmol)の、メタノール中2M LiOH(10ml)中の溶液を、rtにて20h攪拌する。混合物を、aq.HClの添加により酸性化した後、EAで2回抽出する。水性溶液を、飽和NaHCO3水溶液の添加により中和し、そして濃縮する。残った固体をメタノール中に懸濁し、ろ過し、そしてろ液を濃縮する。残った残渣を、再び少量のメタノールに懸濁し、ろ過し、そしてろ液を再び濃縮する。粗生成物を、20%のメタノールを含むDCMで溶出するシリカゲル上のCCで精製して、表題化合物(30mg)を白色の固体として得る;LC−MS:tR=0.48min;[M+1]+=429.09;1H NMR(D6−DMSO):δ1.04(t、J=7.0Hz、6H)、2.23(s、3H)、2.58(q、J=7.3Hz、4H)、3.60(d、J=4.8Hz、2H)、3.74(s、2H)、7.84(s、1H)、8.02−8.07(m、2H)、8.10−8.15(m、2H)、8.17(t、J=4.5Hz、1H)。
GTPγS結合アッセイ法は、96ウェルマイクロタイタープレート(Nunc、442587)で、組換えヒトS1P1受容体を発現するCHO細胞の膜標品を用いて200μlの最終体積で行う。アッセイ条件は、20mM Hepes(Fluka、54461)、100mM NaCl(Fluka、71378)、5mMmgCl2(Fluka、63064)、0.1%のBSA(Calbiochem、126609)、1μM GDP(Sigma、G−7127)、2.5%のDMSO(Fluka、41644)、50pMの35S−GTPγS(Amersham Biosciences、SJ1320)である。pHは、7.4である。試験化合物を溶解して、100%のDMSOに希釈し、35S−GTPγSの非存在下で150μlの上記アッセイ緩衝液中で室温にて30分間プレインキュベートする。50μlの、35S−GTPγSの添加後、アッセイを室温にて1時間インキュベートする。アッセイをPackard Biosciencesからのセル‐ハーベスターを使用して反応混合物をMultiscreenプレート(Millipore、MAHFC1H60)に移すことによって終結させて、プレートを氷冷10mM Na2HPO4/NaH2PO4(70%/30%)で洗浄して、乾燥させ、底面を封着して、25μlのMicroScint20(Packard Biosciences、order no. 6013621)を添加後に、上部を封着する。膜結合型の35S−GTPγSをPackard BiosciencesからのTopCountで測定する。
式(I)の化合物の有効性は、正常圧の雄ウィスターラットに対する3〜30mg/kgの式(I)の化合物の経口投与後に、循環リンパ球を測定することによって評価する。動物は、12時間−光/暗闇サイクルで気候制御条件に収容して、通常のラット固形飼料及び飲料水の自由な摂取をさせた。血液は、薬物投与前、並びに後の3、6及び24時間に収集する。全血をAdvia Hematologyシステム(Bayer Diagnostics、Zurich、Switzerland)を使用する血液検査に供する。
Claims (19)
- 式(I)の化合物又はその化合物の塩:
Aは、
R1aは、C1−5−アルキル、C3−5−シクロアルキル又は2−ヒドロキシエチルを表し;
R1bは、水素又はC1−3−アルキルを表し;
又はR1aとR1bは、それらが結合する窒素とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペ
リジン又はモルフォリン環を形成し;
R2は、水素又はC1−2−アルキルを表し;
R3は、水素又はC1−2−アルキルを表し;
R4は、水素、C1−2−アルキル、メトキシ又はハロゲンを表し;
R5は、水素、C1−4−アルキル又はC1−4−アルコキシを表し;
R6は、ヒドロキシ−C1−4−アルキル、ジ−(ヒドロキシ−C1−4−アルキル)−C1−4−アルキル、2,3−ジヒドロキシプロピル、−CH2−(CH2)n−NR61R62、−CH2−(CH2)n−NHCOR64、−CH2−(CH2)n−NHSO2R63、−CH2−CH2−COOH、−CH2−CH2−CONR61R62、1−(3−カルボキシ−アゼチジニル)−3−プロピオニル、1−(2−カルボキシ−ピロリジニル)−3−プロピオニル、1−(3−カルボキシ−ピロリジニル)−3−プロピオニル、−CH2−CH(OH)−CH2−NR61R62、−CH2−CH(OH)−CH2−NHCOR64、−CH2−CH(OH)−CH2−NHSO2R63、−CO−NHR61、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C2−4−アルコキシ、ジ−(ヒドロキシ−C1−4−アルキル)−C1−4−アルコキシ、2,3−ジヒドロキシプロポキシ、2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロポキシ、−OCH2−(CH2)m−NR61R62、−OCH2−(CH2)m−NHCOR64、−OCH2−(CH2)m−NHSO2R63、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、−OCH2−CH(OH)−CH2−NR61R62、−OCH2−CH(OH)−CH2−NHCOR64、−OCH2−CH(OH)−CH2−NHSO2R63、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−2−ヒドロキシプロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、−NR61R62、−NHCO−R64又は−SO2NH−R61を表し;
R61は、水素、メチル、エチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル、2,3−ジヒドロキシ−プロピル、2−C1−2−アルコキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−アミノエチル、2−(C1−4−アルキルアミノ)エチル、2−(ジ−(C1−4−アルキル)アミノ)エチル、カルボキシメチル、(C1−4−アルキルカルボキシ)メチル、2−カルボキシエチル又は2−(C1−4−アルキルカルボキシ)エチルを表し;
R62は、水素又はメチルを表し;
R63は、メチル、エチル、メチルアミノ、エチルアミノ又はジメチルアミノを表し;
R64は、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、2−アミノエチル又は2−メチルアミノ−エチルを表し;
mは、整数の1又は2を表し;
nは、0、1又は2を表し;そして
R7は、水素、C1−2−アルキル又はハロゲンを表す。 - R1aがC4−5−アルキルを表す、請求項1又は2に記載の化合物、又はその化合物
の塩。 - R1aがC1−4−アルキル、C3−4−シクロアルキル又は2−ヒドロキシエチルを表し、かつR1bがC1−3−アルキルを表すか;又はR1aとR1bが、それらが結合する窒素とともに、アゼチジン又はピロリジン環を形成する、請求項1又は2に記載の化合物、又はその化合物の塩。
- R1aがC1−4−アルキルを表し、そしてR1bがC1−2−アルキルを表す、請求項1又は2に記載の化合物、又はその化合物の塩。
- R2がC1−2−アルキルを表す、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、又はその化合物の塩。
- R3が水素を表す、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、又はその化合物の塩。
- R4が水素を表し、R5がC1−3−アルキル又はメトキシを表し、そしてR7がC1−2−アルキル又はクロロを表す、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、又はその化合物の塩。
- R6が、ジ−(ヒドロキシ−C1−4−アルキル)−C1−4−アルキル、2,3−ジヒドロキシプロピル、−CH2−(CH2)n−NHCOR64、−CH2−(CH2)n−NHSO2R63、−CH2−CH2−COOH、−CH2−CH2−CONR61R62、1−(3−カルボキシ−アゼチジニル)−3−プロピオニル、1−(2−カルボキシ−ピロリジニル)−3−プロピオニル、1−(3−カルボキシ−ピロリジニル)−3−プロピオニル、−CH2−CH(OH)−CH2−NR61R62、−CH2−CH(OH)−CH2−NHCOR64、−CH2−CH(OH)−CH2−NHSO2R63、−CO−NHR61、ヒドロキシ−C2−4−アルコキシ、ジ−(ヒドロキシ−C1−4−アルキル)−C1−4−アルコキシ、2,3−ジヒドロキシプロポキシ、2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロポキシ、−OCH2−(CH2)m−NR61R62、−OCH2−(CH2)m−NHCOR64、−OCH2−(CH2)m−NHSO2R63、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、−OCH2−CH(OH)−CH2−NR61R62、−OCH2−CH(OH)−CH2−NHCOR64、−OCH2−CH(OH)−CH2−NHSO2R63、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−2−ヒドロキシプロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ又は−NR61R62を表す、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、又はその化合物の塩。
- R6が、ジ−(ヒドロキシ−C1−4−アルキル)−C1−4−アルコキシ、2,3−ジヒドロキシプロポキシ、−OCH2−(CH2)m−NR61R62、−OCH2−(CH2)m−NHCOR64、−OCH2−CH(OH)−CH2−NR61R62又は−OCH2−CH(OH)−CH2−NHCOR64を表す、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、又はその化合物の塩。
- R64が、ヒドロキシメチル又は2−ヒドロキシエチルを表す、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、又はその化合物の塩。
- 以下からなる群より選択される請求項1に記載の化合物:
N−(3−{4−[5−(5−ジメチルアミノメチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
3−[2,6−ジメチル−4−(5−{4−メチル−5−[(メチル−プロピル−アミノ)−メチル]−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェノキシ]−プロパン−1,2−ジオール;
N−(3−{2,6−ジメチル−4−[5−(4−メチル−5−メチルアミノメチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
2−ヒドロキシ−N−[2−ヒドロキシ−3−(4−{5−[5−(イソプロピルアミノ−メチル)−4−メチル−チオフェン−2−イル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}−2,6−ジメチル−フェノキシ)−プロピル]−アセタミド;
N−(3−{4−[5−(5−ジメチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{3−[2,6−ジメチル−4−(5−{4−メチル−5−[(メチル−プロピル−アミノ)−メチル]−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシ−3−{4−[5−(5−{[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−プロピル)−アセタミド;
N−(3−{4−[5−(5−{[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−メチル}−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−(3−{2,6−ジメチル−4−[5−(4−メチル−5−ピロリジン−1−イルメチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−(3−{2,6−ジメチル−4−[5−(4−メチル−5−ピペリジン−1−イルメチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェニル}−プロピオン酸;
N−((S)−3−{4−[5−(5−ジメチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{5−[(エチル−メチル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−6−メチル−4−(5−{4−メチル−5−[(メチル−プロピル−アミノ)−メチル]−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[4−(5−{5−[(ブチル−メチル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−エチル−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−ア
セタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{5−[(イソブチル−メチル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{5−[(エチル−プロピル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{5−[(エチル−イソプロピル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[4−(5−{5−[(ブチル−エチル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−エチル−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
3−[4−(5−{5−[(ブチル−メチル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−エチル−6−メチル−フェニル]−プロピオン酸;及び
3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェニル}−プロピオン酸;
又は、その化合物の塩。 - 以下からなる群より選択される請求項1に記載の化合物:
(R)−3−{4−[5−(5−ジメチルアミノメチル−4−エチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオール;
(R)−3−[2−エチル−4−(5−{4−エチル−5−[(メチル−プロピル−アミノ)−メチル]−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−プロパン−1,2−ジオール;
N−((S)−3−{4−[5−(5−ジメチルアミノメチル−4−エチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{4−エチル−5−[(メチル−プロピル−アミノ)−メチル]−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
3−{4−[5−(5−ジメチルアミノメチル−4−エチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェニル}−プロピオン酸;
3−[2−エチル−4−(5−{4−エチル−5−[(メチル−プロピル−アミノ)−メチル]−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェニル]−プロピオン酸;
N−((S)−3−{4−[5−(5−ジメチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェ
ノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[4−(5−{5−[(ブチル−メチル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
2−ヒドロキシ−N−{(S)−2−ヒドロキシ−3−[4−(5−{5−[(イソブチル−メチル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−プロピル}−アセタミド;
N−{(S)−3−[4−(5−{5−[(エチル−プロピル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[4−(5−{5−[(エチル−イソプロピル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−{(S)−3−[2−エチル−4−(5−{5−[(エチル−イソブチル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2−ヒドロキシ−アセタミド;
(3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェニル}−プロピオニルアミノ)−酢酸;
{3−[2−エチル−4−(5−{5−[(エチル−プロピル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェニル]−プロピオニルアミノ}−酢酸;
3−{3−[2−エチル−6−メチル−4−(5−{4−メチル−5−[(メチル−プロピル−アミノ)−メチル]−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸;
3−(3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェニル}−プロピオニルアミノ)−プロピオン酸;
3−{3−[2−エチル−4−(5−{5−[(エチル−プロピル−アミノ)−メチル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェニル]−プロピオニルアミノ}−プロピオン酸;
N−((S)−3−{4−[3−(5−ジメチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[3−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(5−ジメチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−メトキシ−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{2−クロロ−4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル
−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−3−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
(S)−3−{2−クロロ−4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオール;
(S)−1−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−3−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−プロパン−2−オール;
3−((S)−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−プロパン−1−オール;
3−((S)−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−プロパン−1,2−ジオール;
2−((S)−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−プロパン−1,3−ジオール;
(S)−1−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−3−(2−メトキシ−エチルアミノ)−プロパン−2−オール;
(S)−1−(2−アミノ−エチルアミノ)−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−プロパン−2−オール;
((S)−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−酢酸;
[((S)−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−メチル−アミノ]−酢酸;
3−((S)−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−プロピオン酸;
N−((S)−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−3−ヒドロキシ−プロピオンアミド;
2−アミノ−N−((S)−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−アセタミド;
N−((S)−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−メチルアミノ−アセタミド;
3−アミノ−N−((S)−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−プロピオンアミド;及び
N−((S)−3−{4−[5−(5−ジエチルアミノメチル−4−メチル−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−3−メチルアミノ−プロピオンアミド;又は、その化合物の塩。 - 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項14に記載の医薬組成物。
- 活性化された免疫系と関連する疾患又は障害の予防又は治療のための医薬組成物の製造のための、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された臓器に対する拒絶反応;幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病;関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎等の甲状腺炎、ブドウ膜網膜炎を含む自己免疫症候群;鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患;喘息;I型糖尿病;リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患;固形癌及び腫瘍転移からなる群より選択される疾患又は障害の予防又は治療のための、請求項16に記載の使用。
- 活性成分として、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有する、活性化された免疫系と関連する疾患又は障害の予防用又は治療用の医薬。
- 活性成分として、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有する、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された臓器に対する拒絶反応;幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病;関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎等の甲状腺炎、ブドウ膜網膜炎を含む自己免疫症候群;鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患;喘息;I型糖尿病;リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患;固形癌及び腫瘍転移からなる群より選択される疾患又は障害の予防用又は治療用の医薬。
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