ES2403209T3

ES2403209T3 - Derivados de tiofeno novedosos como agonistas de S1P1/EDG1

Info

Publication number: ES2403209T3
Application number: ES08859227T
Authority: ES
Inventors: Martin Bolli; Cyrille Lescop; Boris Mathys; Claus Mueller; Oliver Nayler; Beat Steiner
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2007-12-10
Filing date: 2008-12-09
Publication date: 2013-05-16
Anticipated expiration: 2028-12-09
Also published as: CN101896482A; EP2222667B1; WO2009074950A2; JP2011506423A; US20100261702A1; US8148410B2; BRPI0820868A2; KR20100095593A; WO2009074950A3; CA2706834A1; JP5503551B2; IL206221A0; MA31953B1; EP2222667A2; TW200930363A; CN101896482B; MX2010005889A; RU2010128006A; AU2008334297A1

Abstract

Un compuesto de la Fórmula (I), **Fórmula** en la que A representa **Fórmula** en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo tiofeno de Fórmula (I); R1a representa alquilo C1-5, cicloalquilo C3-5, o 2-hidroxietilo; R1b representa hidrógeno o alquilo C1-3; o R1a y R1b, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina; R2 representa hidrógeno o alquilo C1-2; R3 representa hidrógeno o alquilo C1-2; R4 representa hidrógeno, alquilo C1-2, metoxi, o halógeno; R5 representa hidrógeno, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4; R6 representa hidroxi-alquilo C1-4, di-(hidroxi-alquil C1-4)-alquilo C1-4, 2,3-dihidroxipropilo, -CH2-(CH2)n-NR61R62, -CH2-(CH2)n-NHCOR64, -CH2-(CH2)n-NHSO2R63, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CONR61R62, 1-(3-carboxi-azetidinil)-3-propionilo, 1-(2-carboxi-pirrolidinil)-3-propionilo, 1-(3-carboxi-pirrolidinil)-3-propionilo, -CH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, -CH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64, -CH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63, -CO-NHR61, hidroxi, hidroxi-alcoxi-C2-4, di-(hidroxi-alquilo C1-4)-alcoxi C1-4, 2,3-dihidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2-(CH2)m-NR61R62, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R63R63, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, -NR61R62, -NHCO-R64, o -SO2NH R61.

Description

Derivados de tiofeno novedosos como agonistas de S1P1/EDG1

Campo de la invención

La presente invención se refiere a agonistas del receptor S1P1/EDG1 de Fórmula (I) y a su uso como ingredientes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención también se refiere a aspectos relacionados incluyendo procedimientos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la Fórmula (I) y compuestos para mejorar la función vascular y como agentes inmunomoduladores, ya sea por sí solos o en combinación con otros compuestos activos o terapias.

Antecedentes de la invención

El sistema inmunitario humano está diseñado para defender al cuerpo contra microorganismos extraños y sustancias que causan infección o enfermedad. Los mecanismos reguladores complejos aseguran que la respuesta inmunitaria sea dirigida contra la sustancia u organismo intruso y no contra el huésped. En algunos casos, estos mecanismos de control están sin regular y pueden desarrollarse respuestas autoinmunitarias. Una consecuencia de la respuesta inflamatoria no controlada es daño de órganos, células, tejidos o articulaciones graves. Con el tratamiento actual, todo el sistema inmunitario se suprime usualmente y la capacidad del cuerpo de reaccionar a las infecciones se compromete gravemente. Los fármacos típicos en esta clase incluyen azatioprina, clorambucilo, ciclofosfamida, ciclosporina, o metotrexato. Los corticosteroides que reducen la inflamación y suprimen la respuesta inmunitaria, pueden causar efectos secundarios cuando se utilizan en un tratamiento a largo plazo. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) pueden reducir el dolor y la inflamación, sin embargo, exhiben efectos secundarios considerables. Los tratamientos alternativos incluyen agentes que activan o bloquean la señalización de citocinas. Los compuestos oralmente activos con propiedades inmunomoduladoras, sin comprometer las respuestas inmunitarias y con efectos secundarios reducidos mejorarían significativamente los tratamientos actuales de la enfermedad inflamatoria no controlada.

En el campo del trasplante de órganos la respuesta inmunitaria del huésped debe suprimirse para evitar rechazo de órganos. Los receptores de trasplante de órganos pueden experimentar algún rechazo incluso cuando están tomando fármacos inmunosupresores. El rechazo se produce con mayor frecuencia en las primeras pocas semanas después del trasplante, aunque los episodios de rechazo también pueden producirse meses o incluso años después del trasplante. Se utilizan comúnmente combinaciones de hasta tres o cuatro medicamentos para dar la máxima protección contra el rechazo mientras se minimizan los efectos secundarios. Los fármacos convencionales actuales utilizados para tratar el rechazo de órganos trasplantados interfieren con las trayectorias intracelulares discretas en la activación de leucocitos tipo T o tipo B. Son ejemplos de ese tipo de fármacos ciclosporina, daclizumab, basiliximab, everolimus, o FK506, que interfieren con la liberación de citocinas o con la señalización; azatioprina o leflunomida, que inhiben la síntesis de nucleótidos; o 15-desoxispergualina, un inhibidor de la diferenciación leucocitaria.

Los efectos beneficiosos de las terapias inmunosupresoras amplias se refieren a sus efectos; sin embargo, la inmunosupresión generalizada que producen estos fármacos disminuye la defensa del sistema inmunitario contra la infección y enfermedades. Adicionalmente, los fármacos inmunosupresores convencionales son utilizados con frecuencia en dosis elevadas y pueden causar o acelerar el daño del órgano.

El documento WO 2008/023783 describe compuestos amina que tienen una actividad de suprimir una respuesta inmune. Los documentos WO 2007/080542 y WO 208/029306 describen derivados de tiofeno que son agonistas del receptor S1P1/EDG1 y actúan como agentes inmunosupresores/inmunomoduladores. Los documentos WO 2006/115188 y JP 2008 120794 describen 1,2-oxadiazoles sustituidos como agonistas de receptores S1P. El documento EP 0 921 123 describe derivados de tiofeno que tienen una acción anti-PCP (fenciclidina).

Breve descripción de la invención

La presente invención proporciona compuestos novedosos de Fórmula (I) que son agonistas para el receptor S1P1/EDG1 acoplado a proteína G y tienen un efecto inmunomodulador poderoso y duradero que se obtiene reduciendo el número de linfocitos T y B circulantes e infiltración, sin afectar su maduración, memoria o expansión. La reducción de linfocitos T/B circulantes como resultado del agonismo de S1P1/EDG1, posiblemente en combinación con la mejora observada de la función de las capas celulares endoteliales asociada con la activación de S1P1/EDG1, hace a estos compuestos útiles para tratar enfermedades inflamatorias no controladas y para mejorar la funcionalidad vascular.

Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse por sí solos o en combinación con fármacos convencionales que inhiben la activación de linfocitos T, para proporcionar una nueva terapia inmunitaria con una propensión reducida a las infecciones cuando se compara con terapia inmunosupresora convencional. Además, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en combinación con dosificaciones reducidas de terapias inmunosupresoras tradicionales, para proporcionar por un lado actividad inmunomoduladora tradicional, reduciendo mientras por otro lado el daño orgánico final asociado con dosis más elevadas de fármacos inmunosupresores convencionales. La observación de la función mejorada de capas celulares endoteliales asociada con la activación de S1P1/EDG1 proporciona beneficios adicionales de compuestos para mejorar la función vascular.

La secuencia nucleotídica y la secuencia de aminoácidos para el receptor S1P1/EDG1 humano se conocen en la técnica y están publicadas en por ejemplo: Hla, T. y Maciag, T. J. Biol Chem. 265 (1990), 9308-9313; documento

5 WO 91/15583 publicado el 17 de octubre de 1991; documento WO 99/46277 publicado el 16 de septiembre, 1999. La potencia y eficacia de los compuestos de Fórmula (I) se evalúan utilizando un ensayo de GTP S para determinar los valores de CE50 y midiendo los linfocitos circulantes en rata después de administración oral, respectivamente (véase en los Ejemplos).

i) La invención se refiere a nuevos compuestos de tiofeno de la Fórmula (I),

Fórmula (I)

en la que 15 A representa

o

en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo tiofeno de Fórmula (I);

20 R1a representa alquilo C1-5, cicloalquilo C3-5, o 2-hidroxietilo;

R1b representa hidrógeno o alquilo C1-3; o R1a y R1b, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina;

R2 representa hidrógeno o alquilo C1-2;

R3 representa hidrógeno o alquilo C1-2;

25 R4 representa hidrógeno, alquilo C1-2, metoxi, o halógeno;

R5 representa hidrógeno, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4;

R6 representa hidroxi-alquilo C1-4, di-(hidroxi-alquil C1-4)-alquilo C1-4, 2,3-dihidroxipropilo, -CH2-(CH2)n-NR61R62, -CH2(CH2)n-NHCOR64, -CH2-(CH2)n-NHSO2R63, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CONR61R62, 1-(3-carboxi-azetidinil)-3propionilo, 1-(2-carboxi-pirrolidinil)-3-propionilo, 1-(3-carboxi-pirrolidinil)-3-propionilo, -CH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, 30 CH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64, -CH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63, -CO-NHR61, hidroxi, hidroxi-alcoxi-C2-4, di-(hidroxialquilo C1-4)-alcoxi C1-4, 2,3-dihidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2-(CH2)m-NR61R62, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R63, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1 -il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64, OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2

carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, -NR61R62, -NHCO-R64, o -SO2NH-

R61

; R61 representa hidrógeno, metilo, etilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo, 2,3-dihidroxi-propilo, 2-alcoxietilo

C1-2, 3-hidroxipropilo, 2-aminoetilo, 2-(alquilamino C1-4)etilo, 2-(di-(alquil C1-4)amino)etilo, carboximetilo, (alquilcarboxi C1-4)metilo, 2-carboxietilo, o 2-(alquilcarboxi C1-4)etilo; R62 representa hidrógeno o metilo;

R63 representa metilo, etilo, metilamino, etilamino, o dimetilamino; R64

representa hidroximetilo, 2-hidroxietilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, 2-aminoetilo, o 2metilamino-etilo; m representa el número entero 1 o 2; n representa 0, 1, o 2; y

R7 representa hidrógeno, alquilo C1-2, o halógeno. Los términos generales usados aquí anteriormente y posteriormente, preferentemente tienen dentro de esta descripción los siguientes significados, a menos que se indique de otro modo:

El término “alquilo Cx-y" (siendo cada uno de x e y un número entero) se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal

o ramificada saturada con x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo C1-5 contiene desde uno hasta cinco átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alquilo C1-5 incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, 3-pentilo y 2,2,2-trimetiletilo. Ejemplos preferidos de grupos alquilo C1-5 son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y 3-pentilo. Ejemplos preferidos de grupos alquilo C1-4 son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, e iso-butilo. Ejemplos preferidos de grupos alquilo C1-3 son metilo y etilo.

El término "alcoxi Cx-y" (siendo cada uno de x e y un número entero) se refiere a un grupo alquil-O, en donde el grupo alquilo se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada con x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alcoxi C1-4 contiene desde uno hasta cuatro átomos de carbono e incluye metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. Ejemplos preferidos de grupos alcoxi C2-4 son etoxi, n-propoxi, e iso-propoxi.

El término “cicloalquilo Cx-y" (siendo cada uno de x e y un número entero), se refiere a un sistema de anillo hidrocarburo cíclico saturado con x a y átomos de carbono en el anillo. Por ejemplo, un grupo cicloalquilo C3-5 contiene desde tres hasta cinco átomos de carbono en el anillo y de este modo incluye ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo. De manera análoga, “cicloalquilo C3-4" incluye ciclopropilo y ciclobutilo.

El término “halógeno” significa flúor, cloro, bromo o yodo (preferentemente flúor o cloro; especialmente preferido cloro).

ii) Una realización particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de conformidad con la realización i) en los que A representa

o

iii) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de conformidad con la realización i) en los que A representa

o

iv) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de conformidad con la realización i) en los que A representa

v) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de conformidad con una cualquiera de las realizaciones i) a iv) en los que R1a representa alquilo C4-5.

10 vi) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de conformidad con una cualquiera de las realizaciones i) a iv) en los que R1a representa alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, o 2-hidroxietilo y R1b representa alquilo C1-3; o R1a y R1b, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidina o un anillo de pirrolidina.

vii) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de conformidad con una cualquiera de 15 las realizaciones i) a iv) en los que R1a representa alquilo C1-4 y R1b representa alquilo C1-2.

viii) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de conformidad con una cualquiera de las realizaciones i) a vii) en los que R2 representa alquilo C1-2.

ix) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de conformidad con una cualquiera de las realizaciones i) a vii) en los que R2 representa metilo.

20 x) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de conformidad con una cualquiera de las realizaciones i) a ix) en los que R3 representa hidrógeno.

xi) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de conformidad con una cualquiera de las realizaciones i) a x) en los que R4 representa metoxi y R5 y R7 representan hidrógeno.

xii) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de conformidad con una cualquiera de

25 las realizaciones i) a x) en los que R4 representa hidrógeno, R5 representa alquilo C1-3 o metoxi y R7 representa alquilo C1-2 o cloro.

xiii) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de conformidad con una cualquiera de las realizaciones i) a x) en los que R4 representa hidrógeno, R5 representa alquilo C1-2 o metoxi y R7 representa metilo o cloro.

30 xiv) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de conformidad con una cualquiera de las realizaciones i) a x) en los que R4 representa hidrógeno, R5 representa etilo o metoxi y R7 representa metilo o cloro.

xv) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de conformidad con una cualquiera de las realizaciones i) a x) en los que R4 representa hidrógeno, R5 representa etilo y R7 representa metilo.

35 xvi) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de conformidad con una cualquiera de las realizaciones i) a xv) en los que R6 representa di-(hidroxi-alquil C1-4)-alquilo C1-4, 2,3-dihidroxipropilo, -CH2(CH2)n-NHCOR64, -CH2-(CH2)n-NHSO2R63, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CONR61R62, 1-(3-carboxi-azetidinil)-3propionilo, 1-(2-carboxi-pirrolidinil)-3-propionilo, 1-(3-carboxi-pirrolidinil)-3-propionilo, -CH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, -CH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64, -CH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63, -CO-NHR61, hidroxi-alcoxi-C2-4, di-(hidroxi-alquil C1-4)

40 alcoxi C1-4, 2,3-dihidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2-(CH2)m-NR61R62, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64, OCH2-(CH2)m-NHSO2R63, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2

[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64, -OCH2CH(OH)-CH2-NHSO2R63, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, o -NR61R62.

xvii) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de conformidad con una cualquiera de las realizaciones i) a xv) en los que R6 representa -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CONR61R62, 1-(3-carboxiazetidinil)-3-propionilo, 1-(2-carboxi-pirrolidinil)-3-propionilo, 1-(3-carboxi-pirrolidinil)-3-propionilo, hidroxi, hidroxialcoxi-C2-4, di-(hidroxi-alquil C1-4)-alcoxi C1-4, 2,3-dihidroxipropoxi, -OCH2-(CH2)m-NR61R62, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64, OCH2-(CH2)m-NHSO2R63, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64, -OCH2CH(OH)-CH2-NHSO2R63, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2carboxílico)-1-il]-propoxi, o 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi.

xviii) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de conformidad con una cualquiera de las realizaciones i) a xv) en los que R6 representa -CH2-CH2-CONR61R62, hidroxi, hidroxi-alcoxi-C2-4, di-(hidroxialquil C1-4)-alcoxi C1-4, 2,3-dihidroxipropoxi, -OCH2-(CH2)m-NR61R62, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R63, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64, o -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63.

xix) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de conformidad con una cualquiera de las realizaciones i) a xv) en los que R6 representa di-(hidroxi-alquilo C1-4)-alcoxi C1-4, 2,3-dihidroxipropoxi, -OCH2(CH2)m-NR61R62, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, o -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64.

xx) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de conformidad con una cualquiera de las realizaciones i) a xv) en los que R6 representa di-(hidroxi-alquil C1-4)-alcoxi C1-4, 2,3-dihidroxipropoxi, -OCH2CH(OH)-CH2-NR61R62, o -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64.

xxi) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de conformidad con una cualquiera de las realizaciones i) a xv) en los que R6 representa 2,3-dihidroxipropoxi o -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64.

xxii) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de conformidad con una cualquiera de las realizaciones i) a xv) en los que R6 representa hidroxi-alquilo C1-4, 2,3-dihidroxipropilo, -CH2-(CH2)n-NR61R62, -CH2-(CH2)n-NHCOR64, -CH2-(CH2)n-NHSO2R63, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CONR61R62, 1-(3-carboxi-azetidinil)-3propionilo, 1-(2-carboxi-pirrolidinil)-3-propionilo, 1-(3-carboxi-pirrolidinil)-3-propionilo, -CH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, -CH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64, -CH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63, -CO-NHR61, hidroxi, hidroxi-alcoxi-C2-4, 2,3dihidroxipropoxi, -OCH2-(CH2)m-NR61R62, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, -NR61R62, -NHCO-R64, o -SO2NH-R61.

xxiii) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de conformidad con una cualquiera de las realizaciones i) a xviii) y xxii) en los que R63 representa metilo o metilamino.

xxiv) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de conformidad con una cualquiera de las realizaciones i) a xx), xxii) y xxiii) en los que R61 representa metilo, 2-hidroxietilo, carboximetilo, o 2carboxietilo.

xxv) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de conformidad con una cualquiera de las realizaciones i) a xx) y xxii) a xxiv) en los que R62 representa hidrógeno.

xxvi) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de conformidad con una cualquiera de las realizaciones i) a xxv) en los que R64 representa hidroximetilo o 2-hidroxietilo.

xxvii) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados de tiofeno de conformidad con la realización i) en los que A representa

R1a representa alquilo C1-5 o 2-hidroxietilo; R1b representa hidrógeno o alquilo C1-3;

o R1a y R1b, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina; R2 representa hidrógeno o alquilo C1-2; R3 representa hidrógeno o alquilo C1-2; R4 representa hidrógeno; R5 representa alquilo C1-4; R6 representa hidroxi-alquilo C1-4, -CH2-CH2-COOH, hidroxi, 2,3-dihidroxipropoxi, o -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64; R64 representa hidroximetilo; y R7 representa alquilo C1-2. Los compuestos de Fórmula (I) pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tales como uno o

más átomos de carbono asimétricos. Los compuestos de Fórmula (I) pueden de este modo estar presentes como mezclas de estereoisómeros o, preferentemente, como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden separarse de una manera conocida para una persona experta en la técnica.

Donde la forma plural se usa para compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, esta

se pretende que signifique también un compuesto único, sal o similar. Cualquier referencia anterior o posterior a un compuesto de Fórmula (I), se entiende como que se refiere también a sales, especialmente sales farmacéuticamente aceptables, de un compuesto de Fórmula (I), cuando sea apropiado y conveniente.

Las sales son preferentemente las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I). El término “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales de adición de ácidos y/o de bases orgánicas o inorgánicas, no tóxicas. Se puede hacer referencia a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201

217. Ejemplos de compuestos preferidos se seleccionan del grupo constituido por: N-(3-{4-[5-(5-dimetilaminometil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi

acetamida; 3-[2,6-dimetil-4-(5-{4-metil-5-[(metil-propil-amino)-metil]-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenoxi]-propan-1,2-diol; N-(3-{2,6-dimetil-4-[5-(4-metil-5-metilaminometil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi

acetamida;

2-hidroxi-N-[2-hidroxi-3-(4-{5-[5-(isopropilamino-metil)-4-metil-tiofen-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-2,6-dimetil-fenoxi)propil]-acetamida; N-(3-{4-[5-(5-dimetilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi

acetamida;

N-{3-[2,6-dimetil-4-(5-{4-metil-5-[(metil-propil-amino)-metil]-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-2hidroxi-acetamida; 2-hidroxi-N-(2-hidroxi-3-{4-[5-(5-{[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-metil}-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6

dimetil-fenoxi}-propil)-acetamida;

N-(3-{4-[5-(5-{[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-metil}-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida; N-(3-{2,6-dimetil-4-[5-(4-metil-5-pirrolidin-1-ilmetil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi

acetamida;

N-(3-{2,6-dimetil-4-[5-(4-metil-5-piperidin-1-ilmetil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxiacetamida; Ácido 3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenil}-propiónico; N-((S)-3-{4-[5-(5-dimetilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2

hidroxi-acetamida; N-{(S)-3-[2-etil-4-(5-{5-[(etil-metil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenoxi]-2-hidroxi

propil}-2-hidroxi-acetamida;

N-{(S)-3-[2-etil-6-metil-4-(5-{4-metil-5-[(metil-propil-amino)-metil]-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxipropil}-2-hidroxi-acetamida; N-{(S)-3-[4-(5-{5-[(butil-metil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metil-fenoxi]-2-hidroxi

propil}-2-hidroxi-acetamida;

N-{(S)-3-[2-etil-4-(5-{5-[(isobutil-metil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenoxi]-2-hidroxipropil}-2-hidroxi-acetamida; N-((S)-3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2

hidroxi-acetamida;

N-{(S)-3-[2-etil-4-(5-{5-[(etil-propil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenoxi]-2-hidroxipropil}-2-hidroxi-acetamida; N-{(S)-3-[2-etil-4-(5-{5-[(etil-isopropil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenoxi]-2-hidroxi

propil}-2-hidroxi-acetamida;

N-{(S)-3-[4-(5-{5-[(butil-etil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metil-fenoxi]-2-hidroxi-propil}2-hidroxi-acetamida; Ácido 3-[4-(5-{5-[(butil-metil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metil-fenil]-propiónico; y Ácido 3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenil}-propiónico. Ejemplos de compuestos preferidos se seleccionan adicionalmente a partir del grupo constituido por: N-((S)-3-{4-[5-(5-dimetilaminometil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi

acetamida;

N-((R)-3-{4-[5-(5-dimetilaminometil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxiacetamida; (S)-3-[2,6-dimetil-4-(5-{4-metil-5-[(metil-propil-amino)-metil]-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenoxi]-propan-1,2-diol; (R)-3-[2,6-dimetil-4-(5-{4-metil-5-[(metil-propil-amino)-metil]-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenoxi]-propan-1,2-diol; N-((S)-3-{2,6-dimetil-4-[5-(4-metil-5-metilaminometil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi

acetamida;

N-((R)-3-{2,6-dimetil-4-[5-(4-metil-5-metilaminometil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2hidroxi-acetamida; 2-hidroxi-N-[(S)-2-hidroxi-3-(4-{5-[5-(isopropilamino-metil)-4-metil-tiofen-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-2,6-dimetil-fenoxi)

propil]-acetamida;

2-hidroxi-N-[(R)-2-hidroxi-3-(4-{5-[5-(isopropilamino-metil)-4-metil-tiofen-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-2,6-dimetil-fenoxi)propil]-acetamida; N-((S)-3-{4-[5-(5-dimetilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2

hidroxi-acetamida;

N-((R)-3-{4-[5-(5-dimetilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2hidroxi-acetamida; N-{(S)-3-[2,6-dimetil-4-(5-{4-metil-5-[(metil-propil-amino)-metil]-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi

propil}-2-hidroxi-acetamida;

N-{(R)-3-[2,6-dimetil-4-(5-{4-metil-5-[(metil-propil-amino)-metil]-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxipropil}-2-hidroxi-acetamida; 2-hidroxi-N-((S)-2-hidroxi-3-{4-[5-(5-{[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-metil}-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6

dimetil-fenoxi}-propil)-acetamida;

2-hidroxi-N-((R)-2-hidroxi-3-{4-[5-(5-{[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-metil}-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6dimetil-fenoxi}-propil)-acetamida; N-((S)-3-{4-[5-(5-{[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-metil}-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2

hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida;

N-((R)-3-{4-[5-(5-{[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-metil}-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida; N-((S)-3-{2,6-dimetil-4-[5-(4-metil-5-pirrolidin-1-ilmetil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2

hidroxi-acetamida;

N-((R)-3-{2,6-dimetil-4-[5-(4-metil-5-pirrolidin-1-ilmetil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2hidroxi-acetamida; N-((S)-3-{2,6-dimetil-4-[5-(4-metil-5-piperidin-1-ilmetil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2

hidroxi-acetamida;

N-((R)-3-{2,6-dimetil-4-[5-(4-metil-5-piperidin-1-ilmetil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2hidroxi-acetamida; Ácido 3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenil}-propiónico; N-((S)-3-{4-[5-(5-dimetilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2

hidroxi-acetamida;

N-{(S)-3-[2-etil-4-(5-{5-[(etil-metil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenoxi]-2-hidroxipropil}-2-hidroxi-acetamida; N-{(S)-3-[2-etil-6-metil-4-(5-{4-metil-5-[(metil-propil-amino)-metil]-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi

propil}-2-hidroxi-acetamida;

N-{(S)-3-[4-(5-{5-[(butil-metil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metil-fenoxi]-2-hidroxipropil}-2-hidroxi-acetamida; N-{(S)-3-[2-etil-4-(5-{5-[(isobutil-metil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenoxi]-2-hidroxi

propil}-2-hidroxi-acetamida;

N-((S)-3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2hidroxi-acetamida; N-{(S)-3-[2-etil-4-(5-{5-[(etil-propil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenoxi]-2-hidroxi

propil}-2-hidroxi-acetamida;

N-{(S)-3-[2-etil-4-(5-{5-[(etil-isopropil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenoxi]-2-hidroxipropil}-2-hidroxi-acetamida; N-{(S)-3-[4-(5-{5-[(butil-etil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metil-fenoxi]-2-hidroxi-propil}

2-hidroxi-acetamida; Ácido 3-[4-(5-{5-[(butil-metil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metil-fenil]-propiónico; y Ácido 3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenil}-propiónico. Ejemplos de compuestos preferidos se seleccionan adicionalmente del grupo constituido por: (R)-3-{4-[5-(5-dimetilaminometil-4-etil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-propan-1,2-diol; (R)-3-[2-etil-4-(5-{4-etil-5-[(metil-propil-amino)-metil]-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenoxi]-propan-1,2-diol; N-((S)-3-{4-[5-(5-dimetilaminometil-4-etil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2

hidroxi-acetamida;

N-{(S)-3-[2-etil-4-(5-{4-etil-5-[(metil-propil-amino)-metil]-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenoxi]-2-hidroxipropil}-2-hidroxi-acetamida; Ácido 3-{4-[5-(5-dimetilaminometil-4-etil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenil}-propiónico; Ácido 3-[2-etil-4-(5-{4-etil-5-[(metil-propil-amino)-metil]-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenil]-propiónico; N-((S)-3-{4-[5-(5-dimetilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2

hidroxi-acetamida; N-{(S)-3-[4-(5-{5-[(butil-metil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-hidroxi-propil}2-hidroxi-acetamida;

2-hidroxi-N-{(S)-2-hidroxi-3-[4-(5-{5-[(isobutil-metil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2,6-dimetil

fenoxi]-propil}-acetamida; N-{(S)-3-[4-(5-{5-[(etil-propil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-hidroxi-propil}2-hidroxi-acetamida;

N-{(S)-3-[4-(5-{5-[(etil-isopropil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-hidroxi

propil}-2-hidroxi-acetamida; N-{(S)-3-[2-etil-4-(5-{5-[(etil-isobutil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenoxi]-2-hidroxipropil}-2-hidroxi-acetamida;

Ácido (3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenil}-propionilamino)-acético;

Ácido {3-[2-etil-4-(5-{5-[(etil-propil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenil]-propionilamino}acético; Ácido 3-{3-[2-etil-6-metil-4-(5-{4-metil-5-[(metil-propil-amino)-metil]-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]

propionilamino}-propiónico;

Ácido 3-(3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenil}-propionilamino)propiónico; Ácido 3-{3-[2-etil-4-(5-{5-[(etil-propil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenil]

propionilamino}-propiónico;

N-((S)-3-{4-[3-(5-dimetilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2hidroxi-acetamida; N-((S)-3-{4-[3-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2

hidroxi-acetamida;

N-((S)-3-{4-[5-(5-dimetilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2hidroxi-acetamida; N-((S)-3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-metoxi-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2

hidroxi-acetamida;

N-((S)-3-{2-cloro-4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2hidroxi-acetamida; N-((S)-3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi

acetamida; (S)-3-{2-cloro-4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-propan-1,2-diol; (S)-1-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-3-(2-hidroxi-etilamino)

propan-2-ol;

3-((S)-3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propilamino)propan-1-ol; 3-((S)-3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propilamino)

propan-1,2-diol;

2-((S)-3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propilamino)propan-1,3-diol; (S)-1-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-3-(2-metoxi-etilamino)

propan-2-ol;

(S)-1-(2-amino-etilamino)-3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}propan-2-ol; Ácido ((S)-3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi

propilamino)-acético; Ácido [((S)-3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)metil-amino]-acético;

Ácido 3-((S)-3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxipropilamino)-propiónico;

N-((S)-3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-3hidroxi-propionamida;

2-amino-N-((S)-3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxipropil)-acetamida;

N-((S)-3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2metilamino-acetamida;

3-amino-N-((S)-3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxipropil)-propionamida; y

N-((S)-3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-3metilamino-propionamida.

Los compuestos de Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en la forma de composiciones farmacéuticas, para administración enteral o parenteral y son adecuados para reducir el número de linfocitos circulantes y para la prevención y/o tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con un sistema inmunitario activado.

La producción de las composiciones farmacéuticas puede efectuarse en un modo que será familiar a cualquier persona experta en la técnica (véase, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21ª edición (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicada por Lippincott Williams & Wilkins]) llevando los compuestos descritos de la Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con materiales vehículos sólidos o líquidos, adecuados, no tóxicos, inertes, farmacéuticamente aceptables y si se desea, coadyuvantes farmacéuticos usuales.

Las enfermedades o trastornos asociados con un sistema inmunitario activado y para prevenir/tratar con los compuestos de Fórmula (I), se seleccionan por ejemplo del grupo constituido por rechazo de órganos, tejidos o células trasplantados, enfermedades injerto contra huésped causadas por trasplante; síndromes autoinmunitarios incluyendo artritis reumatoide; lupus eritematoso sistémico; síndrome antifosfolipídico; tiroiditis de Hashimoto; tiroiditis linfocítica; esclerosis múltiple; miastenia gravis; diabetes tipo I; uveítis; episcleritis; escleritis; enfermedad de Kawasaki, uveo-retinitis; uveítis posterior; uveítis asociada con enfermedad de Behcet; síndrome de uveomeningitis; encefalomielitis alérgica; vasculopatía por aloinjerto crónica; enfermedades autoinmunitarias post-infecciosas incluyendo fiebre reumática y glomerulonefritis post-infecciosa; enfermedades cutáneas inflamatorias e hiperproliferativas; psoriasis; artritis psoriática; dermatitis atópica; miopatía; miositis; osteomielitis; dermatitis de contacto; dermatitis eczematosa; dermatitis seborreica; líquen plano, pénfigo; penfigoide ampolloso; epidermolisis bullosa; urticaria; angioedema; vasculitis; eritema; eosinofilia cutánea; acné; escleroderma; alopecia areata; queratoconjuntivitis; conjuntivitis alérgica; queratitis; queratitis herpética; distrofia epitelial corneal; leucoma corneal; pénfigo ocular; úlcera de Mooren; queratitis ulcerativa; escleritis; oftalmopatía de Graves; síndrome de VogtKoyanagi-Harada; sarcoidosis; alergias al polen; enfermedad de las vías respiratorias obstructiva reversible; asma bronquial; asma alérgica; asma intrínseca; asma extrínseca; asma por polvo; asma crónica o inveterada; asma tardía e hiperreactividad de las vías respiratorias; bronquiolitis; bronquitis; endometriosis; orquitis; úlceras gástricas; enfermedades intestinales isquémicas; enfermedades del intestino inflamatorias; enterocolitis necrotizante; lesiones intestinales asociadas con quemaduras térmicas; enfermedad celíaca; proctitis; gastroenteritis eosinófila; mastocitosis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa; daño vascular causado por enfermedades isquémicas y trombosis; aterosclerosis; corazón graso; miocarditis; infarto cardiaco; síndrome de aortitis; caquexia debido a enfermedad vírica; trombosis vascular; migraña; rinitis; eczema; nefritis intersticial; nefropatía inducida por IgA; síndrome de Goodpasture; síndrome urémico hemolítico; nefropatía diabética; glomerulosclerosis; glomerulonefritis; nefritis tubulointersticial; cistitis intersticial; miositis múltiple; síndrome de Guillain-Barré; enfermedad de Meniere; polineuritis; neuritis múltiple; mielitis; mononeuritis; radiculopatía; hipertiroidismo; enfermedad de Basedow; tirotoxicosis; aplasia pura de eritrocitos; anemia aplásica; anemia hipoplásica; púrpura trombocitopénica idiopática; anemia hemolítica autoinmune; trombocitopenia autoinmune; agranulocitosis; anemia perniciosa; anemia megaloblástica; aneritroplasia; osteoporosis; pulmón fibroide; neumonía intersticial idiopática; dermatomiositis; leucoderma vulgaris; ictiosis vulgar; sensibilidad fotoalérgica; linfoma cutáneo de linfocitos T; poliarteritis nodosa; corea de Huntington; corea de Sydenham; miocardosis; miocarditis; escleroderma; granuloma de Wegener; síndrome de Sjogren; adiposis; fascitis eosinófila; lesiones gingivales, del periodontio, hueso alveolar, sustancia ósea del diente; alopecia masculina o alopecia senil; distrofia muscular; pioderma; síndrome de Sezary; hipofisitis; insuficiencia suprarrenal crónica; enfermedad de Addison; lesión por isquemia-reperfusión de órganos que se produce tras preservación; choque de endotoxinas; colitis seudomembranosa; colitis causada por fármaco o radiación; insuficiencia renal aguda isquémica; insuficiencia renal crónica; cáncer de pulmón; tumor maligno de origen linfoide; leucemias linfocíticas agudas o crónicas; linfoma; enfisema pulmonar; catarata; siderosis; retinitis pigmentosa; degeneración macular senil; cicatrización vítrea; quemadura de córnea alcalina; eritema de dermatitis; dermatitis bullosa; dermatitis de contacto por cemento; gingivitis; periodontitis; sepsis; pancreatitis; arteriopatía periférica; carcinogénesis; tumores cancerígenos sólidos; metástasis de carcinoma; hipobaropatía; hepatitis autoinmune; cirrosis biliar primaria; colangitis esclerosante; resección hepática parcial; necrosis hepática aguda; cirrosis; cirrosis alcohólica; insuficiencia hepática; insuficiencia hepática fulminante; insuficiencia hepática de inicio

5 tardío; e insuficiencia hepática “aguda-crónica”.

Las enfermedades o trastornos preferidos para tratar y/o prevenir con los compuestos de Fórmula (I) se seleccionan del grupo constituido por rechazo de órganos trasplantados tales como riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas, córnea y piel; enfermedades de injerto contra huésped causadas por trasplante de células madre; síndromes autoinmunitarios incluyendo artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades intestinales inflamatorias tales

10 como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, psoriasis, artritis psoriática, tiroiditis tales como tiroiditis de Hashimoto, uveo-retinitis; enfermedades atópicas tales como rinitis, conjuntivitis, dermatitis; asma; diabetes de tipo I; enfermedades autoinmunitarias post-infecciosas incluyendo fiebre reumática y glomerulonefritis post-infecciosa; cánceres sólidos y metástasis tumoral.

Las enfermedades o trastornos particularmente preferidos para tratar y/o prevenir con los compuestos de Fórmula (I)

15 se seleccionan del grupo constituido por rechazo de órganos trasplantados seleccionados de riñón, hígado, corazón y pulmón; enfermedades de injerto contra huésped causadas por trasplante de células madre; síndromes autoinmunitarios seleccionados entre artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psoriática, enfermedad de Crohn y tiroiditis de Hashimoto; y dermatitis atópica. Muy preferentemente las enfermedades o trastornos para tratar y/o prevenir con los compuestos de Fórmula (I) se seleccionan de esclerosis múltiple y psoriasis.

20 La presente invención se refiere además a compuestos para la prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno mencionado en esta descripción que comprende administrar a un sujeto una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de Fórmula (I).

Además, los compuestos de la Fórmula (I) son también útiles, en combinación con uno o varios agentes inmunomoduladores, para la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades y trastornos mencionados en el

25 presente documento. De acuerdo con una realización preferida de la invención, dichos agentes se seleccionan del grupo constituido por inmunosupresores, corticosteroides, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, por sus siglas en inglés) fármacos citotóxicos, inhibidores de moléculas de adhesión, citocinas, inhibidores de citocinas, antagonistas de receptores de citocinas y receptores de citocinas recombinantes.

La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I) para la preparación de una

30 composición farmacéutica, opcionalmente para usar en combinación con uno o varios agentes inmunomoduladores, para la prevención o tratamiento de las enfermedades y trastornos mencionados en el presente documento.

Los compuestos de Fórmula (I) se pueden elaborar por los procedimientos proporcionados más adelante, por los procedimientos proporcionados en los Ejemplos o por procedimientos análogos. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o disolventes en particular que se utilizan, aunque tales condiciones pueden

35 ser determinadas por una persona experta en la técnica por procedimientos de optimización de rutina.

Los compuestos de la Fórmula (I) de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con la secuencia general de reacciones esquematizada más adelante. Solo se describen unas pocas de las posibilidades de síntesis que conducen a los compuestos de la Fórmula (I).

Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la Estructura 1 con un compuesto de la Estructura 2 en presencia de un agente reductor tal como NaBH4, NaCNBH3, NaBH(CH3COO)3, LiBH4, etc. en un solvente tal como metanol, acetonitrilo, 1,2-dicloroetano, diclorometano, NMP, THF, etc., o mezclas 45 de los mismos, a temperaturas entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente correspondiente (bibliografía: por ejemplo, D. H. Boschelli y cols., J. Med. Chem. 48 (2005) 3891-3902; Abdel-Magid, A. F., J. Org.

Chem. 61 (1996), 3849-3862). Alternativamente, la etapa de aminación reductiva mencionada anteriormente, también puede realizarse usando un compuesto de Estructura 1 y una amina primaria R1a-NH2 o R1b-NH2. El segundo sustituyente R1b o R1a puede entonces introducirse por una reacción de alquilación subsiguiente usando un compuesto R1b-X y R1a-X, respectivamente, en los que X representa un grupo reactivo tal como un átomo de halógeno por ejemplo, cloro, bromo o yodo. Una reacción de alquilación tal puede llevarse a cabo en un disolvente tal como THF, dioxano, DMF o mezclas de los mismos, en presencia de una base tal como NaH, LiH, LiHMDS, etc. La naturaleza del sustituyente R6 influye en la elección entre la aminación reductiva de una etapa o el procedimiento de aminación reductora-alquilación de dos etapas.

Los compuestos de Estructura 1 que representan un derivado de 5-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol, se preparan haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 3 en un disolvente tal como xileno, tolueno, benceno, piridina, DMF, diclorometano, ácido acético, ácido trifluoracético, etc. a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas en 15 presencia o ausencia de auxiliares tales como ácidos (por ejemplo, TFA, ácido acético, HCl, etc.), bases (por ejemplo, NaH, NaOAc, Na2CO3, K2CO3, trietilamina, etc.), sales de tetraalquilamonio, o agentes que retiran el agua (por ejemplo, cloruro de oxalilo, un anhídrido de ácido carboxílico, POCl3, PCl5, P4O10, tamices moleculares, etc.) (bibliografía: por ejemplo, A. R. Gangloff, J. Litvak, E. J. Shelton, D. Sperandio, V. R. Wang, K. D. Rice, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1441-1443; T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T.

20 Mase, Chem. Pharm. Bull. 47 (1999), 120-122; R. F. Poulain, A. L. Tartar, B. P. Déprez, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1495-1498; R. M. Srivastava, F. J. S. Oliveira, D. S. Machado, R. M. Souto-Maior, Synthetic Commun. 29 (1999), 1437-1450; E. O. John, J. M. Shreeve, Inorganic Chemistry 27 (1988), 3100-3104; B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292).

Los compuestos de Estructura 3 pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 4 con un compuesto de Estructura 5 en un disolvente tal como DMF, THF, etc. en presencia o ausencia de uno o más agentes de acoplamiento tales como TBTU, DCC, EDC, HBTU, HOBt, CDI, etc. y en presencia o ausencia de una base tal

30 como trietilamina, base de Hünig, NaH, K2CO3, etc. (bibliografía: por ejemplo, A. Hamze, J.-F. Hernández, P. Fulcrand, J. Martínez, J. Org. Chem. 68 (2003) 7316-7321; y la bibliografía citada anteriormente).

Estructura 6 Estructura 7

Los compuestos de Estructura 1 que representan un derivado de 3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol se preparan en una forma análoga (bibliografía: por ejemplo, C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. 40 (1999) 3275-3278). Por lo tanto, los compuestos de Estructura 1 que representan un derivado de 3-tiofen-2-il[1,2,4]oxadiazol se preparan haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 6 con un compuesto de Estructura 7.

Estructura 8 Estructura 9

10 Los compuestos de Estructura 5 y 6 pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 8 y 9, respectivamente, con hidroxilamina o una de sus sales en un disolvente tal como metanol, etanol, piridina, etc. en presencia o ausencia de una base tal como Na2CO3, K2CO3, trietilamina, etc. (bibliografía: por ejemplo, T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull. 47 (1999), 120-122;

J. Cui, D. Crich, D. Wink, M. Lam, A. L. Rheingold, D. A. Case, W. T. Fu, Y. Zhou, M. Rao, A. J. Olson, M. E.

15 Johnson, Bioorg. Med. Chem. 11 (2003), 3379-3392; R. Miller, F. Lang, Z. J. Song, D. Zewge, WO 2004/035538 (Merck & Co., Inc., EE.UU.); B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292). En esta etapa, la funcionalidad aldehído presente en la Estructura 6 puede requerir protección temporal.

Estructura 10

Los compuestos de Estructura 1 que representan un derivado de 2-tiofen-il-[1,3,4]oxadiazol o un derivado de 2tiofen-2-il-[1,3,4]tiadiazol se preparan de manera similar haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 4 con hidrazina (utilizando un reactivo de acoplamiento tal como TBTU, DCC, EDC, HBTU, PyBOP, HOBt, CDI, etc.) para formar un compuesto de Estructura 11 que se acopla luego con un compuesto de Estructura 7 para dar un

compuesto de Estructura 11. La funcionalidad aldehído presente en la Estructura 4 puede requerir protección temporal durante estas manipulaciones. Un compuesto de Estructura 11 también puede prepararse siguiendo el orden de la reacción inversa, es decir primero acoplando un compuesto de Estructura 7 con hidrazina seguido por la reacción del compuesto intermedio hidrazida correspondiente con un compuesto de Estructura 4. La deshidratación de un compuesto de Estructura 11 para formar el derivado de 2-tiofen-2-il-[1,3,4]oxadiazol deseado se efectúa tratando de un compuesto de Estructura 11 con un reactivo tal como POCl3, CCl4 o CBr4 en combinación con trifenilfosfina, P2O5, reactivo de Burgess, etc. en un disolvente tal como tolueno, acetonitrilo, dioxano, THF, o CHCl3 a temperaturas entre 20 y 120 ºC en presencia o ausencia de irradiación de microondas. (bibliografía: por ej. M. A. García, S. Martín-Santamaría, M. Cacho, F. Moreno de la Llave, M. Julián, A. Martínez, B. De Pascual-Teresa, A. Ramos, J. Med. Chem. 48 (2005) 4068-4075; C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. 40 (1999) 3275-3278). Asimismo, los derivados de 2-tiofen-2-il-[1,3,4]tiadiazol se obtienen por ciclación de un compuesto de Estructura 11 con reactivo de Lawesson opcionalmente en combinación con P2S5 en ausencia o presencia de un disolvente tal como piridina, tolueno, THF, acetonitrilo, etc., a temperaturas elevadas con o sin irradiación de microondas (bibliografía: por ej. A. A. Kiryanov, P. Sampson, A. J. Seed, J. Org. Chem. 66 (2001) 7925-7929).

Estructura 11

Dependiendo de la naturaleza de las funcionalidades presentes en los restos R4 a R7, en particular R6, en las Estructuras 1, 3, 5, 7, 8 y 11, estas funcionalidades pueden requerir protección temporal. Los grupos protectores apropiados se conocen por una persona experta en la técnica e incluyen, por ejemplo, un grupo bencilo o un grupo trialquilsililo para proteger un alcohol, un cetal para proteger un diol, etc. Estos grupos protectores pueden emplearse de acuerdo con metodología estándar (por ejemplo, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edición, Wiley Nueva York, 1991; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994). Alternativamente, los restos R4 a R7 deseados, en particular R6, también pueden introducirse en etapas posteriores que siguen por ejemplo, la reacción de un compuesto de Estructura 4 o 6 con un precursor adecuado de un compuesto de Estructura 5 y 6, respectivamente. Además, las funcionalidades deseadas en R4 a R7, en particular R6, también pueden establecerse después de la introducción del resto R1aR1bN a los andamiajes (tienil)-(fenil)oxadiazol o (tienil)-(fenil)-tiadiazol. Los compuestos de Estructura 5 y 7, o sus precursores bien están comercialmente disponibles o bien se preparan de conformidad con procedimientos conocidos por una persona experta en la técnica. Los procedimientos que efectúan la transformación de un ácido carboxílico de Estructura 4 y 7 en un nitrilo de Estructura 9 y 8, respectivamente, se conocen por una persona experta en la técnica. La protección de la funcionalidad aldehído presente en la Estructura 4 puede preceder a la transformación del ácido en el nitrilo. El grupo protector puede escindirse directamente después de la transformación o al menos en una última fase según sea conveniente.

Estructura 12

Alternativamente, el resto R1aR1bN también puede introducirse en un compuesto de Estructura 4 ya para dar un compuesto de Estructura 12, que se usa entonces en las siguientes etapas de acoplamiento y ciclación para establecer el anillo oxadiazol o tiadiazol central.

Estructura 13 Estructura 4

Los compuestos de Estructura 4 se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 13 con N,N’

10 dimetil-etilendiamina, seguido por butil-litio y dióxido de carbono como se describe en la bibliografía (por ejemplo, G. Constantino y cols., II Fármaco 59 (2004), 93-99; A. J. Carpenter y cols., Tetrahedron 41 (1985) 3803-3812). Los compuestos de Estructura 13 bien están comercialmente disponibles o bien se preparan de conformidad con los procedimientos de la bibliografía (por ejemplo, M. R. Detty y cols., Heterocycles 40 (1995) 925-937).

Estructura 14 Estructura 13

Los compuestos de Estructura 13 también se pueden obtener a partir de un compuesto de Estructura 14 transformando el ácido carboxílico ya sea directamente o por medio del alcohol correspondiente al aldehído por

20 procedimientos conocidos por una persona experta en la técnica. Los compuestos de Estructura 14 bien están comercialmente disponibles o bien pueden prepararse análogamente a los procedimientos de la bibliografía (por ejemplo T. E. Smith y cols., Heterocycles 57 (2002) 1211-1217; N. P. Gould, J. Org. Chem. 45 (1980) 4528-4530; H. Fiesselmann, solicitud de patente alemana DE 1092929 (1960), Farbwerke Hoechst AG).

Estructura 15 Estructura 4

Los compuestos de Estructura 4 también pueden prepararse transformando la función de éster de ácido carboxílico de un compuesto de Estructura 15 ya sea directamente o por medio del alcohol correspondiente al aldehído, por procedimientos conocidos por una persona experta en la técnica. Los compuestos de Estructura 15 pueden prepararse siguiendo procedimientos descritos en la bibliografía (por ejemplo, Wynberg y cols., J. Org. Chem. 29 (1964) 1919-1921).

Estructura 16 Estructura 4

Los compuestos de Estructura 4 también se pueden obtener a partir de un compuesto de Estructura 16 en el que R representa un grupo alquilo C1-4 tal como metilo, etilo, terc-butilo, como se describe en la bibliografía (por ejemplo, I.

C. Choong y cols., J. Med. Chem. 45 (2002) 5005-5022). Los compuestos de Estructura 16 pueden ser preparados análogamente a los procedimientos de bibliografía (por ejemplo, Y. Zhang y cols., J. Org. Chem. 71 (2006) 94759483; M. Shilai y cols., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2001, 442-444).

Para la síntesis de un compuesto de Estructura 4 de conformidad con los procedimientos mencionados anteriormente, los siguientes materiales de partida están comercialmente disponibles: 3-metil-2tiofencarboxaldehído, 4-metil-2-tiofencarboxaldehído, 3,4-dimetil-2-tiofencarboxaldehído, 3-etil-tiofeno, 5-bromo-4metil-2-tiofencarboxilato de metilo, éster metílico del ácido 3-metil-2-tiofencarboxílico, éster metílico del ácido 4-metil2-tiofencarboxílico y ácido 3-etil-2-tiofencarboxílico.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos ilustran la invención.

Todas las temperaturas se expresan en ºC. Los compuestos se caracterizan por RMN de 1H (300 MHz) o RMN de 13C (75 MHz) (Varian Oxford; los desplazamientos químicos se dan en ppm con relación al disolvente utilizado; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete; p = quintuplete, hex = hextupleete, hept = heptupletete, m = multiplete, a = ancho, las constantes de acoplamiento se dan en Hz); por CL-EM (Finnigan Navigator con Bomba Binaria HP 1100 y DAD, columna: 4,6 x 50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 μm, 120 Å, gradiente: acetonitrilo en agua al 5-95 %, 1 min, con ácido trifluoracético al 0,04 %, flujo: 4,5 ml/minuto), tR se da en minutos; tiempos de retención o CL-EM marcados con * se refieren a desarrollo de la CL en condiciones básicas, es decir, eluyendo con un gradiente de MeCN en agua que contiene 13 mM de hidróxido de amonio, condiciones de otro modo idénticas; tiempos de retención o CL-EM marcados con ** se refieren a desarrollo de la LC según las siguientes condiciones: columna: Ascentis exprés C18, 4,6 x 30 mm, gradiente: acetonitrilo al 5-95 % en agua, 1 minuto, con ácido trifluoracético al 0,04 %, flujo: 4,5 ml/minuto; por TLC (placas de TLC de Merck, Silica gel 60 F254); o por punto de fusión. Los compuestos se purifican mediante HPLC preparativa (columna: X-terra RP18, 50 x 19 mm, 5 µm, gradiente: acetonitrilo al 10-95 % en agua que contiene 0,5 % de ácido fórmico) o por MPLC (bomba Labomatic MD-80-100, detector Linear UVIS-201, columna: 350 x 18 mm, Labogel-RP-18-5s-100, gradiente: metanol al 10 % en agua hasta metanol al 100 %).

Abreviaturas (según se utilizan en el presente documento): Ácido 5-formil-tiofen-2-carboxílico

ac.: acuoso

atm: atmósfera

Boc: terc-butoxicarbonilo

BSA: seroalbúmina bovina

CC: cromatografía en columna

CDI: carbonildiimidazol

DCC: diciclohexilcarbodiimida

DCM: diclorometano

DEAD: azodicarboxilato de dietilo

DIPEA: diisopropil-etilamina, base de Hünig, etil-diisopropilamina

DMF: dimetilformamida

DMSO: dimetilsulfóxido

DPPP: 1,3-bis-(difenilfosfino)-propano

EA: acetato de etilo

EDC: N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida

eq.: equivalente(s)

Et: etilo

h: hora(s)

HBTU: hexafluorfosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio

HOBt: 1-hidroxibenzotriazol

HPLC: cromatografía líquida de alta resolución

CL-EM: cromatografía líquida–espectrometría de masas

LiHMDS: 1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazano de litio

Lit.: bibliografía

Me: metilo

min: minuto(s)

MPLC: cromatografía líquida de media presiónNaOAc acetato de sodio

NMP: N-metil-pirrolidona

OAc: acetato

Ph: fenilo

prep.: preparativa

PyBOP: hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio

TA: temperatura ambiente

sat.: saturado

S1P: esfingosina-1-fosfato

TBME: éter metil-terc-butílico

TBTU: tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,2,3,3-tetrametiluronio

TFA: ácido trifluoracético

THF: tetrahidrofurano

TLC: cromatografía de capa fina

tR: tiempo de retención en minutos

El compuesto del título está comercialmente disponible.

Ácido 5-formil-4-metil-tiofen-2-carboxílico

Se prepara el compuesto del título de conformidad con los procedimientos descritos en la bibliografía (G. Constantino y cols., II Fármaco 59 (2004), 93-99; A. J. Carpenter y cols., Tetrahedron 41 (1985) 3803-3812); CL-EM: tR = 0,70 min, [M+1]+ = no detectable, RMN de 1H (D6-DMSO): δ 2,57 (s, 3 H), 7,67 (s, 1 H), 10,09 (s, 1 H), 13,67 (s a, 1 H).

Ácido 5-formil-3,4-dimetil-tiofen-2-carboxílico

a) Se prepara éster monoetílico del ácido 3,4-dimetil-tiofen-2,5-dicarboxílico de conformidad con un procedimiento de la bibliografía (H. Wynberg y cols., J. Org. Chem. 29 (1964) 1919-1921); CL-EM: tR = 0,70 min, [M+1]+ = no detectable; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,26-1,33 (m, 3 H), 2,42 (s, 6 H), 4,22-4,33 (m, 2 H), 12,91 (s a, 1 H).

b) A una solución de éster monoetílico del ácido 3,4-dimetil-tiofen-2,5-dicarboxílico (6,70 g, 29,4 mmol) en THF (70 ml), se agrega una solución de hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL, 90 ml, 1 M en THF) a -78 ºC. La mezcla se agita a -78 ºC durante 30 min, después a -10 ºC durante 1 h antes de agregar otra porción de DIBAL (30 ml). La agitación se continúa a -10 ºC durante 30 min. Se agregan cuatro porciones más de DIBAL (30 ml) cada vez después de la agitación de la mezcla durante 30 min a -10 ºC. La mezcla de reacción se desactiva cuidadosamente con agua, se diluye con solución de NaOH acuosa 2N y se extrae con DCM. Los extractos orgánicos se descargan. La fase acuosa se acidifica agregando HCl acuoso al 25 % y después se extrae dos veces con EA. Los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran, se concentran y secan en alto vacío dando ácido 5hidroximetil-3,4-dimetil-tiofen-2-carboxílico en bruto (3,00 g) como un sólido pardusco; CL-EM: tR = 0,66 min, [M+1]+ = no detectable.

c) Una mezcla de ácido 5-hidroximetil-3,4-dimetil-tiofen-2-carboxílico (3,00 g, 8,06 mmol) y MnO2 (2,55 g, 29,3 mmol) en ácido acético (60 ml) se agitó a 80 ºC durante 3 h, después a 70 ºC durante 16 h. La mezcla se filtra sobre Hyflo y el filtrado se concentra. El producto en bruto se purifica por CC en gel de sílice eluyendo con DCM que contiene 10 % de metanol. El sólido pardusco obtenido se purifica adicionalmente suspendiendo el material en acetonitrilo y metanol. El material sólido se retira por filtración y el filtrado se purifica adicionalmente por HPLC preparativa

(XBridge Prep C18, 30 x 75 mm, 5 μm, acetonitrilo/agua (HCOOH al 0,5 %), acetonitrilo al 10 % al 95 %) dando el compuesto del título (435 mg) como un sólido amarillo; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 2,43 (s a, 6 H), 10,16 (s, 1 H), 12,35 (s a, 1 H).

Ácido 4-etil-5-formil-tiofen-2-carboxílico

a) Una solución de 3-etil-tiofeno (12,14 g, 54,4 mmol) en acetonitrilo (60 ml) se enfria a 10 ºC antes de que se agregue gota a gota una solución de N-bromo-succinimida (9,31 g, 52,3 mmol) en acetonitrilo (90 ml). La reacción es ligeramente exotérmica. La mezcla se agita y se calienta a TA. Otra porción de N-bromo-succinimida (2,0 g, 11,2 mmol) disuelta en acetonitrilo (40 ml) se agrega gota a gota. La agitación se continua durante 2 h antes de agregarse una tercera porción de N-bromo-succinimida (0,5 g, 2,81 mmol) disuelta en acetonitrilo (10 ml). Después de 1 y 2 h adicionales, se agrega una porción adicional de N-bromo-succinimida (0,75 g, 4,21 mmol y 500 mg, 2,81 mmol, respectivamente). La agitación se continúa durante otra hora antes de que el disolvente se evapore. El residuo se disuelve en DCM, se lava dos veces con NaOH acuoso 2 M seguido por salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. El producto en bruto se purifica por destilación a 180 ºC/50 hPa dando 2-bromo-3-etil-tiofeno (11,0 g) como un líquido incoloro; CL-EM*: tR = 0,92 min. RMN de 1H (CDCl3): δ 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,62 (c, J = 7,8 Hz, 2 H), 6,85 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 5,8 Hz, 1H).

b) Se enfría una solución de 2-bromo-3-etil-tiofeno (1,00 g, 5,23 mmol) en THF (25 ml) a -75 ºC antes de agregar nbutil-litio (3,6 ml de una solución 1,6 M en THF). La mezcla se agita a -75 ºC durante 1 h. Se agrega DMF (765 mg, 10,5 mmol) y la agitación se continúa a -75 ºC durante 2 h. La mezcla se calienta a 10 ºC, se trata con HCl acuoso 1 N (5 ml), se diluye con agua y se extrae con EA (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos se lavan con agua (30 ml) seguida por salmuera (30 ml), se combinan, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran, dando 3-etil-tiofen-2carbaldehído en bruto (650 mg) como un aceite amarillo; CL-EM*: tR = 0,78 min, RMN de 1H (CDCl3): δ 1,34 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 3,03 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,06 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 10,08 (s, 1 H).

c) Se prepara el compuesto del título análogamente a los procedimientos descritos en la bibliografía (G. Constantino y cols., // Fármaco 59 (2004), 93-99; A. J. Carpenter y cols., Tetrahedron 41 (1985) 3803-3812) partiendo del anterior 3-etil-tiofen-2-carbaldehído; CL-EM*: tR = 0,15 min, [M-1]- = 183,16; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 3,00 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,72 (s, 1 H), 10,11 (s, 1 H).

5-Formil-N-hidroxi-4-metil-tiofen-2-carboxamidina

a) A una solución de 4-metil-tiofen-2-carbonitrilo (2,70 g, 21,9 mmol) en ácido acético (20 ml), se agrega lentamente bromo (5,25 g, 32,9 mmol). La mezcla se agita a TA durante 1 h, después a 40 ºC durante 3 h y nuevamente a TA durante 16 h. La mezcla se separa por HPLC preparativa. Las fracciones que contienen producto se concentran cuidadosamente a 45 ºC y 120 hPa antes de combinarse y se extraen con EA. El extracto orgánico se seca sobre Na2SO4, se filtra y cuidadosamente se concentra y se seca dando 5-bromo-4-metil-tiofen-2-carbonitrilo (2,1 g) como un líquido incoloro; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 52,19 (s, 3 H), 7,82 (s, 1 H).

b) Una solución de 5-bromo-4-metil-tiofen-2-carbonitrilo (1,88 g, 9,30 mmol) en THF (75 ml) se enfría a -75 ºC antes de agregar n-butil-litio (6,4 ml de una solución 1,6 M en THF, 10,2 mmol). Se agrega DMF (1,36 g, 18,6 mmol) y la mezcla se agita a -78 ºC por 30 min y después se calienta a TA. La agitación se continúa durante 1 h a TA. La reacción se desactiva agregando HCl acuoso 2N (10 ml). El disolvente se evapora y el residuo se disuelve en EA (500 ml) y se lava con solución NaHCO3 acuosa saturada seguida por agua. Los lavados se extraen nuevamente con EA. Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran. El producto en bruto se purifica por HPLC preparativa. Como anteriormente, las fracciones que contienen producto se concentran cuidadosamente a 45 ºC y 120 mbar antes de combinarse y se extraen con EA. El extracto orgánico se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra y se seca cuidadosamente dando 5-formil-4-metil-tiofen-2-carbonitrilo (720 mg) como un líquido casi incoloro; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 2,58 (s, 3 H), 7,96 (s, 1 H), 10,11 (s, 1 H); RMN de 13C (D6-DMSO): δ 14,10, 114,20, 114,53, 143,04, 143,10, 147,29, 184,82.

c) Una solución de 5-formil-4-metil-tiofen-2-carbonitrilo (720 mg, 4,76 mmol), etilenglicol (887 mg, 14,3 mmol) y monohidrato del ácido p-toluensulfónico (16 mg, 0,095 mmol) en tolueno (40 ml) se somete a reflujo en un aparato Dean-Stark durante 2 h. La mezcla se enfría a TA, se diluye con EA y se lava con agua. El extracto orgánico se seca sobre Na2SO4, se filtra y concentra dando 5-[1,3]dioxolan-2-il-4-metil-tiofen-2-carbonitrilo (990 mg) como un aceite casi incoloro; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 2,25 (s, 3 H), 3,95-4,08 (m, 4 H), 6,16 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H).

d) A una solución de 5-[1,3]dioxolan-2-il-4-metil-tiofen-2-carbonitrilo (990 mg, 5,07 mmol) en etanol (50 ml), se agrega trietilamina (2,05 g, 20,3 mmol) seguido por clorhidrato de hidroxilamina (705 mg, 10,14 mmol). La mezcla se agita a TA durante 16 h. El solvente se evapora, el residuo se disolvió en agua y después se separa por HPLC preparativa (XBridge 50 x 50 + 50 x 100 mm, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua que contiene amoniaco al 0,5 %) dando N-[amino-(5-[1,3]dioxolan-2-il-4-metil-tiofen-2-il)-metil]-hidroxilamina (510 mg) como un sólido blancuzco; CL-EM*: tR = 0,60 min, [M+1]+ = 229,11.

e) A una suspensión de N-[amino-(5-[1,3]dioxolan-2-il-4-metil-tiofen-2-il)-metil]-hidroxilamina (510 mg, 2,23 mmol) en agua (10 ml) y acetonitrilo (10 ml), se agrega HCl acuoso 1 N (1 ml). La solución clara actual se agita a TA durante 10 min antes de agregar otra porción de HCl acuoso 1 N (1 ml). La agitación se continuó durante 10 min. La mezcla de reacción se basifica agregando solución de amoníaco acuosa al 25 % y después se separa por HPLC preparativa (XBridge 50 x 50 + 50 x 100 mm, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua que contiene 0,5 % de amoníaco) dando el compuesto del título (407 mg) como un sólido amarillo; CL-EM*: tR = 0,55 min, [M+1]+ = 185,16; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 2,53 (s, 3 H), 6,06 (s a, 2 H), 7,44 (s, 1 H), 10,00 (s, 1 H), 10,06 (s, 1 H).

Hidrazida del ácido 5-[1,3]dioxolan-2-il-4-metil-tiofen-2-carboxílico

a) Una suspensión de ácido 5-formil-4-metil-tiofen-2-carboxílico (3,00 g, 17,6 mmol), etilenglicol (3,28 g, 52,9 mmol) e hidrato del ácido p-toluensulfónico (61 mg, 0,353 mmol) en tolueno (80 ml) se somete a reflujo durante 3 h en un aparato Dean-Stark. La solución clara se diluye con EA y se lava dos veces con agua. Los lavados se extraen nuevamente con EA. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, se concentran y se secan dando ácido 5-[1,3]dioxolan-2-il-4-metil-tiofen-2-carboxílico (3,69 g) como una resina amarilla pálida, CL-EM: tR = 0,46 min, [M+1]+ = 215,15.

b) A una mezcla de ácido 5-[1,3]dioxolan-2-il-4-metil-tiofen-2-carboxílico (3,00 g, 14,0 mmol), HOBt (2,52 g, 16,8 mmol) y EDC (2,95 g, 15,4 mmol) en isopropanol (240 ml), se agrega hidrato de hidrazina (1,50 g, 29,4 mmol) a 0 ºC. La suspensión se agita a 0 ºC, diluida con DMF y se calienta a TA. La agitación se continúa a TA durante 2 h antes de que se evapore el disolvente. El residuo se disuelve en acetonitrilo y se separa por HPLC preparativa

(XBridge C18, 50 x 50 + 100 x 50 mm, 10 μm, gradiente de acetonitrilo en agua que contiene 0,5 % de amoníaco

acuoso) dando el compuesto del título (2,43 g) como un sólido incoloro; CL-EM: tR = 0,57 min, [M+1]+ = 228,96; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 2,20 (s, 3 H), 3,90-3,99 (m, 2 H), 3,99-4,08 (m, 2 H), 4,43 (s, 2 H), 6,06 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 9,69 (s, 1 H).

Ácido 5-Dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-carboxílico

A una solución de ácido 5-formil-4-metil-tiofen-2-carboxílico (6,90 g, 40,5 mmol) en THF (150 ml), se agrega dietilamina (5,93 g, 81,1 mmol) y ácido acético (10 ml) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (14,32 g, 60,8 mmol). La mezcla llega a calentarse ligeramente. La mezcla de reacción se agita a TA durante 16 h antes de concentrarse y se separa por CC en gel de sílice eluyendo con EA que contiene 0-50 % de metanol dando el compuesto del título (4,95 g) que contiene gran cantidad de sales de dietilamonio. El material (4,94 g, 21,8 mmol) por lo tanto se disuelve en metanol (70 ml) y se trata con clorotrimetilsilano (23,7 g, 218 mmol). La mezcla se agita a 50 ºC durante 18 h antes de concentrarse, se disuelve en EA y se lava con solución de NaHCO3 saturada acuosa. El extracto orgánico se seca sobre Na2SO4, se filtra, se concentra y se seca dando éster metílico del ácido 5dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-carboxílico (4,05 g) como un aceite amarillo; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,08 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 2,19 (s, 3 H), 2,59 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 3,67 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 7,28 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H). Este material se disuelve en HCl acuoso 1 N (80 ml) y se agita a 65 ºC durante 214 h. El disolvente se evapora y el residuo se seca en alto vacío dando el compuesto del título (3,56 g) como un sólido beige pálido; CL-EM: tR = 0,26 min; [M+1]+ = 228,20; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,28 (t, J = 7,3 Hz, 6 H), 2,31 (s, 3 H), 3,12 (c, J = 6,8 Hz, 4 H), 4,48 (s, 2 H), 7,59 (s, 1 H).

3-Etil-4-hidroxi-5-metil-benzonitrilo

Se prepara el compuesto del título a partir de 3-etil-4-hidroxi-5-metil-benzaldehído siguiendo procedimientos de la bibliografía (A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268); CL-EM: tR = 0,90 min; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,63 (c, J = 7,6 Hz, 2 H), 5,19 (s, 1 H), 7,30 (s, 2 H).

3-Cloro-4-hidroxi-5-metil-benzonitrilo

Se prepara el compuesto del título a partir de 2-cloro-6-metil-fenol comercialmente disponible análogamente a los procedimientos de la bibliografía (véase 3-etil-4-hidroxi-5-metil-benzonitrilo); CL-EM: tR = 0,85 min. RMN de 1H (CDCl3): 52,33 (s, 3 H), 6,10 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,53 (d, J = 1,8 Hz, 1 H).

4-Hidroxi-3-metoxi-5-metil-benzonitrilo

Se prepara el compuesto del título a partir de 2-hidroxi-3-metoxi-tolueno comercialmente disponible análogamente a los procedimientos de la bibliografía (véase 3-etil-4-hidroxi-5-metil-benzonitrilo); CL-EM: tR = 0,84 min. RMN de 1H (CDCl3): δ 2,27 (s, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 6,24 (s, 1 H), 6,97 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,12 (s, 1 H).

4-Hidroxi-2-metoxi-benzonitrilo

Se prepara el compuesto del título a partir de 4-hidroxi-2-metoxi-benzaldehído comercialmente disponible análogamente a los procedimientos de la bibliografía (véase 3-etil-4-hidroxi-5-metil-benzonitrilo); CL-EM: tR = 0,74 min. RMN de 1H (D6-DMSO): δ 3,84 (s, 3 H), 6,47 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 10,6 (s, 1 H).

4-Hidroxi-2-metil-benzonitrilo

Una solución de 4-metoxi-2-metilbenzonitrilo (5,0 g, 33,97 mmol) en DCM (150 ml) se enfría hasta 0 ºC antes de agregar gota a gota BBr3 1 M en solución en DCM (136 ml, 136 mmol). Se deja a la mezcla de reacción alcanzar TA y la agitación se continúa después a 45 ºC durante 5 días. Después se agrega agua helada (500 ml) y la mezcla de reacción se agita durante 1 h antes de agregar NaHCO3 acuoso saturado (250 ml). La mezcla se extrae con DCM (200 ml después 4 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4, se filtran y evaporan dando el compuesto del título como un sólido marrón (4,7 g); CL-EM: tR = 0,76 min. RMN de 1H (D6-DMSO): δ 2,38 (s, 3 H), 6,73 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 10,49 (s, 1 H).

4,N-Dihidroxi-3,5-dimetil-benzamidina

Se prepara el compuesto del título a partir de 4-hidroxi-3,5-dimetil-benzonitrilo comercialmente disponible de conformidad con los procedimientos de la bibliografía (por ejemplo, E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905); RMN de 1H (CD3OD): δ 7,20 (s, 2H), 2,20 (s, 6H).

3-Etil-4,N-dihidroxi-5-metil-benzamidina

Se prepara el compuesto del título a partir de 2-etil-6-metil-fenol comercialmente disponible siguiendo procedimientos de la bibliografía (G. Trapani, A. Latrofa, M. Franco, c. Altomare, E. Sanna, M. Usala, G. Biggio, G. Liso, J. Med. Chem. 41 (1998) 1846-1854; A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268; E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905); CL-EM: tR = 0,55 min; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 9,25 (s a, 1 H), 7,21 (s, 2H), 5,56 (s, 2H), 2,55 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,10 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

4,N-dihidroxi-3-metil-5-propil-benzamidina

Se prepara el compuesto del título a partir de 2-metil-6-propil-fenol comercialmente disponible análogamente a los procedimientos de la bibliografía (por ejemplo, B. Roth y cols. J. Med. Chem. 31 (1988) 122-129; y la bibliografía citada para 3-etil-4,N-dihidroxi-5-metil-benzamidina); CL-EM: tR = 0,54 min; [M+1]+ = 209,43; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,48-1,59 (m, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,56 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,37 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 9,34 (s, 1 H).

3-Cloro-4,N-dihidroxi-5-metil-benzamidina

Se prepara el compuesto del título a partir de 2-cloro-6-metil-fenol comercialmente disponible análogamente a los procedimientos de la bibliografía (por ejemplo, B. Roth y cols. J. Med. Chem. 31 (1988) 122-129; y la bibliografía citada para 3-etil-4,N-dihidroxi-5-metil-benzamidina); 3-cloro-4-hidroxi-5-metil-benzaldehído: CL-EM: tR = 0,49 min; [M+1]+ = 201,00; RMN de 1H δ 2,24 (s, 2 H), 2,35 (s, 4 H), 5,98 (s a, 1 H), 7,59 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 9,80 (s, 1 H); 3-Cloro-4,N-dihidroxi-5-metil-benzamidina: RMN de 1H (D6-DMSO): δ 2,21 (s, 3 H), 5,72 (s a, 2 H), 7,40 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 9,29 (s a, 1 H), 9,48 (s a, 1 H).

4,N-dihidroxi-3-metoxi-5-metil-benzamidina

Se prepara el compuesto del título a partir de 2-metoxi-6-metil-fenol comercialmente disponible análogamente a los procedimientos de la bibliografía (por ejemplo, B. Roth y cols. J. Med. Chem. 31 (1988) 122-129; y la bibliografía citada para 3-etil-4,N-dihidroxi-5-metil-benzamidina); CL-EM: tR = 0,50 min; [M+1]+ = 197,23.

4,N-Dihidroxi-2-metoxi-benzamidina

Se prepara el compuesto del título a partir de 4-hidroxi-2-metoxibenzaldehído comercialmente disponible análogamente a los procedimientos de la bibliografía (véase 3-etil-4,N-dihidroxi-5-metil-benzamidina); CL-EM: tR = 0,41 min; [M+1]+ = 183,06; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 3,74 (s, 3 H), 5,47 (s, 2 H), 6,35 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 9,42 (s, 2 H).

Ácido 3-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,6-dimetil-fenil]-propiónico

Se prepara el compuesto del título en análogamente al ácido 3-[2-etil-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-6-metil-fenil]propiónico partiendo de 3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído; CL-EM: tR = 0,57 min, [M+1]+ = 237,02; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 2,29 (s, 6 H), 2,30-2,36 (m, 2 H), 2,80-2,87 (m, 2 H), 5,66 (s, 2 H), 7,30 (s, 2 H), 9,46 (s, 1 H).

Ácido 3-[2-etil-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-6-metil-fenil]-propiónico

a) A una solución enfriada con hielo de 5-etil-4-hidroxi-3-metilbenzaldehído (10,0 g, 60,9 mmol) en DCM (50 ml) y piridina (15 ml), se agrega anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico (18,9 g, 67 mmol) durante un periodo de 20 min. Tras la adición completa, el baño de hielo se retira y la reacción se agita durante 2 h adicionales a TA. La mezcla se diluye con DCM (150 ml), se lava tres veces con agua, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con heptano:EA 9:1 dando éster 2-etil-4formil-6-metil-fenilo del ácido trifluoro-metanosulfónico (10,75 g) como un aceite amarillo pálido; CL-EM: tR = 1,07 min; RMN de 1H (CDCl3): δ 9,98 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 2,85 (c, J = 10,1 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,30 (t, J = 10,2 Hz, 3H).

b) A una solución agitada del triflato anterior (10,7 g, 36,1 mmol) en DMF seco (75 ml) se agrega secuencialmente trietilamina (7,3 g, 72,2 mmol), acrilato de metilo (31,1 g, 361 mmol), DPPP (819 mg, 1,99 mmol) y Pd(OAc)2 (405 mg, 1,81 mmol) en nitrógeno. La mezcla se agita a 115 ºC durante 5 h, se enfría a TA, se diluye con éter dietílico (350 ml) y se lava dos veces con HCl acuoso 1 N y una vez con solución de NaHCO3 saturada acuosa. El extracto orgánico se secó sobre MgSO4, se filtra y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con heptano:EA 19:1 dando éster metílico del ácido 3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil)-acrílico (5,93 g) como un líquido incoloro; CL-EM: tR = 0,99 min.

c) Una suspensión de éster metílico del ácido 3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil)-acrílico (5,93 g, 25,53 mmol) en metanol (140 ml) y NaOH acuoso 2 N (45 ml) se agita a TA por 1 h. El metanol se evapora y la solución acuosa se extrae dos veces con DCM. La capa acuosa se acidificó con HCl acuoso al 37 %. El precipitado que se forma se recolecta, se lava con agua y se seca. El producto se purifica adicionalmente por recristalización en EA (100 ml) dando ácido 3-(2etil-4-formil-6-metil-fenil)-acrílico (4,2 g) como cristales amarillos; CL-EM: tR = 0,87 min.

d) A una solución de ácido 3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil)-acrílico (2,75 g, 12,6 mmol) y DIPEA (1,8 g, 13,8 mmol) en etanol (80 ml), se agrega Pd/C (275 mg, Pd al 10 %, humedecido con agua al 50 %). La mezcla se agita durante 16 h a TA sometida a 1 atmósfera de H2. El catalizador se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se disuelve en EA, se lava con HCl acuoso 2N, seguido por HCl acuoso 1 N y salmuera. El extracto orgánico se seca sobre Na2SO4, se filtra y se evapora dando ácido 3-(2-etil-4-hidroximetil-6-metil-fenil)-propiónico (2,8 g) como un sólido blanco; CL-EM: tR = 0,76 min.

e) Una solución de ácido 3-(2-etil-4-hidroximetil-6-metil-fenil)-propiónico (2,8 g, 12,6 mmol) en ácido acético (50 ml) se trata con MnO2 (3,9 g, 45,4 mmol) y la mezcla resultante se agita a 80 ºC durante 4 h. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra. El producto en bruto se purifica por CC en gel de sílice eluyendo con DCM dando ácido 3-(2etil-4-formil-6-metil-fenil)-propiónico (1,76 g) como un sólido beige; CL-EM: tR = 0,86 min.

f) Una solución de ácido 3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil)-propiónico (1,67 g, 7,58 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (780 mg, 11,36 mmol) en 1-metil-2-pirrolidona se calienta a 80 ºC por 30 min en el microondas (300 W, enfriamiento activo durante irradiación). La mezcla de reacción se diluye con éter dietílico y se lava con agua y salmuera. El extracto orgánico se seca sobre Na2SO4, se filtra y se evapora dando ácido 3-(4-ciano-2-etil-6-metil-fenil)-propiónico (1,55 g) como un sólido beige; CL-EM: tR = 0,89 min, RMN de 1H (D6-DMSO): δ 12,25 (s, 1 H), 7,45 (s, 2H), 2,91 2,84 (m, 2H), 2,67-2,59 (m, 2H), 2,35-2,30 (m, 5H), 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

g) Se disuelve cuidadosamente terc-butóxido de potasio (2,71 g, 24,1 mmol) en metanol (25 ml). A esta solución se agrega clorhidrato de hidroxilamina (1,44 g, 20,7 mmol) seguido por ácido 3-(4-ciano-2-etil-6-metil-fenil)-propiónico (1,50 g, 6,90 mmol) disuelto en metanol (7,5 ml). La mezcla se somete a reflujo durante 8 h y el disolvente se evapora. El residuo se disuelve en HCl acuoso 2 N y se extrae con EA. El pH de la fase acuosa se ajusta a pH 5, agregando NaHCO3 acuoso saturado y la mezcla se extrae tres veces con EA. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, se filtran, se evaporan y se secan dando ácido 3-[2-etil-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-6-metilfenil]-propiónico (1,4 g) como un sólido blanco; CL-EM: tR = 0,60 min, [M+1]+ = 251,17.

4-Bromo-2-etil-6-metil-anilina

Se prepara el compuesto del título a partir de 2-etil-6-metil-anilina comercialmente disponible siguiendo procedimientos de la bibliografía (R. A. Benkeser, R. A. Hickner, D. I. Hoke, O. H. Thomas J. Am. Chem. Soc. 80 (1958) 5289-5293); RMN de 1H (CDCl3): δ 1,27 (t, J 7,3 Hz, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,51 (c, J 7,3 Hz, 2 H), 3,61 (s a, 2 H), 7,09 (s, 2 H).

4-Amino-3-etil-5-metil-benzonitrilo

Se prepara el compuesto del título a partir de 4-bromo-2-etil-6-metil-anilina siguiendo procedimientos de la bibliografía (J. Zanon, A. Klapars, S. Buchwald J. Am. Chem. Soc. 125 (2003) 2890-2891); RMN de 1H (CDCl3): δ 1,29 (t, J 7,5 Hz, 3 H), 2,19 (s, 3H), 2,52 (c, J 7,5 Hz, 2 H), 4,10 (s a, 2H), 7,25 (s a, 2 H).

4-Bromo-3-etil-5-metil-benzonitrilo

Se prepara el compuesto del título a partir de 4-amino-3-etil-5-metil-benzonitrilo y bromuro de cobre (II) siguiendo procedimientos de la bibliografía (M. P. Doyle, B. Siegfried, J. F. Dellaria Jr., J. Org. Chem. 42 (1977) 2426-2429); RMN de 1H (CDCl3): δ 1,26 (t, J 7,5 Hz, 3 H), 2,47 (s, 3 H), 2,83 (c, J 7,5 Hz, 2 H), 7,36 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H).

Éster etílico del ácido 3-(4-Ciano-2-etil-6-metil-fenil)-propiónico

Se prepara el compuesto del título a partir de 4-bromo-3-etil-5-metil-benzonitrilo y dietilacetal de acroleína comercialmente disponible siguiendo procedimientos de la bibliografía (G. Battistuzzi, S. Cacchi, G. Fabrizi, R. Bernini, Synlett 8 (2003) 1133-1136); CL-EM: tR = 0,91 min; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,2 (m, 6 H), 2,38 (s, 3 H), 2,44 (m, 2 H), 2,70 (c, J 7,5 Hz, 2 H), 3,03 (m, 2 H), 4,18 (c, J 7,3 Hz, 2 H), 7,30 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H).

Éster etílico del ácido 3-[2-Etil-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-6-metil-fenil]-propiónico

El éster etílico del ácido 3-(4-ciano-2-etil-6-metil-fenil)-propiónico se transforma en la hidroxiamidina correspondiente de conformidad con los procedimientos de la bibliografía usando trietilamina como base (por ejemplo E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905); CL-EM: tR = 0,77 min; [M+1]+ = 279,52; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,19 (m, 6 H), 2,29 (s, 3 H), 2,41 (m, 2 H), 2,62 (c, J 7,5 Hz, 2 H), 2,88 (m, 2H), 4,09 (c, J 7,0 Hz, 2 H), 5,68 (s a, 2 H), 7,31 (s, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 9,47 (s, 1 H).

Éster etílico del ácido 4-(N-Hidroxicarbamimidoil)-benzoico

Se prepara el compuesto del título análogamente a la 4,N-dihidroxi-3,5-dimetil-benzamidina partiendo de 4cianobenzoato de etilo; CL-EM: tR = 0,55 min, [M+1]+ = 209,05; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 4,32 (c, J = 7,0 Hz, 2 H), 5,94 (s, 2 H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 9,91 (s, 1 H).

rac-4-(2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-N-hidroxi-3,5-dimetil-benzamidina

a) A una solución de 3,5-dimetil-4-hidroxi-benzonitrilo (5,0 g, 34,0 mmol) en THF (40 ml), se agrega rac-(2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-il)-metanol (4,49 g, 34,0 mmol) seguido por trifenilfosfina (13,4 g, 50,9 mmol). La mezcla se enfría con un baño helado antes de agregarse gota a gota DEAD (8,87 g, 50,9 mmol, 23,4 ml de una solución al 40 % en tolueno). La mezcla se agita a TA durante 1 h, el disolvente se elimina al vacío y el residuo se purifica por CC en gel de sílice eluyendo con heptano:EA 99:1 hasta 92:8 dando rac-4-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-3,5-dimetilbenzonitrilo (7,20 g) como un aceite amarillo pálido; CL-EM: tR = 0,99 min, [M+1]+ = no detectado.

b) A una solución de terc-butilato de potasio (6,18 g, 55,1 mmol) en metanol (125 ml), se agrega clorhidrato de hidroxilamina (5,74 g, 82,7 mmol). A esta solución, se agrega una solución de rac-4-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4ilmetoxi)-3,5-dimetil-benzonitrilo (7,20 g, 27,6 mmol) en metanol (40 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante 72 h antes de retirar el disolvente al vacío. El residuo se purifica por HPLC preparativa (XBridge Prep C18, 30 x 75 mm, 5 μm, acetonitrilo al 2-95 % en agua que contiene NH3 acuoso saturado al 0,5 %) dando el compuesto del título (4,85 g) como un sólido amarillo pálido; CL-EM: tR = 0,67 min, [M+1]+ = 295,06; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,43 (s, 3 H), 1,48 (s, 3 H), 2,29 (s, 6 H), 3,76-3,81 (m, 1 H), 3,83-3,88 (m, 1 H), 3,93-3,99 (m, 1 H), 4,17-4,23 (m, 1 H), 4,47-4,54 (m, 1 H), 5,02 (s a, 1 H), 7,28 (s, 2H).

(S)-4-(2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-3-etil-N-hidroxi-5-metil-benzamidina

Se prepara el compuesto del título análogamente a la rac-4-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-N-hidroxi-3,5dimetil-benzamidina a partir de 3-etil-4-hidroxi-5-metil-benzonitrilo y (S)-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metanol; CL-EM*: tR = 0,97 min.

(R)-3-Cloro-4-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-N-hidroxi-5-metil-benzamidina

El compuesto del título se obtiene como un aceite incoloro (1,39 g) análogamente a la rac-4-(2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-N-hidroxi-3,5-dimetil-benzamidina partiendo de 3-cloro-4-hidroxi-5-metil-benzonitrilo y glicerol de L-alfa-beta-isopropiliden; CL-EM: tR = 0,66 min, [M+H]+ = 314,96.

(R)-4-(2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-N-hidroxi-3-metoxi-5-metil-benzamidina

El compuesto del título se obtiene como un aceite beige (1,16 g) análogamente a la rac-4-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan4-ilmetoxi)-N-hidroxi-3,5-dimetil-benzamidina partiendo de 4-hidroxi-3-metoxi-5-metil-benzonitrilo y glicerol de L-alfabeta-isopropiliden; CL-EM: tR = 0,65 min, [M+H]+ = 311,0.

(R)-4-(2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-N-hidroxi-2-metoxi-benzamidina

El compuesto del título se obtiene como un aceite beige (2,46 g) análogamente a la rac-4-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan4-ilmetoxi)-N-hidroxi-3,5-dimetil-benzamidina partiendo de 4-hidroxi-2-metoxi-benzonitrilo y L-alfa-betaisopropilidenglicerol; CL-EM: tR = 0,62 min, [M+H]+ = 296,97.

rac-2-Hidroxi-N-{2-hidroxi-3-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,6-dimetil-fenoxi]-propil}-acetamida

Se prepara el compuesto del título análogamente a la N-((S)-3-[2-etil-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-6-metil-fenoxi]-2hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida; CL-EM: tR = 0,48 min, [M+1]+ = 312,05; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 2,21 (s, 6 H), 3,14-3,25 (m, 1 H), 3,35-3,46 (m, 1 H), 3,60-3,69 (m, 2 H), 3,80 (s, 2 H), 3,85-3,94 (m, 1 H), 5,69 (s a, 2 H), 7,30 (s, 2 H), 7,63 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H).

(S)-2-Hidroxi-N-{2-hidroxi-3-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,6-dimetil-fenoxi]-propil}-acetamida

Se prepara el compuesto del título análogamente a la N-((S)-3-[2-etil-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-6-metil-fenoxi]-2hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida; CL-EM: tR = 0,23 min, [M+1]+ = 312,25.

(S)-N-(3-[2-Cloro-4-N-hidroxicarbamimidoil)-6-metil-fenoxi]-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida

El compuesto del título se obtiene como una cera beige (1,1 g) análogamente a la N-((S)-3-[2-etil-4-(Nhidroxicarbamimidoil)-6-metil-fenoxi]-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida partiendo de 3-cloro-4-hidroxi-5-metilbenzonitrilo; CL-EM: tR = 0,48 min, [M+H]+ = 331,94.

(S)-2-Hidroxi-N-(2-hidroxi-3-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-3-metil-fenoxi]-propil)-acetamida

El compuesto del título se obtiene como un aceite beige (1,0 g) análogamente a la N-((S)-3-[2-etil-4-(Nhidroxicarbamimidoil)-6-metil-fenoxi]-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida partiendo de 4-hidroxi-2-metil-benzonitrilo; CL-EM: tR = 0,35 min, [M+H]+ = 297,99.

(S)-2-Hidroxi-N-(2-hidroxi-3-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-2-metoxi-6-metil-fenoxi]-propil)-acetamida

El compuesto del título se obtiene como un aceite rojizo (1,3 g) análogamente a la N-((S)-3-[2-etil-4-(Nhidroxicarbamimidoil)-6-metil-fenoxi]-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida partiendo de 4-hidroxi-3-metoxi-5-metilbenzonitrilo; CL-EM: tR = 0,49 min, [M+H]+ = 327,98.

(S)-4-(3-Amino-2-hidroxipropoxi)-3-etil-5-metilbenzonitrilo

a) A una solución de 3-etil-4-hidroxi-5-metil-benzonitrilo (5,06 g, 31,4 mmol) en THF (80 ml) se agregan PPh3 (9,06 g, 34,5 mmol) y (R)-glicidol (2,29 ml, 34,5 mmol). La mezcla se enfría a 0 ºC antes de agregar DEAD en tolueno (15,8 ml, 34,5 mmol). La mezcla se agita durante 18 h mientras se calienta a TA. El disolvente se evapora y el producto en bruto se purifica por CC en gel de sílice eluyendo con heptano:EA 7:3 dando 3-etil-5-metil-4-oxiranilmetoxibenzonitrilo (5,85 g) como un aceite amarillo; CL-EM: tR = 0,96 min; [M+42]+ = 259,08.

b) El epóxido anterior se disuelve en NH3 7 N en metanol (250 ml) y la solución se agita a 65 ºC durante 18 h. El solvente se evapora dando (S)-4-(3-amino-2-hidroxipropoxi)-3-etil-5-metilbenzonitrilo en bruto (6,23 g) como un aceite amarillo; CL-EM: tR = 0,66 min; [M+1]+ = 235,11.

N-((S)-3-[2-Etil-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-6-metil-fenoxi]-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida

a) A una solución de (S)-4-(3-amino-2-hidroxipropoxi)-3-etil-5-metilbenzonitrilo (6,23 g, 26,59 mmol), se agregan ácido glicólico (2,43 g, 31,9 mmol), HOBt (4,31 g, 31,9 mmol) y clorhidrato de EDC (6,12 g, 31,9 mmol). La mezcla se agita a TA durante 18 h antes de diluirse con NaHCO3 acuoso saturado y se extrae dos veces con EA. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran. El producto en bruto se purifica por CC con DCM que contiene 8 % de metanol dando (S)-N-[3-(4-ciano-2-etil-6-metil-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-2hidroxi-acetamida (7,03 g) como un aceite amarillo; CL-EM: tR = 0,74 min; [M+1]+ = 293,10; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 2,69 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,48-3,56 (m, 3 H), 3,70-3,90 (m, 3 H), 4,19 (s, a, 3 H), 7,06 (m, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H).

b) El nitrilo anterior se convierte en la N-hidroxi-benzamidina de conformidad con los procedimientos de la bibliografía (por ejemplo E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905); CL-EM: tR = 0,51 min; [M+1]+ = 326,13; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,17 (t, J 7,4 Hz, 3 H), 2,24 (s, 3H), 2,62 (c, J 7,4 Hz, 2 H), 3,23 (m, 1 H), 3,43 (m, 1 H), 3,67 (m, 2 H), 3,83 (s, 2 H), 3,93 (m, 1 H), 5,27 (s a, 1 H), 5,58 (s a, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 7,34 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,67 (m, 1 H), 9,46 (s a, 1 H).

N-Hidroxi-4-hidroximetil-benzamidina

Se prepara el compuesto del título análogamente a la rac-4-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-N-hidroxi-3,5dimetil-benzamidina (etapa b) partiendo de 4-hidroximetil-benzonitrilo y usando trietilamina como base; CL-EM: tR = 0,21 min, [M+1]+ = 167,04.

N-Hidroxi-4-(2-hidroxi-etilsulfamoil)-benzamidina

a) A una solución de cloruro de 4-ciano-bencensulfonilo (1,00 g, 4,96 mmol) en THF, se agrega etanolamina (454 mg, 7,44 mmol). La mezcla llega a calentarse ligeramente (30 ºC) y a ser turbia. La mezcla se agita a TA durante 3 h antes de diluirse con EA, se lava con solución de NH4Cl acuosa saturada y agua, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra dando 4-ciano-N-(2-hidroxi-etil)-bencensulfonamida cruda (1,26 g) como un sólido blanco; CL-EM: tR = 0,34 min, [M+1 + CH3CN]+ = 268,13.

b) Una mezcla de 4-ciano-N-(2-hidroxi-etil)-bencensulfonamida (1,25 g, 5,56 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (773 mg, 11,1 mmol) y NaHCO3 (934 mg, 11,1 mmol) en metanol se agita a 60 ºC durante 7 h. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se disuelve en EA (250 ml) y se lava con agua (5 ml). El extracto orgánico se seca sobre MgSO4, se filtra, se concentra y se seca dando el compuesto del título (720 mg) como un sólido blanco; CL-EM: tR = 0,23 min.

Éster etílico del ácido [4-(N-hidroxicarbamimidoil]-bencensulfonilamino]-acético

Se prepara el compuesto del título análogamente a la N-hidroxi-4-(2-hidroxi-etilsulfamoil)-benzamidina partiendo de cloruro 4-ciano-bencensulfonilo y clorhidrato de éster etílico de glicina; CL-EM: tR = 0,27 min; [M+1]+ = 302,03;

Éster terc-butílico del ácido {2-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-bencensulfonilamino]-etil}-carbámico

Se prepara el compuesto del título análogamente a la N-hidroxi-4-(2-hidroxi-etilsulfamoil)-benzamidina partiendo de cloruro 4-ciano-bencensulfonilo y éster terc-butílico del ácido (2-amino-etil)-carbámico; CL-EM: tR = 0,40 min; [M+1]+ = 359,09; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,35 (s, 9 H), 2,73-2,81 (m, 2 H), 2,92-3,00 (m, 2 H), 5,96 (s, 2 H), 6,78 (t a, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,69 (t a, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,75-7,79 (m, 2 H), 7,86-7,90 (m, 2 H), 9,92 (s, 1 H).

N-hidroxi-4-(2-hidroxi-etil)-benzamidina

El compuesto del título (2,36 g) se obtiene como un sólido blanco análogamente a la N-hidroxi-4-(2-hidroxietilsulfamoil)-benzamidina (etapa b) partiendo de 4-(2-hidroxi-etil)-benzonitrilo (2,00 g, 13,2 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (2,75 g, 39,5 mmol); CL-EM: tR = 0,34 min; [M+1]+ = 181,00; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 2,74 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,58-3,66 (m, 2 H), 4,64 (t, J = 5,0 Hz, 1 H), 5,74 (s, 2 H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 9,53 (s, 1 H).

4-Alil-N-hidroxi-benzamidina

El compuesto del título se obtiene análogamente a la rac-4-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-N-hidroxi-3,5-dimetilbenzamidina (etapa b) partiendo de 3-(4-cianofenil)-1-propen; CL-EM: tR = 0,59 min, [M+H]+ = 177,03.

4-Amino-3-cloro-N-hidroxi-5-metil-benzamidina

Se prepara el compuesto del título a partir de 4-amino-3-cloro-5-metilbenzonitrilo comercialmente disponible análogamente a la 4,N-dihidroxi-3,5-dimetil-benzamidina; CL-EM: tR = 0,50 min; [M+1]+ = 200,01 ; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 2,15 (s, 3 H), 5,20 (s, 2 H), 5,61 (s, 2 H), 7,28 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 9,33 (s, 1 H).

Ácido 4-benciloxi-3-etil-5-metil-benzoico

a) A una solución enfriada con hielo de H2SO4 (150 ml) en agua (250 ml) se agrega 2-etil-6-metilanilina (15,0 g, 111 mmol). La solución se trata con hielo (150 g) antes de agregar gota a gota una solución de NaNO2 (10,7 g, 155 mmol) en agua (150 ml) y hielo (50 g). La mezcla se agita a 0 ºC durante 1 h. Se agrega H2SO4 acuoso al 50 % (200 ml) y la agitación se continúa a TA durante 18 h. La mezcla se extrae con DCM y los extractos orgánicos se secan sobre MgSO4 y se evaporan. El producto en bruto se purifica por CC en gel de sílice eluyendo con heptano:EA 9:1 dando 2-etil-6-metil-fenol (8,6 g) como un aceite rojo oscuro; CL-EM: tR = 0,89 min; RMN de 1H (CDCl3): δ 7,03-6,95 (m, 2H), 6,80 (t, J =7,6 Hz, 1 H), 4,60 (s, 1 H), 2,64 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

b) Una solución de 2-etil-6-metil-fenol (8,40 g, 61,7 mmol) y hexametilentetraamina (12,97 g, 92,5 mmol) en ácido acético (60 ml) y agua (14 ml) se calienta a 115 ºC. El agua se destila a 117 ºC y se recolecta con un aparato Dean-Stark. Después el separador de agua se reemplaza por un refrigerante de reflujo y la mezcla se somete a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfría a TA, se diluye con agua (100 ml) y se extrae con EA. El extracto orgánico se lava con NaHCO3 acuosa saturada, se seca sobre MgSO4 y se evapora. El sólido que queda se disuelve en EA y se trata con heptano iniciándose la recristalización. El material sólido se recolecta y se seca dando 3-etil-4-hidroxi-5-metilbenzaldehído (3,13 g) como un polvo cristalino incoloro, RMN de 1H (CDCl3): δ 9,83 (s, 1 H), 7,58-7,53 (m, 2H), 5,30 (s a, 1 H), 2,69 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

c) A una solución de 3-etil-4-hidroxi-5-metil-benzaldehído (34,9 g, 0,213 mol) en MeCN (350 ml), se agregan K2CO3 (58,7 g, 0,425 mol) y bromuro de bencilo (36,4 g, 0,213 mol). La mezcla se agita a 60 ºC durante 2 h antes de enfriarse a TA, se diluye con agua y se extrae dos veces con EA. Los extractos orgánicos se lavan con agua y se concentran dando 4-benciloxi-3-etil-5-metil-benzaldehído en bruto (45 g) como un aceite anaranjado. RMN de 1H (CDCl3): δ 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 2,77 (c, J = 7,8 Hz, 2 H), 4,90 (s, 2 H), 7,31-7,52 (m, 5 H), 7,62 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 9,94 (s, 1 H).

d) A una mezcla de 4-benciloxi-3-etil-5-metil-benzaldehído (132 g, 0,519 mol) y 2-metil-2-buteno (364 g, 5,19 mol) en terc-butanol (1500 ml), se agrega una solución de dihidrato de NaH2PO4 (249 g, 2,08 mol) en agua (1500 ml). A esta mezcla, se agrega NaClO2 (187,8 g, 2,08 mol) en porciones. La temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo por debajo de 30 ºC y se observó desprendimiento de gas. Tras la finalización de la adición, la mezcla bifásica anaranjada se agita bien durante 3 h antes de diluirse con TBME (1500 ml). La capa orgánica se separa y se lava con solución NaHS acuosa al 20 % (1500 ml) y agua (500 ml). La fase orgánica después se extrae tres veces con NaOH acuoso 0,5N (1000 ml) y la fase acuosa se acidifica con HCl acuoso al 25 % (500 ml) y se extrae dos veces con TBME (1000 ml). Estos extractos orgánicos se combinan y evaporan a sequedad dando ácido 4-benciloxi-3-etil5-metil-benzoico; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,67 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 4,86 (s, 2 H), 7,34-7,53 (m, 5 H), 7,68 (s, 2 H), 12,70 (s, 1 H).

Hidrazida del ácido 4-benciloxi-3-etil-5-metil-benzoico

A una solución de ácido 4-benciloxi-3-etil-3-metil-benzoico (8,3 g, 30,7 mmol) en DCM (300 ml) se agrega DIPEA (10,7 ml) y la mezcla se enfría a 0 ºC antes de agregarse PyBOP (14,5 g, 33,8 mmol). Después de 10 min, se agrega gota a gota una solución de hidrazina 1 M en THF (100 ml) y la mezcla lentamente se calienta a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se lava después con NaHCO3 acuoso saturado seguido por salmuera. La fase orgánica se recolecta, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora dando el compuesto del título (24 g, pureza al 40 %) como una cera amarilla; CL-EM: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 285,10.

Ácido (S)-3-etil-4-[2-hidroxi-3-(2-hidroxi-acetilamino)-propoxi]-5-metil-benzoico

a) A una suspensión de ácido 4-benciloxi-3-etil-5-metil-benzoico (10,0 g, 37,0 mmol) en tolueno, se agrega N,Ndimetilformamida-di-terc-butil acetal (22,6 g, 111 mmol). La mezcla se somete a reflujo durante 24 h antes de agregarse otra porción de N,N-dimetilformamida-di-terc-butil acetal (22,6 g, 111 mmol). El reflujo se continúa durante 3 días y se agrega una tercera porción de N,N-dimetilformamida-di-terc-butil acetal (22,6 g, 111 mmol). Después de someter a reflujo durante 4 días adicionales, la mezcla se diluye con EA (250 ml), se lava con solución Na2CO3 saturada acuosa, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. El producto en bruto se purifica por CC en gel de sílice eluyendo con heptano:EA 9:1 dando éster terc-butílico del ácido 4-benciloxi-3-etil-5-metil-benzoico (9,02 g) como un aceite amarillo pálido, RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,54 (s, 9 H), 2,30 (s, 3 H), 2,65 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 4,85 (s, 2 H), 7,35-7,40 (m, 1 H), 7,43 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 7,47-7,52 (m, 2 H), 7,63 (s, 2 H).

b) A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-benciloxi-3-etil-5-metil-benzoico (9,02 g, 27,6 mmol) en THF (50 ml) y etanol (50 ml), se agrega Pd/C (400 mg, Pd al 10 %). La mezcla se agita a TA sometida a 1 atmósfera de H2. El catalizador se retira por filtración y el filtrado se concentra. El residuo nuevamente se disuelve en THF (50 ml) y etanol (50 m) y se trata con Pd/C (400 mg, Pd al 10 %). La mezcla se agita a TA sometida a 1 atmósfera de H2 durante 24 h antes de retirar nuevamente el catalizador por filtración. El filtrado se concentra y se seca dando éster terc-butílico del ácido 3-etil-4-hidroxi-5-metil-benzoico (7,13 g) como un aceite amarillo pálido; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,28 (t, J = 7,8 Hz, 3 H), 1,61 (s, 9 H), 2,30 (s, 3 H), 2,67 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 5,13 (s a, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H).

c) Se convierte éster terc-butílico del ácido 3-etil-4-hidroxi-5-metil-benzoico en éster terc-butílico del ácido 3-etil-4-[2hidroxi-3-(2-hidroxi-acetilamino)-propoxi]-5-metil-benzoico siguiendo los procedimientos dados para (S)-4-(3-amino2-hidroxipropoxi)-3-etil-5-metilbenzonitrilo y N-((S)-3-[2-etil-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-6-metil-fenoxi]-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida (etapa a) únicamente); CL-EM: tR = 0,87 min; [M+1]+ = 368,11 ; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,53 (s, 9 H), 2,28 (s, 3 H), 2,66 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,17-3,26 (m, 1 H), 3,38-3,46 (m, 1 H), 3,64-3,75 (m, 2 H), 3,83 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,91-3,97 (m, 1 H), 5,28 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 5,54 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,68 (t a, J = 5,5 Hz, 1 H).

d) A una solución fría (0 ºC) de éster terc-butílico del ácido 3-etil-4-[2-hidroxi-3-(2-hidroxi-acetilamino)-propoxi]-5metil-benzoico (5,94 g, 16,2 mmol) en DCM (100 ml), se agrega TFA (5 ml) y la mezcla se agita a TA durante 2 h. El solvente se removió al vacío y el residuo se disolvió en acetonitrilo y se separó por HPLC preparativa dando el compuesto del título (2,20 g) como un polvo blanco; CL-EM: tR = 0,41 min; [M+1]+ = 312,18.

5-[3-(4-Hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-tiofen-2-carbaldehído

El compuesto del título (140 mg) se prepara a partir de ácido 5-formil-2-tiofencarboxílico (468 mg, 3,0 mmol) y 4,Ndihidroxi-3,5-dimetil-benzamidina (540 mg, 3,0 mmol) de conformidad con el procedimiento A; CL-EM: tR = 1,01 min;

[M+1]+ = 301,04; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 2,24 (s, 6 H), 7,64 (s, 2 H), 8,17 (s, 2 H), 8,99 (s, 1 H), 10,06 (s, 1 H).

rac-N-(3-{4-[5-(5-Formil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxiacetamida (procedimiento A)

A una solución de ácido 5-formil-2-tiofen carboxílico (100 mg, 0,64 mmol) en DMF (4 ml) se agregan TBTU (226 mg, 0,704 mmol) y DIPEA (414 mg, 3,20 mmol). La mezcla se agita a TA durante 10 min antes de agregarse rac-2hidroxi-N-{2-hidroxi-3-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,6-dimetil-fenoxi]-propil}-acetamida (217 mg, 0,608 mmol). La agitación se continúa durante 100 min antes de que la mezcla se separe sin cualquier desarrollo por HPLC preparativa (GROM-SIL ODS-4 HE, 30 x 75mm, 10 μm, agua al 90 % hasta agua al 5 % (que contiene HCOOH al 0,5 %) en acetonitrilo) dando el intermediario éster de hidroxi-amidina (70 mg) como un sólido amarillo pálido; CL-EM: tR = 0,75 min; [M+1]+ = 450,14. Este material se disuelve en dioxano (40 ml) y la solución resultante se calienta a 110 ºC durante 16 h. El disolvente se retira al vacío y el residuo se seca dando el compuesto del título (60 mg) como un sólido amarillo pálido; CL-EM: tR = 0,87 min; [M+1]+ = 432,07; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 2,34 (s, 6 H), 3,213,28 (m, 1 H), 3,40-3,47 (m, 1 H), 3,70-3,81 (m, 2 H), 3,83 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,92-3,98 (m, 1 H), 5,28 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 5,54 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,69 (t a, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,76 (s, 2 H), 8,20 (d, J = 4 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 4 Hz, 1 H), 10,10 (s, 1 H).

rac-5-{3-[4-(2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-3,5-dimetil-fenil]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-3-metil-tiofen-2carbaldehído

Se prepara el compuesto del título de conformidad con el procedimiento A partiendo de ácido 5-formil-4-metil-tiofen2-carboxílico y rac-4-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-N-hidroxi-3,5-dimetil-benzamidina; CL-EM: tR = 1,16 min; [M+1]+ = 429,16; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,34 (s, 3 H), 1,38 (s, 3 H), 2,34 (s, 6 H), 2,65 (s, 3 H), 3,79-3,93 (m, 3 H), 4,10-4,15 (m, 1 H), 4,42-4,49 (m, 1 H), 7,75 (s, 2 H), 8,07 (s, 1 H), 10,17 (s, 1 H).

rac-N-(3-{4-[5-(5-Formil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxiacetamida

Se prepara el compuesto del título de conformidad con el procedimiento A partiendo de ácido 5-formil-4-metil-tiofen2-carboxílico y rac-2-hidroxi-N-{2-hidroxi-3-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,6-dimetil-fenoxi]-propil}-acetamida; CL-EM: tR = 0,90 min; [M+1]+ = 446,15; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 2,34 (s, 6 H), 2,65 (s, 3 H), 3,19-3,28 (m, 1 H), 3,39-3,48 (m, 1 H), 3,70-3,81 (m, 2 H), 3,83 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,92-3,99 (m, 1 H), 5,29 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 5,55 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,69 (m, 1 H), 7,75 (s, 2 H), 8,07 (s, 1 H), 10,17 (s, 1 H).

(2S)-N-(3-{4-[5-(5-Formil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxiacetamida

Se prepara el compuesto del título de conformidad con el procedimiento A partiendo de ácido 5-formil-4-metil-tiofen2-carboxílico y (S)-2-hidroxi-N-{2-hidroxi-3-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,6-dimetil-fenoxi]-propil}-acetamida; CL-EM*: tR = 0,77 min; [M+1]+ = 445,92.

Ácido 3-{4-[5-(5-formil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenil]-propiónico

Se prepara el compuesto del título de conformidad con el procedimiento A partiendo de ácido 5-formil-4-metil-tiofen2-carboxílico y ácido 3-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-2,6-dimetil-fenil]-propiónico; CL-EM: tR = 1,03 min; [M+1]+ = 371,04; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 2,36-2,42 (m, 8 H), 2,65 (s, 3 H), 2,89-2,95 (m, 2 H), 7,70 (s, 2 H), 8,06 (s, 1 H), 10,16 (s, 1 H), 12,26 (m, 1 H).

N-((S)-3-{2-Etil-4-[5-(5-formil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxiacetamida

Se prepara el compuesto del título de conformidad con el procedimiento A partiendo de ácido 5-formil-4-metil-tiofen2-carboxílico y N-((S)-3-[2-etil-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-6-metil-fenoxi]-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida; CL-EM: tR = 0,92 min; [M+1]+ = 460,17; RMN de 1H δ 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,65 (s, 3 H), 2,73 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,20-3,28 (m, 1 H), 3,39-3,47 (m, 1 H), 3,70-3,80 (m, 2 H), 3,84 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,92-4,00 (m, 1 H), 5,30 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 5,54 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,69 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,76 (s, 2 H), 8,07 (s, 1 H), 10,17 (s, 1 H).

Éster etílico del ácido 3-{2-etil-4-[5-(5-formil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenil}-propiónico

Se prepara el compuesto del título de conformidad con el procedimiento A partiendo de ácido 5-formil-4-metil-tiofen2-carboxílico y éster etílico del ácido 3-[2-etil-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-6-metil-fenil]-propiónico; CL-EM: tR = 1,19 min; [M+1]+ = 413,15; RMN de 1H (D6-DMSO) δ 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 2,442,50 (m, 2 H), 2,65 (s, 3 H), 2,73 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,93-3,00 (m, 2 H), 4,11 (c, J = 7,0 Hz, 2 H), 7,71 (s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 10,17 (s, 1 H).

N-((S)-3-{2-Etil-4-[5-(5-formil-3,4-dimetil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2hidroxi-acetamida

Se prepara el compuesto del título de conformidad con el procedimiento A partiendo de ácido 5-formil-3,4-dimetiltiofen-2-carboxílico y N-((S)-3-[2-etil-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-6-metil-fenoxi]-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida; CL-EM: tR = 0,95 min; [M+1]+ = 474,07; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,57 (s, 3 H), 2,63 (s, 3 H), 2,73 (c, J = 7,8 Hz, 2 H), 3,20-3,28 (m, 1 H), 3,39-3,48 (m, 1 H), 3,70-3,81 (m, 2 H), 3,84 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,92-4,01 (m, 1 H), 5,31 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 5,55 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,70 (t, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,77 (s, 2 H), 10,22 (s, 1 H).

Ácido 3-{2-etil-4-[5-(5-formil-3,4-dimetil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenil]-propiónico

Se prepara el compuesto del título de conformidad con el procedimiento A partiendo de ácido 5-formil-3,4-dimetiltiofen-2-carboxílico y ácido 3-[2-etil-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-6-metil-fenil]-propiónico; CL-EM: tR = 1,08 min; [M+1]+ = 399,05.

Aminación reductora (procedimiento B)

A una solución del derivado 5-formil-tiofen-2-il-oxadiazol (1 eq., escala usual 0,02-0,25 mmol) y la amina apropiada (2-40 eq.) en metanol (24 ml/mmol) se agrega una solución de NaBH4 (20 eq.) en metanol. La mezcla se agita durante la noche a TA antes de diluirse con agua (4 ml/mmol) y se acidifica con ácido fórmico (4 ml/mmol). La mezcla se separa por HPLC preparativa (XBridge Prep C18, 19 x 50 mm, 5 μm, acetonitrilo al 10 % hasta acetonitrilo al 95 % en agua que contiene ácido fórmico al 0,5 %) dando el derivado 5-aminometil-tiofen-2-il-oxadiazol deseado como una resina incolora a amarilla pálida.

Aminación reductora (procedimiento C)

A una solución del derivado 5-formil-tiofen-2-il-oxadiazol (1 eq., escala usual 0,02-0,25 mmol) y la amina apropiada (2-40 eq.) en DCM (24 ml/mmol) y NMP (6 ml/mmol), se agrega triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)3) (3 eq.). La mezcla se agitó por 2 h antes de agregarse otra porción de NaBH(OAc)3 (3 eq.). La agitación de la suspensión se continua durante otras 2 h y se agrega una tercera porción de NaBH(OAc)3 (3 eq.). La mezcla se agita durante 16 h antes de que se evapore el DCM. El residuo que queda se diluye con agua (4 ml/mmol) y ácido fórmico (4 ml/mmol)

y la solución resultante se separa por HPLC preparativa (XBridge Prep C18, 19 x 50 mm, 5 μm, acetonitrilo al 10 %

hasta acetonitrilo al 95 % en agua que contiene ácido fórmico al 0,5 %) dando el derivado 5-aminometil-tiofen-2-iloxadiazol deseado como una resina de incolora a amarilla pálida.

Aminación reductora (procedimiento D)

A una solución del derivado 5-formil-tiofen-2-il-oxadiazol (1 eq., escala común 0,02-0,25 mmol) y la amina apropiada (2-40 eq.) en metanol (24 ml/mmol), se agrega triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)3) (10 eq.). La mezcla se agita durante 2 h antes de agregarse NaBH3CN (10 eq.). La agitación de la suspensión se continúa durante 16 h antes de agregarse NaBH4 (20 eq.) y la agitación se continúa durante otras 16 h a TA. La mezcla de reacción se diluye con agua (4 ml/mmol) y ácido fórmico (4 ml/mmol) y la solución resultante se separa por HPLC preparativa (Aguas Symmetry C18 19 x 50 mm, 5 μm, acetonitrilo al 10 % hasta acetonitrilo al 95 % en agua que contiene HCOOH al 0,5 %) dando el derivado 5-aminometil-tiofen-2-il-oxadiazol deseado como una resina incolora a amarilla pálida.

(S)-5-{3-[4-(2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-3-etil-5-metil-fenil]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-3-etil-tiofen-2carbaldehído (procedimiento E)

Una solución de ácido 4-etil-5-formil-tiofen-2-carboxílico (20 mg, 0,109 mmol), HOBt (18 mg, 0,131 mmol) y HCl EDC (23 mg, 0,120 mmol) en DMF (0,75 ml) se agita a TA durante 5 min antes de agregarse (S)-4-(2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-3-etil-N-hidroxi-5-metil-benzamidina (34 mg, 0,109 mmol). La mezcla se agita a TA durante 1 h, después a 85 ºC durante 2 días. El compuesto del título se aísla como un aceite incoloro (28 mg) separando la mezcla de reacción por HPLC preparativa (columna: Atlantis T3, 30x75 mm, 10 μm, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua que contiene 0,5 % de ácido fórmico); CL-EM: tR = 1,06 min; [M+1]+ = 457,19.

N-((S)-3-{2-Etil-4-[5-(4-etil-5-formil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxiacetamida

Se prepara el compuesto del título de conformidad con el procedimiento E partiendo de ácido 4-etil-5-formil-tiofen-2carboxílico y N-((S)-3-{2-etil-4-[5-(5-formil-3,4-dimetil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)2-hidroxi-acetamida; CL-EM: tR = 0,73 min; [M+1]+ = 474,20.

Ácido 3-{2-etil-4-[5-(4-etil-5-formil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenil]-propiónico

Se prepara el compuesto del título de conformidad con el procedimiento E seguido por tratamiento del derivado éster propiónico correspondiente durante 1 h a TA con NaOH acuoso 1 N en metanol, partiendo de ácido 4-etil-5-formiltiofen-2-carboxílico y éster etílico del ácido 3-[2-etil-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-6-metil-fenil]-propiónico; CL-EM: tR = 0,87 min; [M+1]+ = 399,20.

N-((2S)-3-{2-Etil-4-[3-(5-formil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2hidroxi-acetamida

El compuesto del título (153 mg) se obtiene partiendo de ácido (S)-3-etil-4-[2-hidroxi-3-(2-hidroxi-acetilamino)propoxi]-5-metil-benzoico (300 mg, 0,964 mmol) y 5-formil-N-hidroxi-4-metil-tiofen-2-carboxamidina (287 mg, 1,50 mmol) siguiendo el procedimiento E; CL-EM: tR =0,80 min; [M+1]+ = 459,96; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 2,65 (s, 3 H), 2,75 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,21-3,30 (m, 1 H), 3,39-3,46 (m, 1 H), 3,73-3,82 (m, 2 H), 3,84 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,93-3,99 (m, 1 H), 5,32 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 5,55 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,71 (t, J = 5,8 Hz), 7,87-7,90 (m, 3 H), 10,14 (s, 1 H).

N-((2S)-3-{2-Etil-4-[5-(5-formil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2hidroxi-acetamida

Una solución de ácido (S)-3-etil-4-[2-hidroxi-3-(2-hidroxi-acetilamino)-propoxi]-5-metil-benzoico (200 mg, 0,642 mmol), hidrazida del ácido 5-[1,3]dioxolan-2-il-4-metil-tiofen-2-carboxílico (147 mg, 0,642 mmol) y DIPEA (266 mg, 2,06 mmol) en DCM (20 ml) y DMF (4 ml) se enfría a 0 ºC antes de agregarse PyBOP (501 mg, 0,964 mmol). La mezcla se agita a 0 ºC durante 30 min, después se calienta a reflujo durante 3 h. El disolvente se evapora y el residuo se disuelve en EA y se lava dos veces con solución NaHCO3 acuosa saturada. Los lavados se extraen nuevamente con EA. Los extractos orgánicos se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran dando N'-(4benciloxi-3-etil-5-metil-benzoil)-hidrazida de ácido 5-[1,3]dioxolan-2-il-4-metil-tiofen-2-carboxílico en bruto (201 mg); CL-EM*: tR =0,51 min; [M+1]+ = 521,67. Una porción de este material (80 mg, 153 μmol) se disuelve en DCM (2 ml) y DMF 80,5 ml). Se agrega trietilamina (37 mg, 368 μmol) seguida por cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (31 mg, 184 μmol). La mezcla se agita a TA durante 16 h antes de agregar otra porción de cloruro de 2-cloro-1,3dimetilimidazolinio (16 mg, 92 μmol) y trietilamina (19 mg, 184 μmol). La agitación se continúa a 60 ºC durante 2 h con ello el DCM se evaporó. La mezcla se acidifica agregando HCl acuoso 1 N (200 μl) y la agitación se continúa a

TA durante 10 min. La mezcla de reacción se separa por HPLC preparativa dando el compuesto del título (12 mg) como una resina incolora; CL-EM: tR =0,63 min; [M+1]+ = 460,11.

5-[5-(3-Etil-4-hidroxi-5-metil-fenil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-3-metil-tiofen-2-carbaldehído

Se agregan PyBOP (4,10 g, 7,88 mmol) y DIPEA (2,17 g, 16,8 mmol) a una solución enfriada (0 ºC) de ácido 5[1,3]dioxolan-2-il-4-metil-tiofen-2-carboxílico (1,42 g, 5,26 mmol) en DMF (20 ml). Después se agrega hidrazida del ácido 4-benciloxi-3-etil-5-metil-benzoico (1,20 g, 5,26 mmol) y la mezcla se agita a 0 ºC por 30 min, después a TA durante 1 h. La mezcla se concentra al vacío, se diluye con EA y se lava con NaHCO3 saturado acuoso seguido por agua. El extracto orgánico se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra. El producto en bruto se purifica por HPLC preparativa (XBridge Rp C18, 50 x 50 + 50 x 100 mm, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua que contiene 0,5 % de ácido fórmico) y las fracciones que contienen producto se neutralizan agregando solución de Na2CO3 acuosa. El disolvente orgánico se evapora y la solución acuosa que queda se extrae dos veces con EA. Los extractos orgánicos se concentran. El producto se purifica adicionalmente por HPLC preparativa (XBridge Rp C18 50x50 +50x100 mm, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua que contiene 0,5 % de amoníaco acuoso) dando N'-(4-benciloxi-3-etil-5-metil-benzoil)-hidrazida del ácido 5-[1,3]dioxolan-2-il-4-metil-tiofen-2-carboxílico (1,26 g) como un sólido beige; CL-EM*: tR =0,77 min; [M+1]+ = 481,05. A una solución de este material (1,14 g, 2,37 mmol) en THF (40 ml), se agrega reactivo de Lawesson (1,92 g, 4,74 mmol). La suspensión resultante se calienta a 70 ºC con irradiación de microondas (200 W, con enfriamiento concomitante). La solución clara se concentra, se disuelve en DMF y se separa por HPLC preparativa (XBridge, RP C18, 30 x 75 mm, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua que contiene 0,5 % de ácido fórmico) dando 5-[5-(4-benciloxi-3-etil-5-metil-fenil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-3-metiltiofen-2-carbaldehído (294 mg) como una resina beige, CL-EM: tR =0,95 min; [M+1 ]+ = 435,07; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 2,63 (s, 3 H), 2,73 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 4,91 (s, 2 H), 7,37-7,48 (m, 3 H), 7,50-7,54 (m, 2 H), 7,75-7,78 (m, 2 H), 7,82 (s, 1 H), 10,13 (s, 1 H). El éter bencílico anterior (284 mg, 0,654 mmol) se disuelve en ácido acético (10 ml) y HBr al 33 % en ácido acético (11 ml). La mezcla se agita a TA durante 10 min antes de que el disolvente se retire al vacío. El residuo se disuelve en DMF y se separa por HPLC preparativa (XBridge, RP C18, 30 x 75 mm, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua que contiene 0,5 % de ácido fórmico) dando el compuesto del título (74 mg) como un polvo amarillo pálido; CL-EM: tR =0,77 min; [M+1]+ = 345,07; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,62 (s, 3 H), 2,68 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 7,60-7,64 (m, 2 H), 7,77 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 10,12 (s, 1 H).

Ejemplos 1 a 6

Se preparan los siguientes Ejemplos partiendo de rac-N-(3-{4-[5-(5-formil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetilfenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida y las aminas apropiadas de conformidad con el procedimiento C.

5 Ejemplo 4

RMN de 1H (D6-DMSO): δ 2,25 (s, 6 H), 2,33 (s, 6 H), 3,20-3,28 (m, 1 H), 3,40-3,48 (m, 1 H), 3,73 (s, 2 H), 3,75-3,79 (m, 2 H), 3,83 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,91-3,99 (m, 1 H), 5,29 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 5,54 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,69 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,73 (s, 2 H), 7,93 (d, J = 3,8 Hz, 1 H).

Ejemplo 7

10 4-[5-(5-Dimetilaminometil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenol Se prepara el compuesto del título a partir de 5-[3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-tiofen-2carbaldehído y dimetilamina de conformidad con el procedimiento B; CL-EM: tR = 0,75 min; [M+1]+ = 330,05. Ejemplos 8 a 20

a) Se hace reaccionar rac-5-{3-[4-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-3,5-dimetil-fenil]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-3-metiltiofen-2-carbaldehído con la amina apropiada, de conformidad con el procedimiento D dando los derivados C-(5-{3[4-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-3,5-dimetil-fenil]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-3-metil-tiofen-2-il)-metilamina correspondientes.

5 b) Los derivados metilamina anteriores (10-20 μmol) se disuelven en acetonitrilo (1 ml), se tratan con HCl 5N en isopropanol (100 μl), se diluyen con metanol (100-250 μl) y se agitan a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se neutraliza agregando trietilamina (100 μl), se diluye con agua y se separa por HPLC preparativa (XBridge Prep C18, 19 x 50 mm, 5 μm, acetonitrilo al 10-95 % en agua que contiene 0,5 % de NH3 acuoso saturado) dando los derivados rac-3-{4-[5-(5-aminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propan-1,2-diol deseados como

10 resinas de incoloras a amarillas pálidas.

Ejemplo 17

RMN de 1H (D6-DMSO): δ 2,00-2,09 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 2,34 (s, 6 H), 3,20-3,30 (m, 4 H), 3,45-3,54 (m, 2 H), 3,72-3,88 (m, 3 H), 4,64 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,96 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 7,72 (s, 2 H), 7,80 (s, 1 H).

15 Ejemplos 21 a 33

Se preparan los siguientes Ejemplos partiendo de rac-N-(3-{4-[5-(5-formil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida y las aminas apropiadas.

5 Ejemplo 27

RMN de 1H (CDCl3): δ 2,27 (s, 3 H), 2,36 (s, 12 H), 3,48-3,57 (m, 1 H), 3,62 (s, 2 H), 3,76-3,92 (m, 3 H), 4,17-4,24 (m, 3 H), 6,95-7,03 (m, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,82 (s, 2 H).

Ejemplo 28

RMN de 1H (D6-DMSO): δ 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,45-1,56 (m, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,33 (s, 6 H), 2,40

10 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,20-3,28 (m, 1 H), 3,39-3,48 (m, 1 H), 3,68 (s, 2 H), 3,69-3,80 (m, 3 H), 3,84 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,91 -3,99 (m, 1 H), 5,28 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 5,54 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,68 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,72 (s, 2 H), 7,81 (s, 1 H).

Ejemplos 34 a 49

Se preparan los siguientes Ejemplos de conformidad con el procedimiento D partiendo de ácido 3-{4-[5-(5-formil-4metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenil}-propiónico.

Ejemplo 43

RMN de 1H (D6-DMSO): δ 51,05 (d, J = 6,3 Hz, 6 H), 2,22 (s, 6 H), 2,35-2,42 (m, 8 H), 2,88-2,97 (m, 3 H), 3,70 (s, 2 H), 7,68 (s, 2 H), 7,79 (s, 1 H).

Ejemplos 50 a 60

Se preparan los siguientes Ejemplos de conformidad con el procedimiento C, partiendo de N-((S)-3-{2-etil-4-[5-(5formil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida y las aminas apropiadas.

Ejemplo 51

RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,27 (s, 6 H), 2,34 (s, 3 H), 2,72 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,22-3,29 (m, 1 H), 3,41-3,48 (m, 1 H), 3,63 (s, 2 H), 3,69-3,80 (m, 2 H), 3,84 (s, 2 H), 3,92-4,00 (m, 1 H), 5,30 (s a, 1 H), 5,56 (s a, 1 H), 7,69 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,73 (s, 2 H), 7,82 (s, 1 H).

5 Ejemplo 53

RMN de 1H δ 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,50 (h, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 2,40 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,72 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,20-3,29 (m, 1 H), 3,39-3,48 (m, 1 H), 3,68 (s, 2 H), 3,71-3,80 (m, 2 H), 3,84 (d, J = 5,3 Hz, 2 H), 3,92-3,99 (m, 1 H), 5,30 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 5,55 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,69 (t, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,73 (s, 2 H), 7,82 (s, 1 H).

10 Ejemplo 55

RMN de 1H δ 0,91 (d, J = 6,3 Hz, 6 H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,77-1,86 (m, 1 H), 2,19-2,25 (m, 8 H), 2,34 (s, 3 H), 2,72 (c, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,20-3,29 (m, 1 H), 3,39-3,48 (m, 1 H), 3,67 (s, 2 H), 3,69-3,80 (m, 2 H), 3,84 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,91 -4,00 (m, 1 H), 5,30 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 5,54 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,69 (t, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,73 (s, 2 H), 7,82 (s, 1 H).

15 Ejemplo 56

RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,04 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 2,58 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 2,72 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,21 -3,29 (m, 1 H), 3,39-3,47 (m, 1 H), 3,69-3,79 (m, 4 H), 3,84 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,92-4,00 (m, 1 H), 5,30 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 5,55 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,70 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,74 (s, 2 H), 7,81 (s, 1 H).

20 Ejemplos 61 a 71

Se preparan los siguientes Ejemplos de conformidad con el procedimiento C partiendo de éster etílico del ácido 3-{2etil-4-[5-(5-formil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenil}-propiónico y las aminas apropiadas dando el éster etílico de los productos deseados. El éster etílico se escinde después disolviendo el compuesto en metanol y

25 NaOH acuoso 1 N. La mezcla se agita a TA durante 16 h antes de acidificarla con ácido fórmico y se separa por HPLC preparativa (XBride Prep C18, 30 x 75 mm, 5 μm, acetonitrilo al 10 % a acetonitrilo al 95 % acetonitrilo en agua que contiene 0,5 % de ácido fórmico) dando los derivados de ácido 3-{4-[5-(5-aminometil-4-metil-tiofen-2-il)[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenil}-propiónico deseados.

Ejemplo 62

RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,27 (s, 6 H), 2,36-2,42 (m, 5 H), 2,73 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,90-2,97 (m, 2 H), 3,63 (s, 2 H), 7,69 (s, 2 H), 7,83 (s, 1 H).

5 Ejemplo 67

RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,04 (t, J = 6,8 Hz, 6 H), 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,35-2,43 (m, 5 H), 2,58 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 2,73 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,90-2,97 (m, 2 H), 3,73 (s, 2 H), 7,69 (s, 2 H), 7,81 (s, 1 H).

Ejemplo 72

3-(2-Etil-4-{5-[5-(isobutilamino-metil)-4-metil-tiofen-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-6-metil-fenil)-propan-1-ol

10 El compuesto del título se aísla como un subproducto de la preparación del Ejemplo 61; CL-EM: t R = 0,91 min; [M+1]+ = 428,16; RMN de 1H (D6-DMSO): 0,91 (d, J = 6,3 Hz, 6 H), 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,55-1,64 (m, 2 H), 1,66-1,77 (m, 1 H), 2,21 (s, 3 H), 2,36-2,44 (m, 5 H), 2,66-2,77 (m, 4 H), 3,48-3,55 (m, 2 H), 3,89 (s, 2 H), 4,59 (s a, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H).

Ejemplos 73 a 76

15 Se preparan los siguientes Ejemplos de conformidad con el procedimiento C partiendo de N-((S)-3-{2-etil-4-[5-(5formil-3,4-dimetil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida y las aminas apropiadas.

Ejemplos 77 a 80

Se preparan los siguientes Ejemplos de conformidad con el procedimiento C partiendo de ácido 3-{4-[5-(5-formil-3,410 dimetil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenil}-propiónico ácido y las aminas apropiadas.

Ejemplos 81 y 82

Partiendo de (S)-5-{3-[4-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-3-etil-5-metil-fenil]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-3-etil-tiofen-2carbaldehído y las aminas apropiadas se preparan los siguientes Ejemplos de conformidad con el procedimiento C:

10 Partiendo de N-((S)-3-{2-etil-4-[5-(4-etil-5-formil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2hidroxi-acetamida y las aminas apropiadas se preparan los siguientes Ejemplos de conformidad con el procedimiento C:

Partiendo de éster etílico del ácido 3-{2-etil-4-[5-(4-etil-5-formil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenil}propiónico y las aminas apropiadas se preparan los siguientes Ejemplos de conformidad con el procedimiento C:

Ejemplo 85

RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,27 (s, 6 H), 2,32-2,38 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 2,63 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,73 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,90-2,96 (m, 2 H), 3,65 (s, 2 H), 7,70 (s, 2 H), 7,88 (s, 1 H).

10 Ejemplo 86

RMN de 1H (D6-DSMO): 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,19 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,47-1,56 (m, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 2,30-2,37 (m, 2 H), 2,38-2,44 (m, 5 H), 2,62 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,73 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,89-2,96 (m, 2 H), 3,70 (s, 2 H), 7,69 (s, 2 H), 7,87 (s, 1 H).

Ejemplo 87

15 N-((2S)-3-{4-[5-(5-Dimetilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida

El compuesto del título (165 mg) se obtiene como una espuma amarilla pálida siguiendo el procedimiento C partiendo de (2S)-N-(3-{4-[5-(5-formil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2hidroxi-acetamida (210 mg, 0,471 mmol) y dimetilamina (4,78 ml_ de una solución 2 M en THF); CL-EM: tR = 0,45

20 min; [M+1]+ = 475,12; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 2,23 (s, 3 H), 2,27 (s, 6 H), 2,33 (s, 6 H), 3,20-3,28 (m, 1 H), 3,403,48 (m, 1 H), 3,63 (s, 2 H), 3,72 (dd, J = 9,5, 6,0 Hz, 1 H), 3,78 (dd, J = 9,5, 4,5 Hz, 1 H), 3,84 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,91-3,99 (m, 1 H), 5,29 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 5,55 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,69 (t a, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,72 (s, 2 H), 7,82 (s, 1 H).

Ejemplos 88 a 91

Se prepararon los siguientes Ejemplos análogamente al Ejemplo 87:

Ejemplo 91

RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 6 H), 2,22 (s, 3 H), 2,33 (s, 6 H), 2,78-2,84 (m, 1 H), 3,20-3,28 (m, 1 H), 3,40-3,47 (m, 1 H), 3,72 (dd, J = 9,8, 6,0 Hz, 1 H), 3,78 (dd, J = 9,8, 4,5 Hz, 1 H), 3,84 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,89 (s, 2 H), 3,92-3,98 (m, 1 H), 5,29 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 5,55 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,69 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,72 (s, 2 H), 7,79 (s, 1 H).

Ejemplo 92

N-{(2S)-3-[4-(5-{5-[(Etil-isopropil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2,6-dimetil-fenoxi]-2hidroxi-propil}-2-hidroxi-acetamida

Una solución de 2-hidroxi-N-[(2S)-2-hidroxi-3-(4-{5-[5-(isopropilamino-metil)-4-metil-tiofen-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}2,6-dimetil-fenoxi)-propil]-acetamida (284 mg, 0,448 mmol, Ejemplo 91 ), yoduro de etilo (423 mg, 2,69 mmol) y DIPEA (354 mg, 2,69 mmol) en DMF (3 ml), se agitó a TA durante 1 h, después a 40 ºC durante 17 h antes de que se añadieran otra porción de DIPEA (54 mg, 0,421 mmol) y yoduro de etilo (304 mg, 1,95 mmol). La agitación se continúa a 40 ºC durante 20 h. La mezcla se diluye con NH3 acuoso sat. (1 ml) y se separa por HPLC preparativa (Waters XBridge Prep C18, 75 x 30 mm DI, 10 μm, gradiente de acetonitrilo en agua que contiene 0,5 % de NH3 acuoso saturado), dando el compuesto del título (94 mg) como una resina incolora; CL-EM*: tR = 1,08 min; [M+1]+ = 517,32.

Ejemplo 93

N-{(2S)-3-[2-Etil-4-(5-{5-[(etil-isobutil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenoxi]-2hidroxi-propil}-2-hidroxi-acetamida

El compuesto del título (66 mg) se obtiene como una resina incolora análogamente al Ejemplo 92 partiendo de N{(2S)-3-[2-etil-4-(5-{5-[(isobutil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-2hidroxi-acetamida (212 mg, 0,328 mmol, Ejemplo 50); CL-EM*: tR = 1,17 min; [M+1]+ = 545,09; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 0,92 (d, J = 6,5 Hz, 6 H), 1,02 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,73-1,84 (m, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 2,25 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 2,50-2,56 (m, 2 H), 2,72 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,21-3,29 (m, 1 H), 3,39-3,47 (m, 1 H), 3,70-3,79 (m, 4 H), 3,84 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,92-4,00 (m, 1 H), 5,30 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 5,55 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,70 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,73 (s, 2 H), 7,81 (s, 1 H).

Ejemplo 94

Ácido 3-[2-etil-4-(5-{5-[(isopropil-metil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenil]propiónico

a) Se obtiene sal de formiato del éster etílico del ácido 3-[2-etil-4-(5-{5-[(isopropil-metil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenil]-propiónico (86 mg) como un aceite amarillo pálido partiendo de éster etílico del ácido 3-{2-etil-4-[5-(5-formil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenil}-propiónico (100 mg, 0,242 mmol) y N-isopropil-metilamina (709 mg, 9,70 mmol) usando dos porciones de triacetoxiborohidruro de sodio (171 mg, 0,727 mmol) y siguiendo el procedimiento C; CL-EM: tR = 0,71 min; [M+1]+ = 470,15; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 6 H), 1,17-1,26 (m, 6 H), 2,23 (s, 6 H), 2,39 (s, 3 H), 2,44-2,50 (m, 2 H), 2,72 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,89-3,01 (m, 3 H), 3,70 (s, 2 H), 4,10 (c, J = 7,0 Hz, 2 H), 7,69 (s, 2 H), 7,80 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H).

b) Una solución del éster etílico del ácido propiónico anterior (75 mg, 0,145 mmol) en etanol (1,5 ml) y NaOH acuoso 2 N (1,5 ml), se agita a TA durante 6 h. El etanol se evapora y la mezcla de reacción se acidifica agregando ácido fórmico antes de que se separe por HPLC preparativa (columna: Atlantis T3 C18, 30 x 75 mm, 10 μm, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua que contiene 0,5 % de ácido fórmico) dando el compuesto del título (62 mg) como su sal de formiato como un sólido amarillo pálido; CL-EM*: tR = 0,66 min; [M-1]-= 440,02; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 6 H), 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 2,23 (s, 6 H), 2,33-2,42 (m, 5 H), 2,73 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,89-2,97 (m, 3 H), 3,70 (s, 2 H), 7,69 (s, 2 H), 7,80 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H).

Ejemplo 95

Éster etílico del ácido {3-[2-etil-4-(5-{5-[(isopropil-metil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)6-metil-fenil]-propionilamino}-acético

A una solución de sal de formiato de ácido 3-[2-etil-4-(5-{5-[(isopropil-metil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenil]-propiónico (9 mg, 18 μmol) en DMF (1 ml), se agrega DIPEA (14,3 mg, 0,111 mmol) y TBTU (7 mg, 20 μmol). La mezcla se agita durante 5 min antes de agregarse clorhidrato de éster etílico de glicina (3,9 mg, 28 μmol). La mezcla se agita a TA durante 1 h antes de separarse por HPLC preparativa dando el compuesto del título (8 mg) como una resina amarilla pálida; CL-EM: tR = 0,61 min; [M-1]- = 527,19.

Ejemplo 96

Ácido {3-[2-etil-4-(5-{5-[(isopropil-metil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenil]propionilamino}-acético

Una solución de éster etílico del ácido {3-[2-etil-4-(5-{5-[(isopropil-metil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenil]-propionilamino}-acético (5 mg, 9 μmol) en etanol (500 μl) y NaOH acuoso 1 N (100 μl), se agita a TA durante 1 h antes de concentrarse, se diluye con ácido fórmico (1 ml) y se separa por HPLC preparativa (columna: Atlantis T3 C18, 30 x 75 mm, 10 μm, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua que contiene 0,5 % de ácido fórmico) dando el compuesto del título (4 mg) como una resina; CL-EM*: tR = 0,66 min; [M+1]+ = 498,97, RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 6 H), 1,23 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 2,23 (s, 6 H), 2,28-2,35 (m, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 2,74 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,87-2,98 (m, 3 H), 3,70 (s, 2 H), 3,76 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 7,69 (s, 2 H), 7,81 (s, 1 H), 8,23 (t a, J = 5,5 Hz).

Ejemplos 97 a 102

Se preparan los siguientes Ejemplos análogamente al Ejemplo 95 partiendo del ácido 3-[2-etil-4-(5-{5-[(mono o dialquilamino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenil]-propiónico apropiado y del clorhidrato del éster metílico de glicina .

Se preparan los siguientes Ejemplosanálogamente al Ejemplo 96 partiendo del éster metílico del ácido (3-{4-[5-(55 (mono-o di-alquil-aminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenil}-propionilamino)-acético apropiado.

Se preparan los siguientes Ejemplos análogamente al Ejemplo 95 partiendo del ácido 3-[2-etil-4-(5-{5-[(mono- o dialquilamino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenil]-propiónico apropiado y del clorhidrato del éster etílico del ácido 3-amino-propiónico.

Ejemplos 114 a 119

Se preparan los siguientes Ejemplos en análogamente al Ejemplo 96 partiendo del éster etílico del ácido 3-(3-{4-[510 (5-mono- o di-alquil-aminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenil}-propionilamino)-propiónico apropiado.

Ejemplos 120 a 125

Se preparan los siguientes Ejemplos siguiendo el procedimiento dado en el Ejemplo 95 seguido por el procedimiento dado en el Ejemplo 96 partiendo del ácido 3-[2-etil-4-(5-{5-[(mono- o di-alquilamino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenil]-propiónico apropiado y del éster metílico del ácido (S)-pirrolidin-2-carboxílico.

Ejemplos 126 a 131

Se preparan los siguientes Ejemplos análogamente al Ejemplo 95 partiendo del ácido 3-[2-etil-4-(5-{5-[(mono- o dialquilamino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenil]-propiónico apropiado y de dimetilamina.

Ejemplos 132 a 137

Se preparan los siguientes Ejemplos análogamente al Ejemplo 95 partiendo del ácido 3-[2-etil-4-(5-{5-[(mono- o dialquilamino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenil]-propiónico apropiado y de etanolamina.

Se preparan los siguientes Ejemplos análogamente al Ejemplo 95 partiendo del ácido 3-[2-etil-4-(5-{5-[(mono- o dialquilamino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenil]-propiónico apropiado y de N,N-dimetil-etilendiamina.

Ejemplos 144 a 147

El ácido 3-[2-etil-4-(5-{5-[(mono- o di-alquilamino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenil]

5 propiónico apropiado (57 μmol) se hace reaccionar con N-Boc-N-metil-etilen-diamina (15 mg, 86 μmol) análogamente al procedimiento dado por el Ejemplo 95. El intermedio Boc-protegido obtenido de este modo se trata después con TFA (1,5 ml) en DCM (1,5 ml) a TA durante 18 h antes de purificarse por HPLC preparativa (XBridge Prep C18, 30 x 75 mm, 10 µm, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua que contiene 0,5 % de ácido fórmico). Las fracciones que contienen producto se concentran, se disuelven en metanol y se filtran sobre Amberlyst

10 A21 (200 mg). El filtrado se evapora y se seca dando el compuesto deseado como una resina casi incolora.

Ejemplo 146

RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 6 H), 1,23 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 2,23 (s, 6 H), 2,25-2,31 (m, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 2,74 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,81 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 2,87-2,97 (m, 3 H), 3,22-3,31 (m, 2 H), 3,70 15 (s, 2 H), 7,69 (s, 2 H), 7,80 (s, 1 H), 8,05 (t, J = 5,5 Hz, 1 H).

Ejemplos 148 y 149

Partiendo de N-((2S)-3-{2-etil-4-[3-(5-formil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2hidroxi-acetamida y las aminas apropiadas, se preparan los siguientes Ejemplos de conformidad con el 20 procedimiento C:

Ejemplo 148

RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,23 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,25 (s, 6 H), 2,36 (s, 3 H), 2,75 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,21-3,30 (m, 1 H), 3,43 (m, 1 H), 3,58 (s, 2 H), 3,72-3,82 (m, 2 H), 3,84 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,94-4,00 (m, 1 H), 5,32 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 5,55 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,70 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H).

Ejemplo 150

N-((2S)-3-{4-[5-(5-Dimetilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida

El compuesto del título (4 mg) se prepara partiendo de N-((2S)-3-{2-etil-4-[5-(5-formil-4-metil-tiofen-2-il)[1,3,4]oxadiazol-2-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida (12 mg, 26 μmol) y dimetilamina (14 mg, 105 μmol) de conformidad con el procedimiento C; CL-EM*: tR = 0,80 min; [M+1]+ = 488,95; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,26 (s, 6 H), 2,35 (s, 3 H), 2,73 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,21-3,29 (m, 1 H), 3,39-3,47 (m, 1 H), 3,61 (s, 2 H), 3,71-3,81 (m, 2 H), 3,84 (d, J = 3,3 Hz, 2 H), 3,93-4,00 (m, 1 H), 5,31 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 5,55 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,68-7,72 (m, 2 H), 7,77 (s, 2 H).

Ejemplo 151

4-[5-(5-Dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenol

El compuesto del título (17 mg) se obtiene como un aceite anaranjado de conformidad con el procedimiento A, partiendo del ácido 5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-carboxílico (125 mg, 0,552 mmol) y 3-etil-4,N-dihidroxi-5-metilbenzamidina (118 mg, 0,607 mmol); CL-EM: tR = 0,61 min; [M+1]+ = 385,70; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,11 (t, J = 7,3 Hz, 6 H), 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 2,63 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 2,72 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,73 (s, 2 H), 7,66 (s, 1 H), 7,81 (s, 2 H).

Ejemplo 152

{4-[5-(5-Dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-metanol

El compuesto del título (1,12 g) se obtiene como un polvo beige de conformidad con el procedimiento A, partiendo de ácido 5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-carboxílico (1,40 g, 6,16 mmol) y N-hidroxi-4-hidroximetil-benzamidina (1,13 g, 6,81 mmol); CL-EM: tR = 0,49 min; [M+1]+ = 358,13; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,11 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 2,26 (s, 3 H), 2,63 (c, J = 7,3 Hz, 4 H), 3,73 (s, 2 H), 4,80 (s, 2 H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,67 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 2 H).

Ejemplo 153

{5-[3-(4-Aminometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-metil-tiofen-2-ilmetil}-dietil-amina

a) A una solución de {4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-metanol (971 mg, 2,72 mmol) en DCM (40 ml), se agrega DIPEA (526 mg, 4,07 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (373 mg, 3,26 mmol). La mezcla de reacción se agita a TA durante 15 h antes de diluirse con DCM y se lava con solución de NaHCO3 saturada acuosa. El lavado se extrae nuevamente tres veces con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4, se filtran, se concentran y se secan dando el éster 4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)[1,2,4]oxadiazol-3-il]-bencílico del ácido metanosulfónico en bruto (1,48 g) como un sólido anaranjado que contiene {5-[3-(4-Clorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-metil-tiofen-2-ilmetil}-dietil-amina; CL-EM: tR = 0,58 min; [M+1]+ = 436,11.

b) Una solución del éster 4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-bencílico del ácido metanosulfónico en bruto anterior (248 mg, 0,569 mmol) en NH3 7N en metanol (10 ml), se agitan en un vial sellado a 80 ºC durante 16 h. El solvente se retira al vacío y el residuo se disuelve en EA y se lava con salmuera y agua. El extracto orgánico se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. El producto en bruto se purifica en placas de TLC preparativas con DCM que contiene 5 % de NH3 7 N en metanol dando el compuesto del título (137 mg) como un aceite amarillo pálido; CL-EM: tR = 0,38 min; [M+1]+ = 357,30; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,11 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 2,26 (s, 3 H), 2,64 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 3,73 (s, 2 H), 3,98 (s, 2 H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,67 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 2 H).

Ejemplo 154

2-{4-[5-(5-Dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-bencilamino}-etanol

El compuesto del título (113 mg) se obtiene como un aceite amarillo análogamente al Ejemplo 153, etapa b), partiendo del éster 4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-bencílico del ácido metanosulfónico (260 mg, 0,597 mmol) y etanolamina (146 mg, 2,39 mmol); CL-EM: tR = 0,39 min; [M+1]+ = 401,25; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,12 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 2,26 (s, 3 H), 2,64 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 2,87 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 3,71 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,73 (s, 2 H), 3,92 (s, 2 H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,68 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 7,8 Hz, 2 H).

Ejemplo 155

N-{4-[5-(5-Dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-bencil]-metansulfonamida

A una solución de {5-[3-(4-aminometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-metil-tiofen-2-ilmetil}-dietil-amina (60 mg, 168

μmol) y DIPEA (33 mg, 252 μmol) en DCM (10 ml), se agrega cloruro de metanosulfonilo (23 mg, 202 μmol). La

mezcla se agita a TA durante 15 h antes de diluirse con DCM y se lava con solución de NaHCO3 saturada acuosa. El lavado se extrae nuevamente tres veces con DCM, los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran. El producto en bruto se purifica por HPLC preparativa. Las fracciones que contienen producto se combinan y concentran. El producto se disuelve en metanol y se filtra sobre Amberlyst A21. El filtrado se evapora y se seca dando el compuesto del título (10 mg) como una resina incolora; CL-EM: tR = 0,52 min; [M+1]+ = 435,03; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 2,27 (s, 3 H), 2,68 (c, J = 6,8 Hz, 4 H), 2,93 (s, 3 H), 3,79 (s, 2 H), 4,42 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 5,04-5,10 (m, 1 H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,68 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 2 H).

Ejemplo 156

4-[5-(5-Dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-(2-hidroxi-etil)-bencensulfonamida

Partiendo de N-hidroxi-4-(2-hidroxi-etilsulfamoil)-benzamidina (201 mg, 0,774 mmol) y ácido 5-dietilaminometil-4metil-tiofen-2-carboxílico (160 mg, 0,704 mmol), el compuesto del título (29 mg) se obtiene como un aceite amarillo de conformidad con el procedimiento A; CL-EM: tR = 0,49 min; [M+1]+ = 451,02; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,27 (t, J = 7,3 Hz, 6 H), 2,34 (s, 3 H), 2,91 (c, J = 7,3 Hz, 4 H), 3,17-3,22 (m, 2 H), 3,73-3,77 (m, 2 H), 4,11 (s, 2 H), 7,74 (s, 1 H), 8,01-8,04 (m, 2 H), 8,24 (s a, 1 H), 8,30-8,33 (m, 2 H).

Ejemplo 157

Ácido {4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-bencensulfonilamino}-acético

Se obtiene el éster etílico del ácido {4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]bencensulfonilamino}-acético (98 mg) partiendo de éster etílico del ácido [4-(N-hidroxicarbamimidoil)bencensulfonilamino]-acético (233 mg, 0,774 mmol) y ácido 5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-carboxílico (160 mg, 0,704 mmol) de conformidad con el procedimiento A; CL-EM: tR = 0,57 min; [M+1]+ = 493,17. Este material (98 mg,

199 μmol) se disuelve en LiOH acuoso 2N (25 ml) y metanol (25 ml). La mezcla se agita a TA durante 20 h antes de

acidificarse agregando HCl acuoso 1 N y se extrae dos veces con EA. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran. El producto en bruto se purifica por HPLC preparativa dando el compuesto del título (6 mg) como un sólido blanco; CL-EM: tR = 0,50 min; [M+1]+ = 465,02.

Ejemplo 158

N-(2-Amino-etil)-4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-bencensulfonamida

El éster terc-butílico del ácido (2-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]bencensulfonilamino}-etil)-carbámico en bruto (156 mg) se obtiene partiendo del éster terc-butílico del ácido {2-[4-(Nhidroxicarbamimidoil)-bencensulfonilamino]-etil}-carbámico (277 mg, 0,774 mmol) y ácido 5-dietilaminometil-4-metiltiofen-2-carboxílico (160 mg, 0,704 mmol) de conformidad con el procedimiento A; CL-EM: tR = 0,61 min; [M+1]+ = 550,16. Este material (156 mg, 0,284 mmol) se disuelve en HCl 4 M en dioxano (5 ml) y la mezcla se agita a TA durante 18 h. La mezcla se diluye con agua y se lava con EA. El lavado orgánico se extrae con agua. Los extractos acuosos combinados se neutralizan agregando solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extraen dos veces con EA. Estos extractos orgánicos se combinan, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran. El producto en bruto se purifica por HPLC preparativa (XBridge, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua que contiene 0,5 % de amoníaco acuoso) dando el compuesto del título (11 mg) como un aceite amarillo pálido; CL-EM: tR = 0,42 min; [M+1]+ = 449,64.

Ejemplo 159 2-{4-[5-(5-Dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil]-etanol

El compuesto del título (267 mg) se obtiene como un aceite amarillo siguiendo el procedimiento A y partiendo de Nhidroxi-4-(2-hidroxi-etil)-benzamidina (1,25 g, 6,93 mmol) y 5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-carboxílico (1,50 g, 6,60 mmol); CL-EM: tR = 0,52 min; [M+1]+ = 372,11 ; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,11 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 2,25 (s, 3 H), 2,56-2,69 (m, 4 H), 2,96 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,72 (s, 2 H), 3,93 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,66 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 7,5 Hz, 2 H).

Ejemplo 160

2-{4-[5-(5-Dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil]-etilamina

a) A una solución enfriada (0 ºC) de 2-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-etanol (196 mg, 488 μmol) y DIPEA (84 mg, 732 μmol) en THF (5 ml), se agrega cloruro de metanosulfonilo (126 mg, 976 μmol) como una solución en THF (2,5 ml). La mezcla de reacción se agita a 0 ºC durante 1 h, después a TA durante

1 h. La mezcla se diluyó con DCM (100 ml) y se lava con salmuera (3 x 50 ml). El extracto orgánico se seca sobre MgSO4, se filtra, se concentra y se seca dando el éster 2-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol3-il]-fenil}-etílico del ácido metanosulfónico en bruto (295 mg); CL-EM: tR = 0,59 min; [M+1]+ = 449,71.

b) Una solución de éster 2-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-etílico del ácido metanosulfónico (295 mg, 658 μmol) en NH3 7 N en metanol (10 ml), se agita en un recipiente sellado a 80 ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se concentra y se seca dando el compuesto del título (255 mg) como un aceite amarillo pálido; CL-EM: tR = 0,64 min; [M+1 ]+ = 370,97.

Ejemplo 161

(2-{4-[5-(5-Dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-etil)-metil-amina

El compuesto del título (3 mg) se obtiene como un sólido amarillo pálido análogamente al Ejemplo 160, partiendo de éster 2-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-etílico del ácido metanosulfónico (50 mg, 111 μmol) y 2 M metilamina en THF (4 ml); CL-EM: tR = 0,63 min; [M+1]+ = 385,03; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,11 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 2,26 (s, 3 H), 2,53 (s, 2 H), 2,63 (c, J = 7,3 Hz, 4 H), 2,89-3,08 (m, 53 H), 3,73 (s, 2 H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,66 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 2 H).

Ejemplo 162

2-(2-{4-[5-(5-Dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-etilamino)-etanol

El compuesto del título (6 mg) se prepara análogamente al Ejemplo 160 partiendo de éster 2-{4-[5-(5dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-etílico del ácido metanosulfónico (50 mg, 111 μmol) y etanolamina (34 mg, 556 μmol); CL-EM: tR = 0,63 min; [M+1]+ = 415,07; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,11 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 2,26 (s, 3 H), 2,63 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 2,80-2,86 (m, 2 H), 2,87-2,93 (m, 2 H), 2,94-3,00 (m, 2 H), 3,62-3,67 (m, 2 H), 3,73 (s, 2 H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,67 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 2 H).

Ejemplo 163

N-(2-{4-[5-(5-Dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-etil)-2-hidroxi-acetamida

A una solución de ácido glicólico (15 mg, 202 μmol) y DIPEA (35 mg, 270 μmol) en DMF (5 ml), se agrega HOBt (27 mg, 202 μmol) y clorhidrato de EDC (39 mg, 202 μmol) a 0 ºC. La mezcla se agita durante 15 min a 0 ºC. Después

se agrega 2-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-etilamina y la agitación se continúa durante 1 h a 0 ºC. La reacción se desactiva con agua, se diluye con NaHCO3 acuoso saturado y la mezcla se extrae tres veces con EA. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran. El producto en bruto se purifica en placas de TLC preparativas usando DCM que contiene 10 % de NH3 7 N en metanol dando el compuesto del título (4 mg) como un aceite incoloro; CL-EM: tR = 0,69 min; [M+1]+ = 429,06.

Ejemplo 164

N-(2-{4-[5-(5-Dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-etil)-3-hidroxi-propionamida

El compuesto del título (3 mg) se prepara análogamente al Ejemplo 163 acoplando 2-{4-[5-(5-dietilaminometil-4metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-etilamina (50 mg, 135 μmol) con ácido 3-hidroxipropiónico (18 mg, 202 μmol); CL-EM: tR = 0,71 min; [M+1]+ = 442,76.

Ejemplo 165

N-(2-{4-[5-(5-Dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-etil)-2-metilamino-acetamida

Se prepara éster terc-butílico del ácido [(2-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil]etilcarbamoil)-metil]-metil-carbámico análogamente al Ejemplo 163 acoplando 2-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metiltiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-etilamina (20 mg, 54 μmol) con ácido (terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acético (15 mg, 81 μmol); CL-EM: tR = 0,84 min; [M+1]+ = 542,20; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,16 (m, 6 H), 1,44 (s, 9 H), 2,27 (s, 3 H), 2,88 (s, 3 H), 2,90-2,99 (m, 2 H), 3,61 (c, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,75 (s a, 1 H), 3,85 (s, 2 H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,67 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 2 H). Este material (18 mg, 30 μmol) se disuelve en DCM (2 ml) y se agrega TFA (50 μl). La mezcla se agita a TA durante 18 h antes de diluirse con EA y se lava con solución de NaHCO3 acuosa saturada. El extracto orgánico se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra. El producto en bruto se purifica por HPLC preparativa y sobre placas de TLC preparativas con DCM que contienen 10 % de NH3 7 N en metanol dando el compuesto del título (12 mg) como un sólido incoloro; CL-EM: tR = 0,64 min; [M+1]+ = 442,00.

Ejemplo 166

N-(2-{4-[5-(5-Dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-etil)-metansulfonamida

El compuesto del título (3 mg) se prepara análogamente al Ejemplo 155 partiendo de 2-{4-[5-(5-dietilaminometil-4metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-etilamina (10 mg, 27 μmol) y cloruro de metanosulfonilo (4 mg, 35 μmol); CL-EM: tR = 0,78 min; [M+1]+ = 448,99; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,11 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 2,26 (s, 3 H), 2,64 (c, J = 7,3 Hz, 4 H), 2,89 (s, 3 H), 2,96-3,01 (m, 2 H), 3,49 (c, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,73 (s, 2 H), 4,23 (t a, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,67 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 2 H).

Ejemplo 167

rac-3-{4-[5-(5-Dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-propan-1,2-diol

a) Se obtiene {5-[3-(4-alil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-metil-tiofen-2-ilmetil}-dietil-amina (625 mg) como un aceite amarillo partiendo de ácido 5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-carboxílico (1,50 g, 6,60 mmol) y 4-alil-N-hidroxibenzamidina (1,28 g, 7,26 mmol) de conformidad con el procedimiento A; CL-EM: tR = 0,64 min; [M+1]+ = 368,20.

b) A una solución de {5-[3-(4-alil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-metil-tiofen-2-ilmetil}-dietil-amina (550 mg, 1,50 mmol) en acetona (7,5 ml) y agua (0,5 ml), se agrega OsO4 (38 mg, como una solución al 2,5 % en butanol) seguido por Nmetilmorfolin-N-óxido (243 mg, 1,80 mmol). La mezcla se agita a TA durante 16 h. La solución clara amarilla se diluye con DCM, se lava con agua (3 x 50 ml), se seca sobre MgSO4, se filtra, se concentra y se seca dando el compuesto del título en bruto (619 mg) como un aceite amarillo; CL-EM: tR = 0,48 min; [M+1]+ = 401,70; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,11 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 2,25 (s, 3 H), 2,63 (c, J = 7,3 Hz, 4 H), 2,84-2,92 (m, 2 H), 3,55 (dd, J = 11,0, 7,0 Hz, 1 H), 3,69-3,76 (m, 4 H), 3,96-4,04 (m, 1 H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,66 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 7,8 Hz, 2 H).

Ejemplo 168

rac-1-Amino-3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-propan-2-ol

a) A una solución enfriada (0 ºC) de rac-3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}propan-1,2-diol (619 mg, 1,54 mmol) en THF (15 ml), se agrega DIPEA (399 mg, 3,08 mmol) seguida por cloruro de metanosulfonilo (247 mg, 2,16 mmol). La mezcla se agita a 0 ºC durante 1 h, después a TA durante 1 h. La mezcla se diluye con DCM, se lava con salmuera (3 x 50 ml), se seca sobre MgSO4, se filtra, se concentra y se seca dando el rac-éster 3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-2-hidroxi-propílico del ácido metanosulfónico en bruto (955 mg) como un aceite ligeramente marrón; CL-EM: tR = 0,54 min; [M+1]+ = 480,10.

b) Una solución de rac-éster 3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-2-hidroxipropílico del ácido metanosulfónico anterior (600 mg, 1,33 mmol) en 7 M NH3 en metanol (10 ml) se agita en un recipiente sellado a 80 ºC durante 16 h. La mezcla se diluye con EA y se lava con agua y salmuera. El extracto orgánico se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. El producto en bruto se purifica en placas de TLC preparativas usando DCM que contiene 10 % de metanol dando el compuesto del título (242 mg) como una resina amarilla pálida; CL-EM: tR = 0,63 min; [M+1]+ = 400,93.

Ejemplo 169

rac-N-(3-{4-[5-(5-Dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxiacetamida

El compuesto del título (31 mg) se prepara análogamente al Ejemplo 163 partiendo de rac-1-amino-3-{4-[5-(5dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-propan-2-ol (50 mg, 125 μmol) y ácido glicólico (13 mg, 175 μmol); CL-EM: tR = 0,68 min; [M+1]+ = 458,68. RMN de 1H (CDCl3): δ 1,09 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 2,23 (s, 3 H), 2,62 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 2,75-2,87 (m, 2 H), 3,18-3,28 (m, 1 H), 3,50-3,58 (m, 1 H), 3,70 (s, 2 H), 3,94-4,02 (m, 1 H), 4,06 (s, 2 H), 7,14 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,64 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 2 H).

Ejemplo 170

rac-N-(3-{4-[5-(5-Dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-2-hidroxi-propil)metansulfonamida

El compuesto del título (12 mg) se obtiene como un aceite amarillo pálido en analogía con el Ejemplo 155 partiendo de rac-1-amino-3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-propan-2-ol (25 mg, 62 μmol) y cloruro de metanosulfonilo (9 mg, 75 μmol); CL-EM: tR = 0,73 min; [M+1]+ = 479,07; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,11 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 2,25 (s, 3 H), 2,63 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 2,85 (dd, J = 13,6, 8,3 Hz, 1 H), 2,93 (dd, J = 13,8, 4,8 Hz, 1 H), 3,01 (s, 3 H), 3,10-3,18 (m, 1 H), 3,34-3,41 (m, 1 H), 3,72 (s, 2 H), 4,05-4,13 (m, 1 H), 4,84 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,67 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 2 H).

Ejemplo 171

rac-Dimetil-amida del ácido N-(3-{4-[5-(5-Dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-2hidroxi-propil)-sulfámico

El compuesto del título (21 mg) se prepara en analogía con el Ejemplo 166 partiendo de rac-1-amino-3-{4-[5-(5dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-propan-2-ol (50 mg, 125 μmol) y cloruro de dimetilsulfamoílo (22 mg, 150 μmol); CL-EM: tR = 0,76 min; [M+1]+ = 508,18; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,11 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 2,25 (s, 3 H), 2,64 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 2,83 (s, 6 H), 2,85-2,94 (m, 2 H), 3,03-3,10 (m, 1 H), 3,24-3,30 (m, 1 H), 3,73 (s, 2 H), 4,04-4,11 (m, 1 H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,66 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 2 H).

Ejemplo 172

rac-1-{4-[5-(5-Dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-3-(2-hidroxi-etilamino)-propan-2ol

El compuesto del título (16 mg) se prepara partiendo del rac-éster 3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-2-hidroxi-propílico del ácidometanosulfónico (100 mg, 208 μmol) y etanolamina (64 mg, 1,04 mmol) análogamente al Ejemplo 168 etapa b); CL-EM: tR = 0,63 min; [M+1]+ = 445,07; RMN de 1H (CDCl3): 1,10 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 2,25 (s, 3 H), 2,53 (s a, 2 H), 2,59-2,67 (m, 5 H), 2,77-2,90 (m, 5 H), 3,69 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 3,72 (s, 2 H), 3,95-4,03 (m, 1 H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,66 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 2 H).

Ejemplo 173

4-[5-(5-Dimetilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-2-etil-6-metil-fenol

El compuesto del título (13 mg) se prepara partiendo de 5-[5-(3-etil-4-hidroxi-5-metil-fenil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-3-metiltiofen-2-carbaldehído (21 mg, 61 μmol) y dimetilamina (33 mg, 244 μmol, como una solución al 33 % en etanol) de conformidad con el procedimiento C; CL-EM: tR =0,56 min; [M+1]+ = 374,07; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,18 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,24 (s, 6 H), 2,26 (s, 3 H), 2,67 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,57 (s, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,56 (s, 2 H).

Ejemplo 174

2-{4-[5-(5-Dimetilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-etanol

a) A una suspensión de 5-[5-(3-etil-4-hidroxi-5-metil-fenil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-3-metil-tiofen-2-carbaldehído (54 mg, 157 μmol) y K2CO3 (65 mg, 470 μmol) en acetonitrilo (10 ml), se agrega (2-bromoetoxi)-terc-butil-dimetilsilano (66 mg, 274 μmol). La mezcla se agita a 70 ºC durante 2 h antes de agregar otra porción de (2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano (66 mg, 274 μmol). La agitación se continúa a 60 ºC durante 16 h. La mezcla se enfría a TA, se acidifica agregando HCl acuoso 1 N (2 ml) y se agita a TA por 10 min. La mezcla de reacción se concentra a un volumen de aproximadamente 1 ml, se diluye con DMF (1,5 ml) y después se separa por HPLC preparativa (XBridge Rp C18, 30x75 mm, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua que contiene 0,5 % de amoníaco acuoso) dando 5-{5[3-etil-4-(2-hidroxi-etoxi)-5-metil-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-il}-3-metil-tiofen-2-carbaldehído (33 mg) como una resina amarilla pálida; CL-EM: tR =0,69 min; [M+1]+ = 429,06.

b) El compuesto del título (24 mg) se obtiene como una resina incolora partiendo del 5-{5-[3-etil-4-(2-hidroxi-etoxi)-5metil-fenil]-[1,3,4]tiadiazol-2-il}-3-metil-tiofen-2-carbaldehído anterior (33 mg, 85 μmol) y dimetilamina (46 mg, 340 μmol); CL-EM*: tR =0,96 min; [M+1]+ = 418,01 ; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,25 (s, 6 H), 2,34 (s, 3 H), 2,74 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 3,72-3,77 (m, 2 H), 3,85 (t, J = 4,5 Hz, 2 H), 4,92 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,67 (s, 2 H).

Ejemplos 175 a 180

Se preparan los siguientes Ejemplos siguiendo el procedimiento dado en el Ejemplo 95, seguido por el procedimiento dado en el Ejemplo 96, partiendo del ácido 3-[2-etil-4-(5-{5-[(mono- o di-alquilamino)-metil]-4-metiltiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenil]-propiónico apropiado y del éster metílico del ácido pirrolidin-3carboxílico.

Ejemplo 177

RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 6 H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,92-2,15 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,36-2,44 (m, 5 H), 2,67-2,76 (m, 2 H), 2,87-3,14 (m, 4 H), 3,30-3,66 (m, 6 H), 3,71 (s, 2 H), 7,69 (s, 2 H),

10 7,81 (s, 1 H).

Ejemplo 180

RMN de 1H (D6-DMSO): δ 0,89 (t, J = 7,3Hz, 3 H), 1,03 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,48 (h, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,98-2,15 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 2,36-2,42 (m, 5 H), 2,43-2,48 (m, 3 H), 2,57 (c, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,68-2,76 (m, 2 H), 2,88-2,94 (m, 2 H), 2,98-3,14 (m, 1 H), 3,32-3,66 (m, 5 H), 3,74 (s, 2 H), 7,69 (s, 2 H), 7,81 (s, 1 H).

15 Ejemplos 181 a 186

Se preparan los siguientes Ejemplos siguiendo el procedimiento dado en el Ejemplo 95 seguido por el procedimiento dado en el Ejemplo 96, partiendo del ácido 3-[2-etil-4-(5-{5-[(mono- o di-alquilamino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenil]-propiónico apropiado y del éster metílico del ácido azetidin-3-carboxílico.

Ejemplo 182

RMN de 1H (D6-DMSO): δ 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,51 (h, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,18-2,22 (m, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,40-2,43 (m, 2 H), 2,72 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,84-2,90 (m, 2 H), 3,353,42 (m, 1 H), 3,69 (s, 2 H), 3,90 (dd, J = 9,5, 5,8 Hz, 1 H), 4,03 (t, J = 9,3 Hz, 1 H), 4,12 (dd, J = 8,5, 6,0 Hz, 1 H), 4,23 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,69 (s, 2 H), 7,82 (s, 1 H).

Ejemplo 185

RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,04 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 2,18-2,26 (m, 5 H), 2,39 (s, 3 H), 2,58 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 2,72 (c, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,82-2,90 (m, 2 H), 3,36-3,43 (m, 1 H), 3,74 (s, 2 H), 3,90 (dd, J = 9,5, 6,0 Hz, 1 H), 4,03 (t, J = 9,3 Hz, 1 H), 4,12 (dd, J = 8,0, 6,0 Hz, 1 H), 4,24 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,69 (s, 2 H), 7,81 (s, 1 H).

Ejemplo 187

2-Cloro-4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenilamina

El compuesto del título (20 mg) se prepara partiendo de ácido 5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-carboxílico (100 mg, 440 μmol) y 4-amino-3-Cloro-N-hidroxi-5-metil-benzamidina (97 mg, 484 μmol) de conformidad con el procedimiento A; CL-EM: tR = 0,61 min; [M+1]+ = 391,08; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,11 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 2,25 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,57-2,70 (m, 4 H), 3,72 (s, 2 H), 7,65 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 1,5 Hz, 1 H).

Ejemplo 188

N-{2-Cloro-4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenil}-2-hidroxi-acetamida

Una solución de cloruro de benciloxiacetilo (142 mg, 767 μmol) en DCM (2 ml) se agrega a una solución de 2-cloro4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenilamina (30 mg, 77 μmol) en DCM (2 ml). La mezcla se agita a TA por 15 h. La mezcla se diluye con éter dietílico y se lava con HCl acuoso 1 N. El extracto orgánico se lava con 33 % de solución acuoso de KOH, se seca sobre MgSO4, se filtró y concentró. El producto en bruto se purifica por HPLC de fase inversa dando 2-benciloxi-N-{2-cloro-4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)[1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenil}-acetamida (12 mg) como un aceite amarillo pálido; CL-EM: tR = 0,68 min; [M+1]+ = 529,18. El material se disuelve en THF:etanol 1:1 (5 ml) y se agrega Pd/C (10 mg, Pd al 10 %). La mezcla se agita a TA durante 15 h sometido a 500 kPa de H2. El catalizador se retira por filtración y el filtrado se concentra. El producto en bruto se purifica en placas de TLC preparativas con DCM que contienen 4 % de metanol dando el compuesto del título (4 mg) como un sólido blanco; CL-EM: tR = 0,50 min; [M+1]+ = 448,98; RMN de 1H (CD3OD): δ 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 2,29 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,66 (c, J = 6,8 Hz, 4 H), 3,80 (s, 2 H), 4,24 (s, 2 H), 7,75 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H).

Ejemplo 189

4-[5-(5-Dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida

a) Se prepara éster etílico del ácido 4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico (1,42 g), partiendo de éster bencílico del ácido 4-(N-hidroxicarbamimidoil)-benzoico (1,01 g, 4,84 mmol) y ácido 5dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-carboxílico (1,00 g, 4,40 mmol) de conformidad con el procedimiento A; CL-EM: tR = 0,63 min; [M+1]+ = 400,12; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,11 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,64 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 3,73 (s, 2 H), 4,44 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 7,69 (s, 1 H), 8,16-8,20 (m, 2 H), 8,22-8,25 (m, 2 H). Este material (1,42 g, 3,58 mmol) se disuelve en LiOH 2 M en metanol (50 ml) y la mezcla se agita a TA durante 20 h antes de acidificarla agregando acuoso HCl. La mezcla se extrae dos veces con EA. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran. El producto en bruto se purifica por HPLC preparativa dando el ácido 4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico (710 mg) como un sólido blanco; CL-EM: tR = 0,52 min; [M+1]+ = 372,14.

b) A una solución de ácido 4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico (400 mg, 1,08 mmol) en DMF (5 ml), se agrega HOBt (160 mg, 1,19 mmol) seguido por HCl de EDC (227 mg, 1,19 mmol). La mezcla se agita a TA por 5 min antes de agregar etanolamina (72 mg, 1,19 mmol). La mezcla de reacción se agita a TA por 1 h. La mezcla se diluye con EA y se lava con NaHCO3 acuoso saturado. El lavado se extrae nuevamente dos veces con EA. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran. El producto en bruto se purifica por CC en gel de sílice eluyendo con DCM que contiene 4 % de metanol dando el compuesto del título (290 mg) como un sólido blanco; CL-EM: tR = 0,47 min; [M+1]+ = 415,14; RMN de 1H (CDCl3): δ 1,11 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 2,26 (s, 3 H), 2,64 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 3,67-3,72 (m, 2 H), 3,73 (s, 2 H), 3,90 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 6,69 (t a, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,91-7,95 (m, 2 H), 8,22-8,26 (m, 2 H).

Ejemplo 190

4-[5-(5-Dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-metoxi-6-metil-fenol

El compuesto del título (16 mg) se prepara partiendo de ácido 5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-carboxílico (30 mg, 130 μmol) y 4,N-dihidroxi-3-metoxi-5-metil-benzamidina (23 mg, 117 μmol) de conformidad con el procedimiento A; CL-EM: tR = 0,57 min; [M+1]+ = 387,78.

Ejemplo 191

4-[5-(5-Dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-metil-6-propil-fenol

El compuesto del título (20 mg) se prepara partiendo de ácido 5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-carboxílico (30 mg, 130 μmol) y 4,N-dihidroxi-3-propil-5-metil-benzamidina (24 mg, 117 μmol) de conformidad con el procedimiento A; CL-EM: tR = 0,64 min; [M+1]+ = 400,22; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,03 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 1,53-1,64 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 2,26 (s, 2 H), 2,57 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 2,61-2,66 (m, 2 H), 3,73 (s, 2 H), 7,59-7,62 (m, 1 H), 7,62-7,65 (m, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 8,88 (s a, 1 H).

Ejemplo 192

2-Cloro-4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenol

El compuesto del título (11 mg) se prepara partiendo de ácido 5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-carboxílico (30 mg, 130 μmol) y 4,N-dihidroxi-3-cloro-5-metil-benzamidina (23 mg, 117 μmol) de conformidad con el procedimiento A; CL-EM: tR = 0,60 min; [M+1]+ = 392,12.

Ejemplo 193

4-[5-(5-Dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metoxi-fenol

El compuesto del título (7 mg) se prepara partiendo de ácido 5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-carboxílico (30 mg, 130 μmol) y 4,N-dihidroxi-2-metoxi-benzamidina (21 mg, 117 μmol) de conformidad con el procedimiento A; CL-EM: tR = 0,50 min; [M+1]+ = 374,12.

Ejemplo 194

N-((2S)-3-{4-[5-(5-Dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-metoxi-6-metil-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida

El compuesto del título (6 mg) se prepara partiendo de ácido 5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-carboxílico (30 mg, 130 μmol) y (S)-2-hidroxi-N-(2-hidroxi-3-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-2-metoxi-6-metil-fenoxi]-propil)-acetamida (38 mg, 117 μmol) de conformidad con el procedimiento A; CL-EM: tR = 0,51 min; [M+1]+ = 519,17.

Ejemplo 195

N-((2S)-3-{4-[5-(5-Dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-cloro-6-metil-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida

El compuesto del título (31 mg) se prepara partiendo de ácido 5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-carboxílico (30 mg, 130 μmol) y (S)-2-hidroxi-N-(2-hidroxi-3-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-2-cloro-6-metil-fenoxi]-propil)-acetamida (39 mg, 117 μmol) de conformidad con el procedimiento A; CL-EM: tR = 0,53 min; [M+1]+ = 523,14; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,03 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 2,22 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 2,58 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 3,20-3,29 (m, 1 H), 3,40-3,48 (m, 1 H), 3,74 (s, 2 H), 3,83 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,86-4,01 (m, 3 H), 5,32 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 5,55 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,70 (t a, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,86-7,89 (m, 1 H), 7,89-7,90 (m, 1 H).

Ejemplo 196

N-(3-{4-[5-(5-Dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2hidroxi-acetamida

El compuesto del título (3 mg) se prepara partiendo de ácido 5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-carboxílico (30 mg, 130 μmol) y (S)-2-hidroxi-N-(2-hidroxi-3-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-3-metil-fenoxi]-propil)-acetamida (35 mg, 117 μmol) de conformidad con el procedimiento A; CL-EM: tR = 0,50 min; [M+1]+ = 489,23.

Ejemplo 197

(2S)-3-{4-[5-(5-Dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-metoxi-6-metil-fenoxi}-propan-1,2diol

Se prepara (R)-(5-{3-[4-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-3-metoxi-5-metil-fenil]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-3-metiltiofen-2-ilmetil)-dietil-amina partiendo de ácido 5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-carboxílico (30 mg, 130 μmol) y (R)4-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-N-hidroxi-3-metoxi-5-metil-benzamidina (36 mg, 117 μmol) de conformidad con el procedimiento A. Después del acoplamiento y la etapa de ciclación, la mezcla de reacción se acidifica agregando HCl acuoso al 35 % y la mezcla de reacción se agita a TA por 40 min. La mezcla se neutraliza agregando solución acuosa de NH3 al 25 % antes de separarla por HPLC preparativa dando el compuesto del título (31 mg) como una resina; CL-EM: tR = 0,52 min; [M+1]+ = 462,21 ; RMN de 1H (D6-DMSO): 1,03 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 2,22 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 2,58 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 3,41-3,50 (m, 2 H), 3,73 (s, 2 H), 3,74-3,81 (m, 1 H), 3,84-3,89 (m, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 4,03 (dd, J = 9,8, 4,3 Hz, 1 H), 4,59 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 4,84 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,44-7,47 (m, 1 H), 7,49-7,52 (m, 1 H), 7,81 (s, 1 H).

Ejemplo 198

(2S)-3-{2-Cloro-4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-propan-1,2-diol

El compuesto del título (22 mg) se prepara partiendo de ácido 5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-carboxílico (30 mg, 130 μmol) y (R)-4-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-N-hidroxi-3-cloro-5-metil-benzamidina (37 mg, 117 μmol) en analogía con el Ejemplo 197; CL-EM: tR = 0,54 min; [M+1]+ = 466,05.

Ejemplo 199

(2S)-3-{4-[5-(5-Dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metoxi-fenoxi}-propan-1,2-diol

El compuesto del título (13 mg) se prepara partiendo de ácido 5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-carboxílico (30 mg, 130 μmol) y (R)-4-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-N-hidroxi-2-metoxi-benzamidina (35 mg, 117 μmol) en analogía con el Ejemplo 197; CL-EM: tR = 0,47 min; [M+1]+ = 448,09.

Ejemplo 200

(2S)-1-Amino-3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-propan2-ol

a) A una solución de 4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenol (1,49 g, 3,87 mmol) en isopropanol (70 ml) y NaOH acuoso 3 N (19 ml), se agrega (R)-epiclorhidrina. La mezcla se agita a TA por 41 h. La mezcla se diluye con EA y se lava con NaOH acuoso 1M. El lavado se extrae nuevamente con EA. Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran. El producto en bruto se purifica

por HPLC preparativa (XBridge C18, 50 x 50 mm, 10 μm, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua que

contiene 0,5 % de amoníaco acuoso concentrado) dando dietil-{5-[3-((S)-3-etil-5-metil-4-oxiranilmetoxi-fenil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-metil-tiofen-2-ilmetil}-amina (990 mg) como una resina amarilla pálida; CL-EM: tR = 0,65 min; [M+1]+ = 442,09.

b) Una solución de dietil-{5-[3-((S)-3-etil-5-metil-4-oxiranilmetoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-metil-tiofen-2-ilmetil}amina (450 mg, 1,02 mmol) en NH3 7 N en metanol se agita en un recipiente sellado a 65 ºC durante 16 h. El disolvente se evapora y el producto en bruto se purifica por HPLC preparativa. Las fracciones que contienen producto se filtran sobre Amberlyst A21. El filtrado se concentra y se seca dando el compuesto del título (381 mg) como una resina amarilla; CL-EM: tR = 0,44 min; [M+1]+ = 459,10; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,03 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,58 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 2,73 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,88 (dd, J = 12,8, 9,0 Hz, 1 H), 3,10 (dd, J = 12,5, 3,0 Hz, 1 H), 3,73 (s, 2 H), 3,81 (d, J = 5,3 Hz, 2 H), 4,04-4,12 (m, 1 H), 7,75 (s, 2 H), 7,80 (s, 1 H).

Ejemplo 201

2-{4-[5-(5-Dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-etilamina

A una mezcla de 4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenol (700 mg, 1,82 mmol) y K2CO3 (760 mg, 5,45 mmol) en acetonitrilo (14 ml), se agrega bromuro de 2-(Boc-amino)-etilo (839 mg, 3,63 mmol). La mezcla se agita a 80 ºC durante 12 h. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se disuelve en DCM (10 ml) y se trata con TFA (1,4 ml). La mezcla se agita a TA por 19 h antes de agregar otra porción de TFA (0,7 ml). La agitación se continua a TA durante otras 21 h. La mezcla se diluye con DCM y se lava con NaOH acuoso 1 M. El lavado se extrae nuevamente con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran. El producto en bruto se purifica por HPLC preparativa. Las fracciones que contienen producto se combinan, se concentran, se disuelven en metanol:agua 9:1 y se filtran sobre Amberlyst A-21. El filtrado se evapora y se seca dando el compuesto del título (513 mg) como una resina amarilla pálida; CL-EM: tR = 0,44 min; [M+1]+ = 429,20; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,03 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,58 (c, J = 7,3 Hz, 4 H), 2,73 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,05 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 3,86 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 7,75 (s, 2 H), 7,80 (s, 1 H).

Ejemplo 202

3-{4-[5-(5-Dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-propilamina

El compuesto del título (309 mg) se prepara análogamente al Ejemplo 201 partiendo de 4-[5-(5-dietilaminometil-4metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenol (700 mg, 1,82 mmol) y 3-(Boc-amino)-propilbromuro (900 mg, 3,63 mmol); CL-EM: tR = 0,46 min; [M+1]+ = 443,10.

Ejemplo 203

Ácido 1-((2S)-3-{4-[5-(5-Dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2hidroxi-propil)-azetidin-3-carboxílico

A una solución de clorhidrato del éster metílico del ácido azetidin-2-carboxílico (51 mg, 340 μmol) en metanol (1 ml), se agrega una solución de dietil-{5-[3-((S)-3-etil-5-metil-4-oxiranilmetoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-metil-tiofen-2ilmetil}-amina (30 mg, 68 μmol) en metanol (1 ml) seguido por DIPEA (90 mg, 679 μmol). La mezcla se agita a 70 ºC durante 22 h antes de enfriarla a TA y se agrega NaOH acuoso 3 M (0,35 ml). La mezcla se agita a TA durante 18 h

antes de separarla por HPLC preparativa (Waters XBridge Prep C18, 75 x 30 mm DI, 10 μm, eluyendo con un

gradiente de acetonitrilo en agua que contiene 0,5 % de amoníaco acuoso saturado) dando el compuesto del título (29 mg) como una resina; CL-EM*: tR = 0,74 min; [M+1]+ = 543,09; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,03 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 2,58 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 2,62-2,69 (m, 1 H), 2,73 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,10-3,17 (m, 1 H), 3,18-3,22 (m, 1 H), 3,22-3,28 (m, 2 H), 3,42-3,51 (m, 2 H), 3,66-3,72 (m, 1 H), 3,73 (s, 2 H), 3,74-3,80 (m, 2 H), 7,72 (s, 2 H), 7,80 (s, 1 H).

Ejemplo 204

Ácido (2S)-1-((2S)-3-{4-[5-(5-Dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2hidroxi-propil)-pirrolidin-2-carboxílico

El compuesto del título (25 mg) se obtiene a partir de dietil-{5-[3-((S)-3-etil-5-metil-4-oxiranilmetoxi-fenil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-metil-tiofen-2-ilmetil}-amina (30 mg, 68 μmol) y clorhidrato del éster metílico de L-prolina (56 mg, 340 μmol) análogamente al Ejemplo 203; CL-EM*: tR = 0,82 min; [M+1]+ = 557,16; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,03 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,66-1,77 (m, 1 H), 1,83-2,01 (m, 2 H), 2,09-2,17 (m, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,58 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 2,73 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,83-2,91 (m, 1 H), 3,04 (dd, J = 12,8, 9,3 Hz, 1 H), 3,15 (dd, J = 12,5, 3,3 Hz, 1 H), 3,43-3,50 (m, 1 H), 3,55 (dd, J = 9,0, 4,3 Hz, 1 H), 3,73 (s, 2 H), 3,78 (d, J = 5,0 Hz, 2 H), 4,06-4,13 (m, 1 H), 7,74 (s, 2 H), 7,80 (s, 1 H).

Ejemplo 205

Ácido 1-((2S)-3-{4-[5-(5-Dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2hidroxi-propil)-pirrolidin-3-carboxílico

Se prepara el compuesto del título partiendo de dietil-{5-[3-((S)-3-etil-5-metil-4-oxiranilmetoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol5-il]-3-metil-tiofen-2-ilmetil}-amina (30 mg, 68 μmol) y clorhidrato del rac-éster metílico del ácido pirrolidin-3carboxílico (56 mg, 340 μmol) análogamente al Ejemplo 203; CL-EM*: tR = 0,76 min; [M+1]+ = 557,17; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,03 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,90-1,98 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 2,432,49 (m, 1 H), 2,58 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 2,67-2,77 (m, 5 H), 2,80-2,95 (m, 2 H), 3,73 (s, 2 H), 3,74-3,77 (m, 1 H), 3,783,84 (m, 2 H), 3,91-3,98 (m, 1 H), 7,72 (s, 2 H), 7,80 (s, 1 H).

Ejemplos 206 a 219

Se preparan los siguientes Ejemplos (7-18 mg), análogamente al Ejemplo 200 etapa b) partiendo de dietil-{5-[3-((S)3-etil-5-metil-4-oxiranilmetoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-metil-tiofen-2-ilmetil}-amina (20 mg, 45 μmol) y de la amina apropiada (225 μmol).

Ejemplo 211

RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,04 (t, J = 6,8 Hz, 6 H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,41-2,48 (m, 2 H), 2,58 (c, J = 7,3 Hz, 4 H), 2,74 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,48 (c, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,73 (s, 2 H), 3,7410 3,78 (m, 1 H), 3,80-3,85 (m, 1 H), 3,91-3,98 (m, 1 H), 4,37 (t a, J = 4,5 Hz), 4,84 (d a, J = 3,3 Hz, 1 H), 7,73 (s, 2 H), 7,80 (s, 1 H).

Ejemplo 214

RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,04 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 1,22 (t, J = 7,8 Hz, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,58 (c, J = 6,8 Hz, 4 H), 2,64-2,71 (m, 1 H), 2,73 (c, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,79-2,87 (m, 1 H), 3,33-3,47 (m, 5 H), 3,71-3,77 (m, 3 H), 3,78-3,85 (m, 1 H), 3,86-3,94 (m, 1 H), 4,37-4,45 (m, 2 H), 5,02 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,73 (s, 2 H), 7,80 (s, 1 H).

Ejemplos 220 a 222

Se preparan los siguientes Ejemplos análogamente al Ejemplo 96 partiendo del Ejemplo 217, 218 y 219, respectivamente.

10 Ejemplos 223 y 224

Se preparan los siguientes Ejemplos (6-13 mg) análogamente al Ejemplo 163 partiendo de (2S)-1-amino-3-{4-[5-(5dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-propan-2-ol (30 mg, 65 μmol) y el ácido carboxílico apropiado (72 μmol).

Ejemplo 224

RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,04 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,22 (s, 9 H), 2,33 (s, 3 H), 2,58 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 2,72 (c, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,88 (s, 2 H), 3,20-3,28 (m, 1 H), 3,34-3,44 (m, 1 H), 3,68-3,79 (m, 4 H), 3,923,99 (m, 1 H), 5,29 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,73 (s, 2 H), 7,77 (t a, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H).

20 Ejemplos 225 a 228

Se preparan los siguientes Ejemplos (1-2 mg) análogamente al Ejemplo 165 partiendo de (2S)-1-amino-3-{4-[5-(5dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-propan-2-ol (30 mg, 65 μmol) y del aminoácido Boc-protegido apropiado (72 μmol).

Ejemplo 229

4-[5-(5-Dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamida

El compuesto del título (9 mg) se prepara análogamente al Ejemplo 189 etapa b) partiendo de ácido 4-[5-(5dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico (37 mg, 100 μmol) y N1,N1-dimetil-etano-1,2diamina (10 mg, 110 μmol); CL-EM: tR = 0,42 min; [M+1]+ = 442,23. RMN de 1H (CDCl3): δ 1,11 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 2,26 (s, 3 H), 2,32 (s, 6 H), 2,58 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,64 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 3,55-3,62 (m, 2 H), 3,73 (s, 2 H), 6,95 (t a, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,92-7,96 (m, 2 H), 8,21-8,25 (m, 2 H).

Ejemplo 230

Éster etílico del ácido {4-[5-(5-Dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoilamino}-acético

El compuesto del título (116 mg) se obtiene como un sólido blanco análogamente al Ejemplo 189 etapa b) partiendo de ácido 4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico (150 mg, 403 μmol) y éster etílico de glicina (46 mg, 443 μmol); CL-EM: tR = 0,55 min; [M+1]+ = 457,22; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,04 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 1,23 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,58 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 3,74 (s, 2 H), 4,04 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 4,15 (c, J = 7,0 Hz, 2 H), 7,83 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 8,17 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 9,15 (t, J = 5,3 Hz, 1 H).

Ejemplo 231

Ácido {4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoilamino}-acético

Una solución de éster etílico del ácido {4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoilamino}

acético (105 mg, 230 μmol) en LiOH 2M en metanol (10 ml), se agita a TA por 20 h. La mezcla se acidifica

agregando HCl acuoso antes de extraerla dos veces con EA. La solución acuosa se neutraliza agregando solución acuosa saturada de NaHCO3 y se concentra. El sólido que queda se suspende en metanol, se filtra y el filtrado se concentra. El residuo que queda se suspende nuevamente en un volumen pequeño de metanol, se filtra y el filtrado se concentra nuevamente. El producto en bruto se purifica por CC en gel de sílice eluyendo con DCM que contiene 20 % de metanol dando el compuesto del título (30 mg) como un sólido blanco; CL-EM: tR = 0,48 min; [M+1]+ = 429,09; RMN de 1H (D6-DMSO): δ 1,04 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 2,23 (s, 3 H), 2,58 (c, J = 7,3 Hz, 4 H), 3,60 (d, J = 4,8 Hz, 2 H), 3,74 (s, 2 H), 7,84 (s, 1 H), 8,02-8,07 (m, 2 H), 8,10-8,15 (m, 2 H), 8,17 (t, J = 4,5 Hz, 1 H).

Ejemplo 232: Ensayo de GTP S para determinar los valores CE50

Los ensayos de unión a GTP S se realizan en placas de microvaloración de 96 cavidades (Nunc, 442587) en un volumen final de 200 µl, utilizando preparaciones de membrana de células CHO que expresan el receptor S1P1 humano recombinante. Las condiciones del ensayo son Hepes 20 mM (Fluka, 54461), NaCl 100 mM (Fluka, 71378), MgCl2 5 mM (Fluka, 63064), BSA al 0,1 % (Calbiochem, 126609), 1 µM de GDP (Sigma, G-7127), DMSO al 2,5 % (Fluka, 41644), 35S-GTP S 50 pM (Amersham Biosciences, SJ1320). El pH es de 7,4. Los compuestos de ensayo se disuelven y se diluyen en DMSO al 100 % y se preincuban a temperatura ambiente durante 30 min en 150 µl del tampón de ensayo anterior, en ausencia de 35S-GTP S. Después de la adición de 50 µl de 35S-GTP S, el ensayo se

5 incuba durante 1 h a TA. El ensayo se termina por transferencia de la mezcla de la reacción a una placa de Multiscreen (Millipore, MAHFC1H60) utilizando un recolector celular de Packard Biosciences y las placas se lavan con Na2HPO4 10 mM/NaH2PO4 enfriado con hielo (70 %/30 %), se secan, se sellan en el fondo y después de la adición de 25 µl de MicroScint20 (Packard Biosciences, n.º de orden 6013621), se sellan en la parte superior. Se mide 35S-GTP S unido a la membrana con un instrumento TopCount de Packard Biosciences.

10 CE50 es la concentración de agonista que induce el 50 % de la unión a 35S-GTP S específica máxima. La unión específica se determina sustrayendo la unión no específica de la unión máxima. La unión máxima es la cantidad de cpm unido a la placa Multiscreen en presencia de 10 µM de S1P. La unión no específica es la cantidad de unión en ausencia de un agonista en el ensayo.

Los valores CE50 de todos los compuestos ejemplificados (con la excepción de los compuestos de los Ejemplos 91,

15 95, 155, 159-161, 163-168, 200-202, 217-219 y 231, que no han sido medidos), están en el intervalo de 0,2 a 5720 nM con un promedio de 221 nM. Las actividades agonísticas, determinadas de conformidad con el procedimiento descrito anteriormente, de algunos de los compuestos de la presente invención se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1:

Ejemplo 233: Evaluación de la Eficacia In vivo

La eficacia de los compuestos de Fórmula (I) se evalúa midiendo los linfocitos circulantes después de la administración oral de 3 a 30 mg/kg de un compuesto de la Fórmula (I) a ratas Wistar macho normotensas. Los animales se albergan en condiciones de clima controlado con un ciclo de luz/oscuridad de 12 h y tienen libre acceso

5 a alimento de rata normal y agua para beber. La sangre se recolecta antes y 3, 6 y 24 h después de la administración del fármaco. La sangre completa se somete a hematología utilizando el sistema Advia Hematology (Bayer Diagnostics, Zürich, Suiza).

Todos los datos se presentan como media EEM. Los análisis estadísticos se llevan a cabo por análisis de varianza (ANOVA) utilizando Statistica (StatSoft) y el procedimiento Student-Newman-Keuls para comparaciones múltiples. La

10 hipótesis nula se rechaza cuando p < 0,05.

Como un ejemplo, la Tabla 2 muestra el efecto sobre los recuentos de linfocitos 3 h después de la administración oral de 10 mg/kg de algunos compuestos de la presente invención a ratas Wistar machos normotensas en comparación con un grupo de animales tratados con vehículo solamente.

15 Tabla 2:

Compuesto del Ejemplo Recuentos de linfocitos

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la Fórmula (I),

Fórmula (I)

en la que A representa

en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo tiofeno de Fórmula (I); R1a representa alquilo C1-5, cicloalquilo C3-5, o 2-hidroxietilo;

10 R1b representa hidrógeno o alquilo C1-3; o R1a y R1b, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina; R2 representa hidrógeno o alquilo C1-2; R3 representa hidrógeno o alquilo C1-2;

15 R4 representa hidrógeno, alquilo C1-2, metoxi, o halógeno; R5 representa hidrógeno, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4; R6 representa hidroxi-alquilo C1-4, di-(hidroxi-alquil C1-4)-alquilo C1-4, 2,3-dihidroxipropilo, -CH2-(CH2)n-NR61R62, -CH2(CH2)n-NHCOR64, -CH2-(CH2)n-NHSO2R63, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CONR61R62, 1-(3-carboxi-azetidinil)-3propionilo, 1-(2-carboxi-pirrolidinil)-3-propionilo, 1-(3-carboxi-pirrolidinil)-3-propionilo, -CH2-CH(OH)-CH2-NR61R62,

20 CH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64, -CH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63, -CO-NHR61, hidroxi, hidroxi-alcoxi-C2-4, di-(hidroxialquilo C1-4)-alcoxi C1-4, 2,3-dihidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2-(CH2)m-NR61R62, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R63R63, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2

25 carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxi, -NR61R62, -NHCO-R64, o -SO2NH-

R61

; R61 representa hidrógeno, metilo, etilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo, 2,3-dihidroxi-propilo, 2-alcoxietilo C1-2, 3-hidroxipropilo, 2-aminoetilo, 2-(alquilamino C1-4)etilo, 2-(di-(alquil C1-4)amino)etilo, carboximetilo, (alquilcarboxi C1-4)metilo, 2-carboxietilo, o 2-(alquilcarboxi C1-4)etilo; 30 R62 representa hidrógeno o metilo;

R63 representa metilo, etilo, metilamino, etilamino, o dimetilamino;

R64

representa hidroximetilo, 2-hidroxietilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, 2-aminoetilo, o 2metilamino-etilo;

m representa el número entero 1 o 2; n representa 0, 1, o 2; y R7 representa hidrógeno, alquilo C1-2, o halógeno;

o una sal de tal compuesto.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el que A representa

o

,

o una sal de tal compuesto.
3.

Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en el que R1a representa alquilo C4-5 o una sal de tal compuesto.
4.

Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en el que R1a representa alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, o 2-hidroxietilo y R1b representa alquilo C1-3; o R1a y R1b, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidina o pirrolidina o una sal de tal compuesto.
5.

Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en el que R1a representa alquilo C1-4 y R1b representa alquilo C1-2 o una sal de tal compuesto.
6.

Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 representa alquilo C1-2 o una sal de tal compuesto.
7.

Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R3 representa hidrógeno, o una sal de tal compuesto.
8.

Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R4 representa hidrógeno, R5 representa alquilo C1-3 o metoxi y R7 representa alquilo C1-2 o cloro, o una sal de tal compuesto.
9.

Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R6 representa di(hidroxi-alquil C1-4)-alquilo C1-4, 2,3-dihidroxipropilo, -CH2-(CH2)n-NHCOR64, -CH2-(CH2)n-NHSO2R63, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CONR61R62, 1-(3-carboxi-azetidinil)-3-propionilo, 1-(2-carboxi-pirrolidinil)-3-propionilo, 1-(3-carboxipirrolidinil)-3-propionilo, -CH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, -CH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64, -CH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63, CO-NHR61, hidroxi-alcoxi-C2-4, di-(hidroxi-alquil C1-4)-alcoxi C1-4, 2,3-dihidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, OCH2-(CH2)m-NR61R62, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R63, 2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxi, 2-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1il]-propoxi, o -NR61R62 o una sal de tal compuesto.
10.

Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R6 representa di(hidroxi-alquil C1-4)-alcoxi C1-4, 2,3-dihidroxipropoxi, -OCH2-(CH2)m-NR61R62, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64, -OCH2CH(OH)-CH2-NR61R62, o -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64, o una sal de tal compuesto.
11.

Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R64 representa hidroximetilo o 2-hidroxietilo, o una sal de tal compuesto.
12.

Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 seleccionado del grupo

constituido por: N-(3-{4-[5-(5-dimetilaminometil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxiacetamida;

3-[2,6-dimetil-4-(5-{4-metil-5-[(metil-propil-amino)-metil]-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenoxi]-propan-1,2-diol;

N-(3-{2,6-dimetil-4-[5-(4-metil-5-metilaminometil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxiacetamida; 2-hidroxi-N-[2-hidroxi-3-(4-{5-[5-(isopropilamino-metil)-4-metil-tiofen-2-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-2,6-dimetil-fenoxi)propil]-acetamida;

N-(3-{4-[5-(5-dimetilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxiacetamida;

N-{3-[2,6-dimetil-4-(5-{4-metil-5-[(metil-propil-amino)-metil]-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-2hidroxi-acetamida;

2-hidroxi-N-(2-hidroxi-3-{4-[5-(5-{[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-metil}-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6dimetil-fenoxi}-propil)-acetamida;

N-(3-{4-[5-(5-{[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-metil}-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida;

N-(3-{2,6-dimetil-4-[5-(4-metil-5-pirrolidin-1-ilmetil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxiacetamida;

N-(3-{2,6-dimetil-4-[5-(4-metil-5-piperidin-1-ilmetil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxiacetamida;

Ácido 3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenil}-propiónico;

N-((S)-3-{4-[5-(5-dimetilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2hidroxi-acetamida;

N-{(S)-3-[2-etil-4-(5-{5-[(etil-metil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenoxi]-2-hidroxipropil}-2-hidroxi-acetamida;

N-{(S)-3-[2-etil-6-metil-4-(5-{4-metil-5-[(metil-propil-amino)-metil]-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxipropil}-2-hidroxi-acetamida;

N-{(S)-3-[4-(5-{5-[(butil-metil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metil-fenoxi]-2-hidroxipropil}-2-hidroxi-acetamida;

N-{(S)-3-[2-etil-4-(5-{5-[(isobutil-metil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenoxi]-2-hidroxipropil}-2-hidroxi-acetamida;

N-((S)-3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2hidroxi-acetamida;

N-{(S)-3-[2-etil-4-(5-{5-[(etil-propil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenoxi]-2-hidroxipropil}-2-hidroxi-acetamida;

N-{(S)-3-[2-etil-4-(5-{5-[(etil-isopropil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenoxi]-2-hidroxipropil}-2-hidroxi-acetamida;

N-{(S)-3-[4-(5-{5-[(butil-etil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metil-fenoxi]-2-hidroxi-propil}2-hidroxi-acetamida;

Ácido 3-[4-(5-{5-[(butil-metil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2-etil-6-metil-fenil]-propiónico; y ácido 3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenil}-propiónico;

o una sal de tal compuesto.
13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 seleccionado del grupo constituido por: (R)-3-{4-[5-(5-dimetilaminometil-4-etil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-propan-1,2-diol; (R)-3-[2-etil-4-(5-{4-etil-5-[(metil-propil-amino)-metil]-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenoxi]-propan-1,2-diol; N-((S)-3-{4-[5-(5-dimetilaminometil-4-etil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2

hidroxi-acetamida;

N-{(S)-3-[2-etil-4-(5-{4-etil-5-[(metil-propil-amino)-metil]-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenoxi]-2-hidroxipropil}-2-hidroxi-acetamida; Ácido 3-{4-[5-(5-dimetilaminometil-4-etil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenil}-propiónico; Ácido 3-[2-etil-4-(5-{4-etil-5-[(metil-propil-amino)-metil]-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenil]-propiónico; N-((S)-3-{4-[5-(5-dimetilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2

hidroxi-acetamida;

N-{(S)-3-[4-(5-{5-[(butil-metil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-hidroxi-propil}2-hidroxi-acetamida; 2-hidroxi-N-{(S)-2-hidroxi-3-[4-(5-{5-[(isobutil-metil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2,6-dimetil

fenoxi]-propil}-acetamida;

N-{(S)-3-[4-(5-{5-[(etil-propil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-hidroxi-propil}2-hidroxi-acetamida; N-{(S)-3-[4-(5-{5-[(etil-isopropil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-hidroxi

propil}-2-hidroxi-acetamida;

N-{(S)-3-[2-etil-4-(5-{5-[(etil-isobutil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenoxi]-2-hidroxipropil}-2-hidroxi-acetamida; Ácido (3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenil}-propionilamino)-acético; Ácido {3-[2-etil-4-(5-{5-[(etil-propil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenill-propionilamino}

acético;

Ácido 3-{3-[2-etil-6-metil-4-(5-{4-metil-5-[(metil-propil-amino)-metil]-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]propionilamino}-propiónico; Ácido 3-(3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenil}-propionilamino)

propiónico;

Ácido 3-{3-[2-etil-4-(5-{5-[(etil-propil-amino)-metil]-4-metil-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-6-metil-fenil]propionilamino}-propiónico; N-((S)-3-{4-[3-(5-dimetilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2

hidroxi-acetamida;

N-((S)-3-{4-[3-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2hidroxi-acetamida; N-((S)-3-{4-[5-(5-dimetilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2

hidroxi-acetamida;

N-((S)-3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-metoxi-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2hidroxi-acetamida; N-((S)-3-{2-cloro-4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2

hidroxi-acetamida;

N-((S)-3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxiacetamida; (S)-3-{2-cloro-4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-propan-1,2-diol; (S)-1-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-3-(2-hidroxi-etilamino)

propan-2-ol;

3-((S)-3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propilamino)propan-1-ol; 3-((S)-3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propilamino)

propan-1,2-diol;

2-((S)-3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propilamino)propan-1,3-diol; (S)-1-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-3-(2-metoxi-etilamino)

propan-2-ol;

(S)-1-(2-amino-etilamino)-3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}propan-2-ol; Ácido ((S)-3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxipropilamino)-acético;

Ácido [((S)-3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)metil-amino]-acético;

Ácido 3-((S)-3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxipropilamino)-propiónico;

N-((S)-3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-3hidroxi-propionamida;

2-amino-N-((S)-3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxipropil)-acetamida;

N-((S)-3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2metilamino-acetamida;

3-amino-N-((S)-3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxipropil)-propionamida; y N-((S)-3-{4-[5-(5-dietilaminometil-4-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}2-hidroxi-propil)-3-metilamino-propionamida;

o una sal de tal compuesto.
14.

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15.

Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, para usar como un medicamento.
16.

Uso de un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con un sistema inmunitario activado.
17.

El uso de conformidad con la reivindicación 16 para la prevención o tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados del grupo constituido por rechazo de órganos trasplantados; enfermedades de injerto contra huésped causadas por trasplante de células madre; síndromes autoinmunitarios; enfermedades atópicas; asma; diabetes tipo I; enfermedades autoinmunitarias post-infecciosas; cánceres sólidos y metástasis tumoral.
18.

Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en la prevención o el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con un sistema inmunitario activo.
19.

Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente del mismo, para usar en la prevención o el tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados del grupo constituido por rechazo de órganos trasplantados; enfermedades de injerto contra huésped causadas por trasplante de células madre; síndromes autoinmunitarios; enfermedades atópicas; asma; diabetes tipo I; enfermedades autoinmunitarias post-infecciosas; cánceres sólidos y metástasis tumoral.