KR20100095593A

KR20100095593A - Ｓ１ｐ１/ｅｄｇ１의 작동약으로서 티오펜 유도체

Info

Publication number: KR20100095593A
Application number: KR1020107013025A
Authority: KR
Inventors: 마틴 볼리; 시릴레 레스코프; 보리스 마티스; 클라우스 무엘레르; 올리버 네이레르; 비트 스테인네르
Original assignee: 액테리온 파마슈티칼 리미티드
Priority date: 2007-12-10
Filing date: 2008-12-09
Publication date: 2010-08-31
Also published as: AU2008334297A1; ES2403209T3; CN101896482B; EP2222667B1; EP2222667A2; RU2010128006A; CN101896482A; MA31953B1; US8148410B2; JP5503551B2; US20100261702A1; WO2009074950A3; TW200930363A; BRPI0820868A2; WO2009074950A2; MX2010005889A; CA2706834A1; IL206221A0; JP2011506423A

Abstract

본 발명은 신규한 티오펜 유도체(I), 이들의 제조 및 제약학적 활성 화합물로서 이들의 용도에 관계한다. 이들 화합물은 특히, 면역조절제(immunomodulating agent)로서 기능한다.

Description

Ｓ１Ｐ１/ＥＤＧ１의 작동약으로서 티오펜 유도체{THIOPHENE DERIVATIVES AS AGONISTS OF S1P1/EDG1}

본 발명의 기술분야

본 발명은 화학식(formula) (I)의 S1P1/EDG1 수용체 작동약 및 제약학적 조성물의 제조에서 활성 성분으로서 이들의 용도에 관계한다. 본 발명은 또한, 이들 화합물의 제조 방법; 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 제약학적 조성물; 단독으로 또는 다른 활성 화합물이나 치료제와 공동으로, 혈관 기능을 개선하는 화합물과 면역조절제로서 이들의 용도를 비롯한 관련 측면에 관계한다.

본 발명의 배경기술

인간 면역계는 감염이나 질병을 유발하는 외래 미생물과 물질로부터 신체를 보호하도록 설계된다. 복합적 조절 기전은 면역 반응이 숙주 자체가 아닌 침입 물질이나 생물체를 표적하도록 담보한다. 일부 사례에서, 이들 조절 기전은 통제되지 않으면 자가면역 반응이 발생할 수 있다. 통제되지 않은 염증 반응의 결과는 심각한 장기, 세포, 조직 또는 관절 손상이다. 현재의 치료에서는 통상적으로 전체 면역계가 억제되고, 감염에 대한 신체의 반응 능력 역시 심각하게 약화된다. 이런 부류의 전형적인 약제는 아자티오프린(azathioprine), 클로람부실(chlorambucil), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 시클로스포린(cyclosporin), 또는 메토트렉세이트(methotrexate)이다. 염증을 감소시키고 면역반응을 억제하는 코르티코스테로이드(corticosteroid)는 치료에 장기간 이용되는 경우에 심각한 부작용을 유발할 수 있다. 비스테로이드성 소염제(NSAID)는 통증과 염증을 감소시킬 수 있긴 하지만 상당한 부작용을 유발한다. 대체 치료제는 사이토킨 신호전달을 활성화시키거나 차단하는 약제이다.

면역 반응을 약화시키지 않고 부작용이 적으면서 면역조절 특성을 갖는 경구 활성 화합물은 통제되지 않은 염증 질환의 현재 치료제를 현저하게 개선할 것이다.

장기 이식 분야에서, 숙주 면역 반응은 장기 거부반응(organ rejection)을 예방하기 위하여 억제되어야 한다. 이식 장기 수용자는 면역억제제를 복용함에도 일부 거부반응을 경험할 수 있다. 거부반응은 이식후 첫 수주일 이내에 가장 빈번하게 나타나지만, 이식후 수개월 또는 수년이 지난 시점에도 나타날 수 있다. 부작용을 최소화하면서 거부반응으로부터 최대 보호를 제공하기 위하여 최대 3가지 내지 4가지 약제의 조합이 통상적으로 이용된다. 이식된 장기의 거부반응을 치료하기 위하여 현재 이용되고 있는 표준 약제는 T-형이나 B-형 백혈구 세포의 활성화에서 별개의 세포내 경로를 간섭한다. 이들 약제의 실례는 사이토킨 방출이나 신호전달을 간섭하는 시클로스포린(cyclosporin), 다클리주맙(daclizumab), 바실릭시맙(basiliximab), 에베로리무스(everolimus), 또는 FK506; 뉴클레오티드 합성을 저해하는 아자티오프린(azathioprine) 또는 레플루노미마이드(leflunomide); 또는 백혈구 분화의 저해물질인 15-디옥시스페르구알린(15-deoxyspergualin)이다.

이들 치료제의 유익한 효과는 이들의 폭넓은 면역억제 효과에 기인한다; 하지만, 이들 약제가 유도하는 전체적인 면역억제는 감염과 악성 종양에 대한 면역계의 방어를 약화시킨다. 더 나아가, 표준 면역억제제는 대부분 높은 용량으로 이용되기 때문에, 장기 손상을 유발하거나 가속화시킬 수 있다.

본 발명의 상세한 설명

본 발명은 G 단백질-결합된 수용체 S1P1/EDG1에 대한 작동약으로서 기능하고, 순환하고 침윤하는 T-와 B-림프구의 성숙, 기억 또는 확장에 영향을 주지 않으면서 이들의 숫자를 감소시킴으로써 달성되는 강력하고 장기적인 면역조절 효과를 보유하는 신규한 화학식 (I)의 화합물을 제시한다. S1P1/EDG1 활성화와 연관하여 관찰된 내피 세포층 기능의 개선과 공동으로, S1P1/EDG1 작동효과(agonism)의 결과로서 순환 T-/B-림프구의 감소로 인하여, 이들 화합물은 통제되지 않은 염증 질환을 치료하고 혈관 기능성을 개선하는데 유효하다.

본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 T-세포 활성화를 저해하는 표준 약제와 공동으로 이용되어, 표준 면역억제제에 비하여 감염에 대한 감소된 경향을 나타내는 새로운 면역조절제를 제공할 수 있다. 더 나아가, 본 발명의 화합물은 감소된 용량의 전통적인 면역억제제와 공동으로 이용되어, 높은 용량의 표준 면역억제제와 연관된 최종 장기 손상을 감소시키면서 효과적인 면역조절 활성을 제공할 수 있다. S1P1/EDG1 활성화와 연관된 개선된 내피 세포층 기능의 관찰은 혈관 기능을 개선하는 이들 화합물의 추가적인 이점을 제공한다.

인간 S1P1/EDG1 수용체에 대한 뉴클레오티드 서열과 아미노산 서열은 당분야에 공지되어 있고 예로써, Hla, T., and Maciag, T. J. Biol Chem . 265 (1990), 9308-9313; WO91/15583(1991년 10월 17일 공개); WO99/46277(1999년 9월 16일 공개)에서 보고되었다. 화학식 (I)의 화합물의 잠재력과 효능은 각각, EC₅₀ 수치를 측정하는 GTPγS 분석을 이용하고, 경구 투여후 쥐에서 순환 림프구(circulating lymphocyte)를 측정함으로써 평가된다(실시예 참조).

i) 본 발명은 화학식 (I)의 신규한 티오펜 화합물에 관계한다:

[화학식 (I)]

여기서

A는

,

,

또는

이고, 별표는 화학식 (I)의 티오펜 기에 연결된 결합을 지시하고;

R ^1a 는 C₁ _-5-알킬, C₃ _-5-시클로알킬, 또는 2-히드록시에틸이고;

R ^1b 는 수소 또는 C₁ _-3-알킬이고;

또는 R ^1a 와 R ^1b 는 그들이 부착된 질소와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 또는 모르폴린 고리를 형성하고;

R ² 는 수소 또는 C₁ _-2-알킬이고;

R ³ 은 수소 또는 C₁ _-2-알킬이고;

R ⁴ 는 수소, C₁ _-2-알킬, 메톡시, 또는 할로겐이고;

R ⁵ 는 수소, C₁ _-4-알킬, 또는 C₁ _-4-알콕시이고;

R ⁶ 은 히드록시-C₁ _-4-알킬, 디-(히드록시-C₁ _-4-알킬)-C₁ _-4-알킬, 2,3-디히드록시프로필, -CH₂-(CH₂)_n-NR⁶¹R⁶², -CH₂-(CH₂)_n-NHCOR⁶⁴, -CH₂-(CH₂)_n-NHSO₂R⁶³, -CH₂-CH₂-COOH, -CH₂-CH₂-CONR⁶¹R⁶², 1-(3-카르복시-아제티디닐)-3-프로피오닐, 1-(2-카르복시-피롤리디닐)-3-프로피오닐, 1-(3-카르복시-피롤리디닐)-3-프로피오닐, -CH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁶¹R⁶², -CH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴, -CH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁶³, -CO-NHR⁶¹, 히드록시, 히드록시-C₂ _-4-알콕시, 디-(히드록시-C₁ _-4-알킬)-C₁ _-4-알콕시, 2,3-디히드록시프로폭시, 2-히드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH₂-(CH₂)_m-NR⁶¹R⁶², -OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR⁶⁴, -OCH₂-(CH₂)_m-NHSO₂R⁶³, 2-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-2-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁶¹R⁶², -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁶³, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-히드록시프로폭시, 2-히드록시-3-[(피롤리딘-2-카르복실산)-1-일]-프로폭시, 2-히드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, -NR⁶¹R⁶², -NHCO-R⁶⁴, 또는 -SO₂NH-R⁶¹이고;

R ⁶¹ 은 수소, 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸, 2,3-디히드록시-프로필, 2-C₁ _-2-알콕시에틸, 3-히드록시프로필, 2-아미노에틸, 2-(C₁ _-4-알킬아미노)에틸, 2-(디-(C_1-4-알킬)아미노)에틸, 카르복시메틸, (C₁ _-4-알킬카르복시)메틸, 2-카르복시에틸, 또는 2-(C₁ _-4-알킬카르복시)에틸이고;

R ⁶² 는 수소 또는 메틸이고;

R ⁶³ 은 메틸, 에틸, 메틸아미노, 에틸아미노, 또는 디메틸아미노이고;

R ⁶⁴ 는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 2-아미노에틸, 또는 2-메틸아미노-에틸이고;

m은 정수 1 또는 2이고;

n은 0, 1, 또는 2이고; 그리고

R ⁷ 은 수소, C₁ _-2-알킬, 또는 할로겐이다.

본 명세서에 이용된 일반적인 용어는 달리 명시되지 않는 경우에, 가급적 아래의 의미를 갖는다.

용어 “C_x _-y-알킬”(x와 y는 각각 정수)은 x개 내지 y개 탄소 원자를 보유하는 포화된 선형 또는 가지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 가령, C₁ _-5-알킬 기는 1개 내지 5개의 탄소 원자를 보유한다. C₁ _-5-알킬 기의 대표적인 실례에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 3-펜틸, 그리고 2,2,2-트리메틸에틸이 포함된다. C₁ _-5-알킬 기의 바람직한 실례는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 그리고 3-펜틸이다. C₁ _-4-알킬 기의 바람직한 실례는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 그리고 이소-부틸이다. C₁ _-3-알킬 기의 바람직한 실례는 메틸과 에틸이다.

용어 “C_xy-알콕시”(x와 y는 각각 정수)는 알킬 기가 x개 내지 y개 탄소 원자를 보유하는 선형 또는 가지형 탄화수소 사슬을 지칭하는 알킬-O- 기를 지칭한다. 가령, C₁ _-4-알콕시 기는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는데, 여기에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, 그리고 tert-부톡시가 포함된다. C₂ _-4-알콕시 기의 바람직한 실례는 에톡시, n-프로폭시, 그리고 이소-프로폭시이다.

용어 “C_x _-y-시클로알킬”(x와 y는 각각 정수)은 x개 내지 y개 탄소 고리 원자를 보유하는 포화된 환형 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 가령, C₃ _-5-시클로알킬 기는 3개 내지 5개의 탄소 고리 원자를 보유하는데, 여기에는 시클로프로필, 시클로부틸, 그리고 시클로펜틸이 포함된다. 유사하게, “C₃ _-4-시클로알킬”에는 시클로프로필과 시클로부틸이 포함된다.

“할로겐”은 플루오르, 클로로, 브로모 또는 요오드(바람직하게는, 플루오르 또는 클로로; 특히 바람직하게는, 클로로)를 의미한다.

ii) 본 발명의 특정 구체예는 구체예 i)에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 A는

,

또는

이다.

iii) 본 발명의 다른 특정 구체예는 구체예 i)에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 A는

또는

이다.

iv) 본 발명의 다른 특정 구체예는 구체예 i)에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 A는

이다.

v) 본 발명의 다른 특정 구체예는 구체예 i) 내지 iv) 중에서 임의의 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R ^1a 는 C₄ _-5-알킬이다.

vi) 본 발명의 다른 특정 구체예는 구체예 i) 내지 iv) 중에서 임의의 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R ^1a 는 C₁ _-4-알킬, C₃ _-4-시클로알킬, 또는 2-히드록시에틸이고, 그리고 R ^1b 는 C₁ _-3-알킬이고; 또는 R ^1a 와 R ^1b 는 그들이 부착된 질소와 함께, 아제티딘 또는 피롤리딘 고리를 형성한다.

vii) 본 발명의 다른 특정 구체예는 구체예 i) 내지 iv) 중에서 임의의 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R ^1a 는 C₁ _-4-알킬이고 R ^1b 는 C₁ _-2-알킬이다.

viii) 본 발명의 다른 특정 구체예는 구체예 i) 내지 vii) 중에서 임의의 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R ² 는 C₁ _-2-알킬이다.

ix) 본 발명의 다른 특정 구체예는 구체예 i) 내지 vii) 중에서 임의의 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R ² 는 메틸이다.

x) 본 발명의 다른 특정 구체예는 구체예 i) 내지 ix) 중에서 임의의 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R ³ 은 수소이다.

xi) 본 발명의 다른 특정 구체예는 구체예 i) 내지 x) 중에서 임의의 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R ⁴ 는 메톡시이고, 그리고 R ⁵ 와 R ⁷ 은 수소이다.

xii) 본 발명의 다른 특정 구체예는 구체예 i) 내지 x) 중에서 임의의 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R ⁴ 는 수소이고, R ⁵ 는 C₁ _-3-알킬 또는 메톡시이고, 그리고 R ⁷ 은 C₁ _-2-알킬 또는 클로로이다.

xiii) 본 발명의 다른 특정 구체예는 구체예 i) 내지 x) 중에서 임의의 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R ⁴ 는 수소이고, R ⁵ 는 C₁ _-2-알킬 또는 메톡시이고, 그리고 R ⁷ 은 메틸 또는 클로로이다.

xiv) 본 발명의 다른 특정 구체예는 구체예 i) 내지 x) 중에서 임의의 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R ⁴ 는 수소이고, R ⁵ 는 에틸 또는 메톡시이고, 그리고 R ⁷ 은 메틸 또는 클로로이다.

xv) 본 발명의 다른 특정 구체예는 구체예 i) 내지 x) 중에서 임의의 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R ⁴ 는 수소이고, R ⁵ 는 에틸이고, 그리고 R ⁷ 은 메틸이다.

xvi) 본 발명의 다른 특정 구체예는 구체예 i) 내지 xv) 중에서 임의의 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R ⁶ 은 디-(히드록시-C₁ _-4-알킬)-C₁ _-4-알킬, 2,3-디히드록시프로필, -CH₂-(CH₂)_n-NHCOR⁶⁴, -CH₂-(CH₂)_n-NHSO₂R⁶³, -CH₂-CH₂-COOH, -CH₂-CH₂-CONR⁶¹R⁶², 1-(3-카르복시-아제티디닐)-3-프로피오닐, 1-(2-카르복시-피롤리디닐)-3-프로피오닐, 1-(3-카르복시-피롤리디닐)-3-프로피오닐, -CH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁶¹R⁶², -CH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴, -CH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁶³, -CO-NHR⁶¹, 히드록시-C₂ _-4-알콕시, 디-(히드록시-C₁ _-4-알킬)-C₁ _-4-알콕시, 2,3-디히드록시프로폭시, 2-히드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH₂-(CH₂)_m-NR⁶¹R⁶², -OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR⁶⁴, -OCH₂-(CH₂)_m-NHSO₂R⁶³, 2-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-2-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁶¹R⁶², -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁶³, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-히드록시프로폭시, 2-히드록시-3-[(피롤리딘-2-카르복실산)-1-일]-프로폭시, 2-히드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, 또는 -NR⁶¹R⁶²이다.

xvii) 본 발명의 다른 특정 구체예는 구체예 i) 내지 xv) 중에서 임의의 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R ⁶ 은 -CH₂-CH₂-COOH, -CH₂-CH₂-CONR⁶¹R⁶², 1-(3-카르복시-아제티디닐)-3-프로피오닐, 1-(2-카르복시-피롤리디닐)-3-프로피오닐, 1-(3-카르복시-피롤리디닐)-3-프로피오닐, 히드록시, 히드록시-C₂ _-4-알콕시, 디-(히드록시-C₁ _-4-알킬)-C₁ _-4-알콕시, 2,3-디히드록시프로폭시, -OCH₂-(CH₂)_m-NR⁶¹R⁶², -OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR⁶⁴, -OCH₂-(CH₂)_m-NHSO₂R⁶³, 2-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-2-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁶¹R⁶², -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁶³, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-히드록시프로폭시, 2-히드록시-3-[(피롤리딘-2-카르복실산)-1-일]-프로폭시, 또는 2-히드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시이다.

xviii) 본 발명의 다른 특정 구체예는 구체예 i) 내지 xv) 중에서 임의의 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R ⁶ 은 -CH₂-CH₂-CONR⁶¹R⁶², 히드록시, 히드록시-C₂ _-4-알콕시, 디-(히드록시-C₁ _-4-알킬)-C₁ _-4-알콕시, 2,3-디히드록시프로폭시, -OCH₂-(CH₂)_m-NR⁶¹R⁶², -OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR⁶⁴, -OCH₂-(CH₂)_m-NHSO₂R⁶³, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁶¹R⁶², -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴, 또는 -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁶³이다.

xix) 본 발명의 다른 특정 구체예는 구체예 i) 내지 xv) 중에서 임의의 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R ⁶ 은 디-(히드록시-C₁ _-4-알킬)-C₁ _-4-알콕시, 2,3-디히드록시프로폭시, -OCH₂-(CH₂)_m-NR⁶¹R⁶², -OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR⁶⁴, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁶¹R⁶², 또는 -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴이다.

xx) 본 발명의 다른 특정 구체예는 구체예 i) 내지 xv) 중에서 임의의 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R ⁶ 은 디-(히드록시-C₁ _-4-알킬)-C₁ _-4-알콕시, 2,3-디히드록시프로폭시, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁶¹R⁶², 또는 -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴이다.

xxi) 본 발명의 다른 특정 구체예는 구체예 i) 내지 xv) 중에서 임의의 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R ⁶ 은 2,3-디히드록시프로폭시 또는 -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴이다.

xxii) 본 발명의 다른 특정 구체예는 구체예 i) 내지 xv) 중에서 임의의 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R ⁶ 은 히드록시-C₁ _-4-알킬, 2,3-디히드록시프로필, -CH₂-(CH₂)_n-NR⁶¹R⁶², -CH₂-(CH₂)_n-NHCOR⁶⁴, -CH₂-(CH₂)_n-NHSO₂R⁶³, -CH₂-CH₂-COOH, -CH₂-CH₂-CONR⁶¹R⁶², 1-(3-카르복시-아제티디닐)-3-프로피오닐, 1-(2-카르복시-피롤리디닐)-3-프로피오닐, 1-(3-카르복시-피롤리디닐)-3-프로피오닐, -CH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁶¹R⁶², -CH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴, -CH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁶³, -CO-NHR⁶¹, 히드록시, 히드록시-C₂ _-4-알콕시, 2,3-디히드록시프로폭시, -OCH₂-(CH₂)_m-NR⁶¹R⁶², -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁶¹R⁶², -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-히드록시프로폭시, 2-히드록시-3-[(피롤리딘-2-카르복실산)-1-일]-프로폭시, 2-히드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, -NR⁶¹R⁶², -NHCO-R⁶⁴, 또는 -SO₂NH-R⁶¹이다.

xxiii) 본 발명의 다른 특정 구체예는 구체예 i) 내지 xviii), 그리고 xxii) 중에서 임의의 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R ⁶³ 은 메틸 또는 메틸아미노이다.

xxiv) 본 발명의 다른 특정 구체예는 구체예 i) 내지 xx), xxii), 그리고 xxiii) 중에서 임의의 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R ⁶¹ 은 메틸, 2-히드록시에틸, 카르복시메틸, 또는 2-카르복시에틸이다.

xxv) 본 발명의 다른 특정 구체예는 구체예 i) 내지 xx), 그리고 xxii) 내지 xxiv) 중에서 임의의 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R ⁶² 는 수소이다.

xxvi) 본 발명의 다른 특정 구체예는 구체예 i) 내지 xxv) 중에서 임의의 하나에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 R ⁶⁴ 는 히드록시메틸 또는 2-히드록시에틸이다.

xxvii) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 i)에 따른 티오펜 유도체에 관계하는데, 여기서 A는

이고;

R ^1a 는 C₁ _-5-알킬 또는 2-히드록시에틸이고;

R ^1b 는 수소 또는 C₁ _-3-알킬이고;

또는 R ^1a 와 R ^1b 는 그들이 부착된 질소와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 또는 모르폴린 고리를 형성하고;

R ² 는 수소 또는 C₁ _-2-알킬이고;

R ³ 은 수소 또는 C₁ _-2-알킬이고;

R ⁴ 는 수소이고;

R ⁵ 는 C₁ _-4-알킬이고;

R ⁶ 은 히드록시-C₁ _-4-알킬, -CH₂-CH₂-COOH, 히드록시, 2,3-디히드록시프로폭시, 또는 -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR^64이고;

R ⁶⁴ 는 히드록시메틸이고; 그리고

R ⁷ 은 C₁ _-2-알킬이다.

화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 입체생성 중심(stereogenic center) 또는 비대칭 중심(asymmetric center), 예를 들면, 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 보유한다. 따라서 화학식 (I)의 화합물은 입체이성질체의 혼합물, 또는 바람직하게는, 순수한 입체이성질체로서 존재한다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방식으로 분리될 수 있다.

화합물, 염, 제약학적 조성물, 질환 등에 복수 형태가 이용되는 경우에, 이는 단일 화합물, 염 등을 또한 의미하도록 의도된다.

본 명세서에서 화학식 (I)의 화합물에 대한 언급은 편의적으로, 화학식 (I)의 화합물의 염, 특히, 제약학적으로 허용되는 염 역시 언급하는 것으로 간주된다.

염은 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이다.

“제약학적으로 허용되는 염”은 비-독성의 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가염(addition salt)을 지칭한다 (참조: "Salt selection for basic drugs", Int . J. Pharm . (1986), 33, 201-217).

바람직한 화합물의 실례는 아래와 같이 구성된 군에서 선택된다:

N-(3-{4-[5-(5-디메틸아미노메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드; 4

3-[2,6-디메틸-4-(5-{4-메틸-5-[(메틸-프로필-아미노)-메틸]-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시]-프로판-1,2-디올; 14

N-(3-{2,6-디메틸-4-[5-(4-메틸-5-메틸아미노메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드; 21

2-히드록시-N-[2-히드록시-3-(4-{5-[5-(이소프로필아미노-메틸)-4-메틸-티오펜-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-2,6-디메틸-페녹시)-프로필]-아세트아미드; 24

N-(3-{4-[5-(5-디메틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드; 27

N-{3-[2,6-디메틸-4-(5-{4-메틸-5-[(메틸-프로필-아미노)-메틸]-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드; 28

2-히드록시-N-(2-히드록시-3-{4-[5-(5-{[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아미드; 30

N-(3-{4-[5-(5-{[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-메틸}-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드; 31

N-(3-{2,6-디메틸-4-[5-(4-메틸-5-피롤리딘-1-일메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드; 32

N-(3-{2,6-디메틸-4-[5-(4-메틸-5-피페리딘-1-일메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드; 33

3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페닐}-프로피온산; 44

N-((S)-3-{4-[5-(5-디메틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드; 51

N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{5-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드; 52

N-{(S)-3-[2-에틸-6-메틸-4-(5-{4-메틸-5-[(메틸-프로필-아미노)-메틸]-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드; 53

N-{(S)-3-[4-(5-{5-[(부틸-메틸-아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드; 54

N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{5-[(이소부틸-메틸-아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드; 55

N-((S)-3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드; 56

N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{5-[(에틸-프로필-아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드; 57

N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{5-[(에틸-이소프로필-아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드; 58

N-{(S)-3-[4-(5-{5-[(부틸-에틸-아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드; 59

3-[4-(5-{5-[(부틸-메틸-아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸-페닐]-프로피온산; 65

3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페닐}-프로피온산. 67

바람직한 화합물의 다른 실례는 아래와 구성된 군에서 선택된다:

N-((S)-3-{4-[5-(5-디메틸아미노메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드; 4

N-((R)-3-{4-[5-(5-디메틸아미노메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드; 4

(S)-3-[2,6-디메틸-4-(5-{4-메틸-5-[(메틸-프로필-아미노)-메틸]-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시]-프로판-1,2-디올; 14

(R)-3-[2,6-디메틸-4-(5-{4-메틸-5-[(메틸-프로필-아미노)-메틸]-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시]-프로판-1,2-디올; 14

N-((S)-3-{2,6-디메틸-4-[5-(4-메틸-5-메틸아미노메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드; 21

N-((R)-3-{2,6-디메틸-4-[5-(4-메틸-5-메틸아미노메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드; 21

2-히드록시-N-[(S)-2-히드록시-3-(4-{5-[5-(이소프로필아미노-메틸)-4-메틸-티오펜-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-2,6-디메틸-페녹시)-프로필]-아세트아미드; 24

2-히드록시-N-[(R)-2-히드록시-3-(4-{5-[5-(이소프로필아미노-메틸)-4-메틸-티오펜-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-2,6-디메틸-페녹시)-프로필]-아세트아미드; 24

N-((S)-3-{4-[5-(5-디메틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드; 27

N-((R)-3-{4-[5-(5-디메틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드; 27

N-{(S)-3-[2,6-디메틸-4-(5-{4-메틸-5-[(메틸-프로필-아미노)-메틸]-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드; 28

N-{(R)-3-[2,6-디메틸-4-(5-{4-메틸-5-[(메틸-프로필-아미노)-메틸]-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드; 28

2-히드록시-N-((S)-2-히드록시-3-{4-[5-(5-{[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아미드; 30

2-히드록시-N-((R)-2-히드록시-3-{4-[5-(5-{[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아미드; 30

N-((S)-3-{4-[5-(5-{[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-메틸}-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드; 31

N-((R)-3-{4-[5-(5-{[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-메틸}-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드; 31

N-((S)-3-{2,6-디메틸-4-[5-(4-메틸-5-피롤리딘-1-일메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드; 32

N-((R)-3-{2,6-디메틸-4-[5-(4-메틸-5-피롤리딘-1-일메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드; 32

N-((S)-3-{2,6-디메틸-4-[5-(4-메틸-5-피페리딘-1-일메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드; 33

N-((R)-3-{2,6-디메틸-4-[5-(4-메틸-5-피페리딘-1-일메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드; 33

바람직한 화합물의 다른 실례는 아래와 같이 구성된 군에서 선택된다:

(R)-3-{4-[5-(5-디메틸아미노메틸-4-에틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올; 81

(R)-3-[2-에틸-4-(5-{4-에틸-5-[(메틸-프로필-아미노)-메틸]-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-프로판-1,2-디올; 82

N-((S)-3-{4-[5-(5-디메틸아미노메틸-4-에틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드; 83

N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{4-에틸-5-[(메틸-프로필-아미노)-메틸]-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드; 84

3-{4-[5-(5-디메틸아미노메틸-4-에틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페닐}-프로피온산; 85

3-[2-에틸-4-(5-{4-에틸-5-[(메틸-프로필-아미노)-메틸]-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페닐]-프로피온산; 86

N-((S)-3-{4-[5-(5-디메틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드; 87

N-{(S)-3-[4-(5-{5-[(부틸-메틸-아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;

2-히드록시-N-{(S)-2-히드록시-3-[4-(5-{5-[(이소부틸-메틸-아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸-페녹시]-프로필}-아세트아미드; 89

N-{(S)-3-[4-(5-{5-[(에틸-프로필-아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드; 90

N-{(S)-3-[4-(5-{5-[(에틸-이소프로필-아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드; 92

N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{5-[(에틸-이소부틸-아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드; 93

(3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페닐}-프로피오닐아미노)-아세트산; 106

{3-[2-에틸-4-(5-{5-[(에틸-프로필-아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페닐]-프로피오닐아미노}-아세트산; 107

3-{3-[2-에틸-6-메틸-4-(5-{4-메틸-5-[(메틸-프로필-아미노)-메틸]-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-프로피오닐아미노}-프로피온산; 115

3-(3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페닐}-프로피오닐아미노)-프로피온산; 118

3-{3-[2-에틸-4-(5-{5-[(에틸-프로필-아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페닐]-프로피오닐아미노}-프로피온산; 119

N-((S)-3-{4-[3-(5-디메틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드; 148

N-((S)-3-{4-[3-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드; 149

N-((S)-3-{4-[5-(5-디메틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드; 150

N-((S)-3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메톡시-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드; 194

N-((S)-3-{2-클로로-4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드; 195

N-((S)-3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드; 196

(S)-3-{2-클로로-4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올; 198

(S)-1-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-3-(2-히드록시-에틸아미노)-프로판-2-올; 210

3-((S)-3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필아미노)-프로판-1-올; 212

3-((S)-3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필아미노)-프로판-1,2-디올; 213

2-((S)-3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필아미노)-프로판-1,3-디올; 214

(S)-1-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-3-(2-메톡시-에틸아미노)-프로판-2-올; 215

(S)-1-(2-아미노-에틸아미노)-3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-2-올; 216

((S)-3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필아미노)-아세트산; 220

[((S)-3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-메틸-아미노]-아세트산; 221

3-((S)-3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필아미노)-프로피온산; 222

N-((S)-3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-3-히드록시-프로피온아미드; 223

2-아미노-N-((S)-3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-아세트아미드; 225

N-((S)-3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-메틸아미노-아세트아미드; 226

3-아미노-N-((S)-3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-프로피온아미드; 227

N-((S)-3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-3-메틸아미노-프로피온아미드. 228

화학식 (I)의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 예로써, 위관(enteral) 또는 비경구(parental) 투여를 위한 제약학적 조성물 형태의 약물로 이용될 수 있고, 순환 림프구의 숫자를 감소시키고 활성화된 면역계와 연관된 질환이나 질병을 예방 및/또는 치료하는데 적합하다

이런 제약학적 조성물의 생산은 다른 치료 물질과 선택적으로 조합되는 상기한 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 적절한 비-독성의 불활성 치료적합성 고형 또는 액상 담체 물질 및 원하는 경우에, 통상적인 제약학적 어쥬번트와 함께 생약 투약 형태로 통합함으로써 당업자에게 익숙한 방식으로 달성될 수 있다 (참조: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21th Edition (2005), Part 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [published by Lippincott Williams & Wilkins]).

활성화된 면역계와 연관되고 화학식 (I)의 화합물로 예방/치료되는 질병이나 질환은 이식된 장기, 조직 또는 세포의 거부반응; 이식에 의해 유발된 이식편-숙주 질환; 류머티스 관절염을 비롯한 자가면역 증후군; 전신성 홍반성 낭창; 항인지질항체 증후군(antiphspholipid syndrome); 하시모토 갑상선염; 림프구성 갑상선염; 다발성 경화증; 중증근무력증; I형 당뇨병; 포도막염; 상공막염; 공막염; 카와사키병; 포도막-망막염(uveo-retinitis); 후포도막염; 베체트병과 연관된 포도막염; 포도막수막염 증후군; 알레르기성 뇌척수염; 만성 동종이식편 혈관병증; 류머티스성 열병과 감염후 사구체신염을 비롯한 감염후 자가면역 질환; 염증성과 과다증식성 피부 질환; 건선; 건선성 관절염; 아토피성 피부염; 근질환; 근염; 골수염; 접촉 피부염; 습진성 피부염; 지루성 피부염; 편평 태선; 천포창; 수포성 유천포창; 수포성 표피박리증; 두드러기; 맥관부종; 맥관염; 홍반; 피부 호산구 증가증; 여드름; 공피증; 원형 탈모증; 각결막염; 봄철 결막염; 각막염; 헤르페스성 각막염; 각막 상피 변성; 각막백반(corneal leukoma); 안구 천포창; 무렌 궤양; 궤양성 각막염; 공막염; 그레이브스 안병증(Graves' ophthalmopathy); 보그트-고야나기-하라다(Vogt-Koyanagi-Harada) 증후군; 유육종증; 화분 알레르기; 가역성 폐쇄 기도 질환; 기관지성 천식; 알레르기성 천식; 내인성 천식; 외인성 천식; 먼지 천식; 만성이나 고질적 천식; 후기 천식과 기도 과다반응증; 세기관지염; 기관지염; 자궁내막증; 고환염; 위궤양; 허혈성 장 질환; 염증성 장 질환; 괴사성 소장결장염; 열화상(thermal burn)과 연관된 장 병소; 소아 지방병증 질환; 직장염; 호산구성 위장염; 비반세포증; 크론병; 궤양성 대장염; 허혈성 질환과 혈전증에 의해 유발된 혈관 손상; 죽상경화증; 지방성 심장; 심근염; 심근 경색; 대동맥염 증후군; 바이러스 질환에 기인한 악액질; 혈관 혈전증; 편두통; 비염; 습진; 장 신염; IgA-유도된 신증; 굿파스튜어 증후군; 용혈-요독증 증후군; 당뇨성 신증; 사구체경화증; 사구체신염; 뇨세관사이질콩팥염; 간질성 방광염; 다발성 근염; 길랑 바레 증후군; 메니에르병; 다발성신경염; 복수신경염; 척수염; 단발성신경염; 신경근증; 갑상선기능항진증; 바세도우병; 갑상선 중독증; 적혈구계 무형성증(pure red cell aplasia); 재생불량성 빈혈증; 형성부전성 빈혈증; 특발성 혈소판감소성 자반증; 자가면역 용혈 빈혈증; 자가면역성 혈소판감소증; 무과립구증; 악성 빈혈증; 거대적모구성 빈혈증; 적혈구무형성증; 골다공증; 폐섬유증; 특발성 장 폐렴; 피부근염; 심상성 백반(leukoderma vulgaris); 심상성 어린선(ichthyosis vulgaris); 광알레르기성 과민증; 피부 T 세포 림프종; 결절성 다발동맥염; 헌팅턴무도병; 시덴함 무도병; 심근 장애; 심근증; 경피증; 웨그너 육아종; 쇼그렌 증후군; 비만; 호산구성 근막염(eosinophilic fascitis); 잇몸, 치주 조직, 치조골, 치아 골질의 병소; 남성형 탈모증 또는 노인성 탈모증; 근 위축증; 농피증; 세자리 증후군; 뇌하수체염; 만성 부신피질 기능부전; 애디슨병; 보관직후에 발생하는 장기의 허혈-재관류 손상; 내독소 쇽; 위막성 장염; 약물이나 방사선에 의해 유발된 장염; 허혈성 급성 신부전; 만성 신부전; 폐암; 임파계 기원의 악성 종양; 급성이나 만성 림프구성 백혈병; 림프종; 폐 기종; 백내장; 철침착증; 망막색소상피 변성증; 노인성 황반변성; 유리체 상처; 각막 알칼리 화상(corneal alkali burn); 피부염 홍반; 수포성 피부염; 시멘트 피부염; 치은염; 치주염; 패혈증; 췌장염; 말초 동맥 질환; 발암; 고형암 종양; 암의 전이; 고산병; 자가면역 간염; 원발성 담즙성 경변증; 경화성 담도염; 부분 간 절제; 급성 간괴사; 경변증; 알코올성 경변증; 간부전; 전격성 간부전; 후기-발병 간부전; “만성의 급성화” 간부전으로 구성되는 군에서 선택된다.

적절하게는, 화학식 (I)의 화합물로 치료 및/또는 예방되는 질환이나 질병은 이식된 장기, 예를 들면, 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막, 피부의 거부반응; 줄기 세포 이식에 의해 유발된 이식편-대-숙주 질환; 류머티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 건선성 관절염을 비롯한 자가면역 증후군; 크론병과 궤양성 대장염을 비롯한 염증성 장 질환; 하시토모 갑상선염, 포도막-망막염과 같은 갑상선염; 비염, 결막염, 피부염과 같은 아토피성 질환; 천식; I형 당뇨병; 류머티스성 열병과 감염후 사구체신염을 비롯한 감염후 자가면역 질환; 고형 암과 종양 전이로 구성되는 군에서 선택된다.

특히 적절하게는, 화학식 (I)의 화합물로 치료 및/또는 예방되는 질환이나 질병은 신장, 간, 심장 또는 폐에서 선택되는 이식된 장기의 거부반응(rejection); 줄기 세포 이식(stem cell transplantation)에 의해 유발된 이식편-대-숙주 질환(graft-versus-host disease); 류머티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 건선(psoriasis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 크론병(Crohn's disease), 또는 하시모토 갑상선염(Hashimoto’s thyroiditis)에서 선택되는 자가면역 증후군(autoimmune syndrome); 아토피성 피부염(atopic dermatitis)으로 구성되는 군에서 선택된다. 더욱 적절하게는, 화학식 (I)의 화합물로 치료 및/또는 예방되는 질환이나 질병은 다발성 경화증 또는 건선에서 선택된다.

본 발명은 또한, 본 명세서에 언급된 질환이나 질병의 예방 또는 치료를 위한 방법에 관계하는데, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물의 제약학적 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함한다.

더 나아가, 화학식 (I)의 화합물은 또한, 본 명세서에 언급된 질환과 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 한 가지 이상의 면역조절제(immunomodulating agent)와의 조합으로 유용하다. 본 발명의 바람직한 구체예에 따라서, 상기 작용제는 면역억제제, 코르티코스테로이드, NSAID, 세포독성제(cytotoxic drug), 부착 분자(adhesion molecule) 저해물질, 사이토킨, 사이토킨 저해물질, 사이토킨 수용체 길항물질과 재조합 사이토킨 수용체로 구성되는 군에서 선택된다.

본 발명은 또한, 본 명세서에 언급된 질환과 질병의 예방 또는 치료를 위하여, 선택적으로, 한 가지 이상의 면역조절제와 공동으로 이용되는 제약학적 조성물의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관계한다.

화학식 (I)의 화합물은 아래에 기재된 방법, 실시예에 기재된 방법, 또는 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 최적 반응 조건은 이용된 특정 시약 또는 용매에 따라 달라지지만, 이들 조건은 통상적인 최적화 절차로 당업자에 의해 결정될 수 있다.

본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 아래에 개설된 전반적인 반응 순서에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 결과하는 가능한 합성 방법 중에서 일부만 기술된다.

화학식 1 화학식 2

화학식 (I)의 화합물은 환원제(reducing agent), 예를 들면, NaBH₄, NaCNBH₃, NaBH(CH₃COO)₃, LiBH₄ 등의 존재에서 용매, 예를 들면, 메탄올, 아세토니트릴, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, NMP, THF 등, 또는 이들의 혼합물 내에서, 실온 내지 상응하는 용매의 끓는점(boiling point) 사이의 온도에서 화학식 1의 화합물을 화학식 2의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다(참고문헌: 가령, D. H. Boschelli et al., J. Med. Chem. 48 (2005) 3891-3902; Abdel-Magid, A. F., J. Org. Chem. 61 (1996), 3849-3862). 대안으로, 앞서 언급된 환원성 아민화(reductive amination) 단계는 화학식 1의 화합물 및 일차 아민(primary amine) R^1a-NH₂ 또는 R^1b-NH₂를 이용하여 수행될 수도 있다; 두 번째 치환기 R^1b 또는 R^1a는 이후, 각각 화합물 R^1b-X와 R^1a-X를 이용한 차후 알킬화(alkylation) 반응에 의해 도입될 수 있는데, 여기서 X는 반응기(reactive group), 예를 들면, 할로겐 원자(가령, 클로르, 브롬 또는 요오드)이다. 이런 알킬화 반응은 용매, 예를 들면, THF, 디옥산, DMF 또는 이들의 혼합물 내에서 염기, 예를 들면, NaH, LiH, LiHMDS 등의 존재에서 수행될 수 있다. 치환기 R⁶의 성격은 1-단계 환원성 아민화 또는 2-단계 환원성 아민화 - 알킬화 절차 간의 선택에 영향을 준다.

화학식 3

5-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸 유도체를 나타내는 화학식 1의 화합물은 실온 또는 상승된 온도에서, 산(가령, TFA, 아세트산, HCl, 등), 염기(가령, NaH, NaOAc, Na₂CO₃, K₂CO₃, 트리에틸아민 등), 테트라알킬암모늄 염, 또는 수분 제거제(water removing agent)(가령, 옥살릴 염화물, 카르복실산 무수물, POCl₃, PCl₅, P₄O₁₀, 분자체 등)와 같은 보조제의 존재 또는 부재에서, 자일렌, 톨루엔, 벤젠, 피리딘, DMF, 디클로로메탄, 아세트산, 트리플루오르아세트산 등과 같은 용매 내에서 화학식 3의 화합물을 반응시킴으로써 제조된다 (참고문헌: 가령, A. R. Gangloff, J. Litvak, E. J. Shelton, D. Sperandio, V. R. Wang, K. D. Rice, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1441-1443; T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull. 47 (1999), 120-122; R. F. Poulain, A. L. Tartar, B. P. Deprez, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1495-1498; R. M. Srivastava, F. J. S. Oliveira, D. S. Machado, R. M. Souto-Maior, Synthetic Commun. 29 (1999), 1437-1450; E. O. John, J. M. Shreeve, Inorganic Chemistry 27 (1988), 3100-3104; B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292).

화학식 4 화학식 5

화학식 3의 화합물은 TBTU, DCC, EDC, HBTU, HOBt, CDI 등과 같은 하나 이상의 결합제(coupling agent)의 존재 또는 부재에서, 그리고 트리에틸아민, Hunig 염기, NaH, K₂CO₃ 등과 같은 염기의 존재 또는 부재에서 DMF, THF 등과 같은 용매 내에서 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다(참고문헌: 가령, A. Hamze, J.-F. Hernandez, P. Fulcrand, J. Martinez, J. Org. Chem. 68 (2003) 7316-7321 및 상기 문헌에 언급된 참고문헌).

화학식 6 화학식 7

3-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸 유도체를 나타내는 화학식 1의 화합물은 유사한 방식으로 제조된다(참고문헌: 가령, C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. 40 (1999) 3275-3278). 따라서 3-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸 유도체를 나타내는 화학식 1의 화합물은 화학식 6의 화합물을 화학식 7의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다.

화학식 8 화학식 9

화학식 5와 6의 화합물은 Na₂CO₃, K₂CO₃, 트리에틸아민 등과 같은 염기의 존재 또는 부재에서 메탄올, 에탄올, 피리딘 등과 같은 용매 내에서 화학식 8과 9의 화합물을 각각, 히드록실아민 또는 이의 염 중에서 하나와 반응시킴으로써 제조될 수 있다 (참고문헌: 가령, T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull. 47 (1999), 120-122; J. Cui, D. Crich, D. Wink, M. Lam, A. L. Rheingold, D. A. Case, W. T. Fu, Y. Zhou, M. Rao, A. J. Olson, M. E. Johnson, Bioorg. Med. Chem. 11 (2003), 3379-3392; R. Miller, F. Lang, Z. J. Song, D. Zewge, WO 2004/035538 (Merck & Co., Inc., USA); B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292). 이러한 단계를 위하여, 화학식 6 내에 존재하는 알데히드 기능기(functionality)는 일시적인 보호가 필요할 수도 있다.

화학식 10

2-티오펜-2-일-[1,3,4]옥사디아졸 또는 2-티오펜-2-일-[1,3,4]티아디아졸 유도체를 나타내는 화학식 1의 화합물은 화학식 4의 화합물을 히드라진과 반응시켜(TBTU, DCC, EDC, HBTU, PyBOP, HOBt, CDI 등과 같은 결합제(coupling reagent)를 이용함으로써) 화학식 10의 화합물을 형성함으로써 유사하게 제조되는데, 상기 화학식 10의 화합물은 이후, 화학식 7의 화합물과 결합되어 화학식 11의 화합물을 제공한다. 화학식 4 내에 존재하는 알데히드 기능기(functionality)는 이들 조작 동안 일시적인 보호가 필요할 수도 있다. 화학식 11의 화합물은 반대의 반응 순서(reaction order)를 추종함으로써, 다시 말하면, 화학식 7의 화합물을 히드라진과 먼저 결합시키고, 이후 상응하는 히드라지드 중간물질을 화학식 4의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수도 있다. 소요의 2-티오펜-2-일-[1,3,4]옥사디아졸 유도체를 형성하는 화학식 11의 화합물의 탈수(dehydration)는 마이크로파 조사(microwave irradiation)의 존재 또는 부재에서 20 내지 120℃ 사이의 온도에서 톨루엔, 아세토니트릴, 디옥산, THF, CHCl₃ 등과 같은 용매 내에서, 화학식 11의 화합물을 트리페닐포스핀, P₂O₅, Burgess 시약 등과의 조합으로 POCl₃, CCl₄ 또는 CBr₄와 같은 시약으로 처리함으로써 달성된다(참고문헌: 가령, M. A. Garcia, S. Martin-Santamaria, M. Cacho, F. Moreno de la Llave, M. Julian, A. Martinez, B. De Pascual-Teresa, A. Ramos, J. Med. Chem. 48 (2005) 4068-4075, C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. 40 (1999) 3275-3278). 유사하게, 2-티오펜-2-일-[1,3,4]티아디아졸 유도체는 마이크로파 조사의 존재 또는 부재에서 상승된 온도에서 피리딘, 톨루엔, THF, 아세토니트릴 등과 같은 용매의 존재 또는 부재에서, 화학식 11의 화합물을 선택적으로, P₂S₅와의 조합으로 Lawesson 시약으로 고리화함으로써 획득된다(참고문헌: 가령, A. A. Kiryanov, P. Sampson, A. J. Seed, J. Org. Chem. 66 (2001) 7925-7929).

화학식 11

화학식 1, 3, 5, 7, 8과 11에서 잔기 R⁴ 내지 R⁷, 특히 R⁶에 존재하는 기능기(functionality)의 특성에 따라, 이들 기능기는 일시적인 보호가 필요할 수도 있다. 적절한 보호기는 당업자에게 공지되어 있는데, 여기에는 예로써, 알코올을 보호하는 벤질 또는 트리알킬실릴 기, 디올(diol)을 보호하는 케탈(ketal) 등이 포함된다. 이들 보호기는 표준 방법에 따라 이용될 수 있다(가령, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Edition, Wiley New York, 1991; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994). 대안으로, 원하는 잔기 R⁴ 내지 R⁷, 특히 R⁶은 예로써, 화학식 4 또는 6의 화합물의 각각, 화학식 5와 7의 화합물의 적절한 전구물질(precursor)과의 반응에 뒤이은 후기 단계에 도입될 수도 있다. 이에 더하여, R⁴ 내지 R⁷, 특히 R⁶에서 원하는 기능기는 (티에닐)-(페닐)-옥사디아졸 또는 (티에닐)-(페닐)-티아디아졸 골격(scaffold)에 R^1aR^1bN-모이어티의 도입 이후에 확립될 수도 있다. 화학식 5와 7의 화합물, 또는 이들의 전구물질은 상업적으로 가용하거나, 또는 당업자에게 공지된 절차에 따라 제조된다. 화학식 4와 7의 카르복실산의 각각, 화학식 9와 8의 니트릴로의 변환(transformation)을 달성하는 절차는 당업자에게 공지되어 있다. 화학식 4 내에 존재하는 알데히드 기능기의 보호가 상기 산의 니트릴로의 변환에 선행할 수 있다. 상기 보호기는 변환 이후에, 또는 편의한 후기 단계에서 직접적으로 제거될 수 있다.

화학식 12

대안으로, R^1aR^1bN-모이어티를 화학식 4의 화합물에 도입하여 화학식 12의 화합물을 제공할 수 있는데, 상기 화학식 12의 화합물은 이후, 중심 옥사디아졸 또는 티아디아졸 고리를 확립하기 위한 아래의 결합과 고리화 단계에 이용된다.

화학식 13 화학식 4

화학식 4의 화합물은 기존 문헌(가령, G. Constantino et al., Il Farmaco 59 (2004), 93-99; A. J. Carpenter et al., Tetrahedron 41 (1985) 3803-3812)에서 기술된 바와 같이, 화학식 13의 화합물을 N,N'-디메틸-에틸렌디아민, 그 이후에 부틸-리튬과 이산화탄소와 반응시킴으로써 획득될 수 있다. 화학식 13의 화합물은 상업적으로 가용하거나, 또는 기존 문헌(가령, M. R. Detty et al., Heterocycles 40 (1995) 925-937)에 기술된 절차에 따라 제조될 수 있다.

화학식 14 화학식 13

화학식 13의 화합물은 또한, 당업자에게 공지된 방법으로 카르복실산을 직접적으로, 또는 상응하는 알코올을 경유하여 알데히드로 변환시킴으로써 화학식 14의 화합물로부터 획득될 수 있다. 화학식 14의 화합물은 상업적으로 가용하거나, 또는 기존 문헌(가령, T. E. Smith et al., Heterocycles 57 (2002) 1211-1217; N. P. Gould, J. Org . Chem . 45 (1980) 4528-4530; H. Fiesselmann, German patent application DE 1092929 (1960), Farbwerke Hoechst AG)에 기술된 절차와 유사하게 제조될 수 있다.

화학식 15 화학식 4

화학식 4의 화합물은 당업자에게 공지된 방법으로 화학식 15의 화합물의 카르복실산 에스테르 기능기를 직접적으로, 또는 상응하는 알코올을 경유하여 알데히드로 변환시킴으로써 제조될 수도 있다. 화학식 15의 화합물은 기존 문헌(가령, H. Wynberg et al., J. Org . Chem . 29 (1964) 1919-1921)에서 기술된 절차에 따라 제조될 수 있다.

화학식 16 화학식 4

화학식 4의 화합물은 기존 문헌(가령, I. C. Choong et al., J. Med . Chem . 45 (2002) 5005-5022)에서 기술된 바와 같이, 화학식 16(여기서 R은 C₁ _- ₄알킬 기, 예를 들면, 메틸, 에틸, tert.-부틸)의 화합물로부터 획득될 수도 있다. 화학식 16의 화합물은 기존 문헌(가령, Y. Zhang et al., J. Org . Chem . 71 (2006) 9475-9483; M. Shilai et al., J. Chem . Soc . Perkin Trans. 1, 2001, 442-444)에서 기술된 절차와 유사하게 제조될 수 있다.

상기한 절차에 따른 화학식 4의 화합물의 합성에서, 아래의 출발 물질(starting material)은 상업적으로 가용하다: 3-메틸-2-티오펜카르복스알데히드, 4-메틸-2-티오펜카르복스알데히드, 3,4-디메틸-2-티오펜카르복스알데히드, 3-에틸-티오펜, 메틸 5-브로모-4-메틸-2-티오펜 카르복실레이트, 3-메틸-2-티오펜 카르복실산 메틸 에스테르, 4-메틸-2-티오펜 카르복실산 메틸 에스테르, 그리고 3-에틸-2-티오펜 카르복실산.

아래의 실시예는 본 발명을 예시하지만, 이의 범위를 한정하지 않는다.

모든 온도는 ℃로 표시된다. 화합물은 ¹H-NMR (300 MHz) 또는 ¹³C-NMR (75 MHz) (Varian Oxford; 화학적 변화 (chemical shift)는 이용된 용매와 관련하여 ppm으로 표시된다; 다중도: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, p = 오중항, hex = 육중항, hept = 칠중항, m = 복수항, br = 넓음 (broad), 결합 상수는 Hz로 표시된다); LC-MS (HP 1100 Binary Pump와 DAD가 구비된 Finnigan Navigator, 칼럼: 4.6x50 ㎜, Zorbax SB-AQ, 5 ㎛, 120Å; 농도 구배: 물에서 5-95% 아세토니트릴, 1분, 0.04% 트리플루오르아세트산 포함, 유속: 4.5 ㎖/min), t_R은 분 (min.)으로 표시된다; *로 표시된 체류 시간 또는 LC-MS는 염기성 조건 하에 수행된 LC, 다시 말하면, 13 mM의 수산화암모늄을 함유하는 물에서 MeCN의 농도 구배로 용리를 지칭한다, 다른 모든 점에서 동일한 조건; **로 표시된 체류 시간 또는 LC-MS는 아래의 조건 하에 수행된 LC를 지칭한다: 칼럼: Ascentis express C18, 4.6 x 30 ㎜, 농도 구배: 물에서 5-95% 아세토니트릴, 1분, 0.04% 트리플루오르아세트산 포함, 유속: 4.5 ㎖/min; TLC (Merck로부터 TLC-플레이트, 실리카 겔 60 F₂₅₄); 또는 융점으로 특성화된다. 화합물은 예비 HPLC (칼럼: X-terra RP18, 50x19 ㎜, 5 ㎛, 농도 구배: 0.5% 포름산을 함유하는 물에서 10-95% 아세토니트릴), 또는 MPLC (Labomatic MD-80-100 펌프, 선형 UVIS-201 검출기, 칼럼: 350x18 ㎜, Labogel-RP-18-5s-100, 농도 구배: 물에서 10% 메탄올 내지 100% 메탄올)로 정제된다.

약어(본 명세서에서)

aq. 수성

atm 대기

Boc tert-부톡시카르보닐

BSA 소 혈청 알부민

CC 칼럼 크로마토그래피

CDI 카르보닐 디이미다졸

DCC 디시클로헥실 카르보디이미드

DCM 디클로로메탄

DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트

DIPEA 디이소프로필-에틸아민, Hunig 염기, 에틸-디이소프로필아민

DMF 디메틸포름아미드

DMSO 디메틸술폭시드

DPPP 1,3-비스-(디페닐포스피노)-프로판

EA 에틸 아세테이트

EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드

eq. 당량

Et 에틸

h 시간

HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄

헥사플루오르인산염

HOBt 1-히드록시벤조트리아졸

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분석법

LiHMDS 리튬 1,1,1,3,3,3-헥사메틸-디실라잔

Lit. 기존 문헌

Me 메틸

min 분

MPLC 중간 압력 액체 크로마토그래피

NaOAc 나트륨 아세테이트

NMP N-메틸-피롤리돈

OAc 아세테이트

Ph 페닐

prep. 예비

PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄-

헥사플루오르-인산염

rt 실온

sat. 포화된

S1P 스핑고신 1-인산염

TBME tert.-부틸 메틸 에테르

TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,2,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오르붕산염

TFA 트리플루오르아세트산

THF 테트라히드로푸란

TLC 박층 크로마토그래피

t_R 분으로 표시된 체류 시간

5-포르밀-티오펜-2-카르복실산

표제 화합물은 상업적으로 가용하다.

5-포르밀-4-메틸-티오펜-2-카르복실산

표제 화합물은 기존 문헌 (G. Constantino et al., Il Farmaco 59 (2004), 93-99; A. J. Carpenter et al., Tetrahedron 41 (1985) 3803-3812)에서 기술된 절차에 따라 제조된다; LC-MS: t_R = 0.70 min, [M+1]⁺ = 검출되지 않음, ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 2.57 (s, 3 H), 7.67 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H), 13.67 (s br, 1 H).

5- 포르밀 -3,4-디메틸-티오펜-2- 카르복실산

a) 3,4-디메틸-티오펜-2,5-디카르복실산 모노에틸 에스테르는 기존 문헌 (H. Wynberg et al., J. Org. Chem. 29 (1964) 1919-1921)에 기술된 절차에 따라 제조된다; LC-MS: t_R = 0.70 min, [M+1]⁺ = 검출되지 않음; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.26-1.33 (m, 3 H), 2.42 (s, 6 H), 4.22-4.33 (m, 2 H), 12.91 (s br, 1 H).

b) THF (70 ㎖)에 녹인 3,4-디메틸-티오펜-2,5-디카르복실산 모노에틸 에스테르 (6.70 g, 29.4 mmol) 용액에, 디이소부틸알루미늄 수소화물 (DIBAL, 90 ㎖, THF에서 1 M) 용액을 -78℃에서 첨가한다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안, 이후 -10℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 이후에 다른 분량의 DIBAL (30 ㎖)를 첨가한다. 교반을 -10℃에서 30분 동안 지속한다. -10℃에서 30분 동안 혼합물의 교반 이후마다 추가 분량의 DIBAL (30 ㎖)를 4회 첨가한다. 반응 혼합물을 물로 조심스럽게 진정시키고, 2 N aq. NaOH 용액으로 희석하고, DCM으로 추출한다. 유기 추출물을 폐기한다. 25% aq. HCl을 첨가함으로써 수상을 산성화시키고, 이후 EA로 2회 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 높은 진공 하에 건조시켜 가공되지 않은 5-히드록시메틸-3,4-디메틸-티오펜-2-카르복실산 (3.00 g)을 갈색을 띤 고체로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.66 min, [M+1]⁺ = 검출되지 않음.

c) 아세트산 (60 ㎖)에 녹인 5-히드록시메틸-3,4-디메틸-티오펜-2-카르복실산 (3.00 g, 8.06 mmol)과 MnO₂ (2.55 g, 29.3 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안, 이후 70℃에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 Hyflo 위에서 여과하고, 여과액을 농축한다. 가공되지 않은 산물을 10%의 메탄올을 포함하는 DCM으로 용리하는 실리카 겔 상에서 CC로 정제한다. 획득된 갈색을 띤 고체를 아세토니트릴과 메탄올에 현탁시킴으로써 더욱 정제한다. 상기 고체 물질을 여과로 제거하고, 여과액을 prep. HPLC (XBridge Prep C18, 30x75 ㎜, 5 ㎛, 아세토니트릴/물 (0.5% HCOOH), 10% 내지 95% 아세토니트릴)로 더욱 정제하여 표제 화합물 (435 ㎎)을 황색 고체로서 수득한다; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 2.43 (s br, 6 H), 10.16 (s, 1 H), 12.35 (s br, 1 H).

4-에틸-5-포르밀-티오펜-2-카르복실산

a) 아세토니트릴 (60 ㎖)에 녹인 3-에틸-티오펜 (12.14 g, 54.4 mmol) 용액을 10℃로 냉각하고, 이후 아세토니트릴 (90 ㎖)에 녹인 N-브로모-숙신이미드 (9.31 g, 52.3 mmol) 용액을 방울방울 첨가한다. 반응은 약간 발열성(exothermic)이다. 혼합물을 교반하고 rt로 가온한다. 아세토니트릴 (40 ㎖)에 용해된 추가 분량의 N-브로모-숙신이미드 (2.0 g, 11.2 mmol)를 방울방울 첨가한다. 교반을 2시간 동안 지속하고, 이후 아세토니트릴 (10 ㎖)에 용해된 세 번째 분량의 N-브로모-숙신이미드 (0.5 g, 2.81 mmol)를 첨가한다. 추가로 1시간과 2시간후, 추가 분량의 N-브로모-숙신이미드 (각각, 0.75 g, 4.21 mmol, 그리고 500 ㎎, 2.81 mmol)를 첨가한다. 교반을 추가로 1시간 동안 지속하고, 이후 상기 용매를 증발시킨다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 2 M aq. NaOH와 그 이후에, 염수로 2회 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 가공되지 않은 산물을 180℃/50 mbar에서 증류로 정제하여 2-브로모-3-에틸-티오펜 (11.0 g)을 무색 액체로서 수득한다; LC-MS*: t_R = 0.92 min. ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.62 (q, J = 7.8 Hz, 2 H), 6.85 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 5.8 Hz, 1 H)

b) THF (25 ㎖)에 녹인 2-브로모-3-에틸-티오펜 (1.00 g, 5.23 mmol) 용액을 -75℃로 냉각하고, 이후 n-부틸 리튬 (3.6 ㎖, THF에서 1.6 M 용액)을 첨가한다. 혼합물을 -75℃에서 1시간 동안 교반한다. DMF (765 ㎎, 10.5 mmol)를 첨가하고, 교반을 -75℃에서 2시간 동안 지속한다. 혼합물을 10℃로 가온하고, 1 N aq. HCl (5 ㎖)로 처리하고, 물로 희석하고, EA (3x50 ㎖)로 추출한다. 유기 추출물을 물 (30 ㎖)과 염수 (30 ㎖)로 순차적으로 세척하고, 모으고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 가공되지 않은 3-에틸-티오펜-2-카브알데히드 (650 ㎎)를 황색 오일로서 수득한다; LC-MS*: t_R = 0.78 min, ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 3.03 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.06 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 10.08 (s, 1 H).

c) 표제 화합물은 상기 3-에틸-티오펜-2-카브알데히드를 출발 물질로 하여, 기존 문헌 (G. Constantino et al., Il Farmaco 59 (2004), 93-99; A. J. Carpenter et al., Tetrahedron 41 (1985) 3803-3812)에서 기술된 절차와 유사하게 제조된다; LC-MS*: t_R = 0.15 min, [M-1]^- = 183.16; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 3.00 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 10.11 (s, 1 H).

5-포르밀-N-히드록시-4-메틸-티오펜-2-카르복사미딘

a) 아세트산 (20 ㎖)에 녹인 4-메틸-티오펜-2-카보니트릴 (2.70 g, 21.9 mmol) 용액에, 브롬 (5.25 g, 32.9 mmol)을 천천히 첨가한다. 혼합물을 rt에서 1시간 동안, 이후 40℃에서 3시간 동안, 그 이후 rt에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 prep. HPLC로 분리한다. 산물 포함 분획물을 45℃와 120 mbar에서 조심스럽게 농축하고, 이후 이들을 모으고 EA로 추출한다. 유기 추출물을 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 조심스럽게 농축하고, 건조시켜 5-브로모-4-메틸-티오펜-2-카보니트릴 (2.1 g)을 무색 액체로서 수득한다; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 2.19 (s, 3 H), 7.82 (s, 1 H).

b) THF (75 ㎖)에 녹인 5-브로모-4-메틸-티오펜-2-카보니트릴 (1.88 g, 9.30 mmol) 용액을 -75℃로 냉각하고, 이후 n-부틸 리튬 (6.4 ㎖, THF에서 1.6 M 용액, 10.2 mmol)을 첨가한다. DMF (1.36 g, 18.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이후 rt로 가온한다. 교반을 rt에서 1시간 동안 지속한다. 2 N aq. HCl (10 ㎖)을 첨가함으로써 반응을 진정시킨다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 EA (500 ㎖)에 용해시키고 sat. aq. NaHCO₃ 용액과 물로 순차적으로 세척한다. 세척액을 EA로 역추출한다. 유기 추출물을 모으고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 가공되지 않은 산물을 prep. HPLC로 정제한다. 상기한 바와 같이, 산물 포함 분획물을 45℃와 120 mbar에서 조심스럽게 농축하고, 이후 이들을 모으고 EA로 추출한다. 유기 추출물을 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 조심스럽게 농축하고, 건조시켜 5-포르밀-4-메틸-티오펜-2-카보니트릴 (720 ㎎)을 거의 무색 액체로서 수득한다; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 2.58 (s, 3 H), 7.96 (s, 1 H), 10.11 (s, 1 H); ¹³C NMR (D₆-DMSO): δ 14.10, 114.20, 114.53, 143.04, 143.10, 147.29, 184.82.

c) 톨루엔 (40 ㎖)에 녹인 5-포르밀-4-메틸-티오펜-2-카보니트릴 (720 ㎎, 4.76 mmol), 에틸렌 글리콜 (887 ㎎, 14.3 mmol)과 p-톨루엔 설폰산 일수화물 (16 ㎎, 0.095 mmol)용액을 Dean-Stark 기구 내에서 2시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 rt로 냉각하고, EA로 희석하고, 물로 세척한다. 유기 추출물을 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 5-[1,3]디옥솔란-2-일-4-메틸-티오펜-2-카보니트릴 (990 ㎎)을 거의 무색 오일로서 수득한다; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 2.25 (s, 3 H), 3.95-4.08 (m, 4 H), 6.16 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H).

d) 에탄올 (50 ㎖)에 녹인 5-[1,3]디옥솔란-2-일-4-메틸-티오펜-2-카보니트릴 (990 ㎎, 5.07 mmol) 용액에, 트리에틸아민 (2.05 g, 20.3 mmol)과 히드록실아민 염산염 (705 ㎎, 10.14 mmol)을 순차적으로 첨가한다. 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반한다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 이후 prep. HPLC (XBridge 50x50 +50x100 ㎜, 0.5%의 암모니아를 포함하는 물에서 아세토니트릴의 농도 구배(gradient)로 용리)로 분리하여 N-[아미노-(5-[1,3]디옥솔란-2-일-4-메틸-티오펜-2-일)-메틸]-히드록실아민 (510 ㎎)을 회백색 고체로서 수득한다; LC-MS*: t_R = 0.60 min, [M+1]⁺ = 229.11.

e) 물 (10 ㎖)과 아세토니트릴 (10 ㎖)에 녹인 N-[아미노-(5-[1,3]디옥솔란-2-일-4-메틸-티오펜-2-일)-메틸]-히드록실아민 (510 ㎎, 2.23 mmol)의 현탁액에, 1 N aq. HCl (1 ㎖)을 첨가한다. 생성된 투명한 용액을 rt에서 10분 동안 교반하고, 이후 추가 분량의 1 N aq HCl (1 ㎖)을 첨가한다. 교반을 10분 동안 지속한다. 25% aq. 암모니아 용액을 첨가함으로써 반응 혼합물을 염기화시키고, 이후 prep. HPLC (XBridge 50x50 +50x100 ㎜, 0.5%의 암모니아를 포함하는 물에서 아세토니트릴의 농도 구배로 용리)로 분리하여 표제 화합물 (407 ㎎)을 황색 고체로서 수득한다; LC-MS*: t_R = 0.55 min, [M+1]⁺ = 185.16; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 2.53 (s, 3 H), 6.06 (s br, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 10.00 (s, 1 H), 10.06 (s, 1 H).

5-[1,3] 디옥솔란 -2-일-4- 메틸 -티오펜-2- 카르복실산 하이드라지드

a) 톨루엔 (80 ㎖)에 녹인 5-포르밀-4-메틸-티오펜-2-카르복실산 (3.00 g, 17.6 mmol), 에틸렌 글리콜 (3.28 g, 52.9 mmol)과 p-톨루엔 설폰산 수화물 (61 ㎎, 0.353 mmol)의 현탁액을 Dean-Stark 기구에서 3시간 동안 환류시킨다. 생성된 투명한 용액을 EA로 희석하고 물로 2회 세척한다. 세척액을 EA로 역추출한다. 모아진 유기 추출물을 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 건조시켜 5-[1,3]디옥솔란-2-일-4-메틸-티오펜-2-카르복실산 (3.69 g)을 연한 황색 수지로서 수득한다, LC-MS: t_R = 0.46 min, [M+1]⁺ = 215.15.

b) 이소프로판올 (240 ㎖)에 녹인 5-[1,3]디옥솔란-2-일-4-메틸-티오펜-2-카르복실산 (3.00 g, 14.0 mmol), HOBt (2.52 g, 16.8 mmol)와 EDC (2.95 g, 15.4 mmol)의 혼합물에, 히드라진 수화물 (1.50 g, 29.4 mmol)을 0℃에서 첨가한다. 현탁액을 0℃에서 교반하고, DMF로 희석하고, rt로 가온한다. 교반을 rt에서 2시간 동안 지속하고, 이후 상기 용매를 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴에 용해시키고 prep. HPLC (XBridge C18, 50x50 + 100x50 ㎜, 10 ㎛, 0.5%의 aq. 암모니아를 포함하는 물에서 아세토니트릴의 농도 구배)로 분리하여 표제 화합물 (2.43 g)을 무색 고체로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.57 min, [M+1]⁺ = 228.96; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 2.20 (s, 3 H), 3.90-3.99 (m, 2 H), 3.99-4.08 (m, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 6.06 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 9.69 (s, 1 H).

5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2- 카르복실산

THF (150 ㎖)에 녹인 5-포르밀-4-메틸-티오펜-2-카르복실산 (6.90 g, 40.5 mmol) 용액에, 디에틸아민 (5.93 g, 81.1 mmol)과 아세트산 (10 ㎖), 그 이후에 나트륨 트리아세톡시붕소수소화물 (14.32 g, 60.8 mmol)을 첨가한다. 혼합물은 약간 따뜻해진다. 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하고, 이후 농축하고 0-50%의 메탄올을 포함하는 EA로 용리하는 실리카 겔 상에서 CC로 분리하여 대량의 디에틸암모늄 염을 포함하는 표제 화합물 (4.95 g)을 획득한다. 상기 물질 (4.94 g, 21.8 mmol)을 메탄올 (70 ㎖)에 용해시키고 클로로 트리메틸실란 (23.7 g, 218 mmol)으로 처리한다. 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하고, 이후 농축하고, EA에 용해시키고, sat. aq. NaHCO₃ 용액으로 세척한다. 유기 추출물을 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 건조시켜 5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (4.05 g)를 황색 오일로서 수득한다; ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.08 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 2.19 (s, 3 H), 2.59 (q, J = 7.0 Hz, 4 H), 3.67 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 7.28 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H). 상기 물질을 1 N aq. HCl (80 ㎖)에 용해시키고 65℃에서 214시간 동안 교반한다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 높은 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (3.56 g)을 연한 베이지색 고체로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.26 min; [M+1]⁺ = 228.20; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 3.12 (q, J = 6.8 Hz, 4 H), 4.48 (s, 2 H), 7.59 (s, 1 H).

3-에틸-4-히드록시-5- 메틸 - 벤조니트릴

표제 화합물은 기존 문헌 (A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268)에 기술된 절차에 따라, 3-에틸-4-히드록시-5-메틸-벤즈알데히드로부터 제조된다; LC-MS: t_R = 0.90 min; ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.19 (s, 1 H), 7.30 (s, 2 H).

3- 클로로 -4-히드록시-5- 메틸 - 벤조니트릴

표제 화합물은 기존 절차 (참조: 3-에틸-4-히드록시-5-메틸-벤조니트릴)와 유사하게, 상업적으로 가용한 2-클로로-6-메틸-페놀로부터 제조된다; LC-MS: t_R = 0.85 min. ¹H NMR (CDCl₃): δ2.33 (s, 3 H), 6.10 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1 H).

4-히드록시-3- 메톡시 -5- 메틸 - 벤조니트릴

표제 화합물은 기존 절차 (참조: 3-에틸-4-히드록시-5-메틸-벤조니트릴)와 유사하게, 상업적으로 가용한 2-히드록시-3-메톡시-톨루엔으로부터 제조된다; LC-MS: t_R = 0.84 min. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2.27 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 6.24 (s, 1 H), 6.97 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H).

4-히드록시-2- 메톡시 - 벤조니트릴

표제 화합물은 기존 절차 (참조: 3-에틸-4-히드록시-5-메틸-벤조니트릴)와 유사하게, 상업적으로 가용한 4-히드록시-2-메톡시-벤즈알데히드로부터 제조된다; LC-MS: t_R = 0.74 min. ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 3.84 (s, 3 H), 6.47 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 10.6 (s, 1H).

4-히드록시-2- 메틸 - 벤조니트릴

DCM (150 ㎖)에 녹인 4-메톡시-2-메틸벤조니트릴 (5.0 g, 33.97 mmol) 용액을 0℃로 냉각하고, 이후 DCM에서 1M BBr₃ 용액 (136 ㎖, 136 mmol)을 방울방울 첨가한다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 방치하고, 이후 45℃에서 5일 동안 교반을 지속하였다. 그 다음, 얼음 물 (500 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이후 sat. aq. NaHCO₃ (250 ㎖)을 첨가한다. 혼합물을 DCM (200 ㎖, 이후 4 x 100 ㎖)으로 추출하고, 모아진 유기 추출물을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 갈색 고체 (4.7 g)로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.76 min. ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 2.38 (s, 3 H), 6.73 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 10.49 (s, 1 H).

4,N-디히드록시-3,5-디메틸- 벤자미딘

표제 화합물은 기존 문헌 (가령, E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905)에 기술된 절차에 따라, 상업적으로 가용한 4-히드록시-3,5-디메틸-벤조니트릴로부터 제조된다; ¹H NMR (CD₃OD): δ 7.20 (s, 2H), 2.20 (s, 6H).

3-에틸-4,N-디히드록시-5- 메틸 - 벤자미딘

표제 화합물은 기존 문헌 (G. Trapani, A. Latrofa, M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M. Usala, G. Biggio, G. Liso, J. Med . Chem . 41 (1998) 1846-1854; A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268; E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905)에 기술된 절차에 따라, 상업적으로 가용한 2-에틸-6-메틸-페놀로부터 제조된다; LC-MS: t_R = 0.55 min; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 9.25 (s br, 1H), 7.21 (s, 2H), 5.56 (s, 2H), 2.55 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

4,N-디히드록시-3- 메틸 -5-프로필- 벤자미딘

표제 화합물은 기존 문헌 (가령, B. Roth et al. J. Med . Chem . 31 (1988) 122-129; 그리고 3-에틸-4,N-디히드록시-5-메틸-벤자미딘에서 인용된 참고문헌)에 기술된 절차와 유사하게, 상업적으로 가용한 2-메틸-6-프로필-페놀로부터 제조된다; LC-MS: t_R = 0.54 min; [M+1]⁺ = 209.43; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.48-1.59 (m, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.56 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.37 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H).

3- 클로로 -4,N-디히드록시-5- 메틸 - 벤자미딘

표제 화합물은 기존 문헌 (가령, B. Roth et al. J. Med . Chem . 31 (1988) 122-129; 그리고 3-에틸-4,N-디히드록시-5-메틸-벤자미딘에서 인용된 참고문헌)에 기술된 절차와 유사하게, 상업적으로 가용한 2-클로로-6-메틸-페놀로부터 제조된다; 3-클로로-4-히드록시-5-메틸-벤즈알데히드: LC-MS: t_R = 0.49 min; [M+1]⁺ = 201.00; ¹H NMR δ 2.24 (s, 2 H), 2.35 (s, 4 H), 5.98 (s br, 1 H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.80 (s, 1 H); 3-클로로-4,N-디히드록시-5-메틸-벤자미딘: ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 2.21 (s, 3 H), 5.72 (s br, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 9.29 (s br, 1 H), 9.48 (s br, 1 H).

4,N-디히드록시-3- 메톡시 -5- 메틸 - 벤자미딘

표제 화합물은 기존 문헌 (가령, B. Roth et al. J. Med . Chem . 31 (1988) 122-129; 그리고 3-에틸-4,N-디히드록시-5-메틸-벤자미딘에서 인용된 참고문헌)에 기술된 절차와 유사하게, 상업적으로 가용한 2-메톡시-6-메틸-페놀로부터 제조된다; LC-MS: t_R = 0.50 min; [M+1]⁺ = 197.23.

4,N-디히드록시-2- 메톡시 - 벤자미딘

표제 화합물은 기존 문헌 (참조: 3-에틸-4,N-디히드록시-5-메틸-벤자미딘)에 기술된 절차와 유사하게, 상업적으로 가용한 4-히드록시-2-메톡시벤즈알데히드로부터 제조된다; LC-MS: t_R = 0.41 min; [M+1]⁺ = 183.06; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 3.74 (s, 3 H), 5.47 (s, 2 H), 6.35 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 9.42 (s, 2 H).

3-[4-(N- 히드록시카르밤이미돌릴 )-2,6-디메틸- 페닐 ]-프로피온산

표제 화합물은 3,5-디메틸-4-히드록시벤즈알데히드를 출발 물질로 하여, 3-[2-에틸-4-(N-히드록시카르밤이미돌릴)-6-메틸-페닐]-프로피온산에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.57 min, [M+1]⁺ = 237.02; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 2.29 (s, 6 H), 2.30-2.36 (m, 2 H), 2.80-2.87 (m, 2 H), 5.66 (s, 2 H), 7.30 (s, 2 H), 9.46 (s, 1 H).

3-[2-에틸-4-(N- 히드록시카르밤이미돌릴 )-6- 메틸 - 페닐 ]-프로피온산

a) DCM (50 ㎖)과 피리딘 (15 ㎖)에 녹인 5-에틸-4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 (10.0 g, 60.9 mmol)의 차가운 용액에, 트리플루오르메탄설폰산 무수물 (18.9 g, 67 mmol)을 20분 동안 첨가한다. 첨가의 완결후, 얼음 중탕(ice bath)을 떼어내고, 반응물을 rt에서 추가로 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 DCM (150 ㎖)으로 희석하고, 물로 3회 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 잔류물을 헵탄:EA 9:1로 용리하는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 트리플루오르-메탄설폰산 2-에틸-4-포르밀-6-메틸-페닐 에스테르 (10.75 g)를 연한 황색 오일로서 수득한다; LC-MS: t_R = 1.07 min; ¹H NMR (CDCl₃): δ 9.98 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 2.85 (q, J = 10.1 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.30 (t, J = 10.2 Hz, 3H).

b) 건성 DMF (75 ㎖)에 녹인 상기 트리플레이트 (10.7 g, 36.1 mmol)의 교반된 용액에, 질소 하에 트리에틸아민 (7.3 g, 72.2 mmol), 메틸 아크릴산염 (31.1 g, 361 mmol), DPPP (819 ㎎, 1.99 mmol)와 Pd(OAc)₂ (405 ㎎, 1.81 mmol)를 순차적으로 첨가한다. 혼합물을 115℃에서 5시간 동안 교반하고, rt로 냉각하고, 디에틸 에테르 (350 ㎖)로 희석하고, 1 N aq. HCl으로 2회 및 sat. aq. NaHCO₃ 용액으로 1회 세척한다. 유기 추출물을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 잔류물을 헵탄:EA 19:1로 용리하는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3-(2-에틸-4-포르밀-6-메틸-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (5.93 g)를 무색 액체로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.99 min.

c) 메탄올 (140 ㎖)과 2 N aq. NaOH (45 ㎖)에 녹인 3-(2-에틸-4-포르밀-6-메틸-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (5.93 g, 25.53 mmol)의 현탁액을 rt에서 1시간 동안 교반한다. 메탄올을 증발시키고, 수용액을 DCM으로 2회 추출한다. 수층을 37% aq. HCl로 산성화시킨다. 형성되는 침전물을 회수하고, 물로 세척하고, 건조시킨다. 산물을 EA (100 ㎖)로부터 재결정화로 더욱 정제하여 3-(2-에틸-4-포르밀-6-메틸-페닐)-아크릴산 (4.2 g)을 황색 결정으로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.87 min.

d) 에탄올 (80 ㎖)에 녹인 3-(2-에틸-4-포르밀-6-메틸-페닐)-아크릴산 (2.75 g, 12.6 mmol)과 DIPEA (1.8 g, 13.8 mmol)의 용액에, Pd/C (275 ㎎, 10% Pd, 50% 물로 축축해짐)를 첨가한다. 혼합물을 1 atm의 H₂ 하에 rt에서 16시간 동안 교반한다. 촉매를 여과하고, 여과액을 농축한다. 잔류물을 EA에 용해시키고, 2 N aq. HCl, 그 이후에 1 N aq. HCl과 염수로 세척한다. 유기 추출물을 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 3-(2-에틸-4-히드록시메틸-6-메틸-페닐)-프로피온산 (2.8 g)을 백색 고체로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.76 min.

e) 아세트산 (50 ㎖)에 녹인 3-(2-에틸-4-히드록시메틸-6-메틸-페닐)-프로피온산 (2.8 g, 12.6 mmol) 용액을 MnO₂ (3.9 g, 45.4 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축한다. 가공되지 않은 산물을 DCM으로 용리하는 실리카 겔 상에서 CC로 정제하여 3-(2-에틸-4-포르밀-6-메틸-페닐)-프로피온산 (1.76 g)을 베이지색 고체로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.86 min.

f) 1-메틸-2-피롤리돈에 녹인 3-(2-에틸-4-포르밀-6-메틸-페닐)-프로피온산 (1.67 g, 7.58 mmol)과 히드록실아민 염산염 (780 ㎎, 11.36 mmol)의 용액을 마이크로파 (300 W, 방사 동안 활발한 냉각)에서 30분 동안 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고 물과 염수로 세척한다. 유기 추출물을 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 3-(4-시아노-2-에틸-6-메틸-페닐)-프로피온산 (1.55 g)을 베이지색 고체로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.89 min, ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 12.25 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 2.91-2.84 (m, 2H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.35-2.30 (m, 5H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

g) 칼륨 tert. 부톡시드 (2.71 g, 24.1 mmol)를 메탄올 (25 ㎖)에 조심스럽게 용해시킨다. 생성된 용액에, 히드록실아민 염산염 (1.44 g, 20.7 mmol)과 메탄올 (7.5 ㎖)에 용해된 3-(4-시아노-2-에틸-6-메틸-페닐)-프로피온산 (1.50 g, 6.90 mmol)을 순차적으로 첨가한다. 혼합물을 8시간 동안 환류시키고, 상기 용매를 증발시킨다. 잔류물을 2 N aq. HCl에 용해시키고 EA로 추출한다. sat. aq. NaHCO₃을 첨가함으로써 수상의 pH를 pH 5로 조정하고, 혼합물을 EA로 3회 추출한다. 모아진 유기 추출물을 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 건조시켜 3-[2-에틸-4-(N-히드록시카르밤이미돌릴)-6-메틸-페닐]-프로피온산 (1.4 g)을 백색 고체로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.60 min, [M+1]⁺ = 251.17.

4- 브로모 -2-에틸-6- 메틸 -아닐린

표제 화합물은 기존 문헌 (R. A. Benkeser, R. A. Hickner, D. I. Hoke, O. H. Thomas J. Am . Chem. Soc . 80 (1958) 5289-5293)에 기술된 절차에 따라, 상업적으로 가용한 2-에틸-6-메틸-아닐린으로부터 제조된다; ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.27 (t, J 7.3 Hz, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 2.51 (q, J 7.3 Hz, 2 H), 3.61 (s br, 2 H), 7.09 (s, 2 H).

4-아미노-3-에틸-5- 메틸 - 벤조니트릴

표제 화합물은 기존 문헌 (J. Zanon, A. Klapars, S. Buchwald J. Am . Chem . Soc . 125 (2003) 2890-2891)에 기술된 절차에 따라, 4-브로모-2-에틸-6-메틸-아닐린으로부터 제조된다; ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.29 (t, J 7.5 Hz, 3 H), 2.19 (s, 3H), 2.52 (q, J 7.5Hz, 2 H), 4.10 (s br, 2H), 7.25 (s br, 2 H).

4- 브로모 -3-에틸-5- 메틸 - 벤조니트릴

표제 화합물은 기존 문헌 (M. P. Doyle, B. Siegfried, J. F. Dellaria Jr., J. Org . Chem . 42 (1977) 2426-2429)에 기술된 절차에 따라, 4-아미노-3-에틸-5-메틸-벤조니트릴과 구리(II) 브롬화물로부터 제조된다; ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.26 (t, J 7.5 Hz, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 2.83 (q, J 7.5 Hz, 2 H), 7.36 (s, 1 H), 7.37 (s, 1H).

3-(4- 시아노 -2-에틸-6- 메틸 - 페닐 )-프로피온산 에틸 에스테르

표제 화합물은 기존 문헌 (G. Battistuzzi, S. Cacchi, G. Fabrizi, R. Bernini, Synlett 8 (2003) 1133-1136)에 기술된 절차에 따라, 4-브로모-3-에틸-5-메틸-벤조니트릴과 상업적으로 가용한 아크롤레인 디에틸 아세탈로부터 제조된다; LC-MS: t_R = 0.91 min; ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.2 (m, 6 H), 2.38 (s, 3 H), 2.44 (m, 2 H), 2.70 (q, J 7.5 Hz, 2 H), 3.03 (m, 2 H), 4.18 (q, J 7.3 Hz, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H).

3-[2-에틸-4-(N- 히드록시카르밤이미돌릴 )-6- 메틸 - 페닐 ]-프로피온산 에틸 에스테르

3-(4-시아노-2-에틸-6-메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르는 기존 문헌 (가령, E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905)에 기술된 절차에 따라, 트리에틸아민을 염기로서 이용하여 상응하는 히드록시아미딘으로 변환된다; LC-MS: t_R = 0.77 min; [M+1]⁺ = 279.52; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.19 (m, 6 H), 2.29 (s, 3 H), 2.41 (m, 2 H), 2.62 (q, J 7.5 Hz, 2 H), 2.88 (m, 2H), 4.09 (q, J 7.0 Hz, 2 H), 5.68 (s br, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 9.47 (s, 1 H).

4-(N- 히드록시카르밤이미돌릴 )-벤조산 에틸 에스테르

표제 화합물은 에틸 4-시아노벤조산염을 출발 물질로 하여, 4,N-디히드록시-3,5-디메틸-벤자미딘에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.55 min, [M+1]⁺ = 209.05; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 5.94 (s, 2 H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 9.91 (s, 1 H).

rac -4-(2,2-디메틸-[1,3] 디옥솔란 -4- 일메톡시 )-N-히드록시-3,5-디메틸- 벤자미딘

a) THF (40 ㎖)에 녹인 3,5-디메틸-4-히드록시-벤조니트릴 (5.0 g, 34.0 mmol) 용액에, rac-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-메탄올 (4.49 g, 34.0 mmol)과 트리페닐포스핀 (13.4 g, 50.9 mmol)을 순차적으로 첨가한다. 혼합물을 얼음-중탕으로 냉각하고, 이후 DEAD (8.87 g, 50.9 mmol, 23.4 ㎖, 톨루엔에서 40% 용액)를 방울방울 첨가한다. 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하고, 상기 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 헵탄:EA 99:1 내지 92:8로 용리하는 실리카 겔 상에서 CC로 정제하여 rac-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3,5-디메틸-벤조니트릴 (7.20 g)을 연한 황색 오일로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.99 min, [M+1]⁺ = 검출되지 않음.

b) 메탄올 (125 ㎖)에 녹인 칼륨 tert.-부틸산염 (6.18 g, 55.1 mmol) 용액에, 히드록실아민 염산염 (5.74 g, 82.7 mmol)을 첨가한다. 생성된 용액에, 메탄올 (40 ㎖)에 녹인 rac-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3,5-디메틸-벤조니트릴 (7.20 g, 27.6 mmol) 용액을 첨가한다. 혼합물을 72시간 동안 환류시키고, 이후 상기 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 prep. HPLC (XBridge Prep C18, 30x75 ㎜, 5 ㎛, 0.5% sat. aq. NH₃을 포함하는 물에서 2-95% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 (4.85 g)을 연한 황색 고체로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.67 min, [M+1]⁺ = 295.06; ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.43 (s, 3 H), 1.48 (s, 3 H), 2.29 (s, 6 H), 3.76-3.81 (m, 1 H), 3.83-3.88 (m, 1 H), 3.93-3.99 (m, 1 H), 4.17-4.23 (m, 1 H), 4.47-4.54 (m, 1 H), 5.02 (s br, 1 H), 7.28 (s, 2H).

(S)-4-(2,2-디메틸-[1,3] 디옥솔란 -4- 일메톡시 )-3-에틸-N-히드록시-5- 메틸 - 벤자미딘

표제 화합물은 3-에틸-4-히드록시-5-메틸-벤조니트릴과 (S)-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-메탄올로부터, rac-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-히드록시-3,5-디메틸-벤자미딘에서와 유사하게 제조된다; LC-MS*: t_R = 0.97 min.

(R)-3- 클로로 -4-(2,2-디메틸-[1,3] 디옥솔란 -4- 일메톡시 )-N-히드록시-5- 메틸 - 벤자미딘

표제 화합물은 3-클로로-4-히드록시-5-메틸-벤조니트릴과 L-알파-베타-이소프로필리덴 글리세롤 출발 물질로 하여, rac-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-히드록시-3,5-디메틸-벤자미딘에서와 유사하게 무색 오일 (1.39 g)로서 수득된다; LC-MS: t_R = 0.66 min, [M+H]⁺ = 314.96.

(R)-4-(2,2-디메틸-[1,3] 디옥솔란 -4- 일메톡시 )-N-히드록시-3- 메톡시 -5- 메틸 - 벤자미딘

표제 화합물은 4-히드록시-3-메톡시-5-메틸-벤조니트릴과 L-알파-베타-이소프로필리덴 글리세롤을 출발 물질로 하여, rac-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-히드록시-3,5-디메틸-벤자미딘에서와 유사하게 베이지색 오일 (1.16 g)로서 수득된다; LC-MS: t_R = 0.65 min, [M+H]⁺ = 311.0.

(R)-4-(2,2-디메틸-[1,3] 디옥솔란 -4- 일메톡시 )-N-히드록시-2- 메톡시 - 벤자미딘

표제 화합물은 4-히드록시-2-메톡시-벤조니트릴과 L-알파-베타-이소프로필리덴 글리세롤을 출발 물질로 하여, rac-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-히드록시-3,5-디메틸-벤자미딘에서와 유사하게 베이지색 오일 (2.46 g)로서 수득된다; LC-MS: t_R = 0.62 min, [M+H]⁺ = 296.97.

rac -2-히드록시-N-{2-히드록시-3-[4-(N- 히드록시카르밤이미돌릴 )-2,6-디메틸- 페녹시 ]-프로필}-아세트아미드

표제 화합물은 N-((S)-3-[2-에틸-4-(N-히드록시카르밤이미돌릴)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.48 min, [M+1]⁺ = 312.05; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 2.21 (s, 6 H), 3.14-3.25 (m, 1 H), 3.35-3.46 (m, 1 H), 3.60-3.69 (m, 2 H), 3.80 (s, 2 H), 3.85-3.94 (m, 1 H), 5.69 (s br, 2 H), 7.30 (s, 2 H), 7.63 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H).

(S)-2-히드록시-N-{2-히드록시-3-[4-(N- 히드록시카르밤이미돌릴 )-2,6-디메틸- 페녹시 ]-프로필}-아세트아미드

표제 화합물은 N-((S)-3-[2-에틸-4-(N-히드록시카르밤이미돌릴)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.23 min, [M+1]⁺ = 312.25.

(S)-N-(3-[2- 클로로 -4-(N- 히드록시카르밤이미돌릴 )-6- 메틸 - 페녹시 ]-2-히드록시-프로필)-2-히드록시- 아세트아미드

표제 화합물은 3-클로로-4-히드록시-5-메틸-벤조니트릴을 출발 물질로 하여, N-((S)-3-[2-에틸-4-(N-히드록시카르밤이미돌릴)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드에서와 유사하게 베이지색 왁스 (1.1 g)로서 수득된다; LC-MS: t_R = 0.48 min, [M+H]⁺ = 331.94.

(S)-2-히드록시-N-(2-히드록시-3-[4-(N- 히드록시카르밤이미돌릴 )-3- 메틸 - 페녹시 ]-프로필)- 아세트아미드

표제 화합물은 4-히드록시-2-메틸-벤조니트릴을 출발 물질로 하여, N-((S)-3-[2-에틸-4-(N-히드록시카르밤이미돌릴)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드에서와 유사하게 베이지색 오일 (1.0 g)로서 수득된다; LC-MS: t_R = 0.35 min, [M+H]⁺ = 297.99.

(S)-2-히드록시-N-(2-히드록시-3-[4-(N- 히드록시카르밤이미돌릴 )-2- 메톡시 -6- 메틸 - 페녹시 ]-프로필)- 아세트아미드

표제 화합물은 4-히드록시-3-메톡시-5-메틸-벤조니트릴을 출발 물질로 하여, N-((S)-3-[2-에틸-4-(N-히드록시카르밤이미돌릴)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드에서와 유사하게 불그스레한 오일 (1.3 g)로서 수득된다; LC-MS: t_R = 0.49 min, [M+H]⁺ = 327.98.

(S)-4-(3-아미노-2- 히드록시프로폭시 )-3-에틸-5- 메틸벤조니트릴

a) THF (80 ㎖)에 녹인 3-에틸-4-히드록시-5-메틸-벤조니트릴 (5.06 g, 31.4 mmol) 용액에, PPh₃ (9.06 g, 34.5 mmol)과 (R)-글리시돌 (2.29 ㎖, 34.5 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 이후 톨루엔에서 DEAD (15.8 ㎖, 34.5 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 rt로 가온하면서 18시간 동안 교반한다. 상기 용매를 증발시키고, 가공되지 않은 산물을 헵탄:EA 7:3으로 용리하는 실리카 겔 상에서 CC로 정제하여 3-에틸-5-메틸-4-옥시라닐메톡시-벤조니트릴 (5.85 g)을 황색 오일로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.96 min; [M+42]⁺ = 259.08.

b) 상기 에폭시드를 메탄올에서 7 N NH₃ (250 ㎖)에 용해시키고, 용액을 65℃에서 18시간 동안 교반한다. 상기 용매를 증발시켜 가공되지 않은 (S)-4-(3-아미노-2-히드록시프로폭시)-3-에틸-5-메틸벤조니트릴 (6.23 g)을 황색 오일로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.66 min; [M+1]⁺ = 235.11.

N-((S)-3-[2-에틸-4-(N- 히드록시카르밤이미돌릴 )-6- 메틸 - 페녹시 ]-2-히드록시-프로필)-2-히드록시- 아세트아미드

a) (S)-4-(3-아미노-2-히드록시프로폭시)-3-에틸-5-메틸벤조니트릴 (6.23 g, 26.59 mmol) 용액에, 글리콜산 (2.43 g, 31.9 mmol), HOBt (4.31 g, 31.9 mmol), 그리고 EDC 염산염 (6.12 g, 31.9 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 rt에서 18시간 동안 교반하고, 이후 sat. aq. NaHCO₃으로 희석하고 EA로 2회 추출한다. 모아진 유기 추출물을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 가공되지 않은 산물을 8%의 메탄올을 포함하는 DCM을 이용한 CC로 정제하여 (S)-N-[3-(4-시아노-2-에틸-6-메틸-페녹시)-2-히드록시-프로필]-2-히드록시-아세트아미드 (7.03 g)를 황색 오일로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.74 min; [M+1]⁺ = 293.10;¹H NMR (CDCl₃): δ 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.69 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.48-3.56 (m, 3 H), 3.70-3.90 (m, 3 H), 4.19 (s, br, 3 H), 7.06 (m, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H).

b) 상기 니트릴을 기존 문헌 (가령, E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905)에 기술된 절차에 따라, N-히드록시-벤자미딘으로 전환시킨다; LC-MS: t_R = 0.51 min; [M+1]⁺ = 326.13; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.17 (t, J 7.4Hz, 3 H), 2.24 (s, 3H), 2.62 (q, J 7.4Hz, 2 H), 3.23 (m, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.67 (m, 2 H), 3.83 (s, 2 H), 3.93 (m, 1 H), 5.27 (s br, 1 H), 5.58 (s br, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.67 (m, 1 H), 9.46 (s br, 1H).

N-히드록시-4- 히드록시메틸 - 벤자미딘

표제 화합물은 4-히드록시메틸-벤조니트릴을 출발 물질로 하고 트리에틸아민을 염기로서 이용하여, rac-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-히드록시-3,5-디메틸-벤자미딘 (단계 b)에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.21 min, [M+1]⁺ = 167.04.

N-히드록시-4-(2-히드록시- 에틸설파모일 )- 벤자미딘

a) THF에 녹인 4-시아노-벤젠설포닐 염화물 (1.00 g, 4.96 mmol) 용액에, 에탄올아민 (454 ㎎, 7.44 mmol)을 첨가한다. 혼합물은 약간 따뜻해지고(30℃) 흐려진다. 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하고, 이후 EA로 희석하고, sat. aq. NH₄Cl 용액과 물로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 가공되지 않은 4-시아노-N-(2-히드록시-에틸)-벤젠설폰아미드 (1.26 g)를 백색 고체로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.34 min, [M+1+CH₃CN]⁺ = 268.13.

b) 메탄올에 녹인 4-시아노-N-(2-히드록시-에틸)-벤젠설폰아미드 (1.25 g, 5.56 mmol), 히드록실아민 염산염 (773 ㎎, 11.1 mmol)과 NaHCO₃ (934 ㎎, 11.1 mmol)의 혼합물을 60℃에서 7시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축한다. 잔류물을 EA (250 ㎖)에 용해시키고 물 (5 ㎖)로 세척한다. 유기 추출물을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 건조시켜 표제 화합물 (720 ㎎)을 백색 고체로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.23 min.

[4-(N- 히드록시카르밤이미돌릴 )- 벤젠설포닐아미노 ]-아세트산 에틸 에스테르

표제 화합물은 4-시아노-벤젠설포닐 염화물과 글리신 에틸 에스테르 염산염을 출발 물질로 하여, N-히드록시-4-(2-히드록시-에틸설파모일)-벤자미딘에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.27 min; [M+1]⁺ = 302.03;

{2-[4-(N- 히드록시카르밤이미돌릴 )- 벤젠설포닐아미노 ]-에틸}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

표제 화합물은 4-시아노-벤젠설포닐 염화물과 (2-아미노-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 출발 물질로 하여, N-히드록시-4-(2-히드록시-에틸설파모일)-벤자미딘에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.40 min; [M+1]⁺ = 359.09; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.35 (s, 9 H), 2.73-2.81 (m, 2 H), 2.92-3.00 (m, 2 H), 5.96 (s, 2 H), 6.78 (t br, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.69 (t br, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.75-7.79 (m, 2 H), 7.86-7.90 (m, 2 H), 9.92 (s, 1 H).

N-히드록시-4-(2-히드록시-에틸)- 벤자미딘

표제 화합물 (2.36 g)은 4-(2-히드록시-에틸)-벤조니트릴 (2.00 g, 13.2 mmol)과 히드록실아민 염산염 (2.75 g, 39.5 mmol)을 출발 물질로 하여, N-히드록시-4-(2-히드록시-에틸설파모일)-벤자미딘 (단계 b)에서와 유사하게 백색 고체로서 수득된다; LC-MS: t_R = 0.34 min; [M+1]⁺ = 181.00; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 2.74 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.58-3.66 (m, 2 H), 4.64 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 5.74 (s, 2 H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 9.53 (s, 1 H).

4-알릴-N-히드록시- 벤자미딘

표제 화합물은 3-(4-시아노페닐)-1-프로펜을 출발 물질로 하여, rac-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-히드록시-3,5-디메틸-벤자미딘 (단계 b)에서와 유사하게 수득된다; LC-MS: t_R = 0.59 min, [M+H]⁺ = 177.03.

4-아미노-3- 클로로 -N-히드록시-5- 메틸 - 벤자미딘

표제 화합물은 4,N-디히드록시-3,5-디메틸-벤자미딘에서와 유사하게, 상업적으로 가용한 4-아미노-3-클로로-5-메틸벤조니트릴로부터 제조된다; LC-MS: t_R = 0.50 min; [M+1]⁺ = 200.01; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 2.15 (s, 3 H), 5.20 (s, 2 H), 5.61 (s, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 9.33 (s, 1 H).

4- 벤질옥시 -3-에틸-5- 메틸 -벤조산

a) 물 (250 ㎖)에 녹인 H₂SO₄ (150 ㎖)의 차가운 용액에, 2-에틸-6-메틸아닐린 (15.0 g, 111 mmol)을 첨가한다. 생성된 용액을 얼음 (150 g)으로 처리하고, 이후 물 (150 ㎖)과 얼음 (50 g)에 녹인 NaNO₂ (10.7 g, 155 mmol) 용액을 방울방울 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 50% aq. H₂SO₄ (200 ㎖)를 첨가하고, 교반을 rt에서 18시간 동안 지속한다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 추출물을 MgSO₄에서 건조시키고 증발시킨다. 가공되지 않은 산물을 헵탄:EA 9:1로 용리하는 실리카 겔 상에서 CC로 정제하여 2-에틸-6-메틸-페놀 (8.6 g)을 심홍색 오일로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.89 min; ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.03-6.95 (m, 2H), 6.80 (t, J =7.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

b) 아세트산 (60 ㎖)과 물 (14 ㎖)에 녹인 2-에틸-6-메틸-페놀 (8.40 g, 61.7 mmol)과 헥사메틸렌 테트라아민 (12.97 g, 92.5 mmol)의 용액을 115℃로 가열한다. 생성된 물을 117℃에서 증류시키고 Dean-Stark 기구로 회수한다. 이후, 물 분리기를 환류 응축기(reflux condensor)로 교체하고, 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 rt로 냉각하고, 물 (100 ㎖)로 희석하고, EA로 추출한다. 유기 추출물을 sat. aq. NaHCO₃으로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 증발시킨다. 남아있는 고체를 EA에 용해시키고 헵탄으로 처리하여 결정화를 시작시킨다. 고체 물질을 회수하고 건조시켜 3-에틸-4-히드록시-5-메틸-벤즈알데히드 (3.13 g)를 무색 결정성 분말로서 수득한다, ¹H NMR (CDCl₃): δ 9.83 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 5.30 (s br, 1H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

c) MeCN (350 ㎖)에 녹인 3-에틸-4-히드록시-5-메틸-벤즈알데히드 (34.9 g, 0.213 mol) 용액에, K₂CO₃ (58.7 g, 0.425 mol)과 벤질브롬화물 (36.4 g, 0.213 mol)을 첨가한다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후 rt로 냉각하고, 물로 희석하고, EA로 2회 추출한다. 유기 추출물을 물로 세척하고 농축하여 가공되지 않은 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤즈알데히드 (45 g)를 오렌지색 오일로서 수득한다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.77 (q, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.90 (s, 2 H), 7.31-7.52 (m, 5 H), 7.62 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.94 (s, 1 H).

d) tert.-부탄올 (1500 ㎖)에 녹인 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤즈알데히드 (132 g, 0.519 mol)와 2-메틸-2-부텐 (364 g, 5.19 mol)의 혼합물에, 물 (1500 ㎖)에 녹인 NaH₂PO₄ 이수화물 (249 g, 2.08 mol) 용액을 첨가한다. 생성된 혼합물에, NaClO₂ (187.8 g, 2.08 mol)를 분량으로 첨가한다. 반응 혼합물의 온도를 30℃ 미만으로 유지하고, 가스 발생을 관찰한다. 첨가의 완결후, 오렌지색 이중-상 혼합물을 3시간 동안 충분히 교반하고, TBME (1500 ㎖)로 희석한다. 유기층을 분리하고 20% aq. NaHS 용액 (1500 ㎖)과 물 (500 ㎖)로 세척한다. 이후, 유기상을 0.5 N aq. NaOH (1000 ㎖)로 3회 추출하고, 수상을 25% aq. HCl (500 ㎖)로 산성화시키고 TBME (1000 ㎖)로 2회 추출한다. 이들 유기 추출물을 모으고 증발 건조시켜 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산을 수득하였다; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.67 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.86 (s, 2 H), 7.34-7.53 (m, 5 H), 7.68 (s, 2 H), 12.70 (s, 1 H).

4- 벤질옥시 -3-에틸-5- 메틸 -벤조산 하이드라지드

DCM (300 ㎖)에 녹인 4-벤질옥시-3-에틸-3-메틸-벤조산 (8.3 g, 30.7 mmol) 용액에 DIPEA (10.7 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 이후 PyBOP (14.5 g, 33.8 mmol)를 첨가한다. 10분후, THF에서 1M 히드라진 (100 ㎖) 용액을 방울방울 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 rt로 천천히 가온한다. 이후, 반응 혼합물을 sat. aq. NaHCO₃과염수로 순차적으로 세척한다. 유기상을 회수하고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 (24 g, 40% 순도)을 황색 왁스로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.82 min; [M+H]⁺ = 285.10.

(S)-3-에틸-4-[2-히드록시-3-(2-히드록시- 아세틸아미노 )- 프로폭시 ]-5- 메틸 -벤조산

a) 톨루엔에 녹인 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산 (10.0 g, 37.0 mmol)의 현탁액에, N,N-디메틸포름아미드-디-tert. 부틸 아세탈 (22.6 g, 111 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 24시간 동안 환류시키고, 이후 추가 분량의 N,N-디메틸포름아미드-디-tert. 부틸 아세탈 (22.6 g, 111 mmol)을 첨가한다. 환류를 3일 동안 지속하고, 세 번째 분량의 N,N-디메틸포름아미드-디-tert. 부틸 아세탈 (22.6 g, 111 mmol)을 첨가한다. 추가로 4일 동안 환류한 이후, 혼합물을 EA (250 ㎖)로 희석하고, aq. sat. Na₂CO₃ 용액으로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 가공되지 않은 산물을 헵탄:EA 9:1로 용리하는 실리카 겔 상에서 CC로 정제하여 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산 tert-부틸 에스테르 (9.02 g)를 연한 황색 오일로서 수득한다, ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.54 (s, 9 H), 2.30 (s, 3 H), 2.65 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.85 (s, 2 H), 7.35-7.40 (m, 1 H), 7.43 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.47-7.52 (m, 2 H), 7.63 (s, 2 H).

b) THF (50 ㎖)와 에탄올 (50 ㎖)에 녹인 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산 tert-부틸 에스테르 (9.02 g, 27.6 mmol) 용액에, Pd/C (400 ㎎, 10 % Pd)를 첨가한다. 혼합물을 1 atm의 H₂ 하에 rt에서 교반한다. 상기 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 농축한다. 잔류물을 THF (50 ㎖)와 에탄올 (50 m)에 다시 용해시키고 Pd/C (400 ㎎, 10% Pd)로 처리한다. 혼합물을 1 atm의 H₂ 하에 24시간 동안 rt에서 교반하고, 이후 상기 촉매를 여과로 다시 제거한다. 여과액을 농축하고 건조시켜 3-에틸-4-히드록시-5-메틸-벤조산 tert-부틸 에스테르 (7.13 g)를 연한 황색 오일로서 수득한다; ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.28 (t, J = 7.8 Hz, 3 H), 1.61 (s, 9 H), 2.30 (s, 3 H), 2.67 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.13 (s br, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H).

c) (S)-4-(3-아미노-2-히드록시프로폭시)-3-에틸-5-메틸벤조니트릴과 N-((S)-3-[2-에틸-4-(N-히드록시카르밤이미돌릴)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드 (단계 a) 단독)에 대하여 제시된 절차에 따라, 3-에틸-4-히드록시-5-메틸-벤조산 tert-부틸 에스테르를 3-에틸-4-[2-히드록시-3-(2-히드록시-아세틸아미노)-프로폭시]-5-메틸-벤조산 tert. 부틸 에스테르로 전환시킨다; LC-MS: t_R = 0.87 min; [M+1]⁺ = 368.11; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.53 (s, 9 H), 2.28 (s, 3 H), 2.66 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.17-3.26 (m, 1 H), 3.38-3.46 (m, 1 H), 3.64-3.75 (m, 2 H), 3.83 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.91-3.97 (m, 1 H), 5.28 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.54 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.68 (t br, J = 5.5 Hz, 1 H).

d) DCM (100 ㎖)에 녹인 3-에틸-4-[2-히드록시-3-(2-히드록시-아세틸아미노)-프로폭시]-5-메틸-벤조산 tert. 부틸 에스테르 (5.94 g, 16.2 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에, TFA (5 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반한다. 상기 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴에 용해시키고 prep. HPLC로 분리하여 표제 화합물 (2.20 g)을 백색 분말로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.41 min; [M+1]⁺ = 312.18.

5-[3-(4-히드록시-3,5-디메틸- 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일]-티오펜-2- 카브알데히드

표제 화합물 (140 ㎎)은 방법 A에 따라, 5-포르밀-2-티오펜 카르복실산 (468 ㎎, 3.0 mmol)과 4,N-디히드록시-3,5-디메틸-벤자미딘 (540 ㎎, 3.0 mmol)으로부터 제조된; LC-MS: t_R = 1.01 min; [M+1]⁺ = 301.04; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 2.24 (s, 6 H), 7.64 (s, 2 H), 8.17 (s, 2 H), 8.99 (s, 1 H), 10.06 (s, 1 H).

rac -N-(3-{4-[5-(5- 포르밀 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-2,6-디메틸- 페녹시 }-2-히드록시-프로필)-2-히드록시- 아세트아미드 (방법 A)

DMF (4 ㎖)에 녹인 5-포르밀-2-티오펜 카르복실산 (100 ㎎, 0.64 mmol) 용액에, TBTU (226 ㎎, 0.704 mmol)와 DIPEA (414 ㎎, 3.20 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 rt에서 10분 동안 교반하고, 이후 rac-2-히드록시-N-{2-히드록시-3-[4-(N-히드록시카르밤이미돌릴)-2,6-디메틸-페녹시]-프로필}-아세트아미드 (217 ㎎, 0.608 mmol)를 첨가한다. 교반을 100분 동안 지속하고, 이후 혼합물을 워크-업(work-up) 없이, prep. HPLC (GROM-SIL ODS-4 HE, 30x75mm, 10 ㎛, 아세토니트릴에서 90% 내지 5% 물(0.5% HCOOH 포함))로 분리하여 히드록시-아미딘 에스테르 중간물질 (70 ㎎)을 연한 황색 고체로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.75 min; [M+1]⁺ = 450.14. 상기 물질을 디옥산 (40 ㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 16시간 동안 110℃로 가열한다. 상기 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 건조시켜 표제 화합물 (60 ㎎)을 연한 황색 고체로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.87 min; [M+1]⁺ = 432.07; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 2.34 (s, 6 H), 3.21-3.28 (m, 1 H), 3.40-3.47 (m, 1 H), 3.70-3.81 (m, 2 H), 3.83 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.92-3.98 (m, 1 H), 5.28 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 5.54 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.69 (t br, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.76 (s, 2 H), 8.20 (d, J = 4 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 4 Hz, 1 H), 10.10 (s, 1 H).

rac -5-{3-[4-(2,2-디메틸-[1,3] 디옥솔란 -4- 일메톡시 )-3,5-디메틸- 페닐 ]-[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일}-3- 메틸 -티오펜-2- 카브알데히드

표제 화합물은 방법 A에 따라, 5-포르밀-4-메틸-티오펜-2-카르복실산과 rac-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-히드록시-3,5-디메틸-벤자미딘을 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: t_R = 1.16 min; [M+1]⁺ = 429.16; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.34 (s, 3 H), 1.38 (s, 3 H), 2.34 (s, 6 H), 2.65 (s, 3 H), 3.79-3.93 (m, 3 H), 4.10-4.15 (m, 1 H), 4.42-4.49 (m, 1 H), 7.75 (s, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 10.17 (s, 1 H).

rac -N-(3-{4-[5-(5- 포르밀 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-2,6-디메틸- 페녹시 }-2-히드록시-프로필)-2-히드록시- 아세트아미드

표제 화합물은 방법 A에 따라, 5-포르밀-4-메틸-티오펜-2-카르복실산과 rac-2-히드록시-N-{2-히드록시-3-[4-(N-히드록시카르밤이미돌릴)-2,6-디메틸-페녹시]-프로필}-아세트아미드를 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: t_R = 0.90 min; [M+1]⁺ = 446.15; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 2.34 (s, 6 H), 2.65 (s, 3 H), 3.19-3.28 (m, 1 H), 3.39-3.48 (m, 1 H), 3.70-3.81 (m, 2 H), 3.83 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.92-3.99 (m, 1 H), 5.29 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 5.55 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.69 (m, 1 H), 7.75 (s, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 10.17 (s, 1 H).

(2S)-N-(3-{4-[5-(5- 포르밀 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-2,6-디메틸- 페녹시 }-2-히드록시-프로필)-2-히드록시- 아세트아미드

표제 화합물은 방법 A에 따라, 5-포르밀-4-메틸-티오펜-2-카르복실산과 (S)-2-히드록시-N-{2-히드록시-3-[4-(N-히드록시카르밤이미돌릴)-2,6-디메틸-페녹시]-프로필}-아세트아미드를 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS*: t_R = 0.77 min; [M+1]⁺ = 445.92.

3-{4-[5-(5- 포르밀 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-2,6-디메틸- 페닐 }-프로피온산

표제 화합물은 방법 A에 따라, 5-포르밀-4-메틸-티오펜-2-카르복실산과 3-[4-(N-히드록시카르밤이미돌릴)-2,6-디메틸-페닐]-프로피온산을 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: t_R = 1.03 min; [M+1]⁺ = 371.04; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 2.36-2.42 (m, 8 H), 2.65 (s, 3 H), 2.89-2.95 (m, 2 H), 7.70 (s, 2 H), 8.06 (s, 1 H), 10.16 (s, 1 H), 12.26 (m, 1 H).

N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(5- 포르밀 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-6- 메틸 - 페녹시 }-2-히드록시-프로필)-2-히드록시- 아세트아미드

표제 화합물은 방법 A에 따라, 5-포르밀-4-메틸-티오펜-2-카르복실산과 N-((S)-3-[2-에틸-4-(N-히드록시카르밤이미돌릴)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드를 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: t_R = 0.92 min; [M+1]⁺ = 460.17; ¹H NMR δ 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.65 (s, 3 H), 2.73 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.20-3.28 (m, 1 H), 3.39-3.47 (m, 1 H), 3.70-3.80 (m, 2 H), 3.84 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.92-4.00 (m, 1 H), 5.30 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.54 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.69 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.76 (s, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 10.17 (s, 1 H).

3-{2-에틸-4-[5-(5- 포르밀 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-6- 메틸 - 페닐 }-프로피온산 에틸 에스테르

표제 화합물은 방법 A에 따라, 5-포르밀-4-메틸-티오펜-2-카르복실산과 3-[2-에틸-4-(N-히드록시카르밤이미돌릴)-6-메틸-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: t_R = 1.19 min; [M+1]⁺ = 413.15; ¹H NMR (D₆-DMSO) δ 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.44-2.50 (m, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.73 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.93-3.00 (m, 2 H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.72 (s, 1H), 8.07 (s, 1 H), 10.17 (s, 1 H).

N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(5- 포르밀 -3,4-디메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-6- 메틸 -페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시- 아세트아미드

표제 화합물은 방법 A에 따라, 5-포르밀-3, 4-디메틸-티오펜-2-카르복실산과 N-((S)-3-[2-에틸-4-(N-히드록시카르밤이미돌릴)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드를 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: t_R = 0.95 min; [M+1]⁺ = 474.07; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 2.73 (q, J = 7.8 Hz, 2 H), 3.20-3.28 (m, 1 H), 3.39-3.48 (m, 1 H), 3.70-3.81 (m, 2 H), 3.84 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.92-4.01 (m, 1 H), 5.31 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 5.55 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.70 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.77 (s, 2 H), 10.22 (s, 1 H).

3-{2-에틸-4-[5-(5- 포르밀 -3,4-디메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-6- 메틸 - 페닐 }-프로피온산

표제 화합물은 방법 A에 따라, 5-포르밀-3,4-디메틸-티오펜-2-카르복실산과 3-[2-에틸-4-(N-히드록시카르밤이미돌릴)-6-메틸-페닐]-프로피온산을 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: t_R = 1.08 min; [M+1]⁺ = 399.05.

환원성 아민화 (방법 B)

메탄올 (24 ㎖/mmol)에 녹인 5-포르밀-티오펜-2-일-옥사디아졸 유도체 (1 eq., 통상적인 규모 0.02-0.25 mmol)와 적절한 아민 (2-40 eq.)의 용액에, 메탄올에 녹인 NaBH₄ (20 eq.) 용액을 첨가한다. 혼합물을 rt에서 하룻밤동안 교반하고, 이후 물 (4 ㎖/mmol)로 희석하고 포름산 (4 ㎖/mmol)으로 산성화시킨다. 혼합물을 prep. HPLC (XBridge Prep C18, 19x50 ㎜, 5 ㎛, 0.5 % 포름산을 포함하는 물에서 10% 내지 95% 아세토니트릴)로 분리하여 원하는 5-아미노메틸-티오펜-2-일-옥사디아졸 유도체를 무색 내지 연한 황색 수지로서 수득한다.

환원성 아민화 (방법 C)

DCM (24 ㎖/mmol)과 NMP (6 ㎖/mmol)에 녹인 5-포르밀-티오펜-2-일-옥사디아졸 유도체 (1 eq., 통상적인 규모 0.02-0.25 mmol)와 적절한 아민 (2-40 eq.)의 용액에, 나트륨 트리아세톡시 붕소수소화물 (NaBH(OAc)₃)(3 eq.)을 첨가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이후 추가 분량의 NaBH(OAc)₃(3 eq.)을 첨가한다. 현탁액의 교반을 추가로 2시간 동안 지속하고, 세 번째 분량의 NaBH(OAc)₃(3 eq.)을 첨가한다. 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 이후 DCM을 증발시킨다. 남아있는 잔류물을 물 (4 ㎖/mmol)과 포름산 (4 ㎖/mmol)으로 희석하고, 생성된 용액을 prep. HPLC (XBridge Prep C18, 19x50 ㎜, 5 ㎛, 0.5 % 포름산을 포함하는 물에서 10% 내지 95% 아세토니트릴)로 분리하여 원하는 5-아미노메틸-티오펜-2-일-옥사디아졸 유도체를 무색 내지 연한 황색 수지로서 수득한다.

환원성 아민화 (방법 D)

메탄올 (24 ㎖/mmol)에 녹인 5-포르밀-티오펜-2-일-옥사디아졸 유도체 (1 eq., 통상적인 규모 0.02-0.25 mmol)와 적절한 아민 (2-40 eq.)의 용액에, 나트륨 트리아세톡시 붕소수소화물 (NaBH(OAc)₃)(10 eq.)을 첨가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이후 NaBH₃CN (10 eq.)을 첨가한다. 현탁액의 교반을 16시간 동안 지속하고, 이후 NaBH₄ (20 eq.)를 첨가하고 rt에서 추가로 16시간 동안 교반을 지속한다. 반응 혼합물을 물 (4 ㎖/mmol)과 포름산 (4 ㎖/mmol)으로 희석하고, 생성된 용액을 prep. HPLC (Waters SymmetryC18 19x50 ㎜, 5 ㎛, 0.5 % HCOOH를 포함하는 물에서 10 내지 95% 아세토니트릴)로 분리하여 원하는 5-아미노메틸-티오펜-2-일-옥사디아졸 유도체를 무색 내지 연한 황색 수지로서 수득한다.

(S)-5-{3-[4-(2,2-디메틸-[1,3] 디옥솔란 -4- 일메톡시 )-3-에틸-5- 메틸 - 페닐 ]-[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일}-3-에틸-티오펜-2- 카브알데히드 (방법 E)

DMF (0.75 ㎖)에 녹인 4-에틸-5-포르밀-티오펜-2-카르복실산 (20 ㎎, 0.109 mmol), HOBt (18 ㎎, 0.131 mmol), 그리고 EDC HCl (23 ㎎, 0.120 mmol)의 용액을 rt에서 5분 동안 교반하고, 이후 (S)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3-에틸-N-히드록시-5-메틸-벤자미딘 (34 ㎎, 0.109 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 rt에서 1시간 동안, 이후 85℃에서 2일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 prep. HPLC (칼럼: Atlantis T3, 30x75 ㎜, 10 ㎛, 0.5%의 포름산을 포함하는 물에서 아세토니트릴의 농도 구배로 용리)로 분리함으로써 표제 화합물을 무색 오일 (28 ㎎)로서 분리한다; LC-MS: t_R = 1.06 min; [M+1]⁺ = 457.19.

N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(4-에틸-5- 포르밀 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-6- 메틸 - 페녹시 }-2-히드록시-프로필)-2-히드록시- 아세트아미드

표제 화합물은 방법 E에 따라, 4-에틸-5-포르밀-티오펜-2-카르복실산과 N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(5-포르밀-3,4-디메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드를 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: t_R = 0.73 min; [M+1]⁺ = 474.20.

3-{2-에틸-4-[5-(4-에틸-5- 포르밀 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-6- 메틸 - 페닐 }-프로피온산

표제 화합물은 후속으로, 상응하는 프로피온산 에스테르 유도체를 rt에서 1시간 동안, 메탄올에서 1 N aq. NaOH로 처리함으로써 방법 E에 따라, 4-에틸-5-포르밀-티오펜-2-카르복실산과 3-[2-에틸-4-(N-히드록시카르밤이미돌릴)-6-메틸-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: t_R = 0.87 min; [M+1]⁺ = 399.20.

N-((2S)-3-{2-에틸-4-[3-(5- 포르밀 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일]-6- 메틸 - 페녹시 }-2-히드록시-프로필)-2-히드록시- 아세트아미드

표제 화합물 (153 ㎎)은 방법 E에 따라, (S)-3-에틸-4-[2-히드록시-3-(2-히드록시-아세틸아미노)-프로폭시]-5-메틸-벤조산 (300 ㎎, 0.964 mmol)과 5-포르밀-N-히드록시-4-메틸-티오펜-2-카르복사미딘 (287 ㎎, 1.50 mmol)을 출발 물질로 하여 획득된다; LC-MS: t_R =0.80 min; [M+1]⁺ = 459.96; ¹H NMR (D₆.DMSO): δ 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.65 (s, 3 H), 2.75 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.21-3.30 (m, 1 H), 3.39-3.46 (m, 1 H), 3.73-3.82 (m, 2 H), 3.84 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.93-3.99 (m, 1 H), 5.32 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.55 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 5.8 Hz), 7.87-7.90 (m, 3 H), 10.14 (s, 1 H).

N-((2S)-3-{2-에틸-4-[5-(5- 포르밀 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,3,4] 옥사디아졸 -2-일]-6- 메틸 - 페녹시 }-2-히드록시-프로필)-2-히드록시- 아세트아미드

DCM (20 ㎖)과 DMF (4 ㎖)에 녹인 (S)-3-에틸-4-[2-히드록시-3-(2-히드록시-아세틸아미노)-프로폭시]-5-메틸-벤조산 (200 ㎎, 0.642 mmol), 5-[1,3]디옥솔란-2-일-4-메틸-티오펜-2-카르복실산 하이드라지드 (147 ㎎, 0.642 mmol)와 DIPEA (266 ㎎, 2.06 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 이후 PyBOP (501 ㎎, 0.964 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이후 3시간 동안 환류로 가온한다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 EA에 용해시키고 sat. aq. NaHCO₃ 용액으로 2회 세척한다. 세척액을 EA로 역추출한다. 유기 추출물을 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 가공되지 않은 5-[1,3]디옥솔란-2-일-4-메틸-티오펜-2-카르복실산 N'-(4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조일)-하이드라지드 (201 ㎎)를 획득한다; LC-MS*: t_R =0.51 min; [M+1]⁺ = 521.67. 상기 물질의 분량 (80 ㎎, 153 ㎛ol)을 DCM (2 ㎖)과 DMF 80.5 ㎖)에 용해시킨다. 트리에틸아민 (37 ㎎, 368 ㎛ol)과 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 염화물 (31 ㎎, 184 ㎛ol)을 순차적으로 첨가한다. 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하고, 이후 추가 분량의 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 염화물 (16 ㎎, 92 ㎛ol)과 트리에틸아민 (19 ㎎, 184 ㎛ol)을 첨가한다. 교반을 60℃에서 2시간 동안 지속하고, 여기서 DCM이 증발된다. 1 N aq. HCl (200 ㎕)을 첨가함으로써 혼합물을 산성화시키고, 교반을 rt에서 10분 동안 지속한다. 반응 혼합물을 prep. HPLC로 분리하여 표제 화합물 (12 ㎎)을 무색 수지로서 획득한다; LC-MS: t_R =0.63 min; [M+1]⁺ = 460.11.

5-[5-(3-에틸-4-히드록시-5- 메틸 - 페닐 )-[1,3,4] 티아디아졸 -2-일]-3- 메틸 -티오펜-2- 카브알데히드

DMF (20 ㎖)에 녹인 5-[1,3]디옥솔란-2-일-4-메틸-티오펜-2-카르복실산 (1.42 g, 5.26 mmol)의 냉각된 용액 (0℃)에 PyBOP (4.10 g, 7.88 mmol)와 DIPEA (2.17 g, 16.8 mmol)를 첨가한다. 이후, 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산 하이드라지드 (1.20 g, 5.26 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃ 30분 동안, 이후 rt에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공에서 농축하고, EA로 희석하고, aq. sat. NaHCO₃과 물로 순차적으로 세척한다. 유기 추출물을 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 가공되지 않은 산물을 prep. HPLC (XBridge Rp C18, 50x50 +50x100 ㎜, 0.5%의 포름산을 포함하는 물에서 아세토니트릴의 농도 구배로 용리)로 정제하고, aq. Na₂CO₃ 용액을 첨가함으로써 산물 포함 분획물을 중화시킨다. 상기 유기 용매를 증발시키고, 남아있는 수용액을 EA로 2회 추출한다. 유기 추출물을 농축한다. 산물을 prep. HPLC (XBridge Rp C18 50x50 +50x100 ㎜, 0.5%의 aq. 암모니아를 포함하는 물에서 아세토니트릴의 농도 구배로 용리)로 더욱 정제하여 5-[1,3]디옥솔란-2-일-4-메틸-티오펜-2-카르복실산 N'-(4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조일)-하이드라지드 (1.26 g)를 베이지색 고체로서 수득한다; LC-MS*: t_R =0.77 min; [M+1]⁺ = 481.05. THF (40 ㎖)에 녹인 상기 물질 (1.14 g, 2.37 mmol)의 용액에, Lawesson 시약 (1.92 g, 4.74 mmol)을 첨가한다. 생성된 현탁액을 마이크로파 조사 (200 W, 동시 냉각과 함께)로 70℃로 가열한다. 생성된 투명한 투명을 농축하고, DMF에 용해시키고, prep. HPLC (XBridge, RP C18, 30x75 ㎜, 0.5%의 포름산을 포함하는 물에서 아세토니트릴의 농도 구배로 용리)로 분리하여 5-[5-(4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-페닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-3-메틸-티오펜-2-카브알데히드 (294 ㎎)를 베이지색 수지로서 획득한다, LC-MS: t_R =0.95 min; [M+1]⁺ = 435.07; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 2.73 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.91 (s, 2 H), 7.37-7.48 (m, 3 H), 7.50-7.54 (m, 2 H), 7.75-7.78 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 10.13 (s, 1 H). 상기 벤질 에테르 (284 ㎎, 0.654 mmol)를 아세트산 (10 ㎖) 및 아세트산에서 33% HBr (11 ㎖)에 용해시킨다. 혼합물을 rt에서 10분 동안 교반하고, 이후 상기 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 DMF에 용해시키고 prep. HPLC (XBridge, RP C18, 30x75 ㎜, 0.5%의 포름산을 포함하는 물에서 아세토니트릴의 농도 구배로 용리)로 분리하여 표제 화합물 (74 ㎎)을 연한 황색 분말로서 수득한다; LC-MS: t_R =0.77 min; [M+1]⁺ = 345.07; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 2.68 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.60-7.64 (m, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 10.12 (s, 1 H).

실시예 1 내지 6

아래의 실시예는 방법 C에 따라, rac-N-(3-{4-[5-(5-포르밀-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드와 적절한 아민을 출발 물질로 하여 제조된다.

실시예 4

¹H NMR (D₆-DMSO): δ 2.25 (s, 6 H), 2.33 (s, 6 H), 3.20-3.28 (m, 1 H), 3.40-3.48 (m, 1 H), 3.73 (s, 2 H), 3.75-3.79 (m, 2 H), 3.83 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.91-3.99 (m, 1 H), 5.29 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 5.54 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.69 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.73 (s, 2 H), 7.93 (d, J = 3.8 Hz, 1 H).

실시예 7

4-[5-(5- 디메틸아미노메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-2,6-디메틸-페놀

표제 화합물은 방법 B에 따라, 5-[3-(4-히드록시-3,5-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-티오펜-2-카브알데히드와 디메틸아민으로부터 제조된다; LC-MS: t_R = 0.75 min; [M+1]⁺ = 330.05.

실시예 8 내지 20

a) rac-5-{3-[4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3,5-디메틸-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-3-메틸-티오펜-2-카브알데히드를 방법 D에 따라, 적절한 아민과 반응시켜 상응하는 C-(5-{3-[4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3,5-디메틸-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-3-메틸-티오펜-2-일)-메틸아민 유도체를 수득한다.

b) 상기 메틸아민 유도체 (10-20 ㎛ol)를 아세토니트릴 (1 ㎖)에 용해시키고, 이소프로판올에서 5 N HCl (100 ㎕)로 처리하고, 메탄올 (100-250 ㎕)로 희석하고, rt에서 1시간 동안 교반한다. 트리에틸아민 (100 ㎕)을 첨가함으로써 반응 혼합물을 중화시키고, 물로 희석하고, prep. HPLC (XBridge Prep C18, 19x50 ㎜, 5 ㎛, 0.5%의 sat. aq. NH₃을 포함하는 물에서 10-95 % 아세토니트릴)로 분리하여 원하는 rac-3-{4-[5-(5-아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올 유도체를 무색 내지 연한 황색 수지로서 수득한다.

* 염기성 조건

실시예 17

¹H NMR (D₆-DMSO): δ 2.00-2.09 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 2.34 (s, 6 H), 3.20-3.30 (m, 4 H), 3.45-3.54 (m, 2 H), 3.72-3.88 (m, 3 H), 4.64 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.96 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.72 (s, 2 H), 7.80 (s, 1 H).

실시예 21 내지 33

아래의 실시예는 rac-N-(3-{4-[5-(5-포르밀-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드와 적절한 아민을 출발 물질로 하여 제조된다.

실시예 27

¹H NMR (CDCl₃): δ 2.27 (s, 3 H), 2.36 (s, 12 H), 3.48-3.57 (m, 1 H), 3.62 (s, 2 H), 3.76-3.92 (m, 3 H), 4.17-4.24 (m, 3 H), 6.95-7.03 (m, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.82 (s, 2 H).

실시예 28

¹H NMR (D₆-DMSO): δ 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.45-1.56 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.33 (s, 6 H), 2.40 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.20-3.28 (m, 1 H), 3.39-3.48 (m, 1 H), 3.68 (s, 2 H), 3.69-3.80 (m, 3 H), 3.84 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.91-3.99 (m, 1 H), 5.28 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.54 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.68 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.72 (s, 2 H), 7.81 (s, 1 H).

실시예 34 내지 49

아래의 실시예는 방법 D에 따라, 3-{4-[5-(5-포르밀-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페닐}-프로피온산을 출발 물질로 하여 제조된다.

실시예 43

¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 2.22 (s, 6 H), 2.35-2.42 (m, 8 H), 2.88-2.97 (m, 3 H), 3.70 (s, 2 H), 7.68 (s, 2 H), 7.79 (s, 1 H).

실시예 50 내지 60

아래의 실시예는 방법 C에 따라, N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(5-포르밀-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드와 적절한 아민을 출발 물질로 하여 제조된다.

실시예 51

¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.27 (s, 6 H), 2.34 (s, 3 H), 2.72 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.22-3.29 (m, 1 H), 3.41-3.48 (m, 1 H), 3.63 (s, 2 H), 3.69-3.80 (m, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 3.92-4.00 (m, 1 H), 5.30 (s br, 1 H), 5.56 (s br, 1 H), 7.69 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.73 (s, 2 H), 7.82 (s, 1 H).

실시예 53

¹H NMR δ 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.50 (h, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.40 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.72 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.20-3.29 (m, 1 H), 3.39-3.48 (m, 1 H), 3.68 (s, 2 H), 3.71-3.80 (m, 2 H), 3.84 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.92-3.99 (m, 1 H), 5.30 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 5.55 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.69 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.73 (s, 2 H), 7.82 (s, 1 H).

실시예 55

¹H NMR δ 0.91 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.77-1.86 (m, 1 H), 2.19-2.25 (m, 8 H), 2.34 (s, 3 H), 2.72 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.20-3.29 (m, 1 H), 3.39-3.48 (m, 1 H), 3.67 (s, 2 H), 3.69-3.80 (m, 2 H), 3.84 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.91-4.00 (m, 1 H), 5.30 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 5.54 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.69 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.73 (s, 2 H), 7.82 (s, 1 H).

실시예 56

¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.04 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.58 (q, J = 7.0 Hz, 4 H), 2.72 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.21-3.29 (m, 1 H), 3.39-3.47 (m, 1 H), 3.69-3.79 (m, 4 H), 3.84 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.92-4.00 (m, 1 H), 5.30 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.55 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.70 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.74 (s, 2 H), 7.81 (s, 1 H).

실시예 61 내지 71

아래의 실시예는 방법 C에 따라, 원하는 산물의 에틸 에스테르를 제공하는 3-{2-에틸-4-[5-(5-포르밀-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르와 적절한 아민을 출발 물질로 하여 제조된다. 이후, 상기 에틸 에스테르를 메탄올과 1 N aq. NaOH에 용해시킴으로써 분열시킨다. 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하고, 이후 포름산으로 산성화시키고 prep. HPLC (XBride Prep C18, 30x75 ㎜, 5 ㎛, 0.5 %의 포름산을 포함하는 물에서 10% 내지 95% 아세토니트릴)로 분리하여 원하는 3-{4-[5-(5-아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페닐}-프로피온산 유도체를 수득한다.

실시예 62

¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.27 (s, 6 H), 2.36-2.42 (m, 5 H), 2.73 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.90-2.97 (m, 2 H), 3.63 (s, 2 H), 7.69 (s, 2 H), 7.83 (s, 1 H).

실시예 67

¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.04 (t, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.35-2.43 (m, 5 H), 2.58 (q, J = 7.0 Hz, 4 H), 2.73 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.90-2.97 (m, 2 H), 3.73 (s, 2 H), 7.69 (s, 2 H), 7.81 (s, 1 H).

실시예 72

3-(2-에틸-4-{5-[5-( 이소부틸아미노 - 메틸 )-4- 메틸 -티오펜-2-일]-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일}-6- 메틸 - 페닐 )-프로판-1-올

표제 화합물은 실시예 61의 제조로부터 부산물로서 분리된다; LC-MS: t_R = 0.91 min; [M+1]⁺ = 428.16; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 0.91 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.55-1.64 (m, 2 H), 1.66-1.77 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.36-2.44 (m, 5 H), 2.66-2.77 (m, 4 H), 3.48-3.55 (m, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 4.59 (s br, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H).

실시예 73 내지 76

아래의 실시예는 방법 C에 따라, N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(5-포르밀-3,4-디메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드와 적절한 아민을 출발 물질로 하여 제조된다.

실시예 77 내지 80

아래의 실시예는 방법 C에 따라, 3-{4-[5-(5-포르밀-3,4-디메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페닐}-프로피온산과 적절한 아민을 출발 물질로 하여 제조된다.

실시예 81과 82

아래의 실시예는 방법 C에 따라, (S)-5-{3-[4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3-에틸-5-메틸-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-3-에틸-티오펜-2-카브알데히드와 적절한 아민을 출발 물질로 하여 제조된다:

실시예 83과 84

아래의 실시예는 방법 C에 따라, N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(4-에틸-5-포르밀-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드와 적절한 아민을 출발 물질로 하여 제조된다:

실시예 85와 86

아래의 실시예는 방법 C에 따라, 3-{2-에틸-4-[5-(4-에틸-5-포르밀-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르와 적절한 아민을 출발 물질로 하여 제조된다:

실시예 85

¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.27 (s, 6 H), 2.32-2.38 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.63 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.73 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.90-2.96 (m, 2 H), 3.65 (s, 2 H), 7.70 (s, 2 H), 7.88 (s, 1 H).

실시예 86

¹H NMR (D₆-DSMO): δ 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.47-1.56 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.30-2.37 (m, 2 H), 2.38-2.44 (m, 5 H), 2.62 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.73 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.89-2.96 (m, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 7.69 (s, 2 H), 7.87 (s, 1 H)

실시예 87

N-((2S)-3-{4-[5-(5- 디메틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-2,6-디메틸- 페녹시 }-2-히드록시-프로필)-2-히드록시- 아세트아미드

표제 화합물 (165 ㎎)은 방법 C에 따라, (2S)-N-(3-{4-[5-(5-포르밀-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드 (210 ㎎, 0.471 mmol)와 디메틸 아민 (4.78 ㎖, THF에서 2 M 용액)을 출발 물질로 하여 연한 황색 거품으로서 수득된다; LC-MS: t_R = 0.45 min; [M+1]⁺ = 475.12; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 2.23 (s, 3 H), 2.27 (s, 6 H), 2.33 (s, 6 H), 3.20-3.28 (m, 1 H), 3.40-3.48 (m, 1 H), 3.63 (s, 2 H), 3.72 (dd, J = 9.5, 6.0 Hz, 1 H), 3.78 (dd, J = 9.5, 4.5 Hz, 1 H), 3.84 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.91-3.99 (m, 1 H), 5.29 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.55 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.69 (t br, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.72 (s, 2 H), 7.82 (s, 1 H).

실시예 88 내지 91

아래의 실시예는 실시예 87에서와 유사하게 제조된다:

실시예 91

¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 2.22 (s, 3 H), 2.33 (s, 6 H), 2.78-2.84 (m, 1 H), 3.20-3.28 (m, 1 H), 3.40-3.47 (m, 1 H), 3.72 (dd, J = 9.8, 6.0 Hz, 1 H), 3.78 (dd, J = 9.8, 4.5 Hz, 1 H), 3.84 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 3.92-3.98 (m, 1 H), 5.29 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.55 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.69 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.72 (s, 2 H), 7.79 (s, 1 H).

실시예 92

N-{(2S)-3-[4-(5-{5-[(에틸-이소프로필-아미노)- 메틸 ]-4- 메틸 -티오펜-2-일}-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-2,6-디메틸- 페녹시 ]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시- 아세트아미드

DMF (3 ㎖)에 녹인 2-히드록시-N-[(2S)-2-히드록시-3-(4-{5-[5-(이소프로필아미노-메틸)-4-메틸-티오펜-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-2,6-디메틸-페녹시)-프로필]-아세트아미드 (284 ㎎, 0.448 mmol, 실시예 91), 에틸 요오드화물 (423 ㎎, 2.69 mmol)과 DIPEA (354 ㎎, 2.69 mmol)의 용액을 rt에서 1시간 동안, 이후 40℃에서 17시간 동안 교반하고, 그 이후에 추가 분량의 DIPEA (54 ㎎, 0.421 mmol)와 에틸 요오드화물 (304 ㎎, 1.95 mmol)를 첨가한다. 교반을 40℃에서 20시간 동안 지속한다. 혼합물을 aq. sat. NH₃ (1 ㎖)로 희석하고 prep. HPLC (Waters XBridge Prep C18, 75 x 30 mm ID, 10 ㎛, 0.5%의 sat. aq. NH₃을 포함하는 물에서 아세토니트릴의 농도 구배)로 분리하여 표제 화합물 (94 ㎎)을 무색 수지로서 수득한다; LC-MS*: t_R = 1.08 min; [M+1]⁺ = 517.32.

실시예 93

N-{(2S)-3-[2-에틸-4-(5-{5-[(에틸-이소부틸-아미노)- 메틸 ]-4- 메틸 -티오펜-2-일}-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-6- 메틸 - 페녹시 ]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시- 아세트아미드

표제 화합물 (66 ㎎)은 N-{(2S)-3-[2-에틸-4-(5-{5-[(이소부틸-아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드 (212 ㎎, 0.328 mmol, 실시예 50)를 출발 물질로 하여 실시예 92에서와 유사하게 무색 수지로서 수득된다; LC-MS*: t_R = 1.17 min; [M+1]⁺ = 545.09; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 1.02 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.73-1.84 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.25 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.50-2.56 (m, 2 H), 2.72 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.21-3.29 (m, 1 H), 3.39-3.47 (m, 1 H), 3.70-3.79 (m, 4 H), 3.84 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.92-4.00 (m, 1 H), 5.30 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.55 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.70 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.73 (s, 2 H), 7.81 (s, 1 H).

실시예 94

3-[2-에틸-4-(5-{5-[(이소프로필- 메틸 -아미노)- 메틸 ]-4- 메틸 -티오펜-2-일}-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-6- 메틸 - 페닐 ]-프로피온산

a) 3-{2-에틸-4-[5-(5-포르밀-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 (100 ㎎, 0.242 mmol)와 N-이소프로필-메틸아민 (709 ㎎, 9.70 mmol)을 출발 물질로 하고, 2 분량의 나트륨 트리아세톡시붕소수소화물 (171 ㎎, 0.727 mmol)을 이용하고, 방법 C에 따라, 3-[2-에틸-4-(5-{5-[(이소프로필-메틸-아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르 포름산염 (86 ㎎)을 연한 황색 오일로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.71 min; [M+1]⁺ = 470.15; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 1.17-1.26 (m, 6 H), 2.23 (s, 6 H), 2.39 (s, 3 H), 2.44-2.50 (m, 2 H), 2.72 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.89-3.01 (m, 3 H), 3.70 (s, 2 H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.69 (s, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H).

b) 에탄올 (1.5 ㎖)과 2 N aq. NaOH (1.5 ㎖)에 녹인 상기 프로피온산 에틸 에스테르 (75 ㎎, 0.145 mmol)의 용액을 rt에서 6시간 동안 교반한다. 에탄올을 증발시키고, 포름산을 첨가함으로써 반응 혼합물을 산성화시키고, 이후 prep. HPLC (칼럼: Atlantis T3 C18, 30x75 ㎜, 10 ㎛, 0.5%의 포름산을 포함하는 물에서 아세토니트릴의 농도 구배로 용리)로 분리하여 표제 화합물 (62 ㎎)을 연한 황색 고체의 포름산염으로서 수득한다; LC-MS*: t_R = 0.66 min; [M-1]^- = 440.02; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 2.23 (s, 6 H), 2.33-2.42 (m, 5 H), 2.73 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.89-2.97 (m, 3 H), 3.70 (s, 2 H), 7.69 (s, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H).

실시예 95

{3-[2-에틸-4-(5-{5-[(이소프로필- 메틸 -아미노)- 메틸 ]-4- 메틸 -티오펜-2-일}-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-6- 메틸 - 페닐 ]- 프로피오닐아미노 }-아세트산 에틸 에스테르

DMF (1 ㎖)에 녹인 3-[2-에틸-4-(5-{5-[(이소프로필-메틸-아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페닐]-프로피온산 포름산염 (9 ㎎, 18 ㎛ol) 용액에, DIPEA (14.3 ㎎, 0.111 mmol)와 TBTU (7 ㎎, 20 ㎛ol)를 첨가한다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이후 글리신 에틸 에스테르 염산염 (3.9 ㎎, 28 ㎛ol)을 첨가한다. 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하고, 이후 prep. HPLC로 분리하여 표제 화합물 (8 ㎎)을 연한 황색 수지로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.61 min; [M-1]^- = 527.19.

실시예 96

{3-[2-에틸-4-(5-{5-[(이소프로필- 메틸 -아미노)- 메틸 ]-4- 메틸 -티오펜-2-일}-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-6- 메틸 - 페닐 ]- 프로피오닐아미노 }-아세트산

에탄올 (500 ㎕)과 1 N aq. NaOH (100 ㎕)에 녹인 {3-[2-에틸-4-(5-{5-[(이소프로필-메틸-아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페닐]-프로피오닐아미노}-아세트산 에틸 에스테르 (5 ㎎, 9 ㎛ol) 용액을 rt에서 1시간 동안 교반하고, 이후 농축하고, 포름산 (1 ㎖)로 희석하고, prep. HPLC (칼럼: Atlantis T3 C18, 30x75 ㎜, 10 ㎛, 0.5%의 포름산을 포함하는 물에서 아세토니트릴의 농도 구배로 용리)로 분리하여 표제 화합물 (4 ㎎)을 수지로서 수득한다; LC-MS*: t_R = 0.66 min; [M+1]⁺ = 498.97, ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 2.23 (s, 6 H), 2.28-2.35 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.87-2.98 (m, 3 H), 3.70 (s, 2 H), 3.76 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.69 (s, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 8.23 (t br, J = 5.5 Hz).

실시예 97 내지 102

아래의 실시예는 적절한 3-[2-에틸-4-(5-{5-[(모노 또는 디-알킬아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페닐]-프로피온산과 글리신 메틸 에스테르 염산염을 출발 물질로 하여 실시예 95에서와 유사하게 제조된다.

실시예 103 내지 107

아래의 실시예는 적절한 (3-{4-[5-(5-(모노- 또는 디-알킬-아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페닐}-프로피오닐아미노)-아세트산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 실시예 96에서와 유사하게 제조된다.

실시예 108 내지 113

아래의 실시예는 적절한 3-[2-에틸-4-(5-{5-[(모노- 또는 디-알킬아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페닐]-프로피온산과 3-아미노-프로피온산 에틸 에스테르 염산염을 출발 물질로 하여 실시예 95에서와 유사하게 제조된다.

실시예 114 내지 119

아래의 실시예는 에서와 유사하게 제조된다 실시예 96 출발 물질로 하여 the 적절한 3-(3-{4-[5-(5-모노- 또는 디-알킬-아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페닐}-프로피오닐아미노)-프로피온산 에틸 에스테르.

실시예 120 내지 125

아래의 실시예는 실시예 95에 제시된 절차 및 그 이후에, 실시예 96에 제시된 절차에 따라, 적절한 3-[2-에틸-4-(5-{5-[(모노- 또는 디-알킬아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페닐]-프로피온산과 (S)-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 제조된다.

실시예 126 내지 131

아래의 실시예는 적절한 3-[2-에틸-4-(5-{5-[(모노- 또는 디-알킬아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페닐]-프로피온산과 디메틸아민을 출발 물질로 하여 실시예 95에서와 유사하게 제조된다.

실시예 132 내지 137

아래의 실시예는 적절한 3-[2-에틸-4-(5-{5-[(모노- 또는 디-알킬아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페닐]-프로피온산과 에탄올아민을 출발 물질로 하여 실시예 95에서와 유사하게 제조된다.

실시예 138 내지 143

아래의 실시예는 적절한 3-[2-에틸-4-(5-{5-[(모노- 또는 디-알킬아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페닐]-프로피온산과 N,N-디메틸-에틸렌-디아민을 출발 물질로 하여 실시예 95에서와 유사하게 제조된다.

실시예 144 내지 147

적절한 3-[2-에틸-4-(5-{5-[(모노- 또는 디-알킬아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페닐]-프로피온산 (57 ㎛ol)을 실시예 95에서 제시된 절차에서와 유사하게 N-Boc-N-메틸-에틸렌-디아민 (15 ㎎, 86 ㎛ol)과 반응시킨다. 이후, 이렇게 획득된 Boc-보호된 중간물질을 rt에서 18시간 동안, DCM (1.5 ㎖)에서 TFA (1.5 ㎖)로 처리하고, 이후 prep. HPLC (XBridge Prep C18, 30x75 ㎜, 10 ㎛, 0.5%의 포름산을 포함하는 물에서 아세토니트릴의 농도 구배로 용리)로 정제한다. 산물 포함 분획물을 농축하고, 메탄올에 용해시키고, Amberlyst-A21 (200 ㎎) 위에서 여과한다. 여과액을 증발시키고 건조시켜 원하는 화합물을 거의 무색 수지로서 수득한다.

실시예 146

¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 2.23 (s, 6 H), 2.25-2.31 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.81 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.87-2.97 (m, 3 H), 3.22-3.31 (m, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 7.69 (s, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 8.05 (t, J = 5.5 Hz, 1 H).

실시예 148과 149

아래의 실시예는 방법 C에 따라, N-((2S)-3-{2-에틸-4-[3-(5-포르밀-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드와 적절한 아민을 출발 물질로 하여 제조된다:

실시예 148

¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.25 (s, 6 H), 2.36 (s, 3 H), 2.75 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.21-3.30 (m, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.58 (s, 2 H), 3.72-3.82 (m, 2 H), 3.84 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.94-4.00 (m, 1 H), 5.32 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.55 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.70 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H).

실시예 150

N-((2S)-3-{4-[5-(5- 디메틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,3,4] 옥사디아졸 -2-일]-2-에틸-6-메틸- 페녹시 }-2-히드록시-프로필)-2-히드록시- 아세트아미드

표제 화합물 (4 ㎎)은 방법 C에 따라, N-((2S)-3-{2-에틸-4-[5-(5-포르밀-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드 (12 ㎎, 26 ㎛ol)와 디메틸아민 (14 ㎎, 105 ㎛ol)을 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS*: t_R = 0.80 min; [M+1]⁺ = 488.95; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.26 (s, 6 H), 2.35 (s, 3 H), 2.73 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.21-3.29 (m, 1 H), 3.39-3.47 (m, 1 H), 3.61 (s, 2 H), 3.71-3.81 (m, 2 H), 3.84 (d, J = 3.3 Hz, 2 H), 3.93-4.00 (m, 1 H), 5.31 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.55 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.68-7.72 (m, 2 H), 7.77 (s, 2 H).

실시예 151

4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-2-에틸-6- 메틸 -페놀

표제 화합물 (17 ㎎)은 방법 A에 따라, 5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-카르복실산 (125 ㎎, 0.552 mmol)과 3-에틸-4,N-디히드록시-5-메틸-벤자미딘 (118 ㎎, 0.607 mmol)을 출발 물질로 하여 오렌지색 오일로서 수득된다; LC-MS: t_R = 0.61 min; [M+1]⁺ = 385.70; ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.11 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.63 (q, J = 7.0 Hz, 4 H), 2.72 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.73 (s, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.81 (s, 2 H).

실시예 152

{4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]- 페닐 }-메탄올

표제 화합물 (1.12 g)은 방법 A에 따라, 5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-카르복실산 (1.40 g, 6.16 mmol)과 N-히드록시-4-히드록시메틸-벤자미딘 (1.13 g, 6.81 mmol)을 출발 물질로 하여 베이지색 분말로서 수득된다; LC-MS: t_R = 0.49 min; [M+1]⁺ = 358.13; ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 2.26 (s, 3 H), 2.63 (q, J = 7.3 Hz, 4 H), 3.73 (s, 2 H), 4.80 (s, 2 H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 2 H).

실시예 153

{5-[3-(4- 아미노메틸 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일]-3- 메틸 -티오펜-2- 일메틸 }- 디에틸 -아민

a) DCM (40 ㎖)에 녹인 {4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-메탄올 (971 ㎎, 2.72 mmol) 용액에, DIPEA (526 ㎎, 4.07 mmol)와 메탄설포닐 염화물 (373 ㎎, 3.26 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 rt에서 15시간 동안 교반하고, 이후 DCM으로 희석하고 sat. aq. NaHCO₃ 용액으로 세척한다. 세척액을 DCM으로 3회 역추출한다. 모아진 유기 추출물을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 건조시켜 {5-[3-(4-클로로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-메틸-티오펜-2-일메틸}-디에틸-아민을 포함하는 오렌지색 고체로서 가공되지 않은 메탄설폰산 4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질 에스테르 (1.48 g)를 수득한다; LC-MS: t_R = 0.58 min; [M+1]⁺ = 436.11.

b) 메탄올에서 7 N NH₃ (10 ㎖)에 녹인 상기 가공되지 않은 메탄설폰산 4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질 에스테르 (248 ㎎, 0.569 mmol)의 용액을 밀봉된 바이알 내에서 80℃에서 16시간 동안 교반한다. 상기 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EA에 용해시키고 염수와 물로 세척한다. 유기 추출물을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 가공되지 않은 산물을 메탄올에서 5%의 7N NH₃을 포함하는 DCM으로 prep. TLC 플레이트 상에서 정제하여 표제 화합물 (137 ㎎)을 연한 황색 오일로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.38 min; [M+1]⁺ = 357.30; ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 2.26 (s, 3 H), 2.64 (q, J = 7.0 Hz, 4 H), 3.73 (s, 2 H), 3.98 (s, 2 H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 7.5 Hz, 2 H).

실시예 154

2-{4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]- 벤질아미노 }-에탄올

표제 화합물 (113 ㎎)은 메탄설폰산 4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질 에스테르 (260 ㎎, 0.597 mmol)와 에탄올아민 (146 ㎎, 2.39 mmol)을 출발 물질로 하여, 실시예 153, 단계 b)에서와 유사하게 황색 오일로서 수득된다; LC-MS: t_R = 0.39 min; [M+1]⁺ = 401.25; ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 2.26 (s, 3 H), 2.64 (q, J = 7.0 Hz, 4 H), 2.87 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.71 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.73 (s, 2 H), 3.92 (s, 2 H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.68 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 2 H).

실시예 155

N-{4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-벤질}- 메탄설폰아미드

DCM (10 ㎖)에 녹인 {5-[3-(4-아미노메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-메틸-티오펜-2-일메틸}-디에틸-아민 (60 ㎎, 168 ㎛ol)과 DIPEA (33 ㎎, 252 ㎛ol)의 용액에, 메탄설포닐 염화물 (23 ㎎, 202 ㎛ol)을 첨가한다. 혼합물을 rt에서 15시간 동안 교반하고, 이후 DCM으로 희석하고 sat. aq. NaHCO₃ 용액으로 세척한다. 세척액을 DCM으로 역추출하고, 유기 추출물을 모으고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 가공되지 않은 산물을 prep. HPLC로 정제한다. 산물 포함 분획물을 모으고 농축한다. 산물을 메탄올에 용해시키고 Amberlyst A21 위에서 여과한다. 여과액을 증발시키고 건조시켜 표제 화합물 (10 ㎎)을 무색 수지로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.52 min; [M+1]⁺ = 435.03; ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 2.27 (s, 3 H), 2.68 (q, J = 6.8 Hz, 4 H), 2.93 (s, 3 H), 3.79 (s, 2 H), 4.42 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 5.04-5.10 (m, 1 H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.68 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 2 H).

실시예 156

4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-N-(2-히드록시-에틸)-벤 젠설폰아미드

표제 화합물 (29 ㎎)은 방법 A에 따라, N-히드록시-4-(2-히드록시-에틸설파모일)-벤자미딘 (201 ㎎, 0.774 mmol)과 5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-카르복실산 (160 ㎎, 0.704 mmol)을 출발 물질로 하여 황색 오일로서 수득된다; LC-MS: t_R = 0.49 min; [M+1]⁺ = 451.02; ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 2.34 (s, 3 H), 2.91 (q, J = 7.3 Hz, 4 H), 3.17-3.22 (m, 2 H), 3.73-3.77 (m, 2 H), 4.11 (s, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 8.01-8.04 (m, 2 H), 8.24 (s br, 1 H), 8.30-8.33 (m, 2 H).

실시예 157

{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤젠설포닐아미노}-아세트산

방법 A에 따라, [4-(N-히드록시카르밤이미돌릴)-벤젠설포닐아미노]-아세트산 에틸 에스테르 (233 ㎎, 0.774 mmol)와 5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-카르복실산 (160 ㎎, 0.704 mmol)을 출발 물질로 하여 {4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤젠설포닐아미노}-아세트산 에틸 에스테르 (98 ㎎)를 획득한다; LC-MS: t_R = 0.57 min; [M+1]⁺ = 493.17. 상기 물질 (98 ㎎, 199 ㎛ol)을 2 N aq. LiOH (25 ㎖)와 메탄올 (25 ㎖)에 용해시킨다. 혼합물을 rt에서 20시간 동안 교반하고, 이후 1 N aq. HCl을 첨가함으로써 산성화시키고 EA로 2회 추출한다. 모아진 유기 추출물을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 가공되지 않은 산물을 prep. HPLC로 정제하여 표제 화합물 (6 ㎎)을 백색 고체로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.50 min; [M+1]⁺ = 465.02.

실시예 158

N-(2-아미노-에틸)-4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-벤젠설폰아미드

방법 A에 따라, {2-[4-(N-히드록시카르밤이미돌릴)-벤젠설포닐아미노]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (277 ㎎, 0.774 mmol)와 5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-카르복실산 (160 ㎎, 0.704 mmol)을 출발 물질로 하여 가공되지 않은 (2-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤젠설포닐아미노}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (156 ㎎)를 획득한다; LC-MS: t_R = 0.61 min; [M+1]⁺ = 550.16. 상기 물질 (156 ㎎, 0.284 mmol)을 디옥산에서 4 M HCl (5 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 rt에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 EA로 세척한다. 유기 세척액을 물로 추출한다. sat. aq. NaHCO₃ 용액을 첨가함으로써 모아진 aq. 추출물을 중화시키고 EA로 2회 추출한다. 이들 유기 추출물을 모으고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 가공되지 않은 산물을 prep. HPLC (XBridge, 0.5%의 aq. 암모니아를 포함하는 물에서 아세토니트릴의 농도 구배로 용리)로 정제하여 표제 화합물 (11 ㎎)을 연한 황색 오일로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.42 min; [M+1]⁺ = 449.64.

실시예 159

2-{4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]- 페닐 }-에탄올

표제 화합물 (267 ㎎)은 방법 A에 따라, N-히드록시-4-(2-히드록시-에틸)-벤자미딘 (1.25 g, 6.93 mmol)과 5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-카르복실산 (1.50 g, 6.60 mmol)을 출발 물질로 하여 황색 오일로서 수득된다; LC-MS: t_R = 0.52 min; [M+1]⁺ = 372.11; ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 2.25 (s, 3 H), 2.56-2.69 (m, 4 H), 2.96 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.72 (s, 2 H), 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 2 H).

실시예 160

2-{4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]- 페닐 }- 에틸아민

a) THF (5 ㎖)에 녹인 2-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에탄올 (196 ㎎, 488 ㎛ol)과 DIPEA (84 ㎎, 732 ㎛ol)의 냉각된 (0℃) 용액에, 메탄설포닐 염화물 (126 ㎎, 976 ㎛ol)을 THF (2.5 ㎖)에 녹인 용액으로서 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 이후 rt에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 DCM (100 ㎖)으로 희석하고 염수 (3x50 ㎖)로 세척한다. 유기 추출물을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 건조시켜 가공되지 않은 메탄설폰산 2-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에틸 에스테르 (295 ㎎)를 수득한다; LC-MS: t_R = 0.59 min; [M+1]⁺ = 449.71.

b) 메탄올에서 7 N NH₃ (10 ㎖)에 녹인 메탄설폰산 2-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에틸 에스테르 (295 ㎎, 658 ㎛ol) 용액을 밀봉된 용기 내에서 80℃에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고 건조시켜 표제 화합물 (255 ㎎)을 연한 황색 오일로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.64 min; [M+1]⁺ = 370.97.

실시예 161

(2-{4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]- 페닐 }-에틸)- 메틸 -아민

표제 화합물 (3 ㎎)은 메탄설폰산 2-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에틸 에스테르 (50 ㎎, 111 ㎛ol)와 THF에서 2 M 메틸아민 (4 ㎖)을 출발 물질로 하여, 실시예 160에서와 유사하게 연한 황색 고체로서 수득된다; LC-MS: t_R = 0.63 min; [M+1]⁺ = 385.03; ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 2.26 (s, 3 H), 2.53 (s, 2 H), 2.63 (q, J = 7.3 Hz, 4 H), 2.89-3.08 (m, 53 H), 3.73 (s, 2 H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 2 H).

실시예 162

2-(2-{4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]- 페닐 }- 에틸아미노 )-에탄올

표제 화합물 (6 ㎎)은 메탄설폰산 2-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에틸 에스테르 (50 ㎎, 111 ㎛ol)와 에탄올아민 (34 ㎎, 556 ㎛ol)을 출발 물질로 하여 실시예 160에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.63 min; [M+1]⁺ = 415.07; ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 2.26 (s, 3 H), 2.63 (q, J = 7.0 Hz, 4 H), 2.80-2.86 (m, 2 H), 2.87-2.93 (m, 2 H), 2.94-3.00 (m, 2 H), 3.62-3.67 (m, 2 H), 3.73 (s, 2 H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 2 H).

실시예 163

N-(2-{4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]- 페닐 }-에틸)-2-히드록시- 아세트아미드

DMF (5 ㎖)에 녹인 글리콜산 (15 ㎎, 202 ㎛ol)과 DIPEA (35 ㎎, 270 ㎛ol)의 용액에 0℃에서 HOBt (27 ㎎, 202 ㎛ol)와 EDC 염산염 (39 ㎎, 202 ㎛ol)을 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한다. 이후, 2-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에틸아민을 첨가하고, 교반을 0℃에서 1시간 동안 지속한다. 반응물을 물로 진정시키고 sat. aq. NaHCO₃으로 희석하고, 혼합물을 EA로 3회 추출한다. 모아진 유기 추출물을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 가공되지 않은 산물을 메탄올에서 10%의 7 N NH₃을 포함하는 DCM을 이용하여 prep. TLC 플레이트 상에서 정제하여 표제 화합물 (4 ㎎)을 무색 오일로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.69 min; [M+1]⁺ = 429.06.

실시예 164

N-(2-{4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]- 페닐 }-에틸)-3-히드록시- 프로피온아미드

표제 화합물 (3 ㎎)은 2-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에틸아민 (50 ㎎, 135 ㎛ol)을 3-히드록시프로피온산 (18 ㎎, 202 ㎛ol)과 결합시킴으로써 실시예 163에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.71 min; [M+1]⁺ = 442.76.

실시예 165

N-(2-{4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]- 페닐 }-에틸)-2-메 틸아미 노- 아세트아미드

2-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에틸아민 (20 ㎎, 54 ㎛ol)을 (tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-아세트산 (15 ㎎, 81 ㎛ol)과 결합시킴으로써 실시예 163에서와 유사하게 [(2-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에틸카바모일)-메틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 제조한다; LC-MS: t_R = 0.84 min; [M+1]⁺ = 542.20; ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.16 (m, 6 H), 1.44 (s, 9 H), 2.27 (s, 3 H), 2.88 (s, 3 H), 2.90-2.99 (m, 2 H), 3.61 (q, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.75 (s br, 1 H), 3.85 (s, 2 H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 2 H). 상기 물질 (18 ㎎, 30 ㎛ol)을 DCM (2 ㎖)에 용해시키고 TFA (50 ㎕)를 첨가한다. 혼합물을 rt에서 18시간 동안 교반하고, 이후 EA로 희석하고 sat. aq. NaHCO₃ 용액으로 세척한다. 유기 추출물을 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 가공되지 않은 산물을 메탄올에서 10%의 7 N NH₃을 포함하는 DCM을 이용하여 prep. HPLC로, 그리고 prep. TLC 플레이트 상에서 정제하여 표제 화합물 (12 ㎎)을 무색 고체로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.64 min; [M+1]⁺ = 442.00.

실시예 166

N-(2-{4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]- 페닐 }-에틸)-메탄설폰아미드

표제 화합물 (3 ㎎)은 2-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-에틸아민 (10 ㎎, 27 ㎛ol)과 메탄설포닐 염화물 (4 ㎎, 35 ㎛ol)을 출발 물질로 하여, 실시예 155에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.78 min; [M+1]⁺ = 448.99; ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 2.26 (s, 3 H), 2.64 (q, J = 7.3 Hz, 4 H), 2.89 (s, 3 H), 2.96-3.01 (m, 2 H), 3.49 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.73 (s, 2 H), 4.23 (t br, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 2 H).

실시예 167

rac -3-{4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]- 페닐 }-프로판-1,2-디올

a) 방법 A에 따라, 5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-카르복실산 (1.50 g, 6.60 mmol)과 4-알릴-N-히드록시-벤자미딘 (1.28 g, 7.26 mmol)을 출발 물질로 하여, {5-[3-(4-알릴-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-메틸-티오펜-2-일메틸}-디에틸-아민 (625 ㎎)을 황색 오일로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.64 min; [M+1]⁺ = 368.20.

b) 아세톤 (7.5 ㎖)과 물 (0.5 ㎖)에 녹인 {5-[3-(4-알릴-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-메틸-티오펜-2-일메틸}-디에틸-아민 (550 ㎎, 1.50 mmol) 용액에, OsO₄ (38 ㎎, 부탄올에서 2.5% 용액으로서)와 N-메틸 모르폴린-N-옥시드 (243 ㎎, 1.80 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반한다. 생성된 투명한 황색 용액을 DCM으로 희석하고, 물 (3x50 ㎖)로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 건조시켜 가공되지 않은 표제 화합물 (619 ㎎)을 황색 오일로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.48 min; [M+1]⁺ = 401.70; ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 2.25 (s, 3 H), 2.63 (q, J = 7.3 Hz, 4 H), 2.84-2.92 (m, 2 H), 3.55 (dd, J = 11.0, 7.0 Hz, 1 H), 3.69-3.76 (m, 4 H), 3.96-4.04 (m, 1 H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 2 H).

실시예 168

rac -1-아미노-3-{4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]- 페닐 }-프로판-2-올

a) THF (15 ㎖)에 녹인 rac-3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-프로판-1,2-디올 (619 ㎎, 1.54 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에, DIPEA (399 ㎎, 3.08 mmol)와 메탄설포닐 염화물 (247 ㎎, 2.16 mmol)을 순차적으로 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 이후 rt에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 염수 (3x50 ㎖)로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 건조시켜 가공되지 않은 rac-메탄설폰산 3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-2-히드록시-프로필 에스테르 (955 ㎎)를 밝은 갈색 오일로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.54 min; [M+1]⁺ = 480.10.

b) 메탄올에서 7 M NH₃ (10 ㎖)에 녹인 상기 rac-메탄설폰산 3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-2-히드록시-프로필 에스테르 (600 ㎎, 1.33 mmol)의 용액을 밀봉된 용기 내에서 80℃에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 EA로 희석하고 물과 염수로 세척한다. 유기 추출물을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 가공되지 않은 산물을 10%의 메탄올을 포함하는 DCM을 이용하여 prep. TLC 플레이트 상에서 정제하여 표제 화합물 (242 ㎎)을 연한 황색 수지로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.63 min; [M+1]⁺ = 400.93.

실시예 169

rac -N-(3-{4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]- 페닐 }-2-히드록시-프로필)-2-히드록시- 아세트아미드

표제 화합물 (31 ㎎)은 rac-1-아미노-3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-프로판-2-올 (50 ㎎, 125 ㎛ol)과 글리콜산 (13 ㎎, 175 ㎛ol)을 출발 물질로 하여 실시예 163에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.68 min; [M+1]⁺ = 458.68. ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 2.23 (s, 3 H), 2.62 (q, J = 7.0 Hz, 4 H), 2.75-2.87 (m, 2 H), 3.18-3.28 (m, 1 H), 3.50-3.58 (m, 1 H), 3.70 (s, 2 H), 3.94-4.02 (m, 1 H), 4.06 (s, 2 H), 7.14 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2 H).

실시예 170

rac -N-(3-{4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]- 페닐 }-2-히드록시-프로필)- 메탄설폰아미드

표제 화합물 (12 ㎎)은 rac-1-아미노-3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-프로판-2-올 (25 ㎎, 62 ㎛ol)과 메탄설포닐 염화물 (9 ㎎, 75 ㎛ol)을 출발 물질로 하여, 실시예 155에서와 유사하게 연한 황색 오일로서 수득된다; LC-MS: t_R = 0.73 min; [M+1]⁺ = 479.07; ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 2.25 (s, 3 H), 2.63 (q, J = 7.0 Hz, 4 H), 2.85 (dd, J = 13.6, 8.3 Hz, 1 H), 2.93 (dd, J = 13.8, 4.8 Hz, 1 H), 3.01 (s, 3 H), 3.10-3.18 (m, 1 H), 3.34-3.41 (m, 1 H), 3.72 (s, 2 H), 4.05-4.13 (m, 1 H), 4.84 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 2 H).

실시예 171

rac -N-(3-{4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]- 페닐 }-2-히드록시-프로필)- 설팜산 디메틸-아미드

표제 화합물 (21 ㎎)은 rac-1-아미노-3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-프로판-2-올 (50 ㎎, 125 ㎛ol)과 디메틸설파모일 염화물 (22 ㎎, 150 ㎛ol)을 출발 물질로 하여, 실시예 166에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.76 min; [M+1]⁺ = 508.18; ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 2.25 (s, 3 H), 2.64 (q, J = 7.0 Hz, 4 H), 2.83 (s, 6 H), 2.85-2.94 (m, 2 H), 3.03-3.10 (m, 1 H), 3.24-3.30 (m, 1 H), 3.73 (s, 2 H), 4.04-4.11 (m, 1 H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2 H).

실시예 172

rac -1-{4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]- 페닐 }-3-(2-히드록시- 에틸아미노 )-프로판-2-올

표제 화합물 (16 ㎎)은 rac-메탄설폰산 3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-2-히드록시-프로필 에스테르 (100 ㎎, 208 ㎛ol)와 에탄올아민 (64 ㎎, 1.04 mmol)을 출발 물질로 하여, 실시예 168 단계 b)에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.63 min; [M+1]⁺ = 445.07; ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 2.25 (s, 3 H), 2.53 (s br, 2 H), 2.59-2.67 (m, 5 H), 2.77-2.90 (m, 5 H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.72 (s, 2 H), 3.95-4.03 (m, 1 H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 2 H).

실시예 173

4-[5-(5- 디메틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,3,4] 티아디아졸 -2-일]-2-에틸-6- 메틸 -페놀

표제 화합물 (13 ㎎)은 방법 C에 따라, 5-[5-(3-에틸-4-히드록시-5-메틸-페닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-3-메틸-티오펜-2-카브알데히드 (21 ㎎, 61 ㎛ol)와 디메틸아민 (33 ㎎, 244 ㎛ol, 에탄올에 녹인 33% 용액으로서)을 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: t_R =0.56 min; [M+1]⁺ = 374.07; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 2.24 (s, 6 H), 2.26 (s, 3 H), 2.67 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 7.56 (s, 2 H).

실시예 174

2-{4-[5-(5- 디메틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,3,4] 티아디아졸 -2-일]-2-에틸-6- 메틸 - 페녹시 }-에탄올

a) 아세토니트릴 (10 ㎖)에 녹인 5-[5-(3-에틸-4-히드록시-5-메틸-페닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-3-메틸-티오펜-2-카브알데히드 (54 ㎎, 157 ㎛ol)와 K₂CO₃ (65 ㎎, 470 ㎛ol)의 현탁액에, (2-브로모에톡시)-tert.-부틸-디메틸 실란 (66 ㎎, 274 ㎛ol)을 첨가한다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후 추가 분량의 (2-브로모에톡시)-tert.-부틸-디메틸 실란 (66 ㎎, 274 ㎛ol)을 첨가한다. 교반을 60℃에서 16시간 동안 지속한다. 혼합물을 rt로 냉각하고, 1 N aq. HCl (2 ㎖)을 첨가함으로써 산성화시키고 rt에서 10분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 대략 1 ㎖의 부피로 농축하고, DMF (1.5 ㎖)로 희석하고, 이후 prep. HPLC (XBridge Rp C18, 30x75 ㎜, 0.5 %의 aq. 암모니아를 포함하는 물에서 아세토니트릴의 농도 구배로 용리)로 분리하여 5-{5-[3-에틸-4-(2-히드록시-에톡시)-5-메틸-페닐]-[1,3,4]티아디아졸-2-일}-3-메틸-티오펜-2-카브알데히드 (33 ㎎)를 연한 황색 수지로서 수득한다; LC-MS: t_R =0.69 min; [M+1]⁺ = 429.06.

b) 상기 5-{5-[3-에틸-4-(2-히드록시-에톡시)-5-메틸-페닐]-[1,3,4]티아디아졸-2-일}-3-메틸-티오펜-2-카브알데히드 (33 ㎎, 85 ㎛ol)와 디메틸아민 (46 ㎎, 340 ㎛ol)을 출발 물질로 하여, 표제 화합물 (24 ㎎)을 무색 수지로서 수득한다; LC-MS*: t_R =0.96 min; [M+1]⁺ = 418.01; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 2.25 (s, 6 H), 2.34 (s, 3 H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.58 (s, 2 H), 3.72-3.77 (m, 2 H), 3.85 (t, J = 4.5 Hz, 2 H), 4.92 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.67 (s, 2 H).

실시예 175 내지 180

아래의 실시예는 실시예 95에 제시된 절차와 그 이후에, 실시예 96에 제시된 절차에 따라, 적절한 3-[2-에틸-4-(5-{5-[(모노- 또는 디-알킬아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페닐]-프로피온산과 피롤리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 제조된다.

실시예 177

¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.92-2.15 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.36-2.44 (m, 5 H), 2.67-2.76 (m, 2 H), 2.87-3.14 (m, 4 H), 3.30-3.66 (m, 6 H), 3.71 (s, 2 H), 7.69 (s, 2 H), 7.81 (s, 1 H).

실시예 180

¹H NMR (D₆-DMSO): δ 0.89 (t, J = 7.3Hz, 3 H), 1.03 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.48 (h, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.98-2.15 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.36-2.42 (m, 5 H), 2.43-2.48 (m, 3 H), 2.57 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.68-2.76 (m, 2 H), 2.88-2.94 (m, 2 H), 2.98-3.14 (m, 1 H), 3.32-3.66 (m, 5 H), 3.74 (s, 2 H), 7.69 (s, 2 H), 7.81 (s, 1 H).

실시예 181 내지 186

아래의 실시예는 실시예 95에 제시된 절차 및 그 이후에, 실시예 96에 제시된 절차에 따라, 적절한 3-[2-에틸-4-(5-{5-[(모노- 또는 디-알킬아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페닐]-프로피온산과 아제티딘-3-카르복실산 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 제조된다.

실시예 182

¹H NMR (D₆-DMSO): δ 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.51 (h, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.18-2.22 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.40-2.43 (m, 2 H), 2.72 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.84-2.90 (m, 2 H), 3.35-3.42 (m, 1 H), 3.69 (s, 2 H), 3.90 (dd, J = 9.5, 5.8 Hz, 1 H), 4.03 (t, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.12 (dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 1 H), 4.23 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.69 (s, 2 H), 7.82 (s, 1 H).

실시예 185

¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.04 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 2.18-2.26 (m, 5 H), 2.39 (s, 3 H), 2.58 (q, J = 7.0 Hz, 4 H), 2.72 (q, J = 7.8 Hz, 2 H), 2.82-2.90 (m, 2 H), 3.36-3.43 (m, 1 H), 3.74 (s, 2 H), 3.90 (dd, J = 9.5, 6.0 Hz, 1 H), 4.03 (t, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.12 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 1 H), 4.24 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.69 (s, 2 H), 7.81 (s, 1 H).

실시예 187

2- 클로로 -4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-6- 메틸 - 페닐아민

표제 화합물 (20 ㎎)은 방법 A에 따라, 5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-카르복실산 (100 ㎎, 440 ㎛ol)과 4-아미노-3-클로로-N-히드록시-5-메틸-벤자미딘 (97 ㎎, 484 ㎛ol)을 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: t_R = 0.61 min; [M+1]⁺ = 391.08; ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 2.25 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.57-2.70 (m, 4 H), 3.72 (s, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 1.5 Hz, 1 H).

실시예 188

N-{2- 클로로 -4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-6- 메틸 -페닐}-2-히드록시- 아세트아미드

DCM (2 ㎖)에 녹인 벤질옥시아세틸 염화물 (142 ㎎, 767 ㎛ol) 용액에, DCM (2 ㎖)에 녹인 2-클로로-4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐아민 (30 ㎎, 77 ㎛ol) 용액을 첨가한다. 혼합물을 rt에서 15시간 동안 교반한다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고 1 N aq. HCl로 세척한다. 유기 추출물을 33% aq. KOH 용액으로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 가공되지 않은 산물을 역상 MPLC로 정제하여 2-벤질옥시-N-{2-클로로-4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-아세트아미드 (12 ㎎)를 연한 황색 오일로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.68 min; [M+1]⁺ = 529.18. 상기 물질을 THF:에탄올 1:1 (5 ㎖)에 용해시키고 Pd/C (10 ㎎, 10% Pd)를 첨가한다. 혼합물을 5 bar의 H₂ 하에 rt에서 15시간 동안 교반한다. 상기 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 농축한다. 가공되지 않은 산물을 4%의 메탄올을 포함하는 DCM을 이용하여 prep. TLC 플레이트 상에서 정제하여 표제 화합물 (4 ㎎)을 백색 고체로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.50 min; [M+1]⁺ = 448.98; ¹H NMR (CD₃OD): δ 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 2.29 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.66 (q, J = 6.8 Hz, 4 H), 3.80 (s, 2 H), 4.24 (s, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H).

실시예 189

4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-N-(2-히드록시-에틸)-벤 자미드

a) 방법 A에 따라, 4-(N-히드록시카르밤이미돌릴)-벤조산 에틸 에스테르 (1.01 g, 4.84 mmol)와 5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-카르복실산 (1.00 g, 4.40 mmol)을 출발 물질로 하여, 4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 에틸 에스테르 (1.42 g)를 제조한다; LC-MS: t_R = 0.63 min; [M+1]⁺ = 400.12; ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.64 (q, J = 7.0 Hz, 4 H), 3.73 (s, 2 H), 4.44 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 8.16-8.20 (m, 2 H), 8.22-8.25 (m, 2 H). 상기 물질 (1.42 g, 3.58 mmol)을 메탄올에서 2 M LiOH (50 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 rt에서 20시간 동안 교반하고, 이후 aq. HCl을 첨가함으로써 산성화시킨다. 혼합물을 EA로 2회 추출한다. 모아진 유기 추출물을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 가공되지 않은 산물을 prep. HPLC로 정제하여 4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 (710 ㎎)을 백색 고체로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.52 min; [M+1]⁺ = 372.14.

b) DMF (5 ㎖)에 녹인 4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 (400 ㎎, 1.08 mmol) 용액에, HOBt (160 ㎎, 1.19 mmol)와 EDC HCl (227 ㎎, 1.19 mmol)을 순차적으로 첨가한다. 혼합물을 rt에서 5분 동안 교반하고, 이후 에탄올아민 (72 ㎎, 1.19 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 EA로 희석하고 sat. aq. NaHCO₃으로 세척한다. 세척액을 EA로 2회 역추출한다. 모아진 유기 추출물을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 가공되지 않은 산물을 4%의 메탄올을 포함하는 DCM으로 용리하는 실리카 겔 상에서 CC로 정제하여 표제 화합물 (290 ㎎)을 백색 고체로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.47 min; [M+1]⁺ = 415.14; ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 2.26 (s, 3 H), 2.64 (q, J = 7.0 Hz, 4 H), 3.67-3.72 (m, 2 H), 3.73 (s, 2 H), 3.90 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 6.69 (t br, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.91-7.95 (m, 2 H), 8.22-8.26 (m, 2 H).

실시예 190

4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-2-메톡시-6- 메틸 -페놀

표제 화합물 (16 ㎎)은 방법 A에 따라, 5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-카르복실산 (30 ㎎, 130 ㎛ol)과 4,N-디히드록시-3-메톡시-5-메틸-벤자미딘 (23 ㎎, 117 ㎛ol)을 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: t_R = 0.57 min; [M+1]⁺ = 387.78.

실시예 191

4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-2- 메틸 -6-프로필-페놀

표제 화합물 (20 ㎎)은 방법 A에 따라, 5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-카르복실산 (30 ㎎, 130 ㎛ol)과 4,N-디히드록시-3-프로필-5-메틸-벤자미딘 (24 ㎎, 117 ㎛ol)을 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: t_R = 0.64 min; [M+1]⁺ = 400.22; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.03 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.53-1.64 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.26 (s, 2 H), 2.57 (q, J = 7.0 Hz, 4 H), 2.61-2.66 (m, 2 H), 3.73 (s, 2 H), 7.59-7.62 (m, 1 H), 7.62-7.65 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.88 (s br, 1 H).

실시예 192

2- 클로로 -4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-6- 메틸 -페놀

표제 화합물 (11 ㎎)은 방법 A에 따라, 5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-카르복실산 (30 ㎎, 130 ㎛ol)과 4,N-디히드록시-3-클로로-5-메틸-벤자미딘 (23 ㎎, 117 ㎛ol)을 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: t_R = 0.60 min; [M+1]⁺ = 392.12.

실시예 193

4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-3- 메톡시 -페놀

표제 화합물 (7 ㎎)은 방법 A에 따라, 5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-카르복실산 (30 ㎎, 130 ㎛ol)과 4,N-디히드록시-2-메톡시-벤자미딘 (21 ㎎, 117 ㎛ol)을 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: t_R = 0.50 min; [M+1]⁺ = 374.12.

실시예 194

N-((2S)-3-{4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-2- 메톡시 -6-메틸- 페녹시 }-2-히드록시-프로필)-2-히드록시- 아세트아미드

표제 화합물 (6 ㎎)은 방법 A에 따라, 5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-카르복실산 (30 ㎎, 130 ㎛ol)과 (S)-2-히드록시-N-(2-히드록시-3-[4-(N-히드록시카르밤이미돌릴)-2-메톡시-6-메틸-페녹시]-프로필)-아세트아미드 (38 ㎎, 117 ㎛ol)를 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: t_R = 0.51 min; [M+1]⁺ = 519.17.

실시예 195

N-((2S)-3-{4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-2- 클로로 -6-메틸- 페녹시 }-2-히드록시-프로필)-2-히드록시- 아세트아미드

표제 화합물 (31 ㎎)은 방법 A에 따라, 5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-카르복실산 (30 ㎎, 130 ㎛ol)과 (S)-2-히드록시-N-(2-히드록시-3-[4-(N-히드록시카르밤이미돌릴)-2-클로로-6-메틸-페녹시]-프로필)-아세트아미드 (39 ㎎, 117 ㎛ol)를 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: t_R = 0.53 min; [M+1]⁺ = 523.14; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.03 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 2.22 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.58 (q, J = 7.0 Hz, 4 H), 3.20-3.29 (m, 1 H), 3.40-3.48 (m, 1 H), 3.74 (s, 2 H), 3.83 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.86-4.01 (m, 3 H), 5.32 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.55 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.70 (t br, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.86-7.89 (m, 1 H), 7.89-7.90 (m, 1 H).

실시예 196

N-(3-{4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-3- 메틸 - 페녹시 }-2-히드록시-프로필)-2-히드록시- 아세트아미드

표제 화합물 (3 ㎎)은 방법 A에 따라, 5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-카르복실산 (30 ㎎, 130 ㎛ol)과 (S)-2-히드록시-N-(2-히드록시-3-[4-(N-히드록시카르밤이미돌릴)-3-메틸-페녹시]-프로필)-아세트아미드 (35 ㎎, 117 ㎛ol)를 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: t_R = 0.50 min; [M+1]⁺ = 489.23.

실시예 197

(2S)-3-{4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-2- 메톡시 -6-메틸- 페녹시 }-프로판-1,2- 디올

방법 A에 따라, 5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-카르복실산 (30 ㎎, 130 ㎛ol)과 (R)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-히드록시-3-메톡시-5-메틸-벤자미딘 (36 ㎎, 117 ㎛ol)을 출발 물질로 하여 (R)-(5-{3-[4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3-메톡시-5-메틸-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-3-메틸-티오펜-2-일메틸)-디에틸-아민을 제조한다. 결합과 고리화 단계 이후에, 35% aq. HCl을 첨가함으로써 반응 혼합물을 산성화시키고, 반응 혼합물을 rt에서 40분 동안 교반한다. 25% aq. NH₃ 용액을 첨가함으로써 혼합물을 중화시키고, 이후 prep. HPLC로 분리하여 표제 화합물 (31 ㎎)을 수지로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.52 min; [M+1]⁺ = 462.21; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.03 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 2.22 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.58 (q, J = 7.0 Hz, 4 H), 3.41-3.50 (m, 2 H), 3.73 (s, 2 H), 3.74-3.81 (m, 1 H), 3.84-3.89 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 4.03 (dd, J = 9.8, 4.3 Hz, 1 H), 4.59 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.84 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.44-7.47 (m, 1 H), 7.49-7.52 (m, 1 H), 7.81 (s, 1 H).

실시예 198

(2S)-3-{2- 클로로 -4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-6-메틸- 페녹시 }-프로판-1,2- 디올

표제 화합물 (22 ㎎)은 5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-카르복실산 (30 ㎎, 130 ㎛ol)과 (R)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-히드록시-3-클로로-5-메틸-벤자미딘 (37 ㎎, 117 ㎛ol)을 출발 물질로 하여 실시예 197에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.54 min; [M+1]⁺ = 466.05.

실시예 199

(2S)-3-{4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-3- 메톡시 - 페녹시 }-프로판-1,2- 디올

표제 화합물 (13 ㎎)은 5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-카르복실산 (30 ㎎, 130 ㎛ol)과 (R)-4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-N-히드록시-2-메톡시-벤자미딘 (35 ㎎, 117 ㎛ol)을 출발 물질로 하여 실시예 197에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.47 min; [M+1]⁺ = 448.09.

실시예 200

(2S)-1-아미노-3-{4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-2-에틸-6- 메틸 - 페녹시 }-프로판-2-올

a) 이소프로판올 (70 ㎖)과 3 N aq. NaOH (19 ㎖)에서 녹인 4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페놀 (1.49 g, 3.87 mmol) 용액에, (R)-에피클로로히드린을 첨가한다. 혼합물을 rt에서 41시간 동안 교반한다. 혼합물을 EA로 희석하고 1 M aq. NaOH로 세척한다. 세척액을 EA로 역추출한다. 유기 추출물을 모으고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 가공되지 않은 산물을 prep. HPLC (XBridge C18, 50x50 ㎜, 10 ㎛, 0.5%의 농축된 aq. 암모니아를 포함하는 물에서 아세토니트릴의 농도 구배로 용리)로 정제하여 디에틸-{5-[3-((S)-3-에틸-5-메틸-4-옥시라닐메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-메틸-티오펜-2-일메틸}-아민 (990 ㎎)을 연한 황색 수지로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.65 min; [M+1]⁺ = 442.09.

b) 메탄올에서 7 N NH₃에 녹인 디에틸-{5-[3-((S)-3-에틸-5-메틸-4-옥시라닐메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-메틸-티오펜-2-일메틸}-아민 (450 ㎎, 1.02 mmol) 용액을 밀봉된 바이알 내에서 65℃에서 16시간 동안 교반한다. 상기 용매를 증발시키고, 가공되지 않은 산물을 prep. HPLC로 정제한다. 산물 포함 분획물을 Amberlyst A21 위에서 여과한다. 여과액을 농축하고 건조시켜 표제 화합물 (381 ㎎)을 황색 수지로수 수득한다; LC-MS: t_R = 0.44 min; [M+1]⁺ = 459.10; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.03 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.58 (q, J = 7.0 Hz, 4 H), 2.73 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.88 (dd, J = 12.8, 9.0 Hz, 1 H), 3.10 (dd, J = 12.5, 3.0 Hz, 1 H), 3.73 (s, 2 H), 3.81 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 4.04-4.12 (m, 1 H), 7.75 (s, 2 H), 7.80 (s, 1 H).

실시예 201

2-{4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-2-에틸-6- 메틸 - 페녹시 }- 에틸아민

아세토니트릴 (14 ㎖)에 녹인 4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페놀 (700 ㎎, 1.82 mmol)과 K₂CO₃ (760 ㎎, 5.45 mmol)의 혼합물에, 2-(Boc-아미노)-에틸브롬화물 (839 ㎎, 3.63 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축한다. 잔류물을 DCM (10 ㎖)에 용해시키고 TFA (1.4 ㎖)로 처리한다. 혼합물을 rt에서 19시간 동안 교반하고, 이후 추가 분량의 TFA (0.7 ㎖)를 첨가한다. 교반을 rt에서 추가로 21시간 동안 지속한다. 혼합물을 DCM으로 희석하고 1 M aq. NaOH로 세척한다. 세척액을 DCM으로 역추출한다. 모아진 유기 추출물을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 가공되지 않은 산물을 prep. HPLC로 정제한다. 산물 포함 분획물을 모으고, 농축하고, 메탄올:물 9:1에 용해시키고, Amberlyst A-21 위에서 여과한다. 여과액을 증발시키고 건조시켜 표제 화합물 (513 ㎎)을 연한 황색 수지로수 수득한다; LC-MS: t_R = 0.44 min; [M+1]⁺ = 429.20; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.03 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.58 (q, J = 7.3 Hz, 4 H), 2.73 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.05 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.86 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.75 (s, 2 H), 7.80 (s, 1 H).

실시예 202

3-{4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-2-에틸-6- 메틸 - 페녹시 }- 프로필아민

표제 화합물 (309 ㎎)은 4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페놀 (700 ㎎, 1.82 mmol)과 3-(Boc-아미노)-프로필브롬화물 (900 ㎎, 3.63 mmol)을 출발 물질로 하여 실시예 201에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.46 min; [M+1]⁺ = 443.10.

실시예 203

1-((2S)-3-{4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-2-에틸-6-메틸- 페녹시 }-2-히드록시-프로필)- 아제티딘 -3- 카르복실산

메탄올 (1 ㎖)에 녹인 아제티딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 염산염 (51 ㎎, 340 ㎛ol) 용액에, 메탄올 (1 ㎖)에 녹인 디에틸-{5-[3-((S)-3-에틸-5-메틸-4-옥시라닐메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-메틸-티오펜-2-일메틸}-아민 (30 ㎎, 68 ㎛ol) 용액과 DIPEA (90 ㎎, 679 ㎛ol)를 순차적으로 첨가한다. 혼합물을 70℃에서 22시간 동안 교반하고, 이후 rt로 냉각하고 3 M aq. NaOH (0.35 ㎖)를 첨가한다. 혼합물을 rt에서 18시간 동안 교반하고, 이후 prep. HPLC (Waters XBridge Prep C18, 75 x 30 mm ID, 10 ㎛, 0.5 %의 sat. aq. 암모니아를 포함하는 물에서 아세토니트릴의 농도 구배로 용리)로 분리하여 표제 화합물 (29 ㎎)을 수지로서 수득한다; LC-MS*: t_R = 0.74 min; [M+1]⁺ = 543.09; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.03 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.58 (q, J = 7.0 Hz, 4 H), 2.62-2.69 (m, 1 H), 2.73 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.10-3.17 (m, 1 H), 3.18-3.22 (m, 1 H), 3.22-3.28 (m, 2 H), 3.42-3.51 (m, 2 H), 3.66-3.72 (m, 1 H), 3.73 (s, 2 H), 3.74-3.80 (m, 2 H), 7.72 (s, 2 H), 7.80 (s, 1 H).

실시예 204

(2S)-1-((2S)-3-{4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-2-에틸-6- 메틸 - 페녹시 }-2-히드록시-프로필)- 피롤리딘 -2- 카르복실산

표제 화합물 (25 ㎎)은 디에틸-{5-[3-((S)-3-에틸-5-메틸-4-옥시라닐메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-메틸-티오펜-2-일메틸}-아민 (30 ㎎, 68 ㎛ol)과 L-프롤린 메틸 에스테르 염산염 (56 ㎎, 340 ㎛ol)으로부터, 실시예 203에서와 유사하게 수득된다; LC-MS*: t_R = 0.82 min; [M+1]⁺ = 557.16; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.03 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.66-1.77 (m, 1 H), 1.83-2.01 (m, 2 H), 2.09-2.17 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.58 (q, J = 7.0 Hz, 4 H), 2.73 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.83-2.91 (m, 1 H), 3.04 (dd, J = 12.8, 9.3 Hz, 1 H), 3.15 (dd, J = 12.5, 3.3 Hz, 1 H), 3.43-3.50 (m, 1 H), 3.55 (dd, J = 9.0, 4.3 Hz, 1 H), 3.73 (s, 2 H), 3.78 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 4.06-4.13 (m, 1 H), 7.74 (s, 2 H), 7.80 (s, 1 H).

실시예 205

1-((2S)-3-{4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-2-에틸-6-메틸- 페녹시 }-2-히드록시-프로필)- 피롤리딘 -3- 카르복실산

표제 화합물은 디에틸-{5-[3-((S)-3-에틸-5-메틸-4-옥시라닐메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-메틸-티오펜-2-일메틸}-아민 (30 ㎎, 68 ㎛ol)과 rac-피롤리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 염산염 (56 ㎎, 340 ㎛ol)을 출발 물질로 하여 실시예 203에서와 유사하게 제조된다; LC-MS*: t_R = 0.76 min; [M+1]⁺ = 557.17; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.03 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.90-1.98 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.43-2.49 (m, 1 H), 2.58 (q, J = 7.0 Hz, 4 H), 2.67-2.77 (m, 5 H), 2.80-2.95 (m, 2 H), 3.73 (s, 2 H), 3.74-3.77 (m, 1 H), 3.78-3.84 (m, 2 H), 3.91-3.98 (m, 1 H), 7.72 (s, 2 H), 7.80 (s, 1 H).

실시예 206 내지 219

아래의 실시예 (7-18 ㎎)는 디에틸-{5-[3-((S)-3-에틸-5-메틸-4-옥시라닐메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-3-메틸-티오펜-2-일메틸}-아민 (20 ㎎, 45 ㎛ol)과 적절한 아민 (225 ㎛ol)을 출발 물질로 하여, 실시예 200 단계 b)에서와 유사하게 제조된다.

실시예 211

¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.04 (t, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.41-2.48 (m, 2 H), 2.58 (q, J = 7.3 Hz, 4 H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.48 (q, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.73 (s, 2 H), 3.74-3.78 (m, 1 H), 3.80-3.85 (m, 1 H), 3.91-3.98 (m, 1 H), 4.37 (t br, J = 4.5 Hz), 4.84 (d br, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.73 (s, 2 H), 7.80 (s, 1 H).

실시예 214

¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.04 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.22 (t, J = 7.8 Hz, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.58 (q, J = 6.8 Hz, 4 H), 2.64-2.71 (m, 1 H), 2.73 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.79-2.87 (m, 1 H), 3.33-3.47 (m, 5 H), 3.71-3.77 (m, 3 H), 3.78-3.85 (m, 1 H), 3.86-3.94 (m, 1 H), 4.37-4.45 (m, 2 H), 5.02 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.73 (s, 2 H), 7.80 (s, 1 H).

실시예 220 내지 222

아래의 실시예는 각각, 실시예 217, 218, 그리고 219를 출발 물질로 하여, 실시예 96에서와 유사하게 제조된다.

실시예 223과 224

아래의 실시예 (6-13 ㎎)는 (2S)-1-아미노-3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-2-올 (30 ㎎, 65 ㎛ol)과 적절한 카르복실산 (72 ㎛ol)을 출발 물질로 하여 실시예 163에서와 유사하게 제조된다.

실시예 224

¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.04 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.22 (s, 9 H), 2.33 (s, 3 H), 2.58 (q, J = 7.0 Hz, 4 H), 2.72 (q, J = 7.8 Hz, 2 H), 2.88 (s, 2 H), 3.20-3.28 (m, 1 H), 3.34-3.44 (m, 1 H), 3.68-3.79 (m, 4 H), 3.92-3.99 (m, 1 H), 5.29 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.73 (s, 2 H), 7.77 (t br, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H).

실시예 225 내지 228

아래의 실시예 (1-2 ㎎)는 (2S)-1-아미노-3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-2-올 (30 ㎎, 65 ㎛ol)과 적절한 Boc-보호된 아미노산 (72 ㎛ol)을 출발 물질로 하여, 실시예 165에서와 유사하게 제조된다.

실시예 229

4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-N-(2-디메틸아미노-에틸)- 벤자미드

표제 화합물 (9 ㎎)은 4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 (37 ㎎, 100 ㎛ol)과 N1,N1-디메틸-에탄-1,2-디아민 (10 ㎎, 110 ㎛ol)을 출발 물질로 하여 실시예 189 단계 b)에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.42 min; [M+1]⁺ = 442.23. ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 2.26 (s, 3 H), 2.32 (s, 6 H), 2.58 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.64 (q, J = 7.0 Hz, 4 H), 3.55-3.62 (m, 2 H), 3.73 (s, 2 H), 6.95 (t br, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.92-7.96 (m, 2 H), 8.21-8.25 (m, 2 H).

실시예 230

{4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]- 벤조일아미노 }-아세트산 에틸 에스테르

표제 화합물 (116 ㎎)은 4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 (150 ㎎, 403 ㎛ol)과 글리신 에틸 에스테르 (46 ㎎, 443 ㎛ol)를 출발 물질로 하여, 실시예 189 단계 b)에서와 유사하게 백색 고체로서 수득된다; LC-MS: t_R = 0.55 min; [M+1]⁺ = 457.22; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.04 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.58 (q, J = 7.0 Hz, 4 H), 3.74 (s, 2 H), 4.04 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 9.15 (t, J = 5.3 Hz, 1 H).

실시예 231

{4-[5-(5- 디에틸아미노메틸 -4- 메틸 -티오펜-2-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]- 벤조일아미노 }-아세트산

메탄올에서 2 M LiOH (10 ㎖)에 녹인 {4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조일아미노}-아세트산 에틸 에스테르 (105 ㎎, 230 ㎛ol) 용액을 rt에서 20시간 동안 교반한다. aq. HCl을 첨가함으로써 혼합물을 산성화시키고, 이후 EA로 2회 추출한다. sat. aq. NaHCO₃ 용액을 첨가함으로써 수용액을 중화시키고 농축한다. 남아있는 고체를 메탄올에 현탁시키고 여과하고, 여과액을 농축한다. 남아있는 잔류물을 소량의 메탄올에 다시 현탁시키고 여과하고, 여과액을 다시 농축한다. 가공되지 않은 산물을 20%의 메탄올을 포함하는 DCM으로 용리하는 실리카 겔 상에서 CC로 정제하여 표제 화합물 (30 ㎎)을 백색 고체로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.48 min; [M+1]⁺ = 429.09; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.04 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 2.23 (s, 3 H), 2.58 (q, J = 7.3 Hz, 4 H), 3.60 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.74 (s, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 8.02-8.07 (m, 2 H), 8.10-8.15 (m, 2 H), 8.17 (t, J = 4.5 Hz, 1 H).

실시예 232: EC ₅₀ 수치를 측정하는 GTP γS 분석

GTPγS 결합 분석은 재조합 인간 S1P1 수용체를 발현하는 CHO 세포의 막 제조물을 이용하여 96 웰 마이크로역가 평판 (Nunc, 442587)에서 200 ㎕의 최종 부피로 수행된다. 분석 조건은 20 mM Hepes (Fluka, 54461), 100 mM NaCl (Fluka, 71378), 5 mM MgCl₂ (Fluka, 63064), 0.1% BSA (Calbiochem, 126609), 1 GDP (Sigma, G-7127), 2.5% DMSO (Fluka, 41644), 50 pM ³⁵S-GTPγS (Amersham Biosciences, SJ1320)이다. pH는 7.4이다. 검사 화합물은 100% DMSO에 용해시키고 희석하며, ³⁵S-GTPγS의 부재 하에 150 ㎕의 상기 검사 완충액 내에 실온에서 30분간 사전-배양한다. 50 ㎕의 ³⁵S-GTPγS의 첨가후, 시금물은 실온에서 1시간 동안 배양한다. 상기 분석은 세포 수집기 (Packard Biosciences)를 이용한 반응 혼합물의 다중스크린 플레이트 (Millipore, MAHFC1H60)로의 이전으로 종결되는데, 이들 플레이트는 차가운 10 mM Na₂HPO₄/NaH₂PO₄ (70%/30%)로 세척하고, 건조시키고, 하부에서 밀봉하고, 25 ㎕ MicroScint20 (Packard Biosciences, order# 6013621)의 첨가후 상부에서 밀봉한다. 막-결합된 ³⁵S-GTPγS는 TopCount (Packard Biosciences)로 측정한다.

EC₅₀은 최대 특이적 ³⁵S-GTPγS 결합의 50 %를 유도하는 작동약(agonist)의 농도이다. 특이적인 결합은 최대 결합으로부터 비-특이적 결합을 제외함으로써 결정된다. 최대 결합은 10 S1P의 존재 하에 다중스크린 플레이트에 결합된 양(cpm)이다. 비-특이적 결합은 상기 분석에서 작동약의 부재 하에 결합의 양이다.

모든 예시된 화합물(측정되지 않은 실시예 91, 95, 155, 159-161, 163-168, 200-202, 217-219, 그리고 231의 화합물 제외)의 EC₅₀ 수치 범위는 0.2 내지 5720 nM이고, 평균적으로 221 nM이다. 표 1에서는 본 발명의 일부 화합물의, 앞서 기술된 방법에 따라 결정된 항진 활성(agonistic activity)이 제시된다:

실시예의 화합물	EC ₅₀ [ nM ]
4	11.9
21	3.8
24	11.0
28	0.2
30	10.2
31	8.1
32	11.2
33	9.8
44	12.1
51	1.0
52	2.2
54	2.0
56	2.5
57	2.8
58	3.3
59	7.0
81	2.6
84	0.8
86	9.1
87	0.6
92	0.5
98	17.3
106	8.6
115	10.5
119	2.1
136	18.5
149	1.6
150	5.4
187	22
194	2.5
195	0.2
196	13.0
198	2.1
205	18.4
210	9.6
214	1.7
220	3.4
223	6.2
225	1.1
226	3.5

실시예 233: 생체내 효능의 평가

화학식 (I)의 화합물의 효능은 정상혈압(normotensive) 수컷 Wistar 쥐에 3 내지 30 ㎎/㎏의 화학식 (I)의 화합물의 경구 투여후 순환 림프구(circulating lymphocyte)를 측정함으로써 평가된다. 이들 동물은 12-시간 명/암 주기의 기후-통제된 조건하에 사육하고, 통상의 쥐 사료와 음용수에 자유롭게 접근할 수 있도록 한다. 약제 투여 이전 및 투여 이후 3시, 6시와 24시 시점에 혈액을 수집한다. Advia 혈액계수기 (Bayer Diagnostics, Zurich, Switzerland)를 이용하여 전혈에서 혈구 검사(hematology)를 수행한다.

모든 데이터는 평균±SEM으로 표시된다. 통계학적 분석은 다중 비교를 위하여 Statistica (StatSoft)와 Student-Newman-Keuls 절차를 이용한 분산 분석(ANOVA)으로 수행된다. 이러한 귀무가설(null hypothesis)은 p<0.05일 때 거부된다.

실례로써, 표 2에서는 운반제 단독으로 치료된 동물 군과 비교하여, 10 ㎎/㎏의 본 발명의 일부 화합물을 정상혈압 수컷 Wistar 쥐에 경구 투여한 이후 3시 시점에, 림프구 수치에 대한 효과를 보여준다.

실시예의 화합물	림프구 수치
14	-58 ± 3%
27	-52 ± 5%
28	-68 ± 3%
53	-69 ± 2%
55	-60 ± 2%
56	-68 ± 1%
67	-56 ± 4%
88	-68 ± 2%
89	-67 ± 3%
90	-65 ± 5%

Claims

화학식 (I)의 화합물, 또는 이런 화합물의 염:
[화학식 I]

여기서
A는

,
,
또는
이고, 별표는 화학식 (I)의 티오펜 기에 연결된 결합을 지시하고;
R ^1a 는 C_1-5-알킬, C_3-5-시클로알킬, 또는 2-히드록시에틸이고;
R ^1b 는 수소 또는 C_1-3-알킬이고;
또는 R ^1a 와 R ^1b 는 그들이 부착된 질소와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 또는 모르폴린 고리를 형성하고;
R ² 는 수소 또는 C_1-2-알킬이고;
R ³ 은 수소 또는 C_1-2-알킬이고;
R ⁴ 는 수소, C_1-2-알킬, 메톡시, 또는 할로겐이고;
R ⁵ 는 수소, C_1-4-알킬, 또는 C_1-4-알콕시이고;
R ⁶ 은 히드록시-C_1-4-알킬, 디-(히드록시-C_1-4-알킬)-C_1-4-알킬, 2,3-디히드록시프로필, -CH₂-(CH₂)_n-NR⁶¹R⁶², -CH₂-(CH₂)_n-NHCOR⁶⁴, -CH₂-(CH₂)_n-NHSO₂R⁶³, -CH₂-CH₂-COOH, -CH₂-CH₂-CONR⁶¹R⁶², 1-(3-카르복시-아제티디닐)-3-프로피오닐, 1-(2-카르복시-피롤리디닐)-3-프로피오닐, 1-(3-카르복시-피롤리디닐)-3-프로피오닐, -CH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁶¹R⁶², -CH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴, -CH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁶³, -CO-NHR⁶¹, 히드록시, 히드록시-C_2-4-알콕시, 디-(히드록시-C_1-4-알킬)-C_1-4-알콕시, 2,3-디히드록시프로폭시, 2-히드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH₂-(CH₂)_m-NR⁶¹R⁶², -OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR⁶⁴, -OCH₂-(CH₂)_m-NHSO₂R⁶³, 2-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-2-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁶¹R⁶², -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁶³, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-히드록시프로폭시, 2-히드록시-3-[(피롤리딘-2-카르복실산)-1-일]-프로폭시, 2-히드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, -NR⁶¹R⁶², -NHCO-R⁶⁴, 또는 -SO₂NH-R⁶¹이고;
R ⁶¹ 은 수소, 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸, 2,3-디히드록시-프로필, 2-C_1-2-알콕시에틸, 3-히드록시프로필, 2-아미노에틸, 2-(C_1-4-알킬아미노)에틸, 2-(디-(C_1-4-알킬)아미노)에틸, 카르복시메틸, (C_1-4-알킬카르복시)메틸, 2-카르복시에틸, 또는 2-(C_1-4-알킬카르복시)에틸이고;
R ⁶² 는 수소 또는 메틸이고;
R ⁶³ 은 메틸, 에틸, 메틸아미노, 에틸아미노, 또는 디메틸아미노이고;
R ⁶⁴ 는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 2-아미노에틸, 또는 2-메틸아미노-에틸이고;
m은 정수 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 또는 2이고; 그리고
R ⁷ 은 수소, C_1-2-알킬, 또는 할로겐이다.
청구항 1에 있어서, A는

,
또는
인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
청구항 1 또는 2에 있어서, R ^1a 는 C₄ _-5-알킬인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
청구항 1 또는 2에 있어서, R ^1a 는 C_1-4-알킬, C_3-4-시클로알킬, 또는 2-히드록시에틸이고, 그리고 R ^1b 는 C_1-3-알킬이고; 또는 R ^1a 와 R ^1b 는 그들이 부착된 질소와 함께, 아제티딘 또는 피롤리딘 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
청구항 1 또는 2에 있어서, R ^1a 는 C₁ _-4-알킬이고 R ^1b 는 C₁ _-2-알킬인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
청구항 1 내지 5중 어느 한 항에 있어서, R ² 는 C₁ _-2-알킬인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
청구항 1 내지 6중 어느 한 항에 있어서, R ³ 은 수소인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
청구항 1 내지 7중 어느 한 항에 있어서, R ⁴ 는 수소이고, R ⁵ 는 C₁ _-3-알킬 또는 메톡시이고, 그리고 R ⁷ 은 C₁ _-2-알킬 또는 클로로인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
청구항 1 내지 8중 어느 한 항에 있어서, R ⁶ 은 디-(히드록시-C₁ _-4-알킬)-C_1-4-알킬, 2,3-디히드록시프로필, -CH₂-(CH₂)_n-NHCOR⁶⁴, -CH₂-(CH₂)_n-NHSO₂R⁶³, -CH₂-CH₂-COOH, -CH₂-CH₂-CONR⁶¹R⁶², 1-(3-카르복시-아제티디닐)-3-프로피오닐, 1-(2-카르복시-피롤리디닐)-3-프로피오닐, 1-(3-카르복시-피롤리디닐)-3-프로피오닐, -CH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁶¹R⁶², -CH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴, -CH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁶³, -CO-NHR⁶¹, 히드록시-C_2-4-알콕시, 디-(히드록시-C_1-4-알킬)-C_1-4-알콕시, 2,3-디히드록시프로폭시, 2-히드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH₂-(CH₂)_m-NR⁶¹R⁶², -OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR⁶⁴, -OCH₂-(CH₂)_m-NHSO₂R⁶³, 2-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-2-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁶¹R⁶², -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁶³, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-히드록시프로폭시, 2-히드록시-3-[(피롤리딘-2-카르복실산)-1-일]-프로폭시, 2-히드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, 또는 -NR⁶¹R⁶²인 인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
청구항 1 내지 8중 어느 한 항에 있어서, R ⁶ 은 디-(히드록시-C₁ _-4-알킬)-C_1-4-알콕시, 2,3-디히드록시프로폭시, -OCH₂-(CH₂)_m-NR⁶¹R⁶², -OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR⁶⁴, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁶¹R⁶², 또는 -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
청구항 1 내지 10중 어느 한 항에 있어서, R ⁶⁴ 는 히드록시메틸 또는 2-히드록시에틸인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
청구항 1에 있어서, 아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이런 화합물의 염:
N-(3-{4-[5-(5-디메틸아미노메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
3-[2,6-디메틸-4-(5-{4-메틸-5-[(메틸-프로필-아미노)-메틸]-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시]-프로판-1,2-디올;
N-(3-{2,6-디메틸-4-[5-(4-메틸-5-메틸아미노메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
2-히드록시-N-[2-히드록시-3-(4-{5-[5-(이소프로필아미노-메틸)-4-메틸-티오펜-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-2,6-디메틸-페녹시)-프로필]-아세트아미드;
N-(3-{4-[5-(5-디메틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
N-{3-[2,6-디메틸-4-(5-{4-메틸-5-[(메틸-프로필-아미노)-메틸]-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
2-히드록시-N-(2-히드록시-3-{4-[5-(5-{[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아미드;
N-(3-{4-[5-(5-{[에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노]-메틸}-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
N-(3-{2,6-디메틸-4-[5-(4-메틸-5-피롤리딘-1-일메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
N-(3-{2,6-디메틸-4-[5-(4-메틸-5-피페리딘-1-일메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페닐}-프로피온산;
N-((S)-3-{4-[5-(5-디메틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{5-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
N-{(S)-3-[2-에틸-6-메틸-4-(5-{4-메틸-5-[(메틸-프로필-아미노)-메틸]-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
N-{(S)-3-[4-(5-{5-[(부틸-메틸-아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{5-[(이소부틸-메틸-아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{5-[(에틸-프로필-아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{5-[(에틸-이소프로필-아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
N-{(S)-3-[4-(5-{5-[(부틸-에틸-아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
3-[4-(5-{5-[(부틸-메틸-아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2-에틸-6-메틸-페닐]-프로피온산;
3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페닐}-프로피온산.
청구항 1에 있어서, 아래와 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이런 화합물의 염:
(R)-3-{4-[5-(5-디메틸아미노메틸-4-에틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(R)-3-[2-에틸-4-(5-{4-에틸-5-[(메틸-프로필-아미노)-메틸]-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-프로판-1,2-디올;
N-((S)-3-{4-[5-(5-디메틸아미노메틸-4-에틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{4-에틸-5-[(메틸-프로필-아미노)-메틸]-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
3-{4-[5-(5-디메틸아미노메틸-4-에틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페닐}-프로피온산;
3-[2-에틸-4-(5-{4-에틸-5-[(메틸-프로필-아미노)-메틸]-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페닐]-프로피온산;
N-((S)-3-{4-[5-(5-디메틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
N-{(S)-3-[4-(5-{5-[(부틸-메틸-아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
2-히드록시-N-{(S)-2-히드록시-3-[4-(5-{5-[(이소부틸-메틸-아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸-페녹시]-프로필}-아세트아미드;
N-{(S)-3-[4-(5-{5-[(에틸-프로필-아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
N-{(S)-3-[4-(5-{5-[(에틸-이소프로필-아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
N-{(S)-3-[2-에틸-4-(5-{5-[(에틸-이소부틸-아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페녹시]-2-히드록시-프로필}-2-히드록시-아세트아미드;
(3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페닐}-프로피오닐아미노)-아세트산;
{3-[2-에틸-4-(5-{5-[(에틸-프로필-아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페닐]-프로피오닐아미노}-아세트산;
3-{3-[2-에틸-6-메틸-4-(5-{4-메틸-5-[(메틸-프로필-아미노)-메틸]-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-프로피오닐아미노}-프로피온산;
3-(3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페닐}-프로피오닐아미노)-프로피온산;
3-{3-[2-에틸-4-(5-{5-[(에틸-프로필-아미노)-메틸]-4-메틸-티오펜-2-일}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-6-메틸-페닐]-프로피오닐아미노}-프로피온산;
N-((S)-3-{4-[3-(5-디메틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{4-[3-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{4-[5-(5-디메틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메톡시-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{2-클로로-4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드; N-((S)-3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
(S)-3-{2-클로로-4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-1-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-3-(2-히드록시-에틸아미노)-프로판-2-올;
3-((S)-3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필아미노)-프로판-1-올;
3-((S)-3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필아미노)-프로판-1,2-디올;
2-((S)-3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필아미노)-프로판-1,3-디올;
(S)-1-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-3-(2-메톡시-에틸아미노)-프로판-2-올;
(S)-1-(2-아미노-에틸아미노)-3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-2-올;
((S)-3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필아미노)-아세트산;
[((S)-3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-메틸-아미노]-아세트산;
3-((S)-3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필아미노)-프로피온산;
N-((S)-3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-3-히드록시-프로피온아미드;
2-아미노-N-((S)-3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-아세트아미드;
N-((S)-3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-메틸아미노-아세트아미드;
3-아미노-N-((S)-3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-프로피온아미드;
N-((S)-3-{4-[5-(5-디에틸아미노메틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-3-메틸아미노-프로피온아미드.
청구항 1 내지 13중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 제약학적 조성물.
약제로서 이용되는, 청구항 1 내지 23중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 청구항 14에 따른 제약학적 조성물.
활성화된 면역계와 연관된 질환이나 질병의 예방 또는 치료를 위한 제약학적 조성물의 제조에서, 청구항 1 내지 13중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
청구항 16에 있어서, 질환이나 질병은 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막, 또는 피부와 같은 이식된 장기의 거부반응(rejection); 줄기 세포 이식(stem cell transplantation)에 의해 유발된 이식편-대-숙주 질환(graft-versus-host disease); 류머티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 예를 들면, 크론병과 궤양성 대장염, 건선, 건선성 관절염, 갑상선염, 예를 들면, 하시토모 갑상선염, 포도막-망막염을 비롯한 자가면역 증후군; 비염, 결막염, 피부염과 같은 아토피성 질환; 천식; I형 당뇨병; 류머티스성 열병과 감염후 사구체신염을 비롯한 감염후 자가면역 질환; 고형 암과 종양 전이로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.