MX2009002234A - Derivados de piridin-3-il como agentes inmunomoduladores. - Google Patents

Derivados de piridin-3-il como agentes inmunomoduladores.

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MX2009002234A
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Joerg Velker
Boris Mathys
Claus Mueller
Oliver Nayler
Martin Bolli
David Lehmann
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Abstract

La invención se refiere a los derivados del piridin-3-il de Fórmula (I) (ver fórmula (I)) donde R1, R2, R3, R4, R5; R6 y A son como se describen en la descripción, su preparación y su uso como compuestos farmacéuticamente activos. Dichos compuestos actúan particularmente como agentes inmunomoduladores.

Description

DERIVADOS DE PIRIDIN-3 -IL COMO AGENTES I MUNOMODULADORES Descripción de la Invención La presente invención se refiere a agonistas del receptor S1P1/EDG1 de Fórmula (I) y sus usos como ingredientes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas . La invención también incluye aspectos relacionados con procesos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contengan un compuesto de la Fórmula (I) y su uso como compuestos que mejoran la función vascular y como agentes inmunomoduladores , solos o en combinación con otros compuestos activos o terapias. Un aspecto de la invención se refiere a nuevos compuestos de Fórmula (II), estos son útiles como intermediarios para la preparación de los compuestos de Fórmula ( I ) . El sistema inmunitario humano esta diseñado para defender al cuerpo contra los microorganismos externos y substancias que causan infección o enfermedad. Los complejos mecanismos reguladores aseguran que la respuesta inmune esta dirigida contra la substancia u organismo intruso y no contra el hospedero. En algunos casos, estos mecanismos de control están desregulados y una respuesta autoinmunitaria puede desarrollarse. Una consecuencia de la respuesta inflamatoria desenfrenada es un severo daño de un órgano, célula, tejido o Ref.:2002i2 del conjunto. Con el tratamiento actual, el sistema inmunitario es normalmente suprimido por completo y la habilidad del cuerpo para reaccionar a las infecciones es también severamente comprometida. Las típicas fármacos de esta clase incluyen azatioprina, clorambucilo, ciclofosfamida , ciclosporina, o metotrexato.
Corticoesteroides que reducen la inflamación y suprimen la respuesta inmune, pueden causar efectos secundarios cuando se utilizan en tratamientos por largos periodos. Los fármacos anti-infamatorios no esteroidales (NSAIDs) puede reducir el dolor e inflamación, sin embargo, ellos exhiben efectos secundarios considerables. Los tratamientos alternativos incluyen agentes que activan o bloquean la señalización por citoquinas . Los compuestos activos oralmente con propiedades inmunomoduladoras , sin compromiso de la respuesta inmune y con reducidos efectos secundarios, podrían mejorar significativamente los actuales tratamientos de enfermedades inflamatorias descontroladas . En el ámbito del trasplante de órganos la respuesta inmune del hospedero debe suprimirse para prevenir el rechazo del órgano . Los receptores del trasplante de un órgano pueden experimentar algún rechazo incluso cuando ellos están tomando fármacos inmunosupresores . El rechazo ocurre con mayor frecuencia en las primeras semanas después del trasplante, pero los episodios de rechazo también pueden ocurrir meses o incluso años después del trasplante. Las combinaciones de mas de tres o cuatro medicamentos son comúnmente utilizados para dar la máxima protección contra el rechazo mientras se miniminizan los efectos secundarios. Los actuales fármacos normalmente utilizados para tratar el rechazo de órganos trasplantados interfieren con discretas vias intracelulares en la activación de células sanguíneas blancas tipo-T o tipo-B. Los ejemplos de tales fármacos son las ciclosporinas , daclizumab, basiliximab, everolimus, o FK506, los que interfieren con la liberación o señalización por citoquinas; azatioprina o leflunomida las cuales inhiben la síntesis de nucleótidos; o 15-deoxiespergualin, un inhibidor de la diferenciación leucocitaria . Los efectos beneficiosos de las terapias inmunosupresoras amplias se relacionan a sus efectos; sin embargo, la inmunosupresión generalizada con estos fármacos produce una disminución en el sistema inmunitario de defensa contra la infección y malignidades. Además, normalmente los fármacos inmunosupresores son utilizadas a menudo en altas dosificaciones y pueden causan o acelerar el daño de un órgano . La presente invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula (I) éstos son agonistas para el receptor S1P1/EDG1 acoplado a proteína G y tiene un poderoso y duradero efecto inmunomoduladoror el cual logra reducir el número de linfocitos T y B circulantes e infiltrantes, sin afectar su maduración, memoria, o expansión. La reducción de los linfocitos T / B circulantes como resultado del agonismo de SlPl/EDGl, posiblemente en combinación con una mejoría observada en la función de la capa celular endotelial asociada con la activación de SlPl/EDGl, hace útiles a estos compuestos para tratar la enfermedad inflamatoria descontrolada y mejorar la funcionalidad vascular. Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados solos o en combinación con fármacos estándares que inhiben la activación de células T, para proveer una nueva terapia inmunomoduladora con una reducida propensión a infecciones cuando se comparó con terapias inmunosupresoras estándar. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en combinación con reducidas dosificaciones de terapias inmunosupresoras tradicionales, proporcionando por un lado una eficaz actividad inmunomoduladora , mientras que por otro lado, reduce el daño final del órgano comparado con las altas dosis de fármacos inmunosupresores estándar. La observación de una mejorada capa celular endotelial asociada con la activación de SlPl/EDGl proporciona beneficios adicionales de los compuestos para mejorar la función vascular.
La secuencia nucleotídica y la secuencia aminoacídica para el receptor S1P1/EDG1 humano son conocidas en el arte y están publicadas, por ejemplo, en: Hla, T., y Maciag, T. J. Biol. Chem. 265 (1990) , 9308 - 9313; WO 91/15583 publicada el 17 de octubre de 1991; WO 99/46277 publicada el 16 de septiembre de 1999. La potencia y eficacia de los compuestos de Fórmula (I) se evalúa usando un ensayo de GTPyS para determinar el valor de EC50 y por medición de los linfocitos circulante en rata después de la administración oral, respectivamente (ver en los Ejemplos) . Los términos generales usados previamente y de aquí en adelante tienen preferentemente, dentro de esta descripción, los siguientes significados, a menos que se indique otra cosa : Donde la forma plural es utilizada para los compuestos, las sales, las composiciones farmacéuticas, las enfermedades y equivalentes, se entiende que esto también significa un solo compuesto, sal, o equivalente. Cualquier referencia previa o posterior, a un compuesto de Fórmula (I) será también entendida como referencia a sus sales, especialmente sales farmacéuticamente aceptables, de un compuesto de Fórmula (I) . El término Ci-5-alquil, solo o en combinación con otros grupos, medianamente saturados, ramificaciones o grupos de cadena lineal con uno a cinco átomos del carbono. Ejemplos del grupos Ci-5-alquil son metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, n-pentil e iso-pentil. Igualmente, el término Ci-4-alquil, solo o en combinación con otros grupos, medianamente saturados, ramificaciones o grupos de cadena lineal con uno a cuatro átomos del carbono. Ejemplos de grupos Ci-4-alquil son metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil e iso-butil. Igualmente, el término Ci-3-alquil, solo o en combinación con otros grupos, medianamente saturados, ramificados o grupos de la cadena lineal con uno a tres átomos del carbono y representan un metil, etil, n-propil, o grupo del iso-propil; preferentemente son metil y etil. Igualmente, el término C2-5-alquil, solo o en combinación con otros grupos, medianamente saturados, ramificados o grupos de la cadena lineal con dos a cinco átomos del carbono . Igualmente, el término C2-4-alquil, solo o en combinación con otros grupos, medianamente saturados, ramificados o grupos de la cadena lineal con dos a cuatro átomos del carbono. Ejemplos de grupos C2-4-alquil son etil, n-propil, iso-propil, n-butil, e iso-butil. El término Ci_4-alcoxi, solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo R-O, en donde R es un Ci-4-alquil. Ejemplos de grupos Ci-4-alcoxi son metoxi, etoxi, propoxi , iso-propoxi, e iso-butoxi, preferentemente son metoxi, etoxi, propoxi e iso-propoxi . El término C2 - 5-alcoxi, solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo de R-0, en donde R es un C2- 5 -alquil. Ejemplos de grupos de C2 - 5-alcoxi son el etoxi, propoxi, iso-propoxi, iso-butoxi e iso-pentoxi . El término halógeno significa flúor, cloro, bromo o iodo, preferentemente flúor o cloro, siendo el más preferible cloro . Las sales son preferentemente sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) . El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a la adición de sales no tóxicas, inorgánicas u orgánicas, ácidas y/o básica; ejemplo de la referencia: "Salt selection for Basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201 -217. Los compuestos de Fórmula (I) pueden contener uno o más centros es tereogénicos o asimétricos, tanto como en uno o más átomos de carbono asimétrico. Substituyentes en un enlace doble o un anillo puede estar presente en forma cis -(= Z -) o trans ( = E - ) a menos que se indique de otra forma. Los compuestos de Fórmula (I) pueden estar presentes ya sea como mezclas de estereoisómeros o preferentemente como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden separarse de una forma conocida por una persona experimentada en el arte. invención se relaciona a los derivados del de Fórmula ( I ) , Fórmula (I) donde A representa *-CONH-CH2-, *-CO-CH=CH-, * -CO-CH2CH2- , donde los asteriscos indican el enlace donde está se une al grupo piridina de Fórmula (I); R1 representa hidrógeno, Ci-4-alquil, o cloro; R2 representa Ci-5-alquil o Ci-4-alcoxi ; R3 representa hidrógeno, Ci_4-alquil, Ci-4-alcoxi, o halógeno; R4 representa hidrógeno, C1-4-alqu.il, Ci-4-alcoxi , halógeno, triflúormetil o triflúormetoxi R5 representa 2, 3-dihidroxipropil, di- (hidroxi-Ci-4-alquil) -C1-4-alquil, -CH2-(CH2)k-NHS02R53, - (CH2) nCH(OH) -CH2-NHS02R53, -CH2-(CH2)k-NHCOR54, -(CH2)nCH(OH)-OT2-ISHCOR54, -CH2- (CH2)n-CONR51R52, -CO-NHR51, l-(3-carboxi-azetidinil) -2-acetil, 1- (2-carboxi-pirrolidinil) -2-acetil, 1-(3-carboxi-pirrolidinil) -2-acetil, 1- (3-carboxi-azetidinil) -3-propionil, 1- (2-carboxi-pirrolidinil) -3-propionil, 1- (3-carboxi-pirrolidinil) -3-propionil, - (CH2)nCH(OH) -CH2-NR51R52, hidroxi, hidroxi-C2_ 5-alcoxi, di- (hidroxi-Ci-4-alquil) -Ci-4-alcoxi, 2, 3-dihidroxi-propoxi, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2- (CH2)m-NR51R52, 2- [ (azetidina-3- ácido carboxílico) -1-il] -etoxi, 2- [ (azetidina-3- ácido carboxílico C1-5-alquiléster ) -1-il] -etoxi, 2- [ (pirrolidina-3- ácido carboxílico) -1-il] -etoxi, 2- [ (pirrolidina-3- ácido carboxílico Ci-5-alquiléster )-l-il]-etoxi, -OCH2-CH(OH) -CH2-NR1R52, 3- [ (azetidina-3- ácido carboxílico) -1-il] -2-hidroxipropoxi, 3- [ (azetidina-3- ácido carboxílico Ci_5-alquiléster) -1-il] -2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3- [ (pirrolidina-3- ácido carboxílico) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3-[ (pirrolidina-3- ácido carboxílico Ci-5-alquiléster) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [ (pirrolidina-2- ácido carboxílico) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [ (pirrolidina-2- ácido carboxílico Ci-5-alquiléster) -1-il] -propoxi, -CCH2- (CH2)m-NHS02R53, -OCH2-CH(OH) -CH2-NHS02R53, -OCH2- (CH2)m-NHCOR54, -OCH2-CH(OH) -CHz-NHCOR54; R51 representa hidrógeno, Ci-3-alquil, 2-hidroxietil, 2-hidroxi-l-hidroximetil-etil, 2, 3-dihidroxipropil, carboximetil, 1- (C1-5-alquilcarboxi)metil, 2-carboxietil, o 2- (Ci-5-alquilcarboxi) etil; R52 representa hidrógeno, metil, o etil; R53 representa Ci-3-alquil, metilamino, etilamino, o dimetilamino ; R54 representa hidroximetil , hidroxietil, aminometil, metilaminometil , dimetilaminometil , aminoetil, 2-metilamino-etil, o 2-dimetilamino-etil ; k representa el número entero 1, 2, ó 3; m representa el número entero 1 ó 2 ; n representa 0, 1, ó 2; y R6 representa hidrógeno, Ci_4-alquil o halógeno. ii) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados del piridin-3-il según la modalidad i), donde A representa donde los asteriscos indican el enlace que esta uniendo grupo piridina de Fórmula (I) . iii) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivado del piridin-3-il según la modalidad i), en donde A representa donde los asteriscos indican el enlace que esta uniendo al grupo piridina de Fórmula (I) . iv) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados del piridin-3-il según la modalidad i), donde A representa (preferentemente, A representa donde los asteriscos indican el enlace que esta uniendo al grupo piridina de Fórmula (I) . v) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivado del piridin-3-il según la modalidad i) , en donde A representa donde los asteriscos indican el enlace que esta uniendo al grupo piridina de Fórmula (I) . vi) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados del piridin-3-il según la modalidad i), donde A representa donde el asterisco indica el enlace que esta uniendo al grupo piridina de Fórmula (I) . vii) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados del piridin-3-il según la modalidad i) , donde A representa iii ) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados del piridin-3-il según cualquiera de las modalidades i) al vii) , en donde R1 representa C1-4-alqu.il o cloro . ix) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados del piridin-3-il según cualquiera de las modalidades i) al vii) , en donde R1 representa Ci_4-alquil. x) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados del piridin-3-il según cualquiera de las modalidades i) al vi) , en donde R1 representa metil o etil. xi ) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados del piridin-3-il según cualquiera de las modalidades i) al vi) , en donde R1 representa metil. xii) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados del piridin-3-il según cualquiera de las modalidades i) al xi) , en donde R2 representa Ci-5-alquil. xiii) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados del piridin-3-il según cualquiera de las modalidades i) al xi ) , en donde R2 representa C2-i-alquil. xiv) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados del piridin-3-il según cualquiera de las modalidades i) al xi) , en donde R2 representa etil, n-propil, iso-propil, o iso-butil. xv) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados del piridin-3-il según cualquiera de las modalidades i) al xi) , en donde R2 representa n-propil, o iso-butil . xvi ) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados del piridin-3-il según cualquiera de las modalidades i) al xi), en donde R2 representa Ci-4-alcoxi . xvii) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados del piridin-3-il según cualquiera de las modalidades i) al xvi) en qué por lo menos uno de los R3 , R4 y R6 representan un grupo diferente a hidrógeno. xviii) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados del piridin-3-il según cualquiera de las modalidades i) al xvi), en donde R3 representa metil o metoxi (preferentemente metoxi), y R4 y R6 representan hidrógeno. xix) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados del piridin-3-il según cualquiera de las modalidades i) al xvi), en donde R3 representa hidrógeno. xx) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados del piridin-3-il según cualquiera de las modalidades i) al xvi), en donde R3 representa hidrógeno; y R4 representa Ci-4-alquil, o Ci-4-alcoxi ; y R6 representa Ci-4-alquil, o un halógeno. xxi ) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados del piridin-3-il según cualquiera de las modalidades i) al xvi), en donde R3 representa hidrógeno, R4 representa Ci-3-alquil , o metoxi (preferentemente metil, etil, o metoxi), y R6 representa metil, etil, o un halógeno (preferentamente cloro) . xxii) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados del piridin-3-il según cualquiera de las modalidades i) al xvi ) , en donde R3 representa hidrógeno, y R4 y R6 representan un grupo metil. xxiii) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados del piridin-3-il según cualquiera de las modalidades i) al xvi), en donde R3 representa hidrógeno, R4 representa un grupo metil, y R6 representa un grupo etil. xxiv) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados del piridin-3-il según cualquiera de las modalidades i) al xvi), en donde R3 representa hidrógeno, R4 representa un grupo metoxi, y R6 representa cloro. xxv) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados del piridin-3-il según cualquiera de las modalidades i) al xvi), en donde R3 representa hidrógeno, R4 representa un grupo metil, y R6 representa cloro. xxvi ) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados del piridin-3-il según cualquiera de las modalidades i) al xxv), en donde R5 representa 2,3-dihidroxipropil , di- (hidroxi-Ci- 4-alquil ) -Ci-4-alquil , -CH2- (CH2)k-NHS02R53, - (CH2)nCH(OH) -CH2-NHS02R53, - CH2-(CH2)k-NHCOR54, (CH2)nCH(OH) -CH2-NHCOR54, -CH2- ( CH2 ) n-CONR51R52 , - CO-NHR51, (CH2)nCH(OH) -CH2-NR51R52, hidroxi , hidroxi-C2_5-alcoxi , di- (hidroxi-Ci- 4-alquil ) -Ci- 4-alcoxi , 2 , 3 -dihidroxi-propoxi , 2- hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2- (CH2)m-NR51R52, -OCH2-CH (OH) -CH2-NR51R52, -OCH2- (CH2)m-NHS02R53, -OCH2-CH (OH) -CH2-NHS02R53 , -OCH2- (CH2)m-NHCOR54, O -OCH2-CH ( OH ) -CH2-NHCOR54. xxvii) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados del piridin-3-il según cualquiera de las modalidades i) al xxv) , en donde R5 representa 2,3-dihidroxipropil, -CH2- (CH2 ) k-NR51R52 , -CH2- (CH2 ) k-NHCOR54 , (CH2)nCH(OH) -CH2-NHCOR54, -CH2- (CH2)n-CONR51R52, -CO- HR51, (CH2)nCH(OH) -CH2-NR51R52, hidroxi-C2_5-alcoxi , di- (hidroxi-Ci- -alquil ) -Ci-4-alcoxi , 2 , 3-dihidroxi-propoxi , 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi , -OCH2- (CH2 ) m-NR51R52 , -OCH2-CH (OH) -CH2-NR51R52 , -OCH2- (CH2)m-NHCOR54, o -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR54 (preferentemente R5 representa 2 , 3-dihidroxipropil , -CH2- ( CH2 ) k-NR51R52 , -CH2- (CH2)k-NHCOR54, - (CH2)nCH(OH) -CH2-NHCOR54 , -CH2- ( CH2 ) n-CONR51R52 , (CH2)nCH(OH) -CH2-NR51R52, hidroxi-C2_5-alcoxi , di- (hidroxi-Ci_ -alquil ) -Ci-4-alcoxi , 2 , 3 -dihidroxi-propoxi , 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2- ( CH2 ) m-NR51R52 , OCH2-CH (OH) -CH2-NR51R52 , -OCH2- (CH2)m-NHCOR54, ó -OCH2-CH ( OH ) -CH2-NHCOR54 ) . xxviii) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados del piridin-3-il según cualquiera de las modalidades i) al xv) , en donde R5 representa hidroxi-C2-5-alcoxi, di- (hidroxi-Ci-4-alquil) -Ci-4-alcoxi, 2, 3-dihidroxi-propoxi, -OC¾- (CH2)m-NR51R52, OC¾-CH (OH) -CH2-NR51R52 , -OCH2- (CH2)m-NHCOR54, o -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR54. xxix) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados del piridin-3-il según cualquiera de las modalidades i) al xxv) , en donde R5 representa 3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi, 2,3-dihidroxi-propoxi, o -OCH2- H(OH) -CH2-NHCOR54 (preferentemente R5 representa 2,3-dihidroxi-propoxi o -OCH2-CH(OH) -CH2-NHCOR54, en donde R54 representa el hidroximetil) . xxx) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados del piridin-3-il según cualquiera de las modalidades i) al xxv) , en donde R5 representa -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR54, donde R54 representa el hidroximetil. xxxi) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados del piridin-3-il según cualquiera de las modalidades i) al xxv), en donde R5 representa 2, 3-dihidroxi-propoxi . xxxii) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados del piridin-3-il según la alcance i), donde A representa (preferentemente A representa donde los asteriscos indican el enlace que esta uniendo al grupo piridina de Fórmula (I) ; R1 representa metil, etil, o cloro (preferentemente el metil, o etil) ; R2 representa n-propil, isobutil, o isopropoxi (preferentemente n-propil o isobutil); R3 representa hidrógeno, metil, o metoxi (preferentemente hidrógeno o metoxi); R4 representa hidrógeno, metil, etil o metoxi; R5 representa hidroxi -C2-S-alcoxi , di - ( hi droxi - Ci- 4-alquil ) -Ci- 4-alcoxi , 2 , 3 -dihidroxi-propoxi , 0CH2-CH (OH) -CH2-NR51R52 , ó 0CH2 - CH ( OH ) - CH2 -NHCOR54 (preferentemente R5 representa 2 , 3 -dihidroxi-propoxi , o - OCH2-CH(OH) -CH2-NHCOR54) ; R54 representa hidroximetil , metilaminometil , o 2-metilamino-etil ; y R6 representa hidrógeno, metil, etil o cloro; donde para el presente alcance los significados de uno o más de los substituyentes o grupos pueden ser reemplazados por el signi f icado ( s ) dado para el subs t i tuyent e ( s ) o groupo(s) en cualquiera de las modalidades v) al vii) , x) , xi) , xv) , xvii) al xix) , xxii) al xxv) , y xxix) al xxxi ) . xxxiii) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados del piridin-3-il según la modalidad i), en qué A representa (preferentemente A representa donde los asteriscos indican el enlace que esta uniendo al grupo piridina de Fórmula (I); R1 representa hidrógeno, Ci-4-alquil, o cloro; R2 representa Ci-5-alquil o Ci_ -alcoxi; R3 representa hidrógeno; R4 representa Ci-4-alquil o Ci-4-alcoxi; R5 representa el hidroxi, hidroxi-C2-5-alcoxi , el di- (hidroxi-Ci-4-alquil ) -Ci-4-alcoxi , 2 , 3 -dihidroxi-propoxi , OCH2-CH (OH) -CH2-NR51R52, o - OCH2-CH ( OH) -CH2-NHCOR54 ; R51 representa hidrógeno, 2-hidroxietil , o 2-hidroxi-l-hidroximetil-etil (preferentemente hidrógeno) ; R52 representa hidrógeno; R54 representa hidroximetil ; y R6 representa Ci_4-alquil o un halógeno; en qué para la presente modalidad los significados de uno o más de los sustituyentes o grupos pueden ser reemplazados por el (los) significado ( s ) dado(s) para el (los) substituyente (s ) o groupo(s) en cualquiera de las modalidades vi) al xvi ) , xxi ) al xxv) , y xxix) al xxxi) . xxxiv) Ejemplos de derivados del piridin-3-il de acuerdo a la Fórmula (I), son seleccionados desde: 3- {4- [5- ( 5-Cloro-6-isopropoxi-piridin-3-il ) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; N-(3-{4-[5-( 5-Cloro- 6-isopropoxi-piridin-3 -il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) - 2-hidroxi-acetamida; 3-{4-[5- (6-Isobutil-5-metil-piridin-3-il) - [1,2,4] oxadiazol-3 -i 1 ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; 2-Hidroxi-N- (2-hidroxi-3- {4- [5- ( 6-isobutil-5-metil~ piridin-3 -il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil- fenoxi } -propil) -acetamida; N- (3-{2-etil-4- [5- ( 6-isobutil-5-metil-piridin-3-il ) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il ] - 6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida ; 3- {4- [5- (5 , 6-Diisobutil-piridin-3 -il ) -[1,2,4] oxadiazol- 3- il] -2 , 6-dimetil- fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; N-(3-{4-[5-(5, 6-Dietil-piridin-3-il) -[1,2, 4] oxadiazol-3 -il ] -2-etil-6-metil- fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida ; 2-Hidroxi-N- (2-hidroxi-3-{4- [5- ( 6-isobutil-5-metil-piridin-3-il ) -[1,2, 4] oxadiazol-3 -il] -3 -metil-fenoxi } -propil ) -acetamida; N- (3-{2-Cloro-4- [5- (6-isobutil-5-metil-piridin-3-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; N- (3- {2 -Cloro-4- [5- ( 6-isobutil-5-metil-piridin-3-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metoxi-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida ; N-((R)-3-{2-etil-4-[5- ( 6-isobutil-5-metil-piridin-3 -il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metil- fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; N-((S)-3-{2-etil-4-[3- (6-isobutil-5-metil-piridin-3-il) - [1,2,4] oxadiazol-5-il ] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida ; N- ( (S)-3-{2-etil-4-[5- ( 6-isobu il-piridin-3-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida ; (S) -3-{2-etil-4- [5- (5-etil-6-isobutil-piridin-3-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] - 6 -metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; N-(3-{2-etil-4-[5- (5-etil-6-isobutil-piridin-3-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] - 6-metil- fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2 -hidroxi-acetamida; (R)-3-{2-etil-4-[5- ( 6-isopropoxi-5-metil-piridin-3-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (S) -3-{2-etil-4- [5- ( 6-isopropoxi-5-metil-piridin-3-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-me il- fenoxi } -propano- 1 , 2 -diol ; N- ( (R) -3-{2-etil-4- [5- ( 6-isopropoxi-5-metil-piridin-3- il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (S) -3- {2-etil-4- [5- ( 6-isopropoxi-5-metil-piridin-3-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; 3-{2-etil-4- [5- ( 6-isopropoxi- 5-metil-piridin-3 -il ) - [1,2, 4] oxadiazol-3 -il] -6-metil-fenil } -N- ( 2 -hidroxi-etil ) -propionamida ; (R) -3-{2-etil-4- [3- ( 6-isopropoxi-5-metil-piridin-3 -il ) -[1,2,4] oxadiazol-5-il ] -6-metil-fenoxi} -propano-1 , 2-diol ; (S) -3-{2-etil-4- [3- ( 6-isopropoxi-5-metil-piridin-3-il ) -[1,2,4] oxadiazol-5-il ] -6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; y ácido 3-{2-etil-4- [5- ( 6-isopropoxi-5-metil-piridin-3-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenil } - propionico . xxxv) En otra modalidad, ejemplos de derivados del piridin-3-il según la Fórmula (I) se selecciona de: (R) -3 - { 4- [5- ( 5-Cloro-6-isopropoxi-piridin-3 -il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil- fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (S) -3-{4- [5- (5-Cloro-6-isopropoxi-piridin-3-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; N-((R)-3-{4-[5- (5-Cloro-6-isopropoxi-piridin-3-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil- fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida ; N- ( (S) -3-{4- [5- (5-Cloro-6-isopropoxi-piridin-3-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil- fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) - 2 -hidroxi-acetamida ; (R)-3-{4-[5- (6-Isobutil-5-metil-piridin-3-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (S)-3-{4-[5- (6-Isobutil-5-metil-piridin-3-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; 2-Hidroxi-N- ( (R) -2-hidroxi-3- {4- [5- ( 6-isobutil-5-metil-piridin-3-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propil) -acetamida; 2-Hidroxi-N- ( (S) -2-hidroxi-3 - { - [5- ( 6-isobutil-5-metil-piridin-3 -il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propil ) -acetamida; N- ( (R) -3-{2-etil-4- [5- ( 6-isobutil-5-metil-piridin-3-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (S) -3-{2-etil-4- [5- ( 6-isobutil-5-metil-piridin-3-il ) - [1,2,4] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } -2- idroxi-propil ) -2-hidroxi -acetamida ; (R)-3-{4-[5-(5, 6-Diisobutil-piridin-3-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propano-1 , 2 -diol ; (S)-3-{4-[5-(5, 6-Diisobutil-piridin-3-il) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil- fenoxi } -propano-1 , 2 -diol ; N-((R)-3-{4-[5-(5, 6-Dietil-piridin-3-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2-etil-6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; N-((S)-3-{4-[5-(5, 6-Dietil-piridin-3-il) - [1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2-etil-6-metil-fenoxi} -2 -hidroxi--propil) -2-hidroxi-acetamida; 2-Hidroxi-N- ( (R) -2-hidroxi-3- {4- [5- ( 6-isobutil-5-metil-piridin-3 -il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -3 -metil-fenoxi } -propil ) -acetamida; 2-Hidroxi-N- ( (S) -2-hidroxi-3- {4- [5- ( 6-isobutil-5-metil-piridin-3 -il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -3-metil-fenoxi } -propil ) -acetamida; N- ( (R) -3-{2-Cloro-4- [5- ( 6-isobutil-5-metil-piridin-3-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2 -hidroxi -acetamida ; N- ( (S) -3- {2-Cloro-4- [5- ( 6-isobutil-5-metil-piridin-3-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] - 6-metil- fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2 -hidroxi-acetamida ; N- ( (R) -3-{2-Cloro-4- [5- ( 6-isobutil-5-metil-piridin-3-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -6-metoxi- fenoxi } -2 -hidroxi -propil) -2 -hidroxi -acetamida ; N- ( (S) -3-{2-Cloro-4- [5- ( 6-isobutil-5-metil-piridin-3-il ) - [1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -6-metoxi-fenoxi } -2 -hidroxi -propil ) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (R) -3-{2-etil-4- [5- ( 6-isobutil-5-metil-piridin-3-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenoxi } -2 -hidroxi -propi1 ) -2-hidroxi -acetamida ; N-( (S)-3-{2-etil-4-[3- ( 6-isobutil-5-metil-piridin-3-il ) -[1,2,4] oxadiazol-5-il ] -6-metil-fenoxi } -2 -hidroxi-propi1 ) -2- hidroxi -acetamida; N- ( (S) -3-{2-etil-4- [5- ( 6-isobutil-piridin-3-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida ; (S) -3- {2-etil-4- [5- ( 5-etil- 6-isobutil-piridin-3 -il ) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; N-( (R)-3-{2-etil-4-[5- ( 5-etil-6-isobutil-piridin-3-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida ; N- ( ( S ) -3-{2-etil-4- [5- ( 5-etil-6-isobutil-piridin-3 -il ) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida ; (R) -3-{2-etil-4- [5- ( 6-isopropoxi-5-metil-piridin-3 -il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (S)-3-{2-etil-4-[5-( 6-isopropoxi-5-metil-piridin-3 -il ) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il ] - 6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2 -diol ; N- ( (R) -3- {2-etil-4- [5- ( 6-isopropoxi-5-metil-piridin-3-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida ; N- ( (S) -3-{2-etil-4- [5- ( 6-isopropoxi-5-metil-piridin-3-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2 -hidroxi-acetamida; 3-{2-etil-4- [5- ( 6-isopropoxi-5-metil-piridin-3-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenil } -N- ( 2 -hidroxi-eti1 ) -propionamida ,- (R) -3-{2-etil-4- [3- ( 6-isopropoxi-5-metil-piridin-3 -il ) -[1,2,4] oxadiazol-5-il ] -6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (S)-3-{2-etil-4-[3- ( 6-isopropoxi-5-metil-piridin-3 -il ) -[1,2,4] oxadiazol-5-il ] -6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; y ácido 3-{2-etil-4- [5- ( 6-isopropoxi-5-metil-piridin-3-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenil } - propiónico . xxxvi ) Una extención en la modalidad de la invención se refiere a los nuevos derivados del piridin-3-il de Fórmula (II) Fórmula (II) donde A, R1 , R2, y n son como se definen en la reivindicación 1; R3 representa hidrógeno; R4 representa Ci_4-alquil, o Ci-4-alcoxi; y R6 representa Ci- -alquil, o un halógeno . Los compuestos de Fórmula (I) y su sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarce como medicamentos, por ejemplo en la Fórmula ción de composiciones farmacéuticas para administración enteral o parenteral. La producción de las composiciones farmacéuticas puede ser efectuada de una manera tal que resulta familiar a cualquier persona experimentada en el arte (ver por ejemplo, Mark Gibson, Editor, Pre- formulation y formulación Farmacéutica, del Grupo de Salud IHS, Englewood, CO, EE.UU., 2001; Remington, The Science and Práctice of Farmacy, 20a Edición, Colegio de Ciencia y Farmacia de Filadelfia) generando los compuestos descritos de Fórmula (I) o su sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otra substancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica junto con materiales deseables, no tóxicos e inertes, portadores sólidos o líquidos farmacéuticamente aceptables y, si se desea, adjuvantes farmacéuticos usuales. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) son útiles para la prevención y/o tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con el sistema inmunitario activado. Dichas enfermedades o trastornos son seleccionados del grupo constituido por rechazo de órganos transplantados, tejidos o células; enfermedades de inj erto-versus-hospedero provocados por el trasplante; síndromes autoimmunes incluyendo la artritis reumatoide; lupus eritematoso sistémico; síndrome antifosfolípido; tiroiditis de Hashimoto; tiroiditis linfocítica; esclerosis en placas; miastenia gravis; diabetes tipo I; uveitis; episcleritis ; escleritis; enfermedad de Kawasaki , uveo-retinitis ; uveitis posterior; uveitis asociada con la enfermedad de Behcet; síndrome de la uveomeningitis ; encefalomielitis alérgica; vasculopatía crónica alografica; enfermedad autoimmune post-infecciosa incluso fiebre reumática y glomerulonefritis post-infecciosa; enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas de la piel; psoriasis; artritis psoriática; dermatitis atópica; miopatía; miositis; osteomielitis; dermatitis por contacto; dermatitis eczematosa; dermatitis seborreica; liquen plano; pemfigo; pemfigoide buloso; epidermolisis bulosa; urticaria; angioedema; vasculitis; eritema; eosinofilia cutánea; acné; escleroderma; alopecia areata; querato-conjuntivitis ; conjuntivitis vernal; queratitis; queratitis herpética; distrofia epitelial córnea; leucoma corneal; pemfigo ocular; úlcera de Mooren; queratitis ulcerativa; escleritis; oftalmopatías graves'; síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada; sarcoidosis; alergias al polen; enfermedad de la vía aérea obstructiva reversible; asma bronquial; asma alérgica; asma intrínseca; asma extrínseca; asma al polvo; asma crónica o inveterata; asma tardía e hiper-sensibilidad de la vía aérea; bronquiolitis ; bronquitis; endometriosis ; orquitis; úlceras gástricas; enfermedades isquémicas del intestino; enfermedades inflamatorias del intestino; enterocolitis necrotizante ; lesiones intestinales asociardas con quemaduras térmicas; enfermedad celiaca; proctitis; gastroenteritis eosinofílica ; mastocitosis ; enfermedad de Crohn; colitis ulcerativa; daño vascular causado por enfermedades isquémicas y trombosis; aterosclerosis ; corazón graso; miocarditis; infarto cardiaco; síndrome de aortitis; caquexia debida a enfermedad viral; trombosis vascular; migraña; rinitis; eccema; nefritis intersticial; nefropatia IgA-inducida; síndrome de Goodpasture; síndrome hemolítico-urémico ; nefropatía diabética; glomeruloesclerosis ; glomerulonefritis ; nefritis tubulointersticial ; cistitis intersticial; miositis múltiple; síndrome de Guillain-Barré ; enfermedad de Meniere; polineuritis; neuritis múltiple; mielitis; mononeuritis ; radiculopatía; hipertiroidismo ; enfermedad de Basedow; tirotoxicosis ; aplasia pura de células rojas; anemia aplástica; anemia hipoplástica ; purpura trombocitopeénica idiopática; anemia hemolítica autoimmune; trombocitopenia autoinmune; agranulocitosis ; anemia perniciosa; anemia megaloblástica; aneritroplasia; osteoporosis ; fibrosis pulmonar; pulmonía intersticial idiopática; dermatomiositis ; leucoderma vulgaris; ictiosis vulgaris; sensibilidad fotoalérgica; limfoma cutáneo de células T; poliarteritis nodosa; Korea de Huntington; Korea de Sydenham; miocardosis; miocarditis; escleroderma ; granuloma de Wegener; síndrome de Sjogren; adiposis; fascitis eosinofílica; lesiones de gingiva, periodontium, hueso alveolar, dentis de substancia ossea; alopecia de patrón masculino o alopecia senil; distrofia muscular; pioderma; síndrome de Sezary; hipofisitis ; insuficiencia suprarrenal crónica; enfermedad de Addison; daño por isquemia-reperfusión de órganos que ocurre por preservación; shock endotóxico; colitis pseudomembranosa; colitis causada por fármacos o radiación; insuficiencia renal aguda isquémica; insuficiencia renal crónica; cáncer pulmonar; malignidad de origen linfoide; leucemias linfocíticas agudas o crónicas; linfoma; enfisema pulmonar; catarata; siderosis; retinitis pigmentosa; degeneración macular senil; cicatriz vitreal; quemadura corneal álcalina; dermatitis eritematosa; dermatitis bulosa; dermatitis cementosa; gingivitis; periodontitis ; sepsis; pancreatitis; enfermedad de arteria periférica; carcinogénesis ; tumores de cáncer sólido; metástasis de carcinoma; el hipobaropatía; hepatitis autoinmune; cirrosis biliar primaria; colangitis esclerosante; resección parcial del hígado; necrosis hepática aguda; cirrosis; cirrosis alcohólica; insuficiencia hepática; insuficiencia hepática fulminante; insuficiencia hepática por taque tardío e insuficiencia hepática "aguda o crónica." Enfermedades o trastornos que preferentemente serán tratadas y/o prevenidas con los compuestos de Fórmula (I) se seleccionan del grupo constituido por el rechazo de órganos trasplantados como el de riñon, hígado, corazón, pulmón, páncreas, córnea, y piel; las enfermedades de in erto-versus-hospedero provocados por el trasplante de células troncales; síndromes autoinmunes incluidas la artritis reumatoídea, esclerosis en placa, enfermedades inflamatorias del intestino como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, psoriasis, artritis psoriática, tiroiditis tales como la tiroiditis de Hashimoto, uveo-retinitis ; enfermedades atópicas como la rinitis, conjuntivitis, dermatitis; asma; diabetes tipo I; enfermedades autoinmunitarias post-infecciosas incluyendo la fiebre reumática y la glomerulonefritis post-infecciosa; cánceres sólidos y metástasis tumorales. Enfermedades o trastornos particularmente preferidos de ser tratados y/o prevenidos con los compuestos de Fórmula (I) se seleccionan del grupo constituido por el de rechazo de órganos trasplantados seleccionados el de riñon, hígado, corazón y pulmón; las enfermedades in erto-versus-hospedero provocados por el trasplante de células troncales; los síndromes autoinmunes seleccionados como la artritis reumatoidea, esclerosis en placas, psoriasis, artritis psoriática, enfermedad de Crohn, y la tiroiditis de Hashimoto; y dermatitis atópicas. La presente invención también se refiere a un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad o desorden aquí mencionado que comprenda la administración a un sujeto de una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de Fórmula ( I ) . Además, los compuestos de Fórmula (I) también son útiles, en combinación con uno o varios agentes inmunomoduladores , en la prevención y/o tratamiento de las enfermedades y trastornos aguí mencionados. Según un alcance preferido de la invención, dichos agentes se seleccionan del grupo consistente de los inmunosupresores , corticoesteroidales , NSAID's, fármacos citotoxicas, inhibidores de moléculas de adhesión, citoquinas, inhibidores del citoquinas, antagonistas del receptor de citoquinas y receptores de citoquinas recombinantes . La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica, opcionalmente para el uso en combinación con uno o varios agentes inmunomoduladores, para la prevención o tratamiento de enfermedades y trastornos aquí mencionados . Los compuestos de Fórmula (I) pueden fabricarse por los métodos mas abajo descritos, por los métodos entregados como Ejemplos o por métodos análogos. Las condiciones de la reacciones óptimas pueden variar con los reactivos o solventes particulares utilizados, pero estas condiciones pueden ser determinadas por una persona experimentada en el arte, por procedimientos de optimisacion de rutina. Los compuestos de la Fórmula (I) de la presente invención pueden prepararse según la sucesión general de reacciones más abajo indicadas. Sólo unas pocas de las posibilidades sintéticas que llevan a los compuestos de Fórmula (I) se describen.
Estructura 1 Estructura 2 En caso de que A represente -CO-CH=CH-, los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse reaccionando un compuesto de Estructura 1 con un compuesto de Estructura 2 en la presencia de una base o un ácido. La presencia de grupos funcionales en los residuos R3 a R6 puede requerir la protección temporal o incluso pueden introducirse en pasos adicionales que siguen a la reacción de condensación. Los compuestos de Fórmula (I) en donde A representa -CO-CH2-CH2- pueden prepararse reaccionando un compuesto de Fórmula (I) en donde A representa -CO-CH=CH-con hidrógeno en presencia de un catalizador como Pd/C, Pt/C, Pt02, etc. en un solvente como EtOH, MeOH, THF, etc. o mezclas de estos.
Estructura 3 Estructura Los compuestos de Estructura 1 pueden ser preparados reaccionando un compuesto de Estructura 3 con un reactivo metil de Grignard o tratando un compuesto de Estructura 4 con 2 eq. de metil-Litio en un solvente como el éter, THF , etc. a temperaturas entre -20 y 50 °C. Las amida de Weinreb componentes de la Estructura 3 se preparan tratando un compuesto de Estructura 4 con el clorhídrico de N,0-dimetilhidroxilamina en presencia de un reactivo acoplante el como EDC , DCC, etc. (M. Mentzel, H. M. R. Hoffmann, N-Metoxi N-metil amidas (amidas de Weinreb) en la síntesis orgánica moderna, Journal fuer Praktisched Chemie/Chemiker-Zeitung 339 (1997), 517-524; J. Singh, N. Satyamurthi, I. S. Aidhen, La utilidad sintética creciente de la amida de Weinreb, Journal fuer Praktische Chemie (Weinheim, Alemania) 342 (2000) 340-347; V. K. Khlestkin, D. G. Mazhukin, Recientes avances en la aplicación de N, O-dialquilhidroxilaminas en la química orgánica, Current Organic Chemistry 7 (2003), 967-993).
Estructura 5 Los compuestos de Fórmula (I) donde A representa -CO-NH-CH2- pueden prepararse acoplando un compuesto de Estructura 5 con un compuesto con Estructura 4 usando un reactivo de acoplamiento como el EDC, DCC, TBTU, PyBOP, etc. o acoplando un compuesto de Estructura 5 con el correspondiente ácido clorhídrico o bromuro de un compuesto de Estructura 4. Los compuestos de Fórmula (I) qué representan un derivado de 5 -pi ri din- 3 - i 1 - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol a , se preparan reaccionando un compuesto de Estructura 6 en un solvente como el dioxano, THF , DME , xileno, tolueno, benceno, piridina, DMF , DCM, ácido acético, TFA, etc. a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas en presencia o ausencia de auxiliares como ácidos (por ejemplo TFA, ácido acético, HCl, etc.), bases (por ejemplo NaH , NaOAc , Na2C03, K2C03 , NEt3( etc. ) , sales de t et raal qui 1 amoni o , o agua removedora de agentes (por ejemplo el cloruro del oxalilo, un ácido carboxílico anhídrido, POCl3, PCls, P4O10, moléculas cedazos, reactivo de Burgess, etc.) (Referencias: por ejemplo A. R. Gangloff, J. Litvak, E. J. Shelton, D. Sperandio, V. R. Wang , K. D. Rice, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1441-1443; T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm . B ll. 47 (1999), 120-122; R. F. Poulain, A. L. Tartar, B . P. Déprez, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1495-1498; R. M. Srivastava, F. J. S. Oliveira, D. S. Machado, R. M. Souto-Maior, Sintetic Co un. 29 (1999) , 1437-1450; E. O. John, J. M. Shreeve, Inorganic Chemistry 27 (1988), 3100-3104; B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292) .
Los compuestos de Estructura 6 pueden ser preparados reaccionando un compuesto de Estructura 4 con un compuesto de Estructura 7 en un solvente como DMF, THF, DCM, etc. en presencia o ausencia de uno o más agentes de acoplamiento como TBTU, DCC, EDC , HBTU, HOBt , CDI , etc. y en presencia o ausencia de una base como NEt3, DIPEA, NaH, K2C03 , etc. (Referencias: por ejemplo, A. Hamze, J. - F. Hernández, P. Fulcrand, J. Martínez, J. Org. Chem. 68 (2003) 7316-7321; y la referencia citada arriba) .
Los compuestos de Fórmula (I) qué representan un derivado de 3 -pi r idin- 3 - i 1 - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol son preparados en una forma análoga (Referencia : por ejemplo C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J.
Oakley, Tetrahedron Lett. 40 (1999) 3275-3278) por reacción de un compuesto de Estructura 8 con un compuesto de Estructura 9 y la subsecuente ciclización del correspondiente intermediario del éster de hidroxiamidina .
Estructura 8 Estructura 9 Los compuestos de Estructura 7 y 8 pueden ser preparados reaccionando un compuesto de Estructura 10 y 11, respectivamente, con hidroxi lamina o una de sus sales en un solvente como MeOH, EtOH, el piridina, etc. en presencia o ausencia de una base como Na2CC>3 , K2C03, NE 13 , KOtBu, etc. (Referencias: por ejemplo T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Che . Phar . Bull. 47 (1999) , 120-122 ; J. Cui , D. Crich, D. Wink, M. Lam, A. L. Rheingold, D. A. Case, W. T. Fu, Y. Zhou, M. Rao, A. J. Olson, M. E. Johnson, Bioorg. Med. Chem. 11 (2003 ) , 3379 -33 2 ; R. Miller, F . Lang, Z. J. Song, D. Zewge, WO 2004 / 035538 (Merck & Co . , Inc., EE.UU.) ; B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles (2003 ) , 2287-2292 ) Estructúralo Estructural! Dependiendo de la naturaleza de las funcionalidades presentes en los residuos R3 a R6 en las Estructuras 2, 5, 6, 7, 9, y 10, estas funcionalidades pueden requerir protección temporal . Los grupos apropiados de protección son conocidos por una persona experimentada en el arte y se incluyen por ejemplo un grupo bencil o un grupo trialquilsilil para proteger un alcohol, un cetal para proteger un diol, etc. Estos grupos protectores pueden emplearse según la metodología estándar (por ejemplo T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 38 Edición, Wiley Nueva York, 1991, ; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994) . Alternativamente, los residuos R3 a R6 deseados, en particular R5, también pueden introducirse en pasos posteriores que siguen al acoplamiento del compuesto de piridina de Estructura 1, 4, 8 u 11 con los derivados fenil de Estructura 2, 5, 7, 9 ó 10 usando a un precursor adecuado de un compuesto de Estructura 2, 5, 7, 9 y 10. El compuesto fenil de Estructura 2, 5, 7, 9 y 10 o sus precursores están comercialmente disponibles o se preparan según procedimientos conocidos por una persona experimentada en el arte.
Los compuestos de Fórmula (I) qué representan un 2- piridin-3 -il- [ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol o un 2-piridin-3-il- [ 1 , 3 , 4 ] tiadiazol derivado se preparan similarmente reaccionando un compuesto de Estructura 4 con la hidrazina (usando un reactivo de acoplamiento como TBTU, DCC, EDC, HBTU, PyPOB, HOBt , CDI , etc.) para formar un compuesto de Estructura 12 qué se acopla entonces con un compuesto de Estructura 9 para dar un compuesto de Estructura 13. Un compuesto de Estructura 13 también puede prepararse siguiendo el orden inverso de la reacción, es decir acoplando primero un compuesto de Estructura 9 con la hidrazina luego reaccionando la correspondiente hidrazida intermediaria con un compuesto de Estructura 4. La deshidratación de un compuesto de Estructura 13 para formar los derivado 2- piridin-3-il- [1 , 3 , 4 ] oxadiazol deseados es afectada por el tratamiento de un compuesto de Estructura 13 con un reactivo como POCI3, CCI4 o CBr4 en combinación con PPh3 , P2O5, reactivo de Burgess, etc. en un solvente como el tolueno, MeCN, el dioxano, THF, CHC13, etc. a temperaturas entre 20 y 120 °C en presencia o ausencia de irradiación de microondas. (Referencias: por ejemplo M. A. García, S. Martín-Santamaría, M. Cacho, F. Moreno del la Llave, M. Julián, A. Martínez, B. De Pascual-Teresa, A. Ramos, J. Med. Chem. 48 (2005) 4068-4075, C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett . 40 (1999) 3275-3278) . Igualmente, los derivado 2-piridin-3-il- [1 , 3 , 4] tiadiazol son obtenidos opcionalmente por el ciclización de un compuesto de Estructura 13 con el reactivo de Lawesson en combinación con P2S5 en presencia o ausencia de un solvente como la piridina, tolueno, THF, MeCN, etc. a temperaturas elevadas con o sin irradiación de microondas (Referencias : por ejemplo A. A. Kiryanov, P. Sampson, A. J. Seed, J". Org. Chem. 66 (2001) 7925-7929 ) .
Estructura 14 Los compuestos de Fórmula (I) qué representan un derivado del 5-piridin-3-il-oxazol o un 5-piridin-3-il-tiazol son preparados por tratamiento de un compuesto de Estructura 14 con POCI3, PC15, I2 en combinación con PPh3 y NEt3, anhídrido de trifluoracético, reactivo del Burgess, etc. en un solvente como el tolueno, benceno, dioxano, THF, etc. a temperaturas entre 20 y 120 aC, u opcionalmente, con el reactivo de Lawesson en combinación con P2Ss en presencia o ausencia de un solvente como la piridina, tolueno, THF, MeCN, etc. a temperaturas elevadas con o sin la irradiación de microondas como se mencionó arriba (Referencia: por ejemplo N. Sato, T. Shibata, M. Jitsuoka, T. Olmo, T. Takahashi, T. Hirohashi, T. Kanno, H. Iwaasa, A. Kanatani, T. Fukami, Takehiro Bioorg. & Med. Chem. Lett. 14 (2004) 1761-1764} . Los compuestos de Estructura 14 son preparados reaccionando un compuesto de Estructura 15 con un compuesto de Estructura 9. Las aminocetonas de Estructura 15 pueden prepararse desde un compuesto de Estructura 1 por proceólLmientos entregados en la referencia (por ejemplo J. L. LaMattina, J. Heterocyclic Chem. 20 (1983) 533-538; M. Pesson, M. Antoine, P. Girard, J. L. Benichon, S. Chabassier, P. De Lajudie, S. Patte, F. Roquet, G. Montay, Eur. J. Med. Chem. 15 (1980) 263-268) . Los compuestos de Fórmula (I) qué representan un 2-piridin-3-il-oxazol o un 2-piridin-3-il-tiazol derivados se preparan de una forma análoga desde un compuesto de Estructura 16 y un compuesto de Estructura 4.
Estructura 15 Estructura 16 Alternativamente, las uniones entre la piridina o el anillo fenil y el anillo de 5 miembros heteroaromático central, también pueden ser formados por la aplicación del catalizador paladio a las reacciones de acoplamiento cruzado. Los métodos que efectúan la transformación de un compuesto de Estructura 4 en un compuesto de Estructura 11, o lo contrario, son conocidos por una persona experimentada en el arte. Los compuestos de la Estructura 4 pueden ser preparados reaccionando un éster ácido 5 , 6-dicloronicotínico con un reactivo alquil de Grignard en presencia de Fe(acac)3 en un solvente como THF, dioxano, DMF, MP, etc., o combinaciones de esto, a temperaturas que van desde -78 a 25 °C (condiciones Fürstner, Referencia: por ejemplo A. Fürstner, A. Leitner, M. Méndez, H. Krause J. Am. Chem. Soc . 124 (2002) 13856-13863; A. Fürstner, A. Leitner Angew. Chem. 114 (2002) 632-635) . Las condiciones de reacción pueden escogerse tal como el éster del ácido 5-cloro-6-alquil-nicotínico o el éster del ácido 5 , 6-dialquil-nicotínico es obtenido como el producto principal. Los dos átomos de cloro en un éster del ácido 5 , 6-dicloronicotínico también pueden ser substituidos cada uno secuencialmente o en un paso por dos grupos alqui-1-enil, el cual puede ser el mismo o diferente, por tratamiento del éster del ácido 5 , 6-dicloronicotínico con el apropiado derivado alquenil boro bajo condiciones de acoplamiento Suzuki conocidas por una persona experimentada en el arte.
Los ásteres de ácido 5 , 6-di-alquenil-nicotínico obtenidos se hidrogenan al correspondiente éster del ácido 5 , 6-dialquil-nicotínico. Además, un procedimiento en el cual las condiciones Fürstner y Suzuki son secuencialmente empleadas puede ser planteado. Los ésteres de ácido 5,6-dicloronicotínico también pueden tratarse con un alcohol o un alcoholato a temperaturas elevadas para habilitar los correspondientes ésteres de ácidos 5-cloro-6-alcoxi-nicotínico. Finalmente, la hidrólisis de la función éster entrega los compuestos de Estructura 4. Alternativamente, compuestos de Estructura 4, en donde R1 representa un grupo metil, pueden ser preparados desde un compuesto de Estructura 17 vía la formación del correspondiente éster del ácido del 6-cloro-5-metil-nicotínico utilizando métodos bien conocidos en el arte, seguido por la derivatización utilizando condiciones Fürstner o Suzuki como se describió anteriormente y la subsecuente eliminación de la función éster. El compuesto de Estructura 17 puede ser preparado desde el conocido 6-cloro-3-formil-5-metil-piridina (Referencias, por ejemplo EP-0702003) por la oxidación del grupo formil a ácido carboxílico utilizando reactivos oxidantes bien conocido en el arte tales como el H202 acuoso en ácido fórmico, KMn04, etc. en presencia o ausencia de un solvente como el tolueno, THF, MeCN, la acetona, etc. a temperaturas entre 0 y 120 °C . Los compuestos de Estructura 11, en donde R1 representa un grupo metil, pueden ser preparados alternativamente como se describió anteriormente desde los compuestos de Estructura 4, donde R1 representa un grupo metil; o de acuerdo a los métodos de la referencia (Referencias: por ejemplo, J.B. Paine III, J. Heterocyclic Chem. 1987, 351-355) .
Estructura 17 Siempre que los compuestos de fórmula (I) se obtiene en forma de mezclas de enantiomeros , los enantiómeros pueden ser separados utilizando métodos conocidos por un experimentado en el arte: por ejemplo, por la formación y separación de sales diastereomericas o por HPLC sobre una fase estacionaria quiral como una columna Regis Whelk-01 (R,R) (10 µp?) , una columna Daicel ChiralCel OD-H (5-10 µp?) , o una columna Daicel ChiralPak IA (10 um) o AD-H (5 µ??) . Las condiciones típicas del HPLC quiral son, una mezcla isocrática del eluyente A (EtOH, en presencia o ausencia de una amina como NEt , dietilamina) y eluyente B (hexano) , a una proporción de flujo de 0.8 a 150 mL/min. Parte experimental I) Química Los siguientes ejemplos ilustran la invención pero no limitan por esto su alcance. Todas las temperaturas se declaran en °C. Los compuestos son caracterizados por XH-NMR (300 MHz) o 13C-NMR (75 MHz) (Varían Oxford; cambios químicos son entregados en ppm relativos al solvente utilizado; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete; p = pentuplete, hex = hexete, hept = heptete, m = multiplete, br = ancho (broad) , las constantes acopladas se dan en Hz) ; por LC - MS (Finnigan Navigator con Bomba Binaria HP 1100 y DAD, columna: 4.6 x 50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 120 Á, gradiente: 5 - 95 % MeCN en agua, 1 min, con 0.04 % TFA, flujo: 4.5 mL/min) , tR es entregado en min, (tiempos de retención marcados con * o con LC - MS* referente al LC corrido bajo condiciones básicas, es decir el eluyente con una gradiente de MeCN en agua que contiene 13 mM de hidróxido de amonio, otras condiciones idénticas conocidas) ; por TLC (TLC-placas de Merck, Gel de sílice 60 F254) ; o por punto de fusión. Los compuestos son purificados por una HPLC preparativa (columna: X-terra RP18, 50 x 19 mm, 5 µt?, gradiente: 10 - 95 % MeCN en agua conteniendo 0.5 % de ácido fórmico) o por MPLC (bomba Labomatic MD-80-100, detector en linea UVIS-201, columna: 350 x 18 mm, Labogel-RP-18-5s-100 , gradiente: 10 % MeOH en agua a 100 % MeOH) . Los racematos pueden separarse en sus enantiómeros por una HPLC preparativa (columna: ChiralPaK AD 20 x 250 mm, 5 µp?, 15 % EtOH en hexano) .
Abreviaciones (como aquí son utilizadas) atm atmósfera BSA Seroalbúmina de bovino Reactivo Burgess hidróxido de metoxicarbonilsulfamoil trietilamonio CC columna cromatográfica CDI carbonil diimidazol DCC diciclohexil carbodiimida DCM diclorometano DEAD dietil-diazodicarboxilato DIPEA base Hüning's, dietilisopropilamina DME 1 , 2-dimetoxietano DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido dppf 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno EA etil acétate EDC N- (3-dimetilaminopropil) - ' -etil-carbodiimida éter dietil éter EtOH etanol Fe(acac)3 complejo Fierro (III) acetilacetona h hora(s) HBTU O- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' - tetrametiluronio hexaflúorfosfato HOBt 1-hidroxi-benzotriazol HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento HV Condiciones de alto vacío Reactivo de Lawesson's 2 , 4-bis (4-metoxifenil ) -1 , 3 , 2 , 4- ditiadifosfoetano-2 , 4-disulfuro LC-MS Cromatografía líquida - espectrometría de masa MeCN acetonitrilo MeOH metanol min minuto (s) MPLC Cromatografía líquida de mediana presión NaOAc acetato de sodio NEt3 trietilamina NMO N-me il-morfolin-N-óxido MP 1-metil-2 -pirrolidona OAc acetato Ph fenil PPh3 trifenilfosfina PyBOP benzotriazol-l-il-oxi- ris-pirrolidin- fos fonio-hexaflúor- fosfato prep. preparativo rae racémico S1P esfingosina 1-fosfato TB E ter-butil metil éter TBTU 2- ( lH-benzotriazol-l-il ) -1 , 2 , 3 , 3- tetrame iluronio tetraflúorborato tere Terciario TFA ácido trif lúoracetico THF tetrahidrof urano TLC Cromatografía en capa fina Tiempo de retención Síntesis de intermediarios Ácido Nicotínico 1 Ácido 5 , 6-dicloronicotínico (1.95 g, 10 mmol) es agregado a una solución de KOtBu (2.28 g, 20 mmol) en isopropanol (20 mL) . La mezcla es calentada a 80 °C por 15 h. La mezcla se diluye con agua (60 mL) y se acidificó con HCl L acuoso La solución acuosa se extrae con éter (5 x 50 mL) y los extractos orgánicos combinados son secados (Na2SC>4) , se filtró y se evaporó para proporcionar ácido 5-cloro-6-isopropoxi-nicotínico; XH NMR (d6-nyiSO) d 1.38 (d, J = 6.2 Hz, 7 H) , 5.44 (hept, J = 6.2 Hz, 1 H) , 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.65 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) Ácido nicotínico 2 a) Una suspensión de ácido 5 , 6-dicloronicotínico (5.25 g, 27.3 mmol) en tolueno (200 mL) se calienta a 80 °C y entonces lentamente se trató con di-ter-N, -dimetilformamida butilacetal (20.0 g, 98.0 mmol) . La mezcla se pone ligeramente amarilla y clara. Se continua calentando y revolviendo por 3 h antes de que la solución se enfria a temperatura ambiente, se diluye con éter y se lava con solución acuosa saturada de Na2CC>3. La fase orgánica es secada sobre MgS04 , filtrada y el solvente es evaporado. El residuo se purifica por MPLC (Si02) para dar el ter-butil-éster del ácido 5 , 6-dicloronicotínico ( 5.13 g) . XH NMR (CDC13) : d 1.62 (s, 9 H) , 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 8.83 (d, J = 2.0 Hz , 1 H) . b) A una solución de ter-butil-éster del ácido 5,6-dicloronicotínico ( 3.37 g, 13,6 mmol), Fe(acac)3 (719 mg, 2.04 mmol) y NMP (1.95 mL, 20 mmol) en THF (300 mL) , se agrega despacio a -78 °C, una solución de cloruro de metilmagnesio en THF (3M, 5.4 mL, 16.3 mmol) . La solución marrón se torna turbia y negra. Se agita continuamente por 1 h a -75 °C antes de que se caliente a 0o C. La reacción es incompleta y la mezcla se enfria de nuevo a -70 °C. Una gran cantidad de bromuro de metilmagnesio en THF (3M, 5.4 mL, 16.3 mmol) se agrega despacio a -70 °C. La mezcla verde oscura se calienta despacio hasta -20 °C y cuidadosamente se detiene con HC1 0,7 N acuoso (150 mL) . La mezcla se extrae con éter (5 x 60 mL) . El extracto combinado orgánico es secado sobre Na2S04, es filtrado y evaporado para dar ácido 5-cloro-6-metil- nicotínico ter- butil éster crudo como un aceite amarillo (4.66 g) ; LC - MS : tR = 1.03 min, [M+l]+ = 228.22. c) ter-butil-éster del ácido 5-Cloro-6-metil-nicotínico (3.09 g, 13.5 mmol), Fe(acac)3 (719 mg, 2.04 mmol) y MP (1.95 mL, 20 mmol) se disuelven en THF (3M, 500 mL) y enfrian a -78° C. Una solución de bromuro de isobutilmagnesio en THF (2M, 13.6 mmol) se agrega despacio a -75 °C. La solución marrón se torna turbia y amarilla. Se agita continuamente por 1 h a -75 °C antes que se caliente lentamente a temperatura ambiente. La reacción incompleta, un exceso de Fe(acac)3, (719 mg, 2.04 mmol) se agrega y la mezcla se enfria de nuevo a -70° C. Un exceso de bromuro del metilmagnesio en THF (2M, 13.6 mmol) se agrega despacio a -70 °C. La mezcla verde oscura se calienta despacio a temperatura ambiente y se agita por 15 h. La mezcla se detiene cuidadosamente con HCl 0.7 N acuoso (150 mL) . La mezcla se extrae con EA (6 x 60 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2S04, se filtran y se evaporan. El residuo se purifica por MPLC de fase invertida para dar el ter-butil-éster del ácido 6-metil-5-isobutil-nicotínico como un aceite negro (0.50 g) ; LC - MS : tR= 0.84 min, [M+l]+ = 250.14. d) Una solución de ter-butil-éster del ácido 6-metil-5-isobutil-nicotínico (0.50 g, 2 mmol) se disuelve en dioxano (20 mL) y se agrega HCl 4 N en dioxano (30 mL) . La mezcla se agita por 3 h. El solvente se evapora para dar 6-metil-5- isobutil-nicotínico clorhídrico ácido (0.52 g) ; LC - MS : tR = 0.54 min; [M+l]+ = 194.29; XH NMR (d6-DMSO) d 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 6 H) , 1.91 (hept, J = 6.5 Hz), 2.68 (d, J = 7.3 Hz, 2 H) , 2.73 (s, 3 H) , 8.47 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) , 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) . Ácido Nicotínico 3 a) A una solución de ter-butil-éster del ácido 5,6-dicloronicotínico (5.00 g, 20.0 mmol), y complejo 2,4,6-trivinilciclotriboroxano piridin (9.700 mg, 40 mmol) en dioxano (30 mL) , se agrega una solución acuosa de K2C03 2 M (6 mL) siguida por Pd(PF3) 4 ( 620 mg, 0.38 mmol) y PPh3 (620 mg, 3.8 mmol) . La mezcla se agita a 100 °C por 2 h, se enfria a rt y se diluye con éter (200 mL) . La mezcla es extraída con NaOH 1M acuoso (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL) . La fase orgánica es secada (Na2S04) , se filtra y se evapora. El residuo se purifica por FC (Si02, EA-heptano) para dar el ter-butil-éster del ácido 5-cloro-6-vinil-nicotínico (4.0 g) como un aceite amarillo; LC - MS : tR = 1.05 min, [M+1+CH3CN]+ - 281.36. b) Una mezcla de ter-butil-éster del ácido 5-cloro-6-vinil-nicotínico (2.0 g) , Cs2C03 (3.4 g) , tri(ter-butil ) fosfina (0.04 eq.), tris (dibenzilidenacetona) dipaladio (0.02 eq.), y complejo 2 , 4 , 6- trivinilciclotriboroxano piridina (2.0 g) en dioxano (30 mL) es desgasificado y calentado a 100 °C por 15 h. La mezcla se enfria a temperatura ambiente y se diluye con éter (200 mL) . La mezcla se extrae con NaOH 1M acuoso (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL) . La fase orgánica seca (Na2S04) , se filtra y se evapora. El residuo se purifica por FC (Si02, EA-heptano) para dar ter-butil-éster del ácido 5 , 6-divinil-nicotínico (0.89 g) como un aceite. LC - MS: tR = 1.01 min, [M+l]+ = 232.04. c) A una solución de ter-butil-éster del ácido 5,6-divinil-nicotínico (890 mg, 3,8 mmol) en THF (20 mL) conteniendo algo de MeOH, Pd/C (100 mg, 10 % Pd) se agrega H2 y la mezcla es agitada bajo 1 atm a temperatura ambiente por 3h. El catalizador es retirado por filtrado y el filtrado se evapora. El residuo remanente es purificado por FC (Si02, EA-heptano) para dar ter-butil-éster del ácido 5,6-dietil-nicotinico ( 860 mg) como un aceite; LC - MS : tR = 0.79 min, [M+l]+ = 236.14. d) Una solución de ter-butil-éster del ácido 5,6-di e t i 1 -ni co t i ni co (860 mg , 3,65 mmol) se agita a 65 °C por 3 h en HCl 6 N acuoso (15 mL) antes que el solvente es evaporado. El residuo es secado bajo HV para dar ácido clorhídrico 5 , 6 - di e t i 1 - ni co t í ni co (923 mg) como un aceite; LC - MS : tR = 0.50 min, [M+l]+ = 180.05. Ácido nicotínico 4 El ácido 6-etil-5-isobutil-nicotínico es preparado en analogía al ácido Nicotínico 3 desde el ter-butil-éster del ácido 5-cloro-6-vinil-nicotínico y el complejo 2 , 4 , 6-tri- (2-metil-propenil ) -cicloboroxano piridina, preparado en analogía a un procedimiento dado por F. Kerins, D. F. 0 ' Shea J. Org. Che . 67 (2002) 4968-4971; LC - MS : tR - 0.64 min, [M+l] + =207.98. Ácido nicotínico 5 a) Una solución de ácido 5 , 6-dicloronicotínico (5.0 g, 26 mmol) en EtOH seco (300 mL) y clorotrimetilsilano (33 mL, 10 eq. ) se agita a temperatura ambiente por 16 h. El solvente se evapora, el residuo se disuelve en éter (200 mL) y es lavado con una solución saturada de Na2C03 acuosa (75 mL) y salmuera (50 mL) . La fase orgánica es secada sobre Na2SO,j, se filtra y se evapora para dar el etil-éster de 5,6-dicloronicotínico (5.8 g) como un sólido; LC - MS : tR = 0.96 min, [M+l]+ = 219.93. b) A una solución de éster del ácido 5,6-dicloronicot nico (0.8 g, 3.6 mmol) , y complejo 2 , 4 , 6-tri- (2-metil-propenil ) -cicloboroxano piridina (1.78 g, 5.49 mmol) en D E (20 mL) , se agrega una solución de K2C03 2 M acuoso (5 mL) seguido por Pd(PPh3) (50 mg, 0.068 mmol) y PPh3 (110 mg, 0.68 mmol) . La mezcla se agita a 100 °C durante 2 días antes de que se enfrie a temperatura ambiente y se diluyó con éter (100 mL) . Las fases son separadas y la fase acuosa se re-extrajo con éter (50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con NaOH 1 M acuoso (2 x 40 mL) y salmuera (40 mL) , se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó. El producto crudo se purifica por FC (SÍO2, EA-heptano) para dar etil éster de 5 , 6-di ( 2 -metil-propenil ) -nicotínico (52 mg) como un ciceite levemente coloreado; LC - MS : tR = 1.11 min, [M+l]+ = 260.24. c) El etil-éster del ácido 5 , 6-di (2-metil-propenil ) -nicotínico (52 mg, 0.3 mmol) se disuelve en THF (10 mL) , se agrega Pd/C (20 mg, 10% Pd) y la mezcla se agita bajo 1 atm de H2 a temperatura ambiente por 15 h. El catalizador se remueve por filtración y el filtrado se evapora para dar ácido 5 , 6-diisobutil-nicotínico etil éster (52 mg) como un aceite; LC - MS : tR = 1.12 min, [M+l]+ = 264.19. d) Una solución de etil-éster del ácido 5 , 6-diisobutil-nicotínico (52 mg, 0.2 mmol) en HC1 6 N acuoso (2 mL) se agita a 65 °C por 15h antes de que se enfríe a temperatura ambiente y se extrajo con éter (2 x 10 mL) . La fase acuosa se evapora y el residuo es secado bajo HV para dar ácido clorhídrico 5 , 6-diisobutil-nicotínico (0.12 g) como un sólido levemente coloreado; LC - MS : tR = 0.73 min; [M+l]+ = 236.40. Ácido nicotínico 6 Fosforoxicloruro (183 mL, 2 mol) es calentado a 90 °C y una mezcla comercialmente disponible de 2-metil-2-butennitrilo (73 g, 0.9 mol) y DMF (154 mL, 2 mol) se agrega despacio mientras se mantiene la temperatura entre 100 a 110 °C. La mezcla se agita a 110 °C por 15 h, se enfria a temperatura ambiente y se diluye con DCM (500 mL) . La mezcla se enfria al 0 °C y cuidadosamente se detiene la reacción con agua (500 mL) . Las fases son separadas y la fase acuosa extraída con DCM (un total de 800 mL) . Los extractos orgánicos combinados son secados (Na2S0 ) , filtrados y evaporados. El residuo es cristalizado desde ciclohexano para proporcionar 6-cloro-3-formil-5-metil-piridina (28.3 g) como cristales ligeramente amarillos; LC - MS : tR = 0.76 min, [M+l]+ = 156.14. b) Una solución de 6-cloro-3-formil-5-metil-piridin.a (10 g, 64 mmol) en ácido fórmico (200 mL) se enfria a 0 °C y una solución acuosa 50 % del wt de H202 en agua (9.6 mL, 360 mmol) se agrega a esta temperatura. La mezcla se agita a 0 °C por 15 h, cuidadosamente se diluye con agua (200 mL) y se extrae con DCM (8 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con HCl 1M acuoso (100 mL) (verificando el peróxido restante) , se secan (MgS0 ) , se filtran y se evaporan. El residuo se seca para dar ácido 6-cloro-5-metil-nicotínico (9.56 g) ; LC - MS : tR = 0.72 min, [M+l]+ = 172.0. c) Una solución de ácido 6-cloro-5-metil-nicotínico (13.85 g, 80.75 mmol) en EtOH seco (200 mL) conteniendo algunas gotas de H2S04 concentrado se agita a reflujo durante 2 días. La solución se enfria a temperatura ambiente, el solvente se evapora, el residuo se disuelve en EA (200 mL) y se lava con una solución de saturada de Na2C03 acuosa (2 x 80 mL) , KHS04 1M acuoso (2 x 80 mL) y salmuera (50 mL) . La fase orgánica es secada sobre MgS04, se filtra y se evapora para dar ácido 6-cloro-5-metil-nicotínico etil éster (12,65 g) como un sólido; LC - MS : tR = 0.92 min; [M+l]+ = 200.10; ½ MR (CDC13) 6 1.43 (t, J = 7.0 Hz , 3 H) , 2.46 (s, 3 H) , 4.43 (q, J = 7.3 Hz, 2 H) , 8.16 (m, 1 H) , 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) . d) A una solución de etil éster del ácido 6-cloro-5-metil-nicotínico (4.98 g, 24.9 mmol), complejo 2 , 4, 6-tri- (2-metil-propenil ) -cicloboroxano piridina (5.74 g, 17.7 mmol, preparado en analogía al procedimiento dado por F. Kerins, D. F . O'Shea J. Org. Chem. 67 (2002) 4968 - 4971), y (1.15 g, 4.4 mmol) en DME (60 mL) , se agrega una solución de. K2C03 2 M acuosa (20 mL) . La mezcla es desgasificada y evaporada con N2 antes de agregar Pd(PPh3)4 (460 mg, 0.4 mmol) . La mezcla se agita a 90 °C por 20 h antes de que se enfríe a temperatura ambiente, se diluye con EA (150 mL) y se lava con una solución saturada de NaHC03 acuosa (2 x 50 mL) . El extracto orgánico es secado sobre MgSC>4, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purifica por FC (Si02, heptano-EA) para dar ácido 5-metil-6- (2-metil-propenil ) -nicotínico etil éster (3.98 g) como un aceite anaranjado; LC - MS : tR = 0.72 min, [M+l]+ = 220.15. e) etil éster del ácido 5-metil-6- ( 2-metil-propenil ) -nicotínico (3.98 g, 18.2 mmol) se disuelve en THF (100 mL) y MeOH (100 mL) , se agrega Pd/C (500 mg, 10% Pd) y la mezcla se agita bajo 1 atm H2 a temperatura ambiente por 15 h. El catalizador se remueve por filtración y el filtrado se evapora para dar ácido 6-isobutil-5-metil-nicotínico etil éster (3.76 g) como un aceite levemente coloreado; LC - MS : tR = 0,75 min; [M+l]+ = 222.15; XH NMR (CDCl3) d 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) , 1.42 (t, J = 7.3 Hz, 3 H) , 2.20 (hept, J = 6.8 Hz, 1H) , 2.38 (s, 3 H) , 2.75 (d, J = 7.0 Hz, 2 H) , 4.41 (q, J = 7.3 Hz, 2 H) , 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) , 9.00 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) . f ) Una solución de ácido 6-isobutil-5-metil-nicotínico etil éster (3.75 g, 16.95 mmol) en HCl 12.5 % acuoso (50 mL) se agita a 65° C por 24 h antes de evaporar el solvente. El residuo es secado bajo HV para dar ácido clorhídrico 6-iso util-5-metil-nicotínico (3.55 g) como un polvo blanco; LC - MS: tR = 0.57 min, [M+l]+ = 194.25. Ácido nicotínico 7 El ácido 5-metil-6-propil-nicotínico (1.85 g como clorhídrico) se prepara en analogía al ácido nicotínico 6 desde el etil éster del ácido 6-cloro-5-metil-nicotínico (2.0 g) y el ácido broronico trans-1-propen-l-il (1.3 g) comercialmente disponible; ¾ NMR (d6-EMSO) d 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3 H) , 1.72 (m, 2 H) , 3.05 (t, J = 7.5 Hz, 2 H) , 8.66 (m, 1 H) , 8.86 (d, J = 1.5 Hz, 1 H) . Ácido nicotínico 8 El ácido 6-Isobutil-nicotínico es preparado en analogía al ácido nicotínico 2 desde el etil éster del ácido 6-cloronicotínico y cloruro de isobutil agnesio, disponibles comercialmente; LC - MS: tR = 0,52 min, [M+l]+ = 180.30. Ácido nicotínico 9 a) A una solución de etil éster del ácido 5,6-dicloronicotínico (2.40 g, 10.9 mmol) y complejo 2,4,6-tris- ( 2 -metil-propeni1 ) -ciclotriboroxano piridina (2.02 g, 6.22 mmol, preparado en analogía al procedimiento dado por F. Kerins, D. F . 01 Shea J. Org. Chem. 67 (2002) 4968-4971) en dioxano (40 mL) y solución acuosa de K2C03 2 M (10 mL) , se agrega PPh3 (114 mg, 0.436 mmol) . La mezcla es desgasificada y colocada bajo N2 antes de agregar Pd(PPh3)4 (160 mg, 0.218 mmol) . La mezcla se agita a 100 °C por 1.5 h antes de agregar otra porción del complejo 2 , 4 , 6- tris- ( 2 -metil-propenil ) -ciclotriboroxano piridina (1.01 g, 3.11 mmol) . Se agita continuamente a 100 °C por 3 h antes de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con éter, se lava con una solución acuosa 1N de NaOH seguida por agua, es secada sobre MgS04 , se filtra y se concentra. El producto crudo es purificado por CC en gel de sílice eluyendo con heptano : EA 9 : 1 para dar ácido 5-cloro-6- (2-metil-propenil ) -nicotínico etil éster (2.4 g) como un aceite; LC - MS : tR = 1.05 min, [M+l]+ - 240.02. A una solución de este material en dioxano (40 mL) , se le agrega complejo 2 , 4 , 6-trivinilciclotriboroxano piridina (1.84 g, 7.63 mmol), Cs2C03 (4.62 g, 14.2 mmol) seguido por el tri-ter-butilfosfina (88 mg, 0,436 mmol). La mezcla es desgasificada y puesta bajo N2 antes de agregar el Pd2(dba)3 (200 mg, 0.218 mmol). La mezcla se agita a 100 °C por 16 h antes de agregar otra porción del complejo 2,4,6-trivinilciclotriboroxano piridina (1.84 g, 7.63 mmol) y Pd2(dba)3 (200 mg, 0.218 mmol) . Se agita continuamente a 100° C por 24 h antes de diluir la mezcla con EA, se lava con solución acuosa 1 N de NaOH, es secada sobre MgS04, se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica por CC en gel de sílice eluyendo con heptano : EA 10 : 1 para dar una primera porción de etil éster del ácido 6-(2-metil-propenil ) -5-vinil-nicotínico . Además, un ácido 5-cloro- 6- ( 2-metil-propenil ) -nicotínico etil éster no reactante se aisla. Este material se trata de nuevo con el complejo 2,4,6-trivinilciclotriboroxano piridina como se describió previamente, Purificando y combinando las dos porciones para dar etil éster del ácido 6- ( 2 -metil-propenil ) -5-vinil-nicotínico (1.37 g) como un aceite; LC - MS : tR = 0.87 min, [M+l] + = 232.13. b) A la solución de etil éster del ácido 6-(2-metil-propenil ) -5-vinil-nicotínico (1.37 g, 6.74 mmol) en THF (20 mL) , se le agrega Pd/C (100 mg, 10 % Pd) seguido por EtOH (20 mL) . La mezcla se agita bajo 1 atm de H2 a temperatura ambiente por 24 h. El catalizador es retirado por filtración y el filtrado es concentrado. El producto crudo se purifica por CC en gel de sílice eluyendo con heptano: EA 4 : 1 para dar ácido 5-etil-6-isobutil-nicotínico etil éster (970 mg) como un aceite levemente coloreado, LC - MS : tR = 0.79 min, [M+l]+ = 236.20; XH MR (CDC13): d 0.97 (d, J = 6.8 Hz , 6 H) , 1.27 (t, J - 7.5 Hz, 3 H) , 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) , 2.17 -2.28 (m, 1 H) , 2.69 - 2.78 (m, 4 H) , 4.42 (q, J = 7.0 Hz, 2 H) , 8.07 (s, 1 H) , 9.00 (s, 1 H) . c) Una solución de ácido 5-etil-6-isobutil-nicotínico etil éster (970 mg, 4.12 mmol) en HC1 25 % acuoso se agita a 95° C por 8 h. El solvente se evapora y el residuo es secado bajo alto vacío para dar ácido clorhídrico 5-etil-6-isobutil-nicotínico (1.15 g, probablemente como hidrato) como una resina levemente coloreada, LC - MS : tR = 0.62 min, [M+l]+ = 208.35. Ácido nicotínico 10 El ácido 6- ( 3 -metil-butil ) -nicotínico es preparado reaccionando el ácido 6-cloro-nicotínico ter-butil éster con bromuro 3-metil-butilmagnesio bajo condiciones Fürstner como se describió para el ácido nicotínico 2; LC - MS : tR = 0.58 min, [M+l]+ = 194.30. Ácido nicotínico 11 a) A una solución de ter butilato potásico (1.26 g, 11.3 mmol) en isopropanol (30 mL) , se le agrega 2,5-dibromo-3-picolina (2.89 g, 11.3 mmol) . La mezcla se agita a 80 °C por 15 h antes de agregar otra porción del ter-butilato potásico (2.53 g, 27.5 mmol). Se agita continuamente a 80 °C por 24 h antes que la mezcla se diluya con una solución acuosa saturada de NaHC03. La mezcla se extrae con éter, el extracto orgánico se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica por CC en gel de sílice eluyendo con heptano: EA 9 : 1 para dar 5-bromo-2-isopropoxi-3-metil-piridina (1.24 g) como un aceite levemente coloreado; LC - MS : tR = 1.06 min; [M+l]+ = 230.00; ]? MR (CDC13) : d 1.35 (d, J = 6.3 Hz , 6 H) , 2.16 (s, 3 H) , 5.27 (hept, J = 6.3 Hz, 1 H) , 7.48 (d, J = 1.5 Hz, 1 H) , 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) . b) Una solución de 5-bromo-2-isopropoxi-3-metil-piridina (1.24 g, 5.39 mmol) y complejo 2 , 4 , 6-trivinilciclotriboroxano piridina (1.27 g, 5.26 mmol) en DME (12 mL) y K2C032 M acuoso (5 mL) es desgasificada y colocada bajo argón antes de agregar Pd(PPh3)4 (112 mg, 0.097 mmol). La mezcla se agita a 80 °C por 15 h antes de que se enfríe a temperatura ambiente, se diluyó con éter (50 mL) , se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 (2 x 30 mL) , se seca sobre MgS04 , se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica por CC en gel de sílice eluyendo con heptano: EA : 1 para dar 2-isopropoxi-3-metil-5-vinil-piridina (703 mg) como un aceite amarillo pálido; LC - MS : tR = 1.01 min; [M+l]+ = 178.11. c) A una solución de 2-isopropoxi-3-metil-5-vinil-piridina (703 mg, 3,97 mmol) en acetona (80 mL) , se le agrega KMn04 (1.60 g, 10.1 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 18 h. La suspensión marrón oscura se filtra y el sobrenadante filtrado levemente coloreado se evapora a sequedad para dar el ácido 6-isopropoxi-5-metil-nicotínico (1.06 g, como sal de potasio) como un sólido blanquecino; LC - MS: tR = 0,86 min; [M+l]+ = 196.09; 2H NMR (D20) : d 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 6 H) , 2.14 (s, 3 H) , 5.15 (hept, J = 7.0 Hz, 1 H) , 7.91 (s, 1 H) , 8.34 (s, 1 H) . N-Hidroxi-6-isobutil-5-metil-nicotinamidina a) Una solución de etil éster del ácido 6-isobutil-5-metil-nicotínico (2.86 g, 12.9 mmol) en NH3 7 N en eOH (80 mL) se agita a 60 aC por 20 h antes de remover el solvente en vacio. El residuo se seca para dar el 6-isobutil-5-metil-nicotinamida (1.89 g) como un aceite amarillo; LC - MS : tR = 0.66 min, [M+l]+ = 193.29; ?? NMR (d6-DMSO) : d 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 6 H) , 2.08 - 2.20 (m, 1 H) , 2.32 (s, 3 H) , 2.65 (d, J = 7.3 Hz, 2 H) , 7.43 (s, 1 H) , 7.95 (s, 1 H) , 8.01 (m, 1 H) , 8.78 (s, 1 H) . b) A una solución de 6-isobutil-5-metil-nicotinamida (1.89 g, 9.85 mmol) en DCM (40 mL) y piridina (2.83 g, 39.4 mmol), se le agrega anhídrido de TFA (5.17 g, 24.6 mmol) porcionado a 0 °C. La mezcla se agita a temperatura ambiente temperatura ambiente por 24 h, se diluye con DCM y se lava con agua, solución acuosa de ácido cítrico al 4 % seguida por una solución acuosa saturada de NaHC03. El extracto orgánico es secado sobre MgS04 , se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica por CC en gel de sílice eluyendo con heptano: EA 9:1 para dar el 6-isobut i 1 - 5 -me ti 1 -nicot inoni tr i lo (1.35 g) como un sólido blanco; LC - MS : tR = 0.89 min, [M+l]+ = 175.11. c) A una solución de ter-butilato de potasio (3.04 g, 27.1 mmol) en MeOH (60 mL ) , se le agrega hidrocloruro de hidroxi lamina (1.62 g, 23.2 mmol) a 0 °C. A esta suspensión, se le agrega 6-isobutil-5-me t i 1 -ni c o t i noni t r i 1 o (1.35 g, 7.75 mmol) . La mezcla es sometida a reflujo por 3 h, enfriada a temperatura ambiente, filtrada y el filtrado se evapora a sequedad. El residuo se suspende en una pequeña cantidad de agua y luego se extrae con EA. El extracto orgánicose concentra y se seca bajo alto vacío para dar el N-hidroxi-6-isobutil-5-metil-ni co t inami dina (1.53 g) como un aceite amarillo pálido; LC - MS : tR = 0.68 min, [M+l]+ = 208.22; ? NMR (d6-DMSO) : d 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) , 2.06 -2.17 (m, 1 H) , 2.29 (s, 3 H) , 2.61 (d, J = 7.0 Hz, 2 H) , 5.85 (s br, 2 H) , 7.76 (s, 1 H) , 8.60 (s, 1 H) , 9.68 (s, 1 H) .
N-Hidroxi-6-isopropoxi-5-meti1-nicotinamidina El compuesto del título es preparado en analogía al N-hidroxi-6-isobutil-5-metil-nicotinamidina del ácido nicotínico 11; LC - MS : tR = 0.64 min, [M+l]+= 210.08. 4-Aliloxi-N- idroxi-benzamidina El compuesto del título es preparado en analogía al 4-aliloxi-N-hidroxi-3 , 5-dimetil-benzamidina por el 4-hidroxi-benzonitrilo alilado comercialmente disponible seguido por la transformación del nitrilo a la hidroxiamidina; LC - MS: tR = 0.59 min, [M+l]+ = 193.58. 4-Aliloxi-N-hidroxi-2-meti1-benzamidina El compuesto del título es preparado en analogía al 4-aliloxi-3-etil-N-hidroxi-5-metil-benzamidina empezando desde el 4-hidroxi-2-metil-benzaldehido comercialmente disponible; LC - MS: tR = 0.62 min, [M+l]+ = 207.10; 13C NMR (CDC13): d 20.72, 68.91, 104,72, 112.75, 116.45, 118.32, 118.53, 132.25, 134.19, 144.09, 161.71. loxi-N-hidroxi-2 -metoxi-benzamidina El compuesto del título es preparado desde el 4-hidroxi-2-metoxi-benzaldehido disponible comercialmente, y siguiendo procedimientos de la referencia (referencias citadas para 3-etil-4 , -dihidroxi-5-metil-benzamidina) ; LC - MS : tR = 0.64 min; [M+l]+= 223.24; XH MR (d6-DMSO): d 9.33 (s br, XH) , 7.30 (d, J =8.2 Hz, XH) , 6.60 (d, J = 2.3 Hz , XH) , 6.50 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, XH) , 6.10 - 5.94 (m, , 5.50 (s, 2H) , 5.40 (d, J = 17.0 Hz, XH) , 5.24 (d, J = 10.6 Hz, XH) , 4.57 (d, J = 4.7 Hz, 2H) , 3.76 (s, 3H) . 4-Aliloxi-N-hidroxi-3 -metoxi-benzamidina El compuesto del título es preparado en analogía al 4 - al i 1 oxi -N-hi droxi - 3 , 5 - dime t i 1 -benzami dina por el 4-hidroxi-3-metoxi-benzonitrilo alilado comercialmente disponible, siguiendo la transformación del nitrilo en hidroxiamidina ; LC MS: tR = 0.59 min, [M+l]+ = 223.18. 4-Aliloxi-3-bromo-N-hidroxi-benzamidina El compuesto del título es preparado en analogía al 4-aliloxi-N-hidroxi-3 , 5-dimetil-benzamidina por el 3-bromo-4-hidroxi-benzonitrilo alilado comercialmente disponible siguiendo la transformación del nitrilo en hidroxiamidina; LC - MS: tR = 0.68 min, [M+l]+ = 270.96. 4-Aliloxi-3-cloro-N-hidroxi-5-me il-benzamidina El compuesto del título es preparado en analogía al 4-aliloxi-3-etil-N-hidroxi-5-metil-benzamidina comenzando desde el 3-cloro-4-hidroxi-5-metil-benzaldehido comercialmente disponible; LC - MS: tR = 0.69 min, [M+l]+= 241.10. 4-Aliloxi-N-hidroxi-3 , 5-dimeti1-benzamidina El compuesto del título es preparado por alilado del 4-hidroxi-3 , 5-dimetil-benzonitrilo comercialmente disponible, con el alilbromuro en presencia de NaOH en isopropanol a temperatura ambiente. El nitrilo es entonces transformado en la hidroxiamidina según los procedimientos de la referencia (por ejemplo, E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899 - 905); XH NMR (CI¾OD) : d 7.27 (s, 2 H) , 6.10 (m, 1 H) , 5.42 (m, 1 H) , 5.26 (m, 1 H) , 4.31 (dt, J = 5.6, 1.5 Hz, 2 H) , 2.29 (s, 6 H) . 4-Aliloxi-3 -eti1-N-hidroxi-5-metil-benzamidina El compuesto del título es preparado por alilado del 3-etil-4-hidroxi-5-metil-benzaldehido qué se prepara desde el 2-etil-6-metil-fenol siguiendo los procedimientos de la referencia (vea 3-etil-4,N-<±ihidroxi-5-metil-benzamidina) . El aldehido se transforma entonces en la correspondiente hidroxiamidina según los procedimientos de la referencia (vea 3-etil-4,N-dihidroxi-5-metil-benzamidina) ; LC - MS: tR = 0.72 min; [M+l]+ = 235.09; ¾ NMR(CI¾0D) : d 7.31 (s, 1 H) , 7.29 (s( 1 H), 6.10 (m, 1 H), 5.43 (dd, J = 17.0, 1.5 Hz, 1 H) , 5.27 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1 H) , 4.81 (s br, 3H) , 4.31 (d, J = 5.6 Hz, 2 H) , 2,67 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) , 2.30 (s, 3 H) , 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 4 H) . 4-Aliloxi-3-cloro-N-hidroxi-5-metoxi-benzamidina El compuesto del título es preparado por el alilado del 3 -cloro-4-hidroxi-5-metoxibenzaldehido comer cialmente disponible (vea 4-Aliloxi-3-etil-N-hidroxi-5-metil-benzamidina) . El aldehido es transformado entonces en la correspondiente hidroxiamidina según los procedimientos de la referencia (ver 3 -etil- , N-dihidroxi-5-metil-benzamidina) ; LC - MS: tR = 0.69 min; [M+l]+ = 257.26. 4 , -Dihidroxi-3 , 5-dimetil-benzamidina El compuesto del titulo es preparado desde el 4-hidroxi-3 , 5-dimetil-benzonitrilo comercialmente disponible de acuerdo a los procedimientos de la referencia (por ejemplo, E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905); 1H MR (CD3OD) : 5 7.20 (s, 2H) , 2.20 (s, 6H) . 3-Etil-4,N-dihidroxi-5-metil-benzamidina El compuesto del título es preparado desde el 2-etil-6-metil-fenol comercialmente disponible, siguiendo los procedimientos de la referencia (G. Trapani , A. Latrofa, M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M. Usala, G. Biggio, G. Liso, J. Med. Chem. 41 (1998) 1846 - 1854; A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265 - 13268; E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899 - 905); LC - MS : tR = 0.55 min; ¾ NMR (d6-DMSO): d 9.25 (s br, XH) , 7.21 (s, 2H) , 5.56 (s, 2H) , 2.55 (q, J = 7.6 Hz , 2H) , 2.15 (s, 3H) , 1.10 7.6 Hz, 3H) . 5-Dietil-4 , N-dihidroxi-benzamidina El compuesto del título es preparado desde el 2,6-dietilanilina disponible comercialmente, siguiendo procedimientos de la referencia (G. G. Ecke, J. P.
Napolitano, A. H. Filbey, A. J. Kolka, J. Org. Chem. 22 (1957) 639 - 642; y la referencia citada para 3-etil.-4,N-dihidroxi-5-metil-benzamidina) ; LC - MS : tR = 60 min; [M+l]+ = 209.46. 3 -Cloro-4 , -dihidroxi-5-metoxi-benzamidina El compuesto del título es preparado desde el 3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-benzaldehido comercialmente disponible en analogía a la referencia citada para 3-etil-4 , N-dihidroxi-5-metil-benzamidina; LC - MS : tR = 0.49 min; [M+l]+ = 216.96; XH NMR (d6-DMSO) : d 3.84 (s, 3 H) , 5.79 (s, 2 H) , 7.22 (d, J = 1.5 Hz, 1 H) , 7.27 (d, J = 1.8 Hz , 1 H) , 9.52 (s, 1 H) , 9.58 (s br, 1 H) . Ácido [4- (N-Hidroxicarbamimidoil) -fenil] -acético a) A una solución de metil ( 4-cianofenil ) acetato (4.00 g, 27.8 mmol) en MeOH (20 mL) , se agrega hidrocloruro de hidroxilamina (3.17 g, 45.7 mmol) y NaHC03 (3.84 g, 45.7 mmol) . La suspensión se agita a 60 °C por 18 h antes de que se filtre y el filtrado se concentra. El residuo se disuelve en DCM, es lavado con agua y luego por salmuera, es secado sobre MgS04, se filtra, se concentra y se seca para dar el metil [4- (N-hidroxicarbamimidoil) -fenil] -acetato (3.67 g) como un aceite levemente coloreado; LC - MS : tR = 0.50 min, [ +l] + = 209.05. b) Una solución de metil [4- (N-hidroxicarbamimidoil) -feml] -acetato (3.67 g, 17.6 mmol) en HC1 25 % acuoso (15 mL) se agita a 65 °C por 4 h. El solvente es removido por vacio y el residuo es secado bajo alto vacío para dar el ácido [4- (N-hidroxicarbamimidoil) -fenil] -acético (3.80 g, probablemente como hidrocloruro) como un sólido amarillo; LC -MS: tR = 0.34 min, [M+l]+ = 195.05. ácido {4- [5- (6-Isobutil-5-metil-piridin-3-il) - [1 2, 4] oxadiazol-3-il] -fenil} -acético El compuesto del título es preparado comenzando desde el ácido nicotínico 6 y el ácido [4- (N-hidroxicarbamimidoil ) -fenil ] -acético en analogía al Ejemplo 13; LC - MS : tR = 0.96 min, [M+l]+ = 352.39. Ter-butil éster del acido 3- [2-etil-4- (N-hidroxicarbamimidoil) -6-metil-fenil] -propiónico a) A una solución de ácido 3 - e t i 1 - 4 -hidr oxi - 5 -meti 1 -benzoico (80.3 g, 0.446 mol) en DMF (500 mL ) , se le agrega HC03 (53.5 g, 0.535 mol) seguido por el benz i lbromuro (114.3 g, 0.668 mol) . La mezcla se agita a 50 °C por 18 h antes de que se enfríe a temperatura ambiente, se diluye con agua (250 mL) , y se extrae con TBME (2 x 250 mL) . Los extractos orgánicos son lavados con agua, y luego concentrados. El producto crudo se purifica por CC en gel de sílice eluyendo con heptano : EA 19 : 1 a 9 : 1 para dar el benzil éster del ácido 3 -et i 1 - 4 -hidroxi - 5 -met i 1 -benzoico (108.5 g) como un sólido beige; 1H NMR ( CDC 13 ) : d 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) , 2.30 (s, 3 H) , 2.68 (q, J = 7.8 Hz, 2 H) , 5.24 (s, 1 H) , 5.37 (s, 2 H) , 7.33 - 7,45 (m, 3 H) , 7.45 - 7.50 (m, 2 H) , 7.77 (s, 1 H) , 7.79 (s, 1 H) . b) A una solución del benzil éster del ácido 3-etil-4-hidroxi-5-metil-benzoico (97.5 g, 0.361 mol) y piridina (57.1 g, 0.721 mol) en DCM (1000 mL) , se agrega una solución de anhídrido triflúor-metanosulfónico (122.1 g, 0.433 mol) en DCM (100 mL) goteado a 0 °C. Después de la completa adición, la mezcla se agita a temperatura ambiente por 2 h antes de que se lave con HC1 2 N acuoso (500 mL) seguido por agua (500 mL) . El extracto orgánico se concentra y se seca para dar el ácido 3 -etil-5-metil-4-triflúormetanosulfoniloxi-benzoico (140.5 g) como un aceite anaranjado; XH NMR d 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) , 2.46 (s, 3 H) , 2.83 (q, J = 7.5 Hz, 2 H) , 5.39 (s, 2 H) , 7.35 - 7.50 (m, 5 H) , 7.87 (s, 1 H) , 7.91 (s, 1 H) . c) A una solución de ácido 3-etil-5-metil-4-triflúormetanosulfoniloxi-benzoico (10.0 g, 25 mmol), ter -butil acrilato (6.37 g, 50 mmol), NEt3 (5.03 g, 50 mmol), y DPPP (0.82 g, 2 mmol) en DMF (100 mL) , se le agrega Pd(OAc)2 (0.45 g, 2 mmol) bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agita a 115 °C por 3 h antes de enfriarla a temperatura ambiente, se filtra sobre celite. La celite se lava con TBME (250 mL) y agua (500 mL) este se agrega al filtrado. Las capas son separadas y la capa orgánica se lava dos veces con agua (2 x 500 mL) , se seca sobre MgS04 y se evapora a sequedad. Al producto crudo se le agrega EtOH (100 mL) . Una suspensión espesa. El material sólido es reunido, lavado con EtOH frío (10 mL) para dar el ácido 4- ( 2-ter-butoxicarbonil-vinil ) -3 - etil-5-metil-benzoico benzil éster (3.8 g) como un sólido blanquecino . d) A una solución de ácido 4- (2-ter-butoxicarbonil-vinil ) -3-etil-5-metil-benzoico benzil éster (10.0 g, 26 mmol) en THF 100 mL) , se le agrega Pd/C (0.5 g, 20 % Pd) bajo nitrógeno. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 48 h bajo 1 bar de H2. El catalizador es removido por filtración sobre celite y el filtrado se concentra a sequedad para dar el ácido 4- (2-ter-butoxicarbonil-etil ) -3-etil-5-metil-benzoico (7.64 g) como un sólido blanco; 1H NMR d 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) , 1.49 (s, 9 H) , 2.36 - 2.41 (m, 2 H) , 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2 H) , 2.99 - 3.05 (m, 2 H) , 7.77 (s, 1 H) , 7.80 (s, 1 H) . e) A una solución de ácido 4- (2-ter-butoxicarbonil-etil ) -3 -etil-5-metil-benzoico (36.0 g, 123 mmol) en isopropanol (400 mL) , se le agrega HOBT (18.3 g, 135 mmol) seguido por EDC HCl (27.1 g, 142 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 h antes de agregar amoníaco acuoso (69 mL de solución al 25 %) . Se agita continuamente por 1 h antes de diluir la mezcla con DCM (500 mL) y se lava con la mitad de una solución acuosa saturada de NaHC03 (3 x 400 mL) , seguida por agua (400 mL) . El extracto orgánico es secado sobre MgS04 , se filtra y se concentra. El producto crudo es titulado con TBME (250 mL) . El material sólido es colectado, lavado con TBME adicional (50 mL) y secado bajo alto vacío para dar el ter-butil éster del ácido 3- (4-carbamoil-2--etil-6-metil-fenil) -propionico 31.91 g) como un sólido blanco. f) A una solución de ter-butil éster del ácido 3-(4-carbamoil-2-etil-6-metil-fenil ) -propionico (30.0 g, 103 mmol) y NEt3 (31.3 g, 309 mmol) en DCM (300 mL) , se le agrega lentamente el anhídrido triflúor-acético (23.8 g, 113 mmol). La reacción exotérmica es mantenida bajo los 5 °C con frío. Después de la adición completa, la mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla se lava dos veces con agua (2 x 300 mL) y el extracto orgánico se evapora a sequedad para dar el ter-butil éster del ácido 3 - ( 4-ciano-2-etil-6-metil-fenil ) -propionico (28.4 g) como un aceite amarillo pálido; H NMR d 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.48 (s, 9 H) , 2.32 - 2.37 (m, 2 H) , 2.38 (s, 3 H) , 2.70 (q, J = 7.5 Hz, 2 H) , 2.95 - 3.02 (m, 2 H) , 7.30 (s, 1 H) , 7.34 (s, 1 H) . g) Una solución de ter-butil éster del ácido 3-(4-ciano-2-etil-6-metil-fenil ) -propionico (37.0 g, 135 mmol), hidrocloruro de hidroxilamina (14.1 g, 203 mmol) y NEt3 (27.4 g, 271 mmol) en MeOH (400 mL) se calienta a reflujo por 7 h antes de que se enfríe a temperatura ambiente. El solvente es evaporado y el residuo se levanta en isopropilacetato (500 mL) y se lava dos veces con agua (500 mL) . El extracto orgánico es secado sobre MgS04, se filtró, se evaporó y secó para dar el ácido 3- [2-etil-4- (N-hidroxicarbamimidoil ) -6-metil-fenil ] -propionico ter-butil éster (40.8 g) como un sólido amarillo pálido; H MR d 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) , 1.49 (s, 9 H) , 2.33 - 2.41 (ra, 5 H) , 2.66 - 2.74 (m, 2 H) , 2.93 - 3.01 (m, 2 H) , 4.85 (s, 1 H) , 7.28 (s, 2 H) . ácido 3- [2-etil-4- (N-hidroxicarbamimidoil) -6-metil-fenil] -propionico a) el etil éster del ácido 3- (4-Ciano-2-etil-6-metil-fenil ) -propionico es preparado en analogía al ter-butil éster del ácido 3 -( 4-ciano-2-etil- 6-metil- fenil ) -propionico ; ]? NMR (CDC13) : d 1.21 - 1.31 (m, 6 H) , 2.37 (s, 3 H) , 2.41 - 2.47 (m, 2 H) , 2.69 (q, J = 7.5 Hz, 2 H) , 2.99 - 3.05 (m, 2 H) , 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2 H) , 7.30 (s, 1 H) , 7.33 (s, 1 H) . b) Una solución de etil éster del ácido 3 - ( -ciano-2 -etil-6-metil-fenil ) -propionico (55.0 g, 224 mmol) en THF (220 mL) y una solución acuosa de NaOH 1 N (220 mL) se agita a temperatura ambiente por 2 h antes de que se diluya con agua (200 mL) y se extrae con DCM (2 x 200 mL) . A la fase acuosa se le agrega HC1 en solución acuosa al 32 % (50 mL) entre 15 - 30 °C. Formándose un precipitado. El material sólido es colectado, lavado con agua y secado bajo alto vacío para dar el ácido 3 -( 4-ciano-2 -etil- 6-metil- fenil ) -propionico (40.87 g) como cristales marrones pálidos; 1H NMR (d6-DMSO) : d 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) , 2.30 - 2.39 (m, 5 H) , 2.67 (q, J = 7.3 Hz, 2 H) , 2.87 - 2.94 (m, 2 H) , 7.47 (s, 2 H) , 12.30 (s, 1 H) . c) A una solución del ácido 3 - ( 4-ciano-2-etil-6-metil-fenil) -propionico (10.0 g, 46.0 mmol) en EtOH (80 mL) , se le agrega NEt3 (13.97 g, 138.1 mmol) seguido por hidrocloruro de hidroxilamina (6.40 g, 92.1 mmol). La mezcla es agitada por 7 h antes de que se enfríe a temperatura ambiente. El solvente es removido mediante vacío. El residuo es disuelto en HC1 2N acuoso y el pH se ajusta a 5 adicionando solución acuosa de NaOH al 32%. El precipitado que se forma es reunido, lavado con agua y secado bajo alto vacío a 40 °C por 18 h para dar el ácido 3- [2-etil-4- (N-hidroxicarbamimidoil ) -6-metil-fenil ] -propionico (11,7 g) como un polvo cristalino beige; LC - MS : tR = 0.60 min, [M+l]+ = 251.09. Ácido 3- {2-etil-4- [5- ( 6-isopropoxi-5-metil-piridin-3-il)-[l,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metil-fenil} -propionico El compuesto del título es preparado desde el ácido nicotínico 11 y el ácido 3 - [ 2 - et i 1 - 4 - ( N-hidroxicarbamimidoil) -6-metil-fenil] -propionico en analogía al Ejemplo 13; LC - MS : tR = 1.15 min, [M+l]+ = 410.10.
El ácido 3-etil-4-hidroxi-5-metil-benzoico a) A una solución fría de H2S04 (150 mL) en agua (250 mL) se le agrega el 2-etil-6-metilanilina (15.0 g, 111 mmol). La solución es mantenida en hielo (150 g) mientras una solución de NaN02 (10.7 g, 155 mmol) en agua (150 mL) y hielo (50 g) es agregada por goteo. La mezcla se agita a 0 °C por 1 h. Se agrega acuoso al 50 % (200 mL) y es revuelto continuamente a temperatura ambiente por 18 h. La mezcla es extraída con DCM, los extractos orgánicos son secados sobre MgS04 y se evaporan. El producto crudo se purifica por el CC en gel de sílice eluyendo con heptano : EA 9 : 1, para dar el 2-etil-6-metil-fenol (8.6 g) como un aceite carmesí; LC - MS : tR = 0.89 min; XH NMR (CDC13): d 7.03 - 6.95 (m, 2H) , 6.80 (t, J =7.6 Hz, XH) , 4.60 (s, XH) , 2.64 (q, J = 7.6 Hz , 2H) , 2.25 (s, 3H) , 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . b) Una solución de 2-etil-6-metil-fenol (8.40 g, 61.7 mmol) y tetraamina de hexametileno (12.97 g, 92.5 mmol) en ácido acético (60 mL) y agua (14 mL) se calienta a 115 °C. El agua es eliminada por destilación a 117 °C y colectada con un aparato Dean-Stark. Entonces el separador de agua es reemplazaddo por un condensor del reflujo y la mezcla es refluida por 3 h. La mezcla es enfriada a temperatura ambiente, diluida con agua (100 mL) y extraída con EA. El extracto orgánicoes lavado con NaHC03 acuoso saturado, secado sobre MgS04 y evaporada. El sólido restante se disuelve en EA y se trata con el heptano para inicializar la cristalización. El material sólido es colectado y secado para dar el 3-etil-4-hidroxi-5-metil-benzaldehido (3.13 g) como un polvo cristalino levemente coloreado, 1 MR (CDCI3) : d 9.83 (s, 1H) , 7.58 - 7.53 (m, 2 H) , 5.30 (s br, 1 H) , 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) , 2.32 (s, 3 H) , 1.28 (t, J = 7.6 Hz , 3 H) . c) A una solución de 3 -etil-4-hidroxi-5-metil-benzaldehido (78.8 g, 0.48 mol) en DMSO (585 mL) , se le agrega una solución de NaH2P04 dihidrato (17.3 g, 0.144 mol) en agua (160 mL) durante un período de 13 min. La mezcla se agita a temperatura ambiente una solución de NaCl02 (65.17 g, 0.577 mol) en agua (160 mL) se agrega mientras la mezcla se enfria en un baño de hielo. La mezcla se agita por 1 h antes de agregar una segunda porción de NaC102 (43.44 g, 0.480 mol) en agua (100 mL) mientras la temperatura se mantiene entre 25 y 40 °C con un baño de hielo. La suspensión amarilla se agita a temperatura ambiente por 24 h antes de acidificar a pH 2 -3 con HC1 acuoso al 32 %. La mezcla se extrae con TBME (250 mL) , el extracto orgánicose lavan con agua, y los extractos son lavados con TBME. El solvente de los extractos orgánicos combinados son evaporados para dar el ácido 3 -etil-4-hidroxi-5-metil-benzoico crudo (80.3 g) como un sólido amarillo. Ácido 4-Aliloxi-3 , 5-dimetil-benzoico hidrazida A una solución de ácido 4-aliloxi-3 , 5-dimetil-benzoico (Referencia: ver EE.UU. 3.262.946) (5.26 g, 25.5 mmol) en CHC13 (75 mL) se le agrega el tionilcloruro (7.5 mL) y la mezcla es calentada en reflujo por 2 h. La mezcla es evaporada y el residuo, disuelto en DCM (50 mL) , se agrega una solución fría (a 0 °C) de hidrazina 1M en THF (75 mL) en DCM (250 mL) . La mezcla se calienta lentamente a temperatura ambiente durante 15 h, se diluye con éter (150 mL) y se lava con HC1 acuoso 1M (5 x 50 mL) . El extracto acuoso se lava con éter (50 mL) y las fases orgánicas son descartadas . Los extractos acuosos son basificados con KOH acuoso al 33 % y se extrae con DCM (5 x 50 mL) . Los extractos orgánicos son secados (Na2SC¾) , filtrados y evaporados para dar el compuesto del título (5.39 g) como un sólido blanco; LC - MS: tR = 0.71 min; [M+l]+ = 221.20. ácido metañosu1fónico 2 , 2-dimetil- [1, 3 ] dioxan-5-il metil éster compuesto del título es preparado según procedimientos entregados por B. Xu, A. Stephens, G. Kirschenheuter, A. F. Greslin, X. Cheng, J. Sennelo, M. Cattaneo, M. L. Zighetti, A. Chen, S. - A. Kim, H. S. Kim, N. Bischofberger , G. Cook, K. A. Jacobson, J. Med. Chem. 45 (2002) 5694-5709. Ejemplos de Síntesis Ejemplo 1 a) Una solución del ácido 5-cloro-6-isopropoxi-nicotínico (202.9 mg, 0.94 mmol), TBTU (332 mg, 1.04 mmol), base de Hünig (607 mg, 4.70 mmol), y 4-aliloxi-N-hidroxi-3 , 5-dimetil-benzamidina (230 mg, 1.04 mmol) en DCM (7 mL) se agita a temperatura ambiente por 24 h. La mezcla es diluida con éter (150 mL) , lavado con una solución de HC1 1 N acuosa (2 x 20 mL) , KHS04 1 N acuoso (20 mL) y salmuera (20 mL) , secado sobre Na2S04, es filtrado y es concentrado. El producto crudo es purificado por MPLC en gel de sílice eluyendo con una gradiente de EA en heptano para dar el ácido 5-cloro-6-isopropoxi-nicotínico ( 4-aliloxi-N-hidroxi-3 , 5-dimetil-benzamidina) éster (258 mg) como un polvo blanco; LC - MS : tR = 1.12 min, [M+l]+ = 418.07. b) Una solución de éster del ácido 5-cloro-6-isopropoxi- nicotínico (4-aliloxi-N-hidroxi-3 , 5-dimetil-benzamidina) (200 mg, 0.48 mmol) en dioxano (6 mL) se agita a 90 °C durante 2 días. El solvente es evaporado para dar el crudo 3- [3- (4-aliloxi-3 , 5-dimetil-fenil ) -[1,2,4] oxadiazol-5-il ] -5-cloro-6-isopropoxi-piridina (279 mg) ; LC - MS : tR = 1.27 min. c) A una solución de 3 - [ 3 - ( 4 - al i loxi - 3 , 5 - dimet i 1 -fenil) - [1, 2, 4 ] oxadiazol-5-il ] -5-cloro-6-isopropoxi-piridina (191 mg , 0.48 mmol) en acetona (10 mL ) y agua (1 mL) , se le agrega NMO (97 mg, 0.72 mmol) seguido por OsO¡ (12 mg, 0.048 mmol) . La mezcla se agita a 45 °C por 16 h antes de que se diluya con una solución acuosa de KHS04 1N y se extraiga con éter (3 x 50 mL ) . Los extractos orgánicos combinados son secados sobre Na2S04, se filtran y se concentran. Una muestra (15 mg) del producto crudo (299 mg ) se purifica por cromatografía en Placas (TLC) con heptano: EA 1 : 2 para dar el (RS) - 3 - { 4 - [ 5 - ( 5 - c 1 oro -6-isopropoxi-piridin-3-il) - [1, 2, 4]oxadiazol-3-il] -2 , 6 - dime t i 1 - f enoxi } -propano - 1 , 2 - dio 1 (10.6 mg) ; LC MS : tR = 1.06 min, [M+l]+ = 434.06. Ejemplo 2 A una solución cruda de (RS) -3-{4- [5- (5-cloro-6-isopropoxi-piridin-3-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol (265 mg, 0.61 mmol) en THF (5 mL) , se le agrega a 0 °C, base de Hünig's (158 mg, 1.22 mmol) seguido por el metanosulfonilcloruro (77 mg, 0,67 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente por 16 h antes de agregar NH3 7 M en MeOH (2 mL) . La mezcla se agita a las 65 °C por 16 h antes de remover el solvente en alto vacio para dar el (RS) -l-amino-3- {4- [5- ( 5-cloro-6-isopropoxi-piridin-3-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -i 1 ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propan-2-ol crudo; LC - MS : tR = 0.92 min, [M+1+CH3CN] + = 474.44. Ejemplo 3 A una solución de (RS) -l-amino-3 - { 4- [ 5- ( 5-cloro- 6-isopropoxi-piridin-3-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propan-2-ol (313 mg, 0.6 mmol) en DCM (10 mL) , se le agrega ácido glicólico (95 mg, 1.25 mmol) y base de Hünig (233 mg, 1.8 mmol) . La mezcla se enfria a 0 °C y se agrega el TBTU (236 mg, 0.74 mmol). La mezcla se agita a 0 °C por 1 h, luego a temperatura ambiente por 16 h antes de que se diluya con EA (250 mL) , se lava con solución acuosa de NaOH 1 N (3x25 mL) , solución acuosa de KHSO4 1N (25 mL) y salmuera (25 mL) , se secó sobre Na2S04, se filtra y se concentra. El producto crudo es purificado por HPLC preparativo para dar el N- ( (RS) -3-{4- [5- ( 5-cloro-6-isopropoxi-piridin-3-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida (42 mg) como un polvo blanco; LC - MS : tR = 1.06 min; [M+l]+ = 491.48; XH MR (CD30D) d 1.45 (d, J = 6.3 Hz, 6 H) , 2.38 (s, 6 H) , 3.47 (dd, J = 13.6, 7.3 Hz, 1 H) , 3.66 (dd, J = 13.6, 4.5 Hz, 1 H) , 3.87 (m, 2 H) , 4.04 (s, 2 H) , 4.14 (m, 1 H) , 5.52 (m, 1 H) , 7.78 (s, 2 H) , 8.43 (s, 1 H) , 8.85 (s, 1 H) Ejemplo 4 (RS) -3-{4- [5- (6-Isobutil-5-metil-piridin-3-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol es preparado en analogía al Ejemplo 1; LC - MS : tR = 0.92 min, [M+l]+ = 412.21. Ejemplo 5 2-Hidroxi-N- ( (RS) -2-hidroxi-3- {4- [5- (6-isobutil-5-metil- piridin-3 -il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propil ) -acetamida es preparado en analogía al Ejemplo 2 LC - MS: tR = 0.89 min, [M+l]+ = 469.57. Ejemplo 6 (RS) -3-{2-etil-4- [5- (6-isobutil-5-metil-piridin-3-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il] -6-metil-fenoxi} -propano-1, 2-diol se prepara en analogía al Ejemplo 1; LC - MS: tR = 0.95 min, [M+l]+ = 426.14. Ejemplo 7 (RS)-l-amino-3-{2-etil-4-[5- (6-isobutil-5-metil-piridin-3-il) [1, 2, 4]oxadiazol-3-il] -6-metil-fenoxi}-propan-2-ol se prepara en analogía al Ejemplo 2; LC - MS: tR = 0.82 min, [M+l]+ = 425.17. Ejemplo 8 N- ( (RS) -3-{2-etil-4- [5- (6-isobutil-5-metil-piridin-3-il) - [1, 2, 4]oxadiazol-3-il] -6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida se prepara en analogía al Ejemplo 3; LC - MS: tR = 0.91 min, [M+l]+ = 483.21. Ejemplo 9 (RS) -3-{2-etil-4- [5- (5-isobutil-6-metil-piridin-3-il) -[1, 2, ]oxadiazol-3-il] -6-metil-fenoxi}-propano-1, 2-diol se prepara en analogía al Ejemplo 1; LC - MS: tR = 0.96 min, [M+l]+ = 426.12. Ejemplo 10 (RS) -3-{2, 6-Dimetil-4- [5- (5-metil-6-propil-piridin-3-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il] -fenoxi}-propano-1, 2-diol se prepara en analogía al Ejemplo 1; LC - MS: tR = 0.87 min, [M+l]+ = 398.54. Ejemplo 11 (RS)-3-{2-etil-6-metil-4-[5- (5-metil-6-propil-piridin-3-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il] -fenoxi}-propano-1, 2-diol se prepara en analogía al Ejerrplo 1; LC - MS: tR = 0.91 min, [M+l]+ = 412.56. Ejemplo 12 (RS)-3-{4-[5-(5, 6-Diisobutil-piridin-3-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2 , 6 -dimetil- fenoxi } -propano-1 , 2-diol se prepara en analogía al Ejemplo 1; LC - MS : tR = 1.01 min; [M+l] + = 454.56. Ejemplo 13 A una solución de ácido 5 , 6-dietil-nicotínico clorhídrico (920 mg, 4.3 mmol) y base de Hünig's (2.76 g, 21 mmol) en DCM (50 mL) se le agrega TBTU (1.785 g, 5.55 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 5 min. Se agrega 3 -etil-4 , N-dihidroxi-5-metil-benzamidina (1.14 g, 4.7 mmol) y la mezcla se agita por 0.5 h. La mezcla se diluye con DCM, se lava con solución acuosa saturada de NaHC03 , se seca sobre de MgS04 , se filtra y se concentra. El éster de ácido 5 , 6-dietil-nicotínico crudo (3-etil-4,N-dihidroxi-5-metil-benzamidina) (LC - MS : tR = 0.79 min) se disuelve en dioxano (50 mL) y calentado a 100 °C por 18 h. El solvente es evaporado y el producto crudo es purificado por FC en gel de sílice eluyendo con heptano : EA 10 : 1 para dar 4- [5- (5, 6-dietil-piridin-3-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2-etil-6-metil-fenol (0.42 g) como un sólido; LC - MS : tR = 1.03 min, [M+l] + =338.09. Ejemplo 14 A una solución de 4- [5- (5 , 6-dietil-piridin-3-il) -[1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metil-fenol (100 mg, 0.296 mmol) en isopropanol (10 mL) y NaOH 3 N acuosa (3 mL) , se le agrega ( S) -3-cloro-l , 2-propanediol (98 mg, 0.89 mmol). La mezcla se agita a 60 °C por 24 h antes de agregar otra porción del (S) -3-cloro-l , 2-propanediol (98 mg, 0.89 mmol). Se agita continuamente a 60 °C durante 2 días. La mezcla se diluye con EA y se lava con solución acuosa saturada de aHC03. El extracto orgánico es secado sobre MgS04 , se filtra y se evapora. El producto crudo es purificado por cromatografía preparativa en placas de TLC con EA-heptano para dar ( S ) -3 - { 4- [ 5- ( 5 , 6-dietil-piridin-3 -il ) - [1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2-etil-6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol (14 mg) como un aceite rojo; LC - MS : tR = 0.93 min, [M+l]+ = 412.16. Ejemplo 15 2- {4- [5- (5, 6-Dietil-piridin-3-il) - [1 , 2 , 4] oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metil-fenoximetil}-propano-l, 3-diol se prepara en dos pasos en analogía al Ejemplo 14 usando ácido metanosulfónico 2 , 2-dimetil- [ 1 , 3 ] dioxan-5-ilmetil éster como agente alquilante. El diol protegido obtenido (32 mg) se disuelve en THF (5 mL) y agua (0.5 mL) y se agrega TFA (0.25 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 h, se diluye con EA y se lava con NaHC03 acuoso saturado. La fase orgánica es evaporada y el residuo purificado por cromatografía preparativa En placas de TLC con DCM-MeOH para dar el 2- {4- [5- ( 5 , 6-dietil-piridin-3-il ) - [1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metil-fenoximetil}-propano-l, 3-diol; LC - MS : tR = 0.95 min, [M+l]+ = 426.09. Ejemplo 16 El 2- {4- [5- (5, 6-Dietil-piridin-3-il) -[1,2 , 4 ] oxadiazol-3 - il] -2-etil-6-metil-fenoxi} -etanol es preparado en analogía al Ejemplo 14 usando bromoetanol como agente alquilante; LC - MS: tR = 1.01 min; [M+l]+ = 382.17; XH MR (CDC13) d 1.22 - 1.45 (m, 9 H) , 2.42 (s, 3 H) , 2.72 - 2.87 (m, 4 H) , 2.96 (q, J = 7.5 Hz, 2 H) , 4.00 (m, 5 H) , 7.89 (s, 1 H) , 7.90 (s, 1 H) , 8.24 (s, 1 H) , 9.21 (s, 1 H) . Ejemplo 17 a) A una solución de 4 - [ 5 - ( 5 , 6 -dieti 1 -piridin- 3 - il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] - 2 - et i 1 - 6 -met i 1 - fenol (150 mg , 0.445 mmol) en isopropanol (10 mL) y NaOH 3 N acuoso (3 mL) , se le agrega epiclorhidrina (164 mg, 1.78 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 20 h. La mezcla se diluye con EA y se lava con solución acuosa saturada de NaHC03. El extracto orgánico se seca sobre MgS04 , se filtra y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía preparativa en placas de TLC con EA-heptano para dar el (RS)-2,3- dietil-5- [3- ( 3 -et i 1 - 5 -met i 1 - 4 -oxirani lmetoxi - feni 1 ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol - 5 - i 1 ] -piridina (92 mg) como un aceite. b) (RS) -2 , 3-Dietil-5- [3- ( 3-etil-5-metil-4- oxiranilmetoxi- fenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-5-il ] -piridina (92 mg) se disuelve en NH3 7 N en MeOH (20 mL) y calentado en una botella con tapa rosca a 60 °C por 15 h. La mezcla es evaporada para dar el crudo (RS) -l-amino-3- { 4- [ 5- ( 5 , 6-dietil-piridin-3-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2-etil-6-metil-fenoxi } -propan-2-ol (99 mg) ; LC - MS : tR = 0.80 min, [M+l]+ = 411.09. Ejemplo 18 A una solución de ( RS) - 1 -amino- 3 - { 4 - [ 5 - ( 5 , 6 -dietil-piridin-3-il) - [1, 2, 4]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-me t i 1 - f enoxi } -propan- 2 - o 1 (99 mg, 0.24 mmol) , ácido glicólico (18.5 mg , 0.244 mmol) y la base de Hünig's (78 mg, 0.61 mmol) en DCM (5 mL ) se le agrega PyBOP (126.7 mg, 0.24 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 30 min. La mezcla se diluye con EA, se lava con se solución acuosa saturada de NaHC03 , secada sobre MgS04, es filtrada y concentrada. El producto crudo se purifica por cromatografía preparativa En placas de TLC eluyendo con DCM : MeOH 10 : 1 para dar el N- ( ( RS ) - 3 - { 4 - [ 5 - ( 5 , 6 -dieti 1 -piridin-3-il) - [1 , 2 , 4] oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metil-f enoxi } - 2 -ni dr oxi -propi 1 ) - 2 - hi droxi - ac e t ami da (90 mg) como un aceite; LC - MS : tR = 0.88 min, [M+l]+ = 469.25. Ejemplo 19 2-etil-4-[5- ( 6-etil-5-isobutil-piridin-3-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenol se prepara en analogía al Ejemplo 13; LC - MS : tR = 1.09 min, [ +l]+ = 366.19. Ejemplo 20 (S)-3-{2-etil-4-[5-( 6 - e t i 1 - 5 - i s obu t i 1 -pi r i din- 3 -il) - [1, 2 , 4]oxadiazol-3-il] -6-metil-fenoxi}-propano-1,2-diol se prepara en analogía al Ejemplo 14; LC -MS : tR = 1.00 min, [M+l]+ = 440.20. Ejemplo 21 (S) -2-{2-etil-4- [5- ( 6-etil-5-isobutil-piridin-3-il ) -[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } -etanol se prepara en analogía al Ejemplo 16; LC - MS : tR = 1.08 min, [M+l]+ = 410.15.
Ejemplo 22 {RS) -l-amino-3- {2-etil-4- [5- ( 6-etil-5-isobutil-piridin- 3-il)-[l,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenoxi } -propan-2-ol se prepara en analogía al Ejemplo 17; LC - S : tR = 0.85 min, [M+l]+ = 439.17. Ejemplo 23 N- ( {RS) -3-{2-etil-4- [5- ( 6-etil-5-isobutil-piridin-3-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida se prepara en analogía al Ejemplo 18; LC -MS: tR = 0.95 min, [M+l]+ = 497.17. Ejemplo 24 4- [ 5- ( 6-Isobutil-piridin-3-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenol se prepara en analogía al Ejemplo 13; LC -MS: tR = 1.04 min, [M+l]+ = 324.36.
Ejemplo 25 (RS) -l-amino-3-{4- [5- ( 6 - i s obu t i 1 -pir idin- 3 - i 1 ) - [l,2,4]oxadiazol-3-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-propan-2-ol se prepara en analogía al Ejemplo 17; LC - MS : tR = 0.8 min . Ejemplo 26 2-Hidroxi-N- ( (RS)-2-hidroxi-3-{4- [5- ( 6- isobutil piridin-3-il) - [1, 2 , 4] oxadiazol-3-il] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propil ) -acetamida se prepara en analogía Ejemplo 18; LC - MS : tR = 0.89 min, [M+l]+ = 455.48. Ejemplo 27 (RS) -3-{2-Cloro-4- [5- (6-isobu il-5-metil-piridin-3 - i 1 ) - [1, 2 , 4] oxadiazol-3-il] -6-metoxi-fenoxi}-pr opano - 1 , 2 - di o 1 se prepara en analogía al Ejemplo 1 ; LC - MS : tR = 0.94 min, [M+l]+ = 448.21.
Ejemplo 28 a) A una solución de ácido 6-isobutil-5-metil-nicotínico clorhídrico (50 mg, 0.22 mmol) , DI PEA (0.12 mL, 0.7 mmol) y TBTU (97 mg, 0.30 mmol) en DCM (5 mL) se le agrega a 0 °C el ácido 4-aliloxi-3 , 5-dimetil-benzoico hidrazida (50.6 mg, 0.23 mmol) y la mezcla se agita al 0 °C por 4 h. La mezcla se diluye con EA (15 mL) y se lava con NaH2P04 1M acuoso (5 mL) , NaOH 1M acuoso (5 mL) y agua (5 mL) . La fase orgánica es secada (MgSO , filtrada y se evapora para proporcionar el ácido 6-isobutil-5-metil-nicotínico N' - (4-aliloxi-3 , 5-dimetil-benzoil) -hidrazida (85 mg) ; LC - MS: tR = 0.81 min, [M+l]+ = 396.20. b) Una solución de ácido 6-isobutil-5-metil-nicotínico N' - (4-aliloxi-3 , 5-dimetil-benzoil) -hidrazida (89 mg, 0.224 mmol) y reactivo del Burgess (162 mg, 0.68 mmol) en THF (4 mL) es calentada en un horno de microondas a 110 °C por 6 min. La mezcla se diluye con EA (15 mL) y se lava con NaH2P04 1M acuoso (5 mL) , NaOH 1M acuoso (5 mL) y agua (5 mL) . La fase orgánica se seca (MgSC ) , se filtra y se evapora para proporcionar el crudo 5- [ 5- ( 4-aliloxi-3 , 5-dimetil-f enil ) -[1 , 3 , 4] oxadiazol-2-il] -2-isobutil-3-metil-piridina (80 mg) ; LC - MS : tR = 1.07 min, [M+l] + = 378.3. c) (RS) -3 - { 4- [ 5- ( 6 -Isobutil- 5 - me t i 1 -p i r i din- 3 - il) - [1, 3, 4]oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenoxi}-propano-1 , 2-diol se prepara desde el 5- [ 5- ( 4-aliloxi-3, 5-dimetil-fenil) - [1, 3 , 4]oxadiazol-2-il] - 2 - i s obu t i 1 -3 -metil -piridina en analogía al Ejemplo 1; LC - MS : tR = 0.83 min; [ + l]+ = 412.23; XH NMR (d6-DMSO) d 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 6 H) , 2.19 (hept, J = 6.5 Hz, 1 H) , 2.36 (s, 6 H ) , 2.42 (s, 3 H) , 2.73 (d, J = 7.3 Hz, 2 H) , 3.50 (t, J = 5.5 Hz, 2 H ) , 3.76 (m, 1 H ) , 3.84 (m, 1 H ) , 3.89 (m, 1 H ) , 4.65 (t, J = 5.5 Hz, 1 H) , 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1 H ) , 7.84 (s, 2 H ) , 8.24 (d, J = 1.0 Hz, 1 H ) , 9.05 (d, J = 1.5 Hz , 1 H) . Ejemplo 29 Comenzando desde el ácido nicotínico 2, (RS) -3-{4- [5- (5-isobutil 6-metil-piridin-3-il) -[1,2 , 4]oxadiazol-3-il] -2 , 6-dimetil-fenoxi}-propano-1, 2-diol se prepara en analogía al Ejemplo 1; LC - MS: tR 0.93 min; [M+l]+ = 412.18. Ejemplos 30 a 34 Los siguientes ejemplos se preparan en analogía Ejemplo 1 comenzando desde el ácido nicotínico 6.
Ejemplo 34 ¾ R (CDCI3) : d 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) , 2.18 - 2.31 (m, 1 H) , 2.45 (s, 3 H) , 2.46 (s, 3 H) , 2.80 (d, J = 7.3 Hz, 2 H) , 3.82 - 3.96 (m, 2 H) , 4.06 - 4.13 (m, 2 H) , 4.15 - 4.23 (m, 1 H) , 7.95 (d, J = 0.8 Hz, 1 H) , 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1 H) , 8.21 (s, 1 H) , 9.19 (s, 1 H) . Ejemplos 35 a 39 Los siguientes ejemplos se preparan desde los ejemplos anteriores en analogía al Ejemplo 2.
Ejemplo Ra Rb Re LC - MS tR [min] [M+H] + 35 CH3 H H 0.78 397.07 36 H OCH3 H 0.68 413.17 37 H CH3 Cl 0.82 431.49 38 H OCH3 Cl 0.81 447.15 39 H CH3 CH3 Ejemplos 40 a 43 rae Los siguientes ejemplos se preparan desde los ejemplo anteriores en analogía al Ejemplo 3.
Ejemplo 40 1H NMR (CDCI3) : d 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 6 H) , 2.17 - 2.30 (m, 1 H) , 2.46 (s, 3 H) , 2.68 (s, 3 H) , 2.80 (d, J = 7.3 Hz, 2 H ) , 3.13 - 3.19 (m, 1 H ) , 3.47 3.56 (m, 1 H ) , 3.72 - 3.80 (m, 1 H) , 3.99 - 4.08 (m 2 H ) , 4.17 - 4.24 (m, 3 H ) , 6.85 - 6.90 (m, 2 H) 7.08 (t br, J = 5.5 Hz, 1 H ) , 8.06 (d, J = 8.3 Hz, H ) , 8.21 (s, 1 H ) , 9.20 { s , 1 H) Ejemplo 44 (RS) -l-{2-Cloro-4-[5- (6-isobutil-5-metil-piridin- 3 - i 1 ) - [1, 2 , 4]oxadiazol-3-il] -6-metoxi-fenoxi}-3- ( 2 - hidr oxi - e t i 1 amino ) -pr opan- 2 - ol se prepara desde el Ejemplo 27 en analogía al Ejemplo 2 reaccionando el intermediario metansulfonilato con la etanolamina, LC - MS : tR = 0, 82 min, [M+l]+ = 491.06; 1H NMR (CDCl3) : d 1.00 (d, J = 6, 5 Hz, 6 H) , 2.18 - 2.29 (m, 1 H) , 2,46 (s, 3 H) , 2,79 (d, J = 7.3 Hz, 2 H) , 2, 83 - 2, 92 (m, 4 H) , 3, 68 - 3, 73 ( m , 2 H) , 4.01 (s, 3 H) , 4.04 - 4.16 (m, 2 H) , 4.24 - 4.31 (m, 1 H) , 7, 64 (s, 1 H) , 7, 87 (s, 1 H) , 8.21 (s, 1 H) , 9.18 (s, 1 H) .
Ejemplos 45 y 46 Los componentes racémicos del Ejemplo 8 son resueltos en sus enantiomeros puros por HPLC preparativo en una fase estacionaria quiral (ChiralPak ADH 4.6 x 250 mm, 5 |±m, 20 % EtOH que contiene 0.1 % de dietilamina en heptano, 40 min, flujo : 0.8 mL/min) .
Ejemplo 47 2-etil-4- [3- ( 6-isobutil-5-metil-piridin-3-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-5-il ] -6-metil-fenol se prepara a partir del N-hidroxi-6-isobutil-5-metil-nicotinamidina y del ácido 3- etil-4-hidroxi-5-metil-benzoico en analogía al Ejemplo 13, LC - MS: tR - 1.02 min, [M+l]+ = 352.09.
Ejemplos 48 a 53 Comenzando desde el Ejemplo 47, los siguientes ejemplos se preparan en analogía a los ejemplos anteriores.
Ejemplo 49 XH NMR (CDC13) : d 1.00 (d, J = 6.3 Hz , 6 H) , 1.33 (t, J = 7.3 Hz, 3 H) , 2.17 - 2.27 (m, 2 H) , 2.43 (s, 6 H) , 2.79 (m, 4 H) , 2.90 (s br, 1 H) , 3.82 - 4.01 (m, 4 H) , 4.15 - 4.24 (m, H) , 7.93 (s, 1 H) , 7.94 (s, 1 H) , 8.18 (s, 1 H) , 9.15 (s, H) . Ejemplo 53 ?? R (CDC13) : d 1.01 (d, J = 6.5 Hz , 6 H) , 1.33 (t, J 7.3 Hz, 3 H) , 2 .16 - 2.28 (m, 1 H) , 2 .41 (s, , 3 H) , 2 .44 (s, 3 H) , 2.74 - 2, .82 (m, 4 H) , 3.39 (s br, 1 H) , 3. 49 · - 3 .58 (m, 1 H) , 3.77 - 3. .95 (m, 3 H) , 4.20 - 4.27 (m, 3 H) , 7 .01 (s br, 1 H) , 7.93 (s, 1 H) , 7.94 1 !s, 1 H) , 8. 19 (s, 1 H) , 9. 15 (s, 1 H) . Ejemplo 54 a) A una solución de ácido nicot nico 6 (50 mg, 0.218 mmol) en DCM (5 mL) , se le agrega una solución de TBTU (97 mg, 0.301 mmol) siguida por DIPEA (90 mg, 0.696 mmol) en DCM (5 mL) . La mezcla se agita y enfria a 0 °C antes de agregar el ácido 4-aliloxi-3 , 5-dimetil-benzoico hidrazida (51 mg, 0.232 mmol) . La mezcla se agita al 0 °C por 16 h antes de que se diluya con EA (15 mL) , se lava con solución acuosa de NaHC03 saturada (5 mL) y NaOH 1 M acuoso (5 mL) , se seca sobre MgS04 , se filtra y es concentrada y secada bajo vacío para dar el intermedio de hidrazida; LC - MS : tR = 0.81 min, [M+l]+ = 396.37. A una solución de este material en THF (3 mL) , se le agrega el reactivo de Lawesson (129 mg, 0.318 mmol) y la mezcla es calentada en microondas a 110 °C por 5 min. La mezcla se diluye con EA (30 mL) , se lava con solución acuosa saturada de Na2C03, secada sobre Na2S04, es filtrada y concentrada. El producto crudo se purifica en prep . TLC plates con DCM conteniendo 10 % de NH3 7N en MeOH para dar el 5- [5- (4-aliloxi-3 , 5-dimetil-fenil ) -[1,3 , 4 ] tiadiazol-2 -il ] -2 -isobutil-3-metil-piridina (67 mg) como un sólido amarillo, LC - MS: tR = 1.04 min, [M+l]+ = 394.10. b) 5- [5- (4-Aliloxi-3 , 5-dimetil- fenil ) -[1,3 , 4 ] tiadiazol-2 -il ] -2 -isobutil-3 -metil-piridina se trata con Os04 como se describió en el paso c) del Ejemplo 1 para dar el (RS)-3-{4-[5- ( 6-isobutil-5-metil-piridin-3 -il ) -[1,3,4] tiadiazol-2-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; LC - MS : tR = 0.78 min, [M+l]+ = 428.50; XH NMR (CDC13) : d 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 6 H) , 2.17 - 2.28 (m, 1 H) , 2.39 (s, 6 H) , 2.43 (s, 3 H) , 2.76 (d, J = 7.3 Hz, 2 H) , 3.82 - 3.99 (m, 4 H) , 4.14 - 4.21 (m, 1 H) , 7.70 (s, 2 H) , 8.13 (s, 1 H) , 8.90 (s, 1 H) . Ejemplo 55 H A una solución del ácido {4- [5- ( 6-isobutil-5-metil-piridin-3 -il ) - [1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -fenil } -acético (50 mg, 142 mol) en DMF (3 mL) , se le agrega EDC HCl (33 mg, 171 mol), HOBt (23 mg, 171 mol) y DIPEA (28 mg, 213 mol). La mezcla se agita a temperatura ambiente por 5 min antes de agregar la etanolamina (10 mg, 157 mol) . Se agita continuamente a temperatura ambiente por 72 h. La mezcla se diluye con EA, se lava con agua, y se concentra. El producto crudo se purifica en prep. Placas de TLC con DCM que contiene 10 % de MeOH para dar el N- ( 2 -hidroxi-etil ) -2 - { 4 - [5- ( 6 -isobutil- 5-metil-piridin-3 -il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] - fenil } -acetamida (26 mg) como un sólido blanco; LC - MS : tR = 0.82 min, [M+l]+ = 395.15; H MR (CDC13) : d 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 6 H) , 2.19 - 2.29 (m, 1 H) , 2.46 (s, 3 H) , 2.53 (s br, 1 H) , 2.80 (d, J = 7.3 Hz , 2 H) , 3.44 (q, J = 4.8 Hz, 2 H) , 3.69 (s, 2 H) , 3.71 - 3.75 (m, 2 H) , 5.96 (s br, 1 H) , 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 2 H) , 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 2 H) , 8.17 (s), 8.19 (s) , 8.22 (s, 1 H) , 9.20 (s, 1 H) . Ejemplo 56 N- (2-Hidroxi-l-hidroximetil-etil) -2- {4- [5- ( 6-isobutil-5 metil-piridin-3-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -fenil } -acetamida se prepara en analogía al Ejemplo 55 utilizando el 2-óimino-propano-1, 3 -diol; tR = 0.78 min, [M+l]+ = 425.19. Ejemplo 57 Ácido 1- (2- {4- [5- ( 6-lsobutil-5-metil-piridin-3-il ) - [1,2,4] oxadiazol-3-il ] -fenil } -acetil ) -azetidina-3-carboxí lico es preparado a partir del ácido { 4- [ 5- ( 6-Isobutil-5-metil-piridin-3 -il )-[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -fenil } -acético y metil éster del ácido azetidina-3-carboxí lico en analogía al Ejemplo 55; revolviendo este material en NaOH acuoso 3N / dioxano, a temperatura ambiente por 20 h dando el compuesto deseado; LC - MS : tR = 0.60, [M+l]+ = 434.96. Ejemplo 58 (RS) -3- {4- [5- (6-Isobutil-piridin-3-il) -[1,3 , 4 ] oxadiazol -2-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propano-1 , 2 -diol se prepara en analogía al Ejemplo 28 comenzando desde el ácido nicotínico 8; LC - MS: tR = 0.85, [M+l]+ = 398.36.
Ejemplo 59 {RS) -l-amino-3- {4- [5- ( 6-isobutil-piridin-3-il ) -[1,3,4] oxadiazol-2 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propan-2 -ol se prepara desde el Ejemplo 58 en analogía al Ejemplo 2; LC -MS: tR = 0.75, [M+l]+ = 397.29. Ejemplo 60 {RS) -2-Hidroxi-N- ( 2 -hidroxi-3 - {4- [5- ( 6-isobutil-piridin-3-il)-[l,3,4] oxadiazol-2-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propil ) -acetamida es preparado desde el Ejemplo 59 en analogía al Ejemplo 3; LC - MS : tR = 0.80, [M+l]+ = 455.19; XH NMR (CD3OD) : d 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 6 H) , 2.06 - 2.20 (m, 1 H) , 2.38 (s, 6 H) , 2.76 (d, J = 7.0 Hz, 2 H) , 3.38 - 3.57 (m, 1 H) , 3.59 - 3.73 (m, 1 H) , 3.78 - 3.94 (m, 2 H) , 4.01 (s, 2 H) , 4.05 - 4.16 (m, 1 H) , 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) , 7.81 (s, 2 H) , 8.41 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1 H) , 9.16 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) .
Ej emplos 61 a 70 Los siguientes ejemplos son preparados en analogía al ejemplo anterior, comenzando desde el ácido nicotínico 8 . 68 17 OC¾ Cl 0.81 433.10 ÜH 69 18 OCH3 Cl 0 0.91 491.02 OH H 70 18 OCH3 Cl 0 0.91 491.04 OH H Ejemplo 66 XH MR (CDCI3) : d 0.99 (d, J = 6.5 Hz , 6 H) , 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) , 2.15 - 2.26 (m, 1 H) , 2.40 (s, 3 H) , 2.72 -2.83 (m, 4 H) , 3.49 - 3.58 (m, 1 H) , 3.78 - 3.94 (m, 3 H) , 4.17 - 4.26 (m, 3 H) , 6.98 (s br, 1 H) , 7.34 (d, J - 8.3 Hz, 1 H) , 7.88 (s, 1 H) , 7.89 (s, 1 H) , 8.39 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H) , 9.37 (d, J = 1.3 Hz, 1 H) . Ejemplos 71 a 77 Los siguientes ejemplos son preparados desde el ácido nicotínico 9 y el 3-etil-4 , N-dihidroxi-5-metil-benzamidina en analogía a los ejemplos anteriores.
Ejemplo 75 1H NMR ( CDC 13 ) : d 1.01 (d, J = 6.8 Hz , 6 H) , 1.33 6 H) , 2.15 (s br, 1 H) , 2.22 - 2.34 (m, 2 H) , (s , 3 H) , 2.73 - 2.85 (m, 4 H) , 3.51 (s , 1 H) , - 4.09 (m, 5H) , 7.89 (s , 1 H) , 7.92 (s , 1 H) , (d, J = 1.8 Hz , 1 H ) , 9.21 (d, J = 2.0 Hz , 1 H) .
Ejemplos 78 a 81 Los siguientes ejemplos se preparan desde el ácido nicotinico 10 y el 3-etil-4 , -dihidroxi-5-metil-benzamidina en analogía a los ejemplos anteriores Ejemplo 81 ?? NMR (CDC13) : d 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) , 1.33 (t, J = 7.8 Hz, 3 H) , 1.67 - 1.77 (m, 2 H) , 2.14 (s br, 1 H) , 2.27 -2.35 (m, 1 H) , 2.42 (s, 3 H) , 2.77 (g, J = 7.5 Hz, 2 H) , 2.93 - 2.99 (m, 2 H) , 3.99 - 4.09 (m, 5 H) , 7.86 - 7.91 (m, 3 H) , 7.94 (s, 1 H) , 8.79 (d, J = 5.0 Hz , 1 H) .
Ejemplos 82 a 88 Los siguientes ejemplos se preparan en analogía a los ejemplos anteriores que comienzan desde el ácido nicotínico 11 y el 3-etil- , N-dihidroxi-5-metil-benzamidina .
Ejemplo 88 *H MR (CDCI3) : d 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) , 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) , 2.28 (s, 3 H) , 2.39 (s, 3 H) , 2.75 (q, J = 7.5 Hz, 2 H) , 3.41 (m, 1 H) , 3.48 - 3.58 (m, 1 H) , 3.76 - 3.93 (m, 3 H) , 4.17 - 4.25 (m, 3 H) , 5.43 - 5.52 (m, 1 H) , 7.03 (t br, J = 4.3 Hz, 1 H) , 7.85 (s, 1 H) , 7.87 (s, 1 H) , 8.14 (s, 1 H) , 8.84 (s, 1 H) . Ejemplo 89 El 3-{2-etil-4- [5- (6-isopropoxi-5-metil-piridin-3-il) - [l,2,4] oxadiazol-3-il ] - 6 -meti 1 - f enil } -N- ( 2-hidroxi -etil ) -propionamida se prepara desde el ácido 3-{2-etil-4- [5- (6-isopropoxi-5-metil-piridin-3-il) -[1, 2 , 4] oxadiazol-3-il] -6-metil-f enil} -propionico en analogía al Ejemplo 55; LC - MS : tR = 1.07, [M+l]+ = 453.23; 1H NMR (CDC13) : d 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3 H) , 1.42 (d, J = 5.5 Hz, 6 H) , 2.28 (s, 3 H) , 2.38 - 2.48 (m, 5 H) , 2.53 (s br , 1 H) , 2.77 (q, J = 7.3 Hz , 2 H) , 3.06 - 3.14 (m, 2 H) , 3.42 - 3.50 (m, 2 H) , 3.71 - 3.79 (m, 2 H) , 5.42 - 5.52 (m, 1 H) , 5.89 (s br, 1 H) , 7.82 (s, 1 H) , 7.85 (s, 1 H) , 8.15 (s, 1 H) , 8.85 (s , 1 H) .
Ejemplos 90 a 92 Los siguientes ejemplos se preparan en analogía al Ejemplo 13 comenzando desde el ácido 3-etil-4- hidroxi-5-metil-benzoico y N-hidroxi-6-isopropoxi-5- metil-nicotinamidina Ejemplo 92 1H N R (CDC13) : d 1.34 (t, J = 7.5 Hz , 3 H) , 1.41 (d, J = 6.0 Hz, 6 H) , 2.03 (t, J = 6.0 Hz, 1 H) , 2.27 (s, 3 H) , 2.43 (s, 3 H) , 2.70 (d, J = 5.0 Hz, 1 H) , 2.79 (q, J = 7.3 Hz, 2 H) , 3.82 - 3.99 (m, 4 H) , 4.15 - 4.21 (m, 1 H) , 5.41 - 5.49 (m, 1 H) , 7.92 (s, 1 H) , 7.96 (s, 1 H) , 8.11 (s, 1 H) , 8.79 (s, 1 H) .
II) Biología Ensayo de GTPyS para determinar los valores de EC50 Los ensayos de unión del GTPyS son realizados en placas de microtitulación de 96 pocilios (Nunc, 442587) en un volumen final de 200 µ? , utilizando preparaciones de membrana de células CHO que expresan el receptor de S1P1 humano recombinante . Las condiciones del ensayo son Hepes 20 mM (Fluka, 54461), NaCl 100 mM (Fluka, 71378), MgCl2 5 mM (Fluka, 63064), BSA 0.1 % (Calbiochem, 126609), GDP 1 µ? (Sigma, G-7127), 2.5 % DMSO (Fluka, 41644), 35S-GTPyS 50 pM (Amersham Biosciences, SJ1320) . El pH es 7.4. Los compuestos de prueba son disueltos y diluidos en DMSO al 100 % y se pre-incubaron a temperatura ambiente por 30 min en 150 µ? del tampón de ensayo anterior, en ausencia de 35S-GTPyS. Después de la adición de 50 µ? de 35S-GTPyS, el ensayo es incubado por 1 h a temperatura ambiente. El ensayo es terminado por el traslado de la mezcla de reacción a una placa Multiscreen (Millipore, MAHFC1H60 ) utilizando un cosechador celular de Packard Biosciences, las placas son lavadas con Na2HP04 / NaH2P04 (70 % / 30 %) 10 mM frío, se secan, se sella el fondo y, después de la adición de 25 µ? de MicroScint20 (Packard Biosciences, orden #6013621), se selló por arriba. La unión de 35S-GTPyS a la membrana es medida con un TopCount de Packard Biosciences . EC50 es la concentración del agonista que induce 50 % de la unión máxima específica de 35S-GTPyS. La unión específica es determinada mediante la substracción del ligando no-específico desde la unión máxima. La unión máxima es la cantidad de cpm límite de la placa Multiscreen en presencia de 10 µ? de S1P. La unión no-específica es la cantidad a unir en ausencia de un agonista en el ensayo. Las actividades agonísticas (valores de EC50) de 62 de los 92 compuestos e emplificados han sido medidos. Los valores de EC 0 medidos están en el rango de 0.1 a 9410 nM con un promedio de 492 nM. Las actividades agonísticas de los compuestos seleccionados se despliegan en la tabla 1. Tabla 1 : Valoración de la eficacia in vivo La eficacia de los compuestos de Fórmula (I) se evalúa midiendo los linfocitos circulantes después de la administración oral de 3 a 30 mg/kg de un compuesto de Fórmula (I) a ratas Wistar masculinas normotensas . Los animales son mantenidos en condiciones climáticas controladas con un ciclo luz/oscuridad de 12 h, y tiene libre acceso al r t chow normal y al agua potable. La sangre es colectada antes y 3, 6 y 24 h después de la administración de la droga. Toda la sangre es sometida a estudio hematológico utilizando el sistema Advia Hematology (Bayer Diagnostics, Zürich, Suiza) . Todos los datos se presentan como media ± SEM. Los análisis estadísticos son realizados por análisis de varianza (ANOVA) utilizando Statistica (StatSoft) y el procedimiento para comparaciones múltiples de Newman-Keul s - S tudent . La hipótesis nula es rechazada cuando p < 0.05. Como un ejemplo, la tabla 2 muestras el efecto en el recuento de linfocitos 6 h después de la administración oral de 10 mg/kg de un compuesto de la presente invención en ratas Wistar masculinas normotensas, comparado con un grupo de animales tratados solamente con el vehículo. El recuento de linfocitos 6 h después de la administración oral ha sido medido para 6 compuestos ejemplificados y están en el rango de -77 % a -61 % con un promedio de-68 %.
Tabla 2 : Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (23)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuesto caracterizado porque posee la Fórmula (I) , donde los asteriscos indican el enlace donde ésta se une al grupo piridina de Fórmula (I); R1 representa hidrógeno, Ci-4-alquil , o cloro; R2 representa Ci-5-alquil o Ci-4-alcoxi ; R3 representa hidrógeno, Ci-4-alquil, Ci-4-alcoxi, o halógeno; R4 representa hidrógeno, Ci-4-alquil , Ci-4-alcoxi , halógeno, triflúormetil o triflúormetoxi R5 representa 2 , 3 -dihidroxipropil , di - ( hidroxi -Ci-4-alquil ) -Ci-4-alquil , -CH2- ( CH2 ) k-NHS02R53 , (CH2) nCH (OH) -CH2-NHS02R53 , -CH2- (CH2 ) k-NHCOR54 , (CH2 ) nCH ( OH) -CHz-NHCOR54 , -CH2- (CH2 ) n-CONR51R52 , -CO- NHR51 , 1- ( 3 -carboxi-azetidinil ) -2 -acetil , l-(2-carboxi-pirrolidinil)-2-acetil, l-(3-carboxi-pirrolidinil) -2-acetil, 1- (3-carboxi-azetidinil) - 3 -propionil, 1 - ( 2 - carboxi -pi rro 1 idini 1 ) - 3 -propi oni 1 , 1-(3-carboxi-pirrolidinil) -3-propionil, - (CH2)nCH(OH) -CH2-NR51R52 , hidroxi, hidroxi -C2-5-alcoxi , di-(hidroxi-C1-4 - alqui 1 ) -C1-4 - al coxi , 2 , 3 - dihi droxi -propoxi , 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi , -OCH2- ( CH2 ) m-NR51R5 , 2-[ ( azetidina- 3 - ácido carboxi 1 i co ) - 1 - i 1 ] - e toxi , 2-[ ( azetidina- 3 - ácido carboxilico Ci-5-alquiléster )-l-il] -etoxi , 2 - [ ( pi rro 1 i dina - 3 - ácido carboxilico) -1-il]-etoxi, 2 - [ ( pi rro 1 i dina - 3 - ácido carboxilico C1-5-alquiléster ) - 1 - i 1 ] - e toxi , -OCH2-CH (OH) -CH2-NR51R52, 3-[( azetidina- 3 - ácido carboxi 1 i co ) - 1 - i 1 ] - 2 - hidroxipropoxi , 3 - [ ( a z et i di na- 3 - ácido carboxílico Ci-5-al uiléster) - 1 - i 1 ] -2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-[ (pirrolidina-3 - ácido carboxí 1 i co ) - 1 - i 1 ] -propoxi , 2-hidroxi-3 - [ ( pi rrol idina- 3 - ácido carboxílico Ci-5-a 1 qui léster)-l-il] -propoxi, 2-hidroxi-3-[ (pirrolidina-2- ácido carboxí 1 i co )- 1 - i 1 ] -propoxi , 2-hi droxi - 3 - [ ( pi rro 1 idina - 2 - ácido carboxílico C1-5-alquiléster) -1-il ] -propoxi , -OCH2- ( CH2 ) m-NHS02R53 , OCH2-CH ( OH ) -CH2-NHS02R53 , -OCH2- ( CH2 ) m-NHCOR54 , -OCH2-CH ( OH) -CH2-NHCOR54 ; R51 representa hidrógeno, Ci_3-alquil , 2-hidroxietil , 2-hidroxi-l-hidroximetil-etil , 2 , 3-dihidroxipropil , carboximetil , 1- (Ci-5-alquilcarboxi ) metil , 2-carboxietil , o 2-(Ci-5-alquilcarboxi ) etil ; R52 representa hidrógeno, metil, o etil; R53 representa Ci-3-alquil, metilamino, etilamino, o dimetilamino ; R54 representa hidroximetil , hidroxietil, aminometil, metilaminometil , dimetilaminometil , aminoetil, 2 -metilamino-etil, o 2 -dimetilamino-etil ; k representa el número entero 1, 2, ó 3; m representa el número entero 1 ó 2 ¦ n representa 0, 1, ó 2; y R6 representa hidrógeno, Ci-4-alquil o halógeno, y una sal de tal compuesto.
2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa donde los asteriscos indican el enlace que está uniendo el grupo piridina de Fórmula (I); y una sal de tal compuesto.
3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa donde los asteriscos indican el enlace que está uniendo grupo piridina de Fórmula (I); y una sal de tal compuesto.
4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa y una sal de tal compuesto.
5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 representa Ci-4-alquil o cloro; y una sal de tal compuesto.
6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 representa un Ci-4-alquil; y una sal de tal compuesto.
7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R2 representa un Ci-5-alquil; y una sal de tal compuesto.
8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R2 representa un n-propil, o iso-butil; y una sal de tal compuesto.
9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R2 representa un Ci-4-alcoxi ; y una sal de tal compuesto.
10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R3 representa hidrógeno; y una sal de tal compuesto.
11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R3 representa hidrógeno; y R4 representa Ci-4-alquil, o Ci-4-alcoxi; y R6 representa Ci-4-alquil, o halógeno; y una sal de tal compuesto .
12. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R3 representa hidrógeno, R4 representa Ci-3-alquil, o metoxi, y R6 representa metil, etil, o halógeno; y una sal de tal compuesto.
13. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque R5 representa 2 , 3-dihidroxipropil , di- (hidroxi-Ci-4-alquil ) -Ci-4-alquil , CH2- - (CH2 ) nCH (OH) -CH2-NHS02R53 , -CH2-(CH2)k- NHCOR54, (CH2)nCH(OH) -CHz-NHCOR54, -CH2- (CH2 ) n-CONR51R52 , -CO- HR51, (CH2)nCH(OH) -CH2-NR51R52, hidroxi , hidroxi-C2-5-alcoxi , di- (hidroxi-Ci-4-alquil ) -Ci-4-alcoxi , 2 , 3 -dihidroxi-propoxi , 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2- (CH2 ) m-NR51R52 , -OCH2-CH (OH) -CH2-NR51R52, -OCH2- (CH2)m-NHS02R53, -OCH2-CH (OH) -CH2-NHS02R53 , OCH2- (CH2)m-NHCOR54, o -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR54; y una sal de tal compuesto.
14. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque R5 representa 2 , 3-dihidroxipropil , -CH2- (CH2 ) k-NR51R52 , -CH2- (CH2) k-NHCOR5 , (CH2)nCH(OH) -CH2-NHCOR54, -CH2- (CH2 ) n-CONR51R52 , -CO-NHR51, (CH2) nCH (OH) -CH2-NR1R52, hidroxi-C2_5-alcoxi , di- (hidroxi-Ci-4-alquil ) -Ci-4-alcoxi , 2 , 3 -dihidroxi-propoxi , 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2- (CH2 ) m-NR51R52 , OCH2-CH (OH) -CH2-NR51R52 , - OCH2- (CH2)m-NHCOR54, o -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR5 ; y una sal de tal compuesto.
15. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque R5 representa hidroxi-C2-5-alcoxi , di- (hidroxi-Ci-4-alquil ) -C_4-alcoxi , 2,3-dihidroxi-propoxi, -OCH2- (CH2 ) m-NR51R52 , OCH2-CH(OH) -CH2-NR51R52 , -OCH2- (CH2)m-NHCOR54, o -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR5 ; y una sal de tal compuesto.
16. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque R5 representa 3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi , 2 , 3 -dihidroxi-propoxi , o -OCH2-CH(OH) -CH2-NHCOR54; y una sal de tal compuesto.
17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona desde el grupo constituido de: 3-{4- [5- (5-Cloro-6-isopropoxi-piridin-3-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; N-(3-{4-[5- (5-Cloro-6-isopropoxi-piridin-3-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; 3-{4- [5- (6-Isobutil-5-metil-piridin-3-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; 2-Hidroxi-N- (2-hidroxi-3- {4- [5- ( 6-isobutil-5-metil-piridin-3 -il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propil ) -acetamida; N- (3-{2-etil-4- [5- ( 6-isobutil-5-metil-piridin-3-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; 3- {4- [5- (5, 6-Diisobutil-piridin-3-il) -[1,2, 4]oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil- fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; N- (3- {4- [5- (5, 6-Dietil-piridin-3-il) -[1,2 , 4 ] oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; 2-Hidroxi-N- (2-hidroxi-3-{4- [5- ( 6-isobutil-5-metil-piridin-3-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -3-metil-fenoxi } -propil ) -acetamida ; N- (3- {2 -Cloro-4- [5- ( 6-isobutil-5-metil-piridin-3-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metil- fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida ; N- (3-{2-Cloro-4- [5- (6-isobutil-5-metil-piridin-3-il) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metoxi-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi -acetamida; N- ( (R) -3- {2-etil-4- [5- ( 6-isobutil-5-metil-piridin-3 -il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (S) -3- {2-etil-4- [3- ( 6-isobutil-5-metil-piridin-3-il ) -[1,2,4] oxadiazol-5-il ] - 6-metil- fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi -acetamida; N- ( (S) -3-{2-etil-4- [5- ( 6-isobutil-piridin-3 -il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2- hidroxi-acetamida ; (S) -3-{2-etil-4- [5- (5-etil-6-isobutil-piridin-3-il) - [1,2,4] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; N- (3-{2-etil-4- [5- ( 5-etil-6-isobutil-piridin-3 -il ) - [1,2,4] oxadiazol-3 - il ] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida ; (R)-3-{2-etil-4-[5- ( 6-isopropoxi-5-metil-piridin-3 -il ) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (S) -3-{2-etil-4- [5- ( 6-isopropoxi-5-metil-piridin-3-il) -[1,2, 4 ] oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol; N- ( (R) -3- {2-etil-4- [5- ( 6-isopropoxi-5-metil-piridin-3 -il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida ; N- ( (S) -3-{2-etil-4- [5- ( 6-isopropoxi-5-metil-piridin-3 -il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] - 6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; 3-{2-etil-4- [5- ( 6-isopropoxi-5-metil-piridin-3 -il ) -[1,2, 4] oxadiazol-3 -il] -6-metil-fenil}-N- ( 2 -hidroxi-etil ) -propionamida ; (R) -3-{2-etil-4- [3- ( 6-isopropoxi-5-metil-piridin-3-il ) - [1,2,4] oxadiazol-5-il ] -6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (S) -3-{2-etil-4- [3- ( 6-isopropoxi-5-metil-piridin-3-il ) -[1,2,4] oxadiazol-5-il ] -6-metil-fenoxi} -propano-1 , 2-diol ; y ácido 3-{2-etil-4- [5- ( 6-isopropoxi-5-metil-piridin-3 -il )-[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenil } - propionico; y una sal de tal compuesto.
18. Compuesto caracterizado porque posee la Fórmula (II) Fórmula (II) donde A, R1, R2, y n son como se definen en la reivindicación 1; R3 representa hidrógeno; R4 representa C1- 4 -alquil, o Ci-4-alcoxi; y R6 representa Ci- 4-alquil, o un halógeno .
19. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable .
20. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque sirve para la preparación de un medicamento.
21. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente la aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica útil en la prevención o tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con un sistema in unitario activado.
22. Uso de conformidad con la reivindicación 21, para la prevención o tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados desde el grupo constituido por el rechazo de órganos trasplantados como el de riñon, hígado, corazón, pulmón, páncreas, córnea, y piel; las enfermedades de inj erto-versus-hospedero provocados por el trasplante de células troncales; síndromes autoinmunes incluidas la artritis reumatoídea, esclerosis en placa, enfermedades inflamatorias del intestino como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, psoriasis, artritis psoriática, tiroiditis tales como la tiroiditis de Hashimoto, uveo-retinitis; enfermedades atópicas como la rinitis, conjuntivitis, dermatitis; asma; diabetes tipo I ; enfermedades autoinmunitarias post-infecciosas incluyendo la fiebre reumática y la glomerulonefritis post-infecciosa; cánceres sólidos y metástasis tumorales.
23. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica útil en combinación con uno o varios agentes que se seleccionan del grupo consistente en inmunosupresores , corticoesteroidales , fármacos para el SIDA, fármacos citotóxicos, inhibidores de moléculas de adhesión, citoquinas, inhibidores del citoquinas, antagonistas del receptor de citoquinas y receptores de citoquinas recombinantes, para la prevención o tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con un sistema inmunitario activado.
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