ES2450750T3 - Derivados de amino-piridina como agonistas del receptor S1P1/EDG1 - Google Patents

Derivados de amino-piridina como agonistas del receptor S1P1/EDG1 Download PDF

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Boris Mathys
Claus Mueller
Oliver Nayler
Beat Steiner
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Abstract

Compuestos de fórmula (I),**Fórmula** en la que A representa**Fórmula** en las que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo piridina de fórmula (I); R1 representa hidrógeno, o alquilo C1-3; R2 representa alquilo C1-4; o R1 y R2, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo pirrolidina, piperidina,o morfolina; R3 representa alquilo C1-4, o cloro; R4 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxilo C1-3, o halógeno; R5 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxilo C1-3, o halógeno; R6 representa -CH2-(CH2)k-NR61R62, -CH2-(CH2)k-NHSO2R63, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R63, -CH2-(CH2)k-NHCOR64, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR64, -CH2-(CH2)n-CONR61R62, -CO-NHR61, 1-(3-carboxi-acetidinil)-2-acetilo, 1-(2-carboxi-pirrolidinil)-2-acetilo, 1-(3-carboxi-pirrolidinil)-2-acetilo, 1-(3-carboxi-acetidinil)-3-propionilo, 1-(2-carboxi-pirrolidinil)-3-propionilo, 1-(3-carboxi-pirrolidinil)-3-propionilo, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR61R6220 , hidroxilo, hidroxi-alcoxilo C2-5, di-(hidroxi-alquil C1-4)-alcoxilo C1-4, 2,3-dihidroxi-propoxilo, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxilo, -OCH2-(CH2)m-NR61R62, 2-[(ácido acetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxilo, 2-[(éster alquílico C1-5 de ácido acetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxilo, 2-[(ácidopirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxilo, 2-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxilo, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, 3-[(ácido acetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxilo, 3-[(éster alquílicoC1-5 de ácido acetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropoxilo, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxilo, 2-hidroxi-3-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxilo, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxilo, 2-hidroxi-3-[(éster alquílico C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxilo, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R63, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63, -OCH2-(CH2)m.

Description

Derivados de amino–piridina como agonistas del receptor S1P1/EDG1
Campo de la invención
La presente invención se refiere a agonistas del receptor S1P1/EDG1 de fórmula (I) y a su uso como ingredientes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención también se refiere a aspectos relacionados incluyendo procedimientos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula (I) y compuestos para mejorar la función vascular y como agentes inmunomoduladores, ya sea por sí solos o en combinación con otros compuestos activos o terapias.
Antecedentes de la invención
El sistema inmune humano está diseñado para defender el cuerpo contra microorganismos ajenos y sustancias ajenas que causan infección o enfermedad. Complejos mecanismos regulatorios aseguran que la respuesta inmune se dirija contra la sustancia u organismo intruso y no contra el huésped. En algunos casos, estos mecanismos de control se desregulan y se pueden desarrollar respuestas autoinmunes. Una consecuencia de una respuesta inflamatoria no controlada es daño grave en órganos, células, tejidos o articulaciones. Con el tratamiento actual, usualmente se suprime todo el sistema inmune y la capacidad del cuerpo de reaccionar a infecciones también se ve severamente comprometida. Los fármacos típicos en esta clase incluyen azatioprina, clorambucil, ciclofosfamida, ciclosporina, o metotrexato. Los corticoesteroides que reducen la inflamación y suprimen la respuesta inmune, cuando se emplean en tratamientos a largo plazo, pueden causar efectos secundarios. Los fármacos anti– inflamatorios no esteroidales (AINE) pueden reducir el dolor y la inflamación, pero pueden presentar efectos secundarios considerables. Los tratamientos alternativos incluyen agentes que activan o bloquean la señalización de citocinas.
Los compuestos activos oralmente con propiedades inmunomoduladoras, sin comprometer las respuestas inmunes y con efectos secundarios reducidos mejorarían de manera significativa los tratamientos actuales de la enfermedad inflamatoria incontrolada.
En el campo del transplante de órganos, la respuesta inmune del huésped debe suprimirse para evitar el rechazo del órgano. Los receptores de órganos transplantados pueden sufrir algo de rechazo incluso cuando están tomando fármacos inmunosupresores. El rechazo ocurre más frecuentemente en las primeras pocas semanas después del transplante, pero también pueden ocurrir episodios de rechazo meses o incluso años después del transplante. Comúnmente se emplean combinaciones de hasta tres o cuatro medicamentos para proporcionar una protección máxima en contra del rechazo, minimizando a la vez los efectos secundarios. Los fármacos estándar actuales empleados para el tratamiento del rechazo de órganos transplantados interfieren con determinadas rutas intracelulares en la activación de los glóbulos blancos de tipo T o de tipo B. Los ejemplos de tales fármacos son ciclosporina, daclizumab, basiliximab, everolimus, o FK506, que interfieren con la liberación de citocina o señalización; azatioprina o leflunomide, que inhiben la síntesis de nucleótidos; o 15–deoxispergualin, un inhibidor de la diferenciación de leucocitos.
Los efectos benéficos de las terapias inmunosupresivas amplias se relacionan con sus efectos; sin embargo, la inmunosupresión generalizada que producen estos fármacos disminuye la defensa del sistema inmune contra infección y enfermedades. Más aún, los fármacos inmunosupresores estándar se emplean frecuentemente en dosis altas y pueden causar o acelerar daño de órganos.
El documento WO 2005/032465 divulga 3,5 aril, heteroaril o cicloalquil oxadiazoles–1,2,4 sustituidos como agonistas del receptor S1P. El documento WO 2004/103279 divulga 3–(2–amino–1–azaciclil)–5–aril–oxadiazoles– 1,2,4 como agonistas del receptor S1P, El documento WO 2005/058848 divulga carboxilatos propanoicos (3,4– disustituidos) como agonistas del receptor S1P (EDG) y el documento WO 2007/085451 divulga isoxazoles inversos que tienen afinidad de unión a receptores S1P.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona compuestos novedosos de fórmula (I) que son agonistas del receptor S1P1/EDG1 acoplado a proteína G y que tienen un efecto inmunomodulador potente y de larga duración, que se consigue mediante la reducción del número de linfocitos T y B circulantes e infiltrantes, sin afectar su maduración, memoria o expansión. La reducción de linfocitos T/B como resultado del agonismo S1P1/EDG1, posiblemente en combinación con la mejora observada de la función de la capa de células endoteliales asociada con la activación de S1P1/EDG1, hace que tales compuestos sean útiles en el tratamiento de enfermedad inflamatoria descontrolada y para la mejora de la funcionalidad vascular.
Los compuestos de la presente invención pueden emplearse solos o en combinación con fármacos estándar que inhiben la activación de la células T, para proporcionar una nueva terapia de inmunomodulación con una propensión reducida a las infecciones cuando se la compara con la terapia estándar de inmunosupresión. Más aún, los compuestos de la presente invención pueden emplearse en combinación con dosis disminuidas de terapias de inmunosupresión tradicionales, para proporcionar por una parte una actividad inmunomoduladora efectiva, mientras
5 por otra parte reducir el daño final en los órganos asociado con altas dosis de los fármacos inmunosupresores estándar. La observación de una función mejorada de la capa de células endoteliales asociada con la activación de S1P1/EDG1 proporciona beneficios adicionales de los compuestos en la mejora de la función vascular.
La secuencia de nucleótidos y la secuencia de aminoácidos del receptor humano S1P1/EDG1 se conocen en la técnica y están publicadas en por ejemplo: Hla, T. y Maciag, T. J. Biol Chem. 265 (1990), 9308–9313; el documento
10 WO 91/15583 publicado el 17 de Octubre de 1991; el documento WO 99/46277 publicado el 16 de septiembre de 1999. La potencia y eficacia de los compuestos de fórmula (I) se evalúan empleando un ensayo GTPyS para determinar valores EC50 y mediante la medición de los linfocitos circulantes en la rata después de la administración oral, respectivamente (véase en los Ejemplos).
i) La invención se refiere a compuestos amino–piridina de fórmula (I),
R3 R4R5
R6
N
A
R2N R7 15 R1
Fórmula (I)
en la que
A representa
20 en las que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo piridina de fórmula (I);
R1 representa hidrógeno, o alquilo C1–3; R2 representa alquilo C1–4; o R1 y R2, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo pirrolidina, piperidina, o morfolina, tal como especialmente un anillo pirrolidina;
R3 representa alquilo C1–4, o cloro; R4 representa hidrógeno, alquilo C1–4, alcoxilo C1–3, o halógeno; R5 representa hidrógeno, alquilo C1–4, alcoxilo C1–3, o halógeno; R6 representa , –CH2–(CH2)k–NR61R62, –CH2–(CH2)k–NHSO2R63, –(CH2)nCH(OH)–CH2–NHSO2R63, –CH2– (CH2)k–NHCOR64, –(CH2)nCH(OH)–CH2–NHCOR64, –CH2–(CH2)n–CONR61R62, –CO–NHR61, 1–(3–carboxi– acetidinil)–2–acetilo, 1–(2–carboxi–pirrolidinil)–2–acetilo, 1–(3–carboxi–pirrolidinil)–2–acetilo, 1–(3– carboxi–acetidinil)–3–propionilo, 1–(2–carboxi–pirrolidinil)–3–propionilo, 1–(3–carboxi–pirrolidinil)–3– propionilo, –(CH2)nCH(OH)–CH2–NR61R62, hidroxilo, alcoxilo C1–4, hidroxi–alcoxilo C2–5, di–(hidroxi–alquil C1–4)–alcoxilo C1–4, 2,3–dihidroxi–propoxilo, 2–hidroxi–3–metoxi–propoxilo, –OCH2–(CH2)m–NR61R62, 2– [(ácido acetidin–3–carboxílico)–1–il]–etoxilo, 2–[(éster alquílico C1–5 del ácido acetidin–3–carboxílico)–1–il]– etoxilo, 2–[(ácido pirrolidin–3–carboxílico)–1–il]–etoxilo, 2–[(éster alquílico C1–5 de ácido pirrolidin–3– carboxílico)–1–il]–etoxilo, –OCH2–CH(OH)–CH2–NR61R62, 3–[(ácido acetidin–3–carboxílico)–1–il]–2– hidroxipropoxilo, 3–[(éster alquílico C1–5 de ácido acetidin–3–carboxílico)–1–il]–2–hidroxipropoxilo, 2– hidroxi–3–[(ácido pirrolidin–3–carboxílico)–1–il]–propoxilo, 2–hidroxi–3–[(éster alquílico C1–5 de ácido pirrolidin–3–carboxílico)–1–il]–propoxilo, 2–hidroxi–3–[(ácido pirrolidin–2–carboxílico)–1–il]–propoxilo, 2– hidroxi–3–[(éster alquílico C1–5 de ácido pirrolidin–2–carboxílico)–1–il]–propoxilo, –OCH2–(CH2)m– NHSO2R63, –OCH2–CH(OH)–CH2–NHSO2R63, –OCH2–(CH2)m–NHCOR64, –OCH2–CH(OH)–CH2–NHCOR64, –NR61R62, –NHCO–R61, o –SO2NHR61;
R61
representa hidrógeno, alquilo C1–3, 2–hidroxietilo, 2–hidroxi–1–hidroximetil–etilo, 2,3–dihidroxipropilo,
carboximetilo, (alquil C1–5–carboxi)metilo, 2–carboxietilo, 2–(alquil C1–5–carboxi)etilo, o 2–aminoetilo;
R62 representa hidrógeno, metilo, o etilo;
R63 representa alquilo C1–3, metilamino, etilamino, o dimetilamino;
R64 representa hidroxi–alquilo C1–2, o R65R66N–alquilo C1–2;
R65 y R66 representan de manera independiente hidrógeno, o metilo;
k representa el entero 1, 2, o 3;
m representa el entero 1 o 2;
n representa 0, 1, o 2; y
R7 representa hidrógeno, alquilo C1–4, o halógeno.
Los términos generales empleados en el presente documento anteriormente y en adelante tienen preferentemente en esta divulgación, los siguientes significados, salvo que se indique de otra manera:
El término alquilo Cx–y, siendo x e y un entero, significa grupos alquilos saturados, de cadena recta o ramificada con x a y átomos de carbono. De manera similar, el término alquilo C1–5 significa grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen de uno a cinco átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo C1–5 son metilo, etilo, n–propilo, iso–propilo, n–butilo, iso–butilo, n–pentilo, e iso–pentilo (preferentemente metilo, etilo, n–propilo, iso–propilo, o iso–butilo). De manera similar, el término alquilo C1– 4 significa grupos alquilo saturados de cadena recta o ramificada con uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo C1–4 son metilo, etilo, n–propilo, iso–propilo, n–butilo, e iso–butilo (preferentemente metilo, etilo, n–propilo, iso–propilo, o iso–butilo). De manera similar, el término alquilo C1– 3 significa grupos alquilo saturados, de cadena recta o ramificada con uno a tres átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo C1–3 son metilo, etilo, n–propilo, e iso–propilo (preferentemente metilo, o etilo). De manera similar, el término alquilo C1–2 representa un grupo metilo, o etilo.
El término alquilo Cx–y, siendo x e y un entero, significa un grupo R–O, en donde R es un grupo alquilo saturado, de cadena recta o ramificada con x a y átomos de carbono. De manera similar, el término alcoxilo C1–4 significa un grupo R–O, en donde R es un alquilo C1–4. Los ejemplos de grupos alcoxilo C1–son metoxilo, etoxilo, propoxilo, iso– propoxilo, e iso–butoxilo (preferentemente metoxilo). De manera similar, el término alcoxilo C2–5 significa un grupo R–O, en el que R es un alquilo C2–5. Los ejemplos de grupos alcoxilo C2–5 son etoxilo, propoxilo, iso–propoxilo, iso– butoxilo, e iso–pentoxilo (preferentemente etoxilo).
El término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo (preferentemente flúor o cloro; cloro especialmente preferido).
ii) Otra realización de la invención se refiere a derivados amino–piridina de acuerdo con la realización i), en los que A representa
ON NO, o NN ,
4 5
en las que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo piridina de fórmula (I).
iii) Otra realización de la invención se refiere a derivados amino–piridina de acuerdo con la realización i), en los que A representa
* N
en la que el asterisco indica el enlace que está unido al grupo piridina de fórmula (I).
iv) Otra realización de la invención se refiere a derivados amino–piridina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a iii), en los que R1 representa hidrógeno, metilo o etilo.
v) Otra realización de la invención se refiere a derivados amino–piridina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a iv), en los que R2 representa alquilo C1–3.
vi) Otra realización de la invención se refiere a derivados amino–piridina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a v), en los que R3 representa alquilo C1–4.
vii) Otra realización de la invención se refiere a derivados amino–piridina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a vi), en los que R5 representa metilo, o etilo; y R7 representa metilo.
viii) Otra realización de la invención se refiere a derivados amino–piridina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a xvi), en los que R6 representa –CH2–(CH2)k–NHSO2R63, –(CH2)nCH(OH)–CH2– NHSO2R63, –CH2–(CH2)k–NHCOR64, –(CH2)nCH(OH)–CH2–NHCOR64, –CH2–(CH2)n–CONR61R62, 1–(3– carboxi–acetidinil)–2–acetilo, 1–(2–carboxi–pirrolidinil)–2–acetilo, 1–(3–carboxi–pirrolidinil)–2–acetilo, 1– (3–carboxi–acetidinil)–3–propionilo, 1–(2–carboxi–pirrolidinil)–3–propionilo, 1–(3–carboxi–pirrolidinil)–3– propionilo, –(CH2)nCH(OH)–CH2–NR61R62, hidroxilo, alcoxilo C1–4, hidroxi–alcoxilo C2–5, di–(hidroxi–alquil C1–4)–alcoxilo C1–4, 2,3–dihidroxi–propoxilo, 2–hidroxi–3–metoxi–propoxilo, –OCH2–(CH2)m–NR61R62, 2– [(ácido acetidin–3–carboxílico)–1–il]–etoxilo, 2–[(éster alquílico C1–5 de ácido acetidin–3–carboxílico)–1–il]– etoxilo, 2–[(ácido pirrolidin–3–carboxílico)–1–il]–etoxilo, 2–[(éster alquílico C1–5 de ácido pirrolidin–3– carboxílico)–1–il]–etoxilo, –OCH2–CH(OH)–CH2–NR61R62, 3–[(ácido acetidin–3–carboxílico)–1–il]–2– hidroxipropoxilo, 3–[(éster alquílico C1–5 de ácido acetidin–3–carboxílico)–1–il]–2–hidroxipropoxilo, 2– hidroxi–3–[(ácido pirrolidin–3–carboxílico)–1–il]–propoxilo, 2–hidroxi–3–[(éster alquílico C1–5 de ácido pirrolidin–3–carboxílico)–1–il]–propoxilo, 2–hidroxi–3–[(ácido pirrolidin–2–carboxílico)–1–il]–propoxilo, 2– hidroxi–3–[(éster alquílico C1–5 de ácido pirrolidin–2–carboxílico)–1–il]–propoxilo, –OCH2–(CH2)m– NHSO2R63, –OCH2–CH(OH)–CH2–NHSO2R63, –OCH2–(CH2)m–NHCOR64, –OCH2–CH(OH)–CH2–NHCOR64, o –NR61R62.
ix) Otra realización de la invención se refiere a derivados amino–piridina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a vii), en los que R6 representa –CH2–(CH2)n–CONR61R62, 2,3–dihidroxi–propoxilo, o – OCH2–CH(OH)–CH2–NHCOR64.
x) Otra realización de la invención se refiere a derivados amino–piridina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a vii), en los que R6 representa 2,3–dihidroxi–propoxilo, o –OCH2–CH(OH)–CH2–NHCOR64.
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tales como uno o más átomos de carbono asimétricos. Los compuestos de fórmula (I) pueden entonces estar presentes como mezclas de estereoisómeros o preferentemente como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden separarse de una manera conocida por los expertos en la técnica.
Cuando se emplea la forma plural para los compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, también se quiere hacer referencia a un único compuesto, sal, o similar.
Cualquier referencia anterior o a continuación en el presente documento a un compuesto de fórmula (I) debe entenderse como refiriéndose también a las sales, especialmente a las sales farmacéuticamente aceptables, de un compuesto de fórmula (I), según sea apropiado y oportuno. El término “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales de adición no tóxicas de ácidos y/o de bases orgánicas o inorgánicas. Se puede hacer referencia a “Salt selection for basic drugs”, Int. J. Pharm. (1986), 33, 201–217.
Los ejemplos de los compuestos preferidos se seleccionan del grupo que consiste en:
(R)–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–etil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propan–1,2–
diol;
(S)–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–etil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propan–1,2–
diol;
(R)–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propan–
1,2–diol;
(S)–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propan–
1,2–diol;
(R)–3–(2–etil–4–{5–[2–(etil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi)–
propan–1,2–diol;
(S)–3–(2–etil–4–{5–[2–(etil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi)–
propan–1,2–diol;
(R)–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2,6–dimetil–fenoxi}–propan–1,2–
diol;
(S)–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2,6–dimetil–fenoxi}–propan–1,2–
diol;
N–((R)–3–{4–[5–(2–dimetilamino–6–etil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–
hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida;
N–((S)–3–{4–[5–(2–dimetilamino–6–etil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–
hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida;
(R)–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propan–
1,2–diol;
(S)–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propan–
1,2–diol;
(R)–3–(4–{5–[2–(etil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–2,6–dimetil–fenoxi)–
propan–1,2–diol;
(S)–3–(4–{5–[2–(etil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–2,6–dimetil–fenoxi)–
propan–1,2–diol;
(S)–3–(4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–2,6–dimetil–fenoxi)–
propan–1,2–diol;
N–((S)–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–
hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida;
N–((R)–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–
hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida; y
(S)–3–(2–etil–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–
fenoxi)–propan–1,2–diol.
Ejemplos adicionales de los compuestos preferidos se seleccionan del grupo que consiste en:
4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–2,6–dimetil–fenol; ácido 3–[3–(2–etil–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil– fenil)–propionilamino]–propiónico; N–[(R)–3–(2–etil–4–{5–[2–(etil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi)– 2–hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida; N–[(S)–3–(2–etil–4–{5–[2–(etil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi)– 2–hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida; N–[(R)–3–(2–etil–4–{3–[2–(etil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–5–il}–6–metil–fenoxi)– 2–hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida; N–[(S)–3–(2–etil–4–{3–[2–(etil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–5–il}–6–metil–fenoxi)– 2–hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida; ácido 1–((S)–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2– hidroxi–propil)–acetidin–3–carboxílico; ácido1–(2–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metilfenoxi}–etil)– pirrolidin–3–(S)–carboxílico; ácido 1–(2–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–etil)– pirrolidin–3–(R)–carboxílico; ácido (3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenil}– propionilamino)–acético; ácido 3–(3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenil}– propionilamino)–propiónico; (R)–3–{4–[3–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propan– 1,2–diol;
N–((R)–3–{4–[3–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2– hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida; N–((S)–3–{4–[3–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2– hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida; N–((S)–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,3,4]oxadiazol–2–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2– hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida; N–((S)–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,3,4]tiadiazol–2–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2– hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida; N–((S)–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–metil–6–propil–fenoxi}–2– hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida; (R)–3–{2–cloro–4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–propan– 1,2–diol; (S)–3–{2–cloro–4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–propan– 1,2–diol; N–((R)–3–{2–cloro–4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2– hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida; N–((S)–3–{2–cloro–4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2– hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida; {4–[3–(4–amino–3–cloro–5–metil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–6–metil–piridin–2–il}–dietil–amina; (R)–3–{2–cloro–4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metoxi–fenoxi}– propan–1,2–diol; (S)–3–{2–cloro–4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metoxi–fenoxi}– propan–1,2–diol; (S)–1–amino–3–{2–cloro–4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metoxi– fenoxi}–propan–2–ol; N–((R)–3–{2–cloro–4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metoxi–fenoxi}–2– hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida; N–((S)–3–{2–cloro–4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metoxi–fenoxi}–2– hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida; (S)–3–{2,6–dicloro–4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–fenoxi}–propan–1,2– diol; (R)–3–{2,6–dicloro–4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–fenoxi}–propan–1,2– diol; N–[(R)–3–(2–etil–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil– fenoxi)–2–hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida; N–[(S)–3–(2–etil–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil– fenoxi)–2–hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida; 3–(2–etil–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenil)–N– (2–hidroxi–etil)–propionamida; 2–hidroxi–N–[(S)–2–hidroxi–3–(4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3– il}–2–metil–6–propil–fenoxi)–propil]–acetamida; (R)–3–(2–cloro–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil– fenoxi)–propan–1,2–diol; (S)–3–(2–cloro–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil– fenoxi)–propan–1,2–diol; N–[(R)–3–(2–cloro–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil– fenoxi)–2–hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida; N–[(S)–3–(2–cloro–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil– fenoxi)–2–hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida; (R)–3–(2–cloro–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metoxi– fenoxi)–propan–1,2–diol; (S)–3–(2–cloro–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metoxi– fenoxi)–propan–1,2–diol; (R)–1–amino–3–(2–cloro–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6– metoxi–fenoxi)–propan–2–ol; (S)–1–amino–3–(2–cloro–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6– metoxi–fenoxi)–propan–2–ol; N–[(R)–3–(2–cloro–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metoxi– fenoxi)–2–hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida; N–[(S)–3–(2–cloro–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metoxi– fenoxi)–2–hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida; (R)–3–(2–etil–4–{3–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–5–il}–6–metil–
fenoxi)–propan–1,2–diol; N–[(S)–3–(2–etil–4–{3–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–5–il}–6–metil– fenoxi)–2–hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida; N–[(S)–3–(2–etil–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,3,4]oxadiazol–2–il}–6–metil– fenoxi)–2–hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida; N–((R)–3–{2–etil–6–metil–4–[5–(2–metil–6–pirrolidin–1–il–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–fenoxi}–2– hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida; N–((S)–3–{2–etil–6–metil–4–[5–(2–metil–6–pirrolidin–1–il–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–fenoxi}–2– hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida; N–((S)–3–{4–[5–(2–dimetilamino–6–etil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2– hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida; (S)–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–etil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propan–1,2– diol; (R)–3–{2–etil–4–[5–(2–isopropilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}– propan–1,2–diol; (S)–3–{2–etil–4–[5–(2–isopropilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–propan– 1,2–diol; N–((R)–3–{2–etil–4–[5–(2–isopropilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2– hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida; N–((S)–3–{2–etil–4–[5–(2–isopropilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2– hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida; N–[(R)–3–(2–etil–4–{5–[2–etil–6–(etil–metil–amino)–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi)–2– hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida; N–[(S)–3–(2–etil–4–{5–[2–etil–6–(etil–metil–amino)–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi)–2– hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida; N–[(S)–3–(2–etil–4–{5–[2–(isobutil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil– fenoxi)–2–hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida; (S)–3–(4–{5–[2–cloro–6–(isopropil–metil–amino)–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–2,6–dimetil–fenoxi)– propan–1,2–diol; (R)–3–(4–{5–[2–cloro–6–(isopropil–metil–amino)–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–2,6–dimetil–fenoxi)– propan–1,2–diol; (S)–N–[3–(4–{5–[2–cloro–6–(isopropil–metil–amino)–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–2,6–dimetil– fenoxi)–2–hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida; y (R)–N–[3–(4–{5–[2–cloro–6–(isopropil–metil–amino)–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–2,6–dimetil– fenoxi)–2–hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden emplearse como medicamentos, por ejemplo, en la forma de composiciones farmacéuticas para administración entérica o parenteral y son adecuados para disminuir el número de linfocitos circulantes y para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con un sistema inmune activado.
La producción de composiciones farmacéuticas puede llevarse a cabo en una manera que serça familiar para cualquiera de los expertos en la técnica (ver por ejemplo Remington, The Science y Practice of Pharmacy, 21a edición (2005), parte 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) llevando los compuestos de fórmula (I) descritos o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica conjuntamente con materiales portadores adecuados sólidos o líquidos, inertes, no tóxicos adecuados, farmacéuticamente aceptables y si se desea, empleando adyuvantes farmacéuticos habituales.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) son útiles para la prevención y/o para el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con un sistema inmune activado.
Tales enfermedades o trastornos incluyen el rechazo de órganos, tejidos o células transplantados; enfermedades de injerto contra huésped producidas por los transplantes, síndromes autoinmunes incluyendo artritis reumatoide; lupus eritematoso sistémico; síndrome antifosfolípido; tiroiditis de Hashimoto; tiroiditis linfocítica; esclerosis múltiple; miastenia gravis; diabetes tipo I; uveitis; episcleritis; escleritis; enfermedad de Kawasaki, uveo–retinitis; uveitis posterior; uveitis asociada con la enfermedad de Behcet; síndrome de uveomeningitis; encefalomielitis alérgica; vasculopatía crónica de aloinjerto; enfermedades autoinmunes post–infecciosas incluyendo fiebre reumática y glomerulonefritis post–infecciosa; enfermedades de la piel inflamatorias e hiperproliferativas; psoriasis; artritis psoriática; dermatitis atópica; miopatía; miositis; osteomielitis; dermatitis de contacto; dermatitis eczematosa; dermatitis seborréica; liquen plano; pénfigo; penfigoide ampolloso; epidermolisis ampollosa; urticaria; angioedema; vasculitis; eritema; eosinofilia cutánea; acné; escleroderma; alopecia areata; queratoconjuntivitis; conjuntivitis vernal; queratitis; queratitis herpética; distrofia epitelial de la córnea; leucoma corneal; pénfigo ocular; úlcera de
Mooren; queratitis ulcerativa; escleritis; oftalmopatía de Graves; síndrome de Vogt–Koyanagi–Harada; sarcoidosis; alergias al polen; enfermedad reversible obstructiva de las vías respiratorias; asma bronquial; asma alérgica; asma intrínseca; asma extrínseca; asma al polvo; asma crónica o incurable; asma tardía e hiper–responsividad de las vías respiratorias; bronquiolitis; bronquitis; endometriosis; orquitis; úlceras gástricas; enfermedades isquémicas del intestino; enfermedades inflamatorias del intestino; enterocolitis necrotizante; lesiones intestinales asociadas con quemaduras térmicas; enfermedad celíaca; proctitis; gastroenteritis eosinofílica; mastocitosis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerativa; daño vascular causado por enfermedades isquémicas y trombosis; aterosclerosis; corazón adiposo; miocarditis; infarto cardíaco; síndrome de aortitis; caquexia debida a enfermedad viral; trombosis vascular; migraña; rinitis; eczema; nefritis intestinal; nefropatía inducida por IgA; síndrome de Goodpasture; síndrome hemolítico–urémico; nefropatía diabética; glomerulosclerosis; glomerulonefritis; nefritis del túbulo intersticial; cistitis intersticial; miositis múltiple; síndrome de Guillain–Barré; enfermedad de Meniere; polineuritis; neuritis múltiple; mielitis; mononeuritis; radiculopatía; hipertiroidismo; enfermedad de Basedow; tirotoxicosis; aplasia pura de glóbulos rojos; anemia aplásica; anemia hipoplásica; púrpura idiopática trombocitopénica; anemia hemolítica autoinmune; trombocitopenia autoinmune; agranulocitosis; anemia perniciosa; anemia megaloblástica; aneritroplasia; osteoporosis; pulmón fibroso; neumonía idiopática intersticial; dermatomiositis; leucoderma vulgaris; ictiosis vulgaris; sensividad fotoalérgica; linfoma cutáneo de células T; poliarteritis nodosa; Corea de Huntington; Corea de Sydenham; miocardosis; miocarditis; escleroderma; granuloma de Wegener; síndrome de Sjogren; adiposis; fascitis eosinofílico; lesiones de las encías, periodonto, hueso alveolar, sustancia ósea dental (cemento); alopecia de patrón masculino o alopecia senil; distrofia muscular; pioderma; síndrome de Sezary; hipofisitis; insuficiencia adrenal crónica; enfermedad de Addison; daño de isquemia–reperfusión de órganos que ocurre durante la preservación; choque de endotoxinas; colitis pseudomembranosa; colitis causada por fármacos o radiación; insuficiencia renal isquémica aguda; insuficiencia renal crónica; cáncer de pulmón; enfermedades de origen linfoide; leucemias linfocíticas agudas o crónicas; linfoma; enfisema pulmonar; catarata; siderosis; retinitis pigmentosa; degeneración macular senil; cicatrices vítreas; quemaduras alcalinas de la córnea; dermatitis de eritema; dermatitis bullosa; dermatitis por cemento; gingivitis; periodontitis; sépsis; pancreatitis; enfermedad arterial periférica; carcinogénesis; tumores cancerosos sólidos; metástasis de carcinoma; hipobaropatía; hepatitis autoinmune; cirrosis biliar primaria; colangitis esclerosante; resección parcial del hígado; necrosis aguda del hígado; cirrosis; cirrosis alcohólica; fallo hepático; fallo hepático fulminante; fallo hepática de establecimiento tardío; y fallo del hígado “agudo en crónico”.
Las enfermedades o trastornos preferidos para tratarse y/o prevenirse con los compuestos de fórmula (I) se seleccionan del grupo que consiste en rechazo de órganos transplantados tales como riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas, córneas y piel; enfermedades de injerto contra huésped provocadas por el transplante de células madre; síndromes autoinmunes incluyendo artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias del intestino tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, psoriasis, artritis psoriática, tiroiditis tales como tiroiditis de Hashimoto, uveo–retinitis; enfermedades atópicas tales como rinitis, conjuntivitis, dermatitis; asma; diabetes tipo I; enfermedades autoinmunes post–infecciosas incluyendo fiebre reumática y glomerulonefritis post– infecciosa; cáncer sólido y metástasis de tumores.
Las enfermedades o trastornos particularmente preferidos para tratarse y/o prevenirse con los compuestos de fórmula (I) están seleccionados del grupo que consiste en rechazo de órganos transplantados seleccionados de entre riñón, hígado, corazón y pulmón; enfermedades de injerto contra huésped producidas por el transplante de células madre; síndromes autoinmunes seleccionados de entre artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psoriática, enfermedad de Crohn y tiroiditis de Hashimoto; y dermatitis atópica. Muy preferiblemente, las enfermedades o trastornos a tratarse y/o prevenirse con los compuestos de fórmula (I) están seleccionadas de esclerosis múltiple y soriasis.
La presente invención también se refiere a un compuesto para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o trastorno mencionado en el presente documento, procedimiento que comprende la administración a un sujeto de una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de fórmula (I).
Además, los compuestos de fórmula (I) son también útiles, en combinación con uno o varios agentes inmunomoduladores, para la prevención y/o el tratamiento de una de las enfermedades y trastornos mencionados en el presente documento. De acuerdo con una realización preferida de la invención, estos agentes se seleccionan del grupo que consiste en inmunosupresores, corticosteroides, NSAID, fármacos citotóxicos, inhibidores de la adhesión molecular, citocinas, inhibidores de citocinas, antagonistas de receptores de citocinas y receptores recombinantes de citocinas.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica, opcionalmente para su uso en combinación con uno o con varios agentes inmunomoduladores, para la prevención o el tratamiento de las enfermedades y de los trastornos mencionados en el presente documento.
Los compuestos de fórmula (I) pueden fabricarse por los procedimientos que se proporcionan más adelante, mediante los procedimientos presentados en los Ejemplos o mediante procedimientos análogos. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o disolventes particulares empleados, pero tales condiciones pueden determinarse por un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización rutinarios.
Los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con la secuencia general de reacciones que se detalla a continuación. Solo se describen unas pocas posibilidades de síntesis que conducen 5 a los compuestos de fórmula (I).
R3 R4R5
O HN R6N
O NH
R2N R7 R1
Estructura 1
Los compuestos de fórmula (I) que representan un derivado de 5–piridin–4–il–[1,2,4]oxadiazol, se preparan haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 1 en un disolvente tal como dioxano, THF, dimetoxietano, xileno, 10 tolueno, benceno, piridina, DMF, diclorometano, ácido acético, ácido trifluoroacético, etc. a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas en presencia o ausencia de auxiliares tales como ácidos (por ejemplo, TFA, ácido acético, HCl, etc.), bases (por ejemplo, NaH, NaOAc, Na2CO3, K2CO3, trietilamina, etc.), sales tetraalquilamonio, o agentes de remoción de agua (por ejemplo, cloruro de oxalilo, un anhídrido de ácido carboxílico, POCl3, PCl5, P4O10, tamices moleculares, hidróxido de metoxicarbonilsulfamoil trietilamonio (reactivo de Burgess), etc.) (Bibliog.: por ejemplo, A. 15 R. Gangloff, J. Litvak, E. J. Shelton, D. Sperandio, V. R. Wang, K. D. Rice, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1441–1443;
T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull. 47 (1999), 120–122; R. F. Poulain, A. L. Tartar, B. P. Déprez, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1495–1498; R. M. Srivastava, F. J. S. Oliveira, D. S. Machado, R. M. Souto–Maior, Synthetic Commun. 29 (1999), 1437–1450; E. O. John, J. M. Shreeve, Inorganic Chemistry 27 (1988), 3100–3104; B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003),
20 2287–2292).
R3
R4 R5 O
HN
N
R6 OH
HO NH R2 N
R7
R1
Estructura 2 Estructura 3
Los compuestos de Estructura 1 pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 2 con un compuesto de Estructura 3 en un disolvente tal como DMF, THF, DCM, etc., en presencia o ausencia de uno o más agentes de acoplamiento tales como TBTU, DCC, EDC, HBTU, HOBt, CDI, PyBOP, etc. y en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina, DIPEA, NaH, K2CO3, etc. (Bibliog.: por ejemplo, A. Hamze, J.–F. Hernandez, P.
25 Fulcrand, J. Martinez, J. Org. Chem. 68 (2003) 7316–7321; y la bibliografía citada anteriormente).
R3
R4 R5 NH O
N
R6 HN OH
HO R2 N
R7
R1
Estructura 4 Estructura 5
Los compuestos de fórmula (I) que representan un derivado 3–piridin–4–il–[1,2,4]oxadiazol se preparan de una manera análoga (Bibliog.: por ejemplo, C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. 40 (1999) 3275–3278) haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 4 con un compuesto de Fórmula 5 y posterior ciclación del intermedio éster de hidroxiamidina correspondiente. Los compuestos de Estructura 5 bien están comercialmente disponibles o bien se preparan de acuerdo con procedimientos descritos en el presente documento
o de acuerdo con procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
R4R5 R3
R6 N
CN
NC
R7 R2N R1
Estructura 6 Estructura 7
Los compuestos de Estructura 3 y 4 pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 6 y 7, respectivamente, con hidroxilamina o con una de sus sales en un disolvente tal como metanol, etanol, piridina, etc. en presencia o ausencia de una base tal como Na2CO3, K2CO3, trietilamina, KOtBu, etc. (Bibliog.: por ejemplo, T.
10 Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull. 47 (1999), 120–122; J. Cui, D. Crich, D. Wink, M. Lam, A. L. Rheingold, D. A. Case, W. T. Fu, Y. Zhou, M. Rao, A. J. Olson, M. E. Johnson, Bioorg. Med. Chem. 11 (2003), 3379–3392; R. Miller, F. Lang, Z. J. Song, D. Zewge, WO 2004/035538 (Merck & Co., Inc., USA); B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287–2292).
Los procedimientos que llevan a cabo la transformación de un compuesto de Estructura 2 en un compuesto de 15 Estructura 7, o al contrario, se conocen por los expertos en la técnica.
R3 R3 R4R5
O O O
NN R6
HNNH HN
R2N R2N R7 R1 R1
Estructura 8 Estructura 9
Los compuestos de fórmula (I) que representan un derivado 2–piridin–4–il–[1,3,4]oxadiazol o un derivado 2–piridin– 4–il–[1,3,4]tiadiazol se preparan de manera similar haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 2 con hidrazina (mediante el uso de un reactivo de acoplamiento tal como TBTU, DCC, EDC, HBTU, PyBOP, HOBt, CDI, etc.) para formar un compuesto de Estructura 8 que después se acopla con un compuesto de Fórmula 5 para proporcionar un
compuesto de Estructura 9. Un compuesto de Estructura 9 también puede prepararse siguiendo el orden inverso de la reacción es decir mediante en primer lugar el acoplamiento de un compuesto de Estructura 5 con una hidrazina, seguido de la reacción del intermedio hidrazida correspondiente con un compuesto de Estructura 2. La deshidratación de un compuesto de Estructura 9 para la formación del derivado 2–piridin–4–il–[1,3,4]oxadiazol deseado se consigue mediante el tratamiento de un compuesto de Estructura 9 con un reactivo tal como POCl3, CCl4 o CBr4 en combinación con trifenilfosfina, P2O5, reactivo de Burgess, etc. en un disolvente tal como tolueno, acetonitrilo, dioxano, THF, CHCl3, etc. a una temperatura entre 20 y 120 °C en prese ncia o ausencia de radiación de microondas. (Bibliog.: por ejemplo, M. A. García, S. Martín–Santamaría, M. Cacho, F. Moreno de la Llave, M. Julián,
A. Martínez, B. De Pascual–Teresa, A. Ramos, J. Med. Chem. 48 (2005) 4068–4075; C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. 40 (1999) 3275–3278). De manera similar, los derivados 2–piridin–4–il– [1,3,4]tiadiazol se obtienen mediante la ciclación de un compuesto de Estructura 9 con un reactivo de Lawesson, opcionalmente en combinación con P2S5, en presencia o ausencia de un disolvente tal como piridina, tolueno, THF, acetonitrilo, etc. a temperaturas elevadas con o sin radiación de microondas (Bibliog.: por ejemplo, A. A. Kiryanov,
P. Sampson, A. J. Seed, J. Org. Chem. 66 (2001) 7925–7929).
Dependiendo de la naturaleza de las funcionalidades presentes en los residuos R4 a R7 en las Estructuras 1, 3, 5 y 6, estas funcionalidades pueden requerir una protección temporal. Los grupos protectores adecuados se conocen por los expertos en la técnica, e incluyen, por ejemplo, un grupo bencilo o un grupo trialquilsililo para la protección de un alcohol, un cetal para la protección de un diol, etc. Estos grupos protectores pueden emplearse de acuerdo con la metodología estándar (por ejemplo, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, Wiley Nueva York, 1999; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994). De manera alternativa, los residuos deseados R4 a R7, en particular R6, también pueden introducirse en etapas posteriores que siguen la formación del anillo A entre la piridina y los anillos fenilo de acuerdo con los procedimientos que aquí se describen o de acuerdo con procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. El fenilo de los compuestos de Estructura 3, 5 y 6 o sus precursores bien están disponibles comercialmente o bien se preparan de acuerdo con procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
R3 R4R5
Estructura 10
Los compuestos de fórmula (I) que representan un derivado 5–piridin–4–il–oxazol o de 5–piridin–4–il–tiazol se preparan mediante el tratamiento de un compuesto de Estructura 10 bien con POCl3, PCl5, I2 en combinación con trifenilfosfina y trietilamina, anhídrido trifluoracético, reactivo de Burgess, etc. en un disolvente tal como tolueno, benceno, dioxano, THF, etc. a una temperatura entre 20 y 120 °C, o bien con reactivo de Lawesson, opci onalmente en combinación con P2S5, en presencia o ausencia de un disolvente tal como piridina, tolueno, THF, acetonitrilo, etc. a temperaturas elevadas con o sin irradiación de microondas tal como se menciona anteriormente (Bibliog.: por ejemplo, N. Sato, T. Shibata, M. Jitsuoka, T. Ohno, T. Takahashi, T. Hirohashi, T. Kanno, H. Iwaasa, A. Kanatani, T. Fukami, Takehiro, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 14 (2004) 1761–1764). Los compuestos de Estructura 10 se preparan haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 11 con un compuesto de Estructura 5. La aminocetona de Estructura 11 puede prepararse a partir de un compuesto de Estructura 2 mediante procedimientos presentados en la bibliografía (por ejemplo, J. L. LaMattina, J. Heterocyclic Chem. 20 (1983) 533–538; M. Pesson, M. Antoine, P. Girard, J. L. Benichon, S. Chabassier, P. De Lajudie, S. Patte, F. Roquet, G. Montay, Eur. J. Med. Chem. 15 (1980) 263–268). Los compuestos de fórmula (I) que representan un derivado de 2–piridin–4–il–oxazol o de 2–piridin–4–il– tiazol se preparan de manera análoga que aquella para un compuesto de Estructura 12 y que un compuesto de Estructura 2. Los compuestos de Estructura 12 se preparan de forma análoga a procedimientos de la bibliografía (por ejemplo, W. A. Loughlin, L. C. Henderson, K. E. Elson, M. E. Murphy, Synthesis 2006, 1975–1980; L. Widler, J. Green, M. Missbach, M. Susa, E. Altmann, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 11 (2001) 849–852; J. M. Holub et al., Molecules 9 (2004) 135–157).
R3 R4R5 O H2N R6 N NH2 O R2N R7 R1
Estructura 11 Estructura 12
De manera alternativa, los enlaces entre la piridina o el anillo fenilo y el anillo heteroaromático central de 5 miembros también pueden formarse mediante la aplicación de reacciones de acoplamiento entrecruzado catalizadas con paladio.
Cl ClR3
N
COOR N
COOR N
COOR
Cl
R2N R2N R1 R1
Estructura 13 Estructura 14 Estructura 15
Los compuestos de Estructura 2 pueden prepararse haciendo reaccionar un éster de ácido 2,6–dicloro–isonicotínico
5 (Estructura 13, en la que R representa a alquilo C1–4, preferentemente un grupo isopropilo o un grupo terc–butilo; los compuestos de Estructura 13 bien están disponibles comercialmente o bien pueden prepararse tal como se describe en el presente documento o mediante procedimientos estándar) con la amina NHR1R2 apropiada en presencia o ausencia de un disolvente adicional tal como THF, dioxano, etanol, etc., preferentemente a temperaturas por encima de 50 °C para proporcionar un compuesto de Estructura 14. Los compuestos de
10 Estructura 14 pueden entonces hacerse reaccionar con el reactivo alquil–Zn apropiado (por ejemplo, Me2Zn, MeZnCl, Et2Zn, etc.) según condiciones de reacción de Negishi (Bibliog.: por ejemplo, H. Matsushita, E. Negishi, J. Org. Chem. 47 (1982) 4161–4165) para proporcionar un compuesto de Estructura 15, que puede hidrolizarse para proporcionar un compuesto de Estructura 2. De manera adicional, los compuestos de Estructura 15 pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 14 con un reactivo alquilo de Grignard en presencia de
15 Fe(acac)3 en un disolvente tal como THF, dioxano, DMF, NMP, etc., o combinaciones de los mismos, a temperaturas en el intervalo desde –78 a 25 °C (con diciones de Fürstner, Bibliog.: por ejemplo, A. Fürstner, A. Leitner, M. Méndez, H. Krause, J. Am. Chem. Soc. 124 (2002) 13856–13863; A. Fürstner, A. Leitner, Angew. Chem. 114 (2002) 632–635). En el caso en el que R3 represente un grupo C2–4–alquilo, los compuestos de Estructura 15 correspondientes también pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 14 con un derivado
20 alquenil boro (por ejemplo, 2,4,6–trivinil–ciclotriboroxano) según condiciones de Suzuki (Bibliog.: por ejemplo, F. Kerins, D. F. O’Shea, J. Org. Chem. 67 (2002) 4968–4971). El derivado ácido 2–amino–6–alquenil–isonicotínico obtenido se hidrogena al compuesto de Estructura 15 correspondiente.
R3
N
COOR
Cl
Estructura 16
25 De manera alternativa, los compuestos de Estructura 15 también pueden prepararse haciendo reaccionar un 5
compuesto de Estructura 16 con la amina apropiada NHR1R2 según condiciones de Buchwald–Hartwig (Bibliog.: J.
P. Wolfe, H. Tomori, J. P. Sadighi, J. Yin, S. L. Buchwald, J. Org. Chem. 65 (2000) 1158–1174; S. Wagaw, S. L. Buchwald, J. Org. Chem. 61 (1996) 7240–7241; M. C. Harris, O. Geis, S. L. Buchwald, J. Org. Chem. 64 (1999) 6019–6022; S. R. Stauffer, S. Lee, J. P. Stambuli, S. I. Hauck, J. F. Hartwig, Org. Letters 2 (2000) 1423–1426). Los compuestos de Estructura 16 o sus ácidos correspondientes bien están disponibles comercialmente o bien pueden prepararse haciendo reaccionar un éster de ácido 2,6–dicloro–isonicotínico (Estructura 13) con un reactivo alquilo de Grignard según condiciones de Fürstner (véase más arriba) o con un reactivo alquil–Zn según condiciones de Negishi. La reacción de un compuesto de Estructura 13 con un derivado alquenil boro según condiciones de Suzuki, el tratamiento con el éster de ácido alquenil–cloro–isonicotínico correspondiente con una amina NHR1R2 según condiciones de Buchwald–Hartwig y la posterior hidrogenación también pueden dar acceso a los compuestos de Estructura 15. Los residuos R1 y R2 también pueden introducirse por alquilación secuencial y/o aminación reductiva de un compuesto de Estructura 17 (Bibliog.: por ejemplo, N. Finch, T. R. Campbell, C. W. Gemenden, H. J. Povalski, J. Med. Chem. 23 (1980) 1405–1410) que puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 16 con amonio en un disolvente tal como agua, metanol, etanol, THF, etc. a temperaturas elevadas.
R3 R3 R4R5
R6N
COOR N A H2N Cl
R7
Estructura 17 Estructura 18
En el caso en el que R1 represente hidrógeno, los derivados monoalquilamino–piridina correspondientes que pueden aparecer en el curso de la síntesis de los compuestos de fórmula (I), pueden requerir una protección temporal en la función amina secundaria.
Las secuencias de reacción descritas anteriormente que permiten la introducción de dos residuos R3 y –NR1R2 también pueden aplicarse a un compuesto en el que la estructura ya se ha elaborado adicionalmente. Por ejemplo, la reacción de Buchwald puede aplicarse a un compuesto de Estructura 18 que puede obtenerse a partir del derivado ácido 2–cloro–isonicotínico apropiado de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Todas las temperaturas se presentan en °C. Los comp uestos se caracterizan mediante RMN de 1H (400 MHz) o RMN de 13C (100 MHz) (Bruker; los corrimientos químicos se presentan en ppm relativos al disolvente empleado; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete, p = quintuplete, hex = sextete, hept = heptete, m = multiplete, a = amplio, las constantes de acoplamiento se presentan en Hz); mediante CL–EM (Finnigan Navigator con una bomba binaria HP 1100 y DAD, columna: 4,6 x 50 mm, Zorbax SB–AQ, 5 µm, 120 Å, gradiente: 5–95% de acetonitrilo en agua, 1 min, con 0.04% de ácido trifluoroacético, flujo: 4.5 ml/min), tR se presenta en minutos; los tiempos de retención o CL–EM marcados con * se refieren a una CL que funciona en condiciones básicas, es decir eluyendo con un gradiente de MeCN en agua que contiene 13 mM de hidróxido de amonio, las demás condiciones idénticas; mediante TLC (platos de TLC de Merck, Gel de sílice 60 F254); o mediante punto de fusión. Los compuestos se purifican mediante HPLC preparativa (columna: X–terra RP18, 50 x 19 mm, 5 !m, gradiente: 10– 95% de acetonitrilo en agua que contiene 0.5% de ácido fórmico) o mediante MPLC (bomba Labomatic MD–80– 100, detector Linear UVIS–201, columna: 350 x 18 mm, Labogel–RP–18–5s–100, gradiente: 10% de metanol en agua hasta 100% de metanol). Los racematos pueden ser separados en sus enantiómeros mediante HPLC preparativa (columna: ChiralPaK AD 20 x 250 mm, 5 !m, 15% de etanol en hexano).
Abreviaturas (tal como se las emplea en el presente documento):
aq. acuoso atm atmósfera BSA albúmina de suero bovino BOC terc–butoxicarbonilo Bu butilo CC cromatografía en columna
CDI carbonil diimidazol Dba dibenciliden acetona DCC diciclohexil carbodiimida DCM diclorometano
5 DEAD azodicarboxilatode dietilo DIPEA , diisopropil–etilamina, base de Hünig, etil–diisopropilamina DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfoxido dppf 1,1’–bis(difenilfosfin–KP)ferroceno
10 DPPP 1,3–bis–(difenilfosfin)–propano EA acetato de etilo EDC N–(3–dimetilaminopropil)–N’–etil–carbodiimida Et etilo FC cromatografía ultrarrápida
15 Fe(acac)3 complejo hierro(III) acetilacetona h hora(s) HBTU hexafluorofosfato de O–(benzotriazol–1–il)–N,N,N’,N’–tetrametiluronio HOBt 1–hidroxibenzotriazol HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
20 HV condiciones de alto vacío KOtBu terc–butóxido de potasio CL–EM cromatografía líquida – espectroscopía de masas Bibliog. bibliografía Me metil o
25 min minuto(s) MPLC cromatografía líquida de media presión NaOAc acetato de sodio NMP N–metilpirrolidin–2–ona OAc acetato
30 org. orgánico Ph fenilo PyBOP benzotriazol–1–il–oxi–tris–pirrolidino–fosfonio–hexafluoro–fosfato prep. preparativa rt temperatura ambiente
35 sat. saturado S1P esfingosina–1–fosfato TBME éter terc–butilmetílico TBTU tetrafluoroborato de 2–(1H–benzotriazol–1–il)–1,2,3,3–tetrametiluronio TFA ácido trifluoroacético
40 THF tetrahidrofurano TLC cromatografía en capa fina tR tiempo de retención Xantphos 4,5–bis(difenilfosfin)–9,9–dimetilxanteno
Acido 2–dimetilamino–6–metil–isonicotínico
45 a) Acido 2–cloro–6–metil–isonicotínico (7,55 g, 44,0 mmol) se suspende en tolueno (150 ml) a 80 °C y luego se trata con N,N–dimetilformamida di–terc–butil acetal (50 ml, 209 mmol). La mezcla se agita a 80 °C durante 3 horas, luego a temperatura ambiente durante 72 horas. La solución traslúcida se diluye con éter de dietilo (250 ml), se lava con solución acuosa saturada de NaHCO3 (4 x 50 ml), se seca empleando MgSO4, se filtra y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante MPLC en gel de sílice eluyendo
50 con heptano : acetato de etilo proporcionando éster terc–butílico de ácido 2–cloro–6–metil–isonicotínico (8,57 g) como un aceite marronáceo que se solidifica lentamente; CL–EM: tR = 0,99 min, [M+H]+ = 213,24 (–15); RMN de 1H (D6–DMSO): 5 1,56 (s, 9 H), 2,54 (s, 3 H), 7,59 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H).
b) En argón, una solución de éster terc–butilílico de ácido 2–cloro–6–metil–isonicotínico (625 mg 2,75 mmol), terc–butilato de Na (396 mg, 4,10 mmol), Xantphos (173 mg, 0,30 mmol) y Pd(OAc)2 (83 mg, 0,37 mmol) 55 en dimetilamina 2 M en THF (35 ml) se agita a 110 °C durante 18 h. La mezcla de reacción oscura se enfría a temperatura ambiente, se diluye con HCl acuoso 6 N y se extrae con éter dietílico (4 x 60 ml). Los extractos orgánicos se concentran, el residuo se disuelve en HCl acuoso 6 N y se calienta a 100 °C durante 18 horas. La suspensión naranja se concentra, se disuelve en NaOH acuoso 1 N (40 ml) y se concentra nuevamente. El residuo se disuelve en NaOH acuoso 1 N (3 ml) y metanol y se separa mediante 60 MPLC en gel de sílice RP–C18 proporcionando ácido 2–dimetilamino–6–metil–isonicotínico (1,1 g) como un
aceite beige; CL–EM: tR = 0,44 min, [M+H]+ = 181,07.
Acido 2–(etil–metil–amino)–6–metil–isonicotínico
El compuesto del título se obtiene como cristales amarillos (420 mg) de forma análoga a ácido 2–dimetilamino–6– metil–isonicotínico a partir de éster terc–butílico de ácido 2–cloro–6–metil–isonicotínico (730 mg, 3,21 mmol) y etil– 5 metilamina; CL–EM: tR = 0,50 min, [M+H]+ = 195,05; RMN de 1H (D6–DMSO): 5 1,08 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 3,03 (s, 3 H), 3,60 (c, J = 6,8 Hz, 2 H), 6,85 (s, 2 H).
Acido 2–dietilamino–6–metil–isonicotínico
a) Una solución de ácido 2,6–dicloroisonicotínico (20,0 g, 104 mmol) en etanol (250 ml) y H2SO4 (5 ml) se agita a 80 °C durante 28 horas. El disolvente se ret ira in vacuo y el residuo se disuelve en EA, se lava con
10 solución acuosa saturada de NaHCO3 y agua, se seca empleando MgSO4, se filtra y se evapora proporcionando éster 2,6–etílico de ácido dicloroisonicotínico (17,7 g) como un sólido marronáceo; CL–EM: tR = 1,31 min.
b) Una solución de 2,6–dicloroisonicotínico éster etílico de ácido (14,0 g, 63,6 mmol) en dietilamina (25 ml) se agita a 100 °C durante 7 horas. Los compuestos volá tiles se evaporan y el residuo se purifica mediante CC
15 en gel de sílice eluyendo con heptano:EA 9:1 proporcionando éster etílico de ácido 2–cloro–6–dietilamino– isonicotínico (10,1 g, que contiene éster metílico de ácido 2–cloro–6–dietilamino–isonicotínico que se forma durante la transferencia de la mezcla de reacción en un matraz de fondo redondo empleando metanol); CL–EM: tR = 1,09 min.
c) A una solución de éster etílico de ácido 2–cloro–6–dietilamino–isonicotínico (10,1 g, 31,6 mmol) en
20 dioxano (120 ml), se añade Pd(dppf) (262 mg, 0,322 mmol). Se añade MeZnCl (8,40 g, 72,4 mmol) gota a gota a la mezcla antes de agitarla a 75 °C durante 18 horas. La mezcla se diluye cuidadosamente con agua, luego se extrae con EA. Los extractos orgánicos combinados se secan empleando MgSO4, se filtran y se concentran. El producto en bruto se purifica mediante CC en gel de sílice eluyendo con heptano:EA
9:1 proporcionando éster etílico de ácido 2–dietilamino–6–metil–isonicotínico (6,39 g, que contiene algo de 25 éster metílico) como un aceite amarillo pálido; CL–EM: tR = 0,70 min, [M+H]+ = 237,11.
d) Una solución de éster etílico de ácido 2–dietilamino–6–metil–isonicotínico (6,39 g, 27,0 mmol) en HCl acuoso 6 N (100 ml) se agita a 80 °C durante 72 hor as antes de que el disolvente se retire in vacuo. El sólido remanente se seca en alto vacío proporcionando clorhidrato de ácido 2–dietilamino–6–metil– isonicotínico (6,96 g) como un sólido amarillo; CL–EM: tR = 0,53 min, [M+H]+ = 209,09; RMN de 1H (D6–
30 DMSO): 5 1,17 (t, J = 6,8 Hz, 6 H), 2,51 (s, 3 H), 3,68 (c, J = 6,3 Hz, 4 H), 6,96 (s, 1 H), 7,15 (s a, 1 H).
Acido 2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–isonicotínico
El compuesto del título se prepara de forma análoga a clorhidrato de ácido 2–dietilamino–6–metil–isonicotínico empleando isopropilmetilamina; CL–EM: tR = 0,54 min, [M+H]+ = 209,09; RMN de 1H: 0 1,37 (d, J = 6,3 Hz, 6 H), 2,64 (s, 3 H), 3,17 (s, 3 H), 4,50–4,60 (m, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H).
35 Acido 2–metil–6–pirrolidin–1–il–isonicotínico
Una solución de ácido 2–cloro–6–metil–isonicotínico (1,03 g, 5,98 mmol) en pirrolidina (5 ml) se agita a 85 °C durante 6 días. La mezcla se diluye con NaOH acuoso 1 N (40 ml) y el disolvente se retira in vacuo. El producto en bruto es nuevamente disuelto en NaOH acuoso 1 N (3 ml) y metanol (1 ml) y se lo purifica mediante MPLC en RP– C18–gel de sílice proporcionando el ácido 2–metil–6–pirrolidin–1–il–isonicotínico (1,18 g) como un sólido beige; CL–
40 EM: tR = 0,52 min, [M+H]+ = 207,06; RMN de 1H (D6–DMSO): 5 1,89–1,94 (m, 4 H), 2,27 (s, 3 H), 3,33–3,38 (m, 4 H), 6,61 (s, 1 H), 6,77 (s, 1 H).
Acido 2–(isobutil–metil–amino)–6–metil–isonicotínico
El compuesto del título se prepara de forma análoga a ácido 2–dimetilamino–6–metil–isonicotínico a partir de ácido 2–cloro–6–metil–isonicotínico y empleando isobutil–metil–amina; CL–EM: tR = 0,61 min, [M+H]+ = 223,10.
45 Acido 2–dimetilamino–6–etil–isonicotínico
a) Se suspende ácido 2,6–dicloro–isonicotínico (11,2 g, 57,1 mmol) en tolueno (150 ml) a 80 °C y lu ego se trata con N,N–dimetilformamida di–terc–butil acetal (50 ml, 209 mmol). La mezcla oscura se agita a 80 °C durante 12 horas, luego a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución oscura se diluye con éter dietílico (400 ml), se lava solución acuosa saturada de NaHCO3 (3 x 100 ml), se seca empleando Na2SO4, 50 se filtra y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante MPLC en gel de sílice eluyendo con heptano : acetato de etilo proporcionando éster terc–butílico de ácido 2,6–dicloro–isonicotínico (14,2 g)
como un aceite marronáceo que se solidifica lentamente; CL–EM: tR = 1,05 min; RMN de 1H (D6–DMSO): 5 1,56 (s, 9 H), 7,85 (s, 2 H).
b) Una solución roja a marrón de éster terc–butílico de ácido 2,6–dicloro–isonicotínico (1,49 g, 6,0 mmol) en dimetilamina 2 M en THF (20 ml) se agita a 65 °C du rante 2 horas, luego a 80 °C durante 2 horas y
5 finalmente a 110 °C durante 12 horas en un autoclav e. La mezcla se concentra proporcionando éster terc– butílico de ácido 2–cloro–6–dimetilamino–isonicotínico en bruto (2,0 g) como un residuo marrón; CL–EM: tR = 1,08 min, [M+H]+ = 257,32; RMN de 1H (D6–DMSO): 5 1,54 (s, 9 H), 3,06 (s, 6 H), 6,85 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H).
c) A una solución de éster terc–butílico de ácido 2–cloro–6–dimetilamino–isonicotínico (770 mg, 3,00 mmol)
10 en dioxano (45 ml), se añade Cs2CO3 (1270 mg, 3,90 mmol) seguido de P(terc–Bu)3 (30 mg, 0,15 mmol) y se añade complejo 2,4,6–trivinilciclotriboroxano piridina (722 mg, 3,00 mmol, preparado de acuerdo con F. Kerins, D. F. O’Shea J. Org. Chem. 67 (2002) 4968–4971). La mezcla se desgasifica y se dispone en argón antes de que se añada Pd2(dba)3 (82 mg, 0,09 mmol). La mezcla se agita a 100 °C du rante 15 horas antes de que se enfríe a temperatura ambiente y de que se filtre sobre un lecho corto de gel de sílice
15 eluyendo con DCM. El filtrado se concentra y se purifica en placas de TLC preparativa con DCM proporcionando éster terc–butílico de ácido 2–dimetilamino–6–vinil–isonicotínico (885 mg) como una resina roja a marronácea; CL–EM: tR = 0,82 min, [M+1]+ = 249,37.
d) A una solución de éster terc–butílico de ácido 2–dimetilamino–6–vinil–isonicotínico (877 mg, 3,53 mmol) en metanol (15 ml), se añade Pd/C (150 mg, 10% de Pd) y la mezcla se agita sometida a 202649,99 pascales 20 (2 atm) de H2 a temperatura ambiente durante 3 horas. El catalizador se retira mediante filtración y el filtrado se evapora proporcionando éster terc–butílico de ácido 2–dimetilamino–6–etil–isonicotínico; CL– EM: tR = 0.76 min, [M+1]+ = 251,10. Este material se disuelve en HCl acuoso 6 N (60 ml) y la mezcla se agita a 80 °C durante 72 horas antes de la evaporac ión del disolvente. El producto en bruto se purifica mediante MPLC en RP–C18–gel de sílice proporcionando ácido 2–dimetilamino–6–etil–isonicotínico (332
25 mg) como un aceite naranja, CL–EM: tR = 0,51 min, [M+1]+ = 195,10.
Acido 2–dietilamino–6–etil–isonicotínico
El compuesto del título se prepara de forma análoga a ácido 2–dimetilamino–6–etil–isonicotínico empleando dietilamina; CL–EM: tR = 0,55 min, [M+1]+ = 223,37.
Acido 2–etil–6–(isopropil–metil–amino)–isonicotínico
30 El compuesto del título se prepara de forma análoga a ácido 2–dimetilamino–6–etil–isonicotínico empleando isopropilmetilamina; CL–EM: tR = 0,54 min, [M+1]+ = 223,37.
Acido 2–dimetilamino–6–isobutil–isonicotínico
El compuesto del título se prepara de forma análoga a ácido 2–dimetilamino–6–etil–isonicotínico empleando el complejo 2,4,6–tris–(2–metil–propenil)–ciclotriboroxano piridina en la reacción de acoplamiento de Suzuki; CL–EM:
35 tR = 0,54 min, [M+1]+ = 223,37.
Acido 2–isopropilamino–6–metil–isonicotínico
El compuesto del título se prepara de forma análoga a ácido 2–dimetilamino–6–metil–isonicotínico a partir de ácido 2–cloro–6–metil–isonicotínico e isopropilamina; CL–EM: tR = 0,52 min, [M+1]+ = 195,09.
Acido 2–metil–6–morfolin–4–il–isonicotínico
40 El compuesto del título se prepara de forma análoga a ácido 2–dietilamino–6–metil–isonicotínico a partir de ácido 2,6–dicloro–isonicotínico y morfolina; CL–EM: tR = 0,47 min, [M+1]+ = 223,08.
Acido 2–etil–6–(etil–metil–amino)–isonicotínico
El compuesto del título se prepara de forma análoga a ácido 2–dietilamino–6–metil–isonicotínico a partir de ácido 2,6–dicloro–isonicotínico y N–etil–N–metilamina; CL–EM: tR = 0,56 min, [M+1]+ = 209,09; RMN de 1H (D6–DMSO): 5
45 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 2,95 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,57 (s, 3 H), 3,76 (c, J = 6,8 Hz, 2 H), 6,98 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H).
Acido 2–(isobutil–metil–amino)–6–metil–isonicotínico
El compuesto del título se prepara de forma análoga a ácido 2–dietilamino–6–metil–isonicotínico a partir de ácido 2,6–dicloro–isonicotínico y N–isobutil–N–metilamina; CL–EM: tR = 0,50* min, [M+1]+ = 223,28.
Acido 2–cloro–6–(isopropil–metil–amino)–isonicotínico
Una mezcla de ácido 2,6–dicloro–isonicotínico (572 mg, 2,98 mmol) en isopropil–metilamina (2,18 g, 29,8 mmol) se agita a 80 °C durante 10 días. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua (50 ml) y se extrae con éter de dietilo (6 x 50 ml). La fase acuosa se acidifica y se extrae con éter de dietilo (3 x 50 ml). Los extractos
5 orgánicos se combinan, se secan empleando MgSO4, se filtran y se concentran. El producto en bruto se purifica mediante MPLC en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EA en heptano proporcionando el compuesto del título (461 mg) como un polvo amarillo; CL–EM: tR = 0,92 min, [M+1]+ = 229,01; RMN de 1H (CD3OD): 5 1,19 (d, J = 6,7 Hz, 6 H), 2,88 (s, 3 H), 4,78–4,87 (m, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 7,01 (s, 1 H).
2–(etil–metil–amino)–N–hidroxi–6–metil–isonicotinamidina
10 a) A una solución de ácido 2–(etil–metil–amino)–6–metil–isonicotínico (2,03 g, 8,80 mmol) y DIPEA (3,41 g, 26,4 mmol) en DMF (80 ml) se añade PyBOP (5,00 g, 9,61 mmol) a 0 °C. La mezcla se agita durante 15 minutos antes de que se añada NH3 0,5 M en dioxano (52 ml). Se mantiene la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas antes de que la mezcla sea nuevamente enfriada hasta 0 °C. Se añaden piridina (4,35 g, 44,8 mmol) seguida de anhídrido trifluoroacético (9,29 g, 44,2 mmol) cuidadosamente y la mezcla
15 de reacción se agita durante 2 horas mientras se calienta a temperatura ambiente. La mezcla se agita después a 70 °C durante 15 horas, se enfria a tempe ratura ambiente, se diluye con DCM y se lava con solución de ácido cítrico al 10% seguida de solución acuosa saturada de Na2CO3. El extracto orgánico se seca empleando MgSO4, se filtra y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante CC en gel de sílice eluyendo con heptano:EA 4:1 proporcionando 2–(etil–metil–amino)–6–metil–isonicotinonitrilo (257
20 mg) como un aceite amarillo pálido; CL–EM: tR = 0,58 min, [M+1]+ = 176,09.
b) A una solución de terc butilato de potasio (574 mg, 5,11 ml) en metanol (10 ml), se añade hidroxilamina clorhidrato (304 mg, 4,38 mmol). A la suspensión agitada, se añade una solución de 2–(etil–metil–amino)– 6–metil–isonicotinonitrilo (256 mg, 1,46 mmol) en metanol (10 ml) y la mezcla resultante se agita a 60 °C durante 15 horas. La mezcla se filtrada y el filtrado se concentra. El residuo se trata con HCl acuoso 1 N,
25 se lava con DCM y luego se alcaliniza mediante la adición de NaOH acuoso 1 N. La mezcla se extrae tres veces con EA. Los extractos de EA combinados se secan empleando MgSO4, se filtran, se concentran y se secan proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillo pálido; CL–EM: tR = 0,45 min, [M+1]+ = 209,10; RMN de 1H (D6–DMSO): 5 1,06 (t, J = 6,5 Hz, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,98 (s, 3 H), 3,56 (c, J = 6,3 Hz, 2 H), 5,82 (s, 2 H), 6,64 (s, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 9,74 (s, 1 H).
30 2–(dietilamino)–N–hidroxi–6–metil–isonicotinamidina
El compuesto del título se prepara de forma análoga a 2–(etil–metil–amino)–N–hidroxi–6–metil–isonicotinamidina a partir de ácido 2–(dietilamino)–6–metil–isonicotínico; CL–EM: tR = 0,50 min, [M+1]+ = 223,12.
N–hidroxi–2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–isonicotinamidina
El compuesto del título se prepara de forma análoga a 2–(etil–metil–amino)–N–hidroxi–6–metil–isonicotinamidina a 35 partir de ácido 2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–isonicotínico; CL–EM: tR = 0,50 min, [M+1]+ = 223,13.
4,N–dihidroxi–3,5–dimetil–benzamidina
El compuesto del título se prepara a partir del producto disponible comercialmente 4–hidroxi–3,5–dimetil– benzonitrilo de acuerdo con procedimientos de la bibliografía (por ejemplo, E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899–905); RMN de 1H (CD3OD): 5 7,20 (s, 2H), 2,20 (s, 6H).
40 4–aliloxi–N–hidroxi–3,5–dimetil–benzamidina
El compuesto del título se prepara mediante la alilación del producto disponible comercialmente 4–hidroxi–3,5– dimetil–benzonitrilo con alilbromuro en presencia de NaOH en isopropanol a temperatura ambiente. El nitrilo se transforma después en la hidroxiamidina de acuerdo con procedimientos de la bibliografía (por ejemplo, E. Meyer,
A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899–905); RMN de 1H (CD3OD): 5 7,27 (s, 2 H), 6,10 (m, 1 H), 5,42 (m, 45 1 H), 5,26 (m, 1 H), 4,31 (dt, J = 5,6, 1,5 Hz, 2 H), 2,29 (s, 6 H).
3–etil–4,N–dihidroxi–5–metil–benzamidina
El compuesto del título se prepara a partir del producto disponible comercialmente 2–etil–6–metil–fenol siguiendo procedimientos de la bibliografía (G. Trapani, A. Latrofa, M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M. Usala, G. Biggio, G. Liso, J. Med. Chem. 41 (1998) 1846–1854; A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265–13268; E.
50 Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899–905); CL–EM: tR = 0,55 min; RMN de 1H (D6–DMSO): 5 9,25 (s a, 1H), 7,21 (s, 2H), 5,56 (s, 2H), 2,55 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,10 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
4–aliloxi–3–etil–N–hidroxi–5–metil–benzamidina
El compuesto del título se prepara mediante la alilación de 3–etil–4–hidroxi–5–metil–benzaldehído que se prepara a partir de 2–etil–6–metil–fenol siguiendo procedimientos de la bibliografía (ver 3–etil–4,N–dihidroxi–5–metil– benzamidina). El aldehído se transforma después en la hidroxiamidina correspondiente de acuerdo con procedimientos de la bibliografía (ver 3–etil–4,N–dihidroxi–5–metil–benzamidina); CL–EM: tR = 0,72 min; [M+1]+ = 235,09; RMN de 1H (CD3OD): 5 7,31 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 6,10 (m, 1 H), 5,43 (dd, J = 17,0, 1,5 Hz, 1 H), 5,27 (dd, J = 10,3, 1,2 Hz, 1 H), 4,81 (s a, 3H), 4,31 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,67 (c, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 4 H).
4,N–dihidroxi–3–metil–5–propil–benzamidina
El compuesto del título se prepara a partir del producto disponible comercialmente 2–metil–6–propil–fenol de forma análoga a procedimientos de la bibliografía (por ejemplo, B. Roth et al. J. Med. Chem. 31 (1988) 122–129; y bibliografía citada para 3–etil–4,N–dihidroxi–5–metil–benzamidina); CL–EM: tR = 0,54 min; [M+1]+ = 209,43; RMN de 1H (D6–DMSO): 5 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,48–1,59 (m, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,56 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,37 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 9,34 (s, 1 H).
3,5–dietil–4,N–dihidroxi–benzamidina
El compuesto del título se prepara a partir del producto disponible comercialmente 2,6–dietilanilina siguiendo procedimientos de la bibliografía (G. G. Ecke, J. P. Napolitano, A. H. Filbey, A. J. Kolka, J. Org. Chem. 22 (1957) 639–642; y la bibliografía citada para 3–etil–4,N–dihidroxi–5–metil–benzamidina).
3–cloro–4,N–dihidroxi–5–metoxi–benzamidina
El compuesto del título se prepara a partir del producto disponible comercialmente 3–cloro–4–hidroxi–5– metoxibenzaldehído de forma análoga a procedimientos de la bibliografía (ver 3–etil–4,N–dihidroxi–5–metil– benzamidina); CL–EM: tR = 0,49 min; [M+1]+ = 216,96; RMN de 1H (D6–DMSO): 5 3,84 (s, 3 H), 5,78 (s, 1 H), 7,22 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 9,52 (s a, 1H).
4–aliloxi–3–cloro–N–hidroxi–5–metoxi–benzamidina
El compuesto del título se prepara mediante la alilación del producto disponible comercialmente 3–cloro–4–hidroxi– 5–metoxibenzaldehído (ver 4–aliloxi–3–etil–N–hidroxi–5–metil–benzamidina). El aldehído se transforma después en la hidroxiamidina correspondiente de acuerdo con procedimientos de la bibliografía (ver 3–etil–4,N–dihidroxi–5– metil–benzamidina); CL–EM: tR = 0,69 min; [M+1]+ = 257,26.
4,N–dihidroxi–3–metoxi–5–metil–benzamidina
El compuesto del título se prepara a partir del producto disponible comercialmente 2–metoxi–6–metil–fenol de forma análoga a procedimientos de la bibliografía (ver 3–etil–4,N–dihidroxi–5–metil–benzamidina); CL–EM: tR = 0,50 min; [M+H]+ = 197,23.
3–cloro–4,N–dihidroxi–5–metil–benzamidina
El compuesto del título se prepara a partir del producto disponible comercialmente 2–cloro–6–metil–fenol de forma análoga a procedimientos de la bibliografía (por ejemplo, B. Roth et al. J. Med. Chem. 31 (1988) 122–129; y la bibliografía citada para 3–etil–4,N–dihidroxi–5–metil–benzamidina); 3–cloro–4–hidroxi–5–metil–benzaldehído: CL– EM: tR = 0,49 min; [M+1]+ = 201,00; RMN de 1H 5 2,24 (s, 2 H), 2,35 (s, 4 H), 5,98 (s a, 1 H), 7,59 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 9,80 (s, 1 H); 3–cloro–4,N–dihidroxi–5–metil–benzamidina: RMN de 1H (D6–DMSO): 5 2,21 (s, 3 H), 5,72 (s a, 2 H), 7,40 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 9,29 (s a, 1 H), 9,48 (s a, 1 H).
4–aliloxi–3,5–dicloro–N–hidroxi–benzamidina
El compuesto del título se prepara mediante la alilación del producto disponible comercialmente 3,5–dicloro–4– hidroxi–benzoato de etilo seguida de la transformación del ácido benzoico obtenido después de la saponificación en la N–hidroxibenzamidina correspondiente de forma análoga al procedimiento descrito para 2–(etil–metil–amino)–N– hidroxi–6–metil–isonicotinamidina; CL–EM: tR = 0,71 min; [M+1]+ = 260,92.
4,N–dihidroxi–2–metoxi–benzamidina
El compuesto del título se prepara a partir del producto disponible comercialmente 4–hidroxi–2–metoxibenzaldehído de forma análoga a procedimientos de la bibliografía (ver 3–etil–4,N–dihidroxi–5–metil–benzamidina); CL–EM: tR = 0,41 min; [M+1]+ = 183,06; RMN de 1H (D6–DMSO): 5 3,74 (s, 3 H), 5,47 (s, 2 H), 6,35 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 9,42 (s, 2 H).
N–hidroxi–2,4–dimetoxi–benzamidina
El compuesto del título se prepara a partir del producto disponible comercialmente 2,4–dimetoxi–benzonitrilo de forma análoga a procedimientos de la bibliografía (por ejemplo, E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 5 2003, 899–905); CL–EM: tR = 0,59 min; [M+1]+ = 197,52; RMN de 1H (D6–DMSO): 5 3,78 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 5,50 (s, 2 H), 6,52 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 9,27 (s, 1 H).
N–hidroxi–2,3–dimetoxi–benzamidina
El compuesto del título se prepara a partir del producto disponible comercialmente 2,3–dimetoxi–benzonitrilo de forma análoga a procedimientos de la bibliografía (por ejemplo, E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis
10 2003, 899–905); CL–EM: tR = 0,58* min; [M+1]+ = 197,25.
2–cloro–4,N–dihidroxi–benzamidina
El compuesto del título se prepara a partir del producto disponible comercialmente 2–cloro–4–hidroxi–benzonitrilo de forma análoga a procedimientos de la bibliografía (por ejemplo, E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899–905); CL–EM: tR = 0,29 min; [M+1]+ = 186,98.
15 4–aliloxi–N–hidroxi–2–metil–benzamidina
a) A una solución amarillo oscuro de 4–bromo–3–metil–fenol (4,68 g, 25 mmol) en isopropanol (60 ml) y NaOH acuoso 3 N (20 ml), se añade alilcloruro (8,18 g, 107 mmol). La mezcla se agita a 70 °C durante 3 horas antes de que se enfríe a temperatura ambiente, se diluya con éter de dietilo y se lave con una solución de NaOH acuoso 1 N (275 ml) y solución de HCl acuoso 1 M (70 ml) seguida de solución salina
20 (70 ml). El extracto orgánico se seca empleando MgSO4, se filtra, se concentra y se seca proporcionando 4–aliloxi–1–bromo–2–metil–benceno en bruto (5,67 g) como un aceite amarillo; CL–EM: tR = 0,59 min; [M+1]+ = no detectable; RMN de 1H (CDCl3): 5 2,38 (s, 3 H), 4,52 (dt, J = 5,3, 1,5 Hz, 2 H), 5,29–5,34 (m, 1 H), 5,39–5,46 (m, 1 H), 6,00–6,11 (m, 1 H), 6,65 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1 H).
b) A una solución de 4–aliloxi–1–bromo–2–metil–benceno (10,87 g, 47,9 mmol) en THF (125 ml), se añade
25 una solución de n–butil litio (45 ml, 1,5 M en éter de dietilo) a –75 °C. La mezcla se agita a –75 °C durante 30 min antes de que se transfiera mediante una aguja de doble punta en una solución enfriada (0 °C) de dimetilcarbonato (12,93 g, 144 mmol) en THF (45 ml). La mezcla se agita a 0 °C durante 2 h, luego a temperatura ambiente durante 20 horas antes de que los disolventes se retiren in vacuo. El aceite resultante se evapora dos veces desde etanol (100 ml) antes de que se disuelva en solución acuosa 2 M
30 de LiOH (75 ml) y etanol (100 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 días y a 60 °C durante 1 hora. El disolvente orgánico se evapora y la solución que queda se diluye con solución acuosa 0,5 M de NaOH y se extrae con éter de dietilo (100 ml). El extracto orgánico se lava con solución acuosa 1 M de NaOH (150 ml). Los extractos acuosos básicos combinados se lavan con éter de dietilo (100 ml), se acidifican con HCl acuoso 25% y se extraen con DCM (2 x 100 ml). Los extractos DCM se combinan, se
35 secan empleando MgSO4, se filtran, se concentran y se secan en alto vacío proporcionando ácido 4– aliloxi–2–metil–benzoico (5,83 g) como un sólido naranja; CL–EM: tR = 0,87 min; [M+1]+ = no detectable; RMN de 1H (CDCl3): 5 2,66 (s, 3 H), 4,62 (dt, J = 5,3, 1,5 Hz, 2 H), 5,34 (dq, J = 10,5, 1,5 Hz, 1 H), 5,45 (dq, J = 17,1, 1,5 Hz, 1 H), 6,03–6,13 (m, 1 H), 6,79–6,83 (m, 2 H), 8,08 (d, J = 9,5 Hz, 1 H).
c) El ácido 4–aliloxi–2–metil–benzoico anterior es transformado en el compuesto del título de forma análoga a 40 los procedimientos que se proporcionan para 2–(etil–metil–amino)–N–hidroxi–6–metil–isonicotinamidina; CL–EM: tR = 60 min; [M+1]+ = 207,09.
4–amino–3–cloro–N–hidroxi–5–metil–benzamidina
El compuesto del título se prepara a partir del producto disponible comercialmente 4–amino–3–cloro–5– metilbenzonitrilo de forma análoga a 4,N–dihidroxi–3,5–dimetil–benzamidina; CL–EM: tR = 0.50 min; [M+1]+ =
45 200,01.
N–[2–etil–4–(N–hidroxicarbamimidoil)–fenil]–acetamida
El compuesto del título se prepara a partir del producto disponible comercialmente N–(4–ciano–2–etil–fenil)– acetamida de forma análoga a 4,N–dihidroxi–3,5–dimetil–benzamidina; CL–EM: tR = 0,52 min; [M+1]+ = 222,21.
4–aliloxi–N–hidroxi–2–metoxi–benzamidina
50 El compuesto del título se prepara a partir del producto disponible comercialmente 4–hidroxi–2–metoxi– benzaldehído siguiendo procedimientos de la bibliografía (referencias citadas para 3–etil–4,N–dihidroxi–5–metil– benzamidina); CL–EM: tR = 0,64 min; [M+1]+ = 223,24; RMN de 1H (d6–DMSO): 5 9,33 (s a, 1H), 7,30 (d, J =8,2 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 6,10–5,94 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,40 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H).
5 Hidrazida de ácido 4–aliloxi–3,5–dimetil–benzoico
A una solución de ácido 4–aliloxi–3,5–dimetil–benzoico (Bibliog.: véase documento U.S. 3.262.946) (5,26 g, 25,5 mmol) en CHCl3 (75 ml) se añade cloruro de tionilo (7,5 ml) y la mezcla se calienta a reflujo durante 2 horas. La mezcla se evapora y el residuo se disuelve en DCM (50 ml) y se añade a una solución enfriada (0 °C) de hidrazina 1 M en THF (75 ml) en DCM (250 ml). La mezcla se calienta lentamente a temperatura ambiente durante 15 horas, se
10 diluye con éter de dietilo (150 ml) y se lava con HCl acuoso 1 M (5 x 50 ml). Los extractos acuosos se lavan con éter de dietilo (50 ml) y las fases orgánicas se descartan. Los extractos acuosos se alcalinizan con KOH 33% y se extraen con DCM (5 x 50 ml). Los extractos orgánicos se secan (Na2SO4), se filtran y se evaporan proporcionando el compuesto del título (5,39 g) como un sólido blanco; CL–EM: tR = 0,71 min; [M+1]+ = 221,20.
Éster terc–butílico de ácido 3–[4–(N–Hidroxicarbamimidoil)–2,6–dimetil–fenil]–propiónico
15 a) A una solución enfriada a hielo de éster metílico de ácido 4–hidroxi–3,5–dimetil–benzoico (7,52 g, 41,7 mmol) en DCM (250 ml) y piridina (10 ml), se añade anhídrido de ácido trifluorometansulfónico (13,0 g, 45,9 mmol) durante un período de 20 min. Al completar la adición, se retira el baño de hielo y la reacción se agita durante 1 hora adicional a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con DCM (150 ml), se lava con solución de ácido cítrico al 10% seguida de solución salina, se seca empleando MgSO4, se filtra y se
20 evapora. El residuo se purifica mediante FC en gel de sílice eluyendo con heptano:EA 9:1 proporcionando éster metílico de ácido 3,5–dimetil–4–trifluorometansulfoniloxi–benzoico (11,8 g) como finas agujas incoloras; CL–EM: tR = 1,08 min.
b) A una solución agitada del triflato anterior (11,8 g, 37,8 mmol) en DMF seco (155 ml) se añaden secuencialmente trietilamina (7,6 g, 75,6 mmol), terc–butil acrilato (48,4 g, 378 mmol), DPPP (779 mg, 1,89 25 mmol) y Pd(OAc)2 (424 mg, 1,89 mmol) en nitrógeno. La mezcla se agita a 115 °C durante 18 horas antes de que se añada otra porción de DPPP (160 mg, 0,39 mmol) y Pd(OAc)2 (80 mg, 0,36 mmol). Se mantiene la agitación durante 4 horas a 115 °C antes de que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente, se diluya con éter de dietilo (350 ml) y se lave con HCl acuoso 1 N, seguido de solución acuosa saturada de NaHCO3. El extracto orgánico se seca empleando MgSO4, se filtra y se evapora. El residuo se purifica
30 mediante FC en gel de sílice eluyendo con heptano:EA 4:1 proporcionando éster metílico de ácido 4–(2– terc–butoxicarbonil–vinil)–3,5–dimetil–benzoico (11,21 g) como un sólido incoloro; CL–EM: tR = 1,09 min.
c) A una solución de éster metílico de ácido 4–(2–terc–butoxicarbonil–vinil)–3,5–dimetil–benzoico (11.2 g, 38,6 mmol) en etanol (50 ml) y THF (50 ml), se añade Pd/C (1,0 g, 10% Pd). La mezcla se agita durante 16 horas a temperatura ambiente sometida a 250000 pascales (2,5 bar) de H2. El catalizador se retira
35 mediante filtración y el filtrado se concentra y seca según condiciones de alto vacío proporcionando éster metílico de ácido 4–(2–terc–butoxicarbonil–etil)–3,5–dimetil–benzoico (10,8 g) como un aceite incoloro; CL–EM: tR = 1,08 min.
d) A una solución de éster metílico de ácido 4–(2–terc–butoxicarbonil–etil)–3,5–dimetil–benzoico (10,8 g, 37,0 mmol) en etanol (100 ml) se añade una solución acuosa 2 M de LiOH (50 ml) a 0 °C. La mezcla turbia se 40 agita a 0 °C durante 30 min, luego a temperatura am biente durante 4 horas. La mezcla se diluye con solución de ácido cítrico al 10% y se extrae tres veces con éter de dietilo. Los extractos orgánicos combinados se secan empleando MgSO4, se filtran y se concentran. El residuo sólido se suspende en éter de dietilo/heptano, se agita a temperatura ambiente y se filtra. El procedimiento de pasta en éter de dietilo/heptano se repite. El material sólido se recolecta y seca según condiciones de alto vacío
45 proporcionando ácido 4–(2–terc–butoxicarbonil–etil)–3,5–dimetil–benzoico (5,09 g) como un polvo blanco cristalino; CL–EM: tR = 0,95 min, [M+1]+ = 279,14; RMN de 1H (CDCl3): 5 1,47 (s, 9 H), 2,30–2,40 (m, 2 H), 2,39 (s, 6 H), 2,94–3,03 (m, 2 H), 7,75 (s, 2 H).
e) A una suspensión de ácido 4–(2–terc–butoxicarbonil–etil)–3,5–dimetil–benzoico (8,00 g, 28,7 mmol) en isopropanol (100 ml), se añade HOBt (4,27 g, 31,6 mmol) seguido de EDC clorhidrato (6,34 g, 33,1 mmol). 50 Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añade amonio acuoso al 25% (16.1 ml). Se mantiene la agitación durante 30 minutos antes de que se evapore el isopropanol a presión reducida. La solución resultante se diluye con acetato de isopropilo (200 ml), se lava tres veces con solución acuosa de NaHCO3 de aproximadamente 0,5 N seguida de agua (50 ml), se seca empleando MgSO4, se filtra, se concentra y se seca proporcionando éster terc–butílico de ácido 3–(4–carbamoil–2,6–dimetil–fenil)–
55 propiónico (7,5 g) como un sólido blancuzco.
f) A una solución enfriada a hielo de éster terc–butílico de ácido 3–(4–carbamoil–2,6–dimetil–fenil)– propiónico (7,00 g, 25,2 mmol) y trietilamina (7,66 g, 75,7 mmol) en DCM (100 ml), se añade lentamente anhídrido trifluoroacético (6,06 g, 28,8 mmol) de manera que la temperatura de la reacción se mantenga por debajo de 15 °C. La solución amarilla traslúcid a se agita a temperatura ambiente durante 1 hora antes de que sea lavada dos veces con agua (100 ml) y de que se concentre. El producto en bruto se purifica mediante recristalización a partir de metanol proporcionando éster terc–butílico de ácido 3–(4–ciano–2,6– dimetil–fenil)–propiónico (4,2 g) como un sólido blanco, RMN de 1H (CDCl3): 5 1,48 (s, 9 H), 2,33–2,37 (m, 2 H), 2,38 (s, 6 H), 2,94–3,01 (m, 2 H), 7,31 (s, 2 H).
g) Una solución de éster terc–butílico de ácido 3–(4–ciano–2,6–dimetil–fenil)–propiónico (4,1 g, 15,8 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (1,65 g, 23,7 mmol) y trietilamina (3,20 g, 31,6 mmol) en metanol (40 ml) se somete a reflujo durante 2 horas antes de que el disolvente sea retirado in vacuo. El residuo se dispone en acetato de isopropilo (50 ml) y se lava dos veces con agua (50 ml). El extracto orgánico se seca empleando MgSO4, se filtra, se evapora y se seca proporcionando éster terc–butílico de ácido 3–[4–(N– hidroxicarbamimidoil)–2,6–dimetil–fenil]–propiónico (4,4 g) como un sólido blanco.
Éster terc–butílico de ácido 3–[2–etil–4–(N–hidroxicarbamimidoil)–6–metil–fenil]–propiónico
El compuesto del título se prepara de forma análoga a éster terc–butílico de ácido 3–[4–(N–hidroxicarbamimidoil)– 2,6–dimetil–fenil]–propiónico; RMN de 1H (CDCl3): 5 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,34–2,41 (m, 5 H), 2,70 (c, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,94–3,01 (m, 2 H), 4,85 (s a, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,32 (s, 1 H).
Éster etílico de ácido 4–(N–hidroxicarbamimidoil)–benzoico
El compuesto del título se prepara de forma análoga a éster terc–butílico de ácido 3–[4–(N–hidroxicarbamimidoil)– 2,6–dimetil–fenil]–propiónico (etapa g) a partir de etilo 4–cianobenzoato; CL–EM: tR = 0,55 min, [M+1]+ = 209,05; RMN de 1H (D6–DMSO): 5 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 4,32 (c, J = 7,0 Hz, 2 H), 5,94 (s, 2 H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 9,91 (s, 1 H).
Acido [4–(N–Hidroxicarbamimidoil)–fenil]–acético
a) Éster metílico de ácido [4–(N–Hidroxicarbamimidoil)–fenil]–acético se prepara a partir de metilo (4– cianofenil)acetato de forma análoga a éster terc–butílico de ácido 3–[4–(N–hidroxicarbamimidoil)–2,6– dimetil–fenil]–propiónico (etapa g); CL–EM: tR = 0,59 min, [M+1]+ = 209,06.
b) Una solución del éster metílico del ácido [4–(N–hidroxicarbamimidoil)–fenil]–acético anterior (2,0 g, 9,61 mmol) en HCl acuoso 2 M se agita a 65 °C durante 16 h, luego a 80 °C durante 24 horas antes de que se concentre y seque proporcionando el compuesto del título suficientemente puro (2,0 g) como un sólido blanco; CL–EM: tR = 0,34 min, [M+1]+ = 195,07.
N–hidroxi–4–hidroximetil–benzamidina
El compuesto del título se prepara de forma análoga a éster terc–butílico de ácido 3–[4–(N–hidroxicarbamimidoil)– 2,6–dimetil–fenil]–propiónico (etapa g) a partir de 4–hidroximetil–benzonitrilo; CL–EM: tR = 0,21 min, [M+1]+ = 167,04.
N–hidroxi–4–(2–hidroxi–etil)–benzamidina
El compuesto del título se prepara de forma análoga a éster terc–butílico de ácido 3–[4–(N–hidroxicarbamimidoil)– 2,6–dimetil–fenil]–propiónico (etapa g) a partir de 4–(2–hidroxi–etil)–benzonitrilo; CL–EM: tR = 0,50* min, [M+1]+ = 181,27.
N–hidroxi–4–propoxi–benzamidina
El compuesto del título se prepara de forma análoga a éster terc–butílico de ácido 3–[4–(N–hidroxicarbamimidoil)– 2,6–dimetil–fenil]–propiónico (etapa g) a partir de 4–propoxi–benzonitrilo; CL–EM: tR = 0.71* min, [M+1]+ = 195,28.
N–hidroxi–4–vinil–benzamidina
El compuesto del título se prepara de forma análoga a éster terc–butílico de ácido 3–[4–(N–hidroxicarbamimidoil)– 2,6–dimetil–fenil]–propiónico (etapa g) a partir de 4–vinil–benzonitrilo; CL–EM: tR = 0,66* min, [M+1]+ = 162,92.
Acido 3–etil–4–hidroxi–5–metil–benzoico
a) A una solución enfriada a hielo de H2SO4 (150 ml) en agua (250 ml), se añade 2–etil–6–metilanilina (15,0 g, 111 mmol). La solución se tratada con hielo (150 g) antes de que se añada gota a gota una solución de NaNO2 (10,7 g, 155 mmol) en agua (150 ml) y hielo (50 g). La mezcla se agita a 0 °C durante 1 hora. Se añade H2SO4 acuoso al 50% (200 ml) y se mantiene la agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se extrae con DCM, los extractos orgánicos se secan empleando MgSO4 y se evaporan. El producto en bruto se purifica mediante CC en gel de sílice eluyendo con heptano:EA 9:1 proporcionando
5 2–etil–6–metil–fenol (8,6 g) como un aceite carmesí; CL–EM: tR = 0,89 min; RMN de 1H (CDCl3): 5 7,03– 6,95 (m, 2H), 6,80 (t, J =7,6 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 2,64 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
b) Una solución de 2–etil–6–metil–fenol (8,40 g, 61,7 mmol) y hexametilentetraamina (12,97 g, 92,5 mmol) en ácido acético (60 ml) y agua (14 ml) se calienta a 115 °C. El agua se retira mediante destilación a 117 °C y 10 se recoge con un aparato Dean–Stark. Luego el separador de agua se reemplaza con un condensador a reflujo y la mezcla se somete a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua (100 ml) y se extrae con EA. El extracto orgánico se lava con NaHCO3 acuoso saturado, se seca empleando MgSO4 y se evapora. El sólido remanente se disuelve en EA y se trata con heptano para iniciar la cristalización. El material sólido se recolecta y seca proporcionando 3–etil–4–hidroxi–5–metil–
15 benzaldehído (3,13 g) como un polvo cristalino incoloro, RMN de 1H (CDCl3): 5 9,83 (s, 1H), 7,58–7,53 (m, 2H), 5,30 (s a, 1H), 2,69 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
c) A una solución de 3–etil–4–hidroxi–5–metil–benzaldehído (78,8 g, 0,48 mol) en DMSO (585 ml), se añade una solución de NaH2PO4 dihidrato (17,3 g, 0,144 mol) en agua (160 ml) durante un período de 13 minutos. La mezcla se agita a temperatura ambiente y se añade una solución de NaClO2 (65,17 g, 0,577
20 mol) en agua (160 ml) mientas la mezcla se enfría con un baño de hielo. La mezcla se agita durante 1 hora antes de que se agregue una segunda porción de NaClO2 (43,44 g, 0,480 mol) en agua (100 ml) mientras la temperatura se mantiene entre 25 y 40 °C con un baño de hielo. La suspensión amarilla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas antes de que se acidifique con HCl acuoso al 32% hasta pH 2–3. La mezcla se extrae con TBME (250 ml), el extracto orgánico se lava con agua y los lavados se
25 retroextraen con TBME. El disolvente de los extractos orgánicos combinados se evapora proporcionando ácido 3–etil–4–hidroxi–5–metil–benzoico en bruto (80,3 g) como un sólido amarillo.
Hidrazida de ácido 4–benciloxi–3–etil–5–metil–benzoico
a) A una solución de 3–etil–4–hidroxi–5–metil–benzaldehído (34,9 g, 0,213 mol, preparado a partir de 2–etil– 6–metil–fenol de acuerdo con la bibliografía citada para 3–etil–4,N–dihidroxi–5–metil–benzamidina) en 30 MeCN (350 ml), se añaden K2CO3 (58,7 g, 0,425 mol) y bencilbromuro (36,4 g, 0,213 mol). La mezcla se agita a 60 °C durante 2 horas antes de que se enfrí e a temperatura ambiente, se diluya con agua y se extraiga dos veces con EA. Los extractos orgánicos se lavan con agua y se concentran proporcionando 4– benciloxi–3–etil–5–metil–benzaldehído en bruto (45 g) como un aceite naranja. RMN de 1H (CDCl3): 5 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 2,77 (c, J = 7,8 Hz, 2 H), 4,90 (s, 2 H), 7,31–7,52 (m, 5 H), 7,62 (d, J = 1,5
35 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 9,94 (s, 1 H).
b) A una mezcla de 4–benciloxi–3–etil–5–metil–benzaldehído (132 g, 0,519 mol) y 2–metil–2–buteno (364 g, 5,19 mol) en terc–butanol (1500 ml), se añade una solución de NaH2PO4 dihidrato (249 g, 2,08 mol) en agua (1500 ml). A esta mezcla, se añade, NaClO2 (187,8 g, 2,08 mol) en porciones. La temperatura de la mezcla de reacción se mantiene bajo los 30 °C y se observa la evolución de gas. Al completarse la adición,
40 la mezcla naranja de dos fases se agita bien durante 3 horas antes de que se la diluya con TBME (1500 ml). La fase orgánica se separa y se lava con solución acuosa al 20% de NaHS (1500 ml) y agua (500 ml). La fase orgánica se extrae después tres veces con NaOH acuoso 0,5 N (1000 ml), la fase acuosa se acidifica con HCl acuoso al 25 % (500 ml) y se extrae dos veces con TBME (1000 ml). Estos extractos orgánicos se combinan y se evaporan a sequedad proporcionando ácido 4–benciloxi–3–etil–5–metil–
45 benzoico; RMN de 1H (D6–DMSO): 5 1.17 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,67 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 4,86 (s, 2 H), 7,34–7,53 (m, 5 H), 7,68 (s, 2 H), 12,70 (s, 1 H).
c) El ácido 4–benciloxi–3–etil–5–metil–benzoico se convierte en hidrazida de ácido 4–benciloxi–3–etil–5– metil–benzoico siguiendo la etapa c) de la preparación de hidrazida de ácido 4–aliloxi–3,5–dimetil– benzoico; CL–EM: tR = 0,82 min, [M+1]+ = 285,44.
50 2,2–dimetil–[1,3]dioxan–5–il éster metílico de ácido metansulfónico
El compuesto del título se prepara siguiendo el procedimiento provisto en B. Xu, A. Stephens, G. Kirschenheuter, A.
F. Greslin, X. Cheng, J. Sennelo, M. Cattaneo, M. L. Zighetti, A. Chen, S.–A. Kim, H. S. Kim, N. Bischofberger, G. Cook, K. A. Jacobson, J. Med. Chem. 45 (2002) 5694–5709.
Ejemplo 1
55 rac–3–{4–[5–(2–dimetilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propan– 1,2–diol
a) A una suspensión de ácido 2–dimetilamino–6–metil–isonicotínico (331 mg, 1,64 mmol) en DCM (40 ml) y base de Hünig (2,85 ml, 16,4 mmol), se añaden PyBOP (1,16 g, 2,22 mmol) seguido de 4–aliloxi–3–etil–N– hidroxi–5–metil–benzamidina (225 mg, 0,96 mmol). La suspensión beige se agita a temperatura ambiente
5 durante 1 hora antes de que se diluya con DCM (150 ml), se lave con solución acuosa 1 N de KHSO4 y solución salina, se seque empleando Na2SO4, se filtre y se concentre. El producto en bruto se purifica mediante MPLC en gel de sílice eluyendo con EA proporcionando el intermedio éster de hidroxiamidina; CL–EM: tR = 0,85 min; [M+1]+ = 397,17. Este material se disuelve en dioxano (30 ml) y la solución resultante se agita a 95 °C durante 16 horas. El dis olvente se evapora y el producto en bruto se purifica
10 mediante MPLC en gel de sílice eluyendo con EA proporcionando {4–[3–(4–aliloxi–3–etil–5–metil–fenil)– [1,2,4]oxadiazol–5–il]–6–metil–piridin–2–il}–dimetil–amina (81 mg) como una resina beige; CL–EM: tR = 0,95 min; [M+1]+ = 379,15.
b) A una solución de {4–[3–(4–aliloxi–3–etil–5–metil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–6–metil–piridin–2–il}– dimetil–amina (81 mg, 0,193 mmol) en acetona (15 ml), se añade una solución de 4–metilmorfolina–4– 15 óxido hidrato (114 mg, 0,845 mmol) en agua (3 ml) seguida de OsO4 (15 mg, 0,06 mmol). La mezcla se agita a 45 °C durante 16 horas antes de que el diso lvente se retire in vacuo. El producto en bruto se purifica en primer lugar en placas de TLC preparativa empleando DCM que contiene 25% de metanol seguido de HPLC preparativa proporcionando rac–3–{4–[5–(2–dimetilamino–6–metil–piridin–4–il)– [1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propan–1,2–diol (7 mg) como una resina incolora; CL–EM: tR
20 = 0,74 min; [M+1]+ = 413,20; RMN de 1H (CDCl3): 5 1,33 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,05 (s a, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 2,53 (s, 3 H), 2,77 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,20 (s, 6 H), 3,81–4,00 (m, 4 H), 4,13–4,20 (m, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H).
Ejemplo 2
4–{5–[2–(Etil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–2,6–dimetil–fenol
25 a) A una solución enfriada (0 °C) de 4,N–dihidr oxi–3,5–dimetil–benzamidina (1,12 g, 6,19 mmol), ácido 2– cloro–6–metil–isonicotínico (1,06 g, 6,19 mmol) y base de Hünig (1,20 g, 9,29 mmol) en DCM (30 ml), se añade PyBOP (3,55 g, 6,81 mmol). La mezcla se agita a 0 °C y se calienta a temperatura ambiente durante toda la noche. La suspensión blanca se diluye con EA (200 ml), se lava cuatro veces con KHSO4 acuoso 1 N (50 ml), se seca empleando MgSO4, se filtra y se concentra proporcionando el intermedio éster de
30 hidroxiamidina como un sólido amarillo beige; CL–EM: tR = 0,91 min; [M+1]+ = 334,01. Este material se disuelve en dioxano (60 ml) y la solución resultante se agita a 95 °C durante 4 h. La mezcla se enfría y el disolvente se retira in vacuo. El producto en bruto se purifica mediante MPLC en gel de sílice proporcionando 4–[5–(2–cloro–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2,6–dimetil–fenol (935 mg) como un sólido amarillo; CL–EM: tR = 1,03 min; [M+1]+ = 316,20.
35 b) A una solución de 4–[5–(2–cloro–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2,6–dimetil–fenol (549 mg, 1,74 mmol) y terc–butilato de Na (346 mg, 3,60 mmol) en etil–metilamina (10 ml), se añade Xantphos (106 mg, 0,18 mmol) y Pd(OAc)2 (47 mg, 0,21 mmol). La mezcla se agita en un autoclave a 80 °C durante 24 h. La mezcla oscura se enfría a temperatura ambiente, se diluye con EA (200 ml), se lava tres veces con solución acuosa saturada de NaHCO3, se seca empleando MgSO4, se filtra y se concentra. El producto en
40 bruto se purifica mediante MPLC en gel de sílice eluyendo con EA que contiene 20% de metanol proporcionando 4–{5–[2–(etil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–2,6–dimetil–fenol (119 mg) como un sólido amarillo; CL–EM: tR = 0,83 min; [M+1]+ = 339,10; RMN de 1H (D6–DMSO): 5 1,12 (m, 3 H), 2,26 (s, 6 H), 2,43 (s, 3 H), 2,88–2,98 (m, 2 H), 3,07 (s, 3 H), 7,00 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,67 (s a, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 8,94 (s a, 1 H).
45 Ejemplo 3
(R)–3–(4–{5–[2–(Etil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–2,6–dimetil–fenoxi)–propan–
1,2–diol
A una solución de 4–{5–[2–(etil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–2,6–dimetil–fenol (55 mg, 0,163 mmol) en isopropanol (3 ml) y NaOH acuoso 3 N (0,5 ml), se añade (R)–3–cloro–1,2–propandiol (98 mg, 50 0,894 mmol). La mezcla se agita a 65 °C durante 72 horas antes de que otra porción de (R)–3–cloro–1,2–propandiol (98 mg, 0,894 mmol) se añada. Se mantiene la agitación a 65 °C durante 4 días antes de que una tercera porción de (R)–3–cloro–1,2–propandiol (98 mg, 0,894 mmmol) se añada. Después de agitación durante otras 48 horas, la mezcla se diluye con EA (50 ml) y se lava con NaOH acuoso 1 N (10 ml) seguido de solución salina (10 ml), se seca empleando MgSO4, se filtra y se concentra. El producto en bruto se purifica en placas de TLC preparativa con DCM 55 que contiene 10% de NH3 7 N en metanol y 5% de metanol proporcionando (R)–3–(4–{5–[2–(etil–metil–amino)–6–
metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–2,6–dimetil–fenoxi)–propan–1,2–diol (25 mg) como un sólido amarillo; CL– EM: tR = 0,73 min; [M+1]+ = 413,14.
Ejemplo 4
(S)–3–(4–{5–[2–(etil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–2,6–dimetil–fenoxi)–propan– 1,2–diol
Se prepara (S)–3–(4–{5–[2–(etil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–2,6–dimetil–fenoxi)– propan–1,2–diol de forma análoga a (R)–3–(4–{5–[2–(etil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}– 2,6–dimetil–fenoxi)–propan–1,2–diol empleando (S)–3–cloro–1,2–propandiol; CL–EM: tR = 0,75 min; [M+1]+ = 413,18.
Ejemplo 5
2–etil–4–{5–[2–(etil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenol
A una solución enfriada (0 °C) de 3–etil–4,N–dihidro xi–5–metil–benzamidina (420 mg, 2,16 mmol), ácido 2–(etil– metil–amino)–6–metil–isonicotínico (420 mg, 2,16 mmol) y base de Hünig (1,40 g, 10,8 mmol) en DCM (30 ml), se añade PyBOP (1,13 g, 2,16 mmol). La mezcla se agita a 0 °C durante 1 hora. La mezcla se diluye con EA (200 ml), se lava tres veces con solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml), se seca empleando MgSO4, se filtra y se concentra proporcionando el intermedio éster de hidroxiamidina como un sólido amarillo beige; CL–EM: tR = 0,74 min; [M+1]+ = 371,09. Este material es disuelto en dioxano (60 ml) y la solución resultante se agita a 95 °C duran te 4 horas. La mezcla se enfría y el disolvente se retira in vacuo. El producto en bruto se purifica mediante MPLC en gel de sílice proporcionando 2–etil–4–{5–[2–(etil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil– fenol (420 mg) como un sólido marronáceo; CL–EM: tR = 0,85 min; [M+1]+ =353,12.
Ejemplos 6 y 7
Los siguientes Ejemplos se preparan a partir de 2–etil–4–{5–[2–(etil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]– [1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenol de forma análoga a Ejemplos anteriores:
Ejemplo
De forma análoga a Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
6
3 O OH OH 0,77 427,08
7
4 O OH OH 0,76 427,43
Ejemplo 8 (Ejemplo de referencia)
Acido 3–(2–etil–4–{5–[2–(etil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenil)– propiónico
A una solución de ácido 2–(etil–metil–amino)–6–metil–isonicotínico (106 mg, 0,459 mmol) y DIPEA (178 mg, 1,38 mmol) en DMF (2 ml) se añade PyBOP (253 mg, 0,486 mmol) a 0 °C. La mezcla se agita durante 15 min a 0 °C antes de que se añada éster terc–butílico de ácido 3–[2–etil–4–(N–hidroxicarbamimidoil)–6–metil–fenil]–propiónico (140 mg, 0,459 mmol). Se mantiene la agitación durante 1 hora a 0 °C. La mezcla de reacción se diluye c on agua (2 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae tres veces con éter de dietilo. Los extractos orgánicos combinados se secan empleando MgSO4, se filtran y se concentran proporcionando el intermedio éster de hidroxiamidina en bruto; CL–EM: tR = 0,92 min; [M+1]+ = 483,22. Este material se disuelve en dioxano y luego se agita a 80 °C durante 15 horas. El disolvente se ret ira in vacuo proporcionando el éster terc–butílico de ácido 3–(2– etil–4–{5–[2–(etil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenil)–propiónico en bruto; CL– EM: tR = 1.03 min; [M+1]+ = 463,31. El éster en bruto se disuelve en HCl 6 N acuoso (10 ml) y se agita a 65 °C durante 18 horas. La mezcla se concentra y el producto en bruto se purifica mediante TLC preparativa empleando
5 DCM que contiene 11% de metanol como eluyente proporcionando el ácido 3–(2–etil–4–{5–[2–(etil–metil–amino)– 6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenil)–propiónico (5 mg) como una resina amarilla; CL–EM: tR = 0,89 min; [M+1]+ = 409,19.
Ejemplo 9
4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2,6–dimetil–fenol
10 Se obtiene 4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2,6–dimetil–fenol (519 mg) como un polvo beige de forma análoga al Ejemplo 5 a partir de ácido 2–dietilamino–6–metil–isonicotínico (479 mg, 2,30 mmol) y 4,N–dihidroxi–3,5–dimetil–benzamidina (435 mg, 2,42 mmol); CL–EM: tR = 0,86 min; [M+1]+ = 353,12.
Ejemplos 10 y 11
15 Los siguientes Ejemplos se preparan a partir de 4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]– 2,6–dimetil–fenol de forma análoga a Ejemplos anteriores:
Ejemplo
De forma análoga a Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
10
3 O OH OH 0,78 427,09
11
4 O OH OH 0,78 427,07
Ejemplo 12
4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenol
20 Se obtiene 4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenol (309 mg) de forma análoga al Ejemplo 5 a partir de ácido 2–dietilamino–6–metil–isonicotínico (865 mg, 4,15 mmol) y 3–etil–4,N– dihidroxi–5–metil–benzamidina (962 mg, 4,91 mmol); CL–EM: tR = 0,87 min; [M+1]+ = 367,46.
Ejemplos 13 y 14
25 Los siguientes Ejemplos se preparan a partir de 4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–
etil–6–metil–fenol de forma análoga a Ejemplos anteriores:
Ejemplo
De forma análoga a Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
13
3 O OH OH 0,81 441,19
14
4 O OH OH 0,81 441,18
Ejemplo 15
rac–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propan–1,2– 5 diol
Se prepara rac–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propan– 1,2–diol de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 2–dietilamino–6–metil–isonicotínico y 4–aliloxi–3–etil–N– hidroxi–5–metil–benzamidina; CL–EM: tR = 0,81 min; [M+1]+ = 441,27; RMN de 1H (CDCl3): 5 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 1,33 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 2,77 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,63 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 3,85 (dd, J
10 = 11,3, 5,5 Hz, 1 H), 3,91 (dd, J = 11,5, 4,3 Hz, 1 H), 3,94–3,99 (m, 2 H), 4,14–4,20 (m, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H).
Ejemplo 16
(R)–1–amino–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–
propan–2–ol
15 a) A una solución de 4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenol (500 mg, 1,36 mmol) en isopropanol (15 ml) y NaOH acuoso 3 N (6 ml), se añade (S)–epiclorohidrina (378 mg, 4,09 mmol). La solución naranja se agita a temperatura ambiente durante 24 horas antes de que se agregue otra porción de (S)–epiclorohidrina. Se mantiene la agitación durante 24 horas, la mezcla se diluye con EA, se lava con solución acuosa saturada de NaHCO3, se seca empleando MgSO4, se filtra y se
20 concentra. El producto en bruto se purifica mediante CC en gel de sílice eluyendo con heptano:EA 4:1 proporcionando la dietil–{4–[3–((R)–3–etil–5–metil–4–oxiranilmetoxi–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–6–metil– piridin–2–il}–amina (430 mg) como un aceite amarillo; CL–EM: tR = 0,96 min; [M+1]+ = 423,21.
b) El epóxido anterior es disuelto en NH3 7 N en metanol (20 ml) y la solución se agita a 45 °C durante 18 horas. El disolvente se evapora y el producto en bruto se purifica mediante CC en gel de sílice eluyendo
25 con DCM que contiene 5% de NH3 7 N en metanol proporcionando el (R)–1–amino–3–{4–[5–(2– dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propan–2–ol (310 mg) como un aceite amarillo; CL–EM: tR = 0,71 min; [M+1]+ = 440,26.
Ejemplo 17
N–(3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–(R)–2–hidroxi– 30 propil)–2–hidroxi–acetamida
A una solución de (R)–1–amino–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil– fenoxi}–propan–2–ol (310 mg, 0,705 mmol), ácido glicólico (59 mg, 0,776 mmol) y HOBt (114 mg, 0,846 mmol), se añade clorhidrato de EDC (149 mg, 0,776 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora antes de que se diluya con NaHCO3 acuoso saturado y se extraiga dos veces con EA. Los extractos orgánicos
35 combinados se secan empleando MgSO4, se filtran y se concentran. El producto en bruto se purifica en placas de TLC preparativa empleando DCM que contiene 12% de metanol proporcionando N–(3–{4–[5–(2–dietilamino–6– metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–(R)–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida (296 mg) como un polvo blancuzco; CL–EM: tR = 0,78 min; [M+1]+ = 498,19.
Ejemplo 18
40 (S)–1–amino–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–
propan–2–ol
a) A una solución de 4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenol (110 mg, 0.30 mmol) en THF (9 ml), se añaden PPh3 (150 mg, 0,57 mmol) y (R)–glicidol (42 mg, 0,57 mmol). La mezcla se enfría hasta 0 °C antes de que se añada DEAD (248 mg, 0,57 mmol). La mezcla se agita durante 1 hora y luego se calienta a temperatura ambiente. El disolvente se evapora y el producto en bruto se purifica mediante CC en gel de sílice eluyendo con heptano:EA 7:3 proporcionando la dietil–{4–[3– ((S)–3–etil–5–metil–4–oxiranilmetoxi–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–6–metil–piridin–2–il}–amina (119 mg) como un aceite amarillo; CL–EM: tR = 0,95 min; [M+1]+ = 423,21.
b) El epóxido anterior es disuelto en NH3 7 N en metanol (20 ml) y la solución se agita a 45 °C durante 18 horas. El disolvente se evapora proporcionando el (S)–1–amino–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin– 4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propan–2–ol en bruto (129 mg) como un aceite amarillo; CL–EM: tR = 0,71 min; [M+1]+ = 440,30.
Ejemplo 19
N–(3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–(S)–2–hidroxi– propil)–2–hidroxi–acetamida
Se prepara N–(3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–(S)–2– hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida de forma análoga a N–(3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)– [1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–(R)–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida a partir de (S)–1–amino– 3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propan–2–ol; CL–EM: tR = 0,78 min; [M+1]+ = 498,20; RMN de 1H (CDCl3): 5 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 1,32 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 2,75 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,83 (s a, 1 H), 3,44 (s a, 1 H), 3,48–3,57 (m, 1 H), 3,62 (c, J = 6,8 Hz, 4 H), 3,75–3,94 (m, 3 H), 4,17–4,25 (m, 3 H), 7,00 (s, 1 H), 7,05 (t, J = 4,5 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H).
Ejemplo 20
rac–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–etil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propan–1,2– diol
Se prepara rac–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–etil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propan– 1,2–diol de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 2–dietilamino–6–etil–isonicotínico y 4–aliloxi–3–etil–N– hidroxi–5–metil–benzamidina; CL–EM: tR = 0,86 min; [M+1]+ = 455,30; RMN de 1H (CDCl3): 5 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 1,33 (c, J = 7,3 Hz, 6 H), 2,40 (s, 3 H), 2,77 (c, J = 7,5 Hz, 4 H), 3,63 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 3,84 (dd, J = 11,3, 5,5 Hz, 1 H), 3,88–3,99 (m, 3 H), 4,14–4,20 (m, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H).
Ejemplo 21
4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–2,6–dimetil–fenol
Se prepara 4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–2,6–dimetil–fenol de forma análoga al Ejemplo 2 empleando isopropilmetilamina; CL–EM: tR = 0,86 min; [M+1]+ = 353,12.
Ejemplo 22
(S)–3–(4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–2,6–dimetil–fenoxi)– propan–1,2–diol
Se prepara (S)–3–(4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–2,6–dimetil– fenoxi)–propan–1,2–diol de forma análoga al Ejemplo 3 a partir de 4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin– 4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–2,6–dimetil–fenol empleando (S)–3–cloro–1,2–propandiol ; CL–EM: tR = 0,78 min; [M+1]+ = 427,08.
Ejemplo 23
2–etil–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenol
Se obtiene 2–etil–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenol como un sólido amarillo cristalino de forma análoga al Ejemplo 5 a partir de ácido 2–(isopropil–metil–amino)–6–metil– isonicotínico y 3–etil–4,N–dihidroxi–5–metil–benzamidina; CL–EM: tR = 0,88 min; [M+1]+ = 367,49.
Ejemplo 24
(S)–3–(2–etil–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxa–diazol–3–il}–6–metil–fenoxi)– propan–1,2–diol
Se prepara (S)–3–(2–etil–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxa–diazol–3–il}–6–metil– fenoxi)–propan–1,2–diol a partir de 2–etil–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol– 3–il}–6–metil–fenol y (S)–3–cloro–1,2–propandiol de forma análoga al Ejemplo 3; CL–EM: tR = 1,07 min; [M+1]+ = 441,37; RMN de 1H (CDCl3): 5 1,24 (d, J = 6,5 Hz, 6 H), 1,33 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,05 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 2,41 (s, 3 H), 2,51 (s, 3 H), 2,73 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 2,78 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,97 (s, 3 H), 3,81–4,00 (m, 4 H), 4,12–4,21 (m, 1 H), 4,95–5,05 (m, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H).
Ejemplo 25 (Ejemplo de referencia)
Acido 3–(2–etil–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenil)– propiónico
El ácido 3–(2–etil–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenil)– propiónico (85 mg) se obtiene como un sólido amarillo pálido a partir de ácido 2–(isopropil–metil–amino)–6–metil– isonicotínico (102 mg, 0,416 mmol) y éster terc–butílico de ácido 3–[2–etil–4–(N–hidroxicarbamimidoil)–6–metil– fenil]–propiónico (128 mg, 0,416 mmol) de forma análoga al Ejemplo 8; CL–EM: tR = 0,88 min; [M+1]+ = 423,20; RMN de 1H (CDCl3): 5 1,15–1,26 (m, 9 H), 2,34–2,44 (m, 5 H), 2,55 (s, 3 H), 2,68–2,77 (m, 2 H), 2,90–2,97 (m, 2 H), 3,02 (s, 3 H), 4,82–4,94 (m, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,74 (s, 2 H).
Ejemplo 26
Acido 3–[3–(2–etil–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil– fenil)–propionilamino]–propiónico
A una solución de ácido 3–(2–etil–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6– metil–fenil)–propiónico (43 mg, 0,101 mmol) y DIPEA (40 mg, 0,304 mmol) en DMF (3 ml) se añade PyBOP (58 mg, 0,111 mmol) a 0 °C. La mezcla se agita durante 15 m in a 0 °C antes de que se añada éster terc–butílico de �– alanina (20 mg, 0,111 mmol) y se mantiene la agitación durante 1 hora a 0 °C. La reacción se detiene c on 2 ml de agua y la mezcla se diluye en solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae tres veces con éter de dietilo. Los extractos orgánicos combinados se secan empleando MgSO4, se filtran y se secan proporcionando el éster terc– butílico de ácido 3–[3–(2–etil–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil– fenil)–propionilamino]–propiónico en bruto (46 mg). Este material se disuelve en HCl 4 N en dioxano (5 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evapora y el producto en bruto se purifica en placas de TLC preparativa empleando DCM que contiene 18% de NH3 7 N en metanol proporcionando el ácido 3–[3–(2–etil–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenil)– propionilamino]–propiónico (37 mg) como un sólido amarillo; CL–EM: tR = 0,86 min; [M+1]+ = 494,24.
Ejemplo 27
N–(2–amino–etil)–3–(2–etil–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6– metil–fenil)–propionamida
A una solución de ácido 3–(2–etil–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6– metil–fenil)–propiónico (41 mg, 0,097 mmol) y DIPEA (38 mg, 0,291 mmol) en DMF (3 ml) se añade PyBOP (56 mg, 0,107 mmol) a 0 °C. La mezcla se agita durante 15 m in a 0 °C antes de que se añada N–BOC–etilendiamina (17 mg, 0,107 mmol) y se mantiene la agitación durante 1 hora a 0 °C. La reacción es detenida con 2 ml de agua y la mezcla se diluye con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae tres veces con éter de dietilo. Los extractos orgánicos combinados se secan empleando MgSO4, se filtran y se secan proporcionando el éster terc–butílico de ácido {2–[3–(2–etil–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenil)– propionilamino]–etil}–carbámico (44 mg). Este material se disuelve en HCl 4 N en dioxano (5 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evapora y el producto en bruto se purifica en placas de TLC preparativa empleando DCM que contiene 6% de NH3 7 N en metanol proporcionando la N–(2– amino–etil)–3–(2–etil–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenil)– propionamida (23 mg) como un sólido amarillo; CL–EM: tR = 0,72 min; [M+1]+ = 465,32.
Ejemplo 28
rac–3–(2–etil–4–{5–[2–etil–6–(isopropil–metil–amino)–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi)– propan–1,2–diol
Se prepara rac–3–(2–etil–4–{5–[2–etil–6–(isopropil–metil–amino)–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil– fenoxi)–propan–1,2–diol de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 2–etil–6–(isopropil–metil–amino)–
isonicotínico y 4–aliloxi–3–etil–N–hidroxi–5–metil–benzamidina; CL–EM: tR = 0.85 min; [M+1]+ = 455,25.
Ejemplo 29
rac–3–{2,6–dimetil–4–[5–(2–metil–6–pirrolidin–1–il–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–fenoxi}–propan–1,2– diol
Se prepara rac–3–{2,6–dimetil–4–[5–(2–metil–6–pirrolidin–1–il–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–fenoxi}–propan– 1,2–diol de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 2–metil–6–pirrolidin–1–il–isonicotínico y 4–aliloxi–N– hidroxi–3,5–dimetil–benzamidina; CL–EM: tR = 0,74 min; [M+1]+ = 425,25; RMN de 1H 5 1,92–2,02 (m, 4 H), 2,35 (s, 6 H), 2,43 (s, 3 H), 3,42–3,54 (m, 6 H), 3,71–3,79 (m, 1 H), 3,79–3,90 (m, 2 H), 4,64 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,96 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,77 (s, 2 H).
Ejemplo 30
rac–3–{2–etil–6–metil–4–[5–(2–metil–6–pirrolidin–1–il–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–fenoxi}–propan– 1,2–diol
Se prepara rac–3–{2–etil–6–metil–4–[5–(2–metil–6–pirrolidin–1–il–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–fenoxi}– propan–1,2–diol de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 2–metil–6–pirrolidin–1–il–isonicotínico y 4–aliloxi– 3–etil–N–hidroxi–5–metil–benzamidina; CL–EM: tR = 0,77 min; [M+1]+ = 439,24; RMN de 1H (D6–DMSO): 5 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,94–2,02 (tm, 4 H), 2,36 (s, 3 H), 2,43 (s, 3 H), 2,75 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,43–3,53 (m, 6 H), 3,71– 3,79 (m, 1 H), 3,80–3,89 (m, 2 H), 4,64 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,97 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,78 (s, 2 H).
Ejemplo 31
rac–3–{4–[5–(2–dimetilamino–6–etil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propan–1,2– diol
Se prepara rac–3–{4–[5–(2–dimetilamino–6–etil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propan– 1,2–diol de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 2–dimetilamino–6–etil–isonicotínico y 4–aliloxi–3–etil–N– hidroxi–5–metil–benzamidina; CL–EM: tR = 0,79 min; [M+1]+ = 427,16.
Ejemplo 32
rac–N–(3–{4–[5–(2–dimetilamino–6–etil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2– hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida
A una solución de rac–3–{4–[5–(2–dimetilamino–6–etil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}– propan–1,2–diol (78 mg, 0,183 mmol) y DIPEA (47 mg, 0,365 mmol) en THF (5 ml) se añade metansulfonilcloruro (23 mg, 0,201 mmol) a 0 °C. La mezcla se agita a 0 °C durante 3 horas (Mesilato: CL–EM: t R = 0,88 min; [M+1]+ = 505,12) antes de que se añada en NH3 7 N en metanol (10 ml). La mezcla se agita a 65 °C durante 16 horas. El disolvente se retira in vacuo y el producto en bruto se purifica en placas de TLC preparativa empleando DCM que contiene 5% de metanol y 10% de NH3 7 N en metanol proporcionando el rac–1–amino–3–{4–[5–(2–dimetilamino– 6–etil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fen–oxi}–propan–2–ol como una resina amarilla. Este material se disuelve en DCM y a la solución se añaden ácido glicólico (29 mg, 0,375 mmol) y DIPEA (70 mg, 0,540 mmol). La mezcla se enfría a 0 °C antes de que se a ñada TBTU (71 mg, 0,221 mmol). La mezcla se agita a 0 °C durante 1 hora antes de que se diluye con EA (100 ml), se lave dos veces con solución acuosa saturada de NaHCO3 (25 ml), se seque empleando Na2SO4, se filtre y se concentre. El producto en bruto se purifica en placas de TLC preparativa con heptano:EA 7:3 proporcionando la rac–N–(3–{4–[5–(2–dimetilamino–6–etil–piridin–4–il)– [1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida (32 mg) como una resina amarilla; CL–EM: tR = 0,76 min; [M+1]+ = 484,19.
Ejemplo 33
rac–3–{4–[5–(2–dimetilamino–6–isobutil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propan– 1,2–diol
Se prepara rac–3–{4–[5–(2–dimetilamino–6–isobutil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}– propan–1,2–diol de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 2–dimetilamino–6–isobutil–isonicotínico y 4–aliloxi– 3–etil–N–hidroxi–5–metil–benzamidina; CL–EM: tR = 0,86 min; [M+1]+ = 455,22.
Ejemplo 34
rac–3–(2–etil–4–{5–[2–(isobutil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi)– propan–1,2–diol
Se prepara rac–3–(2–etil–4–{5–[2–(isobutil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil– fenoxi)–propan–1,2–diol de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 2–(isobutil–metil–amino)–6–metil– isonicotínico y 4–aliloxi–3–etil–N–hidroxi–5–metil–benzamidina; CL–EM: tR = 0,85 min; [M+1]+ = 455,26; RMN de 1H
5 (CDCl3): 5 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 6 H), 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,08–2,19 (m, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 2,77 (c, J = 7,5 Hz, 2 H) 3,17 (s, 3 H), 3,45 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,82–3,97 (m, 4 H), 4,13–4,20 (m, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H).
Ejemplos 35 y 36
O N
N
N N #
NH2
HO
10 Los siguientes Ejemplos se preparan a partir del Ejemplo 5 de forma análoga al procedimiento presentado en el Ejemplo 16.
Ejemplo
# Quiralidad CL–EM* tR (min) [M+H]+
35
R 1,48 425,87
36
S 1,40 425,85
Ejemplos 37 y 38
O NN N N
O #
OH
N HO H
15 Los siguientes Ejemplos se preparan inicialmente de forma análoga al procedimiento presentado en el Ejemplo 17 a partir de Ejemplos anteriores.
Ejemplo
A partir de Ejemplo # Quiralidad CL–EM* tR (min) [M+H]+
37
35 R 0,95 484,11
38
36 S 0,95 484,07
Ejemplo 37
RMN de 1H (CDCl3): 5 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 2,71 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,11 (s, 3 H), 3,45–3,54 (m, 1 H), 3,66 (c, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,71–3,89 (m, 3 H), 4,13–4,22 (m, 3 H), 6,98 (s, 20 1 H), 7,07 (s, 1 H), 7,39 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H).
Ejemplo 39 2–etil–4–{3–[2–(etil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–5–il}–6–metil–fenol
El compuesto del título se obtiene como un aceite amarillo (267 mg) a partir de ácido 3–etil–4–hidroxi–5–metil– benzoico (260 mg, 1,44 mmol) y 2–(etil–metil–amino)–N–hidroxi–6–metil–isonicotinamidina (305 mg, 1,46 mmol) de forma análoga al procedimiento presentado en el Ejemplo 5; CL–EM: tR = 0,84 min; [M+1]+ = 353,17.
Ejemplos 40 a 45
NO
N
N N R
Los siguientes Ejemplos se preparan a partir del Ejemplo 39 de forma análoga a Ejemplos anteriores.
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
40
3 O OH OH 0,76 427,15
41
4 O OH OH 0,76 427,13
42
16 O OH NH2 0,67 426,21
43
16 O OH NH2 0,66 426,19
44
17 O OH N H O OH 0,74 484,30
45
17 O OH N H O OH 0,73 484,30
Ejemplo 41
10 RMN de 1H (CDCl3): 5 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,33 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 2,78 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,14 (s, 3 H), 3,69 (c, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,81–4,00 (m, 4 H), 4,15–4,21 (m, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H).
Ejemplo 46
Éster metílico de ácido 1–((S)–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6– 15 metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–acetidin–3–carboxílico
Una solución de éster metílico de ácido acetidin–3–carboxílico (40 mg, 0,355 mmol) y dietil–{4–[3–((S)–3–etil–5– metil–4–oxiranilmetoxi–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–6–metil–piridin–2–il}–amina (300 mg, 0,71 mmol, Ejemplo 18 etapa a)) en metanol (5 ml) y trietilamina (0,1 ml) se agita a 60 °C durante 2 días. La mezcla se disu elve con EA y se lava con solución acuosa saturada de NaHCO3. El extracto orgánico se recolecta y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante HPLC preparativa proporcionando el compuesto del título (60 mg) como un aceite amarillo pálido; CL–EM: tR = 0,79 min; [M+1]+ = 538,04; RMN de 1H (CDCl3): 5 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 6 H), 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 2,71–2,80 (m, 4 H), 3,06 (s a, 1 H), 3,35–3,46 (m, 2 H), 3,48–3,54 (m, 2 H), 3,58–3,72 (m, 6 H), 3,75 (s, 3 H), 3,81–3,86 (m, 2 H), 3,93–4,00 (m, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H).
Ejemplo 47
Acido 1–((S)–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2– hidroxi–propil)–acetidin–3–carboxílico
Una solución de éster metílico de ácido 1–((S)–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]– 2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–acetidin–3–carboxílico (60 mg, 0,113 mmol) en metanol (2 ml), THF (2 ml) y solución acuosa 2 M de LiOH (1 ml) se agita a temperatura ambiente durante 2 horas antes de que la mezcla de reacción se neutralize mediante la adición de ácido fórmico. La mezcla se concentra y el producto en bruto se purifica mediante HPLC preparativa seguida de la precipitación del producto a partir de EA/heptano proporcionando el compuesto del título (7 mg) como un sólido amarillo pálido; CL–EM: tR = 0,72 min; [M+1]+ = 524,24.
Ejemplo 48
Éster metílico de ácido (S)–1–((S)–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil– 6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–pirrolidin–2–carboxílico
El compuesto del título se prepara de forma análoga al Ejemplo 46 empleando éster metílico de ácido (S)– pirrolidin–2–carboxílico; CL–EM: tR = 0,78 min; [M+1]+ = 552,38.
Ejemplo 49
Acido (S)–1–((S)–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}– 2–hidroxi–propil)–pirrolidin–2–carboxílico
El compuesto del título se prepara de forma análoga al Ejemplo 47 a partir del Ejemplo 48; CL–EM: tR = 0,73 min; [M+1]+ = 538,32.
Ejemplo 50
Éster metílico de ácido 1–((S)–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6– metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–pirrolidin–3–carboxílico
El compuesto del título se prepara de forma análoga al Ejemplo 46 empleando éster metílico de ácido pirrolidin–3– carboxílico; CL–EM: tR = 0,76 min; [M+1]+ = 552,28.
Ejemplo 51
Acido 1–((S)–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2– hidroxi–propil)–pirrolidin–3–carboxílico
El compuesto del título se prepara de forma análoga al Ejemplo 47 a partir del Ejemplo 50; CL–EM: tR = 0,72 min; [M+1]+ = 538,21.
Ejemplo 52
2–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propan–1,3–diol
4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenol (100 mg, 0,273 mmol, Ejemplo 12) se hace reaccionar con 2,2–dimetil–[1,3]dioxan–5–ol (54 mg, 0,409 mmol) según las condiciones de Mitsunobu tal como se describe en el Ejemplo 18, etapa a) proporcionando la (4–{3–[4–(2,2–dimetil–[1,3]dioxan–5–iloxi)–3– etil–5–metil–fenil]–[1,2,4]oxadiazol–5–il}–6–metil–piridin–2–il)–dietil–amina (65 mg) como un aceite amarillo; CL– EM: tR = 0,97 min; [M+1]+ = 481,27. Este material (65 mg, 0,135 mmol) se disuelve en HCl acuoso al 25% (3 ml) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evapora y el producto en bruto se purifica mediante HPLC preparativa proporcionando el compuesto del título (23 mg) como un sólido amarillo; CL– EM: tR = 0,80 min; [M+1]+ = 441,24; RMN de 1H (CD3OD): 5 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 2,44 (s, 3 H), 2,82 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,61 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 3,78 (dd, J = 11,3, 4,8 Hz, 2 H), 3,84 (dd, J = 11,5, 5,0 Hz, 2 H), 4,11–4,18 (m, 1 H), 7,02 (s, 2 H), 7,77 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H).
Ejemplo 53
2–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoximetil}–propan–1,3– 5 diol
El compuesto del título se prepara de forma análoga al Ejemplo 52 empleando (2,2–dimetil–[1,3]dioxan–5–il)– metanol; CL–EM: tR = 0,81 min; [M+1]+ = 455,28; RMN de 1H (CDCl3): 5 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 1,33 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,15 (s a, 1 H), 2,28–2,35 (m, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 2,51 (s, 3 H), 2,77 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,26 (t a, J = 4,3 Hz, 1 H), 3,64 (c, J = 6,8 Hz, 4 H), 4,00 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 4,05 (d, J = 5,5 Hz, 4 H), 7,02 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,88 (s, 1
10 H), 7,89 (s, 1 H).
Ejemplo 54
2–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–etanol
El compuesto del título se prepara mediante la alquilación del compuesto del Ejemplo 12 con 2–bromoetanol de forma análoga al Ejemplo 3; CL–EM: tR = 0,90 min; [M+1]+ = 411,01; RMN de 1H (CDCl3): 5 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 6 H),
15 1,33 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 2,79 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,63 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 3,97–4,05 (m, 4 H), 7,01 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H).
Ejemplo 55
(4–{3–[4–(2–amino–etoxi)–3–etil–5–metil–fenil]–[1,2,4]oxadiazol–5–il}–6–metil–piridin–2–il)–dietil–amina
a) A una solución de 2–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–
20 fenoxi}–etanol (850 mg, 2,07 mmol) y DIPEA (401 mg, 3,11 mmol) en DCM (20 ml), se añade lentamente metan sulfonilcloruro (285 mg, 2,49 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 min antes de que se diluya con EA y se lave con solución acuosa saturada de NaHCO3. El lavado se retroextrae tres veces con EA. Los extractos orgánicos combinados se secan empleando MgSO4, se filtran, se concentran y se secan proporcionando éster 2–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–
25 [1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–etílico de ácido metansulfónico (925 mg) como un sólido amarillo; CL–EM: tR = 0,94 min; [M+1]+ = 489,18.
b) A una solución del éster de ácido metansulfónico anterior (300 mg, 0,614 mmol) en DMF (5 ml), se añade NaN3 (200 mg, 3,07 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 días antes de que se diluya con EA y se lave con agua seguida de solución salina. Los lavados combinados se retroextraen tres
30 veces con EA, los extractos orgánicos combinados se secan empleando MgSO4, se filtran, se concentran y se secan proporcionando la (4–{3–[4–(2–azido–etoxi)–3–etil–5–metil–fenil]–[1,2,4]oxadiazol–5–il}–6–metil– piridin–2–il)–dietil–amina en bruto (285 mg) como un sólido amarillo; CL–EM: tR = 1,00 min; [M+1]+ = 436,19.
c) A una solución de la azida anterior (285 mg, 0,654 mmol) en THF (15 ml), se añade trifenilfosfina (251 mg,
35 0,982 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 día antes de que el disolvente se evapore a presión reducida proporcionando el compuesto del título en bruto. Una porción (30 mg) se purifica mediante HPLC preparativa proporcionando el compuesto del título puro como un aceite amarillo pálido; CL–EM: tR = 0,70 min; [M+1]+ = 410,13; RMN de 1H (CDCl3): 5 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 1,32 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 2,75 (c, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,31–3,42 (m, 2 H), 3,62 (c, J = 7,0 Hz, 4
40 H), 4,02–4,09 (m, 2 H), 4,77 (s a, 2 H), 6,99 (s, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H).
Ejemplo 56
N–(2–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–etil)–2–
hidroxi–acetamida
El compuesto del título se prepara a partir del Ejemplo 55 de forma análoga al Ejemplo 17; CL–EM: tR = 0,82 min;
45 [M+1]+ = 468,23; RMN de 1H (CDCl3): 5 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 6 H), 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 2,74 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,63 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 3,79 (c, J = 5,3 Hz, 2 H), 3,96 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 4,22 (s, 2 H), 7,00 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H).
Ejemplo 57
2–amino–N–(2–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–etil)– 50 acetamida
a) Éster terc–butílico de ácido [(2–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6– metil–fenoxi}–etilcarbamoil)–metil]–carbámico (110 mg) se obtiene como un aceite amarillo a partir del Ejemplo 55 (140 mg, 0,342 mmol) y terc–butoxicarbonil glicina (120 mg, 0,684 mmol) siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 17; CL–EM: tR = 0,92 min; [M+1]+ = 567,31.
5 b) A una solución de éster terc–butílico de ácido [(2–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)– [1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–etilcarbamoil)–metil]–carbámico (65 mg, 0,115 mmol) en DCM (30 ml), se añade ácido trifluoroacético (262 mg, 2,29 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas antes de que se diluya con EA y se lave con solución acuosa saturada de NaHCO3 y solución salina. El extracto orgánico se seca empleando Na2SO4, se filtra y se concentra. El
10 producto en bruto se purifica en placas de TLC preparativa empleando DCM que contiene 10% de NH3 7 N en metanol proporcionando el compuesto del título (32 mg) como una resina amarilla; CL–EM: tR = 0,70 min; [M+1]+ = 467,19; RMN de 1H (CDCl3): 5 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,01 (s a, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 2,76 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,45 (s, 2 H), 3,62 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 3,73–3,80 (m, 2 H), 3,95 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 7,00 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,90 (s a, 1 H).
15 Ejemplo 58
N–(2–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–etil)–2–
metilamino–acetamida
El compuesto del título se prepara de forma análoga al Ejemplo 57 empleando BOC–sarcosina; CL–EM: tR = 0,72 min; [M+1]+ = 481,29.
20 Ejemplo 59
N–(2–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–etil)–
metansulfonamida
A una solución de (4–{3–[4–(2–amino–etoxi)–3–etil–5–metil–fenil]–[1,2,4]oxadiazol–5–il}–6–metil–piridin–2–il)– dietil–amina en bruto (70 mg, 0,17 mmol) y DIPEA (44 mg, 0,342 mmol) en DCM (2 ml), se añade metan sulfonil 25 cloruro (23 mg, 0,205 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de que se diluya con EA y se lave con solución acuosa saturada de NaHCO3. Los lavados se retroextraen tres veces con EA. Los extractos orgánicos combinados se secan empleando MgSO4, se filtran y se concentran. El producto en bruto se purifica en placas de TLC preparativa empleando heptano:EA 1:1 proporcionando el compuesto del título (34 mg) como un aceite amarillo pálido; CL–EM*: tR = 1,12 min; [M+1]+ = 488,05; RMN de 1H (CDCl3): 5 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 6
30 H), 1,33 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 2,76 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,09 (s, 3 H), 3,57–3,67 (m, 6 H), 3,99 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 4,91 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H).
Ejemplo 60
Amida de ácido N–(2–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil– fenoxi}–etil)–N’,N’–dimetil–sulfámico
35 El compuesto del título se prepara de forma análoga al Ejemplo 59 empleando cloruro de dimetilsulfamoilo; CL– EM*: tR = 0,96 min; [M+1]+ = 517,06.
Ejemplo 61
Dietil–(4–{3–[3–etil–5–metil–4–(2–metilamino–etoxi)–fenil]–[1,2,4]oxadiazol–5–il}–6–metil–piridin–2–il)–amina
Una solución de éster 2–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–
40 etílico de ácido metansulfónico en bruto (110 mg, 0,225 mmol, Ejemplo 55 etapa a)) en metilamina 8 M en metanol (4 ml) se agita en un vial de vidrio sellado a 70 °C durante 15 horas. El disolvente se evapora y el producto en bruto se purifica en placas de TLC preparativa empleando DCM que contiene 10% de NH3 7 N en metanol proporcionando el compuesto del título (93 mg) como un aceite amarillo pálido; CL–EM: tR = 0,71 min; [M+1]+ = 424,19.
45 Ejemplo 62
2–(2–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–etilamino)–
etanol
El compuesto del título se prepara de forma análoga al Ejemplo 61 empleando etanolamina; CL–EM: tR = 0,70 min; [M+1]+ = 454,24.
Ejemplo 63
Éster metílico de ácido 1–(2–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6– metil–fenoxi}–etil)–acetidin–3–carboxílico
El compuesto del título se prepara de forma análoga al Ejemplo 61 empleando éster metílico de ácido acetidin–3– carboxílico; CL–EM: tR = 0,76 min; [M+1]+ = 508,27; RMN de 1H (CDCl3): 5 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 2,76 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,92 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,40–3,52 (m, 3 H), 3,62 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 3,70–3,75 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 3,83 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 7,00 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H).
Ejemplo 64
Acido 1–(2–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–etil)– acetidin–3–carboxílico
El compuesto del título se prepara a partir del Ejemplo 63 de forma análoga al Ejemplo 47; CL–EM: tR = 0,73 min; [M+1]+ = 494,32.
Ejemplo 65
Éster metílico de ácido rac–1–(2–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6– metil–fenoxi}–etil)–pirrolidin–3–carboxílico
El compuesto del título se prepara de forma análoga al Ejemplo 61 empleando éster metílico de ácido pirrolidin–3– carboxílico; CL–EM: tR = 0,78 min; [M+1]+ = 522,20.
Ejemplo 66
Acido rac–1–(2–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}– etil)–pirrolidin–3–carboxílico
El compuesto del título se prepara a partir del Ejemplo 65 de forma análoga al Ejemplo 47; CL–EM: tR = 0,74 min; [M+1]+ = 508,25.
Ejemplo 67 (Ejemplo de referencia)
Acido 3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenil}–propiónico
El compuesto del título se prepara de forma análoga al Ejemplo 8 a partir de ácido 2–(dietilamino)–6–metil– isonicotínico y éster terc–butílico de ácido 3–[2–etil–4–(N–hidroxicarbamimidoil)–6–metil–fenil]–propiónico; CL–EM: tR = 0,88 min; [M+1]+ = 423,17.
Ejemplo 68
3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenil}–N–(2–hidroxi–etil)– propionamida
El compuesto del título se prepara mediante el acoplamiento del ácido 3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4– il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenil}–propiónico con etanolamina tal como se describe en el Ejemplo 26 omitiendo el tratamiento con HCl; CL–EM: tR = 0,80 min; [M+1]+ = 466,26.
Ejemplos 69 a 73
Los siguientes Ejemplos se preparan mediante el acoplamiento de ácido 3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4– il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenil}–propiónico con los aminoácidos apropiados siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 26.
Ejemplo
R CL–EM tR (min) [M+H]+
69
HN COOH 0,82 480,26
70
HN COOH 0,83 494,26
71
N COOH 0,82 506,23
72
N COOH 0,85 520,24
73
N COOH 0,84 520,26
Ejemplo 69
RMN de 1H (CDCl3): 5 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,43–2,48 (m, 5 H), 2,50 (s, 3 H), 2,77 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,07–3,14 (m, 2 H), 3,63 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 4,12–4,17 (m, 2 H), 6,04 (s a, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,10 5 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H).
Ejemplo 74
4–[3–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–2–etil–6–metil–fenol
El compuesto del título se obtiene como un sólido amarillo (589 mg) a partir de ácido 3–etil–4–hidroxi–5–metil– benzoico (504 mg, 2,80 mmol) y 2–(dietilamino)–N–hidroxi–6–metil–isonicotinamidina (622 mg, 2,80 mmol) de 10 forma análoga al procedimiento presentado en el Ejemplo 5; CL–EM: tR = 0,89 min; [M+1]+ = 367,18.
Ejemplos 75 a 80
Los siguientes Ejemplos se preparan a partir del Ejemplo 74 de forma análoga a Ejemplos anteriores.
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
75
3 O OH OH 0,79 441,26
76
4 O OH OH 0,79 441,26
(continuación)
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
77
16 O OH NH2 0,68 440,28
78
16 O OH NH2 0,69 440,27
79
17 O OH N H O OH 0,76 498,20
80
17 O OH N H O OH 0,77 498,21
Ejemplo 78
RMN de 1H (CDCl3): 5 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 1,33 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 2,79 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,94 (dd, J = 12,5, 7,0 Hz), 3,05 (dd, J = 12,8, 4,0 Hz), 3,63 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 3,89 (d, J = 5,0 Hz, 2 H), 5 3,98–4,06 (m, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H).
Ejemplo 81
4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,3,4]oxadiazol–2–il]–2–etil–6–metil–fenol
a) A una solución de ácido 2–dietilamino–6–metil–isonicotínico (1,50 g, 6,13 mmol) y DIPEA (2,38 g, 18,4 mmol) en DCM (25 ml), se añade TBTU (2,16 g, 6,74 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente 10 durante 10 minutos antes de que se agregue una solución de hidrazida de ácido 4–benciloxi–3–etil–5– metil–benzoico (3,32 g, 6,13 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora antes de que se diluya con DCM y se lave con una solución acuosa saturada de NaHCO3. El extracto orgánico se seca empleando MgSO4, se filtra y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante CC en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EA en heptano proporcionando N’–(2–dietilamino–6–metil– 15 piridina–4–carbonil)–hidrazida de ácido 4–benciloxi–3–etil–5–metil–benzoico (2,1 g) como una goma; CL– EM: tR = 0,88 min, [M+1]+ = no detectable. Este material (2,10 g, 4,42 mmol) se disuelve en THF (40 ml) y se añade el reactivo de Burgess (1,16 g, 4,87 mmol). La mezcla se agita a 110 °C durante 5 minutos sometida a radiación de microondas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con éter de dietilo y se lava con agua. El extracto orgánico se seca empleando MgSO4, se filtra y se concentra. El
20 producto en bruto se purifica mediante CC en gel de sílice eluyendo con heptano:EA 4:1 proporcionando {4–[5–(4–benciloxi–3–etil–5–metil–fenil)–[1,3,4]oxadiazol–2–il]–6–metil–piridin–2–il}–dietil–amina (1,03 g) como una goma amarillo pálido; CL–EM: tR = 0,99 min, [M+1]+ = 457,27.
b) A una solución del material anterior (1,03 g, 2,26 mmol) en THF/etanol (20 ml), se añade Pd/C (200 mg, 10% Pd) como una suspensión en etanol. La mezcla se agita a temperatura ambiente sometido a 100000
25 pascales (1 bar) de H2 durante 5 horas antes de que el catalizador se retire mediante filtración y el filtrado se concentre. El producto en bruto se purifica mediante CC en gel de sílice eluyendo con heptano:EA 4:1 proporcionando el compuesto del título (530 mg) como un sólido amarillo; CL–EM: tR = 0,84 min, [M+1]+ = 367,18.
Ejemplos 82 a 87
Los siguientes Ejemplos se preparan a partir del Ejemplo 81 de forma análoga a Ejemplos anteriores.
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
82
3 O OH OH 0,76 441,27
83
4 O OH OH 0,76 441,27
84
16 O OH NH2 0,67 440,28
85
16 O OH NH2 0,67 440,29
86
17 O OH N H O OH 0,74 498,29
87
17 O OH N H O OH 0,74 498,23
Ejemplo 82
RMN de 1H (CDCl3): 5 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 6 H), 1,33 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,06 (t a, J = 5,3 Hz, 1 H), 2,43 (s, 3 H), 2,50 5 (s, 3 H), 2,72 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 2,78 (c, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,63 (c, J = 6,5 Hz, 4 H), 3,81–4,00 (m, 4 H), 4,15–4,22 (m, 1 H), 7,00 (s, 2 H), 7,84 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H).
Ejemplo 87
RMN de 1H (CDCl3): 5 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 1,33 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 2,76 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,38 (s a, 1 H), 3,50–3,58 (m, 1 H), 3,62 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 3,77–3,94 (m, 3 H), 4,18–4,26 (m, 3 H), 7,00 10 (s, 2 H), 7,83 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H).
Ejemplo 88
4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,3,4]tiadiazol–2–il]–2–etil–6–metil–fenol
a) A una solución de ácido 4–benciloxi–3–etil–5–metil–benzoico N’–(2–dietilamino–6–metil–piridina–4– carbonil)–hidrazida (1,29 g, 2,72 mmol, intermedio del Ejemplo 81 etapa a)) en THF (15 ml), se añade el 15 reactivo de Lawesson (1,21 g, 2,99 mmol). La mezcla se agita a 110 °C durante 15 minutos sometida a
radiación de microondas (300 W, enfriamiento exterior). La mezcla se enfría a temperatura ambiente, diluida con EA (100 ml) y se lava con solución acuosa saturada de Na2CO3 (3x50 ml) seguida de solución salina (1 x 50 ml). El extracto orgánico se seca empleando MgSO4, se filtra, se concentra y se seca proporcionando la {4–[5–(4–benciloxi–3–etil–5–metil–fenil)–[1,3,4]tiadiazol–2–il]–6–metil–piridin–2–il}–
5 dietil–amina en bruto (2,43 g) como un aceite amarillo; CL–EM: tR = 1,01 min, [M+1]+ = 473,20.
b) Una solución de la materia prima anterior (2,43 g, 2,72 mmol) en EA (15 ml) y 33% de HBr en ácido acético (6 ml) se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La suspensión se diluye con EA (20 ml) y 33% de HBr en ácido acético (6 ml) y se mantiene la agitación a temperatura ambiente durante 24 horas, luego a 45 °C durante 16 horas seguido de 60 °C durante 16 horas adicionales. La mezcla se diluye con EA (250
10 ml) y se lava con una solución acuosa saturada de Na2CO3. El extracto orgánico se seca empleando MgSO4, se filtra y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante MPLC preparativa en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EA en heptano proporcionando el compuesto del título (827 mg) como un sólido amarillo; CL–EM: tR = 0,90 min, [M+1]+ = 383,00.
Ejemplos 89 a 94
Los siguientes Ejemplos se preparan a partir del Ejemplo 88 de forma análoga a Ejemplos anteriores.
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
89
3 O OH OH 0,76 457,25
90
4 O OH OH 0,76 457,25
91
16 O OH NH2 0,67 456,25
92
16 O OH NH2 0,65 456,24
93
17 O OH N H O OH 0,74 514,20
94
17 O OH N H O OH 0,74 514,18
Ejemplo 89
RMN de 1H (CDCl3): 5 1,24 (t, J = 6,8 Hz, 6 H), 1,32 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 2,12 (s a, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,47 (s, 3 H), 2,76 (c, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,62 (c, J = 6,5 Hz, 4 H), 3,82–3,98 (m, 4 H), 4,14–4,21 (m, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H).
5 Ejemplo 94
RMN de 1H (CDCl3): 5 1,23 (t, J = 6,8 Hz, 6 H), 1,30 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 2,73 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,48–3,57 (m, 1 H), 3,61 (c, J = 6,8 Hz, 4 H), 3,74–3,91 (m, 3 H), 4,17–4,24 (m, 3 H), 6,83 (s, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 7,15 (s a, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H).
Ejemplo 95
10 (S)–1–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–3–metoxi– propan–2–ol
Una solución de dietil–{4–[3–((S)–3–etil–5–metil–4–oxiranilmetoxi–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–6–metil–piridin–2– il}–amina (100 mg, 0,229 mmol) en NaOMe 5,4 M en metanol (5 ml) se agita a 70 °C durante 72 h. La mezc la se diluye con EA y se lava con agua y solución salina. El extracto orgánico se seca empleando Na2SO4, se filtra y se
15 concentra. El producto en bruto se purifica en placas de TLC preparativa con heptano:EA 1:1 proporcionando el compuesto del título (91 mg) como un sólido amarillo; CL–EM*: tR = 1,21 min, [M+1]+ = 455,09; RMN de 1H (CDCl3): 5 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 1,33 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 2,58 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 2,77 (c, J = 7,8 Hz, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 3,59–3,70 (m, 6 H), 3,92 (d, J = 5,3 Hz, 2 H), 4,19–4,27 (m, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H).
20 Ejemplo 96
4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–metil–6–propil–fenol
El compuesto del título se obtiene como un sólido amarillo (775 mg) a partir de 4,N–dihidroxi–3–metil–5–propil– benzamidina (1,02 g, 4,90 mmol) y ácido 2–(dietilamino)–6–metil–isonicotínico (1,00 g, 4,09 mmol) de forma análoga al procedimiento presentado en el Ejemplo 5; CL–EM*: tR = 1,23 min; [M+1]+ = 381,43; RMN de 1H (CDCl3):
25 5 1,04 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 1,74 (h, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 2,68 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,63 (c, J = 6,8 Hz, 4 H), 4,97 (s, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H).
Ejemplos 97 a 102
Los siguientes Ejemplos se preparan a partir del Ejemplo 96 de forma análoga a Ejemplos anteriores.
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
97
3 O OH OH 1,12* 455,52
98
4 O OH OH 1,12* 455,41
99
16 O OH NH2 0,73 454,26
(continuación)
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
100
16 OH O NH2 0,73 454,23
101
17 OH O N H O OH 1,04* 512,53
102
17 OH O N H O OH 1,04* 512,50
Ejemplo 101
RMN de 1H (CDCl3): 5 1,02 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 1,68–1,78 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 2,69 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,47–3,57 (m, 4 H), 3,62 (c, J = 6,8 Hz, 4 H), 3,76–3,93 (m, 3 H), 4,17–4,24 (m, 3 H), 7,00 (s, 1 H), 7,06 (t a, J = 5,0 Hz), 7,09 (s, 1 H), 7,86 (s, 2 H).
5 Ejemplo 103
2–cloro–4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenol
El compuesto del título se obtiene como un sólido amarillo (991 mg) a partir de 3–cloro–4,N–dihidroxi–5–metil– benzamidina (0,82 g, 4,09 mmol) y ácido 2–(dietilamino)–6–metil–isonicotínico (1,00 g, 4,09 mmol) de forma análoga al procedimiento presentado en el Ejemplo 5; CL–EM: tR = 0,88 min; [M+1]+ = 373,13; RMN de 1H (D6–
10 DMSO): 5 1,16 (t, J = 6,5 Hz, 6 H), 2,32 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 3,58 (c, J = 6,8 Hz, 4 H), 6,98 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 9,97 (s a, 1 H).
Ejemplos 104 a 109
Los siguientes Ejemplos se preparan a partir del Ejemplo 103 de forma análoga a Ejemplos anteriores.
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
104
3 O OH OH 1,08* 447,08
(continuación)
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
105
4 O OH OH 1,08* 447,12
106
16 O OH NH2 1,07* 446,07
107
16 O OH NH2 0,70 446,22
108
17 O OH N H O OH 1,01* 504,06
109
17 O OH N H O OH 1,01* 504,09
Ejemplo 105
RMN de 1H (CDCl3): 5 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 2,44 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 3,63 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 3,83–3,94 (m, 2 H), 4,09–4,14 (m, 2 H), 4,15–4,22 (m, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H).
Ejemplo 109
5 RMN de 1H (CDCl3): 5 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 2,42 (s, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 3,17 (s a, 1 H), 3,52–3,58 (m, 1 H), 3,62 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 3,72 (s a, 1 H), 3,77–3,85 (m, 1 H), 3,97–4,03 (m, 1 H), 4,03–4,08 (m, 1 H), 4,17–4,26 (m, 3 H), 6,97 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,15 (t a, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H).
Ejemplo 110
{4–[3–(4–amino–3–cloro–5–metil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–6–metil–piridin–2–il}–dietil–amina
10 El compuesto del título se obtiene como un sólido amarillo (1.72 g) a partir de 4–amino–3–cloro–N–hidroxi–5–metil– benzamidina (1,21 g, 6,06 mmol) y ácido 2–(dietilamino)–6–metil–isonicotínico (1,52 g, 5,77 mmol) de forma análoga al procedimiento presentado en el Ejemplo 5; CL–EM: tR = 0,90 min; [M+1]+ = 372,09; RMN de 1H (CDCl3): 5 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 6 H), 2,31 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 3,63 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 4,37 (s, 2 H), 7,00 (s, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H).
15 Ejemplo 111
2–cloro–4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metoxi–fenol
El compuesto del título se obtiene como un sólido amarillo (675 g) a partir de 3–cloro–4,N–dihidroxi–5–metoxi– benzamidina (785 mg, 3,62 mmol) y ácido 2–(dietilamino)–6–metil–isonicotínico (900 mg, 3,43 mmol) de forma análoga al procedimiento presentado en el Ejemplo 5; CL–EM: tR = 0,86 min; [M+1]+ = 389,06; RMN de 1H (CDCl3):
20 5 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 6 H), 2,50 (s, 3 H), 3,63 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 4,06 (s, 3 H), 6,17 (s a, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H).
Ejemplos 112 a 117
Los siguientes Ejemplos se preparan a partir del Ejemplo 111 de forma análoga a Ejemplos anteriores.
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
112
3 O OH OH 0,78 463,16
113
4 O OH OH 0,78 463,15
114
16 O OH NH2 0,68 462,16
115
16 O OH NH2 0,68 462,16
116
17 O OH N H O OH 0,76 520,16
117
17 O OH N H O OH 0,76 520,18
Ejemplo 115
5 RMN de 1H (CDCl3): 5 1,25 (t, J = 6,5 Hz, 6 H), 2,49 (s, 3 H), 2,89–3,01 (m, 2 H), 3,62 (c, J = 6,5 Hz, 4 H), 3,94–4,10 (m, 5 H), 4,22–4,30 (m, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H).
Ejemplo 116
RMN de 1H (CDCl3): 5 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 6 H), 2,50 (s, 3 H), 2,72 (s a, 1 H), 3,46–3,58 (m, 2 H), 3,63 (c, J = 6,8 Hz, 4 H), 3,71–3,80 (m, 2 H), 4,02 (s, 3 H), 4,14 (s a, 1 H), 4,18 (s, 2 H), 4,24 (dd, J = 9,8, 3,8 Hz, 1 H), 6,97–7,03 (m, 2 10 H), 7,08 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H).
Ejemplo 118
rac–3–{2,6–dicloro–4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–fenoxi}–propan–1,2–diol
El compuesto del título se prepara de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de 4–aliloxi–3,5–dicloro–N–hidroxi– benzamidina y ácido 2–(dietilamino)–6–metil–isonicotínico; CL–EM: tR = 0,81 min; [M+1]+ = 467,02; RMN de 1H
(CDCl3): 5 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 2,04 (t a, J = 6,0 Hz, 1 H), 2,50 (s, 3 H), 2,88 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 3,63 (c, J = 6,8 Hz, 4 H), 3,82–3,96 (m, 2 H), 4,17–4,26 (m, 2 H), 4,27–4,34 (m, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 8,18 (s, 2 H).
Ejemplo 119 (Ejemplo de referencia)
4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–3–metoxi–fenol
El compuesto del título se obtiene (135 mg) de forma análoga al Ejemplo 5 a partir de 4,N–dihidroxi–2–metoxi– benzamidina (123 mg, 0,674 mmol) y ácido 2–(dietilamino)–6–metil–isonicotínico (150 mg, 0,613 mmol); CL–EM: tR = 0,75 min; [M+1]+ = 355,12.
Ejemplo 120 (Ejemplo de referencia)
(S)–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–3–metoxi–fenoxi}–propan–1,2–diol
El compuesto del título se prepara a partir del Ejemplo 119 de forma análoga al Ejemplo 4; CL–EM: tR = 0,71 min; [M+1]+ = 429,18; RMN de 1H (CDCl3): 5 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 2,49 (s, 3 H), 3,62 (c, J = 6,8 Hz, 4 H), 3,78–3,86 (m, 1 H), 3,88–3,94 (m, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 4,14–4,22 (m, 3 H), 6,63–6,69 (m, 2 H), 7,01 (s, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1 H).
Ejemplo 121 (Ejemplo de referencia)
{4–[3–(2,4–dimetoxi–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–6–metil–piridin–2–il}–dietil–amina
El compuesto del título se obtiene (125 mg) de forma análoga al Ejemplo 5 a partir de N–hidroxi–2,4–dimetoxi– benzamidina (110 mg, 0,562 mmol) y ácido 2–(dietilamino)–6–metil–isonicotínico (125 mg, 0,511 mmol); CL–EM*: tR = 1,12 min; [M+1]+ = 369,09; RMN de 1H (CDCl3): 5 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 2,49 (s, 3 H), 3,61 (c, J = 6,8 Hz, 4 H), 3,90 (s, 3 H), 4,00 (s, 3 H), 6,62 (s, 1 H), 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 1 H).
Ejemplo 122 (Ejemplo de referencia)
3–cloro–4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–fenol
El compuesto del título se obtiene (122 mg) de forma análoga al Ejemplo 5 a partir de 2–cloro–4,N–dihidroxi– benzamidina (800 mg, 4,29 mmol) y ácido 2–(dietilamino)–6–metil–isonicotínico (1,13 g, 4,29 mmol); CL–EM: tR = 0,82 min; [M+1]+ = 359,04.
Ejemplo 123 (Ejemplo de referencia)
(S)–3–{3–cloro–4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–fenoxi}–propan–1,2–diol
El compuesto del título se prepara a partir del Ejemplo 122 de forma análoga al Ejemplo 4; CL–EM: tR = 0,75 min; [M+1]+ = 427,13; RMN de 1H (CDCl3): 5 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 2,03 (s a, 1 H), 2,49 (s, 3 H), 2,62 (s a, 1 H), 3,62 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 3,77–3,84 (m, 1 H), 3,86–3,93 (m, 1 H), 4,12–4,22 (m, 3 H), 6,96–7,02 (m, 2 H), 7,09 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1 H).
Ejemplo 124 (Ejemplo de referencia)
rac–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–3–metil–fenoxi}–propan–1,2–diol
El compuesto del título se prepara de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 2–(dietilamino)–6–metil– isonicotínico y 4–aliloxi–N–hidroxi–2–metil–benzamidina; CL–EM: tR = 0,75 min; [M+1]+ = 413,26; RMN de 1H (CD3OD): 5 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 2,46 (s, 3 H), 2,64 (s, 3 H), 3,64 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 3,67–3,77 (m, 2 H), 3,99– 4,09 (m, 2 H), 4,16 (dd, J = 9,5, 4,3 Hz, 1 H), 6,95–7,00 (m, 2 H), 7,06 (d, J = 3,3 Hz, 2 H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1 H).
Ejemplo 125 (Ejemplo de referencia)
rac–N–(3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–3–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil)–2–hidroxi–acetamida
El compuesto del título se prepara de forma análoga al Ejemplo 32 a partir del Ejemplo 124; CL–EM: tR = 0,73 min; [M+1]+ = 470,27; RMN de 1H (CD3OD): 5 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 2,45 (s, 3 H), 2,64 (s, 3 H), 3,44 (dd, J = 13,8, 6,5 Hz, 1 H), 3,58–3,67 (m, 5 H), 4,04 (s, 2 H), 4,05–4,15 (m, 3 H), 6,94–6,99 (m, 2 H), 7,04 (d, J = 2,8 Hz, 2 H), 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1 H).
Ejemplos 126 a 130
Los siguientes Ejemplos se preparan de forma análoga a Ejemplos anteriores a partir del Ejemplo 23.
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
126
3 O OH OH 0,81 441,27
127
16 O OH NH2 071 440,28
128
16 O OH NH2 0,71 440,26
129
17 O OH N H O OH 0,78 498,23
130
17 O OH N H O OH 0,78 498,21
Ejemplo 127
RMN de 1H (CDCl3): 5 1,22 (d, J = 6,5 Hz, 6 H), 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,35 (s, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,72 (c, J = 7,5 5 Hz, 2 H), 2,94 (s, 3 H), 3,14–3,33 (m, 2 H), 3,84–3,92 (m, 3 H), 3,99 (s a, 2 H), 4,25–4,35 (m, 1 H), 4,97 (hept, J = 6,5 Hz), 5,58 (s a, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H).
Ejemplo 130
RMN de 1H (CDCl3): 5 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 6 H), 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,51 (s, 3 H), 2,75 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,93 (s a, 1 H), 2,97 (s, 3 H), 3,45–3,57 (m, 2 H), 3,76–3,93 (m, 3 H), 4,17–4,24 (m, 3 H), 4,93–5,06 (m, 1 10 H), 7,05 (s, 1 H), 7,08 (t a, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H).
Ejemplos 131 a 132
Los siguientes Ejemplos se preparan a partir del Ejemplo 25 de forma análoga al Ejemplo 68.
Ejemplo
R CL–EM tR (min) [M+H]+
131
HN 0,87 436,26
132
HN OH 0,81 466,24
Ejemplo 131
RMN de 1H (CDCl3): 5 1,24 (d, J = 6,5 Hz, 6 H), 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,34–2,40 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 2,51 (s, 3 H), 2,77 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,85 (d, J = 4,5 Hz, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 3,07–3,14 (m, 2 H), 4,95–5,05 (m, 1 H), 5,37 (s a, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H).
Ejemplos 133 a 139
Los siguientes Ejemplos se preparan de forma análoga a Ejemplos anteriores a partir de ácido 2–(isopropil–metil– 10 amino)–6–metil–isonicotínico y 4,N–dihidroxi–3–metil–5–propil–benzamidina.
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
133
5 OH 1,21* 381,44
134
3 O OH OH 0,83 455,25
135
4 O OH OH 0,83 455,27
136
16 OH O NH2 0,73 454,15
(continuación)
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
137
16 OH O NH2 0,73 454,33
138
17 OH O N H O OH 1,04* 512,55
139
17 OH O N H O OH 1,04* 512,55
Ejemplo 133
RMN de 1H (D6–DMSO): 5 0,94 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,16 (d, J = 6,5 Hz, 6 H), 1,54–1,65 (m, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 2,43 (s, 3 H), 2,64 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,89 (s, 3 H), 4,91–5,02 (m, 1 H), 5,76 (s, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H).
Ejemplos 140 a 146
Los siguientes Ejemplos se preparan de forma análoga a Ejemplos anteriores a partir de ácido 2–(isopropil–metil– amino)–6–metil–isonicotínico y 3–cloro–4,N–dihidroxi–5–metil–benzamidina.
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
140
5 OH 0,88 373,11
141
3 O OH OH 1,08* 447,08
142
4 O OH OH 1,08* 447,04
143
16 OH O NH2 1,00 446,07
(continuación)
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
144
16 OH O NH2 1,07* 446,07
145
17 OH O N H O OH 0,77 504,23
146
17 OH O N H O OH 1,00* 504,06
Ejemplo 146
RMN de 1H (CDCl3): 5 1,24 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 2,42 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 3,04 (s a, 1 H), 3,53–3,62 (m, 1 H), 3,67 (s a, 1 H), 3,77–3,85 (m, 1 H), 3,96–4,03 (m, 1 H), 4,03–4,08 (m, 1 H), 4,19–4,26 (m, 3 H), 4,93–5,04 (m, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,12 (t a , J = 5,3 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H).
Ejemplos 147 a 153
Cl
Los siguientes Ejemplos se preparan de forma análoga a Ejemplos anteriores a partir de ácido 2–(isopropil–metil– amino)–6–metil–isonicotínico y 3–cloro–4,N–dihidroxi–5–metoxi–benzamidina.
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
147
5 OH 0,85 389,06
148
3 O OH OH 0,78 463,14
149
4 O OH OH 0,78 463,16
(continuación)
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
150
16 O OH NH2 0,68 462,18
151
16 O OH NH2 0,68 462,12
152
17 O OH N H O OH 0,79 519,96
153
17 O OH N H O OH 0,79 519,96
Ejemplo 149
RMN de 1H (CDCl3): 5 1,24 (d, J = 6,5 Hz, 6 H), 2,21 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 2,52 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 3,36 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 3,76–3,90 (m, 2 H), 4,03 (s, 3 H), 4,06–4,18 (m, 2 H), 4,35 (dd, J = 9,8, 2,0 Hz, 1 H), 4,95–5,06 (m, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H).
Ejemplos 154 a 160 (Ejemplos de referencia)
Los siguientes Ejemplos se preparan de forma análoga a Ejemplos anteriores a partir de ácido 2–(isopropil–metil– amino)–6–metil–isonicotínico y 4,N–dihidroxi–2–metoxi–benzamidina.
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
154
5 OH 0,75 355,14
155
3 O OH OH 0,71 429,25
156
4 O OH OH 0,71 429,24
(continuación)
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
157
16 O OH NH2 0,64 428,16
158
16 O OH NH2 0,64 428,23
159
17 O OH N H O OH 0,70 486,28
160
17 O OH N H O OH 0,71 486,28
Ejemplo 158
RMN de 1HN (CDCl3): 5 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 6 H), 2,50 (s, 3 H), 2,91 (dd, J = 12,8, 7,0 Hz, 1 H), 2,95 (s, 3 H), 3,05 (dd, J = 12,8, 4,0 Hz, 1 H), 3,96–4,05 (m, 4 H), 4,06–4,13 (m, 2 H), 4,94–5,04 (m, 1 H), 6,62–6,70 (m, 2 H), 7,05 (s, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 9,3 Hz, 1 H).
Ejemplos 161 a 167
Los siguientes Ejemplos se preparan de forma análoga a Ejemplos anteriores a partir de N–hidroxi–2–(isopropil– metil–amino)–6–metil–isonicotinamidina y ácido 3–etil–4–hidroxi–5–metil–benzoico.
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
161
5 OH 0,88 367,16
162
3 O OH OH 0,78 441,27
163
4 O OH OH 0,78 441,27
(continuación)
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
164
16 O OH NH2 0,72 440,30
165
16 O OH NH2 0,72 440,30
166
17 O OH N H O OH 0,77 498,22
167
17 O OH N H O OH 0,77 498,21
Ejemplo 162
RMN de 1H (CDCl3): 5 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 6 H), 1,34 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,07 (s a, 1 H), 2,43 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 2,72 (s a, 1 H), 2,79 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,96 (s, 3 H), 3,82–4,01 (m, 4 H), 4,14–4,22 (m, 1 H), 5,00 (hept, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H).
Ejemplos 168 a 174
Los siguientes Ejemplos se preparan de forma análoga a Ejemplos anteriores a partir de ácido 2–(isopropil–metil– amino)–6–metil–isonicotínico e hidrazida de ácido 4–benciloxi–3–etil–5–metil–benzoico.
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
168
81 OH 0,87 367,50
169
3 O OH OH 0,76 441,26
170
4 O OH OH 0,75 441,25
(continuación)
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
171
16 O OH NH2 0,67 440,27
172
16 O OH NH2 0,67 440,29
173
17 O OH N H O OH 0,73 498,26
174
17 O OH N H O OH 0,74 498,23
Ejemplo 174
RMN de 1H (CDCl3): 5 1.23 (d, J = 6,5 Hz, 6 H), 1,33 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 2,44 (s a, 1 H), 2,51 (s, 3 H), 2,77 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,96 (s, 3 H), 3,32 (s a, 1 H), 3,50–3,58 (m, 1 H), 3,77–3,95 (m, 3 H), 4,19–4,27 (m, 3 H), 4,96–5,05 (m, 1 H), 6,98 (s a, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,84 (m, 1 H), 7,87 (s, 1 H).
Ejemplos 175 a 181
Los siguientes Ejemplos se preparan de forma análoga a Ejemplos anteriores a partir de ácido 2–(isopropil–metil– amino)–6–metil–isonicotínico e hidrazida de ácido 4–benciloxi–3–etil–5–metil–benzoico.
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
175
88 OH 0,86 383,15
176
3 O OH OH 0,77 457,26
177
4 O OH OH 0,78 457,28
(continuación)
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
178
16 O OH NH2 0,68 456,25
179
16 O OH NH2
180
17 O OH N H O OH 0,93* 514,10
181
17 O OH N H O OH 0,76 514,21
Ejemplo 179
RMN de 1H (CDCl3): 5 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 6 H), 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,38 (s a, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 2,76 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,89–2,97 (m, 4 H), 3,04 (dd, J = 12,8, 4,0 Hz, 1 H), 3,85–3,89 (m, 2 H), 3,97–4,04 (m, 1 H), 4,99 (hept, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H).
Ejemplos 182 a 188
Los siguientes Ejemplos se preparan de forma análoga a Ejemplos anteriores a partir de ácido 2–metil–6–pirrolidin– 1–il–isonicotínico y 4,N–dihidroxi–3–etil–5–metil–benzamidina.
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
182
5 OH 1,12* 365,07
183
3 O OH OH 1,02* 439,03
184
4 O OH OH 1,02* 439,01
(continuación)
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
185
16 O OH NH2 1,11* 438,08
186
16 O OH NH2 1,10* 438,05
187
17 O OH N H O OH 0,94* 496,02
188
17 O OH N H O OH 0,94* 496,02
Ejemplo 188
RMN de 1H (CDCl3): 5 1,32 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 2,02–2,11 (m, 4 H), 2,38 (s, 3 H), 2,52 (s, 3 H), 2,74 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,12 (s a, 1 H), 3,48–3,61 (m, 6 H), 3,75–3,93 (m, 3 H), 4,16–4,24 (m, 3 H), 6,90 (s, 1 H), 7,07–7,15 (m, 2 H), 7,85 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H).
Ejemplos 189 a 192
O N
N
N N
Los siguientes Ejemplos se preparan de forma análoga a Ejemplos anteriores a partir de ácido 2–etil–6– (dimetilamino)–isonicotínico y 4,N–dihidroxi–3–etil–5–metil–benzamidina.
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
189
5 OH 0,88 353,14
190
4 O OH OH 0,78 427,09
191
16 OH O NH2 0,68 426,13
(continuación)
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
192
17 OH O N H O OH 0,75 484,24
Ejemplo 192
RMN de 1H (CDCl3): 5 1,31 (t, J = 8,0 Hz, 3 H), 1,35 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 2,70–2,83 (m, 4 H), 3,19 (s, 6 H), 3,47–3,55 (m, 1 H), 3,74–3,92 (m, 4 H), 4,16–4,23 (m, 3 H), 7,06 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,22 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H).
Ejemplos 193–196
Los siguientes Ejemplos se preparan de forma análoga a Ejemplos anteriores a partir de ácido 2–etil–6– (dietilamino)–isonicotínico y 4,N–dihidroxi–3–etil–5–metil–benzamidina.
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
193
5 OH 0,96 381,15
194
4 O OH OH 0,87 455,23
195
16 O OH NH2 0,75 454,28
196
17 O OH N H O OH 0,82 512,33
10 Ejemplo 193
RMN de 1H (CDCl3): 5 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 1,30–1,39 (m, 6 H), 2,36 (s, 3 H), 2,70–2,81 (m, 4 H), 3,63 (c, J = 6,8 Hz, 4 H), 5,00 (s, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,85 (s, 2 H)
Ejemplos 197 a 204
Los siguientes Ejemplos se preparan de forma análoga a Ejemplos anteriores a partir de ácido 2–metil–6– (isopropilamino)–isonicotínico y 4,N–dihidroxi–3–etil–5–metil–benzamidina o éster terc–butílico de ácido 3–[2–etil– 4–(N–hidroxicarbamimidoil)–6–metil–fenil]–propiónico.
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
197
5 OH 0,85 353,16
198
3 O OH OH 0,78 427,17
199
4 O OH OH 0,79 427,17
200
16 OH O NH2 0,69 426,24
201
16 OH O NH2 0,69 426,21
202
17 OH O N H O OH 0,75 484,31
203
17 OH O N H O OH 0,75 484,32
204++
8 –CH2–CH2–COOH 0,84 409,18
++ Ejemplo de referencia
Ejemplo 204
RMN de 1H (D6–DMSO): 5 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 6 H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,36–2,43 (m, 8 H), 2,74 (c, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,90–2,98 (m, 2 H), 4,03–4,13 (m, 1 H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 12,28 (s).
Ejemplos 205 a 211
Los siguientes Ejemplos se preparan de forma análoga a Ejemplos anteriores a partir de ácido 2–metil–6–morfolin– 4–il–isonicotínico y 4,N–dihidroxi–3–etil–5–metil–benzamidina.
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
205
5 OH 0,98 381,15
206
3 O OH OH 0,89 455,26
207
4 O OH OH 0,88 455,27
208
16 O OH NH2 0,77 454,28
209
16 O OH NH2 0,77 454,28
210
17 O OH N H O OH 0,85 512,28
211
17 O OH N H O OH 0,85 512,27
Ejemplo 207
5 RMN de 1H (CDCl3): 5 1,33 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,08 (s a, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 2,54 (s, 3 H), 2,73 (s, 1 H), 2,77 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,62–3,70 (m, 4 H), 3,81–3,99 (m, 8 H), 4,13–4,21 (m, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H).
Ejemplos 212 y 213
O N
N
N N
OO
#
SN O
HO H 10 Los siguientes Ejemplos se preparan de forma análoga al Ejemplo 59 a partir de Ejemplos anteriores.
Ejemplo
A partir de Ejemplo # quiralidad CL–EM tR (min) [M+H]+
212
208 R 0,92 532,23
213
209 S 0,92 532,23
Ejemplo 214 (Ejemplo de referencia) Acido 3–{2–etil–6–metil–4–[5–(2–metil–6–morfolin–4–il–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–fenil}–propiónico
El compuesto del título se prepara de forma análoga al Ejemplo 8 a partir de ácido 2–metil–6–morfolin–4–il– isonicotínico y éster terc–butílico de ácido 3–[2–etil–4–(N–hidroxicarbamimidoil)–6–metil–fenil]–propiónico; CL–EM: tR = 0,98 min; [M+1]+ = 437,25.
Ejemplos 215 a 218
Los siguientes Ejemplos se preparan de forma análoga a Ejemplos anteriores a partir del Ejemplo 214.
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
215
68 HN 0,96 450,20
216
68 HN OH 0,88 480,32
217
27 HN NH2 0,77 479,29
218
26 HN OH O 0,89 508,27
10 Ejemplo 216
RMN de 1H (D6–DMSO): 5 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,23–2,30 (m, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 2,75 (c, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,86–2,93 (m, 2 H), 3,11–3,18 (m, 2 H), 3,39–3,44 (m, 2 H), 3,54–3,61 (m, 4 H), 3,70–3,77 (m, 4 H), 4,60 (s a, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,75 (s, 2 H), 7,92 (t, J = 5,3 Hz, 1 H).
Ejemplos 219 a 225
Los siguientes Ejemplos se preparan de forma análoga a Ejemplos anteriores a partir de ácido 2–etil–6–(etil–metil– amino)–isonicotínico y 4,N–dihidroxi–3–etil–5–metil–benzamidina.
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
219
5 OH 0,91 367,18
220
3 O OH OH 1,09* 441,03
221
4 O OH OH 1,09* 441,03
222
16 O OH NH2 0,92* 440,06
223
16 O OH NH2 0,93 439,81
224
17 O OH N H O OH 1,02* 498,02
225
17 O OH N H O OH 1,02* 498,03
Ejemplo 225
RMN de 1H (CDCl3): 5 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,27–1,37 (m, 6 H), 2,36 (s, 3 H), 2,68–2,81 (m, 4 H), 3,13 (s, 3 H), 3,51 (m, 2 H), 3,68 (c, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,73–3,90 (m, 3 H), 4,14–4,21 (m, 3 H), 7,01 (s, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,34 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H).
Ejemplos 226 a 232
Los siguientes Ejemplos se preparan de forma análoga a Ejemplos anteriores a partir de ácido 2–(isobutil–metil– amino)–6–metil–isonicotínico y 4,N–dihidroxi–3–etil–5–metil–benzamidina.
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
226
5 OH 1,24* 381,18
227
3 O OH OH 1,12* 455,14
(continuación)
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
228
4 O OH OH 1,13* 455,13
229
16 O OH NH2 0,74 454,31
230
16 O OH NH2 0,74 454,31
231
17 O OH N H O OH 1,06* 512,14
232
17 O OH N H O OH 1,06* 512,14
Ejemplo 226
RMN de 1H (D6–DMSO): 5 0,90 (d, J = 6,5 Hz, 6 H), 1,19 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 2,02–2,13 (m, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 2,68 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,10 (s, 3 H), 3,44 (d, J = 7,0 Hz, 2 H), 6,99 (s, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 7,68 (s, 2 H), 8,94 (s a, 1 H).
Ejemplos 233 a 235
Los siguientes Ejemplos se preparan de forma análoga a Ejemplos anteriores a partir de ácido 2–cloro–6– (isopropil–metil–amino)–isonicotínico y 4–aliloxi–N–hidroxi–3,5–dimetil–benzamidina.
Ejemplo
Preparado de análoga al Ejemplo forma R CL–EM tR (min) [M+H]+
233
1 O OH OH 1,09 447,22
(continuación)
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
234
32 OH O NH2 0,82 445,34
235
32 OH O N H O OH 1,05 504,16
Ejemplo 235
RMN de 1H (CD3OD): 5 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 6 H), 2,37 (s, 6 H), 2,96 (s, 3 H), 3,47 (dd, J = 13,6, 7,3 Hz, 1 H), 3,66 (dd, J = 13,8, 4,5 Hz, 1 H), 3,82–3,90 (m, 2 H), 4,04 (s, 2 H), 4,10–4,17 (m, 1 H), 4,84–4,93 (m, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 5 7,14 (s, 1 H), 7,76 (s, 2 H).
Ejemplo 236 (Ejemplo de referencia)
Acido 4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–benzoico
El compuesto del título se prepara de forma análoga al Ejemplo 8 a partir de éster etílico de ácido 4–(N– hidroxicarbamimidoil)–benzoico y ácido 2–dietilamino–6–metil–isonicotínico a excepción de que en la etapa final, el
10 éster etílico se corta en condiciones básicas (NaOH acuoso 3 N en THF); CL–EM: tR = 0.,7 min; [M+1]+ = 353,09; RMN de 1H (D6–DMSO): 5 1,16 (t, J = 6,8 Hz, 6 H), 2,43 (s, 3 H), 3,58 (c, J = 6,5 Hz, 4 H), 7,00 (s, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 2 H).
Ejemplos 237 a 240
15 Los siguientes Ejemplos se preparan a partir del Ejemplo 236 de forma análoga a Ejemplos anteriores.
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
237
68 HN OH 0,71 396,14
238
68 HN OH OH 0,70 426,10
239
26 HN O O 0,82 438,18
240
26 HN OH O 0,73 410,15
Ejemplo 241 (Ejemplo de referencia) Acido {4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–fenil}–acético
El compuesto del título se prepara de forma análoga al Ejemplo 5 a partir de ácido [4–(N–hidroxicarbamimidoil)– fenil]–acético y ácido 2–dietilamino–6–metil–isonicotínico; CL–EM: tR = 0,78 min; [M+1]+ = 367,13.
Ejemplos 242 a 244
Los siguientes Ejemplos se preparan a partir del Ejemplo 241 de forma análoga a Ejemplos anteriores.
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
242
68 HN OH 0,71 410,11
243
68 N COOH 0,74 450,17
244
68 N COOH 0,75 464,23
Ejemplo 242
RMN de 1H (D6–DMSO): 5 1,16 (t, J = 6,8 Hz, 6 H), 2,43 (s, 3 H), 3,15 (c, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,42 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 10 3,54 (s, 2 H), 3,58 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 4,69 (s a, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 8,03 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 8,14 (t a, J = 5,0 Hz, 1 H).
Ejemplo 245 (Ejemplo de referencia)
{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–fenil}–metanol
El compuesto del título se prepara de forma análoga al Ejemplo 5 a partir de N–hidroxi–4–hidroximetil–benzamidina 15 y ácido 2–dietilamino–6–metil–isonicotínico; CL–EM: tR = 0.76 min; [M+1]+ = 339.11.
Ejemplo 246 (Ejemplo de referencia)
2–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–fenil}–etanol
El compuesto del título se prepara de forma análoga al Ejemplo 5 a partir de N–hidroxi–4–(2–hidroxi–etil)– benzamidina y ácido 2–dietilamino–6–metil–isonicotínico; CL–EM: tR = 1,07* min; [M+1]+ = 353,11; RMN de 1H 20 (CDCl3): 5 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 6 H), 2,50 (s, 3 H), 2,98 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,63 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 3,95 (c, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,02 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,41 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 8,15 (d, J = 7,5 Hz, 2 H).
Ejemplo 247
(4–{3–[4–(2–amino–etil)–fenil]–[1,2,4]oxadiazol–5–il}–6–metil–piridin–2–il)–dietil–amina
El compuesto del título se prepara a partir del Ejemplo 246 a través de una mesilación y substitución con azida
25 seguida de la reacción de Staudinger tal como se describe para el Ejemplo 55; CL–EM: tR = 0.64 min; [M+1]+ = 352,11; RMN de 1H (CDCl3): 5 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 6 H), 2,50 (s, 3 H), 2,86 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,06 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,63 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 7,02 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 2 H).
Ejemplos 248 y 249
Los siguientes Ejemplos se preparan de forma análoga a Ejemplos anteriores a partir del Ejemplo 246.
Ejemplo
Preparado de forma análoga al Ejemplo R CL–EM tR (min) [M+H]+
248
17 HN OH O 0,89 410,15
249
59 HN S OO 0,81 430,14
Ejemplo 249
RMN de 1H (CDCl3): 5 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 2,50 (s, 3 H), 2,90 (s, 3 H), 3,00 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,45–3,54 (m, 2 5 H), 3,63 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 4,25 (t a, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 2 H).
Ejemplo 250
2–(2–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–fenil}–etilamino)–etanol
El compuesto del título se prepara a partir del Ejemplo 246 de forma análoga al Ejemplo 55 mediante la reacción del
10 intermedio mesilato con etanolamina en vez de azida de sodio; CL–EM: tR = 1,16* min; [M+1]+ = 396,11; RMN de 1H (CDCl3): 5 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 1,90 (s a, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 2,83 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 2,88–2,94 (m, 2 H), 2,95– 3,02 (m, 2 H), 3,58–3,70 (m, 6 H), 7,01 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 2 H).
Ejemplo 251
Éster etílico de ácido (2–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–fenil}–etilamino)– 15 acético
El compuesto del título se prepara a partir del Ejemplo 246 de forma análoga al Ejemplo 55 mediante la reacción del intermedio mesilato con éster etílico de glicina en vez de azida de sodio; CL–EM: tR = 0,69 min; [M+1]+ = 438,20.
Ejemplo 252
Acido (2–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–fenil}–etilamino)–acético
20 El compuesto del título se obtiene como un clorhidrato luego del tratamiento del Ejemplo 251 con HCl 4 N en dioxano; CL–EM: tR = 0,67* min; [M+1]+ = 410,11; RMN de 1H (D2O): 5 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 2,53 (s, 3 H), 3,12 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,40 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,67 (c, J = 7,0 Hz, 4 H), 3,78 (s, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,58 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 7,5 Hz, 2 H).
Ejemplo 253 (Ejemplo de referencia)
25 Dietil–{6–metil–4–[3–(4–propoxi–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–piridin–2–il}–amina
El compuesto del título se prepara de forma análoga al Ejemplo 5 a partir de N–hidroxi–4–propoxi–benzamidina y ácido 2–dietilamino–6–metil–isonicotínico; CL–EM: tR = 1,41* min; [M+1]+ = 367,09.
Ejemplo 254 (Ejemplo de referencia) {4–[3–(2,3–dimetoxi–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–6–metil–piridin–2–il}–dietil–amina
El compuesto del título se prepara de forma análoga al Ejemplo 5 a partir de N–hidroxi–2,3–dimetoxi–benzamidina y ácido 2–dietilamino–6–metil–isonicotínico; CL–EM: tR = 1,16* min; [M+1]+ = 369,03.
Ejemplo 255 (Ejemplo de referencia)
rac–1–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–fenil}–etan–1,2–diol
El compuesto del título se prepara de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de N–hidroxi–4–vinil–benzamidina y ácido 2–dietilamino–6–metil–isonicotínico; CL–EM: tR = 0,69 min, [M+1]+ = 369,11.
Ejemplo 256
rac–1–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–fenil}–2–(2–hidroxi–etilamino)– etanol
El Ejemplo 255 se transforma en el mesilato correspondiente y luego se hace reaccionar con etanolamina de forma análoga a los procedimientos presentados en el Ejemplo 55 proporcionando el compuesto del título; tR = 0,61 min, [M+1]+ = 412,18.
Ejemplo 257
rac–N–(2–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–fenil}–2–hidroxi–etil)– metansulfonamida
Ejemplo 255 se transforma en el mesilato correspondiente y luego se hace reaccionar con sal metan sulfonamida de potasio de forma análoga a los procedimientos presentados en el Ejemplo 55 proporcionando el compuesto del título; tR = 0,73 min, [M+1]+ = 446,14.
Ejemplo 258
N–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–fenil}–acetamida
El compuesto del título se prepara de forma análoga al Ejemplo 5 a partir de N–[2–etil–4–(N–hidroxicarbamimidoil)– fenil]–acetamida y ácido 2–dietilamino–6–metil–isonicotínico; CL–EM: tR = 0,81 min. [M+1]+ = 394,15; RMN de 1H (CDCl3): 5 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 1,36 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 2,73 (c, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,63 (c, J = 6,8 Hz, 4 H), 7,01 (s, 1 H), 7,08–7,16 (m, 2 H), 8,03–8,09 (m, 2 H), 8,13–8,21 (m, 1 H).
Ejemplo 259: Ensayo GTPyS para determinar los valores EC50
Los ensayos de unión GTPyS se llevan a cabo en placas de microtitulación de 96 pocillos (Nunc, 442587) en un volumen final de 200 µl, empleando preparaciones de membrana de células CHO que expresan el receptor recombinante humano S1P1. Las condiciones de ensayo son 20 mM de Hepes (Fluka, 54461), 100 mM de NaCl (Fluka, 71378), 5 mM de MgCl2 (Fluka, 63064), 0,1% de BSA (Calbiochem, 126609), 1 µM de GDP (Sigma, G– 7127), 2,5% de DMSO (Fluka, 41644), 50 pM de 35S–GTPyS (Amersham Biosciences, SJ1320). El pH es 7,4. Los compuestos de ensayo se disuelven y diluyen en 100% de DMSO y se pre–incuban a temperatura ambiente durante 30 minutos en 150 µl del tampón de ensayo anterior, en ausencia de 35S–GTPyS. Después de la adición de 50 µl de 35S–GTPyS, el ensayo es incubado durante 1 hora a temperatura ambiente. El ensayo es terminado mediante transferencia de la mezcla de reacción a una placa Multiscreen (Millipore, MAHFC1H60) empleando un cosechador de células de Packard Biosciences y las placas se lavan con 10 mM de Na2HPO4/NaH2PO4 (70%/30%) enfriado a hielo, se secan, se sellan en el extremo inferior y después de la adición de 25 µl de MicroScint20 (Packard Biosciences, número de orden 6013621), sellado en la parte superior. Se mide el 35S–GTPyS unido a la membrana con un TopCount de Packard Biosciences.
EC50 es la concentración de agonista que induce un 50% de la unión específica máxima de 35S–GTPyS. La unión específica se determina mediante la resta de la unión no específica de la unión máxima. La unión máxima es la cantidad de cpm unido a la placa Multiscreen en presencia de 10 µM de S1P. La unión no específica es la cantidad de unión en ausencia del agonista en el ensayo. Las actividades agonísticas (valores EC50) de 206 desde los 258 compuestos ejemplificados han sido medidas (los compuestos de los Ejemplos 16, 18, 35, 36, 39, 48, 74, 81, 84, 85, 88, 91, 92, 96, 99, 100, 106, 107, 119, 122, 136, 137, 143, 144, 154, 161, 168, 171, 172, 175, 182, 185, 186, 191, 195, 197, 200, 201, 205, 222, 223, 229, 230 y 234 no se han medido). Los compuestos de los Ejemplos 34, 90, 176, 178, 179, 208 y 209 presentan valores de EC50 mayores que 10 µM. Todos los demás compuestos presentan valores de EC50 en el intervalo de 0,1 hasta 9180 nM con un promedio de 344 nM. Las actividades agonísticas de algunos compuestos de fórmula (I) se presentan en la Tabla 1.
Tabla 1:
Compuesto del Ejemplo
EC50 [nM]
15
1,2
17
1,3
21
3,6
22
0,7
26
2,6
32
1,2
66
6,2
79
1,4
87
3,4
109
0,5
116
2,0
130
0,1
139
2,0
146
0,8
159
5,1
192
0,2
198
2,4
203
0,5
232
4,1
Ejemplo 260: Evaluación de la eficacia in vivo
La eficacia de los compuestos de fórmula (I) se evalúa mediante la medición de los linfocitos circulantes después de 5 la administración oral de 3 a 30 mg/kg de un compuesto de fórmula (I) a ratones Wistar macho normotensos. Los animales se alojan en condiciones de clima controlado con un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad y tienen libre acceso a comida normal para ratas y a agua potable. La sangre se recolecta antes y 3, 6 y 24 horas después de la administración del fármaco. La sangre completa se somete a hematología empleando un sistema de hematología Advia (Bayer Diagnostics, Zürich, Suiza).
10 Todos los datos se presentan como promedio ± SEM. Los análisis estadísticos se llevan a cabo mediante análisis de la varianza (ANOVA) empleando Statistica (StatSoft) y el procedimiento Student–Newman–Keuls para comparaciones múltiples. La hipótesis nula se rechaza cuando p < 0,05.
Como un ejemplo, La Tabla 2 muestra el efecto sobre las cuentas de linfocitos 6 horas después de la administración oral de 10 mg/kg de algunos compuestos de fórmula (I) a ratones Wistar macho normotensos en 15 comparación con un grupo de animales tratados solo con vehículo. Las cuentas de lifocitos 6 horas después de la administración oral se han medido para 39 de los 258 compuestos ejemplificados y están en el intervalo del –82% al –48% con un promedio del –65%.
Tabla 2:
Compuesto del Ejemplo
Cuentas de linfocitos
11
–70 ± 2%
24
–72 ± 1%
80
–68 ± 2%
94
–75 ± 6%
97
–73 ± 2%
149
–82 ± 2%
188
–76 ± 1%
199
–72 ± 3%
235
–70 ± 2%

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1.– Compuestos de fórmula (I),
    R3 R4R5
    R6
    N
    A
    R2N R7 R1
    Fórmula (I)
    en la que A representa
    en las que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo piridina de fórmula (I);
    R1 representa hidrógeno, o alquilo C1–3;
    10 R2 representa alquilo C1–4; o R1 y R2, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo pirrolidina, piperidina,
    o morfolina; R3 representa alquilo C1–4, o cloro; R4 representa hidrógeno, alquilo C1–4, alcoxilo C1–3, o halógeno;
    15 R5 representa hidrógeno, alquilo C1–4, alcoxilo C1–3, o halógeno; R6 representa –CH2–(CH2)k–NR61R62, –CH2–(CH2)k–NHSO2R63, –(CH2)nCH(OH)–CH2–NHSO2R63, –CH2– (CH2)k–NHCOR64, –(CH2)nCH(OH)–CH2–NHCOR64, –CH2–(CH2)n–CONR61R62, –CO–NHR61, 1–(3–carboxi– acetidinil)–2–acetilo, 1–(2–carboxi–pirrolidinil)–2–acetilo, 1–(3–carboxi–pirrolidinil)–2–acetilo, 1–(3–carboxi– acetidinil)–3–propionilo, 1–(2–carboxi–pirrolidinil)–3–propionilo, 1–(3–carboxi–pirrolidinil)–3–propionilo, –
    20 (CH2)nCH(OH)–CH2–NR61R62, hidroxilo, hidroxi–alcoxilo C2–5, di–(hidroxi–alquil C1–4)–alcoxilo C1–4, 2,3– dihidroxi–propoxilo, 2–hidroxi–3–metoxi–propoxilo, –OCH2–(CH2)m–NR61R62, 2–[(ácido acetidin–3– carboxílico)–1–il]–etoxilo, 2–[(éster alquílico C1–5 de ácido acetidin–3–carboxílico)–1–il]–etoxilo, 2–[(ácido pirrolidin–3–carboxílico)–1–il]–etoxilo, 2–[(éster alquílico C1–5 de ácido pirrolidin–3–carboxílico)–1–il]–etoxilo, – OCH2–CH(OH)–CH2–NR61R62, 3–[(ácido acetidin–3–carboxílico)–1–il]–2–hidroxipropoxilo, 3–[(éster alquílico
    25 C1–5 de ácido acetidin–3–carboxílico)–1–il]–2–hidroxipropoxilo, 2–hidroxi–3–[(ácido pirrolidin–3–carboxílico)–1– il]–propoxilo, 2–hidroxi–3–[(éster alquílico C1–5 de ácido pirrolidin–3–carboxílico)–1–il]–propoxilo, 2–hidroxi–3– [(ácido pirrolidin–2–carboxílico)–1–il]–propoxilo, 2–hidroxi–3–[(éster alquílico C1–5 de ácido pirrolidin–2– carboxílico)–1–il]–propoxilo, –OCH2–(CH2)m–NHSO2R63, –OCH2–CH(OH)–CH2–NHSO2R63, –OCH2–(CH2)m–
    NHCOR64, –OCH2–CH(OH)–CH2–NHCOR64, –NR61R62, –NHCO–R61, o –SO2NHR61;
    R61
    representa hidrógeno, alquilo C1–3, 2–hidroxietilo, 2–hidroxi–1–hidroximetil–etilo, 2,3–dihidroxipropilo, carboximetilo, (alquil C1–5–carboxi)metilo, 2–carboxietilo, 2–(alquil C1–5–carboxi)etilo, o 2–aminoetilo; R62 representa hidrógeno, metilo, o etilo; R63 representa alquilo C1–3, metilamino, etilamino, o dimetilamino; R64 representa hidroxi–C1–2–alquilo, o R65R66N–C1–2–alquilo;
    R65
    y R66 representan de manera independiente hidrógeno, o metilo; k representa el entero 1, 2, o 3; m representa el entero 1 o 2; n representa 0, 1, o 2; y R7 representa hidrógeno, alquilo C1–4, o halógeno;
    y sales de los mismos.
  2. 2.– Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en los que A representa
    ** O
    ON NO, o NN ,
    en las que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo piridina de fórmula (I);
    y sales de los mismos.
  3. 3.– Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en los que A representa
    en la que el asterisco indica el enlace que está unido al grupo piridina de fórmula (I);
    y sales de los mismos.
  4. 4.– Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en los que R1 representa metilo o etilo;
    y sales de los mismos.
  5. 5.– Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en los que R2 representa alquilo C1–3;
    y sales del mismo.
  6. 6.– Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en los que R3 representa alquilo C1–4;
    y sales del mismo.
  7. 7.– Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en los que R5 representa metilo, o etilo; y R7 representa metilo;
    y sales de los mismos.
  8. 8.– Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en los que R6 representa –CH2–(CH2)k–NHSO2R63, –(CH2)nCH(OH)–CH2–NHSO2R63, –CH2–(CH2)k–NHCOR64, –(CH2)nCH(OH)– CH2–NHCOR64, –CH2–(CH2)n–CONR61R62, 1–(3–carboxi–acetidinil)–2–acetilo, 1–(2–carboxi–pirrolidinil)–2–acetilo, 1–(3–carboxi–pirrolidinil)–2–acetilo, 1–(3–carboxi–acetidinil)–3–propionilo, 1–(2–carboxi–pirrolidinil)–3–propionilo, 1–(3–carboxi–pirrolidinil)–3–propionilo, –(CH2)nCH(OH)–CH2–NR61R62, hidroxilo, hidroxi–alcoxilo C2–5, di–(hidroxi– alquil C1–4)–alcoxilo C1–4, 2,3–dihidroxi–propoxilo, 2–hidroxi–3–metoxi–propoxilo, –OCH2–(CH2)m–NR61R62, 2–[(ácido acetidin–3–carboxilic)–1–il]–etoxi, 2–[(éster alquílico C1–5 de ácido acetidin–3–carboxílico)–1–il]–etoxi, 2–[(ácido pirrolidin–3–carboxílico)–1–il]–etoxi, 2–[(éster alquílico C1–5 de ácido pirrolidin–3–carboxílico)–1–il]–etoxi, –OCH2– CH(OH)–CH2–NR61R62, 3–[(ácido acetidin–3–carboxílico)–1–il]–2–hidroxipropoxi, 3–[(éster alquílico C1–5 de ácido acetidin–3–carboxílico)–1–il]–2–hidroxipropoxi, 2–hidroxi–3–[(ácido pirrolidin–3–carboxílico)–1–il]–propoxilo, 2– hidroxi–3–[(éster alquílico C1–5 de ácido pirrolidin–3–carboxílico)–1–il]–propoxilo, 2–hidroxi–3–[(ácido pirrolidin–2– carboxílico)–1–il]–propoxilo, 2–hidroxi–3–[(éster alquílico C1–5 de ácido pirrolidin–2–carboxílico)–1–il]–propoxilo, – OCH2–(CH2)m–NHSO2R63, –OCH2–CH(OH)–CH2–NHSO2R63, –OCH2–(CH2)m–NHCOR64, –OCH2–CH(OH)–CH2– NHCOR64, o –NR61R62;
    y sales de los mismos.
  9. 9.– Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en los que R6 representa –CH2–(CH2)n–CONR61R62, 2,3–dihidroxi–propoxilo, o –OCH2–CH(OH)–CH2–NHCOR64;
    y sales de los mismos.
  10. 10.– Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en los que R6 representa 2,3–dihidroxi–propoxilo, o –OCH2–CH(OH)–CH2–NHCOR64;
    y sales de los mismos.
  11. 11.– Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en: (R)–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–etil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propan–1,2–diol; (S)–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–etil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propan–1,2–diol; (R)–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propan–1,2–
    diol;
    (S)–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propan–1,2– diol; (R)–3–(2–etil–4–{5–[2–(etil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi)–propan–
    1,2–diol;
    (S)–3–(2–etil–4–{5–[2–(etil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi)–propan– 1,2–diol; (R)–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2,6–dimetil–fenoxi}–propan–1,2–diol; (S)–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2,6–dimetil–fenoxi}–propan–1,2–diol; N–((R)–3–{4–[5–(2–dimetilamino–6–etil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–
    propil)–2–hidroxi–acetamida;
    N–((S)–3–{4–[5–(2–dimetilamino–6–etil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil)–2–hidroxi–acetamida; (R)–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propan–1,2–
    diol;
    (S)–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propan–1,2– diol; (R)–3–(4–{5–[2–(etil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–2,6–dimetil–fenoxi)–propan–
    1,2–diol;
    (S)–3–(4–{5–[2–(etil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–2,6–dimetil–fenoxi)–propan– 1,2–diol; (S)–3–(4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–2,6–dimetil–fenoxi)–
    propan–1,2–diol;
    N–((S)–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil)–2–hidroxi–acetamida; N–((R)–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–
    propil)–2–hidroxi–acetamida; y (S)–3–(2–etil–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi)– propan–1,2–diol;
    y sales del mismo.
  12. 12.– Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
    4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–2,6–dimetil–fenol; ácido 3–[3–(2–etil–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil– fenil)–propionilamino]–propiónico;
    N–[(R)–3–(2–etil–4–{5–[2–(etil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi)–2–
    hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida; N–[(S)–3–(2–etil–4–{5–[2–(etil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi)–2– hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida;
    N–[(R)–3–(2–etil–4–{3–[2–(etil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–5–il}–6–metil–fenoxi)–2–
    hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida; N–[(S)–3–(2–etil–4–{3–[2–(etil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–5–il}–6–metil–fenoxi)–2– hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida;
    ácido 1–((S)–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–
    hidroxi–propil)–acetidin–3–carboxílico; ácido 1–(2–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–etil)– pirrolidin–3–(S)–carboxílico;
    ácido 1–(2–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–etil)–
    pirrolidin–3–(R)–carboxílico; ácido (3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenil}– propionilamino)–acético;
    ácido 3–(3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenil}–
    propionilamino)–propiónico; (R)–3–{4–[3–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propan–1,2– diol;
    N–((R)–3–{4–[3–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–
    propil)–2–hidroxi–acetamida; N–((S)–3–{4–[3–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil)–2–hidroxi–acetamida;
    N–((S)–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,3,4]oxadiazol–2–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–
    propil)–2–hidroxi–acetamida; N–((S)–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,3,4]tiadiazol–2–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil)–2–hidroxi–acetamida;
    N–((S)–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–metil–6–propil–fenoxi}–2–
    hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida; (R)–3–{2–cloro–4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–propan–1,2– diol;
    (S)–3–{2–cloro–4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–propan–1,2–
    diol; N–((R)–3–{2–cloro–4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2– hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida;
    N–((S)–3–{2–cloro–4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2–
    hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida; {4–[3–(4–amino–3–cloro–5–metil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–6–metil–piridin–2–il}–dietil–amina;
    (R)–3–{2–cloro–4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metoxi–fenoxi}–propan– 1,2–diol; (S)–3–{2–cloro–4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metoxi–fenoxi}–propan–
    1,2–diol;
    (S)–1–amino–3–{2–cloro–4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metoxi–fenoxi}– propan–2–ol; N–((R)–3–{2–cloro–4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metoxi–fenoxi}–2–
    hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida;
    N–((S)–3–{2–cloro–4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metoxi–fenoxi}–2– hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida; (S)–3–{2,6–dicloro–4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–fenoxi}–propan–1,2–diol; (R)–3–{2,6–dicloro–4–[5–(2–dietilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–fenoxi}–propan–1,2–diol; N–[(R)–3–(2–etil–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–
    fenoxi)–2–hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida;
    N–[(S)–3–(2–etil–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil– fenoxi)–2–hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida; 3–(2–etil–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenil)–N–(2–
    hidroxi–etil)–propionamida;
    2–hidroxi–N–[(S)–2–hidroxi–3–(4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}– 2–metil–6–propil–fenoxi)–propil]–acetamida; (R)–3–(2–cloro–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi)–
    propan–1,2–diol;
    (S)–3–(2–cloro–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi)– propan–1,2–diol; N–[(R)–3–(2–cloro–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–
    fenoxi)–2–hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida;
    N–[(S)–3–(2–cloro–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil– fenoxi)–2–hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida; (R)–3–(2–cloro–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metoxi–
    fenoxi)–propan–1,2–diol;
    (S)–3–(2–cloro–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metoxi– fenoxi)–propan–1,2–diol; (R)–1–amino–3–(2–cloro–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–
    metoxi–fenoxi)–propan–2–ol;
    (S)–1–amino–3–(2–cloro–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6– metoxi–fenoxi)–propan–2–ol; N–[(R)–3–(2–cloro–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metoxi–
    fenoxi)–2–hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida;
    N–[(S)–3–(2–cloro–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metoxi– fenoxi)–2–hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida; (R)–3–(2–etil–4–{3–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–5–il}–6–metil–fenoxi)–
    propan–1,2–diol; N–[(S)–3–(2–etil–4–{3–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–5–il}–6–metil– fenoxi)–2–hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida;
    N–[(S)–3–(2–etil–4–{5–[2–(isopropil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,3,4]oxadiazol–2–il}–6–metil– fenoxi)–2–hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida;
    N–((R)–3–{2–etil–6–metil–4–[5–(2–metil–6–pirrolidin–1–il–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–fenoxi}–2– hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida;
    N–((S)–3–{2–etil–6–metil–4–[5–(2–metil–6–pirrolidin–1–il–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–fenoxi}–2– hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida;
    N–((S)–3–{4–[5–(2–dimetilamino–6–etil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil)–2–hidroxi–acetamida;
    (S)–3–{4–[5–(2–dietilamino–6–etil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propan–1,2– diol;(R)–3–{2–etil–4–[5–(2–isopropilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}– propan–1,2–diol;
    (S)–3–{2–etil–4–[5–(2–isopropilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–propan– 1,2–diol;
    N–((R)–3–{2–etil–4–[5–(2–isopropilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2– hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida;
    N–((S)–3–{2–etil–4–[5–(2–isopropilamino–6–metil–piridin–4–il)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2– hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida;
    N–[(R)–3–(2–etil–4–{5–[2–etil–6–(etil–metil–amino)–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi)–2– hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida;
    N–[(S)–3–(2–etil–4–{5–[2–etil–6–(etil–metil–amino)–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi)–2– hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida;
    N–[(S)–3–(2–etil–4–{5–[2–(isobutil–metil–amino)–6–metil–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi)– 2–hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida;
    (S)–3–(4–{5–[2–cloro–6–(isopropil–metil–amino)–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–2,6–dimetil–fenoxi)– propan–1,2–diol;
    (R)–3–(4–{5–[2–cloro–6–(isopropil–metil–amino)–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–2,6–dimetil–fenoxi)– propan–1,2–diol;
    (S)–N–[3–(4–{5–[2–cloro–6–(isopropil–metil–amino)–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–2,6–dimetil–fenoxi)– 2–hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida; y
    (R)–N–[3–(4–{5–[2–cloro–6–(isopropil–metil–amino)–piridin–4–il]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–2,6–dimetil–fenoxi)– 2–hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida;
    y sales del mismo.
  13. 13.– Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es N–(3–{4[5–(2–dietilamino–6– metil–piridin–4–il)– [1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi)–(S)–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida o una sal del mismo.
  14. 14.– Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  15. 15.– Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, para su uso como medicamento.
  16. 16.– Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención o tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con un sistema inmune activado.
  17. 17.– Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste en rechazo de órganos transplantados tales como riñón, hígado, corazón, pulmones, páncreas, córnea y piel; enfermedades de injerto contra huésped ocasionadas por el transplante de células madre; síndromes autoinmunes incluyendo artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias del intestino tales como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, psoriasis, artritis psoriática, tiroiditis tal como tiroiditis de Hashimoto, uveo–retinitis; enfermedades atópicas tales como rinitis, conjuntivitis, dermatitis; asma; diabetes tipo I; enfermedades post–infecciosas autoinmunes incluyendo fiebre reumática y glomerulonefritis post–infecciosa; cánceres sólidos y metástasis de tumores.
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