MXPA06013912A - Ligandos del receptor de crth2 para usos medicinales. - Google Patents

Ligandos del receptor de crth2 para usos medicinales.

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MXPA06013912A
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Jean-Marie Receveur
Trond Ulven
Thomas Frimurer
Oystein Rist
Evi Kostenis
Thomas Hogberg
Marie Grimstrup
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Abstract

Se describen los compuestos de la formula (1) que son utiles para el tratamiento de enfermedades que responden a la modulacion de la actividad del receptor de CRTH2, tales como el asma, rinitis, sindrome alergico de las vias respiratorias, y rinobronquitis alergica, en donde A representa un grupo carboxilo -COON, o un bioisostero de carboxilo; A1 es hidrogeno o metilo; el anillo Ar1 es un anillo de fenilo opcionalmente sustituido, o un anillo de heteroarilo de 5 o de 6 miembros, en el cual AA1CHO- y L2 estan enlazados a atomos del anillo adyacentes; los anillos Ar2, Ar3 cada uno representan independientemente un fenilo o anillo heteroarilo monociclico de 5 o de 6 miembros, o un sistema de anillo biciclico que consiste de un anillo carbociclico o heterociclico de 5 o de 6 miembros, el cual esta benzo-fusionado o fusionado a un anillo heteroarilo monociclico de 5 o de 6 miembros, el anillo o el sistema de anillo esta opcionalmente sustituido; t es O o 1; L2 y L3 son radicales ligadores como son definidos en la descripcion.

Description

LIGANDOS DEL RECEPTOR DE CRTH2 PARA USOS MEDICINALES DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere al uso de una clase de compuestos que son ligandos del receptor de CRTH2 (molécula homologa al Receptor Quimioatrayente expresada sobre células T Cooperadoras tipo 2 ) , en el tratamiento de enfermedades que responden a la modulación de la actividad del receptor de CRTH2 , principalmente enfermedades que tienen un componente inflamatorio significativo. La invención también se refiere a los nuevos miembros de esa clase de ligandos y a las composiciones farmacéuticas que los contienen. Muchas clases de agentes antiinflamatorios son conocidos, incluyendo los compuestos antiinflamatorios no esteroides conocidos como NSAIDs y los inhibidores de la ciclooxigenasa (COX-l y COX-2). El ácido benzoilfenilacético y algunos derivados de benzofenona con sustituyentes carboximetoxi en uno de los anillos han sido identificados como agentes antiinflamatorios (ver, por ejemplo, Khanum et al. Bioorganic Chemistry Vol. 32, No. 4, 2004, páginas 211-222 y las referencias citadas en ésta) . Algunos ácidos 0-fenil-carbamoil-fenoxiacéticos y los o-benzamido-fenoximetil-tetrazoles han sido reportados como agentes antiinflamatorios potenciales, ver por ejemplo Drain et al. J. Pharm. Pharmac, 1971, 23, 857-864, e Ibid 1970, 22, 684-693. El documento WO REF.: 178051 99/15520 describe unos pocos derivados de benzofenona con sustituyentes carboximetoxi o tetrazolilmetoxi en uno de los anillos, sintetizados como miembros de un grupo de compuestos que se dice tienen actividad como inhibidores del receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR) , y la utilidad en una variedad de estados de enfermedad incluyendo diabetes, enfermedad cardiaca, y enfermedad circulatoria. El ligando natural del receptor de CRTH2 acoplado a la proteína G es la prostaglandina D2. Como su nombre lo dice, CRTH2 es expresado sobre las células T cooperadoras tipo 2 (células Th2) pero se sabe que también es expresado sobre eosinófilos y células basófilas. La activación celular como resultado del enlace de PGD2 al receptor de CRTH2 da como resultado una respuesta biológica compleja, incluyendo la liberación de mediadores inflamatorios. Los niveles elevados de PGD2 están por lo tanto asociados con muchas enfermedades que tienen un fuerte componente inflamatorio, tales como el asma, rinitis y alergias. El bloque del enlace de PGD2 al receptor de CRTH2 es por lo tanto una estrategia terapéutica útil para el tratamiento de tales enfermedades. Algunos ligandos de moléculas pequeñas de CRTH2 , que actúan aparentemente como antagonistas de PGD2 , son conocidos, por ejemplo como es propuesto en las siguientes publicaciones de patente: WO 03/097042, WO 03/097598, WO 03/066046, WO 03/066047, WO 03/101961, WO 03/101981, GB Las estructuras de los compuestos antagonistas de PGD2 referidos en algunas de las publicaciones anteriores, tienen un sistema de anillo de núcleo bicíclico o tricíclico relacionado al núcleo de indometacina, un agente antiinflamatorio conocido, que se sabe ahora que se enlaza a CRTH2. La presente invención surge de la identificación de una clase de compuestos que tienen un núcleo monocíclico cuyas porciones sustituyentes se seleccionan y están orientadas por el núcleo monocíclico para interactuar con y enlazarse a CRTH2. La clase de compuestos con los cuales está relacionada esta invención, son de este modo capaces de modular la actividad de CRTH2, y son útiles en el tratamiento de enfermedades que se benefician de tal modulación, por ejemplo asma, alergia y rinitis. De acuerdo a la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato del mismo, en la fabricación de una composición para el tratamiento de enfermedad que responde a la modulación de la actividad del receptor de CRTH2.
(I) en donde A representa un grupo carboxilo-COOH, o un bioisóstero de carboxilo; Ai es hidrógeno o metilo; el anillo Ar1 es un anillo de fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 o de 6 miembros, en el cual AAiCHO- y L2 están enlazados a átomos adyacentes del anillo; los anillos Ar2, Ar3 cada uno representa independientemente un fenilo o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 o de 6 miembros, o un sistema de anillo bicíclico que consiste de un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o de 6 miembros el cual está benzo-fusionado o fusionado a un anillo heteroarilo monocíclico de 5 o de 6 miembros, el anillo o el sistema de anillo está opcionalmente sustituido; t es 0 ó 1 ; L2 y L3 cada uno representan independientemente cada uno un radical divalente de la fórmula- (Alk1) m- (Z) n- (Alk2) p en donde m, n y p son independientemente 0 ó 1, Alk1 y Alk2 son independientemente los radicales alquenileno de 2 a 3 átomos de carbono o alquileno de 1 a 3 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituidos, los cuales pueden contener un enlace compatible -0-,-S- o-NR- en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y Z es -0-; -S-; -C(=0)-; -S02-; -SO-; -NR- , -NRS02-, -S02NR-, -C(=0)NR-, -NRC(=0)-, -NRCONH-, -NHCONR- , -NRC (=NR) NH- , -NHC(=NR)NR-, -C(R)=N-NR-, o -NR-N=C (R) - en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o un radical heterocíclico o carbocíclico monocíclico, de 5 o de 6 miembros, divalente, CON LA CONDICIÓN DE QUE (A) la longitud total de L2 y L3 no exceda aquella de una cadena saturada no ramificada de 10 átomos de carbono; y (B) L2 no sea -C(=0)-, -C(=0)NR-, o -NRC(=0)- cuando Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido; y (C) (a) L2 no sea un enlace y (b) p en L2 no sea 0 cuando n es 1, y Z es arilo o heteroarilo, y (D) (a) L2 no sea -O-, -S02-, -NR- , -CHRXRY, o -CH (Rx) (0RY) - , en donde Rx y R? son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o se unen para formar un anillo, y (b) cuando p es 1 y n es 1 y Z es arilo o heteroarilo entonces Alk2 no es-CHRxR?- o -CH(RX) (OR?) -, en donde Rx y R? son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o se unen para formar un anillo. En un aspecto de la invención, en los compuestos (I) , la longitud de cada uno de L2 y L3 no excede aquella de una cadena saturada no ramificada de 5 átomos de carbono, y (ii) la longitud total de L2 y L3 no excede aquella de una cadena saturada no ramificada de 7 átomos de carbono, y (iii) ninguno de L2 y L3 incluye más de dos sustituyentes R diferentes de hidrógeno. En un aspecto más estrecho de la invención, los compuestos (I) como se definen anteriormente en donde i es hidrógeno y Z es -0-; -S-; -C(=0)-; -S02-; -SO-; -NR-, -NRS02--C(=0)NR-, -NRCONH-, -NRC (=NR) NH- , o -C(R)=N-NR-, en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o un radical carbocíclico monocíclico o heterocíclico de 5 o de 6 miembros, pueden ser utilizados. En un aspecto más estrecho de la invención, los compuestos (I) como se definen anteriormente en donde L2 es -N=CR-, -OCR2C(=0)NR-N=CR-, -C(=0)NR-, -N=CR- , -C(=0)-, -CH=CHC(=0) -, - (CH2)0-3NRC(=O) -, -NRC (=0) (CH2) 0_3- , -0-N=CH- , -CH2NRCH2-, -NR(CH2)?_3-, - (CH2) ?-3NR- , -S-, -CH20CH2-, -0(CH2)1_3-, -(CHaJi-aO-, -CH2SCH2-, -S(CH2)0-3-, -(CH2)0-3S-, un radical alquileno de 2 a 6 átomos de carbono divalente, un radical alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono divalente, o un radical alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono divalente, en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, pueden ser utilizados. En aspectos adicionales más estrechos de la invención, los compuestos (I) como se definen anteriormente en donde L2 es -NRN=CH- , -ON=CH-, o -N=CH- ; o L2 es -C(=0)-; o L2 es -NHC(=0)- o -C(=0)NH-, pueden ser utilizados. Un aspecto independiente de la invención es el uso de un compuesto de la fórmula (I) descrita anteriormente o una sal, hidrato o solvato del mismo, en la fabricación de una composición para el tratamiento de la enfermedad que responde a la modulación de la actividad del receptor de CRTH2 , en cuyo compuesto (I) : A representa un grupo carboxilo-COOH, o un bioisóstero de carboxilo ; Ai es hidrógeno o metilo; el anillo Ar1 es un anillo de fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 o de 6 miembros, en el cual AAiCHO- y L2 están enlazados a átomos adyacentes del anillo; los anillos Ar2 , Ar3 cada uno representa independientemente un fenilo o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 o de 6 miembros, o un sistema de anillo bicíclico que consiste de un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o de 6 miembros el cual está benzofusionado o fusionado a un anillo heteroarilo monocíclico de 5 o de 6 miembros, el anillo o el sistema de anillo está opcionalmente sustituido; t es 0 ó 1 ; L3 representan independientemente cada uno un radical divalente de la fórmula- (Alk1) m- ( Z) n- (Alk2) p en donde m, n y p son independientemente 0 ó 1, Alk1 y Alk2 son independientemente los radicales alquenileno de 2 a 3 átomos de carbono o alquileno de 1 a 3 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituidos, los cuales pueden contener un enlace compatible -0-,-S- o-NR- en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y Z es -0-; -S-; -C(=0)-; -S02-; -SO-; -NR- , -NRS02-, -S02NR-, -C(=0)NR-, -NRC(=0)-, -NRCONH- , -NHCONR-, NRC(=NR)NH-, -NHC ( =NR) NR- , -C (R) =N-NR- , o -NR-N=C (R) - en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o un radical heterocíclico o carbocíclico monocíclico, de 5 o de 6 miembros, divalente, L2 representa un radical divalente seleccionado de una de las siguientes fórmulas (algunas veces llamado "L2 grupo A" en la presente) , en donde (i) el enlace marcado * está enlazado a Ar2 mientras que el enlace marcado ** está enlazado a Ar1, o (ii) el enlace marcado * está enlazado a Ar1 mientras que el enlace marcado ** está enlazado a Ar2: en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y la longitud total de L2 y L3 no excede aquella de una cadena saturada no ramificada de 10 átomos de carbono. En una definición más estrecha de este aspecto de la invención, en los compuestos (I), (i) la longitud de L3 no excede aquella de una cadena saturada no ramificada de 5 átomos de carbono y (ii) la longitud total de L2 y L3 no excede aquella de una cadena satura no ramificada de 7 átomos de carbono, y (iii) L3 no incluye más de dos sustituyentes R diferentes de hidrógeno. En los dos aspectos inmediatamente anteriores de la invención, en los compuestos (I), Al puede ser hidrógeno y L2 puede ser una de las siguientes fórmulas (algunas veces llamadas "L2 grupo B" en la presente) en donde el enlace marcado * está enlazado a Ar2 mientras que el enlace marcado** está enlazado a Ar1: en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. Los compuestos con los cuales está relacionada la invención son definidos por referencia a la fórmula (I) como resultado de los estudios hacia la elucidación del sitio de enlace al CRTH2. Tales estudios condujeron a la conclusión general de que un farmacóforo general que comprende una porción negativamente cargada, representada por AAiCHO-, y dos porciones aromáticas y/o hidrofóbicas, representada por Ar2L2 y H (Ar3) t S-Ar1 o únicamente Ar1, orientado en un triángulo aproximado, formaría un arreglo para la interacción con el sitio de enlace al receptor. Se concluyó que los agrupamientos sustituyentes AAiCHO- y Ar2L2- deben estar sobre átomos de anillos adyacentes de Ar1. Los enlazadores L2 y L3 proporcionan cierta flexibilidad a la molécula para facilitar el enlace óptimo. Las restricciones sobre las longitudes de, y las sustituciones en los ligadores L2 y L3 son con el fin de restringir el tamaño molecular total y la complejidad de las estructuras para el uso de acuerdo con la invención. Para evitar dudas, la longitud total de L2 y L3 es, para fines de esta descripción y las reivindicaciones, la suma de n2+n3, donde n2 es el número de átomos conectados en la cadena más corta de átomos a partir del átomo terminal hasta el átomo terminal del enlazador L2 , y n3 es el número de átomos conectados en la cadena más corta de átomos desde el átomo terminal hasta el átomo terminal del ligador L2. Preferentemente, los compuestos con los cuales está relacionada la invención deben tener un peso molecular no mayor de 600. Los sustituyentes opcionales en cualquier elemento de los compuestos (I) son permitidos como en la definición de los compuestos (I) . Tales sustituyentes pueden modular las propiedades farmacocinéticas y la solubilidad, así como la recolección de las interacciones de enlace adicionales con el receptor. En otro aspecto más, la invención proporciona un método de tratamiento de un sujeto que sufre de una enfermedad que responde a la modulación de la actividad del receptor de CRTH2 , que comprendía administrarle al sujeto una cantidad de un compuesto (I) como se define y se describe anteriormente, efectiva para mejorar la enfermedad. En particular, los compuestos con los cuales está relacionada la invención son útiles en el tratamiento de la enfermedad asociada con los niveles elevados de prostaglandina D2 (PGD2) o uno o más metabolitos activos de la misma. Los ejemplos de tales enfermedades incluyen asma, rinitis, síndrome alérgico de las vías respiratorias, rinobronquitis alérgica, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), poliposis nasal, sarcoidosis, pulmón del granjero, pulmón fibroide, fibrosis quística, tos crónica, conjuntivitis, dermatitis atópica, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, complejo de demencia por SIDA, enfermedad de Huntington, demencia frontotemporal, demencia por cuerpos de Lewy, demencia vascular, síndrome de Guillain-Barre, polirradiculoneuropatía de desmielinización crónica, neuropatía motora multifocal, plexopatía, esclerosis múltiple, encefalomielitis, panencefalitis, degeneración cerebelar y encefalomielitis, trauma al sistema nervioso central, migraña, apoplejía, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, enfermedad de Behcet, bursitis, síndrome del túnel carpal, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, dermatomiositis, síndrome de Ehlers-Danlos (EDS), fibromialgia, dolor miofacial, osteoartritis (OA) , osteonecrosis, artritis psoriática, síndrome de Reiter (artritis reactiva) , sarcoidosis, esclerodermia, síndrome de Sjogren, enfermedad del tejido suave, enfermedad de Still, tendinitis, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, miositis (dermatomiositis polimiositis) , gota, ateroesclerosis, lupus eritematoso, lupus eritematoso sistémico (SLE), diabetes tipo I, síndrome nefrítico, glomerulonefritis, insuficiencia renal aguda y crónica, fascitis eosinofilia, síndrome de hiper IgE, sepsis, choque séptico, daño por reperfusión isquémica en el corazón, rechazo de aloinjerto después de transplantes, y enfermedad injerto versus hospedero. No obstante, los compuestos con los cuales está relacionada la invención son principalmente de valor para el tratamiento del asma, rinitis, síndrome alérgico de las vías respiratorias y rinobronquitis alérgica. Muchos compuestos de la fórmula (I) anterior son nuevos por su propio derecho, y la invención incluye tales compuestos nuevos per se . Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de a a b átomos de carbono" en donde a y b son números enteros, se refiere a un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de a a b átomos de carbono. De este modo, cuando a es 1 y b es 6, por ejemplo, el término incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Como se utiliza en la presente el término "radical alquileno de a a b átomos de carbono divalente" en donde a y b son números enteros, se refiere a una cadena de hidrocarburos saturada que tiene de a a b átomos de carbono y dos valencias no satisfechas. Como se utiliza en la presente el término "alquenilo de a a b átomos de carbono" en donde a y b son números enteros, se refiere a una porción alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de a a b átomos de carbono, que tiene al menos un doble enlace ya sea de la estereoquímica E o Z, donde sea aplicable. El término incluye, por ejemplo, vinilo, alilo, 1- y 2-butenilo y 2 -metil-2 -propenilo . Como se utiliza en la presente el término "radical alquenileno de a a b átomos de carbono divalente" significa una cadena de hidrocarburo que tiene de a a b átomos de carbono, al menos un doble enlace, y dos valencias no satisfechas . Como se utiliza en la presente el término "alquinilo de a a b átomos de carbono" en donde a y b son números enteros, se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o de cadena ramificada que tienen de dos a seis átomos de carbono y que tienen además un triple enlace. El término podría incluir por ejemplo, etinilo, 1- y 2-propinilo, 1-, 2-y 3-butinilo, 1-, 2-, 3- y 4-pentinilo, 1-, 2-, 3-, 4- y 5-hexinilo, 3 -metil-1-butinilo, l-metil-2-pentinilo . Como se utiliza en la presente el término "radical alquinileno divalente de a a b átomos de carbono" en donde a y b son números enteros, se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, al menos un triple enlace y dos valencias no satisfechas. Como se utiliza en la presente el término "carbocíclico" se refiere a un radical mono-, bi- o tricíclico que tienen hasta 16 átomos en el anillo, todos los cuales son carbono, e incluye arilo y cicloalquilo. Como se utiliza en la presente el término "cicloalquilo" se refiere a un radical carbocíclico saturado, monocíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y ciclooctilo.
Como se utiliza en la presente el término no calificado "arilo" se refiere a un radical carbocíclico aromático mono-, bi- o tri-cíclico, e incluye los radicales que tienen dos anillos aromáticos monocíclicos carbocíclicos que están directamente enlazados por un enlace covalente. Ilustrativo de tales radicales son fenilo, bifenilo y naftilo. Como se utiliza en la presente, el término no calificado ["heteroarilo" se refiere a un radical aromático mono-, bi- o tri-cíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de azufre, nitrógeno y oxígeno, e incluye los radicales que tienen dos de tales anillos monocíclicos, o un anillo monocíclico y un anillo arilo monocíclico, los cuales están directamente enlazados por un enlace covalente. Ilustrativo de tales radicales son tienilo, benztienilo, furilo, benzfurilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benztiazolilo, isotiazolilo, bencisotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, benztriazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, indolilo e indazolilo. Como se utiliza en la presente el término no calificado "heterociclilo" o "heterocíclico" incluye "heteroarilo" como se define anteriormente, y además significa un radical no aromático mono-, bi- o tri-cíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de azufre, nitrógeno y oxígeno, y a los grupos que consisten de un radical no aromático monocíclico que contiene uno o más de tales heteroátomos que está covalentemente enlazado a otro radical tal o a un radical carbocíclico monociclico. Ilustrativo de tales radicales son los grupos pirrolilo, furanilo, tienilo, piperidinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperazinilo, indolilo, morfolinilo, benzfuranilo, piranilo, isoxazolilo, bencimidazolilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, maleimido y succinimido. El término "bioisóstero de carboxilo" es un término familiar para los químicos (ver por ejemplo "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Actino", por Richard B. Silverman, pub. Academic Press, 1992), y se refiere a un grupo que tiene características ácido-base similares a aquellas de un grupo carboxilo. Los bioisósteros de carboxilo bien conocidos incluyen -S02NHR o -P(=0) (OH) (OR) en donde R es, por ejemplo, hidrógeno, metilo o etilo, -S020H, -P(=0) (OH) (NH2) , -C(=0)NHCN y los grupos de las fórmulas: A no ser que se especifique de otro modo en el contexto en el cual éste aparece, el término "sustituido" como se aplica a cualquier porción en la presente, significa sustituido con hasta cuatro sustituyentes compatibles, cada uno de los cuales independientemente pueden ser, por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, hidroxi (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , mercapto, mercapto (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, halo (incluyendo fluoro, bromo y cloro) , alquilo de 1 a 3 átomos de carbono completa o parcialmente fluorado, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono tal como trifluorometilo, trifluorometoxi, y trifluorometiltio, nitro, nitrilo (-CN) , oxo, fenilo, fenoxi, -COORA, -CORA, -OCORA, -S02RA, -CONRARB, -S02NRARB, -NRARB, -OCONRARB, -NRBCORA, -NRBCOORA, -NRBS02ORA o -NRACONRARB en donde RA y RB son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o, en el caso donde RA y RB están enlazados al mismo átomo de nitrógeno, RA y RB tomados conjuntamente con ese nitrógeno pueden formar un anillo de amino cíclico. Donde el sustituyente es fenilo o fenoxi, el anillo de fenilo del mismo puede por sí mismo ser sustituido por cualquiera de los sustituyentes anteriores excepto fenilo o fenoxi. Un "sustituyente opcional" puede ser uno de los grupos sustituyentes anteriormente mencionados.
Como se utiliza en la presente el término "sal" incluye las sales por adición de base, por adición de ácido y las sales cuaternarias. Los compuestos de la invención que son ácidos pueden formar sales, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables, con las bases tales como los hidróxidos de metal alcalino, por ejemplo, hidróxidos de sodio y potasio; hidróxidos de metal alcalinotérreo, por ejemplo los hidróxidos de calcio, bario y magnesio; con bases orgánicas, por ejemplo N-metil-D-glucamina, colina, tris (hidroximetil) amino-metano, L-arginina, L-lisina, N-etilpiperidina, dibencilamina y similares. Aquellos compuestos (I) que son básicos pueden formar sales, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos, por ejemplo con ácidos halohídricos tales como los ácidos clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos por ejemplo con los ácidos acético, tartárico, succínico, fumárico, maleico, málico, salicílico, cítrico, metansulfónico, p-toluensulfónico, benzoico, bencensulfónico, glutámico, láctico y mandélico y similares. Los compuestos con los cuales está relacionada la invención que pueden existir en una o más formas estereoisoméricas, debido a la presencia de átomos asimétricos o restricciones rotacionales, pueden existir como un número de estereoisómeros con la estereoquímica R o S en cada centro quiral o como atropisómeros con estereoquímica R o S en cada eje quiral. La invención incluye todos los enantiómeros y diastereoisómeros tales y mezclas de los mismos . El uso de profármacos tales como esteres, de los compuestos (I) con los cuales está relacionada la invención, es también parte de la invención. Para el uso de acuerdo con los aspectos anteriores de la invención, pueden estar presentes las siguientes características estructurales, en cualquier combinación compatible, en los compuestos (I) : L2 puede ser un miembro de L2 grupo A anterior (y por supuesto L2 grupo A incluye L2 grupo B) ; L2 puede ser -N=CR- , -OCR2C (=0) NR-N=CR- , -C(=0)NR-, -N=CR-, -C(=0)-, -CH=CHC(=0) -, - (CH2) 0-3NRC (=0) - , NRC(=0) (CH2) 0-3-, -0-N=CH- , -CH2NRCH2-, -NR(CH2) 1-3- , -(CH2)?-3NR- , -S-, -CH20CH2-, -O (CH2) 1-3-, -(CH2)?-30-, -CH2SCH2-, -S(CH2)0-3- , -(CH2)0-3S-, un radical alquileno de 2 a 6 átomos de carbono divalente, un radical alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono divalente, o un radical alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono divalente, en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ; L2 puede ser -NRN=CH- , -0N=CH-, -N=CH-, -C(=0)-, -NHC(=0)- O -C(=0)NH-; Ar2 puede ser un fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo que contiene nitrógeno, de 5 o de 6 miembros, por ejemplo piridilo, pirimidilo, diazolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazinilo, quinolinilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo; Los sustituyentes opcionales en Ar2 pueden ser seleccionados de fluoro, cloro, bromo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, trifluorometoxi, trifluorometiltio, dimetilamino, ciano, (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) S02- , NH2S02-, (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) NHS02- , (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) 2NS02- , y nitro; Ar1 puede ser un anillo heteroarilo que contiene nitrógeno que tiene de 5 o de 6 miembros opcionalmente sustituido, por ejemplo piridilo, pirimidilo, diazolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazinilo, quinolinilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo; y en donde L3 puede ser enlazado a un carbono del anillo en (para un anillo de 6 miembros) la posición 4 del mismo, con relación al radical ACHAiO- o (para un anillo de 5 miembros) la posición 4 del mismo contando el radical ACHAiO- como en la posición 1 y el radical Ar2L2- como en la posición 2 del mismo; Ar1 puede ser un anillo de fenilo opcionalmente sustituido en donde L3 está enlazado en la posición 4 del mismo con relación al radical ACHAiO- ; cuando t es 1, Ar3 puede ser un anillo de fenilo opcionalmente sustituido, o un anillo heteroarilo de 5 o de 6 miembros opcionalmente sustituido, por ejemplo piridilo, pirimidilo, diazolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazinilo, quinolinilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo; los sustituyentes opcionales en el anillo Ar1 o Ar3 pueden ser seleccionados de flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) S02-, NH2S02-, (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) NHS02-, (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) 2NS02-, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, arilo, ariloxi, arilo de 1 a 6 átomos de carbono, o aril (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) -; cuando t es 0, L3 puede ser un enlace; A puede ser -COOH o un bioisóstero de carboxilo seleccionado de -S02NHR y -P (=0) (OH) OR) en donde R es hidrógeno, metilo o etilo, -S02OH, -P(=0) (OH) (NH2) , -C(=0)NHCN y grupos de las fórmulas : Se prefiere actualmente que A sea carboxilo; Ai puede ser hidrógeno o metilo. Los compuestos (I) para el uso de acuerdo con la invención incluye aquellos de la fórmula (IV) y las sales, hidratos o solvatos de los mismos, que se cree son novedosos per se, y que forman otro aspecto más de la invención: en donde A, Al, L3, Ar3, Ar2, y t son como se definen y se discuten anteriormente en relación a la fórmula (I), R13 representa hidrógeno o uno o más sustituyentes opcionales, y L2 es un miembro de L2 grupo A, como se definió anteriormente . Este incluye el caso donde Ai es hidrógeno y L2 es un miembro de L2 grupo B como se definió anteriormente. Las siguientes características estructurales pueden estar presentes en los compuestos (IV) , en cualquier combinación compatible: A puede ser -COOH o un bioisóstero de carboxilo seleccionado de -S02NHR y -P (=0) (OH) OR) en donde R es hidrógeno, metilo o etilo, -S02OH, -P (=0) (OH) (NH2) , -C(=0)NHCN y grupos de las fórmulas : 4 Actualmente, se prefiere que A sea carboxilo. Ri3 puede representar uno o más sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) S02-, NH2S02-, (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) NHS02-, (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) 2NS02-, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, arilo, ariloxi, arilo de 1 a 6 átomos de carbono, o aril (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) - ; Ai puede ser metilo o Ai puede ser hidrógeno. Un subgrupo preferido de los compuestos (IV) tiene la fórmula (IVA) (IVA) en donde A, Ai, L3, t, Ar , Ri3 son como se definen y se discuten anteriormente en relación a los compuestos de la fórmula (I) y (IV) y Ri4 es fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 o de 6 miembros. Otro subgrupo preferido de los compuestos (IV) tiene la fórmula (IVB): en donde Ai, L3, t y Ar son como se definen y se discuten anteriormente en relación a las fórmulas (I), (IV) y (IVA), y R?4 es fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 o de 6 miembros . Otro subgrupo preferido de los compuestos (IV) tienen la fórmula (IVC) : en donde Ri3 representa un sustituyente seleccionado de fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilmercapto de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometoxi, trifluorometiltio, dimetilamino, ciano, (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) S02-, NH2S02-, (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) NHS02-, (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) 2NS02-, y nitro, y Ri4 es fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 o de 6 miembros. En este subgrupo, Ri4 puede ser un anillo de fenilo 2-sustituido, 2 , 4-disustituido, 2,6-disustituido o 2 , 4 , 6-trisustituido, donde los sustituyentes se seleccionan de fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilmercapto de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometoxi, trifluorometiltio, dimetilamino, (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) S0 - , NH2S02-, (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) NHS02- , (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) 2NS02- y ciano. Este subgrupo incluye específicamente los compuestos en donde Ax es hidrógeno. En cualquier compuesto (I) , (IV) , (IVA) , (IVB) o (IVC) definido y discutido anteriormente, en donde Al es metilo, el átomo de carbono al cual está enlazado tiene preferentemente la configuración estereoquímica S. Los nuevos compuestos específicos de la invención son los siguientes : ácido 4-cloro-2- (1-fenil-lH-pirazol-4-carbonil) fenoxiacético, ácido 4-bromo-2- (1-fenil-lH-pirazol-4-carbonil) fenoxiacético, ácido [4-bromo-2- (l-piridin-2-il-lH-pirazol-4-carbonil) fenoxi] acético, ácido {4-bromo-2- [1- (2-clorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi} acético ácido {4-bromo-2- [1- (3-clorofenil) -lH-pirazol-4- carbonil] fenoxi}acético ácido {4-bromo-2- [1- (4 -bromofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi } acético, ácido {4-bromo-2- [1- (4-clorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi }acético, ácido {4-bromo-2- [1- (2-etilfenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi }acético, ácido {4-bromo-2- [1- (2-bromofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi }acético, ácido {4-bromo-2- [1- (2-fluorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi }acético, ácido {4-bromo-2- [1- (2-trifluorometilfenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi}acético, ácido {4-bromo-2- [1- (3 -bromofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi} acético, ácido {4-bromo-2- [1- (2 , 4-diclorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi} acético, ácido {2- [1- (2-clorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] -4-nitrofenoxi }acético, ácido {4-bromo-2- [1- (2, 6-diclorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi } acético, ácido {2- [1- (2 -bromofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] -4-etilfenoxi} acético, ácido {4-bromo-2- [1- (2 , 4-dibromofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi }acético, ácido {4-bromo-2- [1- (4-bromo-2-clorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi}acético, ácido {4-bromo-2- [1- (2,4, 6-triclorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi}acético, ácido 2- [4-bromo-2- (1-fenil-lH-pirazol-4-carbonil) fenoxi] propiónico, ácido (S) -2- [4-bromo-2- (l-fenil-lH-pirazol-4-carbonil) fenoxi] propiónico, ácido 2-{4-bromo-2- [1- (2-clorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi }propiónico, ácido (S) -2-{4-bromo-2- [1- (2-clorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi} -propiónico, ácido 2- {4-bromo-2- [1- (2 , 6-diclorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi}propiónico, ácido (S) -2- {4-bromo-2- [1- (2, 6-diclorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi}propiónico, ácido {4-bromo-2- [1- (2-etoxifenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi}acético, ácido {4-bromo-2- [1- (4-bromo-2-etilfenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi}acético, ácido {4-bromo-2- [1- (2-fenoxifenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi}acético, ácido {4-bromo-2- [1- (2-metiltiofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi} acético, ácido {4-bromo-2- [1- (2-bromo-4-metilfenil) -lH-pirazol-4- carbonil] fenoxi} acético, ácido 2- {4-bromo-2- [1- (4-bromo-2-etilfenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi }propiónico, ácido 2- {4-bromo-2- [1- (2-fenoxifenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi }propiónico, ácido (S) -2- {4-bromo-2- [1- (2-fenoxifenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi }propiónico, ácido 2- {4-bromo-2- [1- (2-metiltio) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi }propiónico, ácido (S) -2-{4-bromo-2- [1- (2-metiltio) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi}propiónico, ácido {4-bromo-2- [1- (2 , 4-dimetilfenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi} acético, ácido {4-bromo-2- [1- (4-cloro-2-metilfenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi} acético, ácido {4-bromo-2- [1- (2 , 5-diclorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi }acético, ácido 2- {4-bromo-2- [1- (4-cloro-2-metilfenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi }propiónico, ácido 2- {4-bromo-2- [1- (2 ,4, 6-triclorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi}propiónico, ácido {4-bromo-2- [1- (2, 6-dietil-fenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi Jacético, ácido {4-bromo-2- [1- (2 , 6-dimetilfenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi}acético, ácido {4-bromo-2- [1- (2-etil-6-metilfenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi }acético, ácido {4-bromo-2- [1- (2-cloro-6-metilfenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi }acético, ácido {4-bromo-2- [1- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi}acético, ácido [4-bromo-2- (1-naftalen-l-il-lH-pirazol-4-carbonil) fenoxi] acético, ácido {4 -bromo-2- [2- (4-clorobencil) tiazol -4-il] fenoxi}acético, ácido {4 -bromo-2- [3- (4-fluoro-fenil) - [1,2,4] oxadiazol -5-il] fenoxi} acético, ácido {4-bromo-2- [3- (4-metoxi-fenil) - [1 , 2 , 4] oxadiazol-5-il] fenoxi} acético, ácido {4-bromo-2- [3- (4-clorofenil) - [1, 2 , 4] oxadiazol-5-il] fenoxi}acético, ácido {4 -bromo-2- [3- (4-fluoro-bencil) - [1,2,4] oxadiazol -5-il] -fenoxi} -acético, ácido {4 -bromo-2- [3- (2 , 6-dicloro-bencil) - [1,2,4] oxadiazol -5-il] -fenoxi} -acético, ácido {4-bromo-2- [3- (2-trifluorometilbencil) - [1,2,4] oxadiazol -5-il] fenoxi} -acético, ácido 4-bromo-2- [3- (2 , 6-dicloro-fenil) isoxazol-5-carbonil] fenoxi }acético, ácido {4-bromo-2- [3- (1-fenilciclopropil) - [1, 2 , 4] oxadiazol-5- il] fenoxi}acético, ácido {4-bromo-2- [3- (2 , 4-diclorofenil) - [1,2,4] oxadiazol-5-il] fenoxi }acético, y sales, hidratos y solvatos de los mismos. La invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto que pertenece a los compuestos anteriormente descritos en la fórmula (IV), (IVA), (IVB) o (IVC), junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
Composiciones Como se mencionó anteriormente, los compuestos con los cuales está relacionada la invención son capaces de modular la actividad de CRTH , y son útiles en el tratamiento de enfermedades que se benefician de tal modulación. Los ejemplos de tales enfermedades son referidos anteriormente, e incluyen asma, alergia y rinitis. Se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la ruta de administración, la velocidad de excreción, la velocidad del fármaco, y la severidad de la enfermedad particular que sufre tratamiento. Los niveles de dosis óptimos y la frecuencia de dosificación serán determinados por pruebas clínicas, como es requerido en la técnica farmacéutica. Los compuestos con los cuales está relacionada la invención pueden ser preparados para la administración mediante cualquier ruta consistente con sus propiedades farmacocinéticas. Las composiciones oralmente administrables pueden estar en la forma de tabletas, cápsulas, polvos, granulos, pastillas, preparaciones líquidas o de gel, tales como soluciones orales, tópicas o estériles parenterales. Las tabletas y cápsulas para la administración oral pueden estar en forma de preparación de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinil-pirrolidona; rellenadores por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes de tableteo, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; desintegradores por ejemplo almidón de papa, o agentes humectantes aceptables tales como laurilsulfato de sodio. Las tabletas pueden ser recubiertas de acuerdo a métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales pueden estar la forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elíxires, o pueden presentarse como un producto seco para la reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes suspensores, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsificantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitan, o acacia; vehículos no acuosos (los cuales pueden incluir aceites comestibles) , por ejemplo aceite de almendras, aceite fraccionado de coco, esteres aceitosos tales como glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico; conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo o ácido sórbico, y si se desea agentes saborizantes o colorantes convencionales. Para la aplicación tópica a la piel, el fármaco puede estar constituido en una crema, loción o ungüento. Las formulaciones en crema o ungüento que pueden ser utilizadas para el fármaco son formulaciones convencionales bien conocidas en la técnica, por ejemplo como se describe en los libros de texto estándares de los productos farmacéuticos tales como la Farmacopea Británica. Para la aplicación tópica al ojo, el fármaco puede ser constituido en una solución o suspensión en un vehículo acuoso o no acuoso estéril adecuado. Los aditivos, por ejemplo, amortiguadores tales como metabisulfito de sodio o edeato disódico; conservadores incluyendo agentes bactericidas y funguicidas tales como el nitrato o acetato fenil-mercúrico, cloruro de benzalconio o clorhexidina, y agentes espesantes tales como hipromelosa, pueden ser también incluidos . El fármaco puede ser también formulado para inhalación, por ejemplo como un rocío nasal, o polvo seco o inhaladores en aerosol . El ingrediente activo puede también ser administrado parenteralmente en un medio estéril . Dependiendo del vehículo y de la concentración utilizada, el fármaco puede ser ya sea suspendido o disuelto en el vehículo. Ventajosamente, los adyuvantes tales como un anestésico local, conservador y agentes amortiguadores pueden ser disueltos en el vehículo. Los compuestos con los cuales está relacionada la invención pueden ser administrados solos, o como parte de una terapia en combinación con otros fármacos utilizados para el tratamiento de enfermedades con un componente inflamatorio mayor. En el caso del asma, rinitis y síndrome alérgico de las vías respiratorias tales fármacos incluyen corticosteroides, agonistas beta inhalados de acción prolongada, cromolina, nedocromil, teofilina, antagonistas del receptor de leucotrieno, antihistamínicos, y anticolinérgicos (por ejemplo ipratropium) , y son a menudo administrados como rocíos nasales, polvo seco o inhaladores de aerosol . En el caso de la artritis y enfermedades inflamatorias relacionadas otros fármacos conocidos incluyen glucocorticoides, NSAIDs (Fármacos anti-Inflamatorios No Esteroides -inhibidores convencionales de la síntesis de prostaglandina, inhibidores de COX-2, salicilatos), y DMARDs (fármacos anti-reumáticos modificadores de la enfermedad tales como metotrexato, sulfasalazina, oro, ciclosporina) .
Rutas Sintéticas Existen múltiples estrategias sintéticas para la síntesis de los compuestos (I) con los cuales está relacionada la presente invención, pero todos ellos confían en la química conocida, conocida para el químico experto en química orgánica sintética. De este modo, los compuestos de acuerdo a la Fórmula I pueden ser sintetizados de acuerdo a los procedimientos descritos en la literatura estándar y son bien conocidos para una persona experta en la técnica. Las fuentes de literatura típicas son Advanced organic chemistry", 4a Edición (Wiley) , J March, " Comprehensive Organic Transformation ", 2a Edición (Wiley), R.C. Larock, "Handbook o f Heterocyclic Chemistry" , 2a Edición (Pergamon), A.R. Katritzky) , artículos revisados tales como los que son encontrados en "Synthesis", "Acc . Chem. Res . ", "Chem . Rev. ", o fuentes de literatura primarias identificadas por búsquedas de literatura estándares en línea o a partir de fuentes secundarias tales como "Chemical Abstracts" o "Beilstein" .
En la descripción siguiente, A representa un ácido carboxílico, un bioisóstero de carboxilo, o un ácido carboxílico o bioisóstero protegido, o un precursor de éstos. En el último caso, está implicado un paso de desprotección. Ai representa hidrógeno o metilo. Muchos compuestos reclamados en esta invención pueden ser sintetizados mediante la reacción de un precursor de fenol con LG-CH(A?)-A, donde LG es un grupo saliente y A es un ácido carboxílico o un análogo protegido o precursor, o un bioiosótero o un análogo protegido de éste. --hAr34 H El ligador L2 puede ser formado mediante la unión de dos fragmentos apropiadamente funcionalizados y, si es necesario, adecuadamente protegidos que contienen La2 y Lb2 como porciones reactivas como se describe más adelante. La2 y Lb2 son definidos como cualesquiera porciones que pueden reaccionar por ejemplo por una sustitución nucleofílica, la adición a enlaces múltiples o la reacción de ciclización para formar un ligador L2 dado como se ejemplifica más adelante. f Ar2 - - La2 + O) Por ejemplo, el ligador -L2- que es -Alk1-Z- (Alk2) p-puede ser formado mediante la reacción de Ar2-Alk1-"grupo saliente" con un derivado nucleofílico H-Z-(Alk2)p-Ar1 (LlA) L3Ar3H en donde Z podría ser oxígeno, azufre o NR y Alk1 podría ser un grupo alquilo. Las reacciones pueden ser también realizadas mediante la reversión de la funcionalización de La2 y Lb2 para realizar la conexión entre Z y Alk2. Los ligadores en donde Z es SO o S02 pueden ser obtenidos mediante oxidaciones de los derivados de -(Alk1)m-S-(Alk2)p- correspondientes durante condiciones apropiadas. Ejemplos representativos adicionales, -L2- que es -Al^-Z- (Alk2)p- en donde Z es NH(CO) o NHS02 pueden ser formados mediante la reacción de Ar2- (Alk1) -NH2 con un derivado de acilación "grupo saliente"-CO- (Alk2) p-Ar1(LlA)L3Ar3H o "grupo saliente" -S02- (Alk2) p-Ar2 (LlA) L3Ar3H, respectivamente. Alternativamente, la conversión puede ser realizada directamente con los ácidos HO-CO- (Alk2) p-Ar1(LlA)L3Ar3H y H0-S02- (Alk2) p-Ar1 (LlA) L3Ar3H, respectivamente, utilizando reactivos de acoplamiento adecuados tales como diciciohexilcarbodiimida (DCC), y promotores tales como 1-hidroxibenzotriazol . Análogamente, - L2- que es -Al^-Z- (Alk2) p- en donde Z que es NH(CO)NH pueden ser formados mediante la reacción de Ar2- (Alk1) -NH2 con un derivado de isocianato OCN- (Alk2) p-Ar1 (LlA) L3Ar3H utilizando catálisis adecuada por ácido o por base. Las reacciones pueden también ser realizadas mediante la reversión de la funcionalización de La2 y Lb2 para proporcionar los "retro-enlaces" en el caso de NH(CO) o NHS02. Análogamente, las conexiones pueden ser realizadas entre Z y Alk2. Una reacción de acoplamiento catalizada por metal como la reacción de acoplamiento de Stille, la reacción de acoplamiento de Suzuki, la reacción de Heck y la reacción de Sonogashira son útiles en la síntesis de ejemplos con L2 que es un radical alquileno divalente, un radical alquenileno divalente o un radical alquinileno divalente. Los compuestos con L2 que es una hidrazona son usualmente convenientemente formados por una reacción de condensación entre las hidrazinas y los aldehidos correspondientes en etanol o sin solvente. De igual modo, L2 que es - (Alk1)m-Z- (Alk2) p- en donde Z es un sistema heterocíclico de 5 miembros ejemplificado por, por ejemplo, puede ser elaborado de acuerdo a los procedimientos de ciclización estándares utilizando solventes, catalizadores y temperaturas apropiadas. Por ejemplo, la formación del 1 , 2 , 4 -triazol puede ser realizada con La2 que es acilhidrazida y Lb2 que es amida o tioamida, o la orientación inversa de La2 y Lb2. El 1 , 2 , 4 -oxadiazol puede ser formado a partir de La2 que es la amidoxima y Lb2 que es éster carboxílico o la orientación inversa de La2 y Lb2. El 1,3,4-oxadiazol puede ser formado a partir de La2 que es acilhidrazida y Lb2 que es éster carboxílico o la orientación inversa de La2 y Lb2. El tiazol puede ser elaborado a partir de La2 que es la tioamida y Lb2 que es una a-halocetona o la orientación inversa de La2 y Lb2. El isoxazol puede ser elaborado a partir de La2 que es alquino y Lb2 que es nitrilóxido o la orientación inversa en una reacción de cicloadición. De una manera análoga los compuestos de la fórmula I pueden ser elaborados mediante la formación del ligador L3 , de acuerdo a los procedimientos descritos para L2 , como se describe más adelante. De este modo, la y Lb son definidos como cualesquiera porciones que pueden reaccionar por ejemplo por una sustitución nucleofílica, la adición a múltiples enlaces o la reacción de ciclización para formar un ligador dado, como se ejemplifica enseguida.
(") La porción Ar1 puede ser también el andamiaje central que es utilizado en la conexión de las partes L2 y L3 de una manera por pasos. Esto puede ser realizado por medio de sustituciones aromáticas del núcleo Ar1 para enlazar L2 y/o L3, que pueden luego ser adicionalmente funcionalizado para dar los compuestos finales de la Fórmula I. Además, la porción Ar1 puede ser también ensamblada vía las reacciones de ciclización de anillo con reactivos que contienen las unidades L2 y L3, que contienen los apéndices completos como se describe enseguida: o en formas que pueden ser además funcionalizadas en las estructuras finales de la Fórmula I como se describe previamente. Una ilustración tal es dada enseguida Por ejemplo, los 1, 2, 4-triazoles pueden ser elaborados a partir de las acilhidrazidas y las amidas o tioamidas; los 1, 2, 4-oxadiazoles a partir de las amidoximas y los esteres carboxílicos; los 1, 3, 4-oxadiazoles a partir de las acilhidrazidas y los esteres carboxílicos; los tiazoles a partir de las tioamidas y las a-halocetonas; las piridinas vía diversas reacciones de cicloadición. Los bloques de construcción utilizados en las reacciones son ya sea comercialmente disponibles o elaborados de acuerdo a procedimientos estándares bien conocidos para una persona experta en la técnica como se describe en "Advanced organic chemistry" , 4a Edición (Wiley) , J March, "Comprehensive Organic Transformation" , 2a Edición (Wiley) , R.C. Larock, "Handbook of Heterocyclic Chemistry" , 2a Edición (Pergamon) , A.R. Katritzky u otras fuentes de literatura adecuadas. Los Ejemplos en la presente describen las estrategias específicas para la síntesis de los compuestos en donde Ar1 es fenilo. Los compuestos análogos son accesibles por variación de los intermediarios utilizados en los Ejemplos. Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos con los cuales está relacionada esta invención. Algunos compuestos fueron sintetizados, y algunos fueron adquiridos de fuentes comerciales. En los Ejemplos: Comentarios generales : Se realizó química de microondas en un Optimizador Personal Chemistry Emrys . Los espectros de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) fueron obtenidos sobre un instrumento Bruker Avance AMX 200 MHz. LC/MS fue realizado sobre un instrumento Agilent de la serie 1100. Los métodos de LC/MS son como sigue: AnlOpd : Columna: XTerra MS C18; flujo: 1.0 ml/minuto; Gradiente: 0-5 minutos: 15-100% de MeCN en agua, 5-7 1/2 minutos: 100% de MeCN; Modificador. Formiato de amonio 5 mM; modo de ionización de MS: API-ES (pos.). AnlOnd: Columna: XTerra MS C18; flujo: 1.0 ml/minuto; Gradiente: 0-5 minutos: 15-100% de MeCN en agua, 5-7 1/2 minutos: 100% de MeCN; Modificador: formiato de amonio 5 mM; modo de ionización MS: API-ES (neg.).
Ruta sintética general I Ruta sintética general II Procedimiento general 1 (GPl) : Condensación de 3-formilcromona con arilhidrazina A la 3-formilcromona (1.0 mmol) y la arilhidrazina (1.0 mmol) en 3 ml de etanol en un tubo de reacción, se agregó KOH acuoso 4.0 M (1.0 ml, 4.0 mmol). El tubo fue sellado y calentado por microondas a 120°C por 7 minutos (420 s) . A la mezcla de reacción se agregó HCl al 3% hasta que el pH fue <1 y se dejó que precipitara. El precipitado se filtró y se lavó con una pequeña cantidad de etanol. El producto se utilizó directamente o se purificó mediante recristalización a partir de etanol o mediante cromatografía instantánea .
Procedimiento general 2 (GP2) : Alquilación de fenol A 0.5 mmol de fenol en 1 ml de acetona se agregó bromoacetato de etilo (85 mg, 0.5 mmol) o 2-bromopropionato de etilo (91 mg, 0.5 mmol) y K2C03 (75 mg, 0.54 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. La mezcla de reacción se concentró luego a vacío y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto se utilizó directamente o se purificó mediante recristalización a partir de metanol o por cromatografía instantánea.
Procedimiento general 3 (GP3) : Hidrólisis del éster Al éster (0.10 mmol) en THF (0.5 ml) se agregó LiOH-H20 (6.3 mg, 0.15 mmol) en 0.5 ml de agua. La reacción se agitó a temperatura ambiente por más de 2 horas, se agregó luego HCl al 3% hasta que el pH fue menor de 1, y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el producto .
Procedimiento general 4 (GP4) : Acoplamiento de Suzuki/hidrólisis de éster Al bromuro de arilo (0.20 mmol), ácido arilborónico (0.21 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (9 mg, 0.01 mmol) se agregó MeCN (0.4 ml, desgasificado) y carbonato de sodio 1.0 M (0.4 ml, desgasificado) . La mezcla de reacción se desgasificó al hacer pasar argón por 1/2 minuto y se calentó por microondas (150°C, 300 s), luego se agregó HCl al 3% hasta que el pH fue menor de 1 y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto se filtró a través de celite y se concentró, y el residuo se purificó mediante extracción en fase sólida (columnas SAX de 1 g pre-empaquetadas) , o mediante cromatografía instantánea.
Intermediario-1 4-bromo-2- (l-fenil-lH-pirazol-4-carbonil) fenoxiacetato de etilo. Preparado a partir de (5-bromo-2-hidroxi-fenil) - (1-fenil-lH-pirazol-4-il) cetona y bromoacetato de etilo de acuerdo a GP2 para dar 215 mg (100%) cristales blancos. El producto fue utilizado sin purificación adicional: LC/MS (anlOpd) : Rt 6.15 min, m/z 429 [M+H]+; RMN 1H (CDC13) : d 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 4.64 (s, 2H) , 6.72 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 7.34 (m, ÍH) , 7.46 (m, 2H) , 7.53 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, ÍH) , 7.59 (d, J = 2.5 Hz, ÍH) , 7.73- 7.78 (m, 2H) , 8.17 (s, ÍH) , 8.58 (s, ÍH) ; RMN 13C (CDC13) : d 14.3, 61.9, 65.5, 114.0, 114.5, 119.8, 125.3, 127.7, 129.8, 131.8, 132.3, 132.7, 134.6, 139.6, 142.7, 154.1, 168.5, 186.9. Ácido 4-bromo-2- (l-fenil-lH-pirazol-4-carbonil) fenoxiacético.
Preparado a partir de 4-bromo-2- (l-fenil-lH-pirazol-4-carbonil) fenoxiacetato de etilo (31 mg, 0.072 mmol) de acuerdo a GP3 para dar 28.4 mg (99%) sólido blanco: LC/MS (anlOpd): Rt 3.14 min. m/z401; RMN XH (CDCl3):d 3.51 (s, 1H),4.80(S, ÍH) , 6.97 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.38-7.44 (m, ÍH) , 7.49-7.55 (m, 2H) , 7.64-7.69 (m, ÍH) , 7.72-7.77 (m, 3H) , 8.19 (s, ÍH), 8.52(8, ÍH); RMN 13C (CDCl3):d 67.2, 115.1, 116.6, 120.1, 124.5, 128.4, 130.0, 131.9, 133.3, 136.2, 139.2, 143.3, 155.2, 169.9, 187.6.
Intermediario-2 2- (l-fenil-lH-pirazol-4-carbonil) fenoxiacetato de etilo. Preparado a partir de (2-hidroxifenil) - (1-fenil-lH-pirazol-4-il) cetona (264 mg, 1.0 mmol) y bromoacetato de etilo de acuerdo a GP2 para dar 235 mg (67%) del compuesto del título como un sólido blanco: RMN ?H (CDC13) : d 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 4.67 (s, 2H) , 6.84 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.10 (ts, J = 7.4, 0.8 Hz, 1Hz) , 7.29-7.36 (m, ÍH) , 7.41-7.53 (m, 4H) . 7.72-7.78 (m, 2H) , 8.18 (s. ÍH) , 8.58 (s, ÍH) ; RMN 13C (CDC13) : d 14.3, 61.7, 65.4, 112.2, 118.8, 119.3, 119.7, 120.0, 122.1, 125.8,127.6, 129.7, 129.9, 130.1, 130.6, 131.8, 132.1, 136.3, 139.7, 142.8, 155.0, 168.9, 188.7.
D2 Ácido 2- (l-fenil-lH-pirazol-4-carbonil) fenoxiacético .
Preparado a partir de 2- (1-fenil-lH-pirazol-4-carbonil) fenoxiacetato de etilo de acuerdo a GP3 y purificado mediante cromatografía en columna (Si02, acetato de etilo: heptano, 1:1) para dar 15 mg (56%) del compuesto del título como un sólido blanco: LC/MS (anlOnd): Rt 2.90 min, m/z 321.0 [M-H]"; RMN XH (CDC13) : d 4.83 (s, 2H) , 7.10 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.20 (t, J = 7. 5 Hz, ÍH) , 7.35-7.42 (m, ÍH) , 7.46-7.53 (m, 2H) , 7.54-7.61 (m, ÍH) , 7.66 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, ÍH), 7.70-7.75 (m, 2H) ; RMN 13C (CDC13) : d 67.7, 115.5, 120.1. 122.8, 124.7, 128.3, 128.6, 129.9, 131.0, 131.9, 134.0, 139.3, 143.5, 156.6, 170.4, 189.3.
Intermediario 3 4-fluoro-2- (l-fenil-lH-pirazol-4-carbonil) fenoxiacetato de etilo. Preparado a partir de 4-fluoro-2- (1-fenil-lH-pirazol-4-carbonil) fenol (282 mg) y bromoacetato de etilo de acuerdo a GP2 para dar 335 mg (91%) sólido amarillo: LC/MS (anlOnd) : Rt 3.16, m/z 339.0 [M-H]"; RMN XH (CDCI3) : d 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 4.23 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 4.63 (s, 2H) , 6.81 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H) , 7.13 (ddd, J = 8.9, 4.5, 3.0 Hz, ÍH) , 7.21 (dd, J = 8.1, 3.2 Hz, ÍH) , 7.31-7.37 (m, 1H) , 7.24-7.50 ( , 2H) , 7.72-7.78 (m, 2H) , 8.18 (s, ÍH) , 8.5d (s, ÍH) ; RMN 13C (CDC13) : d 14.3, 61.6, 66.1. 114.0 (d, JCF = 7.6 Hz) , 116.6 (d, JCF = 24.5 Hz) , 118.3 (d, JCF = 23.5 Hz) , 119.7, 125.2, 127.7, 129.7, 131.8, 139.6, 142.8, 151.1 (d, JCF = 2.2 Hz) , 157.6 (d, JCF = 241.1 Hz) , 168.7, 187.1. Ácido 4-fluoro-2- (l-fenil-lH-pirazol-4-carbonil) fenoxiacético. Preparado a partir de 4-fluoro-2- (1-fenil-lH-pirazol-4-carbonil) fenoxiacetato de etilo (31 mg) de acuerdo a GP3 para dar 30 mg (100%) de un sólido amarillo claro: LC/MS (anl0n8): Rt 3.16, m/z 339.0 [M-H]"; RMN XH (CDCI3) : d 4.60 (s, 2H) , 6.90 (dd, J = 9.2 Hz, ÍH) , 7.06-7.17 (m, ÍH) , 7.21 (dd, J = 7.9, 3.0 Hz, ÍH) , 7.26-7.35 (m, ÍH) , 7.38-7.46 (m, 2H) , 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 8.06 (s, ÍH) , 8.44 (s, ÍH) .
Intermediario-4 4-bromo-2- (l-fenil-lH-pirazol-4-carbonil) fenoxiacetonitrilo.
A la (5-bromo-2-hidroxi-fenil) - (1-fenil-lH-pirazol-4-il) cetona (342 mg) se agregó bromoacetonitrilo (122 mg) , acetona (2 ml) y K2C03 (140 mg) , y la reacción se agitó por 24 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar 383 mg (100%) de un sólido amarillo, que se utilizó directamente en el siguiente paso: LC/MS (anlOpd): Rt 4.39 min, m/z 381.5 [M+l]+; RMN 1H (CDC13) : d 4.80 (s, 2H) , 7.07 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.35-7.42 (m, ÍH) , 7.45-7.54 (m, 2H), 7.60-7.69 (m, 2H) , 7.69-7.75 (m, 2H) , 8.03 (s, ÍH) , d.31 (s, ÍH) ; RMN 13C (CDC13) : d 55.2, 114.7, 116.6, 116.7, 120.1, 125.1, 128.2, 129.9, 131.0, 132.6, 133.2, 135.0, 139.3, 142.7, 153.0, 186.0. [5-bromo-2- (2H-tetrazol-5-ilmetoxi) fenil] (1-fenil-lH-pirazol-4-il) cetona. Al [4-bromo-2- (l-fenil-lH-pirazol-4-carbonil) fenoxi] -acetonitrilo (38 mg) se agregó NaN3 (66 mg) , ZnBr2 (59 mg) , isopropanol (1.3 ml) y agua (1.6 ml) , y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 1 hora. A la mezcla se agregó 1 ml de HCl 3% y 4 ml de acetato de etilo (4 ml) y se agitó hasta que aparecieron dos fases claras. La fase acuosa se agregó HCl al 3% hasta que el pH < 1 y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar 47 mg de una espuma blanca: LC/MS (anlOnd) : Rt 2.93, m/z 243.0 [M-H]"; RMN XH (CDC13) : d 5.69 (s, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.39-7.45 (m, ÍH) , 7.49-7.56 (m, 2H), 7.62-7.71 (m, 2H) , 7.71-7.79 (m, ÍH) , 8.13 (s, ÍH) , 8.45 (s, ÍH) ; RMN 13C (CDC13) : d 63.3, 115.6, 117.7, 120.3, 124.5, 128.6, 130.0, 131.2, 132.0, 132.9, 136.3, 139.1, 143.5, 154.7, 168.4. Ácido 3- (l-fenil-lH-pirazol-4-carbonil)bifenil-4-iloxiacético . Preparado a partir de [4-bromo-2- (1-fenil-lH-pirazol-4-carbonil) fenoxi] acetato de etilo y ácido fenilborónico de acuerdo a GP4 : LC/MS (anlOpd): Rt 1.05 min, m/z 398.6 [M-H]"; RMN XH (CDC13) : d 4.86 (s, 2H) , 7.17 (d, J = 8.6 Hz, ÍH), 7.35-7.57 (m, 8H) , 7.70-7.75 (m, 2H) , 7.78 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, ÍH) , 7.84 (d, J = 2.3 Hz, ÍH) , 8.20 (s, ÍH) , 8.54 (s, ÍH) ; RMN 13C (CDC13) : d 67.7, 115.8, 120.1, 124.8, 127.1, 128.0, 128.3, 129.1, 129.3, 129.4, 129.9, 132.3. 136.2, 139.3, 139.3, 143.5, 155.8, 170.4, 189.3.
Intermediario-5 (5-bromo-2-hidroxifenil) - (l-piridin-2-il-lH-pirazol-4-il) cetona. A una suspensión de 6-bromo-3-formilcromona (253 mg) en isopropanol (3 ml) y CH2C12 (2 ml) se agregó 2-hidrazinopiridina (109 mg) , y la mezcla se agitó por 15 minutos para formar una suspensión amarilla. A la suspensión se agregó KOH (0.25 g) en agua (0.25 ml) , y la reacción se calentó a reflujo por 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se agregó HCl al 3% hasta que pH < 1 y se extrajo con CH2C12 (2x) . El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar 342 mg de una espuma anaranjada, la cual se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, EA:Hep, 1:1) para dar 53 mg (15%) sólido amarillo: LC/MS (anlOpd): Rt 5.0 min, m/z 343.5 [M+H]+; RMN U. (CDC13) : d 6.98 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 7.31 (ddd, J = 7. 3, 4.9, 0.9 Hz, 1H) , 7.60 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, ÍH) , 7.87-7.93 (m, ÍH) , 8.03 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 8.04-8.09 (m, ÍH) , 8.02 (s, ÍH) , 8.47-8.51 (m, ÍH) , 9.13(s, ÍH) , 11.94(s, 1H) ; RMN 13C (CDC13) : d 110.9, 113.3, 120.8, 121.6, 122.8, 123.1, 130.5, 133.5, 138.9, 139.3, 143.3, 148.7, 161.9, 191.4 Intermediario-6 4-bromo-2- (l-piridin-2-il-lH-pirazol-4-carbonil) fenoxiacetato de etilo. Preparado a partir de (5-bromo-2-hidroxifenil) - (1-piridin-2-il-lH-pirazol-4-il) cetona (43 mg) de acuerdo a GP2 y purificado mediante cromatografía instantánea (Si02, acetato de etilo : heptano, 1:2) para dar 34 mg (63%) de un sólido amarillo pálido: LC/MS (anlOpd): Rt 4.9 min, m/z 429.5 [M+H]; RMN ?H (CDC13) : d 1. 23 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.62 (s, 2H) , 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) , 7.23-7.28 (m, 1 H) , 7.53 (ddd, J= 8.9, 2.6, 1.0 Hz, ÍH) , 7.58 (d, J = 2.5 Hz, ÍH) , 7.82-7.99 (m, ÍH) , 8.01 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 8.19 (s, ÍH), 8.40-8.44 (m, ÍH) , 8.99 (s, ÍH) ; RMN 13C (CDCI3) : d 14.3, 61.8, 66.1, 114.5. 114.7, 131.6, 132.3. 132.4, 134.6. 139.1, 148.5, 154.4, 168.3. 187.1. 4-bromo-2- (l-piridin-2-il-lH-pirazol-4-carbonil) fenoxiacético. Preparado a partir de [4-bromo-2- (1-piridin-2-il-lH-pirazol-4-carbonil) fenoxi] -acetato de etilo (21 mg) de acuerdo a GP3 para dar 20 mg de una espuma blanca: LC/MS (anlOnd) : Rt 2.8 min, m/z . 401.9 [M-H]"; RMN ?H (CDC13) : d 4.79 (s, 2H) , 6.98 (d, J = 8.9 Hz. ÍH) , 7.28-7.34 (m, ÍH) , 7.67 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, ÍH) . 7.75 (d, J = 2.5 Hz, ÍH), 7.86-7.94 (m, ÍH) , 8.02-8.08 (m, ÍH) , 8.22 (s, ÍH) , 8. 43-8.48 (m, ÍH) , 9.04 (s, ÍH) .
Intermediario-7 (5-bromo-2-hidroxi-fenil) - [1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-4-il] cetona. A una suspensión de 6-bromo-3-formilcromona (253 mg, 1.0 mmol) en etanol (5 ml) se agregó 4-metoxifenilhidrazina (175 mg, 1.0 mmol), y la mezcla se agitó bajo atmósfera de argón por 12 horas para dar una suspensión anaranjada. A la suspensión se agregó KOH (260 mg) en agua (0.25 ml), y la reacción se calentó a reflujo por 1 horas.
A la mezcla de reacción se agregó HCl al 3% hasta que el pH < 1 y se dejó sobre hielo para precipitar. El precipitado se filtró y se lavó con una pequeña cantidad de etanol frío para dar 256 mg (69%) de un sólido beige que se utilizó sin purificación adicional: LC/MS (anl0p8): Rt 5.0 min, m/z 372.5 [M+H]+; RMN XH (CDC13) : d 3.88 (s, 3H) , 6.98 (d, J = 8.9 Hz, ÍH), 7.03 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 7.59 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, ÍH) , 7.66 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 6.02 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 8.15 s, ÍH) , 8.39 (s, ÍH) , 11.92 (s, ÍH) ; RMN 13C (CDCI3) : d 55.9, 110.9, 115.0, 120.8, 121.6, 121.8, 122.9, 130.7, 133.5, 138.8, 142.3, 159.7, 161.8.
Intermediario-8 4-bromo-2- [1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxiacetato de etilo. Preparado a partir de (5-bromo-2 -hidroxifenil) - [1- ( 4 -metoxifenil ) -lH-pirazol-4-il] cetona y bromoacetato de etilo de acuerdo a GP2 : LC/MS (anlOpd) : Rt 4.59 min, m/z 45d.4/460.4 [M+H]+; RMN XH (CDCI3) : d 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 3.84 (s, 3H), 4.23 (q. J = 7.1 Hz, 2H) , 4.62 (s, 2H) , 6.72 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.52 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, ÍH) , 7.58 (d, J = 2.5 Hz, ÍH) , 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 8.13 (s, ÍH), 8.46 (s, ÍH) ; RMN 13C (CDC1 ): d 14.3, 55.8, 61.9, 65.6, 114.1, 114.4, 114.8, 121.4, 125.0, 131.6, 132.4, 132.6, 133.2. 134.5. 142.5. 154.1, 159.2, 168.5, 186.9. Ácido 4-bromo-2- [1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxiacético . Preparado a partir de 4-bromo-2-[ 1- ( 4-metoxi-fenil ) -lH-pirazol-4-carbonilfenoxiacetato de etilo (23 mg) de acuerdo a GP3 para dar 21 mg (97%) de una espuma blanca: LC/MS (anl0n8): Rt 5.76 min. m/z 428.9 [M-H]"; RMN 1ti (CDCI3): d 3.86 (s, 3H) , 4.77 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 7.59-7.66 (m, 3H) , 7.71 (d, J = 2.4Hz, ÍH) , 8.14 (d, J = 0.6 Hz, ÍH), 8.40 (d, J = 0.6 Hz, ÍH) RMN 13C (CDCI3): d 55.9, 67.2, 115.0,115.1, 116.6, 121.8, 124.2, 130.7, 131.8. 132.7. 133.2, 136.1, 143.2, 155.2, 159.7, 169.9, 187.6. [3 • , 5 ' -difluoro-3- (1-fenil-lH-pirazol-4-carbonil)bifenil-4-iloxi] acético. Preparado a partir de [4-bromo-2- (1-fenil-lH-pirazol-4-carbonil) fenoxi] acetato de etilo y ácido 3, 5-difluorofenilborónico de acuerdo a GP4: LC/MS (anl0n8): Rt 3.03 min, m/z 434.5 [M+H]+; RMN XH (CDC1 ) : d 4.85 (s, 2H) , 6.81 (td, J = 8.9, 2.3 Hz, ÍH) , 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.14 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 7.41 (d, J = 6.6 Hz, ÍH) , 7.48 (s, ÍH) , 7.52 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.66-7.78 (m, 4H), 8.23 (s, ÍH) , 8.57 (s, ÍH) Ácido [4 ' -cloro-3- (l-fenil-lH-pirazol-4-carbonil)bifenil-4- iloxi] acético. Preparado a partir de [4-bromo-2- ( 1-fenil-lH-pirazol-4-carbonil) fenoxi] acetato de etilo y ácido 4-clorofenilborónico de acuerdo a GP4 : LC/MS (anlOnd): Rt 3.0d min, m/z 432.5 [M-H]". Ácido [4-cloro-2- (l-fenil-lH-pirazol-4-carbonil) fenoxi] acético. Preparado a partir de (2-hidroxi-5-clorofenil) - (l-fenil-lH-pirazol-4-il) -metanona y bromoacetato de etilo de acuerdo a GP2 y GP3: LC/MS (anlOpß): Rt 3.08 min, m/z 356.6 [M+l]+; RMN 1ñ (CDC13) : d 4.75 (s, 2H) , 6.95 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 7.33-7.41 (m, ÍH) , 7.44-7.52 (m, 3H) , 7.55 (d, J = 2.6 Hz, ÍH) , 7.69-7.75 (m, 2H) , 8.18 (s, ÍH) , 8.52 (s, ÍH) . [4-metil-2- (l-fenil-lH-pirazol-4- Preparado a partir de (2-hidroxi-5-metilfenil) - (1-fenil-lH-pirazol-4-il) -metanona y bromoacetato de etilo de acuerdo a GP2 y GP3: LC/MS (anlOpd): Rt 3.08 min, m/z 356.6 [M+l]+; RMN XH (CDC13) : d 2.37 (s, 3H) , 4.78 (s, 2H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.33-7.51 (m, 5H) , 7.73 (d, J = 6 Hz, 2H) , 8.16 (s, ÍH) , 8.51 (s, ÍH) , 11.21 (s amplio, ÍH) . [4-cloro-3-metil-2- (l-fenil-lH-pirazol-4-carbonil) fenoxi] acético de ácido. Preparado a partir de (3-cloro-6-hidroxi-2-metil-fenil) - (1-fenil-lH-pirazol-4-il)metanona y bromoacetato de etilo de acuerdo a GP2 y GP3: LC/MS (anlOpd): Rt 3.34 min, m/z 370.6 [M+l]+; RMN XH (CDC13) : d 2.44 (s, 3H) , 4.77 (s, 2H) , 6.92 (s, ÍH) , 7.39 (d, J = 9.0 Hz, ÍH ), 7.46-7.51 (m, 2H) , 7.59 (s, 1H) , 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 8.19(s, ÍH) , 8.52 (s, ÍH) , 10.39 (s amplio, ÍH) . Ácido [2, 4-di cloro-6- (l-fenil-lH-pirazol-4-carbonil) fenoxi] acético. Preparado a partir de (3, 5-dicloro-2-hidroxifenil) - (1-fenil-lH-pirazo1-4-il) metanona y bromoacetato de etilo de acuerdo a GP2 y GP3: LC/MS (anlOpd): Rt 3.27 min, m/z 390.5 [M+l]+; RMN XH (CDC13) : d 4.72 (s, 2H) , 7.38-7.51 (m, 4H) , 7.57-7.58 (m, ÍH) , 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , d.06 (s, ÍH) , 8.36 (s, ÍH) , 9.23 (s amplio, 1H) . Ácido 4-bromo-2- [1- (2-cloro-fenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxiacético. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 2-clorofenilhidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anlOpd) Rt 3.02 min, m/z 436.4 [M+H]+; RMN XH (CDC13) : d 4.76 (s, 2H) , 6.94 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 7.39-7.47 (m, 2H) , 7.53-7.67 ( , 3H) , 7.74 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, ÍH) , 8.21 (s, ÍH) , 8.40 (s, ÍH) ; RMN 13C (CDC13) : d 67.2, 115.0, 116.7, 123.9, 127.9,128.2, 128.7, 130.55,130.59, 131.1, 133.3, 136.2, 136.6, 137.1, 143.1, 155.2, 170.0, 187.5. Ácido 4-bromo-2- [1- (3-cloro-fenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxiacético . Preparado a partir de 6-bromo-3- formilcromona y 3-clorofenilhidrazina de acuerdo a: LC/MS (anlOpd) Rt 3.57 min, m/z 436.4 [M+H]; RMN XH (CDC13) : d 4.76 (s, 2H) , 6.90 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 7.34 (dm, J = 6.8 Hz, ÍH) , 7.41 (t, J = 8.3 Hz, ÍH), 7.58-7.66 (m, 2H) , 7.68 (d, J = 2.0 Hz, ÍH) , 7.78 (m, ÍH) , 8.17 (s, ÍH) , 8.51 (s, 1H) ; RMN 13C (CDCI3) : d 66.8, 115.1, 116.2, 117.9, 120.4, 124.9, 128.3, 130.7, 131.0, 132.0, 133.2, 135.8, 136.1, 140.2, 143.4, 155.0, 170.1, 187.4. 4-bromo-2- [1- (4 -bromofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxiacético. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 4-bromof enilhidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3 : LC/MS (anlOpd) Rt 3.75 min, m/z 480.3 [M+H]; RMN xñ (CDCI3) : d 4.75 (s, 2H) , 6.89 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 7.59-7.65 (m, 5H) , 7.66-7.69 (m, ÍH) , 8.16 (s, ÍH) , 8.50 (s, ÍH) ; RMN 13C (CDCI3) : d 66.5, 115.0, 115.9, 121.5, 121.8, 124.9, 130.8, 131.8, 133.0, 133.1, 135.9, 138.2, 143.4, 154.8, 170.6. 187.4. Ácido 4-bromo-2- [1- (4-clorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxiacético. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 4-clorofenilhidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anl0p8): Rt 3.53 min, m/z 436.4 [M+H]; RMN XH (CDC13) : d 4.74 (s, 2H) , 6.d8 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.61 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, ÍH) , 7.63-7.70 (m, 3H) , 8.17 (s, ÍH) , 8.49 (s, ÍH) ; RMN 13C (CDCI3) : d 66.4, 114.9, 115.7, 121.2, 124.9,130.0. 130.9, 131.9, 133.1, 133.9, 135.9, 137.7, 143.3, 154.7, 170.8, 187.4. Ácido 4-bromo-2- [1- (2-etilfenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxiacético. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 2-etilfenilhidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd) : Rt 2.58 min, 427.0 m/z [M - H]+; XH RMN (CDC13) : d 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 2.58 (q, J = 7.5, 2H) , 4.76 (s, 2H) , 6.93 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 7.28-7.34 (m, 2H) , 7.37-7.48 (m, 2H) , 7.62 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, ÍH) , 7.72 (d,J = 2.5 Hz, ÍH) , 8.15 (s, ÍH) , 8.18 (s, ÍH) . Ácido 4-nitro-2- [1- (4 -clorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxiacético. Preparado a partir de 6-nitro-3-formilcromona, 4 -clorof enilhidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anlOpd) : Rt 2.44 min, m/z 401.7 [M+H]+; RMN XH (CDC13) : d 4.84 (d, 2H) , 7.1 (d, J = 9.6 Hz, ÍH) , 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 (d,J = 8.1 Hz, 2H ), 8.22 (s, ÍH) , 8.36 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 8.41 (s, ÍH) , 8.53 (s, ÍH) ; RMN 13C (CDC13) : d 65.6, 112.9, 121.3, 124.9, 126.2, 128.2, 130.0, 130.1, 131.9, 134.1, 137.6, 142.4, 143.3, 159.7, 169.9, 186.2.
D20 Ácido 4-nitro-2- (1-fenil-lH-pirazol-4-carbonil) fenoxiacético .
Preparado a partir de 6-nitro-3-formilcromona, 2-etilfenilhidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anl Op8) Rt 2.05 min, m/z 367.8 [M+H]+; RMN XH (CDClg) : d 4.83 (s, 2H) , 7.01 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.34-7.42 (m, ÍH) , 7.44-7.53 (m, ÍH) , 7.65-7.72 (m, ÍH) , 8.26 (s, ÍH) , 8.34 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, ÍH) , 6.41 (d, J = 2.6 Hz, ÍH) , d.53(s,lH). Ácido 4-bromo-2- [1- (2-bramofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxiacético. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 2-bromofenilhidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anl0p8) : Rt 3.38 min, m/z 480.6 [M+H]+; RMN XH (CDC13) : d 4.75 (s, 2H) , 6.91 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.34-7.64 (m, 6H) , 7.73-7.74 (m, 2H) , 8.22 (s, ÍH) , 8.36 (s, ÍH) .
D22 Ácido 4-bromo-2- [1- (2-fIuorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxiacético . Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 2-fluorofenilhidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anl0p8): Rt 3.36 min, m/z 418.7 [M+H]+; RMN XH (CDC13) : d 4.75 (s, 2H) , 6.91 (d, J = 8.9 Hz,.lH), 7.21-7.42 (m, 3H) , 7.62 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, ÍH) , 7.70 (d, J = 2.5 Hz, ÍH) , 7.85-7.92 (m, ÍH) , 8.20 (S, ÍH) , 8.51 (d, J = 2.3 Hz, ÍH) ; RMN 13C (CDCI3) : d 66.9, 115.0, 116.3, 117.1, 117.4, 124.62, 124.63, 125.0, 125.39, 125.44, 127.4, 127.5. 129.6, 129.7, 130.8, 133.2, 135.8, 136.8, 143.0, 152.3, 155.0, 155.6, 170.5, 187.4. [1- (2-trifluorometilfenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxiacético. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 2-trifluorometilfenilhidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anlOpd): Rt 3.44 min, m/z 468.7 [M+H]+; RMN XH (CDCI3) : d 4.72 (s, 2H) , 6.89 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 7.53-7.75 (m, 5H) , 7.84 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 8.20 (s, 2H) ; RMN 13C (CDCI3) : d 66.8, 114.9, 116.2, 124.3, 126.3, 126.7, 127.58, 127.64, 129.2, 130.3. 130.7, 133.2, 136.0, 136.9, 143.1, 155.0, 170.3, 187.4 Ácido 4-bromo-2- [1- (3-bromofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] enoxiacético. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 3-bromofenilhidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3 : LC/MS (anlOpd): Rt 4.29 min, m/z 4d0.5 [M+H]+; RMN XH (CDC13) : d 4.79 (s, 2H) , 6.95 (d, J = 9.0 Hz, ÍH), 7.2d-7.40 (m, ÍH) , 7.53 (d, J = 9Hz, ÍH) , 7.65-7.73 (m, 3H) , 7.96 (s, ÍH) , d.18 (s, ÍH) ; 8.51 (s, ÍH) . [1- (3-trifluorometilfenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxiacético. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 3-trifluorometilfenilhidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anl0p8): Rt 4.54 min, m/z 466.7 [M+H]+; RMN XH (CDC13) : d 4.76 (s. 2H) , 6.d9 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.57-7.66 (m, 3H) , 7.68 (d, J = 2.4 Hz, ÍH), 7.89-7.96 (m, ÍH) , 8.04 (s. ÍH) , 8.20 (s, ÍH) , 8.59(s, ÍH) , 9.15 (s amplio, ÍH) . [1- (2 , 4-diclorofenil) -lH-pirazol-4-sarbonil] fenoxiacético. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 2 , 4-diclorofenilhidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anlOpd): Rt 4.35 min, m/z 468.6 [M+H]+; RMN XH (DMSO-d6) : d 4.76 (s, 2H) , 7.03 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.52 (m, ÍH) , 7.57-7.69 (m, 3H) , 7.89 (m, ÍH) , 8.19 (s, ÍH) , 8.69 (s, ÍH) ; RMN 13C (DMSO-d6) : d 55.8, 103.6, 106.2, 115.2,119.5, 120.6, 120.7, 121.1, 122.4, 125.5, 125.6, 127.1, 128.3, 133.4, 145.1, 160.9, 177.4. Ácido 4-nitro-2- [1- (2-clorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxiacético. Preparado a partir de 6-nitro-3-formilcromona 2-clorofenilhidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anl0p8): Rt 2.42 min, m/z 401.8 [M+H]; RMN ? (CDC13) : d 4.83 (s, 2H) , 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.42-7.48 (m, 2H) , 7.56-7.63 (m, 2H) , 8.34-8.40 (m, 2H) , 8.5 (s, 2H) . Ácido 4-nitro-2- [1- (2-bromofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxiacético . Preparado a partir de 6-nitro-3-formilcromona, 2-bromofenilhidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3 : LC/MS (anl0p8): Rt 2.33 min, m/z 445.9 [M - H]+; RMN XH (CDC13) : d 4.85 (s, 2H) , 7.04 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 7.37-7.81 (m, 4H) , 8.32-8.44 (m, 3H) , 8.50 (s, ÍH) . [1- (2 , 6-diclorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxiacético. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 2, 6-diclorofenilhidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anl0p8): Rt 2.56 min, m/z 468.6 [M+H]+; RMN XH (CDC13) : d 4.72, 6.88 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 7.37-7.44 (m, ÍH) , 7.45-7.52 (m, 2H) , 7.59 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.70 (m, ÍH) , 8.14 (s, ÍH) , 8.26 (s, ÍH) . Ácido 4-etil-2- [1- (2-bromofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxiacético. Preparado a partir de 6-etil-3-formilcromona, 2-bromofenilhidrazina y bromoacetato de etilo acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anlOpd): Rt 2.88 min, m/z 428.8 [M+H]+. Ácido 2- [1- (2-clorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] -4-isopropilfenoxiacético . Preparado a partir de 6-isopropil-3-formilcromona, 2-clorofenilhidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anl0p8): Rt 2.83 min, m/z 398.8 [M+H]+; RMN 1ti (CDC13) : d 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 6H) , 2.93 (septuplete, J = 6.9 Hz, ÍH) , 4.82 (s, 2H) , 7.04 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.40-7.65 (m, 6H) , 8.28 (s, ÍH) 40 (s, ÍH) Ácido {4-bromo-2- [1- (4-trifluorometoxifenil) -lH-pirazol-4- carbonil] fenoxi-acético. Preparado a partir de 6-bromo-3- formilcromona, 4-trifluorometoxi-fenilhidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anl0p8) : Rt 3.24 min, m/z484.6 [M+H]+; RMN XH (CDC13) : d 4.75 (s, 2H) , 6.89 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.61 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, ÍH) , 7.67 (m, ÍH) , 7.72-7.80 (m, 2H) , 8.17 (s, ÍH) , 8.51 (s, ÍH) ; RMN 13C (CDC13) : d 66.5, 115.0, 115.8, 121.4, 122.5, 125.0, 130.8, 132.0, 133.1, 136.0, 137.6, 143.4, 148.6, 148.7, 154.8, 170.8, 187.4. [1- (2 , 4-dibromofenil) -lH-pirazol-4- carbonil] fenoxiacético . Preparado a partir de 6-bromo-3- formilcromona, 2 , 4-dibromof enilhidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anl0p8): Rt 3.41 min, m/z 556.4 [M+H]+; RMN 1H (CDC1 ) : d 4.75 (s, 2H) , 6.92 (d, J = 9.0 Hz, ÍH), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.63 (m, 2H) , 7.73 (d, J = 2.5 Hz, ÍH ), 7.92 (d, J = 2.1 Hz, ÍH ), 8.22 (s, ÍH), 8.37 (s, ÍH) . [1- (4-bromo-2-clorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxiacético. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 4-bromo-2-clorofenilhidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3 : LC/MS (anlOpd): Rt 3.34 min. m/z 512.5 [M+H]+; RMN XH (CDCI3) : d 4.78 (s, 2H) , 6.95 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) . 7.51-7.76 (m, 5H) , 8.21 (s, ÍH) , 8.42 (s, ÍH) . ácido 4-bromo-2- [1- (2 , 4 , 6-triclorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxiacético . Preparado a partir de 6-bromo-3- formilcromona, 2, 4 , 6-triclorofenilhidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anl0p8): Rt 3.35 min, m/z 502.6 [M+H]+; RMN 1H (CDC13) : d 4.91 (s, 2H) , 7.05 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 7.68 (s, 2H) , 7.78 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.88 (s, ÍH) , 8.31 (s, ÍH) , 8.43 (s, ÍH) , 9.03 (s amplio, ÍH) . ácido 4-metoxi-2- [l-fenil-lH-pirazol-4-carbonil] fenoxiacético. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 2, 4-diclorofenilhidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd): Rt 2.46 min, m/z 350.9 [M-H]+; RMN XH (CDCI3) : d 3.81 (s, 3H) , 4.77 (s, 2H) , 7.02-7.16 (m, 3H) , 7.41 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.50 (t, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 8.17 (s, ÍH) , 8.52 (s, ÍH) .
D37 ácido 2- [4-bromo-2- (l-fenil-lH-pirazol-4-carbonil) fenoxi]propiónico. Preparado a partir de (5-bromo-2-hidroxifenil) - (1-fenil-lH-pirazol-4-il) cetona y 2-bromopropionato de etilo de acuerdo a GP2 y GP3 : LC/MS (anlOpd) Rt 2.51 min, m/z 415 [M+H]+; RMN 1R (CDC13) : d 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 4.93 (q, J = 6.8 Hz, ÍH) , 6.96 (d, J = 8.9 Hz, ÍH), 7.35-7.43 (m, ÍH) , 7.46-7.53 (m, 2H) . 7.62 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, ÍH) , 1 . 10 -1 . 16 (m, 3H) , 8.17 (s, ÍH) , 8.52 (s, ÍH) ; RMN 13C (CDC13) : d 18.8, 75.2, 114.8, 116.7, 120.1, 124.4, 128.3, 130.0, 133.3, 136.2, 139.2, 143.3, 155.0, 173.1, 187.8. ácido 2 (S) - [4-bromo-2- (l-fenil-lH-pirazol-4-carbonil) -fenoxi] -propiónico. La (5-bromo-2 -hidroxifenil) - (1-fenil-lH-pirazol-4-il) cetona (100 mg, 0.29 mmol), el ácido (R) - (+) -bromoacético (44 mg, 0.29 mmol), el 2-bromopropionato de etilo y K2C03 (80 mg, 0.58 mmol) en acetona, se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre acetato de etilo y HCl diluido (pH -1) . La fase orgánica se secó (Na2S0 ) y se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo : heptano, 1:1) para producir 55 mg (46%) del compuesto del título: HPLC Quiral HPLC (Columna: Ciracel OD (0.46 cm x 24 cm) ; Eluyente: isocrático, 85% de hexano + 15% de 2-propanol + 0.1% de TFA; Flujo 0.5 ml/min) Rt 15.7 min, >90% e.e. (El material racémico eluye con la separación de línea base de los enantiómeros: Rt 15.7 y 16.7 min.) los espectros de MS y RMN corresponden al material racémico. ácido 2-{4-bromo-2- [1- (2-clorofenil) -l-H-pirazol-4-carbonil] fenoxi}propiónico. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 2-clorofenilhidrazina y 2-bromopropionato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd) : Rt 2.56 min, 44d.9 m/z [M-H]+; RMN XH (CDC13) : d 1.65 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 4.93 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 7.41-7.47 (m, 2H) , 7.55-7.64 (m, 3H), 7.74 (s, ÍH), 8.23 (s, ÍH) , 8.42 (s, ÍH) ; RMN 13C (CDC13) : d 18.9,75.4, 115.0, 117.0, 124.1, 128.1, 128.4, 128.9. 130.7, 131.3, 133.6, 136.4, 136.8, 137.3, 143.3, 155.2, 173.5, 188.0.
D39 ácido 2-{4-bromo-2- [1- (2 , 6-diclorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi} -propiónico. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 2, 6-diclorofenil-hidrazina y 2-bromopropionato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd): Rt 2.55 min, 462.9 m/z [M-H]+; RMN XH (CDC13) : d 1.65 (d, J= 6.8 Hz, 3H) , 4.91 (q, J = 6.8 Hz, ÍH) , 6.93 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 7.41-7.53 (m, 3H) , 7.62 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, ÍH) , 7.74 (d,J = 2.4, ÍH) , 8.17 (s, ÍH) , 8.2d (s, ÍH) ; RMN 13C (CDCI3) : d 18.9, 75.1, 114.9, 116.8, 124.2, 129.3, 130.7, 132.0, 133.6, 134.5, 135.6, 136.4, 137.6, 143.6, 155.1, 173.6, 187.8. ácido {4-bromo-2- [1- (2-ciano-fenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi}acético. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 2-hidrazinobenzonitrilo (preparado de acuerdo a van der Mey, et al. J. Med. Chem . 2003, 2008-2016) y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: RMN XH (DMS0-d6) : d 4.72 (s, 2H) , 7.17 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 7.36 (t, J = 15.1, 7.3 Hz, ÍH) , 7.8 (m, 4H) , 6.29 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 9.03 (s, ÍH) , 9.66 (s, ÍH) , 13.04 (s amplio, ÍH) . ácido {4-bromo-2- [1- (2-etoxifenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi}acético. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 2-etoxifenilhidrazina y 2-bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anlOpd): Rt 2.33 min, m/z 446.7 [M+H]+; RMN 1H (CDC13) : 5 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 4.1d (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.78 (s, 2H) , 6.97 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.36 (td, J = 7.9, 1.8 Hz, ÍH), 7.64 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, ÍH) , 7.79 (d, J = 2.5 Hz, ÍH) , 7.60 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, ÍH) , 8.22 (s, ÍH) , 8.65 (s, ÍH) . [1- (4-bromo-2-etilfenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi}acético. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 4-bromo-2-etilfenilhidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anl0n8): Rt 2.78 min, m/z 506.6 [M-H]"; RMN XH (CDC13) : d 1.16 (td, J = 7.8, 2.4 Hz, 3H) , 2.58 (qd, J = 7.8, 1.8 Hz, 2H) , 4.77 (s, 2H) , 6.94 (d, J= 9.0 Hz, ÍH) , 7.22 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.47 (d, J= 8.5 Hz, ÍH) , 7.56 (s, ÍH) , 7.65 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.72 (s, ÍH) , 8.15 (s, ÍH) , 8.19 (s, ÍH) . [1- (2-fenoxifenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi}acético. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 4-bromo-2-etilfenilhidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd) : Rt 2.77 min, mi z 492.7 [M-H]"; RMN XH (CDC13) : d 4.75 (s, 2H) , 6.95 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.00-7.09 (m, 3H) , 7.15 (t, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.29-7.40 (m, 4H) , 7.62-7.68 ( , 2H) , 7.90 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 8.17 (s, ÍH) , 8.60 (s, ÍH) . (2-metiltiofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi}acético. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 2-metiltiofenilhidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd): Rt 2.26 min, miz 446.7 [M-H]", RMN lH (CDC13) : d 2.46 (s, 3H) , 4.77 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 7.28-7.32 (m, ÍH) , 7.39-7.49 (m, 3H) , 7.62 (dd.J = 9.0, 2.5 Hz, ÍH) , 7.76 (s, ÍH) , 8.23(s, 1H) , 8.31 (s, ÍH) . ácido { 4-bromo-2- [1- (2-bromo-4-metilfenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi} -acético. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 2-bromo-4-metilfenil-hidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3 : LC/MS (anlOnd): Rt 2.47 min, m/z 492.6 [M-H]"; RMN XH (CDCI3) : d 2.44 (s, 3H) , 4.d0 (s, 2H) , 6.99 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 7.27-7.30 (m, ÍH) , 7.46 (d, J = 8.1 Hz , ÍH), 7.58 (s, ÍH) , 7.67 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.80 (s, ÍH) , 8.20 (s, ÍH) , 8.33 (s, ÍH) . ácido 2-{4-bromo-2-[l-(4-bromo-2-etilfenil) -lH-pirazol-4- carbonil] fenoxi} -propiónico. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 4-bromo-2-etilfenilhidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3 : LC/MS (anlOpd): R12.72 min, m/z 522.6 [M+H]; RMN XH (CDC13) : d 1.16 (t , J = 7.7 Hz, 3H) , 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 2.59 (q, J= 7.5 Hz, 2H) , 4.95 (q, J = 7.0 Hz,lH), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.21 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.47 (d, J = 8.7 Hz , ÍH) , 7.55 (s, 1H) , 7.63 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.73 (s, ÍH) , 8.17 (s, ÍH) , 8.18 (s, ÍH) . ácido 2- { -bromo-2- [1- (2-fenoxifenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi }propiónico. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 2-fenoxifenilhidrazina y 2-bromopropionato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anlOpd): Rt 2.66 min, m/z 508.7 [M+H]+; RMN 1R (CDC13) : d 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 4.92 (q, J = 7.3 Hz,lH), 6.96-7.18 (m, 5H) , 7.26-7.39 (m, 4H) , 7.62 (d, J = 6.6 Hz , ÍH) , 7.67 (s, ÍH) , 7.90 (d,J = 7.5 Hz, ÍH) , 8.17 (s, ÍH) , 8.61 (s, ÍH) . [1- (2-etoxifenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi}propiónico. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 2-etoxifenilhidrazina y 2-bromopropionato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3 : LC/MS (anlOpd) : Rt2.39 min, m/z 458.7 [M+H]+; RMN lH (CDC13) : d 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.86 (d, J= 7.1 Hz. 3H) , 4.19 (m,2H), 4.98 (q, J = 6.9 Hz, ÍH) , 7.02-7.12 (m,3H), 7.37 (t, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.66 (d, J = 8.9 Hz , ÍH) , 7.78 (s, ÍH) , 7.83 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 8.20 (s, 1H) , 8.67 (s, ÍH) . ácido 2-{4-bromo-2-[l-(2-metiltio) -lH-pirazol-4- carbonil] fenoxi}propiónico. Preparado a partir de 6-bromo-3- formilcromona, 2-etoxifenilhidrazina y 2-bromopropionato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anl0n8): Rt 2.56 min, 460.9 m/z [M-H]+; RMN XH (CDC13) : d 1.71 (d, J= 6.8 Hz, 3H ), 2.46 (s, 3H) , 4.96 (q, J= 7.0 Hz , ÍH) , 7.00 (d, J= 8.9 Hz, ÍH) , 7.29-7.34 (m, ÍH) , 7.40-7.50 (m , 3H) , 7.64 (dd, J= 8.9, 2.5 Hz, ÍH) , 7.80 (s, ÍH) , 8.22 (s, ÍH) , 8.32 (s, ÍH) . ácido 2-{4-bromo-2- [1- (2-bromo-4-metilfenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi}propiónico. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 2-bromo-4-metilfenilhidrazina y 2-bromopropionato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd) : Rt 2.74 min, 506.8 m/z [M-H]+; RMN XH (CDC13) : d 1;72 (d, J= 7.0 Hz, 3H ), 2.45 (s, 3H) , 4.98 (q, J= 7.0 Hz , ÍH) , 7.03 (d, J= 8.9 Hz, ÍH) , 7.28-7.30 (m, ÍH) , 7.46 (d, J= 8.1 Hz, ÍH) , 7.59 (s, ÍH) , 7.67 (dd, J= 8.9,2.43 Hz, ÍH) , 7.81 (d, J = 2.6 Hz, ÍH) , 8.19 (s, ÍH) , 8.34 (s, ÍH) . [1- (2 , 4-diclorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil]fenoxi} -propiónico. Preparado a partir de 6-bromo- 3-formilcromona, 2, 4-diclorofenil-hidrazina y 2-bromopropionato de etilo acuerdo a GPl, GP2 y GP3 : LC/MS (anlOnd) : Rt 2.83 min, 482.8 m/z[M-H]+; RMN XH (CDC13) : d 1.50 (d, J = 6.0 Hz, 3H ), 4.75 (q, J = 4.5 Hz , ÍH) , 6.88 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.40 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, ÍH) , 7.50 (d, J =7.5 Hz, ÍH) , 7.54-7.57 (m, 2H) , 7.61 (s, ÍH) , 8.16 (s, ÍH) , 8.32 (s, ÍH) . [1- (2-trifluorometoxifenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi}acético. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 2-trifluorometoxifenilhidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd) : Rt 2.43 min, m/z 482.7 [M-H]"; RMN XH (CDC13) : d 4.77 (s, 2H) , 6.95 (d, J = 8.6 Hz, ÍH), 7.45-7.50 (m, 3H) , 7.65 (dd, J= 8.9, 2.5 Hz, ÍH) , 7.73 (d, J= 2.4 Hz, ÍH), 7.82 (S, ÍH) , 8.23 (s, ÍH) , 8.40 (s, ÍH) .
D53 ácido {2- [1- (2 , 6-diclorofenil) -ÍH-pirazol-4-carbonil] -4-etilfenoxi} cético . Preparado a partir de 6-etil-3-formilcromona, 2 , 6-diclorofenilhidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anl0n8): Rt 2.25 min, m/z 416.8 [M- H]"; RMN 1H (CDC13) : d 1.26 (t, J= 1. 5 Hz, 3H) , 2.69 (q, J = 7.7 Hz, 2H) , 4.82 (s, 2H) , 7.04 (d, J= 8.7 Hz, ÍH), 7.39-7.44 (m, ÍH) , 7.46-7.54 (m, 4H) , 8.14 (s, 1H) , 8.25 (s, ÍH) . ácido { 4-bromo-2- [1- (2 , 4-dimetilfenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi }acético . Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 2 , 4-dimetilfenilhidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3 : LC/MS (anl0n8): Rt 2.41 min, J?/Z428.7 [M-H]"; RMN XH (CDC13): d 2.26 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 4.75 (s, 2H) , 6.91 (d, J=8.9Hz, ÍH) , 7.11 (d, .7=8.1 Hz , ÍH), 7.17 (s, ÍH) , 7.23 (d, J= 8.1 Hz, ÍH), 7.60 (dd, J= 8.9, 2.46 Hz, ÍH) , 7.71 (s, ÍH) , 8.15 (s, ÍH) , 8.22 (s. ÍH) . ácido 2-{4-bromo-2- [1- (2 , 4-dimetilfenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi} -propiónico. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 2, 4-dimetilfenil-hidrazina y 2-bromopropionato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd): Rt 2.40 min, m/z 442.7 [M-H]"; RMN XH (CDC13) : d 1.67 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 4.93 (q, J = 6.8 Hz, ÍH) , 6.97 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 7.12 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.17(s, ÍH) , 7.25 (d, J= d.l Hz, ÍH) , 7.62 (dd, J= 8.7, 1.52 Hz, ÍH) , 7.73 (s, ÍH) , 8.15-8.16 (m, 2H) . ácido [2- (l-bencil-lH-pirazol-4-carbonil) -4-bromofenoxi] acético. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, bencilhidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3 : LC/MS (anlOnd): Rt 2.14 min, m/z 414.7 [M-H]"; RMN XH (CDC13) : d 4.70 (s, 2H) , 5.36 (s, 2H) , d5 6.d8 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.28-7.30 (m , 2H) , 7.40-7.46 (m. 3H) , 7.57 (d, J= 8.9 Hz, ÍH) , 7.63 (s, ÍH) , 8.01 (s, ÍH) , 8.04 (s, TH) . 2- [2- (l-bencil-lH-pirazol-4-carbonil) -4-bromofenoxi]propónico. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, bencilhidrazina y 2-bromopropionato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd): Rt 2.16 min, m/z 426.8 [M-H]"; RMN XH (CDC13) : d 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 4.8d (q, J = 7.1 Hz, ÍH) , 5.35 (s, 2H) , 6.91 (d, J- 8.9 Hz, ÍH) , 7.30-7.42 (m , 5H) , 7.53-7.71 (m, 2H) , 8.01 (s, 2H) . ácido { 4-bromo-2- [1- (4-cloro-2-metilfenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi} -acético . Preparado a partir de 6-bromo-3- formilcromona, 4-cloro-2-metilfenil-hidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd): Rt 2.49 min, m/z 448.7 [M-H]"; RMN XH (CDC13) : d 2.27 (s , 3H) , 4.75 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 7.31 (s , 2H) , 7.36 (s, ÍH) , 7.63 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.70 (s, ÍH) , 8.17 (s, ÍH) , 8.21 (s, ÍH) . ácido {4-bromo-2-[l-(2,5-diclorofenil)-lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi}acético . Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 2 , 5-diclorofenilhidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anl0n8): Rt 2.46 min, m/z 468.6 [M-H]"; lñj RMN (CDCI3) : d 4.78 (s, 2H) , 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J = 8 . 7, 2.44 Hz , ÍH) , 7.50 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.61 (dd, J = 8.9, 2.53 H2, ÍH) , 7.70 (dd, J= 8.1, 2.36 Hz, 2H) , 8.22 (s, ÍH) , 8.45 (s, ÍH) . ácido {4-bromo-2- [1- (2-metoxifenil) -lH-pirazol-4-carbonil] enoxi} acético. Preparado a partir de 6-bromo-3- formilcromona, 2-metilfenilhidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3 : LC/MS (anlOnd): Rt 2.20 min, m/z 430.7 [M-H]"; RMN XH (CDC13) : d 3.96 (s,3H), 4.79 (s, 2H) , 6.96 (d, J = 6.9 Hz, ÍH) , 7.11 (t, J = 8.2 Hz , 2H) , 7.40 (t.d, J = 8.1, 1.5 Hz, ÍH) , 7.65 (dd, J= 8.9, 2.5 Hz, ÍH) , 7.76 (d, J = 2.5 Hz, 2H) , 6.18 (s, ÍH) , 8.60 (s. ÍH) . Ácido {4-bromo-2- [1- (3, 4-diclorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi}acético . Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 3, 4-clorofenilhidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anl0n8): Rt 2.77 min, m/z 468.6 [M-H]"; RMN XH (CDCI3) : d 4.78 (s, 2H) , 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.64 (d, J = 8.9 Hz, ÍH), 7.69 (d, J = 2.43 Hz, 2H) , 7.91 (d, J = 2. 46 Hz, ÍH) , 8.16 (s, ÍH) , 8.53 (s, ÍH) .
D62 ácido 2- { 4-bromo-2- [1- (4-cloro-2-metilfenil) -lH-pirazol- 4-carbonil] fenoxi} -propiónico . Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 4-cloro-2-metilfenilhidrazina y 2-bromopropionato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3 : LC/MS (anl0n8): Rt 2.55 min, m/z 462.7 [M-H]'; RMN XH (CDC13) : d 1.65 (d, J - 6.9 Hz, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 4.92 (d, J = 6.8 Hz, ÍH) , 6.95 (d, J= 8.9 Hz, ÍH) , 7.30 (s , 2H) , 7.37 (s, ÍH) , 7.63 (d, J = 8.9 Hz, ÍH), 7.72 (s, ÍH) , 8.19 (s, 2H) . ácido 2-{4-bromo-2- [1- (2 , 5-diclorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi} -propiónico . Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 2 , 5-diclorofenil-hidrazina y 2-bromopropionato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd) : Rt 2.51 min, m/z 482.6 [M-H]"; RMN XH (CDCI3) : d 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 4.90 (q, J = 6.9 Hz, ÍH) , 6.93 (d, J = 9.1 Hz, ÍH) , 7.40 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, ÍH) , 7.50 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.62 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, ÍH) , 7.68 (d, J = 2.3 Hz, ÍH) , 7.71 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 8.22 (s, ÍH) 8. 5 (s, ÍH) . 69 ácido 2- { 4-bromo-2- [1- (3 , 4-dicloro-fenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi} -propiónico. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 3, 4-diclorofenil-hidrazina y 2-bromopropionato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3 : LC/MS (anlOnd): Rt 2.63 min, m/z 4d2.6 [M-H]~; RMN XH (CDC13) : d 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H) . 4.93 (q, J = 6.9 Hz, ÍH) , 6.92 (d, J = 9.03 Hz, ÍH) , 7.55-7.65 (m, 3H) , 7.70 (s, ÍH) , 7.93 (d.J= 2.25 Hz, ÍH) , 8.20 (s, ÍH) , 8.57 (s, ÍH) . [1- (2-me oxifenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi}propiónico. Preparado a partir de 6-etil-3-formilcromona, 2, 6-diclorofenilhidrazina y 2-bromopropionato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anl0n8): Rt 2.23 min. m/z . 1 [M-H]"; RMN 1 (CDC13) : d 1.68 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 3.95 (s, 3H), 4.95 (d, J=7.0 Hz, ÍH) , 6.99 (d, J= 8.7 Hz, ÍH) , 7.10 (d, J 8.5 Hz, ÍH) , 7.14 (s, ÍH) , 7.37-7.43 (m, ÍH), 7.63 (dd, J 3.9, 2.6 Hz, ÍH) , 7.77 (s, ÍH) , 7.79 (S,1H), 8.19 (s, ÍH) , 62 (s, ÍH) . ácido [4-amino-2- (l-fenil-lH-pirazol-4-carbonil) fenoxi] acético. Una mezcla de 4-nitro-2- (fenil-lH-pirazol-4-carbonil) fenoxiacetato de etilo (190 mg, 0.48 mmol) y 10% Pd/C (100 mg) en MeOH (50 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno por 12 horas, luego se filtró a través de un lecho de celite y se concentró, y el producto se hidrolizó de acuerdo a GP3 para dar el compuesto del título. ácido { 4-bromo-2- [1- (4-bromo-2-clorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi} -acé ico. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 4-bromo-2-clorofenil-hidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd): Rt 2.57 min, m/z 526.6 [M-H]"; RMN XH (DMSO): d 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 4.94 (q, J = 6.6 Hz, ÍH) , 6.92 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 7.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.66 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, ÍH) , 7.76 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, ÍH) , 8.04 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 8.22 (s, ÍH) , 8.77 (s, ÍH) . ácido 2-{4-bromo-2-[l- (2 ,4 , 6-triclorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi} -propiónico. Preparado a partir de 6-bromo- 3-formilcromona, 2 , 4 , 6-triclorofenilhidrazina y 2-bromopropionato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd): Rt 2.61 min, m/z 516.6 [M-H]+; RMN lW (DMSO): d 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 4.94 (q, J = 7.0 Hz, ÍH) , 6.92 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 7.54 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 7.66 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, ÍH) , 7.99 (s, 2H) , 8.26 (s, ÍH) , 8.72 (s, ÍH) . (2, 4-dibromofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi} -propiónico. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 2, 4-dibromo-fenilhidrazina y 2-bromopropionato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anl0p8) : Rt 2.87 min, m/z 572.7 [M+H]+; RMN 1H (DMSO) : d 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 4.93 (q, J = 6.8 Hz, ÍH) , 6.91 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 7.54 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 2H) , 7.66 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, ÍH) , 7.78 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, ÍH) , 8.15 (d, J = 2.1 Hz . 1H) , 8.21 (s, ÍH) , d.72 (s, ÍH) . ácido {4-bromo-2- [1- (2 , 6-dietil-fenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi}acético. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 2, 6-dietilfenilhidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd) : Rt 2.54 min, m/z 457.0 [M-H]+; RMN XH (CDC13) : d 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 6H) , 2.35 (q, J= 7.3 Hz, 4H), 4.82 (s, 2H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.48 (m, ÍH) , 7.67 (m, ÍH) , 7.79 (s, ÍH) , 8.11 (s, ÍH) , 8.27 (s, ÍH), 8.d7 (s amplio, ÍH) .
D71 ácido {4-bromo-2- [1- (2 , 6-dimetilfenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi}acético. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 2, 6-dietilfenilhidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd): Rt 2.27 min, m/z 42d.9 [M-H]+; RMN XH (CDC1 ) : d 2.07 (s, 6H) , 4.74 (s, 2H) , 6.91 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.19 (d, J= 7.3 Hz, 2H) , 7.25-7.35 (m, ÍH) , 7.55-7.66 (m, ÍH) , 7.71 (s, 1H),.8.06 (s, ÍH) , 8.23 (s, ÍH), 8.91 (s amplio, ÍH) . ácido {4-bromo-2- [1- (2-etil-6-metilfenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi}acético. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 2-etil-6-metilfenilhidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anl0n8): Rt 2.43 min, m/z 443.0 [M-H]+; RMN XH (CDCI3) : d 1.12 (t, J= 7.8 Hz, 3H) , 2.05 (s, 3H) , 2.33 (q, J = 7.8 Hz, 2H) , 4.76 (s, 2H) , 6.94 (d, J= 8.7 Hz, ÍH) , 7.14-7.25 (m, 2H) , 7.31-7.41 (m, ÍH) , 7.56-66 (m, ÍH) , 7.72 (s, ÍH) , 8.06 (s, ÍH) , 8.22 (s, ÍH) , 8.93 (s amplio, ÍH) . ácido {4-bromo-2- [1- (2-isopropilfenil) -lH-pirazol-4-carbonil] enoxi}acético. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 2-etil-6-metilfenilhidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3 : LC/MS (anlOpd): Rt 2.76 min, m/z A A A . 9 [M+H]+; RMN XH (CDC13-d) : d 1 .22 (d, J = 6.5 Hz, 6H) , 2.89 (septuplete, J = 6.1 Hz, ÍH) , 4.76 (s , 2H) , 6.92 (d, J= 8.7 Hz, ÍH) , 7.30 (s , 2H) , 7.49 (s, 2H) , 7.62(d, ÍH) , 7.72 (s, ÍH) , 8.15 (s, ÍH) , 8.20 (s, ÍH) , 8.92 (s amplio, ÍH) . ácido [4-etoxi-2- (l-fenil-lH-pirazol-4-carbonil) enoxi] acético. Preparado a partir de 6-etoxi-3-formilcromona, fenilhidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anlOpd): Rt 1.97 min, m/z 367.1 [M+H]+; RMN XH (CDC13) : d 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 4.03 (q, J= 6.9 Hz, 2H) , 4.78 (s, 2H) , 7.01-7.13 (m, 2H) , 7.15 (s, ÍH) , 7.36-7.43 (m, ÍH) , 7.46-7.57 (m, 2H) , 7.71-7.75 (m, 2H) , 8.16 (s, ÍH) , 8.50(s,lH) . ácido [4-butil-2- (l-fenil-lH-pirazol-4-carbonil) fenoxi] acético. Una solución de [4-bromo-2- ( 1-fenil-lH-pirazol-4-carbonil) fenoxi] acetato de etilo (472 mg, 1.1 mmol), ácido 1-butilborónico (102 mg, 1.0 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (72 mg, 0.05 mmol) en THF (10 ml) y agua (1 ml) bajo atmósfera de argón se calentó a reflujo por 24 horas. La mezcla de reacción se extrajo con CH2C12, la fase orgánica se filtró a través de celite y se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, acetato de etilo ¡heptano, 1:10 a 1:1). La fracción más pura fue concentrada (~ 10 mg) , y el residuo se hidrolizó de acuerdo a GP3: LC/MS (anl0p8): Rt 2.59 min, m/z 379.1 [M+H]+; RMN XH (CDC13) : d 0.88 (t, J= 1. 5 Hz, 3H) , 1.29 (m, 2 H) , 1.49 (m, 2 H) , 2.48 (m, 2 H) , 4.51 (s, 2 H) , 6.84 (m, ÍH) , 7.14 (m, ÍH) , 7.30 (m, 2H), 7.42 (m, 2H) , 7.65 (m, 2H) , 7.97 (s, 1H) , 8.46 (s, ÍH) . [1- (2-cloro-6-metilfenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi} -acético. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 2-cloro-6-metil-fenilhidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3 : LC/MS (anlOpd): Rt 2.49 min, m/z 450.9 [M+H]+; RMN XH (CDC13) : d 2.16 (s, 3H) , 4.80 (s, 2H) , 6.98 (d, J= 9.1 Hz, ÍH) , 7.30 (m, ÍH) , 7.34-7.40 (m, 2H) , 7.66 (d, ÍH) , 7.77 (m, ), 8.13(s, lH);8.24(s, ÍH) . ácido 2-{4-bromo-2-[l- (2 , 6-dimetilfenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi} -propiónico. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 2, 6-dimetil-fenilhidrazina y 2-bromopropionato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd) : Rt2.55 min, m/z 440.9 [M-H]+; RMN XH (CDC13) : d 1.68 (d. J= 6.8 Hz, 3H) , 2.11 (s, 6H), 4.94 (q, J = 7.0 Hz ÍH) , 6.97 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 7.19 (d, J = 7.5 Hz 2H) , 7.28-7.32 (m, ÍH) , 7.63 (d, J= 8.1 Hz, ÍH) , 7.75 (m, ÍH] 05 1H) 22 (s,lH) ácido 2-{4-bromo-2-[l-(2,6-dietilfenil)-lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi}propiónico. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 2, 6-dietilfenilhidrazina y 2-bromopropionato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd): Rt 2.85 min, m/z 469.0 [M-H]+; RMN lH (CDC13) : d 1.08-1.21 (m, 6H) , 1.69-1.76 ( , 3H) , 2.18-2.48 (m, 4H) , 2.67 (s,lH), 4.97 (q, J= 6.8 Hz ÍH) , 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.24 (d, J = 1 . 1 Hz, ÍH) , 7.42 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.65 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.77 (s, ÍH) , 7.86 (s, ÍH) , 8.06 (s, ÍH) , 8.22 (s, ÍH) . ácido 2-{4-bromo-2- [1- (2-isopropilfenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi} -propiónico. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 2, 6-dietil-fenilhidrazina y 2-bromopropionato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anlOpd): Rt 2.54 min, m/z 459.0 [M+H]+; RMN XH (CDC13) : d 1.19-1.27 (m, 7H) , 1.67 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.92 (q, J = 6.8 Hz, ÍH) , 6.96 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 7.27-7.53 (m, , 4H) , 7.58-7.67 (m, ÍH) , 7.73 (s, ÍH) , 8.17 (s, ÍH) , 8.20 (s,lH). ácido {4-bromo-2- [1- (3, 5-dicloropiridin-4-il) -lH-pirazol-4-carbonil] enoxi}acé ico. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 2, 6-dicloropiridina-4hidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anl0n8): Rt 2.08 min, m/z 469.8 [M-H]"; RMN ? (DMSO-d6) : d 4.75 (s, 2H) , 7.05 (d, J= 9.1 Hz, ÍH) , 7.56 (s, ÍH) , 7.64 (d, J = 9.1 Hz, ÍH) , 8.32 (s, ÍH) , 8.77 (s, ÍH) , 8.93 (s, 2H) . [1- (4-trifluorometilfenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi}-acético. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 4-trifluorometilfenil-hidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3: LC/MS (anl0n8): Rt 2.dd min, m/z 46d.9 [M-H]", RMN ?n (CDC13) : d 4.78 {s, 2H) , 6.92 (d, J= 8.9 Hz, ÍH) , 7.65 (d, J = 8.9 Hz, ÍH ), 7.71 (s, ÍH) , 7.79 (d, J= 8.9 Hz, 2H) , 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 8.23 (s. ÍH) , 8.65 (s, ÍH) . [4-bromo-2- (1-naftalen-l-il-lH-pirazol-4-carbonil) fenoxi] acético. Preparado a partir de 6-bromo-3-formilcromona, 1-naftilhidrazina y bromoacetato de etilo de acuerdo a GPl, GP2 y GP3 : LC/MS (anlOpd): Rt 2.649 min, m/z 451.0 [M+H]+; RMN XH (CDC13) : d 4.76 (s, 2H) , 6.93 (d, J= d.d5 Hz, ÍH), 7.52-7.68 (m, 6H) , 7.73-7.82 (m , 2H) , 7.93-8.05 (m, 2H) , 8.33 (s, ÍH) , 8.36 (s, ÍH) .
Ruta Sintética General IV Procedimiento general 5 (GP5) : Una mezcla de 2- (2-bromoacetil) fenoxiacetato de etilo (0.1 mmol) y amida (X = O) o tioamida (X = S) (2.5 mmol) se calentó en microondas por 3 horas a 140 °C. Después del enfriamiento, el residuo sólido se dividió entre acetato de etilo y NaHC03 acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacio . El sólido crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para dar el derivado de oxazol o tiazol correspondiente.
Intermediario- 9 Éster etílico del ácido (2-acetil-4-bromofenoxi) acético. Preparado a partir de la 5 ' -bromo-2 ' -hidroxiacetof enona (2 g, 9.3 mmol) y bromoacetato de etilo (1. 03 ml, 9.3 mmol) de acuerdo a GP2 para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2. 64 g, 8. 7 mmol, 94%) : LC/MS (anlOpd) Rt 3. 3 min, m/z 301 [M+H] +; RMN XH (CDC13) : d 1. 32 (t, 3H) , 2. 71 (s, 3H) , 4 . 30 (q, 2H) , 4 . 72 (s, 2H) , 6. 76 (d, ÍH) , 7. 55 (dd, ÍH) , 7 . 68 (s, ÍH) .
Intermediar io - 10 Éster etílico del ácido [4-bromo-2- (2-bromoacetil) fenoxi] acético . A una solución enfriada (0 °C) del éster etílico del ácido (2-acetil-4-bromofenoxi) acético (2.5 g, 8.3 mmol) en CHC13 (25 ml) se agregó lentamente bromo (425 µL, 8.3 mmol). Después de la terminación la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla se dividió entre CH2C12 y salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2.97 g, 7.8 mmol, 94%): RMN XH (CDC13) : d 1.35 (t, 3H) , 4.32 (q, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.76 (s, 2H) , 6.77 (d, ÍH) , 7.60 (dd, ÍH) , 7.97 (s, ÍH) . ácido [4-bromo-2- (2-feniloxazol-4-il) fenoxi] acético. El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido [4-bromo-2- (2-bromoacetil) fenoxi] acético y benzamida de acuerdo a GP5 y GP3: LC/MS (anlOpd) Rt 2.6 min, m/z 374/376 [M+H]+.
D84 ácido {4-bromo-2- [2- (4-metoxifenil) oxazol-4-il] fenoxi}acético. El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido [4-bromo-2- (2-bromoacetil) fenoxi] acético y 4-metoxibenzamida de acuerdo a GP5 y GP3: LC/MS (anlOpd) Rt 2.61 min, m/z404 [M+H] +. ácido {4-bromo-2- [2- (4-clorofenil) oxazol-4-il] fenoxi}acético .
El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido [4-bromo-2- (2-bromoacetil) fenoxi] acético y 4-clorobenzamida de acuerdo a GP5 y GP3: LC/MS (anlOpd) Rt 2.90 min, m/z 407.7 [M+H]+; RMN XH (CDC13) : d 4.d9 (s, 2H) , 7.09 (d, ÍH), 7.46 (d, ÍH) , 7.64 (d, 2H) , 6.08 (d, 2H) , 8.20 (s, ÍH), 8.89 (s, ÍH) , 13.2 (s amplio, ÍH) . ácido { 4-bromo-2- [2- (3-metoxifenil) oxazol-4-il] fenoxi}acético. El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido [4-bromo-2- (2- bromoacetil) fenoxi] acético y 3-metoxibenzamida de acuerdo a GP5 y GP3: LC/MS (anlOpd) Rt 2.66 min, m/z 404 [M+H]+; RMN 1ti (CDC13) : d 3.d7 (s, ÍH), 4.69 (s, 2H) . 7.09 (m, 2H) , 7.4-7.7 (m, 4H) , d.22 (s, ÍH) , d.69 (s, ÍH) , 13.3 (s amplio, ÍH) . ácido {4-bromo-2- [2- (4-etoxifenil) oxazol-4-il] fenoxi}acético.
El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido [4-bromo-2- (2-bromoacetil) fenoxi] acético y 4-etilbenzamida de acuerdo a GP5 y GP3: LC/MS (anlOpd) Rt 2.d0 min, m/z 418/420 [M+H]+; RMN XH (CDCI3) : d 1.36 (t, 3H) , 4.10 (q, 2H), 4.68 (s, 2H) , 7.07 (m, 3H) , 7.47 (d, ÍH) , 8.00 (d, 2H), 8.20 (s, ÍH), 8.82 (s, ÍH) , 13.4 (s amplio, ÍH) . ácido [2- (2-benciloxazol-4-il) -4-bromofenoxi] acético . El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido [4-bromo-2- (2-bromoacetil) fenoxi] acético y 2- fenilacetamida de acuerdo a GP5 y GP3 : LC/MS (anlOpd) Rt 2.47 min, m/z 3dd [M+H]+; RMN 2H (CDC13) : d 4.22 (s, 2H) , 4.d4 (s, 2H), 7.04 (d, ÍH) , 7.25 (m, 5H) , 7.43 (d, ÍH) , 6.06 (s, ÍH) , 8.69 (s, ÍH) , 13 (s amplio, ÍH) . ácido {4-bromo-2- [2- (3-metoxibencil) oxazol-4-il] fenoxi}acético. El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido [4-bromo-2- (2-bromoacetil) fenoxi] acético y 2- (3-metoxifenil) acetamida de acuerdo a GP5 y GP3 : LC/MS (anlOpd) Rt 2.45 min, m/z 418 [M+H]+. (2-cloro-4-fluorobencil) oxazol-4-il] fenoxi}acético. El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido [4-bromo-2- (2-bromoacetil) fenoxi] acético y 2- (2-cloro-4- fluorofenil) acetamida de acuerdo a GP5 y GP3 : LC/MS (anlOpd) Rt 2.75 min, m/z440 [M+H]+. ácido {4-bromo-2- [2- (2, 6-diclorobencil) oxazol-4-il] fenoxi}acético. El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido [4-bromo-2- (2-bromoacetil) fenoxi] acético y 2- (2, 6-diclorofenil) acetamida de acuerdo a GP5 y GP3: LC/MS (anlOpd) 'Rt 2.75 min, m/z 456/458/460 [M+H]+.
D92 ácido {4-bromo-2- [2- (4-metoxibencil) oxazol-4-il] fenoxi} cético. El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido [4-bromo-2- (2-bromoacetil) fenoxi] acético y 2- (4-metoxifenil) acetamida de acuerdo a GP5 y GP3: LC/MS (anl0p8) Rt 2.40 min, m/z 418 [M+H]+; RMN 2H (CDC13) : d 3.72 (s, 3H) , 4.14 (s, ÍH) , 4.85 (s, ÍH), 6.92 (m, 2H) , 7.02 (d, ÍH) , 7.2 (d, ÍH) , 7.23 (d, ÍH) , 7.44 (d, ÍH) , 8.05 (s, ÍH) , 8.67 (s, ÍH) , 13.2 (s amplio, ÍH) . ácido [4-bromo-2- (2-feniltiazol-4-il) fenoxi] acético. El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido [4-bromo-2- (2-bromoacetil) fenoxi] acético y tiobenzamida de acuerdo a GP5 y GP3 : LC/MS (anl0p8) Rt 2.69 min, m/z 390 [M+H]+. ácido {4-bromo-2- [2- (4-clorobencil) tiazol-4-il] fenoxi}acético. El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido [4-bromo-2- (2-bromoacetil) fenoxi] acético y 2- (4-clorofenil) tioacetamida de acuerdo a GP5 y GP3: LC/MS (anlOpd) Rt 2.69 min, m/z390 [M+H]+; RMN XH (CDC13) : d 4.42 (s, 2H) , 4.86 (s, 2H) , 7.06 (d, ÍH), 7.45 (m, 5H) , 8.33 (s, ÍH) , 8.41 (s, ÍH) , 13.2 (s amplio, ÍH) .
Ruta Sintética General V Procedimiento general 6 (GP6) Síntesis de carboniltiazoles Una mezcla de tioamida (1.0 mmol) y el dimetilacetal de la N, N-dimetilformamida (1.2 mmol) se agitó por 1 hora a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida sin calentamiento para dar la N' -tioaroilformamidina correspondiente que se utilizó sin purificación adicional en el siguiente paso. A una solución de 2- (2-bromoacetil) fenoxiacetato de etilo (1 mmol) y la N ' -tioaroilformamidina (1 mmol) en benceno (2.6 ml) se agregó un exceso de trietilamina (5 mmol) . Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, el solvente se eliminó a vacío, el residuo se dividió entre acetato de etilo y NaHC03 acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a va cío . El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para dar la tioamida. ácido [4-bromo-2- (2-feniltiazol-5-carbonil) fenoxi] acético. El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido [4-bromo-2- (2-bromoacetil) fenoxi] acético y tiobenzamida de acuerdo a GP6 y GP3: LC/MS (anlOpd) Rt 2.44 min, m/z418 [M+H]+.
Ruta Sintética General VI Procedimiento general 7 (GP7) Síntesis de oxazol Una mezcla de benzamida (1.0 mmol) y 2-bromoacetofenona (0.5 mmol) se calentó en un horno de microondas Emrys Optimizar por 3 horas a 140°C. Después de enfriar, se agregaron acetato de etilo y cloruro de metileno y el precipitado formado se filtró. El filtrado se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea para dar el oxazol correspondiente.
Intermediario-11 éster etílico del ácido (4-bromo-2-carbamoilfenoxi) acético. Preparado a partir de bromosalicilamida y bromoacetato de etilo de acuerdo a GP2: RMN XH (CDC13) : d 1.35 (t, 3H) , 4.34 (q, 2H) , 4.73 (s, 2H) , 5.87 (s amplio, ÍH) , 6.76 (d, ÍH) , 7.56 (d, ÍH) , 8.33 (s amplio, ÍH) , 8.39(s, ÍH) . ácido [4-bromo-2- (4-fenil-oxazol-2-il) -fenoxi] acético. El compuesto del título fue preparado a partir de éster etílico del ácido (4-bromo-2-carbamoilfenoxi) acético y 2-bromoacetofenona de acuerdo a GP7 : LC/MS (anlOpd) Rt 2.32 min, m/z 31A /316 [M+H]+.
Ruta Sintética General VII Procedimiento general 8 (GP8) : Síntesis de cloruro de ácido hidroxímico A una solución de la aldoxima (1.0 mmol) en CH2C12 (1.7 ml) se agregó N-clorosuccinimida (1.0 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó por 3 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. Se agregó agua. Las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío para dar el derivado de cloruro de ácido hidroxímico correspondiente, el cual se utilizó sin purificación adicional.
Procedimiento general 9 (GP9) : Síntesis de isoxazol A una solución del cloruro del ácido hidroxímico (1.0 mmol) y éster etílico del ácido (4-bromo-2-propinoil-fenoxi) acético (1.0 mmol) en CH2C12 anhidro (3.7 ml ) se agregó lentamente una solución de Et3N (1.0 mmol) en CH2C12 anhidro (0.6 ml) en un periodo de 4 horas (se hace uso de una bomba de jeringa) . Después de la terminación de la adición, la mezcla de reacción se lavó con agua, con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a vacío. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para dar el derivado de isoxazol correspondiente.
Síntesis del Intermediario-12 Mp02 CH2CL, éster etílico del ácido (4-bromo-2-formilfenoxi) acético .
Preparado a partir de 5-bromo-2-hidroxibenzaldehído de acuerdo a GP2 : LC/MS (anlOpd) Rt 3.45min, m/z 287 [M+H]+; RMN XH (CDC13) : d 1.29 (t, 3H) , 4.25 (q, 2H) , 4.74 (s, 2H) , 6.79 (d, ÍH), 7.60 (d, ÍH), 7.94 (s, ÍH) , 10.46 (s, ÍH) éster etílico del ácido [4-bromo-2- (l-hidroxi-3-trimetilsilanilprop-2-inil) fenoxi] acético. A una solución enfriada (-78 °C) de (trimetilsilil) acetileno (3.93 g, 40.0 mmol) en THF anhidro (40 ml) se agregó lentamente una solución 2.5 M de butil-litio en hexanos (14.54 ml, 36.36 mmol) . Después de agitar por 30 minutos a -78 °C, la mezcla se transfirió a una solución enfriada (-78 °C) del éster etílico del ácido (4-bromo-2-formilfenoxi) acético (10.44 g, 36.36 mmol) en THF anhidro (120 ml) . Después de la terminación, la mezcla de reacción se agitó a -78 °C por 45 minutos. Se agregó lentamente NH4C1 acuoso saturado (40 ml) a la mezcla de reacción, seguido por Et20 (40 ml) . La mezcla de reacción apagada se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con Et20 (2x) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) , luego se agitó por 90 minutos con trisamina soportada sobre poliestireno (PS-Trisamina, 4.17 mmol/g, 8 g) en CH2C12 (160 ml). La resina se filtró y el filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (7.6 g, 19.7 mmol, 54%). LC/MS (anl0p8) Rt 4.30min, m/z 408 [M+Na]+; RMN H (CDC13) : d 0.24 (s, 9H) , 1.31 (t, 3H) , 4.27 (q, 2H) , 4.71 (s, 2H) , 5.79 (s, ÍH) , 6.74 (d, ÍH) , 7.39 (dd, ÍH) , 7.79 (d, ÍH) . éster etílico del ácido [4-bromo-2- (3- trimetilsilanilpropinoil) fenoxi] acético . A una solución del éster etílico del ácido [4-bromo-2- (l-hidroxi-3-trimetilsilanilprop-2-inil) fenoxi] acético (0.95 g, 2.46 mmol) en CH2C12 (10 ml) se agregó Mn0 activado en 2 porciones (1.5 g + 1 g) , y la reacción se agitó por 90 minutos. El sólido se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.83 g, 2.16 mmol, 87%). LC/MS (anl0p8) Rt 4.70 min, m/z 383 [M+H]+; RMN XH (CDC13) : d 0.30 (s, 9H) , 1.30 (t, 3H) , 4.27 (q, 2H) , 4.72 (s, 2H) , 6.81 (d, ÍH) , 7.58 (dd, ÍH) , 8.10 (s, ÍH) . éster etílico del ácido (4-bromo-2-propinoilfenoxi) acético. A una solución de éster etílico del ácido [4-bromo-2- (3-trimetilsilanilpropinoil) fenoxi] acético (0.83 g, 2.16 mmol) en metanol (20 ml) se agregó una solución acuosa 0.1 M de Na2B407 (10 ml) . Después de agitar por 2-3 minutos a temperatura ambiente, se agregó Et20 y HCl acuoso ÍN. Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo que se cristalizó después del reposo (0.65 g, 2.09 mmol, 96%). LC/MS (anlOpd) Rt 3.58 min, m/z 311 [M+H]+; RMN XH (CDC13) : d 1.31 (t, 3H) , 3.45 (s, ÍH) , 4.27 (q, 2H) , 4.74 (s, 2H) , 6.83 (d, ÍH) , 7.61 (dd, ÍH), 8.14 (d, ÍH) ácido [4-bromo-2- (3-fenilisoxazol-5-carbonil) fenoxi] acético .
El compuesto del título se preparó a partir de benzaldoxima y éster etílico del ácido (4-bromo-2-propinoilfenoxi) acético de acuerdo a GP8 y GP9: LC/MS (anlOnd) Rt 3.07 min, m/z 400 [M-H]~; RMN XH (DMSO): d 4.77 (s, 2H) , 7.13 (d, ÍH) , 7.53 (m, 3H) , 7.73-7.92 (m, 5H) . Ácido {4-bromo-2- [3- (2 , 6-dicloro-fenil) isoxazol-5-carbonil] fenoxi}acético. El compuesto del título se preparó a partir de 2, 6-diclorobenzaldoxima y éster etílico del ácido (4-bromo-2-propinoilfenoxi) acético de acuerdo a GP8 y GP9: LC/MS (anlOnd) Rt 2.74 min, m/z A l l . 9 [M+H]+.
Ruta Sintética General VIII LiOH GP3 THF. agua Procedimiento general 10 (GP10) Síntesis de las amidoximas Se agregó sodio (1.25 mmol) a metanol anhidro (1 ml) para dar la solución A. El clorhidrato de hidroxilamina (1.2 mmol) se disolvió en metanol anhidro (1 ml) para dar la solución B. La solución A y B fueron mezcladas, enfriadas en un baño de hielo y filtradas. Al filtrado se agregó luego el nitrilo (1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó a vacío para dar la amidoxima correspondiente. El compuesto se purificó sobre cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano: 1/2) o se utilizó sin purificación adicional.
Procedimiento general 11 (GP11) Síntesis de oxadiazoles A una solución de sodio (3.3 mmol) en etanol anhidro (10 ml) se agregaron sucesivamente amidoxima (1.15 mmol), tamices moleculares (1 g) y benzoato de metilo (1 mmol) . Después de agitar por 12 horas a reflujo, la mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de un lecho de celite. El lecho de celite se lavó con metanol y CH2C12. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se agitó con agua. El precipitado se filtró y se secó para dar el oxadiazol correspondiente. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo : heptano, 1:2) o se utilizó sin purificación adicional. Ácido [4-bromo-2- (3-fenil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) fenoxi] acético . El compuesto del título se preparó a partir del éster metílico del ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico y benzonitrilo de acuerdo a GP10, GP11, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd): Rt 2.41 min, m/z 373.4 [M-H]'; RMN ?H (DMSO-d6) : d 4.97 (s, 2H) , 7.2 (d, ÍH) , 7.62 (s, 3H), 7.82 (d, 2H), 8.10 (d, ÍH) , 8.2 (s, ÍH). ácido {4-bromo-2- [3- (4-fluoro-fenil) -[1,2,4]oxadiazol-5- il]fenoxi}acético. El compuesto del título se preparó a partir del éster metílico del ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico y 4- fluorobenzonitrilo de acuerdo a GP10, GPll, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd) Rt 2.49, m/z 391.4 [M-H]".
Acido {4-bromo-2- [3- (4-metoxi-fenil) -[1,2,4]oxadiazol-5- il]fenoxi}acético. El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico y 4- metoxibenzonitrilo de acuerdo a GP10, GPll, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd) Rt 2.44 min, m/z 403.4 [M-H]".
D102 Ácido {4-bromo-2- [3- (4-clorofenil) -[1,2 , 4] oxadiazol-5-il] fenoxi}acético. El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico y 4-clorobenzonitrilo de acuerdo a GP10. GPll, GP2 y GP3 : LC/MS (anl0n8) Rt 2.68 min, m/z 407.4 [M-H]". ácido {4-bromo-2-[3- (4-trifluorometoxifenil) - [1,2, 4] oxadiazol-5-il] fenoxi}acético. El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico y 4-trifluorometoxibenzonitrilo de acuerdo a GP10, GPll, GP2 y GP3: LC/MS (anl0n8) Rt 2.09 min, m/z 457.5 [M-H]"; RMN 1H (DMSO-dg): d 4.96 (s, 2H) , 7.21 (d, ÍH) , 7.59 (d, 2H) , 7.82 (d, ÍH) , 8.22 (d, 3H) . ácido {4-bromo-2-[3- (3-metoxifenil) - [1,2 , 4] oxadiazol-5-il] fenoxi}acético. El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico y 3-metoxibenzonitrilo de acuerdo a GP10, GPll, GP2 y GP3: LC/MS (anl0n8) Rt 2.47 min. m/z 403.4 [M-H]"; RMN XH (DMSOde): d 3.86 (s, 3H), 4.96 ($, 2H) , 7.20 (d, 2H) , 7.5 (t, ÍH) , 7.6 (s, ÍH) , 7.67 (d.lH), 7.8 (d, ÍH) , 8.2 (s, ÍH) . ácido {4-bromo-2- [3- (3-clorofenil) - [1 ,2 , 4] oxadiazol-5-il] fenoxi} acético. El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico y 3-clorobenzonitrilo de acuerdo a GP10, GPll, GP2 y GP3 : LC/MS (anl0n8) Rt 2.69 min, m/z 407.4 [M-H]"; RMN XH (DMSO): d 4.97 (s, 2H), 7.2 (d, ÍH) , 7.6 (m, 2H) , 7.7 (d, ÍH) , 7.8 (d 2 H) , 8.2, (s, ÍH) . ácido {4-bromo-2- [3- (4-trif luorometil-f enil) - [l , 2 , 4] oxadiazol-5-il] fenoxi} -acético . El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico y 4-trifluorometilbenzonitrilo de acuerdo a GP10, GPll, GP2 y GP3 : LC/MS (anlOnd) Rt 2.83 min, m/z 441.4 [M-H]"; RMN ?U (DMSO-d6) : d 4.97 (s, 2H) , 7.2 (d, ÍH), 7.8 (dd, ÍH), 7.9 (d, 2H) , 8.2 (d, ÍH) , 8.3 (d, 2H) . Ácido {4-bromo-2- [3- (2-metoxifenil) - [1 ,2 , 4] oxadiazol-5-il] fenoxi}acético. El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico y 2-metoxibenzonitrilo de acuerdo a GP10, GPll, GP2 y GP3 : LC/MS (anl0n8) Rt 2.31 min, m/z 403.4 [M-H]"; RMN XH (DMSOde): d 2.5 (s, 3H) , 4.94 (s, 2H) , 7.2 (m, 3H) , 7.5 (t, ÍH) , 7.7 (d, ÍH) , 7.9 (d, ÍH) , 8.1 (s, ÍH) . ácido {4-bromo-2- [3- (2-clorofenil) - [1 ,2 , 4] oxadiazol-5-il] fenoxi}acético. El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico y 2-clorobenzonitrilo de acuerdo a GP10, GPll, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd) Rt 2.50 min, m/z 407.4 [M-H]"; RMN XH (DMSO-dg): d 4.94 (s, 2H), 7.2 (d, ÍH) , 7.5-7.7 (m, 3H) , 7.8 (dd, ÍH), 8.0 (d. ÍH), 8.1 (s,lH). ácido {2- [3- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) - [1,2, 4]oxadiazol-5-il] -4-bromo-fenoxi} -acético. El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico y 3, 5-bistrifluorometoxibenzonitrilo de acuerdo a GP10, GPll, GP2 y GP3 : LC/MS (anl0n8) Rt 3,332 min, m/z 509.5 [M-H]-; RMN XH (DMSO-dg): d 4.96 (s, 2H) , 7.2 (d, ÍH) , 7.8 (d, ÍH), 8.2 (s, ÍH) , 8.4 (s.lH), 8.5 (s, ÍH) , 8.6 (s, ÍH) . Ácido {4-bromo-2- [3- (2 , 6-diclorofenil) - [1,2 , 4] oxadiazol-5- il] fenoxi}acético. El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico y 2, 6-dicoloro-benzonitrilo de acuerdo a GP10, GPll, GP2 y GP3: LC/MS (anl0n8) Rt 2.59 min, m/z 441.4 [M-H]". {4-bromo-2- [3- (4-fenoxi-fenil) - [1 ,2 , 4] oxadiazol-5-il] -fenoxi} -acético . El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico y 4-fenoxibenzonitrilo de acuerdo a GP10, GPll, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd) Rt 3.29 min, m/z 465.5 [M-H]"; RMN 1H (DMSO-dg): d 4.95 (s,2H), 7.2 (m, 6H) , 7.4 (t, 2H) , 7.8 (d, ÍH) , 8.0 (d, 2H) , 8.1 (s, ÍH) . ácido {4-bromo-2- [3- (3-trifluorometilfenil) - [1,2 , 4] oxadiazol- 5-il] fenoxi} -acético. El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico y 3-trifluorometilbenzonitrilo de acuerdo a GP10, GPl 1 , GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd) Rt 2.96 min, m/z441.4 [M-H]"; RMN tñ (DMSO-dg) : d 4.97 (s,2H), 7.2 (d. ÍH) , 7.8 (m, 2H) , 8.0 (d, ÍH), 8.2 (s, ÍH) , 8.3 (s, ÍH) , 8.4 (d, ÍH) .
D113 ácido {4-bromo-2- [3- (4-trifluorometoxi-bencil) -[1 ,2 , 4] oxadiazol-5-il] -fenoxi} -acético. El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico y (4-trifluorometoxifenil) acetonitrilo de acuerdo a GP10, GPll, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd) Rt 2.76 min, m/z 4715 [M-H]"; RMN tU (DMSO-dg): d 4.2 (s, 2H) , 4.9 (s, 2H) , 7.1 (d, ÍH) , 7.3 (d, 2H), 7.5 (d, 2H) , 7.7 (d, ÍH) , 8.0 (s, ÍH) .
D114 Ácido {4-bromo-2- [3- (4-cloro-bencil) - [1 ,2 , 4] oxadiazol-5-il] -fenoxi} -acético. El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico y (A- clorofenil) acetonitrilo de acuerdo a GP10, GPll, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd) Rt2.54 min, m/z 421 . 3 [M-H]"; RMN XH (DMSO-d6) : d 4.2 (s, 2H), 4.9 (s, 2H) . 7.1 (d, ÍH) , 7.4 (s, 4H) , 7.6 (d, ÍH) , 6.0 (s, ÍH) . ácido [2- (3-bencil- [1,2, 4] oxadiazol-5-il) -4-bromo-fenoxi] -acético. El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico y fenilacetonitrilo de acuerdo a GP10, GPll, GP2 y GP3 : LC/MS (anlOnd) Rt 2.26 min, m/z 3d7.4 [M-H]"; RMN XH (DMSO-d5) : d 4.2 (s, 2H), 4.9 (s, 2H), 7.1 (d, ÍH) , 7.3 (m, 5H) , 7.7 (d, 1H) , 8.0 (s, ÍH) . ácido {4-bromo-2- [3- (4-fluoro-bencil) - [1 ,2 , 4] oxadiazol-5-il] -fenoxi} -acético . El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico y ( A - fluorofenil) acetonitrilo de acuerdo a GP10, GPll, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd) Rt 2.3d min, m/z 405.4 [M-H]". Ácido {4-bromo-2- [3- (3, 5-difluoro-bencil) -[1,2, 4] oxadiazol-5-il] -fenoxi}-acético. El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico y (3, 5-difluorofenil) acetonitrilo de acuerdo a GP10, GPll, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd) Rt 2.44 min, m/z 423.4 [M-H]". Ácido {4-bromo-2- [3- (4-metoxi-bencil) - [1,2 , 4] oxadiazol-5-il] -fenoxi} -acético . El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico y (4-metoxifenil) acetonitrilo de acuerdo a GP10, GPll, GP2 y GP3 : LC/MS (anlOnd) Rt 2.25 min, m/z 417.4 [M-H]"; RMN H (DMSO-dg): d 4.1 (s, 2H), 4.9 (s, 2H), 6.9 (d, 2H) , 7.1 (d, ÍH) , 7.2 (d, 2H), 7.7 (d, ÍH) , 8.0 (s, ÍH) . Ácido {4-bromo-2- [3- (2-metoxi-bencil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -fenoxi} -acético. El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico y (2-metoxi-fenil) -acetonitrilo de acuerdo a GP10, GPll, GP2 y GP3: LC/MS (anl0n8) Rt 2.25 min, m/z 417.4 [M-H]"; RMN XH (DMSO-d6): d 3.7 (s, 3H) , 4.1 (s, 2H) , 4.9 (s, 2H) , 6.9 (t, ÍH), 7.0 (d, ÍH), 7.1 (d, ÍH) , 7.2 (m, 2H) , 7.7 (d, ÍH) , 8.0 (s, ÍH) . Ácido {4-bromo-2-[3- (2-cloro-bencil) - [1 ,2 , 4] oxadiazol-5-il] -fenoxi}-acético. El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico y (2-clorofenil) acetonitrilo de acuerdo a GP10, GPll, GP2 y GP3: LC/MS (anl0n8) Rt 2.4d min, m/z 421.4 [M-H]"; RMN 1H (DMSO-dg): d 4.2 (s, 2H), 4.9 (s, 2H) , 7.1 (d, ÍH) , 7.3 (m, 2H) , 7.4 (m, 2H) , 7.7 (dd, ÍH) , 6.0 (d, ÍH) Ácido {4-bromo-2- [3- (2 , 6-dicloro-bencil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -fenoxi} -acético. El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico y (2, 6-diclorofenil) acetonitrilo de acuerdo a GP10, GPll, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd) Rt 2.5d min, m/z 455/457/459 [M-H]"; RMN XU (DMSO-dg): d 4.4 (s, 2H) , 4.9 (s, 2H) , 7.1 (d, ÍH) , 7.4 (t, ÍH) , 7.5 (d, 2H) , 8.7-7.6 (dd. ÍH) , 8.0 (d, ÍH) . ácido {4-bromo-2- [3- (2 , 4-dicloro-bencil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -fenoxi} -acético. El compuesto del título se preparó a partir de ácido metílico del ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico y (2, 4-diclorofenil) acetonitrilo de acuerdo a GP10, GPll, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd) Rt 2,78 min, m/z 455/457/459 [M-H]". ácido {4-bromo-2- [3- (3, 4-diclorobencil) - [1,2 , 4] oxadiazol-5-il] -fenoxi}acético . El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico y (3, 4-diclorofenil) acetonitrilo de acuerdo a GP10, GPll, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd) Rt 2.81 min, m/z 455/457/459 [M-H]"; RMN XH (DMSO-de): d 4.3 (s, 2H) , 4.8 (s, 2H) , 7.1 (d, ÍH) , 7.3 (dd, ÍH) , 7.6 (d, ÍH) , 7.6 (d, ÍH) , 7.7 (dd. ÍH) , 8.0 (d, ÍH) .
D124 ácido {4-bromo-2- [3- (3, 4-dimetoxibencil) - [1,2 , 4] oxadiazol-5-il] fenoxi} -acético. El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico y (3, 4-bismetoxifenil) acetonitrilo de acuerdo a GP10, GPll, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd) Rt 2.20 min, m/z A A 1 , A [M-H]"; RMN XU (DMSO-d6) : d 3.72 (s, 3H) , 3.74 (s, 3H) , 4.1 (s, 2H) , 4.9 (s, 2H), 6.8 (m, 2H) , 6.9 (s, ÍH) , 7.1 (d, ÍH) , 7.7 (dd, ÍH) , 8.0 (d, ÍH) . ácido {4-bromo-2- [3- (3-metoxibencil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] fenoxi}acético . El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico y (3-metoxifenil) acetonitrilo de acuerdo a GP10, GPll, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd) Rt 2.38 min, m/z 417.4 [M-H]"; RMN :H (DMSO-de): d 4.1 (s, 2H) , 4.9 (s, 2H) , 6.8 (d, ÍH) , 6.9 (m, 2H), 7.1 (d, ÍH) , 7.2 (t, ÍH) , 7:8 (m, ÍH) , 8.0 (d, ÍH) . Ácido {4-bromo-2-[3-(4-metilbencil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] fenoxi}acético. El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico y (4-metilfenil) acetonitrilo de acuerdo a GP10, GPll, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd) Rt 2.72 min, m/z 401.4 [M-H]"; RMN XH (DMSO-de): d 3.3 (s, 3H) , 4.1 (s, 2H) , 4.9 (s, 2H) , 7.1 (m, 3H) , 7.2 (d, 2H) , 7.7 (dd, ÍH) , 8.0 (d, ÍH) . Ácido {4-bromo-2- [3- (2-tri luorometilbencil) - [1 ,2 , ] oxadiazol-5-il] fenoxi} -acético. El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico y (2-trifluorometilfenil) acetonitrilo de acuerdo a GP10, GPll, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd) Rt 2.77 min, m/z 455.5 [M-H]"; RMN XH (DMSO-dg): d 4.3 (s, 2H) , 4.9 (s, 2H), 7.1 (d, ÍH), 7.5-7.6 (m, 2H) , 7:6-7.7 (t, ÍH) , 7.7-7.8 (m, 2H) , 8.0 (d, ÍH) . Ácido {4-bromo-2- [3- (3,5-dimetoxibencil) - [1 ,2 , 4] oxadiazol-5-il] fenoxi}acético. El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico y (3, 5-bismetoxifenil) acetonitrilo de acuerdo a GP10, GPll, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd) Rt 2.61 min, m/z 447.4 [M-H]"; RMN XH (DMSO-de): d 3.7 (s, 6H) , 4.1 (s, 2H) , 4.9 (s, 2H) , 6.4 (d, ÍH), 6.5 (d, 2H) , 7.1 (d, ÍH) , 7.6 (dd, ÍH) , 8.0 (d, ÍH) . ácido {4-bromo-2- [3- (2 , 4-diclorofenil) - [1 ,2 , 4] oxadiazol-5-il] fenoxi}acético. El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 5-bromo-2-hidroxi-benzoico y 2,4-diclorobenzonitrilo de acuerdo a GP10, GPll, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd) Rt 2.93 m/z 441/443/445 [M-H]", RMN XH (DMSO): d 4.7 (s, ÍH), 6.95-6.98 (d, ÍH) , 7.42-7.44 (d, ÍH) , 7.58-7.60 (d, ÍH), 7.67 (s, ÍH) , 7.82-7.85 (d, ÍH) , 7.94-7.95 (s, ÍH) . Ácido {4-bromo-2- [3- (3-clorobencil) - [1,2 ,4] oxadiazol-5-il] fenoxi}acético. El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 5-bromo-2-hidroxi-benzoico y 3-clorofenilacetonitrilo de acuerdo a GP10, GPll, GP2 y GP3: LC/MS (anl0n8) Rt 2.79 m/z 421.4 [M-H]"; RMN H (DMSO): d 4.21 (s, 2H) , 4.92 (s, 2H) , 7.15-7.18(d, ÍH) , 7.32-7.39(m, 3H) , 7.45 (s, ÍH) , 7.76-7.80 (dd, ÍH) , 8.03-d.04 (d, ÍH) .
D131 Ácido {2- [3- (4-acetilaminobencil) - [1,2 ,4] oxadiazol-5-il] -4-bromofenoxi}acético. El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico y 4-acetamidofenilacetonitrilo de acuerdo a GP10, GPll, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd) Rt 2.15 m/z A A A . A [M-H]"; RMN ? (DMSO): d 2.02 (s, 3H), 4.10 (s, 2H) , 4.92 (s, 2H) , 7.14-7.17(d, ÍH) , 7.25-7.27(d, 2H) , 7.52-7.54 (d, 2H) , 7.76-7.76 (d, ÍH) , 8.03 (s, ÍH) . Ácido {4-bromo-2- [3- (1-fenilciclopropil) - [1,2 ,4] oxadiazol-5-il] fenoxi}acético. El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 5-bromo-2-hidroxi-benzoico y 1-fenil-l-ciclopropancarbonitrilo de acuerdo a GP10, GPll, GP2 y GP3: LC/MS (anl0n8) Rt.2.756 m/z413.4 [M-H]";RMN XH (DMSO-dg): d 0.92 (m, 2H) , 1.11 (m, 2H) , 4.38 (s, 2H) , 6.63-6.66 (d, ÍH) , 6.79-6.88 (m, 3H) , 6.93-6.95 (m, 2H) , 7.25-7.29 (dd, ÍH), 7.50-7.51 (d, ÍH) . Ácido [4-bromo-2- (3-piridin-2-il- [1,2 , 4] oxadiazol-5-il) fenoxi] acético. El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico y piridin-2-carbonitrilo de acuerdo a GP10, GPll, GP2 y GP3 : LC/MS (anlOnd) Rt 1.69 min, m/z 374.4 [M-H]"; RMN XH (DMSOde): 5 4.9 (s, 2H) , 7.2 (d, ÍH) , 7.6 ( , ÍH) , 7.8 (d, 1H) , 8.0 (t, ÍH), 6.2 (m, 2H) , 6.8 (d, ÍH) .
Ruta Sintética General IX ácido {4-bromo-2- [5- (4 ' -metoxibifenil-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il]fenoxi}acético. El compuesto del título se preparó a partir de 2-hidroxi-5-bromo-benzonitrilo y éster metílico del ácido 4 ' -metoxi-bifenil-4-carboxílico de acuerdo a GP10, GPll, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd) Rt 2.96 min, m/z 479.5 [M-H]".
D135 Ácido { -bromo-2- [5- (4-clorofenil) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] fenoxi}acético. El compuesto del título se preparó a partir de 2-hidroxi-5-bromo-benzonitrilo y éster metílico del ácido 4-clorobenzoico de acuerdo a GP10, GPll, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd) Rt 2.61 min, m/z 407.4 [M-H]"; RMN XH (DMS0-d6) : d 4.3 (s, 2H) , 6.9 (d, ÍH), 7.6 (dd, ÍH), 7.7 (d, 2H) , 8.0(d, ÍH), 8.2 (d, 2H) .
D136 Acido {4-bromo-2- [5- (3-clorofenil) - [1 ,2 , 4] oxadiazol-3-il] fenoxi}acético. El compuesto del título se preparó a partir de 2-hidroxi-5-bromobenzonitrilo y éster metílico del ácido 3-clorobenzoico de acuerdo a GP10, GP11,GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd) Rt 2.61 min, m/z 407.4 [M-H]"; RMN XH (DMSOde): d 4.4 (s, 2H), 6.9 (d, ÍH) , 7.6 (m, 2H) , 7.8 (d, ÍH) , 8.0 (s, ÍH) , 8.2 (m, 2H) . ácido {4-bromo-2- [5- (2-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] fenoxi}acético. El compuesto del título se preparó a partir de 2-hidroxi-5-bromobenzonitrilo y éster metílico del ácido 2-clorobenzoico de acuerdo a GP10, GPll, GP2 y GP3: LC/MS (anlOnd) Rt 2.45 min, m/z 407.4 [M-H]"; RMN XH (DMSO-dg): d 4.3 (s, 2H), 6.9 (d, ÍH) 7.6-7.7 (m, 4H) , 8.0(s, ÍH) , 8.2 (d, ÍH) .
D138 Acido [4-bromo-2- (5-fenil- [1,2 , 4] oxadiazol-3-il) fenoxi] acético. El compuesto del título se preparó a partir de 2-hidroxi-5-bromobenzonitrilo y éster metílico del ácido benzoico de acuerdo a GP10, GPll, GP2 y GP3 : LC/MS (anlOnd) Rt 2.33 min, m/z 313 . [M-H]"; RMN H (DMSO-d6) : d 4.8 (s, 2H) , 7.1 (d, ÍH) , 7.6-7.7 (m, 4H) , 8.0 (d, ÍH) , 8.2 (d, 2H) .
Ruta Sintética General XP12 Intermediario >--13 éster etílico del ácido 4-bromo-2- [ (etoxicarbonilmetilamino)metil] fenoxiacético. Ester etílico del ácido 4-bromo-2-formilfenoxiacético (1.44 q , 5 mmol) se disolvió en diclorometano (50 ml) y se agregó también el clorhidrato del éster etílico de licina (1.39 g, 10 mmol) así como Et3N (1.4 ml, 10 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. Se agregó agua y diclorometano y la fase orgánica se hizo pasar a través de un filtro de separación de fases y luego se evaporó para dar el éster etílico del ácido { 4-bromo-2- [ (E) -etoxicarbonilmetiliminometil] fenoxi}acético, el cual se disolvió en 50 ml de diclorometano y se trató con NaBH (OAc) 3 (2.11 g, 10 mmol) y AcOH (1 ml) , y luego se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. Se agregó Na2C03 saturado, agua y diclorometano, y la fase orgánica se hizo pasar a través de un filtro de separación de fases y se evaporó para dar el compuesto del título (1.56 g, 84% de rendimiento total) .
Procedimiento general 12 (GP12) Reacción con isocianatos seguido por cierre del anillo/hidrólisis . El aldehido (0.6 mmol) se disolvió en diclorometano (6 ml) , y se agregó el isocianato (1.2 mmol) y Et3N (176 µL, 1.26 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se agregó glicina (150 mg, 2 mmol) (como depurador para isocianato en exceso) y la mezcla se agitó por 2 horas adicionales. Finalmente, se agregó agua y diclorometano y la fase orgánica se hizo pasar a través de un filtro de separación de fases y luego se evaporó para dar la urea, la cual se disolvió en ácido acético (3.5 ml) y se colocó en un frasco de vidrio sellado. Luego se agregó HCl 4M (3.5 ml) y la mezcla se calentó con microondas a 100°C por 900 segundos.
Después de enfriar a temperatura ambiente se formó un precipitado blanco, y se obtuvo la hidantoina después de la filtración y lavado con agua. En casos donde el producto no precipitó después de la hidrólisis, se agregó diclorometano y agua a la mezcla, y la fase orgánica se hizo pasar a través de un filtro de separación de fases. La evaporación de la fase orgánica dio el producto, que en algunos casos fue adicionalmente purificado sobre 1 g de una columna SPE de acetato SAX (equilibrada con 100% de metanol y luego eluida con 10% de AcOH en metanol) . ácido 4-bromo-2- [3- (4-clorobencil) -2 , 4-dioxoimidazolidin-l-ilme il] fenoxiacético. Preparado a partir de éster etílico del ácido 4-bromo-2- [ (etoxicarbonilmetilamino)metil] fenoxiacético (235 mg, 0.63 mmol) y 4-clorobencilisocianato (166 µL, 1.26 mmol) de acuerdo a GP12 (rendimiento: 163.4 mg, 62%) : LC/MS (anlOpd) : Rt 2.3 min, m/z 465 [M-H]", RMN X (DMSO-dg) : d 4.05 (s, 2H) , 4.48 (s, 2H), 4.55 (s, 2H) , 4.73 (s, 2H) , 6.92 (d, J = 8.3 Hz, ÍH), 7.25-7.45 (m, 6H) , 13.11 (s amplio, ÍH) . Ácido 4-bra?o-2-(2,4-óÍoxo-3-fei-etilimidazolidin-l-ilmetil) fenoxiacético. Preparado a partir de éster etílico del ácido 4-bramo-2- [ (etoxicarbonil?netilamino)metil] fenoxiacético y fenetilisocianato de etilo de acuerdo a GP12 : LC/MS (anl0p8) : Rt 2.2 min, m/z 445 [M-H] "; RMN XH (DMSO-dg) : d 2.84 (t, J - 7.2 Uz, 2H) , 3 .59 (t, J = 7.2 Hz, 2H) . 3 .94 (s, 2H) , 4.45 (s, 2H) , 4.76 (s, 2H) , 6.93 (d, J= 8.6 Hz, ÍH) , 7.17-7.46 (m, 7H) , 12.45 (s amplio, ÍH) .
Ruta Sintética General XI NH4HC0,, Pt/C AcOH, GP14 1800 s. 135 °C (µv) Procedimiento general 13 (GP13) N-alquilación El éster etílico del ácido 2- [2 , 4-dioxotiazolidin-(5Z) -ilidenmetil] fenoxiacético (0.85 mmol), Cs2C03 (326 mg, 1.0 mmol), y acetonitrilo (10 ml), se mezcló en un frasco de vidrio cerrado. Luego se agregó el agente de alquilación (1.0 mmol) y la mezcla se calentó con microondas a 120°C por 600 segundos. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se pasó a través de un filtro de separación de fases, y luego se evaporó. El producto se utilizó directamente en el siguiente paso o se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) .
Procedimiento general 14 (GP14) Hidrogenación La 5-bencilideniltiazolidin-2 , 4-diona (~ 0.8 mmol) , formiato de amonio (1.0 g, 16 mmol), Pt/C (5% en peso, 500 mg, 0.13 mmol), y acético ácido (12 ml) se mezcló en un frasco de vidrio sellado y se calentó en microondas a 135°C por 1800 s. Luego se agregó metanol (15 ml) y la mezcla se filtró a través de un filtro PE de 20 µm y luego a través de una columna de 1 g SPE de acetato SAX, que se lavó con metanol adicional (10 ml) . Después de la evaporación del metanol, se agregó diclorometano y agua, y la fase orgánica se hizo pasar a través de un filtro de separación de fases y se concentró para dar el producto, que se utilizó directamente o se purificó mediante cromatografía en columna sobre Si02.
Procedimiento general 15 (GP15) Alquilación de la posición 5 de la tiazolidin-2 , 4-dionas La 3-Alquil-5-arilmetiltiazolidin-2, 4-diona (0.15 mmol), yoduro de metilo (28 µl, 0.45 mmol), Cs2C03 (147 mg, 0.45 mmol), y acetonitrilo (10 ml) se mezcló en un frasco de hielo sellado y se calentó con microondas a 120°C por 3600 s. Se agregaron agua y diclorometano y la fase orgánica se hizo pasar a través de un filtro de separación de fases y luego se evaporó para el producto, el cual se utilizó directamente para la hidrólisis.
Procedimiento general 16 (GPl 6) Hidrólisis acida del éster El fenoxiacetato de etilo (0.02-0.2 mmol) se disolvió en ácido acético (5 ml) , HCl 4M (5 ml) se agregó y la mezcla se calentó con microondas a 100°C por 900 s. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente se formó un precipitado blanco, el cual se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el producto. En los casos donde el producto no precipitado después de la hidrólisis, se agregó diclorometano, la fase orgánica se lavó con agua y se concentró, y el residuo se purificó sobre una columna de SP de 1 g de acetato SAX (equilibrada con 100% de metanol y luego eluida con 10% AcOH en metanol) para dar el producto.
Intermediario-14 éster etílico del ácido 4-bromo-2- [2 , 4-dioxotiazolidinilidenmetil] fenoxiacético . Éster etílico del ácido 4-bromo-2-formilfenoxiacético (2.47 g, 8.7 mmol), 2,4-tiazolidindiona (1.13 g (90%), 8.7 mmol), y acetato de amonio (671 mg, 8.7 mmol) se mezclaron con tolueno (9 ml) en un frasco sellado, y se calentaron con microondas hasta 120°C por 600 segundos. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente y raspando el interior del vidrio, el producto precipitó. El precipitado se filtró y se lavó con tolueno para dar el compuesto del título como un sólido amarillo ( 2 . 38 g , 71% ) . ácido 4-bromo-2- [3- (4-clorobencil) -2 , 4-dioxotiazolidin-5-ilmetil] fenoxiacético. Preparado a partir de bromuro de 4-clorobencilo y éster etílico del ácido 4-bromo-2- [2, 4-dioxotiazolidin- (5Z) -ilidenmetil] fenoxiacético de acuerdo a GP13, GP14 y GP16 para dar 50.4 mg (21% overall rendimiento) del compuesto del título: LC/MS (anlOpd): Rt 2.6 min, m/z482 [M-H]". RMN 2H (DMSO-de): d 3.05 (dd, J = 13.8, 9.7 Hz, ÍH) , 3.57 (dd, J = 13.8, 4.9 Hz, ÍH) , 5.11 (dd, J = 9.7, 4.9 Hz, ÍH) , 4.67 (s, 2H), 4.75 (s, 2H) , 6.91 (d,J=8.7, ÍH) , 7.25-7.28 (m,2H), 7.37-7.42 (m,4H), 13.15 (br.s, ÍH) . ácido 4-bromo-2- [3- (4-metilbencil) -2 , 4-dioxotiazolidin-5-ilmetil] enoxiacético. Preparado a partir de bromuro de 4-metilbencilo y éster etílico del ácido 4-bromo-2- [2, 4-dioxotiazolidin- (5Z) -ilidenmetil] fenoxiacético de acuerdo a GP13, GP14 y GP16 (rendimiento: 14 mg, 21%) : LC/MS (anlOpd) : Rt 2.5 min, m/z462 [M-H]". RMN 1U (DMSO-d6): d 2.9d-3.07 (m, ÍH), 3.53-3.59 (m, ÍH) , 4.63 (s, 2H) , 4.74 (s, 2H) , 5.07-5.13 (m, ÍH), 6.89-6.91 (m, ÍH) , 7.11-7.16 (m, 4H) , 7.38-7.43 (m, 2H), 13.11 (s amplio, ÍH) . ácido 4-bromo-2-{3- [2- (4-clorofenil) -2-oxoetil] -2 , 4-dioxotiazoIidin-5-ilmetil}fenoxiacético. Preparado a partir de 2-bromo-l- (4-clorofenil) etanona y éster etílico del ácido 4-bromo-2- [2, 4-dioxotiazolidin- (5Z) -ilidenmetil] fenoxiacético de acuerdo a GP13, GPU y GP16 (rendimiento: 8.2 mg, 34%): LC/MS (anl0p8): Rt 2.8 min, m/z510 [M-H]". RMN lU (DMSO-d6): d 3.01-3.09 (m, ÍH) , 3.57-3.63 (m, ÍH) , 4.79 (s, 2H) , 5.17 (s, 2H) , 5.21-5.24 (m, ÍH) , 6.91-6.95 (m, 1H) , 7.44 (m, 2H) , 7.66-7.69 (m, 2H) , 8.07-8.09 (m, 2H) . ácido 4-bromo-2- [3- (3-clorobencil) -2 , 4-dioxotiazolidin-5-ilme il] fenoxiacético (7d) . Preparado a partir de bromuro de 3-clorobencilo y éster etílico del ácido 4-bromo-2- [2, 4-dioxotiazolidin- (5Z) -ilidenmetil] fenoxiacético de acuerdo a GP13, GPU y GP16: LC/MS (anlOpd): Rt 2.6 min, m/z 484 [M+H]+.
RMN XH (DMSO-de) : d 3.02-3.10 (m, ÍH) , 3.54-3.60 (m, ÍH) , 4.69 (s, 2H) , 4.75 (s, 2H) , 5.09-5.14 (m, ÍH) , 6.89-6.92 (m, ÍH) , 7.18 ( , ÍH), 7.33-7.43 (m, 5H) , 13.01 (s amplio, ÍH) . ácido 4-bromo-2- (2 , 4-dioxo-3-piridin-4-ilmetiltiazolidin-5- ilmetil) fenoxiacético. Preparado a partir de 4- bromometilpiridina y éster etílico del ácido 4-bromo-2- [2, 4- dioxotiazolidin- (5Z) -ilidenmetil] fenoxiacético de acuerdo a GP13, GP14 y GP16: LC/MS (anlOpd): Rt 2.1 min, m/z451 [M+H]+. ácido 4-bromo-2- [3- (4-clorobencil) -5-metil-2 , 4- dioxotiazolidin-5-ilmetil] -fenoxiacético. Preparado a partir de 4-bromometilpiridina de acuerdo a GP13, GP14, GP15 y GP16 (rendimiento: 29 mg, 15%): LC/MS (anlOpd): Rt 3.0 min, m/z496 [M-H]"; RMN *H (DMSO-d6) : 1.71 (s, 3H) . 3.24 (d, J= 13.8 Hz, ÍH) , 3.39 (d, J = 13.8 Hz, ÍH) , 4.63-4.68 (m, 4H) , 6.86 (d, J = 8.6 Hz, ÍH), 7.13-7.43 (m, 6H) , 13.08 (s amplio, ÍH) . ácido 4-bromo-2- [3- (2 , 6-diclorobencil) -5-metil-2 , 4-dioxotiazolin-5-ilmetil] fenoxiacético. Preparado a partir de bromuro de 2, 6-diclorobencilo de acuerdo a GP13, GP14, GP15 y GP16 para dar 21.1 mg del compuesto del título: LC/MS (anlOnd) : Rt 2.9 min, m/z 532 [M-H]"; RMN ?U (DMSO-d6) : d 1.63 (s, 3H) , 3.16 (d, J = 13.6 Hz, ÍH) , 3.40 (d, J = 13.6 Hz, ÍH), 4.65 (s, 2H) , 4.92 (s. 2H) , 6.86 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 7.21 (d, J = 2.5 Hz, ÍH) , 7.35-7.48 (m, 4H) , 12.38 (s amplio, ÍH) . ácido 4-bromo-2-[3- (2-clorobencil) -5-metil-2 , 4-dioxotiazolidin-5-ilmetil] fenoxiacético. Preparado a partir de bromuro de 2-clorobencilo de acuerdo a GP13, GP14, GP15 y GP16 para dar 22.0 mg del compuesto del título: LC/MS (anlOnd) : Rt 2.6 min, m/z 498 [M-H]"; RMN XH (DMSO-dg): d 1.76 (s, 3H) , 3.28 (d, J = 1 3.7 Hz, ÍH) , 3.43 (d, J = 1 3.7 Hz, ÍH) , 4.67 (d, J = 3.2 Hz, 2H) , 4.73 (s, 2H) , 6.81 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 6.90 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.24-7.36 (m, 3H) , 7.43-7.50 (m, 2H) , 12.18 (s amplio, ÍH) .
Ensayos Biológicos Materiales y Métodos Generación/origen de las construcciones de cDNA. La secuencia de codificación del receptor de CRTH2 humano (genbanc acceso No. NM_004778) fue amplificado mediante PCR a partir de una biblioteca de cDNA de hipocampo humano y se insertó dentro del vector de expresión pcDNA3.1(+) (Invitrogen) vía 5' HindJJJ y 3' EcoRJ. Para generar una proteína de fusión de CRTH2-luciferasa de Renilla (CRTH2-Rluc) la secuencia de codificación de CRTH2 sin un codon de DETENCIÓN y Rluc fue amplificada, fusionada intraestructuralmente por PCR y subclonada dentro del vector de expresión pcDNA3.1 (+) Zeo (Invitrogen). La ß-arrestina2 humana (ß-arr2) N-terminalmente marcada con GFP2 (ßarr2-GFP2) y la luciferasa de Renilla fueron adquiridas de BioSignal Paccard Inc. (Montreal, Canadá) . La identidad de secuencia de la construcción fue verificada mediante digestiones con endonucleasa de restricción y secuenciamiento en ambas direcciones sobre un Primsma ABI (Applied Biosystems, Foster City, CA) .
Secuencia ID de CRTH2 (secuencia de proteína) : MSANATLKP CPILEQMSRLQSHSNTSIRYIDHAAV LHGLASL G VEN GVI FWGCRMRQTWTT?fV HIALSDLIASAS PPFTYFLAVGHSWELG TTFCK HSSIFFL MFASGFLLSAISLDRCLQWRPVWAQNHRTVAAAHK VC V WAIAVLNTVPYFVFRDTISR DGRIMCYYNVL NPGPDRDATCN SRQAA AVSKFLIAFLVPIAIIASSHAAVSLRLQHRGRRRPGRFVR VAA WAAFALCWGPYHVFSLLEARAHANPGLRPLVWRGLPFVTSLAFFNSVAN PVLYVLTCPDMLRKLRRSLRTVLESV VDDSELGGAGSSRRRRTSSTARS ASPLALCSRPEEPRGPARLLGWLLGSCAASPQTGPIj RA SSTSS Secuencia ID de CRTH2 (secuencia nucleotídica) : atgtcggc caacgccaca ctgaagccac tctgccccat cctggagcag atgagccgtc tccagagcca cagcaacacc agcatccgct acatcgacca cgcggccgtg ctgctgcacg ggctggcctc gctgctgggc ctggtggaga atggagtcat cctcttcgtg gtgggctgcc gcatgcgcca gaccgtggtc accacctggg tgctgcacct ggcgctgtcc gacctgttgg cctctgcttc cctgcccttc ttcacctact tcttggccgt gggccactcg tgggagctgg gcaccacctt ctgcaaactg cactcctcca tcttctttct caacatgttc gccagcggct tcctgctcag cgccatcagc ctggaccgct gcctgcaggt ggtgcggccg gtgtgggcgc agaaccaccg caccgtggcc gcggcgcaca aagtctgcct ggtgctttgg gcactagcgg tgctcaacac ggtgccctat ttcgtgttcc gggacaccat ctcgcggctg gacgggcgca ttatgtgcta ctacaatgtg ctgctcctga acccggggcc tgaccgcgat gccacgtgca actcgcgcca ggcggccctg gccgtcagca agttcctgct ggccttcctg gtgccgctgg cgatcatcgc ctcgagccac gcggccgtga gcctgcggtt gcagcaccgc ggccgccggc ggccaggccg cttcgtgcgc ctggtggcag ccgtcgtggc cgccttcgcg ctctgctggg ggccctacca cgtgttcagc ctgctggagg cgcgggcgca cgcaaacccg gggctgcggc cgctcgtgtg gcgcgggctg cccttcgtca ccagcctggc cttcttcaac agcgtggcca acccggtgct ctacgtgctc acctgccccg acatgctgcg caagctgcgg cgctcgctgc gcacggtgct ggagagcgtg ctggtggacg acagcgagct gggtggcgcg ggaagcagcc gccgccgccg cacctcctcc accgcccgct cggcctcccc tttagctctc tgcagccgcc cggaggaacc gcggggcccc gcgcgtctcc tcggctggct gctgggcagc tgcgcagcgt ccccgcagac gggccccctg aaccgggcgc tgagcagcac ctcgagttag Cultivo Celular y Transfección. Las células COS-7 fueron desarrolladas en el medio Eagle modificada de Dulbecco (DMEM) 1885 suplementado con 10% de suero fetal bovino, 100 unidades/ml de penicilina, 1000 µg/ml de estreptomicina, y mantenidas a 37°C en una atmósfera de C02 al 10%. Las células HEK293 fueron mantenidas en medio Esencial Mínimo (MEM) suplementado con 10% (v/v) de suero fetal de ternera inactivado por calor (HIFCS) , GlutamaxMR-I 2 M, 1% de aminoácidos no esenciales (NEAA) , 1% de piruvato de sodio y 10 µg/ml de gentamicina. Para los experimentos de enlace, las células COS7 fueron transitoriamente transfectadas con el receptor de CRTH2 utilizando un método de coprecipitación de fosfato de calcio-DNA con la adición de cloroquina (como se describe por Holst et al., 2001+) . Para realizar los ensayos de Transferencia de Energía de Resonancia de Bioluminiscencia (BRET por sus siglas en ingles) , un clon de células HEK293 que expresan establemente ßarr2-GFP2 y CRTH2-Rluc fue generado (células CRTH2-HEK293) . Ensayo de enlace. 24 horas después de la transfección las células COS-7 fueron sembradas en placas de 96 pozos a una densidad de 30,000 células/pozo. Los experimentos de enlace de competencia sobre las células enteras fueron luego realizados aproximadamente 18 a 24 horas después utilizando [3H] PGD2 0.1 nM (NEN, 172 Ci/mmol) en un amortiguador de enlace que consiste de HBSS (GIBCO) y HEPES 10 mM. Los ligandos competentes fueron diluidos en DMSO que se mantuvo constante a 1% (v/v) del volumen de incubación final. El enlace total y no específico fueron determinados en ausencia y presencia de PGD2 10 µM. Las reacciones de enlace fueron rutinariamente conducidas por 3 horas a 4°C y terminadas por 2 lavados (100 µl cada uno) con amortiguador de enlace enfriado con hielo. La radioactividad fue determinada mediante conteo de scintilación líquida en un TOPCOIJNTER (Packard) siguiendo la incubación toda la noche en Microscint 20. Las células HEK293 estables fueron sembradas a una densidad de 30,000 células/pozo 18 a 24 horas antes del ensayo de enlace que se realizó esencialmente como se describe para las células COS7 anteriores. Se realizaron determinaciones por duplicado. Ensayo de BRET. Los ensayos de BRET funcionales fueron realizados sobre las células HEK293 que expresan establemente CRTH2-Rluc humana y GFP2-ß-arr2. Antes de su uso en el ensayo de BRET, las células fueron desprendidas y re-suspendidas en D-PBS con 1000 mg/litro de L-glucosa a una densidad de 2xl08 células/ml. DeepBlueCMR se diluyó a 50 µM en D-PBS con 1000 mg/litro de L-glucosa (sensible a la luz) . 100 µl de la suspensión celular se transfirieron a los pozos en una microplaca de 96 pozos (OptiPlate blanca) y se colocaron en el instrumento Mithras LB 940 (BERTHOLD TECHNOLOGIES, Bad ildbad, Alemania) . 12 µl/pozo del agonista se inyectaron luego por el inyector 1 y 10 µl/pozo de DeepBlueCMR se inyectaron simultáneamente por el inyector 2. Cinco segundos después de las inyecciones se midió la salida de luz del pozo secuencialmente a 400 nm y 515 nm, y la señal BRET (proporción mBRET) fue calculada por la proporción de la fluorescencia emitida por GFP2-ß-arr2 (515 nm) sobre la luz emitida por el receptor-Rluc (400 nm) . Fueron agregados los antagonistas antes de colocar las microplacas dentro de Mitras LB 940 y se dejaron incubar por 15 minutos antes de la adición del agonista y DeepBlueCMR. Los compuestos fueron disueltos en DMSO y la concentración final de DMSO fue mantenida constante a 1% en el ensayo. Ensayo de cambio de forma de eosinófilo humanos. La sangre fue muestreada de voluntarios saludables de acuerdo a un protocolo aprobado por el Comité de Ética de la Universidad de Graz y procesados como se describió previamente (Bohm et al., 2004) . Las preparaciones de leucocitos polimorfonucleares (que contienen esosinófilos y neutrófilos) se prepararon mediante sedimentación con dextrano de la sangre entera citratada y gradientes de Histopaque. Las células resultantes fueron lavadas y resuspendidas en el amortiguador de ensayo (que comprende PBS con Ca2+/Mg2+ suplementado con 0.1% de BSA, HEPES 10 mM y glucosa 10 mM, pH 7.4) a 5 x 105 células/ml. Las células fueron incubadas con los antagonistas o el vehículo (PBS o DMSO) por 10 minutos a 37°C y luego estimuldas con diversas concentraciones de los agonistas (PGD2 o eotaxina) por 4 minutos a 37°C. Para detener la reacción, las muestras fueron transferidas a hielo y fijadas con 250 µl de solución fijadora. Las muestras fueron inmediatamente analizadas sobre un citómetro de flujo FACSCalibur (Becton Dickinson) y los eosinófilos fueron identificados de acuerdo a su autofluorescencia en los canales FL-1 y FL-2. Las respuestas de cambio de forma fueron cuantificadas como el porcentaje de la respuesta máxima a PGD2 o eotaxina en ausencia de un antagonista.
Materiales Los medios de cultivo de tejidos y los reactivos fueron adquiridos de Gibco Invitrogen Corporation (Breda, Holanda) . PGD2 fue obtenido de Cayman y [3H]PGD2 de NEN.
Análisis de datos El análisis de la curva fue realizado con el software 3.0 de GraphPadPrism (Graphpad Prims Inc., San Diego, EUA) y los valores de IC50 fueron calculados como una medida de las potencias antagonistas.
Referencias Holst B, Hastrup H, Raffetseder U, Martini L, Schwartz TW. Two active molecular phenotypes of the tachykinin NKl receptor revealed by G-protein fusions and mutagénesis. J Biol Chem. 2001 Jun 8; 276(23) : 19793-9. Epub 2001 Feb 22.
Datos Biológicos: Los compuestos fueron probados en el ensayo de enlace del receptor y el ensayo de antagonista functional descrito más adelante, y se evaluaron sus valores de IC50. Los compuestos son agrupados en las tres clases : A: valor de IC50 menor de 0.5 µM B: valor de IC50 entre 0.5 µM y 5 µM C: valor de IC50 mayor de 5 µM Las Tablas 1 a la 7 dan los resultados de prueba biológicos para los compuestos sintetizados anteriormente y para algunos compuestos adicionales adquiridos de fuentes comerciales. La habilidad de los compuestos anteriores para inhibir el cambio de forma de los eosinófilos inducido por la prostaglandina D2 , es demostrada por los ejemplos en la Figura 1. bl a 1 Tabla 2 Tabla 3 Tabla 4 Tabla 5 Tabla 7 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (42)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato del mismo, en la fabricación de una composición para el tratamiento de enfermedades que responden a la modulación de la actividad del receptor de CRTH2 : en donde A representa un grupo carboxilo-COOH, o un bioisostero de carboxilo; Ai es hidrógeno o metilo; el anillo Ar1 es un anillo de fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo monociclico de 5 o de 6 miembros, en el cual AAiCHO- y L2 están enlazados a átomos adyacentes del anillo; los anillos Ar2, Ar3 cada uno representa independientemente un fenilo o un anillo heteroarilo monociclico de 5 o de 6 miembros, o un sistema de anillo biciclico que consiste de un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o de 6 miembros el cual está benzo- fusionado o fusionado a un anillo heteroarilo monocíclico de 5 o de 6 miembros, el anillo o el sistema de anillo está opcionalmente sustituido; t es 0 ó 1 ; L2 y L3 cada uno representan independientemente cada uno un radical divalente de la fórmula- (Alk1) m- (Z) n- (Alk2) p en donde m, n y p son independientemente 0 ó 1, Alk1 y Alk2 son independientemente los radicales alquenileno de 2 a 3 átomos de carbono o alquileno de 1 a 3 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituidos, los cuales pueden contener un enlace compatible -0-,-S- o-NR- en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y Z es -0-; -S-; -C(=0)-; -S02- ; -SO-; -NR- , -NRS02-, -S02NR-, -C(=0)NR-, -NRC(=0)-, -NRCONH-, -NHCONR- , -NRC (= R) NH- , -NHC(=NR)NR-, -C(R)=N-NR-, o -NR-N=C (R) - en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o un radical heterocíclico o carbocíclico monocíclico, de 5 o de 6 miembros, divalente,
CON LA CONDICIÓN DE QUE (A) la longitud total de L2 y L3 no exceda aquella de una cadena saturada no ramificada de 10 átomos de carbono; y (B) L2 no sea -C(=0)-, -C(=0)NR-, o -NRC(=0)- cuando Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido; y (C) (a) L2 no sea un enlace y (b) p en L2 no sea 0 cuando n es 1, y Z es arilo o heteroarilo, y (D) (a) L2 no sea -0-, -S02-, -NR-, -CHRXRY, o -CH (Rx) (0RY) - , en donde Rx y R? son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o se unen para formar un anillo, y (b) cuando p es 1 y n es 1 y Z es arilo o heteroarilo entonces Alk2 no es-CHRxR?- o -CH (Rx) (0RY) - , en donde Rx y R? son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o se unen para formar un anillo. 2. Un método de tratamiento de enfermedades que responden a la modulación de la actividad del receptor de CRTH2 , caracterizado porque comprende administrarle a un sujeto que sufre de tal enfermedad, una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
3. El uso de conformidad con la reivindicación 1, o un método de conformidad con la reivindicación 2, en donde en el compuesto (I) , (i) la longitud de cada uno de L2 y L3 no excede aquella de una cadena saturada no ramificada de 5 átomos de carbono y (ii) la longitud total de L2 y L3 no excede aquella de una cadena saturada no ramificada de 7 átomos de carbono, y (iii) ninguno de L2 y L3 incluye más de dos sustituyentes R diferentes de hidrógeno.
4. El uso o un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde en el compuesto (I), Ai es hidrógeno y Z es -0-; -S-; -C(=0)-; -S02-; -S0-; -NR-, -NRS02-, -C(=0)NR-, -NRCONH- , -NRC (= R) NH- , o -C(R)=N-NR-, en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o un radical monocíclico carbocíclico o heterocíclico divalente, de 5 o de 6 miembros.
5. El uso o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto (I) , L2 es -N=CR-, -OCR2C(=0)NR-N=CR-, -C(=0)NR-, -N=CR-, -C(=0)-, -CH=CHC(=0)-, - (CH2)0-3NRC(=O)-, -NRC (=0) (CH2) 0-3- , -0-N=CH- , -CH2NRCH2-, -NR(CH2)?-3-, - (CH2) 1-3NR-, -S-, -CH20CH2-, -0(CH2)?-3-, -(CH2)?.30-, -CH2SCH2-, -S(CH2)0-3-, -(CH2)0-3S-, un radical alquileno de 2 a 6 átomos de carbono divalente, un radical alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono divalente, o un radical alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono divalente, en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
6. El uso o un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto (I), L2 es -NRN=CH-, -0N=CH-, O -N=CH- .
7. El uso o un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde en el compuesto (I), L2 es -C(=0)-.
8. El uso o un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde en el compuesto (I), L2 es -NHC (=0) - o -C(=0)NH-.
9. El uso o un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde en el compuesto (I), L2 es un radical divalente seleccionado de una de las siguientes fórmulas, en donde (i) el enlace marcado * está enlazado a Ar2 mientras que el enlace marcado ** está enlazado a Ar1, o (ii) el enlace marcado * está enlazado a Ar1 mientras que el enlace marcado ** está enlazado a Ar2 : en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
10. El uso o método de conformidad con la reivindicación 9, en donde el compuesto (I), Al es hidrógeno y L2 tiene una de las siguientes fórmulas en donde el enlace marcado* está enlazado a Ar2 mientras que el enlace marcado** está enlazado a Ar1: en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
11. El uso o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la enfermedad es una asociada con niveles elevados de prostaglandina D2 (PGD2) o uno o más metabolitos activos de la misma.
12. El uso o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la enfermedad es una enfermedad inflamatoria, autoinmune, respiratoria o alérgica.
13. El uso o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la enfermedad es seleccionada de asma, rinitis, síndrome alérgico de las vías respiratorias, rinobronquitis alérgica, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , poliposis nasal, sarcoidosis, pulmón del granjero, pulmón fibroide, fibrosis quística, tos crónica, conjuntivitis, dermatitis atópica, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, complejo de demencia por SIDA, enfermedad de Huntington, demencia frontotemporal, demencia por cuerpos de Lewy, demencia vascular, síndrome de Guillain-Barre, polirradiculoneuropatía de desmielinización crónica, neuropatía motora multifocal, plexopatía, esclerosis múltiple, encefalomielitis, panencefalitis, degeneración cerebelar y encefalomielitis, trauma al sistema nervioso central, migraña, apoplejía, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, enfermedad de Behcet, bursitis, síndrome del túnel carpal, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, dermatomiositis, síndrome de Ehlers-Danlos (EDS) , fibromialgia, dolor miofacial, osteoartritis (OA) , osteonecrosis, artritis psoriática, síndrome de Reiter (artritis reactiva) , sarcoidosis, esclerodermia, síndrome de Sjogren, enfermedad del tejido suave, enfermedad de Still, tendinitis, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, miositis (dermatomiositis polimiositis) , gota, ateroesclerosis, lupus eritematoso, lupus eritematoso sistémico (SLE), diabetes tipo I, síndrome nefrítico, glomerulonefritis, insuficiencia renal aguda y crónica, fascitis eosinofilia, síndrome de hiper IgE, sepsis, choque séptico, daño por reperfusión isquémica en el corazón, rechazo de aloinjerto después de transplantes, y enfermedad injerto versus hospedero.
14. El uso o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la enfermedad es seleccionada de asma, rinitis, síndrome alérgico de las vías respiratorias, y rinobronquitis alérgica.
15. El uso o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde en el compuesto (I) , el anillo Ar2 es (i) un anillo de fenilo o naftilo opcionalmente sustituido; (ii) un anillo de fenilo fusionado a un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 o de 6 miembros, uno o ambos de tales anillos están opcionalmente sustituidos; (iii) un anillo heteroarilo de 5 o de 6 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido; o (iv) un anillo heterocíclico de 5 o de 6 miembros que contiene nitrógeno, fusionado a un anillo de fenilo, cualquiera de cuyos anillos está opcionalmente sustituido.
16. El uso o el método de conformidad con la reivindicación 15, en donde, en el compuesto (I), el anillo Ar2 es fenilo, piridilo, pirimidilo, diazolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazinilo, quinolinilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo; opcionalmente sustituidos.
17. El uso de conformidad con la reivindicación 15 0 la reivindicación 16, en donde el compuesto (I), los sustituyentes opcionales en Ar2 se seleccionan de fluoro, cloro, bromo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, trifluorometoxi, trifluorometiltio, dimetilamino, ciano, (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) S02-, NH2S02-, (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) NHS02- , (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) 2NS02- , y nitro.
18. El uso o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde en el compuesto (I) , Ar1 es un anillo heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 o de 6 miembros, opcionalmente sustituido.
19. El uso o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde en el compuesto (I), Ar1 es un anillo de fenilo y L3 está enlazado a la posición 4 del mismo con relación al radical ACHAiO- .
20. El uso o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde en el compuesto (I) , t es 1 y Ar3 es un anillo heteroarilo de 5 o de 6 miembros, opcionalmente sustituido.
21. El uso o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde en el compuesto (I), t es 1 y Ar3 es un anillo de fenilo, opcionalmente sustituido .
22. El uso o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde en el compuesto (I) , cualesquiera sustituyentes opcionales en el anillo Ar1 o Ar3 se seleccionan de flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) S02-, NH2S0-, (alquil de 1 a 3 átomos de carbono)NHS02-, (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) 2NS02-, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, arilo, ariloxi, arilo de 1 a 6 átomos de carbono, o aril (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) -;
23. El uso o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde en el compuesto (I), t es 0 y L3 es un enlace.
24. El uso o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde en el compuesto (I) A es -COOH.
25. El uso o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en donde en el compuesto (I), A es un bioisóstero de carboxilo seleccionado de -S0NHR y -P(=0)(OH)OR) en donde R es hidrógeno, metilo o etilo, -S02OH, -P(=0) (OH) (NH2) , -C(=0)NHCN y grupos de las fórmulas:
26. El uso o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde en el compuesto (I) Ai es hidrógeno.
27. Un compuesto de la fórmula (IV) o una sal, hidrato o solvato del mismo caracterizado porque A, Ai, L3, Ar , Ar y t son como se definen de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, Ri3 representa hidrógeno o uno o más sustituyentes opcionales, L2 es un radical divalente seleccionado de los siguientes, en donde (i) el enlace marcado* está enlazado a Ar2 mientras que el enlace marcado** está enlazado a Ar1, o (ii) el enlace marcado* está enlazado a Ar1 mientras que el enlace marcado** está enlazado a Ar2; en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
28. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque Ai es hidrógeno y L2 se selecciona de los siguientes, en donde el enlace marcado* está enlazado a Ar2 mientras que el enlace marcado** está enlazado a Ar2 :
. N
R en donde R es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. 29. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 27 o reivindicación 28, caracterizado porque A es -COOH. 30. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 27 o la reivindicación 28, caracterizado porque A es un bioisóstero de carboxilo seleccionado de -S02NHR y -P(=0) (OH)OR) en donde R es hidrógeno, metilo o etilo, -S02OH, -P(=0) (OH) (NH2) , -C(=0)NHCN y grupos de las fórmulas:
31. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 30, caracterizado porque Ri3 representa uno o más sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) S02-, NH2S02-, (alquil de 1 a 3 átomos de carbono ) NHS02- , (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) 2?S02-, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, arilo, ariloxi, arilo de 1 a 6 átomos de carbono, o aril (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono)-. 32. Un compuesto de la fórmula (IVA) o una sal, hidrato o solvato del mismo,
(IVA) caracterizado porque A, L3, t, Ar3, Ri3 son como se definen de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 30 y R? es fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 o de 6 miembros .
33. Un compuesto de la fórmula (IVB) o una sal, hidrato o solvato del mismo, caracterizado porque L3 , t, y Ar3 son como se definen de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 30, y Ri4 es fenilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 5 o de 6 miembros .
34. Un compuesto de la fórmula (IVC) o una sal, hidrato o solvato del mismo, (IVC) caracterizado porque R?3 representa un sustituyente seleccionado de fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilmercapto de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometoxi, trifluorometiltio, di-metilainino, ciano, (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) S02-, NH2S02-, (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)NHS02- , (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) 2NS02-, y nitro; y Ri4 es fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 o de 6 miembros.
35. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque R?4 es un anillo de fenilo 2-sustituido, 2 , 4-disustituido, 2 , 6-disustituido o 2 , 4, 6-trisustituido, donde los sustituyentes se seleccionan de fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilmercapto de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometoxi, trifluorometiltio, dimetilamino, (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) S02-, NH2S02-, (alquil de 1 a 3 átomos de carbono)NHS02-, (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) 2NS02-, y ciano.
36. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque Ri4 es un anillo de fenilo 2-sustituido, 2 , 4-disustituido o 2 , 6-disustituido, donde los sustituyentes se seleccinan de fluoro, cloro, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilmercapto de 1 a 3 átomos de carbono, trifluorometoxi, trifluorometiltio y ciano.
37. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque R? es un anillo de piridilo 2-sustituido o 2,6- disustituido, donde los sustituyentes se seleccionan de fluoro, cloro, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilmercapto de 1 a 3 átomos de carbono, trifluorometoxi, trifluorometiltio y ciano.
38. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque Ri3 se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometoxi y trifluorometiltio, y R?4 es fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido de 5 o de 6 miembros.
39. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 38, caracterizado porque Ai es hidrógeno .
40. Un enantiómero de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 38, caracterizado porque Ai es metilo, y el átomo de carbono al cual se enlaza tiene la configuración estereoquímica S.
41. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: ácido 4-cloro-2- (l-fenil-lH-pirazol-4-carbonil) fenoxiacético, ácido 4-bromo-2- (l-fenil-lH-pirazol-4-carbonil) fenoxiacético, ácido [4-bromo-2- (l-piridin-2-il-lH-pirazol-4-carbonil) fenoxi] acético, ácido {4-bromo-2- [1- (2-clorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi}acético ácido {4-bromo-2- [1- (3-clorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi} acético ácido {4-bromo-2- [1- (4 -bromofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi}acético, ácido {4-bromo-2- [1- (4-clorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi} acético, ácido {4-bromo-2- [1- (2-etilfenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi} acético, ácido {4-bromo-2- [1- (2 -bromofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi} acético, ácido {4-bromo-2- [1- (2-fluorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi}acético, ácido {4-bromo-2- [1- (2-trifluorometilfenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi} acético, ácido {4-bromo-2- [1- (3 -bromofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi}acético, ácido {4-bromo-2- [1- (2 , 4-diclorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi} acético, ácido {2- [1- (2-clorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] -4-nitrofenoxi}acético, ácido {4-bromo-2- [1- (2, 6-diclorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi}acético, ácido {2- [1- (2 -bromofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] -4-etilfenoxi}acético, ácido {4-bromo-2- [1- (2 , 4 -dibromofenil) -lH-pirazol-4- carbonil] fenoxi} acético, ácido {4-bromo-2- [1- (4 -bromo-2 -clorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi}acético, ácido {4 -bromo-2- [1- (2,4, 6-tr ¡ clorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi} acético, ácido 2- [4-bromo-2- (1-fenil-lH-pirazol-4-carbonil) fenoxi] propiónico, ácido (S) -2- [4-bromo-2- (1-fenil-lH-pirazol-4-carbonil) fenoxi] propiónico, ácido 2- {4-bromo-2- [1- (2-clorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi }propiónico, ácido (S) -2-{4-bromo-2- [1- (2-clorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi} -propiónico, ácido 2- {4-bromo-2- [1- (2 , 6-diclorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi }propiónico, ácido (S) -2- {4 -bromo-2- [1- (2, 6 -diclorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi}propiónico, ácido {4-bromo-2- [1- (2-etoxifenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi} acético, ácido {4-bromo-2- [1- (4-bromo-2-etilfenil) -lH-pirazol-4 carbonil] fenoxi}acético, ácido {4-bromo-2- [1- (2-fenoxifenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi} acético, ácido {4-bromo-2- [1- (2-metiltiofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi }acético, ácido {4-bromo-2- [1- (2-bromo-4-metilfenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi } acético, ácido 2- {4-bromo-2- [1- (4-bromo-2-etilfenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi }propiónico, ácido 2- {4-bromo-2- [1- (2-fenoxifenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi }propiónico, ácido (S) -2-{4-bromo-2- [1- (2-fenoxifenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi }propiónico, ácido 2- {4-bromo-2- [1- (2-metiltio) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi }propiónico, ácido (S) -2- {4 -bromo-2- [1- (2 -metiltio) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi }propiónico, ácido {4-bromo-2- [1- (2 , 4-dimetilfenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi }acético, ácido {4-bromo-2- [1- (4-cloro-2-metilfenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi }acético, ácido {4 -bromo-2- [1- (2, 5-diclorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi }acético, ácido 2-{4-bromo-2- [1- (4-cloro-2-metilfenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi }propiónico, ácido 2- {4 -bromo-2- [1- (2,4, 6-triclorofenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi Jpropiónico, ácido {4-bromo-2- [1- (2, 6-dietil-fenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi }acético, ácido {4-bromo-2- [1- (2, 6-dimetilfenil) -lH-pirazol-4- carbonil] fenoxi} acético, ácido {4-bromo-2- [1- (2-etil-6-metilfenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi} acético, ácido {4-bromo-2- [1- (2-cloro-6-metilfenil) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi} acético, ácido {4 -bromo-2- [1- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) -lH-pirazol-4-carbonil] fenoxi} acético, ácido [4-bromo-2- (1-naftalen-l-il-lH-pirazol-4-carbonil) fenoxi] acético, ácido {4-bromo-2- [2- (4-clorobencil) tiazol-4-il] fenoxi}acético, ácido {4 -bromo-2- [3- (4-fluoro-fenil) - [1,2,4] oxadiazol -5-il] fenoxi }acético, ácido {4 -bromo-2- [3- (4 -metoxi-fenil) - [1,2,4] oxadiazol -5-il] fenoxi}acético, ácido {4 -bromo-2- [3- (4 -clorofenil) - [1,2,4] oxadiazol- 5-il] fenoxi}acético, ácido {4 -bromo-2- [3- (4-fluoro-bencil) - [1,2,4] oxadiazol -5-il] -fenoxi} -acético, ácido {4-bromo-2- [3- (2, 6-dicloro-bencil) - [1, 2,4] oxadiazol-5-il] -fenoxi} -acético, ácido {4-bromo-2- [3- (2-trifluorometilbencil) - [1,2,4] oxadiazol -5-il] fenoxi} -acético, ácido 4-bromo-2- [3- (2 , 6-dicloro-fenil) isoxazol-5-carbonil] fenoxi} acético, ácido {4 -bromo-2- [3- (1-fenilciclopropil) - [1,2,4] oxadiazol -5-il] fenoxi }acético, ácido {4 -bromo-2- [3- (2, 4 -diclorofenil) - [1,2,4] oxadiazol -5-il] fenoxi }acético, y las sales, hidratos y solvatos de los mismos.
42. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 41, junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
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