TWI695831B - Ｃｒｔｈ２拮抗劑化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及CRTH2受體拮抗劑化合物及其用途，具體涉及作為CRTH2受體拮抗劑的化合物(如式(I)所示的結構)、或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥以及化合物的晶型。本發明還涉及CRTH2受體拮抗劑的化合物和晶型在治療和預防哮喘、變應性鼻炎和特應性皮炎及其他由在細胞CRTH2受體上起作用的前列腺素D2(PGD2)介導的疾病中的用途。

Description

CRTH2拮抗劑化合物及其用途
本發明具體涉及作為CRTH2受體拮抗劑的化合物或相應化合物的晶型，及其在治療和預防變應性疾病例如哮喘、變應性鼻炎和特應性皮炎及其他由在細胞CRTH2受體上起作用的前列腺素D2(PGD2)介導的炎性疾病中的用途，其中所述細胞包括嗜酸粒細胞、嗜鹼粒細胞和Th2淋巴細胞。
CRTH2是G蛋白偶聯的化學引誘劑受體，在Th2細胞、嗜酸性粒細胞上表達。在過敏性疾病，如哮喘、過敏性鼻炎、遺傳性過敏皮炎和過敏性結膜炎中已觀察到Th2-極化。Th2細胞通過產生Th2細胞因數，如IL-4、IL-5和IL-3來調節過敏性疾病。在過敏性疾病中，這些Th2細胞因數直接或間接誘導了效應細胞，如嗜酸性粒細胞和嗜鹼性粒細胞的遷移、啟動、觸發和延長的存活。
PGD2(前列腺素D2)，CRTH2的配基，在過敏性疾病中，是由肥大細胞和其它重要的效應細胞產生的。在人細胞中，PGD2通過CRTH2誘導了Th2細胞、嗜酸性粒細胞和嗜鹼性的遷移和啟動。因而，在CRTH2受體上拮抗PGD2對於治療Th2-依賴性變應性疾病例如哮喘、變應性鼻炎和特應性皮炎是一個很有吸引力的途徑。有報導稱，CRTH2受體拮抗劑對治療其他的嗜酸性粒細胞相關的疾病，如Churg-Strauss綜合症和鼻竇炎也是有用的。
作為CRTH2抑制劑，已經報導了吲哚基乙酸衍生物(參見WO2005/019171)、苯氧基乙酸衍生物(參見WO2005/115382)、嘧啶基乙酸衍生物(參見WO2004/096777)、二並環衍生物(參見CN103373996)、異喹啉衍生物(WO2010/074244)等等。
本發明提供的一系列吲哚氮被羧酸部分所取代的吲哚衍生物是CRTH2受體上的PGD2的拮抗劑，並且可以用於治療由CRTH2受體上的PGD2介導的疾病。本發明化合物具有較佳的抑制活性，好的體內藥效，肝微粒體穩定等優勢。
一方面，本發明提供一種化合物，其為如式(I)所示的化合物，或如式(I)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥，
Figure 104129826-A0101-12-0002-2
 其中，A為6-9元亞雜環基、四元亞雜環基、亞螺雜雙環基、亞稠合雜雙環基、亞橋雜雙環基、亞螺雙環基、亞稠合雙環基、亞橋雙環基、亞環烷基、亞雜芳基或亞芳基；A任選地被1、2、3或4個相同或不同R2所取代；E為雜環基、環烷基、螺雜雙環基、稠合雜雙環基、橋雜雙環基、芳基或雜芳基；E任選地被1、2、3或4個相同或不同R2c所取代；L1為-O-、-S(=O)t-、-S-、-N(R1)-、-CH2-、-CH(OH)-、-C(=O)O-、-N(R1)-C(=O)-、-C(=O)-(CH2)n-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-C(=S)-、-C(=O)-N(R1)-、-C(=S)-N(R1)-或者-(CH2)n-C(=O)-；各L2獨立地為鍵-O-、-S(=O)t-、-S-、-N(R1)-、-C(=O)O-、-N(R1)-C(=O)-、-C(=O)-(CH2)n-、-CH2-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-C(=S)-、-C(=O)-N(R1)-、-C(=S)-N(R1)-或者-(CH2)n-C(=O)-；w為0、1、2、3或4；各n獨立地為0、1、2、3或4；各t獨立地為0、1或2；各R1a和R1獨立地為氫、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷基醯基或羥基；各R2c和R2独立地为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基、硝基、氨基、氰基、卤素、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基酰基、C3-12环烷基、C3-9杂环基、C6-12芳基、C1-9杂芳基、氨基C1-4烷基、羟基C1-4 烷基、磺酸基、R2b-L-、氨基磺酰基或氨基酰基；各L独立地为-O-、-S(=O)t-、-S-、-N(R1a)-、-CH2-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-C(=S)-、-C(=O)-N(R1a)-、-C(=S)-N(R1a)-或者-(CH2)n-C(=O)-；各R2b獨立地為氫、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C3-9環烷基、C3-6雜環基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、氨基C1-4烷基、氨基或羥基C1-4烷基。
一些實施例中，A為6-9元亞雜環基、四元亞雜環基、C5-12亞螺雜雙環基、C5-12亞稠合雜雙環基、C5-12亞橋雜雙環基、C5-12亞螺雙環基、C5-12亞稠合雙環基、C5-12亞橋雙環基、C3-12亞環烷基、C1-9亞雜芳基或C6-12亞芳基；所述的6-9元亞雜環基、四元亞雜環基、C5-12亞螺雙環基、C5-12亞稠合雙環基、C5-12亞橋雙環基、C5-12亞螺雜雙環基、C5-12亞稠合雜雙環基、C5-12亞橋雜雙環基、C3-12亞環烷基、C1-9亞雜芳基和C6-12亞芳基任選地被1、2、3或4個相同或不同R2所取代。
其中、各R2具有如本發明所述的含義。
一些實施例中， A為如下子結構式：
Figure 104129826-A0101-12-0003-3
 其中，
Figure 104129826-A0101-12-0004-251
X2a為單鍵時，
Figure 104129826-A0101-12-0004-5
為
Figure 104129826-A0101-12-0004-6
Figure 104129826-A0101-12-0004-252
X2a為雙鍵時，
Figure 104129826-A0101-12-0004-8
為
Figure 104129826-A0101-12-0004-7
各X1、X2、T1和X3獨立地為-(CR3R3a)b-、-O-、-N(R4)-或-S-；各X4、X5、X6、X7、X8、X9和X獨立地為C(R3)或N；各b獨立地為1、2、3或4；各q、m、p和r獨立地為0、1、2、3或4；各R3和R3a獨立地為氫、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、羥基、硝基、氰基、鹵素、氨基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基醯基、C3-12環烷基、C3-9雜環基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、氨基C1-4烷基、羥基C1-4烷基、磺酸基、氨基磺醯基或氨基醯基；各R4獨立地為氫、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、羥基、C3-12環烷基、C3-9雜環基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、氨基C1-4烷基或羥基C1-4烷基；A所代表的子結構式任選地被1、2、3或4個相同或不同R2所取代；其中，各R2具有如本發明所述的含義。
一些實施例中， A為
Figure 104129826-A0101-12-0004-258
Figure 104129826-A0101-12-0004-10
Figure 104129826-A0101-12-0005-11
 其中，A所代表的子結構式任選地被1、2、3或4個相同或不同R2所取代；其中，各R2具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，各R3a和R3獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、羥基、硝基、氰基、氟、氯、溴、羧基、甲氧基、乙氧基、氨基、三氟甲基、氨基C1-4烷基、羥基C1-4烷基、磺酸基、氨基磺醯基或氨基醯基；各R4獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、羥基、氨基C1-4烷基或羥基C1-4烷基。
一些實施例中，E為C1-9雜環基、C5-12螺雜雙環基、C5-12稠合雜雙環基、C5-12橋雜雙環基、C3-12環烷基、C6-12芳基或C1-12雜芳基；所述的C1-9雜環基、C5-12螺雜雙環基、C5-12稠合雜雙環基、C5-12橋雜雙環基、C3-12環烷基、C6-12芳基和C1-12雜芳基任選地被1、2、3或4個相同或不同R2c所取代；其中，各R2c具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，E為如下子結構式：
Figure 104129826-A0101-12-0005-12
 其中，Y、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6各自獨立地為N或CH；T為-O-、-S-、-NH-或者-CH2-；所述的所述的E代表的子結構式任選地被1、2、3或4個相同或不同R2c所取代；其中，各R2c具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，本發明提供的化合物，其為如式(II)所示的化合物、或如式 (II)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥，
Figure 104129826-A0101-12-0006-13
 其中，
Figure 104129826-A0101-12-0006-253
X2a為單鍵時，
Figure 104129826-A0101-12-0006-16
為
Figure 104129826-A0101-12-0006-15
Figure 104129826-A0101-12-0006-254
X2a為雙鍵時，
Figure 104129826-A0101-12-0006-17
為
Figure 104129826-A0101-12-0006-18
各X1、X2和X3獨立地為-(CR3R3a)b-、-O-、-N(R4)-或-S-；各X4獨立地為-C(R3)-或-N-；各b獨立地為1、2、3或4；各R3和R3a獨立地為氫、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、羥基、硝基、氰基、鹵素、氨基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基醯基、C3-12環烷基、C3-9雜環基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、氨基C1-4烷基、羥基C1-4烷基、磺酸基、氨基磺醯基或氨基醯基；各R4獨立地為氫、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、羥基、C3-12環烷基、C3-9雜環基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、氨基C1-4烷基或羥基C1-4烷基；其中，w、E、L1、L2和t具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，本發明提供的化合物，其為如式(IIa)所示的化合物、或如式(IIa)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥，
Figure 104129826-A0101-12-0007-19
其中，E具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，E為如下子結構式：
Figure 104129826-A0101-12-0007-20
 所述的E代表的子結構式任選地被1、2、3或4個相同或不同R2c所取代；其中，各R2c具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，各R2c和R2獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、三氟甲基、羥基、硝基、氨基、氰基、氟、氯、溴、羧基、甲氧基、乙氧基、異丙基氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、甲基醯基、氨基甲基、羥基甲基、磺酸基、R2b-L-、氨基磺醯基或氨基醯基；各R2b獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三氟甲基、環戊基、環己基、環丁基、嗎啉基、呱啶基、吡咯基、羥基甲基或氨基；L具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，本發明提供一種化合物，其中，所述的藥學上可 接受的鹽為無機酸鹽、有機酸鹽、無機鹼鹽、金屬鹼鹽或有機鹼鹽。
又一些實施例中，本發明提供一種化合物，其中，所述藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、牛磺酸鹽、鈉鹽、鉀鹽或銨鹽。
一方面，本發明提供一種化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸(式(VI)所示化合物)的晶型，具體涉及式(VI)所示化合物的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V和晶型VI，
Figure 104129826-A0101-12-0008-21
一些實施例中，本發明所述化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸(式(VI)所示的化合物)的晶型，其中，所述晶型I的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：3.80°、13.20°、15.46°、17.24°、18.90°、19.27°、19.57°、23.84°和28.39°，存在±0.2°的誤差容限。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型I的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：3.80°、8.56°、12.77°、13.20°、15.46°、17.24°、18.90°、9.27°、19.57°、22.98°、23.84°、26.18°、27.54°、28.39°、29.87°、30.57°和30.98°，存在±0.2°的誤差容限。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型I的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：3.80°、7.69°、8.56°、9.72°、10.57°、12.77°、13.20°、13.66°、14.05°、15.46°、15.80°、16.09°、16.87°、17.24°、17.79°、18.16°、18.53°、18.90°、19.27°、19.57°、20.19°、20.69°、20.91°、21.84°、22.62°、 22.98°、23.31°、23.84°、24.47°、25.51°、25.75°、26.18°、26.65°、27.54°、28.11°、28.39°、28.68°、28.99°、29.27°、29.56°、29.87°、30.57°、30.98°、31.25°、32.14°、32.69°、32.90°、33.72°、34.23°和34.76°，存在±0.2°的誤差容限。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型I的X射線粉末衍射圖具有與第1圖實質上相同的X射線粉末衍射圖。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型I的差示掃描量熱曲線在123.99℃±3℃和217.23℃±3℃處具有吸熱峰。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型I的差示掃描量熱圖具有與第2圖實質上相同的差示掃描量熱圖。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述的晶型I在熱重分析中失重變化為3.991%，顯示晶型I為化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的一水合物。
一些實施例中，本發明所述化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸(式(VI)所示的化合物)的晶型，其中，所述晶型II的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：5.96°、12.09°、13.17°、14.14°、15.96°、16.85°、17.97°、20.77°、24.07°、24.64°和28.99°，存在±0.2°的誤差容限。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型II的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：5.96°、12.09°、13.17°、14.14°、15.96°、16.85°、17.97°、18.41°、20.77°、22.84°、24.07°、24.64°、25.81°、28.99°和29.77°，存在±0.2°的誤差容限。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型II的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：5.96°、7.94°、10.52°、10.95°、12.09°、13.17°、14.14°、14.79°、15.96°、16.85°、17.68°、17.97°、18.41°、19.28°、19.96°、20.63°、20.77°、21.20°、22.02°、22.84°、23.28°、24.07°、24.64°、24.99°、25.81°、26.43°、26.69°、26.98°、27.41°、27.93°、28.48°、28.99°、29.77°、30.95°、31.74°、32.21°、33.17°、34.14°、34.53°、35.24°、36.30°、37.19°、38.61°和39.57°，存在±0.2°的誤差容限。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型II的X射線粉末衍射圖具有與第4圖實質上相同的X射線粉末衍射圖。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型II的差示掃描量熱曲線在142.11℃±3℃和215.90℃±3℃處具有吸熱峰。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型II的差示掃描量熱圖具有與第5圖實質上相同的差示掃描量熱圖。
一些實施例中，本發明所述化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸(式(VI)所示的化合物)的晶型，其中，所述晶型III的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：15.67°、16.20°、18.28°、20.02°、20.89°、23.28°和24.62°，存在±0.2°的誤差容限。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型III的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：13.33°、15.67°、16.20°、17.44°、18.28°、20.02°、20.89°、23.28°、24.62°和26.95°，存在±0.2°的誤差容限。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型III的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：5.77°、7.79°、10.51°、12.00°、12.76°、13.33°、13.94°、15.67°、16.20°、16.85°、17.44°、18.28°、19.06°、19.65°、20.02°、20.89°、21.16°、22.79°、23.07°、23.28°、23.92°、24.62°、25.31°、26.39°、26.95°、27.26°、27.55°、28.14°、29.23°、29.82°、30.85°、31.66°、32.04°、33.45°、34.10°、35.13°、35.64°、36.51°、37.19°和37.97°，存在±0.2°的誤差容限。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型III的X射線粉末衍射圖具有與第7圖實質上相同的X射線粉末衍射圖。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型III的差示掃描量熱曲線在152.50℃±3℃處具有吸熱峰。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型III的差示掃描量熱圖具有與第8圖實質上相同的差示掃描量熱圖。
一些實施例中，本發明所述化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸(式(VI)所示的化合物)的晶型，其中，所述晶型IV的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：16.09°、18.19°、20.57°、20.98°、24.11°、24.82°和25.93°，存在±0.2°的誤差容限。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型IV的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：13.24°、16.09°、16.83°、18.19°、20.57°、20.98°、24.11°、24.82°、25.93°、26.30°和28.46°，存在±0.2°的誤差 容限。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型IV的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：6.11°、8.05°、10.54°、10.87°、12.16°、13.24°、14.13°、15.12°、16.09°、16.83°、17.42°、18.19°、18.93°、19.72°、19.98°、20.57°、20.98°、21.76°、23.10°、23.68°、24.11°、24.43°、24.82°、25.93°、26.30°、26.60°、26.85°、27.27°、27.52°、27.96°、28.46°、29.01°、29.29°、30.04°、30.94°、31.69°、32.43°、33.12°、34.18°、34.72°、35.49°、35.89°、36.37°、36.99°、37.41°、37.97°和38.70°，存在±0.2°的誤差容限。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型IV的X射線粉末衍射圖具有與第10圖實質上相同的X射線粉末衍射圖。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型IV的差示掃描量熱曲線在185.0℃±3℃處具有吸熱峰。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型IV的差示掃描量熱圖具有與第11圖實質上相同的差示掃描量熱圖。
一些實施例中，本發明所述化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸(式(VI)所示的化合物)的晶型，其中，所述晶型V的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：5.88°、12.86°、15.68°、17.69°、20.50°、23.60°和24.17°，存在±0.2°的誤差容限。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型V的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：5.88°、11.91°、12.86°、15.68°、17.69°、20.17°、20.50°、23.60°、24.17°和25.31°，存在±0.2°的誤差容限。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型V的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：5.88°、7.83°、10.51°、11.91°、12.86°、13.81°、15.68°、16.49°、17.26°、17.69°、18.15°、19.52°、20.17°、20.50°、20.79°、22.39°、22.81°、23.60°、24.17°、24.49°、25.31°、25.88°、26.82°、27.40°、27.83°、28.28°、28.70°、29.19°、30.18°、30.60°、30.97°、31.58°、32.36°、33.69°、34.42°、35.03°、36.52°和37.29°，存在±0.2°的誤差容限。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型V的X射線粉末衍射圖具有與第13圖實質上相同的X射線粉末衍射圖。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型V的差示掃 描量熱曲線在159.91℃±3℃和216.52℃±3℃處具有吸熱峰。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型V的差示掃描量熱圖具有與第14圖實質上相同的差示掃描量熱圖。
一些實施例中，本發明所述化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸(式(VI)所示的化合物)的晶型，其中，所述晶型VI的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：5.84°、12.83°、13.20°、15.72°、17.63°、23.62°和28.94°，存在±0.2°的誤差容限。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型VI的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：5.84°、11.96°、12.83°、13.20°、15.72°、17.63°、23.62°、24.20°、24.46°和28.94°，存在±0.2°的誤差容限。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型VI的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：5.84°、7.83°、11.96°、12.83°、13.20°、13.76°、15.72°、16.49°、17.63°、18.30°、18.87°、19.55°、20.43°、20.74°、20.98°、22.67°、23.03°、23.62°、24.20°、24.46°、25.18°、25.88°、26.62°、27.17°、27.47°、27.84°、28.36°、28.94°、30.12°、30.41°、30.79°、31.52°、31.80°、32.70°、34.33°、36.11°和36.62°，存在±0.2°的誤差容限。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型VI的X射線粉末衍射圖具有與第16圖實質上相同的X射線粉末衍射圖。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型VI的差示掃描量熱曲線在153.83℃±3℃和216.70℃±3℃處具有吸熱峰。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型VI的差示掃描量熱圖具有與第17圖實質上相同的差示掃描量熱圖。
本發明提供一種藥物組合物，包含本發明所述的化合物或晶型。
一些實施例中，本發明所述的藥物組合物，進一步包含藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑和媒介物的至少一種。
一些實施例中，本發明所述的藥物組合物，更進一步包含一種或多種用於治療由CRTH2受體上的PGD2所介導的疾病和情況的其他活性藥劑。
一些實施例中，本發明所述的藥物組合物，其中所述的其他活性藥劑為TNF-α抑制劑、COX-1/COX-2抑制劑、COX-2抑制劑、糖皮質激素、白介素的滅活抗體、趨化因數受體調節劑、組胺H1受體拮抗劑/抗組胺劑、白 三烯D4受體拮抗劑、LTD4拮抗劑、VLA-4拮抗劑、皮質類固醇類似物、茶鹼、白三烯生物合成抑制劑、環氧酶-2抑制劑、阿片類鎮痛藥、抗凝血劑、β-阻斷劑、β-腎上腺素能激動劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、β2激動劑、皮質類固醇、抗組胺劑、白三烯拮抗藥、抗-IgE抗體治療劑、抗感染藥、抗真菌藥、免疫抑制劑、作用於其他受體的其他PGD2拮抗劑、4型磷酸二酯酶的抑制劑、調節細胞因數產生的藥物、調節Th2細胞因數IL-4和IL-5活性的藥物或5-脂氧合酶抑制劑。
一些實施例中，本發明所述的藥物組合物，其中所述的其他活性藥劑為沙美特羅、氟替卡松、氯雷他定、孟魯司特、奧馬珠單抗、夫西地酸、克黴唑、他克莫司、吡美莫司、DP拮抗劑、西洛司特、TNF-α轉化酶(TACE)抑制劑、IL-4或IL-5的阻斷性單克隆抗體或可溶性受體和齊留通。
另一方面，本發明提供一種使用本發明所述的化合物、晶型或本發明所述的藥物組合物用於製備用於防護、處理、治療或減輕患者由CRTH2受體上PGD2所介導的疾病的藥品的用途。
一些實施例中，本發明所述的用途，其中由CRTH2受體上PGD2所介導的疾病為哮喘、COPD、變應性哮喘、常年性變應性鼻炎、季節性變應性鼻炎、特應性皮炎、接觸性超敏反應、結膜炎、嗜酸細胞性支氣管炎、食物過敏、嗜酸細胞性胃腸炎、炎性腸病、潰瘍性結腸炎及克羅恩病、肥大細胞增生病、自身免疫性疾病、痤瘡、再灌注損傷或慢性阻塞性肺病。
一些實施例中，本發明所述的用途，其中所述的自身免疫性疾病為牛皮癬、多發性硬化病、同種異體移植物排斥、類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、全身性紅斑狼瘡或骨關節炎。
另一方面，本發明提供一種包含本發明所述的化合物或晶型和一種或多種本發明所述的藥劑作為聯合製劑的藥物聯合製劑，同時、分別或相繼用於防護、處理、治療或減輕由CRTH2受體上PGD2所介導的疾病的用途。
另一方面，本發明提供一種防護、處理、治療或減輕患者由CRTH2受體上PGD2所介導的疾病和情況的方法，其方法包含給予有該感染疾病的患者如本發明所述的化合物或晶型或本發明所述的藥物組合物的有效治療量。
又另一方面，本發明提供一種本發明所述的化合物或晶型或本發 明所述的藥物組合物用於防護、處理、治療或減輕患者由CRTH2受體上PGD2所介導的疾病。
本發明也提供一種通式(I)化合物在製備用於治療由CRTH2受體上的PGD2所介導的疾病和情況的藥劑中的用途，其中該藥劑還包含用於治療相同疾病和情況的其他活性藥劑。
在本發明的另一個方面，提供一種產品，其包含通式(I)的新化合物和一種或多種上述的藥劑作為聯合製劑，同時、分別或相繼用於治療由CRTH2受體上PGD2作用所介導的疾病和情況。
第1圖為式(VI)所示化合物晶型I的X射線粉末衍射(XRPD)圖；第2圖為式(VI)所示化合物晶型I的差示掃描量熱(DSC)圖；第3圖為式(VI)所示化合物晶型I的熱重分析(TGA)圖；第4圖為式(VI)所示化合物晶型II的X射線粉末衍射(XRPD)圖；第5圖為式(VI)所示化合物晶型II的差示掃描量熱(DSC)圖；第6圖為式(VI)所示化合物晶型II的熱重分析(TGA)圖；第7圖為式(VI)所示化合物晶型III的X射線粉末衍射(XRPD)圖；第8圖為式(VI)所示化合物晶型III的差示掃描量熱(DSC)圖；第9圖為式(VI)所示化合物晶型III的熱重分析(TGA)圖；第10圖為式(VI)所示化合物晶型IV的X射線粉末衍射(XRPD)圖；第11圖為式(VI)所示化合物晶型IV的差示掃描量熱(DSC)圖；第12圖為式(VI)所示化合物晶型IV的熱重分析(TGA)圖；第13圖為式(VI)所示化合物晶型V的X射線粉末衍射(XRPD)圖；第14圖為式(VI)所示化合物晶型V的差示掃描量熱(DSC)圖；第15圖為式(VI)所示化合物晶型V的熱重分析(TGA)圖；第16圖為式(VI)所示化合物晶型VI的X射線粉末衍射(XRPD)圖；第17圖為式(VI)所示化合物晶型VI的差示掃描量熱(DSC)圖；第18圖為式(VI)所示化合物晶型VI的熱重分析(TGA)圖；以及第19圖為式(VI)所示化合物晶型I的動態水分吸附(DVS)圖。
定義和一般術語
現在詳細描述本發明的某些實施例，其實例由隨附的結構式和化學式說明。本發明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術方案，它們均包括在如申請專利範圍定義的本發明範圍內。本領域技術人員應認識到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料能夠用於實踐本發明。本發明絕不限於本文所述的方法和材料。在所結合的文獻、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下(包括但不限於所定義的術語、術語應用、所描述的技術，等等)，以本申請為准。
應進一步認識到，本發明的某些特徵，為清楚可見，在多個獨立的實施例中進行了描述，但也可以在單個實施例中以組合形式提供。反之，本發明的各種特徵，為簡潔起見，在單個實施例中進行了描述，但也可以單獨或以任意適合的子組合提供。
除非另外說明，本發明所使用的所有科技術語具有與本發明所屬領域技術人員的通常理解相同的含義。本發明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體併入本發明。
除非另外說明，應當應用本文的使用得到下列定義。出於本發明的目的，化學元素與元素週期表CAS版，和《化學和物理手冊》，第75版，1994一致。此外，有機化學一般原理可參考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999，和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley & Sons,New York：2007中的描述，其全部內容通過引用併入本文。
除非另有說明或者上下文中有明顯的衝突，本文所使用的冠詞“一”、“一個(種)”和“所述”旨在包括“至少一個”或“一個或多個”。因此，本文所使用的這些冠詞是指一個或多於一個(即至少一個)賓語的冠詞。例如，“一組分”指一個或多個組分，即可能有多於一個的組分被考慮在所述實施例的實施方式中採用或使用。
術語“包含”為開放式表達，即包括本發明所指明的內容，但並不排除其他方面的內容。
本發明所使用的立體化學定義和規則一般遵循S.P.Parker，Ed.， McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；and Eliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1994。
許多有機化合物以光學活性形式存在，即它們具有使平面偏振光的平面發生旋轉的能力。在描述光學活性化合物時，使用首碼D和L或R和S來表示分子關於其一個或多個手性中心的絕對構型。首碼d和l或(+)和(-)是用於指定化合物所致平面偏振光旋轉的符號，其中(-)或l表示化合物是左旋的。首碼為(+)或d的化合物是右旋的。一種具體的立體異構體是對映異構體，這種異構體的混合物稱作對映異構體混合物。對映異構體的50：50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，當在化學反應或過程中沒有立體選擇性或立體特異性時，可出現這種情況。
本發明所揭露之化合物的任何不對稱原子(例如，碳等)都可以以外消旋或對映體富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-構型形式存在。在某些實施例中，各不對稱原子在(R)-或(S)-構型方面具有至少50%對映體過量、至少60%對映體過量、至少70%對映體過量、至少80%對映體過量、至少90%對映體過量、至少95%對映體過量、或至少99%對映體過量。
依據起始物料和方法的選擇，本發明化合物可以以可能的異構體中的一個或它們的混合物，例如外消旋體和非對映異構體混合物(這取決於不對稱碳原子的數量)的形式存在。光學活性的(R)-或(S)-異構體可使用手性合成子或手性試劑製備，或使用常規技術拆分。如果化合物含有一個雙鍵，取代基可能為E或Z構型；如果化合物中含有二取代的環烷基，環烷基的取代基可能有順式或反式構型。
所得的任何立體異構體的混合物可以依據組分物理化學性質上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構體、對映異構體、非對映異構體，例如，通過色譜法和/或分步結晶法。順式和反式異構體互為非對映異構體。
“順反異構體”是指分子中存在著限制碳原子自由旋轉的因素，如雙鍵(如肟類，偶氮類，烯類等)或環(如脂環)；和不能自由旋轉的原子上分別連有兩個不同的原子或原子團。順反異構產生的兩個互不相同的異構體，分別稱為順式(cis)和反式(trans)異構體。脂環的存在使構成環的碳原子不能自由旋轉，當環上至少有2個碳原子上各連有2個不同的原子或原子團時，便可 能產生順反異構。在環狀化合物中，若兩個小基團的取代基位於環平面的同側，則稱該化合物為順式；若兩個小基團的取代基位於環平面的異側，則稱該化合物為反式。儘管不同的順反異構體有相同的官能團，但有不同的物理性質(如熔點、沸點和偶極矩等)、化學性質和生物活性。除非另外指出，本發明化合物存在的所有順反異構體形式都在本發明的範圍之內。
可以用已知的方法將任何所得終產物或中間體的外消旋體通過本領域技術人員熟悉的方法拆分成光學對映體，如，通過對獲得之其非對映異構的鹽進行分離。外消旋的產物也可以通過手性色譜來分離，如，使用手性吸附劑的高效液相色譜(HPLC)。特別地，對映異構體可以通過不對稱合成製備，例如，可參考Jacques,et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of Asymmetric Synthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques：A Practical Approach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
術語“互變異構體”或“互變異構形式”是指具有不同能量的可通過低能壘(low energy barrier)互相轉化的結構異構體。若互變異構是可能的(如在溶液中)，則可以達到互變異構體的化學平衡。例如，質子互變異構體(protontautomer)(也稱為質子轉移互變異構體(prototropic tautomer))包括通過質子遷移來進行的互相轉化，如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵互變異構體(valence tautomer)包括通過一些成鍵電子的重組來進行的互相轉化。酮-烯醇互變異構的具體實例是戊烷-2,4-二酮和4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構體的互變。互變異構的另一個實例是酚-酮互變異構。酚-酮互變異構的一個具體實例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互變異構體的互變。除非另外指出，本發明化合物的所有互變異構體形式都在本發明的範圍之內。
如本發明所描述的，本發明的化合物可以任選地被一個或多個取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像實施例裡面特殊的例子，子類，和本發明所包含的一類化合物。應瞭解“任選取代的”這個術語與“取代或非取代 的”這個術語可以交換使用。一般而言，術語“取代的”表示所給結構中的一個或多個氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個任選的取代基團可以在基團各個可取代的位置進行取代。當所給出的結構式中不只一個位置能被選自具體基團的一個或多個取代基所取代，那麼取代基可以相同或不同地在各個位置取代。本發明考慮的取代僅包括形成穩定化合物的取代。在一些實施例中，某些合適的任選取代基1可進一步被相應的合適任選取代基2取代。在另外一些實施例中，相應的合適的任選取代基2未被進一步取代。其中所述的取代基可以是，但並不限於：氫、烷基、鹵代烷基、羥基、硝基、氰基、鹵素、羧基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、烷基醯基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氨基烷基、氨基、羥基烷基、磺酸基、磺醯胺基或氨基醯基。
在本說明書的各部分，本發明所揭露之化合物的取代基按照基團種類或範圍公開。特別指出，本發明包括這些基團種類和範圍的各個成員的每一個獨立的次級組合。例如，術語“C1-6烷基”特別指獨立公開的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本發明的各部分，描述了連接取代基。當該結構清楚地需要連接基團時，針對該基團所列舉的馬庫什變數應理解為連接基團。例如，如果該結構需要連接基團並且針對該變數的馬庫什基團定義列舉了“烷基”或“芳基”，則應該理解，該“烷基”或“芳基”分別代表連接的亞烷基基團或亞芳基基團。
本發明使用的術語“烷基”或“烷基基團”，表示含有1至20個碳原子，飽和的直鏈或支鏈一價烴基基團，其中，所述烷基基團可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。除非另外詳細說明，烷基基團含有1-20個碳原子。在一實施例中，烷基基團含有1-12個碳原子；在另一實施例中，烷基基團含有1-6個碳原子；在又一實施例中，烷基基團含有1-4個碳原子；還在一實施例中，烷基基團含有1-3個碳原子；還在一實施例中，烷基基團含有2-4個碳原子。烷基基團的實例包含，但並不限於，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、正庚基、正辛基，等等。
本發明使用的術語“鹵素”，“鹵原子”或“鹵素原子”包括氟、氯、溴、碘。
本發明中所使用的術語“烷氧基”，涉及到烷基，像本發明所定義的，通過氧原子連接到主要的碳鏈上。其中一些實施例是，烷氧基是較低級的C1-3烷氧基，一些實施例包括，但並不限於，甲氧基、乙氧基、丙氧基等等。
術語“鹵代烷基”或“鹵代烷氧基”表示烷基或烷氧基可以被一個或多個相同或不同鹵素原子所取代的情況。其中烷基和烷氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於三氟甲基、三氟甲氧基等。
術語“烷硫基”包括C1-10直鏈或支鏈的烷基連接到二價的硫原子上，其中烷基基團具有如本發明所述的含義。其中一些實施例是，烷硫基是較低級的C1-3烷硫基，這樣的實例包括，但並不限於，甲硫基(CH3S-)、乙硫基等。
術語“烷基醯基”包括C1-10直鏈或支鏈的烷基連接到-C(=O)-上，其中烷基基團具有如本發明所述的含義。其中一些實施例是，烷基醯基是較低級的C1-3烷基醯基，這樣的實例包括，但並不限於，乙醯基、丙醯基等。
術語“氨基醯基”是指-C(=O)NH2。
術語“氨基磺醯基”是指-S(=O)2NH2。
術語“氨基”是指-NH2。
術語“氨基烷基”是指具有式R’R”N-烷基的基團，其中R’和R”分別獨立地是氫、烷基或鹵代烷基。烷基具有如本發明所述的含義。其中一些實施例是，氨基烷基是較低級的氨基C1-4烷基，其中一些實施例是，但不限於，氨基乙基、氨基甲基、氨基丙基等。
術語“烷氨基”或者“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基團分別獨立地被一個或兩個烷基基團所取代，其中烷基基團具有如本發明所述的含義。其中一些實施例是，烷基氨基是一個或兩個C1-6烷基連接到氮原子上的較低級的烷基氨基基團。另外一些實施例是，烷基氨基是C1-3的較低級的烷基氨基基團。合適的烷基氨基基團可以是單烷基氨基或二烷基氨基，這樣的實例包括，但並不限於，N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基等等。
術語“羥基烷基”或“羥基烷氧基”表示烷基或烷氧基可以被一個 或多個羥基所取代的情況。其中烷基和烷氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於羥甲基、1-羥乙基、1-羥基丙基、1,2-二羥基丙基、羥基甲氧基、1-羥基乙氧基等。
術語“芳基”可以單獨使用或作為“芳烷基”，“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，可以是單環，雙環和三環的碳環體系，在本發明的某些實施例中，可以替代亞芳基使用。其中，芳基至少一個環體系是芳香族的，其中每一個環體系包含3-7個原子。術語“芳基”可以和術語“芳香環”交換使用，如芳香環可以包括苯基，萘基和蒽。視結構而定，芳基可為單價基團或二價基團(即，亞芳基)。“亞芳基”是二價的至少一個環體系是芳香性的，且每個環體系包含3-7個原子，一些實施例為亞苯基、亞萘基等。一個或多個環上的氫原子獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“雜芳基”，“雜芳環”在此處可交換使用，可以單獨使用或作為“雜芳基烷基”或“雜芳基烷氧基”的一部分，在本發明的某些實施例中，可以替代亞雜芳基使用。都是指單環、雙環、三環或者四環體系，其中，雙環雜芳環、三環雜芳環或者四環雜芳環體系以稠合的形式成環，且至少一個環為芳香性的環。其中，環上一個或多個原子獨立任選地被雜原子所取代(雜原子選自N，O，P，S)。雜芳體系可以在任何雜原子或者碳原子上連接到主結構上從而形成穩定的化合物。雜芳體系基團可以是3-7個原子組成的單環、或7-10個原子組成的雙環、或10-15個原子組成的三環。具有7-10個原子的雙環可以是二環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]體系，具有10-15個原子的三環可以是三環[5,5,6]、[5,6,6]或[6,5,6]體系。“亞雜芳基”為二價的雜芳基。一個或多個環上的氫原子獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
另外一些實施例是，雜芳體系(包含雜芳基，雜芳環)包括以下例子，但並不限於這些例子：2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、4-甲基異噁唑-5-基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、嘧啶-5-基、噠嗪基(如3-噠嗪基)基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二 唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、1,3,4-噻二唑-2-基、吡嗪基、吡嗪-2-基、1,3,5-三嗪基、苯並[d]噻唑-2-基、咪唑並[1,5-a]吡啶-6-基、苯並咪唑基、苯並惡唑基、喹喔啉基、1,8-二氮雜萘基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)、異喹啉基(如1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)、四氫萘基、苯並吡唑基、吖啶基、苯並咪唑基、苯並吲哚基、苯並異噁嗪基、苯並[4,6]咪唑並[1,2-a]吡啶基、苯並[d]咪唑[2,1-b]噻唑基、苯並呋喃基、苯並噻二唑基、苯並噻唑基、苯並硫代苯基、苯並三唑基、苯並硫代吡喃基、苯並噁嗪基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、β-哢啉基、哢唑基、鄰二氮雜萘基、二苯並呋喃基、咪唑並吡啶基、咪唑並噻唑基、吲唑基、吲哚嗪基、吲哚基、異苯並噻嗯基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑烷基、異噻唑基、萘啶基、噁唑並吡啶基、噁唑基、茶嵌二氮苯基、菲啶基、菲繞啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、吡啶並吡啶基、喹唑啉基、喹噁啉基、硫代苯基、三嗪基、2H-吡咯並[3,4-c]吡啶基、吡唑並[2’,1’：2,3]惡唑並[4,5-c]吡啶基、咪唑並[2’,1’：2,3]噻唑並[4,5-c]吡啶基、咪唑並[2’,1’：2,3]噻唑並[4,5-b]吡啶基、咪唑並[2’,1’：2,3]噻唑並[5,4-b]吡啶基、吡唑並[2’,1’：2,3]噻唑並[4,5-b]吡嗪基、1H-苯並[4,5]噻吩並[2,3-d]咪唑基、咪唑並[2',1'：2,3]噻唑並[4,5-b]吡嗪基、咪唑並[2',1'：2,3]噻唑並[5,4-b]吡啶基、咪唑並[2',1'：2,3]噻唑並[4,5-c]吡啶基等。
術語“碳環基”或“環狀脂肪族”、“碳環”、“環烷基”是指一價或多價、非芳香族、飽和或部分不飽和環，且不包含雜原子，絕不包含芳香環(但芳香環可以作為其上的取代基)，其中包括3-12個碳原子的單環或7-12個碳原子的二環或三環。具有7-12個原子的雙碳環可以是二環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]體系，同時具有9或10個原子的雙碳環可以是二環[5,6]或[6,6]體系。視結構而定，“碳環基”或“環狀脂肪族”、“碳環”、“環烷基”可為單價基團或二價基團，即在本發明的某些實施例中，可以替代或做為亞碳環基，亞環烷基使用。合適的環狀脂肪族基團包括，但並不限於，環烷基、環烯基和環炔基。環狀脂肪族基團的實例進一步包括，但絕不限於、環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊基-1-烯基、1-環戊基-2-烯基、1-環戊基-3-烯基、環己基、1-環己基-1-烯基、1-環己基-2-烯基、1-環己基-3-烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基、環十二烷基、金剛烷基等等。一個或多個環上的氫原子獨立 任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“亞環烷基”是指二價的非芳香族，飽和或部分不飽和環，且不包含雜原子，絕不包含芳香環(但是芳香族可以作為其上的取代基)，其中包括3-12個碳原子的單環或7-12個碳原子的二環或三環。二環體系可以是[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]體系。一些實施例中，亞環烷基為4-6個碳原子的飽和單環或部分不飽和單環，又一些實施例中，亞環烷基為6個碳原子的飽和單環或含有一個不飽和度的單環。亞環烷基的實例包括，但不限於，亞環丙基、亞環丁基、亞環戊基、亞1-環戊基-1-烯基、亞1-環戊基-2-烯基、亞1-環戊基-3-烯基、亞環己基、亞1-環己基-1-烯基、亞1-環己基-2-烯基、亞1-環己基-3-烯基、亞環己二烯基、亞環庚基、亞環辛基、亞環壬基、亞環癸基、亞環十一烷基、亞環十二烷基、亞金剛烷基等。一個或多個環上的氫原子獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“雜環基”、“雜環”、“雜脂環族”或“雜環的”在此處可交換使用，都是指單環體系，其中環上一個或多個原子獨立任選地被雜原子所取代，環可以是完全飽和的或包含一個或多個不飽和度，但絕不包含芳香族類的環(但是芳香族可以作為其上的取代基)。視結構而定，“雜環基”、“雜環”、“雜脂環族”可為單價基團或二價基團，即在本發明的某些實施例中，可以替代或做為亞雜環基使用。雜環體系可以在任何雜原子或者碳原子上連接到主結構上從而形成穩定的化合物。一個或多個環上的氫原子獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。其中一些實施例是，“雜環基”、“雜環”、”亞雜環基”、“雜脂環族”或“雜環的”基團是3-7元環的單環(1-6個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子；當所述的環為三元環時，其中只有一個雜原子)。
“雜環基”可以是碳基或雜原子基。“雜環基”同樣也包括雜環基團與飽和或部分不飽和環或雜環併合所形成的基團。雜環的實例包括，但並不限於，1,2,3,6-四氫吡啶基、呱啶基、呱嗪基、吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫噻喃基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、高呱啶基、環氧丙基、氮雜環庚基、氧雜環庚基、硫雜環庚基、N-嗎啉基、2-嗎啉基、3-嗎啉基、硫代嗎啉基、高呱嗪基、氧氮雜卓基、二氮雜卓基、硫氮雜卓基、吡咯啉-1-基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧雜環己基、1,3-二氧戊基、二噻烷基、二噻茂烷基、 二氫噻吩基、二氧戊環基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫吡唑基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、1,4-二噻烷基、嗎啉基、呱嗪基和呱啶基。
術語“亞雜環基”指單環體系，其中環上一個或多個原子獨立任選地被雜原子所取代，環可以是完全飽和的或包含一個或多個不飽和度，但絕不包含芳香族類的環(但是芳香族可以作為其上的取代基)。亞雜環基為二價基團，雜環體系可以在任何雜原子或者碳原子上連接到主結構上從而形成穩定的化合物。一個或多個環上的氫原子獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代或非取代。其中一些實施例是，“亞雜環基”基團是3-7元環的單環(1-6個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子；當所述的環為三元環時，其中只有一個雜原子)。一些實施例中，亞雜環基為5-6個原子的飽和單環或部分不飽和單環，又一些實施例中，亞雜環基為6個原子的飽和單環或含有一個不飽和度的單環。
“亞雜環基”可以是碳基或雜原子基。“亞雜環基”同樣也包括雜環基團與飽和或部分不飽和環或雜環併合所形成的基團。亞雜環基的實例包括，但並不限於，1,2,3,6-四氫亞吡啶基、亞呱啶基、亞呱嗪基、亞吡咯烷基、亞四氫呋喃基、亞二氫呋喃基、亞四氫噻吩基、亞四氫吡喃基、亞二氫吡喃基、亞四氫噻喃基、亞氮雜環丁基、亞氧雜環丁基、亞硫雜環丁基、亞高呱啶基、亞環氧丙基、亞氮雜環庚基、亞氧雜環庚基、亞硫雜環庚基、亞N-嗎啉基、亞2-嗎啉基、亞3-嗎啉基、亞硫代嗎啉基、亞高呱嗪基、亞氧氮雜卓基、亞二氮雜卓基、亞硫氮雜卓基、亞吡咯啉-1-基、亞2-吡咯啉基、亞3-吡咯啉基、亞2H-吡喃基、亞4H-吡喃基、亞二氧雜環己基、亞1,3-二氧戊基、亞二噻烷基、亞二噻茂烷基、亞二氫噻吩基、亞二氧戊環基、亞二氫吡嗪基、亞二氫吡啶基、亞二氫吡唑基、亞二氫嘧啶基、亞二氫吡咯基、亞1,4-二噻烷基、亞嗎啉基、亞呱嗪基和亞呱啶基。又一些實施例中，亞雜環基的實施例包括，但不限於，亞吡咯烷基、亞呱啶基、亞氮雜環庚基、亞N-嗎啉基、亞2-嗎啉基、亞3-嗎啉基、亞硫代嗎啉基、亞N-呱嗪基、亞2-呱嗪基、亞3-呱嗪基、亞高呱嗪基等。
術語“6-9元亞雜環基”是指6-9個原子的單環雜環體系，為二價基團。雜環體系可以在任何雜原子或者碳原子上連接到主結構上從而形成穩定的化合物。其中一些實施例是，6-9元亞雜環基為6-7個原子的飽和單環或部分不飽和單環，又一些實施例中，6-9元亞雜環基為6個原子的飽和單環或含有一個 不飽和度的單環。實例包括，但並不限於，亞呱啶基、亞1,2,3,6-四氫吡啶基、亞呱嗪基、亞高呱啶基、亞N-嗎啉基、亞2-嗎啉基、亞3-嗎啉基、亞硫代嗎啉基、亞高呱嗪基、亞二氧雜環己基、亞二氫吡啶基、亞二氫嘧啶基、亞嗎啉基等。一個或多個環上的氫原子獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“四元亞雜環基”是指4個原子的單環雜環體系，為二價基團。雜環體系可以在任何雜原子或者碳原子上連接到主結構上從而形成穩定的化合物。實例包括，但並不限於，亞氮雜環丁基、亞氧雜環丁基、亞硫雜環丁基等。
術語“稠合雙環”、“稠環”、“稠合雙環基”或“稠環基”表示飽和或不飽和的稠環體系，涉及到非芳香族的雙環體系。視結構而定，“稠合雙環”、“稠環”、“稠合雙環基”或“稠環基”可為單價或二價基團，即在本發明的某些實施例中，可以替代或做為亞稠合雙環基使用。這樣的體系可以包含獨立的或共軛的不飽和狀態，但其核心結構不包含芳香環或芳雜環(但是芳香族可以作為其上的取代基)。稠合雙環中的每一個環是碳環或是雜脂環族，這樣的實例包括，但並不限於，六氫-呋喃[3,2-b]呋喃基、2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-茚基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、稠合雙環[3.3.0]辛烷基、稠合雙環[3.1.0]己烷基、1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘基，這些都包含在稠合雙環的體系之內。並且所述稠合雙環基可以是取代或非取代的。亞稠合雙環基為二價的稠合雙環基。
術語“稠合雜雙環基”表示飽和或不飽和的稠環體系，涉及到非芳香族的雙環體系，至多含有一個不飽和度，且至少一個環體系包含一個或多個雜原子，其中每一個環體系包含3-7個原子組成的環，即包含1-6個碳原子和選自N、O、P、S的1-3個雜原子；這樣的實例包括，但並不限於，六氫-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯基、3-氮雜雙環[3.3.0]辛烷基、3,7-二氮雜雙環[3.3.0]辛烷基、8-氮雜雙環[4.3.0]壬烷基、8-氮雜雙環[4.3.0]壬烷3-基、3-氮雜雙環[4.3.0]壬烷-3-基、1,5-二氧-8-氮雜雙環[4.3.0]壬烷基、(1R,6S)-2,5-二氧-8-氮雜雙環[4.3.0]壬烷基、(1R,6R)-2,5-二氧-8-氮雜雙環[4.3.0]壬烷基、異吲哚啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、3-氮-7-氧雜雙環[3.3.0]辛烷基、3,7-二氮雜雙環[3.3.0]辛烷基、2,6-二氮雜雙環[3.3.0]辛烷基、2,7-二氮雜雙環[3.3.0]辛烷基、2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷基、3-氧-8-氮雜雙環[4.3.0]壬烷基、2-氧-8-氮雜雙環[4.3.0]壬烷基、2,8- 二氮-5-氧雜雙環[4.3.0]壬烷基、4,9-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷基、2,9-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷基、3,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷基、3,7-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷基、3,9-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷基、3-氧-8-氮雜雙環[4.3.0]壬烷基、3-硫-8-氮雜雙環[4.3.0]壬烷基、5,6-二氫-4H-吡咯並[3,4-c]異惡唑基、[1,2,4]三氮唑[4,3-a]並呱啶基、異惡唑並[4,3-c]呱啶基、4,5,6,7-四氫異惡唑並[3,4-c]吡啶基、[1,2,4]三氮唑並[4,3-a]呱嗪基、2-氧-7-氮雜雙環[4.4.0]癸烷基、1,5-二氧-9-氮雜雙環[4.4.0]癸烷基、3-氮雜雙環[4.4.0]癸烷基、2,7-二氮雜十氫萘基或2-氧-8-氮雜雙環[4.4.0]癸烷基等。
術語“亞稠合雜雙環基”表示飽和或不飽和的二價稠環體系，涉及到非芳香族的雙環體系，至多含有一個不飽和度，且至少一個環體系包含一個或多個雜原子，其中每一個環體系包含3-7個原子組成的環，即包含1-6個碳原子和選自N、O、P、S的1-3個雜原子；這樣的實例包括，但並不限於，亞六氫-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯基、亞3-氮雜雙環[3.3.0]辛烷基、亞8-氮雜雙環[4.3.0]壬烷基、亞8-氮雜雙環[4.3.0]壬烷3-基、亞3-氮雜雙環[4.3.0]壬烷-3-基、亞1,5-二氧-8-氮雜雙環[4.3.0]壬烷基、亞(1R,6S)-2,5-二氧-8-氮雜雙環[4.3.0]壬烷基、亞(1R,6R)-2,5-二氧-8-氮雜雙環[4.3.0]壬烷基、亞異吲哚啉基、亞1,2,3,4-四氫喹啉基、亞3-氮-7-氧雜雙環[3.3.0]辛烷基、亞3,7-二氮雜雙環[3.3.0]辛烷基、亞2,6-二氮雜雙環[3.3.0]辛烷基、亞2,7-二氮雜雙環[3.3.0]辛烷基、亞2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷基、亞3-氧-8-氮雜雙環[4.3.0]壬烷基、亞2-氧-8-氮雜雙環[4.3.0]壬烷基、亞2,8-二氮-5-氧雜雙環[4.3.0]壬烷基、亞4,9-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷基、亞2,9-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷基、亞3,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷基、亞3,7-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷基、亞3,9-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷基、亞3-氧-8-氮雜雙環[4.3.0]壬烷基、亞3-硫-8-氮雜雙環[4.3.0]壬烷基、亞5,6-二氫-4H-吡咯並[3,4-c]異惡唑基、亞[1,2,4]三氮唑[4,3-a]並呱啶基、亞異惡唑並[4,3-c]呱啶基、亞4,5,6,7-四氫異惡唑並[3,4-c]吡啶基、亞[1,2,4]三氮唑並[4,3-a]呱嗪基、亞2-氧-7-氮雜雙環[4.4.0]癸烷基、亞1,5-二氧-9-氮雜雙環[4.4.0]癸烷基、亞3-氮雜雙環[4.4.0]癸烷基、亞2,7-二氮雜十氫萘基或亞2-氧-8-氮雜雙環[4.4.0]癸烷基等。
術語“橋雙環基”表示飽和或不飽和的橋環體系，涉及到非芳香族的雙環體系。這樣的體系可以包含獨立的或共軛的不飽和狀態，但其核心結構不包含芳香環或雜芳環(但是芳香族可以作為其上的取代基)。其中每一個環 體系包含3-7個原子，這樣的實例包括，但並不限於，雙環[2.2.1]庚烷基，等。並且所述橋雙環基可以是取代或非取代的。“亞橋雙環基”表示二價的橋雙環基。
術語“橋雜雙環基”表示飽和或不飽和的橋環體系，涉及到非芳香族的雙環體系，至多含有一個不飽和度，且至少一個環體系包含一個或多個雜原子，其中每一個環體系包含3-7個原子，即包含1-6個碳原子和選自N、O、P、S的1-3個雜原子；這樣的實例包括，但並不限於2-氧-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-硫代-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷基，等。
術語“亞橋雜雙環基”表示飽和或不飽和的二價橋環體系，涉及到非芳香族的雙環體系，至多含有一個不飽和度，且至少一個環體系包含一個或多個雜原子，其中每一個環體系包含3-7個原子，即包含1-6個碳原子和選自N、O、P、S的1-3個雜原子；這樣的實例包括，但並不限於亞2-氧-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、亞2-硫代-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、亞2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷基等。
Figure 104129826-A0101-12-0026-22
術語“螺環基”、“螺環”、“螺雙環基”、“螺雙環”表示一個環起源於另一個環上特殊的環狀碳。例如，像下面所描述的，一個飽和的橋環體系(環B和B')被稱為“稠合雙環”，反之環A’和環B在兩個飽和的環體系中共用一個碳原子，則被稱為“螺環”。螺環裡面的每一個環是碳環或是雜脂環族。“亞螺雙環基”表示二價的螺雙環基。
術語“螺雜雙環基”表示一個環起源於另一個環上特殊的環狀碳。例如，像上面所描述的，一個飽和的橋環體系(環B和B')被稱為“稠合雙環”，反之環A’和環B在兩個飽和的環體系中共用一個碳原子，則被稱為“螺環”。且至少一個環體系包含一個或多個雜原子，其中每一個環體系包含3-7個原子，即包含1-6個碳原子和選自N、O、P、S的1-3個雜原子，這樣的實例包括，但並不限於4-氮雜螺[2.4]庚烷基、4-氧雜螺[2.4]庚烷基、5-氮雜螺[2.4]庚烷基、2-氮雜螺[4.5]癸烷基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氮雜螺[4.4]壬烷基、3-氮雜螺[5.4]癸烷基、2-氧-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基、2- 硫-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-硫-6-氮雜螺[3.3]庚烷基等。
術語“亞螺雜雙環基”表示一個環起源於另一個環上特殊的二價環狀碳，且至多含有一個不飽和度。且至少一個環體系包含一個或多個雜原子，其中每一個環體系包含3-7個原子，即包含1-6個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子，這樣的實例包括，但並不限於4-氮雜亞螺[2.4]庚烷基、4-氧雜亞螺[2.4]庚烷基、5-氮雜亞螺[2.4]庚烷基、2-氮雜亞螺[4.5]癸烷基、2-氮雜亞螺[3.3]庚烷基、2-氮雜亞螺[4.4]壬烷基、3-氮雜亞螺[5.4]癸烷基、2-氧-6-氮雜亞螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮雜亞螺[3.3]庚烷基、2-硫-6-氮雜亞螺[3.3]庚烷基等。
如本發明所描述，取代基R由一個鍵連接到中心的環上形成的環體系代表取代基R可以在環上任何可取代或任何合理的位置進行取代。例如，式a代表A’環或B’環上任何可能被取代的位置均可被R取代，如式b、式c、式d、式e、式f、式g、和式h所示。
Figure 104129826-A0101-12-0027-23
如本發明所描述，取代基(R)n由一個鍵連接到中心的環上形成的環體系代表n個取代基R可以在環上任何可取代的位置進行取代。例如，式n’代表A’環或B’環上任何可能被取代的位置均可被n個R取代。
Figure 104129826-A0101-12-0027-24
像本發明所描述的，環C上有兩個連接點可與分子其餘部分相連，例如，如式j所示，表示既可以是E”端也可以是E’端與分子的其餘部分相連，即兩端的連接方式可以互換。
如本發明所描述，附著點可以在環上任何可連接的位置與分子其餘部分連接。例如，式k代表A’環或B’環上任何可能被連接的位置均可作為連接的點。
如本發明所描述，附著點可以在環上任何可連接的位置與分子其餘部分連接，同時連接的兩端可以互換。例如，式m代表環上任何可能被連接的位置均可作為連接的點，同時連接點的兩端可以互換。式中的虛線表示可有可無。
如本發明所描述，通式式(I)中出現的“-(L2)w-”表示，當w取不同的值時，有不同個數的L2，且每個L2獨立的代表相同或不同基團。例如，當w為3時，則L2有三個相同或不同的基團，例如，L2可任意的代表-NH-、-C(=O)-和-CH2-。此時實施例中，-(L2)w-為-C(=O)-NH-CH2-、-CH2-C(=O)-NH-或其他這三個基團的組合。
Figure 104129826-A0101-12-0028-25
另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本發明中所採用的描述方式“各...獨立地為”與“...各自獨立地為”和“...獨立地為”可以互換，均應做廣義理解，其既可以是指在不同基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響，也可以表示在相同的基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響。例如，式n’代表A’環或B’環上任何可能被取代的位置均可被n個R取代，其中，各個R各自獨立地選自相同或不同的基團。又例如，式(I)中，各個L2可以取相同或不同的基團。
本發明的“水合物”是指本發明所提供的化合物或其鹽，其還包括化學量或非化學當量通過非共價分子間力結合的水，也可說是溶劑分子是水所形成的締合物。
本發明的“溶劑化物”是指一個或多個溶劑分子與本發明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但並不限於，水、異丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞碸、乙酸乙酯、乙酸、氨基乙醇。
本發明的“酯”是指含有羥基的通式(I)-(IIc)化合物可形成體內 可水解的酯。這樣的酯是例如在人或動物體內水解產生母體醇的藥學上可接受的酯。含有羥基的通式(I)-(IIc)化合物體內可水解的酯的基團包括，但不限於，烷基、磷酸基、乙醯氧基甲氧基、2,2-二甲基丙醯氧基甲氧基、烷醯基、苯甲醯基、苯乙醯基、烷氧基羰基、二烷基氨基甲醯基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲醯基等。
本發明的“氮氧化物”是指當化合物含幾個胺官能團時，可將1個或大於1個的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊實例是叔胺的N-氧化物或含氮雜環氮原子的N-氧化物。可用氧化劑例，如過氧化氫或過酸(例如過氧羧酸)處理相應的胺形成N-氧化物(參見Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience，第4版，Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法製備(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶劑，例如二氯甲烷中，使胺化合物與間氯過氧苯甲酸(MCPBA)反應。
化合物可存在多種不同幾何異構體和互變異構體，所述通式(I)-(IIc)化合物包括所有此類形式。為避免疑惑，當化合物以幾種幾何異構體或互變異構體之一存在並且只具體描述或顯示一種時，顯然所有其它形式包括在式(I)-(IIc)中。
本發明所使用的術語“前藥”，代表一個化合物在體內轉化為式(I)-(IIc)所示的化合物。這樣的轉化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經酶轉化為母體結構的影響。本發明前體藥物類化合物可以是酯，在現有的發明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類、脂肪族(C1-24)酯類、醯氧基甲基酯類、碳酸酯、氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發明裡的一個化合物包含羥基，即可以將其醯化得到前體藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經母體上的羥基磷酸化得到的。關於前體藥物完整的討論可以參考以下文獻：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,J.Rautio et al,Prodrugs：Design and Clinical Applications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51，2328-2345。
除非其他方面表明，本發明的化合物的所有互變異構形式都包含在本發明的範圍之內。另外，除非其他方面表明，本發明所描述的化合物的結構式包括一個或多個不同的原子的富集同位素。
“代謝產物”是指具體的化合物或其鹽在體內通過代謝作用所得到的產物。一個化合物的代謝產物可以通過所屬領域公知的技術來進行鑑定，其活性可以通過如本發明所描述的那樣採用試驗的方法進行表徵。這樣的產物可以是通過給藥化合物經過氧化、還原、水解、醯氨化、脫醯氨作用、酯化、脫脂作用、酶裂解等等方法得到。相應地，本發明包括化合物的代謝產物，包括將本發明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間所產生的代謝產物。
本發明化合物的各種藥學上可接受的鹽形式都是有用的。術語“藥學上可接受的鹽”是指那些鹽形式對於製藥化學家而言是顯而易見的，即它們基本上無毒並能提供所需的藥代動力學性質、適口性、吸收、分佈、代謝或排泄。其他因素，在性質上更加實用，對於選擇也很重要，這些是：原材料的成本、結晶的容易、產率、穩定性、吸濕性和結果原料藥的流動性。簡單地講，藥物組合物可以通過有效成分與藥學上可接受的載體製備得到。
本發明所使用的“藥學上可接受的鹽”是指本發明的化合物的有機鹽和無機鹽。藥學上可接受的鹽在所屬領域是為我們所熟知的，如文獻：S.M.Berge et al.,describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,66：1-19,1977.所記載的。藥學上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但並不限於，與氨基基團反應形成的無機酸鹽有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、高氯酸鹽、和有機酸鹽如乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、丙二酸鹽、或通過書籍文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽、蘋果酸鹽、2-羥基丙酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、重硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊基丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、 硬脂酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽、等等。通過適當的鹼得到的鹽包括鹼金屬、鹼土金屬、銨和N+(C1-4烷基)4的鹽。本發明也擬構思了任何所包含N的基團的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產物可以通過季銨化作用得到。鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽，等等。藥學上可接受的鹽進一步包括適當的、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物、氫氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。胺鹽，例如但不限於N,N’-二苄基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、膽鹼鹽、氨鹽、異丙胺鹽、苄星青黴素(benzathine)鹽、膽鹼(cholinate)鹽、賴氨酸鹽、葡甲胺(meglumine)鹽、呱嗪鹽、氨丁三醇鹽、二乙醇胺鹽和其它羥烷基胺鹽、乙二胺鹽、N-甲基還原葡糖胺鹽、普魯卡因鹽、N-苄基苯乙胺鹽、1-對-氯苄基-2-吡咯烷-1’-基甲基-苯並咪唑鹽和其它烷基胺鹽、呱嗪鹽和三(羥甲基)氨基甲烷鹽；鹼土金屬鹽，例如但不限於鋇鹽、鈣鹽和鎂鹽；過渡金屬鹽，例如但不限於鋅鹽。
如本發明所使用的術語“治療”任何疾病或病症，在其中一些實施例中指改善疾病或病症(即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在另一些實施例中，“治療”指緩和或改善至少一種身體參數，包括可能不為患者所察覺的身體參數。在另一些實施例中，“治療”指從身體上(例如穩定可察覺的症狀)或生理學上(例如穩定身體的參數)或上述兩方面調節疾病或病症。在另一些實施例中，“治療”指預防或延遲疾病或病症的發作、發生或惡化。
本發明所使用的“炎性疾病”是指由於過度或失控的炎性響應所導致的過度的炎性症狀、宿主組織損害或組織功能喪失的任何疾病，紊亂或症狀。“炎性疾病”還指受白細胞流入和/或嗜中性粒細胞趨化性介導的病理學狀態。
本發明所使用的“炎症”是指由組織受損或破壞引起的局部保護性響應，它用於破壞、稀釋或隔開(隔絕)有害的物質和受損的組織。炎症與白細胞流入和/或嗜中性粒細胞趨化性有顯著的聯繫。炎症可以產生於病原性生物體和病毒的感染以及非傳染性方式，如心肌梗塞或中風後的創傷或再灌注，對外來抗原的免疫應答和自身免疫應答。因此，可以用本發明公開化合物治療的炎性疾病包括：與特異性防禦系統反應以及非特異性防禦系統反應相關 的疾病。
本發明的可藥用鹽可以用常規化學方法由母體化合物、鹼性或酸性部分來合成。一般而言，該類鹽可以通過使這些化合物的游離酸形式與化學計量量的適宜鹼(如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應，或者通過使這些化合物的游離鹼形式與化學計量量的適宜酸反應來進行製備。該類反應通常在水或有機溶劑或二者的混合物中進行。一般地，在適當的情況中，需要使用非水性介質如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。在例如“應，或者通過使這些化合物的游離armaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和“藥用鹽手冊：性質、選擇和應用(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可找到另外一些適宜鹽的列表。
另外，本發明所揭露的化合物、包括它們的鹽，也可以以它們的水合物形式或包含其溶劑(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用於它們的結晶。本發明公開化合物可以與藥學上可接受的溶劑(包括水)固有地或通過設計形成溶劑化物；因此，本發明旨在包括溶劑化的和未溶劑化的形式。
本發明給出的任何結構式也意欲表示這些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本發明給出的通式描繪的結構，除了一個或多個原子被具有所選擇原子量或質量數的原子替換。可引入本發明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。
另一方面，本發明所述化合物包括同位素富集的本發明所定義的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H、14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。該類同位素富集的化合物可用於代謝研究(使用14C)、反應動力學研究(使用例如2H或3H)、檢測或成像技術，如正電子發射斷層掃描術(PET)或包括藥物或底物組織分佈測定的單光子發射電腦斷層成像術(SPECT)，或可用於患者的放療中。18F富集的化合物對PET或SPECT研究而言是特別理想的。同位素富集的式(I)-(IIc)所示化合物可以通過本領域技術人員熟悉的常規技術或本發明中的實施例和製備過程所描述 使用合適的同位素標記試劑替代原來使用過的未標記試劑來製備。
此外，較重同位素特別是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治療優點，這些優點是由代謝穩定性更高帶來的。例如，體內半衰期增加或劑量需求降低或治療指數得到改善帶來的。應當理解，本發明中的氘被看做通式(I)-(IIc)化合物的取代基。可以用同位素富集因數來定義該類較重同位素特別是氘的濃度。本發明所使用的術語“同位素富集因數”是指所指定同位素的同位素豐度和天然豐度之間的比例。如果本發明化合物的取代基被指定為氘，該化合物對各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子處52.5%的氘摻入)、至少4000(60%的氘摻入)、至少4500(67.5%的氘摻入)，至少5000(75%的氘摻入)，至少5500(82.5%的氘摻入)、至少6000(90%的氘摻入)、至少6333.3(95%的氘摻入)、至少6466.7(97%的氘摻入)、至少6600(99%的氘摻入)或至少6633.3(99.5%的氘摻入)的同位素富集因數。本發明可藥用的溶劑化物包括其中結晶溶劑可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d 6、DMSO-d 6的那些溶劑化物。
“聯合”表示在單個劑量單位形式中的固定組合或用於組合施用的部分的藥盒，其中本發明公開化合物和組合伴侶可以在同一時間獨立施用或者可以在一定的時間間隔內分別施用，特別是使聯合合伴侶表現出合作、例如協同作用。如本文所用的術語“共同給藥”或“聯合給藥”等意欲囊括將所選的組合夥伴施用於需要其的單個個體(例如患者)，並且意欲包括其中物質不必通過相同施用途徑或同時施用的治療方案。如本文所用的術語“藥物組合產品”表示將一種以上活性成分混合或組合所得到的產品，並且既包括活性成分的固定組合也包括非固定組合。術語“固定聯合”表示活性成分如本發明公開化合物和組合夥伴以單一實體或劑量的形式同時施用於患者。術語“非固定聯合”表示活性成分如本發明公開化合物化合物和組合夥伴均作為單獨實體同時、共同或無特定時間限制地先後施用於患者，其中該施用在患者體內提供了兩種化合物的治療有效水準。後者還適用於雞尾酒療法，例如施用3種或更多種活性成分。
晶型中的“溶劑化物”是指晶體在表面上、或在晶格中、或者在表面上和在晶格中具有溶劑，其中，所述溶劑可以是水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亞碸、1,4-二氧六環、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、甲醯胺、蟻酸、庚烷、己烷、異丙醇、甲醇、甲基乙基酮、甲基吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚 乙二醇、正丙醇、2-丙酮、吡啶、四氫呋喃、甲苯、二甲苯以及它們的混合物等等。溶劑化物的一個具體例子是水合物，其中在表面上、或在晶格中、或者在表面上和在晶格中的溶劑是水。在物質的表面上、或在晶格中、或者在表面上和在晶格中，水合物可以具有或者不具有除了水以外的其它溶劑。溶劑化物可包含化學計量或非化學計量的量的溶劑分子。例如，具有非化學計量的量的溶劑分子的溶劑化物可因溶劑化物的溶劑部分損失而產生。當溶劑與藥物(或化合物)緊密結合時，所得複合物將具有與濕度無關的充分確定的化學計算量。然而，當該溶劑是微弱地結合時，如在通道溶劑合物及吸濕性化合物中，該溶劑含量將會取決於濕度及乾燥條件。在這些情形中，該複合物通常為非化學計算量的。
術語“水合物”闡述一種包括藥物物質及化學計算量或非化學計算量的水的溶劑合物。
晶型可由多種方法製備，包括例如從適合溶劑中結晶或重結晶、昇華、從熔體中生長、自另一相的固態轉換、從超臨界流體中結晶及射流噴霧。從溶劑混合物中進行晶型的結晶或重結晶的技術包括例如蒸發溶劑、降低溶劑混合物溫度、對分子和/或鹽的過飽和溶劑混合物進行晶體接種、冷凍乾燥溶劑混合物、以及添加反溶劑(反萃溶劑)至溶劑混合物中。可使用高通量結晶技術製備晶型，包括多晶型物。
晶型可以通過多種技術手段進行鑑別，例如X射線粉末衍射(XRPD)、紅外吸收光譜法(IR)、熔點法、差示掃描量熱法(DSC)、熱重分析法(TGA)、核磁共振法、拉曼光譜、X射線單晶衍射、溶解量熱法、掃描電子顯微鏡(SEM)、定量分析、溶解度和溶解速度等等。
X射線粉末衍射(XRPD)可檢測晶型的變化、結晶度、晶構狀態等資訊，是鑑別晶型的常用手段。XRPD圖譜的峰位置主要取決於晶型的結構，對實驗細節相對不敏感，而其相對峰高取決於與樣品製備和儀器幾何形狀有關的許多因素。因此，在一些實施例中，本發明的晶型的特徵在於具有某些峰位置的XRPD圖，其基本上如本發明附圖中提供的XRPD圖所示。同時，XRPD圖譜的2θ的量度可以有實驗誤差，不同儀器以及不同樣品之間，XRPD圖譜的2θ的量度可能會略有差別，因此所述2θ的數值不能視為絕對的。根據本發明試驗所用儀器狀況，衍射峰存在±0.2°的誤差容限。
差示掃描量熱(DSC)是在程式控制下，通過不斷加熱或降溫，測量樣品與惰性參比物(常用α-Al2O3)之間的能量差隨溫度變化的一種技術。DSC曲線的熔化峰高取決於與樣品製備和儀器幾何形狀有關的許多因素，而峰位置對實驗細節相對不敏感。因此，在一些實施例中，本發明所述晶型的特徵在於具有特徵峰位置的DSC圖，其基本上如本發明附圖中提供的DSC圖所示。同時，DSC圖譜可以有實驗誤差，不同儀器以及不同樣品之間，DSC圖譜的峰位置和峰值可能會略有差別，因此所述DSC吸熱峰的峰位置或峰值的數值不能視為絕對的。根據本發明試驗所用儀器狀況，熔化峰存在±3℃的誤差容限。
差示掃描量熱(DSC)還可用於檢測分析晶型是否有轉晶或混晶現象。
化學組成相同的固體，在不同的熱力學條件下，常會形成晶體結構不同的同質異構體，或稱為變體，這種現象稱為同質多晶或同質多相現象。當溫度和壓力條件變化時，變體之間會發生相互轉變，此現象稱為晶型轉變。由於晶型轉變，晶體的力學、電學、磁學等性能會發生巨大的變化。當晶型轉變的溫度在可測範圍內時，在差示掃描量熱(DSC)圖上可觀察到這一轉變過程。
本發明化合物的晶型在適當條件下可發生晶型轉變。在一些實施例中，本發明所述的晶型I、II、V和IV在高溫條件下會失去結晶水或結晶溶劑，轉變為晶型VII，DSC圖在210℃~220℃處的吸熱峰是晶型VII的特徵吸熱峰。
根據本發明試驗所用儀器狀況，各熔化峰存在±3℃的誤差容限。
熱重分析(TGA)是在程式控制下，測定物質的品質隨溫度變化的一種技術，適用於檢查晶體中溶劑的喪失或樣品昇華、分解的過程，可推測晶體中含結晶水或結晶溶劑的情況。TGA曲線顯示的品質變化取決於樣品製備和儀器等許多因素；不同儀器以及不同樣品之間，TGA檢測的品質變化略有差別。
在本發明的上下文中，X-射線粉末衍射圖中的2θ值均以度(°)為單位。
術語“基本上如圖所示”或“具有與圖實質上相同”是指X-射線粉末衍射圖或DSC圖或DVS圖中至少50%、或至少60%、或至少70%、或至少80%、或至少90%、或至少95%、或至少99%的峰顯示在其圖中。
當提及譜圖或/和出現在圖中的資料時，“峰”指本領域技術人員能夠識別的不會歸屬於背景雜音的一個特徵。
本發明所述的2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的晶型，所述晶型為晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V或晶型VI，它們以基本上純淨的結晶形態存在。
“基本上純淨的”是指一種晶型基本上不含另外一種或多種晶型，即晶型的純度至少80%、或至少85%、或至少90%、或至少93%、或至少95%、或至少98%、或至少99%、或至少99.5%、或至少99.6%、或至少99.7%、或至少99.8%、或至少99.9%，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的總體積或總重量中的百分比少於20%、或少於10%、或少於5%、或少於3%、或少於1%、或少於0.5%、或少於0.1%、或少於0.01%。
“基本上不含”是指一種或多種其它晶型在晶型的總體積或總重量中的百分比少於20%、或少於10%、或少於5%、或少於4%、或少於3%、或少於2%、或少於1%、或少於0.5%、或少於0.1%、或少於0.01%。
“相對強度”是指X-射線粉末衍射圖(XRPD)的所有衍射峰中第一強峰的強度為100%時，其它峰的強度與第一強峰的強度的比值。
在本發明的上下文中，當使用或者無論是否使用“大約”或“約”等字眼時，表示在給定的值或範圍的10%以內，適當地在5%以內，特別是在1%以內。或者，對於本領域普通技術人員而言，術語“大約”或“約”表示在平均值的可接受的標準誤差範圍內。每當公開一個具有N值的數字時，任何具有N+/-1%、N+/-2%、N+/-3%、N+/-5%、N+/-7%、N+/-8%或N+/-10%值以內的數字會被明確地公開，其中“+/-”是指加或減。
術語“包含”為開放式表達，即包括本發明所指明的內容，但並不排除其他方面的內容。
本發明化合物的描述
本發明提供一系列的吲哚氮被羧酸部分所取代的吲哚衍生物是CRTH2受體上的PGD2的拮抗劑並且可以用於治療由CRTH2受體上的PGD2介導的疾病。
一方面，本發明提供一種化合物，其為如式(I)所示的化合物，或如式(I)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、 水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥，
Figure 104129826-A0101-12-0037-27
 其中，A、E、L1、L2和w具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，A為6-9元亞雜環基、四元亞雜環基、亞螺雜雙環基、亞稠合雜雙環基、亞橋雜雙環基、亞螺雙環基、亞稠合雙環基、亞橋雙環基、亞環烷基、亞雜芳基或亞芳基；A任選地被1、2、3或4個相同或不同R2所取代；其中R2具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，A為6-9元亞雜環基、四元亞雜環基、C5-12亞螺雜雙環基、C5-12亞稠合雜雙環基、C5-12亞橋雜雙環基、C5-12亞螺雙環基、C5-12亞稠合雙環基、C5-12亞橋雙環基、C3-12亞環烷基、C1-9亞雜芳基或C6-12亞芳基；A任選地被1、2、3或4個相同或不同R2所取代；其中R2具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，A為如下子結構式：
Figure 104129826-A0101-12-0037-259
Figure 104129826-A0101-12-0038-28
 其中，
Figure 104129826-A0101-12-0038-215
X2a為單鍵時，
Figure 104129826-A0101-12-0038-318
為
Figure 104129826-A0101-12-0038-316
Figure 104129826-A0101-12-0038-216
X2a為雙鍵時，
Figure 104129826-A0101-12-0038-32
為
Figure 104129826-A0101-12-0038-317
各X1，X2，T1和X3獨立地為-(CR3R3a)b-、-O-、-N(R4)-或-S-；各X4、X5、X6、X7、X8、X9和X獨立地為-C(R3)-或-N-；各b獨立地為1、2、3、或4；各q、m、p和r獨立地為0、1、2、3、或4；A所代表的子結構式任選地被1、2、3或4個相同或不同R2所取代；其中R2、R4、R3和R3a具有如本發明所述的含義。
一些實施例中， A為
Figure 104129826-A0101-12-0038-34
Figure 104129826-A0101-12-0038-35
Figure 104129826-A0101-12-0039-36
 其中，A所代表的子結構式任選地被1、2、3或4個相同或不同R2所取代；其中R2具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，各R3和R3a獨立地為氫、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、羥基、硝基、氰基、鹵素、氨基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基醯基、C3-12環烷基、C3-9雜環基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、氨基C1-4烷基、羥基C1-4烷基、磺酸基、氨基磺醯基或氨基醯基。
一些實施例中，各R4獨立地為氫、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、羥基、C3-12環烷基、C3-9雜環基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、氨基C1-4烷基、或羥基C1-4烷基。
一些實施例中，各R3a和R3獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、羥基、硝基、氰基、氟、氯、溴、羧基、甲氧基、乙氧基、氨基、三氟甲基、氨基C1-4烷基、羥基C1-4烷基、磺酸基、氨基磺醯基或氨基醯基。
一些實施例中，各R4獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、羥基、氨基C1-4烷基、或羥基C1-4烷基。
一些實施例中，各R2獨立地為氫、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、羥基、硝基、氨基、氰基、鹵素、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基醯基、C3-12環烷基、C3-9雜環基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、氨基C1-4烷基、羥基C1-4烷基、磺酸基、R2b-L-、氨基磺醯基或氨基醯基；其中，L和R2b具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，各R2獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、三氟甲基、羥基、硝基、氨基、氰基、氟、氯、溴、羧基、甲氧基、乙氧基、異丙基氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、甲基醯基、氨基甲基、羥基甲基、磺酸基、R2b-L-、氨基磺醯基或氨基醯基； 其中，L和R2b具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，E為雜環基、環烷基、螺雜雙環基、稠合雜雙環基、橋雜雙環基、芳基或雜芳基；E任選地被1、2、3或4個相同或不同R2c所取代；其中，各R2c具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，E為C1-9雜環基、C5-12螺雜雙環基、C5-12稠合雜雙環基、C5-12橋雜雙環基、C3-12環烷基、C6-12芳基或C1-12雜芳基；所述的C1-9雜環基、C5-12螺雜雙環基、C5-12稠合雜雙環基、C5-12橋雜雙環基、C3-12環烷基、C6-12芳基和C1-12雜芳基任選地被1、2、3或4個相同或不同R2c所取代；其中，各R2c具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，E為如下子結構式：
Figure 104129826-A0101-12-0040-37
 其中，Y、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6各自獨立地為N或CH；T為-O-、-S-、-NH-或者-CH2-；所述的E代表的子結構式任選地被1、2、3或4個相同或不同R2c所取代；其中，各R2c具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，E為如下子結構式：
Figure 104129826-A0101-12-0040-38
 所述的E代表的子結構式任選地被1、2、3或4個相同或不同R2c所取代；其中，各R2c具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，L1為-O-、-S(=O)t-、-S-、-N(R1)-、-CH2-、-CH(OH)-、-C(=O)O-、-N(R1)-C(=O)-、-C(=O)-(CH2)n-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-C(=S)-、-C(=O)-N(R1)-、-C(=S)-N(R1)-或者-(CH2)n-C(=O)-；各L2獨立地為鍵，-O-、-S(=O)t-、-S-、-N(R1)-、-C(=O)O-、-N(R1)-C(=O)-、-C(=O)-(CH2)n-、-CH2-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-C(=S)-、-C(=O)-N(R1)-、-C(=S)-N(R1)-或者-(CH2)n-C(=O)-；各R1獨立地為氫、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷基醯基或羥基；其中，t和n具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，-L1-(L2)w-為-C(=O)-、-O-、-S-、-NH-、-NH-C(=O)-、-CH2-、-S(=O)2-、-C(=O)-NH-CH2-、-N(CH3)-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-NH-CH2-、-N(C(=O)-CH3)-CH2-、-NH-S(=O)2-、-N(CH3)-S(=O)2-、-NH-C(=O)-NH-CH2-、-C(=O)O-或-CH(OH)-。
一些實施例中，w為0、1、2、3或4。
一些實施例中，各n獨立地為0、1、2、3或4。
一些實施例中，各t獨立地為0、1或2。
一些實施例中，各R2c獨立地為氫、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、羥基、硝基、氨基、氰基、鹵素、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基醯基、C3-12環烷基、C3-9雜環基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、氨基C1-4烷基、羥基C1-4烷基、磺酸基、R2b-L-、氨基磺醯基或氨基醯基；其中，L和R2b具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，各R2c獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、三氟甲基、羥基、硝基、氨基、氰基、氟、氯、溴、羧基、甲氧基、乙氧基、異丙基氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、甲基醯基、氨基甲基、羥基甲基、磺酸基、R2b-L-、氨基磺醯基或氨基醯基；其中，L和R2b具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，各L獨立地為-O-、-S(=O)t-、-S-、-N(R1a)-、-CH2-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-C(=S)-、-C(=O)-N(R1a)-、-C(=S)-N(R1a)-或者-(CH2)n-C(=O)-；各R1a獨立地為氫、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷基醯基或羥基；其中，n和t具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，各R2b獨立地為氫、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C3-9環烷基、C3-6雜環基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、氨基C1-4烷基、氨基或羥基C1-4烷基。
一些實施例中，各R2b獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三氟甲基、環戊基、環己基、環丁基、嗎啉基、呱啶基、吡咯基、羥基甲基或氨基。
一些實施例中，本發明提供的化合物，其為如式(II)所示的化合物，或如式(II)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥，
Figure 104129826-A0101-12-0042-39
其中，
Figure 104129826-A0101-12-0042-220
X2a為單鍵時，
Figure 104129826-A0101-12-0042-263
為
Figure 104129826-A0101-12-0042-260
Figure 104129826-A0101-12-0042-221
X2a為雙鍵時，
Figure 104129826-A0101-12-0042-42
為
Figure 104129826-A0101-12-0042-43
各X1、X2和X3獨立地為-(CR3R3a)b-、-O-、-N(R4)-或-S-；各X4獨立地為-C(R3)-或-N-； 各b獨立地為1、2、3或4；其中，R3、R3a、R4、E、L1、L2和w具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，本發明提供的化合物，其為如式(IIa)所示的化合物，或如式(IIa)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥，
Figure 104129826-A0101-12-0043-45
其中E具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，本發明提供的化合物，其為如式(IIb)所示的化合物，或如式(IIb)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥，
Figure 104129826-A0101-12-0043-44
其中
Figure 104129826-A0101-12-0043-224
表示單鍵或雙鍵；E具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，本發明提供的化合物，其為如式(IIc)所示的化合物，或如式(IIc)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥，
Figure 104129826-A0101-12-0044-46
其中
Figure 104129826-A0101-12-0044-255
表示單鍵或雙鍵；X4為-C(R3)-或-N-；R3、-L1-(L2)w-和E具有如本發明所述的含義。
一些實施例中，本發明提供一種化合物，其中，所述的藥學上可接受的鹽為無機酸鹽、有機酸鹽、無機鹼鹽、金屬鹼鹽或有機鹼鹽。
又一些實施例中，本發明提供一種化合物，其中，所述藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、牛磺酸鹽、鈉鹽、鉀鹽或銨鹽。
一些實施例中，本發明提供一種化合物，或或所述化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或它的前藥：
Figure 104129826-A0101-12-0044-47
Figure 104129826-A0101-12-0045-313
Figure 104129826-A0101-12-0046-49
Figure 104129826-A0101-12-0047-50
Figure 104129826-A0101-12-0048-51
Figure 104129826-A0101-12-0049-52
Figure 104129826-A0101-12-0050-314
Figure 104129826-A0101-12-0051-54
Figure 104129826-A0101-12-0052-55
Figure 104129826-A0101-12-0053-56
Figure 104129826-A0101-12-0054-315
Figure 104129826-A0101-12-0055-59
一方面，本發明提供一種化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸(式(VI)所示化合物)的晶型，具體涉及式(VI)所示化合物的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V和晶型VI，
Figure 104129826-A0101-12-0056-60
一些實施例中，本發明所述化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸(式(VI)所示的化合物)的晶型，其中，所述晶型I的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：3.80°、13.20°、15.46°、17.24°、18.90°、19.27°、19.57°、23.84°和28.39°，存在±0.2°的誤差容限。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型I的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：3.80°、8.56°、12.77°、13.20°、15.46°、17.24°、18.90°、19.27°、19.57°、22.98°、23.84°、26.18°、27.54°、28.39°、29.87°、30.57°和30.98°，存在±0.2°的誤差容限。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型I的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：3.80°、7.69°、8.56°、9.72°、10.57°、12.77°、13.20°、13.66°、14.05°、15.46°、15.80°、16.09°、16.87°、17.24°、17.79°、18.16°、18.53°、18.90°、19.27°、19.57°、20.19°、20.69°、20.9°1°、21.84°、22.62°、22.98°、23.31°、23.84°、24.47°、25.51°、25.75°、26.18°、26.65°、27.54°、28.11°、28.39°、28.68°、28.99°、29.27°、29.56°、29.87°、30.57°、30.98°、31.25°、32.14°、32.69°、32.90°、33.72°、34.23°和34.76°，存在±0.2°的誤差容限。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型I的X射線粉末衍射圖具有與第1圖實質上相同的X射線粉末衍射圖。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型I的差示掃描量熱曲線在123.99℃±3℃和217.23℃±3℃處具有吸熱峰。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型I的差示掃描量熱圖具有與第2圖實質上相同的差示掃描量熱圖。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述的晶型I在熱重分析中失重變化為3.991%，顯示晶型I為化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的一水合物。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型I的TGA具有與第3圖實質上相同的TGA圖。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型I的DVS具有與第19圖實質上相同的DVS圖。
一些實施例中，本發明所述化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸(式(VI)所示的化合物)的晶型，其中，所述晶型II的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：5.96°、12.09°、13.17°、14.14°、15.96°、16.85°、17.97°、20.77°、24.07°、24.64°和28.99°，存在±0.2°的誤差容限。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型II的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：5.96°、12.09°、13.17°、14.14°、15.96°、16.85°、17.97°、18.41°、20.77°、22.84°、24.07°、24.64°、25.81°、28.99°和29.77°，存在±0.2°的誤差容限。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型II的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：5.96°、7.94°、10.52°、10.95°、12.09°、13.17°、14.14°、14.79°、15.96°、16.85°、17.68°、17.97°、18.41°、19.28°、19.96°、20.63°、20.77°、21.20°、22.02°、22.84°、23.28°、24.07°、24.64°、24.99°、25.81°、26.43°、26.69°、26.98°、27.41°、27.93°、28.48°、28.99°、29.77°、30.95°、31.74°、32.21°、33.17°、34.14°、34.53°、35.24°、36.30°、37.19°、38.61°和39.57°，存在±0.2°的誤差容限。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型II的X射線粉末衍射圖具有與第4圖實質上相同的X射線粉末衍射圖。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型II的差示掃描量熱曲線在142.11℃±3℃和215.90℃±3℃處具有吸熱峰。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型II的差示掃描量熱圖具有與第5圖實質上相同的差示掃描量熱圖。
一些實施例中，熱失重分析顯示晶型II在30℃至180℃之間顯示 去溶劑化過程失重9.054%，失去乙醇(1：1溶劑化物的理論值為9.36%)。DSC結果表明在155℃至170℃之間相變為晶型Ⅶ，晶型Ⅶ在210℃至220℃之間熔化。這意味著本發明化合物的晶型II是2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸一乙醇合物。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型II的TGA具有與第6圖實質上相同的TGA圖。
一些實施例中，本發明所述化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸(式(VI)所示的化合物)的晶型，其中，所述晶型III的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：15.67°、16.20°、18.28°、20.02°、20.89°、23.28°和24.62°，存在±0.2°的誤差容限。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型III的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：13.33°、15.67°、16.20°、17.44°,18.28°、20.02°、20.89°、23.28°、24.62°和26.95°，存在±0.2°的誤差容限。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型III的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：5.77°、7.79°、10.51°、12.00°、12.76°、13.33°、13.94°、15.67°、16.20°、16.85°、17.44°、18.28°、19.06°、19.65°、20.02°、20.89°、21.16°、22.79°、23.07°、23.28°、23.92°、24.62°、25.31°、26.39°、26.95°、27.26°、27.55°、28.14°、29.23°、29.82°、30.85°、31.66°、32.04°、33.45°、34.10°、35.13°、35.64°、36.51°、37.19°和37.97°，存在±0.2°的誤差容限。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型III的X射線粉末衍射圖具有與第7圖實質上相同的X射線粉末衍射圖。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型III的差示掃描量熱曲線在152.50℃±3℃處具有吸熱峰。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型III的差示掃描量熱圖具有與第8圖實質上相同的差示掃描量熱圖。
一些實施例中，熱失重分析顯示晶型III在30℃至165℃之間顯示去溶劑化和分解過程，失重13.56%，失去N,N-二甲基甲醯胺(1：1溶劑化物的理論值為14.01%)。這意味著本發明化合物的晶型III是2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸一N,N-二甲基甲醯胺合物。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型III的TGA具有與第9圖實質上相同的TGA圖。
一些實施例中，本發明所述化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸(式(VI)所示的化合物)的晶型，其中，所述晶型IV的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：16.09°、18.19°、20.57°、20.98°、24.11°、24.82°和25.93°，存在±0.2°的誤差容限。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型IV的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：13.24°、16.09°、16.83°、18.19°、20.57°、20.98°、24.11°、24.82°、25.93°、26.30°和28.46°，存在±0.2°的誤差容限。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型IV的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：6.11°、8.05°、10.54°、10.87°、12.16°、13.24°、14.13°、15.12°、16.09°、16.83°、17.42°、18.19°、18.93°、19.72°、19.98°、20.57°、20.98°、21.76°、23.10°、23.68°、24.11°、24.43°、24.82°、25.93°、26.30°、26.60°、26.85°、27.27°、27.52°、27.96°、28.46°、29.01°、29.29°、30.04°、30.94°、31.69°、32.43°、33.12°、34.18°、34.72°、35.49°、35.89°、36.37°、36.99°、37.41°、37.97°和38.70°，存在±0.2°的誤差容限。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型IV的X射線粉末衍射圖具有與第10圖實質上相同的X射線粉末衍射圖。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型IV的差示掃描量熱曲線在185.0℃±3℃處具有吸熱峰。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型IV的差示掃描量熱圖具有與第11圖實質上相同的差示掃描量熱圖。
一些實施例中，熱失重分析顯示晶型IV在50℃至215℃之間顯示去溶劑化和分解過程，失重16.09%，失去二甲基亞碸(1：1溶劑化物的理論值為14.84%)。這意味著本發明化合物的晶型IV是2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸一二甲基亞碸合物。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型IV的TGA具有與第12圖實質上相同的TGA圖。
一些實施例中，本發明所述化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯 基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸(式(VI)所示的化合物)的晶型，其中，所述晶型V的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：5.88°、12.86°、15.68°、17.69°、20.50°、23.60°和24.17°，存在±0.2°的誤差容限。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型V的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：5.88°、11.91°、12.86°、15.68°、17.69°、20.17°、20.50°、23.60°、24.17°和25.31°，存在±0.2°的誤差容限。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型V的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：5.88°、7.83°、10.51°、11.91°、12.86°、13.81°、15.68°、16.49°、17.26°、17.69°、18.15°、19.52°、20.17°、20.50°、20.79°、22.39°、22.81°、23.60°、24.17°、24.49°、25.31°、25.88°、26.82°、27.40°、27.83°、28.28°、28.70°、29.19°、30.18°、30.60°、30.97°、31.58°、32.36°、33.69°、34.42°、35.03°、36.52°和37.29°，存在±0.2°的誤差容限。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型V的X射線粉末衍射圖具有與第13圖實質上相同的X射線粉末衍射圖。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型V的差示掃描量熱曲線在159.91℃±3℃和216.52℃±3℃處具有吸熱峰。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型V的差示掃描量熱圖具有與第14圖實質上相同的差示掃描量熱圖。
一些實施例中，熱失重分析顯示晶型V在110℃至215℃之間顯示去溶劑化和分解過程，失重14.31%，失去叔丁醇(1：1溶劑化物的理論值為14.18%)。這意味著本發明化合物的晶型V是2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸一叔丁醇合物。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型V的TGA具有與底15圖實質上相同的TGA圖。
一些實施例中，本發明所述化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸(式(VI)所示的化合物)的晶型，其中，所述晶型VI的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：5.84°、12.83°、13.20°、15.72°、17.63°、23.62°和28.94°，存在±0.2°的誤差容限。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型VI的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：5.84°、11.96°、12.83°、13.20°、 15.72°、17.63°、23.62°、24.20°、24.46°和28.94°，存在±0.2°的誤差容限。
在一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型VI的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：5.84°、7.83°、11.96°、12.83°、13.20°、13.76°、15.72°、16.49°、17.63°、18.30°、18.87°、19.55°、20.43°、20.74°、20.98°、22.67°、23.03°、23.62°、24.20°、24.46°、25.18°、25.88°、26.62°、27.17°、27.47°、27.84°、28.36°、28.94°、30.12°、30.41°、30.79°、31.52°、31.80°、32.70°、34.33°、36.11°和36.62°，存在±0.2°的誤差容限。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型VI的X射線粉末衍射圖具有與第16圖實質上相同的X射線粉末衍射圖。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型VI的差示掃描量熱曲線在153.83℃±3℃和216.70℃±3℃處具有吸熱峰。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型VI的差示掃描量熱圖具有與第17圖實質上相同的差示掃描量熱圖。
一些實施例中，熱失重分析顯示晶型VI在100℃至220℃之間顯示去溶劑化和分解過程，失重13.07%，失去異丙醇(1：1溶劑化物的理論值為11.82%)。這意味著本發明化合物的晶型VI是2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸一異丙醇合物。
一些實施例中，本發明所述的晶型，其中，所述晶型VI的TGA具有與第18圖實質上相同的TGA圖。
本發明提供一種藥物組合物，包含本發明所述的化合物。
一些實施例中，本發明所述的藥物組合物，進一步包含藥學上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑和媒介物的至少一種。
一些實施例中，本發明所述的藥物組合物，更進一步包含一種或多種用於治療由CRTH2受體上的PGD2所介導的疾病和情況的其他活性藥劑。
一些實施例中，本發明所述的藥物組合物，其中所述的其他活性藥劑為TNF-α抑制劑、COX-1/COX-2抑制劑、COX-2抑制劑、糖皮質激素、白介素的滅活抗體、趨化因數受體調節劑、組胺H1受體拮抗劑/抗組胺劑、白三烯D4受體拮抗劑、LTD4拮抗劑、VLA-4拮抗劑、皮質類固醇類似物、茶鹼、白三烯生物合成抑制劑、環氧酶-2抑制劑、阿片類鎮痛藥、抗凝血劑、β-阻斷劑、β-腎上腺素能激動劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、HMG-CoA還原酶 抑制劑、β2激動劑、皮質類固醇、抗組胺劑、白三烯拮抗藥、抗-IgE抗體治療劑、抗感染藥、抗真菌藥、免疫抑制劑、作用於其他受體的其他PGD2拮抗劑、4型磷酸二酯酶的抑制劑、調節細胞因數產生的藥物、調節Th2細胞因數IL-4和IL-5活性的藥物、5-脂氧合酶抑制劑。
一些實施例中，本發明所述的藥物組合物，其中所述的其他活性藥劑為沙美特羅、氟替卡松、氯雷他定、孟魯司特、奧馬珠單抗、夫西地酸、克黴唑、他克莫司、吡美莫司、DP拮抗劑、西洛司特、TNF-α轉化酶(TACE)抑制劑、IL-4或IL-5的阻斷性單克隆抗體或可溶性受體和齊留通。
另一方面，本發明提供一種使用本發明所述的化合物或本發明所述的藥物組合物用於來製備用於防護、處理、治療或減輕患者由CRTH2受體上PGD2所介導的疾病的藥品的用途。
一些實施例中，本發明所述的用途，其中由CRTH2受體上PGD2所介導的疾病為哮喘、COPD、變應性哮喘、常年性變應性鼻炎、季節性變應性鼻炎、特應性皮炎、接觸性超敏反應、結膜炎、嗜酸細胞性支氣管炎、食物過敏、嗜酸細胞性胃腸炎、炎性腸病、潰瘍性結腸炎及克羅恩病、肥大細胞增生病、自身免疫性疾病、牛皮癬、痤瘡、多發性硬化病、同種異體移植物排斥、再灌注損傷、慢性阻塞性肺病、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎或骨關節炎。
又一些實施例中，本發明所述的用途，其中所述的自身免疫性疾病為牛皮癬、多發性硬化病、同種異體移植物排斥、類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、全身性紅斑狼瘡和骨關節炎。
另一方面，本發明提供一種包含本發明所述的化合物和一種或多種本發明所述的藥劑作為聯合製劑的聯合藥物製劑，同時、分別或相繼用於防護、處理、治療或減輕由CRTH2受體上PGD2所介導的疾病的用途。
另一方面，本發明提供一種防護、處理、治療或減輕患者由CRTH2受體上PGD2所介導的疾病和情況的方法，其方法包含給予有該感染疾病的患者如本發明所述的化合物或本發明所述的藥物組合物的有效治療量。
又另一方面，本發明提供一種本發明所述的化合物或本發明所述的藥物組合物用於防護、處理、治療或減輕患者由CRTH2受體上PGD2所介導的疾病。
本發明也提供一種通式(I)-(IIc)化合物和晶型在製備用於治療 由CRTH2受體上的PGD2所介導的疾病和情況的藥劑中的用途，其中該藥劑還包含用於治療相同疾病和情況的其他活性藥劑。
在本發明的另一個方面，提供一種產品，其包含通式(I)-(IIc)化合物和晶型和一種或多種上述的藥劑作為聯合製劑，同時、分別或相繼用於治療由CRTH2受體上PGD2作用所介導的疾病和情況。
除非其他方面表明，本發明的化合物所有的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、鹽和藥學上可接受的前藥都屬於本發明的範圍。具體地說，鹽是藥學上可接受的鹽。術語“藥學上可接受的”包括物質或組合物必須是適合化學或毒理學地，與組成製劑的其他組分和用於治療的哺乳動物有關。本發明的化合物的鹽還包括用於製備或純化通式(I)-(IIc)化合物和晶型的中間體或通式(I)-(IIc)化合物和晶型分離的對映異構體的鹽，但不一定是藥學上可接受的鹽。
如果本發明的化合物是鹼性的，則想得到的鹽可以通過文獻上提供的任何合適的方法製備得到，例如，使用無機酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等等。或者使用有機酸，如乙酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、蘋果酸、2-羥基丙酸、枸機酸、草酸、羥乙酸和水楊酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羥酸，如檸檬酸和酒石酸；氨基酸，如天門冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸等等或它們的組合。
如果本發明的化合物是酸性的，則想得到的鹽可以通過合適的方法製備得到，如，使用無機鹼或有機鹼，如氨(伯氨、仲氨、叔氨)、鹼金屬氫氧化物、銨、N+(R14)4的鹽和鹼土金屬氫氧化物，等等。合適的鹽包括，但並不限於，從氨基酸得到的有機鹽，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，N+(R14)4的鹽，如R14是H、C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基等，和環狀氨，如呱啶，嗎啉和呱嗪等，和從鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰得到無機鹽。也包括適當的、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物、氫氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本發明的化合物的用途、製劑及組合物
本發明化合物都可以用於治療由CRTH2受體上的PGD2介導 的疾病和情況的方法，該方法包括將適量的通式(I)-(IIc)化合物和晶型施用於需要治療的患者。
在本發明的另外一個方面，提供新的通式(I)-(IIc)化合物和晶型，用於醫學用途，特別是用於治療或預防由CRTH2受體上的PGD2介導的疾病和情況。
如上所述，這些疾病和情況包括變應性哮喘、常年性變應性鼻炎、季節性變應性鼻炎、特應性皮炎、接觸性超敏反應(包括接觸性皮炎)、結膜炎，尤其是變應性結膜炎、嗜酸細胞性支氣管炎、食物過敏、嗜酸細胞性胃腸炎、炎性腸病、潰瘍性結腸炎及克羅恩病、COPD、肥大細胞增生病和其他PGD2介導的疾病，例如自身免疫性疾病，如高IgE綜合征和全身性紅斑狼瘡、牛皮癬、痤瘡、多發性硬化病、同種異體移植物排斥、再灌注損傷、慢性阻塞性肺病、及類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎和骨關節炎。
通式(I)的化合物必須根據它們所要治療的疾病或情況，用適當的方法進行配製。
因此，本發明的另一個方面，提供一種藥物組合物，其包含通式(I)-(IIc)化合物和晶型和藥學賦形劑或載體。也可以包含被認為適當或適合用於治療或預防上述疾病或情況的其他的活性物質。載體或(如果存在不止一種載體的話)每一種載體都必須與製劑的其他組分具有可接受的相容性並且對受體無害。
所述製劑包括適合於口腔、直腸、鼻、支氣管(吸入)、局部(包括滴眼劑、口腔含化和舌下)、陰道或非胃腸(包括皮下、肌內、靜脈內和真皮內)給藥的製劑，並可以用藥學領域眾所周知的任何方法製備出來。
給藥途徑取決於所要治療的疾病，但較佳將該組合物製備成用於口腔、鼻、支氣管或局部給藥的製劑。
可以將上述活性藥劑與載體混合來製備該組合物。一般地，將活性藥劑與液體載體或精細分離的固體載體或兩者的混合物均勻且緊密地混合來製備該製劑，然後如果需要，將產品製成一定形狀。本發明提供一種製備藥物組合物的方法，包括將通式(I)-(IIc)化合物和晶型與藥學或獸醫學上可接受的載體或賦形物結合或組合。
本發明中的口服製劑可以呈現為：離散單位，例如每個單位都包 含預定量活性藥劑的膠囊、囊劑或片劑；粉末或顆粒；活性藥劑在水性液體或非水性液體中的溶液或混懸液；或水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑；或大丸劑等。
對於口服組合物(例如片劑和膠囊)，術語“可接受的載體”包括賦形物，例如常用的賦形劑，例如黏合劑，如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、西黃蓍膠、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、蔗糖及澱粉；填充劑和載體，如玉米澱粉、明膠、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、高嶺土、甘露醇、磷酸二鈣、氯化鈉及海藻酸；和潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸鈉及其他硬脂酸金屬鹽、硬脂酸硬脂酸甘油、矽酮液、滑石蠟、油及膠體矽。也可以使用調味劑，例如薄荷、冬青油、櫻桃調味劑等等。如果需要，也可以加入著色劑以使得劑型容易辨認。片劑還可以用本領域眾所周知的方法包衣。
片劑可以任選和一種或多種助劑通過壓縮或製模來製備。製備壓縮片劑的方法包括，在適當的機器中壓縮活性藥劑，其中活性藥劑是例如粉末或顆粒的自由流動形式，任選還可混入黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑。製備模印片劑的方法包括將用惰性液體稀釋劑濕潤過的粉末化合物的混合物在適當的機器裡模製。片劑任選可包衣或刻痕，並可製備成緩釋或控釋活性藥劑的製劑。
其他適於口服的製劑包括，活性藥劑在調味基質中的錠劑，所述調味基質通常是蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠；活性藥劑在惰性基質中的軟錠劑，所述惰性基質例如是明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠；和活性藥劑在適當液體載體中的漱口劑。
為了局部應用於皮膚，通式(I)-(IIc)化合物和晶型可以製成乳膏、軟膏、膠凍劑、溶液或混懸液等。可用作藥物的乳膏或軟膏製劑是本領域眾所周知的常規製劑，例如，如藥學標準教科書，例如英國藥典中所述。
通式(I)-(IIc)化合物和晶型可以通過鼻、支氣管或口腔含化給藥用於治療呼吸道疾病，例如氣霧劑或噴霧劑，其可以把藥學活性組分以粉末形式或以溶液或混懸液的液滴形式分散開。具有粉末分散性質的藥物組合物除活性組分外，通常包括，沸點低於室溫的液體推進劑和如果需要，還包含添加劑，例如液體或固體非離子或陰離子表面活性劑和/或稀釋劑。藥學活性組分 在溶液中的藥物組合物，除溶液和藥學活性組分外，還包括適當的推進劑，此外如果需要，還包含其他的溶劑和/或穩定劑。也可以用壓縮氣體代替推進劑，如果需要，它可以通過適當的壓縮和膨脹裝置來製備。
非胃腸道製劑通常是無菌的。
一般地，該化合物的劑量是約0.01至100mg/kg；該劑量足以把藥物在血漿中的濃度維持在有效抑制CRTH2受體上的PGD2的濃度上。通式(I)-(IIc)化合物和晶型精確的治療有效量和這些化合物最佳的給藥途徑是本領域的普通技術人員通過比較製劑的血液濃度和具有治療效果時所需的濃度就可以確定的。
典型地治療有效量應當產生約0.1ng/ml到約50-100微克/ml的活性成分的血清濃度。所述藥物組合物典型地應當提供從約0.001mg到約2000mg的化合物/每天/千克體重的劑量。可以製備藥劑量單位形式以提供每劑量單位形式約1mg到約1000mg，在某些實施方案中，從約10mg到約500mg、從約20mg到約250mg、或從約25mg到約100mg的必需活性成分或必要成分的組合。在某些實施方案中，可以製備該藥物劑量單位形式以提供約1mg、20mg、25mg、50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg或2000mg的必需活性成分。在某些實施方案中，製備該藥物劑量單位形式以提供約50mg的必須活性成分。
藥物組合物中活性化合物的活性成分可以一次性給藥，或分成若干較小劑量以一定時間間隔來給藥。應當理解，精確的劑量和治療持續時間是所要治療的疾病的函數，其可採用已知的實驗方法根據經驗來確定，或通過體內或體外的實驗資料來外推獲得。應當注意濃度和劑量值也可隨要緩解的症狀的嚴重性程度而變化。進一步需要理解的是，對於任何具體物件，應當根據個體需求和進行給藥或監督組合物給藥的人的專業判斷而隨時間調整具體的給藥方案，這裡提出的濃度範圍僅是起示例作用，不試圖限制要求保護的組合物的範圍或實施。
本發明所述的“有效量”或“有效劑量”是指：對於治療或者減輕一種或多種前述的紊亂有效的量。根據本發明公開的化合物或者組合物，可以使用任何有效的數量和任何有效的給藥途徑治療治療或者減輕紊亂或者疾病的嚴重性。所需的確切量將根據不同的主題而不同，根據物種、年齡和主題的一 般情況、感染的嚴重程度、特殊製劑、給藥方式等。化合物或組合物還可以與一種或多種其他藥物一起給予，如上所述。
通式(I)-(IIc)化合物和晶型可以與一種或多種用於治療上述所列舉的疾病和情況的活性藥劑聯合使用，雖然這些活性藥劑不一定是CRTH2受體上的PGD2的抑制劑。因此，上述的藥物組合物還可以包含一種或多種這樣的活性藥劑。
本發明也提供一種通式(I)-(IIc)化合物和晶型在製備用於治療由CRTH2受體上的PGD2所介導的疾病和情況的藥劑中的用途，其中該藥劑還包含用於治療相同疾病和情況的其他活性藥劑。這些可能具有完全不同的作用模式的其他活性藥劑包括用於變應性和其他炎性疾病的現有治療劑，包括：β2激動劑，例如沙美特羅；皮質類固醇，例如氟替卡松；抗組胺劑，例如氯雷他定；白三烯拮抗藥，例如孟魯司特；抗-IgE抗體治療劑，例如omalizumab；抗感染藥，例如夫西地酸(特別是用於治療特應性皮炎)；抗真菌藥，例如克黴唑(特別是用於治療特應性皮炎)；免疫抑制劑，例如他可莫司和特別是在炎性皮膚病中選用的吡美莫司。
CRTH2拮抗劑也可以與治療炎性適應症發展的治療劑聯用，其中所述治療劑包括：作用於其他受體的其他PGD2拮抗劑，例如DP拮抗劑；4型磷酸二酯酶的抑制劑，例如cilonilast；調節細胞因數產生的藥物，例如TNFα轉化酶(TACE)抑制劑；調節Th2細胞因數IL-4和IL-5活性的藥物，例如阻斷性單克隆抗體和可溶性受體；PPAR-γ激動劑，例如羅格列酮；5-脂氧合酶抑制劑，例如齊留通。
在本發明的另一個方面，提供一種產品，其包含通式(I)-(IIc)化合物和晶型和一種或多種上述的藥劑作為聯合製劑，同時、分別或相繼用於治療由CRTH2受體上PGD2作用所介導的疾病和情況。
本發明還提供了包含通式(I)-(IIc)化合物和晶型、其藥學上可接受的鹽及其立體異構體和一種或多種治療活性物質的藥物組合物，所述治療活性物質選自TNF-α抑制劑、COX-1/COX-2抑制劑、COX-2抑制劑、糖皮質激素、白介素的滅活抗體、趨化因數受體調節劑、組胺H1受體拮抗劑/抗組胺劑、白三烯D4受體拮抗劑、白三烯拮抗劑、LTD4拮抗劑、VLA-4拮抗劑、皮質類固醇、皮質類固醇類似物、β2-激動劑、茶鹼、白三烯生物合成 抑制劑、環氧酶-2抑制劑、磷酸二酯酶Ⅳ型抑制劑、阿片類鎮痛藥、抗凝血劑、β-阻斷劑、β-腎上腺素能激動劑、血管緊張素轉化酶抑制劑或HMG-CoA還原酶抑制劑。
本發明所述的“組合物”，是指在藥物組合物中，旨在包括含有活性成分和構成載體的惰性絡合或聚合，或者從一種或多種成分的分解，或者從一種或多種成分的其它類型的反應或相互作用產生的任何產品，因此，本發明的藥物組合物包括通過將式(I)-(IIc)化合物和晶型與一種或多種藥學上可接受的賦形劑混合而製備的任何組合物。
使用的製藥載體可以為：固體、液體或氣體。固體載體的例子包括：乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸等。液體載體的例子包括：糖漿、花生油、橄欖油、水等。氣態載體的例子包括：二氧化碳和/或氮氣。同樣，載體或稀釋劑可以包括文獻中公開的延時材料，如單硬脂酸甘油酯或甘油硬脂酸，單獨或與蠟同用。
另一方面，可作為藥學上可接受載體的物質包括，但並不限於，離子交換劑；鋁；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白如人血清蛋白；緩衝物質如磷酸鹽；甘氨酸；山梨酸；山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；電解質如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀；鹽如氯化鈉，鋅鹽；膠體矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蠟；聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體；羊毛脂；糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉如玉米澱粉和土豆澱粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；樹膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；輔料如可哥豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄欖油，玉米油和豆油；二醇類化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；瓊脂；緩衝劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸緩衝溶液；和其他無毒的合適的潤滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂、著色劑、釋放劑、包衣衣料、甜味劑、調味劑和香料、防腐劑和抗氧化劑。
一般合成方法
一般地，本發明的化合物可以通過本發明所描述的方法製備得到，除非有進一步的說明，其中取代基的定義如式(I)所示。下面的反應方案和實施例用於進一步舉例說明本發明的內容。
所屬領域的技術人員將認識到：本發明所描述的化學反應可以用來合適地製備許多本發明的其他化合物，且用於製備本發明的化合物的其它方法都被認為是在本發明的範圍之內。例如，根據本發明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領域的技術人員通過修飾方法完成，如適當的保護干擾基團，通過利用其他已知的試劑除了本發明所描述的，或將反應條件做一些常規的修改。另外，本發明所揭露的反應或已知的反應條件也公認地適用於本發明其他化合物的製備。
本發明所用X射線粉末衍射分析方法為：Empyrean衍射儀，使用Cu-Kα輻射(45KV,40mA)獲得X射線粉末衍射圖。在單晶矽樣品架上將粉末狀樣品製備成薄層，放在旋轉樣品臺上，在3°-40°的範圍內以0.0168°步長進行分析。使用Data Collector軟體收集資料，HighScore Plus軟體處理資料，Data Viewer軟體讀取資料。
本發明所用差示掃描量熱(DSC)分析方法為：使用帶有熱分析控制器的TA Q2000模件進行差示掃描量熱。收集資料並使用TA Instruments Thermal Solutions軟體進行分析。將約1-5mg樣品準確地稱重到帶有蓋子的特製鋁坩堝中，使用10℃/分鐘的線形加熱裝置，從室溫至大約250℃進行樣品分析。在使用期間，將DSC小室用乾燥氮氣吹掃。
本發明所用熱失重(TGA)分析方法為：使用帶有熱分析控制器的TA Q500模件進行熱失重。收集資料並使用TA Instruments Thermal Solutions軟體進行分析。將約10mg樣品準確地稱重到鉑金樣品盤中，使用10℃/分鐘的線形加熱裝置，從室溫至大約300℃進行樣品分析。在使用期間，將TGA爐室用乾燥氮氣吹掃。
本發明的溶解度採用Aglient 1200高效液相色譜儀VWD檢測器測定，色譜柱型號為Waters Xbridge-C18(4.6×150mm，5μm)。檢測波長為250nm，流速為1.0mL/min，柱溫為35℃，流動相為乙腈-水(v/v=40/60)。
本發明引濕性採用英國Surface Measurement Systems公司DVS Intrinsic型水分吸附分析儀測定，濕度測試範圍：0%--95%，氣流：200mL/min，溫度：25℃，測試點：每升5%濕度取一個測試點。
下面所描述的實施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購買於商品供應商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company，使用時都沒有經過進一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭西隴化工廠，廣東光華化學試劑廠，廣州化學試劑廠，天津好寓宇化學品有限公司，青島騰龍化學試劑有限公司，和青島海洋化工廠購買得到。
無水四氫呋喃、二氧六環、甲苯、乙醚是經過金屬鈉回流乾燥得到。無水二氯甲烷和氯仿是經過氫化鈣回流乾燥得到。乙酸乙酯、石油醚、正己烷、N,N-二甲基乙醯胺和N,N-二甲基甲醯胺是經無水硫酸鈉事先乾燥使用。
以下反應一般是在氮氣或氬氣正壓下或在無水溶劑上套一乾燥管(除非其他方面表明)，反應瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過注射器注入。玻璃器皿都是乾燥過的。
色譜柱是使用矽膠柱。矽膠(300-400目)購於青島海洋化工廠。核磁共振光譜以CDCl3、d6-DMSO、CD3OD或d6-丙酮為溶劑(報導以ppm為單位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作為參照標準。當出現多重峰的時候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰)、d(doublet，雙峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，寬峰)、dd(doublet of doublets，四重峰)、dt(doublet of triplets，雙三重峰)。偶合常數，用赫茲(Hz)表示。
低解析度質譜(MS)資料通過配備G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱溫保持在30℃)的Agilent 6320系列LC-MS的光譜儀來測定的，G1329A自動採樣器和G1315B DAD檢測器應用於分析，ESI源應用於LC-MS光譜儀。
低解析度質譜(MS)資料通過配備G1311A四元泵和G1316A TCC(柱溫保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光譜儀來測定的，G1329A自動採樣器和G1315D DAD檢測器應用於分析，ESI源應用於LC-MS光譜儀。
以上兩種光譜儀都配備了Agilent Zorbax SB-C18柱，規格為2.1×30mm，5μm。注射體積是通過樣品濃度來確定；流速為0.6mL/min；HPLC的峰值是通過在210nm和254nm處的UV-Vis波長來記錄讀取的。流動相為0.1%的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1%的甲酸超純水溶液(相B)。梯度洗脫條件如表1所示：表1
Figure 104129826-A0101-12-0071-61
化合物純化是通過Agilent 1100系列高效液相色譜(HPLC)來評價的，其中UV檢測在210nm和254nm處，Zorbax SB-C18柱，規格為2.1×30mm，4μm，10分鐘，流速為0.6mL/min，5-95%的(0.1%甲酸乙腈溶液)的(0.1%甲酸水溶液)，柱溫保持在40℃。
化合物分離是通過ZORBAX Eclipse Plus C18柱，規格為2.1×30mm，5μm的高效液相色譜(HPLC)來評價的；流速為1mL/min；柱溫保持在35℃。HPLC的峰值是通過在226nm和290nm處的UV-Vis波長來記錄讀取的。流動相為相A(100mM NaClO4+10%ACN溶液，HClO4調節PH至2.5)和相B(乙腈)。梯度洗脫條件如表2所示：
Figure 104129826-A0101-12-0071-62
下面簡寫詞的使用貫穿本發明：
Figure 104129826-A0101-12-0071-67
Figure 104129826-A0101-12-0072-68
中間體合成方案1
Figure 104129826-A0101-12-0072-65
中間體(1-2a)通過(1-1a)與(1-3a)在縮合劑EDCI和HOAT作用下發生縮合反應得到。該反應在鹼性條件下進行，鹼可以是，但不限於氫化鈉、二異丙基乙胺。Y為易離去基團，例如鹵素、羥基等；R2具有如本發明所述的含義。
中間體合成方案2
Figure 104129826-A0101-12-0072-66
中間體(1-2e)通過(1-1e)與(1-3a)在縮合劑作用下發生縮合反應 得到。Y為易離去基團，例如鹵素、羥基等；R2具有如本發明所述的含義。
中間體合成方案3
Figure 104129826-A0101-12-0073-73
中間體(1-2h)通過(1-1h)與(1-3h)在縮合劑EDCI和HOAT作用下發生縮合反應得到。該反應在鹼性條件下進行，鹼可以是，但不限於氫化鈉、二異丙基乙胺。Y為易離去基團，例如鹵素、羥基等；n和E具有如本發明所述的含義。
中間體合成方案4
Figure 104129826-A0101-12-0073-71
中間體(1-2)通過(1-1)與(1-3a)在縮合劑作用下發生縮合反應得到。Y為易離去基團，例如鹵素、羥基等；E具有如本發明所述的含義。
中間體合成方案5
Figure 104129826-A0101-12-0073-281
中間體(1-2d)通過(1-1d)與(1-3a)在縮合劑EDCI和HOAT作用下發生縮合反應得到。該反應在鹼性條件下進行，鹼可以是，但不限於氫化鈉、二異丙基乙胺。Y為易離去基團，例如鹵素、羥基等；E具有如本發明所述的含義。
中間體合成方案6
Figure 104129826-A0101-12-0073-69
中間體(1-2i)通過(1-1h)與(1-3i)在縮合劑EDCI和HOAT作用下發生縮合反應得到。該反應在鹼性條件下進行，鹼可以是，但不限於氫化鈉、二異丙基乙胺。Y為易離去基團，例如鹵素、羥基等；n和E具有如本發明所述的含義。
合成方案1
Figure 104129826-A0101-12-0074-74
化合物(A-4)可以通過合成方案1的合成方法製備得到。其中，L1，L2，w和E具有如本發明所述的含義；其中，
Figure 104129826-A0101-12-0074-238
可以為單鍵或雙鍵。5-氟-2-甲基吲哚和溴乙酸甲酯在鹼性條件下(鹼可以是氫化鈉、氫氧化鈉等，但不限於)通過親和取代反應得到化合物(A-1)、化合物(A-1)與化合物(A-2)在三氟乙酸和三乙基矽烷的條件下反應得到化合物(A-3)，再進一步在鹼性條件下(鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰，但不限於)水解，酸性條件下(酸為鹽酸，但不限於)後處理得到化合物(A-4)。
合成方案2
Figure 104129826-A0101-12-0074-75
化合物(A-7)可以通過合成方案2的合成方法製備得到。其中，L1，L2，w和E具有如本發明所述的含義。化合物(A-1)與化合物(A-5)在三氟乙酸和三乙基矽烷的條件下反應得到化合物(A-6)，再進一步在鹼性條件下(鹼為 氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰，但不限於)水解，酸性條件下(酸為鹽酸，但不限於)後處理得到化合物(A-7)。
合成方案3
Figure 104129826-A0101-12-0075-282
化合物(A-10)可以通過合成方案3的合成方法製備得到。其中，L1，L2，w和E具有如本發明所述的含義；其中，
Figure 104129826-A0101-12-0075-239
可以為單鍵或雙鍵。化合物(A-1)與化合物(A-8)在三氟乙酸和三乙基矽烷的條件下反應得到化合物(A-9)，再進一步在鹼性條件下(鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰，但不限於)水解，酸性條件下(酸為鹽酸，但不限於)後處理得到化合物(A-10)。
合成方案4
Figure 104129826-A0101-12-0075-77
化合物(A-16)可以通過合成方案4的合成方法製備得到。其中，E具有如本發明所述的含義。化合物(A-1)與化合物(A-11)在三氟乙酸和三乙基矽烷的條件下反應得到化合物(A-12)，經過鈀試劑(鈀試劑可以是鈀碳、鈀，但不限於)催化還原得到化合物(A-13)，化合物(A-13)與化合物(A-14)經縮合反應(縮合試劑可以是EDCl、HOAT，但不限於)得到化合物(A-15)，再進一步在鹼性條件下(鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰，但不限於)水解，酸性條件下(酸為鹽酸，但不限於)後處理得到化合物(A-10)。
合成方案5
Figure 104129826-A0101-12-0076-78
化合物(A-19)可以通過合成方案5的合成方法製備得到。其中，E具有如本發明所述的含義。化合物(A-13)與化合物(A-17)通過還原胺化反應(還原試劑可以是STAB、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉，但不限於)得到化合物(A-18)，再進一步在鹼性條件下(鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰，但不限於)水解，酸性條件下(酸為鹽酸，但不限於)後處理得到化合物(A-19)。
合成方案6
Figure 104129826-A0101-12-0076-79
化合物(A-22)可以通過合成方案6的合成方法製備得到。其中，E具有如本發明所述的含義。化合物(A-13)與化合物(A-20)鹼性條件下(鹼可以是三乙胺，但不限於)，在活化試劑CDI的作用下反應得到化合物(A-21)，再進一步在鹼性條件下(鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰，但不限於)水解，酸性條件下(酸為鹽酸，但不限於)後處理得到化合物(A-22)。
合成方案7
Figure 104129826-A0101-12-0077-80
化合物(A-27)可以通過合成方案7的合成方法製備得到。其中，E具有如本發明所述的含義。化合物(A-1)與化合物(A-23)在三氟乙酸和三乙基矽烷的條件下反應得到化合物(A-24)，經過鈀試劑(鈀試劑可以是鈀碳、鈀，但不限於)催化還原得到化合物(A-25)，化合物(A-25)與化合物(A-14)縮合反應(縮合試劑可以是EDCl、HOAT，但不限於)得到化合物(A-26)，再進一步在鹼性條件下(鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰，但不限於)水解，酸性條件下(酸為鹽酸，但不限於)後處理得到化合物(A-27)。
合成方案8
Figure 104129826-A0101-12-0077-81
化合物(A-32)可以通過合成方案8的合成方法製備得到。其中，E具有如本發明所述的含義。化合物(A-1)與化合物(A-28)在三氟乙酸和三乙基矽烷的條件下反應得到化合物(A-29)，經過鈀試劑(鈀試劑可以是鈀碳，鈀，但 不限於)催化還原得到化合物(A-30)，化合物(A-30)與化合物(A-14)縮合反應(縮合試劑可以是EDCl、HOAT，但不限於)得到化合物(A-31)，再進一步在鹼性條件下(鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰，但不限於)水解，酸性條件下(酸為鹽酸，但不限於)後處理得到化合物(A-32)。
合成方案9
Figure 104129826-A0101-12-0078-83
化合物(A-35)可以通過合成方案9的合成方法製備得到。其中，E具有如本發明所述的含義。化合物(A-25)與化合物(A-33)通過縮合反應得到化合物(A-34)，再進一步在鹼性條件下(鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰，但不限於)水解，酸性條件下(酸為鹽酸，但不限於)後處理得到化合物(A-35)。
下面的實施例可以對本發明做進一步的描述，然而，這些實施例不應作為對本發明的範圍的限制。
實施例
實施例1 化合物2-(5-氟-3-(1-(4-氟苯甲醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
Figure 104129826-A0101-12-0078-84
步驟1：化合物2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
向5-氟-2-甲基吲哚(3g,20.11mmol)和氫化鈉(0.97g,24.13mmol)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(20mL)中滴加溴乙酸甲酯(2.3mL,24.13mmol)，室溫攪拌24h，除去溶劑後加水(20mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(15mL×2)，有機相合併後用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離 (V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=20/1)，得到白色固體2.47g，產率55%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 7.20(dd,J 1 =9.5Hz,J 2 =2.4Hz,1H),7.09(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =4.2Hz,1H),6.91(td,J 1 =9.1Hz,J 2 =2.4Hz,1H),6.29(s,1H),4.80(s,2H),3.77(s,3H),2.41(s,3H)；MS-ESI：m/z 222.2[M+H]+。
步驟2：化合物1-(4-氟-苯甲醯基)-呱啶-4-酮的合成
將對氟苯甲酸(422mg,3.01mmol)，4-呱啶酮鹽酸鹽(340mg,2.51mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(721mg,3.76mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(853mg,6.27mmol)加入二氯甲烷(20mL)中，在0℃條件下向溶液中N,N-二異丙基乙胺(1.8mL,10.03mmol)，室溫攪拌23h，加15mL水洗，有機相合併後用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=2/1)，得到白色固體520mg，產率：93%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.47-7.51(m,2H),7.15(t,J=8.6Hz,2H),3.87(m,4H),2.50(m,4H)；MS-ESI：m/z 222.1[M+H]+。
步驟3：化合物2-(5-氟-3-(1-(4-氟苯甲醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
0℃條件下，向化合物2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(224mg,1.01mmol)和化合物1-(4-氟-苯甲醯基)-呱啶-4-酮(200mg,0.92mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)中分別滴加三乙基矽烷(0.81mL,5.06mmol)和三氟乙酸(0.22mL,2.95mmol)，室溫攪拌20h，除去溶劑後加入飽和碳酸氫鈉溶液(25mL)洗滌，乙酸乙酯萃取(15mL×2)，有機相合併後用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=2/1)得到白色固體369mg，產率94%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.51-7.54(m,2H),7.28-7.31(m,1H),7.15(t,J=8.7Hz,2H),7.10(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =4.3Hz,1H),6.91(td,J 1 =9.0Hz,J 2 =2.4Hz,1H),4.79(s,2H),3.78(s,3H),2.98-3.06(m,1H),2.38(s,3H),2.07-2.14(m,2H),1.75-1.95(m,2H),1.64(s,2H)；MS-ESI：m/z 427.2[M+H]+。
步驟4：化合物2-(5-氟-3-(1-(4-氟苯甲醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
向化合物2-(5-氟-3-(1-(4-氟苯甲醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(357mg,0.84mmol)的四氫呋喃(16mL)和水(8mL)的混合溶液中加入氫氧化鈉(167mg,4.18mmol)，60℃反應3h，加入濃鹽酸溶液(2mL)，調節pH至1後加入乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，得到淡黃色固體135mg，產率39%。
1H NMR(600MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 7.57-7.59(m,2H),7.43(d,J=10.2Hz,1H),7.34(dd,J 1 =8.7Hz,J 2 =4.4Hz,1H),7.29(t,J=8.7Hz,2H),6.86-6.89(m,1H),4.93(s,2H),3.42(m,4H),3.05-3.09(m,1H),2.86-2.93(m,1H),2.31(s,3H),2.02-2.04(m,2H),1.60-1.71(m,2H)；13C NMR(150MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 171.0,168.7,163.7,158.0,135.0,133.7,129.9,126.7,115.9,114.6,110.4,44.9,34.6,10.7。
MS-ESI：m/z 413.2[M+H]+。
實施例2 化合物2-(3-(1-(1-萘甲醯基)呱啶-4-基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
Figure 104129826-A0101-12-0080-85
步驟1：化合物1-(1-萘甲醯基)呱啶-4-酮的合成
將呱啶酮鹽酸鹽(300mg,2.21mmol)、1-萘甲酸(457mg,2.66mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(636mg,3.32mmol)、N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(753mg,5.53mmol)、二氯甲烷(20mL)和N,N-二異丙基乙胺(1.5mL,8.85mmol)按照實施例1步驟2的合成方法製備得到白色固體560mg，產率：99%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.87-7.95(m,3H),7.49-7.60(m,4H),4.23(t,J=6.0Hz,2H),3.52(t,J=6.2Hz,2H),2.70(t,J=6.3Hz,2H),2.31-2.34(m,2H)；MS-ESI：m/z 254.2[M+H]+。
步驟2：化合物2-(3-(1-(1-萘甲醯基)呱啶-4-基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
0℃條件下，化合物2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(192mg,0.87mmol)、1-(1-萘甲醯基)呱啶-4-酮(200mg,0.79mmol)、二氯甲烷(20mL)、三乙基矽烷(0.69mL,4.34mmol)和三氟乙酸(0.19mL,2.53mmol)按照實施例1步驟3的合成方法製備得到白色固體296mg，產率81%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 8.16-8.19,7.84-7.87(m,m,0.5H,0.5H),7.91-7.93(m,2H),7.72-7.76,7.44-7.46(m,m,0.5H,0.5H),7.51-7.62(m,3H),7.31-7.39(m,1H),7.07-7.11(m,1H),6.92(t,J=8.9Hz,1H),5.19-5.21(m,1H),4.77-4.81(m,2H),3.76-3.78(m,3H),3.55-3.58(m,1H),3.06-3.16(m,1H),2.93-3.03(m,2H),2.34-2.37(m,3H),2.25-2.32(m,1H),1.95-2.03(m,2H)；MS-ESI：m/z 459.3[M+H]+。
步驟3：化合物2-(3-(1-(1-萘甲醯基)呱啶-4-基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
化合物2-(3-(1-(1-萘甲醯基)呱啶-4-基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(287mg,0.63mmol)的四氫呋喃(16mL)和水(8mL)的混合溶液、氫氧化鈉(125mg,3.13mmol)、濃鹽酸溶液(2mL)和乙酸乙酯萃取(10mL×3)按照實施例1步驟4的合成方法製備得到粗品為淡紅色固體270mg，產率97%，製備色譜分離後得到黃色固體110mg，產率39.8%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 8.09(d,J=8.3Hz,1H),7.94-7.97(m,2H),7.73(t,J=7.4Hz,1H),7.55-7.60(m,3H),7.42(d,J=6.2Hz,1H),7.29(t,J=7.9Hz,1H),7.14-7.15(m,1H),6.80-6.84(m,1H),4.97-5.01(m,1H),4.82(s,2H),3.36-3.40(m,1H),2.99-3.14(m,3H),2.30-2.32(m,3H),2.21-2.27(m,1H),1.82-1.97(m,2H),1.30-1.35(m,1H)；13C NMR(150MHz,CD3OD)：δ ppm 171.1,170.2,158.1,134.2,133.5,129.1,128.9,128.4,126.9,126.7,126.5,123.1,114.1,109.2,42.7,42.7,31.5,9.1。
MS-ESI：m/z 445.3[M+H]+。
實施例3 化合物2-(3-(4-(1-萘甲醯胺)環己烷)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
Figure 104129826-A0101-12-0082-86
步驟1：化合物N-(4-氧代環己烷)-1-萘甲醯胺的合成
將4-氨基環己酮鹽酸鹽(261mg,1.74mmol)、1-萘甲酸(250mg,1.45mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(418mg,2.18mmol)、N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(494mg,3.63mmol)、二氯甲烷(20mL)和N,N-二異丙基乙胺(1.0mL,5.81mmol)按照實施例1步驟2的合成方法製備得到白色固體338mg，產率：87%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 8.26-8.29(m,1H),7.94(d,J=8.2Hz,1H),7.88-7.91(m,1H),7.53-7.60(m,3H),7.45-7.49(m,1H),6.09(d,J=7.2Hz,1H),4.52-4.59(m,1H),2.42-2.56(m,6H),1.76-1.85(m,2H)；MS-ESI：m/z 268.3[M+H]+。
步驟2：化合物2-(3-(4-(1-萘甲醯胺)環己烷)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
化合物2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(191mg,0.86mmol)、N-(4-氧代環己烷)-1-萘甲醯胺(210mg,0.79mmol)、二氯甲烷(20mL)、三乙基矽烷(0.69mL,4.32mmol)和三氟乙酸(0.19mL,2.51mmol)按照實施例1步驟3的合成方法製備得到白色固體213mg，產率57%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 8.42(d,J=8.4Hz,1H),7.99(d,J=8.2Hz,1H),7.94(d,J=7.8Hz,1H),7.78(dd,J 1 =7.0Hz,J 2 =1.1Hz,1H),7.62-7.66(m,1H),7.56-7.61(m,2H),7.26(dd,J 1 =10.1Hz,J 2 =2.4Hz,1H),7.08(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =4.3Hz,1H),6.88(td,J 1 =9.0Hz,J 2 =2.4Hz,1H),6.36(d,J=6.6Hz,1H),4.78(s,2H),4.56-4.58(m,1H),3.77(s,3H),2.83-2.90(m,1H),2.36(s,3H),2.23-2.26(m,2H),2.09-2.20(m,2H),1.88-1.93(m,2H),1.80-1.84(m,2H)；MS-ESI：m/z 473.3[M+H]+。
步驟3：化合物2-(3-(4-(1-萘甲醯胺)環己烷)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
化合物2-(3-(4-(1-萘甲醯胺)環己烷)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基) 乙酸甲酯(213mg,0.45mmol)的四氫呋喃(14mL)和水(7mL)的混合溶液、氫氧化鈉(90mg,2.25mmol)、濃鹽酸溶液(2mL)和乙酸乙酯(10mL×3)按照實施例1步驟4的合成方法製備得到白色固體110mg，產率50%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 8.24(d,J=8.3Hz,1H),8.03(d,J=8.2Hz,1H),7.98(d,J=7.9Hz,1H),7.71(d,J=6.9Hz,1H),7.57-7.62(m,3H),7.42(dd,J 1 =10.3Hz,J 2 =2.2Hz,1H),7.17(dd,J 1 =8.7Hz,J 2 =4.3Hz,1H),6.80-6.83(m,1H),2.89-2.91(m,1H),2.37(s,3H),2.26-2.33(m,4H),1.88-1.92(m,2H),1.68-1.71(m,2H)；13C NMR(150MHz,CD3OD)：δ ppm 171.3,158.1,135.2,133.8,133.6,130.2,129.7,128.1,126.7,126.0,124.9,124.7,116.3,108.6,107.7,56.7,48.5,45.6,29.9,27.0,17.0,9.0。
MS-ESI：m/z 459.3[M+H]+。
實施例4 化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(1-(喹啉-2-羰基)呱啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸鹽酸鹽的合成
Figure 104129826-A0101-12-0083-87
步驟1：化合物4-氧代呱啶-1-甲酸苄酯的合成
將呱啶酮鹽酸鹽(680mg,5.02mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，室溫下加入N,N-二異丙基乙胺(4.3mL,25.07mmol)，10min後，0℃下加入氯甲酸苄酯(2.0mL,15.04mmol)，室溫攪拌3h，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)洗有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=6/1)，得到無色液體1.1g，產率94%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 7.32-7.38(m,5H),5.18(s,2H),3.78-3.80(m,4H),2.46(br.s,4H).MS-ESI：m/z 256.05[M+Na]+。
步驟2：化合物4-(5-氟-1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)呱啶-1-甲酸苄酯的合成
0℃條件下，向化合物2-(5-氟-2-甲基-吲哚-1-基)乙酸甲酯(300 mg,1.36mmol)和4-氧代呱啶-1-甲酸苄酯(316mg,1.36mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中分別滴加三乙基矽烷(1.2mL,7.46mmol)、三氟乙酸(0.33mL,4.34mmol)，室溫攪拌2h，加入飽和氯化銨水溶液(15mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱分離(V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=3/1)，得到白色固體586mg，產率98%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.31-7.42(m,5H),7.24-7.27(m,1H),7.06(dd,J=8.8,4.3Hz,1H),6.87(td,J=9.0,2.2Hz,1H),5.20(s,2H),4.75(s,2H),4.37(br.s,2H),3.75(s,3H),2.85-2.91(m,3H),2.33(s,3H),2.02-2.12(m,2H),1.72-1.76(m,2H)；MS-ESI：m/z 439.30[M+H]+。
步驟3：化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(呱啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
室溫條件下，向化合物4-(5-氟-1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)呱啶-1-甲酸苄酯(580mg,1.33mmol)的甲醇溶液(10mL)中加入Pd/C(60mg)，氫氣氛圍下，室溫攪拌3h，過濾，除去溶劑得到淺黃色固體400mg，產率99%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 9.76(br.s,1H),7.55-7.58(m,1H),7.05(dd,J=8.8,4.4Hz,1H),6.87(td,J=8.9,2.1Hz,1H),4.75(s,2H),3.74(s,3H),3.68-3.72(m,2H),2.97-3.11(m,3H),2.64-2.74(m,2H),2.38(s,3H),1.92-1.95(m,2H)；MS-ESI：m/z 305.20[M+H]+。
步驟4：化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(1-(喹啉-2-羰基)呱啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
將化合物2-甲酸喹啉(135mg,0.79mmol)、2-(5-氟-2-甲基-3-(呱啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(200mg,0.66mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(188mg,0.99mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(134mg,0.99mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.35mL,1.97mmol)，室溫攪拌5h，加水洗(10mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱分離(V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=2/3)得到白色固體215mg，收率：71%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 8.30(d,J=8.3Hz,1H),8.14(d,J=8.6Hz,1H),7.87(d,J=8.1Hz,1H),7.76-7.78(m,2H),7.59-7.62(m,1H), 7.36-7.38(m,1H),7.07(dd,J=8.9,4.3Hz,1H),6.89(td,J=9.0,2.4Hz,1H),5.01-5.04(m,1H),4.77(s,2H),4.18-4.21(m,1H),3.75(s,3H),3.26-3.31(m,1H),3.02-3.08(m,1H),2.95-3.00(m,1H),2.37(s,3H),2.12-2.31(m,2H),1.92-1.94(m,2H),1.71-1.73(m,2H)；MS-ESI：m/z 460.90[M+H]+。
步驟5：化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(1-(喹啉-2-羰基)呱啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸鹽酸鹽的合成
將化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(1-(喹啉-2-羰基)呱啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(205mg,0.45mmol)與LiOH．H2O(93mg,2.23mmol)溶於四氫呋喃(5mL)和水(3mL)的混合溶劑中，45℃反應30min，加1.0mol/L鹽酸調節pH=1，加乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有機相合併後用硫酸鈉乾燥，除去溶劑，得到白色固體210mg，產率98%。
1H NMR(600MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 8.58(d,J=8.5Hz,1H),8.08(d,J=8.3Hz,2H),7.86(t,J=7.8Hz,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.70(t,J=7.6Hz,1H),7.42-7.44(m,1H),7.33-7.35(m,1H),6.86-6.90(m,1H),4.93(s,2H),4.73-4.75(m,1H),4.01-4.07(m,1H),3.24-3.29(m,1H),3.11-3.17(m,1H),2.97-3.01(m,1H),2.32(s,3H),2.05-2.08(m,2H),1.78-1.80(m,1H),1.56-1.58(m,1H)；MS-ESI：m/z 446.90[M+H-HCl]+。
實施例5 化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(1-(喹啉-2-羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸鹽酸鹽的合成
Figure 104129826-A0101-12-0085-88
步驟1：化合物1-(喹啉-2-羰基)呱啶-4-酮的合成
將喹啉2-羧酸(500mg,2.89mmol)、呱啶酮鹽酸鹽(344mg,3.46mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(830mg,4.33mmol)、N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(982mg,7.22mmol)、二氯甲烷(20mL)和N,N-二異丙基乙胺(2.0mL,11.54mmol)，按照實施例1步驟2的合成方法製備得到白色固 體532mg，產率：72%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 8.32(d,J=8.4Hz,1H),8.10(d,J=8.4Hz,1H),7.90(d,J=8.2Hz,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.78-7.82(m,1H),7.63-7.67(m,1H),4.15(t,J=6.3Hz,2H),4.03(t,J=6.1Hz,2H),2.69(t,J=6.3Hz,4H)；MS-ESI：m/z 255.2[M+H]+。
步驟2：化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(1-(喹啉-2-羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
化合物2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(240mg,1.08mmol)和化合物1-(喹啉-2-羰基)呱啶-4-酮(250mg,0.98mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)、三乙基矽烷(0.86mL,5.41mmol)和三氟乙酸(0.23mL,3.15mmol)按照實施例1步驟3的合成方法製備得到白色固體375mg，產率83%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 8.32(d,J=8.3Hz,1H),8.15-8.18(m,1H),7.90(d,J=8.0Hz,1H),7.79-7.82(m,2H),7.63-7.67(m,1H),7.22(d,J=9.7Hz,1H),7.06-7.10(m,1H),6.91-6.94(m,1H),4.80-4.82(m,2H),4.55-4.56(m,1H),4.43-4.44(m,1H),4.14-4.15,4.02-4.04(m,m,1.5H,0.5H),3.90-3.91(m,1H),3.77-3.79(m,3H),2.69-2.71(m,3H),2.38-2.43(m,3H)；MS-ESI：m/z 458.1[M+H]+。
步驟3：化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(1-(喹啉-2-羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸鹽酸鹽的合成
化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(1-(喹啉-2-羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(369mg,0.80mmol)的四氫呋喃(16mL)和水(8mL)的混合溶液中加入氫氧化鈉(161mg,4.01mmol)，50℃反應3h，除去四氫呋喃，加入石油醚(10mL)洗滌，水相加入濃鹽酸溶液(2mL)，調節pH值至1左右後析出固體，過濾，濾餅水洗(10mL×3)，乾燥後得到灰白色固體290mg，產率75%。
1H NMR(600MHz,d6-DMSO)：δ ppm 8.53(d,J=7.7Hz,1H),8.05-8.08(m,2H),7.84-7.85(m,1H),7.75-7.76(m,1H),7.69-7.70(m,1H),7.38-7.39(m,1H),7.27(d,J=9.1Hz,1H),6.91-6.92(m,1H),4.97(s,2H),4.40(m,1H),4.22(m,1H),3.99(m,1H),3.18(m,1H),2.51-2.60(m,3H),2.31-2.35(m,3H)；
13C NMR(150MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 170.8,167.6,158.5,157.0,154.8,137.9,133.4,130.8,120.8,114.4,110.7,108.9,49.1,45.1,42.6,30.3,11.5。
MS-ESI：m/z 444.1[M-HCl+H]+。
實施例6 化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(喹啉-2-醯胺)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸鹽酸鹽(6a)的合成和化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(喹啉-2-醯胺)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸鹽酸鹽(6b)的合成
Figure 104129826-A0101-12-0087-90
步驟1：化合物N-(4-氧代環己烷)喹啉-2-甲醯胺的合成
將喹啉2-羧酸(250mg,1.44mmol)、4-氨基環己酮鹽酸鹽(259mg,1.73mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(415mg,2.16mmol)、N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(491mg,3.61mmol)、二氯甲烷(20mL)和N,N-二異丙基乙胺(1.0mL,5.77mmol)按照實施例1步驟2的合成方法得到白色固體330mg，產率：85%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 8.34-8.36(m,2H),8.31-8.33(m,1H),8.13(d,J=8.5Hz,1H),7.91(d,J=8.2Hz,1H),7.79-7.81(m,1H),7.64-7.67(m,1H),4.50-4.55(m,1H),2.52-2.61(m,4H),2.41-2.44(m,2H),1.95-2.01(m,2H)；MS-ESI：m/z 269.2[M+H]+。
步驟2：化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(喹啉-2-醯胺)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(6a-1)的合成
和化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(喹啉-2-醯胺)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(6b-1)的合成
0℃條件下，向化合物2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(227mg,1.02mmol)和化合物N-(4-氧代環己烷)喹啉-2-甲醯胺(250mg,0.93mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)中分別滴加三乙基矽烷(0.82mL,5.12 mmol)和三氟乙酸(0.22mL,2.98mmol)，室溫攪拌3h，除去溶劑後加入飽和碳酸氫鈉溶液(15mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(15mL×2)，有機相合併後用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=2/1)得到251mg黃色固體(6b-1)，產率57%；得到109mg白色固體(6a-1)，產率24%。
化合物6b-1：MS-ESI：m/z 474.1[M+H]+。
化合物6a-1：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 8.33-8.39(m,2H),8.23(d,J=8.4Hz,1H),8.17(d,J=8.4Hz,1H),7.92(d,J=8.0Hz,1H),7.78-7.82(m,1H),7.63-7.67(m,1H),7.38(dd,J 1 =10.1Hz,J 2 =2.3Hz,1H),7.09(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =4.3Hz,1H)，6.91(td,J 1 =9.0Hz,J 2 =2.4Hz,1H),4.79(s,2H),4.18-4.24(m,1H),3.77(s,3H),2.81-2.87(m,1H),2.39(s,3H),2.32-2.35(m,2H),2.12-2.22(m,2H),1.94-1.97(m,2H),1.60-1.64(m,2H)；MS-ESI：m/z 474.1[M+H]+。
步驟3：化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(喹啉-2-醯胺)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸鹽酸鹽(6a)的合成
向化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(喹啉-2-醯胺)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(6a-1)(96mg,0.20mmol)的四氫呋喃(10mL)和水(5mL)的混合溶液中加入氫氧化鈉(41mg,1.01mmol)，50℃反應1.5h，加入1mol/L鹽酸調節pH值至1左右，加乙酸乙酯萃取(15mL×3)，有機相合併後用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，得到黃色固體93mg(6a)，產率92.6%，HPLC的出峰時間：19.02min。
1H NMR(600MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 8.63(d,J=8.5Hz,1H),8.57(d,J=8.5Hz,1H),8.20(d,J=8.5Hz,2H),8.09(d,J=8.0Hz,1H),7.88(t,J=7.6Hz,1H),7.73(t,J=7.4Hz,1H),7.45(dd,J 1 =10.5Hz,J 2 =2.2Hz,1H),7.33(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =4.6Hz,1H),6.86-6.89(m,1H),4.93(s,2H),4.11-4.15(m,1H),2.78-2.82(m,1H),2.31(s,3H),2.04-2.10(m,4H),1.72-1.76(m,2H),1.66-1.70(m,2H)；13C NMR(150MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 171.0,163.6,157.9,156.4,150.8,138.4,134.6,133.7,130.9,129.7,129.3,128.5,119.2,115.7,110.3,108.2,55.4,48.5,45.0,31.7,30.9,10.7。
MS-ESI：m/z 460.3[M+H-HCl]+。
步驟4：化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(喹啉-2-醯胺)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸鹽酸鹽(6b)的合成
向化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(喹啉-2-醯胺)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(6b-1)(251mg,0.53mmol)的四氫呋喃(14mL)和水(7mL)的混合溶液中加入氫氧化鈉(41mg,1.01mmol)，50℃反應3h，除去THF，加入1mol/L鹽酸調節pH值至1左右，過濾，濾餅抽乾，得到黃色固體244mg(6b)，產率92.9%，HPLC的出峰時間：7.77min。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 8.51(d,J=8.4Hz,1H),8.34(d,J=8.4Hz,1H),8.25(d,J=8.4Hz,1H),8.02(d,J=8.1Hz,1H),7.88(t,J=7.5Hz,1H),7.72(t,J=7.5Hz,1H),7.53-7.51(m,1H),7.21(dd,J 1 =8.7Hz,J 2 =4.3Hz,1H),6.87-6.84(m,1H),4.87(s,2H),4.43-4.42(m,1H),3.00-2.95(m,1H),2.39(s,3H),2.34-2.28(m,2H),2.14-2.12(m,2H),1.94-1.89(m,2H),1.78-1.76(m,2H)；MS-ESI：m/z 460.1[M+H-HCl]+。
實施例7 化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(1-(喹啉-2-羰基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸鹽酸鹽的合成
Figure 104129826-A0101-12-0089-92
步驟1：化合物1-(喹啉-2-羰基)呱啶-3-酮的合成
將喹啉2-羧酸(350mg,2.02mmol)、3-呱啶酮鹽酸鹽(330mg,2.42mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(581mg,3.03mmol)、N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(688mg,5.05mmol)、二氯甲烷(20mL)和N,N-二異丙基乙胺(1.4mL,8.08mmol)按照實施例1步驟2的合成方法得到黃色油狀物269mg，產率：52%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 8.29-8.32(m,1H),8.11(t,J= 8.7Hz,1H),7.89(t,J=7.7Hz,1H),7.77-7.82(m,2H),7.62-7.67(m,1H),4.44(d,J=9.4Hz,2H),4.04(t,J=5.8Hz,1H),3.91(t,J=5.9Hz,1H),2.62-2.66(m,2H),2.13-2.23(m,2H)；MS-ESI：m/z 255.3[M+H]+。
步驟2：化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(1-(喹啉-2-羰基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
化合物2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(254mg,1.15mmol)和化合物1-(喹啉-2-羰基)呱啶-3-酮(266mg,1.05mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)、三乙基矽烷(0.92mL,5.75mmol)、三氟乙酸(0.25mL,3.35mmol)按照實施例1步驟3的合成方法得到黃色固體250mg，產率52%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 8.27(d,J=8.4Hz,1H),8.22(d,J=8.4Hz,1H),7.84(d,J=8.3Hz,1H),7.77-7.80(m,2H),7.60-7.63(m,1H),7.33(dd,J 1 =9.6Hz,J 2 =2.4Hz,1H),7.00-7.02(m,2H),6.86(td,J 1 =9.0Hz,J 2 =2.5Hz,1H),4.72(s,2H),4.08-4.10(m,2H),3.97-3.98(m,1H),3.71(s,3H),2,57-2.59(m,2H),2.37(s,3H),2.21-2.25(m,2H)；MS-ESI：m/z 458.3[M+H]+。
步驟3：化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(1-(喹啉-2-羰基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸鹽酸鹽的合成
化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(1-(喹啉-2-羰基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(250mg,0.54mmol)的四氫呋喃(14mL)和水(7mL)的混合溶液、氫氧化鈉(109mg,2.72mmol)、1mol/L鹽酸和乙酸乙酯(15mL×3)按照實施例1步驟4的合成方法得到紅色固體242mg，產率92.4%。
1H NMR(600MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 8.52(d,J=8.5Hz,1H),8.11(d,J=8.2Hz,1H),8.02(d,J=8.1Hz,1H),7.82-7.84(m,1H),7.77(d,J=8.5Hz,1H),7.68(t,J=7.4Hz,1H),7.29-7.32(m,1H),7.25(dd,J 1 =9.9Hz,J 2 =2.1Hz,1H),6.84(td,J 1 =9.1Hz,J 2 =2.2Hz,1H),4.88(s,2H),3.93-3.95(m,2H),3.75-3.77(m,1H),3.58-3.60(m,1H),2.52-2.53(m,1H),2.25(s,3H),2.08-2.10(m,2H)；13C NMR(150MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 170.8,166.2,158.4,156.9,153.9,138.2,138.0,135.8,133.5,133.3,131.0,129.5,128.5,128.3,128.2,125.5,121.5,117.6,113.6,113.0,110.7,67.5,60.2,45.0,25.6,11.5。
MS-ESI：m/z 444.3[M+H-HCl]+。
實施例8 化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(1-((喹啉-2-基)甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸二鹽酸鹽的合成
Figure 104129826-A0101-12-0091-93
步驟1：化合物1-((喹啉-2-基)甲基)-4-呱啶酮的合成
0℃條件下向喹啉-2-甲醛(500mg,3.18mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(1.21g,5.73mmol)的無水二氯甲烷溶液中滴加4-呱啶酮縮乙二醇(0.73mL,5.73mmol)，室溫攪拌3h，加氫氧化鈉溶液(15mL)洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(V(二氯甲烷)/V(甲醇)=40/1)，得到化合物8-((喹啉-2-基)甲基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷733mg黃色油狀物，產率：81%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 8.12(d,J=8.4Hz,1H),8.07(d,J=8.5Hz,1H),7.79(d,J=8.1Hz,1H),7.68-7.70(m,1H),7.65(d,J=8.5Hz,1H),7.48-7.52(m,1H),3.95(s,4H),3.86(s,2H),2.64(t,J=5.4Hz,4H),1.78(t,J=5.6Hz,4H)；MS-ESI：m/z 285.3[M+H]+。
向化合物8-((喹啉-2-基)甲基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(300mg,1.06mmol)中加入濃鹽酸(6mL)和冰乙酸(6mL)，100℃回流3.5h，冰浴下向溶液中加入氫氧化鈉固體，調至溶液為鹼性，加入乙酸乙酯萃取(15mL×2)，有機相合併後用無水硫酸鈉乾燥，濃縮液進行柱層析分離(V(二氯甲烷)/V(甲醇)=40/1)，得到215mg黃色油狀物，產率：84%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 8.17(d,J=8.5Hz,1H),8.09(d,J=8.5Hz,1H),7.82(d,J=8.1Hz,1H),7.71-7.73(m,1H),7.68(d,J=8.6Hz,1H),7.52-7.55(m,1H),3.98(s,2H),2.88(t,J=6.1Hz,4H),2.50(t,J=6.1Hz,4H)；MS-ESI：m/z 241.1[M+H]+。
步驟2：化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(1-((喹啉-2-基)甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4- 基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
化合物2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(214mg,0.97mmol)和化合物1-((喹啉-2-基)甲基)-4-呱啶酮(211mg,0.88mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)、三乙基矽烷(0.77mL,4.83mmol)和三氟乙酸(0.21mL,2.81mmol)，按照實施例1步驟3的合成方法得到黃色黏稠物203mg，產率52%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 8.19(d,J=8.5Hz,1H),8.13(d,J=8.5Hz,1H),7.84(d,J=8.0Hz,1H),7.77(d,J=8.5Hz,1H),7.72-7.75(m,1H),7.54-7.56(m,1H),7.26(dd,J 1 =9.8Hz,J 2 =2.4Hz,1H),7.08(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =4.2Hz,1H),6.90(td,J 1 =9.0Hz,J 2 =2.4Hz,1H),5.71(s,1H),4.79(s,2H),4.04(s,2H),3.76(s,3H),3.35-3.36(m,2H),2.86(t,J=5.6Hz,2H),2.57-2.59(m,2H),2.40(s,3H)；MS-ESI：m/z 444.0[M+H]+。
步驟3：化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(1-((喹啉-2-基)甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸二鹽酸鹽的合成
化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(1-((喹啉-2-基)甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(195mg,0.44mmol)的四氫呋喃(14mL)和水(7mL)的混合溶液和一水合氫氧化鋰(92mg,2.20mmol)，按照實施例1步驟4的合成方法得到黃色固體164mg，產率74.4%，。
1H NMR(600MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 8.53(d,J=8.3Hz,1H),8.12(d,J=8.3Hz,1H),8.07(d,J=7.9Hz,1H),7.85-7.88(m,2H),7.70(t,J=7.2Hz,1H),7.39-7.41(m,1H),7.34(d,J=9.4Hz,1H),6.91-6.94(m,1H),5.64(s,1H),4.99(s,2H),4.83(s,2H),4.04(s,2H),2.82(m,2H),2.35(s,3H)；13C NMR(150MHz,d 6 -DMSO)：170.7,158.6,157.1,147.3,138.1,136.4,133.4,130.8,129.2,128.6,127.9,126.9,122.6,118.9,113.2,110.8,109.0,59.4,55.3,50.8,49.5,45.1,26.8,11.4。
MS-ESI：m/z 430.0[M+H-2HCl]+。
實施例9
化合物2-(3-(1-((2,4-二氟苄基)氨基甲醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸(9a)和2-(3-(1-((2,4-二氟苄基)氨基甲醯基)呱啶-4-基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸(9b)的合成
Figure 104129826-A0101-12-0093-94
步驟1：化合物N-(2,4-二氟苄基)-4-氧代呱啶-1-甲醯胺的合成
向N,N-羰基二咪唑(555mg,3.32mmol)的無水N,N-二甲基甲醯胺溶液(10mL)中滴加三乙胺(0.77mL,5.53mmol)和2,4-二氟苄胺(0.32mL,2.66mmol)，室溫攪拌30min，加入呱啶酮鹽酸鹽(300mg,2.21mmol)，70℃於封管中反應5h，除去溶劑，加水(10mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(V(二氯甲烷)/V(甲醇)=40/1)，得到無色油狀物484mg，產率：81%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.34-7.40(m,1H),6.76-6.86(m,2H),5.05-5.07(m,1H),4.43(d,J=5.7Hz,2H),3.69(t,J=6.2Hz,4H),2.48(t,J=6.2Hz,4H)；MS-ESI：m/z 269.2[M+H]+。
步驟2：化合物2-(3-(1-((2,4-二氟苄基)氨基甲醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(9a-1)和
2-(3-(1-((2,4-二氟苄基)氨基甲醯基)呱啶-4-基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(9b-1)的合成
0℃條件下，向化合物2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(210mg,0.94mmol)和化合物N-(2,4-二氟苄基)-4-氧代呱啶-1-甲醯胺(230mg,0.86mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)中分別滴加三乙基矽烷(0.75mL,4.72mmol)和三氟乙酸(0.20mL,2.74mmol)，室溫攪拌5h，加入飽和碳酸氫鈉溶液(15mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(V(二氯甲烷)/V(甲醇)=100/1)，得到315mg白色固體，為化合物9a-1和9b-1的混合物，產率77%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.40-7.46(m,1H),7.22-7.25, 7.13-7.16(m,m,0.5H,0.5H),7.04-7.08(m,1H),6.78-6.92(m,3H),5.68(s,0.5H),4.89-4.96(m,1H),4.78(s,2H),4.47-4.50(m,2H),4.09-4.15(m,1H),3.73(s,3H),3.67(t,J=5.6Hz,1H),2.85-2.93(m,1H),2.52-2.55(m,1H),2.34(s,3H),2.00-2.10(m,2H),1.73-1.77(m,1H)；MS-ESI：m/z 472.3[M+H]+,474.3[M+H]+。
步驟3：化合物2-(3-(1-((2,4-二氟苄基)氨基甲醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸(9a)和2-(3-(1-((2,4-二氟苄基)氨基甲醯基)呱啶-4-基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸(9b)的合成
向化合物2-(3-(1-((2,4-二氟苄基)氨基甲醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(9a-1)和2-(3-(1-((2,4-二氟苄基)氨基甲醯基)呱啶-4-基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(9b-1)的混合物(306mg,0.65mmol)的四氫呋喃(18mL)和水(9mL)的混合溶液中加入一水合氫氧化鋰(136mg,3.23mmol)，45℃反應1.5h，加入1mol/L鹽酸調節pH值至1左右，加乙酸乙酯萃取(10mL×5)，有機相合併後用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，得到棕色固體266mg，產率89%，得到的固體中含有兩個化合物，製備色譜分離分別得到化合物9a：淡紫色固體70mg，純度93.64%；化合物9b：淡黃色固體72mg，純度99.19%。
化合物9a：1H NMR(400MHz,CDCl3：CD3OD=3：1)：δ ppm 7.13-7.19(m,1H),6.88-6.91(m,2H),6.61-6.65(m,2H),6.55-6.58(m,1H),5.46(m,1H),4.56(s,2H),4.17(s,2H),3.84(m,2H),3.44(t,J=5.5Hz,2H),2.30(m,2H),2.13(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3：CD3OD=3：1)：δ ppm 159.2,156.9,134.6,133.0,131.2,130.5,128.3,127.3,122.2,115.0,111.1,110.8,110.0,109.1,104.0,103.7,44.6,43.5,40.5,37.7,29.8,10.7。
MS-ESI：m/z 458.3[M+H]+。
化合物9b：1H NMR(600MHz,CD3OD：CDCl3=3：1)：δ ppm 7.43-7.47(m,1H),7.26(dd,J 1 =10.2Hz,J 2 =2.2Hz,1H),7.17(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =4.3Hz,1H),6.95(td,J 1 =8.3Hz,J 2 =1.7Hz,1H),6.86-6.90(m,2H),4.85(s,2H),4.48(s,2H),4.22-4.24(m,2H),3.01-3.04(m,1H),2.95-2.99(m,2H),2.39(s,3H),2.09-2.16(m,2H),1.77-1.79(m,2H)；13C NMR(150MHz,CD3OD：CDCl3=3：1)：δ ppm 171.1,161.5,159.9,158.5, 156.6,133.8,130.2,126.8,114.8,110.9,110.7,109.0,108.3,104.0,45.1,44.3,37.6,31.5,9.7。
MS-ESI：m/z 460.0[M+H]+。
實施例10 化合物2-(5-氟-3-(4-(5-氟-1-萘甲醯胺)環己基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
Figure 104129826-A0101-12-0095-95
步驟1：化合物2-(3-(4-((苄氧羰基)氨基)環己基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
化合物2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(984mg,4.45mmol)和4-N-苄氧羰基氨基環己酮(1.00g,4.04mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)、三乙基矽烷(3.55mL,22.20mmol)和三氟乙酸(0.96mL,12.90mmol)按照實施例4步驟2的合成方法製備得到白色固體960mg，產率52%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.32-7.44(m,5H),7.25-7.28(m,1H),7.05(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =4.4Hz,1H),6.87(td,J 1 =9.0Hz,J 2 =2.4Hz,1H),5.16(s,2H),4.75(s,2H),4.00-4.04(m,1H),3.74(s,3H),2.72-2.78(m,1H),2.32(s,3H),1.92-2.04(m,4H),1.67-1.74(m,4H)；MS-ESI：m/z 453.1[M+H]+。
步驟2：化合物2-(3-(4-氨基環己基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
氫氣氛圍下，化合物2-(3-(4-((苄氧羰基)氨基)環己基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(937mg,2.07mmol)的甲醇溶液(15mL)和Pd/C(94mg)按照實施例4步驟3的合成方法製備得到白色固體618mg，產率93%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.39(dd,J 1 =10.2Hz,J 2 =2.3Hz,1H),7.05(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =4.4Hz,1H),6.86(td,J 1 =9.0Hz,J 2 =2.4Hz,1H),4.75(s,2H),3.74(s,3H),3.33-3.35(m,1H),2.68-2.75(m,1H),2.34(s,3H),2.18-2.28(m,2H),1.81-1.85(m,2H),1.68-1.74(m,2H),1.56-1.60(m,2H)；MS-ESI：m/z 319.3[M+H]+。
步驟3：化合物2-(5-氟-3-(4-(5-氟-1-萘甲醯胺)環己基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
將化合物2-(3-(4-氨基環己基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(170mg,0.53mmol)、5-氟-1-萘酸(122mg,0.64mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(154mg,0.80mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(182mg,1.34mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.37mL,2.14mmol)，按照實施例4步驟4的合成方法製備得到白色固體163mg，產率：62%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 8.25(d,J=8.4Hz,1H),8.16(d,J=8.6Hz,1H),7.80(d,J=6.4Hz,1H),7.62(t,J=7.7Hz,1H),7.51-7.57(m,1H),7.20-7.23(m,2H),7.06(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =4.4Hz,1H),6.86(td,J 1 =9.0Hz,J 2 =2.4Hz,1H),6.33(d,J=6.5Hz,1H),4.76(s,2H),4.52-4.54(m,1H),3.74(s,3H),2.81-2.87(m,1H),2.34(s,3H),2.20-2.23(m,2H),2.06-2.13(m,2H),1.78-1.90(m,4H)；MS-ESI：m/z 491.0[M+H]+。
步驟4：化合物2-(5-氟-3-(4-(5-氟-1-萘甲醯胺)環己基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
化合物2-(5-氟-3-(4-(5-氟-1-萘甲醯胺)環己基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(159mg,0.32mmol)的四氫呋喃(10mL)和水(5mL)的混合溶液和一水合氫氧化鋰(68mg,1.62mmol)按照實施例4步驟5的合成方法製備得到黃色固體133mg，產率86%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 8.22(d,J=8.3Hz,1H),8.04(d,J=8.5Hz,1H),7.76-7.77(m,1H),7.65(t,J=7.7Hz,1H),7.52-7.55(m,1H),7.39(d,J=10.2Hz,1H),7.23-7.26(m,1H),7.12(dd,J 1 =8.6Hz,J 2 =4.2Hz,1H),6.80(t,J=8.1Hz,1H),4.38-4.39(m,1H),2.85-2.89(m,1H),2.35(s,3H),2.23-2.30(m,4H),1.84-1.89(m,2H),1.69-1.71(m,2H)；13C NMR(150MHz,CD3OD)：δ ppm 171.2,170.7,157.9,135.0,133.5,131.6,127.1,126.7,126.0,125.3,121.9,120.8,116.4,109.5,108.7,107.8,104.4,45.7,44.2,36.2,30.0,27.1,9.5。
MS-ESI：m/z 477.3[M+H]+。
實施例11 化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(((喹啉-2-基)甲基)氨基)環已 基)-1H-吲哚-1-基)醋酸鈉的合成
Figure 104129826-A0101-12-0097-96
步驟1：化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(((喹啉-2-基)甲基)氨基)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
將三乙醯氧基硼氫化鈉(324mg,1.53mmol)和喹啉-2-甲醛(240mg,1.53mmol)，溶於二氯甲烷(20mL)中，0℃條件下向此溶液中加入化合物2-(3-(4-氨基環己基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(270mg,0.85mmol)，室溫攪拌22h，加入氫氧化鈉溶液洗(10mL×2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(V(二氯甲烷)/V(甲醇)=30/1)，得到黃色固體70mg，產率：17%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 8.17(d,J=8.4Hz,1H),8.11(d,J=8.4Hz,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.68-7.72(m,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.49-7.56(m,2H),7.05(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =4.3Hz,1H),6.87(td,J 1 =9.0Hz,J 2 =2.4Hz,1H),4.75(s,2H),4.17(s,2H),3.74(s,3H),3.10-3.12(m,1H),2.73-2.80(m,1H),2.36-2.43(m,2H),2.34(s,3H),1.98-2.01(m,2H),1.62-1.68(m,2H),1.51-1.54(m,2H)；MS-ESI：m/z 460.1[M+H]+。
步驟2：化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(((喹啉-2-基)甲基)氨基)環己基)-1H-吲哚-1-基)醋酸鈉的合成
向化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(((喹啉-2-基)甲基)氨基)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(70mg,0.15mmol)的四氫呋喃(8mL)和水(4mL)的混合溶液中加入一水合氫氧化鋰(32mg,0.76mmol)，45℃反應2.5h，加氫氧化鈉調至溶液pH為13左右後加乙酸乙酯萃取(10mL×2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，得到黃色固體65mg，產率95%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 7.97(d,J=8.3Hz,1H),7.94(d,J=8.3Hz,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.54(t,J=7.4Hz,1H),7.29-7.36(m, 4H),6.87-6.90(m,1H),6.57(t,J=7.7Hz,1H),4.36(s,2H),3.81(s,2H),2.80(br.s,1H),2.48-2.53(m,1H),2.05-2.11(m,4H),2.03(s,3H),1.66-1.68(m,2H),1.33-1.37(m,2H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)：δ ppm 176.2,156.2,147.4,136.5,134.0,133.2,129.5,128.8,127.5,126.1,120.6,115.9,107.9,51.4,47.0,35.9,31.9,29.7,11.4。
MS-ESI：m/z 446.3[M+2H-Na]+。
實施例12 化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(喹啉-3-甲醯胺)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸鹽酸鹽的合成
Figure 104129826-A0101-12-0098-97
步驟1：化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(喹啉-3-甲醯胺)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
將化合物2-(3-(4-氨基環己基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(180mg,0.57mmol)、喹啉-3-羧酸(118mg,0.68mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(163mg,0.85mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(192mg,1.41mmol)溶於二氯甲烷(20mL)和N,N-二異丙基乙胺(0.39mL,2.26mmol)按照實施例4步驟4的合成方法製備得到白色固體191mg，產率：71%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 9.37(s,1H),8.63(s,1H),8.18(d,J=8.4Hz,1H),8.00(d,J=8.0Hz,1H),7.83(t,J=8.3Hz,1H),7.65(t,J=7.2Hz,1H),7.33(dd,J 1 =10.1Hz,J 2 =2.3Hz,1H),7.08(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =4.4Hz,1H),6.89(td,J 1 =9.0Hz,J 2 =2.4Hz,1H),6.63(d,J=6.4Hz,1H),4.77(s,2H),4.49-4.53(m,1H),3.75(s,3H),2.84-2.90(m,1H),2.36(s,3H),2.09-2.21(m,4H),1.81-1.89(m,4H)；MS-ESI：m/z 474.1[M+H]+。
步驟2：化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(喹啉-3-甲醯胺)環己基)-1H-吲哚-1- 基)乙酸鹽酸鹽的合成
化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(喹啉-3-甲醯胺)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(188mg,0.40mmol)的四氫呋喃(10mL)和水(5mL)的混合溶液和一水合氫氧化鋰(83mg,1.99mmol)按照實施例4步驟5的合成方法得到黃色固體170mg，產率86.4%。
1H NMR(600MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 9.33(s,1H),8.92(s,1H),8.79(d,J=5.7Hz,1H),8.15(t,J=7.9Hz,2H),7.91(t,J=7.6Hz,1H),7.75(t,J=7.5Hz,1H),7.59(dd,J 1 =10.2Hz,J 2 =2.1Hz,1H),7.32(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =4.6Hz,1H),6.88(td,J 1 =9.2Hz,J 2 =2.2Hz,1H),4.92(s,2H),4.24-4.26(m,1H),2.81-2.86(m,1H),2.32(s,3H),2.28-2.34(m,2H),2.09-2.11(m,2H),1.75-1.80(m,2H),1.53-1.55(m,2H)；13C NMR(150MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 171.0,165.9,157.8,149.5,148.2,136.8,134.6,133.7,131.8,129.5,128.7,128.0,127.1,116.4,110.3,108.1,45.3,45.0,35.9,30.4,27.5,10.6。
MS-ESI：m/z 460.0[M+H-HCl]+。
實施例13 化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(喹啉-4-甲醯胺)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸鹽酸鹽的合成
Figure 104129826-A0101-12-0099-98
步驟1：化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(喹啉-4-甲醯胺)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
將化合物2-(3-(4-氨基環己基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(170mg,0.53mmol)、喹啉-4-羧酸(111mg,0.64mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(154mg,0.80mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(182mg,1.34mmol)溶於二氯甲烷(12mL)和N,N-二異丙基乙胺(0.37mL, 2.14mmol)按照實施例4步驟4的合成方法製備得到白色固體185mg，產率：73%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 8.98(d,J=4.3Hz,1H),8.29(d,J=8.4Hz,1H),8.18(d,J=8.4Hz,1H),7.79(t,J=8.2Hz,1H),7.67(t,J=7.6Hz,1H),7.53(d,J=4.3Hz,1H),7.21(dd,J 1 =10.0Hz,J 2 =2.3Hz,1H),7.06(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =4.4Hz,1H),6.85(td,J 1 =9.0Hz,J 2 =2.4Hz,1H),6.48(d,J=6.0Hz,1H),4.75(s,2H),4.53-4.54(m,1H),3.74(s,3H),2.82-2.88(m,1H),2.33(s,3H),2.20-2.24(m,2H),2.04-2.13(m,2H),1.87-1.91(m,2H),1.79-1.83(m,2H)；MS-ESI：m/z 474.0[M+H]+。
步驟2：化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(喹啉-4-甲醯胺)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸鹽酸鹽的合成
化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(喹啉-4-甲醯胺)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(181mg,0.38mmol)的四氫呋喃(10mL)和水(5mL)的混合溶液和一水合氫氧化鋰(80mg,1.91mmol)按照實施例4步驟5的合成方法得到黃色固體101mg，產率53.3%。
1H NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 9.04-9.08(m,2H),8.13(t,J=9.8Hz,2H),7.86(t,J=7.4Hz,1H),7.70(t,J=7.4Hz,1H),7.62(d,J=4.0Hz,1H),7.45(d,J=10.4Hz,1H),7.29(dd,J 1 =8.6Hz,J 2 =4.4Hz,1H),6.82(t,J=8.5Hz,1H),4.90(s,2H),4.30-4.34(m,1H),2.78-2.84(m,1H),2.29(s,3H),2.17-2.23(m,2H),2.06-2.10(m,2H),1.77-1.84(m,2H),1.51-1.54(m,2H)；13C NMR(100MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 171.0,167.0,158.2,150.4,147.7,144.4,134.6,133.7,130.6,129.3,128.0,125.7,125.0,119.6,116.4,110.2,108.1,45.0,36.0,30.6,27.5,10.6。
MS-ESI：m/z 460.0[M+H-HCl]+。
實施例14 化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(喹喔啉-2-甲醯胺)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸鹽酸鹽的合成
Figure 104129826-A0101-12-0101-99
步驟1：化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(喹喔啉-2-甲醯胺)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
將化合物2-(3-(4-氨基環己基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(170mg,0.53mmol)、2-喹喔啉羧酸(112mg,0.64mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(154mg,0.80mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(182mg,1.34mmol)溶於二氯甲烷(20mL)和N,N-二異丙基乙胺(0.37mL,2.14mmol)按照實施例4步驟4的合成方法製備得到淡黃色固體193mg，產率：76%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 9.73(s,1H),8.68(d,J=8.2Hz,1H),8.35-8.38(m,1H),8.19-8.23(m,1H),7.87-7.93(m,2H),7.52(dd,J 1 =10.1Hz,J 2 =2.3Hz,1H),7.09(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =4.4Hz,1H),6.87-6.92(m,1H),4.78(s,2H),4.55-4.57(m,1H),3.75(s,3H),2.82-2.91(m,1H),2.37(s,3H),2.25-2.33(m,2H),2.14-2.17(m,2H),1.85-1.96(m,2H),1.79-1.82(m,2H)；MS-ESI：m/z 475.3[M+H]+。
步驟2：化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(喹喔啉-2-甲醯胺)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸鹽酸鹽的合成
化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(喹喔啉-2-甲醯胺)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(187mg,0.39mmol)的四氫呋喃(10mL)和水(5mL)的混合溶液和一水合氫氧化鋰(83mg,1.97mmol)按照實施例4步驟5的合成方法得到黃色固體181mg，產率92.5%，純度76.8%，送製備純化，得到黃色固體108mg，產率：55.1%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 9.59(s,1H),8.67(d,J=8.2Hz,1H),8.29-8.32(m,1H),8.12-8.14(m,1H),7.83-7.88(m,2H),7.42(dd,J 1 = 10.2Hz,J 2 =2.1Hz,1H),7.05(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =4.4Hz,1H),6.80(td,J 1 =9.0Hz,J 2 =2.2Hz,1H),4.68(s,2H),4.42-4.44(m,1H),2.78-2.84(m,1H),2.30(s,3H),2.13-2.23(m,2H),2.04-2.08(m,2H),1.79-1.82(m,2H),1.70-1.75(m,2H)；13C NMR(150MHz,CD3OD)：δ ppm 171.0,162.5,158.2,143.7,143.3,140.5,133.5,131.9,131.1,130.1,128.9,126.8,116.3,109.1,108.4,104.5,60.5,44.7,30.4,26.8,10.3。
MS-ESI：m/z 461.3[M+H-HCl]+。
實施例15 化合物2-(5-氟-3-(4-(5-氟-1H-吲哚-2-甲醯胺)環己基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸鹽酸鹽的合成
Figure 104129826-A0101-12-0102-100
步驟1：化合物2-(5-氟-3-(4-(5-氟-1H-吲哚-2-甲醯胺)環己基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
將化合物2-(3-(4-氨基環己基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(150mg,0.47mmol)、5-氟-1H-吲哚-2-羧酸(101mg,0.57mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(136mg,0.71mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(160mg,1.18mmol)溶於二氯甲烷(12mL)和N,N-二異丙基乙胺(0.33mL,1.88mmol)按照實施例4步驟4的合成方法製備得到149mg淡黃色固體，產率：65%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.38-7.41(m,1H),7.35-7.37(m,1H),7.31(dd,J 1 =10.1Hz,J 2 =2.3Hz,1H),7.04-7.10(m,2H),6.98(s,1H),6.90(td,J 1 =9.0Hz,J 2 =2.4Hz,1H),6.53(d,J=7.0Hz,1H),4.77(s,2H),4.44-4.48(m,1H),3.76(s,3H),2.81-2.86(m,1H),2.36(s,3H),2.06-2.17(m,4H),1.78-1.87(m,4H)；MS-ESI：m/z 480.3[M+H]+。
步驟2：化合物2-(5-氟-3-(4-(5-氟-1H-吲哚-2-甲醯胺)環己基)-2-甲基-1H- 吲哚-1-基)乙酸鹽酸鹽的合成
化合物2-(5-氟-3-(4-(5-氟-1H-吲哚-2-甲醯胺)環己基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(145mg,0.30mmol)的四氫呋喃(10mL)和水(5mL)的混合溶液和一水合氫氧化鋰(63mg,1.51mmol)按照實施例4步驟5的合成方法製備得到白色固體137mg，產率90.3%。
1H NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 11.70(s,1H),8.29(d,J=5.6Hz,1H),7.50(dd,J 1 =10.6Hz,J 2 =2.3Hz,1H),7.41-7.49(m,3H),7.31(dd,J 1 =8.9Hz,J 2 =4.6Hz,1H),7.06(td,J 1 =9.3Hz,J 2 =2.5Hz,1H),6.86(td,J 1 =9.1Hz,J 2 =2.3Hz,1H),4.91(s,2H),4.16-4.19(m,1H),2.78-2.84(m,1H),2.30(s,3H),2.23-2.26(m,2H),2.07-2.10(m,2H),1.71-1.78(m,2H),1.50-1.53(m,2H)；13C NMR(100MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 170.8,161.3,158.8,134.2,133.6,127.7,126.9,116.5,113.8,112.1,110.0,108.1,107.9,105.7,44.9,35.9,30.4,27.4,10.6。
MS-ESI：m/z 466.0[M+H-HCl]+。
實施例16 化合物2-(3-(4-(3-(2,4-二氟苄基)脲基)環己基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
Figure 104129826-A0101-12-0103-101
步驟1：化合物2-(3-(4-(3-(2,4-二氟苄基)脲基)環己基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
將N’N-羰基二咪唑(107mg,0.64mmol)溶於無水四氫呋喃(5mL)中，室溫攪拌，滴加三乙胺(0.19mL,1.34mmol)，緩慢滴加2,4-二氟苄胺(0.08mL,0.64mmol)的無水四氫呋喃溶液(3mL)，室溫反應40min，加入化合物2-(3-(4-氨基環己基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(170mg,0.53mmol)，75℃回流反應5h，加入稀鹽酸溶液洗(10mL×2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=2/1)， 得到50mg白色固體，產率：19%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.35-7.41(m,1H),7.27-7.30(m,1H),7.05(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =4.4Hz,1H),6.76-6.88(m,3H),5.02-5.07(m,1H),4.96-4.97(m,1H),4.75(s,2H),4.42(d,J=5.2Hz,2H),4.04(m,1H),3.74(s,3H),2.69-2.72(m,1H),2.31(s,3H),1.93-1.98(m,4H),1.67-1.72(m,4H)；MS-ESI：m/z 488.4[M+H]+。
步驟2：化合物2-(3-(4-(3-(2,4-二氟苄基)脲基)環己基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
化合物2-(3-(4-(3-(2,4-二氟苄基)脲基)環己基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(48mg,0.10mmol)的四氫呋喃(8mL)和水(4mL)的混合溶液和一水合氫氧化鋰(21mg,0.49mmol)按照實施例4步驟5的合成方法製備得到淡黃色固體36mg，產率77%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 7.41-7.45(m,2H),7.17(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =4.4Hz,1H),6.93-6.97(m,2H),6.82(td,J 1 =9.1Hz,J 2 =2.4Hz,1H),4.86(s,2H),4.40(s,2H),4.00-4.02(m,1H),2.79-2.84(m,1H),2.35(s,3H),2.06-2.13(m,2H),1.93-1.95(m,2H),1.72-1.78(m,2H),1.62-1.64(m,2H)；13C NMR(150MHz,CD3OD)：δ ppm 171.4,161.7,159.1,158.1,156.6,133.7,130.3,127.1,116.2,110.8,110.6,108.7,107.7,104.0,44.3,31.1,26.9,9.0。
MS-ESI：m/z 474.0[M+H]+。
實施例17 化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(N-甲基喹啉-2-甲醯胺)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸鹽酸鹽(17a)和2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(N-甲基喹啉-2-甲醯胺)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸鹽酸鹽(17b)的合成
Figure 104129826-A0101-12-0104-104
步驟1：化合物2-(3-(4-((苄氧羰基)甲氨基)環己基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1- 基)乙酸甲酯的合成
化合物2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(270mg,1.2mmol)、化合物4-N-苄氧羰基甲氨基環己酮(290mg,1.1mmol)、二氯甲烷(10mL)、三乙基矽烷(1.0mL,6.1mmol)和三氟乙酸(0.26mL,3.2mmol)按照實施例4步驟2的合成方法製備得到淺綠色固體490mg，產率：94%。
1H NMR(400MHz,CDCl3))：δ ppm 7.37-7.43(m,4H),7.34-7.36(m,1H),7.29-7.32(m,1H),7.05-7.09(m,1H),6.87-6.92(m,1H),5.19(s,2H),4.78(s,2H),4.29-4.32(m,1H),3.76(s,3H),3.12(s,2H),2.94-2.99(m,1H),2.90(m,1H),2.36(s,3H),2.17-2.28(m,2H),2.00-2.06(m,2H),1.88-1.92(m,1H),1.78-1.85(m,3H)；MS-ESI：m/z 467.10[M+H]+。
步驟2：化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(甲氨基)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
將2-(3-(4-((苄氧羰基)甲氨基)環己基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(490mg,2.9mmol)和10%的Pd/C(50mg,0.02mmol)溶於10mL甲醇後按照實施例4步驟3的合成方法製備得到淺黃色固體300mg，產率86%。
1H NMR(400MHz,CDCl3))：δ ppm 7.39(dd,J 1 =10.2Hz,J 2 =2.3Hz,1H),7.02-7.06(m,1H),6.85(td,J 1 =9.0Hz,J 2 =2.2Hz,1H),4.74(s,2H),3.74(s,3H),2.80-2.83(m,1H),2.69-2.75(m,1H),2.47(s,3H),2.33(s,3H),2.07-2.11(m,2H),1.83-1.99(m,2H),1.50-1.62(m,4H).MS-ESI：m/z 333.10[M+H]+。
步驟3：化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(N-甲基喹啉-2-甲醯胺)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(甲氨基)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(150mg,0.45mmol)、喹啉-2-羧酸(94mg,0.54mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(130mg,0.68mmol)、N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(154mg,1.13mmol)、二氯甲烷(14mL)和N,N-二異丙基乙胺(0.32mL,1.81mmol)按照實施例4步驟4的合成方法製備得到白色固體195mg，產率：88%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 8.27(d,J=8.4Hz,1H),8.14(d,J=8.4Hz,1H),7.86(d,J=8.0Hz,1H),7.77(t,J=7.0Hz,1H),7.67(d,J= 8.4Hz,1H),7.61(t,J=7.3Hz,1H),7.06(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =4.4Hz,1H),6.87(td,J 1 =9.0Hz,J 2 =2.3Hz,1H),4.76(s,2H),3.74(s,3H),3.23(s,3H),2.36-2.28(m,5H),2.19-2.10(m,2H),1.95-1.75(m,4H)；MS-ESI：m/z 488.4[M+H]+。
步驟4：化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(N-甲基喹啉-2-甲醯胺)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸鹽酸鹽的合成
化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(N-甲基喹啉-2-甲醯胺)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(194mg,0.40mmol)的四氫呋喃(10mL)和水(5mL)的混合溶液和一水合氫氧化鋰(83mg,1.99mmol)，按照實施例4步驟5的合成方法製備得到黃色固體163mg，產率86%。將黃色固體進行製備色譜分離得到化合物17b：黃色固體100mg，純度87.78%，HPLC出峰時間：11.33min；化合物17a：紅色固體20mg，純度96.70%，HPLC出峰時間：10.65min。
化合物17b：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 8.41(s,1H),8.27(s,1H),7.93(d,J=8.2Hz,1H),7.85(t,J=7.4Hz,1H),7.71-7.64(m,2H),7.23-7.20(m,1H),7.05(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =4.4Hz,1H),6.83(t,J=8.8Hz,1H),4.74(s,2H),3.11(s,3H),2.98-2.94(m,1H),2.40-2.36(m,1H),2.30(br.s,3H),2.30-2.15(m,4H),1.88-1.76(m,4H)；MS-ESI：m/z 474.3[M+H-HCl]+。
實施例18 化合物2-(3-(4-(1,8-萘啶-2-甲醯胺)環己基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(18a)和化合物2-(3-(4-(1,8-萘啶-2-甲醯胺)環己基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(18b)的合成
Figure 104129826-A0101-12-0106-283
化合物2-(3-(4-氨基環己基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(250mg,0.79mmol)、1,8-萘啶-2-甲酸(164mg,0.94mmol)、1-乙基-3-(3-二甲 胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(226mg,1.18mmol)、N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(267mg,1.96mmol)、二氯甲烷(15mL)和N,N-二異丙基乙胺(0.55mL,3.14mmol)按照實施例4步驟4的合成方法製備得到粗產品，進而進行柱層析分離(V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=1/2)，得到18a 158mg黃色黏稠物，產率：42%；得到18b 80mg白色固體，產率：22%。
化合物18b： 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 9.21(dd,J 1 =4.1,J 2 =1.8Hz,1H),8.51(d,J=8.3Hz,1H),8.40(d,J=8.4Hz,1H),8.35(d,J=8.5Hz,1H),8.31(dd,J 1 =8.2,J 2 =1.8Hz,1H),7.60(dd,J 1 =8.2,J 2 =4.2Hz,1H),7.36(dd,J 1 =10.2,J 2 =2.3Hz,1H),7.06(dd,J 1 =8.8,J 2 =4.3Hz,1H),6.88(td,J 1 =8.9,J 2 =2.3Hz,1H),4.77(s,2H),4.23-4.16(m,1H),3.74(s,3H),2.82-2.75(m,1H),2.37(s,3H),2.27-2.25(m,2H),2.19-2.08(m,2H),1.93-1.90(m,2H),1.58-1.54(m,2H)；MS-ESI：m/z 475.3[M+H]+。
化合物18a： 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 9.23(dd,J 1 =4.1Hz,J 2 =1.9Hz,1H),8.79(d,J=6.3Hz,1H),8.49(d,J=8.3Hz,1H),8.41(d,J=8.3Hz,1H),8.30(dd,J 1 =8.2Hz,J 2 =1.8Hz,1H),7.60(dd,J 1 =8.2Hz,J 2 =4.2Hz,1H),7.36(dd,J 1 =10.1Hz,J 2 =2.3Hz,1H),7.03(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =4.3Hz,1H),6.82(td,J 1 =9.0Hz,J 2 =2.3Hz,1H),4.75(s,2H),4.39-4.41(m,1H),3.73(s,3H),2.89-2.83(m,1H),2.37(s,3H),2.29-2.18(m,4H),1.88-1.79(m,4H)；MS-ESI：m/z 475.2[M+H]+。
實施例19 化合物2-(3-(4-(1,8-萘啶-2-甲醯胺)環己基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸鹽酸鹽的合成
Figure 104129826-A0101-12-0107-106
向化合物2-(3-(4-(1,8-萘啶-2-甲醯胺)環己基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(18a)(152mg,0.32mmol)的四氫呋喃(8mL)和水(4mL) 的混合溶液中加入一水合氫氧化鋰(67mg,1.60mmol)，45℃反應2h，加入1mol/L鹽酸調節pH值至1左右，加乙酸乙酯萃取(10mL×2)，除去溶劑，得到黃色固體70mg，產率44%，出峰時間：9.13min。
1H NMR(600MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 9.24(s,1H),8.90(br.s,1H),8.73(d,J=7.3Hz,1H),8.61(d,J=6.5Hz,1H),8.30(d,J=7.2Hz,1H),7.77(s,1H),7.36-7.32(m,2H),6.84-6.81(m,1H),4.92(s,2H),4.28(m,1H),4.06-4.03(m,2H),2.93-2.88(m,1H),2.34(s,3H),2.13-2.11(m,2H),1.84-1.80(m,2H),1.65-1.64(m,2H)；13C NMR(150MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 171.0,163.5,157.8,155.3,154.3,153.3,140.5,138.1,134.7,133.6,124.4,119.8,116.0,110.4,108.2,64.6,44.6,35.5,30.3,10.8。
MS-ESI：m/z 461.2[M+H-HCl]+。
實施例20 化合物2-(3-(4-(1,8-萘啶-2-甲醯胺)環己基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸鹽酸鹽的合成
Figure 104129826-A0101-12-0108-107
向化合物2-(3-(4-(1,8-萘啶-2-甲醯胺)環己基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(18b)(80mg,0.17mmol)的四氫呋喃(8mL)和水(4mL)的混合溶液中加入一水合氫氧化鋰(35mg,0.84mmol)，45℃反應2h，加入1mol/L鹽酸調節pH值至1左右，加乙酸乙酯萃取(10mL×2)，除去溶劑，得到黃色固體70mg，產率83.6%，HPLC出峰時間：9.30min。
1H NMR(600MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 9.22-9.21(m,1H),8.69(t,J=8.8Hz,2H),8.59(dd,J 1 =8.1Hz,J 2 =1.6Hz,1H),8.30(d,J=8.3Hz,1H),7.75(dd,J 1 =8.1Hz,J 2 =4.1Hz,1H),7.45(dd,J 1 =10.5Hz,J 2 =2.1Hz,1H),7.33(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =4.5Hz,1H),6.87(td,J 1 =9.0Hz,J 2 =2.2Hz,1H),4.92(s,2H),4.15-4.12(m,1H),2.82-2.78(m,1H),2.31(s,3H),2.10-2.05(m,4H),1.77-1.70(m,4H)；
13C NMR(150MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 171.0,163.3,157.9,155.2,154.4,153.4,140.2,138.1,134.6,133.7,124.3,123.9,120.1,115.6,110.3,108.2,64.6,48.7,45.0,33.2,30.9,10.7。
MS-ESI：m/z 461.2[M+H-HCl]+。
實施例21 化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(3-(喹啉-2-醯胺基)環丁基)-1H-吲哚-1-基)乙酸鹽酸鹽的合成
Figure 104129826-A0101-12-0109-108
步驟1：化合物3-氧代環丁基氨基甲酸苄酯的合成
3-氧代環丁胺鹽酸鹽(500mg,4.11mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)、N,N-二異丙基乙胺(3.6mL,20.56mmol)和氯甲酸苄酯(1.7mL,12.34mmol)按照實施例4步驟1的合成方法製備得到白色固體617mg，產率：68%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.37-7.33(m,5H),5.22(br.s,1H),5.12(s,2H),4.34-4.30(m,1H),3.44-3.37(m,2H),3.09-3.05(m,2H)；MS-ESI：m/z 220.0[M+H]+。
步驟2：化合物2-(3-(3-((苄氧羰基)氨基)環丁基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
化合物2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(278mg,1.25mmol)和3-氧代環丁基氨基甲酸苄酯(250mg,1.14mmol)的二氯甲烷溶液(16mL)、三乙基矽烷(1.00mL,6.27mmol)和三氟乙酸(0.27mL,3.65mmol)按照實施例4步驟2的合成方法製備得到276mg黃色固體，產率57%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.38-7.36(m,4H),7.35-7.32(m,1H),7.29(dd,J 1 =10.2Hz,J 2 =1.9Hz,1H),7.05(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =4.3Hz,1H),6.88(td,J 1 =9.0Hz,J 2 =2.4Hz,1H),5.11(s,2H),5.06-5.04(m,1H),4.73(s,2H),4.25-4.19(m,1H),3.74(s,3H),3.33-3.29(m,1H),2.86-2.84(m,2H),2.36-2.31(m,2H),2.28(s,3H)；MS-ESI：m/z 425.3[M+H]+。
步驟3：化合物2-(3-(3-氨基環丁基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
化合物2-(3-(3-((苄氧羰基)氨基)環丁基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(615mg,1.45mmol)的甲醇(8mL)和二氯甲烷(6mL)的混合溶液和Pd/C(62mg)按照實施例4步驟3的合成方法製備得到黃色固體365mg，產率86%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ ppm 7.47(dd,J 1 =10.2Hz,J 2 =2.4Hz,1H),7.20(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =4.4Hz,1H),6.86(td,J 1 =9.1Hz,J 2 =2.4Hz,1H),4.95(s,2H),3.75(s,3H),3.72-3.68(m,1H),3.53-3.48(m,1H),2.83-2.73(m,2H),2.56-2.48(m,2H),2.32(s,3H)；MS-ESI：m/z 291.0[M+H]+。
步驟4：化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(3-(喹啉-2-甲醯胺基)環丁基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
化合物2-(3-(3-氨基環丁基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(180mg,0.62mmol)、喹啉-2-羧酸(129mg,0.74mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(178mg,0.93mmol)、N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(211mg,1.55mmol)、二氯甲烷(15mL)和N,N-二異丙基乙胺(0.43mL,2.48mmol)按照實施例4步驟4的合成方法製備得到白色固體172mg，產率：62%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 8.49(d,J=7.9Hz,1H),8.32(s,2H),8.16(d,J=8.5Hz,1H),7.88(d,J=8.2Hz,1H),7.80-7.76(m,1H),7.62(t,J=7.5Hz,1H),7.40(dd,J 1 =10.0Hz,J 2 =2.3Hz,1H),7.08(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =4.3Hz,1H),6.90(td,J 1 =9.0Hz,J 2 =2.4Hz,1H),4.77(s,2H),4.74-4.68(m,1H),3.76(s,3H),3.51-3.44(m,1H),3.07-3.01(m,2H),2.62-2.54(m,2H),2.34(s,3H)；MS-ESI：m/z 446.1[M+H]+。
步驟5：化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(3-(喹啉-2-甲醯胺基)環丁基)-1H-吲哚-1-基)乙酸鹽酸鹽的合成
化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(3-(喹啉-2-甲醯胺基)環丁基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(167mg,0.37mmol)的四氫呋喃(8mL)和水(4mL)的混合溶液和一水合氫氧化鋰(87mg,1.87mmol)按照實施例4步驟5的合成方法製備得到白色固體141mg，產率80.5%。
1H NMR(600MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 9.43(d,J=8.3Hz,1H), 8.56(d,J=8.5Hz,1H),8.23(d,J=8.5Hz,1H),8.16(d,J=8.5Hz,1H),8.08(d,J=8.1Hz,1H),7.88(t,J=7.3Hz,1H),7.81(dd,J 1 =10.5Hz,J 2 =2.2Hz,1H),7.73(t,J=7.4Hz,1H),7.34(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =4.5Hz,1H),6.89(td,J 1 =9.2Hz,J 2 =2.2Hz,1H),4.93(s,2H),4.56-4.52(m,1H),3.61-3.59(m,1H),2.77-2.72(m,2H),2.66-2.62(m,2H),2.31(s,3H)；13C NMR(150MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 171.0,164.3,158.1,156.6,151.1,146.6,138.2,135.4,133.7,130.9,129.7,129.2,128.5,128.4,127.5,127.4,119.4,113.0,110.3,108.4,104.7,60.2,44.9,40.4,29.5,10.7。
MS-ESI：m/z 432.2[M+H-HCl]+。
實施例22 化合物2-(3-(3-(1,8-萘啶-2-甲醯胺基)環丁基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸鹽酸鹽的合成
Figure 104129826-A0101-12-0111-109
步驟1：化合物2-(3-(3-(1,8-萘啶-2-甲醯胺基)環丁基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
化合物2-(3-(3-氨基環丁基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(172mg,0.59mmol)、1,8-萘啶-2-甲酸(124mg,0.71mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(170mg,0.89mmol)、N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(202mg,1.48mmol)、二氯甲烷(15mL)和N,N-二異丙基乙胺(0.41mL,2.37mmol)按照實施例4步驟4的合成方法製備得到黃色固體150mg，產率：56%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 9.20(dd,J 1 =4.2Hz,J 2 =1.9Hz,1H),8.64(d,J=7.5Hz,1H),8.47(d,J=8.3Hz,1H),8.39(d,J=8.4Hz,1H),8.30(dd,J 1 =8.2Hz,J 2 =1.8Hz,1H),7.59(dd,J 1 =8.2Hz,J 2 =4.2Hz,1H),7.39(dd,J 1 =9.9Hz,J 2 =2.3Hz,1H),7.06(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =4.3Hz,1H),6.89(td,J 1 =9.0Hz,J 2 =2.4Hz,1H),4.76(s,2H),4.69-4.63(m,1H),3.75(s,3H),3.51-3.42(m,1H),3.00-2.94(m,2H),2.63-2.56(m,2H),2.35(s,3H)； MS-ESI：m/z 447.9[M+H]+。
步驟2：化合物2-(3-(3-(1,8-萘啶-2-甲醯胺基)環丁基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸鹽酸鹽的合成
化合物2-(3-(3-(1,8-萘啶-2-甲醯胺基)環丁基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(143mg,0.32mmol)的四氫呋喃(8mL)和水(4mL)的混合溶液和一水合氫氧化鋰(67mg,1.60mmol)按照實施例4步驟5的合成方法製備得到紅色固體120mg，產率80%。
1H NMR(600MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 9.60(d,J=8.2Hz,1H),9.25-9.24(m,1H),8.71(d,J=8.3Hz,1H),8.67-8.65(m,1H),8.29(d,J=8.3Hz,1H),7.84(dd,J 1 =10.5Hz,J 2 =1.8Hz,1H),7.80(dd,J 1 =8.1Hz,J 2 =4.2Hz,1H),7.34(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =4.5Hz,1H),6.89(td,J 1 =9.2Hz,J 2 =2.0Hz,1H),4.92(s,2H),4.57-4.53(m,1H),3.39-3.35(m,1H),2.79-2.74(m,2H),2.63-2.61(m,2H),2.31(s,3H)；13C NMR(150MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 170.9,164.0,158.1,156.6,154.7,154.2,153.8,140.1,139.0,135.5,133.7,127.5,124.3,124.0,120.7,112.9,110.3,108.4,104.7,44.9,42.4,36.9,25.9,10.6。
MS-ESI：m/z 433.3[M+H-HCl]+。
實施例23 化合物2-(3-(1-(1-萘甲醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
Figure 104129826-A0101-12-0112-285
步驟1：化合物1-(1-萘甲醯基)呱啶-3-酮的合成
1-萘甲酸(350mg,2.03mmol)、3-呱啶酮鹽酸鹽(331mg,2.44mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(585mg,3.05mmol)、N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(692mg,5.08mmol)、二氯甲烷(20mL)和N,N-二異丙基乙胺(1.4mL,8.13mmol)按照實施例1步驟2的合成方法製備得到無色黏 稠物380mg，產率：73%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.90-7.94(m,2H),7.73-7.83(m,1H),7.48-7.57(m,3H),7.39-7.46(m,1H),4.53(m,1H),4.10-4.15(m,1H),3.78-3.79(m,1H),3.40(m,1H),2.58(t,J=6.8Hz,2H),2.19-2.22(m,1H),1.88-1.89(m,1H)；MS-ESI：m/z 254.2[M+H]+。
步驟2：化合物2-(3-(1-(1-萘甲醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
化合物2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(346mg,1.56mmol)和化合物1-(1-萘甲醯基)呱啶-3-酮(360mg,1.42mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)、三乙基矽烷(1.25mL,7.81mmol)和三氟乙酸(0.34mL,4.55mmol)按照實施例1步驟3的合成方法製備得到黃色固體390mg，產率59%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.91-7.94(m,1H),7.87-7.90(m,2H),7.57-7.59(m,1H),7.50-7.55(m,3H),6.96(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =4.2Hz,1H),6.86(dd,J 1 =9.7Hz,J 2 =2.4Hz,1H),6.81(td,J 1 =9.0Hz,J 2 =2.5Hz,1H),6.17(s,1H),4.63(s,2H),4.17-4.20(m,1H),3.70(s,3H),2.51-2.58(m,3H),2.18-2.24(m,2H),1.98(s,3H)；MS-ESI：m/z 457.3[M+H]+。
步驟3：化合物2-(3-(1-(1-萘甲醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
化合物2-(3-(1-(1-萘甲醯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(383mg,0.84mmol)的四氫呋喃(14mL)和水(7mL)的混合溶液和氫氧化鈉(167mg,4.20mmol)按照實施例1步驟4的合成方法製備得到黃色固體360mg，產率97%。
1H NMR(600MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 8.03-8.04(m,1H),7.99-8.00(m,1H),7.80-7.81(m,1H),7.59-7.65(m,3H),7.55-7.57(m,1H),7.23-7.26(m,1H),6.77-6.80(m,2H),5.95(s,1H),4.80(s,2H),3.98-4.10(m,2H),3.19-3.30(m,2H),2.43-2.51(m,3H),2.08-2.12(m,2H)；13C NMR(150MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 172.5,170.9,158.3,135.6,134.2,133.5,133.3,129.8,129.3,129.0,127.9,127.1,125.8,125.2,125.0,124.7,122.7,113.8,112.7,110.6,45.6,27.0,10.9。
MS-ESI：m/z 443.3[M+H]+。
實施例24 化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
Figure 104129826-A0101-12-0114-112
步驟1：化合物1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-酮的合成
將4-氟苯磺酸(300mg,1.71mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，室溫下加入二氯亞碸(300mg,2.55mmol)，10min後加入DMF(1mL)，室溫反應1h後將溶劑旋乾，0℃下加入至呱啶酮鹽酸鹽(230mg,1.71mmol)和三乙胺(690mg,6.82mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，室溫攪拌1h，旋出溶劑，加水洗(15mL)，抽濾，固體乾燥得到白色固體300mg，產率：68%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.80-7.84(m,2H),7.21-7.26(m,2H),3.40(t,J=6.2Hz,4H),2.55(t,J=6.2Hz,4H)。
MS-ESI：m/z 258.10[M+H]+。
步驟2：化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
將化合物2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(285mg,1.28mmol)與化合物1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-酮(300mg,1.17mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加三乙基矽烷(1.0mL,6.41mmol)和三氟乙酸(0.28mL,3.73mmol)，室溫反應2h，加飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)洗滌，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱分離(V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=2/1)，得到白色固體200mg，產率：37%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.83-7.87(m,2H),7.24-7.28(m,2H),7.17(dd,J=10.0,2.5Hz,1H),7.05(dd,J=8.9,4.3Hz,1H),6.87(td,J=9.0,2.4Hz,1H),4.73(s,2H),3.98-4.01(m,2H),3.74(s,3H),2.61-2.70(m,1H),2.38-2.45(m,2H),2.27(s,3H),2.17-2.25(m,2H),1.75-1.81(m,2H)。
MS-ESI：m/z 463.05[M+H]+。
步驟3：化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
將化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(200mg,0.42mmol)與氫氧化鈉(85mg,2.12mmol)溶於四氫呋喃(5mL)和水(5mL)的混合溶劑中，50℃反應2h，加1.0mol/L鹽酸調節pH=1，加乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有機相合併後用硫酸鈉乾燥，除去溶劑，乙酸乙酯和石油醚混合溶劑(V/V,3/1)洗固體，除去上層清液，固體乾燥得到白色固體110mg，產率57%。
1H NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 12.96(br.s 1H),7.89-7.93(m,2H),7.51-7.56(m,2H),7.32(dd,J=8.9,4.5Hz,1H),7.07(dd,J=10.4,2.3Hz,1H),6.85(td,J=9.1,2.3Hz,1H),4.89(s,2H),3.83-3.86(m,2H),2.77-2.83(m,1H),2.47-2.53(m,2H),2.22(s,3H),1.94-2.03(m,2H),1.63-1.66(m,2H)。
13C NMR(150MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 170.9,165.9,164.2,157.8,156.3,135.1,133.6,133.4,131.1,126.6,117.2,114.1,110.5,108.1,103.8,47.2,44.9,33.20,30.9,10.5。
MS-ESI：m/z 449.10[M+H]+。
實施例25 化合物2-(3-(4-((2,4-二氟苄基)氨基甲醯基)環己基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
Figure 104129826-A0101-12-0115-115
步驟1：化合物N-(2,4-二氟苄基)-4-氧代環己烷甲醯胺的合成
將環己酮甲酸(300mg,2.11mmol)、2,4-二氟苄胺(360mg,2.53mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(800mg,4.22mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(576mg,4.22mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(1.1mL,6.33mmol)，室溫攪拌10 h，加水洗(15mL)，二氯甲烷(10mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱分離(V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=2/1)，得到430mg白色固體，產率：76%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.29-7.35(m,1H),6.78-6.87(m,2H),5.94(br.s,1H),4.46(d,J=5.9Hz,2H),2.49-2.57(m,3H),2.28-2.36(m,2H),2.11-2.18(m,2H),1.95-2.05(m,2H)。
MS-ESI：m/z 268.10[M+H]+。
步驟2：化合物2-(3-(4-((2,4-二氟苄基)氨基甲醯基)環己基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
將化合物2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(270mg,1.24mmol)與化合物N-(2,4-二氟苄基)-4-氧代環己烷甲醯胺(300mg,1.12mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加三乙基矽烷(1.0mL,6.17mmol)和三氟乙酸(0.23mL,3.59mmol)，室溫反應2h，加飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)洗滌，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱分離(V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=2/1)，得到白色固體200mg，產率：37%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.42-7.48(m,1H),7.23-7.26(m,1H),7.01-7.04(m,1H),6.78-6.90(m,3H),6.01-6.05(m,1H),4.73(s,2H),4.55(d,J=5.9Hz,2H),3.73(s,3H),2.70-2.77(m,1H),2.58-2.63(m,1H),2.29(s,3H),2.09-2.22(m,4H),1.61-1.75(m,4H)；MS-ESI：m/z 473.30[M+H]+。
步驟3：化合物2-(3-(4-((2,4-二氟苄基)氨基甲醯基)環己基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
將化合物2-(3-(4-((2,4-二氟苄基)氨基甲醯基)環己基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(200mg,0.42mmol)與氫氧化鈉(85mg,2.12mmol)溶於四氫呋喃(5mL)和水(5mL)的混合溶劑中，50℃反應2h，加1.0mol/L鹽酸調節pH=1，加乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有機相合併後用硫酸鈉乾燥，除去溶劑，得到白色固體180mg，產率93%。
1H NMR(600MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 8.31-8.34(m,1H),7.37-7.43(m,1H),7.18-7.28(m,3H),7.00-7.04(m,1H),6.81-6.85(m,1H),4.87(s,2H),4.34(s,2H),2.70-2.74(m,1H),2.58-2.61(m,1H),2.23(s,3H),2.15-2.21 (m,2H),2.05-2.07(m,2H),1.57-1.64(m,2H),1.40-1.44(m,2H)。
13C NMR(100MHz,d 6 -DMSO)δ ppm 175.4,171.1,158.1,155.8,134.2,133.6,130.9，126.8,123.3,116.6,111.7,110.3,108.1,107.8,104.3,104.0,103.7,44.9,37.8,35.9,28.7,10.4。
MS-ESI：m/z 459.10[M+H]+。
實施例26 化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(喹啉-5-甲醯胺基)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸鹽酸鹽(26a)和化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(喹啉-5-甲醯胺基)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸鹽酸鹽(26b)的合成
Figure 104129826-A0101-12-0117-116
步驟1：化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(喹啉-5-甲醯胺基)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(26-1a和26-1b)的合成
將化合物2-(3-(4-氨基環己基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(180mg,0.58mmol)、化合物5-甲酸喹啉(100mg,0.58mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(220mg,1.15mmol)和N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(120mg,0.87mmol)溶於二氯甲烷(25mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(0.3mL,1.73mmol)，室溫攪拌10h，加水洗(10mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱分離(V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=1/2)得到白色固體(26-1a,100mg)和(26-1b,100mg)，產率均為36%。
化合物26-1a：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 8.97-8.99(m,1H),8.80(d,J=8.5Hz,1H),8.23(d,J=8.2Hz,1H),7.76-7.83(m,2H),7.51(dd,J=8.6,4.2Hz,1H),7.22-7.26(m,1H),7.24(dd,J=8.0,2.3Hz,1H),7.07(dd,J=8.8,4.3Hz,1H),6.85(td,J=9.0,2.3Hz,1H),6.42(d,J=6.7Hz,1H),4.76(s,2H),4.49-4.54(m,1H),3.74(s,3H),2.82-2.88(m,1H),2.34(s,3H),2.19-2.22(m,2H),2.03-2.14(m,2H),1.79-1.90(m,4H)。
MS-ESI：m/z 474.30[M+H]+。
化合物26-1b：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 8.93-8.95(m,1H),8.76(d,J=8.6Hz,1H),8.16-8.19(m,1H),7.66-7.71(m,2H),7.47(dd,J=8.6,4.2Hz,1H),7.31(dd,J=10.2,2.3Hz,1H),7.04(dd,J=8.8,4.3Hz,1H),6.86(td,J=8.9,2.4Hz,1H),5.94(d,J=8.1Hz,1H),4.74(s,2H),4.18-4.26(m,1H),3.73(s,3H),2.73-2.79(m,1H),2.33(s,3H),2.30-2.34(m,2H),2.08-2.19(m,2H),1.88-1.92(m,2H),1.38-1.48(m,2H)。
MS-ESI：m/z 474.10[M+H]+。
步驟2：化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(喹啉-5-甲醯胺基)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸鹽酸鹽(26a)的合成
將化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(喹啉-5-甲醯胺基)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(26-1a)(95mg,0.20mmol)與氫氧化鈉(42mg,1.0mmol)溶於四氫呋喃(5mL)和水(3mL)的混合溶劑中，50℃反應1h，加1.0mol/L鹽酸調節pH=1，加乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有機相合併後用硫酸鈉乾燥，除去溶劑，得到85mg白色固體，產率85.5%，HPLC出峰時間：5.07min。
1H NMR(600MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 8.91-8.96(m,2H),8.55(d,J=8.3Hz,1H),8.14(d,J=8.3Hz,1H),7.85(t,J=7.6Hz,1H),7.76(d,J=6.8Hz,1H),7.58-7.60(m,1H),7.49(d,J=10.1Hz,1H),7.25-7.29(m,1H),6.83(t,J=8.3Hz,1H),4.88(s,2H),4.29-4.32(m,1H),2.78-2.82(m,1H),2.29(s,3H),2.20-2.29(m,2H),2.05-2.09(m,2H),1.76-1.81(m,2H),1.51-1.53(m,2H)。
MS-ESI：m/z 460.00[M+H-HCl]+。
步驟3：化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(喹啉-5-甲醯胺基)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸鹽酸鹽(26b)的合成
將化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(喹啉-5-甲醯胺基)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(26-1b)(95mg,0.20mmol)與氫氧化鈉(45mg,1.10mmol)溶於四氫呋喃(5mL)和水(3mL)的混合溶劑中，50℃反應1h，加1.0mol/L鹽酸調節pH=1，加乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有機相合併後用硫酸鈉乾燥，除去溶劑，得到95mg白色固體，產率90.8%，HPLC出峰時間：5.11min。
1H NMR(600MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 9.19-9.26(m,2H),8.85(d,J=7.6Hz,1H),8.44(d,J=8.5Hz,1H),8.09-8.12(m,1H),7.99-8.03(m,2H),7.44 (d,J=10.5Hz,1H),7.32(dd,J=8.9,4.2Hz,1H),6.85-6.88(m,1H),4.92(s,2H),4.07-4.14(m,1H),2.75-2.79(m,1H),2.30(s,3H),2.03-2.13(m,4H),1.75-1.77(m,2H),1.53-1.59(m,2H)。
MS-ESI：m/z 460.00[M+H-HCl]+。
實施例27 化合物2-(5-氟-3-(4-(4-氟苯基磺醯氨基)環己基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸(27a)和化合物2-(5-氟-3-(4-(4-氟苯基磺醯氨基)環己基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸(27b)的合成
Figure 104129826-A0101-12-0119-117
步驟1：化合物4-氟-N-(4-氧代環己基)苯磺醯胺的合成
4-氟苯磺酸(300mg,1.70mmol)、二氯甲烷(5mL)、二氯亞碸(300mg,2.55mmol)、DMF(1mL)、4-氨基環己酮鹽酸鹽(310mg,2.04mmol)和三乙胺(690mg,6.82mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液按照實施例24步驟1的合成方法製備得到白色固體180mg，產率39%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.91-7.95(m,2H),7.22(t,J=8.5Hz,2H),4.84-4.90(m,1H),3.56-3.65(m,1H),2.28-2.43(m,4H),2.03-2.10(m,2H),1.71-1.80(m,2H)。
MS-ESI：m/z 272.20[M+H]+。
步驟2：化合物2-(5-氟-3-(4-(4-氟苯基磺醯氨基)環己基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(27-1a)和化合物2-(5-氟-3-(4-(4-氟苯基磺醯氨基)環己基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(27-1b)的合成
將化合物2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(160mg,0.73mmol)與化合物4-氟-N-(4-氧代環己基)本磺醯胺(180mg,0.66mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，0℃條件下，向此溶液中滴加三乙基矽烷(0.6mL,3.65mmol)和三氟乙酸(0.16mL,2.12mmol)，室溫反應2h，加飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)洗滌，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥， 除去溶劑，濃縮液進行柱分離(V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=3/1)，得到102mg白色固體(27-1a)，產率：32%；得到100mg白色固體(27-1b)，產率：32%。
化合物27-1a：1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 7.97-7.99(m,2H),7.22(dd,J=10.0,2.4Hz,1H),7.18-7.21(m,2H),7.04(dd,J=8.8,4.3Hz,1H),6.86(td,J=9.0,2.4Hz,1H),4.88(d,J=5.4Hz,1H),4.73(s,2H),3.73(s,3H),3.64-3.67(m,1H),2.65-2.69(m,1H),2.28(s,3H),1.90-1.97(m,2H),1.82-1.85(m,2H),1.56-1.64(m,4H)。
MS-ESI：m/z 477.00[M+H]+。
化合物27-1b：1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 7.94-7.97(m,2H),7.21-7.24(m,3H),7.04(dd,J=8.8,4.3Hz,1H),6.85(td,J=9.0,2.4Hz,1H),4.73(s,2H),4.50(d,J=7.6Hz,1H),3.73(s,3H),3.25-3.30(m,1H),2.60-2.66(m,1H),2.28(s,3H),1.98-2.02(m,2H),1.87-1.94(m,2H),1.75-1.80(m,2H),1.29-1.37(m,2H)。
MS-ESI：m/z 477.00[M+H]+。
步驟3：化合物2-(5-氟-3-(4-(4-氟苯基磺醯氨基)環己基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸(27a)的合成
將化合物2-(5-氟-3-(4-(4-氟苯基磺醯氨基)環己基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(27-1a)(90mg,0.19mmol)與氫氧化鈉(79mg,1.89mmol)溶於四氫呋喃(5mL)和水(3mL)的混合溶劑中，50℃反應1h，加1.0mol/L鹽酸調節pH=1，加乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有機相合併後用硫酸鈉乾燥，除去溶劑，得到70mg白色固體，產率80%，HPLC的出峰時間：7.59min。
化合物27a：1H NMR(600MHz,d 6 -DMSO)：δ ppmδ ppm 7.95-8.00(m,3H),7.52(d,J=9.5Hz,1H),7.40-7.48(m,2H),7.25-7.30(m,1H),6.83-6.89(m,1H),4.87(s,2H),3.35(s,1H),2.63-2.68(m,1H),2.24(s,3H),2.06-2.12(m,2H),1.62-1.69(m,2H),1.51-1.58(m,2H),1.32-1.40(m,2H)。
MS-ESI：m/z 463.30[M+H]+。
步驟4：化合物2-(5-氟-3-(4-(4-氟苯基磺醯氨基)環己基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸(27b)的合成
將化合物2-(5-氟-3-(4-(4-氟苯基磺醯氨基)環己基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(27-1b)(90mg,0.19mmol)與氫氧化鈉(79mg,1.89mmol) 溶於四氫呋喃(5mL)和水(3mL)的混合溶劑中，50℃反應1h，加1.0mol/L鹽酸調節pH=1，加乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有機相合併後用硫酸鈉乾燥，除去溶劑，得到80mg白色固體，產率92%，HPLC的出峰時間：7.20min。
化合物27b：1H NMR(600MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 7.92-7.95(m,2H),7.73(d,J=7.4Hz,1H),7.43(t,J=8.7Hz,2H),7.37(d,J=9.3Hz,1H),7.24-7.27(m,1H),6.82(tJ=8.3Hz,1H),4.85(s,2H),3.21-3.28(m,1H),2.59-2.63(m,1H),2.22(s,3H),1.81-1.87(m,2H),1.72-1.74(m,2H),1.55-1.57(m,2H),1.31-1.36(m,2H)。
MS-ESI：m/z 463.30[M+H]+。
實施例28 化合物2-(5-氟-3-(4-(4-氟-N-甲基苯磺醯氨基)環己基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
Figure 104129826-A0101-12-0121-118
步驟1：化合物2-(5-氟-3-(4-(4-氟-N-甲基苯磺醯氨基)環己基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
將4-氟苯磺酸(110mg,0.61mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，室溫下加入二氯亞碸(120mg,0.93mmol)，10min後加入DMF(1mL)，室溫反應1h後將溶劑旋乾，0℃下加入至2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(甲胺基)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(136mg,0.41mmol)和三乙胺(250mg,2.43mmol)的DMF(5mL)溶液中，室溫攪拌3h，旋出溶劑，加水稀釋(15mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱分離(V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=1/1)得到180mg白色固體，產率：90%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.86-7.92(m,2H),7.20-7.25(m,3H),7.07(dd,J=8.8,4.4Hz,1H),6.86-6.92(m,1H),4.77(s,2H),3.97-4.02(m,1H),3.76(s,3H),2.98(s,2H),2.91-2.97(m,1H),2.84(s,1H),2.32-2.34(m,3H),2.14-2.22(m,2H),1.91-2.02(m,2H),1.66-1.82(m,4H)。
MS-ESI：m/z 491.95[M+H]+。
步驟2：化合物2-(5-氟-3-(4-(4-氟-N-甲基苯磺醯氨基)環己基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
向化合物2-(5-氟-3-(4-(4-氟-N-甲基苯磺醯氨基)環己基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(180mg,0.37mmol)的四氫呋喃(5mL)和水(3mL)的混合溶液中加入一水合氫氧化鋰(80mg,1.83mmol)，45℃反應1h，加入1.0mol/L鹽酸調節pH值至1，乙酸乙酯萃取(5mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，得到淺黃色固體158mg，產率90%。
1H NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 7.89-8.00(m,2H),7.44-7.50(m,2H),7.28-7.34(m,1H),7.19-7.23(m,1H),6.83-6.89(m,1H),4.89-4.91(m,2H),3.74-3.78(m,1H),3.57-3.62(m,1H),2.90(s,2H),2.74(s,1H),2.25-2.27(m,3H),1.98-2.11(m,2H),1.85-1.91(m,1H),1.74-1.78(m,1H),1.55-1.63(m,4H)。
MS-ESI：m/z 477.00[M+H]+。
實施例29 化合物2-(3-(4-(2,4-二氟苯磺醯胺)環己基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸(29a)
和化合物2-(3-(4-(2,4-二氟苯磺醯胺)環己基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸(29b)的合成
Figure 104129826-A0101-12-0122-119
步驟1：化合物2-(3-(4-(2,4-二氟苯磺醯胺)環己基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(29-1a)的合成
化合物2-(3-(4-(2,4-二氟苯磺醯胺)環己基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(29-1b)的合成
將2,4-二氟苯磺酸(170mg,0.85mmol)加入至二氯甲烷(10mL)中，室溫下加入二氯亞碸(134mg,1.13mmol)，10min後加入DMF(1mL)，室溫反應1h後將溶劑旋乾，0℃下加入至化合物2-(3-(4-氨基環己基)-5- 氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(180mg,0.57mmol)和三乙胺(0.48mL,3.39mmol)的DMF(5mL)溶液中，室溫攪拌3h，旋出溶劑，加水稀釋(15mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱分離(V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=3/1)得到白色固體(29-1a)25mg，產率：9%；得到白色固體(29-1b)21mg，產率：7%。
化合物29-1a：1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 7.94-7.98(m,1H),7.27(dd,J=7.7,2.4Hz,1H),7.04-7.07(m,1H),6.99-7.01(m,2H),6.88(td,J=9.0,2.4Hz,1H),5.08(d,J=5.4Hz,1H),4.75(s,2H),3.74(s,3H),3.71-3.75(m,1H),2.66-2.71(m,1H),2.31(s,3H),1.93-2.01(m,2H),1.86-1.88(m,2H),1.61-1.66(m,4H)。
MS-ESI：m/z 495.75[M+H]+。
化合物29-1b：1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 7.98-8.02(m,1H),7.20(dd,J=10.1,2.4Hz,1H),7.02-7.06(m,2H),6.96-7.00(m,1H),6.85(td,J=9.0,2.4Hz,1H),4.73(s,2H),4.72(d,J=6.4Hz,1H),3.73(s,3H),3.28-3.35(m,1H),2.62-2.67(m,1H),2.28(s,3H),2.00-2.03(m,2H),1.87-1.94(m,2H),1.77-1.79(m,2H),1.35-1.41(m,2H)。
MS-ESI：m/z 495.70[M+H]+。
步驟2：化合物2-(3-(4-(2,4-二氟苯磺醯胺)環己基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸(29a)的合成
將化合物2-(3-(4-(2,4-二氟苯磺醯胺)環己基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(29-1a)(60mg,0.12mmol)與LiOH．H2O(25mg,0.61mmol)溶於四氫呋喃(5mL)和水(3mL)的混合溶劑中，45℃反應30min，加1.0mol/L鹽酸調節pH=1，加乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有機相合併後用硫酸鈉乾燥，除去溶劑，得到白色固體56mg，產率94%，HPLC出峰時間：7.55min。
化合物29a：1H NMR(600MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 8.42(d,J=6.2Hz,1H),7.91-7.95(m,1H),7.60(dd,J=10.7,2.4Hz,1H),7.49-7.53(m,1H),7.27-7.30(m,2H),6.86(td,J=9.2,2.4Hz,1H),4.89(s,2H),3.47-3.50(m,1H),2.64-2.68(m,1H),2.25(s,3H),2.09-2.16(m,2H),1.69-1.71(m,2H),1.59-1.63(m,2H),1.35-1.37(m,2H)。
13C NMR(100MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 170.9,156.0,134.5,133.6, 132.3,126.9,116.2,112.7,110.1,108.1,106.3,104.9,60.2,48.5,44.9,35.7,31.5,26.7,21.2,14.5,10.4。
MS-ESI：m/z 481.80[M+H]+。
步驟3：化合物2-(3-(4-(2,4-二氟苯磺醯胺)環己基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸(29b)的合成
將化合物2-(3-(4-(2,4-二氟苯磺醯胺)環己基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(29-1b)(50mg,0.1mmol)與LiOH．H2O(22mg,0.5mmol)溶於四氫呋喃(5mL)和水(3mL)的混合溶劑中，50℃反應1h，加1.0mol/L鹽酸調節pH=1，加乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有機相合併後用硫酸鈉乾燥，除去溶劑，得到白色固體45mg，產率93%，HPLC出峰時間：7.29min。
化合物29b：1H NMR(600MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 8.06(d,J=7.8Hz,1H),7.91-7.95(m,1H),7.51-7.56(m,1H),7.37(dd,J=10.6,2.5Hz,1H),7.27-7.31(m,2H),6.82(td,J=9.1,2.5Hz,1H),4.87(s,2H),3.32-3.48(m,1H),2.59-2.64(m,1H),2.23(s,3H),1.82-1.89(m,2H),1.75-1.78(m,2H),1.56-1.59(m,2H),1.38-1.45(m,2H)。
MS-ESI：m/z 481.80[M+H]+。
實施例30 化合物2-(5-氟-3-(2-((4-氟苯基)磺醯基)八氫環戊二烯並[c]吡咯-5-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
Figure 104129826-A0101-12-0124-120
步驟1：化合物5-(5-氟-1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-羧酸苄酯的合成
化合物2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(1.3g,5.90mmol)、化合物5-氧代六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-羧酸苄酯(1.0g,3.9mmol)、二氯甲烷(20mL)、三乙基矽烷(3.4mL,21.0mmol)和三氟乙酸(0.92mL,12.0mmol)按照實施例4步驟2的合成方法製備得到白色固體717mg，產率：40%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.27-7.42(m,5H),7.21(dd,J =10.0,2.4Hz,1H),7.05(dd,J=8.8,4.3Hz,1H),6.87(td,J=9.0,2.4Hz,1H),5.19(d,J=2.8Hz,2H),4.75(s,1H),3.74(s,3H),3.61-3.68(m,2H),3.47-3.58(m,2H),3.23-3.32(m,1H),2.76-2.83(m,2H),2.31(s,3H),2.14-2.21(m,2H),1.85-1.96(m,2H)。
MS-ESI：m/z 465.25[M+H]+。
步驟2：化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(八氫環戊二烯並[c]吡咯-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
化合物5-(5-氟-1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-羧酸苄酯(720mg,1.6mmol)、甲醇(10mL)和Pd/C(51mg)按照實施例4步驟3的合成方法製備得到淺黃色黏狀物400mg，產率93%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.28(dd,J=8.0,2.3Hz,1H),7.05(dd,J=8.8,4.4Hz,1H),6.86(td,J=9.0,2.3Hz,1H),4.74(s,2H),3.74(s,3H),3.09-3.18(m,1H),2.85-2.92(m,4H),2.65-2.71(m,2H),2.33(s,3H),2.12-2.19(m,2H),1.68-1.77(m,2H)。
MS-ESI：m/z 331.10[M+H]+。
步驟3：化合物2-(5-氟-3-(2-((4-氟苯基)磺醯基)八氫環戊二烯並[c]吡咯-5-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
將2-(5-氟-2-甲基-3-(八氫環戊二烯並[c]吡咯-5-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(200mg,0.61mmol)溶解於DMF(10mL)中，0℃下加入三乙胺(0.22mL,1.6mmol)和4-氟苯磺醯氯(110mg,0.57mmol)，室溫攪拌3h後停止反應，旋出溶劑，加水(15mL)，乙酸乙酯(15mL×2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮液進行柱分離(V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=2/1)得到白色固體217mg，產率：79%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.90-7.93(m,2H),7.24-7.28(m,2H),7.14(dd,J=10.0,2.3Hz,1H),7.05(dd,J=8.9,4.3Hz,1H),6.88(td,J=9.0,2.3Hz,1H),4.74(s,2H),3.74(s,3H),3.25-3.27(m,2H),3.10-3.18(m,1H),3.05-3.09(m,2H),2.69-2.75(m,2H),2.30(s,3H),2.09-2.20(m,2H),1.81-1.89(m,2H)。
MS-ESI：m/z 489.20[M+H]+。
步驟4：化合物2-(5-氟-3-(2-((4-氟苯基)磺醯基)八氫環戊二烯並[c]吡咯-5-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
化合物2-(5-氟-3-(2-((4-氟苯基)磺醯基)八氫環戊二烯並[c]吡咯-5-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(212mg,0.43mmol)與氫氧化鋰一水合物(65mg,1.55mmol)溶於四氫呋喃(5mL)和水(5mL)的混合溶劑得到的混合物根據實施例4步驟5的合成方法製備得到白色固體196mg，產率95%。
1H NMR(400MHz,d 6 -DMSO)δ ppm 7.89-7.93(m,2H),7.50(t,J=8.7Hz,2H),7.34(dd,J=8.8,4.5Hz,1H),7.08(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),6.88(td,J=8.2,2.3Hz,1H),4.90(s,2H),3.37(s,3H),3.16-3.19(m,3H),2.92-2.95(m,2H),2.65-2.72(m,2H),2.23(s,3H),2.03-2.11(m,2H),1.66-1.75(m,2H)。
MS-ESI：m/z 475.20[M+H]+。
實施例31 化合物2-(5-氟-3-(1-((3-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
Figure 104129826-A0101-12-0126-121
步驟1：化合物1-((3-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-酮的合成
呱啶酮鹽酸鹽(500mg,3.68mmol)，DMF(10mL)，三乙胺(1.4mL,10.0mmol)和3-氟苯磺醯氯(624mg,3.21mmol)根據實施例1步驟2的合成方法製備得到白色固體625mg，產率：74%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.49-7.61(m,3H),7.58-7.63(m,1H),7.31-7.35(m,1H),3.44(t,J=6.2Hz,4H),2.56(t,J=6.2Hz,4H)。
MS-ESI：m/z 258.30[M+H]+。
步驟2：化合物2-(5-氟-3-(1-((3-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
化合物2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(283mg,1.28mmol)、化合物1-((3-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-酮(300mg,1.17mmol)、二氯甲烷 (10mL)、三乙基矽烷(Et3SiH)(1.05mL,6.59mmol)和三氟乙酸(0.29mL,3.90mmol)根據實施例24步驟2的合成方法製備得到白色固體492mg，產率：91%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.54-7.64(m,3H),7.35(td,J=8.2,1.6Hz,1H),7.13(dd,J=10.0,2.3Hz,1H),7.05(dd,J=8.8,4.3Hz,1H),6.87(td,J=9.0,2.3Hz,1H),4.73(s,2H),4.00-4.03(m,2H),3.74(s,3H),2.63-2.70(m,1H),2.44-2.51(m,2H),2.27(s,3H),2.16-2.26(m,2H),1.76-1.80(m,2H)。
MS-ESI：m/z 463.20[M+H]+。
步驟3：化合物2-(5-氟-3-(1-((3-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
化合物2-(5-氟-3-(1-((3-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(491mg,1.06mmol)與氫氧化鋰一水合物(156mg,3.7mmol)溶於四氫呋喃(5mL)和水(5mL)的混合溶劑得到的混合物根據實施例24步驟3的合成方法製備得到白色固體371mg，產率78%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ ppm 7.63(d,J=7.8Hz,1H),7.53-7.59(m,2H),7.35(td,J=8.2,1.7Hz,1H),7.14(dd,J=9.9,2.2Hz,1H),7.05(dd,J=8.8,4.2Hz,1H),6.87(td,J=8.9,2.2Hz,1H),4.76(s,2H),3.99-4.01(m,2H),2.63-2.68(m,1H),2.46(t,J=11.3Hz,2H),2.27(s,3H),2.16-2.23(m,2H),1.75-1.77(m,2H)。
13C NMR(150MHz,CDCl3)：δ ppm 184.9,172.6,163.3,161.6,158.4,156.8,138.8,133.3,130.9,126.8,123.3,120.0,119.9,115.0,114.8,114.8,109.3,108.8,104.6,47.2,44.4,34.1,30.8,10.5。
MS-ESI：m/z 449.50[M+H]+。
實施例32 化合物2-(5-氟-3-(3-(4-氟苯磺醯胺基)環丁基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
Figure 104129826-A0101-12-0127-286
步驟1：化合物2-(5-氟-3-(3-(4-氟苯磺醯胺基)環丁基)-2-甲基-1H-吲哚-1- 基)乙酸甲酯的合成
4-氟苯磺酸(186mg,1.05mmol)、二氯甲烷(10mL)、二氯亞碸(165mg,1.38mmol)、DMF(6mL)、2-(3-(3-氨基環丁基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(200mg,0.69mmol)、三乙胺(0.36mL,2.59mmol)根據實施例28步驟1的合成方法製備得到白色固體105mg，收率：34%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.91-7.95(m,2H),7.14-7.21(m,3H),7.03(dd,J=8.8,4.3Hz,1H),6.86(td,J=9.0,2.4Hz,1H),4.83(d,J=8.4Hz,1H),4.71(s,2H),3.80-3.87(m,1H),3.74(s,3H),3.20-3.29(m,1H),2.26-2.78(m,2H),2.23(s,3H),2.19-2.27(m,2H)；MS-ESI：m/z 449.20[M+H]+。
步驟2：化合物2-(5-氟-3-(3-(4-氟苯磺醯胺基)環丁基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
2-(5-氟-3-(3-(4-氟苯磺醯胺基)環丁基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(95mg,0.21mmol)、LiOH．H2O(45mg,1.06mmol)、四氫呋喃(5mL)和水(3mL)根據實施例28步驟2的合成方法製備得到白色固體91mg，產率99%。
1H NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 8.33(d,J=9.1Hz,1H),7.89-7.92(m,2H),7.56-7.59(m,1H),7.43(t,J=8.8Hz,2H),7.29(dd,J=8.8,4.5Hz,1H),6.86(td,J=9.2,2.3Hz,1H),4.85(s,2H),4.01-4.07(m,1H),3.12-3.18(m,1H),2.18-2.29(m,4H),2.16(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ ppm 170.4,168.2,165.4,162.92158.0,155.7,138.1,134.9,133.2,129.5,126.6,116.4,111.98,110.0,109.9,108.0,107.7,103.8,103.6,64.2,54.8,44.4,37.0,30.1,24.9,18.5,13.4,10.0。
MS-ESI：m/z 435.20[M+H]+。
實施例33 化合物2-(5-氟-3-(1-((2,4-二氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
Figure 104129826-A0101-12-0128-123
步驟1：化合物2-(5-氟-3-(1-((2,4-二氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
2,4-二氟苯磺酸(237mg,1.22mmol)、二氯甲烷(5mL)、二氯亞碸(240mg,2.02mmol)、DMF(1mL)、和2-(5-氟-2-甲基-3-(呱啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(255mg,0.84mmol)與三乙胺(1.2mL,8.6mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液根據實施例28步驟1的合成方法製備得到白色固體174mg，收率：43%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.90-7.96(m,1H),7.16(dd,J=10.0,2.2Hz,1H),7.00-7.07(m,3H),6.88(td,J=8.9,2.2Hz,1H),4.74(s,2H),4.04-4.07(m,2H),3.74(s,3H),2.66-2.78(m,3H),2.30(s,3H),2.15-2.26(m,2H),1.78-1.81(m,2H).MS-ESI：m/z 481.80[M+H]+。
步驟2：化合物2-(5-氟-3-(1-((2,4-二氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
化合物2-(5-氟-3-(1-((2,4-二氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(170mg,0.35mmol)與氫氧化鋰一水合物(147mg,3.5mmol)溶於四氫呋喃(10mL)和水(5mL)的混合溶劑得到的混合物根據實施例28步驟2的合成方法製備得到白色固體158mg，產率95%。
1H NMR(600MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 7.92-7.96(m,1H),7.63-7.67(m,1H),7.37-7.39(m,1H),7.32(dd,J=8.8,4.5Hz,1H),7.05(dd,J=10.3,1.9Hz,1H),6.86(td,J=9.2,2.2Hz,1H),4.90(s,2H),3.85-3.87(m,2H),2.86-2.91(m,1H),2.74(t,J=12.0Hz,2H),2.23(s,3H),1.94-2.01(m,2H)；13C NMR(150MHz,d 6 -DMSO)δ ppm170.9,166.5,164.8,160.4,158.7,156.3,135.1,133.6,126.6,122.3,114.1,113.1,110.5,108.3,106.9,103.6,67.4,60.2,46.8,44.9,33.1,31.1,25.5,21.2,14.5,10.5,9.3。
MS-ESI：m/z 467.25[M+H]+。
實施例34 化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氯-2-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
Figure 104129826-A0101-12-0130-124
步驟1：化合物1-((4-氯-2-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-酮的合成
呱啶酮鹽酸鹽(500mg,3.71mmol)、DMF(10mL)、三乙胺(0.8mL,6.0mmol)和4-氯-2-氟苯磺醯氯(700mg,3.06mmol)根據實施例1步驟2的合成方法製備得到白色固體764mg，收率：80%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.84(t,J=8.0Hz,1H),7.25-7.31(m,2H),3.59(t,J=6.0Hz,4H),2.56(t,J=6.2Hz,4H)。
MS-ESI：m/z 292.15[M+H]+。
步驟2：化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氯-2-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
化合物2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(171mg,0.77mmol)、化合物1-((4-氯-2-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-酮(200mg,0.69mmol)、二氯甲烷(10mL)、三乙基矽烷(Et3SiH)(0.6mL,4.0mmol)和三氟乙酸(0.18mL,2.4mmol)根據實施例24步驟2的合成方法製備得到白色固體207mg，收率：60%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.85(t,J=7.8Hz,1H),7.31(d,J=8.5Hz,2H),7.18(dd,J=10.0,2.3Hz,1H),7.05(dd,J=8.8,4.3Hz,1H),6.88(td,J=9.0,2.3Hz,1H),4.74(s,2H),4.03-4.07(m,2H),3.74(s,3H),2.66-2.78(m,3H),2.30(s,3H),2.16-2.26(m,2H),1.78-1.82(m,2H)。
MS-ESI：m/z 497.15[M+H]+。
步驟3：化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氯-2-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氯-2-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(200mg,0.41mmol)與氫氧化鋰一水合物(96mg,2.29mmol)溶於四氫呋喃(5mL)和水(5mL)的混合溶劑得到的混合物根據實施例24步驟3的合成方法製備得到白色固體193mg，產率99%。
1H NMR(600MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 7.85(t,J=7.8Hz,2H),7.58(d,J=8.5Hz,1H),7.32(dd,J=10.0,2.3Hz,1H),7.10(dd,J=8.8,4.3Hz,1H),6.86(td,J=9.0,2.3Hz,1H),4.90(s,2H),3.84-3.87(m,2H),2.86-2.92(m,1H),2.71-2.76(m,2H),2.23(s,3H),1.95-2.02(m,2H),1.65-1.71(m,2H)。
13C NMR(150MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 170.9,159.6,157.9,156.3,139.9,135.1,133.6,132.6,126.6,124.5,118.9,114.1,110.5,108.3,103.8,46.8,44.9,33.1,31.1,10.5。
MS-ESI：m/z 483.10[M+H]+。
實施例35 化合物2-(5-氟-3-(1-((2-氯-4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
Figure 104129826-A0101-12-0131-125
步驟1：化合物1-((2-氯-4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-酮的合成
呱啶酮鹽酸鹽(500mg,3.71mmol)、DMF(10mL)、三乙胺(0.8mL,6.0mmol)和2-氯-4-氟苯磺醯氯(700mg,3.06mmol)根據實施例1步驟2的合成方法製備得到白色固體636mg，收率：67%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 8.12-8.16(m,1H),7.29(dd,J=8.1,2.5Hz,1H),7.11-7.16(m,1H),3.65(t,J=6.1Hz,4H),2.57(t,J=6.2Hz,4H)。
MS-ESI：m/z 292.20[M+H]+。
步驟2：化合物2-(5-氟-3-(1-((2-氯-4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
化合物2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(171mg,0.77mmol)、化合物1-((2-氯-4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-酮(200mg,0.69mmol)、二氯甲烷(10mL)、三乙基矽烷(Et3SiH)(0.6mL,4.0mmol)和三氟乙酸(0.18mL,2.4mmol)根據實施例24步驟2的合成方法製備得到白色固體292mg，收率：86%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 8.12-8.16(m,1H),7.34(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),7.18(dd,J=10.0,2.3Hz,1H),7.10-7.15(m,1H),7.05(dd,J=8.8,4.3Hz,1H),6.87(td,J=9.0,2.4Hz,1H),4.75(s,2H),4.00-4.04(m,2H),3.74(s,3H),2.75-2.92(m,3H),2.31(s,3H),2.13-2.24(m,2H),1.75-1.80(m,2H)。
MS-ESI：m/z 497.10[M+H]+。
步驟3：化合物2-(5-氟-3-(1-((2-氯-4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
化合物2-(5-氟-3-(1-((2-氯-4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(285mg,0.57mmol)與氫氧化鋰一水合物(186mg,4.43mmol)溶於四氫呋喃(5mL)和水(5mL)的混合溶劑得到的混合物根據實施例24步驟3的合成方法製備得到白色固體254mg，產率94%。
1H NMR(600MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 8.12-8.14(m,1H),7.80(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),7.48(dd,J=10.0,2.3Hz,1H),7.30-7.34(m,1H),7.05(dd,J=8.8,4.3Hz,1H),6.86(td,J=9.0,2.4Hz,1H),4.90(s,2H),3.86-3.90(m,2H),2.89-2.96(m,3H),2.24(s,3H),1.93-2.01(m,2H),1.65-1.68(m,2H)。
13C NMR(150MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 170.9,165.3,163.6,157.8,156.3,135.1,134.6,133.6,133.3,126.6,120.4,115.7,114.2,110.6,108.3,103.7,46.7,44.9,33.2,31.3,10.6。
MS-ESI：m/z 483.10[M+H]+。
實施例36 化合物2-(5-氟-3-(1-((2,4-二氯苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
Figure 104129826-A0101-12-0132-127
步驟1：化合物1-((2,4-二氯苯基)磺醯基)呱啶-4-酮的合成
呱啶酮鹽酸鹽(264mg,1.95mmol)，DMF(10mL)、三乙胺(0.8mL,6.0mmol)和2,4-二氯苯磺醯氯(440mg,1.79mmol)根據實施例1步驟2 的合成方法製備得到白色固體533mg，收率：88%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 8.05(d,J=8.5Hz,1H),7.56(d,J=2.0Hz,1H),7.41(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),3.65(t,J=6.1Hz,4H),2.57(t,J=6.2Hz,4H)。
MS-ESI：m/z 308.20[M+H]+。
步驟2：化合物2-(5-氟-3-(1-((2,4-二氯苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
化合物2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(160mg,0.73mmol)、化合物1-((2,4-二氯苯基)磺醯基)呱啶-4-酮(200mg,0.65mmol)、二氯甲烷(10mL)、三乙基矽烷(Et3SiH)(0.6mL,4.0mmol)和三氟乙酸(0.16mL,2.2mmol)根據實施例24步驟2的合成方法製備得到白色固體314mg，收率：94%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 8.05(d,J=8.5Hz,1H),7.61(d,J=2.0Hz,1H),7.40(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.19(dd,J=10.0,2.3Hz,1H),7.05(dd,J=8.8,4.3Hz,1H),6.88(td,J=9.0,2.3Hz,1H),4.75(s,2H),4.00-4.04(m,2H),3.74(s,3H),2.70-2.92(m,3H),2.31(s,3H),2.13-2.24(m,2H),1.75-1.80(m,2H)。
MS-ESI：m/z 513.40[M+H]+。
步驟3：化合物2-(5-氟-3-(1-((2,4-二氯苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
化合物2-(5-氟-3-(1-((2,4-二氯苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(300mg,0.58mmol)與氫氧化鋰一水合物(146mg,3.46mmol)溶於四氫呋喃(5mL)和水(5mL)的混合溶劑得到的混合物根據實施例24步驟2的合成方法製備得到白色固體287mg，產率98%。
1H NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 8.05(d,J=8.6Hz,1H),7.97(d,J=2.0Hz,1H),7.70(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.30(dd,J=8.8,4.5Hz,1H),7.08(dd,J=10.4,2.1Hz,1H),6.84(td,J=9.1,2.4Hz,1H),4.82(s,2H),3.86-3.89(m,2H),2.89-3.00(m,3H),2.24(s,3H),1.93-2.01(m,2H),1.65-1.69(m,2H)；
13C NMR(100MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 170.9,158.1,155.8,138.9,135.6,133.6,132.6,128.5,126.6,114.0,110.5,108.2,107.9,103.6,46.7,45.4,33.2,31.4,10.6。
MS-ESI：m/z 499.30[M+H]+。
實施例37 化合物2-(5-氟-3-(1-((4-羥基苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
Figure 104129826-A0101-12-0134-128
步驟1：化合物1-((4-羥基苯基)磺醯基)呱啶-4-酮的合成
將4-羥基苯磺酸(1.0g,5.7mmol)與二氯甲烷(10mL)混合均勻，室溫下加入二氯亞碸(0.62mL,8.6mmol)，30min後在0℃下加入DMF(5mL)，室溫反應1h後將溶劑旋乾，0℃下加入至呱啶酮鹽酸鹽(1.2g,8.6mmol)和三乙胺(7.2mL,51.6mmol)的無水DMF(20mL)溶液中，室溫攪拌3h，旋出溶劑，加水(15mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有機相後用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱分離(V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=3/1)得到白色固體190mg，收率：14%。
1H NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 7.62(d,J=8.8Hz,2H),6.95(d,J=8.7Hz,2H),3.24(t,J=6.0Hz,4H),2.41(t,J=6.2Hz,4H)。
MS-ESI：m/z 256.25[M+H]+。
步驟2：化合物2-(5-氟-3-(1-((4-羥基苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
化合物2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(185mg,0.84mmol)、化合物1-((4-羥基苯基)磺醯基)呱啶-4-酮(190mg,0.74mmol)、二氯甲烷(10mL)、三乙基矽烷(Et3SiH)(0.65mL,4.1mmol)和三氟乙酸(0.18mL,2.4mmol)根據實施例24步驟2的合成方法製備得到白色固體314mg，收率：92%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.73(d,J=8.7Hz,2H),7.15 (dd,J=10.1,2.3Hz,1H),7.04(dd,J=8.8,4.3Hz,1H),6.98(d,J=8.7Hz,2H),6.87(td,J=9.0,2.3Hz,1H),5.84(br.s,1H),4.73(s,2H),3.96-3.99(m,2H),3.76(s,3H),2.62-2.68(m,1H),2.41-2.46(m,2H),2.27(s,3H),2.14-2.24(m,2H),1.73-1.76(m,2H),1.42(d,J=6.0Hz,6H)。
MS-ESI：m/z 461.40[M+H]+。
步驟3：化合物2-(5-氟-3-(1-((4-羥基苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
化合物2-(5-氟-3-(1-((4-羥基苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(280mg,0.3mmol)與氫氧化鋰一水合物(128mg,3.04mmol)溶於四氫呋喃(5mL)和水(5mL)的混合溶劑的混合溶液根據實施例24步驟3的合成方法製備得到白色固體263mg，產率97%。
1H NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 10.53(br.s,1H),7.63(d,J=8.6Hz,2H),7.31(dd,J=8.8,4.5Hz,1H),7.19(dd,J=10.4,1.9Hz,1H),6.99(d,J=8.6Hz,2H),6.85(td,J=12.6,5.5Hz,1H),4.89(s,2H),3.74-3.78(m,2H),2.73-2.79(m,1H),2.34-2.40(m,2H),2.22(s,3H),1.96-2.06(m,2H),1.64-1.67(m,2H)。
13C NMR(150MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 170.9,162.1,157.8,156.3,135.1,133.5,130.3,126.75,126.6,116.2,114.2,110.5,108.3,103.9,60.2,47.3,44.8,33.2,31.1,21.2,14.5,10.6。
MS-ESI：m/z 447.20[M+H]+。
實施例38 化合物2-(5-氟-3-(1-((4-異丙氧基苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
Figure 104129826-A0101-12-0135-129
步驟1：化合物4-異丙氧基苯磺酸的合成
將4-羥基苯磺酸水合物(2.0g,12mmol)、氫氧化鈉(960mg,24mmol)、溴代異丙烷(3.0g,24mmol)和無水DMF(15mL)加入到50mL封管 中，80℃反應24h，旋出溶劑，加水(25mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)除去雜質，加1.0mol/L鹽酸水溶液調節pH=6，除去水，得到白色固體1.8g，收率68%。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ ppm 7.64(d,J=8.6Hz,2H),6.92(d,J=8.6Hz,2H),4.65-4.74(m,1H),1.29(d,J=6.7Hz,3H),1.24(d,J=6.4Hz,3H)。
MS-ESI：m/z 215.20[M-H]-。
步驟2：化合物1-((4-異丙氧基苯基)磺醯基)呱啶-4-酮的合成
4-異丙氧基苯磺酸(1.0g,4.6mmol)、二氯甲烷(10mL)、二氯亞碸(0.5mL,7.0mmol)、DMF(5mL)、呱啶酮鹽酸鹽(932mg,6.9mmol)和三乙胺(4.0mL,28mmol)的無水DMF(20mL)溶液根據實施例37步驟1的合成方法製備得到白色固體327mg，收率：25%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.70(d,J=8.9Hz,2H),6.96(d,J=8.9Hz,2H),4.60-4.66(m,1H),3.38(t,J=6.2Hz,4H),2.53(t,J=6.2Hz,4H),1.37(d,J=6.1Hz,6H)。
MS-ESI：m/z 298.30[M+H]+。
步驟3：化合物2-(5-氟-3-(1-((4-異丙氧基苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
化合物2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(110mg,0.48mmol)、化合物1-((4-異丙氧基苯基)磺醯基)呱啶-4-酮(130mg,0.44mmol)、二氯甲烷(10mL)、三乙基矽烷(Et3SiH)(0.4mL,3.0mmol)和三氟乙酸(0.1mL,1.0mmol)根據實施例24步驟2的合成方法製備得到白色固體160mg，收率：73%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.76(d,J=8.8Hz,2H),7.23(dd,J=10.0,2.3Hz,1H),7.05-7.08(m,1H),7.02(d,J=8.9Hz,2H),6.89(td,J=9.0,2.4Hz,1H),4.76(s,2H),4.65-4.71(m,1H),3.97-4.01(m,2H),3.76(s,3H),2.64-2.70(m,1H),2.39-2.45(m,2H),2.29(s,3H),2.20-2.27(m,2H),1.75-1.81(m,2H),1.42(d,J=6.0Hz,6H)。
MS-ESI：m/z 503.505[M+H]+。
步驟4：化合物2-(5-氟-3-(1-((4-異丙氧基苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
化合物2-(5-氟-3-(1-((4-異丙氧基苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(150mg,0.3mmol)與氫氧化鋰一水合物(63mg,1.5mmol)溶於四氫呋喃(5mL)和水(5mL)的混合溶劑的混合溶液根據實施例24步驟3的合成方法製備得到白色固體142mg，產率97%。
1H NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 7.71(d,J=8.8Hz,2H),7.31(dd,J=8.8,4.5Hz,1H),7.11(dd,J=9.0,4.3Hz,1H),7.16(d,J=9.0Hz,2H),6.89(td,J=9.2,2.3Hz,1H),4.89(s,2H),4.73-4.79(m,1H),3.77-3.81(m,2H),2.75-2.81(m,1H),2.39-2.45(m,2H),2.22(s,3H),1.96-2.04(m,2H),1.64-1.68(m,2H),1.31(d,J=6.0Hz,6H)。
13C NMR(100MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 170.8,161.5,155.9,135.1,133.6,130.1,127.7,126.7,116.0,114.2,110.1,108.3,103.9,70.4,47.2,44.9,33.3,31.1,22.1,10.6。
MS-ESI：m/z 489.45[M+H]+。
實施例39 化合物2-(5-氟-3-(1-((2-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
Figure 104129826-A0101-12-0137-130
步驟1：化合物1-((2-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-酮的合成
呱啶酮鹽酸鹽(500mg,3.68mmol)、DMF(10mL)、三乙胺(1.4mL,10.0mmol)和2-氟苯磺醯氯(580mg,2.98mmol)，根據實施例1步驟2的合成方法製備得到白色固體693mg，收率：83%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.88-7.92(m,1H),7.58-7.63(m,1H),7.31(t,J=7.7Hz,1H),7.22(t,J=9.0Hz,1H),3.59(t,J=6.1Hz,4H),2.56(t,J=6.2Hz,4H)。
MS-ESI：m/z 258.25[M+H]+。
步驟2：化合物2-(5-氟-3-(1-((2-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
化合物2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(180mg,0.81mmol)、化合物1-((2-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-酮(200mg,0.78mmol)、二氯甲烷(10mL)、三乙基矽烷(Et3SiH)(0.64mL,4.0mmol)和三氟乙酸(0.18mL,2.4mmol)根據實施例24步驟2的合成方法製備得到白色固體294mg，收率：84%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.90-7.94(m,1H),7.59-7.63(m,1H),7.26-7.34(m,2H),7.12(dd,J=10.0,2.3Hz,1H),7.05(dd,J=8.8,4.3Hz,1H),6.87(td,J=9.0,2.4Hz,1H),4.73(s,2H),4.07-4.10(m,2H),3.74(s,3H),2.69-2.75(m,3H),2.29(s,3H),2.13-2.25(m,2H),1.75-1.80(m,2H)。
MS-ESI：m/z 463.35[M+H]+。
步驟3：化合物2-(5-氟-3-(1-((2-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
化合物2-(5-氟-3-(1-((2-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(290mg,0.62mmol)與氫氧化鋰一水合物(133mg,3.14mmol)溶於四氫呋喃(5mL)和水(5mL)的混合溶劑得到的混合溶液根據實施例24步驟3的合成方法製備得到白色固體276mg，產率98%。
1H NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 7.78-7.89(m,2H),7.52-7.57(m,1H),7.48(t,J=7.6Hz,1H),7.32(dd,J=8.8,4.5Hz,1H),7.07(dd,J=10.3,2.0Hz,1H),6.85(td,J=9.1,2.3Hz,1H),4.90(s,2H),3.86-3.90(m,2H),2.85-2.91(m,1H),2.70-2.76(m,2H),2.23(s,3H),1.93-2.03(m,2H),1.65-1.69(m,2H)。
13C NMR(150MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 170.9,159.5,157.9,156.3,136.4,135.1,133.6,131.4,126.6,125.7,118.2,114.2,110.5,108.3,103.8,46.8,44.9,33.1,31.1,10.6。
MS-ESI：m/z 449.40[M+H]+。
實施例40 化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-3-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
Figure 104129826-A0101-12-0139-131
步驟1：化合物3-呱啶酮鹽酸鹽的合成
將N-Boc-3-呱啶酮(2.5g,13mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入4mol/L氯化氫的乙酸乙酯溶液(10mL)，室溫攪拌1.5h，除去溶劑，得到淺黃色固體1.8g，收率100%。
MS-ESI：m/z 100.25[M+H-HCl]+。
步驟2：化合物1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-3-酮的合成
3-呱啶酮鹽酸鹽(800mg,5.9mmol)、DMF(5mL)、三乙胺(2.6mL,19.0mmol)和4-氟苯磺醯氯(870mg,4.5mmol)根據實施例1步驟2的合成方法製備得到白色固體514mg，收率：33%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.78-7.82(m,2H),7.21-7.26(m,2H),3.62(s,2H),3.31(t,J=6.9Hz,2H),2.39(t,J=6.9Hz,2H),2.00-2.06(m,2H)。
MS-ESI：m/z 258.25[M+H]+。
步驟3：化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-3-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
化合物2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(96mg,0.43mmol)、化合物1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-3-酮(100mg,0.39mmol)、二氯甲烷(5mL)、三乙基矽烷(Et3SiH)(0.4mL,3.0mmol)和三氟乙酸(0.1mL,1.0mmol)根據實施例24步驟2的合成方法製備得到白色固體83mg，收率：46%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.74-7.78(m,2H),7.18-7.26(m,2H),7.06-7.09(m,2H),6.86(td,J=9.0,2.4Hz,1H),4.76(s,2H),3.93-3.96(m,1H),3.79-3.83(m,1H),3.76(s,3H),3.06-3.14(m,1H),2.62(t,J=11.6Hz,1H),2.34(s,3H),2.30-2.37(m,1H),1.86-1.91(m,4H)。
MS-ESI：m/z 463.20[M+H]+。
步驟4：化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-3-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-3-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(80mg,0.17mmol)與氫氧化鋰一水合物(57mg,1.36mmol)溶於四氫呋喃(5mL)和水(5mL)的混合溶劑得到的混合物根據實施例24步驟3的合成方法製備得到白色固體73mg，產率94%。
1H NMR(600MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 7.82-7.84(m,2H),7.45-7.48(m,2H),7.33-7.35(m,1H),7.28-7.30(m,1H),6.85(td,J=9.0,2.4Hz,1H),4.93(s,2H),3.74-3.76(m,1H),3.53-3.55(m,1H),3.00-3.04(m,1H),2.66(t,J=11.3Hz,1H),2.50-2.55(m,1H),2.28(s,3H),1.92-1.92(m,1H),1.81-1.84(m,1H),1.65-1.70(m,2H)。
13C NMR(150MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 170.92,165.8,164.1,157.9,156.4,135.9,133.6,130.9,126.5,117.13,116.9,111.9,110.6,108.4,104.4,67.4,50.7,46.1,44.9,34.9,30.8,29.1,25.6,10.6。
MS-ESI：m/z 449.20[M+H]+。
實施例41 化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(1-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
Figure 104129826-A0101-12-0140-132
步驟1：化合物1-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)呱啶-4-酮的合成
4-呱啶酮鹽酸鹽(500mg,3.70mmol)、DMF(5mL)、三乙胺(1.4mL,10.0mmol)和4-(三氟甲基)苯基-1-磺醯氯(724mg,2.96mmol)根據實施例1步驟2的合成方法製備得到白色固體753mg，收率：75%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.94(d,J=8.2Hz,2H),7.83(d,J=8.4Hz,2H),3.45(t,J=6.9Hz,4H),2.57(t,J=6.9Hz,4H)。
MS-ESI：m/z 308.30[M+H]+。
步驟2：化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(1-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)呱啶-4- 基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
化合物2-(5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(160mg,0.72mmol)、化合物1-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)呱啶-4-酮(200mg,0.65mmol)、二氯甲烷(10mL)、三乙基矽烷(Et3SiH)(0.6mL,4.0mmol)和三氟乙酸(0.16mL,2.2mmol)根據實施例24步驟2的合成方法製備得到白色固體258mg，收率：77%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.96(d,J=8.2Hz,2H),7.85(d,J=8.2Hz,2H),7.20(dd,J=10.0,2.3Hz,1H),7.05(dd,J=8.8,4.3Hz,1H),6.88(td,J=9.0,2.3Hz,1H),4.74(s,2H),4.01-4.04(m,2H),3.74(s,3H),2.64-2.70(m,1H),2.41-2.47(m,2H),2.27(s,3H),2.19-2.30(m,2H),1.79-1.82(m,2H)。
MS-ESI：m/z 513.20[M+H]+。
步驟3：化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(1-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(1-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(250mg,0.49mmol)與氫氧化鋰一水合物(106mg,2.53mmol)溶於四氫呋喃(5mL)和水(5mL)的混合溶劑得到的混合溶液根據實施例24步驟3的合成方法製備得到白色固體230mg，產率94%。
1H NMR(600MHz,d 6 -DMSO)：8.06-8.09(m,4H),7.31-7.33(m,1H),7.10(d,J=10.2Hz,1H),6.85(td,J=9.0,2.0Hz,1H),4.89(s,2H),3.87-3.89(m,2H),2.81-2.85(m,1H),2.53-2.57(m,2H)，2.21(s,3H),1.96-2.02(m,2H),1.65-1.67(m,2H)。
13C NMR(150MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 170.9,157.8,156.3,140.8,135.1,133.5,133.3,128.9,127.1,126.6,124.8,123.0,114.1,110.5,108.3,103.8,67.4,47.2,44.8,33.0,31.0,25.5,10.5。
MS-ESI：m/z 499.15[M+H]+。
實施例42 化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(1-(萘-1-基磺醯基)呱啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成：
Figure 104129826-A0101-12-0142-133
步驟1：化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(1-(萘-1-基磺醯基)呱啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
室溫(20℃)條件下，向2-(5-氟-2-甲基-3-(呱啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(250mg,0.82mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中滴加三乙胺(0.69mL,4.93mmol)，將體系的溫度降至0℃後滴加1-萘磺醯氯(745mg,3.29mmol)的二氯甲烷溶液(6mL)，室溫反應3h，加水洗(10mL×3)，有機相用無水Na2SO4乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱分離(V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=3/1)，得到白色固體307mg，收率：75%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 8.87(d,J=8.6Hz,1H),8.30(d,J=7.3Hz,1H),8.12(d,J=8.2Hz,1H),7.99(d,J=8.1Hz,1H),7.74-7.70(m,1H),7.64(t,J=7.5Hz,1H),7.59(t,J=7.8Hz,1H),7.01(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =4.3Hz,1H),6.92(dd,J 1 =10.0Hz,J 2 =2.3Hz,1H),6.84(td,J 1 =9.0Hz,J 2 =2.4Hz,1H),4.71(s,2H),4.08-4.05(m,2H),3.72(s,3H),2.76-2.65(m,3H),2.23(s,3H),2.11-2.01(m,2H),1.71-1.68(m,2H)；MS-ESI：m/z 495.3[M+H]+。
步驟2：化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(1-(萘-1-基磺醯基)呱啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
向化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(1-(萘-1-基磺醯基)呱啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(292mg,0.59mmol)的四氫呋喃(10mL)和水(5mL)的混合溶液中加入一水合氫氧化鋰(124mg,2.95mmol)，45℃反應1.5h，加入1mol/L鹽酸調節pH值至1左右，加乙酸乙酯萃取(10mL×2)，除去溶劑，得到白色固體260mg，產率91%。
1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 8.84(d,J=8.5Hz,1H),8.30(d,J=7.0Hz,1H),8.23(d,J=8.0Hz,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.75(t,J=7.4Hz,1H),7.69-7.65(m,2H),7.13-7.11(m,1H),6.82-6.77(m,2H),4.81(s, 2H),4.03-4.01(m,2H),2.85-2.78(m,3H),2.21(s,3H),1.99-1.93(m,2H),1.62-1.60(m,2H)；13C NMR(150MHz,CD3OD)：δ ppm 171.1,158.1,134.7,133.8,130.1,129.0,124.0,114.2,108.9,107.9,46.1,43.9,33.8,30.7,8.9。
MS-ESI：m/z 481.3[M+H]+。
實施例43 化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(吡啶甲醯胺)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸鹽酸鹽(43a)和化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(吡啶甲醯胺)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸鹽酸鹽(43b)的合成
Figure 104129826-A0101-12-0143-134
步驟1：化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(吡啶甲醯胺)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
化合物2-(3-(4-氨基環己基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(280mg,0.88mmol)、2-吡啶甲酸(130mg,1.05mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(253mg,1.32mmol)、N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(300mg,2.20mmol)、二氯甲烷(15mL)和N,N-二異丙基乙胺(0.61mL,3.52mmol)按照實施例4步驟4的合成方法製備得到白色固體302mg，收率：79%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 8.84(d,J=7.6Hz,1H),8.75(d,J=4.3Hz,1H),8.23(d,J=7.8Hz,1H),7.88(td,J 1 =7.7Hz,J 2 =1.6Hz,1H),7.55(dd,J 1 =10.4Hz,J 2 =2.3Hz,1H),7.50-7.46(m,1H),7.07(dd,J 1 =8.9Hz,J 2 =4.4Hz,1H),6.91-6.86(m,1H),4.76(s,2H),4.46-4.44(m,1H),3.75(s,3H),2.89-2.84(m,1H),2.35(s,3H),2.26-2.22(m,2H),2.13-2.10(m,2H),1.82-1.72(m,4H)；MS-ESI：m/z 424.3[M+H]+。
步驟2：化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(吡啶甲醯胺)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸鹽酸鹽的合成
化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(4-(吡啶甲醯胺)環己基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(292mg,0.69mmol)的四氫呋喃(10mL)和水(5mL)的混合溶液和一水合氫氧化鋰(145mg,3.45mmol)按照實施例4步驟5的合成方法製備 得到白色固體268mg，產率87%。將產物進行拆分後得到化合物(43a)：淡紅色固體50mg，純度94.01%；化合物(43b)：淡黃色固體150mg，純度96.42%。
化合物(43a)：1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ ppm 8.56-8.55(m,1H),8.15(d,J=7.5Hz,1H),7.87(t,J=7.4Hz,1H),7.46-7.44(m,1H),7.29(d,J=9.7Hz,1H),7.06(dd,J 1 =8.7Hz,J 2 =4.2Hz,1H),6.84-6.81(m,1H),4.72(s,2H),4.08-4.06(m,1H),2.79-2.74(m,1H),2.33(s,3H),2.20-2.19(m,2H),2.11-2.05(m,2H),1.88-1.86(m,2H),1.54-1.48(m,2H)；13C NMR(150MHz,CD3OD)：δ ppm 171.0,164.0,158.2,156.7,149.6,148.1,137.7,133.5,133.3,127.0,126.4,122.2,115.9,108.9,108.5,108.3,104.6,44.6,35.8,33.5,31.3,29.6,10.3。
MS-ESI：m/z 410.9[M+H-HCl]+。
化合物(43b)：1H NMR(400MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 8.75(d,J=4.3Hz,1H),8.72(d,J=7.3Hz,1H),8.11-8.04(m,2H),7.69(t,J=5.5Hz,1H),7.46-7.43(m,1H),7.34(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =4.5Hz,1H),6.90-6.85(m,1H),4.91(s,2H),4.24-4.21(m,1H),2.91-2.85(m,1H),2.30(s,3H),2.15-2.08(m,2H),2.03-1.99(m,2H),1.80-1.74(m,2H),1.61-1.58(m,2H)；13C NMR(100MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 170.9,163.3,158.2,155.9,150.5,148.9,138.6,134.6,133.8,127.2,122.1,116.1,110.5,108.2,108.0,104.2,45.0,44.0,34.9,30.0,26.9,10.5。
MS-ESI：m/z 410.9[M+H-HCl]+。
實施例44 化合物2-(5-氟-3-(4-(4-氟吡啶甲醯胺)環己基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸鹽酸鹽的合成
Figure 104129826-A0101-12-0144-135
步驟1：化合物2-(5-氟-3-(4-(4-氟吡啶甲醯胺)環己基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
化合物2-(3-(4-氨基環己基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(277mg,0.87mmol)、4-氟吡啶-2-甲酸(147mg,1.04mmol)、1-乙基-3-(3-二甲 胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(250mg,1.31mmol)、N-羥基-7-氮雜苯並三氮唑(296mg,2.18mmol)、二氯甲烷(15mL)和N,N-二異丙基乙胺(0.61mL,3.48mmol)按照實施例4步驟1的合成方法製備得到白色固體130mg，收率：33%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 8.76(d,J=7.7Hz,1H),8.74-8.72(m,1H),7.96(dd,J 1 =9.2Hz,J 2 =2.5Hz,1H),7.53(dd,J 1 =10.4Hz,J 2 =2.4Hz,1H),7.22-7.20(m,1H),7.07(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =4.4Hz,1H),6.88(td,J 1 =9.0Hz,J 2 =2.4Hz,1H),4.77(s,2H),4.45-4.43(m,1H),3.75(s,3H),2.87-2.82(m,1H),2.35(s,3H),2.24-2.17(m,2H),2.11-2.09(m,2H),1.82-1.73(m,4H)；MS-ESI：m/z 442.3[M+H]+。
步驟2：化合物2-(5-氟-3-(4-(4-氟吡啶甲醯胺)環己基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸鹽酸鹽的合成
化合物2-(5-氟-3-(4-(4-氟吡啶甲醯胺)環己基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(120mg,0.27mmol)的四氫呋喃(8mL)和水(4mL)的混合溶液和一水合氫氧化鋰(57mg,1.36mmol)按照實施例4步驟5的合成方法製備得到白色固體89mg，產率70%。
1H NMR(600MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 8.76-8.74(m,1H),8.71(d,J=7.4Hz,1H),7.84(dd,J 1 =9.4Hz,J 2 =2.5Hz,1H),7.51-7.49(m,1H),7.41(dd,J 1 =10.5Hz,J 2 =2.2Hz,1H),7.24(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =4.5Hz,1H),6.83(td,J 1 =9.1Hz,J 2 =2.3Hz,1H),4.86(s,2H),4.24-4.23(m,1H),2.90-2.84(m,1H),2.28(s,3H),2.13-2.06(m,2H),2.02-1.99(m,2H),1.79-1.74(m,2H),1.61-1.59(m,2H)；13C NMR(150MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 170.7,169.0,162.2,157.9,156.3,153.9,151.7,134.4,133.7,126.7,116.0,114.4,110.0,109.7,107.9,104.0,44.5,44.1,34.9,29.8,26.7,9.8。
MS-ESI：m/z 428.9[M+H-HCl]+。
實施例45 化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯氧基)羰基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成：
Figure 104129826-A0101-12-0146-136
步驟1：化合物4-(5-氟-1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)呱啶-1-甲酸-4-氟苯酯的合成
室溫(18℃)條件下，向N,N’-羰基二咪唑(569mg,3.29mmol)的無水四氫呋喃溶液(4mL)中滴加三乙胺(0.23mL,1.64mmol)，緩慢加入4-氟苯酚(368mg,3.29mmol)，50℃反應50mim後滴加2-(5-氟-2-甲基-3-(呱啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(250mg,0.82mmol)的無水四氫呋喃溶液(10mL)，75℃反應21h後停止反應，加入鹽酸溶液洗(10mL×3)洗滌至水相呈酸性，乙酸乙酯萃取(15mL×2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱分離(V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=3/1)，得到白色固體160mg，收率：44%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ ppm 7.31(dd,J 1 =10.0Hz,J 2 =2.3Hz,1H),7.15-7.12(m,2H),7.09-7.05(m,3H),6.89(td,J 1 =8.9Hz,J 2 =2.3Hz,1H),4.77(s,2H),4.50-4.42(m,2H),3.76(s,3H),3.12-3.07(m,1H),2.98-2.92(m,2H),2.37(s,3H),2.21-2.14(m,2H),1.84-1.82(m,2H)；MS-ESI：m/z 443.9[M+H]+。
步驟2：化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯氧基)羰基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
向化合物4-(5-氟-1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)呱啶-1-甲酸-4-氟苯酯(156mg,0.35mmol)的四氫呋喃(8mL)和水(4mL)的混合溶液中加入一水合氫氧化鋰(74mg,1.76mmol)，45℃反應2h，加入1mol/L鹽酸調節pH值至1左右，加乙酸乙酯萃取(10mL×2)，除去溶劑，得到淡黃色固體150mg，產率99%。
1H NMR(600MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 7.36(d,J=9.4Hz,1H),7.34-7.32(m,1H),7.22-7.20(m,4H),6.86(t,J=7.9Hz,1H),4.92(s,2H)，4.35-4.30(m,1H),4.21-4.19(m,1H),4.05-4.02(m,1H),3.06-3.00(m,2H), 2.33(s,3H),2.11-2.02(m,2H),1.72-1.70(m,2H)；13C NMR(150MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 170.9,160.5,158.9,157.9,156.4,153.3,147.9,135.0,133.7,126.7,124.2,116.2,116.0,114.6,110.4,108.3,104.2,60.2,55.3,44.9,34.2,10.7。
MS-ESI：m/z 427.9[M-H]-。
實施例46 化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(1-(苯磺醯基)呱啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
Figure 104129826-A0101-12-0147-137
步驟1：化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(1-(苯磺醯基)呱啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
室溫(18℃)條件下，向2-(5-氟-2-甲基-3-(呱啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(250mg,0.82mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中滴加三乙胺(0.69mL,4.93mmol)，0℃滴加苯磺醯氯(0.42mL,3.29mmol)的二氯甲烷溶液(6mL)，室溫反應4.5h，加飽和氯化鈉溶液洗(10mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱分離(V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=4/1,2/1)，得到白色固體272mg，收率：74%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.86-7.84(m,2H),7.67-7.63(m,1H),7.60-7.57(m,2H),7.12(dd,J 1 =10.0Hz,J 2 =2.3Hz,1H),7.04(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =4.3Hz,1H),6.86(td,J 1 =9.0Hz,J 2 =2.3Hz,1H)，4.73(s,2H),4.04-4.01(m,2H),3.73(s,3H),2.68-2.61(m,1H),2.48-2.41(m,2H),2.27(s,3H),2.22-2.15(m,2H),1.77-1.73(m,2H)；MS-ESI：m/z 445.8[M+H]+。
步驟2：化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(1-(苯磺醯基)呱啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成
向化合物2-(5-氟-2-甲基-3-(1-(苯磺醯基)呱啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(262mg,0.59mmol)的四氫呋喃(10mL)和水(5mL)的混合溶液中加入一水合氫氧化鋰(124mg,2.95mmol)，45℃反應2h，加入1mol/L 鹽酸調節pH值至1左右，加乙酸乙酯萃取(10mL×2)，除去溶劑，得到白色固體243mg，產率95%。
1H NMR(600MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 7.83(d,J=7.1Hz,2H),7.77-7.75(m,1H),7.70(t,J=6.9Hz,2H),7.32-7.30(m,1H),7.07(d,J=9.7Hz,1H),6.85(t,J=8.3Hz,1H),4.89(s,2H),3.86-3.84(m,2H),2.80-2.76(m,1H),2.48-2.46(m,2H),2.21(s,3H),2.01-1.95(m,2H),1.65-1.63(m,2H)；13C NMR(150MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 172.5,157.9,136.9,135.1,133.6,130.0,127.9,126.7,114.2,110.5,108.3,103.9,55.4,47.3,44.9,31.0,10.6。
MS-ESI：m/z 431.3[M+H]+。
實施例47 化合物2-(3-(1-((4-氯苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的合成：
Figure 104129826-A0101-12-0148-138
步驟1：化合物2-(3-(1-((4-氯苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯的合成
室溫(20℃)條件下，向2-(5-氟-2-甲基-3-(呱啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(250mg,0.82mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中滴加三乙胺(0.69mL,4.93mmol)，將溫度降至0℃後滴加4-氯苯磺醯氯(693mg,3.29mmol)的二氯甲烷溶液(6mL)，室溫反應5h，加飽和氯化鈉溶液洗(10mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱分離(V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=4/1)，得到白色固體282mg，收率：71%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.77(d,J=8.5Hz,2H),7.55(d,J=8.5Hz,2H),7.19(dd,J 1 =10.0Hz,J 2 =2.3Hz,1H),7.05(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =4.3Hz,1H),6.87(td,J 1 =9.0Hz,J 2 =2.4Hz,1H),4.74(s,2H),4.00-3.97(m,2H),3.74(s,3H),2.69-2.62(m,1H),2.44-2.38(m,2H),2.27(s,3H),2.25-2.18(m,2H),1.80-1.77(m,2H)；MS-ESI：m/z 479.8[M+H]+。
步驟2：化合物2-(3-(1-((4-氯苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1- 基)乙酸的合成
向化合物2-(3-(1-((4-氯苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-5-氟-2-甲基1H--吲哚-1-基)乙酸甲酯(278mg,0.58mmol)的四氫呋喃(10mL)和水(5mL)的混合溶液中加入一水合氫氧化鋰(122mg,2.90mmol)，45℃反應2h，加入1mol/L鹽酸調節pH值至1左右，加乙酸乙酯萃取(10mL×2)，除去溶劑，得到白色固體267mg，產率98%。
1H NMR(600MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 7.80(d,J=8.4Hz,2H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.23(dd,J 1 =8.8Hz,pp=4.4Hz,1H),7.08(dd,J 1 =10.2Hz,J 2 =1.9Hz,1H),6.80(td,J 1 =9.1Hz,J 2 =2.0Hz,1H),4.84(s,2H),3.85-3.83(m,2H),2.78-2.74(m,1H),2.48-2.45(m,2H),2.20(s,3H),2.03-1.97(m,2H),1.66-1.64(m,2H)；13C NMR(150MHz,d 6 -DMSO)：δ ppm 170.7,157.9,138.6,135.6,135.0,133.5,129.8,129.6,114.1,110.1,108.2,103.8,54.7,44.5,33.3,30.9,10.0。
MS-ESI：m/z 465.8[M+H]+。
實施例48 化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的晶型I
Figure 104129826-A0101-12-0149-139
步驟1：晶型I的製備
晶型I的具體合成方法參照實施例24。
步驟2：晶型I的鑑定
(1)通過Empyrean X射線粉末衍射(XRPD)分析鑑定：使用Cu-Kα輻射，具有下列以角度2θ表示的特徵峰：3.80°、7.69°、8.56°、9.72°、10.57°、12.77°、13.20°、13.66°、14.05°、15.46°、15.80°、16.09°、16.87°、17.24°、17.79°、18.16°、18.53°、18.90°、19.27°、19.57°、20.19°、20.69°、20.91°、 21.84°、22.62°、22.98°、23.31°、23.84°、24.47°、25.51°、25.75°、26.18°、26.65°、27.54°、28.11°、28.39°、28.68°、28.99°、29.27°、29.56°、29.87°、30.57°、30.98°、31.25°、32.14°、32.69°、32.90°、33.72°、34.23°和34.76°，存在±0.2°的誤差容限。
(2)通過TA Q2000差示掃描量熱(DSC)分析鑑定：掃描速度為10℃/分鐘，包含123.99℃和217.23℃的吸熱峰，存在±3℃的誤差容限。
(3)通過TA Q500進行熱失重(TGA)分析鑑定：升溫速率為10℃/分鐘，失重範圍3.991%。
實施例49 化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的晶型II
步驟1：晶型Ⅱ的製備
方法1：將化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸(106mg)加入到乙醇(9.0mL)中，加熱至80℃，固體完全溶解，保溫80分鐘後停止加熱，自然冷卻至室溫，抽濾，濾餅用乙醇(2.0mL×2)洗滌，室溫真空乾燥，得到白色固體粉末80mg，產率75.0%。
方法2：將化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸(63mg)加入到乙醇(4.0mL)中，加熱至80℃，固體完全溶解，30分鐘後迅速降溫至0℃，冷卻析晶4小時後抽濾，濾餅用乙醇(1.0mL×2)洗滌，室溫真空乾燥，得到白色固體粉末57mg，產率90.5%。
步驟2：晶型Ⅱ的鑑定
(1)通過Empyrean X射線粉末衍射(XRPD)分析鑑定：使用Cu-Kα輻射，具有下列以角度2θ表示的特徵峰：5.96°、7.94°、10.52°、10.95°、12.09°、13.17°、14.14°、14.79°、15.96°、16.85°、17.68°、17.97°、18.41°、19.28°、19.96°、20.63°、20.77°、21.20°、22.02°、22.84°、23.28°、24.07°、24.64°、24.99°、25.81°、26.43°、26.69°、26.98°、27.41°、27.93°、28.48°、28.99°、29.77°、30.95°、31.74°、32.21°、33.17°、34.14°、34.53°、35.24°、36.30°、37.19°、38.61°和39.57°，存在±0.2°的誤差容限。
(2)通過TA Q2000差示掃描量熱(DSC)分析鑑定：掃描速度為10℃/分鐘，包含142.11℃和215.90℃的吸熱峰，存在±3℃的誤差容限。
(3)通過TA Q500進行熱失重(TGA)分析鑑定：升溫速率為10℃/分鐘，失重9.054%。
實施例50 化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的晶型III
步驟1：晶型III的製備
將化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸(57mg)加入到N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)中，室溫攪拌15分鐘，固體完全溶解，然後滴加水(0.4mL)，室溫攪拌析晶4小時，抽濾，濾餅用水(1.0mL×2)洗滌，室溫真空乾燥，得到白色固體粉末56mg，產率98.2%。
步驟2：晶型III的鑑定
(1)通過Empyrean X射線粉末衍射(XRPD)分析鑑定：使用Cu-Kα輻射，具有下列以角度2θ表示的特徵峰：5.77°、7.79°、10.51°、12.00°、12.76°、13.33°、13.94°、15.67°、16.20°、16.85°、17.44°、18.28°、19.06°、19.65°、20.02°、20.89°、21.16°、22.79°、23.07°、23.28°、23.92°、24.62°、25.31°、26.39°、26.95°、27.26°、27.55°、28.14°、29.23°、29.82°、30.85°、31.66°、32.04°、33.45°、34.10°、35.13°、35.64°、36.51°、37.19°和37.97°，存在±0.2°的誤差容限。
(2)通過TA Q2000差示掃描量熱(DSC)分析鑑定：掃描速度為10℃/分鐘，包含152.50℃的吸熱峰，存在±3℃的誤差容限。
(3)通過TA Q500進行熱失重(TGA)分析鑑定：升溫速率為10℃/分鐘，失重13.58%。
實施例51 化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的晶型IV
步驟1：晶型IV的製備
將化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸(55.5mg)加入到二甲亞碸(1.0mL)中，室溫攪拌15分鐘，固體完全溶解，然後滴加水(1.0mL)，室溫攪拌析晶4小時，抽濾，濾餅用水(1.0mL×2)洗滌，室溫真空乾燥，得到白色固體粉末44.5mg，產率80.2%。
步驟2：晶型IV的鑑定
(1)通過Empyrean X射線粉末衍射(XRPD)分析鑑定：使用Cu-Kα輻射，具有下列以角度2θ表示的特徵峰：6.11°、8.05°、10.54°、10.87°、12.16°、13.24°、14.13°、15.12°、16.09°、16.83°、17.42°、18.19°、18.93°、19.72°、19.98°、20.57°、20.98°、21.76°、23.10°、23.68°、24.11°、24.43°、24.82°、25.93°、26.30°、26.60°、26.85°、27.27°、27.52°、27.96°、28.46°、29.01°、29.29°、30.04°、30.94°、31.69°、32.43°、33.12°、34.18°、34.72°、35.49°、35.89°、36.37°、36.99°、37.41°、37.97°和38.70°，存在±0.2°的誤差容限。
(2)通過TA Q2000差示掃描量熱(DSC)分析鑑定：掃描速度為10℃/分鐘，包含185.0℃的吸熱峰，存在±3℃的誤差容限。
(3)通過TA Q500進行熱失重(TGA)分析鑑定：升溫速率為10℃/分鐘，失重16.09%。
實施例52 化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的晶型V
步驟1：晶型V的製備
將化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸(398mg)加入到叔丁醇(50.0mL)中，加熱至80℃，固體未完全溶解，保溫5小時後停止加熱，自然冷卻至室溫，抽濾，濾餅室溫真空乾燥，得到白色固體粉末365mg，產率91.7%。
步驟2：晶型V的鑑定
(1)通過Empyrean X射線粉末衍射(XRPD)分析鑑定：使用Cu-Kα輻射，具有下列以角度2θ表示的特徵峰：5.88°、7.83°、10.51°、11.91°、12.86°、13.81°、15.68°、16.49°、17.26°、17.69°、18.15°、19.52°、20.17°、20.50°、20.79°、22.39°、22.81°、23.60°、24.17°、24.49°、25.31°、25.88°、26.82°、27.40°、27.83°、28.28°、28.70°、29.19°、30.18°、30.60°、30.97°、31.58°、32.36°、33.69°、34.42°、35.03°、36.52°和37.29°，存在±0.2°的誤差容限。
(2)通過TA Q2000差示掃描量熱(DSC)分析鑑定：掃描速度為10℃/分鐘，包含159.91℃和216.52℃的吸熱峰，存在±3℃的誤差容限。
(3)通過TA Q500進行熱失重(TGA)分析鑑定：升溫速率為10℃/分鐘，失重14.31%。
實施例53 化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的晶型VI
步驟1：晶型VI的製備
將化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸(312.4mg)加入到異丙醇(50mL)中，加熱至70℃，固體完全溶解，保溫30分鐘後緩慢冷卻至室溫，析晶4小時後抽濾，濾餅用異丙醇(2.0mL×2)洗滌，室溫真空乾燥，得到白色絮狀固體296.5mg，產率94.9%。
步驟2：晶型VI的鑑定
(1)通過Empyrean X射線粉末衍射(XRPD)分析鑑定：使用Cu-Kα輻射，具有下列以角度2θ表示的特徵峰：5.84°、7.83°、11.96°、12.83°、13.20°、13.76°、15.72°、16.49°、17.63°、18.30°、18.87°、19.55°、20.43°、20.74°、20.98°、22.67°、23.03°、23.62°、24.20°、24.46°、25.18°、25.88°、26.62°、27.17°、27.47°、27.84°、28.36°、28.94°、30.12°、30.41°、30.79°、31.52°、31.80°、32.70°、34.33°、36.11°和36.62°，存在±0.2°的誤差容限。
(2)通過TA Q2000差示掃描量熱(DSC)分析鑑定：掃描速度為10℃/分鐘，包含153.83℃和216.70℃的吸熱峰，存在±3℃的誤差容限。
(3)通過TA Q500進行熱失重(TGA)分析鑑定：升溫速率為10℃/分鐘，失重13.07%。
實施例54 本發明化合物2-(5-氟-3-(1-((4-氟苯基)磺醯基)呱啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸的晶型的引濕性實驗
取供試品適量，採用動態水分吸附儀測試其引濕性。實驗結果如表7所示；式(VI)所示化合物的晶型I的引濕性實驗DVS圖基本上如第19圖所示。
Figure 104129826-A0101-12-0153-140
實驗結論：
由表7資料以及第19圖可知，式(VI)所示化合物的晶型I在80%濕度下平衡後增重0.293%，根據引濕性增重的界定標準，屬於略有引濕性，即本發明式(VI)所示化合物的晶型I不易受高濕度影響而潮解，方便藥物的長期貯存放置。
關於引濕性特徵描述與引濕性增重的界定(中國藥典2010年版附錄XIX J藥物引濕性試驗指導原則，實驗條件：25℃±1℃，80%相對濕度)如表8所述：
Figure 104129826-A0101-12-0154-141
生物活性實驗
生物實施例1 本發明化合物的體外藥理活性
1. 溶液的配置：
準確稱取待測化合物，溶解於適量DMSO中，配製成10mM儲存液，溶液澄清透明，分裝，凍存於-20℃，備用。在檢測前，用平衡鹽緩衝溶液(HBSS buffer，含20mM羥乙基呱嗪乙磺酸)稀釋待測化合物，配置成五倍於檢測濃度的溶液。
2. FLIPR檢測(即時螢光成像分析)
將穩定表達CRTH2受體的CHO-K1/G配置成五倍於檢測濃度細胞接種 到384微孔板，然後放置到37℃/5% CO2培養箱中繼續培養。18個小時後將細胞取出，加入20μL染料，再加入10μL配置好的待測化合物溶液後，將細胞板放到37℃/5% CO2培養箱繼續孵育1個小時，最後於室溫平衡15分鐘。向細胞板的每個孔中加入12.5μL的5×EC80濃度的陽性激動劑(PGD2)後檢測待測化合物的RFU(螢光強度)值。
3. 資料分析
通過ScreenWorks(version 3.1)獲得原始資料後，使用Excel和GraphPad Prism 6軟體程式對資料進行採集和分析，從而計算出IC50值。
Figure 104129826-A0101-12-0155-143
對照化合物的結構為：
Figure 104129826-A0101-12-0156-152
實驗結論，從表3資料對比可知，本發明大部分化合物具有較好的CRTH2抑制活性，且明顯優於對照化合物。
生物實施例2 體內藥效活性測試
實驗目的：評估測試化合物在OVA(卵清蛋白)誘導的大鼠哮喘模型中的藥效。
實驗方法：
1. 致敏過程
將動物隨機分為對照組、模型組及給藥組。在第1、2、3天，對照組的老鼠腹腔注射1毫升PBS(磷酸鹽緩衝液)；模型組和給藥組的大鼠腹腔注射致敏溶液(將6毫升1% OVA溶液(1% OVA磷酸鹽緩衝液的溶液)和54毫升明礬溶液混合製備成1：9的溶液)進行致敏(1毫升/鼠)。
2. 給藥和攻擊過程
從第19天開始，一天一次，連續三天，給予給藥組大鼠灌胃一定劑量待測化合物；而對應給予對照組和模型組大鼠灌胃相應劑量的溶媒。每次給藥1小時後，用攻擊溶液對大鼠進行攻擊20分鐘；其中模型組和給藥組的攻擊溶液為1% OVA溶液，對照組的攻擊溶液為PBS。
3. 指標檢測及樣品收集：
在第23天時，動物腹腔注射1%戊巴比妥鈉(60毫克/公斤)麻醉動物。在戊巴比妥麻醉情況下，腹主動脈的採血，血液收集到EDTA-K2管中。動物的氣管插管，用3毫升的PBS(PBS中包含1%FBS(胎牛血清))對肺進行第一次灌洗；之後用5毫升PBS(PBS中包含1%FBS)，重複灌洗至少兩次；將灌洗液合併並用PBS調整至總體積15毫升。通過血球計數器和台盼藍染色實驗對灌洗液中的總細胞數進行計數，並對灌洗液中的白細胞分類計數。
4. 結果如下表4
表4大鼠哮喘白細胞分類計數結果
Figure 104129826-A0101-12-0157-153
OC000459結構式為
Figure 104129826-A0101-12-0157-287
結果顯示，本發明化合物能夠對白細胞總數及嗜酸性粒細胞數表現出一定的抑制效果，起到降低炎症程度、緩解疾病的作用。
生物實施例3 LC/MS/MS測定方法
4000QTRAPP系列LC/MS/MS質譜儀配備安捷倫1200二元注射泵、1290自動採樣器和柱溫箱；ESI源、負離子MRM模式檢測。在分析期間使用Waters Xbridge C18色譜柱；流動相(A)是2mM甲酸銨+0.1%氨水水溶液；流動相(B)是2mM甲酸銨+0.1%氨水甲醇溶液；流速為0.4mL/min；柱溫40℃；進樣量3μL。
生物實施例4 肝微粒體穩定性的測試
化合物在人、犬和大鼠肝微粒體中，於37℃、pH=7.4的條件下共同孵育，通過LC/MS/MS測定(方法為生物實施例3記載)不同孵育時間的樣品濃度，在GraphPad Prism5.01中以“Log[藥物濃度]”對“孵育時間”作圖獲得速率常數，求算出藥物半衰期與內在清除率，以藥物半衰期與內在清除率值來評價藥物在肝微粒體中的穩定性。具體結果如下表5：
Figure 104129826-A0101-12-0157-149
結果顯示，本發明化合物在不同種屬中，具有較優的肝微粒體穩定性，且清除率較低。
生物實施例5 PK實驗方法
分別通過靜脈(0.4mg/Kg)和灌胃(1mg/Kg)給予雄性Beagle犬或大鼠本發明化合物，採集0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、24和36h時間點的血液，離心製備血漿。通過LC/MS/MS測定(方法為生物實施例3記載)其各時間點血漿中本發明化合物的濃度，計算其主要的藥代動力學參數，考察本發明化合物在Beagle犬或大鼠體內的PK參數等。具體結果如下：
Figure 104129826-A0101-12-0158-150
結果顯示，本發明化合物具有較高的暴露量。
生物實施例6 對DK-PGD2誘導Wistar大鼠氣道嗜酸性粒細胞增多實驗研究
實驗目的：評價化合物對DK-PGD2誘導大鼠氣道白細胞總數及嗜酸性粒細胞增加的抑制作用
實驗體系：本實驗體系為預防性給藥觀察藥物療效，具體操作：預防性給藥0.5h後，給藥組和模型組大鼠氣道噴霧注射100uL DK-PGD2誘導氣道嗜酸性粒細胞增加，正常組噴霧注射相應劑量的生理鹽水；注射造模24小時後，腹主動脈放血處死大鼠，暴露氣管及胸腔，氣管插管，用8mL 4℃的PBS+1% BSA 溶液分2次進行支氣管肺泡灌洗，收集支氣管肺泡灌洗液(BALF)置於冰浴中，待細胞塗片分類計數。DK-PGD2母液濃度10mg/ml，5倍稀釋，濃度為2mg/ml。具體結果如下表9：
Figure 104129826-A0101-12-0159-151
註：與模型組相比，#為p<0.05，##為p<0.01。根據實驗資料做統計分析，從白細胞總數及嗜酸性粒細胞數看，模型組顯著高於正常組，且具有顯著統計學(p)差異，說明Wistar大鼠氣道噴霧注射DK-PGD2能夠顯著誘導氣道嗜酸性粒細胞增加，本次實驗造模是成功的。
綜上所述，實施例6a、24和27b對DK-PGD2誘導大鼠氣道白細胞總數、嗜酸性粒細胞數增加具有較好的抑制作用，且對白細胞總數及嗜酸性粒細胞數的抑制作用強於OC000459。
Figure 104129826-A0101-11-0002-1

Claims (15)

  1. 一種通式(I)化合物、該式(I)化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽，
    Figure 104129826-A0305-02-0162-2
     其中， A為
    Figure 104129826-A0305-02-0162-9
    ，
    Figure 104129826-A0305-02-0162-10
    ，
    Figure 104129826-A0305-02-0162-11
    或
    Figure 104129826-A0305-02-0162-13
    ； E為如下子結構式：
    Figure 104129826-A0305-02-0162-14
     其中，Y、Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自獨立地為N或CH；T為-O-、-S-、-NH-或者-CH2-；所述的E代表的子結構式任選地被1、2、3或4個相同或不同R2c所取代；L1為-S(=O)t-、-N(R1)-、-CH2-、-C(=O)O-、-N(R1)-C(=O)-、-C(=O)-或者-C(=O)-N(R1)-；各L2獨立地為-S(=O)t-、-N(R1)-或者-CH2-；w為0、1或2；各t獨立地為1或2；各R1獨立地為氫、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷基醯基或羥基；各R2c獨立地為氫、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、羥基、硝基、氨基、氰基、鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基醯基、氨基C1-4烷基、羥基C1-4烷基、磺酸基、氨基磺醯基或氨基醯基。
  2. 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物、式(I)化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中式(I)化合物、式(I)化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽為式(IIa) 所示的化合物，式(IIa)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中，所述的式(IIa)結構式為：
    Figure 104129826-A0305-02-0163-3
  3. 根據申請專利範圍第1項或第2項之式(I)化合物、式(I)化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中，E為如下子結構式：
    Figure 104129826-A0305-02-0163-15
     所述的E代表的子結構式任選地被1、2、3或4個相同或不同R2c所取代。
  4. 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物、式(I)化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中，各R2c獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、三氟甲基、羥基、硝基、氨基、氰基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、異丙基氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、甲基醯基、氨基甲基、羥基甲基、磺酸基、氨基磺醯基或氨基醯基。
  5. 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物、式(I)化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中，所述藥學上可接受的鹽為無機酸鹽、有機酸鹽、無機鹼鹽、金屬鹼鹽或有機鹼鹽。
  6. 根據申請專利範圍第5項之式(I)化合物、式(I)化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中，所述鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、牛磺酸鹽、鈉鹽、鉀鹽或銨鹽。
  7. 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物、式(I)化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽，其中所述的式(I)化合物、式(I)化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽為如下化合物之一：
    Figure 104129826-A0305-02-0164-4
    Figure 104129826-A0305-02-0165-5
    Figure 104129826-A0305-02-0166-6
    Figure 104129826-A0305-02-0167-7
    Figure 104129826-A0305-02-0168-8
    Figure 104129826-A0305-02-0169-16
    Figure 104129826-A0305-02-0170-17
    Figure 104129826-A0305-02-0171-18
  8. 一種化合物，其為如式(VI)所示之化合物的晶型，其中，所述晶型為晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V或晶型VI：
    Figure 104129826-A0305-02-0171-19
     其中，所述晶型I的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：3.80°、13.20°、15.46°、17.24°、18.90°、19.27°、19.57°、23.84°和28.39，存在±0.2°的誤差容限；所述晶型II的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：5.96°、12.09°、13.17°、14.14°、15.96°、16.85°、17.97°、20.77°、24.07°、24.64°和28.99°，存在±0.2°的誤差容限；所述晶型III的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：15.67°、16.20°、18.28°、20.02°、20.89°、23.28°和24.62°，存在±0.2°的誤差容限；所述晶型IV的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：16.09°、18.19°、20.57°、20.98°、24.11°、24.82°和25.93°，存在±0.2°的誤差容限；所述晶型V的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：5.88°、12.86°、15.68°、17.69°、20.50°、23.60°和24.17°，存在±0.2°的誤差容限；和，所述晶型VI的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有衍射峰：5.84°、12.83°、13.20°、15.72°、17.63°、23.62°和28.94°，存在±0.2°的誤差容限。
  9. 一種藥物組合物，包含申請專利範圍第1項至第7項中任一項之式(I)化合物、式(I)化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽或申請專利範圍第8項之式(IV)化合物的晶型，其中該藥物組合物進一步包含藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑和媒介物的至少一種。
  10. 根據申請專利範圍第9項所述的藥物組合物，更進一步包含一種或多種用於治療由CRTH2受體上的PGD2所介導的疾病和情況的其他活性藥劑；其中所述的其他活性藥劑為TNF-α抑制劑、COX-1/COX-2抑制劑、COX-2抑制劑、糖皮質激素、白介素的滅活抗體、趨化因數受體調節劑、組胺H1受體拮抗劑/抗組胺劑、白三烯D4受體拮抗劑、LTD4拮抗劑、VLA-4拮抗劑、皮質類固醇類似物、茶鹼、白三烯生物合成抑制劑、環氧酶-2抑制劑、阿片類鎮痛藥、抗凝血劑、β-阻斷劑、β-腎上腺素能激動劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、β2激動劑、皮質類固醇、抗組胺劑、白三烯拮抗藥、抗-IgE抗體治療劑、抗感染藥、抗真菌藥、免疫抑制劑、作用於其他受體的其他PGD2拮抗劑、4型磷酸二酯酶的抑制劑、調節細胞因數產生的藥物、調節Th2細胞因數IL-4和IL-5活性的藥物、5-脂氧合酶抑制劑。
  11. 根據申請專利範圍第10項所述的藥物組合物，其中所述的其他活性藥劑為沙美特羅、氟替卡松、氯雷他定、孟魯司特、奧馬珠單抗、夫西地酸、克黴唑、他克莫司、吡美莫司、DP拮抗劑、西洛司特、TNF-α轉化酶(TACE)抑制劑、IL-4或IL-5的阻斷性單克隆抗體或可溶性受體和齊留通。
  12. 一種根據申請專利範圍第1項至第7項中任一項之式(I)化合物、式(I)化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽、申請專利範圍第8項之式(IV)化合物的晶型或申請專利範圍第9項至第11項中任一項所述的藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於防護、處理、治療或減輕患者由CRTH2受體上PGD2所介導的疾病。
  13. 根據申請專利範圍第12項所述的用途，其中由CRTH2受體上PGD2所介導的疾病為哮喘、COPD、變應性哮喘、常年性變應性鼻炎、季節性變應性鼻炎、特應性皮炎、接觸性超敏反應、結膜炎、嗜酸細胞性支氣管炎、食物過敏、嗜酸細胞性胃腸炎、炎性腸病、潰瘍性結腸炎及克羅恩病、肥大細胞增生病、自身免疫性疾病、痤瘡、再灌注損傷或慢性阻塞性肺病；其中所述的自身免疫性疾病為牛皮癬、多發性硬化病、同種異體移植物排斥、類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、全身性紅斑狼瘡或骨關節炎。
  14. 一種包含申請專利範圍第1項至第7項中任一項之式(I)化合物、式(I)化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽或申請專利範圍第8項之式(IV)化合物的晶型和一種或多種其他活性藥劑的聯合制劑用於製備藥物的用途，所述藥物同時、分別或相繼用於防護、處理、治療或減輕由CRTH2受體上PGD2所介導的疾病，且所述的其他活性藥劑為TNF-α抑制劑、COX-1/COX-2抑制劑、COX-2抑制劑、糖皮質激素、白介素的滅活抗體、趨化因數受體調節劑、組胺H1受體拮抗劑/抗組胺劑、白三烯D4受體拮抗劑、LTD4拮抗劑、VLA-4拮抗劑、皮質類固醇類似物、茶鹼、白三烯生物合成抑制劑、環氧酶-2抑制劑、阿片類鎮痛藥、抗凝血劑、β-阻斷劑、β-腎上腺素能激動劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、β2激動劑、皮質類固醇、抗組胺劑、白三烯拮抗藥、抗-IgE抗體治療劑、抗感染藥、抗真菌藥、免疫抑制劑、作用於其他受體的其他PGD2拮抗劑、4-型磷酸二酯酶的抑制劑、調節細胞因數產生的藥物、調節Th2細胞因數IL-4和IL-5活性的藥物、5-脂氧合酶抑制劑。
  15. 根據申請專利範圍第14項所述的用途，其中所述的其他活性藥劑為沙美特羅、氟替卡松、氯雷他定、孟魯司特、奧馬珠單抗、夫西地酸、克黴唑、他克莫司、吡美莫司、DP拮抗劑、西洛司特、TNF-α轉化酶(TACE)抑制劑、IL-4或IL-5的阻斷性單克隆抗體或可溶性受體和齊留通。
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