JP7264060B2 - 二環式化合物および癌の処置におけるそれらの使用 - Google Patents
二環式化合物および癌の処置におけるそれらの使用 Download PDFInfo
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Description
これは、2017年4月18日に出願された米国仮出願第62/486,765号の利益を主張するものであり、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
ここで、
Arはアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールはそれぞれ:(a)C1-C6アルキル、(b)C3-C7シクロアルキル、(c)複素環、(d)アリール、(e)ヘテロアリール、(f)ハロゲン、(g)CN、(h)ORb、(i)N(Rb)C(=O)Rc、(j)C(=O)N(Rb)(Rc)、(k)S(=O)mRb、(l)S(=O)2N(Rb)(Rc)、(m)N(Rb)S(=O)2Rc、(n)SF5、および(o)C1-C6ハロアルキルから独立して選択される1~3の置換基と随意に置換され;
Wは:(a)C(=O)OR5、(b)C(=O)NHOH、(c)S(=O)2NHRb、
(d)S(=O)2NHC(=O)Rb、(e)NHC(=O)NHSO2Rb、(f)1H-テトラゾール、(g)1,2,4-オキザジアゾール-5(4H)オン、(h)1,2,4-チアジアゾール-5(4H)オン、(i)1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-チオン、(j)1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン、(k)テトラゾール-5(4H)-オン、および(l)C(=O)NHS(=O)2Rbから選択され;
X1、X2、X3、X4、およびX5はそれぞれ独立してNまたはCRaであり、ここで、X1、X2、X3、X4、およびX5の2つ以下はNであり;
Yは:(a)単結合、(b)(CH2)nから選択され、ここで、1~4の水素原子はRa’、(c)Oおよび(d)NRbと交換することができ;
Zは(CH2)nであり、ここで、1~4の水素原子はRa’と交換することができ;
R1とR2は;(a)H、(b)C1-C6アルキル、(c)C3-C6シクロアルキル、および(d)C1-C6ハロアルキルから独立して選択され、ここで、R2はHでなく;または、
R1とR2は一体となって-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nNRb(CH2)p-、あるいは、(CH2)nS(=O)m(CH2)p-を表し;
R3とR4は:(a)H、(b)C1-C6アルキル、(c)C3-C6シクロアルキル、(d)アリール、(e)ヘテロアリール、(f)ハロゲン、(g)C1-C6ハロアルキルから独立して選択され;または、
R3とR4は一体となって-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nNRb(CH2)p-、あるいは(CH2)nS(=O)m(CH2)p-を表し;
または、上記R1、R2、R3およびR4は以下のように選択され:
R1は、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、およびC1-C6ハロアルキルから選択され;
R3とR2は一体となって、(CH2)n、(CH2)nO(CH2)p、(CH2)nNRb(CH2)p、または(CH2)nS(=O)m(CH2)pを表し;ならびに、
R4は、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、およびC1-C6ハロアルキルから選択され;
R5は、(a)H、(b)C1-C6アルキル、(c)アリール、(d)アラルキル、(e)CH(R7)OC(=O)R8、(f)CH(R7)OC(=O)OR8、および(g)以下の式を有する(5-アルキル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン(dioxolen)-4-イル)メチルの群から選択され:
R7は、水素またはC1-C6アルキルであり;
R8はC1-C6アルキルまたはC3-C6-シクロアルキルであり;
Raは:(a)H、(b)C1-C6アルキル、(c)ハロゲン、(d)アリール、(e)ORb、(f)シアノ、(g)ヘテロアリール、(h)C3-C6シクロアルキル、および(i)C1-C6ハロアルキルから選択され;
Ra’は:(a)シアノ、(b)C1-C6アルキル、(c)ハロゲン、(d)アリール、(e)ORb、(f)ヘテロアリール、(g)C3-C6シクロアルキル、および(h)C1-C6ハロアルキルから選択され;
RbとRcは:(a)H、(b)C1-C6アルキル、(c)アリール、(d)ヘテロアリール、(e)C3-C6シクロアルキル、(f)C2-C6複素環、または(g)C1-C6ハロアルキルから独立して選択され;または、
RbとRcはそれらが結合されているNと一体となって、N、O、およびSから選択される追加のヘテロ原子を随意に有する3~6員の複素環を形成し;
mは0、1、または2であり;
nは1、2、または3であり;および、
pは1、2、または3である。
Arはアリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよび前記ヘテロアリールはそれぞれ:(a)C1-C6アルキル、(b)C3-C7シクロアルキル、(c)複素環、(d)アリール、(e)ヘテロアリール、(f)ハロゲン、(g)CN、(h)ORb、(i)N(Rb)C(=O)Rc、(j)C(=O)N(Rb)(Rc)、(k)S(=O)mRb、(l)S(=O)2N(Rb)(Rc)、(m)N(Rb)S(=O)2Rc、(n)SF5、および(o)C1-C6ハロアルキルから独立して選択される1~3の置換基と随意に置換され;
Wは:(a)C(=O)OR5、(b)C(=O)NHOH、(c)S(=O)2NHRb、(d)S(=O)2NHC(=O)Rb、(e)NHC(=O)NHSO2Rb、(f)1H-テトラゾール、(g)1,2,4-オキザジアゾール-5(4H)オン、(h)1,2,4-チアジアゾール-5(4H)オン、(i)1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-チオン、(j)1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン、(k)テトラゾール-5(4H)-オン、および(l)C(=O)NHS(=O)2Rbから選択され;
X1、X2、X3、X4、およびX5はそれぞれ独立してNまたはCRaであり、ここで、X1、X2、X3、X4、およびX5の2つ以下はNであり;
Yは:(a)単結合、(b)(CH2)nから選択され、ここで、1~4の水素原子はRa’、(c)O、および(d)NRbと交換することができ;
Zは(CH2)nであり、ここで、1~4の水素原子はRa’と交換することができ;
R1とR2は;(a)H、(b)C1-C6アルキル、(c)C3-C6シクロアルキル、および(d)C1-C6ハロアルキルから独立して選択され、ここで、R2はHでなく;または、
R1とR2は一体となって-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nNRb(CH2)p-、あるいは(CH2)nS(=O)m(CH2)p-を表し;
R3とR4は:(a)H、(b)C1-C6アルキル、(c)C3-C6シクロアルキル、(d)アリール、(e)ヘテロアリール、(f)ハロゲン、(g)C1-C6ハロアルキルから独立して選択され;または、
R3とR4は一体となって-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nNRb(CH2)p-、あるいは(CH2)nS(=O)m(CH2)p-を表し;
または、上記R1、R2、R3およびR4は以下のように選択され:
R1は、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、およびC1-C6ハロアルキルから選択され;
R3とR2は一体となって、(CH2)n、(CH2)nO(CH2)p、(CH2)nNRb(CH2)p、または(CH2)nS(=O)m(CH2)pを表し;ならびに、
R4は、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、およびC1-C6ハロアルキルから選択され;
R5は、(a)H、(b)C1-C6アルキル、(c)アリール、(d)アラルキル、(e)CH(R7)OC(=O)R8、(f)CH(R7)OC(=O)OR8、および(g)以下の式を有する(5-アルキル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン(dioxolen)-4-イル)メチルの群から選択され:
R7は、水素またはC1-C6アルキルであり;
R8はC1-C6アルキルまたはC3-C6-シクロアルキルであり;
Raは、(a)H、(b)C1-C6アルキル、(c)ハロゲン、(d)アリール、(e)ORb、(f)シアノ、(g)ヘテロアリール、(h)C3-C6シクロアルキル、および(i)C1-C6ハロアルキルから選択され;
Ra’は、(a)シアノ、(b)C1-C6アルキル、(c)ハロゲン、(d)アリール、(e)ORb、(f)ヘテロアリール、(g)C3-C6シクロアルキル、および(h)C1-C6ハロアルキルから選択され;
RbとRcは、(a)H、(b)C1-C6アルキル、(c)アリール、(d)ヘテロアリール、(e)C3-C6シクロアルキル、または(f)C1-C6ハロアルキルから独立して選択され;あるいは、
RbとRcはそれらが結合されているNと一体となって、N、O、およびSから選択される追加のヘテロ原子を随意に有する3~6員の複素環を形成し;
mは0、1、または2であり;
nは1、2、または3であり;および、
pは1、2、または3である。
(a)C1-C6アルキル、
(b)C3-C7シクロアルキル、
(c)複素環、
(d)アリール、
(e)ヘテロアリール、
(f)ハロゲン、
(g)CN、
(h)ORb、
(i)N(Rb)C(=O)Rc、
(j)C(=O)N(Rb)(Rc)、
(k)S(=O)mRb、
(l)S(=O)2N(Rb)(Rc)、
(m)N(Rb)S(=O)2Rc、
(n)SF5、および
(o)C1-C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~3の置換基と随意に置換される。
(a)CO2H、
(b)C(=O)NHOH、
(c)S(=O)2NHRb、
(d)S(=O)2NHC(=O)Rb、
(e)NHC(=O)NHSO2Rb、
(f)1Hテトラゾール、
(g)1,2,4-オキザジアゾール-5(4H)オン、
(h)1,2,4-チアジアゾール-5(4H)オン、
(i)1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-チオン、
(j)1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン、
(k)テトラゾール-5(4H)-オン、および
(l)C(=O)NHS(=O)2Rbからなる群から選択される。
(a)H、
(b)C1-C6アルキル、
(c)C3-C6シクロアルキル、および
(d)C1-C6ハロアルキルから独立して選択される。
(a)H、
(b)C1-C6アルキル、
(c)C3-C6シクロアルキル、
(d)アリール、
(e)ヘテロアリール、
(f)ハロゲン、および
(g)C1-C6ハロアルキルからなる群から選択される。
(a)H、
(b)C1-C6アルキル、
(c)ハロゲン、
(d)アリール、
(e)ORb、
(f)シアノ、
(g)ヘテロアリール、
(h)C3-C6シクロアルキル、および
(i)C1-C6ハロアルキルからなる群から選択される。
(a)シアノ、
(b)C1-C6アルキル、
(c)ハロゲン、
(d)アリール、
(e)ORb、
(f)ヘテロアリール、
(g)C3-C6シクロアルキル、および
(h)C1-C6ハロアルキルからなる群から選択される。
(a)H、
(b)C1-C6アルキル、
(c)アリール、
(d)ヘテロアリール、
(e)C3-C6シクロアルキル、および
(f)C1-C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される。
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、
(c)C1-C6アルキル、
(d)SF5、
(e)C1-C6ハロアルキル、
(f)ORb、ここで、Rbは、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり、
(g)複素環、
(h)アリール、および
(i)ヘテロアリールから独立して選択される1~3の置換基で随意に置換されるフェニルである。
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、
(c)C1-C6アルキル、
(d)SF5、および
(e)C1-C6ハロアルキルから独立して選択される1~3の置換基で随意に置換されるフェニルである。
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、
(c)C1-C6アルキル、
(d)SF5、
(e)C1-C6ハロアルキル、
(f)ORb、ここで、Rbは、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり、
(g)複素環、
(h)アリール、および
(i)ヘテロアリールから独立して選択される1~3の置換基で随意に置換されるフェニルである。
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、
(c)C1-C6アルキル、
(d)SF5、および
(e)C1-C6ハロアルキルから独立して選択される1~3の置換基で随意に置換されるフェニルである。
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、
(c)C1-C6アルキル、
(d)SF5、
(e)C1-C6ハロアルキル、
(f)ORb、ここで、Rbは、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり、
(g)複素環、
(h)アリール、および
(i)ヘテロアリールから独立して選択される1~3の置換基で随意に置換されるフェニルである。
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、
(c)C1-C6アルキル、
(d)SF5、および
(e)C1-C6ハロアルキルから独立して選択される1~3の置換基で随意に置換されるフェニルである。
(a)CN、
(b)C1-C3アルキル、
(c)SF5、
(d)C1-C3ハロアルキル、
(e)ORb、ここで、RbはC1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり;
(f)複素環、
(g)アリール、および
(h)ヘテロアリールから選択される。
2-(3-(1-(4-シアノベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸;
2-(3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸;
2-(3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸;
2-(3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸;
2-(3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸;
2-(3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸;
2-(3-(1-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)メチル-d2)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸;
6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(R)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(S)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(R)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(S)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(R)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(S)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(R)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(S)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-(7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(R)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(S)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(R)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(S)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
3-(3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)プロパン酸;
3-(3-メチル-3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)シクロブチル)プロパン酸;
シス-3-(3-メチル-3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)シクロブチル)プロパン酸;
N-(3-(2-オキソ-2-(フェニルスルホンアミド)エチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
N-(3-((3-(フェニルスルホニル)ウレイド)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
N-(3-((1H-テトラゾール-5-イル)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
2-(4-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)酢酸;
6-(4-フルオロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(R)-6-(4-フルオロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(S)-6-(4-フルオロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
6-(5-フルオロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(R)-6-(5-フルオロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(S)-6-(5-フルオロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
6-(5-クロロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(R)-6-(5-クロロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(S)-6-(5-クロロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
6-(6-フルオロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(R)-6-(6-フルオロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(S)-6-(6-フルオロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
6-(1-(4-シアノベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(R)-6-(1-(4-シアノベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(S)-6-(1-(4-シアノベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
6-(1-(4-(ジフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(R)-6-(1-(4-(ジフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(S)-6-(1-(4-(ジフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
2-(4-(1-(4-(ジフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)酢酸;
2-(3-(4-フルオロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸;
2-(4-(4-フルオロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)酢酸;
2-(4-(1-((4-(ペンタフルオロチオール)フェニル)メチル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[2.1.1]ヘキサノ-1-イル)酢酸;
6-(1-((4-(ペンタフルオロチオール)フェニル)メチル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(R)-6-(1-((4-(ペンタフルオロチオール)フェニル)メチル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(S)-6-(1-((4-(ペンタフルオロチオール)フェニル)メチル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
6-(1-(4-(ジフルオロメチル)ベンジル)-4-フルオロ-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(R)-6-(1-(4-(ジフルオロメチル)ベンジル)-4-フルオロ-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(S)-6-(1-(4-(ジフルオロメチル)ベンジル)-4-フルオロ-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
2-(3-(1-(4-(ジフルオロメチル)ベンジル)-4-フルオロ-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸;
2-(3-(5-フルオロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸;
2-(3-(1-[1’-ビフェニル]-4-イルメチル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸;
2-(3-(1-([1、1’-ビフェニル]-4-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸;
2-(3-(1-([1、1’-ビフェニル]-4-イルメチル)-1H-インダゾール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸;
2-(3-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-インダゾール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸;
2-(3-(4-フルオロ-1-(4-ヨードベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸;
2-(3-(4-フルオロ-1-(4-(ピリジン-4-イル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸;
および、2-(3-(4-フルオロ-1-(4-モルホリノベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸;
あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、水和物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、またはプロドラッグから選択される。
ここで、
Arはアリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよび前記ヘテロアリールはそれぞれ:
(a)C1-C6アルキル、
(b)C3-C7シクロアルキル、
(c)複素環、
(d)アリール、
(e)ヘテロアリール、
(f)ハロゲン、
(g)CN、
(h)ORb、
(i)N(Rb)C(=O)Rc、
(j)C(=O)N(Rb)(Rc)、
(k)S(=O)mRb、
(l)S(=O)2N(Rb)(Rc)、
(m)N(Rb)S(=O)2Rc、
(n)SF5;および
(o)C1-C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~3の置換基で随意に置換されるフェニルであり;
Wは:
(a)CO2H、
(b)C(=O)NHOH、
(c)S(=O)2NHRb、
(d)S(=O)2NHC(=O)Rb、
(e)NHC(=O)NHSO2Rb、
(f)1Hテトラゾール、
(g)1,2,4-オキザジアゾール-5(4H)オン、
(h)1,2,4-チアジアゾール-5(4H)オン、
(i)1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-チオン、
(j)1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン、
(k)テトラゾール-5(4H)-オン、および
(l)C(=O)NHS(=O)2Rbからなる群から選択され;
X1、X2、X3、X4、およびX5はそれぞれ独立してNまたはCRaであり、ここで、X1、X2、X3、X4、およびX5の2つ以下はNであり;
Yは以下から選択され:
(a)単結合、
(b)(CH2)n、ここで、1~4の水素原子はRa’と交換することができ、
(c)O、および
(d)NRb;
Zは(CH2)nであり、1~4の水素原子はRa’と交換することができ;
R1とR2は;
(a)H、
(b)C1-C6アルキル、
(c)C3-C6シクロアルキル、および
(d)C1-C6ハロアルキルから独立して選択され;
ここで、R1とR2の両方がHだとは限らず;または、
R1とR2は一体となって-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nNRb(CH2)p-、あるいは(CH2)nS(=O)m(CH2)p-を表し;
R3とR4は:
(a)H、
(b)C1-C6アルキル、
(c)C3-C6シクロアルキル、
(d)アリール、
(e)ヘテロアリール、
(f)ハロゲン、
(g)C1-C6ハロアルキルからなる群から独立して選択され;または、
R3とR4は一体となって-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nNRb(CH2)p-、あるいは(CH2)nS(=O)m(CH2)p-を表し;または、
R3とR2は一体となって、(CH2)n、(CH2)nO(CH2)p、(CH2)nNRb(CH2)p、あるいは(CH2)nS(=O)m(CH2)pを表し;
Raは:
(a)H、
(b)C1-C6アルキル、
(c)ハロゲン、
(d)アリール、
(e)ORb、
(f)シアノ、
(g)ヘテロアリール、
(h)C3-C6シクロアルキル、
(i)C1-C6ハロアルキルからなる群から選択され;
Ra’は:
(a)シアノ、
(b)C1-C6アルキル、
(c)ハロゲン、
(d)アリール、
(e)ORb、
(f)ヘテロアリール、
(g)C3-C6シクロアルキル、および
(h)C1-C6ハロアルキルからなる群から選択され;
RbとRcは:
(a)H、
(b)C1-C6アルキル、
(c)アリール、
(d)ヘテロアリール、
(e)C3-C6シクロアルキル、
(f)C2-C6複素環、および
(g)C1-C6ハロアルキルからなる群から独立して選択され;あるいは、
RbとRcはそれらが結合されているNと一体となって、N、O、ならびにSから選択される追加のヘテロ原子を随意に有する3~6員複素環を形成し;
mは0、1、または2であり;
nは1、2、または3であり;および、
pは1、2、または3である。
ここで、
Arはアリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよび前記ヘテロアリールはそれぞれ:
(a)C1-C6アルキル、
(b)C3-C7シクロアルキル、
(c)複素環、
(d)アリール、
(e)ヘテロアリール、
(f)ハロゲン、
(g)CN、
(h)ORb、
(i)N(Rb)C(=O)Rc、
(j)C(=O)N(Rb)(Rc)、
(k)S(=O)mRb、
(l)S(=O)2N(Rb)(Rc)、
(m)N(Rb)S(=O)2Rc、
(n)SF5;および、
(o)C1-C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~3の置換基で随意に置換され;
Wは;
(a)CO2H、
(b)C(=O)NHOH、
(c)S(=O)2NHRb、
(d)S(=O)2NHC(=O)Rb、
(e)NHC(=O)NHSO2Rb、
(f)1Hテトラゾール、
(g)1,2,4-オキザジアゾール-5(4H)オン、
(h)1,2,4-チアジアゾール-5(4H)オン、
(i)1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-チオン、
(j)1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン、
(k)テトラゾール-5(4H)-オン、および
(l)C(=O)NHS(=O)2Rbからなる群から選択され;
X1、X2、X3、X4、およびX5はそれぞれ独立してNまたはCRaであり、ここで、X1、X2、X3、X4、およびX5の2つ以下はNであり;
Yは:
(a)単結合、
(b)(CH2)n、ここで、1~4の水素原子はRa’と交換することができ、
(c)O、および
(d)NRbから選択され;
Zは(CH2)nであり、ここで、1~4の水素原子はRa’と交換することができ;
R1とR2は;
(a)H、
(b)C1-C6アルキル、
(c)C3-C6シクロアルキル、および
(d)C1-C6ハロアルキルから独立して選択され;ここで、R1とR2の両方がHだとは限らず;または、
R1とR2は一体となって-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nNRb(CH2)p-、あるいは(CH2)nS(=O)m(CH2)p-を表し;
R3とR4は:
(a)H、
(b)C1-C6アルキル、
(c)C3-C6シクロアルキル、
(d)アリール、
(e)ヘテロアリール、
(f)ハロゲン、
(g)C1-C6ハロアルキルからなる群から独立して選択され;または、
R3とR4は一体となって-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nNRb(CH2)p-、あるいは(CH2)nS(=O)m(CH2)p-を表し;または、
R3とR2は一体となって(CH2)n、(CH2)nO(CH2)p、(CH2)nNRb(CH2)p、あるいは(CH2)nS(=O)m(CH2)pを表し;
Raは;
(a)H、
(b)C1-C6アルキル、
(c)ハロゲン、
(d)アリール、
(e)ORb、
(f)シアノ、
(g)ヘテロアリール、
(h)C3-C6シクロアルキル、
(i)C1-C6ハロアルキルからなる群から選択され;
Ra’は;
(a)シアノ、
(b)C1-C6アルキル、
(c)ハロゲン、
(d)アリール、
(e)ORb、
(f)ヘテロアリール、
(g)C3-C6シクロアルキル、および
(h)C1-C6ハロアルキルからなる群から選択され;
RbとRcは:
(a)H、
(b)C1-C6アルキル、
(c)アリール、
(d)ヘテロアリール、
(e)C3-C6シクロアルキル、および
(f)C1-C6ハロアルキルからなる群から独立して選択され;あるいは、
RbとRcはそれらが結合されているNと一体となって、N、O、およびSから選択される追加のヘテロ原子を随意に有する3~6員の複素環を形成し;
mは0、1、または2であり;
nは1、2、または3であり;および、
pは1、2、または3である。
(a)C1-C6アルキル、
(b)C3-C7シクロアルキル、
(c)複素環、
(d)アリール、
(e)ヘテロアリール、
(f)ハロゲン、
(g)CN、
(h)ORb、
(i)N(Rb)C(=O)Rc、
(j)C(=O)N(Rb)(Rc)、
(k)S(=O)mRb、
(l)S(=O)2N(Rb)(Rc)、
(m)N(Rb)S(=O)2Rc、
(n)SF5、および
(o)C1-C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1~3の置換基で随意に置換される。
(a)CO2H、
(b)C(=O)NHOH、
(c)S(=O)2NHRb、
(d)S(=O)2NHC(=O)Rb、
(e)NHC(=O)NHSO2Rb、
(f)1Hテトラゾール、
(g)1,2,4-オキザジアゾール-5(4H)オン、
(h)1,2,4-チアジアゾール-5(4H)オン、
(i)1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-チオン、
(j)1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン、
(k)テトラゾール-5(4H)-オン、および
(l)C(=O)NHS(=O)2Rbからなる群から選択される。
(a)単結合、
(b)(CH2)n、ここで、1~4の水素原子はRa’と交換することができ、(c)O、および
(d)NRb以下から選択される。
(a)H、
(b)C1-C6アルキル、
(c)C3-C6シクロアルキル、および
(d)C1-C6ハロアルキルから独立して選択される。
(a)H、
(b)C1-C6アルキル、
(c)C3-C6シクロアルキル、
(d)アリール、
(e)ヘテロアリール、
(f)ハロゲン、および
(g)C1-C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される。
(a)H、
(b)C1-C6アルキル、
(c)ハロゲン、
(d)アリール、
(e)ORb、
(f)シアノ、
(g)ヘテロアリール、
(h)C3-C6シクロアルキル、および
(i)C1-C6ハロアルキルからなる群から選択される。
(a)シアノ、
(b)C1-C6アルキル、
(c)ハロゲン、
(d)アリール、
(e)ORb、
(f)ヘテロアリール、
(g)C3-C6シクロアルキル、および
(h)C1-C6ハロアルキルからなる群から選択される。
(a)H、
(b)C1-C6アルキル、
(c)アリール、
(d)ヘテロアリール、
(e)C3-C6シクロアルキル、および
(f)C1-C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される。
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、
(c)C1-C6アルキル、
(d)SF5、
(e)C1-C6ハロアルキル
(f)ORb、ここで、Rbは、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり;
(g)複素環、
(h)アリール、および
(i)ヘテロアリールから独立して選択される1~3の置換基で随意に置換されるフェニルである。
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、
(c)C1-C6アルキル、
(d)SF5、および
(e)C1-C6ハロアルキルから独立して選択される1~3の置換基で随意に置換されるフェニルである。
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、
(c)C1-C6アルキル、
(d)SF5、
(e)C1-C6ハロアルキル、
(f)ORb、ここで、Rbは、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり、
(g)複素環、
(h)アリール、および
(i)ヘテロアリールから独立して選択される1~3の置換基で随意に置換されるアリールまたはヘテロアリールである。
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、
(c)C1-C6アルキル、
(d)SF5、
(e)C1-C6ハロアルキル、
(f)ORb、ここで、Rbは、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり;
(g)複素環、
(h)アリール、および
(i)ヘテロアリールから独立して選択される1~3の置換基で随意に置換されるフェニルである。
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、
(c)C1-C6アルキル、
(d)SF5、および
(e)C1-C6ハロアルキルから独立して選択される1~3の置換基で随意に置換されるフェニルである。
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、
(c)C1-C6アルキル、
(d)SF5、
(e)C1-C6ハロアルキル、
(f)ORb、ここで、Rbは、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり、
(g)複素環、
(h)アリール、および
(i)ヘテロアリールから独立して選択される1~3の置換基で随意に置換されるアリールまたはヘテロアリールである。
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、
(c)C1-C6アルキル、
(d)SF5、
(e)C1-C6ハロアルキル、
(f)ORb、ここで、Rbは、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり、
(g)複素環、
(h)アリール、および
(i)ヘテロアリールから独立して選択される1~3の置換基で随意に置換されるフェニルである。
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、
(c)C1-C6アルキル、
(d)SF5、および
(e)C1-C6ハロアルキルから独立して選択される1~3の置換基で随意に置換されるフェニルである。
(a)CN、
(b)C1-C3アルキル、
(c)SF5、および
(d)C1-C3ハロアルキル、
(e)ORb、ここで、Rbは、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり、
(f)複素環、
(g)アリール、ならびに
(h)ヘテロアリールからなる群から選択される。
(a)CN、
(b)C1-C3アルキル、
(c)SF5、および
(d)C1-C3ハロアルキルからなる群から選択される。
Arはアリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよび前記ヘテロアリールはそれぞれ:
(a)C1-C6アルキル、
(b)C3-C7シクロアルキル、
(c)複素環、
(d)アリール、
(e)ヘテロアリール、
(f)ハロゲン、
(g)CN、
(h)ORb、
(i)N(Rb)C(=O)Rc、
(j)C(=O)N(Rb)(Rc)、
(k)S(=O)mRb、
(l)S(=O)2N(Rb)(Rc)、
(m)N(Rb)S(=O)2Rc、
(n)SF5;および、
(o)C1-C6ハロアルキルから独立して選択される1~3の置換基で随意に置換され;
Wは:
(a)C(=O)OR5、
(b)C(=O)NHOH、
(c)S(=O)2NHRb、
(d)S(=O)2NHC(=O)Rb、
(e)NHC(=O)NHSO2Rb、
(f)1Hテトラゾール、
(g)1,2,4-オキザジアゾール-5(4H)オン、
(h)1,2,4-チアジアゾール-5(4H)オン、
(i)1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-チオン、
(j)1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン、
(k)テトラゾール-5(4H)-オン、および
(l)C(=O)NHS(=O)2Rbから選択され;
X1、X2、X3、X4、およびX5はそれぞれ独立してNまたはCRaであり、ここで、X1、X2、X3、X4、およびX5の2つ以下はNであり;
Yは:
(a)単結合、
(b)(CH2)n、ここで、1~4の水素原子はRa’と交換することができ、
(c)O、および
(d)NRbから選択され;Zは(CH2)nであり、ここで、1~4の水素原子はRa’と交換することができ;
R1とR2は;
(a)H、
(b)C1-C6アルキル、
(c)C3-C6シクロアルキル、および
(d)C1-C6ハロアルキルから独立して選択され;
ここで、R2はHではなく;または、
R1とR2は一体となって-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nNRb(CH2)p-、あるいは(CH2)nS(=O)m(CH2)p-を表し;
R3とR4は:
(a)H、
(b)C1-C6アルキル、
(c)C3-C6シクロアルキル、
(d)アリール、
(e)ヘテロアリール、
(f)ハロゲン、および
(g)C1-C6ハロアルキルから独立して選択され;または、
R3とR4は一体となって-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nNRb(CH2)p-、あるいは(CH2)nS(=O)m(CH2)p-を表し;
または、上記R1、R2、R3およびR4は以下のように選択され:
R1は、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、およびC1-C6ハロアルキルから選択され;
R3とR2は一体となって(CH2)n、(CH2)nO(CH2)p、(CH2)nNRb(CH2)p、または(CH2)nS(=O)m(CH2)pを表し;ならびに、
R4は、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、およびC1-C6ハロアルキルから選択され;
R5は:
(a)H、
(b)C1-C6アルキル、
(c)アリール、
(d)アラルキル、
(e)CH(R7)OC(=O)R8、
(f)CH(R7)OC(=O)OR8、および
(g)以下の式を有する(5-アルキル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル基から選択され:
R7は水素またはC1-C6アルキルであり;
R8はC1-C6アルキルまたはC3-C6-シクロアルキルであり;
Raはそれぞれ独立して:
(a)H、
(b)C1-C6アルキル、
(c)ハロゲン、
(d)アリール、
(e)ORb、
(f)シアノ、
(g)ヘテロアリール、
(h)C3-C6シクロアルキル、および
(i)C1-C6ハロアルキルから選択され;
Ra’はそれぞれ独立して:
(a)シアノ、
(b)C1-C6アルキル、
(c)ハロゲン、
(d)アリール、
(e)ORb、
(f)ヘテロアリール、
(g)C3-C6シクロアルキル、
(h)C1-C6ハロアルキルから選択され;
RbとRcは:
(a)H、
(b)C1-C6アルキル、
(c)アリール、
(d)ヘテロアリール、
(e)C3-C6シクロアルキル、および
(f)C1-C6ハロアルキルから独立して選択され;あるいは、
RbとRcはそれらが結合されているNと一体となって、N、O、およびSから選択される追加のヘテロ原子を随意に有する3~6員の複素環を形成し;
mは0、1、または2であり;
nは1、2、または3であり;および、
pは1、2、または3である。
Arはアリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよび前記ヘテロアリールはそれぞれ:
(a)C1-C6アルキル、
(b)C3-C7シクロアルキル、
(c)複素環、
(d)アリール、
(e)ヘテロアリール、
(f)ハロゲン、
(g)CN、
(h)ORb、
(i)N(Rb)C(=O)Rc、
(j)C(=O)N(Rb)(Rc)、
(k)S(=O)mRb、
(l)S(=O)2N(Rb)(Rc)、
(m)N(Rb)S(=O)2Rc、
(n)SF5;および、
(o)C1-C6ハロアルキルから独立して選択される1~3の置換基で随意に置換され;
Wは:
(a)C(=O)OR5、
(b)C(=O)NHOH、
(c)S(=O)2NHRb、
(d)S(=O)2NHC(=O)Rb、
(e)NHC(=O)NHSO2Rb、
(f)1Hテトラゾール、
(g)1,2,4-オキザジアゾール-5(4H)オン、
(h)1,2,4-チアジアゾール-5(4H)オン、
(i)1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-チオン、
(j)1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン、
(k)テトラゾール-5(4H)-オン、および
(l)C(=O)NHS(=O)2Rbから選択され;
X1、X2、X3、X4、およびX5はそれぞれ独立してNまたはCRaであり、ここで、X1、X2、X3、X4、およびX5の2つ以下はNであり;
Yは:
(a)単結合、
(b)(CH2)n、ここで、1~4の水素原子はRa’と交換することができ、
(c)O、および
(d)NRbから選択され;
Zは(CH2)nであり、ここで、1~4の水素原子はRa’と交換することができ;
R1とR2は;
(a)H、
(b)C1-C6アルキル、
(c)C3-C6シクロアルキル、および
(d)C1-C6ハロアルキルから独立して選択され;
ここで、R2はHではなく;または、
R1とR2は一体となって-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nNRb(CH2)p-、あるいは(CH2)nS(=O)m(CH2)p-を表し;
R3とR4は:
(a)H、
(b)C1-C6アルキル、
(c)C3-C6シクロアルキル、
(d)アリール、
(e)ヘテロアリール、
(f)ハロゲン、
(g)C1-C6ハロアルキルから独立して選択され;または、
R3とR4は一体となって-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nNRb(CH2)p-、あるいは(CH2)nS(=O)m(CH2)p-を表し;または、
上記R1、R2、R3およびR4は以下のように選択され:
R1は、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、およびC1-C6ハロアルキルから選択され;
R3とR2は一体となって(CH2)n、(CH2)nO(CH2)p、(CH2)nNRb(CH2)p、または(CH2)nS(=O)m(CH2)pを表し;ならびに、
R4は、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、およびC1-C6ハロアルキルから選択され;
R5は:
(a)H、
(b)C1-C6アルキル、
(c)アリール、
(d)アラルキル、
(e)CH(R7)OC(=O)R8、
(f)CH(R7)OC(=O)OR8、および
(g)以下の式を有する(5-アルキル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル基から選択され:
R7は水素またはC1-C6アルキルであり;
R8はC1-C6アルキルまたはC3-C6-シクロアルキルであり;
Raはそれぞれ独立して:
(a)H、
(b)C1-C6アルキル、
(c)ハロゲン、
(d)ORb、
(e)シアノ、
(f)C3-C6シクロアルキル、および
(g)C1-C6ハロアルキルから選択され;
Ra’はそれぞれ独立して:
(a)C1-C6アルキル、
(b)ハロゲン、および
(c)C1-C6ハロアルキルから選択され;
RbとRcは:
(a)H、
(b)C1-C6アルキル、
(c)アリール、
(d)ヘテロアリール、
(e)C3-C6シクロアルキル、および
(f)C1-C6ハロアルキルから独立して選択され;あるいは、
RbとRcはそれらが結合されているNと一体となって、N、O、およびSから選択される追加のヘテロ原子を随意に有する3~6員の複素環を形成し;
mは0、1、または2であり;
nは1、2、または3であり;および、
pは1、2、または3である。
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、
(c)C1-C6アルキル、
(d)SF5、
(e)C1-C6ハロアルキル、
(f)ORb、ここで、Rbは、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり、
(g)複素環、
(h)アリール、および
(i)ヘテロアリールから独立して選択される1~3の置換基で随意に置換されるアリールまたはヘテロアリールである。
(a)C(=O)OR5、
(b)C(=O)NHOH、
(c)S(=O)2NHRb、
(d)S(=O)2NHC(=O)Rb、
(e)NHC(=O)NHSO2Rb、
(f)1Hテトラゾール、
(g)1,2,4-オキザジアゾール-5(4H)オン、
(h)1,2,4-チアジアゾール-5(4H)オン、
(i)1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-チオン、
(j)1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン、
(k)テトラゾール-5(4H)-オン、および
(l)C(=O)NHS(=O)2Rbから選択され;
R5は:
(h)H、
(i)C1-C6アルキル、
(j)アリール、
(k)アラルキル、
(l)CH(R7)OC(=O)R8、
(m)CH(R7)OC(=O)OR8、および
(n)以下の式を有する(5-アルキル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル基から選択され:
Rbは:
(a)H、
(b)C1-C6アルキル、
(c)アリール、
(d)ヘテロアリール、
(e)C3-C6シクロアルキル、ならびに
(f)C1-C6ハロアルキルから選択される。
2-(3-(1-(4-シアノベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸;
2-(3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸;
2-(3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]-ペンタン-1-イル)酢酸;
2-(3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]-ペンタン-1-イル)酢酸;
2-(3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]-ペンタン-1-イル)酢酸;
2-(3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸;
2-(3-(1-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)メチル-d2)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸;
6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(R)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(S)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
rac-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]-ヘプタン-2-カルボン酸;
(R)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]-ヘプタン-2-カルボン酸;
(S)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]-ヘプタン-2-カルボン酸;
6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]-ヘプタン-2-カルボン酸;
(R)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]-ヘプタン-2-カルボン酸;
(S)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]-ヘプタン-2-カルボン酸;
rac-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]-ヘプタン-2-カルボン酸;
(R)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]-ヘプタン-2-カルボン酸;
(S)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]-ヘプタン-2-カルボン酸;
rac-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(R)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-(7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(S)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
rac-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(R)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(R)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
3-(3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)プロパン酸;
3-(3-メチル-3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)シクロブチル)-プロパン酸;
シス-3-(3-メチル-3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)シクロブチル)-プロパン酸;
N-(3-(2-オキソ-2-(フェニルスルホンアミド)エチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
N-(3-((3-(フェニルスルホニル)ウレイド)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
N-(3-((1H-テトラゾール-5-イル)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド;
2-(4-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)酢酸;
6-(4-フルオロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(R)-6-(4-フルオロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(S)-6-(4-フルオロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
rac-6-(5-フルオロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(R)-6-(5-フルオロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(S)-6-(5-フルオロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
rac-6-(5-クロロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(R)-6-(5-クロロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(S)-6-(5-クロロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
rac-6-(6-フルオロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(R)-6-(6-フルオロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(S)-6-(6-フルオロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
rac-6-(1-(4-シアノベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(R)-6-(1-(4-シアノベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(S)-6-(1-(4-シアノベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
rac-6-(1-(4-(ジフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(R)-6-(1-(4-(ジフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
(S)-6-(1-(4-(ジフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
2-(4-(1-(4-(ジフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)酢酸;
2-(3-(4-フルオロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸;
2-(4-(4-フルオロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)酢酸;
2-(4-(1-((4-(ペンタフルオロチオール)フェニル)メチル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)酢酸;
rac-6-(1-((4-(ペンタフルオロチオール)フェニル)メチル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
rac-6-(1-(4-(ジフルオロメチル)ベンジル)-4-フルオロ-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸;
2-(3-(1-(4-(ジフルオロメチル)ベンジル)-4-フルオロ-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸;
2-(3-(5-フルオロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸;
2-(3-(1-([1、1’-ビフェニル]-4-イルメチル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸;
2-(3-(1-[1、1’-ビフェニル]-4-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸;
2-(3-(1-[1、1’-ビフェニル]-4-イルメチル)-1H-インダゾール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸;
2-(3-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-インダゾール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸;
2-(3-(4-フルオロ-1-(4-ヨードベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸;
2-(3-(4-フルオロ-1-(4-(ピリジン-4-イル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸;および、
2-(3-(4-フルオロ-1-(4-モルホリノベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸;あるいは、
その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、またはプロドラッグからなる群から選択される。
特段の定めのない限り、本明細書で用いる全ての技術的および科学的用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を持つ。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開された出願および他の刊行物は、特段の定めのない限り、参照することによってその全体が組み込まれる。本明細書の用語に複数の定義がある場合、特段の定めのない限り、このセクションの定義が優先される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、1以上の不斉中心を含有しており、したがって、ラセミ体とラセミ混合物、鏡像異性的に濃縮された混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマー、およびジアステレオマーの混合物として生じる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、不斉中心の性質か、あるいは制限された回転のいずれかによって、異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー)の形態で存在する。
本明細書で使用されるように、用語「医薬組成物」は、活性成分および担体を構築する不活性成分、ならびに、2つ以上の成分のいずれかの組み合わせ、複合体形成、または凝集から、1つ以上の成分の解離から、あるいは1つ以上の成分の他のタイプの反応あるいは相互作用から、直接的あるいは間接的に生じる任意の生成物を含有する生成物を含むように意図される。したがって、本開示の医薬組成物は、本開示の化合物、または薬学的に許容可能な塩、溶媒和物か塩の溶媒和物、および薬学的に許容可能な担体を混合することにより作られる任意の組成物を含む。
いくつかの実施形態は、治療上有効な量の式Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、またはプロドラッグを必要とする患者に投与する工程を含む癌を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、癌は、限定されないが、膠芽腫、骨癌、頭頚部癌、黒色腫、基底細胞癌、有棘細胞癌、腺癌、口腔癌、食道癌、胃癌、腸癌、結腸癌、膀胱癌、肝細胞癌、腎細胞癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、および前立腺癌を含む。いくつかの実施形態では、癌は神経膠芽腫である。いくつかの実施形態では、癌は 黒色腫、基底細胞癌または扁平上皮癌である。いくつかの実施形態では、癌は頭頚部癌、口腔癌、または食道癌である。いくつかの実施形態では、癌は骨癌である。いくつかの実施形態では、癌は腺癌である。いくつかの実施形態では、癌は胃癌、腸癌、結腸癌、または膀胱癌である。いくつかの実施形態では、癌は肝細胞癌または腎細胞癌である。いくつかの実施形態では、癌は膵臓癌である。いくつかの実施形態では、癌は肺癌である。いくつかの実施形態では、癌は非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態では、癌は前立腺癌である。いくつかの実施形態では、癌は卵巣癌または子宮頚癌である。いくつかの実施形態では、癌は乳癌である。いくつかの実施形態において、式Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、式Ia、Ib、Ic、Idの化合物、または前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩である。
本明細書に記載される化合物および組成物は、4~120時間またはその間の任意の値毎に、約0.01mg/kg~約1000mg/kg、またはその間の任意の値(例えば、約0.01~約100mg/kg、約0.1~約100mg/kg、約1~約100mg/kg、約1~約10mg/kg、あるいはその間の任意の値)に及ぶ投与量で、例えば、経口的に、非経口的に(例えば、皮下に、皮内に、静脈内に、筋肉内に、関節内に、動脈内に、滑膜内に、胸骨内に(intrasternally)、鞘内に、病巣内に、および頭蓋内注射または注入技術によって)、吸入噴霧剤によって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬側に、膣内に、埋め込みリザーバーを介して、注射によって、皮下、腹腔内、経粘膜への、または眼科製剤中で投与され得る。動物およびヒトの投与量の相互関係は(体表面に1平方メートル当たりのミリグラムに基づく)はFreireich et al., Cancer Chemother. Rep. 50, 219-244 (1966) に記載されており、当業者によって理解される。体表面積は、当業者によって患者の身長および体重からおおよそ決定され得る。例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 537 (1970)を参照。ある実施形態では、組成物は経口投与または注射によって投与される。本明細書の方法は、所望のまたは述べられた効果を達成するために、有効な量の化合物または化合物組成物の投与を企図する。典型的には、本開示の医薬組成物は、連続注入として1日当たりまたは代替的に約1回~約6回投与される。そのような投与は慢性または急性の治療として使用することができる。
本開示の有用性は、以下の方法または当技術分野において既知の他の方法の1つ以上によって実証することができる。
本開示中の化合物を、安定してトランスフェクトされたHEK293細胞を用いた機能性カルシウムフラックスアッセイでテストした。EP1、EP2、EP3、およびEP4でトランスフェクトされた細胞を、Eurofins Discovery Services(St. Charles, Missouri)から購入した。それぞれの受容体サブタイプは、カルシウムシグナル伝達経路に結合するために加えられる追加の乱雑なGタンパク質を有する。使用された親の細胞株は、敏感な発光検出を可能にするために、クリチン(clytin)の新規な変異体(カルシウム活性化発光タンパク質)も発現する。
雌のBalb/Cマウスに、2x106細胞/mLの++PBS溶液における1x106のCT26結腸癌細胞(ATCC(登録商標)CRL-2638(商標))を移植した。細胞を左の側腹後部に皮下注射した。腫瘍を以下の式を用いて計算されたカリパスおよび腫瘍体積を用いて測定した:腫瘍体積(長さx幅2)=/2。腫瘍体積が~150mm3だった時、マウスを群(1つの群当たり10匹の動物)にランダム化し、ビヒクル(0.5%のmethocel PO、1日2回、11日間)またはテスト化合物(30mg/kgのPO、1日2回、11日間)のいずれかで処置した。腫瘍体積は、試験終了まで1週当たり3回判定した。化合物Aの結果は図1Aおよび1Bで提供される。
合成に使用された出発物質は、合成されるか、または限定されないが、Sigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesar、Enamine、PharmaBlock、VWR、Scientificなどの、商業的供給源から得られる。逆相および順相クロマトグラフィーカラムを、Teledyne ISCO社(NE)から購入した。適切な重水素化溶剤を備えたBruker Fourier 300MHzの光度計を使用して、核磁気共鳴(NMR)分析を実施した。LCMSスペクトルをShimazu LCMS-2020 Series mass spectrometerで得て、エレクトロスプレーイオン化(ESI)およびLuna C18 5μM、2.0×50mmのカラムを使用して、95:5~0:100のH2O:MeCN+0.1%のギ酸で、0.7mL/分の流量で3.5分にわたって溶離した。化合物の調製のための一般的な方法は、本明細書提示の構造に見られる様々な成分を導入させるための、適切な試薬および条件を用いて修正され得る。
本開示の式Iの化合物は、HATU、CDIなど適切なカップリング試薬、ならびにトリエチルアミン、エチル-ジイソプロピル-アミンなどの適切な塩基の存在下における、例えば、アミン(1)、あるいはその対応するアンモニウム塩、およびカルボン酸(2)から調製され得る。あるいは、塩化チオニル、塩化オキサリルなど薬剤を使用して、対応する酸塩化物へのその転換によって、酸をあらかじめ活性化してもよい。結果として生じるアミド3を、3における官能基「G」の同一性およびI中の官能基「W」の所望の同一性に適切な合成方法を用いて標的化合物Iに変換する。そのような変換の例は、限定されないが以下を含む:
(a)酸媒介加水分解(つまり、HCl、TFA、H2SO4など)、塩基媒介加水分解(つまり、NaOH、LiOH、Bu4NOHなど)、求核分子媒介加水分解(つまり、LiI、TMSI、Me3SnOHなど)、酵素媒介加水分解(ブタ肝臓エステラーゼ、カンジダアンタルクティカリパーゼ(candida antarctica lipase)、カンジダルゴサリパーゼ(candida rugosa lipas)など)、金属媒介水素化分解(Pd/CおよびH2、Pd(PPh3)4、ならびにPMHSなど)、また他のものなどの公知の条件を使用したエステル加水分解(つまり、「G」=CO2R、ここで、Rがメチル、エチル、ベンジル、tert-ブチルなどであってもよい:「W」=CO2H)。あるいは、前述のエステル基は、加水分解に先立って、初めに誘導体化(つまり、入手可能な場合、対応するエノラートを介したα-炭素におけるモノビスアルキル化またはビスアルキル化、あるいはアリール化)することができる。
(i)ほとんどの場合、適切なプロモーター(つまり、ZnBr2、Bu2Sn=O、NH4Clなど)の存在下において、適切なアジド源(つまり、NaN3、Bu3SnN3、Bu4NN3など)を用いて3を熱することにより、テトラゾール(つまり、「W」=
(ii)ヒドロキシルアミンを用いて3を熱し、その後、結果として生じるN-ヒドロキシアミジンをCDIなどで処置することによって、オキサジアザロン(oxadiazalone)(つまり、「W」=
(i)アルント-アイシュテルトホモログ化(Arndt-Eistert homologation)などを使用して、Yが単結合である場合に、YがCH2である対応する化合物を提供するために;
(ii)DCCなどのカップリング剤の存在下において、3とスルホンアミドを結合することによってアシルスルホンアミドへの;
(iii)T3Pなどのカップリング剤の存在下において、3とヒドロキシルアミンを結合することによってヒドロキサム酸への、カルボン酸の同化(つまり、「G」=CO2H)。
中間の酸2:1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボン酸
中間の酸3:1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピロロ[3、2-b]ピリジン-7-カルボン酸
中間の酸4:1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピロロ[3、2-c]ピリジン-7-カルボン酸
中間の酸5:1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピロロ[2、3-c]ピリジン-7-カルボン酸
中間の酸6:1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-7-カルボン酸
中間の酸7:1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸
中間の酸8:1-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)-メチル-d2)-1H-インドール-7-カルボン酸
中間の酸9:4-フルオロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボン酸
中間の酸10:5-フルオロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボン酸
中間の酸11:5-クロロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボン酸
中間の酸12:6-フルオロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボン酸
中間の酸13:1-(4-(ジフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボン酸
中間の酸14:1-(4-(ジフルオロメチル)ベンジル)-4-フルオロ-1H-インドール-7-カルボン酸
中間の酸15:1-(4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボン酸
中間の酸16:1-([1、1’-ビフェニル]-4-イルメチル)-1H-インドール-7-カルボン酸
中間の酸17:1-([1、1’-ビフェニル]-4-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-7-カルボン酸
中間の酸18:1-[1、1’-ビフェニル]-4-イルメチル)-1H-インダゾール-7-カルボン酸
中間の酸19:1-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-インダゾール-7-カルボン酸
中間の酸20:4-フルオロ-1-(4-ヨードベンジル)-1H-インドール-7-カルボン酸
中間のアミン1:エチル2-(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)アセテートヒドロクロリド
中間のアミン2:2-(3-(クロロ-λ5-アザニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)アセトニトリル
中間のアミン3:エチル2-(4-アミノビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)アセテートヒドロクロリド
<実施例1>2-(3-(1-(4-シアノベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸
<実施例2>2-(3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸
<実施例3>2-(3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸
<実施例4>2-(3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸
<実施例5>2-(3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸
<実施例6>2-(3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸
<実施例7>2-(3-(1-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)メチル-d2)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸
<実施例8>(R)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸および(S)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸(エナンチオマー8aおよびエナンチオマー8b)
<実施例9>rac-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸
<実施例10>(R)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸および(S)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸(エナンチオマー10aならびにエナンチオマー10b)
<実施例11>rac-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸
<実施例12>rac-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インダゾール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸
<実施例13>rac-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸
<実施例14>3-(3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)プロパン酸
<実施例15>シス-3-(3-メチル-3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)シクロブチル)プロパン酸
<実施例16>N-(3-(2-オキソ-2-(フェニルスルホンアミド)エチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
<実施例17>N-(3-((3-(フェニルスルホニル)ウレイド)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
<実施例18>N-(3-((1H-テトラゾール-5-イル)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド
<実施例19>2-(4-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)酢酸
<実施例20>(R)-6-(4-フルオロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸および(S)-6-(4-フルオロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸(エナンチオマー20aおよびエナンチオマー20b)
<実施例21>rac-6-(5-フルオロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸
<実施例22>rac-6-(5-クロロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸
<実施例23>rac-6-(6-フルオロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸
<実施例24>rac-6-(1-(4-シアノベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸
<実施例25>rac-6-(1-(4-(ジフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸
<実施例26>2-(4-(1-(4-(ジフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)酢酸
<実施例27>2-(3-(4-フルオロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸
<実施例28>2-(4-(4-フルオロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)酢酸
<実施例29>2-(4-(1-((4-(ペンタフルオロチオール)フェニル)メチル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)酢酸
<実施例30>rac-6-(1-((4-(ペンタフルオロチオール)フェニル)メチル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸
<実施例31>rac-6-(1-(4-(ジフルオロメチル)ベンジル)-4-フルオロ-1H-インドール-7-カルボキサミド)スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸
<実施例32>2-(3-(1-(4-(ジフルオロメチル)ベンジル)-4-フルオロ-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸
<実施例33>2-(3-(5-フルオロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸
<実施例34>2-(3-(1-([1、1’-ビフェニル]-4-イルメチル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸
<実施例35>2-(3-(1-[1、1’-ビフェニル]-4-イルメチル)-4-フルオロ-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸
<実施例36>2-(3-(1-([1、1’-ビフェニル]-4-イルメチル)-1H-インダゾール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸
<実施例37>2-(3-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-インダゾール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸
<実施例38>2-(3-(4-フルオロ-1-(4-ヨードベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸
<実施例39>2-(3-(4-フルオロ-1-(4-(ピリジン-4-イル)ベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸
<実施例40>2-(3-(4-フルオロ-1-(4-モルホリノベンジル)-1H-インドール-7-カルボキサミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸
Claims (18)
- 式IaまたはIbの化合物、
Arは、ハロゲン、シアノ、SF5、C1-C6ハロアルキル、ORb、複素環、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される1~3の置換基で随意に置換されるフェニルであり、
Wは、C(=O)OR5、NHC(=O)NHSO2Rb、C(=O)NHS(=O)2Rb、または1H-テトラゾールであり、
X1、X2、X3、X4、およびX5はそれぞれ独立してNまたはCRaであり、ここで、X1、X2、X3、X4、およびX5の2つ以下はNであり、
Yは、単結合、または-CH2-であり、
R3とR4は独立して、H、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり、
R5は、H、またはC1-C6アルキルであり、
Raは、
(a)H、
(b)C1-C6アルキル、
(c)ハロゲン、
(d)アリール、
(e)ORb、
(f)シアノ、
(g)ヘテロアリール、
(h)C3-C6シクロアルキル、および
(i)C1-C6ハロアルキルから選択され、
R b は、
(a)H、
(b)C1-C6アルキル、
(c)アリール、
(d)ヘテロアリール、
(e)C3-C6シクロアルキル、ならびに
(f)C1-C6ハロアルキルから独立して選択され、
nは1、2、または3である、
化合物。 - Arは、ハロゲン、シアノ、SF5、C1-C6ハロアルキル、ORb、複素環、アリール、ヘテロアリールから独立して選択される1~3の置換基で随意に置換されるフェニルであって、ここで、Rbは、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキル、またはC1-C6ハロアルキルである、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、水和物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、または立体異性体のラセミ混合物。
- X1、X2、X3、X4、およびX5はそれぞれ独立してC-Raであり、または、X1、X2、X3、X4、およびX5の1つはNであり、ならびに他のものはそれぞれ独立してC-Raである、請求項1または2に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、水和物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、または立体異性体のラセミ混合物。
- X1、X2、X3、X4、およびX5はそれぞれ独立してC-Raである、請求項3に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、水和物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、または立体異性体のラセミ混合物。
- RaはHまたはハロゲンである、請求項1~4のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、水和物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、または立体異性体のラセミ混合物。
- Wは、
(a)CO2H、および
(b)1H-テトラゾールである、請求項1~5のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、水和物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、または立体異性体のラセミ混合物。 - 式Ia、
Arは、
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、
(d)SF5、
(e)C1-C6ハロアルキル、
(f)ORb、ここで、Rbは、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキル、またはC1-C6ハロアルキルである
(g)複素環、
(h)アリール、および
(i)ヘテロアリールから独立して選択される1~3の置換基で随意に置換されるフェニルであり、
X1、X2、X3、X4、およびX5はそれぞれ独立してC-Raであり、あるいは、X1、X2、X3、X4、およびX5の1つはNであり、ならびに他のものはそれぞれ独立してC-Raであり、
Wは、
(a)CO2H、または
(b)1H-テトラゾールであり
Yは単結合または-CH2-であり、
nは、1または2であり、
R3とR4は、
(a)H、
(b)C1-C3アルキル、または
(c)C1-C3ハロアルキルから独立して選択され、および
Raは、
(a)H、および
(b)ハロゲンから選択される、請求項1に記載の化合物。 - Yは単結合であり、nは1である、請求項1~7のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、水和物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、または立体異性体のラセミ混合物。
- 式Ib、
Arは、
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、
(e)SF5、
(c)C1-C6ハロアルキル、
(f)ORb、
(d)複素環、
(h)アリール、および
(i)ヘテロアリールから独立して選択される1~3の置換基で随意に置換されるフェニルであり、
X1、X2、X3、X4、およびX5はそれぞれ独立してC-Raであり、あるいは、X1、X2、X3、X4、およびX5の1つはNであり、ならびに他のものはそれぞれ独立してC-Raであり、
Wは、
(a)CO2Hまたは
(b)1H-テトラゾールであり、
nは、1または2であり、
R4は、
(a)H、
(b)C1-C3アルキル、または
(c)C1-C3ハロアルキルであり、および
Raは、
(a)H、および
(b)ハロゲンから選択される、請求項1に記載の化合物。 - nは1である、請求項9に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、水和物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、または立体異性体のラセミ混合物。
- 式IcまたはId、
X1、X2、X3、X4、およびX5はそれぞれ独立してC-Raであり、あるいはX1、X2、X3、X4、およびX5の1つはNであり、ならびに他のものはそれぞれ独立してC-Raであり、
Raは、
(a)H、および
(b)ハロゲンから選択され、
Rdは、
(a)CN、
(b)SF5、
(c)C1-C3ハロアルキル、
(e)ORb、ここで、Rbは、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり、
(f)複素環、
(g)アリール、ならびに
(h)ヘテロアリールから選択される、請求項1に記載の化合物。 - X1、X2、X3、X4、およびX5はそれぞれCHであり、または、X1、X2、X3、X4、およびX5の1つはC-Raであり、ならびに他のものはCHであり、およびRaはハロゲンである、請求項1~11のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、水和物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、または立体異性体のラセミ混合物。
- 請求項1~13のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、水和物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、または立体異性体のラセミ混合物、ならびに薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
- 癌の処置のための薬剤の製造における、請求項1~13のいずれか1つに記載の化合物の使用。
- 前記癌は、膠芽腫、骨癌、頭頚部癌、黒色腫、基底細胞癌、有棘細胞癌、腺癌、口腔癌、食道癌、胃癌、腸癌、結腸癌、膀胱癌、肝細胞癌、腎細胞癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、および前立腺癌から選択される、請求項15に記載の使用。
- 前記癌は、結腸癌、膀胱癌、肝細胞癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、および前立腺癌から選択される、請求項15または16に記載の使用。
- 前記処置は、抗-PD-1抗体および抗-PD-L1抗体から選択される追加の薬剤をさらに含む、請求項15~17のいずれか1つに記載の使用。
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