CN108997498A - 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途 - Google Patents

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亨利·丘
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Abstract

本申请涉及抗‑PD‑L1抗体，编码它们的核酸，其治疗性组合物，以及它们用于增强T细胞功能从而上调细胞介导的免疫应答的用途和用于治疗T细胞功能障碍病症的用途，所述病症包括感染(例如急性的和慢性的)和肿瘤免疫。

Description

抗-PD-L1抗体及它们用于增强T细胞功能的用途
本申请是申请日为2009年12月8日、发明名称为“抗-PD-L1抗体及它们用于增强T细胞功能的用途”的中国专利申请No.201410743500.4的分案申请。
相关申请
本申请根据35 USC 119(e)要求2008年12月9日提交的美国临时申请号61/121092的优先权的权益，其公开的全文通过引用并入本文。
发明领域
本发明一般涉及免疫功能和涉及增强T细胞功能，包括上调细胞介导的免疫应答，和涉及T细胞功能障碍病症的治疗。
发明背景
共刺激或向T细胞提供两种不同信号是通过抗原呈递细胞(APCs)对静息T淋巴细胞的淋巴细胞活化的广泛接受的模型。Lafferty等,Aust.J.Exp.Biol.Med.Sci.(澳大利亚实验生物学和医学科学杂志)53:27-42(1975)。这种模型进一步提供从非自身中辨别自身和免疫耐受。Bretscher等,Science(科学)169:1042-1049(1970)；Bretscher,P.A.,P.N.A.S.USA 96:185-190(1999)；Jenkins等,J.Exp.Med.(实验医学杂志)165:302-319(1987)。在识别呈递在主要组织相容性复合物(MHC)环境中的异源抗原肽之后，初次信号或抗原特异性信号通过T细胞受体(TCR)转导。次级或共刺激信号通过表达在抗原呈递细胞(APCs)上的共刺激分子传递给T细胞，诱导T细胞促进克隆扩增、细胞因子分泌和效应子功能。Lenschow等,Ann.Rev.Immunol.(免疫学年度综述)14:233(1996)。没有共刺激时，T细胞不感受抗原刺激，不启动有效免疫应答，还可导致对异源抗原的衰竭或耐受(exhaustionor tolerance)。
简单的两-信号模型可能是过于简化了，因为TCR信号的强度实际上对T细胞活化和分化具有定量影响。Viola等,Science(科学)273:104-106(1996)；Sloan-Lancaster,Nature(自然)363:156-159(1993)。此外，如果TCR信号强度足够高，即使在没有共刺激信号时也可发生T细胞活化。更重要的是，T细胞对正性的和负性的(positive and negative)次级共刺激信号均接收。此类正性的和负性的信号的调节对最大化对宿主的保护性免疫应答同时维持免疫耐受和防止自身免疫是重要的。负性次级信号对诱导T细胞耐受似乎是必需的，而正性信号促进T细胞的活化。尽管简单的两-信号模型仍然提供对幼稚淋巴细胞的有效解释，宿主的免疫应答是动态过程，也可将共刺激信号提供给暴露于抗原的T细胞。
共刺激的机制有治疗意义，因为已经显示对共刺激信号的操作提供了增强或终止基于细胞的免疫应答的手段。最近，已经发现T细胞功能障碍或无反应性(anergy)与诱导且持续的表达抑制性受体程序性死亡1多肽(PD-1)同时发生。因此，治疗性靶向PD-1和其它通过与PD-1相互作用传导信号的分子(如程序性死亡配体1(PD-L1)和程序性死亡配体2(PD-L2))是强烈感兴趣的领域。已经提出抑制PD-L1信号传导作为增强用于治疗癌症(例如肿瘤免疫)和感染(包括急性和慢性(例如持续性)感染)的T细胞免疫力的手段。然而，因为仍然需要对针对这种途径的靶标的最佳治疗进行商业化，存在重大的尚未满足的医疗需求。
发明概述
本申请提供抗-PD-L1抗体，包括编码此类抗体的核酸和含有此类抗体的组合物，以及提供它们用于增强T细胞功能从而上调细胞介导的免疫应答的用途和提供治疗T细胞功能障碍病症，所述病症包括感染(例如急性的和慢性的)和肿瘤免疫。
在一个实施方案中，本发明提供分离的重链可变区多肽，其包含HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3序列，其中：
(a)所述HVR-H1序列是GFTFSX1SWIH(SEQ ID NO:1)；
(b)所述HVR-H2序列是AWIX2PYGGSX3YYADSVKG(SEQ ID NO:2)；
(c)所述HVR-H3序列是RHWPGGFDY(SEQ ID NO:3)；
而且其中：X1是D或G；X2是S或L；X3是T或S。
在一个具体方面中，X1是D；X2是S并且X3是T。另一方面，所述多肽还包含根据下式在HVR之间并置的可变区重链构架序列：(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)。再一方面，所述构架序列来自于人共有构架序列。还一方面，所述构架序列是VH亚型III共有构架。又一方面，所述构架序列的至少一个如下所述：
HC-FR1是EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(SEQ ID NO:4)
HC-FR2是WVRQAPGKGLEWV(SEQ ID NO:5)
HC-FR3是RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(SEQ ID NO:6)
HC-FR4是WGQGTLVTVSA(SEQ ID NO:7)。
又一方面，所述重链多肽还与包含HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的可变区轻链组合，其中：
(a)所述HVR-L1序列是RASQX4X5X6TX7X8A(SEQ ID NOs:8)；
(b)所述HVR-L2序列是SASX9LX10S(SEQ ID NOs:9)；
(c)所述HVR-L3序列是QQX11X12X13X14PX15T(SEQ ID NOs:10)；
而且其中：X4是D或V；X5是V或I；X6是S或N；X7是A或F；X8是V或L；X9是F或T；X10是Y或A；X11是Y,G,F,或S；X12是L,Y,F或W；X13是Y,N,A,T,G,F或I；X14是H,V,P,T或I；X15是A,W,R,P或T。
又一方面，X4是D；X5是V；X6是S；X7是A；X8是V；X9是F；X10是Y；X11是Y；X12是L；X13是Y；X14是H；X15是A。又一方面，所述轻链还包含根据下式在HVR之间并置的可变区轻链构架序列：(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)。又一方面，所述构架序列来自于人共有构架序列。又一方面，所述构架序列是VLκI共有构架。又一方面，所述构架序列的至少一个如下所述：
LC-FR1是DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQ ID NO:11)；
LC-FR2是WYQQKPGKAPKLLIY(SEQ ID NO:12)；
LC-FR3是GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQ ID NO:13)；
LC-FR4是FGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:14)。
在另一个实施方案中，本发明提供分离的抗-PD-L1抗体或抗原结合片段，其包含重链和轻链可变区序列，其中：
(a)所述重链包含HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3，而且其中：
(i)所述HVR-H1序列是GFTFSX1SWIH(SEQ ID NO:1)；
(ii)所述HVR-H2序列是AWIX2PYGGSX3YYADSVKG(SEQ ID NO:2)；
(iii)所述HVR-H3序列是RHWPGGFDY(SEQ ID NO:3)；和
(b)所述轻链包含HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3，而且其中：
(i)所述HVR-L1序列是RASQX4X5X6TX7X8A(SEQ ID NOs:8)；
(ii)所述HVR-L2序列是SASX9LX10S(SEQ ID NOs:9)；和
(iii)所述HVR-L3序列是QQX11X12X13X14PX15T(SEQ ID NOs:10)；
而且其中：X1是D或G；X2是S或L；X3是T或S；X4是D或V；X5是V或I；X6是S或N；X7是A或F；X8是V或L；X9是F或T；X10是Y或A；X11是Y,G,F,或S；X12是L,Y,F或W；X13是Y,N,A,T,G,F或I；X14是H,V,P,T或I；X15是A,W,R,P或T。
在一个具体方面中，X1是D；X2是S并且X3是T。另一方面，X4是D；X5是V；X6是S；X7是A；X8是V；X9是F；X10是Y；X11是Y；X12是L；X13是Y；X14是H；X15是A。又一方面，X1是D；X2是S并且X3是T,X4是D；X5是V；X6是S；X7是A；X8是V；X9是F；X10是Y；X11是Y；X12是L；X13是Y；X14是H并且X15是A。
还一方面，所述重链可变区包含如下在HVR之间并置的一个或多个构架序列：(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)，所述轻链可变区包含如下在HVR之间并置的一个或多个构架序列：(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)。又一方面，所述构架序列来自于人共有构架序列。又一方面，所述重链构架序列来自于Kabat亚型I、II或III序列。又一方面，所述重链构架序列是VH亚型III共有构架。又一方面，所述重链构架序列的一个或多个如下所述：
又一方面，所述轻链构架序列来自于KabatκI、II、III或IV亚型序列。又一方面，所述轻链构架序列是VLκI共有构架。又一方面，所述轻链构架序列的一个或多个如下所述：
在又一个具体方面中，所述抗体还包含人或鼠恒定区。又一方面，所述人恒定区选自由IgG1、IgG2、IgG3、IgG4组成的组。在又一个具体方面中，所述人恒定区是IgG1。又一方面，所述鼠恒定区选自由IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3组成的组。又一方面，所述鼠恒定区是IgG2A。在又一个具体方面中，所述抗体具有降低的或最小的效应子功能。在又一个具体方面中，所述最小的效应子功能由“更差效应子的Fc突变(effector-less Fc mutation)”或去糖基化(aglycosylation)产生。在又一个实施方案中，所述更差效应子的Fc突变是在恒定区中N297A或D265A/N297A置换。
在又一个实施方案中，本发明提供抗-PD-L1抗体，其包含重链和轻链可变区序列，其中：
(a)所述重链还包含HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3序列，其分别与GFTFSDSWIH(SEQ IDNO:15),AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:16)和RHWPGGFDY(SEQ ID NO:3)具有至少85％的序列同一性，或
(b)所述轻链还包含HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3序列，其分别与RASQDVSTAVA(SEQ IDNO:17),SASFLYS(SEQ ID NO:18)和QQYLYHPAT(SEQ ID NO:19)具有至少85％的序列同一性。
在一个具体方面中，所述序列同一性是86％,87％,88％,89％,90％,91％,92％,93％,94％,95％,96％,97％,98％,99％或100％。另一方面，所述重链可变区包含如下在HVR之间并置的一个或多个构架序列：(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)，所述轻链可变区包含如下在HVR之间并置的一个或多个构架序列：(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)。又一方面，所述构架序列来自于人共有构架序列。又一方面，所述重链构架序列来自于Kabat亚型I、II或III序列。又一方面，所述重链构架序列是VH亚型III共有构架。又一方面，所述重链构架序列的一个或多个如下所述：
又一方面，所述轻链构架序列来自于KabatκI、II、III或IV亚型序列。又一方面，所述轻链构架序列是VLκI共有构架。又一方面，所述轻链构架序列的一个或多个如下所述：
在又一个具体方面中，所述抗体还包含人或鼠恒定区。又一方面，所述人恒定区选自由IgG1、IgG2、IgG3、IgG4组成的组。在又一个具体方面中，所述人恒定区是IgG1。又一方面，所述鼠恒定区选自由IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3组成的组。又一方面，所述鼠恒定区是IgG2A。在又一个具体方面中，所述抗体具有降低的或最小的效应子功能。在又一个具体方面中，所述最小的效应子功能由“更差效应子的Fc突变”或去糖基化产生。在又一个实施方案中，所述更差效应子的Fc突变是在恒定区中N297A或D265A/N297A置换。
在又一个实施方案中，本发明提供分离的抗-PD-L1抗体，其包含重链和轻链可变区序列，其中：
(a)所述重链序列与下述重链序列具有至少85％的序列同一性：
(b)所述轻链序列与下述轻链序列具有至少85％的序列同一性：
在一个具体方面中，所述序列同一性是86％,87％,88％,89％,90％,91％,92％,93％,94％,95％,96％,97％,98％,99％或100％。另一方面，所述重链可变区包含如下在HVR之间并置的一个或多个构架序列：(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)，所述轻链可变区包含如下在HVR之间并置的一个或多个构架序列：(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)。又一方面，所述构架序列来自于人共有构架序列。又一方面，所述重链构架序列来自于Kabat亚型I、II或III序列。又一方面，所述重链构架序列是VH亚型III共有构架。又一方面，所述重链构架序列的一个或多个如下所述：
又一方面，所述轻链构架序列来自于KabatκI、II、III或IV亚型序列。又一方面，所述轻链构架序列是VLκI共有构架。又一方面，所述轻链构架序列的一个或多个如下所述：
在又一个具体方面中，所述抗体还包含人或鼠恒定区。又一方面，所述人恒定区选自由IgG1、IgG2、IgG3、IgG4组成的组。在又一个具体方面中，所述人恒定区是IgG1。又一方面，所述鼠恒定区选自由IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3组成的组。又一方面，所述鼠恒定区是IgG2A。在又一个具体方面中，所述抗体具有降低的或最小的效应子功能。在又一个具体方面中，所述最小的效应子功能来自于在原核细胞中产生。在又一个具体方面中，所述最小的效应子功能由“更差效应子的Fc突变”或去糖基化产生。在又一个实施方案中，所述更差效应子的Fc突变是在恒定区中N297A或D265A/N297A置换。
在又一个实施方案中，本发明提供组合物，其包含上文描述的任何一种抗-PD-L1抗体与至少一种药学上可接受的载体的组合。
在又一个实施方案中，本发明提供分离的核酸，其编码抗-PD-L1抗体的轻链或重链可变区序列，其中：
(a)所述重链还包含HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3序列，其分别与GFTFSDSWIH(SEQ IDNO:15),AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:16)和RHWPGGFDY(SEQ ID NO:3)具有至少85％的序列同一性，和
(b)所述轻链还包含HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3序列，其分别与RASQDVSTAVA(SEQ IDNO:17),SASFLYS(SEQ ID NO:18)和QQYLYHPAT(SEQ ID NO:19)具有至少85％的序列同一性。
在一个具体方面中，所述序列同一性是86％,87％,88％,89％,90％,91％,92％,93％,94％,95％,96％,97％,98％,99％或100％。一方面，所述重链可变区包含如下在HVR之间并置的一个或多个构架序列：(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)，所述轻链可变区包含如下在HVR之间并置的一个或多个构架序列：(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)。又一方面，所述构架序列来自于人共有构架序列。又一方面，所述重链构架序列来自于Kabat亚型I、II或III序列。又一方面，所述重链构架序列是VH亚型III共有构架。又一方面，所述重链构架序列的一个或多个如下所述：
又一方面，所述轻链构架序列来自于KabatκI、II、III或IV亚型序列。又一方面，所述轻链构架序列是VLκI共有构架。又一方面，所述轻链构架序列的一个或多个如下所述：
在又一个具体方面中，所述抗体还包含人或鼠恒定区。又一方面，所述人恒定区选自由IgG1、IgG2、IgG3、IgG4组成的组。在又一个具体方面中，所述人恒定区是IgG1。又一方面，所述鼠恒定区选自由IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3组成的组。又一方面，所述鼠恒定区是IgG2A。在又一个具体方面中，所述抗体具有降低的或最小的效应子功能。在又一个具体方面中，所述最小的效应子功能来自于在原核细胞中产生。在又一个具体方面中，所述最小的效应子功能由“更差效应子的Fc突变”或去糖基化产生。在又一个实施方案中，所述更差效应子的Fc突变是在恒定区中N297A或D265A/N297A置换。
又一方面，所述核酸还包含载体，该载体适合用于表达编码前述任何一种抗-PD-L1抗体的核酸。在又一个具体方面中，所述载体还包含适合用于表达该核酸的宿主细胞。在又一个具体方面中，所述宿主细胞是真核细胞或原核细胞。在又一个具体方面中，所述真核细胞是哺乳动物细胞，如中国仓鼠卵巢(CHO)。
在又一个实施方案中，本发明提供制备抗-PD-L1抗体或其抗原结合片段的方法，其包括在适合用于产生此类抗体或片段的条件下，培养含有适合于表达的形式的核酸的宿主细胞，该核酸编码前述任何一种抗-PD-L1抗体或抗原结合片段，并且回收所述抗体或片段。
在又一个实施方案中，本发明提供组合物，其包含本文提供的抗-PD-L1抗体或其抗原结合片段和至少一种药学上可接受的载体。
在又一个实施方案中，本发明提供制品，其包括含有治疗有效量的本文描述的组合物的容器和包装说明书(package insert)，该包装说明书说明用于治疗T-细胞功能障碍病症的用途。
在又一个实施方案中，本发明提供制品，其包含任何一种上文描述的抗-PD-L1组合物和至少一种BNCA分子的组合。一方面，BNCA分子是抗体、抗原结合抗体片段、BNCA寡肽、BNCARNAi或BNCA小分子。另一方面，B7负性共刺激分子选自由以下各项组成的组：CTLA-4,PD-1,PD-L1,PD-L2,B7.1,B7-H3和B7-H4。
在又一个实施方案中，制品包含任何一种上文描述的抗-PD-L1组合物和化疗剂的组合。一方面，所述化疗剂是吉西他滨(gemcitabine)。
在又一个实施方案中，本发明提供制品，其包含任何一种上文描述的抗-PD-L1抗体和一种或多种正性共刺激分子的激动剂的组合。一方面，正性共刺激分子是B7家族共刺激分子。另一方面，所述正性共刺激分子选自由下述各项组成的组：CD28,CD80,CD86,ICOS/ICOSL。又一方面，所述正性共刺激分子是TNFR家族共刺激分子。还一方面，所述TNFR共刺激分子选自由下述各项组成的组：OX40/OX40L,4-1BB/4-1BBL,CD27/CD27L,CD30/CD30L和HVEM/LIGHT,及其可溶性片段，构建体和激动性抗体。
在又一个实施方案中，本发明提供制品，其包含任何一种上文描述的抗-PD-L1抗体和一种或多种抗生素的组合。一方面，所述抗生素选自由下述各项组成的组：抗病毒剂、抗菌剂、抗真菌剂、抗原生动物剂。
另一方面，所述抗病毒剂选自由下述各项组成的组：逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、进入或融合抑制剂、成熟抑制剂、病毒释放抑制剂、免疫应答增强剂、抗病毒协同增强剂、疫苗、肝激动剂和草药疗法。又一方面，所述组合包括一种或多种类型的抗病毒剂。
在又一个实施方案中，本发明提供制品，其包含任何一种上文描述的抗-PD-L1抗体和一种或多种疫苗的组合。
在又一个实施方案中，本发明提供增强T细胞功能的方法，其包括施用有效量的任何一种上文描述的抗-PD-L1抗体或组合物。一方面，所述抗-PD-L1抗体或组合物使得功能障碍的T细胞无功能障碍。
在又一个实施方案中，本发明提供治疗T细胞功能障碍病症的方法，其包括施用治疗有效量的任何一种上文描述的抗-PD-L1抗体或组合物。在一个具体方面中，所述T细胞功能障碍病症是感染或肿瘤免疫。另一方面，所述感染是急性的或慢性的。另一方面，所述慢性感染是持续性的、潜伏的感染或缓慢感染。又一方面，所述慢性感染是由选自由细菌、病毒、真菌和原生动物组成的组的病原体导致的。还一方面，降低了所述病原体在宿主中的水平。又一方面，所述方法还包括用疫苗治疗。又一方面，所述方法还包括用抗生素治疗。又一方面，所述病原体是细菌，所述方法还包括施用抗菌剂。又一方面，所述细菌选自由下述各项组成的组：分枝杆菌属物种(Mycobacterium spp.)、沙门氏菌属物种(Salmonellaspp.)、李斯特菌属物种(Listeria spp,)、链球菌属物种(Streptococcus spp.)、嗜血杆菌属物种(Haemophilus,spp.)、奈瑟菌属物种(Neisseria spp.)、克雷伯氏菌属物种(Klebsiella spp.)、疏螺旋体属物种(Borrelia spp.)、脆弱拟杆菌(Bacterioidesfragillis)、密螺旋体属物种(Treponema spp.)和幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)。又一方面，所述病原体是病毒，所述方法还包括施用抗病毒剂。又一方面，所述病毒选自由下述各项组成的组：乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒(hepatitis–B,-C)、单纯性疱疹病毒-I、-II(herpes simplex virus-I,-II)、人免疫缺陷病毒-I、-II(human immunodeficiencyvirus-I,-II)、巨细胞病毒(cytomegalovirus)、EB病毒(Eppstein Barr virus)、人乳头状瘤病毒(human papillomavirus)、人类T淋巴细胞白血病病毒-I、-II(human Tlymphotrophic viruses,-I,-II)、水痘带状疱疹病毒(varicalla zoster)。又一方面，所述病原体是真菌，所述方法还包括施用抗真菌剂。又一方面，所述病症选自由下述各项组成的组：曲霉病(aspergilosis)、芽生菌病(blastomycosis)、白色念珠菌病(candidiasisalbicans)、球孢子菌病(coccidioiodmycosis immitis)、组织胞浆菌病(histoplasmosis)、类球孢子菌病(paracoccidioiomycosis)、微孢子虫病(microsporidiosis)。又一方面，所述病原体是原生动物，所述方法还包括施用抗原生动物剂。又一方面，所述病症选自由下述各项组成的组：利什曼病(leishmaniasis)、疟原虫病(plasmodiosis)(即，疟疾(malaria))、隐孢子虫病(cryptosporidiosis)、弓形体病(toxoplasmosis)、锥虫病(trypanosomiasis)和蠕虫感染(helminth infection)，包括那些由吸虫(trematodes)(例如血吸虫病(schistosomiasis))、绦虫(cestodes)(例如包虫病(echinococcosis))和线虫(nemotodes)(如旋毛虫病(trchinosis)、蛔虫病(ascariasis)、丝虫病(filariosis)和类圆线虫病(strongylodiosis))导致的病症。
又一方面，所述T细胞功能障碍病症是肿瘤免疫。又一方面，所述PD-L1抗体或组合物和进一步包括传统疗法的治疗方案组合，所述传统疗法选自由下述各项组成的组：放射疗法、化学疗法、靶向疗法、免疫疗法、激素疗法、血管发生抑制和姑息护理(palliativecare)。在又一个具体方面中，所述化学疗法治疗选自由下述各项组成的组：吉西他滨(gemcitabine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、多柔比星(doxorubicin)、紫杉醇(paclitaxel)、顺铂(cisplatin)。在又一个具体方面中，所述肿瘤免疫力由选自由下述各项组成的组的癌症导致：乳腺癌(breast cancer)、肺癌(lung cancer)、结肠癌(coloncancer)、卵巢癌(ovarian cancer)、黑色素瘤(melanoma)、膀胱癌(bladder cancer)、肾癌(kidney cancer)、肝癌(liver cancer)、唾液腺癌(salivary cancer)、胃癌(stomachcancer)、神经胶质瘤(gliomas)、甲状腺癌(thyroid cancer)、胸腺癌(thymic cancer)、上皮癌(epithelial cancer)、头和颈癌(head and neck cancers)、胃癌和胰腺癌(gastricand pancreatic cancer)。
附图简述
图1是图解示例，描述了通过B7家族细胞表面分子的T细胞的共刺激。
图2是示意图，显示PMEL/B16T细胞刺激测定的实验设计。
图3是柱状图，显示了抗-PD-L1 Ab通过增强PMEL CD8+ T细胞中响应黑色素细胞肽gp100的IFN-γ的产生对抗原-特异性T细胞功能的效应。在存在抗-PD-L1抗体的刺激过程中产生IFN-γ的CD8+ T细胞的百分比和它们的IFN-γ产生水平两者均增加。
图4是柱状图，显示抗-PD-L1 Ab通过增强Ova-特异性CD4+ T细胞的增殖对抗原-特异性T细胞功能的效应，其通过抗-PD-L1 Ab YW243.55.S1在用Ova-致敏的(Ova-pulsed)A20B细胞/mPD-L1 APCs次级刺激完成。
图5是系列FACS图，显示通过抗-PD-L1抗体YW243.55S1在混合淋巴细胞反应中(Mixed Lymphocyte Reaction)增强人CD8T细胞的增殖。也报道了通过稀释法在CFSE强度中测量的增殖细胞的百分数。
图6是用嵌合形式的抗-PD-L1 Ab YW243.55S70治疗慢性LCMV的实验设计的示意图。箭头指示在用2x106pfu克隆13LCMV感染后14天开始6次给药抗-PD-L1的时机。
图7A和7B是图表，显示在通过抗-PD-L1 Ab YW243.55.S70体内治疗慢性LCMV感染后的离体(ex vivo)细胞中增强的CD8效应子功能。通过YW243.55.S70阻断PD-L1增加了CD8+T细胞的脱粒(如通过表面CD107A的增加所测量的)(图7A)和增加了响应LCMV肽gp33的产生IFN-γ细胞％(图7B)。gp33-特异性细胞的频率通过用H2-Db gp33五聚体染色显示。
图8A和8B显示在用抗-PD-L1抗体体内治疗后慢性LCMV感染中血液和组织LCMV滴度的降低。在图8A中，来自于不同标示组织的病毒滴度在第21天和第28天(分别为Ab治疗后的一周和两周)进行分析。在图8B中，在第0,7,14,21和28天分析血清病毒滴度，LCMV接种发生在第0天，治疗在第14天开始。
图9A显示由于治疗性处理已经建立的肿瘤(治疗开始于第14天，当肿瘤是250mm3时)后应用抗-PD-L1抗体，MC38.Ova结肠癌肿瘤生长的显著降低。图9B是直方图，显示通过流式细胞术测量的组织培养中MC38.Ova细胞上PD-L1表达的表面水平。PD-L2不被MC38.Ova细胞表达。
图10是图表，显示单独的PD-L1阻断治疗以及联合抗-VEGF或者联合吉西他滨(Gemcitabine)在C57BL/6小鼠中对MC38.Ova肿瘤生长的效应。
图11A-B分别是通过噬菌体展示鉴定的11个抗-PD-L1抗体的重链和轻链可变区序列。有阴影的条显示不同定义的CDR，而框内区域显示HVR的范围。
优选实施方案的详细描述
本文提及的所有参考文献通过引用明确并入本文。
通用技术
除非另有说明，本发明的实施将采用分子生物学(包括重组技术)、微生物学、细胞生物学、生物化学和免疫学的常规技术，这些都在本领域的技术范围内。这些技术在文献中有充分解释，诸如Molecular Cloning:A Laboratory Manual(分子克隆：实验室手册),第二版(Sambrook等,1989)；Oligonucleotide Synthesis(寡核苷酸合成)(M.J.Gait,编辑,1984)；Animal Cell Culture(动物细胞培养)(R.I.Freshney,编辑,1987)；Methods inEnzymology(酶学中的方法)(Academic Press,Inc.)；.Current Protocols in MolecularBiology(当代分子生物学方案)(F.M.Ausubel等,编辑1987,和定期更新)；PCR:ThePolymerase Chain Reaction(PCR：聚合酶链反应),(Mullis等,编辑,1994)；A PracticalGuide to Molecular Cloning(分子克隆实用指南)(Perbal Bernard V.,1988)；PhageDisplay:A Laboratory Manual(噬菌体展示：实验室手册)(Barbas等,2001)。
I.宿主免疫
A.淋巴细胞发育和活化
人类中两种主要类型的淋巴细胞是T(胸腺来源的)和B(骨髓来源的)。这些细胞来自于骨髓和胎肝(fetal liver)中已经定向为淋巴发育途径的造血干细胞。这些干细胞的后代沿着不同途径成熟为B或T淋巴细胞。人类中B淋巴细胞发育完全在骨髓内进行。另一方面，T细胞从离开骨髓通过血流移动到胸腺的不成熟的前体发育，在胸腺它们增殖并分化为成熟的T淋巴细胞。
从胸腺或骨髓出现的成熟的淋巴细胞处于静止或“静息”状态，即它们是有丝分裂不活跃的。当分散到血流中，这些“幼稚”或“处女”淋巴细胞移动到多种次级或外周淋巴器官，诸如脾、淋巴结或扁桃体。大部分处女淋巴细胞具有固有的短的寿命，在离开骨髓或胸腺一些天后死亡。然而，如果此类细胞接受存在抗原的信号，它们可活化并经历连续轮次的细胞分裂。然后所产生的后代细胞中的一些回复到静息状态成为记忆淋巴细胞–B和T细胞，其对于再次遇到刺激变应原而基本上是致敏的。活化的处女淋巴细胞的其它后代是效应细胞，其仅存活一些天，但执行特异性防御活性。
淋巴细胞活化是指有序系列事件，通过它当受刺激时静息淋巴细胞经过分裂和产生后代，后代中的一些变为效应细胞。完整应答包括诱导细胞增殖(有丝分裂发生)和表达免疫功能。当特异性配体结合它们表面上的受体时淋巴细胞被激活。该配体对于T细胞和B细胞是不同的，但产生的细胞内生理机制是类似的。
一些异源抗原本身可诱导淋巴细胞活化，特别是与B细胞上的表面免疫球蛋白或T细胞上其它糖蛋白交联的大的聚合抗原。然而，大部分抗原不是聚合的，即使大量直接结合B细胞也不能导致激活。这些更常见抗原当与附近活化的辅助T-淋巴细胞共刺激时激活B细胞。此类刺激可来自于T细胞分泌的淋巴因子，但是其最有效的传递是通过使B细胞直接与T细胞表面蛋白接触，该T细胞表面蛋白与某些B细胞表面受体相互作用产生次级信号。
B.T细胞
T淋巴细胞不表达免疫球蛋白，反而通过称为T细胞受体(TCR)的表面蛋白检测异源物质的存在。这些受体通过直接接触或通过影响其它免疫细胞的活性识别抗原。与巨噬细胞一起，T细胞是参与细胞介导的免疫的主要细胞类型。
不像B细胞，T细胞仅在特定环境中能够检测异源物质。具体而言，只有在异源蛋白首先被切割成小肽，其然后展示在第二宿主细胞(称为抗原呈递细胞(APC))表面上时，T淋巴细胞将识别该异源蛋白。许多类型的宿主细胞能够在某些条件下呈递抗原，但是某些类型更特异地适合这一目的并且在控制T细胞活性中特别重要，包括巨噬细胞和其它B细胞。抗原呈递部分依赖于特异性蛋白，称为主要组织相容性复合物(MHC)蛋白，其处于呈递细胞表面上。因此，为了刺激细胞介导的免疫，异源肽必须与MHC肽组合呈递到T细胞，这种组合必须被T细胞受体识别。
存在两种主要T细胞亚型，细胞毒性T淋巴细胞(Tc细胞或CTLs)和辅助T细胞(TH)细胞，其可粗略地通过基于细胞表面表达标记CD8和CD4来鉴别。Tc细胞在病毒防御中是重要的，能够通过识别某些细胞表面表达的病毒肽直接杀死病毒。TH细胞促进其它细胞类型的增殖、成熟和免疫功能，例如淋巴因子分泌从而控制B细胞、巨噬细胞和细胞毒性T细胞的活性。处女和记忆T淋巴细胞通常均处于静息状态，在这种状态它们不显示显著的辅助或细胞毒活性。当被激活时，这些细胞经历数轮有丝分裂以产生子代细胞。这些子代细胞中的一些返回静息状态作为记忆细胞，但其它变成效应细胞，活跃地表达辅助或细胞毒活性。这些子代细胞与它们的亲本相似：CD4+细胞仅能产生CD4+后代，而CD8+细胞仅能产生CD8+后代。效应T细胞表达不在静息T细胞上表达的细胞表面标记，诸如CD25,CD28,CD29,CD40L,转铁蛋白受体和II类MHC蛋白。当激活刺激撤回时，细胞毒性或辅助活性在数天的期间随着效应细胞的死亡或回复静息状态而逐渐消退。
与B细胞的活化相似，T淋巴细胞对大部分抗原的应答也需要两种类型的同时刺激。第一种是抗原，其如果被MHC蛋白适当展示在抗原呈递细胞，可被T细胞受体识别并结合。尽管这种抗原-MHC复合物的确向细胞内发送信号，其通常不足以导致T细胞活化。完全活化，诸如辅助T细胞所发生的，需要与其它特异性配体一起的共刺激，该配体称为辅助刺激因子，表达在抗原呈递细胞表面上。另一方面，细胞毒性T细胞的活化通常需要IL-2，其是活化的辅助T细胞分泌的细胞因子。
C.免疫应答
哺乳动物免疫系统与其它身体防御相区别的三种主要功能性质包括：(1)特异性–在大量靶分子中独特地识别和应答或不应答的能力，(2)识别–从非自身中确定自身的从而与所有数不清的蛋白和其它有机分子和平共存，但仍然对引入身体的异源物质强烈反应的能力，和(3)记忆–通过经验建模从而与特定异源病原体的后来的相遇将激发比初次相遇发生更快且强烈的应答的能力。当这些功能中的一个或多个受到破坏，将导致生理病症。
处女淋巴细胞从初级淋巴器官持续地释放到外周，每种携带能够进行抗原结合的表面受体。B细胞中抗原结合通过表面结合的免疫球蛋白介导，而T细胞中通过T细胞受体介导。但处女淋巴细胞被激活时，它们增殖产生子代细胞，子代细胞然后可进行进一步的活化和增殖循环。对给定抗原的应答的速度和强度大部分由克隆选择决定：子代细胞或特异于特定抗原的克隆越大，能够识别和参与免疫应答的细胞数目越多。每个免疫应答是复杂的，并由涉及数种细胞类型的顺次事件复杂地调节。当免疫原进入体内并遇到专门种类的细胞(称为抗原呈递细胞(APCs))时其被触发。这些APCs捕获微小量的免疫原并以能够被抗原特异性辅助T淋巴细胞识别的形式展示。然后辅助T细胞被激活并且反过来促进其它类型的淋巴细胞(诸如B细胞或细胞毒性T细胞)的活化。然后活化的淋巴细胞增殖并执行它们特异性的效应子功能。在这种过程的每个阶段，淋巴细胞和APC通过直接接触或通过分泌调节细胞因子相互通讯。
被APC捕获的外来抗原经历一系列变化称为抗原加工。此类加工(特别是蛋白免疫原的加工)涉及变性和部分蛋白水解消化，从而该免疫原被切割成短肽。然后所产生的有限数目的肽与II类MHC蛋白非共价结合并运输到APC表面，该过程称为抗原呈递。与APC直接接触的CD4+辅助T淋巴细胞可被活化，但其仅在表达能够识别并结合APC呈递的特定肽-MHC复合物的T细胞受体蛋白时才被活化。
辅助T(TH)细胞是免疫应答的主要协调者(orchestrators)，因为需要它们来活化两种其它淋巴效应细胞：细胞毒性T(Tc)细胞和抗体分泌浆细胞。TH活化在免疫应答早期发生并且需要至少两个信号。一个信号由T细胞抗原受体与APC表面通过CD3蛋白复合物传递的抗原性肽-MHC复合物的结合提供，而第二个通过APC的共刺激信号被认为是来自于T细胞表面上独立的信号传递蛋白与APC上特异性配体的结合。一种已知的此类相互作用是T细胞蛋白CD28和已知为B7的APC表面蛋白的家族。其它表面蛋白配对也可以介导共刺激。共刺激的过程随后更详细地描述。认为本发明的抗-PD-L1抗体通过拮抗由通过PD-L1的信号传导提供的负性共刺激信号增强共刺激。
总之，两个信号诱导辅助T细胞开始分泌细胞因子白细胞介素-2(IL-2)，也开始在其表面上表达特异性高亲合力IL-2受体。IL-2对于T淋巴细胞是高度强力的促有丝分裂因子，对活化的T细胞的增殖反应是必需的。IL-2对分泌它的细胞的效应-一种已知为自分泌效应的现象。还已经显示即使T细胞已经接收到两种信号，如果其本身IL-2受体被阻断其将不会增殖。IL-2也可通过所谓的旁分泌效应作用于紧邻的细胞。这种效应对于激活Tc细胞是特别重要的，Tc细胞通常不产生足够刺激它们自身增殖的IL-2。除了IL-2以外，活化的TH细胞分泌其它细胞因子并促进B细胞、巨噬细胞和其它细胞类型的生长、分化和功能。
APC和抗原特异性TH细胞之间的接触也具有对APC的效应-其中最重要的之一是释放IL-1。认为这种细胞因子以自分泌方式作用以增加II类MHC蛋白和多种粘附分子的表面表达由此增强TH细胞的结合和增强抗原的呈递。同时，IL-1以旁分泌的方式发挥对TH细胞的功能以促进IL-2分泌和IL-2受体的表达。
在TH细胞以上述方式活化的过程中，一些B细胞也可以通过它们的抗原受体结合免疫原，其是膜结合形式的抗体，它们将在晚些时候分泌。不像T细胞，B细胞以其游离的未加工的形式识别免疫原。特异性抗原结合提供一种类型的信号，其能够导致B细胞活化。第二种类型由活化的TH细胞提供，该细胞通过在其表面上结合非免疫球蛋白受体表达辅助激活B细胞的蛋白。这些TH-来源的信号(其作用于B细胞而不论其抗原特异性)称为辅助因子。这些辅助因子包括IL-2,IL-4和IL-6。然而，辅助通过细胞-细胞接触更有效地获得，该细胞-细胞接触允许T细胞表面上的蛋白与B细胞上的那些直接接触。当一种被称为CD40配体(CD40L)的蛋白(其仅在TH细胞被激活后表达在TH细胞上)与B细胞上称为CD40的蛋白结合时，发生最有效形式的接触-介导的辅助。在称为旁观者(by-stander)活化的过程中，与活化的B细胞的接触甚至能够足以激活静息B细胞，即使该B细胞的表面免疫球蛋白尚未结合抗原。
Tc淋巴细胞发挥功能来清除在它们表面上表达异源抗原的细胞(诸如病毒感染的宿主细胞)。大部分Tc细胞表达CD8而非CD4，因而识别与I类而非II类MHC蛋白相关的抗原。当体细胞被病毒感染，一些致免疫的病毒蛋白可在细胞内进行加工，然后所产生的肽作为与I类MHC分子一起的表面复合物出现。然后这些肽-MHC复合物可被抗原特异性克隆的T细胞受体识别，提供Tc-细胞活化必需的两个信号中的一个。这种第一信号单独诱导Tc细胞上的高亲合力的IL-2受体。第二信号由从附近的活化的TH淋巴细胞分泌的IL-2提供。一旦接收到两个信号，活化的Tc细胞获得细胞毒活性，使其能够杀死其所结合的细胞，以及杀死其它携带相同肽-MHC I类复合物的细胞。在一些情况中，杀死由于Tc释放特异性毒素到靶细胞上发生；在其它情况中，Tc诱导靶细胞通过凋亡而自杀。活化的Tc细胞也增殖，产生额外的具有相同抗原特异性的Tc细胞。
D.通过免疫球蛋白超家族的共刺激：
1.B7.1/B7.2–CD28/CTLA-4
可能最佳表征的T细胞共刺激途径是通过B7.1(CD80)/B7.2(CD86)–CD28/CTLA-4(CD152)的信号传导。这种信号传导途径对于T细胞活化和耐受是重要的。Karandikar等,J.Neuroimmunol.(神经免疫学杂志)89:10-18(1998)；Oosterwegal等,Curr.Opin.Immunol.(当代免疫学观点)11:294-300(1999)；Salomon等,Annu.Rev.Immunol.(免疫学年度综述)19:225-252(2001)；Sansom,D.M.,Immunol.101:169-177(2000)；Chambers等,Annu.Rev.Immunol.(免疫学年度综述)19:565-592(2001)。
B7.1[Freeman等,J.Exp.Med.(实验医学杂志)174:625-631(1991)；Freedman等,J.Immunol.(免疫学杂志)137:3260-3267(1987)；Yokochi等,J.Immunol.(免疫学杂志)128:823-827(1982)]和B7.2[Freeman等,Science(科学)262:909-911(1993)；Freeman等,J.Exp.Med.(实验医学杂志)178:2185-2192(1993)；Azuma等,Nature(自然)366:76-79(1993)]具有针对两种刺激受体CD-28和CTLA-4的双重特异性。Aruffo等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(美国国家科学院学报)84:8573-8577(1987)；Gross等,J.Immunol.(免疫学杂志)144:3201-3210(1990)。CD28组成型表达在T细胞的表面上[Gross等,J.Immunol.(免疫学杂志)149:380-388(1992)],而CTLA-4,更高亲合力的受体,具有随着T细胞活化迅速上调的表达。Peach等,J.Exp.Med.(实验医学杂志)180:2049-2058(1994)；Linsley等,J.Exp.Med.(实验医学杂志)176:1595-1604(1992)；Kinsley等,Immunity(免疫)1:793-801(1994)；Linsley等,Immunity(免疫)4:535-543(1996)。大部分APC群体以低水平组成型表达B7.2，当B7.1在活化后晚期诱导表达时其被迅速上调。Freeman等,Science(科学)262:909-911(1993)；Hathcock等,J.Exp.Med.(实验医学杂志)180:631-640(1994)。B7.2以前的表达和小鼠敲除数据表明B7.2对于起始免疫应答是更重要的共刺激的分子，但其它方面两个分子具有大部分重叠的功能。McAdam等,Immuno.Rev.(免疫学综述)165:631-640(1994)。
CD28与B7.1和B7.2相互作用以传递信号，该信号与TCR信号协同来促进T细胞活化。Lenschow等,Annu.Rev.Immunol.(免疫学年度综述)165:233-258(1996)；Lanzavecchia等,Cell(细胞)96:1-4(1999)。没有TCR信号时，CD28信号传导不具有生理意义。CD28信号传导调节T细胞活化的阈值并显著降低T细胞活化所需TCR结合的数目。Viola等,Science(科学)273:104-106(1996)。CD28活化通过促进T细胞存活维持T细胞应答，由此使细胞因子能够起始T细胞克隆扩增和分化。Thompson等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(美国国家科学院学报)86:1333-1337(1989)；Lucas等,J.Immunol.(免疫学杂志)154:5757-5768(1995)；Shahinian等,Science(科学)261:609-612(1993)；Sperling等,J.Immunol.(免疫学杂志)157:3909-3917(1996)；Boise等,Immunity(免疫)3:87-98(1995)。CD28还优化以前活化的T细胞的应答，促进白细胞介素2(IL-2)的产生和T细胞的存活。尽管一些应答是不依赖于CD28的，尚不清楚这种共刺激的独立性是来自于强的抗原刺激，还是依赖于其它未知共刺激途径的结果。
CTLA-4活化导致负性信号，其抑制TCR-和CD-28介导的信号转导。CTLA-4的参与导致IL-2合成的抑制和通过细胞周期的进展并导致T细胞应答的终止。Walunas等,Immunity(免疫)1:405-413(1994)；Walunas等,J.Exp.Med.(实验医学杂志)183:2541-2550(1996)；Krummel等,J.Exp.Med.(实验医学杂志)182:459-466(1995)；Brunner等,J.Immunol.(免疫学杂志)162:5813-5820(1999)；Greenwald等,Immunity(免疫)14:145-155(2001)。CTLA-4在调节T细胞应答(包括外周T细胞耐受)中发挥重要作用。尽管尚不清楚信号传导如何通过CTLA-4和CD28进行协调，一些可能包括通过诱导免疫抑制细胞因子，外部竞争CD28与B7的结合，直接拮抗CD28信号传导和/或TCR-介导的信号传导。
因此，拮抗CTLA-4(例如，拮抗性抗-CTLA抗体)和/或激动B7.1/B7.2/CD28可用于增强感染(例如急性的和慢性的)治疗和肿瘤免疫中的免疫应答。
2.ICOS/ICOSL信号传导：
APC和T细胞之间相互作用的另一个途径通过ICOS(CD278)和ICOSL(B7-H2,CD275)发生。ICOS/ICOSL信号传导促进T-辅助细胞分化和效应子功能，对于白细胞介素-10(IL-10)的产生特别重要，但在调节T细胞扩增和IL-2产生中的作用更为普通，包括调节T细胞、T细胞耐受和自身免疫。
与CD28相比,ICOS不在幼稚T细胞上组成型表达，但在TCR结合后在T细胞上迅速被诱导。Hutloff等,Nature(自然)397:263-266(1999)；Yoshinaga等,Nature(自然)402:827-832(1999)；Beier等,Eur.J.Immunol.(免疫学杂志)30:3707-3717(2000)；Coyle等,Immunity(免疫)13:95-105(2000)；Mages等,Eur.J.Immunol.(免疫学杂志)30:1040-1047(2000)；McAdam等,J.Immunol.(免疫学杂志)165:5035-5040(2000)。这表明ICOS提供对于活化T细胞的共刺激信号。尽管通过CD28的共刺激增强了ICOS表达，并且ICOS表达在不存在B7.1和B7.2时降低，ICOS并不完全依赖于CD28信号。McAdam等,J.Immunol.(免疫学杂志)165:5035-5040(2000)；Aicher等,J.Immunol.(免疫学杂志)164:4689-4696(2000)；Kopf等,J.Exp.Med.(实验医学杂志)192:53-61(2000)。ICOS在分化的初始阶段过程中在T辅助细胞类型1和2(TH1和TH2)上被上调，但在TH2细胞上保持高水平，在TH1细胞上降低。在生发中心(germinal center)中ICOS在T细胞上的表达模式，Beier等,Eur.J.Immunol.(欧洲免疫学杂志)30:3707-3717(2000)；Mages等,Eur.J.Immunol.(欧洲免疫学杂志)30:1040-1047(2000)表明了ICOS在T细胞辅助B细胞中的作用。功能研究已经证明了这一点，甚至ICOS的表达已经在大鼠B细胞上证实，尽管没有在其它物种中证实。Tezuka等,Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学和生物物理学研究通讯)276:335-345(2000:McAdam等,Nature(自然)409:102-105(2001)；Dong等,Nature(自然)409:97-101(2001)；Dong等,J.Immunol.(免疫学杂志)166:3659-3662(2001)；Tafuri等,Nature(自然)409:105-109(2001)。
ICOS/ICOSL信号传导的一个作用似乎是调节通过最近激活的以及效应T细胞的细胞因子的产生(例如，IL-4,IL-13)。Hutloff等,Nature(自然)397:263-266(1999)；Coyle等,Immunity(免疫)13:95-105(2000)；Dong等,Nature(自然)409:97-101(2001)。在变应性气道疾病的研究中，TH2效应子功能，但不是TH2分化通过ICOS阻断得到证实。Tesciuba等,J.Immunol.(免疫学杂志)167:1996-2003(2001)。表明ICOS也可调节TH1效应子功能，TH1和TH2细胞因子的产生可通过ICOS-Ig融合蛋白经体外再活化进行抑制。Kopf等,J.Exp.Med.(实验医学杂志)192:53-61(2000)。
ICOS的另一个可能功能涉及维持TH1应答。在多发性硬化的自身免疫脑脊髓炎(EAE)实验模型中，髓磷脂-特异性CD4+T细胞介导的TH1疾病显示ICOS阻断的结果当共刺激在T细胞致敏过程中被阻断然后在EAE的效应期过程中时可能不同。Dong等,Nature(自然)409:97-101(2001)；Rottman等,Nature Immunol.(自然免疫学)2:605-611(2001)；Sporici等,Clin.Immunol.(临床免疫学)100:277-288(2001)。髓磷脂少突神经胶质细胞糖蛋白(MOG)诱导的EAE在ICOS-/-敲除小鼠中大大加重，同时与野生型相比IFN-γ的产生增加。类似地，在诱导EAE过程中的ICOS阻断加重疾病也导致IFN-γ产生的增加。因此，致敏过程中的ICOS阻断导致应答的TH1极化。有趣的是，髓磷脂-特异性的TCR转基因T细胞在ICOS-Ig存在下的体外致敏抑制它们诱导EAE的能力，与体内观察的ICOS-Ig阻断的结果完全相反。Sporici等,见上文。体外和体内相反结果的差异尚不清楚，但可能反应ICOS对IL-10产生调节T细胞以及效应T细胞在体内ICOS阻断过程中的作用。通过IL-10的共刺激在增强IL-10产生中非常有效，比通过CD28的共刺激更有效。Hutloff等,见上文。IL-10、IL-12调节环在调节EAE中是关键的，因为IL-10-/-而非IL4-/-小鼠发生加重的EAE。Segal等,J.Exp.Med.(实验医学杂志)187:537-546(1998)。
ICOS另一个可能的作用是增强T细胞依赖性B细胞体液应答。ICOS-/-和ICOSL-/-小鼠已经显示对于T细胞依赖性B细胞应答需要ICOS。Hutloff等,Nature(自然)397:263-66(1999)；Chapoval等,Nat.Immunol.2:269-74(2001)；Coyle等,Immunity(免疫)13:95-105(2000)；McAdam等,Nature(自然)409:102-5(2001)；Tafuri等,Nature(自然)409:105-9(2001)；Suh等,Nat.Immunol.(自然免疫学)4:899-906(2003)。ICOS-/-小鼠也显示应答初次免疫的而降低的生发中心，应答次级激发的生发中心形成的严重缺陷和IgG类型转换的缺陷。ICOS在T:B细胞相互作用中的功能通过鉴定在成人发生的常见变异型免疫缺陷病的患者的T细胞中ICOS的纯合缺失得到进一步验证。Grimbacher等,Nat.Immunol.(自然免疫学)4:261-68(2003)。
因此，激动ICOS/ICOSL(例如，激动性抗-ICOS抗体、可溶性ICOS/ICOSL配体)可用于增强在治疗感染(例如，急性的和慢性的)和/或肿瘤免疫中的免疫应答。
3.PD-1途径:
调节T细胞活化的重要负性共刺激信号通过程序性死亡–1受体(PD-1)(CD279)及其配体结合配偶体PD-L1(B7-H1,CD274)和PD-L2(B7-DC,CD273)提供。PD-1的负调节作用通过易于自身免疫的PD-1敲除(Pdcd1-/-)揭示。Nishimura等,Immunity(免疫)11:141-51(1999)；Nishimura等,Science(科学)291:319-22(2001)。PD-1与CD28和CTLA-4相关，但缺少允许同二聚化的膜邻近半胱氨酸。PD-1的胞质结构域含有基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(ITIM,V/IxYxxL/V)。PD-1仅结合PD-L1和PD-L2。Freeman等,J.Exp.Med.(实验医学杂志)192:1-9(2000)；Dong等,NatureMed.(自然医学)5:1365-1369(1999)；Latchman等,NatureImmunol.(自然免疫学)2:261-268(2001)；Tseng等,J.Exp.Med.(实验医学杂志)193:839-846(2001)。
PD-1可在T细胞、B细胞、天然杀伤T细胞、活化的单核细胞和树突状细胞(DCs)上表达。PD-1被激活的人CD4+和CD8+T细胞、B细胞和骨髓细胞表达，但不被未刺激的这些细胞表达。这与CD28和CTLA-4更受限制的表达形成对比。Nishimura等,Int.Immunol.(国际免疫学)8:773-80(1996)；Boettler等,J.Virol.(病毒学杂志)80:3532-40(2006)。已经从活化的人T细胞中克隆了至少4种PD-1的变体，包括缺少(i)外显子2,(ii)外显子3,(iii)外显子2和3或(iv)外显子2至4的转录本。Nielsen等,Cell.Immunol.(细胞免疫学)235:109-16(2005)。除了PD-1Δex3之外，所有变体在静息外周血单核细胞(PBMCs)中作为全长PD-1以相似水平表达。在用抗-CD3和抗-CD28活化人T细胞时，所有变体的表达显著被诱导。PD-1Δex3变体缺少跨膜结构域，并与可溶性CTLA-4相似，后者在自身免疫中发挥重要作用。Ueda等,Nature(自然)423:506-11(2003)。这种变体在患有类风湿性关节炎的患者滑膜液和血清中富集。Wan等,J.Immunol.(免疫学杂志)177:8844-50(2006)。
两种PD-1配体的差别在于它们的表达模式。PD-L1在小鼠T和B细胞、CDs、巨噬细胞、间充质干细胞和骨髓来源的肥大细胞上组成型表达。Yamazaki等,J.Immunol.(免疫学杂志)169:5538-45(2002)。PD-L1在广泛范围的非造血细胞(例如角膜、肺、血管上皮、肝非实质细胞、间充质干细胞、胰岛、胎盘合胞体滋养层细胞、角质化细胞)上表达[Keir等,Annu.Rev.Immunol.(免疫学年度综述)26:677-704(2008)]，并在很多细胞类型活化后上调。类型I和类型II干扰素(IFN’s)上调PD-L1。Eppihimer等,Microcirculation(微循环)9:133-45(2002)；Schreiner等,J.Neuroimmunol.(神经免疫学杂志)155:172-82(2004)。当MyD88,TRAF6和MEK被抑制时，PD-L1在细胞中的表达降低。Liu等,Blood(血液)110:296-304(2007)。JAK2也参与PD-L1诱导。Lee等,FEBS Lett.580:755-62(2006)；Liu等,Blood(血液)110:296-304(2007)。磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)(一种修饰磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和Akt信号传导的细胞磷酸酶)的丧失或抑制增加了癌症中转录后PD-L1表达。Parsa等,Nat.Med.(自然医学)13:84-88(2007)。
PD-L2表达比PD-L1更受限制。PD-L2在DCs、巨噬细胞和骨髓来源的肥大细胞上诱导表达。PD-L2也在大约二分之一至三分之二的静息腹膜B1细胞上表达，但不在常规的B2B细胞上表达。Zhong等,Eur.J.Immunol.(欧洲免疫学杂志)37:2405-10(2007)。PD-L2+B1细胞结合磷脂酰胆碱，可能对于抵抗细菌抗原的先天免疫应答是重要的。通过IFN-γ对PD-L2的诱导部分地依赖于NF-κB。Liang等,Eur.J.Immunol.(欧洲免疫学杂志)33:2706-16(2003)。PD-L2也可通过GM-CF、IL-4和IFN-γ在单核细胞和巨噬细胞上诱导。Yamazaki等,J.Immunol.(免疫学杂志)169:5538-45(2002)；Loke等,PNAS 100:5336-41(2003)。
PD-1信号传导典型地对细胞因子产生比对细胞增殖具有更大效应，对IFN-γ、TNF-α和IL-2的产生具有显著效应。PD-1介导的抑制性信号传导也依赖于TCR信号传导的强度，在低水平的TCR刺激传递更大的抑制。这种降低可通过经CD28的共刺激[Freeman等,J.Exp.Med.(实验医学杂志)192:1027-34(2000)]或IL-2的存在[Carter等,Eur.J.Immunol.(欧洲免疫学杂志)32:634-43(2002)]而得到克服。
经PD-L1和PD-L2的信号传导可能是双向的证据正在增加。即，除了修饰TCR或BCR信号传导之外，信号传导也可能传递回表达PD-L1和PD-L2的细胞。尽管用天然人抗-PD-L2抗体(分离自患有Waldenstrom’s巨球蛋白血症的患者)处理树突状细胞未发现上调MHC II或B7共刺激分子，此类细胞的确产生更大量的促炎细胞因子，特别是TNF-α和IL-6,并刺激T细胞增殖。Nguyen等,J.Exp.Med.(实验医学杂志)196:1393-98(2002)。用这种抗体处理小鼠也(1)增强对转板(transplated)的b16黑素瘤的抵抗并迅速诱导肿瘤-特异性的CTL。Radhakrishnan等,J.Immunol.(免疫学杂志)170:1830-38(2003)；Radhakrishnan等,Cancer Res.(癌症研究)64:4965-72(2004)；Heckman等,Eur.J.Immunol.(欧洲免疫学杂志)37:1827-35(2007)；(2)阻断小鼠变应性哮喘模型中气道炎症疾病的发展。Radhakrishnan等,J.Immunol.(免疫学杂志)173:1360-65(2004)；Radhakrishnan等,J.Allergy Clin.Immunol.(变态反应临床免疫学杂志)116:668-74(2005)。
向树突状细胞(“DC’s”)反向信号传导的进一步的证据来自于对骨髓来源的DC与可溶性PD-1(融合到Ig恒定区的PD-1EC结构域–“s-PD-1”)一起培养的研究。Kuipers等,Eur.J.Immunol.(欧洲免疫学杂志)36:2472-82(2006)。这种sPD-1以可通过施用抗-PD-1逆转的方式抑制DC活化并增加IL-10的产生。
另外，数个研究显示了独立于PD-1的PD-L1或PD-L2的受体。B7.1已经被鉴定为PD-L1的结合配偶体。Butte等,Immunity(免疫)27:111-22(2007)。化学交联研究显示PD-L1和B7.1可通过它们的IgV-样结构域相互作用。B7.1:PD-L1相互作用可诱导向T细胞中的抑制性信号。在CD4+T细胞上通过B7.1连接PD-L1或在CD4+T细胞上通过PD-L1连接B7.1传递抑制性信号。当通过在抗-CD3加上B7.1包被的珠子刺激时，缺少CD28和CTLA-4的T细胞显示降低的增殖和细胞因子产生。在缺少针对B7.1的所有受体(即，CD28,CTLA-4和PD-L1)的T细胞中，T细胞增殖和细胞因子产生不再被抗-CD3加上B7.1包被的珠抑制。这表明在没有CD28和CTLA-4时B7.1在T细胞上特异性地通过PD-L1发挥作用。相似地，当在存在抗-CD3加上PD-L1包被的珠子进行刺激时，缺少PD-1的T细胞显示降低的增殖和细胞因子产生，表明在T细胞上PD-L1连接对B7.1的抑制性效应。当T细胞缺少所有针对PD-L1的已知受体(即，无PD-1和B7.1)时，T细胞增殖不再被抗-CD3加上PD-L1包被的珠子破坏。因此，PD-L1可通过B7.1或PD-1发挥对T细胞的抑制性效应。
B7.1和PD-L1的直接相互作用表明目前对共刺激的理解是不完全的，低估了这些分子的表达对T细胞的重要性。PD-L1-/-T细胞的研究显示T细胞上的PD-L1可下调T细胞细胞因子的产生。Latchman等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(美国国家科学院学报)101:10691-96(2004)。因为在T细胞、B细胞、DCs和巨噬细胞上PD-L1和B7.1两者均表达，有可能存在这些细胞类型上的B7.1和PD-L1之间的定向相互作用。另外，非造血细胞上的PD-L1可与T细胞上的B7.1和PD-1相互作用，提出了PD-L1是否参与它们的调节的问题。B7.1:PD-L1相互作用的抑制性效应的一个可能解释是T细胞PD-L1可从与CD28相互作用中俘获或隔离APC B7.1。
因此，拮抗经PD-L1的信号传导，包括从与PD-1、B7.1或两者的相互作用中阻断PD-L1，由此阻止PD-L1发送负性共刺激信号到T细胞和其它抗原呈递细胞，可能增强应答感染(例如，急性的和慢性的)和肿瘤免疫的免疫。此外，本发明的抗-PD-L1抗体可与PD-1:PD-L1信号传导的其它组分的拮抗剂(例如拮抗性抗-PD-1和抗-PD-L2抗体)组合。
4.B7-H3
共刺激信号也可通过广泛表达在淋巴和非淋巴组织中的B7-H3(B7RP-2,CD276,PRO352)提供。Chapoval等,Nat.Immunol.(自然免疫学)2:269-74(2001)。在人中，B7-H3具有4Ig和2Ig变体，4Ig形式是主要的，而2Ig变体在小鼠中是主要的。Sun等,J.Immunol.(免疫学杂志)168:6294-97(2002)；Steinberger等,J.Immunol.(免疫学杂志)172:2352-59(2004)；Ling等,Genomics(基因组学)82:365-77(2003)。
最近的研究已经显示B7-H3既是T细胞应答的刺激剂又是T细胞应答的抑制剂。刺激性活化的证据如下提供:(1)与抗-CD3组合，B7-H3/Ig融合物共刺激CD4+和CD8+T细胞的增殖，并刺激IFN-γ和CD8的裂解活性，Chapoval等,Nat.Immunol.(自然免疫学)2:269-74(2001)；和(2)向EL-4淋巴瘤模型的肿瘤中注射B7-H3表达质粒导致50％的肿瘤的完全消退，其依赖于CD8+T细胞和NK细胞。然而，数个最近研究已经显示这种分子的抑制性作用。B7-H3-/-APC敲除显示在MLR应答中同种异体反应性T细胞增殖的两倍的增加。CD4T细胞通过抗-CD3和抗-CD28的活化在转染了任何一种形式的B7-H3的HLA-DR2中受到抑制。Ling等,Genomics(基因组学)82:365-77(2003)。结果是降低的增殖和IFN-γ,TNF-α,IL-10和GM-CSF的产生。对这些研究的调和(reconsiliation)在于对于B7-H3存在两种功能相反的受体，与CD28和CTLA-4如何经B7.1和B7.2调节信号传导类似。
因此，B7-H3信号传导的阻断当与本发明的抗-PD-L1抗体组合时可促进增强对感染和肿瘤免疫的免疫应答。
5.B7-H4
最近添加到B7家族的是B7-H4(B7x,B7-S1,B7-H.5,VTCN1,PRO1291)，其是T细胞应答的负性调节物。Zang等,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(美国国家科学院学报)100(18),10388-10392(2003)；Watanabe等,Nat.Immunol.(自然免疫学)4(7),670-679(2003)；Prasad,等,Immunity(免疫)18(6),863-873(2003)；Sica等,Immunity(免疫)18(6),849-861(2003)。人和小鼠的B7-H4在淋巴器官(脾和胸腺)和非淋巴器官(包括肺、肝、睾丸、卵巢、胎盘、骨骼肌、胰和小肠)中均广泛表达。在正常人组织中通过IHC未检测到B7-H4或B7-H4在翻译水平的调节。IHC显示B7-H4在肺和卵巢肿瘤中高表达，实时聚合酶链反应(PCR)分析表明小鼠B7-H4也在前列腺、肺和结肠癌细胞系中高表达。B7-H4结合活化的但非幼稚T细胞上尚且未知的受体，这不同于CTLA-4、ICOS、PD-1和B7-H3受体。尽管最初报道BTLA是B7-H4的配体，所报道的B7-H4/Ig融合物与野生型结合但不结合BTLA-/-细胞迫使人得到结论HVEM而非BTLA是B7-H4的独特配体。Sedy等,Nat.Immunol.(自然免疫学)6:90-98(2004)。
B7-H4转染子和固定的B7-H4/Ig融合物的研究证明B7-H4传递抑制TCR-介导的CD4+和CD8+T细胞增殖、细胞周期在G0/G1期的进展和IL-2产生的信号。Sica等,Immunity(免疫)18:849-61(2003)；Zang等,PNAS 100:10388-92(2003)；Prasad等,Immunity(免疫)18:863-73(2003)。B7.1共刺激不能克服B7-H4/Ig诱导的抑制。阻断抗-B7-H4抗体增加了T细胞增殖和体外IL-2的产生。体内施用与施用完全弗氏佐剂(CFA)中钥孔血蓝蛋白(KLH)相当的抗-B7-H4抗体经过用KLH体外再刺激后导致抗-KLH抗体IgM产生的中度增加和T细胞增殖和IL-2产生的两到三倍增加，表明体内在存在抗-B7-H4时更大的T细胞的致敏。抗-B7-H4阻断抗体显著加速EAE的发生和严重性，在抗-B7-H4治疗的自身免疫小鼠模型的脑中增加了CD4+和CD8+T细胞和CD11b+巨噬细胞。B7-H4上可获得的组合的实验数据表明其可下调外周组织的免疫应答并在调节T细胞耐受中发挥作用。B7-H4的表达也可在肿瘤免疫中逃避宿主的免疫应答中发挥作用。Choi等,J.Immunol.(免疫学杂志)171:4650-54(2003)。因此，拮抗B7-H4当与本发明的抗-PD-L1抗体组合时可用于增强对感染和肿瘤免疫的免疫应答。
6.BTLA:
B7家族成员BTLA(CD272,BTLA-1)与PD-1和CTLA功能类似。最初鉴定为Th1细胞的选择性标记，BTLA仅在淋巴细胞上表达。与CTLA-4,ICOS和PD-1相似，活化过程中BTLA在T细胞上被诱导。然而，与ICOS相比(其在Th2细胞上保持增加，但在Th1细胞中下调)，BTLA保持在Th1细胞上表达，而不在Th2细胞上表达。与PD-1相似，BTLA也在B细胞上表达。Gavrieli等,Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学和生物物理学研究通讯)312:1236-43(2003)。然而，BTLA在静息和活化的B细胞上均表达，而PD-1在活化的B细胞上上调。BTLA具有两个ITIM基序。
BTLA在B和T淋巴细胞上均发挥抑制性效应。Watanabe等,Nat.Immunol.(自然免疫学)4:670-79(2003)。BLTA-/-B细胞显示对抗-IgM中度的应答，但对体外抗-CD3显示增加的应答。极化的BTLA-/-Th1细胞显示应答体外抗原暴露的增殖的大约两倍的增加。在体内，BTLA-/-小鼠显示半抗原-特异性的抗体应答的三倍增加和对EAE增强的易感性。BTLA-/-小鼠的表型与PD-1-/-小鼠表型相似，表现出对自身免疫增加的易感性，但比CTLA-4-/-小鼠更微细的表型。然而，考虑到其作为负性调节子的作用，阻断BTLA证明当与本发明的抗-PD-L1抗体组合时可用于增强感染和抗肿瘤免疫中的免疫应答。
有趣的是，最近已经显示Ig超家族成员BTLA也与TNFR家族成员HVEM相互作用。Sedy等,Nat.Immunol.(自然免疫学)6:90-98(2005)；Gonzalez等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(美国国家科学院学报)102:1116-1121(2005)。HVEM在下文TNFR家族共刺激因子下综述。
E.TNFR家族共刺激因子
1.OX40/OX40L(CD134)
OX40(CD134,TXPG1L,TNFRSF4)和OX40L(CD134L,CD252,GP34,TNFSF4,TXGP1)缺陷小鼠具有对病毒和普通蛋白抗原两者和在接触-敏感性反应中具有降低的初次CD4+T细胞应答。Chen等,Immunity(免疫)11:689-698(1999)；Kopf等,Immunity(免疫)11:699-708(1999)；Murata等,J.Exp.Med.(实验医学杂志)191:365-374(2000)；Gramaglia等,J.Immunol.(免疫学杂志)165:3043-3050(2000)。在初次应答的晚期产生更低频率的抗原特异性效应T细胞和更少的记忆T细胞发育。Gramaglia等,见上文。与CD27缺失的T细胞相比，OX40缺失的幼稚CD4+T细胞群体中早期增殖未受破坏。然而，在活化后4-5天发生降低的增殖和显著的凋亡性细胞死亡，结果是很少T细胞长期存活。Rogers等,Immunity(免疫)15:445-455(2001)。对于OX40-缺失的CD8+T细胞，初始细胞分裂未受影响，但初次效应细胞的积累在遇到抗原后3-6天显著降低。Croft等,Nat.Immunol.(自然免疫学)3:609-620(2003)。
通过树突状细胞或T细胞转基因表达OX40L增加了抗原-应答CD4+T细胞的数目，产生与异常T细胞活化相关的自身免疫-样症状。Brocker等,Eur.J.Immunol.(欧洲免疫学杂志)29:1610-1616(1999)；Murata等,J.Immunol.(免疫学杂志)169:4628-4636(2002)。免疫接种后，注射激动性抗-OX40抗体导致在初次应答的峰值时更多数目的抗原-反应性CD4+T细胞的积累，伴随所产生的记忆T细胞数目的增加。Gramaglia等,见上文.,Bansai-Pakala等,Nature Med.(自然医学)7:907-912(2001),Maxwell等,J.Immunol.(免疫学杂志)164:107-112(2000)；Weatherill等,Cell.Immunol.(细胞免疫学)209:63-75(2001)。当抗原-致敏的小鼠用对OX40特异性激动性抗体处理时发生增加的初次效应CTL的积累。De Smedt等,J.Immunol.(免疫学杂志)168:661-670(2002)。
认为OX40提供晚期作用信号，其允许在初次免疫应答的峰值新产生的效应细胞存活。也有好的证据证明OX40在CD28下游发挥功能-除了增加由CD28信号介导的OX40的表达之外，相对于OX40缺失的CD28缺失的功能分析已经显示在不存在CD28信号时早期初次T细胞应答显著破坏，但是在没有OX40信号时仅晚期应答被破坏。Rogers等,Immunity(免疫)15:445-455(2001)；Bertram等,J.Immunol.(免疫学杂志)168:3777-3785(2002)。
因此，OX40/OX40L的活化(诸如通过应用激动性抗体)当与本发明的抗-PD-L1抗体组合时可能用于治疗T细胞功能障碍病症。
2. 4-1BB(CD137)/4-1BBL,
与OX40/OX40L相似，缺失4-1BB(CD137,TNFRSF9)和4-1BBL(TNFSF9)的T细胞当没有4-1BBL时在初次应答中显示更少的抗原-反应性CD8+T细胞积累和更少的记忆T细胞发育。DeBenedette等,J.Immunol.(免疫学杂志)163:4833-4841(1999)；Tan等,J.Immunol.(免疫学杂志)163:4859-4868(1999)；Tan等,J.Immunol.(免疫学杂志)164:2320-2325(2000)。另外，阻断4-1BBL不改变CD8+T细胞的初始增殖应答，但是抑制3-6天后初次应答峰值的效应CTL的积累，这是由于已经分裂数次的细胞的凋亡导致的。Cooper等,Eur.J.Immunol.(欧洲免疫学杂志)32:521-529(2002)。激动性抗-4-1BB抗体和抗-4-1BBL-转染的APC也产生相似的结果：体内CTL和CD4+T细胞应答显著增加。Melero等,Nature Med.(自然医学)3:682-685(1997)；Melero等,Eur.J.Immunol.(欧洲免疫学杂志)28:1116-1121(1998)；Takahashi等,J.Immunol.(免疫学杂志)162:5037-5040(1999)；Guinn等,J.Immunol.(免疫学杂志)162:5003-5010(1999)；Halstead等,Nature Immunol.(自然免疫学)3:536-541(2002)；Takahashi等,Immunol.Lett.76:183-191(2001)；Bansal-Pakala等,J.Immunol.(免疫学杂志)169:5005-5009(2002)。4-1BB-特异性的抗体不改变初始增殖应答，支持4-1BBL阻断实验的结论，表明4-1BB在提供细胞存活信号中的晚期活性。
与OX40相似,认为4-1BB提供晚期作用信号，其允许初次免疫应答的峰值新产生的效应细胞的存活。也存在好的证据证明4-1BB比CD28更晚发挥功能—除了由CD28信号介导的OX40和4-1BB的表达增加之外，CD28缺失对比4-1BB缺失的功能分析已经显示在没有CD28信号时早期初次T细胞应答显著破坏，但在没有OX40信号时仅晚期应答被破坏。Rogers等,Immunity(免疫)15:445-455(2001)；Bertram等,J.Immunol.(免疫学杂志)168:3777-3785(2002)。
激动性抗-CD137抗体可诱导癌症中的肿瘤消退，其中CD8+CTL发挥中心作用。Melero等,Nat.Med.(自然医学)3:682-5(1997)；Hirano等,Cancer Res.(癌症研究)65(3):1089-96(2005)。在此类肿瘤中组成型和可诱导的PD-L1表达赋予抗性，其在阻断PD-L1时是可逆转的。Hirano等。
因此，4-1BB/4-BBL的活化(诸如通过应用激动性抗体)，特别是与PD-L1拮抗剂(例如抗-PD-L1抗体)组合可能用于治疗T细胞功能障碍病症。
3.CD27/CD27L(CD70)
在体外阻断研究(其中破坏了CD27/CD70相互作用)中已经证明了CD27(TNFRSF7,S152)和CD27L(CD70,TNFSF7)信号传导在T细胞应答的初始阶段的重要性。Oshima等,Int.Immunol.(国际免疫学)10:517-526(1998)；Agematsu等,J.Immunol.(免疫学杂志)153:1421-1429(1994)；Hintzen等,J.Immunol.(免疫学杂志)154:2612-2623(1995)。缺少CD27的T细胞最初正常分裂，但然后在活化后较差地增殖3或更多天。Hendriks等,NatureImmunol.(自然免疫学)1:433-440(2000)。这表明CD27参与促进幼稚T细胞群体的初始扩增，这是通过早期抑制T细胞死亡或通过作用于细胞周期以允许活化后2-3天持续的分裂进行。这一点通过CD27-缺陷小鼠的体内研究得到加强，该研究中发生更少数目的抗原特异性应答(第4-8天)和在3周或更多周的期间更少的记忆T细胞发育。Hendriks等,见上文。T细胞活化后早期CD27的表达被上调，表明其主要传递维持在效应子应答峰值之前的早期增殖的信号。
因此，CD27/CD27L的活化(包括通过应用激动性抗体活化)特别是与本文描述的抗-PD-L1抗体组合，可能用于治疗T细胞功能障碍病症。
4.CD30/CD30L(CD153)
CD30(TNFRSF8,Ki-1)和CD30L(CD153,TNFSF8)信号传导对体外数种T细胞功能是共刺激的。Del Prete等,J.Exp.Med.(实验医学杂志)182:1655-1661(1995),Bowen等,J.Immunol.(免疫学杂志)156:442-449(1995)。对CD30L的阻断试剂抑制Th2细胞发育并增强Th1细胞体外发育。这种活性与显示CD30优选地由Th2细胞和类型2细胞毒性Tc2细胞表达的数据一致。Del Prete等,见上文,Nakamura等,J.Immunol.(免疫学杂志)158:2090-2098(1996)。在未极化的初次应答中CD30在幼稚T细胞活化后的3-4天表达。Nakamura等,见上文显示其功能不限于类型2细胞因子-支配的应答。
尽管CD30/CD30L信号传导的精确机制不清楚，已经表明其可能类似于OX40和4-1BB。当过继性转移的抗原特异性CD8+T细胞转移到CD30L-缺陷小鼠中时，它们不在初次应答的峰值大量积累，并且更少的记忆T细胞发育。因此，CD30可能也提供增殖和/或存活信号以允许在初次应答的峰值产生大量抗原特异性T细胞。
因此，CD27/CD27L的活化(包括通过应用激动性抗体)，特别是与本文描述的抗-PD-L1抗体组合，可能用于治疗T细胞功能障碍病症。
5.HVEM/LIGHT
HVEM(HVEA,ATAR,LIGHTR,TNFRSF14,PRO509)和LIGHT(CD258,HVEML,TR2,TNFSF14,PRO726)对T细胞共刺激的效应由于以下原因而变得复杂：1)LIGHT也结合淋巴细胞毒素-β受体(LTβR)的能力，和2)HVEM结合可溶性LTα3。因此，任何对HVEM/LIGHT效应的研究应当考虑对于这种信号传导系统的其它结合配偶体的效应。阻断LIGHT可抑制早期T细胞增殖和同种异体混合-淋巴细胞反应(MLRs)中细胞因子的分泌。Tamada等,J.Immunol.(免疫学杂志)164:4105-4110(2000),Kwon等,J.Biol.Chem.(生物化学杂志)272:14272-14276(1997)；Harrop等,J.Immunol.(免疫学杂志)161:1786-1794(1998)；Tamada等,NatureMed.(自然医学)6:283-289(2000)。当在MHC-不匹配的心脏同种异体移植中阻断LIGHT时，促炎细胞因子的产生被抑制。Ye等,J.Exp.Med.(实验医学杂志)195:795-800(2002)。此外，同种异体皮肤移植物在LIGHT和CD28两者均缺失的受体中受到伴随延迟的动力学的排斥。Scheu等,J.Exp.Med.(实验医学杂志)195:1613-1624(2002)。提议延迟的移植物排斥可能表明T细胞克隆扩增或细胞因子产生的早期抑制。这种结论得到以下支持：(i)体外研究显示LIGHT-缺陷应答同种异体抗原的脾细胞具有降低的TH1和TH2两种细胞因子的产生和弱的细胞毒性T淋巴细胞活性(CTL)活性的产生[Sheu等,见上文.]，和(ii)体内研究显示阻断LIGHT降低同种异体反应性CTL的产生。Tamada等,Nature Med.(自然医学)6:283-289(2000)。
因此，HVEM/LIGHT(诸如通过应用激动性抗体)，特别是与本文描述的抗-PD-L1抗体组合，可用于治疗T细胞功能障碍病症。
II.定义
“变应原”或“免疫原”是任何能够触发免疫应答的分子。用于本文时，该术语覆盖抗原分子本身或其来源，诸如花粉粒、动物皮屑、昆虫毒液或食品。这与术语抗原相比较，抗原是指能够被免疫球蛋白或T细胞受体特异性识别的分子。任何能够诱导免疫应答的异源物质是潜在的变应原。许多天然和合成来源的不同化学药品已知是变应原性的。复杂天然有机化学品(特别是蛋白质)可能导致抗体介导的变态反应，而简单有机化合物、无机化学品和金属更优选地导致T细胞介导的变态反应。在一些情况下，相同变应原可导致多于一种类型的变态反应。暴露于变应原可以是通过吸入、注射、注射或皮肤接触。
在免疫功能障碍的环境中，“功能障碍(Dysfunction)”是指对抗原性刺激的免疫降低的应答状态。该术语包括衰竭(exhaustion)和/或无反应性(anergy)两者的共同要素，其中可发生抗原识别，但跟着发生的免疫应答对控制感染或肿瘤生长是无效的。
“耐受”或“免疫耐受”是免疫系统不能启动对特定抗原的防御性免疫应答。耐受可以是天然的或自身的，其中身体不攻击其本身蛋白和抗原，或耐受可以是被诱导的，来自于对免疫系统的操作。中心耐受在淋巴细胞发育过程中发生，在胸腺和骨髓中进行。在这种过程中，识别自身抗原的T和B淋巴细胞在它们发育成完全免疫活性的细胞之前被消除。这种过程在胎儿发育中最活跃，但在产生未成熟的淋巴细胞的整个生命中持续。外周T细胞耐受是指对存在于外周组织中的自身抗原的功能无应答性，在T和B细胞成熟并进入外周后发生。这些过程包括通过“调节性”T细胞抑制自身反应性细胞和在没有伴随炎症的共刺激信号时遇到抗原的淋巴细胞中产生低反应性(无反应性)。“获得的”或“诱导耐受”是指免疫系统对外部抗原的适应，其特征是淋巴组织对给定抗原的特异性无-反应性，对于该抗原在其它情况下将可能诱导细胞介导的免疫或体液免疫。在成人中，耐受可临床诱导，其通过反复施用大剂量抗原或刺激免疫应答所需的阈值以下的小剂量，诸如经过静脉内或舌下施用可溶性抗原进行。免疫抑制也协助耐受的诱导。自身耐受的破坏可导致自身免疫。
“增强T细胞功能”意思是诱导、导致或刺激T细胞具有持续的或扩大的生物学功能，或恢复或重新激活衰竭的或失活的T细胞。增强T细胞功能的实例包括：相对于介入之前的此类水平增加从CD8+T细胞的γ-干扰素的分泌、增加增殖、增加抗原应答性(例如，病毒或病原体清除)。在一个实施方案中，增强的水平是至少50％,备选地60％,70％,80％,90％,100％,120％,150％,200％。测量这种增强的方式是本领域普通技术人员已知的。
“T细胞功能障碍病症”是T细胞的病症或状态，其特征在于对抗原性刺激降低的应答性。在具体实施方案中，T细胞功能障碍病症是与通过PD-1不适当增加的信号传导特异性相关的病症。在另一个实施方案中，T细胞功能障碍病症是其中T细胞是无反应性的或具有降低的分泌细胞因子、增殖或执行细胞溶解活动的能力的病症。在一个具体方面中，降低的应答性导致无效控制病原体或表达免疫原的肿瘤。以T细胞功能障碍为特征的T细胞功能障碍病症的实例包括未解决的急性感染、慢性感染和肿瘤免疫。
“慢性感染”是指这样的感染，其中传染原(例如，病原体如病毒、细菌、原生动物寄生虫、真菌或诸如此类)已经在感染的宿主中诱导了免疫应答，但尚未如在急性感染过程中一样被从宿主中清除或消除。慢性感染可以是持续性的、潜伏性的或缓慢的。尽管急性感染典型地被免疫系统在数天或数周(如流感)内解决,持续性的感染可以相对低的水平持续数月、数年、数十年或一生(例如，乙型肝炎)。相比之下，潜伏性的感染的特征是长期的无症状活动，被一段时间的迅速增加的高度感染和升高的病原体水平不时打断(例如单纯疱疹)。最后，缓慢感染的特征是疾病症状的逐渐和连续增加，诸如长期的潜伏期，随后在临床症状出现后是延长的和进展的临床过程开始。不像潜伏性的和持续性的感染，慢感染可以不以病毒增殖的急性期开始(例如，小RNA病毒感染(picornaviruses infection)、绵羊髓鞘脱落病毒(visna virus)、瘙痒病(scrapie)、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease))。能够诱导慢性感染的示例性传染剂包括病毒(例如，巨细胞病毒、EB病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、单纯疱疹病毒I型和II型、人免疫缺陷病毒1型和2型,人乳头状瘤病毒、人T淋巴细胞病毒1型和2型,水痘-带状疱疹病毒等等),细菌(例如，结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis),李斯特菌属物种(Listeria spp.),肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae),肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae),金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus),疏螺旋体属物种(Borrelia spp.),幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)等等),原生动物寄生虫(例如，利什曼原虫属物种(Leishmaniaspp.),恶性疟原虫(Plasmodium falciparum),血吸虫属物种(Schistosoma spp.),弓形虫属物种(Toxoplasma spp.),锥虫属物种(Trypanosoma spp.),Taenia carssiceps等等),和真菌(例如，曲霉属物种(Aspergillus spp.),白色念珠菌(Candida albicans),粗球孢子菌(Coccidioides immitis),夹膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum),卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)等等)。另外的传染剂包括朊病毒或错误折叠的蛋白质，其通过在这些组织中进一步传播蛋白错误折叠影响脑或神经元结构，导致形成淀粉样蛋白斑(其导致细胞死亡、组织损伤和最终死亡)。由朊病毒感染导致的疾病的实例包括：克雅氏病及其变种(Creutzfeldt-Jakob disease and its varieties),Gerstmann--Scheinker综合征(GSS)(Gerstmann--Scheinker syndrome(GSS)),致命性家族性失眠症(sFI)(fatal familial insomnia(sFI)),库鲁病(kuru),瘙痒病(scrapie),牛的牛海绵状脑病(BSE)(又名“疯牛”病)(Bovine spongiform encephalopathy(BSE)incattle(aka“mad cow”disease)),以及其他各种动物形式的脑病[例如，传染性水貂脑病(TME)(transmissible mink encephalopathy(TME))，白尾鹿(white-tailed deer)、麋鹿(elk)和骡鹿(mule deer)中慢性消耗性疾病(chronic wasting disease(CWD))，猫海绵状脑病(feline spongiform encephalopathy)，尼牙薮羚(nyala)、羚羊(oryx)和更大角羚(greater kudu)中的外来有蹄类脑病(EUE)(exotic ungulate encephalopathy(EUE)，鸵鸟的海绵状脑病(spongiform encephalopathy of the ostrich)]。
“肿瘤免疫”是指这样的过程，其中肿瘤逃避免疫识别和清除。因此，作为治疗概念，当所述逃避减弱时肿瘤免疫得到“治疗”，肿瘤被免疫系统识别并攻击。肿瘤识别的实例包括肿瘤结合、肿瘤收缩和肿瘤清除。
“B7-负性共刺激拮抗剂”(“BNCA”)是这样的试剂，其降低、阻断、抑制、消除或干扰负性共刺激信号，所述负性共刺激信号由或通过由B7家族的成员介导的T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白介导。一方面，BNCA可单独或与本发明的抗-PD-l抗体组合使功能障碍的T细胞变得无-功能障碍。另一方面，BNCA可以是这样的试剂，其抑制B7-负性共刺激分子的核酸或蛋白合成、表达、信号传导和/或表达后加工。又一方面，BNCA是抗体、结合抗原的抗体片段、BNCA寡肽、BNCARNAi或BNCA小分子，其降低、阻断、抑制、消除或干扰B7-负性共刺激分子的信号转导。示例性B7负性共刺激分子包括：CTLA-4,PD-L1,PD-1,B7.1(T细胞上表达的),PD-L2,B7-H3和B7-H4。
正性共刺激激动剂是这样的分子，其增加、增强、增进或协助由或通过表达在T淋巴细胞上的细胞表面蛋白介导的共刺激信号。一方面，正性共刺激分子可以是激活正性共刺激途径的细胞外结构域、可溶性构建体或激动性抗体。示例性正性共刺激分子包括B7超家族分子，例如，B7.1,B7.2,CD28和ICOS/ICOSL。另外的实例包括TNFR家族共刺激分子，例如，OX40/OX40L,41-BB/41-BBL,CD27/CD27L,CD30/CD30L和HVEM/LIGHT。
“小分子”或“小有机分子”是具有低于大约500道尔顿(Daltons)的分子量的分子。
“干扰RNA”“RNAi”是10-50个核苷酸长的减少靶基因表达的RNA，其中部分链足够互补(例如，与靶基因具有至少80％的同一性)。RNA干扰的方法是指靶标特异性的抑制基因表达(即“基因沉默”)，发生在转录后水平(例如，翻译)，并且包括RNA介导的基因表达抑制的所有转录后和转录机制，诸如以下描述的那些：P.D.Zamore,Science(科学)296:1265(2002)和Hannan和Rossi,Nature(自然)431:371-378(2004)。用于本文时，RNAi可以是小干扰RNA(siRNA)、短发夹RNA(shRNA)和/或微小RNA(miRNA)的形式。此类RNAi分子常常是双链RNA复合物，其能够以分离互补或部分互补的RNA链的形式表达。设计双链RNA复合物的方法是本领域已知的。例如，在Sandy等,BioTechniques 39:215-224(2005)中可找到对合适的shRNA和siRNA的设计和合成。
“小干扰RNA”或siRNA是10-50个核苷酸长的减少靶基因表达的双链RNA(dsRNA)双螺旋，其中第一条链的部分链足够互补(例如，与靶基因具有至少80％的同一性)。siRNAs是特异性设计的以避免抗病毒应答，其特征是增加的干扰素合成、非特异性蛋白合成抑制和RNA降解，其常常导致哺乳动物细胞中与使用RNAi相关的细胞的自杀或死亡。Paddison等,Proc Natl Acad Sci USA 99(3):1443-8.(2002).
术语“发夹”是指7-20个核苷酸的成环RNA结构。“短发夹RNA”或shRNA是10-50个核苷酸长度的单链RNA，其特征是减少靶基因表达的发夹弯曲，其中RNA链部分足够互补(例如，与靶基因具有至少80％的同一性)。术语“茎-环”是指同一个分子碱基对的两个区之间的配对以形成以短的未配对的环为末端的双螺旋，产生棒糖形结构。
“微小RNA”或“miRNA”(以前称为stRNA)是大约10-70个核苷酸长度的单链RNA，最初转录为以“茎-环”结构为特征的前-miRNA，其随后在通过RNA诱导的沉默复合物(RISC)进一步加工后加工为成熟miRNA。
“BNCA干扰RNA”或“BNCA RNAi”结合(优选特异性结合)BNCA核酸并降低其表达。这意味着存在BNCARNAi时的B7负性共刺激分子的表达与对照(其中不存在BNCARNAi)中的B7负性共刺激分子的表达相比更低。BNCARNAi可使用已知的方法鉴定和合成(Shi Y.,Trendsin Genetics 19(1):9-12(2003),WO2003056012,WO2003064621,WO2001/075164,WO2002/044321。
“BNCA寡肽”是结合，优选特异性结合B7负性共刺激多肽的寡肽，分别包括如本文所描述的受体,配体或信号传导组分。此类寡肽可使用已知的寡肽合成方法化学合成或可使用重组技术制备和纯化。此类寡肽通常至少大约5个氨基酸长，备选地至少大约6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89,90,91,92,93,94,95,96,97,98,99,或100个氨基酸的长度或更长。此类寡肽可使用已知的技术不经过过度实验进行鉴定。在这一方面，注意为获得能够特异性结合多肽靶标的寡肽而筛选寡肽文库的技术是本领域熟知的(参见，例如，美国专利号5,556,762,5,750,373,4,708,871,4,833,092,5,223,409,5,403,484,5,571,689,5,663,143；PCT公开号WO 84/03506和WO84/03564；Geysen等,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(美国国家科学院学报),81:3998-4002(1984)；Geysen等,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(美国国家科学院学报),82:178-182(1985)；Geysen等,in Synthetic Peptides as Antigens,130-149(1986)；Geysen等,J.Immunol.Meth.,102:259-274(1987)；Schoofs等,J.Immunol.(免疫学杂志),140:611-616(1988),Cwirla,S.E.等Proc.Natl.Acad.Sci.USA(美国国家科学院学报),87:6378(1990)；Lowman,H.B.等Biochemistry,30:10832(1991)；Clackson,T.等Nature(自然),352:624(1991)；Marks,J.D.等,J.Mol.Biol.,222:581(1991)；Kang,A.S.等Proc.Natl.Acad.Sci.USA(美国国家科学院学报),88:8363(1991),和Smith,G.P.,CurrentOpin.Biotechnol.,2:668(1991)。
“BNCA小分子拮抗剂”或“BNCA小分子”是本文定义的寡肽或抗体之外的有机分子，其抑制(优选特异性抑制)B7负性共刺激多肽。此类B7负性共刺激信号传导抑制优选地使得功能障碍的T细胞应答抗原刺激。BNCA小分子的实例可使用已知的方法鉴定和化学合成(参见，例如，PCT公开号WO2000/00823和WO2000/39585)。此类BNCA小分子通常低于大约2000道尔顿大小，备选地低于大约1500,750,500,250或200道尔顿大小，能够结合(优选特异性结合)本文描述的B7负性刺激多肽，并能够使用熟知的技术不经过度实验来鉴定。在这一方面，注意为获得能够结合多肽靶标的分子而筛选有机分子文库的技术是本领域熟知的(参见，例如，PCT公开号WO00/00823和WO00/39585)。
术语“抗生素”包括在施用浓度和给药间隔特异性抑制或消除微生物生长但对宿主不致命的任何分子，所述微生物诸如病毒、细菌、真菌或原生动物。用于本文时，术语抗生素包括抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂和抗原生动物剂。在一个具体方面中，抗生素在施用浓度和给药间隔对宿主是无毒的。抗细菌的抗生素或抗菌剂可广泛的分类为杀菌的(即，直接杀死)或抑菌的(即，阻止分裂)。抗杀菌的抗生素可进一步再分类为窄谱(即，仅影响小类细菌亚型，例如，革兰氏阴性等)或广谱(即，影响广泛种类)。抗生素的实例包括：(i)氨基糖苷类(aminoglycosides)、例如，阿米卡星(amikacin)、庆大霉素(gentamicin)、卡那霉素(kanamycin)、新霉素(neomycin)、奈替米星(netilmicin)、链霉素(streptomycin)、妥布霉素(tobramycin)、巴龙霉素(paromycin)、(ii)安莎霉素类(ansamycins)、例如，格尔德霉素(geldanamycin)、除莠霉素(herbimycin)、(iii)碳头孢烯类(carbacephems)、例如，氯碳头孢(loracarbef)、(iv)、碳青霉烯类(carbapenems)、例如，ertapenum、多利培南(doripenem)、亚胺培南/西司他丁(imipenem/cilastatin)、美罗培南(meropenem)、(v)头孢菌素类(cephaolsporins)(第一代)、例如，头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢唑林(cefazolin)、头孢噻吩(cefalotin)、头孢氨苄(cefalexin)、(vi)头孢菌素类(cephalosporins)(第二代)、例如，ceflaclor、头孢孟多(cefamandole)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢丙烯(cefprozil)、头孢呋辛(cefuroxime)、(vi)头孢菌素类(cephalosporins)(第三代)、例如，头孢克肟(cefixime)、头孢地尼(cefdinir)、头孢托仑(cefditoren)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢泊肟(cefpodoxime)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢布烯(ceftibuten)、头孢唑肟(ceftizoxime)、头孢曲松(ceftriaxone)、(vii)头孢菌素类(cephalosporins)(第四代)、例如，头孢吡肟(cefepime)、(viii)、头孢菌素类(cephalosporins)(第五代)、例如，ceftobiprole、(ix)糖肽类(glycopeptides)，例如，替考拉宁(teicoplanin)、万古霉素(vancomycin)、(x)大环内酯类(macrolides)，例如，(axithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、(dirithromycine)、红霉素(erythromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、泰利霉素(telithromycin)、大观霉素(spectinomycin)、(xi)单环β-内酰胺类(monobactams)，例如，(axtreonam)，(xii)青霉素类(penicilins)，例如，阿莫西林(amoxicillin)、氨苄西林(ampicillin)、axlocillin、羧苄西林(carbenicillin)、氯唑西林(cloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、美洛西林(mezlocillin)、甲氧西林(meticillin)、萘夫西林(nafcilin)、苯唑西林(oxacillin)、青霉素(penicillin)、peperacillin、替卡西林(ticarcillin)，(xiii)抗生素多肽，例如，杆菌肽(bacitracin)、粘菌素(colistin)、多粘菌素B(polymyxin B)，(xiv)喹诺酮类(quinolones)，例如，环丙沙星(ciprofloxacin)、依诺沙星(enoxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、(lemefloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、诺氟沙星(norfloxacin)、orfloxacin、曲伐沙星(trovafloxacin)、(xv)磺胺类药(sulfonamides)，例如，磺胺米隆(mafenide)、偶氮磺胺(prontosil)、磺胺醋酰(sulfacetamide)、磺胺甲二唑(sulfamethizole)、磺胺(sulfanilamide)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、磺胺异噁唑(sulfisoxazole)、甲氧苄啶(trimethoprim)、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑(trimethoprim-sulfamethoxazole(TMP-SMX))、(xvi)四环素类(tetracyclines)，例如，地美环素(demeclocycline)、多西环素(doxycycline)、米诺环素(minocycline)、土霉素(oxytetracycline)、四环素(tetracycline)，和(xvii)其他诸如胂凡纳明(arspenamine)、氯霉素(chloramphenicol)、克林霉素(clindamycin)、林可霉素(lincomycin)、乙胺丁醇(ethambutol)、磷霉素(fosfomycin)、夫西地酸(fusidic acid)、呋喃唑酮(furazolidone)、异烟肼(isoniazid)、利奈唑胺(linezolid)、双唑泰栓(metronidazole)、莫匹罗星(mupirocin)、呋喃妥因(nitrofurantoin)、platensimycin、吡嗪酰胺(pyrazinamide)、奎奴普丁/达福普汀(quinupristin/dalfopristin)、利福平/异福酰胺(rifampin/rifampicin)或替硝唑(tinidazole)。
术语“抗病毒剂”包括抑制或消除病毒生长、发病(morbity)和/或存活的任何分子。这包括抗逆转录病毒药物如(1)逆转录酶抑制剂包括例如：(a)核苷类似物逆转录酶抑制剂(NRTIs)(例如，阿昔洛韦/无环鸟苷(aciclovir/acyclovir),西多福韦(cidofovir),齐多夫定/叠氮胸苷(azidothymidine/zidovudine(AZT,)),去羟肌苷(didanosine(ddI,))；扎西他滨(zalcitabine(ddC,))；司他夫定(stavudine(d4T,))；拉米夫定(lamivudine(3TC,))；阿巴卡韦(abacavir)；恩曲他滨(emtricitabine)；溴夫定(brivudine)；恩替卡韦(entecavir)；碘苷(idoxuridine)；viramidine(taribavirin,产自于ValeantPharmacueticals)),胞嘧啶核苷类似物聚合酶抑制剂PCI-6130和前体药物变体(例如,R7128),产自于Pharmasset/Roche；核苷类似物抑制剂,产自于Merck/IsisPharmaceuticals–MK-0608,(b)核苷酸类似物逆转录酶抑制剂(NtRTIs)例如，替诺福韦(tenofovir)；阿德福韦(adefovir)；福米韦生(fomivirsen)；(c)非-核苷逆转录酶抑制剂,(NNRTIs),依法韦仑(efavirenz)；奈韦拉平(nevirapine),地拉韦啶(delavirdine),etravirine洛韦胺(loviride)；HCV RNA-依赖性RNA聚合酶的非-核苷抑制剂,产自于ViroChem Pharma–VCH-759,HCV聚合酶抑制剂的非-核苷抑制剂,产自于Pfizer-PF-868554；和(d)聚合酶抑制剂,包括丙型肝炎病毒的RNA-依赖性RNA聚合酶,产自于Boehringer Ingelheim-BILB-1941,RNA聚合酶抑制剂,产自于Roche–R1626；ACH-0137171,复制酶抑制剂,产自于AchillionPharmaceuticals,R7128–聚合酶抑制剂,产自于Roche/Pharmasset,ABT-333,和ABT-072–聚合酶抑制剂,产自于Abbott,BI 207127–聚合酶抑制剂,产自于Boehringer Ingelheim,PSI-7851–聚合酶抑制剂,产自于Pharmasset,ANA598–聚合酶抑制剂,产自于AnadysPharmaceuticals,MK-3281–聚合酶抑制剂,产自于Merck,IDX184–聚合酶抑制剂,产自于Idenix,GSK 625433–聚合酶抑制剂,产自于Glaxo Smith Kline,INX-189–聚合酶抑制剂,产自于Inhibitex,NM283–聚合酶抑制剂,产自于Idenix,HCV796–聚合酶抑制剂,产自于Wyeth,GL60667和GS9190–聚合酶抑制剂,产自于Gilead,PF-00868554 0聚合酶抑制剂,产自于Pfizer,VCH759,VCH916,VX222和VX759–聚合酶抑制剂,产自于Virochem,IDX184和IDX375–聚合酶抑制剂,产自于Idenix,BMS650032–聚合酶抑制剂,产自于Bristol MyersSquibb；(2)蛋白酶抑制剂包括例如:沙奎那韦(saquinavir),利托那韦(ritonavir),茚地那韦(indinavir),那非那韦(nelfinavir),安泼那韦(amprenavir),洛匹那韦(lopinavir),atazanavir呋山那韦(fosamprenavir),替拉那韦(tipranavir),darunavirtelapravir(VX-950)；第二代HCV蛋白酶抑制剂,产自于Vertex Pharmaceuticals-VX-500和VX-813；NS3/4A蛋白酶抑制剂,产自于Intermune/Roche-ITMN-191/R-7227,boceprevir,蛋白酶抑制剂,产自于Schering-Plough-SCH 503034,HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂,产自于Medivir/Tibotec–TMC435/TMC435350,ACH-1625蛋白酶抑制剂,产自于AchillionPharmaceuticals,ACH-806–蛋白酶抑制剂,产自于Achillion/Gilead,BI201335和BILN2061–蛋白酶抑制剂,产自于Boehringer Ingelheim,SCH 900518/SP900518(narlaprevir)–蛋白酶抑制剂,产自于Schering-Plough,MK-7009–蛋白酶抑制剂,产自于Merck,BMS-650032,BMS-790052和BMS-791325–蛋白酶抑制剂,产自于Bristol MyeresSquibb,R7227–蛋白酶抑制剂,产自于Roche,PHX1766–蛋白酶抑制剂,产自于Phenomix,AVL-181–蛋白酶抑制剂,产自于Avila Therapeutics,胆绿素(biliverdin),CTS-1027–蛋白酶抑制剂,产自于Roche Biosciences,VX985–蛋白酶抑制剂,产自于Vertex,VCH-759和VCH-917–蛋白酶抑制剂,产自于Virochem/Vertex,IDX-136和316–蛋白酶抑制剂,产自于Idenix,ABT-450–蛋白酶抑制剂,产自于Abbott,VBY 376–蛋白酶抑制剂,产自于Virobay；(3)整合酶抑制剂包括例如:raltegravirelvitegravir；(4)核苷类似物/核苷酸类似物抑制剂的联合疗法,atripla(替诺福韦(tenofovir)+embricitabine+依法韦仑(efavirenz)),双汰芝(combivir)(拉米夫定+齐多夫定)(lamivudein+zidovudine),(5)进入或融合抑制剂包括例如:maraviroc,恩夫韦肽(enfuvirtide),二十二醇(docosanol),抗-CD4抗体,抗-gp120抗体,抗-CCR5抗体,HCV NS5a拮抗剂:(a)A-831,A-689和AZD 2836,产自于Arrow Therapeutics,(b)BMS-790052和BMS-824393,产自于Bristol Myers Squibb,(c)GSK-625433,产自于Glaxo Smith Kline,(d)NS4a拮抗剂ACH-1095；((5)成熟抑制剂包括例如:bevirimat和vivecon；(6)病毒释放抑制剂包括例如:扎那米韦),奥塞米韦(oseltamivir),arbidol；((7)免疫应答增强剂,包括例如干扰素-例如，BLX-883和BLX 883 CR,产自于BiolexTherapeutics,belerofon,产自于Nautilus Biotech,长效IFN-α,IFN-α SR,产自于LGLife Sciences,长效IFN-α2b CR和IFN-α2b XL,产自于Flamel Technologies,聚乙二醇化的IFN-α(例如，PEG-IFN-α-2a,PEG-IFN-α-2b,),IFN-a2b-人血清白蛋白融合蛋白干扰素-β包括IFN-β-1b干扰素-γ,干扰素-λ,聚乙二醇化的干扰素-λ(例如，PEG-rIL-29,产自于ZymoGenetics/NovoNordisk),干扰素-ω/白细胞II干扰素(例如，Intarcia Therapeutics),toll-样受体7激动剂包括咪喹莫特(imiquimod),艾沙托立宾(isatoribine)及其前体药物变体(例如，ANA-975和ANA-971),产自于Anadys Pharmaceuticals,oglufanide(IM862,L-Glu-L-Trp-OH)及其脂质-或-糖基偶联的变体,产自于Implicit Bioscience,NOV-205(例如，-肽抗病毒剂,产自于Novelos Therapeutics,Inc.),抗病毒剂EHC18,产自于Enzo Biochem,γ-D-谷氨酰-L-色氨酸(例如，SCV-07,SciClone Pharmaceuticals/Verta),aloferon(例如，aloferon-1-HGVSGHGQHGVHG,aloferon-2-GVSGHGQHGVHG),CPG 10101–TLR-9激动剂,产自于Coley Pharmaceuticals/Actilon；(8)抗病毒协同作用增强剂，即单独具有小的抗病毒性质或无抗病毒性质，但增强其它抗病毒剂的效应，–例如,choroquine,葡萄柚汁(grapefruit juice),羟基脲(hydroxyurea),来氟米特(leflunomide),麦考酚酸(mycophenolic acid),白藜芦醇(resveratrol),利托那韦(ritonavi)；以及其它抗病毒药物如金刚烷胺(amantadine),依度尿苷(edoxudine),泛昔洛韦(famciclovir喷昔洛韦(penciclovir),fascarnet,fosfonet,更昔洛韦(ganciclovir),gardasil,伊巴他滨(ibacitabine),imunovir,吗啉胍(moroxydine),nexavir,peramivir,普来可那立(pleconaril),鬼臼毒素(podophyllotoxin),利巴韦林(ribavirin),金刚乙胺(rimantadine),曲氟尿苷(trifluridine),三协唯(trizivir),曲金刚胺(tromantadine),truvada,伐昔洛韦(valaciclovir),缬更昔洛韦(valganciclovir),阿糖腺苷(vidarabine),和干扰素增强剂如EMZ702,产自于Transition Therapeutics,二盐酸组胺(histamine dihydrochloride)(例如，+IFN-α)；和(9)各种或未分类的抗病毒剂如:KPE-02003002(Artenimol),产自于Kemin Pharmaceuticals,mitoquinone–辅酶Q10抗氧化剂激动剂,产自于Antipodean Pharmaceuticals,α-葡萄糖苷酶(glucosydase)I抑制剂(例如，MX-3253-西戈斯韦(celgosivir),产自于Migenix Pharmaceuticals),澳粟精胺(castanospermine),糖皮质激素拮抗剂(例如，HCV IRES抑制剂,米非司酮(mifepristone),VGX-410C,产自于VGX Pharmaceuticals),肝激动剂(例如，PYN17,产自于Phynova Pharmaceuticals),衍生自传统草药疗法的抗-病毒剂,例如,PYN18,产自于Phynova Pharmaceuticals,胱天蛋白酶抑制剂(例如，LB-84451-产自于LG LifeSciences,emricasan-PF-03491390/IDN-6556,产自于Pfizer),通过阻止与亲环蛋白A(cyclophilin A)结合抑制病毒复制的环孢霉素(cyclosporine)类似物,(例如，SDZ NIM911,产自于Novartis,Debio-025,产自于Debiopharm)。
术语“抗-真菌剂”包括抑制或消除真菌生长、发病(morbity)和/或存活的任何分子。这包括例如，(1)聚烯抗真菌药(polyene antifungals)诸如那他霉素(natamyin)、龟裂杀菌素(rimocidin)、非律平(filipin)、制霉菌素(nystatin)、两性霉素B(AmphotericinB)、坎底辛(candicin)；(2)咪唑(imidazoles)诸如咪康唑(miconazole)、(ketoconazole益康唑(econazole)、联苯卡唑(bifonazole)、布康唑(butoconazole)、酮康唑(fenticonazole)、异康唑(isoconazole)、奥昔康唑(oxiconazole)、舍他康唑(sertaconazole)、硫康唑(sulconazole)、噻康唑(tioconazole)、(3)三唑(triazoles)诸如氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、isavuconazole、雷夫康唑(ravuconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、伏立康唑(voriconazole)、特康唑(terconazole)；(4)丙烯胺(allylamines)诸如特比萘芬(terbinafine)、阿莫罗芬(amorolfine)、萘替芬(naftifine萘替芬霜)、布替萘芬(butenafine)；(5)棘球白素(Echinocandins)，诸如阿尼芬净(anidulafungin)、卡泊芬净(caspofungin)、(micafungin)和其它具有抗-真菌性质的物质诸如苯甲酸(benzoic acid)、cicclopix、氟胞嘧啶(flucytosine)、灰黄霉素(griseofulvin)、甲紫(gentian violet)、卤普罗近(haloprogin)、托萘酯(tolnaftate)、十一烯酸(undecylenic acid)、茶树油(tea tree oil)--ISO 4730(茶树精油(Oil of Melaleuca),松油烯-4-醇型)、香茅油(citronella oil)、柠檬草(lemon grass)、橙皮油(orange oil)、玫瑰草油(palmarosaoil)、绿叶刺蕊草(patchouli)、lemon myrtle、印度楝树种子油(neem seed oil)、椰子油(Coconut Oil)。
术语“抗-原生动物剂”或“抗-原生动物的药剂”包括抑制或消除原生动物生物体生长、发病和/或存活的任何分子。抗-原生动物剂的实例包括，(1)抗-疟疾试剂，例如，奎宁(quinine)、(quinimax)、奎尼丁(quinidine)、quinimax、氯喹(chloroquine)、Hydroxycloroquine阿莫地喹(amodiaquine)、乙胺嘧啶(pyrimethamine磺胺多辛(sulphadoxine)、氯胍(proguanil)、甲氟喹(mefloquine)、卤泛群(halofantrine)、伯氨喹(primaquine)、(artemesinin)和其衍生物(例如，蒿甲醚(artemether)、artensunate、二氢青蒿素(dihydroartemisinin)、蒿甲醚(arteether))、克林霉素(clindamycin)及其组合；(2)蛋白酶抑制剂和药物，苄硝唑(benznidaole)、布帕伐醌(buparvaquone)、卡巴胂(carbarsone)、氯碘羟喹(clioquinol)、双硫仑(disulfiram)、依氟鸟氨酸(eflornithine)、依米丁(emetine)、双唑泰栓(furazolidone)、锑酸葡胺(meglumine antimoniate)、美拉胂醇(melarsoprol)、双唑泰栓(metronidazole)、米替福新(miltefosine)、硝呋替莫(nifurtimox)、硝唑尼特(nitazoxanide)、奥硝唑(ornidazole)、硫酸巴龙霉素(paromomycin sulfate)、喷他脒(pentamidine)、乙胺嘧啶(pyrimethamine)、塞克硝唑(secnidazole)、替硝唑(tinidazole)。
术语“疫苗”用于本文时包括任何非致病免疫原，当其接种到宿主中时，诱导针对特异性病原体的保护性免疫。疫苗可具有许多形式。疫苗可以是完整生物体，与病原体共享重要抗原，但是本身不致病(例如，牛痘)。疫苗也可从杀死的(例如，萨尔克脊髓灰质炎疫苗)或减毒的(失去产生疾病的能力-如萨宾脊髓灰质炎疫苗)来制备。疫苗还可从分离自致病生物体的纯化的大分子来制备。例如，类毒素疫苗(例如，破伤风和白喉)含有灭活形式的可溶性细菌毒素–导致抗-毒素抗体的产生，但对完整细菌没有免疫性。亚单位疫苗(例如，乙型肝炎病毒)仅含有分离自感兴趣的病原体的单个免疫原性蛋白。半抗原偶联疫苗将分离自感兴趣的病原体的某些碳水化合物或多肽表位附着到免疫原性载体，诸如破伤风类毒素。这些策略基本使用表位作为半抗原来诱导抗体产生，其然后识别天然病原体的相同表位。然而，为了最大效力，此类疫苗必须包含B和T细胞细胞表位两者，必需选择T细胞表位以保证它们能够被识别、呈递并被宿主个体的免疫系统应答。
DNA疫苗利用宿主细胞摄取并表达编码肌肉内注射的致病蛋白质的DNA的能力。
可以与用于本发明描述的方法的抗-PD-L1抗体组合使用的抗病毒疫苗的实例包括：Pevion Biotech.的HCV疫苗(virasome)，Transgene viron设计用来增强针对NS3,NS4和NS5B的细胞(细胞毒性T淋巴细胞CD4+和CD8+)免疫应答的TG4040(MVA-HCV)，-Inovio Biomedical的密码子优化的NS3/4a DNA疫苗，Novartis的HCV/CpG疫苗，GI-5005–Globeimmune的HCV疫苗，IC41，Intercell的具有HCV CD4和CD8 T表位联合聚-L-精氨酸的混合物。
如果作为与佐剂的混合物施用，宿主对免疫原的应答可被增强。免疫佐剂以下述方式的一种或多种发挥功能：(1)延长免疫原的滞留,(2)增加免疫原的有效大小(因此促进吞噬和向巨噬细胞的呈递),(3)刺激巨噬细胞或其它免疫细胞向注射位点的流入,或(4)促进局部细胞因子产生和其它免疫学活动。佐剂实例包括：完全弗氏佐剂(CFA),铝盐和分枝杆菌衍生蛋白诸如胞壁酰二肽或三肽。
术语“抗体”包括单克隆抗体(包括全长抗体，其具有免疫球蛋白Fc区)，具有多表位特异性的抗体组合物，多特异性抗体(例如，双特异性抗体)，双抗体和单链分子，以及抗体片段(例如，Fab,F(ab')2,和Fv)。本文中术语“免疫球蛋白”(Ig)和“抗体”可互换地使用。
基本的4链抗体单元是由两条相同的轻链(L)和两条相同的重链(H)构成的异四聚体糖蛋白。IgM抗体由5个基本的异四聚体单元及称作J链的另外多肽组成，包含10个抗原结合位点；而IgA抗体包含2-5个基本的4链单元，其可与J链组合聚合形成多价装配物。在IgG的情况中，4链单元通常约150,000道尔顿。每条轻链通过一个共价二硫键与重链相连，而两条重链通过一个或多个二硫键彼此相连，二硫键的数目取决于重链的同种型。每条重链和轻链还具有间隔规律的链内二硫桥。每条重链在N-末端具有可变结构域(VH)，接着是三个(对于每种α和γ链)和四个(对于μ和ε同种型)恒定结构域(CH)。每条轻链在N-末端具有可变结构域(VL)，接着是其另一端的恒定结构域。VL与VH排列在一起，而CL与重链的第一恒定结构域(CH1)排列在一起。特定的氨基酸残基被认为在轻链和重链可变结构域之间形成界面。成对的VH和VL一起形成一个抗原结合位点。关于不同类别抗体的结构和性质，参见如Basic and Clinical Immunology(基本和临床酶学),第八版,Daniel P.Sties,AbbaI.Terr和Tristram G.Parsolw(编辑),Appleton&Lange,Norwalk,CT,1994，第71页和第6章。来自任何脊椎动物物种的轻链，根据其恒定结构域氨基酸序列，可归入两种称作κ和λ的截然不同型中的一种。根据其重链恒定结构域(CH)氨基酸序列，免疫球蛋白可归入不同的类或同种型。有五类免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，分别具有称作α、δ、ε、γ和μ的重链。根据CH序列和功能的相对较小差异，γ和α类可进一步分为亚类，例如人表达下列亚类：IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。
"分离的"抗体是这样的抗体，其已经从其产生环境的组分(例如天然或重组的)中鉴定、分离和/或回收。优选地，分离的多肽不与来自于其产生环境的所有其它组分结合。其产生环境的污染组分(诸如来自于重组转染的细胞)是将典型地干扰该抗体的研究、诊断或诊疗应用的物质，可包括酶、激素和其它蛋白或非蛋白溶质。在优选实施方案中，该多肽将被纯化至：(1)达到大于通过例如Lowry法测量的抗体的95％(重量)，在一些实施方案中，达到大于99％(重量)；(2)足以通过使用转杯式测序仪获得至少15个残基的N-末端或内部氨基酸序列的程度，或(3)根据使用考马斯蓝(或优选银染)非还原性或还原性条件下的SDS-PAGE达到同质。由于抗体天然环境的至少一种成分不会存在，因此分离的抗体包括重组细胞内的原位抗体。然而，分离的多肽或抗体通常通过至少一个纯化步骤来制备。
抗体的“可变区”或“可变结构域”是指抗体的重链或轻链的氨基末端结构域。重链和轻链的可变结构域可分别称为“VH”和“VL”。这些结构域通常是抗体的最可变的部分(相对于相同类型的其它抗体)并含有抗原结合位点。
术语“可变的”指可变结构域中的某些区段在抗体序列中差异广泛的情况。V结构域介导抗原结合并限定特定抗体对其特定抗原的特异性。然而，变异性并非均匀分布于可变结构域跨越的全部氨基酸。相反，其集中在三个称为高变区(HVR)的区段(在轻链和重链可变结构域中均有)。可变结构域中更为高度保守的部分称为构架区(FR)。天然重链和轻链的可变结构域各自包含四个FR区，它们大多采取β-折叠构象，通过形成环状连接且在有些情况中形成β-折叠结构一部分的三个HVR连接。每条链中的HVR通过FR区非常接近的保持在一起，并与另一条链的HVR一起促成抗体的抗原结合位点的形成(参见Kabat等,Sequencesof Immunological Interest(免疫学感兴趣的序列),第五版.National Institute ofHealth(国立卫生研究所),Bethesda,MD.(1991))。恒定结构域不直接参与抗体与抗原的结合，但展现出多种效应子功能，如在抗体依赖性细胞介导的细胞毒性中抗体的参与。
术语“单克隆抗体”在用于本文时指从一群基本上同质的抗体中获得的抗体，即除了可能以少量存在的可能的天然出现的突变和/或翻译后修饰(例如异构化、酰胺化)之外，构成群体的各个抗体是相同的。单克隆抗体是高度特异性的，针对单个抗原位点。与多克隆抗体制剂(其典型地包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体)相比，每个单克隆抗体针对抗原上的单个决定簇。除它们的特异性外，单克隆抗体的优势在于它们通过杂交瘤培养合成，未受到其它免疫球蛋白的污染。修饰语“单克隆”表明抗体从基本上同质的抗体群获得的特征，不应解释为要求通过任何特定方法来生产抗体。例如，将根据本发明使用的单克隆抗体可通过多种技术来生成，包括例如杂交瘤法(例如,Kohler和Milstein,Nature(自然),256:495-97(1975)；Hongo等,Hybridoma(杂交瘤),14(3):253-260(1995),Harlow等,Antibodies:A Laboratory Manual(抗体：实验室指南),(Cold Spring HarborLaboratory Press,第二版.1988)；Hammerling等,在：Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas(单克隆抗体和T细胞杂交瘤)563-681,(Elsevier,N.Y.,1981))中、重组DNA法(参见例如，美国专利No.4,816,567)、噬菌体展示技术(参见例如,Clackson等,Nature(自然),352:624-628(1991)；Marks等,J.Mol.Biol.(分子生物学杂志),222:581-597(1992)；Sidhu等,J.Mol.Biol.(分子生物学杂志)338(2):299-310(2004)；Lee等,J.Mol.Biol.(分子生物学杂志)340(5):1073-1093(2004)；Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(美国国家科学院学报)101(34):12467-12472(2004)；和Lee等J.Immunol.Methods(免疫学方法杂志)284(1-2):119-132(2004)、及用于从具有部分或整个人免疫球蛋白基因座或编码人免疫球蛋白序列的基因的动物生成人或人样抗体的技术(参见例如，WO 1998/24893；WO 1996/34096；WO 1996/33735；WO 1991/10741；Jakobovits等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(美国国家科学院学报),90:2551(1993)；Jakobovits等,Nature(自然),362:255-258(1993)；Bruggemann等,Year in Immunol.(免疫学年鉴),7:33(1993)；美国专利Nos.5,545,807；5,545,806；5,569,825；5,625,126；5,633,425；和5,661,016,Marks等,Bio/Technology(生物/技术),10:779-783(1992)；Lonberg等,Nature(自然),368:856-859(1994)；Morrison,Nature(自然),368:812-813(1994)；Fishwild等,Nature Biotechnol.(自然：生物技术),14:845-851(1996)；Neuberger,NatureBiotechnol.(自然：生物技术),14:826(1996)；和Lonberg和Huszar,Intern.Rev.Immunol.,13:65-93(1995)。
术语“裸抗体”是指不偶联细胞毒性部分或放射性标记的抗体。
术语“全长抗体,”“完整抗体”或“完全抗体”可互换地使用，是指基本上是其完整形式的抗体(与抗体片段相对比)。具体而言，完全抗体包括那些具有重链和轻链包括Fc区的抗体。恒定结构域可以是天然序列恒定结构域(例如，人天然序列恒定结构域)或其氨基酸序列变体。在一些情况中，完整抗体可具有一种或多种效应子功能。
“抗体片段”包含完整抗体的一部分，优选完整抗体的抗原结合区和/或可变区。抗体片段的例子包括Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段；双抗体；线性抗体(参见美国专利5,641,870，实施例2；Zapata等，Protein Eng.(蛋白质工程)8(10):1057-1062[1995])；单链抗体分子；及由抗体片段形成的多特异性抗体。用木瓜蛋白酶消化抗体产生称作“Fab”片段的两个相同的抗原结合片段，和一个残余“Fc”片段，其名称反映了它易于结晶的能力。Fab片段由完整轻链及重链可变结构域(VH)和一条重链第一恒定结构域(CH1)组成。每个Fab片段在抗原结合方面是单价的，即其具有单个抗原结合位点。胃蛋白酶处理抗体产生一个较大F(ab’)2片段，它粗略相当于两个通过二硫键相连的Fab片段，具有不同抗原结合活性且仍能够交联抗原。Fab’片段因在CH1结构域的羧基末端增加了一些另外的残基(包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸)而与Fab片段有所不同。Fab’-SH是本文中对其中恒定结构域的半胱氨酸残基携带一个游离硫醇基的Fab’的称谓。F(ab’)2抗体片段最初是作为成对Fab’片段生成的，在Fab’片段之间具有铰链半胱氨酸。抗体片段的其它化学偶联也是已知的。
Fc片段包含通过二硫键保持在一起的两条重链的羧基末端部分。抗体的效应子功能是由Fc区中的序列决定的，该区还是由在某些类型细胞上发现的Fc受体(FcR)所识别的区。
“Fv”是含有完整抗原识别和结合位点的最小抗体片段。该片段由紧密、非共价结合的一个重链可变结构域和一个轻链可变结构域的二聚体组成。从这两个结构域的折叠中突出了六个高变环(重链和轻链各3个环)，贡献出抗原结合的氨基酸残基并赋予抗体以抗原结合特异性。然而，即使是单个可变结构域(或只包含对抗原特异的三个HVR的半个Fv)也具有识别和结合抗原的能力，尽管亲合力低于完整结合位点。
“单链Fv”也可缩写为“sFv”或“scFv”，是包含抗体VH和VL结构域连接成一条多肽链的抗体片段。优选的是，sFv多肽在VH和VL结构域之间还包含多肽接头，使得sFv形成期望的抗原结合结构。关于sFv的综述参见Pluckthun于The Pharmacology of MonoclonalAntibodies(单克隆抗体药理学),vol.113,Rosenburg和Moore编辑,Springer-Verlag,NewYork,pp.269-315(1994)。
本发明的抗体的“功能片段”包括完整抗体的一部分，通常包括该完整抗体的抗原结合或可变区，或抗体的Fc区，其保留或具有修饰的FcR结合能力。抗体片段的实例包括线性抗体、单链抗体分子和由抗体片段形成的多特异性抗体。
术语“双抗体(diabodies)”是指如下制备的小抗体片段，通过使用短接头(大约5-10个残基)在VH和VL结构域之间构建sFv片段(见前段)从而获得该V结构域的链间而非链内配对由此产生二价片段，即具有两种抗原结合位点的片段。双特异性双抗体是两种“交叉”的sFv片段的异二聚体，其中两种抗体的VH和VL结构域存在于不同多肽链上。双抗体在例如EP 404,097；WO 93/11161；和Hollinger等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(美国国家科学院学报),90:6444-6448(1993)中有更详细的描述。
单克隆抗体在本文中具体地包括“嵌合”抗体(免疫球蛋白)，其中重链和/或轻链的一部分与衍生自特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，而链的剩余部分与衍生自另一物种或属于另一抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，以及此类抗体的片段，只要它们展现出期望的生物学活性(美国专利No.4,816,567；Morrison等，Proc.Nat.Acad.Sci.USA(美国国家科学院学报)81：6851-6855(1984))。本文感兴趣的嵌合抗体包括抗体，其中该抗体的抗原结合区来自于由例如用感兴趣的抗原免疫猕猴产生的抗体。用于本文时，“人源化抗体”用作“嵌合抗体”的子集。
非人(例如鼠)抗体的“人源化”形式指最低限度包含衍生自非人免疫球蛋白的序列的嵌合抗体。在一个实施方案中，人源化抗体是人免疫球蛋白(受体抗体)，其中受体的HVR残基(此后定义)用具有期望特异性、亲合力和/或能力的非人物种(供体抗体)(诸如小鼠、大鼠、兔或非人灵长类动物)的HVR残基替换。在有些情况中，将人免疫球蛋白的构架(FR)残基用相应的非人残基替换。此外，人源化抗体可包含在受体抗体中或在供体抗体中没有发现的残基。可以进行这些修饰是为了进一步改进抗体的性能，如结合亲合力。一般而言，人源化抗体将包含基本上全部的至少一个、典型地两个可变结构域，其中所有或基本上所有高变环对应于非人免疫球蛋白序列的高变环，且所有或基本上所有FR区是人免疫球蛋白序列的FR，尽管FR区可包括一个或多个改善抗体性能(如结合亲合力、异构化、免疫原性等等)的单个FR残基置换。FR中这些氨基酸替换的数目一般在H链不超过6个，在L链不超过3个。人源化抗体任选还将包含至少部分免疫球蛋白恒定区(Fc)，典型地是人免疫球蛋白的恒定区。更多细节参见例如Jones等，自然(Nature)321：522-525(1986)；Riechmann等，自然(Nature)332：323-329(1988)；及Presta，Curr.Op.Struct.Biol.2：593-596(1992)。还可参见例如Vaswani和Hamilton，Ann.Allergy,Asthma&Immunol.1：105-115(1998)；Harris，Biochem.Soc.Transactions 23:1035-1038(1995)；Hurle和Gross，Curr.Op.Biotech.5：428-433(1994)；及美国专利号6,982,321和7,087,409。
“人抗体”指这样的抗体，其具有与由人生成的抗体的氨基酸序列对应的氨基酸序列和/或使用本文所公开的用于生成人抗体的任何技术产生。人抗体的这种定义明确排除包含非人抗原结合残基的人源化抗体。人抗体可使用本领域已知的多种技术来生成，包括噬菌体展示文库。Hoogenboom和Winter，分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)227：381(1991)；Marks等，分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)222：581(1991)。可获得的制备人单克隆抗体的方法在Cole等，单克隆抗体和癌症治疗(Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy)，Alan R.Liss，p.77(1985)；Boerner等，免疫学杂志(J.Immunol.)147(1)：86-95(1991)中描述。还参见van Dijk和van de Winkel,现代药学评论(Curr.Opin.Pharmacol.),5:368-74(2001)。人抗体可以如下制备，即将抗原施用于转基因动物，其经修饰而应答抗原激发生成此类抗体，但是其内源基因座已经失去能力，例如经免疫的异种移植小鼠(xenomice)(参见例如美国专利号6,075,181和6,150,584，关于XENOMOUSETM技术)。还可参见例如Li等，美国国家科学院学报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，103：3557-3562(2006)，关于经人B细胞杂交瘤技术产生的人抗体。
术语“高变区”、“HVR”或“HV”在用于本文时指抗体可变结构域中序列上高度可变和/或形成结构上定义的环的区域。通常，抗体包含六个HVR：三个在VH中(H1、H2、H3)，三个在VL中(L1、L2、L3)。在天然抗体中，H3和L3展示这六个HVR的最大多样性，而且认为特别是H3在赋予抗体以精细特异性中发挥独特作用。参见例如Xu等免疫性(Immunity)13：37-45(2000)；Johnson和Wu于：分子生物学中的方法(Methods in Molecular Biology)248：1-25(Lo，编辑，Human出版社，Totowa，NJ，2003)。事实上，仅由重链组成的天然存在骆驼科动物抗体(camelid antibody)在缺乏轻链时是有功能的且稳定的。参见例如Hamers-Casterman等自然(Nature)363:446-448(1993)；Sheriff等自然结构生物学(Nature Struct.Biol.)3：733-736(1996)。
本文中使用且涵盖许多HVR的叙述。Kabat互补性决定区(CDR)是以序列变异性为基础的，而且是最常用的(Kabat等，免疫目的蛋白序列(Sequences of Proteins ofImmunological Interest)，第5版.Public Health Service，国家健康研究所(NationalInstitutes of Health)，Bethesda，MD.(1991))。Chothia改为指结构环的位置(Chothia和Lesk分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)196：901-917(1987))。AbM HVR代表Kabat HVR与Chothia结构环之间的折衷，而且由Oxford Molecular的AbM抗体建模软件使用。“contact”HVR是以对可获得的复合物晶体结构的分析为基础的。下文记录了这些HVR中每一个的残基。
HVR可包括如下“延伸的HVR”：VL中的24-36或24-34(L1)、46-56或50-56(L2)和89-97或89-96(L3)及VH中的26-35(H1)、50-65或49-65(H2)和93-102、94-102或95-102(H3)。对于这些定义中的每一个，可变结构域残基是依照Kabat等，见上文编号的。
术语“依照Kabat的可变结构域残基编号方式”或“依照Kabat的氨基酸位置编号方式”及其变化形式指Kabat等，见上文中的用于抗体编制的重链可变结构域或轻链可变结构域编辑的编号系统。使用此编号系统，实际的线性氨基酸序列可包含较少或另外的氨基酸，对应于可变结构域FR或HVR的缩短或插入。例如，重链可变结构域可包含H2的残基52后的单一氨基酸插入(依照Kabat为残基52a)及重链FR残基82后的插入残基(例如依照Kabat为残基82a、82b和82c等)。给定抗体的Kabat残基编号方式可通过将抗体序列与“标准”Kabat编号序列对比同源区来确定。
“构架”或“FR”残基指除本文中所定义的HVR残基之外的那些可变结构域残基。
“人共有构架”或“接纳体人构架”是指这样的构架，即在选择人免疫球蛋白VL或VH构架序列中，其代表最常出现的氨基酸残基。一般而言，对人免疫球蛋白VL或VH序列的选择是从可变结构域序列的亚型中选择。一般而言，该序列的亚型是如Kabat等,免疫目的蛋白序列(Sequences of Proteins of Immunological Interest)，第5版.Public HealthService，国家健康研究所(National Institutes of Health)，Bethesda，MD(1991))中的亚型。实例包括，对于VL，该亚型可以是如Kabat等(见上文)中的亚型κI,κII,κIII或κIV。另外，对于VH，该亚型可以是如Kabat等(见上文)中的亚型I,亚型II或亚型III。备选地，可如上所述获得人共有构架，其中特定残基，如人构架残基基于其与供体构架的同源性进行选择，该选择通过将供体构架与多种人构架序列的集合的比对来进行。接纳体人构架“衍生自”人免疫球蛋白构架或人共有构架可以包含其相同的氨基酸序列，或其可以包含预先存在的氨基酸序列的变化。在一些实施方案中，预先存在的氨基酸变化的数目是10以下，9以下，8以下，7以下，6以下，5以下，4以下，3以下或2以下。
“VH亚型III共有构架”包含获自在Kabat等(见上文)的可变重链亚型III中的氨基酸序列的共有序列。在一个实施方案中，VH亚型III共有构架氨基酸序列包含下列序列的每个的至少一部分或全部：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(HC-FR1)(SEQ ID NO:4),WVRQAPGKGLEWV(HC-FR2),(SEQ ID NO:5),RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(HC-FR3,SEQ ID NO:6),WGQGTLVTVSA(HC-FR4),(SEQ ID NO:7)。
A“VLκI共有构架”包含获自在Kabat等(见上文)的可变轻链κ亚型I的氨基酸序列的共有序列。在一个实施方案中，VH亚型I共有构架氨基酸序列包含下列序列的每个的至少一部分或全部：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(LC-FR1)(SEQ ID NO:11),WYQQKPGKAPKLLIY(LC-FR2)(SEQ ID NO:12),GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(LC-FR3)(SEQ ID NO:13),FGQGTKVEIKR(LC-FR4)(SEQ ID NO:14)。
在指定位点(例如在Fc区)的“氨基酸修饰”是指置换或删除指定残基，或在指定残基附近插入至少一个氨基酸残基。在指定残基“附近”插入的意思是在其一至两个残基内插入。插入可以在指定残基的N末端或C末端。本文优选的氨基酸修饰是置换。
“亲合力成熟的”抗体指在抗体的一个或多个HVR中具有一处或多处改变、导致该抗体对抗原的亲合力与没有这些改变的母体抗体相比有所提高的抗体。在一个实施方案中，亲合力成熟的抗体具有纳摩尔或甚至皮摩尔量级的对靶抗原的亲合力。亲合力成熟的抗体可通过本领域已知方法来生成。例如，Marks等，生物/技术(Bio/Technology)10：779-783(1992)记载了通过VH和VL结构域改组进行的亲合力成熟。以下文献记载了HVR和/或构架残基的随机诱变：例如：Barbas等，美国国家科学院学报(Proc.Nat.Acad.Sci.USA)91:3809-3813(1994)；Schier等，基因(Gene)169：147-155(1995)；Yelton等，免疫学杂志(J.Immunol.)155：1994-2004(1995)；Jackson等，免疫学杂志(J.Immunol.)154(7)：3310-9(1995)；及Hawkins等，分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)226：889-896(1992)。
用于本文时，术语“特异性结合”或“特异于”是指可测量和可重复的相互作用，诸如靶标和抗体之间的结合，其确定在异源分子(包括生物分子)群体存在时靶标的存在。例如，特异性结合靶标(其可以是表位)的抗体是这样的抗体，与结合其它靶标相比其以更大亲合力、活动性、更容易地和/或更长时间地结合该靶标。在一个实施方案中，抗体对不相关靶标的结合程度低于大约10％的抗体与靶标的结合，例如通过放射性免疫测定(RIA)测量。在某些实施方案中，特异性结合靶标的抗体具有≤1μM,≤100nM,≤10nM,≤1nM,或≤0.1nM的解离常数(Kd)。在某些实施方案中，抗体特异性结合蛋白上的表位，其在来自于不同物种的蛋白之间是保守的。在另一个实施方案中，特异性结合可包括但不是必需专一结合。
“封闭抗体”或“拮抗性”抗体是抑制或降低其结合的抗原的生物学活性的抗体。在一些实施方案中，封闭抗体或拮抗性抗体基本或完全抑制抗原的生物学活性。本发明的抗-PD-L1抗体阻断通过PD-1的信号传导从而从功能障碍的状态恢复T细胞对抗原刺激的功能应答。
“激动性”或激活性抗体是增强或启动其结合的抗原的信号传导的抗体。在一些实施方案中，激动性抗体在不存在天然配体时导致或激活信号传导。
术语“固相”描述了本发明的抗体可附着其上的非水性基质。本文中所涵盖的固相的例子包括那些部分或完全由玻璃(例如可控孔径玻璃)、多糖(例如琼脂糖)、聚丙烯酰胺、聚苯乙烯、聚乙烯醇和硅酮制成的固相。在某些实施方案中，根据语境，固相可包括测定板的孔；在其它实施方案中，它指纯化柱(例如亲和色谱柱)。此术语还包括离散颗粒的不连续固相，诸如美国专利No.4,275,149中所述那些。
“抗体效应子功能”指那些可归于抗体Fc区(天然序列Fc区或氨基酸序列变体Fc区)的生物学活性，且其随抗体同种型而变化。抗体效应子功能的例子包括：C1q结合和补体依赖性细胞毒性；Fc受体结合；抗体-依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)；吞噬作用；细胞表面受体(例如B细胞受体)的下调；和B细胞活化。“降低或最小化”抗体效应子功能意味着其从野生型或未修饰的抗体降低至少50％(备选地60％,65％,70％,75％,80％,85％,90％,95％,96％,97％,98％,99％)。本领域普通技术人员可容易地确定和测量抗体的效应子功能。在优选的实施方案中，抗体的补体结合、补体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞毒性的效应子功能受到影响。在本发明的一些实施方案中，效应子功能的消除是通过恒定区消除糖基化的突变(例如“更差效应子的突变”)来完成。一方面，更差效应子的突变是CH2区中N297A或DANA突变(D265A+N297A)。Shields等,J.Biol.Chem.(生物化学杂志)276(9):6591-6604(2001)。备选地，其它导致效应子功能降低或消除的突变包括：K322A和L234A/L235A(LALA)。备选地,效应子功能的降低或消除可通过产生技术，诸如在不糖基化的宿主细胞(例如大肠杆菌(E.coli.))中表达完成，或在导致无效或低效促进效应子功能的改变模式的宿主细胞中完成(例如，Shinkawa等,J.Biol.Chem.(生物化学杂志)278(5):3466-3473(2003)。
“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性”或ADCC指如下细胞毒性形式，其中某些细胞毒性细胞(例如天然杀伤(NK)细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞)上存在的Fc受体(FcR)所结合的分泌型Ig使这些细胞毒性效应细胞特异性结合携带抗原的靶细胞，随后用细胞毒素杀死该靶细胞。所述抗体“武装”细胞毒性细胞，而且是通过这种机制杀死靶细胞所必需的。介导ADCC的主要细胞(NK细胞)只表达FcγRIII，而单核细胞表达FcγRI、FcγRII和FcγRIII。Ravetch和Kinet，Annu.Rev.Immunol.(免疫学年度综述)9:457-92(1991)的464页表3总结了造血细胞上的Fc表达。为了评估目的分子的ADCC活性，可进行体外ADCC测定法，诸如美国专利No.5,500,362或5,821,337中所记载的。可用于此类测定法的效应细胞包括外周血单核细胞(PBMC)和天然杀伤(NK)细胞。备选地或额外地，可在体内评估目的分子的ADCC活性，例如在动物模型中，诸如Clynes等在PNAS USA 95:652-656(1998)所披露的。
除非本文另有说明，免疫球蛋白重链的残基编号方式是如Kabat等，见上文中的EU索引的编号方式。“如Kabat中的EU索引”指人IgG1 EU抗体的残基编号方式。
本文的术语“Fc区”用于定义免疫球蛋白重链的C端区，包括天然序列Fc区和变异Fc区。虽然免疫球蛋白重链Fc区的边界可以变化，但是人IgG重链Fc区通常定义为从其Cys226或Pro230的氨基酸残基至其羧基末端的区段。Fc区的C-末端赖氨酸(依照EU编号系统的残基447)可以例如在生产或纯化抗体的过程中去除，或者通过对编码抗体重链的核酸进行重组性改造而去除。因而，完整抗体的组合物可包括所有K447残基都被去除的抗体群、无一K447残基被去除的抗体群、以及具有有和无K447残基的抗体混合物的抗体群。用于本发明的抗体中的适当天然序列Fc区包括人IgG1,IgG2(IgG2A,IgG2B),IgG3和IgG4。
“Fc受体”或“FcR”描述与抗体Fc区结合的受体。优选的FcR是天然序列的人FcR。此外，优选的FcR是与IgG抗体结合的FcR(γ受体)，而且其包括FcγRI,FcγRII和FcγRIII亚类的受体，包括这些受体的等位变体和可变剪接形式。FcγRII受体包括FcγRIIA(“活化受体”)和FcγRIIB(“抑制受体”)，它们具有相似的氨基酸序列，区别主要在于其胞质结构域。活化受体FcγRIIA在其胞质结构域中包含免疫受体基于酪氨酸的活化基序(ITAM)。抑制受体FcγRIIB在其胞质结构域中包含免疫受体基于酪氨酸的抑制基序(ITIM)(参见M.Annu.Rev.Immunol.(免疫学年度综述)15:203-234(1997)。FcR的综述参见Ravetch和Kinet,Annu.Rev.Immunol.(免疫学年度综述)9:457-92(1991)；Capel等,Immunomethods(免疫方法)4:25-34(1994)；和de Haas等,J.Lab.Clin.Med.(实验室临床医学杂志)126:330-41(1995)。术语“FcR”在本文中涵盖其它FcR，包括未来将会鉴定的FcR。
术语“Fc受体”或“FcR”还包括新生儿受体，FcRn，它负责将母体IgG转移给胎儿。Guyer等，免疫学杂志(J.Immunol.)117：587(1976)和Kim等，免疫学杂志(J.Immunol.)24：249(1994)。测量对FcRn的结合的方法是已知的(参见例如Ghetie和Ward.，今日免疫学(Immunol.Today)18(12):592-8(1997)；Ghetie等，自然生物技术(NatureBiotechnology)，15(7):637-40(1997)；Hinton等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)279(8):6213-6(2004)；WO 2004/92219(Hinton等))。可测定人FcRn高亲合力结合多肽与FcRn的体内结合和血清半衰期，例如在表达人FcRn的转基因小鼠或经转染人细胞系中，或者在施用了具有变异Fc区的多肽的灵长类动物中。WO2004/42072(Presta)记载了对FcR的结合提高或降低的抗体变体。还可参见例如Shields等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)9(2)：6591-6604(2001)。
“效应细胞”指表达一种或多种FcR并执行效应子功能的白细胞。一方面，效应细胞至少表达FcγRIII并执行ADCC效应子功能。介导ADCC的人白细胞的例子包括外周血单核细胞(PBMc)、天然杀伤(NK)细胞、单核细胞、细胞毒性T细胞和嗜中性粒细胞。效应细胞可以从天然来源，例如血液分离。效应细胞通常是与效应期相关的淋巴细胞，并发挥功能产生细胞因子(辅助T细胞)、杀死病原体感染的细胞(细胞毒性T细胞)或分泌抗体(分化的B细胞)。
“补体依赖性细胞毒性”或“CDC”指存在补体时靶细胞的溶解作用。经典补体途径的激活是由补体系统第一组分(C1q)结合与其同族抗原结合的(适当子类的)抗体起始的。为了评估补体激活，可进行CDC测定法，例如Gazzano-Santoro等,J.Immunol.Methods(免疫学方法杂志)202:163(1996)所记载的。具有更改的Fc区氨基酸序列及提高或降低的C1q结合能力的抗体变体记载于美国专利号6,194,551B1和WO99/51642。那些专利出版物的内容通过引用明确并入本文。还参见Idusogie等，免疫学杂志(J.Immunol.)164：4178-4184(2000)。
IgG中的N-糖基化位点是CH2结构域中的Asn297。本发明还提供抗原结合、人源化抗体的组合物，其具有降低或没有效应子功能的Fc区。完成它的一种方式是A297N置换，其在抗-CD20抗体中以前已经显示消除补体结合和效应子功能(“更差效应子的Fc突变”)。Idusgie等,见上文。由于这种突变，在哺乳动物细胞诸如CHO中产生含有这种Fc突变的本发明的抗-PD-L1抗体将不具有任何糖基化，其反过来导致降低的或最小的效应子功能。备选地，抗体效应子功能可通过在非哺乳动物细胞诸如大肠杆菌中表达而不用CH2置换进行消除。
“结合亲合力”通常指分子(例如抗体)的单一结合位点与其结合配偶体(例如抗原)之间全部非共价相互作用总和的强度。除非另有说明，在用于本文时，“结合亲合力”指反映结合对的成员(例如抗体与抗原)之间1:1相互作用的内在结合亲合力。分子X对其配偶体Y的亲合力通常可用解离常数(Kd)来表述。亲合力可通过本领域知道的常用方法来测量，包括本文中所描述的。低亲合力抗体通常缓慢的结合抗原且趋于容易解离，而高亲合力抗体通常更快速的结合抗原且趋于保持更长时间的结合。本领域知道测量结合亲合力的多种方法，其中任一种都可用于本发明的目的。用于测量结合亲合力的具体说明和示例性实施方案在下文中描述。
在一个实施方案中，根据本发明的“Kd”或“Kd值”通过如在下面测定法中所述用抗体的Fab形式和抗原分子进行的放射性标记的抗原结合测定法(RIA)测量：所述测定法测量Fabs对抗原的溶液结合亲合力，这通过在存在滴定系列的未标记抗原时，用最小浓度的(125I)-标记的抗原平衡Fab，接着用抗-Fab抗体-包被的板捕获结合的抗原来进行(Chen,等,(1999)分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)293:865-881)。为了确定测定的条件，将微量滴定板(Dynex)用5μg/ml的在50mM碳酸钠(pH 9.6)中的捕获抗-Fab抗体(Cappel Labs)包被过夜，并随后用PBS中的2％(w/v)牛血清白蛋白在室温(约23℃)封闭2-5小时。在非吸附板(Nunc#269620)中，将100pM或26pM[125I]-抗原与目的Fab的系列稀释物混合(与在Presta等,(1997)癌症研究(Cancer Res).57:4593-4599中的抗-VEGF抗体,Fab-12的评估一致)。接着，将目的Fab温育过夜；然而温育可以持续更长的阶段(例如65小时)从而确保达到平衡。随后，将混合物转移到捕获板中来在室温进行温育1小时。接着，去除溶液，并将所述板用在PBS中的0.1％Tween-20洗涤8次。当所述板已经干燥时，加入150μl/孔的闪烁剂(MicroScint-20；Packard)，并将所述板在Topcountγ计数器(Packard)上计数10分钟。选择提供少于或等于20％的最大结合的每种Fab的浓度用在竞争性结合测定法中。
根据另一个实施方案，Kd是通过表面等离子共振测定法使用-2000或-3000仪器(BIAcore,Inc.,Piscataway,NJ)在25℃使用固定化抗原CM5芯片在约10个应答单位(RU)测量的。简而言之，依照供应商的说明书用盐酸N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺(EDC)和N-羟基-琥珀酰亚胺(NHS)活化羧甲基化右旋糖苷生物传感器芯片(CM5,BIAcore Inc.)。用10mM乙酸钠pH4.8将抗原稀释至5μg/ml(约0.2μM)，然后以5μl/分钟的流速注入至获得约10个应答单位(RU)的偶联蛋白质。注入抗原后，注入1M乙醇胺以封闭未反应基团。为了进行动力学测量，在25℃以约25μl/分钟的流速注入在含0.05％TWEEN 20TM表面活性剂的PBS(PBST)中的两倍连续稀释的Fab(0.78nM至500nM)。使用简单一对一朗格缪尔(Langmuir)结合模型(Evaluation Software version3.2)通过同时拟合结合和解离传感图计算结合速率(kon)和解离速率(koff)。平衡解离常数(Kd)以比率koff/kon计算。参见例如Chen等,J.Mol.Biol.(分子生物学杂志)293:865-881(1999)。如果根据上文表面等离子共振测定法，结合速率超过106M-1s-1，那么结合速率可使用荧光淬灭技术来测定，即根据分光计诸如配备了断流装置的分光光度计(AvivInstruments)或8000系列SLM-AMINCOTM分光光度计(ThermoSpectronic)中用搅拌比色杯(stirred cuvette)的测量，在存在浓度渐增的抗原的条件下，测量PBS，pH 7.2中的20nM抗-抗原抗体(Fab形式)在25℃的荧光发射强度(激发＝295nm；发射＝340nm，16nm带通)的升高或降低。
根据本发明的“结合速率”(on-rate,rate of association,association rate)或“kon”也可如上所述使用-2000或-3000系统(BIAcore,Inc.,Piscataway,NJ)，在25℃利用固定的抗原CM5芯片以约10个应答单位(RU)来测定。简而言之，依照供应商的说明书用盐酸N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺(ECD)和N-羟基-琥珀酰亚胺(NHS)活化羧甲基化右旋糖苷生物传感器芯片(CM5,BIAcore Inc.)。用10mM乙酸钠ph 4.8将抗原稀释至5mg/ml(约0.2mM)，然后以5ml/分钟的流速注入至获得约10个应答单位(RU)的偶联蛋白质。注入抗原后，添加1M乙醇胺以封闭未反应基团。为了进行动力学测量，在25℃以约25ul/分钟的流速注入在含0.05％Tween 20的PBS(PBST)中的两倍连续稀释的Fab(0.78nM至500nM)。使用简单一对一朗格缪尔(Langmuir)结合模型(BIAcoreEvaluation Software version 3.2)通过同时拟合结合和解离传感图计算结合速率(kon)和解离速率(koff)。平衡解离常数(Kd)以比率koff/kon计算。参见例如Chen,Y.等,(1999)J.Mol.Biol.(分子生物学杂志)293:865-881。然而，如果根据上文表面等离子共振测定法，结合速率超过106M-1S-1，那么结合速率优选地使用荧光淬灭技术来测定，即根据分光计诸如配备了断流装置的分光光度计(stop-flow equipped spectrophometer)(AvivInstruments)或8000系列SLM-Aminco分光光度计(ThermoSpectronic)中用搅拌比色杯的测量，在存在浓度渐增的抗原的条件下，测量PBS，pH 7.2中的20nM抗-抗原抗体(Fab形式)在25℃的荧光发射强度(激发＝295nm；发射＝340nm，16nm带通)的升高或降低。
术语“基本减少”或“基本不同,”用于本文时，是指在两个数值(通常一个与分子相关，而另一个与参照/比较分子相关)之间的足够高程度的差异性，从而使本领域技术人员认为在通过所述值(例如，Kd值)测量的生物学特征的背景下，在两个值之间的差异是具有统计学意义的。在所述两个值之间的差异作为参照/比较分子的值的函数例如大于约10％，大于约20％，大于约30％，大于约40％,和/或大于约50％。
术语“基本类似”或“基本相同,”用于本文时，是指在两个数值(例如一个与本发明的抗体相关，而另一个与参照/比较抗体相关)之间的足够高程度的类似性，从而使本领域技术人员认为在通过所述值(例如，Kd值)测量的生物学特征的背景下，在两个值之间的差异是极低的或无生物学和/或统计学意义。在所述两个值之间的差异作为参照/比较值的函数例如少于约50％，少于约40％，少于约30％，少于约20％，和/或少于约10％。
关于肽、多肽或抗体序列的“百分比(％)氨基酸序列同一性”和“同源性”，定义为将候选序列与具体肽或多肽序列进行比对(并在必要时导入空位)以获取最大百分比序列同一性，且不将任何保守取代视为序列同一性的部分之后，候选序列中的氨基酸残基与具体肽或多肽序列中的氨基酸残基相同的百分数。可使用本领域各种方法进行序列比对以便测定氨基酸序列同一性百分比，例如，使用公众可得到的计算机软件如BLAST、BLAST-2、ALIGN或MEGALIGNTM(DNASTAR)软件。本领域技术人员可以决定测量比对的适宜参数，包括对所比较的序列全长获得最大比对所需的任何算法。然而，为此目的，氨基酸序列同一性％值使用序列比较计算机程序ALIGN-2产生，其作者是Genentech,Inc。ALIGN-2的源代码已经随用户文档提交至美国版权局(Washington D.C.,20559)，其美国版权注册登记号为TXU510087。公众可通过Genentech,Inc.(South San Francisco,California)得到ALIGN-2程序。ALIGN-2程序应当为在UNIX操作系统，优选在数字UNIXV4.0D上使用而进行编译。ALIGN-2程序设定了所有序列比对参数并且不变。
在ALIGN-2应用于氨基酸序列比较的情况中，给定氨基酸序列A相对于(to)、与(with)、或针对(against)给定氨基酸序列B的氨基酸序列同一性％(或者这样说：给定氨基酸序列A具有或含有相对于、与或针对给定氨基酸序列B的某一％氨基酸序列同一性)如下计算：
X/Y比值乘以100
其中X是用序列比对程序ALIGN-2在该程序的A和B比对中评分为相同匹配的氨基酸残基数，且其中Y是B中的氨基酸残基总数。可以理解，当氨基酸序列A与氨基酸序列B的长度不相等时，A相对于B的氨基酸序列同一性％将不等于B相对于A的氨基酸序列同一性％。
除非另外具体说明，在本文用的所有氨基酸序列同一性％的值都是用ALIGN-2计算机程序如前段所描述的那样得到的。
编码本文的抗体的“分离的”核酸分子是这样的核酸分子，其从至少一种污染核酸分子中鉴定和分离，核酸分子与所述污染核酸分子一般在产生它的环境中结合。优选地，分离的核酸不与产生环境相关的所有组分结合。编码本文的多肽和抗体的分离的核酸分子所处的形式不同于其中其以天然发现的形式或设置。因此，分离的核酸分子与天然存在于细胞中的编码本文的多肽和抗体的核酸区分开来。
术语“控制序列”指在特定宿主生物体中表达可操作连接的编码序列所必需的DNA序列。例如，适于原核生物的控制序列包括启动子、任选的操纵基因序列和核糖体结合位点。已知真核细胞能利用启动子、多腺苷酸化信号和增强子。
若核酸与另一核酸序列处于功能性关系中，则该核酸是“可操作连接”的。例如，若前序列或分泌前导序列的DNA表达成参与多肽分泌的前蛋白，则它与该多肽的DNA可操作连接；若启动子或增强子影响编码序列的转录，则它与该序列可操作连接；或者，若核糖体结合位点的位置促进翻译，则它与编码序列可操作连接。通常，“可操作连接"指相连的DNA序列是相邻的，而且在分泌前导序列的情况中指相邻且处于相同阅读框中。然而，增强子不必相邻。连接可通过在方便的限制性位点处的连接反应来实现。如果没有此类位点，那么可依照常规实践使用合成的寡核苷酸衔接头或接头。
术语“带表位标签的”在用于本文时指包含与“标签多肽”融合的本文描述的多肽或抗体的嵌合多肽。标签多肽具有足够的残基以提供针对其可制备抗体的表位，但又足够短使得其不干扰与其融合的多肽的活性。标签多肽优选还是相当独特的，使得该抗体基本上不与其它表位发生交叉反应性。合适的标签多肽通常具有至少6个氨基酸残基且通常在约8个到约50个氨基酸残基之间(优选在约10个到20个氨基酸残基之间)。
本文所用的术语“免疫粘附素”指将异源蛋白质(“粘附素”)的结合特异性与免疫球蛋白恒定结构域的效应子功能联合起来的抗体样分子。在结构上，免疫粘附素包括具有期望结合特异性的氨基酸序列和免疫球蛋白恒定结构域序列的融合物，所述期望结合特异性不同于抗体的抗原识别和结合位点(即是“异源”)。免疫粘附素分子的粘附素部分通常是至少包含受体或配体的结合位点的连续氨基酸序列。免疫粘附素中的免疫球蛋白恒定结构域序列可从任何免疫球蛋白获得，诸如IgG-1、IgG-2(包括IgG2A和IgG2B)、IgG-3或IgG-4亚型、IgA(包括IgA-1和IgA-2)、IgE、IgD或IgM。Ig融合物优选的包括在Ig分子内的至少一个可变区的位置用此处描述的多肽或抗体的结构域替代。在一个特别优选的实施方案中，免疫球蛋白融合物包括IgG1分子的铰链、CH2和CH3，或铰链、CHl、CH2和CH3区域。关于免疫球蛋白融合物的产生也参见1995年6月27目授权的美国专利5,428,130。例如，作为第二药物用于本文联合疗法的有用的免疫粘附素包括这样的多肽，其包含PD-L1或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分(或反之亦然)融合到免疫球蛋白序列的恒定结构域。
“融合蛋白”或“融合多肽”是指具有共价连接在一起的两个部分的多肽，其中每个部分是具有不同性质的多肽。该性质可以是生物学性质，诸如体外或体内活性。该性质还可以是简单的化学或物理性质，诸如结合靶分子，催化反应等。两个部分可通过单肽键或通过肽接头相互在读码框内直接连接。
“稳定的”制剂是一种制剂，在该制剂中、在保存期间其中的蛋白质基本上保持它的物理和化学稳定性和完整性。本领域现有各种测量蛋白质稳定性的分析技术，在Peptideand Protein Drug Delivery(肽和蛋白药物递送),247-301,Vincent Lee编辑,MarcelDekker,Inc.,New York,New York,Pubs.(1991)和Jones,A.Adv.Drug Delivery Rev.(高级药物递送综述)10:29-90(1993)中有综述。可以在选定的温度测量在一选定的时段的稳定性。对于快速筛选，制剂可以被保持在40℃达2周到1个月，在这个时间测量稳定性。当制剂将被保存在2-8℃时，一般地该制剂应当在30℃或40℃稳定至少1个月和/或在2-8℃稳定至少2年。当制剂将被保存在30℃时，一般地该制剂应当在30℃稳定至少2年和/或在40℃稳定至少6个月。例如，在保存期间的聚集程度可以被用作蛋白质稳定性的指标。因而，“稳定的”制剂可以是一种制剂，在其中少于约10％和优选的少于约5％的蛋白在该制剂中以聚合体存在。在其它实施方案中，可以确定在制剂的保存期间在聚合体形成方面的任何增加。
“重构的(reconstituted)”制剂是一种已经通过将冻干的蛋白或抗体制剂溶解在稀释剂中以使蛋白分散遍及其中而制备的制剂。重构的制剂适合于向需要用感兴趣的蛋白治疗的患者施用(例如，皮下施用)，在本发明的某些实施方案中，可以是适合于肠胃外或静脉内施用的制剂。
“等渗的”制剂是一种基本上具有与人类血液相同的渗透压的制剂。等渗的制剂一般地具有从约250到350mOsm的渗透压。术语“低渗的”描述了渗透压低于人类血液渗透压的制剂。相应地，术语“高渗的”被用于描述渗透压高于人类血液渗透压的制剂。例如，可以利用蒸气压或冰冻型渗透压计来测量等渗性。作为添加盐和/或缓冲液的结果，本发明的制剂是高渗的。
本文所用的“载体”包括药学可接受的载体、赋形剂或稳定剂，其在所采用的剂量和浓度对暴露于其的细胞或哺乳动物是无毒的。通常，生理学可接受的载体是pH缓冲水溶液。生理学可接受载体的例子包括缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清清蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖醇，诸如甘露醇或山梨醇；成盐反荷离子，诸如钠；和/或非离子表面活性剂，诸如TWEENTM、聚乙二醇(PEG)和PLURONICSTM。
“包装说明书”是指常规地在药物的商业化包装中包含的说明书，其含有关于适应症的信息，常规地在药物的商业化包装中包含，其含有关于适应症、用法、剂量、施用、禁忌症、将与所包装的药物组合的其它药物和/或关于使用此类药物的警告的信息。
“药学上可接受的酸”包括无机酸和有机酸，在它们被配制的浓度和方式下是无毒的。例如，适合的无机酸包括盐酸、高氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磺酸、亚磺酸、磺胺酸、磷酸、碳酸，等等。适合的有机酸包括直链和支链的烃基的、芳族的、环状的、环脂肪族的、芳脂肪族的、杂环的、饱和的、不饱和的、单羧基的酸、双羧基的酸、三羧基的酸，包括例如，蚁酸、乙酸、2-羟基乙酸、三氟乙酸、苯乙酸、三甲基乙酸、t-丁基乙酸、邻氨基苯甲酸、丙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、丙二酸、环戊丙酸(cyclopentanepropionic)、环戊烷丙酸(cyclopentane propionic)、3-苯基丙酸、丁酸、丁二酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲基)苯甲酸、2-乙酸基-苯甲酸、抗坏血酸、肉桂酸、十二烷基硫酸、硬脂酸、粘康酸、扁桃酸、琥珀酸、扑酸、反丁烯二酸、苹果酸、马来酸、羟基马来酸、丙二酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、乙二醇酸、醛糖酸、葡糖酸、丙酮酸、乙醛酸、草酸、甲磺酸、琥珀酸、水杨酸、邻苯二甲酸、棕榈酸(palmoic acid)、palmeic acid、硫氰酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸(4-chorobenzenesulfonic acid)、萘-2-磺酸、p-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环(2.2.2)-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4'-甲撑双-3-(羟基-2-烯-1-羧酸)、羟基萘甲酸。
“药学上可接受的碱”包括无机碱和有机碱，在它们被配制的浓度和方式下是无毒的。例如，适合的碱包括那些由成无机碱金属，例如锂、钠、钾、镁、钙、铵、铁、锌、铜、锰、铝、N-甲基葡糖胺、吗啉、哌啶形成的碱，和有机无毒碱，包括伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺、环胺和碱离子交换树脂，[例如，N(R’)4 +(其中R’独立的是H或C1-4烃基，例如，铵,Tris)]，例如，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、trimethamine、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙撑二胺、葡糖胺、葡甲胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机无毒碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、trimethamine、二环己基胺、胆碱和咖啡因。本发明可用的另外的药学上可接受的酸和碱包括那些来源于氨基酸的酸和碱，所述氨基酸例如，组氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸和天冬酰胺。
“药学上可接受的”缓冲剂和盐包括那些来源于上述指明的酸和碱的酸式加成盐和碱式加成盐的那些。具体的缓冲剂和/或盐包括组氨酸、琥珀酸盐和醋酸盐。
“药学上可接受的糖”是一种分子，当其与感兴趣的蛋白质组合时，在保存中有效地防止或减少蛋白的化学的和/或物理的不稳定性。当制剂将要被冻干然后被重构时，“药学上可接受的糖”也可作为“溶解保护剂(lyoprotectant)”。示例性的糖和它们相应的糖醇包括：氨基酸，例如谷氨酸单钠或组氨酸：甲胺，例如甜菜碱；易溶盐(lyotropic salt)，例如硫酸镁；多元醇，如三元的或更高分子量的糖醇，例如甘油(glycerin)、葡聚糖、赤藓醇、甘油(glycero1)、阿拉伯醇、木糖醇、山梨醇和甘露醇；丙二醇；聚乙二醇；和其组合。另外的示例性溶解保护剂包括甘油和明胶，和蜜二糖、松三糖、棉子糖、甘露三糖和水苏四糖。还原糖的实例包括葡萄糖、麦芽糖、乳糖、麦芽酮糖(maltulose)、异麦芽酮糖和乳果糖。非还原糖的实例包括非还原的多羟基化合物的糖苷，所述多羟基化合物选自糖醇及其它直链多元醇。优选的糖醇是单糖苷，特别是那些通过将二糖，例如乳糖、麦芽糖、乳果糖和麦芽酮糖还原而获得的化合物。糖苷的侧基可以是葡糖苷的或半乳糖苷的。糖醇的另外的实例是葡糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇和异麦芽酮糖。优选的药学上可接受的糖是非还原糖海藻糖或蔗糖。以“保护量”将药学上可接受的糖添加到制剂(例如，冻干前)是指，在保存期间(例如，在重构和保存之后)蛋白质基本上保持它的物理的和化学的稳定性以及完整性。
此处感兴趣的“稀释剂”是一种药学上可接受的(对于向人类施用是安全的和无毒的)、对于配制液体制剂有用的试剂，所述液体制剂如在冻干之后重构的制剂。示例性的稀释剂包括无菌水、抑菌注射用水(BWFI)、pH缓冲溶液(例如，磷酸盐缓冲盐水)、无菌盐水、Ringer's溶液或葡萄糖溶液。在备选的实施方案中，稀释剂可以包括盐和/或缓冲剂的水溶液。
“防腐剂”是一种可被添加到此处的制剂中以降低细菌活性的化合物。添加防腐剂可以，例如协助生产多次使用(多剂量)的制剂。可能的防腐剂的实例包括氯化十八烷二甲基苄基铵、氯化六烃季铵、氯化苯甲烃铵(烷基苄基二甲基氯化铵的混合物，其中烷基基团是长链化合物)和苄索氯铵。其它类型的防腐剂包括芳香醇类，例如苯酚、丁基和苯甲基醇、烃基对羟苯甲酸，如甲基或丙基对羟苯甲酸、邻苯二酚、间苯二酚、环己醇、3-戊醇和间甲酚。在此最优选的防腐剂是苯甲醇。
“治疗”指在设计改变待治疗的个体或细胞的天然进程中的临床干预，并且可以为了预防或在临床病理学的进程中进行。治疗的理想效果包括防止疾病发生或复发，预防转移，减少疾病进展速率，改善或减轻疾病状态，和症状缓解或改善的预后。在一些实施方案中，将本发明的抗体用于延缓疾病或病症的发展。例如，使用本发明的细胞凋亡抗-PD-L1抗体如果与T细胞功能障碍病症相关的一个或多个症状得到减轻，则受试者得到成功“治疗”。
“有效量”指在需要的剂量和时间阶段，至少有效获得需要的或标明的效果(包括治疗或预防效果)的量。例如，本发明的抗-PD-L1抗体的有效量为至少导致来自于PD-L1的信号传导抑制的最低浓度，所述抑制通过PD-1对T细胞或B7.1对其它APC或两者进行。
“治疗有效量”是对特定病症产生可测量改善或预防效果所需的至少最低浓度。本文的治疗有效量可以根据因素如患者的疾病状态、年龄、性别和体重，以及所述抗体激发个体中需要的反应的能力而改变。治疗有效量还是这样的量，其中治疗有益作用超出所述抗体的任何毒性或有害作用。例如，本发明的抗-PD-L1抗体的治疗有效量是导致T细胞功能障碍病症的至少一种症状得到抑制的至少最小浓度。
“预防有效量”是指在需要的剂量和时间阶段，有效获得需要的预防效果的量。例如，本发明的抗-PD-L1抗体的预防有效量为预防或减弱T细胞功能障碍病症的至少一个症状的发展的至少最小浓度。
“长期”施用指与短期模式相反，以连续模式施用一种或多种药物，从而将初始治疗效果(活性)维持延长一段时间。“间歇”施用指不是无间断连续进行的治疗，而是本质上周期性的。
对于治疗目的而言，“哺乳动物”指归入哺乳动物类的任何动物，包括人、家畜和耕畜，及动物园、运动或宠物动物，诸如犬、马、兔、牛、猪、仓鼠、沙鼠、小鼠、雪貂、大鼠、猫等。哺乳动物优选指人。
术语“药物制剂”指这样的制剂，其以允许活性成分的生物学活性有效的形式存在，并且不包含对施用所述制剂的受试者具有不可接受的毒性的另外的成分。所述制剂是无菌的。
“无菌”制剂是灭菌的，或不含所有活的微生物以及它们的孢子。
术语“约”用于本文是指对于各个数值本领域技术人员容易地知道的通常误差范围。
“自身免疫性疾病(autoimmune disease)”是这样的疾病或病症，由个体自身的组织或器官引起和针对个体自身的组织或器官或其共分离或表现或由其导致的病症。自身免疫病可以为器官特异性疾病(即免疫应答特异性针对一种器官系统，诸如内分泌系统、造血系统、皮肤、心肺系统、胃肠和肝系统、肾系统、甲状腺、耳、神经肌肉系统、中枢神经系统等)或可以影响多器官系统的系统性疾病(例如系统性红斑狼疮(systemic lupuserythematosus(SLE))、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis(RA))、多肌炎(polymyositis)等)。优选的此类疾病包括自身免疫性风湿病(autoimmune rheumatologicdisorders)(如，例如，RA、舍格伦综合征( syndrome)、硬皮病(scleroderma)、狼疮(lupus)诸如SLE和狼疮性肾炎(lupus nephritis)、多肌炎-皮肌炎(polymyositis-dermatomyositis)、冷球蛋白血症(cryoglobulinemia)、抗磷脂抗体综合征(anti-phospholipid antibody syndrome)和银屑病关节炎(psoriatic arthritis))、自身免疫性胃肠和肝病(autoimmune gastrointestinal and liver disorders)(如例如炎性肠病(inflammatory bowel diseases)(例如溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)和局限性回肠炎(Crohn's disease))、自身免疫性胃炎(autoimmune gastritis)和恶性贫血(pernicious anemia)、自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis)、原发性胆汁性肝硬变(primary biliary cirrhosis)、原发性硬化性胆管炎(primary sclerosingcholangitis)和乳糜泻(celiac disease))、血管炎(vasculitis)(如例如ANCA-阴性血管炎(ANCA-negative vasculitis)和ANCA-相关血管炎(ANCA-associated vasculitis)，包括丘-施血管炎(Churg-Strauss vasculitis)、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener'sgranulomatosis)和微观多血管炎(microscopic polyangiitis))、自身免疫性神经病(autoimmune neurological disorders)(如例如多发性硬化(multiple sclerosis)、视性眼阵挛肌阵挛综合征(opsoclonus myoclonus syndrome)、重症肌无力(myastheniagravis)、视神经脊髓炎(neuromyelitis optica)、帕金森病(Parkinson’s disease)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)和自身免疫性多神经病(autoimmunepolyneuropathies))、肾病症(renal disorders)(如例如肾小球肾炎(glomerulonephritis)、古德帕斯丘综合征(Goodpasture’s syndrome)和贝格尔病(Berger’s disease))、自身免疫性皮肤病(autoimmune dermatologic disorders)(如例如银屑病(psoriasis)、隐疹(urticaria)、荨麻疹(hives)、寻常型天疱疮(pemphigusvulgaris)、大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid)和皮肤红斑狼疮(cutaneous lupuserythematosus))、血液病(hematologic disorders)(如例如血小板减少性紫癜(thrombocytopenic purpura)、血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenicpurpura)、输血后紫癜(post-transfusion purpura)和自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia))、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、葡萄膜炎(uveitis)、自身免疫性听力病(autoimmune hearing diseases)(如例如内耳病(innerear disease)和听力丧失(hearing loss))、贝切特病(Behcet's disease)、雷诺综合征(Raynaud's syndrome)、器官移植(organ transplant)和自身免疫性内分泌病(autoimmune endocrine disorders)(如例如糖尿病相关自身免疫病(diabetic-relatedautoimmune diseases)诸如胰岛素依赖性糖尿病(insulin-dependent diabetesmellitus(IDDM)、艾迪生病(Addison’s disease)和自身免疫性甲状腺病(autoimmunethyroid disease)(例如格雷夫斯病(Graves’disease)和甲状腺炎(thyroiditis))。更优选的此类疾病包括，例如RA、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)、ANCA-相关血管炎(ANCA-associated vasculitis)、狼疮(lupus)、多发性硬化(multiple sclerosis)、舍格伦综合征(syndrome)、格雷夫斯病(Graves’disease)、IDDM、恶性贫血(pernicious anemia)、甲状腺炎(thyroiditis)、肾小球肾炎(glomerulonephritis)。
本文所用的术语“细胞毒性试剂”指抑制或阻止细胞功能和/或引起细胞破坏的物质。该术语包括放射性同位素(例如，At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32和Lu的放射性同位素)和毒素，如小分子毒素或细菌、真菌、植物或动物来源的酶活性毒素或其片段。
“化疗剂”是有效用于治疗癌症的化合物。化疗剂的实例包括烷基化试剂，如塞替哌(thiotepa)和环磷酰胺(cyclophosphamide)烷基磺酸酯(alkylsulfonates)如白消安(busulfan)，英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；吖丙啶类(aziridines)如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa)；乙撑亚胺类(ethylenimines)和甲基蜜胺类(methylamelamines)，包括六甲蜜胺(altretamine)、曲他胺(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(trietylenephosphoramide)、三乙烯硫代磷酸胺(triethiylenethiophosphoramide)和三羟甲蜜胺(trimethylolomelamine)；聚乙酸类(acetogenins)(特别是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；△-9-四氢大麻酚(delta-9-tetrahydrocannabinol)(屈大麻酚(dronabinol)、β-拉帕醌(beta-lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙碱(colchicines)；桦木酸(betulinic acid)；喜树碱(camptothecin)(包括合成的类似物托泊替康(topotecan)CPT-11(伊立替康(irinotecan))、乙酰喜树碱(acetylcamptothecin)、scopolectin和9-氨基喜树碱(9-aminocamptothecin))；苔藓抑素(bryostatin)；培美曲塞(pemetrexed)；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；鬼臼毒素(podophyllotoxin)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；替尼泊苷(teniposide)；隐藻素类(cryptophycins)(特别是隐藻素1和隐藻素8)；多拉司他汀(dolastatin)；倍癌霉素(duocarmycin)(包括合成的类似物、KW-2189和CB1-TM1)；艾榴素(eleutherobin)；pancratistatin；TLK-286；CDP323(一种口服α-4整合素抑制剂)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵素(spongistatin)；氮芥(nitrogen mustards)如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、胆磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、氮芥(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亚硝基脲类(nitrosureas)如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素如烯二炔类(enediyne)抗生素(例如加利车霉素(calicheamicin)，尤其是加利车霉素γ1I和加利车霉素ωI1(参见例如Nicolaou等，Angew，Chem.Intl.Ed.Engl.33：183-186(1994))；烯二炔蒽环类抗生素(dynemicin)，包括烯二炔蒽环类抗生素A；埃斯波霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素(neocarzinostatin)生色团和相关色素蛋白烯二炔类抗生素生色团)、阿克拉霉素(aclacinomysins)、放线菌素(actinomycin)、蒽霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycins)、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine)、多柔比星(doxorubicin)(包括吗啉代多柔比星(morpholino-doxorubicin)、氰基吗啉代多柔比星(cyanomorpholino-doxorubicin)、2-吡咯啉-多柔比星(2-pyrrolino-doxorubicin)、盐酸多柔比星脂质体注射剂和脱氧多柔比星(deoxydoxorubicin))、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、马塞罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素类(mitomycins)如丝裂霉素C、麦考酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、紫菜霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物如甲氨喋呤(methotrexate)、吉西他滨(gemcitabine)替加氟(tegafur)卡培他滨(capecitabine)epothilone和5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(5-FU)；叶酸类似物如二甲叶酸(denopterin)、甲氨喋呤、喋罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)和伊马替尼(imatinib)(2-苯基氨基嘧啶衍生物)，以及其它c-Kit抑制剂；抗肾上腺药(anti-adrenals)如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补偿剂如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；羟醛磷酰胺配糖(aldophosphamide glycoside)；5-氨基酮戊酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；defofamine；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登木素生物碱类(maytansinoids)如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocins)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidanmol)；尼曲吖啶(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；异丙嗪(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；2-乙基酰肼(2-ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；多糖复合物(JHS Natural Products(JHS天然产品),Eugene,OR)；雷佐生(razoxane)；利索新(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2’,2”-三氯三乙胺(2,2’,2”-trichlorotriethylamine)；单端孢霉烯族化合物(trichothecenes)(特别是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A(roridin A)和蛇形菌素(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；塞替哌(thiotepa)；紫杉烷类化合物(taxoids)，例如紫杉醇(paclitaxel)紫杉醇的白蛋白改造的纳米颗粒制剂(ABRAXANETM)和多西他塞(docetaxel)苯丁酸氮芥(chloranbucil)；6-硫鸟嘌呤(6-thioguanine)；巯嘌呤(mercaptopurine)；甲氨喋呤；铂类似物如顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin)；长春碱(vinblastine)铂；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺(ifosfamide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；长春新碱(vincristine)奥沙利铂(oxaliplatin)；leucovovin；长春瑞滨(vinorelbine)诺安托(novantrone)；依达曲沙(edatrexate)；道诺霉素(daunomycin)；氨基喋呤(aminopterin)；伊班膦酸盐(ibandronate)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(difluorometlhylornithine)(DMFO)；维甲类(retinoids)如视黄酸(retinoic acid)；任何上述物质的药用盐、酸或衍生物；以及上述物质中两种或多种的组合，如CHOP，即环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙组合治疗法的缩写，和FOLFOX，使用奥沙利铂(oxaliplatin)(ELOXATINTM)与5-FU和leucovovin联合的治疗方案的缩写。可用于与本发明的抗-PD-L1抗体联合使用的特别优选的化疗剂，尤其在治疗肿瘤免疫中是吉西他滨(gemcitabine)。
下列物质也包含在本定义中，它们是：起调控、减少、阻断或抑制可以促进癌症生长的激素的作用的抗激素剂，所述抗激素剂通常处在系统治疗或全身治疗形式中。它们可以是激素本身。实例包括抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERMs)，包括例如，他莫昔芬(tamoxifen)(包括他莫昔芬)、雷洛昔芬(raloxifene)屈洛昔芬(droloxifene)，4-羟基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)，曲沃昔芬(trioxifene)、keoxifene、LY117018、奥那司酮(onapristone)和托瑞米芬(toremifene)抗黄体酮(anti-progesterones)；雌激素受体下调剂(ERDs)；雌激素受体拮抗剂如氟维司群(fulvestrant)起作用抑制或关闭卵巢的药剂，例如，促黄体生成激素释放素(leutinizing hormone-releasing hormone)(LHRH)激动剂如醋酸亮丙立德(leuprolide acetate)(和)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、醋酸布舍瑞林(buserelin acetate)和tripterelin；抗雄激素诸如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)和比卡鲁胺(bicalutamide)；和芳香酶抑制剂(aromatase inhibitors)，其抑制芳香酶，该酶调节肾上腺中的雌激素产生，诸如，例如，4(5)-咪唑类(4(5)-imidazoles)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)益西美坦(exemestane)福美坦(formestanie)、法倔唑(fadrozole)、伏氯唑(vorozole)来曲唑(letrozole)和阿那曲唑(anastrozole)另外，所述化疗剂的定义包括二膦酸盐类(bisphosphonates)如氯膦酸盐(clodronate)(例如，或依替膦酸盐(etidronate)NE-58095、唑来膦酸(zoledronic acid)/唑来膦酸盐(zoledronate)阿仑膦酸盐(alendronate)帕米膦酸盐(pamidronate)替鲁膦酸盐(tiludronate)或利塞膦酸盐(risedronate)以及曲沙他滨(troxacitabine)(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；反义寡核苷酸，特别是抑制在涉及异常细胞增殖的信号传导途径中基因的表达的那些，诸如例如，PKC-α、Raf、H-Ras和表皮生长因子受体(EGF-R)；疫苗诸如疫苗和基因治疗疫苗、例如，疫苗、疫苗和疫苗；拓扑异构酶1抑制剂(例如抗雌激素(anti-estrogen)如氟维司群(fulvestrant)；Kit抑制剂如伊马替尼(imatinib)或EXEL-0862(酪氨酸激酶抑制剂)；EGFR抑制剂如厄洛替尼(erlotinib)或西妥昔单抗(cetuximab)；抗-VEGF抑制剂如贝伐珠单抗(bevacizumab)；arinotecan；rmRH(例如拉帕替尼(lapatinib)和托西拉帕替尼(lapatinib ditosylate)(ErbB-2和EGFR双重酪氨酸激酶小分子抑制剂，也已知为GW572016)；17AAG(格尔德霉素(geldanamycin)衍生物，其是热休克蛋白(Hsp)90毒素)，和上述任意物质的药用盐、酸或衍生物。
“生长抑制剂”是指抑制细胞生长(该生长依赖于体外或体内受体激活)的化合物或组合物。因此，生长抑制剂包括显著降低S期受体依赖性细胞百分数的生长抑制剂。生长抑制剂的实例包括阻断细胞周期进展(在除S期以外的阶段)的药剂，诸如，诱导G1停滞和M期停滞的药物。经典的M期阻断剂包括长春花类(vincas)和长春花生物碱(vincaalkaloids)(长春新碱(vincristine)和长春碱(vinblastine))、紫杉烷类(taxanes)和拓扑异构酶II抑制剂如多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、依托泊苷(etoposide)和博来霉素(bleomycin)。那些使G1停滞的药剂还连带使S-期停滞，例如，DNA烷化剂诸如他莫昔芬(tamoxifen)，泼尼松(prednisone)，达卡巴嗪(dacarbazine)，氮芥(mechlorethamine)，顺铂，甲氨蝶呤(methotrexate)，5-氟尿嘧啶，和ara-C。进一步的信息可以见Murakami等,The Molecular Basis of Cancer(癌症的 分子基础),Mendelsohn和Israel,编,第1章,题目为"Cell cycle regulation,oncogenes,and antineoplastic drugs(细胞周期调控、癌基因和抗肿瘤药物)"(WB Saunders:Philadelphia,1995)、特别是见第13页。紫杉烷类(紫杉醇和多西他赛(docetaxel))均是来源于紫杉树(yew tree)的抗癌药。来源于欧洲紫杉的多西他赛(Rhone-Poulenc Rorer)，是紫杉醇(Bristol-Myers Squibb)的半合成类似物。
术语“细胞因子”是一般性术语，指由一个细胞群释放的对另一个细胞群起细胞间调节剂作用的蛋白。此种细胞因子的实例是淋巴细胞因子(lymphokines)、单核细胞因子(monokines)；白细胞介素(ILs)诸如IL-1,IL-1α,IL-2,IL-3,IL-4,IL-5,IL-6,IL-7,IL-8,IL-9,IL-11,IL-12,IL-13,IL-15...IL-35,包括rIL-2；肿瘤坏死因子诸如TNF-α或TNF-β；和其他多肽因子包括LIF和kit配体(KL),而术语“白细胞介素”现在基本成为细胞因子的同义词。当用于本文时，术语细胞因子包括来自天然来源或来自重组细胞培养物的蛋白，以及天然序列细胞因子的生物活性等价物，包括合成产生的小分子实体和药学上可接受的衍生物及其盐。细胞因子可根据其目的靶标的邻近位置分类，其中自分泌是指作用于分泌它的相同细胞，旁分泌是指作用限制在该细胞因子分泌到的直接邻近，内分泌是指作用在身体的远侧区域。免疫细胞因子也可根据它们是否增强I型应答来分类(例如，IFN-γ,TGF-β等)，其促进细胞免疫，或增强II型应答(IL-4,IL-10,IL-13,等)，其促进抗体或体液免疫。免疫细胞因子在共刺激、成熟、增殖、活化、炎症、生长、分化、细胞因子产生和分泌、多种免疫细胞的存活中发挥作用。
术语“激素”指通常由具有导管的腺器官分泌的多肽激素。激素包括，例如，生长激素如人生长激素，N-甲硫氨酰人生长激素，和牛生长激素；甲状旁腺激素(parathyroidhormone)；甲状腺素(thyroxine)；胰岛素；胰岛素原；松弛素(relaxin)；雌二醇；激素代替疗法；雄激素如卡普睾酮(calusterone),丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate),环硫雄醇(epitiostanol),环戊缩环硫雄烷(mepitiostane),或睾内酯(testolactone)；松弛素原(prorelaxin)；糖蛋白激素如促卵泡激素(FSH)，促甲状腺激素(TSH)，和黄体化激素(LH)；促乳素，胎盘催乳激素，小鼠促性腺素相关肽，促性腺激素释放激素；抑制素；激活素；米勒管抑制物(mullerian-inhibiting substance)；和血小板生成素。在文中，术语激素包括来自天然来源或来自重组细胞培养物的蛋白质以及天然序列激素的生物活性等价物，包括合成制得的小分子实体及其药学上可接受的衍生物和盐。
III.实施本发明的方式
A.使用噬菌体展示的人源化
本文描述的高变区-移植的变体使用对于每个高变区单独的寡核苷酸，通过Kunkel诱变编码人接纳体序列的核酸来产生。Kunkel等,Methods Enzymol.(酶学方法)154:367-382(1987)。使用常规技术可将适当变化引入构架和/或高变区来纠正和重建适当的高变区-抗原相互作用。
噬菌体(粒)展示(本文也称为噬菌体展示)可作为方便且快速的方法用于在通过序列随机化产生的文库中产生和筛选许多不同可能变体抗体。然而，技术人员也可获得其它制备和筛选改变的抗体的方法。
噬菌体(粒)展示(在一些环境中本文也称为噬菌体展示)可作为方便且快速的方法用于在通过序列随机化产生的文库中产生和筛选许多不同可能变体抗体。然而，技术人员也可获得其它制备和筛选改变的抗体的方法。
噬菌体(粒)展示技术提供了用于生成和选择能与配体诸如抗原结合的新蛋白质的有力工具。使用噬菌体(粒)展示技术，容许生成可快速分拣那些能以高亲合力与靶分子结合的序列的蛋白质变体大型文库。通常将编码变异多肽的核酸与编码病毒外壳蛋白诸如基因III蛋白或基因VIII蛋白的核酸序列融合。已经开发了单价噬菌粒展示系统，其中将编码蛋白质或多肽的核酸序列与编码基因III蛋白一部分的核酸序列融合。(Bass,S.,Proteins(蛋白质),8:309(1990)；Lowman和Wells,Methods:A Companion to Methods inEnzymology(方法：酶学中的方法手册),3:205(1991))。在单价噬菌粒展示系统中，基因融合物以低水平表达，而野生型基因III蛋白也表达，使得(病毒)颗粒的感染性得到保留。生成肽文库和筛选那些文库的方法已经公开于许多专利(例如美国专利号5,723,286,美国专利号5,432,018,美国专利号5,580,717,美国专利号5,427,908和美国专利号5,498,530)。
抗体或抗原结合多肽的文库已经通过许多方法(包括通过插入随机DNA序列改变单个基因或通过克隆相关基因的家族)来制备。使用噬菌体(粒)展示来展示抗体或抗原结合片段的方法已经在美国专利号5,750,373,5,733,743,5,837,242,5,969,108,6,172,197,5,580,717,和5,658,727中描述。然后筛选文库获得具有期望特性的抗体或抗原结合蛋白的表达。
本领域中已经完全建立了将所选择的氨基酸置换到模板核酸中的方法，在本文中描述了一些这样的方法。例如，高变区残基可使用Kunkel方法置换。参见，例如，Kunkel等,Methods Enzymol.(酶学方法)154:367-382(1987)。
寡核苷酸的序列包括一种或多种经设计的密码子套组，用于改变高变区残基。密码子套组是一组用于编码期望的变异氨基酸的不同核苷酸的三联体序列。密码子套组可用如下依照IUB编码给出的指代特定核苷酸或者等摩尔的核苷酸混合物的符号表示。
IUB编码
寡核苷酸或引物组可用标准方法合成。例如，通过固相合成方法，合成一组寡核苷酸，其含有代表由密码子套组提供的核苷酸三联体的所有可能组合并且将编码期望组的氨基酸。在特定位置上以选定的核苷酸“简并性”来合成寡核苷酸在本领域中是熟知的。具有确定密码子套组的这种寡核苷酸组可使用购买得到的核酸合成仪(购自，例如，AppliedBiosystems,Foster City,CA)合成，或者直接购买得到(例如，购自Life Technologies,Rockville,MD)。因此，具有特定密码子套组的合成的寡核苷酸组通常将包括大量具有不同序列的寡核苷酸，其中所述序列的差异通过整条序列中的密码子套组来建立。如本发明中使用的寡核苷酸具有可以与可变结构域核酸模板杂交的序列，而且还可以包括用于克隆目的限制性酶切位点。
在一种方法中，用寡核苷酸介导诱变生成编码变异的氨基酸的核酸序列。这种技术在本领域是熟知的，在如Zoller等Nucleic Acids Res.(核酸研究)10:6487-6504(1987)中所述。简而言之，通过编码期望的密码子套组的寡核苷酸组与DNA模板的杂交，生成编码变异的氨基酸的核酸序列，其中DNA模板是含有可变区核酸模板序列的单链形式的质粒。杂交后，用DNA聚合酶来合成模板的整个第二互补链，该互补链将由此掺入寡核苷酸引物，并将含有由该寡核苷酸套组提供的密码子套组。
通常，使用长至少25个核苷酸的寡核苷酸。最佳的寡核苷酸具有12-15个核苷酸，其在编码突变核苷酸的任一侧上完全与模板互补。这确保所述寡核苷酸将适当地与单链DNA模板分子杂交。寡核苷酸容易用本领域知晓的技术合成，如Crea等,Proc.Nat'l.Acad.Sci.USA(美国国家科学院学报),75:5765(1978)描述的方法。
用来自噬菌M13载体的那些载体(可购买得到的M13mp18和M13mp19载体是合适的)，或那些如Viera等,Meth.Enzymol.(酶学方法),153:3(1987)描述的含有单链噬菌体的复制起始点的载体来制备DNA模板。因此，将预备突变的DNA插入到这些载体之一中，制备单链模板。单链模板的制备在同上文的Sambrook等人，第4.21-4.41节中描述。
为了改变天然DNA序列，所述寡核苷酸在合适的杂交条件下与所述单链模板杂交。然后加入DNA聚合酶，通常T7DNA聚合酶或DNA聚合酶I的Klenow片段，用寡核苷酸作为合成引物，合成模板的互补链。因此形成异源双链体分子，使得DNA的一条链编码突变形式的基因1，而其它链(起始模板)编码天然的、未改变序列的基因1。然后将该异源双链体分子转化到合适的宿主细胞中，通常是原核生物，例如大肠杆菌E.coliJM101中。在培养该细胞后，将细胞铺到琼脂平板上，用以放射性同位素磷32标记的寡核苷酸引物进行筛选，确定含有突变DNA的细菌克隆。
可以改进上面刚描述的方法来生成同质双链分子，其中质粒的两条链都含有突变。改变如下所述：如上所述单链寡核苷酸退火到单链模板上。包括三种脱氧核糖核酸，脱氧核糖腺苷(dATP)、脱氧核糖乌苷(dGTP)和脱氧核糖胸苷(dTT)的混合物与被称作为dCTP-(aS)(可从Amersham获得)的被修饰的硫代脱氧核糖胞苷组合。将该混合物添加到模板-寡核苷酸复合物中。在将DNA聚合酶加入到该混合物中时，生成除了突变碱基外均与模板相同的DNA链。此外，该新的DNA链含有dCTP-(aS)，而不是dCTP，这防止该链被限制性核酸内切酶消化。在双链的异源双链体的模板链上，用合适的限制性酶产生缺口后，用ExoIII核酸酶或另一种合适的核酸酶在不同于含有将被突变的位点的区域切割来消化模板链。然后终止该反应，使分子仅含有部分单链。存在所有四种脱氧核糖核苷三磷酸、ATP和DNA连接酶时，用DNA聚合酶制备完整的双链DNA同质双链。然后将该同质双链分子转化到合适的宿主细胞中。
如先前指出，寡核苷酸组的序列长度足够杂交模板核酸，而且还、但不是必须含有限制性位点。可通过来自噬菌体M13载体的那些载体，或那些如Viera等Meth.Enzymol.(酶学方法),153:3(1987)描述的含有单链噬菌体的复制起始点的载体来制备DNA模板。因此，必须将待突变的DNA插入到这些载体之一中，制备单链模板。单链模板的制备在同上文的Sambrook等人，第4.21-4.41节中描述。
按照另一种方法，通过上游和下游的寡核苷酸组来制备文库，各个寡核苷酸组具有大量序列不同的寡核苷酸，通过寡核苷酸序列中的提供密码子套组确定不同的序列。可变区模板核酸序列以及上游和下游的寡核苷酸组可用于聚合酶链反应中，制备PCR产物的“文库”。PCR产物可被称作为“核酸表达盒”，这是由于使用已经建立的分子生物学技术，可将它们与其它相关或不相关的核酸序列融合，例如，病毒外壳蛋白和二聚化结构域。
PCR引物的序列包括一个或多个为高变区中的溶剂可及的和高度变化的位置而设计的密码子套组。如上丈所述，密码子套组是用于编码期望的变异氨基酸的不同核苷酸三联体序列组。符合期望标准的抗体选择物(如通过适当筛选/选择步骤进行选择)可使用标准重组技术进行分离和克隆。
B.重组制备
本发明还提供编码抗-PD-L1抗体的分离的核酸、包含此类核酸的载体和宿主细胞和用于产生该抗体的重组技术。
为了重组产生抗体，分离编码它的核酸，并将其插入可复制载体，用于进一步克隆(DNA扩增)或表达。可使用常规流程容易的分离编码单克隆抗体的DNA并测序(如使用能够与编码抗体重链和轻链的基因特异结合的寡核苷酸探针)。可利用许多载体。载体的选择部分取决于将要使用的宿主细胞。通常，优选的宿主细胞是原核或真核(通常是哺乳动物)起源的。
1.在原核细胞中产生抗体
a)载体构建
可使用标准重组技术来获得编码本发明抗体多肽构件的多核苷酸序列。可从抗体生成细胞诸如杂交瘤细胞分离期望的多核苷酸序列并测序。或者，可使用核苷酸合成仪或PCR技术合成多核苷酸。一旦得到，将编码多肽的序列插入能够在原核宿主中复制并表达异源多核苷酸的重组载体。为了本发明，可使用本领域可获得的且知道的许多载体。适宜载体的选择将主要取决于将要插入载体的核酸的大小和将要用载体转化的具体宿主细胞。根据其功能(扩增或表达异源多核苷酸，或二者兼之)及其与它在其中驻留的具体宿主细胞的相容性，每种载体含有多种构件。载体构件通常包括但不限于复制起点、选择标志基因、启动子、核糖体结合位点(RBS)、信号序列、异源核酸插入片段、和转录终止序列。
一般而言，与宿主细胞一起使用的质粒载体包含衍生自与这些宿主相容物种的复制子和控制序列。载体通常携带复制位点，以及能够在转化细胞中提供表型选择的标志序列。例如，通常用衍生自大肠杆菌物种的质粒pBR322转化大肠杆菌。pBR322包含编码氨苄青霉素(Amp)和四环素(Tet)抗性的基因，由此提供轻松鉴定转化细胞的手段。pBR322、其衍生物、或其它微生物质粒或噬菌体还可包含或经修饰而包含可被微生物生物体用于表达内源蛋白质的启动子。Carter等人，美国专利5,648,237中详细记载了用于表达特定抗体的pBR322衍生物的买例。
另外，可将包含与宿主微生物相容的复制子和控制序列的噬菌体载体用作这些宿主的转化载体。例如，可使用噬菌体诸如GEM.TM.-11来构建可用于转化易感宿主细胞诸如大肠杆菌LE392的重组载体。
本发明的表达载体可包含两种或多种启动子-顺反子对，它们编码每一种多肽构件。启动子是位于顺反子上游(5')的非翻译调控序列，它调控顺反子的表达。原核启动子通常分成两类，诱导型的和组成型的。诱导型启动子指响应培养条件的变化(如营养物的存在与否或温度变化)而启动受其控制的顺反子的升高水平转录的启动子。
众所周知受到多种潜在宿主细胞识别的大量启动子。通过限制酶消化切下源DNA中的启动子并将分离的启动子序列插入本发明的载体，由此可将选择的启动子与编码轻链或重链的顺反子DNA可操作连接。天然启动子序列和许多异源启动子都可用于指导靶基因的扩增和/或表达。在有些实施方案中，使用异源启动子，因为与天然靶多肽启动子相比，它们通常容许所表达靶基因的更高转录和更高产量。
适用于原核宿主的启动子包括PhoA启动子、-半乳糖苷酶(galactamase)和乳糖启动子系统、色氨酸(trp)启动子系统、和杂合启动子诸如tac或trc启动子。然而，在细菌中有功能的其它启动子(诸如其它已知的细菌或噬菌体启动子)也是合适的。它们的核苷酸序列已经发表，由此熟练工作人员能够使用提供任何所需限制位点的接头或衔接头将它们与编码靶轻链和重链的顺反子可操作连接(Siebenlist等(1980)Cell(细胞)20:269)。
在一个方面，重组载体内的每个顺反子都包含指导所表达多肽穿膜转运的分泌信号序列构件。一般而言，信号序列可以是载体的构件，或者它可以是插入载体的靶多肽DNA的一部分。为了本发明而选择的信号序列应当是受到宿主细胞识别并加工(即被信号肽酶切除)的信号序列。对于不识别并加工异源多肽的天然信号序列的原核宿主细胞，将信号序列用选自例如由下列各项组成的组的原核信号序列替代：碱性磷酸酶、青霉素酶、Ipp、或热稳定的肠毒素II(STII)前导序列、LamB、PhoE、PelB、OmpA和MBP。在本发明的一个实施方案中，表达系统的两个顺反子中都使用的信号序列是STII信号序列或其变体。
在另一方面，依照本发明的免疫球蛋白的生成可在宿主细胞的细胞质中发生，因此不需要在每个顺反子内存在分泌信号序列。在那点上，免疫球蛋白轻链和重链在细胞质内表达、折叠和装配而形成功能性免疫球蛋白。某些宿主菌株(如大肠杆菌trxB-菌株)提供有利于二硫键形成的细胞质条件，从而容许所表达蛋白质亚基的正确折叠和装配。Proba和PluckthunGene(基因),159:203(1995)。
本发明提供了可调控所表达多肽构件的数量比率，从而将分泌且正确装配的本发明抗体的产量最大化的表达系统。这种调控是至少部分通过同时调控多肽构件的翻译强度而实现的。Simmons等人，美国专利5,840,523中公开了用于调控翻译强度的一种技术。它在顺反子内利用翻译起始区(TIR)的变体。对于指定TIR，可创建具有一定范围翻译强度的一系列氨基酸或核苷酸序列变体，由此提供针对特定链的期望表达水平调节此因素的方便手段。可通过常规诱变技术导致能改变氨基酸序列的密码子变化(尽管优选核苷酸序列中的沉默变化)从而生成TIR变体。TIR中的改变可包括例如Shine-Dalgarno序列的数目或间距的改变，及信号序列中的改变。用于生成突变型信号序列的一种方法是在编码序列的开端生成不改变信号序列氨基酸序列的“密码子库”(即变化是沉默的)。这可通过改变每个密码子的第三个核苷酸位置来实现；另外，有些氨基酸，诸如亮氨酸、丝氨酸、和精氨酸，具有多种第一个和第二个位置，这可在建库中增加复杂性。Yansura等(1992)METHODS:ACompanion to Methods in Enzymol.(方法：酶学中的方法手册)4:151-158中详细记载了这种诱变方法。
优选地，对于载体中的每个顺反子，生成具有一定范围TIR强度的一组载体。这个有限集合提供了每条链的表达水平以及期望抗体产物的产量在各种TIR强度组合下的比较。可通过量化报道基因的表达水平来测定TIR强度，Simmons等人，美国专利5,840,523中有详细描述。根据翻译强度的比较，选择期望的个别TIR在本发明的表达载体构建物中进行组合。
b)原核宿主细胞
适于表达本发明抗体的原核宿主细胞包括古细菌(Archaebacteria)和真细菌(Eubacteria)，诸如革兰氏阴性或革兰氏阳性生物体。有用细菌的实例包括埃希氏菌属(Escherichia)(如大肠埃希氏菌(E.coli))、芽孢杆菌属(Bacilli)(如枯草芽孢杆菌(B.subtilis))、肠杆菌属(Enterobacteria)、假单胞菌属物种(Pseudomonas species)(如铜绿假单胞菌(P.aeruginosa))、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescans)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、变形菌属(Proteus)、志贺氏菌属(Shigella)、根瘤菌属(Rhizobia)、透明颤菌属(Vitreoscilla)或副球菌属(Paracoccus)。在一个实施方案中，使用革兰氏阴性细胞。在一个实施方案中，使用大肠杆菌细胞作为本发明的宿主。大肠杆菌菌株的实例包括菌株W3110(Bachmann,Cellular and Molecular Biology(细胞和分子生物学),vol.2(Washington,D.C.:American Society forMicrobiology(美国微生物学学会),1987),第1190-1219页；ATCC保藏号27,325)及其衍生物，包括菌株33D3，其具有基因型W3110ptr3 lac Iq lacL8(nmpc-fepE)degP41kanR(美国专利号5,639,635)。其它菌株及其衍生物，诸如大肠杆菌294(ATCC 31,446)、大肠杆菌B、大肠杆菌1776(ATCC 31,537)和大肠杆菌RV308(ATCC 31,608)也是合适的。这些实例只是例示而非限制。本领域知道用于构建具有指定基因型的任何上述细菌衍生物的方法，描述参见例如Bass等,Proteins(蛋白质),8:309-314(1990)。通常必需考虑复制子在细菌细胞中的可复制性来选择适当的细菌。例如，在使用众所周知的质粒诸如pBR322、pBR325、pACYC177或pKN410来提供复制子时，大肠杆菌、沙雷氏菌属(Serratia)、或沙门氏菌属(Salmonella)物种可适当的用作宿主。
通常，宿主细胞应当分泌最小量的蛋白水解酶，而且可能希望在细胞培养中掺入额外的蛋白酶抑制剂。
c)抗体产生
用上述表达载体转化宿主细胞，并在为了诱导启动子、选择转化子或扩增编码期望序列的基因而适当改动的常规营养培养基中进行培养。转化即将DNA导入原核宿主，使得DNA能够进行复制，或是作为染色体外元件或是通过染色体成分。根据所用宿主细胞，使用适于这些细胞的标准技术进行转化。采用氯化钙的钙处理通常用于具有坚固细胞壁屏障的细菌细胞。另一种转化方法采用聚乙二醇/DMSO。使用的还有一种技术是电穿孔。
在本领域知道的且适于培养选定宿主细胞的培养基中培养用于生成本发明抗体的原核细胞。合适培养基的实例包括添加了必需营养补充物的LB培养基(luria broth)。在有些实施方案中，培养基还含有根据表达载体的构建而选择的选择剂，以选择性容许包含表达载体的原核细胞生长。例如，向用于培养表达氨苄青霉素抗性基因的细胞的培养基中添加氨苄青霉素。
除了碳、氮和无机磷酸盐来源以外，还可含有适当浓度的任何必需补充物，或是单独加入或是作为与另一种补充物或培养基的混合物，诸如复合氮源。任选的是，培养基可含有一种或多种选自下组的还原剂：谷胱甘肽、半胱氨酸、胱胺、巯基乙酸盐/酯(thioglycollate)、二硫赤藓糖醇和二硫苏糖醇。
在合适的温度培养原核宿主细胞。例如，对于培养大肠杆菌，优选温度范围约20℃至约39℃、更优选约25℃至约37℃、甚至更优选约30℃。主要取决于宿主生物体，培养基的pH可以是范围为约5至约9的任何pH。对于大肠杆菌，pH优选约6.8至约7.4，更优选约7.0。
如果本发明的表达载体中使用诱导型启动子，那么在适于激活启动子的条件下诱导蛋白质表达。在本发明的一个方面，使用PhoA启动子来控制多肽的转录。因此，为了诱导，在磷酸盐限制培养基中培养经过转化的宿主细胞。优选地，磷酸盐限制培养基是C.R.A.P培养基(参见，例如，Simmons等,J.Immunol.Methods(免疫学方法杂志)(2002),263:133-147)。根据所采用的载体构建物，可采用多种其它诱导物，正如本领域所知道的。
所表达的本发明抗体蛋白分泌到宿主细胞的周质中并从中回收。蛋白质回收通常牵涉破坏微生物，通常通过诸如渗压震扰(osmotic shock)、超声处理或裂解等手段。一旦细胞遭到破坏，可通过离心或过滤清除细胞碎片或整个细胞。可以通过例如亲和树脂层析进一步纯化蛋白质。或者，蛋白质可能转运到培养液中并从中分离。可从培养液清除细胞，并且可以将培养物上清液过滤和浓缩，用于进一步纯化所生成的蛋白质。可使用普遍知道的方法诸如聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)和Western印迹分析进一步分离和鉴定所表达多肽。
备选地，通过发酵过程大量进行抗体生产。多种大规模补料-分批发酵流程可用于生产重组蛋白。大规模发酵具有至少1000升的容量，优选约1,000至100,000升的容量。这些发酵罐使用搅拌器叶轮来分配氧和养分，尤其是葡萄糖(优选的碳源/能源)。小规模发酵通常指在体积容量不超过约100升的发酵罐中进行的发酵，范围可以是约1升至约100升。
在发酵过程中，通常在将细胞在合适条件下培养至期望密度(如OD550约180-220，在此阶段细胞处于早期稳定期)后启动蛋白质表达的诱导。根据所采用的载体构建物，可使用多种诱导物，正如本领域知道的和上文描述的。可在诱导前将细胞培养更短的时间。通常将细胞诱导约12-50小时，但是可使用更长或更短的诱导时间。
为了提高本发明抗体的产量和质量，可修改多项发酵条件。例如，为了改善所分泌抗体多肽的正确装配和折叠，可使用过度表达伴侣蛋白诸如Dsb蛋白(DsbA,DsbB,DsbC,DsbD和/或DsbG)或FkpA(具有伴侣活性的一种肽基脯氨酸顺反异构酶)的额外载体来共转化宿主原核细胞。已经证明伴侣蛋白促进在细菌宿主细胞中生成的异源蛋白质的正确折叠和溶解度。Chen等(1999)J Bio Chem(生物化学杂志)274:19601-19605；Georgiou等,美国专利号6,083,715；Georgiou等,美国专利号6,027,888；Bothmann和Pluckthun(2000)J.Biol.Chem.(生物化学杂志)275:17100-17105；Ramm和Pluckthun(2000)J.Biol.Chem.(生物化学杂志)275:17106-17113；Arie等(2001)Mol.Microbiol.(分子微生物学)39:199-210。
为了将所表达异源蛋白质(尤其是对蛋白水解敏感的异源蛋白质)的蛋白水解降至最低，可将蛋白水解酶缺陷的某些宿主菌株用于本发明。例如，可修饰宿主细胞菌株，在编码已知细菌蛋白酶的基因中进行遗传突变，诸如蛋白酶III,OmpT,DegP,Tsp,蛋白酶I,蛋白酶Mi,蛋白酶V,蛋白酶VI及其组合。可以获得有些大肠杆菌蛋白酶缺陷菌株，参见例如，Joly等(1998),见上文；Georgiou等,美国专利号5,264,365；Georgiou等,美国专利号5,508,192；Hara等,Microbial Drug Resistance(微生物药物抵抗),2:63-72(1996)。
在编码本发明的抗体的表达系统中使用蛋白水解酶缺陷且经过过度表达一种或多种伴侣蛋白的质粒转化的大肠杆菌菌株可以作为宿主细胞。
d)抗体纯化
进一步纯化本文中生成的抗体蛋白质以获得基本上同质的制品，用于进一步的测定和使用。可采用本领域知道的标准蛋白质纯化方法。下面的流程是合适纯化流程的例示：免疫亲和或离子交换柱上的分馏、乙醇沉淀、反相HPLC、硅土或阳离子交换树脂诸如DEAE上的层析、层析聚焦、SDS-PAGE、硫酸铵沉淀、和使用例如Sephadex G-75的凝胶过滤。
在一个方面，将固定在固相上的蛋白A用于本发明全长抗体产物的免疫亲和纯化。蛋白A是来自金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureas)的41kD细胞壁蛋白质，它以高亲合力结合抗体Fc区。Lindmark等(1983)J.Immunol.Meth.62:1-13。蛋白A固定其上的固相优选是具有玻璃或石英表面的柱子，更优选是可控孔径玻璃柱或硅酸柱。在有些应用中，柱子以诸如甘油等试剂包被，试图防止污染物的非特异粘附。然后清洗固相以清除与固相非特异结合的污染物。最后通过洗脱从固相回收目的抗体。
2.在真核细胞中产生抗体
对于真核表达，载体构件通常包括但不限于如下一种或多种：信号序列、复制起点、一种或多种标志基因、增强子元件、启动子、和转录终止序列。
a)信号序列构件
在真核宿主中使用的载体还可在成熟蛋白质或多肽的N端包含编码信号序列或具有特异切割位点的其它多肽的插入。优选选择的异源信号序列是受到宿主细胞识别并加工(即被信号肽酶切除)的。在哺乳动物细胞表达中，可利用哺乳动物信号序列以及病毒分泌前导，例如单纯疱疹病毒gD信号。
将这些前体区的DNA连接到编码本发明的抗体的DNA的读码框中。
b)复制起点
通常，哺乳动物表达载体不需要复制起点构件(SV40起点通常可能只因包含早期启动子才使用)。
c)选择基因构件
表达和克隆载体可包含选择基因，也称为可选择标志。典型的选择基因编码如下蛋白质：(a)赋予对抗生素或其它毒素的抗性，如氨苄青霉素、新霉素、甲氨蝶呤或四环素；(b)补足相应的营养缺陷；或(c)提供不能从复合培养基获得的关键营养物，例如编码杆菌(Bacilli)的D-丙氨酸消旋酶的基因。
选择方案的一个实例利用药物来阻滞宿主细胞的生长。经异源基因成功转化的那些细胞生成赋予药物抗性的蛋白质，因而幸免于选择方案。此类显性选择的实例使用药物新霉素、霉酚酸和潮霉素。
适于哺乳动物细胞的选择标志的另一个实例是能够鉴定有能力摄取编码本发明抗体的核酸的细胞的选择标志，诸如DHFR、胸苷激酶、金属硫蛋白I和II，优选灵长类金属硫蛋白基因、腺苷脱氨酶、乌氨酸脱羧酶等。
例如，首先通过将所有转化子在含有甲氨蝶呤(Mtx，DHFR的一种竞争性拮抗剂)的培养基中进行培养来鉴定经DHFR选择基因转化的细胞。在采用野生型DHFR时，适宜的宿主细胞是DHFR活性缺陷的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系(例如ATCC CRL-9096)。
或者，可通过在含有针对选择标志的选择剂诸如氨基糖苷抗生素如卡那霉素、新霉素或G418的培养基中培养细胞来选择经编码抗体、野生型DHFR蛋白、和另一种选择标志诸如氨基糖苷3'-磷酸转移酶(APH)的DNA序列转化或共转化的宿主细胞(特别是包含内源DHFR的野生型宿主)。参见美国专利4,965,199。
d)启动子构件
表达和克隆载体通常包含受到宿主生物体识别的启动子，且与编码所需抗体序列的核酸可操作连接。事实上，所有真核基因都具有富含AT区，它位于起始转录的位点上游约25至30个碱基处。在许多基因的转录起点上游70至80个碱基处发现的另一种序列是CNCAAT区，其中N可以是任何核苷酸。在大多数真核的3'端是AATAAA序列，它可能是向编码序列的3'端添加聚腺苷酸(polyA)尾的信号。所有这些序列可以插入真核表达载体中。
其它适合用于真核宿主的启动子包括phoA启动子，-内酰胺酶和乳糖启动子系统，碱性磷酸酶启动子，色氨酸(trp)启动子系统和杂合启动子诸如tac启动子。然而，其它已知的细菌启动子是合适的。细菌系统中使用的启动子还将含有可操作连接编码抗体多肽的DNA的Shine-Dalgarno(S.D.)序列。
在哺乳动物宿主细胞中由载体转录抗体多肽受到例如从病毒(诸如多瘤病毒、禽痘病毒、腺病毒(诸如2型腺病毒)、牛乳头瘤病毒、禽类肉瘤病毒、巨细胞病毒、逆转录病毒、乙肝病毒、和最优选猿猴病毒40(SV40))基因组获得的启动子、来自异源哺乳动物启动子(如肌动蛋白启动子或免疫球蛋白启动子)、来自热休克启动子的启动子的控制，倘若这些启动子与宿主细胞系统相容的话。
方便的以SV40限制性片段的形式获得SV40病毒的早期和晚期启动子，该片段还包含SV40病毒复制起点。方便的以HindIII E限制性片段的形式获得人巨细胞病毒的立即早期启动子。美国专利4,419,446中公开了使用牛乳头瘤病毒作为载体在哺乳动物宿主中表达DNA的系统。美国专利4,601,978中记载了该系统的修改。关于在小鼠细胞中在来自单纯疱疹病毒的胸苷激酶启动子的控制下表达人-干扰素cDNA还可参见Reyes等,Nature(自然)297:598-601(1982)。或者，可使用劳氏肉瘤病毒长末端重复序列作为启动子。
e)增强子元件构件
常常通过在载体中插入增强子序列来提高高等真核细胞对编码本发明抗体的DNA的转录。现在知道来自哺乳动物基因(球蛋白、弹性蛋白酶、清蛋白、α-胎蛋白和胰岛素)的许多增强子序列。然而，通常使用来自真核细胞病毒的增强子。实例包括SV40复制起点晚期侧的增强子(bp 100-270)、巨细胞病毒早期启动子增强子、多瘤病毒复制起点晚期侧的增强子、和腺病毒增强子。关于激活真核启动子的增强元件还可参见Yaniv,Nature(自然)297:17-18(1982)。增强子可剪接到载体中，位于抗体编码序列的5'或3'位置，但是优选位于启动子的5'位点。
f)转录终止构件
在真核宿主细胞(酵母、真菌、昆虫、植物、动物、人或来自其它多细胞生物的有核细胞)中使用的表达载体还包含终止转录和稳定mRNA所必需的序列。此类序列通常可从真核或病毒DNA或cDNA非翻译区的5'端和偶尔的3'端获得。这些区域包含在编码抗体的mRNA的非翻译区中转录成聚腺苷酸化片段的核苷酸区段。一种有用的转录终止构件是牛生长激素聚腺苷酸化区。参见WO94/11026及其中公开的表达载体。
g)宿主细胞的选择和转化
适于克隆或表达本文载体中的DNA的宿主细胞包括本文描述的高等真核细胞，包括脊椎动物宿主细胞。脊椎动物细胞在培养(组织培养)中的繁殖已经成为常规流程。有用哺乳动物宿主细胞系的实例有经SV40转化的猴肾CVl系(COS-7，ATCC CRL 1651)、人胚肾系(293细胞或为悬浮培养而亚克隆的293细胞，Graham等,J.Gen Virol.36:59(1977))、幼仓鼠肾细胞(BHK，ATCC CCL 10)、中国仓鼠卵巢细胞/-DHFR(CHO,Urlaub等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(美国国家科学院学报)77:4216(1980))、小鼠塞托利(serto1i)细胞(TM4,Mather,Biol.Reprod.23:243-251(1980))、猴肾细胞(CV1，ATCC CCL 70)、非洲绿猴肾细胞(VERO-76，ATCC CRL 1587)、人宫颈癌细胞(HELA，ATCC CCL 2)、犬肾细胞(MDCK，ATCC CCL 34)、牛鼠(buffalo rat)肝细胞(BRL 3A，ATCC CRL 1442)、人肺细胞(W138，ATCC CCL 75)、人肝细胞(Hep G2，HB 8065)、小鼠乳瘤(MMT 060562，ATCC CCL 51)、TRI细胞(Mather等,Annals N.Y.Acad.Sci.383:44-68(1982))、MRC 5细胞、FS4细胞和人肝细胞瘤(hepatoma)系(Hep G2)。
为了生成抗体，用上文所述表达或克隆载体转化宿主细胞，并在为了诱导启动子、选择转化子或扩增编码期望序列的基因而适当改动的常规营养培养基中进行培养。有用的哺乳动物宿主细胞系的实例是
h)宿主细胞的培养
可在多种培养基中培养用于生成本发明抗体的宿主细胞。商品化培养基诸如Ham氏F10(Sigma)、极限必需培养基(MEM，Sigma)、RPMI-1640(Sigma)、和Dulbecco氏修改Eagle氏培养基(DMEM，Sigma)适于培养宿主细胞。另外，可使用下列文献中记载的任何培养基作为宿主细胞的培养基：Ham等,Meth.Enz.58:44(1979),Barnes等,Anal.Biochem.102:255(1980),美国专利号4,767,704；4,657,866；4,927,762；4,560,655；或5,122,469；WO 90/03430；WO 87/00195；或美国专利再颁30,985。任何这些培养基可根据需要补充激素和/或其它生长因子(诸如胰岛素、运铁蛋白或表皮生长因子)、盐(诸如氯化钠、钙、镁和磷酸盐)、缓冲剂(诸如HEPES)、核苷酸(诸如腺苷和胸苷)、抗生素(诸如GENTAMYCINTM药物)、痕量元素(定义为通常以微摩尔范围的终浓度存在的无机化合物)、和葡萄糖或等效能源。还可以适宜浓度含有本领域技术人员知道的任何其它必需补充物。培养条件诸如温度、pH等即为表达而选择的宿主细胞先前所用的，这对于普通技术人员是显然的。
i)抗体的纯化
在使用重组技术时，可在细胞内或周质间隙生成抗体，或者直接分泌到培养基中。如果在细胞内生成抗体，那么首先需要通过例如离心或超滤清除微粒碎片，或是宿主细胞或是裂解片段。Carter等,Bio/Technology 10:163-167(1992)描述了分离抗体的程序，该抗体分泌到大肠杆菌的周质间隙。简而言之，细胞糊在乙酸钠(pH 3.5)、EDTA和苯甲基磺酰氟化物(PMSF)存在下在大约30分钟融化。细胞碎片可通过离心去除。如果抗体分泌到培养基中，那么通常首先使用商品化蛋白质浓缩滤器(例如Amicon或Millipore Pellicon超滤单元)浓缩来自这些表达系统的上清液。可在任何上述步骤中包括蛋白酶抑制剂诸如PMSF以抑制蛋白水解，而且可包括抗生素以防止外来污染物的生长。
可使用例如羟磷灰石层析、凝胶电泳、透析和亲和层析来纯化从细胞制备的抗体组合物，亲和层析是优选的纯化技术。蛋白A作为亲和配体的适宜性取决于抗体中存在的任何免疫球蛋白Fc结构域的种类和同种型。蛋白A可用于纯化基于含有1、2或4个重链的人免疫球蛋白的抗体(Lindmark等.,J.Immunol.Meth.62:1-13(1983))。蛋白G推荐用于所有小鼠同种型和人3(Guss等,EMBO J.5:15671575(1986))。亲和配体所附着的基质最常用的是琼脂糖，但是可使用其它基质。物理稳定的基质诸如可控孔径玻璃或聚(苯乙烯-二乙烯基)苯能获得比琼脂糖更快的流速和更短的加工时间。若抗体包含CH3结构域，则可使用Bakerbond ABXTM树脂(J.T.Baker,Phillipsburg,NJ)进行纯化。根据待回收的抗体，也可使用其它蛋白质纯化技术诸如离子交换柱上的分馏、乙醇沉淀、反相HPLC、硅土上的层析、肝素SEPHAROSETM上的层析、阴离子或阳离子交换树脂(诸如聚天冬氨酸柱)上的层析、层析聚焦、SDS-PAGE和硫酸铵沉淀。
在任何初步纯化步骤之后，可将含有目的抗体和污染物的混合物进行低pH疏水相互作用层析，使用pH约2.5-4.5的洗脱缓冲液，优选在低盐浓度(例如约0-0.25M盐)进行。
C.抗体制备
1)多克隆抗体
多克隆抗体通常通过在动物中多次皮下(sc)或腹膜内(ip)注射相关抗原和佐剂来产生。使用双功能或衍生化试剂(例如马来酰亚胺苯甲酰磺基琥珀酰亚胺酯(通过半胱氨酸残基偶联)、N-羟基琥珀酰亚胺(通过赖氨酸残基)、戊二醛、琥珀酸酐、SOCl2、或R1N＝C＝NR(其中R和R1独立地是低级烷基))将相关抗原与在待免疫物种中有免疫原性的蛋白质(例如钥孔血蓝蛋白(KLH)、血清清蛋白、牛甲状腺球蛋白或大豆胰蛋白酶抑制剂)偶联可能是有用的。可以使用的佐剂的实例包括弗氏完全佐剂和MPL-TDM佐剂(单磷酰脂质A、合成的trehalose dicorynomycolate)。本领域技术人员无需过度试验即可选定免疫接种方案。
通过将例如100μg或5μg蛋白质或偶联物(分别用于兔或小鼠)与3倍体积的弗氏完全佐剂混和并将该溶液皮内注射于多个部位，将动物针对抗原、免疫原性偶联物或衍生物进行免疫。一个月后，通过多个部位的皮下注射，用弗氏完全佐剂中初始量1/5-1/10的肽或偶联物对动物进行加强免疫。7-14天后，采集动物的血液，并测定血清的抗体滴度。对动物进行加强免疫，直到滴度达到平台(plateau)。偶联物还可在重组细胞培养中作为蛋白质融合物来制备。同样，凝聚剂(诸如明矾)适合用来增强免疫应答。
2)单克隆抗体
单克隆抗体可从基本同质性抗体的群体获得，即除了可能少量存在的天然发生的突变和/或翻译后修饰(例如异构化、酰胺化)之外，构成群体的各个抗体相同。因此，修饰语“单克隆”表明抗体的特征不是分散抗体的混合物。
例如，单克隆抗体可以使用最初由Kohler等,自然(Nature)256：495(1975)记载的杂交瘤方法来制备，或者可以通过重组DNA方法(美国专利号4,816,567)来制备。
在杂交瘤方法中，如上所述免疫小鼠或其它适宜的宿主动物(诸如仓鼠)以激发生成或能够生成如下抗体的淋巴细胞，所述抗体将特异性结合用于免疫的蛋白质。或者，可以在体外免疫淋巴细胞。然后，使用合适的融合剂(诸如聚乙二醇)将淋巴细胞与骨髓瘤细胞融合，以形成杂交瘤细胞(Goding，单克隆抗体：原理和实践(Monoclonal Antibodies：Principles and Practice)，第59-103页，学术出版社，1986)。
免疫剂一般包括抗原性蛋白或其融合变体。通常使用外周血淋巴细胞(“PBLs”)(如果希望是人来源的细胞)或脾细胞或淋巴结细胞(如果希望是非人哺乳动物来源)。然后使用适当的融合剂(诸如聚乙二醇)将该淋巴细胞与永生的细胞系融合以形成杂交瘤细胞。Goding,Monoclonal Antibodies:Principles and Practice(单克隆抗体：原理和实践),Academic Press(1986),第59-103页。
永生的细胞系通常是转化的哺乳动物细胞，特别是啮齿动物、牛或人来源的骨髓瘤细胞。通常，使用大鼠或小鼠骨髓瘤细胞系。将如此制备的杂交瘤细胞在合适的培养基中接种和培养，所述培养基优选含有一种或多种抑制未融合的母体骨髓瘤细胞生长或存活的物质。例如，若母体骨髓瘤细胞缺乏酶次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT或HPRT)，则用于杂交瘤的培养基典型的将含有次黄嘌呤、氨基喋呤和胸苷(HAT培养基)，这些物质阻止HGPRT缺陷细胞生长。
优选的永生化的骨髓瘤细胞是那些高效融合、支持所选抗体生成细胞稳定的高水平生成抗体、并对诸如HAT培养基的培养基敏感的。在这些骨髓瘤细胞中，优选的是鼠骨髓瘤系，诸如那些来自可从索尔克研究所细胞分配中心(Salk Institute CellDistribution Center，San Diego，California，USA)获得的MOPC-21和MPC-11小鼠肿瘤及可从美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection，Manassas,VirginiaUSA)获得的SP-2细胞(及其衍生物，例如X63-Ag8-653)。人骨髓瘤和小鼠-人异源骨髓瘤细胞系也已记载用于生成人单克隆抗体(Kozbor，免疫学杂志(J.Immunol.)133：3001(1984)；Brodeur等，单克隆抗体产生技术和应用(Monoclonal Antibody Production Techniquesand Applications)，第51-63页，Marcel Dekker，Inc.，纽约，1987)。
对杂交瘤细胞正在其中生长的培养基测定针对抗原的单克隆抗体的生成。优选地，通过免疫沉淀或通过体外结合测定法(诸如放射免疫测定法(RIA)或酶联免疫吸附测定法(ELISA))测定由杂交瘤细胞生成的单克隆抗体的结合特异性。
可测定培养杂交瘤细胞的培养基中是否存在针对所需抗原的单克隆抗体。优选地，单克隆抗体的结合亲合力和特异性可以通过免疫沉淀或通过体外结合测定法(诸如放射免疫测定法(RIA)或酶联测定法(ELISA))测定。这类技术及测定是本领域已知的。例如，结合亲合力可以使用Munson等,Anal.Biochem.(分析生物化学)107:220(1980)的Scatchard分析来确定。
在鉴定到生成具有期望特异性、亲和性和/或活性的抗体的杂交瘤细胞后，该克隆可通过有限稀释方法进行亚克隆并通过标准方法进行培养(Goding，见上文)。适于这一目的培养基包括例如D-MEM或RPMI-1640培养基。另外，杂交瘤细胞可在哺乳动物中作为肿瘤进行体内培养。
通过常规免疫球蛋白纯化方法(诸如例如蛋白A-Sepharose、羟磷灰石层析、凝胶电泳、透析或亲和层析)将亚克隆分泌的单克隆抗体与培养基、腹水或血清适当分开。
单克隆抗体还可以通过重组DNA方法来制备，诸如美国专利号4,816,567中所记载的和上文所描述的。编码单克隆抗体的DNA易于使用常规方法分离和测序(例如通过使用能够特异性结合编码鼠抗体重链和轻链的基因的寡核苷酸探针)。杂交瘤细胞可充当此类DNA的优选的来源。一旦分离，可将DNA置入表达载体，然后将该表达载体转染入不另外生成免疫球蛋白蛋白质的宿主细胞(诸如大肠杆菌(E.coli)细胞、猿猴COS细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或骨髓瘤细胞)以在此类重组宿主细胞中获得单克隆抗体的合成。细菌中重组表达编码抗体的DNA的综述文章包括Skerra等,Curr.Opinion in Immunol.,5:256-262(1993)和Plückthun,Immunol.Revs.130:151-188(1992)。
在另一个实施方案中，可以从使用McCafferty等，自然(Nature)348：552-554(1990)所记载的技术构建的噬菌体抗体库分离抗体。Clackson等，自然(Nature)352：624-628(1991)和Marks等，分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)222：581-597(1991)分别记载了使用噬菌体文库分离鼠和人抗体。后续出版物记载了通过链改组(Marks等，生物/技术(Bio/Technology)10：779-783(1992))，以及组合感染和体内重组作为构建非常大的噬菌体文库的策略(Waterhouse等，核酸研究(Nucl.Acids Res.)21：2265-2266(1993))，生成高亲和性(nM范围)的人抗体。如此，这些技术是用于分离单克隆抗体的传统单克隆抗体杂交瘤技术的可行替代方法。
还可以修饰DNA，例如通过用人重链和轻链恒定结构域的编码序列置换同源鼠序列(美国专利号4,816,567；Morrison等，美国国家科学院学报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)81：6851(1984))，或通过将非免疫球蛋白多肽的整个或部分编码序列与免疫球蛋白编码序列共价连接。典型的是，用此类非免疫球蛋白多肽置换抗体的恒定域，或者用它们置换抗体的一个抗原结合位点的可变结构域，以产生嵌合二价抗体，其包含对抗原具有特异性的一个抗原结合位点和对不同抗原具有特异性的另一个抗原结合位点。
本文描述的单克隆抗体可以是单价抗体，制备单价抗体的方法是本领域熟知的。例如，一种方法涉及重组表达免疫球蛋白轻链和修饰的重链。所述重链通常在Fc区的任意点被截短，从而避免重链的交联。或者，相关的半胱氨酸残基被其它的氨基酸残基替换或者缺失，从而避免交联。体外方法也适合用于制备单价抗体。可以使用本领域已知常规技术消化抗体产生其片段，尤其是Fab片段。
嵌合或杂合抗体也可使用合成蛋白化学中已知的方法在体外制备，包括涉及交联剂的那些。例如，免疫毒素可使用二硫化物-交换反应或通过形成硫醚键来构建。用于这一目的的适当试剂的实例包括亚氨基硫醇盐(iminothiolate)和4-巯基丁酰亚氨酸甲酯(methyl-4-mercaptobutyrimidate)。
3)人源化抗体
本发明的抗体还可以包括人源化或人抗体。非人(例如，鼠)抗体的人源化形式是嵌合的免疫球蛋白，免疫球蛋白链，或其片段(如Fv、Fab、Fab’、F(ab’)2，或者抗体的其它抗原结合亚序列(subsequence))，其包含源自非人免疫球蛋白的最小序列。人源化抗体包括这样的人免疫球蛋白(受体抗体)，其中来自该受体的互补性决定区(CDR)(如本文所用的HVR)的残基用具有期望特异性、亲合力和能力的来自非人物种(供体抗体)诸如小鼠、大鼠、或兔的CDR的残基替换。在有些情况中，将人免疫球蛋白的Fv构架残基用相应的非人残基替换。人源化抗体还可包含在受体抗体或引进的CDR或构架序列中均没有找到的残基。一般而言，人源化抗体将包含至少一个、通常两个可变结构域的基本上所有可变结构域，在所述可变结构域中所有或基本上所有CDR区对应于非人免疫球蛋白的CDR区，且所有或基本上所有FR区是人免疫球蛋白共有序列的FR区。人源化抗体最佳地还将包含至少部分免疫球蛋白恒定区(Fc)，通常是人免疫球蛋白的恒定区。Jones等人,Nature(自然)321:522-525(1986)；Riechmann等人,Nature(自然)332:323-329(1988)；和Presta,Curr.Op.Struct.Biol.(结构生物学新观点)2:593-596(1992)。
人源化非人抗体的方法是本领域熟知的。通常，人源化抗体具有一个或多个从非人来源引入的氨基酸残基。这些非人氨基酸残基常常称作“输入”残基，它们典型的取自“输入”可变结构域。人源化可基本上遵循Winter及其同事的方法(Jones等，自然(Nature)321：522-525(1986)；Riechmann等，自然(Nature)332：323-327(1988)；Verhoeyen等，科学(Science)239：1534-1536(1988))，或通过用啮齿类CDR或CDR序列置换人抗体的相应序列进行。因而，此类“人源化”抗体是嵌合抗体(美国专利号4,816,567)，其中基本上少于整个人可变结构域用来自非人物种的相应序列置换。在实践中，人源化抗体典型的是其中一些CDR残基和可能的一些FR残基用来自啮齿类抗体中类似位点的残基置换的人抗体。
用于构建人源化抗体的人可变结构域(包括轻链和重链二者)的选择对于降低抗原性非常重要。依照所谓的“最适”(best-fit)方法，用啮齿类抗体的可变结构域序列对已知的人可变结构域序列的整个文库进行筛选。然后接受与啮齿类最接近的人序列作为人源化抗体的人构架(FR)(Sims等，免疫学杂志(J.Immunol.)151:2296(1993)；Chothia等，分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)196：901(1987))。另一种方法使用由特定轻链或重链亚组的所有人抗体的共有序列衍生的特定构架。同一构架可用于数种不同的人源化抗体(Carter等，美国国家科学院学报(Proc.Natl.Acad Sci.USA)89：4285(1992)；Presta等，免疫学杂志(J.Immunol.)151：2623(1993))。
更为重要的是，抗体在人源化后保持对抗原的高亲和性及其它有利的生物学特性。为了实现这一目标，依照一种优选的方法，通过使用母体和人源化序列的三维模型分析母体序列和各种概念性人源化产物的方法来制备人源化抗体。三维免疫球蛋白模型是公众可获得的，且为本领域技术人员所熟悉。可获得图解和显示所选候选免疫球蛋白序列的可能三维构象结构的计算机程序。检查这些显示图像容许分析残基在候选免疫球蛋白序列行使功能中的可能作用，即分析影响候选免疫球蛋白结合其抗原的能力的残基。这样，可从受体和输入序列中选出FR残基并进行组合，从而获得期望抗体特征，如对于靶抗原的增加的亲合力。一般而言，CDR残基直接且最实质的参与影响对抗原的结合。
考虑了多种形式的人源化抗体。例如，人源化抗体可以是抗体片段，如Fab，其任选地与一个或多个细胞毒性剂偶联以便产生免疫偶联物。备选地，人源化抗体可以是完整抗体，如完整的IgG1抗体。
4)人抗体
作为人源化的备选，可产生人抗体。例如，现在有可能生成在缺乏内源免疫球蛋白生成的情况下能够在免疫后生成人抗体全部所有组成成分的转基因动物(例如小鼠)。例如，已经记载了嵌合和种系突变小鼠中抗体重链连接区(JH)基因的纯合删除导致内源抗体生成的完全抑制。在此类种系突变小鼠中转移人种系免疫球蛋白基因阵列将导致在抗原攻击后生成人抗体。参见例如Jakobovits等，美国国家科学院学报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)90:2551(1993)；Jakobovits等，自然(Nature)362：255-258(1993)；Bruggermann等.，Year in Immuno.7：33(1993)；美国专利号5,591,669和WO 97/17852。
备选地，噬菌体展示技术可用于从来自于未免疫的供体的免疫球蛋白可变(V)结构域基因所有组成成分体外产生人抗体和抗体片段。McCafferty等,Nature(自然)348:552-553(1990)；Hoogenboom和Winter，分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)227：381(1991)。依照这种技术，将抗体V结构域基因以符合读码框的方式克隆入丝状噬菌体(诸如M13或fd)的主要或次要外壳蛋白基因，并在噬菌体颗粒表面上展示为功能性抗体片段。因为丝状噬菌体颗粒包含噬菌体基因组的单链DNA拷贝，以抗体的功能特性为基础进行的选择也导致编码展示那些特性的抗体的基因的选择。如此，噬菌体模拟B细胞的一些特性。噬菌体展示可以以多种形式进行，综述参见例如Johnson,Kevin S.和Chiswell,David J.，结构生物学的当前观点(Curr Opin in Struct Biol)3：564-571(1993)。V基因区段的数种来源可用于噬菌体展示。Clackson等，自然(Nature)352：624-628(1991)从衍生自经免疫小鼠脾的小型V基因随机组合文库分离得到大量不同的抗噁唑酮抗体。通过基本上遵循Marks等，分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)222：581-597(1991)或Griffith等，EMBO J.12：725-734(1993)记载的技术，可以自未免疫人供体构建V基因所有组成成分和分离针对大量不同抗原(包括自身抗原)的抗体。还可参见美国专利号5,565,332和5,573,905。
Cole等人和Boerner等人的技术也可用于制备人单克隆抗体(Cole等，单克隆抗体和癌症治疗(Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy)，Alan R.Liss，p.77(1985)及Boerner等，免疫学杂志(J.Immunol.)147(1)：86-95(1991))。相似地，可通过将人免疫球蛋白基因座引入转基因动物来制备人抗体，所述转基因动物如内源性免疫球蛋白基因已经被部分或全部灭活的小鼠。攻击后，可观察到人抗体的产生，其各个方面非常类似在人中所见，包括基因重排，装配(assembly)，以及抗体所有组成成分(repertoire)。对此方法的描述见例如，例如美国专利5,545,807；5,545,806；5,569,825；5,625,126；5,633,425；5,661,016，以及下列科学出版物：Marks等人,Bio/Technology(生物技术)10:779-783(1992)；Lonberg等人,Nature(自然)368:856-859(1994)；Morrison,Nature(自然),368:812-13(1994)；Fishwild等人,Nature Biotechnology(自然：生物技术)14:845-51(1996)；Neuberger,Nature Biotechnology 14:826(1996)；和Lonberg和Huszar,Intern.Rev.Immunol.(免疫学国际综述)13:65-93(1995)。
最后，人抗体也可通过激活的B细胞在体外产生(参见，美国专利号5,567,610和5,229,275)。
5)抗体片段
在某些情况下，使用抗体片段而非完整抗体是有利的。较小的片段大小允许快速清除，并产生与实体瘤的改善的接触。
已经开发了用于生成抗体片段的多种技术。传统上，通过蛋白水解消化完整抗体来衍生这些片段(参见例如Morimoto等，生物化学和生物物理方法杂志(J BiochemBiophys.Method.24:107-117(1992)；和Brennan等，科学(Science)229:81(1985))。然而，现在可直接由重组宿主细胞生成这些片段。Fab,Fv和scFv抗体片段都可在大肠杆菌中表达并从其中分泌，因此容许容易的产生大量这些片段。可从上文讨论的噬菌体抗体文库中分离抗体片段。或者，可直接从大肠杆菌回收Fab’-SH片段并化学偶联以形成F(ab’)2片段(Carter等，生物/技术(Bio/Technology)10：163-167(1992))。依照另一种方法，可直接从重组宿主细胞培养物分离F(ab’)2片段。具有增加的体内半衰期的Fab和F(ab’)2在美国专利号5,869,046中描述。在其它实施方案中，选择的抗体是单链Fv片段(scFv)。参见WO93/16185；美国专利号5,571,894；及美国专利号5,587,458。抗体片段还可以是“线性抗体”，例如，如美国专利No.5,641,870中所记载的。此类线性抗体片段可以是单特异性的或双特异性的。
6)抗体依赖性酶-介导的前体药物的治疗(ADEPT)
通过将抗体偶联于前体药物活化酶，本发明的抗体也可用于ADEPT，该酶将前体药物(例如肽基化疗剂，见WO 81/01145)转化成活性抗癌药物。参见，例如，WO 88/07378和美国专利号4,975,278。
用于ADEPT的免疫结合物的酶组分包括任何能够对前体药物起作用，将它转化成更加有活性的细胞毒作用形式的酶。
可用于本发明的方法的酶包括，但不限于糖苷酶、葡萄糖氧化酶、人溶菌酶、人葡糖醛酸酶、碱性磷酸酶，用于将含有磷酸盐的前体药物转化成游离药物；芳基硫酸酯酶，用于将含有硫酸盐的前体药物转化成游离药物；胞嘧啶脱氨酶，用于将无毒的5-氟胞嘧啶转化成抗癌药物5-氟尿嘧啶；蛋白酶，如沙雷氏菌属蛋白酶，嗜热菌蛋白酶，枯草杆菌蛋白酶，羧肽酶(例如羧肽酶G2和羧肽酶A)和组织蛋白酶(如组织蛋白酶B和L)，用于将含肽的前体药物转化成游离药物；D-丙酰胺羧肽酶，用于转化含有D-氨基酸取代物的前体药物；碳水化合物-切割酶，如β-半乳糖苷酶和神经氨酸酶，用于将糖基化的前体药物转化成游离药物；β-内酰胺酶，用于将β-内酰胺衍生的药物转化为游离药物；和青霉素酰胺酶，例如青霉素V酰胺酶或青霉素G酰胺酶，用于将由苯氧乙酰基或苯乙酰基自其氨氮衍生的药物分别转化成游离药物。备选地，具有酶活性的抗体(本领域也称“抗体酶(abzyme)”)可用将本发明的前体药物转化成游离活性药物(参见，例如，Massey,Nature(自然)328:457-458(1987))。可如本文所述方法制备抗体-抗体酶偶联物，从而将抗体酶递送到肿瘤细胞群。
通过本领域已知的技术，如使用上述的异双功能交联剂，上述酶可与本文描述的多肽或抗体共价结合。备选地，使用本领域技术人员熟悉的重组DNA技术构建融合蛋白，该融合蛋白至少包含本文抗体的抗原结合区，并连接于本发明的酶的至少一个功能活性部分(参见，例如Neuberger等,Nature(自然)312:604-608(1984))。
7)双特异性和多特异性抗体
双特异性抗体(BsAbs)是这样的抗体，其具有针对至少两种不同表位(包括在同一蛋白或在另一蛋白上的那些)的结合特异性。备选地，一个臂可结合靶抗原，另一个臂可与结合白细胞上的触发分子的臂组合，从而将细胞防御机制集中并局限到靶抗原表达细胞，所述触发分子如T细胞受体分子(例如，CD3)，或IgG的Fc受体(FcγR)如FcγR1(CD64),FcγRII(CD32)和FcγRIII(CD16)。此类抗体可衍生自全长抗体或抗体片段(例如F(ab')2双特异性抗体)。
双特异性抗体也可用于将细胞毒性剂局限到表达靶抗原的细胞。此类抗体具有结合所需抗原的一个臂和结合细胞毒性剂的另一个臂，所述细胞毒性剂例如肥皂草毒蛋白、抗-干扰素-α、长春花生物碱,蓖麻毒素A链、甲氨蝶呤或放射性同位素半抗原)。已知双特异性抗体的实例包括抗-ErbB2/抗-FcgRIII(WO 96/16673),抗-ErbB2/抗-FcgRI(美国专利5,837,234),抗-ErbB2/抗-CD3(美国专利5,821,337)。
用于生成双特异性抗体的方法是本领域已知的。全长双特异性抗体的传统生产基于两对免疫球蛋白重链/轻链的共表达，其中两种链具有不同的特异性。Millstein等，自然(Nature)305：537-539(1983)。由于免疫球蛋白重链和轻链的随机分配，这些杂交瘤(四源杂交瘤(quadromas))生成10种不同抗体分子的潜在混合物，其中只有一种具有正确的双特异性结构。通常通过亲和层析步骤进行的正确分子的纯化相当麻烦且产物产量低。类似的方法披露于WO93/08829及Traunecker等，EMBO J.10：3655-3659(1991)。
依照不同的方法，将具有期望结合特异性(抗体-抗原结合位点)的抗体可变结构域与免疫球蛋白恒定结构域序列融合。优选的是，与包含至少部分铰链部、CH2和CH3区的免疫球蛋白重链恒定结构域进行融合。优选在至少一种融合物中存在包含轻链结合所必需的位点的第一重链恒定区(CH1)。将编码免疫球蛋白重链融合物和需要时的免疫球蛋白轻链的DNA插入分开的表达载体，并共转染入合适的宿主生物体。在用于构建的三种多肽链比例不等时提供最佳产量的实施方案中，这为调整三种多肽片段的相互比例提供了很大的灵活性。然而，在至少两种多肽链以相同比例表达导致高产量时或在该比例没有特别意义时，有可能将两种或所有三种多肽链的编码序列插入一个表达载体。
在该方法的优选实施方案中，双特异性抗体由一个臂上具有第一结合特异性的杂合免疫球蛋白重链，和另一个臂上的杂合免疫球蛋白重链-轻链对(提供第二结合特异性)构成。由于免疫球蛋白轻链仅在半个双特异性分子中的存在提供了便利的分离途径，因此发现这种不对称结构便于将想要的双特异性化合物与不想要的免疫球蛋白链组合分开。该方法披露于WO94/04690。关于生成双特异性抗体的进一步详情参见例如Suresh等，酶学方法(Methods in Enzymology)121:210(1986)。
依照WO96/27011或美国专利5,731,168中记载的另一种方法，可改造一对抗体分子间的界面，以将从重组细胞培养物回收的异二聚体的百分比最大化。优选的界面包含抗体恒定结构域的至少部分CH3区。在该方法中，将第一抗体分子界面的一个或多个小氨基酸侧链用较大侧链(例如酪氨酸或色氨酸)置换。通过将大氨基酸侧链用较小氨基酸侧链(例如丙氨酸或苏氨酸)置换，在第二抗体分子的界面上产生与大侧链大小相同或相似的补偿性“空腔”。这提供了较之其它不想要的终产物，诸如同二聚体提高异二聚体产量的机制。
文献中已经记载了由抗体片段生成双特异性抗体的技术。例如，可使用化学连接来制备双特异性抗体。Brennan等，科学(Science)229：81(1985)记载了通过蛋白水解切割完整抗体以生成F(ab’)2片段的方法。将这些片段在存在二硫醇络合剂亚砷酸钠时还原，以稳定邻近的二硫醇并防止分子间二硫键的形成。然后将产生的Fab’片段转变为硫代硝基苯甲酸酯(TNB)衍生物。然后将Fab’-TNB衍生物之一重新恢复成Fab’-TNB衍生物，以形成双特异性抗体。产生的双特异性抗体可用作酶的选择性固定化试剂。
Fab’片段可从大肠杆菌直接回收，并化学偶联以形成双特异性抗体。Shalaby等，J.Exp.Med.175：217-225(1992)记载了完全人源化的双特异性抗体F(ab’)2分子的生成。由大肠杆菌分别分泌每种Fab’片段，并在体外进行定向化学偶联以形成双特异性抗体。如此形成的双特异性抗体能够结合过表达ErbB2受体的细胞和正常人T细胞，以及触发人细胞毒性淋巴细胞针对人乳瘤靶标的溶解活性。
还已经记载了从重组细胞培养物直接生成和分离二价抗体片段的多种技术。例如，已使用亮氨酸拉链生成二价异二聚体。Kostelny等，免疫学杂志(J.Immunol.)148(5):1547-1553(1992)。将来自Fos和Jun蛋白的亮氨酸拉链肽通过基因融合与两种不同抗体的Fab’部分连接。抗体同型二聚体在铰链区还原以形成单体，然后重新氧化以形成抗体异二聚体。Hollinger等，美国国家科学院学报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)90：6444-6448(1993)记载的“双抗体”技术提供了生成双特异性/二价抗体片段的替代机制。该片段包含通过接头相连的重链可变结构域(VH)和轻链可变结构域(VL)，所述接头太短使得同一条链上的两个结构域之间不能配对。因而，迫使一个片段上的VH和VL结构域与另一个片段上的互补VL和VH结构域配对，由此形成两个抗原结合位点。还报道了通过使用单链Fv(sFv)二聚体生成双特异性/二价抗体片段的另一种策略。参见Gruber等，免疫学杂志(J.Immunol.)152：5368(1994)。
涵盖具有超过两种效价的抗体。例如，可制备三特异性抗体。Tutt等，免疫学杂志(J.Immunol.)147：60(1991)。
示例性双特异性抗体可结合给定分子上的两个不同表位。备选地，抗-蛋白臂可与结合白细胞上的触发分子的臂组合，从而将细胞防御机制集中到表达该特定蛋白的细胞，所述触发分子如T细胞受体分子(例如，CD2,CD3,CD28或B7),或IgG的Fc受体(FcγR),诸如FcγRI(CD64),FcγRII(CD32)和FcγRIII(CD16)。双特异性抗体也可用于将细胞毒性剂局限到表达特定蛋白的细胞。此类抗体具有蛋白结合臂和结合细胞毒性剂或放射性核素螯合剂(如EOTUBE,DPTA,DOTA或TETA)的臂。另一种感兴趣的双特异性抗体结合感兴趣的蛋白并进一步结合组织因子(TF)。
8)多价抗体
多价抗体可以比二价抗体更快的受到表达该抗体所结合抗原的细胞的内在化(和/或异化(catabolized))。本发明的抗体可以是可容易的通过重组表达编码抗体多肽链的核酸而生成的、具有三个或更多抗原结合位点(例如四价抗体)的多价抗体(IgM类别以外的)。多价抗体可包含二聚化结构域和三个或更多抗原结合位点。优选的二聚化结构域包含(或由其组成)Fc区或铰链区。在这种情况中，抗体将包含Fc区及Fc区氨基末端的三个或更多抗原结合位点。本文中优选的多价抗体包含(或由其组成)三个至约八个但优选四个抗原结合位点。多价抗体包含至少一条多肽链(优选两条多肽链)，其中所述多肽链包含两个或更多可变结构域。例如，多肽链可包含VD1-(X1)n-VD2-(X2)n-Fc，其中VD1是第一可变结构域，VD2是第二可变结构域，Fc是Fc区的一条多肽链，X1和X2代表氨基酸或多肽，而n是0或1。例如，多肽链可包含：VH-CH1-柔性接头-VH-CH1-Fc区链；或VH-CH1-VH-CH1-Fc区链。本文中的多价抗体优选进一步包含至少两条(优选四条)轻链可变结构域多肽。本文中的多价抗体可包含例如约两条至约八条轻链可变结构域多肽。本文涵盖的轻链可变结构域多肽包含轻链可变结构域，且任选进一步包含CL结构域。
9)异偶联物抗体
异偶联物抗体也在本发明的范围内。异偶联物抗体由两个共价连接的抗体组成。例如，在异偶联物中的一个抗体可以与抗生物素蛋白联结，另一个与生物素联结。例如，这种抗体已经被计划用来将免疫系统细胞靶向不需要的细胞，美国专利4,676,980，和用来医治HIV感染。WO 91/00360,WO 92/200373和EP 0308936。预期的是，也可以在体外利用已知的合成蛋白化学方法，包括那些利用交联剂的方法来制备所述抗体。例如，可以利用二硫化物交换反应或通过形成硫醚键来构建免疫毒素。用于这个目的适合的试剂的实例包括亚氨基硫醇化物(iminothiolate)和甲基-4-巯基丁亚氨酸酯(methyl-4-mercaptobutyrimidate)，和那些例如在美国专利号4,676,980中公开的试剂。可以利用任何方便的交联方法来制造异偶联物抗体。适合的交联剂是本领域公知的，在美国专利4,676,980中随同许多交联技术一起被公开。
10)效应子功能工程改造
可能希望在Fc效应子功能方面修饰本发明的抗体，例如，以便修饰(例如，增强或消除)抗体的抗原-依赖性细胞-介导的细胞毒作用(ADCC)和/或补体依赖性细胞毒作用(CDC)。在优选的实施方案中，抗-PD-L1抗体的Fc效应子功能被降低或消除。这可通过在抗体的Fc区引入一个或多个氨基酸替换来完成。备选地或另外地，可向Fc区中引入半胱氨酸残基，从而使得在该区中形成链间二硫键。如此生成的同型二聚体抗体可具有改善的内在化能力和/或提高的补体介导的细胞杀伤和抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)。参见Caron等，实验医学杂志(J.Exp.Med)176:1191-1195(1992)和Shopes，B.，免疫学杂志(J.Immunol.)148：2918-2922(1992)。具有增强的抗肿瘤活性的同型二聚体抗体还可使用如Wolff等，癌症研究(Cancer Research)53：2560-2565(1993)中记载的异双功能交联剂来制备。或者，抗体可改造成具有双重Fc区，由此可具有增强的补体溶解和ADCC能力。参见Stevenson等，抗癌药物设计(Anti-Cancer Drug Design)3:219-230(1989)。
为了延长抗体的血清半衰期，可如例如美国专利5,739,277中记载的将补救受体结合表位掺入抗体(尤其是抗体片段)。在用于本文时，术语“补救受体结合表位”指IgG分子(例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)的Fc区中负责延长IgG分子体内血清半衰期的表位。
11)其它氨基酸序列修饰
考虑了本文所述的抗体的氨基酸序列修饰。例如，可能需要提高抗体的结合亲和性和/或其它生物学性质。通过将适合的核苷酸变化引入抗体核酸或通过肽合成来制备抗体的氨基酸序列变体。所述修饰包括，例如在抗体的氨基酸序列中缺失残基和/或插入残基，和/或置换残基。进行缺失、插入和置换的任何组合从而得到最终的构建体，条件是最终的构建体具有需要的特征。氨基酸变化也可以改变抗体的翻译后过程，如改变糖基化位点的数目或位置。
用于鉴定对于突变发生是优选位置的抗体的某些残基或区域的有用方法被称为“丙氨酸分区诱变法”，如Cunningham和Wells在科学(Science),244:1081-1085(1989)中所述。在此处，鉴定了一种或一组靶残基(例如带电荷的残基如arg,asp,his,lys,和glu)，并且用中性或带负电荷氨基酸(最优选的丙氨酸或聚丙氨酸)置换从而影响氨基酸抗原的相互作用。然后，通过在或关于置换位点引入另外的或其它变体来精选显示对置换的功能敏感性的那些氨基酸位置。因此，当预先确定引入氨基酸序列变化的位点时，突变本身的性质不需要被预先确定。例如，为了分析突变在给定位点的性能，在靶密码子或靶区进行丙氨酸分区诱变或随机诱变并且关于需要的活性筛选表达的抗体变体。
氨基酸序列插入包括氨基和/或羧基端融合，长度范围在1个残基到包含一百以上残基的多肽，以及单一氨基酸残基或多个氨基酸残基的序列内插入。末端插入的实例包括具有N-端甲硫氨酰残基的抗体或融合到细胞毒性多肽的抗体。抗体分子的其它插入变体包括抗体的N端或C端与增加抗体的血清半衰期的酶(例如关于ADEPT)或多肽的融合。
另一种类型的变体是氨基酸置换变体。这些变体具有抗体分子中的至少一个氨基酸残基被不同残基替代。用于置换突变发生的最感兴趣的位点包括高变区，但是也考虑FR改变。保守性置换在“优选的置换”的标题下在下表A中显示。如果此类置换导致生物学活性的变化，则更多实质性的改变，显示在表A中的“示例性置换”中，或在下面参照氨基酸类别进一步描述，可被引入并筛选产物。
表A
氨基酸置换
起始残基 示例性置换 优选的置换
Ala(A) val；leu；ile val
Arg(R) lys；gln；asn lys
Asn(N) gln；his；asp,lys；arg gln
Asp(D) glu；asn glu
Cys(C) ser；ala ser
Gln(Q) asn；glu asn
Glu(E) asp；gln asp
Gly(G) ala ala
His(H) asn；gln；lys；arg arg
Ile(I) leu；val；met；ala；phe；正亮氨酸 leu
Leu(L) 正亮氨酸；ile；val；met；ala；phe ile
Lys(K) arg；gln；asn arg
Met(M) leu；phe；ile leu
Phe(F) leu；val；ile；ala；tyr tyr
Pro(P) Ala ala
Ser(S) Thr thr
Thr(T) Ser ser
Trp(W) tyr；phe tyr
Tyr(Y) trp；phe；thr；ser phe
Val(V) ile；leu；met；phe；ala；正亮氨酸 leu
在抗体的生物学性质中的基本修饰可以通过选择这样的置换来进行，所述置换在维持下述各项的效应上显著不同：(a)在置换区域中的多肽主链的结构，例如，作为折叠或螺旋构象，(b)在靶位点的分子的电荷或疏水性，或(c)侧链的体积。将天然存在的残基基于常见的侧链性质分为数组：
(1)疏水:正亮氨酸,met,ala,val,leu,ile；
(2)中性亲水性:cys,ser,thr；
(3)酸性:asp,glu；
(4)碱性:asn,gln,his,lys,arg；
(5)影响链取向的残基：gly,pro；和
(6)芳香的:trp,tyr,phe。
非保守性置换需要将这些类别中的之一的成员与另一类交换。
不参与维持抗体适当构象的任何半胱氨酸残基也可被置换，通过用丝氨酸以改善分子的氧化稳定性并防止异常交联。相反，可向抗体添加半胱氨酸键来改善其稳定性(特别当抗体是抗体片段如Fv片段时)。
特别优选的类型的置换变体包括置换母体抗体(例如人源化或人抗体)的一个或多个高变区残基。一般地，关于进一步发展所选择的得到的变体相对于它们产生自其中的母体抗体具有改善的生物学性质。产生此类置换变体的方便的方式涉及使用噬菌体展示的亲合力成熟。简言之，对一些高变区位点(例如，6-7个位点)突变从而在每个位点产生所有可能的氨基置换。从丝状噬菌体颗粒以单价方式展示由此产生的抗体变体，所述抗体变体作为与在每个颗粒中包装的M13的基因III产物融合展示。接着关于噬菌体展示变体的生物学活性(例如结合亲合力)对其进行筛选，如本文所公开的。为了鉴定用于修饰的候选高变区位点，可以进行丙氨酸分区诱变法从而鉴定对抗原结合有显著贡献的高变区残基。备选地，或另外地，分析抗原-抗体复合物的晶体结构从而鉴定抗体及其靶标(例如PD-L1,B7.1)之间的接触点可以是有益的。根据本文详述的技术，此类接触残基和邻近残基是置换的候选物。一旦产生了此类变体，变体组进行筛选，如本文中所述，并且可以对在一个或多个相关测定法中具有优越性质的抗体进行选择以用于进一步发展。
抗体的另一种类型的氨基酸变体改变该抗体最初的糖基化模式。改变的意思是缺失抗体中发现的一个或多个碳水化合物部分，和/或添加抗体中不存在的一个或多个糖基化位点。
抗体的糖基化典型地是N-连接或O-连接的。N-连接指碳水化合物结构部分与天冬酰胺残基的侧链的连接。其中X是除了脯氨酸之外的任何氨基酸的三肽序列天冬酰胺-X-丝氨酸和天冬酰胺-X-苏氨酸，是关于将碳水化合物结构部分酶促连接于天冬酰胺侧链的识别序列。因此，在多肽中这些三肽序列的存在产生可能的糖基化位点。O-连接的糖基化指将糖N-乙酰基半乳糖胺、半乳糖或木糖之一连接于羟基氨基酸，最常见连接于丝氨酸或苏氨酸，尽管也可以使用5-羟基脯氨酸或5-羟基赖氨酸。
常规情况下，在抗体上加入糖基化位点通过改变氨基酸序列完成从而其含有一个或多个上述三肽序列(对于N-连接的糖基化位点)。还可以通过将一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基在起始抗体序列加入或用其取代进行改变(对于O-连接的糖基化位点)。
编码本发明抗体的氨基酸序列变体的核酸分子通过本领域已知的多种方法进行制备。这些方法包括，但不限于：从自然来源分离(在天然存在的氨基酸变体的情形中)或通过早期制备的变体或非变体形式的寡核苷酸-介导(或位点定向)诱变，PCR诱变，和盒诱变进行制备。
12)其它抗体修饰
可以对本发明的抗体进一步修饰以包含本领域已知并且容易获得的另外的非蛋白质性的结构部分。优选地，适合抗体的衍生作用的结构部分是水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性实例包括，但不限于：聚乙二醇(PEG),乙二醇/丙二醇的共聚物，羧甲基纤维素，葡聚糖，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚-1,3-二噁烷,聚-1,3,6-三噁烷,乙烯/马来酸酐共聚物，聚氨基酸(同聚物或随机共聚物)，和葡聚糖或聚(正乙烯基吡咯烷酮)聚乙二醇，聚丙二醇同聚物，聚环氧丙烷/氧化乙烯共聚物，聚氧乙基化的多元醇(例如甘油)，聚乙烯醇及其混合物。由于其在水中的稳定性，聚乙二醇丙醛可以在生产中具有优势。聚合物可以具有任何分子量，并且可以是分支或不分支的。与抗体连接的聚合物的数目可以变化，并且如果连接多于一个聚合物，它们可以是相同或不同的分子。一般地，用于衍生化的聚合物的数目和/或类型可以基于这样的考虑来确定，包括，但不限于，待提高的抗体的具体性质或功能，抗体衍生物是否将在限定的条件下用于治疗中，等。此类技术和其它适当制剂公开在Remington:The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿:药学科学和实践),20thEd.,Alfonso Gennaro,编辑,Philadelphia College of Pharmacy and Science(2000)中。
D.药物制剂
治疗剂可通过将具有期望纯度的活性成分与任选的药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂(Remington:The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿:药学科学和实践),20th Ed.,Lippincott Williams&Wiklins,Pub.,Gennaro Ed.,Philadelphia,PA2000)混合而制备供贮存。可接受的载体、赋形剂或稳定剂在所采用的剂量和浓度对接受者是无毒的，包括缓冲剂，抗氧化剂，包括抗坏血酸、甲硫氨酸、维生素E、焦亚硫酸钠；防腐剂，等渗剂，稳定剂，金属复合物(例如Zn-蛋白质复合物)；螯合剂如EDTA和/或非离子表面活性剂。
当治疗剂是抗体片段时，优选特异性结合靶蛋白的结合结构域的最小抑制片段。例如，基于抗体的可变区序列，可以设计这样的抗体片段或甚至肽分子，其保留结合靶蛋白序列的能力。可以通过化学合成和/或重组DNA技术产生所述肽。(见，例如，Marasco等,美国国家科学院学报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,)90:7889-7893[1993])。
使用缓冲剂来将pH值控制在一定范围，该pH值能使疗效最优化，特别是稳定性依赖于pH值时。缓冲剂优选的浓度范围从约50mM到约250mM。本发明使用的适合的缓冲剂包括有机的和无机的酸，和它们的盐。例如，柠檬酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、草酸盐、乳酸盐、醋酸盐。另外，缓冲剂可以由组氨酸和三甲胺盐构成，例如Tris。
添加防腐剂以抑制微生物生长，一般地范围为0.2％-1.0％(w/v)。本发明使用的适合的防腐剂包括，氯化十八烷二甲基苄基铵；氯化六烃季铵；苯甲烃铵卤化物(例如氯化物、溴化物、碘化物)，苄索氯铵；硫柳汞，苯酚，丁基或苄基醇；烃基对羟苯甲酸，例如甲基对羟苯甲酸或丙基对羟苯甲酸；邻苯二酚；间苯二酚；环己醇，3-戊醇，和间甲酚。
含有张力剂(tonicity agent)，有时被称为“稳定剂”，来调整或维持组合物的液体张力。当使用大的、带电生物分子例如蛋白和抗体时，它们通常称为“稳定剂”，因为它们能与氨基酸侧链的带电基团相互作用，从而减少分子内和分子间相互作用的可能性。考虑到其它成分的相对数量，张力剂可以以重量计在0.1％到25％之间优选l到5％之间的任何量存在。优选的张力剂包括多羟基糖醇，优选的三羟基或更高级的糖醇，例如甘油、赤藓醇、阿拉伯醇、木糖醇、山梨醇和甘露醇。
另外的赋形剂包括可以充当一个或多个以下试剂的试剂：(1)填充剂，(2)溶解增强剂，(3)稳定剂和(4)抑制变性或对容器壁的附着的药剂。此类赋形剂包括：多羟基糖醇(在上文中列举了)；氨基酸，例如丙氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、亮氨酸、2-苯丙氨酸、谷氨酸、苏氨酸、等等；有机糖或糖醇，例如蔗糖、乳糖、乳糖醇、海藻糖、水苏四糖、甘露糖、山梨糖、木糖、核糖、核糖醇、myoinisitose、myoinisitol、半乳糖、半乳糖醇、甘油、环多醇(例如，环己六醇)、聚乙二醇；含硫还原剂，例如尿素、谷胱甘肽、硫辛酸、巯基乙酸钠、硫代甘油、α-单硫代甘油和硫代硫酸钠；低分子量蛋白，例如人血清白蛋白、牛血清白蛋白、明胶或其它免疫球蛋白；亲水多聚体，例如聚乙烯吡咯烷酮；单糖(例如，木糖、甘露糖、果糖、葡萄糖；二糖(例如，乳糖、麦芽糖、蔗糖)；三糖，例如棉子糖；和多聚糖例如糊精或葡聚糖。
含有非离子型表面活性剂或洗涤剂(也称为“润湿剂”)以帮助治疗剂溶解，以及保护治疗蛋白对抗搅动引起的聚集，其也容许制剂遭受剪切表面应力而不导致活性治疗蛋白或抗体的变性。非离子型表面活性剂的存在范围约0.05mg/ml到约1.0mg/m1，优选约0.07mg/ml到约0.2mg/ml。
适合的非离子型表面活性剂包括聚山梨醇酯(20、40、60、65、80，等等)，polyoxamers(184、188等)，多元醇，聚氧化乙烯山梨聚糖单醚(polyoxyethylene sorbitan monoethers)(-20、-80等等)，lauromacrogol 400，聚氧40硬脂酸酯，聚氧乙烯氢化蓖麻油(polyoxyethylenehydrogenated castor oil)10、50和60，单硬脂酸甘油酯，脂肪酸糖酯，甲基纤维素和羧甲基纤维素。可以使用的阴离子洗涤剂包括十二烷基硫酸钠，丁二酸二辛基磺酸钠和二辛基磺酸钠。阳离子洗涤剂包括苯扎氯铵或苄索氯铵。
为了将制剂用于体内施用，它们必须是无菌的。可以用过滤除菌膜过滤来使制剂无菌。此处的治疗组合物一般地被放入到具有无菌的进入孔的容器中，例如，静脉注射溶液袋或具有可被皮下注射针刺穿的塞子的小瓶。
施用途径是按照已知的和公认的方法，例如通过单次或多次推注给药，或以合适的方式在一段长时间内输注，例如，通过皮下的、静脉的、腹膜内的、肌肉内的、动脉内的、病灶内的或关节内的途径注射或输注，局部施用，吸入或通过持续释放或延时释放的方法。
只要是对需医治的特定症状是必需的，此处的制剂也可包含超过一种活性化合物，优选的包含那些具有不会相互带来不利影响的互补活性的活性化合物。备选地，或此外，所述组合物可包括细胞毒性剂、细胞因子或生长抑制剂。这样的分子以对预定目标有效的数量适当地组合存在。
也可以将活性成分包埋在处于胶体药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球体、微乳剂、纳米粒子和纳米胶囊)或大乳剂中的微囊中，所述微囊通过，例如，coascervation技术或界面聚合作用来制备，例如，分别地羟甲基纤维素或明胶微囊，和聚-(甲基丙烯酸甲脂)微囊。在Remington's Pharmaceutical Sciences第18版(见上文)中公开了这种技术。
此处描述的蛋白和抗体的稳定性可以通过使用无毒的“水溶性多价金属盐”来增强。实例包括Ca2+,Mg2+,Zn2+,Fe2+,Fe3+,Cu2+,Sn2+,Sn4+,Al2+和Al3+。可以与上述多价金属阳离子形成水溶性的盐类的阴离子的实例包括那些由无机酸和/或有机酸形成的阴离子。这种水溶盐在水中的溶解度(20℃)至少约20mg/ml，备选地至少约100mg/ml，备选地至少约200mg/m1。
可用于形成所述“水溶性多价金属盐”的适合的无机酸包括盐酸、乙酸、硫酸、硝酸、硫氰酸和磷酸。可以使用的适合的有机酸包括脂肪族羧酸和芳香酸。在这个定义下的脂肪族酸可被定义为饱和的或不饱和的C2-9羧酸(例如，脂肪族的单、二和三羧酸)。例如，在这个定义下举例性的一元羧酸包括饱和的C2-9一元羧酸，乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、和capryonic acid，和不饱和的C2-9一元羧酸，丙烯酸、propriolic甲基丙烯酸、巴豆酸和异巴豆酸。举例性的二羧酸包括饱和的C2-9二羧酸，丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸和庚二酸，而不饱和C2-9二羧酸包括顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠康酸和甲基延胡索酸。举例性的三羧酸包括饱和的C2-9三羧酸，丙三甲羧酸和1,2,3-丁烷三羧酸。另外，这个定义的羧酸类还可包含一个或两个羟基以形成羟基羧酸。举例性的羟基羧酸类包括乙二醇酸、乳酸、甘油酸、羟基丙二酸、苹果酸、酒石酸和柠檬酸。这个定义下的芳香酸包括苯甲酸和水杨酸。
通常使用的能用来帮助稳定本发明的包封的多肽的水溶性多价金属盐包括，例如：(1)卤族的无机酸金属盐(例如，氯化锌、氯化钙)、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐和硫氰酸盐；(2)脂肪族羧酸金属盐(例如，乙酸钙、醋酸锌、丙酸钙、羟乙酸锌、乳酸钙、乳酸锌和酒石酸锌)；和(3)芳香族羧酸金属盐，苯甲酸盐(例如，苯甲酸锌)和水杨酸盐。
E.治疗方法
为了预防或治疗疾病，活性药剂的合适剂量将取决于需治疗的如上文定义的疾病类型、疾病的严重度和进程、施用药剂是为了预防目的还是治疗目的、先前的治疗、患者的病史和对药剂的反应，和主治医师的判断。一次性或在医治的系列过程中将药剂适当地施用给患者。
在一个具体实施方案中，本发明涉及通过PD-1(特别是通过应用阻止PD-1和/或B7.1结合的PD-L1抗体)减弱信号传导导致的共刺激，以及对T细胞功能障碍病症的治疗性处理。
1.感染
PD-1及其配体(“PD-1:PD-L”)在调节针对导致急性和慢性感染的病原体的免疫防御中发挥重要作用。PD-1:PD-L信号传导在调节有效抗微生物免疫防御和免疫介导的组织损伤之间的平衡中发挥关键作用。例如，尽管PD-1敲除小鼠比它们的野生型相应物更快的清除腺病毒感染，它们发生更严重的肝细胞损害。Iwai等,J.Exp.Med.(实验医学杂志)198:39-50(2003)。在小鼠单纯疱疹病毒性角膜基质炎(herpes stromal keratitis)模型中，阻断抗-PD-L1抗体加重角膜炎，增加HSV-1特异性效应CD4T细胞扩增和IFN-γ产生和存活。Jun等,FEBS Lett.579:6259-64(2005)。
导致慢性感染的微生物利用PD-1:PD-L信号传导途径来逃避宿主免疫应答从而导致慢性感染。导致慢性感染的病毒可使病毒-特异性的T细胞无功能并由此沉默抗病毒T细胞应答。Barber等,Nature(自然)439:682-87(2006)；Wherry等,J.Virol.78:5535-45(2004)。CD8+T细胞的T细胞衰竭或无反应性是在慢性感染过程中控制病毒无效的重要原因，是小鼠中慢性LCMV感染以及人中HIV,HBV,HCV和HTLV感染和灵长类动物中SIV感染的特征。衰竭的病毒-特异性CD8+T细胞表型似乎存在分级的、进行性功能丧失，IL-2产生和细胞毒性首先丧失，随后是效应子细胞因子的产生。
在患有LCMV慢性感染的小鼠中，PD-1经活化后而上调，并且被衰竭的CD8+T细胞维持高水平的表达。Barber等,见上文。施用阻断PD-1:PD-L1结合的抗体导致增强的T细胞应答和病毒负荷的大量下降。在伴有无效CD4+TH应答的持续感染的小鼠中，阻断PD-1:PD-L1将CD8+T细胞从功能障碍的状态恢复，导致增殖、分泌细胞因子、杀死感染的细胞和降低的病毒负荷载量，强烈显示了一种治疗慢性病毒感染的治疗方法。
由于在LCMV中PD-1:PD-L的作用，对靶向这种途径来治疗人中慢性感染已经显示强烈的兴趣。PD-1在下述各项中高表达：HIV-特异性的T细胞上[Petrovas等,J.Exp.Med.(实验医学杂志)203:2281-92(2006)；Day等,Nature(自然)443:350-54(2006)；Traumann等,Nat.Med.(自然医学)12:1198-202(2006)],HBV-特异性的T细胞上[Boettler等,J.Virol.(病毒学杂志)80:3532-40(2006)；Boni等,J.Virol.(病毒学杂志)81:4215-25(2007)]和HCV-特异性的T细胞上[Urbani等,J.Virol.(病毒学杂志)80:11398-403(2006)]。PD-L1在患有慢性HBV感染的患者中在外周血CD14+单核细胞和骨髓DC上也上调[Chen等,J.Immunol.(免疫学杂志)178:6634-41(2007)；Geng等,J.Viral Hepat.13:725-33(2006)],以及在HIV患者中的CD14+细胞和T细胞上也上调[Trabattoni等,Blood(血液)101:2514-20(2003)]。体外阻断PD-1:PD-L1相互作用逆转HIV-特异性的、HBV-特异性的、HCV-特异性的和SIV-特异性的CD8+和CD4+T细胞的衰竭并恢复增殖和细胞因子产生。Petrovas等,J.Exp.Med.(实验医学杂志)203:2281-92(2006)；Day等,见上文；Trautmann等,见上文；Boni等,见上文；Urbani等,见上文；Velu等,J.Virol.(病毒学杂志)81:5819-28(2007)。
PD-1的表达程度也可以是病毒-特异性CD8+T细胞上有用的诊断标记，用于指示T细胞衰竭和疾病严重性的程度。PD-1在HIV-特异性CD8+T细胞上的表达水平与病毒载量相关，减少CD4+计数，并降低CD8+T细胞体外应答HIV抗原而增殖的能力。与体内的观察对应，PD-1在HIV-特异性CD4+T细胞上的表达和病毒载量之间存在直接相关性。D’Souza等,J.Immunol.(免疫学杂志)179:1979-87(2007)。长期无进展者具有有功能的HIV-特异性的记忆CD8+T细胞，具有显著更低的PD-1表达，这与典型的进展者相反，后者表达显著上调的PD-1，其与减少的CD4+T细胞数目、降低的CD4+T细胞数目、降低的HIV-特异性效应子记忆CD8+T细胞功能和增加的血浆病毒载量相关。Zhang等,Blood(血液)109:4671-78(2007)。
PD-1:PD-L途径也参与细菌感染的长期性中。幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori)导致慢性胃炎和胃十二指肠溃疡并且是发生胃癌的风险因子。在幽门螺旋杆菌感染过程中，T细胞应答不足以清除感染，导致持续性的感染。在体外或体内暴露于幽门螺旋杆菌后，PD-L1在胃上皮细胞上被上调。胃上皮细胞表达MHC II类分子并被认为在幽门螺旋杆菌感染过程中发挥重要的APC功能。阻断PD-1与PD-L1相互作用的抗-PD-L1抗体增强T细胞增殖和暴露于幽门螺旋杆菌的胃上皮细胞培养物中和CD4T细胞中的IL-2产生。用抗体或siRNA阻断PD-L1阻止调节T细胞的产生，表明PD-L1在幽门螺旋杆菌感染过程中通过控制调节和效应T细胞之间的动态可促进T细胞抑制和持续性感染。Beswick等,Infect.Immun.75:4334-41(2007).
寄生虫也利用PD-1:PD-L1途径诱导抑制免疫应答的巨噬细胞。在小鼠肥头绦虫(Taenia crassiceps)(即，绦虫)感染过程中，PD-l和PD-L2在活化的巨噬细胞上被上调，并且CD4+T细胞表达PD-1。阻断PD-1,PD-L1或PD-L2显著降低通过巨噬细胞(其来自于绦虫感染的小鼠)的体外T细胞增殖的抑制。Terrazas等,Int.J.Parasitol.35:1349-58(2005)。在小鼠曼氏血吸虫(Shistosoma mansoni)感染过程中，巨噬细胞表达高水平的PD-L1和更适度水平的PD-L2。抗-PD-L1去除这些巨噬细胞抑制T细胞体外增殖的能力，而抗-PD-L2无效应。PD-L1在来自于感染小鼠的巨噬细胞上的表达在感染后12周下降，与T细胞无反应性的破坏相关。Smith等,J.Immunol.(免疫学杂志)173:1240-48(2004)。
2.肿瘤免疫
肿瘤免疫的实验证据包括(i)自发性缓解的观察,(ii)对肿瘤可检测的、但是无效的宿主免疫应答的存在,(iii)在免疫缺陷患者中原发和继发恶性肿瘤的增加的患病率,(iv)在肿瘤患者中检测的增加水平的抗体和T淋巴细胞，和(v)测试动物可针对多种类型的肿瘤被免疫的观察。
研究已经显示大部分人肿瘤表达肿瘤相关抗原(TAAs)，其可被T细胞识别，因此可能诱导免疫应答。Boon等,Immunol.Today 16:334-336(1995)。已经启动早期临床试验，该试验用TAA接种癌症患者或用TAA致敏(pulse)专职抗原呈递细胞。Dudley等,Science 298:850-854(2002)；Gajewski等,Clin.Cancer Res.(癌症研究)7:895s-901s(2001)；Marincola等,Adv.Immunol.74:181-273(2000)；Peterson等,J.Clin.Oncol.21:2342-2348(2003)。在许多这些试验中已经获得了肿瘤抗原特异性CD8+T细胞的诱导。Mackensen等,Eur.Cytokine Netw 10:329-336(1999)；Peterson等,见上文。也进行了向患者中过继转移肿瘤抗原特异性T细胞，并已经揭示扩增的细胞毒T淋巴细胞(CTLs)向肿瘤位点的寻靶。Meidenbauer等,J.Immunol.(免疫学杂志)170:2161-2169(2003)。然而，尽管有免疫效应细胞的肿瘤浸润，很少控制肿瘤生长。
十分明确的是肿瘤微环境可保护肿瘤细胞不受免疫破坏。Ganss等,Cancer Res.(癌症研究)58:4673-4681(1998)；Singh等,J.Exp.Med.(实验医学杂志)175:139-146(1992)。已经发现可溶性因子以及膜结合分子包括转化生长因子β(TGF-β),白细胞介素(IL)-10,前列腺素E2,FASL,CTLA-4配体,肿瘤坏死因子-相关的凋亡-诱导配体(TRAIL),和程序性死亡受体配体1(PD-L1,aka B7-H1)被肿瘤表达并认为其介导免疫逃避。因此，阻断这种肿瘤细胞上的负性免疫调节信号是增强体内肿瘤-特异性的CD8+T细胞免疫性的有前途的方法。
PD-L1在许多肿瘤上的表达是这种抑制的组分，可与其它免疫抑制信号协同作用。PD-L1负调节T细胞受体信号传导。已经在广泛种类的实体瘤，包括乳腺癌、肺癌、结肠癌、卵巢癌、黑素瘤、膀胱癌、肝癌、唾液腺癌、胃癌、神经胶质瘤、甲状腺癌、胸腺癌、上皮癌、头和颈癌中原位显示了PD-L1表达。Brown等,J.Immunol.(免疫学杂志)170:1257-66(2003)；Dong等,Nat.Med.(自然医学)8:793-800(2002)；Hamanishi等,PNAS 104:3360-65(2007)；Strome等,Cancer Res.(癌症研究)63:6501-5(2003)；Inman等,Cancer 109:1499-505(2007)；Konishi等,Clin.Cancer Res.(临床癌症研究)10:5094-100(2004)；Nakanishi等,Cancer Immunol.Immunother.56:1173-82(2007)；Nomi等,Clin.Cancer Res.(临床癌症研究)13:2151-57(2004)；Thompson等,PNAS 101:17174-79(2004)；Wu等,ActaHistochem.108:19-24(2006).
免疫染色也揭示PD-1:PD-L在多种癌症上的表达。
有趣的是，癌症已被表征为慢性炎症疾病。Coussens等,Nature(自然)420:860-867(2002)。尽管世界范围达到15％的癌症具有直接传染原[Kuper等,J.Intern.Med.248:171-183(2000)]，许多人肿瘤与慢性刺激和炎症有关。Zou等,Ntu.Rev.Cancer 5:263-274(2005)。
肿瘤上PD-L1表达与疾病结果相关的研究显示PD-L1表达与肾癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌和胰腺癌的不良预后强烈相关，但可能不与非小细胞肺癌相关。Hamanishi等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(美国国家科学院学报)104:3360-65(2007),Inman等,Cancer109:1499-505(2007),Konishi等,Clin.Cancer Res.(临床癌症研究)10:5094-100(2004)；Nakanishi等,Cancer Immunol.Immunother.56:1173-82(2007)；Nomi等,Clin.CancerRes.(临床癌症研究)13:2151-57(2007)；Thompson等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(美国国家科学院学报)101:17174-79(2004)；Wu等,Acta Histochem.108:19-24(2006)。此外，这些研究表明肿瘤上更高水平的PD-L1表达可促进肿瘤分期的进展和向更深组织结构的侵袭。
PD-1:PD-L途径在血液恶性肿瘤中也可能发挥作用。PD-1或PD-L1很少在B细胞恶性肿瘤中表达，但是PD-L2在套细胞恶性肿瘤中过量表达。Brown等,见上文；Rosenwald等,J.Exp.Med.(实验医学杂志)198:851-62(2003)。PD-L1在多发性骨髓瘤细胞上表达，但不在正常浆细胞上表达。T细胞应答骨髓瘤细胞的扩增在体外通过PD-L1阻断而增强。Liu等,Blood(血液)110:296-304(2007)。PD-L1在一些原发性T细胞淋巴瘤上表达，特别是间变性大细胞T淋巴瘤上表达，并且PD-L1在相关的滤泡树突状细胞网络上表达。Dorfman等,Am.J.Surg.Pathol.30:802-10(2006)。微阵列分析进一步表明肿瘤相关T细胞应答霍奇金淋巴瘤中的原位PD-1信号。Chemnitz等,Blood(血液)110:3226-33(2007)。PD-1和PD-L1在HTLV-1介导的成人T细胞白血病和淋巴瘤中的CD4+T细胞上表达。Shimauchi等,Int.J.Cancer 121:2585-90(2007)。这些肿瘤细胞对TCR信号是低反应性的，并且PD-1阻断增加了它们对TNF-α的表达，但不增加IFN-γ。动物模型中的研究证明肿瘤上的PD-L1表达抑制T细胞活化和肿瘤细胞的裂解，在一些情况下导致增加的肿瘤-特异性T细胞死亡。Dong等,Nat.Med.(自然医学)8:793-800(2006)；Hirano等,Cancer Res.(癌症研究)65:1089-96(2005)。
因此，用本发明的抗-PD-L1抗体抑制经PD-L1的信号传导，从而增强T细胞功能，显示减弱肿瘤免疫的前途，因此可有效治疗癌症。
F.联合疗法
本发明的方法可联合已知的治疗慢性感染或癌症的方法，其作为联合的或额外的治疗步骤或作为治疗性制剂的额外的组分。
1.癌症:
增强宿主的免疫功能来抵抗肿瘤是日益感兴趣的主题。常规方法包括(i)APC增强，诸如(a)向肿瘤注射编码异源MHC同种异体抗原的DNA，或(b)用增加免疫抗原识别可能性的基因(例如免疫刺激细胞因子、GM-CSF、共刺激分子B7.1、B7.2)转染活检的肿瘤细胞，(iii)过继性细胞免疫疗法，或用活化的肿瘤-特异性T细胞治疗。过继性细胞免疫疗法包括分离肿瘤浸润的宿主T-淋巴细胞，诸如通过IL-2或肿瘤或两者刺激体外扩增该群体。额外地，功能障碍的分离的T细胞也可通过体外应用本发明的抗-PD-L1抗体来活化。如此活化的T细胞可然后重新施用给宿主。
传统的癌症疗法包括下述各项：(i)放射疗法(例如，放射疗法、X射线疗法、照射)或用电离辐射杀死癌细胞并缩小肿瘤。放射疗法可经体外放射治疗(external beamradiotherapy,EBRT)或经内部近距离放射疗法施用；(ii)化学疗法，或应用细胞毒药物，其一般影响快速分裂的细胞；(iii)靶向疗法，或特异性影响癌细胞蛋白去调节的药剂(例如，酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)；单克隆抗体,光动力学疗法)；(iv)免疫疗法，或增强宿主免疫应答(例如，疫苗)；(v)激素疗法，或阻断激素(例如，当肿瘤是激素敏感的时候),(vi)血管发生抑制剂，或阻断血管形成和生长，和(vii)姑息护理，或这样的治疗，其涉及改善护理质量以降低疼痛、恶心、呕吐、腹泻和出血。疼痛药物如吗啡(morphine)和羟考酮(oxycodone)，抗-催吐药如昂丹司琼(ondansetron)和阿瑞匹坦(aprepitant)，可容许更具攻击性的治疗方案。
在癌症的治疗中，任何上述常规治疗癌症免疫的治疗可在本发明的抗-PD-L1抗体施用之前、之后或同时进行。另外，本发明的抗-PD-L1抗体可在常规癌症治疗之前、之后或同时施用，该常规癌症治疗如施用肿瘤结合抗体(例如，单克隆抗体、毒素-偶联单克隆抗体)和/或施用化疗剂。
2.感染:
在治疗感染(例如，急性和/或慢性感染)中，本发明的抗-PD-L1抗体的施用可额外地联合刺激对感染的天然宿主免疫防御的常规治疗或替代该治疗。对感染的天然宿主免疫防御包括但不限于炎症、发热、抗体介导的宿主防御、T淋巴细胞介导的宿主防御，包括淋巴因子分泌和细胞毒性T细胞(特别是在病毒感染过程中)，补体介导的裂解和调理作用(促进吞噬作用)和吞噬作用。本发明的抗-PD-L1抗体对复活功能障碍的T细胞的能力将特别用于治疗慢性感染，特别是其中细胞介导的免疫对完全恢复是关键的那些慢性感染。
a.细菌
对细菌感染导致的感染，可在治疗细菌感染的标准疗法同时、之前或之后联合施用本发明的抗-PD-L1抗体。当今细菌感染最常见的用抗细菌性抗生素治疗，但来自于免疫的宿主的含有病原体-特异性抗体的血清也是有效的。
由于分泌毒素而致病的细菌(产毒素细菌)，用灭活毒素的接种和/或施用阻断毒素毒性的治疗剂通常是有效的(例如，多克隆血清、抗体、抗生素等)。这些生物体包括梭菌属物种(Clostridium spp.),芽孢杆菌属物种(bacillus spp.),棒状杆菌属物种(Corynebacterium spp.),霍乱弧菌(Vibrio chloerae),百日咳杆菌(Bordetellapertussis),葡萄球菌属物种(Staphylococcus spp.),链球菌属物种(Streptococcusspp)。典型地也应答此类传统疗法的革兰氏阴性细菌包括肠细菌(Enterobacteria)(例如，埃希氏菌属(Escherichia),克雷伯氏菌属(Klebsiella),变形菌属(Proteus),耶尔森菌属(Yersinia),Erwina),沙门氏菌属(Salmonella),和铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)。有包膜的细菌抵抗吞噬作用和调理作用从而常常阻止更显著的对免疫清除的挑战，其包括：链球菌属物种(Streptococcus spp.),嗜血杆菌属物种(Haemophilusspp.)奈瑟氏菌属物种(Neisseria spp.),克雷伯氏菌属物种(Klebsiella spp.)和脆弱拟杆菌(Bacterioides fragillis)。
细菌通过侵入细胞逃避宿主防御，从而在特定激发后逃避血清抗体和补体。对这些感染的清除几乎完全依赖于T淋巴细胞介导的免疫，特别易于变成慢性感染。具体实例包括沙门氏菌属(Salmonella)(伤寒沙门氏菌(S.typhi),S.choleraesuis,S.enteritidis),军团菌属物种(Legionella spp.),李斯特菌属物种(Listeria spp.),布鲁氏菌属物种(Brucella spp.)和分枝杆菌属(Mycobacterium),包括结核分枝杆菌(M.tuberculosis),鸟分枝杆菌(M.avium)和麻风分枝杆菌(M.leprae)。
螺旋体包括密螺旋体属物种(Treponema spp.),疏螺旋体属物种(Borreliaspp.)和钩端螺旋体属物种(Leptospira spp.)是导致持续性和潜伏性感染的细菌。苍白密螺旋体(Treponema palladium),导致疾病梅毒的病原体，该疾病是性传播疾病，如果不治疗可能有严重的病理后果。该疾病经不同阶段进展。最初临床阶段是密螺旋体接种位点的溃疡和下疳。其后是螺旋体血症和微生物的转移分布期，其继续包括反复循环的感染和溶解(称为二期梅毒的状态)。在二期梅毒的溶解之后，疾病进入无症状潜伏期，其结果是三期梅毒，这是严重的常常是致命的状态。三期梅毒可表现在(i)心脏，作为主动脉炎，伴有动脉瘤形成和继发主动脉功能不足，(ii)中枢神经系统(脊髓痨,麻痹性痴呆),(iii)眼(间质性角膜炎)或(iv)耳(神经性耳聋)。非性病形式类似于性病形式的临床表现，但主要通过直接接触和差的卫生条件传播。它们包括雅司病(yaws)(苍白密螺旋体极细亚种(T.pallidumsubp.pertenue))、品他病(pinta)(品他密螺旋体(T.carateum))和非性病性梅毒(bejel)(苍白密螺旋体地方亚种(T.pallidum subsp.endemicum))。
梅毒的治疗包括青霉素(例如，青霉素G.)、四环素、多西环素(doxycycline)、头孢曲松(ceftriaxone)、阿奇霉素(azithromycin)。本发明的抗-PD-L1抗体将最有利地施用以用于潜伏性感染期的治疗。
莱姆病(Lyme disease)由伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)导致，经蜱叮咬传播到人。该疾病最初表现为局部疹，随后是类似流感症状，包括不适，发热，头痛，颈强直和关节痛。晚期表现可包括迁移性和多关节性关节炎(polyarticular arthritis)，涉及神经和心脏伴有颅神经麻痹和神经根病、心肌炎(myocarditis)、心律失常(arrhythmias)。莱姆病的一些病例变成持续性的，导致类似三期梅毒的不可逆转的损伤。
目前对莱姆病的疗法主要包括施用抗生素。抗生素抗性菌株可用羟氯喹(hydroxychloroquine)或甲氨蝶呤治疗。患有神经性疼痛的抗生素顽抗患者可用加巴喷丁(gabapentin)治疗。米诺环素(minocycline)可用于晚期/慢性患有神经病学的或其它炎症表现的莱姆病。本发明的抗-PD-L1抗体将最有利地施用以用于潜伏性感染期的治疗。
疏螺旋体病的其它形式，诸如由回归热疏螺旋体(B.recurentis),赫姆斯疏螺旋体(B.hermsii),B.turicatae,B.parikeri.,B.hispanica,杜通疏螺旋体(B.duttonii)和波斯疏螺旋体(B.persica),以及钩端螺旋体病(leptospirosis)(例如，L.interrogans)导致的那些，典型地自发消退，除非血液滴度达到导致肝内梗阻的浓度。
b.病毒
对于病毒原因导致的感染，可在施用治疗病毒感染的标准疗法同时、之前或之后联合应用本发明的抗-PD-L1抗体。此类标准疗法可根据病毒类型而不同，尽管几乎在所有病例中，施用包含特异于该病毒的抗体(例如，IgA,IgG)的人血清是有效的。
1)流行性感冒
流行性感冒感染导致发热、咳嗽、肌痛、头痛和不适，其常常发生在季节性流行中。流行性感冒还与许多感染后病症相关，如脑炎(encephalitis)、心肌心包炎(myopericarditis)、古德帕斯丘综合征(Goodpasture’s syndrome)及雷亥综合征(Reye’ssyndrome)。流行性感冒感染还抑制正常肺抗细菌防御，从而从流行性感冒恢复的患者具有发生细菌性肺炎的增加的风险。
流行性感冒病毒表面蛋白显示显著的抗原变异，其来自于突变和重组。因此，溶细胞性T淋巴细胞是宿主清除感染后病毒的主要工具。流行性感冒分成三种主要类型：甲型、乙型和丙型。甲型流感是独特的，在于其感染人和许多其它动物(例如猪、马、禽类和海豹)，是广泛性流感的主要原因。另外，当细胞被两种不同甲型流感病毒株感染时，两种亲本病毒类型的区段化RNA基因组在复制过程中混合以产生杂交复制子，导致新的流行性病毒株。乙型流行性感冒不在动物中复制，因此具有较少遗传变异，丙型流感仅具有单个血清型。
最常规的疗法是对由感染导致的症状的舒减剂(palliatives)，而宿主免疫应答实际上清除疾病。然而，某些病毒株(例如，甲型流感)可导致更严重的疾病和死亡。甲型流感可临床和预防性治疗，这通过施用抑制病毒复制的环胺抑制剂金刚烷胺(amantadine)和金刚乙胺(rimantadine)进行。然而，这些药物的临床应用是有限的，因为相对高的副反应率、它们窄的抗病毒谱(仅甲型流感)和病毒变得抵抗的倾向。施用针对主要流感表面蛋白、血凝素和神经氨酸酶的血清IgG抗体可预防肺感染，而需要粘膜IgA来预防上呼吸道和气管感染。目前对流感最有效的治疗是通过施用福尔马林或β-丙酸内酯灭活的病毒来接种。
2)麻疹病毒
9-11天的潜伏期后，感染麻疹病毒的宿主发生发热、咳嗽、鼻炎和结膜炎。1-2天内发生红斑、斑丘疹，其迅速扩散到全身。由于感染也抑制细胞免疫，宿主发生细菌双重感染(包括中耳炎、肺炎和感染后脑脊髓炎)的风险更大。急性感染与显著的发病率和死亡率相关，尤其在营养不良的青少年中。
麻疹的治疗包括被动施用混合的人IgG，其在未免疫受试者中预防感染，即使在暴露一周后给予。然而在超过95％的免疫人中用活的、减毒病毒预先免疫接种是对疾病最有效的治疗和预防。因为这种病毒存在一种血清型，单次免疫接种或感染通常导致对随后感染的终生保护。
在小部分感染的宿主中，麻疹可进展为SSPE，其是由于对中枢神经系统的持续性感染导致的慢性进展性神经疾病。SSPE由具有干扰病毒体组装和出芽缺陷的麻疹病毒克隆变体导致。对于这些患者，期望用本发明的抗-PD-L1抗体复活T细胞从而协助病毒清除。
3)乙型肝炎病毒
乙型肝炎病毒(HB-V)是已知最具传染性的血液传播病原体。它是急性和慢性肝炎和肝癌以及终生慢性感染的主要原因。感染后，病毒在肝细胞中复制，其然后也流出表面抗原HBsAg。检测血清中过量水平的HBsAg被用作诊断乙型肝炎病毒感染的标准方法。急性感染可消退或其发展成慢性持续性感染。
目前对慢性HBV的治疗包括α-干扰素，其增加肝细胞表面上I型人白细胞抗原(HLA)的表达，由此协助它们被细胞毒性T淋巴细胞的识别。另外，核苷类似物更昔洛韦(ganciclovir)，泛昔洛韦(famciclovir)和拉米夫定(lamivudine)也已经显示在临床试验中治疗HBV感染的一些效力。对HBV另外的治疗包括聚乙二醇化α-干扰素,adenfovir，恩替卡韦(entecavir)和替比夫定(telbivudine)。尽管被动免疫可通过亲本施用抗-HBsAg血清抗体赋予，用灭活的或重组的HBsAg的接种也赋予对感染的抗性。为了治疗上的优势，本发明的抗-PD-L1抗体可联合常规针对乙型肝炎病毒感染的治疗。
4)丙型肝炎病毒
丙型肝炎病毒(HC-V)感染可导致慢性形式的肝炎，导致硬变。尽管症状与乙型肝炎病毒导致的感染相似，与HB-V不同，受感染的宿主可10-20年无症状。HC-V感染的治疗包括施用α-干扰素和利巴韦林(ribavirin)的组合。对HC-V感染有前途的疗法是蛋白酶抑制剂telaprevir(VX-960)。另外的治疗包括：抗-PD-1抗体(MDX-1106,Medarex),bavituximab(以B2-糖蛋白I依赖性方式结合阴离子磷脂磷脂酰丝氨酸的抗体，PeregrinePharmaceuticals),抗-HPV病毒包膜蛋白E2抗体(例如，ATL 6865–Ab68+Ab65,XTLPharmaceuticals)和(多克隆抗-HCV人免疫球蛋白)。为了治疗上的优势，本发明的抗-PD-L1抗体可联合一个或多个这些针对丙型肝炎感染的治疗。
可联合本发明的抗-PD-L1抗体用来特异性治疗丙型肝炎感染的蛋白酶,聚合酶和NS5A抑制剂包括下述表B中鉴定的各项。
表B
丙型肝炎蛋白酶和聚合酶抑制剂
5)人免疫缺陷病毒(HIV)
HIV攻击CD4+细胞，包括T-淋巴细胞、单核细胞-巨噬细胞、滤泡树突状细胞和Langerhan’s细胞,并消耗CD4+辅助/诱导细胞。因此，宿主获得细胞介导的免疫的严重缺陷。HIV感染在至少50％的个体中导致AIDS，通过性接触、施用感染的血液或血制品、用感染的精液的人工受精、暴露于含有血液的针或注射器传播和在分娩过程中从感染的母亲传播到婴儿。
感染HIV的宿主可以是无症状的，或可发生类似单核细胞增多症的急性疾病-发热、头痛、咽喉痛、不适和皮疹。症状可发展成为进展性免疫功能障碍，包括持续性发热、盗汗、体重减轻、无法解释的腹泻、湿疹、银屑病、脂溢性皮炎、带状疱疹、口腔念珠菌病和口腔毛状白斑。在感染发展为AIDS的患者中大量寄生虫的机会性感染是常见的。
HIV的治疗包括抗病毒疗法，包括核苷类似物,齐多夫定(zidovudine)(AST)单独或联合去羟肌苷(didanosine)或扎西他滨(zalcitabine),双脱氧肌苷(dideoxyinosine),双脱氧胞苷(dideoxycytidine),lamidvudine,司他夫定(stavudine)；逆转录酶抑制剂诸如地拉夫定(delavirdine),奈韦拉平(nevirapine),洛韦胺(loviride),和蛋白酶抑制剂诸如沙奎那韦(saquinavir)，利托那韦(ritonavir)，茚地那韦(indinavir)和那非那韦(nelfinavir)。为了治疗上的优势，本发明的抗-PD-L1抗体可联合针对HIV感染的常规治疗。
6)巨细胞病毒
巨细胞病毒(CMV)感染常常与持续性、潜伏性和复发性感染有关。CMV感染并保持潜伏于单核细胞和粒细胞-单核细胞祖细胞。CMV的临床症状包括单核细胞增多症样症状(即发热、腺肿、不适)和对发生对抗生素的变应性皮疹的倾向。病毒通过直接接触传播。病毒在尿、唾液、精液中流出，在其它体液中程度较低。传播也可如下发生：从受感染的母亲到她的胎儿或新生儿和通过输血和器官移植传播。CMV感染导致细胞免疫的一般损害，其特征是对非特异性促细胞分裂剂和特异性CMV抗原的受损的胚源性应答，降低的细胞毒能力和升高的CD4+淋巴细胞的CD8淋巴细胞数目。
CMV感染的治疗包括抗病毒更昔洛韦(ganciclovir)，膦甲酸(foscarnet)和cidovir，但是这些药物典型地仅在免疫妥协的患者中给予。为了治疗上的优势，本发明的抗-PD-L1抗体可联合针对巨细胞病毒感染的常规治疗。
7)EB病毒
EB病毒(EBV)可建立持续性和潜伏性感染并主要攻击B细胞。EBV感染导致传染性单核细胞增多症的临床状态，其包括发热、咽喉痛，常常伴有渗出物，全身性淋巴结病和脾大。也存在肝炎，其可发展成黄疸。
尽管EBV感染的典型的治疗是症状的姑息治疗，EBV与某些癌症的发生有关，如伯基特淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)和鼻咽癌(nasopharyngeal cancer)。因此，在这些并发症产生之前清除病毒感染十分有益。为了治疗上的优势，本发明的抗-PD-L1抗体可联合针对EB病毒感染的常规治疗。
8)疱疹病毒
单纯疱疹病毒(HSV)通过与受感染的宿主直接接触传播。直接感染可以是无症状的，但一般导致含有感染颗粒的水疱。疾病表现为疾病活动期的循环，其中损害随病毒潜伏性感染神经节和随后的爆发而出现和消失。损害可以在脸、生殖器、眼和/或手上。在一些情况中，感染也可导致脑炎。
疱疹感染的治疗主要涉及使症状的爆发消退，包括系统性抗病毒药物如：阿昔洛韦(acyclovir)(例如，),万乃洛韦(valaciclovir)，泛昔洛韦(famciclovir)，喷昔洛韦(penciclovir)和局部药物如二十二醇曲金刚胺(tromantadine)和zilactin。疱疹的潜伏性感染的清除在临床上十分有益。为了治疗上的优势，本发明的抗-PD-L1抗体可联合针对疱疹病毒感染的常规治疗。
9)HTLV
人嗜T细胞病毒(Human T-lymphotrophic virus,HTLV-1,HTLV-2)经性接触、哺乳或暴露于污染的血液传播。病毒激活称为Th1细胞的TH细胞亚型，导致它们的过渡增殖和过量产生Th1相关细胞因子(例如，IFN-γ和TNF-α)。其反过来导致Th2淋巴细胞的抑制和降低的Th2细胞因子的产生(例如，IL-4,IL-5,IL-10和IL-13)，导致受感染的宿主针对侵入的生物体建立足够免疫应答的能力降低，所述能力需要Th2-依赖性应答来清除(例如，寄生虫感染，产生粘膜和体液抗体)。
HTLV感染导致的机会性感染导致支气管扩张、皮炎和葡萄球菌属物种(Staphylococcus spp.)和类圆线虫属物种(Strongyloides spp.)的双重感染，导致由于多种微生物败血症的死亡。HTLV感染也可直接导致成人T细胞白血病/淋巴瘤和进行性脱髓鞘性上部运动神经元病，称为HAM/TSP。HTLV潜伏性的感染的清除在临床上十分有益。为了治疗上的优势，本发明的抗-PD-L1抗体可联合针对HTLV感染的常规治疗。
10)HPV
人乳头瘤病毒(HPV)主要影响角质化细胞，以两种形式发生：皮肤的和生殖器的。认为其传播通过直接接触和/或性活动发生。皮肤和生殖器HPV感染均可导致疣和潜伏性感染和有时导致复发性感染，其被宿主免疫控制，该免疫控制症状并阻断疣的发生，但使得宿主能够将感染传播给他人。
HPV感染也可导致某些癌症，如宫颈癌、肛门癌、外阴癌、阴茎癌和口咽癌。对HPV感染没有已知的治愈，但目前的治疗是局部应用咪喹莫特(Imiquimod)，其刺激免疫系统攻击受影响的区域。HPV潜伏性感染的清除在临床上十分有益。为了治疗上的优势，本发明的抗-PD-L1抗体可联合针对HPV感染的常规治疗。
c.真菌
真菌感染(或真菌病)可导致原发感染或可导致内源性菌群对具有受损的免疫系统的宿主的机会性定居。对真菌病的免疫主要似乎是细胞的，涉及中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和可能的天然杀伤(NK)细胞。真菌病一般不受抗体和补体的直接杀伤。原发性感染导致的系统性侵袭性真菌病包括芽生菌病(blastomycosis)、球孢子菌病(coccidioiodomycosis)、组织胞浆菌病(histoplamosis)和类球孢子菌病(paracoccidioiodmycosis)。对于真菌感染导致的慢性感染，本发明的抗-PD-L1抗体可在对这些真菌病的任何常规已知的治疗之前、同时或随后施用。
芽生菌病，由皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitis)导致，是吸入获得的并产生原发性肺感染或血源性散布疾病，主要涉及皮肤、骨和男性泌尿生殖道。初次暴露可以是无症状的，或其可以产生流行性感冒样症状。这种疾病可表现为慢性无痛形式。该疾病还与受损的免疫如在患有AIDS的患者相关。对皮炎芽生菌感染的常规疗法包括伊曲康唑(itraconazole),酮康唑(ketoconazole)或静脉注射两性霉素B(amphotericin B)。
球孢子菌病，由粗球孢子菌(Coccidioides immitis)导致，是吸入获得的并导致原发性肺感染、进行性肺疾病或血源性散布疾病，主要涉及皮肤、皮下组织、骨、关节和脑膜。初次暴露可以是无症状的(60％)或与流行性感冒样症状相关。可发生肺炎(Pneumonia)、胸膜炎(pleuritis)和肺空泡形成(pulmonary cavitation)。转移表现包括皮肤损伤，包括小节、溃疡、来自更深位点的窦道和疣状肉芽肿、骨、关节、腱鞘和脑膜，包括脑膜炎。疾病也与受损的免疫如在患有AIDS的患者相关。球孢子菌病的治疗包括酮康唑(ketoconazole),伊曲康唑(intraconazole)和氟康唑(fluconazole),，尤其用于非脑膜疾病的长期维持治疗。脑膜形式通常用鞘内施用两性霉素B来治疗。
组织胞浆菌病，由夹膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)导致，是吸入获得的网状内皮系统疾病，其中小酵母存在于巨噬细胞中。其可产生原发性肺感染、进行性肺疾病或血源性散布疾病，主要涉及网状内皮系统、粘膜表面和肾上腺。潜伏性感染的复活常常发生在受损的免疫的患者中，如患有AIDS的患者。初次暴露可以是无症状的或与感冒样症状相关，包括肺炎、胸膜炎、肺空泡形成和纵膈腺病(mediastinal adenopathy)。转移位点包括网状内皮系统(肝脾大、淋巴结病、贫血、白细胞减少症和血小板减少症)、粘膜(口鼻咽部溃疡)、胃肠道(吸收不良)和肾上腺机能不全。尽管大部分初次感染自发消退，当与受损的免疫(如在患有AIDS的患者中)相关时，进行复发并常常与血源性肺炎、ARDS、弥散性血管内凝血(DIC)、血源性分布的丘疹脓包和脑膜炎相关。组织胞浆菌病用两性霉素B治疗(特别是在免疫受损的患者具有血源性散布的急性疾病中)、伊曲康唑和酮康唑.
类球孢子菌病，由巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)导致，是吸入获得的真菌病，其可产生原发性肺感染或血源性散布疾病，主要涉及皮肤、粘膜、网状内皮系统和肾上腺。感染可以最初是无症状而是静止的，然后复活。这种感染的治疗使用酮康唑,伊曲康唑和磺胺类药物(sulfonamides)。
系统侵袭性真菌病来自于机会病原体，其发生在受损的免疫的宿主，包括念珠菌病(candidiasis)，隐球菌病(cryptococcosis)，曲霉病(aspergillossi)，毛霉菌病(mucomycosis)和肺囊虫病(pneumocystosis)。通过在受损的免疫系统中提高免疫应答，本发明的抗-PD-L1抗体也可在治疗这些病症中具有治疗价值，特别是当与常规疗法联合时。
念珠菌病(由白色念珠菌(Candida albicans),热带念珠菌(C.tropicalis),光滑念珠菌(C.glabrata)引起),隐球菌病(由新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)导致),曲霉病(aspergillosis)(由黄曲霉(Aspergillus flavus),烟曲霉(A.fumigatus),A.tereus和黑曲霉(A.niger)导致)和毛霉菌病(mucormycosis)(由少根根霉(Rhizopusarrhizus),Rhizomuco,Absidia,小克银汉霉属(Cunninghamella),被孢霉属(Mortierella),瓶霉属物种(Saksenaea spp.)导致)的治疗可通过一种或多种下述各项进行：咪唑，酮康唑，伊曲康唑，氟康唑，两性霉素B伴有或不伴有氟胞嘧啶(flucytosine)。肺囊虫炎(由卡氏肺囊虫(penumocystis carnii)导致)最近从原生动物重新分类到真菌中，其用甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异噁唑(trimethoprim-sulfamethoxole)(TMP-SMZ)和静脉内羟乙磺酸戊氧苯脒(pentamidine isethionate)以及氨苯砜(dapsone)，TMP-氨苯砜，三甲曲沙，克林霉素-伯氨喹(clindamycin-primaquine)和阿托伐醌(atovagnone)治疗。
微孢子虫病(Microsporidiosis)由微孢子目(Microsporidia)寄生虫导致，最近从原生动物重新分类到真菌中。它们是单细胞生物体，具有纺锤剩体而非线粒体。可导致人疾病的生物体包括：比氏肠微孢子虫(Enterocytozoon bieneusi),Encephalitozoonhellem,肠脑炎微孢子虫(Encephalitozoon intestinalis),兔脑炎微孢子虫(Encephalitozoon cuniculi),具褶孢虫属物种(Pleistophora spp),Trachipleistophora hominis,Trachipleistophora anthropophthera,Nosema connori,眼微孢子虫(Nosema ocularum),Brachiola vesicularum,Vittaforma corneae,Microsporidium ceylonensis,非洲微孢子虫(Microsporidium africanum),Brachiolaalgerae。
认为感染由与动物、污染的水或另一受感染的宿主直接接触传播到人。感染宿主细胞后，孢原质生长、分裂或形成多核原质团，其可具有复杂的生活周期，包括无性和有性繁殖。微孢子虫感染的特征常常是连续世代的自感染和慢性、虚弱性疾病。
疾病的临床表现可根据物种和宿主免疫状态而不同，包括结膜炎(例如，V.corneae)、慢性腹泻、吸收不良和消瘦(例如，比氏肠微孢子虫(E.bieneusi),肠脑炎微孢子虫(E.intestinalis))。
眼部、肠和弥散性微孢子虫病的治疗包括施用阿苯达唑(albendazole)。局部应用烟曲霉素也有效用于治疗微孢子的角结膜炎。其它药物包括驱蠕虫药(antihelminthics)(例如，阿苯达唑),抗生素(例如，烟曲霉素(fumagillin)),免疫调节剂(例如，沙利度胺(thalidomide)),抗原生动物剂(例如，甲硝唑(metronidazole))。
d.原生动物
由寄生虫导致的疾病如疟疾、血吸虫病(schistosomiasis)和利什曼病(leishmaniasis)是发展中国家中最流行的最重要的健康问题之一。这些疾病特别具有挑战性，因为它们通过多种方式逃避宿主免疫，包括：1)在宿主细胞内生活(例如，利什曼虫(Leishmania)),2)迅速改变表面抗原(例如，锥虫(trypansomes))和3)通过展示宿主抗原“伪装”它们自己为宿主细胞(例如，血吸虫(schistosomisasis))。在治疗癌症和结合器官移植以及全球蔓延的AIDS中使用免疫抑制药物可重新激活潜伏性或亚临床的来自于疟原虫属物种(Plasmodium spp.)、弓形体属物种(Toxoplasma spp.)、利什曼虫属物种(Leishmania spp.)、隐孢子虫属物种(Cryptosporidium spp.)、锥虫属物种(Trypanosomaspp.)和蠕虫(helminths)的感染。
对由于原生动物寄生虫感染导致的慢性感染，本发明的抗-PD-L1抗体可联合施用：标准抗原生动物疗法，与之组合施用、在其之前或之后施用。
疟疾由疟原虫属(genus Plasmodium)的寄生虫(例如，卵形疟原虫(P.ovale)，三日疟原虫(P.malariae)，恶性疟原虫(P.falciparum)，间日疟原虫(P.vivax))导致，感染周期开始是子孢子，其在雌性按蚊(anopheline mosquito)的肠中发育。经传播到人，这些子孢子侵入肝细胞并复制，而不诱导炎症反应。这些生物体的后代称为裂殖子，然后侵入红细胞并起始疾病的临床期，典型的特征是发热和寒战。在世界上感染地方性流行的地区，几乎所有住民带有连续低水平的低到中度病原性的慢性感染，具有增加水平的IgG抗体提供对于从裂殖子进入红细胞的保护。
目前可获得的用于临床疾病的治疗和预防的抗疟疾药物包括：蒿甲醚-本芴醇(Artemether-lumefantrine)(治疗，例如，和)，青蒿琥酯-阿莫地喹(artesunate-amodiaquine)(治疗)，青蒿琥酯-甲氟喹(artesunate-mefloquine)(治疗)，青蒿琥酯-磺胺多辛/乙胺嘧啶(artesunate-Sulfadoxine/pyrimethamine)(治疗)，阿托伐醌-氯胍(atovaquone-proguanil)，(治疗和预防，例如，)，奎宁(quinine)(治疗)，氯喹(chloroquine)(治疗和预防)，cotrifazid(治疗和预防)，多西环素(治疗和预防)，甲氟喹(mefloquine)(治疗和预防，例如，)，伯氨喹(primaquine)(仅治疗间日疟原虫(P.vivax)和卵形疟原虫(P.ovale)，不用于预防)，氯胍(proguanil)(预防)，磺胺多辛-乙胺嘧啶(sulfadoxine-pyrimethamine)(治疗和预防)，羟氯喹(hydroxychloroquine)(治疗和预防，例如，)。
通过复活无反应性T细胞，本发明的抗-PD-L1抗体可特别用于协助清除疟疾寄生虫的治疗。
弓形体病(toxoplasmosis)，由弓形体属(genus Toxoplasma)的寄生虫导致，常常是无症状的，但是一小部分可发展成临床疾病，其范围可从良性急性淋巴结病到中枢神经系统的致命感染。传染源包括生的或部分烹制的猪肉或羊肉中的孢囊和受感染的猫粪便中传递的卵母细胞。人中发生的感染通常经过胃肠道，原生动物几乎可在身体每个细胞中穿透并繁殖(作为速殖体)。这些速殖体可产生孢囊，其充满微小的、缓慢生长的传染体(慢殖子)，它们可长期存活，导致潜伏的慢性感染。受损的免疫系统的宿主，如服用免疫抑制药物或患有HIV的那些，特别易于罹患弓形体病(toxicoplasmosis)。
用于治疗原发性弓形体病的药物包括下述：乙胺嘧啶(pyrimethamine)，伴有或不伴有抗生素(例如，磺胺嘧啶(sulfadiazine)，克林霉素(clindamycin)，螺旋霉素(spiramycin)和米诺环素(minocycline))。潜伏性弓形体病(toxoplasmosis)可用抗生素阿托伐醌(atovaquone)伴有或不伴有克林霉素进行治疗。
利什曼病(leishmaniasis)，由利什曼原虫属(genus Leishmania)的寄生虫导致，感染皮肤和内脏的巨噬细胞，经白蛉传播到人。由于存在很少或不存在特异性血清抗体，通过活化的T细胞的细胞介导的免疫似乎是清除感染的关键途径。旧大陆型利什曼病(leishmaniasis)，也称为热带疖(tropical sore)由数种物种的利什曼原虫导致：热带利什曼原虫(L.tropica),硕大利什曼原虫(L.major)和埃塞俄比亚利什曼原虫(L.aethiopica)。新大陆型利什曼病由墨西哥利什曼原虫(L.Mexicana)和巴西利什曼原虫(L.braziliensis)的多种亚种导致。这些寄生虫诱导强烈的细胞介导的免疫应答，但临床疾病的结果也部分由于宿主的应答。如果宿主启动受抑制的或不足的细胞介导的应答，结果是弥散性慢性皮肤利什曼病，自发痊愈的希望小(例如埃塞俄比亚利什曼原虫,墨西哥利什曼原虫)。如果宿主启动过度的细胞介导的应答，应答是狼疮状或recidiva利什曼病，伴有持续性的无溃疡的原发损伤边缘出现的淋巴小结(例如，热带利什曼原虫)。Recidiva利什曼病(leishmaniasis)可在最初损伤后1至10年出现。存在两种形式的疾病，皮肤的和内脏的，皮肤形式表现出皮肤损伤，细胞介导的免疫对于清除是关键的。在内脏形式中，细胞介导的免疫不足或不存在，疾病临床表现为多克隆B细胞高丙种球蛋白血症(hypergammaglobulinemia)、白细胞减少症(leukopenia)、脾大(splenomegaly)和增加的TNF-α产生。
米替福新(miltefosine)(例如，)和paramyocin是目前可得的用于皮肤和内脏利什曼病(leishmaniasis)的疗法。
隐孢子虫病(Crytosporidiosis)，由隐孢子虫属(genus Crytosporidia)的原生动物感染导致，由于人直接接触受感染宿主的粪便排泄物导致。肠粘膜组织感染可导致腹泻。疾病典型地表现为急性感染，但其可变为慢性，特别是在免疫受损的个体中。治疗一般是姑息治疗，特别是水合，但是巴龙霉素(paromomycin),阿奇霉素(azithromycin)和血清Ig(例如，)已经成功用于清除感染。
锥虫病(trypanosomiasis)，由锥虫属(Trypanosoma)寄生虫导致(例如，锥虫冈比亚亚种(T.Brucei,subsp.),罗得西亚亚种(gambiense,rodesiense))由采采蝇叮咬感染人和牛。这种病原体的挑战来自于群体连续世代展示不同表面抗原。感染的特征是升高水平的非特异性和非保护性的血清免疫球蛋白。
锥虫病的治疗包括静脉施用下述各项：喷他脒(pentamidine)(用于T.b.gambiense),静脉内苏拉明(suramin)(用于T.b.rhodesiense),依氟鸟氨酸(eflornithine),美拉胂醇(melarsoprol)伴有或不伴有硝呋替莫(nifurtimox)。
蠕虫感染由吸虫(例如，血吸虫属物种(Schistomsoma spp.))、绦虫和线虫导致，都具有嗜曙红血球增多和反应抗体的一般免疫应答，该应答是T细胞依赖性的。
血吸虫病(schistosomiasis)(也称血吸虫病(bilharzia))，由曼氏血吸虫(Shistosoma mansoni),日本血吸虫(S.japonicum),埃及血吸虫(S.haematobium)和湄公血吸虫(S.mekongi)导致，它们生活周期在水中作为卵开始，其然后孵化成纤毛幼虫，其穿透蜗牛并产生多世代的胞蚴。这些依次产生尾分叉的尾蚴，其能作为血吸虫童虫(shistosomula)感染人宿主的血流，其最初迁移到肺，然后到肝。这些吸虫最后配对、交配并在肠系膜小静脉产卵。尽管这些卵许多运行到肠并排出，有一些陷入粘膜下层、肝的门静脉和身体的其它器官。与陷入的卵相关的肉芽肿性炎症是慢性血吸虫病的明确症状。
血吸虫病的治疗包括施用吡喹酮锑(antimony),羟氨喹(Oxamniquine)(曼氏血吸虫)和
绦虫感染可分为两组，一组是肠居住成人绦虫如阔节裂头绦虫(Diphyllobothrium latum)和牛肉绦虫(Taenia saginata),其具有受限制的、非体液免疫效应。第二组描述了迁移组织-包囊幼虫绦虫如短膜壳绦虫(Hymenolepis nana),细粒棘球绦虫(Echinococcus granulosus)和猪肉绦虫(Taenia solium),其诱导强烈的胃肠外宿主应答和保护性血清抗体。人中最严重绦虫感染是包虫病(Echinococcosis)，其当植入肝、肺、脑、肾或身体其它部分可导致包虫囊的形成。
包虫病的治疗包括施用甲硝唑，阿苯达唑(thiabendazole)和外科介入，如去除、抽吸、造袋术或网膜固定术。
线虫是感染人的最常见多样的和广泛分布的蠕虫，导致病症如旋毛虫病(trichnosis),蛔虫病(ascariasis),丝虫病(filariosis)和类圆线虫病(strongylodiosis)。旋毛虫病(Trichinosis)由旋毛线虫(Trichinella spiralis)导致，可由于摄入生肉或部分烹制的肉如猪肉中的旋毛虫的幼虫导致。在人中，感染诱发强烈的体液应答，具有升高的IgM，随之是IgG产生，随之是迅速排除通过T淋巴细胞的抗体损害的蠕虫。
杀死肠中成虫的仅有已知的疗法是噻苯达唑，而没有已知的杀死幼虫的疗法。
蛔虫(Ascaris)，也称为蛔虫(giant roundworm(Ascaris lumbricoides))，是人中常见寄生虫，由摄入粪便污染的物质导致。尽管患者可保持非常长时间的无症状，因为幼虫阶段在身体中穿行，它们可导致内脏损伤、腹膜炎和炎症、肝或脾扩大、毒性和肺炎。
蛔虫的治疗包括施用甲苯达唑(mebendazole)(例如，),哌嗪,双羟萘酸噻嘧啶(pyrantel pamoate)(例如，),阿苯达唑(albendazole),噻苯达唑(thiabendazole)伴有或不伴有哌嗪,己雷琐辛(hexylresorcinol),山道年(santonin)和土荆芥油。本发明的抗-PD-L1抗体可与这些用于治疗蛔虫的疗法联合、之前或之后施用。
丝虫病(filariosis)，由丝虫线虫(filarid nematodes)导致，通过昆虫载体引入人中。旋盘尾丝虫(Onchocerca volvulus),导致科罗病(onchoceriasis)或河盲(riverblindness)，经黑蝇叮咬传播。传染性幼虫本身居住于皮下，发育成成虫，诱导纤维生成性宿主应答，流出大量尾丝蚴，其皮下分散并经过眼，进一步诱导角膜炎或视网膜炎，其然后导致角膜变得不透明。淋巴的丝虫病由于布鲁丝虫属物种(Brugia spp.)和吴策线虫属物种(Wuchereriaspp)感染导致。经一段时间，淋巴组织(特别是在腹股沟)的瘢痕形成可妨碍引流，导致毁容状态象皮病。
丝虫病的主要治疗是施用抗生素伊维菌素(ivermectin)，阿苯达唑和枸橼酸乙胺嗪(diethylcarbamazine citrate)(DEC,)伴有或不伴有伊维菌素和阿苯达唑。其它治疗前景包括多西环素，其杀死共生细菌沃尔巴克氏体属(wolbochia)。
类圆线虫病(strongylodiosis)，由类圆线虫(Strongyloides)属寄生虫(例如，S.stercoralis,S.fülleborni)导致，是经粪便污染的土壤传递到人的疾病。它们可以游离生活周期(杆状幼虫成熟为成虫)和寄生周期(丝状蚴成熟为成虫)存在，后者穿透皮肤，运行到肺，然后是咽，最后居住于肠中。也已知发生类圆线虫的自感染，其基本是连续世代的丝状蚴重复感染。
感染可以是无症状的，或可以具有下述特征：胃肠道疼痛和腹泻、肺的吕弗勒综合征( syndrome)(即，嗜曙红细胞过多)和荨麻疹。也可存在血液嗜曙红细胞过多。因为类圆线虫的持续性感染模拟消化性溃疡、胆囊疾病和局限性回肠炎，常发生误诊。在免疫受损的宿主中特别成问题。
类圆线虫病的已知疗法是伊维菌素，阿苯达唑或噻苯达唑(thiabendazole)，但是因为这种药物仅杀死成虫，必需重复施用。
e.疫苗接种
疫苗接种或施用抗原性物质以诱导对疾病的免疫常规用于预防或改善病原体感染的效应。增强宿主免疫可用在不希望有的抗原上，该抗原不仅在传染性病原体上发现，也在染病(例如癌症)的宿主组织上发现。传统地，疫苗衍生自减弱的或死亡的全病原体，但它们也可以是代表完整病原体上的表位的肽，其被人I类或II类主要组织相容性复合物(MHC)分子特异性识别。特别感兴趣的肽抗原是特异性被T细胞识别的那些。
最近，已经显示将治疗性接种与在衰竭的CD8+T细胞上施用PD-L1阻断组合导致慢性感染小鼠模型中增强的功能和病毒控制。Ha等,J.Exp.Med.205(3):543-555(2008)。因此，本文描述的抗-PD-L1抗体也可联合抗原免疫接种(例如，之前、同时或之后施用)来治疗由病毒、细菌、真菌或原生动物侵入导致的感染(例如，急性的和慢性的)以及肿瘤免疫。
G.药物剂量：
本发明的药物组合物的剂量和期望的药物浓度可取决于预想的特定用途而变化。确定合适剂量或施用途径完全在普通技术人员的能力范围内。动物试验为确定用于人类治疗的有效剂量提供了可靠的指导。可以根据Mordenti,J.和Chappell,W."The Use ofInterspecies Scaling in Toxicokinetics(毒物代谢动力学中种间测量的应用),"在Toxicokinetics and New Drug Development(毒物代谢动力学和新药开发),Yacobi等,编辑,Pergamon Press,New York 1989,第42-46页中提出的原则进行有效剂量的种间换算。
当进行此处描述的多肽或抗体的体内施用时，正常的剂量数取决于施用途径可以从每天约10ng/kg直到约100mg/kg哺乳动物体重或更多，优选的约l mg/kg/天到10mg/kg/天。已经在文献中提供了对施用的特别剂量和方法的指导，参见，例如，美国专利号4,657,760；5,206,344；或5,225,212。包含在本发明的范围之内的是，不同的制剂对于不同的治疗和不同的疾病是有效的，以及意图治疗特定器官或组织的施用可能必需以不同于治疗另一个器官或组织的方式来施用。此外，可以通过一次或多次独立的施用，或通过连续的输注来按剂量施用。对于持续几天或更长时间的重复施用，取决于其条件，持续进行治疗直到产生期望的对疾病症状的抑制。然而，其它施用方案也是有用的。可以通过传统的技术和分析来容易地监测治疗的进展。
H.制剂的施用
本发明的制剂，包括但不限于重构制剂和液体制剂，根据已知的方法，例如以推注形式(bolus)静脉施用，或通过肌肉内的、腹膜内的、脑脊髓内的、皮下的、关节内的、滑液内的、鞘膜内的、口服的、局部的或吸入的途径，在一段时间内的连续输注，来向需要用抗-PD-L1抗体治疗的哺乳动物优选人施用。
在优选的实施方案中，通过皮下施用(例如，在皮肤之下)将所述制剂施予哺乳动物。为此，可以利用注射器注射所述制剂。然而，用于施用所述制剂的其它装置是可用的，例如注入装置(例如，INJECT-EASETM和GENJECTTM装置)；注射笔(例如GENPENTM)；自动注射装置、无针的装置(例如，MEDIJECTORTM和BIOJECTORTM)和皮下贴片递送系统(subcutaneouspatch delivery systems)。
在具体实施方案中，本发明涉及用于单剂量施用单位的试剂盒。这种试剂盒包括治疗蛋白或抗体的水性制剂的容器，包括单室的或多室的预填充注射器。示例性的预填充注射器可从Vetter GmbH,Ravensburg,Germany获得。
所述蛋白的合适剂量(“治疗有效量”)将取决于，例如，需治疗病症、病情的严重度和进程、施用蛋白是为了预防目的还是治疗目的、先前的治疗、患者的病史和对抗-PD-L1抗体的反应，使用制剂的形式和主治医师的判断。一次性或在一系列治疗过程中向患者合适地施用抗-PD-L1抗体，也可自诊断后任何时候向患者施用。所述抗-PD-L1抗体可以作为唯一的治疗方法来施用，或与在治疗当前病情中有用的其它药物或治疗方法组合施用。
对于抗-PD-L1抗体，最初候选剂量范围可以是约0.1-20mg/kg向患者施用，其可以一次或多次的独立施用的形式施用。然而，其它施用方案也是有用的。可以通过传统的技术来容易地监测此类治疗的进展。
I.制品
在本发明的另一个实施方案中，提供包含所述制剂的制品，优选提供它的使用说明。所述制品包括容器。适合的容器包括，例如，瓶子、小瓶(例如，双室小瓶)、注射器(例如，单室或双室注射器)和试管。所述容器可以由各种材料例如玻璃或塑料制成。容器装有所述制剂。位于容器上，或与之关联的标签，可以标明重构和/或使用的指示。标签可进一步说明所述制剂对皮下施用有用或是供皮下施用的，和/或用于治疗T细胞功能障碍病症。带有所述制剂的容器可以是多次使用的小瓶，其容许重复施用(例如，2-6次施用)重构制剂。所述制品可进一步包括包含适合的稀释剂(例如，BWFI)的第二容器。在混合所述稀释剂和冻干制剂时，在重构制剂中的最终蛋白浓度一般地是至少50mg/ml。所述制品可进一步包括从商业和用户立场出发的其它所需的材料，包括其它的缓冲剂、稀释剂、过滤器、针、注射器和带使用说明的包装说明书。
通过参考以下实施例将能更充分地理解本发明。然而，这些实施例不能被看作是对本发明的范围的限制。本公开的所有引用文件通过引用明确并入本文。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含此处描述的制剂用于在自动注射器装置中施用的制品。自动注射器可被描述为一种在启动时无需患者或施用者的额外的必要动作而投送其内容物的注射装置。当施用速率必需恒定和施用时间比较长时，它们特别适合于治疗制剂的自我给药。
实施例1
鉴定噬菌体文库中的抗-PD-L1抗体
文库分选和筛选以鉴定抗-PD-L1抗体
使用人(R&D Systems,cat#156-B7)和鼠(R&D Systems,cat#1019-B7)PD-L1-Fc融合物作为抗原用于交替的文库分选。具体而言，噬菌体文库首先针对人抗原，然后在随后的三个轮次中针对鼠、人和鼠抗原进行分选。Nunc 96孔免疫板在4℃用靶抗原(10μg/ml)包被过夜，并用噬菌体封闭缓冲液PBST(磷酸盐缓冲盐水(PBS)和1％(w/v)牛血清白蛋白(BSA)和0.05％(v/v)tween-20)在室温封闭1小时。抗体噬菌体文库VH(参见如Lee等人,J.Immunol.Meth.(免疫学方法杂志)284:119-132,2004)和VH/VL(参见Liang等人,J.Mol.Biol.366:815-829,2007)单独添加至抗原板并在室温下温育过夜。下一天抗原包被的板用PBT(含有0.05％Tween-20的PBS)洗涤十次，结合的噬菌体用50mM HCl和500mM NaCl洗脱30分钟并用等体积的1M Tris碱(pH 7.5)中和。回收的噬菌体在大肠杆菌(E.coli)XL-1Blue细胞中扩增。在随后的选择轮次中，抗体噬菌体与抗原包被的板的温育降至2-3小时，板洗涤的严格性逐渐升高。
4轮淘洗之后，观察到显著的富集。从VH和VH/VL每个文库分选中挑选96个克隆以确定它们是否特异性结合至人和鼠PD-L1-Fc两者。这些克隆的可变区通过PCR测序以鉴定独特序列克隆。
通过将单个克隆的VL和VH区分别克隆至LPG3和LPG4载体(Lee等，同上)，在哺乳动物CHO细胞中瞬时表达，并通过蛋白A柱纯化，将目的亲本克隆重新设计(reformat)为IgG。对13个噬菌体抗体阻断可溶性PD-1-Fc融合蛋白和293细胞中表达的人或鼠PD-L1之间相互作用的能力进行评估(在表1-上半部标出IC 50值)。选择YW243.55用于后来的亲合力成熟以改善其对人和鼠PD-L1两者的亲合力，所述抗体具有最低的阻断人PD-L1结合PD-1的IC50。(表1)。具有可比较的针对灵长类和鼠物种两者(也保留对人的亲合力)的交叉反应性的抗体将提供具有增强值的治疗剂，因为在实验模型中表征良好的相同抗体可用于人的临床试验中。这避免了来自使用模型特异性代用品的不确定结果。
构建用于衍生自VH文库的克隆的亲合力改善的文库
噬菌粒pW0703(衍生自噬菌粒pV0350-2b(Lee等人,J.Mol.Biol(分子生物学杂志)340,1073-1093(2004))，含有在所有CDR-L3位置中终止密码子(TAA)并在M13噬菌体表面上展示单价Fab)用作文库模板，用于从VH文库移植感兴趣克隆的重链可变结构域(VH)以用于亲合力成熟。将硬性和软性随机化策略用于亲合力成熟。对于硬性随机化(hardrandomization)，使用设计为模仿天然的人抗体的氨基酸对具有三个轻链CDR选定位置的一个轻链文库随机化，所设计的DNA简并性在Lee等(J.Mol.Biol 340,1073-1093(2004))中描述。对于软性随机化(soft randomization)，位置在CDR-L3的91-94和96，CDR-H1的28–31和34-35，CDR-H2的50,52和53-58，CDR-H3的95–99和100A的残基被靶向；并选择两种不同组合的CDR环(L3/H1/H2和L3/H3)用于随机化。为了实现所述软性随机化情况，其在选定的位点引入大约50％的突变率，用支持野生型核苷酸的70-10-10-10的碱基混合物合成诱变的DNA(Gallop等,Journal of Medicinal Chemistry(医学化学杂志)37:1233-1251(1994))。
产生亲合力改善的噬菌体分选
对以前鉴定的噬菌体克隆进行第一轮板分选，然后进行五或六轮溶液分选。所述文库各自针对人和鼠PD-L1-Fc(R&D Systems,分别为cat.#156-B7,cat#1019-B7)单独进行分选。对于人PD-L1-Fc靶标，在第一轮板分选，三种文库用在1％BSA和0.05％Tween 20中大约3O.D./ml的噬菌体输入针对靶标包被板(NUNCplate)在室温下各自分选2小时。在第一轮板分选后，进行溶液分选以增加选择的严格性。对于溶液分选，由第一轮板分选繁殖的1O.D./ml的噬菌体与20nM生物素化的靶标蛋白(浓度基于亲本克隆噬菌体的IC50值)在含有1％Superblock(Pierce Biotechnology)和0.05％Tween-20的100μL缓冲液中室温下一起温育30分钟。混合物进一步用1％Superblock稀释10X，并施用100μL/孔至neutravidin-包被的孔中(5μg/ml)在室温下温和振荡15分钟从而生物素化的靶标结合噬菌体。该孔用PBS-0.05％Tween-20洗涤10X。为确定背景结合，含有具有未生物素化的靶标的噬菌体的对照孔在neutravidin-包被的板上捕获。结合的噬菌体用0.1N HCl洗脱20分钟，用1/10体积的1M Tris pH-11中和，滴定并繁殖以用于下一轮。此后，通过两种方法增加选择严格性一起进行另外五轮(five more)的溶液分选。其中第一轮是结合-速率(on-rate)选择，其通过将生物素化靶标蛋白的浓度从4nM降低至0.5nM进行，其中第二轮是解离-速率(off-rate)选择，其通过添加过量的非生物素化靶标蛋白(多100～2000倍)以将较弱的结合物竞争下来，均在室温或37℃下进行。另外，降低噬菌体的输入(0.1～0.5O.D/ml)以降低背景噬菌体的结合。对于鼠PD-L1-Fc靶标，噬菌体分选方法与上面所述的人PD-L1Fc抗原的方法相似，稍有修改。具体而言，在第一轮板淘洗之后立即将100nM生物素化的鼠PD-L1-Fc用于溶液淘洗。在随后的四轮溶液淘洗中，生物素化的靶标从10nM降低至1nM，并在室温加入200-500倍过量的非生物素化靶标。
然后，用下述实施例中描述的高通量亲合力筛选ELISA程序对亲合力成熟的克隆进行进一步地筛选。
高通量亲合力筛选ELISA(单样点竞争)
分别从对人和鼠PD-L1靶标的第七和第六轮筛选中挑选菌落。该菌落在37℃于含50μg/ml羧苄青霉素和1E10/ml KO7的150μL/孔的2YT培养基在96-孔板(Falcon)中生长过夜。从相同的板中，挑选XL-1感染的亲本噬菌体的菌落作为对照。96-孔Nunc板用100μL/孔的人和鼠PD-L1-Fc蛋白(2μg/ml)各自于PBS在4℃下包被过夜或在室温下包被2小时。该板用65μL的1％BSA封闭30分钟并用40μL的1％Tween 20封闭另外30分钟。
噬菌体上清在100μL总体积中在含有或不含有10nM靶标蛋白的ELISA(酶联免疫吸附测定)缓冲液(含0.5％BSA,0.05％Tween-20的PBS)中以1:10稀释，在室温下于F板(NUNC)中温育至少1小时。75μL的含有或不含有靶标蛋白的混合物并排转移至靶标蛋白包被的板上。该板温和振荡15分钟以允许将未结合的噬菌体捕获至靶标蛋白包被的板上。该板用PBS-0.05％Tween-20洗涤至少五次。结合通过将辣根过氧化物酶(HRP)-偶联的抗-M13抗体加入至ELISA缓冲液(1:5000)中并于室温温育30分钟进行定量。该板用PBS-0.05％Tween20洗涤至少五次。此后，将100μL/孔的1:1比率的3,3',5,5'-四甲基联苯胺(TMB)过氧化物酶底物和过氧化物酶溶液B(H2O2)(Kirkegaard-Perry Laboratories(Gaithersburg,MD))加入至孔中并在室温下温育5分钟。通过添加100μL 1M磷酸(H3PO4)至每孔并允许在室温下温育5分钟终止反应。使用标准ELISA板读数器在450nm确定每孔中黄色的OD(光密度)。通过下述方程计算OD的降低(％)。
OD450nm降低(％)＝[(含竞争物的孔的OD450nm)/(无竞争物的孔的OD450nm)]x100
与亲本噬菌体的孔(100％)的OD450nm降低(％)相比，挑选对人和鼠靶标两者具有低于50％的OD450nm降低(％)的克隆进行序列分析。对噬菌体制备物选择独特克隆以通过与亲本克隆的比较来确定对于人和鼠PD-L-Fc两者的结合亲合力(噬菌体IC50)。
材料
从R&D Systems购买hPD-1-Fc,hPD-L1-Fc,hB7.1-Fc,mPD-1-Fc,mPD-L1-Fc和mB7.1。使用常规技术在Genentech产生表达hPD-L1的293细胞。从Jackson ImmunoResearchLaboratories购买F(ab′)2山羊抗-人IgG Fc。
蛋白质的偶联
按照制造商所描述的在室温用EZ-Link sulfo-NHS-LC-LC-生物素(Pierce)生物素化PD-1-Fc和B7.1-Fc蛋白质30分钟。按照制造商所描述的用Quick Spin High CapacityColumns,G50-Sephadex(Roche)去除过量的非反应生物素。
F(ab′)2山羊抗-人IgG Fc是按照制造商所描述的用MSD Sulfo-标记NHS-Ester(Meso Scale Discovery)进行钌标记并用Quick Spin High Capacity Column,G50-Sephadex去除过量的非反应Sulfo-标记。
用于测试噬菌体抗体的ECL细胞结合测定
通过电化学发光(electrochemiluminescent(ECL))细胞结合测定测量导致50％抑制hPD-1-Fc与表达hPD-L1的293细胞的结合的抗体浓度(IC50)。表达hPD-L1的293细胞用磷酸盐缓冲盐水(PBS)进行洗涤并在96孔高结合板(High Bind plate)(Meso ScaleDiscovery)上在25μL PBS中每孔接种25,000细胞。在室温温育板以允许细胞附着于所述板的碳表面。加入25μL的30％FBS至每孔中并在温和振荡下温育该板30分钟以封闭非特异性结合位点。用PBS在ELISA微量培养板洗涤机(ELx405 Select,Bio-Tek Instruments)上于轻柔的分散和抽吸条件下洗涤板三次。通过在纸巾上吸干板来去除孔中过量的PBS。在3％FBS的PBS(测定缓冲液)中加入12.5μL的2X浓度的抗体至每孔中，然后在测定缓冲液中加入12.5μL的4μg/mL(2X浓度)的hPD-1-生物素并在温和振荡下温育该板一小时。在微量培养板洗涤机上用PBS洗板3次，并在纸巾上吸干板。加入25μL的2μg/mL的链霉抗生物素蛋白-钌(Meso Scale Discovery)并在温和振荡下于室温在测定缓冲液中温育30分钟。在微量培养板洗涤机上用PBS洗板3次，并在纸巾上吸干该板。加入150μL的不含有表面活性剂的1X MSD读数缓冲液(Meso Scale Discovery)。在Sector Imager 6000阅读器(Meso ScaleDiscovery)上在620nm处阅读所发出的发光光线。用测定中所使用的测试抗体浓度使用四参数的非线性最小二乘拟合分析ECL值，以获得测定中每个竞争物的IC50值。
结果和讨论：
选择结合人和鼠PD-L1两者的衍生自YW243.55的十五个独特噬菌体抗体并重新设计(reformatted)成全长IgG1抗体用于进一步评价。这些抗体的轻链和重链可变区序列报道于图11A和B。
通过电化学发光(ECL)细胞结合测定测试所述十五个重新设计的Ab阻断PD-1结合表达人或鼠PD-L1的293细胞的能力。(表1-下半部：在表1“形式1”中描述可溶性人PD-1-Fc结合人PD-L1-转染的293细胞；“形式2”描述鼠PD-1-Fc结合鼠PD-L1转染的293细胞，和“形式3”描述人PD-1结合鼠PD-L1-转染的293细胞)。尽管所有十五个亲合力改善的Ab已获得显著的对鼠PD-L1的交叉反应性，基于它的阻断人和鼠PD-L1两者结合PD-1的能力，选择YW243.55S70作为主要候选物以继续(表1：分别为49pM和22pM的IC50值)。
表1
实施例2
表征抗-PD-L1抗体(BIAcore)
抗-PD-L1噬菌体抗体YW243.55和YW243.55S70针对重组的人和鼠PD-L1的结合亲合力通过表面等离振子共振(surface plasmon resonance，SRP))使用BIAcoreTM-3000仪器测量。重组的人PD-L1-Fc(R&D Systems,cat#156-B7)和重组的鼠PD-L1-Fc(R&D Systems,cat#1019-B7)直接包被于CM5生物传感器芯片上以获得大约500应答单位(responseunits，RU)。对于动力学测量，两倍连续稀释液(3.9nm至500nm)在25℃以30μL/min的流速注入PBT缓冲液(含0.05％Tween-20的PBS)中。使用简单一对一Languir结合模型(BIAcore评价软件3.2版(BIAcore Evaluation Software version 3.2))计算结合速率(kon)和解离速率(koff)。平衡解离常数(kD)以比率koff/kon计算。
测量的抗-PD-L1噬菌体抗体克隆YW243.55和YW243.55.S70的结合亲合力报道于下面的表2中。
表2
BIAcore结合亲合力
实施例3A
抗-PD-L1 Ab对人、恒河猴和鼠PD-L1的特异性–FACS和放射性配体细胞结合测定)
本实施例显示本发明的抗-PD-L1抗体对人、恒河猴和鼠PD-L1的特异性。另外，本实施例显示所述Ab对表达于293-转染细胞的细胞膜上的鼠和人PD-L1的亲合力。
将人和鼠PD-L1稳定地转染入293细胞。收获细胞并在96-孔板中以每孔150,000细胞铺板用于结合研究。
从Southwest Foundation for Biomedical Research(西南生物医学研究基金会)(San Antonio,Texas)获得恒河猴血液。用等体积的PBS稀释血液并覆盖于96％Ficoll-Paque(GE Healthcare)上用于分离单核细胞。单核细胞使用红细胞裂解缓冲液(Qiagen)从红细胞中裂解并用5ng/ml PMA加1μM离子霉素在6孔板中以1.5x106细胞/ml培养过夜。培养基是RPMI 1640，其含有10％胎牛血清、20μM HEPES和1:100稀释的下列来自Gibco添加物：Gluta-MAX、丙酮酸钠、青霉素/链霉素和非必需氨基酸。第二天收获细胞并将细胞等分至96-孔板用于结合研究(大约120,000细胞每孔)。
PD-L1抗体YW243.55.S70或抗体对照以10μg/ml开始以三倍连续稀释在冰上结合50μl体积的细胞25分钟进行滴定。洗涤细胞然后用抗-人IgG PE(Caltag)以20μg/ml在冰上结合25分钟。恒河猴细胞也可用CD3 FITC和CD4 APC(BD Biosciences)进行共染色以区分CD4+ T-细胞。
所有样品在Beckman Dickinson FACSCalibur上运行并且使用TreeStar,Inc.软件分析作为抗-PD-L1抗体浓度函数的PD-L1结合数据的平均荧光强度；使用Kaleidagraph计算EC50值(与一半最大结合相关的Ab浓度)。另外，进行平衡结合研究从而定义YW24355S70结合表达于293细胞上的人和鼠PD-L1的精确亲合力(Kds)(实施例3B)。这些值总结于下面的表3中：
表3
EC50总结
实施例3B
抗-PD-L1 Ab对人和鼠PD-L1的亲合力测量–平衡结合放射性配体细胞结合测定
转染人或鼠PD-L1的293细胞在生长培养基中在37℃在5％CO2中进行培养，该生长培养基由添加了10％胎牛血清(FBS)、2mM L-谷氨酰胺、1X青霉素-链霉素的RPMI 1640培养基组成。细胞用结合缓冲液(具有2％FBS和50mM Hepes,pH 7.2的50:50DMEM/F12)进行洗涤并在0.2mL的结合缓冲液中以大约230,000细胞放置入96-孔板。使用非水溶性碘化试剂方法(Iodogen method)碘化抗-PD-L1抗体,YW243.55.S70.hIgG。使用NAP-5柱通过胶过滤从游离125I-NA中纯化放射性标记的抗-PD-L1抗体；该纯化的Ab具有17.41μCi/μg的比活性。将50μL体积的竞争反应混合物放置入96-孔板中，该混合物含有固定浓度的碘化的抗体和减少浓度的系列稀释的未标记抗体。表达人PD-L1和鼠PD-L1的293稳定转染的细胞系在生长培养基中在37℃在5％CO2中进行培养，该培养基由添加10％胎牛血清(FBS)、2mM L-谷氨酰胺、1X青霉素-链霉素的50:50DMEM/F12培养基组成。细胞用结合缓冲液(具有2％FBS、50mMHEPES,pH 7.2和2mM叠氮化钠的50:50DMEM/F12)进行洗涤并在0.2mL的结合缓冲液中以大约200,000细胞的密度添加到50μL竞争反应混合物中。与细胞的每个竞争反应中碘化的抗体的终浓度是～150pM(～120,000cpms/0.25mL)并且在与细胞的竞争反应中非标记抗体的终浓度是变化的，在500nM开始然后减少2倍(对于10个浓度)。与细胞的竞争反应在室温温育2小时。对于每个浓度的未标记抗体，与细胞的竞争反应重复三次进行测定。2小时温育后，将竞争反应转移到Millipore Multiscreen过滤板并用结合缓冲液洗涤4次从而从结合的碘化抗体中分离游离的抗体。在Wallac Wizard 1470γ计数器(PerkinElmer Life andAnalytical Sciences Inc.Wellesley,MA)上计数过滤器。使用NewLigand软件(Genentech)评价结合数据，该软件使用Munson和Robard的拟合算法来确定抗体的结合亲合力。Musson等，Anal.Biochem.107:220-39(1980)。
如表3中所示，如通过Scatchard分析所确定的Kd值确证了结合人和鼠PD-L1的抗-PD-L1抗体的EC50值。
实施例4
抗-PD-L1 Ab的选择性和亲合力(IC50)
本实施例显示使用结合选择性和亲合力(如IC50)测定来评价本发明的全长抗-PD-L1抗体的阻断PD-L1结合PD-1和B7.1两者的能力。
方法：
hB7.1-Fc-生物素和hPD-1-Fc-生物素结合hPD-L1-Fc ELISA(形式4)
Nunc Maxisorp 384孔板用PBS中的25μL的250ng/mL hPD-L1-Fc包被过夜。在微量培养板洗涤器上用具有0.05％Tween的PBS(洗涤缓冲液)洗涤孔三次并用具有0.5％BSA的PBS封闭孔。加入0.05％Tween,0.5％BSA的PBS(测定稀释液)中的12.5μL 2X浓度的抗体至每个孔然后加入测定稀释液中的12.5μL 250ng/mL(2X浓度)的hB7.1-Fc-生物素并振荡温育板一个半小时。用洗涤缓冲液洗涤孔六次并加入25μL的链霉抗生物素蛋白-HRP(测定稀释液中的1:40,000,GE Healthcare)。搅动地温育板30分钟并用洗涤缓冲液洗涤孔六次。加入25μL的TMB底物(Kirkegaard和Perry实验室)一个小时并用25μL 1M磷酸终止反应。在450nm处阅读吸光度并如实施例1中ECL-细胞结合测定所描述的分析IC50值。
形式5、6、7：
对于结合hPD-L1-Fc的hPD-1-Fc-生物素(形式5)，该形式与上面测定相似，除了用于结合的是使用hPD-1-Fc-生物素而不是hB7.1-Fc-生物素。TMB底物反应时间是17分钟。
对于结合mPD-L1-Fc的mB7.1-Fc-生物素(形式6)，该形式与形式5相似，除了用于包被板的是使用mPD-L1-Fc而不是使用hPD-L1-Fc及用于结合的是mB7.1-Fc-生物素而不是hB7.1-Fc-生物素。所述TMB底物反应时间是7分钟。
对于结合mPD-L1-Fc的mPD-1-Fc-生物素(形式7)，该形式与上面提到的鼠ELISA相似，除了用于结合的是使用mPD-1-Fc-生物素而不是mB7.1-Fc-生物素。所述TMB底物反应时间是5分钟。
结果：
表4中报道了阻断标示的结合对之间相互作用的亲合力成熟的噬菌体抗-PD-L1抗体YW243.55.S70的IC50的评价。YW243.55S70能够以38pM的半最大抑制浓度阻断人PD-L1结合hB7.1Fc，该浓度相对相当于其阻断PD-L1/PD-1相互作用的IC50值(42pM)。Biacore研究与这些ELISA结果(数据未显示)相一致，该研究测量YW243.55S70阻断PD-L1与PD-1和B7.1两者相互作用的能力。
表4
实施例5
通过抗-PD-L1抗体YW243.55.S70增强CD4+和CD8+ T细胞体外活性PMEL/B16体外 测定
本实施例显示本发明的抗-PD-L1抗体对PMEL T细胞受体转基因的CD8+T细胞激活的效应，如通过响应黑色素细胞肽gp100而增强γ-IFN产生所测量的。在这个程序中，从PMEL TCR转基因鼠获得CD8+ T细胞，该鼠的CD8+ T细胞表达特异于gp100肽的TCR。纯化该CD8+ T细胞之后，进行多轮次的刺激以产生和扩增激活的CD8+ T细胞，然后该细胞将反过来上调PD-1表达。平行地，用IFN-γ处理B16黑素瘤细胞以上调它们的PD-L1表达。然后，该细胞在抗-PD-L1抗体存在下共培养，并评价对IFN-γ产生的效应。选择B16细胞用于第三刺激因为它们内源性地低水平表达gp100肽(与外源性应用该肽相对)。而且，因为这些细胞也不表达PD-L2、B7.1或B7.2，因此可以最小化与PD-L1不相关的额外信号传导(例如，通过CD28或CTLA-4的信号传导或通过PD-1的PD-L2诱导信号传导)的影响。
PMEL测定：
如图3中所示，抗-PD-L1抗体增强产生IFN-γPMEL CD8+T细胞的百分比和响应标示gp100肽总量所产生的IFN-γ的平均水平。
D.011.10体外测定：
利用Ova-特异的TCR Tg CD4+ T细胞的相似测定显示用Ova肽的先前刺激以诱导表达PD-1后在抗-PD-L1 Ab存在下可增强T细胞增殖(图4)。在最后刺激中，表达PD-L1的被照射的A20B细胞用于将标示Ova肽的浓度递呈给DO.11.10T细胞。值得注意的是，PD-1/PD-L1轴的贡献在更低程度的抗原受体刺激下是更显著的，该水平更接近地反映刺激的生理上相关的强度。
材料和方法:
PMEL测定
初次刺激(第0-4天)
从PMEL转基因T细胞受体小鼠中收获脾脏和肠系膜淋巴结。将器官压碎成单细胞悬液并裂解红细胞。按照每个制造商的说明书，使用CD8+T细胞分离试剂盒和AutoMACS细胞分离器(Miltenyi Biotec)分离CD8+T细胞。
从非转基因的性别匹配的小鼠中分离脾脏并将其压碎成单细胞悬液，裂解红细胞。细胞用0.1μg/ml的gp100-肽在37℃致敏两个小时并洗涤。
细胞在96-孔平底板中用200,000PMEL CD8+T细胞和75,000gp100-致敏的脾细胞共培养4天。培养基是Iscove’s改良Dulbecco’s培养基+10％胎牛血清+20μM HEPES，和1:100稀释的来自Gibco的下述添加物：Gluta-MAX、丙酮酸钠、青霉素/链霉素和非必需氨基酸。
第二次刺激(第4-7天)
将PMEL培养物旋转沉降(spun down)并用多通道移液管抽吸培养基。加入新鲜培养基并混合以洗涤细胞，接着再次旋转。去除大多数培养基并加入终浓度为10μg/ml的抗体(YW243.55.S70、或不加)。在重复孔中设置条件从而在终点时可以评价平均IFN-γ产量。
用0.1μg/ml gp100肽在37℃致敏DC-1细胞2小时并洗涤细胞。以40,000细胞/孔加入Gp100-致敏的DC-1细胞以洗涤PMEL培养物。PMEL和DC-1+抗体共培养3天。
第三次刺激(第7-8天)
在第6天(第三次刺激的前一天)时，用20ng/ml的鼠IFN-γ(R&D Systems)温育B16黑素瘤细胞过夜以上调它们的PD-L1表达。
第7天时，将PMEL培养物旋转沉降并用多通道移液管抽吸培养基。加入新鲜培养基并混合，接着再次旋转。去除大多数培养基并加入终浓度为10μg/ml的抗体。
用IFN-γ刺激过夜后，洗涤B16细胞并将其分为三组用于与无gp100、1ng/ml的gp100(gp100低)或10ng/ml的gp100(gp100高)温育两个小时。洗涤细胞然后将细胞以每孔40,000细胞加入到洗涤的PMEL+Ab培养物中并一起温育过夜。
第8天的IFN-γ细胞内染色
按照每个制造商的说明书，在培养的最后5小时加入Golgi-Plug(BDBiosciences)。按照每个制造商的说明书，使用BD Biosciences Cytofix/CytopermFixation/Permeabilization溶液试剂盒进行IFN-γ细胞内染色并且所有的染色抗体也是来自BD Biosciences。细胞用CD8a PE和Thy1.1 FITC进行表面染色并在饱和浓度用IFN-γAPC进行细胞内染色。
所有样品在Beckman Dickinson FACSCalibur上运行并且使用Tree Star,Inc.FLOWJOTM软件分析数据。
D011.10体外测定
收获来自DO11.10转基因鼠的脾脏和肠系膜淋巴结，压碎成单细胞悬液并裂解红细胞。在6孔板中以每毫升1x106细胞的密度将细胞与0.3μM的Ova肽培养72小时。培养基是RPMI 1640+10％胎牛血清+20μM HEPES和1:100稀释的来自Gibco的下列添加物：Gluta-MAX、丙酮酸钠、青霉素/链霉素和非必需氨基酸。
在初次刺激后，按照每个制造商的说明书(Miltenyi Biotec)收获细胞并用鼠CD4T细胞纯化试剂盒纯化CD4+T细胞。然后使纯化的CD4+T细胞休眠过夜。
第二天，收获、洗涤细胞并将细胞与被照射的(10,000rads)A20细胞共培养。在96-孔U底的板的三个重复孔中设置共培养，该共培养用50,000CD4+T细胞至40,000A20细胞与滴定的Ova肽和20μg/ml终浓度的抗体进行。48小时后，培养物用1μCi/孔的3H-胸腺嘧啶核苷进行过夜致敏并在第二天将其冰冻。后来解冻板子，在细胞采集机上收获并在β-计数器上阅读。
实施例6
混合淋巴细胞反应中通过抗-PD-L1增强人CD8+ T细胞的增殖
图5证明抗-PD-L1(例如，YW243.55.S1)增强人CD8 T细胞应答来自MHC-错配供者细胞的增殖。按照每个制造商的说明书，从供体A的全血中首先使用CD8+ T细胞(StemCell Technologies)富集应答的CD8+ T细胞。然后通过等体积的磷酸盐缓冲盐水(PBS)稀释细胞并通过覆盖在Ficoll-Paque Plus(GE Healthcare)上面通过梯度离心分离细胞。分离后，细胞用CD8 APC(BD Biosciences)进行染色并被发现为78％CD8+T细胞。细胞用2.5μM CFSE示踪剂染料(Molecular Probes)进行荧光标记。
为了用作同种异体的抗原递呈细胞(APC)，首先从供体B的全血中分离单核细胞，然后排除CD3+T细胞。用等体积的PBS稀释血液并在Ficoll上的梯度离心后分离单核细胞。细胞用CD3 FITC(BD Biosciences)进行染色、洗涤，然后与抗-FITC玻璃细珠温育(Miltenyi Biotec)。然后，在AutoMACS细胞分离器上(Miltenyi Biotec)排除CD3 FITC阳性细胞。然后细胞在铯辐照器上照射2500rads。
在96-孔平底板中细胞与150,000CD8+ T细胞和150,000APC与10μg/ml抗体共培养5天。培养基是RPMI 1640+10％胎牛血清+20μM HEPES和1:100稀释的来自Gibco的下列添加物：Gluta-MAX、丙酮酸钠、青霉素/链霉素和非必需氨基酸。
在第5天时，收获、洗涤细胞并用CD8-生物素进行染色后进行链霉抗生物素蛋白-PerCp(BD Biosciences)染色。样品在Beckman Dickinson FACSCalibur上运行并且使用Tree Star,Inc.FlowJo软件分析数据。
在抗-PD-L1存在时，观察到对来自MHC-错配供体细胞应答的CD8 T细胞的增殖增强大约45％。
实施例7
体内模型中PD-L1阻断LCMV的效应
在慢性刺激条件下T细胞已显示上调和维持抑制性受体PD-1的表达。通过它的两个配体PD-L1和PD-L2之一连接PD-1有助于长期激活的T细胞的不应状态，减弱它对它的同族抗原的应答。在用淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)持续性感染的小鼠中，PD-1或它的配体PD-L1的阻断足以复活长期不应的T细胞，增强抗-病毒T细胞反应的强度和功能质量。相似地，长期感染HIV或HCV的人展示对刺激不应的T细胞，该T细胞活性可在体外通过阻断PD-1或PD-L1而得到增强。因此，在LCMV模型中PD-L1阻断的活性表明用于增强抗-病毒和抗-肿瘤免疫的治疗潜能。
对于LCMV在小鼠中的体内实验，我们已经重新设计了人源化的抗-PD-L1抗体(YW243.55S70)，其是通过将噬菌体-衍生的重链和轻链可变区序列克隆至小鼠IgG2a重链和小鼠κ轻链恒定结构域的上游进行。为了防止表达PD-L1细胞的抗体-介导的细胞毒性，通过抑制Fcγ受体结合，将位置265(天冬氨酸)和297(天冬酰胺)变为丙氨酸(DANA)。Shields,RL等J.Biol Chem 2001 276(9):6591-6604。为了测试所述抗-PD-L1抗体增强慢性感染中抗-病毒免疫的能力，在第0天时，用2x106空斑形成单位(pfu)的克隆13LCMV感染小鼠或者LCMV的Armstrong株作为参考对照。概略的实验设计呈现在图6中。用克隆13感染导致慢性感染，其特征为T细胞得到扩增但却不能有效地清除病毒，而Armstrong LCMV在感染的8-10天内得到清除。在第14天时，小鼠开始用以10mg/kg剂量3x/周递送的抗-PD-L1或对照mIgG进行处理。在第21和28天，对CD8T细胞的功能和血液与组织中的病毒滴度进行分析。
与Barber等，Nature(自然)439:682-7(2006)发表的数据相一致，本实施例显示在慢性LCMV感染中在2周处理方案后抗-PD-L1 Ab增强对LCMV反应的细胞毒性淋巴细胞的能力。图7A显示对gp33 LCMV-特异性肽有反应的CD8 T细胞的％，该细胞在其细胞表面表达CD107a。CD107a的质膜表达(其一般地表达于细胞内)伴随脱粒过程并因此用作脱粒的替代标记物。相对于来自急性Armstrong LCMV感染的细胞的应答，来自感染了慢性株(克隆13)的动物的细胞在脱粒方面是受损的(对照Ig组)，而PD-L1阻断能够重建CD8+脱粒至这样的水平，该水平与Armstrong感染中观察到的那些水平相当。类似地，7B证明在相对于对照Ig的抗-PD-L1-处理组中对LCMV gp33应答产生IFN-γ的CD8T细胞的％增加了。
然后，测试了抗-PD-L1 Ab对减少或根除血液和组织中LCMV病毒的影响。在图8A中，该图显示在感染克隆13LCMV后的第21和28天在对照Ig和PD-L1处理动物的所示组织中的对数病毒滴度。抗体处理开始于感染后第14天。阻断PD-L1导致病毒滴度在血液、肝脏、脑、肺和肾脏中非常显著的减少。令人印象深刻地，在5只小鼠中的3只，α-PD-L1 Ab减少血液LCMV滴度至低于检测的水平(<1x10-5)。在随后的比较设计实验中，在以10mg/kg或2mg/kg3x/周剂量的抗-PD-L1处理2周的5/5小鼠中观察到血液和肝脏中的病毒根除(数据未显示)。更下面的图显示血液中病毒滴度减少的动力学并表示相对于对照第28天在抗-PD-L1处理组中病毒滴度平均减少96.8％。这些数据支持在慢性感染中PD-1/PD-L1途径在抑制T细胞应答中的重要性并且这些数据与从慢性感染诸如丙型肝炎和HIV的人中获得的体外PD-L1阻断对T细胞的效应是一致的。
材料和方法：
确定对LCMV gp33肽应答的由CD8T细胞产生的％IFN-γ
从感染小鼠中分离脾脏并通过在完全培养基中压碎器官产生单个细胞悬液，该完全培养基为含有10％热灭活的胎牛血清，2mM L-谷氨酰胺，100U/ml青霉素/链霉素和10mM2-巯基乙醇的IMDM(Invitrogen Inc.,Carlsbad,CA)。使用ACK裂解缓冲液(0.15M NH4Cl、10mM KHCO3、0.1mM EDTA)裂解红细胞。为了测量抗原特异性的CD8 T细胞应答，在完全培养基中洗涤脾细胞并在体外用LCMV肽GP33(KAVYNFATC,ProImmune Inc.,Bradenton,FL)重新刺激4个小时。在存在100单位/ml的人白介素-2(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)1μl/ml布雷菲德菌素A(brefeldin A)和1μl/ml(1:1000稀释)莫能菌素(monensin)(BD pharmingen)和抗-CD107a FITC(克隆ID4B,BD Biosciences,San Jose,CA)下与100ng/ml的GP33肽在96孔平底板中培养1x106脾细胞。温育后，在含有2％胎牛血清的PBS中洗涤细胞一次并使用下列荧光染料偶联抗体进行细胞表面标记物染色：抗-CD8APC(克隆53.67,BD Biosciences,SanJose,CA)抗-CD4PerCp-Cy5.5(克隆RM4-5,BD Biosciences,San Jose,CA)和抗-PD-1PE(克隆J43,BD Biosciences,San Jose,CA)。根据制造商的说明书使用Cytofix Cytoperm Pluskit(BD Biosciences,San Jose,CA)，使用抗-IFN-γPE-Cy7(克隆XMG1.2,eBioscienceInc.San Diego,CA)进行胞内IFN-γ染色。为了检测GP33特异性CD8T细胞的数量，根据制造商的说明书用GP33五聚体(连接到APC的H2-Db,ProImmune Inc.,Bradenton,FL)染色新鲜的脾细胞。使用BD FACSAria(BD Biosciences,San Jose,CA)收集数据并用FlowJoSoftware(Tree Star Inc.Ashland OR)分析数据。
确定LCMV病毒滴度：
用完全IMDM中10倍连续稀释的含有LCMV的血液或组织匀浆感染MC57纤维肉瘤细胞。然后将反应在37℃在组织培养保温箱中温育2-6个小时，然后用含有1％甲基纤维素的DMEM覆盖上。在其之后温育3-5天，然后通过抽吸去除甲基纤维素层。所述细胞用PBS/4％多聚甲醛固定，然后用0.5％Triton-x透化20分钟，在PBS中洗涤，然后在缓和摇动下在10％FCS中封闭1小时。用VL4抗体(1小时)对LCMV进行染色，洗涤2次，然后在封闭缓冲液中用抗-大鼠HRP(1:400)显色。在其之后洗涤3次，然后加入o-苯二胺底物(SIGMA P8806-50TAB3mg/片)至孔中以显色。
实施例8
癌症中的PD-L1阻断
现在已经清楚很多肿瘤利用表达PD-1配体作为减弱抗-肿瘤T细胞应答的方法。数种人癌症已在肿瘤和肿瘤浸润白细胞两者中特征性地表达升高水平的PD-L1并且这种升高的PD-L1表达经常与更坏的预后相关联。小鼠肿瘤模型表明肿瘤内PD-L1表达具有类似的增加并且表明PD-1/PD-L1途径在抑制肿瘤免疫中的作用。
此处我们提供实验表明阻断PD-L1对同系基因型C57B6小鼠中MC38.Ova鼠结直肠癌细胞的常位肿瘤生长的影响(图9A)。如通过流式细胞术(柱状图–图9B)所评价的，这些细胞通过逆转录病毒转导在其细胞表面表达卵清蛋白并表达PD-L1，但不表达PD-L2。在第0天时用50万MC38.Ova细胞皮下接种小鼠。在研究期间，第1天或第14天小鼠(当肿瘤已达到的250mm3平均大小时)10小鼠/组用10mg/kg抗-PD-L1(YW243.55S70-鼠IgG2a-DANA)、对照Ig、或封闭抗-CTLA4Ab,(UC10-4F10-11)3x/周进行处理。早期或在晚期干预中阻断PD-L1作为单一试剂治疗在预防肿瘤生长中是非常有效的。相反地，阻断表达于T细胞上的另一个抑制分子(CTLA4)没有显示抑制肿瘤生长的证据。这些结果表明在抑制抗-肿瘤免疫应答中PD-1/PD-L1轴对CTLA4/B7的独特作用并且这些结果支持抗体对人癌症的治疗潜能，该抗体阻断PD-L1与PD-1和B7.1的相互作用。
MC38.Ova同系基因型肿瘤模型：方法。在第0天时，用100微升HBSS+基质胶中的50万MC38.Ova细胞皮下接种70只动物。在D1时开始，将20只小鼠加入到2个处理组的一个(参见下面：组1或组2)。允许剩余的40只小鼠生长肿瘤直至第14天。在这些40只小鼠中，具有相似大小肿瘤的30只小鼠加入到3个处理组的一个(组3-5)。测量肿瘤并且2x/周称重小鼠。由于不相似的肿瘤体积而被安乐死的小鼠不加入下面的处理组：
组1:抗-gp120抗体,10mg/kg IP,100μL,D1,3x/周
组2:抗-PD-L1抗体,10mg/kg IP,100μL,D1,3x/周
组3:抗-gp120抗体,10mg/kg IP,100μL,D14,3x/周
组4:抗-PD-L1抗体,10mg/kg IP,100μL,D14,3x/周
组5:抗-CTLA-4抗体,10mg/kg IP,100μL,D14,3x/周
***在D1时组1和2开始给药；在D14时组3、4和5开始给药。
实施例9
抗-PD-L1联合其他试剂以提供抗-肿瘤效应或免疫增强治疗–MC38.Ova模型
在第0天时，用100微升HBSS+基质胶中的50万MC38.Ova细胞皮下接种150只动物。允许小鼠生长肿瘤。2x/周对小鼠进行称重和测量直至第11天(当肿瘤体积是100-200mm3之间)。在第11天时，在肿瘤测量之后，小鼠加入下面12个处理组中的1个。由于不相似的肿瘤体积而被安乐死的小鼠不加入下面的处理组。在第12天时开始吉西他滨(组4)处理，然而在第14天时开始处理剩余的抗体组。惰性载体中的所有体积是100μl，其他的详情如下面所报道的：
组1:抗-gp120抗体,10mg/kg IP,100μL,3x/周x 5,n＝10
组2:抗-PD-L1抗体,10mg/kg IP,100μL,3x/周x 5,n＝10
组3:抗-VEGF抗体,5mg/kg IP,100μL,2x/周x 5,n＝10
组4:吉西他滨,40mg/kg IP,100μl,Day 12,16,20,n＝10
组5:抗-PD-L1抗体+抗-gp120抗体,n＝10
组6:抗-PD-L1抗体+抗-VEGF抗体,n＝10
组7:抗-PD-L1抗体+吉西他滨,n＝10
组8:抗-gp120抗体+吉西他滨,n＝10
组9:抗-gp120抗体+抗-VEGF,n＝10
第12天：来自组1的小鼠麻醉下球后静脉采血(100微升)用于CBC分析。
第14天和第22天：来自组4的小鼠麻醉下球后静脉采血(100微升)用于CBC分析。
第19天：所有小鼠，除了来自组4的小鼠麻醉下球后静脉采血(100微升)用于CBC分析。
第26天：所有小鼠，除了来自组4的小鼠麻醉下球后静脉采血(100微升)用于PK分析。
2X/周测量肿瘤并称重小鼠。显示体重减轻>15％的动物将对其每天进行称重，如果它们减轻>20％的体重那么其将被安乐死。当肿瘤体积超过3,000mm3，或3个月后仍未形成肿瘤时，小鼠将被安乐死。
本研究显示(图10)PD-L1阻断比单独的α-VEGF和吉西他滨的诱导方案更有效。
实施例10
抗-PD-L1抗体在哺乳动物细胞中的表达
本实施例通过哺乳动物细胞中的重组表达例示了潜在糖基化形式的抗-PD-L1抗体的制备。
采用载体pRK5(参见1989年3月15日公开的EP 307,247)作为表达载体。任选的是，使用诸如Sambrook等(同上)中描述的连接方法，将编码所述抗体的轻和/或重链的DNA连接入经选定的限制酶消化以容许插入该DNA的pRK5。
在一个实施方案中，选定的宿主细胞可以是293细胞。人293细胞(ATCC CCL 1573)在组织培养皿中在诸如补充有胎牛血清和任选的营养成分和/或抗生素的DMEM等培养基中培养至汇合。将约10μg(如果DNA编码pRK5-抗体)DNA与约1μg编码VA RNA基因的DNA[Thimmappaya等，Cell(细胞)，31：543(1982)]混合，并溶于500μL 1mM Tris-HCl、0.1mMEDTA、0.227M CaCl2。向此混合液中逐滴加入500μL 50mM HEPES(pH 7.35)、280mM NaCl、1.5mM NaPO4，并于25℃下10分钟形成沉淀。将沉淀物悬浮并添加至293细胞，使其于37℃放置约4小时。吸去培养基并加入2ml含20％甘油的PBS，进行30秒。然后用无血清培养基清洗293细胞，加入新鲜培养基，并将细胞温育约5天。
转染后大约24小时，去除培养基，并用培养基(单独)或用含200μCi/ml35S-半胱氨酸和200μCi/ml 35S-甲硫氨酸的培养基置换。温育12小时后，收集条件培养基，在旋转滤器上浓缩，并加载到15％SDS凝胶上。干燥处理后的凝胶，并对胶片曝光选定的一段时间以显现该抗体的存在。含转染细胞的培养物可进行进一步温育(在无血清培养基中)，并在选定的生物测定法中检验培养基。
在备选技术中，可使用Somparyrac等，Proc.Natl.Acad.Sci.,12:7575(1981)描述的硫酸葡聚糖法将所述抗体瞬时导入293细胞中。293细胞在旋转摇瓶中培养至最大密度，并添加700μg编码pRK5-抗体的DNA。首先通过离心从旋转摇瓶浓缩细胞并用PBS清洗。将DNA-葡聚糖沉淀物在细胞沉淀物上温育4小时。细胞用20％甘油处理90秒，用组织培养基清洗，再次放入装有组织培养基、5μg/ml牛胰岛素和0.1μg/ml牛运铁蛋白的旋转摇瓶中。大约4天后，将条件培养基离心并过滤以去除细胞和碎片。然后，可通过任何选定的方法，诸如透析和/或柱层析，来浓缩并纯化含表达抗体的样品。
在另一个实施方案中，可在CHO细胞中表达抗体。可使用已知试剂诸如CaPO4或DEAE-葡聚糖将连接入pRK5的编码抗体的DNA转染入CHO细胞。如上所述，可将细胞培养物温育，并用培养基(单独的)或用含放射性标志物物诸如35S-甲硫氨酸的培养基置换培养基。确定所述抗体存在后，可用无血清培养基置换培养基。优选的是，将培养物温育约6天，然后收获条件培养基。然后，可通过任何选定的方法来浓缩并纯化含表达的抗体的培养液。
还可在宿主CHO细胞中表达带表位标签的抗体的变体。可将连接入pRK5的编码抗体的DNA亚克隆到pRK5载体外。亚克隆插入片段可进行PCR以融合到杆状病毒表达载体中，其与选定的表位标签(诸如聚组氨酸标签)处于同一阅读框中。然后，可将编码抗体的带聚组氨酸标签的DNA插入片段亚克隆入SV40驱动的载体，所述载体包含选择标记(诸如DHFR)来选择稳定的克隆。最后，可用SV40驱动的载体(如上所述)转染CHO细胞。可如上所述进行标记以验证表达。然后可通过任何选定的方法，诸如Ni2+-螯合亲和层析，来浓缩并纯化含所表达的带聚His标签的抗体的培养液。
所述抗体还可通过瞬时表达流程在CHO和/或COS细胞中表达，或者通过其它稳定表达程序在CHO细胞中表达。
使用如下程序在CHO细胞中进行稳定表达。将蛋白质作为IgG构建物(免疫粘附素)表达，其中将各蛋白质的可溶形式(例如胞外结构域)的编码序列与含铰链、CH2和CH2结构域的IgGl恒定区序列融合，和/或是带聚His标签的形式。
PCR扩增后，使用如Ausubel等，Current Protocols of Molecular Biology(当代分子生物学方案),Unit 3.16,John Wiley and Sons(1997)中所描述的标准技术将各DNA亚克隆入CHO表达载体。构建CHO表达载体，在感兴趣的DNA的5'和3'具有相容限制性位点，从而容许cDNA的方便穿梭。用于在CHO细胞中表达的载体如Lucas等，Nucl.Acids Res.(核酸研究)24:9(1774-1779(1996)中所述，利用SV40早期启动子/增强子来驱动感兴趣的cDNA和二氢叶酸还原酶(DHFR)的表达。DHFR表达允许选择转染后质粒的稳定维持。
使用商品化的转染试剂(Quiagen)、或(Boehringer Mannheim)，将12微克期望的质粒DNA导入约1千万个CHO细胞。如Lucas等(同上)中所述，培养细胞。将大约3x10-7个细胞冻存于安瓿中以供如下所述的进一步培养和生产之用。
置于水浴中融化含质粒DNA的安瓿并震荡混合。将内容物转移到装有10mL培养基的离心管中，并以1000rpm离心5分钟。吸出上清液，并将细胞重悬于10mL选择培养基(0.2μm过滤过的PS20，其含5％0.2μm渗滤过的胎牛血清)。然后，将细胞等分到装有90mL选择培养基的100mL转瓶中。1-2天后，将细胞转移到装有150mL选择性生长培养基的250mL转瓶中，并于37℃温育。再过2-3天后，以3x105个细胞/mL接种250mL、500mL和2000mL转瓶。通过离心并重悬于生产培养基而用新鲜培养基置换细胞培养基。尽管可采用任何合适的CHO培养基，但实际上可使用1992年6月l6日颁发的美国专利号5,122,469中描述的生产培养基。以1.2x106个细胞/mL接种3L生产转瓶。在第0天，测定细胞数和pH。在第1天，对转瓶采样并开始喷入过滤过的空气。在第2天，对转瓶采样，将温度转变成33℃，并添加30mL 500g/L葡萄糖和0.6mL 10％防沫剂(例如35％聚二甲基硅氧烷乳液、Dow Corning 365医用乳液)。在整个生产过程中，需要时调节pH使其保持在7.2左右。在10天后，或者直至存活力降至70％以下，离心收获细胞培养物并通过0.22μm滤膜过滤。滤出液贮存于4℃或立即加载到柱上进行纯化。
对于带聚His标签的构建物，使用Ni-NTA柱(Qiagen)纯化蛋白质。纯化前，向条件培养基中加入咪唑至浓度5mM。用泵将条件培养基以4-5ml/分钟的流速加到用含0.3M NaCl和5mM咪唑的20mM Hepes(pH 7.4)缓冲液在4℃平衡的6ml Ni-NTA柱上。加样后，用另外的平衡缓冲液洗柱，并用含0.25M咪唑的平衡缓冲液洗脱蛋白质。随后将高度纯化的蛋白质用25m1 G25 Superfine(Pharmacia)柱脱盐，存至含10mM Hepes、0.14M NaCl和4％甘露醇(pH6.8)的贮存缓冲液中，并贮存于-80℃。
免疫粘附素(含Fc)构建物如下从条件培养基中纯化。用泵将条件培养液加到在20mM磷酸钠缓冲液(pH 6.8)中平衡过的5ml蛋白A柱(Pharmacia)上。加样后，用平衡缓冲液彻底清洗柱子，然后用100mM柠檬酸(pH 3.5)进行洗脱。立即通过将l ml级分收集到装有275μL l M Tris缓冲液(pH 9)的管中，来中和洗脱的蛋白质。随后如上文关于带聚His标签的蛋白质所述的那样，将高度纯化的蛋白质脱盐，存于贮存缓冲液中。通过SDS聚丙烯酰胺凝胶和经Edman降解的N-末端氨基酸测序评估均质性。
实施例11
抗-PD-L1抗体在大肠杆菌中的表达
本实施例通过大肠杆菌中的重组表达例示了非糖基化形式的抗-PD-L1抗体的制备。
首先使用选定的PCR引物来扩增编码抗-PD-L1抗体的DNA序列。引物应当包含与选定的表达载体上的限制酶位点对应的限制酶位点。可采用多种表达载体。合适载体的一个例子是pBR322(衍生自大肠杆菌；参见Bolivar等，Gene(基因),2:95(1977))，其包含氨苄青霉素和四环素抗性的基因。将载体用限制酶消化并去磷酸化。然后将PCR扩增序列连接入载体。载体优选包括编码抗生素抗性基因、trp启动子、聚组氨酸前导(包括头6个STII密码子、聚组氨酸序列和肠激酶切割位点)、NPOR编码区、λ转录终止子和argU基因的序列。
然后，通过Sambrook等(同上)中描述的方法用连接混合液转化选定的大肠杆菌菌株。通过在LB平板上生长的能力来鉴定转化子，然后挑选抗生素抗性菌落。可分离质粒DNA，并通过限制性分析和DNA测序进行确认。
选定的克隆可在液体培养基(诸如补充有抗生素的LB培养基)中培养过夜。随后可将过夜培养物接种以大规模培养。然后，使细胞生长至所期望的光密度，在此期间表达启动子开启。
将细胞再培养若干小时后，可通过离心收获细胞。通过离心收获的细胞沉淀物可使用本领域已知的各种试剂溶解，然后可用金属螯合柱在允许抗体紧密结合的条件下纯化溶解的抗体。
使用如下程序，也可使抗-PD-L1抗体以带聚组氨酸标签形式在大肠杆菌中表达。首先，用选定的PCR引物扩增编码抗体的DNA。引物包含与选定的表达载体上的限制酶位点对应的限制酶位点，以及提供有效和可靠的翻译起始、金属螯合柱上的快速纯化及肠激酶的蛋白水解切除的其它有用序列。然后，将PCR扩增的、带聚His标签的序列连接入表达载体，其用于转化基于菌株52(W3110fuhA(tonA)lon galE rpoHts(htpRts)clpP(lacIq)的大肠杆菌宿主。首先，将转化子在含50mg/ml羧苄青霉素的LB中于30℃振荡培养至O.D.600达到3-5。然后将培养物在CRAP培养基(通过在500mL水中混和3.57g(NH4)2SO4、0.71g柠檬酸钠·2H2O、1.07g KCl、5.36g Difco酵母提取物、5.36g Sheffield hycase SF，以及110mMMPOS pH 7.3、0.55％(w/v)葡萄糖和7mM MgSO4，由此来配制)中稀释50-100倍，并于30℃振荡培养大约20-30小时。去除样品以通过SDS-PAGE分析来验证表达，并将大量培养物离心以沉淀细胞。冷冻细胞沉淀物直至纯化和重折叠。
将来自0.5至1升发酵液的大肠杆菌细胞浆(6-10g沉淀物)重悬于10倍体积(w/v)的7M胍、20mM Tris(pH 8)缓冲液。添加固体亚硫酸钠和连四硫酸钠至终浓度分别为0.1M和0.02M，并将溶液于4℃搅动过夜。此步骤使蛋白质变性，所有半胱氨酸残基通过sulfitolization而封闭。将溶液在Beckman超速离心机中以40,000rpm离心30分钟。将上清液用3-5倍体积的金属螯合柱缓冲液(6M胍，20mM Tris，pH 7.4)稀释，并通过0.22微米滤膜过滤以澄清。取决于条件，将澄清的提取物加载到在金属螯合柱缓冲液中平衡的5mlQiagen Ni-NTA金属螯合柱上。用含50mM咪唑(Calbiochem,Utrol级)pH 7.4的另外缓冲液清洗柱子。用含250mM咪唑的缓冲液洗脱蛋白质。合并含有期望蛋白质的级分并贮存于4℃。通过其在280nm的光密度，利用根据其氨基酸序列计算的消光系数估计蛋白质浓度。
通过将样品在新鲜配制的重折叠缓冲液中缓慢稀释使蛋白质重折叠，所述重折叠缓冲液由20mM Tris(pH 8.6)、0.3M NaCl、2.5M尿素、5mM半胱氨酸、20mM甘氨酸和1mM EDTA组成。选择重折叠体积使得最终的蛋白质浓度在50至100微克/ml之间。将重折叠溶液于4℃温和搅动12-36小时。通过添加TFA至终浓度0.4％(pH大约3)来淬灭重折叠反应。在进一步纯化蛋白质之前，将溶液通过0.22微米滤膜过滤，并添加乙腈至终浓度2-10％。将重折叠蛋白质在Poros R1/H反相柱上层析，使用0.1％TFA作为流动缓冲液，并用10至80％的乙腈梯度洗脱。在SDS聚丙烯酰胺凝胶上分析具A280吸光度的级分的等分试样，并合并含均质重折叠蛋白质的级分。一般来说，大多数蛋白质的正确重折叠种类(species)在最低乙腈浓度得到洗脱，因为那些种类(species)是最紧凑的，其疏水内部免于与反相树脂相互作用。聚集种类(species)常常在较高乙腈浓度得到洗脱。除了从期望形式中分解蛋白质的错误折叠形式，反相步骤还从样品中去除内毒素。
合并含期望的、折叠的抗-PD-L1抗体的级分，并用针对溶液的温和氮流去除乙腈。通过透析或通过使用在配制缓冲液中平衡的G25 Superfine(Pharmacia)树脂的凝胶过滤，并无菌过滤，由此将蛋白质配制到含0.14M氯化钠和4％甘露糖的20mM Hepes pH 6.8中。

Claims (95)

1.分离的重链可变区多肽，其包含HVR-H1，HVR-H2和HVR-H3序列，其中：
(a)所述HVR-H1序列是GFTFSX1SWIH(SEQ ID NO:1)；
(b)所述HVR-H2序列是AWIX2PYGGSX3YYADSVKG(SEQ ID NO:2)；
(c)所述HVR-H3序列是RHWPGGFDY(SEQ ID NO:3)；
而且其中：X1是D或G；X2是S或L；X3是T或S。
2.权利要求1的多肽，其中X1是D；X2是S并且X3是T。
3.权利要求1的多肽，还包含根据下式在HVR之间并置的可变区重链构架序列：
(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)。
4.权利要求3的多肽，其中所述构架序列来自于人共有构架序列。
5.权利要求4的多肽，其中所述构架序列是VH亚型III共有构架。
6.权利要求5的多肽，其中所述构架序列的一个或多个如下所述：
HC-FR1是EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(SEQ ID NO:4)
HC-FR2是WVRQAPGKGLEWV(SEQ ID NO:5)
HC-FR3是RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(SEQ ID NO:6)
HC-FR4是WGQGTLVTVSA(SEQ ID NO:7)。
7.权利要求1的分离的重链多肽，其与包含HVR-L1，HVR-L2和HVR-L3的可变区轻链组合，其中：
(a)所述HVR-L1序列是RASQX4X5X6TX7X8A(SEQ ID NOs:8)；
(b)所述HVR-L2序列是SASX9LX10S(SEQ ID NOs:9)；和
(c)所述HVR-L3序列是QQX11X12X13X14PX15T(SEQ ID NOs:10)；
而且其中：X4是D或V；X5是V或I；X6是S或N；X7是A或F；X8是V或L；X9是F或T；X10是Y或A；X11是Y,G,F,或S；X12是L,Y,F或W；X13是Y,N,A,T,G,F或I；X14是H,V,P,T或I；X15是A,W,R,P或T。
8.权利要求7的多肽，其中X4是D；X5是V；X6是S；X7是A；X8是V；X9是F；X10是Y；X11是Y；X12是L；X13是Y；X14是H；X15是A。
9.权利要求7的多肽，还包含根据下式在HVR之间并置的可变区轻链构架序列：
(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)。
10.权利要求9的多肽，其中所述构架序列来自于人共有构架序列。
11.权利要求10的多肽，其中所述构架序列是VLκI共有构架。
12.权利要求11的多肽，其中所述构架序列的一个或多个如下所述：
LC-FR1是DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQ ID NO:11)；
LC-FR2是WYQQKPGKAPKLLIY(SEQ ID NO:12)；
LC-FR3是GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQ ID NO:13)；
LC-FR4是FGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:14)。
13.分离的抗-PD-L1抗体或抗原结合片段，其包含重链和轻链可变区序列，其中：
(a)所述重链包含HVR-H1，HVR-H2和HVR-H3，而且其中：
(i)所述HVR-H1序列是GFTFSX1SWIH(SEQ ID NO:1)；
(ii)所述HVR-H2序列是AWIX2PYGGSX3YYADSVKG(SEQ ID NO:2)；
(iii)所述HVR-H3序列是RHWPGGFDY(SEQ ID NO:3)；和
(b)所述轻链包含HVR-L1，HVR-L2和HVR-L3，而且其中：
(iv)所述HVR-L1序列是RASQX4X5X6TX7X8A(SEQ ID NOs:8)；
(v)所述HVR-L2序列是SASX9LX10S(SEQ ID NOs:9)；
(vi)所述HVR-L3序列是QQX11X12X13X14PX15T(SEQ ID NOs:10)；
其中：X1是D或G；X2是S或L；X3是T或S；X4可以是D或V；X5可以是V或I；X6可以是S或N；X7可以是A或F；X8可以是V或L；X9可以是F或T；X10可以是Y或A；X11可以是Y,G,F,或S；X12可以是L,Y,F或W；X13可以是Y,N,A,T,G,F或I；X14可以是H,V,P,T或I；X15可以是A,W,R,P或T。
14.权利要求13的抗体或抗体片段，其中X1是D；X2是S并且X3是T。
15.权利要求13的抗体或抗体片段，其中X4＝D,X5＝V,X6＝S,X7＝A并且X8＝V,X9＝F,并且X10＝Y,X11＝Y,X12＝L,X13＝Y,X14＝H并且X15＝A。
16.权利要求13的抗体或抗体片段，其中X1＝D,X2＝S并且X3＝T,X4＝D,X5＝V,X6＝S,X7＝A并且X8＝V,X9＝F,并且X10＝Y,X11＝Y,X12＝L,X13＝Y,X14＝H并且X15＝A。
17.权利要求13-16中任意一项的抗体或抗体片段，其还包含：
(a)根据下式在HVR之间并置的可变区重链构架序列(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)，和
(b)根据下式在HVR之间并置的可变区轻链构架序列(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)。
18.权利要求17的抗体或抗体片段，其中所述构架序列来自于人共有构架序列。
19.权利要求18的抗体或抗体片段，其中所述可变区重链构架序列是VH亚型III共有构架。
20.权利要求19的抗体或抗体片段，其中所述构架序列的一个或多个如下所述：
HC-FR1是EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(SEQ ID NO:4)；
HC-FR2是WVRQAPGKGLEWV(SEQ ID NO:5)；
HC-FR3是RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(SEQ ID NO:6)；
HC-FR4是WGQGTLVTVSA(SEQ ID NO:7)。
21.权利要求18的抗体或抗体片段，其中所述可变区轻链构架序列是VLκI共有构架。
22.权利要求21的抗体或抗体片段，其中所述构架序列的一个或多个如下所述：
LC-FR1是DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQ ID NO:11)；
LC-FR2是WYQQKPGKAPKLLIY(SEQ ID NO:12)；
LC-FR3是GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQ ID NO:13)，和；
LC-FR4是FGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:14)。
23.权利要求18的抗体或抗体片段，其中：
(a)所述可变重链构架序列如下所述：
(i)HC-FR1是EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(SEQ ID NO:4)；
(ii)HC-FR2是WVRQAPGKGLEWV(SEQ ID NO:5)；
(iii)HC-FR3是RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(SEQ ID NO:6)；
(iv)HC-FR4是WGQGTLVTVSA(SEQ ID NO:7)；和；
(b)所述可变轻链构架序列如下所述：
(i)LC-FR1是DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQ ID NO:11)；
(ii)LC-FR2是WYQQKPGKAPKLLIY(SEQ ID NO:12)；
(iii)LC-FR3是GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQ ID NO:13)；
(iv)LC-FR4是FGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:14)。
24.权利要求23的抗体或抗体片段，还包含人恒定区。
25.权利要求24的抗体或抗体片段，其中所述恒定区选自由IgG1，IgG2，IgG3和IgG4组成的组。
26.权利要求25的抗体或抗体片段，其中所述恒定区是IgG1。
27.权利要求23的抗体或抗体片段，还包含鼠恒定区。
28.权利要求27的抗体或抗体片段，其中所述恒定区选自由IgG1，IgG2A，IgG2B和IgG3组成的组。
29.权利要求28的抗体或抗体片段，其中所述恒定区是IgG2A。
30.权利要求25或28的抗体或抗体片段，其具有降低的或最小的效应子功能。
31.权利要求30的抗体或抗体片段，其中所述最小的效应子功能由更差效应子的Fc突变产生。
32.权利要求31的抗体或抗体片段，其中所述更差效应子的Fc突变是N297A。
33.权利要求31的抗体或抗体片段，其中所述更差效应子的Fc突变是D265A/N297A。
34.权利要求30的抗体或抗体片段，其中所述最小的效应子功能由去糖基化产生。
35.抗体或抗原结合片段，其包含重链和轻链可变区序列，其中：
(a)所述重链包含HVR-H1，HVR-H2和HVR-H3，其分别与GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:15),AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:16)和RHWPGGFDY(SEQ ID NO:3)具有至少85％的整体序列同一性，和
(b)所述轻链包含HVR-L1，HVR-L2和HVR-L3,其分别与RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:17),SASFLYS(SEQ ID NO:18)和QQYLYHPAT(SEQ ID NO:19)具有至少85％的整体序列同一性。
36.权利要求35的抗体或抗体片段，其中所述序列同一性为至少90％。
37.权利要求36的抗体或抗体片段，还包含：
(a)根据下式在HVR之间并置的可变区重链(VH)构架序列：(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)，和
(b)根据下式在HVR之间并置的可变区轻链(VL)构架序列：(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)。
38.权利要求37的抗体或抗体片段，还包含来自于人共有序列的VH和VL构架区。
39.权利要求38的抗体或抗体片段，其中所述VH构架序列来自于Kabat亚型I、II或III序列。
40.权利要求39的抗体或抗体片段，其中所述VH构架序列是Kabat亚型III共有构架序列。
41.权利要求40的抗体或抗体片段，其中所述VH构架序列如下所述：
HC-FR1是EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(SEQ ID NO:4)；
HC-FR2是WVRQAPGKGLEWV(SEQ ID NO：5)；
HC-FR3是RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(SEQ ID NO：6)；
HC-FR4是WGQGTLVTVSA(SEQ ID NO：7)。
42.权利要求38的抗体或抗体片段，其中所述VL构架序列来自于KabatκI、II、III或IV亚型序列。
43.权利要求42的抗体或抗体片段，其中所述VL构架序列是KabatκI共有构架序列。
44.权利要求43的抗体或抗体片段，其中所述VL构架序列如下所述：
LC-FR1是DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQ ID NO：11)；
LC-FR2是WYQQKPGKAPKLLIY(SEQ ID NO：12)；
LC-FR3是GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQ ID NO：13)；
LC-FR4是FGQGTKVEIKR(SEQ ID NO：14)。
45.分离的抗-PD-L1抗体或抗原结合片段，其包含重链和轻链可变区序列，其中：
(a)所述重链序列与下述重链序列具有至少85％的序列同一性：
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSA(SEQIDNO：20)，和
(b)所述轻链序列与下述轻链序列具有至少85％的序列同一性：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(SEQIDNO：21)。
46.权利要求45的抗体或抗原结合片段，其中所述序列同一性为至少90％。
47.分离的抗-PD-L1抗体或抗原结合片段，其包含重链和轻链可变区序列，其中：
(a)所述重链包含序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSA(SEQ ID NO：20)，和
(b)所述轻链包含序列：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(SEQ ID NO：21)。
48.组合物，其包含权利要求13-47中任意一项的抗-PD-L1抗体或抗原结合片段和至少一种药学上可接受的载体。
49.分离的核酸，其编码权利要求1-11中任意一项的多肽。
50.分离的核酸，其编码抗-PD-L1抗体或抗原结合片段的轻链或重链可变序列，其中：
(a)所述重链还包含HVR-H1，HVR-H2和HVR-H3序列，其分别与GFTFSDSWIH(SEQ ID NO：15)，AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO：16)和RHWPGGFDY(SEQ ID NO：3)具有至少85％的序列同一性，或
(b)所述轻链还包含HVR-L1，HVR-L2和HVR-L3序列，其分别与RASQDVSTAVA(SEQ ID NO：17)，SASFLYS(SEQ ID NO：18)和QQYLYHPAT(SEQ ID NO：19)具有至少85％的序列同一性。
51.权利要求50的核酸，其中序列同一性是90％。
52.权利要求50的核酸，其中所述抗-PD-L1抗体还包含来自于人共有序列的VL和VH构架区。
53.权利要求52的核酸，其中所述VH序列来自于Kabat亚型I，II或III序列。
54.权利要求52的核酸，其中所述VL序列来自于KabatκI，II，III或IV亚型序列。
55.权利要求50的核酸，其中所述抗-PD-L1抗体包含来自于鼠抗体的恒定区。
56.权利要求50的核酸，其中所述抗-PD-L1抗体包含来自于人抗体的恒定区。
57.权利要求56的核酸，其中所述恒定区是IgG1。
58.权利要求57的核酸，其具有降低的或最小的效应子功能。
59.权利要求58的核酸，其中所述最小的效应子功能由更差效应子的Fc突变产生。
60.权利要求59的核酸，其中所述更差效应子的Fc突变是N297A。
61.载体，其包含权利要求49-60中任意一项的核酸。
62.宿主细胞，其包含权利要求61的载体。
63.权利要求62的宿主细胞，其是真核的。
64.权利要求63的宿主细胞，其是哺乳动物的。
65.权利要求64的宿主细胞，其是中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。
66.权利要求62的宿主细胞，其是原核的。
67.权利要求66的宿主细胞，其是大肠杆菌(E.coli)。
68.制备抗-PD-L1抗体的方法，其包括在适合表达编码抗-PD-L1抗体或抗原结合片段的载体的条件下培养权利要求62-67中任意一项的宿主细胞，并且回收所述抗体或片段。
69.制品，其包含权利要求48的组合物和至少一种BNCA分子。
70.制品，其包含权利要求48的组合物和至少一种化疗剂。
71.权利要求70所述的制品，其中所述化疗剂是吉西他滨。
72.制品，其包含权利要求48的组合物和至少一种对正性共刺激分子的激动剂。
73.权利要求72所述的制品，还包含BNCA拮抗剂。
74.制品，其包含权利要求48的组合物和至少一种抗生素。
75.权利要求74所述的制品，其中所述抗生素是抗病毒剂。
76.权利要求75所述的制品，其中抗病毒剂是逆转录酶抑制剂。
77.权利要求76所述的制品，其中所述逆转录酶抑制剂是聚合酶抑制剂。
78.权利要求75所述的制品，其中所述抗病毒剂是蛋白酶抑制剂。
79.制品，其包含权利要求48的组合物和至少一种疫苗。
80.增强T-细胞功能的方法，其包括向功能障碍的T-细胞施用有效量的权利要求48的组合物。
81.治疗T-细胞功能障碍的病症的方法，其包括向患有T-细胞功能障碍的病症的患者施用治疗有效量的权利要求48的组合物。
82.权利要求81的方法，其中所述T-细胞功能障碍的病症是感染。
83.权利要求82的方法，其中所述感染是慢性的。
84.权利要求81的方法，其中所述T-细胞功能障碍的病症是肿瘤免疫。
85.权利要求83的方法，其中所述慢性感染是持续性的。
86.权利要求83的方法，其中所述慢性感染是潜伏性的。
87.权利要求83的方法，其中所述慢性感染是缓慢的。
88.权利要求82的方法，其中所述感染是由选自由细菌，病毒，真菌和原生动物组成的组的病原体导致的。
89.权利要求88的方法，其中所述病原体是细菌并且所述方法还包括施用抗菌剂。
90.权利要求88的方法，其中所述病原体是病毒并且所述方法还包括施用抗病毒剂。
91.权利要求88的方法，其中所述病原体是真菌并且所述方法还包括施用抗真菌剂。
92.权利要求88的方法，其中所述病原体是原生动物并且所述方法还包括施用抗原生动物剂。
93.权利要求88的方法，还包括施用疫苗。
94.权利要求84的方法，其中所述方法还包括应用选自由下述各项组成的组的治疗方案：放射疗法，化学疗法，靶向疗法，免疫疗法，激素疗法，血管发生抑制和姑息护理。
95.权利要求84的方法，其中所述肿瘤免疫由选自由下述各项组成的组的癌症导致：乳腺癌，肺癌，结肠癌，卵巢癌，黑色素瘤，膀胱癌，肾癌，肝癌，唾液腺癌，胃癌，神经胶质瘤，甲状腺癌，胸腺癌，上皮癌，头和颈癌，胃癌和胰腺癌。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113413464A (zh) * 2021-08-09 2021-09-21 中国人民解放军海军军医大学第一附属医院 抗pd-l1抗体在急性呼吸窘迫综合征治疗药物中的应用

Families Citing this family (1550)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7030219B2 (en) 2000-04-28 2006-04-18 Johns Hopkins University B7-DC, Dendritic cell co-stimulatory molecules
WO2004024068A2 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Genentech, Inc. Novel composition and methods for the treatment of immune related diseases
DE602004028930D1 (de) 2003-04-29 2010-10-14 Avi Biopharma Inc Zusammensetzungen zur verbesserung der antisense-wirksamkeit und des transports von nukleinsäureanalog in zellen
US8067571B2 (en) 2005-07-13 2011-11-29 Avi Biopharma, Inc. Antibacterial antisense oligonucleotide and method
US20100016215A1 (en) 2007-06-29 2010-01-21 Avi Biopharma, Inc. Compound and method for treating myotonic dystrophy
WO2009079592A2 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 California Institute Of Technology Modulating immune system development and function through microrna mir-146
JP6018361B2 (ja) 2008-01-31 2016-11-02 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 制御性ｔ細胞活性を抑制するための、ヒトｃｄ３９に対する抗体およびその使用
CN102014937A (zh) 2008-03-03 2011-04-13 迈阿密大学 基于异基因癌细胞的免疫治疗
JP5770624B2 (ja) 2008-04-09 2015-08-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド 免疫関連疾患の治療のための新規組成物と方法
US9650639B2 (en) 2008-05-19 2017-05-16 Advaxis, Inc. Dual delivery system for heterologous antigens
US9017660B2 (en) 2009-11-11 2015-04-28 Advaxis, Inc. Compositions and methods for prevention of escape mutation in the treatment of Her2/neu over-expressing tumors
US20110129499A1 (en) 2008-05-19 2011-06-02 Paulo Maciag Dual delivery system for heterologous antigens
EA023148B1 (ru) 2008-08-25 2016-04-29 Эмплиммьюн, Инк. Композиции на основе антагонистов pd-1 и их применение
US8268314B2 (en) 2008-10-08 2012-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Bispecific anti-VEGF/anti-ANG-2 antibodies
EP4169951A1 (en) * 2008-12-09 2023-04-26 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
LT2415470T (lt) 2009-03-30 2016-10-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Liposomos kompozicija
US8709417B2 (en) 2009-09-30 2014-04-29 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Combination immunotherapy for the treatment of cancer
US8741591B2 (en) 2009-10-09 2014-06-03 The Research Foundation For The State University Of New York pH-insensitive glucose indicator protein
US10016617B2 (en) 2009-11-11 2018-07-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Combination immuno therapy and radiotherapy for the treatment of Her-2-positive cancers
CN104961829B (zh) * 2009-11-24 2018-08-21 米迪缪尼有限公司 针对b7-h1的靶向结合剂
WO2011066342A2 (en) * 2009-11-24 2011-06-03 Amplimmune, Inc. Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
SI2510010T1 (sl) 2009-12-10 2016-02-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Protitelesa, vezavna na ekstracelično domeno 4 humanega csf1r in njihova uporaba
ES2724451T3 (es) * 2010-02-04 2019-09-11 Univ Pennsylvania ICOS regula fundamentalmente la expansión y la función de linfocitos Th17 humanos inflamatorios
US9238042B2 (en) * 2010-05-13 2016-01-19 Sarepta Therapeutics, Inc. Antisense modulation of interleukins 17 and 23 signaling
NZ736048A (en) 2010-06-03 2019-09-27 Pharmacyclics Llc The use of inhibitors of bruton’s tyrosine kinase (btk)
JP5981436B2 (ja) 2010-10-01 2016-08-31 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア 寄生的に感染している対象におけるワクチン不応答性を反転させるためのリステリアワクチンベクターの使用
AR083847A1 (es) * 2010-11-15 2013-03-27 Novartis Ag Variantes de fc (fragmento constante) silenciosas de los anticuerpos anti-cd40
EP2655409A4 (en) 2010-12-22 2015-07-01 Univ Leland Stanford Junior SUPERAGONISTS AND ANTAGONISTS OF INTERLEUKIN-2
AU2012229218B2 (en) 2011-03-11 2017-03-02 Advaxis, Inc. Listeria-based adjuvants
EP2701699B1 (en) 2011-04-28 2019-10-16 The Broad Institute, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US9161948B2 (en) 2011-05-05 2015-10-20 Sarepta Therapeutics, Inc. Peptide oligonucleotide conjugates
CN103648282B (zh) 2011-05-16 2017-02-15 罗马克实验室有限公司 噻唑化物类化合物用于预防和治疗病毒性疾病、癌症和由细胞内感染引起的疾病的用途
AU2016201747B2 (en) * 2011-05-16 2017-06-01 Romark Laboratories, L.C. Use of thiazolide compounds for the prevention and treatment of viral diseases, cancer and diseases caused by intracellular infections
EP2723380B1 (en) 2011-06-24 2019-08-21 Stephen D. Gillies Light chain immunoglobulin fusion proteins and methods of use thereof
CN102836441B (zh) * 2011-06-24 2019-06-11 台北荣民总医院 于感染性与恶性疾病的治疗中提升免疫反应的方法
EP3812387A1 (en) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
TW201840336A (zh) 2011-08-01 2018-11-16 美商建南德克公司 利用pd-1軸結合拮抗劑及mek抑制劑治療癌症之方法
ES2808152T3 (es) 2011-11-28 2021-02-25 Merck Patent Gmbh Anticuerpos anti-PD-L1 y usos de los mismos
CN104114187A (zh) * 2011-12-28 2014-10-22 诺沃姆德治疗公司 去糖基化的人类抗体、其融合蛋白质及用途
US9567367B2 (en) * 2012-01-16 2017-02-14 Atox Bio Ltd. Synthetic peptides for treatment of bacterial infections
US10058599B2 (en) 2012-03-12 2018-08-28 Advaxis, Inc. Suppressor cell function inhibition following Listeria vaccine treatment
US20140004131A1 (en) * 2012-05-04 2014-01-02 Novartis Ag Antibody formulation
US9212224B2 (en) 2012-05-15 2015-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies that bind PD-L1 and uses thereof
BR112014029883B1 (pt) 2012-05-31 2023-10-24 Sorrento Therapeutics Inc. Anticorpo recombinante anti-pd-l1 e uso de um anticorpo recombinante anti-pd-l1
ES2742379T3 (es) * 2012-05-31 2020-02-14 Hoffmann La Roche Procedimientos de tratamiento del cáncer usando antagonistas de unión al eje de PD-1 y antagonistas de VEGF
DK2861595T5 (en) 2012-06-13 2018-01-15 Incyte Holdings Corp Substituted tricyclic compounds as FGFR inhibitors
AR091649A1 (es) 2012-07-02 2015-02-18 Bristol Myers Squibb Co Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
IN2014DN11157A (zh) 2012-07-13 2015-10-02 Roche Glycart Ag
EP2877598A1 (en) 2012-07-24 2015-06-03 Pharmacyclics, Inc. Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
EP2877444B1 (en) 2012-07-27 2020-09-02 The Broad Institute, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2014028502A1 (en) * 2012-08-13 2014-02-20 ImmunGene Inc. Engineered antibody-interferon fusion molecules for treatment of autoimmune diseases
EA201590451A1 (ru) 2012-08-30 2016-05-31 Эмджен Инк. Способ лечения меланомы с применением вируса простого герпеса и ингибитора иммунной контрольной точки
SI2904011T1 (sl) 2012-10-02 2017-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Kombinacija anti-kir protiteles in anti-pd-1 protiteles za zdravljenje raka
EP2914621B1 (en) 2012-11-05 2023-06-07 Foundation Medicine, Inc. Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof
CA2889298C (en) * 2012-11-30 2024-01-02 Anton Belousov Identification of patients in need of pd-l1 inhibitor cotherapy
ES2721168T3 (es) 2013-01-11 2019-07-29 Dingfu Biotarget Co Ltd Agentes para tratar tumores, uso y método de los mismos
EP3939614A1 (en) 2013-01-18 2022-01-19 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
WO2014121085A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Thomas Jefferson University Pd-l1 and pd-l2-based fusion proteins and uses thereof
EP3744736A1 (en) 2013-02-20 2020-12-02 Novartis AG Effective targeting of primary human leukemia using anti-cd123 chimeric antigen receptor engineered t cells
CN111139256A (zh) 2013-02-20 2020-05-12 诺华股份有限公司 使用人源化抗EGFRvIII嵌合抗原受体治疗癌症
EP2964638B1 (en) 2013-03-06 2017-08-09 Astrazeneca AB Quinazoline inhibitors of activating mutant forms of epidermal growth factor receptor
US20150071910A1 (en) * 2013-03-15 2015-03-12 Genentech, Inc. Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions
BR112015023120A2 (pt) 2013-03-15 2017-11-21 Genentech Inc método para identificar um indivíduo com uma doença ou disfunção, método para prever a responsividade de um indivíduo com uma doença ou disfunção, método para determinar a probabilidade de que um indivíduo com uma doença ou disfunção exibirá benefício do tratamento, método para selecionar uma terapia, usos de um antagonista de ligação do eixo pd-l1, ensaio para identificar um indivíduo com uma doença, kit de diagnóstico, método para avaliar uma resposta ao tratamento e método para monitorar a resposta de um indivíduo tratado
UY35468A (es) 2013-03-16 2014-10-31 Novartis Ag Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno anti-cd19
EA201591931A1 (ru) 2013-04-09 2016-05-31 Ликсте Байотекнолоджи, Инк. Композиции оксабициклогептанов и оксабициклогептенов
BR112015025347A2 (pt) 2013-04-09 2017-07-18 Boston Biomedical Inc 2-acetil-nafto [2-3-b] furan-4,9-diona para uso no tratamento do câncer
MX367878B (es) 2013-04-19 2019-09-10 Incyte Holdings Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
AR095882A1 (es) 2013-04-22 2015-11-18 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra csf-1r humano con un agonista de tlr9
MA38643A1 (fr) 2013-06-03 2017-10-31 Novartis Ag Combinaisons d'un anticorps anti-pd-l1 et d'un inhibiteur de mek et/ou d'un inhibiteur de braf
US20160122829A1 (en) 2013-06-06 2016-05-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and Methods for Identification, Assessment, Prevention, and Treatment of Cancer Using PD-L1 Isoforms
CN103304638B (zh) * 2013-07-08 2014-12-03 郑州大学 具有抗肿瘤活性的pd-l1亲和肽及其应用
LT3021869T (lt) * 2013-07-16 2020-10-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Vėžio gydymo būdai, naudojant pd-1 ašį surišančius antagonistus ir tigit inhibitorius
BR112016001420A2 (pt) * 2013-08-02 2018-01-23 Aduro Biotech Holdings Europe B V combinação de agonistas de cd27 e inibição pontual imune para estimulação imune
DK3030262T3 (da) * 2013-08-08 2019-12-02 Cytune Pharma Kombineret farmaceutisk sammensætning
JP6649254B2 (ja) 2013-08-08 2020-02-19 サイチューン ファーマ ＩＬ−１５及びＩＬ−１５Ｒαスシドメインに基づくモジュロカイン
AR097306A1 (es) 2013-08-20 2016-03-02 Merck Sharp & Dohme Modulación de la inmunidad tumoral
RU2705795C2 (ru) 2013-08-20 2019-11-12 Мерк Шарп И Доум Корп. Лечение рака комбинацией антагониста pd-1 и динациклиба
PT3363790T (pt) 2013-09-06 2020-05-06 Aurigene Discovery Tech Ltd Derivados 1,2,4-oxadiazoles como imunomoduladores
PT3041828T (pt) 2013-09-06 2018-10-09 Aurigene Discovery Tech Ltd Derivados 1,3,4-0xadiazoles como imonomoduladores
KR20160075506A (ko) 2013-09-06 2016-06-29 오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드 면역조절제로서 사이클릭 펩티도미메틱 화합물
WO2015038538A1 (en) * 2013-09-10 2015-03-19 Medimmune, Llc Compositions and methods for treating sepsis
AR097584A1 (es) * 2013-09-12 2016-03-23 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano
CN112457403B (zh) * 2013-09-13 2022-11-29 广州百济神州生物制药有限公司 抗pd1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途
BR112016005816A2 (pt) 2013-09-20 2017-09-19 Bristol Myers Squibb Co Combinação de anticorpos anti-lag-3 e anticorpos anti-pd-1 para tratar tumores
JP2016533167A (ja) 2013-09-24 2016-10-27 メディシナ セラピューティクス ピーティーイー リミテッド インターロイキン−２融合タンパク質及びその使用
EP3757130A1 (en) 2013-09-26 2020-12-30 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
EA201991715A1 (ru) * 2013-09-27 2020-03-31 Дженентек, Инк. Композиции, содержащие антитело к pdl1
AU2014339900B2 (en) * 2013-10-25 2019-10-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Anti-PD-L1 monoclonal antibodies and fragments thereof
CN104558177B (zh) * 2013-10-25 2020-02-18 苏州思坦维生物技术股份有限公司 拮抗抑制程序性死亡受体pd-1与其配体结合的单克隆抗体及其编码序列与用途
WO2015066413A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Novartis Ag Oxazolidinone hydroxamic acid compounds for the treatment of bacterial infections
CN105899232A (zh) 2013-11-13 2016-08-24 诺华股份有限公司 用于增强免疫应答的mTOR抑制剂
KR20160137946A (ko) 2013-11-22 2016-12-02 디엔에이트릭스, 인코포레이티드 면역 세포 자극성 수용체 작용제(들)를 발현하는 아데노바이러스
WO2015088930A1 (en) 2013-12-10 2015-06-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunohistochemical proximity assay for pd-1 positive cells and pd-ligand positive cells in tumor tissue
KR102447878B1 (ko) * 2013-12-17 2022-09-26 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제 및 탁산을 이용한 암 치료 방법
AU2014364606A1 (en) * 2013-12-17 2016-07-07 Genentech, Inc. Combination therapy comprising OX40 binding agonists and PD-1 axis binding antagonists
DE202014010499U1 (de) 2013-12-17 2015-10-20 Kymab Limited Targeting von humaner PCSK9 zur Cholesterinbehandlung
AU2014364593A1 (en) * 2013-12-17 2016-07-07 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using PD-1 axis binding antagonists and an anti-CD20 antibody
WO2015094992A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Ifn-gamma gene signature biomarkers of tumor response to pd-1 antagonists
US10689432B2 (en) 2013-12-18 2020-06-23 Albert Einstein College Of Medicine B7X and its derivatives for treating and preventing cardiovascular disease
SG11201604815RA (en) 2013-12-19 2016-07-28 Novartis Ag Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof
CA3185195A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Intervet International B.V. Antibodies against canine pd-1
ES2857848T3 (es) 2013-12-24 2021-09-29 Bristol Myers Squibb Co Compuestos tricíclicos como agentes antineoplásicos
ES2908264T3 (es) * 2014-01-15 2022-04-28 Kadmon Corp Llc Agentes inmunomoduladores
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
TWI680138B (zh) * 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
JOP20200094A1 (ar) * 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
WO2015119923A1 (en) 2014-02-04 2015-08-13 Pfizer Inc. Combination of a pd-1 antagonist and a 4-abb agonist for treating cancer
EP3102605B1 (en) 2014-02-04 2018-11-14 Pfizer Inc Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr inhibitor for treating cancer
SG11201606428UA (en) 2014-02-04 2016-09-29 Incyte Corp Combination of a pd-1 antagonist and an ido1 inhibitor for treating cancer
RS62038B1 (sr) * 2014-02-10 2021-07-30 Merck Patent Gmbh Ciljana tgf beta inhibicija
WO2015131176A1 (en) * 2014-02-28 2015-09-03 Podack Eckhard R Compositions, methods, and kits for treatment of cancer
EP2915569A1 (en) 2014-03-03 2015-09-09 Cytune Pharma IL-15/IL-15Ralpha based conjugates purification method
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
CN114432440A (zh) 2014-03-05 2022-05-06 百时美施贵宝公司 使用抗pd-1抗体与另一抗癌剂的组合治疗肾癌
US10519237B2 (en) 2014-03-12 2019-12-31 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
CN108025068A (zh) * 2014-03-12 2018-05-11 耶达研究与开发有限公司 降低系统性调节性t细胞水平或活性来治疗cns的疾病和损伤
US10618963B2 (en) 2014-03-12 2020-04-14 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
MX2016011993A (es) 2014-03-14 2016-12-09 Novartis Ag Moleculas de anticuerpo que se unen a lag-3 y usos de las mismas.
ES2939760T3 (es) 2014-03-15 2023-04-26 Novartis Ag Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico para antígenos
SG11201606711UA (en) 2014-03-24 2016-10-28 Novartis Ag Monobactam organic compounds for the treatment of bacterial infections
RS59738B1 (sr) 2014-03-31 2020-02-28 Hoffmann La Roche Anti-ox40 antitela i postupci primene
WO2015153514A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Genentech, Inc. Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists
LT3888674T (lt) 2014-04-07 2024-07-25 Novartis Ag Vėžio gydymas naudojant anti-cd19 chimerinį antigeno receptorių
US20150307620A1 (en) * 2014-04-16 2015-10-29 University Of Connecticut Linked immunotherapeutic agonists that costimulate multiple pathways
EP3134102B1 (en) 2014-04-24 2019-07-03 The Board of Trustees of The Leland Stanford Junior University Superagonists, partial agonists and antagonists of interleukin-2
CN103936836B (zh) * 2014-04-29 2016-03-30 郑州大学 具有抗肿瘤活性的靶向PD-L1IgV亲和肽D2
CN103936835B (zh) * 2014-04-29 2016-03-30 郑州大学 具有抗肿瘤活性的靶向PD-L1IgV亲和肽D1
CA2949121A1 (en) 2014-05-15 2015-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of lung cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent
CN106572993B (zh) 2014-05-23 2019-07-16 卫材R&D管理有限公司 Ep4拮抗剂在制备治疗癌症的药物中的应用
MX2016015614A (es) 2014-05-28 2017-08-21 Agenus Inc Anticuerpos anti proteína relacionada con el receptor del factor de necrosis tumoral inducida por glucocorticóides (gitr) y sus métodos de uso.
KR20170005492A (ko) 2014-05-28 2017-01-13 아이데닉스 파마슈티칼스 엘엘씨 암의 치료를 위한 뉴클레오시드 유도체
JP6666905B2 (ja) 2014-05-29 2020-03-18 スプリング バイオサイエンス コーポレーション Ｐｄ−ｌ１抗体及びその使用
CN106535884A (zh) 2014-06-06 2017-03-22 弗雷克萨斯生物科学公司 免疫调节剂
HUE047385T2 (hu) 2014-06-06 2020-04-28 Bristol Myers Squibb Co Antitestek glükokortikoid indukált tumornekrózis faktor receptor (GITR) ellen és annak felhasználásai
CN110923256A (zh) 2014-06-19 2020-03-27 瑞泽恩制药公司 具有人源化程序性细胞死亡1基因的非人动物
CN104098651B (zh) * 2014-06-30 2016-06-29 郑州大学 具有抗肿瘤活性的PD-L1 IgV亲和肽及其应用
TWI687438B (zh) * 2014-07-03 2020-03-11 英屬開曼群島商百濟神州生物科技有限公司 抗ｐｄ-ｌ１抗體及其作為治療及診斷之用途
JP7032929B2 (ja) 2014-07-11 2022-03-09 ヴェンタナ メディカル システムズ， インク． 抗ｐｄ－ｌ１抗体及びその診断上の使用
RU2733735C2 (ru) 2014-07-15 2020-10-06 Дженентек, Инк. Композиции для лечения рака с применением антагонистов, связывающихся с компонентом сигнального пути pd-1, и ингибиторов mek
EP3193921A4 (en) 2014-07-18 2018-04-25 Advaxis, Inc. Combination of a pd-1 antagonist and a listeria-based vaccine for treating prostate cancer
KR102594343B1 (ko) 2014-07-21 2023-10-26 노파르티스 아게 Cd33 키메라 항원 수용체를 사용한 암의 치료
TWI750110B (zh) 2014-07-21 2021-12-21 瑞士商諾華公司 使用人類化抗-ｂｃｍａ嵌合抗原受體治療癌症
EP3193915A1 (en) 2014-07-21 2017-07-26 Novartis AG Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars
US11542488B2 (en) 2014-07-21 2023-01-03 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
CA2955788C (en) 2014-07-22 2024-01-16 Ziyong Sun Anti-pd-1 antibodies
ES2781175T3 (es) 2014-07-31 2020-08-31 Novartis Ag Subconjunto optimizado de células T que contienen un receptor de antígeno quimérico
SG10201901057UA (en) 2014-08-05 2019-03-28 Cb Therapeutics Inc Anti-pd-l1 antibodies
US10160726B2 (en) 2014-08-06 2018-12-25 Novartis Ag Quinolone derivatives as antibacterials
RS63364B1 (sr) 2014-08-11 2022-07-29 Acerta Pharma Bv Terapeutske kombinacije btk inhibitora, pd-1 inhibitora i/ili pd-l1 inhibitora
EP3070102A1 (en) 2015-03-18 2016-09-21 F. Hoffmann-La Roche AG Combination therapy of antibodies human cd40 activating antibodies and anti human pld-1 antibodies
US10851149B2 (en) 2014-08-14 2020-12-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment of cancer using GFR α-4 chimeric antigen receptor
KR20170035945A (ko) 2014-08-14 2017-03-31 에프. 호프만-라 로슈 아게 인간 cd40을 활성화시키는 항체 및 인간 pd-l1에 대한 항체의 병용 요법
PL3183268T3 (pl) 2014-08-19 2020-09-07 Novartis Ag Chimeryczny receptor antygenowy (CAR) anty-CD123 do zastosowania w leczeniu nowotworu złośliwego
WO2016032927A1 (en) 2014-08-25 2016-03-03 Pfizer Inc. Combination of a pd-1 antagonist and an alk inhibitor for treating cancer
HUE043847T2 (hu) 2014-08-28 2019-09-30 Halozyme Inc Hialuronán-lebontó enzimmel és egy immun checkpoint inhibitorral végzett kombinációs terápia
EP3186284B1 (en) 2014-08-28 2022-04-06 BioAtla, Inc. Conditionally active chimeric antigen receptors for modified t-cells
RS59939B1 (sr) * 2014-08-29 2020-03-31 Hoffmann La Roche Kombinovana terapija il-2 varijantom imunocitokina sa ciljanim delovanjem na tumor i antitelima na humani pd-l1
US9535074B2 (en) 2014-09-08 2017-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunoassay for soluble PD-L1
CN107206071A (zh) 2014-09-13 2017-09-26 诺华股份有限公司 Alk抑制剂的联合疗法
DK3193931T3 (da) 2014-09-16 2020-10-19 Innate Pharma Neutralisering af hæmmende veje i lymfocytter
EA201790624A1 (ru) 2014-09-17 2017-08-31 Новартис Аг Нацеливание цитотоксических клеток с химерными рецепторами для адоптивной иммунотерапии
EP3689910A3 (en) 2014-09-23 2020-12-02 F. Hoffmann-La Roche AG Method of using anti-cd79b immunoconjugates
ES2774448T3 (es) 2014-10-03 2020-07-21 Novartis Ag Terapias de combinación
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
IL279420B1 (en) 2014-10-08 2024-05-01 Novartis Ag Biomarkers for predicting drug reactivity to chimeric antigen receptor therapy and their use
EP4029508A1 (en) 2014-10-10 2022-07-20 Idera Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancer using tlr9 agonists and checkpoint inhibitors
EP3736294A3 (en) 2014-10-10 2021-02-17 Innate Pharma Cd73 blockade
EP3206711B1 (en) 2014-10-14 2023-05-31 Novartis AG Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
DK3207130T3 (da) 2014-10-14 2019-11-11 Halozyme Inc Sammensætninger af Adenosin Deaminase-2 (ADA2), varianter deraf og fremgangsmåder til anvendelse af samme
CA2965034C (en) 2014-10-24 2023-05-02 Astrazeneca Ab Combination of an immunomodulatory agent and an antisense oligonucleotide
GB201419084D0 (en) 2014-10-27 2014-12-10 Agency Science Tech & Res Anti-PD-1 antibodies
HUE054012T2 (hu) 2014-10-29 2021-08-30 Five Prime Therapeutics Inc Kombinációs terápia rák ellen
EP3223865A4 (en) * 2014-10-31 2018-10-03 Jounce Therapeutics, Inc. Methods of treating conditions with antibodies that bind b7-h4
US20160160290A1 (en) 2014-11-03 2016-06-09 Genentech, Inc. Methods and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment
US20160161485A1 (en) 2014-11-03 2016-06-09 Genentech, Inc. Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
UY36391A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido1), sus métodos de síntesis y composiciones farmacèuticas que las contienen
CN107205970A (zh) 2014-11-05 2017-09-26 弗莱塞斯生物科学公司 免疫调节剂
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
WO2016073759A1 (en) 2014-11-05 2016-05-12 The Regents Of The University Of California Combination immunotherapy
WO2016075174A1 (en) * 2014-11-11 2016-05-19 Medimmune Limited Therapeutic combinations for treating neoplasia
CR20170200A (es) 2014-11-14 2017-07-03 Novartis Ag Conjugados de anticuerpo-farmaco
JP2017537090A (ja) 2014-11-17 2017-12-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｏｘ４０結合アゴニスト及びｐｄ−１軸結合アンタゴニストを含む併用療法
CN107206072B (zh) 2014-11-20 2022-01-21 豪夫迈·罗氏有限公司 T细胞活化性双特异性抗原结合分子CD3 ABD叶酸受体1(FolR1)和PD-1轴结合拮抗剂的组合疗法
PL3220927T3 (pl) 2014-11-20 2022-05-02 Promega Corporation Układy i sposoby oceny modulatorów punktów kontrolnych układu odpornościowego
LT3221363T (lt) 2014-11-21 2020-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Antikūnai prieš cd73 ir jų panaudojimas
EA038349B1 (ru) 2014-11-21 2021-08-12 Бристол-Маерс Сквибб Компани Антитела, содержащие модифицированные константные участки тяжелой цепи
WO2016086200A1 (en) 2014-11-27 2016-06-02 Genentech, Inc. 4,5,6,7-tetrahydro-1 h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors
WO2016090034A2 (en) 2014-12-03 2016-06-09 Novartis Ag Methods for b cell preconditioning in car therapy
CN107206088A (zh) * 2014-12-05 2017-09-26 豪夫迈·罗氏有限公司 使用pd‑1轴拮抗剂和hpk1拮抗剂用于治疗癌症的方法和组合物
EP3226688B1 (en) 2014-12-05 2020-07-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes
US10508108B2 (en) 2014-12-05 2019-12-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds as inhibitors of mutant IDH enzymes
US10086000B2 (en) 2014-12-05 2018-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds as inhibitors of mutant IDH enzymes
US11377693B2 (en) 2014-12-09 2022-07-05 Merck Sharp & Dohme Llc System and methods for deriving gene signature biomarkers of response to PD-1 antagonists
CA2969803A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Novartis Ag Isoxazole hydroxamic acid compounds as lpxc inhibitors
EP3234114B9 (en) 2014-12-18 2023-06-14 Amgen Inc. Stable frozen herpes simplex virus formulation
EP3233918A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Novartis AG Combination therapies
US10975442B2 (en) 2014-12-19 2021-04-13 Massachusetts Institute Of Technology Molecular biomarkers for cancer immunotherapy
TW201630907A (zh) 2014-12-22 2016-09-01 必治妥美雅史谷比公司 ＴＧＦβＲ拮抗劑
BR112017013385A2 (pt) 2014-12-23 2018-02-06 Bristol-Myers Squibb Company anticorpos para tigit
GB201500319D0 (en) 2015-01-09 2015-02-25 Agency Science Tech & Res Anti-PD-L1 antibodies
WO2016126608A1 (en) 2015-02-02 2016-08-11 Novartis Ag Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof
WO2016124558A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Ventana Medical Systems, Inc. Histochemical assay for evaluating expression of programmed death ligand 1 (pd-l1)
US10983128B2 (en) 2015-02-05 2021-04-20 Bristol-Myers Squibb Company CXCL11 and SMICA as predictive biomarkers for efficacy of anti-CTLA4 immunotherapy
WO2016127015A1 (en) 2015-02-06 2016-08-11 Heat Biologics, Inc. Vector co-expressing vaccine and costimulatory molecules
WO2016128912A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor, a pd-1 inhibitor, and/or a pd-l1 inhibitor
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
EP3259269B9 (en) 2015-02-20 2020-03-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2016137985A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 Merck Patent Gmbh Pd-1 / pd-l1 inhibitors for the treatment of cancer
SG11201705821XA (en) 2015-03-02 2017-08-30 Rigel Pharmaceuticals Inc TGF-ß INHIBITORS
WO2016140717A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
US10945990B2 (en) 2015-03-04 2021-03-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and eribulin for treating cancer
AU2016229295B2 (en) 2015-03-06 2021-11-04 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Method of treating a brain tumor
CA2978567A1 (en) 2015-03-06 2016-09-15 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Method of treating cancer associated with a ras mutation using plinabulin
US20180044429A1 (en) 2015-03-09 2018-02-15 Celldex Therapeutics, Inc. Cd27 agonists
NZ734650A (en) 2015-03-10 2023-07-28 Aurigene Oncology Ltd 1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
KR20170129802A (ko) 2015-03-10 2017-11-27 아두로 바이오테크, 인코포레이티드 ＂인터페론 유전자의 자극인자＂-의존적 신호전달을 활성화하는 조성물 및 방법
EP3067062A1 (en) * 2015-03-13 2016-09-14 Ipsen Pharma S.A.S. Combination of tasquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pd1 and/or pdl1 inhibitor, for use as a medicament
MY194225A (en) 2015-03-13 2022-11-22 Cytomx Therapeutics Inc Anti-pdl1 antibodies, activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof
WO2016146143A1 (en) 2015-03-16 2016-09-22 Amal Therapeutics Sa Cell penetrating peptides and complexes comprising the same
RS59878B1 (sr) 2015-03-23 2020-03-31 Bayer Pharma AG Anti-ceacam6 antitela i njihova primena
KR102610592B1 (ko) * 2015-03-30 2023-12-07 주식회사 에스티큐브 당화 pd-l1에 특이적인 항체 및 그의 사용 방법
ES2820768T3 (es) 2015-04-03 2021-04-22 Xoma Technology Ltd Tratamiento del cáncer usando inhibidores de TGF-beta y PD-1
CN107743481A (zh) 2015-04-03 2018-02-27 百时美施贵宝公司 用于治疗癌症的吲哚胺2,3‑双加氧酶抑制剂
CA2981468A1 (en) 2015-04-07 2016-10-13 Cytlimic Inc. Medicine
WO2016164480A1 (en) 2015-04-07 2016-10-13 Genentech, Inc. Antigen binding complex having agonistic activity and methods of use
WO2016162356A1 (en) * 2015-04-07 2016-10-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Anti-pd-l1 immunotoxin for use in therapy
US20180140602A1 (en) 2015-04-07 2018-05-24 Novartis Ag Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives
TW201642897A (zh) 2015-04-08 2016-12-16 Ｆ 星生物科技有限公司 Ｈｅｒ２結合劑治療
EA201792273A1 (ru) 2015-04-17 2018-04-30 Бристол-Маерс Сквибб Компани Композиции, содержащие комбинацию анти-pd-1 антитела и другого антитела
US20180094058A1 (en) * 2015-04-17 2018-04-05 Bioxcel Corporation Compositions and methods for preventing tumor growth and treating cancer by targeting lectin galactoside-binding soluble 3 binding protein
US11896614B2 (en) 2015-04-17 2024-02-13 Novartis Ag Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells
ES2844799T3 (es) 2015-04-17 2021-07-22 Merck Sharp & Dohme Biomarcadores sanguíneos de sensibilidad tumoral a antagonistas de PD-1
WO2016172583A1 (en) 2015-04-23 2016-10-27 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker
JP2018515450A (ja) * 2015-04-23 2018-06-14 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト アンジオポイエチン２に結合する抗体のプログラムデスリガンド１に結合する抗体との併用療法
EP3988571A1 (en) 2015-04-28 2022-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of pd-l1-negative melanoma using an anti-pd-1 antibody and an anti-ctla-4 antibody
KR20170140316A (ko) 2015-04-28 2017-12-20 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-pd-1 항체를 사용한 pd-l1-양성 흑색종의 치료
ES2815683T3 (es) 2015-05-11 2021-03-30 Bristol Myers Squibb Co Compuestos tricíclicos como agentes antineoplásicos
US9725449B2 (en) 2015-05-12 2017-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
WO2016183115A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 Bristol-Myers Squibb Company 5h-pyrido[3,2-b]indole compounds as anticancer agents
DK3294770T4 (da) * 2015-05-12 2024-05-21 Hoffmann La Roche Terapeutiske og diagnostiske fremgangsmåder til cancer
WO2016189055A1 (en) 2015-05-27 2016-12-01 Idenix Pharmaceuticals Llc Nucleotides for the treatment of cancer
US20180155429A1 (en) 2015-05-28 2018-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of pd-l1 positive lung cancer using an anti-pd-1 antibody
US11078278B2 (en) 2015-05-29 2021-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of renal cell carcinoma
ES2789500T5 (es) 2015-05-29 2023-09-20 Hoffmann La Roche Procedimientos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer
EA035412B1 (ru) 2015-05-29 2020-06-10 Бристол-Майерс Сквибб Компани Антитела к ox40 и их применение
US10144779B2 (en) 2015-05-29 2018-12-04 Agenus Inc. Anti-CTLA-4 antibodies and methods of use thereof
MX2017014735A (es) 2015-05-29 2018-03-23 Genentech Inc Metilacion de promotor pd-l1 en cancer.
CN108025018B (zh) 2015-05-29 2021-08-17 默沙东公司 用于治疗癌症的pd-1拮抗剂和cpg-c型寡核苷酸的组合产品
EP3302462A1 (en) 2015-06-03 2018-04-11 Boston Biomedical, Inc. Compositions comprising a cancer stemness inhibitor and an immunotherapeutic agent for use in treating cancer
WO2016196897A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Sarepta Therapeutics, Inc. Methods and compounds for treatment of lymphocyte-related diseases and conditions
JP2018521019A (ja) 2015-06-08 2018-08-02 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｏｘ４０抗体を使用して癌を治療する方法
KR20180025888A (ko) 2015-06-08 2018-03-09 제넨테크, 인크. 항-ox40 항체 및 pd-1 축 결합 길항제를 사용하여 암을 치료하는 방법
WO2016197367A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. Novel anti-pd-l1 antibodies
NZ738406A (en) 2015-06-11 2023-04-28 Bionomics Ltd Pharmaceutical combination of a tubulin polymerization inhibitor with an inhibitor of pd-l1, pd-1, or ctla-4 and uses and compositions thereof
US20160361298A1 (en) * 2015-06-11 2016-12-15 Globavir Biosciences, Inc. Methods and compositions for treating cancer
CN108026173A (zh) 2015-06-12 2018-05-11 百时美施贵宝公司 通过联合阻断pd-1和cxcr4信号传导途径治疗癌症
JP6996983B2 (ja) * 2015-06-16 2022-02-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｃｌｌ－１抗体及び使用方法
UA126892C2 (uk) 2015-06-16 2023-02-22 Мерк Патент Гмбх Спосіб лікування запущеної поширеної нирковоклітинної карциноми (arcc)
WO2016203432A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
CN116327953A (zh) * 2015-06-17 2023-06-27 豪夫迈·罗氏有限公司 使用pd-1轴结合拮抗剂和紫杉烷治疗局部晚期或转移性乳腺癌的方法
WO2016209936A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Duke University Synergistic nanotherapy systems and methods of use thereof
EP4385569A2 (en) 2015-06-24 2024-06-19 Janssen Biotech, Inc. Immune modulation and treatment of solid tumors with antibodies that specifically bind cd38
CN114344462B (zh) 2015-06-24 2024-08-13 英摩杜伦治疗学公司 用于癌症治疗的检查点抑制剂和全细胞分枝杆菌
EP3108897A1 (en) 2015-06-24 2016-12-28 F. Hoffmann-La Roche AG Antibodies against human csf-1r for use in inducing lymphocytosis in lymphomas or leukemias
UY36757A (es) 2015-06-29 2016-12-30 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Anticuerpos monoclonales murinos contra cd40 con actividad agonista mejorada
EA201890199A1 (ru) 2015-07-02 2018-06-29 Селджин Корпорейшн Комбинированная терапия для лечения гемобластозов и солидных опухолей
GB201511790D0 (en) 2015-07-06 2015-08-19 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
BR112018000229A2 (pt) 2015-07-13 2018-09-04 Beyondspring Pharmaceuticals Inc composições de plinabulina
PT3322731T (pt) 2015-07-14 2021-02-25 Bristol Myers Squibb Co Método de tratamento de cancro utilizando inibidor de ponto de verificação (checkpoint) imunitário; anticorpo que se liga ao recetor de morte programada-1 (pd-1) ou ligando de morte programada 1 (pd-l1)
CN116059219A (zh) 2015-07-16 2023-05-05 比奥克斯塞尔医疗股份有限公司 一种使用免疫调节治疗癌症的新颖方法
CN111375066B (zh) 2015-07-16 2023-04-25 百欧肯治疗有限公司 治疗癌症的组合物及方法
CN108135935A (zh) 2015-07-21 2018-06-08 儿童医疗中心有限公司 表达pd-l1的造血干细胞及其用途
AU2016297014B2 (en) 2015-07-21 2021-06-17 Novartis Ag Methods for improving the efficacy and expansion of immune cells
KR20180034548A (ko) 2015-07-28 2018-04-04 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Tgf 베타 수용체 길항제
EP4378957A3 (en) 2015-07-29 2024-08-07 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
EP3316902A1 (en) 2015-07-29 2018-05-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
CN108235685A (zh) 2015-07-29 2018-06-29 诺华股份有限公司 Pd-1拮抗剂与egfr抑制剂的组合
DK3317301T3 (da) 2015-07-29 2021-06-28 Immutep Sas Kombinationsterapier omfattende antistofmolekyler mod lag-3
CN106397592A (zh) * 2015-07-31 2017-02-15 苏州康宁杰瑞生物科技有限公司 针对程序性死亡配体(pd-l1)的单域抗体及其衍生蛋白
WO2017020291A1 (en) * 2015-08-06 2017-02-09 Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. Novel anti-pd-l1 antibodies
MA42626A (fr) 2015-08-11 2018-06-20 Open Monoclonal Tech Inc Nouveaux anticorps anti-pd-1
CN106432494B9 (zh) * 2015-08-11 2022-02-15 广州誉衡生物科技有限公司 新型抗-pd-1抗体
TWI696629B (zh) 2015-08-13 2020-06-21 美商默沙東藥廠 作為ｓｔｉｎｇ促效劑之環狀雙核苷酸化合物
US11453697B1 (en) 2015-08-13 2022-09-27 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
AR105654A1 (es) * 2015-08-24 2017-10-25 Lilly Co Eli Anticuerpos pd-l1 (ligando 1 de muerte celular programada)
CN108349976A (zh) 2015-08-25 2018-07-31 百时美施贵宝公司 TGFβ受体拮抗剂
WO2017032867A1 (en) 2015-08-27 2017-03-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from a lung cancer
CN116334205A (zh) 2015-09-03 2023-06-27 诺华股份有限公司 预测细胞因子释放综合征的生物标志物
MX2018002723A (es) 2015-09-03 2018-08-15 Aileron Therapeutics Inc Macrociclicos peptidomimeticos y usos de los mismos.
MA44909A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Acerta Pharma Bv Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk
CN113956358A (zh) 2015-09-25 2022-01-21 豪夫迈·罗氏有限公司 抗tigit抗体和使用方法
WO2017055326A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
WO2017055327A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of endothelial cells in a tissue sample
WO2017055321A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of fibroblasts in a tissue sample
WO2017055319A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of b cells in a tissue sample
US10947598B2 (en) 2015-09-29 2021-03-16 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods for determining the metabolic status of lymphomas
WO2017055322A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of neutrophils in a tissue sample
WO2017055324A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of cells of monocytic origin in a tissue sample
WO2017055325A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of nk cells in a tissue sample
WO2017055320A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of cytotoxic lymphocytes in a tissue sample
WO2017058780A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Merck Patent Gmbh Combination of a pd-1 axis binding antagonist and an alk inhibitor for treating alk-negative cancer
EP3355875B1 (en) 2015-10-01 2021-09-29 Gilead Sciences, Inc. Combination of a btk inhibitor and a checkpoint inhibitor for treating cancers
CN108602887B (zh) 2015-10-02 2022-06-21 豪夫迈·罗氏有限公司 对共刺激性tnf受体特异性的双特异性抗体
WO2017060397A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of subjects suffering from melanoma metastases
CN106565836B (zh) * 2015-10-10 2020-08-18 中国科学院广州生物医药与健康研究院 高亲和力的可溶性pdl-1分子
US11130817B2 (en) 2015-10-12 2021-09-28 Innate Pharma CD73 blocking agents
EP3365062A4 (en) 2015-10-19 2019-07-17 Cold Genesys, Inc. METHODS OF TREATING SOLID OR LYMPHATIC TUMORS BY POLYTHERAPY
US10149887B2 (en) 2015-10-23 2018-12-11 Canbas Co., Ltd. Peptides and peptidomimetics in combination with t cell activating and/or checkpoint inhibiting agents for cancer treatment
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
AU2016348388B2 (en) 2015-11-03 2023-11-30 Janssen Biotech, Inc. Antibodies specifically binding PD-1 and their uses
EP3371311B1 (en) 2015-11-06 2021-07-21 Orionis Biosciences BV Bi-functional chimeric proteins and uses thereof
WO2017087280A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Genentech, Inc. Methods of treating her2-positive cancer
JP6983371B2 (ja) * 2015-11-17 2021-12-17 スーヂョウ サンケイディア バイオファーマスーティカルズ カンパニー リミテッド 抗ｐｄ−ｌ１抗体、その抗原結合フラグメントおよびその医療用途
WO2017087870A1 (en) 2015-11-18 2017-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of lung cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and an anti-ctla-4 antibody
CA3005855A1 (en) 2015-11-19 2017-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (gitr) and uses thereof
CA3004348A1 (en) 2015-11-19 2017-05-26 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using b-raf inhibitors and immune checkpoint inhibitors
EP3383430A4 (en) 2015-12-02 2019-12-18 Agenus Inc. ANTIBODIES AND METHOD FOR USE THEREOF
WO2017093933A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cyclic purine dinucleotides as modulators of sting
HUE050811T2 (hu) * 2015-12-07 2021-01-28 Merck Patent Gmbh Avelumab anti-PD-1 ellenanyagot tartalmazó vizes gyógyászati kiszerelés
WO2017098421A1 (en) 2015-12-08 2017-06-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzothiadiazine compounds
EP4026848A1 (en) 2015-12-09 2022-07-13 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody for reducing the cytokine release syndrome
EP3178848A1 (en) 2015-12-09 2017-06-14 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies
WO2017106062A1 (en) 2015-12-15 2017-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
EP3390406A1 (en) 2015-12-15 2018-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cxcr4 receptor antagonists
GB201522311D0 (en) 2015-12-17 2016-02-03 Photocure Asa Use
MX2018007423A (es) 2015-12-17 2018-11-09 Novartis Ag Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-1 y usos de las mismas.
GB201522309D0 (en) 2015-12-17 2016-02-03 Photocure Asa Use
US11433136B2 (en) 2015-12-18 2022-09-06 The General Hospital Corporation Polyacetal polymers, conjugates, particles and uses thereof
KR20180089510A (ko) 2015-12-18 2018-08-08 노파르티스 아게 CD32b를 표적화하는 항체 및 그의 사용 방법
WO2017112741A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Novartis Ag Mesothelin chimeric antigen receptor (car) and antibody against pd-l1 inhibitor for combined use in anticancer therapy
JP6911031B2 (ja) 2015-12-22 2021-07-28 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 免疫調節剤としての複素環化合物
MD3394103T2 (ro) 2015-12-22 2023-11-30 Regeneron Pharma Combinație de anticorpi anti-PD-1 și anticorpi bispecifici anti-CD20/anti-CD3 pentru tratamentul cancerului
ES2919552T3 (es) 2015-12-23 2022-07-27 Modernatx Inc Procedimientos de utilización de polinucleotidos codificadores de ligando ox40
CN106939047B (zh) * 2016-01-04 2021-08-31 江苏怀瑜药业有限公司 一种pd-l1抗体及其制备方法
EP3400443B1 (en) 2016-01-04 2020-09-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of pd-1 and tim-3 as a measure for cd8+ cells in predicting and treating renal cell carcinoma
US11612653B2 (en) * 2016-01-08 2023-03-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-tumor agent containing immunomodulator, and antitumor effect potentiator
SI3399978T1 (sl) 2016-01-08 2021-01-29 Celgene Corporation Antiproliferativne spojine in njihove farmacevtske sestave in uporabe
US10052315B2 (en) 2016-01-08 2018-08-21 Celgene Corporation Formulations of 2-(4-chlorophenyl)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)methyl)-2,2-difluoroacetamide
ES2959267T3 (es) 2016-01-08 2024-02-22 Celgene Corp Formas sólidas de 2-(4-clorofenil)-n-((2-2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamida y sus composiciones farmacéuticas y usos
ES2837428T3 (es) 2016-01-08 2021-06-30 Hoffmann La Roche Procedimientos de tratamiento de cánceres positivos para CEA usando antagonistas de unión al eje PD-1 y anticuerpos biespecíficos anti-CEA/anti-CD3
US20170198051A1 (en) 2016-01-11 2017-07-13 Inhibrx Lp Multivalent and multispecific ox40-binding fusion proteins
IL304871A (en) 2016-01-11 2023-10-01 Inhibrx Inc Multispecific and multivalent binding fusion proteins - 41BB, preparations containing them and their uses
HUE052893T2 (hu) 2016-01-13 2021-05-28 Acerta Pharma Bv Antifolát és BTK-gátló terápiás kombinációi
EP3868787A1 (en) 2016-01-21 2021-08-25 Innate Pharma Neutralization of inhibitory pathways in lymphocytes
WO2017129790A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of cancer
WO2017129763A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of signet ring cell gastric cancer
US10822415B2 (en) 2016-01-28 2020-11-03 Inserm (Institut National De La Santéet De La Recherche Médicale) Methods for enhancing the potency of the immune checkpoint inhibitors
CN116813799A (zh) 2016-02-05 2023-09-29 奥里尼斯生物科学私人有限公司 Clec9a结合剂及其用途
MX2018009413A (es) 2016-02-08 2019-05-15 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Composiciones que contienen tucaresol o sus analogos.
BR112018016842A2 (pt) 2016-02-19 2018-12-26 Novartis Ag compostos de piridona tetracíclica como antivirais
EP3416690A4 (en) 2016-02-19 2020-02-19 City of Hope SPECIFIC APTAMER
KR20180111870A (ko) 2016-02-25 2018-10-11 셀 메디카 스위처란트 아게 Pd-l1에 대한 결합 성분
MX2018010295A (es) 2016-02-26 2019-06-06 Inst Nat Sante Rech Med Anticuerpos que tienen especificidad para atenuador de linfocitos b y t (btla) y usos de los mismos.
AU2017225869A1 (en) 2016-02-29 2018-09-06 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cancer
KR102500659B1 (ko) 2016-02-29 2023-02-16 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
CN109069078A (zh) 2016-03-01 2018-12-21 北卡罗来纳州立大学 通过微针贴片辅助的递送增强癌症免疫疗法
US20190284293A1 (en) 2016-03-04 2019-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy with anti-cd73 antibodies
CA3016287A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Novartis Ag Cells expressing multiple chimeric antigen receptor (car) molecules and uses therefore
SG10201601719RA (en) 2016-03-04 2017-10-30 Agency Science Tech & Res Anti-LAG-3 Antibodies
EP3309177B1 (en) * 2016-03-04 2020-05-13 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Pdl-1 antibody, pharmaceutical composition thereof, and uses thereof
EP3426688A1 (en) 2016-03-08 2019-01-16 Innate Pharma Siglec neutralizing antibodies
WO2017153952A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 5-sulfamoyl-2-hydroxybenzamide derivatives
WO2017156349A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Cold Genesys, Inc. Methods of treating solid or lymphatic tumors by combination therapy
US20170283496A1 (en) * 2016-03-14 2017-10-05 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotides for reduction of pd-l1 expression
WO2017160599A1 (en) 2016-03-14 2017-09-21 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of cd300b antagonists to treat sepsis and septic shock
EP3442542A4 (en) 2016-03-15 2020-01-15 North Carolina State University NANOPARTICLE, DOSAGE FORM WITH CONTROLLED RELEASE, AND METHOD FOR RELEASING AN IMMUNOTHERAPEUTIC
US10947317B2 (en) 2016-03-15 2021-03-16 Mersana Therapeutics, Inc. NaPi2b-targeted antibody-drug conjugates and methods of use thereof
CN116196412A (zh) 2016-03-15 2023-06-02 中外制药株式会社 使用pd-1轴结合拮抗剂和抗gpc3抗体治疗癌症的方法
WO2017161154A2 (en) 2016-03-16 2017-09-21 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. Pd1 and pdl-1 expression during progression from myelodysplastic syndrome to acute myelogenous leukemia
WO2017157964A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Amal Therapeutics Sa Combination of an immune checkpoint modulator and a complex comprising a cell penetrating peptide, a cargo and a tlr peptide agonist for use in medicine
KR20180127971A (ko) 2016-03-23 2018-11-30 맵스페이스 바이오사이언시즈 (쑤저우) 컴퍼니 리미티드 신규 항-pd-l1 항체
EP3433275A1 (en) 2016-03-24 2019-01-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating gastrointestinal immune-related adverse events in immune oncology treatments
EP3433257B1 (en) 2016-03-24 2023-10-11 Novartis AG Alkynyl nucleoside analogs as inhibitors of human rhinovirus
WO2017165742A1 (en) 2016-03-24 2017-09-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating gastrointestinal immune-related adverse events in anti-ctla4 anti-pd-1 combination treatments
WO2017167921A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Centre Léon-Bérard Lymphocytes expressing cd73 in cancerous patient dictates therapy
EP3225253A1 (en) 2016-04-01 2017-10-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des Öffentlichen Rechts Cancer therapy with an oncolytic virus combined with a checkpoint inhibitor
WO2017176925A1 (en) 2016-04-05 2017-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Cytokine profiling analysis for predicting prognosis of a patient in need of an anti-cancer treatment
BR112018070602A2 (pt) 2016-04-07 2019-02-05 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd composto, composição farmacêutica, uso do composto, e, método para tratar uma doença ou distúrbio
CN109071514B (zh) 2016-04-07 2021-07-06 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 用作蛋白质调节剂的杂环酰胺
US20170306050A1 (en) 2016-04-08 2017-10-26 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer, inflammatory diseases and autoimmune diseases
CN109789195A (zh) 2016-04-13 2019-05-21 维维雅生物技术公司 离体bite激活的t细胞
JP7491666B2 (ja) 2016-04-14 2024-05-28 オーエスイー イムノセラピューティクス 新規な抗ＳＩＲＰａ抗体およびそれらの治療適用
KR20190003957A (ko) 2016-04-15 2019-01-10 제넨테크, 인크. 암 모니터링 및 치료 방법
EP3443350B1 (en) 2016-04-15 2020-12-09 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods for monitoring and treating cancer
MA44723A (fr) 2016-04-18 2019-02-27 Celldex Therapeutics Inc Anticorps agonistes se liant au cd40 humain et leurs utilisations
EP3448428A4 (en) * 2016-04-25 2019-11-27 Medimmune, LLC COMPOSITIONS COMPRISING ANTI-PD-L1 AND ANTI-CTLA-4 ANTIBODY CO-FORMULATION
CN105695406A (zh) * 2016-04-27 2016-06-22 天津普瑞赛尔生物科技有限公司 制备具有高效肿瘤杀伤性dc-cik免疫细胞的方法及制得的dc-cik免疫细胞
US12029724B2 (en) 2016-04-28 2024-07-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for inhibiting tumor growth
US11066383B2 (en) 2016-05-04 2021-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
KR20190003687A (ko) 2016-05-04 2019-01-09 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제 및 그의 사용 방법
WO2017192874A1 (en) 2016-05-04 2017-11-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Albumin-binding immunomodulatory compositions and methods of use thereof
KR20190003686A (ko) 2016-05-04 2019-01-09 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제 및 그의 사용 방법
US10323004B2 (en) 2016-05-04 2019-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
CN109348714A (zh) 2016-05-04 2019-02-15 百时美施贵宝公司 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法
KR20190003699A (ko) 2016-05-05 2019-01-09 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 제스트 인핸서 상동체 2 억제제
EP3455257B1 (en) * 2016-05-09 2021-09-22 IGM Biosciences Inc. Anti-pd-l1 antibodies
SG10201603721TA (en) 2016-05-10 2017-12-28 Agency Science Tech & Res Anti-CTLA-4 Antibodies
WO2017197243A1 (en) * 2016-05-13 2017-11-16 Ohio State Innovation Foundation Cblb inhibition for treating fungal infections
EP3454887B1 (en) 2016-05-13 2021-01-20 Orionis Biosciences BV Targeted mutant interferon-beta and uses thereof
TW202408578A (zh) 2016-05-13 2024-03-01 美商再生元醫藥公司 藉由投予pd-1抑制劑治療皮膚癌之方法
WO2017194782A2 (en) 2016-05-13 2017-11-16 Orionis Biosciences Nv Therapeutic targeting of non-cellular structures
KR20230044567A (ko) 2016-05-13 2023-04-04 바이오아트라, 인코퍼레이티드 항 ror2 항체, 항체 단편 및 이의 면역접합체와 이것들의 용도
AU2017268234A1 (en) 2016-05-17 2018-12-13 Genentech, Inc. Stromal gene signatures for diagnosis and use in immunotherapy
EP3458083B1 (en) 2016-05-18 2022-11-02 ModernaTX, Inc. Polynucleotides encoding interleukin-12 (il12) and uses thereof
CN109476718B (zh) 2016-05-18 2023-07-04 莫得纳特斯公司 编码免疫调节多肽的mrna的组合及其用途
MA45025A (fr) 2016-05-20 2019-03-27 Lilly Co Eli Traitement d'association utilisant des inhibiteurs de notch et de pd-1 ou pd-l1
PL3458053T3 (pl) 2016-05-20 2022-04-25 Biohaven Therapeutics Ltd. Stosowanie riluzolu, proleków riluzolu lub analogów riluzolu z immunoterapiami w leczeniu nowotworów
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
EP3464286B1 (en) 2016-05-24 2021-08-18 Genentech, Inc. Pyrazolopyridine derivatives for the treatment of cancer
CN109476641B (zh) 2016-05-24 2022-07-05 基因泰克公司 Cbp/ep300的杂环抑制剂及其在治疗癌症中的用途
WO2017202962A1 (en) 2016-05-24 2017-11-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of non small cell lung cancer (nsclc) that coexists with chronic obstructive pulmonary disease (copd)
CA3025057A1 (en) 2016-05-25 2017-11-30 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and compositions for treating cancers
WO2017205875A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Dnatrix, Inc. Adenovirus and immunomodulator combination therapy
SG11201810023QA (en) 2016-05-27 2018-12-28 Agenus Inc Anti-tim-3 antibodies and methods of use thereof
WO2017210335A1 (en) 2016-06-01 2017-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Imaging methods using 18f-radiolabeled biologics
HUE062398T2 (hu) 2016-06-02 2023-10-28 Bristol Myers Squibb Co PD-1 blokád nivolumabbal refrakter Hodgkin limfómában
US11299543B2 (en) 2016-06-02 2022-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Use of an anti-PD-1 antibody in combination with an anti-CD30 antibody in cancer treatment
TW201902512A (zh) 2016-06-02 2019-01-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療方法
EP3252078A1 (en) 2016-06-02 2017-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer
HUE065176T2 (hu) 2016-06-02 2024-05-28 Ultimovacs Asa Vakcina kombinációban immunellenõrzõpont inhibitorral felhasználásra rák kezelésében
JP2019517498A (ja) 2016-06-03 2019-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 再発性小細胞肺癌の処置方法において使用するための抗ｐｄ−１抗体
JP2019517512A (ja) 2016-06-03 2019-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 結腸直腸癌を有する患者の処置における抗ｐｄ−１抗体の使用
CN109476753A (zh) 2016-06-03 2019-03-15 百时美施贵宝公司 用于治疗肿瘤的方法的抗-pd-1抗体
AU2017278245B2 (en) 2016-06-06 2022-09-15 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for reducing neutropenia
ES2913929T3 (es) 2016-06-08 2022-06-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuestos químicos como inhibidores de la ruta de ATF4
KR20190015492A (ko) 2016-06-08 2019-02-13 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 화학적 화합물
US11472856B2 (en) 2016-06-13 2022-10-18 Torque Therapeutics, Inc. Methods and compositions for promoting immune cell function
BR112018075737A2 (pt) 2016-06-13 2019-03-26 I-Mab anticorpo, composição, célula isolada, e, métodos para tratar câncer ou infecção em um paciente e para detectar expressão de pd-l1 em uma amostra.
KR20190018637A (ko) 2016-06-14 2019-02-25 노파르티스 아게 항박테리아제로서의 (r)-4-(5-(시클로프로필에티닐)이속사졸-3-일)-n-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드의 결정질 형태
WO2017216685A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Novartis Ag Pentacyclic pyridone compounds as antivirals
WO2017216686A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Novartis Ag 8,9-fused 2-oxo-6,7-dihydropyrido-isoquinoline compounds as antivirals
US9567399B1 (en) 2016-06-20 2017-02-14 Kymab Limited Antibodies and immunocytokines
WO2018029474A2 (en) 2016-08-09 2018-02-15 Kymab Limited Anti-icos antibodies
SG10202012828TA (en) 2016-06-20 2021-01-28 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
BR112018076281A2 (pt) 2016-06-20 2019-03-26 Kymab Limited imunocitocina, uso de uma imunocitocina, método, composição farmacêutica, método para tratar uma doença proliferativa em um animal, ácido nucleico, vetor, hospedeiro e anticorpo ou fragmento do mesmo
CA3028718A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
RU2021127872A (ru) 2016-06-30 2021-11-09 Онкорус, Инк. Доставка терапевтических полипептидов посредством псевдотипированных онколитических вирусов
EP3481393B1 (en) 2016-07-05 2021-04-14 Beigene, Ltd. Combination of a pd-1 antagonist and a raf inhibitor for treating cancer
WO2018009466A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Aduro Biotech, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
WO2018011166A2 (en) 2016-07-12 2018-01-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
US20190248893A1 (en) 2016-07-14 2019-08-15 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against tim3 and uses thereof
US20190233534A1 (en) 2016-07-14 2019-08-01 Fred Hutchinson Cancer Research Center Multiple bi-specific binding domain constructs with different epitope binding to treat cancer
GB201612520D0 (en) 2016-07-19 2016-08-31 F-Star Beta Ltd Binding molecules
CN116769050A (zh) 2016-07-20 2023-09-19 犹他大学研究基金会 Cd229 car t细胞及其使用方法
CN109789135A (zh) 2016-07-20 2019-05-21 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 作为perk抑制剂的异喹啉衍生物
US20190292179A1 (en) 2016-07-21 2019-09-26 Bristol-Myers Squibb Company TGF Beta RECEPTOR ANTAGONISTS
CN106243223B (zh) * 2016-07-28 2019-03-05 北京百特美博生物科技有限公司 抗人pdl1抗体及其用途
CN109562282A (zh) 2016-07-29 2019-04-02 伊莱利利公司 用于治疗癌症的使用merestinib和抗-pd-l1或抗-pd-1抑制剂的组合疗法
JP2019527236A (ja) 2016-08-01 2019-09-26 モレキュラー テンプレーツ，インコーポレイティド 癌を治療するための免疫調節剤と組み合わせた低酸素活性化型プロドラッグの投与
EP3369745B1 (en) * 2016-08-04 2021-09-29 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Anti-pd-l1 nanobody and use thereof
WO2018026249A1 (ko) * 2016-08-05 2018-02-08 주식회사 와이바이오로직스 프로그램화된 세포 사멸 단백질 리간드-1 (pd-l1)에 대한 항체 및 이의 용도
AU2017306507B2 (en) 2016-08-05 2020-05-14 Y-Biologics Inc. Antibody to programmed death-ligand 1 (PD-L1) and use thereof
EP3494139B1 (en) 2016-08-05 2022-01-12 F. Hoffmann-La Roche AG Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use
CN109476748B (zh) * 2016-08-08 2023-05-23 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的治疗和诊断方法
EP3497128A2 (en) 2016-08-09 2019-06-19 Kymab Limited Anti-icos antibodies
AU2017310027A1 (en) 2016-08-12 2019-01-31 Merck Patent Gmbh Combination therapy for cancer
CN109689102A (zh) 2016-08-12 2019-04-26 基因泰克公司 Mek抑制剂,pd-1轴抑制剂,和vegf抑制剂的组合疗法
WO2018029336A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for determining whether a subject was administered with an activator of the ppar beta/delta pathway.
EP3617232A1 (en) 2016-08-17 2020-03-04 Compugen Ltd. Anti-tigit antibodies, anti-pvrig antibodies and combinations thereof
US11701357B2 (en) 2016-08-19 2023-07-18 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of B cell cancers using a combination comprising Btk inhibitors
EP3500294A4 (en) * 2016-08-22 2020-07-29 Arbutus Biopharma Corporation ANTI-PD-1 ANTIBODIES OR FRAGMENTS THEREOF FOR TREATING HEPATITIS B
EP3504239B1 (en) 2016-08-25 2024-05-29 F. Hoffmann-La Roche AG Intermittent dosing of an anti-csf-1r antibody in combination with macrophage activating agent
US11351164B2 (en) 2016-08-26 2022-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US11317611B2 (en) 2016-08-31 2022-05-03 Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd. Genetically modified non-human animal with human or chimeric PD-L1
CN107815466B (zh) 2016-08-31 2020-03-13 百奥赛图江苏基因生物技术有限公司 人源化基因改造动物模型的制备方法及应用
WO2018045177A1 (en) 2016-09-01 2018-03-08 Chimera Bioengineering, Inc. Gold optimized car t-cells
TW201811788A (zh) 2016-09-09 2018-04-01 瑞士商諾華公司 作為抗病毒劑之多環吡啶酮化合物
US20190218294A1 (en) 2016-09-09 2019-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Use of an anti-pd-1 antibody in combination with an anti-mesothelin antibody in cancer treatment
KR20190068521A (ko) 2016-09-09 2019-06-18 티지 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 혈액암을 치료하기 위한 항-cd20 항체, pi3 키나아제-델타 억제제, 및 항-pd-1 또는 항-pd-l1 항체의 조합
WO2018046736A1 (en) 2016-09-12 2018-03-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from cancer
WO2018046738A1 (en) 2016-09-12 2018-03-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from cancer
AU2017327360A1 (en) 2016-09-13 2019-03-28 North Carolina State University Platelet compositions and methods for the delivery of therapeutic agents
IL265274B2 (en) 2016-09-16 2023-11-01 Bionomics Ltd A combination of an antibody against LGR5 and an antibody that inhibits PD-1 for the treatment of tumors
WO2018055060A1 (en) 2016-09-21 2018-03-29 Amal Therapeutics Sa Fusion comprising a cell penetrating peptide, a multi epitope and a tlr peptide agonist for treatment of cancer
JP6908710B2 (ja) 2016-09-21 2021-07-28 ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ ケモカイン受容体ｃｃｒ４を標的にするキメラ抗原受容体（ｃａｒ）およびその使用
US20200016177A1 (en) 2016-09-22 2020-01-16 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for reprograming immune environment in a subject in need thereof
WO2018057955A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Elstar Therapeutics, Inc. Multispecific antibody molecules comprising lambda and kappa light chains
MX2019003241A (es) 2016-09-23 2019-11-12 Merus Nv Moleculas de union que modulan una actividad biologica expresada por una celula.
EP3516396A1 (en) 2016-09-26 2019-07-31 H. Hoffnabb-La Roche Ag Predicting response to pd-1 axis inhibitors
MX2019003569A (es) 2016-09-27 2020-07-22 Oncologie Inc Metodos para tratar el cancer con bavituximab en funcion de niveles de b2 glucoproteina 1 y ensayos de estos.
JOP20190061A1 (ar) 2016-09-28 2019-03-26 Novartis Ag مثبطات بيتا-لاكتاماز
BR112019005815A2 (pt) 2016-09-29 2019-06-25 Genentech Inc métodos de tratamento de um indivíduo com câncer de mama, kit para o tratamento de câncer de mama e combinação de fármacos para terapia de câncer de mama
CR20190168A (es) 2016-10-04 2019-05-17 Merck Sharp & Dohme Compuestos de benzo[b]tiofeno como agonistas de sting
CA3039451A1 (en) 2016-10-06 2018-04-12 Pfizer Inc. Dosing regimen of avelumab for the treatment of cancer
TWI775781B (zh) 2016-10-06 2022-09-01 美商建南德克公司 癌症之治療性及診斷性方法
CN110022894B (zh) 2016-10-07 2024-01-19 恩特罗姆公司 用于癌症疗法的免疫原性化合物
AR110676A1 (es) 2016-10-07 2019-04-24 Novartis Ag Tratamiento del cáncer utilizando receptores de antígenos quiméricos
WO2018065628A2 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Enterome Microbiota sequence variants of tumor-related antigenic epitopes
US11478537B2 (en) 2016-10-07 2022-10-25 Enterome S.A. Immunogenic compounds for cancer therapy
US11666649B2 (en) 2016-10-11 2023-06-06 University Of Miami Vectors and vaccine cells for immunity against Zika virus
KR20230133934A (ko) 2016-10-11 2023-09-19 아게누스 인코포레이티드 항-lag-3 항체 및 이의 사용 방법
EP3527216B1 (en) 2016-10-11 2024-02-14 NEC Corporation A medicine comprising a toll-like receptor agonist, lag-3 protein, a hsp70-derived peptide and a gpc3-derived peptide
WO2018071576A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Treatment of tumors by inhibition of cd300f
CN110072552A (zh) 2016-10-14 2019-07-30 默沙东公司 用于治疗尿路上皮癌的pd-1拮抗剂和艾立布林的组合
WO2018073753A1 (en) 2016-10-18 2018-04-26 Novartis Ag Fused tetracyclic pyridone compounds as antivirals
WO2018075447A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Combination of braf inhibitor, talimogene laherparepvec, and immune checkpoint inhibitor for use in the treatment cancer (melanoma)
US11084859B2 (en) 2016-10-24 2021-08-10 Orionis Biosciences BV Targeted mutant interferon-gamma and uses thereof
WO2018081531A2 (en) 2016-10-28 2018-05-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for human t-cell activation
WO2018081621A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating urothelial carcinoma using an anti-pd-1 antibody
CN110267678A (zh) 2016-10-29 2019-09-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗mic抗体和使用方法
CN109963589B (zh) * 2016-10-30 2023-05-05 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗-pd-l1抗体及变异体
TWI788307B (zh) 2016-10-31 2023-01-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 用於擴增腫瘤浸潤性淋巴細胞之工程化人造抗原呈現細胞
AU2017353427A1 (en) 2016-11-02 2019-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Bispecific antibody against BCMA and CD3 and an immunological drug for combined use in treating multiple myeloma
EP3534947A1 (en) 2016-11-03 2019-09-11 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods
WO2018085555A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Activatable anti-ctla-4 antibodies and uses thereof
US10342785B2 (en) 2016-11-04 2019-07-09 Askat Inc. Use of EP4 receptor antagonists for the treatment of NASH-associated liver cancer
EP3534933A4 (en) 2016-11-04 2020-06-24 Aximmune, Inc. BETA-ALETHINE, IMMUNE MODULATORS AND USES THEREOF
US20190345500A1 (en) 2016-11-14 2019-11-14 |Nserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for modulating stem cells proliferation or differentiation
KR20190074300A (ko) 2016-11-15 2019-06-27 제넨테크, 인크. 항-cd20/항-cd3 이중특이적 항체에 의한 치료를 위한 투약
US10660909B2 (en) 2016-11-17 2020-05-26 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018091542A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Idenix Pharmaceuticals Llc Cyclic phosphate substituted nucleoside derivatives for the treatment of liver diseases
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
US11135307B2 (en) 2016-11-23 2021-10-05 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
US11299469B2 (en) 2016-11-29 2022-04-12 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Naphthofuran derivatives, preparation, and methods of use thereof
BR112019010878A2 (pt) 2016-11-29 2019-10-01 Lindhofer Horst combinação de anticorpos multifuncionais de redirecionamento de células t com moduladores de ponto de verificação imunológico e usos dos mesmos
KR102461228B1 (ko) 2016-11-30 2022-10-31 온코메드 파마슈티칼스, 인크. Tigit-결합제를 포함하는 암 치료 방법
EP3548069A1 (en) 2016-12-01 2019-10-09 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination therapy
JP2020511407A (ja) 2016-12-01 2020-04-16 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 併用療法
KR20190104529A (ko) 2016-12-03 2019-09-10 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Car-t 세포의 조절 방법
WO2018106738A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Massachusetts Institute Of Technology Brush-arm star polymers, conjugates and particles, and uses thereof
CN110300599B (zh) 2016-12-07 2024-07-02 艾吉纳斯公司 抗体和其使用方法
KR20230037664A (ko) 2016-12-07 2023-03-16 아게누스 인코포레이티드 항-ctla-4 항체 및 이의 사용 방법
WO2018110515A1 (ja) * 2016-12-12 2018-06-21 第一三共株式会社 抗体－薬物コンジュゲートと免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせ
JP2020511408A (ja) 2016-12-12 2020-04-16 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｐｄ−ｌ１抗体及び抗アンドロゲン薬を使用してがんを治療する方法
WO2018111976A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Janssen Biotech, Inc. Pd-l1 binding fibronectin type iii domains
KR102568559B1 (ko) 2016-12-14 2023-08-18 얀센 바이오테크 인코포레이티드 Cd8a-결합 섬유결합소 iii형 도메인
WO2018111978A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Janssen Biotech, Inc. Cd137 binding fibronectin type iii domains
WO2018112360A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Evelo Biosciences, Inc. Combination therapies for treating cancer
WO2018112364A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Evelo Biosciences, Inc. Combination therapies for treating melanoma
CA3039430A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy with targeted 4-1bb (cd137) agonists
US10308644B2 (en) 2016-12-22 2019-06-04 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3558360A1 (en) 2016-12-22 2019-10-30 F. Hoffmann-La Roche AG Treatment of tumors with an anti-csf-1r antibody in combination with an anti-pd-l1 antibody after failure of anti-pd-l1/pd1 treatment
US20190322767A1 (en) 2016-12-23 2019-10-24 Innate Pharma Heterodimeric antigen binding proteins
CA3048229A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 The Johns Hopkins University Tumor and immune cell imaging based on pd-l1 expression
JP7128529B2 (ja) * 2016-12-23 2022-08-31 アールイーエムディー バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド プログラム死リガンド－１（ｐｄ－ｌ１）に結合する抗体を使用する免疫
CA3047508A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Virttu Biologics Limited Treatment of cancer
WO2018122245A1 (en) 2016-12-28 2018-07-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting the survival time of patients suffering from cms3 colorectal cancer
WO2018122249A1 (en) 2016-12-28 2018-07-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from a microsatellite stable colorectal cancer
US10961239B2 (en) 2017-01-05 2021-03-30 Bristol-Myers Squibb Company TGF beta receptor antagonists
AU2018205730B2 (en) 2017-01-05 2024-05-30 Centre Leon Berard Combined treatment with netrin-1 interfering drug and immune checkpoint inhibitors drugs
US11633393B2 (en) 2017-01-06 2023-04-25 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Tubulin binding compounds and therapeutic use thereof
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
EP3565560B1 (en) 2017-01-09 2024-05-29 OnkosXcel Therapeutics, LLC Predictive and diagnostic methods for prostate cancer
CA3049435A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Scott Grindrod Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
AU2018207172B2 (en) 2017-01-13 2023-10-12 Mink Therapeutics, Inc. T cell receptors that bind to NY-ESO-1 and methods of use thereof
MX2019008348A (es) 2017-01-18 2019-10-21 Genentech Inc Anticuerpos idiotipo contra anticuerpos anti-pd-l1 y usos de estos solicitudes relacionadas.
EP4310082A3 (en) 2017-01-20 2024-04-10 Arcus Biosciences, Inc. Azolopyrimidine for the treatment of cancer-related disorders
WO2018136796A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 Exelixis, Inc. Combinations of cabozantinib and atezolizumab to treat cancer
WO2018137681A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Beigene, Ltd. Crystalline forms of (s) -7- (1- (but-2-ynoyl) piperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahy dropyrazolo [1, 5-a] pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof
US10434095B2 (en) 2017-01-27 2019-10-08 Celgene Corporation 3-(1-oxo-4-((4-((3-oxomorpholino)methyl)benzyl)oxy)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and isotopologues thereof
EP3573718B1 (en) 2017-01-27 2022-06-01 Janssen Biotech, Inc. Cyclic dinucleotides as sting agonists
ES2891326T3 (es) 2017-01-27 2022-01-27 Janssen Biotech Inc Dinucleótidos cíclicos como agonistas de la STING
KR20190109479A (ko) 2017-02-01 2019-09-25 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. 호중구감소증의 감소 방법
JOP20190187A1 (ar) 2017-02-03 2019-08-01 Novartis Ag مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7
EP3577138A1 (en) 2017-02-06 2019-12-11 Innate Pharma Immunomodulatory antibody drug conjugates binding to a human mica polypeptide
CA3052523A1 (en) 2017-02-06 2018-08-09 Orionis Biosciences Nv Targeted chimeric proteins and uses thereof
EP3576765A4 (en) 2017-02-06 2020-12-02 Orionis Biosciences, Inc. TARGETED ENGINEERING INTERFERON AND USES OF IT
WO2018146148A1 (en) 2017-02-07 2018-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A method for predicting the response to checkpoint blockade cancer immunotherapy
WO2018146128A1 (en) 2017-02-07 2018-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Detection of kit polymorphism for predicting the response to checkpoint blockade cancer immunotherapy
EP3581645B1 (en) * 2017-02-10 2021-09-01 Chiome Bioscience Inc. Method for promoting diversification of antibody variable region
PL3579874T3 (pl) 2017-02-10 2022-02-28 Novartis Ag 1-(4-amino-5-bromo-6-(1 h-pirazol-1-ilo)pirymidyn-2-ylo)-1 h-pirazol-4-ol i jego zastosowanie w leczeniu nowotworu złośliwego
CN110662764B (zh) * 2017-02-16 2023-08-22 湘潭腾华生物科技有限公司 抗程序性死亡配体1(pd-l1)抗体及其治疗用途
US20200291089A1 (en) 2017-02-16 2020-09-17 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules comprising a trimeric ligand and uses thereof
TWI674261B (zh) 2017-02-17 2019-10-11 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 Nlrp3 調節劑
MX2019009772A (es) 2017-02-21 2019-12-02 Regeneron Pharma Anticuerpos anti-pd-1 para el tratamiento del cancer de pulmon.
CN108456251A (zh) * 2017-02-21 2018-08-28 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗pd-l1抗体及其应用
CN110573504A (zh) 2017-02-27 2019-12-13 葛兰素史克知识产权开发有限公司 作为激酶抑制剂的杂环酰胺
WO2018154529A1 (en) 2017-02-27 2018-08-30 Novartis Ag Dosing schedule for a combination of ceritinib and an anti-pd-1 antibody molecule
TW201834697A (zh) 2017-02-28 2018-10-01 美商梅爾莎納醫療公司 Her2標靶抗體－藥物結合物之組合療法
TW201837467A (zh) 2017-03-01 2018-10-16 美商建南德克公司 用於癌症之診斷及治療方法
SG11201908088RA (en) 2017-03-09 2019-10-30 Genmab As Antibodies against pd-l1
CA3056392A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Amgen Inc. Use of oncolytic viruses, alone or in combination with a checkpoint inhibitor, for the treatment of cancer
SG11201908391XA (en) 2017-03-15 2019-10-30 Cue Biopharma Inc Methods for modulating an immune response
EP3596075B1 (en) 2017-03-15 2023-10-11 F. Hoffmann-La Roche AG Azaindoles as inhibitors of hpk1
EP3596124A1 (en) 2017-03-16 2020-01-22 Innate Pharma Compositions and methods for treating cancer
US20200048321A1 (en) * 2017-03-24 2020-02-13 Orpheus Bioscience Inc. Pantids for treatment of autoimmune disorders
WO2018172508A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
CN108623686A (zh) 2017-03-25 2018-10-09 信达生物制药(苏州)有限公司 抗ox40抗体及其用途
TW202122576A (zh) * 2017-03-29 2021-06-16 臺北醫學大學 具抗原專一性的t細胞及其用途
CN110678466B (zh) 2017-03-30 2023-01-31 豪夫迈·罗氏有限公司 作为hpk1抑制剂的二氮杂萘类
MX2019011657A (es) 2017-03-30 2019-11-18 Merck Patent Gmbh Combinacion de un anticuerpo anti ligando 1 de muerte programada (pd-l1) e inhibidor de proteina cinasa dependiente de acido desoxirribonucleico (dna-pk) para tratamiento de cancer.
WO2018180007A1 (ja) * 2017-03-31 2018-10-04 ソニー株式会社 情報処理装置、情報処理方法、及び細胞分析システム
SG10202110594UA (en) 2017-03-31 2021-11-29 Bristol Myers Squibb Co Methods of treating tumor
KR20200020662A (ko) 2017-04-03 2020-02-26 온콜로지, 인크. 면역-종양학 제제와 함께 ps-표적화 항체를 사용하여 암을 치료하는 방법
US11548930B2 (en) 2017-04-04 2023-01-10 Heat Biologics, Inc. Intratumoral vaccination
US11603407B2 (en) 2017-04-06 2023-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stable antibody formulation
TWI788340B (zh) 2017-04-07 2023-01-01 美商必治妥美雅史谷比公司 抗icos促效劑抗體及其用途
BR112019021411A2 (pt) 2017-04-13 2020-05-05 Hoffmann La Roche métodos para tratar ou retardar a progressão do câncer e para melhorar a função, usos de um imunoconjugado, de um agonista, de um antagonista, composições, kit e invenção
CN110546166B (zh) 2017-04-13 2024-03-29 艾吉纳斯公司 抗cd137抗体和其使用方法
KR20200005540A (ko) 2017-04-14 2020-01-15 제넨테크, 인크. 암의 진단 및 치료 방법
RU2665790C1 (ru) * 2017-04-17 2018-09-04 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Моноклональное антитело к pd-l1
IL270021B (en) 2017-04-18 2022-08-01 Tempest Therapeutics Inc Bicyclic compounds and their use in cancer treatment
CN110856446A (zh) * 2017-04-18 2020-02-28 阿法姆海外股份有限公司 抗pd-l1抗体及其用途
AU2018256406A1 (en) 2017-04-19 2019-10-17 Marengo Therapeutics, Inc. Multispecific molecules and uses thereof
CN106939049B (zh) 2017-04-20 2019-10-01 苏州思坦维生物技术股份有限公司 拮抗抑制人pd-1抗原与其配体结合的单克隆抗体及其制备方法与应用
JP2020517737A (ja) 2017-04-21 2020-06-18 シルラゼン， インコーポレイテッド 腫瘍溶解性ワクシニアウイルスおよびチェックポイント阻害剤の併用療法
TWI778050B (zh) 2017-04-21 2022-09-21 美商醫肯納腫瘤學公司 吲哚ahr抑制劑及其用途
CN110621341A (zh) 2017-04-26 2019-12-27 百时美施贵宝公司 使二硫键还原最小化的抗体生产方法
AR111419A1 (es) 2017-04-27 2019-07-10 Novartis Ag Compuestos fusionados de indazol piridona como antivirales
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
EP3615566B1 (en) 2017-04-28 2023-12-20 Marengo Therapeutics, Inc. Multispecific molecules comprising a non-immunoglobulin heterodimerization domain and uses thereof
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
EP3615068A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
EP3615055A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
TW202402800A (zh) 2017-05-01 2024-01-16 美商艾吉納斯公司 抗ｔｉｇｉｔ抗體類和使用彼等之方法
UY37718A (es) 2017-05-05 2018-11-30 Novartis Ag 2-quinolinonas triciclicas como agentes antibacteriales
CN113896792A (zh) 2017-05-12 2022-01-07 哈普恩治疗公司 间皮素结合蛋白质
US11066392B2 (en) 2017-05-12 2021-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
UA128306C2 (uk) * 2017-05-12 2024-06-05 Джянгсу Хенгруй Медісін Ко., Лтд. ЗЛИТІ ПРОТЕЇНИ, ЯКІ МІСТЯТЬ РЕЦЕПТОР TGF-<font face="Symbol">b</font>, І ЇХ ФАРМАЦЕВТИЧНЕ ЗАСТОСУВАННЯ
WO2018208667A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
BR112019023846A2 (pt) 2017-05-16 2020-06-09 Jiangsu Hengrui Medicine Co composição farmacêutica de anticorpo de pd-l1 e uso da mesma
CN110869392A (zh) 2017-05-16 2020-03-06 百时美施贵宝公司 用抗gitr激动性抗体治疗癌症
CA3062656A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
US11220492B2 (en) 2017-05-17 2022-01-11 Arcus Biosciences, Inc. Quinazoline-pyrazole derivatives for the treatment of cancer-related disorders
BR112019024135A2 (pt) 2017-05-18 2020-06-02 Tesaro, Inc. Terapias de combinação para o tratamento de câncer
JP7285220B2 (ja) 2017-05-18 2023-06-01 モデルナティエックス インコーポレイテッド 連結したインターロイキン－１２（ｉｌ１２）ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む脂質ナノ粒子
MX2019013132A (es) 2017-05-25 2020-01-27 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos que comprenden regiones constantes pesadas modificadas.
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN111108123A (zh) 2017-05-29 2020-05-05 加马玛布斯制药公司 癌症相关的免疫抑制抑制剂
CN118356488A (zh) 2017-05-30 2024-07-19 百时美施贵宝公司 包含抗lag-3抗体或抗lag-3抗体和抗pd-1或抗pd-l1抗体的组合物
EP3630842A2 (en) 2017-05-30 2020-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Compositions comprising a combination of an anti-lag-3 antibody, a pd-1 pathway inhibitor, and an immunotherapeutic agent
PL3631454T3 (pl) 2017-05-30 2024-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Leczenie guzów lag-3 pozytywnych
WO2018222901A1 (en) 2017-05-31 2018-12-06 Elstar Therapeutics, Inc. Multispecific molecules that bind to myeloproliferative leukemia (mpl) protein and uses thereof
JOP20190279A1 (ar) 2017-05-31 2019-11-28 Novartis Ag الصور البلورية من 5-برومو -2، 6-داي (1h-بيرازول -1-يل) بيريميدين -4- أمين وأملاح جديدة
KR20200024158A (ko) 2017-05-31 2020-03-06 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 Btn1a1에 면역특이적으로 결합하는 항체 및 분자를 사용하여 암을 치료하는 방법
WO2018223004A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Xencor, Inc. Bispecific antibodies that bind cd20 and cd3
WO2018220446A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Compugen Ltd. Triple combination antibody therapies
CN110914302A (zh) 2017-06-01 2020-03-24 赛托姆克斯治疗学股份有限公司 可活化抗pdl1抗体及其使用方法
JP2020522508A (ja) 2017-06-01 2020-07-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 抗ｐｄ−１抗体を用いる腫瘍の治療方法
CN111344303A (zh) 2017-06-01 2020-06-26 Xencor股份有限公司 结合cd123和cd3的双特异性抗体
BR112019025403A2 (pt) 2017-06-02 2020-08-18 Juno Therapeutics Inc artigos de fabricação e métodos para tratamento usando terapia celular adotiva
US11820822B2 (en) * 2017-06-06 2023-11-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for sensitizing cancer cells to T cell-mediated killing by modulating molecular pathways
EP3635007A1 (en) 2017-06-06 2020-04-15 STCube & Co., Inc. Methods of treating cancer using antibodies and molecules that bind to btn1a1 or btn1a1-ligands
WO2018225093A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
WO2018225033A1 (en) 2017-06-09 2018-12-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy
JP2020523018A (ja) 2017-06-09 2020-08-06 プロビデンス ヘルス アンド サービシーズ−オレゴン がんの処置のための腫瘍反応性ヒトｔ細胞の同定のためのｃｄ３９およびｃｄ１０３の使用
WO2018229715A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 Novartis Ag Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof
CA3067909A1 (en) 2017-06-19 2018-12-27 Medicenna Therapeutics Inc. Uses and methods for il-2 superagonists, agonists, and fusions thereof
JP2020524157A (ja) 2017-06-20 2020-08-13 アンスティテュート キュリー がん併用療法における使用のためのｓｕｖ３９ｈ１ヒストンメチルトランスフェラーゼの阻害剤
GB201709808D0 (en) 2017-06-20 2017-08-02 Kymab Ltd Antibodies
US20190048072A1 (en) 2017-06-22 2019-02-14 Novartis Ag USE OF IL-1beta BINDING ANTIBODIES
WO2018235056A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag IL-1BETA BINDING ANTIBODIES FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER
IL271491B2 (en) 2017-06-22 2023-09-01 Celgene Corp Treatment of carcinoma of the liver characterized by hepatitis b virus infection
EP3642240A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
CN110785187B (zh) 2017-06-22 2024-04-05 诺华股份有限公司 针对cd73的抗体分子及其用途
EP3645738A4 (en) * 2017-06-25 2021-08-18 Systimmune, Inc. ANTI-PD-L1 ANTIBODIES AND METHOD FOR MANUFACTURING AND USING THEREOF
CA3066518A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Beigene, Ltd. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma
CN111093700B (zh) 2017-06-27 2024-07-16 纽洛可科学有限公司 抗fam19a5抗体用于治疗癌症的用途
WO2019006007A1 (en) 2017-06-27 2019-01-03 Novartis Ag POSOLOGICAL REGIMES FOR ANTI-TIM3 ANTIBODIES AND USES THEREOF
MX2019015155A (es) 2017-06-29 2020-08-03 Juno Therapeutics Inc Modelo de raton para valorar toxicidades asociadas con inmunoterapias.
LT3644999T (lt) 2017-06-30 2023-03-10 Celgene Corporation 2-(4-chlorfenil)-n-((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-5-il) metil)-2,2-difluoracetamido kompozicijos ir panaudojimo būdai
SG11201911937UA (en) 2017-06-30 2020-01-30 Bristol Myers Squibb Co Amorphous and crystalline forms of ido inhibitors
US20200140383A1 (en) 2017-07-03 2020-05-07 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 2-(4-chlorophenoxy)-n-((1 -(2-(4-chlorophenoxy)ethynazetidin-3-yl)methyl)acetamide derivatives and related compounds as atf4 inhibitors for treating cancer and other diseases
BR112020000122A2 (pt) 2017-07-03 2020-07-07 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited derivados da n-(3-(2-(4-clorofenóxi)acetamido)biciclo[1.1.1] pentan-1-il)-2-ciclobutano-1-carboxamida e compostos relacionados como inibidores do atf4 para tratamento contra o câncer e outras doenças
BR112020000209A8 (pt) * 2017-07-06 2020-08-11 Merus Nv moléculas de ligação que modulam uma atividade biológica expressa por uma célula
JP7258009B2 (ja) 2017-07-10 2023-04-14 セルジーン コーポレイション 抗増殖化合物及びその使用方法
US11623954B2 (en) 2017-07-10 2023-04-11 Innate Pharma Siglec-9-neutralizing antibodies
JP7159282B2 (ja) 2017-07-14 2022-10-24 イネイト・テューマー・イミュニティ・インコーポレイテッド Ｎｌｒｐ３モジュレーター
EP3655542A1 (en) 2017-07-18 2020-05-27 Institut Gustave Roussy Method for assessing the response to pd-1/pdl-1 targeting drugs
US20200131270A1 (en) * 2017-07-20 2020-04-30 National University Corporation Hokkaido University Combination use of inhibitor targeting pd-1/pd-l1 and cox-2 inhibitor
WO2019018730A1 (en) 2017-07-20 2019-01-24 Novartis Ag DOSAGE REGIMES FOR ANTI-LAG3 ANTIBODIES AND USES THEREOF
KR20200093518A (ko) 2017-07-21 2020-08-05 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
WO2019020593A1 (en) 2017-07-25 2019-01-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR MODULATION OF MONOCYTOPOISIS
WO2019021208A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS
EP3658914A1 (en) 2017-07-28 2020-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Predictive peripheral blood biomarker for checkpoint inhibitors
WO2019023525A1 (en) * 2017-07-28 2019-01-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. ENHANCED IMMUNOTHERAPY OF CANCER USING TARGETED TRANSCRIPTION MODULATORS
EP3661948B1 (en) 2017-08-04 2022-06-01 BicycleTx Limited Bicyclic peptide ligands specific for cd137
MX2020001198A (es) 2017-08-04 2020-09-07 Genmab As Agentes de union que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) y grupo de diferenciacion 137 (cd137) y uso de los mismos.
WO2019027858A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Merck Sharp & Dohme Corp. BENZO [B] STING THIOPHEN AGONISTS FOR THE TREATMENT OF CANCER
RU2020109328A (ru) 2017-08-04 2021-09-06 Мерк Шарп И Доум Корп. Комбинации антагонистов pd-1 и бензо[b]тиофеновых агонистов sting для лечения рака
MX2020001451A (es) 2017-08-07 2020-08-06 Amgen Inc Tratamiento de cancer de mama triple negativo o cancer colorrectal con metastasis hepaticas con un anticuerpo anti-pd-l1 y un virus oncolitico.
WO2019035938A1 (en) 2017-08-16 2019-02-21 Elstar Therapeutics, Inc. MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF
SG11202001310SA (en) 2017-08-17 2020-03-30 Ikena Oncology Inc Ahr inhibitors and uses thereof
EP4364741A3 (en) 2017-08-18 2024-07-03 Cothera Bioscience, Inc. Polymorphic form of tg02
CN111094982A (zh) 2017-08-28 2020-05-01 百时美施贵宝公司 用于治疗和诊断癌症的tim-3拮抗剂
AU2018326875A1 (en) 2017-09-04 2020-03-19 Agenus Inc. T cell receptors that bind to mixed lineage leukemia (MLL)-specific phosphopeptides and methods of use thereof
TW201922721A (zh) 2017-09-07 2019-06-16 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 化學化合物
WO2019053617A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited CHEMICAL COMPOUNDS
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
US20210060158A1 (en) 2017-09-19 2021-03-04 Institut Curie Agonist of aryl hydrocarbon receptor for use in cancer combination therapy
WO2019059411A1 (en) 2017-09-20 2019-03-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha DOSAGE FOR POLYTHERAPY USING PD-1 AXIS BINDING ANTAGONISTS AND GPC3 TARGETING AGENT
IL295603B2 (en) 2017-09-22 2024-03-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
US11879137B2 (en) 2017-09-22 2024-01-23 The Children's Medical Center Corporation Treatment of type 1 diabetes and autoimmune diseases or disorders
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
WO2019061324A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Curis Inc. CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS
AU2018338901A1 (en) 2017-09-30 2020-05-07 Tesaro, Inc. Combination therapies for treating cancer
EA039662B1 (ru) 2017-10-03 2022-02-24 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Антитела, специфичные к cd47 и pd-l1
EP3692033A1 (en) 2017-10-05 2020-08-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (sting) useful in treating hiv
EP3692034A1 (en) 2017-10-05 2020-08-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (sting)
CA3074588A1 (en) 2017-10-06 2019-04-11 Innate Pharma Restoration of t cell activity via the cd39/cd73 axis
US11801240B2 (en) 2017-10-06 2023-10-31 Tesaro, Inc. Combination therapies and uses thereof
US11649212B2 (en) 2017-10-09 2023-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US11203592B2 (en) 2017-10-09 2021-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
AU2018348432A1 (en) 2017-10-09 2020-04-02 Enterome S.A. Microbiota sequence variants of tumor-related antigenic epitopes
EP3470426A1 (en) 2017-10-10 2019-04-17 Numab Therapeutics AG Multispecific antibody
WO2019075090A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Tilos Therapeutics, Inc. ANTI-LAP ANTIBODIES AND USES THEREOF
EP3694873A1 (en) 2017-10-10 2020-08-19 Numab Therapeutics AG Multispecific antibody
CA3075337A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Numab Therapeutics AG Antibodies targeting cd137 and methods of use thereof
AU2018348350B2 (en) 2017-10-11 2024-05-02 Aurigene Oncology Limited Crystalline forms of 3-substituted 1,2,4-oxadiazole
JP7395471B2 (ja) 2017-10-13 2023-12-11 オーセ イミュノセラピューティクス 改変抗ＳＩＲＰａ抗体及びその使用
EA202090739A1 (ru) 2017-10-13 2020-09-07 Харпун Терапьютикс, Инк. Белки, связывающие антиген созревания в-клеток
WO2019075468A1 (en) 2017-10-15 2019-04-18 Bristol-Myers Squibb Company TUMOR TREATMENT METHODS
TW201925223A (zh) 2017-10-18 2019-07-01 美商艾爾潘免疫科學有限公司 變異型icos 配位體免疫調節蛋白及相關組合物及方法
US20210189336A1 (en) 2017-10-18 2021-06-24 Vivia Biotech, S.L. Bite-activated car-t cells
MX2020004074A (es) 2017-10-19 2020-10-16 Debiopharm Int Sa Producto de combinacion para el tratamiento de cancer.
WO2019081983A1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Novartis Ag CD32B TARGETING ANTIBODIES AND METHODS OF USE
US11718679B2 (en) 2017-10-31 2023-08-08 Compass Therapeutics Llc CD137 antibodies and PD-1 antagonists and uses thereof
US20210179607A1 (en) 2017-11-01 2021-06-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted tetrahydroquinolin compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
BR112020008323A2 (pt) 2017-11-01 2020-11-03 Juno Therapeutics Inc anticorpos e receptores de antígenos quiméricos específicos para antígeno de maturação de células b
US11066475B2 (en) 2017-11-01 2021-07-20 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for B-cell maturation antigen and encoding polynucleotides
US12031975B2 (en) 2017-11-01 2024-07-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
EP3704159A1 (en) 2017-11-01 2020-09-09 Bristol-Myers Squibb Company Immunostimulatory agonistic antibodies for use in treating cancer
CN114632150B (zh) * 2017-11-02 2023-12-19 正大天晴药业集团股份有限公司 一种抗pd-l1人源化单克隆抗体的药物组合物
BR112020008537A2 (pt) 2017-11-03 2020-10-06 Aurigene Discovery Technologies Limited inibidores duplos de vias da tim-3 e da pd-1
CA3081675A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Conjoint therapies for immunomodulation
WO2019090198A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Isofuranone compounds useful as hpk1 inhibitors
BR112020008316A2 (pt) 2017-11-06 2020-10-20 Bristol-Myers Squibb Company métodos para o tratamento de um tumor
AU2018359967A1 (en) 2017-11-06 2020-04-23 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
SG11202004167XA (en) * 2017-11-08 2020-06-29 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Immunogenic compositions and uses therefor
US20200353050A1 (en) 2017-11-10 2020-11-12 Armo Biosciences, Inc. Compositions and methods of use of interleukin-10 in combination with immune check-point pathway inhibitors
EP3710057A1 (en) 2017-11-14 2020-09-23 Pfizer Inc Ezh2 inhibitor combination therapies
BR112020008258B8 (pt) 2017-11-14 2023-01-31 Merck Sharp & Dohme Compostos de biarila substituída ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, sua composição e seu uso como inibidores de indoleamina 2,3-dioxigenase (ido)
WO2019099294A1 (en) 2017-11-14 2019-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
AR113696A1 (es) 2017-11-17 2020-06-03 Merck Sharp & Dohme Anticuerpos específicos para el transcrito similar a la inmunoglobulina tipo 3 (ilt3) y sus usos
US20210079015A1 (en) 2017-11-17 2021-03-18 Novartis Ag Novel dihydroisoxazole compounds and their use for the treatment of hepatitis b
US20200354458A1 (en) * 2017-11-20 2020-11-12 Taizhou Mabtech Pharmaceutical Co., Ltd. Bifunctional Fusion Protein Targeting CD47 and PD-L1
CA3083158A1 (en) 2017-11-24 2019-05-31 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Methods and compositions for treating cancers
US11638760B2 (en) 2017-11-27 2023-05-02 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
WO2019108795A1 (en) 2017-11-29 2019-06-06 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive b-cell lymphomas using a combination comprising btk inhibitors
TW201925782A (zh) 2017-11-30 2019-07-01 瑞士商諾華公司 靶向bcma之嵌合抗原受體及其用途
KR20200090823A (ko) * 2017-11-30 2020-07-29 제넨테크, 인크. 항-pd-l1 항체 및 pd-l1 탐지를 위하여 동일한 항체를 이용하는 방법
US11266619B2 (en) 2017-12-01 2022-03-08 Sbi Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical composition for enhancing antitumor effect by immune checkpoint inhibitor
BR112020011295A2 (pt) 2017-12-04 2020-11-24 Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. anticorpo biespecífico anti-pd-l1/anti-cd47 com estrutura semelhante ao anticorpo natural e em forma de heterodímero e preparação do mesmo
WO2019113464A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Elstar Therapeutics, Inc. Multispecific molecules and uses thereof
CN111712509A (zh) 2017-12-15 2020-09-25 詹森生物科技公司 作为sting激动剂的环状二核苷酸
EP3724225A1 (en) 2017-12-15 2020-10-21 Juno Therapeutics, Inc. Anti-cct5 binding molecules and methods of use thereof
CN111741976A (zh) 2017-12-19 2020-10-02 F星贝塔有限公司 包括pd-l1抗原结合位点的fc结合片段
GB201721338D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Kymab Ltd Anti-icos Antibodies
EP3728314A1 (en) 2017-12-19 2020-10-28 Kymab Limited Bispecific antibody for icos and pd-l1
US11685761B2 (en) 2017-12-20 2023-06-27 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
WO2019123285A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Novartis Ag Fused tricyclic pyrazolo-dihydropyrazinyl-pyridone compounds as antivirals
US20220305127A1 (en) 2017-12-21 2022-09-29 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
CA3086763A1 (en) 2017-12-26 2019-07-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2019129137A1 (zh) 2017-12-27 2019-07-04 信达生物制药(苏州)有限公司 抗lag-3抗体及其用途
WO2019129054A1 (zh) 2017-12-27 2019-07-04 信达生物制药(苏州)有限公司 三链抗体、其制备方法及其用途
CN109970856B (zh) 2017-12-27 2022-08-23 信达生物制药(苏州)有限公司 抗lag-3抗体及其用途
WO2019133747A1 (en) 2017-12-27 2019-07-04 Bristol-Myers Squibb Company Anti-cd40 antibodies and uses thereof
CN109970857B (zh) 2017-12-27 2022-09-30 信达生物制药(苏州)有限公司 抗pd-l1抗体及其用途
WO2019129136A1 (zh) 2017-12-27 2019-07-04 信达生物制药(苏州)有限公司 抗pd-l1抗体及其用途
CA3078849A1 (en) * 2017-12-28 2019-07-04 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Antibodies and variants thereof against pd-l1
US11865081B2 (en) 2017-12-29 2024-01-09 Virogin Biotech Canada Ltd. Oncolytic viral delivery of therapeutic polypeptides
US11965188B2 (en) 2018-01-03 2024-04-23 Palleon Pharmaceuticals Inc. Recombinant human sialidases, sialidase fusion proteins, and methods of using the same
EP3735265A4 (en) * 2018-01-03 2021-11-10 Qu Biologics Inc. INNATE TARGETING OF ADOPTIVE CELL THERAPIES
US20210072244A1 (en) 2018-01-04 2021-03-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma resistant
US11447449B2 (en) 2018-01-05 2022-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
CN112218651A (zh) 2018-01-08 2021-01-12 诺华公司 用于与嵌合抗原受体疗法组合的免疫增强rna
CN112004537A (zh) 2018-01-09 2020-11-27 穿梭药业公司 用于治疗人疾病的选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂
BR112020013475A2 (pt) * 2018-01-10 2020-12-08 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Anticorpo de pd-l1, fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, e uso farmacêutico do mesmo
WO2019140229A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against tim3 and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
BR112020013144A2 (pt) 2018-01-12 2020-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Terapia de combinação com anticorpos anti-il-8 e anti-corpos anti-pd-1 para tratamento do câncer
WO2019140387A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
CA3125731A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 KDAc Therapeutics, Inc. Combination of a selective histone deacetylase 3 (hdac3) inhibitor and an immunotherapy agent for the treatment of cancer
JP2021511372A (ja) 2018-01-16 2021-05-06 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｔｉｍ３に対する抗体で癌を処置する方法
US11078283B2 (en) 2018-01-17 2021-08-03 Apexigen, Inc. Anti-PD-L1 antibodies and methods of use
SG11202006823XA (en) 2018-01-22 2020-08-28 Bristol Myers Squibb Co Compositions and methods of treating cancer
CA3096287A1 (en) 2018-01-22 2019-07-25 Pascal Biosciences Inc. Cannabinoids and derivatives for promoting immunogenicity of tumor and infected cells
SG11202006985TA (en) 2018-01-24 2020-08-28 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Composition and method for reducing thrombocytopenia via the administration of plinabulin
IL312674A (en) 2018-01-29 2024-07-01 Merck Patent Gmbh GCN2 inhibitors and uses thereof
TWI816742B (zh) 2018-01-29 2023-10-01 美商維泰克斯製藥公司 Gcn2抑制劑及其用途
CA3090249A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Novartis Ag Combination therapy using a chimeric antigen receptor
JP7383620B2 (ja) 2018-01-31 2023-11-20 セルジーン コーポレイション 養子細胞療法およびチェックポイント阻害剤を使用する併用療法
WO2019152979A1 (en) 2018-02-05 2019-08-08 Orionis Biosciences, Inc. Fibroblast binding agents and use thereof
WO2019157124A1 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Bristol-Myers Squibb Company Combination of a tetanus toxoid, anti-ox40 antibody and/or anti-pd-1 antibody to treat tumors
EP3752203A1 (en) 2018-02-13 2020-12-23 Novartis AG Chimeric antigen receptor therapy in combination with il-15r and il15
WO2019162325A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of sk1 as biomarker for predicting response to immunecheckpoint inhibitors
WO2019165315A1 (en) 2018-02-23 2019-08-29 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists alone or in combination
JP7391027B2 (ja) 2018-02-26 2023-12-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｔｉｇｉｔ及び抗ｐｄ－ｌ１アンタゴニスト抗体による治療のための投薬
AU2019227607C1 (en) 2018-02-27 2023-07-20 Incyte Corporation Imidazopyrimidines and triazolopyrimidines as A2A / A2B inhibitors
WO2019168914A1 (en) * 2018-02-27 2019-09-06 The Methodist Hospital System Irf-4 engineered t cells and uses thereof in treating cancer
WO2019166951A1 (en) 2018-02-28 2019-09-06 Novartis Ag Indole-2-carbonyl compounds and their use for the treatment of hepatitis b
CA3090620A1 (en) 2018-03-06 2019-09-12 Institut Curie Inhibitor of setdb1 histone methyltransferase for use in cancer combination therapy
BR112020018585A8 (pt) 2018-03-12 2022-12-06 Inst Nat Sante Rech Med Uso de mimeticos de restrição calórica para potencializar a quimioimunoterapia para o tratamento de câncer
EP3766499A4 (en) * 2018-03-13 2021-04-21 Osaka University TUMOR IMMUNE STIMULATOR
AU2019233577A1 (en) 2018-03-13 2020-09-03 Ose Immunotherapeutics Use of anti-human SIRPa v1 antibodies and method for producing anti-SIRPa v1 antibodies
KR20200131270A (ko) 2018-03-14 2020-11-23 메르크 파텐트 게엠베하 대상체에서의 암을 치료하기 위한 화합물 및 이의 용도
KR20230020023A (ko) 2018-03-14 2023-02-09 서피스 온콜로지, 인크. Cd39에 결합하는 항체 및 이의 용도
WO2019178364A2 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules and uses thereof
US20210238280A1 (en) 2018-03-14 2021-08-05 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof
AU2019239747A1 (en) 2018-03-21 2020-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies binding to VISTA at acidic pH
SG11202008707YA (en) 2018-03-22 2020-10-29 Surface Oncology Inc Anti-il-27 antibodies and uses thereof
KR20200135830A (ko) 2018-03-23 2020-12-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Mica 및/또는 micb에 대한 항체 및 그의 용도
CN110305210B (zh) 2018-03-27 2023-02-28 信达生物制药(苏州)有限公司 新型抗体分子、其制备方法及其用途
WO2019184909A1 (zh) 2018-03-27 2019-10-03 信达生物制药(苏州)有限公司 新型抗体分子、其制备方法及其用途
CN108546298B (zh) * 2018-03-29 2021-05-14 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种特异性结合pd-1的单克隆抗体
WO2019185792A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Philogen S.P.A Cancer treatment using immunoconjugates and immune check-point inhibitors
CN108546299B (zh) * 2018-03-29 2019-09-24 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 解除pd-1对机体免疫抑制的靶向分子
EA202091871A1 (ru) 2018-03-30 2021-06-22 Мерус Н.В. Поливалентное антитело
JP2021519771A (ja) 2018-03-30 2021-08-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 腫瘍を処置する方法
WO2019195063A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aza-benzothiophene compounds as sting agonists
TWI793294B (zh) 2018-04-03 2023-02-21 美商默沙東有限責任公司 Sting促效劑化合物
WO2019195452A1 (en) 2018-04-04 2019-10-10 Bristol-Myers Squibb Company Anti-cd27 antibodies and uses thereof
US11874276B2 (en) 2018-04-05 2024-01-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. STING levels as a biomarker for cancer immunotherapy
WO2019193541A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Bicyclic aromatic ring derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors
WO2019193540A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heteroaryl derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors
AU2019252795A1 (en) 2018-04-12 2020-10-29 Bristol-Myers Squibb Company Anticancer combination therapy with cd73 antagonist antibody and pd-1/pd-l1 axis antagonist antibody
US20210147547A1 (en) 2018-04-13 2021-05-20 Novartis Ag Dosage Regimens For Anti-Pd-L1 Antibodies And Uses Thereof
US10973834B2 (en) 2018-04-16 2021-04-13 Arrys Therapeutics, Inc. EP4 inhibitors and use thereof
CN111989095A (zh) 2018-04-16 2020-11-24 上海岸阔医药科技有限公司 预防或治疗肿瘤疗法副作用的方法
CN108727504B (zh) 2018-04-16 2021-08-27 泉州向日葵生物科技有限公司 一种ifn与抗pd-l1抗体的融合蛋白及其应用
JP7361713B2 (ja) 2018-04-17 2023-10-16 テンペスト セラピューティクス，インク． 二環式カルボキサミドおよびその使用方法
KR20210003170A (ko) 2018-04-18 2021-01-11 젠코어 인코포레이티드 IL-15/IL-15Rα 이종이량체 Fc 융합 단백질 및 이의 용도
MX2020010910A (es) 2018-04-18 2021-02-09 Xencor Inc Proteinas de fusion heterodimericas dirigidas a pd-1 que contienen proteinas de fusion il-15 / il-15ra fc y dominios de union al antigeno pd-1 y usos de los mismos.
WO2019204743A1 (en) 2018-04-19 2019-10-24 Checkmate Pharmaceuticals, Inc. Synthetic rig-i-like receptor agonists
EP3781687A4 (en) 2018-04-20 2022-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. NEW RIG-I SUBSTITUTED AGONISTS: COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2019209896A1 (en) 2018-04-25 2019-10-31 Innate Tumor Immunity, Inc. Nlrp3 modulators
EP3784688A2 (en) 2018-04-26 2021-03-03 Agenus Inc. Heat shock protein-binding peptide compositions and methods of use thereof
WO2019207030A1 (en) 2018-04-26 2019-10-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting a response with an immune checkpoint inhibitor in a patient suffering from a lung cancer
US20210047405A1 (en) 2018-04-27 2021-02-18 Novartis Ag Car t cell therapies with enhanced efficacy
EP3788369A1 (en) 2018-05-01 2021-03-10 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
WO2019213340A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Uracil derivatives as mer-axl inhibitors
BR112020022392A2 (pt) 2018-05-04 2021-02-02 Incyte Corporation formas sólidas de um inibidor de fgfr e processos para preparação das mesmas
RU2020136057A (ru) 2018-05-04 2022-05-04 Толлиз Лиганды tlr3, которые активируют как эпителиальные, так и миелоидные клетки
JP2021523118A (ja) 2018-05-04 2021-09-02 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ阻害剤の塩
JP2021522298A (ja) 2018-05-04 2021-08-30 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 癌治療のためのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１、ＴＧＦβおよびＤＮＡ−ＰＫの同時阻害
JP7531404B2 (ja) 2018-05-15 2024-08-09 メディミューン リミテッド 癌の処置
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
CA3100731A1 (en) 2018-05-18 2019-11-21 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as a2a / a2b inhibitors
KR20210021996A (ko) 2018-05-23 2021-03-02 셀진 코포레이션 병용 사용을 위한 bcma 및 cd3에 대한 항증식성 화합물 및 이중특이성 항체
US10969381B2 (en) 2018-05-23 2021-04-06 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma and the use of companion biomarkers for 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl)benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile
AR126019A1 (es) 2018-05-30 2023-09-06 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
US11352320B2 (en) 2018-05-31 2022-06-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted [1.1.1] bicyclo compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
WO2019232319A1 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions and methods for inhibiting cd73
CN112165974A (zh) 2018-05-31 2021-01-01 诺华股份有限公司 乙型肝炎抗体
WO2019232244A2 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
AU2019277029C1 (en) 2018-06-01 2024-01-04 Novartis Ag Binding molecules against BCMA and uses thereof
AU2019276656A1 (en) 2018-06-01 2021-01-07 Novartis Ag Dosing of a bispecific antibody that bind CD123 and CD3
US20210221908A1 (en) 2018-06-03 2021-07-22 Lamkap Bio Beta Ltd. Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47
CN110563842B (zh) * 2018-06-06 2022-07-29 浙江博锐生物制药有限公司 针对程序性死亡配体(pd-l1)的抗体及其应用
US11266615B2 (en) 2018-06-08 2022-03-08 Harrow Ip, Llc Pyrimethamine-based pharmaceutical compositions and methods for fabricating thereof
EP3813803A1 (en) 2018-06-08 2021-05-05 Harrow IP, LLC Pyrimethamine-based pharmaceutical compositions and methods for fabricating thereof
TW202016139A (zh) 2018-06-13 2020-05-01 瑞士商諾華公司 Bcma 嵌合抗原受體及其用途
JP2021528393A (ja) 2018-06-15 2021-10-21 フラグシップ パイオニアリング イノベーションズ ブイ，インコーポレーテッド 後細胞シグナル伝達因子の調節による免疫活性の上昇
SG11202012435UA (en) 2018-06-18 2021-01-28 Innate Pharma Compositions and methods for treating cancer
WO2019245817A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 Armo Biosciences, Inc. Compositions and methods of use of il-10 agents in conjunction with chimeric antigen receptor cell therapy
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
CA3103017A1 (en) 2018-06-23 2019-12-26 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor
EP3814348B9 (en) 2018-06-27 2023-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted naphthyridinone compounds useful as t cell activators
PT3814347T (pt) 2018-06-27 2023-07-18 Bristol Myers Squibb Co Compostos de naftiridinona úteis como ativadores de células t
EP3818083A2 (en) 2018-07-03 2021-05-12 Elstar Therapeutics, Inc. Anti-tcr antibody molecules and uses thereof
CN112424228B (zh) 2018-07-04 2024-08-09 豪夫迈·罗氏有限公司 新型双特异性激动性4-1bb抗原结合分子
US11161850B2 (en) 2018-07-05 2021-11-02 Incyte Corporation Fused pyrazine derivatives as A2A / A2B inhibitors
US11292792B2 (en) 2018-07-06 2022-04-05 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic CRBN ligands and uses thereof
KR20210030405A (ko) 2018-07-09 2021-03-17 파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크. Ilt4에 결합하는 항체
JP2021529814A (ja) 2018-07-09 2021-11-04 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化学化合物
HUE063715T2 (hu) 2018-07-10 2024-01-28 Novartis Ag 3-(5-hidroxi-1-oxoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion származékok és alkalmazásuk ikaros család cinkujj-2 (IKZF2)-függõ betegségek kezelésében
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
EP3820992A2 (en) 2018-07-11 2021-05-19 Actym Therapeutics, Inc. Engineered immunostimulatory bacterial strains and uses thereof
AU2019301120A1 (en) 2018-07-11 2021-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies binding to VISTA at acidic pH
CA3106046A1 (en) 2018-07-12 2020-01-16 F-Star Beta Limited Antibody molecules that bind pd-l1 and cd137
EP3820898A1 (en) 2018-07-12 2021-05-19 F-Star Beta Limited Antibody molecules that bind cd137 and ox40
GB201811408D0 (en) 2018-07-12 2018-08-29 F Star Beta Ltd CD137 Binding Molecules
WO2020014583A1 (en) 2018-07-13 2020-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Ox-40 agonist, pd-1 pathway inhibitor and ctla-4 inhibitor combination for use in a mehtod of treating a cancer or a solid tumor
AU2019306582B2 (en) 2018-07-18 2023-03-16 Arcus Biosciences, Inc. Solid forms of an azolopyrimidine compound
TW202011991A (zh) 2018-07-18 2020-04-01 美商建南德克公司 用pd-1軸結合拮抗劑、抗代謝劑及鉑劑治療肺癌之方法
AU2019306628A1 (en) 2018-07-20 2021-02-11 Surface Oncology, LLC Anti-CD112R compositions and methods
US20210355113A1 (en) 2018-07-23 2021-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2020023355A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
TW202019905A (zh) 2018-07-24 2020-06-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 異喹啉化合物及其用途
MA53381A (fr) 2018-07-24 2021-06-02 Amgen Inc Association d'inhibiteurs de la voie lilrb1/2 et d'inhibiteurs de la voie pd-1
WO2020023551A1 (en) 2018-07-24 2020-01-30 Genentech, Inc. Naphthyridine compounds and uses thereof
CN112041348B (zh) 2018-07-25 2023-09-22 天境生物科技(上海)有限公司 抗cd73抗pd-l1双特异性抗体
SG11202100693UA (en) 2018-07-26 2021-02-25 Bristol Myers Squibb Co Lag-3 combination therapy for the treatment of cancer
WO2020030634A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers
WO2020031107A1 (en) 2018-08-08 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
WO2020033791A1 (en) 2018-08-09 2020-02-13 Verseau Therapeutics, Inc. Oligonucleotide compositions for targeting ccr2 and csf1r and uses thereof
WO2020029274A1 (zh) * 2018-08-10 2020-02-13 苏州奥特铭医药科技有限公司 一种减毒棒状病毒的制备方法及应用
MX2021001703A (es) 2018-08-13 2021-04-19 Inhibrx Inc Polipeptidos de union a ox40 y sus usos.
JP2021534180A (ja) 2018-08-16 2021-12-09 イネイト・テューマー・イミュニティ・インコーポレイテッドInnate Tumor Immunity, Inc. 置換４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン化合物およびその製造の改良法
ES2930171T3 (es) 2018-08-16 2022-12-07 Innate Tumor Immunity Inc Moduladores de NLRP3 derivados de imidazo[4,5-C]quinolina
CN112996567A (zh) 2018-08-16 2021-06-18 先天肿瘤免疫公司 咪唑并[4,5-c]喹啉衍生的nlrp3-调节剂
EP3841126A4 (en) * 2018-08-20 2022-08-10 1Globe Biomedical Co., Ltd. NOVEL CANCER IMMUNOTHERAPY ANTIBODY COMPOSITIONS
WO2020043683A1 (en) 2018-08-27 2020-03-05 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Combination therapies comprising cd137/her2 bispecific agents and pd-1 axis inhibitors and uses thereof
WO2020044206A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors for use in the treatment cancer
US11253525B2 (en) 2018-08-29 2022-02-22 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US10959986B2 (en) 2018-08-29 2021-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
JP7407822B2 (ja) 2018-08-30 2024-01-04 エイチシーダブリュー バイオロジックス インコーポレイテッド 単鎖キメラポリペプチドおよびその使用
WO2020047299A1 (en) 2018-08-30 2020-03-05 HCW Biologics, Inc. Multi-chain chimeric polypeptides and uses thereof
CN113015744A (zh) 2018-08-30 2021-06-22 Hcw生物科技公司 单链嵌合多肽和多链嵌合多肽以及其用途
TW202031273A (zh) 2018-08-31 2020-09-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 抗ｐｄ－１抗體難治療性之非小細胞肺癌（ｎｓｃｌｃ）病患的治療
JP7535500B2 (ja) 2018-09-03 2024-08-16 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｔｅａｄモジュレーターとして有用なカルボキサミドおよびスルホンアミド誘導体
WO2020048942A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for enhancing cytotoxic t lymphocyte-dependent immune responses
CN112955155A (zh) * 2018-09-07 2021-06-11 总医院公司 用于免疫检查点抑制的组合物和方法
US12030875B2 (en) 2018-09-07 2024-07-09 PIC Therapeutics, Inc. EIF4E inhibitors and uses thereof
BR112021004287A2 (pt) 2018-09-07 2021-08-03 Pfizer Inc. anticorpos anti-avss8 e composições e usos dos mesmos
WO2020053742A2 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Novartis Ag Anti-hla-hbv peptide antibodies
EP3849554A4 (en) 2018-09-11 2022-06-01 Curis, Inc. POLYTHERAPY WITH A PHOSPHOINONOSITIDE 3-KINASE INHIBITOR HAVING A ZINC-BINDING METAL
US11072610B2 (en) 2018-09-12 2021-07-27 Novartis Ag Antiviral pyridopyrazinedione compounds
JP7470105B2 (ja) 2018-09-13 2024-04-17 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー 非マイクロサテライト高不安定性／ミスマッチ修復の良好な結腸直腸がんを処置するためのｐｄ－１アンタゴニストおよびｌａｇ３アンタゴニストの組み合わせ
US20220073638A1 (en) 2018-09-19 2022-03-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical composition for the treatment of cancers resistant to immune checkpoint therapy
EP3853611A1 (en) 2018-09-19 2021-07-28 F. Hoffmann-La Roche AG Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
CN113015526A (zh) 2018-09-19 2021-06-22 豪夫迈·罗氏有限公司 螺环2,3-二氢-7-氮杂吲哚化合物及其用途
EP3852524B1 (en) 2018-09-20 2023-06-28 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of tils from cryopreserved tumor samples
KR20210062634A (ko) 2018-09-21 2021-05-31 제넨테크, 인크. 3중-음성 유방암에 대한 진단 방법
KR20210086623A (ko) 2018-09-25 2021-07-08 하푼 테라퓨틱스, 인크. Ddl3 결합 단백질 및 사용 방법
JP2022502399A (ja) 2018-09-26 2022-01-11 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung がんの治療のためのｐｄ−１アンタゴニスト、ａｔｒインヒビター、および白金製剤の組合せ
WO2020069372A1 (en) 2018-09-27 2020-04-02 Elstar Therapeutics, Inc. Csf1r/ccr2 multispecific antibodies
WO2020069409A1 (en) 2018-09-28 2020-04-02 Novartis Ag Cd19 chimeric antigen receptor (car) and cd22 car combination therapies
EP3856779A1 (en) 2018-09-28 2021-08-04 Novartis AG Cd22 chimeric antigen receptor (car) therapies
CN110960679A (zh) * 2018-09-28 2020-04-07 江苏康缘药业股份有限公司 一种抗肿瘤的药物组合物及其应用
CA3113379A1 (en) 2018-09-29 2020-04-02 Novartis Ag Process of manufacture of a compound for inhibiting the activity of shp2
WO2020069402A1 (en) 2018-09-30 2020-04-02 Genentech, Inc. Cinnoline compounds and for the treatment of hpk1-dependent disorders such as cancer
WO2020070053A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of inhibitors of stress granule formation for targeting the regulation of immune responses
TW202024053A (zh) 2018-10-02 2020-07-01 美商建南德克公司 異喹啉化合物及其用途
JP2022503959A (ja) 2018-10-03 2022-01-12 ゼンコア インコーポレイテッド Ｉｌ－１２ヘテロ二量体ｆｃ－融合タンパク質
WO2020072695A1 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Genentech, Inc. 8-aminoisoquinoline compounds and uses thereof
KR20210072059A (ko) 2018-10-09 2021-06-16 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 암을 치료하기 위한 항-MerTK 항체
WO2020076969A2 (en) 2018-10-10 2020-04-16 Tilos Therapeutics, Inc. Anti-lap antibody variants and uses thereof
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
MA53862A (fr) 2018-10-12 2022-01-19 Xencor Inc Protéines de fusion fc d'il-15/il-15ralpha ciblant pd-1 et utilisations dans des polythérapies faisant intervenir celles-ci
WO2020081493A1 (en) 2018-10-16 2020-04-23 Molecular Templates, Inc. Pd-l1 binding proteins
WO2020079581A1 (en) 2018-10-16 2020-04-23 Novartis Ag Tumor mutation burden alone or in combination with immune markers as biomarkers for predicting response to targeted therapy
MX2021004036A (es) * 2018-10-17 2021-08-24 Immunome Inc Anticuerpos biespecíficos dirigidos a exosomas.
EP3867646A1 (en) 2018-10-18 2021-08-25 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
WO2020079164A1 (en) 2018-10-18 2020-04-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combination of a big-h3 antagonist and an immune checkpoint inhibitor for the treatment of solid tumor
KR20210080437A (ko) 2018-10-19 2021-06-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 흑색종을 위한 조합 요법
WO2020086479A1 (en) 2018-10-22 2020-04-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing
JP2022505647A (ja) 2018-10-23 2022-01-14 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 腫瘍の処置方法
JP2022512688A (ja) * 2018-10-24 2022-02-07 シャイア－エヌピーエス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｇｌｐ－２融合ポリペプチドならびに消化管の状態の処置および予防のための使用
KR20210084552A (ko) 2018-10-29 2021-07-07 위스콘신 얼럼나이 리서어치 화운데이션 향상된 암 면역요법을 위한 면역관문 억제제와 복합체화된 덴드리틱 폴리머
MX2021004906A (es) 2018-10-29 2021-09-10 Mersana Therapeutics Inc Conjugados de anticuerpo modificado con cisteína-fármaco con enlazadores que contienen péptidos.
US11564995B2 (en) 2018-10-29 2023-01-31 Wisconsin Alumni Research Foundation Peptide-nanoparticle conjugates
US20230053449A1 (en) 2018-10-31 2023-02-23 Novartis Ag Dc-sign antibody drug conjugates
WO2020092854A2 (en) 2018-11-01 2020-05-07 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for g protein-coupled receptor class c group 5 member d (gprc5d)
EP3873943A2 (en) 2018-11-01 2021-09-08 Juno Therapeutics, Inc. Methods for treatment using chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen
US20210395240A1 (en) 2018-11-01 2021-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted pyrazole compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
WO2020096871A1 (en) 2018-11-06 2020-05-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted tricyclic compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
US20210369842A1 (en) 2018-11-06 2021-12-02 Genmab A/S Antibody formulation
WO2020097409A2 (en) 2018-11-08 2020-05-14 Modernatx, Inc. Use of mrna encoding ox40l to treat cancer in human patients
BR112021007448A2 (pt) 2018-11-14 2021-10-26 Bayer Aktiengesellschaft Combinação farmacêutica de anticorpos anti-ceacam6 e anti-pd-1 ou anti-pd-l1 para o tratamento de câncer
TW202028222A (zh) 2018-11-14 2020-08-01 美商Ionis製藥公司 Foxp3表現之調節劑
PL3880186T3 (pl) 2018-11-14 2024-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Doogniskowe podawanie inhibitorów pd-1 do leczenia raka skóry
WO2020102501A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Anti-nkg2a antibodies and uses thereof
AU2019381827A1 (en) 2018-11-16 2021-06-10 Juno Therapeutics, Inc. Methods of dosing engineered T cells for the treatment of B cell malignancies
SG11202104923YA (en) 2018-11-16 2021-06-29 Arqule Inc Pharmaceutical combination for treatment of cancer
EP3880231A1 (en) 2018-11-16 2021-09-22 NeoImmuneTech, Inc. Method of treating a tumor with a combination of il-7 protein and an immune checkpoint inhibitor
KR20210093964A (ko) 2018-11-20 2021-07-28 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 치환된 아미노 트리아졸로피리미딘 및 아미노 트리아졸로피라진 아데노신 수용체 길항제, 제약 조성물 및 그의 용도
US20230183379A1 (en) 2018-11-20 2023-06-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Bispecific antibody targeting transferrin receptor 1 and soluble antigen
WO2020106886A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 Cornell University Macrocyclic complexes of radionuclides and their use in radiotherapy of cancer
EP3883576A4 (en) 2018-11-20 2022-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED AMINOTRIAZOLOPYRIMIDINES AND AMINO-TRIAZOLOPYRAZINE ADENOSINE RECEPTOR ANTAGONISTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND THEIR USE
WO2020104479A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers and resistant cancers with anti transferrin receptor 1 antibodies
EP3886842A1 (en) 2018-11-26 2021-10-06 Debiopharm International SA Combination treatment of hiv infections
WO2020109355A1 (en) 2018-11-28 2020-06-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and kit for assaying lytic potential of immune effector cells
JP2022513653A (ja) 2018-11-28 2022-02-09 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 修飾された重鎖定常領域を含む抗体
WO2020112581A1 (en) 2018-11-28 2020-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted piperazine amide compounds as indoleamine 2, 3-dioxygenase (ido) inhibitors
WO2020113233A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2020112700A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. 9-substituted amino triazolo quinazoline derivatives as adenosine receptor antagonists, pharmaceutical compositions and their use
WO2020113194A2 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Juno Therapeutics, Inc. Methods for treatment using adoptive cell therapy
EP3887548A1 (en) 2018-11-30 2021-10-06 GBG Forschungs GmbH Method for predicting the response to cancer immunotherapy in cancer patients
ES2968538T3 (es) 2018-11-30 2024-05-10 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuestos útiles en la terapia del VIH
EP3890749A4 (en) 2018-12-04 2022-08-03 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 INHIBITORS AND POLYMORPHS THEREOF FOR USE AS CANCER TREATMENT AGENT
CN113167802A (zh) 2018-12-04 2021-07-23 百时美施贵宝公司 通过多同位素体反应监测使用样品内校准曲线的分析方法
AU2019394940A1 (en) 2018-12-05 2021-06-24 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for cancer immunotherapy
EP3891270A1 (en) 2018-12-07 2021-10-13 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Use of cd26 and cd39 as new phenotypic markers for assessing maturation of foxp3+ t cells and uses thereof for diagnostic purposes
WO2020115261A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
SG11202104331YA (en) 2018-12-11 2021-05-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Naphthyridine and quinoline derivatives useful as alk5 inhibitors
WO2020120592A1 (en) 2018-12-12 2020-06-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for predicting and treating melanoma
WO2020127059A1 (en) 2018-12-17 2020-06-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of sulconazole as a furin inhibitor
EP3898699A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers by immuno-modulation using antibodies against cathespin-d
TW202039542A (zh) 2018-12-19 2020-11-01 美商庫爾生物製藥有限公司 多聚體ｔ細胞調節多肽及其使用方法
EP3897853A1 (en) 2018-12-20 2021-10-27 Xencor, Inc. Targeted heterodimeric fc fusion proteins containing il-15/il-15ra and nkg2d antigen binding domains
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
CN109627336A (zh) * 2018-12-20 2019-04-16 南京昂科利医药科技创新研究院有限公司 一种表达pd-l1单链抗体的新城疫溶瘤病毒的制备方法及应用
KR20210106437A (ko) 2018-12-20 2021-08-30 노파르티스 아게 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법 및 약학적 조합물
WO2020127885A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Compositions for treating cancers and resistant cancers
EP3897613A1 (en) 2018-12-21 2021-10-27 Novartis AG Use of il-1beta binding antibodies
WO2020128893A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Pfizer Inc. Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist
AU2019406840A1 (en) 2018-12-21 2021-06-03 Novartis Ag Use of IL-1 beta antibodies in the treatment or prevention of myelodysplastic syndrome
US20220056123A1 (en) 2018-12-21 2022-02-24 Novartis Ag Use of il-1beta binding antibodies
EP3897854A2 (en) 2018-12-21 2021-10-27 Aim Immunotech Inc. Compositions and methods for cancer therapy
CR20210324A (es) 2018-12-21 2021-07-14 Novartis Ag Anticuerpos anti-pmel 17 y conjugados de los mismos
WO2020128637A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Novartis Ag Use of il-1 binding antibodies in the treatment of a msi-h cancer
WO2020140012A1 (en) 2018-12-27 2020-07-02 Amgen Inc. Lyophilized virus formulations
EP3902562A1 (en) 2018-12-28 2021-11-03 Transgene SA M2-defective poxvirus
JP2022517324A (ja) 2019-01-03 2022-03-08 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 癌を患っている被験者における、ｃｄ８陽性ｔ細胞依存性免疫応答を増強させるための方法及び医薬組成物
EA202191620A1 (ru) 2019-01-09 2021-11-01 Селджин Корпорейшн Твердые формы, содержащие (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)окси)метил)бензил)пиперазин-1-ил)-3-фторбензонитрил и его соли, и содержащие их композиции и способы их применения
CN113543786A (zh) 2019-01-09 2021-10-22 细胞基因公司 用于治疗多发性骨髓瘤的抗增殖化合物和第二活性剂
WO2020146441A1 (en) 2019-01-09 2020-07-16 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions comprising (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl) benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile and methods of using the same
EP3911416B1 (en) 2019-01-14 2024-06-12 Innate Tumor Immunity, Inc. Substituted quinazolines as nlrp3 modulators, for use in the treatment of cancer
US20220089572A1 (en) 2019-01-14 2022-03-24 Innate Tumor Immunity, Inc. Nlrp3 modulators
WO2020150116A1 (en) 2019-01-14 2020-07-23 Innate Tumor Immunity, Inc. Nlrp3 modulators
EP3911678A1 (en) 2019-01-14 2021-11-24 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with a pd-1 axis binding antagonist and an rna vaccine
ES2930151T3 (es) 2019-01-14 2022-12-07 Innate Tumor Immunity Inc Moduladores heterocíclicos de NLRP3, para su uso en el tratamiento del cáncer
WO2020148338A1 (en) 2019-01-15 2020-07-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Mutated interleukin-34 (il-34) polypeptides and uses thereof in therapy
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
JP2022518925A (ja) 2019-01-29 2022-03-17 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ｒｏｒ１）に特異的な抗体およびキメラ抗原受容体
CN113366316A (zh) 2019-01-30 2021-09-07 国家医疗保健研究所 用于鉴定患有癌症的受试者是否将获得对免疫检查点抑制剂的应答的方法和组合物
WO2020161083A1 (en) 2019-02-04 2020-08-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for modulating blood-brain barrier
CN113396230A (zh) 2019-02-08 2021-09-14 豪夫迈·罗氏有限公司 癌症的诊断和治疗方法
CN113412262A (zh) 2019-02-12 2021-09-17 大日本住友制药肿瘤公司 包含杂环蛋白激酶抑制剂的制剂
EP3924520A1 (en) 2019-02-13 2021-12-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for selecting a cancer treatment in a subject suffering from cancer
JP2022519772A (ja) 2019-02-15 2022-03-24 インサイト・コーポレイション サイクリン依存性キナーゼ２バイオマーカー及びその使用
CN113329792B (zh) 2019-02-15 2024-06-28 诺华股份有限公司 取代的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
EP3924521A4 (en) 2019-02-15 2023-03-29 IncellDx, Inc. BLADDER-ASSOCIATED SPECIMEN ASSAY, IDENTIFICATION AND TREATMENT OF BLADDER-ASSOCIATED NEOPLASIA, AND KITS FOR USE THEREOF
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
US20220144807A1 (en) 2019-02-15 2022-05-12 Novartis Ag 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
WO2020169472A2 (en) 2019-02-18 2020-08-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of inducing phenotypic changes in macrophages
US20220135944A1 (en) 2019-02-19 2022-05-05 Myst Therapeutics, Llc Methods for producing autologous t cells useful to treat cancers and compositions thereof
KR20210132664A (ko) * 2019-02-21 2021-11-04 유큐(베이징) 바이오파마 코., 엘티디 항pd-l1 항체 및 그의 용도
EP3930848A1 (en) 2019-02-28 2022-01-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Administration of pd-1 inhibitors for treating skin cancer
MX2021010458A (es) 2019-03-05 2021-09-21 Amgen Inc Uso de virus oncoliticos para el tratamiento del cancer.
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
MX2021010560A (es) 2019-03-06 2021-11-12 Regeneron Pharma Inhibidores de la via il-4/il-13 para una eficacia aumentada en el tratamiento de cancer.
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
CN113631578A (zh) 2019-03-14 2021-11-09 豪夫迈·罗氏有限公司 用her2xcd3双特异性抗体联合抗her2 mab治疗癌症
EA202192555A1 (ru) 2019-03-19 2021-11-25 Фундасио Привада Институт Д'Инвестигасио Онколохика Де Валь Эброн Комбинированная терапия для лечения рака
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
CA3133460A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
AU2020248002A1 (en) 2019-03-26 2021-10-21 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule degraders of STAT3
EP3946628A1 (en) 2019-03-28 2022-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
CN113677402A (zh) 2019-03-28 2021-11-19 百时美施贵宝公司 治疗肿瘤的方法
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
TW202102543A (zh) 2019-03-29 2021-01-16 美商安進公司 溶瘤病毒在癌症新輔助療法中之用途
CN113891898A (zh) 2019-03-29 2022-01-04 苏黎士大学 局部递送到区室，特别是CNS的Fc修饰的生物制品
CN113631910A (zh) 2019-03-29 2021-11-09 豪夫迈·罗氏有限公司 细胞表面蛋白质相互作用的调节剂及其相关方法和组合物
US20220185831A1 (en) 2019-03-29 2022-06-16 The Regents Of The University Of Michigan Stat3 protein degraders
AU2020256125A1 (en) 2019-03-29 2021-11-18 Turnstone Biologics Corp. Ex vivo methods for producing a T cell therapeutic and related compositions and methods
EP3946462A1 (en) 2019-04-02 2022-02-09 BicycleTX Limited Bicycle toxin conjugates and uses thereof
JP2022527972A (ja) 2019-04-02 2022-06-07 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 前悪性病変を有する患者において癌を予測及び予防する方法
BR112021017120A2 (pt) 2019-04-03 2021-11-03 Targimmune Therapeutics Ag Imunoterapia para o tratamento de câncer
WO2020205688A1 (en) 2019-04-04 2020-10-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes
MA55565A (fr) 2019-04-05 2022-02-09 Kymera Therapeutics Inc Agents de dégradation de stat et leurs utilisations
WO2020208060A1 (en) 2019-04-09 2020-10-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of sk2 inhibitors in combination with immune checkpoint blockade therapy for the treatment of cancer
EP3952903A1 (en) 2019-04-12 2022-02-16 Vascular Biogenics Ltd. Methods of anti-tumor therapy
US20220220480A1 (en) 2019-04-17 2022-07-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treatment of nlrp3 inflammasome mediated il-1beta dependent disorders
CN114025757A (zh) * 2019-04-18 2022-02-08 Qlsf生物治疗药物公司 人源化抗pd-l1抗体
EP3725370A1 (en) * 2019-04-19 2020-10-21 ImmunoBrain Checkpoint, Inc. Modified anti-pd-l1 antibodies and methods and uses for treating a neurodegenerative disease
AU2020258480A1 (en) 2019-04-19 2021-10-21 Genentech, Inc. Anti-mertk antibodies and their methods of use
JP7530913B2 (ja) 2019-04-23 2024-08-08 イナート・ファルマ・ソシエテ・アノニム Ｃｄ７３遮断抗体
JP7212990B2 (ja) 2019-04-26 2023-01-26 アイ－エムエービー バイオファーマ ユーエス リミテッド ヒトｐｄ‐ｌ１抗体
US20220220565A1 (en) 2019-04-30 2022-07-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
CN114269376A (zh) 2019-05-03 2022-04-01 豪夫迈·罗氏有限公司 用抗pd-l1抗体治疗癌症的方法
EP3962493A2 (en) 2019-05-03 2022-03-09 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Methods of modulating immune activity/level of irf or sting or of treating cancer, comprising the administration of a sting modulator and/or purinergic receptor modulator or postcellular signaling factor
EP3965816A1 (en) 2019-05-06 2022-03-16 MedImmune Limited Combination of monalizumab, durvalumab, chemotherapy and bevacizumab or cetuximab for the treatment of colorectal cancer
WO2020226633A1 (en) 2019-05-07 2020-11-12 Immunicom, Inc. Increasing responses to checkpoint inhibitors by extracorporeal apheresis
US20220251079A1 (en) 2019-05-16 2022-08-11 Stingthera, Inc. Benzo[b][1,8]naphthyridine acetic acid derivatives and methods of use
CN114302875A (zh) 2019-05-16 2022-04-08 斯汀塞拉股份有限公司 氧代吖啶基乙酸衍生物及使用方法
IL266728B (en) 2019-05-19 2020-11-30 Yeda Res & Dev Identification of recurrent mutant neopeptides
WO2020236253A1 (en) 2019-05-20 2020-11-26 Massachusetts Institute Of Technology Boronic ester prodrugs and uses thereof
WO2020239558A1 (en) 2019-05-24 2020-12-03 Pfizer Inc. Combination therapies using cdk inhibitors
US20220233691A1 (en) 2019-05-30 2022-07-28 Bristol-Myers Squibb Company Cell localization signature and combination therapy
JP2022534967A (ja) 2019-05-30 2022-08-04 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 多腫瘍遺伝子シグネチャーおよびその使用
KR20220016155A (ko) 2019-05-30 2022-02-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 면역-종양학 (i-o) 요법에 적합한 대상체를 확인하는 방법
SG11202113154YA (en) 2019-05-31 2021-12-30 Ikena Oncology Inc Tead inhibitors and uses thereof
US11246906B2 (en) 2019-06-11 2022-02-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Compositions and methods for subcutaneous administration of cancer immunotherapy
WO2020248156A1 (zh) * 2019-06-12 2020-12-17 苏州工业园区唯可达生物科技有限公司 Pd-l1靶向结合剂及其用途
EP3983377A1 (en) 2019-06-12 2022-04-20 Vanderbilt University Dibenzylamines as amino acid transport inhibitors
CN114222729A (zh) 2019-06-12 2022-03-22 范德比尔特大学 氨基酸转运抑制剂及其用途
AU2020294797A1 (en) 2019-06-21 2021-12-23 Immunitybio, Inc. Multi-chain chimeric polypeptides and uses thereof
AU2020304112A1 (en) 2019-06-25 2022-01-27 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Formulations containing anti-CD47/PD-L1 bispecific antibody and preparation method therefor and use thereof
EP3990635A1 (en) 2019-06-27 2022-05-04 Rigontec GmbH Design method for optimized rig-i ligands
CA3138188A1 (en) 2019-07-02 2021-01-07 Fred Hutchinson Cancer Research Center Recombinant ad35 vectors and related gene therapy improvements
US11529350B2 (en) 2019-07-03 2022-12-20 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (TNK1) inhibitors and uses thereof
CA3146490A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Administration of sting agonist and checkpoint inhibitors
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
MX2022000550A (es) 2019-07-16 2022-02-10 Univ Michigan Regents Imidazopirimidinas como inhibidores de eed y uso de estas.
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
US11083705B2 (en) 2019-07-26 2021-08-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumor
US12036204B2 (en) 2019-07-26 2024-07-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumor
WO2021019526A1 (en) 2019-07-29 2021-02-04 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of treating and diagnosing lung cancer
TW202120500A (zh) 2019-08-02 2021-06-01 美商梅爾莎納醫療公司 干擾素基因刺激蛋白（ｓｔｉｎｇ）激動劑化合物及用途
CN114514032A (zh) 2019-08-02 2022-05-17 兰提欧派普有限公司 用于治疗癌症的血管紧张素2型(at2)受体激动剂
WO2021024020A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer
JP2022544549A (ja) 2019-08-12 2022-10-19 ピュリノミア バイオテック， インコーポレイテッド Ｃｄ３９発現細胞のａｄｃｃ標的化を介してｔ細胞媒介性免疫応答を促進及び増強するための方法及び組成物
CA3150681A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Incyte Corporation Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
BR112022002780A2 (pt) 2019-08-15 2022-05-10 Igm Biosciences Inc Moléculas de ligação multiméricas imunoestimulatórias
GB201912107D0 (en) 2019-08-22 2019-10-09 Amazentis Sa Combination
WO2021041532A1 (en) 2019-08-26 2021-03-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Use of heparin to promote type 1 interferon signaling
CN114641337A (zh) 2019-08-27 2022-06-17 密歇根大学董事会 Cereblon e3连接酶抑制剂
AR119821A1 (es) 2019-08-28 2022-01-12 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de piridopirimidinonilo sustituidos útiles como activadores de células t
JP2022521958A (ja) 2019-08-29 2022-04-13 榮昌生物制薬（烟台）股▲フン▼有限公司 抗ｐｄ－ｌ１抗体及びその応用
EP4021486A1 (en) 2019-08-30 2022-07-06 Agenus Inc. Anti-cd96 antibodies and methods of use thereof
WO2021048292A1 (en) 2019-09-11 2021-03-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
KR20220105631A (ko) 2019-09-13 2022-07-27 님버스 새턴 인코포레이티드 Hpk1 길항제 및 이의 용도
CA3145940A1 (en) 2019-09-16 2021-03-25 Scott Chappel Anti-cd39 antibody compositions and methods
CA3150906A1 (en) 2019-09-17 2021-03-25 Renato T. Skerlj Substituted, saturated and unsaturated n-heterocyclic carboxamides and related compounds for their use in the treatment of medical disorders
US20220411388A1 (en) 2019-09-17 2022-12-29 Bial - R&D Investments, S.A. Substituted imidazole carboxamides and their use in the treatment of medical disorders
AU2020349519A1 (en) 2019-09-17 2022-03-17 Bial-R&D Investments, S.A. Substituted N-heterocyclic carboxamides as acid ceramidase inhibitors and their use as medicaments
CA3149621A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Molecular Templates, Inc. Pd-l1 binding molecules comprising shiga toxin a subunit scaffolds
WO2021055816A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Molecular Templates, Inc. Pd-l1 binding molecules comprising shiga toxin a subunit scaffolds
TW202124446A (zh) 2019-09-18 2021-07-01 瑞士商諾華公司 與ｅｎｔｐｄ２抗體之組合療法
JP2022548947A (ja) 2019-09-18 2022-11-22 ランカプ バイオ アルファ アーゲー Ｃｅａｃａｍ５およびｃｄ３に対する二特異性抗体
TW202124445A (zh) 2019-09-18 2021-07-01 瑞士商諾華公司 Ｎｋｇ２ｄ融合蛋白及其用途
WO2021053559A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Novartis Ag Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
JP2022548775A (ja) 2019-09-19 2022-11-21 ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァシティ オブ ミシガン スピロ環式アンドロゲン受容体タンパク質分解剤
AU2020350689A1 (en) 2019-09-19 2022-03-31 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies binding to VISTA at acidic pH
AU2020350137A1 (en) 2019-09-20 2022-04-28 Merck Patent Gmbh Combination of a poxvirus encoding HPV polypeptides and IL-2 with an anti-PD-L1 antibody
BR112022004316A2 (pt) 2019-09-22 2022-06-21 Bristol Myers Squibb Co Caracterização espacial quantitativa para terapia de antagonista lag-3
JP2022549337A (ja) 2019-09-25 2022-11-24 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー がん療法のための複合バイオマーカー
JP2022549854A (ja) 2019-09-25 2022-11-29 サーフィス オンコロジー インコーポレイテッド 抗ｉｌ－２７抗体及びその使用
TW202126649A (zh) 2019-09-26 2021-07-16 瑞士商諾華公司 抗病毒吡唑并吡啶酮化合物
CA3155173A1 (en) 2019-09-27 2021-04-01 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Antigen binding proteins
CR20220127A (es) 2019-09-27 2022-05-27 Genentech Inc Administración de dosis para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1
WO2021064567A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Astrazeneca Ab Combination treatment for cancer
EP3800201A1 (en) 2019-10-01 2021-04-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Cd28h stimulation enhances nk cell killing activities
WO2021064180A1 (en) 2019-10-03 2021-04-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for modulating macrophages polarization
AU2020358979A1 (en) 2019-10-03 2022-04-21 Xencor, Inc. Targeted IL-12 heterodimeric Fc-fusion proteins
WO2021064184A1 (en) 2019-10-04 2021-04-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of ovarian cancer, breast cancer or pancreatic cancer
AU2020364007A1 (en) 2019-10-11 2022-04-28 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
WO2021072349A1 (en) * 2019-10-11 2021-04-15 Tobebio Novel Drug Co., Ltd. Synergistic combination of chemotherapy and peptide for treating cancer
TW202128757A (zh) 2019-10-11 2021-08-01 美商建南德克公司 具有改善之特性的 PD-1 標靶 IL-15/IL-15Rα FC 融合蛋白
WO2021076574A2 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Aro Biotherapeutics Company Fn3 domain-sirna conjugates and uses thereof
BR112022007163A2 (pt) 2019-10-14 2022-08-23 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inibidores de fgfr
WO2021076546A1 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Aro Biotherapeutics Company Cd71 binding fibronectin type iii domains
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021074391A1 (en) 2019-10-17 2021-04-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing nasal intestinal type adenocarcinomas
TW202128191A (zh) 2019-10-21 2021-08-01 瑞士商諾華公司 Tim-3抑制劑及其用途
KR20220103947A (ko) 2019-10-21 2022-07-25 노파르티스 아게 베네토클락스 및 tim-3 억제제를 사용한 조합 요법
MX2022004825A (es) 2019-10-23 2022-10-10 Regeneron Pharma Agonistas sintéticos del receptor similar a rig i.
KR20220088425A (ko) 2019-10-25 2022-06-27 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항 garp 항체와 면역 조절제의 조합
US20230032101A1 (en) 2019-10-28 2023-02-02 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Five-membered heterocyclic oxocarboxylic acid compound and medical use thereof
BR112022007971A8 (pt) 2019-10-29 2023-02-07 Eisai R&D Man Co Ltd Combinação de antagonista do pd-1, inibidor da tirosina quinase vegfr/fgfr/ret e inibidor da cbp/beta-catenina para o tratamento do câncer
EP4051286A1 (en) 2019-10-29 2022-09-07 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and compositions for treating uveal melanoma
US20220387529A1 (en) 2019-11-04 2022-12-08 Duke University Treatment for primary and metastatic cancer
US20220409642A1 (en) 2019-11-04 2022-12-29 Astrazeneca Ab Combination therapy for treating cancer
MX2022005400A (es) 2019-11-06 2022-05-24 Genentech Inc Metodos de diagnostico y terapeuticos para el tratamiento de canceres hematologicos.
WO2021092221A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
WO2021092220A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
CA3151629A1 (en) 2019-11-07 2021-05-14 Laura E. BENJAMIN Classification of tumor microenvironments
CA3160479A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for melanoma
CN114829366A (zh) 2019-11-11 2022-07-29 因赛特公司 Pd-1/pd-l1抑制剂的盐及结晶形式
TW202130618A (zh) 2019-11-13 2021-08-16 美商建南德克公司 治療性化合物及使用方法
WO2021097256A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
AR120481A1 (es) 2019-11-19 2022-02-16 Bristol Myers Squibb Co Compuestos útiles como inhibidores de la proteína helios
JP2023502662A (ja) 2019-11-22 2023-01-25 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー Ａｌｋ５阻害剤としての置換１，５－ナフチリジンまたはキノリン
US20230000864A1 (en) 2019-11-22 2023-01-05 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Solid dose pharmaceutical composition
CA3162892A1 (en) 2019-11-26 2021-06-03 Novartis Ag Cd19 and cd22 chimeric antigen receptors and uses thereof
US20230052523A1 (en) 2019-11-26 2023-02-16 Bristol-Myers Squibb Company Salts/cocrystals of (r)-n-(4-chlorophenyl)-2-((1s,4s)-4-(6-fluoroquinolin-4-yl)cyclohexyl)propanamide
JP2023502531A (ja) 2019-11-26 2023-01-24 イケナ オンコロジー， インコーポレイテッド 多形カルバゾール誘導体およびその使用
WO2021108109A1 (en) * 2019-11-26 2021-06-03 Beijing Xuanyi Pharmasciences Co., Ltd. Modulators of t-cell activity
CA3162703A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Myst Therapeutics, Llc Method of producing tumor-reactive t cell composition using modulatory agents
TW202128155A (zh) 2019-11-27 2021-08-01 日商賽多利克公司 醫藥組成物
EP3831849A1 (en) 2019-12-02 2021-06-09 LamKap Bio beta AG Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
IL293001A (en) 2019-12-04 2022-07-01 Incyte Corp Derivatives of fgfr repressors
US20230074558A1 (en) 2019-12-06 2023-03-09 Mersana Therapeutics, Inc. Dimeric compounds as sting agonists
JP2023504748A (ja) 2019-12-09 2023-02-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｐｄ－ｌ１抗体製剤
CA3161878A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Matthew M. Weiss Irak degraders and uses thereof
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
US20230114107A1 (en) 2019-12-17 2023-04-13 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Combination anti-cancer therapies with inducers of iron-dependent cellular disassembly
KR20220118481A (ko) 2019-12-19 2022-08-25 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Dgk 억제제 및 체크포인트 길항제의 조합물
EP4076508A1 (en) 2019-12-19 2022-10-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and vaccine compositions to treat cancers
CA3165274A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Novartis Ag Combination of anti tim-3 antibody mbg453 and anti tgf-beta antibody nis793, with or without decitabine or the anti pd-1 antibody spartalizumab, for treating myelofibrosis and myelodysplastic syndrome
IL294269A (en) 2019-12-23 2022-08-01 Bristol Myers Squibb Co Substitute quinolinyl piperazine compounds are useful as t-cell activators
AU2020412780A1 (en) 2019-12-23 2022-07-21 Kymera Therapeutics, Inc. SMARCA degraders and uses thereof
CN114846007A (zh) 2019-12-23 2022-08-02 百时美施贵宝公司 可用作t细胞激活剂的经取代的喹唑啉基化合物
AR120823A1 (es) 2019-12-23 2022-03-23 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos útiles como activadores de células t
BR112022012222A2 (pt) 2019-12-23 2022-09-13 Bristol Myers Squibb Co Derivados de piperazina substituídos úteis como ativadores de células t
IL294273A (en) 2019-12-23 2022-08-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted heteroaryl compounds are useful as t-cell activators
CN110974958B (zh) * 2019-12-25 2020-08-21 北京东方百泰生物科技有限公司 一种抗pd-l1单克隆抗体的注射制剂
CN113045655A (zh) 2019-12-27 2021-06-29 高诚生物医药(香港)有限公司 抗ox40抗体及其用途
CN115279766A (zh) 2020-01-03 2022-11-01 因赛特公司 包含a2a/a2b和pd-1/pd-l1抑制剂的组合疗法
WO2021138407A2 (en) 2020-01-03 2021-07-08 Marengo Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to cd33 and uses thereof
EP4087874A1 (en) 2020-01-06 2022-11-16 HiFiBiO (HK) Limited Anti-tnfr2 antibody and uses thereof
IL294466A (en) 2020-01-07 2022-09-01 Hifibio Hk Ltd Anti-galectin-9 antibody and uses thereof
CA3162009A1 (en) * 2020-01-09 2021-07-15 F. Hoffmann-La Roche Ag New 4-1bbl trimer-containing antigen binding molecules
KR20220127848A (ko) 2020-01-10 2022-09-20 인네이트 튜머 이뮤니티, 인코포레이티드 Nlrp3 조정제
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
JP2023510918A (ja) 2020-01-15 2023-03-15 ブループリント メディシンズ コーポレイション Ｍａｐ４ｋ１阻害剤
US20230076415A1 (en) 2020-01-17 2023-03-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
JP2023510393A (ja) 2020-01-17 2023-03-13 ノバルティス アーゲー 骨髄異形成症候群または慢性骨髄単球性白血病の処置に使用するためのｔｉｍ－３阻害剤と低メチル化剤とを含む組合せ
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
EP4097131A1 (en) 2020-01-29 2022-12-07 Merus N.V. Means and method for modulating immune cell engaging effects
US20230074301A1 (en) 2020-01-30 2023-03-09 Adeyemi Adesokan Compositions comprising pig stomach mucins and uses thereof
IL295093A (en) 2020-01-30 2022-09-01 Ona Therapeutics S L Combined treatment for cancer and cancer metastases
CA3164559A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Lars Mueller Methods of inducing neoepitope-specific t cells with a pd-1 axis binding antagonist and an rna vaccine
WO2021156360A1 (en) 2020-02-05 2021-08-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for discontinuing a treatment with a tyrosine kinase inhibitor (tki)
US20230087600A1 (en) 2020-02-06 2023-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Il-10 and uses thereof
JP2023513553A (ja) 2020-02-07 2023-03-31 エイアイ・セラピューティクス・インコーポレーテッド 抗ウイルス性組成物および使用の方法
AU2021224787A1 (en) * 2020-02-21 2022-10-06 Macrogenics, Inc. CD137 binding molecules and uses thereof
CN115515980A (zh) 2020-02-26 2022-12-23 拜格拉夫55公司 C19 c38双特异性抗体
AU2021226903A1 (en) 2020-02-27 2022-10-20 Turnstone Biologics Corp. Methods for ex vivo enrichment and expansion of tumor reactive T cells and related compositions thereof
US20230113705A1 (en) 2020-02-28 2023-04-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing, prognosing and managing treatment of breast cancer
WO2021171264A1 (en) 2020-02-28 2021-09-02 Novartis Ag Dosing of a bispecific antibody that binds cd123 and cd3
JP2023515633A (ja) 2020-02-28 2023-04-13 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 放射性標識されたフィブロネクチンに基づく足場および抗体ならびにそのセラノスティクス的使用
CN115515685A (zh) 2020-03-03 2022-12-23 皮克医疗公司 Eif4e抑制剂及其用途
IL296103A (en) 2020-03-05 2022-11-01 Neotx Therapeutics Ltd Methods and preparations for treating cancer with immune cells
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
JP2023516724A (ja) 2020-03-06 2023-04-20 オーエヌエー セラピューティクス エセ．エレ． 抗ｃｄ３６抗体及び癌を治療するためのそれらの使用
MX2022010860A (es) 2020-03-06 2022-12-02 Incyte Corp Terapia combinada que comprende inhibidores de axl/mer y pd-1/pd-l1.
CN115484958A (zh) 2020-03-06 2022-12-16 赛尔基因昆蒂赛尔研究公司 用于治疗sclc或sqnsclc的lsd-1抑制剂和纳武单抗的组合
EP3878446A1 (en) 2020-03-09 2021-09-15 Universite De Geneve Hsd11b1 inhibitors for use in immunotherapy and uses thereof
US20230140384A1 (en) 2020-03-09 2023-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to cd40 with enhanced agonist activity
WO2021183318A2 (en) 2020-03-09 2021-09-16 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions relating to improved combination therapies
BR112022018678A2 (pt) 2020-03-19 2022-11-01 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de mdm2 e usos dos mesmos
AU2021240068A1 (en) 2020-03-19 2022-09-08 Arcus Biosciences, Inc. Tetralin and tetrahydroquinoline compounds as inhibitors of hif-2alpha
EP4126950A1 (en) 2020-03-23 2023-02-08 Bristol-Myers Squibb Company Anti-ccr8 antibodies for treating cancer
TW202140441A (zh) 2020-03-23 2021-11-01 美商必治妥美雅史谷比公司 經取代之側氧基異吲哚啉化合物
WO2021195481A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule stat protein degraders
CN115443269A (zh) 2020-03-31 2022-12-06 施万生物制药研发Ip有限责任公司 经取代的嘧啶和使用方法
JP2023520515A (ja) 2020-04-03 2023-05-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんに対する治療方法及び診断方法
EP4133107A1 (en) 2020-04-06 2023-02-15 Yeda Research and Development Co. Ltd Methods of diagnosing cancer and predicting responsiveness to therapy
EP4132971A1 (en) 2020-04-09 2023-02-15 Merck Sharp & Dohme LLC Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof
IL297147A (en) 2020-04-10 2022-12-01 Juno Therapeutics Inc Methods and Uses Related to Transgenic Cell Therapy with a Chimeric Antigen Receptor Directed to a B-Cell Maturation Antigen
US20230149543A1 (en) 2020-04-14 2023-05-18 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatment for cancer based upon an icos antbody and a pd-l1 antibody tgf-bets-receptor fusion protein
IL297165A (en) 2020-04-16 2022-12-01 Incyte Corp Soysag tricyclic CRS inhibitors
EP4139440A1 (en) 2020-04-22 2023-03-01 Iovance Biotherapeutics, Inc. Systems and methods for coordinating manufacturing of cells for patient-specific immunotherapy
TW202206100A (zh) 2020-04-27 2022-02-16 美商西健公司 癌症之治療
JP2023523450A (ja) 2020-04-28 2023-06-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 非小細胞肺がん免疫療法のための方法及び組成物
US20230181756A1 (en) 2020-04-30 2023-06-15 Novartis Ag Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer
MX2022013864A (es) 2020-05-05 2023-03-09 Teon Therapeutics Inc Moduladores del receptor cannabinoide tipo 2 (cb2) y usos de los mismos.
CN115485561A (zh) 2020-05-05 2022-12-16 豪夫迈·罗氏有限公司 预测对pd-1轴抑制剂的反应
CN115836054A (zh) 2020-05-06 2023-03-21 默沙东有限责任公司 Il4i1抑制剂和使用方法
WO2021231526A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as kras inhibitors
US20230192867A1 (en) 2020-05-15 2023-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to garp
WO2021242728A1 (en) 2020-05-26 2021-12-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cervical cancer by administering the pd-1 inhibitor antibody cemiplimab
EP4157343A2 (en) 2020-05-26 2023-04-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (sars-cov-2) polypeptides and uses thereof for vaccine purposes
EP4157319A1 (en) 2020-05-28 2023-04-05 Modernatx, Inc. Use of mrnas encoding ox40l, il-23 and il-36gamma for treating cancer
US20230173095A1 (en) 2020-05-29 2023-06-08 President And Fellows Of Harvard College Living cells engineered with polyphenol-functionalized biologically active nanocomplexes
WO2021247003A1 (en) 2020-06-01 2021-12-09 HCW Biologics, Inc. Methods of treating aging-related disorders
IL298608A (en) 2020-06-01 2023-01-01 Hcw Biologics Inc Methods for treating disorders related to aging
US12024545B2 (en) 2020-06-01 2024-07-02 HCW Biologics, Inc. Methods of treating aging-related disorders
BR112022024221A2 (pt) 2020-06-02 2022-12-20 Arcus Biosciences Inc Anticorpos para tigit
AU2021285044A1 (en) 2020-06-03 2022-12-08 Institute For Research In Biomedicine Combination of an ATP-hydrolyzing enzyme and an immune checkpoint modulator and uses thereof
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
WO2021253041A1 (en) 2020-06-10 2021-12-16 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Naphthyridine derivatives useful as alk5 inhibitors
WO2021249969A1 (en) 2020-06-10 2021-12-16 Merck Patent Gmbh Combination product for the treatment of cancer diseases
EP4165415A1 (en) 2020-06-12 2023-04-19 Genentech, Inc. Methods and compositions for cancer immunotherapy
JP2023531406A (ja) 2020-06-16 2023-07-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド トリプルネガティブ乳がんを処置するための方法および組成物
JP2023531200A (ja) 2020-06-18 2023-07-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｔｉｇｉｔ抗体及びｐｄ－１軸結合アンタゴニストを用いた治療
WO2021258010A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Gossamer Bio Services, Inc. Oxime compounds useful as t cell activators
WO2021260528A1 (en) 2020-06-23 2021-12-30 Novartis Ag Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
WO2021262969A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 The General Hospital Corporation Materials and methods of treating cancer
AU2021296876A1 (en) 2020-06-25 2023-02-02 Celgene Corporation Methods for treating cancer with combination therapies
PE20231082A1 (es) 2020-06-26 2023-07-17 Amgen Inc Muteinas de il-10 y proteinas de fusion de las mismas referencia cruzada a solicitudes relacionadas
CA3184366A1 (en) 2020-06-29 2022-01-06 Darby Rye Schmidt Viruses engineered to promote thanotransmission and their use in treating cancer
WO2022004760A1 (ja) * 2020-06-30 2022-01-06 塩野義製薬株式会社 抗ｃｃｒ８抗体と化学療法剤の併用
JP2023531305A (ja) 2020-06-30 2023-07-21 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 術前補助療法後の固形癌患者の再発及び／又は死亡のリスクを予測するための方法。
WO2022002874A1 (en) 2020-06-30 2022-01-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapy and radical surgery
WO2022003554A1 (en) 2020-07-01 2022-01-06 Pfizer Inc. Biomarkers for pd-1 axis binding antagonist therapy
CA3184460A1 (en) 2020-07-07 2022-01-13 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions comprising (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)m ethyl) benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile and methods of using the sam
CA3182579A1 (en) 2020-07-07 2022-01-13 Ugur Sahin Therapeutic rna for hpv-positive cancer
WO2022011205A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 The Regents Of The University Of Michigan Androgen receptor protein degraders
WO2022011204A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule androgen receptor protein degraders
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
EP4189395A1 (en) 2020-07-28 2023-06-07 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and compositions for preventing and treating a cancer
CN116133692A (zh) 2020-07-30 2023-05-16 凯麦拉医疗公司 治疗突变淋巴瘤的方法
EP4188549A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Novartis AG Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
AU2021322114A1 (en) * 2020-08-04 2023-03-02 Exelixis, Inc. Multispecific binding agents and uses thereof
CN116802207A (zh) 2020-08-05 2023-09-22 辛德凯因股份有限公司 Il10rb结合分子及使用方法
AU2021321525A1 (en) 2020-08-05 2023-03-30 Synthekine, Inc. IL10 receptor binding molecules and methods of use
EP4192877A1 (en) 2020-08-05 2023-06-14 Synthekine, Inc. Il2rb/il2rg synthetic cytokines
CN117043188A (zh) 2020-08-05 2023-11-10 辛德凯因股份有限公司 Gp130结合分子及使用方法
JP2023536654A (ja) 2020-08-05 2023-08-28 シンセカイン インコーポレイテッド ＩＬ１０Ｒａ結合分子および使用方法
WO2022033419A2 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Shanghai Xbh Biotechnology Co., Ltd. Compositions and methods for treating autoimmune diseases and cancers by targeting igsf8
EP4196612A1 (en) 2020-08-12 2023-06-21 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
KR20230050389A (ko) 2020-08-13 2023-04-14 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Il-2를 관심 표적 세포로 재지시하는 방법
WO2022038158A1 (en) 2020-08-17 2022-02-24 Bicycletx Limited Bicycle conjugates specific for nectin-4 and uses thereof
CA3190573A1 (en) 2020-08-26 2022-03-03 Andreas Loew Methods of detecting trbc1 or trbc2
JP2023540217A (ja) 2020-08-26 2023-09-22 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｐｄ－１阻害剤を投与することによりがんを処置する方法
US11999752B2 (en) 2020-08-28 2024-06-04 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of KRAS
IL300813A (en) 2020-08-28 2023-04-01 Bristol Myers Squibb Co LAG-3 antagonist therapy for hepatocellular carcinoma
CN111808196B (zh) * 2020-08-31 2020-12-29 北京百奥赛图基因生物技术有限公司 抗pd-1抗体及其用途
WO2022047412A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Bristol-Myers Squibb Company Cell localization signature and immunotherapy
US20230265196A1 (en) 2020-09-02 2023-08-24 Pharmabcine Inc. Combination Therapy of a PD-1 Antagonist and an Antagonist for VEGFR-2 for Treating Patients with Cancer
CN116194142A (zh) 2020-09-03 2023-05-30 瑞泽恩制药公司 通过施用pd-1抑制剂治疗癌症疼痛的方法
TW202227126A (zh) 2020-09-14 2022-07-16 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 異源初免加強疫苗
EP4165086A4 (en) * 2020-09-16 2024-07-31 Suzhou Neologics Bioscience Co Ltd PD-L1 ANTIBODIES, FUSION PROTEINS AND USES THEREOF
JP2023543440A (ja) 2020-09-17 2023-10-16 上海霖羲致企業管理有限公司 二重特異性組換えタンパク質及びその使用
CN111920948B (zh) * 2020-09-25 2021-02-02 安可瑞(山西)生物细胞有限公司 包含免疫细胞的药物组合物用于治疗癌症
WO2022072783A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras
US20230374064A1 (en) 2020-10-05 2023-11-23 Bristol-Myers Squibb Company Methods for concentrating proteins
WO2022076596A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicle-aso constructs targeting stat6
CN116348142A (zh) 2020-10-08 2023-06-27 塔尔格免疫治疗有限公司 用于治疗癌症的免疫疗法
WO2022084210A1 (en) 2020-10-20 2022-04-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of pd-1 axis binding antagonists and lrrk2 inhitibors
WO2022086957A1 (en) 2020-10-20 2022-04-28 Genentech, Inc. Peg-conjugated anti-mertk antibodies and methods of use
MX2023004493A (es) 2020-10-23 2023-05-10 Bristol Myers Squibb Co Terapia de agonista del gen-3 de activacion del linfocito (lag-3) para cancer de pulmon.
WO2022084531A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating glioma
WO2022093981A1 (en) 2020-10-28 2022-05-05 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists
JP2023549678A (ja) 2020-10-28 2023-11-29 イケナ オンコロジー， インコーポレイテッド ＡＨＲ阻害剤のＰＤｘ阻害剤またはドキソルビシンとの組み合わせ
CA3196539A1 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Chi-Chung Li Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
JP2023548064A (ja) 2020-11-04 2023-11-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３二重特異性抗体及び抗ｃｄ７９ｂ抗体薬物コンジュゲートによる処置のための投与
US20220153858A1 (en) 2020-11-04 2022-05-19 Genentech, Inc. Subcutaneous dosing of anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
MX2023005362A (es) 2020-11-06 2023-06-22 Incyte Corp Proceso para hacer un inhibidor de proteina de muerte programada 1 (pd-1)/ligando de muerte programada 1 (pd-l1) y sales y formas cristalinas del mismo.
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor
IL302569A (en) 2020-11-06 2023-07-01 Novartis Ag CD19 binding molecules and their uses
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
MX2023004941A (es) 2020-11-08 2023-07-12 Seagen Inc Conjugado de anticuerpo y fármaco para terapia de combinación con inhibidor de células inmunitarias.
TW202227140A (zh) 2020-11-11 2022-07-16 日商第一三共股份有限公司 抗體-藥物結合物及抗SIRPα抗體之組合
US20240010739A1 (en) 2020-11-12 2024-01-11 Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale (Inserm) Antibodies conjugated or fused to the receptor-binding domain of the sars-cov-2 spike protein and uses thereof for vaccine purposes
CA3201519A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 Genentech, Inc. Methods and compositions comprising a krasg12c inhibitor and a pd-l1 binding antagonist for treating lung cancer
EP4244392A1 (en) 2020-11-16 2023-09-20 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and compositions for predicting and treating uveal melanoma
EP4244391A1 (en) 2020-11-16 2023-09-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for predicting and treating uveal melanoma
WO2022101463A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of the last c-terminal residues m31/41 of zikv m ectodomain for triggering apoptotic cell death
KR20230110274A (ko) 2020-11-17 2023-07-21 씨젠 인크. 투카티닙 및 항-pd-1/항-pd-l1 항체의 조합으로 암을 치료하는 방법
MX2023005695A (es) 2020-11-18 2023-05-29 Takeda Pharmaceuticals Co Administracion de agonista de sting, inhibidores de puntos de control y radiacion.
CA3200814A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Alfredo C. Castro Tead inhibitors and uses thereof
EP4255481A1 (en) 2020-12-02 2023-10-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for neoadjuvant and adjuvant urothelial carcinoma therapy
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2022120179A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures and uses thereof
CA3201219A1 (en) 2020-12-04 2022-06-09 Mir Ali Ionizable cationic lipids and lipid nanoparticles, and methods of synthesis and use thereof
WO2022125497A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Eganelisib for use in the treatment of pd-l1 negative cancer
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
CN117603360A (zh) 2020-12-16 2024-02-27 美勒斯公司 用于治疗癌症的多特异性抗体
AU2021400725A1 (en) 2020-12-16 2023-08-03 Gossamer Bio Services, Inc. Compounds useful as t cell activators
IL301701A (en) 2020-12-18 2023-05-01 Lamkap Bio Beta Ag Bispecific antibodies against CEACAM5 and CD47
WO2022135666A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Treatment schedule for cytokine proteins
WO2022135667A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Therapeutic rna for treating cancer
TW202245808A (zh) 2020-12-21 2022-12-01 德商拜恩迪克公司 用於治療癌症之治療性ｒｎａ
CA3201348A1 (en) 2020-12-28 2022-07-07 Masano HUANG Antibody compositions and methods of use thereof
MX2023007650A (es) 2020-12-28 2023-09-11 Bristol Myers Squibb Co Metodos de tratamiento de tumores.
WO2022147092A1 (en) 2020-12-29 2022-07-07 Incyte Corporation Combination therapy comprising a2a/a2b inhibitors, pd-1/pd-l1 inhibitors, and anti-cd73 antibodies
WO2022148736A1 (en) 2021-01-05 2022-07-14 Transgene Vectorization of muc1 t cell engager
US20240050564A1 (en) 2021-01-08 2024-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy using an anti-fucosyl-gm1 antibody
JP2024502189A (ja) 2021-01-11 2024-01-17 バイシクルティーエクス・リミテッド 癌を処置する方法
EP4274616A2 (en) 2021-01-11 2023-11-15 Synthekine, Inc. Compositions and methods related to receptor pairing
WO2022152701A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy
CN116963773A (zh) 2021-01-21 2023-10-27 浙江养生堂天然药物研究所有限公司 治疗肿瘤的组合物及方法
EP4284919A1 (en) 2021-01-29 2023-12-06 Iovance Biotherapeutics, Inc. Methods of making modified tumor infiltrating lymphocytes and their use in adoptive cell therapy
EP4284510A1 (en) 2021-01-29 2023-12-06 Novartis AG Dosage regimes for anti-cd73 and anti-entpd2 antibodies and uses thereof
JP2024505571A (ja) 2021-02-02 2024-02-06 リミナル・バイオサイエンシーズ・リミテッド Ｇｐｒ８４アンタゴニストおよびその使用
BR112023015584A2 (pt) 2021-02-02 2023-10-24 Liminal Biosciences Ltd Antagonistas de gpr84 e usos dos mesmos
EP4292596A1 (en) 2021-02-10 2023-12-20 Curon Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Limited Method and combination for treating tumors
KR20230146052A (ko) 2021-02-12 2023-10-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 암 치료용 비시클릭 테트라히드로아제핀 유도체
CN116867494A (zh) 2021-02-15 2023-10-10 凯麦拉医疗公司 Irak4降解剂和其用途
WO2022185160A1 (en) 2021-03-02 2022-09-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Substituted pyridines as dnmt1 inhibitors
WO2022187423A1 (en) 2021-03-03 2022-09-09 The Regents Of The University Of Michigan Cereblon ligands
US20240190874A1 (en) 2021-03-03 2024-06-13 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule degraders of androgen receptor
US11926625B2 (en) 2021-03-05 2024-03-12 Nimbus Saturn, Inc. HPK1 antagonists and uses thereof
US20240092942A1 (en) 2021-03-05 2024-03-21 Leadartis, S.L. Trimeric polypeptides and uses thereof in the treatment of cancer
WO2022192145A1 (en) 2021-03-08 2022-09-15 Blueprint Medicines Corporation Map4k1 inhibitors
US11918582B2 (en) 2021-03-15 2024-03-05 Rapt Therapeutics, Inc. Pyrazole pyrimidine compounds and uses thereof
EP4308118A1 (en) 2021-03-17 2024-01-24 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and compositions for treating melanoma
WO2022195551A1 (en) 2021-03-18 2022-09-22 Novartis Ag Biomarkers for cancer and methods of use thereof
BR112023018950A2 (pt) 2021-03-19 2024-02-27 Icahn School Med Mount Sinai Composto, composições nanobiológica e farmacêutica, métodos para tratar um distúrbio de proliferação celular, para tratar sepse e para ativar um receptor nod2, processo para fabricação de uma composição nanobiológica e kit
WO2022204672A1 (en) 2021-03-23 2022-09-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer in immunosuppressed or immunocompromised patients by administering a pd-1 inhibitor
TW202304506A (zh) 2021-03-25 2023-02-01 日商安斯泰來製藥公司 涉及抗claudin 18.2抗體的組合治療以治療癌症
KR20240000473A (ko) 2021-03-25 2024-01-02 온세르나 테라퓨틱스, 인크. 암의 표적 치료법
IL305847A (en) 2021-03-26 2023-11-01 Innate Pharma Multispecific proteins that contain a binding site for NKP46, a binding site for a cancer antigen that is fused to a cytokine to attract NK cells
BR112023019847A2 (pt) 2021-03-29 2023-11-07 Juno Therapeutics Inc Métodos para dosagem e tratamento com uma combinação de uma terapia com inibidor de ponto de verificação e uma terapia com célula t car
US12071442B2 (en) 2021-03-29 2024-08-27 Nimbus Saturn, Inc. Substituted pyrrolo[3,4-c]pyridines as HPK1 antagonists
EP4316518A1 (en) * 2021-03-29 2024-02-07 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Drug combination of toll-like receptor 7 agonist and anti-pd-l1 antibody
EP4314060A1 (en) 2021-03-31 2024-02-07 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Antigen binding proteins and combinations thereof
KR20230165276A (ko) 2021-03-31 2023-12-05 플래그쉽 파이어니어링 이노베이션스 브이, 인크. 타노트랜스미션 폴리펩티드 및 암의 치료에서의 이의 용도
JP2024514530A (ja) 2021-04-02 2024-04-02 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 切断型ｃｄｃｐ１に対する抗体およびその使用
CA3214240A1 (en) 2021-04-05 2022-10-13 Godwin Kwame KUMI Pyridinyl substituted oxoisoindoline compounds for the treatment of cancer
AU2022253242A1 (en) 2021-04-06 2023-11-23 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinyl substituted oxoisoindoline compounds
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
KR20240004462A (ko) 2021-04-08 2024-01-11 마렝고 테라퓨틱스, 인크. Tcr에 결합하는 다기능성 분자 및 이의 용도
AU2022254104A1 (en) 2021-04-08 2023-10-26 Nurix Therapeutics, Inc. Combination therapies with cbl-b inhibitor compounds
IL307556A (en) 2021-04-09 2023-12-01 Seagen Inc Cancer treatment methods using antibodies against TIGIT
US20240239895A1 (en) 2021-04-09 2024-07-18 Genentech, Inc. Combination therapy with a raf inhibitor and a pd-1 axis inhibitor
EP4320156A1 (en) 2021-04-09 2024-02-14 Ose Immunotherapeutics Scaffold for bifunctioanl molecules comprising pd-1 or cd28 and sirp binding domains
MX2023011964A (es) 2021-04-09 2024-01-08 Ose Immunotherapeutics Nuevo andamio para moléculas bifuncionales con propiedades mejoradas.
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
US12037346B2 (en) 2021-04-13 2024-07-16 Nuvalent, Inc. Amino-substituted heteroaryls for treating cancers with EGFR mutations
WO2022219080A1 (en) 2021-04-14 2022-10-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) New method to improve nk cells cytotoxicity
BR112023021325A2 (pt) 2021-04-14 2023-12-19 Aro Biotherapeutics Company Domínios de fibronectina tipo iii de ligação a cd71
EP4074835A1 (en) 2021-04-15 2022-10-19 Deutsches Krebsforschungszentrum - Stiftung des öffentlichen Rechts / Universität Heidelberg H-1 pv expressing rnai effectors
KR20240054417A (ko) 2021-04-16 2024-04-25 노파르티스 아게 항체 약물 접합체 및 이의 제조 방법
CA3215081A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Alfredo C. Castro Mek inhibitors and uses thereof
EP4326333A1 (en) 2021-04-20 2024-02-28 Seagen Inc. Modulation of antibody-dependent cellular cytotoxicity
US20240158861A1 (en) 2021-04-23 2024-05-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cell senescence accumulation related disease
JP2024518302A (ja) 2021-04-29 2024-05-01 イェダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド Ｒａｓ誘導性再発性ネオアンチゲンに対するｔ細胞受容体およびそれらを同定するための方法
EP4330436A1 (en) 2021-04-30 2024-03-06 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods and compositions for cancer
WO2022227015A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Il4i1 inhibitors and methods of use
CA3213632A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for combination treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and anti-cd79b antibody drug conjugate
WO2022236134A1 (en) 2021-05-07 2022-11-10 Surface Oncology, Inc. Anti-il-27 antibodies and uses thereof
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
CA3219336A1 (en) 2021-05-18 2022-11-24 Kymab Limited Uses of anti-icos antibodies
TW202313603A (zh) 2021-05-21 2023-04-01 美商阿克思生物科學有限公司 Axl抑制劑化合物
CN117295741A (zh) 2021-05-21 2023-12-26 艾库斯生物科学有限公司 Axl化合物
AU2022277263A1 (en) 2021-05-21 2023-12-14 Tianjin Lipogen Technology Co., Ltd Pharmaceutical combination and use thereof
WO2022251853A1 (en) 2021-05-25 2022-12-01 Edelweiss Immune Inc C-x-c motif chemokine receptor 6 (cxcr6) binding molecules, and methods of using the same
WO2022251359A1 (en) 2021-05-26 2022-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Bicyclic inhibitors of alk5 and methods of use
CA3220191A1 (en) 2021-05-26 2022-12-01 Tania Crombet Ramos Use of therapeutic compositions for the treatment of patients with tumours of epithelial origin
TW202307210A (zh) 2021-06-01 2023-02-16 瑞士商諾華公司 Ｃｄ１９和ｃｄ２２嵌合抗原受體及其用途
US11572412B2 (en) 2021-06-04 2023-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti-SIRP-alpha antibodies
GB202107994D0 (en) 2021-06-04 2021-07-21 Kymab Ltd Treatment of cancer
BR112023022097A2 (pt) 2021-06-07 2023-12-19 Agonox Inc Cxcr5, pd-1 e icos expressando células t cd4 reativas de tumor e seu uso
CN117616050A (zh) 2021-06-09 2024-02-27 先天制药公司 与nkp46、细胞因子受体、肿瘤抗原和cd16a结合的多特异性蛋白质
WO2022258691A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Innate Pharma Multispecific proteins binding to nkg2d, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a
JP2024522189A (ja) 2021-06-09 2024-06-11 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式ヘテロ環
WO2022258678A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Innate Pharma Multispecific proteins binding to nkp30, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a
CA3220155A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
EP4363059A1 (en) 2021-06-29 2024-05-08 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Immune cells engineered to promote thanotransmission and uses thereof
EP4363449A2 (en) 2021-07-02 2024-05-08 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating cancer
EP4367269A1 (en) 2021-07-05 2024-05-15 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Gene signatures for predicting survival time in patients suffering from renal cell carcinoma
CR20240059A (es) 2021-07-07 2024-03-21 Incyte Corp Compuestos tricíclicos como inhibidores de kras.
AU2022312698A1 (en) 2021-07-13 2024-01-25 BioNTech SE Multispecific binding agents against cd40 and cd137 in combination therapy for cancer
CA3225380A1 (en) 2021-07-14 2023-01-19 Jason D. Brubaker Heterocyclic compounds as map4k1 inhibitors
EP4370515A1 (en) 2021-07-14 2024-05-22 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
WO2023288264A1 (en) 2021-07-15 2023-01-19 Blueprint Medicines Corporation Map4k1 inhibitors
MX2024000406A (es) 2021-07-19 2024-04-18 Regeneron Pharma Combinacion de inhibidores de puntos de control y un virus oncolitico para el tratamiento del cancer.
MX2024001214A (es) 2021-07-28 2024-02-12 Hoffmann La Roche Metodos y composiciones para tratar cancer.
EP4377350A2 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating cancer
EP4377348A1 (en) 2021-07-30 2024-06-05 Seagen Inc. Treatment for cancer
AU2022320051A1 (en) 2021-07-30 2024-01-25 ONA Therapeutics S.L. Anti-cd36 antibodies and their use to treat cancer
WO2023016564A1 (zh) 2021-08-12 2023-02-16 上海才致药成生物科技有限公司 靶向GPC3的抗体干扰素α融合蛋白及其用途
WO2023028501A1 (en) 2021-08-23 2023-03-02 Immunitas Therapeutics, Inc. Anti-cd161 antibodies and uses thereof
CN118019739A (zh) 2021-08-25 2024-05-10 皮克医疗公司 Eif4e抑制剂及其用途
IL310924A (en) 2021-08-25 2024-04-01 Pic Therapeutics Inc EIF4E inhibitors and their uses
EP4396187A1 (en) 2021-08-31 2024-07-10 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of kras
TW202325306A (zh) 2021-09-02 2023-07-01 美商天恩治療有限公司 改良免疫細胞之生長及功能的方法
AU2022340907A1 (en) 2021-09-02 2024-03-07 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Anti-cecam6 antibodies with reduced side-effects
WO2023039089A1 (en) 2021-09-08 2023-03-16 Twentyeight-Seven, Inc. Papd5 and/or papd7 inhibiting 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives
US12030883B2 (en) 2021-09-21 2024-07-09 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of KRAS
TW202321308A (zh) 2021-09-30 2023-06-01 美商建南德克公司 使用抗ｔｉｇｉｔ抗體、抗ｃｄ３８抗體及ｐｄ—１軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法
WO2023051926A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 BioNTech SE Treatment involving non-immunogenic rna for antigen vaccination and pd-1 axis binding antagonists
EP4408536A1 (en) 2021-10-01 2024-08-07 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline kras inhibitors
TW202327595A (zh) 2021-10-05 2023-07-16 美商輝瑞大藥廠 用於治療癌症之氮雜內醯胺化合物的組合
TW202333802A (zh) 2021-10-11 2023-09-01 德商拜恩迪克公司 用於肺癌之治療性rna(二)
US11939328B2 (en) 2021-10-14 2024-03-26 Incyte Corporation Quinoline compounds as inhibitors of KRAS
TW202328198A (zh) 2021-10-21 2023-07-16 大陸商杭州阿諾生物醫藥科技有限公司 一種融合多肽及其用途
KR20240099331A (ko) 2021-10-28 2024-06-28 라이엘 이뮤노파마, 인크. 면역 세포를 배양하기 위한 방법
WO2023077090A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for hematological cancer
WO2023079428A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Pfizer Inc. Combination therapies using tlr7/8 agonist
WO2023081730A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Teon Therapeutics, Inc. 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators for the treatment of cancer
WO2023078900A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating triple negative breast cancer (tnbc)
WO2023080900A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating kidney cancer
WO2023083439A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 BioNTech SE Tlr7 agonist and combinations for cancer treatment
KR20240103030A (ko) 2021-11-17 2024-07-03 인스티튜트 내셔날 드 라 싼테 에 드 라 리셰르셰 메디칼르 범용 사르베코바이러스 백신
CA3239205A1 (en) 2021-11-22 2023-05-25 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a kras inhibitor
WO2023097211A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 The University Of Southern California Methods for enhancing immune checkpoint inhibitor therapy
WO2023097194A2 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
TW202332429A (zh) 2021-11-24 2023-08-16 美商建南德克公司 治療性化合物及其使用方法
TW202329937A (zh) 2021-12-03 2023-08-01 美商英塞特公司 雙環胺ｃｋ１２抑制劑
WO2023104910A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Tessa Therapeutics Ltd. Treatment of lymphoma
US20230183251A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk12 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2023118165A1 (en) 2021-12-21 2023-06-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
WO2023122777A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gossamer Bio Services, Inc. Oxime derivatives useful as t cell activators
WO2023122778A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gossamer Bio Services, Inc. Pyridazinone derivatives useful as t cell activators
IL313735A (en) 2021-12-22 2024-08-01 Incyte Corp Salts and solid forms of Pajfer inhibitor and processes for their preparation
WO2023122772A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gossamer Bio Services, Inc. Oxime derivatives useful as t cell activators
WO2023129438A1 (en) 2021-12-28 2023-07-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Hydrogel compositions for use for depletion of tumor associated macrophages
WO2023130081A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Neoimmunetech, Inc. Method of treating a tumor with a combination of il-7 protein and vegf antagonist
WO2023137161A1 (en) 2022-01-14 2023-07-20 Amgen Inc. Triple blockade of tigit, cd112r, and pd-l1
AU2023213937A1 (en) 2022-01-26 2024-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for hepatocellular carcinoma
WO2023143478A1 (en) * 2022-01-27 2023-08-03 Crown Bioscience Inc. Novel anti-cd4 and anti-pd-l1 bispecific antibodies
WO2023147488A1 (en) 2022-01-28 2023-08-03 Iovance Biotherapeutics, Inc. Cytokine associated tumor infiltrating lymphocytes compositions and methods
JP7444182B2 (ja) * 2022-01-28 2024-03-06 トヨタ自動車株式会社 車両用スロープ展開装置
WO2023150186A1 (en) 2022-02-01 2023-08-10 Arvinas Operations, Inc. Dgk targeting compounds and uses thereof
CN114181310B (zh) * 2022-02-14 2022-07-05 中山康方生物医药有限公司 抗tigit抗体、其药物组合物及用途
WO2023154799A1 (en) 2022-02-14 2023-08-17 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Combination immunotherapy for treating cancer
WO2023154905A1 (en) 2022-02-14 2023-08-17 Gilead Sciences, Inc. Antiviral pyrazolopyridinone compounds
AU2023221738A1 (en) 2022-02-17 2024-08-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combinations of checkpoint inhibitors and oncolytic virus for treating cancer
US20230277669A1 (en) 2022-02-24 2023-09-07 Amazentis Sa Uses of urolithins
WO2023164638A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for colorectal carcinoma
WO2023166420A1 (en) 2022-03-03 2023-09-07 Pfizer Inc. Multispecific antibodies and uses thereof
WO2023168404A1 (en) 2022-03-04 2023-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating a tumor
WO2023172921A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Incyte Corporation Solid forms, salts, and processes of preparation of a cdk2 inhibitor
WO2023170606A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Alentis Therapeutics Ag Use of anti-claudin-1 antibodies to increase t cell availability
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023174210A1 (en) 2022-03-14 2023-09-21 Laekna Limited Combination treatment for cancer
AU2023236289A1 (en) 2022-03-15 2024-08-15 Compugen Ltd. Il-18bp antagonist antibodies and their use in monotherapy and combination therapy in the treatment of cancer
WO2023178329A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Bristol-Myers Squibb Company Methods of isolating polypeptides
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023192478A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy with anti-il-8 antibodies and anti-pd-1 antibodies for treating cancer
WO2023196987A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
WO2023196988A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Modernatx, Inc. Methods of use of mrnas encoding il-12
WO2023194656A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Tilt Biotherapeutics Oy Monoclonal pd-l1 antibodies
WO2023196964A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Machine learning identification, classification, and quantification of tertiary lymphoid structures
TW202408562A (zh) 2022-04-13 2024-03-01 美商建南德克公司 治療性蛋白質之醫藥組成物及使用方法
AR129061A1 (es) 2022-04-13 2024-07-10 Genentech Inc Composiciones farmacéuticas de mosunetuzumab y métodos de uso
WO2023201369A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Iovance Biotherapeutics, Inc. Til expansion processes using specific cytokine combinations and/or akti treatment
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
WO2023214325A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
TW202408523A (zh) 2022-05-12 2024-03-01 美商建南德克公司 包含ｓｈｐ２抑制劑及ｐｄ－ｌ１結合拮抗劑之方法及組成物
WO2023222854A1 (en) 2022-05-18 2023-11-23 Kymab Limited Uses of anti-icos antibodies
WO2023228095A1 (en) 2022-05-24 2023-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Dosage regimen of an anti-cdh6 antibody-drug conjugate
WO2023230205A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023230541A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Viiv Healthcare Company Piperazine derivatives useful in hiv therapy
WO2023235847A1 (en) 2022-06-02 2023-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Antibody compositions and methods of use thereof
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
US20240002331A1 (en) 2022-06-08 2024-01-04 Tidal Therapeutics, Inc. Ionizable cationic lipids and lipid nanoparticles, and methods of synthesis and use thereof
TW202402279A (zh) 2022-06-08 2024-01-16 美商英塞特公司 作為ｄｇｋ抑制劑之三環三唑并化合物
WO2023242351A1 (en) 2022-06-16 2023-12-21 Lamkap Bio Beta Ag Combination therapy of bispecific antibodies against ceacam5 and cd47 and bispecific antibodies against ceacam5 and cd3
WO2023250430A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Incyte Corporation Bicyclic amine cdk12 inhibitors
WO2023250400A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Juno Therapeutics, Inc. Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells
WO2024015803A2 (en) 2022-07-11 2024-01-18 Autonomous Therapeutics, Inc. Encrypted rna and methods of its use
US20240101557A1 (en) 2022-07-11 2024-03-28 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
TW202417042A (zh) 2022-07-13 2024-05-01 美商建南德克公司 用抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥
WO2024015372A1 (en) 2022-07-14 2024-01-18 Teon Therapeutics, Inc. Adenosine receptor antagonists and uses thereof
TW202413433A (zh) 2022-07-19 2024-04-01 美商建南德克公司 用抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥
WO2024023740A1 (en) 2022-07-27 2024-02-01 Astrazeneca Ab Combinations of recombinant virus expressing interleukin-12 with pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2024023750A1 (en) 2022-07-28 2024-02-01 Astrazeneca Uk Limited Combination of antibody-drug conjugate and bispecific checkpoint inhibitor
TW202415650A (zh) 2022-08-02 2024-04-16 英商利米那生物科技有限公司 芳基-三唑基及相關gpr84拮抗劑及其用途
WO2024028365A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Substituted pyridone gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028363A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof
US20240041929A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for gprc5d and bcma
WO2024036100A1 (en) 2022-08-08 2024-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrazolyl compounds useful as t cell activators
WO2024036101A1 (en) 2022-08-09 2024-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Tertiary amine substituted bicyclic compounds useful as t cell activators
WO2024033399A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Sigmar1 ligand for the treatment of pancreatic cancer
WO2024033400A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Sk2 inhibitor for the treatment of pancreatic cancer
WO2024033388A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033389A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033458A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives
WO2024033457A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024049949A1 (en) 2022-09-01 2024-03-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
WO2024052356A1 (en) 2022-09-06 2024-03-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Inhibitors of the ceramide metabolic pathway for overcoming immunotherapy resistance in cancer
WO2024054992A1 (en) 2022-09-09 2024-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of separating chelator
WO2024056716A1 (en) 2022-09-14 2024-03-21 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of dilated cardiomyopathy
WO2024069009A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Alentis Therapeutics Ag Treatment of drug-resistant hepatocellular carcinoma
WO2024077095A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating bladder cancer
WO2024077166A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating lung cancer
US20240174732A1 (en) 2022-10-05 2024-05-30 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Nucleic acid molecules encoding trif and additional polypeptides and their use in treating cancer
WO2024086827A2 (en) 2022-10-20 2024-04-25 Repertoire Immune Medicines, Inc. Cd8 t cell targeted il2
WO2024084013A1 (en) 2022-10-20 2024-04-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combination therapy for the treatment of cancer
WO2024086739A1 (en) 2022-10-20 2024-04-25 Synthekine, Inc. Methods and compositions of il12 muteins and il2 muteins
WO2024084034A1 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of osteoarthritis
WO2024089417A1 (en) 2022-10-24 2024-05-02 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Tumour stratification for responsiveness to an immune checkpoint inhibitor
WO2024089418A1 (en) 2022-10-24 2024-05-02 Cancer Research Technology Limited Tumour sensitisation to checkpoint inhibitors with redox status modifier
WO2024091991A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma
US20240165257A1 (en) 2022-11-01 2024-05-23 Heidelberg Pharma Research Gmbh Anti-gucy2c antibody and uses thereof
US20240190982A1 (en) 2022-11-03 2024-06-13 Incyte Corporation Combination therapies comprising an anti-gitr antibody for treating cancers
WO2024102722A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Neoimmunetech, Inc. Methods of treating a tumor with an unmethylated mgmt promoter
US20240217989A1 (en) 2022-11-18 2024-07-04 Incyte Corporation Heteroaryl Fluoroalkenes As DGK Inhibitors
WO2024112571A2 (en) 2022-11-21 2024-05-30 Iovance Biotherapeutics, Inc. Two-dimensional processes for the expansion of tumor infiltrating lymphocytes and therapies therefrom
WO2024112894A1 (en) 2022-11-22 2024-05-30 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
WO2024115966A2 (en) 2022-12-01 2024-06-06 Innate Pharma Compositions and methods for neoadjuvant treatment in cancer
WO2024115725A1 (en) 2022-12-01 2024-06-06 BioNTech SE Multispecific antibody against cd40 and cd137 in combination therapy with anti-pd1 ab and chemotherapy
WO2024116140A1 (en) 2022-12-01 2024-06-06 Medimmune Limited Combination therapy for treatment of cancer comprising anti-pd-l1 and anti-cd73 antibodies
US20240226298A1 (en) 2022-12-13 2024-07-11 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for baff-r and cd19 and methods and uses thereof
WO2024126457A1 (en) 2022-12-14 2024-06-20 Astellas Pharma Europe Bv Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and immune checkpoint inhibitors
WO2024126750A1 (en) 2022-12-15 2024-06-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods for treating cancer
WO2024137589A2 (en) 2022-12-20 2024-06-27 Genentech, Inc. Methods of treating pancreatic cancer with a pd-1 axis binding antagonist and an rna vaccine
WO2024137776A1 (en) 2022-12-21 2024-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for lung cancer
WO2024137865A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Gossamer Bio Services, Inc. Compounds useful as t cell activators
US20240269251A1 (en) 2023-01-09 2024-08-15 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Genetic switches and their use in treating cancer
WO2024150177A1 (en) 2023-01-11 2024-07-18 Advesya Treatment methods for solid tumors
WO2024151346A1 (en) 2023-01-12 2024-07-18 Incyte Corporation Heteroaryl fluoroalkenes as dgk inhibitors
WO2024151885A1 (en) 2023-01-13 2024-07-18 Iovance Biotherapeutics, Inc. Use of til as maintenance therapy for nsclc patients who achieved pr/cr after prior therapy
WO2024150017A1 (en) 2023-01-13 2024-07-18 Akrivia Biomedics Limited Method of profiling diseases
WO2024160721A1 (en) 2023-01-30 2024-08-08 Kymab Limited Antibodies
WO2024163477A1 (en) 2023-01-31 2024-08-08 University Of Rochester Immune checkpoint blockade therapy for treating staphylococcus aureus infections
CN116444675B (zh) * 2023-05-11 2023-12-22 亲和(武汉)生命科技有限责任公司 一种Pfu DNA聚合酶纳米抗体及其制备方法和应用
CN118077649A (zh) * 2024-02-29 2024-05-28 复旦大学附属中山医院 一种免疫检查点抑制剂促进动脉粥样硬化斑块进展的小鼠模型的构建方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030039653A1 (en) * 2001-04-20 2003-02-27 Lieping Chen Methods of enhancing T cell responsiveness
US20080085241A1 (en) * 2006-08-07 2008-04-10 Affitech As Antibody
WO2008071447A2 (en) * 2006-12-15 2008-06-19 Ablynx N.V. Amino acid sequences that modulate the interaction between cells of the immune system
US20080171060A1 (en) * 2000-06-12 2008-07-17 The Board Of Regents On Behalf Of The The University Of Arizona Modulation of immune response and methods based thereon

Family Cites Families (417)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US30985A (en) 1860-12-18 Thomas l
US18A (en) 1836-08-31 Thomas blanchard
US5432A (en) 1848-02-01 Improvement in machinery for knitting
USRE30985E (en) 1978-01-01 1982-06-29 Serum-free cell culture media
US4275149A (en) 1978-11-24 1981-06-23 Syva Company Macromolecular environment control in specific receptor assays
US4657760A (en) 1979-03-20 1987-04-14 Ortho Pharmaceutical Corporation Methods and compositions using monoclonal antibody to human T cells
WO1981001145A1 (en) 1979-10-18 1981-04-30 Univ Illinois Hydrolytic enzyme-activatible pro-drugs
US4419446A (en) 1980-12-31 1983-12-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Recombinant DNA process utilizing a papilloma virus DNA as a vector
US4601978A (en) 1982-11-24 1986-07-22 The Regents Of The University Of California Mammalian metallothionein promoter system
US4560655A (en) 1982-12-16 1985-12-24 Immunex Corporation Serum-free cell culture medium and process for making same
US4657866A (en) 1982-12-21 1987-04-14 Sudhir Kumar Serum-free, synthetic, completely chemically defined tissue culture media
NZ207394A (en) 1983-03-08 1987-03-06 Commw Serum Lab Commission Detecting or determining sequence of amino acids
WO1984003506A1 (en) 1983-03-08 1984-09-13 Commw Serum Lab Commission Antigenically active amino acid sequences
CA1247080A (en) 1983-03-08 1988-12-20 Commonwealth Serum Laboratories Commission Antigenically active amino acid sequences
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4767704A (en) 1983-10-07 1988-08-30 Columbia University In The City Of New York Protein-free culture medium
US4965199A (en) 1984-04-20 1990-10-23 Genentech, Inc. Preparation of functional human factor VIII in mammalian cells using methotrexate based selection
NZ215865A (en) 1985-04-22 1988-10-28 Commw Serum Lab Commission Method of determining the active site of a receptor-binding analogue
US5206344A (en) 1985-06-26 1993-04-27 Cetus Oncology Corporation Interleukin-2 muteins and polymer conjugation thereof
GB8516415D0 (en) 1985-06-28 1985-07-31 Celltech Ltd Culture of animal cells
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
US6548640B1 (en) 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
US4927762A (en) 1986-04-01 1990-05-22 Cell Enterprises, Inc. Cell culture medium with antioxidant
US5567610A (en) 1986-09-04 1996-10-22 Bioinvent International Ab Method of producing human monoclonal antibodies and kit therefor
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
GB8705477D0 (en) 1987-03-09 1987-04-15 Carlton Med Prod Drug delivery systems
US4975278A (en) 1988-02-26 1990-12-04 Bristol-Myers Company Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells
IL87737A (en) 1987-09-11 1993-08-18 Genentech Inc Method for culturing polypeptide factor dependent vertebrate recombinant cells
CA1338518C (en) 1987-09-23 1996-08-13 Joyce M. Zarling Antibody heteroconjugates for the killing of hiv-infected cells
US5571689A (en) 1988-06-16 1996-11-05 Washington University Method of N-acylating peptide and proteins with diheteroatom substituted analogs of myristic acid
US5663143A (en) 1988-09-02 1997-09-02 Dyax Corp. Engineered human-derived kunitz domains that inhibit human neutrophil elastase
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
DE68925971T2 (de) 1988-09-23 1996-09-05 Cetus Oncology Corp Zellenzuchtmedium für erhöhtes zellenwachstum, zur erhöhung der langlebigkeit und expression der produkte
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US5175384A (en) 1988-12-05 1992-12-29 Genpharm International Transgenic mice depleted in mature t-cells and methods for making transgenic mice
US5225538A (en) 1989-02-23 1993-07-06 Genentech, Inc. Lymphocyte homing receptor/immunoglobulin fusion proteins
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
WO1991000360A1 (en) 1989-06-29 1991-01-10 Medarex, Inc. Bispecific reagents for aids therapy
US5225212A (en) 1989-10-20 1993-07-06 Liposome Technology, Inc. Microreservoir liposome composition and method
US5859205A (en) * 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
ES2087997T3 (es) 1990-01-12 1996-08-01 Cell Genesys Inc Generacion de anticuerpos xenogenicos.
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5229275A (en) 1990-04-26 1993-07-20 Akzo N.V. In-vitro method for producing antigen-specific human monoclonal antibodies
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
US5723286A (en) 1990-06-20 1998-03-03 Affymax Technologies N.V. Peptide library and screening systems
DE69132709T2 (de) 1990-06-29 2002-06-20 Large Scale Biology Corp., Vacaville Melaninproduktion durch transformierte mikroorganismen
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
US6172197B1 (en) 1991-07-10 2001-01-09 Medical Research Council Methods for producing members of specific binding pairs
JP2938569B2 (ja) 1990-08-29 1999-08-23 ジェンファーム インターナショナル，インコーポレイティド 異種免疫グロブリンを作る方法及びトランスジェニックマウス
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5122469A (en) 1990-10-03 1992-06-16 Genentech, Inc. Method for culturing Chinese hamster ovary cells to improve production of recombinant proteins
US5264365A (en) 1990-11-09 1993-11-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Protease-deficient bacterial strains for production of proteolytically sensitive polypeptides
US5508192A (en) 1990-11-09 1996-04-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Bacterial host strains for producing proteolytically sensitive polypeptides
JP3523252B2 (ja) 1990-11-21 2004-04-26 ホウテン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 等モル多種オリゴマー混合物、特にオリゴペプチド混合物の合成
DE69129154T2 (de) 1990-12-03 1998-08-20 Genentech, Inc., South San Francisco, Calif. Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften
US5571894A (en) 1991-02-05 1996-11-05 Ciba-Geigy Corporation Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
ATE269401T1 (de) 1991-04-10 2004-07-15 Scripps Research Inst Bibliotheken heterodimerer rezeptoren mittels phagemiden
CA2102511A1 (en) 1991-05-14 1992-11-15 Paul J. Higgins Heteroconjugate antibodies for treatment of hiv infection
DK0590058T3 (da) 1991-06-14 2004-03-29 Genentech Inc Humaniseret heregulin-antistof
EP0604580A1 (en) 1991-09-19 1994-07-06 Genentech, Inc. EXPRESSION IN E. COLI OF ANTIBODY FRAGMENTS HAVING AT LEAST A CYSTEINE PRESENT AS A FREE THIOL, USE FOR THE PRODUCTION OF BIFUNCTIONAL F(ab') 2? ANTIBODIES
ES2136092T3 (es) 1991-09-23 1999-11-16 Medical Res Council Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados.
US5587458A (en) 1991-10-07 1996-12-24 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof
US5270170A (en) 1991-10-16 1993-12-14 Affymax Technologies N.V. Peptide library and screening method
WO1993008829A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 The Regents Of The University Of California Compositions that mediate killing of hiv-infected cells
EP0617706B1 (en) 1991-11-25 2001-10-17 Enzon, Inc. Multivalent antigen-binding proteins
EP1514934B1 (en) 1992-02-06 2008-12-31 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Biosynthetic binding protein for cancer marker
US5733743A (en) 1992-03-24 1998-03-31 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
US5573905A (en) 1992-03-30 1996-11-12 The Scripps Research Institute Encoded combinatorial chemical libraries
ATE149570T1 (de) 1992-08-17 1997-03-15 Genentech Inc Bispezifische immunoadhesine
DK0669836T3 (da) 1992-11-13 1996-10-14 Idec Pharma Corp Terapeutisk anvendelse af kimære og radioaktivt mærkede antistoffer og humant B-lymfocytbegrænset differentieringsantigen til behandling af B-cellelymfom
ATE199392T1 (de) 1992-12-04 2001-03-15 Medical Res Council Multivalente und multispezifische bindungsproteine, deren herstellung und verwendung
CA2143491C (en) * 1994-03-01 2011-02-22 Yasumasa Ishida A novel peptide related to human programmed cell death and dna encoding it
US5639635A (en) 1994-11-03 1997-06-17 Genentech, Inc. Process for bacterial production of polypeptides
EP0794792A1 (en) 1994-12-02 1997-09-17 Chiron Corporation Method of promoting an immune response with a bispecific antibody
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5840523A (en) 1995-03-01 1998-11-24 Genetech, Inc. Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides
US5641870A (en) 1995-04-20 1997-06-24 Genentech, Inc. Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification
US5739277A (en) 1995-04-14 1998-04-14 Genentech Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
CA2761116A1 (en) 1995-04-27 1996-10-31 Amgen Fremont Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
EP0823941A4 (en) 1995-04-28 2001-09-19 Abgenix Inc HUMAN ANTIBODIES DERIVED FROM IMMUNIZED XENO MOUSES
US5837234A (en) 1995-06-07 1998-11-17 Cytotherapeutics, Inc. Bioartificial organ containing cells encapsulated in a permselective polyether suflfone membrane
DE19544393A1 (de) 1995-11-15 1997-05-22 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Synergistische herbizide Mischungen
US6027888A (en) 1996-04-05 2000-02-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for producing soluble, biologically-active disulfide-bond containing eukaryotic proteins in bacterial cells
JP4215172B2 (ja) 1996-12-03 2009-01-28 アムジェン フレモント インク． 複数のＶ▲下Ｈ▼およびＶ▲下κ▼領域を含むヒトＩｇ遺伝子座を有するトランスジェニック哺乳動物、ならびにそれから産生される抗体
US6083715A (en) 1997-06-09 2000-07-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for producing heterologous disulfide bond-containing polypeptides in bacterial cells
ATE531812T1 (de) 1997-12-05 2011-11-15 Scripps Research Inst Humanisierung von nager-antikörpern
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
ES2292236T3 (es) 1998-04-02 2008-03-01 Genentech, Inc. Variantes de anticuerpos y sus fragmentos.
US6335155B1 (en) 1998-06-26 2002-01-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods for rapidly identifying small organic molecule ligands for binding to biological target molecules
US20030027998A1 (en) 1998-10-30 2003-02-06 Holtzman Douglas A. Novel genes encoding proteins having prognostic, diagnostic, preventive, therapeutic, and other uses
US6406884B1 (en) 1999-06-18 2002-06-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Secreted proteins and uses thereof
US20060205034A1 (en) 1998-10-30 2006-09-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Novel genes encoding proteins having prognostic, diagnostic, preventive, therapeutic, and other uses
WO2000026227A1 (en) 1998-10-30 2000-05-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ldl related protein and uses thereof
WO2000039585A1 (en) 1998-12-28 2000-07-06 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Identifying small organic molecule ligands for binding
WO2000039284A1 (en) 1998-12-30 2000-07-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Secreted proteins and nucleic acids encoding them
US20120270219A1 (en) 1998-12-30 2012-10-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Novel genes encoding proteins having prognostic, diagnostic, preventive, therapeutic, and other uses
US20080213778A1 (en) 1998-12-30 2008-09-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Novel genes encoding proteins having prognostic, diagnostic, preventive, therapeutic, and other uses
AU2396600A (en) 1998-12-30 2000-07-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Secreted proteins and uses thereof
AU2396700A (en) 1998-12-30 2000-07-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Secreted proteins and uses thereof
US7041474B2 (en) * 1998-12-30 2006-05-09 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid encoding human tango 509
WO2000050442A2 (en) 1999-02-26 2000-08-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Secreted proteins and uses thereof
CA2362924A1 (en) 1999-03-01 2000-09-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Secreted proteins and nucleic acids encoding them
WO2000069885A2 (en) 1999-05-14 2000-11-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Secreted proteins and uses thereof
AU5907200A (en) 1999-06-29 2001-01-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Secreted proteins and uses thereof
AU5907800A (en) 1999-06-30 2001-01-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Membrane-associated and secreted proteins and uses thereof
WO2001009316A1 (fr) 1999-07-29 2001-02-08 Helix Research Institute Nouveaux genes codant la proteine kinase / proteine phosphatase
WO2001009320A1 (en) 1999-07-29 2001-02-08 Helix Research Institute Gene encoding novel adp-ribosylation factor (arf)-like protein
WO2001009322A1 (fr) 1999-07-29 2001-02-08 Helix Research Institute Recepteurs couples a la proteine de liaison guanosine triphosphate, genes correspondants, et leur production et utilisation
JP2002191363A (ja) 1999-07-29 2002-07-09 Herikkusu Kenkyusho:Kk 全長ｃＤＮＡ合成用プライマー、およびその用途
JP2002171977A (ja) 1999-07-29 2002-06-18 Herikkusu Kenkyusho:Kk 新規なヒトｓｈ２蛋白質
EP1074617A3 (en) 1999-07-29 2004-04-21 Research Association for Biotechnology Primers for synthesising full-length cDNA and their use
WO2001009317A1 (fr) 1999-07-29 2001-02-08 Helix Research Institute Gene associe au cancer de l'estomac
WO2001009319A1 (fr) 1999-07-29 2001-02-08 Helix Research Institute Gene exprime specifiquement dans le muscle cardiaque foetal humain
US6908748B2 (en) 1999-07-29 2005-06-21 Kenji Sobue Genes associated with the maintenance of differentiation of smooth muscle cells
AU6180900A (en) 1999-07-29 2001-02-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel genes encoding protein kinase/protein phosphatase
WO2001009162A2 (en) 1999-07-30 2001-02-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Secreted proteins and uses thereof
ATE353365T1 (de) * 1999-08-23 2007-02-15 Dana Farber Cancer Inst Inc Neue b7-4 moleküle und deren verwendungen
ES2539411T3 (es) * 1999-08-23 2015-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. PD-1, receptor para la B7-4 y su utilización
EP1218411A4 (en) 1999-09-20 2004-09-01 Millennium Pharm Inc SECRETED PROTEINS AND THEIR USES
AU1190801A (en) 1999-09-30 2001-04-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Secreted proteins and uses thereof
AU1473501A (en) 1999-11-12 2001-06-06 Human Genome Sciences, Inc. 21 human secreted proteins
US20070219125A1 (en) 1999-11-17 2007-09-20 Cojocaru Gad S Novel thrombospondin-1 polynucleotides encoding variant thrombospondin-1 polypeptides and methods using same
AU1410801A (en) 1999-11-17 2001-05-30 Compugen Ltd. Variants of alternative splicing
US6803192B1 (en) 1999-11-30 2004-10-12 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-H1, a novel immunoregulatory molecule
EP1234031B2 (en) 1999-11-30 2021-11-24 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-h1, a novel immunoregulatory molecule
EP1248645B1 (en) * 2000-01-03 2007-04-18 Tr Associates, L.L.C. Novel chimeric proteins and their use
WO2001068134A2 (en) * 2000-03-14 2001-09-20 Genetics Institute, Inc. Therapies that improve graft survival, using antibodies against a b7 antigen
DE60140676D1 (de) 2000-03-30 2010-01-14 Massachusetts Inst Technology Mediatoren von rns-interferenz, die rns-sequenzspezifisch sind
US6936450B2 (en) 2000-04-12 2005-08-30 Compugen Ltd. Variants of protein kinases
EP1278544A4 (en) * 2000-04-12 2004-08-18 Human Genome Sciences Inc ALBUMIN FUSION PROTEINS
US7030219B2 (en) * 2000-04-28 2006-04-18 Johns Hopkins University B7-DC, Dendritic cell co-stimulatory molecules
AU2001275285A1 (en) 2000-06-06 2001-12-17 Bristol-Myers Squibb Company B7-related nucleic acids and polypeptides and their uses for immunomodulation
US20030031675A1 (en) 2000-06-06 2003-02-13 Mikesell Glen E. B7-related nucleic acids and polypeptides useful for immunomodulation
AU2001271731A1 (en) 2000-06-28 2002-01-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. PD-L2 molecules: novel PD-1 ligands and uses therefor
US6635750B1 (en) * 2000-07-20 2003-10-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. B7-H2 nucleic acids, members of the B7 family
WO2002024891A2 (en) 2000-09-20 2002-03-28 Amgen, Inc. B7-like molecules and uses thereof
WO2002039813A1 (fr) * 2000-11-15 2002-05-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Souris sans pd-1 et utilisation de celle-ci
US7601692B2 (en) 2000-11-28 2009-10-13 Compugen Ltd. MCP-1 splice variants and methods of using same
TWI313299B (en) 2000-11-30 2009-08-11 Medarex Inc Transgenic transchromosomal rodents for making human antibodies
CZ308053B6 (cs) 2000-12-01 2019-11-27 Max Planck Gesellschaft Izolovaná molekula dvouřetězcové RNA, způsob její výroby a její použití
US20060057651A1 (en) 2000-12-08 2006-03-16 Bowdish Katherine S Polypeptides and antibodies derived from chronic lymphocytic leukemia cells and uses thereof
US9249229B2 (en) 2000-12-08 2016-02-02 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Polypeptides and antibodies derived from chronic lymphocytic leukemia cells and uses thereof
US20040198661A1 (en) 2000-12-08 2004-10-07 Bowdish Katherine S. Polypeptides and antibodies derived from chronic lymphocytic leukemia cells and uses thereof
AU2002246632B2 (en) 2000-12-08 2007-04-05 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Chronic lymphocytic leukemia cell line and its use for producing an antibody
US7408041B2 (en) 2000-12-08 2008-08-05 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Polypeptides and antibodies derived from chronic lymphocytic leukemia cells and uses thereof
US20030180309A1 (en) 2001-01-08 2003-09-25 Baum Peter R. Human B7 polypeptides
US20040005557A1 (en) 2001-01-16 2004-01-08 Muralidhara Padigaru Proteins, polynucleotides encoding them and methods of using the same
WO2002068647A2 (en) 2001-01-16 2002-09-06 Curagen Corporation Proteins, polynucleotides encoding them and methods of using the same
US7754208B2 (en) * 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
EP2336167B1 (en) 2001-03-14 2019-05-29 Dako Denmark A/S MHC molecule constructs and their uses for diagnosis and therapy
WO2002077208A1 (de) 2001-03-27 2002-10-03 Genethor Gmbh Antigen-abhängige reduktion von spezifischen immunreaktionen durch beeinflussung der co-stimulation
AU2002338272B2 (en) 2001-04-02 2007-10-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. PD-1, a receptor for B7-4, and uses therefor
AR036993A1 (es) * 2001-04-02 2004-10-20 Wyeth Corp Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas
EP1401469A2 (en) 2001-04-09 2004-03-31 Lorantis Limited Therapeutic use and identification of modulators of a hedgehog signalling pathway or one of its target pathways
FR2824567B1 (fr) * 2001-05-11 2003-08-08 Inst Nat Sante Rech Med Procede d'obtention de lymphocytes tr1 regulateurs specifiques d'antigene
WO2002092792A2 (de) 2001-05-16 2002-11-21 Genethor Gmbh Antigen-abhängige reduktion von spezifischen immunreaktionen durch beeinflussung der co-stimulation
US20060276422A1 (en) * 2001-05-18 2006-12-07 Nassim Usman RNA interference mediated inhibition of B7-H1 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20030003953A1 (en) * 2001-06-18 2003-01-02 Comverse Network Systems Ltd. Multi-user chat service in a cellular network
ATE524495T1 (de) 2001-07-31 2011-09-15 Ono Pharmaceutical Co Pd-1-spezifische substanz
US20040033497A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Alarcon-Riquelme Marta E. Polymorphisms of PD-1
US7678769B2 (en) 2001-09-14 2010-03-16 Compugen, Ltd. Hepatocyte growth factor receptor splice variants and methods of using same
US20040101876A1 (en) 2002-05-31 2004-05-27 Liat Mintz Methods and systems for annotating biomolecular sequences
US20100183573A1 (en) 2001-09-14 2010-07-22 Compugen Ltd. Hepatocyte growth factor receptor splice variants and methods of using same
US20040142325A1 (en) 2001-09-14 2004-07-22 Liat Mintz Methods and systems for annotating biomolecular sequences
US20040248157A1 (en) 2001-09-14 2004-12-09 Michal Ayalon-Soffer Novel polynucleotides encoding soluble polypeptides and methods using same
CA2842429A1 (en) 2001-10-19 2003-05-01 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of inflammatory bowel disorders
EP1456652A4 (en) * 2001-11-13 2005-11-02 Dana Farber Cancer Inst Inc IMMUNOCELL ACTIVATION MODULATING SUBSTANCES AND USE METHOD THEREFOR
GB0130955D0 (en) 2001-12-24 2002-02-13 Cancer Res Ventures Expression system
US7638326B2 (en) * 2002-01-03 2009-12-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Activation and expansion of T-cells using an engineered multivalent signaling platform
US20030166282A1 (en) 2002-02-01 2003-09-04 David Brown High potency siRNAS for reducing the expression of target genes
AR038568A1 (es) 2002-02-20 2005-01-19 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-a beta y su uso
CN102174108B (zh) 2002-03-01 2016-06-29 免疫医疗公司 内在化抗-cd74抗体和使用方法
IL148993A0 (en) 2002-04-04 2002-11-10 Yissum Res Dev Co Broad-spectrum in-vivo effective superantigen toxin antagonists based on the interaction between cd28 and the superantigen and uses thereof
US8535672B2 (en) 2002-04-04 2013-09-17 Yissum Research Development Of The Hebrew University Of Jerusalem Broad-spectrum in-vivo effective superantigen toxin antagonists based on the interaction between CD28 and the superantigen and uses thereof
WO2004087754A1 (en) 2003-04-03 2004-10-14 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Broad-spectrum in-vivo effective superantigen toxin antagonists based on the interaction between cd28 and the superantigen and uses thereof
EP2305710A3 (en) * 2002-06-03 2013-05-29 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
CA2388441A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-10 Wei-Ping Min Immunomodulation using rna interference
WO2004004771A1 (ja) 2002-07-03 2004-01-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 免疫賦活組成物
JP2004121218A (ja) * 2002-08-06 2004-04-22 Jenokkusu Soyaku Kenkyusho:Kk 気管支喘息または慢性閉塞性肺疾患の検査方法
US7217797B2 (en) 2002-10-15 2007-05-15 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
EP1556684A4 (en) 2002-11-01 2008-01-23 Univ Colorado Regents QUANTITATIVE ANALYSIS OF PROTEIN ISOFORMS USING FLIGHT TIME MASS SPECTROMETRY BY MATRIX ASSISTED LASER DESORPTION / IONIZATION
US7449300B2 (en) * 2002-11-21 2008-11-11 Mayo Foundation For Medical Education And Research Detection of antibodies specific for B7-H1 in subjects with diseases or pathological conditions mediated by activated T cells
US7439042B2 (en) * 2002-12-16 2008-10-21 Globeimmune, Inc. Yeast-based therapeutic for chronic hepatitis C infection
US7521051B2 (en) * 2002-12-23 2009-04-21 Medimmune Limited Methods of upmodulating adaptive immune response using anti-PD-1 antibodies
US6808748B2 (en) 2003-01-23 2004-10-26 Applied Materials, Inc. Hydrogen assisted HDP-CVD deposition process for aggressive gap-fill technology
US7563869B2 (en) * 2003-01-23 2009-07-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Substance specific to human PD-1
KR20120084343A (ko) 2003-03-04 2012-07-27 알렉시온 파마슈티칼스, 인코포레이티드 만성 림프성 백혈병 세포로부터 유래된 폴리펩티드와 항체 및 이들의 용도
US20040248205A1 (en) * 2003-04-16 2004-12-09 Stern Lawrence J. Major histocompatibility complex (MHC)-peptide arrays
WO2005063823A1 (ja) * 2003-12-26 2005-07-14 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 塩化ビニル系重合体の製造方法
WO2005071059A2 (en) 2004-01-27 2005-08-04 Compugen Ltd. Methods of identifying putative gene products by interspecies sequence comparison and biomolecular sequences uncovered thereby
US20060147946A1 (en) 2004-01-27 2006-07-06 Pinchas Akiva Novel calcium channel variants and methods of use thereof
US20060183131A1 (en) 2004-01-27 2006-08-17 Amir Toporik Novel nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis of breast cancer
WO2006021874A2 (en) 2004-01-27 2006-03-02 Compugen Usa, Inc. Novel nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis of prostate cancer
AU2005248530A1 (en) 2004-01-27 2005-12-08 Compugen Ltd. Differential expression of markers in ovarian cancer
EP1774046A4 (en) 2004-01-27 2010-09-15 Compugen Usa Inc NEW NUCLEOTIDE AND AMINO ACID SEQUENCES AND ASSAYS AND METHOD FOR THEIR USE IN THE DIAGNOSIS OF LUNG CANCER
US7714100B2 (en) 2004-01-27 2010-05-11 Compugen Ltd Nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis of cardiac disease
US20080182299A1 (en) 2004-01-27 2008-07-31 Compugent Ltd. Novel brain natriuretic peptide variants and methods of use thereof
US7345142B2 (en) 2004-01-27 2008-03-18 Compugen Ltd. Nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis of cardiac disease
US20060040278A1 (en) 2004-01-27 2006-02-23 Cojocaru Gad S Novel nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis of ovarian cancer
US7569662B2 (en) 2004-01-27 2009-08-04 Compugen Ltd Nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis of lung cancer
US7667001B1 (en) 2004-01-27 2010-02-23 Compugen Ltd. Nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis of lung cancer
EP1749025A2 (en) 2004-01-27 2007-02-07 Compugen Ltd. Novel nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis of colon cancer
WO2005107364A2 (en) 2004-01-27 2005-11-17 Compugen Usa, Inc. Polynucleotide, polypeptides, and diagnostic methods
US20090215046A1 (en) 2004-01-27 2009-08-27 Compugen Ltd. Novel nucleotide and amino acid sequences, and assays methods of use thereof for diagnosis of colon cancer
CA2554718A1 (en) 2004-01-27 2006-04-06 Michal Ayalon-Soffer Novel nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis
AU2005207882A1 (en) 2004-01-27 2005-08-11 Compugen Usa, Inc. Novel nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis of breast cancer
WO2005084116A2 (en) 2004-01-27 2005-09-15 Compugen Usa, Inc. Calcium channel variants
EP1713827A2 (en) 2004-01-27 2006-10-25 Compugen Ltd. Novel nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis of cardiac disease
US7332569B2 (en) 2004-01-27 2008-02-19 Compugen Ltd. Brain natriuretic peptide spliced variant
US20060263786A1 (en) 2004-01-27 2006-11-23 Rotem Sorek Novel nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis of colon cancer
US7842459B2 (en) 2004-01-27 2010-11-30 Compugen Ltd. Nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis
WO2005072049A2 (en) 2004-01-27 2005-08-11 Compugen Usa, Inc. Novel nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis of endometriosis
EP1730181A2 (en) 2004-01-27 2006-12-13 Compugen USA, Inc. Novel brain natriuretic peptide variants and methods of use thereof
US20090075257A1 (en) 2004-01-27 2009-03-19 Compugen Ltd. Novel nucleic acid sequences and methods of use thereof for diagnosis
WO2005072340A2 (en) 2004-01-27 2005-08-11 Compugen Ltd. Novel polynucleotides encoding polypeptides and methods using same
KR20050082389A (ko) * 2004-02-18 2005-08-23 메덱스젠 주식회사 직렬 연쇄체를 갖는 면역접합체를 포함하는 장기이식합병증 치료용 약제학적 조성물
CA2568344C (en) * 2004-05-27 2016-01-19 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Novel artificial antigen presenting cells and uses therefor
PL1768999T3 (pl) 2004-06-30 2013-12-31 Mayo Found Medical Education & Res Przeciwciało sHIgM12 użyteczne w leczeniu stwardnienia rozsianego
US7501119B2 (en) 2004-06-30 2009-03-10 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and molecules for modulating an immune response
US20060099203A1 (en) 2004-11-05 2006-05-11 Pease Larry R B7-DC binding antibody
CN101072880A (zh) * 2004-07-01 2007-11-14 VIRxSYS股份有限公司 载体包装细胞系
EP3428191A1 (en) * 2004-10-06 2019-01-16 Mayo Foundation for Medical Education and Research B7-h1 and pd-1 in treatment of renal cell carcinoma
WO2006043271A1 (en) 2004-10-22 2006-04-27 Compugen Ltd. Novel nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis
WO2006054297A2 (en) 2004-11-17 2006-05-26 Compugen Ltd. Novel nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis
AR052056A1 (es) * 2004-12-17 2007-02-28 Genentech Inc Tratamiento antiangiogenico de enfermedades autoinmunitarias en pacientes que no han respondido a untratamiento previo
CA2595112A1 (en) * 2004-12-31 2006-07-13 Genentech, Inc. Polypeptides that bind br3 and uses thereof
WO2006072954A2 (en) 2005-01-05 2006-07-13 Compugen Ltd. Novel il-6 polynucleotides encoding variant il-6 polypeptides and methods using same
US7906635B2 (en) 2005-01-27 2011-03-15 Compugen Ltd. Nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis of ovarian cancer
WO2006090389A2 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Compugen Ltd. Novel diagnostic markers, especially for in vivo imaging, and assays and methods of use thereof
BRPI0610235B8 (pt) 2005-05-09 2021-05-25 Squibb & Sons Llc anticorpos monoclonais geneticamente modificados e diferentes daqueles encontrados na natureza, ou porção de ligação ao antígeno dos mesmos, usos terapêuticos dos mesmos, composições, imunoconjugado, molécula biespecífica compreendendo os mesmos, molécula de ácido nucléico e vetor de expressão
EP2397493A1 (en) * 2005-05-12 2011-12-21 ZymoGenetics, Inc. Compositions and methods for modulating immune responses
US7553661B2 (en) * 2005-05-31 2009-06-30 Mcgill University Stromal antigen-presenting cells and use thereof
EP4242655A3 (en) * 2005-06-08 2024-02-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods and compositions for the treatment of persistent infections and cancer by inhibiting the programmed cell death 1 (pd-1)pathway
CA2611409A1 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Compugen Ltd. Novel nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis
JP2006345852A (ja) * 2005-06-16 2006-12-28 Virxsys Corp 抗体複合体
UA99701C2 (ru) 2005-07-01 2012-09-25 Медарекс, Инк. Человеческое моноклональное антитело, которое специфически связывается с лигандом-1 запрограммированной гибели клеток (pd-l1)
AU2006296171A1 (en) 2005-09-30 2007-04-05 Compugen Ltd. Hepatocyte growth factor receptor splice variants and methods of using same
EP1777523A1 (en) 2005-10-19 2007-04-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) An in vitro method for the prognosis of progression of a cancer and of the outcome in a patient and means for performing said method
CA2629306A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-31 Genentech, Inc. Methods and compositions related to b cell assays
EP1973572A2 (en) * 2005-12-08 2008-10-01 University of Louisville Research Foundation, Inc. In vivo cell surface engineering
WO2007082154A2 (en) 2006-01-05 2007-07-19 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-h1 and b7-h4 in cancer
WO2007082144A2 (en) 2006-01-05 2007-07-19 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-h1 and survivin in cancer
US20100015143A1 (en) 2006-03-22 2010-01-21 Tracy Hussell Compositions and Methods Relating to Modulation of Immune System Components
US20070243548A1 (en) * 2006-03-28 2007-10-18 Elias Georges Calumenin-directed diagnostics and therapeutics for cancer and chemotherapeutic drug resistance
WO2007124361A2 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Mayo Foundation For Medical Education And Research Soluble b7-h1
US20100166741A1 (en) 2006-07-13 2010-07-01 Genentech , Inc. Altered br-3 binding polypeptides
US20100035973A1 (en) 2006-07-17 2010-02-11 Nationwide Children's Hospital, Inc. Disruption of programmed death 1 (pd-1) ligand to adjuvant adeno-associated virus vector vaccines
WO2008034076A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 The Johns Hopkins University Cyclophosphamide in combination with immune therapeutics
EP2061504A4 (en) 2006-09-20 2010-01-27 Univ Johns Hopkins COMBINATION THERAPY FOR CANCER AND INFECTION DISEASES WITH ANTI-B7-H1 ANTIBODIES
AU2007317753B2 (en) 2006-11-09 2013-11-07 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Differential gene expression in physiological and pathological angiogenesis
CA2670696A1 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Diadexus, Inc. Ovr110 antibody compositions and methods of use
NZ578650A (en) 2006-12-27 2011-12-22 Harvard College Pd-1 and activated t-cell compositions and methods for the treatment of viral infections and tumors
WO2008091643A2 (en) 2007-01-23 2008-07-31 Altarex Medical Corp. In vitro culture system to evaluate synergy in targeting immune suppressive pathways concurrent to immunotherapy
JP2010516786A (ja) 2007-01-26 2010-05-20 ユニバーシティー オブ ルイヴィル リサーチ ファウンデーション，インコーポレーテッド ワクチンとしての使用のためのエキソソーム成分の改変
CA2676766A1 (en) 2007-02-09 2008-08-21 Genentech, Inc. Anti-robo4 antibodies and uses therefor
EP2155782A2 (en) 2007-03-26 2010-02-24 Dako Denmark A/S Mhc peptide complexes and uses thereof in infectious diseases
EP3620465A1 (en) 2007-07-03 2020-03-11 Dako Denmark A/S Improved methods for generation, labeling and use of mhc multimers
WO2009024531A1 (en) 2007-08-17 2009-02-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for treating and diagnosing hematologic malignancies
CA2698419C (en) 2007-09-07 2019-11-12 Edward Dolk Binding molecules with multiple binding sites, compositions comprising the same and uses thereof
US8062852B2 (en) 2007-10-01 2011-11-22 The Children's Hospital And Regional Medical Center Detection and treatment of autoimmune disorders
ES2720363T3 (es) 2007-10-31 2019-07-19 Idexx Lab Inc Ehrlichia canis DIVA (de diferenciación entre animales infectados y vacunados)
EP2225397A4 (en) 2007-11-28 2011-08-17 Univ Montreal PD-1 MODULATION AND USES THEREOF
US20100285039A1 (en) 2008-01-03 2010-11-11 The Johns Hopkins University B7-H1 (CD274) Antagonists Induce Apoptosis of Tumor Cells
US8513208B2 (en) 2008-02-28 2013-08-20 Argos Therapeutics, Inc. Transient expression of immunomodulatory polypeptides for the prevention and treatment of autoimmune disease, allergy and transplant rejection
US20110020325A1 (en) 2008-02-29 2011-01-27 Kwon Eugene D Methods for reducing granulomatous inflammation
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
US8246016B2 (en) 2008-07-18 2012-08-21 Uop Llc Downcomer for a gas-liquid contacting device
WO2010014784A2 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-ctla4 antibody with diverse therapeutic regimens for the synergistic treatment of proliferative diseases
JP2012510429A (ja) 2008-08-25 2012-05-10 アンプリミューン、インコーポレーテッド Ｐｄ−１アンタゴニストおよびその使用方法
EA023148B1 (ru) 2008-08-25 2016-04-29 Эмплиммьюн, Инк. Композиции на основе антагонистов pd-1 и их применение
KR101050829B1 (ko) 2008-10-02 2011-07-20 서울대학교산학협력단 항 ｐｄ-1 항체 또는 항 ｐｄ-ｌ1 항체를 포함하는 항암제
WO2010056735A1 (en) 2008-11-11 2010-05-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for inhibiting an oncogenic protein to enhance immunogenicity
US20110229411A1 (en) 2008-11-27 2011-09-22 Institut Gustave Roussy Use of p2x7 pathway for assessing the sensitivity of a subject to a cancer treatment
CA2744449C (en) 2008-11-28 2019-01-29 Emory University Methods for the treatment of infections and tumors
EP4169951A1 (en) 2008-12-09 2023-04-26 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
DK2769737T3 (en) 2009-07-20 2017-07-24 Bristol Myers Squibb Co COMBINATION OF ANTI-CTLA4 ANTIBODY WITH ETOPOSIDE FOR SYNERGISTIC TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES
CN104961829B (zh) 2009-11-24 2018-08-21 米迪缪尼有限公司 针对b7-h1的靶向结合剂
WO2011066342A2 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Amplimmune, Inc. Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
DK2542590T4 (da) 2010-03-05 2020-07-13 Univ Johns Hopkins Sammensætninger og fremgangsmåde til målrettede immunomodulatoriske antistof-fer og fusionproteiner
WO2011146382A1 (en) 2010-05-17 2011-11-24 Bristol-Myers Squibb Company Improved immunotherapeutic dosing regimens and combinations thereof
WO2012037551A2 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Irx Therapeutics, Inc. Primary cell-derived biologic and wt1 synthetic long peptide vaccine
US9726676B2 (en) 2010-09-24 2017-08-08 Niels Grabe Means and methods for the prediction of treatment response of a cancer patient
WO2012145493A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Amplimmune, Inc. Antibodies and other molecules that bind b7-h1 and pd-1
TW201840336A (zh) 2011-08-01 2018-11-16 美商建南德克公司 利用pd-1軸結合拮抗劑及mek抑制劑治療癌症之方法
ES2808152T3 (es) 2011-11-28 2021-02-25 Merck Patent Gmbh Anticuerpos anti-PD-L1 y usos de los mismos
US20140212425A1 (en) 2011-12-05 2014-07-31 Immunomedics, Inc. Therapeutic use of anti-cd22 antibodies for inducing trogocytosis
EP2788020A4 (en) 2011-12-05 2015-04-29 Immunomedics Inc THERAPEUTIC USE OF ANTI-CD22 ANTIBODIES FOR THE INDUCTION OF TROGO CYTOSIS
US9757458B2 (en) 2011-12-05 2017-09-12 Immunomedics, Inc. Crosslinking of CD22 by epratuzumab triggers BCR signaling and caspase-dependent apoptosis in hematopoietic cancer cells
US20150004175A1 (en) 2011-12-13 2015-01-01 Yale University Compositions and Methods for Reducing CTL Exhaustion
DK2806883T3 (da) 2012-01-25 2019-07-22 Dnatrix Inc Biomarkører og kombinationsterapier under anvendelse af onkolytisk virus og immunomodulation
CA2871711A1 (en) 2012-05-04 2013-11-07 Pfizer Inc. Prostate-associated antigens and vaccine-based immunotherapy regimens
US9846162B2 (en) 2012-05-14 2017-12-19 Yale University Immune biomarkers and assays predictive of clinical response to immunotherapy for cancer
US9212224B2 (en) 2012-05-15 2015-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies that bind PD-L1 and uses thereof
US20150140039A1 (en) 2012-05-16 2015-05-21 John Wayne Cancer Institute Immunological markers for adjuvant therapy in melanoma
BR112014029883B1 (pt) 2012-05-31 2023-10-24 Sorrento Therapeutics Inc. Anticorpo recombinante anti-pd-l1 e uso de um anticorpo recombinante anti-pd-l1
ES2742379T3 (es) 2012-05-31 2020-02-14 Hoffmann La Roche Procedimientos de tratamiento del cáncer usando antagonistas de unión al eje de PD-1 y antagonistas de VEGF
US9845356B2 (en) 2012-08-03 2017-12-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Single agent anti-PD-L1 and PD-L2 dual binding antibodies and methods of use
LT2880180T (lt) 2012-08-06 2019-01-25 Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale (Inserm) Būdai ir rinkiniai, skirti vėžiu sergančių pacientų atrankai
US9682143B2 (en) 2012-08-14 2017-06-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for inducing immune response to disease
US20150231241A1 (en) 2012-08-14 2015-08-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for inducing immune response to disease
US9315567B2 (en) 2012-08-14 2016-04-19 Ibc Pharmaceuticals, Inc. T-cell redirecting bispecific antibodies for treatment of disease
US9382329B2 (en) 2012-08-14 2016-07-05 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Disease therapy by inducing immune response to Trop-2 expressing cells
CA2889298C (en) 2012-11-30 2024-01-02 Anton Belousov Identification of patients in need of pd-l1 inhibitor cotherapy
AR093984A1 (es) 2012-12-21 2015-07-01 Merck Sharp & Dohme Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano
ES2721168T3 (es) 2013-01-11 2019-07-29 Dingfu Biotarget Co Ltd Agentes para tratar tumores, uso y método de los mismos
US20150377891A1 (en) 2013-02-07 2015-12-31 (Institute National De La Santé Et De La Rechere Médicale) Methods for Predicting the Survival Time of Patients Suffering from Diffuse Large B-Cell Lymphomas
EP2958571B1 (en) 2013-02-21 2024-04-10 Michele Maio Dna hypomethylating agents for cancer therapy
WO2014165082A2 (en) 2013-03-13 2014-10-09 Medimmune, Llc Antibodies and methods of detection
BR112015023120A2 (pt) 2013-03-15 2017-11-21 Genentech Inc método para identificar um indivíduo com uma doença ou disfunção, método para prever a responsividade de um indivíduo com uma doença ou disfunção, método para determinar a probabilidade de que um indivíduo com uma doença ou disfunção exibirá benefício do tratamento, método para selecionar uma terapia, usos de um antagonista de ligação do eixo pd-l1, ensaio para identificar um indivíduo com uma doença, kit de diagnóstico, método para avaliar uma resposta ao tratamento e método para monitorar a resposta de um indivíduo tratado
US20140378425A1 (en) 2013-03-15 2014-12-25 Veracyte, Inc. Biomarkers for diagnosis of lung diseases and methods of use thereof
US20160084839A1 (en) 2013-04-02 2016-03-24 Marisa Dolled-Filhart Immunohistochemical assay for detecting expression of programmed death ligand 1 (pd-l1) in tumor tissue
CN105073128A (zh) 2013-04-03 2015-11-18 Ibc药品公司 用于诱导对疾病的免疫应答的组合疗法
WO2014194293A1 (en) 2013-05-30 2014-12-04 Amplimmune, Inc. Improved methods for the selection of patients for pd-1 or b7-h4 targeted therapies, and combination therapies thereof
ES2822665T3 (es) 2013-05-31 2021-05-04 Merck Sharp & Dohme Terapias de combinación para el cáncer
US20160122829A1 (en) 2013-06-06 2016-05-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and Methods for Identification, Assessment, Prevention, and Treatment of Cancer Using PD-L1 Isoforms
WO2015035112A1 (en) 2013-09-05 2015-03-12 The Johns Hopkins University Cancer therapy via a combination of epigenetic modulation and immune modulation
WO2015035365A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 The Nohns Hopkins University Targeting the m2-tumor associated macrophage for cancer therapy
GB201316024D0 (en) 2013-09-09 2013-10-23 Almac Diagnostics Ltd Molecular diagnostic test for lung cancer
WO2015038538A1 (en) 2013-09-10 2015-03-19 Medimmune, Llc Compositions and methods for treating sepsis
EA201991715A1 (ru) 2013-09-27 2020-03-31 Дженентек, Инк. Композиции, содержащие антитело к pdl1
US10259875B2 (en) 2013-10-01 2019-04-16 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods for treating cancer in patients with elevated levels of BIM
WO2015054593A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods and compositions for regulatory t-cell ablation
WO2015061796A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Nodality Inc. Methods and compositions for immunomodulation
AU2014339900B2 (en) 2013-10-25 2019-10-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Anti-PD-L1 monoclonal antibodies and fragments thereof
CN104558177B (zh) 2013-10-25 2020-02-18 苏州思坦维生物技术股份有限公司 拮抗抑制程序性死亡受体pd-1与其配体结合的单克隆抗体及其编码序列与用途
EP3065772B1 (en) 2013-11-05 2024-07-24 Cognate Bioservices, Inc. Combinations of checkpoint inhibitors and therapeutics to treat cancer
WO2015077414A1 (en) 2013-11-20 2015-05-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Kynurenine pathway biomarkers predictive of anti-immune checkpoint inhibitor response
WO2015081158A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Method of treating hiv by disrupting pd-1/pd-l1 signaling
WO2015088930A1 (en) 2013-12-10 2015-06-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunohistochemical proximity assay for pd-1 positive cells and pd-ligand positive cells in tumor tissue
WO2015088847A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Glaxosmithkline Llc Treating cancer with a combination of a pd-1 antagonist and a vegfr inhibitor
JP6502959B2 (ja) 2013-12-12 2019-04-17 上海恒瑞医薬有限公司 Ｐｄ−１抗体、その抗原結合性断片及びそれらの医学的使用
US9914769B2 (en) 2014-07-15 2018-03-13 Kymab Limited Precision medicine for cholesterol treatment
AU2014364593A1 (en) 2013-12-17 2016-07-07 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using PD-1 axis binding antagonists and an anti-CD20 antibody
US9045548B1 (en) 2014-07-15 2015-06-02 Kymab Limited Precision Medicine by targeting rare human PCSK9 variants for cholesterol treatment
US8992927B1 (en) 2014-07-15 2015-03-31 Kymab Limited Targeting human NAV1.7 variants for treatment of pain
AU2014364606A1 (en) 2013-12-17 2016-07-07 Genentech, Inc. Combination therapy comprising OX40 binding agonists and PD-1 axis binding antagonists
KR102447878B1 (ko) 2013-12-17 2022-09-26 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제 및 탁산을 이용한 암 치료 방법
US8986694B1 (en) 2014-07-15 2015-03-24 Kymab Limited Targeting human nav1.7 variants for treatment of pain
US9017678B1 (en) 2014-07-15 2015-04-28 Kymab Limited Method of treating rheumatoid arthritis using antibody to IL6R
US9023359B1 (en) 2014-07-15 2015-05-05 Kymab Limited Targeting rare human PCSK9 variants for cholesterol treatment
US9034332B1 (en) 2014-07-15 2015-05-19 Kymab Limited Precision medicine by targeting rare human PCSK9 variants for cholesterol treatment
US9051378B1 (en) 2014-07-15 2015-06-09 Kymab Limited Targeting rare human PCSK9 variants for cholesterol treatment
US9067998B1 (en) 2014-07-15 2015-06-30 Kymab Limited Targeting PD-1 variants for treatment of cancer
US8883157B1 (en) 2013-12-17 2014-11-11 Kymab Limited Targeting rare human PCSK9 variants for cholesterol treatment
EP2975058A1 (en) 2014-07-15 2016-01-20 Kymab Limited Antibodies for use in treating conditions related to specific PCSK9 variants in specific patient populations
US8945560B1 (en) 2014-07-15 2015-02-03 Kymab Limited Method of treating rheumatoid arthritis using antibody to IL6R
US9045545B1 (en) 2014-07-15 2015-06-02 Kymab Limited Precision medicine by targeting PD-L1 variants for treatment of cancer
EP2886557A1 (en) 2013-12-17 2015-06-24 Kymab Limited Antibodies for use in treating conditions related to specific PCSK9 variants in specific patient populations
US8986691B1 (en) 2014-07-15 2015-03-24 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
WO2015092393A2 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Kymab Limited Human targets
US11708411B2 (en) 2013-12-20 2023-07-25 Wake Forest University Health Sciences Methods and compositions for increasing protective antibody levels induced by pneumococcal polysaccharide vaccines
GB201322725D0 (en) 2013-12-20 2014-02-05 Immodulon Therapeutics Ltd Cancer therapy
US20160340407A1 (en) 2014-01-14 2016-11-24 Dana-Farber Camcer Institute, Inc. Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of melanoma using pd-l1 isoforms
ES2908264T3 (es) 2014-01-15 2022-04-28 Kadmon Corp Llc Agentes inmunomoduladores
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
WO2015116868A2 (en) 2014-01-29 2015-08-06 Caris Mpi, Inc. Molecular profiling of immune modulators
EP3102697A1 (en) 2014-02-03 2016-12-14 Myriad Genetics, Inc. Method for predicting the response to an anti-her2 containing therapy and/or chemotherapy in patients with breast cancer
WO2015117164A1 (en) 2014-02-03 2015-08-06 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Tumor-associated macrophages and methods and compositions for targeting cancer therapy and identifying potential responders
CN105979961B (zh) 2014-02-05 2020-12-18 西达-赛奈医疗中心 用于治疗癌症和感染性疾病的方法和组合物
WO2015120382A1 (en) 2014-02-07 2015-08-13 The Johns Hopkins University Predicting response to epigenetic drug therapy
EP3107577B1 (en) 2014-02-21 2024-03-20 IBC Pharmaceuticals, Inc. Disease therapy by inducing immune response to trop-2 expressing cells
KR20160132067A (ko) 2014-03-11 2016-11-16 더 카운실 오브 더 퀸즐랜드 인스티튜트 오브 메디컬 리서치 암 공격성, 예후 및 치료에 대한 반응성의 결정
CN114081946A (zh) 2014-03-12 2022-02-25 耶达研究与开发有限公司 降低系统性调节性t细胞水平或活性来治疗cns疾病和损伤
WO2015157623A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Immune gene signatures in urothelial carcinoma (uc)
WO2015164743A2 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Tumor suppressor and oncogene biomarkers predictive of anti-immune checkpoint inhibitor response
WO2015162596A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Immunid Use of immune diversity as a predictive marker for identifying patients likely to respond to an anti-ctla4 treatment
US10302653B2 (en) 2014-05-22 2019-05-28 Mayo Foundation For Medical Education And Research Distinguishing antagonistic and agonistic anti B7-H1 antibodies
WO2015178746A1 (ko) 2014-05-23 2015-11-26 주식회사 제넥신 Pd-l1 융합 단백질 및 이의 용도
AU2015267008A1 (en) 2014-05-28 2017-01-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Activating JAK kinase biomarkers predictive of anti-immune checkpoint inhibitor response
SG11201609468WA (en) 2014-05-29 2016-12-29 Medimmune Ltd Antagonists of pdl-1 and pd-1 for the treatment of hpv-negative cancers
JP6666905B2 (ja) 2014-05-29 2020-03-18 スプリング バイオサイエンス コーポレーション Ｐｄ−ｌ１抗体及びその使用
CN110923256A (zh) 2014-06-19 2020-03-27 瑞泽恩制药公司 具有人源化程序性细胞死亡1基因的非人动物
TWI687438B (zh) 2014-07-03 2020-03-11 英屬開曼群島商百濟神州生物科技有限公司 抗ｐｄ-ｌ１抗體及其作為治療及診斷之用途
CN105233291A (zh) 2014-07-09 2016-01-13 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
EP3168236B1 (en) 2014-07-09 2019-09-04 Nippon Zenyaku Kogyo Co., Ltd. Anti-canine pd-1 antibody or anti-canine pd-l1 antibody
CA2954446A1 (en) 2014-07-09 2016-01-14 Shanghai Birdie Biotech, Inc. Anti-pd-l1 combinations for treating tumors
EP4328245A3 (en) 2014-07-15 2024-06-05 Kymab Ltd. Antibodies for use in treating conditions related to specific pcsk9 variants in specific patients populations
US9150660B1 (en) 2014-07-15 2015-10-06 Kymab Limited Precision Medicine by targeting human NAV1.8 variants for treatment of pain
US9139648B1 (en) 2014-07-15 2015-09-22 Kymab Limited Precision medicine by targeting human NAV1.9 variants for treatment of pain
EP3332790A1 (en) 2014-07-15 2018-06-13 Kymab Limited Antibodies for use in treating conditions related to specific pcsk9 variants in specific patients populations
GB201413162D0 (en) 2014-07-24 2014-09-10 Immusmol Sas Prediction of cancer treatment based on determination of enzymes or metabolites of the kynurenine pathway
ES2931337T3 (es) 2014-07-31 2022-12-28 Univ Western Australia Un método para la identificación de combinaciones de inmunoterapia-fármacos usando un enfoque de red
CN107074947B (zh) 2014-08-05 2021-04-09 马布奎斯特公司 结合至pd-1的免疫试剂
SG10201901057UA (en) 2014-08-05 2019-03-28 Cb Therapeutics Inc Anti-pd-l1 antibodies
JP6698084B2 (ja) 2014-08-08 2020-05-27 オンコクエスト インコーポレイテッドＯｎｃｏｑｕｅｓｔ Ｉｎｃ． がんのチェックポイント干渉療法の成績を高めるための腫瘍抗原特異的抗体およびｔｌｒ３刺激
WO2016023916A1 (en) 2014-08-12 2016-02-18 Kymab Limited Treatment of disease using ligand binding to targets of interest
KR20170035945A (ko) 2014-08-14 2017-03-31 에프. 호프만-라 로슈 아게 인간 cd40을 활성화시키는 항체 및 인간 pd-l1에 대한 항체의 병용 요법
US20170261507A1 (en) 2014-08-19 2017-09-14 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Methods for Predicting and Monitoring Cancer Patients' Response to Teatment by Measuring Myeloid Derived Suppressor Cells (MDSCs)
RS59939B1 (sr) 2014-08-29 2020-03-31 Hoffmann La Roche Kombinovana terapija il-2 varijantom imunocitokina sa ciljanim delovanjem na tumor i antitelima na humani pd-l1
CN112546238A (zh) 2014-09-01 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
TW201614237A (en) 2014-09-05 2016-04-16 Medimmune Ltd Markers for identifying patients responsive to anti-PD-L1 antibody therapy
US9535074B2 (en) 2014-09-08 2017-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunoassay for soluble PD-L1
CN107206071A (zh) 2014-09-13 2017-09-26 诺华股份有限公司 Alk抑制剂的联合疗法
WO2016044736A1 (en) 2014-09-18 2016-03-24 Cell Signaling Technology, Inc. Altered antibodies and methods of making the same
US20170246298A1 (en) 2014-09-24 2017-08-31 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cancer treatment and treatment selection
EP3201230B1 (en) 2014-09-30 2020-12-23 Intervet International B.V. Pd-l1 antibodies binding canine pd-l1
ES2774448T3 (es) 2014-10-03 2020-07-21 Novartis Ag Terapias de combinación
US20180265874A1 (en) 2014-10-10 2018-09-20 Global Biopharma, Inc. Methods for treating and/or preventing a tumor growth, invasion and/or metastasis
EP3206711B1 (en) 2014-10-14 2023-05-31 Novartis AG Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
JP6731404B2 (ja) 2014-10-14 2020-07-29 ザ ユニバーシティ オブ シカゴＴｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｃｈｉｃａｇｏ 光線力学療法、ｘ線誘起光線力学療法、放射線療法、化学療法、免疫療法、及びこれらの任意の組み合わせのためのナノ粒子
EP3207377A4 (en) 2014-10-15 2018-05-02 Epic Sciences, Inc. Circulating tumor cell diagnostics for therapy targeting pd-l1
WO2016059602A2 (en) 2014-10-16 2016-04-21 Glaxo Group Limited Methods of treating cancer and related compositions
US10837966B2 (en) 2014-11-04 2020-11-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Anti-galectin antibody biomarkers predictive of anti-immune checkpoint and anti-angiogenesis responses
WO2016073760A1 (en) 2014-11-05 2016-05-12 The Regents Of The University Of California Methods for stratifying non-responders to therapies that block pd1/pdl1 axis
WO2016071701A1 (en) 2014-11-07 2016-05-12 Kymab Limited Treatment of disease using ligand binding to targets of interest
WO2016075174A1 (en) 2014-11-11 2016-05-19 Medimmune Limited Therapeutic combinations for treating neoplasia
JP2017537090A (ja) 2014-11-17 2017-12-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｏｘ４０結合アゴニスト及びｐｄ−１軸結合アンタゴニストを含む併用療法
MA40737A (fr) 2014-11-21 2017-07-04 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Déterminants de la réponse d'un cancer à une immunothérapie par blocage de pd-1
SG11201703925VA (en) 2014-12-02 2017-06-29 Celgene Corp Combination therapies
KR20180025888A (ko) 2015-06-08 2018-03-09 제넨테크, 인크. 항-ox40 항체 및 pd-1 축 결합 길항제를 사용하여 암을 치료하는 방법
JP6996983B2 (ja) 2015-06-16 2022-02-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｃｌｌ－１抗体及び使用方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080171060A1 (en) * 2000-06-12 2008-07-17 The Board Of Regents On Behalf Of The The University Of Arizona Modulation of immune response and methods based thereon
US20030039653A1 (en) * 2001-04-20 2003-02-27 Lieping Chen Methods of enhancing T cell responsiveness
US20080085241A1 (en) * 2006-08-07 2008-04-10 Affitech As Antibody
WO2008071447A2 (en) * 2006-12-15 2008-06-19 Ablynx N.V. Amino acid sequences that modulate the interaction between cells of the immune system

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HIRANO,F.ET AL: "Blockade of B7-H1 and PD-1 by Monoclonal Antibodies Potentiates cancer therapeutic immunity", 《CANCER RESEARCH》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113413464A (zh) * 2021-08-09 2021-09-21 中国人民解放军海军军医大学第一附属医院 抗pd-l1抗体在急性呼吸窘迫综合征治疗药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CA2740806A1 (en) 2010-07-08
FI4209510T3 (fi) 2024-03-22
CN104479018B (zh) 2018-09-21
ECSP11011115A (es) 2011-07-29
CO6390023A2 (es) 2012-02-29
SI2376535T1 (sl) 2017-07-31
EP2376535B1 (en) 2017-04-12
IL213353A0 (en) 2011-07-31
CA3120172A1 (en) 2010-07-08
TW202417499A (zh) 2024-05-01
US9920123B2 (en) 2018-03-20
MX356367B (es) 2018-05-25
SG10201708690SA (en) 2017-12-28
HK1207387A1 (zh) 2016-01-29
MA32948B1 (fr) 2012-01-02
CL2011001382A1 (es) 2012-02-03
LT4209510T (lt) 2024-03-12
PE20141722A1 (es) 2014-12-02
HRP20170908T1 (hr) 2017-09-22
WO2010077634A1 (en) 2010-07-08
JP6509935B2 (ja) 2019-05-08
US20170107287A1 (en) 2017-04-20
AU2009333580B2 (en) 2016-07-07
AU2018203226B2 (en) 2020-04-16
US8217149B2 (en) 2012-07-10
NZ717213A (en) 2017-10-27
US20190016807A1 (en) 2019-01-17
PE20120341A1 (es) 2012-04-24
JP2022033884A (ja) 2022-03-02
AU2016203867A1 (en) 2016-06-30
RU2636023C2 (ru) 2017-11-17
HUE034832T2 (hu) 2021-12-28
FIC20240020I1 (fi) 2024-06-07
NO2018006I1 (no) 2018-02-14
CN102245640B (zh) 2014-12-31
MX342591B (es) 2016-10-05
TWI605828B (zh) 2017-11-21
US20100203056A1 (en) 2010-08-12
ES2974437T3 (es) 2024-06-27
IL249127B (en) 2019-03-31
TWI686405B (zh) 2020-03-01
EP3929216A1 (en) 2021-12-29
AU2020204593A1 (en) 2020-07-30
CA2740806C (en) 2021-07-20
SI4209510T1 (sl) 2024-04-30
AU2016203867B2 (en) 2018-02-15
KR101782570B1 (ko) 2017-09-27
TWI419705B (zh) 2013-12-21
US20130045201A1 (en) 2013-02-21
LUC00051I2 (zh) 2018-02-21
KR20170113681A (ko) 2017-10-12
JP2023154034A (ja) 2023-10-18
BRPI0917592A2 (pt) 2015-12-01
EP4209510B1 (en) 2024-01-31
TW202026311A (zh) 2020-07-16
ES2628095T3 (es) 2017-08-01
AR074563A1 (es) 2011-01-26
IL249127A0 (en) 2017-01-31
TW202206454A (zh) 2022-02-16
LTPA2017041I1 (lt) 2018-01-10
PL4209510T3 (pl) 2024-05-13
LUC00051I1 (zh) 2017-11-30
JP2019122409A (ja) 2019-07-25
US20130045202A1 (en) 2013-02-21
HRP20240240T1 (hr) 2024-04-26
US20230287127A1 (en) 2023-09-14
PL2376535T3 (pl) 2017-09-29
US20150322153A1 (en) 2015-11-12
CN102245640A (zh) 2011-11-16
KR20220047668A (ko) 2022-04-18
AU2018203226A1 (en) 2018-05-31
CN114835812A (zh) 2022-08-02
KR20190069615A (ko) 2019-06-19
JP6178349B2 (ja) 2017-08-09
CY2017043I2 (el) 2018-04-04
HUS2400018I1 (hu) 2024-07-28
KR20210060670A (ko) 2021-05-26
IL213353A (en) 2017-04-30
JP5681638B2 (ja) 2015-03-11
TW201417828A (zh) 2014-05-16
IL263931B (en) 2020-10-29
HUE065752T2 (hu) 2024-06-28
EP3255060A1 (en) 2017-12-13
EP2376535B9 (en) 2017-09-13
JP7332671B2 (ja) 2023-08-23
KR20180089573A (ko) 2018-08-08
TW201712034A (en) 2017-04-01
IL263931A (en) 2019-01-31
MX2011005853A (es) 2011-08-04
BRPI0917592B1 (pt) 2021-08-17
JP2017136085A (ja) 2017-08-10
EP4209510A1 (en) 2023-07-12
US20140065135A1 (en) 2014-03-06
DK4209510T3 (da) 2024-04-15
IL278007A (en) 2020-11-30
US20210032345A1 (en) 2021-02-04
CR20160570A (es) 2017-01-13
SG196798A1 (en) 2014-02-13
KR20240093808A (ko) 2024-06-24
NL300914I2 (nl) 2018-02-01
AU2020204593B2 (en) 2023-11-16
US20130045200A1 (en) 2013-02-21
KR20230070055A (ko) 2023-05-19
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