KR102588955B1 - 이환식 화합물 및 암의 치료에서의 이의 용도 - Google Patents

이환식 화합물 및 암의 치료에서의 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 교모세포종, 골암, 두경부암, 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 선암종, 구강암, 식도암, 위암, 장암, 결장암, 방광암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 유방암 및 전립선암을 포함하는 암의 예방(예컨대, 발병 지연 또는 발증 위험 감소) 및 치료(예컨대, 진행의 제어, 완화 또는 둔화)에 유용한, 신규한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물 및 프로드러그에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 EP4 수용체의 선택적 길항제이며, PGE2 매개 신호전달의 차단으로 개선될 수 있는 다양한 질환의 유용한 치료제이다.

Description

이환식 화합물 및 암의 치료에서의 이의 용도
상호 참조
본 출원은 그의 전체가 참조로 본원에 포함되어 있는, 2017년 4월 18일자 출원된 미국 가 출원 제62/486,765호의 이점을 청구한다.
기술분야
본 발명은 헤테로아릴 카르복사미드 유도체, 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물 뿐 아니라, 이러한 화합물을 사용한 암의 예방 및 치료 방법에 관한 것이다.
프로스타글란딘 E2(PGE2)는 그의 EP4 수용체의 아고니즘 및 생성된 신호전달 캐스케이드의 활성화를 통해 염증 해소(Chen et al., British J. Pharmacol. 2010, 160, p. 292) 및 T 세포 수용체 신호전달의 억제(Wiemer et al., J. Immunology 2011, 187, p. 3663)에서 중요한 역할을 나타내는 내인성 분자이다. 이러한 염증 반응의 약화는 예를 들어 외래 병원체의 침입에 의해 유발된 염증 반응의 성공적인 증가에 이은 과도한 세포 손상의 예방에서 중심점이 되지만, 일부 종양은 또한 종양 세포가 증식할 수 있는 면역억제성 미세환경을 생성하는 방식으로서 이 메커니즘을 이용할 수 있음이 입증되어 있다(Whiteside, Expert Opin. Bio. Th. 2010, 10, p. 1019).
실제로, 면역억제성 종양 미세환경의 주요 특징 중 하나는 다량의 골수 유래 억제 세포(MDSC: myeloid-derived suppressor cell) 및 2형 종양 관련 대식세포(TAM: type-2 tumor-associated macrophage)의 존재이며, 이는 결국, 위암, 난소암, 유방암, 방광암, 간세포 암종(HCC: hepatocellular carcinoma), 두경부암 및 기타 유형의 암 환자의 전체 생존 저하와 유의하게 관련이 있다(Qian et al., Cell. 2010, 141, p. 39; Gabitass et al., Cancer Immunol. Immunother. 2011, 60, p. 1419). 종양 세포에 의해 유의하게 더 많은 양으로 생산되는 PGE2에 의한 미성숙 단핵구에서의 EP4 수용체의 관여(Ochs et al., J. Neurochem. 2016, 136, p. 1142; Zelenay, S. et al., Cell 2015, 162, p. 1257)는 면역 억제성 MDSC 및 TAM 계통 모두에 대하여 이들 미성숙 단핵구의 분화를 왜곡시키는 것으로 입증되었다(Mao, et al., Clin. Cancer Res. 2014, 20, p.4096; Wang et al., Trends in Molecular Medicine 2016, 22, p.1).
더욱이, 최근의 연구는 일부 경우에 종양 세포가 PGE2에 의한 EP4 수용체의 자극을 통해 주위의 종양 미세환경에서 인돌아민 2,3-디옥시게나아제(IDO) 및/또는 트립토판 2,3-데옥시게나아제(TDO) 활성의 상향 조절을 또한 매개하는 것으로 밝혀졌다(Ochs et al., J. Neurochm. 2016, 136, p. 1142; Hung et al., Breast Cancer Research, 2014, 16, p. 410). IDO 및 TDO 효소의 기질인 트립토판은 세포독성 Teff 세포의 증식 및 활성화에 필수적이며, IDO 및 TDO 효소의 생성물인 카이뉴레닌은 면역억제성 Treg 세포의 증식 및 활성화에 필수적이기 때문에(Dounay et al., J. Med. Chem. 2015, 58, p. 8762), IDO 및/또는 TDO 활성의 억제는 다양한 암의 치료를 위한 유망한 방안을 나타낸다(Jochems et al., Oncotarget 2016, 7, p. 37762). 실제로, 펨브롤리주맙(pembrolizumab)과의 조합으로 사용될 때, 인사이트(Incyte) 제조의 강력하고 선택적인 IDO 억제제인 에파카도스타트(epacadostat)로 진행 단계 IIIB 또는 IV 흑색종이 있는 환자에서 전체 반응률이 증가 되었음이 보고되어 있다. 이러한 모든 관찰 및 연구에 비추어, EP4의 길항 작용은 단일 약제로서 및 다른 항암 요법과의 조합 모두에서 진행 암의 치료를 위한 합리적이고 효과적인 접근법을 나타낼 것임은 따라서 타당한 것이다.
발명의 개요
본원에 제공된 일부 실시양태는 EP4 수용체의 강력하고 선택적인 길항제인 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 약학적으로 허용되는 염, 이러한 화합물을 포함하는 약학적으로 허용되는 조성물, 및 PGE2 매개 신호전달의 차단으로 개선될 수 있는 다양한 질환, 특히 암의 치료에서의 이러한 화합물의 용도를 기재한다. 암의 치료를 위해, 일부 경우, 화학식 I의 화합물은 단독으로 사용되거나 또는 다른 암 요법, 예를 들어, 방사선, 세포독성 t 림프구 항원 4에 대한 항체(즉, 이필리무맙 등과 같은 항-CTLA4제), 프로그램된 사멸 리간드 1에 대한 항체(즉, 아테졸리주맙, 아벨루맙 등과 같은 항-PD-L1제), 프로그램된 세포 사멸 단백질 1에 대한 항체(즉, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 등과 같은 항-PD-1제) 또는 세포독성제(즉, 시스플라틴, 다카르바진, 클로람부실 등과 같은 알킬화제; 메토트렉세이트, 플루다라빈, 젬시타빈 등과 같은 항 대사물질; 빈블라스틴, 파클리탁셀 등과 같은 항미세소관제(anti-microtubule agent); 토포테칸, 독소루비신 등과 같은 토포이소머라아제 억제제; 등)과의 조합으로 사용된다. 본원에서 제공된 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물의 제조 방법 뿐 아니라, 본원에서 기재된 화합물의 합성에 사용되는 중간체의 제조 방법을 기재한다.
본원에서 제공된 일부 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 입체 이성질체의 라세미 혼합물 또는 프로드러그를 기재한다:
Figure 112019116323156-pct00001
식 중,
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되며: (a) C1-C6 알킬, (b) C3-C7 시클로알킬, (c) 헤테로사이클, (d) 아릴, (e) 헤테로아릴, (f) 할로겐, (g) CN, (h) ORb, (i) N(Rb)C(=O)Rc, (j) C(=O)N(Rb)(Rc), (k) S(=O)mRb, (l) S(=O)2N(Rb)(Rc), (m) N(Rb)S(=O)2Rc, (n) SF5, 및 (o) C1-C6 할로알킬;
W는 하기로부터 선택되고: (a) C(=O)OR5, (b) C(=O)NHOH, (c) S(=O)2NHRb, (d) S(=O)2NHC(=O)Rb, (e) NHC(=O)NHSO2Rb, (f) 1H-테트라졸, (g) 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)온, (h) 1,2,4-티아디아졸-5(4H)온, (i) 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-티온, (j) 1,2,4-트리아졸-5(4H)-온, (k) 테트라졸-5(4H)-온, 및 (l) C(=O)NHS(=O)2Rb;
X1, X2, X3, X4, 및 X5는 각각 독립적으로 N 또는 CRa이며, 여기서 X1, X2, X3, X4, 및 X5 중 2개 이하는 N이고;
Y는 하기로부터 선택되며: (a) 결합, (b) 1 내지 4 개의 수소 원자가 Ra'로 대체될 수 있는 (CH2)n, (c) O, 및 (d) NRb;
Z은 1 내지 4 개의 수소 원자가 Ra'로 대체될 수 있는 (CH2)n이고;
R1 및 R2는 독립적으로 하기로부터 선택되며: (a) H, (b) C1-C6 알킬, (c) C3-C6 시클로알킬, 및 (d) C1-C6 할로알킬; 여기서 R2는 H가 아니거나; 또는
R1 및 R2는 함께 -(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)p-, -(CH2)nNRb(CH2)p- 또는 -(CH2)nS(=O)m(CH2)p-를 나타내며;
R3 및 R4는 독립적으로 하기로부터 선택되고: (a) H, (b) C1-C6 알킬, (c) C3-C6 시클로알킬, (d) 아릴, (e) 헤테로아릴, (f) 할로겐, (g) C1-C6 할로알킬; 또는
R3 및 R4는 함께 -(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)p-, -(CH2)nNRb(CH2)p- 또는 -(CH2)nS(=O)m(CH2)p-를 나타내며;
또는 상기 R1, R2, R3 및 R4는 하기와 같이 선택되고:
R1은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되며;
R3 및 R2는 함께 (CH2)n, (CH2)nO(CH2)p, (CH2)nNRb(CH2)p, 또는 (CH2)nS(=O)m(CH2)p를 나타내고;
R4는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되며;
R5는 하기로부터 선택되고: (a) H, (b) C1-C6 알킬, (c) 아릴, (d) 아르알킬, (e) CH(R7)OC(=O)R8, (f) CH(R7)OC(=O)OR8, 및 (g) R6가 C1-C6 알킬인, 하기 화학식을 갖는 (5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기:
;
R7은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R8은 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이며;
Ra는 하기로부터 선택되고: (a) H, (b) C1-C6 알킬, (c) 할로겐, (d) 아릴, (e) ORb, (f) 시아노, (g) 헤테로아릴, (h) C3-C6 시클로알킬, 및 (i) C1-C6 할로알킬;
Ra'는 하기로부터 선택되며: (a) 시아노, (b) C1-C6 알킬, (c) 할로겐, (d) 아릴, (e) ORb, (f) 헤테로아릴, (g) C3-C6 시클로알킬, 및 (h) C1-C6 할로알킬;
Rb 및 Rc는 독립적으로 하기로부터 선택되고: (a) H, (b) C1-C6 알킬, (c) 아릴, (d) 헤테로아릴, (e) C3-C6 시클로알킬, (f) C2-C6 헤테로사이클, 또는 (g) C1-C6 할로알킬; 또는
Rb 및 Rc는 이들이 둘다 부착된 N과 함께 임의로 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로 원자를 갖는 3 내지 6 원 헤테로사이클을 형성하고;
m은 0, 1 또는 2이며;
n은 1, 2 또는 3이고;
p는 1, 2 또는 3이다.
본원에서 제공된 일부 실시양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 입체 이성질체의 라세미 혼합물 또는 프로드러그를 기재한다:
식 중,
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되며: (a) C1-C6 알킬, (b) C3-C7 시클로알킬, (c) 헤테로사이클, (d) 아릴, (e) 헤테로아릴, (f) 할로겐, (g) CN, (h) ORb, (i) N(Rb)C(=O)Rc, (j) C(=O)N(Rb)(Rc), (k) S(=O)mRb, (l) S(=O)2N(Rb)(Rc), (m) N(Rb)S(=O)2Rc, (n) SF5, 및 (o) C1-C6 할로알킬;
W는 하기로부터 선택되고: (a) C(=O)OR5, (b) C(=O)NHOH, (c) S(=O)2NHRb, (d) S(=O)2NHC(=O)Rb, (e) NHC(=O)NHSO2Rb, (f) 1H-테트라졸, (g) 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)온, (h) 1,2,4-티아디아졸-5(4H)온, (i) 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-티온, (j) 1,2,4-트리아졸-5(4H)-온, (k) 테트라졸-5(4H)-온, 및 (l) C(=O)NHS(=O)2Rb;
X1, X2, X3, X4, 및 X5는 각각 독립적으로 N 또는 CRa이며, 여기서 X1, X2, X3, X4, 및 X5 중 2개 이하는 N이고;
Y는 하기로부터 선택되며: (a) 결합, (b) 1 내지 4 개의 수소 원자가 Ra'로 대체될 수 있는 (CH2)n, (c) O, 및 (d) NRb;
Z은 1 내지 4 개의 수소 원자가 Ra'로 대체될 수 있는 (CH2)n이고;
R1 및 R2는 독립적으로 하기로부터 선택되며: (a) H, (b) C1-C6 알킬, (c) C3-C6 시클로알킬, 및 (d) C1-C6 할로알킬; 여기서 R2는 H가 아니거나; 또는
R1 및 R2는 함께 -(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)p-, -(CH2)nNRb(CH2)p- 또는 -(CH2)nS(=O)m(CH2)p-를 나타내며;
R3 및 R4는 독립적으로 하기로부터 선택되고: (a) H, (b) C1-C6 알킬, (c) C3-C6 시클로알킬, (d) 아릴, (e) 헤테로아릴, (f) 할로겐, (g) C1-C6 할로알킬; 또는
R3 및 R4는 함께 -(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)p-, -(CH2)nNRb(CH2)p- 또는 -(CH2)nS(=O)m(CH2)p-를 나타내며;
또는 상기 R1, R2, R3 및 R4는 하기와 같이 선택되고:
R1은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되며;
R3 및 R2는 함께 (CH2)n, (CH2)nO(CH2)p, (CH2)nNRb(CH2)p, 또는 (CH2)nS(=O)m(CH2)p를 나타내고;
R4는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되며;
R5는 하기로부터 선택되고: (a) H, (b) C1-C6 알킬, (c) 아릴, (d) 아르알킬, (e) CH(R7)OC(=O)R8, (f) CH(R7)OC(=O)OR8, 및 (g) R6가 C1-C6 알킬인, 하기 화학식을 갖는 (5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기:
;
R7은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R8은 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이며;
Ra는 하기로부터 선택되고: (a) H, (b) C1-C6 알킬, (c) 할로겐, (d) 아릴, (e) ORb, (f) 시아노, (g) 헤테로아릴, (h) C3-C6 시클로알킬, 및 (i) C1-C6 할로알킬;
Ra'는 하기로부터 선택되며: (a) 시아노, (b) C1-C6 알킬, (c) 할로겐, (d) 아릴, (e) ORb, (f) 헤테로아릴, (g) C3-C6 시클로알킬, 및 (h) C1-C6 할로알킬;
Rb 및 Rc는 독립적으로 하기로부터 선택되고: (a) H, (b) C1-C6 알킬, (c) 아릴, (d) 헤테로아릴, (e) C3-C6 시클로알킬, 또는 (f) C1-C6 할로알킬; 또는
Rb 및 Rc는 이들이 둘다 부착된 N과 함께 임의로 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로 원자를 갖는 3 내지 6 원 헤테로사이클을 형성하고;
m은 0, 1 또는 2이며;
n은 1, 2 또는 3이고;
p는 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서, Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된다:
(a) C1-C6 알킬,
(b) C3-C7 시클로알킬,
(c) 헤테로사이클,
(d) 아릴,
(e) 헤테로아릴,
(f) 할로겐,
(g) CN,
(h) ORb,
(i) N(Rb)C(=O)Rc,
(j) C(=O)N(Rb)(Rc),
(k) S(=O)mRb,
(l) S(=O)2N(Rb)(Rc),
(m) N(Rb)S(=O)2Rc,
(n) SF5, 및
(o) C1-C6 할로알킬.
일부 실시양태에서, W는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(a) CO2H,
(b) C(=O)NHOH,
(c) S(=O)2NHRb,
(d) S(=O)2NHC(=O)Rb,
(e) NHC(=O)NHSO2Rb,
(f) 1H-테트라졸,
(g) 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)온,
(h) 1,2,4-티아디아졸-5(4H)온,
(i) 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-티온,
(j) 1,2,4-트리아졸-5(4H)-온,
(k) 테트라졸-5(4H)-온, 및
(l) C(=O)NHS(=O)2Rb.
일부 실시양태에서, X1, X2, X3, X4, 및 X5는 각각 독립적으로 N 또는 CRa이며, 여기서 X1, X2, X3, X4, 및 X5 중 2개 이하는 N이다.
일부 실시양태에서, Y는 하기로부터 선택된다: (a) 결합, (b) 1 내지 4 개의 수소 원자가 Ra'로 대체될 수 있는 (CH2)n, (c) O, 및 (d) NRb.
일부 실시양태에서, Z은 1 내지 4 개의 수소 원자가 Ra'로 대체될 수 있는 (CH2)n이다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 하기로부터 선택된다:
(a) H,
(b) C1-C6 알킬,
(c) C3-C6 시클로알킬, 및
(d) C1-C6 할로알킬.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 둘다 H가 아니다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 함께 -(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)p-, -(CH2)nNRb(CH2)p- 또는 -(CH2)nS(=O)m(CH2)p-를 나타낸다.
일부 실시양태에서, R3 및 R4는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(a) H,
(b) C1-C6 알킬,
(c) C3-C6 시클로알킬,
(d) 아릴,
(e) 헤테로아릴,
(f) 할로겐, 및
(g) C1-C6 할로알킬.
일부 실시양태에서, R3 및 R4는 함께 -(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)p-, -(CH2)nNRb(CH2)p- 또는 -(CH2)nS(=O)m(CH2)p-를 나타낸다.
일부 실시양태에서, R3 및 R2는 함께 (CH2)n, (CH2)nO(CH2)p, (CH2)nNRb(CH2)p, 또는 (CH2)nS(=O)m(CH2)p를 나타낸다.
일부 실시양태에서, Ra는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(a) H,
(b) C1-C6 알킬,
(c) 할로겐,
(d) 아릴,
(e) ORb,
(f) 시아노,
(g) 헤테로아릴,
(h) C3-C6 시클로알킬, 및
(i) C1-C6 할로알킬.
일부 실시양태에서, Ra'는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(a) 시아노,
(b) C1-C6 알킬,
(c) 할로겐,
(d) 아릴,
(e) ORb,
(f) 헤테로아릴,
(g) C3-C6 시클로알킬, 및
(h) C1-C6 할로알킬.
일부 실시양태에서, Rb 및 Rc는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(a) H,
(b) C1-C6 알킬,
(c) 아릴,
(d) 헤테로아릴,
(e) C3-C6 시클로알킬, 및
(f) C1-C6 할로알킬.
일부 실시양태에서, Rb 및 Rc는 이들이 둘다 부착된 N과 함께 임의로 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로 원자를 갖는 3 내지 6 원 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, m은 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, n은 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서, p는 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서, Ar은 독립적으로 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다:
(a) 할로겐,
(b) 시아노,
(c) C1-C6 알킬,
(d) SF5,
(e) C1-C6 할로알킬,
(f) Rb가 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 할로알킬인 ORb,
(g) 헤테로사이클,
(h) 아릴, 및
(i) 헤테로아릴.
일부 실시양태에서, Ar은 독립적으로 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다:
(a) 할로겐,
(b) 시아노,
(c) C1-C6 알킬,
(d) SF5, 및
(e) C1-C6 할로알킬.
일부 실시양태에서, 각각의 X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 C-Ra이다. 일부 실시양태에서, X1, X2, X3, X4 및 X5 중 하나는 N이며, 나머지는 각각 독립적으로 C-Ra이다. 일부 실시양태에서, 각각의 X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 C-Ra이다. 일부 실시양태에서, Ra는 H 또는 할로겐 원자이다.
일부 실시양태에서, W는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: (a) CO2H 및 (b) 1H-테트라졸.
일부 실시양태에서, Z은 -CH2-이다.
일부 실시양태에서, Y는 결합 또는 -CH2-이다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 함께 -CH2- 또는 -CH2CH2-를 나타낸다.
일부 실시양태에서, Y는 -CH2-이고, R3 및 R2는 함께 -CH2- 또는 -CH2CH2-를 나타낸다.
본원에서 제공된 일부 실시양태는 하기 화학식 Ia의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 입체 이성질체의 라세미 혼합물 또는 프로드러그를 기재한다:
Figure 112019116323156-pct00005
일부 실시양태에서, Ar은 독립적으로 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다:
(a) 할로겐,
(b) 시아노,
(c) C1-C6 알킬,
(d) SF5,
(e) C1-C6 할로알킬,
(f) Rb가 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 할로알킬인 ORb,
(g) 헤테로사이클,
(h) 아릴, 및
(i) 헤테로아릴.
일부 실시양태에서, Ar은 독립적으로 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다:
(a) 할로겐,
(b) 시아노,
(c) C1-C6 알킬,
(d) SF5, 및
(e) C1-C6 할로알킬.
일부 실시양태에서, 각각의 X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 C-Ra이다. 일부 실시양태에서, X1, X2, X3, X4 및 X5 중 하나는 N이고, 나머지는 각각 독립적으로 C-Ra이다.
일부 실시양태에서, W는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: (a) CO2H 및 (b) 1H-테트라졸.
일부 실시양태에서, Y는 결합 또는 -CH2-이다.
일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, R3 및 R4는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: (a) H, (b) C1-C3 알킬, 및 (c) C1-C3 할로알킬.
일부 실시양태에서, Ra는 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, Y는 결합이고, n은 1이다.
본원에서 제공된 일부 실시양태는 하기 화학식 Ib의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 입체 이성질체의 라세미 혼합물 또는 프로드러그를 기재한다:
Figure 112019116323156-pct00006
일부 실시양태에서, Ar은 독립적으로 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다:
(a) 할로겐,
(b) 시아노,
(c) C1-C6 알킬,
(d) SF5,
(e) C1-C6 할로알킬,
(f) Rb가 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 할로알킬인 ORb,
(g) 헤테로사이클,
(h) 아릴, 및
(i) 헤테로아릴.
일부 실시양태에서, Ar은 독립적으로 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다:
(a) 할로겐,
(b) 시아노,
(c) C1-C6 알킬,
(d) SF5, 및
(e) C1-C6 할로알킬.
일부 실시양태에서, 각각의 X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 C-Ra이거나, 또는 X1, X2, X3, X4 및 X5 중 하나는 N이며, 나머지는 각각 독립적으로 C-Ra이다.
일부 실시양태에서, W는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: (a) CO2H 및 (b) 1H-테트라졸.
일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: (a) H, (b) C1-C3, 및 (c) C1-C3 할로알킬.
일부 실시양태에서, Ra는 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, n은 1이다.
본원에서 제공된 일부 실시양태는 하기 화학식 Ic 또는 Id를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 입체 이성질체의 라세미 혼합물 또는 프로드러그를 기재한다:
일부 실시양태에서, 각각의 X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 C-Ra이다.
일부 실시양태에서, X1, X2, X3, X4 및 X5 중 하나는 N이며, 나머지는 각각 독립적으로 C-Ra이다.
일부 실시양태에서, Ra는 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, Rd는 하기로부터 선택된다:
(a) CN,
(b) C1-C3 알킬,
(c) SF5,
(d) C1-C3 할로알킬,
(e) Rb가 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 할로알킬인 ORb,
(f) 헤테로사이클,
(g) 아릴, 및
(h) 헤테로아릴.
일부 실시양태에서, Rd는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: (a) CN, (b) C1-C3 알킬, (c) SF5, 및 (d) C1-C3 할로알킬.
일부 실시양태에서, 각각의 X1, X2, X3, X4 및 X5는 CH이거나; 또는 X1, X2, X3, X4 및 X5 중 하나는 C-Ra이며 나머지는 CH이고, Ra는 할로겐이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 입체 이성질체의 라세미 혼합물 또는 프로드러그로부터 선택된다:
2-(3-(1-(4-시아노벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산;
2-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산;
2-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산;
2-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산;
2-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산;
2-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인다졸-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산;
2-(3-(1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸-d 2 )-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산;
6-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(R)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(S)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
6-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(R)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(S)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
6-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(R)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(S)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
6-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(R)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(S)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
6-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인다졸-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(R)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인다졸-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(S)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인다졸-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
6-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(R)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(S)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
3-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)프로판산;
3-(3-메틸-3-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)시클로부틸)프로판산;
cis-3-(3-메틸-3-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)시클로부틸)프로판산;
N-(3-(2-옥소-2-(페닐술폰아미도)에틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미드;
N-(3-((3-(페닐술포닐)우레이도)메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미드;
N-(3-((1H-테트라졸-5-일)메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미드;
2-(4-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[2.1.1]헥산-1-일)아세트산;
6-(4-플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(R)-6-(4-플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(S)-6-(4-플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
6-(5-플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(R)-6-(5-플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(S)-6-(5-플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
6-(5-클로로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(R)-6-(5-클로로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(S)-6-(5-클로로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
6-(6-플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(R)-6-(6-플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(S)-6-(6-플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
6-(1-(4-시아노벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(R)-6-(1-(4-시아노벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(S)-6-(1-(4-시아노벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
6-(1-(4-(디플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(R)-6-(1-(4-(디플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(S)-6-(1-(4-(디플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
2-(4-(1-(4-(디플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[2.1.1]헥산-1-일)아세트산;
2-(3-(4-플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산;
2-(4-(4-플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[2.1.1]헥산-1-일)아세트산;
2-(4-(1-((4-(펜타플루오로티올)페닐)메틸)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[2.1.1]헥산-1-일)아세트산;
6-(1-((4-(펜타플루오로티올)페닐)메틸)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(R)-6-(1-((4-(펜타플루오로티올)페닐)메틸)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(S)-6-(1-((4-(펜타플루오로티올)페닐)메틸)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
6-(1-(4-(디플루오로메틸)벤질)-4-플루오로-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(R)-6-(1-(4-(디플루오로메틸)벤질)-4-플루오로-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(S)-6-(1-(4-(디플루오로메틸)벤질)-4-플루오로-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
2-(3-(1-(4-(디플루오로메틸)벤질)-4-플루오로-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산;
2-(3-(5-플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산;
2-(3-(1-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산;
2-(3-(1-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산;
2-(3-(1-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-1H-인다졸-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산;
2-(3-(1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-인다졸-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산;
2-(3-(4-플루오로-1-(4-요오도벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산;
2-(3-(4-플루오로-1-(4-(피리딘-4-일)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산; 및
2-(3-(4-플루오로-1-(4-모르폴리노벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산.
본원에서 제공된 일부 실시양태는 임의의 화학식 I, Ia, Ib, Ic, 또는 Id의 화합물, 또는 전술한 것 중 임의의 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 입체 이성질체의 라세미 혼합물 또는 프로드러그, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 기재한다.
본원에서 제공된 일부 실시양태는 임의의 화학식 I, Ia, Ib, Ic, 또는 Id의 화합물, 또는 전술한 것 중 임의의 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 입체 이성질체의 라세미 혼합물 또는 프로드러그, 또는 임의의 화학식 I, Ia, Ib, Ic, 또는 Id, 또는 전술한 것 중 임의의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법을 기재한다.
일부 실시양태에서, 암은 교모세포종, 골암(bone cancer), 두경부암, 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 선암종, 구강암(oral cancer), 식도암, 위암(gastric cancer), 장암(intestinal cancer), 결장암(colon cancer), 방광암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 췌장암, 난소암, 자궁경부암(cervical cancer), 폐암, 유방암 및 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 치료는 항-PD-1 항체 및 항-PD-L1 항체로부터 선택되는 추가의 약제를 더 포함한다.
도 1A 및 도 1B는 생쥐(murine) 결장암 모델에서 종양 용적에 대한 화합물 A의 효과를 예시한다.
발명의 상세한 설명
일부 실시양태에서 본원에서 제공된 것은 선택적 EP4 수용체 길항제 및 이들 화합물(즉, 선택적 EP4 수용체 길항제)을 포함하는 조성물이다. 화합물 및 조성물은 암의 치료를 위해 유용하다.
본원에서 제공된 일부 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물 또는 프로드러그를 기재한다:
특정 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물 또는 프로드러그이다:
식 중,
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된다:
(a) C1-C6 알킬,
(b) C3-C7 시클로알킬,
(c) 헤테로사이클,
(d) 아릴,
(e) 헤테로아릴,
(f) 할로겐,
(g) CN,
(h) ORb,
(i) N(Rb)C(=O)Rc,
(j) C(=O)N(Rb)(Rc),
(k) S(=O)mRb,
(l) S(=O)2N(Rb)(Rc),
(m) N(Rb)S(=O)2Rc,
(n) SF5, 및
(o) C1-C6 할로알킬;
W는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(a) CO2H,
(b) C(=O)NHOH,
(c) S(=O)2NHRb,
(d) S(=O)2NHC(=O)Rb,
(e) NHC(=O)NHSO2Rb,
(f) 1H-테트라졸,
(g) 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)온,
(h) 1,2,4-티아디아졸-5(4H)온,
(i) 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-티온,
(j) 1,2,4-트리아졸-5(4H)-온,
(k) 테트라졸-5(4H)-온, 및
(l) C(=O)NHS(=O)2Rb;
X1, X2, X3, X4, 및 X5는 각각 독립적으로 N 또는 CRa이며, 여기서 X1, X2, X3, X4, 및 X5 중 2개 이하는 N이고;
Y는 하기로부터 선택되며:
(a) 결합,
(b) 1 내지 4 개의 수소 원자가 Ra'로 대체될 수 있는 (CH2)n,
(c) O, 및
(d) NRb;
Z은 1 내지 4 개의 수소 원자가 Ra'로 대체될 수 있는 (CH2)n이고;
R1 및 R2는 독립적으로 하기로부터 선택되며:
(a) H,
(b) C1-C6 알킬,
(c) C3-C6 시클로알킬, 및
(d) C1-C6 할로알킬;
여기서 R1 및 R2는 둘다 H가 아니거나; 또는
R1 및 R2는 함께 -(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)p-, -(CH2)nNRb(CH2)p- 또는 -(CH2)nS(=O)m(CH2)p-를 나타내며;
R3 및 R4는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(a) H,
(b) C1-C6 알킬,
(c) C3-C6 시클로알킬,
(d) 아릴,
(e) 헤테로아릴,
(f) 할로겐,
(g) C1-C6 할로알킬; 또는
R3 및 R4는 함께 -(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)p-, -(CH2)nNRb(CH2)p- 또는 -(CH2)nS(=O)m(CH2)p-를 나타내며; 또는
R3 및 R2는 함께 (CH2)n, (CH2)nO(CH2)p, (CH2)nNRb(CH2)p, 또는 (CH2)nS(=O)m(CH2)p를 나타내고;
Ra는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
(a) H,
(b) C1-C6 알킬,
(c) 할로겐,
(d) 아릴,
(e) ORb,
(f) 시아노,
(g) 헤테로아릴,
(h) C3-C6 시클로알킬,
(i) C1-C6 할로알킬;
Ra'는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(a) 시아노,
(b) C1-C6 알킬,
(c) 할로겐,
(d) 아릴,
(e) ORb,
(f) 헤테로아릴,
(g) C3-C6 시클로알킬, 및
(h) C1-C6 할로알킬;
Rb 및 Rc는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
(a) H,
(b) C1-C6 알킬,
(c) 아릴,
(d) 헤테로아릴,
(e) C3-C6 시클로알킬,
(f) C2-C6 헤테로사이클, 및
(f) C1-C6 할로알킬; 또는
Rb 및 Rc는 이들이 둘다 부착된 N과 함께 임의로 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로 원자를 갖는 3 내지 6 원 헤테로사이클을 형성하고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 1, 2 또는 3이며;
p는 1, 2 또는 3이다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물 또는 프로드러그이다:
식 중,
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되며:
(a) C1-C6 알킬,
(b) C3-C7 시클로알킬,
(c) 헤테로사이클,
(d) 아릴,
(e) 헤테로아릴,
(f) 할로겐,
(g) CN,
(h) ORb,
(i) N(Rb)C(=O)Rc,
(j) C(=O)N(Rb)(Rc),
(k) S(=O)mRb,
(l) S(=O)2N(Rb)(Rc),
(m) N(Rb)S(=O)2Rc,
(n) SF5, 및
(o) C1-C6 할로알킬;
W는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(a) CO2H,
(b) C(=O)NHOH,
(c) S(=O)2NHRb,
(d) S(=O)2NHC(=O)Rb,
(e) NHC(=O)NHSO2Rb,
(f) 1H-테트라졸,
(g) 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)온,
(h) 1,2,4-티아디아졸-5(4H)온,
(i) 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-티온,
(j) 1,2,4-트리아졸-5(4H)-온,
(k) 테트라졸-5(4H)-온, 및
(l) C(=O)NHS(=O)2Rb;
X1, X2, X3, X4, 및 X5는 각각 독립적으로 N 또는 CRa이며, 여기서 X1, X2, X3, X4, 및 X5 중 2개 이하는 N이고;
Y는 하기로부터 선택되며:
(a) 결합,
(b) 1 내지 4 개의 수소 원자가 Ra'로 대체될 수 있는 (CH2)n,
(c) O, 및
(d) NRb;
Z은 1 내지 4 개의 수소 원자가 Ra'로 대체될 수 있는 (CH2)n이고;
R1 및 R2는 독립적으로 하기로부터 선택되며:
(a) H,
(b) C1-C6 알킬,
(c) C3-C6 시클로알킬, 및
(d) C1-C6 할로알킬;
여기서 R1 및 R2는 둘다 H가 아니거나; 또는
R1 및 R2는 함께 -(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)p-, -(CH2)nNRb(CH2)p- 또는 -(CH2)nS(=O)m(CH2)p-를 나타내고;
R3 및 R4는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
(a) H,
(b) C1-C6 알킬,
(c) C3-C6 시클로알킬,
(d) 아릴,
(e) 헤테로아릴,
(f) 할로겐,
(g) C1-C6 할로알킬; 또는
R3 및 R4는 함께 -(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)p-, -(CH2)nNRb(CH2)p- 또는 -(CH2)nS(=O)m(CH2)p-를 나타내며; 또는
R3 및 R2는 함께 (CH2)n, (CH2)nO(CH2)p, (CH2)nNRb(CH2)p, 또는 (CH2)nS(=O)m(CH2)p를 나타내고;
Ra는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
(a) H,
(b) C1-C6 알킬,
(c) 할로겐,
(d) 아릴,
(e) ORb,
(f) 시아노,
(g) 헤테로아릴,
(h) C3-C6 시클로알킬,
(i) C1-C6 할로알킬;
Ra'는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
(a) 시아노,
(b) C1-C6 알킬,
(c) 할로겐,
(d) 아릴,
(e) ORb,
(f) 헤테로아릴,
(g) C3-C6 시클로알킬, 및
(h) C1-C6 할로알킬;
Rb 및 Rc는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(a) H,
(b) C1-C6 알킬,
(c) 아릴,
(d) 헤테로아릴,
(e) C3-C6 시클로알킬, 및
(f) C1-C6 할로알킬; 또는
Rb 및 Rc는 이들이 둘다 부착된 N과 함께 임의로 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로 원자를 갖는 3 내지 6 원 헤테로사이클을 형성하고;
m은 0, 1 또는 2이며;
n은 1, 2 또는 3이고;
p는 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서, Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된다:
(a) C1-C6 알킬,
(b) C3-C7 시클로알킬,
(c) 헤테로사이클,
(d) 아릴,
(e) 헤테로아릴,
(f) 할로겐,
(g) CN,
(h) ORb,
(i) N(Rb)C(=O)Rc,
(j) C(=O)N(Rb)(Rc),
(k) S(=O)mRb,
(l) S(=O)2N(Rb)(Rc),
(m) N(Rb)S(=O)2Rc,
(n) SF5, 및
(o) C1-C6 할로알킬.
일부 실시양태에서, Ar은 일치환 페닐기이다. 일부 실시양태에서, Ar은 이치환 페닐기이다. 일부 실시양태에서, Ar은 삼치환 페닐기이다. 일부 실시양태에서, Ar은 일치환 피리딜기이다. 일부 실시양태에서, Ar은 일치환 피리미디닐기이다. 일부 실시양태에서, Ar은 이치환 피리딜기이다. 일부 실시양태에서, Ar은 이치환 피리미디닐기이다. 일부 실시양태에서, 일치환기는 CN(시아노), 할로겐, CF3, CF2H, SF5, 또는 비치환된 C1-C6 알킬로 치환된다. 일부 실시양태에서, 일치환기는 CN(시아노), 할로겐, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알콕시, 헤테로사이클, 또는 알킬로 치환된다. 일부 실시양태에서, 일치환기는 CN(시아노), 할로겐, 할로알킬, 페닐, 피리딜, 할로알콕시, 또는 헤테로사이클로 치환된다. 일부 실시양태에서, Ar은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, CN(시아노), 할로겐, 할로알킬, SF5, -ORb, 및 알킬로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 페닐이며; 각각의 Rb는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 C1-C6 할로알킬이다.
일부 실시양태에서, W는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(a) CO2H,
(b) C(=O)NHOH,
(c) S(=O)2NHRb,
(d) S(=O)2NHC(=O)Rb,
(e) NHC(=O)NHSO2Rb,
(f) 1H-테트라졸,
(g) 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)온,
(h) 1,2,4-티아디아졸-5(4H)온,
(i) 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-티온,
(j) 1,2,4-트리아졸-5(4H)-온,
(k) 테트라졸-5(4H)-온, 및
(l) C(=O)NHS(=O)2Rb.
일부 실시양태에서, X1, X2, X3, X4, 및 X5는 각각 독립적으로 N 또는 CRa이며, 단 X1, X2, X3, X4, 및 X5 중 2개 이하는 N이다.
일부 실시양태에서, Y는 하기로부터 선택된다:
(a) 결합,
(b) 1 내지 4 개의 수소 원자가 Ra'로 대체될 수 있는 (CH2)n,
(c) O, 및
(d) NRb.
일부 실시양태에서, Z은 1 내지 4 개의 수소 원자가 Ra'로 대체될 수 있는 (CH2)n이다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 하기로부터 선택된다:
(a) H,
(b) C1-C6 알킬,
(c) C3-C6 시클로알킬, 및
(d) C1-C6 할로알킬.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 둘다 H가 아니다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 함께 -(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)p-, -(CH2)nNRb(CH2)p- 또는 -(CH2)nS(=O)m(CH2)p-를 나타낸다.
일부 실시양태에서, R3 및 R4는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(a) H,
(b) C1-C6 알킬,
(c) C3-C6 시클로알킬,
(d) 아릴,
(e) 헤테로아릴,
(f) 할로겐, 및
(g) C1-C6 할로알킬.
일부 실시양태에서, R3 및 R4는 함께 -(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)p-, -(CH2)nNRb(CH2)p- 또는 -(CH2)nS(=O)m(CH2)p-를 나타낸다.
일부 실시양태에서, R3 및 R2는 함께 (CH2)n, (CH2)nO(CH2)p, (CH2)nNRb(CH2)p, 또는 (CH2)nS(=O)m(CH2)p를 나타낸다.
일부 실시양태에서, Ra는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(a) H,
(b) C1-C6 알킬,
(c) 할로겐,
(d) 아릴,
(e) ORb,
(f) 시아노,
(g) 헤테로아릴,
(h) C3-C6 시클로알킬, 및
(i) C1-C6 할로알킬.
일부 실시양태에서, Ra'는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(a) 시아노,
(b) C1-C6 알킬,
(c) 할로겐,
(d) 아릴,
(e) ORb,
(f) 헤테로아릴,
(g) C3-C6 시클로알킬, 및
(h) C1-C6 할로알킬.
일부 실시양태에서, Rb 및 Rc는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(a) H,
(b) C1-C6 알킬,
(c) 아릴,
(d) 헤테로아릴,
(e) C3-C6 시클로알킬, 및
(f) C1-C6 할로알킬.
일부 실시양태에서, Rb 및 Rc는 이들이 둘다 부착된 N과 함께 임의로 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로 원자를 갖는 3 내지 6 원 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, m은 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, n은 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서, p는 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서, Ar은 독립적으로 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다:
(a) 할로겐,
(b) 시아노,
(c) C1-C6 알킬,
(d) SF5,
(e) C1-C6 할로알킬,
(f) Rb가 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 할로알킬인 ORb,
(g) 헤테로사이클,
(h) 아릴, 및
(i) 헤테로아릴.
일부 실시양태에서, Ar은 독립적으로 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다:
(a) 할로겐,
(b) 시아노,
(c) C1-C6 알킬,
(d) SF5, 및
(e) C1-C6 할로알킬.
일부 실시양태에서, 각각의 X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 C-Ra이거나, 또는 X1, X2, X3, X4 및 X5 중 하나는 N이며, 나머지는 각각 독립적으로 C-Ra이다.
일부 실시양태에서, 각각의 X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 C-Ra이다.
일부 실시양태에서, Ra는 H 또는 할로겐 원자이다.
일부 실시양태에서, W는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(a) CO2H, 및
(b) 1H-테트라졸.
일부 실시양태에서, Z은 -CH2-이다.
일부 실시양태에서, Y는 결합 또는 -CH2-이다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 함께 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-를 나타낸다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 함께 -CH2- 또는 -CH2CH2-를 나타낸다.
일부 실시양태에서, Y는 직접 결합 또는 -CH2-이고, R3 및 R2는 함께 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-를 나타낸다.
일부 실시양태에서, Y는 -CH2-이고, R3 및 R2는 함께 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-를 나타낸다.
일부 실시양태에서, Y는 -CH2-이고, R3 및 R2는 함께 -CH2- 또는 -CH2CH2-를 나타낸다.
일부 실시양태는 하기 화학식 Ia를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure 112019116323156-pct00012
일부 실시양태에서, Ar은 독립적으로 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다:
(a) 할로겐,
(b) 시아노,
(c) C1-C6 알킬,
(d) SF5,
(e) C1-C6 할로알킬,
(f) Rb가 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 할로알킬인 ORb,
(g) 헤테로사이클,
(h) 아릴, 및
(i) 헤테로아릴.
일부 실시양태에서, Ar은 독립적으로 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다:
(a) 할로겐,
(b) 시아노,
(c) C1-C6 알킬,
(d) SF5,
(e) C1-C6 할로알킬,
(f) Rb가 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 할로알킬인 ORb,
(g) 헤테로사이클,
(h) 아릴, 및
(i) 헤테로아릴.
일부 실시양태에서, Ar은 독립적으로 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다:
(a) 할로겐,
(b) 시아노,
(c) C1-C6 알킬,
(d) SF5, 및
(e) C1-C6 할로알킬.
일부 실시양태에서, 각각의 X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 C-Ra이거나, 또는 X1, X2, X3, X4 및 X5 중 하나는 N이며, 나머지는 각각 독립적으로 C-Ra이다.
일부 실시양태에서, W는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: (a) CO2H 및 (b) 1H-테트라졸이다.
일부 실시양태에서, Y는 결합 또는 -CH2-이다.
일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, R3 및 R4는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: (a) H, (b) C1-C3 알킬, (c) C1-C3 할로알킬.
일부 실시양태에서, Ra는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: (a) H 및 (b) 할로겐.
일부 실시양태에서, Y는 결합이고, n은 1이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure 112019116323156-pct00013
일부 실시양태에서, Ar은 독립적으로 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다:
(a) 할로겐,
(b) 시아노,
(c) C1-C6 알킬,
(d) SF5,
(e) C1-C6 할로알킬,
(f) Rb가 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 할로알킬인 ORb,
(g) 헤테로사이클,
(h) 아릴, 및
(i) 헤테로아릴.
일부 실시양태에서, Ar은 독립적으로 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다:
(a) 할로겐,
(b) 시아노,
(c) C1-C6 알킬,
(d) SF5,
(e) C1-C6 할로알킬,
(f) Rb가 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 할로알킬인 ORb,
(g) 헤테로사이클,
(h) 아릴, 및
(i) 헤테로아릴.
일부 실시양태에서, Ar은 독립적으로 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다:
(a) 할로겐,
(b) 시아노,
(c) C1-C6 알킬,
(d) SF5,
(e) C1-C6 할로알킬.
일부 실시양태에서, 각각의 X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 C-Ra이거나, 또는 X1, X2, X3, X4 및 X5 중 하나는 N이며, 나머지는 각각 독립적으로 C-Ra이다.
일부 실시양태에서, W는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: (a) CO2H 및 (b) 1H-테트라졸.
일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: (a) H, (b) C1-C3 알킬, 및 (c) C1-C3 할로알킬.
일부 실시양태에서, n은 1이고 Ra는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: (a) H 및 (b) 할로겐.
본원에서 제공된 일부 실시양태는 하기 화학식 Ic 또는 Id의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물 또는 프로드러그를 기재한다:
일부 실시양태에서, 각각의 X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 C-Ra이거나, 또는 X1, X2, X3, X4 및 X5 중 하나는 N이며, 나머지는 각각 독립적으로 C-Ra이다.
일부 실시양태에서, Ra는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: (a) H 및 (b) 할로겐.
일부 실시양태에서, Rd는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(a) CN,
(b) C1-C3 알킬,
(c) SF5, 및
(d) C1-C3 할로알킬,
(e) Rb가 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 할로알킬인 ORb,
(f) 헤테로사이클,
(g) 아릴, 및
(h) 헤테로아릴.
일부 실시양태에서, Rd는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(a) CN,
(b) C1-C3 알킬,
(c) SF5, 및
(d) C1-C3 할로알킬.
일부 실시양태에서, 각각의 X1, X2, X3, X4 및 X5는 C-H이거나; 또는 X1, X2, X3, X4 및 X5 중 하나는 C-Ra이며, 나머지는 CH이고, Ra는 할로겐이다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 함께 CH2를 나타내고, Ar은 일치환 아릴기이며, Y는 결합이다. 일부 실시양태에서, 각각의 X1, X2, X3, X4 및 X5는 CH이고, R1 및 R2는 함께 CH2를 나타내며, Ar은 일치환 아릴 기이고, Y는 결합이다. 일부 실시양태에서, X1, X2, X3, X4 및 X5 중 하나는 C-Ra이며 나머지는 CH이고, Ra는 할로겐이며, R1 및 R2는 함께 CH2를 나타내고, Ar은 일치환 아릴기이며, Y는 결합이다. 일부 실시양태에서, X1, X2, X3, X4 및 X5 중 하나는 N이며 나머지는 CH이고, R1 및 R2는 함께 CH2를 나타내며, Ar은 일치환 아릴기이고, Y는 결합이다. 일부 실시양태에서, X1, X2, X3, X4 및 X5 중 둘은 N이며 나머지는 CH이고, R1 및 R2는 함께 CH2를 나타내며, Ar은 일치환 아릴기이고, Y는 결합이다.
특정 실시양태에서, 일치환 아릴기는 페닐, 피리딜, 헤테로사이클, CN(시아노), 할로겐, C1-C6 할로알킬, SF5, 또는 할로알콕시로 치환된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 입체 이성질체의 라세미 혼합물 또는 프로드러그이다:
I
식 중,
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되며:
(a) C1-C6 알킬,
(b) C3-C7 시클로알킬,
(c) 헤테로사이클,
(d) 아릴,
(e) 헤테로아릴,
(f) 할로겐,
(g) CN,
(h) ORb,
(i) N(Rb)C(=O)Rc,
(j) C(=O)N(Rb)(Rc),
(k) S(=O)mRb,
(l) S(=O)2N(Rb)(Rc),
(m) N(Rb)S(=O)2Rc,
(n) SF5, 및
(o) C1-C6 할로알킬;
W는 하기로부터 선택되고:
(a) C(=O)OR5,
(b) C(=O)NHOH,
(c) S(=O)2NHRb,
(d) S(=O)2NHC(=O)Rb,
(e) NHC(=O)NHSO2Rb,
(f) 1H-테트라졸,
(g) 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)온,
(h) 1,2,4-티아디아졸-5(4H)온,
(i) 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-티온,
(j) 1,2,4-트리아졸-5(4H)-온,
(k) 테트라졸-5(4H)-온, 및
(l) C(=O)NHS(=O)2Rb;
X1, X2, X3, X4, 및 X5는 각각 독립적으로 N 또는 CRa이며, 여기서 X1, X2, X3, X4, 및 X5 중 2개 이하는 N이고;
Y는 하기로부터 선택되며:
(a) 결합,
(b) 1 내지 4 개의 수소 원자가 Ra'로 대체될 수 있는 (CH2)n,
(c) O, 및
(d) NRb;
Z은 1 내지 4 개의 수소 원자가 Ra'로 대체될 수 있는 (CH2)n이고;
R1 및 R2는 독립적으로 하기로부터 선택되며:
(a) H,
(b) C1-C6 알킬,
(c) C3-C6 시클로알킬, 및
(d) C1-C6 할로알킬;
여기서 R2는 H가 아니거나; 또는
R1 및 R2는 함께 -(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)p-, -(CH2)nNRb(CH2)p- 또는 -(CH2)nS(=O)m(CH2)p-를 나타내며;
R3 및 R4는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
(a) H,
(b) C1-C6 알킬,
(c) C3-C6 시클로알킬,
(d) 아릴,
(e) 헤테로아릴,
(f) 할로겐, 및
(g) C1-C6 할로알킬; 또는
R3 및 R4는 함께 -(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)p-, -(CH2)nNRb(CH2)p- 또는 -(CH2)nS(=O)m(CH2)p-를 나타내며;
또는 상기 R1, R2, R3 및 R4는 하기와 같이 선택되고:
R1은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되며;
R3 및 R2는 함께 (CH2)n, (CH2)nO(CH2)p, (CH2)nNRb(CH2)p, 또는 (CH2)nS(=O)m(CH2)p를 나타내고;
R4는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되며;
R5는 하기로부터 선택되고:
(a) H,
(b) C1-C6 알킬,
(c) 아릴,
(d) 아르알킬,
(e) CH(R7)OC(=O)R8,
(f) CH(R7)OC(=O)OR8, 및
(g) R6가 C1-C6 알킬인, 하기 화학식을 갖는 (5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기:
;
R7은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R8은 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이며;
각각의 Ra는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
(a) H,
(b) C1-C6 알킬,
(c) 할로겐,
(d) 아릴,
(e) ORb,
(f) 시아노,
(g) 헤테로아릴,
(h) C3-C6 시클로알킬, 및
(i) C1-C6 할로알킬;
각각의 Ra'는 독립적으로 하기로부터 선택되며:
(a) 시아노,
(b) C1-C6 알킬,
(c) 할로겐,
(d) 아릴,
(e) ORb,
(f) 헤테로아릴,
(g) C3-C6 시클로알킬, 및
(h) C1-C6 할로알킬;
Rb 및 Rc는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
(a) H,
(b) C1-C6 알킬,
(c) 아릴,
(d) 헤테로아릴,
(e) C3-C6 시클로알킬, 및
(f) C1-C6 할로알킬; 또는
Rb 및 Rc는 이들이 둘다 부착된 N과 함께 임의로 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로 원자를 갖는 3 내지 6 원 헤테로사이클을 형성하고;
m은 0, 1 또는 2이며;
n은 1, 2 또는 3이고;
p는 1, 2 또는 3이다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공된 것은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 입체 이성질체의 라세미 혼합물 또는 프로드러그이다:
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되며:
(a) C1-C6 알킬,
(b) C3-C7 시클로알킬,
(c) 헤테로사이클,
(d) 아릴,
(e) 헤테로아릴,
(f) 할로겐,
(g) CN,
(h) ORb,
(i) N(Rb)C(=O)Rc,
(j) C(=O)N(Rb)(Rc),
(k) S(=O)mRb,
(l) S(=O)2N(Rb)(Rc),
(m) N(Rb)S(=O)2Rc,
(n) SF5, 및
(o) C1-C6 할로알킬;
W는 하기로부터 선택되고:
(a) C(=O)OR5,
(b) C(=O)NHOH,
(c) S(=O)2NHRb,
(d) S(=O)2NHC(=O)Rb,
(e) NHC(=O)NHSO2Rb,
(f) 1H-테트라졸,
(g) 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)온,
(h) 1,2,4-티아디아졸-5(4H)온,
(i) 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-티온,
(j) 1,2,4-트리아졸-5(4H)-온,
(k) 테트라졸-5(4H)-온, 및
(l) C(=O)NHS(=O)2Rb;
X1, X2, X3, X4, 및 X5는 각각 독립적으로 N 또는 CRa이며, 여기서 X1, X2, X3, X4, 및 X5 중 2개 이하는 N이고;
Y는 하기로부터 선택되며:
(a) 결합,
(b) 1 내지 4 개의 수소 원자가 Ra'로 대체될 수 있는 (CH2)n,
(c) O, 및
(d) NRb;
Z은 1 내지 4 개의 수소 원자가 Ra'로 대체될 수 있는 (CH2)n이고;
R1 및 R2는 독립적으로 하기로부터 선택되며:
(a) H,
(b) C1-C6 알킬,
(c) C3-C6 시클로알킬, 및
(d) C1-C6 할로알킬;
여기서 R2는 H가 아니거나; 또는
R1 및 R2는 함께 -(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)p-, -(CH2)nNRb(CH2)p- 또는 -(CH2)nS(=O)m(CH2)p-를 나타내며;
R3 및 R4는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
(a) H,
(b) C1-C6 알킬,
(c) C3-C6 시클로알킬,
(d) 아릴,
(e) 헤테로아릴,
(f) 할로겐,
(g) C1-C6 할로알킬; 또는
R3 및 R4는 함께 -(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)p-, -(CH2)nNRb(CH2)p- 또는 -(CH2)nS(=O)m(CH2)p-를 나타내며;
또는 상기 R1, R2, R3 및 R4는 하기와 같이 선택되고:
R1은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되며;
R3 및 R2는 함께 (CH2)n, (CH2)nO(CH2)p, (CH2)nNRb(CH2)p, 또는 (CH2)nS(=O)m(CH2)p를 나타내고;
R4는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되며;
R5는 하기로부터 선택되고:
(a) H,
(b) C1-C6 알킬,
(c) 아릴,
(d) 아르알킬,
(e) CH(R7)OC(=O)R8,
(f) CH(R7)OC(=O)OR8, 및
(g) R6가 C1-C6 알킬인, 하기 화학식을 갖는 (5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기:
;
R7은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R8은 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이며;
각각의 Ra는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
(a) H,
(b) C1-C6 알킬,
(c) 할로겐,
(d) ORb,
(e) 시아노,
(f) C3-C6 시클로알킬, 및
(g) C1-C6 할로알킬;
각각의 Ra'는 독립적으로 하기로부터 선택되며:
(a) C1-C6 알킬,
(b) 할로겐, 및
(c) C1-C6 할로알킬;
Rb 및 Rc는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
(a) H,
(b) C1-C6 알킬,
(c) 아릴,
(d) 헤테로아릴,
(e) C3-C6 시클로알킬, 및
(f) C1-C6 할로알킬; 또는
Rb 및 Rc는 이들이 둘다 부착된 N과 함께 임의로 N, O 및 S로부터 선택되는 추가의 헤테로 원자를 갖는 3 내지 6 원 헤테로사이클을 형성하고;
m은 0, 1 또는 2이며;
n은 1, 2 또는 3이고;
p는 1, 2 또는 3이다.
특정 실시양태에서, X2는 C-Ra이고; X1, X3, X4 및 X5는 각각 독립적으로 N 또는 CRa이며; Ra는 H, C1-C6 알킬, 할로겐, 아릴, ORb, 시아노, 헤테로아릴, C3-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택된다.
다른 특정 실시양태에서, X2 및 X3은 C-Ra이고; X1, X4 및 X5는 각각 독립적으로 N 또는 CRa이며, 여기서 X1, X4 및 X5 중 2개 이하는 N이고; Ra는 H, C1-C6 알킬, 할로겐, 아릴, ORb, 시아노, 헤테로아릴, C3-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택된다.
다른 특정 실시양태에서, X2는 CH이고; X3은 CH 또는 C-(할로겐)이며; X1, X4 및 X5는 각각 독립적으로 N 또는 CRa이고, 여기서 X1, X4, 및 X5 중 2개 이하는 N이고; Ra는 H, C1-C6 알킬, 할로겐, 아릴, ORb, 시아노, 헤테로아릴, C3-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택된다. 다른 특정 실시양태에서, X2는 CH이고; X3는 CH 또는 C-(할로겐)이며; X1, X4 및 X5는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고, 여기서 X1, X4 및 X5 중 2개 이하는 N이다.
특정 실시양태에서, X1은 N 또는 C-Ra이고; X2, X3, X4 및 X5는 C-Ra이며; Ra는 H, C1-C6 알킬, 할로겐, 아릴, ORb, 시아노, 헤테로아릴, C3-C6 시클로알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택된다. 다른 특정 실시양태에서, X1은 N 또는 CH이고; X2는 CH 또는 C-(할로겐)이며 X3, X4 및 X5는 CH이다.
특정 실시양태에서, 각각의 X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 C-Ra이거나, 또는 X1, X2, X3, X4 및 X5 중 하나는 N이며, 나머지는 각각 독립적으로 C-Ra이다.
특정 실시양태에서, 각각의 X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 C-Ra이다. 다른 특정 실시양태에서, 각각의 X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 CH이다.
특정 실시양태에서, Ra는 H 또는 할로겐 원자이다.
특정 실시양태에서, Z은 -CH2-이다.
특정 실시양태에서, Y는 결합 또는 -CH2-이다.
특정 실시양태에서, R1 및 R2는 함께 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2를 나타낸다.
특정 실시양태에서, Y는 -CH2-이고, R3 및 R2는 함께 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-를 나타낸다.
특정 실시양태에서, Z은 -CH2-이고; Y는 결합 또는 -CH2-이며; R1 및 R2는 함께 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2를 나타낸다. 다른 특정 실시양태에서, Z은 -CH2-이고; Y는 결합이며; R1 및 R2는 함께 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2를 나타낸다.
특정 실시양태에서, Z은 -CH2-이고; Y는 결합 또는 -CH2-이며; R3 및 R2는 함께 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-를 나타낸다. 다른 특정 실시양태에서, Z은 -CH2-이고; Y는 결합이며; R3 및 R2는 함께 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-를 나타낸다. 다른 특정 실시양태에서, Z은 -CH2-이고; Y는 결합이며; R3 및 R2는 함께 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-를 나타내고; R1은 H이며; R4는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, Ar은 독립적으로 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다:
(a) 할로겐,
(b) 시아노,
(c) C1-C6 알킬,
(d) SF5,
(e) C1-C6 할로알킬,
(f) Rb가 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 할로알킬인 ORb,
(g) 헤테로사이클,
(h) 아릴, 및
(i) 헤테로아릴.
특정 실시양태에서, W는 하기로부터 선택되고:
(a) C(=O)OR5,
(b) C(=O)NHOH,
(c) S(=O)2NHRb,
(d) S(=O)2NHC(=O)Rb,
(e) NHC(=O)NHSO2Rb,
(f) 1H-테트라졸,
(g) 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)온,
(h) 1,2,4-티아디아졸-5(4H)온,
(i) 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-티온,
(j) 1,2,4-트리아졸-5(4H)-온,
(k) 테트라졸-5(4H)-온, 및
(l) C(=O)NHS(=O)2Rb,
R5는 하기로부터 선택되며:
(h) H,
(i) C1-C6 알킬,
(j) 아릴,
(k) 아르알킬,
(l) CH(R7)OC(=O)R8,
(m) CH(R7)OC(=O)OR8, 및
(n) R6가 C1-C6 알킬인, 하기 화학식을 갖는 (5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기:
;
Rb는 하기로부터 선택된다:
(a) H,
(b) C1-C6 알킬,
(c) 아릴,
(d) 헤테로아릴,
(e) C3-C6 시클로알킬, 및
(f) C1-C6 할로알킬.
특정 실시양태에서, W는 CO2H 또는 1H-테트라졸이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물 또는 프로드러그로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-(3-(1-(4-시아노벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산;
2-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산;
2-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]-펜탄-1-일)-아세트산;
2-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]-펜탄-1-일)아세트산;
2-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]-펜탄-1-일)아세트산;
2-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인다졸-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산;
2-(3-(1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)메틸-d 2 )-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산;
6-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(R)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(S)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
rac -6-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복사미도)스피로[3.3]-헵탄-2-카르복실산;
(R)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복사미도)스피로[3.3]-헵탄-2-카르복실산;
(S)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복사미도)스피로[3.3]-헵탄-2-카르복실산;
6-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-카르복사미도)스피로[3.3]-헵탄-2-카르복실산;
(R)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-카르복사미도)스피로[3.3]-헵탄-2-카르복실산;
(S)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-카르복사미도)스피로[3.3]-헵탄-2-카르복실산;rac-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카르복사미도)스피로[3.3]-헵탄-2-카르복실산;
(R)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카르복사미도)스피로[3.3]-헵탄-2-카르복실산;
(S)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카르복사미도)스피로[3.3]-헵탄-2-카르복실산;
rac -6-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인다졸-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(R)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인다졸-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(S)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인다졸-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
rac -6-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(R)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(R)-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
3-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)프로판산;
3-(3-메틸-3-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)시클로부틸)프로판산;
cis-3-(3-메틸-3-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)시클로부틸)프로판산;
N-(3-(2-옥소-2-(페닐술폰아미도)에틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미드;
N-(3-((3-(페닐술포닐)우레이도)메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미드;
N-(3-((1H-테트라졸-5-일)메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미드;
2-(4-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[2.1.1]헥산-1-일)아세트산;
6-(4-플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(R)-6-(4-플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(S)-6-(4-플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
rac -6-(5-플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(R)-6-(5-플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(S)-6-(5-플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
rac -6-(5-클로로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(R)-6-(5-클로로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(S)-6-(5-클로로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
rac -6-(6-플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(R)-6-(6-플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(S)-6-(6-플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
rac -6-(1-(4-시아노벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(R)-6-(1-(4-시아노벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(S)-6-(1-(4-시아노벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
rac -6-(1-(4-(디플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(R)-6-(1-(4-(디플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(S)-6-(1-(4-(디플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
2-(4-(1-(4-(디플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[2.1.1]헥산-1-일)아세트산;
2-(3-(4-플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산;
2-(4-(4-플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[2.1.1]헥산-1-일)아세트산;
2-(4-(1-((4-(펜타플루오로티올)페닐)메틸)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[2.1.1]헥산-1-일)아세트산;
rac -6-(1-((4-(펜타플루오로티올)페닐)메틸)-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
rac -6-(1-(4-(디플루오로메틸)벤질)-4-플루오로-1H-인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
2-(3-(1-(4-(디플루오로메틸)벤질)-4-플루오로-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산;
2-(3-(5-플루오로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산;
2-(3-(1-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산;
2-(3-(1-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산;
2-(3-(1-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-1H-인다졸-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산;
2-(3-(1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-인다졸-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산;
2-(3-(4-플루오로-1-(4-요오도벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산;
2-(3-(4-플루오로-1-(4-(피리딘-4-일)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산; 및
2-(3-(4-플루오로-1-(4-모르폴리노벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산.
본원에서 제공된 일부 실시양태는 임의의 전술한 실시양태의 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 기재한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 또는 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
본원에서 제공된 일부 실시양태는 임의의 전술한 실시양태의 화합물 또는 약학 조성물을 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법을 기재한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 또는 화학식 Id의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 또는 화학식 Id의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물 또는 프로드러그를 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은 교모세포종, 골암, 두경부암, 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 선암종, 구강암, 식도암, 위암, 장암, 결장암, 방광암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 유방암 및 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 치료는 항-PD-1 항체 및 항-PD-L1 항체로부터 선택되는 추가의 약제를 더 포함한다.
임의의 전술한 실시양태 내에서 일부 경우, 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물에 대하여, Ar은 치환된 페닐이다. 페닐에 대한 치환기의 예는 CN, 할로메틸(예컨대 CF3 및 CHF2) 및 SF5를 포함한다. 일부 실시양태에서, 페닐에 대한 치환기는 CN(시아노), 할로겐, 할로알킬, 페닐, 피리딜, 할로알콕시, 헤테로사이클, 또는 SF5이다.
일부 실시양태에서, 각각의 X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 C-Ra이거나, 또는 X1, X2, X3, X4 및 X5 중 하나는 N이며, 나머지는 각각 독립적으로 C-Ra이고; Ra는 H 및 할로겐(예컨대 클로로 및 플루오로)으로부터 선택된다. 따라서, 각각의 Ra는 다른 Ra와 동일하거나 상이할 수 있다. 일례로, X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 CH이다. 또 다른 경우, X1, X2, X3, X4 및 X5 중 하나는 -C(F)- 또는 -C(Cl)-이며, 나머지는 각각 CH이다.
임의의 전술한 실시양태 내에서 일부 경우, 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물에 대하여, R1 및 R2는 함께 -CH2-이다.
임의의 전술한 실시양태 내에서 일부 경우, 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물에 대하여, R3 및 R2는 함께 -CH2-이다.
임의의 전술한 실시양태 내에서 일부 경우, 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물에 대하여, W는 -CO2H, -CONHSO2-페닐, -NHCONHSO2-페닐, 및 테트라졸릴이다. 한 예에서 W는 -CO2H이다. 또 다른 예에서 W는 테트라졸릴이다.
실시양태의 임의의 특징은 본원에서 확인된 모든 실시양태에 적용 가능하다. 더욱이, 실시양태의 임의의 특징은 임의의 방식으로 본원에서 기재된 다른 실시양태와 부분적으로 또는 전체적으로 어떻게든 독립적으로 조합 가능하며, 예컨대, 1, 2, 또는 3개 이상의 실시양태가 전체적으로 또는 부분적으로 조합 가능할 수 있다. 또한, 실시양태의 임의의 특징은 다른 실시양태에 대해 선택적으로 만들어질 수 있다. 방법의 임의의 실시양태는 화합물의 또 다른 실시양태를 포함할 수 있고, 화합물의 임의의 실시양태는 또 다른 실시양태의 방법을 수행하도록 구성될 수 있다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 참조되는 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 간행물은 달리 언급되지 않는 한 그의 전체가 참조로 포함된다. 본원에서 용어에 대해 복수의 정의가 있는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 본 섹션의 정의가 우선한다.
명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바의, 단수 형태는 문맥상 명확하게 달리 지시되지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 달리 지시되지 않는 한, 종래의 방법의 질량 분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학이 사용된다. "또는" 또는 "및"의 사용은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 더욱이, 용어 "포함하는" 뿐 아니라, 다른 형태, 예컨대 "포함하다", 및 "포함된"의 사용은 제한되지 않는다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 청구범위의 이행 구 또는 본문에서, 용어 "포함하다" 및 "포함하는"은 개방형의 의미를 갖는 것으로 해석되는 것이다. 즉, 용어는 문구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"과 동의어로 해석되는 것이다. 방법의 맥락에서 사용될 때, 용어 "포함하는"은 방법이 적어도 열거된 단계를 포함하지만 추가 단계를 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물, 조성물 또는 장치의 맥락에서 사용될 때, 용어 "포함하는"은 화합물, 조성물 또는 장치가 적어도 열거된 특징 또는 성분을 포함하지만, 또한 추가의 특징 또는 성분도 포함할 수 있음을 의미한다.
용어 "환자"는 마우스, 랫트, 소, 양, 돼지, 토끼, 염소, 말, 원숭이, 개, 고양이 및 인간과 같은 포유동물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자는 인간이다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드의 임의의 라디칼을 의미한다.
용어 "알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 그 안에 1 내지 6개(포함)의 탄소 원자를 가질 수 있는 기를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 포화 탄화수소 라디칼을 나타내는 C1-C6 알킬이다. 알킬의 예는 제한함이 없이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 표시된 수의 고리 탄소 원자를 갖는 완전히 포화된 단환식, 이환식, 삼환식 또는 기타 다환식 탄화수소기를 의미한다. 다환식 시클로알킬은 융합, 가교 또는 스피로 고리계일 수 있다. 시클로알킬기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 노르보르닐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 단환식 C3-C8 시클로알킬이다.
용어 "할로알킬"은 적어도 하나의 수소 원자가 할로로 대체된 알킬기를 의미한다. 일부 실시양태에서, 하나 초과(예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 6)의 수소 원자가 할로로 대체된다. 이들 실시양태에서, 수소 원자는 각각 동일한 할로겐(예컨대, 플루오로)에 의해 대체될 수 있거나 또는 수소 원자는 상이한 할로겐(예컨대, 플루오로 및 클로로)의 조합에 의해 대체될 수 있다. "할로알킬"은 또한 모든 수소가 할로로 대체된 알킬 모이어티(때때로 본원에서 퍼할로알킬, 예컨대, 트리플루오로메틸과 같은 퍼플루오로알킬로 언급됨)를 포함한다.
본원에서 언급된 바의, 용어 "알콕시"는 화학식 -O-(알킬)의 기를 의미한다. 알콕시는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜톡시, 2-펜톡시, 3-펜톡시, 또는 헥실옥시일 수 있다. 마찬가지로, 용어 "티오알콕시"는 화학식 -S-(알킬)의 기를 의미한다. 용어 "할로알콕시" 및 "티오할로알콕시"는 각각 -O-(할로알킬) 및 -S-(할로알킬)을 의미한다.
용어 "아르알킬"은 알킬 수소 원자가 아릴기로 대체된 알킬 모이어티를 의미한다. 알킬 모이어티의 탄소 중 하나는 아르알킬기가 또 다른 모이어티에 결합하는 지점으로 작용한다. "아르알킬"의 비제한적인 예는 벤질, 2-페닐에틸, 및 3-페닐프로필기를 포함한다.
용어 "알케닐"은 표시된 수의 탄소 원자를 함유하며 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬을 의미한다. 알케닐기는 예컨대, 비닐, 알릴, 1-부테닐, 및 2-헥세닐을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 알케닐은 C2-C6 알케닐이다.
용어 "알키닐"은 표시된 수의 탄소 원자를 함유하며 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬을 의미한다. 알키닐기는 예컨대, 에티닐, 프로파르길, 1-부티닐, 및 2-헥시닐을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 알키닐은 C2-C6 알키닐이다.
명시된 경우를 제외하고 본원에서 사용된 바의 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 질소 및 황 원자가 임의로 N-옥시드, 술폭시드 또는 술폰으로 산화될 수 있으며, 질소 원자는 임의로 사차화될 수 있는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개, 바람직하게는 최대 3개의 헤테로원자 및 탄소 원자로 구성된 적어도 하나의 비방향족(즉, 포화 또는 부분적으로 불포화된) 고리를 포함하는 안정한 4, 5, 6 또는 7원 단환식- 또는 안정한 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12원 이환식 헤테로사이클릭 고리계를 나타낸다. 헤테로사이클은 고리 탄소 원자를 통해 또는, 가능 하다면, 고리 질소 원자를 통해 결합될 수 있다. 이환식 헤테로사이클릭 고리계는 융합, 가교 또는 스피로 이환식 헤테로사이클릭 고리계(들)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴은 4 내지 7개, 바람직하게는 4 내지 6개의 고리원자를 가지며, 이중 1 또는 2개가 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자인 단환식이다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴기는 이환식이며, 이 경우, 제2 고리는 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개, 바람직하게는 최대 3개의 헤테로원자 및 탄소 원자로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리일 수 있거나 또는 제2 고리는 벤젠 고리, 또는 상기 정의된 바의 "시클로알킬" 또는 "시클로알케닐"일 수 있다. 이러한 헤테로사이클릭기의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 아제티딘, 크로만, 디히드로푸란, 디히드로피란, 디옥산, 디옥솔란, 헥사히드로아제핀, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 인돌린, 이소크로만, 이소인돌린, 이소티아졸린, 이소티아졸리딘, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 모르폴린, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥세탄, 피페라진, 피페리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 디히드로피리다진, 피란, 피라졸리딘, 피라졸린, 피롤리딘, 피롤린, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 티아모르폴린, 테트라히드로티오펜, 티아졸린, 티아졸리딘, 티오모르폴린, 티에탄, 티올란, 술포란, 1,3-디옥솔란, 1,3-옥사졸리딘, 1,3-티아졸리딘, 테트라히드로티오피란, 테트라히드로트리아진, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 헥사히드로트리아진, 테트라히드로옥사진, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로아제핀, 퍼히드로-1,4-디아제핀, 퍼히드로-1,4-옥사제핀, 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 3-아자비시클로[3.2.0]헵탄, 7-아자비시클로[4.1.0]헵탄, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 트로판, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄, 디히드로벤조푸란, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로벤족사졸, 및 디히드로벤조티아졸릴, 및 이의 N-옥시드 또는 술폰 또는 술폭시드를 포함한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "아릴"은 적어도 하나의 고리가 방향족인 각각의 고리에서 최대 6개의 구성원(즉, 총 6 내지 10개의 고리 원자)의 임의의 안정한 단환식 또는 이환식 탄소 고리를 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, C6-C10 아릴기 예컨대 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 또는 1H-인데닐이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 용어 "아릴"은 CN(시아노), 할로겐, 할로알킬, -ORx, -N(Rx)2-, 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하며; 여기서 각각의 Rx는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴이다.
명시된 경우를 제외하고 본원에서 사용된 바의 용어 "헤테로아릴"은, 질소 및 황 헤테로원자가 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 사차화될 수 있는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개, 바람직하게는 최대 3개의 헤테로원자 및 탄소 원자로 구성된 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 안정한 5, 6 또는 7원 단환식- 또는 안정한 9 또는 10원 융합 이환식 고리계를 나타낸다. 이환식기인 "헤테로아릴"의 경우, 제2 고리는 방향족일 필요는 없으며 헤테로원자를 포함할 필요도 없다. 따라서, 이환식 "헤테로아릴"은 벤젠 고리, 또는 상기에서 정의된 바의 제2 단환식 "헤테로아릴", 또는 "헤테로시클릴", "시클로알킬" 또는 "시클로알케닐"에 융합된 바로 위에서 정의된 바의 1 내지 4개, 바람직하게는 최대 3개의 헤테로원자 및 탄소 원자로 구성된 안정한 5 또는 6원 단환식 방향족 고리를 포함한다. 헤테로아릴기의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 벤즈이미다졸, 벤조피라졸, 벤즈이소티아졸, 벤즈이속사졸, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조트리아졸, 벤족사졸, 신놀린, 푸란, 푸라잔, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌리진, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 프탈라진, 프테리딘, 푸린, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아진, 트리아졸, 벤즈이미다졸, 벤조티아디아졸, 이소인돌, 피롤로피리딘, 이디다조피리딘 예컨대 이미다조[1,2-a]피리딘, 피라졸로피리딘, 피롤로피리미딘 및 이의 N-옥시드를 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 CN(시아노), 할로겐, 할로알킬, -ORx, -N(Rx)2-, 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하며; 여기서 각각의 Rx는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴이다.
용어 "치료하는", "치료하다", 또는 "치료"는 일반적으로 일단 상태가 확립되면 명명된 상태의 제어, 완화, 개선, 진행의 둔화 또는 제거를 의미한다. 용어 "예방하는", "예방하다" 또는 "예방"은 관습적인 의미 외에도 발병 지연, 또는 명명된 상태의 발증 또는 그 상태로 이어질 수 있는 과정, 또는 상태의 증상의 재발의 위험의 감소를 의미한다.
용어 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 유익하거나 원하는 임상 결과를 가져오도록 하는 충분한 양이다. 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 유효량은 전형적으로 질환 상태의 진행을 경감, 개선, 안정화, 역전, 둔화 또는 지연시키기에 충분하다.
본원에서 사용되는 바의, 임의의 보호기, 아미노산 및 다른 화합물에 대한 약어는, 달리 지시되지 않는 한, 그의 일반적인 사용법, 인식된 약어 또는 생화학 명명법에 대한 IUPAC-IUB 협약에 따른 것이다.(Biochem. 11:942-944(1972) 참조).
화합물 형태 및 염
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하며 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물로서, 거울상 이성질체 풍부 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 개별 부분입체 이성질체 및 부분입체 이성질체 혼합물로서 발생한다. 일부 실시양태에서, 비대칭 중심의 성질 또는 제한된 회전에 의해 본원에 기재된 화합물은 이성질체(예컨대, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체)의 형태로 존재한다.
2 이상의 비대칭 중심이 본 발명의 화합물에 존재하는 경우, 예시된 구조의 몇몇 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체가 종종 가능할 것이며, 순수한 부분입체 이성질체 및 순수한 거울상 이성질체가 바람직한 실시양태를 나타낸다는 것도 또한 인식될 것이다. 순수한 입체 이성질체, 순수한 부분입체 이성질체, 순수한 거울상 이성질체 및 이의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 화합물이 입체 화학을 함유할 때, 입체 이성질체가 분리되지 않는다면 화합물은 '(라세미)' 또는 "rac"로 표기되고 입체 이성질체가 분리된다면 '(R) 또는 (S)'로 표기된다. 특정 실시양태에서, 본원에서 개시된 화합물은 특히 스피로환식[3.3] 헵탄 함유 화합물의 경우 축방향 키랄성을 함유한다. 이들은 'a'가 축 방향 키랄성을 나타내는‘(aR) 또는 (aS)’의 IUPAC 협약 대신 단일 입체 이성질체가 있을 때 '(R) 또는 (S)'로 또한 표기된다.
본 발명의 화합물의 모든 이성질체는 분리된, 순수한, 부분적으로 순수한, 또는 라세미 혼합물인지 여부에 관계없이, 본 발명의 범위 내에 포함된다. 상기 이성질체의 정제 및 상기 이성질체 혼합물의 분리는 당업계에 공지된 표준 기술에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 부분 입체 이성질체 혼합물은 크로마토그래피 공정 또는 결정화에 의해 개별 이성질체로 분리될 수 있고, 라세미체는 키랄 상의 크로마토그래피 공정 또는 분할에 의해 각각의 거울상 이성질체로 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 모든 cis, trans, syn, anti, E(entgegen), 및 Z(zusammen) 이성질체 뿐 아니라, 이의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 다수의 호변이성질체 형태로 존재한다. 이러한 경우, 본 발명은 단일 호변이성질체 형태 만으로 표현되어 있을 지라도, 본원에서 기재된 화합물의 모든 호변 이성질체 형태를 명시적으로 포함하는 것이다. 또한, 본 발명에서 사용된 용어가 호변이성질화 할 수 있는 기를 포함하는 경우, 모든 호변이성질체 형태는 그 아래에 명시적으로 포함된다. 예를 들어, 히드록시 치환된 헤테로 아릴은 2-히드록시피리딘 뿐 아니라, 2-피리돈, 1-히드록시이소퀴놀린 뿐 아니라, 1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린, 등을 포함한다. 이러한 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태는 본 발명에 명시적으로 포함된다.
본 발명의 화합물은 화합물 자체 뿐 아니라, 적용 가능한 경우, 이의 염, 용매화물, 염의 용매화물 및 이의 프로드러그를 포함한다. 본 발명의 목적을 위한 염은 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용되는 염이다. 그 자체가 약학적 용도에는 적합하지 않지만, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 단리 또는 정제에 사용될 수 있는 염도 또한 포함된다. 예를 들어, 염은 본원에서 기재된 화합물 상의 음이온 및 양으로 하전된 치환기(예컨대, 아미노) 사이에서 형성될 수 있다. 적합한 음이온은 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로아세테이트 및 아세테이트를 포함한다. 마찬가지로, 염은 또한 본원에 기재된 화합물 상의 양이온 및 음으로 하전된 치환기(예를 들어, 카르복실레이트) 사이에서 형성될 수 있다. 적합한 양이온은 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 및 테트라메틸암모늄 이온과 같은 암모늄 양이온을 포함한다.
본원에서 사용된 바의 "약학적으로 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 만들어 변형되는 유도체를 의미한다. 약학적으로 허용되는 염의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 아민과 같은 염기성 잔기의 광산 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산 잔기의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함한다. 본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 약학적으로 허용되는 염은 예를 들어 비 독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 종래의 비 독성 염 또는 사차 암모늄염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 종래의 비독성 염은 염산, 브롬화수소산, 술폰산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 것; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 캄포술폰산, 글루콘산, 만델산, 점액산, 판토텐산, 옥살산, 이세티온산 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 화합물이 산성일 때, 염은 무기 및 유기 염기를 포함하는 약학적으로 허용되는 비독성 염기로부터 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 염은 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염, 디시클로헥실아민염, N-메틸-D-글루카민염, 트리스(히드록시메틸)메틸아민염, 아르기닌염, 리신염, 등이다.
적합한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418; S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; 및 "Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use. A Handbook"; Wermuth, C. G. and Stahl, P. H.(eds.) Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002 [ISBN 3-906390-26-8]]에서 찾을 수 있으며; 이들 각각은 그의 전체가 참조로 본원에 포함되어 있다.
본 발명의 문맥에서 용매화물은 용매 분자와 화학량론적 배위에 의해 고체 또는 액체 상태에서 착물을 형성하는 본 발명에 따른 화합물의 형태로 지정된다. 수화물은 특정 형태의 용매화물이며, 여기서 물과의 배위가 이루어진다. 수화물은 본 발명의 문맥에서 바람직한 용매화물이다. 용매화물의 형성은 문헌 ["Solvents 및 Solvent Effects in Organic Chemistry"; Reichardt, C. 및 Welton T.; John Wiley & Sons, 2011 [ISBN: 978-3-527-32473-6]]에 더 상세히 기재되어 있으며, 이의 내용은 그의 전체가 참조로 본원에 포함되어 있다. 당업자는 본 발명의 용매화물을 인식할 것이다.
본 발명은 또한 방사성 여부에 관계없이 본 발명에 따른 화합물의 모든 적합한 동위원소 변이체를 포함한다. 본 발명에 따른 화합물의 동위 원소 변이체는 본 발명에 따른 화합물 내의 적어도 하나의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 일반적으로 또는 주로 자연에서 발생하는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 또 다른 원자로 교환된 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 본 발명에 따른 화합물에 포함될 수 있는 동위 원소의 예는 2H(중수소), 3H(삼중수소), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 125I, 129I 및 131I와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소, 염소, 브롬 및 요오드의 것들이다. 본 발명에 따른 화합물의 특정 동위 원소 변이체, 특히 하나 이상의 방사성 동위 원소가 혼입된 것들은, 예를 들어 신체의 작용 메커니즘 또는 활성 화합물 분포의 검사에 유익할 수 있다. 비교적 용이한 제조성 및 검출가능성으로 인해, 특히 3H, 14C 및/또는 18F 동위원소로 표지된 화합물이 이 목적에 적합하다. 또한, 동위 원소, 예를 들어 중수소의 혼입은 화합물의 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 신체의 반감기 연장 또는 필요한 활성 용량의 감소의 결과로서 특정한 치료 이점을 유도할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물의 이러한 변형은 일부 경우에 본 발명의 바람직한 실시양태를 또한 구성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 수소 원자는 중수소 원자로 대체될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 동위 원소 변이체는 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어 하기 기재된 방법 및 작업예에 기재된 방법에 의해, 그 안의 특정 시약 및/또는 출발 화합물의 상응하는 동위 원소 변형을 사용함에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 그의 범위 내에 화학식 I, 및 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물의 프로드러그를 포함한다. 프로드러그는 일반적으로 대상에게 투여 후 화학 가수 분해 또는 대사 경로에 의한 전환과 같은 일부 공정을 통해 활성 또는 보다 활성 종으로 전환되는 약물 전구체이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 화합물의 "투여" 또는 "투여하는"은 구체적으로 개시된 화합물 또는 구체적으로 개시되지 않을 수 있지만 환자에게 투여 후 생체 내에서 특정 화합물로 전환되는 화합물로 기재된 다양한 상태의 치료를 포함하는 것이다. 적합한 프로드러그 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어 문헌["Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985(Amsterdam, NL)]에 기재되어 있으며, 이의 내용은 그의 전체가 참조로 본원에 포함된다. 프로드러그의 예는 대상에게 투여시 활성 화합물을 제공할 수 있는 카르복실산 기의 C1-C6 알킬 에스테르를 포함한다.
약학 조성물
본원에서 사용된 바의 용어 "약학 조성물"은 활성 성분(들), 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물 뿐 아니라, 임의의 2 이상의 성분의 조합, 착물화 또는 응집, 또는 1 이상의 성분의 해리, 또는 1 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하도록 의도된다. 이에 따라, 본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물 또는 염의 용매화물과 약학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 제조된 임의의 조성물을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물 또는 프로드러그와 함께 환자에게 투여될 수 있으며, 이의 약리학적 활성을 파괴하지 않고 치료량의 화합물을 전달하기에 충분한 용량으로 투여될 때 비독성인 담체 또는 애주번트를 의미한다.
일부 실시양태에서, 본 출원의 화합물은 약 1 mg 내지 1,000 mg, 약 2 mg 내지 900 mg, 약 3 mg 내지 800 mg, 약 4 mg 내지 700 mg, 약 5 mg 내지 600 mg, 약 10 mg 내지 500 mg, 약 50 mg 내지 400 mg, 약 100 mg 내지 300 mg, 약 150 mg 내지 250 mg, 또는 그 사이의 임의의 값으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 총 일일 복용량은 예를 들어, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회, 하루 동안 나누어서 및 소량씩 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 총 복용량은 주 1회, 주 2회, 주 3회, 주 4회, 주 5회 또는 주 6회 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 주사를 위한 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션 뿐 아니라, 사용 직전에 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석액, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 등), 및 이의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예컨대 올리브 오일), 및 주사가능한 유기 에스테르 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 에멀션화제, 및 분산제와 같은 애주번트를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산, 등을 포함 시킴으로써 보장될 수 있다. 등장제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 주사 가능한 약학적 형태의 연장된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 약제를 포함 시킴으로 써 야기될 수 있다. 원하는 경우, 보다 효과적인 분포를 위해, 화합물은 중합체 매트릭스, 리포솜 및 미소구체와 같은 저속 방출 또는 표적화된 전달 시스템에 혼입될 수 있다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 제제인 약학 조성물은 예를 들어 세균 보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 약학 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
일부 실시양태에서, 고체 제형은 경구 투여를 위한 즉석 약학 조성물이다. 일부 실시양태에서, 경구 제형은 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성, 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체 예컨대 시트르산 나트륨 또는 인산 이칼슘 및/또는 a) 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 습윤제, d) 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용액 지연제, f) 사차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제, 및 i) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 이의 혼합물과 같은 윤활제와 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 제형은 완충제도 또한 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 약학 조성물은 또한 락토오스 또는 유당과 같은 부형제 뿐 아니라, 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 즉석 약학 조성물의 고체 제형은 약학적 제형 기술에서 공지된 장용성 코팅 및 기타 코팅과 같은 코팅 및 쉘과 함께 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 활성 성분(들) 만을 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에 또는 임의로 지연된 방식으로 방출하는 제제일 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩(embedding) 약학 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
활성 화합물은 또한 적절한 경우 하나 이상의 상술한 부형제와 함께 미세캡슐화된 형태일 수 있다.
일부 실시양태는 경구 투여를 위한 즉석 약학 조성물의 액체 제형을 제공한다. 일부 실시양태에서, 액체 제형은 약학적으로 허용되는 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물에 더하여, 액체 제형은 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 에멀션화제 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 산 에스테르, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 외에, 경구 약학 조성물은 또한 습윤제, 에멀션화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 애주번트도 또한 포함할 수 있다.
활성 화합물 이외에, 즉석 화합물의 현탁액은 현탁제, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천, 및 트라가칸트, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질투여 용 약학 조성물은 실온에서 고체이지만 체온에서 액체이며 따라서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 같은 적합한 비 자극성 부형제 또는 담체와 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제가 바람직하다.
본 발명의 화합물 또는 약학 조성물의 국소 투여를 위한 제형은 분말, 패치, 스프레이, 연고 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건하에서 약제 학적으로 허용 가능한 담체 및 필요할 수 있는 임의의 필요한 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합된다.
용도
일부 실시양태는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물 또는 프로드러그를 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서 암은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 하기를 포함한다: 교모세포종, 골암, 두경부암, 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 선암종, 구강암, 식도암, 위암, 장암, 결장암, 방광암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 유방암 및 전립선암. 일부 실시양태에서, 암은 교모세포종이다. 일부 실시양태에서, 암은 흑색종, 기저 세포 암종, 또는 편평 세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 두경부암, 구강암, 또는 식도암이다. 일부 실시양태에서, 암은 골암이다. 일부 실시양태에서, 암은 선암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 위암, 장암, 결장암, 또는 방광암이다. 일부 실시양태에서, 암은 간세포 암종 또는 신장 세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암이다. 일부 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 암은 난소암 또는 자궁경부암이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 화학식 Ia, Ib, Ic, Id의 화합물, 또는 전술한 임의의 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물 또는 프로드러그를 암의 발병 및/또는 재발의 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암의 발병 및/또는 재발을 예방하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서 암은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 하기를 포함한다: 교모세포종, 골암, 두경부암, 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 선암종, 구강암, 식도암, 위암, 장암, 결장암, 방광암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 유방암 및 전립선암. 일부 실시양태에서, 암은 교모세포종이다. 일부 실시양태에서, 암은 흑색종, 기저 세포 암종, 또는 편평 세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 두경부암, 구강암, 또는 식도암이다. 일부 실시양태에서, 암은 골암이다. 일부 실시양태에서, 암은 선암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 위암, 장암, 결장암, 또는 방광암이다. 일부 실시양태에서, 암은 간세포 암종 또는 신장 세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암이다. 일부 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 암은 난소암 또는 자궁경부암이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 화학식 Ia, Ib, Ic, Id의 화합물 또는 전술한 임의의 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물 또는 프로드러그를 암의 발병 및/또는 재발의 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암의 발병 및/또는 재발을 예방하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태는 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서 암은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 하기를 포함한다: 교모세포종, 골암, 두경부암, 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 선암종, 구강암, 식도암, 위암, 장암, 결장암, 방광암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 유방암 및 전립선암. 일부 실시양태에서, 암은 교모세포종이다. 일부 실시양태에서, 암은 흑색종, 기저 세포 암종, 또는 편평 세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 두경부암, 구강암, 또는 식도암이다. 일부 실시양태에서, 암은 골암이다. 일부 실시양태에서, 암은 선암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 위암, 장암, 결장암, 또는 방광암이다. 일부 실시양태에서, 암은 간세포 암종 또는 신장 세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암이다. 일부 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 암은 난소암 또는 자궁경부암이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다.
일부 실시양태는 암의 발병 및/또는 재발을 예방하기 위해 사용되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태는 암 치료에 사용되는 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서 암은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 하기를 포함한다: 교모세포종, 골암, 두경부암, 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 선암종, 구강암, 식도암, 위암, 장암, 결장암, 방광암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 유방암 및 전립선암을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 교모세포종이다. 일부 실시양태에서, 암은 흑색종, 기저 세포 암종, 또는 편평 세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 두경부암, 구강암, 또는 식도암이다. 일부 실시양태에서, 암은 골암이다. 일부 실시양태에서, 암은 선암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 위암, 장암, 결장암, 또는 방광암이다. 일부 실시양태에서, 암은 간세포 암종 또는 신장 세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암이다. 일부 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 암은 난소암 또는 자궁경부암이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다.
일부 실시양태는 암의 발병 및/또는 재발의 예방에 사용되는 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
투여
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 예를 들어, 경구, 비경구(예컨대, 피하, 피 내, 정맥 내, 근육 내, 관절 내, 동맥 내, 활액 내, 흉골 내, 척추강 내(intrathecally), 병변 내 및 두개 내 주사 또는 주입 기술에 의해), 흡입 스프레이, 국소, 직장, 코, 협측, 질에 의해, 주입된 저장소를 통해, 주사, 피하, 복강 내, 경점막에 의해, 또는 안과 제제로 약 0.01 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg 범위의 복용량, 또는 그 사이의 임의의 값(예컨대, 약 0.01 내지 약 100 mg/kg, 약 0.1 내지 약 100 mg/kg, 약 1 내지 약 100 mg/kg, 약 1 내지 약 10 mg/kg, 또는 그 사이의 임의의 값)으로 4 내지 120 시간 마다, 또는 그 사이의 임의의 값에서 투여될 수 있다. 동물과 인간에 대한 복용량의 상호관계(신체 표면의 제곱 미터당 mg 기준으로 함)는 문헌[Freireich et al., Cancer Chemother. Rep. 50, 219-244(1966)]에 기재되어있으며 당업자에 의해 이해된다. 신체 표면적은 당업자에 의해 환자의 신장 및 체중으로부터 대략 결정될 수 있다. 예컨대, 문헌[Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 537(1970)] 참조. 특정 실시양태에서, 조성물은 경구 투여 또는 주사에 의해 투여된다. 본원의 방법은 원하는 또는 언급된 효과를 달성하기 위해 유효량의 화합물 또는 화합물 조성물의 투여를 고려한다. 전형적으로, 본 발명의 약학 조성물은 하루에 약 1 내지 약 6회 또는 대안적으로 연속 주입으로 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 요법으로서 사용될 수 있다.
상기 열거된 것보다 더 낮거나 더 높은 용량이 필요할 수 있다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 복용량 및 치료 요법은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 질환의 중증도 및 경과, 상태 또는 증상, 질환에 대한 환자의 성향, 및 치료 의사의 판단을 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다.
일부 실시양태에서, 제형은 본원에서 정의된 바의 화학식 I의 화합물(및/또는 본원에서 기재된 임의의 다른 화학식의 화합물) 또는 이의 염(예컨대, 약학적으로 허용되는 염)을 약 0.001 mg 내지 약 2,000 mg, 또는 그 사이의 임의의 값(약 0.001 mg 내지 약 1,000 mg, 약 0.001 mg 내지 약 500 mg, 약 0.01 mg 내지 약 250 mg, 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 약 0.05 mg 내지 약 50 mg, 및 약 0.1 mg 내지 약 25 mg, 또는 그 사이의 임의의 값 포함)을 포함한다. 제형은 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 추가의 치료제를 더 포함할 수 있다.
적절한 복용량 수준은 암 치료 분야의 당업자에게 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 결정될 수 있다. 바람직하게는, 활성 물질은 국소 투여를 위해 하루에 1 내지 4회의 빈도, 또는 약물 전달 시스템을 사용하는 경우 더 적은 빈도로 투여된다.
그럼에도 불구하고, 본 발명의 약학 조성물에서 활성 성분의 실제 복용량 수준 및 투여의 시간 경과는 환자에게 독성이 없이, 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대한 원하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 얻도록 변화될 수 있다. 따라서 특히 환자의 연령, 성별, 체중, 식이 및 일반적인 건강 상태, 투여 경로, 활성 성분에 대한 개별 반응, 제제의 성질, 및 투여가 이루어지는 시간 또는 간격의 함수로서 언급된 양에서 벗어나는 것이 적절한 경우 필요할 수 있다. 따라서, 어떤 경우에는 상기 언급된 최소량보다 적은 양으로 관리하는 것이 만족스러울 수 있지만, 다른 경우에는 언급된 상한을 초과하여야 한다. 더 많은 양을 투여하는 경우 하루에 걸쳐서 다수의 개별 용량으로 나누는 것을 권장한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 암의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가 약제와 동시 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가 약제는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 하기를 포함한다: 알킬화제 예컨대 시클로포스파미드, 클로람부실, 메클로레타민, 이포스파미드, 또는 멜팔란; 항대사물질 예컨대 메토트렉세이트, 시타라빈, 젬시타빈, 플루다라빈, 6-머캅토푸린, 아자티오프렌, 또는 5-플루오로우라실; 항유사분열제 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈, 파클리탁셀, 또는 도세탁셀; 플라티늄 유도체 예컨대 시스플라틴, 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴; 호르몬 치료제 예컨대 타목시펜; 아로마타아제 억제제 예컨대 비칼루타미드, 아나스트로졸, 엑세메스탄 또는 레트로졸; 신호전달 억제제 예컨대 이마티닙(티로신 키나아제 억제제; 글리벡), 게피티닙(EGFR 억제제; 이레사) 또는 에를로티닙(EGFR에 작용하는 수용체 TKI; 타쎄바); 단클론 항체 예컨대 트라스투주맙, 페르투주맙, 이노투주맙, 또는 이의 오조가마이신 뿐 아니라, 다른 항체-약물 컨주게이트 예컨대 아도-트라스투주맙 엠탄신; 항혈관형성제 예컨대 베바시주맙, 소라페닙(티로신 단백질 키나아제), 파조파닙 또는 수니티닙(수용체 티로신 키나아제 억제제); 티보자닙, 악시티닙 및 세디라닙; -티닙(티로신 키나아제 억제제) 예컨대 라파티닙; 생물학적 반응 조절제 예컨대 인터페론-알파; 토포이소머라아제 억제제 예컨대 캄프토테신(이리노테칸 및 토포테칸 포함), 암사크린, 에토포시드, 에토포 시드 포스페이트 또는 테니포시드; 안트라사이클린 예컨대 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 사바루비신, 아클라루비신, 카루비신 및 발루비신; 기타 세포독성 약제 예컨대 악티노마이신, 블레오마이신, 플라카마이신 또는 미토마이신; mTOR 억제제 예컨대 라파마이신, 템시롤리무스 및 에베롤리무스; 및 항체 요법 예컨대 CTLA4 항체 요법, PDL1 항체 요법, 및 PD1 항체 요법.
용어 "CTLA4 항체" 및 "항-CTLA4"는 세포 독성 t-림프구 항원 4(CTLA4)에 대한 항체 또는 항체들을 의미한다. 예시적인 항체는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, CTLA4 길항제인 항체 또는 미국 특허 제8,685,394호 및 제8,709,417호에서 진술한 바의 CTLA4 항체를 포함한다. 항체의 일부 실시양태는 이필리무맙(YERVOY®, 브리스톨 마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)) 및 CP-675,206(트레멜리무맙, 화이자(Pfizer))을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 이필리무맙이다.
"PDL1 항체" 또는 "항-PDLl"은 프로그램된 사멸 리간드 1(PDL1)에 대한 항체를 의미한다. 예시적인 항체는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 미국 특허 제8,217,149호, 제8,383,796호, 제8,552,154호 및 제8,617,546호에서 진술된 항체를 포함한다. 항체의 일부 실시양태는 아벨루맙(머크(Merck) KGA/화이자), 더발루맙(durvalumab)(아스트라제네카(AstraZeneca)) 및 아테졸리주맙(TECENTRIQ®, 로쉐(Roche))을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체는 아테졸리주맙이다.
용어 "PDl 항체" 및 "항-PDl"는 프로그램된 사멸 단백질 1(PDl)에 대한 항체를 의미한다. 예시적인 항체는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 미국 특허 제7,029,674호, 제7,488,802호, 제7,521,051호, 제8,008,449호, 제8,354,509호, 제8,617,546호 및 제8,709,417호에서 진술한 항체를 포함한다. 항체의 특정 실시양태는 BGB-A317, 니볼루맙(OPDIVO®, 브리스톨 마이어스 스퀴브), 라브롤리주맙(머크), 및 펨브롤리주맙(KEYTRUDA®, 머크)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체, 예컨대, 항-CTLA4, 항-PDLl 또는 항-PDl은 비독성의 약학적으로 허용되는 담체 물질(예컨대, 생리 식염수 또는 인산염 완충 식염수)과 투여 전에 혼합될 것이며, 예를 들어 이것으로 제한되는 것은 아니지만 정맥 내 또는 동맥 내 투여, 및 뇌척수액으로의 주사를 포함하는 임의의 의학적으로 적절한 절차를 사용하여 투여될 수 있다. 특정 경우에, 복강 내 피내, 공동 내, 척추강 내 또는 종양 또는 종양을 공급하는 동맥에 직접 투여하는 것이 유리할 수 있다.
본원에서 사용된 바의 용어 "항체" 및 "항체들"은 본원에서 개시된 의학적 용도에 적합할 수 있는 IgG, IgM, IgA, IgD 및 IgE 또는 그의 단편을 포함하는 모든 유형의 면역글로불린을 포함한다. 항체는 단클론 또는 다클론일 수 있으며 예를 들어 마우스, 랫트, 토끼, 말 또는 인간을 비롯한 임의의 기원의 종일 수 있다. 본 발명에서 사용된 항체에 의해 결합된 단백질 또는 에피토프, 예를 들어 CTLA4, PDL1 또는 PD1에 특이적 결합을 유지하는 항체 단편은 용어 "항체"의 범위 내에 포함된다. 이러한 단편은 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 항체는 특히 치료 목적으로 사용될 때 키메라 또는 인간화될 수 있다. 항체는 당 업계에 공지된 방법을 사용하여 수득되거나 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, IDO 억제제, 예컨대, 에파카도스타트와 같은 다른 면역요법 표적도 또한 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 추가 약제는 다중 용량 요법의 일부로서 본 발명의 화합물과 별도로 투여될 수 있다(예컨대, 순차적으로, 또는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 투여와 상이한 중첩 스케줄로). 다른 실시양태에서, 이들 약제는 단일 조성물로 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 제형의 일부일 수 있다. 일부 실시양태에서, 이들 약제는 하나 이상의 화학식 I의 화합물이 투여되는 것과 거의 동시에 투여되는 별개의 용량으로서 제공된다(예컨대, 하나 이상의 화학식(I)의 화합물(및/또는 임의의 하위일반식을 포함하는 임의의 다른 화학식의 화합물 또는 이의 특정 화합물)의 투여와 동시에). 일부 실시양태에서, 조합 요법 중의 적어도 하나의 치료제는 약제가 동일한 암을 치료하기 위해 단일 요법으로 사용될 때 전형적으로 사용되는 동일한 복용량 요법(용량, 빈도 및 치료 기간)을 사용하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 환자는 약제가 단일 요법으로 사용될 때보다 조합 요법에서 적어도 하나의 치료제의 더 낮은 총량, 예컨대, 더 작은 용량, 덜 빈번한 용량 및/또는 더 짧은 치료 기간으로 투여받는다.
본 발명의 조성물이 본원에서 기재된 화학식의 화합물 및 하나 이상의 추가 약제의 조합을 포함할 때, 두 화합물 및 추가 약제 모두는 단일 요법에서 일반적으로 투여되는 복용량의 약 1 내지 100%, 및 더 바람직하게는 약 5 내지 95 %의 복용량 수준으로 존재할 수 있다.
생물학적 기능
본 발명의 유용성은 하나 이상의 하기 방법 또는 당 업계에 공지된 다른 방법에 의해 입증될 수 있다 :
시험관 내 어세이
본 발명에서 화합물은 안정적으로 트랜스펙트된 HEK293 세포를 사용한 기능성 칼슘 플럭스 어세이로 테스트하였다. EP1, EP2, EP3 및 EP4로 트랜스펙트된 세포는 Eurofins Discovery Services(미주리 주 세인트 찰스 소재)로부터 구입하였다. 각각의 수용체 서브타입은 칼슘 신호전달 경로에 결합하기 위해 첨가된 추가의 무차별 G 단백질을 갖는다. 사용된 모 세포주는 또한 민감한 발광 검출을 가능하게하기 위해 칼슘 활성화 광 단백질인 크리틴의 새로운 변이체를 발현시킨다.
세포를 흑색의 투명한 바닥 96 웰 플레이트에서 웰당 50,000 개의 세포로 플레이팅 하였다. 플레이팅된 세포를 실온에서 30분 동안 방치한 후 18-24 시간 동안 가습된 37℃, 5 % CO2 인큐베이터로 옮겼다. 어세이 완충액(20mM HEPES를 갖는 HBSS) 및 로딩 완충액(어세이 완충액 + 10μM 코엘렌테라진)을 어세이 당일에 제조하였다. 어세이는 플레이트로부터 배지를 흡인하고 어세이 완충액으로 1회 세척 한 다음 로딩 완충액으로 대체하고 세포를 실온에서 1.5시간 동안 인큐베이션함으로써 수행하였다. 화합물은 비 결합 플레이트에서 3x 최종 농도로 어세이 완충액 중에서 제조하였다. 화합물을 세포 플레이트에 첨가하고 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 프로스타노이드 수용체 리간드 PGE2를 최종 농도 10nM에 대해 4x 희석 비로 제조하였다. 플레이트를 15초에 리간드 첨가와 함께 총 60초 동안 100ms 적분 발광 프로토콜을 사용하여 Flexstation™상에서 작동시켰다. 곡선 아래 면적에 의해 측정된 바의 상대 광 단위로부터 데이터를 얻었다.
Figure 112019116323156-pct00021
Figure 112019116323156-pct00022
생체 내 종양 모델
암컷 Balb/C 마우스에 2x106 세포/mL ++PBS 용액 중의 1x106 CT26 결장암 세포(ATCC® CRL-2638TM)를 이식하였다. 세포를 좌측 후부 측복부로 피하 주사하였다. 캘리퍼로 종양을 측정하고, 하기의 식을 사용하여 종양 용적을 계산하였다: 종양 용적 = (길이 x 폭2)/2. 종양 용적이 ~150 mm3이었을 때, 마우스를 무작위로 군(군당 10마리 동물)으로 나누고 비히클(0.5 % 메토셀 PO, 11일 동안 bid) 또는 테스트 화합물(30 mg/kg PO, 11일 동안 bid)로 처리하였다. 연구가 종결될 때까지 주 3회 \종양 용적을 결정하였다. 화합물 A에 대한 결과를 도 1A 및 도 1B에 제공한다.
화합물의 제조
합성에 사용되는 출발 물질은 합성하거나 또는 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 플루카(Fluka), 아크로스 오가닉스(Acros Organics), 알파 에이사(Alfa Aesar), 엔아민(Enamine), 파마블럭(PharmaBlock), 브이더블유알 사이엔티픽(VWR Scientific) 등과 같은 상업적 공급원으로부터 얻는다. 역상 및 정상 크로마토그래피 컬럼은 텔레다인 이스코 인코포레이티드(Teledyne ISCO, Inc.)(NE)로부터 구입하였다. 적절한 중수소화된 용매와 함께 브루커 푸리에르(Bruker Fourier) 300MHz 분광기를 사용하여 핵자기공명(NMR) 분석을 수행하였다. LCMS 스펙트럼은 3.5 분에 걸쳐 0.7 mL/min의 유속으로 95:5 ~ 0:100 H2O:MeCN + 0.1 % 포름산으로 용리하는 Luna C18 5 μM, 2.0 × 50 mm 컬럼 및 전자분무 이온화(ESI: Electrospray Ionization)를 사용하여 시마즈 LCMS-2020 시리즈 질량 분석기에서 얻었다. 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법은 본원에서 제공된 바의 구조에서 발견되는 다양한 모이어티의 도입을 위한 적절한 시약 및 조건의 사용에 의해 변형될 수있다.
약어
Figure 112019116323156-pct00023
Figure 112019116323156-pct00024
일반적인 합성 도식
본 발명의 화학식 I의 화합물은 예를 들어 HATU, CDI, 등과 같은 적절한 커플링 시약, 및 트리에틸아민, 에틸-디이소프로필-아민, 등과 같은 적절한 염기의 존재하에 아민(1) 또는 그의 상응하는 암모늄염, 및 카르복실산(2)으로부터 제조될 수있다. 대안적으로, 산은 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등과 같은 약제를 사용하여 상응하는 산 클로라이드로의 전환을 통해 사전 활성화될 수 있다. 생성된 아미드 3은 3에서의 작용기 "G"의 동일성 및 I에서의 작용기 "W"의 원하는 동일성에 적합한 합성 방법론을 사용하여 표적화된 화합물 I로 전환된다. 이러한 전환의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 하기를 포함한다:
(a) 산 매개 가수분해(즉, HCl, TFA, H2SO4, 등), 염기 매개 가수분해(즉, NaOH, LiOH, Bu4NOH, 등), 친핵체 매개 가수분해(즉, LiI, TMSI, Me3SnOH 등), 효소 매개 가수분해(돼지 간 에스테라제, 칸디다 안타르크티카(candida antarctica) 리파아제, 칸디다 루고사(candida rugosa) 리파아제, 등), 금속 매개 수소화 분해(Pd/C 및 H2, Pd(PPh3)4 및 PMHS, 등), 등과 같은 공지 조건을 사용한 에스테르 가수분해(즉, "G" = CO2R, 식 중, R은 메틸, 에틸, 벤질, tert-부틸, 등일 수 있다; 및 "W" = CO2H).
대안적으로, 전술한 에스테르기는 가수 분해 전에 먼저 유도체화(즉, 접근 가능한 경우, 상응하는 엔올레이트를 통해 α-탄소에서 모노- 또는 비스-알킬화 또는 아릴화, 등)될 수 있다.
(b) 니트릴 (즉, "G" = CN)의 반응-
(i) 가장 자주 적절한 촉진제(즉, ZnBr2, Bu2Sn=O, NH4Cl, 등)의 존재하에, 적절한 아지드 공급원(즉, NaN3, Bu3SnN3, Bu4NN3, 등)으로 3을 가열함으로써 테트라졸(즉, "W"=
Figure 112019116323156-pct00025
)을 형성함;
(ii) 히드록실아민과 3을 가열하고 그 후 생성된 N-히드록시아미딘을 CDI, 등으로 처리함으로써 옥사디아잘론(즉, "W" =
Figure 112019116323156-pct00026
)을 형성함; 및
(iii) 수성 KOH 및 에틸렌 글리콜, 등과 3을 가열하여 카르복실산(즉"W" = CO2H)을 형성함.
(c) 카르복실산(즉, "G" = CO2H)의 합성 -
(i) Y가 결합인 경우 아른트-아이스테르트(Arndt-Eistert) 동족체화(homologation) 등을 사용하여 Y가 CH2인 상응하는 화합물을 제공함;
(ii) DCC 등과 같은 커플링제의 존재하에 술폰아미드와 3을 커플링시킴으로써 아실 술폰아미드 형성;
(iii) T3P 등과 같은 커플링제의 존재하에 히드록실아민과 3을 커플링시킴으로써 히드록삼산 형성.
Figure 112019116323156-pct00027
도식 1에 기재된 커플링에 사용된 카르복실산 2는 적절한 염기(즉, NaH, Cs2CO3, KO t Bu, 등)의 존재하에 LG가 할라이드, 메실레이트, 토실레이트 등과 같은 이탈기인 Ar-CH2-LG(즉, 6)에 의해 그의 초기 N-알킬화를 통해 에스테르 5로부터 제조될 수 있다. 상기 기술된 것을 포함하여 당업자에게 공지된 절차를 사용하는 에스테르 7의 후속 가수 분해는 카르복실산 2를 제공한다.
Figure 112019116323156-pct00028
화합물 6은 상업적으로 구입 가능하거나, 또는 예를 들어 DIBAL-H, LiBH4, LiAlH4, 등과 같은 시약을 사용하여 해당 알코올 9로의 8의 초기 환원(도식 3)에 의해 에스테르 8로부터 편리하게 제조될 수 있다. NEt3, 피리딘, DABCO, 등과 같은 적절한 염기의 존재하에 메실 클로라이드, 토실 무수물, PBr3 등을 사용한 알코올 9의 처리는 상응하는 화합물 6을 제공한다. 더욱이, LiAlD4와 같은 중수소화된 환원제를 사용한 8의 환원은 9의 벤질 탄소에서 안정한 중수소 동위 원소를 함유하는 유사체에 접근할 수 있도록 한다.
Figure 112019116323156-pct00029
대안적으로, 에스테르 중간체 7은 아민 10과 에스테르 11의 초기 아릴화로 아닐린 에스테르 12를 제공하고, 이어서 적합한 환상형성 시퀀스를 통해 접근할 수 있다(도식 4). 10의 아릴화는 적절하게 기능화된 아릴 플루오라이드(즉, Hal = F인 11)의 직접 SNAr 치환을 통해 또는 적절하게 기능화된 아릴 요오다이드(즉, Hal = I 인 11)의 금속 촉매화된 커플링을 통해 실현될 수 있다. 환상형성 시퀀스는 펜던트 알킨(즉, FG = 알킨인 12)상에서 에스테르 12 상의 아닐린 질소의 금속 촉매화된 헤테로사이클화에 의해 융합된 비아릴 에스테르 7a를 얻거나, 또는 환원성 금속(즉, FG = NO2인 12)의 존재하에 포름산 등과 중간체 에스테르 12의 산 촉진 축합으로 융합된 비아릴 에스테르 7b를 얻는 것을 수반할 수 있다.
Figure 112019116323156-pct00030
도식 1에 기재된 커플링에 사용된 아민 1은 쿠르티우스(Curtius) 전위(즉, 아실 아지드를 통해: FG = N3인 14), 호프만(Hoffmann) 전위(즉, 일차 아미드를 통해: FG = NH2인 14), 로센(Lossen) 전위(즉, 히드록삼산을 통해: FG = NHOH인 14), 등을 통해 카르복실산 13(도식 5)으로부터 제조될 수 있다. 전위 반응을 위한 전구체(즉, 14)의 제조 뿐 아니라, 전위 반응을 위한 시약 및 조건은 당업자에게 공지되어 있으며, 표준 교과서, 예컨대 [March's Advanced Organic Chemistry, 7th Ed., John Wiley & Sons, 2013]에 기재되어 있다. 수득한 생성물, 카르바메이트 15는 당업자에게 공지된 조건을 사용하여 (즉, R이 tert- 부틸인 경우 HCl, TFA 등으로 처리함에 의해; 또는 R이 벤질인 경우 Pd/C, Pt/C 등과 같은 촉매의 존재하에 수소화에 의해) 필수 아민 1을 나타내도록 직접 탈보호될 수 있다. 대안적으로, 카르바메이트 보호기의 제거는 질소에 대해 말단에 있는 작용기(들)의 모든 원하는 화학적 조작이 완료된 후까지 연기할 수 있다.
Figure 112019116323156-pct00031
아미드 16(도식 6)의 Ar이 Br 또는 I와 같은 할로겐으로 치환된 경우, 예를 들어 (헤테로)아릴 아미드 17 또는 헤테로사이클릭 아미드 18로의 변형을 수행하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 작용기 전환은 당업자에게 공지된 금속 촉매 반응을 사용하여 용이하게 실현될 수 있다. 이러한 전환의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 하기를 포함한다: (a) 커플링 파트너로서 (헤테로)아릴 보론산 또는 (헤테로)아릴 보로네이트 에스테르, 촉매로서 XPhos 팔라도사이클, Pd(dppf)Cl2 또는 임의의 다른 적합한 팔라듐 리간드 착물, 및 염기로서 수성 인산 칼륨, 탄산나트륨 등을 사용하는 스즈키(Suzuki) 반응; (b) 커플링 파트너로서 1차 또는 2차 아민, 촉매로서 RuPhos 팔라도사이클, BrettPhos 팔라도사이클 또는 임의의 다른 적합한 팔라듐 리간드 착물, 및 염기로서 나트륨 tert-펜톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등을 사용하는 부흐발트-하르트비히(Buchwald-Hartwig) 반응.
Figure 112019116323156-pct00032
중간체의 제조
중간체 산 1: 1 -(4- 시아노벤질 )-1H-인돌-7- 카르복실산
Figure 112019116323156-pct00033
0℃로 냉각된 DMF(0.29 M) 중의 메틸 1H-인돌-7-카르복실레이트(1 당량)의 용액에 반응 온도가 5℃를 초과하지 않도록 칼륨 tert-부톡시드(1.2 당량)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 30분 동안, 그 후 RT에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 재냉각하고 DMF(0.69M) 중의 4-(브로모메틸)벤조니트릴(1.2 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간에 걸쳐 서서히 RT로 가온시키고 그 후 얼음물의 첨가로 켄치하며 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물, 10% 수성 NaHCO3 및 염수로 더 세척하고, MgSO4 상에서 건조 및 여과하였다. 진공에서 여액을 농축하여 조 반응 생성물을 황색 점성 오일로서 수득하였으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리, 9:1 헥산/EtOAc ~ EtOAc)로 정제하여 방치시 고형화되는 생성물을 무색 오일로서 수득하였다(75 % 수율).
1-(4-시아노벤질)-1H-인돌-7-카르복실산(1 당량)을 THF 및 메탄올의 2:1(v/v) 용액(0.1 M) 중에서 용해시켰다. LiOH(5 당량, 2 N 수용액)를 첨가하고 용액을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고 그 후 HCl(5 당량, 1 N 수용액)로 중화하였다. 현탁액을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 더 세척하고, MgSO4 상에서 건조, 및 여과하였다. 진공에서 여액을 농축하여 방치시 고형화되는 조 반응 생성물을 황색 점성 오일로서 수득하였다. 톨루엔 중에서 분쇄하여 생성물을 백색, 결정질 고체(67 % 수율)로서 수득하였다.
중간체 산 2: 1 -(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-1H-인돌-7- 카르복실산
Figure 112019116323156-pct00034
4-(브로모메틸)벤조니트릴 대신에 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠(1.2 당량)을 사용하였다는 것만 제외하고, 중간체 산 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 산 3: 1 -(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -7- 카르복실산
Figure 112019116323156-pct00035
메틸 1H-인돌-7-카르복실레이트 대신에 메틸 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카르복실레이트(1 당량)를 사용하고; 4-(브로모메틸)벤조니트릴 대신에 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠(1.2 당량)을 사용하였다는 것만 제외하고, 중간체 산 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 산 4: 1 -(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -7- 카르복실산
Figure 112019116323156-pct00036
메틸 1H-인돌-7-카르복실레이트 대신에 메틸 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-카르복실레이트(1 당량)를 사용하고; 4-(브로모메틸)벤조니트릴 대신에 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠(1.2 당량)을 사용하였다는 것만 제외하고, 중간체 산 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 산 5: 1 -(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -7- 카르복실산
Figure 112019116323156-pct00037
메틸 1H-인돌-7-카르복실레이트 대신에 메틸 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카르복실레이트(1 당량)를 사용하고; 4-(브로모메틸)벤조니트릴 대신에 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠(1.2 당량)을 사용하였다는 것만 제외하고, 중간체 산 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 산 6: 1 -(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-1H- 인다졸 -7- 카르복실산
Figure 112019116323156-pct00038
DMF(0.74 M) 중의 메틸 1H-인다졸-7-카르복실레이트(1 당량) 및 탄산 세슘(3 당량)의 현탁액을 0℃로 냉각하고 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠(1.2 당량, DMF 중 0.89M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간에 걸쳐 서서히 rt로 가온시키고 그 후 얼음물로 켄치하며 TBME로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 더 세척하고, MgSO4 상에서 건조, 및 여과하였다. 진공에서 여액을 농축하여 조 반응 생성물을 황금색 오일로서 수득하였으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex:EtOAc ~ EtOAc)로 정제하여 생성물을 무색 오일(76 % 수율)로서 수득하였다.
이전 단계로부터의 생성물(1 당량)을 THF 및 메탄올의 3:2(v/v) 용액(0.11 M) 중에서 용해시키고 LiOH(3 당량, 2 N 수용액)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 16시간 동안 교반하고 HCl(3 당량, 1 N 수용액)로 중화하였다. 생성된 현탁액을 EtOAc로 추출하고 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 더 세척하며, MgSO4 상에서 건조, 및 여과하였다. 진공에서 여액을 농축하여 조 반응 생성물을 점성 오일로서 수득하였다. TBME 및 헥산으로부터 재결정화하여 생성물을 백색, 결정질 고체(60 % 수율)로서 수득하였다.
중간체 산 7: 1 -(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -7- 카르복실산
Figure 112019116323156-pct00039
메틸 2-플루오로-3-니트로벤조에이트(1 당량), (4-(트리플루오로메틸)페닐) 메탄아민(1.5 당량) 및 탄산칼륨(2 당량)을 DMF(0.24 M) 중에서 조합하고 현탁액을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 rt로 냉각하고, EtOAc로 희석하며 순차적으로 10% 수성 NH4Cl, 물 및 염수로 세척하였다. 그 후 유기층을 MgSO4 상에서 건조 및 여과하였다. 진공에서 여액을 농축하여 조 반응 생성물을 황색 반고체로서 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex:EtOAc ~ 3:7(v/v) Hex:EtOAc)로 정제하여 메틸 3-니트로-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)벤조에이트을 황금색 오일(56 % 수율)로서 수득하였다.
메틸 3-니트로-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)벤조에이트(1 당량), 철 분말(10 당량) 및 염화암모늄(10 당량)을 2-프로판올 및 포름산의 1:1(v/v) 용액(0.05 M) 중에서 용해시켰다. 용기를 단단히 밀봉하고 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 현탁액을 rt로 냉각하고, 2-프로판올로 희석 및 셀라이트를 통해 여과하였다. 진공에서 여액을 농축하고 생성된 잔류물을 DCM 중에 용해시켰다. 용액을 그 후 순차적으로 1 N 수성 NaOH, 물 및 염수로 세척, MgSO4 상에서 건조, 및 여과하였다. 진공에서 여액을 농축하여 조 반응 생성물을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex:EtOAc ~ EtOAc)로 정제하여 메틸 1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-벤조[d] 이미다졸-7-카르복실레이트를 오렌지색 오일(31 % 수율)로서 수득하였다.
메틸 1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실레이트(1 당량)를 THF 및 메탄올의 2:1(v/v) 용액(0.04 M) 중에서 용해시키고 LiOH를 첨가하였다(3 당량, 2 N 수용액). 용액을 rt에서 16동안 교반하고 그 후 HCl(3 당량, 1 N 수용액)로 중화하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 고체 잔류물을 물 중에서 분쇄하여 1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-7-카르복실산을 백색, 결정질 고체(58 % 수율)로서 수득하였다.
중간체 산 8: 1 -((4-( 트리플루오로메틸 )페닐)- 메틸 - d 2 )-1 H -인돌-7- 카르복실산
Figure 112019116323156-pct00040
메틸 4-(트리플루오로메틸)벤조에이트(1 당량)를 THF(0.3 M) 중에서 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 리튬 알루미늄 중수소화물(1 당량)을 첨가하고 생성된 현탁액을 16시간에 걸쳐 rt에서 서서히 가온시켰다. 반응물을 0℃로 냉각하고 1 N 수성 HCl로 켄치하며 그 후 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 그 후 물 및 염수로 더 세척하고, MgSO4 상에서 건조 및 여과하였다. 진공에서 여액을 농축하여 조 반응 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Hex ~ 3:7(v/v) Hex:EtOAc)로 정제하여 (4-(트리플루오로메틸)페닐)-메탄-d 2 -올을 무색 오일(61 % 수율)로서 수득하였다.
(4-(트리플루오로메틸)페닐)-메탄-d 2 -올(1 당량) 및 트리에틸아민(1.5 당량)을 DCM(0.39 M) 중에서 조합하고, 0℃로 냉각, 및 메탄술포닐 클로라이드(1.2 당량)를 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안, 그 후 rt에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 TBME로 희석하고 순차적으로 물, 1 N 수성 NaOH, 1 N 수성 HCl, 물 및 최종적으로 염수로 세척하였다. 그 후 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조 및 여과하였다. 진공에서 여액을 농축하여 원하는 조 ((4-(트리플루오로메틸)페닐)-메틸-d 2 )-메탄술포네이트를 무색 오일(>99 % 수율)로서 수득하였다.
메틸 1H-인돌-7-카르복실레이트(1 당량)을 DMF(0.32 M) 중에서 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 포타슘 tert-부톡시드(1.2 당량)를 내부 반응 온도가 5℃를 초과하지 않도록 20분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 30분 동안, rt에서 30분 동안 교반하고, 그 후 다시 0℃로 냉각하였다. 이전 단계로부터의 ((4-(트리플루오로메틸)페닐)-메틸-d 2 )-메탄술포네이트(1.2 당량)를 DMF(0.2 M) 용액으로서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 16시간 동안 rt로 서서히 가온시키고 그 후 산화중수소로 켄치하며 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물, 10% 수성 NaHCO3 및 염수로 더 세척, MgSO4 상에서 건조, 및 여과하였다. 진공에서 여액을 농축하여 조 반응 생성물을 점성 오일로서 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex: EtOAc ~ EtOAc)로 정제하여 메틸 1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)-메틸-d 2 )-1H-인돌-7-카르복실레이트를 무색 오일(59 % 수율)로서 수득하였다.
메틸 1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)-메틸-d 2 )-1H-인돌-7-카르복실레이트(1 당량)을 THF 및 메탄올의 2:1(v/v) 용액(0.1 M)에 용해시키고 LiOH(3 당량, 2 N 수용액)를 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 3시간 동안 가열하고, rt로 냉각한 후 HCl(3 당량, 1 N 수용액)로 중화하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 고체 케이크를 메탄올 및 물의 차가운 1:1(v/v) 용액으로 헹구었다. 생성물 1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)-메틸-d 2 )-1H-인돌-7-카르복실산을 16시간 동안 진공에서 건조시켜 결정질 고체(61 % 수율)를 수득하였다.
중간체 산 9: 4 - 플루오로 -1-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-1 H -인돌-7- 카르복실산
Figure 112019116323156-pct00041
메틸 1H-인돌-7-카르복실레이트 대신에 메틸 4-플루오로-1H-인돌-7-카르복실레이트(1 당량)를 사용하고; 4-(브로모메틸)벤조니트릴 대신에 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠(1.2 당량)을 사용하였다는 것만 제외하고, 중간체 산 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 산 10: 5 - 플루오로 -1-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-1 H -인돌-7- 카르복실산
Figure 112019116323156-pct00042
메틸 1H-인돌-7-카르복실레이트 대신에 메틸 5-플루오로-1H-인돌-7-카르복실레이트(1 당량)를 사용하고; 4-(브로모메틸)벤조니트릴 대신에 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠(1.2 당량)을 사용하였다는 것만 제외하고, 중간체 산 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 산 11: 5 - 클로로 -1-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-1H-인돌-7- 카르복실산
Figure 112019116323156-pct00043
메틸 1H-인돌-7-카르복실레이트 대신에 메틸 5-클로로-1H-인돌-7-카르복실레이트(1 당량)를 사용하고; 4-(브로모메틸)벤조니트릴 대신에 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠(1.2 당량)을 사용하였다는 것만 제외하고, 중간체 산 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 산 12: 6 - 플루오로 -1-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-1 H -인돌-7- 카르복실산
Figure 112019116323156-pct00044
메틸 1H-인돌-7-카르복실레이트 대신에 메틸 6-플루오로-1H-인돌-7-카르복실레이트(1 당량)를 사용하고; 4-(브로모메틸)벤조니트릴 대신에 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠(1.2 당량)을 사용하였다는 것만 제외하고, 중간체 산 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 산 13: 1 -(4-( 디플루오로메틸 ) 벤질 )-1 H -인돌-7- 카르복실산
Figure 112019116323156-pct00045
4-(브로모메틸)벤조니트릴 대신에 1-(클로로메틸)-4-(디플루오로메틸)벤젠(1.2 당량)을 사용하였다는 것만 제외하고, 중간체 산 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 산 14: 1 -(4-( 디플루오로메틸 ) 벤질 )-4- 플루오로 -1 H -인돌-7- 카르복실산
Figure 112019116323156-pct00046
메틸 1H-인돌-7-카르복실레이트 대신에 메틸 4-플루오로-1H-인돌-7-카르복실레이트(1 당량)를 사용하고; 4-(브로모메틸)벤조니트릴 대신에 1-(클로로메틸)-4-(디플루오로메틸)벤젠(1.2 당량)을 사용하였다는 것만 제외하고, 중간체 산 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 산 15: 1 -(4-( 펜타플루오로 - λ 6 - 술파네일 ) 벤질 )-1 H -인돌-7- 카르복실산
Figure 112019116323156-pct00047
4-(브로모메틸)벤조니트릴 대신에 4-(펜타플루오로티오)벤질 브로마이드(1.2 당량)을 사용하였다는 것만 제외하고, 중간체 산 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 산 16: 1 -([1,1'-비페닐]-4- 일메틸 )-1 H -인돌-7- 카르복실산
Figure 112019116323156-pct00048
4-(브로모메틸)벤조니트릴 대신에 4-(브로모메틸)-1,1'-비페닐(1.2 당량)을 사용하였다는 것만 제외하고, 중간체 산 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 산 17: 1 -([1,1'-비페닐]-4- 일메틸 )-4- 플루오로 -1 H -인돌-7- 카르복실산
Figure 112019116323156-pct00049
메틸 1H-인돌-7-카르복실레이트 대신에 메틸 4-플루오로-1H-인돌-7-카르복실레이트(1 당량)를 사용하고; 4-(브로모메틸)벤조니트릴 대신에 4-(브로모메틸)-1,1'-비페닐(1.2 당량)을 사용하였다는 것만 제외하고, 중간체 산 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 산 18: 1 -([1,1'-비페닐]-4- 일메틸 )-1 H - 인다졸 -7- 카르복실산
Figure 112019116323156-pct00050
1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 대신에 4-(브로모메틸)-1,1'-비페닐(1.2 당량)을 사용하였다는 것만 제외하고, 중간체 산 6과 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 산 19: 1 -(4-(트리플 루오로메톡시 ) 벤질 )-1 H - 인다졸 -7- 카르복실산
Figure 112019116323156-pct00051
1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 대신에 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(1.2 당량)을 사용하였다는 것만 제외하고, 중간체 산 6과 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 산 20: 4 - 플루오로 -1-(4- 요오도벤질 )-1 H -인돌-7- 카르복실산
Figure 112019116323156-pct00052
메틸 1H-인돌-7-카르복실레이트 대신에 메틸 4-플루오로-1H-인돌-7-카르복실레이트(1 당량)를 사용하고; 4-(브로모메틸)벤조니트릴 대신에 1-(브로모메틸)-4-요오도벤젠(1.2 당량)을 사용하였다는 것만 제외하고, 중간체 산 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 아민 1: 에틸 2-(3- 아미노비시클로[1.1.1]펜탄 -1-일)아세테이트 히드로클로라이드
Figure 112019116323156-pct00053
3-(메톡시카르보닐)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(1 당량)을 tert-부탄올(0.25 M) 중에 용해시키고 트리에틸아민(1 당량) 및 디페닐포스포릴 아지드(1.5 당량)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 1시간 동안 교반하고 그 후 80℃에서 22시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 그 후 진공에서 제거하고 생성된 잔류물을 EtOAc 중에서 용해시켰다. 유기층을 그 후 순차적으로 물 및 염수로 세척, MgSO4 상에서 건조 및 여과하였다. 진공에서 여액을 농축하여 조 반응 생성물을 점성 오일로서 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex:EtOAc ~ 1:1(v/v) Hex: EtOAc)로 정제하여 메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노 비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트를 백색, 결정질 고체(79 % 수율)로서 수득하였다.
메틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(1 당량)를 THF(0.13 M) 중에서 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각하며 LiBH4(10 당량, 1 M THF 용액)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 18시간에 걸쳐 서서히 가온시키고, 10% 수성 NH4Cl로 켄치하며 휘발성 물질은 진공에서 제거하였다. 그 후 생성된 수성 잔류물을 물로 더 희석하고 EtOAc 및 Me-THF로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 더 세척, MgSO4 상에서 건조, 여과하고 여액은 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex: EtOAc ~ 3:7(v/v) Hex: EtOAc)로 정제하여 tert-부틸(3-(히드록시메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트를 백색, 결정질 고체(78 % 수율)로서 수득하였다.
tert-부틸(3-(히드록시메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(1 당량) 및 트리에틸아민(1.5 당량)을 DCM(0.21 M) 중에서 조합, 0℃로 냉각, 및 메탄술포닐 클로라이드(1.2 당량)를 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안, 그 후 rt에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그 후 EtOAc로 희석하고 순차적으로 물 및 염수로 세척하였다. 그 후 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조 및 여과하였다. 진공에서 여액을 농축하여 원하는 조 (3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸 메탄술포네이트를 백색 결정질 고체(99 % 수율)로서 수득하였다.
(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸 메탄술포네이트(1 당량) 및 KCN(2 당량)를 DMF(0.075 M) 중에서 조합하고 70℃에서 24시간 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 rt로 냉각, TBME로 희석, 및 순차적으로 물 및 염수로 세척하였다. 그 후 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조 및 여과하였다. 진공에서 여액을 농축하여 조 tert-부틸(3-(시아노메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트를 담황색 오일(92 % 수율)로서 수득하였다.
tert-부틸(3-(시아노메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(1 당량)를 에탄올(0.14 M) 중에 용해시키고 기체 HCl(냉각하면서)로 10분 동안 버블링시켰다. 그 후 반응 용기를 단단히 밀봉하고 75℃에서 48시간 동안 가열하며, 그 후 rt로 냉각 및 조심스럽게 통기하였다. 물(10 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 생성된 잔류물을 30분 동안 에탄올 및 DCM 중에서 분쇄, 여과하고 그 후 진공에서 여액을 농축하여 원하는, 조 에틸 2-(3-아미노비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세테이트 히드로클로라이드를 흡습성 고체(93 % 수율)로서 수득하였다.
중간체 아민 2: 2 -(3- (클로로-λ 5 -아자네일)비시클로[1.1.1]펜탄 -1-일) 아세토니트릴
Figure 112019116323156-pct00054
tert-부틸(3-(시아노메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(1 당량, 중간체 아민 1, 단계 4)를 DCM(0.071 M) 중에서 용해시키고, 0℃로 냉각하며, HCl(30 당량, 4M 디옥산 용액)을 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안, 그 후 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 표제 화합물을 담황색 발포체(99 % 수율)로서 수득하였다.
중간체 아민 3: 에틸 2-(4- 아미노비시클로[2.1.1]헥산 -1-일)아세테이트 히드로클로라이드
Figure 112019116323156-pct00055
4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)비시클로[2.1.1]헥산-1-카르복실산(1 당량) 및 트리에틸아민(1.5 당량)을 THF(0.22 M) 중에서 용해시키고, -15℃로 냉각하며, 에틸 클로로포르메이트(1.5 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -15℃에서 3시간 동안 교반하고, TBME로 희석하며 순차적으로 물 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 그 후 MgSO4 상에서 건조, 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 조 혼합 무수물 중간체를 메탄올(0.22 M)에 용해시키고, 0℃로 냉각하며, LiBH4(6 당량)를 30분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간에 걸쳐 rt에서 서서히 가온시키고 10% 수성 NH4Cl로 켄치하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 수성 잔류물은 물로 더 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 그 후 물 및 염수로 더 세척하고, MgSO4 상에서 건조, 여과하고, 여액은 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex:EtOAc ~ 3:7(v/v) Hex:EtOAc)로 정제하여 tert-부틸(4-(히드록시메틸)비시클로[2.1.1]헥산-1-일)카르바메이트를 백색, 결정질 고체(88 % 수율)로서 수득하였다.
tert-부틸(4-(히드록시메틸)비시클로[2.1.1]헥산-1-일)카르바메이트(1 당량) 및 트리에틸아민(1.5 당량)을 DCM(0.13 M) 중에서 조합하고, 0℃로 냉각하며, 메탄술포닐 클로라이드(1.2 당량)를 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 및 rt에서 18시간 동안 교반, EtOAc로 희석 및 순차적으로 물 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조 및 여과하였다. 진공에서 여액을 농축하여 조 4-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)비시클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸 메탄술포네이트를 백색 결정질 고체(99 % 수율)로서 수득하였다.
(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)비시클로[2.1.1]헥산-1-일)메틸 메탄술포네이트(1 당량) 및 KCN(2 당량)을 DMF(0.055 M) 중에서 조합하고 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 rt로 냉각, TBME로 희석, 및 순차적으로 물 및 염수로 세척하였다. 그 후 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조 및 여과하였다. 진공에서 여액을 농축하여 조 tert-부틸(4-(시아노메틸)비시클로[2.1.1]헥산-1-일)카르바메이트를 담황색 오일(99 % 수율)로서 수득하였다.
tert-부틸(4-(시아노메틸)비시클로[2.1.1]헥산-1-일)카르바메이트(1 당량)를 에탄올(0.05 M) 중에서 용해시키고, 기체 HCl은 10분 동안 냉각하면서 버블링시켰다. 반응 용기를 단단히 밀봉하고 80℃에서 48시간 동안 가열하며, rt로 냉각 및 조심스럽게 통기하였다. 물(10 당량)을 첨가하고, 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 생성된 잔류물을 30분 동안 에탄올 및 DCM 중에서 분쇄, 여과하고, 진공에서 여액을 농축하여 원하는, 조 생성물을 흡습성 고체(96 % 수율)로서 수득하였다.
실시예
본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에서 도시되고 설명되었지만, 이러한 실시양태들은 단지 예로서 제공되는 것임은 당업자에게 명백할 것이다. 다수의 변형, 변경 및 대체가 이제 본 발명에서 벗어남이 없이 당업자에게 떠오를것이다. 본원에서 기재된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있음을 이해하여야 한다. 하기의 청구 범위는 본 발명의 범위 및 이들 청구 범위의 범위 내의 방법 및 구조와 이에 의해 커버되는 이들의 등가물을 한정하도록 의도된다.
실시예 1: 2 -(3- (1- (4- 시아노벤질 )-1 H -인돌-7- 카르복사미도 ) 비시클로[1.1.1]펜탄 -1-일)아세트산
Figure 112019116323156-pct00056
단계 1: 에틸 2-(3-(1-(4-시아노벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로 [1.1.1]펜탄-1-일)아세테이트: 중간체 산 1(1 당량), 중간체 아민 1(1.5 당량) 및 HATU(1.5 당량)을 DMF(0.09 M)에 용해시켰다. 그 후 이 용액에 에틸-디이소프로필-아민(3 당량)을 첨가하고 생성된 황색 용액을 RT에서 18시간 동안 교반 시켰다. 조 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 순차적으로 물, 10% 수성 NaHCO3, 10% 수성 NH4Cl, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조, 여과하고 여액은 진공에서 농축하였다. 또한 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 1:1(v/v) Hex:EtOAc ~ EtOAc)로 정제하여 생성물을 담황색 고체(54 % 수율)로서 수득하였다.
단계 2: 2-(3-(1-(4-시아노벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산: 이전 단계로부터의 에틸 2-(3-(1-(4-시아노벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세테이트(1 당량)를 THF 및 메탄올의 2:1(v/v) 용액(0.02 M)에 용해시키고, LiOH(5 당량, 2N 수용액)를 첨가하며 생성된 용액을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고 그 후 HCl(5 당량, 1 N 수용액)로 중화하였다. 휘발성 물질을 그 후 진공에서 제거하고 생성된 잔류물은 직접 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 9:1(v/v) H2O:MeCN + 0.1 % 포름산 ~ MeCN + 0.1 % 포름산)를 수행하였다. 생성물과 함께 분획을 조합하고 진공에서 농축하였다. 생성된 수성 현탁액을 그 후 포화 수성 NaHCO3 로 중화하고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 더 세척, MgSO4 상에서 건조 및 여과하였다. 톨루엔 중에서 추가 분쇄 후, 여액을 진공에서 농축하여 생성물을 백색, 결정질 고체(77 % 수율)로서 수득하였다. ESI+: M+1: 400. ESI-: M-1: 398.
실시예 2: 2 -(3- (1-(4-(트리플루오로메틸)벤질) -1 H -인돌-7- 카르복사미도 ) 비시클로[1.1.1]펜탄 -1-일)아세트산
Figure 112019116323156-pct00057
단계 1에서 중간체 산 1 대신에 중간체 산 2(1 당량)를 사용하였다는 것만 제외하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. ESI+: M+1: 443. ESI-: M-1: 441.
실시예 3: 2 -(3-(1-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-1 H - 피롤로[3,2- b ]피리딘 -7-카르복사미도) 비시클로[1.1.1]펜탄 -1-일)아세트산
Figure 112019116323156-pct00058
단계 1에서 중간체 산 1 대신에 중간체 산 3(1 당량)을 사용하였다는 것만 제외하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. ESI+: M+1: 444. ESI-: M-1: 442.
실시예 4: 2 -(3-(1-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-1 H - 피롤로[3,2- c ]피리딘 -7-카르복사미도) 비시클로[1.1.1]펜탄 -1-일)아세트산
Figure 112019116323156-pct00059
단계 1에서 중간체 산 1 대신에 중간체 산 4(1 당량)를 사용하였다는 것만 제외하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. ESI+: M+1: 444. ESI-: M-1: 442.
실시예 5: 2 -(3- (1-(4-(트리플루오로메틸)벤질) -1 H - 피롤로[2,3- c ]피리딘 -7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산
Figure 112019116323156-pct00060
단계 1에서 중간체 산 1 대신에 중간체 산 5(1 당량)를 사용하였다는 것만 제외하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. ESI+: M+1: 444. ESI-: M-1: 442.
실시예 6: 2 -(3- (1-(4-(트리플루오로메틸)벤질) -1 H - 인다졸 -7- 카르복사미도 )비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산
Figure 112019116323156-pct00061
단계 1에서 중간체 산 1 대신에 중간체 산 6(1 당량)을 사용하였다는 것만 제외하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. ESI+: M+1: 444. ESI-: M-1: 442.
실시예 7: 2 -(3- (1- ((4-( 트리플루오로메틸 )페닐) 메틸 - d 2 )-1 H -인돌-7- 카르복사미도 )비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산
Figure 112019116323156-pct00062
단계 1에서 중간체 산 1 대신에 중간체 산 8(1 당량)을 사용하였다는 것만 제외하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. ESI+: M+1: 445. ESI-: M-1: 443.
실시예 8: ( R )-6- (1-(4-(트리플루오로메틸)벤질) -1 H -인돌-7- 카르복사미도 ) 스피로[3.3]헵탄 -2-카르복실산 및 ( S )-6-(1-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-1 H -인돌-7- 카르복사미도 )스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산(거울상 이성질체 8a 및 거울상 이성질체 8b)
Figure 112019116323156-pct00063
Figure 112019116323156-pct00064
단계 1에서 중간체 산 1 대신에 중간체 산 2(1 당량)를 사용하고 중간체 아 민 1 대신에 rac -메틸 6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 히드로클로라이드(1.5 당량)를 사용하였다는 것만 제외하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. 단계 2로부터 라세미 생성물을 키랄 SFC(정지상: AD 10 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 25% 메탄올, 100 Bar의 CO2; 컬럼 온도: 35℃; 유속: 10 mL/min)에 의해 그의 두 거울상 이성질체 풍부(>99% e.e.) 안티포드(antipode)로 더 분할하였다. 제1 용리 거울상 이성질체; RT: 3.16 min, ESI+: M+1: 457. ESI-: M-1: 455. 제2 용리 거울상 이성질체; RT: 5.32 min, ESI+: M+1: 457. ESI-: M-1: 455.
실시예 9: rac - 6- (1-(4-(트리플루오로메틸)벤질) -1 H - 피롤로[3,2- b ]피리딘 -7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
Figure 112019116323156-pct00065
단계 1에서 중간체 산 1 대신에 중간체 산 3(1 당량)을 사용하고 중간체 아 민 1 대신에 rac -메틸 6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 히드로클로라이드(1.5 당량)를 사용하였다는 것만 제외하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. ESI+: M+1: 458. ESI-: M-1: 456.
실시예 10: ( R )-6- (1-(4-(트리플루오로메틸)벤질) -1 H - 피롤로[3,2- c ]피리딘 -7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 및 ( S )-6-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1 H -피롤로[3,2- c ]피리딘-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산(거울상 이성질체 10a 및 거울상 이성질체 10b)
Figure 112019116323156-pct00066
Figure 112019116323156-pct00067
단계 1에서 중간체 산 1 대신에 중간체 산 4(1 당량)를 사용하고 중간체 아 민 1 대신에 rac -메틸 6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 히드로클로라이드(1.5 당량)를 사용하였다는 것만 제외하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. ESI+: M+1: 458. ESI-: M-1: 456. 단계 2에서 라세미 생성물은 키랄 SFC(정지상: OJ 10 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 25% 메탄올, 100 Bar의 CO2; 컬럼 온도: 35℃; 유속: 10 mL/min)에 의해 그의 두 거울상이성질체 풍부(>99% e.e.) 안티포드로 더 분할하였다. 제1 용리 거울상 이성질체; RT: 3.10 min, ESI+: M+1: 458. ESI-: M-1: 456. 제2 용리 거울상 이성질체; RT: 4.60 min, ESI+: M+1: 458. ESI-: M-1: 456.
실시예 11: rac - 6- (1-(4-(트리플루오로메틸)벤질) -1 H - 피롤로[2,3- c ]피리딘 -7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
Figure 112019116323156-pct00068
단계 1에서 중간체 산 1 대신에 중간체 산 5(1 당량)를 사용하고 중간체 아 민 1 대신에 rac -메틸 6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 히드로클로라이드(1.5 당량)를 사용하였다는 것만 제외하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. ESI+: M+1: 458. ESI-: M-1: 456.
실시예 12: rac - 6- (1-(4-(트리플루오로메틸)벤질) -1 H - 인다졸 -7- 카르복사미도 )스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
Figure 112019116323156-pct00069
단계 1에서 중간체 산 1 대신에 중간체 산 6(1 당량)을 사용하고 중간체 아 민 1 대신에 rac -메틸 6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 히드로클로라이드(1.5 당량)를 사용하였다는 것만 제외하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. ESI+: M+1: 458. ESI-: M-1: 456.
실시예 13: rac - 6-(1-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -7- 카르복사미도 ) 스피로[3.3]헵탄 -2- 카르복실산
Figure 112019116323156-pct00070
단계 1에서 중간체 산 1 대신에 중간체 산 7(1 당량)을 사용하고 중간체 아 민 1 대신에 rac -메틸 6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 히드로클로라이드(1.5 당량)를 사용하였다는 것만 제외하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. ESI+: M+1: 458. ESI-: M-1: 456.
실시예 14: 3 -(3- (1-(4-(트리플루오로메틸)벤질) -1 H -인돌-7- 카르복사미도 ) 비시클로[1.1.1]펜탄 -1-일)프로판산
실시예 15: cis- 3-(3- 메틸 -3-(1-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-1 H -인돌-7- 카르복사미도 )시클로부틸)프로판산
Figure 112019116323156-pct00071
Figure 112019116323156-pct00072
단계 1: tert-부틸(3-포르밀비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트: tert-부틸(3-(히드록시메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(1 당량, 중간체 아민 1, 단계 2) 및 중탄산 나트륨(1.5 당량)을 DCM(0.034 M) 중에 현탁시켰다. 데스 마틴 퍼요오디난(Dess-Martin periodinane)(1.2 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고 RT에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그 후 TBME로 희석하고 순차적으로 10% 수성 Na2S2O3, 1 N 수성 NaOH, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 그 후 MgSO4 상에서 건조 및 여과하였다. 진공에서 여액을 농축하여 원하는 조 생성물을 백색 결정질 고체(68 % 수율)로서 수득하였다.
단계 2: (E)-메틸 3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아크릴레이트: 이전 단계로부터의 tert-부틸(3-포르밀비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(1 당량)를 THF(0.034 M) 중에서 용해시키고 메틸 2-(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(1 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 18시간 동안 교반하고 그 후 TBME로 희석하고 순차적으로 1 N 수성 HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 그 후 MgSO4 상에서 건조 및 여과하였다. 진공에서 여액을 농축하여 점성 오일로서 조 반응 생성물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex:EtOAc ~ 3:7(v/v) Hex:EtOAc)로 더 정제하여 무색 오일로서 생성물(94 % 수율)을 수득하였다.
단계 3: 이전 단계로부터의 메틸 3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)프로파노에이트 및 cis-메틸 3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸시클로부틸)프로파노에이트: (E)-메틸 3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아크릴레이트(1 당량) 및 팔라듐(0.06 당량, 탄소상에서 10%(w/w), 건조)을 메탄올 및 EtOAc의 1:1(v/v) 용액(0.032 M) 중에서 혼합하였다. 생성된 현탁액을 그 후 질소로 10분 동안 탈산소화하고, 반응 용기를 배기시키며 수소로 다시 충전하고, 수소 풍선하에 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후 반응물을 DCM으로 켄치하고 생성된 현탁액은 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 메틸 3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)프로파노에이트 및 cis-메틸 3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸시클로부틸)프로파노에이트의 1.7:1 혼합물을 백색 발포체(81 % 수율)로서 수득하였다.
단계 4: 메틸 3-(3-아미노비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)프로파노에이트 히드로클로라이드 및 cis-메틸 3-(3-아미노-3-메틸시클로부틸)프로파노에이트 히드로클로라이드: 이전 단계로부터의 메틸 3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)프로파노에이트 및 cis-메틸 3-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸시클로부틸)프로파노에이트의 혼합물(1 당량)을 DCM(0.051 M) 중에서 용해시키고 HCl(10 당량, 4M 디옥산 용액)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 및 그 후 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 그 후 진공에서 증발시켜 메틸 3-(3-아미노비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)프로파노에이트 히드로클로라이드 및 cis-메틸 3-(3-아미노-3-메틸시클로부틸)프로파노에이트 히드로클로라이드의 1.7:1 혼합물을 백색 발포체(99 % 수율)로서 수득하였다.
단계 5: 메틸 3-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)프로파노에이트 및 cis-메틸 3-(3-메틸-3-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)시클로부틸)프로파노에이트: 중간체 산 2(1 당량), 이전 단계로부터의 메틸 3-(3-아미노비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)프로파노에이트 히드로클로라이드 및 cis-메틸 3-(3-아미노-3-메틸시클로부틸)프로파노에이트 히드로클로라이드의 혼합물(1.5 당량), 및 HATU(1.5 당량)를 DMF(0.13 M) 중에서 용해시켰다. 에틸-디이소프로필-아민(3 당량)을 첨가하고 생성된 용액을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 순차적으로 물, 10% 수성 NaHCO3, 10% 수성 NH4Cl, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 그 후 MgSO4 상에서 건조, 여과하고 여액은 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 1:1(v/v) Hex:EtOAc ~ EtOAc)로 정제하여 메틸 3-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)프로파노에이트 및 cis-메틸 3-(3-메틸-3-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)시클로부틸)프로파노에이트의 1.7:1 혼합물을 담황색 발포체(67 % 수율)로서 수득하였다.
단계 6: 3-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)프로판산 및 cis-3-(3-메틸-3-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)시클로부틸)프로판산: 이전 단계로부터의 메틸 3-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)프로파노에이트 및 cis-메틸 3-(3-메틸-3-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)시클로부틸)프로파노에이트의 혼합물(1 당량)을 THF 및 메탄올의 2:1(v/v) 용액(0.057 M)에 용해시키고 LiOH(3 당량, 2N 수용액)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 16시간 동안 교반하고 HCl(3 당량, 1 N 수용액)로 중화하였다. 휘발성 물질을 그 후 진공에서 제거하고 생성된 잔류물은 키랄 SFC(정지상: AD 10 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 25% 메탄올, 100 Bar의 CO2; 컬럼 온도: 35℃; 유속: 10 mL/min)를 통해 직접 정제를 수행하였다. 제2 용리 피크: 3-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)프로판산, 실시 예 14, ESI+: M+1: 459. ESI-: M-1: 457. 제1 용리 피크: cis-3-(3-메틸-3-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)시클로부틸)프로판산, 실시예 15, ESI+: M+1: 459. ESI-: M-1: 457.
실시예 16: N -(3- (2-옥소-2-(페닐술폰아미도)에틸)비시클로 [1.1. 1]펜탄 -1-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1 H -인돌-7-카르복사미드
Figure 112019116323156-pct00073
2-(3-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산(1 당량, 실시예 2), EDCI(1.4 당량), 벤젠술폰아미드(1.4 당량) 및 DMAP(1.4 당량)를 DCM(0.019 M) 중에서 조합하였다. 에틸-디이소프로필-아민(1.4 당량)을 첨가하고 생성된 용액을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그 후 EtOAc로 희석하고 순차적으로 1 N 수성 HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 그 후 MgSO4 상에서 건조 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조 반응 생성물을 황백색(off-white) 고체로서 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex:EtOAc ~ EtOAc ~ 10:1(v/v) EtOAc:MeOH)로 더 정제하여 표제 화합물을 백색 분말(30 % 수율)로서 수득하였다. ESI+: M+1: 582. ESI-: M-1: 580.
실시예 17: N -(3- ((3-(페닐술포닐)우레이도)메틸)비시클로[1.1.1]펜탄 -1-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1 H -인돌-7-카르복사미드
Figure 112019116323156-pct00074
단계 1: 메틸 3-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트: 중간체 산 2(1 당량), 메틸 3-아미노비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트 히드로클로라이드(1.5 당량) 및 HATU(1.5 당량)를 DMF(0.09 M) 중에서 용해시키고 에틸-디이소프로필-아민(3 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 18시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석 및 순차적으로 물, 10% 수성 NaHCO3, 10% 수성 NH4Cl, 물 및 염수로 세척하였다. 그 후 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조, 여과하고 여액은 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 1:1(v/v) Hex:EtOAc ~ EtOAc)로 정제하여 생성물을 담황색 고체(71 % 수율)로서 수득하였다.
단계 2: 3-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산: 이전 단계로부터의 메틸 3-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(1 당량)을 THF 및 메탄올의 2:1(v/v) 용액(0.03 M) 중에서 용해시키고 LiOH(5 당량, 2N 수용액)를 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 18시간 동안 교반, RT로 냉각 및 HCl(5 당량, 1 N 수용액)로 중화하였다. 그 후 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 생성된 잔류물은 직접 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 9:1(v/v) H2O:MeCN + 0.1 % 포름산 ~ MeCN + 0.1 % 포름산)를 수행하였다. 생성물과 함께 분획을 조합하고 진공에서 농축하였다. 생성된 수성 현탁액을 그 후 포화 수성 NaHCO3의 첨가로 중화하고 수성 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 더 세척, MgSO4 상에서 건조, 및 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 생성물을 백색, 결정질 고체(55 % 수율)로서 수득하였다.
단계 3: N-(3-(히드록시메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미드: 이전 단계로부터의 3-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(1 당량) 및 트리에틸아민(1.5 당량)을 THF(0.12 M) 중에서 용해시키고, 용액을 -15℃로 냉각하며 에틸 클로로포르메이트(1.5 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -15℃에서 3시간 동안 교반, TBME로 희석하고 순차적으로 물 및 염수로 세척하였다. 그 후 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조, 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 조 혼합 무수물 중간체를 메탄올(0.12 M) 중에서 용해시키고 LiBH4(6 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 그 후 16시간에 걸쳐 RT로 서서히 가온하고, 10% 수성 NH4Cl로 켄치하며 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 생성된 수성 잔류물을 그 후 물로 더 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 더 세척, MgSO4 상에서 건조, 여과하고 여액은 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 4:1(v/v) Hex:EtOAc ~ EtOAc)로 정제하여 생성물을 백색 발포체(60 % 수율)로서 수득하였다.
단계 4: (3-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸 메탄술포네이트: 이전 단계로부터의 N-(3-(히드록시메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미드 (1 당량) 및 트리에틸아민(1.5 당량)을 DCM(0.087 M) 중에서 용해시키고 메탄술포닐 클로라이드(1.2 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 및 그 후 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 순차적으로 물 및 염수로 세척하였다. 그 후 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조 및 여과하였다. 진공에서 여액을 농축하여 원하는 조 생성물을 담황색 발포체(89 % 수율)로서 수득하였다.
단계 5: N-(3-(아지도메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미드: 이전 단계로부터의 (3-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸 메탄술포네이트 (1 당량) 및 아지드화나트륨(2 당량)을 DMF(0.12 M) 중에서 조합하고 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 그 후 RT로 냉각, EtOAc로 희석, 및 순차적으로 물 및 염수로 세척하였다. 그 후 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조, 여과하고 여액은 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 4:1(v/v) Hex:EtOAc ~ EtOAc)로 정제하여 생성물을 백색, 결정질 고체(47 % 수율)로서 수득하였다.
단계 6: N-(3-(아미노메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미드: 이전 단계로부터의 N-(3-(아지도메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미드(1 당량) 및 트리페닐포스핀(1.5 당량)을 THF 및 물의 3:1(v/v) 용액(0.028 M) 중에서 조합하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 48시간 동안 가열, RT로 냉각 및 직접 rpHPLC(C18, 9:1(v/v) H2O:MeCN + 0.1 % 포름산 ~ MeCN + 0.1 % 포름산)로 정제를 수행하였다. 생성물과 함께 분획을 조합하고 진공에서 농축하였다. 생성된 수성 현탁액을 그 후 1 N 수성 NaOH로 중화하고 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 더 세척, MgSO4 상에서 건조, 및 여과하였다. 진공에서 여액을 농축하여 생성물을 무색 오일(77 % 수율)로서 수득하였다.
단계 7: N-(3-((3-(페닐술포닐)우레이도)메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미드: 이전 단계로부터의 N-(3-(아미노메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미드(1 당량)을 DCM(0.042 M) 중에서 용해시키고 벤젠술포닐 이소시아네이트(1.1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하고, 휘발성 물질은 진공에서 제거하며 생성된 잔류물은 직접 rpHPLC(C18, 9:1(v/v) H2O:MeCN + 0.1 % 포름산 ~ MeCN + 0.1 % 포름산)로 정제를 수행하였다. 생성물과 함께 분획을 조합하고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 백색 발포체(52 % 수율)로서 수득하였다. ESI+: M+1: 597. ESI-: M-1: 595.
실시예 18: N -(3- ((1 H -테트라졸-5-일)메틸)비시클로 [1.1. 1]펜탄 -1-일)-1-(4-(트리플루오로 메틸 ) 벤질 )-1 H -인돌-7- 카르복사미드
Figure 112019116323156-pct00075
단계 1: N-(3-(시아노메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미드: 중간체 산 2(1 당량), 중간체 아민 2(1.5 당량) 및 HATU(1.5 당량)를 DMF(0.55 M) 중에서 용해시키고 에틸-디이소프로필-아민(3 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 18시간 동안 교반, TBME로 희석 및 순차적으로 물, 1 N 수성 NaOH, 물 및 염수로 세척하였다. 그 후 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조, 여과하고 여액은 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 9:1(v/v) Hex:EtOAc ~ EtOAc)로 정제하여 생성물을 백색, 결정질 고체(62 % 수율)로서 수득하였다.
단계 2: N-(3-((1H-테트라졸-5-일)메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미드: 이전 단계로부터의 N-(3-(시아노메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-7-카르복사미드(1 당량), 아지드화나트륨(2 당량) 및 디부틸주석(IV)산화물(0.1 당량)을 NMP 및 물의 1:1(v/v) 용액(0.052 M) 중에서 조합하였다. 반응 용기를 단단히 밀봉하고 110℃에서 1주 동안 블라스트 쉴드(blast shield) 뒤에서 가열하였다. 생성된 혼합물을 RT로 냉각하고 그 후 직접 rpHPLC(C18, 9:1(v/v) H2O:MeCN + 0.1 % 포름산 ~ MeCN + 0.1 % 포름산)를 수행하였다. 생성물과 함께 분획을 조합하고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 백색 발포체(45 % 수율)로서 수득하였다. ESI+: M+1: 467. ESI-: M-1: 465.
실시예 19: 2 -(4- (1-(4-(트리플루오로메틸)벤질) -1 H -인돌-7- 카르복사미도 ) 비시클로[2.1.1]헥산 -1-일)아세트산
Figure 112019116323156-pct00076
단계 1에서 중간체 산 1 대신에 중간체 산 2(1 당량)를 사용하고 중간체 아 민 1 대신에 중간체 아민 3(1.5 당량)을 사용하였다는 것만 제외하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. ESI+: M+1: 457. ESI-: M-1: 455.
실시예 20: ( R )-6- (4-플루오로-1- (4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-1 H -인돌-7- 카 르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 및 ( S )-6- (4-플루오로-1- (4-( 트리플루오로메틸 )벤질)-1 H -인돌-7-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산(거울상 이성질체 20a 및 거울상 이성질체 20b)
Figure 112019116323156-pct00077
단계 1에서 중간체 산 1 대신에 중간체 산 9(1 당량)를 사용하고 중간체 아민 1 대신에 rac -메틸 6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 히드로클로라이드(1.5 당량)를 사용하였다는 것만 제외하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. ESI+: M+1: 475. ESI-: M-1: 473. 단계 2로부터의 라세미 생성물을 키랄 SFC(정지상: AD 10 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 20% 메탄올, 100 Bar의 CO2; 컬럼 온도: 35℃; 유속: 10 mL/min)에 의해 그의 두 거울상이성질체 풍부(>99% e.e.) 안티포드로 더 분할하였다. 제1 용리 거울상 이성질체; RT: 3.96 min, ESI+: M+1: 475. ESI-: M-1: 473. 제2 용리 거울상 이성질체; RT: 7.66 min, ESI+: M+1: 475. ESI-: M-1: 473.
실시예 21: rac - 6- (5-플루오로-1- (4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-1 H -인돌-7- 카르복사미도 )스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
Figure 112019116323156-pct00079
단계 1에서 중간체 산 1 대신에 중간체 산 10(1 당량)을 사용하고 중간체 아민 1 대신에 rac-메틸 6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 히드로클로라이드(1.5 당량)를 사용하였다는 것만 제외하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. ESI+: M+1: 475. ESI-: M-1: 473.
실시예 22: rac - 6- (5-클로로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질 )-1 H -인돌-7- 카르복사미도 )스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
Figure 112019116323156-pct00080
단계 1에서 중간체 산 1 대신에 중간체 산 11(1 당량)을 사용하고 중간체 아민 1 대신에 rac -메틸 6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 히드로클로라이드(1.5 당량)를 사용하였다는 것만 제외하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. ESI+: M+1: 491. ESI-: M-1: 489.
실시예 23: rac - 6-(6- 플루오로 -1-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-1 H -인돌-7- 카르복사미도 )스피로 [3.3]헵탄-2- 카르복실산
Figure 112019116323156-pct00081
단계 1에서 중간체 산 1 대신에 중간체 산 12(1 당량)를 사용하고 중간체 아민 1 대신에 rac -메틸 6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 히드로클로라이드(1.5 당량)를 사용하였다는 것만 제외하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. ESI+: M+1: 475. ESI-: M-1: 473.
실시예 24: rac - 6- (1- (4- 시아노벤질 )-1 H -인돌-7- 카르복사미도 ) 스피로[3.3]헵탄 -2-카르복실산
Figure 112019116323156-pct00082
단계 1에서 중간체 아민 1 대신에 rac -메틸 6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 히드로클로라이드(1.5 당량)를 사용하였다는 것만 제외하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. ESI+: M+1: 414. ESI-: M-1: 412.
실시예 25: rac - 6- (1-(4-(디플루오로메틸)벤질) -1 H -인돌-7- 카르복사미도 ) 스피로[3.3]헵탄 -2-카르복실산
Figure 112019116323156-pct00083
단계 1에서 중간체 산 1 대신에 중간체 산 13(1 당량)을 사용하고 중간체 아민 1 대신에 rac -메틸 6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 히드로클로라이드(1.5 당량)를 사용하였다는 것만 제외하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. ESI+: M+1: 439. ESI-: M-1: 437.
실시예 26: 2 -(4- (1-(4-(디플루오로메틸)벤질) -1 H -인돌-7- 카르복사미도 ) 비시클로[2.1.1]헥산 -1-일)아세트산
Figure 112019116323156-pct00084
단계 1에서 중간체 산 1 대신에 중간체 산 13(1 당량)을 사용하고 중간체 아 민 1 대신에 중간체 아민 3(1.5 당량)을 사용하였다는 것만 제외하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. ESI+: M+1: 439. ESI-: M-1: 437.
실시예 27: 2 -(3- (4-플루오로-1- (4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-1 H -인돌-7- 카르복사미도 )비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산
Figure 112019116323156-pct00085
단계 1에서 중간체 산 1 대신에 중간체 산 9(1 당량)를 사용하였다는 것만 제외하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. ESI+: M+1: 461. ESI-: M-1: 459.
실시예 28: 2 -(4- (4-플루오로-1- (4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-1 H -인돌-7- 카르복사미도 )비시클로[2.1.1]헥산-1-일)아세트산
Figure 112019116323156-pct00086
단계 1에서 중간체 산 1 대신에 중간체 산 9(1 당량)를 사용하고 중간체 아 민 1 대신에 중간체 아민 3(1.5 당량)을 사용하였다는 것만 제외하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. ESI+: M+1: 475. ESI-: M-1: 473.
실시예 29: 2 -(4- (1- ((4-( 펜타플루오로티올 )페닐) 메틸 )-1 H -인돌-7- 카르복사미도 )비시클로[2.1.1]헥산-1-일)아세트산
Figure 112019116323156-pct00087
단계 1에서 중간체 산 1 대신에 중간체 산 15(1 당량)를 사용하고 중간체 아 민 1 대신에 중간체 아민 3(1.5 당량)을 사용하였다는 것만 제외하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. ESI+: M+1: 515. ESI-: M-1: 513.
실시예 30: rac - 6- (1- ((4-( 펜타플루오로티올 )페닐) 메틸 )-1 H -인돌-7- 카르복사미도 )스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
Figure 112019116323156-pct00088
단계 1에서 중간체 산 1 대신에 중간체 산 15(1 당량)를 사용하고 중간체 아민 1 대신에 rac -메틸 6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 히드로클로라이드(1.5 당량)를 사용하였다는 것만 제외하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. ESI+: M+1: 515. ESI-: M-1: 513.
실시예 31: rac - 6- (1-(4-(디플루오로메틸)벤질) -4- 플루오로 -1 H -인돌-7- 카르복사미도 )스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
Figure 112019116323156-pct00089
단계 1에서 중간체 산 1 대신에 중간체 산 14(1 당량)를 사용하고 중간체 아민 1 대신에 rac -메틸 6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 히드로클로라이드(1.5 당량)를 사용하였다는 것만 제외하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. ESI+: M+1: 457. ESI-: M-1: 455.
실시예 32: 2 -(3- (1-(4-(디플루오로메틸)벤질) -4- 플루오로 -1 H -인돌-7- 카르복사미도 )비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산
Figure 112019116323156-pct00090
단계 1에서 중간체 산 1 대신에 중간체 산 14(1 당량)를 사용하였다는 것만 제외하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. ESI+: M+1: 443. ESI-: M-1: 441.
실시예 33: 2 -(3- (5-플루오로-1- (4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-1 H -인돌-7- 카르복사미도 )비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산
Figure 112019116323156-pct00091
단계 1에서 중간체 산 1 대신에 중간체 산 9(1 당량)를 사용하였다는 것만 제외하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. ESI+: M+1: 461. ESI-: M-1: 459.
실시예 34: 2 -(3- (1-([1,1'-비페닐]-4-일메틸) -1 H -인돌-7- 카르복사미도 ) 비시클로[1.1.1]펜탄 -1-일)아세트산
Figure 112019116323156-pct00092
단계 1에서 중간체 산 1 대신에 중간체 산 16(1 당량)을 사용하였다는 것만 제외하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. ESI+: M+1: 451. ESI-: M-1: 449.
실시예 35: 2 -(3- (1-([1,1'-비페닐]-4-일메틸) -4- 플루오로 -1 H -인돌-7- 카르복사미도 )비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산
Figure 112019116323156-pct00093
단계 1에서 중간체 산 1 대신에 중간체 산 17(1 당량)을 사용하였다는 것만 제외하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. ESI+: M+1: 469. ESI-: M-1: 467.
실시예 36: 2 -(3- (1-([1,1'-비페닐]-4-일메틸) -1 H - 인다졸 -7- 카르복사미도 ) 비시클로[1.1.1]펜탄 -1-일)아세트산
Figure 112019116323156-pct00094
단계 1에서 중간체 산 1 대신에 중간체 산 18(1 당량)을 사용하였다는 것만 제외하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. ESI+: M+1: 452. ESI-: M-1: 450.
실시예 37: 2 -(3- (1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질) -1 H - 인다졸 -7- 카르복사미도 )비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산
Figure 112019116323156-pct00095
단계 1에서 중간체 산 1 대신에 중간체 산 19(1 당량)를 사용하였다는 것만 제외하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. ESI+: M+1: 460. ESI-: M-1: 458.
실시예 38: 2 -(3- (4-플루오로-1-(4-요오도벤질) -1 H -인돌-7- 카르복사미도 ) 비시클로[1.1.1]펜탄 -1-일)아세트산
Figure 112019116323156-pct00096
단계 1에서 중간체 산 1 대신에 중간체 산 20(1 당량)을 사용하였다는 것만 제외하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. ESI+: M+1: 519. ESI-: M-1: 517.
실시예 39: 2 -(3- (4-플루오로-1- (4-(피리딘-4-일) 벤질 )-1 H -인돌-7- 카르복사미도 )비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산
Figure 112019116323156-pct00097
2-(3-(4-플루오로-1-(4-요오도벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1. 1]펜탄-1-일)아세트산(1 당량, 실시예 38), 4-피리디닐보론산(3 당량), 및 XPhos-팔라듐 3세대 전촉매 착물(0.1 당량)을 디옥산(0.14M) 중에서 조합하였다. 생성된 황색 용액을 15분 동안 질소 스트림을 사용하여 표면 아래 퍼징을 통해 산소제거 하였다. 그 후, 인산 칼륨(3 당량 2 N 수용액)을 반응 혼합물에 첨가하고 생성된 2 상 용액을 추가의 15분 동안 질소 스트림으로 표면 아래 퍼징을 통해 추가로 산소제거 하였다. 그 후 반응 용기를 단단히 밀봉하고 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 RT로 냉각하고 그 후 직접 rpHPLC(C18, 9:1(v/v) H2O: MeCN + 0.1 % 포름산 ~ MeCN + 0.1 % 포름산)를 수행하였다. 생성물과 함께 분획을 조합하고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 황백색 고체(53 % 수율)로서 수득하였다. ESI+: M+1: 470. ESI-: M-1: 468.
실시예 40: 2 -(3- (4-플루오로-1- (4- 모르폴리노벤질 )-1 H -인돌-7- 카르복사미도 )비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산
Figure 112019116323156-pct00098
2-(3-(4-플루오로-1-(4-요오도벤질)-1H-인돌-7-카르복사미도)비시클로[1.1. 1]펜탄-1-일)아세트산(1 당량, 실시예 38), 모르폴린(2 당량), RuPhos-팔라듐 2 세대 전촉매 착물(0.05 당량) 및 소듐 tert-펜톡시드(2.5 당량)를 디옥산(0.055 M) 중에서 조합하였다. 생성된 등적색(orange-red) 현탁액을 15분 동안 질소 스트림으로 표면 아래 퍼징을 통해 산소 제거하였다. 그 후 반응 용기를 단단히 밀봉하고 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 RT로 냉각하고 그 후 직접 rpHPLC(C18, 9:1(v/v) H2O:MeCN + 0.1 % 포름산 ~ MeCN + 0.1 % 포름산)를 수행하였다. 생성물과 함께 분획을 조합하고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 황백색 고체(53 % 수율)로서 수득하였다. ESI+: M+1: 478. ESI-: M-1:476.
상기 기재된 실시양태는 단지 예시적인 것으로 의도되며, 당업자는 특정 화합물, 물질 및 절차의 많은 등가물을 일상적인 실험만을 사용하여 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 모든 등가물은 청구된 주제의 범위 내에 있는 것으로 간주되며 첨부된 청구범위에 포함된다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 또는 입체 이성질체의 라세미 혼합물:

    식 중,
    Ar은 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, CN, ORb, SF5, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 아릴이고;
    W는 C(=O)OR5, NHC(=O)NHSO2Rb, 1H-테트라졸, 또는 C(=O)NHS(=O)2Rb이고;
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 독립적으로 N 또는 CRa이고, 여기서 X1, X2, X3, X4 및 X5 중 2개 이하는 N이고;
    Y는 결합 또는 (CH2)n이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    R5는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    Ra는 H, C1-C6 알킬, 또는 할로겐이고;
    Rb는 C1-C6 알킬, 아릴, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, Ar은 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, CN, ORb, SF5, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 또는 입체 이성질체의 라세미 혼합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 C-Ra이거나, 또는 X1, X2, X3, X4 및 X5 중 하나는 N이며, 나머지는 각각 독립적으로 C-Ra인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 또는 입체 이성질체의 라세미 혼합물.
  4. 제3항에 있어서, 각각의 X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 C-Ra인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 또는 입체 이성질체의 라세미 혼합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, Ra가 H인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 또는 입체 이성질체의 라세미 혼합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, W가 CO2H 또는 1H-테트라졸인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 또는 입체 이성질체의 라세미 혼합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y가 결합인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 또는 입체 이성질체의 라세미 혼합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y가 -CH2-인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 또는 입체 이성질체의 라세미 혼합물.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 또는 입체 이성질체의 라세미 혼합물:

    식 중,
    Ar은 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, CN, ORb, SF5, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 독립적으로 C-Ra이거나, X1, X2, X3, X4 및 X5 중 하나는 N이고, 나머지는 각각 독립적으로 C-Ra이고;
    W는 CO2H 또는 1H-테트라졸이고;
    Y는 결합 또는 -CH2-이고;
    n은 1 또는 2이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬이고;
    Ra는 H 또는 할로겐이다.
  10. 제9항에 있어서, Y가 결합이고, n은 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 또는 입체 이성질체의 라세미 혼합물.
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 또는 입체 이성질체의 라세미 혼합물:

    식 중,
    Ar은 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, CN, ORb, SF5, 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 독립적으로 C-Ra이거나, X1, X2, X3, X4 및 X5 중 하나는 N이고, 나머지는 각각 독립적으로 C-Ra이고;
    W는 CO2H 또는 1H-테트라졸이고;
    n은 1 또는 2이고;
    R4는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬이고;
    Ra는 H 또는 할로겐이다.
  12. 제11항에 있어서, n이 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 또는 입체 이성질체의 라세미 혼합물.
  13. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ic 또는 Id를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 또는 입체 이성질체의 라세미 혼합물:

    식 중,
    각각의 X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 C-Ra이거나, 또는 X1, X2, X3, X4 및 X5 중 하나는 N이며, 나머지는 각각 독립적으로 C-Ra이고;
    Ra는 H 또는 할로겐이고;
    Rd는 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, CN, ORb, SF5, 또는 C1-C6 할로알킬이다.
  14. 제13항에 있어서, 각각의 X1, X2, X3, X4 및 X5는 CH이거나; 또는 X1, X2, X3, X4 및 X5 중 하나는 C-Ra이며, 나머지는 CH이고, Ra는 할로겐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 또는 입체 이성질체의 라세미 혼합물.
  15. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 염의 용매화물:

    .
  16. 암의 치료에 사용하기 위한, 제1항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 염의 용매화물, 수화물, 단일 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 또는 입체 이성질체의 라세미 혼합물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 암이 교모세포종, 골암(bone cancer), 두경부암, 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 선암종, 구강암(oral cancer), 식도암, 위암(gastric cancer), 장암(intestinal cancer), 결장암(colon cancer), 방광암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 췌장암, 난소암, 자궁경부암(cervical cancer), 폐암, 유방암 및 전립선암으로부터 선택되는 약학 조성물.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 암이 결장암, 방광암, 간세포 암종, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 유방암 및 전립선암으로부터 선택되는 약학 조성물.
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