JP7282743B2 - 複素環化合物 - Google Patents
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Description
Cyclin-dependent kinase 12 (CDK12)はCDK familyに属するセリン/スレオニンキナーゼで、Cyclin Kと結合することで活性体となって下流にシグナルを伝達する。DNAが持つ遺伝情報をメッセンジャーRNA(mRNA)へコピーする段階を「転写」と呼ぶが、CDK12は主にこの転写反応に関わり種々の遺伝子の発現量を調節すると考えられている(非特許文献1)。CDK12はRNA polymerase IIのC末端部位にある2番目のセリン(Ser2)をリン酸化することで、mRNAの転写反応を伸長させる(非特許文献2)。特に遺伝子長が長い遺伝子の転写伸長反応に関わっているとされており、BRCA1、ATM、FANCD2遺伝子などの発現に影響を及ぼす(非特許文献3)。これら遺伝子はいずれもDNA損傷応答 (DDR)に関わる遺伝子群であり、主にDNA修復機構を介したゲノムDNAの安定性の維持に関わっている。CDK12を阻害するとDDR関連遺伝子の発現が減少することで、DNA修復反応が抑制される。このことから、DNA損傷を受けた癌細胞のDNAが修復できなくなり、癌細胞の増殖および生存を抑制することができると考えられる。特に、DNA修復に関わるPARPに対する阻害とCDK12を共に阻害すると、DNA修復反応が完全に抑制され、合成致死作用により癌細胞へ細胞死を誘導することが示されている (非特許文献4)。以上より、CDK12を阻害する作用は癌の予防および治療に極めて有用である。
特許文献2には、殺節足動物剤、殺真菌剤等として有用な化合物として、下記化合物が開示されている。
非特許文献5には、下記化合物が開示されている。
特許文献4には、CDK7阻害作用を有し(CDK7、CDK12および/またはCDK13も選択的に阻害し得る)、癌、炎症性疾患等の治療に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。
特許文献5には、CDK9(CDK1~9)阻害作用を有し、癌、炎症、HIV等の治療に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。
特許文献6には、CDK9(CDK1~9)阻害作用を有し、癌等の治療に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。
特許文献7には、CDK9(CDK1~9)阻害作用を有し、癌、炎症、HIV等の治療に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。
特許文献8には、ケモカインレセプターCXCR3、CXCR4阻害作用を有し、癌、炎症等の治療に有用な化合物として、下記化合物が開示されている。
非特許文献8には、選択的サイクリン依存性キナーゼ12(CDK12)阻害剤として、下記化合物が開示されている。
すなわち、本発明は以下の通りである。
[1]式(I):
Xは、CHまたはNを示し;
R1は、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいC6-14アリール基、置換されていてもよい複素環基、または-NR2R3を示し;
R2は、水素原子または置換基を示し;
R3は、置換基を示し;
環Aは、さらに置換されていてもよい芳香環を示し;
環Bは、さらに置換されていてもよいシクロヘキサン環を示し;
環Cは、さらに置換されていてもよい6員の含窒素芳香族複素環を示す。)
で表される化合物またはその塩(本明細書中、「化合物(I)」と略記する場合がある)。
[3]環Cが、さらに置換されていてもよいピリミジン環である(すなわち、XがNである。)、[1]記載の化合物。
[4]環Aが、さらに置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素環である、[3]記載の化合物。
[5]環Aが、さらに置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環である、[3]記載の化合物。
環Aが、それぞれ(1)ハロゲン原子、(2)シアノ基、(3)ヒドロキシ基、(4)置換されていてもよいC1-6アルキル基、(5)置換されていてもよいC2-6アルケニル基、(6)置換されていてもよいC6-14アリール基、(7)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(8)置換されていてもよいアミノ基、(9)カルボキシ基、(10)置換されていてもよいカルバモイル基、(11)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、スピロ環構造のものを含む)および(12)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1~5個の置換基でさらに置換されていてもよい、C6-14芳香族炭化水素環または5ないし14員芳香族複素環であり;
環Bが、さらに置換されていないシクロヘキサン環であり;
環Cが、それぞれ(1)ハロゲン原子、(2)シアノ基、(3)置換されていてもよいC1-6アルキル基、(4)置換されていてもよいC6-14アリール基、(5)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(6)置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基、(7)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環オキシ基、(8)置換されていてもよいアミノ基、(9)置換されていてもよいカルバモイル基、(10)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む)および(11)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1~3個の置換基でさらに置換されていてもよい、ピリジン環(すなわち、XがCHである。)またはピリミジン環(すなわち、XがNである。)である、
[1]記載の化合物。
環Aが、それぞれ(1)ハロゲン原子、(2)シアノ基、(3)ヒドロキシ基、(4)(a)ハロゲン原子、(b)C1-6アルコキシ基および(c)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(5)C2-6アルケニル基、(6)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ基、(c)C1-6アルコキシ基および(d)カルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基、(7)C1-6アルコキシ基、(8)(a)1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(b)シアノ基およびC1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基および(c)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(9)カルボキシ基、(10)C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、(11)(a)オキソ基、(b)シアノ基、(c)C1-6アルキル基、(d)C1-6アルコキシ基、(e)C1-6アルキル-カルボニル基、(f)カルバモイル基、(g)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基および(h)C1-6アルキルスルホニル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、スピロ環構造のものを含む)および(12)(a)オキソ基、(b)ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、カルバモイル基、3ないし14員非芳香族複素環基および5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(c)C1-6アルコキシ基、(d)アミノ基、(e)カルボキシ基、(f)C1-6アルコキシ-カルボニル基、(g)カルバモイル基および(h)3ないし14員非芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1~5個の置換基でさらに置換されていてもよい、C6-14芳香族炭化水素環または5ないし14員芳香族複素環であり;
環Bが、さらに置換されていないシクロヘキサン環であり;
環Cが、それぞれ(1)ハロゲン原子、(2)シアノ基、(3)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(4)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ基、(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(e)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基、(f)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基、(g)C1-6アルキル-カルボニル基、(h)カルバモイル基、(i)スルファモイル基および(j)3ないし14員非芳香族複素環スルホニル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基、(5)(a)ハロゲン原子および(b)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(6)1ないし3個のC1-6アルキルスルホニル基で置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基、(7)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基、(8)(a)(i)ハロゲン原子、(ii)ヒドロキシ基、(iii)シアノ基、(iv)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、(v)C1-6アルキルスルホニル基およびスルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基、(vi)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(vii)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基、(viii)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基、(ix)カルバモイル基、(x)C1-6アルキルスルホニル基、(xi)オキソ基およびC1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基および(xii)C1-6アルキル基、C3-10シクロアルキル基および(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-スルホニル)アミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(b)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基および1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(該C3-10シクロアルキル基は、スピロ環構造のものを含む)、(c)1ないし3個のC1-6アルキルスルホニル基で置換されていてもよいC6-14アリール基、(d)C3-10シクロアルキル-カルボニル基、(e)オキソ基、ヒドロキシ基およびC1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む)および(f)5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(9)カルバモイル基、(10)(a)オキソ基、(b)ハロゲン原子、(c)ヒドロキシ基、(d)シアノ基、(e)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(f)C3-10シクロアルキル基、(g)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(h)C1-6アルキル-カルボニル基、(i)カルバモイル基、(j)C1-6アルキルスルホニル基、(k)(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ基、(l)ジメチル(オキシド)-λ6-スルファニリデンアミノ基および(m)メチルイミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む)および(11)(a)オキソ基、(b)ヒドロキシ基、(c)シアノ基、(d)ハロゲン原子、(e)ヒドロキシ基、ハロゲン原子、C3-10シクロアルキル基、C6-14アリール基、C1-6アルコキシ-カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(f)C1-6アルコキシ基、(g)C1-6アルコキシ-カルボニル基、(h)C1-6アルキルスルホニル基および(i)3ないし14員非芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1~3個の置換基でさらに置換されていてもよい、ピリジン環(すなわち、XがCHである。)またはピリミジン環(すなわち、XがNである。)である、
[1]記載の化合物。
環Aが、それぞれ(a)オキソ基、(b)C1-6アルキル基および(c)C1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1~5個の置換基でさらに置換されていてもよい、C6-14芳香族炭化水素環または5ないし14員芳香族複素環であり;
環Bが、さらに置換されていないシクロヘキサン環であり;
環Cが、(1)シアノ基、(2)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(3)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基、(4)(a)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基および(b)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(5)(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基および(c)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む)および(6)(a)シアノ基、(b)ハロゲン原子、(c)C1-6アルキル基および(d)C1-6アルキルスルホニル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1~3個の置換基でさらに置換されていてもよいピリミジン環(すなわち、XがNである。)である、
[1]記載の化合物。
環Aが、それぞれ(1)ハロゲン原子、(2)シアノ基、(3)ヒドロキシ基、(4)置換されていてもよいC1-6アルキル基、(5)置換されていてもよいC2-6アルケニル基、(6)置換されていてもよいC6-14アリール基、(7)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(8)置換されていてもよいアミノ基、(9)カルボキシ基、(10)置換されていてもよいカルバモイル基、(11)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、スピロ環構造のものを含む)および(12)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1~5個の置換基でさらに置換されていてもよい、C6-14芳香族炭化水素環または5ないし14員芳香族複素環であり;
環Bが、さらに置換されていないシクロヘキサン環であり;
環Cが、それぞれ(1)ハロゲン原子、(2)シアノ基、(3)置換されていてもよいC1-6アルキル基、(4)置換されていてもよいC6-14アリール基、(5)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(6)置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基、(7)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環オキシ基、(8)置換されていてもよいアミノ基、(9)置換されていてもよいカルバモイル基、(10)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む)および(11)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1~3個の置換基でさらに置換されていてもよい、ピリジン環(すなわち、XがCHである。)またはピリミジン環(すなわち、XがNである。)である、
[1]記載の化合物。
環Aが、それぞれ(1)ハロゲン原子、(2)(a)ハロゲン原子および(b)C3-10シクロアルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(3)(a)ハロゲン原子、(b)C1-6アルコキシ基および(c)C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(4)C1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、(5)3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、スピロ環構造のものを含む)および(6)(a)オキソ基、(b)ハロゲン原子、C3-10シクロアルキル基および3ないし14員非芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(c)C3-10シクロアルキル基、(d)C1-6アルコキシ基、(e)アミノ基、(f)カルボキシ基、(g)C1-6アルコキシ-カルボニル基および(h)3ないし14員非芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1~5個の置換基でさらに置換されていてもよい、C6-14芳香族炭化水素環または5ないし14員芳香族複素環であり;
環Bが、さらに置換されていないシクロヘキサン環であり;
環Cが、それぞれ(1)ハロゲン原子、(2)シアノ基、(3)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(4)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ基、(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(e)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基、(f)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基、(g)C1-6アルキル-カルボニル基、(h)カルバモイル基、(i)スルファモイル基および(j)3ないし14員非芳香族複素環スルホニル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基、(5)(a)ハロゲン原子、(b)3ないし14員非芳香族複素環基および(c)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(6)1ないし3個のC1-6アルキルスルホニル基で置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基、(7)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環オキシ基、(8)(a)(i)ハロゲン原子、(ii)ヒドロキシ基、(iii)シアノ基、(iv)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、(v)C1-6アルキルスルホニル基およびスルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基、(vi)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(vii)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基、(viii)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基、(ix)カルバモイル基、(x)C1-6アルキルスルホニル基、(xi)オキソ基およびC1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基および(xii)C1-6アルキル基、C3-10シクロアルキル基および(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-スルホニル)アミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(b)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基および1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(該C3-10シクロアルキル基は、スピロ環構造のものを含む)、(c)1ないし3個のC1-6アルキルスルホニル基で置換されていてもよいC6-14アリール基、(d)C3-10シクロアルキル-カルボニル基、(e)オキソ基、ヒドロキシ基およびC1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む)および(f)5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(9)カルバモイル基、(10)(a)オキソ基、(b)ハロゲン原子、(c)ヒドロキシ基、(d)シアノ基、(e)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(f)C3-10シクロアルキル基、(g)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(h)C1-6アルキル-カルボニル基、(i)カルバモイル基、(j)C1-6アルキルスルホニル基、(k)(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ基、(l)ジメチル(オキシド)-λ6-スルファニリデンアミノ基および(m)メチルイミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む)および(11)(a)オキソ基、(b)ヒドロキシ基、(c)シアノ基、(d)ハロゲン原子、(e)ヒドロキシ基、ハロゲン原子、C3-10シクロアルキル基、C6-14アリール基、C1-6アルコキシ-カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(f)C3-10シクロアルキル基、(g)C1-6アルコキシ基、(h)C1-6アルコキシ-カルボニル基、(i)C1-6アルキルスルホニル基および(j)3ないし14員非芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1~3個の置換基でさらに置換されていてもよいピリミジン環(すなわち、XがNである。)である、
[1]記載の化合物。
環Aが、それぞれ(a)オキソ基、(b)C1-6アルキル基および(c)C1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1~5個の置換基でさらに置換されていてもよい、C6-14芳香族炭化水素環または5ないし14員芳香族複素環であり;
環Bが、さらに置換されていないシクロヘキサン環であり;
環Cが、(1)シアノ基、(2)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(3)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基、(4)(a)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基および(b)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(5)(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基および(c)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む)および(6)(a)シアノ基、(b)ハロゲン原子、(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基および(d)C1-6アルキルスルホニル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1~3個の置換基でさらに置換されていてもよいピリミジン環(すなわち、XがNである。)である、
[1]記載の化合物。
[12][1]記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
[13]CDK12阻害薬である、[12]記載の医薬。
[14]癌の予防または治療薬である、[12]記載の医薬。
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「C1-12アルキル基」としては、例えば、上記の「C1-6アルキル基」に加え、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2-ブロモエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、2,2―ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4-トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5-トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6-トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「C2-6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、3-ヘキセニル、5-ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「C2-6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、4-メチル-2-ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC3-10シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC3-10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、2,2-ジフルオロシクロプロピル、2,3-ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリール基」としては、例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントリル、2-アントリル、9-アントリルが挙げられる。
本明細書中、「C7-16アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4-トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4-トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキル-カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2-メチルプロパノイル、ペンタノイル、3-メチルブタノイル、2-メチルブタノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル-カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルコキシ-カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリール-カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「C7-16アラルキル-カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「5ないし14員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4-トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、1-ナフチルスルホニル、2-ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」(「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む)としては、例えば、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基、C6-14アリール基、C7-16アラルキル基が挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(7)C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフトキシ)、
(8)C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1-6アルキル-カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(12)C6-14アリール-カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1-ナフトイルオキシ、2-ナフトイルオキシ)、
(13)C1-6アルコキシ-カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6-14アリール-カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基、
(23)ホルミル基、
(24)カルボキシ基、
(25)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、
(26)C6-14アリール-カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(30)C6-14アリールオキシ-カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1-ナフチルオキシカルボニル、2-ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、
(35)C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、
(39)C6-14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、
(42)C6-14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1-ナフチルスルフィニル、2-ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ)、
(46)モノ-またはジ-C6-14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7-16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ)、
(51)(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ基(例、N-アセチル-N-メチルアミノ)、
(52)C6-14アリール-カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7-16アラルキルオキシ-カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1-6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、
(58)C2-6アルケニル基、
(59)C2-6アルキニル基、
(60)C3-10シクロアルキル基、
(61)C3-10シクロアルケニル基、及び
(62)C6-14アリール基。
本明細書中、「複素環基」(「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの5ないし6員単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3-b]チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H-インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3-b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H-キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ-β-カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
また、「アシル基」としては、炭化水素-スルホニル基、複素環-スルホニル基、炭化水素-スルフィニル基、複素環-スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素-スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環-スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素-スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環-スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、C1-6アルキル-カルボニル基、C2-6アルケニル-カルボニル基(例、クロトノイル)、C3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル)、C3-10シクロアルケニル-カルボニル基(例、2-シクロヘキセンカルボニル)、C6-14アリール-カルボニル基、C7-16アラルキル-カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、C6-14アリールオキシ-カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、チオカルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、N-エチル-N-メチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、C1-6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、C1-6アルキルスルホニル基、C6-14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ-またはジ-C1-6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ-またはジ-(ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル)アミノ基(例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ-またはジ-C2-6アルケニルアミノ基(例、ジアリルアミノ)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ)、モノ-またはジ-C6-14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、モノ-またはジ-C7-16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ-またはジ-(ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル)-カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ-またはジ-5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ-またはジ-3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ-またはジ-C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル)アミノ基(例、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル)アミノ基(例、ベンジルカルバモイルアミノ)、C1-6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C6-14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ)、(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ基(例、N-アセチル-N-メチルアミノ)、(C1-6アルキル)(C6-14アリール-カルボニル)アミノ基(例、N-ベンゾイル-N-メチルアミノ)が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-カルバモイル基(例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-カルバモイル基(例、ベンゾイルカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、N-エチル-N-メチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-チオカルバモイル基(例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-チオカルバモイル基(例、ベンゾイルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N-エチル-N-メチルスルファモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-スルファモイル基(例、ジアリルスルファモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-スルファモイル基(例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-スルファモイル基(例、フェニルスルファモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-スルファモイル基(例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-スルファモイル基(例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-スルファモイル基(例、ベンゾイルスルファモイル)、5ないし14員芳香族複素環スルファモイル基(例、ピリジルスルファモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニルオキシ基(例、アリルオキシ、2-ブテニルオキシ、2-ペンテニルオキシ、3-ヘキセニルオキシ)、C3-10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ)、C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、C1-6アルキル-カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、C6-14アリール-カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ)、C7-16アラルキル-カルボニルオキシ基(例、ベンジルカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ピペリジニルカルボニルオキシ)、C1-6アルコキシ-カルボニルオキシ基(例、tert-ブトキシカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、カルバモイルオキシ基、C1-6アルキル-カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ)、C7-16アラルキル-カルバモイルオキシ基(例、ベンジルカルバモイルオキシ)、C1-6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ)、C6-14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル(-SH)基、C1-6アルキルチオ基、C2-6アルケニルチオ基(例、アリルチオ、2-ブテニルチオ、2-ペンテニルチオ、3-ヘキセニルチオ)、C3-10シクロアルキルチオ基(例、シクロヘキシルチオ)、C6-14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)、C7-16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、C1-6アルキル-カルボニルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、C6-14アリール-カルボニルチオ基(例、ベンゾイルチオ)、5ないし14員芳香族複素環チオ基(例、ピリジルチオ)、ハロゲン化チオ基(例、ペンタフルオロチオ)が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ-C1-6アルキルシリル基(例、トリメチルシリル、tert-ブチル(ジメチル)シリル)が挙げられる。
本明細書中、「C6-14芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト[2,3-b]チオフェン、フェノキサチイン、インド-ル、イソインドール、1H-インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β-カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環が挙げられる。
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト[2,3-b]チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、4H-キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ-β-カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
R1は、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいC6-14アリール基、置換されていてもよい複素環基、または-NR2R3を示し;R2は、水素原子または置換基を示し;R3は、置換基を示す。
R1で示される「置換されていてもよいC1-6アルキル基」の「置換基」としては、置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピリジル)が挙げられる。
R1で示される「置換されていてもよいC1-6アルコキシ基」の「置換基」としては、置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピリジル)が挙げられる。
R1で示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、3ないし14員非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル)が挙げられ、その「置換基」としては、置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)が挙げられる。
R2で示される「置換基」としては、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)が挙げられる。
R3で示される「置換基」としては、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、ネオペンチル)、置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)が挙げられる。
(1)置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)および置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピリジル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、(2)置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)および置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピリジル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(3)置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、(4)置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル)または(5)-NR2R3[R2は、水素原子または置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)であり、R3は、(i)置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)および置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、フリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、ネオペンチル)または(ii)置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)である。]である。
(1)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)および5ないし14員芳香族複素環基(例、ピリジル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、(2)C6-14アリール基(例、フェニル)および5ないし14員芳香族複素環基(例、ピリジル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(3)C6-14アリール基(例、フェニル)、(4)1ないし3個のC6-14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル)または(5)-NR2R3[R2は、水素原子または1ないし3個のC6-14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)であり、R3は、(i)(a)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、(b)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、シアノ基、C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)およびC1-6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、(c)3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)および(d)C1-6アルキル基(例、メチル)およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、フリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、ネオペンチル)または(ii)C6-14アリール基(例、フェニル)である。]である。
(1)C6-14アリール基(例、フェニル)、C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)および5ないし14員芳香族複素環基(例、ピリジル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、(2)C6-14アリール基(例、フェニル)および5ないし14員芳香族複素環基(例、ピリジル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)または(3)-NR2R3[R2は、水素原子であり、R3は、(a)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)および(b)5ないし14員芳香族複素環基(例、ピリジル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)である。]である。
環Aで示される「さらに置換されていてもよい芳香環」の「芳香環」としては、C6-14芳香族炭化水素環(例、ベンゼン環)、5ないし14員芳香族複素環(例、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環)が挙げられる。
環Aで示される「さらに置換されていてもよい芳香環」の「芳香環」は、置換可能な位置において1~5個(好ましくは1~3個、より好ましくは1~2個)の置換基でさらに置換されていてもよい。このような置換基としては、例えば、上記「置換基」が挙げられる。
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)シアノ基、(3)ヒドロキシ基、(4)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、(5)置換されていてもよいC2-6アルケニル基(例、エテニル、2-プロペニル)、(6)置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、(7)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(8)置換されていてもよいアミノ基、(9)カルボキシ基、(10)置換されていてもよいカルバモイル基、(11)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、スピロ環構造のものを含む;例、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラゾロピリジル、オキサアザスピロ[3.5]ノニル)または(12)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル)である。
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)シアノ基、(3)ヒドロキシ基、(4)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(b)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)および(c)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、(5)C2-6アルケニル基(例、エテニル、2-プロペニル)、(6)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(b)シアノ基、(c)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)および(d)カルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、(7)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(8)(a)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、エチル)、(b)シアノ基およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)および(c)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル、ピリジル)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(9)カルボキシ基、(10)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、(11)(a)オキソ基、(b)シアノ基、(c)C1-6アルキル基(例、メチル)、(d)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(e)C1-6アルキル-カルボニル(例、メチルカルボニル)、(f)カルバモイル基、(g)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)および(h)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、スピロ環構造のものを含む;例、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラゾロピリジル、オキサアザスピロ[3.5]ノニル)または(12)(a)オキソ基、(b)ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、カルバモイル基、3ないし14員非芳香族複素環基(例、モルホリニル)および5ないし14員芳香族複素環基(例、ピリジル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル)、(c)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(d)アミノ基、(e)カルボキシ基、(f)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、(g)カルバモイル基および(h)3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル)である。
(a)オキソ基、(b)C1-6アルキル基(例、メチル)および(c)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル)である。
それぞれ(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)シアノ基、(3)ヒドロキシ基、(4)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、(5)置換されていてもよいC2-6アルケニル基(例、エテニル、2-プロペニル)、(6)置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、(7)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(8)置換されていてもよいアミノ基、(9)カルボキシ基、(10)置換されていてもよいカルバモイル基、(11)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、スピロ環構造のものを含む;例、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラゾロピリジル、オキサアザスピロ[3.5]ノニル)および(12)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル)から選ばれる1~5個(好ましくは1~3個、より好ましくは1~2個)の置換基でさらに置換されていてもよい、C6-14芳香族炭化水素環(例、ベンゼン環)または5ないし14員芳香族複素環(例、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環)である。
それぞれ(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)シアノ基、(3)ヒドロキシ基、(4)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(b)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)および(c)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、(5)C2-6アルケニル基(例、エテニル、2-プロペニル)、(6)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(b)シアノ基、(c)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)および(d)カルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、(7)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(8)(a)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、エチル)、(b)シアノ基およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)および(c)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル、ピリジル)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(9)カルボキシ基、(10)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、(11)(a)オキソ基、(b)シアノ基、(c)C1-6アルキル基(例、メチル)、(d)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(e)C1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)、(f)カルバモイル基、(g)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)および(h)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、スピロ環構造のものを含む;例、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラゾロピリジル、オキサアザスピロ[3.5]ノニル)および(12)(a)オキソ基、(b)ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、カルバモイル基、3ないし14員非芳香族複素環基(例、モルホリニル)および5ないし14員芳香族複素環基(例、ピリジル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル)、(c)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(d)アミノ基、(e)カルボキシ基、(f)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、(g)カルバモイル基および(h)3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル)から選ばれる1~5個(好ましくは1~3個、より好ましくは1~2個)の置換基でさらに置換されていてもよい、C6-14芳香族炭化水素環(例、ベンゼン環)または5ないし14員芳香族複素環(例、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環)である。
それぞれ(a)オキソ基、(b)C1-6アルキル基(例、メチル)および(c)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル)から選ばれる1~5個(好ましくは1~3個、より好ましくは1~2個)の置換基でさらに置換されていてもよい、C6-14芳香族炭化水素環(例、ベンゼン環)または5ないし14員芳香族複素環(例、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環)である。
環Bで示される「さらに置換されていてもよいシクロヘキサン環」の「シクロヘキサン環」は、置換可能な位置において1~5個(好ましくは1~3個、より好ましくは1~2個)の置換基でさらに置換されていてもよい。このような置換基としては、例えば、上記「置換基」が挙げられる。
環Bは、好ましくは、さらに置換されていないシクロヘキサン環である。
環Cで示される「さらに置換されていてもよい6員の含窒素芳香族複素環」の「6員の含窒素芳香族複素環」とは、ピリジン環(すなわち、XがCHを示す。)またはピリミジン環(すなわち、XがNを示す。)である。
環Cで示される「さらに置換されていてもよい6員の含窒素芳香族複素環」の「6員の含窒素芳香族複素環」は、置換可能な位置(但し、XがCHを示す場合、該CHは無置換)において1~3個(好ましくは1~2個)の置換基でさらに置換されていてもよい。このような置換基としては、例えば、上記「置換基」が挙げられる。
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、(2)シアノ基、(3)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(4)置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、(5)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(6)置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、(7)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、オキセタニルオキシ)、(8)置換されていてもよいアミノ基、(9)置換されていてもよいカルバモイル基、(10)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む;例、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼパニル、チアゼパニル、ピロリジニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロイミダゾピラジニル、ジヒドロチアゾロピリジル、ジヒドロトリアゾロピラジニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロナフチリジル、ジヒドロキナゾリル、ジヒドロピリドオキサジニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロトリアゾロピラジニル、オキサゾリジニル、ジヒドロピロロピリジル、チアジアニル、ヘキサヒドロピロロピロリル、オクタヒドロピロロピリジル、アザビシクロ[3.2.1]オクチル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、オキサアザスピロ[3.5]ノニル、ジアザスピロ[4.5]デシル、ジアザスピロ[3.5]ノニル、オキサアザスピロ[5.5]ウンデシル、オキサアザスピロ[4.5]デシル、ジアザスピロ[4.4]ノニル、ジアザスピロ[3.4]オクチル、アザスピロ[2.4]ヘプチル、オキサアザスピロ[3.4]オクチル、チアアザスピロ[4.5]デシル、オキサアザスピロ[4.4]ノニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプチル、ジオキサアザスピロ[3.5]ノニル、オキサジアザスピロ[4.5]デセニル、オキサジアザスピロ[4.6]ウンデセニル、オキサジアザスピロ[3.4]オクチル、オキサジアザスピロ[4.4]ノネニル、オキサジアザスピロ[3.4]オクテニル)または(11)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロピリジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾオキサジアゾリル)である。
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、(2)シアノ基、(3)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(4)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、(b)シアノ基、(c)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(d)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(e)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)、(f)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ)、(g)C1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)、(h)カルバモイル基、(i)スルファモイル基および(j)3ないし14員非芳香族複素環スルホニル基(例、モルホリニルスルホニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、(5)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)および(b)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、tert-ブチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、オキサゾリル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(6)1ないし3個のC1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル)で置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、(7)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、オキセタニルオキシ)、(8)(a)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(ii)ヒドロキシ基、(iii)シアノ基、(iv)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、(v)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)およびスルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、(vi)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、(vii)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)、(viii)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ)、(ix)カルバモイル基、(x)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、(xi)オキソ基およびC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、オキセタニル、チエタニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル)および(xii)C1-6アルキル基(例、メチル、tert-ブチル)、C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)および(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-スルホニル)アミノ基(例、N-メチルスルホニル-N-メチルアミノ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ネオペンチル、1,2-ジメチルプロピル)、(b)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ヒドロキシ基、1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)および1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(該C3-10シクロアルキル基は、スピロ環構造のものを含む;例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、スピロ[2.2]ペンチル)、(c)1ないし3個のC1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、(d)C3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)、(e)オキソ基、ヒドロキシ基およびC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む;例、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロピラニル、オキサビシクロ[2.2.1]へプチル、アザスピロ[2.4]へプチル、オキサビシクロ[4.2.0]オクチル)および(f)5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(9)カルバモイル基、(10)(a)オキソ基、(b)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(c)ヒドロキシ基、(d)シアノ基、(e)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ヒドロキシ基およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、(f)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、(g)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(h)C1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)、(i)カルバモイル基、(j)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル)、(k)(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ基(例、N-アセチル-N-エチルアミノ)、(l)ジメチル(オキシド)-λ6-スルファニリデンアミノ基および(m)メチルイミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む;例、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼパニル、チアゼパニル、ピロリジニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロイミダゾピラジニル、ジヒドロチアゾロピリジル、ジヒドロトリアゾロピラジニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロナフチリジル、ジヒドロキナゾリル、ジヒドロピリドオキサジニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロトリアゾロピラジニル、オキサゾリジニル、ジヒドロピロロピリジル、チアジアニル、ヘキサヒドロピロロピロリル、オクタヒドロピロロピリジル、アザビシクロ[3.2.1]オクチル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、オキサアザスピロ[3.5]ノニル、ジアザスピロ[4.5]デシル、ジアザスピロ[3.5]ノニル、オキサアザスピロ[5.5]ウンデシル、オキサアザスピロ[4.5]デシル、ジアザスピロ[4.4]ノニル、ジアザスピロ[3.4]オクチル、アザスピロ[2.4]ヘプチル、オキサアザスピロ[3.4]オクチル、チアアザスピロ[4.5]デシル、オキサアザスピロ[4.4]ノニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプチル、ジオキサアザスピロ[3.5]ノニル、オキサジアザスピロ[4.5]デセニル、オキサジアザスピロ[4.6]ウンデセニル、オキサジアザスピロ[3.4]オクチル、オキサジアザスピロ[4.4]ノネニル、オキサジアザスピロ[3.4]オクテニル)または(11)(a)オキソ基、(b)ヒドロキシ基、(c)シアノ基、(d)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(e)ヒドロキシ基、ハロゲン原子(例、フッ素原子)、C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、C6-14アリール基(例、フェニル)、C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル)およびカルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、(f)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(g)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、(h)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)および(i)3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロピリジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾオキサジアゾリル)である。
(1)シアノ基、(2)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(3)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、オキセタニルオキシ)、(4)(a)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、n-プロピル)および(b)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む;例、オキセタニル)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(5)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(b)ヒドロキシ基および(c)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む;例、アゼチジニル、アゼパニル、オキサアザスピロ[3.4]オクチル)または(6)(a)シアノ基、(b)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(c)C1-6アルキル基(例、メチル)および(d)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、チエニル、ピラゾリル、ピリジル)である。
それぞれ(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、(2)シアノ基、(3)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(4)置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、(5)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(6)置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、(7)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、オキセタニルオキシ)、(8)置換されていてもよいアミノ基、(9)置換されていてもよいカルバモイル基、(10)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む;例、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼパニル、チアゼパニル、ピロリジニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロイミダゾピラジニル、ジヒドロチアゾロピリジル、ジヒドロトリアゾロピラジニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロナフチリジル、ジヒドロキナゾリル、ジヒドロピリドオキサジニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロトリアゾロピラジニル、オキサゾリジニル、ジヒドロピロロピリジル、チアジアニル、ヘキサヒドロピロロピロリル、オクタヒドロピロロピリジル、アザビシクロ[3.2.1]オクチル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、オキサアザスピロ[3.5]ノニル、ジアザスピロ[4.5]デシル、ジアザスピロ[3.5]ノニル、オキサアザスピロ[5.5]ウンデシル、オキサアザスピロ[4.5]デシル、ジアザスピロ[4.4]ノニル、ジアザスピロ[3.4]オクチル、アザスピロ[2.4]ヘプチル、オキサアザスピロ[3.4]オクチル、チアアザスピロ[4.5]デシル、オキサアザスピロ[4.4]ノニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプチル、ジオキサアザスピロ[3.5]ノニル、オキサジアザスピロ[4.5]デセニル、オキサジアザスピロ[4.6]ウンデセニル、オキサジアザスピロ[3.4]オクチル、オキサジアザスピロ[4.4]ノネニル、オキサジアザスピロ[3.4]オクテニル)および(11)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロピリジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾオキサジアゾリル)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個)の置換基でさらに置換されていてもよい、ピリジン環(すなわち、XがCHを示す。)またはピリミジン環(すなわち、XがNを示す。)である。
それぞれ(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、(2)シアノ基、(3)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(4)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、(b)シアノ基、(c)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(d)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(e)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)、(f)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ)、(g)C1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)、(h)カルバモイル基、(i)スルファモイル基および(j)3ないし14員非芳香族複素環スルホニル基(例、モルホリニルスルホニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、(5)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)および(b)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、tert-ブチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、オキサゾリル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(6)1ないし3個のC1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル)で置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、(7)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、オキセタニルオキシ)、(8)(a)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(ii)ヒドロキシ基、(iii)シアノ基、(iv)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、(v)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)およびスルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、(vi)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、(vii)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)、(viii)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ)、(ix)カルバモイル基、(x)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、(xi)オキソ基およびC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、オキセタニル、チエタニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル)および(xii)C1-6アルキル基(例、メチル、tert-ブチル)、C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)および(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-スルホニル)アミノ基(例、N-メチルスルホニル-N-メチルアミノ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ネオペンチル、1,2-ジメチルプロピル)、(b)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ヒドロキシ基、1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)および1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(該C3-10シクロアルキル基は、スピロ環構造のものを含む;例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、スピロ[2.2]ペンチル)、(c)1ないし3個のC1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、(d)C3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)、(e)オキソ基、ヒドロキシ基およびC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む;例、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロピラニル、オキサビシクロ[2.2.1]へプチル、アザスピロ[2.4]へプチル、オキサビシクロ[4.2.0]オクチル)および(f)5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(9)カルバモイル基、(10)(a)オキソ基、(b)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(c)ヒドロキシ基、(d)シアノ基、(e)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ヒドロキシ基およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、(f)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、(g)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(h)C1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)、(i)カルバモイル基、(j)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル)、(k)(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ基(例、N-アセチル-N-エチルアミノ)、(l)ジメチル(オキシド)-λ6-スルファニリデンアミノ基および(m)メチルイミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む;例、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼパニル、チアゼパニル、ピロリジニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロイミダゾピラジニル、ジヒドロチアゾロピリジル、ジヒドロトリアゾロピラジニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロナフチリジル、ジヒドロキナゾリル、ジヒドロピリドオキサジニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロトリアゾロピラジニル、オキサゾリジニル、ジヒドロピロロピリジル、チアジアニル、ヘキサヒドロピロロピロリル、オクタヒドロピロロピリジル、アザビシクロ[3.2.1]オクチル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、オキサアザスピロ[3.5]ノニル、ジアザスピロ[4.5]デシル、ジアザスピロ[3.5]ノニル、オキサアザスピロ[5.5]ウンデシル、オキサアザスピロ[4.5]デシル、ジアザスピロ[4.4]ノニル、ジアザスピロ[3.4]オクチル、アザスピロ[2.4]ヘプチル、オキサアザスピロ[3.4]オクチル、チアアザスピロ[4.5]デシル、オキサアザスピロ[4.4]ノニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプチル、ジオキサアザスピロ[3.5]ノニル、オキサジアザスピロ[4.5]デセニル、オキサジアザスピロ[4.6]ウンデセニル、オキサジアザスピロ[3.4]オクチル、オキサジアザスピロ[4.4]ノネニル、オキサジアザスピロ[3.4]オクテニル)および(11)(a)オキソ基、(b)ヒドロキシ基、(c)シアノ基、(d)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(e)ヒドロキシ基、ハロゲン原子(例、フッ素原子)、C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、C6-14アリール基(例、フェニル)、C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル)およびカルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、(f)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(g)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、(h)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)および(i)3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロピリジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾオキサジアゾリル)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個)の置換基でさらに置換されていてもよい、ピリジン環(すなわち、XがCHを示す。)またはピリミジン環(すなわち、XがNを示す。)である。
(1)シアノ基、(2)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(3)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、オキセタニルオキシ)、(4)(a)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、n-プロピル)および(b)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む;例、オキセタニル)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(5)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(b)ヒドロキシ基および(c)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む;例、アゼチジニル、アゼパニル、オキサアザスピロ[3.4]オクチル)および(6)(a)シアノ基、(b)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(c)C1-6アルキル基(例、メチル)および(d)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、チエニル、ピラゾリル、ピリジル)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個)の置換基でさらに置換されていてもよいピリミジン環(すなわち、XがNを示す。)である。
[化合物I-1]
R1が、(1)置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)および置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピリジル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、(2)置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)および置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピリジル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(3)置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、(4)置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル)または(5)-NR2R3[R2は、水素原子または置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)であり、R3は、(i)置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)および置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、フリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、ネオペンチル)または(ii)置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)である。]であり;
環Aが、それぞれ(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)シアノ基、(3)ヒドロキシ基、(4)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、(5)置換されていてもよいC2-6アルケニル基(例、エテニル、2-プロペニル)、(6)置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、(7)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(8)置換されていてもよいアミノ基、(9)カルボキシ基、(10)置換されていてもよいカルバモイル基、(11)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、スピロ環構造のものを含む;例、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラゾロピリジル、オキサアザスピロ[3.5]ノニル)および(12)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル)から選ばれる1~5個(好ましくは1~3個、より好ましくは1~2個)の置換基でさらに置換されていてもよい、C6-14芳香族炭化水素環(例、ベンゼン環)または5ないし14員芳香族複素環(例、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環)であり;
環Bが、さらに置換されていないシクロヘキサン環であり;
環Cが、それぞれ(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、(2)シアノ基、(3)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(4)置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、(5)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(6)置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、(7)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、オキセタニルオキシ)、(8)置換されていてもよいアミノ基、(9)置換されていてもよいカルバモイル基、(10)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む;例、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼパニル、チアゼパニル、ピロリジニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロイミダゾピラジニル、ジヒドロチアゾロピリジル、ジヒドロトリアゾロピラジニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロナフチリジル、ジヒドロキナゾリル、ジヒドロピリドオキサジニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロトリアゾロピラジニル、オキサゾリジニル、ジヒドロピロロピリジル、チアジアニル、ヘキサヒドロピロロピロリル、オクタヒドロピロロピリジル、アザビシクロ[3.2.1]オクチル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、オキサアザスピロ[3.5]ノニル、ジアザスピロ[4.5]デシル、ジアザスピロ[3.5]ノニル、オキサアザスピロ[5.5]ウンデシル、オキサアザスピロ[4.5]デシル、ジアザスピロ[4.4]ノニル、ジアザスピロ[3.4]オクチル、アザスピロ[2.4]ヘプチル、オキサアザスピロ[3.4]オクチル、チアアザスピロ[4.5]デシル、オキサアザスピロ[4.4]ノニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプチル、ジオキサアザスピロ[3.5]ノニル、オキサジアザスピロ[4.5]デセニル、オキサジアザスピロ[4.6]ウンデセニル、オキサジアザスピロ[3.4]オクチル、オキサジアザスピロ[4.4]ノネニル、オキサジアザスピロ[3.4]オクテニル)および(11)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロピリジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾオキサジアゾリル)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個)の置換基でさらに置換されていてもよい、ピリジン環(すなわち、XがCHである。)またはピリミジン環(すなわち、XがNである。)である;
化合物(I)。
R1が、(1)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)および5ないし14員芳香族複素環基(例、ピリジル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、(2)C6-14アリール基(例、フェニル)および5ないし14員芳香族複素環基(例、ピリジル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(3)C6-14アリール基(例、フェニル)、(4)1ないし3個のC6-14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル)または(5)-NR2R3[R2は、水素原子または1ないし3個のC6-14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)であり、R3は、(i)(a)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、(b)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、シアノ基、C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)およびC1-6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、(c)3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)および(d)C1-6アルキル基(例、メチル)およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、フリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、ネオペンチル)または(ii)C6-14アリール基(例、フェニル)である。]であり;
環Aが、それぞれ(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)シアノ基、(3)ヒドロキシ基、(4)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(b)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)および(c)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、(5)C2-6アルケニル基(例、エテニル、2-プロペニル)、(6)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(b)シアノ基、(c)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)および(d)カルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、(7)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(8)(a)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、エチル)、(b)シアノ基およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)および(c)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル、ピリジル)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(9)カルボキシ基、(10)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、(11)(a)オキソ基、(b)シアノ基、(c)C1-6アルキル基(例、メチル)、(d)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(e)C1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)、(f)カルバモイル基、(g)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)および(h)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、スピロ環構造のものを含む;例、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラゾロピリジル、オキサアザスピロ[3.5]ノニル)および(12)(a)オキソ基、(b)ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、カルバモイル基、3ないし14員非芳香族複素環基(例、モルホリニル)および5ないし14員芳香族複素環基(例、ピリジル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル)、(c)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(d)アミノ基、(e)カルボキシ基、(f)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、(g)カルバモイル基および(h)3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル)から選ばれる1~5個(好ましくは1~3個、より好ましくは1~2個)の置換基でさらに置換されていてもよい、C6-14芳香族炭化水素環(例、ベンゼン環)または5ないし14員芳香族複素環(例、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環)であり;
環Bが、さらに置換されていないシクロヘキサン環であり;
環Cが、それぞれ(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、(2)シアノ基、(3)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(4)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、(b)シアノ基、(c)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(d)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(e)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)、(f)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ)、(g)C1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)、(h)カルバモイル基、(i)スルファモイル基および(j)3ないし14員非芳香族複素環スルホニル基(例、モルホリニルスルホニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、(5)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)および(b)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、tert-ブチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、オキサゾリル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(6)1ないし3個のC1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル)で置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、(7)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、オキセタニルオキシ)、(8)(a)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(ii)ヒドロキシ基、(iii)シアノ基、(iv)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、(v)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)およびスルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、(vi)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、(vii)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)、(viii)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ)、(ix)カルバモイル基、(x)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、(xi)オキソ基およびC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、オキセタニル、チエタニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル)および(xii)C1-6アルキル基(例、メチル、tert-ブチル)、C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)および(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-スルホニル)アミノ基(例、N-メチルスルホニル-N-メチルアミノ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ネオペンチル、1,2-ジメチルプロピル)、(b)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ヒドロキシ基、1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)および1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(該C3-10シクロアルキル基は、スピロ環構造のものを含む;例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、スピロ[2.2]ペンチル)、(c)1ないし3個のC1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、(d)C3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)、(e)オキソ基、ヒドロキシ基およびC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む;例、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロピラニル、オキサビシクロ[2.2.1]へプチル、アザスピロ[2.4]へプチル、オキサビシクロ[4.2.0]オクチル)および(f)5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(9)カルバモイル基、(10)(a)オキソ基、(b)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(c)ヒドロキシ基、(d)シアノ基、(e)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ヒドロキシ基およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、(f)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、(g)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(h)C1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)、(i)カルバモイル基、(j)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル)、(k)(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ基(例、N-アセチル-N-エチルアミノ)、(l)ジメチル(オキシド)-λ6-スルファニリデンアミノ基および(m)メチルイミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む;例、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼパニル、チアゼパニル、ピロリジニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロイミダゾピラジニル、ジヒドロチアゾロピリジル、ジヒドロトリアゾロピラジニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロナフチリジル、ジヒドロキナゾリル、ジヒドロピリドオキサジニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロトリアゾロピラジニル、オキサゾリジニル、ジヒドロピロロピリジル、チアジアニル、ヘキサヒドロピロロピロリル、オクタヒドロピロロピリジル、アザビシクロ[3.2.1]オクチル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、オキサアザスピロ[3.5]ノニル、ジアザスピロ[4.5]デシル、ジアザスピロ[3.5]ノニル、オキサアザスピロ[5.5]ウンデシル、オキサアザスピロ[4.5]デシル、ジアザスピロ[4.4]ノニル、ジアザスピロ[3.4]オクチル、アザスピロ[2.4]ヘプチル、オキサアザスピロ[3.4]オクチル、チアアザスピロ[4.5]デシル、オキサアザスピロ[4.4]ノニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプチル、ジオキサアザスピロ[3.5]ノニル、オキサジアザスピロ[4.5]デセニル、オキサジアザスピロ[4.6]ウンデセニル、オキサジアザスピロ[3.4]オクチル、オキサジアザスピロ[4.4]ノネニル、オキサジアザスピロ[3.4]オクテニル)および(11)(a)オキソ基、(b)ヒドロキシ基、(c)シアノ基、(d)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(e)ヒドロキシ基、ハロゲン原子(例、フッ素原子)、C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、C6-14アリール基(例、フェニル)、C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル)およびカルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、(f)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(g)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、(h)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)および(i)3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロピリジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾオキサジアゾリル)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個)の置換基でさらに置換されていてもよい、ピリジン環(すなわち、XがCHである。)またはピリミジン環(すなわち、XがNである。)である;
化合物(I)。
R1が、(1)C6-14アリール基(例、フェニル)、C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)および5ないし14員芳香族複素環基(例、ピリジル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、(2)C6-14アリール基(例、フェニル)および5ないし14員芳香族複素環基(例、ピリジル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)または(3)-NR2R3[R2は、水素原子であり、R3は、(a)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)および(b)5ないし14員芳香族複素環基(例、ピリジル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)である。]であり;
環Aが、それぞれ(a)オキソ基、(b)C1-6アルキル基(例、メチル)および(c)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル)から選ばれる1~5個(好ましくは1~3個、より好ましくは1~2個)の置換基でさらに置換されていてもよい、C6-14芳香族炭化水素環(例、ベンゼン環)または5ないし14員芳香族複素環(例、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環)であり;
環Bが、さらに置換されていないシクロヘキサン環であり;
環Cが、(1)シアノ基、(2)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(3)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、オキセタニルオキシ)、(4)(a)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、n-プロピル)および(b)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む;例、オキセタニル)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(5)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(b)ヒドロキシ基および(c)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む;例、アゼチジニル、アゼパニル、オキサアザスピロ[3.4]オクチル)および(6)(a)シアノ基、(b)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(c)C1-6アルキル基(例、メチル)および(d)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、チエニル、ピラゾリル、ピリジル)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個)の置換基でさらに置換されていてもよいピリミジン環(すなわち、XがNである。)である;
化合物(I)。
R1が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)および置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル)、(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、モルホリニル)および置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピリジル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ)、(3)置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、(4)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)および置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル)または(5)-NR2R3[R2は、水素原子または置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)であり、R3は、(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル)および置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、フリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル)、(ii)置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)または(iii)置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)である。]であり;
環Aが、それぞれ(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)シアノ基、(3)ヒドロキシ基、(4)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、(5)置換されていてもよいC2-6アルケニル基(例、エテニル、2-プロペニル)、(6)置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、(7)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、(8)置換されていてもよいアミノ基、(9)カルボキシ基、(10)置換されていてもよいカルバモイル基、(11)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、スピロ環構造のものを含む;例、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラゾロピリジル、オキサアザスピロ[3.5]ノニル)および(12)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル)から選ばれる1~5個(好ましくは1~3個、より好ましくは1~2個)の置換基でさらに置換されていてもよい、C6-14芳香族炭化水素環(例、ベンゼン環)または5ないし14員芳香族複素環(例、ピラゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環)であり;
環Bが、さらに置換されていないシクロヘキサン環であり;
環Cが、それぞれ(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、(2)シアノ基、(3)置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(4)置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、(5)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(6)置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、(7)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、オキセタニルオキシ)、(8)置換されていてもよいアミノ基、(9)置換されていてもよいカルバモイル基、(10)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む;例、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼパニル、チアゼパニル、ピロリジニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロイミダゾピラジニル、ジヒドロチアゾロピリジル、ジヒドロトリアゾロピラジニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロナフチリジル、ジヒドロキナゾリル、ジヒドロピリドオキサジニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロトリアゾロピラジニル、オキサゾリジニル、ジヒドロピロロピリジル、チアジアニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、ヘキサヒドロピロロピロリル、オクタヒドロピロロピリジル、アザビシクロ[3.2.1]オクチル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、オキサアザスピロ[3.5]ノニル、ジアザスピロ[4.5]デシル、ジアザスピロ[3.5]ノニル、オキサアザスピロ[5.5]ウンデシル、オキサアザスピロ[4.5]デシル、ジアザスピロ[4.4]ノニル、ジアザスピロ[3.4]オクチル、アザスピロ[2.4]ヘプチル、オキサアザスピロ[3.4]オクチル、チアアザスピロ[4.5]デシル、オキサアザスピロ[4.4]ノニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプチル、ジオキサアザスピロ[3.5]ノニル、オキサジアザスピロ[4.5]デセニル、オキサジアザスピロ[4.6]ウンデセニル、オキサジアザスピロ[3.4]オクチル、オキサジアザスピロ[4.4]ノネニル、オキサジアザスピロ[3.4]オクテニル)および(11)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロピリジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾオキサジアゾリル)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個)の置換基でさらに置換されていてもよい、ピリジン環(すなわち、XがCHである。)またはピリミジン環(すなわち、XがNである。)である;
化合物(I)。
R1が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)およびC6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル)、(2)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(b)ヒドロキシ基、(c)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびアミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、(d)C6-14アリール基(例、フェニル)、(e)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(f)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(g)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、モルホリニル)および(h)5ないし14員芳香族複素環基(例、ピリジル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ)、(3)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基(例、メチル)、C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)およびC6-14アリール基(例、フェニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル)または(4)-NR2R3[R2は、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)であり、R3は、(i)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(b)ヒドロキシ基、(c)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびアミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、(d)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(e)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、(f)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(g)3ないし14員非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル)および(h)5ないし14員芳香族複素環基(例、フリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル)または(ii)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)である。]であり;
環Aが、それぞれ(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)および(b)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、(3)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(b)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)および(c)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、(4)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、(5)3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、スピロ環構造のものを含む;例、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラゾロピリジル、オキサアザスピロ[3.5]ノニル)および(6)(a)オキソ基、(b)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)および3ないし14員非芳香族複素環基(例、モルホリニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル)、(c)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、(d)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(e)アミノ基、(f)カルボキシ基、(g)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)および(h)3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル)から選ばれる1~5個(好ましくは1~3個、より好ましくは1~2個)の置換基でさらに置換されていてもよい、C6-14芳香族炭化水素環(例、ベンゼン環)または5ないし14員芳香族複素環(例、ピラゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環)であり;
環Bが、さらに置換されていないシクロヘキサン環であり;
環Cが、それぞれ(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、(2)シアノ基、(3)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(4)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、(b)シアノ基、(c)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(d)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(e)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)、(f)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ)、(g)C1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)、(h)カルバモイル基、(i)スルファモイル基および(j)3ないし14員非芳香族複素環スルホニル基(例、モルホリニルスルホニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、(5)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(b)3ないし14員非芳香族複素環基(例、オキセタニル)および(c)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、tert-ブチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、オキサゾリル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(6)1ないし3個のC1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル)で置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、(7)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、オキセタニルオキシ)、(8)(a)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(ii)ヒドロキシ基、(iii)シアノ基、(iv)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、(v)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)およびスルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、(vi)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、(vii)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)、(viii)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ)、(ix)カルバモイル基、(x)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、(xi)オキソ基およびC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、オキセタニル、チエタニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル)および(xii)C1-6アルキル基(例、メチル、tert-ブチル)、C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)および(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-スルホニル)アミノ基(例、N-メチルスルホニル-N-メチルアミノ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ネオペンチル、1,2-ジメチルプロピル)、(b)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ヒドロキシ基、1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)および1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(該C3-10シクロアルキル基は、スピロ環構造のものを含む;例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、スピロ[2.2]ペンチル)、(c)1ないし3個のC1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、(d)C3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)、(e)オキソ基、ヒドロキシ基およびC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む;例、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロピラニル、オキサビシクロ[2.2.1]へプチル、アザスピロ[2.4]へプチル、オキサビシクロ[4.2.0]オクチル)および(f)5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(9)カルバモイル基、(10)(a)オキソ基、(b)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(c)ヒドロキシ基、(d)シアノ基、(e)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ヒドロキシ基およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、(f)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、(g)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(h)C1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)、(i)カルバモイル基、(j)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル)、(k)(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ基(例、N-アセチル-N-エチルアミノ)、(l)ジメチル(オキシド)-λ6-スルファニリデンアミノ基および(m)メチルイミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む;例、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼパニル、チアゼパニル、ピロリジニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロイミダゾピラジニル、ジヒドロチアゾロピリジル、ジヒドロトリアゾロピラジニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロナフチリジル、ジヒドロキナゾリル、ジヒドロピリドオキサジニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロトリアゾロピラジニル、オキサゾリジニル、ジヒドロピロロピリジル、チアジアニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、ヘキサヒドロピロロピロリル、オクタヒドロピロロピリジル、アザビシクロ[3.2.1]オクチル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、オキサアザスピロ[3.5]ノニル、ジアザスピロ[4.5]デシル、ジアザスピロ[3.5]ノニル、オキサアザスピロ[5.5]ウンデシル、オキサアザスピロ[4.5]デシル、ジアザスピロ[4.4]ノニル、ジアザスピロ[3.4]オクチル、アザスピロ[2.4]ヘプチル、オキサアザスピロ[3.4]オクチル、チアアザスピロ[4.5]デシル、オキサアザスピロ[4.4]ノニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプチル、ジオキサアザスピロ[3.5]ノニル、オキサジアザスピロ[4.5]デセニル、オキサジアザスピロ[4.6]ウンデセニル、オキサジアザスピロ[3.4]オクチル、オキサジアザスピロ[4.4]ノネニル、オキサジアザスピロ[3.4]オクテニル)および(11)(a)オキソ基、(b)ヒドロキシ基、(c)シアノ基、(d)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(e)ヒドロキシ基、ハロゲン原子(例、フッ素原子)、C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、C6-14アリール基(例、フェニル)、C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル)およびカルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、(f)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、(g)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(h)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、(i)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)および(j)3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロピリジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾオキサジアゾリル)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個)の置換基でさらに置換されていてもよいピリミジン環(すなわち、XがNである。)である;
化合物(I)。
R1が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、C1-6アルコキシ基(例、エトキシ)およびC6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル)、(2)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(b)ヒドロキシ基、(c)C6-14アリール基(例、フェニル)、(d)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基および(e)5ないし14員芳香族複素環基(例、ピリジル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、イソブトキシ)または(3)-NR2R3[R2は、水素原子であり、R3は、(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(b)ヒドロキシ基、(c)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、(d)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)および(e)5ないし14員芳香族複素環基(例、ピリジル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソブチル)である。]であり;
環Aが、それぞれ(a)オキソ基、(b)C1-6アルキル基(例、メチル)および(c)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル)から選ばれる1~5個(好ましくは1~3個、より好ましくは1~2個)の置換基でさらに置換されていてもよい、C6-14芳香族炭化水素環(例、ベンゼン環)または5ないし14員芳香族複素環(例、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環)であり;
環Bが、さらに置換されていないシクロヘキサン環であり;
環Cが、(1)シアノ基、(2)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(3)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、オキセタニルオキシ)、(4)(a)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、n-プロピル)および(b)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む;例、オキセタニル)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(5)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(b)ヒドロキシ基および(c)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む;例、アゼチジニル、アゼパニル、オキサアザスピロ[3.4]オクチル)および(6)(a)シアノ基、(b)ハロゲン原子(例、塩素原子)、(c)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)および(d)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、チエニル、ピラゾリル、ピリジル)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個)の置換基でさらに置換されていてもよいピリミジン環(すなわち、XがNである。)である;
化合物(I)。
式(I’):
Xは、Nを示し;
R1は、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいC3-10シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいC6-14アリール基、置換されていてもよい複素環基、または-NR2R3を示し;
R2は、水素原子または置換基を示し;
R3は、水素原子または置換基を示し;
環Aは、さらに置換されていてもよい芳香環を示し;
環Bは、さらに置換されていてもよいシクロヘキサン環を示し;
環Cは、さらに置換されていてもよい6員の含窒素芳香族複素環を示す。)
で表される化合物またはその塩(本明細書中、「化合物(I’)」と略記する場合がある)。
[化合物I’-1]
XがNであり;
R1が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)およびC6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル)、(2)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、(3)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(b)ヒドロキシ基、(c)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびアミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、(d)C6-14アリール基(例、フェニル)、(e)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(f)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(g)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、モルホリニル)および(h)5ないし14員芳香族複素環基(例、ピリジル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ)、(4)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3-10シクロアルキルオキシ基(例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ)、(5)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基(例、メチル)、C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)およびC6-14アリール基(例、フェニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル)または(6)-NR2R3[R2は、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)であり、R3は、(i)水素原子、(ii)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(b)ヒドロキシ基、(c)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびアミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、(d)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(e)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、(f)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(g)3ないし14員非芳香族複素環基(例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル)および(h)5ないし14員芳香族複素環基(例、フリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル)または(iii)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)である。]であり;
環Aが、それぞれ(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、(2)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)および(b)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、(3)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(b)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)および(c)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、(4)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、(5)3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、スピロ環構造のものを含む;例、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラゾロピリジル、オキサアザスピロ[3.5]ノニル)および(6)(a)オキソ基、(b)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)および3ないし14員非芳香族複素環基(例、モルホリニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル)、(c)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、(d)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(e)アミノ基、(f)カルボキシ基、(g)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)および(h)3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル)から選ばれる1~5個(好ましくは1~3個、より好ましくは1~2個)の置換基でさらに置換されていてもよい、C6-14芳香族炭化水素環(例、ベンゼン環)または5ないし14員芳香族複素環(例、ピラゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、インダゾール環、ピラゾロピリジン環)であり;
環Bが、さらに置換されていないシクロヘキサン環であり;
環Cが、それぞれ(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、(2)シアノ基、(3)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(4)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、(b)シアノ基、(c)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、(d)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(e)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)、(f)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ)、(g)C1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)、(h)カルバモイル基、(i)スルファモイル基および(j)3ないし14員非芳香族複素環スルホニル基(例、モルホリニルスルホニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、(5)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(b)3ないし14員非芳香族複素環基(例、オキセタニル)および(c)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、tert-ブチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、オキサゾリル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(6)1ないし3個のC1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル)で置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、(7)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、オキセタニルオキシ)、(8)(a)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(ii)ヒドロキシ基、(iii)シアノ基、(iv)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、(v)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)およびスルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、(vi)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、(vii)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ)、(viii)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ)、(ix)カルバモイル基、(x)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、(xi)オキソ基およびC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、オキセタニル、チエタニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル)および(xii)C1-6アルキル基(例、メチル、tert-ブチル)、C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)および(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-スルホニル)アミノ基(例、N-メチルスルホニル-N-メチルアミノ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ネオペンチル、1,2-ジメチルプロピル)、(b)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ヒドロキシ基、1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)および1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(該C3-10シクロアルキル基は、スピロ環構造のものを含む;例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、スピロ[2.2]ペンチル)、(c)1ないし3個のC1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、(d)C3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル)、(e)オキソ基、ヒドロキシ基およびC1-6アルキル基(例、メチル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む;例、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロピラニル、オキサビシクロ[2.2.1]へプチル、アザスピロ[2.4]へプチル、オキサビシクロ[4.2.0]オクチル)および(f)5ないし14員芳香族複素環基(例、ピラゾリル)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(9)カルバモイル基、(10)(a)オキソ基、(b)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、(c)ヒドロキシ基、(d)シアノ基、(e)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ヒドロキシ基およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、(f)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、(g)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(h)C1-6アルキル-カルボニル基(例、メチルカルボニル)、(i)カルバモイル基、(j)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル)、(k)(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ基(例、N-アセチル-N-エチルアミノ)、(l)ジメチル(オキシド)-λ6-スルファニリデンアミノ基および(m)メチルイミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む;例、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼパニル、チアゼパニル、ピロリジニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロイミダゾピラジニル、ジヒドロチアゾロピリジル、ジヒドロトリアゾロピラジニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロナフチリジル、ジヒドロキナゾリル、ジヒドロピリドオキサジニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロトリアゾロピラジニル、オキサゾリジニル、ジヒドロピロロピリジル、チアジアニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、ヘキサヒドロピロロピロリル、オクタヒドロピロロピリジル、アザビシクロ[3.2.1]オクチル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、オキサアザスピロ[3.5]ノニル、ジアザスピロ[4.5]デシル、ジアザスピロ[3.5]ノニル、オキサアザスピロ[5.5]ウンデシル、オキサアザスピロ[4.5]デシル、ジアザスピロ[4.4]ノニル、ジアザスピロ[3.4]オクチル、アザスピロ[2.4]ヘプチル、オキサアザスピロ[3.4]オクチル、チアアザスピロ[4.5]デシル、オキサアザスピロ[4.4]ノニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプチル、ジオキサアザスピロ[3.5]ノニル、オキサジアザスピロ[4.5]デセニル、オキサジアザスピロ[4.6]ウンデセニル、オキサジアザスピロ[3.4]オクチル、オキサジアザスピロ[4.4]ノネニル、オキサジアザスピロ[3.4]オクテニル)および(11)(a)オキソ基、(b)ヒドロキシ基、(c)シアノ基、(d)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、(e)ヒドロキシ基、ハロゲン原子(例、フッ素原子)、C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、C6-14アリール基(例、フェニル)、C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル)およびカルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、(f)C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、(g)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、(h)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、(i)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)および(j)3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロピリジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾオキサジアゾリル)から選ばれる1~3個(好ましくは1~2個)の置換基でさらに置換されていてもよいピリミジン環である;
化合物(I’)。
アルコール類:メタノール、エタノール、tert-ブチルアルコール、2-メトキシエタノールなど;
エーテル類:ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど;
芳香族炭化水素類:クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサンなど;
アミド類:N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドンなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、四塩化炭素など;
ニトリル類:アセトニトリルなど;
スルホキシド類:ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類:無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
無機酸類:塩酸、硫酸など;
エステル類:酢酸エチルなど;
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトンなど;
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
無機塩基類:水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジメチルアニリン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど;金属アルコキシド類:ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど;
有機リチウム類:n-ブチルリチウムなど。
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など;
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p-トルエンスルホン酸、10-カンファースルホン酸など;
ルイス酸:三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、tert-ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基;酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基;メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基;tert-ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基;1,3-ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基;1,3-ジオキサンなどの環状ケタール型保護基;O-メチルオキシムなどのオキシム型保護基;N,N-ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基;N,N-ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基;チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基;アセトアミドなどのアミド型保護基;N-トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
以下の反応式中の各記号は、特に記載のない限り、前記と同意義を示す。
また、以下の各種製造方法において用いられる原料化合物は、特に記載のない限り、自体公知の方法により製造することができる。
化合物(I)は、化合物(2)より以下の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
化合物(I)に含まれる化合物(Ia)は、化合物(2)より以下の反応式に示す方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
化合物(I)に含まれる化合物(Ib)は、化合物(6)より以下の反応式に示す方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
化合物(I)に含まれる化合物(Ic)は、化合物(2)より以下の反応式に示す方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
前反応に含まれる化合物(10)および化合物(31)に含まれる化合物(32)および(35)は、化合物(20)より以下の反応式に示す方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
置換基の導入や官能基変換の方法としては公知の一般的方法が用いられるが、例えば、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)やハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニル-オキシ基[例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ(トリフラート)]のメチル基、シクロプロピル基、ビニル基、シアノ基、ホルミル基、カルボニル基、カルボキシル基、水酸基、アミノ基、ボリル基等への変換、ホルミル基のセイファース・ギルバート増炭反応によるエチニル基への変換、エステルの加水分解によるカルボキシ基への変換、カルボキシ基のアミド化によるカルバモイル基への変換、カルボキシ基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、カルボニル基の還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニル基の還元的アミノ化、カルボニル基のオキシム化、アミノ基のアシル化、アミノ基のウレア化、アミノ基のスルホニル化、アミノ基のアルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換またはアミノ化、ヒドロキシ基のアルキル化、ヒドロキシ基の置換またはアミノ化が挙げられる。
この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性部位が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性部位に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
例えば、原料化合物や中間体が、置換基としてアミノ基、カルボキシル基または水酸基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。
化合物(I)の結晶(以下、本発明の結晶と略記することがある)は、化合物(I)に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本発明の結晶は、物理化学的性質(例、融点、溶解度、安定性)および生物学的性質(例、体内動態(吸収性、分布、代謝、排泄)、薬効発現)に優れ、医薬として有用であることが期待される。
化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物(I)は、水和物であっても、非水和物であっても、無溶媒和物であっても、溶媒和物であってもよい。
さらに、1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、化合物(I)に包含される。
化合物(I)は、同位元素(例、3H、13C、14C、18F、35S、125I)等で標識されていてもよい。同位元素で標識または置換された化合物(I)は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography:PET)において使用するトレーサー(PETトレーサー)として用い得、医療診断などの分野において有用であり得る。
化合物(I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物である。
化合物(I)のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物(例、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert-ブチル化された化合物);
化合物(I)のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物(例、化合物(I)のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物);化合物(I)のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物(例、化合物(I)のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物)等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式(I)で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。
本発明化合物は、CDK12阻害活性を示し、かつ、本発明化合物は薬効発現、薬物動態(例、吸収性、分布、代謝、排泄)、溶解性(例、水溶性)、他の医薬品との相互作用(例、薬物代謝酵素阻害作用)、安定性(例、化学的安定性、酵素に対する安定性)の点でも優れていることが期待できるので、医薬として有用であり得る。
本発明化合物は、毒性(例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性、中枢毒性)が低いことが期待でき、哺乳動物(例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト)に対して、安全に投与し得る。
本発明化合物は、CDK12に起因する病態または疾患の予防または治療剤として有用であり得る。また、本発明化合物は、CDKサブファミリーにおいてCDK12を阻害する選択性に優れ得、毒性が低いことが期待できる。
以下、本発明化合物を含有してなる医薬(「本発明の医薬」と略記する場合がある)について詳述する。本発明の医薬の剤形としては、例えば、錠剤(例、糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内速崩錠)、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤(例、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤)、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤(例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム)等の経口剤が挙げられる。また、本発明の医薬の剤形としては、例えば、注射剤、点滴剤、経皮剤(例、イオントフォレシス経皮剤)、坐剤、軟膏剤、経鼻剤、経肺剤、点眼剤等の非経口剤も挙げられる。また、本発明の医薬は、速放性製剤、徐放性製剤(例、徐放性マイクロカプセル)などの放出制御製剤であってもよい。
前記した薬理学的に許容される担体としては、これらの添加剤が挙げられる。
結合剤の例としては、5ないし10重量%デンプンのり液、10ないし20重量%アラビアゴム液またはゼラチン液、1ないし5重量%トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンが挙げられる。
崩壊剤の例としては、デンプン、炭酸カルシウムが挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクが挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップが挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル40が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトが挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート80が挙げられる。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後1分ないし3日以内、好ましくは10分ないし1日以内、より好ましくは15分ないし1時間以内に本発明化合物を投与すればよい。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、1分ないし1日以内、好ましくは10分ないし6時間以内、より好ましくは15分から1時間以内に併用薬物を投与すればよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択し得る。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択し得る。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択し得る。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬物を0.01ないし100重量部用いればよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、TLC(Thin Layer Chromatography,薄層クロマトグラフィー)による観察下に行った。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク(Merck)社製の60 F254を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはUV検出器を採用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合はアミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。分取HPLC(高速液体クロマトグラフィー)において、C18と記載した場合はオクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。
1H NMRの解析にはACD/SpecManager(商品名)ソフトウエアなどを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンピークが非常に緩やかなピークについては記載していないことがある。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値(found)を示す。通常、分子イオンピークが観測されるがフラグメントイオンとして観測されることがある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
mp:融点
MS:マススペクトル
M:モル濃度
N:規定度
CDCl3:重クロロホルム
DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド
1H NMR:プロトン核磁気共鳴
LC/MS:液体クロマトグラフ質量分析計
ESI:electrospray ionization、エレクトロスプレーイオン化
APCI:atomospheric pressure chemical ionization、大気圧化学イオン化
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
XANTPHOS:(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)
TFA:トリフルオロ酢酸
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
PdCl2(dppf):ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)
PdCl2(Amphos)2:ジクロロビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)パラジウム(II)
Pd(PPh3)4:テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)
DMA:N,N-ジメチルアセトアミド
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
DME:1,2-ジメトキシエタン
MeOH:メタノール
DMSO:ジメチルスルホキシド
AcOH:酢酸
NMP:N-メチルピロリドン
TEA:トリエチルアミン
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)尿素
tert-ブチル (trans-4-アミノシクロヘキシル)カルバマート (1.5 g)、1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(1.98 g)、XANTPHOS (0.486 g)、ナトリウム 2-メチルプロパン-2-オラート(1.01 g)およびトルエン (30 mL)の混合物を脱気して、アルゴンで置換した。混合物にPd2(dba)3(0.385 g)を室温で加えた後、アルゴン雰囲気下、80 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサンおよびNH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.16 g)を得た。
MS: [M+H]+ 369.1, 371.1.
tert-ブチル (trans-4-((4-ブロモフェニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(1.67 g)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (1.411 g)、炭酸セシウム (2.95 g)、DMF (30 mL)および水 (3 mL)の混合物を脱気して、アルゴンで置換した。混合物にPdCl2(Amphos)2(0.304 g)を室温で加え、アルゴン雰囲気下、100 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)
で精製し、標題化合物 (1.41g)を得た。
MS: [M+H]+ 371.2.
tert-ブチル (trans-4-((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (500 mg)、TEA (0.563 mL)およびTHF (12 mL)の混合物に、ベンジルイソシアナート(0.500 mL)を室温で加え、終夜撹拌した。反応混合物を室温で水に加え、析出物を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (610 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 504.3.
tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(610 mg)とTHF (15 mL)の混合物に、4 M塩酸酢酸エチル溶液(30.3 mL)を室温で加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、標題化合物(533 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 404.2.
1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)尿素塩酸塩 (207 mg)、DIPEA (0.334 mL)、2-クロロ-4-((3-ヒドロキシプロピル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (100 mg)およびDMF (5 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘプタンで洗浄後、結晶化し標題化合物 (34.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.99-1.20 (2H, m), 1.37 (2H, d, J = 12.7 Hz), 1.55-1.72 (2H, m), 1.72-1.98 (4H, m), 3.25-3.51 (5H, m), 3.87 (3H, s), 4.15 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.18-4.31 (1H, m), 4.38-4.52 (1H, m), 5.70-5.91 (1H, m), 7.11-7.52 (9H, m), 7.62 (2H, dd, J = 8.3, 2.7 Hz), 7.89 (1H, s), 8.06-8.12 (1H, m), 8.17 (1H, s).
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素
tert-ブチル (trans-4-アミノシクロヘキシル)カルバマート (14.53 mL)、5-ブロモ-2-フルオロピリジン (22.8 g)、DIPEA (30.5 g)およびNMP (250 mL)の混合物を180 ℃で4時間撹拌した。反応混合物に0 ℃で水を加え、室温で1時間撹拌した。得られた固体をろ取し、酢酸エチル/ヘプタンで結晶化し標題化合物 (11.62 g)を得た。
MS: [M+H]+ 370.1.
tert-ブチル (trans-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (50.96 g)、DIPEA (73.3 g)、4-ニトロフェニル カルボノクロリダート (56.6 g)およびTHF (600 mL)の混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで結晶化し、標題化合物 (62.26 g)を得た。
MS: [M+H-Boc]+ 435.1.
4-ニトロフェニル (5-ブロモピリジン-2-イル)(trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (66.54 g)、1-フェニルメタンアミン (40.4 g)およびNMP (500 mL)の混合物を70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で1時間撹拌した。得られた析出物を濾別し水で洗浄後、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化し、標題化合物 (50.19 g)を得た。
MS: [M+H]+ 503.2.
tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(5-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(50.19 g)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(27.8 g)、PdCl2(dppf) ジクロロメタン付加物(4.15 g)、2 M炭酸セシウム水溶液(100 mL)およびDMF (500 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、100 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンで結晶化し、標題化合物 (42.37 g)を得た。
MS: [M+H]+ 505.3.
tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(42.37 g)およびTHF (700 mL)の混合物に4 M塩酸酢酸エチル溶液(70 mL)を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で9時間撹拌した。析出物を濾別し、標題化合物 (40.23 g)を得た。
MS: [M+H]+ 405.2.
1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素塩酸塩 (10.01 g)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボニトリル(4.34 g)、DIPEA (8.8 g)およびDMA (250 mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物(3.59 g)を得た。
MS: [M+H]+ 542.2.
3-ベンジル-1-(trans-4-((4-クロロ-5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素 (150 mg)およびNMP (3 mL)の混合物にオキセタン-3-アミン (40.5 mg)およびDIPEA (0.147 mL)を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、60 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル/ヘプタンで結晶化して、標題化合物 (113 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.57 (4H, m), 1.67-1.94 (4H, m), 3.34-3.64 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.09-4.27 (3H, m), 4.53-4.72 (4H, m), 4.74-5.03 (1H, m), 6.45-6.54 (1H, m), 7.15-7.33 (6H, m), 7.36-7.64 (1H, m), 7.93-8.08 (3H, m), 8.13-8.21 (1H, m), 8.23-8.31 (1H, m), 8.73-8.81 (1H, m).
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36-1.57 (4H, m), 1.75-2.06 (4H, m), 3.34-3.41 (3H, m), 3.59-3.77 (1H, m), 3.84-3.94 (3H, m), 4.09-4.32 (3H, m), 6.44-6.59 (1H, m), 7.14-7.35 (6H, m), 7.94-8.03 (2H, m), 8.22-8.29 (1H, m), 8.49-8.67 (1H, m), 8.70-8.78 (2H, m), 8.78-8.87 (1H, m), 9.22-9.27 (1H, m), 9.29-9.37 (1H, m).
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素
3-ベンジル-1-(trans-4-((4-クロロ-5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素 (168.7 mg)、3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (100 mg)、PdCl2(Amphos)2 (22.04 mg) 、2 M炭酸ナトリウム水溶液(0.311 mL)、DME (1.2 mL)およびDMF (0.6 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100 ℃で1時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物 (210 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 672.5.
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素 (210 mg)、2 M塩酸メタノール溶液(0.469 mL)およびメタノール(3 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (43.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32-1.59 (4H, m), 1.75-2.03 (4H, m), 2.29 (3H, d, J = 4.1 Hz), 3.55-3.73 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.20 (3H, d, J = 5.7 Hz), 6.49-6.60 (2H, m), 7.15-7.34 (6H, m), 7.94-8.16 (3H, m), 8.24-8.31 (1H, m), 8.59 (1H, d, J = 13.0 Hz), 8.73-8.82 (1H, m), 13.11-13.22 (1H, m).
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (7H, s), 1.79 (3H, brs), 1.92 (1H, brs), 3.36-3.73 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.19 (7H, d, J = 5.95 Hz), 5.66 (1H, d, J = 13.79 Hz), 6.45-6.55 (1H, m), 7.16-7.31 (6H, m), 7.51 (1H, dd, J = 18.32, 7.84 Hz), 7.95-8.02 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 16.63 Hz), 8.26 (1H, d, J = 3.31 Hz), 8.76 (1H, dd, J = 3.76 Hz).
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(4-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)尿素
tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(4-ブロモフェニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (2.5 g)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン (1.755 g)、PdCl2(dppf) 塩化メチレン付加物(0.406 g)、炭酸セシウム(3.24 g)、水(5 mL)およびDMF (50 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、90 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(2.09 g)を得た。
MS: [M+H]+ 531.3.
tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(4-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(2.09 g)、4 M塩酸酢酸エチル溶液(50 mL)およびMeOH(90 mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、析出物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルで懸濁し、濾取し標題化合物(1.67 g)を得た。
MS: [M+H]+ 431.2.
1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(4-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)尿素塩酸塩 (107.1 mg)、2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(58.4 mg)、DIPEA (148 mg)およびNMP (2 mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/メタノール)で精製し、エタノールとヘキサンで結晶化して標題化合物 (17.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.99-1.21 (2H, m), 1.26-1.49 (2H, m), 1.73-1.96 (4H, m), 3.37-3.48 (1H, m), 3.52 (3H, s), 4.16 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.19-4.37 (1H, m), 4.49-4.70 (4H, m), 4.71-5.05 (1H, m), 5.72-5.94 (1H, m), 6.41-6.58 (1H, m), 7.12-7.43 (7H, m), 7.53-7.92 (4H, m), 7.93-8.09 (1H, m), 8.10-8.31 (2H, m).
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルオキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素
水素化ナトリウム (60%油状, 25.3 mg)およびTHF (8 mL)の混合物にオキセタン-3-オール (46.8 mg)を0 ℃で加え10分間撹拌した。混合物に0 ℃で2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボニトリル (100 mg)を加え、1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (58 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 212.0.
1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素塩酸塩 (101 mg)、2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルオキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル (58 mg)、DIPEA (0.14 mL)およびDMF (5 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(59 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.56 (4H, m), 1.73-1.91 (4H, m), 3.60 (1H, dt, J = 12.18, 6.09 Hz), 3.34-3.49 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.13-4.23 (3H, m), 4.56-4.64 (2H, m), 4.72-4.78 (1H, m), 4.80-4.91 (1H, m), 5.53-5.62 (1H, m), 6.45-6.52 (1H, m), 7.16-7.32 (6H, m), 7.97-8.07 (2H, m), 8.21-8.32 (1H, m), 8.47-8.51 (1H, m), 8.76 (1H, dd, J = 4.18 Hz).
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(5-シアノ-2-チエニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)尿素
tert-ブチル (trans-4-アミノシクロヘキシル)カルバマート(20 g)および1-ブタノール(100 mL)の混合物に2,5-ジブロモピラジン(26.6 g)およびDIPEA(24.1 g)を加え、環流下終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物(22.8 g)を得た。
MS: [M+H-tBu]+ 315.1.
tert-ブチル (trans-4-((5-ブロモピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(1.1 g)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(936 mg)、PdCl2(dppf) (220 mg)、炭酸セシウム(2 g)、水およびジオキサン(1:10)(10 mL)の混合物を窒素雰囲気下、110 ℃で終夜撹拌した。水に反応混合物を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物(810 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 373.3.
tert-ブチル (trans-4-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(9 g)のTHF(80 mL)溶液中に4-ニトロフェニル カルボノクロリダート(7.3 g)およびDIPEA(6.2 g)を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物(10.2 g)を得た。
MS: [M+H-tBu] 482.2.
4-ニトロフェニル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート(10 g)、1-フェニルメタンアミン(12 g)およびDMF (20 mL)の混合物を70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製し、標題化合物(3.7 g)を得た。
MS: [M+H]+ 506.3.
tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(3.70 g)、TFA(5 mL)およびジクロロメタン(10 mL)の混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下留去して標題化合物(3.7 g)を得た。
MS: [M+H]+ 406.4.
2-クロロ-4-(5-シアノ-2-チエニル)ピリミジン-5-カルボニトリル (45.6 mg)、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)尿素トリフルオロ酢酸塩(80 mg)、DIPEA (0.134 mL)およびDMF (3 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン/メタノール) で精製し、標題化合物 (25 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36-1.55 (4H, m), 1.80-1.93 (3H, m), 1.93-2.04 (1H, m), 3.52-3.78 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.16-4.30 (3H, m), 6.79-6.87 (1H, m), 7.18-7.33 (5H, m), 8.07-8.18 (3H, m), 8.39-8.53 (3H, m), 8.78 (1H, d, J = 10.20 Hz), 8.91 (1H, dd, J = 11.38,1.37 Hz).
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)尿素
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボニトリル (2.36 g)およびTHF (50 mL)の混合物にオキセタン-3-アミン (0.991 g)を0 ℃で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、0 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (753.2 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 211.0.
2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (54.8 mg)、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)尿素塩酸塩 (104.3 mg)およびNMP (2 mL)の混合物にDIPEA(153 mg)を室温で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、エタノールとヘキサンで結晶化して標題化合物(37 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06-1.20 (2H, m), 1.28-1.49 (2H, m), 1.69-1.97 (4H, m), 3.44 (1H, qd, J = 7.0, 5.1 Hz), 3.87 (3H, s), 4.15 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.24 (1H, t, J = 11.6 Hz), 4.32-4.70 (4H, m), 4.72-5.04 (1H, m), 5.70-5.89 (1H, m), 7.09-7.21 (5H, m), 7.23-7.32 (2H, m), 7.33-7.69 (3H, m), 7.84-7.92 (1H, m), 7.93-8.06 (1H, m), 8.11-8.22 (2H, m).
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)フェニル)尿素
tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(4-ブロモフェニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (6.2 g)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン (2.8 g)、Pd(PPh3)4(0.72 g)、炭酸カリウム(2.6 g)、ジオキサン(40 mL)および水(10 mL)の混合液を窒素雰囲気下100 ℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール) で精製して標題化合物(4.2 g)を得た。
MS: [M+H]+ 531.1.
tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(4.2 g)および4 M塩酸ジオキサン溶液(30 mL)の混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下留去して標題化合物(3.1 g)を得た。
MS: [M+H]+ 431.3.
2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (53.6 mg)、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)フェニル)尿素塩酸塩(111.2 mg)およびNMP (2 mL)の混合物にDIPEA (0.207 mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール)で精製し、酢酸エチルとヘキサンで結晶化した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/メタノール)で精製し、エタノールとヘキサンで結晶化して、標題化合物 (29.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06-1.23 (2H, m), 1.26-1.48 (2H, m), 1.73-1.96 (4H, m), 3.28-3.40 (1H, m), 3.46 (3H, s), 4.15 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.20-4.31 (1H, m), 4.47-4.61 (3H, m), 4.68 (1H, t, J = 6.8 Hz), 4.73-5.03 (1H, m), 5.88-6.03 (1H, m), 6.56-6.67 (1H, m), 6.69-6.80 (1H, m), 7.10-7.66 (8H, m), 7.74-7.89 (3H, m), 7.92-8.07 (1H, m), 8.13-8.21 (1H, m).
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-イル)尿素
tert-ブチル (trans-4-アミノシクロヘキシル)カルバマート (20 g)、3,6-ジブロモピリダジン (26.6g)、DIPEA (24.1g)および1-ブタノール (100 mL)の混合物を加熱還流下で終夜撹拌した。反応混合物に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物(26.4 g)を得た。
MS: [M+H]+ 371.1.
tert-ブチル (trans-4-((6-ブロモピリダジン-3-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(20 g)およびTHF(100 mL)の混合物に4-ニトロフェニル カルボノクロリダート(13 g)およびDIPEA (13.9 g)を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去して標題化合物(28.9 g)を得た。
MS: [M+H-tBu]+ 480.1.
4-ニトロフェニル (6-ブロモピリダジン-3-イル)(trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (28.9 g)、1-フェニルメタンアミン(6.9 g)およびTHF(100 mL)の混合物を50 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製し、標題化合物(7.2 g)を得た。
MS: [M+H]+ 504.3.
tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(6-ブロモピリダジン-3-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(343 mg)、PdCl2(dppf) (50 mg)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(211 mg)、炭酸セシウム(443 mg)、ジオキサンおよび水(10:1)(10 mL)の混合物を窒素雰囲気下、110 ℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル) で精製し、標題化合物(220 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 506.4.
tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(2.8 g)および4 M塩酸ジオキサン溶液(10 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物(2.3 g)を得た。
MS: [M+H-tBu]+ 406.3.
2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (49.6 mg)、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-イル)尿素塩酸塩(99 mg)およびNMP (2 mL)の混合物にDIPEA (0.195 mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製し、エタノールとヘキサンで結晶化して標題化合物 (40.6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.59 (4H, m), 1.85 (4H, d, J = 12.9 Hz), 3.37-3.69 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.14-4.36 (3H, m), 4.49-4.72 (4H, m), 4.76-5.07 (1H, m), 6.87 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.11-7.36 (5H, m), 7.38-7.69 (2H, m), 7.88-8.11 (2H, m), 8.11-8.24 (2H, m), 8.40-8.57 (1H, m).
3-ベンジル-1-(trans-4-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素
4-クロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.98 g)、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (1.615 g)、PdCl2(Amphos)2(0.374 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(5.28 mL)およびDME (13 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100 ℃で1時間撹拌した。不溶物を濾去し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (0.9 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43-1.57 (3H, m), 1.92-2.05 (2H, m), 2.22-2.39 (1H, m), 2.64 (3H, s), 3.43-3.55 (1H, m), 3.74-3.85 (1H, m), 6.02 (1H, dd, J = 9.3, 2.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.18 (1H, s).
2-(メチルスルファニル)-4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.8 g)、6 M塩酸水溶液(1.327 mL)およびMeOH (10 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (0.33 g)を得た。
MS: [M+H]+ 218.1.
2-(メチルスルファニル)-4-(1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル (49 mg)およびアセトニトリル (5 mL)の混合物にスルフリル ジクロリド (152 mg)を0 ℃で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルで結晶化して標題化合物 (22.6 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 240.0.
2-クロロ-4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(22.6 mg)、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素 (41.4 mg)、炭酸カリウム(26 mg)およびDMF (1 mL)の混合物を60 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温にし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物 (13 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.53 (4H, m), 1.75-2.03 (4H, m), 3.58-3.77 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.15-4.30 (3H, m), 6.47-6.57 (1H, m), 7.15-7.36 (6H, m), 7.96-8.03 (2H, m), 8.14-8.19 (1H, m), 8.23-8.31 (2H, m), 8.62-8.79 (2H, m), 13.72-13.84 (1H, m).
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(5-シアノ-2-チエニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-イル)尿素
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39-1.60 (4H, m), 1.81-2.22 (4H, m), 3.55-3.75 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.19-4.34 (3H, m), 6.90 (1H, d, J = 4.89 Hz), 7.18-7.33 (5H, m), 7.53 (1H, t, J = 8.56 Hz), 7.97 (1H, t, J = 8.64 Hz), 8.09 (1H, t, J = 4.20 Hz), 8.16 (2H, t, J = 4.67 Hz), 8.45-8.54 (2H, m), 8.78 (1H, d, J = 8.31 Hz).
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)尿素
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.46 (4H, m), 1.73-1.93 (4H, m), 3.36-3.64 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.20 (3H, d, J = 5.9 Hz), 4.52-5.06 (5H, m), 6.73-6.87 (1H, m), 7.11-7.65 (6H, m), 7.91-8.22 (3H, m), 8.35-8.46 (2H, m), 8.82-8.95 (1H, m).
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-イル)尿素
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボニトリル (0.368 g)、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-イル)尿素塩酸塩(0.85 g)、DIPEA(1.243 g)およびDMA(15 mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物 (223.8 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 543.2.
3-ベンジル-1-(trans-4-((4-クロロ-5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-イル)尿素 (78 mg)、3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(46.2 mg)、PdCl2(Amphos)2(10.17 mg)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(0.144 mL)、DME (1 mL)およびDMF (0.5 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100 ℃で1時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物 (86 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 673.3.
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-イル)尿素 (86 mg)およびTFA(1 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (27.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.62 (4H, m), 1.78-2.04 (4H, m), 2.23-2.32 (3H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.17-4.35 (3H, m), 6.54-6.61 (1H, m), 6.84-6.94 (1H, m), 7.16-7.36 (5H, m), 7.52 (1H, dd, J = 9.0, 4.7 Hz), 7.92-8.02 (1H, m), 8.05-8.22 (2H, m), 8.47 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.59 (1H, d, J = 10.8 Hz), 13.11-13.23 (1H, m).
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)尿素
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボニトリル (236 mg)、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)尿素トリフルオロ酢酸塩(641.2 mg)、DIPEA (1.078 mL)およびDMA (10 mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物 (192.9 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 543.2.
3-ベンジル-1-(trans-4-((4-クロロ-5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)尿素 (64.9 mg)、3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(38.4 mg)、PdCl2(Amphos)2(8.46 mg) 、2 M炭酸ナトリウム水溶液(0.12 mL)、THF (0.5 mL)およびDMF (0.25 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100 ℃で1時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物 (61.1 mg)を得た。
MS: [M-H]- 671.3.
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)尿素 (61.1 mg)およびTFA(1 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (9.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34-1.55 (4H, m), 1.80-2.01 (4H, m), 2.24-2.32 (3H, m), 3.58-3.76 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.16-4.32 (3H, m), 6.58 (1H, d, J = 4.3 Hz), 6.76-6.87 (1H, m), 7.15-7.35 (5H, m), 8.04-8.16 (2H, m), 8.39-8.45 (2H, m), 8.59 (1H, d, J = 13.0 Hz), 8.87-8.94 (1H, m), 13.11-13.21 (1H, m).
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素
(2-メトキシピリミジン-5-イル)ボロン酸 (1.376 g)、tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(5-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(3 g)、PdCl2(Amphos)2(0.401 g)、2 M炭酸セシウム水溶液(5.96 mL)およびDMF (60 mL)の混合物を80 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルで結晶化して標題化合物(2.62 g)を得た。
MS: [M+H]+ 533.3.
tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(2.12 g)およびTFA(50 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合液の溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物(1.722 g)を得た。
MS: [M+H]+ 433.3.
2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (35 mg)、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素 (41.4 mg)、DIPEA (0.067 mL)およびNMP(3 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)とHPLC(L-Column 2 ODS, 移動相:水/アセトニトリル(5 mM 重炭酸アンモニウム系))で精製した。得られた画分を減圧下濃縮し、得られた固体を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで処理して標題化合物 (18.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.46 (2H, m), 1.46-1.66 (2H, m), 1.75-1.93 (4H, m), 3.38-3.65 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.15-4.29 (3H, m), 4.55-5.06 (5H, m), 6.75-6.88 (1H, m), 7.18-7.41 (6H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.13 Hz), 7.95-8.09 (1H, m), 8.15-8.24 (2H, m), 8.88-8.92 (1H, m), 9.04 (2H, s).
3-ベンジル-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)-1-(trans-4-((4-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタ-6-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)尿素
2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.48 g)、ジクロロエタンおよびtert-ブタノール(1:1)(15 mL)の混合物に1 M塩化亜鉛テトラヒドロフラン溶液(13.6 mL)を窒素雰囲気下、0 ℃で加えた。混合物を1時間攪拌したのち、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素塩酸塩 (600 mg)およびTEA(275 mg)を同じ温度で加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をHPLC(L-Column 2 ODS, 移動相:水/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸系))で精製し、標題化合物(140 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 585.2.
3-ベンジル-1-(trans-4-((4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素(60 mg)、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン(12.8 mg)、DIPEA (40.1 mg)およびDMF (2 mL)の混合物を60 ℃で3時間撹拌した。反応混合物をHPLC(L-Column 2 ODS, 移動相:水/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸系))で精製し、標題化合物 (25.2 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.43 (4H, m), 1.79-1.81 (3H, m), 1.94-1.97 (1H, m), 2.13-2.15 (2H, m), 3.49 (3H, t, J = 6.4 Hz), 3.70 (2H, s), 3.89 (3H, s), 4.18-4.20 (3H, m), 4.48-4.51 (4H, m), 6.49-6.51 (1H, m), 7.17-7.23 (5H, m), 7.27-7.31 (2H, m), 7.99-8.02 (2H, m), 8.10-8.15 (1H, m), 8.27 (1H, s), 8.76-8.78 (1H, m).
3-ベンジル-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)-1-(trans-4-((4-(オキセタン-3-イルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)尿素
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.41 (4H, m), 1.79-1.90 (4H, m), 3.31-3.53 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.14-4.20 (3H, m), 4.56-4.71 (4H, m), 4.76-4.97 (1H, m), 6.49-6.54 (1H, m), 7.06-7.37 (8H, m), 7.98-8.06 (3H, m), 8.26-8.28 (1H, m), 8.76-8.78 (1H, m).
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)尿素
tert-ブチル (trans-4-アミノシクロヘキシル)カルバマート (28.3 g)、5-ブロモ-2-クロロピリミジン (25 g)、DIPEA (56 mL)および1-ブタノール(150 mL)の混合物を110 ℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣にエタノール(100 mL)と水(100 mL)を室温で加え、30分間撹拌した。得られた固体を濾取し、水と2-プロパノールで洗浄して標題化合物(41.5 g)を得た。
MS: [M+H-tBu]+ 315.0.
tert-ブチル (trans-4-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (9.17 g)、DIPEA (17.25 mL)およびTHF(120 mL)の混合物に4-ニトロフェニル カルボノクロリダート (15.96 g)を室温で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。不溶物を濾去し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(13.02 g)を得た。
MS: [M+H-tBu]+ 480.0.
4-ニトロフェニル (5-ブロモピリミジン-2-イル)(trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (13.02 g)およびNMP (150 mL)の混合物に1-フェニルメタンアミン (7.8 g)を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた固体を濾別し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄して、標題化合物 (8.1 g)を得た。
MS: [M+H]+ 504.1.
tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (1.7 g)、PdCl2(dppf) (310 mg)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (1.7 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(3.37 mL)およびDME(50 mL)の混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で6時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.435 g)を得た。
MS: [M+H]+ 506.3.
tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(112.5 mg)およびTHF(1 mL)の混合物に4 M塩酸酢酸エチル溶液(3 mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(92.3 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 406.1.
2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (36.1 mg)、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)尿素塩酸塩(46.1 mg)およびNMP (2 mL)の混合物にDIPEA (0.091 mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (17.1 mg)を加えた。反応混合物を70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルとエタノールで洗浄し、標題化合物(31.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27-1.49 (2H, m), 1.62-2.01 (4H, m), 2.07-2.28 (2H, m), 3.51-3.83 (1H, m), 3.88 (3H, s), 4.32-4.74 (7H, m), 4.76-5.06 (1H, m), 7.16-7.38 (5H, m), 7.40-7.73 (1H, m), 7.95 (1H, s), 7.97-8.14 (1H, m), 8.15-8.32 (2H, m), 8.78-8.91 (2H, m), 9.03 (1H, t, J = 5.7 Hz).
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素
4-クロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルボニトリル(966 mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート (3.22 g)、PdCl2(Amphos)2(193.8 mg)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(5.2 mL)およびDME(30 mL)の混合物を窒素雰囲気下80 ℃で16時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液に1 M塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、ジイソプロピルエーテルで処理して、標題化合物 (629.9 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (3H, s), 2.60 (3H, s), 8.37 (1H, brs), 8.95 (1H, s), 13.36 (1H, brs).
4-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-カルボニトリル(164.5 mg)および酢酸(10 mL)の混合物にスルフリル ジクロリド (0.288 mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌した。溶媒を減圧下留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (103.9 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 220.1.
DIPEA (0.12 mL)、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素 (74 mg)、2-クロロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(37.6 mg)およびDMF (2 mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール) で精製し、標題化合物 (12.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36-1.68 (4H, m), 1.77-2.06 (4H, m), 2.16-2.80 (3H, m), 3.54-3.74 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.17-4.31 (3H, m), 6.70-6.93 (1H, m), 7.18-7.36 (6H, m), 7.87-8.48 (3H, m), 8.54-8.61 (1H, m), 8.90 (1H, t, J = 3.36 Hz), 9.02-9.07 (2H, m), 12.94-13.23 (1H, m).
ベンジル (trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (5.08 g)、およびTHF (70 mL)の混合物にDIPEA (7.31 mL)およびベンジル カルボノクロリダート (3.09 mL)を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。DIPEA(7.31 mL)とベンジル カルボノクロリダート(3.09 mL)をさらに加え、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (5.2 g)を得た。
MS: [M+H]+ 504.2.
ベンジル (5-ブロモピリジン-2-イル)(trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (5 g)、(2-メトキシピリミジン-5-イル)ボロン酸 (2.289 g)、PdCl2(dppf)(0.725 g)、炭酸セシウム (6.46 g)およびDMF(100 mL)の混合物を110 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (3.83 g)を得た。
MS: [M+H]+ 534.2.
ベンジル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート (200 mg)およびTFA(4 mL)の混合物を室温で2時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物(34 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 434.2.
DIPEA (0.055 mL)、ベンジル (trans-4-アミノシクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート (34 mg)、2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(18.17 mg)およびDMF (2 mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(7.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.44 (2H, m), 1.48-1.73 (2H, m), 1.80-1.99 (4H, m), 3.35-3.67 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.08 (1H, brs), 4.55-4.98 (5H, m), 5.12 (2H, s), 7.17-7.65 (7H, m), 7.90-8.26 (3H, m), 8.84-8.92 (1H, m), 9.04 (2H, s).
1-(trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-3-(2-フルオロベンジル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素
ベンジル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート (3.48 g)および10%パラジウム炭素(1.5 g)およびMeOH (400 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物(2.599 g)を得た。
MS: [M+H]+ 400.3.
tert-ブチル (trans-4-((5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(1.05 g)、DIPEA (2 mL) およびTHF(25 mL)の混合物に4-ニトロフェニル カルボノクロリダート(1.59 g)を0 ℃で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。不溶物を濾去し、ろ液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.44 g)を得た。
MS: [M+H]+ 565.3.
4-ニトロフェニル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート (185 mg)、1-(2-フルオロフェニル)メタンアミン (123 mg)およびNMP (10 mL)の混合物を70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(180 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 551.1.
tert-ブチル (trans-4-(((2-フルオロベンジル)カルバモイル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (180 mg)およびTFA (4 mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物(60 mg)を得た。MS: [M+H]+ 451.3.
DIPEA (0.093 mL)、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-(2-フルオロベンジル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素 (60 mg)、2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (30.9 mg)およびDMF (2 mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(20.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.44 (2H, m), 1.44-1.65 (2H, m), 1.75-1.93 (4H, m), 3.36-3.64 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.13-4.30 (3H, m), 4.54-4.72 (4H, m), 4.74-5.01 (1H, m), 6.72-6.84 (1H, m), 7.01-7.72 (6H, m), 7.84-8.09 (1H, m), 8.15-8.26 (2H, m), 8.89-8.94 (1H, m), 9.05 (2H, s).
N-(trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-2-フェノキシアセトアミド
tert-ブチル (trans-4-((5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (500 mg)、DIPEA (0.7 mL)およびTHF (10 mL)の混合物にフェノキシアセチル クロリド (0.35 mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (660 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 534.3.
tert-ブチル (trans-4-((5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)(フェノキシアセチル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (655 mg)およびアセトニトリル(3 mL)の混合物にTFA(1.5 mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(520 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 434.2.
DIPEA (0.063 mL)、N-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-2-フェノキシアセトアミド (39 mg)、2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(20.84 mg)およびDMF(2 mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール) で精製し、標題化合物(14.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29-1.55 (4H, m), 1.79-2.01 (4H, m), 3.38-3.65 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.24-4.46 (3H, m), 4.54-4.72 (4H, m), 4.74-5.03 (1H, m), 6.75 (2H, d, J = 7.84 Hz), 6.91 (1H, t, J = 7.25 Hz), 7.24 (2H, t, J = 7.32 Hz), 7.35-7.72 (2H, m), 7.91-8.09 (1H, m), 8.13-8.21 (1H, m), 8.30-8.39 (1H, m), 8.94-9.03 (1H, m), 9.04-9.13 (2H, m).
3-ベンジル-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-1-(trans-4-((4-(オキセタン-3-イルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)尿素
オキセタン-3-オール (1.88 g)およびTHF (100 mL)の混合物に水素化ナトリウム(60%油状, 1.133 g)を0 ℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下0 ℃で30分間撹拌し、2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(5.23 g)およびTHF(10 mL)の混合物へ0 ℃で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (782.7 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 255.0.
DIPEA (0.081 mL)、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素 (50 mg)、2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (32.4 mg)およびDMF(2 mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)で精製し、標題化合物 (7.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32-1.49 (2H, m), 1.49-1.72 (2H, m), 1.76-1.95 (4H, m), 3.30 (1H, s), 3.98 (3H, s), 4.14-4.28 (3H, m), 4.50-4.64 (2H, m), 4.74-4.93 (2H, m), 5.51-5.65 (1H, m), 6.50-6.95 (1H, m), 7.11-7.44 (6H, m), 7.71-8.03 (1H, m), 8.15-8.27 (1H, m), 8.28-8.37 (1H, m), 8.88-8.95 (1H, m), 9.05 (2H, d, J = 2.08 Hz).
3-ベンジル-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-1-(trans-4-((4-(オキセタン-3-イルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)尿素
2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(4.8 g)、DIPEA (7.7 mL)およびTHF(100 mL)の混合物にオキセタン-3-アミン (1.552 mL)を0 ℃で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で7時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (2.3 g)を得た。
MS: [M+H]+ 254.0.
DIPEA (0.162 mL)、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素(100 mg)、2-クロロ-N-(オキセタン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン(64.5 mg)およびDMF(2 mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール) で精製し、標題化合物(16.6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.42 (2H, m), 1.42-1.69 (2H, m), 1.76-1.94 (4H, m), 3.37-3.68 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.15-4.27 (3H, m), 4.54-4.72 (4H, m), 4.75-5.00 (1H, m), 6.64-6.89 (1H, m), 7.08-7.37 (8H, m), 8.00-8.05 (1H, m), 8.22 (1H, dd, J = 8.31, 2.64 Hz), 8.90 (1H, s), 9.04 (2H, s).
3-ベンジル-1-(trans-4-((4-(4-ヒドロキシアゼパン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素
アゼパン-4-オール塩酸塩(680 mg)、DIPEA(2.39 mL)およびTHF (30 mL)の混合物に2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(993 mg)およびTHF (10 mL)の混合物を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で二日間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (201.5 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 296.2.
DIPEA (0.081 mL)、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素 (50 mg)、1-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アゼパン-4-オール (37.6 mg)およびDMF(2 mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)およびHPLC(L-Column 2 ODS, 移動相:水/アセトニトリル(5 mM 重炭酸アンモニウム系))で精製し標題化合物 (6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27-2.04 (14H, m), 3.38-3.73 (6H, m), 3.98 (3H, s), 4.15-4.28 (3H, m), 4.51 (1H, d, J = 3.97 Hz), 6.65-7.09 (1H, m), 7.18-7.34 (7H, m), 8.11-8.23 (2H, m), 8.89 (1H, d, J = 1.89 Hz), 9.04 (2H, s).
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(4-ヒドロキシアゼパン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.72 (8H, m), 1.74-2.01 (6H, m), 3.40-3.82 (6H, m), 3.98 (3H, s), 4.22 (3H, d, J = 5.8 Hz), 4.57 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.73-7.59 (8H, m), 8.12-8.25 (2H, m), 8.89 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.04 (2H, s).
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(4-ヒドロキシアゼパン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(2'-メトキシ-5,5'-ビピリミジン-2-イル)尿素
tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (2 g)、(2-メトキシピリミジン-5-イル)ボロン酸 (1.221 g)、PdCl2(dppf)(0.29 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(3.96 mL)およびDME (20 mL)の混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で2時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.86 g)を得た。
MS: [M+H]+ 534.3.
tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(2'-メトキシ-5,5'-ビピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(1.86 g)およびTFA (10 mL)の混合物を室温で20分間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.26 g)を得た。
MS: [M+H]+ 434.2.
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボニトリル (2.22 g)、DIPEA (6.7 mL)およびTHF (30 mL)の混合物にアゼパン-4-オール塩酸塩 (1.93 g)およびDMF (10 mL)の混合物を0 ℃で加えた。反応混合物を0 ℃で40分間撹拌したのち、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルで結晶化し、結晶をろ別した。得られた濾液を濃縮し、残渣をHPLC(L-Column 2 ODS, 移動相:水/アセトニトリル(5 mM 酢酸アンモニウム系))で精製した。得られたフラクションを減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物 (971 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 253.1.
DIPEA (0.07 mL)、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(2'-メトキシ-5,5'-ビピリミジン-2-イル)尿素 (50 mg)、2-クロロ-4-(4-ヒドロキシアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル (35 mg)およびDMF(1 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチルで結晶化し、標題化合物 (71 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-2.17 (14H, m), 3.53-3.85 (6H, m), 3.97 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.47-4.64 (2H, m), 7.19-7.63 (6H, m), 8.13-8.30 (1H, m), 8.93-9.03 (4H, m), 9.05-9.17 (1H, m).
ベンジル (trans-4-((5-シアノ-4-(4-ヒドロキシアゼパン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.48 (2H, m), 1.48-1.70 (6H, m), 1.80-2.00 (6H, m), 3.38-3.79 (6H, m), 3.98 (3H, s), 4.01-4.20 (1H, m), 4.57 (1H, d, J = 3.87 Hz), 5.12 (2H, s), 7.25-7.61 (7H, m), 8.14-8.25 (2H, m), 8.88 (1H, d, J = 3.59 Hz), 9.04 (2H, s).
ベンジル (trans-4-((4-(3-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート
(3-フルオロアゼチジン-3-イル)メタノール (500 mg)、DIPEA (1.69 mL)およびTHF (30 mL)の混合物に2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.053 g)およびアセトニトリル (30 mL)の混合物を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(371 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 286.0.
DIPEA (0.09 mL)、ベンジル (trans-4-アミノシクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート (55.6 mg)、(1-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-3-フルオロアゼチジン-3-イル)メタノール (36.6 mg)およびDMF(2 mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)で精製し標題化合物 (18 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27-1.47 (2H, m), 1.49-1.67 (2H, m), 1.80-2.04 (4H, m), 3.46-3.75 (3H, m), 3.98 (3H, s), 4.00-4.13 (3H, m), 4.24 (2H, dd, J = 19.17, 10.76 Hz), 5.12 (2H, s), 5.30-5.37 (1H, m), 7.22-7.48 (7H, m), 8.06-8.16 (1H, m), 8.23 (1H, d, J = 5.67 Hz) 8.86-8.91 (1H, m), 9.05 (2H, s).
ベンジル (trans-4-((5-シアノ-4-(3-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート
(3-フルオロアゼチジン-3-イル)メタノール (500 mg)、DIPEA (1.69 mL)およびTHF (10 mL)の混合物に2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボニトリル (845 mg)およびアセトニトリル (30 mL)の混合物を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(187 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (2H, dd, J = 21.1, 6.0 Hz), 4.12-4.88 (4H, m), 5.39 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.63 (1H, s).
DIPEA (0.084 mL)、ベンジル (trans-4-アミノシクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート (52 mg)、2-クロロ-4-(3-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル (29.1 mg)およびDMF(2 mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)で精製し標題化合物 (24.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.45 (2H, m), 1.45-1.69 (2H, m), 1.78-2.00 (4H, m), 3.44-3.77 (3H, m), 3.98 (3H, s), 4.03-4.40 (5H, m), 5.11 (2H, s), 5.31-5.37 (1H, m), 7.25-7.38 (5H, m), 7.45 (1H, dd, J = 8.26, 6.09 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 17.99, 7.70 Hz), 8.18-8.26 (2H, m), 8.88 (1H, dd, J = 6.99, 2.45 Hz), 9.04 (2H, d, J = 3.21 Hz).
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-((3-メチルオキセタン-3-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)尿素
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.50 (4H, m), 1.52-1.60 (3H, m), 1.74-1.91 (4H, m), 3.21-3.42 (1H, m), 3.88 (3H, s), 4.10-4.33 (5H, m), 4.58-4.72 (2H, m), 6.43-6.58 (1H, m), 7.14-7.63 (7H, m), 7.69-7.90 (1H, m), 7.96-8.04 (2H, m), 8.12-8.19 (1H, m), 8.27 (1H, s), 8.76 (1H, d, J = 2.0 Hz).
3-ベンジル-1-(2'-メトキシ-5,5'-ビピリミジン-2-イル)-1-(trans-4-((4-(オキセタン-3-イルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)尿素
オキセタン-3-オール (1.88 g)およびTHF (100 mL)の混合物に水素化ナトリウム(60%油状, 1.133 g)を0 ℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下0 ℃で30分間撹拌し、2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(5.23 g)およびTHF(10 mL)の混合物へ0 ℃で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (782.7 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 255.0.
DIPEA (0.161 mL)、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(2'-メトキシ-5,5'-ビピリミジン-2-イル)尿素 (100 mg)、2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(58.7 mg)およびDMF(2 mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)で精製し標題化合物 (45.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.50 (2H, m), 1.77-2.01 (4H, m), 2.04-2.20 (2H, m), 3.43-3.88 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.85 Hz), 4.50-4.67 (3H, m) 4.82-4.91 (2H, m), 5.64 (1H, dt, J = 18.55, 5.83 Hz), 7.15-7.43 (5H, m), 7.72-8.09 (1H, m), 8.34-8.47 (1H, m), 8.95-9.05 (4H, m), 9.06-9.17 (1H, m).
ベンジル (trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(2'-メトキシ-5,5'-ビピリミジン-2-イル)カルバマート
4-ニトロフェニル (5-ブロモピリミジン-2-イル)(trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(22.7 g)、フェニルメタノール(18.3 g)、炭酸カリウム (20.4 g)およびDMF (80 mL)の混合物を窒素雰囲気下90 ℃で7時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、ジイソプロピルエーテルで処理して、標題化合物 (16.2 g)を得た。
MS: [M+H]+ 505.1.
ベンジル (5-ブロモピリミジン-2-イル)(trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (8 g)、(2-メトキシピリミジン-5-イル)ボロン酸 (4.87 g)、PdCl2(dppf)(1.15 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(30 mL)およびDME (100 mL)の混合物を窒素雰囲気下90 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで処理して、標題化合物 (5.47 g)を得た。
MS: [M+H]+ 535.1.
ベンジル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(2'-メトキシ-5,5'-ビピリミジン-2-イル)カルバマート (5.2 g)およびアセトニトリル (10 mL)の混合物にTFA (10 mL)を0 ℃で滴下し、反応混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルおよびTHFで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物 (1.51 g)を得た。
MS: [M+H]+ 435.3.
DIPEA (0.07 mL)、ベンジル (trans-4-アミノシクロヘキシル)(2'-メトキシ-5,5'-ビピリミジン-2-イル)カルバマート (50 mg)、2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (35 mg)およびDMF(1 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、酢酸エチルで結晶化して、標題化合物 (59.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.48 (2H, m), 1.56-1.78 (2H, m), 1.81-1.97 (4H, m), 3.41-3.73 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.08-4.20 (1H, m), 4.55-4.72 (4H, m), 4.77-5.02 (1H, m), 5.15 (2H, s), 7.24-7.68 (6H, m), 7.96-8.12 (1H, m), 8.14-8.26 (1H, m), 9.08-9.14 (2H, m), 9.20-9.29 (2H, m).
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(オキセタン-3-イルオキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34-1.50 (2H, m), 1.50-1.67 (2H, m), 1.76-1.93 (4H, m), 3.39-3.71 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.15-4.29 (3H, m), 4.55-4.66 (2H, m), 4.72-4.89 (2H, m), 5.53-5.63 (1H, m), 6.81 (1H, dt, J = 18.81, 5.98 Hz), 7.18-7.36 (6H, m), 8.00-8.37 (2H, m), 8.48-8.53 (1H, m), 8.90 (1H, dd, J = 3.60 Hz), 9.04 (2H, d, J = 2.74 Hz).
1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-1-(trans-4-((4-(オキセタン-3-イルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-3-(ピリジン-2-イルメチル)尿素
4-ニトロフェニル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート (720 mg)、1-(ピリジン-2-イル)メタンアミン (414 mg)およびNMP(15 mL)の混合物を70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物(681 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 534.3.
tert-ブチル (trans-4-((5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)((ピリジン-2-イルメチル)カルバモイル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (681 mg)およびTFA (10 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物(486 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 434.2.
DIPEA (0.135 mL)、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-3-(ピリジン-2-イルメチル)尿素 (84 mg)、2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (52.4 mg)およびDMF(2 mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)で精製し標題化合物(75.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.70 (4H, m), 1.80-1.95 (4H, m), 3.40-3.75 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.16-4.36 (3H, m), 4.51-4.61 (2H, m), 4.75-4.89 (2H, m), 5.54-5.64 (1H, m), 6.82-6.92 (1H, m), 7.22 (1H, t, J = 6.23 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.93 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.31, 5.67 Hz), 7.73-8.08 (2H, m), 8.25 (1H, td, J= 7.60, 2.55 Hz), 8.33 (1H, d, J= 4.91 Hz), 8.46 (1H, d, J = 4.91 Hz), 8.93 (1H, dd, J = 5.29, 2.55 Hz), 9.06 (2H, d, J = 2.36 Hz).
ベンジル (trans-4-((5-シアノ-4-(4-ヒドロキシアゼパン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(2'-メトキシ-5,5'-ビピリミジン-2-イル)カルバマート
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (2H, brs), 1.64 (5H, brs), 1.80-1.99 (6H, m), 3.44-3.84 (7H, m), 3.99 (3H, s), 4.13 (1H, brs), 4.58 (1H, brs), 5.15 (2H, brs), 7.25-7.58 (6H, m), 8.11-8.25 (1H, m), 9.11 (2H, s), 9.24 (2H, brs).
3-ベンジル-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)-1-(trans-4-((4-(オキセタン-3-イルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)尿素
tert-ブチル (trans-4-((5-ブロモピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(1.5 g)、(2-メトキシピリミジン-5-イル)ボロン酸(0.933 g)、PdCl2(dppf)(0.302 g)、2 M炭酸セシウム水溶液(5.05 mL)およびDME(20 mL)の混合物を窒素雰囲気下、90 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルおよびTHFで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.41 g)を得た。
MS: [M+H]+ 401.2.
tert-ブチル (trans-4-((5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(500 mg)、4-ニトロフェニル カルボノクロリダート(755 mg)、DIPEA(1.308 mL) およびTHF(50 mL)の混合物を70 ℃で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(412 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 566.2.
4-ニトロフェニル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート (420 mg)、1-フェニルメタンアミン (0.244 mL)およびNMP(10 mL)の混合物を70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(340 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 534.3.
tert-ブチル (trans-4-((ベンジルカルバモイル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (340 mg)およびTFA (10 mL)の混合物を室温で3時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物(220 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 434.2.
DIPEA (0.101 mL)、1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)尿素 (50 mg)、2-クロロ-4-(オキセタン-3-イルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (32.3 mg)およびDMF(2 mL)の混合物を70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)で精製し標題化合物 (10 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.32-1.47 (2H, m), 1.47-1.66 (2H, m), 1.78-1.98 (4H, m), 3.22-3.70 (1H, m), 4.01 (3H, s), 4.20-4.33 (3H, m), 4.51-4.62 (2H, m), 4.76-4.90 (2H, m), 5.54-5.64 (1H, m), 7.11-7.35 (6H, m), 7.70-8.06 (1H, m), 8.33 (1H, d, J = 5.10 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 7.18, 1.32 Hz), 9.22 (1H, d, J = 6.83 Hz), 9.32 (2H, d, J = 5.29 Hz).
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(2'-メトキシ-5,5'-ビピリミジン-2-イル)尿素
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボニトリル(0.54 g)、3-メチルアゼチジン-3-オール塩酸塩(0.422 g)、DIPEA(1.084 mL)およびTHF(10 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (0.32 g)を得た。
MS: [M+H]+ 225.1.
1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(2'-メトキシ-5,5'-ビピリミジン-2-イル)尿素(64.4 mg)、2-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル(36.7 mg)、DIPEA(0.13 mL)およびDMF(1 mL)の混合物を60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(41.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29-1.50 (5H, m), 1.71-2.24 (6H, m), 3.55-3.88 (1H, m), 3.93-4.18 (7H, m), 4.40 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.46-4.61 (1H, m), 5.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.20-7.45 (5H, m), 7.49-7.65 (1H, m), 8.13-8.30 (1H, m), 8.95-9.01 (4H, m), 9.05-9.18 (1H, m).
3-ベンジル-1-(trans-4-((4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)尿素
2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(843 mg)、、DIPEA (2.5 mL)、DMF (5 mL)およびTHF (5 mL)の混合物に3-メチルアゼチジン-3-オール塩酸塩 (480 mg)を室温で加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (722 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 268.1.
1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-ベンジル-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)尿素(48.4 mg)、1-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルアゼチジン-3-オール(32.9 mg)、DIPEA (0.097 mL)およびDMF (1 mL)の混合物を60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(14.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.65 (7H, m), 1.75-2.04 (4H, m), 3.40-3.70 (1H, m), 3.93 (4H, s), 4.01 (3H, s), 4.19-4.34 (3H, m), 5.58-5.66 (1H, m), 7.10-7.38 (7H, m), 8.01-8.11 (1H, m), 8.57 (1H, s), 9.18-9.26 (1H, m), 9.32 (2H, s).
3-ベンジル-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)-1-(trans-4-((4-(オキセタン-3-イルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)尿素
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32-1.47 (4H, m), 1.76-1.97 (4H, m), 3.34-3.69 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.15-4.29 (3H, m), 4.50-4.63 (2H, m), 4.71-4.91 (2H, m), 5.52-5.64 (1H, m), 6.76-6.85 (1H, m), 7.16-7.35 (5H, m), 7.69-8.03 (1H, m), 8.08-8.15 (1H, m), 8.31 (1H, s), 8.38-8.45 (2H, m), 8.85-8.94 (1H, m).
ベンジル (trans-4-((5-シアノ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(2'-メトキシ-5,5'-ビピリミジン-2-イル)カルバマート
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.46 (5H, m), 1.67 (2H, brs), 1.79-1.99 (4H, m), 3.45-3.73 (1H, m), 3.89-4.20 (8H, m), 5.15 (2H, s), 5.69 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.26-7.39 (5H, m), 7.47-7.62 (1H, m), 8.11-8.26 (1H, m), 9.11 (2H, d, J = 3.1 Hz), 9.24 (2H, d, J = 6.0 Hz).
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)尿素
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.64 (7H, m), 1.72-2.00 (4H, m), 3.41-3.72 (1H, m), 3.88-4.15 (7H, m), 4.18-4.33 (3H, m), 5.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.08-7.36 (6H, m), 7.56 (1H, dd, J = 19.0, 7.9 Hz), 8.17 (1H, d, J = 19.9 Hz), 8.57 (1H, dd, J = 3.9, 1.4 Hz), 9.21 (1H, dd, J = 7.1, 1.3 Hz), 9.31 (2H, d, J = 4.6 Hz).
N-(trans-4-((4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-2-フェノキシアセトアミド
得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29-1.48 (7H, m), 1.79-2.03 (4H, m), 3.41-3.64 (1H, m), 3.92 (4H, brs), 3.99 (3H, s), 4.26-4.51 (3H, m), 5.61 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.91 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.09-7.31 (3H, m), 7.57-7.70 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.28-8.40 (1H, m), 8.94-9.03 (1H, m), 9.08 (2H, brs).
3-ベンジル-1-(trans-4-((4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32-1.44 (5H, m), 1.45-1.61 (2H, m), 1.75-1.89 (3H, m), 1.91-2.00 (1H, m), 3.42-3.66 (1H, m), 3.90-3.93 (4H, m), 3.98 (3H, s), 4.17-4.26 (3H, m), 5.62 (1H, d, J = 5.38 Hz), 6.80 (1H, s), 7.13-7.35 (7H, m), 8.07 (1H, d, J = 13.88 Hz), 8.20 (1H, brs), 8.90 (1H, brs), 9.05 (2H, s).
3-ベンジル-1-(trans-4-((5-シアノ-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.61 (7H, m), 1.72-1.86 (3H, m), 1.86-1.98 (1H, m), 3.37-3.67 (1H, m), 3.91-4.27 (10H, m), 5.68 (1H, d, J = 8.69 Hz), 6.75-6.83 (1H, m), 7.17-7.34 (6H, m), 7.54 (1H, dd, J = 18.65, 7.98 Hz), 8.13-8.24 (2H, m), 8.89 (1H, dd, J = 6.80, 2.27 Hz), 9.04 (2H, d, J = 3.87 Hz).
N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-N-(trans-4-((4-(オキセタン-3-イルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-2-フェノキシアセトアミド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29-1.56 (4H, m), 1.77-1.98 (4H, m), 3.36-3.68 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.26-4.48 (3H, m), 4.49-4.63 (2H, m), 4.72-4.91 (2H, m), 5.52-5.64 (1H, m), 6.75 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.91 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.24 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.57-7.69 (1H, m), 7.72-8.04 (1H, m), 8.28-8.42 (2H, m), 8.99 (1H,
dd, J = 10.5, 2.2 Hz), 9.06-9.11 (2H, m).
ピリジン-2-イルメチル(trans-4-((4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート
ピリジン-2-イルメチル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート (655 mg)およびアセトニトリル (3 mL)の混合物にTFA (1.5 mL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/メタノール) で精製し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルで結晶化して標題化合物 (487 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 435.2.
ピリジン-2-イルメチル (trans-4-アミノシクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート (100 mg)、1-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルアゼチジン-3-オール(73.9 mg)、DIPEA (0.2 mL)およびDMF(2 mL)の混合物を70 ℃で4時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルで結晶化して標題化合物 (86.6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.47 (5H, m), 1.50-1.72 (2H, m), 1.80-2.06 (4H, m), 3.42-3.70 (1H, m), 3.93 (4H, s), 3.97-4.14 (4H, m), 5.17 (2H, s), 5.62 (1H, brs), 7.08-7.36 (3H, m), 7.48-7.60 (1H, m), 7.80 (1H, t, J = 6.9 Hz), 8.07 (1H, d, J = 15.0 Hz), 8.19-8.30 (1H, m), 8.53 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.85-8.96 (1H, m), 9.06 (2H, s).
ピリジン-2-イルメチル(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)(trans-4-((4-(オキセタン-3-イルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.50 (2H, m), 1.51-1.77 (2H, m), 1.85-2.02 (4H, m), 3.38-3.70 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.04-4.22 (1H, m), 4.49-4.64 (2H, m), 4.73-4.92 (2H, m), 5.17 (2H, s), 5.52-5.65 (1H, m), 7.22-7.36 (2H, m), 7.50-7.61 (1H, m), 7.72-8.04 (2H, m), 8.25 (1H, td, J = 8.1, 2.5 Hz), 8.34 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.53 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.91 (1H, dd, J = 8.1, 2.5 Hz), 9.01-9.10 (2H, m).
1-(trans-4-((4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-3-(ピリジン-2-イルメチル)尿素
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33-1.44 (5H, m), 1.46-1.63 (2H, m), 1.84 (3H, brs), 1.89-2.02 (1H, m), 3.40-3.67 (1H, m), 3.93 (4H, s), 3.99 (3H, s), 4.23 (1H, brs), 4.31 (2H, d, J = 5.38 Hz), 5.62 (1H, d, J = 4.15 Hz), 6.85 (1H, t, J = 5.74 Hz), 7.03-7.31 (3H, m), 7.43 (1H, d, J = 4.36 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.78 Hz), 8.07 (1H, d, J = 14.35 Hz), 8.24 (1H, brs), 8.45 (1H, d, J = 4.76 Hz), 8.93 (1H, brs), 9.06 (2H, s).
1-(trans-4-((4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-3-((1R)-1-フェニルエチル)尿素
(1R)-1-フェニルエタンアミン (455 mg)、4-ニトロフェニル(trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート (706 mg)およびNMP(25 mL)の混合物を70 ℃で18時間、100 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(617 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 547.3.
TFA (5 mL)およびtert-ブチル (trans-4-((5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)(((1R)-1-フェニルエチル)カルバモイル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (617 mg)の混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(480 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 447.2.
1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-3-((1R)-1-フェニルエチル)尿素 (116 mg)、1-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルアゼチジン-3-オール(76 mg)、DIPEA (0.181 mL)およびDMF (2 mL)の混合物を70 ℃で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) およびHPLC(水/アセトニトリル(5 mM 重炭酸アンモニウム系))で精製し、標題化合物(60.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27-1.44 (8H, m), 1.49-1.71 (2H, m), 1.71-2.00 (4H, m), 3.40-3.69 (1H, m), 3.93 (4H, s), 3.98 (3H, s), 4.22 (1H, brs), 4.91 (1H, t, J = 7.55 Hz), 5.62 (1H, brs) 6.87-7.04 (1H, m), 7.08-7.33 (7H, m), 8.03-8.20 (2H, m), 8.86 (1H, d, J = 2.36 Hz), 9.04 (2H, s).
1-(trans-4-((4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-3-((1S)-1-フェニルエチル)尿素
(1S)-1-フェニルエタンアミン (455 mg)、4-ニトロフェニル(trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート (706 mg)およびNMP(25 mL)の混合物を70 ℃で18時間、100 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(617 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 547.3.
TFA (5 mL)およびtert-ブチル (trans-4-((5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)(((1S)-1-フェニルエチル)カルバモイル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (617 mg)の混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(484 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 447.2.
1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-3-((1S)-1-フェニルエチル)尿素 (118 mg)、1-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルアゼチジン-3-オール(78 mg)、DIPEA (0.185 mL)およびDMF (2 mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) およびHPLC(L-Column 2 ODS, 移動相:水/アセトニトリル(5 mM 重炭酸アンモニウム系))で精製し、標題化合物(50.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.43 (8H, m), 1.51-2.02 (6H, m), 3.41-3.66 (1H, m), 3.93 (4H, s), 3.98 (3H, s), 4.23 (1H, brs), 4.86-4.96 (1H, m), 5.62 (1H, brs), 6.87-7.02 (1H, m), 7.11-7.34 (7H, m), 8.07 (1H, d, J = 16.24 Hz), 8.17 (1H, d, J = 4.38 Hz), 8.86 (1H, s), 9.04 (2H, s).
1-(trans-4-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-3-(2,2-ジフルオロエチル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素
A) tert-ブチル (trans-4-((5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((5-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(5.0 g)、(2-メトキシピリミジン-5-イル)ボロン酸(2.5 g)、PdCl2(dppf)(0.494 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液 (13.5 mL)およびDME(52 mL)の混合物を窒素雰囲気下で2.5時間、加熱還流下攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をイソプロパノール/酢酸エチルで精製し、標題化合物 (3.23 g)を得た。
MS: [M+H]+ 400.2.
tert-ブチル (trans-4-((5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (1.36 g)、トリホスゲン (505 mg)、DIPEA (1.3 g)およびTHF (25 mL)の混合物を70 ℃で30分間撹拌した。2,2-ジフルオロエタン-1-アミン (1.4 g)を反応混合物に加え、70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.42 g)を得た。
MS: [M+H]+ 507.3.
tert-ブチル (trans-4-(3-(2,2-ジフルオロエチル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)ウレイド)シクロヘキシル)カルバマート (1.429 g)およびTFA (4.3 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)で精製し、標題化合物(1.07 g)を得た。
MS: [M+H]+ 407.3.
2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(7.52 g)のTHF (110 mL)溶液に2 M塩化亜鉛・2-メチルテトラヒドロフラン溶液(20.8 mL)を0 ℃で滴下した後、室温に戻しながら2時間撹拌した。反応混合物にナトリウム メタンチオラート(2.7 g)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に2M 塩酸を0 ℃で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (5.25 g)を得た。
MS: [M+H]+ 229.0.
4-クロロ-2-(メチルチオ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(7.44 g)、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(10.9 g)、PdCl2(Amphos)2(1.6 g)、3 M 炭酸ナトリウム (21 mL) およびDME (84 mL) の混合物を窒素雰囲気下、100 ℃ で1.5時間撹拌した。混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (8.6 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.40-1.52 (2H, m), 1.54-1.66 (1H, m), 1.86-2.00 (2H, m), 2.21-2.35 (1H, m), 2.60 (3H, s), 3.33-3.41 (1H, m), 3.62 (1H, dt, J = 11.1, 3.7 Hz), 5.67 (1H, dd, J = 8.3, 2.7 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 2.0, 1.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.12 (1H, s).
2-(メチルチオ)-4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(7.03 g)、6 M塩酸水溶液 (10 mL)およびMeOH (70 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を0 ℃で30分間撹拌し、析出した固体をろ取して冷メタノールで洗浄し、標題化合物 (4.55 g)を得た。
MS: [M+H]+ 261.1.
2-(メチルチオ)-4-(1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (5.24 g)のアセトニトリル (150 mL)溶液に、スルフリルクロリド(8.1 mL) を0 ℃で加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (4.3 g)を得た。
MS: [M+H]+ 283.0.
2-クロロ-4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.00 g)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン (0.48 mL)、TFA (0.27 mL)およびトルエン (20 mL)の混合物を80 ℃で30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.295 g)を得た。
MS: [M+H]+ 367.0.
1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-(2,2-ジフルオロエチル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素 (70 mg)、2-クロロ-4-(4-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (97 mg)、DIPEA (0.15 mL)およびアセトニトリル (2 mL)の混合物を80 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をMeOH (2 mL) に溶解し、6 M塩酸水溶液(0.20 mL)を室温で加えた。混合物を60 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチルおよびヘキサンで処理して、標題化合物 (59 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.68 (4H, m), 1.73-2.08 (4H, m), 3.25-3.50 (2H, m), 3.51-3.79 (1H, m), 3.92-4.05 (3H, m), 4.12-4.33 (1H, m), 5.71-6.24 (1H, m), 6.46-6.69 (1H, m), 7.23-7.43 (1H, m), 8.00-8.18 (2H, m), 8.18-8.28 (1H, m), 8.58-8.69 (1H, m), 8.86-8.94 (1H, m), 9.01-9.10 (2H, m), 13.33-13.66 (1H, m).
1-(trans-4-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)尿素
A) tert-ブチル (trans-4-((クロロカルボニル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (1.6 g)とDIPEA (2.1 mL)のTHF (50 mL)混合物に室温でトリホスゲン(594 mg)を加えた。反応混合物を60 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.75 g)を得た。
MS: [M+H-tBu]+ 406.1.
tert-ブチル (trans-4-((クロロカルボニル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (100 mg)、2,2,2-トリフルオロエタン-1-アミン (64 mg)、TEA (0.091 mL)およびTHF (2 mL)の混合物をマイクロ波照射下、70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (112 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 525.3.
tert-ブチル (trans-4-(1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)ウレイド)シクロヘキシル)カルバマート (100 mg)をTFA (1 mL)に室温で溶解した。室温で30分撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリル (3 mL) に溶解し、2-クロロ-4-(4-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (108 mg)およびDIPEA (0.33 mL)を室温で加えた。混合物を80 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をMeOH (2 mL) に溶解し、6 M塩酸水溶液 (0.20 mL)を室温で加えた。混合物を60 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチルおよびヘキサンで処理して、標題化合物 (55 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.65 (4H, m), 1.71-2.07 (4H, m), 3.52-3.89 (3H, m), 3.92-4.05 (3H, m), 4.14-4.33 (1H, m), 6.68-6.85 (1H, m), 7.24-7.38 (1H, m), 8.01-8.18 (2H, m), 8.19-8.31 (1H, m), 8.57-8.69 (1H, m), 8.86-8.98 (1H, m), 9.00-9.12 (2H, m), 13.35-13.63 (1H, m).
1-(trans-4-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-3-(2,2-ジフルオロプロピル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)尿素
A) tert-ブチル (trans-4-((クロロカルボニル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (3.0 g)とDIPEA (2.9 g)のTHF (50 mL)混合物に室温でトリホスゲン(1.1 g)を加えた。反応混合物を60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物にDIPEA (2.9 g)およびトリホスゲン(778 mg)を加え、75 ℃で1時間攪拌した。反応混合物を氷水に加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (3.1 g)を得た。
MS: [M+H-tBu]+ 407.2.
tert-ブチル (trans-4-((クロロカルボニル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (400 mg)および2,2-ジフルオロプロパン-1-アミン塩酸塩 (182 mg)のTHF (5 mL)混合物にDIPEA (391 mg)を室温で加えた。反応混合物を75 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して、標題化合物 (370 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 522.3.
tert-ブチル(trans-4-(3-(2,2-ジフルオロプロピル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ウレイド)シクロヘキシル)カルバマート (388 mg)およびTFA (5 mL)の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合液の溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)で精製し、標題化合物 (300 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 422.3.
1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-(2,2-ジフルオロプロピル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)尿素 (50 mg)および2-クロロ-4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (50 mg)のDMF (2.0 mL)に溶液にDIPEA (0.06 mL)を室温で加えた。反応混合物を70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をHPLC(YMCTriartC18, 移動相:水/アセトニトリル(10 mM 重炭酸アンモニウム系))で精製し、標題化合物 (22 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33-1.68 (7H, m), 1.74-1.88 (2H, m), 1.90-2.04 (2H, m), 3.38-3.57 (2H, m), 3.57-3.81 (1H, m), 4.01 (3H, d, J = 2.3 Hz), 4.21-4.37 (1H, m), 6.98-7.11 (1H, m), 7.97-8.26 (2H, m), 8.49-8.58 (1H, m), 8.59-8.70 (1H, m), 9.21 (1H, dd, J = 4.9, 1.1 Hz), 9.32 (2H, d, J = 6.0 Hz), 13.48 (1H, br d, J = 4.2 Hz).
1-(trans-4-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-3-((1-フルオロシクロプロピル)メチル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)尿素
A) tert-ブチル (trans-4-(3-((1-フルオロシクロプロピル)メチル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ウレイド)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((クロロカルボニル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (50 mg)および(1-フルオロシクロプロピル)メタンアミン塩酸塩 (16 mg)のTHF (2.0 mL)混合物にDIPEA (0.056 mL)を室温で加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (48 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 516.3.
tert-ブチル (trans-4-(3-((1-フルオロシクロプロピル)メチル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ウレイド)シクロヘキシル)カルバマート (48 mg)をTFA (3.0 mL)に室温で溶解し、室温で1時間攪拌した。反応混合液の溶媒を減圧下留去し、DMF (3.0 mL)に溶解し、2-クロロ-4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (40 mg)およびDIPEA (0.32 mL)を室温で加えた。反応混合物を70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)およびHPLC(YMCTriartC18, 移動相:水/アセトニトリル(10 mM 重炭酸アンモニウム系))で精製し、標題化合物 (12 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.62-0.80 (2H, m), 0.85-1.04 (2H, m), 1.33-1.72 (4H, m), 1.72-1.87 (2H, m), 1.89-2.05 (2H, m), 3.41-3.56 (2H, m), 3.58-3.80 (1H, m), 4.01 (3H, d, J = 2.3 Hz), 4.20-4.39 (1H, m), 6.98-7.15 (1H, m), 7.98-8.23 (2H, m), 8.48-8.56 (1H, m), 8.59-8.71 (1H, m), 9.13-9.23 (1H, m), 9.30 (2H, d, J = 6.0 Hz), 13.48 (1H, br s).
1-(trans-4-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)尿素
A) tert-ブチル (trans-4-(1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)ウレイド)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((クロロカルボニル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (394 mg)およびDIPEA (385 mg)のTHF (5.0 mL)混合物に2,2,2-トリフルオロエタン-1-アミン塩酸塩 (184 mg)を室温で加え、反応混合物を70 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した後。析出した固体をろ取し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物 (395 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 526.4.
tert-ブチル (trans-4-(1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)ウレイド)シクロヘキシル)カルバマート (388 mg)およびTFA (4.0 mL)の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合液の溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)で精製し、標題化合物 (320 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 426.2.
1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)尿素(40 mg)、2-クロロ-4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(40 mg)、DIPEA (0.03 mL) および DMF (1 mL) の混合物を70 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (12 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.63 (4H, m), 1.77-2.06 (4H, m), 3.65 (1H, br s), 3.73-3.91 (2H, m), 4.02 (3H, d, J = 2.3 Hz), 4.18-4.35 (1H, m), 7.07-7.19 (1H, m), 8.03-8.20 (2H, m), 8.55 (1H, dd, J = 5.7, 1.1 Hz), 8.59-8.70 (1H, m), 9.25 (1H, dd, J = 5.1, 1.3 Hz), 9.33 (2H, d, J = 6.0 Hz), 13.48 (1H, br s).
1-(trans-4-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-3-(2,2-ジフルオロエチル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)尿素
A) tert-ブチル (trans-4-(3-(2,2-ジフルオロエチル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ウレイド)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((クロロカルボニル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (400 mg)および2,2-ジフルオロエタン-1-アミン (112 mg)のTHF (5.0 mL)混合物にDIPEA (0.223 mg)を室温で加え、反応混合物を75 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。析出した固体をろ取し、標題化合物 (392 mg)を得た。
tert-ブチル(trans-4-(3-(2,2-ジフルオロエチル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ウレイド)シクロヘキシル)カルバマート(388 mg)およびTFA (4.7 mL)の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合液の溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)で精製し、標題化合物 (311 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 408.2.
1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-(2,2-ジフルオロエチル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)尿素 (100 mg)および2-クロロ-4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (139 mg)のDMF (2.0 mL)に溶液にDIPEA (0.13 mL)を室温で加えた。反応液をHPLC(YMCTriartC18, 移動相:水/アセトニトリル(10 mM 重炭酸アンモニウム系))で精製し、標題化合物 (33 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.63 (4H, m), 1.73-2.06 (4H, m), 3.35-3.50 (2H, m), 3.56-3.80 (1H, m), 4.02 (3H, d, J = 2.6 Hz), 4.17-4.36 (1H, m), 5.78-6.25 (1H, m), 6.89-7.05 (1H, m), 7.99-8.26 (2H, m), 8.57 (1H, dd, J = 5.5, 1.3 Hz), 8.64 (1H, d, J = 9.4 Hz), 9.23 (1H, dd, J = 4.9, 1.1 Hz), 9.32 (2H, d, J = 6.0 Hz), 13.49 (1H, br s).
1-(trans-4-((4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-3-エチル-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)尿素
A) tert-ブチル (trans-4-((クロロカルボニル)(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (1.8 g)とDIPEA (1.9 g)のTHF (40 mL)混合物に室温でトリホスゲン(717 mg)を加えた。反応混合物を70 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷水に加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.82 g)を得た。
MS: [M+H-tBu]+ 379.2.
tert-ブチル (trans-4-((クロロカルボニル)(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (300 mg)およびDIPEA (356 mg)のTHF (5.0 mL)混合物にエタンアミン塩酸塩 (79 mg)を室温で加え、反応混合物を70 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に室温で水および酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取し、標題化合物 (250 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 444.3.
tert-ブチル (trans-4-(3-エチル-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)ウレイド)シクロヘキシル)カルバマート(294 mg)およびTFA (4.0 mL)の混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合液の溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)で精製し、標題化合物 (214 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 344.2.
3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(5 g)、ナトリウム 2-クロロ-2,2-ジフルオロアセタート (4.71 g)、18-クラウン-6 (1.36 g)およびアセトニトリル (120 mL)の混合物を80 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジイソプロピルエーテル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (2.2 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (12H, s), 6.73 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.87 (1H, t, J = 59.1 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.6 Hz).
4-クロロ-2-(メチルチオ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.5 g)、 1-(ジフルオロメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.76 g)、PdCl2(Amphos)2 (465 mg)、2M 炭酸ナトリウム水溶液 (6.6 mL) およびDME (30 mL) の混合物をアルゴン雰囲気下100 ℃ で4時間撹拌した。反応混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.51 g)を得た。
MS: [M+H]+ 311.0.
4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(メチルチオ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(1 g)、m-クロロ過安息香酸(1.99 g)および酢酸エチル(30 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (825 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 343.0.
1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-エチル-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)尿素(141 mg)、 4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(メチルスルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(155 mg)、DIPEA (0.21 mL)およびDMF (2 mL) の混合物を70 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサンおよびNH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (80 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.33-1.54 (4H, m), 1.73-1.98 (4H, m), 2.96-3.11 (2H, m), 3.64 (1H, br s), 3.92 (3H, s), 4.21 (1H, br s), 6.25-6.37 (1H, m), 6.87 (1H, dd, J = 10.0, 2.8 Hz), 7.64-8.07 (1H, m), 8.02-8.18 (2H, m), 8.30-8.36 (2H, m), 8.39 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.85 (1H, d, J = 1.1 Hz).
2,2-ジフルオロエチル (trans-4-((4-(5-(メタンスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート
A) 2,2-ジフルオロエチル (trans-4-アミノシクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((クロロカルボニル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (300 mg)、2,2-ジフルオロエタン-1-オール(160 mg)およびDIPEA (0.34 mL)のTHF (4.0 mL)混合物にDMAP (95 mg) を室温で加え、反応混合物を60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、2,2-ジフルオロエチル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート(308 mg)を得た。2,2-ジフルオロエチル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート(308 mg)をTFA (3.0 mL)に溶解し、室温で30分攪拌した後、反応混合液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (212 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 409.2.
4-クロロ-2-(メチルチオ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (1.0 g)、3-(メチルスルホニル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(1.3 g)、PdCl2(Amphos)2 (310 mg)、2 M炭酸ナトリウム水溶液 (4.4 mL)およびDME (10 mL)の混合物をマイクロ波照射下、100 ℃で1時間撹拌した。同様の反応を6回繰り返し、合わせた反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (7.1 g)を得た。
MS: [M+H]+ 350.0.
4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-2-(メチルチオ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (7.1 g)の酢酸エチル (200 mL)溶液に0 ℃でm-クロロ過安息香酸 (11.0 g)を加えた。室温で5時間攪拌した後、反応溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (5.7 g)を得た。
MS: [M+H]+ 382.0.
2,2-ジフルオロエチル (trans-4-アミノシクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート (81 mg)および2-(メチルスルホニル)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (76 mg)のDMF(1.0 mL)溶液にDIPEA (0.1 mL)を室温で加え、反応混合物を70 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサンおよびシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (64 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34-1.80 (4H, m), 1.85-2.09 (4H, m), 3.34-3.43 (3H, m), 3.56-3.86 (1H, m), 3.96-4.05 (3H, m), 4.08-4.23 (1H, m), 4.27-4.53 (2H, m), 5.93-6.51 (1H, m), 8.23 (1H, br d, J = 3.4 Hz), 8.38-8.50 (1H, m), 8.67-8.78 (2H, m), 9.01 (1H, s), 9.17-9.26 (2H, m), 9.27-9.34 (2H, m).
2-(ジメチルアミノ)エチル (trans-4-((4-(5-(メタンスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート
A) 2-(ジメチルアミノ)エチル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((クロロカルボニル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(200 mg)、2-(ジメチルアミノ)エタノール(0.22 mL)、DMAP (63.3 mg)、TEA (0.18 mL) および THF (5 mL) の混合物を70 ℃で8時間撹拌した。 反応混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (142 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 516.4.
2-(ジメチルアミノ)エチル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート(142 mg)とTFA (2 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (105 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 416.2.
2-(ジメチルアミノ)エチル (trans-4-アミノシクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート (41 mg)および2-(メチルスルホニル)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (38 mg)のDMF (2.0 mL)溶液にDIPEA (0.05 mL)を室温で加え、反応混合物を70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)で精製し、標題化合物 (26 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34-1.52 (2H, m), 1.56-1.82 (2H, m), 1.83-2.03 (4H, m), 2.07-2.13 (6H, m), 2.37-2.46 (2H, m), 3.35-3.43 (3H, m), 3.60-3.85 (1H, m), 3.96-4.04 (3H, m), 4.09-4.21 (3H, m), 8.21-8.36 (1H, m), 8.39-8.51 (1H, m), 8.65-8.76 (2H, m), 8.98-9.04 (1H, m), 9.14-9.22 (2H, m), 9.26-9.33 (2H, m).
N-(trans-4-((4-(5-(メタンスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ブタンアミド
A) tert-ブチル(trans-4-(1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ブチルアミド)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(1 g)、DMAP (275 mg)およびDMA (30 mL) の混合物にブチリルクロリド(1.3 mL)を室温でゆっくり加えた。この混合物を70 ℃で4時間、その後100 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (214 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 471.3.
tert-ブチル (trans-4-(1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ブチルアミド)シクロヘキシル)カルバマート(214 mg) および TFA (2 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (144 mg)を得た。
N-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ブチルアミド(144 mg)、 2-(メチルスルホニル)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(163 mg)、DIPEA (0.2 mL)およびDMF (2 mL) の混合物を70 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびNH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (66 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.73-0.82 (3H, m), 1.20-1.57 (6H, m), 1.79-2.02 (6H, m), 3.32-3.42 (3H, m), 3.66 (1H, br s), 3.98-4.07 (3H, m), 4.43 (1H, br s), 8.19-8.48 (2H, m), 8.68-8.78 (2H, m), 8.96-9.02 (1H, m), 9.15-9.22 (1H, m), 9.25-9.39 (3H, m).
3-エチル-1-(trans-4-((4-(5-(メタンスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)尿素
A) tert-ブチル (trans-4-(3-エチル-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ウレイド)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((クロロカルボニル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(300 mg)および2 Mエチルアミン THF 溶液 (2.6 mL) 混合物を70 ℃ で2時間撹拌した。反応混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (237 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 472.3.
tert-ブチル (trans-4-(3-エチル-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ウレイド)シクロヘキシル)カルバマート(237 mg)とTFA (2 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (158 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 372.2.
1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-エチル-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)尿素 (44 mg)および2-(メチルスルホニル)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (50 mg)のDMF(1.0 mL)溶液にDIPEA (0.04 mL)を室温で加えた。反応混合物を70 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (29 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (3H, q, J = 6.9 Hz), 1.34-1.73 (4H, m), 1.74-2.03 (4H, m), 2.98-3.14 (2H, m), 3.35-3.42 (3H, m), 3.55-3.82 (1H, m), 3.97-4.05 (3H, m), 4.16-4.36 (1H, m), 6.64-6.81 (1H, m), 8.25-8.39 (1H, m), 8.39-8.53 (2H, m), 8.68-8.77 (1H, m), 9.01 (1H, s), 9.09-9.22 (2H, m), 9.24-9.34 (2H, m).
1-(trans-4-((4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)尿素
A) tert-ブチル (trans-4-(3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ウレイド)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((クロロカルボニル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (200 mg)および1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール (46 mg)のTHF (5.0 mL)混合物にDIPEA (0.23 mL)を室温で加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (221 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 516.3.
tert-ブチル(trans-4-(3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ウレイド)シクロヘキシル)カルバマート(221 mg)およびTFA (3 mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合液の溶媒を減圧下留去した後、トルエンで共沸した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (171 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 416.3.
1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)尿素 (85 mg)および4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(メチルスルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (70 mg)のDMF (1.0 mL)溶液にDIPEA (0.11 mL)を室温で加えた。反応混合物を70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (66 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (6H, s), 1.35-1.54 (2H, m), 1.59-2.05 (6H, m), 3.06 (2H, br d, J = 5.7 Hz), 3.59-3.82 (1H, m), 4.01 (3H, s), 4.22 (1H, s), 4.41-4.47 (1H, m), 6.60-6.74 (1H, m), 6.87 (1H, dd, J = 11.7, 2.6 Hz), 7.65-8.07 (1H, m), 8.07-8.21 (1H, m), 8.33-8.38 (1H, m), 8.58 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.65 (1H, d, J = 12.5 Hz), 9.17 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.30 (2H, s).
2,2-ジフルオロエチル (trans-4-((4-(5-(メタンスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート
A) 2,2-ジフルオロエチル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((クロロカルボニル)(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (300 mg)、DMAP (93 mg)、DIPEA (268 mg)および2,2-ジフルオロエタン-1-オール (1.5 mL)の混合物を70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (320 mg)を得た。
MS: [M+H-tBu+H]+ 425.2.
2,2-ジフルオロエチル(trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート (320 mg)およびTFA (4.08 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)で精製し、標題化合物 (244 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 381.2.
2,2-ジフルオロエチル (trans-4-アミノシクロヘキシル)(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート (30 mg)、2-(メチルスルホニル)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (30 mg)、DIPEA (0.69 mL)およびアセトニトリル (2 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)で精製し、酢酸エチルおよびヘキサンで処理して、標題化合物 (23 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.72 (4H, m), 1.82-2.07 (4H, m), 3.34-3.41 (3H, m), 3.57-3.81 (1H, m), 3.86-3.98 (3H, m), 4.00-4.18 (1H, m), 4.24-4.45 (2H, m), 5.96-6.43 (1H, m), 8.04-8.16 (1H, m), 8.21-8.56 (4H, m), 8.67-8.78 (1H, m), 8.81-8.93 (1H, m), 8.97-9.05 (1H, m), 9.17-9.24 (1H, m).
4,4-ジフルオロ-N-(trans-4-((4-(5-(メタンスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ブタンアミド
A) tert-ブチル(trans-4-(4,4-ジフルオロ-N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ブタンアミド)シクロヘキシル)カルバマート
4,4-ジフルオロブタン酸(1.35 g)、オキサリルクロリド(1.4 mL)、DMF (0.01 mL)およびジエチルエーテル (20 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、4,4-ジフルオロブタノイル クロリド(1.43 g)を得た。tert-ブチル (trans-4-((5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(400 mg)、4,4-ジフルオロブタノイル クロリド(712 mg)、DMAP (122 mg)およびDMA (10 mL)の 混合物を70 ℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (80 mg)を得た。
MS: [M+Na]+ 529.3.
tert-ブチル (trans-4-(4,4-ジフルオロ-N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ブタンアミド)シクロヘキシル)カルバマート(80 mg)およびTFA (1 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した残渣、2-(メチルスルホニル)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(78 mg)、DIPEA (0.08 mL)およびDMF (1 mL)の混合物を70 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (3.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.57 (4H, m), 1.80-2.22 (8H, m), 3.33-3.40 (3H, m), 3.52-3.78 (1H, m), 4.02 (3H, d, J = 4.2 Hz), 4.42 (1H, br s), 5.81-6.26 (1H, m), 8.21-8.36 (1H, m), 8.36-8.48 (1H, m), 8.70 (1H, s), 8.73-8.82 (1H, m), 8.96-9.01 (1H, m), 9.16-9.22 (1H, m), 9.27-9.38 (3H, m).
2-エトキシ-N-(trans-4-((4-(5-(メタンスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アセトアミド
A) tert-ブチル(trans-4-(2-エトキシ-N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アセトアミド)シクロヘキシル)カルバマート
2-エトキシ酢酸(1.82 mL)、DMF (0.01 mL)およびジエチルエーテル (20 mL) の混合物にオキサリルクロリド(2.5 mL) をゆっくりと加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、2-エトキシアセチルクロリド (2.4 g)を得た。tert-ブチル (trans-4-((5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (600 mg)、DMAP (183 mg)およびDMA (15 mL) の混合物に 2-エトキシアセチルクロリド(918 mg)を室温で加え、70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (99 mg)を得た。
MS: [M+Na]+ 509.3.
tert-ブチル (trans-4-(2-エトキシ-N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アセトアミド)シクロヘキシル)カルバマート(99 mg)、2-(メチルスルホニル)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (101 mg)、DIPEA (0.11 mL)およびDMF (1 mL) の混合物を70 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (3H, td, J = 7.0, 4.2 Hz), 1.32-1.55 (4H, m), 1.91 (4H, br d, J = 22.3 Hz), 3.22-3.29 (2H, m), 3.33-3.40 (3H, m), 3.62-3.77 (1H, m), 3.85-3.94 (2H, m), 3.99-4.05 (3H, m), 4.39 (1H, br s), 8.23-8.36 (1H, m), 8.37-8.48 (1H, m), 8.70 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.76 (1H, d, J = 12.1 Hz), 9.00 (1H, s), 9.17-9.22 (1H, m), 9.22-9.29 (1H, m), 9.30-9.37 (2H, m).
2-エトキシ-N-(trans-4-((4-(5-(メタンスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-N-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)アセトアミド
A) tert-ブチル (trans-4-(2-エトキシ-N-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)アセトアミド)シクロヘキシル)カルバマート
2-エトキシ酢酸 (0.30 mL)、トリホスゲン (319 mg)、DMF (0.01 mL)およびTHF (3 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を半分以下の容量まで減圧下濃縮し、tert-ブチル (trans-4-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (300 mg)のピリジン (3 mL)溶液に加えた。混合物を60 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (117 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 459.3.
tert-ブチル (trans-4-(2-エトキシ-N-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)アセトアミド)シクロヘキシル)カルバマート (50 mg)をTFA (1 mL)に室温で溶解した。室温で30分撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をTHF (2 mL) に溶解し、2-(メチルスルホニル)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (50 mg)およびDIPEA (0.19 mL)を室温で加えた。混合物を60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール)で精製し、酢酸エチルおよびヘキサンで処理して、標題化合物 (43 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.87-0.98 (3H, m), 1.21-1.56 (4H, m), 1.76-2.06 (4H, m), 3.21-3.43 (5H, m), 3.53-3.77 (1H, m), 3.78-3.88 (2H, m), 3.88-3.97 (3H, m), 4.27-4.44 (1H, m), 8.06-8.17 (1H, m), 8.20-8.36 (1H, m), 8.36-8.49 (2H, m), 8.50-8.61 (1H, m), 8.66-8.74 (1H, m), 8.84-8.96 (1H, m), 8.96-9.03 (1H, m), 9.16-9.23 (1H, m).
2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル (trans-4-((4-(5-(メタンスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート
A) 2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((クロロカルボニル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (100 mg)、DIPEA (0.08 mL)および2-メチルプロパン-1,2-ジオール (97 mg)のTHF (2 mL)混合物にDMAP (26 mg)を室温で加えた。反応混合物を70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (91 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 517.3.
2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート (91 mg)およびTFA (3.0 mL)の混合物を室温で30分攪拌した。反応混合液の溶媒を減圧下留去した後、トルエンで共沸した。残渣をDMF (1.0mL)に溶解し、2-(メチルスルホニル)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (67 mg)およびDIPEA (0.31 mL)を室温で加えた。反応混合物を70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)で精製し、標題化合物 (53 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.94-1.05 (6H, m), 1.33-1.53 (2H, m), 1.56-1.82 (2H, m), 1.84-2.08 (4H, m), 3.33-3.40 (3H, m), 3.57-3.79 (1H, m), 3.80-3.90 (2H, m), 3.98-4.04 (3H, m), 4.10-4.26 (1H, m), 4.49-4.61 (1H, m), 8.23-8.36 (1H, m), 8.37-8.50 (1H, m), 8.68-8.78 (2H, m), 8.98-9.07 (1H, m), 9.16-9.23 (2H, m), 9.25-9.35 (2H, m).
2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル (trans-4-((4-(5-(メタンスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート
A) 2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((クロロカルボニル)(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (150 mg)、DIPEA (0.12 mL)および2-メチルプロパン-1,2-ジオール (93 mg)のTHF (2 mL)混合物にDMAP (42 mg)を室温で加えた。反応混合物を70 ℃で2日間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (157 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 489.3.
2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート (82 mg)およびTFA (3.0 mL)の混合物を室温で30分攪拌した。反応混合液の溶媒を減圧下留去した後、トルエンで共沸した。残渣をDMF (1.0 mL)に溶解し、2-(メチルスルホニル)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (64 mg)およびDIPEA (0.29 mL)を室温で加えた。反応混合物を70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (42 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89-1.03 (6H, m), 1.34-1.70 (4H, m), 1.81-2.02 (4H, m), 3.35-3.41 (3H, m), 3.56-3.77 (1H, m), 3.78-3.83 (2H, m), 3.89-3.96 (3H, m), 4.03-4.21 (1H, m), 4.45-4.58 (1H, m), 8.03-8.13 (1H, m), 8.21-8.35 (1H, m), 8.36-8.53 (3H, m), 8.72 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.81-8.91 (1H, m), 8.98-9.06 (1H, m), 9.11-9.29 (1H, m).
2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル (trans-4-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート
2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)カルバマート (91 mg)をTFA (3.0mL)に室温で溶解し、室温で30分攪拌した。反応混合液の溶媒を減圧下留去し、トルエンで共沸した。残渣をDMF (1.0 mL)に溶解し、2-クロロ-4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (100 mg)およびDIPEA (0.31 mL)を室温で加えた。反応混合物を70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物をHPLC(YMCTriartC18, 移動相:水/アセトニトリル(10 mM 重炭酸アンモニウム系))で精製し、標題化合物 (17 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (6H, s), 1.33-1.54 (2H, m), 1.55-1.78 (2H, m), 1.85 (4H, br d, J = 3.8 Hz), 3.56-3.77 (1H, m), 3.86 (2H, d, J = 3.0 Hz), 4.01 (3H, d, J = 2.3 Hz), 4.09-4.26 (1H, m), 4.56 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.98-8.20 (2H, m), 8.58-8.68 (1H, m), 8.71-8.76 (1H, m), 9.15-9.26 (1H, m), 9.31 (2H, d, J = 5.7 Hz), 13.35-13.66 (1H, m).
2-(ジメチルアミノ)エチル (trans-4-((4-(5-(メタンスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート
A) 2-(ジメチルアミノ)エチル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((クロロカルボニル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (100 mg)、DIPEA (0.08 mL)、2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オール (96 mg)およびTHF (3 mL)の混合物にDMAP (26 mg) を室温で加えた。混合物を70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (61 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 515.4.
2-(ジメチルアミノ)エチル (trans-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート (60 mg)をTFA (1 mL)に室温で溶解した。室温で30分撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をTHF (2 mL) に溶解し、2-(メチルスルホニル)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (53 mg)およびDIPEA (0.20 mL)を室温で加えた。混合物を60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)で精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで処理して、標題化合物 (35 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.80 (4H, m), 1.81-2.04 (4H, m), 2.05-2.16 (6H, m), 2.34-2.46 (2H, m), 3.34-3.42 (3H, m), 3.54-3.83 (1H, m), 3.94-4.03 (3H, m), 4.03-4.19 (3H, m), 7.35-7.49 (1H, m), 8.13-8.36 (2H, m), 8.38-8.50 (1H, m), 8.67-8.77 (1H, m), 8.78-8.90 (1H, m), 8.98-9.08 (3H, m), 9.20 (1H, d, J = 1.9 Hz).
1-(trans-4-((4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素
tert-ブチル (trans-4-((クロロカルボニル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート (100 mg)および1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール (23 mg)のTHF (3.0 mL)混合物にDIPEA (0.075 mL)を室温で加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をTFA (3.0 mL)に溶解し、室温で30分攪拌した。反応混合液の溶媒を減圧下留去した後、トルエンで共沸した。残渣をDMF (1.0mL)に溶解し、4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(メチルスルホニル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(74 mg)およびDIPEA (0.38 mL)を室温で加えた。反応混合物を70 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (51 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 (6H, s), 1.35-1.53 (2H, m), 1.55-1.75 (2H, m), 1.75-1.88 (2H, m), 1.88-2.05 (2H, m), 3.03 (2H, br d, J = 5.3 Hz), 3.60-3.78 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.15-4.34 (1H, m), 4.41-4.49 (1H, m), 6.08-6.24 (1H, m), 6.87 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.63-8.07 (1H, m), 8.06-8.18 (1H, m), 8.22 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 8.29-8.42 (1H, m), 8.65 (1H, d, J = 11.0 Hz), 8.88 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.98-9.10 (2H, m).
N-(trans-4-((4-(5-(メタンスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)ブタンアミド
A) tert-ブチル (trans-4-(N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)ブチルアミド)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-((5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート(1 g)、DMAP (306 mg)、ブチリルクロリド(1.25 mL)およびDMA (15 mL)の混合物を 70 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (400 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 470.3.
tert-ブチル (trans-4-(N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)ブチルアミド)シクロヘキシル)カルバマート(149 mg)およびTFA (2 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (111 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 370.2.
N-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)ブチルアミド (111 mg)、2-(メチルスルホニル)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(172 mg)、DIPEA (0.16 mL)およびDMF (2 mL)の混合物を70 ℃で3時間撹拌した。2-(メチルスルホニル)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(92 mg)、DIPEA (0.16 mL)を追加し、70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温で水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびNH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (47.6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.70-0.81 (3H, m), 1.21-1.56 (6H, m), 1.78-2.02 (6H, m), 3.34-3.40 (3H, m), 3.63 (1H, br d, J = 2.6 Hz), 3.96-4.01 (3H, m), 4.41 (1H, br d, J = 3.4 Hz), 7.42-7.54 (1H, m), 8.21-8.36 (2H, m), 8.36-8.48 (1H, m), 8.70 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.89-9.02 (2H, m), 9.03-9.11 (2H, m), 9.16-9.23 (1H, m).
(1)BODIPY-FL標識AT-7519の合成
4-((2,6-ジクロロベンゾイル)アミノ)-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(AT-7519)(14.92 mg)、(3-(2-((3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル-kappa-N)メチレン)-2H-ピロール-5-イル-kappa-N)プロパノアト)(ジフルオロ)ホウ素(9.5 mg)、HATU(16.08 mg)およびDMF(0.5 mL)の混合物に、室温でDIPEA (0.017 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物をHPLC(水/アセトニトリル、0.1% TFA添加系)で精製した。得られた画分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのショートカラム(メタノール/酢酸エチル)に通し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘプタン(1/1)で洗浄して、(4-((2,6-ジクロロベンゾイル)アミノ)-N-(1-(3-(2-((3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル-kappa-N)メチレン)-2H-ピロール-5-イル-kappa-N)プロパノイル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミダト)(ジフルオロ)ホウ素(BODIPY-FL標識AT-7519)(14 mg)を得た。
各種濃度のBODIPY-FL標識AT-7519を、Hisタグ付きCDK12/CycK複合体、テルビウム標識ストレプトアビジン (シスバイオ) とビオチン標識抗ヒスチジン抗体(サーモフィッシャーサイエンティフィック)を含むアッセイバッファー (50mM Hepes (pH 7.2-7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.01% Brij-35, 0.1 mM DTT) 中に添加した。CDK12/CycK複合体、テルビウム標識ストレプトアビジンとビオチン標識抗ヒスチジン抗体の最終濃度は、それぞれ2.5 nM、0.2 nM、0.4 nMに設定した。120分間室温で放置したのち、テルビウムおよびBODIPY-FL由来の蛍光強度をEnvision(パーキンエルマー)を用いて測定した。各ウェルのシグナル値は以下の式で算出したTR-FRET ratioを指標として用いた。
TR-FRET ratio = (BODIPY-FLの蛍光値) ÷ (テルビウムの蛍光値)
同様の試験を2 μM AT-7519存在下に於いて実施し、非特異的なTR-FRETシグナルとした。AT-7519 非存在条件のTR-FRETシグナルが、2 μM AT-7519存在下と比較して、有意に高いことから、BODIPY-FL標識AT-7519がCDK12に特異的に結合していることを確認した(図1)。
Hisタグ付きCDK12/CycK複合体は、BODIPY-FL標識AT-7519、テルビウム標識ストレプトアビジンとビオチン標識抗ヒスチジン抗体を含む結合アッセイバッファーに添加し、60分以上室温で放置した。この溶液を、供試化合物を分注したアッセイプレートに添加し、室温で120分間静置した。CDK12/CycK複合体、BODIPY-FL標識AT-7519、テルビウム標識ストレプトアビジンとビオチン標識抗ヒスチジン抗体の最終濃度は、それぞれ、2 nM、66 nM、0.2 nM、0.4 nMに設定した。テルビウムおよびBODIPY-FL由来の蛍光強度をEnvisionを用いて測定し、各ウェルのシグナル値は以下の式で算出したTR-FRET ratioを指標として用いた。
TR-FRET ratio = (BODIPY-FLの蛍光値) ÷ (テルビウムの蛍光値)
供試化合物のCDK12に対する阻害率 (%)は、下記の式にて算出した。
阻害率 (%) = (1-(供試化合物のTR-FRET ratio -ブランク) ÷ (コントロール-ブランク) )×100
化合物非添加条件のCDK12酵素反応液のTR-FRET ratioをコントロール、3 μM AT-7519添加条件のTR-FRET ratioをブランクと表記した。
以下に、試験化合物の1 μMに於けるCDK12に対する阻害率を示す。
Hisタグ付きCDK12/CycK複合体は、BODIPY-FL標識AT-7519、テルビウム標識ストレプトアビジンとビオチン標識抗ヒスチジン抗体を含む結合アッセイバッファーに混和した。この溶液を、供試化合物を分注したアッセイプレートに添加し、室温で120分間静置した。CDK12/CycK複合体、BODIPY-FL標識AT-7519、テルビウム標識ストレプトアビジンとビオチン標識抗ヒスチジン抗体の最終濃度は、それぞれ、8 nM、1320 nM、 0.2 nM、0.4 nMに設定した。テルビウムおよびBODIPY-FL由来の蛍光強度をEnvisionを用いて測定し、各ウェルのシグナル値は以下の式で算出したTR-FRET ratioを指標として用いた。
TR-FRET ratio = (BODIPY-FLの蛍光値) ÷ (テルビウムの蛍光値)
供試化合物のCDK12に対する阻害率 (%)は、下記の式にて算出した。
阻害率 (%) = (1-(供試化合物のTR-FRET ratio -ブランク) ÷ (コントロール-ブランク) )×100
化合物非添加条件のCDK12酵素反応液のTR-FRET ratioをコントロール、30 μM AT-7519添加条件のTR-FRET ratioをブランクと表記した。
以下に、試験化合物の1 μMに於けるCDK12に対する阻害率を示す。
CDK12/CycK酵素及びULight標識されたeIF4E-binding protein 1 (4E-BP1) (Thr37/Thr46)ペプチド(パーキンエルマー)を含む反応溶液(50 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.01% Tween 20, 0.01% BSA)にDMSOに溶解した供試化合物を添加した後、室温で60分間反応させた。最終濃度10 μMもしくは500 μMのATP溶液となるように添加して酵素反応を開始し、室温で60分間反応させた。ユーロピウム標識された抗リン酸化4E-BP1 (Thr37/Thr46)抗体(パーキンエルマー)及び最終濃度10 mM EDTAを含むLANCE Detection buffer (パーキンエルマー)を添加して反応を停止させ、60分間放置した後、Envision(パーキンエルマー)で時間分解蛍光値(excitation 320 nm、emission 615 nm、665 nm)を測定した。供試化合物のCDK12/CyclinKに対する阻害率 (%)は、下記の式にて算出した。
阻害率 (%) = (1-(供試化合物のカウント-ブランク) ÷(コントロール-ブランク) )×100
化合物非添加条件のCDK12/CycK酵素反応液のカウントをコントロール、化合物非添加ならびにCDK12/CycK酵素非添加条件でのカウントをブランクと表記した。
上記の方法で測定した結果(被検化合物1 μMにおけるシグナル値のコントロールに対する阻害率)を以下に示す。
96穴プレートに1.8x104 cells/ウェルとなるようにA2780細胞(ATCC)を播種し、10% FBS(ウシ胎児血清)及び1% ペニシリン/ストレプトマイシンを含む細胞培養培地RPMI1640(和光純薬工業)で一晩培養を行った。細胞培地に溶解した供試化合物を添加し、CO2インキュベータ(37℃)で4時間静置した。細胞をALTFiX (ファルマ社)で30分固定化後、洗浄バッファー(20 mM Tris-HCl (pH 7.5)、500 mM NaCl、0.1% Tween20)にて3回洗浄した。PBS(-)で希釈した0.1% Triton-X-100を添加し室温で15分インキュベートした。その後、ブロッキングバッファー(ライコア社)を添加し、1時間室温でインキュベートした。抗体希釈液(ブロッキングバッファー:PBS(-)希釈0.1% Tween20 = 1:1)に懸濁した抗CTD pS2抗体(アブカム社)を添加し、1時間室温でインキュベートした。洗浄バッファーで3回洗浄後、IRDye800CW標識された抗ヤギ抗体(ライコア社)を添加し、さらに1時間室温でインキュベートした。洗浄バッファーで3回洗浄後、Aerius (ライコア社)で800 nmの蛍光波長値を測定した。
供試化合物のA2780細胞内のCTD pSer2に対する阻害率 (%)は、下記の式にて算出した。
阻害率 (%) = (1-(供試化合物のカウント-ブランク) ÷(コントロール-ブランク) )×100
化合物非添加条件のA2780細胞のカウントをコントロール、化合物非添加ならびに1次抗体非添加条件でのカウントをブランクと表記した。
上記の方法で測定した結果(被検化合物1 μMにおけるシグナル値のコントロールに対する阻害率)を以下に示す。
化合物のA2780細胞における増殖抑制活性は以下の方法により評価した。
A2780細胞は、アッセイ培地(10%ウシ胎仔血清を含むRPMI1640培地(和光純薬工業株式会社))を用いて1,000 cells/40 μL/wellの細胞密度で384-well白色プレート、もしくは1,000 cells/90 μL/wellの細胞密度で96-well白色プレートに播種し、37℃、5% CO2中でインキュベートした。
翌日、ジメチルスルホキシド (DMSO) に溶解した試験化合物をアッセイ培地で希釈し、得られた化合物溶液を40 μL/wellもしくは10 μL/wellずつA2780細胞を含むプレートの各ウェルに添加し、インキュベートした(試験化合物添加群)。また、試験化合物を添加せずに同様の反応を行った(試験化合物非添加群)。
3日後、80 μLもしくは100μLのCellTiter-Glo試薬(プロメガ社)を添加し、10分間攪拌した。その後、各ウェルの発光値をARVO-MXマルチラベルカウンター(パーキンエルマー社)で測定した。
各試験化合物のA2780細胞に対する増殖阻害率(%)は以下の計算式により算出した。
増殖阻害率(%)=(1-試験化合物添加群の発光値÷試験化合物非添加群の発光値)×100
以下に試験化合物1 μMのA2780細胞増殖阻害率(%)を示す。
ヒト乳癌細胞SUM149PTをMatrigel(BD バイオサイエンス):HBSS(サーモフィッシャー・サイエンティフィック)=1:1の溶液に懸濁し、BALB/cAJcl-nu/nu(日本クレア)の腹部皮下に3x106cells移植した。生着した腫瘍の腫瘍径を測定し、以下の式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積=長径×短径×短径×(1/2)
腫瘍体積が120mm3前後の大きさに腫瘍が生着した個体を選び、1群あたり5匹を実験に使用した。試験化合物の0.5%メチルセルロース溶液(富士フィルム和光純薬)懸濁液を60 mg/kg(10mL/kg)の用量で1日2回、2週間経口投与した。腫瘍体積は投与開始前日、及び3日から4日毎に経時的に測定し、14日間投薬終了翌日に最終的に腫瘍径を測定し腫瘍体積を算出した。対照投与群と比較した試験化合物投与群の腫瘍増殖を平均腫瘍体積増加比率T/Cとし以下の式で算出した。
T/C=((試験化合物投与群の投与終了後の腫瘍体積-試験化合物投与群の投与開始前日の腫瘍体積)/(対照投与群の投与終了後の腫瘍体積-対照投与群の投与開始前日の腫瘍体積))x100
試験化合物のT/Cを以下に示す。
1)実施例1の化合物 30 mg
2)微粉末セルロース 10 mg
3)乳糖 19 mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 60 mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
1)実施例1の化合物 30 g
2)乳糖 50 g
3)トウモロコシデンプン 15 g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5)ステアリン酸マグネシウム 1 g
1000錠 計 140 g
1)、2)、3)の全量および30 gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14 gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30 mgを含有する錠剤1000錠を得る。
Claims (15)
- R1が、(1)置換されていてもよいC6-14アリール基、置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基および置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(2)置換されていてもよいC6-14アリール基および置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(3)置換されていてもよいC6-14アリール基、(4)置換されていてもよいC6-14アリール基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基または(5)-NR2R3[R2は、水素原子または置換されていてもよいC6-14アリール基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基であり、R3は、(i)置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-14アリール基、置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基および置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基または(ii)置換されていてもよいC6-14アリール基である。]であり;
環Aが、それぞれ(1)ハロゲン原子、(2)シアノ基、(3)ヒドロキシ基、(4)置換されていてもよいC1-6アルキル基、(5)置換されていてもよいC2-6アルケニル基、(6)置換されていてもよいC6-14アリール基、(7)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(8)置換されていてもよいアミノ基、(9)カルボキシ基、(10)置換されていてもよいカルバモイル基、(11)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、スピロ環構造のものを含む)および(12)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1~5個の置換基でさらに置換されていてもよい、C6-14芳香族炭化水素環または5ないし14員芳香族複素環であり;
環Bが、さらに置換されていないシクロヘキサン環であり;
環Cが、それぞれ(1)ハロゲン原子、(2)シアノ基、(3)置換されていてもよいC1-6アルキル基、(4)置換されていてもよいC6-14アリール基、(5)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(6)置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基、(7)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環オキシ基、(8)置換されていてもよいアミノ基、(9)置換されていてもよいカルバモイル基、(10)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む)および(11)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1~3個の置換基でさらに置換されていてもよい、ピリジン環(すなわち、XがCHである。)またはピリミジン環(すなわち、XがNである。)である、
請求項1記載の化合物。 - R1が、(1)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6-14アリール基、C6-14アリールオキシ基および5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(2)C6-14アリール基および5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(3)C6-14アリール基、(4)1ないし3個のC6-14アリール基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基または(5)-NR2R3[R2は、水素原子または1ないし3個のC6-14アリール基で置換されていてもよいC1-6アルキル基であり、R3は、(i)(a)C3-10シクロアルキル基、(b)ハロゲン原子、シアノ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルスルホニル基およびC1-6アルキルスルホニルアミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基、(c)3ないし14員非芳香族複素環基および(d)C1-6アルキル基およびC1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基または(ii)C6-14アリール基である。]であり;
環Aが、それぞれ(1)ハロゲン原子、(2)シアノ基、(3)ヒドロキシ基、(4)(a)ハロゲン原子、(b)C1-6アルコキシ基および(c)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(5)C2-6アルケニル基、(6)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ基、(c)C1-6アルコキシ基および(d)カルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基、(7)C1-6アルコキシ基、(8)(a)1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(b)シアノ基およびC1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基および(c)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(9)カルボキシ基、(10)C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、(11)(a)オキソ基、(b)シアノ基、(c)C1-6アルキル基、(d)C1-6アルコキシ基、(e)C1-6アルキル-カルボニル基、(f)カルバモイル基、(g)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基および(h)C1-6アルキルスルホニル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、スピロ環構造のものを含む)および(12)(a)オキソ基、(b)ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、カルバモイル基、3ないし14員非芳香族複素環基および5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(c)C1-6アルコキシ基、(d)アミノ基、(e)カルボキシ基、(f)C1-6アルコキシ-カルボニル基、(g)カルバモイル基および(h)3ないし14員非芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1~5個の置換基でさらに置換されていてもよい、C6-14芳香族炭化水素環または5ないし14員芳香族複素環であり;
環Bが、さらに置換されていないシクロヘキサン環であり;
環Cが、それぞれ(1)ハロゲン原子、(2)シアノ基、(3)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(4)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ基、(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(e)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基、(f)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基、(g)C1-6アルキル-カルボニル基、(h)カルバモイル基、(i)スルファモイル基および(j)3ないし14員非芳香族複素環スルホニル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基、(5)(a)ハロゲン原子および(b)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(6)1ないし3個のC1-6アルキルスルホニル基で置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基、(7)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基、(8)(a)(i)ハロゲン原子、(ii)ヒドロキシ基、(iii)シアノ基、(iv)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、(v)C1-6アルキルスルホニル基およびスルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基、(vi)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(vii)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基、(viii)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基、(ix)カルバモイル基、(x)C1-6アルキルスルホニル基、(xi)オキソ基およびC1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基および(xii)C1-6アルキル基、C3-10シクロアルキル基および(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-スルホニル)アミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(b)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基および1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(該C3-10シクロアルキル基は、スピロ環構造のものを含む)、(c)1ないし3個のC1-6アルキルスルホニル基で置換されていてもよいC6-14アリール基、(d)C3-10シクロアルキル-カルボニル基、(e)オキソ基、ヒドロキシ基およびC1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む)および(f)5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(9)カルバモイル基、(10)(a)オキソ基、(b)ハロゲン原子、(c)ヒドロキシ基、(d)シアノ基、(e)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(f)C3-10シクロアルキル基、(g)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(h)C1-6アルキル-カルボニル基、(i)カルバモイル基、(j)C1-6アルキルスルホニル基、(k)(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ基、(l)ジメチル(オキシド)-λ6-スルファニリデンアミノ基および(m)メチルイミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む)および(11)(a)オキソ基、(b)ヒドロキシ基、(c)シアノ基、(d)ハロゲン原子、(e)ヒドロキシ基、ハロゲン原子、C3-10シクロアルキル基、C6-14アリール基、C1-6アルコキシ-カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(f)C1-6アルコキシ基、(g)C1-6アルコキシ-カルボニル基、(h)C1-6アルキルスルホニル基および(i)3ないし14員非芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1~3個の置換基でさらに置換されていてもよい、ピリジン環(すなわち、XがCHである。)またはピリミジン環(すなわち、XがNである。)である、
請求項1記載の化合物。 - R1が、(1)C6-14アリール基、C6-14アリールオキシ基および5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(2)C6-14アリール基および5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基または(3)-NR2R3[R2は、水素原子であり、R3は、(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6-14アリール基および(b)5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基である。]であり;
環Aが、それぞれ(a)オキソ基、(b)C1-6アルキル基および(c)C1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1~5個の置換基でさらに置換されていてもよい、C6-14芳香族炭化水素環または5ないし14員芳香族複素環であり;
環Bが、さらに置換されていないシクロヘキサン環であり;
環Cが、(1)シアノ基、(2)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(3)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基、(4)(a)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基および(b)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(5)(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基および(c)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む)および(6)(a)シアノ基、(b)ハロゲン原子、(c)C1-6アルキル基および(d)C1-6アルキルスルホニル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1~3個の置換基でさらに置換されていてもよいピリミジン環(すなわち、XがNである。)である、
請求項1記載の化合物。 - R1が、(1)ハロゲン原子、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいC6-14アリール基および置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(2)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいC6-14アリール基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基および置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(3)置換されていてもよいC6-14アリール基、(4)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基および置換されていてもよいC6-14アリール基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基または(5)-NR2R3[R2は、水素原子または置換されていてもよいC6-14アリール基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基であり、R3は、(i)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいC6-14アリール基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基および置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(ii)置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基または(iii)置換されていてもよいC6-14アリール基である。]であり;
環Aが、それぞれ(1)ハロゲン原子、(2)シアノ基、(3)ヒドロキシ基、(4)置換されていてもよいC1-6アルキル基、(5)置換されていてもよいC2-6アルケニル基、(6)置換されていてもよいC6-14アリール基、(7)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(8)置換されていてもよいアミノ基、(9)カルボキシ基、(10)置換されていてもよいカルバモイル基、(11)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、スピロ環構造のものを含む)および(12)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1~5個の置換基でさらに置換されていてもよい、C6-14芳香族炭化水素環または5ないし14員芳香族複素環であり;
環Bが、さらに置換されていないシクロヘキサン環であり;
環Cが、それぞれ(1)ハロゲン原子、(2)シアノ基、(3)置換されていてもよいC1-6アルキル基、(4)置換されていてもよいC6-14アリール基、(5)置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(6)置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基、(7)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環オキシ基、(8)置換されていてもよいアミノ基、(9)置換されていてもよいカルバモイル基、(10)置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む)および(11)置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1~3個の置換基でさらに置換されていてもよい、ピリジン環(すなわち、XがCHである。)またはピリミジン環(すなわち、XがNである。)である、
請求項1記載の化合物。 - R1が、(1)ハロゲン原子、C3-10シクロアルキル基、C1-6アルコキシ基、およびC6-14アリールオキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(2)(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、(c)ハロゲン原子およびアミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、(d)C6-14アリール基、(e)C1-6アルコキシ基、(f)C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(g)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基および(h)5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(3)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基およびC6-14アリール基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基または(4)-NR2R3[R2は、水素原子またはC1-6アルキル基であり、R3は、(i)(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、(c)ハロゲン原子およびアミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、(d)C1-6アルコキシ基、(e)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6-14アリール基、(f)C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(g)3ないし14員非芳香族複素環基および(h)5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基または(ii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基である。]であり;
環Aが、それぞれ(1)ハロゲン原子、(2)(a)ハロゲン原子および(b)C3-10シクロアルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(3)(a)ハロゲン原子、(b)C1-6アルコキシ基および(c)C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(4)C1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、(5)3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、スピロ環構造のものを含む)および(6)(a)オキソ基、(b)ハロゲン原子、C3-10シクロアルキル基および3ないし14員非芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(c)C3-10シクロアルキル基、(d)C1-6アルコキシ基、(e)アミノ基、(f)カルボキシ基、(g)C1-6アルコキシ-カルボニル基および(h)3ないし14員非芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1~5個の置換基でさらに置換されていてもよい、C6-14芳香族炭化水素環または5ないし14員芳香族複素環であり;
環Bが、さらに置換されていないシクロヘキサン環であり;
環Cが、それぞれ(1)ハロゲン原子、(2)シアノ基、(3)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(4)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ基、(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(e)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基、(f)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基、(g)C1-6アルキル-カルボニル基、(h)カルバモイル基、(i)スルファモイル基および(j)3ないし14員非芳香族複素環スルホニル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基、(5)(a)ハロゲン原子、(b)3ないし14員非芳香族複素環基および(c)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(6)1ないし3個のC1-6アルキルスルホニル基で置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基、(7)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環オキシ基、(8)(a)(i)ハロゲン原子、(ii)ヒドロキシ基、(iii)シアノ基、(iv)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、(v)C1-6アルキルスルホニル基およびスルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基、(vi)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(vii)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基、(viii)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基、(ix)カルバモイル基、(x)C1-6アルキルスルホニル基、(xi)オキソ基およびC1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基および(xii)C1-6アルキル基、C3-10シクロアルキル基および(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-スルホニル)アミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(b)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基および1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(該C3-10シクロアルキル基は、スピロ環構造のものを含む)、(c)1ないし3個のC1-6アルキルスルホニル基で置換されていてもよいC6-14アリール基、(d)C3-10シクロアルキル-カルボニル基、(e)オキソ基、ヒドロキシ基およびC1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む)および(f)5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(9)カルバモイル基、(10)(a)オキソ基、(b)ハロゲン原子、(c)ヒドロキシ基、(d)シアノ基、(e)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(f)C3-10シクロアルキル基、(g)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、(h)C1-6アルキル-カルボニル基、(i)カルバモイル基、(j)C1-6アルキルスルホニル基、(k)(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ基、(l)ジメチル(オキシド)-λ6-スルファニリデンアミノ基および(m)メチルイミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む)および(11)(a)オキソ基、(b)ヒドロキシ基、(c)シアノ基、(d)ハロゲン原子、(e)ヒドロキシ基、ハロゲン原子、C3-10シクロアルキル基、C6-14アリール基、C1-6アルコキシ-カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(f)C3-10シクロアルキル基、(g)C1-6アルコキシ基、(h)C1-6アルコキシ-カルボニル基、(i)C1-6アルキルスルホニル基および(j)3ないし14員非芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1~3個の置換基でさらに置換されていてもよいピリミジン環(すなわち、XがNである。)である、
請求項1記載の化合物。 - R1が、(1)ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基およびC6-14アリールオキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(2)(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、(c)C6-14アリール基、(d)C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基および(e)5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基または(3)-NR2R3[R2は、水素原子であり、R3は、(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基、(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基、(d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6-14アリール基および(e)5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基である。]であり;
環Aが、それぞれ(a)オキソ基、(b)C1-6アルキル基および(c)C1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1~5個の置換基でさらに置換されていてもよい、C6-14芳香族炭化水素環または5ないし14員芳香族複素環であり;
環Bが、さらに置換されていないシクロヘキサン環であり;
環Cが、(1)シアノ基、(2)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、(3)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基、(4)(a)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基および(b)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、(5)(a)ハロゲン原子、(b)ヒドロキシ基および(c)1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(該3ないし14員非芳香族複素環基は、ビシクロ環構造、架橋環構造およびスピロ環構造のものを含む)および(6)(a)シアノ基、(b)ハロゲン原子、(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基および(d)C1-6アルキルスルホニル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる1~3個の置換基でさらに置換されていてもよいピリミジン環(すなわち、XがNである。)である、
請求項1記載の化合物。 - 1-(trans-4-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-3-(2,2-ジフルオロエチル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)尿素またはその塩。
- 1-(trans-4-((4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-3-エチル-1-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-イル)尿素またはその塩。
- N-(trans-4-((4-(5-(メタンスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-N-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)ブタンアミドまたはその塩。
- 1-(trans-4-((4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)尿素またはその塩。
- 2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル (trans-4-((4-(5-(メタンスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピラジン-2-イル)カルバマートまたはその塩。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
- CDK12阻害薬である、請求項13記載の医薬。
- 癌の予防または治療薬である、請求項13記載の医薬。
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