BR112020019595A2 - Composto, e, medicamento. - Google Patents

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Koji Ono
Nao Morishita
Hironori Kokubo
Yasuhiro Imaeda
Hironobu Maezaki
Douglas Robert Cary
Ryo Mizojiri
Hiroshi Banno
Nobuo Cho
Yasuyoshi Arikawa
Hidekazu Tokuhara
Masahiro Ito
Toshio Tanaka
Moriteru ASANO
Takaharu Hirayama
Jun Fujimoto
Nobuki Sakauchi
Yasuhiro Hirata
Akinori TOITA
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Takeda Pharmaceutical Company Limited
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Abstract

composto, e, medicamento é provido um composto que tem um efeito inibitório de cdk12 e que é esperado a ser útil como um fármaco preventivo ou terapêutico para câncer e semelhantes. o composto ou sal do mesmo é representado pela fórmula (i) (sendo que cada símbolo na fórmula é conforme definido na descrição).

Description

1 / 429 COMPOSTO, E, MEDICAMENTO [Campo Técnico]
[001] A presente invenção refere-se a um composto heterocíclico que pode ter uma ação inibitória de quinase dependente de ciclina 12 (CDK12, Cyclin-Dependent Kinase 12), e é suposto que seja útil como um fármaco profilático ou terapêutico para câncer e semelhantes. (Fundamentos da Invenção)
[002] Quinase dependente de ciclina 12 (CDK12) é uma serina/treonina-quinase que pertence à família CDK (quinases dependentes de ciclina). Ela torna-se uma substância ativa pela ligação à Ciclina K e transmite sinais para a via a jusante. O processo de cópia da informação genética de DNA para o RNA mensageiro (mRNA, messenger RNA) é chamado de “transcrição”. É considerado que a CDK12 está envolvida predominantemente nesta reação de transcrição e regula os níveis de expressão de vários genes (documento de não patente 1). A CDK12 prolonga a reação de transcrição de mRNA pela fosforilação da segunda serina (Ser2) na região C-terminal da RNA-polimerase II (documento de não patente 2). Em particular, é considerado que a CDK12 está envolvida na reação de alongamento de transcrição de genes com um comprimento de gene longo, e afeta a expressão dos genes BRCA1, ATM, FANCD2 e semelhantes (documento de não patente 3). Todos estes genes são um grupo de genes envolvidos em resposta aos danos de DNA (DDR, DNA Damage Response), e estão predominantemente envolvidos na manutenção da estabilidade de DNA genômico mediante o mecanismo de reparo de DNA. A inibição de CDK12 decresce a expressão de genes relacionados à DDR, que, por sua vez, suprime a reação de reparo de DNA. A partir disto, é considerado que o DNA danificado de células cancerosas não pode ser reparado, e o crescimento e a sobrevida das células cancerosas podem ser suprimidos. Em particular, tem sido mostrado que a inibição tanto de PARP (Poli(ADP)-Ribose-Polimerase)
2 / 429 envolvida no reparo de DNA quanto de CDK12 suprime completamente a reação de reparo de DNA e induz a morte celular em células cancerosas por uma ação letal sintética (documento de não patente 4). Com base na explicação acima, a ação de inibição de CDK12 é extremamente útil para a profilaxia e o tratamento de câncer.
[003] Documento de patente 1 descreve os seguintes compostos como compostos que têm uma ação antagonística ao receptor de MHC (Major Histocompatibility Complex, complexo principal de histocompatibilidade) e são úteis para o tratamento de ansiedade, depressão, esquizofrenia, obesidade e semelhantes.
nos quais cada símbolo é conforme definido no documento.
[004] Documento de patente 2 descreve os seguintes compostos como compostos úteis como artropodicida, fungicida e semelhantes.
3 / 429 nos quais cada símbolo é conforme definido no documento.
[005] Documento de não patente 5 descreve o seguinte composto.
[006] Documento de não patente 6 descreve o seguinte composto.
[007] Documento de não patente 7 descreve o seguinte composto.
[008] Documento de patente 3 descreve o seguinte composto como um composto que tem um ação inibitória de CDK7 (também capaz de seletivamente inibir CDK7, CDK12 e/ou CDK13) e é útil para o tratamento de câncer, doenças inflamatórias e semelhantes.
4 / 429 no qual cada símbolo é conforme definido no documento.
[009] Documento de patente 4 descreve o seguinte composto como um composto que tem uma ação inibitória de CDK7 (também capaz de seletivamente inibir CDK7, CDK12 e/ou CDK13) e é útil para o tratamento de câncer, doenças inflamatórias e semelhantes.
no qual cada símbolo é conforme definido no documento.
[0010] Documento de patente 5 descreve o seguinte composto como um composto que tem uma ação inibitória de CDK9 (CDK1 - 9) e é útil para o tratamento de câncer, inflamação, HIV e semelhantes.
no qual cada símbolo é conforme definido no documento.
[0011] Documento de patente 6 descreve o seguinte composto como um composto que tem uma ação inibitória de CDK9 (CDK1 - 9) e é útil para
5 / 429 o tratamento de câncer e semelhantes.
no qual cada símbolo é conforme definido no documento.
[0012] Documento de patente 7 descreve o seguinte composto como um composto que tem uma ação inibitória de CDK9 (CDK1 - 9) e é útil para o tratamento de câncer, inflamação, HIV e semelhantes.
no qual cada símbolo é conforme definido no documento.
[0013] Documento de patente 8 descreve o seguinte composto como um composto que tem uma ação inibitória de receptor de quimiocina CXCR3, CXCR4 e é útil para o tratamento de câncer, inflamação e semelhantes.
no qual cada símbolo é conforme definido no documento.
6 / 429
[0014] Documento de não patente 8 descreve os seguintes compostos como inibidores seletivos de quinase dependente de ciclina 12 (CDK12).
[Lista de Documentos] [Documentos de patente]
[0015] Documento de patente 1: JP2007091649A documento de patente 2: WO 99/31072 documento de patente 3: WO 2015/058140A1 documento de patente 4: WO 2016/058544A1 documento de patente 5: WO 2012/066065A1 documento de patente 6: WO 2012/101065A2 documento de patente 7: WO 2011/012661A1 documento de patente 8: US2009/0143302A1 [Documentos de não patente]
[0016] Documento de não patente 1: Bartkowiak B. et al., Genes Dev., 2010, 24, 2303-2316 documento de não patente 2: Ekumi KM. et al., Nucleic Acids Res., 2015, 43, 2575-2589 documento de não patente 3: Blazek D. et al., Genes Dev., 2011, 25, 2158-2172 documento de não patente 4: Bajrami I. et al., Cancer Res.,
7 / 429 2014, 74, 287-297 documento de não patente 5: RN 1348645-64-6 REGISTRY documento de não patente 6: RN 1026673-82-4 REGISTRY documento de não patente 7: RN 1026426-87-8 REGISTRY documento de não patente 8: Ito M. et al., J. Med. Chem., 2018, 61, 7710-7728 [Sumário da Invenção] [Problema Técnico]
[0017] A presente invenção almeja prover um composto novo que pode ter uma ação inibitória de CDK12, e é suposto que é útil como um fármaco profilático ou terapêutico para câncer e semelhantes, e um medicamento que contém o mesmo. [Solução do Problema]
[0018] Os presentes inventores têm conduzido estudos intensivos como uma tentativa para solucionar os problemas mencionados acima e verificaram que um composto representado pela seguinte fórmula (I) pode ter uma ação inibitória de CDK12, o que resultou na completitude da presente invenção.
[0019] Isto é, a presente invenção é conforme descrita abaixo.
[0020] [1] Um composto representado pela fórmula (I): em que X é CH ou N; R1 é um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído,
8 / 429 ou -NR2R3; R2 é um átomo de hidrogênio ou um substituinte; R3 é um substituinte; o anel A é um anel aromático opcionalmente adicionalmente substituído; o anel B é um anel ciclo-hexano opcionalmente adicionalmente substituído; o anel C é um anel heterociclo de 6 membros contendo nitrogênio opcionalmente adicionalmente substituído, ou um sal do mesmo (algumas vezes a ser abreviado como “composto (I)” no presente relatório descritivo).
[0021] [2] O composto de [1], em que o anel C é um anel piridina opcionalmente adicionalmente substituído (isto é, X é CH).
[0022] [3] O composto de [1], em que o anel C é um anel pirimidina opcionalmente adicionalmente substituído (isto é, X é N).
[0023] [4] O composto de [3], em que o anel A é um anel hidrocarboneto aromático C6-14 opcionalmente adicionalmente substituído.
[0024] [5] O composto de [3], em que o anel A um anel heterociclo aromático de 5 a 14 membros opcionalmente adicionalmente substituído.
[0025] [6] O composto de [1], em que R1 é (1) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído, um grupo ariloxila C6-14 opcionalmente substituído e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído, (2) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído, (3) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído, (4) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3
9 / 429 substituintes selecionados dentre um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído ou (5) -NR2R3 [R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído, R3 é (i) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído ou (ii) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído; o anel A é um anel hidrocarboneto aromático C6-14 ou um heterociclo aromático de 5 a 14 membros cada um dos quais é opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 5 substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo ciano, (3) um grupo hidroxila, (4) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, (5) um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído, (6) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído, (7) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído, (8) um grupo amino opcionalmente substituído, (9) um grupo carboxila, (10) um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, (11) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel espiro) e (12) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído; o anel B é um anel ciclo-hexano não adicionalmente substituído; e o anel C é um anel piridina (isto é, X é CH) ou um anel pirimidina (isto é, X é N) cada um dos quais é opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo ciano, (3) um grupo alquila C1-6 opcionalmente
10 / 429 substituído, (4) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído, (5) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído, (6) um grupo ariloxila C6-14 opcionalmente substituído, (7) um grupo heterocíclico-oxila não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, (8) um grupo amino opcionalmente substituído, (9) um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, (10) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro) e (11) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído.
[0026] [7] O composto de [1], em que R1 é (1) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, um grupo ariloxila C6-14 e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, (2) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo arila C6-14 e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, (3) um grupo arila C6-14, (4) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos arila C6-14, ou (5) - NR2R3 [R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos arila C6-14, R3 é (i) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo cicloalquila C3-10, (b) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alcoxila C1-6, um grupo aquilC1-6-sulfonila e um grupo alquilC1-6-sulfonilamino, (c) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros, e (d) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo alquila C1-6 e um grupo alcoxila C1-6, ou (ii) um grupo arila C6-14];
11 / 429 o anel A é um anel hidrocarboneto aromático C6-14 ou um heterociclo aromático de 5 a 14 membros cada um dos quais é opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 5 substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo ciano, (3) um grupo hidroxila, (4) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo alcoxila C1-6 e (c) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6, (5) um grupo alquenila C2-6, (6) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo ciano, (c) um grupo alcoxila C1-6 e (d) um grupo carbamoíla, (7) um grupo alcoxila C1-6, (8) um grupo amino opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com substituinte(s) selecionado(s) dentre (a) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alcoxila C1-6, (b) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo ciano e um grupo alcoxila C1-6, e (c) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6, (9) um grupo carboxila, (10) um grupo carbamoíla opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com um grupo alquila C1-6, (11) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um grupo ciano, (c) um grupo alquila C1-6, (d) um grupo alcoxila C1-6, (e) um grupo alquilC1-6-carbonila, (f) um grupo carbamoíla, (g) um grupo monoalquilC1-6- amino ou dialquilC1-6-amino e (h) um grupo aquilC1-6-sulfonila (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel espiro) e (12) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo hidroxila, um grupo
12 / 429 alcoxila C1-6, um grupo carbamoíla, um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, (c) um grupo alcoxila C1-6, (d) um grupo amino, (e) um grupo carboxila, (f) um grupo alcoxiC1-6-carbonila, (g) um grupo carbamoíla e (h) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros; o anel B é um anel ciclo-hexano não adicionalmente substituído; o anel C é um anel piridina (isto é, X é CH) ou um anel pirimidina (isto é, X é N) cada um dos quais é opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo ciano, (3) grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, (4) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo ciano, (c) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, (d) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, (e) um grupo monoalquilC1-6-amino ou dialquilC1-6-amino, (f) um grupo alquilC1- 6-carbonilamino, (g) um grupo alquilC1-6-carbonila, (h) um grupo carbamoíla, (i) um grupo sulfamoíla e (j) um grupo heterocíclico-sulfonila não aromático de 3 a 14 membros, (5) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio e (b) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6, (6) um grupo ariloxila C6-14 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquilC1-6-sulfonila, (7) um grupo heterocíclico- oxila não aromático de 3 a 14 membros, (8) um grupo amino opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com substituinte(s) selecionado(s) dentre (a) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo hidroxila, (iii) um grupo ciano, (iv) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído
13 / 429 com 1 a 3 grupos hidroxila, (v) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo aquilC1-6- sulfonila e um grupo sulfamoíla, (vi) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, (vii) um grupo monoalquilC1-6- amino ou dialquilC1-6-amino, (viii) um grupo alquilC1-6-carbonilamino, (ix) um grupo carbamoíla, (x) um grupo aquilC1-6-sulfonila, (xi) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo oxo e um grupo alquila C1-6 e (xii) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo alquila C1-6, um grupo cicloalquila C3-10 e um grupo (alquilC1-6)(alquilC1-6-sulfonil)amino, (b) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos hidroxila e um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (o grupo cicloalquila C3-10 também inclui um tendo uma estrutura de anel espiro), (c) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquilC1-6- sulfonila, (d) um grupo cicloalquilC3-10-carbonila, (e) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo oxo, um grupo hidroxila e um grupo alquila C1-6 (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro) e (f) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, (9) um grupo carbamoíla, (10) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um átomo de halogênio, (c) um grupo hidroxila, (d) um grupo ciano, (e) um grupo
14 / 429 alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo hidroxila e um grupo alcoxila C1-6, (f) um grupo cicloalquila C3-10, (g) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, (h) um grupo alquilC1-6-carbonila, (i) um grupo carbamoíla, (j) um grupo aquilC1-6-sulfonila, (k) um grupo (alquilC1-6)(alquilC1-6-carbonil)amino, (l) um grupo dimetil(óxido)-λ6- sulfanilidenoamino e (m) um grupo metilimino (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro) e (11) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo ciano, (d) um átomo de halogênio, (e) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila C6-14, um grupo alcoxiC1-6-carbonila e um grupo carbamoíla, (f) um grupo alcoxila C1-6, (g) um grupo alcoxiC1-6- carbonila, (h) um grupo aquilC1-6-sulfonila e (i) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros.
[0027] [8] O composto de [1], em que R1 é (1) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo arila C6-14, um grupo ariloxila C6-14 e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, (2) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo arila C6-14 e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, ou (3) -NR2R3 [R2 é um átomo de hidrogênio, e R3 é um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio e (b) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros];
15 / 429 o anel A é um anel hidrocarboneto aromático C6-14 ou um heterociclo aromático de 5 a 14 membros cada um dos quais é opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 5 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um grupo alquila C1-6 e (c) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo alcoxila C1-6; o anel B é um anel ciclo-hexano não adicionalmente substituído; e o anel C é um anel pirimidina (isto é, X é N) opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (1) um grupo ciano, (2) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, (3) um grupo heterocíclico-oxila não aromático de 3 a 14 membros, (4) um grupo amino opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com substituinte(s) selecionado(s) dentre (a) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos hidroxila e (b) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6 (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro), (5) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo hidroxila e (c) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos hidroxila (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro) e (6) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo ciano, (b) um átomo de halogênio, (c) um grupo alquila C1-6 e (d) um grupo aquilC1-6-sulfonila.
[0028] [9] O composto de [1], em que
16 / 429
R1 é (1) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído e um grupo ariloxila C6-14 opcionalmente substituído, (2) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído, (3) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído, (4) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído e um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído ou (5) -NR2R3 [R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído, e R3 é (i) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído, (ii) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído ou (iii) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído]; o anel A é um anel hidrocarboneto aromático C6-14 ou um
17 / 429 heterociclo aromático de 5 a 14 membros cada um dos quais é opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 5 substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo ciano, (3) um grupo hidroxila, (4) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, (5) um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído, (6) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído, (7) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído, (8) um grupo amino opcionalmente substituído, (9) um grupo carboxila, (10) um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, (11) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel espiro) e (12) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído; o anel B é um anel ciclo-hexano não adicionalmente substituído; e o anel C é um anel piridina (isto é, X é CH) ou um anel pirimidina (isto é, X é N) cada um dos quais é opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo ciano, (3) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, (4) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído, (5) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído, (6) um grupo ariloxila C6-14 opcionalmente substituído, (7) um grupo heterocíclico-oxila não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, (8) um grupo amino opcionalmente substituído, (9) um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, (10) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro) e (11) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído.
[0029] [10] O composto de [1], em que
18 / 429
R1 é (1) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo alcoxila C1-6, e um grupo ariloxila C6-14, (2) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio e um grupo amino, (d) um grupo arila C6-14, (e) um grupo alcoxila C1-6, (f) um grupo amino opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com um grupo alquila C1-6, (g) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio e (h) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, (3) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila C1-6, um grupo alcoxila C1-6 e um grupo arila C6-14 ou (4) -NR2R3 [R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6, e R3 é (i) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio e um grupo amino, (d) um grupo alcoxila C1-6, (e) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, (f) um grupo amino opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com um grupo alquila C1-6, (g) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros e (h) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, ou (ii) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio]; o anel A é um anel hidrocarboneto aromático C6-14 ou um heterociclo aromático de 5 a 14 membros cada um dos quais é opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 5 substituintes selecionados dentre (1) um
19 / 429 átomo de halogênio, (2) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio e (b) um grupo cicloalquila C3-10, (3) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo alcoxila C1-6 e (c) um grupo carbamoíla opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com um grupo alquila C1-6, (4) um grupo carbamoíla opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com um grupo alcoxila C1-6, (5) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel espiro) e (6) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo cicloalquila C3-10 e um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros, (c) um grupo cicloalquila C3-10, (d) um grupo alcoxila C1-6, (e) um grupo amino, (f) um grupo carboxila, (g) um grupo alcoxiC1-6-carbonila e (h) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros; o anel B é um anel ciclo-hexano não adicionalmente substituído; o anel C é um anel pirimidina (isto é, X é N) opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo ciano, (3) grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, (4) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo ciano, (c) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, (d) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, (e) um grupo monoalquilC1-6-amino ou dialquilC1-6-amino, (f) um grupo alquilC1-
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6-carbonilamino, (g) um grupo alquilC1-6-carbonila, (h) um grupo carbamoíla, (i) um grupo sulfamoíla e (j) um grupo heterocíclico-sulfonila não aromático de 3 a 14 membros, (5) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros e (c) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6, (6) um grupo ariloxila C6-14 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquilC1-6-sulfonila, (7) um grupo heterocíclico-oxila não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6, (8) um grupo amino opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com substituinte(s) selecionado(s) dentre (a) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo hidroxila, (iii) um grupo ciano, (iv) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos hidroxila, (v) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo aquilC1-6-sulfonila e um grupo sulfamoíla, (vi) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, (vii) um grupo monoalquilC1-6-amino ou dialquilC1-6-amino, (viii) um grupo alquilC1-6-carbonilamino, (ix) um grupo carbamoíla, (x) um grupo aquilC1-6-sulfonila, (xi) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo oxo e um grupo alquila C1-6 e (xii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo alquila C1-6, um grupo cicloalquila C3-10 e um grupo (alquilC1-6)(alquilC1-6-sulfonil)amino, (b) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos hidroxila e um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (o
21 / 429 grupo cicloalquila C3-10 também inclui um tendo uma estrutura de anel espiro), (c) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquilC1- 6-sulfonila, (d) um grupo cicloalquilC3-10-carbonila, (e) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo oxo, um grupo hidroxila e um grupo alquila C1-6 (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro) e (f) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, (9) um grupo carbamoíla, (10) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um átomo de halogênio, (c) um grupo hidroxila, (d) um grupo ciano, (e) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo hidroxila e um grupo alcoxila C1-6, (f) um grupo cicloalquila C3-10, (g) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, (h) um grupo alquilC1-6-carbonila, (i) um grupo carbamoíla, (j) um grupo aquilC1-6-sulfonila, (k) um grupo (alquilC1-6)(alquilC1-6-carbonil)amino, (l) um grupo dimetil(óxido)-λ6-sulfanilidenoamino e (m) um grupo metilimino (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro) e (11) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo ciano, (d) um átomo de halogênio, (e) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila C6-14, um grupo alcoxiC1-6- carbonila e um grupo carbamoíla, (f) um grupo cicloalquila C3-10, (g) um grupo alcoxila C1-6, (h) um grupo alcoxiC1-6-carbonila, (i) um grupo aquilC1-6-
22 / 429 sulfonila e (j) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros.
[0030] [11] O composto de [1], em que R1 é (1) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alcoxila C1-6 e um grupo ariloxila C6-14, (2) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo arila C6-14, (d) um grupo amino opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com um grupo alquila C1-6 e (e) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros ou (3) -NR2R3 [R2 é um átomo de hidrogênio, e R3 é um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, (d) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio e (e) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros]; o anel A é um anel hidrocarboneto aromático C6-14 ou um heterociclo aromático de 5 a 14 membros cada um dos quais é opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 5 substituintes selecionados dentre um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um grupo alquila C1-6 e (c) um grupo alcoxila C1-6; o anel B é um anel ciclo-hexano não adicionalmente substituído; e o anel C é um anel pirimidina (isto é, X é N) opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (1) um grupo ciano, (2) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, (3) um grupo heterocíclico-oxila não aromático de 3 a 14 membros, (4) um grupo amino opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com substituinte(s) selecionado(s) dentre (a) um grupo alquila
23 / 429 C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos hidroxila e (b) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6 (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro), (5) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo hidroxila e (c) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos hidroxila (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro) e (6) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo ciano, (b) um átomo de halogênio, (c) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio e (d) um grupo aquilC1-6-sulfonila.
[0031] [12] Um medicamento compreendendo o composto de [1] ou um sal do mesmo.
[0032] [13] O medicamento de [12], em que o medicamento é um inibidor de CDK12.
[0033] [14] O medicamento de [12], em que o medicamento é um fármaco profilático ou terapêutico para câncer. [Efeitos Vantajosos da Invenção]
[0034] O composto da presente invenção pode ter uma ação inibitória de CDK12, e pode ser útil como um medicamento como um fármaco profilático ou terapêutico para câncer e semelhantes. [Descrição Breve dos Desenhos]
[0035] A Figura 1 mostra a ligação de AT-7519 rotulado com BODIPY-FL à proteína CDK12/CycK por TR-FRET (Time-Resolved Fluorescence Ressonance Energy Transfer, transferência de energia de
24 / 429 ressonância por fluorescência resolvida no tempo). Os círculos pretos e brancos mostram os sinais de TR-FRET na ausência ou presença de AT-7519 a 2 µM, respectivamente. (Descrição Detalhada da Invenção)
[0036] A definição de cada substituinte usado no presente relatório descritivo é descrita em detalhe a seguir. A não ser que seja especificado em contrário, cada substituinte tem a seguinte definição.
[0037] No presente relatório descritivo, exemplos do “átomo de halogênio” incluem flúor, cloro, bromo e iodo.
[0038] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo alquila C1-6” incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, 1-etilpropila, hexila, iso-hexila, 1,1- dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila e 2-etilbutila.
[0039] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo alquila C1-12” incluem heptila, octila, nonila, decila, undecila, e dodecila adicionalmente ao “grupo alquila C1-6” supracitado.
[0040] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo alquila C1-6 opcionalmente halogenado” incluem um grupo alquila C1-6 opcionalmente tendo de 1 a 7, preferivelmente de 1 a 5, átomos de halogênio. Exemplos específicos dos mesmos incluem metila, clorometila, difluorometila, triclorometila, trifluorometila, etila, 2-bromoetila, 2,2,2-trifluoroetila, tetrafluoroetila, pentafluoroetila, propila, 2,2-difluoropropila, 3,3,3- trifluoropropila, isopropila, butila, 4,4,4-trifluorobutila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, 5,5,5-trifluoropentila, hexila e 6,6,6-trifluoro-hexila.
[0041] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo alquenila C2-6” incluem etenila, 1-propenila, 2-propenila, 2-metil-1-propenila, 1- butenila, 2-butenila, 3-butenila, 3-metil-2-butenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 4-metil-3-pentenila, 1-hexenila, 3-hexenila e 5-
25 / 429 hexenila.
[0042] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo alquinila C2-6” incluem etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, 1-hexinila, 2-hexinila, 3- hexinila, 4-hexinila, 5-hexinila e 4-metil-2-pentinila.
[0043] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo cicloalquila C3-10” incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, biciclo[2.2.1]heptila, biciclo[2.2.2]octila, biciclo[3.2.1]octila e adamantila.
[0044] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente halogenado” incluem um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente tendo de 1 a 7, preferivelmente de 1 a 5, átomos de halogênio. Exemplos específicos dos mesmos incluem ciclopropila, 2,2- difluorociclopropila, 2,3-difluorociclopropila, ciclobutila, difluorociclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila.
[0045] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo cicloalquenila C3-10” incluem ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila e ciclo-octenila.
[0046] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo arila C6- 14” incluem fenila, 1-naftila, 2-naftila, 1-antrila, 2-antrila e 9-antrila.
[0047] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo aralquila C7-16” incluem benzila, fenetila, naftilmetila e fenilpropila.
[0048] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo alcoxila C1-6” incluem metoxila, etoxila, propoxila, isopropoxila, butoxila, isobutoxila, sec-butoxila, terc-butoxila, pentiloxila e hexiloxila.
[0049] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo alcoxila C1-6 opcionalmente halogenado” incluem um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente tendo de 1 a 7, preferivelmente de 1 a 5, átomos de halogênio. Exemplos específicos dos mesmos incluem metoxila, difluorometoxila,
26 / 429 trifluorometoxila, etoxila, 2,2,2-trifluoroetoxila, propoxila, isopropoxila, butoxila, 4,4,4-trifluorobutoxila, isobutoxila, sec-butoxila, pentiloxila e hexiloxila.
[0050] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo cicloalquiloxila C3-10” incluem ciclopropiloxila, ciclobutiloxila, ciclopentiloxila, ciclo-hexiloxila, ciclo-heptiloxila e ciclo-octiloxila.
[0051] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo alquiltio C1-6” incluem metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio e hexiltio.
[0052] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo alquiltio C1-6 opcionalmente halogenado” incluem um grupo alquiltio C1-6 opcionalmente tendo de 1 a 7, preferivelmente de 1 a 5, átomos de halogênio. Exemplos específicos dos mesmos incluem metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio e hexiltio.
[0053] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo alquilC1- 6-carbonila” incluem acetila, propanoíla, butanoíla, 2-metilpropanoíla, pentanoíla, 3-metilbutanoíla, 2-metilbutanoíla, 2,2-dimetilpropanoíla, hexanoíla e heptanoíla.
[0054] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo alquilC1- 6-carbonila opcionalmente halogenado” incluem um grupo alquilC1-6- carbonila opcionalmente tendo de 1 a 7, preferivelmente de 1 a 5, átomos de halogênio. Exemplos específicos dos mesmos incluem acetila, cloroacetila, trifluoroacetila, tricloroacetila, propanoíla, butanoíla, pentanoíla e hexanoíla.
[0055] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo alcoxiC1- 6-carbonila” incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, sec-butoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, pentiloxicarbonila e hexiloxicarbonila.
[0056] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo arilC6-14-
27 / 429 carbonila” incluem benzoíla, 1-naftoíla e 2-naftoíla.
[0057] No presente relatório descritivo, exemplos do “aralquilC7-16- carbonila” incluem fenilacetila e fenilpropionila.
[0058] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros” incluem nicotinoíla, isonicotinoíla, tenoíla e furoíla.
[0059] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros” incluem morfolinilcarbonila, piperidinilcarbonila e pirrolidinilcarbonila.
[0060] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo monoalquilC1-6-carbamoíla ou dialquilC1-6-carbamoíla” incluem metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, dimetilcarbamoíla, dietilcarbamoíla e N-etil- N-metilcarbamoíla.
[0061] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo monoalquilC7-16-carbamoíla ou dialquilC7-16-carbamoíla” incluem benzilcarbamoíla e fenetilcarbamoíla.
[0062] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo alquilC1- 6-sulfonila” incluem metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, isopropilsulfonila, butilsulfonila, sec-butilsulfonila e terc-butilsulfonila.
[0063] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo alquilC1- 6-sulfonila opcionalmente halogenado” incluem um grupo aquilC1-6-sulfonila opcionalmente tendo de 1 a 7, preferivelmente de 1 a 5, átomos de halogênio. Exemplos específicos dos mesmos incluem metilsulfonila, difluorometilsulfonila, trifluorometilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, isopropilsulfonila, butilsulfonila, 4,4,4-trifluorobutilsulfonila, pentilsulfonila e hexilsulfonila.
[0064] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo arilC6-14- sulfonila” incluem fenilsulfonila, 1-naftilsulfonila e 2-naftilsulfonila.
[0065] No presente relatório descritivo, exemplos do “substituinte”
28 / 429 incluem um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo acila, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, um grupo tiocarbamoíla opcionalmente substituído, um grupo sulfamoíla opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um grupo sulfanila (SH) opcionalmente substituído e um grupo silila opcionalmente substituído.
[0066] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo hidrocarboneto” (incluindo “grupo hidrocarboneto” de “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído”) incluem um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo alquinila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo cicloalquenila C3-10, um grupo arila C6-14 e um grupo aralquila C7-16.
[0067] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído” incluem um grupo hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s) selecionado(s) do seguinte grupo de substituintes A. [grupo de substituintes A]
[0068] (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo nitro, (3) um grupo ciano, (4) um grupo oxo, (5) um grupo hidroxila, (6) an opcionalmente halogenado grupo alcoxila C1-6, (7) um grupo ariloxila C6-14 (por exemplo, fenoxila, naftoxila), (8) um grupo aralquiloxila C7-16 (por exemplo, benziloxila), (9) um grupo heterocicliloxila aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridiloxila), (10) um grupo heterocicliloxila não aromático de 3 a 14
29 / 429 membros (por exemplo, morfoliniloxila, piperidiniloxila), (11) um grupo alquilC1-6-carboniloxila (por exemplo, acetoxila, propanoiloxila), (12) um grupo arilC6-14-carboniloxila (por exemplo, benzoiloxila, 1-naftoiloxila, 2-naftoiloxila), (13) um grupo alcoxiC1-6-carboniloxila (por exemplo, metoxicarboniloxila, etoxicarboniloxila, propoxicarboniloxila, butoxicarboniloxila), (14) um grupo monoalquilC1-6-carbamoiloxila ou dialquilC1-6- carbamoiloxila (por exemplo, metilcarbamoiloxila, etilcarbamoiloxila, dimetilcarbamoiloxila, dietilcarbamoiloxila), (15) um grupo arilC6-14-carbamoiloxila (por exemplo, fenilcarbamoiloxila, naftilcarbamoiloxila), (16) um grupo heterociclilcarboniloxila aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, nicotinoiloxila), (17) um grupo heterociclilcarboniloxila não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, morfolinilcarboniloxila, piperidinilcarboniloxila), (18) um grupo alquilC1-6-sulfoniloxila opcionalmente halogenado (por exemplo, metilsulfoniloxila, trifluorometilsulfoniloxila), (19) um grupo arilC6-14-sulfoniloxila opcionalmente substituído com um grupo alquila C1-6 (por exemplo, fenilsulfoniloxila, toluenossulfoniloxila), (20) um grupo alquiltio C1-6 opcionalmente halogenado, (21) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, (22) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros, (23) um grupo formila, (24) um grupo carboxila, (25) um grupo alquilC1-6-carbonila opcionalmente halogenado, (26) um grupo arilC6-14-carbonila,
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(27) um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, (28) um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, (29) um grupo alcoxiC1-6-carbonila, (30) um grupo ariloxiC6-14-carbonila (por exemplo, feniloxicarbonila, 1-naftiloxicarbonila, 2-naftiloxicarbonila), (31) um grupo aralquiloxiC7-16-carbonila (por exemplo, benziloxicarbonila, fenetiloxicarbonila), (32) um grupo carbamoíla, (33) um grupo tiocarbamoíla, (34) um grupo monoalquilC1-6-carbamoíla ou dialquilC1-6- carbamoíla, (35) um grupo arilC6-14-carbamoíla (por exemplo, fenilcarbamoíla), (36) um grupo heterociclilcarbamoíla aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilcarbamoíla, tienilcarbamoíla), (37) um grupo heterociclilcarbamoíla não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, morfolinilcarbamoíla, piperidinilcarbamoíla), (38) um grupo alquilC1-6-sulfonila opcionalmente halogenado, (39) um grupo arilC6-14-sulfonila, (40) um grupo heterociclilsulfonila aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilsulfonila, tienilsulfonila), (41) um grupo alquilC1-6-sulfinila opcionalmente halogenado, (42) um grupo arilC6-14-sulfinila (por exemplo, fenilsulfinila, 1-naftilsulfinila, 2-naftilsulfinila), (43) um grupo heterociclilsulfinila aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilsulfinila, tienilsulfinila), (44) um grupo amino,
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(45) um grupo monoalquilC1-6-amino ou dialquilC1-6-amino (por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, N-etil-N- metilamino), (46) um grupo monoarilC6-14-amino ou diarilC6-14-amino (por exemplo, fenilamino), (47) um grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilamino), (48) um grupo aralquilC7-16-amino (por exemplo, benzilamino), (49) um grupo formilamino, (50) um grupo alquilC1-6-carbonilamino (por exemplo, acetilamino, propanoilamino, butanoilamino), (51) um grupo (alquilC1-6)(alquilC1-6-carbonil)amino (por exemplo, N-acetil-N-metilamino), (52) um grupo arilC6-14-carbonilamino (por exemplo, fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino), (53) um grupo alcoxiC1-6-carbonilamino (por exemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino), (54) um grupo aralquiloxiC7-16-carbonilamino (por exemplo, benziloxicarbonilamino), (55) um grupo alquilC1-6-sulfonilamino (por exemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), (56) um grupo arilC6-14-sulfonilamino opcionalmente substituído com um grupo alquila C1-6 (por exemplo, fenilsulfonilamino, toluenossulfonilamino), (57) um grupo alquila C1-6 opcionalmente halogenado, (58) um grupo alquenila C2-6, (59) um grupo alquinila C2-6,
32 / 429 (60) um grupo cicloalquila C3-10, (61) um grupo cicloalquenila C3-10 e (62) um grupo arila C6-14.
[0069] O número dos substituintes acima mencionados no “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído” é, por exemplo, de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
[0070] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo heterocíclico” (incluindo “grupo heterocíclico” de “grupo heterocíclico opcionalmente substituído”) incluem (i) um grupo heterocíclico aromático, (ii) um grupo heterocíclico não aromático e (iii) grupo heterocíclico em ponte de 7 a 10 membros, cada um contendo, como um átomo constituindo o anel além de átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.
[0071] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo heterocíclico aromático” (incluindo “grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros”) incluem um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (preferivelmente de 5 a 10 membros) contendo, como um átomo constituindo o anel além de átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.
[0072] Exemplos preferíveis do “grupo heterocíclico aromático” incluem grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de 5 ou 6 membros como tienila, furila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, 1,2,4- oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila e semelhantes; e grupos heterocíclicos aromáticos policíclicos (preferivelmente bicíclicos ou tricíclicos) fundidos de 8 a 14 membros como benzotiofenila, benzofuranila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila,
33 / 429 benzisotiazolila, benzotriazolila, imidazopiridinila, tienopiridinila, furopiridinila, pirrolopiridinila, pirazolopiridinila, oxazolopiridinila, tiazolopiridinila, imidazopirazinila, imidazopirimidinila, tienopirimidinila, furopirimidinila, pirrolopirimidinila, pirazolopirimidinila, oxazolopirimidinila, tiazolopirimidinila, pirazolotriazinila, nafto[2,3-b]tienila, fenoxati-inila, indolila, isoindolila, 1H-indazolila, purinila, isoquinolila, quinolila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, carbazolila, β-carbolinila, fenantridinila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila e semelhantes.
[0073] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo heterocíclico não aromático” (incluindo “grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros”) incluem um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (preferivelmente de 4 a 10 membros) contendo, como um átomo constituindo o anel além de átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.
[0074] Exemplos preferíveis do “grupo heterocíclico não aromático” incluem grupos heterocíclicos não aromáticos monocíclicos de 3 a 8 membros como aziridinila, oxiranila, ti-iranila, azetidinila, oxetanila, tietanila, tetra- hidrotienila, tetra-hidrofuranila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, tetra-hidroisotiazolila, tetra-hidro-oxazolila, tetra- hidroiso-oxazolila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiridinila, di- hidropiridinila, di-hidrotiopiranila, tetra-hidropirimidinila, tetra- hidropiridazinila, di-hidropiranila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, azepanila, diazepanila, azepinila, oxepanila, azocanila, diazocanila e semelhantes; e grupos heterocíclicos não aromáticos policíclicos (preferivelmente bicíclicos ou tricíclicos) fundidos de 9 a 14 membros como di-hidrobenzofuranila, di-hidrobenzimidazolila, di-hidrobenzoxazolila, di-
34 / 429 hidrobenzotiazolila, di-hidrobenzisotiazolila, di-hidronafto[2,3-b]tienila, tetra- hidroisoquinolila, tetra-hidroquinolila, 4H-quinolizinila, indolinila, isoindolinila, tetra-hidrotieno[2,3-c]piridinila, tetra-hidrobenzazepinila, tetra- hidroquinoxalinila, tetra-hidrofenantridinila, hexa-hidrofenotiazinila, hexa- hidrofenoxazinila, tetra-hidroftalazinila, tetra-hidronaftiridinila, tetra- hidroquinazolinila, tetra-hidrocinolinila, tetra-hidrocarbazolila, tetra-hidro-β- carbolinila, tetra-hidroacridinila, tetra-hidrofenazinila, tetra-hidrotioxantenila, octa-hidroisoquinolila e semelhantes.
[0075] No presente relatório descritivo, exemplos preferíveis do “grupo heterocíclico em ponte de 7 a 10 membros” incluem quinuclidinila e 7-azabiciclo[2.2.1]heptanila.
[0076] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo heterocíclico contendo nitrogênio” incluem um “grupo heterocíclico” contendo pelo menos um átomo de nitrogênio como um átomo constituindo o anel.
[0077] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo heterocíclico opcionalmente substituído” incluem um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s) selecionado(s) do grupo de substituintes A supracitado.
[0078] O número dos substituintes no “grupo heterocíclico opcionalmente substituído” é, por exemplo, de 1 a 3. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
[0079] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo acila” incluem um grupo formila, um grupo carboxila, um grupo carbamoíla, um grupo tiocarbamoíla, um grupo sulfino, um grupo sulfo, um grupo sulfamoíla e um grupo fosfono, cada um opcionalmente tendo “1 ou 2 substituintes selecionado(s) dentre um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo cicloalquenila C3-10, um grupo arila C6-14,
35 / 429 um grupo aralquila C7-16, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros e um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros, cada um dos quais opcionalmente tem de 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente halogenado, um grupo hidroxila, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo amino e um grupo carbamoíla”.
[0080] Exemplos do “grupo acila” também incluem um grupo hidrocarboneto-sulfonila, um grupo heterociclilsulfonila, um grupo hidrocarboneto-sulfinila e um grupo heterociclilsulfinila.
[0081] Aqui, o grupo hidrocarboneto-sulfonila significa um grupo sulfonila ligado a um grupo hidrocarboneto, o grupo heterociclilsulfonila significa um grupo sulfonila ligado a um grupo heterocíclico, o grupo hidrocarboneto-sulfinila significa um grupo sulfinila ligado a um grupo hidrocarboneto e o grupo heterociclilsulfinila significa um grupo sulfinila ligado a um grupo heterocíclico.
[0082] Exemplos preferíveis do “grupo acila” incluem um grupo formila, um grupo carboxila, um grupo alquilC1-6-carbonila, um grupo alquenilC2-6-carbonila (por exemplo, crotonoíla), um grupo cicloalquilC3-10- carbonila (por exemplo, ciclobutanocarbonila, ciclopentanocarbonila, ciclo- hexanocarbonila, ciclo-heptanocarbonila), um grupo cicloalquenilC3-10- carbonila (por exemplo, 2-ciclo-hexenecarbonila), um grupo arilC6-14- carbonila, um grupo aralquilC7-16-carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcoxiC1-6-carbonila, um grupo ariloxiC6-14- carbonila (por exemplo, feniloxicarbonila, naftiloxicarbonila), um grupo aralquiloxiC7-16-carbonila (por exemplo, benziloxicarbonila, fenetiloxicarbonila), um grupo carbamoíla, um grupo monoalquilC1-6- carbamoíla ou dialquilC1-6-carbamoíla, um grupo monoalquenilC2-6- carbamoíla ou dialquenilC2-6-carbamoíla (por exemplo, dialilcarbamoíla), um
36 / 429 grupo monocicloalquilC3-10-carbamoíla ou dicicloalquilC3-10-carbamoíla (por exemplo, ciclopropilcarbamoíla), um grupo monoarilC6-14-carbamoíla ou diarilC6-14-carbamoíla (por exemplo, fenilcarbamoíla), um grupo monoalquilC7-16-carbamoíla ou dialquilC7-16-carbamoíla, um grupo heterociclilcarbamoíla aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilcarbamoíla), um grupo tiocarbamoíla, um grupo monoalquilC1-6- tiocarbamoíla ou dialquilC1-6-tiocarbamoíla (por exemplo, metiltiocarbamoíla, N-etil-N-metiltiocarbamoíla), um grupo monoalquenilC2-6-tiocarbamoíla ou dialquenilC2-6-tiocarbamoíla (por exemplo, dialiltiocarbamoíla), um grupo monocicloalquilC3-10-tiocarbamoíla ou dicicloalquilC3-10-tiocarbamoíla (por exemplo, ciclopropiltiocarbamoíla, ciclo-hexiltiocarbamoíla), um grupo monoarilC6-14-tiocarbamoíla ou diarilC6-14-tiocarbamoíla (por exemplo, feniltiocarbamoíla), um grupo monoaralquilC7-16-tiocarbamoíla ou diaralquilC7-16-tiocarbamoíla (por exemplo, benziltiocarbamoíla, fenetiltiocarbamoíla), um grupo heterocicliltiocarbamoíla aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridiltiocarbamoíla), um grupo sulfino, um grupo alquinilC1-6-sulfinila (por exemplo, metilsulfinila, etilsulfinila), um grupo sulfo, um grupo aquilC1-6-sulfonila, um grupo arilC6-14-sulfonila, um grupo fosfono e um grupo monoalquilC1-6-fosfono ou dialquilC1-6-fosfono (por exemplo, dimetilfosfono, dietilfosfono, di-isopropilfosfono, dibutilfosfono).
[0083] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo amino opcionalmente substituído” incluem um grupo amino opcionalmente tendo “1 ou 2 substituinte(s) selecionado(s) dentre um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila C6-14, um grupo aralquila C7-16, um grupo alquilC1-6-carbonila, um grupo arilC6-14-carbonila, um grupo aralquilC7-16-carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcoxiC1-6-carbonila, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo monoalquilC1-6-
37 / 429 carbamoíla ou dialquilC1-6-carbamoíla, um grupo monoalquilC7-16-carbamoíla ou dialquilC7-16-carbamoíla, um grupo aquilC1-6-sulfonila e um grupo arilC6- 14-sulfonila, cada um dos quais opcionalmente tem de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo de substituintes A”.
[0084] Exemplos preferíveis do grupo amino opcionalmente substituído incluem um grupo amino, um grupo mono(alquilC1-6- opcionalmente-halogenado)-amino ou di(alquilC1-6-opcionalmente- halogenado)-amino (por exemplo, metilamino, trifluorometilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, dibutilamino), um grupo monoalquenilC2-6-amino ou dialquenilC2-6 -amino (por exemplo, dialilamino), um grupo monocicloalquilC3-10-amino ou dicicloalquilC3-10-amino (por exemplo, ciclopropilamino, ciclo-hexilamino), um grupo monoarilC6-14-amino ou diarilC6-14-amino (por exemplo, fenilamino), um grupo monoaralquilC7-16- amino ou diaralquilC7-16-amino (por exemplo, benzilamino, dibenzilamino), um grupo mono(alquilC1-6-opcionalmente-halogenado)-carbonilamino ou di(alquilC1-6-opcionalmente-halogenado)-carbonilamino (por exemplo, acetilamino, propionilamino), um grupo monoarilC6-14-carbonilamino ou diarilC6-14-carbonilamino (por exemplo, benzoilamino), um grupo monoaralquilC7-16-carbonilamino ou diaralquilC7-16-carbonilamino (por exemplo, benzilcarbonilamino), um grupo mono-heterociclilcarbonilamino aromático de 5 a 14 membros ou di-heterociclilcarbonilamino aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, nicotinoilamino, isonicotinoilamino), um grupo mono-heterociclilcarbonilamino não aromático de 3 a 14 membros ou di- heterociclilcarbonilamino não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, piperidinilcarbonilamino), um grupo monoalcoxiC1-6-carbonilamino ou dialcoxiC1-6-carbonilamino (por exemplo, terc-butoxicarbonilamino), um grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilamino), um grupo carbamoilamino, um grupo (monoalquilC1-6- carbamoil)amino ou (dialquilC1-6-carbamoil)amino (por exemplo,
38 / 429 metilcarbamoilamino), um grupo (monoaralquilC7-16-carbamoil)amino ou (diaralquilC7-16-carbamoil)amino (por exemplo, benzilcarbamoilamino), um grupo alquilC1-6-sulfonilamino (por exemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), um grupo arilC6-14-sulfonilamino (por exemplo, fenilsulfonilamino), um grupo (alquilC1-6)(alquilC1-6-carbonil)amino (por exemplo, N-acetil-N-metilamino) e um grupo (alquilC1-6)(arilC6-14- carbonil)amino (por exemplo, N-benzoil-N-metilamino).
[0085] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo carbamoíla opcionalmente substituído” incluem um grupo carbamoíla opcionalmente tendo “1 ou 2 substituinte(s) selecionado(s) dentre um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila C6-14, um grupo aralquila C7-16, um grupo alquilC1-6-carbonila, um grupo arilC6-14-carbonila, um grupo aralquilC7-16-carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcoxiC1-6- carbonila, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo monoalquilC1-6-carbamoíla ou dialquilC1-6-carbamoíla e um grupo monoalquilC7-16-carbamoíla ou dialquilC7-16-carbamoíla, cada um dos quais opcionalmente tem de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo de substituintes A”.
[0086] Exemplos preferíveis do grupo carbamoíla opcionalmente substituído incluem um grupo carbamoíla, um grupo monoalquilC1-6- carbamoíla ou dialquilC1-6-carbamoíla, um grupo monoalquenilC2-6- carbamoíla ou dialquenilC2-6-carbamoíla (por exemplo, dialilcarbamoíla), um grupo monocicloalquilC3-10-carbamoíla ou dicicloalquilC3-10-carbamoíla (por exemplo, ciclopropilcarbamoíla, ciclo-hexilcarbamoíla), um grupo monoarilC6-14-carbamopila ou diarilC6-14-carbamoíla (por exemplo, fenilcarbamoíla), um grupo monoalquilC7-16-carbamoíla ou dialquilC7-16- carbamoíla, um grupo monoalquilC1-6-carbonil-carbamoíla ou dialquilC1-6-
39 / 429 carbonil-carbamoíla (por exemplo, acetilcarbamoíla, propionilcarbamoíla), um grupo monoarilC6-14-carbonil-carbamoíla ou diarilC6-14-carbonil- carbamoíla (por exemplo, benzoilcarbamoíla) e um grupo heterociclilcarbamoíla aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilcarbamoíla).
[0087] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo tiocarbamoíla opcionalmente substituído” incluem um grupo tiocarbamoíla opcionalmente tendo “1 ou 2 substituinte(s) selecionado(s) dentre um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila C6-14, um grupo aralquila C7-16, um grupo alquilC1-6-carbonila, um grupo arilC6-14-carbonila, um grupo aralquilC7-16-carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcoxiC1-6- carbonila, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo monoalquilC1-6-carbamoíla ou dialquilC1-6-carbamoíla e um grupo monoalquilC7-16-carbamoíla ou dialquilC7-16-carbamoíla, cada um dos quais opcionalmente tem de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo de substituintes A”.
[0088] Exemplos preferíveis do grupo tiocarbamoíla opcionalmente substituído incluem um grupo tiocarbamoíla, um grupo monoalquilC1-6- tiocarbamoíla ou dialquilC1-6-tiocarbamoíla (por exemplo, metiltiocarbamoíla, etiltiocarbamoíla, dimetiltiocarbamoíla, dietiltiocarbamoíla, N-etil-N- metiltiocarbamoíla), um grupo monoalquenilC2-6-tiocarbamoíla ou dialquenilC2-6-tiocarbamoíla (por exemplo, dialiltiocarbamoíla), um grupo monocicloalquilC3-10-tiocarbamoíla ou dicicloalquilC3-10-tiocarbamoíla (por exemplo, ciclopropiltiocarbamoíla, ciclo-hexiltiocarbamoíla), um grupo monoarilC6-14-tiocarbamoíla ou diarilC6-14-tiocarbamoíla (por exemplo, feniltiocarbamoíla), um grupo monoaralquilC7-16-tiocarbamoíla ou diaralquilC7-16-tiocarbamoíla (por exemplo, benziltiocarbamoíla,
40 / 429 fenetiltiocarbamoíla), um grupo monoalquilC1-6-carbonil-tiocarbamoíla ou dialquilC1-6-carbonil-tiocarbamoíla (por exemplo, acetiltiocarbamoíla, propioniltiocarbamoíla), um grupo monoarilC6-14-carbonil-tiocarbamoíla ou diarilC6-14-carbonil-tiocarbamoíla (por exemplo, benzoiltiocarbamoíla) e um grupo heterocicliltiocarbamoíla aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridiltiocarbamoíla).
[0089] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo sulfamoíla opcionalmente substituído” incluem um grupo sulfamoíla opcionalmente tendo “1 ou 2 substituinte(s) selecionado(s) dentre um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila C6-14, um grupo aralquila C7-16, um grupo alquilC1-6-carbonila, um grupo arilC6-14-carbonila, um grupo aralquilC7-16-carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcoxiC1-6- carbonila, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo monoalquilC1-6-carbamoíla ou dialquilC1-6-carbamoíla e um grupo monoalquilC7-16-carbamoíla ou dialquilC7-16-carbamoíla, cada um dos quais opcionalmente tem de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo de substituintes A”.
[0090] Exemplos preferíveis do grupo sulfamoíla opcionalmente substituído incluem um grupo sulfamoíla, um grupo monoalquilC1-6- sulfamoíla ou dialquilC1-6-sulfamoíla (por exemplo, metilsulfamoíla, etilsulfamoíla, dimetilsulfamoíla, dietilsulfamoíla, N-etil-N-metilsulfamoíla), um grupo monoalquenilC2-6-sulfamoíla ou dialquenilC2-6-sulfamoíla (por exemplo, dialilsulfamoíla), um grupo monocicloalquilC3-10-sulfamoíla ou dicicloalquilC3-10-sulfamoíla (por exemplo, ciclopropilsulfamoíla, ciclo- hexilsulfamoíla), um grupo monoarilC6-14-sulfamoíla ou diarilC6-14-sulfamoíla (por exemplo, fenilsulfamoíla), um grupo monoaralquilC7-16-sulfamoíla ou diaralquilC7-16-sulfamoíla (por exemplo, benzilsulfamoíla, fenetilsulfamoíla),
41 / 429 um grupo monoalquilC1-6-carbonil-sulfamoíla ou dialquilC1-6-carbonil- sulfamoíla (por exemplo, acetilsulfamoíla, propionilsulfamoíla), um grupo monoarilC6-14-carbonil-sulfamoíla ou diarilC6-14-carbonil-sulfamoíla (por exemplo, benzoilsulfamoíla) e um grupo heterociclilsulfamoíla aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilsulfamoíla).
[0091] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo hidroxila opcionalmente substituído” incluem um grupo hidroxila opcionalmente tendo “um substituinte selecionado dentre um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila C6-14, um grupo aralquila C7-16, um grupo alquilC1-6-carbonila, um grupo arilC6-14-carbonila, um grupo aralquilC7-16-carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcoxiC1-6-carbonila, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo monoalquilC1-6- carbamoíla ou dialquilC1-6-carbamoíla, um grupo monoalquilC7-16-carbamoíla ou dialquilC7-16-carbamoíla, um grupo aquilC1-6-sulfonila e um grupo arilC6- 14-sulfonila, cada um dos quais opcionalmente tem de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo de substituintes A”.
[0092] Exemplos preferíveis do grupo hidroxila opcionalmente substituído incluem um grupo hidroxila, um grupo alcoxila C1-6, um grupo alqueniloxila C2-6 (por exemplo, aliloxila, 2-buteniloxila, 2-penteniloxila, 3- hexeniloxila), um grupo cicloalquiloxila C3-10 (por exemplo, ciclo-hexiloxila), um grupo ariloxila C6-14 (por exemplo, fenoxila, naftiloxila), um grupo aralquiloxila C7-16 (por exemplo, benziloxila, fenetiloxila), um grupo alquilC1- 6-carboniloxila (por exemplo, acetiloxila, propioniloxila, butiriloxila, isobutiriloxila, pivaloiloxila), um grupo arilC6-14-carboniloxila (por exemplo, benzoiloxila), um grupo aralquilC7-16-carboniloxila (por exemplo, benzilcarboniloxila), um grupo heterociclilcarboniloxila aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, nicotinoiloxila), um grupo heterociclilcarboniloxila
42 / 429 não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, piperidinilcarboniloxila), um grupo alcoxiC1-6-carboniloxila (por exemplo, terc-butoxicarboniloxila), um grupo heterocicliloxila aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridiloxila), um grupo carbamoiloxila, um grupo alquilC1-6-carbamoiloxila (por exemplo, metilcarbamoiloxila), um grupo aralquilC7-16-carbamoiloxila (por exemplo, benzilcarbamoiloxila), um grupo alquilC1-6-sulfoniloxila (por exemplo, metilsulfoniloxila, etilsulfoniloxila) e um grupo arilC6-14- sulfoniloxila (por exemplo, fenilsulfoniloxila).
[0093] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo sulfanila opcionalmente substituído” incluem um grupo sulfanila opcionalmente tendo “um substituinte selecionado dentre um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila C6-14, um grupo aralquila C7-16, um grupo alquilC1-6-carbonila, um grupo arilC6-14-carbonila e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, cada um dos quais opcionalmente tem de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo de substituintes A” e um grupo sulfanila halogenado.
[0094] Exemplos preferíveis do grupo sulfanila opcionalmente substituído incluem um grupo sulfanila (-SH), um grupo alquiltio C1-6, um grupo alqueniltio C2-6 (por exemplo, aliltio, 2-buteniltio, 2-penteniltio, 3- hexeniltio), um grupo cicloalquiltio C3-10 (por exemplo, ciclo-hexiltio), um grupo ariltio C6-14 (por exemplo, feniltio, naftiltio), um grupo aralquiltio C7-16 (por exemplo, benziltio, fenetiltio), um grupo alquilC1-6-carboniltio (por exemplo, acetiltio, propioniltio, butiriltio, isobutiriltio, pivaloiltio), um grupo arilC6-14-carboniltio (por exemplo, benzoiltio), um grupo heterocicliltio aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridiltio) e um grupo tio halogenado (por exemplo, pentafluorotio).
[0095] No presente relatório descritivo, exemplos do “grupo silila opcionalmente substituído” incluem um grupo silila opcionalmente tendo de “1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo alquila C1-6, um grupo
43 / 429 alquenila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila C6-14 e um grupo aralquila C7-16, cada um dos quais opcionalmente tem de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo de substituintes A”.
[0096] Exemplos preferíveis do grupo silila opcionalmente substituído incluem um grupo trialquilC1-6-silila (por exemplo, trimetilsilila, terc-butil(dimetil)silila).
[0097] No presente relatório descritivo, exemplos do “anel hidrocarboneto” incluem um anel hidrocarboneto aromático C6-14, cicloalcano C3-10 e cicloalqueno C3-10.
[0098] No presente relatório descritivo, exemplos do “anel hidrocarboneto aromático C6-14” incluem benzeno e naftaleno.
[0099] No presente relatório descritivo, exemplos do “cicloalcano C3- 10” incluem ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo- heptano e ciclo-octano.
[00100] No presente relatório descritivo, exemplos do “cicloalqueno C3-10” incluem ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclo-hexeno, ciclo- hepteno e ciclo-octeno.
[00101] No presente relatório descritivo, exemplos do “heterociclo” incluem um heterociclo aromático e um heterociclo não aromático, cada um contendo, como um átomo constituindo o anel além de átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.
[00102] No presente relatório descritivo, exemplos do “heterociclo aromático” incluem um heterociclo aromático de 5 a 14 membros (preferivelmente de 5 a 10 membros) contendo, como um átomo constituindo o anel além de átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio. Exemplos preferíveis do “heterociclo aromático” incluem heterociclos aromáticos monocíclicos de 5 ou 6 membros como tiofeno, furano, pirrol,
44 / 429 imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4- tiadiazol, triazol, tetrazol, triazina e semelhantes; e heterociclos aromáticos policíclicos (preferivelmente bicíclicos ou tricíclicos) de 8 a 14 membros fundidos como benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, benzotriazol, imidazopiridina, tienopiridina, furopiridina, pirrolopiridina, anel pirazolopiridina, oxazolopiridina, tiazolopiridina, imidazopirazina, imidazopirimidina, tienopirimidina, furopirimidina, pirrolopirimidina, pirazolopirimidina, oxazolopirimidina, tiazolopirimidina, pirazolopirimidina, pirazolotriazina, nafto[2,3-b]tiofeno, fenoxati-ina, indol, isoindol, 1H-indazol, purina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, carbazol, β-carbolina, fenantridina, acridina, fenazina, fenotiazina, fenoxati-ina e e semelhantes.
[00103] No presente relatório descritivo, exemplos do “heterociclo não aromático” incluem um heterociclo não aromático de 3 a 14 membros (preferivelmente de 4 a 10 membros) contendo, como um átomo constituindo o anel além de átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio. Exemplos preferíveis do “heterociclo não aromático” incluem heterociclos não aromáticos monocíclicos de 3 a 8 membros como aziridina, oxirano, ti- irano, azetidina, oxetano, tietano, tetra-hidrotiofeno, tetra-hidrofurano, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, oxazolina, oxazolidina, pirazolina, pirazolidina, tiazolina, tiazolidina, tetra-hidroisotiazol, tetra-hidro- oxazol, tetra-hidroisoxazol, piperidina, piperazina, tetra-hidropiridina, di- hidropiridina, di-hidrotiopirano, tetra-hidropirimidina, tetra-hidropiridazina, di-hidropirano, tetra-hidropirano, tetra-hidrotiopirano, morfolina, tiomorfolina, azepano, diazepano, azepina, azocano, diazocano, oxepano e semelhantes; e heterociclos não aromáticos policíclicos (preferivelmente
45 / 429 bicíclicos ou tricíclicos de 9 a 14 membros fundidos como di- hidrobenzofurano, di-hidrobenzimidazol, di-hidrobenzoxazol, di- hidrobenzotiazol, di-hidrobenzisotiazol, di-hidronafto[2,3-b]tiofeno, tetra- hidroisoquinolina, tetra-hidroquinolina, 4H-quinolizina, indolina, isoindolina, tetra-hidrotieno[2,3-c]piridina, tetra-hidrobenzazepina, tetra-hidroquinoxalina, tetra-hidrofenantridina, hexa-hidrofenotiazina, hexa-hidrofenoxazina, tetra- hidroftalazina, tetra-hidronaftiridina, tetra-hidroquinazolina, tetra- hidrocinolina, tetra-hidrocarbazol, tetra-hidro-β-carbolina, tetra-hidroacridina, tetra-hidrofenazina, tetra-hidrotioxanteno, octa-hidroisoquinolina e semelhantes.
[00104] No presente relatório descritivo, exemplos do “heterociclo contendo nitrogênio” incluem um “heterociclo” contendo pelo menos um átomo de nitrogênio como um átomo constituindo o anel.
[00105] No presente relatório descritivo, exemplos do “anel aromático” do “anel aromático opcionalmente adicionalmente substituído” incluem o “anel aromático hidrocarboneto C6-14” e o “heterociclo aromático C6-14” mencionados acima. Como o substituinte dos mesmos, pode ser mencionado o “substituinte” supracitado.
[00106] No presente relatório descritivo, exemplos do “heterociclo aromático de 6 membros contendo nitrogênio” do “heterociclo aromático de 6 membros contendo nitrogênio opcionalmente adicionalmente substituído” incluem o “heterociclo aromático” supracitado que é de 6 membros e contém pelo menos um átomo de nitrogênio como o átomo constituindo o anel. Como o substituinte dos mesmos, pode ser mencionado o “substituinte” supracitado.
[00107] A definição de cada símbolo na fórmula (I) é explicada abaixo.
[00108] R1 é um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, ou -NR2R3; R2 é um átomo de hidrogênio ou um substituinte; e R3 é um
46 / 429 substituinte.
[00109] Exemplos do “substituinte” do “grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído” para R1 incluem um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenila), um grupo ariloxila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenoxila), e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído (por exemplo, piridila).
[00110] Exemplos do “substituinte” do “grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído” para R1 incluem um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenila), e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído (por exemplo, piridila).
[00111] Exemplos do “grupo heterocíclico” do “grupo heterocíclico opcionalmente substituído” para R1 incluem um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, azetidinila, tetra-hidropiranila). Como o “substituinte” do mesmo, um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenila) pode ser mencionado.
[00112] Exemplos do “substituinte” para R2 incluem um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído (por exemplo, metila, etila).
[00113] Exemplos do “substituinte” para R3 incluem um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído (por exemplo, metila, etila, neopentila), e um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenila).
[00114] R1 é preferivelmente (1) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, isopropila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenila), um grupo ariloxila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenoxila) e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído (por exemplo, piridila), (2) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo,
47 / 429 metoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenila) e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído (por exemplo, piridila), (3) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenila), (4) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, azetidinila, tetra-hidropiranila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenila) ou (5) - NR2R3 [R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenila), R3 é (i) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, neopentila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído (por exemplo, ciclopropila, ciclo-hexila), um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenila), um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído (por exemplo, tetra-hidropiranila) e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído (por exemplo, furila, tienila, tiazolila, piridila, pirimidinila) ou (ii) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenila).
[00115] R1 é mais preferivelmente, (1) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, isopropila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de cloro), um grupo ariloxila C6-14 (por exemplo, fenoxila) e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridila), (2) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) e um grupo
48 / 429 heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridila), (3) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila), (4) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, azetidinila, tetra-hidropiranila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos arila C6-14 (por exemplo, fenila) ou (5) -NR2R3 [R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos arila C6-14 (por exemplo, fenila), R3 é (i) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, neopentila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila, ciclo-hexila), (b) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), um grupo ciano, um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), um grupo aquilC1-6-sulfonila (por exemplo, metilsulfonila) e um grupo alquilC1-6-sulfonilamino (por exemplo, metilsulfonilamino), (c) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, tetra-hidropiranila) e (d) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, furila, tienila, tiazolila, piridila, pirimidinila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) e um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila) ou (ii) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila)].
[00116] R1 é adicionalmente preferivelmente, (1) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila), um grupo ariloxila C6-14 (por exemplo, fenoxila) e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridila), (2) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridila) ou (3) -NR2R3 [R2 é um átomo de
49 / 429 hidrogênio, e R3 é um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo arila C6- 14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor) e (b) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridila)].
[00117] O anel A é um anel aromático opcionalmente adicionalmente substituído.
[00118] Exemplos do “anel aromático” do “anel aromático opcionalmente adicionalmente substituído” para o anel A incluem um anel hidrocarboneto aromático C6-14 (por exemplo, anel benzeno), e um heterociclo aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, anel piridina, anel pirimidina, anel piridazina, anel pirazina, anel indazol, anel pirazolopiridina).
[00119] O “anel aromático” do “anel aromático opcionalmente adicionalmente substituído” para o anel A é opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 5 (preferivelmente 1 a 3, mais preferivelmente 1 a 2) substituintes na(s) posição(ões) substituível(eis). Exemplos de tal substituinte incluem o “substituinte” supracitado.
[00120] Em uma modalidade da presente invenção, o “anel aromático” do “anel aromático opcionalmente adicionalmente substituído” para o anel A é preferivelmente adicionalmente substituído com um substituinte na posição- 3 ou na posição-4 com a posição ligada ao átomo de nitrogênio substituído com R1CO como a posição-1.
[00121] O substituinte do “anel aromático” do “anel aromático opcionalmente adicionalmente substituído” para o anel A é preferivelmente (1) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo), (2) um grupo ciano, (3) um grupo hidroxila, (4) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído (por exemplo, metila, etila), (5) um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído (por exemplo, etenila, 2-propenila), (6) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído (por
50 / 429 exemplo, fenila), (7) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído (por exemplo, metoxila), (8) um grupo amino opcionalmente substituído, (9) um grupo carboxila, (10) um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, (11) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel espiro; por exemplo, piperazinila, piperidinila, morfolinila, di-hidropiranila, tetra-hidropiridila, pirrolidinila, tiomorfolinila, tetra-hidropirazolopiridila, oxazaespiro[3.5]nonila) ou (12) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído (por exemplo, tienila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, furila, oxazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila).
[00122] O substituinte do “anel aromático” do “anel aromático opcionalmente adicionalmente substituído” para o anel A é mais preferivelmente, (1) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo), (2) um grupo ciano, (3) um grupo hidroxila, (4) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (b) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila) e (c) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, piperazinila, piperidinila, morfolinila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6 (por exemplo, metila), (5) um grupo alquenila C2-6 (por exemplo, etenila, 2-propenila), (6) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (b) um grupo ciano, (c) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila) e (d) um grupo carbamoíla, (7) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), (8) um grupo amino opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com substituinte(s) selecionado(s) dentre (a) um grupo alquila C1-6 (por exemplo,
51 / 429 etila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), (b) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo ciano e um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila) e (c) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazolila, piridila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6 (por exemplo, metila), (9) um grupo carboxila, (10) um grupo carbamoíla opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila), (11) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um grupo ciano, (c) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila), (d) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), (e) um grupo alquilC1-6-carbonila (por exemplo, metilcarbonila), (f) um grupo carbamoíla, (g) um grupo monoalquilC1-6-amino ou dialquilC1-6-amino (por exemplo, dimetilamino) e (h) um grupo aquilC1-6-sulfonila (por exemplo, metilsulfonila) (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel espiro; por exemplo, piperazinila, piperidinila, morfolinila, di-hidropiranila, tetra-hidropiridila, pirrolidinila, tiomorfolinila, tetra-hidropirazolopiridila, oxazaespiro[3.5]nonila) ou (12) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, tienila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, furila, oxazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um grupo alquila C1- 6 (por exemplo, metila, etila, isopropila, isobutila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo hidroxila, um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), um grupo carbamoíla, um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, morfolinila) e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridila), (c) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), (d) um grupo amino, (e)
52 / 429 um grupo carboxila, (f) um grupo alcoxiC1-6-carbonila (por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila), (g) um grupo carbamoíla e (h) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, tetra- hidropiranila).
[00123] O substituinte do “anel aromático” do “anel aromático opcionalmente adicionalmente substituído” para o anel A é adicionalmente preferivelmente, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazolila, piridila, pirimidinila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um grupo alquila C1- 6 (por exemplo, metila) e (c) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila).
[00124] O anel A é preferivelmente um anel hidrocarboneto aromático C6-14 (por exemplo, anel benzeno) ou um heterociclo aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, anel piridina, anel pirimidina, anel piridazina, anel pirazina, anel indazol, anel pirazolopiridina), cada um dos quais é opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 5 (preferivelmente 1 a 3, mais preferivelmente 1 a 2) substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo), (2) um grupo ciano, (3) um grupo hidroxila, (4) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído (por exemplo, metila, etila), (5) um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído (por exemplo, etenila, 2-propenila), (6) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenila), (7) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído (por exemplo, metoxila), (8) um grupo amino opcionalmente substituído, (9) um grupo carboxila, (10) um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, (11) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel espiro; por exemplo, piperazinila, piperidinila, morfolinila, di-hidropiranila, tetra-hidropiridila,
53 / 429 pirrolidinila, tiomorfolinila, tetra-hidropirazolopiridila, oxazaespiro[3.5]nonila) e (12) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído (por exemplo, tienila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, furila, oxazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila).
[00125] O anel A é mais preferivelmente, um anel hidrocarboneto aromático C6-14 (por exemplo, anel benzeno) ou um heterociclo aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, anel piridina, anel pirimidina, anel piridazina, anel pirazina, anel indazol, anel pirazolopiridina), cada um dos quais é opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 5 (preferivelmente 1 a 3, mais preferivelmente 1 a 2) substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo), (2) um grupo ciano, (3) um grupo hidroxila, (4) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (b) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila) e (c) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, piperazinila, piperidinila, morfolinila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6 (por exemplo, metila), (5) um grupo alquenila C2-6 (por exemplo, etenila, 2-propenila), (6) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (b) um grupo ciano, (c) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila) e (d) um grupo carbamoíla, (7) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), (8) um grupo amino opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com substituinte(s) selecionado(s) dentre (a) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, etila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), (b) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo ciano e um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila) e (c) um grupo heterocíclico
54 / 429 aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazolila, piridila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6 (por exemplo, metila), (9) um grupo carboxila, (10) um grupo carbamoíla opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila), (11) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um grupo ciano, (c) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila), (d) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), (e) um grupo alquilC1-6-carbonila (por exemplo, metilcarbonila), (f) um grupo carbamoíla, (g) um grupo monoalquilC1-6-amino ou dialquilC1-6-amino (por exemplo, dimetilamino) e (h) um grupo aquilC1-6-sulfonila (por exemplo, metilsulfonila) (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel espiro; por exemplo, piperazinila, piperidinila, morfolinila, di-hidropiranila, tetra-hidropiridila, pirrolidinila, tiomorfolinila, tetra-hidropirazolopiridila, oxazaespiro[3.5]nonila) e (12) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, tienila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, furila, oxazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um grupo alquila C1- 6 (por exemplo, metila, etila, isopropila, isobutila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo hidroxila, um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), um grupo carbamoíla, um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, morfolinila) e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridila), (c) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), (d) um grupo amino, (e) um grupo carboxila, (f) um grupo alcoxiC1-6-carbonila (por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila), (g) um grupo carbamoíla e (h) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, tetra- hidropiranila).
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[00126] O anel A é adicionalmente preferivelmente, um anel hidrocarboneto aromático C6-14 (por exemplo, anel benzeno) ou um heterociclo aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, um anel piridina, um anel pirimidina, a anel piridazina, a anel pirazina), cada um dos quais é opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 5 (preferivelmente 1 a 3, mais preferivelmente 1 a 2) substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) e (c) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazolila, piridila, pirimidinila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila).
[00127] O anel B é um anel ciclo-hexano opcionalmente adicionalmente substituído.
[00128] O “anel ciclo-hexano” do “anel ciclo-hexano opcionalmente adicionalmente substituído” para o anel B é opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 5 (preferivelmente 1 a 3, mais preferivelmente 1 a 2) substituintes na(s) posição(ões) substituível(eis). Exemplos de tal substituinte incluem o “substituinte” supracitado.
[00129] O anel B é preferivelmente um anel ciclo-hexano não adicionalmente substituído.
[00130] X é CH ou N, e anel C é um anel heterociclo de 6 membros contendo nitrogênio opcionalmente adicionalmente substituído.
[00131] O “heterociclo aromático de 6 membros contendo nitrogênio” do “heterociclo aromático de 6 membros contendo nitrogênio opcionalmente adicionalmente substituído” para o anel C é um anel piridina (isto é, X é CH), ou um anel pirimidina (isto é, X é N).
[00132] O “heterociclo aromático de 6 membros contendo nitrogênio” do “heterociclo aromático de 6 membros contendo nitrogênio opcionalmente adicionalmente substituído” para o anel C é opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 a 2) substituintes na(s) posição(ões)
56 / 429 substituível(eis) (quando X é CH, o CH está não substituído). Exemplos de tal substituinte incluem o “substituinte” supracitado.
[00133] Em uma modalidade da presente invenção, o “heterociclo aromático de 6 membros contendo nitrogênio” do “heterociclo aromático de 6 membros contendo nitrogênio opcionalmente adicionalmente substituído” para o anel C é preferivelmente adicionalmente substituído com substituinte(s) na posição-4 e/ou na posição-5, adicionalmente preferivelmente tanto na posição-4 quanto na posição-5.
[00134] O substituinte do “heterociclo aromático de 6 membros contendo nitrogênio” do “heterociclo aromático de 6 membros contendo nitrogênio opcionalmente adicionalmente substituído” para o anel C é preferivelmente (1) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro), (2) um grupo ciano, (3) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído (por exemplo, metila), (4) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenila), (5) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído (por exemplo, metoxila), (6) um grupo ariloxila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenoxila), (7) um grupo heterocíclico-oxila não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído (por exemplo, oxetaniloxila), (8) um grupo amino opcionalmente substituído, (9) um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, (10) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro; por exemplo, azetidinila, piperazinila, piperidinila, morfolinila, azepanila, tiazepanila, pirrolidinila, oxazepanila, diazepanila, tiomorfolinila, imidazolidinila, di-hidroimidazopirazinila, di- hidrotiazolopiridila, di-hidrotriazolopirazinila, di-hidrobenzimidazolila, di- hidronaftiridila, di-hidroquinazolila, di-hidropiridoxazinila, di-hidroindolila,
57 / 429 di-hidrotriazolopirazinila, oxazolidinila, di-hidropirrolopiridila, tiadianila, hexa-hidropirrolopirrolila, octa-hidropirrolopiridila, azabiciclo[3.2.1]octila, azabiciclo[3.1.0]hexila, oxazaespiro[3.5]nonila, diazaespiro[4.5]decila, diazaespiro[3.5]nonila, oxazaespiro[5.5]undecila, oxazaespiro[4.5]decila, diazaespiro[4.4]nonila, diazaespiro[3.4]octila, azaespiro[2.4]heptila, oxazaespiro[3.4]octila, tiazaespiro[4.5]decila, oxazaespiro[4.4]nonila, oxazaespiro[3.3]heptila, dioxazaespiro[3.5]nonila, oxadiazaespiro[4.5]decenila, oxadiazaespiro[4.6]undecenila, oxadiazaespiro[3.4]octila, oxadiazaespiro[4.4]nonenila, oxadiazaespiro[3.4]octenila) ou (11) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído (por exemplo, tienila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, indazolila, indolila, pirazolopiridila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, imidazopiridila, benzoxadiazolila).
[00135] O substituinte do “heterociclo aromático de 6 membros contendo nitrogênio” do “heterociclo aromático de 6 membros contendo nitrogênio opcionalmente adicionalmente substituído” para o anel C é mais preferivelmente (1) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro), (2) um grupo ciano, (3) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (4) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro), (b) um grupo ciano, (c) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (d) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (e) um grupo monoalquilC1-6-amino ou dialquilC1-6-amino (por exemplo, dimetilamino), (f)
58 / 429 um grupo alquilC1-6-carbonilamino (por exemplo, acetilamino), (g) um grupo alquilC1-6-carbonila (por exemplo, metilcarbonila), (h) um grupo carbamoíla, (i) um grupo sulfamoíla e (j) um grupo heterocíclico-sulfonila não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, morfolinilsulfonila), (5) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor) e (b) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, oxazolila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6 (por exemplo, terc-butila), (6) um grupo ariloxila C6-14 (por exemplo, fenoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquilC1-6-sulfonila (por exemplo, metilsulfonila, isopropilsulfonila), (7) um grupo heterocíclico-oxila não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, oxetaniloxila), (8) um grupo amino opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com substituinte(s) selecionado(s) dentre (a) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, neopentila, 1,2- dimetilpropila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (i) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (ii) um grupo hidroxila, (iii) um grupo ciano, (iv) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos hidroxila, (v) um grupo arila C6- 14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo aquilC1-6-sulfonila (por exemplo, metilsulfonila) e um grupo sulfamoíla, (vi) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila, etoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (vii) um grupo monoalquilC1-6- amino ou dialquilC1-6-amino (por exemplo, dimetilamino), (viii) um grupo alquilC1-6-carbonilamino (por exemplo, acetilamino), (ix) um grupo carbamoíla, (x) um grupo aquilC1-6-sulfonila (por exemplo, metilsulfonila), (xi) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo,
59 / 429 oxetanila, tietanila, morfolinila, pirrolidinila, tetra-hidrofurila, tetra- hidropiranila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo oxo e um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) e (xii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, tienila, furila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, oxadiazolila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, terc-butila), um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila) e um grupo (alquilC1-6)(alquilC1-6-sulfonil)amino (por exemplo, N-metilsulfonil-N- metilamino), (b) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), um grupo hidroxila, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos hidroxila (por exemplo, metila) e um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor) (o grupo cicloalquila C3-10 também inclui um tendo uma estrutura de anel espiro; por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, adamantila, espiro[2.2]pentila), (c) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquilC1-6-sulfonila (por exemplo, metilsulfonila, isopropilsulfonila), (d) um grupo cicloalquilC3-10-carbonila (por exemplo, ciclopropilcarbonila), (e) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo oxo, um grupo hidroxila e grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro; por exemplo, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra-hidrotienila, tetra-hidrotiopiranila, tetra- hidrofurila, di-hidroindolila, tetra-hidropiranila, oxabiciclo[2.2.1]heptila, azaespiro[2.4]heptila, oxabiciclo[4.2.0]octila) e (f) um grupo heterocíclico
60 / 429 aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazolila), (9) um grupo carbamoíla, (10) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (c) um grupo hidroxila, (d) um grupo ciano, (e) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, isopropila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), um grupo hidroxila e um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), (f) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila), (g) um grupo alcoxila C1- 6 (por exemplo, metoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (h) um grupo alquilC1-6-carbonila (por exemplo, metilcarbonila), (i) um grupo carbamoíla, (j) um grupo aquilC1- 6-sulfonila (por exemplo, metilsulfonila, etilsulfonila), (k) um grupo (alquilC1- 6)(alquilC1-6-carbonil)amino (por exemplo, N-acetil-N-etilamino), (l) um grupo dimetil(óxido)-λ6-sulfanilidenoamino e (m) um grupo metilimino (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro; por exemplo, azetidinila, piperazinila, piperidinila, morfolinila, azepanila, tiazepanila, pirrolidinila, oxazepanila, diazepanila, tiomorfolinila, imidazolidinila, di-hidroimidazopirazinila, di- hidrotiazolopiridila, di-hidrotriazolopirazinila, di-hidrobenzimidazolila, di- hidronaftiridila, di-hidroquinazolila, di-hidropiridoxazinila, di-hidroindolila, di-hidrotriazolopirazinila, oxazolidinila, di-hidropirrolopiridila, tiadianila, hexa-hidropirrolopirrolila, octa-hidropirrolopiridila, azabiciclo[3.2.1]octila, azabiciclo[3.1.0]hexila, oxazaespiro[3.5]nonila, diazaespiro[4.5]decila, diazaespiro[3.5]nonila, oxazaespiro[5.5]undecila, oxazaespiro[4.5]decila, diazaespiro[4.4]nonila, diazaespiro[3.4]octila, azaespiro[2.4]heptila, oxazaespiro[3.4]octila, tiazaespiro[4.5]decila, oxazaespiro[4.4]nonila, oxazaespiro[3.3]heptila, dioxazaespiro[3.5]nonila,
61 / 429 oxadiazaespiro[4.5]decenila, oxadiazaespiro[4.6]undecenila, oxadiazaespiro[3.4]octila, oxadiazaespiro[4.4]nonenila, oxadiazaespiro[3.4]octenila) ou (11) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, tienila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, indazolila, indolila, pirazolopiridila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, imidazopiridila, benzoxadiazolila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo ciano, (d) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de cloro), (e) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo hidroxila, um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila), um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila), um grupo alcoxiC1-6-carbonila (por exemplo, etoxicarbonila) e um grupo carbamoíla, (f) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), (g) um grupo alcoxiC1-6- carbonila (por exemplo, metoxicarbonila), (h) um grupo aquilC1-6-sulfonila (por exemplo, metilsulfonila) e (i) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, tetra-hidropiranila).
[00136] O substituinte do “heterociclo aromático de 6 membros contendo nitrogênio” do “heterociclo aromático de 6 membros contendo nitrogênio opcionalmente adicionalmente substituído” para o anel C é adicionalmente preferivelmente, (1) um grupo ciano, (2) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (3) um grupo heterocíclico-oxila não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, oxetaniloxila), (4) um grupo amino opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com substituinte(s) selecionado(s) dentre (a) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, n-propila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos hidroxila e (b) um grupo
62 / 429 heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6 (por exemplo, metila) (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro; por exemplo, oxetanila), (5) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (b) um grupo hidroxila e (c) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos hidroxila (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro; por exemplo, azetidinila, azepanila, oxazaespiro[3.4]octila) ou (6) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, tienila, pirazolila, piridila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo ciano, (b) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de cloro), (c) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) e (d) um grupo aquilC1-6-sulfonila (por exemplo, metilsulfonila).
[00137] O anel C é preferivelmente um anel piridina (isto é, X é CH) ou um anel pirimidina (isto é, X é N), cada um dos quais é opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 a 2) substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro), (2) um grupo ciano, (3) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído (por exemplo, metila), (4) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenila), (5) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído (por exemplo, metoxila), (6) um grupo ariloxila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenoxila), (7) um grupo heterocíclico-oxila não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído (por exemplo, oxetaniloxila), (8) um grupo amino opcionalmente substituído, (9) um grupo carbamoíla opcionalmente
63 / 429 substituído, (10) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro; por exemplo, azetidinila, piperazinila, piperidinila, morfolinila, azepanila, tiazepanila, pirrolidinila, oxazepanila, diazepanila, tiomorfolinila, imidazolidinila, di- hidroimidazopirazinila, di-hidrotiazolopiridila, di-hidrotriazolopirazinila, di- hidrobenzimidazolila, di-hidronaftiridila, di-hidroquinazolila, di- hidropiridoxazinila, di-hidroindolila, di-hidrotriazolopirazinila, oxazolidinila, di-hidropirrolopiridila, tiadianila, hexa-hidropirrolopirrolila, octa- hidropirrolopiridila, azabiciclo[3.2.1]octila, azabiciclo[3.1.0]hexila, oxazaespiro[3.5]nonila, diazaespiro[4.5]decila, diazaespiro[3.5]nonila, oxazaespiro[5.5]undecila, oxazaespiro[4.5]decila, diazaespiro[4.4]nonila, diazaespiro[3.4]octila, azaespiro[2.4]heptila, oxazaespiro[3.4]octila, tiazaespiro[4.5]decila, oxazaespiro[4.4]nonila, oxazaespiro[3.3]heptila, dioxazaespiro[3.5]nonila, oxadiazaespiro[4.5]decenila, oxadiazaespiro[4.6]undecenila, oxadiazaespiro[3.4]octila, oxadiazaespiro[4.4]nonenila, oxadiazaespiro[3.4]octenila) e (11) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído (por exemplo, tienila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, indazolila, indolila, pirazolopiridila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, imidazopiridila, benzoxadiazolila).
[00138] O anel C é mais preferivelmente, um anel piridina (isto é, X é CH) ou um anel pirimidina (isto é, X é N), cada um dos quais é opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 a 2) substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro), (2) um grupo ciano, (3) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (4) um grupo
64 / 429 arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro), (b) um grupo ciano, (c) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (d) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (e) um grupo monoalquilC1-6-amino ou dialquilC1-6-amino (por exemplo, dimetilamino), (f) um grupo alquilC1-6- carbonilamino (por exemplo, acetilamino), (g) um grupo alquilC1-6-carbonila (por exemplo, metilcarbonila), (h) um grupo carbamoíla, (i) um grupo sulfamoíla e (j) um grupo heterocíclico-sulfonila não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, morfolinilsulfonila), (5) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor) e (b) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, oxazolila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6 (por exemplo, terc-butila), (6) um grupo ariloxila C6-14 (por exemplo, fenoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquilC1-6-sulfonila (por exemplo, metilsulfonila, isopropilsulfonila), (7) um grupo heterocíclico-oxila não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, oxetaniloxila), (8) um grupo amino opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com substituinte(s) selecionado(s) dentre (a) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, neopentila, 1,2- dimetilpropila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (i) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (ii) um grupo hidroxila, (iii) um grupo ciano, (iv) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos hidroxila, (v) um grupo arila C6- 14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes
65 / 429 selecionados dentre um grupo aquilC1-6-sulfonila (por exemplo, metilsulfonila) e um grupo sulfamoíla, (vi) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila, etoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (vii) um grupo monoalquilC1-6- amino ou dialquilC1-6-amino (por exemplo, dimetilamino), (viii) um grupo alquilC1-6-carbonilamino (por exemplo, acetilamino), (ix) um grupo carbamoíla, (x) um grupo aquilC1-6-sulfonila (por exemplo, metilsulfonila), (xi) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, oxetanila, tietanila, morfolinila, pirrolidinila, tetra-hidrofurila, tetra- hidropiranila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo oxo e um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) e (xii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, tienila, furila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, oxadiazolila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, terc-butila), um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila) e um grupo (alquilC1-6)(alquilC1-6-sulfonil)amino (por exemplo, N-metilsulfonil-N- metilamino) (b) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), um grupo hidroxila, um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos hidroxila e um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor) (o grupo cicloalquila C3-10 também inclui um tendo uma estrutura de anel espiro; por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, adamantila, espiro[2.2]pentila), (c) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquilC1-6-sulfonila (por exemplo, metilsulfonila, isopropilsulfonila), (d) um grupo cicloalquilC3-10-carbonila (por exemplo, ciclopropilcarbonila), (e) um grupo heterocíclico não aromático
66 / 429 de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo oxo, um grupo hidroxila e um grupo alquila C1- 6 (por exemplo, metila) (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro; por exemplo, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra-hidrotienila, tetra-hidrotiopiranila, tetra- hidrofurila, di-hidroindolila, tetra-hidropiranila, oxabiciclo[2.2.1]heptila, azaespiro[2.4]heptila, oxabiciclo[4.2.0]octila) e (f) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazolila), (9) um grupo carbamoíla, (10) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (c) um grupo hidroxila, (d) um grupo ciano, (e) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, isopropila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), um grupo hidroxila e um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), (f) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila), (g) um grupo alcoxila C1- 6 (por exemplo, metoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (h) um grupo alquilC1-6-carbonila (por exemplo, metilcarbonila), (i) um grupo carbamoíla, (j) um grupo aquilC1- 6-sulfonila (por exemplo, metilsulfonila, etilsulfonila), (k) um grupo (alquilC1- 6)(alquilC1-6-carbonil)amino (por exemplo, N-acetil-N-etilamino), (l) um grupo dimetil(óxido)-λ6-sulfanilidenoamino e (m) um grupo metilimino (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro; por exemplo, azetidinila, piperazinila, piperidinila, morfolinila, azepanila, tiazepanila, pirrolidinila, oxazepanila, diazepanila, tiomorfolinila, imidazolidinila, di-hidroimidazopirazinila, di- hidrotiazolopiridila, di-hidrotriazolopirazinila, di-hidrobenzimidazolila, di-
67 / 429 hidronaftiridila, di-hidroquinazolila, di-hidropiridoxazinila, di-hidroindolila, di-hidrotriazolopirazinila, oxazolidinila, di-hidropirrolopiridila, tiadianila, hexa-hidropirrolopirrolila, octa-hidropirrolopiridila, azabiciclo[3.2.1]octila, azabiciclo[3.1.0]hexila, oxazaespiro[3.5]nonila, diazaespiro[4.5]decila, diazaespiro[3.5]nonila, oxazaespiro[5.5]undecila, oxazaespiro[4.5]decila, diazaespiro[4.4]nonila, diazaespiro[3.4]octila, azaespiro[2.4]heptila, oxazaespiro[3.4]octila, tiazaespiro[4.5]decila, oxazaespiro[4.4]nonila, oxazaespiro[3.3]heptila, dioxazaespiro[3.5]nonila, oxadiazaespiro[4.5]decenila, oxadiazaespiro[4.6]undecenila, oxadiazaespiro[3.4]octila, oxadiazaespiro[4.4]nonenila, oxadiazaespiro[3.4]octenila) e (11) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, tienila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, indazolila, indolila, pirazolopiridila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, imidazopiridila, benzoxadiazolila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo ciano, (d) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de cloro), (e) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo hidroxila, um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila), um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila), um grupo alcoxiC1-6-carbonila (por exemplo, etoxicarbonila) e um grupo carbamoíla, (f) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), (g) um grupo alcoxiC1-6- carbonila (por exemplo, metoxicarbonila), (h) um grupo aquilC1-6-sulfonila (por exemplo, metilsulfonila) e (i) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, tetra-hidropiranila).
[00139] O anel C é adicionalmente preferivelmente, um anel pirimidina (isto é, X é N) opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 a 2) substituintes
68 / 429 selecionados dentre (1) um grupo ciano, (2) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (3) um grupo heterocíclico-oxila não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, oxetaniloxila), (4) um grupo amino opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com substituinte(s) selecionado(s) dentre (a) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, n-propila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos hidroxila e (b) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6 (por exemplo, metila) (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro; por exemplo, oxetanila), (5) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (b) um grupo hidroxila e (c) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos hidroxila (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro; por exemplo, azetidinila, azepanila, oxazaespiro[3.4]octila) e (6) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, tienila, pirazolila, piridila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo ciano, (b) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de cloro), (c) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) e (d) um grupo aquilC1-6-sulfonila (por exemplo, metilsulfonila).
[00140] Em uma modalidade preferida da presente invenção, o anel C tem um substituinte diferente de átomo de halogênio em pelo menos uma posição-para relativa à posição de ligação do grupo: -NH-anel B- N(C(=O)R1)-anel A. Como substituinte, substituintes preferíveis (excluindo o átomo de halogênio) de anel C mencionados acima podem ser citados.
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[00141] Exemplos preferíveis de composto (I) incluem os seguintes compostos. [Composto I-1]
[00142] O composto (I) em que R1 é (1) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, isopropila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenila), um grupo ariloxila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenoxila) e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído (por exemplo, piridila), (2) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenila) e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído (por exemplo, piridila), (3) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenila), (4) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, azetidinila, tetra-hidropiranila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenila) ou (5) -NR2R3 [R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenila), R3 é (i) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, neopentila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído (por exemplo, ciclopropila, ciclo-hexila), um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenila), um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído (por exemplo, tetra-hidropiranila) e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído (por exemplo, furila, tienila, tiazolila, piridila, pirimidinila) ou (ii) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenila);
70 / 429 o anel A é um anel hidrocarboneto aromático C6-14 (por exemplo, anel benzeno) ou um heterociclo aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, anel piridina, anel pirimidina, anel piridazina, anel pirazina, anel indazol, anel pirazolopiridina), cada um dos quais é opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 5 (preferivelmente 1 a 3, mais preferivelmente 1 a 2) substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo), (2) um grupo ciano, (3) um grupo hidroxila, (4) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído (por exemplo, metila, etila), (5) um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído (por exemplo, etenila, 2-propenila), (6) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenila), (7) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído (por exemplo, metoxila), (8) um grupo amino opcionalmente substituído, (9) um grupo carboxila, (10) um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, (11) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel espiro; por exemplo, piperazinila, piperidinila, morfolinila, di-hidropiranila, tetra-hidropiridila, pirrolidinila, tiomorfolinila, tetra- hidropirazolopiridila, oxazaespiro[3.5]nonila) e (12) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído (por exemplo, tienila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, furila, oxazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila); o anel B é um anel ciclo-hexano não adicionalmente substituído; e o anel C é um anel piridina (isto é, X é CH) ou um anel pirimidina (isto é, X é N), cada um dos quais é opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 a 2) substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro), (2) um grupo ciano, (3) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído (por
71 / 429 exemplo, metila), (4) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenila), (5) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído (por exemplo, metoxila), (6) um grupo ariloxila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenoxila), (7) um grupo heterocíclico-oxila não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído (por exemplo, oxetaniloxila), (8) um grupo amino opcionalmente substituído, (9) um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, (10) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro; por exemplo, azetidinila, piperazinila, piperidinila, morfolinila, azepanila, tiazepanila, pirrolidinila, oxazepanila, diazepanila, tiomorfolinila, imidazolidinila, di- hidroimidazopirazinila, di-hidrotiazolopiridila, di-hidrotriazolopirazinila, di- hidrobenzimidazolila, di-hidronaftiridila, di-hidroquinazolila, di- hidropiridoxazinila, di-hidroindolila, di-hidrotriazolopirazinila, oxazolidinila, di-hidropirrolopiridila, tiadianila, hexa-hidropirrolopirrolila, octa- hidropirrolopiridila, azabiciclo[3.2.1]octila, azabiciclo[3.1.0]hexila, oxazaespiro[3.5]nonila, diazaespiro[4.5]decila, diazaespiro[3.5]nonila, oxazaespiro[5.5]undecila, oxazaespiro[4.5]decila, diazaespiro[4.4]nonila, diazaespiro[3.4]octila, azaespiro[2.4]heptila, oxazaespiro[3.4]octila, tiazaespiro[4.5]decila, oxazaespiro[4.4]nonila, oxazaespiro[3.3]heptila, dioxazaespiro[3.5]nonila, oxadiazaespiro[4.5]decenila, oxadiazaespiro[4.6]undecenila, oxadiazaespiro[3.4]octila, oxadiazaespiro[4.4]nonenila, oxadiazaespiro[3.4]octenila) e (11) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído (por exemplo, tienila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, indazolila, indolila, pirazolopiridila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, imidazopiridila, benzoxadiazolila). [Composto I-2]
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[00143] O composto (I) em que R1 é (1) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, isopropila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de cloro), um grupo ariloxila C6-14 (por exemplo, fenoxila) e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridila), (2) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridila), (3) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila), (4) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, azetidinila, tetra-hidropiranila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos arila C6-14 (por exemplo, fenila) ou (5) -NR2R3 [R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos arila C6-14 (por exemplo, fenila), R3 é (i) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, neopentila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila, ciclo-hexila), (b) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), um grupo ciano, um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), um grupo aquilC1-6-sulfonila (por exemplo, metilsulfonila) e um grupo alquilC1-6-sulfonilamino (por exemplo, metilsulfonilamino), (c) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, tetra-hidropiranila) e (d) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, furila, tienila, tiazolila, piridila, pirimidinila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) e um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila) ou (ii) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila)]; o anel A é um anel hidrocarboneto aromático C6-14 (por
73 / 429 exemplo, anel benzeno) ou um heterociclo aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, anel piridina, anel pirimidina, anel piridazina, anel pirazina, anel indazol, anel pirazolopiridina), cada um dos quais é opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 5 (preferivelmente 1 a 3, mais preferivelmente 1 a 2) substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo), (2) um grupo ciano, (3) um grupo hidroxila, (4) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (b) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila) e (c) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, piperazinila, piperidinila, morfolinila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6 (por exemplo, metila), (5) um grupo alquenila C2-6 (por exemplo, etenila, 2-propenila), (6) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (b) um grupo ciano, (c) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila) e (d) um grupo carbamoíla, (7) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), (8) um grupo amino opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com substituinte(s) selecionado(s) dentre (a) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, etila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), (b) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo ciano e um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila) e (c) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazolila, piridila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6 (por exemplo, metila), (9) um grupo carboxila, (10) um grupo carbamoíla opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila), (11) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros
74 / 429 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um grupo ciano, (c) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila), (d) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), (e) um grupo alquilC1-6-carbonila (por exemplo, metilcarbonila), (f) um grupo carbamoíla, (g) um grupo monoalquilC1-6-amino ou dialquilC1-6-amino (por exemplo, dimetilamino) e (h) um grupo aquilC1-6-sulfonila (por exemplo, metilsulfonila) (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel espiro; por exemplo, piperazinila, piperidinila, morfolinila, di-hidropiranila, tetra-hidropiridila, pirrolidinila, tiomorfolinila, tetra-hidropirazolopiridila, oxazaespiro[3.5]nonila) e (12) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, tienila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, furila, oxazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um grupo alquila C1- 6 (por exemplo, metila, etila, isopropila, isobutila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo hidroxila, um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), um grupo carbamoíla, um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, morfolinila) e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridila), (c) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), (d) um grupo amino, (e) um grupo carboxila, (f) um grupo alcoxiC1-6-carbonila (por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila), (g) um grupo carbamoíla e (h) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, tetra- hidropiranila); o anel B é um anel ciclo-hexano não adicionalmente substituído; e o anel C é um anel piridina (isto é, X é CH) ou um anel pirimidina (isto é, X é N), cada um dos quais é opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 a 2) substituintes selecionados dentre
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(1) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro), (2) um grupo ciano, (3) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (4) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro), (b) um grupo ciano, (c) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (d) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (e) um grupo monoalquilC1-6-amino ou dialquilC1-6-amino (por exemplo, dimetilamino), (f) um grupo alquilC1-6-carbonilamino (por exemplo, acetilamino), (g) um grupo alquilC1-6-carbonila (por exemplo, metilcarbonila), (h) um grupo carbamoíla, (i) um grupo sulfamoíla e (j) um grupo heterocíclico-sulfonila não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, morfolinilsulfonila), (5) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor) e (b) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, oxazolila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6 (por exemplo, terc-butila), (6) um grupo ariloxila C6-14 (por exemplo, fenoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquilC1-6-sulfonila (por exemplo, metilsulfonila, isopropilsulfonila), (7) um grupo heterocíclico-oxila não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, oxetaniloxila), (8) um grupo amino opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com substituinte(s) selecionado(s) dentre (a) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, neopentila, 1,2- dimetilpropila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (i) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (ii) um grupo hidroxila, (iii) um grupo ciano, (iv) um grupo cicloalquila C3-10
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(por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos hidroxila, (v) um grupo arila C6- 14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo aquilC1-6-sulfonila (por exemplo, metilsulfonila) e um grupo sulfamoíla, (vi) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila, etoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (vii) um grupo monoalquilC1-6- amino ou dialquilC1-6-amino (por exemplo, dimetilamino), (viii) um grupo alquilC1-6-carbonilamino (por exemplo, acetilamino), (ix) um grupo carbamoíla, (x) um grupo aquilC1-6-sulfonila (por exemplo, metilsulfonila), (xi) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, oxetanila, tietanila, morfolinila, pirrolidinila, tetra-hidrofurila, tetra- hidropiranila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo oxo e um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) e (xii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, tienila, furila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, oxadiazolila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, terc-butila), um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila) e um grupo (alquilC1-6)(alquilC1-6-sulfonil)amino (por exemplo, N-metilsulfonil-N- metilamino), (b) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), um grupo hidroxila, um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos hidroxila e um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor) (o grupo cicloalquila C3-10 também inclui um tendo uma estrutura de anel espiro; por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, adamantila, espiro[2.2]pentila), (c) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila)
77 / 429 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquilC1-6-sulfonila (por exemplo, metilsulfonila, isopropilsulfonila), (d) um grupo cicloalquilC3-10-carbonila (por exemplo, ciclopropilcarbonila), (e) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo oxo, um grupo hidroxila e um grupo alquila C1- 6 (por exemplo, metila) (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro; por exemplo, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra-hidrotienila, tetra-hidrotiopiranila, tetra- hidrofurila, di-hidroindolila, tetra-hidropiranila, oxabiciclo[2.2.1]heptila, azaespiro[2.4]heptila, oxabiciclo[4.2.0]octila) e (f) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazolila), (9) um grupo carbamoíla, (10) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (c) um grupo hidroxila, (d) um grupo ciano, (e) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, isopropila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), um grupo hidroxila e um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), (f) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila), (g) um grupo alcoxila C1- 6 (por exemplo, metoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (h) um grupo alquilC1-6-carbonila (por exemplo, metilcarbonila), (i) um grupo carbamoíla, (j) um grupo aquilC1- 6-sulfonila (por exemplo, metilsulfonila, etilsulfonila), (k) um grupo (alquilC1- 6)(alquilC1-6-carbonil)amino (por exemplo, N-acetil-N-etilamino), (l) um grupo dimetil(óxido)-λ6-sulfanilidenoamino e (m) um grupo metilimino (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro; por exemplo, azetidinila, piperazinila, piperidinila,
78 / 429 morfolinila, azepanila, tiazepanila, pirrolidinila, oxazepanila, diazepanila, tiomorfolinila, imidazolidinila, di-hidroimidazopirazinila, di- hidrotiazolopiridila, di-hidrotriazolopirazinila, di-hidrobenzimidazolila, di- hidronaftiridila, di-hidroquinazolila, di-hidropiridoxazinila, di-hidroindolila, di-hidrotriazolopirazinila, oxazolidinila, di-hidropirrolopiridila, tiadianila, hexa-hidropirrolopirrolila, octa-hidropirrolopiridila, azabiciclo[3.2.1]octila, azabiciclo[3.1.0]hexila, oxazaespiro[3.5]nonila, diazaespiro[4.5]decila, diazaespiro[3.5]nonila, oxazaespiro[5.5]undecila, oxazaespiro[4.5]decila, diazaespiro[4.4]nonila, diazaespiro[3.4]octila, azaespiro[2.4]heptila, oxazaespiro[3.4]octila, tiazaespiro[4.5]decila, oxazaespiro[4.4]nonila, oxazaespiro[3.3]heptila, dioxazaespiro[3.5]nonila, oxadiazaespiro[4.5]decenila, oxadiazaespiro[4.6]undecenila, oxadiazaespiro[3.4]octila, oxadiazaespiro[4.4]nonenila, oxadiazaespiro[3.4]octenila) e (11) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, tienila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, indazolila, indolila, pirazolopiridila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, imidazopiridila, benzoxadiazolila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo ciano, (d) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de cloro), (e) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo hidroxila, um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila), um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila), um grupo alcoxiC1-6-carbonila (por exemplo, etoxicarbonila) e um grupo carbamoíla, (f) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), (g) um grupo alcoxiC1-6- carbonila (por exemplo, metoxicarbonila), (h) um grupo aquilC1-6-sulfonila (por exemplo, metilsulfonila) e (i) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, tetra-hidropiranila).
79 / 429 [Composto I-3]
[00144] O composto (I) em que R1 é (1) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila), um grupo ariloxila C6-14 (por exemplo, fenoxila) e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridila), (2) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridila), ou (3) - NR2R3 [R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor) e (b) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridila); o anel A é um anel hidrocarboneto aromático C6-14 (por exemplo, anel benzeno) ou um heterociclo aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, um anel piridina, um anel pirimidina, a anel piridazina, a anel pirazina), cada um dos quais é opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 5 (preferivelmente 1 a 3, mais preferivelmente 1 a 2) substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) e (c) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazolila, piridila, pirimidinila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila); o anel B é um anel ciclo-hexano não adicionalmente substituído; e o anel C é um anel pirimidina (isto é, X é N) opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 a 2) substituintes
80 / 429 selecionados dentre (1) um grupo ciano, (2) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (3) um grupo heterocíclico-oxila não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, oxetaniloxila), (4) um grupo amino opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com substituinte(s) selecionado(s) dentre (a) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, n-propila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos hidroxila e (b) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6 (por exemplo, metila) (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro; por exemplo, oxetanila), (5) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (b) um grupo hidroxila e (c) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos hidroxila (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro; por exemplo, azetidinila, azepanila, oxazaespiro[3.4]octila) e (6) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, tienila, pirazolila, piridila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo ciano, (b) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de cloro), (c) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) e (d) um grupo aquilC1-6-sulfonila (por exemplo, metilsulfonila). [Composto I-4]
[00145] O composto (I) em que R1 é (1) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), grupo cicloalquila C3-10
81 / 429 opcionalmente substituído (por exemplo, ciclopropila), grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído (por exemplo, metoxila, etoxila), grupo arila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenila) e grupo ariloxila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenoxila), (2) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila, etoxila, propoxila, isopropoxila, isobutoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), um grupo hidroxila, grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído (por exemplo, ciclopropila), grupo arila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenila), grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído (por exemplo, metoxila), grupo amino opcionalmente substituído, grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído (por exemplo, azetidinila, morfolinila) e grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído (por exemplo, piridila), (3) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenila), (4) grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, azetidinila, pirrolidinila, tetra-hidropiranila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), um grupo hidroxila, grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído (por exemplo, metila), grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído (por exemplo, metoxila) e grupo arila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenila) ou (5)-NR2R3 [R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre grupo arila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenila), R3, (i) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, isobutila, neopentila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), um grupo hidroxila, grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído (por exemplo, ciclopropila, ciclo-hexila), grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído (por
82 / 429 exemplo, metoxila), grupo arila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenila), grupo amino opcionalmente substituído, grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído (por exemplo, oxetanila, tetra-hidropiranila) e grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído (por exemplo, furila, tienila, tiazolila, piridila, pirimidinila), (ii) grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila) ou (iii) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenila)]; o anel A é um anel hidrocarboneto aromático C6-14 (por exemplo, anel benzeno) ou um heterociclo aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazol anel, anel piridina, anel pirimidina, anel piridazina, anel pirazina, anel indazol, anel pirazolopiridina), cada um dos quais é opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 5 (preferivelmente 1 a 3, mais preferivelmente 1 a 2) substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo), (2) um grupo ciano, (3) um grupo hidroxila, (4) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído (por exemplo, metila, etila), (5) um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído (por exemplo, etenila, 2-propenila), (6) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenila), (7) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído (por exemplo, metoxila, etoxila), (8) um grupo amino opcionalmente substituído, (9) um grupo carboxila, (10) um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, (11) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel espiro; por exemplo, piperazinila, piperidinila, morfolinila, di-hidropiranila, tetra-hidropiridila, pirrolidinila, tiomorfolinila, tetra-hidropirazolopiridila, oxazaespiro[3.5]nonila) e (12) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído (por exemplo, tienila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, furila, oxazolila,
83 / 429 piridila, pirimidinila, pirazinila); o anel B é um anel ciclo-hexano não adicionalmente substituído; e o anel C é um anel piridina (isto é, X é CH) ou um anel pirimidina (isto é, X é N), cada um dos quais é opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 a 2) substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro), (2) um grupo ciano, (3) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído (por exemplo, metila), (4) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenila), (5) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído (por exemplo, metoxila), (6) um grupo ariloxila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenoxila), (7) um grupo heterocíclico-oxila não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído (por exemplo, oxetaniloxila), (8) um grupo amino opcionalmente substituído, (9) um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, (10) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro; por exemplo, azetidinila, piperazinila, piperidinila, morfolinila, azepanila, tiazepanila, pirrolidinila, oxazepanila, diazepanila, tiomorfolinila, imidazolidinila, di- hidropiranila, di-hidroimidazopirazinila, di-hidrotiazolopiridila, di- hidrotriazolopirazinila, di-hidrobenzimidazolila, di-hidronaftiridila, di- hidroquinazolila, di-hidropiridoxazinila, di-hidroindolila, di- hidrotriazolopirazinila, oxazolidinila, di-hidropirrolopiridila, tiadianila, tetra- hidronaftiridinila, tetra-hidroimidazopirazinila, hexa-hidropirrolopirrolila, octa-hidropirrolopiridila, azabiciclo[3.2.1]octila, azabiciclo[3.1.0]hexila, oxazaespiro[3.5]nonila, diazaespiro[4.5]decila, diazaespiro[3.5]nonila, oxazaespiro[5.5]undecila, oxazaespiro[4.5]decila, diazaespiro[4.4]nonila, diazaespiro[3.4]octila, azaespiro[2.4]heptila, oxazaespiro[3.4]octila,
84 / 429 tiazaespiro[4.5]decila, oxazaespiro[4.4]nonila, oxazaespiro[3.3]heptila, dioxazaespiro[3.5]nonila, oxadiazaespiro[4.5]decenila, oxadiazaespiro[4.6]undecenila, oxadiazaespiro[3.4]octila, oxadiazaespiro[4.4]nonenila, oxadiazaespiro[3.4]octenila) e (11) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído (por exemplo, tienila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tiazolila, oxazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, indazolila, indolila, pirazolopiridila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, imidazopiridila, benzoxadiazolila). [Composto I-5]
[00146] O composto (I) em que R1 é (1) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila), um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila, etoxila) e um grupo ariloxila C6-14 (por exemplo, fenoxila), (2) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila, etoxila, propoxila, isopropoxila, isobutoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor) e um grupo amino, (d) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila), (e) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), (f) um grupo amino opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila), (g) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, azetidinila, morfolinila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor) e (h) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridila), (3) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, azetidinila, pirrolidinila, tetra-hidropiranila)
85 / 429 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), um grupo hidroxila, um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila), um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila) e um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) ou (4) -NR2R3 [R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila), e R3 é (i) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, isobutila, neopentila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila, ciclo-hexila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor) e um grupo amino, (d) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), (e) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (f) um grupo amino opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila), (g) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, oxetanila, tetra-hidropiranila) e (h) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, furila, tienila, tiazolila, piridila, pirimidinila) ou (ii) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor)]; o anel A é um anel hidrocarboneto aromático C6-14 (por exemplo, anel benzeno) ou um heterociclo aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazol anel, anel piridina, anel pirimidina, anel piridazina, anel pirazina, anel indazol, anel pirazolopiridina), cada um dos quais é opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 5 (preferivelmente 1 a 3, mais preferivelmente 1 a 2) substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo), (2) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila) opcionalmente
86 / 429 substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor) e (b) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila), (3) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila, etoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (b) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila) e (c) um grupo carbamoíla opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila), (4) um grupo carbamoíla opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído com um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), (5) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel espiro; por exemplo, piperazinila, piperidinila, morfolinila, di-hidropiranila, tetra-hidropiridila, pirrolidinila, tiomorfolinila, tetra-hidropirazolopiridila, oxazaespiro[3.5]nonila) e (6) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, tienila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, furila, oxazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, isopropila, isobutila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila) e um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, morfolinila), (c) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila), (d) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), (e) um grupo amino, (f) um grupo carboxila, (g) um grupo alcoxiC1-6-carbonila (por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila) e (h) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, tetra-hidropiranila]; o anel B é um anel ciclo-hexano não adicionalmente
87 / 429 substituído; e o anel C é um anel pirimidina (isto é, X é N) opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 a 2) substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro), (2) um grupo ciano, (3) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (4) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro), (b) um grupo ciano, (c) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (d) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (e) um grupo monoalquilC1-6-amino ou dialquilC1-6-amino (por exemplo, dimetilamino), (f) um grupo alquilC1-6-carbonilamino (por exemplo, acetilamino), (g) um grupo alquilC1-6-carbonila (por exemplo, metilcarbonila), (h) um grupo carbamoíla, (i) um grupo sulfamoíla e (j) um grupo heterocíclico-sulfonila não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, morfolinilsulfonila), (5) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (b) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, oxetanila) e (c) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, oxazolila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6 (por exemplo, terc-butila), (6) um grupo ariloxila C6-14 (por exemplo, fenoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquilC1- 6-sulfonila (por exemplo, metilsulfonila, isopropilsulfonila), (7) um grupo heterocíclico-oxila não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, oxetaniloxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6 (por exemplo, metila), (8) um grupo amino opcionalmente monossubstituído ou
88 / 429 dissubstituído com substituinte(s) selecionado(s) dentre (a) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc- butila, neopentila, 1,2-dimetilpropila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (i) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (ii) um grupo hidroxila, (iii) um grupo ciano, (iv) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos hidroxila, (v) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo aquilC1-6-sulfonila (por exemplo, metilsulfonila) e um grupo sulfamoíla, (vi) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila, etoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (vii) um grupo monoalquilC1-6- amino ou dialquilC1-6-amino (por exemplo, dimetilamino), (viii) um grupo alquilC1-6-carbonilamino (por exemplo, acetilamino), (ix) um grupo carbamoíla, (x) um grupo aquilC1-6-sulfonila (por exemplo, metilsulfonila), (xi) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, oxetanila, tietanila, morfolinila, pirrolidinila, tetra-hidrofurila, tetra- hidropiranila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo oxo e um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) e (xii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, tienila, furila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, oxadiazolila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, terc-butila), um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila) e um grupo (alquilC1-6)(alquilC1-6-sulfonil)amino (por exemplo, N-metilsulfonil-N- metilamino), (b) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), um grupo hidroxila, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos hidroxila (por exemplo, metila) e um grupo
89 / 429 alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor) (o grupo cicloalquila C3-10 também inclui um tendo uma estrutura de anel espiro; por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, adamantila, espiro[2.2]pentila), (c) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquilC1-6-sulfonila (por exemplo, metilsulfonila, isopropilsulfonila), (d) um grupo cicloalquilC3-10-carbonila (por exemplo, ciclopropilcarbonila), (e) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo oxo, um grupo hidroxila e grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro; por exemplo, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra-hidrotienila, tetra-hidrotiopiranila, tetra- hidrofurila, di-hidroindolila, tetra-hidropiranila, oxabiciclo[2.2.1]heptila, azaespiro[2.4]heptila, oxabiciclo[4.2.0]octila) e (f) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazolila), (9) um grupo carbamoíla, (10) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (c) um grupo hidroxila, (d) um grupo ciano, (e) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, isopropila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), um grupo hidroxila e um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), (f) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila), (g) um grupo alcoxila C1- 6 (por exemplo, metoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (h) um grupo alquilC1-6-carbonila (por exemplo, metilcarbonila), (i) um grupo carbamoíla, (j) um grupo aquilC1- 6-sulfonila (por exemplo, metilsulfonila, etilsulfonila), (k) um grupo (alquilC1-
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6)(alquilC1-6-carbonil)amino (por exemplo, N-acetil-N-etilamino), (l) um grupo dimetil(óxido)-λ6-sulfanilidenoamino e (m) um grupo metilimino (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro; por exemplo, azetidinila, piperazinila, piperidinila, morfolinila, azepanila, tiazepanila, pirrolidinila, oxazepanila, diazepanila, tiomorfolinila, imidazolidinila, di-hidropiranila, di-hidroimidazopirazinila, di- hidrotiazolopiridila, di-hidrotriazolopirazinila, di-hidrobenzimidazolila, di- hidronaftiridila, di-hidroquinazolila, di-hidropiridoxazinila, di-hidroindolila, di-hidrotriazolopirazinila, oxazolidinila, di-hidropirrolopiridila, tiadianila, tetra-hidronaftiridinila, tetra-hidroimidazopirazinila, hexa- hidropirrolopirrolila, octa-hidropirrolopiridila, azabiciclo[3.2.1]octila, azabiciclo[3.1.0]hexila, oxazaespiro[3.5]nonila, diazaespiro[4.5]decila, diazaespiro[3.5]nonila, oxazaespiro[5.5]undecila, oxazaespiro[4.5]decila, diazaespiro[4.4]nonila, diazaespiro[3.4]octila, azaespiro[2.4]heptila, oxazaespiro[3.4]octila, tiazaespiro[4.5]decila, oxazaespiro[4.4]nonila, oxazaespiro[3.3]heptila, dioxazaespiro[3.5]nonila, oxadiazaespiro[4.5]decenila, oxadiazaespiro[4.6]undecenila, oxadiazaespiro[3.4]octila, oxadiazaespiro[4.4]nonenila, oxadiazaespiro[3.4]octenila) e (11) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, tienila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tiazolila, oxazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, indazolila, indolila, pirazolopiridila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, imidazopiridila, benzoxadiazolila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo ciano, (d) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo), (e) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo hidroxila, um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de
91 / 429 flúor), um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila), um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila), um grupo alcoxiC1-6-carbonila (por exemplo, etoxicarbonila) e um grupo carbamoíla, (f) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila), (g) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), (h) um grupo alcoxiC1-6-carbonila (por exemplo, metoxicarbonila), (i) um grupo aquilC1-6-sulfonila (por exemplo, metilsulfonila) e (j) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, tetra- hidropiranila). [Composto I-6]
[00147] O composto (I) em que R1 é (1) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, propila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, etoxila) e um grupo ariloxila C6-14 (por exemplo, fenoxila), (2) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila, etoxila, isobutoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila), (d) um grupo amino opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) e (e) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridila) ou (3) -NR2R3 [R2 é um átomo de hidrogênio, e R3 é um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, propila, isobutila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (d) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor) e (e) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridila)];
92 / 429 o anel A é um anel hidrocarboneto aromático C6-14 (por exemplo, anel benzeno) ou um heterociclo aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, um anel piridina, um anel pirimidina, a anel piridazina, a anel pirazina), cada um dos quais é opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 5 (preferivelmente 1 a 3, mais preferivelmente 1 a 2) substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) e (c) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazolila, piridila, pirimidinila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila); o anel B é um anel ciclo-hexano não adicionalmente substituído; e o anel C é um anel pirimidina (isto é, X é N) opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 a 2) substituintes selecionados dentre (1) um grupo ciano, (2) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (3) um grupo heterocíclico-oxila não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, oxetaniloxila), (4) um grupo amino opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com substituinte(s) selecionado(s) dentre (a) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, n-propila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos hidroxila e (b) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6 (por exemplo, metila) (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro; por exemplo, oxetanila), (5) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (b) um grupo hidroxila e (c) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila)
93 / 429 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos hidroxila (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro; por exemplo, azetidinila, azepanila, oxazaespiro[3.4]octila) e (6) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, tienila, pirazolila, piridila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo ciano, (b) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de cloro), (c) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor) e (d) um grupo aquilC1-6-sulfonila (por exemplo, metilsulfonila).
[00148] Exemplos específicos de composto (I) incluem, por exemplo, os compostos dos Exemplos 1 a 19, 21 a 187, 191 a 483, 485 a 633 e 634 a
858.
[00149] A presente invenção também abrange os seguintes compostos.
[00150] Um composto representado pela fórmula (I’): em que X é N; R1 é um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquiloxila C3-10 opcionalmente substituído, um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, ou -NR2R3; R2 é um átomo de hidrogênio ou um substituinte; R3 é um átomo de hidrogênio ou um substituinte;
94 / 429 o anel A é um anel aromático opcionalmente adicionalmente substituído; o anel B é um anel ciclo-hexano opcionalmente adicionalmente substituído; e o anel C é um anel heterociclo de 6 membros contendo nitrogênio opcionalmente adicionalmente substituído, ou um sal do mesmo (algumas vezes a ser abreviado como “composto (I’)” no presente relatório descritivo).
[00151] Exemplos preferíveis de composto (I’) incluem os seguintes compostos. [Composto I’-1]
[00152] O composto (I’) em que X é N; R1 é (1) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila), um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila, etoxila) e um grupo ariloxila C6-14 (por exemplo, fenoxila), (2) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila), (3) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila, etoxila, propoxila, isopropoxila, isobutoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor) e um grupo amino, (d) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila), (e) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), (f) um grupo amino opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila), (g) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, azetidinila, morfolinila) opcionalmente substituído com 1 a 3
95 / 429 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor) e (h) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridila), (4) um grupo cicloalquiloxila C3-10 (por exemplo, ciclopropiloxila, ciclobutiloxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (5) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, azetidinila, pirrolidinila, tetra-hidropiranila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), um grupo hidroxila, um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila), um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila) e um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) ou (6) -NR2R3 [R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila), e R3 é (i) um átomo de hidrogênio, (ii) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, isobutila, neopentila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila, ciclo-hexila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor) e um grupo amino, (d) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), (e) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (f) um grupo amino opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila), (g) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, oxetanila, tetra-hidropiranila) e (h) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, furila, tienila, tiazolila, piridila, pirimidinila) ou (iii) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor)]; o anel A é um anel hidrocarboneto aromático C6-14 (por
96 / 429 exemplo, anel benzeno) ou um heterociclo aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazol anel, anel piridina, anel pirimidina, anel piridazina, anel pirazina, anel indazol, anel pirazolopiridina), cada um dos quais é opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 5 (preferivelmente 1 a 3, mais preferivelmente 1 a 2) substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo), (2) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor) e (b) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila), (3) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila, etoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (b) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila) e (c) um grupo carbamoíla opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila), (4) um grupo carbamoíla opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído com um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), (5) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel espiro; por exemplo, piperazinila, piperidinila, morfolinila, di-hidropiranila, tetra-hidropiridila, pirrolidinila, tiomorfolinila, tetra-hidropirazolopiridila, oxazaespiro[3.5]nonila) e (6) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, tienila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, furila, oxazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, isopropila, isobutila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila) e um grupo
97 / 429 heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, morfolinila), (c) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila), (d) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), (e) um grupo amino, (f) um grupo carboxila, (g) um grupo alcoxiC1-6-carbonila (por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila) e (h) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, tetra-hidropiranila]; o anel B é um anel ciclo-hexano não adicionalmente substituído; e o anel C é um anel pirimidina opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 a 2) substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro), (2) um grupo ciano, (3) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (4) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro), (b) um grupo ciano, (c) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (d) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (e) um grupo monoalquilC1-6-amino ou dialquilC1-6-amino (por exemplo, dimetilamino), (f) um grupo alquilC1-6-carbonilamino (por exemplo, acetilamino), (g) um grupo alquilC1-6-carbonila (por exemplo, metilcarbonila), (h) um grupo carbamoíla, (i) um grupo sulfamoíla e (j) um grupo heterocíclico-sulfonila não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, morfolinilsulfonila), (5) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (b) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, oxetanila) e (c) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14
98 / 429 membros (por exemplo, oxazolila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6 (por exemplo, terc-butila), (6) um grupo ariloxila C6-14 (por exemplo, fenoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquilC1- 6-sulfonila (por exemplo, metilsulfonila, isopropilsulfonila), (7) um grupo heterocíclico-oxila não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, oxetaniloxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6 (por exemplo, metila), (8) um grupo amino opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com substituinte(s) selecionado(s) dentre (a) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc- butila, neopentila, 1,2-dimetilpropila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (i) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (ii) um grupo hidroxila, (iii) um grupo ciano, (iv) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos hidroxila, (v) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo aquilC1-6-sulfonila (por exemplo, metilsulfonila) e um grupo sulfamoíla, (vi) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila, etoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (vii) um grupo monoalquilC1-6- amino ou dialquilC1-6-amino (por exemplo, dimetilamino), (viii) um grupo alquilC1-6-carbonilamino (por exemplo, acetilamino), (ix) um grupo carbamoíla, (x) um grupo aquilC1-6-sulfonila (por exemplo, metilsulfonila), (xi) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, oxetanila, tietanila, morfolinila, pirrolidinila, tetra-hidrofurila, tetra- hidropiranila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo oxo e um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) e (xii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, tienila, furila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, oxadiazolila) opcionalmente substituído com 1 a 3
99 / 429 substituintes selecionados dentre um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, terc-butila), um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila) e um grupo (alquilC1-6)(alquilC1-6-sulfonil)amino (por exemplo, N-metilsulfonil-N- metilamino), (b) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), um grupo hidroxila, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos hidroxila (por exemplo, metila) e um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor) (o grupo cicloalquila C3-10 também inclui um tendo uma estrutura de anel espiro; por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, adamantila, espiro[2.2]pentila), (c) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquilC1-6-sulfonila (por exemplo, metilsulfonila, isopropilsulfonila), (d) um grupo cicloalquilC3-10-carbonila (por exemplo, ciclopropilcarbonila), (e) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo oxo, um grupo hidroxila e grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro; por exemplo, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra-hidrotienila, tetra-hidrotiopiranila, tetra- hidrofurila, di-hidroindolila, tetra-hidropiranila, oxabiciclo[2.2.1]heptila, azaespiro[2.4]heptila, oxabiciclo[4.2.0]octila) e (f) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazolila), (9) um grupo carbamoíla, (10) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (c) um grupo hidroxila, (d) um grupo ciano, (e) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, isopropila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes
100 / 429 selecionados dentre um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), um grupo hidroxila e um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), (f) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila), (g) um grupo alcoxila C1- 6 (por exemplo, metoxila) opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), (h) um grupo alquilC1-6-carbonila (por exemplo, metilcarbonila), (i) um grupo carbamoíla, (j) um grupo aquilC1- 6-sulfonila (por exemplo, metilsulfonila, etilsulfonila), (k) um grupo (alquilC1- 6)(alquilC1-6-carbonil)amino (por exemplo, N-acetil-N-etilamino), (l) um grupo dimetil(óxido)-λ6-sulfanilidenoamino e (m) um grupo metilimino (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro; por exemplo, azetidinila, piperazinila, piperidinila, morfolinila, azepanila, tiazepanila, pirrolidinila, oxazepanila, diazepanila, tiomorfolinila, imidazolidinila, di-hidropiranila, di-hidroimidazopirazinila, di- hidrotiazolopiridila, di-hidrotriazolopirazinila, di-hidrobenzimidazolila, di- hidronaftiridila, di-hidroquinazolila, di-hidropiridoxazinila, di-hidroindolila, di-hidrotriazolopirazinila, oxazolidinila, di-hidropirrolopiridila, tiadianila, tetra-hidronaftiridinila, tetra-hidroimidazopirazinila, hexa- hidropirrolopirrolila, octa-hidropirrolopiridila, azabiciclo[3.2.1]octila, azabiciclo[3.1.0]hexila, oxazaespiro[3.5]nonila, diazaespiro[4.5]decila, diazaespiro[3.5]nonila, oxazaespiro[5.5]undecila, oxazaespiro[4.5]decila, diazaespiro[4.4]nonila, diazaespiro[3.4]octila, azaespiro[2.4]heptila, oxazaespiro[3.4]octila, tiazaespiro[4.5]decila, oxazaespiro[4.4]nonila, oxazaespiro[3.3]heptila, dioxazaespiro[3.5]nonila, oxadiazaespiro[4.5]decenila, oxadiazaespiro[4.6]undecenila, oxadiazaespiro[3.4]octila, oxadiazaespiro[4.4]nonenila, oxadiazaespiro[3.4]octenila) e (11) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, tienila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tiazolila, oxazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, indazolila, indolila,
101 / 429 pirazolopiridila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, imidazopiridila, benzoxadiazolila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo ciano, (d) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de cloro, átomo de bromo), (e) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo hidroxila, um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor), um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila), um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila), um grupo alcoxiC1-6-carbonila (por exemplo, etoxicarbonila) e um grupo carbamoíla, (f) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila), (g) um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila), (h) um grupo alcoxiC1-6-carbonila (por exemplo, metoxicarbonila), (i) um grupo aquilC1-6-sulfonila (por exemplo, metilsulfonila) e (j) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, tetra-hidropiranila).
[00153] Como um sal de um composto representado pela fórmula (I), um sal farmacologicamente aceitável é preferível, e exemplos de tal sal incluem um sal com base inorgânica, um sal com base orgânica, um sal com ácido inorgânico, um sal com ácido orgânico, um sal com aminoácidos básico ou acídico.
[00154] Exemplos preferíveis do sal com base inorgânica incluem sais de metais alcalinos como sal de sódio, sal de potássio e semelhantes, sais de metais alcalinoterrosos como sal de cálcio, sal de magnésio, sal de alumínio, e sal de amônio.
[00155] Exemplos preferíveis do sal com base orgânica incluem sais com trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina [tris(hidroximetil)metilamina], terc-butilamina, ciclo-hexilamina, benzilamina, diciclo-hexilamina, e N,N- dibenziletilenodiamina.
[00156] Exemplos preferíveis do sal com ácido inorgânico incluem sais
102 / 429 com cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, ácido nítrico, ácido sulfúrico, e ácido fosfórico.
[00157] Exemplos preferíveis do sal com ácido orgânico incluem sais com ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, e ácido p-toluenossulfônico.
[00158] Exemplos preferíveis do sal com aminoácido básico incluem sais com arginina, lisina, e ornitina.
[00159] Exemplos preferíveis do sal com aminoácido acídico incluem sais com ácido aspártico, e ácido glutâmico.
[00160] O método de produção do composto da presente invenção é explicado a seguir.
[00161] Os materiais de partida e reagentes usados em cada etapa no seguinte método de produção, e os compostos obtidos podem, cada um, formar um sal. Exemplos do sal incluem aqueles similares aos sais mencionados acima do composto da presente invenção e semelhantes.
[00162] Quando o composto obtido em cada etapa é um composto livre, ele pode ser convertido em um sal desejado por um método per se conhecido. De modo oposto, quando o composto obtido em cada etapa é um sal, ele pode ser convertido em uma forma livre ou um outro tipo de sal desejado por um método per se conhecido.
[00163] O composto obtido em cada etapa pode também ser usado na reação seguinte como uma mistura de reação do mesmo ou após obter um produto bruto do mesmo. Alternativamente, o composto obtido em cada etapa pode ser isolado e/ou purificado da mistura de reação por um meio de separação como concentração, cristalização, recristalização, destilação, extração em solvente, fracionamento, cromatografia e semelhantes de acordo com um método convencional.
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[00164] Quando os materiais de partida e os compostos reagentes de cada etapa são comercialmente disponíveis, os produtos comercialmente disponíveis podem ser usados como são.
[00165] Na reação de cada etapa, embora o tempo de reação varie dependendo dos reagentes e solventes a serem usados, a não ser que seja especificado de outro modo, ele é geralmente de 1 min a 48 h, preferivelmente de 10 min a 8 h.
[00166] Na reação de cada etapa, embora a temperatura de reação varie dependendo dos reagentes e solventes a serem usados, a não ser que seja especificada de outro modo, ela é geralmente de -78°C a 300°C, preferivelmente de -78°C a 150°C.
[00167] Na reação de cada etapa, embora a pressão varie dependendo dos reagentes e solventes a serem usados, a não ser que seja especificada de outro modo, ela é geralmente de 1 atm (101 kPa) a 20 atm (2.027 kPa), preferivelmente de 1 atm (101 kPa) a 3 atm (304 kPa).
[00168] Na reação de cada etapa, por exemplo, sintetizadores de micro- ondas como Initiator® fabricado por Biotage e semelhantes são algumas vezes usados. Embora a temperatura de reação varie dependendo dos reagentes e solventes a serem usados, a não ser que seja especificada de outro modo, ela é geralmente desde a temperatura ambiente a 300°C, preferivelmente de 50°C a 250°C. Embora o tempo de reação varie dependendo dos reagentes e solventes a serem usados, a não ser que seja especificado de outro modo, ele é geralmente de 1 min a 48 h, preferivelmente de 1 min a 8 h.
[00169] Na reação de cada etapa, a não ser que seja especificado de outro modo, um reagente é usado em 0,5 equivalente a 20 equivalentes, preferivelmente 0,8 equivalente a 5 equivalentes, em relação ao substrato. Quando um reagente é usado como um catalisador, o reagente é usado em 0,001 equivalente a 1 equivalente, preferivelmente 0,01 equivalente a 0,2
104 / 429 equivalente, em relação ao substrato. Quando o reagente é também um solvente de reação, o reagente é usado em uma quantidade de solvente.
[00170] Na reação de cada etapa, a não ser que seja especificado de outro modo, ela é realizada sem solvente ou por dissolução ou suspensão em um solvente adequado. Exemplos específicos do solvente incluem aqueles descritos nos Exemplos e os seguintes.
[00171] álcoois: metanol, etanol, álcool terc-butílico, 2-metoxietanol e semelhantes; éteres: éter dietílico, éter difenílico, éter di-isopropílico, tetra- hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos: clorobenzeno, tolueno, xileno e semelhantes; hidrocarbonetos saturados: ciclo-hexano, hexano e semelhantes; amidas: N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N- metilpirrolidona e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados: diclorometano, tetracloreto de carbono e semelhantes; nitrilas: acetonitrila e semelhantes; sulfóxidos: sulfóxido dimetílico e semelhantes; bases orgânicas aromáticas: piridina e semelhantes; anidridos de ácido: anidrido acético e semelhantes; ácidos orgânicos: ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético e semelhantes; ácidos inorgânicos: ácido clorídrico, ácido sulfúrico e semelhantes; ésteres: acetato de etila e semelhantes; cetonas: acetona, cetona etílica e metílica e semelhantes; e água.
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[00172] Dois ou mais tipos dos solventes mencionados acima podem ser usados por misturação em uma razão apropriada.
[00173] Quando uma base é usada na reação de cada etapa, por exemplo, as bases mostradas abaixo e aquelas descritas nos Exemplos são usadas.
[00174] bases inorgânicas: hidróxido de sódio, hidróxido de magnésio, carbonato de sódio, carbonato de cálcio, hidrogenocarbonato de sódio e semelhantes; bases orgânicas: trietilamina, dietilamina, piridina, 4- dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, imidazol, piperidina e semelhantes; alcóxidos de metal: etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio e semelhantes; hidretos de metais alcalinos: hidreto de sódio e semelhantes; amidas de metais: amida de sódio, di-isopropilamida de lítio, hexametildissilazida de lítio e semelhantes; e lítios orgânicos: n-butil-lítio e semelhantes.
[00175] Quando um ácido ou catalisador acídico é usado na reação de cada etapa, por exemplo, ácidos e catalisadores acídicos mostrados abaixo ou aqueles descritos nos Exemplos são usados.
[00176] ácidos inorgânicos: ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico e semelhantes; ácidos orgânicos: ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido p-toluenossulfônico, ácido 10-canforossulfônico e semelhantes; e ácidos de Lewis: complexo de trifluoreto de boro - éter dietílico, iodeto de zinco, cloreto de alumínio anidro, cloreto de zinco anidro, cloreto de ferro anidro e semelhantes.
[00177] A não ser que seja especificada de outro modo, a reação de
106 / 429 cada etapa é realizada de acordo com um método per se conhecido, por exemplo, os métodos descritos em “Jikken Kagaku Kouza 5th edition”, vol. 13 - vol. 19 (“The Chemical Society of Japan ed.”); “Shinjikken Kagaku Kouza” (“Courses in Experimental Chemistry”), vol. 14 - vol. 15 (“The Chemical Society of Japan ed.”); “Fine Organic Chemistry Rev. 2nd edition” (L. F. Tietze, Th. Eicher, NANKODO); “rev. Organic Name Reactions, Their Mechanism and Essence” (Hideo Togo, Kodansha); “ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I - VII” (John Wiley & Sons Inc); “Modern Organic Synthesis in the Laboratory, A Collection of Standard Experimental Procedures” (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY); “Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1 - Vol. 14” (Elsevier Japan KK); “Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis” (supervisor de tradução Kiyoshi Tomioka, KAGAKUDOJIN); “Comprehensive Organic Transformations” (VCH Publishers Inc.), 1989 e semelhantes, ou os métodos descritos nos Exemplos.
[00178] Em cada etapa, reação de proteção ou de desproteção de um grupo funcional é realizada pelo método per se conhecido, por exemplo, os métodos descritos em “Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.” (Theodora W. Greeno, Peter G. M. Wuts) Wiley-Interscience, 2007; “Protecting Groups 3rd Ed.” (P. J. Kocienski) Thieme, 2004 e semelhantes, ou os métodos descritos nos Exemplos.
[00179] Exemplos do grupo protetor do grupo hidroxila de álcool e semelhantes e de um grupo hidroxila fenólico incluem grupos protetores à base de éter como éter metoximetílico, éter benzílico, éter terc- butildimetilsilílico, éter tetra-hidropiranílico e semelhantes; grupos protetores à base de éster de carboxilato como éster de acetato e semelhantes; grupo protetores à base de éster de sulfonato como éster de metanossulfonato e semelhantes; grupos protetores à base de éster de carbonato como carbonato de terc-butila e semelhantes, e semelhantes.
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[00180] Exemplos do grupo protetor do grupo carbonila de aldeído incluem grupos protetores à base de acetal como acetal dimetílico e semelhantes; grupos protetores à base de acetal cíclico como 1,3-dioxano e semelhantes, e semelhantes.
[00181] Exemplos do grupo protetor do grupo carbonila de cetona incluem grupos protetores à base de cetal como cetal dimetílico e semelhantes; grupos protetores à base de cetal cíclico como 1,3-dioxano e semelhantes; grupos protetores à base de oxima como O-metiloxima e semelhantes; grupos protetores à base de hidrazona como N,N-dimetil- hidrazona e semelhantes, e semelhantes.
[00182] Exemplos do grupo protetor de carboxila incluem grupos protetores à base de éster como éster metílico e semelhantes; grupos protetores à base de amida como N,N-dimetilamida e semelhantes, e semelhantes.
[00183] Exemplos do grupo protetor de tiol incluem grupos protetores à base de éter como tioéter benzílico e semelhantes; grupos protetores à base de éster como éster e tioacetato, tiocarbonato, tiocarbamato e semelhantes, e semelhantes.
[00184] Exemplos do grupo protetor de um grupo amino e de um heterociclo aromático como imidazol, pirrol, indol e semelhantes incluem grupos protetores à base de carbamato como carbamato de benzila e semelhantes; grupos protetores à base de amida acetamida e semelhantes; grupos protetores à base de alquilamina como N-trifenilmetilamina e semelhantes, grupos protetores à base de sulfonamida com metanossulfonamida e semelhantes, e semelhantes.
[00185] O grupo protetor pode ser removido por um método per se conhecido, por exemplo, um método que usa ácido, base, luz ultravioleta, hidrazina, fenil-hidrazina, N-metilditiocarbamato de sódio, fluoreto de tetrabutilamônio, acetato de paládio, haleto de trialquilsilila (por exemplo,
108 / 429 iodeto de trimetilsilila, brometo de trimetilsilila), um método de redução e semelhantes.
[00186] Quando uma reação de redução é realizada em cada etapa, exemplos do agente redutor a ser usado incluem hidretos de metais como hidreto de alumínio e lítio, triacetoxiboro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, hidreto de di-isobutilalumínio (DIBAL-H, DiIsoButylAluminum Hydride), boro-hidreto de sódio, triacetoxiboro-hidreto de trimetilamônio e semelhantes; boranos como complexo de borano - tetra-hidrofurano e semelhantes; níquel de Raney; cobalto de Raney; hidrogênio; ácido fórmico; trietilsilano, e semelhantes. Quando uma ligação dupla de carbono-carbono ou uma ligação tripla de carbono-carbono é reduzida, um método que usa um catalisador como paládio-carbono, catalisador de Lindlar e semelhantes é usado.
[00187] Quando uma reação de oxidação é realizada em cada etapa, exemplos de um agente oxidante a ser usado incluem perácidos como ácido m-cloroperbenzoico (mCPBA, m-ChloroPerBenzoic Acid), peróxido de hidrogênio, hidroperóxido de t-butila e semelhantes; percloratos como perclorato de tetrabutilamônio e semelhantes; cloratos como clorato de sódio e semelhantes; cloritos como clorito de sódio e semelhantes; ácidos periódicos como periodato de sódio e semelhantes; reagentes de iodo de valência alta como iodosilbenzeno e semelhantes; reagentes contendo manganês como dióxido de manganês, permanganato de potássio e semelhantes; chumbos como tetra-acetato de chumbo e semelhantes; reagentes contendo como como clorocromato de piridínio (PCC, Piridinium ChloroChromate), dicromato de piridínio (PDC, Piridinium DiChromate), reagente de Jones e semelhantes; compostos de halogênio como N- bromossuccinimida (NBS) e semelhantes; oxigênio; ozônio; complexo de trióxido de enxofre - piridina; tetróxido de ósmio; dióxido de selênio; 2,3- dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) e semelhantes.
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[00188] Quando uma reação de ciclização radicalar é realizada em cada etapa, exemplos do iniciador radicar a ser usado incluem compostos azoicos como azobisisobutironitrila (AIBN) e semelhantes; iniciadores radicalares solúveis em água como ácido 4,4'-azobis-4-cianopentanoico (ACPA, 4,4'- Azobis-4-CyanoPentanoic Acid) e semelhantes; trietilboro na presença de ar ou oxigênio; peróxido de benzoíla e semelhantes. Além disso, exemplos do agente de reação radicalar a ser usado incluem tributilestanano, tristrimetilsililsilano, 1,1,2,2-tetrafenildisilano, difenilsilano, iodeto de samário e semelhantes.
[00189] Quando a reação de Wittig é realizada em cada etapa, exemplos do reagente de Wittig a ser usado incluem alquilidenofosforanos e semelhantes. Alquilidenofosforanos podem ser preparados por um método per se conhecido, por exemplo, pela reação de um sal de fosfônio com uma base forte.
[00190] Quando a reação de Horner-Emmons é realizada em cada etapa, exemplos do reagente a ser usado incluem ésteres de ácido fosfonoacético como dimetilfosfonoacetato de metila, dietilfosfonoacetato de etila e semelhantes; e bases como hidretos de metais alcalinos, lítios orgânicos e semelhantes.
[00191] Quando a reação de Friedel-Crafts é realizada em cada etapa, exemplos do reagente a ser usado incluem uma combinação de ácido Lewis e cloreto de ácido, e uma combinação de ácido Lewis e agente alquilante (por exemplo, haletos de alquila, álcool, olefinas e semelhantes). Alternativamente, um ácido orgânico e um ácido inorgânico podem também ser usados ao invés do ácido de Lewis, e anidrido de ácido como anidrido acético e semelhantes pode também ser usado ao invés de cloreto de ácido.
[00192] Quando uma reação de substituição nucleofílica aromática é realizada em cada etapa, um agente nucleofílico (por exemplo, aminas, imidazol e semelhantes) e uma base (por exemplo, bases orgânicas e
110 / 429 semelhantes) são usados como o reagente.
[00193] Quando um reação de adição nucleofílica com carbânion, uma reação de adição-1,4 nucleofílica com carbânion (reação de adição de Michael) ou uma reação de substituição nucleofílica com carbânion é realizada em cada etapa, exemplos da base a ser usada para a produção de carbânion incluem lítios orgânicos, alcóxidos de metais, bases inorgânicas, bases orgânicas e semelhantes.
[00194] Quando a reação de Grignard é realizada em cada etapa, exemplos do reagente de Grignard incluem haletos de arilmagnésio como brometo de fenilmagnésio e semelhantes; e haletos de alquilmagnésio como brometo de metilmagnésio e semelhantes. O reagente de Grignard pode ser preparado por um método per se conhecido, por exemplo, pela reação de haleto de alquila ou haleto de arila com magnésio metálico em éter ou tetra- hidrofurano como um solvente.
[00195] Quando a reação de condensação de Knoevenagel é realizada em cada etapa, um composto de metileno ativo mantido entre dois grupos aceptores de elétrons (por exemplo, ácido malônico, malonato de dietila, malononitrila e semelhantes) e uma base (por exemplo, bases orgânicas, alcóxidos de metais, bases inorgânicas) são usados como os reagentes.
[00196] Quando a reação Vilsmeier-Haack é realizada em cada etapa, cloreto de fosforila e um derivado de amida (por exemplo, N,N- dimetilformamida e semelhantes) são usados como os reagentes.
[00197] Quando uma reação de azidação de álcoois, haletos de alquila ou ésteres de sulfonato é realizada em cada etapa, exemplos do agente de azidação a ser usado incluem azida de difenilfosforila (DPPA, DiPhenylPhosphoryl Azide), azida de trimetilsilila, azida de sódio e semelhantes. Por exemplo, quando álcoois são azidados, um método que usa azida de difenilfosforila e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), um método que usa azida de trimetilsilila e o ácido de Lewis e semelhantes
111 / 429 podem ser utilizados.
[00198] Quando uma reação de aminação redutiva é realizada em cada etapa, exemplos do agente redutor a ser usado incluem triacetoxiboro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, hidrogênio, ácido fórmico e semelhantes. Quando o substrato é um composto aminado, exemplos do composto carbonilado a ser usado além de para-formaldeído incluem aldeídos como acetaldeído e semelhantes, cetonas como ciclo-hexanona e semelhantes. Quando o substrato é um composto carbonilado, exemplos das aminas a serem usadas incluem aminas primárias amônia, metilamina e semelhantes; aminas secundárias como dimetilamina e semelhantes, e semelhantes.
[00199] Quando a reação de Mitsunobu é realizada em cada etapa, ésteres de azodicarboxilato (por exemplo, azodicarboxilato de dietila (DEAD, DiEthyl AzoDicarboxylate), azodicarboxilato de di-isopropila (DIAD, DiIsopropyl AzoDicarboxylate) e semelhantes) e trifenilfosfina são usados como os reagentes.
[00200] Quando uma reação de esterificação, reação de amidação ou reação de ureação é realizada em cada etapa, exemplos do reagente a ser usado incluem formas de acila halogenada como cloreto de ácido, brometo de ácido e semelhantes; e ácidos carboxílicos ativados como anidrido de ácido, forma de éster ativo, forma de éster de ácido sulfúrico e isocianatos. Exemplos do ativador de ácido carboxílico incluem agentes de condensação à base de carbodi-imida como cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida (WSCD) e semelhantes; agentes de condensação à base de triazina como cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin- 2-il)-4-metilmorfolínio n-hidrato (DMT-MM) e semelhantes; agentes de condensação à base de éster de carbonato como 1,1-carbonildi-imidazol (CDI) e semelhantes; azida de difenilfosforila (DPPA); sal de benzotriazol-1-iloxi- trisdimetilaminofosfônio (reagente BOP, Benzotriazol-1-iloxi- trisdimethylaminoPhosphonium salt); iodeto de 2-cloro-1-metil-piridínio
112 / 429 (reagente de Mukaiyama); cloreto de tionila; haloformiatos de alquila inferior como cloroformiato de etila e semelhantes; hexafluorofosfato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HATU); ácido sulfúrico; um combinação dos mesmos e semelhantes. Quando um agente de condensação à base de carbodi-imida é usado, aditivos como 1- hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxissuccinimida (HOSu), dimetilaminopiridina (DMAP) e semelhantes podem ser adicionalmente adicionados à reação.
[00201] Quando uma reação de acoplamento é realizada em cada etapa, exemplos do catalisador de metal a ser usado incluem compostos de paládio como acetato de paládio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II), diclorobis(trietilfosfina)paládio (II), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), cloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (II), acetato de paládio (II) e semelhantes; compostos de níquel como tetraquis(trifenilfosfina)níquel (0) e semelhantes; compostos de ródio como cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio (III) e semelhantes; composto de cobalto; compostos de cobre como óxido de cobre, iodeto de cobre (I) e semelhantes; um composto de platina e semelhantes. Uma base pode ser adicionalmente adicionada à reação e exemplos de tal base incluem bases inorgânicas, e semelhantes.
[00202] Quando uma reação de tiocarbonilação é realizada em cada etapa, pentadissulfeto de difósforo é representativamente usado como um agente de tiocarbonilação. Além de pentassulfeto de difósforo, um reagente tendo uma estrutura de 1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-dissulfeto como 2,4-bis(4- metoxifenil-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-dissulfeto (reagente de Lawesson) e semelhantes pode também ser usado.
[00203] Quando a reação Wohl-Ziegler é realizada em cada etapa, exemplos do agente halogenante a ser usado incluem N-iodossuccinimida, N- bromossuccinimida (NBS), N-clorossuccinimida (NCS), bromo, cloreto de
113 / 429 sulfurila e semelhantes. Além disso, a reação pode ser acelerada pela adição de calor, luz, iniciadores radicalares como benzoíla peroxide, azobisisobutironitrila e semelhantes à reação.
[00204] Quando uma reação de halogenação de um grupo hidroxila é realizada em cada etapa, exemplos do agente halogenante a ser usado incluem haleto de ácido de ácido halídrico e ácido inorgânico; especificamente, ácido clorídrico, cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo e semelhantes para cloração, e ácido bromídrico 48% e semelhantes para bromação. Além disso, um método de obtenção de uma forma de haleto de alquila a partir de álcool pela reação com trifenilfosfina e tetracloreto de carbono ou tetrabrometo de carbono, e semelhantes pode ser usada. Alternativamente, um método de síntese de uma forma de haleto de alquila via uma reação de duas etapas incluindo conversão de álcool em éster de ácido sulfônico, e reação do mesmo com brometo de lítio, cloreto de lítio ou iodeto de sódio pode também ser usada.
[00205] Quando a reação de Arbuzov é realizada em cada etapa, exemplos do reagente a ser usado incluem haletos [sic] de alquila como bromoacetato de alquila e semelhantes; e fosfitos como fosfito de trietila, fosfito de tri(isopropila) e semelhantes.
[00206] Quando uma reação de esterificação de sulfonato é realizada em cada etapa, exemplos do agente de sulfonilação a ser usado incluem cloreto de metanossulfonila, cloreto de p-toluenossulfonila, anidrido metanossulfônico, anidrido p-toluenossulfônico e semelhantes.
[00207] Quando uma reação de hidrólise é realizada em cada etapa, um ácido ou uma base é usado(a) como o reagente. Além disso, quando uma reação de hidrólise ácida de éster terc-butílico é realizada, ácido fórmico, trietilsilano e semelhantes são algumas vezes adicionados para redutivamente trapear (capturar) o cátion terc-butila subproduzido.
[00208] Quando uma reação de desidratação é realizada em cada etapa,
114 / 429 exemplos do agente desidratante a ser usado incluem ácido sulfúrico, pentóxido de fósforo, oxicloreto de fósforo, N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida, alumina, ácido polifosfórico e semelhantes.
[00209] Quando uma reação de acilação é realizada em cada etapa, exemplos do reagente a ser usado incluem formas de acila halogenada como cloreto de ácido, brometo de ácido e semelhantes; e ácidos carboxílicos ativados como forma de éster ativo, forma de éster de ácido sulfúrico e semelhantes. Exemplos do ativador de ácido carboxílico incluem anidrido de ácido (por exemplo, anidrido acético), agentes de condensação à base de carbodi-imida como cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi- imida (WSCD) e semelhantes; agentes de condensação à base de triazina como cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolínio n- hidrato (DMT-MM) e semelhantes; agentes de condensação à base de carbonato como 1,1-carbonildi-imidazol (CDI) e semelhantes; azida de difenilfosforila (DPPA); sal de benzotriazol-1-iloxi-trisdimetilaminofosfônio (reagente BOP); iodeto de 2-cloro-1-metil-piridínio (reagente de Mukaiyama); cloreto de tionila; haloformiatos de alquila inferior como cloroformiato de etila e semelhantes; hexafluorofosfato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HATU); ácido sulfúrico; um combinação dos mesmos e semelhantes. Quando um agente de condensação à base de carbodi-imida é usado, aditivos como 1- hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxissuccinimida (HOSu), dimetilaminopiridina (DMAP) e semelhantes podem ser adicionalmente adicionados à reação.
[00210] Quando uma reação de acoplamento é realizada em cada etapa, um ligante pode ser adicionado ao sistema de reação. Exemplos do ligante incluem ligantes à base de fosfina [por exemplo, trifenilfosfina, 2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila, 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-di-isopropoxi- 1,1'-bifenila, 2-(diciclo-hexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-
115 / 429 bifenila, 2-di-terc-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'- bifenila, 2-(di-terc-butilfosfino)bifenila, 2-(diciclo-hexilfosfino)bifenila, 2- diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenila, 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'- tri-isopropil-1,1'-bifenila, 2-(diciclo-hexilfosfino)-2'-(N,N- dimetilamino)bifenila, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, tri-terc-butilfosfina, triciclo-hexilfosfina, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno], ligantes à base de amina (N,N'-dimetiletilenodiamina, trans-1,2-diaminociclo-hexano, trans-N,N'-dimetil-1,2-ciclo-hexanodiamina, 1,10-fenantrolina, 4,7-dimetoxi- 1,10-fenantrolina, 3,4,7,8-tetrametil-1,10-fenantrolina etc.), ligantes à base de diacetona (2-acetilciclo-hexanona, 2-isobutiril-hexanona, 2,2,6,6-tetrametil- 3,5-heptanodiona etc.), salicilaldoxima, e prolina.
[00211] Exemplos do grupo de saída a ser usado em cada etapa incluem um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo), um grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila, etc.), um grupo ariloxila C6-14 (por exemplo, fenoxila, etc.), um grupo aciloxila opcionalmente substituído (por exemplo, acetiloxila, benzoiloxila, etc.), um grupo alcoxiC1-6-sulfoniloxila opcionalmente substituído (por exemplo, metoxissulfoniloxila, etc.), um grupo alquilC1-6- sulfoniloxila opcionalmente halogenado [por exemplo, metanossulfoniloxila, etanossulfoniloxila, triclorometanossulfoniloxila, trifluorometanossulfoniloxila (triflato), etc.], um grupo arilC6-14-sulfoniloxila opcionalmente substituído [por exemplo, grupo arilC6-14-sulfoniloxila opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes selecionados dentre grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila etc.), grupo alcoxila C1-6 (por exemplo, metoxila, etoxila, propoxila, isopropoxila, butoxila, isobutoxila, sec-butoxila, pentiloxila, hexiloxila, etc.) e grupo nitro, e semelhantes. Exemplos específicos incluem benzenossulfoniloxila, m-nitrobenzenossulfoniloxila, p- toluenossulfoniloxila, naftilsulfoniloxila, etc.] e semelhantes.
116 / 429
[00212] Quando uma reação de substituição nucleofílica aromática é realizada em cada etapa, álcoois, tióis e sais dos mesmos podem também ser usados como um agente nucleofílico.
[00213] A seguir, é explicado o método de produção de composto (I).
[00214] A não ser que seja especificado de outro modo, cada símbolo nos seguintes esquemas de reação é conforme definido acima.
[00215] A não ser que sejam especificados de outro modo, os compostos de partida usados nos vários seguintes métodos de produção podem ser produzidos por métodos per se conhecidos. [Método de produção A-1]
[00216] O composto (I) pode ser produzido a partir do composto (2) pelo seguinte método ou um método análogo ao mesmo.
em que Y1 e Y2 são os mesmos ou diferentes e cada um é um grupo de saída, U é um grupo protetor de amino, e os outros símbolos são
117 / 429 conforme definidos acima. [Método de produção A-2]
[00217] O composto (Ia) incluído em composto (I) pode ser produzido a partir do composto (2) pelo método mostrado no seguinte esquema de reação ou um método análogo ao mesmo.
em que R4 é um grupo anel aromático opcionalmente substituído, X1, X2, X3 e X4 são os mesmos ou diferentes CR5 ou um átomo de nitrogênio, R5 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, ou um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, Y3 é um grupo de saída, e os outros símbolos conforme definidos acima. [Método de produção A-3]
[00218] O composto (Ib) incluído em composto (I) pode ser produzido
118 / 429 a partir do composto (6) pelo método mostrado no seguinte esquema de reação ou um método análogo ao mesmo.
em que R6 é um grupo anel aromático opcionalmente substituído, NR7R8, um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído (por exemplo, metoxila etc.), um grupo cicloalcoxila C3-7 opcionalmente substituído, ou um grupo ariloxila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenoxila etc.), R7 é um átomo de hidrogênio ou um substituinte, e R8 é um substituinte. R7 e R8 podem formar um anel. Y4 é um grupo de saída, e os outros símbolos conforme definidos acima. [Método de produção A-4]
[00219] O composto (Ic) incluído em composto (I) pode ser produzido a partir do composto (2) pelo método mostrado no seguinte esquema de reação ou um método análogo ao mesmo.
119 / 429 em que A' é um anel piridina opcionalmente substituído, um anel pirimidina, um anel pirazina, um anel piridazina, ou um anel pirazol, R9 é um grupo anel aromático opcionalmente substituído, um grupo alquila, um grupo alcoxila, um grupo alquilaminocarbonila ou um grupo heterocíclico, Y5 é um grupo de saída, C' é um anel pirimidina opcionalmente substituído, e os outros símbolos são conforme definidos acima. [Método de produção A-5]
[00220] Os compostos (32) e (35) incluídos em composto (10) e composto (31) incluídos na reação anterior podem ser produzidos a partir do composto (20) pelo método mostrado no seguinte esquema de reação ou um método análogo ao mesmo.
120 / 429 em que R10 é um grupo alquila , Y6 é um grupo de saída, e os outros símbolos conforme definidos acima.
[00221] O substituinte do composto (I) assim obtido é convertido (isto é, introdução de um substituinte ou conversão de um grupo funcional) pela aplicação de meios per se conhecidos para produzir outro composto ou um sal do mesmo incluído em composto (I).
[00222] Como um método para introdução de substituinte ou conversão de grupo funcional, um método geral conhecido é usado. Por exemplo, podem ser mencionadas conversão de átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), grupo alquilC1-6-sulfoniloxila opcionalmente halogenado [por exemplo, metanossulfoniloxila, etanossulfoniloxila, triclorometanossulfoniloxila, trifluorometanossulfoniloxila (triflato)] em grupo metila, grupo ciclopropila, grupo vinila, um grupo ciano, grupo formila, grupo carbonila, grupo carboxila, grupo hidroxila, grupo amino, grupo borila e semelhantes, conversão de grupo formila em grupo etinila pela reação de homologação de Seyferth-Gilbert, conversão de éster em grupo carboxila por hidrólise, conversão de grupo carboxila em grupo carbamoíla por amidação, conversão de grupo carboxila em grupo hidroximetila por redução, conversão de grupo carbonila em forma de álcool por redução ou alquilação, aminação redutiva de grupo carbonila,
121 / 429 oximação de grupo carbonila, acilação de grupo amino, ureação de grupo amino, sulfonilação de grupo amino, alquilação de grupo amino, substituição ou aminação de halogênio ativo por amina, alquilação de grupo hidroxila, substituição ou aminação de grupo hidroxila.
[00223] Na introdução de substituinte e na conversão de grupo funcional, quando está presente um sítio reativo possivelmente causador de uma reação diferente da reação desejada, um grupo protetor é introduzido, conforme a necessidade, no sítio reativo por meios per se conhecidos, a reação desejada é realizada, e então o grupo protetor é também removido por meios per se conhecidos, pelo qual pode ser também produzido um composto dentro do escopo da presente invenção.
[00224] Quando o composto de partida e intermediário têm um grupo amino, um grupo carboxila ou um grupo hidroxila como um substituinte, estes grupos podem ser protegidos por um grupo protetor geralmente usado na química de peptídeos e semelhantes. Neste caso, o composto desejado pode ser obtido por eliminação do grupo protetor, conforme a necessidade, após a reação.
[00225] O composto (I) obtido pelo método de produção supracitado pode ser isolado e purificado por um meio conhecido, como extração em solvente, alteração do pH da solução, transferência de fase, cristalização, recristalização, cromatografia e semelhantes.
[00226] Quando o composto (I) tem um isômero óptico, um estereoisômero, um regioisômero ou um rotâmero, estes estão também abrangidos no composto (I), e podem ser obtidos como um composto individual de acordo com métodos de síntese e de separação per se conhecidos. Por exemplo, quando o composto (I) contém um isômero óptico, um isômero óptico resolvido deste composto está também abrangido no composto (I).
[00227] O isômero óptico pode ser produzido de acordo com um
122 / 429 método per se conhecido.
[00228] O composto (I) pode ser um cristal.
[00229] Um cristal de composto (I) (doravante algumas vezes a ser abreviado como o cristal da presente invenção) pode ser produzido por cristalização, pela aplicação de um método de cristalização per se conhecido.
[00230] O cristal da presente invenção é superior nas propriedades físico-químicas (por exemplo, ponto de fusão, solubilidade, estabilidade) e propriedades biológicas (por exemplo, farmacocinética (absorbabilidade, distribuição, metabolismo, excreção), eficácia), e é suposto que é útil como um medicamento.
[00231] O composto (I) pode ser um cocristal ou sal de cocristal farmaceuticamente aceitável. Aqui, o cocristal ou sal de cocristal significa uma substância cristalina consistindo em duas ou mais substâncias específicas que são sólidas à temperatura ambiente, cada uma tendo diferentes propriedades físicas (por exemplo, estrutura, ponto de fusão, higroscopicidade, solubilidade, estabilidade etc.). O cocristal e o sal de cocristal podem ser produzidos por métodos de cocristalização per se conhecidos.
[00232] O composto (I) pode ser um hidrato, não hidrato, solvato ou não solvato.
[00233] Além disso, o composto (I) também abrange uma forma de conversão deuterada na qual o hidrogênio 1H é convertido em deutério 2H(D).
[00234] O composto (I) pode ser rotulado com um isótopo (por exemplo, 3H, 13C, 14C, 18F, 35S, 125 I) e semelhantes. O composto (I) rotulado ou substituído com um isótopo pode ser usado, por exemplo, como um traçador (traçador de PET) usado em Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET, Positron Emission Tomography), e pode ser útil nos campos de diagnóstico médico e semelhantes.
[00235] O composto (I) pode ser usado como um pró-fármaco.
[00236] O pró-fármaco de composto (I) significa um composto que é
123 / 429 convertido em composto (I) com uma reação devido a uma enzima, ácido gástrico e semelhantes sob a condição fisiológica no corpo vivo, isto é, um composto que é convertido em composto (I) por oxidação enzimática, redução enzimática, hidrólise enzimática e semelhantes; um composto que é convertido em composto (I) por hidrólise e semelhantes devido ao ácido gástrico, e semelhantes.
[00237] Exemplos do pró-fármaco do composto (I) incluem um composto obtido ao se submeter um grupo amino no composto (I) à acilação, alquilação ou fosforilação (por exemplo, um composto obtido ao se submeter um grupo amino no composto (I) à eicosanoilação, alanilação, pentilaminocarbonilação, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4- il)metoxicarbonilação, tetra-hidrofurilação, pirrolidilmetilação, pivaloiloximetilação, terc-butilação); um composto obtido ao se submeter um grupo hidroxila no composto (I) à acilação, alquilação, fosforilação ou boração (por exemplo, um composto obtido ao se submeter um grupo hidroxila no composto (I) à acetilação, palmitoilação, propanoilação, pivaloilação, succinilação, fumarilação, alanilação ou dimetilaminometilcarbonilação); um composto obtido ao se submeter um grupo carboxila no composto (I) à esterificação ou amidação (por exemplo, um composto obtido ao se submeter um grupo carboxila no composto (I) à etilesterificação, fenilesterificação, carboximetilesterificação, dimetilaminometilesterificação, pivaloiloximetilesterificação, etoxicarboniloxietilesterificação, ftalidilesterificação, (5-metil-2-oxo-1,3- dioxolen-4-il)metilesterificação, ciclo-hexiloxicarboniletilesterificação ou metilamidação) e semelhantes. Os compostos podem ser produzidos a partir do composto (I) de acordo com um método per se conhecido.
[00238] O pró-fármaco de composto (I) pode também ser um que é convertido em composto (I) sob condições fisiológicas conforme descrito em “IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)”, Vol. 7,
124 / 429 “Design of Molecules”, p. 163-198, publicado por HIROKAWA SHOTEN (1990).
[00239] No presente relatório descritivo, o pró-fármaco pode ser um sal. Exemplos de tal sal incluem aqueles exemplificados como o sal do composto representado pela fórmula (I) supracitado.
[00240] O composto (I) ou um pró-fármaco do mesmo (doravante algumas vezes abreviado como o composto da presente invenção) pode ter uma atividade inibitória de CDK12 superior em organismos vivos, e pode ser útil como um fármaco profilático ou farmacêutico para câncer, um inibidor de proliferação de câncer, ou um inibidor de metástase de câncer.
[00241] O composto da presente invenção apresenta atividade inibitória de CDK12, e pode ser suposto que o composto da presente invenção também é superior em expressão de eficácia, farmacocinética (por exemplo, absorbabilidade, distribuição, metabolismo, excreção), solubilidade (por exemplo, solubilidade em água), e interação com outros produtos farmacêuticos (por exemplo, ação inibitória de enzima metabolizadora de fármaco), estabilidade (por exemplo, estabilidade química, estabilidade contra enzima), e portanto o composto pode ser útil como um medicamento.
[00242] Pode ser suposto que o composto da presente invenção tem toxicidade baixa (por exemplo, toxicidade aguda, toxicidade crônica, toxicidade genética, toxicidade reprodutiva, toxicidade cardíaca, carcinogenicidade, toxicidade para o sistema nervoso central), e pode ser usado administrado a mamíferos (por exemplo, camundongo, rato, hamster, coelho, gato, cão, bovino, ovelha, macaco, ser humano).
[00243] O composto da presente invenção pode ser útil como um agente profilático ou terapêutico para patologia ou doença causada por CDK12. Além disso, o composto da presente invenção pode ser superior na seletividade para inibição de CDK12 na superfamília de CDK e é suposto que tem baixa toxicidade.
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[00244] É suposto que o composto da presente invenção é útil para a profilaxia ou o tratamento de, por exemplo, câncer [por exemplo, câncer colorretal (por exemplo, câncer de cólon, câncer retal, câncer anal, câncer colorretal familiar, câncer colorretal hereditário não polipósico, tumor estromal gastrointestinal), câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células pequenas, mesotelioma maligno), câncer pancreático (por exemplo, carcinoma ductal pancreático, tumor endócrino pancreático), câncer faríngeo, câncer laríngeo, câncer esofágico, câncer de estômago (por exemplo, adenocarcinoma papilar, adenocarcinoma mucoso, carcinoma adenoescamoso), câncer duodenal, câncer de intestino delgado, câncer de mama (por exemplo, carcinoma ductal invasivo, carcinoma ductal in situ, câncer de mama inflamatório), câncer ovariano (por exemplo, carcinoma epitelial ovariano, tumor extragonadal de células germinativas, tumor ovariano de células germinativas, tumor ovariano de baixo potencial maligno), câncer testicular, câncer de próstata (por exemplo, câncer de próstata dependente de hormônio, câncer de próstata independente de hormônio, câncer de próstata resistente à castração), câncer de fígado (por exemplo, hepatoma, câncer de fígado primário, câncer de ducto biliar extra-hepático), câncer de tireoide (por exemplo, câncer medular de tireoide), câncer de rim (por exemplo, carcinoma de células renais (por exemplo, carcinoma de células renais do tipo células claras), carcinoma de células transicionais em pelve renal renal e ureter), câncer uterino (por exemplo, câncer de colo uterino, câncer de corpo uterino, sarcoma uterino), coriocarcinoma gestacional, tumor de cérebro (por exemplo, meduloblastoma, glioma, astrocitoma pineal, astrocitoma pilocítico, astrocitoma difuso, astrocitoma anaplásico, adenoma da pituitária), neuroblastoma, retinoblastoma, câncer de pele (por exemplo, basalioma, melanoma maligno (melanoma)), sarcoma (por exemplo, rabdomiossarcoma, leiomiossarcoma, sarcoma de tecido mole, sarcoma de célula fusiforme, osteossarcoma), tumor
126 / 429 ósseo maligno, câncer de bexiga, câncer hematológico (por exemplo, mieloma múltiplo, leucemia (por exemplo, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda), linfoma maligno, doença de Hodgkin, doença mieloproliferativa crônica), câncer primário de causa desconhecida], inibição de proliferação de câncer, supressão de metástase, promoção de apoptose, ou profilaxia ou tratamento de lesão pré-cancerosa (por exemplo, síndrome mielodisplásica). Além disso, é suposto que o composto da presente invenção é útil para a profilaxia ou o tratamento de escleroderma, cirrose, fibrose pulmonar idiopática, doença inflamatória intestinal ou distrofia muscular.
[00245] O composto da presente invenção pode ser administrado oral ou parenteralmente a um mamífero (preferivelmente, ser humano) como é ou como um medicamento misturado com um carreador farmaceuticamente aceitável.
[00246] Um medicamento contendo o composto da presente invenção (algumas vezes a ser abreviado como “o medicamento da presente invenção”) é descrito em detalhe abaixo. Exemplos da forma de dosagem do medicamento da presente invenção incluem preparações orais como comprimido (por exemplo, comprimido revestido com açúcar, comprimido revestido com filme, comprimido sublingual, comprimido bucal, comprimido de desintegração oral rápida), pílula, grânulo, pó, cápsula (por exemplo, capsula mole, microcápsula), xarope, emulsão, suspensão, filme (por exemplo, filme oralmente desintegrável, filme adesivo mucosal da cavidade oral) e semelhantes. Também, exemplos da forma de dosagem do medicamento da presente invenção incluem agentes parenterais como injeção, transfusão por gotejamento, agente transdérmico (por exemplo, preparação transdérmica para iontoforese), supositório, pomada, preparação nasal, preparação pulmonar, colírio e semelhantes. O medicamento da presente invenção pode ser uma preparação de liberação controlada como preparação de liberação imediata, preparação de liberação prolongada (por exemplo, microcápsula de
127 / 429 liberação prolongada) e semelhantes.
[00247] O medicamento da presente invenção pode ser produzido por um método de produção conhecido (por exemplo, o método descrito na Farmacopeia Japonesa) geralmente usado no campo técnico de preparação de formulações. O medicamento da presente invenção pode conter, se necessária, uma quantidade apropriada de um aditivo geralmente usado no campo farmacêutico como excipiente, aglutinante, desintegrante, lubrificante, agente adoçante, tensoativo, agente suspensor, emulsificador, colorante, conservante, agente aromatizante, agente melhorador de sabor de fármaco, estabilizante, agente espessante e semelhantes.
[00248] Estes aditivos podem ser citados como o carreador farmacologicamente aceitável supracitado.
[00249] Por exemplo, o comprimido pode ser produzido usando excipiente, aglutinante, desintegrante, lubrificante e semelhantes, e a pílula e o grânulo podem ser produzidos usando excipiente, aglutinante, desintegrante. Além disso, o pó e a cápsula podem ser produzidos usando excipiente e semelhantes, o xarope pode ser produzido usando agente adoçante e semelhantes, e a emulsão e a suspensão podem ser produzidas usando agente suspensor, tensoativo, emulsificador e semelhantes.
[00250] Exemplos do excipiente incluem lactose, sacarose, glicose, amido, sacarose, celulose microcristalina, glicirriza em pó, manitol, hidrogenocarbonato de sódio, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio.
[00251] Exemplos do aglutinante incluem pasta líquida de amido 5 a 10% em peso, solução de gelatina ou solução de goma arábica 10 a 20% em peso, solução de tragacanto 1 a 5% em peso, solução de carboximetilcelulose, solução de alginato de sódio, e glicerina.
[00252] Exemplos do desintegrante incluem amido, e carbonato de cálcio.
[00253] Exemplos do lubrificante incluem estearato de magnésio,
128 / 429 ácido esteárico, estearato de cálcio, e talco purificado.
[00254] Exemplos do agente adoçante incluem glicose, frutose, açúcar invertido, sorbitol, xilitol, glicerina, e xarope simples.
[00255] Exemplos do tensoativo incluem laurilsulfato de sódio, polissorbato 80, éster de monoácido-graxo-sorbitano, e estearato de polioxila
40.
[00256] Exemplos do agente suspensor incluem goma arábica, alginato de sódio, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, e bentonita.
[00257] Exemplos do emulsificador incluem goma arábica, tragacanto, gelatina, e polissorbato 80.
[00258] Por exemplo, quando o medicamento da presente invenção é um comprimido, o comprimido pode ser produzido de acordo com um método per se conhecido por adição, por exemplo, de excipiente (por exemplo, lactose, sacarose, amido), desintegrante (por exemplo, amido, carbonato de cálcio), aglutinante (por exemplo, amido, goma arábica, carboximetilcelulose, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulose) ou lubrificante (por exemplo, talco, estearato de magnésio, poli(glicol etilênico) 6000) ao composto da presente invenção, moldagem por compressão da mistura e, se necessário, aplicação de um revestimento para o propósito de mascaramento do sabor, propriedade entérica ou sustentabilidade por um método de revestimento per se conhecido. Como o agente de revestimento usado para o revestimento, podem ser usados hidroxipropilmetilcelulose, etilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, polioxietilenoglicol, Tween 80, Pluronic F68, acetato ftalato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato succinato de hidroximetilcelulose, Eudragit (fabricado por Rohm, Alemanha, copolímero de ácido metacrílico- ácido acrílico) e corante (por exemplo, óxido de ferro vermelho, dióxido de titânio).
[00259] A injeção supracitada inclui injeção intravenosa, injeção
129 / 429 subcutânea, injeção intradérmica, injeção muscular, injeção intraperitoneal, injeção por gotejamento e semelhantes.
[00260] Tal injeção pode ser preparada por um método per se conhecido, isto é, por dissolução, suspensão ou emulsificação do composto da presente invenção em uma solução aquosa ou solução oleosa asséptica. Exemplos da solução aquosa incluem solução salina, solução isotônica (por exemplo, D-sorbitol, D-manitol, cloreto de sódio) contendo glicose e outros agentes auxiliares e semelhantes. A solução aquosa pode conter agentes solubilizantes adequados, por exemplo, álcool (por exemplo, etanol), poliálcool (por exemplo, glicol propilênico, poli(glicol etilênico)), tensoativo não iônico (por exemplo, polissorbato 80, HCO-50). Exemplos da solução oleosa incluem óleo de gergelim, óleo de soja e semelhantes. A solução oleosa pode conter um agente solubilizante adequado. Exemplos do agente solubilizante incluem benzoato de benzila, álcool benzílico e semelhantes. A injeção pode conter um agente tamponante (por exemplo, agente tamponante fosfato, agente tamponante acetato de sódio), agente suavizante (anestésico) (por exemplo, cloreto de benzalcônio, cloridrato de procaína), estabilizador (por exemplo, albumina sérica humana, poli(glicol etilênico)), conservante (por exemplo, álcool benzílico, fenol) e semelhantes. Uma injeção assim preparada pode estar geralmente contida em uma ampola.
[00261] Embora o teor do composto da presente invenção no medicamento da presente invenção varie dependendo da forma de preparação, ele é geralmente de cerca de 0,01 a cerca de 100% em peso, preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 85% em peso, adicionalmente preferivelmente de cerca de 5 a cerca de 70% em peso, relativo à preparação inteira.
[00262] Embora o teor de aditivo no medicamento da presente invenção varie dependendo da forma de preparação, ele é geralmente de cerca de 1 a cerca de 99,9% em peso, preferivelmente de cerca de 10 a cerca de 90% em peso, relativo à preparação inteira.
130 / 429
[00263] O composto da presente invenção é estável e de toxicidade baixa, e pode ser usado de modo seguro. Embora a dose diária do composto da presente invenção varie dependendo da condição e do peso corporal dos pacientes, do tipo de composto, da rota de administração, no caso de, por exemplo, administração oral a pacientes para o tratamento de câncer, a dose diária a um adulto (peso corporal de cerca de 60 kg) é de cerca de 1 a cerca de
1.000 mg, preferivelmente de cerca de 3 a cerca de 300 mg, mais preferivelmente de cerca de 10 a 200 mg, como o composto da presente invenção, que pode ser dada como uma administração única ou pode ser administrada como 2 ou 3 porções por dia.
[00264] Quando o composto da presente invenção é administrado parenteralmente, ele é geralmente administrado na forma de um líquido (por exemplo, injeção). Embora a dose do composto da presente invenção varie dependendo do sujeito que receberá a administração, do órgão-alvo, do sintoma, do método de administração e semelhantes, ela é, por exemplo, de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg, preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg, mais preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 20 mg, do composto da presente invenção relativa a 1 kg de peso corporal, que é preferivelmente administrada por injeção intravenosa.
[00265] O composto da presente invenção pode ser usado concomitantemente com outros fármacos. Para ser específico, o composto da presente invenção pode ser usado junto com medicamentos como agentes terapêuticos hormonais, agentes quimioterapêuticos, agentes imunoterapêuticos, medicamentos que inibem a ação de fatores de crescimento celular ou de receptores de fatores de crescimento celular e semelhantes. A seguir, os fármacos que podem ser usados em combinação com o composto da presente invenção são abreviados como fármacos concomitantes.
[00266] Como o “agente terapêutico hormonal”, por exemplo, podem
131 / 429 ser usados fosfestrol, dietilestilbestrol, clorotrianiseno, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, danazol, alilestrenol, gestrinona, mepartricina, raloxifeno, ormeloxifeno, levormeloxifeno, antiestrogênio (por exemplo, citrato de tamoxifeno, citrato de toremifeno), preparação de pílula, mepitiostano, testrolactona, aminoglutetimida, agonista de LH-RH (por exemplo, acetato goserelina, buserelina, acetato de leuprorelina), droloxifeno, epitiostanol, sulfonato de etinilestradiol, inibidor de aromatase (por exemplo, cloridrato de fadrozol, anastrozol, retrozol, exemestano, vorozol, formestano), antiandrogênio (por exemplo, flutamida, bicartamida, nilutamida, enzalutamida), inibidor de 5α-redutase (por exemplo, finasterida, epristerida, dutasterida), fármaco hormonal adrenocortical (por exemplo, dexametasona, predonisolona, betametasona, triancinolona), inibidor da síntese de androgênio (por exemplo, abiraterona), retinoide e fármacos que retardam o metabolismo de retinoides (por exemplo, liarozol), hormônio da glândula tireoide, e preparação DDS (Drug Delivery System, Sistema de Distribuição de Fármaco) dos mesmos.
[00267] Como o “agente quimioterapêutico”, podem ser usados agentes alquilantes, antimetabólitos, antibióticos anticâncer, e agentes anticâncer derivados de plantas.
[00268] Como o “agente alquilante”, podem ser usados, por exemplo, mostarda de nitrogênio, cloridrato de N-óxido de mostarda de nitrogênio, clorambutil, ciclofosfamida, ifosfamida, tiotepa, carboquona, tosilato de improssulfano, bussulfano, cloridrato de nimustina, mitobronitol, melfalana, dacarbazina, ranimustina, fosfato sódico de estramustina, trietilenomelamina, carmustina, lomustina, estreptozocina, pipobromana, etoglucida, carboplatina, cisplatina, miboplatina, nedaplatina, oxaliplatina, altretamina, ambamustina, cloridrato de dibrospídio, fotemustina, prednimustina, pumitepa, ribomustina, temozolomida, treossulfano, trofosfamida, zinostatina estimalâmer,
132 / 429 adozelesina, cistemustina, bizelesina, e preparações DDS dos mesmos.
[00269] Como o “antimetabólito”, podem ser usados, por exemplo, mercaptopurina, ribosídeo de 6-mercaptopurina, tioinosina, metotrexato, pemetrexede, enocitabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, cloridrato de ancitabina, fármaco de 5-FU (por exemplo, fluorouracila, tegafur, UFT, doxifluridina, carmofur, galocitabina, emitefur, capecitabina), aminopterina, nelzarabina, leucovorina cálcica, tabloid, butocina, folinato de cálcio, levofolinato de cálcio, cladribina, emitefur, fludarabina, gencitabina, hidroxicarbamida, pentostatina, piritrexim, idoxuridina, mitoguazona, tiazofurina, ambamustina, bendamustina, e preparações DDS dos mesmos.
[00270] Como o “antibiótico antitumoral”, podem ser usados, por exemplo, actinomicina D, actinomicina C, mitomicina C, cromomicina A3, cloridrato de bleomicina, sulfato de bleomicina, sulfato de peplomicina, cloridrato de daunorrubicina, cloridrato de doxorrubicina, cloridrato de aclarrubicina, cloridrato de pirarrubicina, cloridrato de epirrubicina, neocarzinostatina, mitramicina, sarkomicina, carzinofilina, mitotano, cloridrato de zorrubicina, cloridrato de mitoxantrona, cloridrato de idarrubicina, e preparações DDS dos mesmos (por exemplo, Doxorrubicina encapsulada com PEG-ribossomo).
[00271] Como o “fármaco antitumoral derivado de plantas”, podem ser usados, por exemplo, etoposídeo, fosfato de etoposídeo, sulfato de vimblastina, sulfato de vincristina, sulfato de vindesina, teniposídeo, paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel, vinorelbina, e preparações DDS dos mesmos.
[00272] Como o “agente imunoterapêutico”, podem ser usados, por exemplo, picibanil, crestina, esquizofilano, lentinano, ubenimex, interferon, interleucina, fator estimulante de colônias de macrófagos, fator estimulante de colônias de granulócitos, eritropoietina, linfotoxina, vacina BCG, Corynebacterium parvum, levamisol, polissacarídeo K, procodazol, anticorpo
133 / 429 anti-CTLA4 (por exemplo, ipilimumabe, tremelimumabe), anticorpo anti-PD- 1(por exemplo, nivolumabe, pembrolizumabe), anticorpo anti-PD-L1.
[00273] Os “fatores de crescimento celular” no “medicamento que inibe as ações de fator de crescimento celular e o receptor do mesmo” podem ser qualquer substância que promove a proliferação celular, que é normalmente um peptídeo tendo peso molecular não maior que 20.000, e é capaz de apresentar a atividade em concentrações baixas pela ligação a um receptor, e especificamente: (1) EGF (Epidermal Growth Factor, fator de crescimento epidérmico) ou substâncias que possuem substancialmente a mesma atividade que EGF (por exemplo, TGFα); (2) insulina ou substâncias que possuem substancialmente a mesma atividade que insulina (por exemplo, insulina, IGF (Insulin-Like Growth Factor, fator de crescimento do tipo insulina)-1, IGF-2), (3) FGF (Fibroblast Growth Factor, fator de crescimento de fibroblasto) ou substâncias que possuem substancialmente a mesma atividade que FGF (por exemplo, FGF acídico, FGF básico, KGF (Keratinocyte Growth Factor, fator de crescimento de queratinócito), FGF-10), e (4) outros fatores de crescimento celular (por exemplo, CSF (Colony Stimulating Factor, fator estimulante de colônias), EPO (eritropoietina), IL-2 (interleucina-2), NGF (Nerve Growth Factor, fator de crescimento de nervos), PDGF (Platelet-Derived Growth Factor, fator de crescimento derivado de plaquetas), TGFβ (Transforming Growth Factor β, fator de crescimento transformante β), HGF (Hepatocyte Growth Factor, fator de crescimento de hepatócito), VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor, fator de crescimento endotelial vascular), heregulina, angiopoietina).
[00274] O “receptor de fator de crescimento celular” pode ser qualquer receptor capaz de se ligar aos fatores de crescimento celular supracitados, e especificamente, receptor de EGF, receptor de heregulina (por exemplo,
134 / 429 HER3), receptor de insulina, receptor-1 de IGF, receptor-2 de IGF, receptor-1 de FGF ou receptor-2 de FGF, receptor de VEGF, receptor de angiopoietina (por exemplo, Tie2), receptor de PDGF, e semelhantes.
[00275] Como o “medicamento que inibe ações de fator de crescimento celular e de receptor do mesmo”, podem ser usados, por exemplo, inibidor de EGF, inibidor de TGFα, inibidor de heregulina, inibidor de insulina, inibidor de IGF, inibidor de FGF, inibidor de KGF, inibidor de CSF, inibidor de EPO, inibidor de IL-2, inibidor de NGF, inibidor de PDGF, inibidor de TGFβ, inibidor de HGF, inibidor de VEGF, inibidor de angiopoietina, inibidor de receptor de EGF, inibidor de HER2, inibidor de HER4, inibidor de receptor de insulina, inibidor de receptor de IGF-1, inibidor de receptor de IGF-2, inibidor de receptor-1 de FGF, inibidor de receptor-2 de FGF, inibidor de receptor-3 de FGF, inibidor de receptor-4 de FGF, inibidor de receptor de VEGF, inibidor de Tie-2, inibidor de receptor de PDGF, inibidor de Abl, inibidor de Raf, inibidor de FLT3, inibidor de c-Kit, inibidor de Src, inibidor de PKC, inibidor de Smo, inibidor de ALK, inibidor de ROR1, inibidor de Trk, inibidor de Ret, inibidor de mTOR, inibidor de Aurora, inibidor de PLK, inibidor de MEK (MEK1/2), inibidor de MET, inibidor de CDK, inibidor de Akt, inibidor de ERK, inibidor de PI3K, inibidor e semelhantes. Mais especificamente, anticorpo anti-VEGF (por exemplo, Bevacizumabe, Ramucurumabe), anticorpo anti-HER2 (por exemplo, Trastuzumabe, Pertuzumabe), anticorpo anti-EGFR (por exemplo, Cetuximabe, Panitumumabe, Matuzumabe, Nimotuzumabe), anticorpo anti-HGF, Imatinibe, Erlotinibe, Gefitinibe, Sorafenibe, Sunitinibe, Dasatinibe, Lapatinibe, Vatalanibe, Ibrutinibe, Bosutinibe, Cabozantinibe, Crizotinibe, Alectinibe, Vismodegibe, Axitinibe, Motesanibe, Nilotinibe, 6-[4-(4- etilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-N-[1(R)-feniletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina (AEE-788), Vandetanibe, Temsirolimo, Everolimo, Enzastaurina, Tozasertibe, fosfato de 2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-fluorofenil)carbamoilmetil]-1H-
135 / 429 pirazol-3-ilamino]quinazolin-7-iloxi]propil]-N-etilamino]etila (AZD-1152), ácido 4-[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2- ilamino]benzoico, sal de sódio de N-[2-metoxi-5-[(E)-2-(2,4,6- trimetoxifenil)vinilsulfonilmetil]fenil]glicina (ON-1910Na), Volasertibe, Selumetinibe, Trametinibe, N-[2(R),3-di-hidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2- fluoro-4-iodofenilamino)benzamida (PD-0325901), Bosutinibe, Regorafenibe, Afatinibe, Idelalisibe, Ceritinibe, Dabrafenibe, e semelhantes.
[00276] Além dos fármacos supracitados, asparaginase, aceglatona, cloridrato de procarbazina, sal complexo de protoporfirina-cobalto, hematoporfirina-mercúrica-sódica, inibidor de topoisomerase I (por exemplo, irinotecano, topotecano, indotecano, Indimitecano), inibidor de topoisomerase II (por exemplo, sobuzoxano), fator indutor de diferenciação (por exemplo, retinoide, vitamina D), outro inibidor de angiogênese (por exemplo, fumagilina, extrato de tubarão, inibidor de COX-2), bloqueador-α (por exemplo, cloridrato de tansulosina), ácido bisfosfônico (por exemplo, pamidronato, zoldronato), talidomida, lenalidomida, pomalidomida, 5- azacitidina, decitabina, inibidor de proteassomar (por exemplo, bortezomibe, carfilzomibe, ixazomibe), inibidor de NEDD8 (por exemplo, Pevonedistate), inibidor de UAE, inibidor de PARP (por exemplo, Olaparibe, Niraparibe, Veliparibe, Rucaparibe), anticorpos antitumorais como anticorpo anti-CD20 antibody (por exemplo, Rituximabe, Obinutuzumab), anticorpo anti- CCR4(por exemplo, Mogamulizumabe) e semelhantes, complexo de anticorpo-fármaco (por exemplo, trastuzumabe-emtansina, brenximabe- vedotina), e semelhantes podem também ser usados como um fármaco concomitante.
[00277] Pela combinação do composto da presente invenção e um fármaco concomitante, podem ser alcançados efeitos superiores como (1) a dose pode ser reduzida em comparação com administração única do composto da presente invenção ou um fármaco concomitante, (2) o fármaco a ser
136 / 429 combinado com o composto da presente invenção que pode ser selecionado de acordo com a condição dos pacientes (caso moderado, caso grave e semelhantes), (3) o período de tratamento pode ser ajustado para mais longo, (4) pode ser planejado um efeito de tratamento prolongado, (5) um efeito sinérgico pode ser fornecido por um uso combinado do composto da presente invenção e um fármaco concomitante, e semelhantes.
[00278] A seguir, o composto da presente invenção e um fármaco concomitante usados em combinação são chamados de o “agente de combinação da presente invenção”.
[00279] Quando o agente de combinação da presente invenção é administrado, o período de administração não é limitado e o composto da presente invenção e o fármaco concomitante podem ser administrados simultaneamente, ou podem ser administrados durante um intervalo de tempo a um sujeito. Quando administrados durante um intervalo de tempo, o intervalo de tempo varia dependendo do ingrediente ativo, da forma de dosagem e do método de administração, e, por exemplo, quando o fármaco concomitante é administrado primeiro, um exemplo é um método no qual o composto da presente invenção é administrado dentro deste intervalo de tempo de 1 minuto a 3 dias, preferivelmente de 10 minutos a 1 dia, mais preferivelmente de 15 minutos a 1 hora, após a administração do fármaco concomitante. Quando o composto da presente invenção é administrado primeiro, um exemplo é um método no qual o fármaco concomitante é administrado dentro do intervalo de tempo de 1 minuto a 1 dia, preferivelmente de 10 minutos a 6 horas, mais preferivelmente de 15 minutos a 1 hora após a administração do composto da presente invenção. A dosagem do fármaco concomitante pode ser determinada de acordo com a dose clinicamente usada, e pode ser apropriadamente selecionada dependendo do sujeito que receberá a administração, da rota de administração, da doença, da combinação e semelhantes.
137 / 429
[00280] Como o modo de administração do composto da presente invenção e do fármaco concomitante, os seguintes métodos podem ser mencionados: (1) O composto da presente invenção e o fármaco concomitante são simultaneamente formulados para obter uma preparação única que é administrada. (2) O composto da presente invenção e o fármaco concomitante são separadamente formulados para obter dois tipos de preparações que são administradas simultaneamente pela mesma rota de administração. (3) O composto da presente invenção e o fármaco concomitante são separadamente formulados para obter dois tipos de preparações que são administradas pela mesma rota de administração durante tempos escalonados. (4) O composto da presente invenção e o fármaco concomitante são separadamente formulados para obter dois tipos de preparações que são administradas simultaneamente por rotas de administração diferentes. (5) O composto da presente invenção e o fármaco concomitante são separadamente formulados para obter dois tipos de preparações que são administradas por rotas de administração diferentes durante tempos escalonados (por exemplo, o composto da presente invenção e o fármaco concomitante são administrados nesta ordem, ou na ordem inversa), e semelhantes.
[00281] A dose de do fármaco concomitante pode ser apropriadamente determinada baseada na dose utilizada em situações clínicas. A razão de misturação entre o composto da presente invenção e um fármaco concomitante pode ser apropriadamente determinada dependendo do sujeito que receberá a administração, da rota de administração, da doença-alvo, do sintoma, da combinação e semelhantes. Por exemplo, quando o sujeito que receberá a administração é um ser humano, 0,01 a 100 partes em peso de um fármaco concomitante pode(m) ser usada(s) por 1 parte em peso do composto da presente invenção.
[00282] Além disso, o composto da presente invenção ou o agente de combinação da presente invenção podem ser usados em combinação com uma
138 / 429 terapia sem fármaco. Especificamente, o composto da presente invenção ou o agente de combinação da presente invenção podem ser combinados com uma terapia sem fármaco como (1) cirurgia, (2) quimioterapia pressurizada usando angiotensina II e semelhantes, (3) terapia gênica, (4) terapia hipertérmica, (5) crioterapia, (6) método de cauterização por laser, (7) terapia de radiação.
[00283] Por exemplo, com o uso do composto da presente invenção ou do agente de combinação da presente invenção antes ou depois da cirurgia supracitada ou semelhantes, ou antes ou depois de um tratamento que combina dois ou três tipos destes, podem ser alcançados efeitos como prevenção de expressão de resistência, prolongamento do período isento de doença (Sobrevida Isenta de Doença), supressão de metástase de câncer ou de recorrência de câncer, prolongamento da vida e semelhantes.
[00284] Além disso, pode também ser combinado um tratamento pelos composto da presente invenção ou agente de combinação da presente invenção e uma terapia de suporte [(i) administração de vários antibióticos (por exemplo, β-lactamas como pansporina e semelhantes, macrolídeos como claritromicina e semelhantes) para combinação de doenças infecciosas, (ii) administração de hiperalimentasão intravenosa, preparação de aminoácidos, preparação geral de vitaminas para melhoria da desnutrição, (iii) administração de morfina para alívio de dor, (iv) administração de medicamentos que diminuem os efeitos colaterais como náusea, vômito, anorexia, diarreia, leucopenia, trombocitopenia, redução de concentração de hemoglobina, queda de cabelo, hepatopatia, renopatia, DIC (Disseminated Intravascular Coagulation, coagulação intravascular disseminada), febre e semelhantes e (v) administração de medicamentos que suprimem a resistência do câncer a múltiplos fármacos].
EXEMPLOS
[00285] A presente invenção é adicionalmente explicada em detalhe com referência aos seguintes Exemplos, Exemplos Experimentais e Exemplos
139 / 429 de Formulação que não limitam a presente invenção e podem ser alterados sem se desviarem do escopo da presente invenção.
[00286] A “temperatura ambiente” nos seguintes Exemplos indica a faixa de geralmente de cerca de 10°C a cerca de 35°C. A razão entre solventes misturados, é, a não ser que seja especificada de outro modo, um razão de misturação em volume e % significa % em peso a não ser que seja especificada de outro modo.
[00287] A não ser que seja particularmente indicada, a eluição em cromatografia em coluna nos Exemplos foi realizada sob observação por TLC (Thin Layer Chromatography, cromatografia em camada fina). Para a observação por TLC, 60F254 fabricada por Merck foi usada como uma placa de TLC, e o solvente usado como um solvente de eluição para a cromatografia em coluna foi usado como solvente de desenvolvimento. Para detecção, além disso, foi adotado um detector de UV. Em cromatografia em coluna de gel de sílica, a indicação de NH significa o uso de gel de sílica ligada com grupos aminopropilsilano. Em HPLC (High Performance Liquid Chromatography, cromatografia líquida de alta eficiência) preparativa, a indicação de C18 significa o uso de gel de sílica ligada com grupos octadecila. A razão mostrada entre os solventes de eluição é, a não ser que seja especificada de outro modo, uma razão de misturação em volume. 1
[00288] Para a análise por H NMR (Proton Nuclear Magnetic Resonance, Ressonância Magnética Nuclear de Próton), software “ACD/SpecManager” (nome comercial) e semelhantes foram usados. Os picos muito suaves de prótons de um grupo hidroxila, de um grupo amino e semelhantes, algumas vezes não são descritos.
[00289] MS (Mass Spectrometry, Espectrometria de Massas) foi medida por LC/MS (Liquid Chromatography/Mass Spectrometry, Cromatografia Líquida/Espectrometria de Massas). Como o método de ionização, método ESI (ElectroSpray Ionization, ionização por eletrospray),
140 / 429 ou método APCI (Atmospheric Pressure Chemical Ionization, ionização química sob pressão atmosférica) foi usado. Os dados indicam aqueles encontrados. Geralmente picos de íons moleculares são observados; contudo, eles podem ser observados como um íon de fragmento. No caso de um sal, geralmente, é observado um pico de íon molecular ou um pico de íon de fragmento de uma forma livre.
[00290] Nos seguintes Exemplos, as seguintes abreviações são usadas.
[00291] mp: ponto de fusão MS: espectro de massas M: concentração molar N: normalidade CDCl3: clorofórmio deuterado DMSO-d6: sulfóxido dimetílico deuterado 1 H NMR: ressonância magnética nuclear de próton LC/MS: cromatografia líquida/espectrometria de massas ESI: ionização por eletrospray APCI: ionização química sob pressão atmosférica Pd2(dba)3: tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) XANTPHOS: (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-di- il)bis(difenilfosfina) TFA: ácido trifluoroacético DIPEA: N,N-di-isopropiletilamina PdCl2(dppf): dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) PdCl2(Amphos)2: diclorobis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)paládio (II) Pd(PPh3)4: tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) DMA: N,N-dimetilacetamida DMF: N,N-dimetilformamida
141 / 429 THF: tetra-hidrofurano DME: 1,2-dimetoxietano MeOH: metanol DMSO: sulfóxido dimetílico AcOH: ácido acético NMP: N-metilpirrolidona TEA: trietilamina DMAP: 4-dimetilaminopiridina Exemplo 199 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3-hidroxipropil)amino)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)ureia A) (trans-4-((4-bromofenil)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila
[00292] Uma mistura de (trans-4-aminociclo-hexil)carbamato de terc- butila (1,5 g), 1-bromo-4-iodobenzeno (1,98 g), XANTPHOS (0,486 g), 2- metilpropano-2-olato de sódio (1,01 g) e tolueno (30 mL) foi desaerada e a atmosfera foi substituída por argônio. À mistura foi adicionado Pd2(dba)3 (0,385 g) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 80°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi adicionada à água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (gel de sílica, acetato de etila/hexano e NH, acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (1,16 g).
[00293] MS: [M+H]+ 369,1, 371,1. B) (trans-4-((4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila
[00294] Uma mistura de (trans-4-((4-bromofenil)amino)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (1,67 g), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
142 / 429 dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,411 g), carbonato de césio (2,95 g), DMF (30 mL) e água (3 mL) foi desaerada, e a atmosfera foi substituída por argônio. À mistura foi adicionado PdCl2(Amphos)2 (0,304 g) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 100°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi adicionada à água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, secada com sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (1,41 g).
[00295] MS: [M+H]+ 371,2. C) (trans-4-((benzilcarbamoil)(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila
[00296] A uma mistura de (trans-4-((4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (500 mg), TEA (0,563 mL) e THF (12 mL) foi adicionado isocianato de benzila (0,500 mL) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi adicionada à água à temperatura ambiente, e o precipitado foi coletado por filtração. O sólido obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (610 mg).
[00297] MS: [M+H]+ 504,3. D) cloridrato de 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3-benzil-1-(4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil)ureia
[00298] A uma mistura de (trans-4-((benzilcarbamoil)(4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (610 mg) e THF (15 mL) foi adicionado 4 M ácido clorídrico acetato de etila solution (30,3 mL) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o
143 / 429 composto do título (533 mg).
[00299] MS: [M+H]+ 404,2. E) 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3-hidroxipropil)amino)-pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)ureia
[00300] Uma mistura de cloridrato de 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3- benzil-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)ureia (207 mg), DIPEA (0,334 mL), 2-cloro-4-((3-hidroxipropil)amino)pirimidina-5-carbonitrila (100 mg) e DMF (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano), e o sólido obtido foi lavado com acetato de etila/heptano e cristalizado para fornecer o composto do título (34,4 mg). 1
[00301] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,99-1,20 (2H, m), 1,37 (2H, d, J = 12,7 Hz), 1,55-1,72 (2H, m), 1,72-1,98 (4H, m), 3,25-3,51 (5H, m), 3,87 (3H, s), 4,15 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,18-4,31 (1H, m), 4,38-4,52 (1H, m), 5,70-5,91 (1H, m), 7,11-7,52 (9H, m), 7,62 (2H, dd, J = 8,3, 2,7 Hz), 7,89 (1H, s), 8,06-8,12 (1H, m), 8,17 (1H, s). Exemplo 319 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclo- hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia A) (trans-4-((5-bromopiridin-2-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila
[00302] Uma mistura de (trans-4-aminociclo-hexil)carbamato de terc- butila (14,53 mL), 5-bromo-2-fluoropiridina (22,8 g), DIPEA (30,5 g) e NMP (250 mL) foi agitada a 180°C durante 4 h. À mistura de reação foi adicionada água at 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O sólido obtido foi coletado por filtração e cristalizado em acetato de
144 / 429 etila/heptano para fornecer o composto do título (11,62 g).
[00303] MS: [M+H]+ 370,1. B) (5-bromopiridin-2-il)(trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo- hexil)carbamato de 4-nitrofenila
[00304] Uma mistura de (trans-4-((5-bromopiridin-2-il)amino)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (50,96 g), DIPEA (73,3 g), carbonocloridato de 4-nitrofenila (56,6 g) e THF (600 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. À mistura de reação foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amônio à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado em acetato de etila/hexano para fornecer o composto do título (62,26 g).
[00305] MS: [M+H-Boc]+ 435,1. C) (trans-4-((benzilcarbamoil)(5-bromopiridin-2-il)amino)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila
[00306] Uma mistura de (5-bromopiridin-2-il)(trans-4-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)carbamato de 4-nitrofenila (66,54 g), 1- fenilmetanamina (40,4 g) e NMP (500 mL) foi agitada a 70°C de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amônio à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O precipitado obtido foi coletado por filtração, lavado com água e cristalizado em acetato de etila/hexano para fornecer o composto do título (50,19 g).
[00307] MS: [M+H]+ 503,2. D) (trans-4-((benzilcarbamoil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2- il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila
[00308] Uma mistura de (trans-4-((benzilcarbamoil)(5-bromopiridin-2-
145 / 429 il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (50,19 g), 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (27,8 g), aduto de PdCl2(dppf) -diclorometano (4,15 g), solução aquosa de carbonato de césio 2M (100 mL) e DMF (500 mL) foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 100°C durante 3 h. À mistura de reação foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano), e o sólido obtido foi cristalizado em acetato de etila/hexano para fornecer o composto do título (42,37 g).
[00309] MS: [M+H]+ 505,3. E) cloridrato de 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3-benzil-1-(5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
[00310] A uma mistura de (trans-4-((benzilcarbamoil)(5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-2-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (42,37 g) e THF (700 mL) foi adicionada solução em acetato de etila de ácido clorídrico 4M (70 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente durante 9 h. O precipitado foi coletado por filtração para fornecer o composto do título (40,23 g).
[00311] MS: [M+H]+ 405,2. F) 3-benzil-1-(trans-4-((4-cloro-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1- (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
[00312] Uma mistura de cloridrato de 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3- benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia (10,01 g), 2,4- dicloropirimidina-5-carbonitrila (4,34 g), DIPEA (8,8 g) e DMA (250 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de
146 / 429 magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol) para fornecer o composto do título (3,59 g).
[00313] MS: [M+H]+ 542,2. G) 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
[00314] A uma mistura de 3-benzil-1-(trans-4-((4-cloro-5- cianopirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin- 2-il)ureia (150 mg) e NMP (3 mL) foram adicionadas oxetan-3-amina (40,5 mg) e DIPEA (0,147 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 60°C durante 3 h. À mistura de reação foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amônio à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, metanol/acetato de etila) e cristalizado em acetato de etila/heptano para fornecer o composto do título (113 mg). 1
[00315] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,21-1,57 (4H, m), 1,67- 1,94 (4H, m), 3,34-3,64 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,09-4,27 (3H, m), 4,53-4,72 (4H, m), 4,74-5,03 (1H, m), 6,45-6,54 (1H, m), 7,15-7,33 (6H, m), 7,36-7,64 (1H, m), 7,93-8,08 (3H, m), 8,13-8,21 (1H, m), 8,23-8,31 (1H, m), 8,73-8,81 (1H, m). Exemplo 440 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
[00316] Uma mistura de 3-benzil-1-(trans-4-((4-cloro-5- cianopirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin- 2-il)ureia (100 mg), ácido (5-(metilsulfonil)piridin-3-il)borônico (55,6 mg),
147 / 429 PdCl2(Amphos)2 (12,41 mg), solução aquosa de carbonato de césio 2M (0,184 mL) e NMP (3 mL) foi agitada sob irradiação de micro-ondas a 100°C durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (30 mL) e água (20 mL), e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila). O resíduo foi purificado por HPLC (coluna “L-Column 2 ODS”, fase móvel: água/acetonitrila (contendo acetato de amônio 5mM)). À fração obtida foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, secada com sulfato de magnésio anidro, concentrada sob pressão reduzida, cristalizada em DMSO e água para fornecer o composto do título (30,3 mg). 1
[00317] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,36-1,57 (4H, m), 1,75- 2,06 (4H, m), 3,34-3,41 (3H, m), 3,59-3,77 (1H, m), 3,84-3,94 (3H, m), 4,09- 4,32 (3H, m), 6,44-6,59 (1H, m), 7,14-7,35 (6H, m), 7,94-8,03 (2H, m), 8,22- 8,29 (1H, m), 8,49-8,67 (1H, m), 8,70-8,78 (2H, m), 8,78-8,87 (1H, m), 9,22- 9,27 (1H, m), 9,29-9,37 (1H, m). Exemplo 469 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia A) 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H- pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-2-il)ureia
[00318] Uma mistura de 3-benzil-1-(trans-4-((4-cloro-5- cianopirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin- 2-il)ureia (168,7 mg), 3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (100 mg), PdCl2(Amphos)2
148 / 429 (22,04 mg), solução aquosa de carbonato de sódio 2M (0,311 mL), DME (1,2 mL) e DMF (0,6 mL) foi agitada sob irradiação de micro-ondas a 100°C durante 1 h. O material insolúvel foi separado por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol) para fornecer o composto do título (210 mg).
[00319] MS: [M+H]+ 672,5. B) 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
[00320] Uma mistura de 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1- (tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)- 1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia (210 mg), solução metanólica de ácido clorídrico 2M (0,469 mL) e metanol (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol) para fornecer o composto do título (43,2 mg). 1
[00321] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,32-1,59 (4H, m), 1,75- 2,03 (4H, m), 2,29 (3H, d, J = 4,1 Hz), 3,55-3,73 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,20 (3H, d, J = 5,7 Hz), 6,49-6,60 (2H, m), 7,15-7,34 (6H, m), 7,94-8,16 (3H, m), 8,24-8,31 (1H, m), 8,59 (1H, d, J = 13,0 Hz), 8,73-8,82 (1H, m), 13,11-13,22 (1H, m). Exemplo 482 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
[00322] Uma mistura de cloridrato de 3-metilazetidin-3-ol (22,91 mg), DIPEA (0,097 mL), 3-benzil-1-(trans-4-((4-cloro-5-cianopirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia (75 mg)
149 / 429 e DMF (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano/metanol) para fornecer o composto do título (48 mg). 1
[00323] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,39 (7H, s), 1,79 (3H, brs), 1,92 (1H, brs), 3,36-3,73 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,19 (7H, d, J = 5,95 Hz), 5,66 (1H, d, J = 13,79 Hz), 6,45-6,55 (1H, m), 7,16-7,31 (6H, m), 7,51 (1H, dd, J = 18,32, 7,84 Hz), 7,95-8,02 (2H, m), 8,16 (1H, d, J = 16,63 Hz), 8,26 (1H, d, J = 3,31 Hz), 8,76 (1H, dd, J = 3,76 Hz). Exemplo 483 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclo- hexil)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)ureia A) (trans-4-((benzilcarbamoil)(4-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3- il)fenil)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila
[00324] Uma mistura de (trans-4-((benzilcarbamoil)(4- bromofenil)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (2,5 g), 1-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona (1,755 g), aduto de PdCl2(dppf) - cloreto de metileno (0,406 g), carbonato de césio (3,24 g), água (5 mL) e DMF (50 mL) foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 90°C durante 2 h. À mistura de reação foi adicionada salmoura saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (2,09 g).
[00325] MS: [M+H]+ 531,3. B) cloridrato de 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3-benzil-1-(4-(1-metil-6-oxo- 1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)ureia
[00326] Uma mistura de (trans-4-((benzilcarbamoil)(4-(1-metil-6-oxo- 1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (2,09
150 / 429 g), solução em acetato de etila de ácido clorídrico 4M (50 mL) e MeOH (90 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o precipitado foi suspenso em acetato de etila e éter di-isopropílico e coletado por filtração para fornecer o composto do título (1,67 g).
[00327] MS: [M+H]+ 431,2. C) 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)ureia
[00328] Uma mistura de cloridrato de 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3- benzil-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)ureia (107,1 mg), 2- cloro-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidina-5-carbonitrila (58,4 mg), DIPEA (148 mg) e NMP (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. À mistura de reação foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/metanol) e cristalizado em etanol e hexano para fornecer o composto do título (17,1 mg). 1
[00329] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,99-1,21 (2H, m), 1,26- 1,49 (2H, m), 1,73-1,96 (4H, m), 3,37-3,48 (1H, m), 3,52 (3H, s), 4,16 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,19-4,37 (1H, m), 4,49-4,70 (4H, m), 4,71-5,05 (1H, m), 5,72- 5,94 (1H, m), 6,41-6,58 (1H, m), 7,12-7,43 (7H, m), 7,53-7,92 (4H, m), 7,93- 8,09 (1H, m), 8,10-8,31 (2H, m). Exemplo 485 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-iloxi)pirimidin-2-il)amino)ciclo- hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia A) 2-cloro-4-(oxetan-3-iloxi)pirimidina-5-carbonitrila
[00330] A uma mistura de hidreto de sódio (60%oil dispersion, 25,3 mg) e THF (8 mL) foi adicionado oxetan-3-ol (46,8 mg) e a mistura foi
151 / 429 agitada a 0°C durante 10 min. À mistura foi adicionada 2,4-dicloropirimidina- 5-carbonitrila (100 mg) a 0°C e a mistura foi agitada durante 1 h. À mistura de reação foram adicionados solução aquosa saturada de cloreto de amônio e acetato de etila, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (58 mg).
[00331] MS: [M+H]+ 212,0. B) 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-iloxi)pirimidin-2-il)amino)ciclo- hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
[00332] Uma mistura de cloridrato de 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3- benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia (101 mg), 2-cloro-4- (oxetan-3-iloxi)pirimidina-5-carbonitrila (58 mg), DIPEA (0,14 mL) e DMF (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (59 mg). 1
[00333] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,30-1,56 (4H, m), 1,73- 1,91 (4H, m), 3,60 (1H, dt, J = 12,18, 6,09 Hz), 3,34-3,49 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,13-4,23 (3H, m), 4,56-4,64 (2H, m), 4,72-4,78 (1H, m), 4,80-4,91 (1H, m), 5,53-5,62 (1H, m), 6,45-6,52 (1H, m), 7,16-7,32 (6H, m), 7,97-8,07 (2H, m), 8,21-8,32 (1H, m), 8,47-8,51 (1H, m), 8,76 (1H, dd, J = 4,18 Hz). Exemplo 495 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5-ciano-2-tienil)pirimidin-2-il)amino)ciclo- hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)ureia A) (trans-4-((5-bromopirazin-2-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila
[00334] A uma mistura de (trans-4-aminociclo-hexil)carbamato de terc-butila (20 g) e 1-butanol (100 mL) foram adicionadas 2,5- dibromopirazina (26,6 g) e DIPEA (24,1 g), e a mistura foi agitada sob
152 / 429 refluxo de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o composto do título (22,8 g).
[00335] MS: [M+H-tBu]+ 315,1. B) (trans-4-((5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)amino)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila
[00336] Uma mistura de (trans-4-((5-bromopirazin-2-il)amino)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (1,1 g), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (936 mg), PdCl2(dppf) (220 mg), carbonato de césio (2 g), água e dioxano (1:10) (10 mL) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 110°C de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada e secada com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o composto do título (810 mg).
[00337] MS: [M+H]+ 373,3. C) (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)-ciclo-hexil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)pirazin-2-il)carbamato de 4-nitrofenila
[00338] A uma solução de (trans-4-((5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)pirazin-2-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (9 g) em THF (80 mL) foram adicionados carbonocloridato de 4-nitrofenila (7,3 g) e DIPEA (6,2 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o composto do título (10,2 g).
[00339] MS: [M+H-tBu] 482,2.
153 / 429 D) (trans-4-((benzilcarbamoil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2- il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila
[00340] Uma mistura de (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo- hexil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)carbamato de 4-nitrofenila (10 g), 1-fenilmetanamina (12 g) e DMF (20 mL) foi agitada a 70°C de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o composto do título (3,7 g).
[00341] MS: [M+H]+ 506,3. E) trifluoroacetato de 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3-benzil-1-(5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)pirazin-2-il)ureia
[00342] Uma mistura de (trans-4-((benzilcarbamoil)(5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)pirazin-2-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (3,70 g), TFA (5 mL) e diclorometano (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (3,7 g).
[00343] MS: [M+H]+ 406,4. F) 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5-ciano-2-tienil)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)ureia
[00344] Uma mistura de 2-cloro-4-(5-ciano-2-tienil)pirimidina-5- carbonitrila (45,6 mg), trifluoroacetato de 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3- benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)ureia (80 mg), DIPEA (0,134 mL) e DMF (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano/metanol) para fornecer o composto do título (25 mg). 1
[00345] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,36-1,55 (4H, m), 1,80- 1,93 (3H, m), 1,93-2,04 (1H, m), 3,52-3,78 (1H, m), 3,92 (3H, s), 4,16-4,30
154 / 429 (3H, m), 6,79-6,87 (1H, m), 7,18-7,33 (5H, m), 8,07-8,18 (3H, m), 8,39-8,53 (3H, m), 8,78 (1H, d, J = 10,20 Hz), 8,91 (1H, dd, J = 11,38,1,37 Hz). Exemplo 527 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclo- hexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)ureia A) 2-cloro-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidina-5-carbonitrila
[00346] A uma mistura de 2,4-dicloropirimidina-5-carbonitrila (2,36 g) e THF (50 mL) foi adicionada oxetan-3-amina (0,991 g) a 0°C. A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 0°C durante 1 h. À mistura de reação foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (753,2 mg).
[00347] MS: [M+H]+ 211,0. B) 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)ureia
[00348] A uma mistura de 2-cloro-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidina-5- carbonitrila (54,8 mg), cloridrato de 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3-benzil-1- (4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)ureia (104,3 mg) e NMP (2 mL) foi adicionada DIPEA (153 mg) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. À mistura de reação foi adicionada, à temperatura ambiente, água foi adicionada [sic], e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) e cristalizado em etanol e hexano para fornecer o composto do título (37 mg).
155 / 429 1
[00349] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,06-1,20 (2H, m), 1,28- 1,49 (2H, m), 1,69-1,97 (4H, m), 3,44 (1H, qd, J = 7,0, 5,1 Hz), 3,87 (3H, s), 4,15 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,24 (1H, t, J = 11,6 Hz), 4,32-4,70 (4H, m), 4,72- 5,04 (1H, m), 5,70-5,89 (1H, m), 7,09-7,21 (5H, m), 7,23-7,32 (2H, m), 7,33- 7,69 (3H, m), 7,84-7,92 (1H, m), 7,93-8,06 (1H, m), 8,11-8,22 (2H, m). Exemplo 530 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclo- hexil)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il)fenil)ureia A) (trans-4-((benzilcarbamoil)(4-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)fenil)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila
[00350] Uma mistura de (trans-4-((benzilcarbamoil)(4- bromofenil)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (6,2 g), 1-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona (2,8 g), Pd(PPh3)4 (0,72 g), carbonato de potássio (2,6 g), dioxano (40 mL) e água (10 mL) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 100°C durante 2 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano/metanol) para fornecer o composto do título (4,2 g).
[00351] MS: [M+H]+ 531,1. B) cloridrato de 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3-benzil-1-(4-(1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridin-4-il)fenil)ureia
[00352] Uma mistura de (trans-4-((benzilcarbamoil)(4-(1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridin-4-il)fenil)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (4,2 g) e solução dioxânica de ácido clorídrico 4M (30 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (3,1 g).
[00353] MS: [M+H]+ 431,3. C) 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il)fenil)ureia
156 / 429
[00354] A uma mistura de 2-cloro-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidina-5- carbonitrila (53,6 mg), cloridrato de 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3-benzil-1- (4-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il)fenil)ureia (111,2 mg) e NMP (2 mL) foi adicionada DIPEA (0,207 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. À mistura de reação foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol) e cristalizado em acetato de etila e hexano. O cristal bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/metanol) e cristalizado em etanol e hexano para fornecer o composto do título (29,1 mg). 1
[00355] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,06-1,23 (2H, m), 1,26- 1,48 (2H, m), 1,73-1,96 (4H, m), 3,28-3,40 (1H, m), 3,46 (3H, s), 4,15 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,20-4,31 (1H, m), 4,47-4,61 (3H, m), 4,68 (1H, t, J = 6,8 Hz), 4,73-5,03 (1H, m), 5,88-6,03 (1H, m), 6,56-6,67 (1H, m), 6,69-6,80 (1H, m), 7,10-7,66 (8H, m), 7,74-7,89 (3H, m), 7,92-8,07 (1H, m), 8,13-8,21 (1H, m). Exemplo 532 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclo- hexil)-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)ureia A) (trans-4-((6-bromopiridazin-3-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc- butila
[00356] Uma mistura de (trans-4-aminociclo-hexil)carbamato de terc- butila (20 g), 3,6-dibromopiridazina (26,6g), DIPEA (24,1g) e 1-butanol (100 mL) foi agitada com aquecimento sob refluxo de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O
157 / 429 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o composto do título (26,4 g).
[00357] MS: [M+H]+ 371,1. B) (6-bromopiridazin-3-il)(trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo- hexil)carbamato de 4-nitrofenila
[00358] A uma mistura de (trans-4-((6-bromopiridazin-3- il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (20 g) e THF (100 mL) foram adicionados carbonocloridato de 4-nitrofenila (13 g) e DIPEA (13,9 g) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (28,9 g).
[00359] MS: [M+H-tBu]+ 480,1. C) (trans-4-((benzilcarbamoil)(6-bromopiridazin-3-il)amino)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila
[00360] Uma mistura de (6-bromopiridazin-3-il)(trans-4-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)carbamato de 4-nitrofenila (28,9 g), 1- fenilmetanamina (6,9 g) e THF (100 mL) foi agitada a 50°C de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o composto do título (7,2 g).
[00361] MS: [M+H]+ 504,3. D) (trans-4-((benzilcarbamoil)(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3- il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila
[00362] Uma mistura de (trans-4-((benzilcarbamoil)(6-bromopiridazin- 3-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (343 mg), PdCl2(dppf) (50 mg), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (211
158 / 429 mg), carbonato de césio (443 mg), dioxano e água (10:1) (10 mL) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 110°C de um dia para o outro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer o composto do título (220 mg).
[00363] MS: [M+H]+ 506,4. E) cloridrato de 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3-benzil-1-(6-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridazin-3-il)ureia
[00364] Uma mistura de (trans-4-((benzilcarbamoil)(6-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridazin-3-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (2,8 g) e solução em dioxano de ácido clorídrico 4M (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (2,3 g).
[00365] MS: [M+H-tBu]+ 406,3. F) 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)ureia
[00366] A uma mistura de 2-cloro-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidina-5- carbonitrila (49,6 mg), cloridrato de 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3-benzil-1- (6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)ureia (99 mg) e NMP (2 mL) foi adicionada DIPEA (0,195 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. À mistura de reação foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol) e cristalizado em etanol e hexano para fornecer o composto do título (40,6 mg). 1
[00367] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,25-1,59 (4H, m), 1,85 (4H, d, J = 12,9 Hz), 3,37-3,69 (1H, m), 3,93 (3H, s), 4,14-4,36 (3H, m), 4,49-4,72
159 / 429 (4H, m), 4,76-5,07 (1H, m), 6,87 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,11-7,36 (5H, m), 7,38- 7,69 (2H, m), 7,88-8,11 (2H, m), 8,11-8,24 (2H, m), 8,40-8,57 (1H, m). Exemplo 536 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-5-il)-5-cianopirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia A) 2-(metilsulfanil)-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5- il)pirimidina-5-carbonitrila
[00368] Uma mistura de 4-cloro-2-(metilsulfanil)pirimidina-5- carbonitrila (0,98 g), 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,615 g), PdCl2(Amphos)2 (0,374 g), solução aquosa de carbonato de sódio 2M (5,28 mL) e DME (13 mL) foi agitada sob irradiação de micro-ondas a 100°C durante 1 h. O material insolúvel foi separado por filtração, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (0,9 g). 1
[00369] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,43-1,57 (3H, m), 1,92- 2,05 (2H, m), 2,22-2,39 (1H, m), 2,64 (3H, s), 3,43-3,55 (1H, m), 3,74-3,85 (1H, m), 6,02 (1H, dd, J = 9,3, 2,0 Hz), 7,11 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,76 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,18 (1H, s). B) 2-(metilsulfanil)-4-(1H-pirazol-5-il)pirimidina-5-carbonitrila
[00370] Uma mistura de 2-(metilsulfanil)-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2- il)-1H-pirazol-5-il)pirimidina-5-carbonitrila (0,8 g), solução aquosa de ácido clorídrico 6M (1,327 mL) e MeOH (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (0,33 g).
[00371] MS: [M+H]+ 218,1.
160 / 429 C) 2-cloro-4-(4-cloro-1H-pirazol-5-il)pirimidina-5-carbonitrila
[00372] A uma mistura de 2-(metilsulfanil)-4-(1H-pirazol-5- il)pirimidina-5-carbonitrila (49 mg) e acetonitrila (5 mL) foi adicionado dicloreto de sulfurila (152 mg) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado em acetato de etila e éter di-isopropílico para fornecer o composto do título (22,6 mg).
[00373] MS: [M+H]+ 240,0. D) 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-5-il)-5-cianopirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
[00374] Uma mistura de 2-cloro-4-(4-cloro-1H-pirazol-5-il)pirimidina- 5-carbonitrila (22,6 mg), 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3-benzil-1-(5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia (41,4 mg), carbonato de potássio (26 mg) e DMF (1 mL) foi agitada a 60°C durante 3 h foi agitada. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol) para fornecer o composto do título (13 mg). 1
[00375] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,35-1,53 (4H, m), 1,75- 2,03 (4H, m), 3,58-3,77 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,15-4,30 (3H, m), 6,47-6,57 (1H, m), 7,15-7,36 (6H, m), 7,96-8,03 (2H, m), 8,14-8,19 (1H, m), 8,23-8,31 (2H, m), 8,62-8,79 (2H, m), 13,72-13,84 (1H, m). Exemplo 538
161 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5-ciano-2-tienil)pirimidin-2-il)amino)ciclo- hexil)-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)ureia
[00376] Uma mistura de cloridrato de 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3- benzil-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)ureia (40,7 mg), 2-cloro-4- (5-ciano-2-tienil)pirimidina-5-carbonitrila (25 mg), DIPEA (0,08 mL) e DMF (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano/metanol) para fornecer o composto do título (23,8 mg). 1
[00377] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,39-1,60 (4H, m), 1,81- 2,22 (4H, m), 3,55-3,75 (1H, m), 3,93 (3H, s), 4,19-4,34 (3H, m), 6,90 (1H, d, J = 4,89 Hz), 7,18-7,33 (5H, m), 7,53 (1H, t, J = 8,56 Hz), 7,97 (1H, t, J = 8,64 Hz), 8,09 (1H, t, J = 4,20 Hz), 8,16 (2H, t, J = 4,67 Hz), 8,45-8,54 (2H, m), 8,78 (1H, d, J = 8,31 Hz). Exemplo 539 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclo- hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)ureia
[00378] A uma mistura de 2-cloro-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidina-5- carbonitrila (30,5 mg), trifluoroacetato de 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3- benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)ureia (72,1 mg) e NMP (1,5 mL) foi adicionada DIPEA (0,121 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol) para fornecer o composto do título (21,9 mg). 1
[00379] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,26-1,46 (4H, m), 1,73- 1,93 (4H, m), 3,36-3,64 (1H, m), 3,92 (3H, s), 4,20 (3H, d, J = 5,9 Hz), 4,52- 5,06 (5H, m), 6,73-6,87 (1H, m), 7,11-7,65 (6H, m), 7,91-8,22 (3H, m), 8,35- 8,46 (2H, m), 8,82-8,95 (1H, m). Exemplo 542 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-
162 / 429 il)amino)ciclo-hexil)-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)ureia A) 3-benzil-1-(trans-4-((4-cloro-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1- (6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)ureia
[00380] Uma mistura de 2,4-dicloropirimidina-5-carbonitrila (0,368 g), cloridrato de 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3-benzil-1-(6-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)piridazin-3-il)ureia (0,85 g), DIPEA (1,243 g) e DMA (15 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol) para fornecer o composto do título (223,8 mg).
[00381] MS: [M+H]+ 543,2. B) 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H- pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridazin-3-il)ureia
[00382] Uma mistura de 3-benzil-1-(trans-4-((4-cloro-5- cianopirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridazin-3-il)ureia (78 mg), 3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (46,2 mg), PdCl2(Amphos)2 (10,17 mg), solução aquosa de carbonato de sódio 2M (0,144 mL), DME (1 mL) e DMF (0,5 mL) foi agitada sob irradiação de micro-ondas a 100°C durante 1 h. O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol) para fornecer o composto do título (86 mg).
[00383] MS: [M+H]+ 673,3. C) 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)ureia
163 / 429
[00384] Uma mistura de 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1- (tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)- 1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)ureia (86 mg) e TFA (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol) para fornecer o composto do título (27,8 mg). 1
[00385] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,35-1,62 (4H, m), 1,78- 2,04 (4H, m), 2,23-2,32 (3H, m), 3,60-3,75 (1H, m), 3,93 (3H, s), 4,17-4,35 (3H, m), 6,54-6,61 (1H, m), 6,84-6,94 (1H, m), 7,16-7,36 (5H, m), 7,52 (1H, dd, J = 9,0, 4,7 Hz), 7,92-8,02 (1H, m), 8,05-8,22 (2H, m), 8,47 (1H, d, J = 1,4 Hz), 8,59 (1H, d, J = 10,8 Hz), 13,11-13,23 (1H, m). Exemplo 552 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)ureia A) 3-benzil-1-(trans-4-((4-cloro-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1- (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)ureia
[00386] Uma mistura de 2,4-dicloropirimidina-5-carbonitrila (236 mg), trifluoroacetato de 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3-benzil-1-(5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)pirazin-2-il)ureia (641,2 mg), DIPEA (1,078 mL) e DMA (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol) para fornecer o composto do título (192,9 mg).
164 / 429
[00387] MS: [M+H]+ 543,2. B) 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H- pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)pirazin-2-il)ureia
[00388] Uma mistura de 3-benzil-1-(trans-4-((4-cloro-5- cianopirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin- 2-il)ureia (64,9 mg), 3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (38,4 mg), PdCl2(Amphos)2 (8,46 mg), solução aquosa de carbonato de sódio 2M (0,12 mL), THF (0,5 mL) e DMF (0,25 mL) foi agitada sob irradiação de micro-ondas a 100°C durante 1 h. O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol) para fornecer o composto do título (61,1 mg).
[00389] MS: [M-H]- 671,3. C) 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)ureia
[00390] Uma mistura de 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1- (tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)- 1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)ureia (61,1 mg) e TFA (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol) para fornecer o composto do título (9,4 mg). 1
[00391] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,34-1,55 (4H, m), 1,80- 2,01 (4H, m), 2,24-2,32 (3H, m), 3,58-3,76 (1H, m), 3,92 (3H, s), 4,16-4,32
165 / 429 (3H, m), 6,58 (1H, d, J = 4,3 Hz), 6,76-6,87 (1H, m), 7,15-7,35 (5H, m), 8,04- 8,16 (2H, m), 8,39-8,45 (2H, m), 8,59 (1H, d, J = 13,0 Hz), 8,87-8,94 (1H, m), 13,11-13,21 (1H, m). Exemplo 553 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclo- hexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)ureia A) (trans-4-((benzilcarbamoil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2- il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila
[00392] Uma mistura de ácido (2-metoxipirimidin-5-il)borônico (1,376 g), (trans-4-((benzilcarbamoil)(5-bromopiridin-2-il)amino)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (3 g), PdCl2(Amphos)2 (0,401 g), solução aquosa de carbonato de césio 2M (5,96 mL) e DMF (60 mL) foi agitada a 80°C de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) e cristalizado em acetato de etila e éter di-isopropílico para fornecer o composto do título (2,62 g).
[00393] MS: [M+H]+ 533,3. B) 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin- 2-il)ureia
[00394] Uma mistura de (trans-4-((benzilcarbamoil)(5-(2- metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (2,12 g) e TFA (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O solvente da mistura de reação foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/metanol) para fornecer o composto do título (1,722 g).
[00395] MS: [M+H]+ 433,3.
166 / 429 C) 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)ureia
[00396] Uma mistura de 2-cloro-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidina-5- carbonitrila (35 mg), 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3-benzil-1-(5-(2- metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)ureia (41,4 mg), DIPEA (0,067 mL) e NMP (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) e HPLC (coluna “L-Column 2 ODS”, fase móvel: água/acetonitrila (contendo bicarbonato de amônio 5mM)). A fração obtida foi concentrada sob pressão reduzida, e o sólido obtido foi tratado com acetato de etila e éter di-isopropílico para fornecer o composto do título (18,2 mg). 1
[00397] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,28-1,46 (2H, m), 1,46- 1,66 (2H, m), 1,75-1,93 (4H, m), 3,38-3,65 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,15-4,29 (3H, m), 4,55-5,06 (5H, m), 6,75-6,88 (1H, m), 7,18-7,41 (6H, m), 7,63 (1H, d, J = 7,13 Hz), 7,95-8,09 (1H, m), 8,15-8,24 (2H, m), 8,88-8,92 (1H, m), 9,04 (2H, s). Exemplo 566 3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(2-oxa-6- azaespiro[3.4]octa-6-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclo- hexil)ureia A) 3-benzil-1-(trans-4-((4-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclo- hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
[00398] A uma mistura de 2,4-dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina (1,48 g), dicloroetano e terc-butanol (1:1) (15 mL) foi adicionada solução em tetra-hidrofurano de cloreto de zinco 1M (13,6 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio 0°C. A mistura foi agitada durante 1 h, e cloridrato de 1-(trans-4- aminociclo-hexil)-3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia (600 mg) e TEA (275 mg) foram adicionados à mesma temperatura. A
167 / 429 mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC (coluna “L-Column 2 ODS”, fase móvel: água/acetonitrila (contendo ácido trifluoroacético 0,1%)) para fornecer o composto do título (140 mg).
[00399] MS: [M+H]+ 585,2. B) 3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(2-oxa- 6-azaespiro[3.4]octa-6-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclo- hexil)ureia
[00400] Uma mistura de 3-benzil-1-(trans-4-((4-cloro-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-2-il)ureia (60 mg), 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octane (12,8 mg), DIPEA (40,1 mg) e DMF (2 mL) foi agitada a 60°C durante 3 h. A mistura de reação foi purificada por HPLC (coluna “L-Column 2 ODS”, fase móvel: água/acetonitrila (contendo ácido trifluoroacético 0,1%)) para fornecer o composto do título (25,2 mg). 1
[00401] H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,31-1,43 (4H, m), 1,79- 1,81 (3H, m), 1,94-1,97 (1H, m), 2,13-2,15 (2H, m), 3,49 (3H, t, J = 6,4 Hz), 3,70 (2H, s), 3,89 (3H, s), 4,18-4,20 (3H, m), 4,48-4,51 (4H, m), 6,49-6,51 (1H, m), 7,17-7,23 (5H, m), 7,27-7,31 (2H, m), 7,99-8,02 (2H, m), 8,10-8,15 (1H, m), 8,27 (1H, s), 8,76-8,78 (1H, m). Exemplo 574 3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oxetan-3- ilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)ureia
[00402] Uma mistura de 3-benzil-1-(trans-4-((4-cloro-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-2-il)ureia (55,0 mg), oxetan-3-amina (7,56 mg) e DMF (2 mL) foi
168 / 429 agitada a 60°C durante 4 h. A mistura de reação foi purificada por HPLC (coluna “L-Column 2 ODS”, fase móvel: água/acetonitrila (contendo ácido trifluoroacético 0,1%))para fornecer o composto do título (21,6 mg). 1
[00403] H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,31-1,41 (4H, m), 1,79- 1,90 (4H, m), 3,31-3,53 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,14-4,20 (3H, m), 4,56-4,71 (4H, m), 4,76-4,97 (1H, m), 6,49-6,54 (1H, m), 7,06-7,37 (8H, m), 7,98-8,06 (3H, m), 8,26-8,28 (1H, m), 8,76-8,78 (1H, m). Exemplo 575 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclo- hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)ureia A) (trans-4-((5-bromopirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc- butila
[00404] Uma mistura de (trans-4-aminociclo-hexil)carbamato de terc- butila (28,3 g), 5-bromo-2-cloropirimidina (25 g), DIPEA (56 mL) e 1- butanol (150 mL) foi agitada a 110°C durante 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionadas etanol (100 mL) e água (100 mL) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 30 min. O sólido obtido foi coletado por filtração, e lavado com água e 2-propanol para fornecer o composto do título (41,5 g).
[00405] MS: [M+H-tBu]+ 315,0. B) (5-bromopirimidin-2-il)(trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo- hexil)carbamato de 4-nitrofenila
[00406] A uma mistura de (trans-4-((5-bromopirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (9,17 g), DIPEA (17,25 mL) e THF (120 mL) foi adicionado carbonocloridato de 4-nitrofenila (15,96 g) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. O material insolúvel foi separado por filtração, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto
169 / 429 do título (13,02 g).
[00407] MS: [M+H-tBu]+ 480,0. C) (trans-4-((benzilcarbamoil)(5-bromopirimidin-2-il)amino)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila
[00408] A uma mistura de (5-bromopirimidin-2-il)(trans-4-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)carbamato de 4-nitrofenila (13,02 g) e NMP (150 mL) foi adicionada 1-fenilmetanamina (7,8 g) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 70°C durante 2 h. À mistura de reação foi adicionada água, e o sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com água e éter di-isopropílico para fornecer o composto do título (8,1 g).
[00409] MS: [M+H]+ 504,1. D) (trans-4-((benzilcarbamoil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila
[00410] Uma mistura de (trans-4-((benzilcarbamoil)(5- bromopirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (1,7 g), PdCl2(dppf) (310 mg), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol (1,7 g), solução aquosa de carbonato de sódio 2M (3,37 mL) e DME (50 mL) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 80°C durante 6 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) e silica gel column cromatografia (NH, acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (1,435 g).
[00411] MS: [M+H]+ 506,3. E) cloridrato de 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3-benzil-1-(5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)pirimidin-2-il)ureia
[00412] A uma mistura de (trans-4-((benzilcarbamoil)(5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (112,5 mg) e THF (1 mL) foi adicionada solução em acetato de etila de ácido
170 / 429 clorídrico 4M (3 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (92,3 mg).
[00413] MS: [M+H]+ 406,1. F) 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)ureia
[00414] A uma mistura de 2-cloro-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidina-5- carbonitrila (36,1 mg), cloridrato de 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3-benzil-1- (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)ureia (46,1 mg) e NMP (2 mL) foi adicionada DIPEA (0,091 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, e 2-cloro-4-(oxetan-3- ilamino)pirimidina-5-carbonitrila (17,1 mg) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 70°C durante 2 h. À mistura de reação foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi washed with acetato de etila e etanol para fornecer o composto do título (31,7 mg). 1
[00415] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,27-1,49 (2H, m), 1,62- 2,01 (4H, m), 2,07-2,28 (2H, m), 3,51-3,83 (1H, m), 3,88 (3H, s), 4,32-4,74 (7H, m), 4,76-5,06 (1H, m), 7,16-7,38 (5H, m), 7,40-7,73 (1H, m), 7,95 (1H, s), 7,97-8,14 (1H, m), 8,15-8,32 (2H, m), 8,78-8,91 (2H, m), 9,03 (1H, t, J = 5,7 Hz). Exemplo 577 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)ureia A) 4-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(metilsulfanil)pirimidina-5-carbonitrila
[00416] Uma mistura de 4-cloro-2-(metilsulfanil)pirimidina-5- carbonitrila (966 mg), 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-
171 / 429 1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila (3,22 g), PdCl2(Amphos)2 (193,8 mg), solução aquosa de carbonato de sódio 2M (5,2 mL) e DME (30 mL) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 80°C durante 16 h. O material insolúvel foi separado por filtração, solução aquosa de ácido clorídrico 1M foi adicionada ao filtrado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) e tratado com éter di-isopropílico para fornecer o composto do título (629,9 mg). 1
[00417] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,57 (3H, s), 2,60 (3H, s), 8,37 (1H, brs), 8,95 (1H, s), 13,36 (1H, brs). B) 2-cloro-4-(5-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidina-5-carbonitrila
[00418] A uma mistura de 4-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-2- (metilsulfanil)pirimidina-5-carbonitrila (164,5 mg) e ácido acético (10 mL) foi adicionado dicloreto de sulfurila (0,288 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter di-isopropílico para fornecer o composto do título (103,9 mg).
[00419] MS: [M+H]+ 220,1. C) 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)ureia
[00420] Uma mistura de DIPEA (0,12 mL), 1-(trans-4-aminociclo- hexil)-3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)ureia (74 mg), 2- cloro-4-(5-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidina-5-carbonitrila (37,6 mg) e DMF (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano/metanol) para fornecer o composto do título (12,8 mg). 1
[00421] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,36-1,68 (4H, m), 1,77-
172 / 429 2,06 (4H, m), 2,16-2,80 (3H, m), 3,54-3,74 (1H, m), 3,99 (3H, s), 4,17-4,31 (3H, m), 6,70-6,93 (1H, m), 7,18-7,36 (6H, m), 7,87-8,48 (3H, m), 8,54-8,61 (1H, m), 8,90 (1H, t, J = 3,36 Hz), 9,02-9,07 (2H, m), 12,94-13,23 (1H, m). Exemplo 581 (trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)(5-(2- metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de benzila A) (5-bromopiridin-2-il)(trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo- hexil)carbamato de benzila
[00422] A uma mistura de (trans-4-((5-bromopiridin-2-il)amino)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (5,08 g), e THF (70 mL) foram adicionados DIPEA (7,31 mL) e carbonocloridato de benzila (3,09 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente de um dia para o outro. Mais DIPEA (7,31 mL) e carbonocloridato de benzila (3,09 mL) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente durante 6 h. À mistura de reação foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (5,2 g).
[00423] MS: [M+H]+ 504,2. B) (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5- il)piridin-2-il)carbamato de benzila
[00424] Uma mistura de (5-bromopiridin-2-il)(trans-4-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)carbamato de benzila (5 g), ácido (2- metoxipirimidin-5-il)borônico (2,289 g), PdCl2(dppf) (0,725 g), carbonato de césio (6,46 g) e DMF (100 mL) foi agitada a 110°C durante 3 h. À mistura de
173 / 429 reação foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amônio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (3,83 g).
[00425] MS: [M+H]+ 534,2. C) (trans-4-aminociclo-hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2- il)carbamato de benzila
[00426] Uma mistura de (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo- hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de benzila (200 mg) e TFA (4 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/metanol) para fornecer o composto do título (34 mg).
[00427] MS: [M+H]+ 434,2. D) (trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclo- hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de benzila
[00428] Uma mistura de DIPEA (0,055 mL), (trans-4-aminociclo- hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de benzila (34 mg), 2- cloro-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidina-5-carbonitrila (18,17 mg) e DMF (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (7,2 mg). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,28-1,44 (2H, m), 1,48-1,73 (2H, m), 1,80-1,99 (4H, m), 3,35-3,67 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,08 (1H, brs), 4,55-4,98 (5H, m), 5,12 (2H, s), 7,17-7,65 (7H, m), 7,90-8,26 (3H, m), 8,84-8,92 (1H, m), 9,04 (2H, s). Exemplo 582
174 / 429 1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-3- (2-fluorobenzil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)ureia A) (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)amino)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila
[00429] Uma mistura de (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo- hexil)-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de benzila (3,48 g), paládio 10%-carbono (1,5 g) e MeOH (400 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio à pressão normal à temperatura ambiente durante 1 h. O catalisador foi separado por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (2,599 g).
[00430] MS: [M+H]+ 400,3. B) (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5- il)piridin-2-il)carbamato de 4-nitrofenila
[00431] A uma mistura de (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin- 2-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (1,05 g), DIPEA (2 mL) e THF (25 mL) foi adicionado carbonocloridato de 4-nitrofenila (1,59 g) a 0°C. A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente de um dia para o outro. O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (1,44 g).
[00432] MS: [M+H]+ 565,3. C) (trans-4-(((2-fluorobenzil)carbamoil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2- il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila
[00433] Uma mistura de (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)-ciclo- hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de 4-nitrofenila (185 mg), 1-(2-fluoro-fenil)metanamina (123 mg) e NMP (10 mL) foi agitada a 70°C de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada,
175 / 429 lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (180 mg).
[00434] MS: [M+H]+ 551,1. D) 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3-(2-fluorobenzil)-1-(5-(2-metoxipirimidin- 5-il)piridin-2-il)ureia
[00435] Uma mistura de (trans-4-(((2-fluorobenzil)carbamoil)(5-(2- metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (180 mg) e TFA (4 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/metanol) para fornecer o composto do título (60 mg).
[00436] MS: [M+H]+ 451,3. E) 1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclo- hexil)-3-(2-fluorobenzil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)ureia
[00437] Uma mistura de DIPEA (0,093 mL), 1-(trans-4-aminociclo- hexil)-3-(2-fluorobenzil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)ureia (60 mg), 2-cloro-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidina-5-carbonitrila (30,9 mg) e DMF (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (20,8 mg). 1
[00438] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,28-1,44 (2H, m), 1,44- 1,65 (2H, m), 1,75-1,93 (4H, m), 3,36-3,64 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,13-4,30 (3H, m), 4,54-4,72 (4H, m), 4,74-5,01 (1H, m), 6,72-6,84 (1H, m), 7,01-7,72 (6H, m), 7,84-8,09 (1H, m), 8,15-8,26 (2H, m), 8,89-8,94 (1H, m), 9,05 (2H, s). Exemplo 587 N-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-
176 / 429 N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-2-fenoxiacetamida A) (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)(fenoxiacetil)amino)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila
[00439] A uma mistura de (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin- 2-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (500 mg), DIPEA (0,7 mL) e THF (10 mL) foi adicionado cloreto de fenoxiacetila (0,35 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. À mistura de reação foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (660 mg).
[00440] MS: [M+H]+ 534,3. B) N-(trans-4-aminociclo-hexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-2- fenoxiacetamida
[00441] A uma mistura de (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin- 2-il)(fenoxiacetil)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (655 mg) e acetonitrila (3 mL) foi adicionado TFA (1,5 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (520 mg).
[00442] MS: [M+H]+ 434,2. C) N-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclo- hexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-2-fenoxiacetamida
[00443] Uma mistura de DIPEA (0,063 mL), N-(trans-4-aminociclo- hexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-2-fenoxiacetamida (39 mg),
177 / 429 2-cloro-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidina-5-carbonitrila (20,84 mg) e DMF (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano/metanol) para fornecer o composto do título (14,7 mg). 1
[00444] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,29-1,55 (4H, m), 1,79- 2,01 (4H, m), 3,38-3,65 (1H, m), 3,99 (3H, s), 4,24-4,46 (3H, m), 4,54-4,72 (4H, m), 4,74-5,03 (1H, m), 6,75 (2H, d, J = 7,84 Hz), 6,91 (1H, t, J = 7,25 Hz), 7,24 (2H, t, J = 7,32 Hz), 7,35-7,72 (2H, m), 7,91-8,09 (1H, m), 8,13- 8,21 (1H, m), 8,30-8,39 (1H, m), 8,94-9,03 (1H, m), 9,04-9,13 (2H, m). Exemplo 588 3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oxetan-3- iloxi)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)ureia A) 2-cloro-4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)pirimidina
[00445] A uma mistura de oxetan-3-ol (1,88 g) e THF (100 mL) foi adicionado hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%, 1,133 g) a 0°C. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 0°C durante 30 min e foi adicionada a uma mistura de 2,4-dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina(5,23 g) e THF (10 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amônio à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (782,7 mg).
[00446] MS: [M+H]+ 255,0. B) 3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oxetan- 3-iloxi)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)ureia
[00447] Uma mistura de DIPEA (0,081 mL), 1-(trans-4-aminociclo-
178 / 429 hexil)-3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)ureia (50 mg), 2- cloro-4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)pirimidina (32,4 mg) e DMF (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano/metanol) para fornecer o composto do título (7,1 mg). 1
[00448] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,32-1,49 (2H, m), 1,49- 1,72 (2H, m), 1,76-1,95 (4H, m), 3,30 (1H, s), 3,98 (3H, s), 4,14-4,28 (3H, m), 4,50-4,64 (2H, m), 4,74-4,93 (2H, m), 5,51-5,65 (1H, m), 6,50-6,95 (1H, m), 7,11-7,44 (6H, m), 7,71-8,03 (1H, m), 8,15-8,27 (1H, m), 8,28-8,37 (1H, m), 8,88-8,95 (1H, m), 9,05 (2H, d, J = 2,08 Hz). Exemplo 589 3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oxetan-3- ilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)ureia A) 2-cloro-N-(oxetan-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-4-amina
[00449] A uma mistura de 2,4-dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina (4,8 g), DIPEA (7,7 mL) e THF (100 mL) foi adicionada oxetan-3-amina (1,552 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente durante 7 h. À mistura de reação foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (2,3 g).
[00450] MS: [M+H]+ 254,0. B) 3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oxetan- 3-ilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)ureia
[00451] Uma mistura de DIPEA (0,162 mL), 1-(trans-4-aminociclo- hexil)-3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)ureia (100 mg), 2- cloro-N-(oxetan-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-4-amina (64,5 mg) e DMF
179 / 429 (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano/metanol) para fornecer o composto do título (16,6 mg). 1
[00452] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,24-1,42 (2H, m), 1,42- 1,69 (2H, m), 1,76-1,94 (4H, m), 3,37-3,68 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,15-4,27 (3H, m), 4,54-4,72 (4H, m), 4,75-5,00 (1H, m), 6,64-6,89 (1H, m), 7,08-7,37 (8H, m), 8,00-8,05 (1H, m), 8,22 (1H, dd, J = 8,31, 2,64 Hz), 8,90 (1H, s), 9,04 (2H, s). Exemplo 592 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-hidroxiazepan-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)ureia A) 1-(2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)azepan-4-ol
[00453] A uma mistura de cloridrato de azepan-4-ol (680 mg), DIPEA (2,39 mL) e THF (30 mL) foi adicionada uma mistura de 2,4-dicloro-5- (trifluorometil)pirimidina (993 mg) e THF (10 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente durante 2 dias. À mistura de reação foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (201,5 mg).
[00454] MS: [M+H]+ 296,2. B) 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-hidroxiazepan-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin- 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)ureia
[00455] Uma mistura de DIPEA (0,081 mL), 1-(trans-4-aminociclo- hexil)-3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)ureia (50 mg), 1-(2- cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)azepan-4-ol (37,6 mg) e DMF (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi
180 / 429 purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano/metanol) e HPLC (coluna “L-Column 2 ODS”, fase móvel: água/acetonitrila (contendo bicarbonato de amônio 5mM)) para fornecer o composto do título (6 mg). 1
[00456] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,27-2,04 (14H, m), 3,38- 3,73 (6H, m), 3,98 (3H, s), 4,15-4,28 (3H, m), 4,51 (1H, d, J = 3,97 Hz), 6,65- 7,09 (1H, m), 7,18-7,34 (7H, m), 8,11-8,23 (2H, m), 8,89 (1H, d, J = 1,89 Hz), 9,04 (2H, s). Exemplo 595 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4-hidroxiazepan-1-il)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)ureia
[00457] Uma mistura de DIPEA (0,07 mL), 1-(trans-4-aminociclo- hexil)-3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)ureia (50 mg), 2- cloro-4-(4-hidroxiazepan-1-il)pirimidina-5-carbonitrila (35 mg) e DMF (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) e cristalizado em acetato de etila e éter di-isopropílico para fornecer o composto do título (34,8 mg). 1
[00458] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,31-1,72 (8H, m), 1,74- 2,01 (6H, m), 3,40-3,82 (6H, m), 3,98 (3H, s), 4,22 (3H, d, J = 5,8 Hz), 4,57 (1H, d, J = 3,8 Hz), 6,73-7,59 (8H, m), 8,12-8,25 (2H, m), 8,89 (1H, d, J = 2,3 Hz), 9,04 (2H, s). Exemplo 596 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4-hidroxiazepan-1-il)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-1-(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)ureia A) (trans-4-((benzilcarbamoil)(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)amino)ciclo-
181 / 429 hexil)carbamato de terc-butila
[00459] Uma mistura de (trans-4-((benzilcarbamoil)(5- bromopirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (2 g), ácido (2-metoxipirimidin-5-il)borônico (1,221 g), PdCl2(dppf) (0,29 g), solução aquosa de carbonato de sódio 2M (3,96 mL) e DME (20 mL) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 80°C durante 2 h. O solvente da mistura de reação foi evaporado sob pressão reduzida, água foi adicionada à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (1,86 g).
[00460] MS: [M+H]+ 534,3. B) 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3-benzil-1-(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2- il)ureia
[00461] Uma mistura de (trans-4-((benzilcarbamoil)(2'-metoxi-5,5'- bipirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (1,86 g) e TFA (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min. O solvente da mistura de reação foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (1,26 g).
[00462] MS: [M+H]+ 434,2. C) 2-cloro-4-(4-hidroxiazepan-1-il)pirimidina-5-carbonitrila
[00463] A uma mistura de 2,4-dicloropirimidina-5-carbonitrila (2,22 g), DIPEA (6,7 mL) e THF (30 mL) foi adicionada uma mistura de cloridrato de azepan-4-ol (1,93 g) e DMF (10 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 40 min, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão
182 / 429 reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) e cristalizado em acetato de etila e éter di- isopropílico, e o cristal foi separado por filtração. O filtrado obtido foi concentrado, e o resíduo foi purificado por HPLC (coluna “L-Column 2 ODS”, fase móvel: água/acetonitrila (à base de acetato de amônio 5mM)). A fração obtida foi concentrada sob pressão reduzida, água foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, secada com sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (971 mg).
[00464] MS: [M+H]+ 253,1. D) 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4-hidroxiazepan-1-il)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-1-(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)ureia
[00465] Uma mistura de DIPEA (0,07 mL), 1-(trans-4-aminociclo- hexil)-3-benzil-1-(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)ureia (50 mg), 2-cloro-4-(4- hidroxiazepan-1-il)pirimidina-5-carbonitrila (35 mg) e DMF (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) e cristalizado em acetato de etila para fornecer o composto do título (71 mg). 1
[00466] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,31-2,17 (14H, m), 3,53- 3,85 (6H, m), 3,97 (3H, s), 4,40 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,47-4,64 (2H, m), 7,19- 7,63 (6H, m), 8,13-8,30 (1H, m), 8,93-9,03 (4H, m), 9,05-9,17 (1H, m). Exemplo 599 (trans-4-((5-ciano-4-(4-hidroxiazepan-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclo- hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de benzila
183 / 429
[00467] Uma mistura de DIPEA (0,081 mL), (trans-4-aminociclo- hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de benzila (50 mg), 2- cloro-4-(4-hidroxiazepan-1-il)pirimidina-5-carbonitrila (32,1 mg) e DMF (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano/metanol) para fornecer o composto do título (29,1 mg). 1
[00468] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,30-1,48 (2H, m), 1,48- 1,70 (6H, m), 1,80-2,00 (6H, m), 3,38-3,79 (6H, m), 3,98 (3H, s), 4,01-4,20 (1H, m), 4,57 (1H, d, J = 3,87 Hz), 5,12 (2H, s), 7,25-7,61 (7H, m), 8,14-8,25 (2H, m), 8,88 (1H, d, J = 3,59 Hz), 9,04 (2H, s). Exemplo 600 (trans-4-((4-(3-fluoro-3-(hidroximetil)azetidin-1-il)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5- il)piridin-2-il)carbamato de benzila A) (1-(2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-3-fluoroazetidin-3-il)metanol
[00469] A uma mistura de (3-fluoroazetidin-3-il)metanol (500 mg), DIPEA (1,69 mL) e THF (30 mL) foi adicionada uma mistura de 2,4-dicloro- 5-(trifluorometil)pirimidina (1,053 g) e acetonitrila (30 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (371 mg).
[00470] MS: [M+H]+ 286,0. B) (trans-4-((4-(3-fluoro-3-(hidroximetil)azetidin-1-il)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5- il)piridin-2-il)carbamato de benzila
184 / 429
[00471] Uma mistura de DIPEA (0,09 mL), (trans-4-aminociclo- hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de benzila (55,6 mg), (1-(2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-3-fluoroazetidin-3-il)metanol (36,6 mg) e DMF (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano/metanol) para fornecer o composto do título (18 mg). 1
[00472] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,27-1,47 (2H, m), 1,49- 1,67 (2H, m), 1,80-2,04 (4H, m), 3,46-3,75 (3H, m), 3,98 (3H, s), 4,00-4,13 (3H, m), 4,24 (2H, dd, J = 19,17, 10,76 Hz), 5,12 (2H, s), 5,30-5,37 (1H, m), 7,22-7,48 (7H, m), 8,06-8,16 (1H, m), 8,23 (1H, d, J = 5,67 Hz) 8,86-8,91 (1H, m), 9,05 (2H, s). Exemplo 603 (trans-4-((5-ciano-4-(3-fluoro-3-(hidroximetil)-azetidin-1-il)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de benzila A) 2-cloro-4-(3-fluoro-3-(hidroximetil)azetidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrila
[00473] A uma mistura de (3-fluoroazetidin-3-il)metanol (500 mg), DIPEA (1,69 mL) e THF (10 mL) foi adicionada uma mistura de 2,4- dicloropirimidina-5-carbonitrila (845 mg) e acetonitrila (30 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (187 mg). 1
[00474] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,75 (2H, dd, J = 21,1, 6,0
185 / 429 Hz), 4,12-4,88 (4H, m), 5,39 (1H, t, J = 6,0 Hz), 8,63 (1H, s). B) (trans-4-((5-ciano-4-(3-fluoro-3-(hidroximetil)-azetidina-1-il)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de benzila
[00475] Uma mistura de DIPEA (0,084 mL), (trans-4-aminociclo- hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de benzila (52 mg), 2- cloro-4-(3-fluoro-3-(hidroximetil)azetidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrila (29,1 mg) e DMF (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano/metanol) para fornecer o composto do título (24,5 mg). 1
[00476] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,22-1,45 (2H, m), 1,45- 1,69 (2H, m), 1,78-2,00 (4H, m), 3,44-3,77 (3H, m), 3,98 (3H, s), 4,03-4,40 (5H, m), 5,11 (2H, s), 5,31-5,37 (1H, m), 7,25-7,38 (5H, m), 7,45 (1H, dd, J = 8,26, 6,09 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 17,99, 7,70 Hz), 8,18-8,26 (2H, m), 8,88 (1H, dd, J = 6,99, 2,45 Hz), 9,04 (2H, d, J = 3,21 Hz). Exemplo 605 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3-metiloxetan-3-il)amino)-pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
[00477] Uma mistura de DIPEA (0,071 mL), 3-benzil-1-(trans-4-((4- cloro-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-2-il)ureia (73,1 mg), 3-metiloxetan-3-amina (14,1 mg) e DMF (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, e a 60°C durante 3 h. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol) para fornecer o composto do título (62,1 mg).
186 / 429 1
[00478] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,22-1,50 (4H, m), 1,52- 1,60 (3H, m), 1,74-1,91 (4H, m), 3,21-3,42 (1H, m), 3,88 (3H, s), 4,10-4,33 (5H, m), 4,58-4,72 (2H, m), 6,43-6,58 (1H, m), 7,14-7,63 (7H, m), 7,69-7,90 (1H, m), 7,96-8,04 (2H, m), 8,12-8,19 (1H, m), 8,27 (1H, s), 8,76 (1H, d, J = 2,0 Hz). Exemplo 606 3-benzil-1-(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oxetan-3-iloxi)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)ureia A) 2-cloro-4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)pirimidina
[00479] A uma mistura de oxetan-3-ol (1,88 g) e THF (100 mL) foi adicionado hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%, 1,133 g) a 0°C. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 0°C durante 30 min, e adicionada a uma mistura de 2,4-dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina (5,23 g) e THF (10 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amônio à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (782,7 mg).
[00480] MS: [M+H]+ 255,0. B) 3-benzil-1-(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oxetan-3-iloxi)- 5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)ureia
[00481] Uma mistura de DIPEA (0,161 mL), 1-(trans-4-aminociclo- hexil)-3-benzil-1-(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)ureia (100 mg), 2-cloro-4- (oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)pirimidina (58,7 mg) e DMF (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de
187 / 429 etila/hexano/metanol) para fornecer o composto do título (45,8 mg). 1
[00482] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,30-1,50 (2H, m), 1,77- 2,01 (4H, m), 2,04-2,20 (2H, m), 3,43-3,88 (1H, m), 3,97 (3H, s), 4,41 (2H, d, J = 5,85 Hz), 4,50-4,67 (3H, m) 4,82-4,91 (2H, m), 5,64 (1H, dt, J = 18,55, 5,83 Hz), 7,15-7,43 (5H, m), 7,72-8,09 (1H, m), 8,34-8,47 (1H, m), 8,95-9,05 (4H, m), 9,06-9,17 (1H, m). Exemplo 608 (trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)(2'- metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)carbamato de benzila A) (5-bromopirimidin-2-il)(trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo- hexil)carbamato de benzila
[00483] Uma mistura de (5-bromopirimidin-2-il)(trans-4-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)carbamato de 4-nitrofenila (22,7 g), fenilmetanol (18,3 g), carbonato de potássio (20,4 g) e DMF (80 mL) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 90°C durante 7 h. O material insolúvel foi separado por filtração, água foi adicionada ao filtrado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano), e tratado com éter di-isopropílico para fornecer o composto do título (16,2 g).
[00484] MS: [M+H]+ 505,1. B) (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)(2'-metoxi-5,5'- bipirimidin-2-il)carbamato de benzila
[00485] Uma mistura de (5-bromopirimidin-2-il)(trans-4-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)carbamato de benzila (8 g), ácido (2- metoxipirimidin-5-il)borônico (4,87 g), PdCl2(dppf) (1,15 g), solução aquosa de carbonato de sódio 2M (30 mL) e DME (100 mL) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 90°C durante 2 h. A mistura de reação foi
188 / 429 concentrada sob pressão reduzida, água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano), e tratado com acetato de etila e éter di-isopropílico para fornecer o composto do título (5,47 g).
[00486] MS: [M+H]+ 535,1. C) (trans-4-aminociclo-hexil)(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)carbamato de benzila
[00487] A uma mistura de (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo- hexil)(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)carbamato de benzila (5,2 g) e acetonitrila (10 mL) foi adicionado por gotejamento TFA (10 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila e THF. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/metanol) para fornecer o composto do título (1,51 g).
[00488] MS: [M+H]+ 435,3. D) (trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclo- hexil)(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)carbamato de benzila
[00489] Uma mistura de DIPEA (0,07 mL), (trans-4-aminociclo- hexil)(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)carbamato de benzila (50 mg), 2-cloro- 4-(oxetan-3-ilamino)pirimidina-5-carbonitrila (35 mg) e DMF (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura
189 / 429 saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) e cristalizado em acetato de etila para fornecer o composto do título (59,1 mg). 1
[00490] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,28-1,48 (2H, m), 1,56- 1,78 (2H, m), 1,81-1,97 (4H, m), 3,41-3,73 (1H, m), 3,99 (3H, s), 4,08-4,20 (1H, m), 4,55-4,72 (4H, m), 4,77-5,02 (1H, m), 5,15 (2H, s), 7,24-7,68 (6H, m), 7,96-8,12 (1H, m), 8,14-8,26 (1H, m), 9,08-9,14 (2H, m), 9,20-9,29 (2H, m). Exemplo 609 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-iloxi)pirimidin-2-il)amino)ciclo- hexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)ureia
[00491] Uma mistura de DIPEA (0,162 mL), (trans-4-aminociclo- hexil)(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)carbamato de benzila (100 mg), 2-cloro- 4-(oxetan-3-iloxi)pirimidina-5-carbonitrila (48,9 mg) e DMF (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano/metanol) para fornecer o composto do título (21,2 mg). 1
[00492] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,34-1,50 (2H, m), 1,50- 1,67 (2H, m), 1,76-1,93 (4H, m), 3,39-3,71 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,15-4,29 (3H, m), 4,55-4,66 (2H, m), 4,72-4,89 (2H, m), 5,53-5,63 (1H, m), 6,81 (1H, dt, J = 18,81, 5,98 Hz), 7,18-7,36 (6H, m), 8,00-8,37 (2H, m), 8,48-8,53 (1H, m), 8,90 (1H, dd, J = 3,60 Hz), 9,04 (2H, d, J = 2,74 Hz). Exemplo 610 1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oxetan-3-iloxi)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-3-(piridin-2-ilmetil)ureia A) (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)((piridin-2- ilmetil)carbamoil)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila
[00493] Uma mistura de (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-
190 / 429 hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de 4-nitrofenila (720 mg), 1-(piridin-2-il)metanamina (414 mg) e NMP (15 mL) foi agitada a 70°C de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionada salmoura saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, hexano/acetato de etila/metanol) para fornecer o composto do título (681 mg).
[00494] MS: [M+H]+ 534,3. B) 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3- (piridin-2-ilmetil)ureia
[00495] Uma mistura de (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2- il)((piridin-2-ilmetil)carbamoil)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (681 mg) e TFA (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O solvente da mistura de reação foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, hexano/acetato de etila/metanol) para fornecer o composto do título (486 mg).
[00496] MS: [M+H]+ 434,2. C) 1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oxetan-3-iloxi)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-3-(piridin-2-ilmetil)ureia
[00497] Uma mistura de DIPEA (0,135 mL), 1-(trans-4-aminociclo- hexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-(piridin-2-ilmetil)ureia (84 mg), 2-cloro-4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)pirimidina (52,4 mg) e DMF (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano/metanol) para fornecer o composto do título (75,4 mg). 1
[00498] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,30-1,70 (4H, m), 1,80- 1,95 (4H, m), 3,40-3,75 (1H, m), 3,99 (3H, s), 4,16-4,36 (3H, m), 4,51-4,61 (2H, m), 4,75-4,89 (2H, m), 5,54-5,64 (1H, m), 6,82-6,92 (1H, m), 7,22 (1H, t, J = 6,23 Hz), 7,30 (1H, d, J = 7,93 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,31, 5,67 Hz), 7,73-
191 / 429 8,08 (2H, m), 8,25 (1H, td, J= 7,60, 2,55 Hz), 8,33 (1H, d, J= 4,91 Hz), 8,46 (1H, d, J = 4,91 Hz), 8,93 (1H, dd, J = 5,29, 2,55 Hz), 9,06 (2H, d, J = 2,36 Hz). Exemplo 611 (trans-4-((5-ciano-4-(4-hidroxiazepan-1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclo- hexil)(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)carbamato de benzila
[00499] Uma mistura de DIPEA (0,07 mL), (trans-4-aminociclo- hexil)(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)carbamato de benzila (50 mg), 2-cloro- 4-(4-hidroxiazepan-1-il)pirimidina-5-carbonitrila (32 mg) e DMF (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) e cristalizado em acetato de etila e éter di-isopropílico para fornecer o composto do título (29,2 mg). 1
[00500] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,40 (2H, brs), 1,64 (5H, brs), 1,80-1,99 (6H, m), 3,44-3,84 (7H, m), 3,99 (3H, s), 4,13 (1H, brs), 4,58 (1H, brs), 5,15 (2H, brs), 7,25-7,58 (6H, m), 8,11-8,25 (1H, m), 9,11 (2H, s), 9,24 (2H, brs). Exemplo 612 3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oxetan-3- iloxi)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)ureia A) (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila
[00501] Uma mistura de (trans-4-((5-bromopirazin-2-il)amino)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (1,5 g), ácido (2-metoxipirimidin-5-il)borônico (0,933 g), PdCl2(dppf) (0,302 g), solução aquosa de carbonato de césio 2M (5,05 mL) e DME (20 mL) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a
192 / 429 90°C durante 2 h. À mistura de reação foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila e THF. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (1,41 g).
[00502] MS: [M+H]+ 401,2. B) (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5- il)pirazin-2-il)carbamato de 4-nitrofenila
[00503] Uma mistura de (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2- il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (500 mg), carbonocloridato de 4-nitrofenila (755 mg), DIPEA (1,308 mL) e THF (50 mL) foi agitada a 70°C durante 5 h. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (412 mg).
[00504] MS: [M+H]+ 566,2. C) (trans-4-((benzilcarbamoil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2- il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila
[00505] Uma mistura de (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo- hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamato de 4-nitrofenila (420 mg), 1-fenilmetanamina (0,244 mL) e NMP (10 mL) foi agitada a 70°C de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (340 mg).
193 / 429
[00506] MS: [M+H]+ 534,3. D) 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5- il)pirazin-2-il)ureia
[00507] Uma mistura de (trans-4-((benzilcarbamoil)(5-(2- metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (340 mg) e TFA (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/metanol) para fornecer o composto do título (220 mg).
[00508] MS: [M+H]+ 434,2. E) 3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oxetan- 3-iloxi)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)ureia
[00509] Uma mistura de DIPEA (0,101 mL), 1-(trans-4-aminociclo- hexil)-3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureia (50 mg), 2- cloro-4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)pirimidina (32,3 mg) e DMF (2 mL) foi agitada a 70°C durante 2 h. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano/metanol) para fornecer o composto do título (10 mg). 1
[00510] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1,32-1,47 (2H, m), 1,47-1,66 (2H, m), 1,78-1,98 (4H, m), 3,22-3,70 (1H, m), 4,01 (3H, s), 4,20-4,33 (3H, m), 4,51-4,62 (2H, m), 4,76-4,90 (2H, m), 5,54-5,64 (1H, m), 7,11-7,35 (6H, m), 7,70-8,06 (1H, m), 8,33 (1H, d, J = 5,10 Hz), 8,58 (1H, dd, J = 7,18, 1,32 Hz), 9,22 (1H, d, J = 6,83 Hz), 9,32 (2H, d, J = 5,29 Hz). Exemplo 614 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-1-(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)ureia A) 2-cloro-4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrila
[00511] Uma mistura de 2,4-dicloropirimidina-5-carbonitrila (0,54 g), cloridrato de 3-metilazetidin-3-ol (0,422 g), DIPEA (1,084 mL) e THF (10
194 / 429 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (0,32 g).
[00512] MS: [M+H]+ 225,1. B) 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-1-(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)ureia
[00513] Uma mistura de 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3-benzil-1-(2'- metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)ureia (64,4 mg), 2-cloro-4-(3-hidroxi-3- metilazetidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrila (36,7 mg), DIPEA (0,13 mL) e DMF (1 mL) foi agitada a 60°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (41,1 mg). 1
[00514] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,29-1,50 (5H, m), 1,71- 2,24 (6H, m), 3,55-3,88 (1H, m), 3,93-4,18 (7H, m), 4,40 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,46-4,61 (1H, m), 5,71 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,20-7,45 (5H, m), 7,49-7,65 (1H, m), 8,13-8,30 (1H, m), 8,95-9,01 (4H, m), 9,05-9,18 (1H, m). Exemplo 617 3-benzil-1-(trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5- il)pirazin-2-il)ureia A) 1-(2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol
[00515] A uma mistura de 2,4-dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina (843
195 / 429 mg), DIPEA (2,5 mL), DMF (5 mL) e THF (5 mL) foi adicionado cloridrato de 3-metilazetidin-3-ol (480 mg) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (722 mg).
[00516] MS: [M+H]+ 268,1. B) 3-benzil-1-(trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5- il)pirazin-2-il)ureia
[00517] Uma mistura de 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3-benzil-1-(5-(2- metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureia (48,4 mg), 1-(2-cloro-5- (trifluorometil)pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol (32,9 mg), DIPEA (0,097 mL) e DMF (1 mL) foi agitada a 60°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (14,8 mg). 1
[00518] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,28-1,65 (7H, m), 1,75- 2,04 (4H, m), 3,40-3,70 (1H, m), 3,93 (4H, s), 4,01 (3H, s), 4,19-4,34 (3H, m), 5,58-5,66 (1H, m), 7,10-7,38 (7H, m), 8,01-8,11 (1H, m), 8,57 (1H, s), 9,18- 9,26 (1H, m), 9,32 (2H, s). Exemplo 618 3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oxetan-3- iloxi)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)ureia
196 / 429
[00519] Uma mistura de trifluoroacetato de 1-(trans-4-aminociclo- hexil)-3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)ureia (60,5 mg), 2- cloro-4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)pirimidina (32,6 mg), DIPEA (0,102 mL) e DMF (1 mL) foi agitada a 60°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (18,1 mg). 1
[00520] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,32-1,47 (4H, m), 1,76- 1,97 (4H, m), 3,34-3,69 (1H, m), 3,92 (3H, s), 4,15-4,29 (3H, m), 4,50-4,63 (2H, m), 4,71-4,91 (2H, m), 5,52-5,64 (1H, m), 6,76-6,85 (1H, m), 7,16-7,35 (5H, m), 7,69-8,03 (1H, m), 8,08-8,15 (1H, m), 8,31 (1H, s), 8,38-8,45 (2H, m), 8,85-8,94 (1H, m). Exemplo 619 (trans-4-((5-ciano-4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)carbamato de benzila
[00521] Uma mistura de (trans-4-aminociclo-hexil)(2'-metoxi-5,5'- bipirimidin-2-il)carbamato de benzila (80 mg), 2-cloro-4-(3-hidroxi-3- metilazetidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrila (50 mg), DIPEA (0,15 mL) e DMF (1,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) e cristalizado em acetato de etila para fornecer o composto do título (96 mg). 1
[00522] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,31-1,46 (5H, m), 1,67 (2H,
197 / 429 brs), 1,79-1,99 (4H, m), 3,45-3,73 (1H, m), 3,89-4,20 (8H, m), 5,15 (2H, s), 5,69 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,26-7,39 (5H, m), 7,47-7,62 (1H, m), 8,11-8,26 (1H, m), 9,11 (2H, d, J = 3,1 Hz), 9,24 (2H, d, J = 6,0 Hz). Exemplo 620 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureia
[00523] Uma mistura de 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3-benzil-1-(5-(2- metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureia (66,3 mg), 2-cloro-4-(3-hidroxi-3- metilazetidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrila (37,8 mg), DIPEA (0,134 mL) e DMF (1 mL) foi agitada a 60°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (65,5 mg). 1
[00524] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,28-1,64 (7H, m), 1,72- 2,00 (4H, m), 3,41-3,72 (1H, m), 3,88-4,15 (7H, m), 4,18-4,33 (3H, m), 5,68 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,08-7,36 (6H, m), 7,56 (1H, dd, J = 19,0, 7,9 Hz), 8,17 (1H, d, J = 19,9 Hz), 8,57 (1H, dd, J = 3,9, 1,4 Hz), 9,21 (1H, dd, J = 7,1, 1,3 Hz), 9,31 (2H, d, J = 4,6 Hz). Exemplo 623 N-(trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-2- fenoxiacetamida
[00525] Uma mistura de N-(trans-4-aminociclo-hexil)-N-(5-(2- metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-2-fenoxiacetamida (50 mg), 1-(2-cloro-5- (trifluorometil)pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol (37 mg), DIPEA (0,1 mL) e DMF (1 mL) foi agitada a 70°C durante 4 h. À mistura de reação foi
198 / 429 adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) e cristalizado em acetato de etila e éter di- isopropílico para fornecer o composto do título (21,1 mg). 1
[00526] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,29-1,48 (7H, m), 1,79- 2,03 (4H, m), 3,41-3,64 (1H, m), 3,92 (4H, brs), 3,99 (3H, s), 4,26-4,51 (3H, m), 5,61 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,91 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,09-7,31 (3H, m), 7,57-7,70 (1H, m), 8,06 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,28-8,40 (1H, m), 8,94-9,03 (1H, m), 9,08 (2H, brs). Exemplo 625 3-benzil-1-(trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5- il)piridin-2-il)ureia
[00527] Uma mistura de 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3-benzil-1-(5-(2- metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)ureia (60 mg), 1-(2-cloro-5- (trifluorometil)pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol (37,1 mg), DIPEA (71,7 mg) e DMF (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) e HPLC (coluna “L-Column 2 ODS”, fase móvel: água/acetonitrila (contendo bicarbonato de amônio 5mM)) para fornecer o composto do título (11,5 mg). 1
[00528] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,32-1,44 (5H, m), 1,45- 1,61 (2H, m), 1,75-1,89 (3H, m), 1,91-2,00 (1H, m), 3,42-3,66 (1H, m), 3,90- 3,93 (4H, m), 3,98 (3H, s), 4,17-4,26 (3H, m), 5,62 (1H, d, J = 5,38 Hz), 6,80 (1H, s), 7,13-7,35 (7H, m), 8,07 (1H, d, J = 13,88 Hz), 8,20 (1H, brs), 8,90 (1H, brs), 9,05 (2H, s). Exemplo 626
199 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)ureia
[00529] Uma mistura de 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3-benzil-1-(5-(2- metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)ureia (60 mg), 2-cloro-4-(3-hidroxi-3- metilazetidin-1-il)pirimidina-5-carbonitrila (31,2 mg), DIPEA (71,7 mg) e DMF (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (13,53 mg). 1
[00530] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,23-1,61 (7H, m), 1,72- 1,86 (3H, m), 1,86-1,98 (1H, m), 3,37-3,67 (1H, m), 3,91-4,27 (10H, m), 5,68 (1H, d, J = 8,69 Hz), 6,75-6,83 (1H, m), 7,17-7,34 (6H, m), 7,54 (1H, dd, J = 18,65, 7,98 Hz), 8,13-8,24 (2H, m), 8,89 (1H, dd, J = 6,80, 2,27 Hz), 9,04 (2H, d, J = 3,87 Hz). Exemplo 627 N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-N-(trans-4-((4-(oxetan-3-iloxi)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-2-fenoxiacetamida
[00531] Uma mistura de N-(trans-4-aminociclo-hexil)-N-(5-(2- metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-2-fenoxiacetamida (100 mg), 2-cloro-4- (oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)pirimidina (70,5 mg), DIPEA (0,2 mL) e DMF (2 mL) foi agitada a 70°C durante 4 h. À mistura de reação foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) e cristalizado em acetato de etila e éter di- isopropílico para fornecer o composto do título (84,9 mg). 1
[00532] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,29-1,56 (4H, m), 1,77- 1,98 (4H, m), 3,36-3,68 (1H, m), 3,99 (3H, s), 4,26-4,48 (3H, m), 4,49-4,63 (2H, m), 4,72-4,91 (2H, m), 5,52-5,64 (1H, m), 6,75 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,91
200 / 429 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,24 (2H, t, J = 7,9 Hz), 7,57-7,69 (1H, m), 7,72-8,04 (1H, m), 8,28-8,42 (2H, m), 8,99 (1H, dd, J = 10,5, 2,2 Hz), 9,06-9,11 (2H, m). Exemplo 628 (trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de piridin-2-ilmetila A) (trans-4-aminociclo-hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2- il)carbamato de piridin-2-ilmetila
[00533] A uma mistura de (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo- hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de piridin-2-ilmetila (655 mg) e acetonitrila (3 mL) foi adicionado TFA (1,5 mL) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/metanol) e cristalizado em acetato de etila e éter di-isopropílico para fornecer o composto do título (487 mg).
[00534] MS: [M+H]+ 435,2. B) (trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de piridin-2-ilmetila
[00535] Uma mistura de (trans-4-aminociclo-hexil)(5-(2- metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de piridin-2-ilmetila (100 mg), 1- (2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol (73,9 mg), DIPEA (0,2 mL) e DMF (2 mL) foi agitada 70°C durante 4 h. À mistura de reação foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) e cristalizado em acetato de etila
201 / 429 e éter di-isopropílico para fornecer o composto do título (86,6 mg). 1
[00536] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,28-1,47 (5H, m), 1,50- 1,72 (2H, m), 1,80-2,06 (4H, m), 3,42-3,70 (1H, m), 3,93 (4H, s), 3,97-4,14 (4H, m), 5,17 (2H, s), 5,62 (1H, brs), 7,08-7,36 (3H, m), 7,48-7,60 (1H, m), 7,80 (1H, t, J = 6,9 Hz), 8,07 (1H, d, J = 15,0 Hz), 8,19-8,30 (1H, m), 8,53 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,85-8,96 (1H, m), 9,06 (2H, s). Exemplo 629 (5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)(trans-4-((4-(oxetan-3-iloxi)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de piridin-2- ilmetila
[00537] Uma mistura de (trans-4-aminociclo-hexil)(5-(2- metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de piridin-2-ilmetila (100 mg), 2- cloro-4-(oxetan-3-iloxi)-5-(trifluorometil)pirimidina (70,3 mg), DIPEA (0,2 mL) e DMF (2 mL) foi agitada a 70°C durante 4 h. À mistura de reação foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) e cristalizado em acetato de etila e éter di- isopropílico para fornecer o composto do título (122 mg). 1
[00538] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,28-1,50 (2H, m), 1,51- 1,77 (2H, m), 1,85-2,02 (4H, m), 3,38-3,70 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,04-4,22 (1H, m), 4,49-4,64 (2H, m), 4,73-4,92 (2H, m), 5,17 (2H, s), 5,52-5,65 (1H, m), 7,22-7,36 (2H, m), 7,50-7,61 (1H, m), 7,72-8,04 (2H, m), 8,25 (1H, td, J = 8,1, 2,5 Hz), 8,34 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,53 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,91 (1H, dd, J = 8,1, 2,5 Hz), 9,01-9,10 (2H, m). Exemplo 630 1-(trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-(piridin-2-
202 / 429 ilmetil)ureia
[00539] Uma mistura de 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-1-(5-(2- metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-(piridin-2-ilmetil)ureia (114 mg), 1-(2- cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol (84,2 mg), DIPEA (0,183 mL) e DMF (2 mL) foi agitada a 70°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano/metanol) para fornecer o composto do título (77 mg). 1
[00540] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,33-1,44 (5H, m), 1,46- 1,63 (2H, m), 1,84 (3H, brs), 1,89-2,02 (1H, m), 3,40-3,67 (1H, m), 3,93 (4H, s), 3,99 (3H, s), 4,23 (1H, brs), 4,31 (2H, d, J = 5,38 Hz), 5,62 (1H, d, J = 4,15 Hz), 6,85 (1H, t, J = 5,74 Hz), 7,03-7,31 (3H, m), 7,43 (1H, d, J = 4,36 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,78 Hz), 8,07 (1H, d, J = 14,35 Hz), 8,24 (1H, brs), 8,45 (1H, d, J = 4,76 Hz), 8,93 (1H, brs), 9,06 (2H, s). Exemplo 631 1-(trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-((1R)-1- feniletil)ureia A) (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)(((1R)-1- feniletil)carbamoil)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila
[00541] Uma mistura de (1R)-1-feniletanoamina (455 mg), (trans-4- ((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2- il)carbamato de 4-nitrofenila (706 mg) e NMP (25 mL) foi agitada a 70°C durante 18 h e a 100°C de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (617 mg).
203 / 429
[00542] MS: [M+H]+ 547,3. B) 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3- ((1R)-1-feniletil)ureia
[00543] Uma mistura de TFA (5 mL) e (trans-4-((5-(2- metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)(((1R)-1-feniletil)carbamoil)amino)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (617 mg) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/metanol) para fornecer o composto do título (480 mg).
[00544] MS: [M+H]+ 447,2. C) 1-(trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin- 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-((1R)-1- feniletil)ureia
[00545] Uma mistura de 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-1-(5-(2- metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-((1R)-1-feniletil)ureia (116 mg), 1-(2- cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol (76 mg), DIPEA (0,181 mL) e DMF (2 mL) foi agitada a 70°C durante 18 h. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) e HPLC (água/acetonitrila (contendo bicarbonato de amônio 5mM)) para fornecer o composto do título (60,3 mg). 1
[00546] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,27-1,44 (8H, m), 1,49- 1,71 (2H, m), 1,71-2,00 (4H, m), 3,40-3,69 (1H, m), 3,93 (4H, s), 3,98 (3H, s), 4,22 (1H, brs), 4,91 (1H, t, J = 7,55 Hz), 5,62 (1H, brs) 6,87-7,04 (1H, m), 7,08-7,33 (7H, m), 8,03-8,20 (2H, m), 8,86 (1H, d, J = 2,36 Hz), 9,04 (2H, s). Exemplo 633 1-(trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-((1S)-1- feniletil)ureia A) (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)(((1S)-1-
204 / 429 feniletil)carbamoil)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila
[00547] Uma mistura de (1S)-1-feniletanoamina (455 mg), (trans-4- ((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2- il)carbamato de 4-nitrofenila (706 mg) e NMP (25 mL) foi agitada a 70°C durante 18 h e a 100°C de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (617 mg).
[00548] MS: [M+H]+ 547,3. B) 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3- ((1S)-1-feniletil)ureia
[00549] Uma mistura de TFA (5 mL) e (trans-4-((5-(2- metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)(((1S)-1-feniletil)carbamoil)amino)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (617 mg) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/metanol) para fornecer o composto do título (484 mg).
[00550] MS: [M+H]+ 447,2. C) 1-(trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin- 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-((1S)-1- feniletil)ureia
[00551] Uma mistura de 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-1-(5-(2- metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-((1S)-1-feniletil)ureia (118 mg), 1-(2- cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol (78 mg), DIPEA (0,185 mL) e DMF (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) e HPLC (coluna “L-Column 2 ODS”, fase
205 / 429 móvel: água/acetonitrila (contendo bicarbonato de amônio 5mM)) para fornecer o composto do título (50,3 mg). 1
[00552] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,28-1,43 (8H, m), 1,51- 2,02 (6H, m), 3,41-3,66 (1H, m), 3,93 (4H, s), 3,98 (3H, s), 4,23 (1H, brs), 4,86-4,96 (1H, m), 5,62 (1H, brs), 6,87-7,02 (1H, m), 7,11-7,34 (7H, m), 8,07 (1H, d, J = 16,24 Hz), 8,17 (1H, d, J = 4,38 Hz), 8,86 (1H, s), 9,04 (2H, s). Exemplo 693 1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin- 2-il)ureia A) (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)amino)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila
[00553] Uma mistura de (trans-4-((5-bromopiridin-2-il)amino)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (5,0 g), ácido (2-metoxipirimidin-5-il)borônico (2,5 g), PdCl2(dppf) (0,494 g), solução aquosa de carbonato de sódio 2M (13,5 mL) e DME (52 mL) foi agitada com aquecimento sob refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio for 2,5 h. À mistura de reação foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado by isopropanol/acetato de etila para fornecer o composto do título (3,23 g).
[00554] MS: [M+H]+ 400,2. B) (trans-4-(3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2- il)ureido)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila
[00555] Uma mistura de (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2- il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (1,36 g), trifosgênio (505 mg), DIPEA (1,3 g) e THF (25 mL) foi agitada a 70°C durante 30 min. 2,2- Difluoroetano-1-amina (1,4 g) foi adicionada à mistura de reação, e a mistura
206 / 429 foi agitada a 70°C durante 2 h. A mistura de reação foi adicionada à água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (1,42 g).
[00556] MS: [M+H]+ 507,3. C) 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-metoxipirimidin- 5-il)piridin-2-il)ureia
[00557] Uma mistura de (trans-4-(3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2- metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)ureido)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (1,429 g) e TFA (4,3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano/metanol) para fornecer o composto do título (1,07 g).
[00558] MS: [M+H]+ 407,3. D) 4-cloro-2-(metiltio)-5-(trifluorometil)pirimidina
[00559] A uma solução de 2,4-dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina (7,52 g) em THF (110 mL) foi adicionada por gotejamento solução em 2- metiltetra-hidrofurano de cloreto de zinco 2M (20,8 mL) a 0°C, e a mistura foi agitada enquanto era permida retornar para a temperatura ambiente durante 2 h. À mistura de reação foi adicionado metanotiolato de sódio (2,7 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. À mistura de reação foi adicionado ácido clorídrico 2M a 0°C, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (5,25 g).
207 / 429
[00560] MS: [M+H]+ 229,0. E) 2-(metiltio)-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-5- (trifluorometil)pirimidina
[00561] Uma mistura de 4-cloro-2-(metiltio)-5-(trifluorometil)- pirimidina (7,44 g), 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (10,9 g), PdCl2(Amphos)2 (1,6 g), carbonato de sódio 3M (21 mL) e DME (84 mL) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 100°C durante 1,5 h. A mistura foi adicionada à água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (8,6 g). 1
[00562] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1,40-1,52 (2H, m), 1,54-1,66 (1H, m), 1,86-2,00 (2H, m), 2,21-2,35 (1H, m), 2,60 (3H, s), 3,33-3,41 (1H, m), 3,62 (1H, dt, J = 11,1, 3,7 Hz), 5,67 (1H, dd, J = 8,3, 2,7 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 2,0, 1,0 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,12 (1H, s). F) 2-(metiltio)-4-(1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina
[00563] Uma mistura de 2-(metiltio)-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)- 1H-pirazol-5-il)-5-(trifluorometil)pirimidina (7,03 g), solução aquosa de ácido clorídrico 6M (10 mL) e MeOH (70 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 30 min, e o sólido prcptdo foi coletado por filtração e lavado com metanol frio para fornecer o composto do título (4,55 g).
[00564] MS: [M+H]+ 261,1. G) 2-cloro-4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina
[00565] A uma solução de 2-(metiltio)-4-(1H-pirazol-3-il)-5- (trifluorometil)pirimidina (5,24 g) em acetonitrila (150 mL) foi adicionado cloreto de sulfurila (8,1 mL) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura
208 / 429 ambiente durante 1,5 h. A mistura de reação foi adicionada à solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (4,3 g).
[00566] MS: [M+H]+ 283,0. H) 2-cloro-4-(4-cloro-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-il)-5- (trifluorometil)pirimidina
[00567] Uma mistura de 2-cloro-4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5- (trifluorometil)pirimidina (1,00 g), 3,4-di-hidro-2H-pirano (0,48 mL), TFA (0,27 mL) e tolueno (20 mL) foi agitada a 80°C durante 30 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (1,295 g).
[00568] MS: [M+H]+ 367,0. I) 1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin- 2-il)ureia
[00569] Uma mistura de 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3-(2,2- difluoroetil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)ureia (70 mg), 2-cloro- 4-(4-cloro-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-il)-5- (trifluorometil)pirimidina (97 mg), DIPEA (0,15 mL) e acetonitrila (2 mL) foi agitada a 80°C durante 4 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeOH (2 mL), e solução aquosa de ácido clorídrico 6M (0,20 mL) foi adicionada à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 60°C durante 2 h. A mistura de reação foi adicionada à solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e a mistura foi
209 / 429 extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano), e tratado com acetato de etila e hexano para fornecer o composto do título (59 mg). 1
[00570] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,30-1,68 (4H, m), 1,73- 2,08 (4H, m), 3,25-3,50 (2H, m), 3,51-3,79 (1H, m), 3,92-4,05 (3H, m), 4,12- 4,33 (1H, m), 5,71-6,24 (1H, m), 6,46-6,69 (1H, m), 7,23-7,43 (1H, m), 8,00- 8,18 (2H, m), 8,18-8,28 (1H, m), 8,58-8,69 (1H, m), 8,86-8,94 (1H, m), 9,01- 9,10 (2H, m), 13,33-13,66 (1H, m). Exemplo 729 1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-(2,2,2- trifluoroetil)ureia A) (trans-4-((clorocarbonil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2- il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila
[00571] A uma mistura de (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin- 2-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (1,6 g) e DIPEA (2,1 mL) em THF (50 mL) foi adicionado trifosgênio (594 mg) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 60°C durante 3 h. À mistura de reação foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (1,75 g).
[00572] MS: [M+H-tBu]+ 406,1. B) (trans-4-(1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-(2,2,2- trifluoroetil)ureido)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila
210 / 429
[00573] Uma mistura de (trans-4-((clorocarbonil)(5-(2- metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (100 mg), 2,2,2-trifluoroetano-1-amina (64 mg), TEA (0,091 mL) e THF (2 mL) foi agitada sob irradiação de micro-ondas a 70°C durante 2 h. A mistura de reação foi adicionada à solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (112 mg).
[00574] MS: [M+H]+ 525,3. C) 1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-(2,2,2- trifluoroetil)ureia
[00575] (Trans-4-(1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-(2,2,2- trifluoroetil)ureido)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (100 mg) foi dissolvido em TFA (1 mL) à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente durante 30 min, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (3 mL), e 2-cloro-4- (4-cloro-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-il)-5- (trifluorometil)pirimidina (108 mg) e DIPEA (0,33 mL) foram adicionadas à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 80°C durante 4 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeOH (2 mL), e solução aquosa de ácido clorídrico 6M (0,20 mL) foi adicionada à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 60°C durante 2 h. A mistura de reação foi adicionada à solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo
211 / 429 foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano), e tratado com acetato de etila e hexano para fornecer o composto do título (55 mg). 1
[00576] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,31-1,65 (4H, m), 1,71- 2,07 (4H, m), 3,52-3,89 (3H, m), 3,92-4,05 (3H, m), 4,14-4,33 (1H, m), 6,68- 6,85 (1H, m), 7,24-7,38 (1H, m), 8,01-8,18 (2H, m), 8,19-8,31 (1H, m), 8,57- 8,69 (1H, m), 8,86-8,98 (1H, m), 9,00-9,12 (2H, m), 13,35-13,63 (1H, m). Exemplo 740 1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-3-(2,2-difluoropropil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5- il)pirazin-2-il)ureia A) (trans-4-((clorocarbonil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2- il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila
[00577] A uma mistura de (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin- 2-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (3,0 g) e DIPEA (2,9 g) em THF (50 mL) foi adicionado trifosgênio (1,1 g) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 60°C durante 1 h. À mistura de reação foram adicionadas DIPEA (2,9 g) e trifosgênio (778 mg), e a mistura foi agitada a 75°C durante 1 h. A mistura de reação foi adicionada à água gelada, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (3,1 g).
[00578] MS: [M+H-tBu]+ 407,2. B) (trans-4-(3-(2,2-difluoropropil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2- il)ureido)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila
[00579] A uma mistura de (trans-4-((clorocarbonil)(5-(2-
212 / 429 metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (400 mg) e cloridrato de 2,2-difluoropropano-1-amina (182 mg) em THF (5 mL) foi adicionada DIPEA (391 mg) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 75°C durante 1 h. À mistura de reação foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o sólido obtido foi lavado com éter di-isopropílico para fornecer o composto do título (370 mg).
[00580] MS: [M+H]+ 522,3. C) 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3-(2,2-difluoropropil)-1-(5-(2- metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureia
[00581] Uma mistura de (trans-4-(3-(2,2-difluoropropil)-1-(5-(2- metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureido)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (388 mg) e TFA (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente da mistura de reação foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano/metanol) para fornecer o composto do título (300 mg).
[00582] MS: [M+H]+ 422,3. D) 1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-3-(2,2-difluoropropil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5- il)pirazin-2-il)ureia
[00583] A uma solução de 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3-(2,2- difluoropropil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureia (50 mg) e 2- cloro-4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina (50 mg) em DMF (2,0 mL) foi adicionada DIPEA (0,06 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 70°C de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura
213 / 429 saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC (YMCTriartC18, fase móvel: água/acetonitrila (contendo bicarbonato de amônio 10mM)) para fornecer o composto do título (22 mg). 1
[00584] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,33-1,68 (7H, m), 1,74- 1,88 (2H, m), 1,90-2,04 (2H, m), 3,38-3,57 (2H, m), 3,57-3,81 (1H, m), 4,01 (3H, d, J = 2,3 Hz), 4,21-4,37 (1H, m), 6,98-7,11 (1H, m), 7,97-8,26 (2H, m), 8,49-8,58 (1H, m), 8,59-8,70 (1H, m), 9,21 (1H, dd, J = 4,9, 1,1 Hz), 9,32 (2H, d, J = 6,0 Hz), 13,48 (1H, br d, J = 4,2 Hz). Exemplo 742 1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-3-((1-fluorociclopropil)metil)-1-(5-(2-metoxipirimidin- 5-il)pirazin-2-il)ureia A) (trans-4-(3-((1-fluorociclopropil)metil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5- il)pirazin-2-il)ureido)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila
[00585] A uma mistura de (trans-4-((clorocarbonil)(5-(2- metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (50 mg) e cloridrato de (1-fluorociclopropil)metanamina (16 mg) em THF (2,0 mL) foi adicionada DIPEA (0,056 mL) à temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. À mistura de reação foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (48 mg).
[00586] MS: [M+H]+ 516,3. B) 1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-3-((1-fluorociclopropil)metil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-
214 / 429 5-il)pirazin-2-il)ureia
[00587] (Trans-4-(3-((1-fluorociclopropil)metil)-1-(5-(2- metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureido)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (48 mg) foi dissolvido em TFA (3,0 mL) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O solvente da mistura de reação foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em DMF (3,0 mL), e 2-cloro-4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5- (trifluorometil)pirimidina (40 mg) e DIPEA (0,32 mL) foram adicionadas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 70°C de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano/metanol) e HPLC (YMCTriartC18, fase móvel: água/acetonitrila (contendo bicarbonato de amônio 10mM)) para fornecer o composto do título (12 mg). 1
[00588] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,62-0,80 (2H, m), 0,85- 1,04 (2H, m), 1,33-1,72 (4H, m), 1,72-1,87 (2H, m), 1,89-2,05 (2H, m), 3,41- 3,56 (2H, m), 3,58-3,80 (1H, m), 4,01 (3H, d, J = 2,3 Hz), 4,20-4,39 (1H, m), 6,98-7,15 (1H, m), 7,98-8,23 (2H, m), 8,48-8,56 (1H, m), 8,59-8,71 (1H, m), 9,13-9,23 (1H, m), 9,30 (2H, d, J = 6,0 Hz), 13,48 (1H, br s). Exemplo 743 1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2- trifluoroetil)ureia A) (trans-4-(1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2- trifluoroetil)ureido)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila
[00589] A uma mistura de (trans-4-((clorocarbonil)(5-(2-
215 / 429 metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (394 mg) e DIPEA (385 mg) em THF (5,0 mL) foi adicionado cloridrato de 2,2,2-trifluoroetano-1-amina (184 mg) à temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada a 70°C durante 1 h. A mistura de reação foi adicionada à água gelada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O precipitado sólido foi coletado por filtração, e o sólido obtido foi lavado com éter di- isopropílico para fornecer o composto do título (395 mg).
[00590] MS: [M+H]+ 526,4. B) 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-3- (2,2,2-trifluoroetil)ureia
[00591] Uma mistura de (trans-4-(1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin- 2-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)ureido)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (388 mg) e TFA (4,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente da mistura de reação foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano/metanol) para fornecer o composto do título (320 mg).
[00592] MS: [M+H]+ 426,2. C) 1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2- trifluoroetil)ureia
[00593] Uma mistura de 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-1-(5-(2- metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)ureia (40 mg), 2-cloro- 4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina (40 mg), DIPEA (0,03 mL) e DMF (1 mL) foi agitada a 70°C durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (12 mg).
216 / 429 1
[00594] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,35-1,63 (4H, m), 1,77- 2,06 (4H, m), 3,65 (1H, br s), 3,73-3,91 (2H, m), 4,02 (3H, d, J = 2,3 Hz), 4,18-4,35 (1H, m), 7,07-7,19 (1H, m), 8,03-8,20 (2H, m), 8,55 (1H, dd, J = 5,7, 1,1 Hz), 8,59-8,70 (1H, m), 9,25 (1H, dd, J = 5,1, 1,3 Hz), 9,33 (2H, d, J = 6,0 Hz), 13,48 (1H, br s). Exemplo 744 1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5- il)pirazin-2-il)ureia A) (trans-4-(3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2- il)ureido)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila
[00595] A uma mistura de (trans-4-((clorocarbonil)(5-(2- metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (400 mg) e 2,2-difluoroetano-1-amina (112 mg) em THF (5,0 mL) foi adicionada DIPEA (0,223 mg) à temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada a 75°C durante 1 h. À mistura de reação foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O precipitado sólido foi coletado por filtração para fornecer o composto do título (392 mg). B) 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-metoxipirimidin- 5-il)pirazin-2-il)ureia
[00596] Uma mistura de (trans-4-(3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2- metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureido)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (388 mg) e TFA (4,7 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente da mistura de reação foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano/metanol) para fornecer o composto do título (311 mg).
217 / 429
[00597] MS: [M+H]+ 408,2. C) 1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5- il)pirazin-2-il)ureia
[00598] A uma solução de 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3-(2,2- difluoroetil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureia (100 mg) e 2- cloro-4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina (139 mg) em DMF (2,0 mL) foi adicionada DIPEA (0,13 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi purificada por HPLC (YMCTriartC18, fase móvel: água/acetonitrila (contendo bicarbonato de amônio 10mM)) para fornecer o composto do título (33 mg). 1
[00599] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,30-1,63 (4H, m), 1,73- 2,06 (4H, m), 3,35-3,50 (2H, m), 3,56-3,80 (1H, m), 4,02 (3H, d, J = 2,6 Hz), 4,17-4,36 (1H, m), 5,78-6,25 (1H, m), 6,89-7,05 (1H, m), 7,99-8,26 (2H, m), 8,57 (1H, dd, J = 5,5, 1,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 9,4 Hz), 9,23 (1H, dd, J = 4,9, 1,1 Hz), 9,32 (2H, d, J = 6,0 Hz), 13,49 (1H, br s). Exemplo 764 1-(trans-4-((4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin- 2-il)amino)ciclo-hexil)-3-etil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)ureia A) (trans-4-((clorocarbonil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2- il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila
[00600] A uma mistura de (trans-4-((5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)pirazin-2-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (1,8 g) e DIPEA (1,9 g) em THF (40 mL) foi adicionado trifosgênio (717 mg) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 70°C durante 1 h. A mistura de reação foi adicionada à água gelada, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado
218 / 429 sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (1,82 g).
[00601] MS: [M+H-tBu]+ 379,2. B) (trans-4-(3-etil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)ureido)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila
[00602] A uma mistura de (trans-4-((clorocarbonil)(5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)pirazin-2-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (300 mg) e DIPEA (356 mg) em THF (5,0 mL) foi adicionado cloridrato de etanoamina (79 mg) à temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada a 70°C durante 3 h. À mistura de reação foi adicionada água e acetato de etila à temperatura ambiente, e o precipitado sólido foi coletado por filtração para fornecer o composto do título (250 mg).
[00603] MS: [M+H]+ 444,3. C) 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3-etil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2- il)ureia
[00604] Uma mistura de (trans-4-(3-etil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)pirazin-2-il)ureido)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (294 mg) e TFA (4,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. O solvente da mistura de reação foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano/metanol) para fornecer o composto do título (214 mg).
[00605] MS: [M+H]+ 344,2. D) 1-(difluorometil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
[00606] Uma mistura de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol (5 g), 2-cloro-2,2-difluoroacetato de sódio (4,71 g), 18-coroa-6 (1,36 g) e acetonitrila (120 mL) foi agitada a 80°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi adicionado à água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com
219 / 429 acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter di-isopropílico/hexano para fornecer o composto do título (2,2 g). 1
[00607] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 (12H, s), 6,73 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,87 (1H, t, J = 59,1 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,6 Hz). E) 4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2-(metiltio)-5- (trifluorometil)pirimidina
[00608] Uma mistura de 4-cloro-2-(metiltio)-5- (trifluorometil)pirimidina(1,5 g), 1-(difluorometil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,76 g), PdCl2(Amphos)2 (465 mg), solução aquosa de carbonato de sódio 2M (6,6 mL) e DME (30 mL) foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 100°C durante 4 h. A mistura de reação foi adicionada à água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (1,51 g).
[00609] MS: [M+H]+ 311,0. F) 4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2-(metilsulfonil)-5- (trifluorometil)pirimidina
[00610] Uma mistura de 4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2- (metiltio)-5-(trifluorometil)pirimidina(1 g), ácido m-cloroperbenzoico (1,99 g) e acetato de etila (30 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi adicionada à água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de
220 / 429 etila/hexano) para fornecer o composto do título (825 mg).
[00611] MS: [M+H]+ 343,0. G) 1-(trans-4-((4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-3-etil-1-(5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)pirazin-2-il)ureia
[00612] Uma mistura de 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3-etil-1-(5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)ureia (141 mg), 4-(1-(difluorometil)-1H- pirazol-3-il)-2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)pirimidina (155 mg), DIPEA (0,21 mL) e DMF (2 mL) foi agitada a 70°C durante 3 h. A mistura de reação foi adicionada à água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (gel de sílica, acetato de etila/hexano e NH, acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (80 mg). 1
[00613] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,33-1,54 (4H, m), 1,73-1,98 (4H, m), 2,96-3,11 (2H, m), 3,64 (1H, br s), 3,92 (3H, s), 4,21 (1H, br s), 6,25-6,37 (1H, m), 6,87 (1H, dd, J = 10,0, 2,8 Hz), 7,64-8,07 (1H, m), 8,02-8,18 (2H, m), 8,30-8,36 (2H, m), 8,39 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,85 (1H, d, J = 1,1 Hz). Exemplo 766 (trans-4-((4-(5-(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamato de 2,2- difluoroetila A) (trans-4-aminociclo-hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2- il)carbamato de 2,2-difluoroetila
[00614] A uma mistura de (trans-4-((clorocarbonil)(5-(2- metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (300 mg), 2,2-difluoroetan-1-ol (160 mg) e DIPEA (0,34 mL) em THF (4,0
221 / 429 mL) foi adicionada DMAP (95 mg) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 60°C de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo- hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamato de 2,2-difluoroetila (308 mg). (Trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)(5-(2- metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamato de 2,2-difluoroetila (308 mg) foi dissolvido em TFA (3,0 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. O solvente da mistura de reação foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/metanol) para fornecer o composto do título (212 mg).
[00615] MS: [M+H]+ 409,2. B) 4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-2-(metiltio)-5-(trifluorometil)pirimidina
[00616] Uma mistura de 4-cloro-2-(metiltio)-5- (trifluorometil)pirimidina (1,0 g), 3-(metilsulfonil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina (1,3 g), PdCl2(Amphos)2 (310 mg), solução aquosa de carbonato de sódio 2M (4,4 mL) e DME (10 mL) foi agitada sob irradiação de micro-ondas a 100°C durante 1 h. Uma reação similar foi repetida 6 vezes, à mistura de reação combinada foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (7,1 g).
[00617] MS: [M+H]+ 350,0.
222 / 429 C) 2-(metilsulfonil)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5- (trifluorometil)pirimidina
[00618] A uma solução de 4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-2-(metiltio)- 5-(trifluorometil)pirimidina (7,1 g) em acetato de etila (200 mL) foi adicionado ácido m-cloroperbenzoico (11,0 g) a 0°C. Após agitação à temperatura ambiente durante 5 h, o solvente de reação foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (5,7 g).
[00619] MS: [M+H]+ 382,0. D) (trans-4-((4-(5-(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamato de 2,2- difluoroetila
[00620] A uma solução de (trans-4-aminociclo-hexil)(5-(2- metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamato de 2,2-difluoroetila (81 mg) e 2- (metilsulfonil)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina (76 mg) em DMF (1,0 mL) foi adicionada DIPEA (0,1 mL) à temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada a 70°C durante 3 h. À mistura de reação foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano e gel de sílica, acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (64 mg). 1
[00621] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,34-1,80 (4H, m), 1,85- 2,09 (4H, m), 3,34-3,43 (3H, m), 3,56-3,86 (1H, m), 3,96-4,05 (3H, m), 4,08- 4,23 (1H, m), 4,27-4,53 (2H, m), 5,93-6,51 (1H, m), 8,23 (1H, br d, J = 3,4 Hz), 8,38-8,50 (1H, m), 8,67-8,78 (2H, m), 9,01 (1H, s), 9,17-9,26 (2H, m), 9,27-9,34 (2H, m). Exemplo 767
223 / 429 (trans-4-((4-(5-(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamato de 2- (dimetilamino)etila A) (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5- il)pirazin-2-il)carbamato de 2-(dimetilamino)etila
[00622] Uma mistura de (trans-4-((clorocarbonil)(5-(2- metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (200 mg), 2-(dimetilamino)etanol (0,22 mL), DMAP (63,3 mg), TEA (0,18 mL) e THF (5 mL) foi agitada a 70°C durante 8 h. A mistura de reação foi adicionada à água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (142 mg).
[00623] MS: [M+H]+ 516,4. B) (trans-4-aminociclo-hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2- il)carbamato de 2-(dimetilamino)etila
[00624] Uma mistura de (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo- hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamato de 2- (dimetilamino)etila (142 mg) e TFA (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, metanol/acetato de etila) para fornecer o composto do título (105 mg).
[00625] MS: [M+H]+ 416,2. C) (trans-4-((4-(5-(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamato de 2- (dimetilamino)etila
224 / 429
[00626] A uma solução de (trans-4-aminociclo-hexil)(5-(2- metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamato de 2-(dimetilamino)etila (41 mg) e 2-(metilsulfonil)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5- (trifluorometil)pirimidina (38 mg) em DMF (2,0 mL) foi adicionada DIPEA (0,05 mL) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 70°C de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por foi purificado por [sic] cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano/metanol) para fornecer o composto do título (26 mg). 1
[00627] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,34-1,52 (2H, m), 1,56- 1,82 (2H, m), 1,83-2,03 (4H, m), 2,07-2,13 (6H, m), 2,37-2,46 (2H, m), 3,35- 3,43 (3H, m), 3,60-3,85 (1H, m), 3,96-4,04 (3H, m), 4,09-4,21 (3H, m), 8,21- 8,36 (1H, m), 8,39-8,51 (1H, m), 8,65-8,76 (2H, m), 8,98-9,04 (1H, m), 9,14- 9,22 (2H, m), 9,26-9,33 (2H, m). Exemplo 798 N-(trans-4-((4-(5-(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)butanamida A) (trans-4-(1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)butilamido)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila
[00628] A uma mistura de (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin- 2-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (1 g), DMAP (275 mg) e DMA (30 mL) foi adicionado lentamente cloreto de butirila (1,3 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 70°C durante 4 h, e a 100°C durante 2 h. A mistura de reação foi adicionada à água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi
225 / 429 purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (214 mg).
[00629] MS: [M+H]+ 471,3. B) N-(trans-4-aminociclo-hexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2- il)butilamida
[00630] Uma mistura de (trans-4-(1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin- 2-il)butilamido)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (214 mg) e TFA (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, metanol/acetato de etila) para fornecer o composto do título (144 mg). C) N-(trans-4-((4-(5-(metanossulfonil)piridin-3-il)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5- il)pirazin-2-il)butanamida
[00631] Uma mistura de N-(trans-4-aminociclo-hexil)-N-(5-(2- metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)butilamida (144 mg), 2-(metilsulfonil)-4-(5- (metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina (163 mg), DIPEA (0,2 mL) e DMF (2 mL) foi agitada a 70°C durante 3 h. A mistura de reação foi adicionada à água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano e NH, acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (66 mg). 1
[00632] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,73-0,82 (3H, m), 1,20- 1,57 (6H, m), 1,79-2,02 (6H, m), 3,32-3,42 (3H, m), 3,66 (1H, br s), 3,98-4,07 (3H, m), 4,43 (1H, br s), 8,19-8,48 (2H, m), 8,68-8,78 (2H, m), 8,96-9,02 (1H, m), 9,15-9,22 (1H, m), 9,25-9,39 (3H, m). Exemplo 799
226 / 429 3-etil-1-(trans-4-((4-(5-(metanossulfonil)piridin-3-il)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5- il)pirazin-2-il)ureia A) (trans-4-(3-etil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureido)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila
[00633] Uma mistura de (trans-4-((clorocarbonil)(5-(2- metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (300 mg) e solução em THF de etilamina 2M (2,6 mL) foi agitada a 70°C durante 2 h. A mistura de reação foi adicionada à água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com acetato de etila/hexano para fornecer o composto do título (237 mg).
[00634] MS: [M+H]+ 472,3. B) 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3-etil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2- il)ureia
[00635] Uma mistura de (trans-4-(3-etil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5- il)pirazin-2-il)ureido)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (237 mg) e TFA (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, metanol/acetato de etila) para fornecer o composto do título (158 mg).
[00636] MS: [M+H]+ 372,2. C) 3-etil-1-(trans-4-((4-(5-(metanossulfonil)piridin-3-il)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5- il)pirazin-2-il)ureia
[00637] A uma solução de 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3-etil-1-(5-(2- metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureia (44 mg) e 2-(metilsulfonil)-4-(5- (metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina (50 mg) em DMF (1,0
227 / 429 mL) foi adicionada DIPEA (0,04 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 70°C durante 3 h. À mistura de reação foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (29 mg). 1
[00638] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,00 (3H, q, J = 6,9 Hz), 1,34-1,73 (4H, m), 1,74-2,03 (4H, m), 2,98-3,14 (2H, m), 3,35-3,42 (3H, m), 3,55-3,82 (1H, m), 3,97-4,05 (3H, m), 4,16-4,36 (1H, m), 6,64-6,81 (1H, m), 8,25-8,39 (1H, m), 8,39-8,53 (2H, m), 8,68-8,77 (1H, m), 9,01 (1H, s), 9,09- 9,22 (2H, m), 9,24-9,34 (2H, m). Exemplo 804 1-(trans-4-((4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin- 2-il)amino)ciclo-hexil)-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1-(5-(2-metoxipirimidin- 5-il)pirazin-2-il)ureia A) (trans-4-(3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin- 2-il)ureido)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila
[00639] A uma mistura de (trans-4-((clorocarbonil)(5-(2- metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (200 mg) e 1-amino-2-metilpropan-2-ol (46 mg) em THF (5,0 mL) foi adicionada DIPEA (0,23 mL) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. À mistura de reação foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de
228 / 429 etila/hexano) para fornecer o composto do título (221 mg).
[00640] MS: [M+H]+ 516,3. B) 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1-(5-(2- metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureia
[00641] Uma mistura de (trans-4-(3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1-(5-(2- metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureido)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (221 mg) e TFA (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O solvente da mistura de reação foi evaporado sob pressão reduzida, e azeotropicamente destilado com tolueno. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/metanol) para fornecer o composto do título (171 mg).
[00642] MS: [M+H]+ 416,3. C) 1-(trans-4-((4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)- 1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureia
[00643] A uma solução de 1-(trans-4-aminociclo-hexil)-3-(2-hidroxi-2- metilpropil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureia (85 mg) e 4-(1- (difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)pirimidina (70 mg) em DMF (1,0 mL) foi adicionada DIPEA (0,11 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 70°C de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (66 mg). 1
[00644] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,05 (6H, s), 1,35-1,54 (2H, m), 1,59-2,05 (6H, m), 3,06 (2H, br d, J = 5,7 Hz), 3,59-3,82 (1H, m), 4,01 (3H, s), 4,22 (1H, s), 4,41-4,47 (1H, m), 6,60-6,74 (1H, m), 6,87 (1H, dd, J =
229 / 429 11,7, 2,6 Hz), 7,65-8,07 (1H, m), 8,07-8,21 (1H, m), 8,33-8,38 (1H, m), 8,58 (1H, d, J = 1,1 Hz), 8,65 (1H, d, J = 12,5 Hz), 9,17 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,30 (2H, s). Exemplo 820 (trans-4-((4-(5-(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)carbamato de 2,2-difluoroetila A) (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)pirazin-2-il)carbamato de 2,2-difluoroetila
[00645] Uma mistura de (trans-4-((clorocarbonil)(5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)pirazin-2-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (300 mg), DMAP (93 mg), DIPEA (268 mg) e 2,2-difluoroetan-1-ol (1,5 mL) foi agitada a 70°C durante 2 h. A mistura de reação foi adicionada à água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (320 mg).
[00646] MS: [M+H-tBu+H]+ 425,2. B) (trans-4-aminociclo-hexil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2- il)carbamato de 2,2-difluoroetila
[00647] Uma mistura de (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo- hexil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)carbamato de 2,2-difluoroetila (320 mg) e TFA (4,08 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano/metanol) para fornecer o composto do título (244 mg).
[00648] MS: [M+H]+ 381,2. C) (trans-4-((4-(5-(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
230 / 429 il)amino)ciclo-hexil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)carbamato de 2,2-difluoroetila
[00649] Uma mistura de (trans-4-aminociclo-hexil)(5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)pirazin-2-il)carbamato de 2,2-difluoroetila (30 mg), 2- (metilsulfonil)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina (30 mg), DIPEA (0,69 mL) e acetonitrila (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi adicionada à solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano/metanol), e tratado com acetato de etila e hexano para fornecer o composto do título (23 mg). 1
[00650] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,31-1,72 (4H, m), 1,82- 2,07 (4H, m), 3,34-3,41 (3H, m), 3,57-3,81 (1H, m), 3,86-3,98 (3H, m), 4,00- 4,18 (1H, m), 4,24-4,45 (2H, m), 5,96-6,43 (1H, m), 8,04-8,16 (1H, m), 8,21- 8,56 (4H, m), 8,67-8,78 (1H, m), 8,81-8,93 (1H, m), 8,97-9,05 (1H, m), 9,17- 9,24 (1H, m). Exemplo 826 4,4-difluoro-N-(trans-4-((4-(5-(metanossulfonil)piridin-3-il)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5- il)pirazin-2-il)butanamida A) (trans-4-(4,4-difluoro-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2- il)butaneamido)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila
[00651] Uma mistura de ácido 4,4-difluorobutanoico (1,35 g), cloreto de oxalila (1,4 mL), DMF (0,01 mL) e éter dietílico (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer, cloreto de 4,4-difluorobutanoíla (1,43 g). Uma mistura de (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)ciclo-
231 / 429 hexil)carbamato de terc-butila (400 mg), cloreto de 4,4-difluorobutanoíla (712 mg), DMAP (122 mg) e DMA (10 mL) foi agitada a 70°C durante 6 h. A mistura de reação foi adicionada à água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (80 mg).
[00652] MS: [M+Na]+ 529,3. B) 4,4-difluoro-N-(trans-4-((4-(5-(metanossulfonil)piridin-3-il)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5- il)pirazin-2-il)butanamida
[00653] Uma mistura de (trans-4-(4,4-difluoro-N-(5-(2- metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)butanamido)ciclo-hexil)carbamato de terc- butila (80 mg) e TFA (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Uma mistura do resíduo, 2- (metilsulfonil)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina (78 mg), DIPEA (0,08 mL) e DMF (1 mL) foi agitada a 70°C durante 4 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (3,8 mg). 1
[00654] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,21-1,57 (4H, m), 1,80- 2,22 (8H, m), 3,33-3,40 (3H, m), 3,52-3,78 (1H, m), 4,02 (3H, d, J = 4,2 Hz), 4,42 (1H, br s), 5,81-6,26 (1H, m), 8,21-8,36 (1H, m), 8,36-8,48 (1H, m), 8,70 (1H, s), 8,73-8,82 (1H, m), 8,96-9,01 (1H, m), 9,16-9,22 (1H, m), 9,27-9,38 (3H, m). Exemplo 827 2-etoxi-N-(trans-4-((4-(5-(metanossulfonil)piridin-3-il)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-
232 / 429 il)pirazin-2-il)acetamida A) (trans-4-(2-etoxi-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2- il)acetamido)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila
[00655] A uma mistura de 2-etoxiácido acético (1,82 mL), DMF (0,01 mL) e éter dietílico (20 mL) foi lentamente adicionado cloreto de oxalila (2,5 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer cloreto de 2-etoxiacetila (2,4 g). A uma mistura de (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2- il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (600 mg), DMAP (183 mg) e DMA (15 mL) foi adicionado cloreto de 2-etoxiacetila (918 mg) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 70°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi adicionada à água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (99 mg).
[00656] MS: [M+Na]+ 509,3. B) 2-etoxi-N-(trans-4-((4-(5-(metanossulfonil)piridin-3-il)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5- il)pirazin-2-il)acetamida
[00657] Uma mistura de (trans-4-(2-etoxi-N-(5-(2-metoxipirimidin-5- il)pirazin-2-il)acetamido)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (99 mg), 2- (metilsulfonil)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina (101 mg), DIPEA (0,11 mL) e DMF (1 mL) foi agitada a 70°C durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (6 mg). 1
[00658] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,91 (3H, td, J = 7,0, 4,2
233 / 429 Hz), 1,32-1,55 (4H, m), 1,91 (4H, br d, J = 22,3 Hz), 3,22-3,29 (2H, m), 3,33- 3,40 (3H, m), 3,62-3,77 (1H, m), 3,85-3,94 (2H, m), 3,99-4,05 (3H, m), 4,39 (1H, br s), 8,23-8,36 (1H, m), 8,37-8,48 (1H, m), 8,70 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,76 (1H, d, J = 12,1 Hz), 9,00 (1H, s), 9,17-9,22 (1H, m), 9,22-9,29 (1H, m), 9,30-9,37 (2H, m). Exemplo 831 2-etoxi-N-(trans-4-((4-(5-(metanossulfonil)piridin-3-il)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-N-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)pirazin-2-il)acetamida A) (trans-4-(2-etoxi-N-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2- il)acetamido)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila
[00659] Uma mistura de 2-etoxiácido acético (0,30 mL), trifosgênio (319 mg), DMF (0,01 mL) e THF (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada para não mais que a metade do volume sob pressão reduzida e adicionada a uma solução de (trans-4-((5- (1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc- butila (300 mg) em piridina (3 mL). A mistura foi agitada a 60°C durante 4 h. A mistura de reação foi adicionada à solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) e silica gel column cromatografia (NH, acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (117 mg).
[00660] MS: [M+H]+ 459,3. B) 2-etoxi-N-(trans-4-((4-(5-(metanossulfonil)piridin-3-il)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-N-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)pirazin-2-il)acetamida
[00661] (Trans-4-(2-etoxi-N-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-
234 / 429 il)acetamido)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (50 mg) foi dissolvido em TFA (1 mL) à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente durante 30 min, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (2 mL), 2-(metilsulfonil)-4-(5- (metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina (50 mg) e DIPEA (0,19 mL) foram adicionadas à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 60°C durante 1 h. A mistura de reação foi adicionada à solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol), e tratado com acetato de etila e hexano para fornecer o composto do título (43 mg). 1
[00662] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,87-0,98 (3H, m), 1,21- 1,56 (4H, m), 1,76-2,06 (4H, m), 3,21-3,43 (5H, m), 3,53-3,77 (1H, m), 3,78- 3,88 (2H, m), 3,88-3,97 (3H, m), 4,27-4,44 (1H, m), 8,06-8,17 (1H, m), 8,20- 8,36 (1H, m), 8,36-8,49 (2H, m), 8,50-8,61 (1H, m), 8,66-8,74 (1H, m), 8,84- 8,96 (1H, m), 8,96-9,03 (1H, m), 9,16-9,23 (1H, m). Exemplo 836 (trans-4-((4-(5-(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamato de 2- hidroxi-2-metilpropila A) (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5- il)pirazin-2-il)carbamato de 2-hidroxi-2-metilpropila
[00663] A uma mistura de (trans-4-((clorocarbonil)(5-(2- metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (100 mg), DIPEA (0,08 mL) e 2-metilpropano-1,2-diol (97 mg) em THF (2 mL) foi adicionada DMAP (26 mg) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 70°C de um dia para o outro. À mistura de reação foi
235 / 429 adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (91 mg).
[00664] MS: [M+H]+ 517,3. B) (trans-4-((4-(5-(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamato de 2- hidroxi-2-metilpropila
[00665] Uma mistura de (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo- hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamato de 2-hidroxi-2- metilpropila (91 mg) e TFA (3,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. O solvente da mistura de reação foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi azeotropicamente destilado com tolueno. O resíduo foi dissolvido em DMF (1,0 mL), e 2-(metilsulfonil)-4-(5- (metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina (67 mg) e DIPEA (0,31 mL) foram adicionadas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 70°C de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano/metanol) para fornecer o composto do título (53 mg). 1
[00666] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,94-1,05 (6H, m), 1,33- 1,53 (2H, m), 1,56-1,82 (2H, m), 1,84-2,08 (4H, m), 3,33-3,40 (3H, m), 3,57- 3,79 (1H, m), 3,80-3,90 (2H, m), 3,98-4,04 (3H, m), 4,10-4,26 (1H, m), 4,49- 4,61 (1H, m), 8,23-8,36 (1H, m), 8,37-8,50 (1H, m), 8,68-8,78 (2H, m), 8,98- 9,07 (1H, m), 9,16-9,23 (2H, m), 9,25-9,35 (2H, m).
236 / 429 Exemplo 838 (trans-4-((4-(5-(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)carbamato de 2- hidroxi-2-metilpropila A) (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)pirazin-2-il)carbamato de 2-hidroxi-2-metilpropila
[00667] A uma mistura de (trans-4-((clorocarbonil)(5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)pirazin-2-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (150 mg), DIPEA (0,12 mL) e 2-metilpropano-1,2-diol (93 mg) em THF (2 mL) foi adicionada DMAP (42 mg) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 70°C durante 2 dias. À mistura de reação foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol) para fornecer o composto do título (157 mg).
[00668] MS: [M+H]+ 489,3. B) (trans-4-((4-(5-(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)carbamato de 2- hidroxi-2-metilpropila
[00669] Uma mistura de (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo- hexil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)carbamato de 2-hidroxi-2- metilpropila (82 mg) e TFA (3,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. O solvente da mistura de reação foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi azeotropicamente destilado com tolueno. O resíduo foi dissolvido em DMF (1,0 mL), 2-(metilsulfonil)-4-(5- (metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina (64 mg) e DIPEA (0,29 mL) foram adicionadas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi
237 / 429 agitada a 70°C de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (42 mg). 1
[00670] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,89-1,03 (6H, m), 1,34- 1,70 (4H, m), 1,81-2,02 (4H, m), 3,35-3,41 (3H, m), 3,56-3,77 (1H, m), 3,78- 3,83 (2H, m), 3,89-3,96 (3H, m), 4,03-4,21 (1H, m), 4,45-4,58 (1H, m), 8,03- 8,13 (1H, m), 8,21-8,35 (1H, m), 8,36-8,53 (3H, m), 8,72 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,81-8,91 (1H, m), 8,98-9,06 (1H, m), 9,11-9,29 (1H, m). Exemplo 841 (trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamato de 2- hidroxi-2-metilpropila
[00671] (Trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)(5-(2- metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)carbamato de 2-hidroxi-2-metilpropila (91 mg) foi dissolvido em TFA (3,0 mL) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. O solvente da mistura de reação foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi azeotropicamente destilado com tolueno. O resíduo foi dissolvido em DMF (1,0 mL), e 2-cloro- 4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina (100 mg) e DIPEA (0,31 mL) foram adicionadas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 70°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi purificada por HPLC (YMCTriartC18, fase móvel: água/acetonitrila (contendo bicarbonato de amônio 10mM)) para fornecer o composto do título (17 mg). 1
[00672] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,01 (6H, s), 1,33-1,54 (2H, m), 1,55-1,78 (2H, m), 1,85 (4H, br d, J = 3,8 Hz), 3,56-3,77 (1H, m), 3,86 (2H, d, J = 3,0 Hz), 4,01 (3H, d, J = 2,3 Hz), 4,09-4,26 (1H, m), 4,56 (1H, d, J
238 / 429 = 3,0 Hz), 7,98-8,20 (2H, m), 8,58-8,68 (1H, m), 8,71-8,76 (1H, m), 9,15- 9,26 (1H, m), 9,31 (2H, d, J = 5,7 Hz), 13,35-13,66 (1H, m). Exemplo 848 (trans-4-((4-(5-(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de 2- (dimetilamino)etila A) (trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5- il)piridin-2-il)carbamato de 2-(dimetilamino)etila
[00673] A uma mistura de (trans-4-((clorocarbonil)(5-(2- metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (100 mg), DIPEA (0,08 mL), 2-(dimetilamino)etan-1-ol (96 mg) e THF (3 mL) foi adicionada DMAP (26 mg) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 70°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi adicionada à água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (61 mg).
[00674] MS: [M+H]+ 515,4. B) (trans-4-((4-(5-(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de 2- (dimetilamino)etila
[00675] (Trans-4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)(5-(2- metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de 2-(dimetilamino)etila (60 mg) foi dissolvido em TFA (1 mL) à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente durante 30 min, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (2 mL), e 2- (metilsulfonil)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina (53 mg) e DIPEA (0,20 mL) foram adicionadas à temperatura ambiente. A
239 / 429 mistura foi agitada a 60°C durante 1 h. A mistura de reação foi adicionada à solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano/metanol), e tratado com acetato de etila e éter di-isopropílico para fornecer o composto do título (35 mg). 1
[00676] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,30-1,80 (4H, m), 1,81- 2,04 (4H, m), 2,05-2,16 (6H, m), 2,34-2,46 (2H, m), 3,34-3,42 (3H, m), 3,54- 3,83 (1H, m), 3,94-4,03 (3H, m), 4,03-4,19 (3H, m), 7,35-7,49 (1H, m), 8,13- 8,36 (2H, m), 8,38-8,50 (1H, m), 8,67-8,77 (1H, m), 8,78-8,90 (1H, m), 8,98- 9,08 (3H, m), 9,20 (1H, d, J = 1,9 Hz). Exemplo 849 1-(trans-4-((4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin- 2-il)amino)ciclo-hexil)-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1-(5-(2-metoxipirimidin- 5-il)piridin-2-il)ureia
[00677] A uma mistura de (trans-4-((clorocarbonil)(5-(2- metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (100 mg) e 1-amino-2-metilpropan-2-ol (23 mg) em THF (3,0 mL) foi adicionada DIPEA (0,075 mL) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em TFA (3,0 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. O solvente da mistura de reação foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi azeotropicamente destilado com tolueno. O resíduo foi dissolvido em DMF (1,0 mL), e 4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-
240 / 429 il)-2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)pirimidina (74 mg) e DIPEA (0,38 mL) foram adicionadas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 70°C durante 3 h. À mistura de reação foi adicionada água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (51 mg). 1
[00678] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,02 (6H, s), 1,35-1,53 (2H, m), 1,55-1,75 (2H, m), 1,75-1,88 (2H, m), 1,88-2,05 (2H, m), 3,03 (2H, br d, J = 5,3 Hz), 3,60-3,78 (1H, m), 3,99 (3H, s), 4,15-4,34 (1H, m), 4,41-4,49 (1H, m), 6,08-6,24 (1H, m), 6,87 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,63-8,07 (1H, m), 8,06-8,18 (1H, m), 8,22 (1H, dd, J = 8,7, 2,6 Hz), 8,29- 8,42 (1H, m), 8,65 (1H, d, J = 11,0 Hz), 8,88 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,98-9,10 (2H, m). Exemplo 858 N-(trans-4-((4-(5-(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)butanamida A) (trans-4-(N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)butilamido)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila
[00679] Uma mistura de (trans-4-((5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2- il)amino)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (1 g), DMAP (306 mg), cloreto de butirila (1,25 mL) e DMA (15 mL) foi agitada a 70°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi adicionada à água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (400 mg).
241 / 429
[00680] MS: [M+H]+ 470,3. B) N-(trans-4-aminociclo-hexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2- il)butilamida
[00681] Uma mistura de (trans-4-(N-(5-(2-metoxipirimidin-5- il)piridin-2-il)butilamido)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (149 mg) e TFA (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (NH, metanol/acetato de etila) para fornecer o composto do título (111 mg). MS: [M+H]+ 370,2. C) N-(trans-4-((4-(5-(metanossulfonil)piridin-3-il)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5- il)piridin-2-il)butanamida
[00682] Uma mistura de N-(trans-4-aminociclo-hexil)-N-(5-(2- metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)butilamida (111 mg), 2-(metilsulfonil)-4-(5- (metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina (172 mg), DIPEA (0,16 mL) e DMF (2 mL) foi agitada a 70°C durante 3 h. 2-(Metilsulfonil)-4- (5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina (92 mg) e DIPEA (0,16 mL) foram adicionadas, e a mistura foi agitada a 70°C durante 2 h. A mistura de reação foi adicionada à água à temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano e NH, acetato de etila/hexano) para fornecer o composto do título (47,6 mg). 1
[00683] H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,70-0,81 (3H, m), 1,21- 1,56 (6H, m), 1,78-2,02 (6H, m), 3,34-3,40 (3H, m), 3,63 (1H, br d, J = 2,6 Hz), 3,96-4,01 (3H, m), 4,41 (1H, br d, J = 3,4 Hz), 7,42-7,54 (1H, m), 8,21- 8,36 (2H, m), 8,36-8,48 (1H, m), 8,70 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,89-9,02 (2H, m),
242 / 429 9,03-9,11 (2H, m), 9,16-9,23 (1H, m).
[00684] Os compostos dos Exemplos são mostrados nas seguintes Tabelas. Nas Tabelas, MS mostra os valores medidos. Os compostos dos Exemplos 1 a 19, 21 a 187, 191 a 198, 200 a 318, 320 a 439, 441 a 468, 470 a 481, 486 a 494, 496 a 526, 528, 529, 531, 533 a 535, 537, 540, 541, 543 a 551, 554 a 565, 567 a 573, 576, 578 a 580, 583 a 586, 590, 591, 593, 594, 597, 598, 601, 602, 604, 607, 613, 615, 616, 621, 622, 624, 632, 634 a 692, 694 a 728, 730 a 739, 741, 745 a 763, 765, 768 a 797, 800 a 803, 805 a 819, 821 a 825, 828 a 830, 832 a 835, 837, 839, 840, 842 a 847, 850 a 857 e dos Exemplos de Referência 1 a 10 nas seguintes Tabelas foram produzidos de acordo com os métodos mostrados nos Exemplos supracitados ou um método análogo aos mesmos. [Tabela 1-1] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS N-(trans-4-((5-cianopiridin-2- 1 il)amino)ciclo-hexil)-N-(4-(1-metil- 413,1 1H-pirazol-4-il)fenil)acetamida N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)- F
O F
N 2 N-(trans-4-((5-(trifluorometil)piridin- F 458,2
N N
N 2-il)amino)ciclo-hexil)acetamida
N N-(trans-4-((5-cianopiridin-2- O
N
N 3 il)amino)ciclo-hexil)-N-(2-metil-4-(1- 429,3
N N
N metil-1H-pirazol-4-il)fenil)acetamida
N
243 / 429 Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS N-(trans-4-((5-cianopiridin-2-
O il)amino)ciclo-hexil)-N-(2-fluoro-4- N
N 4 433,1 (1-metil-1H-pirazol-4- N N F
N
N il)fenil)acetamida N-(2-ciano-4-(1-metil-1H-pirazol-4- O
N
N 5 il)fenil)-N-(trans-4-((5-cianopiridin- 440,2
N N N
N 2-il)amino)ciclo-hexil)acetamida
N [Tabela 1-2] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS N-(3-ciano-4-(1-metil-1H-pirazol-4- 6 il)fenil)-N-(trans-4-((5-cianopiridin-2- 440,2 il)amino)ciclo-hexil)acetamida N-(2-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-4- 7 il)fenil)-N-(trans-4-((5-cianopiridin-2- 449,1 il)amino)ciclo-hexil)acetamida N-(trans-4-((5-cianopiridin-2- 8 il)amino)ciclo-hexil)-N-(4-(1-metil-1H- 429,2 pirazol-4-il)fenil)propanamida
244 / 429 N-(3-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-4- 9 il)fenil)-N-(trans-4-((5-cianopiridin-2- 449,1 il)amino)ciclo-hexil)acetamida N-(trans-4-((5-cianopiridin-2- 10 il)amino)ciclo-hexil)-2-metil-N-(4-(1- 443,3 metil-1H-pirazol-4-il)fenil)propanamida [Tabela 1-3] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS N-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo- O
N
N 11 hexil)-N-(3-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4- 429,2
N N
N il)fenil)acetamida
N N-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo- O
N
N 12 hexil)-N-(3-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4- 433,1
N N
N il)fenil)acetamida
F
N N-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo- O
N 13 hexil)-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4- N 477,3
N N il)fenil)benzamida
N N
245 / 429 N-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo- O
N
N 14 hexil)-N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4- 445,2
N N O
N il)fenil)acetamida
N (trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo-
O O 15 hexil)(4-(1-metil-1H-pirazol-4- N
N 507,3 il)fenil)carbamatodebenzila N N
N
N [Tabela 1-4] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS N-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo- O
O
N 16 hexil)-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)tetra- N 485,3
N N hidro-2H-pirano-4-carboxamida
N
N 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-
O N 17 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol- N
N 506,2 4-il)fenil)ureia N N
N
N (trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo- O O
N 18 hexil)(4-(1-metil-1H-pirazol-4- 431,1
N N N
N il)fenil)carbamatodemetila N
246 / 429 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo- O N
N 19 hexil)-3-etil-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4- N 444,3
N N il)fenil)ureia
N
N 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-
O N
N 21 N 492,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(3-furil)fenil)ureia N N
O [Tabela 1-5] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS N-(trans-4-((5-cianopiridin-2-
O il)amino)ciclo-hexil)-N-(4-(1-metil- N 22 483,2
N 1H-pirazol-4-il)-2- N
N F F F N
N (trifluorometil)fenil)acetamida N-(trans-4-((5-cianopiridin-2-
O il)amino)ciclo-hexil)-N-(3-metoxi-4- N
N 23 445,2 (1-metil-1H-pirazol-4-
N N N O
N il)fenil)acetamida N-(trans-4-((5-cianopiridin-2-
O il)amino)ciclo-hexil)-N-(3-fluoro-4- N
N 24 447,1 (1-metil-1H-pirazol-4- N N
F N
N il)fenil)propanamida
247 / 429 N-(trans-4-((5-cianopiridin-2-
O il)amino)ciclo-hexil)-N-(3-metoxi-4- N
N 25 457,1 (1-metil-1H-pirazol-4-
N N N O
N il)fenil)propanamida N-(trans-4-((5-cianopiridin-2-
O il)amino)ciclo-hexil)-N-(2,6-dicloro- Cl
N 26 N 483,1 4-(1-metil-1H-pirazol-4- N
N Cl
N
N il)fenil)acetamida [Tabela 1-6] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS N-(3-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-4- O
N 27 il)fenil)-N-(trans-4-((5-cianopiridin- 461,2
N N N
N 2-il)amino)ciclo-hexil)propanamida Cl
N 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- il)amino)ciclo-hexil)-3-(ciclo-
O N
N 28 N 512,2 hexilmetil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol- N N
N
N 4-il)fenil)ureia 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-
O il)amino)ciclo-hexil)-3-(3- O N 29 N
N 536,3 metoxibenzil)-1-(4-(1-metil-1H-
N N
N pirazol-4-il)fenil)ureia N
248 / 429 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- O il)amino)ciclo-hexil)-3-(4- 30 536,3
O N
N metoxibenzil)-1-(4-(1-metil-1H-
N N N
N pirazol-4-il)fenil)ureia N 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- F il)amino)ciclo-hexil)-3-(4-
O N
N 31 N 524,3 fluorobenzil)-1-(4-(1-metil-1H- N N
N
N pirazol-4-il)fenil)ureia [Tabela 1-7] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo- O N
F
N 32 hexil)-3-(3-fluorobenzil)-1-(4-(1-metil-1H- N 524,3
N N pirazol-4-il)fenil)ureia
N N
O 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo-
O N 33 hexil)-3-(2-metoxibenzil)-1-(4-(1-metil-1H- N
N 536,3 pirazol-4-il)fenil)ureia N N
N
N 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo- N
O N 34 hexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-3- N
N 507,3 (piridin-2-ilmetil)ureia N N
N N
249 / 429 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo-
O N F 35 hexil)-3-(2-fluorobenzil)-1-(4-(1-metil-1H- N N 524,3 pirazol-4-il)fenil)ureia N N
N
N 3-benzil-1-(4-bromo-fenil)-1-(trans-4-((5- 36 504,1
O N cianopiridin-2-il)amino)ciclo-hexil)ureia
N
N N N Br [Tabela 1-8] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS N-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo- 37 hexil)-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-2- 507,3 fenoxiacetamida 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- 38 il)amino)ciclo-hexil)-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4- 507,3 il)piridin-3-il)ureia 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo- 39 hexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-3- 507,3 (piridin-3-ilmetil)ureia
250 / 429 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo- 40 hexil)-3-(2-furilmetil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol- 496,2 4-il)fenil)ureia 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo- 41 hexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-3- 507,3 (piridin-4-ilmetil)ureia [Tabela 1-9] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS N-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo-
O 42 hexil)-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-2- N
N 491,3 fenilacetamida N N
N
N Br 2-(4-bromofenil)-N-(trans-4-((5-cianopiridin- 43 2-il)amino)ciclo-hexil)-N-(4-(1-metil-1H- 569,2
O N
N pirazol-4-il)fenil)acetamida N N
N
N 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- O N
N 44 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(3,5-dimetil-1,2- 521,2
N
N N oxazol-4-il)fenil)ureia
O N
251 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- O N
N
N 45 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(2-cianopirimidin- 529,3
N N N 5-il)fenil)ureia N
N 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-
O N
N 46 N 492,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(2-furil)fenil)ureia N N
O [Tabela 1-10] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 1-(4-(6-aminopiridin-3-il)fenil)-3-benzil-1- 47 (trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo- 518,3 hexil)ureia 1-(4-(2-aminopiridin-3-il)fenil)-3-benzil-1- 48 (trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo- 518,3 hexil)ureia 1-(4-(2-aminopiridin-4-il)fenil)-3-benzil-1- O N
N 49 (trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo- 518,3
N N
N N hexil)ureia N
252 / 429
3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-
50 il)amino)-ciclo-hexil)-1-(4-(morfolin-4- 525,4 ilmetil)fenil)ureia
3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- 51 440,2 il)amino)-ciclo-hexil)-1-(4-metilfenil)ureia
[Tabela 1-11] Ex.
Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
3-benzil-1-bifenil-4-il-1-(trans-4-((5- 52 502,3 cianopiridin-2-il)amino)ciclo-hexil)ureia
3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-
53 il)amino)ciclo-hexil)-1-(3'-metoxibifenil-4- 532,2 il)ureia
3-benzil-1-(2'-cianobifenil-4-il)-1-(trans-4-((5- 54 527,2 cianopiridin-2-il)amino)ciclo-hexil)ureia
253 / 429 3-benzil-1-(4'-cianobifenil-4-il)-1-(trans-4-((5- 55 527,2 cianopiridin-2-il)amino)ciclo-hexil)ureia 3-benzil-1-(3'-cianobifenil-4-il)-1-(trans-4-((5- 56 527,3 cianopiridin-2-il)amino)ciclo-hexil)ureia [Tabela 1-12] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- O N
N 57 il)amino)-ciclo-hexil)-1-(4-(2- 484,3
N
N N metoxietil)fenil)ureia O 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- 58 il)amino)-ciclo-hexil)-1-(4-(piperidin-1- 523,4 ilmetil)fenil)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- O N
N 59 il)amino)-ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6- 533,3
N
N N N di-hidropiridin-3-il)fenil)ureia O
254 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- 60 il)amino)-ciclo-hexil)-1-(4-(6-metoxipiridin-2- 533,3 il)fenil)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- 61 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(6-metoxipiridin-3- 533,3 il)fenil)ureia [Tabela 1-13] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 2-(4-(4-((benzilcarbamoil)(trans-4- ((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo- N
O N 62 N O 549,3 hexil)amino)fenil)-1H-pirazol-1-
N N N N
N il)acetamida 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin- 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-(2- N
O N 63 N
O 564,3 hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4- N N
N
N il)fenil)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin- 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-(2-
O N
N 64 605,4
N (morfolin-4-il)etil)-1H-pirazol-4- N N
N N N
O il)fenil)ureia
255 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin- O N
N 65 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-etil- N 520,3
N N
N 1H-pirazol-4-il)fenil)ureia N 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin- O N
N 66 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1- N 534,3
N N
N isopropil-1H-pirazol-4-il)fenil)ureia N [Tabela 1-14] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- O N
N 67 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(2-metoxipiridin-3- 533,3
N
N N il)fenil)ureia O N 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- O N
N 68 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4- 470,3
N
N N (metoximetil)fenil)ureia O 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- O N
N 69 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(3,6-di-hidro-2H-piran- 508,3
N
N N 4-il)fenil)ureia O
256 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- O N
N 70 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil-1,2,3,6-tetra- 521,3
N
N N hidropiridin-4-il)fenil)ureia N 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- O N 71 N N 452,2 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-vinilfenil)ureia
N N [Tabela 1-15] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin- O N
N 72 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(prop-1- N 466,2 en-2-il)fenil)ureia
N N 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin- 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1- N
O N 73 N N 583,3 (piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-4- N N
N
N il)fenil)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin- 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1- N
O N 74 583,3
N
N (piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4- N N
N
N il)fenil)ureia
257 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-
O N 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(4,5,6,7-
N
N 75 546,3 tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-3- N N
N
N il)fenil)ureia 3-(4-(4-((benzilcarbamoil)(trans-4- ((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo-
O N
N 76 563,3
N hexil)amino)fenil)-1H-pirazol-1- N N
N O N
N il)propanamida [Tabela 1-16] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin- O N
N 77 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(2- N 508,3
S
N N tienil)fenil)ureia 3-benzil-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-3-il)-1-(trans-4-((5-
O N F
F 78 F
N 550,2 (trifluorometil)piridin-2- N N N
N
N il)amino)ciclo-hexil)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin- O N
N 79 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(4- 503,3
N
N N (piridin-3-il)fenil)ureia N
258 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin- O N
N 80 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(4- 511,2
N
N N N (morfolin-4-il)fenil)ureia O 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin- O N
N 81 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(4- 504,2
N
N N N (pirimidin-5-il)fenil)ureia N [Tabela 1-17] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 1-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)-3-benzil-1- O N
N
N 82 (trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo- 552,4
N N N
N hexil)ureia O 1-(4-anilinofenil)-3-benzil-1-(trans-4-((5- O N 83 N N 517,2 cianopiridin-2-il)amino)ciclo-hexil)ureia
N N N 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-
O N 84 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol- 506,2
N
N 3-il)fenil)ureia
N N N N
259 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- 85 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1H-pirazol-4- 492,3 il)fenil)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- 86 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(piridin-4- 503,2 il)fenil)ureia [Tabela 1-18] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- 87 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol- 506,3 5-il)fenil)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-
O N 88 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(piridin-2- N N 503,2 il)fenil)ureia N N
N 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- O N 89 N N 426,2 il)amino)ciclo-hexil)-1-fenilureia
N N
260 / 429 1-benzil-3-(trans-4-((5-cianopiridin-2-
O N 90 il)amino)ciclo-hexil)-1-metil-3-(4-(1-metil-1H- N
N 520,3 pirazol-4-il)fenil)ureia N N
N
N 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo- 91 hexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-3- 520,3 ((1R)-1-feniletil)ureia [Tabela 1-19] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo-
O N 92 hexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-3- N
N 520,3 ((1S)-1-feniletil)ureia N N
N N
N 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo- O
O N 93 hexil)-3-((2-metoxipiridin-4-il)-metil)-1-(4-(1- N
N 537,2 metil-1H-pirazol-4-il)fenil)ureia N N
N
N 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo- S
O
O N O 94 hexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-3- N
N 584,2 (3-(metilsulfonil)benzil)ureia N N
N N
261 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- 95 il)amino)ciclo-hexil)-1-(6-(1-metil-1H-pirazol- 508,4 4-il)piridazin-3-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- 96 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol- 507,3 4-il)piridin-2-il)ureia [Tabela 1-20] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- O N
N
N 97 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(4-metoxipiperidin-1- 539,3
N N N il)fenil)ureia O 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- N
O N
N 98 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-((2- 499,3
N N N metoxietil)amino)-fenil)ureia
O 3-benzil-1-(4-(4-cianopiperidin-1-il)fenil)-1- O N
N
N 99 (trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo- 534,3
N N N hexil)ureia N
262 / 429 1-(4-((benzilcarbamoil)(trans-4-((5-cianopiridin- O N
N
N 100 2-il)amino)ciclo-hexil)amino)-fenil)piperidina- 552,3
N N N
O 4-carboxamida N 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- O N
N
N 101 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(4- 552,4
N N N (dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)ureia N [Tabela 1-21] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- O N
N 102 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(2-oxa-7- 551,3
N
N N N azaespiro[3.5]nonan-7-il)fenil)ureia O 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- O N
N 103 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(2-oxa-6- 551,4
N O
N N N azaespiro[3.5]nonan-6-il)fenil)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- O N
N
N 104 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1,1-dioxide- 559,3
N N N tiomorfolin-4-il)fenil)ureia S
O O
263 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- O N
N 105 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(4-metilpiperazin- 524,3
N
N N N 1-il)fenil)ureia N 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- O N
N
N 106 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(4- 588,3
N N N
O (metilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)ureia
N S
O [Tabela 1-22] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- O N
N 107 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-((3S)-3- N 525,4
N N N
O metoxipirrolidin-1-il)fenil)ureia
O N 3-benzil-1-(4-((4-cianofenil)amino)fenil)-1-
N
N 108 (trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo- N N N 542,3 hexil)ureia
N 3-benzil-1-(4-((3-cianofenil)amino)fenil)-1- N
O N
N 109 (trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo- N N N 542,3 hexil)ureia
N
264 / 429 3-benzil-1-(4-((2-cianofenil)amino)fenil)-1- O N
N
N 110 (trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo- N N N 542,3
N hexil)ureia
O N 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- N
N 111 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-((4- N N N 547,3 metoxifenil)amino)fenil)ureia
O [Tabela 1-23] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- N
O N
N 112 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-((3- N N N 547,3 metoxifenil)amino)fenil)ureia
O 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- N
O N
N 113 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-((2- N N N 547,3
O metoxifenil)amino)fenil)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- O N
N
N 114 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-((1-metil-1H-pirazol-5- 521,3
N N N il)amino)fenil)ureia N
N
265 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-
O N N
N 115 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-((1-metil-1H-pirazol-4- N N N 521,3 il)amino)fenil)ureia
N N 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-
O N N
N 116 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-((1-metil-1H-pirazol-3- N N N 521,3 il)amino)fenil)ureia N
N [Tabela 1-24] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 4-((benzilcarbamoil)(trans-4-((5-
O N 117 cianopiridin-2-il)amino)ciclo- N
N 497,3 hexil)amino)-N,N-dimetilbenzamido
N N N
O 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-
O N 118 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil- N
N N 508,3 1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)ureia N N N
N
N 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-
O N 119 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(2- N
N 509,3
O oxopirrolidin-1-il)fenil)ureia N N N
266 / 429 4'-((benzilcarbamoil)(trans-4-((5-
O N 120 cianopiridin-2-il)amino)ciclo- N
N
O 545,3 hexil)amino)bifenil-3-carboxamida
N N N ácido4-((benzilcarbamoil)(trans-4-
O N 121 ((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo- N
N 470,2 hexil)amino)benzoico N N
O
O [Tabela 1-25] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 4-((benzilcarbamoil)(trans-4-((5-
O N 122 cianopiridin-2-il)amino)ciclo- N
N 469,3 hexil)amino)benzamida N N
N
O 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-
O N 123 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(pirazin- N N 504,2
N 2-il)fenil)ureia N N
N 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin- O N
N 124 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1H- 492,3
N
N N N pirazol-1-il)fenil)ureia N
267 / 429 1-(4-((benzilcarbamoil)(trans-4-((5-
O N cianopiridin-2-il)amino)ciclo- N
N 125 564,3 hexil)amino)fenil)-1H-pirazol-4-
N
N N N carboxilatodeetila
O
O 5-(4-((benzilcarbamoil)(trans-4-((5- O N
H
N 126 cianopiridin-2-il)amino)ciclo- 550,2
N
N N hexil)amino)fenil)-2-furoatodemetila H O
O
O [Tabela 1-26] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-
O N 127 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1H- N N 492,3 imidazol-1-il)fenil)ureia N N N
N 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin- 128 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(4- 442,2
O N N
N hidroxifenil)ureia
N N O ácido1-(4-((benzilcarbamoil)(trans-4-
O N ((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo- N 129 536,3
N hexil)amino)fenil)-1H-pirazol-4- N N N
N carboxílico O
O
268 / 429 5-(4-((benzilcarbamoil)(trans-4-((5- O N
N 130 cianopiridin-2-il)amino)ciclo- 535,2
N
N N hexil)amino)fenil)-2-furamida O
N
O 1-(4-((benzilcarbamoil)(trans-4-((5-
O N cianopiridin-2-il)amino)ciclo- N 131 535,3
N hexil)amino)fenil)-1H-pirazol-4- N N N
N carboxamida O
N [Tabela 1-27] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 2-(4-((benzilcarbamoil)(trans-4-((5-
O N cianopiridin-2-il)amino)ciclo- N 132 552,2
N hexil)amino)fenil)-1,3-tiazol-5- N N
N
S carboxamida O
N 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil- O N 133 N
N 521,3 1H-pirazol-4-il)fenil)-3-((6-
N N
N metilpiridin-2-il)metil)ureia N 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil- O N 134 N N 509,3 1H-pirazol-4-il)fenil)-3-((1-metil-1H-
N N
N pirrol-2-il)metil)ureia
N
269 / 429 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil- O N 135 N
N 508,3 1H-pirazol-4-il)fenil)-3-(pirimidin-5-
N N
N ilmetil)ureia N 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-
N O il)amino)ciclo-hexil)-3-((6- O N 136 N
N 537,3 metoxipiridin-2-il)metil)-1-(4-(1-
N N
N metil-1H-pirazol-4-il)fenil)ureia N [Tabela 1-28] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
N 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo- S
O N 137 hexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-3-(1,3- N N 513,2 tiazol-2-ilmetil)ureia
N N N N
N 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo- O
O N 138 hexil)-3-((5-metoxipiridin-3-il)metil)-1-(4-(1- N
N 537,3 metil-1H-pirazol-4-il)fenil)ureia
N N N
N N-(3-((((trans-4-((5-cianopiridin-2- O
S il)amino)ciclo-hexil)(4-(1-metil-1H-pirazol-4-
N O
O N 139 N N 599,3 il)fenil)carbamoil)amino)metil)fenil)- N N
N
N metanossulfonamida
270 / 429 3-(3-cianobenzil)-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-
N
O N 140 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4- N N 531,3 il)fenil)ureia
N N N
N 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo-
N N
O N 141 hexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-3- N N 508,3 (pirimidin-2-ilmetil)ureia
N N N
N [Tabela 1-29] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 4'-((benzilcarbamoil)(trans-4-((5-
O N
N 142 cianopiridin-2-il)amino)ciclo- N 545,3
N N hexil)amino)bifenil-4-carboxamida N
O 3-benzil-1-(3,3'-bipiridin-6-il)-1-
O N 143 (trans-4-((5-cianopiridin-2- N N 504,2
N il)amino)ciclo-hexil)ureia N N N 3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((5- O N 144 551,3
F F
N N (trifluorometil)piridin-2-
F N N N
N il)amino)ciclo-hexil)ureia N
271 / 429 3-benzil-1-(2,3'-bipiridin-5-il)-1-
O N 145 (trans-4-((5-cianopiridin-2- N N 504,2 il)amino)ciclo-hexil)ureia N N N N 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-
O il)amino)ciclo-hexil)-3-(3- O N 146 537,2
H N
N metoxibenzil)-1-(6-(1-metil-1H-
N N N
N pirazol-4-il)piridin-3-il)ureia
H
N [Tabela 1-30] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS cloridratode3-benzil-1-(trans-4-((5- O N
N 147 cianopiridin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(4- HCl 503,3
N
N N (piridin-3-il)fenil)ureia N 3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-
O N 148 2-il)-1-(trans-4-((5-(trifluorometil)piridin-2- 550,3
F F N F
N il)amino)ciclo-hexil)ureia N N
N
N 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-
O N 149 il)amino)ciclo-hexil)-1-(6'-oxo-1',6'-di-hidro- N N 520,2 2,3'-bipiridin-5-il)ureia N N N
N O
272 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-
O N 150 il)amino)ciclo-hexil)-1-(6'-oxo-1',6'-di-hidro- N N 520,2
N 3,3'-bipiridin-6-il)ureia N N
N O 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-
O N 151 il)amino)ciclo-hexil)-1-(6-(6-oxo-1,6-di- N N 521,3
N hidropiridin-3-il)-piridazin-3-il)ureia N N N
N O [Tabela 1-31] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-
O N 152 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N
N N 508,4
N pirazol-4-il)pirimidin-2-il)ureia N N
N
N 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo-
O N 153 hexil)-3-(2,2-dimetilpropil)-1-(4-(1-metil-1H- 486,3
N
N pirazol-4-il)fenil)ureia
N N N N
O 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo-
O N 154 hexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-3- N N 514,3 (tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)ureia N N
N N
273 / 429 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo-
O N
H 155 hexil)-3-(ciclopropilmetil)-1-(4-(1-metil-1H- 470,3
N
N pirazol-4-il)fenil)ureia
N N N H
N 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- O N
N 156 il)amino)ciclo-hexil)-1-(3-fluoro-4-(1-metil- N 524,3
N N 1H-pirazol-4-il)fenil)ureia
N F
N [Tabela 1-32] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-
O N 157 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-((4-metilpiperazin- N
N
N 538,4
N 1-il)metil)fenil)ureia
N N 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- O N
N 158 il)amino)ciclo-hexil)-1-(2'-fluorobifenil-4- 520,3
N
N N il)ureia F 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- O N
N 159 il)amino)ciclo-hexil)-1-(3'-fluorobifenil-4- 520,2
N F
N N il)ureia
274 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- O N
N 160 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4'-metoxibifenil-4- 532,2
N
N N il)ureia O 3-benzil-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)- O N
F
F 161 1-(trans-4-((5-(trifluorometil)piridin-2- F
N 549,3
N N il)amino)ciclo-hexil)ureia
N
N [Tabela 1-33] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin- N
O N
N 162 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(piridin- 518,3
N N N 2-ilamino)fenil)ureia N 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin- N
O N
N 163 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(piridin- 518,3
N N N 3-ilamino)fenil)ureia
N 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-
O N N
N 164 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(piridin- 518,3
N N N 4-ilamino)fenil)ureia
N
275 / 429 2-(4-((benzilcarbamoil)(trans-4-((5- cianopiridin-2-il)amino)ciclo- O N 165 N N 552,3 hexil)amino)fenil)-1,3-tiazol-4- N N
N O
S carboxamida N 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-
O N 166 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(6-oxo- N N 519,2
N O 1,6-di-hidropiridin-2-il)fenil)ureia N N [Tabela 1-34] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-
O N 167 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(6-oxo- N N 519,3 1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)ureia N N N
O 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin- O N
N 168 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(2-oxo- N 519,2
N N 1,2-di-hidropiridin-4-il)fenil)ureia N
O 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-
O N 169 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(2-oxo- N N 519,2 1,2-di-hidropiridin-3-il)fenil)ureia N N
O N
276 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-
O N 170 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(piridin- N N N 505,3 3-il)-pirazin-2-il)ureia N N N N 3-benzil-1-(trans-4-((5- cianopirimidin-2-il)amino)ciclo-
O N
N 171 N
N 507,3 hexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4- N N
N
N il)fenil)ureia [Tabela 1-35] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-
O N 172 2-il)-1-(trans-4-((5-(trifluorometil)piridin-2- 551,3
F F N N F
N il)amino)ciclo-hexil)ureia N N
N
N 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-
O N
H 173 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(piridin-3- N N MsOH 503,3 il)fenil)ureiametanossulfonate N N
H
N 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo- S
O N 174 hexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-3-(2- N N 512,3 tienilmetil)ureia N N
N N
277 / 429 N-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo-
O 175 hexil)-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-3- N
N 505,3 fenilpropanoamida N N
N
N 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo- 176 hexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-3-(2- N
O N 520,2
N feniletil)ureia N N
N
N [Tabela 1-36] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)ciclo-hexil)- O N 177 N
N 492,3 1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-3-fenilureia
N N N
N 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-
O N 178 il)amino)ciclo-hexil)-1-(3-metoxi-4-(1-metil-1H- N N 536,3 pirazol-4-il)fenil)ureia N N
O N
N 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- O N
N 179 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-di- N 533,3
N N hidropiridin-3-il)fenil)ureia O N
278 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-
O N
H 180 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-di- N N 533,3
O hidropiridin-4-il)fenil)ureia N N
H N 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2- O N
H
N 181 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-di- N 533,3
N N hidropiridin-2-il)fenil)ureia H N
O [Tabela 1-37] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-2-
O N
H 182 il)amino)ciclo-hexil)-1-(1'-metil-6'-oxo-1',6'-di- 534,3
N N
N N N hidro-2,3'-bipiridin-5-il)ureia H
N O 3-benzil-1-fenil-1-(trans-4-((5- O N 183 469,2
F F
N (trifluorometil)piridin-2-il)amino)ciclo-hexil)ureia
F
N N 3-benzil-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1- O N 184 N 481,3 (trans-4-(piridin-2-ilamino)ciclo-hexil)ureia N N
N N
279 / 429 3-benzil-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-1-
O N 185 N
N 482,3 (trans-4-(pirimidin-2-ilamino)ciclo-hexil)ureia N N
N
N 2-((trans-4-((benzilcarbamoil)(4-(1-metil-1H-
O N
O 186 pirazol-4-il)fenil)amino)ciclo- N N
N 525,3
N N
N hexil)amino)pirimidina-5-carboxamida N [Tabela 1-38] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin-
O N 187 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(2- N
N
O 519,3 oxopiridina-1(2H)-il)fenil)ureia N N N 3-benzil-1-(trans-4-((5-
O N fluoropirimidin-2-il)amino)ciclo- F N 191 N 500,3 hexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4- N N
N
N il)fenil)ureia 3-benzil-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-
O N il)fenil)-1-(trans-4-((5-
F F
N 192 F
N 550,3 (trifluorometil)pirimidin-2- N N
N
N il)amino)ciclo-hexil)ureia
280 / 429 3-benzil-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-
O N il)fenil)-1-(trans-4-((4-(piridin-3- N 193 N 559,4 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo- N N
N N
N hexil)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-
F F O N (difluorometoxi)pirimidin-2- O N 194 N 548,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil- N N
N
N 1H-pirazol-4-il)fenil)ureia [Tabela 1-39] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((4-
O N (difluorometoxi)pirimidin-2- N 195 N 548,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil- O N N
N N
F F 1H-pirazol-4-il)fenil)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-metoxi-
O N 1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- N 196 N 578,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil- O N
N N N N
N 1H-pirazol-4-il)fenil)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-
O N (1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- N
N 197 N 571,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil- N N N
N N
N 1H-pirazol-4-il)fenil)ureia
281 / 429 N-(2-((trans-4- ((benzilcarbamoil)(4-(1-metil-1H- O N
N 198 pirazol-4-il)fenil)amino)ciclo- O N 565,4
N N N
N hexil)amino)pirimidin-4-il)- N ciclopropanocarboxamida 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3-
O N hidroxipropil)amino)pirimidin-2-
N N
N 199 580,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil-
N N N N
N 1H-pirazol-4-il)fenil)ureia O [Tabela 1-40] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2-oxo- 2,3-di-hidro-1H-indol-5- O N
N 200 il)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclo- 651,3
N N N O N N N
N hexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-
N il)fenil)ureia cloridratode3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-
N 4-(1H-imidazol-5-il)pirimidin-2-
N O N
N 201 N
N HCl 573,5 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil-1H- N N
N
N pirazol-4-il)fenil)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-metil-
N 1H-imidazol-5-il)pirimidin-2-
N O N
N 202 N
N 587,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil-1H- N N
N
N pirazol-4-il)fenil)ureia
282 / 429
O 3-benzil-1-(trans-4-((5-cloro-4-(morfolin- O N
N 203 4-il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1- Cl
N
N 601,4
N N (4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)ureia
N
N 3-benzil-1-(trans-4-((5-cloro-4-(2- O O
S (metilsulfonil)fenoxi)pirimidin-2- O
O N 204 Cl N 686,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil-1H-
N N N
N pirazol-4-il)fenil)ureia
N [Tabela 1-41] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-
N (1-metil-1H-benzimidazol-5- N
O N 205 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo- N
N 637,6
N hexil)-1-(4-(1-metil-1H- N N
N
N pirazol-4-il)fenil)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-cloro-4- ((2-(metilsulfonil)fenil)- O O
S amino)pirimidin-2- N
O N 206 Cl N 685,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-
N N N
N metil-1H-pirazol-4-
N il)fenil)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- (1-metil-2-oxo-2,3-di-hidro- O
N
N 1H-benzimidazol-5- O N 207 N il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-
N N N N
N hexil)-1-(4-(1-metil-1H- N pirazol-4-il)fenil)ureia
283 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-
N N (1H-pirazol-4-il)pirimidin-2- O N
N
N 208 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1- N
N 574,5
N N
N metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2- N il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- (1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- N
N O N N
N 209 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1- N
N 574,5
N N
N metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2- N il)ureia [Tabela 1-42] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-
N N metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2- O N
N 210 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1- 588,5
N N N N N
N metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2- N il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-
N metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2- N O N
N
N 211 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1- N
N 588,5
N N
N metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2- N il)ureia N3-(2-((trans-4- ((benzilcarbamoil)(5-(1-metil-1H-
N pirazol-4-il)piridin-2-
O N O N
N 212 N
N 594,4 il)amino)ciclo-hexil)amino)-5- N N
N N
N cianopirimidin-4-il)-beta- alanineamida
284 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- ((2,3-di-hidroxipropil)- O N
N O
N 213 amino)pirimidin-2-il)amino)ciclo- N
O N 597,4
N
N N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-
N
N il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- ((2-cianoetil)amino)pirimidin-2- N
O N N
N 214 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1- N
N 574,3
N N N
N metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2- N il)ureia [Tabela 1-43] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2,2- difluoro-3- O N
N O
N 215 hidroxipropil)amino)pirimidin-2- 617,4
F F N N N
N N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-
N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2- (hidroximetil)piperidin-1-il)pirimidin-2-
O O N N
N 216 N
N 621,5 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-oxo-
O
N 2,8-diazaespiro[4.5]deca-8-il)pirimidin- 217 660,5
O N N
N 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N
N N
N N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
N N
285 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-oxo-1- O
N oxa-3,8-diazaespiro[4.5]deca-8- O 218 il)pirimidin-2-il)amino)-ciclo-hexil)-1- 662,5
O N N N N
N (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2- N N
N N
N il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-oxo- 2,8-diazaespiro[4.5]deca-8-il)pirimidin- 219 660,5 2-il)amino)-ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia [Tabela 1-44] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- (1,3-dioxo-2,8-
O N
O diazaespiro[4.5]deca-8- 220 674,5
O N N
N il)pirimidin-2-il)amino)-ciclo- N
N N
N N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-
N
N il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2- O oxo-1,8-diazaespiro[4.5]deca-8- N 221 il)pirimidin-2-il)amino)-ciclo- 660,5
O N N N N
N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- N N
N N
N il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2- O oxo-1,7-diazaespiro[3.5]nona-7- N 222 il)pirimidin-2-il)amino)-ciclo- 646,5
O N N N N
N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- N N
N N
N il)piridin-2-il)ureia
286 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-
O oxo-1,7-diazaespiro[4.4]nona-7- N
O N 223 il)pirimidin-2-il)amino)-ciclo- N
N
N 646,5
N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- N N
N N
N il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- ((1H-imidazol-2-ilmetil)amino)- 224 pirimidin-2-il)amino)-ciclo-hexil)- 603,5 1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-2-il)ureia [Tabela 1-45] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(((1- metil-1H-imidazol-2- N
O N N
N 225 il)metil)amino)pirimidin-2- N N N N 617,4
N
N N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((4-(benzilamino)-5- cianopirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1- O N 226 613,5
N N
N (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-
N N N N
N il)ureia N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((piridin-
N 2-ilmetil)amino)pirimidin-2- O N 227 614,5
N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N
N N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia N
287 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((piridin- N 3-ilmetil)amino)pirimidin-2- O N 228 614,4
N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-
N N N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((piridin- N 4-ilmetil)amino)pirimidin-2- O N 229 614,5
N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N
N N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia N [Tabela 1-46] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS N-(3-(((2-((trans-4-((benzilcarbamoil)(5- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-
O N S N O
O N 230 il)amino)ciclo-hexil)amino)-5- 719,4
N N N N
N cianopirimidin-4-il)amino)metil)piridin-2-
N N N
N il)-N-metilmetanossulfonamida 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((pirazin-2- N
N ilmetil)amino)-pirimidin-2-il)amino)-ciclo- O N 231 615,4
N N
N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-
N N N N
N il)piridin-2-il)ureia N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(((5- O
N oxopirrolidin-2-il)metil)-amino)pirimidin- O N 232 N
N 620,5 2-il)amino)-ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-
N N N N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia N
288 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((tetra-
O N hidrofurano-2-ilmetil)-amino)pirimidin-2- N
N 233 607,5
N
N il)amino)-ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
O N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((tetra- hidrofurano-3-ilmetil)-amino)pirimidin-2- 234 607,5 il)amino)-ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia [Tabela 1-47] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(((1- metilpirrolidin-2- N
O N N
N 235 il)metil)amino)pirimidin-2- N N N N 620,6
N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil- N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2- (2-oxopirrolidin-1-il)-
N O N N
N 236 etil)amino)pirimidin-2- 634,5
O N N N N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil- N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- (tetra-hidrofurano-3- O
O N N
N 237 ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclo- N
N 593,4
N
N N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-
N
N il)piridin-2-il)ureia
289 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- ((3,3,3-trifluoro-2- F
F O N N
N F 238 hidroxipropil)amino)pirimidin-2- N
O N 635,5
N
N N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-
N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((1- hidroxipropan-2-il)amino)pirimidin- O N
N
N 239 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1- N
O N 581,4
N
N N metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-
N
N il)ureia [Tabela 1-48] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- ((1-
O (hidroximetil)ciclopropil)amino)p
O N N
N 240 N
N 593,4 irimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)- N N
N N
N 1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- ((2-hidroxiciclo- O hexil)amino)pirimidin-2-
O N N
N 241 N
N 621,5 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1- N N
N N
N metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2- il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- ((2-furilmetil)amino)pirimidin-2- O N
N
N 242 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1- 603,4
N N N N N
N metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-
O N il)ureia
290 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- ((2-(dimetilamino)etil)- N O N
N
N 243 amino)pirimidin-2-il)amino)ciclo- N
N 594,4
N N N
N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- N il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- ((2-(morfolin-4-il)etil)amino)- O
N O N N
N 244 pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)- N
N 636,6
N N N
N 1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- N il)piridin-2-il)ureia [Tabela 1-49] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-
N N ((pirimidin-2-ilmetil)amino)pirimidin- O N 245 615,4
N N
N 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-
N N N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- N
N ((piridazin-3-ilmetil)amino)pirimidin- O N 246 615,4
N N
N 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-
N N N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- N
N ((pirimidin-4-ilmetil)amino)pirimidin- O N 247 615,4
N N
N 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil- N
N N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia N
291 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4-
F
F hidroxi-4-(trifluorometil)piperidin-1-
O F
O N 248 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1- 675,4
N N N
N (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-
N N N N
N il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4-
F
O fluoro-4-(hidroximetil)piperidin-1-
O N
N 249 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1- N
N N 639,5
N (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-
N N N
N il)ureia [Tabela 1-50] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2- (trifluorometoxi)etil)- F
O O N N
F N 250 amino)pirimidin-2-il)amino)ciclo- F
N
N 635,5
N N N
N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- N il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3- O
O S (metilsulfonil)azetidin-1-il)pirimidin- O N 251 641,4
N N
N 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil- N
N N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-
O oxa-6-azaespiro[3.5]nona-6-
O N
N 252 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)- 633,5
N N N
N 1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-
N N N
N 2-il)ureia
292 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4,4- F F difluoropiperidin-1-il)pirimidin-2- N
O N 253 N N 627,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-
N N N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5,6-
N di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5- N
N O N
N 254 a]pirazina-7(8H)-il)pirimidin-2- N
N N 630,4
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil- N N
N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia [Tabela 1-51] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2,2- F
O
F difluoromorfolin-4-il)pirimidin-2- N
O N 255 629,4
N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil- N N
N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(6,7-
N di-hidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina- S
O N
N 256 5(4H)-il)pirimidin-2-il)amino)ciclo- N
N N 646,4
N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- N N
N
N il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3- hidroxipropil)(metil)amino)- O N
O N
N 257 pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1- N
N 595,4
N N N
N (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2- N il)ureia
293 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(6,6-
F F difluoro-3-azabiciclo[3.1.0]hexa-3-
O N
N 258 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)- N
N N 625,5
N 1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin- N N
N
N 2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(((5- ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2- N
N
O 259 il)metil)amino)pirimidin-2- 645,5
O N N N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil- N N
N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia [Tabela 1-52] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((4-(((3- terc-butil-1H-pirazol-5- il)metil)amino)-5-
N
N 260 cianopirimidin-2- 659,5
O N N N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1- N N
N N
N metil-1H-pirazol-4-il)piridin- 2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-
O O
S 4-((3-(metilsulfonil)benzil)- 261 amino)pirimidin-2-il)amino)- 691,4
O N N N N
N ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano- 4-((3-(metilsulfonil)propil)- O S O
O N
N 262 amino)pirimidin-2-il)amino)- 643,4
N N N N
N N ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-
N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
294 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((4- (butilamino)-5- cianopirimidin-2-
O N N
N 263 N
N 579,5 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1- N N
N N
N metil-1H-pirazol-4-il)piridin- 2-il)ureia trifluoroacetatode3-benzil-1- (trans-4-((5-ciano-4-
N ((pirrolidin-3-ilmetil)-
O N
N 264 amino)pirimidin-2- N
N N CF3COOH 606,5
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1- N N
N
N metil-1H-pirazol-4-il)piridin- 2-il)ureia [Tabela 1-53] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS trifluoroacetatode3-benzil-1- (trans-4-((5-ciano-4- (pirrolidin-3- N
O N N
N 265 ilamino)pirimidin-2- N
N CF3COOH 592,5
N
N N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-
N
N metil-1H-pirazol-4-il)piridin- 2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano- 4-(3-hidroxi-8- O azabiciclo[3.2.1]octa-8- N
O N 266 N N 633,5 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-
N N N N
N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano- 4-(9-oxa-2- O azaespiro[5.5]undeca-2- N
O N 267 N N 661,6 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-
N N N N
N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
295 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-
O 4-(8-oxa-2-azaespiro[4.5]deca-
O N 268 2-il)pirimidin-2-il)amino)- 647,6
N N N N
N ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano- 4-(3-oxo-2,7- O
N diazaespiro[4.5]deca-7- O N 269 660,5
N N
N il)pirimidin-2-il)amino)ciclo- N
N N N
N hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia [Tabela 1-54] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- ((diciclopropilmetil)amino)pirimidin-2- N
O N 270 617,4
N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3- F F (difluorometil)azetidin-1-il)pirimidin-2- N
O N 271 N N 613,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-
N N N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-
F (difluorometoxi)pirrolidin-1-
O F O N
N 272 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1- N
N N 643,5
N (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2- N N
N
N il)ureia
296 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((4-
F F (difluorometoxi)ciclo-hexil)- O
O N 273 amino)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)- 671,5
N N N N
N 1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2- N N
N
N il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4,5'-
N N bipirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-
O N
N 274 N
N 586,3 (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2- N N
N N
N il)ureia [Tabela 1-55] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3- O hidroxibutan-2-il)amino)pirimidin-2-
O N N
N 275 N
N 595,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil- N N
N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4- F
F
F (trifluorometil)fenil)pirimidin-2- O N 276 N 652,5 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-
N N N N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-
N metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6- N
N
O N 277 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)- N
N 639,4
N 1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-
N N N N
N 2-il)ureia
297 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-
N metil-1H-pirazol-3-il)pirimidin-2-
N O N 278 587,4
N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil- N N
N
N 1H-pirazol-4-il)fenil)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-
N N metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-
O N
N 279 N
N 587,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil- N N
N
N 1H-pirazol-4-il)fenil)ureia [Tabela 1-56] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1H-
N pirazol-3-il)pirimidin-2-
N O N
N 280 N
N 573,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil- N N
N
N 1H-pirazol-4-il)fenil)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3- O metoxipropil)amino)pirimidin-2- O N 281 594,4
N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil-
N N N
N 1H-pirazol-4-il)fenil)ureia N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2- O hidroxietil)amino)pirimidin-2-
O N N
N 282 N
N 566,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil- N N
N
N 1H-pirazol-4-il)fenil)ureia
298 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3- O hidroxipropil)amino)pirimidin-2- N
O N 283 581,5
N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil- N N
N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1H-
N N pirazol-4-il)pirimidin-2-
O N
N 284 N
N 573,5 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil- N N
N
N 1H-pirazol-4-il)fenil)ureia [Tabela 1-57] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS formiatode3-benzil-1-(trans-4- ((5-ciano-4-(1-metil-1H-
N pirazol-5-il)pirimidin-2-
N O N
N 285 N
N ácidofórmico 585,2 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1- N N
N
N metil-1H-pirazol-4- il)fenil)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-cloro-4- (dimetilamino)pirimidin-2- O N
N 286 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1- Cl
N
N 559,4
N N metil-1H-pirazol-4-
N
N il)fenil)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-cloro-4-
O O (1,1-dioxidetiomorfolin-4-
S O N
N 287 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo- Cl
N N 649,3 hexil)-1-(4-(1-metil-1H- N N
N
N pirazol-4-il)fenil)ureia
299 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-cloro-4-
O O (2-(isopropilsulfonil)fenoxi)- S
O N
O 288 pirimidin-2-il)amino)ciclo- Cl
N N 714,4 hexil)-1-(4-(1-metil-1H-
N N N
N pirazol-4-il)fenil)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-cloro-4- (metil(2-(metilsulfonil)fenil)- O O
S amino)pirimidin-2- N
O N 289 Cl N 699,5 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-
N N N
N metil-1H-pirazol-4-
N il)fenil)ureia [Tabela 1-58] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1- N
N metil-1H-benzimidazol-6-il)pirimidin- O N 290 N N 637,5 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil-
N N N
N 1H-pirazol-4-il)fenil)ureia
N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1H- N N indazol-5-il)pirimidin-2- O N 291 N N 623,5 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil-
N N N
N 1H-pirazol-4-il)fenil)ureia
N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4- O hidroxiazepan-1-il)pirimidin-2- N
O N 292 N N 621,5 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-
N N N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
N
300 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(((1- hidroxiciclopropil)metil)- O
O N N
N 293 amino)pirimidin-2-il)amino)ciclo- N
N 593,4
N
N N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-
N
N il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3- O hidroxiazetidin-1-il)pirimidin-2- N
O N 294 579,4
N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil- N N
N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia [Tabela 1-59] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- (3-ciano-3-metilpirrolidin-1-
N O N
N 295 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo- 616,4
N N N N
N N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol- N
N 4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-
O (3-hidroxipirrolidin-1-
O N
N 296 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo- 593,4
N N N N
N N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol- N
N 4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-
O (3-(hidroximetil)pirrolidin-1-
O N
N 297 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo- 607,5
N N N N
N N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-
N
N 4-il)piridin-2-il)ureia
301 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- (2-(2-hidroxietil)pirrolidin-1- O
O N N
N 298 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo- N
N 621,5
N N N
N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol- N 4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- (2-(hidroximetil)pirrolidin-1- O
O N N
N 299 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo- N
N 607,4
N
N N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-
N
N 4-il)piridin-2-il)ureia [Tabela 1-60] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3- O N oxopiperazin-1-il)pirimidin-2-
O N N
N 300 N
N 606,5 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil- N N
N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1,1- O O
S dioxidetiomorfolin-4-il)pirimidin-2- N
O N 301 N N 641,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-
N N N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
N 1-(trans-4-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)- O
N 5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclo- O N 302 634,5
N N
N hexil)-3-benzil-1-(5-(1-metil-1H- N
N N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia N
302 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4- O hidroxipiperidin-1-il)pirimidin-2- N
O N 303 N N 607,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-
N N N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3- O hidroxipiperidin-1-il)pirimidin-2-
O N N
N 304 N
N 607,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil- N N
N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia [Tabela 1-61] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3- O (hidroximetil)piperidin-1-il)pirimidin-2- N
O N 305 N N 621,5 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-
N N N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-(2- hidroxietil)piperidin-1-il)pirimidin-2-
O N O N
N 306 N
N 635,5 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(6-oxo- N 2,7-diazaespiro[4.4]nona-2-il)pirimidin-2- N
O
O N 307 N N 646,5 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-
N N N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
N
303 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(6-oxo- O
N 2,5-diazaespiro[3.4]octa-2-il)pirimidin-2- O N 308 N
N
N 632,5 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N
N N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(6-oxo-7- O
O
N oxa-2,5-diazaespiro[3.4]octa-2- O N 309 N
N
N 634,5 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5- N
N N N
N (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia N [Tabela 1-62] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-
O oxa-7-azaespiro[3.5]nona-7-
O N 310 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)- 633,5
N N N
N 1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-
N N N N
N 2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-
O oxa-7-azaespiro[3.5]nona-7-
O N 311 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)- 633,5
N N N N
N 1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin- N N
N
N 2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-
O oxa-8-azaespiro[4.5]deca-8-
O N 312 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)- 647,5
N N N
N 1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-
N N N N
N 2-il)ureia
304 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1- oxa-8-azaespiro[4.5]deca-8-
O
O N 313 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)- 647,5
N N N N
N 1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin- N N
N
N 2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3- F fluoro-1-oxa-8-azaespiro[4.5]deca-8- O 314 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)- 665,5
O N N N N
N 1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin- N N
N N
N 2-il)ureia [Tabela 1-63] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3,3- F
F difluoro-1-oxa-8-azaespiro[4.5]deca-8- O 315 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1- 683,5
O N N N N
N (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2- N N
N N
N il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5,6-
N di-hidroimidazo[1,5-a]pirazina-7(8H)- N
O N
N 316 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1- N
N N 629,4
N (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2- N N
N
N il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5,6- di-hidroimidazo[1,2-a]pirazina-7(8H)- N
N O N
N 317 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1- N
N N 629,5
N (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-
N N N
N il)ureia
305 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((1-
N metilpirrolidin-3-il)amino)pirimidin-2-
O N N
N 318 N
N 606,5 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil- N N
N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-
O (oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-
O N N
N 319 N
N 579,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil- N N
N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia [Tabela 1-64] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((1,1- O
S
O dioxide-tietan-3-il)amino)pirimidin-2- N
O N 320 625,2
N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil- N N
N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((4-((5-terc-butil- 1,3-oxazol-2-il)metoxi)-5- N O
O N 321 cianopirimidin-2-il)amino)ciclo- N
O
N 661,5
N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- N N
N N
N il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1H- N
N O N pirazol-3-il)pirimidin-2- N
N 322 N 574,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-
N N N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
306 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1H- N
N
O N pirazol-3-ilamino)pirimidin-2-
N N
N 323 N 589,5 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-
N N N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3-
O hidroxibutil)amino)pirimidin-2-
O N N
N 324 N
N 595,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil- N N
N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia [Tabela 1-65] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3- hidroxiciclo-hexil)amino)pirimidin-2-
O N O N
N 325 N
N 621,5 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3- hidroxi-2,2- O N
N O
N 326 dimetilpropil)amino)pirimidin-2- N
N 609,5
N
N N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-
N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((1- (hidroximetil)ciclopentil)- O
O N N
N 327 amino)pirimidin-2-il)amino)ciclo- N
N 621,5
N
N N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-
N
N il)piridin-2-il)ureia
307 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2- hidroxibutil)amino)pirimidin-2-
O N N
N 328 N
O N 595,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((1- hidroxi-2-metilpropan-2- O N
N
N 329 il)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclo- N
O N 595,4
N
N N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-
N
N il)piridin-2-il)ureia [Tabela 1-66] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(((1- hidroxiciclopentil)metil)- O N
N
N 330 amino)pirimidin-2-il)amino)ciclo- 621,5
O N N N
N N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-
N
N il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2- O hidroxiciclopentil)amino)pirimidin-2- N
O N 331 607,4
N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil- N N
N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2- hidroxi-2- O N
N
N O 332 metilpropil)amino)pirimidin-2- N
N 595,4
N
N N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-
N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
308 / 429 1,5-anidro-3-((2-((trans-4- ((benzilcarbamoil)(5-(1-metil-1H-
O O O N N
N 333 pirazol-4-il)piridin-2-il)amino)ciclo- N
N 623,5
N
N N hexil)amino)-5-cianopirimidin-4-
N
N il)amino)-2,3-didesoxipentitol 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(((1- hidroxiciclo-hexil)metil)- N
O N N
N 334 amino)pirimidin-2-il)amino)ciclo- N N N N 635,5
N O
N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-2-il)ureia [Tabela 1-67] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(((1-
O hidroxiciclobutil)metil)amino)pirimidin-
O N N
N 335 N
N 607,4 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil- N N
N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2- hidroxipropil)amino)pirimidin-2-
O N N
N 336 N
O N 581,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3- hidroxi-3-metilbutan-2- O N
N
N O 337 il)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclo- N
N 609,5
N
N N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-
N
N il)piridin-2-il)ureia
309 / 429 1,5-anidro-2-((2-((trans-4- ((benzilcarbamoil)(5-(1-metil-1H-
O O O N N
N 338 pirazol-4-il)piridin-2-il)amino)ciclo- N
N 623,5
N
N N hexil)amino)-5-cianopirimidin-4-
N
N il)amino)-2,4-didesoxipentitol 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2- metoxietil)amino)pirimidin-2-
O O N N
N 339 N
N 581,5 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia [Tabela 1-68] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano- 4-((3-(1H-imidazol-1- il)propil)amino)pirimidin-2- N
N N N
O N 340 N
N 631,5 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1- N N
N N
N metil-1H-pirazol-4-il)piridin- 2-il)ureia 1-(2-((trans-4- ((benzilcarbamoil)(5-(1-
O metil-1H-pirazol-4-il)piridin- N
O N
N 341 2-il)amino)ciclo- N
N N 634,5
N hexil)amino)-5- N N
N
N cianopirimidin-4- il)piperidina-3-carboxamida N-(2-((2-((trans-4- ((benzilcarbamoil)(5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-
O N O N N
N 342 2-il)amino)ciclo- N
N N N N
N hexil)amino)-5- N cianopirimidin-4- il)amino)etil)acetamida
310 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano- 4-((3-(2-oxopirrolidin-1-il)-
O
N propil)amino)pirimidin-2- N
O N 343 N
N N 648,5 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1- N N
N N
N metil-1H-pirazol-4-il)piridin- 2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano- 4-(4-(etilsulfonil)-piperazin- O S O
N 1-il)pirimidin-2- 344
O N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-
N N N N N
N metil-1H-pirazol-4-il)piridin- N 2-il)ureia [Tabela 1-69] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2- metoxietil)(metil)amino)pirimidin-2-
O O N N
N 345 N
N 595,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2- (pirrolidin-1-il)-etil)amino)pirimidin-2- N
N N
O N 346 N
N 620,6 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 4-(((2-((trans-4-((benzilcarbamoil)(5-(1- O
N
O S metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2- 347 il)amino)ciclo-hexil)amino)-5- N
O N 692,4
N
N cianopirimidin-4-
N N N N
N il)amino)metil)benzenossulfonamida
N
311 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2R,6S)- O 2,6-dimetilmorfolin-4-il)pirimidin-2-
O N N
N 348 N
N 621,5 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2-
O N tienilmetil)amino)pirimidin-2- N
N 349 619,4
N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
S N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia [Tabela 1-70] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5-oxo- O
N 1,4-diazepan-1-il)pirimidin-2- N
O N 350 N N 620,5 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-
N N N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3- S
O
O (metilsulfonil)pirrolidin-1-il)pirimidin- N
O N 351 N N 655,5 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-
N N N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2-
O (metilsulfonil)etil)amino)pirimidin-2-
S O N N
O N 352 N
N 629,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
312 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2-(1H-
N 1,2,4-triazol-1-il)etil)amino)pirimidin-2-
N N O N N
N 353 N
N 618,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(((1,5- dimetil-1H-pirazol-3-il)- N
O N N
N 354 metil)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclo- N N N
N
N 631,5
N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- N
N il)piridin-2-il)ureia [Tabela 1-71] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-
O (((2,5-dimetil-3-furil)metil)- 355 amino)pirimidin-2-il)amino)- 631,5
O N N N N
N ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 1,5-anidro-2-((2-((trans-4- ((benzilcarbamoil)(5-(1-metil- O 1H-pirazol-4-il)piridin-2-
O O N N
N 356 N
N 623,5 il)amino)ciclo-hexil)amino)-5- N N
N N
N cianopirimidin-4-il)amino)-2,4- didesoxi-D-threo-pentitol 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- ((3-fluoro-propil)amino)- O N
F N
N 357 pirimidin-2-il)amino)ciclo- N
N 583,4
N N N
N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol- N 4-il)piridin-2-il)ureia
313 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- (3-fluoro-3-(hidroximetil)- F
O azetidin-1-il)pirimidin-2- N
N
O N 358 N
N 611,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1- N N
N N
N metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2- il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- (3-fluoro-3-(hidroximetil)- O
F pirrolidin-1-il)pirimidin-2- N
O N 359 N N 625,5 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-
N N N N
N metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-
N il)ureia [Tabela 1-72] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3- ((dimetil(oxide)-lambda6- O
N
S sulfanilideno)amino)pirrolidin-1- N
O N 360 N N 668,5 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-
N N N N
N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-
N il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- ((5-oxopirrolidin-3- O
N O N N
N 361 il)amino)pirimidin-2-il)amino)- N
N 606,5
N N N
N ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1- (metilimino)-1-oxide-1lambda4,4- O N
S tiazinan-4-il)pirimidin-2- N
O N 362 N N 654,5 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-
N N N N
N metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-
N il)ureia
314 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- ((4-oxo-5-azaespiro[2.4]hepta-7- O il)amino)pirimidin-2-
N O N
N 363 632,5
N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1- N N
N
N metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-
N il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3- ((dimetil(oxide)-lambda6- O
S
N sulfanilideno)amino)azetidin-1- O N 364 N
N 654,5 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-
N N N N N
N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- N il)piridin-2-il)ureia [Tabela 1-73] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4- ((dimetil(óxido)-lambda6-
O S
N sulfanilideno)amino)piperidin-1- 365 682,5
O N N
N il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)- N
N N
N N 1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-
N
N il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-
N metilhexa-hidropirrolo-[3,4-
O N
N 366 b]pirrol-5(1H)-il)pirimidin-2- N
N N 632,6
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-
N N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- ((1,1-dióxidotetra-hidrotiofen-3- O
S O N O N
N 367 il)amino)pirimidin-2-il)amino)ciclo- N
N 641,4
N N N
N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- N il)piridin-2-il)ureia
315 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5- metilhexa-hidropirrolo-[3,4- N
O N N
N 368 b]pirrol-1(2H)-il)pirimidin-2- N
N 632,5
N
N N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-
N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- ((1,1-dióxidotetra-hidro-2H-
O S O O N
N 369 tiopiran-4-il)amino)pirimidin-2- 653,4
N N N N
N N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-
N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia [Tabela 1-74] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1,1- O
O
S dióxido-1,4-tiazepan-4-il)pirimidin-2- O N 370 655,5
N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-
N N N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2- oxabiciclo[4.2.0]octa-7- O
O N
N 371 ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclo- N
N N 633,5
N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-
N N N
N il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4- F fluoropiperidin-1-il)pirimidin-2- N
O N 372 N N 609,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-
N N N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
N
316 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(6-oxo- O 1,7-diazaespiro[4.4]nona-1-il)pirimidin-
N O N
N 373 646,5
N N
N 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((oxetan- 3-ilmetil)amino)pirimidin-2-
O N N
N 374 593,4
O N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia [Tabela 1-75] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4-
F
F F (trifluorometil)piperidin-1-
O N 375 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo- N
N
N 659,5
N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- N N
N N
N il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- ((3,3-difluorociclobutil)-
F F O N
N 376 amino)pirimidin-2-il)amino)ciclo- 611,2
N N N N
N N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-
N
N il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-
O óxidotiomorfolin-4-il)pirimidin-2- S
O N
N 377 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1- N
N N 625,4
N metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2- N N
N
N il)ureia
317 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-
F (1,1-difluoro-5-azaespiro[2.4]hept- F
O N
N 378 5-il)pirimidin-2-il)amino)ciclo- 639,5
N N N
N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-
N N N
N il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-
N (3,4-di-hidro-2,7-naftiridina-
O N 379 2(1H)-il)pirimidin-2-il)amino)- 640,5
N N N N
N ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia [Tabela 1-76] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3,4-
N di-hidro-2,6-naftiridina-2(1H)-
O N 380 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1- 640,4
N N N
N (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-
N N N N
N il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3- O metoxipirrolidin-1-il)pirimidin-2- N
O N 381 607,5
N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil- N N
N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3- N cianopirrolidin-1-il)pirimidin-2- N
O N 382 N N 602,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-
N N N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
N
318 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-
N
H ((3aR,7aR)-3-oxoocta-hidro-5H- H
O O N
N 383 pirrolo[3,4-c]piridin-5-il)pirimidin-2- N
N N 646,5
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil- N N
N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-
O ((tetra-hidro-2H-piran-3-
O N 384 ilmetil)amino)pirimidin-2- 621,5
N N N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil- N N
N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia [Tabela 1-77] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((tetra- hidro-2H-piran-2- O
O N 385 ilmetil)amino)pirimidin-2- 621,6
N N N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((tetra-
O hidro-2H-piran-4-
O N 386 ilmetil)amino)pirimidin-2- 621,5
N N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-
N N N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- S (tiomorfolin-4-il)pirimidin-2-
O N N
N 387 N
N 609,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
319 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3- O hidroxi-3-metilpirrolidin-1-il)pirimidin- N
O N 388 607,5
N N
N 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil- N N
N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2S)-2-
O (metoximetil)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-
O N N
N 389 N
N 621,5 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia [Tabela 1-78] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2R)-2-
O (metoximetil)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-
O N N
N 390 N
N 621,5 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia N-(1-(2-((trans-4-((benzilcarbamoil)(5- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-
N O
O N 391 il)amino)ciclo-hexil)amino)-5- 662,6
N N N N
N cianopirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)-N- N N
N
N etilacetamida 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4-metil-
N 1,4-diazepan-1-il)pirimidin-2-il)amino)- N
O N 392 N N 620,6 ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-
N N N N
N il)piridin-2-il)ureia
N
320 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3- etoxipropil)amino)pirimidin-2-il)amino)- O
N N
O N 393 N
N 609,5 ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- N N
N N
N il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((tietan- 3-ilmetil)amino)pirimidin-2-il)amino)-
O N N
N 394 609,4
S N
N ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- N N
N N
N il)piridin-2-il)ureia [Tabela 1-79] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2-hidroxi- 2-metilpropil)(metil)amino)pirimidin-2-
O N N
N O 395 N
N 609,5 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3- metoxipropil)(metil)amino)pirimidin-2- O
N N
O N 396 N
N 609,5 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2S,3S)-3- O (2-hidroxipropan-2-il)-2-metilpirrolidin-1- O N 397 649,6
N N
N il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-
N N N N
N (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia N
321 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2R,3R)- O 3-(2-hidroxipropan-2-il)-2-metilpirrolidin- O N 398 649,6
N N
N 1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-
N N N N
N (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2S,3S)-3- F
F F
O hidroxi-2-metil-3-(trifluorometil)pirrolidin- O N 399 675,4
N N
N 1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5- N
N N N
N (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia N [Tabela 1-80] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- ((2S,3R)-3-ciclopropil-3-hidroxi-2- O
O N 400 metilpirrolidin-1-il)pirimidin-2- 647,6
N N N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil- N N
N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia trifluoroacetatode3-benzil-1-(trans- 4-((5-ciano-4-((pirrolidin-2- N
O N
N 401 ilmetil)amino)pirimidin-2- N
N N CF3COOH 606,5
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-
N N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1- metil-1,8-diazaespiro[4.5]deca-8-
N
O N 402 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)- 660,5
N N N N
N 1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- N N
N
N il)piridin-2-il)ureia
322 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-
O oxa-9-azaespiro[5.5]undeca-9-
O N 403 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)- N
N
N 661,5
N 1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- N N
N N
N il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(7-
O oxa-2-azaespiro[3.5]nona-2-
O N 404 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)- 633,5
N N N
N 1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-
N N N N
N il)piridin-2-il)ureia [Tabela 1-81] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(7-oxa-1-
O azaespiro[3.5]nona-1-il)pirimidin-2-
O N N
N 405 N
N 633,5 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(8-oxo-2,7- O
N diazaespiro[4.4]nona-2-il)pirimidin-2- N
O N 406 N N 646,5 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-
N N N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(6-oxa-1-
O azaespiro[3.4]octa-1-il)pirimidin-2-
O N N
N 407 N
N 619,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
323 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(6-oxa-1-
O azaespiro[3.5]nona-1-il)pirimidin-2-
O N N
N 408 N
N 633,5 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2,2- O
S
O dióxido-2-tia-7-azaespiro[4.5]deca-7- N
O N 409 695,5
N N
N il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1- N N
N N
N metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia [Tabela 1-82] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-oxa-6- O azaespiro[3.5]nona-6-il)pirimidin-2- N
O N 410 633,5
N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-oxa-6- O azaespiro[3.4]octa-6-il)pirimidin-2- N
O N 411 619,5
N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-oxa-7-
O azaespiro[4.5]deca-7-il)pirimidin-2- N
O N 412 647,6
N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
324 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-oxa-7-
O azaespiro[4.5]deca-7-il)pirimidin-2- N
O N 413 647,5
N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-oxa-7- O azaespiro[4.4]nona-7-il)pirimidin-2- N
O N 414 N N 633,5 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-
N N N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
N [Tabela 1-83] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-oxa-6- O azaespiro[3.3]hepta-6-il)pirimidin-2- N
O N 415 N N 605,5 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-
N N N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2,5-dioxa- O
O 8-azaespiro[3.5]nona-8-il)pirimidin-2- N
O N 416 635,5
N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(6-oxa-1-
O azaespiro[3.3]hepta-1-il)pirimidin-2-
O N N
N 417 N
N 605,5 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
325 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4-fluoro- F 2-metoxifenil)pirimidin-2-il)amino)ciclo- O
O N 418 N N 632,5 hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-
N N N N
N il)piridin-2-il)ureia
N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(6- O
N hidroxipiridin-3-il)pirimidin-2- O N 419 N N 601,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-
N N N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
N [Tabela 1-84] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-
N hidroxipiridin-3-il)pirimidin-2-
O N O
N 420 N
N 601,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-2- O
N
N oxo-2,3-di-hidro-1H-benzimidazol-5- O N 421 N 654,5 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-
N N N N N
N (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- N
N (imidazo[1,2-a]piridin-6-il)pirimidin-2- O N 422 N N 624,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-
N N N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
N
326 / 429 1-(trans-4-((4-(1,2-benzotiazol-5-il)-5- S N cianopirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-3- O N 423 N N 641,4 benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-
N N N N
N il)piridin-2-il)ureia
N 1-(trans-4-((4-(1,2-benzotiazol-6-il)-5- N
S cianopirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-3- O N 424 N N 641,4 benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-
N N N N
N il)piridin-2-il)ureia
N [Tabela 1-85] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-
N N (4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-6- O
O N 425 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo- N
N 650,3
N
N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- N N
N
N il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- fenilpirimidin-2-il)amino)ciclo-
O N
N 426 N
N 584,4 hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- N N
N N
N il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-
F (4-fluorofenil)pirimidin-2-
O N 427 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1- N
N N 602,4
N metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2- N N
N
N il)ureia
327 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-
N (4-cianofenil)pirimidin-2-
O N 428 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1- N
N 609,4
N metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2- N N
N N
N il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- (4-
F F O
F (trifluorometoxi)fenil)pirimidin- 429 668,4
O N
N 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1- N
N N
N N metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-
N
N il)ureia [Tabela 1-86] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS N-(3-(2-((trans-4-((benzilcarbamoil)(5- O
N (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2- O N 430 N
N 641,4 il)amino)ciclo-hexil)amino)-5- N
N N N
N cianopirimidin-4-il)fenil)acetamida N 4-(2-((trans-4-((benzilcarbamoil)(5-(1- N O metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2- O N 431 N
N 627,4 il)amino)ciclo-hexil)amino)-5- N
N N N
N cianopirimidin-4-il)benzamida N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4- N (dimetilamino)fenil)pirimidin-2- O N 432 N
N 627,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-
N N N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia N
328 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- N (piridin-4-il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-
O N
N 433 N
N 585,4 hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- N N
N N
N il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-clorofenil)-5- Cl cianopirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)- O N 434 N N 618,4 1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-
N N N N
N il)ureia
N [Tabela 1-87] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 1-(trans-4-((4-(4-acetilfenil)-5- O cianopirimidin-2-il)amino)ciclo- O N 435 N
N 626,4 hexil)-3-benzil-1-(5-(1-metil-1H- N
N N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-
N metoxipiridin-3-il)pirimidin-2-
O N O
N 436 N
N 615,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil- N N
N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3- F fluoro-fenil)pirimidin-2-
O N
N 437 N
N 602,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil- N N
N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
329 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2- fluoro-fenil)pirimidin-2-
O N F
N 438 N
N 602,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil- N N
N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3- N cianofenil)pirimidin-2- O N 439 609,4
N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil- N N
N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia [Tabela 1-88] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5- O
O S
N (metilsulfonil)piridin-3-il)pirimidin- O N 440 N N 663,3 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-
N N N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(6- O
N (hidroximetil)piridin-3-il)pirimidin-2- O N 441 N
N 615,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil- N
N N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia N 3-(2-((trans-4-((benzilcarbamoil)(5-
O
N (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2- O
S
O N 442 il)amino)ciclo-hexil)amino)-5- N
N N 663,4
N cianopirimidin-4-
N N N
N il)benzenossulfonamida
330 / 429 4-(2-((trans-4-((benzilcarbamoil)(5-
N (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-
O S O
O N 443 il)amino)ciclo-hexil)amino)-5- N
N 661,3
N cianopirimidin-4- N N
N N
N il)benzenossulfonamida 1-(trans-4-((4-(2,1,3-benz-oxadiazol-
N O 5-il)-5-cianopirimidin-2- N
O N 444 il)amino)ciclo-hexil)-3-benzil-1-(5- N
N N 626,4
N (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2- N N
N
N il)ureia [Tabela 1-89] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4-
N metil-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2- O
N
O N 445 b][1,4]oxazin-7-il)pirimidin-2- N
N 656,4
N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil- N N
N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5-
O (hidroximetil)piridin-3-il)pirimidin- N
O N 446 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1- N
N N 615,4
N metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2- N N
N
N il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3- (trifluorometil)-1H-pirazol-4- N N
F O N F
N 447 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)- 640,4
F N N N
N N 1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-
N
N il)piridin-2-il)ureia
331 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- (1,3-dimetil-1H-pirazol-5- N
N
O N 448 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)- 602,4
N N N N
N N 1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-
N
N il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1- (ciclopropilmetil)-1H-pirazol-4- N N
O N 449 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)- N
N 628,4
N 1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- N N
N N
N il)piridin-2-il)ureia [Tabela 1-90] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-metil-3- F F
F
N (trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)pirimidin- N O N 450 N N 656,4 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-
N N N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1,3-
N N dimetil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2- O N 451 602,4
N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1,3,5-
N N trimetil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2- O N 452 616,4
N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
332 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2,4-
N dimetil-1,3-tiazol-5-il)pirimidin-2-
S O N 453 619,4
N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-metil- O
N 1,3-benzoxazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)- O N 454 N 639,4 ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-
N N N N N
N il)piridin-2-il)ureia N [Tabela 1-91] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3,3-dimetil- O
N 2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-6-il)pirimidin- O N 455 N 667,5 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-
N N N N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-metil-6- O
N oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)pirimidin-2- O N 456 N N 615,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-
N N N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3,5-dimetil-
O N 1,2-oxazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-
O N
N 457 N
N 603,4 hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin- N N
N N
N 2-il)ureia
333 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-
O N metoxipiridin-4-il)pirimidin-2-il)amino)- O N 458 N N 615,4 ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-
N N N N
N il)piridin-2-il)ureia
N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1,5-dimetil-
N N 1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)ciclo- O N 459 602,4
N N
N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin- N N
N N
N 2-il)ureia [Tabela 1-92] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS (4-(2-((trans-4-((benzilcarbamoil)(5-
O (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2- O
N N 460 il)amino)ciclo-hexil)amino)-5- O N 660,4
N
N cianopirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-
N N N N
N il)acetatodeetila
N 3-(4-(2-((trans-4- N
O ((benzilcarbamoil)(5-(1-metil-1H-
N N 461 pirazol-4-il)piridin-2-il)amino)ciclo- N
O N 645,5
N
N hexil)amino)-5-cianopirimidin-4-il)- N N
N N
N 1H-pirazol-1-il)propanamida 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-
F (difluorometil)-1H-pirazol-4- F
N N
O N 462 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)- N
N N 624,4
N 1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin- N N
N
N 2-il)ureia
334 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((4-(1-benzil-1H- pirazol-4-il)-5-cianopirimidin-2- N N 463 O N 664,5 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-
N N N N
N N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia N
N 2-(4-(2-((trans-4-
N
O ((benzilcarbamoil)(5-(1-metil-1H- N N
O N 464 pirazol-4-il)piridin-2-il)amino)ciclo- N
N 631,4
N hexil)amino)-5-cianopirimidin-4-il)- N N
N N
N 1H-pirazol-1-il)acetamida [Tabela 1-93] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-(tetra- O hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-
N N
O N 465 N 658,5 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-
N N N N N
N metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-
N N (pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2- N
O N 466 N
N 624,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 2-(2-((trans-4-((benzilcarbamoil)(5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2- N
O N N
N 467 il)amino)ciclo-hexil)amino)-5- 681,4
N N N N N
N cianopirimidin-4-il)-1H-indol-6- O
O carboxilatodemetila
335 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1,5-dimetil-
N 1H-pirazol-3-il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-
N O N 468 602,4
N N
N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin- N N
N N
N 2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-1H- pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)ciclo- N
O N 469 N
N 588,4 hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin- N N
N N N
N N 2-il)ureia [Tabela 1-94] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3- (trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2- N
O N 470 N
N 640,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-
F N F N N N N
F N N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-metil-1H-
N indazol-3-il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-
N O N 471 638,5
N N
N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin- N N
N N
N 2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-metil-1H-
N pirazol-3-il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-
N O N 472 588,5
N N
N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin- N N
N N
N 2-il)ureia
336 / 429 3-benzil-1-(4-((5-ciano-4-(1H-imidazol-2- N N O N
N 473 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1- N
N 574,4
N
N N metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
N
N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(piridin-2- N O N
N 474 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1- N
N 585,4
N
N N metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
N
N [Tabela 1-95] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-
N (piridin-3-il)pirimidin-2-
O N
N 475 N
N 585,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil- N N
N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(6- N
N metilpiridazin-4-il)pirimidin-2-
O N
N 476 N
N 600,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil- N N
N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1- F
F
F (2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-
N N 477 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)- 656,4
O N N N
N 1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin- N N
N N
N 2-il)ureia
337 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- N ((3S)-3-ciano-3-ciclopropil-2- O O N
N 478 oxopirrolidin-1-il)pirimidin-2- 656,5
N N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-
N N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1-
N (tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H- N
O O N N
N 479 pirazol-5-il)pirimidin-2- N
N 658,4
N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil- N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia [Tabela 1-96] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3- O metoxiazetidin-1-il)pirimidin-2- N
O N 480 N
N N 593,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3- O (hidroximetil)azetidin-1-il)pirimidin-2- N
O N 481 N N 593,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-
N N N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-
O hidroxi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-2- N
O N 482 593,4
N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
338 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan- O
O N 3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclo-
N N
N 483 603,2
N hexil)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-di- N N
N O hidropiridin-3-il)fenil)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-2-(oxetan- O
O N
O 3-iloxi)pirimidin-4-il)amino)ciclo- N 484 580,4
N N
N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- N
N N
N il)piridin-2-il)ureia [Tabela 1-97] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-
O
O N (oxetan-3-iloxi)pirimidin-2- N
O 485 580,4
N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-
N N N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-oxa- O
O N 6-azaespiro[3.4]octa-6-il)pirimidin-2- N
N 486 645,4
N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil-6- N N
N O oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-oxa- O 6-azaespiro[3.4]octa-6-il)pirimidin-2-
O N N
N 487 N
N 618,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil-1H- N N
N
N pirazol-4-il)fenil)ureia
339 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-oxa- O 6-azaespiro[3.4]octa-6-il)pirimidin-2-
O N N
N 488 N
N 620,5 il)amino)ciclo-hexil)-1-(6-(1-metil-1H- N N
N N N
N pirazol-4-il)piridazin-3-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5,6-di- N
N
N hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina- O N
N
N 489 7(8H)-il)pirimidin-2-il)amino)ciclo- N
N 629,4 hexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-
N N N
N il)fenil)ureia [Tabela 1-98] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-
O (2-oxa-6-azaespiro[3.4]octa-6- O N
N
N 490 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo- 645,4
N N
N N hexil)-1-(4-(1-metil-2-oxo-1,2-di- N
O hidropiridin-4-il)fenil)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-
O (2-oxa-6-azaespiro[3.4]octa-6- O N
N
N 491 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo- 646,4
N N
N N N hexil)-1-(1'-metil-2'-oxo-1',2'-di- N
O hidro-2,4'-bipiridin-5-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- N (5-ciano-2-tienil)pirimidin-2- S O N
N 492 il)amino)ciclo-hexil)-1-(1'-metil- N
N 642,3
N N N 2'-oxo-1',2'-di-hidro-2,4'- N
O bipiridin-5-il)ureia
340 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- N (5-ciano-2-tienil)pirimidin-2- S O N
N 493 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1- N
N 639,4
N N metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin- N O 3-il)fenil)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-
N (5-ciano-2-tienil)pirimidin-2-
S O N 494 614,3
N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1- N N
N metil-1H-pirazol-4-il)fenil)ureia
N [Tabela 1-99] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5- N ciano-2-tienil)pirimidin-2- S O N 495 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1- 616,3
N N N
N metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-
N N N N
N il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5- N ciano-2-tienil)pirimidin-2- S O N
N 496 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1- N
N 641,3
N N metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- N
O il)fenil)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-cloro-4-
O O ((2-(isopropilsulfonil)- S
O N
N 497 fenil)amino)pirimidin-2- Cl
N N 713,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-
N N N
N metil-1H-pirazol-4-il)fenil)ureia
341 / 429 1-(trans-4-((4-(1,3-benzotiazol-5-
S il)-5-cianopirimidin-2- N
O N 498 il)amino)ciclo-hexil)-3-benzil-1- N
N N 640,4 (4-(1-metil-1H-pirazol-4- N N
N
N il)fenil)ureia 1-(trans-4-((4-(1,3-benzotiazol-6-
N il)-5-cianopirimidin-2- S
O N 499 il)amino)ciclo-hexil)-3-benzil-1- N
N N 640,4 (4-(1-metil-1H-pirazol-4- N N
N
N il)fenil)ureia [Tabela 1-100] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-cloro-4- (metilamino)pirimidin-2-
O N
N 500 Cl
N
N 545,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil- N N
N
N 1H-pirazol-4-il)fenil)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((2-
O O (isopropilsulfonil)- S
O N
N 501 fenil)amino)pirimidin-2- N
N N 702,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil-
N N N
N 1H-pirazol-4-il)fenil)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((4-cloro-5- cianopirimidin-2-il)amino)ciclo-
O N Cl
N 502 N
N 541,4 hexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4- N N
N
N il)fenil)ureia
342 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- O (morfolin-4-il)pirimidin-2-
O N N
N 503 N
N 593,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil- N N
N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin- O N
N 504 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(2-metoxi- N 536,3
N N O 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)ureia
N
N [Tabela 1-101] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-cianopiridin- O N
N 505 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(2-fluoro-4- N 524,3
N N F (1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)ureia
N
N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5,6-
N di-hidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina- N
N O N
N 506 7(8H)-il)pirimidin-2-il)amino)ciclo- N
N N 630,5
N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- N N
N
N il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3- (trifluorometil)-5,6-di-
F F N F
N hidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina-
N 507 698,5
O N N
N 7(8H)-il)pirimidin-2-il)amino)ciclo- N
N N
N N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-
N
N il)piridin-2-il)ureia
343 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5,7- di-hidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-
N O N
N 508 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1- N
N N 626,4
N (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2- N N
N
N il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((4-(((5-terc-butil- 1,3-oxazol-2-il)metil)amino)-5- O N 509 cianopirimidin-2-il)amino)ciclo- 660,5
O N N N N
N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- N N
N N
N il)piridin-2-il)ureia [Tabela 1-102] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((1H-
O N pirazol-5-ilmetil)amino)pirimidin-2- N
N 510 603,5
N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-
N N N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
N
N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(((1- metil-1H-pirazol-3- N
O N N
N 511 il)metil)amino)pirimidin-2- N N N
N
N 617,4
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((1,3-
O N tiazol-2-ilmetil)amino)pirimidin-2- N
N 512 620,5
N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
S
344 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(7-
O oxabiciclo[2.2.1]hepta-2-
O N
N 513 ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclo- 619,4
N N N N
N N hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- N
N il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil- O
N 4-oxo-imidazolidin-1-il)pirimidin-2- N
O N 514 606,5
N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia [Tabela 1-103] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1,3-
O oxazolidin-3-il)pirimidin-2-
O N N
N 515 N
N 579,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(((3,3-
O N difluorociclobutil)metil)amino)pirimidin-
N N
N 516 N 627,4 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-
N N N N N
F pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia F 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- (espiro[2.2]penta-1-ilamino)pirimidin-2-
O N N
N 517 N
N 589,5 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
345 / 429 1-(trans-4-((4-(adamantan-1-ilamino)-5-
O N cianopirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-3-
N N
N 518 N N N
N 657,5 benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-
N N
H H il)piridin-2-il)ureia H 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- (metilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclo-
O N N
N 519 N
N 537,4 hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- N N
N N
N il)piridin-2-il)ureia [Tabela 1-104] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5- N ciano-2-tienil)pirimidin-2- S O N 520 N N 615,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-
N N N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1H- N N
N pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)pirimidin- O N 521 N N 625,4 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-
N N N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia
N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2- N
N metil-2H-indazol-6-il)pirimidin-2- O N 522 N 638,5 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-
N N N N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia N
346 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3- (morfolin-4-il- N
O N N
N 523 sulfonil)fenil)pirimidin-2- N N
N
N 733,5
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil- O S
N O
O 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3,5-
N N dimetil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-
O N
N 524 N
N 602,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil- N N
N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia [Tabela 1-105] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-oxo-2,3- N
O
N di-hidro-1H-benzimidazol-5-il)pirimidin-2- O N 525 N 640,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-
N N N N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-
N N 1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-
O N
N 526 N
N 588,4 hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- N N
N N
N il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3- O
O N N
N 527 ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)- N
N 576,1
N N 1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)ureia
N N
347 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4,5'- N N
O N bipirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(4- N
N 528 610,3
N (1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3- N N
N O il)fenil)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(piperidin- N
O N N
N 529 1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5- N
N 591,5
N N
N (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia N [Tabela 1-106] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- O
O N
N (oxetan-3-ilamino)pirimidin-2- N
N 530 605,4
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil-2- N N
N oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il)fenil)ureia
O 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-
O N
O oxopirrolidin-1-il)pirimidin-2-
N N
N 531 N 591,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-
N N N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-
O (oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-
O N N
N 532 N
N 580,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(6-(1-metil-1H- N N
N N N
N pirazol-4-il)piridazin-3-il)ureia
348 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1- O
N metil-2-oxo-1,8-diazaespiro[4.5]deca-
O N 533 8-il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)- 674,4
N N N
N 1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-
N N N N
N il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4,5'- N N
O N bipirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1- N
N 534 N 587,3 (6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-
N N N N N
N il)ureia [Tabela 1-107] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4,5'- N N
O N
N 535 bipirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(4- N
N 585,3
N N (1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)ureia
N
N 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H- N
N O N Cl pirazol-5-il)-5-cianopirimidin-2- N
N 536 N 608,2 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-
N N N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1,1- O
S
O dióxido-tiomorfolin-4-il)pirimidin-2-
O N N
N 537 N
N 640,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil-1H- N N
N
N pirazol-4-il)fenil)ureia
349 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5-ciano-
N 2-tienil)pirimidin-2-il)amino)ciclo-
S O N 538 616,3
N N
N hexil)-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4- N N
N N
N il)piridazin-3-il)ureia
N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-
O 3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclo-
O N N
N 539 N
N N 578,3 hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- N N N
N
N il)pirazin-2-il)ureia [Tabela 1-108] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3- N
N O N metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2- N 540 587,4
N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil-1H- N N
N
N pirazol-4-il)fenil)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-oxa- O 6-azaespiro[3.4]octa-6-il)pirimidin-2-
O N N
N 541 N
N N 620,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N N
N
N pirazol-4-il)pirazin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3- N
N O N metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2- N 542 589,4
N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(6-(1-metil-1H- N N
N N N
N pirazol-4-il)piridazin-3-il)ureia
350 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- (oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-
O O N N N
N 543 il)amino)ciclo-hexil)-1-(1'-metil-2'- 606,3
N
N N N oxo-1',2'-di-hidro-2,4'-bipiridin-5-
N
O il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1H- N
N O N pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)ciclo- N
N 544 N 575,3 hexil)-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-
N N N N N
N il)piridazin-3-il)ureia [Tabela 1-109] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 1-benzil-3-(trans-4-((5-ciano-4-(2-oxa- O 6-azaespiro[3.4]octa-6-il)pirimidin-2-
O N N
N 545 N
N 633,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-metil-3-(5-(1- N N
N N
N metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5- O
S O
N (metilsulfonil)piridin-3-il)pirimidin-2- N
O N 546 N
N 689,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil-6- N N oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)ureia
N O 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4- O
N metil-5-oxo-1,4-diazepan-1- O N
N 547 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1- 634,4
N N N
N (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-
N N N
N il)ureia
351 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5- O O
S (metilsulfonil)piridin-3-il)pirimidin-2- N
O N
N 548 il)amino)ciclo-hexil)-1-(1'-metil-2'- 690,3
N N
N N N oxo-1',2'-di-hidro-2,4'-bipiridin-5- N
O il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3- N
N O N metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2- N
N 549 N 614,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil-6- N N
N O oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)ureia [Tabela 1-110] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1H- N
N O N pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)ciclo- N
N 550 600,3
N hexil)-1-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-di- N N
N O hidropiridin-3-il)fenil)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1H- N
N O N pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)ciclo- N
N N 551 N 575,3 hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- N N N
N
N il)pirazin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3- N
N O N metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2- N 552 589,4
N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N N
N
N pirazol-4-il)pirazin-2-il)ureia
352 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-
O (oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-
O N N
N 553 607,3
N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2- N N
N N
N O metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(2-oxa- O 6-azaespiro[3.4]octa-6-il)pirimidin-2- N
O N 554 647,3
N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2- N N
N N
N O metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)ureia [Tabela 1-111] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-cloro-4-(2-oxa-6- O azaespiro[3.4]octa-6-il)pirimidin-2-
O N
N 555 Cl
N
N 628,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N
N N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil- N
O 1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]deca-2-en-8- 556 660,4
O N N
N il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-
N N N N N
N (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-
N 1-oxa-2,8-diazaespiro[4.6]undeca-2-en- O 557 8-il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1- 674,4
O N N N N
N (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2- N N
N N
N il)ureia
353 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(7-metil- N
O 5-oxa-2,6-diazaespiro[3.4]octa-6-en-2- O N 558 632,3
N N
N il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5- N
N N N
N (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia N 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(1H- N
N O N pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)ciclo- N
N 559 601,3
N hexil)-1-(1'-metil-2'-oxo-1',2'-di-hidro- N N N
N 2,4'-bipiridin-5-il)ureia
O [Tabela 1-112] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil- N
N O N 1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)- N
N 560 N 615,3 ciclo-hexil)-1-(1'-metil-2'-oxo-1',2'-di- N N N
N hidro-2,4'-bipiridin-5-il)ureia O 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5-
O O S
N (metilsulfonil)piridin-3-il)pirimidin-2-
O N
N 561 689,3
N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(4-(1-metil-2- N N
N oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il)fenil)ureia O 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-metil-
N 1-oxa-2,7-diazaespiro[4.4]nona-2-en-7-
O
O N 562 N
N 646,4 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-
N N N N N
N (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia N
354 / 429 3-benzil-1-(5-bromopirimidin-2-il)-1-
O (trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3- N
O N 563 N N N 578,2 ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclo- N
N N N Br hexil)ureia cloridratode3-benzil-1-(trans-4-((4-(5,6-
N di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina- N
N
O N 564 7(8H)-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- HCl 673,3
F N F N F N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H- N N
N
N pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia [Tabela 1-113] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-
O (oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-
O N N
N 565 608,3
N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(2'-metoxi- N N
N N
N O 5,5'-bipirimidin-2-il)ureia 3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-
O il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(2-oxa-
O N 566 6-azaespiro[3.4]octa-6-il)-5- 662,4
F N F N F N
N (trifluorometil)pirimidin-2- N N
N
N il)amino)ciclo-hexil)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((4-(3,4-di-hidro-
N 2,6-naftiridina-2(1H)-il)-5-
O N 567 (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)- 683,3
F N F N
F N ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-
N N N N
N 4-il)piridin-2-il)ureia
355 / 429 1-benzil-3-(trans-4-((5-ciano-4- (oxetan-3-ilamino)pirimidin-2- O
O N N
N 568 il)amino)ciclo-hexil)-3-(5-(2- 621,4
N N N
N N N metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1- N O metilureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3- metil-1-oxa-2,8- N
O diazaespiro[4.6]undeca-2-en-8- 569 674,4
O N N
N il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1- N
N N
N N (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-
N
N il)ureia [Tabela 1-114] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3- metil-1-oxa-2,8- N
O diazaespiro[4.6]undeca-2-en-8- 570 674,4
O N N
N il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)- N
N N
N N 1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-
N
N il)piridin-2-il)ureia N-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3- ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclo-
O
O N 571 hexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5- 633,4
N N N N
N il)piridin-2-il)-2-fenilazetidina-1- N N N
N O carboxamida 1-benzil-3-(trans-4-((5-ciano-4- (oxetan-3-ilamino)pirimidin-2- O
O N N
N 572 il)amino)ciclo-hexil)-1-etil-3-(5-(2- 635,4
N N N
N N N metoxipirimidin-5-il)piridin-2- N O il)ureia
356 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-
O
O N (oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-
N
N 573 550,2
N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(1-metil-1H- N N
N N indazol-6-il)ureia 3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4- O
O N 574 (oxetan-3-ilamino)-5- 622,3
F N F N F N
N (trifluorometil)pirimidin-2- N N
N
N il)amino)ciclo-hexil)ureia [Tabela 1-115] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- O
O N (oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-
N N
N N 575 N 580,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-
N N N N
N 1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)ureia 1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3- ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclo- O
O N N N
N 576 hexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5- 608,3
N N N
N N N il)piridin-2-il)-3-(piridin-2- N O ilmetil)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(5- metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2- N N
O N
N 577 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2- 616,3
N N N
N N N metoxipirimidin-5-il)piridin-2- N O il)ureia
357 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-
N N metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-
O N
N 578 617,3
N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(2'-metoxi- N N
N N
N O 5,5'-bipirimidin-2-il)ureia 1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3- ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclo- O
O N N N N
N 579 hexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5- 609,3
N N N
N N N il)piridin-2-il)-3-(pirimidin-2- N O ilmetil)ureia [Tabela 1-116] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 1-benzil-3-(trans-4-((5-ciano-4- (5-metil-1H-pirazol-4- N N
O N
N 580 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo- 630,4
N N N
N N N hexil)-3-(5-(2-metoxipirimidin- N O 5-il)piridin-2-il)-1-metilureia (trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3- ilamino)pirimidin-2- O
O O N
N 581 il)amino)ciclo-hexil)(5-(2- 608,3
N N N
N N N metoxipirimidin-5-il)piridin-2- N O il)carbamatodebenzila 1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan- 3-ilamino)pirimidin-2- F
O il)amino)ciclo-hexil)-3-(2-
O N N
N 582 625,3
N
N fluorobenzil)-1-(5-(2- N N
N N
N O metoxipirimidin-5-il)piridin-2- il)ureia
358 / 429 3-benzil-1-(3-cloro-2-metil-2H- pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-1- O
O N
N 583 (trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3- 585,2
N N
N N ilamino)pirimidin-2- N N
N
N il)amino)ciclo-hexil)ureia Cl 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-
O (1,4-oxazepan-4-il)pirimidin-2-
O N N
N 584 il)amino)ciclo-hexil)-1-(2'- N
N N 636,4
N
N N N metoxi-5,5'-bipirimidin-2- N O il)ureia [Tabela 1-117] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan- O
O N N
N 3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclo- N
N N 585 N N
N
N 650,3 hexil)-1-(5-(1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- N 1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)ureia O 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-
O 3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclo- N
O N 586 553,3
N
N N hexil)-1-(2-metil-2H-pirazolo[3,4-
N N N
N c]piridin-5-il)ureia N N-(trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-
O ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclo-
O N O
N 587 608,3
N
N hexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5- N N
N N
N O il)piridin-2-il)-2-fenoxiacetamida
359 / 429 3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-
O il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oxetan-3-
O N F O
F 588 651,2
N N
F iloxi)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- N N
N N
N O il)amino)ciclo-hexil)ureia 3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-
O il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oxetan-3-
O N F N
F 589 650,3
N N
F ilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- N N
N N
N O il)amino)ciclo-hexil)ureia [Tabela 1-118] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(2'-metoxi-5,5'- bipirimidin-2-il)-1-(trans-4-((4- O
O N
F N 590 (oxetan-3-ilamino)-5- 651,3
F N N N F N
N N N (trifluorometil)pirimidin-2- N O il)amino)ciclo-hexil)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-
O hidroxiazepan-1-il)-5-
O N
F N 591 (trifluorometil)pirimidin-2- 693,3
F N N N F N
N N N il)amino)ciclo-hexil)-1-(2'- N O metoxi-5,5'-bipirimidin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4- hidroxiazepan-1-il)-5- O (trifluorometil)pirimidin-2- F N
O N 592 F
N N 692,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2- F
N N N
N metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
N O il)ureia
360 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- (oxetan-3-ilamino)pirimidin-2- O
O N 593 il)amino)ciclo-hexil)-1-(1-metil- 551,2
N N N
N 1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5- N N
N N
N il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- (oxetan-3-ilamino)pirimidin-2- O
O N
N 594 il)amino)ciclo-hexil)-1-(2-metil- 551,2
N N
N 2H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-
N N N N
N il)ureia [Tabela 1-119] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4- O hidroxiazepan-1-il)pirimidin-2- N
O N 595 N
N N 649,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2- N N
N
N metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)ureia
N O 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4- O hidroxiazepan-1-il)pirimidin-2- N
O N 596 N
N N N 650,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(2'-metoxi- N N
N
N 5,5'-bipirimidin-2-il)ureia
N O 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- (oxetan-3-ilamino)pirimidin-2- O
O N N
N 597 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2- 621,3
N N N
N N N metoxipirimidin-5-il)-4-metilpiridin- N O 2-il)ureia
361 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-
O (oxetan-3-ilamino)pirimidin-2-
O N N
N 598 636,3
N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(2'-metoxi- N N
N N
N O 4,6-dimetil-5,5'-bipirimidin-2-il)ureia (trans-4-((5-ciano-4-(4-
O hidroxiazepan-1-il)pirimidin-2-
O O
N 599 il)amino)ciclo-hexil)(5-(2- N
N N 650,3
N metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
N N N
N O il)carbamatodebenzila [Tabela 1-120] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS (trans-4-((4-(3-fluoro-3- (hidroximetil)azetidin-1-il)-5- F
O (trifluorometil)pirimidin-2-
O O F N
F 600 683,2
N N
F il)amino)ciclo-hexil)(5-(2- N N
N N
N O metoxipirimidin-5-il)piridin-2- il)carbamatodebenzila 3-benzil-1-(trans-4-((4-(3- fluoro-3-(hidroximetil)azetidin- F
O 1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-
O N F N
F 601 F N
N N 683,2 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(2'- N N
N N
N O metoxi-5,5'-bipirimidin-2- il)ureia (trans-4-((4-(4-hidroxiazepan-1-
O il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
O O
F N 602 il)amino)ciclo-hexil)(5-(2- F
N N 693,4
F
N metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
N N N
N O il)carbamatodebenzila
362 / 429 (trans-4-((5-ciano-4-(3-fluoro-3- (hidroximetil)azetidin-1- F
O il)pirimidin-2-il)amino)ciclo-
O O N
N 603 640,3
N
N hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5- N N
N N
N O il)piridin-2- il)carbamatodebenzila 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4- (3-fluoro-3-(hidroximetil)- F
O azetidin-1-il)pirimidin-2-
O N N
N 604 N
N N 640,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(2'- N N
N N
N O metoxi-5,5'-bipirimidin-2- il)ureia [Tabela 1-121] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3- O
O N metiloxetan-3-il)amino)pirimidin-2-
N N
N 605 N 593,2 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil-
N N N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(2'-metoxi-5,5'- bipirimidin-2-il)-1-(trans-4-((4- O
O N F O
F 606 (oxetan-3-iloxi)-5- 652,2
N N N F N
N N N (trifluorometil)pirimidin-2- N O il)amino)ciclo-hexil)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-((3-
O metiloxetan-3-il)amino)pirimidin-2- N
O N 607 622,2
N N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(2'-metoxi- N N
N
N 5,5'-bipirimidin-2-il)ureia
N O
363 / 429 (trans-4-((5-ciano-4-(oxetan-3-
O ilamino)pirimidin-2-il)amino)ciclo-
O O N
N 608 609,2
N N
N hexil)(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2- N N
N N
N O il)carbamatodebenzila 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-
O (oxetan-3-iloxi)pirimidin-2-
O N O
N 609 608,2
N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2- N N
N N
N O metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)ureia [Tabela 1-122] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 1-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2- il)-1-(trans-4-((4-(oxetan-3-iloxi)-5- O
O N N F O
F 610 (trifluorometil)pirimidin-2- 652,2
N N F N
N N N il)amino)ciclo-hexil)-3-(piridin-2- N O ilmetil)ureia (trans-4-((5-ciano-4-(4-hidroxiazepan- O 1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclo- N
O O 611 N
N N N 651,2 hexil)(2'-metoxi-5,5'-bipirimidin-2- N N
N
N il)carbamatodebenzila
N O 3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5- il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oxetan-3-
O O N
O 612 652,2
F F
N iloxi)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
N N F N
N N N il)amino)ciclo-hexil)ureia N O
364 / 429 3-benzil-1-(trans-4-((4-(3-hidroxi-3-
O metilazetidin-1-il)-5- O N
F N
F 613 (trifluorometil)pirimidin-2- F N
N N 665,2
N
N N N il)amino)ciclo-hexil)-1-(2'-metoxi-5,5'- N O bipirimidin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-
O hidroxi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin- N
N
O N 614 N
N N 622,2 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(2'-metoxi- N N
N
N 5,5'-bipirimidin-2-il)ureia
N O [Tabela 1-123] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4- O hidroxipiperidin-1-il)pirimidin-2- N
N
O N 615 N
N N 636,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(2'-metoxi- N N
N
N 5,5'-bipirimidin-2-il)ureia
N O 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-
O hidroxipiperidin-1-il)-5-
O N
F N 616 (trifluorometil)pirimidin-2- F
F N
N N 679,2
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(2'-metoxi-
N N N
N O 5,5'-bipirimidin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((4-(3-hidroxi-3- metilazetidin-1-il)-5-
O (trifluorometil)pirimidin-2- F N
O N 617 F N N 665,2 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-
F N
N N N N metoxipirimidin-5-il)pirazin-2- N O il)ureia
365 / 429 3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-
O il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oxetan- F O
O N 618 624,2
F N N
F N 3-iloxi)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- N N N
N il)amino)ciclo-hexil)ureia
N (trans-4-((5-ciano-4-(3-hidroxi-3- O N metilazetidin-1-il)pirimidin-2-
N N N
N 619 623,1
N N N
N il)amino)ciclo-hexil)(2'-metoxi-5,5'- O O
N
O bipirimidin-2-il)carbamatodebenzila [Tabela 1-124] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3-
O N hidroxi-3-metilazetidin-1- N N N N
N 620 il)pirimidin-2-il)amino)ciclo- 622,3
N N N N
N O hexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-
O il)pirazin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(4-
O N fluoro-4-(hidroximetil)piperidin- N
N N N
N 621 1-il)pirimidin-2-il)amino)ciclo- 668,3
N N N N
N O hexil)-1-(2'-metoxi-5,5'- F
O bipirimidin-2-il)ureia (trans-4-((4-(3-hidroxi-3- metilazetidin-1-il)-5- O N (trifluorometil)pirimidin-2-
N N N
N 622 667,2
N F N N
F il)amino)ciclo-hexil)(2'-metoxi- O O
N F N
O 5,5'-bipirimidin-2- il)carbamatodepiridin-2-ilmetila
366 / 429 N-(trans-4-((4-(3-hidroxi-3- metilazetidin-1-il)-5- O N (trifluorometil)pirimidin-2-
N N N
N 623 665,2
N F N
F il)amino)ciclo-hexil)-N-(5-(2- O
O N F
O metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)- 2-fenoxiacetamida (trans-4-((4-(4-hidroxipiperidin-1-
O N il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- N
N N N
N F 624 il)amino)ciclo-hexil)(2'-metoxi- 681,3
N N F N F
O O 5,5'-bipirimidin-2-
N
O il)carbamatodepiridin-2-ilmetila [Tabela 1-125] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(trans-4-((4-(3-hidroxi-3-
O N metilazetidin-1-il)-5- N N N
N
F 625 (trifluorometil)pirimidin-2- 664,3
N N F N F
N O il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2- O metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-4-(3- O N hidroxi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-
N N N
N 626 621,3
N N
N 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2- N O
N
O metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)ureia N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2- il)-N-(trans-4-((4-(oxetan-3-iloxi)-5-
O N N N N
N 627 (trifluorometil)pirimidin-2- N
N F
F 652,2
O O F
O il)amino)ciclo-hexil)-2-
O fenoxiacetamida
367 / 429 (trans-4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-
O N 1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- N N N
N 628 il)amino)ciclo-hexil)(5-(2- 666,2
N F N F N F
O O metoxipirimidin-5-il)piridin-2- N
O il)carbamatodepiridin-2-ilmetila (5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-2- il)(trans-4-((4-(oxetan-3-iloxi)-5-
O N N N N
N 629 (trifluorometil)pirimidin-2- N
N F
F 653,3
O F
O O il)amino)ciclo-
O
N hexil)carbamatodepiridin-2-ilmetila [Tabela 1-126] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 1-(trans-4-((4-(3-hidroxi-3- metilazetidin-1-il)-5- O N
N N N
N (trifluorometil)pirimidin-2- N
F 630 665,3
N F
N F il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-
N O O
N metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3- (piridin-2-ilmetil)ureia 1-(trans-4-((4-(3-hidroxi-3- metilazetidin-1-il)-5- O N
N N N
N (trifluorometil)pirimidin-2- N
F 631 678,3
N F
N F il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-
N O
O metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3- ((1R)-1-feniletil)ureia 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-fluoro-4-
O N (hidroximetil)piperidin-1-il)-5- N
N N N
N F 632 (trifluorometil)pirimidin-2- 711,3
N N F N F
N O il)amino)ciclo-hexil)-1-(2'-metoxi-5,5'- F
O bipirimidin-2-il)ureia
368 / 429 1-(trans-4-((4-(3-hidroxi-3- metilazetidin-1-il)-5- O N
N N N
N (trifluorometil)pirimidin-2- N
F 633 678,2
N F
N F il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-
N O
O metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3- ((1S)-1-feniletil)ureia [Tabela 1-127] Ex. Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS 3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin- 5-il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4- 634 ((oxetan-3-il)metoxi)-5- 666,3 (trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)ureia 3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol- 3-il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4- 635 ((oxetan-3-il)oxi)-5- 624,3 (trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)ureia 3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin- 5-il)-6-metilpiridin-2-il)-1-(trans- 636 4-((4-((oxetan-3-il)oxi)-5- 665,3 (trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)ureia (5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin- 2-il)(trans-4-((4-((oxetan-3-il)oxi)- 5-(trifluorometil)pirimidin-2- 637 654,3 il)amino)ciclo- hexil)carbamatode(piridin-2- il)metila 3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin- 5-il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4- 638 ((oxetan-2-il)metoxi)-5- 666,3 (trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)ciclo-hexil)ureia
369 / 429
3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-
5-il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-
639 ((oxetan-3-il)oxi)-5- 651,3
(trifluorometil)piridin-2-
il)amino)ciclo-hexil)ureia
[Tabela 1-128] Ex.
Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-
il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-((3-
640 metiloxetan-3-il)oxi)-5- 666,3
(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)ureia
3-((1S)-2-metoxi-1-feniletil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-1-
641 (trans-4-((4-((oxetan-3-il)oxi)-5- 696,3
(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)ureia
3-((1R)-2-metoxi-1-feniletil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-1-
642 (trans-4-((4-((oxetan-3-il)oxi)-5- 696,3
(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)ureia
3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-
pirazol-5-il)-5-
643 (trifluorometil)pirimidin-2- 680,2 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureia
370 / 429
3-benzil-1-(5-(2-metoxietoxi)pirazin-2-
il)-1-(trans-4-((4-((oxetan-3-il)oxi)-5- 644 618,3 (trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)ureia
3-benzil-1-(5-(2,2-
difluoroetoxi)pirazin-2-il)-1-(trans-4-
645 ((4-((oxetan-3-il)oxi)-5- 624,2
(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)ureia
[Tabela 1-129] Ex.
Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
N-(5-(2-metoxipirimidin-5-
il)pirazin-2-il)-N-(trans-4-((4-
((oxetan-3-il)oxi)-5- 646 653,2 (trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)-2-
fenoxiacetamida
N-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-
pirazol-5-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 647 681,2 il)amino)ciclo-hexil)-N-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)-2-fenoxiacetamida
3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-cloro-
1H-pirazol-3-il)-5-
648 cianopirimidin-2-il)amino)ciclo- 637,3 hexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-
5-il)pirazin-2-il)ureia
371 / 429
3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-cloro-
1H-pirazol-3-il)-5-
649 cianopirimidin-2-il)amino)ciclo- 636,3 hexil)-1-(4-(2-metoxipirimidin-
5-il)piridin-2-il)ureia
3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-cloro-
1H-pirazol-3-il)-5-
650 cianopirimidin-2-il)amino)ciclo- 636,3 hexil)-1-(6-(2-metoxipirimidin-
5-il)piridin-2-il)ureia
3-benzil-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)-1-(trans-4-((4-(2-oxo-1,8- 651 732,4 diazaespiro[4.5]decan-8-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)ureia
[Tabela 1-130] Ex.
Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
3-benzil-1-(1-(2-metoxipirimidin-5-
il)-1H-pirazol-4-il)-1-(trans-4-((4-
652 ((oxetan-3-il)oxi)-5- 640,3
(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)ureia
5-((benzilcarbamoil)(trans-4-((4-
((oxetan-3-il)oxi)-5-
653 (trifluorometil)pirimidin-2- 645,3 il)amino)ciclo-hexil)amino)-N-(2-
metoxietil)pirazina-2-carboxamida
372 / 429
3-benzil-1-(trans-4-((4-
(ciclobutilamino)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 654 649,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)ureia
3-benzil-1-(trans-4-((4-(3,6-di-hidro-
2H-piran-4-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 655 662,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)ureia
3-benzil-1-(trans-4-((4-
((ciclobutilmetil)amino)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 656 663,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)ureia
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-
il)-5-cianopirimidin-2-
657 il)amino)ciclo-hexil)-3-etil-1-(5-(2- 575,3 metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)ureia
[Tabela 1-131] Ex.
Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-
3-il)-5-cianopirimidin-2-
658 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2- 575,2 metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-
3,3-dimetilureia
373 / 429
N-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-
pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-
659 il)amino)ciclo-hexil)-N-(5-(2- 574,2 metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)butanamida
3-((5-((benzilcarbamoil)(trans-4-
((4-((oxetan-3-il)oxi)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 660 645,3 il)amino)ciclo-
hexil)amino)pirazin-2-il)oxi)-N-
metilpropanamida
3-benzil-1-(5-bromopirazin-2-il)-
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol- 661 607,1 3-il)-5-cianopirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)ureia
3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-
5-il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-(4-
662 metil-1H-pirazol-5-il)-5- 660,3
(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)ureia
3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-cloro-
1H-pirazol-3-il)-5-cianopirimidin- 663 531,2 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(1-metil-
1H-pirazol-4-il)ureia
[Tabela 1-132]
374 / 429
Ex.
Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-
il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclo- 664 605,3 hexil)-3-(2-metoxietil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureia
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-
il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclo- 665 619,4 hexil)-3-(3-metoxipropil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureia
(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-
5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclo- 666 576,2 hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-
il)pirazin-2-il)carbamatodeetila
N-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-
il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclo- 667 638,3 hexil)-N-(5-(2-metoxipirimidin-5-
il)pirazin-2-il)-2-fenoxiacetamida
3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-cloro-1-
metil-1H-pirazol-3-il)-5-
668 (trifluorometil)pirimidin-2- 694,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureia
375 / 429
3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-cloro-5-
metil-1H-pirazol-3-il)-5-
669 (trifluorometil)pirimidin-2- 694,2 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureia
[Tabela 1-133] Ex.
Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
3-benzil-1-(5-(2-metoxipirimidin-
5-il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-
670 (2H-1,2,3-triazol-2-il)-5- 647,3
(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)ureia
3-benzil-1-(5-(1-etil-2-oxo-1,2-di-
hidropiridin-4-il)pirazin-2-il)-1-
671 (trans-4-((4-((oxetan-3-il)oxi)-5- 665,3
(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)ureia
3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-cloro-
1H-pirazol-3-il)-5-cianopirimidin- 672 528,2 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-piridin-2-
ilureia
3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-cloro-
1H-pirazol-3-il)-5-cianopirimidin- 673 637,3 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(2'-
metoxi(5,5'-bipirimidin)-2-il)ureia
376 / 429
3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-cloro-
1H-pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-
674 2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1- 609,3 metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-
il)ureia
3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-cloro-
1H-pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 675 679,2 il)amino)ciclo-hexil)-1-(2-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-4-
il)ureia
[Tabela 1-134] Ex.
Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-bromo-1H-
pirazol-3-il)-5-
676 (trifluorometil)pirimidin-2- 724,2 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureia
3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-
pirazol-3-il)-5-
677 (trifluorometil)pirimidin-2- 574,2 il)amino)ciclo-hexil)-1-(1-metil-1H-
pirazol-3-il)ureia
3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-
pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2- 678 636,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)ureia
377 / 429
(piridin-2-il)metil(trans-4-((4-(4-
cloro-1H-pirazol-3-il)-5-
679 cianopirimidin-2-il)amino)ciclo- 638,3 hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-
il)piridin-2-il)carbamatode
3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-
pirazol-3-il)-5-
680 (trifluorometil)pirimidin-2- 680,2 il)amino)ciclo-hexil)-1-(2'-
metoxi(2,5'-bipirimidin)-4-il)ureia
3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-
pirazol-3-il)-5-
681 (trifluorometil)pirimidin-2- 680,2 il)amino)ciclo-hexil)-1-(2'-
metoxi(4,5'-bipirimidin)-2-il)ureia
[Tabela 1-135] Ex.
Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-ciclopropil-1H-
pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- 682 686,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureia
3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-cloro-1-
(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-5-
683 (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)ciclo- 730,3 hexil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-
il)pirazin-2-il)ureia
378 / 429
1-benzil-3-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-
pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-
684 il)amino)ciclo-hexil)-3-(5-(2- 651,3 metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-1-
metilureia
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5-
cianopirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-1- 685 589,3 (5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-3-
propan-2-ilureia
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5-
cianopirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)-3- 686 587,2 ciclopropil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-
il)pirazin-2-il)ureia
(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-5-
cianopirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)(5- 687 590,2 (2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)carbamatodepropan-2-ila
[Tabela 1-136] Ex.
Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-
5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclo-
688 hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5- 602,3 il)pirazin-2-
il)carbamatodeciclopropilmetila
379 / 429
(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-
5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclo-
689 hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5- 612,2 il)pirazin-2-il)carbamatode2,2-
difluoroetila
(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-
5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclo-
690 hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-il)-6- 625,2 metilpiridin-2-il)carbamatode2,2-
difluoroetila
(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-
5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclo-
691 hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5- 619,3 il)piridin-2-il)carbamatode2-hidroxi-
2-metilpropila
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-
il)-5-cianopirimidin-2-il)amino)ciclo-
692 hexil)-3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2- 610,2 metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
il)ureia
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-
il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
693 il)amino)ciclo-hexil)-3-(2,2- 653,3 difluoroetil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-
5-il)piridin-2-il)ureia
[Tabela 1-137]
380 / 429
Ex.
Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
(trans-4-((4-(4-cloro-1H-
pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-
694 il)amino)ciclo-hexil)(5-(2- 611,2 metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
il)carbamatode2,2-difluoroetila
(trans-4-((4-(4-cloro-1H-
pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 695 654,2 il)amino)ciclo-hexil)(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
il)carbamatode2,2-difluoroetila
(trans-4-((4-(4-cloro-1H-
pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)(1-(2- 696 600,2 metoxipirimidin-5-il)-1H-
pirazol-4-il)carbamatode2,2-
difluoroetila
(trans-4-((4-(4-cloro-1H-
pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-
697 il)amino)ciclo-hexil)(4-(2- 611,2 metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
il)carbamatode2,2-difluoroetila
(trans-4-((4-(4-cloro-1H-
pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 698 654,2 il)amino)ciclo-hexil)(4-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
il)carbamatode2,2-difluoroetila
381 / 429
(trans-4-((4-(4-cloro-1-metil-
1H-pirazol-3-il)-5-
699 cianopirimidin-2-il)amino)ciclo- 589,2 hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5-
il)piridin-2-il)carbamatodeetila
[Tabela 1-138] Ex.
Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
(trans-4-((4-(4-cloro-1-metil-1H-
pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-
700 il)amino)ciclo-hexil)(5-(2- 625,2 metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
il)carbamatode2,2-difluoroetila
(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-
il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)(5-(2- 701 662,2 metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
il)carbamatode(1-
fluorociclopropil)metila
(trans-4-((4-(4-cloro-1-metil-1H-
pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 702 668,2 il)amino)ciclo-hexil)(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
il)carbamatode2,2-difluoroetila
(trans-4-((4-(4-cloro-1-metil-1H-
pirazol-5-il)-5-cianopirimidin-2-
703 il)amino)ciclo-hexil)(5-(2- 589,2 metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
il)carbamatodeetila
382 / 429
(trans-4-((4-(4-cloro-1-metil-1H-
pirazol-5-il)-5-cianopirimidin-2-
704 il)amino)ciclo-hexil)(5-(2- 625,2 metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
il)carbamatode2,2-difluoroetila
3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-cloro-
1H-pirazol-3-il)-5-
(difluorometil)pirimidin-2- 705 662,2 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)ureia
[Tabela 1-139] Ex.
Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1-metil-1H-
pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 706 667,2 il)amino)ciclo-hexil)-3-(2,2-
difluoroetil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-
5-il)piridin-2-il)ureia
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1-metil-1H-
pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-
707 il)amino)ciclo-hexil)-3-(2,2- 624,2 difluoroetil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-
5-il)piridin-2-il)ureia
3-benzil-1-(trans-4-((5-cloro-4-(4-
cloro-1H-pirazol-3-il)pirimidin-2- 708 646,2 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureia
383 / 429
(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-il)-
5-(trifluorometil)pirimidin-2-
709 il)amino)ciclo-hexil)(1- 589,2
(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-4-
il)carbamatode2,2-difluoroetila
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1-
(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 710 703,3 il)amino)ciclo-hexil)-3-(2,2-
difluoroetil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-
5-il)piridin-2-il)ureia
(trans-4-((4-(4-cloro-1-metil-1H-
pirazol-3-il)-5-cianopirimidin-2-
711 il)amino)ciclo-hexil)(4-(2- 625,3 metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
il)carbamatode2,2-difluoroetila
[Tabela 1-140] Ex.
Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
(trans-4-((4-(4-cloro-1-metil-1H-
pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 712 668,3 il)amino)ciclo-hexil)(4-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
il)carbamatode2,2-difluoroetila
3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-
(trans-4-((4-(6-oxa-2- 713 664,3 azaespiro[3.4]octan-2-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)ureia
384 / 429
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-
3-il)-5-(difluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)-3-(2,2- 714 635,3 difluoroetil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
il)ureia
1-(trans-4-((4-(ciclopropilamino)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)-3-(2,2- 715 608,3 difluoroetil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
il)ureia
3-(2,2-difluoroetil)-1-(trans-4-((4-
(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 716 652,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
il)ureia
3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-
(trans-4-((4-(2-oxa-7- 717 678,3 azaespiro[3.5]nonan-7-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)ureia
[Tabela 1-141] Ex.
Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-
(trans-4-((4-(2-oxa-6- 718 664,3 azaespiro[3.4]octan-6-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)ureia
385 / 429
3-(2,2-difluoroetil)-1-(trans-4-((4-
(3,4-di-hidro-2,6-naftiridin-2(1H)-
il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- 719 685,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
il)ureia
3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-
(trans-4-((4-(2-oxa-7- 720 678,3 azaespiro[4.4]nonan-7-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)ureia
3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-
721 (trans-4-((4-(propilamino)-5- 610,3
(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)ureia
3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-
722 (trans-4-((4-((propan-2-il)amino)-5- 610,3
(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)ureia
1-(trans-4-((4-((3,3-
difluorociclobutil)amino)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2-
723 il)amino)ciclo-hexil)-3-(2,2- 658,3 difluoroetil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
il)ureia
[Tabela 1-142]
386 / 429
Ex.
Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-
(trans-4-((4-(((1-metil-1H-imidazol-2- 724 662,3 il)metil)amino)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)ureia
3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-
725 (trans-4-((4-(1,4-oxazepan-4-il)-5- 652,3
(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)ureia
3-(2,2-difluoroetil)-1-(trans-4-((4-(4-
hidroxiazepan-1-il)-5-
726 (trifluorometil)pirimidin-2- 666,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)ureia
3-(2,2-difluoroetil)-1-(trans-4-((4-
(5,6-di-hidroimidazo[1,5-a]pirazin-
727 7(8H)-il)-5-(trifluorometil)pirimidin- 674,3
2-il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)ureia
3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-
(trans-4-((4-(5-oxa-2- 728 664,3 azaespiro[3.4]octan-2-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)ureia
387 / 429
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-
il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
729 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2- 671,3 metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-
(2,2,2-trifluoroetil)ureia
[Tabela 1-143] Ex.
Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1-metil-1H-
pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 730 685,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-
3-(2,2,2-trifluoroetil)ureia
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-
3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)-3- 731 643,3 (ciclopropilmetil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
il)ureia
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1-metil-1H-
pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2-
732 il)amino)ciclo-hexil)-3- 657,3
(ciclopropilmetil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
il)ureia
3-(2,2-difluoroetil)-1-(trans-4-((4-
(4-fluoro-1H-pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 733 637,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
il)ureia
388 / 429
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1-metil-1H-
pirazol-3-il)-5-
(difluorometil)pirimidin-2-
734 il)amino)ciclo-hexil)-3-(2,2- 649,3 difluoroetil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
il)ureia
(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-
il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
735 il)amino)ciclo-hexil)(5-(2- 668,2 metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
il)carbamatode2,2-difluoropropila
[Tabela 1-144] Ex.
Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
(trans-4-((4-(4-cloro-1-metil-1H-
pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 736 682,3 il)amino)ciclo-hexil)(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
il)carbamatode2,2-difluoropropila
3-(2,2-difluoroetil)-1-(trans-4-((4-(1-
(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-5-
737 (trifluorometil)pirimidin-2- 669,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)ureia
3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-
738 (trans-4-((4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-5- 620,3
(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)ureia
389 / 429
3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-
739 (trans-4-((4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)- 633,3
5-(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)ureia
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-
il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
740 il)amino)ciclo-hexil)-3-(2,2- 668,3 difluoropropil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureia
3-(2,2-difluoroetil)-1-(trans-4-((4-(5-
(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-
741 (trifluorometil)pirimidin-2- 708,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)ureia
[Tabela 1-145] Ex.
Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-
il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
742 il)amino)ciclo-hexil)-3-((1- 662,3 fluorociclopropil)metil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureia
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-
il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
743 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2- 672,2 metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-3-
(2,2,2-trifluoroetil)ureia
390 / 429
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-
il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
744 il)amino)ciclo-hexil)-3-(2,2- 654,3 difluoroetil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-
5-il)pirazin-2-il)ureia
1-(trans-4-((4-(4-cloro-5-metil-1H-
pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 745 668,3 il)amino)ciclo-hexil)-3-(2,2-
difluoroetil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-
5-il)pirazin-2-il)ureia
N-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-
il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
746 il)amino)ciclo-hexil)-3-hidroxi-N-(5- 660,3
(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-
3-metilazetidina-1-carboxamida
N-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-
il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
747 il)amino)ciclo-hexil)-3,3-difluoro-N- 680,3
(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)pirrolidina-1-carboxamida
[Tabela 1-146] Ex.
Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-
il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
748 il)amino)ciclo-hexil)(5-(2- 673,2 metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)carbamatode2,2,2-trifluoroetila
391 / 429
(trans-4-((4-(5-
(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 749 709,3 il)amino)ciclo-hexil)(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
il)carbamatode2,2-difluoroetila
(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-
il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
750 il)amino)ciclo-hexil)(5-(2- 662,3 metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)carbamatode2-(dimetilamino)etila
N-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-
3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)-3,3-difluoro- 751 666,2 N-(5-(2-metoxipirimidin-5-
il)pirazin-2-il)azetidina-1-
carboxamida
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1-
(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 752 698,3 il)amino)ciclo-hexil)-3-(2-
metoxietil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-
5-il)pirazin-2-il)ureia
1-(trans-4-((4-(1-(difluorometil)-1H-
pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 753 664,3 il)amino)ciclo-hexil)-3-(2-
metoxietil)-1-(5-(2-metoxipirimidin-
5-il)pirazin-2-il)ureia
[Tabela 1-147] Ex.
Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
392 / 429
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1-
(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-
5-(trifluorometil)pirimidin-2- 754 668,3 il)amino)ciclo-hexil)-3-etil-1-(5-
(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-
2-il)ureia
1-(trans-4-((4-(1-(difluorometil)-
1H-pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 755 634,3 il)amino)ciclo-hexil)-3-etil-1-(5-
(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-
2-il)ureia
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1-
(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-
5-(trifluorometil)pirimidin-2- 756 670,3 il)amino)ciclo-hexil)-3-(2-
metoxietil)-1-(5-(1-metil-1H-
pirazol-4-il)pirazin-2-il)ureia
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1-
(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-
5-(trifluorometil)pirimidin-2- 757 640,3 il)amino)ciclo-hexil)-3-etil-1-(5-
(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-
2-il)ureia
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1-
(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-
5-(trifluorometil)pirimidin-2- 758 676,2 il)amino)ciclo-hexil)-3-(2,2-
difluoroetil)-1-(5-(1-metil-1H-
pirazol-4-il)pirazin-2-il)ureia
393 / 429
(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-
3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-
759 2-il)amino)ciclo-hexil)(5-(2- 649,3 metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)carbamatode2-metoxietila
[Tabela 1-148] Ex.
Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-
il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)(5-(1-metil- 760 635,3 1H-pirazol-4-il)pirazin-2-
il)carbamatode(1-
fluorociclopropil)metila
(trans-4-((4-(5-
(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2-
761 il)amino)ciclo-hexil)(5-(2- 718,3 metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)carbamatode(1-
fluorociclopropil)metila
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1-
(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2-
762 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1- 721,2 metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-
ila)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-
trifluoroetil)ureia
1-(trans-4-((4-(1-(difluorometil)-
1H-pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 763 636,3 il)amino)ciclo-hexil)-3-(2-
metoxietil)-1-(5-(1-metil-1H-
pirazol-4-il)pirazin-2-il)ureia
394 / 429
1-(trans-4-((4-(1-(difluorometil)-
1H-pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 764 606,3 il)amino)ciclo-hexil)-3-etil-1-(5-
(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-
il)ureia
3-(2,2-difluoroetil)-1-(trans-4-((4-
(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-
il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- 765 642,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-
metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-
il)ureia
[Tabela 1-149] Ex.
Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
(trans-4-((4-(5-
(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 766 710,3 il)amino)ciclo-hexil)(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)carbamatode2,2-difluoroetila
(trans-4-((4-(5-
(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 767 717,3 il)amino)ciclo-hexil)(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)carbamatode2-(dimetilamino)etila
1-(trans-4-((4-(1-(difluorometil)-1H-
pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2-
768 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil- 687,3
2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il)-
pirazin-2-il)-3-(2,2,2-
trifluoroetil)ureia
395 / 429
(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-
il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)(5-(1-metil-2- 769 662,2 oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il)-
pirazin-2-il)carbamatode(1-
fluorociclopropil)metila
(trans-4-((4-(4-cloro-5-metil-1H-
pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2-
770 il)amino)ciclo-hexil)(5-(1-metil-2- 676,3 oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il)-
pirazin-2-il)carbamatode(1-
fluorociclopropil)metila
N-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-
3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
771 il)amino)ciclo-hexil)-3-fluoro-N-(5- 648,3
(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)azetidina-1-carboxamida
[Tabela 1-150] Ex.
Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
N-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-
3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
772 il)amino)ciclo-hexil)-N-(5-(2- 630,3 metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)azetidina-1-carboxamida
N-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-
3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
773 il)amino)ciclo-hexil)-3-metoxi-N-(5- 660,3
(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)azetidina-1-carboxamida
396 / 429
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-
il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
774 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1,3- 658,3 dimetil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-
3-(2,2,2-trifluoroetil)ureia
3-(2-metoxietil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-1-
775 (trans-4-((4-((3-metiloxetan-3- 634,3 il)oxi)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)ureia
3-etil-1-(5-(2-metoxipirimidin-5-
il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-((3-
776 metiloxetan-3-il)oxi)-5- 604,3
(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)ureia
3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-1-
777 (trans-4-((4-((3-metiloxetan-3- 640,3 il)oxi)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)ureia
[Tabela 1-151] Ex.
Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-
3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
778 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2- 686,3 etoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-3-
(2,2,2-trifluoroetil)ureia
397 / 429
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-
3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
779 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(6- 671,2 metoxipiridin-3-il)-pirazin-2-il)-3-
(2,2,2-trifluoroetil)ureia
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-
3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
780 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5- 642,2
(pirimidin-5-il)pirazin-2-il)-3-
(2,2,2-trifluoroetil)ureia
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-
3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1- 781 670,3 ciclopropil-1H-pirazol-4-
il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-
trifluoroetil)ureia
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-
3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
782 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1,5- 658,2 dimetil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-
il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)ureia
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-
3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1- 783 672,3 (propan-2-il)-1H-pirazol-4-
il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-
trifluoroetil)ureia
[Tabela 1-152] Ex.
Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
398 / 429
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-
pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2-
784 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1- 684,3
(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-4-
il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-
trifluoroetil)ureia
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-
pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 785 658,2 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-
etil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-
3-(2,2,2-trifluoroetil)ureia
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-
pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2-
786 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1- 714,3
(oxan-4-il)-1H-pirazol-4-
il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-
trifluoroetil)ureia
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-
pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2-
787 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-(2- 708,3 metilpropil)-1H-pirazol-4-
il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-
trifluoroetil)ureia
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-
pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 788 666,2 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-
metil-1H-pirazol-3-il)pirazin-2-
il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)ureia
399 / 429
1-(5-(2-aminopirimidin-5-
il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-(4-
cloro-1H-pirazol-3-il)-5- 789 657,2 (trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)-3-(2,2,2-
trifluoroetil)ureia
[Tabela 1-153] Ex.
Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-
3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1- 790 702,2 (difluorometil)-1H-pirazol-3-
il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-
trifluoroetil)ureia
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-
3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1- 791 680,2 (difluorometil)-1H-pirazol-4-
il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-
trifluoroetil)ureia
1-(trans-4-((4-(4-cloro-1-
(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 792 694,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-
metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-
3-(2,2,2-trifluoroetil)ureia
1-(trans-4-((4-(1-(difluorometil)-
1H-pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 793 660,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-
metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-
3-(2,2,2-trifluoroetil)ureia
400 / 429
3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-
794 1-(trans-4-((4-((oxetan-3-il)oxi)-5- 626,3
(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)ureia
3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-il)-
795 1-(trans-4-((4-((oxetan-3-il)oxi)-5- 625,3
(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)ureia
[Tabela 1-154] Ex.
Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
N-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-
3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
796 il)amino)ciclo-hexil)-2-metoxi-N-(5- 619,3
(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)acetamida
N-(trans-4-((4-(1-(difluorometil)-
1H-pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 797 635,3 il)amino)ciclo-hexil)-2-metoxi-N-(5-
(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)acetamida
N-(trans-4-((4-(5-
(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 798 672,3 il)amino)ciclo-hexil)-N-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)butanamida
401 / 429
3-etil-1-(trans-4-((4-(5-
(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 799 673,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)ureia
(trans-4-((4-(5-
(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 800 704,2 il)amino)ciclo-hexil)(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)carbamatode2-metoxietila
(trans-4-((4-(5-
(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 801 674,3 il)amino)ciclo-hexil)(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)carbamatodeetila
[Tabela 1-155] Ex.
Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
3-((1-aminociclopropil)metil)-1-
(trans-4-((4-(1-(difluorometil)-1H-
pirazol-3-il)-5-
802 (trifluorometil)pirimidin-2- 675,4 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)ureia
(trans-4-((4-(1-(difluorometil)-1H-
pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2-
803 il)amino)ciclo-hexil)(5-(2- 676,3 metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)carbamatode(1-
aminociclopropil)metila
402 / 429
1-(trans-4-((4-(1-(difluorometil)-
1H-pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2-
804 il)amino)ciclo-hexil)-3-(2-hidroxi- 678,3
2-metilpropil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)ureia
1-(trans-4-((4-(1-(difluorometil)-
1H-pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 805 676,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-
3-((oxetan-3-il)metil)ureia
3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(1-metil-
1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-1-
806 (trans-4-((4-((oxetan-3-il)oxi)-5- 598,3
(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)ureia
3-(3,3-difluorociclobutil)-1-(trans-
4-((4-(5-(metanossulfonil)piridin-
3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- 807 735,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)ureia
[Tabela 1-156] Ex.
Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
(trans-4-((4-(5-(metanossulfonil)-
piridin-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 808 759,4 il)amino)ciclo-hexil)(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)carbamatode2-(morfolin-4-il)etila
403 / 429
(5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-pirazin-2-
il)(trans-4-((4-((oxetan-3-il)oxi)-5-
809 (trifluorometil)pirimidin-2- 599,3 il)amino)ciclo-hexil)carbamatode2,2-
difluoroetila
(5-(1-(oxan-4-il)-1H-pirazol-4-
il)pirazin-2-il)(trans-4-((4-((oxetan-3-
810 il)oxi)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- 669,3 il)amino)ciclo-hexil)carbamatode2,2-
difluoroetila
N-(trans-4-((4-(1-(difluorometil)-1H-
pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 811 607,3 il)amino)ciclo-hexil)-2-metoxi-N-(5-(1-
metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-
il)acetamida
N-(trans-4-((4-(5-
(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 812 646,3 il)amino)ciclo-hexil)-2-metoxi-N-(5-(1-
metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-
il)acetamida
N-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-
il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- 813 589,2 il)amino)ciclo-hexil)-N-(5-(1-metil-1H-
pirazol-4-il)pirazin-2-il)butanamida
[Tabela 1-157]
404 / 429
Ex.
Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
N-(trans-4-((4-(5-
(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 814 644,3 il)amino)ciclo-hexil)-N-(5-(1-metil-
1H-pirazol-4-il)pirazin-2-
il)butanamida
2-metoxi-N-(5-(1-metil-1H-pirazol-
4-il)pirazin-2-il)-N-(trans-4-((4-
815 ((oxetan-3-il)oxi)-5- 563,3
(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)acetamida
N-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-
il)pirazin-2-il)-N-(trans-4-((4-
816 ((oxetan-3-il)oxi)-5- 561,3
(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)butanamida
N-(trans-4-((4-(5-
(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 817 674,3 il)amino)ciclo-hexil)-2-metoxi-N-(5-
(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)acetamida
N-(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-
3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
818 il)amino)ciclo-hexil)-N-(5-(2- 617,3 metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)butanamida
405 / 429
(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-
2-il)(trans-4-((4-((oxetan-3-il)oxi)-5-
819 (trifluorometil)pirimidin-2- 599,3 il)amino)ciclo-
hexil)carbamatode2,2-difluoroetila
[Tabela 1-158] Ex.
Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
(trans-4-((4-(5-
(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 820 682,2 il)amino)ciclo-hexil)(5-(1-metil-
1H-pirazol-4-il)pirazin-2-
il)carbamatode2,2-difluoroetila
(trans-4-((4-(5-
(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 821 752,3 il)amino)ciclo-hexil)(5-(1-(oxan-4-
il)-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-
il)carbamatode2,2-difluoroetila
(trans-4-((4-(5-
(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 822 682,2 il)amino)ciclo-hexil)(5-(1-metil-
1H-pirazol-3-il)-pirazin-2-
il)carbamatode2,2-difluoroetila
1-(trans-4-((4-(1-(difluorometil)-
1H-pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 823 656,3 il)amino)ciclo-hexil)-3-(2,2-
difluoropropil)-1-(5-(1-metil-1H-
pirazol-4-il)pirazin-2-il)ureia
406 / 429
3-ciclopropil-1-(trans-4-((4-(1-
(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 824 618,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-
metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-
il)ureia
1-(trans-4-((4-(1-(difluorometil)-
1H-pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 825 620,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-
metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-
3-propilureia
[Tabela 1-159] Ex.
Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
4,4-difluoro-N-(trans-4-((4-(5-
(metanossulfonil)piridin-3-il)-
5-(trifluorometil)pirimidin-2- 826 708,3 il)amino)ciclo-hexil)-N-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)butanamida
2-etoxi-N-(trans-4-((4-(5-
(metanossulfonil)piridin-3-il)-
5-(trifluorometil)pirimidin-2- 827 688,3 il)amino)ciclo-hexil)-N-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)acetamida
N-(trans-4-((4-(5-
(metanossulfonil)piridin-3-il)-
5-(trifluorometil)pirimidin-2- 828 658,4 il)amino)ciclo-hexil)-N-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)propanamida
407 / 429
4,4-difluoro-N-(trans-4-((4-(5-
(metanossulfonil)piridin-3-il)-
5-(trifluorometil)pirimidin-2- 829 680,3 il)amino)ciclo-hexil)-N-(5-(1-
metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-
2-il)butanamida
N-(trans-4-((4-(5-
(metanossulfonil)piridin-3-il)-
5-(trifluorometil)pirimidin-2- 830 658,3 il)amino)ciclo-hexil)-3-metil-
N-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-
il)pirazin-2-il)butanamida
2-etoxi-N-(trans-4-((4-(5-
(metanossulfonil)piridin-3-il)-
5-(trifluorometil)pirimidin-2- 831 660,3 il)amino)ciclo-hexil)-N-(5-(1-
metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-
2-il)acetamida
[Tabela 1-160] Ex.
Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
N-(trans-4-((4-(5-
(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 832 658,3 il)amino)ciclo-hexil)-N-(5-(1-
metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-
il)pentanamida
2-ciclopropil-N-(trans-4-((4-(5-
(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 833 656,3 il)amino)ciclo-hexil)-N-(5-(1-
metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-
il)acetamida
408 / 429
(trans-4-((4-(5-
(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2-
834 il)amino)ciclo-hexil)(5-(2- 745,4 metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)carbamatode2-(dimetilamino)-2-
metilpropila
3-(2,2-difluoropropil)-1-(trans-4-
((4-(5-(metanossulfonil)piridin-3-
il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2- 835 723,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)ureia
(trans-4-((4-(5-
(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2-
836 il)amino)ciclo-hexil)(5-(2- 718,3 metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)carbamatode2-hidroxi-2-
metilpropila
(trans-4-((4-(5-
(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2-
837 il)amino)ciclo-hexil)(5-(2- 729,3 metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)carbamatode2-(azetidin-1-
il)etila
[Tabela 1-161]
409 / 429
Ex.
Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
(trans-4-((4-(5-
(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2-
838 il)amino)ciclo-hexil)(5-(1-metil- 690,3
1H-pirazol-4-il)pirazin-2-
il)carbamatode2-hidroxi-2-
metilpropila
(trans-4-((4-(1-(difluorometil)-
1H-pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2-
839 il)amino)ciclo-hexil)(5-(1-metil- 651,3
1H-pirazol-4-il)pirazin-2-
il)carbamatode2-hidroxi-2-
metilpropila
(trans-4-((4-(1-(difluorometil)-
1H-pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2-
840 il)amino)ciclo-hexil)(5-(2- 679,3 metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)carbamatode2-hidroxi-2-
metilpropila
(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-
3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-
2-il)amino)ciclo-hexil)(5-(2- 841 663,3 metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)carbamatode2-hidroxi-2-
metilpropila
(trans-4-((4-(5-
(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2-
842 il)amino)ciclo-hexil)(5-(2- 765,3 metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)carbamatode2-(3,3-
difluoroazetidin-1-il)etila
410 / 429
2-ciclopropil-N-(trans-4-((4-(5-
(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 843 684,3 il)amino)ciclo-hexil)-N-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)acetamida
[Tabela 1-162] Ex.
Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
(trans-4-((4-(5-(metanossulfonil)-
piridin-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2-
844 il)amino)ciclo-hexil)(5-(2- 715,3 metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)carbamatode(1-
aminociclopropil)metila
(trans-4-((4-(5-
(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 845 688,3 il)amino)ciclo-hexil)(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)carbamatodepropan-2-ila
1-(trans-4-((4-(5-
(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 846 727,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-
3-(2,2,2-trifluoroetil)ureia
(trans-4-((4-(5-
(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 847 673,3 il)amino)ciclo-hexil)(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
il)carbamatodeetila
411 / 429
(trans-4-((4-(5-
(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2-
848 il)amino)ciclo-hexil)(5-(2- 716,3 metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
il)carbamatode2-
(dimetilamino)etila
1-(trans-4-((4-(1-(difluorometil)-
1H-pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2-
849 il)amino)ciclo-hexil)-3-(2-hidroxi- 677,3
2-metilpropil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
il)ureia
[Tabela 1-163] Ex.
Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
1-(trans-4-((4-(1-(difluorometil)-
1H-pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 850 647,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
il)-3-propilureia
3-ciclopropil-1-(trans-4-((4-(1-
(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-
5-(trifluorometil)pirimidin-2- 851 645,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
il)ureia
1-(trans-4-((4-(1-(difluorometil)-
1H-pirazol-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 852 647,3 il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
il)-3-propan-2-ilureia
412 / 429
(trans-4-((4-(5-
(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 853 687,3 il)amino)ciclo-hexil)(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
il)carbamatodepropan-2-ila
(trans-4-((4-(5-
(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2-
854 il)amino)ciclo-hexil)(5-(2- 717,3 metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
il)carbamatode(1-
fluorociclopropil)metila
(trans-4-((4-(5-
(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 855 703,3 il)amino)ciclo-hexil)(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
il)carbamatode2-metoxietila
[Tabela 1-164] Ex.
Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)pirazin-
2-il)-N-(trans-4-((4-(1H-pirazol-3-il)- 856 583,3 5-(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)butanamida
N-(5-(2-metoxipirimidin-5-il)piridin-
2-il)-N-(trans-4-((4-(1H-pirazol-3-il)- 857 582,4 5-(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)butanamida
413 / 429 N-(trans-4-((4-(5- (metanossulfonil)piridin-3-il)-5- (trifluorometil)pirimidin-2- 858 671,3 il)amino)ciclo-hexil)-N-(5-(2- metoxipirimidin-5-il)piridin-2- il)butanamida
[00685] Alémdisso,oscompostosdosExemplosdeReferência1a10nasseg uintesTabelasforamproduzidosdeacordocomosmétodosmostradosnosExemplo ssupracitadosouummétodoanálogoaosmesmos.NasTabelas,MSmostraosvalore smedidos. [Tabela 2-1] Ex.Ref.Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS (trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3- il)-5-cianopirimidin-2- 1 il)amino)ciclo-hexil)(5-(2- 588,2 metoxipirimidin-5-il)pirazin-2- il)carbamatodeciclopropila N-(trans-4-((4-(5- (metanossulfonil)piridin-3-il)-5- (trifluorometil)-pirimidin-2- 2 670,3 il)amino)ciclo-hexil)-N-(5-(2- metoxipirimidin-5-il)pirazin-2- il)ciclo-propanocarboxamida (trans-4-((4-(5-(metanossulfonil)- piridin-3-il)-5-(trifluorometil)- 3 pirimidin-2-il)amino)ciclo-hexil)(5- 658,3 (1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2- il)carbamatodeciclopropila
414 / 429
(trans-4-((4-(5-
(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 4 685,3 il)amino)ciclo-hexil)(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
il)carbamatodeciclopropila
1-(5-(2-metoxipirimidin-5-
il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-
5 ((oxetan-3-il)oxi)-5- 562,2
(trifluorometil)pirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)ureia
(trans-4-((4-(4-cloro-1H-pirazol-3-
il)-5-cianopirimidin-2-
il)amino)ciclo-hexil)(5-(2- 6 637,2 metoxipirimidin-5-il)piridin-2-
il)carbamatode3,3-
difluorociclobutila
[Tabela 2-2] Ex.Ref.Nº Nome IUPAC Fórmula Estrutural Sal MS
(trans-4-((4-(5-
(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 7 736,3 il)amino)ciclo-hexil)(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)carbamatode3,3-difluorociclobutila
(trans-4-((4-(5-
(metanossulfonil)piridin-3-il)-5-
(trifluorometil)pirimidin-2- 8 686,3 il)amino)ciclo-hexil)(5-(2-
metoxipirimidin-5-il)pirazin-2-
il)carbamatodeciclopropila
415 / 429 (trans-4-((4-(5- (metanossulfonil)piridin-3-il)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)- 9 735,3 ciclo-hexil)(5-(2-metoxipirimidin-5- il)piridin-2-il)carbamatode3,3- difluorociclobutila 3-benzil-1-(trans-4-((5-ciano-2- O
O N (oxetan-3-iloxi)pirimidin-4-
O
N 10 580,4
N N
N il)amino)ciclo-hexil)-1-(5-(1-metil- N
N N
N 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ureia Exemplo Experimental 1: Ensaio de ligação à CDK12 (1) Síntese de AT-7519 rotulado com BODIPY-FL
[00686] A uma mistura de 4-((2,6-diclorobenzoil)amino)-N-(piperidin- 4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (AT-7519) (14,92 mg), (3-(2-((3,5-dimetil- 1H-pirrol-2-il-kappa-N)metileno)-2H-pirrol-5-il-kappa- N)propanoato)(difluoro)boro (9,5 mg), HATU (16,08 mg) e DMF (0,5 mL) foi adicionada DIPEA (0,017 mL) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi purificada por HPLC (água/acetonitrila, com adição de 0,1% de TFA). A fração obtida foi neutralizada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e extraída acetato de etila. A camada orgânica foi separada, secada com sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de uma coluna curta de gel de sílica (metanol/acetato de etila), e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido obtido foi lavado com acetato de etila/heptano (1/1) para fornecer (4-((2,6-diclorobenzoil)amino)-N-(1-(3-(2-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2- il-kappa-N)metileno)-2H-pirrol-5-il-kappa-N)propanoil)piperidin-4-il)-1H- pirazol-3-carboxamidato)(difluoro)boro (AT-7519 rotulado com BODIPY- FL) (14 mg).
416 / 429 (2) Confirmação, por TR-FRET, de ligação de CDK12 e AT-7519 rotulado com BODIPY-FL
[00687] Várias concentrações de AT-7519 rotulado com BODIPY-FL foram adicionadas a um tampão de ensaio (Hepes 50 mM (pH 7,2-7,5), MgCl2 10 mM, EGTA 1 mM, Brij-35 0,01%, DTT 0,1 mM) suplementado com complexo CDK12/CycK etiquetado com His, estreptavidina rotulada com térbio (Cisbio) e anticorpo anti-histidina rotulado com biotina (Thermo Fisher Scientific). A concentração final de complexo CDK12/CycK, de estreptavidina rotulada com térbio e de anticorpo anti-histidina rotulado com biotina foi ajustada para 2,5 nM, 0,2 nM, e 0,4 nM, respectivamente. Após repouso da mistura durante 120 min à temperatura ambiente, a intensidade de fluorescência derivada de térbio e de BODIPY-FL foi medida usando Envision® (PerkinElmer). O valor de sinal de cada poço foi determinado usando a razão TR-FRET calculada pela seguinte fórmula. Razão TR-FRET = (valor de fluorescência de BODIPY-FL) ÷ (valor de fluorescência de térbio)
[00688] Um teste similar foi realizado na presença de AT-7519 a 2 μM e considerado como um sinal de TR-FRET não específico. Foi confirmado que o AT-7519 rotulado com BODIPY-FL especificamente se liga à CDK12 porque o sinal de TR-FRET sob condições na ausência de AT-7519 foi significativamente alto em comparação com aquele na presença de AT-7519 a 2 μM (Figura 1). (3) Medição de atividade inibitória de CDK12 pelo ensaio de ligação
[00689] Complexo CDK12/CycK etiquetado com His foi adicionado a um tampão de ensaio de ligação suplementado com AT-7519 rotulado com BODIPY-FL, estreptavidina rotulada com térbio e anticorpo anti-histidina rotulado com biotina, e a mistura foi mantida em repouso durante não mais que 60 min à temperatura ambiente. Esta solução foi adicionada a uma placa de ensaio contendo um composto de teste dispensado para dentro da mesma, e
417 / 429 a mistura foi deixada repousar durante 120 min à temperatura ambiente. A concentração final de complexo CDK12/CycK, de AT-7519 rotulado com BODIPY-FL, de estreptavidina rotulada com térbio e de anticorpo anti- histidina rotulado com biotina foi ajustada para 2 nM, 66 nM, 0,2 nM, e 0,4 nM, respectivamente. A intensidade de fluorescência derivada de térbio e de BODIPY-FL foi medida usando Envision®. O valor de sinal de cada poço foi determinado usando a razão TR-FRET calculada pela seguinte fórmula. Razão TR-FRET = (valor de fluorescência de BODIPY-FL) ÷ (valor de fluorescência de térbio)
[00690] A taxa inibitória (%) do composto de teste contra CDK12 foi calculada pela seguinte fórmula. Taxa inibitória (%) = (1 - (razão TR-FRET de composto de teste - branco) ÷ (controle - branco)) × 100
[00691] A razão TR-FRET da mistura de reação de enzima CDK12 sob condições de não adição de composto é indicada como controle, e a razão TR- FRET sob condições de adição de AT-7519 a 3 μM é indicada como branco.
[00692] A taxa inibitória do composto de teste a 1 μM contra CDK12 é mostrada abaixo [Tabela 3-1] Exemplo Nº Taxa inibitória a 1 μM (%) 199 101 319 94 440 99 469 94 482 104 483 103 485 102 492 92 495 81 527 102 530 100
418 / 429
532 106
536 96
538 86
539 99
542 100
552 98
553 100
566 102
574 103
575 101
577 88
581 88
582 91
587 102
588 99
589 100
592 101
595 104
596 103
599 102
600 83
603 76
605 90
606 96
608 98
609 99
610 103
[Tabela 3-2] Exemplo Nº Taxa inibitória a 1 μM (%)
611 101
614 95
619 98
620 97
623 100
419 / 429 625 103 626 105 627 98 628 100 629 100 630 104 631 103 633 102 (4) Medição de atividade inibitória de CDK12 pelo ensaio de ligação (AT- 7519 rotulado com BODIPY-FL sob condições de alta concentração)
[00693] Complexo CDK12/CycK etiquetado com His foi misturado com um tampão de ensaio de ligação suplementado com AT-7519 rotulado com BODIPY-FL, estreptavidina rotulada com térbio e anticorpo anti- histidina rotulado com biotina. Esta solução foi adicionada a uma placa de ensaio contendo um composto de teste dispensado para dentro da mesma, e a mistura foi deixada repousar durante 120 min à temperatura ambiente. A concentração final de complexo CDK12/CycK, de AT-7519 rotulado com BODIPY-FL, de estreptavidina rotulada com térbio e de anticorpo anti- histidina rotulado com biotina foi ajustada para 8 nM, 1.320 nM, 0,2 nM, e 0,4 nM, respectivamente. A intensidade de fluorescência derivada de térbio e de BODIPY-FL foi medida usando Envision®. O valor de sinal de cada poço foi determinado usando a razão TR-FRET calculada pela seguinte fórmula. Razão TR-FRET = (valor de fluorescência de BODIPY-FL) ÷ (valor de fluorescência de térbio)
[00694] A taxa inibitória (%) do composto de teste contra CDK12 foi calculada pela seguinte fórmula. Taxa inibitória (%) = (1 - (razão TR-FRET de composto de teste - branco) ÷ (controle - branco)) × 100
[00695] A razão TR-FRET da mistura de reação de enzima CDK12 sob condições de não adição de composto é indicada como controle, e a razão TR-
420 / 429 FRET sob condições de adição de AT-7519 a 30 μM é indicada como branco.
[00696] A taxa inibitória do composto de teste a 1 μM contra CDK12 é mostrada abaixo. [Tabela 3-3] Exemplo Nº Taxa inibitória a 1 μM (%) 612 100 640 105 693 100 729 92 740 86 741 87 742 87 743 81 744 92 745 94 746 91 752 90 756 90 764 91 766 96 767 102 768 92 777 92 796 95 797 92 798 92 799 96 800 91 804 94 808 99 811 94 812 95 814 99
421 / 429 820 99 826 106 827 109 831 107 836 106 838 103 841 79 848 108 849 110 858 109 Exemplo Experimental 2: Medição de atividade inibitória de CDK12/CycK
[00697] Um composto de teste dissolvido em DMSO foi adicionado a uma solução de reação (HEPES 50 mM (pH 7,5), MgCl2 10 mM, DTT 1 mM, Tween 20 0,01%, BSA 0,01%) contendo enzima CDK12/CycK e peptídeo (Thr37/Thr46) de proteína ligante 1 de eIF4E (4E-BP1) rotulado com ULight® (PerkinElmer), e a mistura foi reagida à temperatura ambiente durante 60 min. O composto de teste foi adicionado para fornecer uma solução de ATP com uma concentração final de 10 μM ou 500 μM para iniciar a reação enzimática, e a mistura foi reagida à temperatura ambiente durante 60 min. Um tampão de detecção “LANCE Detection Buffer” (PerkinElmer) contendo anticorpo anti-fosforilação-de-(Thr37/Thr46)-de-4E- BP1 rotulado com európio (PerkinElmer) e EDTA (concentração final 10 mM) foi adicionado para descontinuar a reação. Após repouso durante 60 min, o valor de fluorescência resolvida no tempo durante a decomposição (excitação a 320 nm, emissão a 615 nm, 665 nm) foi medido por Envision® (PerkinElmer). A taxa inibitória (%) do composto de teste contra CDK12/CyclinK foi calculada pela seguinte fórmula. Taxa inibitória (%) = (1 - (contagem de composto de teste - branco) ÷ (controle - branco)) × 100
[00698] A contagem da mistura de reação com enzima CDK12/CycK
422 / 429 sob condições sem adição de composto é indicada como controle, e a contagem sob condições de não adição de composto e de não adição de enzima CDK12/CycK é indicada como branco.
[00699] Os resultados medidos pelo método supracitado (taxa inibitória (%)) do valor de sinal de composto de teste a 1 μM relativos ao controle são mostrados abaixo. [Tabela 4] Exemplo Nº Taxa inibitória a 1 μM (%) 319 98 440 101 469 103 485 103 527 99 530 104 536 95 539 109 553 106 566 100 574 99 575 97 577 98 581 102 582 110 588 100 589 115 596 100 600 108 603 103 605 100 608 102 609 107 610 99 611 101
423 / 429 614 105 Exemplo Experimental 3: Medição de CTD-pSer2 usando células de câncer ovariano humano e método In-Cell Western
[00700] Células A2780 (ATCC) foram semeadas em uma placa de 96 poços a 1,8x104 células/poço, e as células foram cultivadas de um dia para o outro em um meio de cultivo de células RPMI1640 (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation) contendo 10% de FBS (Fetal Bovine Serum, soro fetal bovino) e 1% de penicilina/estreptomicina. Um composto de teste dissolvido em um meio de células foi adicionado, e a mistura foi deixada em repouso durante 4 h em uma incubadora contendo CO2 (37°C). As células foram fixadas com ALTFiX® (Falma) durante 30 min, e lavadas 3 vezes com tampão de lavagem (Tris-HCl 20 mM (pH 7,5), NaCl 500 mM, Tween20 0,1%). Triton-X-100 0,1% diluído com PBS(-) foi adicionado e a mistura foi incubada à temperatura ambiente durante 15 min. Depois, um tampão de bloqueio (LI-COR) foi adicionado, e a mistura foi incubada à temperatura ambiente durante 1 h. Um anticorpo anti-CDT-pS2 (Abcam) suspenso em um diluente de anticorpo (tampão de bloqueio: Tween 20 0,1% diluído com PBS(-) = 1:1) foi adicionado, e a mistura foi incubada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi lavada três vezes com tampão de lavagem, anticorpo anti-cabra rotulado com IRDye800CW® (LI-COR) foi adicionado, e a mistura foi incubada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi lavada três vezes com tampão de lavagem, e a fluorescência no comprimento de onda a 800 nm foi medida por Aerius® (LI-COR).
[00701] A taxa inibitória (%) do composto de teste contra CTD-pSer2 intracelular de célula A2780 foi calculada pela seguinte fórmula. Taxa inibitória (%) = (1 - (contagem de composto de teste - branco) ÷ (controle - branco)) × 100
[00702] A contagem da célula A2780 sob condições de não adição de composto é indicada como controle, e a contagem sob condições de não
424 / 429 adição de composto e de não adição de anticorpo primário é indicada como branco.
[00703] Os resultados medidos pelo método supracitado (taxa inibitória do valor de sinal de composto de teste a 1 μM relativo ao controle) são mostrados abaixo. [Tabela 5] Exemplo Nº Taxa inibitória a 1 μM (%) 319 69 440 54 469 62 485 63 527 70 530 64 536 82 539 71 553 74 566 72 574 83 575 63 577 87 581 70 582 72 588 75 589 78 596 71 600 81 603 81 605 73 608 44 609 41 610 49 611 48 614 54
425 / 429 Exemplo Experimental 4: Teste de supressão de proliferação in vitro
[00704] A atividade supressora de proliferação de composto em células A2780 foi avaliada pelo seguinte método.
[00705] Células A2780 foram semeadas em uma placa branca de 384 poços a uma densidade de células de 1.000 células/40 μL/poço ou em uma placa branca de 96 poços a uma densidade de células de 1.000 células/90 μL/poço usando um meio de ensaio (meio RPMI1640 contendo 10% de soro fetal fetal bovino (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)) e incubadas a 37°C em 5% de CO2.
[00706] No dia seguinte, um composto de teste dissolvido em sulfóxido dimetílico (DMSO) foi diluído com um meio de ensaio, a solução de composto obtida foi adicionada a cerca de 40 μL/poço ou 10 μL/poço a cada poço da placa contendo as células A2780 e a mistura foi incubada (grupo de adição de composto de teste). Além disso, uma reação similar foi realizada em adição do composto de teste (grupo sem adição de composto de teste).
[00707] Três dias mais tarde, 80 μL ou 100 μL de reagente CellTiter- Glo (Promega) foram adicionados, e a mistura foi agitada durante 10 min. Depois, a luminescência de cada poço foi medida por “ARVO-MX Multilabel Counter” (Perkin Elmer Inc.).
[00708] A taxa inibitória de proliferação (%) de cada composto de teste contra células A2780 foi calculada pela seguinte fórmula de cálculo. Taxa inibitória de proliferação (%) = (1 - luminescência de grupo de adição de composto de teste ÷ luminescência de grupo sem adição de composto de teste) × 100
[00709] A taxa inibitória de proliferação de células A2780 (%) de composto de teste a 1 µM é mostrada abaixo. [Tabela 6-1] Exemplo Nº Taxa inibitória a 1 μM (%) 319 97 440 98
426 / 429
469 97
485 97
527 97
530 97
536 91
539 96
553 98
566 98
574 97
575 99
577 94
581 99
582 97
588 98
589 97
596 99
600 93
603 93
605 98
608 99
609 99
610 98
611 97
612 97
614 94
693 98
729 98
740 96
742 96
743 95
744 97
764 95
766 99
767 99
427 / 429 [Tabela 6-2] Exemplo Nº Taxa inibitória a 1 μM (%) 798 99 799 99 804 96 820 99 826 98 827 99 831 99 836 99 838 98 841 99 848 99 849 97 858 99 Exemplo Experimental 6: Ação antitumoral em modelo possuindo tumor SUM149PT CELLS
[00710] Células de câncer de mama humano SUM149PT foram suspensas em uma solução de Matrigel (BD BIOSCIENCES):HBSS (Thermo Fisher Scientific)=1:1, e subcutaneamente transplantadas a 3x106 células para o abdômen de camundongos BALB/cAJcl-nu/nu (CLEA Japan, Inc.). O diâmetro de tumor do tumor enxertado foi medido e o volume de tumor foi calculado pela seguinte fórmula. Volume de tumor = eixo maior × eixo menor × eixo menor × (1/2)
[00711] Os camundongos tendo um crescimento de tumor para um volume de cerca de 120 mm3 foram selecionados, e 5 camundongos por grupo foram usados para o experimento. Uma suspensão do composto de teste em solução de metilcelulose 0,5% (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation) foi oralmente administrada a uma dose de 60 mg/kg (10 mL/kg) duas vezes por dia durante 2 semanas. O volume de tumor volume foi medido ao longo do tempo um dia antes do início da administração, e a cada 4 dias a partir do
428 / 429 dia 3. No dia seguinte da completitude da medicação durante14 dias, o diâmetro de tumor foi finalmente medido e o volume de tumor foi calculado. A taxa de proliferação de tumor do grupo de administração de composto de teste em comparação com o grupo de administração de controle foi considerada como uma razão de aumento de volume de tumor promediada T/C e calculada pela seguinte fórmula. T/C = (volume de tumor de grupo de administração de composto de teste após a completitude da administração - volume de tumor de grupo de administração de composto de teste um dia antes do início da administração)/(volume de tumor de grupo de administração de controle após a completitude da administração - volume de tumor de grupo de administração de controle um dia antes do início da administração) × 100
[00712] A T/C do composto de teste é mostrada abaixo. [Tabela 7] Composto de teste (Exemplo Nº) Dose (mg/kg) T/C (%) 612 60 -22 Exemplo de Formulação 1 (produção de cápsula ) 1) composto de Exemplo 1 30 mg 2) celulose em pó fino 10 mg 3) lactose 19 mg 4) estearato de magnésio 1 mg cápsula total 60 mg 1), 2), 3) e 4) são misturados e adicionados a uma cápsula de gelatina.
Exemplo de Formulação 2 (produção de comprimidos) 1) composto de Exemplo 1 30 g 2) lactose 50 g 3) amido de milho 15 g 4) carboximetilcelulose cálcica 44 g 5) estearato de magnésio 1g
1.000 comprimidos total 140 g
[00713] A quantidade total de 1), 2) e 3) e 4) (30 g) é amassada com
429 / 429 água, secada sob vácuo, e peneirada. O pó peneirado é misturado com 4) (14 g) e 5) (1 g), e a mistura é perfurada por uma máquina de formação de comprimidos, pela qual são obtidos 1.000 comprimidos contendo 30 mg do composto de Exemplo 1 por comprimido. [Aplicabilidade Industrial]
[00714] O composto da presente invenção pode ter uma ação inibitória de CDK12 superior e é suposto que é útil como um fármaco profilático ou terapêutico para câncer e semelhantes.
[00715] Este pedido é baseado no pedido de patente nº 2018-063740 depositado no Japão, cujos conteúdos são aqui totalmente incorporados.

Claims (10)

1 / 17 REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (I): em que X é CH ou N; R1 é um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, ou -NR2R3; R2 é um átomo de hidrogênio ou um substituinte; R3 é um substituinte; o anel A é um anel aromático opcionalmente adicionalmente substituído; o anel B é um anel ciclo-hexano opcionalmente adicionalmente substituído; o anel C é um anel heterociclo de 6 membros contendo nitrogênio opcionalmente adicionalmente substituído, ou um sal do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é (1) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído, um grupo ariloxila C6-14 opcionalmente substituído e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído, (2) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes
2 / 17 selecionados dentre um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído, (3) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído, (4) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído ou (5) -NR2R3 [R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído, R3 é (i) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído ou (ii) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído; o anel A é um anel hidrocarboneto aromático C6-14 ou um heterociclo aromático de 5 a 14 membros cada um dos quais é opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 5 substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo ciano, (3) um grupo hidroxila, (4) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, (5) um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído, (6) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído, (7) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído, (8) um grupo amino opcionalmente substituído, (9) um grupo carboxila, (10) um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, (11) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel espiro) e (12) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído; o anel B é um anel ciclo-hexano não adicionalmente substituído; e
3 / 17 o anel C é um anel piridina (isto é, X é CH) ou um anel pirimidina (isto é, X é N) cada um dos quais é opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo ciano, (3) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, (4) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído, (5) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído, (6) um grupo ariloxila C6-14 opcionalmente substituído, (7) um grupo heterocíclico-oxila não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, (8) um grupo amino opcionalmente substituído, (9) um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, (10) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro) e (11) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é (1) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, um grupo ariloxila C6-14 e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, (2) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo arila C6-14 e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, (3) um grupo arila C6-14, (4) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos arila C6-14, ou (5) - NR2R3 [R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos arila C6-14, R3 é (i) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo cicloalquila C3-10, (b) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo
4 / 17 ciano, um grupo alcoxila C1-6, um grupo aquilC1-6-sulfonila e um grupo alquilC1-6-sulfonilamino, (c) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros, e (d) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo alquila C1-6 e um grupo alcoxila C1-6, ou (ii) um grupo arila C6-14]; o anel A ser um anel hidrocarboneto aromático C6-14 ou um heterociclo aromático de 5 a 14 membros cada um dos quais é opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 5 substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo ciano, (3) um grupo hidroxila, (4) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo alcoxila C1-6 e (c) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6, (5) um grupo alquenila C2-6, (6) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo ciano, (c) um grupo alcoxila C1-6 e (d) um grupo carbamoíla, (7) um grupo alcoxila C1-6, (8) um grupo amino opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com substituinte(s) selecionado(s) dentre (a) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alcoxila C1-6, (b) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo ciano e um grupo alcoxila C1-6, e (c) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6, (9) um grupo carboxila, (10) um grupo carbamoíla opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com um grupo alquila C1-6, (11) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um grupo ciano, (c) um grupo alquila C1-6, (d) um grupo alcoxila C1-6, (e) um grupo alquilC1-6-carbonila, (f) um grupo carbamoíla, (g) um grupo monoalquilC1-6- amino ou dialquilC1-6-amino e (h) um grupo aquilC1-6-sulfonila (o grupo
5 / 17 heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel espiro) e (12) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo hidroxila, um grupo alcoxila C1-6, um grupo carbamoíla, um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, (c) um grupo alcoxila C1-6, (d) um grupo amino, (e) um grupo carboxila, (f) um grupo alcoxiC1-6-carbonila, (g) um grupo carbamoíla e (h) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros; o anel B é um anel ciclo-hexano não adicionalmente substituído; o anel C é um anel piridina (isto é, X é CH) ou um anel pirimidina (isto é, X é N) cada um dos quais é opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo ciano, (3) grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, (4) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo ciano, (c) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, (d) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, (e) um grupo monoalquilC1-6-amino ou dialquilC1-6-amino, (f) um grupo alquilC1- 6-carbonilamino, (g) um grupo alquilC1-6-carbonila, (h) um grupo carbamoíla, (i) um grupo sulfamoíla e (j) um grupo heterocíclico-sulfonila não aromático de 3 a 14 membros, (5) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio e (b) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6, (6) um grupo ariloxila C6-14 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquilC1-6-sulfonila, (7) um grupo heterocíclico-
6 / 17 oxila não aromático de 3 a 14 membros, (8) um grupo amino opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com substituinte(s) selecionado(s) dentre (a) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo hidroxila, (iii) um grupo ciano, (iv) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos hidroxila, (v) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo aquilC1-6- sulfonila e um grupo sulfamoíla, (vi) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, (vii) um grupo monoalquilC1-6- amino ou dialquilC1-6-amino, (viii) um grupo alquilC1-6-carbonilamino, (ix) um grupo carbamoíla, (x) um grupo aquilC1-6-sulfonila, (xi) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo oxo e um grupo alquila C1-6 e (xii) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo alquila C1-6, um grupo cicloalquila C3-10 e um grupo (alquilC1-6)(alquilC1-6-sulfonil)amino, (b) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos hidroxila e um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (o grupo cicloalquila C3-10 também inclui um tendo uma estrutura de anel espiro), (c) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquilC1-6- sulfonila, (d) um grupo cicloalquilC3-10-carbonila, (e) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo oxo, um grupo hidroxila e um grupo alquila C1-6 (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel
7 / 17 em ponte, ou uma estrutura de anel espiro) e (f) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, (9) um grupo carbamoíla, (10) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um átomo de halogênio, (c) um grupo hidroxila, (d) um grupo ciano, (e) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo hidroxila e um grupo alcoxila C1-6, (f) um grupo cicloalquila C3-10, (g) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, (h) um grupo alquilC1-6-carbonila, (i) um grupo carbamoíla, (j) um grupo aquilC1-6-sulfonila, (k) um grupo (alquilC1-6)(alquilC1-6-carbonil)amino, (l) um grupo dimetil(óxido)-λ6- sulfanilidenoamino e (m) um grupo metilimino (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro) e (11) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo ciano, (d) um átomo de halogênio, (e) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila C6-14, um grupo alcoxiC1-6-carbonila e um grupo carbamoíla, (f) um grupo alcoxila C1-6, (g) um grupo alcoxiC1-6- carbonila, (h) um grupo aquilC1-6-sulfonila e (i) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é (1) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo arila C6-14, um grupo ariloxila C6-14 e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, (2) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes
8 / 17 selecionados dentre um grupo arila C6-14 e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, ou (3) -NR2R3 [R2 é um átomo de hidrogênio, e R3 é um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio e (b) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros]; o anel A é um anel hidrocarboneto aromático C6-14 ou um heterociclo aromático de 5 a 14 membros cada um dos quais é opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 5 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um grupo alquila C1-6 e (c) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo alcoxila C1-6; o anel B é um anel ciclo-hexano não adicionalmente substituído; e o anel C é um anel pirimidina (isto é, X é N) opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (1) um grupo ciano, (2) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, (3) um grupo heterocíclico-oxila não aromático de 3 a 14 membros, (4) um grupo amino opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com substituinte(s) selecionado(s) dentre (a) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos hidroxila e (b) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6 (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro), (5) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo hidroxila e (c) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos hidroxila (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14
9 / 17 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro) e (6) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo ciano, (b) um átomo de halogênio, (c) um grupo alquila C1-6 e (d) um grupo aquilC1-6-sulfonila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é (1) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído e um grupo ariloxila C6-14 opcionalmente substituído, (2) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído, (3) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído, (4) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído e um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído ou (5) -NR2R3 [R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído, e R3 é (i) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, um grupo
10 / 17 alcoxila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído, (ii) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído ou (iii) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído]; o anel A é um anel hidrocarboneto aromático C6-14 ou um heterociclo aromático de 5 a 14 membros cada um dos quais é opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 5 substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo ciano, (3) um grupo hidroxila, (4) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, (5) um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído, (6) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído, (7) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído, (8) um grupo amino opcionalmente substituído, (9) um grupo carboxila, (10) um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, (11) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel espiro) e (12) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído; o anel B é um anel ciclo-hexano não adicionalmente substituído; e o anel C é um anel piridina (isto é, X é CH) ou um anel pirimidina (isto é, X é N) cada um dos quais é opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo ciano, (3) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, (4) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído, (5) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído, (6) um grupo ariloxila C6-14 opcionalmente substituído, (7) um grupo heterocíclico-oxila não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, (8) um grupo amino
11 / 17 opcionalmente substituído, (9) um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, (10) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro) e (11) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é (1) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo alcoxila C1-6, e um grupo ariloxila C6-14, (2) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio e um grupo amino, (d) um grupo arila C6-14, (e) um grupo alcoxila C1-6, (f) um grupo amino opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com um grupo alquila C1-6, (g) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio e (h) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, (3) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila C1-6, um grupo alcoxila C1-6 e um grupo arila C6-14 ou (4) -NR2R3 [R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6, e R3 é (i) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio e um grupo amino, (d) um grupo alcoxila C1-6, (e) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio,
12 / 17
(f) um grupo amino opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com um grupo alquila C1-6, (g) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros e (h) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, ou (ii) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio]; o anel A é um anel hidrocarboneto aromático C6-14 ou um heterociclo aromático de 5 a 14 membros cada um dos quais é opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 5 substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio e (b) um grupo cicloalquila C3-10, (3) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo alcoxila C1-6 e (c) um grupo carbamoíla opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com um grupo alquila C1-6, (4) um grupo carbamoíla opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com um grupo alcoxila C1-6, (5) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel espiro) e (6) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo cicloalquila C3-10 e um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros, (c) um grupo cicloalquila C3-10, (d) um grupo alcoxila C1-6, (e) um grupo amino, (f) um grupo carboxila, (g) um grupo alcoxiC1-6-carbonila e (h) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros; o anel B é um anel ciclo-hexano não adicionalmente substituído; o anel C é um anel pirimidina (isto é, X é N) opcionalmente
13 / 17 adicionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo ciano, (3) grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, (4) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo ciano, (c) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, (d) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, (e) um grupo monoalquilC1-6-amino ou dialquilC1-6-amino, (f) um grupo alquilC1- 6-carbonilamino, (g) um grupo alquilC1-6-carbonila, (h) um grupo carbamoíla, (i) um grupo sulfamoíla e (j) um grupo heterocíclico-sulfonila não aromático de 3 a 14 membros, (5) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros e (c) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6, (6) um grupo ariloxila C6-14 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquilC1-6-sulfonila, (7) um grupo heterocíclico-oxila não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6, (8) um grupo amino opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com substituinte(s) selecionado(s) dentre (a) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo hidroxila, (iii) um grupo ciano, (iv) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos hidroxila, (v) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo aquilC1-6-sulfonila e um grupo sulfamoíla, (vi) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, (vii) um grupo monoalquilC1-6-amino ou dialquilC1-6-amino, (viii) um grupo alquilC1-6-carbonilamino, (ix) um grupo carbamoíla, (x) um grupo aquilC1-6-sulfonila, (xi) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados
14 / 17 dentre um grupo oxo e um grupo alquila C1-6 e (xii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo alquila C1-6, um grupo cicloalquila C3-10 e um grupo (alquilC1-6)(alquilC1-6-sulfonil)amino, (b) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos hidroxila e um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio (o grupo cicloalquila C3-10 também inclui um tendo uma estrutura de anel espiro), (c) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquilC1- 6-sulfonila, (d) um grupo cicloalquilC3-10-carbonila, (e) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo oxo, um grupo hidroxila e um grupo alquila C1-6 (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro) e (f) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, (9) um grupo carbamoíla, (10) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um átomo de halogênio, (c) um grupo hidroxila, (d) um grupo ciano, (e) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo hidroxila e um grupo alcoxila C1-6, (f) um grupo cicloalquila C3-10, (g) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, (h) um grupo alquilC1-6-carbonila, (i) um grupo carbamoíla, (j) um grupo aquilC1-6-sulfonila, (k) um grupo (alquilC1-6)(alquilC1-6-carbonil)amino, (l) um grupo dimetil(óxido)-λ6-sulfanilidenoamino e (m) um grupo metilimino (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de
15 / 17 anel espiro) e (11) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo ciano, (d) um átomo de halogênio, (e) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila C6-14, um grupo alcoxiC1-6- carbonila e um grupo carbamoíla, (f) um grupo cicloalquila C3-10, (g) um grupo alcoxila C1-6, (h) um grupo alcoxiC1-6-carbonila, (i) um grupo aquilC1-6- sulfonila e (j) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é (1) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre um átomo de halogênio, um grupo alcoxila C1-6 e um grupo ariloxila C6-14, (2) um grupo alcoxila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo arila C6-14, (d) um grupo amino opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com um grupo alquila C1-6 e (e) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros ou (3) -NR2R3 [R2 é um átomo de hidrogênio, e R3 é um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo hidroxila, (c) um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, (d) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio e (e) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros]; o anel A é um anel hidrocarboneto aromático C6-14 ou um heterociclo aromático de 5 a 14 membros cada um dos quais é opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 5 substituintes selecionados dentre um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo oxo, (b) um grupo
16 / 17 alquila C1-6 e (c) um grupo alcoxila C1-6; o anel B é um anel ciclo-hexano não adicionalmente substituído; e o anel C é um anel pirimidina (isto é, X é N) opcionalmente adicionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (1) um grupo ciano, (2) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, (3) um grupo heterocíclico-oxila não aromático de 3 a 14 membros, (4) um grupo amino opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído com substituinte(s) selecionado(s) dentre (a) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos hidroxila e (b) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-6 (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro), (5) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo hidroxila e (c) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos hidroxila (o grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros também inclui um tendo uma estrutura de anel biciclo, uma estrutura de anel em ponte, ou uma estrutura de anel espiro) e (6) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados dentre (a) um grupo ciano, (b) um átomo de halogênio, (c) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio e (d) um grupo aquilC1-6-sulfonila.
8. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende o composto como definido na reivindicação 1 ou um sal do mesmo.
9. Medicamento de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o medicamento é um inibidor de CDK12.
10. Medicamento de acordo com a reivindicação 8,
17 / 17 caracterizado pelo fato de que o medicamento é um fármaco profilático ou terapêutico para câncer.
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