JP2007091649A - ピリミジン誘導体及びその使用に関連する治療方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】MCH受容体アンタゴニストとして作用するピリミジン誘導体の提供。
【解決手段】これらの化合物は、その用途として、記憶機能、睡眠覚醒、不安、うつ病、気分障害、発作、肥満、糖尿病、食欲及び摂食障害、心臓血管疾患、高血圧、異脂肪血症、心筋梗塞、過食症を含めた大食症、食欲不振症、躁うつ病、統合失調症、せん妄、痴呆、ストレス、認識障害、注意欠陥障害を含めた精神障害、薬物乱用障害、パーキンソン病及びてんかんを含めた運動障害、及び薬物依存の予防又は治療の医薬組成物に有用である。
【選択図】なし
【解決手段】これらの化合物は、その用途として、記憶機能、睡眠覚醒、不安、うつ病、気分障害、発作、肥満、糖尿病、食欲及び摂食障害、心臓血管疾患、高血圧、異脂肪血症、心筋梗塞、過食症を含めた大食症、食欲不振症、躁うつ病、統合失調症、せん妄、痴呆、ストレス、認識障害、注意欠陥障害を含めた精神障害、薬物乱用障害、パーキンソン病及びてんかんを含めた運動障害、及び薬物依存の予防又は治療の医薬組成物に有用である。
【選択図】なし
Description
本発明は、MCH受容体の拮抗薬として働く化合物と、これらの化合物を薬剤組成物に使用することに関する。
環状ペプチドであるメラニン凝集ホルモン(MCH)は、オーファンGタンパク質共役受容体SLC−1の内因性リガンドとして同定された。例えば、Shimomura他のBiochem.Biophys.Res.Commun.261、622〜26(1999)を参照されたい。これらの研究では、MCHが神経伝達物質/神経調節物質として作用し、食習慣などの種々の行動反応を変化させることが示されている。例えばラットにMCHを注射すると、食物の摂取量が増すことが報告されている。報告によれば、MCHが欠損している遺伝子改変マウスでは体重の減少及び代謝の増加が見られることが示されている。Saito他のTEM、vol.11、299(2000)を参照されたい。したがってこれらの文献は、SCL−1発現細胞と相互に作用するMCH拮抗薬を発見することが、肥満症治療法の開発に有用であることを示している。例えば、Shimomura他のBiochem.Biophys.Res.Commun.261、622〜26(1999)を参照されたい。
Gタンパク質共役受容体(GPCR)は、共通の構造モチーフを共有する。これら受容体の全ては、22から24の疎水性アミノ酸から成る7つの配列を有し、それぞれが膜を貫通する7つのαヘリックスを形成する。第4及び第5の膜貫通ヘリックスは、比較的大きいループを形成するアミノ酸の鎖によって、膜の細胞の外側で接合している。主に親水性のアミノ酸からなる別のより大きいループは、膜の細胞の内側で、第5及び第6の膜貫通ヘリックスを接合する。受容体のカルボキシ末端は細胞内部に在り、アミノ末端は細胞外スペースに在る。第5及び第6のヘリックスを接合するループ、並びにカルボキシ末端は、Gタンパク質と相互作用すると考えられる。現在のところ、Gq、Gs、Gi、及びGoは、受容体と相互に作用することが可能なタンパク質であると確認されたGタンパク質である。
生理学的な条件下、GPCRは、2つの異なる状態又は立体構造、すなわち「不活性」状態と「活性」状態とが平衡な状態で、細胞膜内に存在する。不活性状態にある受容体は、細胞内情報伝達経路と結合して生物学的応答をもたらすことができない。受容体の立体構造を活性状態に変化させることにより、細胞内情報伝達経路への結合が可能になり、生物学的応答が得られる。
受容体は、内因性リガンド又は外因性作動薬リガンドによって、活性状態に安定化することができる。最近の一連の発見により活性化状態の立体構造を安定化させる、リガンド以外の機序が明らかとなったが、これは受容体のアミノ酸配列の変換のみに限定されるものではない。これらの手法は、受容体とのリガンドの結合の影響をシミュレートすることによって、活性状態の受容体を効果的に安定化する。そのようなリガンド非依存性の手法による安定化は、「構成的受容体活性化」と呼ばれる。これとは対照的に、拮抗薬は、作動薬と同じ部位で競合的に受容体に結合することができるが、活性形態の受容体によって引き起こされた細胞内応答を活性化せず、したがって作動薬による細胞内応答を阻害する。
ある特定の2−アミノキナゾリン誘導体は、NPY受容体のサブタイプY5に関連した障害及び疾患の治療に効果的であると言われている、NPY拮抗薬であることが報告されている。PCT特許出願97/20823を参照されたい。キナゾリン誘導体は、抗腫瘍活性を高めることによって有用であることもわかっている。PCT特許出願92/07844を参照されたい。また、MCH受容体に対する拮抗薬活性を有するキノリン誘導体も、これらの特許、すなわちWO03/070244、WO03/105850、WO03/45313、WO03/045920、及びWO04/04726で知られている。
ヒトの肥満に関して我々が持つ知識は、最近劇的に進歩している。以前なら、肥満は、魅惑的な食物がある環境下での不適切な摂食の反動と見られていた。肥満の動物モデル、ヒトと動物の両方での生化学的変化、心理社会的及び文化的な要因の複雑な相互作用であってヒトの肥満を受け入れ易くするものについての研究では、このヒトの疾患が多面的でありかつ生物系に深く根差していることを示している。したがって肥満には複数の原因があり、種々のタイプの肥満があることがほぼ確実である。MCHR1拮抗薬は、げっ歯類に対して強力かつ持続的な抗肥満作用があるだけではなく、驚くべき抗うつ及び抗不安作用も有する(Borowsky他、ネイチャー・メディシン(Nature Medicine)、8,825〜830、2002)。MCHR1拮抗薬は、社会性行動や強制水泳試験、超音波発声など、げっ歯類モデルにおいて、抗うつ及び抗不安作用を示すことが報告されている。これらの発見は、MCHR1拮抗薬が、いくつかの原因を持つ肥満患者の治療に有用であることを示している。さらに、MCHR1拮抗薬は肥満症のみならず、うつ病および不安神経症患者の治療にも使用可能と思われる。これらの利点によりNPY自体が抗不安作用を有するため、不安惹起作用が予測されNPY受容体拮抗薬とは差別される。
また肥満は慢性疾患と見なされ、長期にわたり治療する可能性があることは、より注目すべき概念である。その意味で、MCHの欠乏によって食欲が低下し痩せることは、注目に値する(Shimada他、ネイチャー(Nature)、396、670〜674、1998)。これとは対照的に、NPY(Erickson他、ネイチャー(Nature)、381、415〜418、1996)並びにY1(Pedrazzini他、ネイチャー・メディシン(Nature Medicine)、4、722〜726、1998)及びY5受容体(Marsh他、ネイチャー・メディシン(Nature Medicine)、4、718〜721、1998)が欠損したマウスは、安定な体重を維持し、むしろ肥満になる。上記報告を考慮すると、MCHR1拮抗薬は、肥満患者の長期治療の点で、Y1又はY5受容体拮抗薬よりも魅力的である。
カロリー摂取とエネルギー消費のバランスがとれていないことによる肥満症は、実験動物及びヒトにおけるインスリン抵抗性及び糖尿病と深い関係がある。しかし、肥満−糖尿病症候群に関与する分子メカニズムは明らかではない。肥満症の発生の初期段階では、インスリンの分泌を増大させることによってインスリン抵抗性のバランスをとり、患者が高血糖症になるのを予防する(Le Stunff他、Diabetes 43、696〜702(1989))。しかし、数十年後にはβ細胞の機能が低下し、肥満人口の約20%が非インスリン依存型糖尿病を発症する(Pederson,P.Diab.Metab.Rev.5、505〜509(1989)及び(Brancati,F.L.他、Arch.Intern.Med.159、957〜963(1999))。現代社会ではその罹患率が高いとすると、肥満症はNIDDMの最も危険な要因になる(Hill,J.O.他、サイエンス(Science)280、1371〜1374(1998))。しかし、脂肪の蓄積に応答して患者の一部にインスリン分泌の変化が生じる要因は、依然としてわからない。
過体重又は肥満に分類されるかどうかは、一般に、体重(kg)を身長の2乗(m2)で割ることによって計算された肥満指数(BMI)に基づいて決定される。したがってBMIの単位はkg/m2であり、人生の10年ごとに最小死亡率に関連したBMI範囲を計算することが可能である。過体重は、25〜30kg/m2の範囲内のBMIと定義され、肥満はBMIが30kg/m2を超える場合である(以下の表参照)。この定義では、脂肪(脂肪組織)に対して筋肉である身体質量の割合を考慮していない点が問題である。これを明らかにするため、肥満症は、体脂肪含量に基づいて定義することもでき、男性と女性でそれぞれ25%と30%を超えると肥満症と定義される。
BMIが高くなると、他の危険因子とは無関係に、様々な原因で死亡する危険性が高くなる。肥満に伴う最も一般的な疾患は、心臓血管疾患(特に高血圧症)、糖尿病(肥満症では糖尿病が発症し易くなる)、胆嚢疾患(特に癌)、及び生殖疾患である。調査では、緩やかな体重の減少であっても、冠状動脈性心疾患が発症する危険性を著しく低下させるのに見合うことが示された。
抗肥満薬として市場に出ている化合物には、Orlistat(XENICAL(商標))及びSibutramineが含まれる。Orlistat(リパーゼ阻害剤)は、脂肪の吸収を直接阻害し、下痢などの不愉快な(しかし比較的害のない)副作用を高い率で発生させる傾向がある。Sibtramine(混合5−HT/ノルアドレナリン再取込み阻害剤)は、一部の患者で血圧及び心拍数を上昇させる可能性がある。セロトニン遊離薬/再取込み阻害剤フェンフルラミン(Pondimin(商標))及びデキスフェンフルラミン(Redux(商標))は、長期間(6ヵ月を超える)にわたって摂食量及び体重を低下させることが報告されている。しかしどちらの製品も、その使用に付随して生じる心臓弁の異常に関し、予備的な証拠が報告された後に市場から撤回された。したがって、より安全な抗肥満薬の開発が求められている。
肥満症は、心臓血管疾患の発症の危険性も著しく増大させる。冠血流不全、アテローム疾患、及び心不全は、肥満症によって引き起こされる心臓血管合併症の最たるものである。全人口が理想的な体重である場合、冠血流不全の危険性は25%低下し、心不全及び脳血管発作の危険性は35%低下することが予測される。冠状疾患の発生率は、30%過体重の50才未満の被験者で2倍になる。糖尿病患者は、その寿命が30%短くなるという事実に直面している。45才を過ぎると、糖尿病に罹っている人は、糖尿病に罹っていない人よりも重篤な心疾患に罹る割合が約3倍になり、脳卒中に罹る人が最高で5倍になる。これらの発見は、NIDDM及び冠状動脈性心疾患に関する危険因子と、肥満予防に基づくこれらの状態の予防に基づいてこれらの状態を予防するための、一体化した手法の潜在的な価値との相互関係を強調している(Perry,I.J.他、BMJ 310、560〜564(1995))。
過体重の子供及び青年の数が増えている。全ての過体重の子供が必ず過体重の大人になるとは限らないが、子供時代に肥満になる率が高くなると、その現象は、成年期での肥満の発生率が高くなる形で反映され易い。現在の成人人口における肥満症罹患率が高く、また将来国民がさらに肥満になる可能性があるので、この疾患の健康の意味合いを再度検討する必要がある。肥満症の健康の意味合い(Health Implications of Obesity)、NIH Consens.Statement Online 1985 2月 11〜13;5(9):1〜7を参照されたい。
「臨床上の肥満」とは、除脂肪体重に対する過剰な体脂肪の尺度であり、理想体重よりも20%を超えて高い体重と定義される。最近の推定では、米国における成人2人のうち1人が臨床上肥満であり、過去10年間で25%を超えて増大した(Flegal M.D.他、22 Int.J.Obes.Relat.Metab.Disor.39(1998))。過体重状態と臨床上の肥満は共に、世界的に主要な健康上の問題であるが、その理由は、特に臨床上の肥満の場合、しばしば数多くの合併症、すなわち高血圧症及びII型糖尿病を伴い、これが冠状動脈疾患、脳卒中、糖尿病の後期合併症、及び早死にの原因になる可能性があるからである(例えば、Nishina P.M.他、43 Metab.554(1994)参照)。
肥満の根底にある病因的メカニズムは、さらに明らかにする必要があるが、そのようなメカニズムの正味の作用によって、エネルギーの摂取とエネルギーの消費とのバランスがくずれる。遺伝的要因と環境的要因は共に、肥満の病因に関与する可能性がある。これらには、過剰なカロリー摂取、身体活動の低下、代謝及び内分泌の異常が含まれる。
薬剤による過体重状態及び臨床上の肥満の治療は、状態そのものに関して重要であるだけではなく、例えば臨床上の肥満に伴うその他の疾患を予防することができる点、並びに過体重又は臨床上肥満であり体重を大幅に減らさなければならない人が「自己」に対して前向きな気持ちを高めることが可能になる点に関しても重要である。前述の考察から、そのような障害の治療の助けにある化合物は、研究及び臨床医学の両方に役立ちかつ進歩をもたらすことが明らかである。本発明は、これら並びにその他の重要な目標を対象とする。
本発明は、本明細書でMCHと呼ばれるGPCRに結合してその活性を調節する化合物と、その使用に注目する。本明細書で使用するMCHという用語には、ジーンバンク(GeneBank)受入れ番号NM_005297に見られるヒト配列、自然発生的な対立変種、哺乳動物の相同分子種、生物学的に活性な断片、及びそれらの組換え変異体が含まれる。
本発明の1つの態様は、式(I)
の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物を含有する薬剤
[式中、
Qは、
であり、
R1は、
(i)C1〜16アルキル、並びに
・ハロゲン
・ヒドロキシ
・オキソ
・C1〜5アルコキシ
・ ・・炭素環アリール
・・ヘテロ環及び
・・C1〜5アルキルで置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルコキシ
・C1〜5アルキルカルボニルオキシ
・炭素環オキシ
・炭素環アリールオキシ
・ ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・ニトロ
・・シアノ
・・アミノ
・・炭素環アリール
・・C1〜5アルコキシで置換された炭素環アリール
・・C1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
・・C1〜5アルキル及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ
・・・カルボキシ
・・・オキソ
・・・モノ−C1〜5アルキルアミノ
・・・ジ−C1〜5アルキルアミノ
・・・炭素環アリールで置換されたモノ−C1〜5アルキルアミノ
・・・炭素環アリールで置換されたジ−C1〜5アルキルアミノ
・・・ハロゲン化炭素環アリールで置換されたモノ−C1〜5アルキルアミノ
・・・ハロゲン化炭素環アリールで置換されたジ−C1〜5アルキルアミノ
・・・炭素環アリールカルボニルアミノ及び
・・・ハロゲンで置換された炭素環アリールカルボニルアミノ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールオキシ
・ヘテロ環オキシ
・ ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・ニトロ
・・シアノ
・・アミノ
・・炭素環アリール
・・C1〜5アルコキシで置換された炭素環アリール
・・C1〜5アルコキシ
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルコキシ
・・C1〜5アルキル及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環オキシ
・置換ヘテロ環−エチリデンアミノオキシ
・C1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシカルボニル
・モノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・ジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・モノ−C1〜5アルキルアミノ
・ ・・シアノ
・・炭素環アリール及び
・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたモノ−C1〜5アルキルアミノ
・ジ−C1〜5アルキルアミノ
・ ・・シアノ
・・炭素環アリール及び
・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたジ−C1〜5アルキルアミノ
・モノ−炭素環アリールアミノ
・ ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・ニトロ
・・シアノ
・・アミノ
・・炭素環アリール
・・C1〜5アルコキシで置換された炭素環アリール
・・C1〜5アルコキシ
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルコキシ
・・C1〜5アルキル及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたモノ−炭素環アリールアミノ
・ジ−炭素環アリールアミノ
・ ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・ニトロ
・・シアノ
・・アミノ
・・炭素環アリール
・・C1〜5アルコキシで置換された炭素環アリール
・・C1〜5アルコキシ
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルコキシ
・・C1〜5アルキル及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたジ−炭素環アリールアミノ
・モノ−ヘテロ環アミノ
・ ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・ニトロ
・・シアノ
・・アミノ
・・炭素環アリール
・・C1〜5アルコキシで置換された炭素環アリール
・・C1〜5アルコキシ
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルコキシ
・・C1〜5アルキル及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたモノ−ヘテロ環アミノ
・ジ−ヘテロ環アミノ
・ ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・ニトロ
・・シアノ
・・アミノ
・・炭素環アリール
・・C1〜5アルコキシで置換された炭素環アリール
・・C1〜5アルコキシ
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルコキシ
・・C1〜5アルキル及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたジ−ヘテロ環アミノ
・C1〜5アルキルカルボニルアミノ
・ ・・C1〜5アルキルカルボニルアミノ
・・炭素環アリールカルボニルアミノ及び
・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキルカルボニルアミノ
・C1〜5アルコキシカルボニルアミノ
・炭素環アリールカルボニルアミノ
・ヘテロ環カルボニルアミノ
・炭素環アリールスルホニルアミノ
・ ・・ニトロ
・・C1〜5アルキル
・・モノ−C1〜5アルキルアミノ及び
・・ジ−C1〜5アルキルアミノ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールスルホニルアミノ
・C1〜5アルキルチオ
・ ・・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ハロゲンで置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ハロゲンで置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・モノ−炭素環アリールアミノ
・・ハロゲンで置換されたモノ−炭素環アリールアミノ
・・ジ−炭素環アリールアミノ
・・ハロゲンで置換されたジ−炭素環アリールアミノ
・・炭素環アリール及び
・・ ・・・ハロゲン及び
・・・C1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールチオ
・ ・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールチオ
・炭素環アリールスルフィニル
・ ・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールスルフィニル
・炭素環アリールスルホニル
・ ・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールスルホニル
・ヘテロ環チオ
・ ・・ニトロ及び
・・C1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環チオ
・C3〜6シクロアルキル
・C1〜5アルキルで置換されたC3〜6シクロアルキル
・炭素環アリールで置換されたC3〜6シクロアルキル
・C3〜6シクロアルケニル
・カルボシクリル
・ ・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ
・・C2〜5アルケニル及び
・・ ・・・炭素環アリール及び
・・・C1〜5アルキルスルフィニルで置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC2〜5アルケニル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたカルボシクリル
・炭素環アリール
・ ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・シアノ
・・ニトロ
・・アミノ
・・C1〜5アルキルカルボニルアミノ
・・C3〜6シクロアルキルカルボニルアミノ
・・C1〜5アルキル
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ
・・・カルボキシ
・・・カルバモイル
・・・オキソ
・・・炭素環アリール
・・・ヘテロ環
・・・モノ−炭素環アリールアミノ
・・・ジ−炭素環アリールアミノ
・・・ ・・・・ハロゲン
・・・・ニトロ
・・・・C1〜5アルキル
・・・・C1〜5アルコキシ及び
・・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたモノ−炭素環アリールアミノ
・・・ ・・・・ハロゲン
・・・・ニトロ
・・・・C1〜5アルキル
・・・・C1〜5アルコキシ及び
・・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたジ−炭素環アリールアミノ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
・・C2〜5アルケニル
・・C1〜5アルコキシ
・・ ・・・ハロゲン及び
・・・炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールオキシ
・・C1〜5アルコキシカルボニル
・・C1〜5アルキルカルボニルオキシ
・・モノ−C1〜5アルキルアミノ
・・ジ−C1〜5アルキルアミノ
・・モノ−炭素環アリールアミノ
・・ハロゲンで置換されたモノ−炭素環アリールアミノ
・・ジ−炭素環アリールアミノ
・・ハロゲンで置換されたジ−炭素環アリールアミノ
・・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ ・・・ハロゲン
・・・ニトロ
・・・C1〜5アルキル
・・・C1〜5アルコキシ及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ ・・・ハロゲン
・・・ニトロ
・・・C1〜5アルキル
・・・C1〜5アルコキシ及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・メルカプト
・・C1〜5アルキルチオ
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルチオ
・・C1〜5アルキルスルホニル
・・C3〜6シクロアルキル
・・炭素環アリール及び
・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・ ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・シアノ
・・ニトロ
・・アミノ
・・C1〜5アルキル
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ
・・・カルボキシ及び
・・・カルバモイル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
・・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシ
・・炭素環アリール及び
・・ハロゲンで置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環、
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜16アルキル、
(ii)C2〜8アルケニル、並びに
・ハロゲン
・オキソ
・C1〜5アルコキシ
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシ
・炭素環アリール
・ ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・ニトロ
・・C1〜5アルキル
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・ ・・ヒドロキシ
・・ニトロ
・・C1〜5アルキル及び
・・C1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環、
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC2〜8アルケニル、
(iii)C2〜5アルキニル、
並びに炭素環アリールで置換されたC2〜5アルキニル、
(iv)C3〜12シクロアルキル、並びに
・C1〜5アルキル
・ ・・ヒドロキシ
・・オキソ及び
・・炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
・モノ−C1〜5アルキルアミノ
・炭素環アリールで置換されたモノ−C1〜5アルキルアミノ
・ジ−C1〜5アルキルアミノ
・炭素環アリールで置換されたジ−C1〜5アルキルアミノ
・炭素環アリールカルボニルアミノ
・炭素環アリール及び
・ハロゲンで置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC3〜12シクロアルキル、
(v)C3〜6シクロアルケニル、並びに
C1〜5アルキルで置換されたC3〜6シクロアルケニル、
(vi)カルボシクリル、並びに
・ヒドロキシ及び
・ニトロ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたカルボシクリル、
(vii)炭素環アリール、並びに
・ハロゲン
・ヒドロキシ
・シアノ
・ニトロ
・C1〜10アルキル
・ ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・オキソ
・・C1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールオキシ
・・モノ−C1〜5アルキルアミノ−N−オキシ
・・ジ−C1〜5アルキルアミノ−N−オキシ
・・モノ−C1〜5アルキルアミノ
・・ジ−C1〜5アルキルアミノ
・・炭素環アリールで置換されたモノ−C1〜5アルキルアミノ
・・炭素環アリールで置換されたジ−C1〜5アルキルアミノ
・・モノ−炭素環アリールアミノ
・・ジ−炭素環アリールアミノ
・・カルボシクリルイミノ
・・炭素環アリールで置換されたカルボシクリルイミノ
・・モノ−炭素環アリールアミノ
・・ジ−炭素環アリールアミノ
・・C1〜5アルコキシで置換されたモノ−炭素環アリールアミノ
・・C1〜5アルコキシで置換されたジ−炭素環アリールアミノ
・・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・C1〜5アルコキシで置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・C1〜5アルコキシで置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・炭素環アリール
・・ ・・・ハロゲン
・・・C1〜5アルキル及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・・ヘテロ環及び
・・C1〜5アルキルで置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜10アルキル
・C2〜5アルケニル
・炭素環アリールで置換されたC2〜5アルケニル
・C1〜9アルコキシ
・ ・・ヒドロキシ
・・ハロゲン
・・カルボキシ
・・モノ−C1〜5アルキルアミノ
・・ジ−C1〜5アルキルアミノ
・・炭素環アリール
・・ハロゲン化炭素環アリール
・・ヘテロ環
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヘテロ環及び
・・・ ・・・・ハロゲン
・・・・C1〜5アルキル及び
・・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜9アルコキシ
・C2〜5アルケニルオキシ
・C3〜6シクロアルコキシ
・C1〜5アルキルカルボニルオキシ
・炭素環アリールオキシ
・ ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・シアノ
・・ニトロ
・・アミノ
・・C1〜5アルキル
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ
・・・カルボキシ及び
・・・カルバモイル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールオキシ
・ヘテロ環オキシ
・ ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・シアノ
・・ニトロ
・・アミノ
・・C1〜5アルキル
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ
・・・カルボキシ及び
・・・カルバモイル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環オキシ
・(炭素環アリール)S(O)2O
・カルボキシ
・カルバモイル
・C1〜5アルコキシカルボニル
・モノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・ジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・炭素環アリールで置換されたモノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・炭素環アリールで置換されたジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・C1〜5アルキルで置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・C1〜5アルキルで置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・アミノ
・モノ−C1〜5アルキルアミノ
・ジ−C1〜5アルキルアミノ
・シアノで置換されたモノ−C1〜5アルキルアミノ
・シアノで置換されたジ−C1〜5アルキルアミノ
・モノ−炭素環アリールアミノ
・ジ−炭素環アリールアミノ
・C1〜5アルキルカルボニルアミノ
・C3〜6シクロアルキルカルボニルアミノ
・C2〜5アルキニルカルボニルアミノ
・炭素環アリールで置換されたC2〜5アルキニルカルボニルアミノ
・C1〜5アルコキシカルボニルアミノ
・炭素環アリールスルホニルアミノ
・C1〜5アルキルで置換された炭素環アリールスルホニルアミノ
・(炭素環アリール)NHC(O)NH
・C1〜5アルコキシで置換された(炭素環アリール)NHC(O)NH
・ハロゲン化C1〜5アルコキシで置換された(炭素環アリール)NHC(O)NH
・炭素環アリールアゾ
・モノ−C1〜5アルキルアミノで置換された炭素環アリールアゾ
・ジ−C1〜5アルキルアミノで置換された炭素環アリールアゾ
・C1〜5アルキルチオ
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールチオ
・ ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・シアノ及び
・・C1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールチオ
・アミノスルホニル
・ヘテロ環チオ
・C1〜5アルキルスルホニル
・モノ−C1〜5アルキルアミノスルホニル
・ジ−C1〜5アルキルアミノスルホニル
・ヘテロ環スルホニル
・C3〜6シクロアルキル
・C1〜5アルキルで置換されたC3〜6シクロアルキル
・炭素環アリール
・ ・・C1〜7アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜7アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・ ・・C1〜5アルキル
・・炭素環アリール及び
・・ハロゲン化炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシカルボニル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
(viii)ヘテロ環、並びに
・ハロゲン
・ヒドロキシ
・カルボキシ
・カルバモイル
・シアノ
・ニトロ
・アミノ
・C1〜5アルキル
・ ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・オキソ
・・C1〜5アルキルカルボニルオキシ
・・炭素環アリールカルボニルアミノ
・・ハロゲンで置換された炭素環アリールカルボニルアミノ
・・C1〜5アルコキシカルボニル
・・C1〜5アルキルチオ
・・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキルチオ
・・ハロゲン化炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキルチオ
・・炭素環アリール
・・ ・・・ハロゲン及び
・・・ニトロ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・・ヘテロ環及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・C1〜5アルキル及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
・C1〜5アルコキシ
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシ
・炭素環アリールオキシ
・ ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・シアノ
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・アミノ
・・C1〜5アルキル
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ
・・・カルボキシ及び
・・・カルバモイル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
・・モノ−C1〜5アルキルアミノ
・・ジ−C1〜5アルキルアミノ
・・C1〜5アルキルカルボニルアミノ
・・C3〜6シクロアルキルカルボニルアミノ
・・C1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
・・C3〜6シクロアルキル
・・C2〜5アルケニル
・・C2〜5アルキニル
・・カルボキシ
・・C1〜5アルコキシカルボニル
・・モノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・・ジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・・モノ−C3〜6シクロアルキルアミノカルボニル
・・ジ−C3〜6シクロアルキルアミノカルボニル
・・モノ−C1〜5アルキルアミノカルボニルアミノ
・・ジ−C1〜5アルキルアミノカルボニルアミノ
・・モノ−C3〜6シクロアルキルアミノカルボニルアミノ
・・ジ−C3〜6シクロアルキルアミノカルボニルアミノ
・・C1〜5アルキルチオ
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルチオ
・・C1〜5アルキルスルフィニル
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルスルフィニル
・・C1〜5アルキルスルホニル及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルスルホニル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールオキシ
・ヘテロ環オキシ
・ ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・シアノ
・・アミノ
・・C1〜5アルキル
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ
・・・カルボキシ及び
・・・カルバモイル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環オキシ
・モノ−C1〜5アルキルアミノ
・ジ−C1〜5アルキルアミノ
・C1〜5アルキルカルボニルアミノ
・C1〜5アルキルチオ
・C2〜5アルケニルチオ
・炭素環アリールチオ
・ハロゲンで置換された炭素環アリールチオ
・C1〜5アルコキシカルボニルで置換された炭素環アリールチオ
・ヘテロ環チオ
・C1〜5アルキルで置換されたヘテロ環チオ
・C1〜5アルキルスルフィニル
・C1〜5アルキルスルホニル
・炭素環アリールスルフィニル
・ハロゲンで置換された炭素環アリールスルフィニル
・炭素環アリールスルホニル
・ハロゲンで置換された炭素環アリールスルホニル
・C1〜5アルキルで置換された炭素環アリールスルホニル
・C1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリール
・ ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・C1〜5アルキル
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・ ・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ及び
・・C1〜5アルコキシカルボニル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環であり、
R2は、ハロゲン、C1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたC1〜5アルキル、炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル、ハロゲン化炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル、ヘテロ環で置換されたC1〜5アルキル、ハロゲン化ヘテロ環で置換されたC1〜5アルキル、C2〜5アルケニル、C2〜5アルキニル、C1〜5アルコキシ、ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、C1〜5アルキルチオ、−N(R2a)(R2b)であり、ここで、式中、R2a及びR2bはそれぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、又は
・ハロゲン
・ヒドロキシ
・カルボキシ
・カルバモイル
・C1〜5アルコキシ
・アミノ
・C3〜6シクロアルキル
・炭素環アリール
・ ・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ及び
・・−SO2NH2
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・ ・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキルである]、
C3〜6シクロアルキル、炭素環アリール、
・ハロゲン
・C1〜5アルキル、
・C1〜5アルコキシ
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル及び
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
ヘテロ環、或いは
・ハロゲン
・C1〜5アルキル
・C1〜5アルコキシ
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル及び
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
であり、
Lは、式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)及び(IVb)からなる群から選択され;
式中、R3及びR4は、それぞれ独立に水素又はC1〜5アルキルであり、A及びBは、それぞれ独立に単結合、−CH2−、又は−(CH2)2−であり、Z1、Z2、Z3及びZ4は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、C1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたC1〜5アルキル、炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル、ハロゲン化炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル、ヘテロ環で置換されたC1〜5アルキル、ハロゲン化ヘテロ環で置換されたC1〜5アルキル、C2〜5アルケニル、C2〜5アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜5アルコキシ、ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、モノ−C1〜5アルキルアミノ、ジ−C1〜5アルキルアミノ、C1〜5アルキルチオ、炭素環アリール、置換炭素環アリール、ヘテロ環、又は置換ヘテロ環であるか、或いは、R2とZ2が互いに結合して環を形成し、−R2−Z2−は−(CH2)n−又は−(CH2)o−CH=CH−(CH2)p−であり、ここで、−R2−Z2−中の1つの−CH2−基は任意選択的にC(O)、NR6、O、S、S(O)、又はS(O)2で置換されてもよく、nは2、3、4、5、又は6であり、(o+p=0、1、2,3、又は4であるという条件下)o及びpはそれぞれ独立に0、1、2、3、又は4であり、R6は水素、C1〜5アルキル、又は置換C1〜5アルキルであり、
Yは、
(i)Lが式(III)、(IIIa)及び(IIIb)からなる群から選択される場合には、−C(O)NR5−、−C(S)NR5−、−C(O)O−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(S)−、又は−(CH2)m−、或いは
(ii)Lが式(IV)、(IVa)及び(IVb)からなる群から選択される場合には、−C(O)NR5−、−C(S)NR5−、−C(O)O−、又は−OC(O)−を表し、ここで、R5は水素又はC1〜5アルキルであり、mは0、1、2、3、4、又は5であり、
ここで、炭素環アリールは、フェニル、ナフチル、アントラニル、フェナントリル、又はビフェニルであり、
カルボシクリルは、10,11−ジヒドロ−5−オキソ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプチル、1−オキソ−インダニル、7,7−ジメチル−2−オキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、9H−フルオレニル、9−オキソ−フルオレニル、アセナフチル、アントラキノニル、C−フルオレン−9−イリデン、インダニル、インデニル、メンチル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフチル、又はビシクロ[2.2.1]ヘプテニルであり
ヘテロ環は、
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2−ジヒドロ−3−オキソ−ピラゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,3−ジオキソ−イソインドリル、1,3−ジオキソラニル、1H−インドリル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジル、1H−ピロリル、1−オキソ−3H−イソベンゾフラニル、2,2’,5’,2”−テルチオフェニル、2,2’−ビチオフェニル、2,3−ジヒドロ−1−オキソ−イソインドリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフリル、2,4−ジヒドロ−3−オキソ−ピラゾリル、2H−ベンゾピラニル、2−オキソ−ベンゾピラニル、2−オキソ−ピロリジニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、4H−ベンゾ[1,3]ジオキシニル、4H−ベンゾピラニル、4−オキソ−1,5,6,7−テトラヒドロ−インドリル、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−フタラジニル、4−オキソ−ベンゾピラニル、9,10,10−トリオキソ−チオキサンテニル、9H−カルバゾリル、9H−キサンテニル、アゼチジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾ[2,1,3]オキサジアゾリル、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、シンノリル、フリル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリノ、モルホリニル、オキサゾリル、オキソラニル、ピペラジル、ピペリジル、ピリジル、ピラゾロ[5,1−b]チアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジル、キノリル、キノキサリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チオラニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフリル、テトラヒドロ−チエニル、又はベンゾフラニル;
であり、
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである。
或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物を含有する薬剤
[式中、
Qは、
であり、
R1は、
(i)C1〜16アルキル、並びに
・ハロゲン
・ヒドロキシ
・オキソ
・C1〜5アルコキシ
・ ・・炭素環アリール
・・ヘテロ環及び
・・C1〜5アルキルで置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルコキシ
・C1〜5アルキルカルボニルオキシ
・炭素環オキシ
・炭素環アリールオキシ
・ ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・ニトロ
・・シアノ
・・アミノ
・・炭素環アリール
・・C1〜5アルコキシで置換された炭素環アリール
・・C1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
・・C1〜5アルキル及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ
・・・カルボキシ
・・・オキソ
・・・モノ−C1〜5アルキルアミノ
・・・ジ−C1〜5アルキルアミノ
・・・炭素環アリールで置換されたモノ−C1〜5アルキルアミノ
・・・炭素環アリールで置換されたジ−C1〜5アルキルアミノ
・・・ハロゲン化炭素環アリールで置換されたモノ−C1〜5アルキルアミノ
・・・ハロゲン化炭素環アリールで置換されたジ−C1〜5アルキルアミノ
・・・炭素環アリールカルボニルアミノ及び
・・・ハロゲンで置換された炭素環アリールカルボニルアミノ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールオキシ
・ヘテロ環オキシ
・ ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・ニトロ
・・シアノ
・・アミノ
・・炭素環アリール
・・C1〜5アルコキシで置換された炭素環アリール
・・C1〜5アルコキシ
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルコキシ
・・C1〜5アルキル及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環オキシ
・置換ヘテロ環−エチリデンアミノオキシ
・C1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシカルボニル
・モノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・ジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・モノ−C1〜5アルキルアミノ
・ ・・シアノ
・・炭素環アリール及び
・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたモノ−C1〜5アルキルアミノ
・ジ−C1〜5アルキルアミノ
・ ・・シアノ
・・炭素環アリール及び
・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたジ−C1〜5アルキルアミノ
・モノ−炭素環アリールアミノ
・ ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・ニトロ
・・シアノ
・・アミノ
・・炭素環アリール
・・C1〜5アルコキシで置換された炭素環アリール
・・C1〜5アルコキシ
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルコキシ
・・C1〜5アルキル及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたモノ−炭素環アリールアミノ
・ジ−炭素環アリールアミノ
・ ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・ニトロ
・・シアノ
・・アミノ
・・炭素環アリール
・・C1〜5アルコキシで置換された炭素環アリール
・・C1〜5アルコキシ
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルコキシ
・・C1〜5アルキル及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたジ−炭素環アリールアミノ
・モノ−ヘテロ環アミノ
・ ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・ニトロ
・・シアノ
・・アミノ
・・炭素環アリール
・・C1〜5アルコキシで置換された炭素環アリール
・・C1〜5アルコキシ
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルコキシ
・・C1〜5アルキル及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたモノ−ヘテロ環アミノ
・ジ−ヘテロ環アミノ
・ ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・ニトロ
・・シアノ
・・アミノ
・・炭素環アリール
・・C1〜5アルコキシで置換された炭素環アリール
・・C1〜5アルコキシ
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルコキシ
・・C1〜5アルキル及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたジ−ヘテロ環アミノ
・C1〜5アルキルカルボニルアミノ
・ ・・C1〜5アルキルカルボニルアミノ
・・炭素環アリールカルボニルアミノ及び
・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキルカルボニルアミノ
・C1〜5アルコキシカルボニルアミノ
・炭素環アリールカルボニルアミノ
・ヘテロ環カルボニルアミノ
・炭素環アリールスルホニルアミノ
・ ・・ニトロ
・・C1〜5アルキル
・・モノ−C1〜5アルキルアミノ及び
・・ジ−C1〜5アルキルアミノ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールスルホニルアミノ
・C1〜5アルキルチオ
・ ・・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ハロゲンで置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ハロゲンで置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・モノ−炭素環アリールアミノ
・・ハロゲンで置換されたモノ−炭素環アリールアミノ
・・ジ−炭素環アリールアミノ
・・ハロゲンで置換されたジ−炭素環アリールアミノ
・・炭素環アリール及び
・・ ・・・ハロゲン及び
・・・C1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールチオ
・ ・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールチオ
・炭素環アリールスルフィニル
・ ・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールスルフィニル
・炭素環アリールスルホニル
・ ・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールスルホニル
・ヘテロ環チオ
・ ・・ニトロ及び
・・C1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環チオ
・C3〜6シクロアルキル
・C1〜5アルキルで置換されたC3〜6シクロアルキル
・炭素環アリールで置換されたC3〜6シクロアルキル
・C3〜6シクロアルケニル
・カルボシクリル
・ ・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ
・・C2〜5アルケニル及び
・・ ・・・炭素環アリール及び
・・・C1〜5アルキルスルフィニルで置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC2〜5アルケニル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたカルボシクリル
・炭素環アリール
・ ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・シアノ
・・ニトロ
・・アミノ
・・C1〜5アルキルカルボニルアミノ
・・C3〜6シクロアルキルカルボニルアミノ
・・C1〜5アルキル
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ
・・・カルボキシ
・・・カルバモイル
・・・オキソ
・・・炭素環アリール
・・・ヘテロ環
・・・モノ−炭素環アリールアミノ
・・・ジ−炭素環アリールアミノ
・・・ ・・・・ハロゲン
・・・・ニトロ
・・・・C1〜5アルキル
・・・・C1〜5アルコキシ及び
・・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたモノ−炭素環アリールアミノ
・・・ ・・・・ハロゲン
・・・・ニトロ
・・・・C1〜5アルキル
・・・・C1〜5アルコキシ及び
・・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたジ−炭素環アリールアミノ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
・・C2〜5アルケニル
・・C1〜5アルコキシ
・・ ・・・ハロゲン及び
・・・炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールオキシ
・・C1〜5アルコキシカルボニル
・・C1〜5アルキルカルボニルオキシ
・・モノ−C1〜5アルキルアミノ
・・ジ−C1〜5アルキルアミノ
・・モノ−炭素環アリールアミノ
・・ハロゲンで置換されたモノ−炭素環アリールアミノ
・・ジ−炭素環アリールアミノ
・・ハロゲンで置換されたジ−炭素環アリールアミノ
・・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ ・・・ハロゲン
・・・ニトロ
・・・C1〜5アルキル
・・・C1〜5アルコキシ及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ ・・・ハロゲン
・・・ニトロ
・・・C1〜5アルキル
・・・C1〜5アルコキシ及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・メルカプト
・・C1〜5アルキルチオ
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルチオ
・・C1〜5アルキルスルホニル
・・C3〜6シクロアルキル
・・炭素環アリール及び
・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・ ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・シアノ
・・ニトロ
・・アミノ
・・C1〜5アルキル
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ
・・・カルボキシ及び
・・・カルバモイル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
・・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシ
・・炭素環アリール及び
・・ハロゲンで置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環、
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜16アルキル、
(ii)C2〜8アルケニル、並びに
・ハロゲン
・オキソ
・C1〜5アルコキシ
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシ
・炭素環アリール
・ ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・ニトロ
・・C1〜5アルキル
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・ ・・ヒドロキシ
・・ニトロ
・・C1〜5アルキル及び
・・C1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環、
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC2〜8アルケニル、
(iii)C2〜5アルキニル、
並びに炭素環アリールで置換されたC2〜5アルキニル、
(iv)C3〜12シクロアルキル、並びに
・C1〜5アルキル
・ ・・ヒドロキシ
・・オキソ及び
・・炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
・モノ−C1〜5アルキルアミノ
・炭素環アリールで置換されたモノ−C1〜5アルキルアミノ
・ジ−C1〜5アルキルアミノ
・炭素環アリールで置換されたジ−C1〜5アルキルアミノ
・炭素環アリールカルボニルアミノ
・炭素環アリール及び
・ハロゲンで置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC3〜12シクロアルキル、
(v)C3〜6シクロアルケニル、並びに
C1〜5アルキルで置換されたC3〜6シクロアルケニル、
(vi)カルボシクリル、並びに
・ヒドロキシ及び
・ニトロ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたカルボシクリル、
(vii)炭素環アリール、並びに
・ハロゲン
・ヒドロキシ
・シアノ
・ニトロ
・C1〜10アルキル
・ ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・オキソ
・・C1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールオキシ
・・モノ−C1〜5アルキルアミノ−N−オキシ
・・ジ−C1〜5アルキルアミノ−N−オキシ
・・モノ−C1〜5アルキルアミノ
・・ジ−C1〜5アルキルアミノ
・・炭素環アリールで置換されたモノ−C1〜5アルキルアミノ
・・炭素環アリールで置換されたジ−C1〜5アルキルアミノ
・・モノ−炭素環アリールアミノ
・・ジ−炭素環アリールアミノ
・・カルボシクリルイミノ
・・炭素環アリールで置換されたカルボシクリルイミノ
・・モノ−炭素環アリールアミノ
・・ジ−炭素環アリールアミノ
・・C1〜5アルコキシで置換されたモノ−炭素環アリールアミノ
・・C1〜5アルコキシで置換されたジ−炭素環アリールアミノ
・・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・C1〜5アルコキシで置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・C1〜5アルコキシで置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・炭素環アリール
・・ ・・・ハロゲン
・・・C1〜5アルキル及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・・ヘテロ環及び
・・C1〜5アルキルで置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜10アルキル
・C2〜5アルケニル
・炭素環アリールで置換されたC2〜5アルケニル
・C1〜9アルコキシ
・ ・・ヒドロキシ
・・ハロゲン
・・カルボキシ
・・モノ−C1〜5アルキルアミノ
・・ジ−C1〜5アルキルアミノ
・・炭素環アリール
・・ハロゲン化炭素環アリール
・・ヘテロ環
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヘテロ環及び
・・・ ・・・・ハロゲン
・・・・C1〜5アルキル及び
・・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜9アルコキシ
・C2〜5アルケニルオキシ
・C3〜6シクロアルコキシ
・C1〜5アルキルカルボニルオキシ
・炭素環アリールオキシ
・ ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・シアノ
・・ニトロ
・・アミノ
・・C1〜5アルキル
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ
・・・カルボキシ及び
・・・カルバモイル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールオキシ
・ヘテロ環オキシ
・ ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・シアノ
・・ニトロ
・・アミノ
・・C1〜5アルキル
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ
・・・カルボキシ及び
・・・カルバモイル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環オキシ
・(炭素環アリール)S(O)2O
・カルボキシ
・カルバモイル
・C1〜5アルコキシカルボニル
・モノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・ジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・炭素環アリールで置換されたモノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・炭素環アリールで置換されたジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・C1〜5アルキルで置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・C1〜5アルキルで置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・アミノ
・モノ−C1〜5アルキルアミノ
・ジ−C1〜5アルキルアミノ
・シアノで置換されたモノ−C1〜5アルキルアミノ
・シアノで置換されたジ−C1〜5アルキルアミノ
・モノ−炭素環アリールアミノ
・ジ−炭素環アリールアミノ
・C1〜5アルキルカルボニルアミノ
・C3〜6シクロアルキルカルボニルアミノ
・C2〜5アルキニルカルボニルアミノ
・炭素環アリールで置換されたC2〜5アルキニルカルボニルアミノ
・C1〜5アルコキシカルボニルアミノ
・炭素環アリールスルホニルアミノ
・C1〜5アルキルで置換された炭素環アリールスルホニルアミノ
・(炭素環アリール)NHC(O)NH
・C1〜5アルコキシで置換された(炭素環アリール)NHC(O)NH
・ハロゲン化C1〜5アルコキシで置換された(炭素環アリール)NHC(O)NH
・炭素環アリールアゾ
・モノ−C1〜5アルキルアミノで置換された炭素環アリールアゾ
・ジ−C1〜5アルキルアミノで置換された炭素環アリールアゾ
・C1〜5アルキルチオ
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールチオ
・ ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・シアノ及び
・・C1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールチオ
・アミノスルホニル
・ヘテロ環チオ
・C1〜5アルキルスルホニル
・モノ−C1〜5アルキルアミノスルホニル
・ジ−C1〜5アルキルアミノスルホニル
・ヘテロ環スルホニル
・C3〜6シクロアルキル
・C1〜5アルキルで置換されたC3〜6シクロアルキル
・炭素環アリール
・ ・・C1〜7アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜7アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・ ・・C1〜5アルキル
・・炭素環アリール及び
・・ハロゲン化炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシカルボニル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
(viii)ヘテロ環、並びに
・ハロゲン
・ヒドロキシ
・カルボキシ
・カルバモイル
・シアノ
・ニトロ
・アミノ
・C1〜5アルキル
・ ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・オキソ
・・C1〜5アルキルカルボニルオキシ
・・炭素環アリールカルボニルアミノ
・・ハロゲンで置換された炭素環アリールカルボニルアミノ
・・C1〜5アルコキシカルボニル
・・C1〜5アルキルチオ
・・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキルチオ
・・ハロゲン化炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキルチオ
・・炭素環アリール
・・ ・・・ハロゲン及び
・・・ニトロ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・・ヘテロ環及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・C1〜5アルキル及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
・C1〜5アルコキシ
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシ
・炭素環アリールオキシ
・ ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・シアノ
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・アミノ
・・C1〜5アルキル
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ
・・・カルボキシ及び
・・・カルバモイル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
・・モノ−C1〜5アルキルアミノ
・・ジ−C1〜5アルキルアミノ
・・C1〜5アルキルカルボニルアミノ
・・C3〜6シクロアルキルカルボニルアミノ
・・C1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
・・C3〜6シクロアルキル
・・C2〜5アルケニル
・・C2〜5アルキニル
・・カルボキシ
・・C1〜5アルコキシカルボニル
・・モノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・・ジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・・モノ−C3〜6シクロアルキルアミノカルボニル
・・ジ−C3〜6シクロアルキルアミノカルボニル
・・モノ−C1〜5アルキルアミノカルボニルアミノ
・・ジ−C1〜5アルキルアミノカルボニルアミノ
・・モノ−C3〜6シクロアルキルアミノカルボニルアミノ
・・ジ−C3〜6シクロアルキルアミノカルボニルアミノ
・・C1〜5アルキルチオ
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルチオ
・・C1〜5アルキルスルフィニル
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルスルフィニル
・・C1〜5アルキルスルホニル及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルスルホニル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールオキシ
・ヘテロ環オキシ
・ ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・シアノ
・・アミノ
・・C1〜5アルキル
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ
・・・カルボキシ及び
・・・カルバモイル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環オキシ
・モノ−C1〜5アルキルアミノ
・ジ−C1〜5アルキルアミノ
・C1〜5アルキルカルボニルアミノ
・C1〜5アルキルチオ
・C2〜5アルケニルチオ
・炭素環アリールチオ
・ハロゲンで置換された炭素環アリールチオ
・C1〜5アルコキシカルボニルで置換された炭素環アリールチオ
・ヘテロ環チオ
・C1〜5アルキルで置換されたヘテロ環チオ
・C1〜5アルキルスルフィニル
・C1〜5アルキルスルホニル
・炭素環アリールスルフィニル
・ハロゲンで置換された炭素環アリールスルフィニル
・炭素環アリールスルホニル
・ハロゲンで置換された炭素環アリールスルホニル
・C1〜5アルキルで置換された炭素環アリールスルホニル
・C1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリール
・ ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・C1〜5アルキル
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・ ・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ及び
・・C1〜5アルコキシカルボニル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環であり、
R2は、ハロゲン、C1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたC1〜5アルキル、炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル、ハロゲン化炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル、ヘテロ環で置換されたC1〜5アルキル、ハロゲン化ヘテロ環で置換されたC1〜5アルキル、C2〜5アルケニル、C2〜5アルキニル、C1〜5アルコキシ、ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、C1〜5アルキルチオ、−N(R2a)(R2b)であり、ここで、式中、R2a及びR2bはそれぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、又は
・ハロゲン
・ヒドロキシ
・カルボキシ
・カルバモイル
・C1〜5アルコキシ
・アミノ
・C3〜6シクロアルキル
・炭素環アリール
・ ・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ及び
・・−SO2NH2
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・ ・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキルである]、
C3〜6シクロアルキル、炭素環アリール、
・ハロゲン
・C1〜5アルキル、
・C1〜5アルコキシ
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル及び
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
ヘテロ環、或いは
・ハロゲン
・C1〜5アルキル
・C1〜5アルコキシ
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル及び
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
であり、
Lは、式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)及び(IVb)からなる群から選択され;
式中、R3及びR4は、それぞれ独立に水素又はC1〜5アルキルであり、A及びBは、それぞれ独立に単結合、−CH2−、又は−(CH2)2−であり、Z1、Z2、Z3及びZ4は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、C1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたC1〜5アルキル、炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル、ハロゲン化炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル、ヘテロ環で置換されたC1〜5アルキル、ハロゲン化ヘテロ環で置換されたC1〜5アルキル、C2〜5アルケニル、C2〜5アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜5アルコキシ、ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、モノ−C1〜5アルキルアミノ、ジ−C1〜5アルキルアミノ、C1〜5アルキルチオ、炭素環アリール、置換炭素環アリール、ヘテロ環、又は置換ヘテロ環であるか、或いは、R2とZ2が互いに結合して環を形成し、−R2−Z2−は−(CH2)n−又は−(CH2)o−CH=CH−(CH2)p−であり、ここで、−R2−Z2−中の1つの−CH2−基は任意選択的にC(O)、NR6、O、S、S(O)、又はS(O)2で置換されてもよく、nは2、3、4、5、又は6であり、(o+p=0、1、2,3、又は4であるという条件下)o及びpはそれぞれ独立に0、1、2、3、又は4であり、R6は水素、C1〜5アルキル、又は置換C1〜5アルキルであり、
Yは、
(i)Lが式(III)、(IIIa)及び(IIIb)からなる群から選択される場合には、−C(O)NR5−、−C(S)NR5−、−C(O)O−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(S)−、又は−(CH2)m−、或いは
(ii)Lが式(IV)、(IVa)及び(IVb)からなる群から選択される場合には、−C(O)NR5−、−C(S)NR5−、−C(O)O−、又は−OC(O)−を表し、ここで、R5は水素又はC1〜5アルキルであり、mは0、1、2、3、4、又は5であり、
ここで、炭素環アリールは、フェニル、ナフチル、アントラニル、フェナントリル、又はビフェニルであり、
カルボシクリルは、10,11−ジヒドロ−5−オキソ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプチル、1−オキソ−インダニル、7,7−ジメチル−2−オキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、9H−フルオレニル、9−オキソ−フルオレニル、アセナフチル、アントラキノニル、C−フルオレン−9−イリデン、インダニル、インデニル、メンチル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフチル、又はビシクロ[2.2.1]ヘプテニルであり
ヘテロ環は、
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2−ジヒドロ−3−オキソ−ピラゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,3−ジオキソ−イソインドリル、1,3−ジオキソラニル、1H−インドリル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジル、1H−ピロリル、1−オキソ−3H−イソベンゾフラニル、2,2’,5’,2”−テルチオフェニル、2,2’−ビチオフェニル、2,3−ジヒドロ−1−オキソ−イソインドリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフリル、2,4−ジヒドロ−3−オキソ−ピラゾリル、2H−ベンゾピラニル、2−オキソ−ベンゾピラニル、2−オキソ−ピロリジニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、4H−ベンゾ[1,3]ジオキシニル、4H−ベンゾピラニル、4−オキソ−1,5,6,7−テトラヒドロ−インドリル、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−フタラジニル、4−オキソ−ベンゾピラニル、9,10,10−トリオキソ−チオキサンテニル、9H−カルバゾリル、9H−キサンテニル、アゼチジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾ[2,1,3]オキサジアゾリル、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、シンノリル、フリル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリノ、モルホリニル、オキサゾリル、オキソラニル、ピペラジル、ピペリジル、ピリジル、ピラゾロ[5,1−b]チアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジル、キノリル、キノキサリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チオラニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフリル、テトラヒドロ−チエニル、又はベンゾフラニル;
であり、
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである。
或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
本発明の一態様は、薬剤として許容可能な担体と合わせて本明細書に記載される少なくとも1つの化合物を含んだ薬剤組成物に関する。
本発明の一態様は、記憶機能、睡眠覚醒、不安、うつ病、気分障害、発作、肥満、糖尿病、食欲及び摂食障害、心臓血管疾患、高血圧、異脂肪血症、心筋梗塞、過食症を含めた大食症、食欲不振症、躁うつ病、統合失調症、せん妄、痴呆、ストレス、認識障害、注意欠陥障害を含めた精神障害、薬物乱用障害、パーキンソン病及びてんかんを含めた運動障害、及び薬物依存を予防し又は治療する方法に関し、前記状態に罹患した個体に対して本明細書に記載される治療上有効な量の化合物又はその薬剤組成物を投与することを含む。
本発明の一態様は、摂食障害、肥満、又は肥満に関係する障害を予防し又は治療する方法に関し、その状態に罹患した個体に対して本明細書に記載される治療上有効な量の化合物又はその薬剤組成物を投与することを含む。
本発明の一態様は、不安症、うつ病、統合失調症、薬物依存、又はてんかんを予防し又は治療する方法に関し、その状態に罹患した個体に対して本明細書に記載される治療上有効な量の化合物又はその薬剤組成物を投与することを含む。
本発明の一態様は、治療によって人体又は動物体を治療する方法に用いられる、本明細書に記載される本発明の化合物、又はその薬剤組成物に関する。
本発明の一態様は、治療によって人体又は動物体の摂食障害、肥満、又は肥満に関係する障害を予防し又は治療する方法に用いられる、本明細書に記載する本発明の化合物、又はその薬剤組成物に関する。
本発明の一態様は、治療によって人体又は動物体の不安症、うつ病、統合失調症、薬物依存、又はてんかんを予防し又は治療する方法に用いられる、本明細書に記載する本発明の化合物、又はその薬剤組成物に関する。
本発明の一態様は、摂食障害、肥満、又は肥満に関係する障害の予防又は治療に用いられる薬物を製造するための、本明細書に記載される本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、不安症、うつ病、統合失調症、薬物依存、又はてんかんの予防又は治療に使用される薬物を製造するための、本明細書に記載される本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、個体の摂食量を低下させる方法に関し、その個体に、治療上有効な量の本明細書に記載する化合物又はその薬剤組成物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体を満腹にさせる方法に関し、前記個体に、治療上有効な量の本明細書に記載する化合物又はその薬剤組成物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体の体重増加を制御し又は低下させる方法に関し、前記個体に、治療上有効な量の本明細書に記載する化合物又はその薬剤組成物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体のMCH受容体を調節する方法に関し、受容体を、本明細書に記載する化合物に接触させることを含む。いくつかの実施形態では、その化合物は拮抗薬である。いくつかの実施形態では、MCH受容体の調節は、摂食障害、肥満、又は肥満に関係する障害を予防し又は治療することを目的とする。いくつかの実施形態では、MCH受容体の調節により、個体の摂食量を低下させる。いくつかの実施形態では、MCH受容体の調節により、個体を満腹にさせる。いくつかの実施形態では、MCH受容体の調節により、個体の体重増加を制御し又は低下させる。いくつかの実施形態では、MCH受容体の調節は、不安症、うつ病、統合失調症、薬物依存、又はてんかんの予防又は治療を目的とする。
いくつかの実施形態で、個体は哺乳動物である。
いくつかの実施形態で、哺乳動物はヒトである。
いくつかの実施形態で、ヒトの肥満指数は約18.5から約45である。いくつかの実施形態で、ヒトの肥満指数は約25から約45である。いくつかの実施形態で、ヒトの肥満指数は約30から約45である。いくつかの実施形態で、ヒトの肥満指数は約35から約45である。
本発明の一態様は、本明細書に記載する化合物と、薬剤として許容可能な担体とを混合することを含む、薬剤組成物の生成方法に関する。
明瞭性のために別々の実施形態の文脈中で説明される本発明の特定の特徴は、個々の実施形態の組合せで提供される場合もあることを認識されたい。逆に、簡潔性のために別々の実施形態の文脈中で説明される本発明の各種特徴は、別個に又は任意の適切な組合せで提供される場合もある。
いくつかの実施形態で、本発明の化合物は式(I)[式中、Qは式(IIa)であり、Z1は水素、ハロゲン、C1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜5アルコキシ、ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、C1〜5アルキルチオである]の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
いくつかの実施形態で、本発明の化合物は、式(I)中、
R1が、
(i)C1〜10アルキル、並びに
・ハロゲン
・オキソ
・C1〜5アルコキシ
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシ
・C1〜5アルキルカルボニルオキシ
・C1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリールオキシ及び
・ ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・C1〜5アルキル及び
・・オキソで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールオキシ
・ヘテロ環オキシ
・C1〜5アルキルで置換されたヘテロ環オキシ
・モノ−炭素環アリールアミノ
・ジ−炭素環アリールアミノ
・炭素環アリールスルホニルアミノ
・C1〜5アルキルで置換された炭素環アリールスルホニルアミノ
・C1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールチオ
・ハロゲンで置換された炭素環アリールチオ
・C1〜5アルキルで置換された炭素環アリールチオ
・炭素環アリールスルホニル
・ハロゲンで置換された炭素環アリールスルホニル
・ヘテロ環チオ
・C1〜5アルキルで置換されたヘテロ環チオ
・C3〜6シクロアルキル
・C3〜6シクロアルケニル
・炭素環
・C1〜5アルコキシで置換された炭素環
・炭素環アリール及び
・ ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・C1〜5アルキル及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・炭素環アリール及び
・・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールオキシ
・・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・C1〜5アルキル
・・・C1〜5アルコキシ及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・C1〜5アルキル
・・・C1〜5アルコキシ及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・C1〜5アルキルチオ
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルチオ
・・C1〜5アルキルスルホニル
・・炭素環アリール及び
・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・ ・・C1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシ
・・炭素環アリール及び
・・ハロゲンで置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜10アルキル、
(ii)C2〜5アルケニル、並びに
・炭素環アリール及び
・ ・・ニトロ
・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC2〜5アルケニル、
(iii)C3〜6シクロアルキル、並びに
・C1〜5アルキル
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル
・炭素環アリールカルボニルアミノ及び
・炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC3〜6シクロアルキル、
(iv)炭素環、並びに
ニトロで置換された炭素環、
(v)炭素環アリール、並びに
・ハロゲン
・シアノ
・ニトロ
・C1〜9アルキル及び
・ ・・ハロゲン
・・オキソ
・・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・C1〜5アルコキシで置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・C1〜5アルコキシで置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・炭素環アリールオキシ
・・炭素環アリール及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・C1〜5アルキル及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・・ヘテロ環及び
・・C1〜5アルキルで置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜9アルキル
・C2〜5アルケニル
・C1〜7アルコキシ
・ハロゲンで置換されたC1〜7アルコキシ
・炭素環アリールで置換されたC1〜7アルコキシ
・C3〜6シクロアルコキシ
・炭素環アリールオキシ及び
・ ・・ハロゲン
・・ニトロ及び
・・C1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールオキシ
・ヘテロ環オキシ及び
・ ・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環オキシ
・C1〜5アルコキシカルボニル
・モノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・ジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・炭素環アリールで置換されたモノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・炭素環アリールで置換されたジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・C1〜5アルキルで置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・C1〜5アルキルで置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・モノ−C1〜5アルキルアミノ
・ジ−C1〜5アルキルアミノ
・C1〜5アルキルチオ
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルチオ
・C1〜5アルキルスルホニル
・炭素環アリール及び
・ ・・C1〜7アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜7アルキル
からなる群か独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
(vi)ヘテロ環、並びに
・ハロゲン
・C1〜5アルキル及び
・ ・・ハロゲン
・・オキソ
・・炭素環アリール
・・ハロゲンで置換された炭素環アリール
・・ヘテロ環及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・C1〜5アルキル及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
・C1〜5アルコキシ
・C1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールチオ
・C1〜5アルキルスルホニル
・炭素環アリールスルホニル
・ハロゲンで置換された炭素環アリールスルホニル
・C1〜5アルキルで置換された炭素環アリールスルホニル
・C1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリール及び
・ ・・ハロゲン
・・ニトロ及び
・・C1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・ ・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環であり、
ここで、炭素環アリールは、フェニル、ナフチル、又はアントラニルであり、
炭素環は、1−オキソ−インダニル、9H−フルオレニル、9−オキソ−フルオレニル、アントラキノニル、C−フルオレン−9−イリデン、インダニル、又はメンチルであり、
ヘテロ環は1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,3−ジオキソ−イソインドリル、1H−インドリル、1H−ピロリル、2,3−ジヒドロ−1−オキソ−イソインドリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、2H−ベンゾピラニル、2−オキソ−ベンゾピラニル、2−オキソ−ピロリジニル、4−オキソ−ベンゾピラニル、9H−キサンテニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾ「2,1,3」オキサジアゾリル、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[b]チエニル、フリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジル、キノリル、キノキサリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、又はピペラジルであり、
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである、式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
R1が、
(i)C1〜10アルキル、並びに
・ハロゲン
・オキソ
・C1〜5アルコキシ
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシ
・C1〜5アルキルカルボニルオキシ
・C1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリールオキシ及び
・ ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・C1〜5アルキル及び
・・オキソで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールオキシ
・ヘテロ環オキシ
・C1〜5アルキルで置換されたヘテロ環オキシ
・モノ−炭素環アリールアミノ
・ジ−炭素環アリールアミノ
・炭素環アリールスルホニルアミノ
・C1〜5アルキルで置換された炭素環アリールスルホニルアミノ
・C1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールチオ
・ハロゲンで置換された炭素環アリールチオ
・C1〜5アルキルで置換された炭素環アリールチオ
・炭素環アリールスルホニル
・ハロゲンで置換された炭素環アリールスルホニル
・ヘテロ環チオ
・C1〜5アルキルで置換されたヘテロ環チオ
・C3〜6シクロアルキル
・C3〜6シクロアルケニル
・炭素環
・C1〜5アルコキシで置換された炭素環
・炭素環アリール及び
・ ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・C1〜5アルキル及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・炭素環アリール及び
・・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールオキシ
・・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・C1〜5アルキル
・・・C1〜5アルコキシ及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・C1〜5アルキル
・・・C1〜5アルコキシ及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・C1〜5アルキルチオ
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルチオ
・・C1〜5アルキルスルホニル
・・炭素環アリール及び
・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・ ・・C1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシ
・・炭素環アリール及び
・・ハロゲンで置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜10アルキル、
(ii)C2〜5アルケニル、並びに
・炭素環アリール及び
・ ・・ニトロ
・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC2〜5アルケニル、
(iii)C3〜6シクロアルキル、並びに
・C1〜5アルキル
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル
・炭素環アリールカルボニルアミノ及び
・炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC3〜6シクロアルキル、
(iv)炭素環、並びに
ニトロで置換された炭素環、
(v)炭素環アリール、並びに
・ハロゲン
・シアノ
・ニトロ
・C1〜9アルキル及び
・ ・・ハロゲン
・・オキソ
・・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・C1〜5アルコキシで置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・C1〜5アルコキシで置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・炭素環アリールオキシ
・・炭素環アリール及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・C1〜5アルキル及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・・ヘテロ環及び
・・C1〜5アルキルで置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜9アルキル
・C2〜5アルケニル
・C1〜7アルコキシ
・ハロゲンで置換されたC1〜7アルコキシ
・炭素環アリールで置換されたC1〜7アルコキシ
・C3〜6シクロアルコキシ
・炭素環アリールオキシ及び
・ ・・ハロゲン
・・ニトロ及び
・・C1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールオキシ
・ヘテロ環オキシ及び
・ ・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環オキシ
・C1〜5アルコキシカルボニル
・モノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・ジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・炭素環アリールで置換されたモノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・炭素環アリールで置換されたジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・C1〜5アルキルで置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・C1〜5アルキルで置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・モノ−C1〜5アルキルアミノ
・ジ−C1〜5アルキルアミノ
・C1〜5アルキルチオ
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルチオ
・C1〜5アルキルスルホニル
・炭素環アリール及び
・ ・・C1〜7アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜7アルキル
からなる群か独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
(vi)ヘテロ環、並びに
・ハロゲン
・C1〜5アルキル及び
・ ・・ハロゲン
・・オキソ
・・炭素環アリール
・・ハロゲンで置換された炭素環アリール
・・ヘテロ環及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・C1〜5アルキル及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
・C1〜5アルコキシ
・C1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールチオ
・C1〜5アルキルスルホニル
・炭素環アリールスルホニル
・ハロゲンで置換された炭素環アリールスルホニル
・C1〜5アルキルで置換された炭素環アリールスルホニル
・C1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリール及び
・ ・・ハロゲン
・・ニトロ及び
・・C1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・ ・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環であり、
ここで、炭素環アリールは、フェニル、ナフチル、又はアントラニルであり、
炭素環は、1−オキソ−インダニル、9H−フルオレニル、9−オキソ−フルオレニル、アントラキノニル、C−フルオレン−9−イリデン、インダニル、又はメンチルであり、
ヘテロ環は1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,3−ジオキソ−イソインドリル、1H−インドリル、1H−ピロリル、2,3−ジヒドロ−1−オキソ−イソインドリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、2H−ベンゾピラニル、2−オキソ−ベンゾピラニル、2−オキソ−ピロリジニル、4−オキソ−ベンゾピラニル、9H−キサンテニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾ「2,1,3」オキサジアゾリル、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[b]チエニル、フリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジル、キノリル、キノキサリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、又はピペラジルであり、
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである、式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
いくつかの実施形態で、本発明の化合物は、式(I)中、
R2が、ハロゲン、C1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、−N(R2a)(R2b)、又はヘテロ環であり、ここで、R2a及びR2bはそれぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたC1〜5アルキル、炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル、ヘテロ環で置換されたC1〜5アルキル、C3〜6シクロアルキル、又は炭素環アリールであり、
Lが、式(IIIa)及び(IVa)からなる群から選択され、ここで、R3及びR4はそれぞれ独立に水素又はC1〜5アルキルであり、A及びBはそれぞれ独立に単結合、−CH2−、又は−(CH2)2−であり、
Z1が、水素、ハロゲン、C1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、又はC1〜5アルキルチオであり、
Z2が、水素、ハロゲン、又はC1〜5アルキルであるか、或いはR2とZ2が互いに結合して環を形成し、且つ−R2−Z2−が−NR6−CH=CH−であり、ここで、R6は水素又はC1〜5アルキルであり、
Yが、
(i)Lが式(IIIa)からなる群から選択される場合には、−C(O)NR5−、−C(S)NR5−、−C(O)O−、−S(O)2−、−C(O)−、又は−(CH2)m−、或いは
(ii)Lが(IVa)からなる群から選択される場合には、−C(O)NR5−、又は−C(O)O−であり、ここで、R5は水素又はC1〜5アルキルであり、mは0、1、又は2である式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
R2が、ハロゲン、C1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、−N(R2a)(R2b)、又はヘテロ環であり、ここで、R2a及びR2bはそれぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたC1〜5アルキル、炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル、ヘテロ環で置換されたC1〜5アルキル、C3〜6シクロアルキル、又は炭素環アリールであり、
Lが、式(IIIa)及び(IVa)からなる群から選択され、ここで、R3及びR4はそれぞれ独立に水素又はC1〜5アルキルであり、A及びBはそれぞれ独立に単結合、−CH2−、又は−(CH2)2−であり、
Z1が、水素、ハロゲン、C1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、又はC1〜5アルキルチオであり、
Z2が、水素、ハロゲン、又はC1〜5アルキルであるか、或いはR2とZ2が互いに結合して環を形成し、且つ−R2−Z2−が−NR6−CH=CH−であり、ここで、R6は水素又はC1〜5アルキルであり、
Yが、
(i)Lが式(IIIa)からなる群から選択される場合には、−C(O)NR5−、−C(S)NR5−、−C(O)O−、−S(O)2−、−C(O)−、又は−(CH2)m−、或いは
(ii)Lが(IVa)からなる群から選択される場合には、−C(O)NR5−、又は−C(O)O−であり、ここで、R5は水素又はC1〜5アルキルであり、mは0、1、又は2である式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
いくつかの実施形態で、本発明の化合物は、式(I)中、
R1が、
(i)・ヒドロキシル
・炭素環アリール
・ハロゲンで置換された炭素環アリール及び
・C1〜5アルキルチオ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル、
(ii)C3〜6シクロアルキル、
(iii)炭素環アリール、並びに
・ハロゲン
・ニトロ
・シアノ
・C1〜5アルキル
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
・C1〜5アルコキシ
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシ
・炭素環アリールオキシ及び
・C1〜5アルコキシで置換された炭素環アリールオキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
(iv)ヘテロ環、並びに
・ハロゲン
・C1〜5アルキル
・炭素環アリール及び
・ハロゲンで置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環、
からなる群から選択され、
R2が、−N(R2a)(R2b)、又はヘテロ環であり、ここで、R2a及びR2bはそれぞれ独立に水素又はC1〜5アルキルであり、
Z1が、水素、C1〜5アルキル、又はC1〜5アルキルチオであり、
Z2が、水素又はC1〜5アルキルであるか、或いはR2とZ2が互いに結合して環を形成し、且つ−R2−Z2−が−NR6−CH=CH−であり、ここでR6は水素又はC1〜5アルキルであり、
Lが、式(IIIa)又は(IVa)であり、ここで、R3及びR4は水素であり、Aは単結合であり、Bは単結合又は−CH2−であり、
Yが、
(i)Lが式(IIIa)からなる群から選択される場合には、−C(O)NH−、−C(S)NH−、−C(O)−、又は−CH2−、或いは
(ii)Lが式(IVa)からなる群から選択される場合には、−C(O)NH−を表し、
ここで炭素環アリールは、フェニル又はナフチルであり、
ヘテロ環は、フリル、1H−インドリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペリジル、ピリジル、ピロリジル、又は9H−キサンテニルであり、
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、又はブロモである、式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
R1が、
(i)・ヒドロキシル
・炭素環アリール
・ハロゲンで置換された炭素環アリール及び
・C1〜5アルキルチオ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル、
(ii)C3〜6シクロアルキル、
(iii)炭素環アリール、並びに
・ハロゲン
・ニトロ
・シアノ
・C1〜5アルキル
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
・C1〜5アルコキシ
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシ
・炭素環アリールオキシ及び
・C1〜5アルコキシで置換された炭素環アリールオキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
(iv)ヘテロ環、並びに
・ハロゲン
・C1〜5アルキル
・炭素環アリール及び
・ハロゲンで置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環、
からなる群から選択され、
R2が、−N(R2a)(R2b)、又はヘテロ環であり、ここで、R2a及びR2bはそれぞれ独立に水素又はC1〜5アルキルであり、
Z1が、水素、C1〜5アルキル、又はC1〜5アルキルチオであり、
Z2が、水素又はC1〜5アルキルであるか、或いはR2とZ2が互いに結合して環を形成し、且つ−R2−Z2−が−NR6−CH=CH−であり、ここでR6は水素又はC1〜5アルキルであり、
Lが、式(IIIa)又は(IVa)であり、ここで、R3及びR4は水素であり、Aは単結合であり、Bは単結合又は−CH2−であり、
Yが、
(i)Lが式(IIIa)からなる群から選択される場合には、−C(O)NH−、−C(S)NH−、−C(O)−、又は−CH2−、或いは
(ii)Lが式(IVa)からなる群から選択される場合には、−C(O)NH−を表し、
ここで炭素環アリールは、フェニル又はナフチルであり、
ヘテロ環は、フリル、1H−インドリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペリジル、ピリジル、ピロリジル、又は9H−キサンテニルであり、
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、又はブロモである、式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
いくつかの実施形態で、本発明の化合物は、式(I)中、
R1が、
(i)炭素環アリール及び
・ハロゲン
・C1〜5アルキル
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
・C1〜5アルコキシ及び
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
(ii)ヘテロ環及び
ハロゲンで置換されたヘテロ環であり、
Z1が、水素、C1〜5アルキル、又はC1〜5アルキルチオであり、
Z2が、水素又はC1〜5アルキルであり、
ここで、炭素環アリールは、フェニルであり、
ヘテロ環は、フリル、ピリジル、又はピロリジルであり、
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモである、式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
R1が、
(i)炭素環アリール及び
・ハロゲン
・C1〜5アルキル
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
・C1〜5アルコキシ及び
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
(ii)ヘテロ環及び
ハロゲンで置換されたヘテロ環であり、
Z1が、水素、C1〜5アルキル、又はC1〜5アルキルチオであり、
Z2が、水素又はC1〜5アルキルであり、
ここで、炭素環アリールは、フェニルであり、
ヘテロ環は、フリル、ピリジル、又はピロリジルであり、
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモである、式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
いくつかの実施形態で、本発明の化合物は、
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド;
4−クロロ−N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−フルオロベンズアミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,5−ジフルオロベンズアミド;
3−クロロ−N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−(cis−4−{[2−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−フルオロベンズアミド;
4−クロロ−N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−{cis−4−[(2−メチル−6−ピペリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−{cis−4−[(2−メチル−6−モルホリン−4−イルピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−{cis−4−[(7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド;
3,4,5−トリフルオロ−N−{cis−4−[(7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド;
3,4、5−トリフルオロ−N−(cis−4−{[2−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド;
cis−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
1−(4−クロロフェニル)−N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)シクロペンタンカルボキサミド;
3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−5−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−2−(4−メトキシフェノキシ)−5−ニトロベンズアミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−5−ヨード−2−フラミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−2−(エチルチオ)−2,2−ジフェニルアセトアミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−9H−キサンテン−9−カルボキサミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−N’−[1−(1−ナフチル)エチル]ウレア;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−N’−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ウレア;
N−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N’−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ウレア;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−N’−(2,4,6−トリブロモフェニル)ウレア;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−N’−メシチルチオウレア;
N−(2,6−ジエチルフェニル)−N’−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)チオウレア;
N−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェニル)−N’−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)チオウレア;
N−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N’−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)チオウレア;
N−[4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)チオウレア;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−ニトロベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,4−ジエトキシ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−エトキシ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,5−ジエトキシ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−イソプロポキシ−ベンズアミド;
3−ブロモ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−4−フルオロ−ベンズアミド;
4−ジフルオロメトキシ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
4−クロロ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−メチル−ベンズアミド;
3−ジフルオロメトキシ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
3−クロロ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−4−メチル−ベンズアミド;
4−ブロモ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,5−ジメトキシ−ベンズアミド;
4−シアノ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−4−メトキシ−ベンズアミド;
3−シアノ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−メトキシ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−4−フルオロ−3−メチル−ベンズアミド;
4−ブロモ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−メチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−フルオロ−4−メチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−エチル−ベンズアミド;
3−ブロモ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−メチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−アミド;
N−{cis−4−[(1H−インドール−2−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシル}−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミン;
2,N,N−トリメチル−N’−[cis−4−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−シクロヘキシル]−ピリミジン−4,6−ジアミン;
N−[cis−4−(3,4−ジフルオロ−ベンジルアミノ)−シクロヘキシル]−2,N’,N’−トリメチル−ピリミジン−4,6−ジアミン;
1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ウレア;
1−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−(2−エトキシ−フェニル)−ウレア;
1−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−3−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ウレア;
3,5−ジブロモ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
3−ブロモ−4−クロロ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
4−クロロ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−3−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−3−メトキシ−ベンズアミド;
4−クロロ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−3−メチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−3,5−ジフルオロ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−3−エチル−ベンズアミド;
2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−3−フルオロ−4−メチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−4−フルオロ−ベンズアミド;
3,4−ジクロロ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−ベンズアミド;
4−ブロモ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド;
3,5−ジクロロ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−ベンズアミド;
3−クロロ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−4−フルオロ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−4−フルオロ−3−メチル−ベンズアミド;及び
3−クロロ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−ベンズアミド;
からなる群から選択される式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド;
4−クロロ−N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−フルオロベンズアミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,5−ジフルオロベンズアミド;
3−クロロ−N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−(cis−4−{[2−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−フルオロベンズアミド;
4−クロロ−N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−{cis−4−[(2−メチル−6−ピペリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−{cis−4−[(2−メチル−6−モルホリン−4−イルピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−{cis−4−[(7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド;
3,4,5−トリフルオロ−N−{cis−4−[(7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド;
3,4、5−トリフルオロ−N−(cis−4−{[2−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド;
cis−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
1−(4−クロロフェニル)−N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)シクロペンタンカルボキサミド;
3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−5−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−2−(4−メトキシフェノキシ)−5−ニトロベンズアミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−5−ヨード−2−フラミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−2−(エチルチオ)−2,2−ジフェニルアセトアミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−9H−キサンテン−9−カルボキサミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−N’−[1−(1−ナフチル)エチル]ウレア;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−N’−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ウレア;
N−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N’−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ウレア;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−N’−(2,4,6−トリブロモフェニル)ウレア;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−N’−メシチルチオウレア;
N−(2,6−ジエチルフェニル)−N’−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)チオウレア;
N−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェニル)−N’−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)チオウレア;
N−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N’−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)チオウレア;
N−[4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)チオウレア;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−ニトロベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,4−ジエトキシ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−エトキシ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,5−ジエトキシ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−イソプロポキシ−ベンズアミド;
3−ブロモ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−4−フルオロ−ベンズアミド;
4−ジフルオロメトキシ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
4−クロロ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−メチル−ベンズアミド;
3−ジフルオロメトキシ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
3−クロロ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−4−メチル−ベンズアミド;
4−ブロモ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,5−ジメトキシ−ベンズアミド;
4−シアノ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−4−メトキシ−ベンズアミド;
3−シアノ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−メトキシ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−4−フルオロ−3−メチル−ベンズアミド;
4−ブロモ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−メチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−フルオロ−4−メチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−エチル−ベンズアミド;
3−ブロモ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−メチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−アミド;
N−{cis−4−[(1H−インドール−2−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシル}−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミン;
2,N,N−トリメチル−N’−[cis−4−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−シクロヘキシル]−ピリミジン−4,6−ジアミン;
N−[cis−4−(3,4−ジフルオロ−ベンジルアミノ)−シクロヘキシル]−2,N’,N’−トリメチル−ピリミジン−4,6−ジアミン;
1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ウレア;
1−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−(2−エトキシ−フェニル)−ウレア;
1−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−3−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ウレア;
3,5−ジブロモ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
3−ブロモ−4−クロロ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
4−クロロ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−3−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−3−メトキシ−ベンズアミド;
4−クロロ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−3−メチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−3,5−ジフルオロ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−3−エチル−ベンズアミド;
2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−3−フルオロ−4−メチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−4−フルオロ−ベンズアミド;
3,4−ジクロロ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−ベンズアミド;
4−ブロモ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド;
3,5−ジクロロ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−ベンズアミド;
3−クロロ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−4−フルオロ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−4−フルオロ−3−メチル−ベンズアミド;及び
3−クロロ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−ベンズアミド;
からなる群から選択される式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
いくつかの実施形態で、本発明の化合物は、
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−エチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド;
3−クロロ−N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド;
3,4−ジクロロ−N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド;
3−クロロ−N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−5−フルオロベンズアミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド;
5−ブロモ−N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ニコチンアミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
3,5−ジクロロ−N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド;
3−クロロ−N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−{cis−4−[(2−メチル−6−ピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−エチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド;
cis−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
N−(cis−4−{[2−ベンジル−6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド;
cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−(4−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル)−N’−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ウレア;
N−(4−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル)−N’−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)チオウレア;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−N’−(3,4,5−トリメトキシフェニル)チオウレア;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−N’−(2,4,6−トリブロモフェニル)チオウレア;
5−ブロモ−フラン−2−カルボン酸[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−アミド;
N−[cis−4−(3,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−シクロヘキシル]−2,N’,N’−トリメチル−ピリミジン−4,6−ジアミン;
N−[cis−4−(3−ブロモ−ベンジルアミノ)−シクロヘキシル]−2,N’,N’−トリメチル−ピリミジン−4,6−ジアミン;
1−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−(3−メトキシ−フェニル)−ウレア;
1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−3−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ウレア;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド;及び
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド;
からなる群から選択される式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−エチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド;
3−クロロ−N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド;
3,4−ジクロロ−N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド;
3−クロロ−N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−5−フルオロベンズアミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド;
5−ブロモ−N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ニコチンアミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
3,5−ジクロロ−N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド;
3−クロロ−N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−{cis−4−[(2−メチル−6−ピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−エチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド;
cis−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
N−(cis−4−{[2−ベンジル−6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド;
cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−(4−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル)−N’−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ウレア;
N−(4−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル)−N’−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)チオウレア;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−N’−(3,4,5−トリメトキシフェニル)チオウレア;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−N’−(2,4,6−トリブロモフェニル)チオウレア;
5−ブロモ−フラン−2−カルボン酸[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−アミド;
N−[cis−4−(3,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−シクロヘキシル]−2,N’,N’−トリメチル−ピリミジン−4,6−ジアミン;
N−[cis−4−(3−ブロモ−ベンジルアミノ)−シクロヘキシル]−2,N’,N’−トリメチル−ピリミジン−4,6−ジアミン;
1−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−(3−メトキシ−フェニル)−ウレア;
1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−3−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ウレア;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド;及び
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド;
からなる群から選択される式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
いくつかの実施形態で、本発明の化合物は、式(I)中、
R1が、
(i)Lが式(III)、(IIIa)及び(IIIb)からなる群から選択される場合には、水素、−CO2 tBu、又は−CO2Bn(Bnはベンジル基である)を、或いは
(ii)Lが式(IV)、(IVa)及び(IVb)からなる群から選択される場合には、水素、C1〜5アルキル、置換C1〜5アルキル、Bn、又は置換Bnを表し、ここで、
R3及びR4が、それぞれ独立に水素又はC1〜5アルキルであり、
A及びBが、それぞれ独立に単結合、−CH2−、又は−(CH2)2−であり、
R2が、ハロゲン、C1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、−N(R2a)(R2b)、又はヘテロ環であり、ここで、R2a及びR2bはそれぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたC1〜5アルキル、炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル、ヘテロ環で置換されたC1〜5アルキル、C3〜6シクロアルキル、又は炭素環アリールであり、
Z1が、水素、ハロゲン、C1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、又はC1〜5アルキルチオであり、
Z2が、水素、ハロゲン、又はC1〜5アルキルであるか、或いはR2とZ2が互いに結合して環を形成し、且つ−R2−Z2−が−NR6−CH=CH−であり、ここで、R6は水素又はC1〜5アルキルであり、
Yが、
(i)Lが式(III)、(IIIa)及び(IIIb)からなる群から選択される場合には、単結合を、或いは
(ii)Lが式(IV)、(IVa)及び(IVb)からなる群から選択される場合には、−C(O)O−を表す、式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
R1が、
(i)Lが式(III)、(IIIa)及び(IIIb)からなる群から選択される場合には、水素、−CO2 tBu、又は−CO2Bn(Bnはベンジル基である)を、或いは
(ii)Lが式(IV)、(IVa)及び(IVb)からなる群から選択される場合には、水素、C1〜5アルキル、置換C1〜5アルキル、Bn、又は置換Bnを表し、ここで、
R3及びR4が、それぞれ独立に水素又はC1〜5アルキルであり、
A及びBが、それぞれ独立に単結合、−CH2−、又は−(CH2)2−であり、
R2が、ハロゲン、C1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、−N(R2a)(R2b)、又はヘテロ環であり、ここで、R2a及びR2bはそれぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたC1〜5アルキル、炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル、ヘテロ環で置換されたC1〜5アルキル、C3〜6シクロアルキル、又は炭素環アリールであり、
Z1が、水素、ハロゲン、C1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、又はC1〜5アルキルチオであり、
Z2が、水素、ハロゲン、又はC1〜5アルキルであるか、或いはR2とZ2が互いに結合して環を形成し、且つ−R2−Z2−が−NR6−CH=CH−であり、ここで、R6は水素又はC1〜5アルキルであり、
Yが、
(i)Lが式(III)、(IIIa)及び(IIIb)からなる群から選択される場合には、単結合を、或いは
(ii)Lが式(IV)、(IVa)及び(IVb)からなる群から選択される場合には、−C(O)O−を表す、式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
いくつかの実施形態で、本発明の化合物は、式(I)中、
R1が、
(i)Lが式(IIIa)からなる群から選択される場合には、水素、−CO2 tBu、又は−CO2Bn(Bnはベンジル基である)を、或いは
(ii)Lが式(IVa)からなる群から選択される場合には、水素、C1〜5アルキル、置換C1〜5アルキル、Bn、又は置換Bnを表し、ここで、R3及びR4は、それぞれ水素であり、A及びBは、それぞれ独立に単結合又は−CH2−であり、
R2が、−N(R2a)(R2b)、又はヘテロ環であり、ここで、R2a及びR2bはそれぞれ独立に水素又はC1〜5アルキルであり、
Z1が、水素、C1〜5アルキル、又はC1〜5アルキルチオであり、
Z2が、水素又はC1〜5アルキルであるか、或いはR2とZ2が互いに結合して環を形成し、且つ−R2−Z2−が−NR6−CH=CH−であり、ここで、R6は水素又はC1〜5アルキルであり、
Yが、
(i)Lが式(IIIa)からなる群から選択される場合には、単結合を、或いは
(ii)Lが式(IVa)からなる群から選択される場合には、−C(O)O−を表し、
ヘテロ環が、フリル、1H−インドリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペリジル、ピリジル、ピロリリジル、又は9H−キサンテニルである、式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
R1が、
(i)Lが式(IIIa)からなる群から選択される場合には、水素、−CO2 tBu、又は−CO2Bn(Bnはベンジル基である)を、或いは
(ii)Lが式(IVa)からなる群から選択される場合には、水素、C1〜5アルキル、置換C1〜5アルキル、Bn、又は置換Bnを表し、ここで、R3及びR4は、それぞれ水素であり、A及びBは、それぞれ独立に単結合又は−CH2−であり、
R2が、−N(R2a)(R2b)、又はヘテロ環であり、ここで、R2a及びR2bはそれぞれ独立に水素又はC1〜5アルキルであり、
Z1が、水素、C1〜5アルキル、又はC1〜5アルキルチオであり、
Z2が、水素又はC1〜5アルキルであるか、或いはR2とZ2が互いに結合して環を形成し、且つ−R2−Z2−が−NR6−CH=CH−であり、ここで、R6は水素又はC1〜5アルキルであり、
Yが、
(i)Lが式(IIIa)からなる群から選択される場合には、単結合を、或いは
(ii)Lが式(IVa)からなる群から選択される場合には、−C(O)O−を表し、
ヘテロ環が、フリル、1H−インドリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペリジル、ピリジル、ピロリリジル、又は9H−キサンテニルである、式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
いくつかの実施形態で、本発明の化合物は、式(I)中、
Qが式(IIb)であり、
R2が、ヒドロキシで置換されたC1〜5アルキル、炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル、ハロゲン化炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル、ヘテロ環で置換されたC1〜5アルキル、ハロゲン化ヘテロ環で置換されたC1〜5アルキル、C2〜5アルケニル、C2〜5アルキニル、又は−N(R2a)(R2b)であり、ここで、R2a及びR2bは、それぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、
・ハロゲン
・ヒドロキシ
・カルボキシ
・カルバモイル
・C1〜5アルコキシ
・アミノ
・C3〜6シクロアルキル
・炭素環アリール
・ ・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ及び
・・−SO2NH2
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・ ・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキルである)、
炭素環アリール、
・ハロゲン
・C1〜5アルキル
・C1〜5アルコキシ
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル及び
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、ヘテロ環、又は
・ハロゲン
・C1〜5アルキル
・C1〜5アルコキシ
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル及び
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環である、式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
Qが式(IIb)であり、
R2が、ヒドロキシで置換されたC1〜5アルキル、炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル、ハロゲン化炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル、ヘテロ環で置換されたC1〜5アルキル、ハロゲン化ヘテロ環で置換されたC1〜5アルキル、C2〜5アルケニル、C2〜5アルキニル、又は−N(R2a)(R2b)であり、ここで、R2a及びR2bは、それぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、
・ハロゲン
・ヒドロキシ
・カルボキシ
・カルバモイル
・C1〜5アルコキシ
・アミノ
・C3〜6シクロアルキル
・炭素環アリール
・ ・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ及び
・・−SO2NH2
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・ ・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキルである)、
炭素環アリール、
・ハロゲン
・C1〜5アルキル
・C1〜5アルコキシ
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル及び
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、ヘテロ環、又は
・ハロゲン
・C1〜5アルキル
・C1〜5アルコキシ
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル及び
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環である、式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
いくつかの実施形態で、本発明の化合物は、式(I)中、
R1が、
(i)C1〜10アルキル、並びに
・ハロゲン
・ヒドロキシ
・オキソ
・C1〜5アルコキシ
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシ
・C1〜5アルキルカルボニルオキシ
・C1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリールオキシ及び
・ ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・C1〜5アルキル及び
・・オキソで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールオキシ
・ヘテロ環オキシ
・C1〜5アルキルで置換されたヘテロ環オキシ
・モノ−炭素環アリールアミノ
・ジ−炭素環アリールアミノ
・炭素環アリールスルホニルアミノ
・C1〜5アルキルで置換された炭素環アリールスルホニルアミノ
・C1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールチオ
・ハロゲンで置換された炭素環アリールチオ
・C1〜5アルキルで置換された炭素環アリールチオ
・炭素環アリールスルホニル
・ハロゲンで置換された炭素環アリールスルホニル
・ヘテロ環チオ
・C1〜5アルキルで置換されたヘテロ環チオ
・C3〜6シクロアルキル
・C3〜6シクロアルケニル
・炭素環
・C1〜5アルコキシで置換された炭素環
・炭素環アリール及び
・ ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・C1〜5アルキル及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・炭素環アリール及び
・・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールオキシ
・・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・C1〜5アルキル
・・・C1〜5アルコキシ及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・C1〜5アルキル
・・・C1〜5アルコキシ及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・C1〜5アルキルチオ
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルチオ
・・C1〜5アルキルスルホニル
・・炭素環アリール及び
・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・ ・・C1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシ
・・炭素環アリール及び
・・ハロゲンで置換された炭素環アリール
からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜10アルキル、
(ii)C2〜5アルケニル、並びに
・炭素環アリール及び
・ ・・ニトロ
・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC2〜5アルケニル、
(iii)C3〜6シクロアルキル、並びに
・C1〜5アルキル
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル
・炭素環アリールカルボニルアミノ及び
・炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC3〜6シクロアルキル、
(iv)炭素環、並びに
ニトロで置換された炭素環、
(v)炭素環アリール、並びに
・ハロゲン
・シアノ
・ニトロ
・C1〜9アルキル及び
・ ・・ハロゲン
・・オキソ
・・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・C1〜5アルコキシで置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・C1〜5アルコキシで置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・炭素環アリールオキシ
・・炭素環アリール及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・C1〜5アルキル及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・・ヘテロ環及び
・・C1〜5アルキルで置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜9アルキル
・C2〜5アルケニル
・C1〜7アルコキシ
・ハロゲンで置換されたC1〜7アルコキシ
・炭素環アリールで置換されたC1〜7アルコキシ
・C3〜6シクロアルコキシ
・炭素環アリールオキシ及び
・ ・・ハロゲン
・・ニトロ及び
・・C1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールオキシ
・ヘテロ環オキシ及び
・ ・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環オキシ
・C1〜5アルコキシカルボニル
・モノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・ジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・炭素環アリールで置換されたモノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・炭素環アリールで置換されたジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・C1〜5アルキルで置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・C1〜5アルキルで置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・モノ−C1〜5アルキルアミノ
・ジ−C1〜5アルキルアミノ
・C1〜5アルキルチオ
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルチオ
・C1〜5アルキルスルホニル
・炭素環アリール及び
・ ・・C1〜7アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜7アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
(vi)ヘテロ環、並びに
・ハロゲン
・C1〜5アルキル及び
・ ・・ハロゲン
・・オキソ
・・炭素環アリール
・・ハロゲンで置換された炭素環アリール
・・ヘテロ環及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・C1〜5アルキル及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
・C1〜5アルコキシ
・C1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールチオ
・C1〜5アルキルスルホニル
・炭素環アリールスルホニル
・ハロゲンで置換された炭素環アリールスルホニル
・C1〜5アルキルで置換された炭素環アリールスルホニル
・C1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリール及び
・ ・・ハロゲン
・・ニトロ及び
・・C1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・ ・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環であり、
ここで、炭素環アリールは、フェニル、ナフチル、又はアントラニルであり、
炭素環は、1−オキソ−インダニル、9H−フルオレニル、9−オキソ−フルオレニル、アントラキノニル、C−フルオレン−9−イリデン、インダニル、又はメンチルであり、
ヘテロ環は、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,3−ジオキソ−イソインドリル、1H−インドリル、1H−ピロリル、2,3−ジヒドロ−1−オキソ−イソインドリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、2H−ベンゾピラニル、2−オキソ−ベンゾピラニル、2−オキソ−ピロリジニル、4−オキソ−ベンゾピラニル、9H−キサンテニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾ[2,1,3]オキサジアゾリル、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[b]チエニル、フリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジル、キノリル、キノキサリル、チアゾリル、又はチエニルであり、
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである、式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
R1が、
(i)C1〜10アルキル、並びに
・ハロゲン
・ヒドロキシ
・オキソ
・C1〜5アルコキシ
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシ
・C1〜5アルキルカルボニルオキシ
・C1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリールオキシ及び
・ ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・C1〜5アルキル及び
・・オキソで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールオキシ
・ヘテロ環オキシ
・C1〜5アルキルで置換されたヘテロ環オキシ
・モノ−炭素環アリールアミノ
・ジ−炭素環アリールアミノ
・炭素環アリールスルホニルアミノ
・C1〜5アルキルで置換された炭素環アリールスルホニルアミノ
・C1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールチオ
・ハロゲンで置換された炭素環アリールチオ
・C1〜5アルキルで置換された炭素環アリールチオ
・炭素環アリールスルホニル
・ハロゲンで置換された炭素環アリールスルホニル
・ヘテロ環チオ
・C1〜5アルキルで置換されたヘテロ環チオ
・C3〜6シクロアルキル
・C3〜6シクロアルケニル
・炭素環
・C1〜5アルコキシで置換された炭素環
・炭素環アリール及び
・ ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・C1〜5アルキル及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・炭素環アリール及び
・・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールオキシ
・・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・C1〜5アルキル
・・・C1〜5アルコキシ及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・C1〜5アルキル
・・・C1〜5アルコキシ及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・C1〜5アルキルチオ
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルチオ
・・C1〜5アルキルスルホニル
・・炭素環アリール及び
・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・ ・・C1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシ
・・炭素環アリール及び
・・ハロゲンで置換された炭素環アリール
からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜10アルキル、
(ii)C2〜5アルケニル、並びに
・炭素環アリール及び
・ ・・ニトロ
・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC2〜5アルケニル、
(iii)C3〜6シクロアルキル、並びに
・C1〜5アルキル
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル
・炭素環アリールカルボニルアミノ及び
・炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC3〜6シクロアルキル、
(iv)炭素環、並びに
ニトロで置換された炭素環、
(v)炭素環アリール、並びに
・ハロゲン
・シアノ
・ニトロ
・C1〜9アルキル及び
・ ・・ハロゲン
・・オキソ
・・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・C1〜5アルコキシで置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・C1〜5アルコキシで置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・炭素環アリールオキシ
・・炭素環アリール及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・C1〜5アルキル及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・・ヘテロ環及び
・・C1〜5アルキルで置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜9アルキル
・C2〜5アルケニル
・C1〜7アルコキシ
・ハロゲンで置換されたC1〜7アルコキシ
・炭素環アリールで置換されたC1〜7アルコキシ
・C3〜6シクロアルコキシ
・炭素環アリールオキシ及び
・ ・・ハロゲン
・・ニトロ及び
・・C1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールオキシ
・ヘテロ環オキシ及び
・ ・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環オキシ
・C1〜5アルコキシカルボニル
・モノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・ジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・炭素環アリールで置換されたモノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・炭素環アリールで置換されたジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・C1〜5アルキルで置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・C1〜5アルキルで置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・モノ−C1〜5アルキルアミノ
・ジ−C1〜5アルキルアミノ
・C1〜5アルキルチオ
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルチオ
・C1〜5アルキルスルホニル
・炭素環アリール及び
・ ・・C1〜7アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜7アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
(vi)ヘテロ環、並びに
・ハロゲン
・C1〜5アルキル及び
・ ・・ハロゲン
・・オキソ
・・炭素環アリール
・・ハロゲンで置換された炭素環アリール
・・ヘテロ環及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・C1〜5アルキル及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
・C1〜5アルコキシ
・C1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールチオ
・C1〜5アルキルスルホニル
・炭素環アリールスルホニル
・ハロゲンで置換された炭素環アリールスルホニル
・C1〜5アルキルで置換された炭素環アリールスルホニル
・C1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリール及び
・ ・・ハロゲン
・・ニトロ及び
・・C1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・ ・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環であり、
ここで、炭素環アリールは、フェニル、ナフチル、又はアントラニルであり、
炭素環は、1−オキソ−インダニル、9H−フルオレニル、9−オキソ−フルオレニル、アントラキノニル、C−フルオレン−9−イリデン、インダニル、又はメンチルであり、
ヘテロ環は、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,3−ジオキソ−イソインドリル、1H−インドリル、1H−ピロリル、2,3−ジヒドロ−1−オキソ−イソインドリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、2H−ベンゾピラニル、2−オキソ−ベンゾピラニル、2−オキソ−ピロリジニル、4−オキソ−ベンゾピラニル、9H−キサンテニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾ[2,1,3]オキサジアゾリル、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[b]チエニル、フリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジル、キノリル、キノキサリル、チアゾリル、又はチエニルであり、
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである、式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
いくつかの実施形態で、本発明の化合物は、式(I)中、
R2が、炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル、ハロゲン化炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル、ヘテロ環で置換されたC1〜5アルキル、ハロゲン化ヘテロ環で置換されたC1〜5アルキル、炭素環アリール、ハロゲンで置換された炭素環アリール、ヘテロ環、ハロゲンで置換されたヘテロ環、又は−N(R2a)(R2b)であり、ここで、R2a及びR2bはそれぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたC1〜5アルキル、又はハロゲンで置換されたC1〜5アルキルであり、
Lが、式(IIIa)であり、ここで、R3及びR4はそれぞれ独立に水素又はC1〜5アルキルであり、A及びBはそれぞれ独立に単結合、−CH2−、又は(CH2)2−であり、
Z3及びZ4が、それぞれ独立に水素、ハロゲン、C1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、モノ−C1〜5アルキルアミノ、又はジ−C1〜5アルキルアミノであり、
Yが、−C(O)−、−C(O)NR5−、−C(S)NR5−、又は−(CH2)m−であり、ここでR5は水素又はC1〜5アルキルであり、mは0、1、又は2であり、R2a又はR2bのいずれかが水素であれば、Yは−(CH2)m−ではない式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
R2が、炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル、ハロゲン化炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル、ヘテロ環で置換されたC1〜5アルキル、ハロゲン化ヘテロ環で置換されたC1〜5アルキル、炭素環アリール、ハロゲンで置換された炭素環アリール、ヘテロ環、ハロゲンで置換されたヘテロ環、又は−N(R2a)(R2b)であり、ここで、R2a及びR2bはそれぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたC1〜5アルキル、又はハロゲンで置換されたC1〜5アルキルであり、
Lが、式(IIIa)であり、ここで、R3及びR4はそれぞれ独立に水素又はC1〜5アルキルであり、A及びBはそれぞれ独立に単結合、−CH2−、又は(CH2)2−であり、
Z3及びZ4が、それぞれ独立に水素、ハロゲン、C1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、モノ−C1〜5アルキルアミノ、又はジ−C1〜5アルキルアミノであり、
Yが、−C(O)−、−C(O)NR5−、−C(S)NR5−、又は−(CH2)m−であり、ここでR5は水素又はC1〜5アルキルであり、mは0、1、又は2であり、R2a又はR2bのいずれかが水素であれば、Yは−(CH2)m−ではない式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
いくつかの実施形態で、本発明の化合物は、式(I)中
R1が、
(i)
・ヒドロキシ
・炭素環アリール
・ハロゲンで置換された炭素環アリール及び
・ハロゲン化C1〜5アルキルで置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル、
(ii)炭素環アリール、並びに
・ハロゲン
・シアノ
・C1〜5アルキル
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
・C1〜5アルコキシ及び
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
(iii)ヘテロ環、並びに
ハロゲンで置換された炭素環であり、
R2が、炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル又は−N(R2a)(R2b)(ここで、R2が、炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル又は−N(R2a)(R2b)であり、ここで、R2a及びR2bはそれぞれ独立に水素又はC1〜5アルキルであり、
Lが、式(IIIa)であり、ここでR3及びR4はそれぞれ水素であり、A及びBはそれぞれ単結合であり、
Z3及びZ4が、それぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、モノ−C1〜5アルキルアミノ、又はジ−C1〜5アルキルアミノであり、
Yが、−C(O)−であり、
ここで、炭素環アリールは、フェニルであり、
ヘテロ環は、フリル又はピリジルであり、
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、又はブロモである、式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
R1が、
(i)
・ヒドロキシ
・炭素環アリール
・ハロゲンで置換された炭素環アリール及び
・ハロゲン化C1〜5アルキルで置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル、
(ii)炭素環アリール、並びに
・ハロゲン
・シアノ
・C1〜5アルキル
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
・C1〜5アルコキシ及び
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
(iii)ヘテロ環、並びに
ハロゲンで置換された炭素環であり、
R2が、炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル又は−N(R2a)(R2b)(ここで、R2が、炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル又は−N(R2a)(R2b)であり、ここで、R2a及びR2bはそれぞれ独立に水素又はC1〜5アルキルであり、
Lが、式(IIIa)であり、ここでR3及びR4はそれぞれ水素であり、A及びBはそれぞれ単結合であり、
Z3及びZ4が、それぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、モノ−C1〜5アルキルアミノ、又はジ−C1〜5アルキルアミノであり、
Yが、−C(O)−であり、
ここで、炭素環アリールは、フェニルであり、
ヘテロ環は、フリル又はピリジルであり、
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、又はブロモである、式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
いくつかの実施形態で、本発明の化合物は、式(I)中
R1が、
炭素環アリール、並びに
・ハロゲン
・シアノ及び
・C1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールであり、
Z4がC1〜5アルキルである場合にはZ3が水素であり、又はZ4が水素である場合にはZ3がC1〜5アルキル、モノ−C1〜5アルキルアミノ、若しくはジ−C1〜5アルキルアミノである式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
R1が、
炭素環アリール、並びに
・ハロゲン
・シアノ及び
・C1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールであり、
Z4がC1〜5アルキルである場合にはZ3が水素であり、又はZ4が水素である場合にはZ3がC1〜5アルキル、モノ−C1〜5アルキルアミノ、若しくはジ−C1〜5アルキルアミノである式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
いくつかの実施形態で、本発明の化合物は、
3−クロロ−N−(cis−4−{[2−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド;
N−(cis−4−{[2−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−メトキシ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−アミド;
4−シアノ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
4−クロロ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−エチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド;
5−ブロモ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
5−ブロモ−フラン−2−カルボン酸[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−アミド;
3,5−ジブロモ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−エトキシ−ベンズアミド;
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
2−(4−ブロモ−フェニル)−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,5−ジエトキシ−ベンズアミド;
3−ブロモ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−4−フルオロ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−エトキシ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−アミド;
4−クロロ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−エチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−4−メチル−ベンズアミド;
5−ブロモ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
5−ブロモ−フラン−2−カルボン酸[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−アミド;
3,5−ジブロモ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−エトキシ−ベンズアミド;
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
2−(4−ブロモ−フェニル)−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,5−ジエトキシ−ベンズアミド;及び
3−ブロモ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−4−フルオロ−ベンズアミド;
からなる群から選択される式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
3−クロロ−N−(cis−4−{[2−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド;
N−(cis−4−{[2−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−メトキシ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−アミド;
4−シアノ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
4−クロロ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−エチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド;
5−ブロモ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
5−ブロモ−フラン−2−カルボン酸[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−アミド;
3,5−ジブロモ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−エトキシ−ベンズアミド;
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
2−(4−ブロモ−フェニル)−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,5−ジエトキシ−ベンズアミド;
3−ブロモ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−4−フルオロ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−エトキシ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−アミド;
4−クロロ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−エチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−4−メチル−ベンズアミド;
5−ブロモ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
5−ブロモ−フラン−2−カルボン酸[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−アミド;
3,5−ジブロモ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−エトキシ−ベンズアミド;
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
2−(4−ブロモ−フェニル)−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,5−ジエトキシ−ベンズアミド;及び
3−ブロモ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−4−フルオロ−ベンズアミド;
からなる群から選択される式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
いくつかの実施形態で、本発明の化合物は、
3−クロロ−N−(cis−4−{[2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド;
N−(cis−4−{[2,6−ビス(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド;
N−(cis−4−{[2−ベンジル−6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド;
3,4−ジクロロ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
4−シアノ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,4−ジエトキシ−ベンズアミド;
3−クロロ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−5−フルオロ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,5−ジメトキシ−ベンズアミド;
3,4−ジクロロ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,4−ジエトキシ−ベンズアミド;及び
3−クロロ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−5−フルオロ−ベンズアミド;
からなる群から選択される式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
3−クロロ−N−(cis−4−{[2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド;
N−(cis−4−{[2,6−ビス(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド;
N−(cis−4−{[2−ベンジル−6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド;
3,4−ジクロロ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
4−シアノ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,4−ジエトキシ−ベンズアミド;
3−クロロ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−5−フルオロ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,5−ジメトキシ−ベンズアミド;
3,4−ジクロロ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,4−ジエトキシ−ベンズアミド;及び
3−クロロ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−5−フルオロ−ベンズアミド;
からなる群から選択される式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
いくつかの実施形態で、本発明の化合物は、式(I)中、
R1が、水素、−CO2 tBu,又は−CO2Bn(Bnはベンジル基である)から選択され、
R2が、炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル、ハロゲン化炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル、ヘテロ環で置換されたC1〜5アルキル、ハロゲン化ヘテロ環で置換されたC1〜5アルキル、炭素環アリール、ハロゲンで置換された炭素環アリール、ヘテロ環、ハロゲンで置換されたヘテロ環、又は−N(R2a)(R2b)であり、ここで、R2a及びR2bはそれぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたC1〜5アルキル、又はハロゲンで置換されたC1〜5アルキルであり、
Lが、式(IIIa)であり、ここで、R3及びR4はそれぞれ独立に水素又はC1〜5アルキルであり、A及びBはそれぞれ独立に単結合、−CH2−、又は−(CH2)2−であり、
Z3及びZ4が、それぞれ独立に水素、ハロゲン、C1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、モノ−C1〜5アルキルアミノ、又はジ−C1〜5アルキルアミノであり、
Yが、単結合である、式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
R1が、水素、−CO2 tBu,又は−CO2Bn(Bnはベンジル基である)から選択され、
R2が、炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル、ハロゲン化炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル、ヘテロ環で置換されたC1〜5アルキル、ハロゲン化ヘテロ環で置換されたC1〜5アルキル、炭素環アリール、ハロゲンで置換された炭素環アリール、ヘテロ環、ハロゲンで置換されたヘテロ環、又は−N(R2a)(R2b)であり、ここで、R2a及びR2bはそれぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたC1〜5アルキル、又はハロゲンで置換されたC1〜5アルキルであり、
Lが、式(IIIa)であり、ここで、R3及びR4はそれぞれ独立に水素又はC1〜5アルキルであり、A及びBはそれぞれ独立に単結合、−CH2−、又は−(CH2)2−であり、
Z3及びZ4が、それぞれ独立に水素、ハロゲン、C1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、モノ−C1〜5アルキルアミノ、又はジ−C1〜5アルキルアミノであり、
Yが、単結合である、式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
いくつかの実施形態で、本発明の化合物は、式(I)中
R2が、炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル又は−N(R2a)(R2b)であり、ここで、R2a及びR2bはそれぞれ独立に水素又はC1〜5アルキルであり、
Lが、式(IIIa)であり、ここでR3及びR4はそれぞれ水素であり、A及びBはそれぞれ単結合であり、
Z3及びZ4が、それぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、モノ−C1〜5アルキルアミノ、又はジ−C1〜5アルキルアミノであり、
ここで、炭素環アリールは、フェニルであり、
ヘテロ環は、フリル又はピリジルであり、
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、又はブロモである、式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
R2が、炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル又は−N(R2a)(R2b)であり、ここで、R2a及びR2bはそれぞれ独立に水素又はC1〜5アルキルであり、
Lが、式(IIIa)であり、ここでR3及びR4はそれぞれ水素であり、A及びBはそれぞれ単結合であり、
Z3及びZ4が、それぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、モノ−C1〜5アルキルアミノ、又はジ−C1〜5アルキルアミノであり、
ここで、炭素環アリールは、フェニルであり、
ヘテロ環は、フリル又はピリジルであり、
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、又はブロモである、式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物からなる。
本発明の一態様は、薬剤として許容される担体と組み合わせた本明細書に記載の少なくとも一種の化合物を含む薬剤組成物に関する。
本発明の一態様は、記憶機能、睡眠覚醒、不安、うつ病、気分障害、発作、肥満、糖尿病、食欲及び摂食障害、心臓血管疾患、高血圧、異脂肪血症、心筋梗塞、過食症を含めた大食症、食欲不振症、躁うつ病、統合失調症、せん妄、痴呆、ストレス、認識障害、注意欠陥障害を含めた精神障害、薬物乱用障害、及びパーキンソン病、てんかんを含めた運動障害、並びに薬物依存を改善する予防又は治療方法であって、前記状態を患う個体に治療有効量の本明細書に記載の化合物又はその薬剤組成物を投与することを含む方法に関する。
本発明の一態様は、摂食障害、肥満、又は肥満関連障害を予防又は治療する方法であって、前記状態を患う個体に治療有効量の本明細書に記載の化合物又はその薬剤組成物を投与することを含む方法に関する。
本発明の一態様は、不安、うつ病、統合失調症、薬物依存、又はてんかんを予防又は治療する方法であって、前記状態を患う個体に治療有効量の本明細書に記載の化合物又は薬剤組成物を投与することを含む方法に関する。
本発明の一態様は、ヒト又は動物の体を療法により治療する方法で使用するための、本明細書に記載の化合物又はその薬剤組成物に関する。
本発明の一態様は、ヒト又は動物の体の摂食障害、肥満、又は肥満関連障害を療法により予防又は治療する方法で使用するための、本明細書に記載の化合物又はその薬剤組成物に関する。
本発明の一態様は、ヒト又は動物の体の不安、うつ病、統合失調症、薬物依存、又はてんかんを療法により予防又は治療する方法で使用するための、本明細書に記載の化合物又はその薬剤組成物に関する。
本発明の一態様は、摂食障害、肥満、又は肥満関連障害の予防又は治療で使用する医薬品を製造するための、本明細書に記載の化合物に関する。
本発明の一態様は、不安、うつ病、統合失調症、薬物依存、又はてんかんの予防又は治療で使用する医薬品を製造するための、本明細書に記載の化合物に関する。
本発明の一態様は、個体の摂食量を低下させるための方法に関し、その個体に、治療上有効な量の本明細書に記載する化合物又はその薬剤組成物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体を満腹にさせる方法に関し、前記個体に、治療上有効な量の本明細書に記載する化合物又はその薬剤組成物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体の体重増加を制御し又は低下させる方法に関し、前記個体に、治療上有効な量の本明細書に記載する化合物又はその薬剤組成物を投与することを含む。
本発明の一態様は、個体のMCH受容体を調節する方法に関し、受容体を、本明細書に記載する化合物に接触させることを含む。いくつかの実施形態では、その化合物は拮抗薬である。いくつかの実施形態では、MCH受容体の調節は、摂食障害、肥満、又は肥満に関係する障害を予防し又は治療することを目的とする。いくつかの実施形態では、MCH受容体の調節により、個体の摂食量を低下させる。いくつかの実施形態では、MCH受容体の調節により、個体を満腹にさせる。いくつかの実施形態では、MCH受容体の調節により、個体の体重増加を制御し又は低下させる。いくつかの実施形態では、MCH受容体の調節は、不安症、うつ病、統合失調症、薬物依存、又はてんかんの予防又は治療を目的とする。
いくつかの実施形態で、個体は哺乳動物である。
いくつかの実施形態で、哺乳動物はヒトである。
いくつかの実施形態で、ヒトの肥満指数は約18.5から約45である。いくつかの実施形態で、ヒトの肥満指数は約25から約45である。いくつかの実施形態で、ヒトの肥満指数は約30から約45である。いくつかの実施形態で、ヒトの肥満指数は約35から約45である。
本発明の一態様は、本明細書に記載の化合物と薬剤として許容される担体を混合することを含む薬剤組成物の製造方法に関する。
本発明の一実施形態は、MCH受容体に選択的に結合する本発明の任意の化合物を含み、そのような選択的結合は、1つ又は複数の他のGPCR、好ましくはNPYに対してKi値で実証され、任意の特定のMCH受容体、好ましくはMCHR1のKi値よりも少なくとも10倍大きいKi値によって実証されることが好ましい。
本明細書で使用する「アルキル」という用語は、直鎖及び分岐鎖を含めた炭化水素化合物を示すものとし、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、n−ヘキシルなどが含まれるがこれらに限定されない。
「アルコキシ」という用語は、式−O−アルキルの置換基を示すものとする。
本明細書の様々な箇所で、本発明の化合物の置換基は、群として開示される。具体的には本発明は、そのような群に含まれる要素のそれぞれ、及びそのような要素の個々のサブコンビネーションの全てを含むものとする。
Gタンパク質共役受容体(GPCR)は、細胞表面受容体の主要な群であり、これと数多くの神経伝達物質とが相互に作用して、その効果を伝達する。GPCRは、7回膜貫通型ドメインを有することが予測され、アデニリルシクラーゼの刺激などの細胞内の生化学的な変化を伴うGタンパク質結合受容体活性化を介して、エフェクターに伝達する。環状ペプチドであるメラニン凝集ホルモン(MCH)は、オーファンGタンパク質共役型受容体SLC−1の内因性リガンドとして同定された。例えば、Shimomura他のBiochem.Biophys.Res.Commun.261、622〜26(1999)を参照されたい。種々の研究より、MCHが神経伝達物質/調節物質/レギュレーターとして作用し、種々の行動反応を変化させることが示されている。
哺乳動物のMCH(19アミノ酸)は、ラット、マウス、及びヒトの間で十分に保存され、100%のアミノ酸の同一性を示すが、その生理学的役割は不明な点が多い。MCHは、食餌、水分平衡、エネルギー代謝、覚醒/注意状態、記憶及び認知機能、及び精神疾患を含めた様々なプロセスに関与することが報告されている。その概説に関しては、1.Baker、Int.Rev.Cytol.126:1〜47(1991);2.Baker、TEM 5:120〜126(1994);3.Nahon、Critical Rev.in Neurobiol 221:221〜262(1994);4.Knigge他、ペプチド(Peptides)18(7):1095〜1097(1996)を参照されたい。食餌又は体重調節におけるMCHの役割は、Qu他のネイチャー(Nature)380:243〜247(1996)で裏付けられており、MCHは、ob/+マウスに比べてob/obマウスの視床下部で過剰発現すること、並びに絶食によって、肥満マウスと正常マウスの両方で、絶食中にMCH mRNAがさらに増加することが実証されている。Rossi他の内分泌学(Endocrinology)138:351〜355(1997)で報告されるように、MCHを正常マウスの側脳室に注入すると、摂食を促進する。またMHCは、α−MSHの行動作用を機能的に拮抗することも報告されており、Miller他のペプチド(Peptides)14:1〜10(1993);Gonzalez他のペプチド(Peptides)17:171〜177(1996);及びSanchez他のペプチド(Peptides)18:3933〜396(1997)を参照されたい。さらに、ストレスによってPOMC mRNAレベルが増加し、それと同時にMCH前駆体プレプロMCH(ppMCH)mRNAレベルが低下することが示されている;Presse他、内分泌学(Endocrinology)131:1241〜1250(1992)。したがってMCHは、ストレスに対する反応、並びに食餌及び性的活動を統合する神経ペプチドとしての役割をすることができる;Baker、Int.Rev.Cytol.126:1〜47(1991);Knigge他、ペプチド(Peptides)17:1063〜1073(1996)。
MCHペプチドの局在化及び生物学的活性から、MCH受容体活性の調節が種々の治療に対して有用であると示唆される。MCHは、視床下部外側野すなわち口渇及び空腹に関与する脳の領域に発現する:Grillon他、神経ペプチド(Neuropeptides)31:131〜136(1997);最近、強力な食欲促進剤であるオレキシンA及びBは、視床下部外側野MCHに非常に類似した局在をすることが示されている;Sakurai他、細胞(Cell)92:573〜585(1998)。この脳領域のMCH mRNAレベルは、24時間の絶食を行ったラットで増大する;Herve及びFellmann、神経ペプチド(Neuropeptides)31:237〜242(1997);インスリンを注射した後、MCH mRNAレベルの著しい増大と同時に、MCH免疫反応性周核体及び線維の量及び染色強度に著しい増大が観察された;Bahjaoui−Bouhaddi他、神経ペプチド(Neuropeptides)24:251〜258(1994)。MCHがラットの食餌を刺激することと一致して;Rossi他、内分泌学(Endocrinology)138:351〜355(1997);MCH mRNAレベルは肥満モデルのob/obマウスの視床下部でアップレギュレートされ:Qu他、ネイチャー(Nature)380:243〜247(1996);レプチンで処理したラットの視床下部では低下し、したがって摂食量及び体重増加も低下することが観察された;Sahu、内分泌学(Endocrinology)139:795〜798(1998)。MCHは、摂食量及びHPA(視床下部下垂体/副腎系)内でのホルモン分泌に対するメラノコルチン系の機能的拮抗薬として働くと考えられる;Ludwig他、Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.274:E627〜E633(1998)。これらのデータをまとめると、エネルギーバランスの調節及びストレスへの応答において内因性MCHの役割が示唆されMCH受容体に作用する特異的な化合物の開発の肥満症及びストレス関連疾患の治療への使用に対する、根拠が示されている。
したがってMCH受容体拮抗薬は、肥満症又は肥満に関連した障害の予防又は治療に望ましい。肥満に関連した障害とは、直接的又は間接的に肥満に伴う障害であり、例えばII型糖尿病、X症候群、糖代謝異常、異脂肪血症、高血圧、冠状動脈性心疾患及びその他の心臓血管障害であってアテローム性動脈硬化症を含めたもの、肥満症に伴うインスリン抵抗性、及び乾癬、また糖尿病の合併症及びその他の疾患であって、例えば多嚢胞卵巣症候群(PCOS)や、糖尿病性腎障害、腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患、及びミクロアルブミン尿症を含めたある特定の腎臓疾患、並びにある特定の摂食障害が含まれる。
今日まで研究されてきた種では、MCH細胞群のニューロンの大部分が、視床下部外側野及び視床腹側部の領域の比較的定常的な位置を占めるが、その領域は、ニューロンが存在していわゆる「錐体外路」運動回路のうちいくつかの一部になり得る場所である。これらは、視床及び大脳皮質と、視床下部領域と、視床下核、黒質、及び中脳中心への線維結合を含む実質的な線条及び淡蒼球遠心性経路を含む;Bittencourt他、J.Comp.Neurol.319:218〜245(1992)。これらの位置では、適切な及び協働した運動活性を伴う視床下部内臓活性を発現させるための調節機構が、MCH細胞群によって得られる可能性がある。錐体外回路系関与することが知られているパーキンソン病やハンチントン舞踏病などの運動障害で、このMCH系が関与していることを考慮することは、臨床上何らかの価値がある。
ヒト遺伝連鎖の研究によれば、染色体12に真性のhMCH遺伝子座が位置付けられ(12q23〜24)、染色体5に変種hMCH遺伝子座が位置付けられている(5q12〜13)(Pedeutour他、1994)。遺伝子座12q23〜24は、常染色体優性小脳運動失調II型(SCA2)が位置付けられた遺伝子座に一致する;Auburger他、Cytogenet.Cell.Genet.61:252〜256(1992);Twells他、Cytogenet.Cell.Genet.61:262〜265(1992)。この疾患には、オリーブ橋小脳萎縮症を含めた神経変性疾患が含まれる。さらに、ダリエー病に関する遺伝子が遺伝子座12q23〜24に位置付けられている;Craddock他、Hum.Mol.Genet.2:1941〜1943(1993)。ダリエー病は、一部の家系での角化細胞の接着異常及び精神病を特徴とする。ラット及びヒトの脳のMCH神経系の機能的かつ神経解剖学的パターンに鑑み、MCH遺伝子は、SCA2又はダリエー病に対する良好な候補になることができる。興味深いことに、社会的影響が大きい疾患は、この遺伝子座に位置付けられる。事実、慢性又は急性の脊髄筋肉萎縮症の原因となる遺伝子は、遺伝連鎖分析を使用して染色体5q12〜13に割り当てられる;Melki他、ネイチャー(Nature)(London)344:767〜768(1990);Westbrook他、Cytogenet.Cell.Genet.61:225〜231(1992)。さらに、独立した一連の証拠は、統合失調症の主要な遺伝子座が染色体5q11.2〜13.3に割り当てられていることを裏付けている;Sherrington他、ネイチャー(Nature)(London)336:164〜167(1988);Bassett他、Lancet 1:799〜801(1988);Gilliam他、Genomics、5:940〜944(1989)。上記研究では、MCHは、神経変性疾患及び感情障害においてある役割を演じることができることが示される。
MCHに関係した化合物の別の治療上の適用例は、他の生物系で観察されるMCHの影響によって提示される。例えばMCHは、オス及びメスのラットの性機能を調節することができる。成体ラットの精巣の生殖細胞内にはMCH転写物及びMCHペプチドが見られるが、これは、MCHが、幹細胞の再生及び/又は初期精母細胞の分化に寄与し得ることを示している;Hervieu他、減数生物学(Biology of Reduction)54:1161〜1172(1996)。内側視索前領域(MPOA)又は腹内側核(VMN)にMCHを直接注射すると、メスのラットの性行動が刺激された;Gonzalez他、ペプチド(Peptides)17;171〜177(1996)。エストラジオールで初回刺激を受けた卵巣切除ラットでは、MCHによって黄体化ホルモン(LH)の放出が刺激され、一方、抗MCH抗血清はLH放出を阻止した;Gonzalez他、神経内分泌学(Neuroendocrinology)66:254〜262(1997)。MCH細胞体の大部分を含有する不確帯は、以前から、排卵前期LHサージの調節部位であることが確認されている;MacKenzie他、神経内分泌学(Neuroendocrinology)39:289〜295(1984)。MCHは、ACTH及びオキシトシンを含めた下垂体ホルモンの放出に影響を及ぼすことが報告されている。MCH類似体は、てんかんの治療にも役立てることができる。PTZ発作モデルでは、発作が誘発される前にMCHを注射することによって、ラットとモルモットの両方で発作が予防されたが、これは、MCH含有ニューロンが、PTZ誘発型の発作の根本をなす神経回路に寄与し得ることを示している;Knigge及びWagner、ペプチド(Peptides)18:1095〜1097(1997)。MCHは、認知機能の行動相関に影響を及ぼすことも観察された。MCH処置によって、ラットにおける受動的回避応答の焼失が早くなり;McBride他、ペプチド(Peptides)15:757〜759(1994);MCH受容体拮抗薬が記憶の保存及び/又は保持に有益になり得る可能性が高くなる。痛みの調節又は認知におけるMCHの可能な役割は、MCH陽性線維による中脳水道周囲灰白質(PAG)の稠密な神経支配によって支えられる。最後に、MCHは、流体摂取量の調節に寄与することができる。覚醒時のヒツジにMCHの脳室内注入を行うと、血漿体積の増加に応答して、利尿、ナトリウム利尿、及びカリウム利尿に変化が生じた;Parkes,J.、神経内分泌学(Neuroendocrinol)8:57〜63(1996)。脳の流体調節領域にはMCHが存在することが報告される解剖学的データと合わせ、この結果は、MCHが、哺乳動物の流体ホメオスタシスの中心的制御に関与する重要なペプチドになり得ることを示している。
最近の引用例では、驚くべきことに、MCHR1拮抗薬を抗うつ薬及び/又は抗不安薬として使用できることが実証されている。MCHR1拮抗薬は、社会性行動や強制水泳試験、超音波発声など、げっ歯類モデルにおいて、抗うつ及び抗不安作用を示すことが報告されている。したがってMCHR1拮抗薬は、うつ病及び/又は不安症の患者を単独で治療するのに有用と考えられる。また、MCHR1拮抗薬は、うつ病及び/又は不安症及び肥満症に罹っている被験体の治療にも有用と考えられる。
本発明は、哺乳動物のMCH1受容体の活性を低下させることによって、患者(被験者)の異常を治療する方法を提供し、この方法は、患者or被験者に対し、その異常を治療するのに有効な量の哺乳動物MCH1受容体拮抗薬である化合物を投与することを含む。別の実施形態で、その異常とは、ステロイド又は下垂体ホルモン障害の調節、エピネフリン放出障害、不安障害、胃腸疾患、心臓血管疾患、電解質平衡障害、高血圧、糖尿病、呼吸器障害、喘息、性機能障害、免疫障害、内分泌障害、筋骨格障害、神経内分泌障害、認知障害、記憶障害、知覚変調及び伝達障害、運動強調性障害、知覚統合障害、運動統合障害、ドーパミン作動性機能障害、知覚伝達障害、嗅覚障害、交感神経支配障害、感情障害、ストレス関連疾患、流体バランス障害、発作性疾患、痛み、精神病的行動、モルヒネ耐性、アヘン中毒、又は偏頭痛である。
本発明の組成物は、単位剤形で都合よく投与することができ、また例えばレミントンの薬剤科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(Mack Pub.Co.、Easton、PA、1980)に記載されるように、薬剤の分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
本発明の化合物は、薬剤中の唯一の活性剤として使用することができ、又は化合物の治療上の効果を促進させるその他の活性成分と組み合わせて使用することができる。
本発明の化合物又はその溶媒和化合物又は生理的に機能的な誘導体は、薬剤組成物中の活性成分として、特にMCH受容体拮抗薬として使用することができる。「活性成分」という用語は、「薬剤組成物」という意味合いで定義され、主要な薬剤としての利益をもたらす薬剤組成物の成分を意味するものであって、一般に薬剤としての利益をもたらさないと認識される「不活性成分」に対するものである。「薬剤組成物」という用語は、少なくとも1つの活性成分及び少なくとも1つの活性成分ではない成分(例えば充填剤や染料、徐放性メカニズムなどであるがこれらに限定されない)含む組成物を意味し、哺乳類(例えばヒトであるがこれに限定されない)で、特定の効果的な結果をもたらすための使用に適している。
少なくとも1つの担体又は賦形剤(例えば薬剤担体又は賦形剤)と合わせて、本発明の少なくとも1つの化合物及び/又はその許容可能な塩又は溶媒和化合物(例えば薬剤として許容可能な塩又は溶媒和化合物)を活性成分として含む、薬剤組成物を含むがこれに限定されない薬剤組成物を、MCH受容体拮抗薬が必要とされる臨床状態を治療するのに使用することができる。本発明の少なくとも1つの化合物は、単位剤形において、固体又は液体の形で担体と組み合わせることができる。薬剤担体は、組成物中のその他の成分と相溶性があり、個々のレシピエントに許容されなければならない。その他の生理学的に活性な成分が、組成物中の他の成分と相溶性がある場合には、望むならそのような成分を本発明の薬剤組成物に組み込むことができる。配合物は、任意の適切な方法によって調製することができ、典型的な場合には、活性化合物を液体又は細粒状の固体担体と、あるいはその両方と、求められる割合で均一に混合し、次いで必要な場合には得られた混合物を所望の形状に形成することによって、調製することができる。
結合剤や充填剤、許容可能な湿潤剤、成形潤滑剤、崩壊剤など従来の賦形剤を、経口投与向けの錠剤及びカプセルに使用することができる。経口投与向けの液体製剤は、溶液、エマルジョン、水性又は油性懸濁液、及びシロップの形にすることができる。あるいは経口製剤は、使用前に水又はその他の適切な溶剤でもどすことができる乾燥粉末の形にすることができる。液体製剤には、懸濁剤や乳化剤、非水性溶剤(食用油を含む)、保存剤、香料、着色剤などの追加の添加剤を添加することができる。非経口剤形は、本発明の化合物を適切な液体溶剤に溶解し、適切なバイアル又はアンプルに充填し封入する前にその溶液をろ過滅菌することによって調製できる。これらは、剤形を調製する分野で周知の数多くの適切な方法の2、3の例にすぎない。
MCH受容体拮抗薬を薬剤組成物の活性成分として使用する場合、それはヒトだけに使用することを意図するのではなく、ヒト以外のその他の哺乳類にも使用されることを留意されたい。実際、動物の健康管理の領域における最近の進歩によれば、家畜(例えばネコやイヌ)の肥満症の治療にMCH受容体拮抗薬を使用すること、さらに疾患又は障害が明らかではないその他の家畜(例えばウシやニワトリ、魚などの食用動物)へのMCH受容体拮抗薬の使用を考慮することが求められている。当業者なら、そのような環境ではそのような化合物が有用であることを容易に理解するであろう。
本発明の化合物の薬剤として許容可能な塩は、遊離酸又は遊離塩基の形のこれら化合物と適切な塩基又は酸とを、水中で、有機溶媒中で、又は2種の混合物中で反応させることによって調製でき、一般にはエーテルや酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、ジオキサン、又はアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。例えば化合物(I)が酸性官能基を有する場合は、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩やカリウム塩など)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩やマグネシウム塩、バリウム塩など)、アンモニウム塩などの無機塩を形成することができる。化合物(I)が塩基性官能基を有する場合は、無機塩(例えば塩酸塩や硫酸塩、リン酸塩、集荷水素酸塩など)、又は有機塩(例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩など)を形成することができる。
本発明の化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含む場合には、それらの単一物質及び混合物は本発明の化合物として含まれる。例えば、式(III)のように、化学式が立体化学的な意味を表示しないように表される場合には、可能なすべての立体異性体、光学異性体及びそれらの混合物がその式の範囲内であるとみなされる。したがって、式(IIIa)は、シクロヘキシル環上の2つのアミノ基の関係がシスであることを意味し、それゆえ、この式は式(III)にも完全に包含される。
式(I)の化合物の調製−一般的合成方法
本発明の新規置換ピリミジンは、各種の合成操作によって容易に調製することが可能であり、その操作のすべては当業者に周知である。本発明化合物の好ましい調製方法は、限定はしないが、スキーム1〜8に記載した方法に含まれる。
本発明の新規置換ピリミジンは、各種の合成操作によって容易に調製することが可能であり、その操作のすべては当業者に周知である。本発明化合物の好ましい調製方法は、限定はしないが、スキーム1〜8に記載した方法に含まれる。
ピリミジン(C)は、スキーム1に示したように調製できる。商業的に入手可能な、又はマロン酸誘導体及びアミジン誘導体から縮合される4,6−ジヒドロキシピリミジン(A)(ここで、Z1及びZ2は前に定義した通り)を、塩基と共に又は塩基なしで、ハロゲン化剤によって4,6−ジハロ−ピリミジン(B)(ここで、Xはクロロ、ブロモ、ヨードなどのハロゲンである)に変換する。該ハロゲン化剤には、オキシ塩化リン(POCl3)、オキシ臭化リン(POBr3)、五塩化リン(PCl5)が含まれる。該塩基には、第三級アミン(好ましくはN,N−ジイソプロピルエチルアミンなど)又は芳香族アミン(好ましくはN,N−ジメチルアニリンなど)が含まれる。反応温度は、約100℃〜200℃、好ましくは約140℃〜180℃の範囲である。4,6−ジハロ−ピリミジン(B)にR2置換基を導入するとピリミジン(C)が得られる。また、ピリミジン(C)は、商業的に入手可能な2,4,6−トリハロ−ピリミジン(D)(ここで、Z2は前にて定義した通りであり、Xはクロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンである)から、R2置換基及びZ1置換基を導入して調製できる。
新規置換ピリミジンの共通中間体(H)は、スキーム2に示すように調製できる。ピリミジン(C)を、不活性溶媒中、塩基と共に又は塩基なしで、モノ保護ジアミン(F)(ここで、R3、R4、A及びBは前に定義した通りであり、Pは保護基である)で置換してカップリング付加物(G)を得る。該塩基には、アルカリ金属炭酸塩(好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなど)、アルカリ金属水酸化物(好ましくは水酸化ナトリウムなど)、又は第三級アミン(好ましくはN,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又はN−メチルモルホリンなど)が含まれる。該不活性溶媒には、低級アルキルアルコール溶媒(好ましくはメタノール、エタノール、2−プロパノール、又はブタノールなど)又はアミド溶媒(好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド又は1−メチル−ピロリジン−2−オンなど)が含まれる。反応温度は、約50℃〜200℃、好ましくは約80℃〜150℃の範囲である。また、この反応は、マイクロウェーブ条件下で実施できる。
広範な種類の合成的変換に適した代表的な保護基は、Greene及びWutsの著作、「Protective Group in Organic Synthesis」第2版、John Wiley & Sons、ニューヨーク、1991年に開示されており、その開示をそのすべてにおいて参照により本明細書に組み込む。保護基を脱保護すると、新規置換ピリミジンの共通中間体(H)が生成する。
スキーム3に、共通中間体(H)から本発明の新規ピリミジン(I)、(J)及び(V)〜(X)への変換の概略を示す。
アミン(H)を,不活性溶媒中、塩基と共に又は塩基なしで、カルボン酸(R1CO2H)及び脱水縮合剤と反応させて、本発明の新規アミド(I)を得る。該脱水縮合剤には、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスニウム(PyBroP)、ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム(HATU)、又は1−シクロヘキシル−3−メチルポリスチレン−カルボジイミドが含まれる。該塩基には、第三級アミン(好ましくはN,N−ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなど)が含まれる。該不活性溶媒には、低級ハロカーボン溶媒(好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルムなど)、エーテル系溶媒(好ましくはテトラヒドロフラン又はジオキサン)、ニトリル溶媒(好ましくはアセトニトリルなど)、又はアミド溶媒(好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドなど)が含まれる。必要な場合には、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、HOBT−6−カルボキサアミドメチルポリスチレン、又は1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAT)を反応促進剤として使用できる。反応温度は、約−20℃〜50℃、好ましくは約0℃〜40℃の範囲である。
別法として、本発明の新規アミド(I)は、不活性溶媒中で酸塩化物(R1COCl)及び塩基を使用するアミド化反応によって得ることができる。該塩基には、アルカリ金属炭酸塩(好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなど)、アルカリ金属炭酸水素塩(好ましくは炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムなど)、水酸化アルカリ(好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなど)、第三級アミン(好ましくはN,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又はN−メチルモルホリンなど)、又は芳香族アミン(好ましくはピリジン、イミダゾール、ポリ−(4−ビニルピリジン)など)が含まれる。該不活性溶媒には、低級ハロカーボン溶媒(好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルムなど)、エーテル系溶媒(好ましくはテトラヒドロフラン又はジオキサン)、アミド溶媒(好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドなど)、又は芳香族溶媒(好ましくはトルエン又はピリジンなど)が含まれる。反応温度は、約−20℃〜50℃、好ましくは約0℃〜40℃の範囲である。
本発明の新規アミド(I)を不活性溶媒中で還元剤と反応させて、本発明の新規アミン(j)を得る。該還元剤には、水素化アルミニウムアルカリ金属(好ましくは水素化アルミニウムリチウム)、水素化ホウ素アルカリ金属(好ましくは水素化ホウ素リチウム)、トリアルコキシ水素化アルミニウムアルカリ金属(好ましくはトリ−tert−ブトキシ水素化アルミニウムリチウム)、水素化ジアルキルアルミニウム(好ましくは水素化ジ−イソブチルアルミニウム)、ボラン、ジアルキルボラン(好ましくはジ−イソアミルボラン)、トリアルキル水素化ホウ素アルカリ金属(好ましくはトリエチル水素化ホウ素リチウム)が含まれる。該不活性溶媒には、エーテル系溶媒(好ましくはテトラヒドロフラン又はジオキサン)又は芳香族溶媒(好ましくはトルエンなど)が含まれる。反応温度は、約−78℃〜200℃、好ましくは約50℃〜120℃の範囲である。
別法として、本発明の新規アミン(J)は、不活性溶媒中、酸と共に又は酸なしで、アルデヒド(R1CHO)及び還元剤を使用する還元アミノ化反応によって得られる。該還元剤には、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、又はボラン−ピリジン錯体、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムが含まれる。該不活性溶媒には、低級アルキルアルコール溶媒(好ましくはメタノール又はエタノールなど)、低級ハロカーボン溶媒(好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルムなど)、エーテル系溶媒(好ましくはテトラヒドロフラン又はジオキサン)、又は芳香族溶媒(好ましくはトルエンなど)が含まれる。該酸には、無機酸(好ましくは塩酸又は硫酸)又は有機酸(好ましくは酢酸)が含まれる。反応温度は、約20℃〜120℃、好ましくは約0℃〜100℃の範囲である。また、この反応はマイクロウェーブ条件下で実施できる。
アミン(I)を、不活性溶媒中でハロゲン化スルホニル(R1SO2X)(ここで、Xはクロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンである)及び塩基と反応させて、本発明の新規スルホンアミド(V)を得る。該塩基には、アルカリ金属炭酸塩(好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなど)、アルカリ金属炭酸水素塩(好ましくは炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムなど)、水酸化アルカリ(好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなど)、第三級アミン(好ましくはN,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又はN−メチルモルホリンなど)、又は芳香族アミン(好ましくはピリジン又はイミダゾールなど)が含まれる。該不活性溶媒には、低級ハロカーボン溶媒(好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルムなど)、エーテル系溶媒(好ましくはテトラヒドロフラン又はジオキサン)、アルコール溶媒(好ましくは2−プロパノールなど)、又は芳香族溶媒(好ましくはトルエン又はピリジンなど)が含まれる。反応温度は、約−20℃〜50℃、好ましくは約0℃〜40℃の範囲である。
本発明の新規なウレア(W)又はチオウレア(W)は、不活性溶媒中、塩基と共に又は塩基なしで、イソシアナート(R1NCO)又はイソチオシアナート(R1NCS)を使用するウレア化反応又はチオウレア化反応によって得ることができる。該塩基には、アルカリ金属炭酸塩(好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなど)、アルカリ金属炭酸水素塩(好ましくは炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムなど)、水酸化アルカリ(好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなど)、第三級アミン(好ましくはN,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又はN−メチルモルホリンなど)、又は芳香族アミン(好ましくはピリジン又はイミダゾールなど)が含まれる。該不活性溶媒には、低級ハロカーボン溶媒(好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルムなど)、エーテル系溶媒(好ましくはテトラヒドロフラン又はジオキサン)、芳香族溶媒(好ましくはベンゼン又はトルエンなど)、又は極性溶媒(好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドなど)が含まれる。反応温度は、約−20℃〜120℃、好ましくは約0℃〜100℃の範囲である。
本発明の新規ウレタン(X)は、不活性溶媒中、塩基と共に又は塩基なしで、R1OCOX(ここで、Xはクロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンである)を使用するウレタン化反応によって得ることができる。該塩基には、アルカリ金属炭酸塩(好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなど)、アルカリ金属炭酸水素塩(好ましくは炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムなど)、水酸化アルカリ(好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなど)、第三級アミン(好ましくはN,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又はN−メチルモルホリンなど)、又は芳香族アミン(好ましくはピリジン、イミダゾール、又はポリ−(4−ビニルピリジン)など)が含まれる。該不活性溶媒には、低級ハロカーボン溶媒(好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルムなど)、エーテル系溶媒(好ましくはテトラヒドロフラン又はジオキサン)、芳香族溶媒(好ましくはベンゼン又はトルエンなど)、又は極性溶媒(好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドなど)が含まれる。反応温度は、約20℃〜120℃、好ましくは約0℃〜100℃の範囲である。
また、本発明の新規置換ピリミジン(M)は、スキーム4に示したように調製できる。
まず、4,6−ジハロ−ピリミジン(B)を、不活性溶媒中、塩基と共に又は塩基なしで、所望のR1置換基を既に組込み済みのアミン(K)(ここで、R3、R4、A、B、Y及びR1は前に定義した通りである)で置換して、カップリング付加物(L)を得る。該塩基には、アルカリ金属炭酸塩(好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなど)、水酸化アルカリ金属(好ましくは水酸化ナトリウムなど)、又は第三級アミン(好ましくはN,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又はN−メチルモルホリンなど)が含まれる。該不活性溶媒には、低級アルコール溶媒(好ましくはメタノール、エタノール、2−プロパノール、又はブタノールなど)、又はアミド溶媒(好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド又は1−メチル−ピロリジン−2−オンなど)が含まれる。反応温度は、約50℃〜200℃、好ましくは約80℃〜150℃の範囲である。また、この反応は、マイクロウェーブ条件下で実施できる。R2置換基を導入すると、本発明の新規置換ピリミジン(M)が生成する。
新規置換ピリミジンの共通中間体(R)はスキーム5に示したように調製できる。
商業的に入手できる2,4−ジヒドロキシピリミジン(N)(ここで、Z3及びZ4は前に定義した通りである)を、塩基と共に又は塩基なしで、ハロゲン化剤によって2,4−ジハロ−ピリミジン(O)(ここで、Xはクロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンである)に変換する。該ハロゲン化剤には、オキシ塩化リン(POCl3)、オキシ臭化リン(POBr3)、五塩化リン(PCl5)が含まれる。該塩基には、第三級アミン(好ましくはN,N−ジイソプロピルエチルアミンなど)又は芳香族アミン(好ましくはN,N−ジメチルアニリンなど)が含まれる。反応温度は、約100℃〜200℃、好ましくは約140℃〜180℃の範囲である。2,4−ジハロ−ピリミジン(O)にR2置換基を導入するとピリミジン(P)が得られる。ピリミジン(P)を、不活性溶媒中、塩基と共に又は塩基なしで、モノ−保護ジアミン(F)(ここで、R3、R4、A及びBは前に定義した通りであり、Pは保護基である)で置換してカップリング付加物(Q)を得る。該塩基には、アルカリ金属炭酸塩(好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなど)、水酸化アルカリ金属(好ましくは水酸化ナトリウムなど)、又は第三級アミン(好ましくはN,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又はN−メチルモルホリンなど)が含まれる。該不活性溶媒には、低級アルキルアルコール溶媒(好ましくはメタノール、エタノール、2−プロパノール、又はブタノールなど)又はアミド溶媒(好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド又は1−メチル−ピロリジン−2−オンなど)が含まれる。反応温度は、約50℃〜200℃、好ましくは約80℃〜150℃の範囲である。また、この反応は、マイクロウェーブ条件下で実施できる。
位置異性体は、スキーム5など、本明細書に記載の特定の方法を使用して形成することが可能であり、これらの位置異性体は当業界に周知の方法を使用することによって分離できる可能性があることを理解されたい。
広範な種類の合成的変換に適した代表的な保護基は、Greene及びWutsの著作、「Protective Group in Organic Synthesis」第2版、John Wiley & Sons、ニューヨーク、1991年に開示されており、その開示をそのすべてにおいて参照により本明細書に組み込む。保護基を脱保護すると、新規置換ピリミジンの共通中間体(R)が生成する。
共通中間体(R)から本発明の新規置換ピリミジン(S)、(T)及び(V)〜(A’)への変換の概略をスキーム6に示す。
アミン(R)を,不活性溶媒中、塩基と共に又は塩基なしで、カルボン酸(R1CO2H)及び脱水縮合剤と反応させて、本発明の新規アミド(S)を得る。該脱水縮合剤には、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスニウム(PyBroP)、ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム(HATU)、又は1−シクロヘキシル−3−メチルポリスチレン−カルボジイミドが含まれる。該塩基には、第三級アミン(好ましくはN,N−ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなど)が含まれる。該不活性溶媒には、低級ハロカーボン溶媒(好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルムなど)、エーテル系溶媒(好ましくはテトラヒドロフラン又はジオキサン)、ニトリル溶媒(好ましくはアセトニトリルなど)、又はアミド溶媒(好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドなど)が含まれる。必要な場合には、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、HOBT−6−カルボキサアミドメチルポリスチレン、又は1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAT)を反応促進剤として使用できる。反応温度は、約−20℃〜50℃、好ましくは約0℃〜40℃の範囲である。
別法として、本発明の新規アミド(S)は、不活性溶媒中で酸塩化物(R1COCl)及び塩基を使用するアミド化反応によって得ることができる。該塩基には、アルカリ金属炭酸塩(好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなど)、アルカリ金属炭酸水素塩(好ましくは炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムなど)、水酸化アルカリ(好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなど)、第三級アミン(好ましくはN,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又はN−メチルモルホリンなど)、又は芳香族アミン(好ましくはピリジン、イミダゾール、ポリ−(4−ビニルピリジン)など)が含まれる。該不活性溶媒には、低級ハロカーボン溶媒(好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルムなど)、エーテル系溶媒(好ましくはテトラヒドロフラン又はジオキサン)、アミド溶媒(好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドなど)、又は芳香族溶媒(好ましくはトルエン又はピリジンなど)が含まれる。反応温度は、約−20℃〜50℃、好ましくは約0℃〜40℃の範囲である。
本発明の新規アミド(S)を不活性溶媒中で還元剤と反応させて、本発明の新規アミン(T)を得る。該還元剤には、水素化アルミニウムアルカリ金属(好ましくは水素化アルミニウムリチウム)、水素化ホウ素アルカリ金属(好ましくは水素化ホウ素リチウム)、トリアルコキシ水素化アルミニウムアルカリ金属(好ましくはトリ−tert−ブトキシ水素化アルミニウムリチウム)、水素化ジアルキルアルミニウム(好ましくは水素化ジ−イソブチルアルミニウム)、ボラン、ジアルキルボラン(好ましくはジ−イソアミルボラン)、トリアルキル水素化ホウ素アルカリ金属(好ましくはトリエチル水素化ホウ素リチウム)が含まれる。該不活性溶媒には、エーテル系溶媒(好ましくはテトラヒドロフラン又はジオキサン)又は芳香族溶媒(好ましくはトルエンなど)が含まれる。反応温度は、約−78℃〜200℃、好ましくは約50℃〜120℃の範囲である。
別法として、本発明の新規アミン(T)は、不活性溶媒中、酸と共に又は酸なしで、アルデヒド(R1CHO)及び還元剤を使用する還元アミノ化反応によって得られる。該還元剤には、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、又はボラン−ピリジン錯体、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムが含まれる。該不活性溶媒には、低級アルキルアルコール溶媒(好ましくはメタノール又はエタノールなど)、低級ハロカーボン溶媒(好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルムなど)、エーテル系溶媒(好ましくはテトラヒドロフラン又はジオキサン)、又は芳香族溶媒(好ましくはトルエンなど)が含まれる。該酸には、無機酸(好ましくは塩酸又は硫酸)又は有機酸(好ましくは酢酸)が含まれる。反応温度は、約20℃〜120℃、好ましくは約0℃〜100℃の範囲である。また、この反応はマイクロウェーブ条件下で実施できる。
アミン(R)を、不活性溶媒中でハロゲン化スルホニル(R1SO2X)(ここで、Xはクロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンである)及び塩基と反応させて、本発明の新規スルホンアミド(Y)を得る。該塩基には、アルカリ金属炭酸塩(好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなど)、アルカリ金属炭酸水素塩(好ましくは炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムなど)、水酸化アルカリ(好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなど)、第三級アミン(好ましくはN,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又はN−メチルモルホリンなど)、又は芳香族アミン(好ましくはピリジン又はイミダゾールなど)が含まれる。該不活性溶媒には、低級ハロカーボン溶媒(好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルムなど)、エーテル系溶媒(好ましくはテトラヒドロフラン又はジオキサン)、アルコール溶媒(好ましくは2−プロパノールなど)、又は芳香族溶媒(好ましくはトルエン又はピリジンなど)が含まれる。反応温度は、約−20℃〜50℃、好ましくは約0℃〜40℃の範囲である。
本発明の新規なウレア(Z)又はチオウレア(Z)は、不活性溶媒中、塩基と共に又は塩基なしで、イソシアナート(R1NCO)又はイソチオシアナート(R1NCS)を使用するウレア化反応又はチオウレア化反応によって得ることができる。該塩基には、アルカリ金属炭酸塩(好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなど)、アルカリ金属炭酸水素塩(好ましくは炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムなど)、水酸化アルカリ(好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなど)、第三級アミン(好ましくはN,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又はN−メチルモルホリンなど)、又は芳香族アミン(好ましくはピリジン又はイミダゾールなど)が含まれる。該不活性溶媒には、低級ハロカーボン溶媒(好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルムなど)、エーテル系溶媒(好ましくはテトラヒドロフラン又はジオキサン)、芳香族溶媒(好ましくはベンゼン又はトルエンなど)、又は極性溶媒(好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドなど)が含まれる。反応温度は、約−20℃〜120℃、好ましくは約0℃〜100℃の範囲である。
本発明の新規ウレタン(A’)は、不活性溶媒中、塩基と共に又は塩基なしで、R1OCOX(ここで、Xはクロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンである)を使用するウレタン化反応によって得ることができる。塩基には、アルカリ金属炭酸塩(好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなど)、アルカリ金属炭酸水素塩(好ましくは炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムなど)、水酸化アルカリ(好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなど)、第三級アミン(好ましくはN,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又はN−メチルモルホリンなど)、又は芳香族アミン(好ましくはピリジン、イミダゾール、又はポリ−(4−ビニルピリジン)など)が含まれる。不活性溶媒には、低級ハロカーボン溶媒(好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルムなど)、エーテル系溶媒(好ましくはテトラヒドロフラン又はジオキサン)、芳香族溶媒(好ましくはベンゼン又はトルエンなど)又は極性溶媒(好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドなど)が含まれる。反応温度は、約−20℃〜120℃、好ましくは約0℃〜100℃の範囲である。
別法として、本発明の新規ピリミジン(M)及び(U)は、スキーム1で合成されるピリミジン核(C)及びスキーム5で合成されるピリミジン核(P)から、スキーム7に示したように直接合成される。このカップリングは、不活性溶媒中、塩基を用いて又は用いないで実施される。該塩基には、アルカリ金属炭酸塩(好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなど)、水酸化アルカリ金属(好ましくは水酸化ナトリウムなど)、又は第三級アミン(好ましくはN,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又はN−メチルモルホリンなど)が含まれる。該不活性溶媒には、低級アルキルアルコール溶媒(好ましくはメタノール、エタノール、2−プロパノール、又はブタノールなど)又はアミド溶媒(好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド又は1−メチル−ピロリジン−2−オンなど)が含まれる。反応温度は、約50℃〜200℃、好ましくは約80℃〜180℃の範囲である。また、この反応は、マイクロウェーブ条件下で実施できる。
本発明の新規アミド(D’)及び新規エステル(E’)の共通中間体(C’)は、スキーム8に示すように、スキーム1で合成されるピリミジン核(C)とカルボン酸(B’)(ここで、R3、A及びBは前に定義した通りである)の間の縮合によって調製される。
カルボン酸(C’)を不活性溶媒中、塩基と共に又は塩基なしで、アミン(R1NHR4)及び脱水縮合剤と反応させて、本発明の新規アミド(D’)を得る。該脱水縮合剤には、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスニウム(PyBroP)、ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム(HATU)、又は1−シクロヘキシル−3−メチルポリスチレン−カルボジイミドが含まれる。該塩基には、第三級アミン(好ましくはN,N−ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなど)が含まれる。該不活性溶媒には、低級ハロカーボン溶媒(好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルムなど)、エーテル系溶媒(好ましくはテトラヒドロフラン又はジオキサン)、ニトリル溶媒(好ましくはアセトニトリルなど)、又はアミド溶媒(好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドなど)が含まれる。必要な場合には、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、HOBT−6−カルボキサアミドメチルポリスチレン、又は1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAT)を反応促進剤として使用できる。反応温度は、約−20℃〜50℃、好ましくは約0℃〜40℃の範囲である。
別法として、本発明の新規アミド(D’)は、カルボン酸(C’)から調製される酸塩化物及び塩基による不活性溶媒中でのアミド化反応によって得ることができる。該塩基には、アルカリ金属炭酸塩(好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなど)、アルカリ金属炭酸水素塩(好ましくは炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムなど)、水酸化アルカリ(好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなど)、第三級アミン(好ましくはN,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又はN−メチルモルホリンなど)、又は芳香族アミン(好ましくはピリジン又はイミダゾール、ポリ−(4−ビニルピリジン)など)が含まれる。該不活性溶媒には、低級ハロカーボン溶媒(好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルムなど)、エーテル系溶媒(好ましくはテトラヒドロフラン又はジオキサン)、アミド溶媒(好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドなど)、又は芳香族溶媒(好ましくトルエン又はピリジンなど)が含まれる。反応温度は、約−20℃〜50℃、好ましくは約0℃〜40℃の範囲である。
カルボン酸(C’)を、不活性溶媒中、塩基と共に又は塩基なしで、アルコール(R1OH)及び脱水縮合剤と反応させて、本発明の新規エステル(E’)を得る。該脱水縮合剤には、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスニウム(PyBroP)、ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム(HATU)、又は1−シクロヘキシル−3−メチルポリスチレン−カルボジイミドが含まれる。該塩基には、第三級アミン(好ましくはN,N−ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなど)が含まれる。該不活性溶媒には、低級ハロカーボン溶媒(好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルムなど)、エーテル系溶媒(好ましくはテトラヒドロフラン又はジオキサン)、ニトリル溶媒(好ましくはアセトニトリルなど)、又はアミド溶媒(好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドなど)が含まれる。必要な場合には、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、HOBT−6−カルボキサアミドメチルポリスチレン、又は1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAT)を反応促進剤として使用できる。反応温度は、約−20℃〜50℃、好ましくは約0℃〜40℃の範囲である。
別法として、本発明の新規エステル(E’)は、カルボン酸(C’)から調製される酸塩化物及び塩基による不活性溶媒中でのエステル化によって得ることができる。該塩基には、アルカリ金属炭酸塩(好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなど)、アルカリ金属炭酸水素塩(好ましくは炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムなど)、水酸化アルカリ(好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなど)、第三級アミン(好ましくはN,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又はN−メチルモルホリンなど)、又は芳香族アミン(好ましくはピリジン又はイミダゾール、ポリ−(4−ビニルピリジン)など)が含まれる。該不活性溶媒には、低級ハロカーボン溶媒(好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルムなど)、エーテル系溶媒(好ましくはテトラヒドロフラン又はジオキサン)、アミド溶媒(好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドなど)、又は芳香族溶媒(好ましくトルエン又はピリジンなど)が含まれる。反応温度は、約−20℃〜50℃、好ましくは約0℃〜40℃の範囲である。
別法として、本発明の新規なピリミジン(D’)及び(E’)は、スキーム1で合成されるピリミジン核(C)から直接に合成される。このカップリングは、不活性溶媒中、塩基を用いて又は用いないで実施される。該塩基には、アルカリ金属炭酸塩(好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなど)、水酸化アルカリ金属(好ましくは水酸化ナトリウムなど)、又は第三級アミン(好ましくはN,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又はN−メチルモルホリンなど)が含まれる。該不活性溶媒には、低級アルキルアルコール溶媒(好ましくはメタノール、エタノール、2−プロパノール、又はブタノールなど)又はアミド溶媒(好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド又は1−メチル−ピロリジン−2−オンなど)が含まれる。反応温度は、約50℃〜200℃、好ましくは約80℃〜180℃の範囲である。また、この反応は、マイクロウェーブ条件下で実施できる。
本発明の化合物及びその合成について以下の実施例によりさらに説明する。以下の実施例は、本発明をさらに明確にするために提供するものであるが、本発明をこれらの実施例の詳細に限定するものではない。以下の実施例でいう「周囲温度」は、0℃から40℃の間に収まる温度を示すことを意味する。以下の化合物は、Beilstein Auto Nom Version 4.0、CS Chem Draw Ultra Version 7.0.1、CS Chem Draw Ultra Version 6.0.2、CS Chem Draw Ultra Version 6.0、又はACD Name Version 7.0により命名する。
本明細書、特にスキーム及び実施例に使用される略語は以下の通りである:
1H NMR:プロトン核磁気共鳴スペクトル
AcOH:酢酸
APCI:大気圧化学イオン化
(Boc)2O:ジ−t−ブチルジカルボネート
BuLi:ブチルリチウム
BuOH:ブタノール
Cbz:カルボベンゾキシ
CDCl3:重クロロホルム
CH2Cl2:ジクロロメタン
CHCl3:クロロホルム
CI:化学イオン化
DCM:ジクロロメタン
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDC−HCl:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
EI:電子イオン化
ESI:エレクトロスプレーイオン化
Et3N:トリエチルアミン
Et2O:ジエチルエーテル
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
FAB:高速原子衝撃
HOBt−H2O:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
H2SO4:硫酸
HCl:塩化水素
IPA:イソプロパノール
iPr2NEt:ジイソプロピルエチルアミン
K2CO3:炭酸カリウム
Me2NH:ジメチルアミン
MeNH2:メチルアミン
MeOH:メタノール
MgSO4:硫酸マグネシウム
NaBH(OAc)3:トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NaBH3CN:シアノ水素化ホウ素ナトリウム
NaBH4:水素化ホウ素ナトリウム
NaH:水素化ナトリウム
NaHCO3:炭酸水素ナトリウム
NH3:アンモニア
NH4Cl:塩化アンモニウム
Pd/C:パラジウム炭素
POCl3:塩化ホスホリル
SOCl2:塩化チオニル
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
ZCl:塩化ベンジルオキシカルボニル
ZnBr2:臭化亜鉛
s:一重線
d:二重線
t:三重線
q:四重線
dd:二重線の二重線
dt:三重線の二重線
ddd:二重線の二重線の二重線
brs:幅広い一重線
m:多重線
J:カップリング定数
Hz:ヘルツ
AcOH:酢酸
APCI:大気圧化学イオン化
(Boc)2O:ジ−t−ブチルジカルボネート
BuLi:ブチルリチウム
BuOH:ブタノール
Cbz:カルボベンゾキシ
CDCl3:重クロロホルム
CH2Cl2:ジクロロメタン
CHCl3:クロロホルム
CI:化学イオン化
DCM:ジクロロメタン
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDC−HCl:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
EI:電子イオン化
ESI:エレクトロスプレーイオン化
Et3N:トリエチルアミン
Et2O:ジエチルエーテル
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
FAB:高速原子衝撃
HOBt−H2O:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
H2SO4:硫酸
HCl:塩化水素
IPA:イソプロパノール
iPr2NEt:ジイソプロピルエチルアミン
K2CO3:炭酸カリウム
Me2NH:ジメチルアミン
MeNH2:メチルアミン
MeOH:メタノール
MgSO4:硫酸マグネシウム
NaBH(OAc)3:トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NaBH3CN:シアノ水素化ホウ素ナトリウム
NaBH4:水素化ホウ素ナトリウム
NaH:水素化ナトリウム
NaHCO3:炭酸水素ナトリウム
NH3:アンモニア
NH4Cl:塩化アンモニウム
Pd/C:パラジウム炭素
POCl3:塩化ホスホリル
SOCl2:塩化チオニル
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
ZCl:塩化ベンジルオキシカルボニル
ZnBr2:臭化亜鉛
s:一重線
d:二重線
t:三重線
q:四重線
dd:二重線の二重線
dt:三重線の二重線
ddd:二重線の二重線の二重線
brs:幅広い一重線
m:多重線
J:カップリング定数
Hz:ヘルツ
(実施例1)
N’−(シス−4−{[4−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}シクロヘキシル)−N,N−ジメチルピリミジン−4,6−ジアミン二塩酸塩
N’−(シス−4−{[4−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}シクロヘキシル)−N,N−ジメチルピリミジン−4,6−ジアミン二塩酸塩
ステップA:(6−クロロピリミジン−4−イル)ジメチルアミンの合成
4,6−ジクロロピリミジン(10.0g)のTHF(10mL)溶液に、iPr2NEt(10.4g)及び50%Me2NH水溶液(6.05g)を加えた。この混合物を周囲温度で28時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液に注いだ。水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をEt2Oに懸濁させた。沈殿をろ過により回収し、Et2Oで洗浄し、減圧下で乾燥して(6−クロロピリミジン−4−イル)ジメチルアミン(6.37g)を得た。
4,6−ジクロロピリミジン(10.0g)のTHF(10mL)溶液に、iPr2NEt(10.4g)及び50%Me2NH水溶液(6.05g)を加えた。この混合物を周囲温度で28時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液に注いだ。水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をEt2Oに懸濁させた。沈殿をろ過により回収し、Et2Oで洗浄し、減圧下で乾燥して(6−クロロピリミジン−4−イル)ジメチルアミン(6.37g)を得た。
ステップB:N−(シス−4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンの合成
(4−アミノシクロヘキシル)カルバミン酸t−ブチルエステル(6.72g)のCHCl3(67mL)溶液に、4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド(8.44g)、酢酸(1.88g)、及びNaBH(OAc)3(9.97g)を加えた。この混合物を周囲温度で4時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液に注いだ。水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、33%EtOAcのヘキサン溶液)で精製し、[シス−4−(4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシベンジルアミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステルを得た。上記物質(3.00g)のEtOAc(30mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(60mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液でアルカリ化し、水層をCHCl3(7回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、N−(シス−4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(2.39g)を得た。
(4−アミノシクロヘキシル)カルバミン酸t−ブチルエステル(6.72g)のCHCl3(67mL)溶液に、4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド(8.44g)、酢酸(1.88g)、及びNaBH(OAc)3(9.97g)を加えた。この混合物を周囲温度で4時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液に注いだ。水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、33%EtOAcのヘキサン溶液)で精製し、[シス−4−(4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシベンジルアミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステルを得た。上記物質(3.00g)のEtOAc(30mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(60mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液でアルカリ化し、水層をCHCl3(7回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、N−(シス−4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(2.39g)を得た。
ステップC:N'−(シス−4−{[4−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}シクロヘキシル)−N,N−ジメチルピリミジン−4,6−ジアミン二塩酸塩の合成
N−(シス−4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(466mg)、(6−クロロピリミジン−4−イル)ジメチルアミン(200mg)、及びエチレングリコール(0.5mL)の混合物を、密封管内で4時間、還流しながら攪拌した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(NH−シリカゲル、50%EtOAcのヘキサン溶液、及びシリカゲル、5%MeOHのCHCl3溶液)で精製し、N’−(シス−4−{[4−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}シクロヘキシル)−N,N−ジメチルピリミジン−4,6−ジアミンを得た。上記物質のEtOAc(2mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(10mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をEt2O(20mL)に懸濁させ、この懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Et2Oで洗浄し、減圧下で乾燥してN’−(シス−4−{[4−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}シクロヘキシル)−N,N−ジメチルピリミジン−4,6−ジアミン二塩酸塩(67mg)を得た。
N−(シス−4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(466mg)、(6−クロロピリミジン−4−イル)ジメチルアミン(200mg)、及びエチレングリコール(0.5mL)の混合物を、密封管内で4時間、還流しながら攪拌した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(NH−シリカゲル、50%EtOAcのヘキサン溶液、及びシリカゲル、5%MeOHのCHCl3溶液)で精製し、N’−(シス−4−{[4−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}シクロヘキシル)−N,N−ジメチルピリミジン−4,6−ジアミンを得た。上記物質のEtOAc(2mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(10mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をEt2O(20mL)に懸濁させ、この懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Et2Oで洗浄し、減圧下で乾燥してN’−(シス−4−{[4−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}シクロヘキシル)−N,N−ジメチルピリミジン−4,6−ジアミン二塩酸塩(67mg)を得た。
(実施例2)
N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
ステップA:(シス−4−{[1−(3,4−ジフルオロフェニル)メタノイル]アミノ}シクロヘキシル)カルバミン酸t−ブチルエステルの合成
3,4−ジフルオロ安息香酸(4.10g)及び(シス−4−アミノシクロヘキシル)カルバミン酸t−ブチルエステル(5.05g)のDMF(50mL)溶液に、Et3N(90mL)、HOBt−H2O(5.41g)、及びEDC−HCl(4.97g)を加えた。この混合物を周囲温度で17時間攪拌した。この反応混合物に水(200mL)を加え、この懸濁液を周囲温度で10分間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、H2O及びEtOHで洗浄し、減圧下、80℃で乾燥して(シス−4−{[1−(3,4−ジフルオロフェニル)メタノイル]アミノ}シクロヘキシル)カルバミン酸t−ブチルエステル(5.20g)を得た。
3,4−ジフルオロ安息香酸(4.10g)及び(シス−4−アミノシクロヘキシル)カルバミン酸t−ブチルエステル(5.05g)のDMF(50mL)溶液に、Et3N(90mL)、HOBt−H2O(5.41g)、及びEDC−HCl(4.97g)を加えた。この混合物を周囲温度で17時間攪拌した。この反応混合物に水(200mL)を加え、この懸濁液を周囲温度で10分間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、H2O及びEtOHで洗浄し、減圧下、80℃で乾燥して(シス−4−{[1−(3,4−ジフルオロフェニル)メタノイル]アミノ}シクロヘキシル)カルバミン酸t−ブチルエステル(5.20g)を得た。
ステップB:N−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミドの合成
(シス−4−{[1−(3,4−ジフルオロフェニル)メタノイル]アミノ}シクロヘキシル)カルバミン酸t−ブチルエステル(5.20g)のEtOAc(52mL)溶液を氷浴で冷却し、4M塩化水素のEtOAc(104mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を1M NaOH水溶液に溶解し、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、減圧下、60℃で乾燥し、N−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド(3.00g)を得た。
(シス−4−{[1−(3,4−ジフルオロフェニル)メタノイル]アミノ}シクロヘキシル)カルバミン酸t−ブチルエステル(5.20g)のEtOAc(52mL)溶液を氷浴で冷却し、4M塩化水素のEtOAc(104mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を1M NaOH水溶液に溶解し、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、減圧下、60℃で乾燥し、N−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド(3.00g)を得た。
ステップC:N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩の合成
N−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド(442mg)の溶液に、実施例1のステップAで得られた(6−クロロピリミジン−4−イル)ジメチルアミン(250mg)を加えた。この混合物を密封管内で8時間、180℃で攪拌した。この混合物に飽和NaHCO3水溶液を加え、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(NH−シリカゲル、33%から50%EtOAcのヘキサン溶液、及びシリカゲル、3%MeOHのCHCl3溶液)で精製し、N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミドを得た。上記物質のEtOAc(10mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(0.2mL)溶液を加えた。この混合物を、周囲温度で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をEt2O(20mL)に懸濁させ、この懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Et2Oで洗浄し、減圧下、70℃で乾燥してN−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩(99mg)を得た。
N−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド(442mg)の溶液に、実施例1のステップAで得られた(6−クロロピリミジン−4−イル)ジメチルアミン(250mg)を加えた。この混合物を密封管内で8時間、180℃で攪拌した。この混合物に飽和NaHCO3水溶液を加え、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(NH−シリカゲル、33%から50%EtOAcのヘキサン溶液、及びシリカゲル、3%MeOHのCHCl3溶液)で精製し、N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミドを得た。上記物質のEtOAc(10mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(0.2mL)溶液を加えた。この混合物を、周囲温度で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をEt2O(20mL)に懸濁させ、この懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Et2Oで洗浄し、減圧下、70℃で乾燥してN−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩(99mg)を得た。
(実施例3)
N−[シス−4−({[6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
N−[シス−4−({[6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
ステップA:(シス−4−ヒドロキシメチルシクロヘキシル)カルバミン酸t−ブチルエステルの合成
シス−4−アミノシクロヘキサンカルボン酸(244g)のMeOH(2.45L)懸濁液を−8℃に冷却した。塩化チオニル(45.0mL)を滴下した。この混合物を周囲温度で4.5時間攪拌し、減圧下で濃縮して白色固体を得た。上記固体のCHCl3(3.00L)懸濁液に、トリエチルアミン(261mL)及び(Boc)2O(409g)を続けて加えた。この混合物を周囲温度で5時間攪拌し、水に注いだ。水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、CHCl3から10%MeOHのCHCl3溶液)で精製し、無色の油状物(531g)を得た。−4℃に冷却した水素化アルミニウムリチウム(78.3g)のEt2O(7.9L)懸濁液に、上記油状物(530.9g)のEt2O(5.3L)溶液を0℃未満で加えた。得られた懸濁液を周囲温度で2時間攪拌した。この混合物を氷浴で冷却し、冷水で失活させ、セライトパッドでろ過した。ろ液をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。沈殿をヘキサン(300mL)に懸濁させ、ろ過し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して(シス−4−ヒドロキシメチルシクロヘキシル)カルバミン酸t−ブチルエステル(301g)を得た。
シス−4−アミノシクロヘキサンカルボン酸(244g)のMeOH(2.45L)懸濁液を−8℃に冷却した。塩化チオニル(45.0mL)を滴下した。この混合物を周囲温度で4.5時間攪拌し、減圧下で濃縮して白色固体を得た。上記固体のCHCl3(3.00L)懸濁液に、トリエチルアミン(261mL)及び(Boc)2O(409g)を続けて加えた。この混合物を周囲温度で5時間攪拌し、水に注いだ。水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、CHCl3から10%MeOHのCHCl3溶液)で精製し、無色の油状物(531g)を得た。−4℃に冷却した水素化アルミニウムリチウム(78.3g)のEt2O(7.9L)懸濁液に、上記油状物(530.9g)のEt2O(5.3L)溶液を0℃未満で加えた。得られた懸濁液を周囲温度で2時間攪拌した。この混合物を氷浴で冷却し、冷水で失活させ、セライトパッドでろ過した。ろ液をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。沈殿をヘキサン(300mL)に懸濁させ、ろ過し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して(シス−4−ヒドロキシメチルシクロヘキシル)カルバミン酸t−ブチルエステル(301g)を得た。
ステップB:[シス−4−(ベンジルオキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステルの合成
(シス−4−ヒドロキシメチルシクロヘキシル)カルバミン酸t−ブチルエステル(17.7g)のTHF(245mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(20.2g)及びフタルイミド(11.4g)を続けて加えた。得られた懸濁液を氷浴で冷却し、40%アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン(33.6mL)溶液を1時間かけて加えた。この混合物を周囲温度で2.5日間攪拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、33%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して白色固体を得た。上記固体(27.5g)のEtOH(275mL)懸濁液に、ヒドラジン水和物(5.76g)を加えた。この混合物を2.25時間、還流しながら攪拌し、周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。沈殿を10%水素化ナトリウム水溶液(350mL)に溶解した。水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。上記残渣のCHCl3(275mL)溶液に、トリエチルアミン(8.54g)を加えた。得られた溶液を0℃に冷却し、ZCl(14.4g)を5℃未満で加えた。この混合物を周囲温度で16時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液に注いだ。水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、2%MeOHのCHCl3溶液)で精製し、[シス−4−(ベンジルオキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステル(25.3g)を得た。
(シス−4−ヒドロキシメチルシクロヘキシル)カルバミン酸t−ブチルエステル(17.7g)のTHF(245mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(20.2g)及びフタルイミド(11.4g)を続けて加えた。得られた懸濁液を氷浴で冷却し、40%アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン(33.6mL)溶液を1時間かけて加えた。この混合物を周囲温度で2.5日間攪拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、33%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して白色固体を得た。上記固体(27.5g)のEtOH(275mL)懸濁液に、ヒドラジン水和物(5.76g)を加えた。この混合物を2.25時間、還流しながら攪拌し、周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。沈殿を10%水素化ナトリウム水溶液(350mL)に溶解した。水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。上記残渣のCHCl3(275mL)溶液に、トリエチルアミン(8.54g)を加えた。得られた溶液を0℃に冷却し、ZCl(14.4g)を5℃未満で加えた。この混合物を周囲温度で16時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液に注いだ。水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、2%MeOHのCHCl3溶液)で精製し、[シス−4−(ベンジルオキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステル(25.3g)を得た。
ステップC:(シス−4−アミノシクロヘキシルメチル)カルバミン酸ベンジルエステルの合成
[シス−4−(ベンジルオキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキシル)カルバミン酸t−ブチルエステル(12.9g)のEtOAc(129mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(129mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で3時間攪拌し、ろ過し、EtOAcで洗浄し、減圧下で乾燥した。残渣に飽和NaHCO3水溶液を加えた。水層をCHCl3(5回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥して(シス−4−アミノシクロヘキシルメチル)カルバミン酸ベンジルエステル(8.88g)を得た。
[シス−4−(ベンジルオキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキシル)カルバミン酸t−ブチルエステル(12.9g)のEtOAc(129mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(129mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で3時間攪拌し、ろ過し、EtOAcで洗浄し、減圧下で乾燥した。残渣に飽和NaHCO3水溶液を加えた。水層をCHCl3(5回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥して(シス−4−アミノシクロヘキシルメチル)カルバミン酸ベンジルエステル(8.88g)を得た。
ステップD:[シス−4−(3,4−ジフルオロベンゾイルアミノ)シクロヘキシルメチル]カルバミン酸ベンジルエステルの合成
(シス−4−アミノシクロヘキシルメチル)カルバミン酸ベンジルエステル(2.00g)のCHCl3(16mL)溶液に、Et3N(2.23mL)及び3,4−ジフルオロベンゾイルクロリド(1.48g)のCHCl3(4mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で12時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液に注いだ。水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、20%から50%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して[シス−4−(3,4−ジフルオロベンゾイルアミノ)シクロヘキシルメチル]カルバミン酸ベンジルエステル(2.66g)を得た。
(シス−4−アミノシクロヘキシルメチル)カルバミン酸ベンジルエステル(2.00g)のCHCl3(16mL)溶液に、Et3N(2.23mL)及び3,4−ジフルオロベンゾイルクロリド(1.48g)のCHCl3(4mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で12時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液に注いだ。水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、20%から50%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して[シス−4−(3,4−ジフルオロベンゾイルアミノ)シクロヘキシルメチル]カルバミン酸ベンジルエステル(2.66g)を得た。
ステップE:N−(シス−4−アミノメチルシクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミドの合成
[シス−4−(3,4−ジフルオロベンゾイルアミノ)シクロヘキシルメチル]カルバミン酸ベンジルエステル(2.60g)のMeOH(26mL)溶液に、10%Pd/C(260mg)を加えた。この混合物を、水素雰囲気下、周囲温度で84時間攪拌した。この混合物をセライトパッドでろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、9%から17%EtOAcのヘキサン溶液、及びシリカゲル、1%MeOHのCHCl3溶液)で精製し、N−(シス−4−アミノメチルシクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド(1.43g)を得た。
[シス−4−(3,4−ジフルオロベンゾイルアミノ)シクロヘキシルメチル]カルバミン酸ベンジルエステル(2.60g)のMeOH(26mL)溶液に、10%Pd/C(260mg)を加えた。この混合物を、水素雰囲気下、周囲温度で84時間攪拌した。この混合物をセライトパッドでろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、9%から17%EtOAcのヘキサン溶液、及びシリカゲル、1%MeOHのCHCl3溶液)で精製し、N−(シス−4−アミノメチルシクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド(1.43g)を得た。
ステップF:N−[シス−4−({[6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩の合成
N−(シス−4−アミノメチルシクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド(373mg)のBuOH(1mL)溶液に、実施例1のステップAで得られた(6−クロロピリミジン−4−イル)ジメチルアミン(200mg)を加えた。この混合物をマイクロ波合成装置で220℃に20分間加熱した。この混合物に飽和NaHCO3水溶液を加え、水層をCHCl3(3回)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、20%から50%EtOAcのヘキサン溶液)で精製してN−[シス−4−({[6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロベンズアミドを得た。上記物質のEtOAc(10mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(0.5mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で30分間攪拌し、減圧下で濃縮した。上記物質のEt2O(12mL)懸濁液を周囲温度で2時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Et2Oで洗浄し、減圧下、70℃で乾燥してN−[シス−4−({[6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩(106mg)を得た。
N−(シス−4−アミノメチルシクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド(373mg)のBuOH(1mL)溶液に、実施例1のステップAで得られた(6−クロロピリミジン−4−イル)ジメチルアミン(200mg)を加えた。この混合物をマイクロ波合成装置で220℃に20分間加熱した。この混合物に飽和NaHCO3水溶液を加え、水層をCHCl3(3回)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、20%から50%EtOAcのヘキサン溶液)で精製してN−[シス−4−({[6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロベンズアミドを得た。上記物質のEtOAc(10mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(0.5mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で30分間攪拌し、減圧下で濃縮した。上記物質のEt2O(12mL)懸濁液を周囲温度で2時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Et2Oで洗浄し、減圧下、70℃で乾燥してN−[シス−4−({[6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩(106mg)を得た。
(実施例4)
N−[(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
N−[(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
ステップA:{シス−4−(3,4−ジフルオロベンゾイルアミノ)メチル}シクロヘキシル}カルバミン酸t−ブチルエステルの合成
実施例3のステップBで得られた[シス−4−(ベンゾイルオキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステル(5.00g)のMeOH(50mL)溶液に、10%Pd/C(500mg)を加えた。この混合物を水素雰囲気下、周囲温度で84時間攪拌し、セライトパッドでろ過し、減圧下で濃縮して薄茶色の油状物を得た。上記油状物のCHCl3(40mL)溶液に、Et3N(4.03mL)及び3,4−ジフルオロベンゾイルクロリド(2.68g)のCHCl3(10mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で12時間攪拌した。この混合物に飽和NaHCO3水溶液を加え、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、50%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して{シス−4−[(3,4−ジフルオロベンゾイルアミノ)メチル)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステル(3.48g)を得た。
実施例3のステップBで得られた[シス−4−(ベンゾイルオキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステル(5.00g)のMeOH(50mL)溶液に、10%Pd/C(500mg)を加えた。この混合物を水素雰囲気下、周囲温度で84時間攪拌し、セライトパッドでろ過し、減圧下で濃縮して薄茶色の油状物を得た。上記油状物のCHCl3(40mL)溶液に、Et3N(4.03mL)及び3,4−ジフルオロベンゾイルクロリド(2.68g)のCHCl3(10mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で12時間攪拌した。この混合物に飽和NaHCO3水溶液を加え、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、50%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して{シス−4−[(3,4−ジフルオロベンゾイルアミノ)メチル)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステル(3.48g)を得た。
ステップB:N−(シス−4−アミノシクロヘキシルメチル)−3,4−ジフルオロベンズアミドの合成
{シス−4−[(3,4−ジフルオロベンゾイルアミノ)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸t−ブチルエステル(3.48g)のEtOAc(35mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(35mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で12時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を1M NaOH水溶液に溶解し、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、N−(シス−4−アミノシクロヘキシルメチル)−3,4−ジフルオロベンズアミド(2.50g)を得た。
{シス−4−[(3,4−ジフルオロベンゾイルアミノ)メチル]シクロヘキシル}カルバミン酸t−ブチルエステル(3.48g)のEtOAc(35mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(35mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で12時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を1M NaOH水溶液に溶解し、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、N−(シス−4−アミノシクロヘキシルメチル)−3,4−ジフルオロベンズアミド(2.50g)を得た。
ステップC:N−[(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩の合成
N−(シス−4−アミノシクロヘキシルメチル)−3,4−ジフルオロベンズアミド(469mg)のBuOH(1mL)溶液に、実施例1のステップAで得られた(6−クロロピリミジン−4−イル)ジメチルアミン(250mg)を加えた。この混合物をマイクロ波合成装置で220℃に20分間加熱した。この混合物に飽和NaHCO3水溶液を加え、水層をCHCl3(3回)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、20%から50%EtOAcのヘキサン溶液)で精製してN−[(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]−3,4−ジフルオロベンズアミドを得た。上記物質のEtOAc(10mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(0.5mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で30分間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣のEt2O(12mL)懸濁液を周囲温度で2時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Et2Oで洗浄し、減圧下、70℃で乾燥してN−[(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩(82mg)を得た。
N−(シス−4−アミノシクロヘキシルメチル)−3,4−ジフルオロベンズアミド(469mg)のBuOH(1mL)溶液に、実施例1のステップAで得られた(6−クロロピリミジン−4−イル)ジメチルアミン(250mg)を加えた。この混合物をマイクロ波合成装置で220℃に20分間加熱した。この混合物に飽和NaHCO3水溶液を加え、水層をCHCl3(3回)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、20%から50%EtOAcのヘキサン溶液)で精製してN−[(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]−3,4−ジフルオロベンズアミドを得た。上記物質のEtOAc(10mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(0.5mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で30分間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣のEt2O(12mL)懸濁液を周囲温度で2時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Et2Oで洗浄し、減圧下、70℃で乾燥してN−[(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩(82mg)を得た。
(実施例5)
N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
ステップA:4,6−ジクロロ−2−メチルピリミジンの合成
2−メチルピリミジン−4,6−ジオール(20.0g)のPOCl3(162mL)懸濁液を、4時間、還流しながら攪拌し、周囲温度に冷却した。この混合物を氷水(3L)に注いだ。水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して4,6−ジクロロ−2−メチルピリミジン(22.37g)を得た。
2−メチルピリミジン−4,6−ジオール(20.0g)のPOCl3(162mL)懸濁液を、4時間、還流しながら攪拌し、周囲温度に冷却した。この混合物を氷水(3L)に注いだ。水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して4,6−ジクロロ−2−メチルピリミジン(22.37g)を得た。
ステップB:(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イル)ジメチルアミンの合成
4,6−ジクロロ−2−メチルピリミジン(11.1g)のTHF(110mL)溶液に、iPr2NEt(14.2mL)及び50%Me2NH水溶液(8.5mL)を加えた。この混合物を周囲温度で2時間攪拌した。この混合物に、50%Me2NH水溶液(3.5mL)を加え、周囲温度で7時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣に飽和NaHCO3水溶液を加え、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥して(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イル)ジメチルアミン(11.6g)を得た。
4,6−ジクロロ−2−メチルピリミジン(11.1g)のTHF(110mL)溶液に、iPr2NEt(14.2mL)及び50%Me2NH水溶液(8.5mL)を加えた。この混合物を周囲温度で2時間攪拌した。この混合物に、50%Me2NH水溶液(3.5mL)を加え、周囲温度で7時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣に飽和NaHCO3水溶液を加え、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥して(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イル)ジメチルアミン(11.6g)を得た。
ステップC:N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩の合成
実施例2のステップBで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド(407mg)のBuOH(1mL)溶液に、(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イル)ジメチルアミン(250mg)を加えた。この混合物をマイクロ波合成装置で200℃に20分間及び230℃で20分間加熱した。この混合物に飽和NaHCO3水溶液を加え、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、20%から50%EtOAcのヘキサン溶液)で精製してN−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミドを得た。上記物質のEtOAc(10mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(0.2mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣のEt2O(12mL)懸濁液を周囲温度で2時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Et2Oで洗浄し、減圧下、70℃で乾燥してN−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩(325mg)を得た。
実施例2のステップBで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド(407mg)のBuOH(1mL)溶液に、(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イル)ジメチルアミン(250mg)を加えた。この混合物をマイクロ波合成装置で200℃に20分間及び230℃で20分間加熱した。この混合物に飽和NaHCO3水溶液を加え、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、20%から50%EtOAcのヘキサン溶液)で精製してN−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミドを得た。上記物質のEtOAc(10mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(0.2mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣のEt2O(12mL)懸濁液を周囲温度で2時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Et2Oで洗浄し、減圧下、70℃で乾燥してN−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩(325mg)を得た。
(実施例6)
3−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
3−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
ステップA:シス−N−ベンジルシクロヘキサン−1,4−ジアミンの合成
(シス−4−アミノシクロヘキシル)カルバミン酸t−ブチルエステル(5.00g)のCHCl3(100mL)溶液に、ベンズアルデヒド(2.48g)及び酢酸(1.40g)を加えた。この混合物を周囲温度で1時間攪拌した。この混合物に、NaBH(OAc)3(7.42g)を加え、この混合物を周囲温度で15時間攪拌した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液で失活させ、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(シリカゲル、2%から9%MeOHのCHCl3溶液)で精製して(シス−4−ベンジルアミノシクロヘキシル)カルバミン酸t−ブチルエステル(76.9g)を得た。上記物質(76.9g)のEtOAc(77mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(38.5mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で10時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を2M NaOH水溶液(150mL)に溶解し、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥してシス−N−ベンジルシクロヘキサン−1,4−ジアミン(4.12g)を得た。
(シス−4−アミノシクロヘキシル)カルバミン酸t−ブチルエステル(5.00g)のCHCl3(100mL)溶液に、ベンズアルデヒド(2.48g)及び酢酸(1.40g)を加えた。この混合物を周囲温度で1時間攪拌した。この混合物に、NaBH(OAc)3(7.42g)を加え、この混合物を周囲温度で15時間攪拌した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液で失活させ、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(シリカゲル、2%から9%MeOHのCHCl3溶液)で精製して(シス−4−ベンジルアミノシクロヘキシル)カルバミン酸t−ブチルエステル(76.9g)を得た。上記物質(76.9g)のEtOAc(77mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(38.5mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で10時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を2M NaOH水溶液(150mL)に溶解し、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥してシス−N−ベンジルシクロヘキサン−1,4−ジアミン(4.12g)を得た。
ステップB:N−(シス−4−ベンジルアミノシクロヘキシル)−2、N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミンの合成
実施例5のステップBで得られた(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−ジメチルアミン(763mg)のBuOH(0.8mL)溶液に、シス−N−ベンジルシクロヘキサン−1,4−ジアミン(1.00g)を加えた。この混合物をマイクロ波合成装置で220℃に25分間加熱した。この混合物に、飽和NaHCO3水溶液を加え、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、9%から60%EtOAcのヘキサン溶液)で精製してN−(シス−4−ベンジルアミノシクロヘキシル)−2,N',N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミン(952mg)を得た。
実施例5のステップBで得られた(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−ジメチルアミン(763mg)のBuOH(0.8mL)溶液に、シス−N−ベンジルシクロヘキサン−1,4−ジアミン(1.00g)を加えた。この混合物をマイクロ波合成装置で220℃に25分間加熱した。この混合物に、飽和NaHCO3水溶液を加え、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、9%から60%EtOAcのヘキサン溶液)で精製してN−(シス−4−ベンジルアミノシクロヘキシル)−2,N',N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミン(952mg)を得た。
ステップC:N−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミンの合成
N−(シス−4−ベンジルアミノシクロヘキシル)−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミン(940mg)のMeOH(9.4mL)溶液に、20%Pd(OH)2(188mg)を加えた。この混合物を水素雰囲気下、50℃で10時間攪拌した。この混合物をセライトパッドでろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、2%から5%MeOHのCHCl3溶液)で精製し、N−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミン(566mg)を得た。
N−(シス−4−ベンジルアミノシクロヘキシル)−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミン(940mg)のMeOH(9.4mL)溶液に、20%Pd(OH)2(188mg)を加えた。この混合物を水素雰囲気下、50℃で10時間攪拌した。この混合物をセライトパッドでろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、2%から5%MeOHのCHCl3溶液)で精製し、N−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミン(566mg)を得た。
ステップD:3−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成
3−クロロ−4−フルオロ安息香酸(192mg)及びN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミン(250mg)のDMF(4mL)溶液に、Et3N(0.34mL)、HOBt−H2O(230mg)、及びEDC−HCl(211mg)を加えた。この混合物を周囲温度で12時間攪拌した。この混合物に水(20mL)を加え、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、25%から50%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して3−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミドを得た。上記物質のEtOAc(10mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(0.2mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で1時間攪拌し、濃縮した。残渣をEt2O(20mL)に懸濁させ、懸濁液を周囲温度で2時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Et2Oで洗浄し、減圧下、70℃で乾燥して3−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩(196mg)を得た。
3−クロロ−4−フルオロ安息香酸(192mg)及びN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミン(250mg)のDMF(4mL)溶液に、Et3N(0.34mL)、HOBt−H2O(230mg)、及びEDC−HCl(211mg)を加えた。この混合物を周囲温度で12時間攪拌した。この混合物に水(20mL)を加え、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、25%から50%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して3−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミドを得た。上記物質のEtOAc(10mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(0.2mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で1時間攪拌し、濃縮した。残渣をEt2O(20mL)に懸濁させ、懸濁液を周囲温度で2時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Et2Oで洗浄し、減圧下、70℃で乾燥して3−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩(196mg)を得た。
(実施例7)
N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
実施例6のステップCで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミン(250mg)のCHCl3(3mL)溶液に、Et3N(0.29mL)及び4−フルオロベンゾイルクロリド(174mg)を加えた。この混合物を周囲温度で12時間攪拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液で失活させ、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、25%から50%EtOAcのヘキサン溶液)で精製してN−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミドを得た。上記物質のEtOAc(10mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(0.2mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をEt2O(20mL)に懸濁させ、懸濁液を周囲温度で2時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Et2Oで洗浄し、減圧下、70℃で乾燥してN−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩(255mg)を得た。
N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
実施例6のステップCで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミン(250mg)のCHCl3(3mL)溶液に、Et3N(0.29mL)及び4−フルオロベンゾイルクロリド(174mg)を加えた。この混合物を周囲温度で12時間攪拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液で失活させ、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、25%から50%EtOAcのヘキサン溶液)で精製してN−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミドを得た。上記物質のEtOAc(10mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(0.2mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をEt2O(20mL)に懸濁させ、懸濁液を周囲温度で2時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Et2Oで洗浄し、減圧下、70℃で乾燥してN−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩(255mg)を得た。
(実施例8)
3,4−ジクロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩
実施例7のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
3,4−ジクロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩
実施例7のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
(実施例9)
4−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−フルオロベンズアミド塩酸塩
実施例6のステップDの手順を用いて表題化合物を得た。
4−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−フルオロベンズアミド塩酸塩
実施例6のステップDの手順を用いて表題化合物を得た。
(実施例10)
3−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−5−フルオロベンズアミド塩酸塩
実施例6のステップDの手順を用いて表題化合物を得た。
3−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−5−フルオロベンズアミド塩酸塩
実施例6のステップDの手順を用いて表題化合物を得た。
(実施例11)
N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド塩酸塩
実施例6のステップDの手順を用いて表題化合物を得た。
N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド塩酸塩
実施例6のステップDの手順を用いて表題化合物を得た。
(実施例12)
5−ブロモ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ニコチンアミド二塩酸塩
実施例6のステップDの手順を用いて表題化合物を得た。
5−ブロモ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ニコチンアミド二塩酸塩
実施例6のステップDの手順を用いて表題化合物を得た。
(実施例13)
N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,5−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
実施例7のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,5−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
実施例7のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
(実施例14)
N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
実施例7のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
実施例7のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
(実施例15)
N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
実施例7のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
実施例7のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
(実施例16)
3−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ]シクロヘキシル}−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド塩酸塩
実施例7のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
3−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ]シクロヘキシル}−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド塩酸塩
実施例7のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
(実施例17)
N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
実施例7のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
実施例7のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
(実施例18)
N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド塩酸塩
実施例7のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド塩酸塩
実施例7のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
(実施例19)
N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
実施例7のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
実施例7のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
(実施例20)
N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド塩酸塩
実施例7のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド塩酸塩
実施例7のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
(実施例21)
3,5−ジクロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩
実施例7のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
3,5−ジクロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩
実施例7のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
(実施例22)
N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−2−フルオロベンズアミド塩酸塩
実施例7のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−2−フルオロベンズアミド塩酸塩
実施例7のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
(実施例23)
N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ]シクロヘキシル}−3−フルオロベンズアミド塩酸塩
実施例7のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ]シクロヘキシル}−3−フルオロベンズアミド塩酸塩
実施例7のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
(実施例24)
3−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩
実施例7のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
3−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩
実施例7のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
(実施例25)
4−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩
実施例7のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
4−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩
実施例7のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
(実施例26)
N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
実施例7のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
実施例7のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
(実施例27)
N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,5−ビス−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
実施例7のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,5−ビス−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
実施例7のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
(実施例28)
N−[シス−4−({[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
実施例3のステップFの手順を用いて表題化合物を得た。
N−[シス−4−({[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
実施例3のステップFの手順を用いて表題化合物を得た。
(実施例29)
N−[(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
実施例4のステップCの手順を用いて表題化合物を得た。
N−[(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
実施例4のステップCの手順を用いて表題化合物を得た。
(実施例30)
3,4−ジフルオロ−N−(シス−4−{[2−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩
3,4−ジフルオロ−N−(シス−4−{[2−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩
ステップA:(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イル)メチルアミンの合成
実施例5のステップAで得られた4,6−ジクロロ−2−メチルピリミジン(11.1g)のTHF(110mL)溶液に、iPr2NEt(14.2mL)及び40%MeNH2水溶液(10.1mL)を加えた。この混合物を周囲温度で7時間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣に飽和NaHCO3水溶液を加え、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥して(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イル)メチルアミン(10.7g)を得た。
実施例5のステップAで得られた4,6−ジクロロ−2−メチルピリミジン(11.1g)のTHF(110mL)溶液に、iPr2NEt(14.2mL)及び40%MeNH2水溶液(10.1mL)を加えた。この混合物を周囲温度で7時間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣に飽和NaHCO3水溶液を加え、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥して(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イル)メチルアミン(10.7g)を得た。
ステップB:3,4−ジフルオロ−N−(シス−4−{[2−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩の合成
実施例5のステップCの手順を用いて表題化合物を得た。
実施例5のステップCの手順を用いて表題化合物を得た。
(実施例31)
3−クロロ−4−フルオロ−N−(シス−4−{[2−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩
3−クロロ−4−フルオロ−N−(シス−4−{[2−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩
ステップA:N−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミドの合成
3−クロロ−4−フルオロ安息香酸(26.9g)及びシス−(4−アミノシクロヘキシル)カルバミン酸t−ブチルエステル(30.0g)のDMF(300mL)溶液に、Et3N(46.8mL)、HOBt−H2O(32.2g)、及びEDC−HCl(29.5g)を加えた。この混合物を周囲温度で20時間攪拌した。この混合物に、水(1.20L)を加え、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残渣のEtOAc(650mL)溶液を氷浴で冷却し、4M塩化水素のEtOAc(325mL)を加えた。この混合物を周囲温度で16時間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣を1M NaOH水溶液(300mL)に溶解し、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥し、N−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(44.4g)を得た。
3−クロロ−4−フルオロ安息香酸(26.9g)及びシス−(4−アミノシクロヘキシル)カルバミン酸t−ブチルエステル(30.0g)のDMF(300mL)溶液に、Et3N(46.8mL)、HOBt−H2O(32.2g)、及びEDC−HCl(29.5g)を加えた。この混合物を周囲温度で20時間攪拌した。この混合物に、水(1.20L)を加え、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残渣のEtOAc(650mL)溶液を氷浴で冷却し、4M塩化水素のEtOAc(325mL)を加えた。この混合物を周囲温度で16時間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣を1M NaOH水溶液(300mL)に溶解し、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥し、N−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(44.4g)を得た。
ステップB:3−クロロ−4−フルオロ−N−(シス−4−{[2−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩の合成
N−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(472mg)のBuOH(1mL)溶液に、実施例30のステップAで得られた(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イル)メチルアミン(250mg)を加えた。この混合物をマイクロ波合成装置で220℃に20分間加熱した。この混合物に飽和NaHCO3水溶液を加え、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、50%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して3−クロロ−4−フルオロ−N−(シス−4−{[2−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミドを得た。上記物質のEtOAc(10mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(0.2mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣のEt2O(12mL)懸濁液を周囲温度で2時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Et2Oで洗浄し、減圧下、70℃で乾燥して3−クロロ−4−フルオロ−N−(シス−4−{[2−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩(64mg)を得た。
N−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(472mg)のBuOH(1mL)溶液に、実施例30のステップAで得られた(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イル)メチルアミン(250mg)を加えた。この混合物をマイクロ波合成装置で220℃に20分間加熱した。この混合物に飽和NaHCO3水溶液を加え、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、50%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して3−クロロ−4−フルオロ−N−(シス−4−{[2−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミドを得た。上記物質のEtOAc(10mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(0.2mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣のEt2O(12mL)懸濁液を周囲温度で2時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Et2Oで洗浄し、減圧下、70℃で乾燥して3−クロロ−4−フルオロ−N−(シス−4−{[2−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩(64mg)を得た。
(実施例32)
N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−エチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−エチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
ステップA:(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)ジメチルアミンの合成
2,4,6−トリクロロピリミジン(10.0g)のTHF(50mL)溶液に、50%Me2NH水溶液(4.92g)及びiPr2NEt(8.46g)を加えた。この混合物を周囲温度で1.5時間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、水層をCHCl3(3回)抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(NH−シリカゲル、3%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)ジメチルアミン(6.03g)を得た。
2,4,6−トリクロロピリミジン(10.0g)のTHF(50mL)溶液に、50%Me2NH水溶液(4.92g)及びiPr2NEt(8.46g)を加えた。この混合物を周囲温度で1.5時間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、水層をCHCl3(3回)抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(NH−シリカゲル、3%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)ジメチルアミン(6.03g)を得た。
ステップB:(6−クロロ−2−エチルピリミジン−4−イル)ジメチルアミンの合成
ZnBr2(3.87g)のTHF(60mL)溶液を−60℃に冷却し、1M EtMgBrのTHF(17.2mL)溶液を加えた。この混合物を−60℃で1時間攪拌し、外気温度に温めた。この混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(903mg)及び(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)ジメチルアミンのTHF(60mL)溶液を加え、この混合物を5日間、還流しながら攪拌した。この混合物に飽和NH4Cl水溶液を加え、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(シリカゲル、17%から33%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して(2−クロロ−6−エチルピリミジン−4−イル)ジメチルアミン(352mg)及び(6−クロロ−2−エチルピリミジン−4−イル)ジメチルアミン(622mg)を得た。
ZnBr2(3.87g)のTHF(60mL)溶液を−60℃に冷却し、1M EtMgBrのTHF(17.2mL)溶液を加えた。この混合物を−60℃で1時間攪拌し、外気温度に温めた。この混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(903mg)及び(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)ジメチルアミンのTHF(60mL)溶液を加え、この混合物を5日間、還流しながら攪拌した。この混合物に飽和NH4Cl水溶液を加え、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(シリカゲル、17%から33%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して(2−クロロ−6−エチルピリミジン−4−イル)ジメチルアミン(352mg)及び(6−クロロ−2−エチルピリミジン−4−イル)ジメチルアミン(622mg)を得た。
(2−クロロ−6−エチルピリミジン−4−イル)ジメチルアミン;
(6−クロロ−2−エチルピリミジン−4−イル)ジメチルアミン;
ステップC:N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−エチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩の合成
実施例5のステップCの手順を用いて表題化合物を得た。
実施例5のステップCの手順を用いて表題化合物を得た。
(実施例33)
N−(シス−4−{[2,6−ビス(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
N−(シス−4−{[2,6−ビス(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
ステップA:6−クロロ−N,N,N’,N’−テトラメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成
実施例32のステップAで得られた(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)ジメチルアミン(1.60g)のIPA(2mL)懸濁液に、50%Me2NH水溶液(789mg)を加えた。この混合物を、密封管内で3.5時間、還流しながら攪拌した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(シリカゲル、20%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して2−クロロ−N,N,N’,N’−テトラメチルピリミジン−4,6−ジアミン(203mg)及び6−クロロ−N,N,N’,N’−テトラメチルピリミジン−2,4−ジアミン(1.43g)を得た。
実施例32のステップAで得られた(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)ジメチルアミン(1.60g)のIPA(2mL)懸濁液に、50%Me2NH水溶液(789mg)を加えた。この混合物を、密封管内で3.5時間、還流しながら攪拌した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(シリカゲル、20%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して2−クロロ−N,N,N’,N’−テトラメチルピリミジン−4,6−ジアミン(203mg)及び6−クロロ−N,N,N’,N’−テトラメチルピリミジン−2,4−ジアミン(1.43g)を得た。
2−クロロ−N,N,N’,N’−テトラメチルピリミジン−4,6−ジアミン;
6−クロロ−N,N,N’,N’−テトラメチルピリミジン−2,4−ジアミン;
ステップB:N−(シス−4−{[2,6−ビス(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩の合成
実施例5のステップCの手順を用いて表題化合物を得た。
実施例5のステップCの手順を用いて表題化合物を得た。
(実施例34)
N−(シス−4−{[2−(エチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
N−(シス−4−{[2−(エチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
ステップA:(4−クロロピリミジン−2−イル)エチルアミンの合成
2,4−ジクロロピリミジン(5.00g)のTHF(50mL)溶液に、70%EtNH2水溶液(5.40g)を加えた。この混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をCHCl3に溶解し、この溶液を飽和NaHCO3水溶液に注いだ。2層を分離し、水層をCHCl3(2回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、17%から50%EtOAcのヘキサン溶液)で精製し、(2−クロロピリミジン−4−イル)エチルアミン(3.69g)及び(4−クロロピリミジン−2−イル)エチルアミン(1.28g)を得た。
2,4−ジクロロピリミジン(5.00g)のTHF(50mL)溶液に、70%EtNH2水溶液(5.40g)を加えた。この混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をCHCl3に溶解し、この溶液を飽和NaHCO3水溶液に注いだ。2層を分離し、水層をCHCl3(2回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、17%から50%EtOAcのヘキサン溶液)で精製し、(2−クロロピリミジン−4−イル)エチルアミン(3.69g)及び(4−クロロピリミジン−2−イル)エチルアミン(1.28g)を得た。
(2−クロロピリミジン−4−イル)エチルアミン;
(4−クロロピリミジン−2−イル)エチルアミン;
ステップB:N−(シス−4−{[2−(エチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩の合成
実施例5のステップCの手順を用いて表題化合物を得た。
実施例5のステップCの手順を用いて表題化合物を得た。
(実施例35)
N−[シス−4−({2−[エチル(メチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
N−[シス−4−({2−[エチル(メチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
ステップA:(4−クロロピリミジン−2−イル)エチルメチルアミンの合成
2,4−ジクロロピリミジン(5.00g)のTHF(50mL)溶液に、エチルメチルアミン(2.08g)を加えた。この混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をCHCl3に溶解し、この溶液を飽和NaHCO3水溶液に注いだ。2層を分離し、水層をCHCl3(2回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、17%から50%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して(2−クロロピリミジン−4−イル)エチルメチルアミン(4.49g)を(4−クロロピリミジン−2−イル)エチルメチルアミン(0.91g)として得た。
2,4−ジクロロピリミジン(5.00g)のTHF(50mL)溶液に、エチルメチルアミン(2.08g)を加えた。この混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をCHCl3に溶解し、この溶液を飽和NaHCO3水溶液に注いだ。2層を分離し、水層をCHCl3(2回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、17%から50%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して(2−クロロピリミジン−4−イル)エチルメチルアミン(4.49g)を(4−クロロピリミジン−2−イル)エチルメチルアミン(0.91g)として得た。
(2−クロロピリミジン−4−イル)エチルメチルアミン;
(4−クロロピリミジン−2−イル)エチルメチルアミン;
ステップB:N−[シス−4−({2−[エチル(メチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩の合成
実施例5のステップCの手順を用いて表題化合物を得た。
実施例5のステップCの手順を用いて表題化合物を得た。
(実施例36)
3,4−ジフルオロ−N−[シス−4−({2−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド塩酸塩
3,4−ジフルオロ−N−[シス−4−({2−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド塩酸塩
ステップA:2−[(4−クロロピリミジン−2−イル)メチルアミノ]エタノールの合成
2,4−ジクロロピリミジン(5.00g)のTHF(50mL)溶液に、2−メチルアミノエタノール(2.65g)を加えた。この混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をCHCl3に溶解し、この溶液を飽和NaHCO3水溶液に注いだ。2層を分離し、水層をCHCl3(2回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、17%から50%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して、2−[(2−クロロピリミジン−4−イル)メチルアミノ]エタノール(3.50g)及び2−[(4−クロロピリミジン−2−イル)メチルアミノ]エタノール(827mg)を得た。
2,4−ジクロロピリミジン(5.00g)のTHF(50mL)溶液に、2−メチルアミノエタノール(2.65g)を加えた。この混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をCHCl3に溶解し、この溶液を飽和NaHCO3水溶液に注いだ。2層を分離し、水層をCHCl3(2回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、17%から50%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して、2−[(2−クロロピリミジン−4−イル)メチルアミノ]エタノール(3.50g)及び2−[(4−クロロピリミジン−2−イル)メチルアミノ]エタノール(827mg)を得た。
2−[(2−クロロピリミジン−4−イル)メチルアミノ]エタノール;
2−[(4−クロロピリミジン−2−イル)メチルアミノ]エタノール;
ステップB:3,4−ジフルオロ−N−[シス−4−({2−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド塩酸塩の合成
実施例5のステップCの手順を用いて表題化合物を得た。
実施例5のステップCの手順を用いて表題化合物を得た。
(実施例37)
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(2−メチル−6−ピペリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩
実施例5のステップAで得られた4,6−ジクロロ−2−メチルピリミジン(3.00g)のTHF(30mL)溶液に、実施例31のステップAで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(5.98g)及びiPrNEt2(3.85mL)を加えた。この混合物を60時間、還流しながら攪拌し、飽和NaHCO3水溶液に注いだ。水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、20%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して3−クロロ−N−[シス−4−(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−4−フルオロベンズアミド(6.34g)を得た。上記固体(250mg)のBuOH(1mL)溶液に、ピペリジン(80mg)及びiPrNEt2(121mg)を加えた。この混合物をマイクロ波合成装置で220℃に10分間及び230℃に20分間加熱し、飽和NaHCO3水溶液に注いだ。水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、20%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(2−メチル−6−ピペリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミドを得た。上記物質のEtOAc(10mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(0.2mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣のEt2O(12mL)懸濁液を周囲温度で2時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Et2Oで洗浄し、減圧下、70℃で乾燥して3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(2−メチル−6−ピペリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩(6mg)を得た。
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(2−メチル−6−ピペリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩
実施例5のステップAで得られた4,6−ジクロロ−2−メチルピリミジン(3.00g)のTHF(30mL)溶液に、実施例31のステップAで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(5.98g)及びiPrNEt2(3.85mL)を加えた。この混合物を60時間、還流しながら攪拌し、飽和NaHCO3水溶液に注いだ。水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、20%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して3−クロロ−N−[シス−4−(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−4−フルオロベンズアミド(6.34g)を得た。上記固体(250mg)のBuOH(1mL)溶液に、ピペリジン(80mg)及びiPrNEt2(121mg)を加えた。この混合物をマイクロ波合成装置で220℃に10分間及び230℃に20分間加熱し、飽和NaHCO3水溶液に注いだ。水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、20%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(2−メチル−6−ピペリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミドを得た。上記物質のEtOAc(10mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(0.2mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣のEt2O(12mL)懸濁液を周囲温度で2時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Et2Oで洗浄し、減圧下、70℃で乾燥して3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(2−メチル−6−ピペリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩(6mg)を得た。
(実施例38)
3−クロロ−4−フルオロ−N−(シス−4−{[6−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−メチルピリミジン−4−イル]−アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例37のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
3−クロロ−4−フルオロ−N−(シス−4−{[6−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−メチルピリミジン−4−イル]−アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例37のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
(実施例39)
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(2−メチル−6−モルホリン−4−イルピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩
実施例37のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(2−メチル−6−モルホリン−4−イルピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩
実施例37のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
(実施例40)
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(2−メチル−6−ピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩
実施例37のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(2−メチル−6−ピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩
実施例37のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
(実施例41)
3−クロロ−4−フルオロ−N−(シス−4−{[2−メチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例37のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
3−クロロ−4−フルオロ−N−(シス−4−{[2−メチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例37のステップAの手順を用いて表題化合物を得た。
(実施例42)
N4−(シス−4−{[4−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}シクロヘキシル)−N2,N2−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン二塩酸塩
N4−(シス−4−{[4−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}シクロヘキシル)−N2,N2−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン二塩酸塩
ステップA:(4−クロロピリミジン−2−イル)ジメチルアミンの合成
2,4−ジクロロピリミジン(15.0g)のTHF(150mL)溶液に、50%Me2NH水溶液(22.7g)を加えた。この混合物を周囲温度で2時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液に注いだ。水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(NH−シリカゲル、20%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して(2−クロロピリミジン−4−イル)ジメチルアミン(8.66g)及び(4−クロロピリミジン−2−イル)ジメチルアミン(0.87g)を得た。
2,4−ジクロロピリミジン(15.0g)のTHF(150mL)溶液に、50%Me2NH水溶液(22.7g)を加えた。この混合物を周囲温度で2時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液に注いだ。水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(NH−シリカゲル、20%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して(2−クロロピリミジン−4−イル)ジメチルアミン(8.66g)及び(4−クロロピリミジン−2−イル)ジメチルアミン(0.87g)を得た。
(2−クロロピリミジン−4−イル)ジメチルアミン;
(4−クロロピリミジン−2−イル)ジメチルアミン;
ステップB:N4−(シス−4−{[4−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}シクロヘキシル)−N2,N2−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン二塩酸塩の合成
実施例1のステップBで得られたN−(シス−4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(466mg)、(4−クロロピリミジン−2−イル)ジメチルアミン(200mg)、及びBuOH(1mL)を13時間、還流しながら攪拌した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(NH−シリカゲル、20%EtOAcのヘキサン溶液)で精製してN4−(シス−4−{[4−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}シクロヘキシル)−N2,N2−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンを得た。上記物質のEtOAc(2mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(10mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をEt2O(20mL)に懸濁させ、この懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Et2Oで洗浄し、減圧下で乾燥してN4−(シス−4−{[4−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}シクロヘキシル)−N2,N2−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン二塩酸塩(294mg)を得た。
実施例1のステップBで得られたN−(シス−4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(466mg)、(4−クロロピリミジン−2−イル)ジメチルアミン(200mg)、及びBuOH(1mL)を13時間、還流しながら攪拌した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(NH−シリカゲル、20%EtOAcのヘキサン溶液)で精製してN4−(シス−4−{[4−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}シクロヘキシル)−N2,N2−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンを得た。上記物質のEtOAc(2mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(10mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をEt2O(20mL)に懸濁させ、この懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Et2Oで洗浄し、減圧下で乾燥してN4−(シス−4−{[4−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}シクロヘキシル)−N2,N2−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン二塩酸塩(294mg)を得た。
(実施例43)
N−(シス−4−{[2−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
N−(シス−4−{[2−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
ステップA:(4−クロロ−6−メチルピリミジン−2−イル)ジメチルアミンの合成
2,4−ジクロロ−6−メチルピリミジン(20.0g)のTHF(200mL)溶液に、50%Me2NH水溶液(13.3g)を加え、この混合物を周囲温度で24時間攪拌した。この混合物に飽和NaHCO3水溶液を加え、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(NH−シリカゲル、5%から16%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して(2−クロロ−6−メチルピリミジン−4−イル)ジメチルアミン(14.4g)及び(4−クロロ−6−メチルピリミジン−2−イル)ジメチルアミン(6.57g)を得た。
2,4−ジクロロ−6−メチルピリミジン(20.0g)のTHF(200mL)溶液に、50%Me2NH水溶液(13.3g)を加え、この混合物を周囲温度で24時間攪拌した。この混合物に飽和NaHCO3水溶液を加え、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(NH−シリカゲル、5%から16%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して(2−クロロ−6−メチルピリミジン−4−イル)ジメチルアミン(14.4g)及び(4−クロロ−6−メチルピリミジン−2−イル)ジメチルアミン(6.57g)を得た。
(2−クロロ−6−メチルピリミジン−4−イル)ジメチルアミン;
(4−クロロ−6−メチルピリミジン−2−イル)ジメチルアミン;
ステップB:N−(シス−4−{[2−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩の合成
N−(シス−4−アミノシクロヘキシルメチル)−3,4−ジフルオロベンズアミド(652mg)のBuOH(1mL)溶液に、(4−クロロ−6−メチルピリミジン−2−イル)ジメチルアミン(400mg)を加えた。この混合物を8日間、還流しながら攪拌した。この混合物に飽和NaHCO3水溶液を加え、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、10%から20%EtOAcのヘキサン溶液)で精製してN−(シス−4−{[2−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミドを得た。上記物質のEtOAc(5mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(10mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣のEt2O(20mL)懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Et2Oで洗浄し、減圧下、80℃で乾燥してN−(シス−4−{[2−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩(507mg)を得た。
N−(シス−4−アミノシクロヘキシルメチル)−3,4−ジフルオロベンズアミド(652mg)のBuOH(1mL)溶液に、(4−クロロ−6−メチルピリミジン−2−イル)ジメチルアミン(400mg)を加えた。この混合物を8日間、還流しながら攪拌した。この混合物に飽和NaHCO3水溶液を加え、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、10%から20%EtOAcのヘキサン溶液)で精製してN−(シス−4−{[2−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミドを得た。上記物質のEtOAc(5mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(10mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣のEt2O(20mL)懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Et2Oで洗浄し、減圧下、80℃で乾燥してN−(シス−4−{[2−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩(507mg)を得た。
(実施例44)
3−クロロ−N−(シス−4−{[2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
実施例31のステップBの手順を用いて表題化合物を得た。
3−クロロ−N−(シス−4−{[2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
実施例31のステップBの手順を用いて表題化合物を得た。
(実施例45)
3−クロロ−N−(シス−4−{[2−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
実施例31のステップBの手順を用いて表題化合物を得た。
3−クロロ−N−(シス−4−{[2−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
実施例31のステップBの手順を用いて表題化合物を得た。
(実施例46)
3−クロロ−N−(シス−4−{[2−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
3−クロロ−N−(シス−4−{[2−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
ステップA:4−クロロ−2−ジメチルアミノ−5−メチルピリミジンの合成
2,4−ジクロロ−5−メチルピリミジン(20.0g)のTHF(200mL)溶液に、50%Me2NH水溶液(13.3g)を加えた。この混合物を周囲温度で5日間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液に注いだ。水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(NH−シリカゲル、2%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して2−クロロ−4−ジメチルアミノ−5−メチルピリミジン(19.9g)及び4−クロロ−2−ジメチルアミノ−5−メチルピリミジン(1.53g)を得た。
2,4−ジクロロ−5−メチルピリミジン(20.0g)のTHF(200mL)溶液に、50%Me2NH水溶液(13.3g)を加えた。この混合物を周囲温度で5日間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液に注いだ。水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(NH−シリカゲル、2%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して2−クロロ−4−ジメチルアミノ−5−メチルピリミジン(19.9g)及び4−クロロ−2−ジメチルアミノ−5−メチルピリミジン(1.53g)を得た。
2−クロロ−4−ジメチルアミノ−5−メチルピリミジン;
4−クロロ−2−ジメチルアミノ−5−メチルピリミジン;
ステップB:3−クロロ−N−(シス−4−{[2−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成
実施例31のステップBの手順を用いて表題化合物を得た。
実施例31のステップBの手順を用いて表題化合物を得た。
(実施例47)
3−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
3−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
ステップA:2−トリフルオロメチルピリミジン−4,6−ジオールの合成
60%油性NaH(11.7g)のトルエン(98mL)懸濁液にBuOH(21.8g)を加えた。この混合物を周囲温度で16時間攪拌した。この混合物に、マロンアミド(10.0g)及びトリフルオロ酢酸エチルエステル(13.9g)を加えた。この混合物を100℃で3.5時間及び周囲温度で16時間攪拌した。有機層を水(2回)で抽出し、水層を活性炭でろ過した。水層に濃HCl(pH1)を加え、懸濁液を4℃で2時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、減圧下、80℃で乾燥して2−トリフルオロメチルピリミジン−4,6−ジオール(3.25g)を得た。
60%油性NaH(11.7g)のトルエン(98mL)懸濁液にBuOH(21.8g)を加えた。この混合物を周囲温度で16時間攪拌した。この混合物に、マロンアミド(10.0g)及びトリフルオロ酢酸エチルエステル(13.9g)を加えた。この混合物を100℃で3.5時間及び周囲温度で16時間攪拌した。有機層を水(2回)で抽出し、水層を活性炭でろ過した。水層に濃HCl(pH1)を加え、懸濁液を4℃で2時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、減圧下、80℃で乾燥して2−トリフルオロメチルピリミジン−4,6−ジオール(3.25g)を得た。
ステップB:(6−クロロ−2−トリフルオロメチルピリミジン−4−イル)−ジメチルアミンの合成
2−トリフルオロメチルピリミジン−4,6−ジオール(3.25g)のPOCl3(7.89mL)懸濁液に、Et3N(5.00mL)を加えた。この混合物を120℃で3時間攪拌し、周囲温度に冷却し、氷水に注いだ。水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して4,6−ジクロロ−2−トリフルオロメチルピリミジンを得た。上記物質(1.00g)のTHF(10mL)溶液に、iPr2NEt(0.98mL)及び50%Me2NH水溶液(0.48mL)を加えた。この混合物を周囲温度で60時間攪拌した。この溶液に飽和NaHCO3水溶液を加え、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(シリカゲル、5%から25%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して(6−クロロ−2−トリフルオロメチルピリミジン−4−イル)ジメチルアミン(728mg)を得た。
2−トリフルオロメチルピリミジン−4,6−ジオール(3.25g)のPOCl3(7.89mL)懸濁液に、Et3N(5.00mL)を加えた。この混合物を120℃で3時間攪拌し、周囲温度に冷却し、氷水に注いだ。水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して4,6−ジクロロ−2−トリフルオロメチルピリミジンを得た。上記物質(1.00g)のTHF(10mL)溶液に、iPr2NEt(0.98mL)及び50%Me2NH水溶液(0.48mL)を加えた。この混合物を周囲温度で60時間攪拌した。この溶液に飽和NaHCO3水溶液を加え、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(シリカゲル、5%から25%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して(6−クロロ−2−トリフルオロメチルピリミジン−4−イル)ジメチルアミン(728mg)を得た。
ステップC:3−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成
実施例31のステップBの手順を用いて表題化合物を得た。
実施例31のステップBの手順を用いて表題化合物を得た。
(実施例48)
5−ブロモフラン−2−カルボン酸[シス−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]アミドトリフルオロアセテート
5−ブロモフラン−2−カルボン酸[シス−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]アミドトリフルオロアセテート
ステップA:[シス−4−(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステルの合成
MeOH 50mLに4,6−ジクロロ−2−メチルピリミジン(4.87g,0.030mol)を含む溶液に、DIEA(10.4mL、0.059mol)及びシス−(4−アミノシクロヘキシル)カルバミン酸t−ブチルエステル(6.4g,0.030mol)を加えた。この混合物を一晩還流しながら攪拌し、溶媒を濃縮した。得られた油状物をクロマトグラフィ(0〜70%酢酸エチルのヘキサン溶液)にかけ、[シス−4−(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステル(9.7g、0.028mol、95%)を白色固体として得た。
MeOH 50mLに4,6−ジクロロ−2−メチルピリミジン(4.87g,0.030mol)を含む溶液に、DIEA(10.4mL、0.059mol)及びシス−(4−アミノシクロヘキシル)カルバミン酸t−ブチルエステル(6.4g,0.030mol)を加えた。この混合物を一晩還流しながら攪拌し、溶媒を濃縮した。得られた油状物をクロマトグラフィ(0〜70%酢酸エチルのヘキサン溶液)にかけ、[シス−4−(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステル(9.7g、0.028mol、95%)を白色固体として得た。
ステップB:[シス−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステルの合成
2−プロパノール2mLに[シス−4−(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステル(0.5g、0.0015mol)を含む溶液に、ジメチルアミン(2.20mL、0.0044mol)及びDIEA(511μL、0.0029mol)を加えた。この混合物をマイクロ波合成装置で160℃に2時間加熱した。この反応をさらに17回繰り返して(全物質9g)、反応混合物を貯めた。溶媒を蒸発させ、この物質をクロマトグラフィ(2〜4%の2M NH3のMeOH溶液/CH2Cl2)にかけ、[シス−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステル(7.5g、0.021mol、81%)を白色固体として得た。
2−プロパノール2mLに[シス−4−(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステル(0.5g、0.0015mol)を含む溶液に、ジメチルアミン(2.20mL、0.0044mol)及びDIEA(511μL、0.0029mol)を加えた。この混合物をマイクロ波合成装置で160℃に2時間加熱した。この反応をさらに17回繰り返して(全物質9g)、反応混合物を貯めた。溶媒を蒸発させ、この物質をクロマトグラフィ(2〜4%の2M NH3のMeOH溶液/CH2Cl2)にかけ、[シス−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステル(7.5g、0.021mol、81%)を白色固体として得た。
ステップC:N−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミンの合成
CH2Cl2 50mL中に[シス−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステル(7.5g、0.021mol)を含む溶液に、TFA(3.3mL、0.043mol)を加えた。この溶液を室温で4時間(又は、TLCで判断して反応が完了するまで)攪拌した。過剰な溶媒を留去し、得られた油状物をCH2Cl2 30mLに溶解した。有機層を、希NaOH(aq)/NaHCO3(aq)溶液30mLで抽出した(抽出の間、pH試験紙を用いて、水層が塩基性を保っていることを確認した)。水層をCH2Cl2で2回抽出し、有機層を合わせてMgSO4で乾燥し、濃縮してN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミン(5.3g、0.021mol、99%)を白色固体として得た。
CH2Cl2 50mL中に[シス−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステル(7.5g、0.021mol)を含む溶液に、TFA(3.3mL、0.043mol)を加えた。この溶液を室温で4時間(又は、TLCで判断して反応が完了するまで)攪拌した。過剰な溶媒を留去し、得られた油状物をCH2Cl2 30mLに溶解した。有機層を、希NaOH(aq)/NaHCO3(aq)溶液30mLで抽出した(抽出の間、pH試験紙を用いて、水層が塩基性を保っていることを確認した)。水層をCH2Cl2で2回抽出し、有機層を合わせてMgSO4で乾燥し、濃縮してN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミン(5.3g、0.021mol、99%)を白色固体として得た。
ステップD:5−ブロモフラン−2−カルボン酸[シス−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]アミドトリフルオロアセテートの合成
DMF 0.5mL中にN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミン(30mg、0.12mmol)を含む溶液に、5−ブロモ−2−フロ酸(23mg、0.12mmol)、ピリジン(14.6μL、0.18mmol)、及びHATU(54.9mg、0.14mmol)を加えた。この反応混合物を一晩攪拌し、次いで、この混合物にDMSO 0.5mLを加えた。次いで、この化合物を分取LCMSで精製し、5−ブロモフラン−2−カルボン酸[シス−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]アミドトリフルオロアセテート(25mg、0.047mmol、39%)を白色固体のTFA塩として得た。
DMF 0.5mL中にN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミン(30mg、0.12mmol)を含む溶液に、5−ブロモ−2−フロ酸(23mg、0.12mmol)、ピリジン(14.6μL、0.18mmol)、及びHATU(54.9mg、0.14mmol)を加えた。この反応混合物を一晩攪拌し、次いで、この混合物にDMSO 0.5mLを加えた。次いで、この化合物を分取LCMSで精製し、5−ブロモフラン−2−カルボン酸[シス−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]アミドトリフルオロアセテート(25mg、0.047mmol、39%)を白色固体のTFA塩として得た。
(実施例49)
5−ブロモ−N−[シス−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]ニコチンアミドトリフルオロアセテート
実施例48のステップDの手順を用いて表題化合物(35mg、53%)を白色固体として得た。
5−ブロモ−N−[シス−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]ニコチンアミドトリフルオロアセテート
実施例48のステップDの手順を用いて表題化合物(35mg、53%)を白色固体として得た。
(実施例50)
N−[シス−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,5−ビス−トリフルオロメチルベンズアミドトリフルオロアセテート
DMF 0.5mLにN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミン(30mg、0.12mmol)を含む溶液に、ピリジン(14.6μL、0.18mmol)及び3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(21.8μL、0.12mmol)を加えた。この反応混合物を一晩攪拌し、次いで、この混合物にDMSO 0.5mLを加えた。次いで、この化合物を分取LCMSで精製し、N−[シス−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−3,5−ビス−トリフルオロメチルベンズアミドトリフルオロアセテート(12mg、0.020mmol、17%)を白色固体のTFA塩として得た。
N−[シス−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,5−ビス−トリフルオロメチルベンズアミドトリフルオロアセテート
DMF 0.5mLにN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミン(30mg、0.12mmol)を含む溶液に、ピリジン(14.6μL、0.18mmol)及び3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(21.8μL、0.12mmol)を加えた。この反応混合物を一晩攪拌し、次いで、この混合物にDMSO 0.5mLを加えた。次いで、この化合物を分取LCMSで精製し、N−[シス−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−3,5−ビス−トリフルオロメチルベンズアミドトリフルオロアセテート(12mg、0.020mmol、17%)を白色固体のTFA塩として得た。
(実施例51)
N−[シス−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−3,5−ジフルオロベンズアミドトリフルオロアセテート
実施例50のステップAの手順を用いて表題化合物(22mg、0.044mmol、36%)を白色固体として得た。
N−[シス−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−3,5−ジフルオロベンズアミドトリフルオロアセテート
実施例50のステップAの手順を用いて表題化合物(22mg、0.044mmol、36%)を白色固体として得た。
(実施例52)
N−[シス−4−(3,5−ジメトキシベンジルアミノ)シクロヘキシル]−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミンビストリフルオロアセテート
MeOH 0.5mLにN−(シス−4−アミノシクロヘキシル−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミン(24.9mg、0.1mmol)を含む溶液に、3,5−ジメトキシベンズアルデヒド(16.6mg、0.1mmol)を加えた。この混合物を室温で1/2時間攪拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(84.8mg、0.4mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、この混合物にDMSO 0.5mLを加えた。次いで、この化合物を分取LCMSで精製し、N−[シス−4−(3,5−ジメトキシベンジルアミノ)シクロヘキシル]−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミンビストリフルオロアセテート(27mg、0.043mmol、43%)を白色固体のTFA塩として得た。
N−[シス−4−(3,5−ジメトキシベンジルアミノ)シクロヘキシル]−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミンビストリフルオロアセテート
MeOH 0.5mLにN−(シス−4−アミノシクロヘキシル−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミン(24.9mg、0.1mmol)を含む溶液に、3,5−ジメトキシベンズアルデヒド(16.6mg、0.1mmol)を加えた。この混合物を室温で1/2時間攪拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(84.8mg、0.4mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、この混合物にDMSO 0.5mLを加えた。次いで、この化合物を分取LCMSで精製し、N−[シス−4−(3,5−ジメトキシベンジルアミノ)シクロヘキシル]−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミンビストリフルオロアセテート(27mg、0.043mmol、43%)を白色固体のTFA塩として得た。
(実施例53)
N−[シス−4−(3−ブロモベンジルアミノ)シクロヘキシル]−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミンビストリフルオロアセテート
実施例52のステップAの手順を用いて表題化合物(35mg、0.054mmol、54%)を白色固体として得た。
N−[シス−4−(3−ブロモベンジルアミノ)シクロヘキシル]−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミンビストリフルオロアセテート
実施例52のステップAの手順を用いて表題化合物(35mg、0.054mmol、54%)を白色固体として得た。
(実施例54)
1−[シス−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−3−(3−メトキシフェニル)ウレアトリフルオロアセテート
DMSO 0.5mLにN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミン(24.9mg、0.1mmol)を含む溶液に、イソシアン酸3−メトキシフェニル(11.8μL、0.09mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、この混合物にDMSO 0.5mLを加えた。次いで、この化合物を分取LCMSで精製し、1−[シス−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−3−(3−メトキシフェニル)ウレアトリフルオロアセテート(19mg、0.037mmol、41%)を白色固体のTFA塩として得た。
1−[シス−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−3−(3−メトキシフェニル)ウレアトリフルオロアセテート
DMSO 0.5mLにN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミン(24.9mg、0.1mmol)を含む溶液に、イソシアン酸3−メトキシフェニル(11.8μL、0.09mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、この混合物にDMSO 0.5mLを加えた。次いで、この化合物を分取LCMSで精製し、1−[シス−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−3−(3−メトキシフェニル)ウレアトリフルオロアセテート(19mg、0.037mmol、41%)を白色固体のTFA塩として得た。
(実施例55)
1−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−[シス−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]ウレアトリフルオロアセテート
実施例54のステップAの手順を用いて表題化合物(22mg、0.043mmol、47%)を白色固体として得た。
1−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−[シス−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]ウレアトリフルオロアセテート
実施例54のステップAの手順を用いて表題化合物(22mg、0.043mmol、47%)を白色固体として得た。
(実施例56)
N−[シス−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルスルファニルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロベンズアミドトリフルオロアセテート
N−[シス−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルスルファニルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロベンズアミドトリフルオロアセテート
ステップA:シス−[4−(3,4−ジフルオロベンゾイルアミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステルの合成
シス−(4−アミノシクロヘキシル)カルバミン酸t−ブチルエステル(3g、0.014mol)のCH2Cl2(50mL)溶液に、DIEA(3.6mL、0.021mol)を加えた。この混合物を氷浴で冷却し、3,4−ジフルオロベンゾイルクロリド(1.9mL、0.015mol)をゆっくり加えた。この混合物を室温にし、1時間攪拌した。次いで、溶媒を濃縮し、得られた油状物をクロマトグラフィ(0〜70%酢酸エチルのヘキサン溶液)にかけた。溶媒を蒸発させ、沈殿を粉砕し、それをろ過し、70%冷エーテルのヘキサン溶液で洗浄し、シス−[4−(3,4−ジフルオロベンゾイルアミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステル(4.4g、0.012mol、89%)を白色固体として得た。
シス−(4−アミノシクロヘキシル)カルバミン酸t−ブチルエステル(3g、0.014mol)のCH2Cl2(50mL)溶液に、DIEA(3.6mL、0.021mol)を加えた。この混合物を氷浴で冷却し、3,4−ジフルオロベンゾイルクロリド(1.9mL、0.015mol)をゆっくり加えた。この混合物を室温にし、1時間攪拌した。次いで、溶媒を濃縮し、得られた油状物をクロマトグラフィ(0〜70%酢酸エチルのヘキサン溶液)にかけた。溶媒を蒸発させ、沈殿を粉砕し、それをろ過し、70%冷エーテルのヘキサン溶液で洗浄し、シス−[4−(3,4−ジフルオロベンゾイルアミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステル(4.4g、0.012mol、89%)を白色固体として得た。
ステップB:シス−N−(4−アミノシクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミドの合成
シス−[4−(3,4−ジフルオロベンゾイルアミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステル(4.4g、0.012mol)のCH2Cl2(50mL)溶液に、TFA(1.9mL、0.025mol)を加えた。この溶液を室温で4時間(又は、TLCで判断して反応が完了するまで)攪拌した。過剰な溶媒を留去し、得られた油状物をCH2Cl2 30mLに溶解した。有機層を、希NaOH(aq)/NaHCO3(aq)溶液30mLで抽出した(抽出の間、pH試験紙を用いて、水層が塩基性を保っていることを確認した)。水層をCH2Cl2で2回抽出し、有機層を合わせてMgSO4で乾燥し、濃縮してシス−N−(4−アミノシクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド(2.9g、0.011mol、90%)を白色固体として得た。
シス−[4−(3,4−ジフルオロベンゾイルアミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステル(4.4g、0.012mol)のCH2Cl2(50mL)溶液に、TFA(1.9mL、0.025mol)を加えた。この溶液を室温で4時間(又は、TLCで判断して反応が完了するまで)攪拌した。過剰な溶媒を留去し、得られた油状物をCH2Cl2 30mLに溶解した。有機層を、希NaOH(aq)/NaHCO3(aq)溶液30mLで抽出した(抽出の間、pH試験紙を用いて、水層が塩基性を保っていることを確認した)。水層をCH2Cl2で2回抽出し、有機層を合わせてMgSO4で乾燥し、濃縮してシス−N−(4−アミノシクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド(2.9g、0.011mol、90%)を白色固体として得た。
ステップC:シス−N−[4−(6−クロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロベンズアミドの合成
4,6−ジクロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(19.5mg、0.1mmol)のIPA(0.6mL)溶液に、DIEA(35μL、0.2mmol)及びシス−N−(4−アミノシクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド(25.4mg、0.1mmol)を加えた。次いで、この混合物をマイクロ波で170℃に30分間加熱した。この反応混合物を冷却し、濃縮し、得られた油状物をカラム(0〜100%酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製し、シス−N−[4−(6−クロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロベンズアミド(37mg、0.090mmol、90%)を無色油状物として得た。
4,6−ジクロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(19.5mg、0.1mmol)のIPA(0.6mL)溶液に、DIEA(35μL、0.2mmol)及びシス−N−(4−アミノシクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド(25.4mg、0.1mmol)を加えた。次いで、この混合物をマイクロ波で170℃に30分間加熱した。この反応混合物を冷却し、濃縮し、得られた油状物をカラム(0〜100%酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製し、シス−N−[4−(6−クロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロベンズアミド(37mg、0.090mmol、90%)を無色油状物として得た。
ステップD:N−[シス−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルスルファニルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロベンズアミドトリフルオロアセテートの合成
シス−N−[4−(6−クロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロベンズアミド(73mg、0.18mmol)のIPA(0.8mL)溶液に、DIEA(62μL、0.35mmol)及びジメチルアミン(265μL、0.53mmol)を加えた。次いで、この混合物をマイクロ波で170℃に1時間加熱した。この反応混合物を冷却し、濃縮し、得られた油状物をDMSO 1mLに再溶解し、分取LCMSで精製してN−[シス−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルスルファニルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロベンズアミドトリフルオロアセテート(18.4mg、0.034mmol、19%)をTFA塩として得た。
シス−N−[4−(6−クロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロベンズアミド(73mg、0.18mmol)のIPA(0.8mL)溶液に、DIEA(62μL、0.35mmol)及びジメチルアミン(265μL、0.53mmol)を加えた。次いで、この混合物をマイクロ波で170℃に1時間加熱した。この反応混合物を冷却し、濃縮し、得られた油状物をDMSO 1mLに再溶解し、分取LCMSで精製してN−[シス−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルスルファニルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロベンズアミドトリフルオロアセテート(18.4mg、0.034mmol、19%)をTFA塩として得た。
(実施例57)
N−[シス−4−(6−ジメチルアミノピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロベンズアミドトリフルオロアセテート
4,6−ジクロロピリミジン(14.9mg、0.1mmol)のIPA(1mL)溶液に、DIEA(35μL、0.2mmol)及び実施例56のステップBから得られるシス−N−(4−アミノシクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド(25.4mg、0.1mmol)を加えた。次いで、この混合物をマイクロ波で170℃に15分間加熱した。この反応混合物を冷却し、次いで、DIEA(35μL、0.2mmol)及びジメチルアミン(150μL、0.3mmol)を加えた。次いで、この混合物をマイクロ波で170℃に1時間加熱した。この反応混合物を冷却し、濃縮し、得られた油状物をDMSO 1mLに再溶解し、分取LCMSで精製してN−[シス−4−(6−ジメチルアミノピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロベンズアミドトリフルオロアセテート(11.7mg、0.024mmol、24%)をTFA塩として得た。
N−[シス−4−(6−ジメチルアミノピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロベンズアミドトリフルオロアセテート
4,6−ジクロロピリミジン(14.9mg、0.1mmol)のIPA(1mL)溶液に、DIEA(35μL、0.2mmol)及び実施例56のステップBから得られるシス−N−(4−アミノシクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド(25.4mg、0.1mmol)を加えた。次いで、この混合物をマイクロ波で170℃に15分間加熱した。この反応混合物を冷却し、次いで、DIEA(35μL、0.2mmol)及びジメチルアミン(150μL、0.3mmol)を加えた。次いで、この混合物をマイクロ波で170℃に1時間加熱した。この反応混合物を冷却し、濃縮し、得られた油状物をDMSO 1mLに再溶解し、分取LCMSで精製してN−[シス−4−(6−ジメチルアミノピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロベンズアミドトリフルオロアセテート(11.7mg、0.024mmol、24%)をTFA塩として得た。
(実施例58)
N−[シス−4−(6−ジメチルアミノ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロベンズアミドトリフルオロアセテート
2−メチル−4,6−ジクロロピリミジン(32.6mg、0.2mmol)のIPA(1mL)溶液に、DIEA(70μL、0.4mmol)及び実施例56のステップBから得られるシス−N−(4−アミノシクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド(50.8mg、0.2mmol)を加えた。次いで、この混合物をマイクロ波で170℃に15分間加熱した。この反応混合物を冷却し、次いで、DIEA(70μL、0.4mmol)及びジメチルアミン(300μL、0.3mmol)を加えた。次いで、この混合物をマイクロ波で170℃に1時間加熱した。この反応混合物を冷却し、濃縮し、得られた油状物をDMSO 1mLに再溶解し、分取LCMSで精製してN−[シス−4−(6−ジメチルアミノ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロベンズアミドトリフルオロアセテート(32.2mg、0.064mmol、64%)をTFA塩として得た。
N−[シス−4−(6−ジメチルアミノ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロベンズアミドトリフルオロアセテート
2−メチル−4,6−ジクロロピリミジン(32.6mg、0.2mmol)のIPA(1mL)溶液に、DIEA(70μL、0.4mmol)及び実施例56のステップBから得られるシス−N−(4−アミノシクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド(50.8mg、0.2mmol)を加えた。次いで、この混合物をマイクロ波で170℃に15分間加熱した。この反応混合物を冷却し、次いで、DIEA(70μL、0.4mmol)及びジメチルアミン(300μL、0.3mmol)を加えた。次いで、この混合物をマイクロ波で170℃に1時間加熱した。この反応混合物を冷却し、濃縮し、得られた油状物をDMSO 1mLに再溶解し、分取LCMSで精製してN−[シス−4−(6−ジメチルアミノ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロベンズアミドトリフルオロアセテート(32.2mg、0.064mmol、64%)をTFA塩として得た。
(実施例59)
3,4−ジクロロ−N−[シス−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミドトリフルオロアセテート
3,4−ジクロロ−N−[シス−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミドトリフルオロアセテート
ステップA:シス−[4−(2−クロロ−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステル
メタノール30mLに2,4−ジクロロ−6−メチルピリミジン(3.7g、0.023mol)を含む溶液に、DIEA(5.89mL、0.034mmol)及びシス−(4−アミノシクロヘキシル)カルバミン酸t−ブチルエステル(5.3g、0.025mol)を加えた。この混合物を一晩還流し、冷却し、濃縮した。得られた油状物をクロマトグラフィ(0〜100%酢酸エチルのヘキサン溶液)にかけ、シス−[4−(2−クロロ−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステル(5.1g、0.015mol、66%)を白色固体として得た。
メタノール30mLに2,4−ジクロロ−6−メチルピリミジン(3.7g、0.023mol)を含む溶液に、DIEA(5.89mL、0.034mmol)及びシス−(4−アミノシクロヘキシル)カルバミン酸t−ブチルエステル(5.3g、0.025mol)を加えた。この混合物を一晩還流し、冷却し、濃縮した。得られた油状物をクロマトグラフィ(0〜100%酢酸エチルのヘキサン溶液)にかけ、シス−[4−(2−クロロ−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステル(5.1g、0.015mol、66%)を白色固体として得た。
ステップB:シス−[4−(2−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステルの合成
2−プロパノール 2mLにシス−[4−(2−クロロ−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステル(0.5g、0.0015mol)を含む溶液に、ジメチルアミン(1.47mL、0.0029mol)及びDIEA(511μL、0.0029mol)を加えた。この混合物をマイクロ波合成装置で170℃に1時間加熱した。この反応をさらに9回繰り返して(全物質5g)、反応混合物を貯めた。溶媒を蒸発させ、この物質をクロマトグラフィ(2〜4%の2M NH3のMeOH溶液/CH2Cl2)にかけ、シス−[4−(2−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステル(2.2g、0.0063mol、43%)を白色固体として得た。
2−プロパノール 2mLにシス−[4−(2−クロロ−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステル(0.5g、0.0015mol)を含む溶液に、ジメチルアミン(1.47mL、0.0029mol)及びDIEA(511μL、0.0029mol)を加えた。この混合物をマイクロ波合成装置で170℃に1時間加熱した。この反応をさらに9回繰り返して(全物質5g)、反応混合物を貯めた。溶媒を蒸発させ、この物質をクロマトグラフィ(2〜4%の2M NH3のMeOH溶液/CH2Cl2)にかけ、シス−[4−(2−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステル(2.2g、0.0063mol、43%)を白色固体として得た。
ステップC:シス−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−1−アミノシクロヘキサンの合成
CH2Cl2 15mLにシス−[4−(2−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステル(2.2g、0.0063mol)を含む溶液に、TFA(0.97mL、0.013mol)を加えた。この溶液を室温で4時間(又は、TLCで判断して反応が完了するまで)攪拌した。過剰な溶媒を留去し、得られた油状物をCH2Cl2 30mLに溶解した。有機層を、希NaOH(aq)/NaHCO3(aq)溶液30mLで抽出した(抽出の間、pH試験紙を用いて、水層が塩基性を保っていることを確認した)。水層をCH2Cl2で2回抽出し、有機層を合わせてMgSO4で乾燥し、濃縮してシス−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−1−アミノシクロヘキサン(1.3g、0.0052mol、83%)を白色固体として得た。
CH2Cl2 15mLにシス−[4−(2−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステル(2.2g、0.0063mol)を含む溶液に、TFA(0.97mL、0.013mol)を加えた。この溶液を室温で4時間(又は、TLCで判断して反応が完了するまで)攪拌した。過剰な溶媒を留去し、得られた油状物をCH2Cl2 30mLに溶解した。有機層を、希NaOH(aq)/NaHCO3(aq)溶液30mLで抽出した(抽出の間、pH試験紙を用いて、水層が塩基性を保っていることを確認した)。水層をCH2Cl2で2回抽出し、有機層を合わせてMgSO4で乾燥し、濃縮してシス−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−1−アミノシクロヘキサン(1.3g、0.0052mol、83%)を白色固体として得た。
ステップD:3,4−ジクロロ−N−[シス−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミドトリフルオロアセテートの合成
DMF 0.5mLにシス−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−1−アミノシクロヘキサン(20mg、0.080mmol)を含む溶液に、ピリジン(9.7μL、0.12mmol)及び3,4−ジクロロベンゾイルクロリド(11.1μL、0.076mmol)を加えた。この反応混合物を一晩攪拌し、次いで、この混合物にDMSO 0.5mLを加えた。次いで、この化合物を分取LCMSで精製し、3,4−ジクロロ−N−[シス−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミドトリフルオロアセテート(10mg、0.019mmol、24%)をTFA塩として得た。
DMF 0.5mLにシス−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−1−アミノシクロヘキサン(20mg、0.080mmol)を含む溶液に、ピリジン(9.7μL、0.12mmol)及び3,4−ジクロロベンゾイルクロリド(11.1μL、0.076mmol)を加えた。この反応混合物を一晩攪拌し、次いで、この混合物にDMSO 0.5mLを加えた。次いで、この化合物を分取LCMSで精製し、3,4−ジクロロ−N−[シス−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミドトリフルオロアセテート(10mg、0.019mmol、24%)をTFA塩として得た。
(実施例60)
4−シアノ−N−[シス−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチルピリジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミドトリフルオロアセテート
実施例59のステップDの手順を用いて表題化合物(11mg、0.022mmol、29%)を得た。
4−シアノ−N−[シス−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチルピリジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミドトリフルオロアセテート
実施例59のステップDの手順を用いて表題化合物(11mg、0.022mmol、29%)を得た。
(実施例61)
N−[シス−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−3,4−ジエトキシベンズアミドトリフルオロアセテート
DMF 0.5mLにシス−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−1−アミノシクロヘキサン(20mg、0.080mmol)を含む溶液に、3,4−ジエトキシ安息香酸(16.0mg、0.076mmol)、ピリジン(9.7μL、0.12mmol)、及びHATU(36.6mg、0.096mmol)を加えた。この反応混合物を一晩攪拌し、次いで、この混合物にDMSO 0.5mLを加えた。次いで、この化合物を分取LCMSで精製し、N−[シス−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−3,4−ジエトキシベンズアミドトリフルオロアセテート(11mg、0.020mmol、26%)をTFA塩として得た。
N−[シス−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−3,4−ジエトキシベンズアミドトリフルオロアセテート
DMF 0.5mLにシス−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−1−アミノシクロヘキサン(20mg、0.080mmol)を含む溶液に、3,4−ジエトキシ安息香酸(16.0mg、0.076mmol)、ピリジン(9.7μL、0.12mmol)、及びHATU(36.6mg、0.096mmol)を加えた。この反応混合物を一晩攪拌し、次いで、この混合物にDMSO 0.5mLを加えた。次いで、この化合物を分取LCMSで精製し、N−[シス−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−3,4−ジエトキシベンズアミドトリフルオロアセテート(11mg、0.020mmol、26%)をTFA塩として得た。
(実施例62)
3−クロロ−N−[シス−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−5−フルオロベンズアミドトリフルオロアセテート
実施例61のステップAの手順を用いて表題化合物(12mg、0.023mmol、30%)を得た。
3−クロロ−N−[シス−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−5−フルオロベンズアミドトリフルオロアセテート
実施例61のステップAの手順を用いて表題化合物(12mg、0.023mmol、30%)を得た。
(実施例63)
N−[シス−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−3,5−ジメトキシベンズアミドトリフルオロアセテート
N−[シス−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−3,5−ジメトキシベンズアミドトリフルオロアセテート
ステップA:シス−[4−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステルの合成
2−プロパノール 2mLに2,4−ジクロロ−5−メチルピリミジン(1.0g、6.13mmol)を含む溶液に、DIEA(1.6mL、9.20mmol)及びシス−(4−アミノシクロヘキシル)カルバミン酸t−ブチルエステル(1.45g、6.75mmol)を加えた。次いで、この混合物をマイクロ波合成装置で150℃に15分間加熱した。溶媒を蒸発させ、この物質をクロマトグラフィ(0〜70%酢酸エチルのヘキサン溶液)にかけてシス−[4−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステル(1.7g、4.86mmol、79%)を白色固体として得た。
2−プロパノール 2mLに2,4−ジクロロ−5−メチルピリミジン(1.0g、6.13mmol)を含む溶液に、DIEA(1.6mL、9.20mmol)及びシス−(4−アミノシクロヘキシル)カルバミン酸t−ブチルエステル(1.45g、6.75mmol)を加えた。次いで、この混合物をマイクロ波合成装置で150℃に15分間加熱した。溶媒を蒸発させ、この物質をクロマトグラフィ(0〜70%酢酸エチルのヘキサン溶液)にかけてシス−[4−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステル(1.7g、4.86mmol、79%)を白色固体として得た。
ステップB:シス−[4−(2−ジメチルアミノ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステルの合成
2−プロパノール 2mLにシス−[4−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステル(0.5g、0.0015mol)を含む溶液に、ジメチルアミン(1.47mL、0.0029mol)及びDIEA(511μL、0.0029mol)を加えた。この混合物をマイクロ波合成装置で170℃に1時間加熱した。この反応をさらに2回繰り返して(全物質1.5g)、反応混合物を蓄えた。溶媒を蒸発させ、この物質をクロマトグラフィ(2〜4%の2M NH3のMeOH溶液/CH2Cl2)にかけ、シス−[4−(2−ジメチルアミノ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル)カルバミン酸t−ブチルエステル(1.3g、0.0037mol、85%)を白色固体として得た。
2−プロパノール 2mLにシス−[4−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステル(0.5g、0.0015mol)を含む溶液に、ジメチルアミン(1.47mL、0.0029mol)及びDIEA(511μL、0.0029mol)を加えた。この混合物をマイクロ波合成装置で170℃に1時間加熱した。この反応をさらに2回繰り返して(全物質1.5g)、反応混合物を蓄えた。溶媒を蒸発させ、この物質をクロマトグラフィ(2〜4%の2M NH3のMeOH溶液/CH2Cl2)にかけ、シス−[4−(2−ジメチルアミノ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル)カルバミン酸t−ブチルエステル(1.3g、0.0037mol、85%)を白色固体として得た。
ステップC:シス−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−1−アミノシクロヘキサンの合成
CH2Cl2 10mLにシス−[4−(2−ジメチルアミノ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステル(1.3g、0.0037mol)を含む溶液に、TFA(0.57mL、0.0074mol)を加えた。この溶液を室温で4時間(又は、TLCで判断して反応が完了するまで)攪拌した。過剰な溶媒を留去し、得られた油状物をCH2Cl2 30mLに溶解した。有機層を、希NaOH(aq)/NaHCO3(aq)溶液30mLで抽出した(抽出の間、pH試験紙を用いて、水層が塩基性を保っていることを確認した)。水層をCH2Cl2で2回抽出し、有機層を合わせてMgSO4で乾燥し、濃縮してシス−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−1−アミノシクロヘキサン(0.88g、0.0035mol、95%)を白色固体として得た。
CH2Cl2 10mLにシス−[4−(2−ジメチルアミノ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチルエステル(1.3g、0.0037mol)を含む溶液に、TFA(0.57mL、0.0074mol)を加えた。この溶液を室温で4時間(又は、TLCで判断して反応が完了するまで)攪拌した。過剰な溶媒を留去し、得られた油状物をCH2Cl2 30mLに溶解した。有機層を、希NaOH(aq)/NaHCO3(aq)溶液30mLで抽出した(抽出の間、pH試験紙を用いて、水層が塩基性を保っていることを確認した)。水層をCH2Cl2で2回抽出し、有機層を合わせてMgSO4で乾燥し、濃縮してシス−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−1−アミノシクロヘキサン(0.88g、0.0035mol、95%)を白色固体として得た。
ステップD:N−[シス−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−3,5−ジメトキシベンズアミドトリフルオロアセテートの合成
DMF 0.5mLにシス−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−1−アミノシクロヘキサン(20mg、0.080mmol)を含む溶液に、ピリジン(9.7μL、0.12mmol)及び3,5−ジメトキシベンゾイルクロリド(15.3mg、0.076mmol)を加えた。この反応混合物を一晩攪拌し、次いで、この混合物にDMSO 0.5mLを加えた。次いで、この化合物を分取LCMSで精製し、N−[シス−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−3,5−ジメトキシベンズアミドトリフルオロアセテート(14mg、0.027mmol、35%)をTFA塩として得た。
DMF 0.5mLにシス−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−1−アミノシクロヘキサン(20mg、0.080mmol)を含む溶液に、ピリジン(9.7μL、0.12mmol)及び3,5−ジメトキシベンゾイルクロリド(15.3mg、0.076mmol)を加えた。この反応混合物を一晩攪拌し、次いで、この混合物にDMSO 0.5mLを加えた。次いで、この化合物を分取LCMSで精製し、N−[シス−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−3,5−ジメトキシベンズアミドトリフルオロアセテート(14mg、0.027mmol、35%)をTFA塩として得た。
(実施例64)
3,4−ジクロロ−N−[シス−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミドトリフルオロアセテート
実施例63のステップDの手順を用いて表題化合物(15mg、0.028mmol、37%)を得た。
3,4−ジクロロ−N−[シス−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミドトリフルオロアセテート
実施例63のステップDの手順を用いて表題化合物(15mg、0.028mmol、37%)を得た。
(実施例65)
N−[シス−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−3,4−ジエトキシベンズアミドトリフルオロアセテート
DMF 0.5mLにシス−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−1−アミノシクロヘキサン(20mg、0.080mmol)を含む溶液に、3,4−ジエトキシ安息香酸(16.0mg、0.076mmol)、ピリジン(9.7μL、0.12mmol)、及びHATU(36.6mg、0.096mmol)を加えた。この反応混合物を一晩攪拌し、次いで、この混合物にDMSO 0.5mLを加えた。次いで、この化合物を分取LCMSで精製し、N−[シス−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−3,4−ジエトキシベンズアミドトリフルオロアセテート(12mg、0.022mmol、28%)をTFA塩として得た。
N−[シス−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−3,4−ジエトキシベンズアミドトリフルオロアセテート
DMF 0.5mLにシス−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−1−アミノシクロヘキサン(20mg、0.080mmol)を含む溶液に、3,4−ジエトキシ安息香酸(16.0mg、0.076mmol)、ピリジン(9.7μL、0.12mmol)、及びHATU(36.6mg、0.096mmol)を加えた。この反応混合物を一晩攪拌し、次いで、この混合物にDMSO 0.5mLを加えた。次いで、この化合物を分取LCMSで精製し、N−[シス−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−3,4−ジエトキシベンズアミドトリフルオロアセテート(12mg、0.022mmol、28%)をTFA塩として得た。
(実施例66)
3−クロロ−N−[シス−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−5−フルオロベンズアミドトリフルオロアセテート
実施例65のステップAの手順を用いて表題化合物(12mg、0.023mmol、30%)を得た。
3−クロロ−N−[シス−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]−5−フルオロベンズアミドトリフルオロアセテート
実施例65のステップAの手順を用いて表題化合物(12mg、0.023mmol、30%)を得た。
(実施例67)
N−[シス−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシルメチル]−3,5−ビストリフルオロメチルベンズアミドトリフルオロアセテート
N−[シス−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシルメチル]−3,5−ビストリフルオロメチルベンズアミドトリフルオロアセテート
ステップA:シス−(4−アミノシクロヘキシルメチル)カルバミン酸ベンジルエステルの合成
シス−(4−アミノメチルシクロヘキシル)カルバミン酸t−ブチルエステル(25g、0.11mol)のCH2Cl2(300mL)溶液に、DIEA(22.9mL、0.13mol)を加えた。この混合物を氷浴で冷却し、クロロギ酸ベンジル(17.3mL、0.12mol)をゆっくり加えた。この混合物を氷浴から除き、一晩攪拌した。溶媒を真空で除去し、得られた油状物をMeOH(250mL)に溶解した。濃HCl(75mL)を、攪拌しながらこの混合物にゆっくり加えた。この反応物をさらに4時間攪拌し、次いで、溶媒を真空で除去し、沈殿を得た。多量の水(2L)を加え、得られたHCl塩の沈殿を溶解し、次いで、濃NaOH溶液をゆっくり加えて塩基性にした。水層を酢酸エチル(1L)で3回抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥し、濃縮してシス−(4−アミノシクロヘキシルメチル)カルバミン酸ベンジルエステル(24.5g、0.093mol、85%)を油状物として得た。
シス−(4−アミノメチルシクロヘキシル)カルバミン酸t−ブチルエステル(25g、0.11mol)のCH2Cl2(300mL)溶液に、DIEA(22.9mL、0.13mol)を加えた。この混合物を氷浴で冷却し、クロロギ酸ベンジル(17.3mL、0.12mol)をゆっくり加えた。この混合物を氷浴から除き、一晩攪拌した。溶媒を真空で除去し、得られた油状物をMeOH(250mL)に溶解した。濃HCl(75mL)を、攪拌しながらこの混合物にゆっくり加えた。この反応物をさらに4時間攪拌し、次いで、溶媒を真空で除去し、沈殿を得た。多量の水(2L)を加え、得られたHCl塩の沈殿を溶解し、次いで、濃NaOH溶液をゆっくり加えて塩基性にした。水層を酢酸エチル(1L)で3回抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥し、濃縮してシス−(4−アミノシクロヘキシルメチル)カルバミン酸ベンジルエステル(24.5g、0.093mol、85%)を油状物として得た。
ステップB:シス−[4−(6−クロロ(2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシルメチル)カルバミン酸ベンジルエステルの合成
2−プロパノール 2mL中に4,6−ジクロロ−2−メチルピリミジン(1.0g、6.1mmol)を含む溶液に、DIEA(1.6mL、9.2mmol)及びシス−(4−アミノシクロヘキシルメチル)カルバミン酸ベンジルエステル(1.8g、6.7mmol)を加えた。この混合物をマイクロ波合成装置で160℃に20分間加熱した。この反応をさらに2回繰り返して(全物質3g)、反応混合物を蓄えた。溶媒を蒸発させ、この物質をクロマトグラフィ(0〜100%の酢酸エチルのヘキサン溶液)にかけ、シス−[4−(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシルメチル]カルバミン酸ベンジルエステル(6.5g、0.017mol、91%)を白色固体として得た。
2−プロパノール 2mL中に4,6−ジクロロ−2−メチルピリミジン(1.0g、6.1mmol)を含む溶液に、DIEA(1.6mL、9.2mmol)及びシス−(4−アミノシクロヘキシルメチル)カルバミン酸ベンジルエステル(1.8g、6.7mmol)を加えた。この混合物をマイクロ波合成装置で160℃に20分間加熱した。この反応をさらに2回繰り返して(全物質3g)、反応混合物を蓄えた。溶媒を蒸発させ、この物質をクロマトグラフィ(0〜100%の酢酸エチルのヘキサン溶液)にかけ、シス−[4−(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシルメチル]カルバミン酸ベンジルエステル(6.5g、0.017mol、91%)を白色固体として得た。
ステップC:シス−[4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシルメチル]カルバミン酸ベンジルエステルの合成
2−プロパノール 2mLにシス−[4−(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシルメチル]カルバミン酸ベンジルエステル(0.5g、1.3mmol)を含む溶液に、DIEA(224μL、1.3mmol)及びジメチルアミン(1.3mL、2.6mmol)を加えた。この混合物をマイクロ波合成装置で170℃に30分間加熱した。この反応をさらに7回繰り返して(全物質8g)、反応混合物を貯めた。溶媒を蒸発させ、この物質をクロマトグラフィ(0〜100%酢酸エチルのヘキサン溶液で出発物質を除き、次いで<5%MeOHのCH2Cl2溶液)にかけ、シス−[4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシルメチル]カルバミン酸ベンジルエステル(3.8g、9.6mmol、94%)を白色固体として得た。
2−プロパノール 2mLにシス−[4−(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシルメチル]カルバミン酸ベンジルエステル(0.5g、1.3mmol)を含む溶液に、DIEA(224μL、1.3mmol)及びジメチルアミン(1.3mL、2.6mmol)を加えた。この混合物をマイクロ波合成装置で170℃に30分間加熱した。この反応をさらに7回繰り返して(全物質8g)、反応混合物を貯めた。溶媒を蒸発させ、この物質をクロマトグラフィ(0〜100%酢酸エチルのヘキサン溶液で出発物質を除き、次いで<5%MeOHのCH2Cl2溶液)にかけ、シス−[4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシルメチル]カルバミン酸ベンジルエステル(3.8g、9.6mmol、94%)を白色固体として得た。
ステップD:シス−N−(4−アミノメチルシクロヘキシル)−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミンの合成
シス−[4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシルメチル]カルバミン酸ベンジルエステル(3.8g、9.6mmol)のEtOH(100mL)溶液に、10%Pd/C(380mg)を加えた。この反応混合物を、H2(g)雰囲気下、室温で15時間攪拌た。H2(g)雰囲気を除き、混合物をセライト充填剤を通して酢酸エチルで洗浄した。溶媒を濃縮し、この物質をクロマトグラフィ(2〜4%の2M NH3のMeOH溶液/CH2Cl2)にかけ、シス−N−(4−アミノメチルシクロヘキシル)−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミン(1.7g、6.5mmol、64%)を白色固体として得た。
シス−[4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシルメチル]カルバミン酸ベンジルエステル(3.8g、9.6mmol)のEtOH(100mL)溶液に、10%Pd/C(380mg)を加えた。この反応混合物を、H2(g)雰囲気下、室温で15時間攪拌た。H2(g)雰囲気を除き、混合物をセライト充填剤を通して酢酸エチルで洗浄した。溶媒を濃縮し、この物質をクロマトグラフィ(2〜4%の2M NH3のMeOH溶液/CH2Cl2)にかけ、シス−N−(4−アミノメチルシクロヘキシル)−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミン(1.7g、6.5mmol、64%)を白色固体として得た。
ステップE:N−[シス−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシルメチル]−3,5−ビス−トリフルオロメチルベンズアミドトリフルオロアセテートの合成
DMF 0.5mLにシス−N−(4−アミノメチルシクロヘキシル)−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミン(26mg、0.10mmol)を含む溶液に、ピリジン(12.1μL、0.15mmol)及び3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(18.1μL、0.10mmol)を加えた。この反応混合物を一晩攪拌し、次いで、この混合物にDMSO 0.5mLを加えた。次いで、この化合物を分取LCMSで精製し、N−[シス−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシルメチル]−3,5−ビストリフルオロメチルベンズアミドトリフルオロアセテート(11.9mg、0.019mmol、19%)を白色固体のTFA塩として得た。
DMF 0.5mLにシス−N−(4−アミノメチルシクロヘキシル)−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミン(26mg、0.10mmol)を含む溶液に、ピリジン(12.1μL、0.15mmol)及び3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(18.1μL、0.10mmol)を加えた。この反応混合物を一晩攪拌し、次いで、この混合物にDMSO 0.5mLを加えた。次いで、この化合物を分取LCMSで精製し、N−[シス−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシルメチル]−3,5−ビストリフルオロメチルベンズアミドトリフルオロアセテート(11.9mg、0.019mmol、19%)を白色固体のTFA塩として得た。
(実施例68)
N−[シス−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシルメチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミドトリフルオロアセテート
実施例67のステップEの手順を用いて表題化合物(18.7mg、0.033mmol、33%)を白色固体として得た。
N−[シス−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシルメチル]−4−トリフルオロメトキシベンズアミドトリフルオロアセテート
実施例67のステップEの手順を用いて表題化合物(18.7mg、0.033mmol、33%)を白色固体として得た。
(実施例69〜72)
化合物69から72を、適当なカルボン酸及びステップDのアミン中間体を用いて実施例48で記載したものと同様の方法で調製した。
化合物69から72を、適当なカルボン酸及びステップDのアミン中間体を用いて実施例48で記載したものと同様の方法で調製した。
(実施例73〜107)
化合物73から107を、適当な酸塩化物及びステップAのアミン中間体を用いて実施例50で記載したものと同様の方法で調製した。
化合物73から107を、適当な酸塩化物及びステップAのアミン中間体を用いて実施例50で記載したものと同様の方法で調製した。
(実施例108〜110)
化合物108から110を、適当なアルデヒド及びステップAのアミン中間体を用いて実施例52で記載したものと同様の方法で調製した。
化合物108から110を、適当なアルデヒド及びステップAのアミン中間体を用いて実施例52で記載したものと同様の方法で調製した。
(実施例111〜113)
化合物111から113を、適当なイソシアネート及びステップAのアミン中間体を用いて実施例54で記載したものと同様の方法で調製した。
化合物111から113を、適当なイソシアネート及びステップAのアミン中間体を用いて実施例54で記載したものと同様の方法で調製した。
(実施例114〜117)
化合物114から117を、適当なカルボン酸及びステップDのアミン中間体を用いて実施例48で記載したものと同様の方法で調製した。
化合物114から117を、適当なカルボン酸及びステップDのアミン中間体を用いて実施例48で記載したものと同様の方法で調製した。
(実施例118〜125)
化合物118から125を、適当な酸塩化物及びステップDのアミン中間体を用いて実施例63で記載したものと同様の方法で調製した。
化合物118から125を、適当な酸塩化物及びステップDのアミン中間体を用いて実施例63で記載したものと同様の方法で調製した。
(実施例126〜133)
化合物126から133を、適当なカルボン酸及びステップAのアミン中間体を用いて実施例65で記載したものと同様の方法で調製した。
化合物126から133を、適当なカルボン酸及びステップAのアミン中間体を用いて実施例65で記載したものと同様の方法で調製した。
(実施例134〜140)
化合物134から140を、適当な酸塩化物及びステップDのアミン中間体を用いて実施例59で記載したものと同様の方法で調製した。
化合物134から140を、適当な酸塩化物及びステップDのアミン中間体を用いて実施例59で記載したものと同様の方法で調製した。
(実施例141〜148)
化合物141から148を、適当なカルボン酸及びステップAのアミン中間体を用いて実施例61で記載したものと同様の方法で調製した。
化合物141から148を、適当なカルボン酸及びステップAのアミン中間体を用いて実施例61で記載したものと同様の方法で調製した。
(実施例149〜167)
化合物149から167を、適当な酸塩化物及びステップEのアミン中間体を用いて実施例67で記載したものと同様の方法で調製した。
化合物149から167を、適当な酸塩化物及びステップEのアミン中間体を用いて実施例67で記載したものと同様の方法で調製した。
(実施例168)
N−{シス−4−[(6−アミノ−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3,4,5−トリフルオロベンズアミド塩酸塩
N−{シス−4−[(6−アミノ−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3,4,5−トリフルオロベンズアミド塩酸塩
ステップA:N−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミドの合成
t−ブチル(シス−4−アミノシクロヘキシル)カルバメート(44.3g)のDMF(450mL)溶液に、3,4,5−トリフルオロ安息香酸(40.1g)、Et3N(69.2mL)、HOBt−H2O(47.5g)、及びEDC−HCl(43.6g)を加えた。この混合物を周囲温度で12時間攪拌した。この混合物に水(1L)を加え、この懸濁液を周囲温度で2時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、水及びヘキサンで洗浄し、減圧下、80℃で乾燥して薄茶色の固体(82.7g)を得た。上記固体のEtOAc(800mL)懸濁液に、10℃未満で4M塩化水素のEtOAc(600mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で6時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をCHCl3(300mL)に溶解し、1M NaOH水溶液(500mL)に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物(65.3g)を得た。
t−ブチル(シス−4−アミノシクロヘキシル)カルバメート(44.3g)のDMF(450mL)溶液に、3,4,5−トリフルオロ安息香酸(40.1g)、Et3N(69.2mL)、HOBt−H2O(47.5g)、及びEDC−HCl(43.6g)を加えた。この混合物を周囲温度で12時間攪拌した。この混合物に水(1L)を加え、この懸濁液を周囲温度で2時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、水及びヘキサンで洗浄し、減圧下、80℃で乾燥して薄茶色の固体(82.7g)を得た。上記固体のEtOAc(800mL)懸濁液に、10℃未満で4M塩化水素のEtOAc(600mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で6時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をCHCl3(300mL)に溶解し、1M NaOH水溶液(500mL)に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物(65.3g)を得た。
ステップB:6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−アミンの合成
実施例5のステップAで得られた4,6−ジクロロ−2−メチルピリミジン(15.0g)の2−プロパノール(30mL)溶液に、28%NH3水溶液(30mL)を加えた。この混合物を、密封管内で6時間、還流しながら攪拌し、周囲温度に冷却した。沈殿をろ過により回収し、2−プロパノールで洗浄し、減圧下、80℃で乾燥して表題化合物(7.58g)を得た。
実施例5のステップAで得られた4,6−ジクロロ−2−メチルピリミジン(15.0g)の2−プロパノール(30mL)溶液に、28%NH3水溶液(30mL)を加えた。この混合物を、密封管内で6時間、還流しながら攪拌し、周囲温度に冷却した。沈殿をろ過により回収し、2−プロパノールで洗浄し、減圧下、80℃で乾燥して表題化合物(7.58g)を得た。
ステップC:{シス−4−[(6−アミノ−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3,4,5−トリフルオロベンズアミド塩酸塩の合成
N−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド(1.20g)のBuOH(2mL)懸濁液に、6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−アミン(534mg)を加えた。この混合物をマイクロ波合成装置で220℃に30分間加熱した。この混合物をCHCl3で希釈して、飽和NaHCO3水溶液に加えた。水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、20%から80%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して油状物を得た。上記油状物のEtOAc(10mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(0.5mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で30分間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣のEt2O(10mL)懸濁液を周囲温度で2時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Et2Oで洗浄し、減圧下、80℃で乾燥して表題化合物(627mg)を得た。
N−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド(1.20g)のBuOH(2mL)懸濁液に、6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−アミン(534mg)を加えた。この混合物をマイクロ波合成装置で220℃に30分間加熱した。この混合物をCHCl3で希釈して、飽和NaHCO3水溶液に加えた。水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、20%から80%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して油状物を得た。上記油状物のEtOAc(10mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(0.5mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で30分間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣のEt2O(10mL)懸濁液を周囲温度で2時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Et2Oで洗浄し、減圧下、80℃で乾燥して表題化合物(627mg)を得た。
(実施例169)
3,4,5−トリフルオロ−N−(シス−4−{[2−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩
3,4,5−トリフルオロ−N−(シス−4−{[2−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩
ステップA:6−クロロ−N,2−ジメチルピリミジン−4−アミンの合成
実施例5のステップAで得られた4,6−ジクロロ−2−メチルピリミジン(15.0g)のTHF(150mL)溶液に、40%MeNH2水溶液(17.9g)を加え、この混合物を周囲温度で3時間攪拌した。この混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液に加えた。水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥して表題化合物(13.6g)を得た。
実施例5のステップAで得られた4,6−ジクロロ−2−メチルピリミジン(15.0g)のTHF(150mL)溶液に、40%MeNH2水溶液(17.9g)を加え、この混合物を周囲温度で3時間攪拌した。この混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液に加えた。水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥して表題化合物(13.6g)を得た。
ステップB:3,4,5−トリフルオロ−N−(シス−4−{[2−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩の合成
表題化合物(312mg)を、実施例168のステップCの手順を用いて、6−クロロ−N,2−ジメチルピリミジン−4−アミン(500mg)及び実施例168のステップAで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド(952mg)から調製した。
表題化合物(312mg)を、実施例168のステップCの手順を用いて、6−クロロ−N,2−ジメチルピリミジン−4−アミン(500mg)及び実施例168のステップAで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド(952mg)から調製した。
(実施例170)
N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミドメタンスルホネート
実施例11で得られたN−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド(3.00g)のEtOH(21mL)溶液に、MsOH(743mg)を加えた。この混合物を周囲温度で1時間及び4℃で4時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、冷EtOHで洗浄し、減圧下、80℃で乾燥して表題化合物(3.16g)を得た。
N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミドメタンスルホネート
実施例11で得られたN−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド(3.00g)のEtOH(21mL)溶液に、MsOH(743mg)を加えた。この混合物を周囲温度で1時間及び4℃で4時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、冷EtOHで洗浄し、減圧下、80℃で乾燥して表題化合物(3.16g)を得た。
(実施例171)
3−クロロ−N−{シス−4−[(2,6−ジメチルピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
3−クロロ−N−{シス−4−[(2,6−ジメチルピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
ステップA:4−クロロ−2,6−ジメチルピリミジンの合成
ZnBr2(4.14g)のTHF(15mL)溶液を−60℃に冷却し、3M臭化メチルマグネシウムのEt2O(6.13mL)溶液を加えた。この混合物を60℃で1時間攪拌し、周囲温度に温めた。この混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.06g)及び実施例5のステップAで得られた4,6−ジクロロ−2−メチルピリミジン(3.0g)のTHF(15 mL)溶液を加えた。この混合物を60℃で8時間攪拌した。この混合物に飽和NH4Clを加え、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(シリカゲル、5%から16%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して表題化合物(940mg)を得た。
ZnBr2(4.14g)のTHF(15mL)溶液を−60℃に冷却し、3M臭化メチルマグネシウムのEt2O(6.13mL)溶液を加えた。この混合物を60℃で1時間攪拌し、周囲温度に温めた。この混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.06g)及び実施例5のステップAで得られた4,6−ジクロロ−2−メチルピリミジン(3.0g)のTHF(15 mL)溶液を加えた。この混合物を60℃で8時間攪拌した。この混合物に飽和NH4Clを加え、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(シリカゲル、5%から16%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して表題化合物(940mg)を得た。
ステップB:3−クロロ−N−{シス−4−[(2,6−ジメチルピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}−4−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成
表題化合物(454mg)を、実施例168のステップCの手順を用いて、4−クロロ−2,6−ジメチルピリミジン(250mg)及び実施例31のステップAで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(520mg)から調製した。
表題化合物(454mg)を、実施例168のステップCの手順を用いて、4−クロロ−2,6−ジメチルピリミジン(250mg)及び実施例31のステップAで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(520mg)から調製した。
(実施例172)
N−{シス−4−[(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3,4,5−トリフルオロベンズアミド
実施例168のステップAで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド(16.7g)のBuOH(9.1mL)懸濁液に、iPrNEt2(10.7mL)及び実施例5のステップAで得られた4,6−ジクロロ−2−メチルピリミジン(9.10g)を加えた。この混合物を1.5時間、還流しながら攪拌した。この混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液に加えた。水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、33%から66%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して表題化合物(21.0g)を得た。
N−{シス−4−[(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3,4,5−トリフルオロベンズアミド
実施例168のステップAで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド(16.7g)のBuOH(9.1mL)懸濁液に、iPrNEt2(10.7mL)及び実施例5のステップAで得られた4,6−ジクロロ−2−メチルピリミジン(9.10g)を加えた。この混合物を1.5時間、還流しながら攪拌した。この混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液に加えた。水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、33%から66%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して表題化合物(21.0g)を得た。
(実施例173)
N−(シス−4−{[6−(シクロプロピルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド塩酸塩
実施例172で得られたN−{シス−4−[(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3,4,5−トリフルオロベンズアミド(250mg)の3−メチルブタン−1−オール(0.5mL)懸濁液に、シクロプロピルアミン(43mg)を加えた。この混合物を、密封管内で190℃で1.5時間攪拌した。この混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液に加えた。水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、20%から50%EtOAcのヘキサン溶液、及びシリカゲル、2%から9%MeOHのCHCl3溶液)で精製して無色油状物を得た。上記油状物のEtOAc(10mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(0.5mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で30分間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣のEt2O(10mL)懸濁液を周囲温度で2時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Et2Oで洗浄し、減圧下、80℃で乾燥して表題化合物(90mg)を得た。
N−(シス−4−{[6−(シクロプロピルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド塩酸塩
実施例172で得られたN−{シス−4−[(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3,4,5−トリフルオロベンズアミド(250mg)の3−メチルブタン−1−オール(0.5mL)懸濁液に、シクロプロピルアミン(43mg)を加えた。この混合物を、密封管内で190℃で1.5時間攪拌した。この混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液に加えた。水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、20%から50%EtOAcのヘキサン溶液、及びシリカゲル、2%から9%MeOHのCHCl3溶液)で精製して無色油状物を得た。上記油状物のEtOAc(10mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(0.5mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で30分間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣のEt2O(10mL)懸濁液を周囲温度で2時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Et2Oで洗浄し、減圧下、80℃で乾燥して表題化合物(90mg)を得た。
(実施例174)
3,4,5−トリフルオロ−N−[シス−4−({2−メチル−6−[メチル(フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド塩酸塩
表題化合物(210mg)を、実施例173の手順を用いて、N−メチルアニリン(81mg)及び実施例172で得られたN−{シス−4−[(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3,4,5−トリフルオロベンズアミド(250mg)から調製した。
3,4,5−トリフルオロ−N−[シス−4−({2−メチル−6−[メチル(フェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド塩酸塩
表題化合物(210mg)を、実施例173の手順を用いて、N−メチルアニリン(81mg)及び実施例172で得られたN−{シス−4−[(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3,4,5−トリフルオロベンズアミド(250mg)から調製した。
(実施例175)
N−[シス−4−({6−[ベンジル(メチル)アミノ]−2−メチルピリミジン−4−イル}アミノ)シクロヘキシル]−3,4,5−トリフルオロベンズアミド塩酸塩
表題化合物(121mg)を、実施例173の手順を用いて、N−メチルベンジルアミン(91mg)及び実施例172で得られたN−{シス−4−[(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3,4,5−トリフルオロベンズアミド(250mg)から調製した。
N−[シス−4−({6−[ベンジル(メチル)アミノ]−2−メチルピリミジン−4−イル}アミノ)シクロヘキシル]−3,4,5−トリフルオロベンズアミド塩酸塩
表題化合物(121mg)を、実施例173の手順を用いて、N−メチルベンジルアミン(91mg)及び実施例172で得られたN−{シス−4−[(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3,4,5−トリフルオロベンズアミド(250mg)から調製した。
(実施例176)
N−[シス−4−({6−[エチル(メチル)アミノ]−2−メチルピリミジン−4−イル}アミノ)シクロヘキシル]−3,4,5−トリフルオロベンズアミド塩酸塩
表題化合物(71mg)を、実施例173の手順を用いて、N−エチルメチルアミン(44mg)及び実施例172で得られたN−{シス−4−[(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3,4,5−トリフルオロベンズアミド(250mg)から調製した。
N−[シス−4−({6−[エチル(メチル)アミノ]−2−メチルピリミジン−4−イル}アミノ)シクロヘキシル]−3,4,5−トリフルオロベンズアミド塩酸塩
表題化合物(71mg)を、実施例173の手順を用いて、N−エチルメチルアミン(44mg)及び実施例172で得られたN−{シス−4−[(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3,4,5−トリフルオロベンズアミド(250mg)から調製した。
(実施例177)
N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−エチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル]−3,4,5−トリフルオロベンズアミド塩酸塩
表題化合物(126mg)を、実施例168のステップCの手順を用いて、実施例168のステップAで得られたN−{シス−4−[(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3,4,5−トリフルオロベンズアミド(403mg)及び実施例32のステップBで得られた(6−クロロ−2−エチルピリミジン−4−イル)ジメチルアミン(250mg)から調製した。
N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−エチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル]−3,4,5−トリフルオロベンズアミド塩酸塩
表題化合物(126mg)を、実施例168のステップCの手順を用いて、実施例168のステップAで得られたN−{シス−4−[(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3,4,5−トリフルオロベンズアミド(403mg)及び実施例32のステップBで得られた(6−クロロ−2−エチルピリミジン−4−イル)ジメチルアミン(250mg)から調製した。
(実施例178)
3−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−フェニルピリミジン−4−イル]−アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
3−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−フェニルピリミジン−4−イル]−アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
ステップA:6−クロロ−N,N−ジメチル−2−フェニルピリミジン−4−アミンの合成
4,6−ジクロロ−2−フェニルピリミジン(2.00g)のTHF(10mL)溶液に、50%Me2NH水溶液(2.30mL)を加え、この混合物を周囲温度で3時間攪拌した。この混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液に加えた。水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥して表題化合物(2.05g)を得た。
4,6−ジクロロ−2−フェニルピリミジン(2.00g)のTHF(10mL)溶液に、50%Me2NH水溶液(2.30mL)を加え、この混合物を周囲温度で3時間攪拌した。この混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液に加えた。水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥して表題化合物(2.05g)を得た。
ステップB:3−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−フェニルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成
表題化合物(85mg)を、実施例168のステップCの手順を用いて、6−クロロ−N,N−ジメチル−2−フェニルピリミジン−4−アミン(250mg)及び実施例31のステップAで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(319mg)からから調製した。
表題化合物(85mg)を、実施例168のステップCの手順を用いて、6−クロロ−N,N−ジメチル−2−フェニルピリミジン−4−アミン(250mg)及び実施例31のステップAで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(319mg)からから調製した。
(実施例179)
N−(シス−4−{[2−ベンジル−6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
N−(シス−4−{[2−ベンジル−6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
ステップA:2−ベンジル−6−クロロ−N,N−ジメチルピリミジン−4−アミンの合成
表題化合物(2.02g)を、実施例178のステップAの手順を用いて、2−ベンジル−4,6−ジクロロピリミジン(2.00g)及び50%Me2NH水溶液(2.20mL)から調製した。
表題化合物(2.02g)を、実施例178のステップAの手順を用いて、2−ベンジル−4,6−ジクロロピリミジン(2.00g)及び50%Me2NH水溶液(2.20mL)から調製した。
ステップB: N−(シス−4−{[2−ベンジル−6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成
表題化合物(132mg)を、実施例168のステップCの手順を用いて、2−ベンジル−6−クロロ−N,N−ジメチルピリミジン−4−アミン(250mg)及び実施例31のステップAで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(301mg)から調製した。
表題化合物(132mg)を、実施例168のステップCの手順を用いて、2−ベンジル−6−クロロ−N,N−ジメチルピリミジン−4−アミン(250mg)及び実施例31のステップAで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(301mg)から調製した。
(実施例180)
3−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2,5−ジメチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
3−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2,5−ジメチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
ステップA:2,5−ジメチルピリミジン−4,6−ジオールの合成
Na(1.39g)のEtOH(42mL)溶液に、メチルマロン酸ジエチル(5.00g)及びアセトアミジン塩酸塩(2.71g)を加えた。この混合物を2.5時間、還流しながら攪拌し、周囲温度に冷却した。沈殿をろ過により回収し、EtOHで洗浄し、減圧下、80℃で乾燥して白色固体を得た。上記固体のH2O(30mL)溶液に、濃HCl(2.5mL)を加え、この混合物を4℃で1時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、H2O(2回)、EtOH(2回)、Et2O(2回)で洗浄し、減圧下、80℃で乾燥して表題化合物(3.02g)を得た。
Na(1.39g)のEtOH(42mL)溶液に、メチルマロン酸ジエチル(5.00g)及びアセトアミジン塩酸塩(2.71g)を加えた。この混合物を2.5時間、還流しながら攪拌し、周囲温度に冷却した。沈殿をろ過により回収し、EtOHで洗浄し、減圧下、80℃で乾燥して白色固体を得た。上記固体のH2O(30mL)溶液に、濃HCl(2.5mL)を加え、この混合物を4℃で1時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、H2O(2回)、EtOH(2回)、Et2O(2回)で洗浄し、減圧下、80℃で乾燥して表題化合物(3.02g)を得た。
ステップB:4,6−ジクロロ−2,5−ジメチルピリミジンの合成
2,5−ジメチルピリミジン−4,6−ジオール(3.02g)、POCl3(4.2mL)、及びN,N−ジメチルアニリン(3.0mL)の混合物を1.5時間、還流しながら攪拌し、周囲温度に冷却した。この混合物を氷水(20mL)に注ぎ、2時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、H2O及びヘキサンで洗浄し、60℃で乾燥して表題化合物(1.66g)を得た。
2,5−ジメチルピリミジン−4,6−ジオール(3.02g)、POCl3(4.2mL)、及びN,N−ジメチルアニリン(3.0mL)の混合物を1.5時間、還流しながら攪拌し、周囲温度に冷却した。この混合物を氷水(20mL)に注ぎ、2時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、H2O及びヘキサンで洗浄し、60℃で乾燥して表題化合物(1.66g)を得た。
ステップC:6−クロロ−N,N,2,5−テトラメチルピリミジン−4−アミンの合成
表題化合物(1.65g)を、実施例178のステップAの手順を用いて、4,6−ジクロロ−2,5−ジメチルピリミジン(1.66g)及び50%Me2NH水溶液(2.40mL)から調製した。
表題化合物(1.65g)を、実施例178のステップAの手順を用いて、4,6−ジクロロ−2,5−ジメチルピリミジン(1.66g)及び50%Me2NH水溶液(2.40mL)から調製した。
ステップD:3−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2,5−ジメチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成
表題化合物(231mg)を、実施例168のステップCの手順を用いて、6−クロロ−N,N,2,5−テトラメチルピリミジン−4−アミン(300mg)及び実施例31のステップAで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(481mg)から調製した。
表題化合物(231mg)を、実施例168のステップCの手順を用いて、6−クロロ−N,N,2,5−テトラメチルピリミジン−4−アミン(300mg)及び実施例31のステップAで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(481mg)から調製した。
(実施例181)
3−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
3−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
ステップA:5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4,6−ジオールの合成
表題化合物(3.21g)を、実施例180のステップAの手順を用いて、フルオロマロン酸ジエチル(5.27g)及びアセトアミジン塩酸塩(2.80g)から調製した。
表題化合物(3.21g)を、実施例180のステップAの手順を用いて、フルオロマロン酸ジエチル(5.27g)及びアセトアミジン塩酸塩(2.80g)から調製した。
ステップB:4,6−ジクロロ−5−フルオロ−2−メチルピリミジンの合成
表題化合物(3.13g)を、実施例180のステップBの手順を用いて、5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4,6−ジオール(3.20g)から調製した。
表題化合物(3.13g)を、実施例180のステップBの手順を用いて、5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4,6−ジオール(3.20g)から調製した。
ステップC:6−クロロ−5−フルオロ−N,N,2−トリメチルピリミジン−4−アミンの合成
表題化合物(2.02g)を、実施例180のステップCの手順を用いて、4,6−ジクロロ−5−フルオロ−2−メチルピリミジン(3.10g)から調製した。
表題化合物(2.02g)を、実施例180のステップCの手順を用いて、4,6−ジクロロ−5−フルオロ−2−メチルピリミジン(3.10g)から調製した。
ステップD:3−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−5−フルオロ−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成
表題化合物(135mg)を、実施例168のステップCの手順を用いて、6−クロロ−5−フルオロ−N,N,2−トリメチルピリミジン−4−アミン(300mg)及び実施例31のステップAで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(471mg)から調製した。
表題化合物(135mg)を、実施例168のステップCの手順を用いて、6−クロロ−5−フルオロ−N,N,2−トリメチルピリミジン−4−アミン(300mg)及び実施例31のステップAで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(471mg)から調製した。
(実施例182)
3−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド塩酸塩
表題化合物(271mg)を、実施例7の手順を用いて、3−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(275mg)及び実施例6のステップCで得られたN−(シス−4−アミノ−シクロヘキシル)−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミン(250mg)から調製した。
3−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド塩酸塩
表題化合物(271mg)を、実施例7の手順を用いて、3−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(275mg)及び実施例6のステップCで得られたN−(シス−4−アミノ−シクロヘキシル)−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミン(250mg)から調製した。
(実施例183)
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N’−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)チオウレア塩酸塩
実施例6ステップCで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミン(250mg)のDMSO(2mL)に、3−クロロ−4−フルオロフェニルイソチオシアネート(206mg)のDMSO(1mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で14時間攪拌し、水に注いだ。沈殿をろ過により回収し、水で洗浄し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、20%から50%EtOAcのヘキサン溶液)で精製した。上記物質のEtOAc(10mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(0.5mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣のEt2O(10mL)懸濁液を周囲温度で3時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Et2Oで洗浄し、減圧下、80℃で乾燥して表題化合物(186mg)を得た。
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N’−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)チオウレア塩酸塩
実施例6ステップCで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミン(250mg)のDMSO(2mL)に、3−クロロ−4−フルオロフェニルイソチオシアネート(206mg)のDMSO(1mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で14時間攪拌し、水に注いだ。沈殿をろ過により回収し、水で洗浄し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、20%から50%EtOAcのヘキサン溶液)で精製した。上記物質のEtOAc(10mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(0.5mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣のEt2O(10mL)懸濁液を周囲温度で3時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Et2Oで洗浄し、減圧下、80℃で乾燥して表題化合物(186mg)を得た。
(実施例184)
4−ブロモフェニル(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)カルバメート
実施例6のステップCで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミン(250mg)のCHCl3(3mL)溶液にEt3N(0.21mL)及びクロロギ酸4−ブロモフェニル(283mg)を加えた。この混合物を周囲温度で14時間攪拌した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液で失活させ、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(シリカゲル、2%から9%MeOHのCHCl3溶液)で精製して表題化合物(100mg)を得た。
4−ブロモフェニル(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)カルバメート
実施例6のステップCで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミン(250mg)のCHCl3(3mL)溶液にEt3N(0.21mL)及びクロロギ酸4−ブロモフェニル(283mg)を加えた。この混合物を周囲温度で14時間攪拌した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液で失活させ、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(シリカゲル、2%から9%MeOHのCHCl3溶液)で精製して表題化合物(100mg)を得た。
(実施例185)
3−クロロ−N−{シス−4−[(2,6−ジメトキシピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
表題化合物(16mg)を、実施例168のステップCの手順を用いて、6−クロロ−2,4−ジメトキシピリミジン(250mg)及び実施例31のステップAで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(426mg)から調製した。
3−クロロ−N−{シス−4−[(2,6−ジメトキシピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
表題化合物(16mg)を、実施例168のステップCの手順を用いて、6−クロロ−2,4−ジメトキシピリミジン(250mg)及び実施例31のステップAで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(426mg)から調製した。
(実施例186)
3−クロロ−4−フルオロ−N−[シス−4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド塩酸塩
表題化合物(113mg)を、実施例168のステップCの手順を用いて、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(300mg)及び実施例31のステップAで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(582mg)から調製した。
3−クロロ−4−フルオロ−N−[シス−4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド塩酸塩
表題化合物(113mg)を、実施例168のステップCの手順を用いて、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(300mg)及び実施例31のステップAで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(582mg)から調製した。
(実施例187)
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩
ステップA:4−クロロ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンの合成
4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1.00g)のDMF(10mL)溶液に、N2下、油性60%NaH(287mg)を加え、この混合物を周囲温度で10分間攪拌した。この混合物にヨードメタン(0.45mL)を加え、この混合物を周囲温度で3時間攪拌した。この反応物を飽和NH4Cl水溶液で失活させ、水層をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(シリカゲル、50%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して表題化合物(999mg)を得た。
4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1.00g)のDMF(10mL)溶液に、N2下、油性60%NaH(287mg)を加え、この混合物を周囲温度で10分間攪拌した。この混合物にヨードメタン(0.45mL)を加え、この混合物を周囲温度で3時間攪拌した。この反応物を飽和NH4Cl水溶液で失活させ、水層をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(シリカゲル、50%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して表題化合物(999mg)を得た。
ステップB:3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩の合成
表題化合物(765mg)を、実施例168のステップCの手順を用いて、4−クロロ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(400mg)及び実施例31のステップAで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(711mg)から調製した。
表題化合物(765mg)を、実施例168のステップCの手順を用いて、4−クロロ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(400mg)及び実施例31のステップAで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(711mg)から調製した。
(実施例188)
3,4,5−トリフルオロ−N−{シス−4−[(7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩
表題化合物(168mg)を、実施例168のステップCの手順を用いて、4−クロロ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(250mg)及び実施例168のステップAで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド(487mg)から調製した。
3,4,5−トリフルオロ−N−{シス−4−[(7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩
表題化合物(168mg)を、実施例168のステップCの手順を用いて、4−クロロ−7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(250mg)及び実施例168のステップAで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド(487mg)から調製した。
(実施例189)
3−クロロ−N−{シス−4−[(7−エチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
3−クロロ−N−{シス−4−[(7−エチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
ステップA:4−クロロ−7−エチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンの合成
表題化合物(577mg)を、実施例187のステップAの手順を用いて、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(500mg)及びヨードエタン(0.31mL)から調製した。
表題化合物(577mg)を、実施例187のステップAの手順を用いて、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(500mg)及びヨードエタン(0.31mL)から調製した。
ステップB:3−クロロ−N−{シス−4−[(7−エチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}−4−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成
表題化合物(299mg)を、実施例168のステップCの手順を用いて、4−クロロ−7−エチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(250mg)及び実施例31のステップAで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(410mg)から調製した。
表題化合物(299mg)を、実施例168のステップCの手順を用いて、4−クロロ−7−エチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(250mg)及び実施例31のステップAで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(410mg)から調製した。
(実施例190)
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(9−メチル−9H−プリン−6−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(9−メチル−9H−プリン−6−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩
ステップA:6−クロロ−9−メチル−9H−プリンの合成
表題化合物(1.08g)を、実施例187のステップAの手順を用いて、6−クロロ−9H−プリン(2.00g)及びヨードメタン(0.96mL)から調製した。
表題化合物(1.08g)を、実施例187のステップAの手順を用いて、6−クロロ−9H−プリン(2.00g)及びヨードメタン(0.96mL)から調製した。
ステップB:3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(9−メチル−9H−プリン−6−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩の合成
表題化合物(170mg)を、実施例168のステップCの手順を用いて、6−クロロ−9−メチル−9H−プリン(250mg)及び実施例31のステップAで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(410mg)から調製した。
表題化合物(170mg)を、実施例168のステップCの手順を用いて、6−クロロ−9−メチル−9H−プリン(250mg)及び実施例31のステップAで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(410mg)から調製した。
(実施例191)
シス−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキシアミド塩酸塩
シス−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキシアミド塩酸塩
ステップA:シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例5のステップBで得られた(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イル)ジメチルアミン(20.0g)のトルエン(300mL)懸濁液に、N2下、シス−4−アミノシクロヘキサンカルボン酸(16.7g)、ビフェニル−2−イル(ジ−t−ブチル)ホスフィン(346mg)、酢酸パラジウム(II)(260mg)、及びナトリウムtert−ブトキシド(21.6g)を加えた。この混合物を6時間、還流しながら攪拌し、周囲温度に冷却した。この混合物に1M NaOH水溶液(300mL)を加え、2層を分離した。水層をEtOAcで洗浄した。水層を氷浴で冷却し、濃HCl(15mL)を加えた(pH=6)。沈殿をろ過により回収し、H2O及びEtOAcで洗浄し、減圧下、80℃で乾燥して表題化合物(22.1g)を得た。
実施例5のステップBで得られた(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イル)ジメチルアミン(20.0g)のトルエン(300mL)懸濁液に、N2下、シス−4−アミノシクロヘキサンカルボン酸(16.7g)、ビフェニル−2−イル(ジ−t−ブチル)ホスフィン(346mg)、酢酸パラジウム(II)(260mg)、及びナトリウムtert−ブトキシド(21.6g)を加えた。この混合物を6時間、還流しながら攪拌し、周囲温度に冷却した。この混合物に1M NaOH水溶液(300mL)を加え、2層を分離した。水層をEtOAcで洗浄した。水層を氷浴で冷却し、濃HCl(15mL)を加えた(pH=6)。沈殿をろ過により回収し、H2O及びEtOAcで洗浄し、減圧下、80℃で乾燥して表題化合物(22.1g)を得た。
ステップB:シス−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキシアミド塩酸塩の合成
シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸(180mg)及び3−クロロ−4−フルオロアニリン(114mg)のDMF(2mL)懸濁液に、Et3N(0.22mL)、HOBt-H2O(150mg)、及びEDC−HCl(150mg)を加えた。この混合物を周囲温度で14時間攪拌した。この混合物に水(20mL)を加え、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、20%から50%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して無色油状物質を得た。上記油状物のEtOAc(10mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(0.5mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で1時間攪拌し、濃縮した。残渣をEt2O(10mL)に懸濁させ、この懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Et2Oで洗浄し、減圧下、80℃で乾燥して表題化合物(27mg)を得た。
シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸(180mg)及び3−クロロ−4−フルオロアニリン(114mg)のDMF(2mL)懸濁液に、Et3N(0.22mL)、HOBt-H2O(150mg)、及びEDC−HCl(150mg)を加えた。この混合物を周囲温度で14時間攪拌した。この混合物に水(20mL)を加え、水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、20%から50%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して無色油状物質を得た。上記油状物のEtOAc(10mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(0.5mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で1時間攪拌し、濃縮した。残渣をEt2O(10mL)に懸濁させ、この懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Et2Oで洗浄し、減圧下、80℃で乾燥して表題化合物(27mg)を得た。
(実施例192)
シス−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキシアミド塩酸塩
実施例191のステップAで得られたシス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸(2.1g)のCHCl3(21mL)懸濁液に、塩化チオニル(1.21mL)及びDMF(6mg)を加えた。この混合物を1.5時間、還流しながら攪拌し、減圧下で濃縮し、残渣をCHCl3(4.9mL)に溶解した。3,4−ジフルオロアニリン(223mg)のCHCl3(3mL)溶液に、Et3N(0.42mL)及び上記酸塩化物のCHCl3(1mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で14時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液に加えた。水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、11%から50%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して無色の油状物を得た。上記油状物のEtOAc(10mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(0.5mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣のEt2O(10mL)懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Et2Oで洗浄し、減圧下、80℃で乾燥して表題化合物(102mg)を得た。
シス−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキシアミド塩酸塩
実施例191のステップAで得られたシス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸(2.1g)のCHCl3(21mL)懸濁液に、塩化チオニル(1.21mL)及びDMF(6mg)を加えた。この混合物を1.5時間、還流しながら攪拌し、減圧下で濃縮し、残渣をCHCl3(4.9mL)に溶解した。3,4−ジフルオロアニリン(223mg)のCHCl3(3mL)溶液に、Et3N(0.42mL)及び上記酸塩化物のCHCl3(1mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で14時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液に加えた。水層をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、中圧液体クロマトグラフィ(NH−シリカゲル、11%から50%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して無色の油状物を得た。上記油状物のEtOAc(10mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc(0.5mL)溶液を加えた。この混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣のEt2O(10mL)懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿をろ過により回収し、Et2Oで洗浄し、減圧下、80℃で乾燥して表題化合物(102mg)を得た。
(実施例193)
シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキシアミド塩酸塩
表題化合物(173mg)を、実施例192の手順を用いて、3,4,5−トリフルオロアニリン(254mg)から調製した。
シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキシアミド塩酸塩
表題化合物(173mg)を、実施例192の手順を用いて、3,4,5−トリフルオロアニリン(254mg)から調製した。
(実施例194)
3−クロロ−4−フルオロフェニルシス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩
表題化合物(4mg)を、実施例192の手順を用いて、3−クロロ−4−フルオロフェノール(254mg)から調製した。
3−クロロ−4−フルオロフェニルシス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩
表題化合物(4mg)を、実施例192の手順を用いて、3−クロロ−4−フルオロフェノール(254mg)から調製した。
(実施例195)
シス−N−(3,5−ジクロロフェニル)−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキシアミド塩酸塩
表題化合物(35mg)を、実施例192の手順を用いて、3,5−ジクロロフェノール(282mg)から調製した。
シス−N−(3,5−ジクロロフェニル)−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキシアミド塩酸塩
表題化合物(35mg)を、実施例192の手順を用いて、3,5−ジクロロフェノール(282mg)から調製した。
(実施例196)
3,4−ジフルオロフェニルシス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩
表題化合物(3mg)を、実施例192の手順を用いて、3,4−ジフルオロフェノール(225mg)から調製した。
3,4−ジフルオロフェニルシス−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩
表題化合物(3mg)を、実施例192の手順を用いて、3,4−ジフルオロフェノール(225mg)から調製した。
(実施例197〜274)
ポリ(4−ビニルピリジン)(150μL)のCHCl3(200μL)懸濁液に、実施例6のステップCで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミン(60μmol)のCHCl3(200μL)溶液及び酸塩化物(120μmol)のCHCl3(200μL)溶液を周囲温度で加えた。同じ温度で14時間攪拌後、この混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣にCHCl3(685μL)及びPSA(300μL)を加えた。周囲温度で14時間攪拌後、この混合物をシリカゲルクロマトグラフィ(NH−シリカゲル、50%から100%EtOAcのヘキサン溶液、及びシリカゲル、CHCl3から6%の2M NH3/MeOHのCHCl3溶液)で精製し、所望の生成物を得た。この生成物をESI−MS又はAPCI−MSで測定した。
ポリ(4−ビニルピリジン)(150μL)のCHCl3(200μL)懸濁液に、実施例6のステップCで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミン(60μmol)のCHCl3(200μL)溶液及び酸塩化物(120μmol)のCHCl3(200μL)溶液を周囲温度で加えた。同じ温度で14時間攪拌後、この混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣にCHCl3(685μL)及びPSA(300μL)を加えた。周囲温度で14時間攪拌後、この混合物をシリカゲルクロマトグラフィ(NH−シリカゲル、50%から100%EtOAcのヘキサン溶液、及びシリカゲル、CHCl3から6%の2M NH3/MeOHのCHCl3溶液)で精製し、所望の生成物を得た。この生成物をESI−MS又はAPCI−MSで測定した。
(実施例275〜352)
1−シクロヘキシル−3−メチルポリスチレンカルボジイミド(150μL)のCHCl3(400μL)懸濁液に、実施例6のステップCで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミン(30μmol)のCHCl3(200μL)溶液及びカルボン酸(60μmol)のCHCl3(200μL)溶液を周囲温度で加えた。同じ温度で13時間攪拌後、この混合物をNH−シリカゲルでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(シリカゲル、CHCl3から6%の2M NH3/MeOHのCHCl3溶液)で精製して所望の生成物を得た。この生成物をESI−MS又はAPCI−MSで測定した。
1−シクロヘキシル−3−メチルポリスチレンカルボジイミド(150μL)のCHCl3(400μL)懸濁液に、実施例6のステップCで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミン(30μmol)のCHCl3(200μL)溶液及びカルボン酸(60μmol)のCHCl3(200μL)溶液を周囲温度で加えた。同じ温度で13時間攪拌後、この混合物をNH−シリカゲルでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(シリカゲル、CHCl3から6%の2M NH3/MeOHのCHCl3溶液)で精製して所望の生成物を得た。この生成物をESI−MS又はAPCI−MSで測定した。
(実施例353〜410)
実施例197〜274で得られた半分の重量のアミド生成物のTHF(200μl)溶液に、1M ボラン−THF錯体のTHF(300μl)溶液を加えた。この混合物を80℃で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣に1M HCl水溶液(300μl)及びTHF(200μl)を加えた。この混合物を80℃で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣をCHCl3と2M水酸化ナトリウム水溶液に分配した。水層をCHCl3(300μL、2回)及びEtOAc(300μL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(シリカゲル、33%EtOAcのヘキサン溶液から6%の2M NH3/MeOHのCHCl3溶液)で精製し、所望の生成物を得た。この生成物をESI−MS又はAPCI−MSで測定した。
実施例197〜274で得られた半分の重量のアミド生成物のTHF(200μl)溶液に、1M ボラン−THF錯体のTHF(300μl)溶液を加えた。この混合物を80℃で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣に1M HCl水溶液(300μl)及びTHF(200μl)を加えた。この混合物を80℃で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣をCHCl3と2M水酸化ナトリウム水溶液に分配した。水層をCHCl3(300μL、2回)及びEtOAc(300μL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(シリカゲル、33%EtOAcのヘキサン溶液から6%の2M NH3/MeOHのCHCl3溶液)で精製し、所望の生成物を得た。この生成物をESI−MS又はAPCI−MSで測定した。
(実施例411〜451)
実施例6のステップCで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミン(30μmol)のDMSO(300μL)溶液に、イソシアネート又はイソチオシアネート(60μmol)のDMSO(200μL)溶液を周囲温度で加えた。この混合物を同じ温度で12時間攪拌し、SCX でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(シリカゲル、50%EtOAcのヘキサン溶液から6%の2M NH3/MeOHのCHCl3溶液)で精製し、所望の生成物を得た。この生成物をESI−MS又はAPCI−MSで測定した。
実施例6のステップCで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミン(30μmol)のDMSO(300μL)溶液に、イソシアネート又はイソチオシアネート(60μmol)のDMSO(200μL)溶液を周囲温度で加えた。この混合物を同じ温度で12時間攪拌し、SCX でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(シリカゲル、50%EtOAcのヘキサン溶液から6%の2M NH3/MeOHのCHCl3溶液)で精製し、所望の生成物を得た。この生成物をESI−MS又はAPCI−MSで測定した。
(実施例452〜522)
ポリ(4−ビニルピリジン)(75μL)のCHCl3(200μL)懸濁液に、実施例6のステップCで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6-ジアミン(30μmol)のCHCl3(200μL)溶液及びクロロギ酸エステル又は塩化スルホニル(60μmol)のCHCl3(200μL)溶液を周囲温度で加えた。同じ温度で14時間攪拌後、この混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。この残渣にCHCl3(685μL)及びPSA(300μL)を加えた。周囲温度で14時間攪拌後、この混合物をシリカゲルクロマトグラフィ(NH−シリカゲル、50%から100%EtOAcのヘキサン溶液、及びシリカゲル、33%EtOAcのヘキサン溶液から6%の2M NH3/MeOHのCHCl3溶液)で精製し、所望の生成物を得た。この生成物をESI−MS又はAPCI−MSで測定した。
ポリ(4−ビニルピリジン)(75μL)のCHCl3(200μL)懸濁液に、実施例6のステップCで得られたN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6-ジアミン(30μmol)のCHCl3(200μL)溶液及びクロロギ酸エステル又は塩化スルホニル(60μmol)のCHCl3(200μL)溶液を周囲温度で加えた。同じ温度で14時間攪拌後、この混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。この残渣にCHCl3(685μL)及びPSA(300μL)を加えた。周囲温度で14時間攪拌後、この混合物をシリカゲルクロマトグラフィ(NH−シリカゲル、50%から100%EtOAcのヘキサン溶液、及びシリカゲル、33%EtOAcのヘキサン溶液から6%の2M NH3/MeOHのCHCl3溶液)で精製し、所望の生成物を得た。この生成物をESI−MS又はAPCI−MSで測定した。
検定手順
GPCRの構成的活性の定量検定
GPCRの構成的活性の定量検定
(実施例523)
A.細胞内IP3蓄積検定
A.細胞内IP3蓄積検定
1日目、通常1ウェル当たり1×105個の割合で(ただしこの数字(his umber)は最適化してよい)、形質移入する細胞を24穴プレート上に播種してよい。2日目、最初に、1ウェル当たり0.25μgのDNA(たとえば、受容体をコードするポリヌクレオチドを含むpCMVベクター又はpCMVベクター)を含む50μlの血清不含DMEMと、1ウェル当たり2μlのリポフェクタミンを含む50μLの血清不含DMEMを混合することによって細胞を形質移入することができる。溶液を丁寧に混合し室温で15〜30分間インキュベートする。細胞を0.5mLのPBSで洗浄し、400μLの血清不含培地を形質移入培地と混合し細胞に加える。次いで、細胞を37℃/5%CO2下で3〜4時間培養し、次いで形質移入培地を除去し、1ウェル当たり1mLの通常の増殖培地と交換する。3日目、細胞を3H−ミオイノシトールで標識する。手短に言えば、培地を除去し細胞を0.5mLのPBSで洗浄する。次いで、1ウェル当たり0.5mLのイノシトール不含/血清不含培地(GIBCO BRL)を、1ウェル当たり0.25μCiの3H−ミオイノシトールと共に加え、細胞を37℃/5%CO2下で16〜18時間o/nで培養する。4日目、細胞を0.5mLのPBSで洗浄し、0.45mLの検定培地を加えて最終濃度を10μMにする。この検定培地には、イノシトール不含/血清不含培地10μM、パージリン10mM、塩化リチウム、又は0.4mLの検定培地、及び50μlの10倍ケタンセリン(ket)が含まれる。次いで、細胞を37℃30分間培養する。次いで、細胞を0.5mLのPBSで洗浄し、1ウェル当たり200μlの新鮮な氷冷停止溶液(1MのKOH、18mMのホウ酸Na、3.8mMのEDTA)を加える。5〜10分間又は細胞が溶解するまで溶液を氷中に置き、次いで200μLの新鮮な氷冷中和溶液(7.5%HCL)で中和する。次いで、可溶化液を1.5mLのエッペンドルフ試験管に入れ、試験管当たり1mLのクロロホルム/メタノール(1:2)を加える。溶液を15秒間ボルテックスにかけ上部相をバイオラド社製AG1−X8(商標)陰イオン交換樹脂(100〜200メッシュ)に通す。まず、樹脂を水(1:1.25W/V)で洗浄し上部相0.9mLをカラム上部に注入する。カラムを10mLの5mM−ミオイノシトール、及び10mLの、5mM−ホウ酸Na/60mM−ギ酸Naで洗浄する。10mLのシンチレーションカクテルと2mLの0.1M−ギ酸/1M−ギ酸アンモニウムが含まれるシンチレーションバイアル中にイノシトールトリスリン酸が溶出される。10mLの0.1M−ギ酸/3M−ギ酸アンモニウムで洗浄することによってカラムを再生させ、H2Oで2度すすぎ4℃の水中で保存する。
(実施例524)
ハイスループット機能性スクリーニング:FLIPR(商標)
ハイスループット機能性スクリーニング:FLIPR(商標)
続いて、FLIPR(商標)(蛍光画像プレートリーダー)及びFDSS6000(商標)(機能性薬物スクリーニングシステム)と称する機能性に基づく評価法を使用してヒット化合物の活性を確かめた。この検定には非内在性、構成的に活性型のMCH受容体を利用した。
FLIPR及びFDSSアッセイは、細胞中の、細胞内Ca2+濃度を検出することができ、この濃度を利用して受容体活性を評価し、たとえばGq−共役受容体に対して候補化合物が拮抗物質、インバースアブニスト又は作動物質かどうかを決定することができる。どんな細胞でもサイトゾル中の遊離Ca2+濃度は極めて低い。これに反し細胞外液及び小胞体(ER)中の遊離Ca2+濃度は非常に高い。それによって原形質膜及びERの両方を越えてサイトゾル中へCa2+を駆動しようとする大きな勾配がある。FLIPR(商標)及びFDSS6000(商標)システム(Molecular Devices Corporation、浜松ホトニクス株式会社)は、ハイスループットスクリーニング用の細胞内カルシウムの測定など、機能細胞に基づく評価を実施するように設計されている。蛍光の測定は、Gq−共役受容体の活性化時のカルシウム遊離に関連付けられる。Gi又はGo共役受容体は、FLIPR(商標)及びFDSS6000(商標)システムによって容易にモニターされない。というのは、これらのG蛋白質はカルシウムシグナル経路に連結していないからである。
蛍光画像プレートリーダーシステムを使用して、96穴マイクロプレート(又は384穴マイクロプレート)で細胞内の蛍光の迅速で動力学的な測定が可能となった。高感度、高精度、秒単位での全ウェル中の蛍光の同時測定は、FLIPR又はFDSS6000(商標)によって行うことができる。Gq共役受容体の活性化後、数秒以内に生じる細胞内カルシウムの流れのモニターリングなど、細胞に基づく機能検定の計測にこれらのシステムは理想的である。
手短に言えば、翌日の検定用に完全培地(10%ウシ胎仔血清、2mMのL−グルタミン、1mMのピルビン酸ナトリウム及び0.5mg/mlのG418を含有するダルベッコ改変イーグル培地、pH7.4)を入れた96穴に1ウェル当たり5.5×104個の割合で細胞を播種する。検定当日、培地を除去し5%CO2のインキュベータ中で37℃で1時間、100μLの添加液[2.5mMのプロベニシド(Probenicid)を0.5mg/ml、及び0.2%ウシ血清アルブミン(BSA)を含む完全培地に4μMのFluo4−AMが添加されている]を用いて細胞を培養する。添加液を除去し洗浄用緩衝液[2.5mMのプロベニシド、20mMのHEPESを0.5mg/ml、及び0.2%ウシ血清アルブミン(BSA)を含むハンクス平衡塩溶液、pH7.4)]で細胞を洗浄する。異なる濃度の試験化合物を含む150μLの洗浄用緩衝液を細胞に加え、5%CO2のインキュベータ中で37℃で30分間細胞を培養する。異なる濃度のMCHを含む50μLの洗浄用緩衝液をそれぞれのウェルに加え、96穴プレート中の、MCHによって誘起された[Ca2+]iの一過性変化を、FLIPR又はFDSSを使用してEx.488nm及びEm.530nmで290秒間モニターする。化合物の拮抗活性を試験する場合、50nMのMCHを使用する。
FLIPR(商標)及びFDSS6000(商標)の使用は、以下の製造業者の使用説明書(Molecular Device Corporation及び浜松ホトニクス株式会社)によって実現することができる。
代表的な実施例を以下に示す。
代表的な実施例を以下に示す。
以下に定義する分類に従って結果を実施例の項の表及び次頁の表に示した。
クラス1:10−7Mでのコントロールに対するパーセント値が40%未満、又はIC50値が50nM未満であった。
クラス2:10−7Mでのコントロールに対するパーセント値が40%〜60%、又はIC50値が50nM〜200nMであった。
クラス3:10−7Mでのコントロールに対するパーセント値が60%超、又はIC50値が200nM超であった。
クラス1:10−7Mでのコントロールに対するパーセント値が40%未満、又はIC50値が50nM未満であった。
クラス2:10−7Mでのコントロールに対するパーセント値が40%〜60%、又はIC50値が50nM〜200nMであった。
クラス3:10−7Mでのコントロールに対するパーセント値が60%超、又はIC50値が200nM超であった。
(実施例525)
受容体結合検定
受容体結合検定
本明細書に記載の方法の他に、試験化合物を評価するための別の手段は、MCH受容体への結合親和性を測定することである。一般に、この種の評価には、放射標識したMCH受容体のリガンドが必要とされる。既知のMCH受容体のリガンド及びその放射標識を使用しない場合、式(1)の化合物をラジオアイソトープで標識し、MCH受容体に対する試験化合物の親和性を評価するための評価に使用することができる。
放射標識した式(I)のMCH化合物をスクリーニング評価に使用して化合物を同定/評価することができる。概略を言えば、「放射標識した式(I)の化合物」のMCH受容体への結合を低減するために、新規に合成又は同定した化合物(すなわち、試験化合物)の、その強度を評価することができる。したがって、「放射標識した式(I)の化合物」又は放射標識したMCHリガンドを相手に、MCH受容体へ結合することを競う能力は、試験化合物のMCH受容体への結合親和性と直接に相関する。
MCHの受容体結合を測定する評価プロトコール
A.MCH受容体の調製
A.MCH受容体の調製
10μgのヒトMCH受容体及び60μlのリポフェクタミン(15cmシャーレ当たり)で一過的に形質移入した293細胞(ヒト腎臓、ATCC)を培地交換しながら24時間シャーレで増殖(75%コンフルエント)し、10mL/シャーレのHepes−EDTA緩衝液(20mMのHepes+10mMのEDTA、pH7.4)で除去する。次いで、ベックマンコールター社の遠心分離機で17,000rpm(JA−25.50ローター)で20分間細胞を遠心分離する。続いて、細胞ペレットを20mM−Hepes+1mM−EDTA、pH7.4に再懸濁し、50mLのDounceホモジナイザでホモジナイズし、再度遠心分離機にかける。上清を除去後、結合実験で使用するまでペレットを−80℃で保存してよい。評価で使用する場合、膜を氷上で20分間解凍し、次いで10mLの培養緩衝液(20mMのHepes、1mMのMgCl2、100mMのNaCl、pH7.4)を加える。次いで、膜をボルテックスで攪拌して未精製の膜ペレットを再懸濁し、Brinkmann PT−3100 Polytronホモジナイザを6にセットして15秒間ホモジナイズした。BRL Bradford蛋白質検定を使用して膜蛋白質の濃度を定量する。
B.結合検定
総結合用に、総容量50μlの適切に希釈した膜[50mM−トリスHCl(pH7.4)、10mM−MgCl2、及び1mM−EDTA;5−50μgの蛋白質を含む検定緩衝液で希釈]を96穴ポリプロピレンマイクロタイタープレートに添加し、続いて100μlの評価用緩衝液及び50μlの放射標識したMCHリガンドを添加する。非特異的結合用に、100μlに代えて50μlの評価用緩衝液を加え、10μM−冷MCHを50μl加えた後、50μlの放射標識したMCHリガンドを加える。次いで、室温で60〜120分間プレートをインキュベートする。Brandell96穴プレートハーベスタを用いて、マイクロプレートデバイスGF/C Unifilter(登録商標)ろ過プレートにより検定プレートをろ過することによって結合反応を停止させ、続いて0.9%NaClを含む50mM−冷トリスHCl、pH7.4で洗浄する。次いで、ろ過プレートの底部を密封し、50μLのOptiphase Supermixをそれぞれのウェルに加え、プレートの上部を密封しTrilux MicroBetaシンチレーションカウンタでプレートをカウントした。化合物の競合研究用には、100μLの検定緩衝液を加える代わりに、100μLの適切に希釈した試験化合物を適当なウェルに加え、続いて50μLの放射標識したMCHリガンドを添加する。
総結合用に、総容量50μlの適切に希釈した膜[50mM−トリスHCl(pH7.4)、10mM−MgCl2、及び1mM−EDTA;5−50μgの蛋白質を含む検定緩衝液で希釈]を96穴ポリプロピレンマイクロタイタープレートに添加し、続いて100μlの評価用緩衝液及び50μlの放射標識したMCHリガンドを添加する。非特異的結合用に、100μlに代えて50μlの評価用緩衝液を加え、10μM−冷MCHを50μl加えた後、50μlの放射標識したMCHリガンドを加える。次いで、室温で60〜120分間プレートをインキュベートする。Brandell96穴プレートハーベスタを用いて、マイクロプレートデバイスGF/C Unifilter(登録商標)ろ過プレートにより検定プレートをろ過することによって結合反応を停止させ、続いて0.9%NaClを含む50mM−冷トリスHCl、pH7.4で洗浄する。次いで、ろ過プレートの底部を密封し、50μLのOptiphase Supermixをそれぞれのウェルに加え、プレートの上部を密封しTrilux MicroBetaシンチレーションカウンタでプレートをカウントした。化合物の競合研究用には、100μLの検定緩衝液を加える代わりに、100μLの適切に希釈した試験化合物を適当なウェルに加え、続いて50μLの放射標識したMCHリガンドを添加する。
C.計算法
初めに、試験化合物を1μM及び0.1μMで評価し、次いで中用量で放射標識したMCHリガンドの結合の約50%阻害(すなわち、IC50)が引き起こされるように濃度範囲を選択する。試験化合物不在下の特異的結合(BO)は、総結合(BT)から非特異的結合(NSB)を差し引いた差であり、同様に(試験化合物の存在下の)特異的結合(B)は、置換結合(BD)から非特異的結合(NSB)を差し引いた差である。IC50を、阻害応答曲線、B/BO百分比:試験化合物濃度のlogit−logプロットから決定する。
初めに、試験化合物を1μM及び0.1μMで評価し、次いで中用量で放射標識したMCHリガンドの結合の約50%阻害(すなわち、IC50)が引き起こされるように濃度範囲を選択する。試験化合物不在下の特異的結合(BO)は、総結合(BT)から非特異的結合(NSB)を差し引いた差であり、同様に(試験化合物の存在下の)特異的結合(B)は、置換結合(BD)から非特異的結合(NSB)を差し引いた差である。IC50を、阻害応答曲線、B/BO百分比:試験化合物濃度のlogit−logプロットから決定する。
KiをCheng及びPrustoff変換によって算出する。
Ki=IC50/(1+[L]/KD)
Ki=IC50/(1+[L]/KD)
その際、[L]は、評価で使用した放射標識したMCHリガンドの濃度であり、KDは同じ結合条件下で個々に決定した放射標識したMCHリガンドの解離定数である。
本明細書中で記載又は言及した個々の特許、出願、出版刊行物、及び他の公にされた文書は、その全体を参照により本明細書に組み込むものとする。
本発明の好ましい実施形態には多数の変更及び修正を加えることができ、本発明の精神から逸脱することなしに、そのような変更及び修正を行うことができることは当業者には理解されよう。したがって、本発明の真の精神及び範囲内に属するような同等の変形形態の全てを添付の特許請求は包含するものとする。
Claims (22)
- MCH受容体拮抗作用に基づく疾患の予防又は治療用薬剤であって、式(I)
の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物を含有する薬剤
式中、
Qは、
であり、
R1は、
(i)C1〜16アルキル、並びに
・ハロゲン
・ヒドロキシ
・オキソ
・C1〜5アルコキシ
・ ・・炭素環アリール
・・ヘテロ環及び
・・C1〜5アルキルで置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルコキシ
・C1〜5アルキルカルボニルオキシ
・炭素環オキシ
・炭素環アリールオキシ
・ ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・ニトロ
・・シアノ
・・アミノ
・・炭素環アリール
・・C1〜5アルコキシで置換された炭素環アリール
・・C1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
・・C1〜5アルキル及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ
・・・カルボキシ
・・・オキソ
・・・モノ−C1〜5アルキルアミノ
・・・ジ−C1〜5アルキルアミノ
・・・炭素環アリールで置換されたモノ−C1〜5アルキルアミノ
・・・炭素環アリールで置換されたジ−C1〜5アルキルアミノ
・・・ハロゲン化炭素環アリールで置換されたモノ−C1〜5アルキルアミノ
・・・ハロゲン化炭素環アリールで置換されたジ−C1〜5アルキルアミノ
・・・炭素環アリールカルボニルアミノ及び
・・・ハロゲンで置換された炭素環アリールカルボニルアミノ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールオキシ
・ヘテロ環オキシ
・ ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・ニトロ
・・シアノ
・・アミノ
・・炭素環アリール
・・C1〜5アルコキシで置換された炭素環アリール
・・C1〜5アルコキシ
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルコキシ
・・C1〜5アルキル及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環オキシ
・置換ヘテロ環−エチリデンアミノオキシ
・C1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシカルボニル
・モノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・ジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・モノ−C1〜5アルキルアミノ
・ ・・シアノ
・・炭素環アリール及び
・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたモノ−C1〜5アルキルアミノ
・ジ−C1〜5アルキルアミノ
・ ・・シアノ
・・炭素環アリール及び
・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたジ−C1〜5アルキルアミノ
・モノ−炭素環アリールアミノ
・ ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・ニトロ
・・シアノ
・・アミノ
・・炭素環アリール
・・C1〜5アルコキシで置換された炭素環アリール
・・C1〜5アルコキシ
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルコキシ
・・C1〜5アルキル及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたモノ−炭素環アリールアミノ
・ジ−炭素環アリールアミノ
・ ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・ニトロ
・・シアノ
・・アミノ
・・炭素環アリール
・・C1〜5アルコキシで置換された炭素環アリール
・・C1〜5アルコキシ
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルコキシ
・・C1〜5アルキル及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたジ−炭素環アリールアミノ
・モノ−ヘテロ環アミノ
・ ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・ニトロ
・・シアノ
・・アミノ
・・炭素環アリール
・・C1〜5アルコキシで置換された炭素環アリール
・・C1〜5アルコキシ
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルコキシ
・・C1〜5アルキル及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたモノ−ヘテロ環アミノ
・ジ−ヘテロ環アミノ
・ ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・ニトロ
・・シアノ
・・アミノ
・・炭素環アリール
・・C1〜5アルコキシで置換された炭素環アリール
・・C1〜5アルコキシ
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルコキシ
・・C1〜5アルキル及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ及び
・・・カルボキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたジ−ヘテロ環アミノ
・C1〜5アルキルカルボニルアミノ
・ ・・C1〜5アルキルカルボニルアミノ
・・炭素環アリールカルボニルアミノ及び
・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキルカルボニルアミノ
・C1〜5アルコキシカルボニルアミノ
・炭素環アリールカルボニルアミノ
・ヘテロ環カルボニルアミノ
・炭素環アリールスルホニルアミノ
・ ・・ニトロ
・・C1〜5アルキル
・・モノ−C1〜5アルキルアミノ及び
・・ジ−C1〜5アルキルアミノ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールスルホニルアミノ
・C1〜5アルキルチオ
・ ・・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ハロゲンで置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ハロゲンで置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・モノ−炭素環アリールアミノ
・・ハロゲンで置換されたモノ−炭素環アリールアミノ
・・ジ−炭素環アリールアミノ
・・ハロゲンで置換されたジ−炭素環アリールアミノ
・・炭素環アリール及び
・・ ・・・ハロゲン及び
・・・C1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールチオ
・ ・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールチオ
・炭素環アリールスルフィニル
・ ・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールスルフィニル
・炭素環アリールスルホニル
・ ・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールスルホニル
・ヘテロ環チオ
・ ・・ニトロ及び
・・C1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環チオ
・C3〜6シクロアルキル
・C1〜5アルキルで置換されたC3〜6シクロアルキル
・炭素環アリールで置換されたC3〜6シクロアルキル
・C3〜6シクロアルケニル
・カルボシクリル
・ ・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ
・・C2〜5アルケニル及び
・・ ・・・炭素環アリール及び
・・・C1〜5アルキルスルフィニルで置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC2〜5アルケニル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたカルボシクリル
・炭素環アリール
・ ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・シアノ
・・ニトロ
・・アミノ
・・C1〜5アルキルカルボニルアミノ
・・C3〜6シクロアルキルカルボニルアミノ
・・C1〜5アルキル
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ
・・・カルボキシ
・・・カルバモイル
・・・オキソ
・・・炭素環アリール
・・・ヘテロ環
・・・モノ−炭素環アリールアミノ
・・・ジ−炭素環アリールアミノ
・・・ ・・・・ハロゲン
・・・・ニトロ
・・・・C1〜5アルキル
・・・・C1〜5アルコキシ及び
・・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたモノ−炭素環アリールアミノ
・・・ ・・・・ハロゲン
・・・・ニトロ
・・・・C1〜5アルキル
・・・・C1〜5アルコキシ及び
・・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたジ−炭素環アリールアミノ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
・・C2〜5アルケニル
・・C1〜5アルコキシ
・・ ・・・ハロゲン及び
・・・炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールオキシ
・・C1〜5アルコキシカルボニル
・・C1〜5アルキルカルボニルオキシ
・・モノ−C1〜5アルキルアミノ
・・ジ−C1〜5アルキルアミノ
・・モノ−炭素環アリールアミノ
・・ハロゲンで置換されたモノ−炭素環アリールアミノ
・・ジ−炭素環アリールアミノ
・・ハロゲンで置換されたジ−炭素環アリールアミノ
・・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ ・・・ハロゲン
・・・ニトロ
・・・C1〜5アルキル
・・・C1〜5アルコキシ及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ ・・・ハロゲン
・・・ニトロ
・・・C1〜5アルキル
・・・C1〜5アルコキシ及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・メルカプト
・・C1〜5アルキルチオ
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルチオ
・・C1〜5アルキルスルホニル
・・C3〜6シクロアルキル
・・炭素環アリール及び
・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・ ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・シアノ
・・ニトロ
・・アミノ
・・C1〜5アルキル
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ
・・・カルボキシ及び
・・・カルバモイル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
・・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシ
・・炭素環アリール及び
・・ハロゲンで置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環、
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜16アルキル、
(ii)C2〜8アルケニル、並びに
・ハロゲン
・オキソ
・C1〜5アルコキシ
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシ
・炭素環アリール
・ ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・ニトロ
・・C1〜5アルキル
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・ ・・ヒドロキシ
・・ニトロ
・・C1〜5アルキル及び
・・C1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環、
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC2〜8アルケニル、
(iii)C2〜5アルキニル、
並びに炭素環アリールで置換されたC2〜5アルキニル、
(iv)C3〜12シクロアルキル、並びに
・C1〜5アルキル
・ ・・ヒドロキシ
・・オキソ及び
・・炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
・モノ−C1〜5アルキルアミノ
・炭素環アリールで置換されたモノ−C1〜5アルキルアミノ
・ジ−C1〜5アルキルアミノ
・炭素環アリールで置換されたジ−C1〜5アルキルアミノ
・炭素環アリールカルボニルアミノ
・炭素環アリール及び
・ハロゲンで置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC3〜12シクロアルキル、
(v)C3〜6シクロアルケニル、並びに
C1〜5アルキルで置換されたC3〜6シクロアルケニル、
(vi)カルボシクリル、並びに
・ヒドロキシ及び
・ニトロ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたカルボシクリル、
(vii)炭素環アリール、並びに
・ハロゲン
・ヒドロキシ
・シアノ
・ニトロ
・C1〜10アルキル
・ ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・オキソ
・・C1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールオキシ
・・モノ−C1〜5アルキルアミノ−N−オキシ
・・ジ−C1〜5アルキルアミノ−N−オキシ
・・モノ−C1〜5アルキルアミノ
・・ジ−C1〜5アルキルアミノ
・・炭素環アリールで置換されたモノ−C1〜5アルキルアミノ
・・炭素環アリールで置換されたジ−C1〜5アルキルアミノ
・・モノ−炭素環アリールアミノ
・・ジ−炭素環アリールアミノ
・・カルボシクリルイミノ
・・炭素環アリールで置換されたカルボシクリルイミノ
・・モノ−炭素環アリールアミノ
・・ジ−炭素環アリールアミノ
・・C1〜5アルコキシで置換されたモノ−炭素環アリールアミノ
・・C1〜5アルコキシで置換されたジ−炭素環アリールアミノ
・・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・C1〜5アルコキシで置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・C1〜5アルコキシで置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・炭素環アリール
・・ ・・・ハロゲン
・・・C1〜5アルキル及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・・ヘテロ環及び
・・C1〜5アルキルで置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜10アルキル
・C2〜5アルケニル
・炭素環アリールで置換されたC2〜5アルケニル
・C1〜9アルコキシ
・ ・・ヒドロキシ
・・ハロゲン
・・カルボキシ
・・モノ−C1〜5アルキルアミノ
・・ジ−C1〜5アルキルアミノ
・・炭素環アリール
・・ハロゲン化炭素環アリール
・・ヘテロ環
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヘテロ環及び
・・・ ・・・・ハロゲン
・・・・C1〜5アルキル及び
・・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜9アルコキシ
・C2〜5アルケニルオキシ
・C3〜6シクロアルコキシ
・C1〜5アルキルカルボニルオキシ
・炭素環アリールオキシ
・ ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・シアノ
・・ニトロ
・・アミノ
・・C1〜5アルキル
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ
・・・カルボキシ及び
・・・カルバモイル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールオキシ
・ヘテロ環オキシ
・ ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・シアノ
・・ニトロ
・・アミノ
・・C1〜5アルキル
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ
・・・カルボキシ及び
・・・カルバモイル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環オキシ
・(炭素環アリール)S(O)2O
・カルボキシ
・カルバモイル
・C1〜5アルコキシカルボニル
・モノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・ジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・炭素環アリールで置換されたモノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・炭素環アリールで置換されたジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・C1〜5アルキルで置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・C1〜5アルキルで置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・アミノ
・モノ−C1〜5アルキルアミノ
・ジ−C1〜5アルキルアミノ
・シアノで置換されたモノ−C1〜5アルキルアミノ
・シアノで置換されたジ−C1〜5アルキルアミノ
・モノ−炭素環アリールアミノ
・ジ−炭素環アリールアミノ
・C1〜5アルキルカルボニルアミノ
・C3〜6シクロアルキルカルボニルアミノ
・C2〜5アルキニルカルボニルアミノ
・炭素環アリールで置換されたC2〜5アルキニルカルボニルアミノ
・C1〜5アルコキシカルボニルアミノ
・炭素環アリールスルホニルアミノ
・C1〜5アルキルで置換された炭素環アリールスルホニルアミノ
・(炭素環アリール)NHC(O)NH
・C1〜5アルコキシで置換された(炭素環アリール)NHC(O)NH
・ハロゲン化C1〜5アルコキシで置換された(炭素環アリール)NHC(O)NH
・炭素環アリールアゾ
・モノ−C1〜5アルキルアミノで置換された炭素環アリールアゾ
・ジ−C1〜5アルキルアミノで置換された炭素環アリールアゾ
・C1〜5アルキルチオ
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールチオ
・ ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・シアノ及び
・・C1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールチオ
・アミノスルホニル
・ヘテロ環チオ
・C1〜5アルキルスルホニル
・モノ−C1〜5アルキルアミノスルホニル
・ジ−C1〜5アルキルアミノスルホニル
・ヘテロ環スルホニル
・C3〜6シクロアルキル
・C1〜5アルキルで置換されたC3〜6シクロアルキル
・炭素環アリール
・ ・・C1〜7アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜7アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・ ・・C1〜5アルキル
・・炭素環アリール及び
・・ハロゲン化炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシカルボニル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
(viii)ヘテロ環、並びに
・ハロゲン
・ヒドロキシ
・カルボキシ
・カルバモイル
・シアノ
・ニトロ
・アミノ
・C1〜5アルキル
・ ・・ハロゲン
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・オキソ
・・C1〜5アルキルカルボニルオキシ
・・炭素環アリールカルボニルアミノ
・・ハロゲンで置換された炭素環アリールカルボニルアミノ
・・C1〜5アルコキシカルボニル
・・C1〜5アルキルチオ
・・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキルチオ
・・ハロゲン化炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキルチオ
・・炭素環アリール
・・ ・・・ハロゲン及び
・・・ニトロ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・・ヘテロ環及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・C1〜5アルキル及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
・C1〜5アルコキシ
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシ
・炭素環アリールオキシ
・ ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・シアノ
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・アミノ
・・C1〜5アルキル
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ
・・・カルボキシ及び
・・・カルバモイル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
・・モノ−C1〜5アルキルアミノ
・・ジ−C1〜5アルキルアミノ
・・C1〜5アルキルカルボニルアミノ
・・C3〜6シクロアルキルカルボニルアミノ
・・C1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
・・C3〜6シクロアルキル
・・C2〜5アルケニル
・・C2〜5アルキニル
・・カルボキシ
・・C1〜5アルコキシカルボニル
・・モノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・・ジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・・モノ−C3〜6シクロアルキルアミノカルボニル
・・ジ−C3〜6シクロアルキルアミノカルボニル
・・モノ−C1〜5アルキルアミノカルボニルアミノ
・・ジ−C1〜5アルキルアミノカルボニルアミノ
・・モノ−C3〜6シクロアルキルアミノカルボニルアミノ
・・ジ−C3〜6シクロアルキルアミノカルボニルアミノ
・・C1〜5アルキルチオ
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルチオ
・・C1〜5アルキルスルフィニル
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルスルフィニル
・・C1〜5アルキルスルホニル及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルスルホニル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールオキシ
・ヘテロ環オキシ
・ ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・ヒドロキシ
・・カルボキシ
・・カルバモイル
・・シアノ
・・アミノ
・・C1〜5アルキル
・・ ・・・ハロゲン
・・・ヒドロキシ
・・・カルボキシ及び
・・・カルバモイル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環オキシ
・モノ−C1〜5アルキルアミノ
・ジ−C1〜5アルキルアミノ
・C1〜5アルキルカルボニルアミノ
・C1〜5アルキルチオ
・C2〜5アルケニルチオ
・炭素環アリールチオ
・ハロゲンで置換された炭素環アリールチオ
・C1〜5アルコキシカルボニルで置換された炭素環アリールチオ
・ヘテロ環チオ
・C1〜5アルキルで置換されたヘテロ環チオ
・C1〜5アルキルスルフィニル
・C1〜5アルキルスルホニル
・炭素環アリールスルフィニル
・ハロゲンで置換された炭素環アリールスルフィニル
・炭素環アリールスルホニル
・ハロゲンで置換された炭素環アリールスルホニル
・C1〜5アルキルで置換された炭素環アリールスルホニル
・C1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリール
・ ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・C1〜5アルキル
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・ ・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ及び
・・C1〜5アルコキシカルボニル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環であり、
R2は、ハロゲン、C1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたC1〜5アルキル、炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル、ハロゲン化炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル、ヘテロ環で置換されたC1〜5アルキル、ハロゲン化ヘテロ環で置換されたC1〜5アルキル、C2〜5アルケニル、C2〜5アルキニル、C1〜5アルコキシ、ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、C1〜5アルキルチオ、−N(R2a)(R2b)であり、ここで、式中、R2a及びR2bはそれぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、又は
・ハロゲン
・ヒドロキシ
・カルボキシ
・カルバモイル
・C1〜5アルコキシ
・アミノ
・C3〜6シクロアルキル
・炭素環アリール
・ ・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ及び
・・−SO2NH2
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・ ・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル、
C3〜6シクロアルキル、炭素環アリール、
・ハロゲン
・C1〜5アルキル、
・C1〜5アルコキシ
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル及び
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
ヘテロ環、或いは
・ハロゲン
・C1〜5アルキル
・C1〜5アルコキシ
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル及び
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
であり、
Lは、式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)及び(IVb)からなる群から選択され;
式中、R3及びR4は、それぞれ独立に水素又はC1〜5アルキルであり、A及びBは、それぞれ独立に単結合、−CH2−、又は−(CH2)2−であり、Z1、Z2、Z3及びZ4は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、C1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたC1〜5アルキル、炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル、ハロゲン化炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル、ヘテロ環で置換されたC1〜5アルキル、ハロゲン化ヘテロ環で置換されたC1〜5アルキル、C2〜5アルケニル、C2〜5アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜5アルコキシ、ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、モノ−C1〜5アルキルアミノ、ジ−C1〜5アルキルアミノ、C1〜5アルキルチオ、炭素環アリール、置換炭素環アリール、ヘテロ環、又は置換ヘテロ環であるか、或いは、R2とZ2が互いに結合して環を形成し、−R2−Z2−は−(CH2)n−又は−(CH2)o−CH=CH−(CH2)p−であり、ここで、−R2−Z2−中の1つの−CH2−基は任意選択的にC(O)、NR6、O、S、S(O)、又はS(O)2で置換されてもよく、nは2、3、4、5、又は6であり、o+p=0、1、2,3、又は4であるという条件下、o及びpはそれぞれ独立に0、1、2、3、又は4であり、R6は水素、C1〜5アルキル、又は置換C1〜5アルキルであり、
Yは、
(i)Lが式(III)、(IIIa)及び(IIIb)からなる群から選択される場合には、−C(O)NR5−、−C(S)NR5−、−C(O)O−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(S)−、又は−(CH2)m−、或いは
(ii)Lが式(IV)、(IVa)及び(IVb)からなる群から選択される場合には、−C(O)NR5−、−C(S)NR5−、−C(O)O−、又は−OC(O)−を表し、ここで、R5は水素又はC1〜5アルキルであり、mは0、1、2、3、4、又は5であり、
ここで、炭素環アリールは、フェニル、ナフチル、アントラニル、フェナントリル、又はビフェニルであり、
カルボシクリルは、10,11−ジヒドロ−5−オキソ−ジベンゾ[a,d]シクロヘプチル、1−オキソ−インダニル、7,7−ジメチル−2−オキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、9H−フルオレニル、9−オキソ−フルオレニル、アセナフチル、アントラキノニル、C−フルオレン−9−イリデン、インダニル、インデニル、メンチル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフチル、又はビシクロ[2.2.1]ヘプテニルであり
ヘテロ環は、
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2−ジヒドロ−3−オキソ−ピラゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,3−ジオキソ−イソインドリル、1,3−ジオキソラニル、1H−インドリル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジル、1H−ピロリル、1−オキソ−3H−イソベンゾフラニル、2,2’,5’,2”−テルチオフェニル、2,2’−ビチオフェニル、2,3−ジヒドロ−1−オキソ−イソインドリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフリル、2,4−ジヒドロ−3−オキソ−ピラゾリル、2H−ベンゾピラニル、2−オキソ−ベンゾピラニル、2−オキソ−ピロリジニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、4H−ベンゾ[1,3]ジオキシニル、4H−ベンゾピラニル、4−オキソ−1,5,6,7−テトラヒドロ−インドリル、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−フタラジニル、4−オキソ−ベンゾピラニル、9,10,10−トリオキソ−チオキサンテニル、9H−カルバゾリル、9H−キサンテニル、アゼチジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾ[2,1,3]オキサジアゾリル、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、シンノリル、フリル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリノ、モルホリニル、オキサゾリル、オキソラニル、ピペラジル、ピペリジル、ピリジル、ピラゾロ[5,1−b]チアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジル、キノリル、キノキサリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チオラニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフリル、テトラヒドロ−チエニル、又はベンゾフラニル;
であり、
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである。 - 式(I)中、Qが式(IIa)であり、
Z1が水素、ハロゲン、C1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜5アルコキシ、ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、又はC1〜5アルキルチオである、式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物を含有する、請求項1に記載のMCH受容体拮抗作用に基づく疾患の予防又は治療用薬剤。 - 式(I)中、
R1が、
(i)C1〜10アルキル、並びに
・ハロゲン
・オキソ
・C1〜5アルコキシ
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシ
・C1〜5アルキルカルボニルオキシ
・C1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリールオキシ及び
・ ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・C1〜5アルキル及び
・・オキソで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールオキシ
・ヘテロ環オキシ
・C1〜5アルキルで置換されたヘテロ環オキシ
・モノ−炭素環アリールアミノ
・ジ−炭素環アリールアミノ
・炭素環アリールスルホニルアミノ
・C1〜5アルキルで置換された炭素環アリールスルホニルアミノ
・C1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールチオ
・ハロゲンで置換された炭素環アリールチオ
・C1〜5アルキルで置換された炭素環アリールチオ
・炭素環アリールスルホニル
・ハロゲンで置換された炭素環アリールスルホニル
・ヘテロ環チオ
・C1〜5アルキルで置換されたヘテロ環チオ
・C3〜6シクロアルキル
・C3〜6シクロアルケニル
・カルボシクリル
・C1〜5アルコキシで置換されたカルボシクリル
・炭素環アリール及び
・ ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・C1〜5アルキル及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・炭素環アリール及び
・・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールオキシ
・・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・C1〜5アルキル
・・・C1〜5アルコキシ及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・C1〜5アルキル
・・・C1〜5アルコキシ及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・C1〜5アルキルチオ
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルチオ
・・C1〜5アルキルスルホニル
・・炭素環アリール及び
・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・ ・・C1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシ
・・炭素環アリール及び
・・ハロゲンで置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜10アルキル、
(ii)C2〜5アルケニル、並びに
・炭素環アリール及び
・ ・・ニトロ
・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC2〜5アルケニル、
(iii)C3〜6シクロアルキル、並びに
・C1〜5アルキル
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル
・炭素環アリールカルボニルアミノ及び
・炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC3〜6シクロアルキル、
(iv)カルボシクリル、並びに
ニトロで置換されたカルボシクリル、
(v)炭素環アリール、並びに
・ハロゲン
・シアノ
・ニトロ
・C1〜9アルキル及び
・ ・・ハロゲン
・・オキソ
・・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・C1〜5アルコキシで置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・C1〜5アルコキシで置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・炭素環アリールオキシ
・・炭素環アリール及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・C1〜5アルキル及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・・ヘテロ環及び
・・C1〜5アルキルで置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜9アルキル
・C2〜5アルケニル
・C1〜7アルコキシ
・ハロゲンで置換されたC1〜7アルコキシ
・炭素環アリールで置換されたC1〜7アルコキシ
・C3〜6シクロアルコキシ
・炭素環アリールオキシ及び
・ ・・ハロゲン
・・ニトロ及び
・・C1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールオキシ
・ヘテロ環オキシ及び
・ ・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環オキシ
・C1〜5アルコキシカルボニル
・モノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・ジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・炭素環アリールで置換されたモノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・炭素環アリールで置換されたジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・C1〜5アルキルで置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・C1〜5アルキルで置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・モノ−C1〜5アルキルアミノ
・ジ−C1〜5アルキルアミノ
・C1〜5アルキルチオ
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルチオ
・C1〜5アルキルスルホニル
・炭素環アリール及び
・ ・・C1〜7アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜7アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
(vi)ヘテロ環、並びに
・ハロゲン
・C1〜5アルキル及び
・ ・・ハロゲン
・・オキソ
・・炭素環アリール
・・ハロゲンで置換された炭素環アリール
・・ヘテロ環及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・C1〜5アルキル及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
・C1〜5アルコキシ
・C1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールチオ
・C1〜5アルキルスルホニル
・炭素環アリールスルホニル
・ハロゲンで置換された炭素環アリールスルホニル
・C1〜5アルキルで置換された炭素環アリールスルホニル
・C1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリール及び
・ ・・ハロゲン
・・ニトロ及び
・・C1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・ ・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環であり、
ここで、炭素環アリールは、フェニル、ナフチル、又はアントラニルであり、
カルボシクリルは、1−オキソ−インダニル、9H−フルオレニル、9−オキソ−フルオレニル、アントラキノニル、C−フルオレン−9−イリデン、インダニル、又はメンチルであり、
ヘテロ環は1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,3−ジオキソ−イソインドリル、1H−インドリル、1H−ピロリル、2,3−ジヒドロ−1−オキソ−イソインドリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、2H−ベンゾピラニル、2−オキソ−ベンゾピラニル、2−オキソ−ピロリジニル、4−オキソ−ベンゾピラニル、9H−キサンテニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾ「2,1,3」オキサジアゾリル、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[b]チエニル、フリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジル、キノリル、キノキサリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、又はピペラジルであり、
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物を含有する、請求項2に記載のMCH受容体拮抗作用化合物に基づく疾患の予防又は治療用薬剤。 - 式(I)中、
R2が、ハロゲン、C1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、−N(R2a)(R2b)、又はヘテロ環であり、ここで、R2a及びR2bはそれぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたC1〜5アルキル、炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル、ヘテロ環で置換されたC1〜5アルキル、C3〜6シクロアルキル、又は炭素環アリールであり、
Lが、式(IIIa)及び(IVa)からなる群から選択され、ここで、R3及びR4はそれぞれ独立に水素又はC1〜5アルキルであり、A及びBはそれぞれ独立に単結合、−CH2−、又は−(CH2)2−であり、
Z1が、水素、ハロゲン、C1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、又はC1〜5アルキルチオであり、
Z2が、水素、ハロゲン、又はC1〜5アルキルであるか、或いはR2とZ2が互いに結合して環を形成し、且つ−R2−Z2−が−NR6−CH=CH−であり、ここで、R6は水素又はC1〜5アルキルであり、
Yが、
(i)Lが式(IIIa)からなる群から選択される場合には、−C(O)NR5−、−C(S)NR5−、−C(O)O−、−S(O)2−、−C(O)−、又は−(CH2)m−、或いは
(ii)Lが(IVa)からなる群から選択される場合には、−C(O)NR5−、又は−C(O)O−であり、ここで、R5は水素又はC1〜5アルキルであり、mは0、1、又は2である式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物を含有する、請求項3に記載のMCH受容体拮抗作用に基づく疾患の予防又は治療用薬剤。 - 式(I)中、
R1が、
(i)・ヒドロキシ
・炭素環アリール
・ハロゲンで置換された炭素環アリール及び
・C1〜5アルキルチオ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル、
(ii)C3〜6シクロアルキル、
(iii)炭素環アリール、並びに
・ハロゲン
・ニトロ
・シアノ
・C1〜5アルキル
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
・C1〜5アルコキシ
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシ
・炭素環アリールオキシ及び
・C1〜5アルコキシで置換された炭素環アリールオキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
(iv)ヘテロ環、並びに
・ハロゲン
・C1〜5アルキル
・炭素環アリール及び
・ハロゲンで置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環であり、
R2が、−N(R2a)(R2b)、又はヘテロ環であり、ここで、R2a及びR2bはそれぞれ独立に水素又はC1〜5アルキルであり、
Z1が、水素、C1〜5アルキル、又はC1〜5アルキルチオであり、
Z2が、水素又はC1〜5アルキルであるか、或いはR2とZ2が互いに結合して環を形成し、且つ−R2−Z2−が−NR6−CH=CH−であり、ここでR6は水素又はC1〜5アルキルであり、
Lが、式(IIIa)又は(IVa)であり、ここで、R3及びR4は水素であり、Aは単結合であり、Bは単結合又は−CH2−であり、
Yが、
(i)Lが式(IIIa)からなる群から選択される場合には、−C(O)NH−、−C(S)NH、−C(O)−、又は−CH2−、或いは
(ii)Lが式(IVa)からなる群から選択される場合には、−C(O)NH−を表し、
ここで炭素環アリールは、フェニル又はナフチルであり、
ヘテロ環は、フリル、1H−インドリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピぺリジル、ピリジル、ピロリジル、又は9H−キサンテニルであり、
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、又はブロモである式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物を含有する、請求項4に記載のMCH受容体拮抗作用に基づく疾患の予防又は治療用薬剤。 - 式(I)中、
R1が、
(i)炭素環アリール及び
・ハロゲン
・C1〜5アルキル
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
・C1〜5アルコキシ及び
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
(ii)ヘテロ環及び
ハロゲンで置換されたヘテロ環であり、
Z1が、水素、C1〜5アルキル、又はC1〜5アルキルチオであり、
Z2が、水素又はC1〜5アルキルであり、
ここで、炭素環アリールは、フェニルであり、
ヘテロ環は、フリル、ピリジル、又はピロリジルであり、
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモである式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物を含有する、請求項5に記載の、MCH受容体拮抗作用に基づく疾患の予防又は治療用薬剤。 - N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド;
4−クロロ−N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−フルオロベンズアミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,5−ジフルオロベンズアミド;
3−クロロ−N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−(cis−4−{[2−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−フルオロベンズアミド;
4−クロロ−N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−{cis−4−[(2−メチル−6−ピペリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−{cis−4−[(2−メチル−6−モルホリン−4−イルピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−{cis−4−[(7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド;
3,4,5−トリフルオロ−N−{cis−4−[(7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド;
3,4、5−トリフルオロ−N−(cis−4−{[2−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド;
cis−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
1−(4−クロロフェニル)−N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)シクロペンタンカルボキサミド;
3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−5−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−2−(4−メトキシフェノキシ)−5−ニトロベンズアミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−5−ヨード−2−フラミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−2−(エチルチオ)−2,2−ジフェニルアセトアミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−9H−キサンテン−9−カルボキサミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−N’−[1−(1−ナフチル)エチル]ウレア;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−N’−(3,4,5−トリメトキシフェニル)ウレア;
N−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N’−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ウレア;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−N’−(2,4,6−トリブロモフェニル)ウレア;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−N’−メシチルチオウレア;
N−(2,6−ジエチルフェニル)−N’−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)チオウレア;
N−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェニル)−N’−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)チオウレア;
N−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N’−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)チオウレア;
N−[4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)チオウレア;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−ニトロベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,4−ジエトキシ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−エトキシ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,5−ジエトキシ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−イソプロポキシ−ベンズアミド;
3−ブロモ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−4−フルオロ−ベンズアミド;
4−ジフルオロメトキシ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
4−クロロ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−メチル−ベンズアミド;
3−ジフルオロメトキシ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
3−クロロ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−4−メチル−ベンズアミド;
4−ブロモ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,5−ジメトキシ−ベンズアミド;
4−シアノ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−4−メトキシ−ベンズアミド;
3−シアノ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−メトキシ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−4−フルオロ−3−メチル−ベンズアミド;
4−ブロモ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−メチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−フルオロ−4−メチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−エチル−ベンズアミド;
3−ブロモ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−メチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−アミド;
N−{cis−4−[(1H−インドール−2−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシル}−2,N’,N’−トリメチルピリミジン−4,6−ジアミン;
2,N,N−トリメチル−N’−[cis−4−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ)−シクロヘキシル]−ピリミジン−4,6−ジアミン;
N−[cis−4−(3,4−ジフルオロ−ベンジルアミノ)−シクロヘキシル]−2,N’,N’−トリメチル−ピリミジン−4,6−ジアミン;
1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ウレア;
1−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−(2−エトキシ−フェニル)−ウレア;
1−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−3−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ウレア;
3,5−ジブロモ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
3−ブロモ−4−クロロ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
4−クロロ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−3−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−3−メトキシ−ベンズアミド;
4−クロロ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−3−メチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−3,5−ジフルオロ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−3−エチル−ベンズアミド;
2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−アミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−3−フルオロ−4−メチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−4−フルオロ−ベンズアミド;
3,4−ジクロロ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−ベンズアミド;
4−ブロモ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド;
3,5−ジクロロ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−ベンズアミド;
3−クロロ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−4−フルオロ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−4−フルオロ−3−メチル−ベンズアミド;及び
3−クロロ−N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−ベンズアミド;
からなる群から選択される式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物を含有する、請求項1に記載のMCH受容体拮抗作用に基づく疾患の予防又は治療用薬剤。 - N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−エチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド;
3−クロロ−N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド;
3,4−ジクロロ−N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド;
3−クロロ−N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−5−フルオロベンズアミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド;
5−ブロモ−N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ニコチンアミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
3,5−ジクロロ−N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド;
3−クロロ−N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−{cis−4−[(2−メチル−6−ピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−エチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド;
cis−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
N−(cis−4−{[2−ベンジル−6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド;
cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−(4−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル)−N’−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)ウレア;
N−(4−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル)−N’−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)チオウレア;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−N’−(3,4,5−トリメトキシフェニル)チオウレア;
N−(cis−4−{[6−(ジメチルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−N’−(2,4,6−トリブロモフェニル)チオウレア;
5−ブロモ−フラン−2−カルボン酸[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−アミド;
N−[cis−4−(3,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−シクロヘキシル]−2,N’,N’−トリメチル−ピリミジン−4,6−ジアミン;
N−[cis−4−(3−ブロモ−ベンジルアミノ)−シクロヘキシル]−2,N’,N’−トリメチル−ピリミジン−4,6−ジアミン;
1−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−(3−メトキシ−フェニル)−ウレア;
1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−3−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ウレア;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド;及び
N−[cis−4−(6−ジメチルアミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシルメチル]−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド;
からなる群から選択される式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物を含有する、請求項1に記載のMCH受容体拮抗作用に基づく疾患の予防又は治療用薬剤。 - 式(I)中、
R1が、
(i)Lが式(III)、(IIIa)及び(IIIb)からなる群から選択される場合には、水素、−CO2 tBu、又は−CO2Bn(Bnはベンジル基である)を、或いは
(ii)Lが式(IV)、(IVa)及び(IVb)からなる群から選択される場合には、水素、C1〜5アルキル、置換C1〜5アルキル、Bn、又は置換Bnを表し、ここで、R3及びR4は、それぞれ独立に水素又はC1〜5アルキルであり、A及びBは、それぞれ独立に単結合、−CH2−、又は−(CH2)2−であり、
R2が、ハロゲン、C1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、−N(R2a)(R2b)、又はヘテロ環であり、ここで、R2a及びR2bはそれぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたC1〜5アルキル、炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル、ヘテロ環で置換されたC1〜5アルキル、C3〜6シクロアルキル、又は炭素環アリールであり、
Z1が、水素、ハロゲン、C1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、又はC1〜5アルキルチオであり、
Z2が、水素、ハロゲン、又はC1〜5アルキルであるか、或いはR2とZ2が互いに結合して環を形成し、且つ−R2−Z2−が−NR6−CH=CH−であり、ここで、R6は水素又はC1〜5アルキルであり、
Yが、
(i)Lが式(III)、(IIIa)及び(IIIb)からなる群から選択される場合には、単結合、或いは
(ii)Lが式(IV)、(IVa)及び(IVb)からなる群から選択される場合には、−C(O)O−を表す式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物を含有する、請求項2に記載のMCH受容体拮抗作用に基づく疾患の予防又は治療用薬剤。 - 式(I)中、
R1が、
(i)Lが式(IIIa)からなる群から選択される場合には、水素、−CO2 tBu、又は−CO2Bn(Bnはベンジル基である)、或いは
(ii)Lが式(IVa)からなる群から選択される場合には、水素、C1〜5アルキル、置換C1〜5アルキル、Bn、又は置換Bnを表し、ここで、R3及びR4は、それぞれ水素であり、A及びBは、それぞれ独立に単結合又は−CH2−であり、
R2が、−N(R2a)(R2b)、又はヘテロ環であり、ここで、R2a及びR2bはそれぞれ独立に水素又はC1〜5アルキルであり、
Z1が、水素、C1〜5アルキル、又はC1〜5アルキルチオであり、
Z2が、水素又はC1〜5アルキルであるか、或いはR2とZ2が互いに結合して環を形成し、且つ−R2−Z2−が−NR6−CH=CH−であり、ここで、R6は水素又はC1〜5アルキルであり、
Yが、
(i)Lが式(IIIa)からなる群から選択される場合には、単結合、或いは
(ii)Lが式(IVa)からなる群から選択される場合には、−C(O)O−を表し、
ヘテロ環が、フリル、1H−インドリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペリジル、ピリジル、ピロリジル、又は9H−キサンテニルである式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物を含有する、請求項9に記載のMCH受容体拮抗作用に基づく疾患の予防又は治療用薬剤。 - 式(I)中、Qが式(IIb)であり、
R2が、ヒドロキシで置換されたC1〜5アルキル、炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル、ハロゲン化炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル、ヘテロ環で置換されたC1〜5アルキル、ハロゲン化ヘテロ環で置換されたC1〜5アルキル、C2〜5アルケニル、C2〜5アルキニル、又は−N(R2a)(R2b)であり、ここで、R2a及びR2bは、それぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、又は
・ハロゲン
・ヒドロキシ
・カルボキシ
・カルバモイル
・C1〜5アルコキシ
・アミノ
・C3〜6シクロアルキル
・炭素環アリール
・ ・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ及び
・・−SO2NH2
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・ ・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環、
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル、
炭素環アリール、
・ハロゲン
・C1〜5アルキル
・C1〜5アルコキシ
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル及び
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
ヘテロ環、又は
・ハロゲン
・C1〜5アルキル
・C1〜5アルコキシ
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル及び
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環である式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物を含有する、請求項1に記載のMCH受容体拮抗作用に基づいた疾患の予防又は治療用薬剤。 - 式(I)中、
R1が、
(i)C1〜10アルキル、並びに
・ハロゲン
・ヒドロキシ
・オキソ
・C1〜5アルコキシ
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシ
・C1〜5アルキルカルボニルオキシ
・C1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリールオキシ及び
・ ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・C1〜5アルキル及び
・・オキソで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールオキシ
・ヘテロ環オキシ
・C1〜5アルキルで置換されたヘテロ環オキシ
・モノ−炭素環アリールアミノ
・ジ−炭素環アリールアミノ
・炭素環アリールスルホニルアミノ
・C1〜5アルキルで置換された炭素環アリールスルホニルアミノ
・C1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールチオ
・ハロゲンで置換された炭素環アリールチオ
・C1〜5アルキルで置換された炭素環アリールチオ
・炭素環アリールスルホニル
・ハロゲンで置換された炭素環アリールスルホニル
・ヘテロ環チオ
・C1〜5アルキルで置換されたヘテロ環チオ
・C3〜6シクロアルキル
・C3〜6シクロアルケニル
・カルボシクリル
・C1〜5アルコキシで置換されたカルボシクリル
・炭素環アリール及び
・ ・・ハロゲン
・・ニトロ
・・C1〜5アルキル及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・炭素環アリール及び
・・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールオキシ
・・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・C1〜5アルキル
・・・C1〜5アルコキシ及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・C1〜5アルキル
・・・C1〜5アルコキシ及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から選択される1個又は複数の置換基で置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・C1〜5アルキルチオ
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルチオ
・・C1〜5アルキルスルホニル
・・炭素環アリール及び
・・ヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・ ・・C1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ
・・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルコキシ
・・炭素環アリール及び
・・ハロゲンで置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜10アルキル、
(ii)C2〜5アルケニル、並びに
・炭素環アリール及び
・ ・・ニトロ
・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
・・C1〜5アルコキシ及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC2〜5アルケニル、
(iii)C3〜6シクロアルキル、並びに
・C1〜5アルキル
・炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル
・炭素環アリールカルボニルアミノ及び
・炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC3〜6シクロアルキル、
(iv)カルボシクリル、並びに
ニトロで置換されたカルボシクリル、
(v)炭素環アリール、並びに
・ハロゲン
・シアノ
・ニトロ
・C1〜9アルキル及び
・ ・・ハロゲン
・・オキソ
・・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・C1〜5アルコキシで置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・C1〜5アルコキシで置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・・炭素環アリールオキシ
・・炭素環アリール及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・C1〜5アルキル及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・・ヘテロ環及び
・・C1〜5アルキルで置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜9アルキル
・C2〜5アルケニル
・C1〜7アルコキシ
・ハロゲンで置換されたC1〜7アルコキシ
・炭素環アリールで置換されたC1〜7アルコキシ
・C3〜6シクロアルコキシ
・炭素環アリールオキシ及び
・ ・・ハロゲン
・・ニトロ及び
・・C1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールオキシ
・ヘテロ環オキシ及び
・ ・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環オキシ
・C1〜5アルコキシカルボニル
・モノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・ジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・炭素環アリールで置換されたモノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・炭素環アリールで置換されたジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル
・モノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・ジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・C1〜5アルキルで置換されたモノ−炭素環アリールアミノカルボニル
・C1〜5アルキルで置換されたジ−炭素環アリールアミノカルボニル
・モノ−C1〜5アルキルアミノ
・ジ−C1〜5アルキルアミノ
・C1〜5アルキルチオ
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルチオ
・C1〜5アルキルスルホニル
・炭素環アリール及び
・ ・・C1〜7アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜7アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
(vi)ヘテロ環、並びに
・ハロゲン
・C1〜5アルキル及び
・ ・・ハロゲン
・・オキソ
・・炭素環アリール
・・ハロゲンで置換された炭素環アリール
・・ヘテロ環及び
・・ ・・・ハロゲン
・・・C1〜5アルキル及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル
・C1〜5アルコキシ
・C1〜5アルキルチオ
・炭素環アリールチオ
・C1〜5アルキルスルホニル
・炭素環アリールスルホニル
・ハロゲンで置換された炭素環アリールスルホニル
・C1〜5アルキルで置換された炭素環アリールスルホニル
・C1〜5アルコキシカルボニル
・炭素環アリール及び
・ ・・ハロゲン
・・ニトロ及び
・・C1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール
・ヘテロ環及び
・ ・・ハロゲン
・・C1〜5アルキル及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたヘテロ環であり、
ここで、炭素環アリールは、フェニル、ナフチル、又はアントラニルであり、
カルボシクリルは、1−オキソ−インダニル、9H−フルオレニル、9−オキソ−フルオレニル、アントラキノニル、C−フルオレン−9−イリデン、インダニル、又はメンチルであり、
ヘテロ環は、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,3−ジオキソ−イソインドリル、1H−インドリル、1H−ピロリル、2,3−ジヒドロ−1−オキソ−イソインドリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、2H−ベンゾピラニル、2−オキソ−ベンゾピラニル、2−オキソ−ピロリジニル、4−オキソ−ベンゾピラニル、9H−キサンテニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾ[2.1.3]オキサジアゾリル、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[b]チエニル、フリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジル、キノリル、キノキサリル、チアゾリル、又はチエニルであり、
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物を含有する、請求項11に記載のMCH受容体拮抗作用に基づく疾患の予防又は治療用薬剤。 - 式(I)中、
R2が、炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル、ハロゲン化炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル、ヘテロ環で置換されたC1〜5アルキル、ハロゲン化ヘテロ環で置換されたC1〜5アルキル、炭素環アリール、ハロゲンで置換された炭素環アリール、ヘテロ環、ハロゲンで置換されたヘテロ環、又は−N(R2a)(R2b)であり、ここで、R2a及びR2bはそれぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたC1〜5アルキル、又はハロゲンで置換されたC1〜5アルキルであり、
Lが、式(IIIa)であり、ここで、R3及びR4はそれぞれ独立に水素又はC1〜5アルキルであり、A及びBはそれぞれ独立に単結合、−CH2−、又は(CH2)2−であり、
Z3及びZ4が、それぞれ独立に水素、ハロゲン、C1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、モノ−C1〜5アルキルアミノ、又はジ−C1〜5アルキルアミノであり、
Yが、−C(O)−、−C(O)NR5−、−C(S)NR5−、又は−(CH2)m−であり、ここでR5は水素又はC1〜5アルキルであり、mは0、1、又は2であり、R2a又はR2bのいずれかが水素であれば、Yは−(CH2)m−ではない式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物を含有する、請求項12に記載のMCH受容体拮抗作用に基づく疾患の予防又は治療用薬剤。 - 式(I)中
R1が、
(i)
・ヒドロキシ
・炭素環アリール
・ハロゲンで置換された炭素環アリール及び
・ハロゲン化C1〜5アルキルで置換された炭素環アリール
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されたC1〜5アルキル、
(ii)炭素環アリール、並びに
・ハロゲン
・シアノ
・C1〜5アルキル
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル
・C1〜5アルコキシ及び
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリール、
(iii)ヘテロ環、並びに
ハロゲンで置換されたヘテロ環であり、
R2が、炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル又は−N(R2a)(R2b)であり、ここで、R2a及びR2bはそれぞれ独立に水素又はC1〜5アルキルであり、
Lが、式(IIIa)であり、ここでR3及びR4はそれぞれ水素であり、A及びBはそれぞれ単結合であり、
Z3及びZ4が、それぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、モノ−C1〜5アルキルアミノ、又はジ−C1〜5アルキルアミノであり、
Yが、−C(O)−であり、
ここで、炭素環アリールは、フェニルであり、
ヘテロ環は、フリル又はピリジルであり、
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、又はブロモである、式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物を含有する請求項13に記載のMCH受容体拮抗作用に基づく疾患の予防又は治療用薬剤。 - 式(I)中
R1が、
炭素環アリール、並びに
・ハロゲン
・シアノ及び
・C1〜5アルコキシ
からなる群から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換された炭素環アリールであり、
Z4がC1〜5アルキルである場合にはZ3が水素であり、又はZ4が水素である場合にはZ3がC1〜5アルキル、モノ−C1〜5アルキルアミノ、若しくはジ−C1〜5アルキルアミノである式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物を含有する、請求項14に記載のMCH受容体拮抗作用に基づく疾患の予防又は治療用薬剤。 - 3−クロロ−N−(cis−4−{[2−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド;
N−(cis−4−{[2−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−メトキシ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−アミド;
4−シアノ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
4−クロロ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−エチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド;
5−ブロモ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
5−ブロモ−フラン−2−カルボン酸[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−アミド;
3,5−ジブロモ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−エトキシ−ベンズアミド;
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
2−(4−ブロモ−フェニル)−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,5−ジエトキシ−ベンズアミド;
3−ブロモ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−4−フルオロ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−エトキシ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−アミド;
4−クロロ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−エチル−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−4−メチル−ベンズアミド;
5−ブロモ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ニコチンアミド;
5−ブロモ−フラン−2−カルボン酸[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−アミド;
3,5−ジブロモ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3−エトキシ−ベンズアミド;
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
2−(4−ブロモ−フェニル)−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,5−ジエトキシ−ベンズアミド;及び
3−ブロモ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−4−フルオロ−ベンズアミド;
からなる群から選択される式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物を含有する、請求項1に記載のMCH受容体拮抗作用に基づく疾患の予防又は治療用薬剤。 - 3−クロロ−N−(cis−4−{[2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド;
N−(cis−4−{[2,6−ビス(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド;
N−(cis−4−{[2−ベンジル−6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド;
3,4−ジクロロ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
4−シアノ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,4−ジエトキシ−ベンズアミド;
3−クロロ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−5−フルオロ−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,5−ジメトキシ−ベンズアミド;
3,4−ジクロロ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−ベンズアミド;
N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−3,4−ジエトキシ−ベンズアミド;及び
3−クロロ−N−[cis−4−(2−ジメチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキシル]−5−フルオロ−ベンズアミド;
からなる群から選択される式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物を含有する、請求項1に記載のMCH受容体拮抗作用に基づいた疾患の予防又は治療用薬剤。 - 式(I)中、
R1が、水素、−CO2 tBu,又は−CO2Bn(Bnはベンジル基である)から選択され、
R2が、炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル、ハロゲン化炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル、ヘテロ環で置換されたC1〜5アルキル、ハロゲン化ヘテロ環で置換されたC1〜5アルキル、炭素環アリール、ハロゲンで置換された炭素環アリール、ヘテロ環、ハロゲンで置換されたヘテロ環、又は−N(R2a)(R2b)であり、ここで、R2a及びR2bはそれぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたC1〜5アルキル、又はハロゲンで置換されたC1〜5アルキルであり、
Lが、式(IIIa)であり、ここで、R3及びR4はそれぞれ独立に水素又はC1〜5アルキルであり、A及びBはそれぞれ独立に単結合、−CH2−、又は−(CH2)2−であり、
Z3及びZ4が、それぞれ独立に水素、ハロゲン、C1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、モノ−C1〜5アルキルアミノ、又はジ−C1〜5アルキルアミノであり、
Yが単結合である式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物を含有する、請求項11に記載のMCH受容体拮抗作用に基づく疾病の予防又は治療用薬剤。 - 式(I)中、
R2が、炭素環アリールで置換されたC1〜5アルキル又は−N(R2a)(R2b)であり、ここで、R2a及びR2bはそれぞれ独立に水素又はC1〜5アルキルであり、
Lが、式(IIIa)であり、ここでR3及びR4はそれぞれ水素であり、A及びBはそれぞれ単結合であり、
Z3及びZ4が、それぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、モノ−C1〜5アルキルアミノ、又はジ−C1〜5アルキルアミノであり、
ここで、炭素環アリールは、フェニルであり、
ヘテロ環は、フリル又はピリジルであり、
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、又はブロモである式(I)の化合物、或いは薬学上許容できるその塩、水和物、又は溶媒和物を含有する、請求項18に記載のMCH受容体拮抗作用に基づく疾患の予防又は治療用薬剤。 - 前記疾患が、記憶機能、睡眠覚醒、不安、うつ病、気分障害、発作、肥満、糖尿病、食欲及び摂食障害、心臓血管疾患、高血圧、異脂肪血症、心筋梗塞、過食症を含めた大食症、食欲不振症、躁うつ病、統合失調症、せん妄、痴呆、ストレス、認識障害、注意欠陥障害を含めた精神障害、薬物乱用障害及びパーキンソン病,てんかんを含めた運動障害及び薬物依存を含む、請求項1から19までのいずれか一項に記載のMCH受容体拮抗作用に基づく疾患の予防又は治療用薬剤。
- 前記疾患が、摂食障害、肥満又は肥満関連障害を含む、請求項1から19までのいずれか一項に記載のMCH受容体拮抗作用に基づく疾患の予防又は治療用薬剤。
- 前記疾患が、不安、うつ病、統合失調症、薬物依存、又はてんかんを含む、請求項1から19までのいずれか一項に記載のMCH受容体拮抗作用に基づく疾患の予防又は治療用薬剤。
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