KR20200138306A - 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

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KR20200138306A
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고지 오노
마사히로 이토
도시오 다나카
모리테루 아사노
다카하루 히라야마
준 후지모토
노부키 사카우치
야스히로 히라타
아키노리 도이타
나오 모리시타
히로노리 고쿠보
야스히로 이마에다
히로노부 마에자키
더글라스 로버트 캐리
료 미조지리
노부오 죠
히로시 반노
히데카즈 도쿠하라
야스요시 아리카와
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

CDK12-저해 효과를 가질 수 있으며, 암 등의 예방약 또는 치료약으로서 유용할 것으로 기대되는 화합물이 제공된다.
상기 화합물 또는 이의 염은 하기 화학식 (I) 로 표시된다:
Figure pct00275

(식 중, 각 기호는 명세서에서 정의한 바와 같다).

Description

헤테로시클릭 화합물
본 발명은 사이클린 의존성 키나아제 12 (CDK12) 저해 작용을 가질 수 있으며, 암 등의 예방약 또는 치료약으로서 유용할 것으로 기대되는 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다.
사이클린 의존성 키나아제 12 (CDK12) 는 CDK 패밀리에 속하는 세린/트레오닌 키나아제이다. 이것은 사이클린 K 와 결합함으로써 활성 물질이 되며, 하류에 신호를 전달한다. DNA 의 유전자 정보를 메신저 RNA (mRNA) 에 복사하는 과정을 "전사" 라고 부른다. CDK12 는 주로 이 전사 반응에 관여하며, 다양한 유전자의 발현 수준을 조절하는 것으로 생각된다 (비특허문헌 1). CDK12 는 RNA 폴리머라아제 II 의 C-말단 영역에서 두번째 세린 (Ser2) 을 인산화함으로써 mRNA 의 전사 반응을 신장시킨다 (비특허문헌 2). 특히, CDK12 는 유전자 길이가 긴 유전자의 전사 신장 반응에 관여하는 것으로 생각되며, BRCA1, ATM, FANCD2 유전자 등의 발현에 영향을 미친다 (비특허문헌 3). 이들 유전자 모두는 DNA 손상 응답 (DDR) 에 관여하는 유전자 그룹이며, 주로 DNA 복구 메커니즘을 통한 게놈 DNA 의 안정성 유지에 관여한다. CDK12 의 저해는 DDR-관련 유전자의 발현을 감소시켜, DNA 복구 반응을 억제한다. 이로부터, 암 세포의 손상된 DNA 는 복구할 수 없으며, 암 세포의 성장과 생존을 억제할 수 있는 것으로 생각된다. 특히, DNA 복구에 관여하는 PARP 및 CDK12 모두의 저해는 DNA 복구 반응을 완전히 억제하며, 합성 치사 작용에 의해 암 세포에서 세포 사멸을 유도하는 것으로 나타났다 (비특허문헌 4). 이것으로부터, CDK12 의 저해 작용은 암의 예방 및 치료에 매우 유용하다.
특허문헌 1 에는 MCH 수용체 길항 작용을 가지며, 불안, 우울증, 정신 분열증, 비만 등의 치료에 유용한 화합물로서 하기의 화합물이 개시되어 있다.
Figure pct00001
(식 중, 각 기호는 문헌에서 정의한 바와 같다).
특허문헌 2 에는 살절지동물제, 살진균제 등으로서 유용한 화합물로서 하기의 화합물이 개시되어 있다.
Figure pct00002
(식 중, 각 기호는 문헌에서 정의한 바와 같다).
비특허문헌 5 에는 하기의 화합물이 개시되어 있다.
Figure pct00003
비특허문헌 6 에는 하기의 화합물이 개시되어 있다.
Figure pct00004
비특허문헌 7 에는 하기의 화합물이 개시되어 있다.
Figure pct00005
특허문헌 3 에는 CDK7 저해 작용을 가지며 (또한 CDK7, CDK12 및/또는 CDK13 을 선택적으로 저해할 수 있음), 암, 염증 질환 등의 치료에 유용한 화합물로서 하기의 화합물이 개시되어 있다.
Figure pct00006
(식 중, 각 기호는 문헌에서 정의한 바와 같다).
특허문헌 4 에는 CDK7 저해 작용을 가지며 (또한 CDK7, CDK12 및/또는 CDK13 을 선택적으로 저해할 수 있음), 암, 염증 질환 등의 치료에 유용한 화합물로서 하기의 화합물이 개시되어 있다.
Figure pct00007
(식 중, 각 기호는 문헌에서 정의한 바와 같다).
특허문헌 5 에는 CDK9 (CDK1 - 9) 저해 작용을 가지며, 암, 염증, HIV 등의 치료에 유용한 화합물로서 하기의 화합물이 개시되어 있다.
Figure pct00008
(식 중, 각 기호는 문헌에서 정의한 바와 같다).
특허문헌 6 에는 CDK9 (CDK1 - 9) 저해 작용을 가지며, 암 등의 치료에 유용한 화합물로서 하기의 화합물이 개시되어 있다.
Figure pct00009
(식 중, 각 기호는 문헌에서 정의한 바와 같다).
특허문헌 7 에는 CDK9 (CDK1 - 9) 저해 작용을 가지며, 암, 염증, HIV 등의 치료에 유용한 화합물로서 하기의 화합물이 개시되어 있다.
Figure pct00010
(식 중, 각 기호는 문헌에서 정의한 바와 같다).
특허문헌 8 에는 케모카인 수용체 CXCR3, CXCR4 저해 작용을 가지며, 암, 염증 등의 치료에 유용한 화합물로서 하기의 화합물이 개시되어 있다.
Figure pct00011
(식 중, 각 기호는 문헌에서 정의한 바와 같다).
비특허문헌 8 에는 선택적 사이클린 의존성 키나아제 12 (CDK12) 저해제로서 하기의 화합물이 개시되어 있다.
Figure pct00012
특허문헌 1: JP 2007091649 A 특허문헌 2: WO 99/31072 특허문헌 3: WO 2015/058140 A1 특허문헌 4: WO 2016/058544 A1 특허문헌 5: WO 2012/066065 A1 특허문헌 6: WO 2012/101065 A2 특허문헌 7: WO 2011/012661 A1 특허문헌 8: US 2009/0143302 A1
비특허문헌 1: Bartkowiak B. et al., Genes Dev., 2010, 24, 2303-2316 비특허문헌 2: Ekumi KM. et al., Nucleic Acids Res., 2015, 43, 2575-2589 비특허문헌 3: Blazek D. et al., Genes Dev., 2011, 25, 2158-2172 비특허문헌 4: Bajrami I. et al., Cancer Res., 2014, 74, 287-297 비특허문헌 5: RN 1348645-64-6 REGISTRY 비특허문헌 6: RN 1026673-82-4 REGISTRY 비특허문헌 7: RN 1026426-87-8 REGISTRY 비특허문헌 8: Ito M. et al., J. Med. Chem., 2018, 61, 7710-7728
본 발명은 CDK12 저해 작용을 가질 수 있으며, 암 등의 예방약 또는 치료약으로서 유용할 것으로 기대되는 신규의 화합물, 및 이를 함유하는 의약을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기에서 언급한 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 실시하였으며, 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물이 CDK12 저해 작용을 가질 수 있다는 것을 발견하고, 이로써 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기에서 기술하는 바와 같다.
[1] 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염 (본 명세서에서, "화합물 (I)" 로서 약칭하는 경우도 있다):
Figure pct00013
(식 중,
X 는 CH 또는 N 이고;
R1 은 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, 임의로 치환되는 헤테로시클릭 기, 또는 -NR2R3 이고;
R2 는 수소 원자 또는 치환기이고;
R3 은 치환기이고;
고리 A 는 임의로 추가로 치환되는 방향족 고리이고;
고리 B 는 임의로 추가로 치환되는 시클로헥산 고리이고;
고리 C 는 임의로 추가로 치환되는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클이다).
[2] 상기 [1] 에 있어서, 고리 C 는 임의로 추가로 치환되는 피리딘 고리 (즉, X 는 CH 이다) 인 화합물.
[3] 상기 [1] 에 있어서, 고리 C 는 임의로 추가로 치환되는 피리미딘 고리 (즉, X 는 N 이다) 인 화합물.
[4] 상기 [3] 에 있어서, 고리 A 는 임의로 추가로 치환되는 C6-14 방향족 탄화수소 고리인 화합물.
[5] 상기 [3] 에 있어서, 고리 A 는 임의로 추가로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클인 화합물.
[6] 상기 [1] 에 있어서,
R1 은 (1) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기 및 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (2) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 및 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, (3) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, (4) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 또는 (5) -NR2R3 [R2 는 수소 원자, 또는 임의로 치환되는 C6-14 아릴기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기이고, R3 은 (i) 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기, 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 및 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 또는 (ii) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기이다] 이고;
고리 A 는 C6-14 방향족 탄화수소 고리 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클이고, 이들 각각은 (1) 할로겐 원자, (2) 시아노기, (3) 히드록시기, (4) 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (5) 임의로 치환되는 C2-6 알케닐기, (6) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, (7) 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, (8) 임의로 치환되는 아미노기, (9) 카르복시기, (10) 임의로 치환되는 카르바모일기, (11) 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 스피로 고리 구조를 갖는 것을 포함한다), 및 (12) 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
고리 B 는 추가로 치환되지 않는 시클로헥산 고리이고;
고리 C 는 피리딘 고리 (즉, X 는 CH 이다) 또는 피리미딘 고리 (즉, X 는 N 이다) 이고, 이들 각각은 (1) 할로겐 원자, (2) 시아노기, (3) 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (4) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, (5) 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, (6) 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기, (7) 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭-옥시기, (8) 임의로 치환되는 아미노기, (9) 임의로 치환되는 카르바모일기, (10) 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것을 포함한다), 및 (11) 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는
화합물.
[7] 상기 [1] 에 있어서,
R1 은 (1) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, C6-14 아릴옥시기 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (2) C6-14 아릴기 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, (3) C6-14 아릴기, (4) 1 내지 3 개의 C6-14 아릴기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 또는 (5) -NR2R3 [R2 는 수소 원자, 또는 1 내지 3 개의 C6-14 아릴기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기이고, R3 은 (i) (a) C3-10 시클로알킬기, (b) 할로겐 원자, 시아노기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬술포닐기 및 C1-6 알킬술포닐아미노기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, (c) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 및 (d) C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 또는 (ii) C6-14 아릴기이다] 이고;
고리 A 는 C6-14 방향족 탄화수소 고리 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클이고, 이들 각각은 (1) 할로겐 원자, (2) 시아노기, (3) 히드록시기, (4) (a) 할로겐 원자, (b) C1-6 알콕시기, 및 (c) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (5) C2-6 알케닐기, (6) (a) 할로겐 원자, (b) 시아노기, (c) C1-6 알콕시기, 및 (d) 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, (7) C1-6 알콕시기, (8) (a) 1 내지 3 개의 C1-6 알콕시기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (b) 시아노기 및 C1-6 알콕시기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, 및 (c) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 치환기로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기, (9) 카르복시기, (10) C1-6 알킬기로 임의로 일- 또는 이치환되는 카르바모일기, (11) (a) 옥소기, (b) 시아노기, (c) C1-6 알킬기, (d) C1-6 알콕시기, (e) C1-6 알킬-카르보닐기, (f) 카르바모일기, (g) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기, 및 (h) C1-6 알킬술포닐기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 스피로 고리 구조를 갖는 것을 포함한다), 및 (12) (a) 옥소기, (b) 히드록시기, C1-6 알콕시기, 카르바모일기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (c) C1-6 알콕시기, (d) 아미노기, (e) 카르복시기, (f) C1-6 알콕시-카르보닐기, (g) 카르바모일기, 및 (h) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
고리 B 는 추가로 치환되지 않는 시클로헥산 고리이고;
고리 C 는 피리딘 고리 (즉, X 는 CH 이다) 또는 피리미딘 고리 (즉, X 는 N 이다) 이고, 이들 각각은 (1) 할로겐 원자, (2) 시아노기, (3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (4) (a) 할로겐 원자, (b) 시아노기, (c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, (e) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기, (f) C1-6 알킬-카르보닐아미노기, (g) C1-6 알킬-카르보닐기, (h) 카르바모일기, (i) 술파모일기, 및 (j) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭-술포닐기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, (5) (a) 할로겐 원자, 및 (b) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, (6) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬술포닐기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기, (7) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭-옥시기, (8) (a) (i) 할로겐 원자, (ii) 히드록시기, (iii) 시아노기, (iv) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기, (v) C1-6 알킬술포닐기 및 술파모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, (vi) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, (vii) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기, (viii) C1-6 알킬-카르보닐아미노기, (ix) 카르바모일기, (x) C1-6 알킬술포닐기, (xi) 옥소기 및 C1-6 알킬기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 및 (xii) C1-6 알킬기, C3-10 시클로알킬기 및 (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-술포닐)아미노기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (b) 할로겐 원자, 히드록시기, 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 및 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (C3-10 시클로알킬기는 또한 스피로 고리 구조를 갖는 것을 포함한다), (c) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬술포닐기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, (d) C3-10 시클로알킬-카르보닐기, (e) 옥소기, 히드록시기 및 C1-6 알킬기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것을 포함한다), 및 (f) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 치환기로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기, (9) 카르바모일기, (10) (a) 옥소기, (b) 할로겐 원자, (c) 히드록시기, (d) 시아노기, (e) 할로겐 원자, 히드록시기 및 C1-6 알콕시기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (f) C3-10 시클로알킬기, (g) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, (h) C1-6 알킬-카르보닐기, (i) 카르바모일기, (j) C1-6 알킬술포닐기, (k) (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기, (l) 디메틸(옥사이드)-λ6-술파닐리덴아미노기, 및 (m) 메틸이미노기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것을 포함한다), 및 (11) (a) 옥소기, (b) 히드록시기, (c) 시아노기, (d) 할로겐 원자, (e) 히드록시기, 할로겐 원자, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (f) C1-6 알콕시기, (g) C1-6 알콕시-카르보닐기, (h) C1-6 알킬술포닐기, 및 (i) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는
화합물.
[8] 상기 [1] 에 있어서,
R1 은 (1) C6-14 아릴기, C6-14 아릴옥시기 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (2) C6-14 아릴기 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, 또는 (3) -NR2R3 [R2 는 수소 원자이고, R3 은 (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, 및 (b) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기이다] 이고;
고리 A 는 C6-14 방향족 탄화수소 고리 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클이고, 이들 각각은 (a) 옥소기, (b) C1-6 알킬기, 및 (c) C1-6 알콕시기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
고리 B 는 추가로 치환되지 않는 시클로헥산 고리이고;
고리 C 는 (1) 시아노기, (2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (3) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭-옥시기, (4) (a) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 및 (b) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것을 포함한다) 에서 선택되는 치환기로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기, (5) (a) 할로겐 원자, (b) 히드록시기, 및 (c) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것을 포함한다), 및 (6) (a) 시아노기, (b) 할로겐 원자, (c) C1-6 알킬기, 및 (d) C1-6 알킬술포닐기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 피리미딘 고리 (즉, X 는 N 이다) 인
화합물.
[9] 상기 [1] 에 있어서,
R1 은 (1) 할로겐 원자, 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기, 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, 및 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (2) 할로겐 원자, 히드록시기, 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기, 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, 임의로 치환되는 아미노기, 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 및 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, (3) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, (4) 할로겐 원자, 히드록시기, 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, 및 임의로 치환되는 C6-14 아릴기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 또는 (5) -NR2R3 [R2 는 수소 원자, 또는 임의로 치환되는 C6-14 아릴기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기이고, R3 은 (i) 할로겐 원자, 히드록시기, 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기, 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, 임의로 치환되는 아미노기, 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 및 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (ii) 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기, 또는 (iii) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기이다] 이고;
고리 A 는 C6-14 방향족 탄화수소 고리 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클이고, 이들 각각은 (1) 할로겐 원자, (2) 시아노기, (3) 히드록시기, (4) 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (5) 임의로 치환되는 C2-6 알케닐기, (6) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, (7) 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, (8) 임의로 치환되는 아미노기, (9) 카르복시기, (10) 임의로 치환되는 카르바모일기, (11) 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 스피로 고리 구조를 갖는 것을 포함한다), 및 (12) 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
고리 B 는 추가로 치환되지 않는 시클로헥산 고리이고;
고리 C 는 피리딘 고리 (즉, X 는 CH 이다) 또는 피리미딘 고리 (즉, X 는 N 이다) 이고, 이들 각각은 (1) 할로겐 원자, (2) 시아노기, (3) 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (4) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, (5) 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, (6) 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기, (7) 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭-옥시기, (8) 임의로 치환되는 아미노기, (9) 임의로 치환되는 카르바모일기, (10) 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것을 포함한다), 및 (11) 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는
화합물.
[10] 상기 [1] 에 있어서,
R1 은 (1) 할로겐 원자, C3-10 시클로알킬기, C1-6 알콕시기 및 C6-14 아릴옥시기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (2) (a) 할로겐 원자, (b) 히드록시기, (c) 할로겐 원자 및 아미노기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기, (d) C6-14 아릴기, (e) C1-6 알콕시기, (f) C1-6 알킬기로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기, (g) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 및 (h) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, (3) 할로겐 원자, 히드록시기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 및 C6-14 아릴기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 또는 (4) -NR2R3 [R2 는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고, R3 은 (i) (a) 할로겐 원자, (b) 히드록시기, (c) 할로겐 원자 및 아미노기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기, (d) C1-6 알콕시기, (e) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, (f) C1-6 알킬기로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기, (g) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 및 (h) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 또는 (ii) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기이다] 이고;
고리 A 는 C6-14 방향족 탄화수소 고리 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클이고, 이들 각각은 (1) 할로겐 원자, (2) (a) 할로겐 원자 및 (b) C3-10 시클로알킬기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (3) (a) 할로겐 원자, (b) C1-6 알콕시기 및 (c) C1-6 알킬기로 임의로 일- 또는 이치환되는 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, (4) C1-6 알콕시기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기로 임의로 일- 또는 이치환되는 카르바모일기, (5) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 스피로 고리 구조를 갖는 것을 포함한다), 및 (6) (a) 옥소기, (b) 할로겐 원자, C3-10 시클로알킬기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (c) C3-10 시클로알킬기, (d) C1-6 알콕시기, (e) 아미노기, (f) 카르복시기, (g) C1-6 알콕시-카르보닐기, 및 (h) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
고리 B 는 추가로 치환되지 않는 시클로헥산 고리이고;
고리 C 는 (1) 할로겐 원자, (2) 시아노기, (3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (4) (a) 할로겐 원자, (b) 시아노기, (c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, (e) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기, (f) C1-6 알킬-카르보닐아미노기, (g) C1-6 알킬-카르보닐기, (h) 카르바모일기, (i) 술파모일기, 및 (j) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭-술포닐기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, (5) (a) 할로겐 원자, (b) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 및 (c) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, (6) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬술포닐기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기, (7) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭-옥시기, (8) (a) (i) 할로겐 원자, (ii) 히드록시기, (iii) 시아노기, (iv) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기, (v) C1-6 알킬술포닐기 및 술파모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, (vi) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, (vii) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기, (viii) C1-6 알킬-카르보닐아미노기, (ix) 카르바모일기, (x) C1-6 알킬술포닐기, (xi) 옥소기 및 C1-6 알킬기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 및 (xii) C1-6 알킬기, C3-10 시클로알킬기 및 (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-술포닐)아미노기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (b) 할로겐 원자, 히드록시기, 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 및 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (C3-10 시클로알킬기는 또한 스피로 고리 구조를 갖는 것을 포함한다), (c) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬술포닐기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, (d) C3-10 시클로알킬-카르보닐기, (e) 옥소기, 히드록시기 및 C1-6 알킬기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것을 포함한다), 및 (f) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 치환기로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기, (9) 카르바모일기, (10) (a) 옥소기, (b) 할로겐 원자, (c) 히드록시기, (d) 시아노기, (e) 할로겐 원자, 히드록시기 및 C1-6 알콕시기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (f) C3-10 시클로알킬기, (g) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, (h) C1-6 알킬-카르보닐기, (i) 카르바모일기, (j) C1-6 알킬술포닐기, (k) (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기, (l) 디메틸(옥사이드)-λ6-술파닐리덴아미노기, 및 (m) 메틸이미노기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것을 포함한다), 및 (11) (a) 옥소기, (b) 히드록시기, (c) 시아노기, (d) 할로겐 원자, (e) 히드록시기, 할로겐 원자, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (f) C3-10 시클로알킬기, (g) C1-6 알콕시기, (h) C1-6 알콕시-카르보닐기, (i) C1-6 알킬술포닐기, 및 (j) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 피리미딘 고리 (즉, X 는 N 이다) 인
화합물.
[11] 상기 [1] 에 있어서,
R1 은 (1) 할로겐 원자, C1-6 알콕시기 및 C6-14 아릴옥시기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (2) (a) 할로겐 원자, (b) 히드록시기, (c) C6-14 아릴기, (d) C1-6 알킬기로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기, 및 (e) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, 또는 (3) -NR2R3 [R2 는 수소 원자이고, R3 은 (a) 할로겐 원자, (b) 히드록시기, (c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기, (d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, 및 (e) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기이다] 이고;
고리 A 는 C6-14 방향족 탄화수소 고리 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클이고, 이들 각각은 (a) 옥소기, (b) C1-6 알킬기 및 (c) C1-6 알콕시기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
고리 B 는 추가로 치환되지 않는 시클로헥산 고리이고;
고리 C 는 (1) 시아노기, (2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (3) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭-옥시기, (4) (a) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 및 (b) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것을 포함한다) 에서 선택되는 치환기로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기, (5) (a) 할로겐 원자, (b) 히드록시기, 및 (c) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것을 포함한다), 및 (6) (a) 시아노기, (b) 할로겐 원자, (c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 및 (d) C1-6 알킬술포닐기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 피리미딘 고리 (즉, X 는 N 이다) 인
화합물.
[12] 상기 [1] 의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 의약.
[13] 상기 [12] 에 있어서, 의약이 CDK12 저해제인 의약.
[14] 상기 [12] 에 있어서, 의약이 암의 예방약 또는 치료약인 의약.
본 발명의 화합물은 CDK12 저해 작용을 가질 수 있으며, 암 등의 예방약 또는 치료약과 같은 의약으로서 유용할 수 있다.
도 1 은 TR-FRET 에 의한 CDK12/CycK 단백질에 대한 BODIPY-FL-표지된 AT-7519 의 결합을 나타낸다. 검정색 및 흰색 원은 각각 2 μM AT-7519 의 부재 및 존재하에서의 TR-FRET 신호를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 각각의 치환기의 정의는 하기에 상세하게 기재되어 있다. 달리 언급되지 않는 한, 각각의 치환기는 하기 정의를 갖는다.
본 명세서에서, "할로겐 원자" 의 예에는, 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다.
본 명세서에서, "C1-6 알킬기" 의 예에는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸이 포함된다.
본 명세서에서, "C1-12 알킬기" 의 예에는 상기 언급된 "C1-6 알킬기" 이외에 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 및 도데실이 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C1-6 알킬기" 의 예에는, 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알킬기가 포함된다. 이의 구체예에는, 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 테트라플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 프로필, 2,2-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 헥실 및 6,6,6-트리플루오로헥실이 포함된다.
본 명세서에서, "C2-6 알케닐기" 의 예에는, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐 및 5-헥세닐이 포함된다.
본 명세서에서, "C2-6 알키닐기" 의 예에는, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 및 4-메틸-2-펜티닐이 포함된다.
본 명세서에서, "C3-10 시클로알킬기" 의 예에는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[2.2.2]옥틸, 바이시클로[3.2.1]옥틸 및 아다만틸이 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C3-10 시클로알킬기" 의 예에는, 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C3-10 시클로알킬기가 포함된다. 이의 구체예에는, 시클로프로필, 2,2-디플루오로시클로프로필, 2,3-디플루오로시클로프로필, 시클로부틸, 디플루오로시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이 포함된다.
본 명세서에서, "C3-10 시클로알케닐기" 의 예에는, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시크로헵테닐 및 시클로옥테닐이 포함된다.
본 명세서에서, "C6-14 아릴기" 의 예에는, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, 2-안트릴 및 9-안트릴이 포함된다.
본 명세서에서, "C7-16 아르알킬기" 의 예에는, 벤질, 페네틸, 나프틸메틸 및 페닐프로필이 포함된다.
본 명세서에서, "C1-6 알콕시기" 의 예에는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시가 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시기" 의 예에는, 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알콕시기가 포함된다. 이의 구체예에는, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시가 포함된다.
본 명세서에서, "C3-10 시클로알킬옥시기" 의 예에는, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시 및 시클로옥틸옥시가 포함된다.
본 명세서에서, "C1-6 알킬티오기" 의 예에는, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오가 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C1-6 알킬티오기" 의 예에는, 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알킬티오기가 포함된다. 이의 구체예에는, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오가 포함된다.
본 명세서에서, "C1-6 알킬-카르보닐기" 의 예에는, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 3-메틸부타노일, 2-메틸부타노일, 2,2-디메틸프로파노일, 헥사노일 및 헵타노일이 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐기" 의 예에는, 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알킬-카르보닐기가 포함된다. 이의 구체예에는, 아세틸, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일 및 헥사노일이 포함된다.
본 명세서에서, "C1-6 알콕시-카르보닐기" 의 예에는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐이 포함된다.
본 명세서에서, "C6-14 아릴-카르보닐기" 의 예에는, 벤조일, 1-나프토일 및 2-나프토일이 포함된다.
본 명세서에서, "C7-16 아르알킬-카르보닐기" 의 예에는, 페닐아세틸 및 페닐프로피오닐이 포함된다.
본 명세서에서, "5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기" 의 예에는, 니코티노일, 이소니코티노일, 테노일 및 푸로일이 포함된다.
본 명세서에서, "3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기" 의 예에는, 모르폴리닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐 및 피롤리디닐카르보닐이 포함된다.
본 명세서에서, "모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기" 의 예에는, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일 및 N-에틸-N-메틸카르바모일이 포함된다.
본 명세서에서, "모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기" 의 예에는, 벤질카르바모일 및 페네틸카르바모일이 포함된다.
본 명세서에서, "C1-6 알킬술포닐기" 의 예에는, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, sec-부틸술포닐 및 tert-부틸술포닐이 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 할로겐화된 C1-6 알킬술포닐기" 의 예에는, 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1-6 알킬술포닐기가 포함된다. 이의 구체예에는, 메틸술포닐, 디플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 4,4,4-트리플루오로부틸술포닐, 펜틸술포닐 및 헥실술포닐이 포함된다.
본 명세서에서, "C6-14 아릴술포닐기" 의 예에는, 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐 및 2-나프틸술포닐이 포함된다.
본 명세서에서, "치환기" 의 예에는, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환된 탄화수소기, 임의로 치환된 헤테로시클릭기, 아실기, 임의로 치환된 아미노기, 임의로 치환된 카르바모일기, 임의로 치환된 티오카르바모일기, 임의로 치환된 술파모일기, 임의로 치환된 히드록시기, 임의로 치환된 술파닐 (SH) 기 및 임의로 치환된 실릴기가 포함된다.
본 명세서에서, "탄화수소기" ("임의로 치환된 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 포함) 의 예에는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 및 C7-16 아르알킬기가 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 탄화수소기" 의 예에는, 하기의 치환기 군 A 로부터 선택되는 치환기(들)을 임의로 갖는 탄화수소기가 포함된다.
[치환기 군 A]
(1) 할로겐 원자,
(2) 니트로기,
(3) 시아노기,
(4) 옥소기,
(5) 히드록시기,
(6) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시기,
(7) C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시, 나프톡시),
(8) C7-16 아르알킬옥시기 (예를 들어, 벤질옥시),
(9) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴옥시기 (예를 들어, 피리딜옥시),
(10) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴옥시기 (예를 들어, 모르폴리닐옥시, 피페리디닐옥시),
(11) C1-6 알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어, 아세톡시, 프로파노일옥시),
(12) C6-14 아릴-카르보닐옥시기 (예를 들어, 벤조일옥시, 1-나프토일옥시, 2-나프토일옥시),
(13) C1-6 알콕시-카르보닐옥시기 (예를 들어, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시),
(14) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시기 (예를 들어, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시),
(15) C6-14 아릴-카르바모일옥시기 (예를 들어, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시),
(16) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 니코티노일옥시),
(17) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 모르폴리닐카르보닐옥시, 피페리디닐카르보닐옥시),
(18) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬술포닐옥시기 (예를 들어, 메틸술포닐옥시, 트리플루오로메틸술포닐옥시),
(19) C1-6 알킬기로 임의로 치환된 C6-14 아릴술포닐옥시기 (예를 들어, 페닐술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시),
(20) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬티오기,
(21) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기,
(22) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭기,
(23) 포르밀기,
(24) 카르복시기,
(25) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카르보닐기,
(26) C6-14 아릴-카르보닐기,
(27) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기,
(28) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기,
(29) C1-6 알콕시-카르보닐기,
(30) C6-14 아릴옥시-카르보닐기 (예를 들어, 페닐옥시카르보닐, 1-나프틸옥시카르보닐, 2-나프틸옥시카르보닐),
(31) C7-16 아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐),
(32) 카르바모일기,
(33) 티오카르바모일기,
(34) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기,
(35) C6-14 아릴-카르바모일기 (예를 들어, 페닐카르바모일),
(36) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예를 들어, 피리딜카르바모일, 티에닐카르바모일),
(37) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예를 들어, 모르폴리닐카르바모일, 피페리디닐카르바모일),
(38) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬술포닐기,
(39) C6-14 아릴술포닐기,
(40) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술포닐기 (예를 들어, 피리딜술포닐, 티에닐술포닐),
(41) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬술피닐기,
(42) C6-14 아릴술피닐기 (예를 들어, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐),
(43) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술피닐기 (예를 들어, 피리딜술피닐, 티에닐술피닐),
(44) 아미노기,
(45) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노),
(46) 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노기 (예를 들어, 페닐아미노),
(47) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴아미노기 (예를 들어, 피리딜아미노),
(48) C7-16 아르알킬아미노기 (예를 들어, 벤질아미노),
(49) 포르밀아미노기,
(50) C1-6 알킬-카르보닐아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노, 프로파노일아미노, 부타노일아미노),
(51) (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (예를 들어, N-아세틸-N-메틸아미노),
(52) C6-14 아릴-카르보닐아미노기 (예를 들어, 페닐카르보닐아미노, 나프틸카르보닐아미노),
(53) C1-6 알콕시-카르보닐아미노기 (예를 들어, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노, tert-부톡시카르보닐아미노),
(54) C7-16 아르알킬옥시-카르보닐아미노기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐아미노),
(55) C1-6 알킬술포닐아미노기 (예를 들어, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노),
(56) C1-6 알킬기로 임의로 치환된 C6-14 아릴술포닐아미노기 (예를 들어, 페닐술포닐아미노, 톨루엔술포닐아미노),
(57) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬기,
(58) C2-6 알케닐기,
(59) C2-6 알키닐기,
(60) C3-10 시클로알킬기,
(61) C3-10 시클로알케닐기, 및
(62) C6-14 아릴기.
"임의로 치환된 탄화수소기" 에서의 상기 언급된 치환기의 수는, 예를 들어, 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개이다. 치환기 수가 2 개 이상인 경우, 각 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에서, "헤테로시클릭기" ("임의로 치환된 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 포함) 의 예에는, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 각각 함유하는, (i) 방향족 헤테로시클릭기, (ii) 비방향족 헤테로시클릭기 및 (iii) 7- 내지 10-원 브릿지된 (bridged) 헤테로시클릭기가 포함된다.
본 명세서에서, "방향족 헤테로시클릭기" ("5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기" 포함) 의 예에는, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는, 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭기가 포함된다.
"방향족 헤테로시클릭기" 의 바람직한 예에는, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 등과 같은 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기; 및
벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 티에노피리디닐, 푸로피리디닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 이미다조피라지닐, 이미다조피리미디닐, 티에노피리미디닐, 프로피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 피라졸로트리아지닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 페녹사티이닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 등과 같은 8- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는 바이 또는 트리시클릭) 방향족 헤테로시클릭기가 포함된다.
본 명세서에서, "비방향족 헤테로시클릭기" ("3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭기" 포함) 의 예에는, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는, 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비방향족 헤테로시클릭기가 포함된다.
"비방향족 헤테로시클릭기" 의 바람직한 예에는, 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로이소티아졸릴, 테트라히드로옥사졸릴, 테트라히드로이속사졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리디닐, 디히드로티오피라닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로피리다지닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아제파닐, 디아제파닐, 아제피닐, 옥세파닐, 아조카닐, 디아조카닐 등과 같은 3- 내지 8-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기; 및
디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로벤족사졸릴, 디히드로벤조티아졸릴, 디히드로벤즈이소티아졸릴, 디히드로나프토[2,3-b]티에닐, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 4H-퀴놀리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로티에노[2,3-c]피리디닐, 테트라히드로벤즈아제피닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로페난트리디닐, 헥사히드로페노티아지닐, 헥사히드로페녹사지닐, 테트라히드로프탈라지닐, 테트라히드로나프티리디닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 테트라히드로신놀리닐, 테트라히드로카르바졸릴, 테트라히드로-β-카르볼리닐, 테트라히드로아크리디닐, 테트라히드로페나지닐, 테트라히드로티옥산테닐, 옥타히드로이소퀴놀릴 등과 같은 9- 내지 14-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는 바이 또는 트리시클릭) 비방향족 헤테로시클릭기가 포함된다.
본 명세서에서, "7- 내지 10-원 브릿지된 헤테로시클릭기" 의 바람직한 예에는, 퀴누클리디닐 및 7-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐이 포함된다.
본 명세서에서, "질소-함유 헤테로시클릭기" 의 예에는, 고리 구성 원자로서 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 "헤테로시클릭기" 가 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 헤테로시클릭기" 의 예에는, 상기 언급된 치환기 군 A 로부터 선택되는 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기가 포함된다.
"임의로 치환된 헤테로시클릭기" 에서의 치환기의 수는, 예를 들어 1 내지 3 개이다. 치환기 수가 2 개 이상인 경우, 각 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에서, "아실기" 의 예에는, "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기 및 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭기 (이들은 각각 할로겐 원자, 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기 및 카르바모일기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가짐) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 각각 임의로 갖는, 포르밀기, 카르복시기, 카르바모일기, 티오카르바모일기, 술피노기, 술포기, 술파모일기 및 포스포노기가 포함된다.
"아실기" 의 예에는, 또한 탄화수소-술포닐기, 헤테로시클릴술포닐기, 탄화수소-술피닐기 및 헤테로시클릴술피닐기가 포함된다.
여기서, 탄화수소-술포닐기란 탄화수소기가 결합된 술포닐기를 의미하고, 헤테로시클릴술포닐기란 헤테로시클릭기가 결합된 술포닐기를 의미하고, 탄화수소-술피닐기란 탄화수소기가 결합된 술피닐기를 의미하고, 헤테로시클릴술피닐기란 헤테로시클릭기가 결합된 술피닐기를 의미한다.
"아실기" 의 바람직한 예에는, 포르밀기, 카르복시기, C1-6 알킬-카르보닐기, C2-6 알케닐-카르보닐기 (예를 들어, 크로토노일), C3-10 시클로알킬-카르보닐기 (예를 들어, 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 시클로헵탄카르보닐), C3-10 시클로알케닐-카르보닐기 (예를 들어, 2-시클로헥센카르보닐), C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, C6-14 아릴옥시-카르보닐기 (예를 들어, 페닐옥시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐), C7-16 아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐), 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-카르바모일기 (예를 들어, 디알릴카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일기 (예를 들어, 페닐카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예를 들어, 피리딜카르바모일), 티오카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 메틸티오카르바모일, N-에틸-N-메틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 디알릴티오카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필티오카르바모일, 시클로헥실티오카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-티오카르바모일기 (예를 들어, 페닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 벤질티오카르바모일, 페네틸티오카르바모일), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오카르바모일기 (예를 들어, 피리딜티오카르바모일), 술피노기, C1-6 알킬술피닐기 (예를 들어, 메틸술피닐, 에틸술피닐), 술포기, C1-6 알킬술포닐기, C6-14 아릴술포닐기, 포스포노기 및 모노- 또는 디-C1-6 알킬포스포노기 (예를 들어, 디메틸포스포노, 디에틸포스포노, 디이소프로필포스포노, 디부틸포스포노) 가 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 아미노기" 의 예에는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기, C1-6 알킬술포닐기 및 C6-14 아릴술포닐기 (이들은 각각 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가짐) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 갖는 아미노기가 포함된다.
임의로 치환된 아미노기의 바람직한 예에는, 아미노기, 모노- 또는 디-(임의로 할로겐화된 C1-6 알킬)아미노기 (예를 들어, 메틸아미노, 트리플루오로메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 디부틸아미노), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐아미노기 (예를 들어, 디알릴아미노), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬아미노기 (예를 들어, 시클로프로필아미노, 시클로헥실아미노), 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노기 (예를 들어, 페닐아미노), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬아미노기 (예를 들어, 벤질아미노, 디벤질아미노), 모노- 또는 디-(임의로 할로겐화된 C1-6 알킬)-카르보닐아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐아미노기 (예를 들어, 벤조일아미노), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르보닐아미노기 (예를 들어, 벤질카르보닐아미노), 모노- 또는 디- 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐아미노기 (예를 들어, 니코티노일아미노, 이소니코티노일아미노), 모노- 또는 디- 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐아미노기 (예를 들어, 피페리디닐카르보닐아미노), 모노- 또는 디-C1-6 알콕시-카르보닐아미노기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐아미노), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴아미노기 (예를 들어, 피리딜아미노), 카르바모일아미노기, (모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일)아미노기 (예를 들어, 메틸카르바모일아미노), (모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일)아미노기 (예를 들어, 벤질카르바모일아미노), C1-6 알킬술포닐아미노기 (예를 들어, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노), C6-14 아릴술포닐아미노기 (예를 들어, 페닐술포닐아미노), (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (예를 들어, N-아세틸-N-메틸아미노) 및 (C1-6 알킬)(C6-14 아릴-카르보닐)아미노기 (예를 들어, N-벤조일-N-메틸아미노) 가 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 카르바모일기" 의 예에는, "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 및 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기 (이들은 각각 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가짐) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 갖는 카르바모일기가 포함된다.
임의로 치환된 카르바모일기의 바람직한 예에는, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-카르바모일기 (예를 들어, 디알릴카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필카르바모일, 시클로헥실카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일기 (예를 들어, 페닐카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르보닐-카르바모일기 (예를 들어, 아세틸카르바모일, 프로피오닐카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐-카르바모일기 (예를 들어, 벤조일카르바모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예를 들어, 피리딜카르바모일) 가 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 티오카르바모일기" 의 예에는, "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 및 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기 (이들은 각각 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가짐) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 갖는 티오카르바모일기가 포함된다.
임의로 치환된 티오카르바모일기의 바람직한 예에는, 티오카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 메틸티오카르바모일, 에틸티오카르바모일, 디메틸티오카르바모일, 디에틸티오카르바모일, N-에틸-N-메틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 디알릴티오카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필티오카르바모일, 시클로헥실티오카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-티오카르바모일기 (예를 들어, 페닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 벤질티오카르바모일, 페네틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르보닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 아세틸티오카르바모일, 프로피오닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 벤조일티오카르바모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오카르바모일기 (예를 들어, 피리딜티오카르바모일) 가 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 술파모일기" 의 예에는, "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 및 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기 (이들은 각각 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가짐) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 갖는 술파모일기가 포함된다.
임의로 치환된 술파모일기의 바람직한 예에는, 술파모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-술파모일기 (예를 들어, 메틸술파모일, 에틸술파모일, 디메틸술파모일, 디에틸술파모일, N-에틸-N-메틸술파모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-술파모일기 (예를 들어, 디알릴술파모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-술파모일기 (예를 들어, 시클로프로필술파모일, 시클로헥실술파모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-술파모일기 (예를 들어, 페닐술파모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-술파모일기 (예를 들어, 벤질술파모일, 페네틸술파모일), 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르보닐-술파모일기 (예를 들어, 아세틸술파모일, 프로피오닐술파모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐-술파모일기 (예를 들어, 벤조일술파모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술파모일기 (예를 들어, 피리딜술파모일) 가 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 히드록시기" 의 예에는, "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기, C1-6 알킬술포닐기 및 C6-14 아릴술포닐기 (이들은 각각 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가짐) 로부터 선택되는 치환기" 를 임의로 갖는 히드록시기가 포함된다.
임의로 치환된 히드록시기의 바람직한 예에는, 히드록시기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐옥시기 (예를 들어, 알릴옥시, 2-부테닐옥시, 2-펜테닐옥시, 3-헥세닐옥시), C3-10 시클로알킬옥시기 (예를 들어, 시클로헥실옥시), C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시, 나프틸옥시), C7-16 아르알킬옥시기 (예를 들어, 벤질옥시, 페네틸옥시), C1-6 알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 피발로일옥시), C6-14 아릴-카르보닐옥시기 (예를 들어, 벤조일옥시), C7-16 아르알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어, 벤질카르보닐옥시), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 니코티노일옥시), 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 피페리디닐카르보닐옥시), C1-6 알콕시-카르보닐옥시기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐옥시), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴옥시기 (예를 들어, 피리딜옥시), 카르바모일옥시기, C1-6 알킬-카르바모일옥시기 (예를 들어, 메틸카르바모일옥시), C7-16 아르알킬-카르바모일옥시기 (예를 들어, 벤질카르바모일옥시), C1-6 알킬술포닐옥시기 (예를 들어, 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시) 및 C6-14 아릴술포닐옥시기 (예를 들어, 페닐술포닐옥시) 가 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 술파닐기" 의 예에는, "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭기 (이들은 각각 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가짐) 로부터 선택되는 치환기" 를 임의로 갖는 술파닐기 및 할로겐화된 술파닐기가 포함된다.
임의로 치환된 술파닐기의 바람직한 예에는, 술파닐 (-SH) 기, C1-6 알킬티오기, C2-6 알케닐티오기 (예를 들어, 알릴티오, 2-부테닐티오, 2-펜테닐티오, 3-헥세닐티오), C3-10 시클로알킬티오기 (예를 들어, 시클로헥실티오), C6-14 아릴티오기 (예를 들어, 페닐티오, 나프틸티오), C7-16 아르알킬티오기 (예를 들어, 벤질티오, 페네틸티오), C1-6 알킬-카르보닐티오기 (예를 들어, 아세틸티오, 프로피오닐티오, 부티릴티오, 이소부티릴티오, 피발로일티오), C6-14 아릴-카르보닐티오기 (예를 들어, 벤조일티오), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오기 (예를 들어, 피리딜티오) 및 할로겐화된 티오기 (예를 들어, 펜타플루오로티오) 가 포함된다.
본 명세서에서, "임의로 치환된 실릴기" 의 예에는, "C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기 및 C7-16 아르알킬기 (이들은 각각 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가짐) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기" 를 임의로 갖는 실릴기가 포함된다.
임의로 치환된 실릴기의 바람직한 예에는, 트리-C1-6 알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴, tert-부틸(디메틸)실릴) 가 포함된다.
본 명세서에 있어서, "탄화수소 고리" 의 예는 C6-14 방향족 탄화수소 고리, C3-10 시클로알칸 및 C3-10 시클로알켄을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C6-14 방향족 탄화수소 고리" 의 예는 벤젠 및 나프탈렌을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C3-10 시클로알칸" 의 예는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄 및 시클로옥탄을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C3-10 시클로알켄" 의 예는 시클로프로펜, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐 및 시클로옥텐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "헤테로사이클" 의 예는 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 각각 함유하는, 방향족 헤테로사이클 및 비-방향족 헤테로사이클을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "방향족 헤테로사이클" 의 예는 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는, 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로사이클을 포함한다. "방향족 헤테로사이클" 의 바람직한 예는 티오펜, 푸란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 트리아진 등과 같은 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클; 및
벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤조트리아졸, 이미다조피리딘, 티에노피리딘, 푸로피리딘, 피롤로피리딘, 피라졸로피리딘, 옥사졸로피리딘, 티아졸로피리딘, 이미다조피라진, 이미다조피리미딘, 티에노피리미딘, 푸로피리미딘, 피롤로피리미딘, 피라졸로피리미딘, 옥사졸로피리미딘, 티아졸로피리미딘, 피라졸로피리미딘, 피라졸로트리아진, 나프토[2,3-b]티오펜, 페녹사티인, 인돌, 이소인돌, 1H-인다졸, 푸린, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 카르바졸, β-카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페나진, 페노티아진, 페녹사티인 등과 같은 8- 내지 14-원 축합 폴리시클릭 (바람직하게는 비- 또는 트리시클릭) 방향족 헤테로사이클을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "비-방향족 헤테로사이클" 의 예는 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는, 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로사이클을 포함한다. "비-방향족 헤테로사이클" 의 바람직한 예는 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로푸란, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 티아졸린, 티아졸리딘, 테트라히드로이소티아졸, 테트라히드로옥사졸, 테트라히드로이속사졸, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피리딘, 디히드로피리딘, 디히드로티오피란, 테트라히드로피리미딘, 테트라히드로피리다진, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피란, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제판, 디아제판, 아제핀, 아조칸, 디아조칸, 옥세판 등과 같은 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로사이클; 및
디히드로벤조푸란, 디히드로벤즈이미다졸, 디히드로벤족사졸, 디히드로벤조티아졸, 디히드로벤즈이소티아졸, 디히드로나프토[2,3-b]티오펜, 테트라히드로이소퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 4H-퀴놀리진, 인돌린, 이소인돌린, 테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘, 테트라히드로벤즈아제핀, 테트라히드로퀴녹살린, 테트라히드로페난트리딘, 헥사히드로페노티아진, 헥사히드로페녹사진, 테트라히드로프탈라진, 테트라히드로나프티리딘, 테트라히드로퀴나졸린, 테트라히드로신놀린, 테트라히드로카르바졸, 테트라히드로-β-카르볼린, 테트라히드로아크리딘, 테트라히드로페나진, 테트라히드로티오크산텐, 옥타히드로이소퀴놀린 등과 같은 9- 내지 14-원 축합 폴리시클릭 (바람직하게는 비- 또는 트리시클릭) 비-방향족 헤테로사이클을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "질소-함유 헤테로사이클" 의 예는 고리 구성 원자로서 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 "헤테로사이클" 을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 추가로 치환되는 방향족 고리" 의 "방향족 고리" 의 예는 상기에서 언급한 "C6-14 방향족 탄화수소 고리" 및 "방향족 헤테로사이클" 을 포함한다. 이의 치환기로서는, 상기에서 언급한 "치환기" 가 언급될 수 있다.
본 명세서에 있어서, "임의로 추가로 치환되는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클" 의 "6-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클" 의 예는 6-원이고 구성 원자로서 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 상기에서 언급한 "방향족 헤테로사이클" 을 포함한다. 이의 치환기로서는, 상기에서 언급한 "치환기" 가 언급될 수 있다.
이하에서, 화학식 (I) 에서의 각 기호의 정의를 설명한다.
R1 은 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, 임의로 치환되는 헤테로시클릭 기, 또는 -NR2R3 이고; R2 는 수소 원자 또는 치환기이며; R3 은 치환기이다.
R1 에 대한 "임의로 치환되는 C1-6 알킬기" 의 "치환기" 의 예는 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시), 및 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜) 를 포함한다.
R1 에 대한 "임의로 치환되는 C1-6 알콕시기" 의 "치환기" 의 예는 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), 및 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜) 를 포함한다.
R1 에 대한 "임의로 치환되는 헤테로시클릭 기" 의 "헤테로시클릭 기" 의 예는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 테트라히드로피라닐) 를 포함한다. 이의 "치환기" 로서는, 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 가 언급될 수 있다.
R2 에 대한 "치환기" 의 예는 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 를 포함한다.
R3 에 대한 "치환기" 의 예는 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 네오펜틸), 및 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 를 포함한다.
R1 은 바람직하게는,
(1) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시) 및 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필), (2) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 및 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (3) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), (4) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 테트라히드로피라닐), 또는 (5) -NR2R3 [R2 는 수소 원자, 또는 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 이고, R3 은 (i) 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실), 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 및 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 네오펜틸), 또는 (ii) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 이다] 이다.
R1 은 보다 바람직하게는,
(1) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필), (2) C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (3) C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), (4) 1 내지 3 개의 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 테트라히드로피라닐), 또는 (5) -NR2R3 [R2 는 수소 원자, 또는 1 내지 3 개의 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 이고, R3 은 (i) (a) C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실), (b) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), 시아노기, C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐) 및 C1-6 알킬술포닐아미노기 (예를 들어, 메틸술포닐아미노) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), (c) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 및 (d) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 및 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 네오펜틸), 또는 (ii) C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 이다] 이다.
R1 은 더욱 바람직하게는,
(1) C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), (2) C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), 또는 (3) -NR2R3 [R2 는 수소 원자이고, R3 은 (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 및 (b) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이다] 이다.
고리 A 는 임의로 추가로 치환되는 방향족 고리이다.
고리 A 에 대한 "임의로 추가로 치환되는 방향족 고리" 의 "방향족 고리" 의 예는 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리), 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 피리다진 고리, 피라진 고리, 인다졸 고리, 피라졸로피리딘 고리) 을 포함한다.
고리 A 에 대한 "임의로 추가로 치환되는 방향족 고리" 의 "방향족 고리" 는 치환 가능한 위치에서 1 - 5 개 (바람직하게는 1 - 3 개, 보다 바람직하게는 1 - 2 개) 의 치환기로 임의로 추가로 치환된다. 이러한 치환기의 예는 상기에서 언급한 "치환기" 를 포함한다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 고리 A 에 대한 "임의로 추가로 치환되는 방향족 고리" 의 "방향족 고리" 는 바람직하게는 R1CO 로 치환된 질소 원자에 결합된 위치를 1-위치로 하여, 3-위치 또는 4-위치에서 치환기로 추가로 치환된다.
고리 A 에 대한 "임의로 추가로 치환되는 방향족 고리" 의 "방향족 고리" 의 치환기는 바람직하게는,
(1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 시아노기, (3) 히드록시기, (4) 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), (5) 임의로 치환되는 C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐, 2-프로페닐), (6) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), (7) 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (8) 임의로 치환되는 아미노기, (9) 카르복시기, (10) 임의로 치환되는 카르바모일기, (11) 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 스피로 고리 구조를 갖는 것; 예를 들어, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피리딜, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피라졸로피리딜, 옥사자스피로[3.5]노닐을 포함한다), 또는 (12) 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐) 이다.
고리 A 에 대한 "임의로 추가로 치환되는 방향족 고리" 의 "방향족 고리" 의 치환기는 보다 바람직하게는,
(1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 시아노기, (3) 히드록시기, (4) (a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), (b) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (c) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), (5) C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐, 2-프로페닐), (6) (a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), (b) 시아노기, (c) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (d) 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), (7) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (8) (a) 1 내지 3 개의 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 에틸), (b) 시아노기 및 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 및 (c) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 피리딜) 에서 선택되는 치환기로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기, (9) 카르복시기, (10) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 일- 또는 이치환되는 카르바모일기, (11) (a) 옥소기, (b) 시아노기, (c) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (d) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (e) C1-6 알킬-카르보닐 (예를 들어, 메틸카르보닐), (f) 카르바모일기, (g) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기 (예를 들어, 디메틸아미노) 및 (h) C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 스피로 고리 구조를 갖는 것; 예를 들어, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피리딜, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피라졸로피리딜, 옥사자스피로[3.5]노닐을 포함한다), 또는 (12) (a) 옥소기, (b) 히드록시기, C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), 카르바모일기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸), (c) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (d) 아미노기, (e) 카르복시기, (f) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐), (g) 카르바모일기 및 (h) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐) 이다.
고리 A 에 대한 "임의로 추가로 치환되는 방향족 고리" 의 "방향족 고리" 의 치환기는 더욱 바람직하게는,
(a) 옥소기, (b) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 및 (c) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐) 이다.
고리 A 는 바람직하게는,
C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 피리다진 고리, 피라진 고리, 인다졸 고리, 피라졸로피리딘 고리) 이고, 이들 각각은 (1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 시아노기, (3) 히드록시기, (4) 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), (5) 임의로 치환되는 C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐, 2-프로페닐), (6) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), (7) 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (8) 임의로 치환되는 아미노기, (9) 카르복시기, (10) 임의로 치환되는 카르바모일기, (11) 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 스피로 고리 구조를 갖는 것; 예를 들어, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피리딜, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피라졸로피리딜, 옥사자스피로[3.5]노닐을 포함한다), 및 (12) 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐) 에서 선택되는 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3, 보다 바람직하게는 1 내지 2) 개의 치환기로 임의로 추가로 치환된다.
고리 A 는 보다 바람직하게는,
C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 피리다진 고리, 피라진 고리, 인다졸 고리, 피라졸로피리딘 고리) 이고, 이들 각각은 (1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 시아노기, (3) 히드록시기, (4) (a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), (b) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (c) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), (5) C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐, 2-프로페닐), (6) (a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), (b) 시아노기, (c) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 (d) 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), (7) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (8) (a) 1 내지 3 개의 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 에틸), (b) 시아노기 및 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 및 (c) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 피리딜) 에서 선택되는 치환기로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기, (9) 카르복시기, (10) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 일- 또는 이치환되는 카르바모일기, (11) (a) 옥소기, (b) 시아노기, (c) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (d) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (e) C1-6 알킬-카르보닐기 (예를 들어, 메틸카르보닐), (f) 카르바모일기, (g) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기 (예를 들어, 디메틸아미노) 및 (h) C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 스피로 고리 구조를 갖는 것; 예를 들어, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피리딜, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피라졸로피리딜, 옥사자스피로[3.5]노닐을 포함한다), 및 (12) (a) 옥소기, (b) 히드록시기, C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), 카르바모일기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸), (c) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (d) 아미노기, (e) 카르복시기, (f) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐), (g) 카르바모일기 및 (h) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐) 에서 선택되는 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3, 보다 바람직하게는 1 내지 2) 개의 치환기로 임의로 추가로 치환된다.
고리 A 는 더욱 바람직하게는,
C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 피리다진 고리, 피라진 고리) 이고, 이들 각각은 (a) 옥소기, (b) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 및 (c) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐) 에서 선택되는 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3, 보다 바람직하게는 1 내지 2) 개의 치환기로 임의로 추가로 치환된다.
고리 B 는 임의로 추가로 치환되는 시클로헥산 고리이다.
고리 B 에 대한 "임의로 추가로 치환되는 시클로헥산 고리" 의 "시클로헥산 고리" 는 치환 가능한 위치에서 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3, 보다 바람직하게는 1 내지 2) 개의 치환기로 임의로 추가로 치환된다. 이러한 치환기의 예는 상기에서 언급한 "치환기" 를 포함한다.
고리 B 는 바람직하게는 추가로 치환되지 않는 시클로헥산 고리이다.
X 는 CH 또는 N 이고, 고리 C 는 임의로 추가로 치환되는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클이다.
고리 C 에 대한 "임의로 추가로 치환되는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클" 의 "6-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클" 은 피리딘 고리 (즉, X 는 CH 이다) 또는 피리미딘 고리 (즉, X 는 N 이다) 이다.
고리 C 에 대한 "임의로 추가로 치환되는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클" 의 "6-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클" 은 치환 가능한 위치에서 1 내지 3 (바람직하게는 1 내지 2) 개의 치환기로 임의로 추가로 치환된다 (X 가 CH 인 경우, CH 는 비치환된다). 이러한 치환기의 예는 상기에서 언급한 "치환기" 를 포함한다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 고리 C 에 대한 "임의로 추가로 치환되는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클" 의 "6-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클" 은 바람직하게는 4-위치 및/또는 5-위치에서, 더욱 바람직하게는 4-위치 및 5-위치 모두에서 치환기로 추가로 치환된다.
고리 C 에 대한 "임의로 추가로 치환되는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클" 의 "6-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클" 의 치환기는 바람직하게는,
(1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), (2) 시아노기, (3) 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (4) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), (5) 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (6) 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시), (7) 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭-옥시기 (예를 들어, 옥세타닐옥시), (8) 임의로 치환되는 아미노기, (9) 임의로 치환되는 카르바모일기, (10) 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것; 예를 들어, 아제티디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 티아제파닐, 피롤리디닐, 옥사제파닐, 디아제파닐, 티오모르폴리닐, 이미다졸리디닐, 디히드로이미다조피라지닐, 디히드로티아졸로피리딜, 디히드로트리아졸로피라지닐, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로나프티리딜, 디히드로퀴나졸릴, 디히드로피리독사지닐, 디히드로인돌릴, 디히드로트리아졸로피라지닐, 옥사졸리디닐, 디히드로피롤로피리딜, 티아디아닐, 헥사히드로피롤로피롤릴, 옥타히드로피롤로피리딜, 아자바이시클로[3.2.1]옥틸, 아자바이시클로[3.1.0]헥실, 옥사자스피로[3.5]노닐, 디아자스피로[4.5]데실, 디아자스피로[3.5]노닐, 옥사자스피로[5.5]운데실, 옥사자스피로[4.5]데실, 디아자스피로[4.4]노닐, 디아자스피로[3.4]옥틸, 아자스피로[2.4]헵틸, 옥사자스피로[3.4]옥틸, 티아자스피로[4.5]데실, 옥사자스피로[4.4]노닐, 옥사자스피로[3.3]헵틸, 디옥사자스피로[3.5]노닐, 옥사디아자스피로[4.5]데세닐, 옥사디아자스피로[4.6]운데세닐, 옥사디아자스피로[3.4]옥틸, 옥사디아자스피로[4.4]노네닐, 옥사디아자스피로[3.4]옥테닐을 포함한다), 또는 (11) 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인다졸릴, 인돌릴, 피라졸로피리딜, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리딜, 벤족사디아졸릴) 이다.
고리 C 에 대한 "임의로 추가로 치환되는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클" 의 "6-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클" 의 치환기는 보다 바람직하게는,
(1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), (2) 시아노기, (3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (4) (a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), (b) 시아노기, (c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (e) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기 (예를 들어, 디메틸아미노), (f) C1-6 알킬-카르보닐아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노), (g) C1-6 알킬-카르보닐기 (예를 들어, 메틸카르보닐), (h) 카르바모일기, (i) 술파모일기, 및 (j) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭-술포닐기 (예를 들어, 모르폴리닐술포닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), (5) (a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), 및 (b) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, tert-부틸) 로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥사졸릴) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (6) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐, 이소프로필술포닐) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시), (7) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭-옥시기 (예를 들어, 옥세타닐옥시), (8) (a) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), (ii) 히드록시기, (iii) 시아노기, (iv) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실), (v) C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐) 및 술파모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), (vi) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시), (vii) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기 (예를 들어, 디메틸아미노), (viii) C1-6 알킬-카르보닐아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노), (ix) 카르바모일기, (x) C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐), (xi) 옥소기 및 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 티에타닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐), 및 (xii) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, tert-부틸), C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필) 및 (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-술포닐)아미노기 (예를 들어, N-메틸술포닐-N-메틸아미노) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 티에닐, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 옥사디아졸릴) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 네오펜틸, 1,2-디메틸프로필), (b) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), 히드록시기, 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), 및 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (C3-10 시클로알킬기는 또한 스피로 고리 구조를 갖는 것; 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸, 스피로[2.2]펜틸을 포함한다), (c) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐, 이소프로필술포닐) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), (d) C3-10 시클로알킬-카르보닐기 (예를 들어, 시클로프로필카르보닐), (e) 옥소기, 히드록시기 및 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것; 예를 들어, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로푸릴, 디히드로인돌릴, 테트라히드로피라닐, 옥사바이시클로[2.2.1]헵틸, 아자스피로[2.4]헵틸, 옥사바이시클로[4.2.0]옥틸을 포함한다), 및 (f) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴) 에서 선택되는 치환기로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기, (9) 카르바모일기, (10) (a) 옥소기, (b) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), (c) 히드록시기, (d) 시아노기, (e) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), 히드록시기 및 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필), (f) C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필), (g) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (h) C1-6 알킬-카르보닐기 (예를 들어, 메틸카르보닐), (i) 카르바모일기, (j) C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐), (k) (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (예를 들어, N-아세틸-N-에틸아미노), (l) 디메틸(옥사이드)-λ6-술파닐리덴아미노기, 및 (m) 메틸이미노기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것; 예를 들어, 아제티디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 티아제파닐, 피롤리디닐, 옥사제파닐, 디아제파닐, 티오모르폴리닐, 이미다졸리디닐, 디히드로이미다조피라지닐, 디히드로티아졸로피리딜, 디히드로트리아졸로피라지닐, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로나프티리딜, 디히드로퀴나졸릴, 디히드로피리독사지닐, 디히드로인돌릴, 디히드로트리아졸로피라지닐, 옥사졸리디닐, 디히드로피롤로피리딜, 티아디아닐, 헥사히드로피롤로피롤릴, 옥타히드로피롤로피리딜, 아자바이시클로[3.2.1]옥틸, 아자바이시클로[3.1.0]헥실, 옥사자스피로[3.5]노닐, 디아자스피로[4.5]데실, 디아자스피로[3.5]노닐, 옥사자스피로[5.5]운데실, 옥사자스피로[4.5]데실, 디아자스피로[4.4]노닐, 디아자스피로[3.4]옥틸, 아자스피로[2.4]헵틸, 옥사자스피로[3.4]옥틸, 티아자스피로[4.5]데실, 옥사자스피로[4.4]노닐, 옥사자스피로[3.3]헵틸, 디옥사자스피로[3.5]노닐, 옥사디아자스피로[4.5]데세닐, 옥사디아자스피로[4.6]운데세닐, 옥사디아자스피로[3.4]옥틸, 옥사디아자스피로[4.4]노네닐, 옥사디아자스피로[3.4]옥테닐을 포함한다), 또는 (11) (a) 옥소기, (b) 히드록시기, (c) 시아노기, (d) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자), (e) 히드록시기, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필), C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 에톡시카르보닐) 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), (f) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (g) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐), (h) C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐), 및 (i) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인다졸릴, 인돌릴, 피라졸로피리딜, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리딜, 벤족사디아졸릴) 이다.
고리 C 에 대한 "임의로 추가로 치환되는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클" 의 "6-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클" 의 치환기는 더욱 바람직하게는,
(1) 시아노기, (2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (3) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭-옥시기 (예를 들어, 옥세타닐옥시), (4) (a) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, n-프로필), 및 (b) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것; 예를 들어, 옥세타닐을 포함한다) 에서 선택되는 치환기로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기, (5) (a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), (b) 히드록시기, 및 (c) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것; 예를 들어, 아제티디닐, 아제파닐, 옥사자스피로[3.4]옥틸을 포함한다), 또는 (6) (a) 시아노기, (b) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자), (c) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), 및 (d) C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 티에닐, 피라졸릴, 피리딜) 이다.
고리 C 는 바람직하게는,
피리딘 고리 (즉, X 는 CH 이다) 또는 피리미딘 고리 (즉, X 는 N 이다) 이고, 이들 각각은 (1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), (2) 시아노기, (3) 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (4) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), (5) 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (6) 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시), (7) 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭-옥시기 (예를 들어, 옥세타닐옥시), (8) 임의로 치환되는 아미노기, (9) 임의로 치환되는 카르바모일기, (10) 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것; 예를 들어, 아제티디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 티아제파닐, 피롤리디닐, 옥사제파닐, 디아제파닐, 티오모르폴리닐, 이미다졸리디닐, 디히드로이미다조피라지닐, 디히드로티아졸로피리딜, 디히드로트리아졸로피라지닐, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로나프티리딜, 디히드로퀴나졸릴, 디히드로피리독사지닐, 디히드로인돌릴, 디히드로트리아졸로피라지닐, 옥사졸리디닐, 디히드로피롤로피리딜, 티아디아닐, 헥사히드로피롤로피롤릴, 옥타히드로피롤로피리딜, 아자바이시클로[3.2.1]옥틸, 아자바이시클로[3.1.0]헥실, 옥사자스피로[3.5]노닐, 디아자스피로[4.5]데실, 디아자스피로[3.5]노닐, 옥사자스피로[5.5]운데실, 옥사자스피로[4.5]데실, 디아자스피로[4.4]노닐, 디아자스피로[3.4]옥틸, 아자스피로[2.4]헵틸, 옥사자스피로[3.4]옥틸, 티아자스피로[4.5]데실, 옥사자스피로[4.4]노닐, 옥사자스피로[3.3]헵틸, 디옥사자스피로[3.5]노닐, 옥사디아자스피로[4.5]데세닐, 옥사디아자스피로[4.6]운데세닐, 옥사디아자스피로[3.4]옥틸, 옥사디아자스피로[4.4]노네닐, 옥사디아자스피로[3.4]옥테닐을 포함한다), 및 (11) 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인다졸릴, 인돌릴, 피라졸로피리딜, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리딜, 벤족사디아졸릴) 에서 선택되는 1 내지 3 (바람직하게는 1 내지 2) 개의 치환기로 임의로 추가로 치환된다.
고리 C 는 보다 바람직하게는,
피리딘 고리 (즉, X 는 CH 이다) 또는 피리미딘 고리 (즉, X 는 N 이다) 이고, 이들 각각은 (1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), (2) 시아노기, (3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (4) (a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), (b) 시아노기, (c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (e) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기 (예를 들어, 디메틸아미노), (f) C1-6 알킬-카르보닐아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노), (g) C1-6 알킬-카르보닐기 (예를 들어, 메틸카르보닐), (h) 카르바모일기, (i) 술파모일기, 및 (j) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭-술포닐기 (예를 들어, 모르폴리닐술포닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), (5) (a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), 및 (b) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, tert-부틸) 로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥사졸릴) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (6) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐, 이소프로필술포닐) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시), (7) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭-옥시기 (예를 들어, 옥세타닐옥시), (8) (a) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), (ii) 히드록시기, (iii) 시아노기, (iv) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실), (v) C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐) 및 술파모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), (vi) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시), (vii) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기 (예를 들어, 디메틸아미노), (viii) C1-6 알킬-카르보닐아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노), (ix) 카르바모일기, (x) C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐), (xi) 옥소기 및 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 티에타닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐), 및 (xii) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, tert-부틸), C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필) 및 (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-술포닐)아미노기 (예를 들어, N-메틸술포닐-N-메틸아미노) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 티에닐, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 옥사디아졸릴) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 네오펜틸, 1,2-디메틸프로필), (b) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), 히드록시기, 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), 및 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (C3-10 시클로알킬기는 또한 스피로 고리 구조를 갖는 것; 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸, 스피로[2.2]펜틸을 포함한다), (c) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐, 이소프로필술포닐) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), (d) C3-10 시클로알킬-카르보닐기 (예를 들어, 시클로프로필카르보닐), (e) 옥소기, 히드록시기 및 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것; 예를 들어, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로푸릴, 디히드로인돌릴, 테트라히드로피라닐, 옥사바이시클로[2.2.1]헵틸, 아자스피로[2.4]헵틸, 옥사바이시클로[4.2.0]옥틸을 포함한다), 및 (f) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴) 에서 선택되는 치환기로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기, (9) 카르바모일기, (10) (a) 옥소기, (b) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), (c) 히드록시기, (d) 시아노기, (e) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), 히드록시기 및 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필), (f) C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필), (g) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (h) C1-6 알킬-카르보닐기 (예를 들어, 메틸카르보닐), (i) 카르바모일기, (j) C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐), (k) (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (예를 들어, N-아세틸-N-에틸아미노), (l) 디메틸(옥사이드)-λ6-술파닐리덴아미노기, 및 (m) 메틸이미노기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것; 예를 들어, 아제티디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 티아제파닐, 피롤리디닐, 옥사제파닐, 디아제파닐, 티오모르폴리닐, 이미다졸리디닐, 디히드로이미다조피라지닐, 디히드로티아졸로피리딜, 디히드로트리아졸로피라지닐, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로나프티리딜, 디히드로퀴나졸릴, 디히드로피리독사지닐, 디히드로인돌릴, 디히드로트리아졸로피라지닐, 옥사졸리디닐, 디히드로피롤로피리딜, 티아디아닐, 헥사히드로피롤로피롤릴, 옥타히드로피롤로피리딜, 아자바이시클로[3.2.1]옥틸, 아자바이시클로[3.1.0]헥실, 옥사자스피로[3.5]노닐, 디아자스피로[4.5]데실, 디아자스피로[3.5]노닐, 옥사자스피로[5.5]운데실, 옥사자스피로[4.5]데실, 디아자스피로[4.4]노닐, 디아자스피로[3.4]옥틸, 아자스피로[2.4]헵틸, 옥사자스피로[3.4]옥틸, 티아자스피로[4.5]데실, 옥사자스피로[4.4]노닐, 옥사자스피로[3.3]헵틸, 디옥사자스피로[3.5]노닐, 옥사디아자스피로[4.5]데세닐, 옥사디아자스피로[4.6]운데세닐, 옥사디아자스피로[3.4]옥틸, 옥사디아자스피로[4.4]노네닐, 옥사디아자스피로[3.4]옥테닐을 포함한다), 및 (11) (a) 옥소기, (b) 히드록시기, (c) 시아노기, (d) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자), (e) 히드록시기, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필), C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 에톡시카르보닐) 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), (f) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (g) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐), (h) C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐), 및 (i) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인다졸릴, 인돌릴, 피라졸로피리딜, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리딜, 벤족사디아졸릴) 에서 선택되는 1 내지 3 (바람직하게는 1 내지 2) 개의 치환기로 임의로 추가로 치환된다.
고리 C 는 더욱 바람직하게는,
(1) 시아노기, (2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (3) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭-옥시기 (예를 들어, 옥세타닐옥시), (4) (a) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, n-프로필), 및 (b) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것; 예를 들어, 옥세타닐을 포함한다) 에서 선택되는 치환기로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기, (5) (a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), (b) 히드록시기, 및 (c) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것; 예를 들어, 아제티디닐, 아제파닐, 옥사자스피로[3.4]옥틸을 포함한다), 및 (6) (a) 시아노기, (b) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자), (c) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), 및 (d) C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 티에닐, 피라졸릴, 피리딜) 에서 선택되는 1 내지 3 (바람직하게는 1 내지 2) 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 피리미딘 고리 (즉, X 는 N 이다) 이다.
본 발명의 하나의 바람직한 구현예에 있어서, 고리 C 는 기: -NH-고리 B-N(C(=O)R1)-고리 A 의 결합 위치에 대해 적어도 파라-위치에서 할로겐 원자 이외의 치환기를 가진다. 이러한 치환기로서는, 상기에서 언급한 고리 C 의 바람직한 치환기 (할로겐 원자 제외) 가 언급될 수 있다.
화합물 (I) 의 바람직한 예는 하기의 화합물을 포함한다.
[화합물 I-1]
R1 이 (1) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시), 및 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필), (2) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), 및 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (3) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), (4) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 테트라히드로피라닐), 또는 (5) -NR2R3 [R2 는 수소 원자, 또는 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 이고, R3 은 (i) 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실), 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐), 및 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 네오펜틸), 또는 (ii) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 이다] 이고;
고리 A 는 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 피리다진 고리, 피라진 고리, 인다졸 고리, 피라졸로피리딘 고리) 이고, 이들 각각은 (1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 시아노기, (3) 히드록시기, (4) 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), (5) 임의로 치환되는 C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐, 2-프로페닐), (6) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), (7) 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (8) 임의로 치환되는 아미노기, (9) 카르복시기, (10) 임의로 치환되는 카르바모일기, (11) 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 스피로 고리 구조를 갖는 것; 예를 들어, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피리딜, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피라졸로피리딜, 옥사자스피로[3.5]노닐을 포함한다), 및 (12) 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐) 에서 선택되는 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3, 보다 바람직하게는 1 내지 2) 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
고리 B 는 추가로 치환되지 않는 시클로헥산 고리이고;
고리 C 는 피리딘 고리 (즉, X 는 CH 이다) 또는 피리미딘 고리 (즉, X 는 N 이다) 이고, 이들 각각은 (1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), (2) 시아노기, (3) 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (4) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), (5) 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (6) 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시), (7) 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭-옥시기 (예를 들어, 옥세타닐옥시), (8) 임의로 치환되는 아미노기, (9) 임의로 치환되는 카르바모일기, (10) 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것; 예를 들어, 아제티디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 티아제파닐, 피롤리디닐, 옥사제파닐, 디아제파닐, 티오모르폴리닐, 이미다졸리디닐, 디히드로이미다조피라지닐, 디히드로티아졸로피리딜, 디히드로트리아졸로피라지닐, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로나프티리딜, 디히드로퀴나졸릴, 디히드로피리독사지닐, 디히드로인돌릴, 디히드로트리아졸로피라지닐, 옥사졸리디닐, 디히드로피롤로피리딜, 티아디아닐, 헥사히드로피롤로피롤릴, 옥타히드로피롤로피리딜, 아자바이시클로[3.2.1]옥틸, 아자바이시클로[3.1.0]헥실, 옥사자스피로[3.5]노닐, 디아자스피로[4.5]데실, 디아자스피로[3.5]노닐, 옥사자스피로[5.5]운데실, 옥사자스피로[4.5]데실, 디아자스피로[4.4]노닐, 디아자스피로[3.4]옥틸, 아자스피로[2.4]헵틸, 옥사자스피로[3.4]옥틸, 티아자스피로[4.5]데실, 옥사자스피로[4.4]노닐, 옥사자스피로[3.3]헵틸, 디옥사자스피로[3.5]노닐, 옥사디아자스피로[4.5]데세닐, 옥사디아자스피로[4.6]운데세닐, 옥사디아자스피로[3.4]옥틸, 옥사디아자스피로[4.4]노네닐, 옥사디아자스피로[3.4]옥테닐을 포함한다), 및 (11) 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인다졸릴, 인돌릴, 피라졸로피리딜, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리딜, 벤족사디아졸릴) 에서 선택되는 1 내지 3 (바람직하게는 1 내지 2) 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는
화합물 (I).
[화합물 I-2]
R1 은 (1) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필), (2) C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (3) C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), (4) 1 내지 3 개의 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 테트라히드로피라닐), 또는 (5) -NR2R3 [R2 는 수소 원자, 또는 1 내지 3 개의 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 이고, R3 은 (i) (a) C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실), (b) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), 시아노기, C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐) 및 C1-6 알킬술포닐아미노기 (예를 들어, 메틸술포닐아미노) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), (c) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐), 및 (d) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 및 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 네오펜틸), 또는 (ii) C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 이다] 이고;
고리 A 는 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 피리다진 고리, 피라진 고리, 인다졸 고리, 피라졸로피리딘 고리) 이고, 이들 각각은 (1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 시아노기, (3) 히드록시기, (4) (a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), (b) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), 및 (c) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), (5) C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐, 2-프로페닐), (6) (a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), (b) 시아노기, (c) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), 및 (d) 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), (7) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (8) (a) 1 내지 3 개의 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 에틸), (b) 시아노기 및 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), 및 (c) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 피리딜) 에서 선택되는 치환기로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기, (9) 카르복시기, (10) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 일- 또는 이치환되는 카르바모일기, (11) (a) 옥소기, (b) 시아노기, (c) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (d) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (e) C1-6 알킬-카르보닐기 (예를 들어, 메틸카르보닐), (f) 카르바모일기, (g) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기 (예를 들어, 디메틸아미노), 및 (h) C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 스피로 고리 구조를 갖는 것; 예를 들어, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피리딜, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피라졸로피리딜, 옥사자스피로[3.5]노닐을 포함한다), 및 (12) (a) 옥소기, (b) 히드록시기, C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), 카르바모일기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸), (c) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (d) 아미노기, (e) 카르복시기, (f) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐), (g) 카르바모일기, 및 (h) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐) 에서 선택되는 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3, 보다 바람직하게는 1 내지 2) 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
고리 B 는 추가로 치환되지 않는 시클로헥산 고리이고;
고리 C 는 피리딘 고리 (즉, X 는 CH 이다) 또는 피리미딘 고리 (즉, X 는 N 이다) 이고, 이들 각각은 (1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), (2) 시아노기, (3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (4) (a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), (b) 시아노기, (c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (e) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기 (예를 들어, 디메틸아미노), (f) C1-6 알킬-카르보닐아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노), (g) C1-6 알킬-카르보닐기 (예를 들어, 메틸카르보닐), (h) 카르바모일기, (i) 술파모일기, 및 (j) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭-술포닐기 (예를 들어, 모르폴리닐술포닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), (5) (a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), 및 (b) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, tert-부틸) 로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥사졸릴) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (6) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐, 이소프로필술포닐) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시), (7) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭-옥시기 (예를 들어, 옥세타닐옥시), (8) (a) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), (ii) 히드록시기, (iii) 시아노기, (iv) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실), (v) C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐) 및 술파모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), (vi) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시), (vii) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기 (예를 들어, 디메틸아미노), (viii) C1-6 알킬-카르보닐아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노), (ix) 카르바모일기, (x) C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐), (xi) 옥소기 및 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 티에타닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐), 및 (xii) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, tert-부틸), C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필) 및 (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-술포닐)아미노기 (예를 들어, N-메틸술포닐-N-메틸아미노) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 티에닐, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 옥사디아졸릴) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 네오펜틸, 1,2-디메틸프로필), (b) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), 히드록시기, 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), 및 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (C3-10 시클로알킬기는 또한 스피로 고리 구조를 갖는 것; 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸, 스피로[2.2]펜틸을 포함한다), (c) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐, 이소프로필술포닐) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), (d) C3-10 시클로알킬-카르보닐기 (예를 들어, 시클로프로필카르보닐), (e) 옥소기, 히드록시기 및 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것; 예를 들어, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로푸릴, 디히드로인돌릴, 테트라히드로피라닐, 옥사바이시클로[2.2.1]헵틸, 아자스피로[2.4]헵틸, 옥사바이시클로[4.2.0]옥틸을 포함한다), 및 (f) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴) 에서 선택되는 치환기로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기, (9) 카르바모일기, (10) (a) 옥소기, (b) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), (c) 히드록시기, (d) 시아노기, (e) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), 히드록시기 및 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필), (f) C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필), (g) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (h) C1-6 알킬-카르보닐기 (예를 들어, 메틸카르보닐), (i) 카르바모일기, (j) C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐), (k) (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (예를 들어, N-아세틸-N-에틸아미노), (l) 디메틸(옥사이드)-λ6-술파닐리덴아미노기, 및 (m) 메틸이미노기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것; 예를 들어, 아제티디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 티아제파닐, 피롤리디닐, 옥사제파닐, 디아제파닐, 티오모르폴리닐, 이미다졸리디닐, 디히드로이미다조피라지닐, 디히드로티아졸로피리딜, 디히드로트리아졸로피라지닐, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로나프티리딜, 디히드로퀴나졸릴, 디히드로피리독사지닐, 디히드로인돌릴, 디히드로트리아졸로피라지닐, 옥사졸리디닐, 디히드로피롤로피리딜, 티아디아닐, 헥사히드로피롤로피롤릴, 옥타히드로피롤로피리딜, 아자바이시클로[3.2.1]옥틸, 아자바이시클로[3.1.0]헥실, 옥사자스피로[3.5]노닐, 디아자스피로[4.5]데실, 디아자스피로[3.5]노닐, 옥사자스피로[5.5]운데실, 옥사자스피로[4.5]데실, 디아자스피로[4.4]노닐, 디아자스피로[3.4]옥틸, 아자스피로[2.4]헵틸, 옥사자스피로[3.4]옥틸, 티아자스피로[4.5]데실, 옥사자스피로[4.4]노닐, 옥사자스피로[3.3]헵틸, 디옥사자스피로[3.5]노닐, 옥사디아자스피로[4.5]데세닐, 옥사디아자스피로[4.6]운데세닐, 옥사디아자스피로[3.4]옥틸, 옥사디아자스피로[4.4]노네닐, 옥사디아자스피로[3.4]옥테닐을 포함한다), 및 (11) (a) 옥소기, (b) 히드록시기, (c) 시아노기, (d) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자), (e) 히드록시기, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필), C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 에톡시카르보닐) 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), (f) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (g) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐), (h) C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐), 및 (i) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인다졸릴, 인돌릴, 피라졸로피리딜, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리딜, 벤족사디아졸릴) 에서 선택되는 1 내지 3 (바람직하게는 1 내지 2) 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는
화합물 (I).
[화합물 I-3]
R1 은 (1) C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), (2) C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), 또는 (3) -NR2R3 [R2 는 수소 원자이고, R3 은 (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), 및 (b) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 이다] 이고;
고리 A 는 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 피리다진 고리, 피라진 고리) 이고, 이들 각각은 (a) 옥소기, (b) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), 및 (c) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐) 에서 선택되는 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3, 보다 바람직하게는 1 내지 2) 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
고리 B 는 추가로 치환되지 않는 시클로헥산 고리이고;
고리 C 는 (1) 시아노기, (2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (3) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭-옥시기 (예를 들어, 옥세타닐옥시), (4) (a) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, n-프로필), 및 (b) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것; 예를 들어, 옥세타닐을 포함한다) 에서 선택되는 치환기로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기, (5) (a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), (b) 히드록시기, 및 (c) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것; 예를 들어, 아제티디닐, 아제파닐, 옥사자스피로[3.4]옥틸을 포함한다), 및 (6) (a) 시아노기, (b) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자), (c) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), 및 (d) C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 티에닐, 피라졸릴, 피리딜) 에서 선택되는 1 내지 3 (바람직하게는 1 내지 2) 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 피리미딘 고리 (즉, X 는 N 이다) 인
화합물 (I).
[화합물 I-4]
R1 은 (1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필), 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시), 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), 및 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸), (2) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), 히드록시기, 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필), 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), 임의로 치환되는 아미노기, 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 모르폴리닐), 및 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 이소부톡시), (3) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), (4) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), 히드록시기, 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), 및 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐), 또는 (5) -NR2R3 [R2 는 수소 원자, 또는 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 이고, R3 은 (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), 히드록시기, 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실), 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), 임의로 치환되는 아미노기, 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐), 및 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 네오펜틸), (ii) 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸), 또는 (iii) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 이다] 이고;
고리 A 는 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피라졸 고리, 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 피리다진 고리, 피라진 고리, 인다졸 고리, 피라졸로피리딘 고리) 이고, 이들 각각은 (1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) 시아노기, (3) 히드록시기, (4) 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), (5) 임의로 치환되는 C2-6 알케닐기 (예를 들어, 에테닐, 2-프로페닐), (6) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), (7) 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시), (8) 임의로 치환되는 아미노기, (9) 카르복시기, (10) 임의로 치환되는 카르바모일기, (11) 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 스피로 고리 구조를 갖는 것; 예를 들어, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피리딜, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피라졸로피리딜, 옥사자스피로[3.5]노닐을 포함한다), 및 (12) 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐) 에서 선택되는 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3, 보다 바람직하게는 1 내지 2) 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
고리 B 는 추가로 치환되지 않는 시클로헥산 고리이고;
고리 C 는 피리딘 고리 (즉, X 는 CH 이다) 또는 피리미딘 고리 (즉, X 는 N 이다) 이고, 이들 각각은 (1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), (2) 시아노기, (3) 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (4) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), (5) 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (6) 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시), (7) 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭-옥시기 (예를 들어, 옥세타닐옥시), (8) 임의로 치환되는 아미노기, (9) 임의로 치환되는 카르바모일기, (10) 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것; 예를 들어, 아제티디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 티아제파닐, 피롤리디닐, 옥사제파닐, 디아제파닐, 티오모르폴리닐, 이미다졸리디닐, 디히드로피라닐, 디히드로이미다조피라지닐, 디히드로티아졸로피리딜, 디히드로트리아졸로피라지닐, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로나프티리딜, 디히드로퀴나졸릴, 디히드로피리독사지닐, 디히드로인돌릴, 디히드로트리아졸로피라지닐, 옥사졸리디닐, 디히드로피롤로피리딜, 티아디아닐, 테트라히드로나프티리디닐, 테트라히드로이미다조피라지닐, 헥사히드로피롤로피롤릴, 옥타히드로피롤로피리딜, 아자바이시클로[3.2.1]옥틸, 아자바이시클로[3.1.0]헥실, 옥사자스피로[3.5]노닐, 디아자스피로[4.5]데실, 디아자스피로[3.5]노닐, 옥사자스피로[5.5]운데실, 옥사자스피로[4.5]데실, 디아자스피로[4.4]노닐, 디아자스피로[3.4]옥틸, 아자스피로[2.4]헵틸, 옥사자스피로[3.4]옥틸, 티아자스피로[4.5]데실, 옥사자스피로[4.4]노닐, 옥사자스피로[3.3]헵틸, 디옥사자스피로[3.5]노닐, 옥사디아자스피로[4.5]데세닐, 옥사디아자스피로[4.6]운데세닐, 옥사디아자스피로[3.4]옥틸, 옥사디아자스피로[4.4]노네닐, 옥사디아자스피로[3.4]옥테닐을 포함한다), 및 (11) 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인다졸릴, 인돌릴, 피라졸로피리딜, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리딜, 벤족사디아졸릴) 에서 선택되는 1 - 3 (바람직하게는 1 - 2) 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는
화합물 (I).
[화합물 I-5]
R1 은 (1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필), C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시) 및 C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸), (2) (a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), (b) 히드록시기, (c) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 및 아미노기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필), (d) C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), (e) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (f) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기, (g) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 모르폴리닐), 및 (h) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 이소부톡시), (3) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), 히드록시기, C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐), 또는 (4) -NR2R3 [R2 는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 이고, R3 은 (i) (a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), (b) 히드록시기, (c) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 및 아미노기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실), (d) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (e) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), (f) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기, (g) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐), 및 (h) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 네오펜틸), 또는 (ii) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸) 이다] 이고;
고리 A 는 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피라졸 고리, 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 피리다진 고리, 피라진 고리, 인다졸 고리, 피라졸로피리딘 고리) 이고, 이들 각각은 (1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) (a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), 및 (b) C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), (3) (a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), (b) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), 및 (c) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 일- 또는 이치환되는 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시), (4) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 로 임의로 일- 또는 이치환되는 카르바모일기, (5) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 스피로 고리 구조를 갖는 것; 예를 들어, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피리딜, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피라졸로피리딜, 옥사자스피로[3.5]노닐을 포함한다), 및 (6) (a) 옥소기, (b) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필) 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸), (c) C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필), (d) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (e) 아미노기, (f) 카르복시기, (g) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐), 및 (h) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐) 에서 선택되는 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3, 보다 바람직하게는 1 내지 2) 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
고리 B 는 추가로 치환되지 않는 시클로헥산 고리이고;
고리 C 는 (1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), (2) 시아노기, (3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (4) (a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), (b) 시아노기, (c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (e) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기 (예를 들어, 디메틸아미노), (f) C1-6 알킬-카르보닐아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노), (g) C1-6 알킬-카르보닐기 (예를 들어, 메틸카르보닐), (h) 카르바모일기, (i) 술파모일기, 및 (j) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭-술포닐기 (예를 들어, 모르폴리닐술포닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), (5) (a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), (b) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐), 및 (c) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, tert-부틸) 로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥사졸릴) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (6) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐, 이소프로필술포닐) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시), (7) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭-옥시기 (예를 들어, 옥세타닐옥시), (8) (a) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), (ii) 히드록시기, (iii) 시아노기, (iv) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실), (v) C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐) 및 술파모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), (vi) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시), (vii) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기 (예를 들어, 디메틸아미노), (viii) C1-6 알킬-카르보닐아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노), (ix) 카르바모일기, (x) C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐), (xi) 옥소기 및 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 티에타닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐), 및 (xii) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, tert-부틸), C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필) 및 (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-술포닐)아미노기 (예를 들어, N-메틸술포닐-N-메틸아미노) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 티에닐, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 옥사디아졸릴) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 네오펜틸, 1,2-디메틸프로필), (b) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), 히드록시기, 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), 및 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (C3-10 시클로알킬기는 또한 스피로 고리 구조를 갖는 것; 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸, 스피로[2.2]펜틸을 포함한다), (c) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐, 이소프로필술포닐) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), (d) C3-10 시클로알킬-카르보닐기 (예를 들어, 시클로프로필카르보닐), (e) 옥소기, 히드록시기 및 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것; 예를 들어, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로푸릴, 디히드로인돌릴, 테트라히드로피라닐, 옥사바이시클로[2.2.1]헵틸, 아자스피로[2.4]헵틸, 옥사바이시클로[4.2.0]옥틸을 포함한다), 및 (f) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴) 에서 선택되는 치환기로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기, (9) 카르바모일기, (10) (a) 옥소기, (b) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), (c) 히드록시기, (d) 시아노기, (e) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), 히드록시기 및 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필), (f) C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필), (g) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (h) C1-6 알킬-카르보닐기 (예를 들어, 메틸카르보닐), (i) 카르바모일기, (j) C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐), (k) (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (예를 들어, N-아세틸-N-에틸아미노), (l) 디메틸(옥사이드)-λ6-술파닐리덴아미노기, 및 (m) 메틸이미노기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것; 예를 들어, 아제티디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 티아제파닐, 피롤리디닐, 옥사제파닐, 디아제파닐, 티오모르폴리닐, 이미다졸리디닐, 디히드로피라닐, 디히드로이미다조피라지닐, 디히드로티아졸로피리딜, 디히드로트리아졸로피라지닐, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로나프티리딜, 디히드로퀴나졸릴, 디히드로피리독사지닐, 디히드로인돌릴, 디히드로트리아졸로피라지닐, 옥사졸리디닐, 디히드로피롤로피리딜, 티아디아닐, 테트라히드로나프티리디닐, 테트라히드로이미다조피라지닐, 헥사히드로피롤로피롤릴, 옥타히드로피롤로피리딜, 아자바이시클로[3.2.1]옥틸, 아자바이시클로[3.1.0]헥실, 옥사자스피로[3.5]노닐, 디아자스피로[4.5]데실, 디아자스피로[3.5]노닐, 옥사자스피로[5.5]운데실, 옥사자스피로[4.5]데실, 디아자스피로[4.4]노닐, 디아자스피로[3.4]옥틸, 아자스피로[2.4]헵틸, 옥사자스피로[3.4]옥틸, 티아자스피로[4.5]데실, 옥사자스피로[4.4]노닐, 옥사자스피로[3.3]헵틸, 디옥사자스피로[3.5]노닐, 옥사디아자스피로[4.5]데세닐, 옥사디아자스피로[4.6]운데세닐, 옥사디아자스피로[3.4]옥틸, 옥사디아자스피로[4.4]노네닐, 옥사디아자스피로[3.4]옥테닐을 포함한다), 및 (11) (a) 옥소기, (b) 히드록시기, (c) 시아노기, (d) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (e) 히드록시기, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필), C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 에톡시카르보닐) 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), (f) C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필), (g) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (h) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐), (i) C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐), 및 (j) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인다졸릴, 인돌릴, 피라졸로피리딜, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리딜, 벤족사디아졸릴) 에서 선택되는 1 내지 3 (바람직하게는 1 내지 2) 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 피리미딘 고리 (즉, X 는 N 이다) 인
화합물 (I).
[화합물 I-6]
R1 은 (1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), C1-6 알콕시기 (예를 들어, 에톡시) 및 C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필), (2) (a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), (b) 히드록시기, (c) C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), (d) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기, 및 (e) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 이소부톡시), 또는 (3) -NR2R3 [R2 는 수소 원자이고, R3 은 (a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), (b) 히드록시기, (c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필), (d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), 및 (e) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸) 이다] 이고;
고리 A 는 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 피리다진 고리, 피라진 고리) 이고, 이들 각각은 (a) 옥소기, (b) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), 및 (c) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐) 에서 선택되는 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3, 보다 바람직하게는 1 내지 2) 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
고리 B 는 추가로 치환되지 않는 시클로헥산 고리이고;
고리 C 는 (1) 시아노기, (2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (3) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭-옥시기 (예를 들어, 옥세타닐옥시), (4) (a) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, n-프로필), 및 (b) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것; 예를 들어, 옥세타닐을 포함한다) 에서 선택되는 치환기로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기, (5) (a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), (b) 히드록시기, 및 (c) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것; 예를 들어, 아제티디닐, 아제파닐, 옥사자스피로[3.4]옥틸을 포함한다), 및 (6) (a) 시아노기, (b) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자), (c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), 및 (d) C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 티에닐, 피라졸릴, 피리딜) 에서 선택되는 1 내지 3 (바람직하게는 1 내지 2) 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 피리미딘 고리 (즉, X 는 N 이다) 인
화합물 (I).
화합물 (I) 의 구체적인 예는, 예를 들어, 실시예 1 - 19, 21 - 187, 191 - 483, 485 - 633 및 634 - 858 의 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 하기의 화합물을 포함한다.
하기 화학식 (I') 로 표시되는 화합물 또는 이의 염 (본 명세서에서, "화합물 (I')" 로서 약칭하는 경우도 있다):
Figure pct00014
(식 중,
X 는 N 이고;
R1 은 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기, 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬옥시기, 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, 임의로 치환되는 헤테로시클릭 기, 또는 -NR2R3 이고;
R2 는 수소 원자 또는 치환기이고;
R3 은 수소 원자 또는 치환기이고;
고리 A 는 임의로 추가로 치환되는 방향족 고리이고;
고리 B 는 임의로 추가로 치환되는 시클로헥산 고리이고;
고리 C 는 임의로 추가로 치환되는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클이다).
화합물 (I') 의 바람직한 예는 하기의 화합물을 포함한다.
[화합물 I'-1]
X 는 N 이고;
R1 은 (1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필), C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시) 및 C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸), (2) C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필), (3) (a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), (b) 히드록시기, (c) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 및 아미노기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필), (d) C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), (e) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (f) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기, (g) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 모르폴리닐), 및 (h) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피리딜) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 이소부톡시), (4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬옥시기 (예를 들어, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시), (5) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), 히드록시기, C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 및 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐), 또는 (6) -NR2R3 [R2 는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 이고, R3 은 (i) 수소 원자, (ii) (a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), (b) 히드록시기, (c) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 및 아미노기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실), (d) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (e) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), (f) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기, (g) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐), 및 (h) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 네오펜틸), 또는 (iii) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸) 이다] 이고;
고리 A 는 C6-14 방향족 탄화수소 고리 (예를 들어, 벤젠 고리) 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 (예를 들어, 피라졸 고리, 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 피리다진 고리, 피라진 고리, 인다졸 고리, 피라졸로피리딘 고리) 이고, 이들 각각은 (1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (2) (a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 및 (b) C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), (3) (a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), (b) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), 및 (c) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 일- 또는 이치환되는 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시), (4) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 로 임의로 일- 또는 이치환되는 카르바모일기, (5) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 스피로 고리 구조를 갖는 것; 예를 들어, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피리딜, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피라졸로피리딜, 옥사자스피로[3.5]노닐을 포함한다), 및 (6) (a) 옥소기, (b) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필), 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸), (c) C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필), (d) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (e) 아미노기, (f) 카르복시기, (g) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐), 및 (h) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐) 에서 선택되는 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3, 보다 바람직하게는 1 내지 2) 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
고리 B 는 추가로 치환되지 않는 시클로헥산 고리이고;
고리 C 는 (1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), (2) 시아노기, (3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (4) (a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자), (b) 시아노기, (c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), (d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (e) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기 (예를 들어, 디메틸아미노), (f) C1-6 알킬-카르보닐아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노), (g) C1-6 알킬-카르보닐기 (예를 들어, 메틸카르보닐), (h) 카르바모일기, (i) 술파모일기, 및 (j) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭-술포닐기 (예를 들어, 모르폴리닐술포닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), (5) (a) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), (b) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐), 및 (c) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, tert-부틸) 로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥사졸릴) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (6) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐, 이소프로필술포닐) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시), (7) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭-옥시기 (예를 들어, 옥세타닐옥시), (8) (a) (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), (ii) 히드록시기, (iii) 시아노기, (iv) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실), (v) C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐) 및 술파모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), (vi) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시), (vii) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기 (예를 들어, 디메틸아미노), (viii) C1-6 알킬-카르보닐아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노), (ix) 카르바모일기, (x) C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐), (xi) 옥소기 및 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 옥세타닐, 티에타닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐), 및 (xii) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, tert-부틸), C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필) 및 (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-술포닐)아미노기 (예를 들어, N-메틸술포닐-N-메틸아미노) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 티에닐, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 옥사디아졸릴) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 네오펜틸, 1,2-디메틸프로필), (b) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), 히드록시기, 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸), 및 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (C3-10 시클로알킬기는 또한 스피로 고리 구조를 갖는 것; 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸, 스피로[2.2]펜틸을 포함한다), (c) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐, 이소프로필술포닐) 로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), (d) C3-10 시클로알킬-카르보닐기 (예를 들어, 시클로프로필카르보닐), (e) 옥소기, 히드록시기 및 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것; 예를 들어, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로푸릴, 디히드로인돌릴, 테트라히드로피라닐, 옥사바이시클로[2.2.1]헵틸, 아자스피로[2.4]헵틸, 옥사바이시클로[4.2.0]옥틸을 포함한다), 및 (f) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 피라졸릴) 에서 선택되는 치환기로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기, (9) 카르바모일기, (10) (a) 옥소기, (b) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), (c) 히드록시기, (d) 시아노기, (e) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), 히드록시기 및 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필), (f) C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필), (g) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (h) C1-6 알킬-카르보닐기 (예를 들어, 메틸카르보닐), (i) 카르바모일기, (j) C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐), (k) (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (예를 들어, N-아세틸-N-에틸아미노), (l) 디메틸(옥사이드)-λ6-술파닐리덴아미노기, 및 (m) 메틸이미노기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것; 예를 들어, 아제티디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 티아제파닐, 피롤리디닐, 옥사제파닐, 디아제파닐, 티오모르폴리닐, 이미다졸리디닐, 디히드로피라닐, 디히드로이미다조피라지닐, 디히드로티아졸로피리딜, 디히드로트리아졸로피라지닐, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로나프티리딜, 디히드로퀴나졸릴, 디히드로피리독사지닐, 디히드로인돌릴, 디히드로트리아졸로피라지닐, 옥사졸리디닐, 디히드로피롤로피리딜, 티아디아닐, 테트라히드로나프티리디닐, 테트라히드로이미다조피라지닐, 헥사히드로피롤로피롤릴, 옥타히드로피롤로피리딜, 아자바이시클로[3.2.1]옥틸, 아자바이시클로[3.1.0]헥실, 옥사자스피로[3.5]노닐, 디아자스피로[4.5]데실, 디아자스피로[3.5]노닐, 옥사자스피로[5.5]운데실, 옥사자스피로[4.5]데실, 디아자스피로[4.4]노닐, 디아자스피로[3.4]옥틸, 아자스피로[2.4]헵틸, 옥사자스피로[3.4]옥틸, 티아자스피로[4.5]데실, 옥사자스피로[4.4]노닐, 옥사자스피로[3.3]헵틸, 디옥사자스피로[3.5]노닐, 옥사디아자스피로[4.5]데세닐, 옥사디아자스피로[4.6]운데세닐, 옥사디아자스피로[3.4]옥틸, 옥사디아자스피로[4.4]노네닐, 옥사디아자스피로[3.4]옥테닐을 포함한다), 및 (11) (a) 옥소기, (b) 히드록시기, (c) 시아노기, (d) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자), (e) 히드록시기, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자), C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필), C6-14 아릴기 (예를 들어, 페닐), C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 에톡시카르보닐) 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸), (f) C3-10 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필), (g) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), (h) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐), (i) C1-6 알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐), 및 (j) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 테트라히드로피라닐) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인다졸릴, 인돌릴, 피라졸로피리딜, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리딜, 벤족사디아졸릴) 에서 선택되는 1 내지 3 (바람직하게는 1 내지 2) 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 피리미딘 고리인
화합물 (I').
화학식 (I) 로 표시되는 화합물의 염으로서는, 약리학적으로 허용 가능한 염이 바람직하며, 이러한 염의 예는 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 및 염기성 또는 산성 아미노산과의 염을 포함한다.
무기 염기와의 염의 바람직한 예는 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등과 같은 알칼리 토금속염, 알루미늄염, 및 암모늄염을 포함한다.
유기 염기와의 염의 바람직한 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민 [트리스(히드록시메틸)메틸아민], tert-부틸아민, 시클로헥실아민, 벤질아민, 디시클로헥실아민, 및 N,N-디벤질에틸렌디아민과의 염을 포함한다.
무기 산과의 염의 바람직한 예는 염산, 브롬화 수소산, 질산, 황산, 및 인산과의 염을 포함한다.
유기 산과의 염의 바람직한 예는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 및 p-톨루엔술폰산과의 염을 포함한다.
염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아르기닌, 리신, 및 오르니틴과의 염을 포함한다.
산성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아스파르트산, 및 글루탐산과의 염을 포함한다.
이하에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법에 대해 설명한다.
하기의 제조 방법에서의 각 단계에서 사용되는 출발 물질 및 시약, 및 수득되는 화합물은 각각 염을 형성할 수 있다. 염의 예는 상기에서 언급한 본 발명의 화합물의 염 등과 유사한 것을 포함한다.
각 단계에서 수득되는 화합물이 유리 화합물인 경우, 이것은 자체 공지의 방법에 의해 원하는 염으로 전환될 수 있다. 반대로, 각 단계에서 수득되는 화합물이 염인 경우, 이것은 자체 공지의 방법에 의해 유리 형태 또는 원하는 다른 종류의 염으로 전환될 수 있다.
각 단계에서 수득되는 화합물은 또한 이의 반응 혼합물로서, 또는 이의 미정제 생성물을 수득한 후에, 다음 반응에 사용될 수 있다. 대안적으로, 각 단계에서 수득되는 화합물은 통상적인 방법에 따라서 반응 혼합물로부터 농축, 결정화, 재결정화, 증류, 용매 추출, 분류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 단리 및/또는 정제될 수 있다.
각 단계의 출발 물질 및 시약 화합물이 시판되고 있는 경우에는, 또한 시판품을 그대로 사용할 수 있다.
각 단계의 반응에 있어서, 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다르지만, 달리 명시하지 않는 한, 이것은 일반적으로 1 min 내지 48 hr, 바람직하게는 10 min 내지 8 hr 이다.
각 단계의 반응에 있어서, 반응 온도는 사용되는 시약 및 용매에 따라 다르지만, 달리 명시하지 않는 한, 이것은 일반적으로 -78 ℃ 내지 300 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 150 ℃ 이다.
각 단계의 반응에 있어서, 압력은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다르지만, 달리 명시하지 않는 한, 이것은 일반적으로 1 atm 내지 20 atm, 바람직하게는 1 atm 내지 3 atm 이다.
각 단계의 반응에 있어서, 예를 들어, Biotage 제의 Initiator 등과 같은 Microwave 합성 장치가 때때로 사용된다. 반응 온도는 사용되는 시약 및 용매에 따라 다르지만, 달리 명시하지 않는 한, 이것은 일반적으로 실온 내지 300 ℃, 바람직하게는 50 ℃ 내지 250 ℃ 이다. 반응 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 다르지만, 달리 명시하지 않는 한, 이것은 일반적으로 1 min 내지 48 hr, 바람직하게는 1 min 내지 8 hr 이다.
각 단계의 반응에 있어서, 달리 명시하지 않는 한, 시약은 기질에 대해서 0.5 당량 내지 20 당량, 바람직하게는 0.8 당량 내지 5 당량으로 사용된다. 시약이 촉매로서 사용되는 경우, 시약은 기질에 대해서 0.001 당량 내지 1 당량, 바람직하게는 0.01 당량 내지 0.2 당량으로 사용된다. 시약이 또한 반응 용매인 경우, 시약은 용매량으로 사용된다.
각 단계의 반응에 있어서, 달리 명시하지 않는 한, 이것은 용매없이, 또는 적합한 용매 중에 용해 또는 현탁시킴으로써 수행된다. 용매의 구체적인 예는 실시예에 기재된 용매 및 하기의 용매를 포함한다.
알코올: 메탄올, 에탄올, tert-부틸 알코올, 2-메톡시에탄올 등;
에테르: 디에틸 에테르, 디페닐 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등;
방향족 탄화수소: 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌 등;
포화 탄화수소: 시클로헥산, 헥산 등;
아미드: N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등;
할로겐화 탄화수소: 디클로로메탄, 사염화 탄소 등;
니트릴: 아세토니트릴 등;
술폭시드: 디메틸 술폭시드 등;
방향족 유기 염기: 피리딘 등;
산 무수물: 아세트산 무수물 등;
유기 산: 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등;
무기 산: 염산, 황산 등;
에스테르: 에틸 아세테이트 등;
케톤: 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등; 및
물.
상기에서 언급한 용매의 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
각 단계의 반응에서 염기를 사용하는 경우, 예를 들어, 하기에 나타낸 염기 또는 실시예에 기재된 염기가 사용된다.
무기 염기: 수산화 나트륨, 수산화 마그네슘, 탄산 나트륨, 탄산 칼슘, 탄산수소 나트륨 등;
유기 염기: 트리에틸아민, 디에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]-7-운데센, 이미다졸, 피페리딘 등;
금속 알콕시드: 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등;
알칼리 금속 수소화물: 수소화 나트륨 등;
금속 아미드: 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필 아미드, 리튬 헥사메틸 디실라지드 등; 및
유기 리튬: n-부틸리튬 등.
각 단계의 반응에서 산 또는 산성 촉매를 사용하는 경우, 예를 들어, 하기에 나타낸 산 및 산성 촉매 또는 실시예에 기재된 산 및 산성 촉매가 사용된다.
무기 산: 염산, 황산, 질산, 브롬화 수소산, 인산 등;
유기 산: 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, p-톨루엔술폰산, 10-캄포르술폰산 등; 및
루이스 산: 삼불화 붕소 디에틸 에테르 착물, 요오드화 아연, 무수 염화 알루미늄, 무수 염화 아연, 무수 염화 철 등.
달리 명시하지 않는 한, 각 단계의 반응은 자체 공지의 방법, 예를 들어, 문헌 [Jikken Kagaku Kouza 5th edition, vol. 13 - vol. 19 (The Chemical Society of Japan ed.); Shinjikken Kagaku Kouza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 14 - vol. 15 (The Chemical Society of Japan ed.); Fine Organic Chemistry rev. 2nd edition (L. F. Tietze, Th. Eicher, NANKODO); rev. Organic Name Reactions, Their Mechanism and Essence (Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I - VII (John Wiley & Sons Inc); Modern Organic Synthesis in the Laboratory, A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1 - Vol. 14 (Elsevier Japan KK); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (translation supervisor Kiyoshi Tomioka, KAGAKUDOJIN); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989 등] 에 기재된 방법, 또는 실시예에 기재된 방법에 따라서 수행된다.
각 단계에 있어서, 관능기의 보호 또는 탈보호 반응은 자체 공지의 방법, 예를 들어, 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed." (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts) Wiley-Interscience, 2007; "Protecting Groups 3rd Ed." (P. J. Kocienski) Thieme, 2004 등] 에 기재된 방법, 또는 실시예에 기재된 방법에 따라서 수행된다.
알코올 등의 히드록실기 및 페놀성 히드록실기의 보호기의 예는 메톡시메틸 에테르, 벤질 에테르, tert-부틸디메틸실릴 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르 등과 같은 에테르 보호기; 아세테이트 에스테르 등과 같은 카르복실레이트 에스테르 보호기; 메탄술포네이트 에스테르 등과 같은 술포네이트 에스테르 보호기; tert-부틸카보네이트 등과 같은 카보네이트 에스테르 보호기 등을 포함한다.
알데히드의 카르보닐기의 보호기의 예는 디메틸 아세탈 등과 같은 아세탈 보호기; 1,3-디옥산 등과 같은 시클릭 아세탈 보호기 등을 포함한다.
케톤의 카르보닐기의 보호기의 예는 디메틸 케탈 등과 같은 케탈 보호기; 1,3-디옥산 등과 같은 시클릭 케탈 보호기; O-메틸옥심 등과 같은 옥심 보호기; N,N-디메틸히드라존 등과 같은 히드라존 보호기 등을 포함한다.
카르복실기 보호기의 예는 메틸 에스테르 등과 같은 에스테르 보호기; N,N-디메틸아미드 등과 같은 아미드 보호기 등을 포함한다.
티올 보호기의 예는 벤질 티오에테르 등과 같은 에테르 보호기; 티오아세테이트 에스테르, 티오카보네이트, 티오카르바메이트 등과 같은 에스테르 보호기 등을 포함한다.
아미노기 및 이미다졸, 피롤, 인돌 등과 같은 방향족 헤테로사이클의 보호기의 예는 벤질 카르바메이트 등과 같은 카르바메이트 보호기; 아세트아미드 등과 같은 아미드 보호기; N-트리페닐메틸아민 등과 같은 알킬아민 보호기; 메탄술폰아미드 등과 같은 술폰아미드 보호기 등을 포함한다.
보호기는 자체 공지의 방법, 예를 들어, 산, 염기, 자외선, 히드라진, 페닐히드라진, 나트륨 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 팔라듐 아세테이트, 트리알킬실릴 할라이드 (예를 들어, 트리메틸실릴 요오다이드, 트리메틸실릴 브로마이드) 를 사용하는 방법, 환원 방법 등에 의해 제거될 수 있다.
각 단계에서 환원 반응을 수행하는 경우, 사용되는 환원제의 예는 리튬 알루미늄 하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (DIBAL-H), 나트륨 보로하이드라이드, 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 등과 같은 같은 금속 수소화물; 보란 테트라히드로푸란 착물 등과 같은 보란; 라니 니켈; 라니 코발트; 수소; 포름산; 트리에틸실란 등을 포함한다. 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 환원시키는 경우, 팔라듐-탄소, 린들라 (Lindlar) 촉매 등과 같은 촉매를 사용하는 방법이 사용된다.
각 단계에서 산화 반응을 수행하는 경우, 사용되는 산화제의 예는 m-클로로퍼벤조산 (mCPBA), 과산화수소, tert-부틸 하이드로퍼옥사이드 등과 같은 과산; 테트라부틸암모늄 퍼클로레이트 등과 같은 퍼클로레이트; 나트륨 클로레이트 등과 같은 클로레이트; 나트륨 클로라이트 등과 같은 클로라이트; 나트륨 퍼요오데이트 등과 같은 과요오드산; 요오도실벤젠 등과 같은 고 원자가 요오드 시약; 이산화 망간, 과망간산 칼륨 등과 같은 망간을 함유하는 시약; 납 테트라아세테이트 등과 같은 납; 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC), 피리디늄 디크로메이트 (PDC), 존스 (Jones) 시약 등과 같은 크롬을 함유하는 시약; N-브로모숙신이미드 (NBS) 등과 같은 할로겐 화합물; 산소; 오존; 삼산화 황 피리딘 착물; 사산화 오스뮴; 이산화 셀레늄; 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ) 등을 포함한다.
각 단계에서 라디칼 고리화 반응을 수행하는 경우, 사용되는 라디칼 개시제의 예는 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN) 등과 같은 아조 화합물; 4,4'-아조비스-4-시아노펜탄산 (ACPA) 등과 같은 수용성 라디칼 개시제; 공기 또는 산소의 존재하에서의 트리에틸붕소; 벤조일 퍼옥사이드 등을 포함한다. 또한, 사용되는 라디칼 반응제의 예는 트리부틸스탄난, 트리스트리메틸실릴실란, 1,1,2,2-테트라페닐디실란, 디페닐실란, 사마륨 요오다이드 등을 포함한다.
각 단계에서 위티그 (Wittig) 반응을 수행하는 경우, 사용되는 위티그 시약의 예는 알킬리덴포스포란 등을 포함한다. 알킬리덴포스포란은 자체 공지의 방법에 의해, 예를 들어, 포스포늄 염을 강 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
각 단계에서 호르너-에몬스 (Horner-Emmons) 반응을 수행하는 경우, 사용되는 시약의 예는 메틸 디메틸포스포노아세테이트, 에틸 디에틸포스포노아세테이트 등과 같은 포스포노아세트산 에스테르; 및 알칼리 금속 수소화물, 유기 리튬 등과 같은 염기를 포함한다.
각 단계에서 프리델-크라프츠 (Friedel-Crafts) 반응을 수행하는 경우, 사용되는 시약의 예는 루이스 산과 산 클로라이드의 조합, 및 루이스 산과 알킬화제 (예를 들어, 알킬 할라이드, 알코올, 올레핀 등) 의 조합을 포함한다. 대안적으로, 루이스 산 대신에 유기 산 및 무기 산이 또한 사용될 수 있으며, 산 클로라이드 대신에 아세트산 무수물 등과 같은 산 무수물이 또한 사용될 수 있다.
각 단계에서 방향족 친핵성 치환 반응을 수행하는 경우, 친핵제 (예를 들어, 아민, 이미다졸 등) 및 염기 (예를 들어, 유기 염기 등) 가 시약으로서 사용된다.
각 단계에서 카르보 음이온에 의한 친핵성 부가 반응, 카르보 음이온에 의한 친핵성 1,4-부가 반응 (마이클 (Michael) 부가 반응), 또는 카르보 음이온에 의한 친핵성 치환 반응을 수행하는 경우, 카르보 음이온의 발생을 위해 사용되는 염기의 예는 유기 리튬, 금속 알콕시드, 무기 염기, 유기 염기 등을 포함한다.
각 단계에서 그리나드 (Grignard) 반응을 수행하는 경우, 사용되는 그리나드 시약의 예는 페닐 마그네슘 브로마이드 등과 같은 아릴 마그네슘 할라이드; 및 메틸 마그네슘 브로마이드 등과 같은 알킬 마그네슘 할라이드를 포함한다. 그리나드 시약은 자체 공지의 방법에 의해, 예를 들어, 용매로서 에테르 또는 테트라히드로푸란 중에서, 알킬 할라이드 또는 아릴 할라이드를 금속 마그네슘과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
각 단계에서 크노에베나겔 (Knoevenagel) 축합 반응을 수행하는 경우, 2 개의 전자 흡인기 사이에 유지된 활성 메틸렌 화합물 (예를 들어, 말론산, 디에틸 말로네이트, 말로노니트릴 등) 및 염기 (예를 들어, 유기 염기, 금속 알콕시드, 무기 염기) 가 시약으로서 사용된다.
각 단계에서 빌스마이어-해크 (Vilsmeier-Haack) 반응을 수행하는 경우, 포스포릴 클로라이드 및 아미드 유도체 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 등) 가 시약으로서 사용된다.
각 단계에서 알코올, 알킬 할라이드 또는 술포네이트 에스테르의 아지드화 반응을 수행하는 경우, 사용되는 아지드화제의 예는 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA), 트리메틸실릴 아지드, 나트륨 아지드 등을 포함한다. 예를 들어, 알코올을 아지드화시키는 경우, 디페닐포스포릴 아지드 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) 을 사용하는 방법, 트리메틸실릴 아지드 및 루이스 산을 사용하는 방법 등이 사용될 수 있다.
각 단계에서 환원성 아미노화 반응을 수행하는 경우, 사용되는 환원제의 예는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 수소, 포름산 등을 포함한다. 기질이 아민 화합물인 경우, 파라포름알데히드 이외의 사용되는 카르보닐 화합물의 예는 아세트알데히드 등과 같은 알데히드, 시클로헥사논 등과 같은 케톤을 포함한다. 기질이 카르보닐 화합물인 경우, 사용되는 아민의 예는 암모니아, 메틸아민 등과 같은 1 차 아민; 디메틸아민 등과 같은 2 차 아민 등을 포함한다.
각 단계에서 미츠노부 (Mitsunobu) 반응을 수행하는 경우, 아조디카르복실레이트 에스테르 (예를 들어, 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD), 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) 등) 및 트리페닐포스핀이 시약으로서 사용된다.
각 단계에서 에스테르화 반응, 아미드화 반응 또는 우레아화 반응을 수행하는 경우, 사용되는 시약의 예는 산 클로라이드, 산 브로마이드 등과 같은 할로겐화된 아실 형태; 및 산 무수물, 활성 에스테르 형태, 황산 에스테르 형태 및 이소시아네이트와 같은 활성화된 카르복실산을 포함한다. 카르복실산 활성화제의 예는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (WSCD) 등과 같은 카르보디이미드 축합제; 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 n-수화물 (DMT-MM) 등과 같은 트리아진 축합제; 1,1-카르보닐디이미다졸 (CDI) 등과 같은 카보네이트 에스테르 축합제; 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA); 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노포스포늄 염 (BOP 시약); 2-클로로-1-메틸-피리디늄 요오다이드 (무카이야마 (Mukaiyama) 시약); 티오닐 클로라이드; 에틸 클로로포르메이트 등과 같은 저급 알킬 할로포르메이트; O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU); 황산; 이의 조합 등을 포함한다. 카르보디이미드 축합제를 사용하는 경우, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), N-히드록시숙신이미드 (HOSu), 디메틸아미노피리딘 (DMAP) 등과 같은 첨가제가 반응에 추가로 첨가될 수 있다.
각 단계에서 커플링 반응을 수행하는 경우, 사용되는 금속 촉매의 예는 팔라듐 (II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II), 디클로로비스(트리에틸포스핀)팔라듐 (II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드, 팔라듐 (II) 아세테이트 등과 같은 팔라듐 화합물; 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈 (0) 등과 같은 니켈 화합물; 트리스(트리페닐포스핀)로듐 (III) 클로라이드 등과 같은 로듐 화합물; 코발트 화합물; 산화 구리, 요오드화 구리 (I) 등과 같은 구리 화합물; 백금 화합물 등을 포함한다. 염기가 반응에 추가로 첨가될 수 있으며, 이러한 염기의 예는 무기 염기 등을 포함한다.
각 단계에서 티오카르보닐화 반응을 수행하는 경우, 대표적으로 오황화이인이 티오카르보닐화제로서 사용된다. 오황화이인 이외에, 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술파이드 (로손 (Lawesson) 시약) 등과 같은 1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술파이드 구조를 갖는 시약이 또한 사용될 수 있다.
각 단계에서 홀-지글러 (Wohl-Ziegler) 반응을 수행하는 경우, 사용되는 할로겐화제의 예는 N-요오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드 (NBS), N-클로로숙신이미드 (NCS), 브롬, 술푸릴 클로라이드 등을 포함한다. 또한, 반응은 열, 빛, 벤조일 퍼옥사이드, 아조비스이소부티로니트릴 등과 같은 라디칼 개시제를 반응에 첨가함으로써 가속화될 수 있다.
각 단계에서 히드록시기의 할로겐화 반응을 수행하는 경우, 사용되는 할로겐화제의 예는 할로겐화 수소산 및 무기 산의 산 할라이드; 구체적으로는, 염소화의 경우 염산, 티오닐 클로라이드, 옥시염화 인 등, 및 브롬화의 경우 48 % 브롬화 수소산 등을 포함한다. 또한, 트리페닐포스핀 및 사염화 탄소 또는 사브롬화 탄소 등과 반응시킴으로써 알코올로부터 알킬 할라이드 형태를 수득하는 방법이 사용될 수 있다. 대안적으로, 알코올을 술폰산 에스테르로 전환시키고, 이것을 브롬화 리튬, 염화 리튬 또는 요오드화 나트륨과 반응시키는 것을 포함하는 2 단계 반응을 통한 알킬 할라이드 형태의 합성 방법이 또한 사용될 수 있다.
각 단계에서 아르부조프 (Arbuzov) 반응을 수행하는 경우, 사용되는 시약의 예는 에틸 브로모아세테이트 등과 같은 알킬 할라이드; 및 트리에틸 포스파이트, 트리(이소프로필) 포스파이트 등과 같은 포스파이트를 포함한다.
각 단계에서 술포네이트 에스테르화 반응을 수행하는 경우, 사용되는 술포닐화제의 예는 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 메탄술폰산 무수물, p-톨루엔술폰산 무수물 등을 포함한다.
각 단계에서 가수 분해 반응을 수행하는 경우, 산 또는 염기가 시약으로서 사용된다. 또한, tert-부틸 에스테르의 산 가수 분해 반응을 수행하는 경우, 부생성되는 tert-부틸 양이온을 환원적으로 포획하기 위해서, 때때로 포름산, 트리에틸실란 등이 첨가된다.
각 단계에서 탈수 반응을 수행하는 경우, 사용되는 탈수제의 예는 황산, 오산화 인, 옥시염화 인, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 알루미나, 폴리인산 등을 포함한다.
각 단계에서 아실화 반응을 수행하는 경우, 사용되는 시약의 예는 산 클로라이드, 산 브로마이드 등과 같은 할로겐화된 아실 형태; 및 활성 에스테르 형태, 에스테르 형태, 황산 에스테르 형태 등과 같은 활성화된 카르복실산을 포함한다. 카르복실산 활성화제의 예는 산 무수물 (예를 들어, 아세트산 무수물), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (WSCD) 등과 같은 카르보디이미드 축합제; 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 n-수화물 (DMT-MM) 등과 같은 트리아진 축합제; 1,1-카르보닐디이미다졸 (CDI) 등과 같은 카보네이트 에스테르 축합제; 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA); 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노포스포늄 염 (BOP 시약); 2-클로로-1-메틸-피리디늄 요오다이드 (무카이야마 시약); 티오닐 클로라이드; 에틸 클로로포르메이트 등과 같은 저급 알킬 할로포르메이트; O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU); 황산; 이의 조합 등을 포함한다. 카르보디이미드 축합제를 사용하는 경우, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), N-히드록시숙신이미드 (HOSu), 디메틸아미노피리딘 (DMAP) 등과 같은 첨가제가 반응에 추가로 첨가될 수 있다.
각 단계에서 커플링 반응을 수행하는 경우, 리간드가 반응계에 첨가될 수 있다. 리간드의 예는 포스핀 리간드 [예를 들어, 트리페닐포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-바이페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐, 2-디-tert-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)바이페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)바이페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-바이페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리-tert-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐], 아민 리간드 (N,N'-디메틸에틸렌디아민, 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민, 1,10-페난트롤린, 4,7-디메톡시-1,10-페난트롤린, 3,4,7,8-테트라메틸-1,10-페난트롤린 등), 디케톤 리간드 (2-아세틸시클로헥사논, 2-이소부티릴헥사논, 2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디온 등), 살리실알독심 및 프롤린을 포함한다.
각 단계에서 사용되는 이탈기의 예는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시 등), C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시 등), 임의로 치환되는 아실옥시기 (예를 들어, 아세틸옥시, 벤조일옥시 등), 임의로 치환되는 C1-6 알콕시술포닐옥시기 (예를 들어, 메톡시술포닐옥시 등), 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬술포닐옥시기 [예를 들어, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 트리클로로메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 (트리플레이트) 등], 임의로 치환되는 C6-14 아릴술포닐옥시기 [예를 들어, C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 및 니트로기 등에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는 C6-14 아릴술포닐옥시기. 구체적인 예는 벤젠술포닐옥시, m-니트로벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 나프틸술포닐옥시 등을 포함한다] 등을 포함한다.
각 단계에서 방향족 친핵성 치환 반응을 수행하는 경우, 알코올, 티올 및 이의 염이 또한 친핵제로서 사용될 수 있다.
이하에서, 화합물 (I) 의 제조 방법을 설명한다.
달리 명시하지 않는 한, 하기의 반응식에서의 각 기호는 상기에서 정의한 바와 같다.
달리 명시하지 않는 한, 하기의 다양한 제조 방법에서 사용되는 출발 화합물은 자체 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다.
[제조 방법 A-1]
화합물 (I) 은 하기의 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 화합물 (2) 로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00015
(식 중, Y1 및 Y2 는 동일하거나 또는 상이하고, 각각은 이탈기이며, U 는 아미노-보호기이고, 다른 기호는 상기에서 정의한 바와 같다).
[제조 방법 A-2]
화합물 (I) 에 포함되는 화합물 (Ia) 는 하기의 반응식에 나타낸 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 화합물 (2) 로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00016
(식 중, R4 는 임의로 치환되는 방향족 고리 기이고, X1, X2, X3 및 X4 는 동일하거나 또는 상이한 CR5 또는 질소 원자이며, R5 는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 임의로 치환되는 C1-6 알킬기이고, Y3 은 이탈기이며, 다른 기호는 상기에서 정의한 바와 같다).
[제조 방법 A-3]
화합물 (I) 에 포함되는 화합물 (Ib) 는 하기의 반응식에 나타낸 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 화합물 (6) 으로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00017
(식 중, R6 은 임의로 치환되는 방향족 고리 기, NR7R8, 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시 등), 임의로 치환되는 C3-7 시클로알콕시기, 또는 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시 등) 이고, R7 은 수소 원자 또는 치환기이며, R8 은 치환기이다. R7 및 R8 은 고리를 형성할 수 있다. Y4 는 이탈기이다, 다른 기호는 상기에서 정의한 바와 같다).
[제조 방법 A-4]
화합물 (I) 에 포함되는 화합물 (Ic) 는 하기의 반응식에 나타낸 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 화합물 (2) 로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00018
(식 중, A' 는 임의로 치환되는 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 피라진 고리, 피리다진 고리 또는 피라졸 고리이고, R9 는 임의로 치환되는 방향족 고리 기, 알킬기, 알콕시기, 알킬아미노카르보닐기 또는 헤테로시클릭 기이며, Y5 는 이탈기이고, C' 는 임의로 치환되는 피리미딘 고리이며, 다른 기호는 상기에서 정의한 바와 같다).
[제조 방법 A-5]
상기 반응에 포함되는 화합물 (10) 및 화합물 (31) 에 포함되는 화합물 (32) 및 (35) 는 하기의 반응식에 나타낸 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 화합물 (20) 으로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00019
(식 중, R10 은 알킬기이고, Y6 은 이탈기이며, 다른 기호는 상기에서 정의한 바와 같다).
이와 같이 수득된 화합물 (I) 의 치환기는 자체 공지의 수단을 적용하여 전환 (즉, 치환기의 도입 또는 관능기의 전환) 시킴으로써, 화합물 (I) 에 포함되는 또다른 화합물 또는 이의 염을 생성한다.
치환기의 도입 또는 관능기의 전환 방법으로서는, 공지의 일반적인 방법이 사용된다. 예를 들어, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬술포닐옥시기 [예를 들어, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 트리클로로메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 (트리플레이트)] 에서 메틸기, 시클로프로필기, 비닐기, 시아노기, 포르밀기, 카르보닐기, 카르복실기, 히드록실기, 아미노기, 보릴기 등으로의 전환, 세이퍼스-길버트 (Seyferth-Gilbert) 증탄 반응에 의한 포르밀기에서 에티닐기로의 전환, 가수 분해에 의한 에스테르에서 카르복시기로의 전환, 아미드화에 의한 카르복시기에서 카르바모일기로의 전환, 환원에 의한 카르복시기에서 히드록시메틸기로의 전환, 환원 또는 알킬화에 의한 카르보닐기에서 알코올 형태로의 전환, 카르보닐기의 환원성 아미노화, 카르보닐기의 옥심화, 아미노기의 아실화, 아미노기의 우레아화, 아미노기의 술포닐화, 아미노기의 알킬화, 아민에 의한 활성 할로겐의 치환 또는 아미노화, 히드록시기의 알킬화, 히드록시기의 치환 또는 아미노화가 언급될 수 있다.
치환기의 도입 및 관능기의 전환에 있어서, 원하는 반응 이외의 반응을 일으킬 가능성이 있는 반응성 부위가 존재하는 경우, 필요에 따라 자체 공지의 수단에 의해 반응성 부위에 사전에 보호기를 도입하고, 목적으로 하는 반응을 수행한 후, 또한 자체 공지의 수단에 의해 보호기를 제거함으로써, 본 발명의 범위 내의 화합물을 또한 제조할 수 있다.
출발 화합물 및 중간체가 치환기로서 아미노기, 카르복시기 또는 히드록시기를 갖는 경우, 이들 기는 펩티드 화학 등에서 일반적으로 사용되는 보호기에 의해 보호될 수 있다. 이 경우에 있어서, 반응 후에 필요에 따라 보호기를 제거함으로써 목적으로 하는 화합물을 수득할 수 있다.
상기에서 언급한 제조 방법에 의해 수득되는 화합물 (I) 은 용매 추출, 용액의 pH 변화, 상 전이, 결정화, 재결정화, 크로마토그래피 등과 같은 공지의 수단에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
화합물 (I) 이 광학 이성질체, 입체 이성질체, 위치 이성질체 또는 회전 이성질체를 갖는 경우, 이들은 또한 화합물 (I) 에 포함되며, 자체 공지의 합성 및 분리 방법에 따라서 단일 생성물로서 수득될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (I) 이 광학 이성질체를 함유하는 경우, 이 화합물로부터 분리된 광학 이성질체는 또한 화합물 (I) 에 포함된다.
광학 이성질체는 자체 공지의 방법에 따라서 제조될 수 있다.
화합물 (I) 은 결정일 수 있다.
화합물 (I) 의 결정 (이하, 본 발명의 결정으로서 약칭하는 경우도 있다) 은 자체 공지의 결정화 방법을 적용하여 결정화시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 결정은 물리 화학적 특성 (예를 들어, 융점, 용해성, 안정성) 및 생물학적 특성 (예를 들어, 약물 동태 (흡수, 분포, 대사, 배설), 효능) 이 우수하며, 의약으로서 유용할 것으로 기대된다.
화합물 (I) 은 약학적으로 허용 가능한 공결정 또는 공결정 염일 수 있다. 여기에서, 공결정 또는 공결정 염은 상이한 물리적 특성 (예를 들어, 구조, 융점, 융해열, 흡습성, 용해성, 안정성 등) 을 각각 가지는, 실온에서 고체인 2 종 이상의 특정한 물질로 이루어진 결정질 물질을 의미한다. 공결정 또는 공결정 염은 자체 공지의 공결정화 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (I) 은 수화물 또는 비-수화물, 비-용매화물 또는 용매화물일 수 있다.
또한, 화합물 (I) 은 1H 가 2H(D) 로 전환된 중수소 전환 형태를 또한 포함한다.
화합물 (I) 은 동위 원소 (예를 들어, 3H, 13C, 14C, 18F, 35S, 125I) 등으로 표지될 수 있다. 동위 원소로 표지된 또는 치환된 화합물 (I) 은, 예를 들어, 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 에 사용되는 트레이서 (PET 트레이서) 로서 사용될 수 있으며, 의료 진단 등의 분야에서 유용할 수 있다.
화합물 (I) 은 프로드러그로서 사용될 수 있다.
화합물 (I) 의 프로드러그는 생체 내에서의 생리 조건하에서 효소, 위산 등에 의한 반응으로 화합물 (I) 로 전환되는 화합물, 즉, 효소적 산화, 환원, 가수 분해 등에 의해 화합물 (I) 로 전환되는 화합물; 위산에 의한 가수 분해 등에 의해 화합물 (I) 로 전환되는 화합물 등을 의미한다.
화합물 (I) 에 대한 프로드러그의 예는 화합물 (I) 에서의 아미노기를 아실화, 알킬화 또는 포스포릴화시킴으로써 수득되는 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 에서의 아미노기를 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸릴화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, tert-부틸화시킴으로써 수득되는 화합물); 화합물 (I) 에서의 히드록시기를 아실화, 알킬화, 포스포릴화 또는 붕소화시킴으로써 수득되는 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 에서의 히드록시기를 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화 또는 디메틸아미노메틸카르보닐화시킴으로써 수득되는 화합물); 화합물 (I) 에서의 카르복실기를 에스테르화 또는 아미드화시킴으로써 수득되는 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 에서의 카르복실기를 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화 또는 메틸아미드화시킴으로써 수득되는 화합물) 등을 포함한다. 이들 화합물은 자체 공지의 방법에 따라서 화합물 (I) 로부터 제조될 수 있다.
화합물 (I) 의 프로드러그는 또한 문헌 ["IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)", Vol. 7, Design of Molecules, p. 163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990)] 에 기재된 것과 같은 생리 조건하에서 화합물 (I) 로 전환되는 것일 수 있다.
본 명세서에 있어서, 프로드러그는 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 상기에서 언급한 화학식 (I) 로 표시되는 화합물의 염으로서 예시한 것을 포함한다.
화합물 (I) 또는 이의 프로드러그 (이하, 본 발명의 화합물로서 간단히 약칭하는 경우도 있다) 는 생체내에서 우수한 CDK12 저해 활성을 가질 수 있으며, 암의 예방약 또는 치료약, 암의 증식 저해제, 또는 암의 전이 저해제로서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 CDK12 저해 활성을 나타내고, 본 발명의 화합물은 또한 약효 발현, 약물 동태 (예를 들어, 흡수성, 분포, 대사, 배설), 용해성 (예를 들어, 수용성), 및 다른 의약품과의 상호 작용 (예를 들어, 약물 대사 효소 저해 작용), 안정성 (예를 들어, 화학적 안정성, 효소에 대한 안정성) 이 우수한 것으로 기대할 수 있으며, 따라서 상기 화합물은 의약으로서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 낮은 독성 (예를 들어, 급성 독성, 만성 독성, 유전 독성, 생식 독성, 심독성, 암원성, 중추 신경계 독성) 을 갖는 것으로 기대할 수 있으며, 포유 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간) 에게 투여하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 CDK12 에 기인하는 병태 또는 질환의 예방제 또는 치료제로서 유용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 CDK 서브패밀리에서 CDK12 를 저해하기 위한 선택성이 우수할 수 있으며, 낮은 독성을 갖는 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어, 암 [예를 들어, 대장암 (예를 들어, 결장암, 직장암, 항문암, 가족성 대장암, 유전성 비용종성 대장암, 소화관 간질 종양), 폐암 (예를 들어, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 악성 중피종), 중피종, 췌장암 (예를 들어, 췌관암, 췌장 내분비 종양), 인두암, 후두암, 식도암, 위암 (예를 들어, 유두 선암, 점액성 선암, 선편평 상피암), 십이지장암, 소장암, 유방암 (예를 들어, 침윤성 유관암, 비-침윤성 유관암, 염증성 유방암), 난소암 (예를 들어, 상피성 난소암, 성선외 배아 세포 종양, 난소성 배아 세포 종양, 난소 저악성도 종양), 고환암, 전립선암 (예를 들어, 호르몬 의존성 전립선암, 비-호르몬 의존성 전립선암, 거세요법 저항성 전립선암), 간암 (예를 들어, 간세포암, 원발성 간암, 간외 담관암), 갑상선암 (예를 들어, 갑상선 수질암), 신장암 (예를 들어, 신세포암 (예를 들어, 투명 세포형 신세포암), 신우와 요관의 이행 상피암), 자궁암 (예를 들어, 자궁 경부암, 자궁 체부암, 자궁 육종), 임신성 융모암, 뇌종양 (예를 들어, 수모 세포종, 신경 교종, 송과체 성상 세포종, 모양 세포성 성상 세포종, 미만성 성상 세포종, 역형성성 성상 세포종, 뇌하수체 선종), 신경 아세포종, 망막 아세포종, 피부암 (예를 들어, 기저 세포종, 악성 흑색종 (흑색종)), 육종 (예를 들어, 횡문근 육종, 평활근 육종, 연조직 육종, 방추 세포 육종, 골육종), 악성 골종양, 방광암, 혈액암 (예를 들어, 다발성 골수종, 백혈병 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병), 악성 림프종, 호지킨 병, 만성 골수 증식성 질환), 원발 불명암] 의 예방 또는 치료, 암의 증식 저해, 전이의 억제, 세포 사멸의 촉진, 또는 전암 병변 (예를 들어, 골수 이형성 증후군) 의 예방 또는 치료에 유용할 것으로 기대된다. 또한, 본 발명의 화합물은 경피증, 간경변, 특발성 폐 섬유증, 염증성 장 질환 또는 근이영양증의 예방 또는 치료에 유용할 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물은 그대로 또는 약리학적으로 허용 가능한 담체와 혼합된 의약으로서 포유 동물 (바람직하게는, 인간) 에게 경구적 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.
이하에서, 본 발명의 화합물을 함유하는 의약 (이하, "본 발명의 의약" 으로서 약칭하는 경우도 있다) 에 대해 상세히 설명한다. 본 발명의 의약의 투여 형태의 예는 정제 (예를 들어, 당의정, 필름 코팅정, 설하정, 버칼정, 구강내 속붕괴정), 환제, 과립제, 분말제, 캡슐제 (예를 들어, 소프트 캡슐제, 마이크로 캡슐제), 시럽제, 유제, 현탁제, 필름제 (예를 들어, 구강내 붕괴 필름, 구강 점막 패치 필름) 등과 같은 경구 제제를 포함한다. 또한, 본 발명의 의약의 투여 형태의 예는 주사제, 점적제, 경피제 (예를 들어, 이온 도입 경피제), 좌제, 연고제, 경비제, 경폐제, 점안제 등과 같은 비경구 제제를 포함한다. 본 발명의 의약은 속방성 제제, 서방성 제제 (예를 들어, 서방성 마이크로 캡슐제) 등과 같은 방출 제어 제제일 수 있다.
본 발명의 의약은 제제의 기술 분야에서 일반적으로 사용되는 공지의 제조 방법 (예를 들어, 일본 약전에 기재된 방법) 에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 의약은, 필요한 경우, 부형제, 결합제, 붕괴제, 윤활제, 감미제, 계면활성제, 현탁화제, 유화제, 착색제, 방부제, 방향제, 교미제, 안정화제, 증점제 등과 같은, 제제 분야에서 일반적으로 사용되는 첨가제의 적절한 양을 함유할 수 있다.
이들 첨가제는 상기에서 언급한 약리학적으로 허용 가능한 담체로서 언급될 수 있다.
예를 들어, 정제는 부형제, 결합제, 붕괴제, 윤활제 등을 사용하여 제조될 수 있으며, 환제 및 과립제는 부형제, 결합제, 붕괴제를 사용하여 제조될 수 있다. 또한, 분말 및 캡슐은 부형제 등을 사용하여 제조될 수 있고, 시럽은 감미제 등을 사용하여 제조될 수 있으며, 유제 및 현탁제는 현탁화제, 계면활성제, 유화제 등을 사용하여 제조될 수 있다.
부형제의 예는 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 전분, 수크로오스, 미정질 셀룰로오스, 분말 감초, 만니톨, 탄산수소 나트륨, 인산 칼슘 및 황산 칼슘을 포함한다.
결합제의 예는 5 - 10 wt% 전분 액체 페이스트, 10 - 20 wt% 아라비아 검 용액 또는 젤라틴 용액, 1 - 5 wt% 트라가칸트 용액, 카르복시메틸 셀룰로오스 용액, 나트륨 알기네이트 용액 및 글리세린을 포함한다.
붕괴제의 예는 전분 및 탄산 칼슘을 포함한다.
윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 칼슘 스테아레이트 및 정제된 탈크를 포함한다.
감미제의 예는 글루코오스, 프룩토오스, 전화당, 소르비톨, 자일리톨, 글리세린 및 단순 시럽을 포함한다.
계면활성제의 예는 나트륨 라우릴 술페이트, 폴리소르베이트 80, 소르비탄 모노지방산 에스테르 및 폴리옥실 40 스테아레이트를 포함한다.
현탁화제의 예는 아라비아 검, 나트륨 알기네이트, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스 및 벤토나이트를 포함한다.
유화제의 예는 아라비아 검, 트라가칸트, 젤라틴 및 폴리소르베이트 80 을 포함한다.
예를 들어, 본 발명의 의약이 정제인 경우, 정제는 자체 공지의 방법에 따라서, 예를 들어, 부형제 (예를 들어, 락토오스, 수크로오스, 전분), 붕괴제 (예를 들어, 전분, 탄산 칼슘), 결합제 (예를 들어, 전분, 아라비아 검, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스) 또는 윤활제 (예를 들어, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 6000) 를 본 발명의 화합물에 첨가하고, 혼합물을 압축 성형하고, 필요한 경우, 맛 차단, 장용성 또는 지속성의 목적을 위해 자체 공지의 코팅 방법으로 코팅을 적용함으로써 제조될 수 있다. 코팅에 사용되는 코팅제로서는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌글리콜, Tween 80, pluronic F68, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, Eudragit (Rohm, Germany 제, 메타크릴산-아크릴산 공중합체) 및 염료 (예를 들어, 적색 산화 철, 이산화 티탄) 가 사용될 수 있다.
상기에서 언급한 주사제는 정맥 주사제, 피하 주사제, 피내 주사제, 근육 주사제, 복강내 주사제, 점적 주사제 등을 포함한다.
이러한 주사제는 자체 공지의 방법에 의해, 즉, 본 발명의 화합물을 무균의 수성 용액 또는 유성 용액에 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 제조될 수 있다. 수성 용액의 예는 생리 식염수, 글루코오스 및 다른 보조제를 함유하는 등장성 용액 (예를 들어, D-소르비톨, D-만니톨, 염화 나트륨) 등을 포함한다. 수성 용액은 적합한 용해 보조제, 예를 들어, 알코올 (예를 들어, 에탄올), 폴리알코올 (예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제 (예를 들어, 폴리소르베이트 80, HCO-50) 를 함유할 수 있다. 유성 용액의 예는 참깨유, 대두유 등을 포함한다. 유성 용액은 적합한 용해 보조제를 함유할 수 있다. 용해 보조제의 예는 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등을 포함한다. 주사제는 완충제 (예를 들어, 포스페이트 완충액, 나트륨 아세테이트 완충액), 무통화제 (예를 들어, 벤잘코늄 클로라이드, 프로카인 하이드로클로라이드), 안정화제 (예를 들어, 인간 혈청 알부민, 폴리에틸렌 글리콜), 방부제 (예를 들어, 벤질 알코올, 페놀) 등을 함유할 수 있다. 이와 같이 제조되는 주사제는 일반적으로 앰풀에 충전될 수 있다.
본 발명의 의약에서의 본 발명의 화합물의 함량은 제제 형태에 따라 다르지만, 이것은 전체 제제에 대해서 일반적으로 약 0.01 내지 약 100 wt%, 바람직하게는 약 2 내지 약 85 wt%, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 70 wt% 이다.
본 발명의 의약에서의 첨가제의 함량은 제제 형태에 따라 다르지만, 이것은 전체 제제에 대해서 일반적으로 약 1 내지 약 99.9 wt%, 바람직하게는 약 10 내지 약 90 wt% 이다.
본 발명의 화합물은 안정하고 저독성이며, 안전하게 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 1 일 투여량은 환자의 상태 및 체중, 화합물의 종류, 투여 경로 등에 따라 다르지만, 예를 들어, 암의 치료를 위해 환자에게 경구 투여하는 경우, 성인 (체중 약 60 kg) 에 대한 1 일 투여량은 본 발명의 화합물로서 약 1 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 3 내지 약 300 mg, 보다 바람직하게는 약 10 내지 200 mg 이며, 이것은 단일 투여로 제공될 수 있거나, 1 일 2 회 또는 3 회 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 비경구 투여하는 경우, 이것은 일반적으로 액체 (예를 들어, 주사제) 의 형태로 투여된다. 본 발명의 화합물의 투여량은 투여 대상, 표적 장기, 증상, 투여 방법 등에 따라 다르지만, 이것은, 예를 들어, 체중 1 kg 당 본 발명의 화합물 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 50 mg, 보다 바람직하게는 약 0.01 내지 약 20 mg 이며, 이것은 바람직하게는 정맥 주사에 의해 제공된다.
본 발명의 화합물은 다른 약물과 함께 사용될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 호르몬 요법제, 화학 요법제, 면역 요법제와 같은 의약, 세포 성장 인자 또는 세포 성장 인자 수용체의 작용을 저해하는 의약 등과 함께 사용될 수 있다. 이하에서, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 약물을 병용 약물로서 약칭한다.
"호르몬 요법제" 로서는, 예를 들어, 포스페스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 클로로트리아니센, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 시프로테론 아세테이트, 다나졸, 알릴레스트레놀, 게스트리논, 메파르트리신, 랄록시펜, 오르멜록시펜, 레보르멜록시펜, 항-에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜 시트레이트, 토레미펜 시트레이트), 필 제제, 메피티오스탄, 테스트로락톤, 아미노글루테티미드, LH-RH 작동제 (예를 들어, 고세렐린 아세테이트, 부세렐린, 류프로렐린 아세테이트), 드롤록시펜, 에피티오스타놀, 에티닐레스트라디올 술포네이트, 아로마타아제 저해제 (예를 들어, 파드로졸 하이드로클로라이드, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 보로졸, 포르메스탄), 항-안드로겐 (예를 들어, 플루타미드, 비카르타미드, 닐루타미드, 엔잘루타미도), 5α-리덕타아제 저해제 (예를 들어, 피나스테리드, 에프리스테리드, 두타스테리드), 부신피질 호르몬 약물 (예를 들어, 덱사메타손, 프레도니솔론, 베타메타손, 트리암시놀론), 안드로겐 합성 저해제 (예를 들어, 아비라테론), 레티노이드 및 레티노이드 대사를 지연시키는 약물 (예를 들어, 리아로졸), 갑상선 호르몬, 및 이의 DDS (약물 전달 시스템) 제제가 사용된다.
"화학 요법제" 로서는, 알킬화제, 대사 길항제, 항암성 항생 물질, 및 식물 유래 항암제가 사용될 수 있다.
"알킬화제" 로서는, 예를 들어, 질소 머스타드, 질소 머스타드-N-옥사이드 하이드로클로라이드, 클로람부틸, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 티오테파, 카르보쿠온, 임프로술판 토실레이트, 부술판, 니무스틴 하이드로클로라이드, 미토브로니톨, 멜팔란, 다카르바진, 라니무스틴, 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨, 트리에틸렌멜라민, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 피포브로만, 에토글루시드, 카르보플라틴, 시스플라틴, 미보플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 알트레타민, 암바무스틴, 디브로스피디움 하이드로클로라이드, 포테무스틴, 프레드니무스틴, 푸미테파, 리보무스틴, 테모졸로미드, 트레오술판, 트로포스파미드, 지노스타틴 스티말라머, 아도젤레신, 시스테무스틴, 비젤레신, 및 이의 DDS 제제가 사용될 수 있다.
"대사 길항제" 로서는, 예를 들어, 메르캅토푸린, 6-메르캅토푸린 리보시드, 티오이노신, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 에노시타빈, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 안시타빈 하이드로클로라이드, 5-FU 약물 (예를 들어, 플루오로우라실, 테가푸르, UFT, 독시플루리딘, 카르모푸르, 갈로시타빈, 에미테푸르, 카페시타빈), 아미노프테린, 넬자라빈, 류코보린 칼슘, 타블로이드, 부토신, 폴리네이트 칼슘, 레보폴리네이트 칼슘, 클라드리빈, 에미테푸르, 플루다라빈, 겜시타빈, 히드록시카르바미드, 펜토스타틴, 피리트렉심, 이독수리딘, 미토구아존, 티아조푸린, 암바무스틴, 벤다무스틴, 및 이의 DDS 제제가 사용될 수 있다.
"항종양 항생 물질" 로서는, 예를 들어, 악티노마이신 D, 악티노마이신 C, 미토마이신 C, 크로모마이신 A3, 블레오마이신 하이드로클로라이드, 블레오마이신 술페이트, 페플로마이신 술페이트, 다우노루비신 하이드로클로라이드, 독소루비신 하이드로클로라이드, 아클라루비신 하이드로클로라이드, 피라루비신 하이드로클로라이드, 에피루비신 하이드로클로라이드, 네오카르지노스타틴, 미트라마이신, 사르코마이신, 카르지노필린, 미토탄, 조루비신 하이드로클로라이드, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 이다루비신 하이드로클로라이드, 및 이의 DDS 제제 (예를 들어, 독소루비신 캡슐화된 PEG 리보솜) 가 사용될 수 있다.
"식물 유래 항종양약" 으로서는, 예를 들어, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 술페이트, 빈데신 술페이트, 테니포시드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 비노렐빈, 및 이의 DDS 제제가 사용될 수 있다.
"면역 요법제" 로서는, 예를 들어, 피시바닐, 크레스틴, 쉬조필란, 렌티난, 우베니멕스, 인터페론, 인터류킨, 대식세포 콜로니 자극 인자, 과립구 콜로니 자극 인자, 에리스로포이에틴, 림포톡신, BCG 백신, 코리네박테리움 파르붐, 레바미솔, 다당 K, 프로코다졸, 항-CTLA4 항체 (예를 들어, 이필리무맙, 트레멜리무맙), 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙, 펨브롤리주맙), 항-PD-L1 항체가 사용될 수 있다.
"세포 성장 인자 및 이의 수용체의 작용을 저해하는 의약" 에서의 "세포 성장 인자" 는 세포 증식을 촉진하는 임의의 물질일 수 있으며, 이는 통상적으로 20,000 이하의 분자량을 갖는 펩티드이고, 수용체와의 결합에 의해 저농도에서 활성을 나타낼 수 있으며, 구체적으로는
(1) EGF (상피 성장 인자) 또는 EGF 와 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질 (예를 들어, TGFα);
(2) 인슐린 또는 인슐린과 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질 (예를 들어, 인슐린, IGF (인슐린-유사 성장 인자)-1, IGF-2);
(3) FGF (섬유 아세포 성장 인자) 또는 FGF 와 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질 (예를 들어, 산성 FGF, 염기성 FGF, KGF (케라틴 세포 성장 인자), FGF-10), 및
(4) 다른 세포 성장 인자 (예를 들어, CSF (콜로니 자극 인자), EPO (에리스로포이에틴), IL-2 (인터류킨-2), NGF (신경 성장 인자), PDGF (혈소판 유래 성장 인자), TGFβ (변형 성장 인자 β), HGF (간세포 성장 인자), VEGF (혈관 내피 성장 인자), 헤레귤린, 안지오포이에틴)
가 사용될 수 있다.
"세포 성장 인자 수용체" 는 상기에서 언급한 세포 성장 인자와 결합할 수 있는 임의의 수용체일 수 있으며, 구체적으로는, EGF 수용체, 헤레귤린 수용체 (예를 들어, HER3), 인슐린 수용체, IGF 수용체-1, IGF 수용체-2, FGF 수용체-1 또는 FGF 수용체-2, VEGF 수용체, 안지오포이에틴 수용체 (예를 들어, Tie2), PDGF 수용체 등이 사용될 수 있다.
"세포 성장 인자 및 이의 수용체의 작용을 저해하는 의약" 으로서는, 예를 들어, EGF 저해제, TGFα 저해제, 헤레귤린 저해제, 인슐린 저해제, IGF 저해제, FGF 저해제, KGF 저해제, CSF 저해제, EPO 저해제, IL-2 저해제, NGF 저해제, PDGF 저해제, TGFβ 저해제, HGF 저해제, VEGF 저해제, 안지오포이에틴 저해제, EGF 수용체 저해제, HER2 저해제, HER4 저해제, 인슐린 수용체 저해제, IGF-1 수용체 저해제, IGF-2 수용체 저해제, FGF 수용체-1 저해제, FGF 수용체-2 저해제, FGF 수용체-3 저해제, FGF 수용체-4 저해제, VEGF 수용체 저해제, Tie-2 저해제, PDGF 수용체 저해제, Abl 저해제, Raf 저해제, FLT3 저해제, c-Kit 저해제, Src 저해제, PKC 저해제, Smo 저해제, ALK 저해제, ROR1 저해제, Trk 저해제, Ret 저해제, mTOR 저해제, Aurora 저해제, PLK 저해제, MEK (MEK1/2) 저해제, MET 저해제, CDK 저해제, Akt 저해제, ERK 저해제, PI3K 저해제 등이 사용될 수 있다. 보다 구체적으로, 항-VEGF 항체 (예를 들어, 베바시주맙, 라무쿠루맙), 항-HER2 항체 (예를 들어, 트라스투주맙, 페르투주맙), 항-EGFR 항체 (예를 들어, 세툭시맙, 파니투무맙, 마투주맙, 니모투주맙), 항-HGF 항체, 이마티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 소라페닙, 수니티닙, 다사티닙, 라파티닙, 바탈라닙, 이브루티닙, 보수티닙, 카보잔티닙, 크리조티닙, 알렉티닙, 비스모데깁, 악시티닙, 모테사닙, 닐로티닙, 6-[4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)페닐]-N-[1(R)-페닐에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (AEE-788), 반데타닙, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 엔자스타우린, 토자세르팁, 2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-플루오로페닐)카르바모일메틸]-1H-피라졸-3-일아미노]퀴나졸린-7-일옥시]프로필]-N-에틸아미노]에틸 포스페이트 (AZD-1152), 4-[9-클로로-7-(2,6-디플루오로페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤자제핀-2-일아미노]벤조산, N-[2-메톡시-5-[(E)-2-(2,4,6-트리메톡시페닐)비닐술포닐메틸]페닐]글리신 나트륨 염 (ON-1910Na), 볼라세르팁, 셀루메티닙, 트라메티닙, N-[2(R),3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)벤즈아미드 (PD-0325901), 보수티닙, 레고라페닙, 아파티닙, 이델랄리십, 세리티닙, 다브라페닙 등이 사용될 수 있다.
상기에서 언급한 약물 이외에, 또한 아스파라기나아제, 아세글라톤, 프로카르바진 하이드로클로라이드, 프로토포르피린-코발트 착물 염, 수은 헤마토포르피린-나트륨, 토포이소머라아제 I 저해제 (예를 들어, 이리노테칸, 토포테칸, 인도테칸, 인디미테칸), 토포이소머라아제 II 저해제 (예를 들어, 소부족산), 분화 유도 인자 (예를 들어, 레티노이드, 비타민 D), 다른 혈관 신생 저해제 (예를 들어, 푸마길린, 상어 추출물, COX-2 저해제), α-차단제 (예를 들어, 탐술로신 하이드로클로라이드), 비스포스폰산 (예를 들어, 파미드로네이트, 졸레드로네이트), 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드, 5-아자시티딘, 데시타빈, 프로테아좀 저해제 (예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉), NEDD8 저해제 (예를 들어, 페보네디스타트), UAE 저해제, PARP 저해제 (예를 들어, 올라파립, 니라파립, 벨리파립, 루카파립), 항-CD20 항체 (예를 들어, 리툭시맙, 오비누투주맙), 항-CCR4 항체 (예를 들어, 모가물리주맙) 등과 같은 항종양 항체, 항체 약물 복합체 (예를 들어, 트라스투주맙 엠탄신, 브렌시맙 베도틴) 등이 병용 약물로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물과 병용 약물을 조합함으로써, 다음과 같은 우수한 효과를 달성할 수 있다: (1) 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 단독 투여에 비해서 투여량을 감소시킬 수 있다; (2) 환자의 상태 (경증, 중증 등) 에 따라서 본 발명의 화합물과 병용하는 약물을 선택할 수 있다; (3) 치료 기간을 보다 길게 설정할 수 있다; (4) 지속된 치료 효과를 도모할 수 있다; (5) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 병용함으로써 상승 효과를 제공할 수 있다, 등.
이하에서, 조합하여 사용되는 본 발명의 화합물과 병용 약물을 "본 발명의 병용제" 라고 한다.
본 발명의 병용제를 투여하는 경우, 투여 기간은 제한되지 않으며, 본 발명의 화합물과 병용 약물은 투여 대상에게 동시에 투여할 수 있거나, 또는 시간 간격을 두고 투여할 수 있다. 시간 간격을 두고 투여하는 경우, 그 간격은 유효 성분, 투여 형태 및 투여 방법에 따라 다르며, 예를 들어, 병용 약물을 먼저 투여하는 경우, 병용 약물의 투여 후, 1 분 내지 3 일, 바람직하게는 10 분 내지 1 일, 보다 바람직하게는 15 분 내지 1 시간의 범위 내에 본 발명의 화합물을 투여하는 방법이 하나의 예이다. 본 발명의 화합물을 먼저 투여하는 경우, 본 발명의 화합물의 투여 후, 1 분 내지 1 일, 바람직하게는 10 분 내지 6 시간, 보다 바람직하게는 15 분 내지 1 시간의 범위 내에 병용 약물을 투여하는 방법이 하나의 예이다. 병용 약물의 투여량은 임상적으로 사용되는 투여량에 따라서 결정될 수 있으며, 투여 대상, 투여 경로, 질환, 조합 등에 따라 적절히 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물과 병용 약물의 투여 방식으로서는, 하기의 방법이 언급될 수 있다: (1) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 동시에 제제화하여, 투여되는 단일 제제를 제공한다. (2) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 별도로 제제화하여, 동일한 투여 경로에 의해 동시에 투여되는 2 종의 제제를 제공한다. (3) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 별도로 제제화하여, 동일한 투여 경로에 의해 시간차를 두고 투여되는 2 종의 제제를 제공한다. (4) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 별도로 제제화하여, 상이한 투여 경로에 의해 동시에 투여되는 2 종의 제제를 제공한다. (5) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 별도로 제제화하여, 상이한 투여 경로에 의해 시간차를 두고 투여되는 2 종의 제제를 제공한다 (예를 들어, 본 발명의 화합물과 병용 약물은 이 순서로 또는 이의 역순으로 투여된다) 등.
병용 약물의 투여량은 임상 상황에서 사용되는 투여량에 기초하여 적절히 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물과 병용 약물의 혼합비는 투여 대상, 투여 경로, 표적 질환, 증상, 조합 등에 따라 적절히 결정될 수 있다. 예를 들어, 투여 대상이 인간인 경우, 본 발명의 화합물 1 중량부 당 0.01 내지 100 중량부의 병용 약물이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용제는 비-약물 요법과 조합하여 사용될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용제는 (1) 수술, (2) 안지오텐신 II 등을 사용하는 가압 화학 요법, (3) 유전자 요법, (4) 온열 요법, (5) 냉동 요법, (6) 레이저 소작 방법, (7) 방사선 요법과 같은 비-약물 요법과 조합될 수 있다.
예를 들어, 상기에서 언급한 수술 등의 전 또는 후에, 또는 이들의 2 또는 3 종을 조합한 치료 전 또는 후에, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용제를 사용하여, 내성 발현의 방지, 무병기 (무병 생존) 의 연장, 암 전이 또는 재발의 억제, 수명 연장 등과 같은 효과가 달성될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용제에 의한 치료 및 지지 요법 [(i) 감염성 질환의 조합에 대한 다양한 항생 물질 (예를 들어, 판스포린 등과 같은 β-락탐, 클라리스로마이신 등과 같은 마크롤리드) 의 투여, (ii) 영양 실조의 개선을 위한 정맥 고칼로리 수액, 아미노산 제제, 종합 비타민 제제의 투여, (iii) 통증의 완화를 위한 모르핀의 투여, (iv) 메스꺼움, 구토, 식욕 부진, 설사, 백혈구 감소, 혈소판 감소, 헤모글로빈 농도 저하, 탈모, 간병증, 신병증, DIC, 발열 등과 같은 부작용을 개선하는 의약의 투여, 및 (v) 다중 약물에 대한 암의 내성을 억제하는 의약의 투여] 이 또한 사용될 수 있다.
[실시예]
본 발명을 제한하지 않는 하기의 실시예, 실험예 및 제제예를 참조하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하며, 본 발명은 본 발명의 범위를 벗어나지 않고서 변경될 수 있다.
하기의 실시예에서 "실온" 은 일반적으로 약 10 ℃ 내지 약 35 ℃ 의 범위를 나타낸다. 혼합 용매에 대한 비율은 달리 명시하지 않는 한, 부피 혼합비이며, % 는 달리 명시하지 않는 한, wt% 를 의미한다.
특별히 명시하지 않는 한, 실시예에서 컬럼 크로마토그래피에서의 용출은 TLC (박층 크로마토그래피) 에 의한 관찰하에서 수행하였다. TLC 관찰의 경우, Merck 제의 60F254 를 TLC 플레이트로서 사용하였으며, 컬럼 크로마토그래피의 용출 용매로서 사용한 용매를 현상 용매로서 사용하였다. 또한, 검출에는, UV 검출기를 채택하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 있어서, NH 의 표시는 아미노프로필실란-결합된 실리카 겔의 사용을 의미한다. 분취용 HPLC (고속 액체 크로마토그래피) 에 있어서, C18 의 표시는 옥타데실-결합된 실리카 겔의 사용을 의미한다. 용출 용매에 대해 나타낸 비율은 달리 명시하지 않는 한, 부피 혼합비이다.
1H NMR 의 분석에는, ACD/SpecManager (상품명) 소프트웨어 등을 사용하였다. 히드록시기, 아미노기 등의 프로톤에 대한 매우 완만한 피크는 때때로 기재하지 않는다.
MS 는 LC/MS 에 의해 측정하였다. 이온화 방법으로서는, ESI 방법 또는 APCI 방법을 사용하였다. 데이터는 실측치 (found) 를 나타낸다. 일반적으로, 분자 이온 피크가 관측된다; 그러나 이들은 단편 이온으로서 관측될 수 있다. 염의 경우에는, 일반적으로 유리 형태의 분자 이온 피크 또는 단편 이온 피크가 관측된다.
하기의 실시예에서는, 하기의 약어가 사용된다.
mp: 융점
MS: 질량 스펙트럼
M: 몰 농도
N: 노르말 농도
CDCl3: 중수소화 클로로포름
DMSO-d6: 중수소화 디메틸 술폭시드
1H NMR: 양성자 핵 자기 공명
LC/MS: 액체 크로마토그래프 질량 분석기
ESI: 전기 분무 이온화
APCI: 대기압 화학적 이온화
Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)
XANTPHOS: (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀)
TFA: 트리플루오로아세트산
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
PdCl2(dppf): 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II)
PdCl2(Amphos)2: 디클로로비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)팔라듐 (II)
Pd(PPh3)4: 테트라키스 트리페닐포스핀팔라듐 (0)
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
DMF: N,N-디메틸포름아미드
THF: 테트라히드로푸란
DME: 1,2-디메톡시에탄
MeOH: 메탄올
DMSO: 디메틸 술폭시드
AcOH: 아세트산
NMP: N-메틸피롤리돈
TEA: 트리에틸아민
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
실시예 199
3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-((3-히드록시프로필)아미노)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)우레아
A) tert-부틸 (트랜스-4-((4-브로모페닐)아미노)시클로헥실)카르바메이트
tert-부틸 (트랜스-4-아미노시클로헥실)카르바메이트 (1.5 g), 1-브로모-4-요오도벤젠 (1.98 g), XANTPHOS (0.486 g), 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (1.01 g) 및 톨루엔 (30 mL) 의 혼합물을 탈기시키고, 아르곤으로 치환하였다. 혼합물에 Pd2(dba)3 (0.385 g) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 및 NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.16 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 369.1, 371.1.
B) tert-부틸 (트랜스-4-((4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)시클로헥실)카르바메이트
tert-부틸 (트랜스-4-((4-브로모페닐)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (1.67 g), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.411 g), 탄산 세슘 (2.95 g), DMF (30 mL) 및 물 (3 mL) 의 혼합물을 탈기시키고, 아르곤으로 치환하였다. 혼합물에 PdCl2(Amphos)2 (0.304 g) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 100 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.41 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 371.2.
C) tert-부틸 (트랜스-4-((벤질카르바모일)(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)시클로헥실)카르바메이트
tert-부틸 (트랜스-4-((4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (500 mg), TEA (0.563 mL) 및 THF (12 mL) 의 혼합물에 벤질이소시아네이트 (0.500 mL) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물에 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 수득된 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (610 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 504.3.
D) 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)우레아 하이드로클로라이드
tert-부틸 (트랜스-4-((벤질카르바모일)(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (610 mg) 및 THF (15 mL) 의 혼합물에 4 M 염산 에틸 아세테이트 용액 (30.3 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (533 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 404.2.
E) 3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-((3-히드록시프로필)아미노)-피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)우레아
1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)우레아 하이드로클로라이드 (207 mg), DIPEA (0.334 mL), 2-클로로-4-((3-히드록시프로필)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (100 mg) 및 DMF (5 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 수득된 고체를 에틸 아세테이트/헵탄으로 세정하고, 결정화시켜 표제 화합물 (34.4 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00020
실시예 319
3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)우레아
A) tert-부틸 (트랜스-4-((5-브로모피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트
tert-부틸 (트랜스-4-아미노시클로헥실)카르바메이트 (14.53 mL), 5-브로모-2-플루오로피리딘 (22.8 g), DIPEA (30.5 g) 및 NMP (250 mL) 의 혼합물을 180 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (11.62 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 370.1.
B) 4-니트로페닐 (5-브로모피리딘-2-일)(트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)카르바메이트
tert-부틸 (트랜스-4-((5-브로모피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (50.96 g), DIPEA (73.3 g), 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (56.6 g) 및 THF (600 mL) 의 혼합물을 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (62.26 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H-Boc]+ 435.1.
C) tert-부틸 (트랜스-4-((벤질카르바모일)(5-브로모피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트
4-니트로페닐 (5-브로모피리딘-2-일)(트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (66.54 g), 1-페닐메탄아민 (40.4 g) 및 NMP (500 mL) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (50.19 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 503.2.
D) tert-부틸 (트랜스-4-((벤질카르바모일)(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트
tert-부틸 (트랜스-4-((벤질카르바모일)(5-브로모피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (50.19 g), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (27.8 g), PdCl2(dppf) 디클로로메탄 부가물 (4.15 g), 2 M 탄산 세슘 수용액 (100 mL) 및 DMF (500 mL) 의 혼합물을 아르곤 분위기하에 100 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 수득된 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (42.37 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 505.3.
E) 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)우레아 하이드로클로라이드
tert-부틸 (트랜스-4-((벤질카르바모일)(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (42.37 g) 및 THF (700 mL) 의 혼합물에 4 M 염산 에틸 아세테이트 용액 (70 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 9 hr 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (40.23 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 405.2.
F) 3-벤질-1-(트랜스-4-((4-클로로-5-시아노피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)우레아
1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)우레아 하이드로클로라이드 (10.01 g), 2,4-디클로로피리미딘-5-카르보니트릴 (4.34 g), DIPEA (8.8 g) 및 DMA (250 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (3.59 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 542.2.
G) 3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)우레아
3-벤질-1-(트랜스-4-((4-클로로-5-시아노피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)우레아 (150 mg) 및 NMP (3 mL) 의 혼합물에 옥세탄-3-아민 (40.5 mg) 및 DIPEA (0.147 mL) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 60 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (113 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00021
실시예 440
3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(5-(메틸술포닐)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)우레아
3-벤질-1-(트랜스-4-((4-클로로-5-시아노피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)우레아 (100 mg), (5-(메틸술포닐)피리딘-3-일)보론산 (55.6 mg), PdCl2(Amphos)2 (12.41 mg), 2 M 탄산 세슘 수용액 (0.184 mL) 및 NMP (3 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (20 mL) 로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트) 로 정제하였다. 잔류물을 HPLC (L-Column 2 ODS, 이동상: 물/아세토니트릴 (5 mM 암모늄 아세테이트 기반)) 로 정제하였다. 수득된 분획에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, DMSO 및 물로부터 결정화시켜 표제 화합물 (30.3 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00022
실시예 469
3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)우레아
A) 3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)우레아
3-벤질-1-(트랜스-4-((4-클로로-5-시아노피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)우레아 (168.7 mg), 3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (100 mg), PdCl2(Amphos)2 (22.04 mg), 2 M 탄산 나트륨 수용액 (0.311 mL), DME (1.2 mL) 및 DMF (0.6 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (210 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 672.5.
B) 3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)우레아
3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)우레아 (210 mg), 2 M 염산 메탄올 용액 (0.469 mL) 및 메탄올 (3 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (43.2 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00023
실시예 482
3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)우레아
3-메틸아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 (22.91 mg), DIPEA (0.097 mL), 3-벤질-1-(트랜스-4-((4-클로로-5-시아노피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)우레아 (75 mg) 및 DMF (5 mL) 의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (48 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00024
실시예 483
3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)우레아
A) tert-부틸 (트랜스-4-((벤질카르바모일)(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)시클로헥실)카르바메이트
tert-부틸 (트랜스-4-((벤질카르바모일)(4-브로모페닐)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (2.5 g), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온 (1.755 g), PdCl2(dppf) 메틸렌 클로라이드 부가물 (0.406 g), 탄산 세슘 (3.24 g), 물 (5 mL) 및 DMF (50 mL) 의 혼합물을 아르곤 분위기하에 90 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (2.09 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 531.3.
B) 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)우레아 하이드로클로라이드
tert-부틸 (트랜스-4-((벤질카르바모일)(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (2.09 g), 4 M 염산 에틸 아세테이트 용액 (50 mL) 및 MeOH (90 mL) 의 혼합물을 실온에서 18 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 침전물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르에 현탁시키고, 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (1.67 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 431.2.
C) 3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)우레아
1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)우레아 하이드로클로라이드 (107.1 mg), 2-클로로-4-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (58.4 mg), DIPEA (148 mg) 및 NMP (2 mL) 의 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하고, 에탄올 및 헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (17.1 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00025
실시예 485
3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)우레아
A) 2-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-5-카르보니트릴
수소화 나트륨 (60 % 오일 분산액, 25.3 mg) 과 THF (8 mL) 의 혼합물에 옥세탄-3-올 (46.8 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 10 min 동안 교반하였다. 혼합물에 2,4-디클로로피리미딘-5-카르보니트릴 (100 mg) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (58 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 212.0.
B) 3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)우레아
1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)우레아 하이드로클로라이드 (101 mg), 2-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-5-카르보니트릴 (58 mg), DIPEA (0.14 mL) 및 DMF (5 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (59 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00026
실시예 495
3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(5-시아노-2-티에닐)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)우레아
A) tert-부틸 (트랜스-4-((5-브로모피라진-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트
tert-부틸 (트랜스-4-아미노시클로헥실)카르바메이트 (20 g) 및 1-부탄올 (100 mL) 의 혼합물에, 2,5-디브로모피라진 (26.6 g) 및 DIPEA (24.1 g) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (22.8 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H-tBu]+ 315.1.
B) tert-부틸 (트랜스-4-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트
tert-부틸 (트랜스-4-((5-브로모피라진-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (1.1 g), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (936 mg), PdCl2(dppf) (220 mg), 탄산 세슘 (2 g), 물 및 디옥산 (1:10) (10 mL) 의 혼합물을 질소 분위기하에 110 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (810 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 373.3.
C) 4-니트로페닐 (트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)카르바메이트
THF (80 mL) 중의 tert-부틸 (트랜스-4-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (9 g) 의 용액에, 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (7.3 g) 및 DIPEA (6.2 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (10.2 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H-tBu] 482.2.
D) tert-부틸 (트랜스-4-((벤질카르바모일)(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트
4-니트로페닐 (트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)카르바메이트 (10 g), 1-페닐메탄아민 (12 g) 및 DMF (20 mL) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (3.7 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 506.3.
E) 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)우레아 트리플루오로아세테이트
tert-부틸 (트랜스-4-((벤질카르바모일)(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (3.70 g), TFA (5 mL) 및 디클로로메탄 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (3.7 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 406.4.
F) 3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(5-시아노-2-티에닐)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)우레아
2-클로로-4-(5-시아노-2-티에닐)피리미딘-5-카르보니트릴 (45.6 mg), 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)우레아 트리플루오로아세테이트 (80 mg), DIPEA (0.134 mL) 및 DMF (3 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (25 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00027
실시예 527
3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)우레아
A) 2-클로로-4-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
2,4-디클로로피리미딘-5-카르보니트릴 (2.36 g) 과 THF (50 mL) 의 혼합물에 옥세탄-3-아민 (0.991 g) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 0 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (753.2 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 211.0.
B) 3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)우레아
2-클로로-4-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (54.8 mg), 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)우레아 하이드로클로라이드 (104.3 mg) 및 NMP (2 mL) 의 혼합물에 DIPEA (153 mg) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에탄올 및 헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (37 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00028
실시예 530
3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)우레아
A) tert-부틸 (트랜스-4-((벤질카르바모일)(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)아미노)시클로헥실)카르바메이트
tert-부틸 (트랜스-4-((벤질카르바모일)(4-브로모페닐)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (6.2 g), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온 (2.8 g), Pd(PPh3)4 (0.72 g), 탄산 칼륨 (2.6 g), 디옥산 (40 mL) 및 물 (10 mL) 의 혼합물을 질소 분위기하에 100 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (4.2 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 531.1.
B) 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)우레아 하이드로클로라이드
tert-부틸 (트랜스-4-((벤질카르바모일)(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (4.2 g) 및 4 M 염산 디옥산 용액 (30 mL) 의 혼합물을 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (3.1 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 431.3.
C) 3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)우레아
2-클로로-4-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (53.6 mg), 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)우레아 하이드로클로라이드 (111.2 mg) 및 NMP (2 mL) 의 혼합물에 DIPEA (0.207 mL) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 결정화시켰다. 수득된 미정제 결정을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하고, 에탄올 및 헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (29.1 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00029
실시예 532
3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-일)우레아
A) tert-부틸 (트랜스-4-((6-브로모피리다진-3-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트
tert-부틸 (트랜스-4-아미노시클로헥실)카르바메이트 (20 g), 3,6-디브로모피리다진 (26.6 g), DIPEA (24.1 g) 및 1-부탄올 (100 mL) 의 혼합물을 밤새 환류하에서 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (26.4 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 371.1.
B) 4-니트로페닐 (6-브로모피리다진-3-일)(트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)카르바메이트
tert-부틸 (트랜스-4-((6-브로모피리다진-3-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (20 g) 와 THF (100 mL) 의 혼합물에, 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (13 g) 및 DIPEA (13.9 g) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (28.9 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H-tBu]+ 480.1.
C) tert-부틸 (트랜스-4-((벤질카르바모일)(6-브로모피리다진-3-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트
4-니트로페닐 (6-브로모피리다진-3-일)(트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (28.9 g), 1-페닐메탄아민 (6.9 g) 및 THF (100 mL) 의 혼합물을 50 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (7.2 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 504.3.
D) tert-부틸 (트랜스-4-((벤질카르바모일)(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트
tert-부틸 (트랜스-4-((벤질카르바모일)(6-브로모피리다진-3-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (343 mg), PdCl2(dppf) (50 mg), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (211 mg), 탄산 세슘 (443 mg), 디옥산 및 물 (10:1) (10 mL) 의 혼합물을 질소 분위기하에 110 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르) 로 정제하여 표제 화합물 (220 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 506.4.
E) 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-일)우레아 하이드로클로라이드
tert-부틸 (트랜스-4-((벤질카르바모일)(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (2.8 g) 와 4 M 염산 디옥산 용액 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (2.3 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H-tBu]+ 406.3.
F) 3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-일)우레아
2-클로로-4-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (49.6 mg), 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-일)우레아 하이드로클로라이드 (99 mg) 및 NMP (2 mL) 의 혼합물에 DIPEA (0.195 mL) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하고, 에탄올 및 헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (40.6 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00030
실시예 536
3-벤질-1-(트랜스-4-((4-(4-클로로-1H-피라졸-5-일)-5-시아노피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)우레아
A) 2-(메틸술파닐)-4-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-5-카르보니트릴
4-클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘-5-카르보니트릴 (0.98 g), 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.615 g), PdCl2(Amphos)2 (0.374 g), 2 M 탄산 나트륨 수용액 (5.28 mL) 및 DME (13 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.9 g) 을 수득하였다.
Figure pct00031
B) 2-(메틸술파닐)-4-(1H-피라졸-5-일)피리미딘-5-카르보니트릴
2-(메틸술파닐)-4-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-5-카르보니트릴 (0.8 g), 6 M 염산 수용액 (1.327 mL) 및 MeOH (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.33 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 218.1.
C) 2-클로로-4-(4-클로로-1H-피라졸-5-일)피리미딘-5-카르보니트릴
2-(메틸술파닐)-4-(1H-피라졸-5-일)피리미딘-5-카르보니트릴 (49 mg) 과 아세토니트릴 (5 mL) 의 혼합물에 술푸릴 디클로라이드 (152 mg) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물 (22.6 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 240.0.
D) 3-벤질-1-(트랜스-4-((4-(4-클로로-1H-피라졸-5-일)-5-시아노피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)우레아
2-클로로-4-(4-클로로-1H-피라졸-5-일)피리미딘-5-카르보니트릴 (22.6 mg), 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)우레아 (41.4 mg), 탄산 칼륨 (26 mg) 및 DMF (1 mL) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (13 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00032
실시예 538
3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(5-시아노-2-티에닐)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-일)우레아
1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-일)우레아 하이드로클로라이드 (40.7 mg), 2-클로로-4-(5-시아노-2-티에닐)피리미딘-5-카르보니트릴 (25 mg), DIPEA (0.08 mL) 및 DMF (3 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (23.8 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00033
실시예 539
3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)우레아
2-클로로-4-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (30.5 mg), 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)우레아 트리플루오로아세테이트 (72.1 mg) 및 NMP (1.5 mL) 의 혼합물에 DIPEA (0.121 mL) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (21.9 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00034
실시예 542
3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-일)우레아
A) 3-벤질-1-(트랜스-4-((4-클로로-5-시아노피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-일)우레아
2,4-디클로로피리미딘-5-카르보니트릴 (0.368 g), 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-일)우레아 하이드로클로라이드 (0.85 g), DIPEA (1.243 g) 및 DMA (15 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (223.8 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 543.2.
B) 3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-일)우레아
3-벤질-1-(트랜스-4-((4-클로로-5-시아노피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-일)우레아 (78 mg), 3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (46.2 mg), PdCl2(Amphos)2 (10.17 mg), 2 M 탄산 나트륨 수용액 (0.144 mL), DME (1 mL) 및 DMF (0.5 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (86 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 673.3.
C) 3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-일)우레아
3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3-일)우레아 (86 mg) 및 TFA (1 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (27.8 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00035
실시예 552
3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)우레아
A) 3-벤질-1-(트랜스-4-((4-클로로-5-시아노피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)우레아
2,4-디클로로피리미딘-5-카르보니트릴 (236 mg), 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)우레아 트리플루오로아세테이트 (641.2 mg), DIPEA (1.078 mL) 및 DMA (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (192.9 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 543.2.
B) 3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)우레아
3-벤질-1-(트랜스-4-((4-클로로-5-시아노피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)우레아 (64.9 mg), 3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (38.4 mg), PdCl2(Amphos)2 (8.46 mg), 2 M 탄산 나트륨 수용액 (0.12 mL), THF (0.5 mL) 및 DMF (0.25 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (61.1 mg) 을 수득하였다.
MS: [M-H]- 671.3.
C) 3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)우레아
3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)우레아 (61.1 mg) 및 TFA (1 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (9.4 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00036
실시예 553
3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)우레아
A) tert-부틸 (트랜스-4-((벤질카르바모일)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트
(2-메톡시피리미딘-5-일)보론산 (1.376 g), tert-부틸 (트랜스-4-((벤질카르바모일)(5-브로모피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (3 g), PdCl2(Amphos)2 (0.401 g), 2 M 탄산 세슘 수용액 (5.96 mL) 및 DMF (60 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물 (2.62 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 533.3.
B) 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)우레아
tert-부틸 (트랜스-4-((벤질카르바모일)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (2.12 g) 및 TFA (50 mL) 의 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (1.722 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 433.3.
C) 3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)우레아
2-클로로-4-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (35 mg), 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)우레아 (41.4 mg), DIPEA (0.067 mL) 및 NMP (3 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 및 HPLC (L-Column 2 ODS, 이동상: 물/아세토니트릴 (5 mM 중탄산 암모늄 기반)) 로 정제하였다. 수득된 분획을 감압하에서 농축시키고, 수득된 고체를 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로 처리하여 표제 화합물 (18.2 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00037
실시예 566
3-벤질-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)-1-(트랜스-4-((4-(2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타-6-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)우레아
A) 3-벤질-1-(트랜스-4-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)우레아
2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (1.48 g), 디클로로에탄 및 tert-부탄올 (1:1) (15 mL) 의 혼합물에, 1 M 염화 아연 테트라히드로푸란 용액 (13.6 mL) 을 질소 분위기하에 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 1 hr 동안 교반하고, 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)우레아 하이드로클로라이드 (600 mg) 및 TEA (275 mg) 를 동일한 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 HPLC (L-Column 2 ODS, 이동상: 물/아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 기반)) 로 정제하여 표제 화합물 (140 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 585.2.
B) 3-벤질-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)-1-(트랜스-4-((4-(2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타-6-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)우레아
3-벤질-1-(트랜스-4-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)우레아 (60 mg), 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄 (12.8 mg), DIPEA (40.1 mg) 및 DMF (2 mL) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC (L-Column 2 ODS, 이동상: 물/아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 기반)) 로 정제하여 표제 화합물 (25.2 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00038
실시예 574
3-벤질-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)-1-(트랜스-4-((4-(옥세탄-3-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)우레아
3-벤질-1-(트랜스-4-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)우레아 (55.0 mg), 옥세탄-3-아민 (7.56 mg) 및 DMF (2 mL) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC (L-Column 2 ODS, 이동상: 물/아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 기반)) 로 정제하여 표제 화합물 (21.6 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00039
실시예 575
3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)우레아
A) tert-부틸 (트랜스-4-((5-브로모피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트
tert-부틸 (트랜스-4-아미노시클로헥실)카르바메이트 (28.3 g), 5-브로모-2-클로로피리미딘 (25 g), DIPEA (56 mL) 및 1-부탄올 (150 mL) 의 혼합물을 110 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물에 에탄올 (100 mL) 및 물 (100 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 min 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 2-프로판올로 세정하여 표제 화합물 (41.5 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H-tBu]+ 315.0.
B) 4-니트로페닐 (5-브로모피리미딘-2-일) (트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)카르바메이트
tert-부틸 (트랜스-4-((5-브로모피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (9.17 g), DIPEA (17.25 mL) 및 THF (120 mL) 의 혼합물에 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (15.96 g) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (13.02 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H-tBu]+ 480.0.
C) tert-부틸 (트랜스-4-((벤질카르바모일)(5-브로모피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트
4-니트로페닐 (5-브로모피리미딘-2-일)(트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (13.02 g) 및 NMP (150 mL) 의 혼합물에 1-페닐메탄아민 (7.8 g) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 70 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 디이소프로필 에테르로 세정하여 표제 화합물 (8.1 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 504.1.
D) tert-부틸 (트랜스-4-((벤질카르바모일)(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트
tert-부틸 (트랜스-4-((벤질카르바모일)(5-브로모피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (1.7 g), PdCl2(dppf) (310 mg), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.7 g), 2 M 탄산 나트륨 수용액 (3.37 mL) 및 DME (50 mL) 의 혼합물을 질소 분위기하에 80 ℃ 에서 6 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.435 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 506.3.
E) 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)우레아 하이드로클로라이드
tert-부틸 (트랜스-4-((벤질카르바모일)(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (112.5 mg) 및 THF (1 mL) 의 혼합물에 4 M 염산 에틸 아세테이트 용액 (3 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (92.3 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 406.1.
F) 3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)우레아
2-클로로-4-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (36.1 mg), 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)우레아 하이드로클로라이드 (46.1 mg) 및 NMP (2 mL) 의 혼합물에 DIPEA (0.091 mL) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하고, 2-클로로-4-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (17.1 mg) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 에탄올로 세정하여 표제 화합물 (31.7 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00040
실시예 577
3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)우레아
A) 4-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(메틸술파닐)피리미딘-5-카르보니트릴
4-클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘-5-카르보니트릴 (966 mg), tert-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (3.22 g), PdCl2(Amphos)2 (193.8 mg), 2 M 탄산 나트륨 수용액 (5.2 mL) 및 DME (30 mL) 의 혼합물을 질소 분위기하에 80 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액에 1 M 염산 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 디이소프로필 에테르로 처리하여 표제 화합물 (629.9 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00041
B) 2-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-5-카르보니트릴
4-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(메틸술파닐)피리미딘-5-카르보니트릴 (164.5 mg) 및 아세트산 (10 mL) 의 혼합물에 술푸릴 디클로라이드 (0.288 mL) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 min동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세정하여 표제 화합물 (103.9 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 220.1.
C) 3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)우레아
DIPEA (0.12 mL), 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)우레아 (74 mg), 2-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-5-카르보니트릴 (37.6 mg) 및 DMF (2 mL) 의 혼합물을 실온에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (12.8 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00042
실시예 581
벤질 (트랜스-4-((5-시아노-4-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)카르바메이트
A) 벤질 (5-브로모피리딘-2-일)(트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)카르바메이트
tert-부틸 (트랜스-4-((5-브로모피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (5.08 g) 및 THF (70 mL) 의 혼합물에, DIPEA (7.31 mL) 및 벤질 카르보노클로리데이트 (3.09 mL) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. DIPEA (7.31 mL) 및 벤질 카르보노클로리데이트 (3.09 mL) 를 추가로 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 6 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (5.2 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 504.2.
B) 벤질 (트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)카르바메이트
벤질 (5-브로모피리딘-2-일)(트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (5 g), (2-메톡시피리미딘-5-일)보론산 (2.289 g), PdCl2(dppf) (0.725 g), 탄산 세슘 (6.46 g) 및 DMF (100 mL) 의 혼합물을 110 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (3.83 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 534.2.
C) 벤질 (트랜스-4-아미노시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)카르바메이트
벤질 (트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)카르바메이트 (200 mg) 및 TFA (4 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (34 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 434.2.
D) 벤질 (트랜스-4-((5-시아노-4-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)카르바메이트
DIPEA (0.055 mL), 벤질 (트랜스-4-아미노시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)카르바메이트 (34 mg), 2-클로로-4-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (18.17 mg) 및 DMF (2 mL) 의 혼합물을 실온에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (7.2 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00043
실시예 582
1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-3-(2-플루오로벤질)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)우레아
A) tert-부틸 (트랜스-4-((5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트
벤질 (트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)카르바메이트 (3.48 g), 10% 팔라듐 탄소 (1.5 g) 및 MeOH (400 mL) 의 혼합물을 상압에서 수소 분위기하에 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (2.599 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 400.3.
B) 4-니트로페닐 (트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)카르바메이트
tert-부틸 (트랜스-4-((5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (1.05 g), DIPEA (2 mL) 및 THF (25 mL) 의 혼합물에 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (1.59 g) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.44 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 565.3.
C) tert-부틸 (트랜스-4-(((2-플루오로벤질)카르바모일)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트
4-니트로페닐 (트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)카르바메이트 (185 mg), 1-(2-플루오로페닐)메탄아민 (123 mg) 및 NMP (10 mL) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (180 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 551.1.
D) 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-(2-플루오로벤질)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)우레아
tert-부틸 (트랜스-4-(((2-플루오로벤질)카르바모일)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (180 mg) 및 TFA (4 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (60 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 451.3.
E) 1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-3-(2-플루오로벤질)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)우레아
DIPEA (0.093 mL), 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-(2-플루오로벤질)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)우레아 (60 mg), 2-클로로-4-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (30.9 mg) 및 DMF (2 mL) 의 혼합물을 실온에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (20.8 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00044
실시예 587
N-(트랜스-4-((5-시아노-4-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-N-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-2-페녹시아세트아미드
A) tert-부틸 (트랜스-4-((5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)(페녹시아세틸)아미노)시클로헥실)카르바메이트
tert-부틸 (트랜스-4-((5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (500 mg), DIPEA (0.7 mL) 및 THF (10 mL) 의 혼합물에 페녹시아세틸 클로라이드 (0.35 mL) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (660 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 534.3.
B) N-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-N-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-2-페녹시아세트아미드
tert-부틸 (트랜스-4-((5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)(페녹시아세틸)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (655 mg) 및 아세토니트릴 (3 mL) 의 혼합물에 TFA (1.5 mL) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (520 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 434.2.
C) N-(트랜스-4-((5-시아노-4-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-N-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-2-페녹시아세트아미드
DIPEA (0.063 mL), N-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-N-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-2-페녹시아세트아미드 (39 mg), 2-클로로-4-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (20.84 mg) 및 DMF (2 mL) 의 혼합물을 실온에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (14.7 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00045
실시예 588
3-벤질-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-1-(트랜스-4-((4-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)우레아
A) 2-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘
옥세탄-3-올 (1.88 g) 및 THF (100 mL) 의 혼합물에 수소화 나트륨 (60 % 오일 분산액, 1.133 g) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 0 ℃ 에서 30 min 동안 교반하고, 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (5.23 g) 및 THF (10 mL) 의 혼합물에 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (782.7 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 255.0.
B) 3-벤질-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-1-(트랜스-4-((4-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)우레아
DIPEA (0.081 mL), 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)우레아 (50 mg), 2-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (32.4 mg) 및 DMF (2 mL) 의 혼합물을 실온에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (7.1 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00046
실시예 589
3-벤질-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-1-(트랜스-4-((4-(옥세탄-3-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)우레아
A) 2-클로로-N-(옥세탄-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민
2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (4.8 g), DIPEA (7.7 mL) 및 THF (100 mL) 의 혼합물에 옥세탄-3-아민 (1.552 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 7 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (2.3 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 254.0.
B) 3-벤질-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-1-(트랜스-4-((4-(옥세탄-3-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)우레아
DIPEA (0.162 mL), 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)우레아 (100 mg), 2-클로로-N-(옥세탄-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민 (64.5 mg) 및 DMF (2 mL) 의 혼합물을 실온에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (16.6 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00047
실시예 592
3-벤질-1-(트랜스-4-((4-(4-히드록시아제판-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)우레아
A) 1-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아제판-4-올
아제판-4-올 하이드로클로라이드 (680 mg), DIPEA (2.39 mL) 및 THF (30 mL) 의 혼합물에, 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (993 mg) 및 THF (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (201.5 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 296.2.
B) 3-벤질-1-(트랜스-4-((4-(4-히드록시아제판-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)우레아
DIPEA (0.081 mL), 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)우레아 (50 mg), 1-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아제판-4-올 (37.6 mg) 및 DMF (2 mL) 의 혼합물을 실온에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산/메탄올) 및 HPLC (L-Column 2 ODS, 이동상: 물/아세토니트릴 (5 mM 중탄산 암모늄 기반)) 로 정제하여 표제 화합물 (6 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00048
실시예 595
3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(4-히드록시아제판-1-일)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)우레아
DIPEA (0.07 mL), 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)우레아 (50 mg), 2-클로로-4-(4-히드록시아제판-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 (35 mg) 및 DMF (1 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물 (34.8 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00049
실시예 596
3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(4-히드록시아제판-1-일)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(2'-메톡시-5,5'-비피리미딘-2-일)우레아
A) tert-부틸 (트랜스-4-((벤질카르바모일)(2'-메톡시-5,5'-비피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트
tert-부틸 (트랜스-4-((벤질카르바모일)(5-브로모피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (2 g), (2-메톡시피리미딘-5-일)보론산 (1.221 g), PdCl2(dppf) (0.29 g), 2 M 탄산 나트륨 수용액 (3.96 mL) 및 DME (20 mL) 의 혼합물을 질소 분위기하에 80 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압하에서 증발시키고, 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.86 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 534.3.
B) 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(2'-메톡시-5,5'-비피리미딘-2-일)우레아
tert-부틸 (트랜스-4-((벤질카르바모일)(2'-메톡시-5,5'-비피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (1.86 g) 및 TFA (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 20 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.26 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 434.2.
C) 2-클로로-4-(4-히드록시아제판-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴
2,4-디클로로피리미딘-5-카르보니트릴 (2.22 g), DIPEA (6.7 mL) 및 THF (30 mL) 의 혼합물에, 아제판-4-올 하이드로클로라이드 (1.93 g) 및 DMF (10 mL) 의 혼합물을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 40 min 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시키고, 결정을 여과 제거하였다. 수득된 여과액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC (L-Column 2 ODS, 이동상: 물/아세토니트릴 (5 mM 암모늄 아세테이트 기반)) 로 정제하였다. 수득된 분획을 감압하에서 농축시키고, 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (971 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 253.1.
D) 3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(4-히드록시아제판-1-일)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(2'-메톡시-5,5'-비피리미딘-2-일)우레아
DIPEA (0.07 mL), 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(2'-메톡시-5,5'-비피리미딘-2-일)우레아 (50 mg), 2-클로로-4-(4-히드록시아제판-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 (35 mg) 및 DMF (1 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물 (71 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00050
실시예 599
벤질 (트랜스-4-((5-시아노-4-(4-히드록시아제판-1-일)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)카르바메이트
DIPEA (0.081 mL), 벤질 (트랜스-4-아미노시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)카르바메이트 (50 mg), 2-클로로-4-(4-히드록시아제판-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 (32.1 mg) 및 DMF (2 mL) 의 혼합물을 실온에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (29.1 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00051
실시예 600
벤질 (트랜스-4-((4-(3-플루오로-3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)카르바메이트
A) (1-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-3-플루오로아제티딘-3-일)메탄올
(3-플루오로아제티딘-3-일)메탄올 (500 mg), DIPEA (1.69 mL) 및 THF (30 mL) 의 혼합물에, 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (1.053 g) 및 아세토니트릴 (30 mL) 의 혼합물을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (371 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 286.0.
B) 벤질 (트랜스-4-((4-(3-플루오로-3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)카르바메이트
DIPEA (0.09 mL), 벤질 (트랜스-4-아미노시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)카르바메이트 (55.6 mg), (1-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-3-플루오로아제티딘-3-일)메탄올 (36.6 mg) 및 DMF (2 mL) 의 혼합물을 실온에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (18 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00052
실시예 603
벤질 (트랜스-4-((5-시아노-4-(3-플루오로-3-(히드록시메틸)-아제티딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)카르바메이트
A) 2-클로로-4-(3-플루오로-3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴
(3-플루오로아제티딘-3-일)메탄올 (500 mg), DIPEA (1.69 mL) 및 THF (10 mL) 의 혼합물에, 2,4-디클로로피리미딘-5-카르보니트릴 (845 mg) 및 아세토니트릴 (30 mL) 의 혼합물을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (187 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00053
B) 벤질 (트랜스-4-((5-시아노-4-(3-플루오로-3-(히드록시메틸)-아제티딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)카르바메이트
DIPEA (0.084 mL), 벤질 (트랜스-4-아미노시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)카르바메이트 (52 mg), 2-클로로-4-(3-플루오로-3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 (29.1 mg) 및 DMF (2 mL) 의 혼합물을 실온에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (24.5 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00054
실시예 605
3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-((3-메틸옥세탄-3-일)아미노)-피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)우레아
DIPEA (0.071 mL), 3-벤질-1-(트랜스-4-((4-클로로-5-시아노피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)우레아 (73.1 mg), 3-메틸옥세탄-3-아민 (14.1 mg) 및 DMF (1 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새, 및 60 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (62.1 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00055
실시예 606
3-벤질-1-(2'-메톡시-5,5'-비피리미딘-2-일)-1-(트랜스-4-((4-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)우레아
A) 2-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘
옥세탄-3-올 (1.88 g) 및 THF (100 mL) 의 혼합물에 수소화 나트륨 (60% 오일 분산액, 1.133 g) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 0 ℃ 에서 30 min 동안 교반하고, 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (5.23 g) 및 THF (10 mL) 의 혼합물에 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (782.7 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 255.0.
B) 3-벤질-1-(2'-메톡시-5,5'-비피리미딘-2-일)-1-(트랜스-4-((4-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)우레아
DIPEA (0.161 mL), 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(2'-메톡시-5,5'-비피리미딘-2-일)우레아 (100 mg), 2-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (58.7 mg) 및 DMF (2 mL) 의 혼합물을 실온에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (45.8 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00056
실시예 608
벤질 (트랜스-4-((5-시아노-4-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)(2'-메톡시-5,5'-비피리미딘-2-일)카르바메이트
A) 벤질 (5-브로모피리미딘-2-일)(트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)카르바메이트
4-니트로페닐 (5-브로모피리미딘-2-일)(트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (22.7 g), 페닐메탄올 (18.3 g), 탄산 칼륨 (20.4 g) 및 DMF (80 mL) 의 혼합물을 질소 분위기하에 90 ℃ 에서 7 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 디이소프로필 에테르로 처리하여 표제 화합물 (16.2 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 505.1.
B) 벤질 (트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)(2'-메톡시-5,5'-비피리미딘-2-일)카르바메이트
벤질 (5-브로모피리미딘-2-일)(트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (8 g), (2-메톡시피리미딘-5-일)보론산 (4.87 g), PdCl2(dppf) (1.15 g), 2 M 탄산 나트륨 수용액 (30 mL) 및 DME (100 mL) 의 혼합물을 질소 분위기하에 90 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로 처리하여 표제 화합물 (5.47 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 535.1.
C) 벤질 (트랜스-4-아미노시클로헥실)(2'-메톡시-5,5'-비피리미딘-2-일)카르바메이트
벤질 (트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)(2'-메톡시-5,5'-비피리미딘-2-일)카르바메이트 (5.2 g) 및 아세토니트릴 (10 mL) 의 혼합물에 TFA (10 mL) 를 0 ℃ 에서 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 THF 로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (1.51 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 435.3.
D) 벤질 (트랜스-4-((5-시아노-4-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)(2'-메톡시-5,5'-비피리미딘-2-일)카르바메이트
DIPEA (0.07 mL), 벤질 (트랜스-4-아미노시클로헥실)(2'-메톡시-5,5'-비피리미딘-2-일)카르바메이트 (50 mg), 2-클로로-4-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (35 mg) 및 DMF (1 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물 (59.1 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00057
실시예 609
3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)우레아
DIPEA (0.162 mL), 벤질 (트랜스-4-아미노시클로헥실)(2'-메톡시-5,5'-비피리미딘-2-일)카르바메이트 (100 mg), 2-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-5-카르보니트릴 (48.9 mg) 및 DMF (2 mL) 의 혼합물을 실온에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (21.2 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00058
실시예 610
1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-1-(트랜스-4-((4-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-3-(피리딘-2-일메틸)우레아
A) tert-부틸 (트랜스-4-((5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)((피리딘-2-일메틸)카르바모일)아미노)시클로헥실)카르바메이트
4-니트로페닐 (트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)카르바메이트 (720 mg), 1-(피리딘-2-일)메탄아민 (414 mg) 및 NMP (15 mL) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세정하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 헥산/에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (681 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 534.3.
B) 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-3-(피리딘-2-일메틸)우레아
tert-부틸 (트랜스-4-((5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)((피리딘-2-일메틸)카르바모일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (681 mg) 및 TFA (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 헥산/에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (486 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 434.2.
C) 1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-1-(트랜스-4-((4-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-3-(피리딘-2-일메틸)우레아
DIPEA (0.135 mL), 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-3-(피리딘-2-일메틸)우레아 (84 mg), 2-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (52.4 mg) 및 DMF (2 mL) 의 혼합물을 실온에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (75.4 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00059
실시예 611
벤질 (트랜스-4-((5-시아노-4-(4-히드록시아제판-1-일)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)(2'-메톡시-5,5'-비피리미딘-2-일)카르바메이트
DIPEA (0.07 mL), 벤질 (트랜스-4-아미노시클로헥실)(2'-메톡시-5,5'-비피리미딘-2-일)카르바메이트 (50 mg), 2-클로로-4-(4-히드록시아제판-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 (32 mg) 및 DMF (1 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물 (29.2 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00060
실시예 612
3-벤질-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)-1-(트랜스-4-((4-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)우레아
A) tert-부틸 (트랜스-4-((5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트
tert-부틸 (트랜스-4-((5-브로모피라진-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (1.5 g), (2-메톡시피리미딘-5-일)보론산 (0.933 g), PdCl2(dppf) (0.302 g), 2 M 탄산 세슘 수용액 (5.05 mL) 및 DME (20 mL) 의 혼합물을 질소 분위기하에 90 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 THF 로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.41 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 401.2.
B) 4-니트로페닐 (트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)카르바메이트
tert-부틸 (트랜스-4-((5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (500 mg), 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (755 mg), DIPEA (1.308 mL) 및 THF (50 mL) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (412 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 566.2.
C) tert-부틸 (트랜스-4-((벤질카르바모일)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트
4-니트로페닐 (트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)카르바메이트 (420 mg), 1-페닐메탄아민 (0.244 mL) 및 NMP (10 mL) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (340 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 534.3.
D) 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)우레아
tert-부틸 (트랜스-4-((벤질카르바모일)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (340 mg) 및 TFA (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (220 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 434.2.
E) 3-벤질-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)-1-(트랜스-4-((4-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)우레아
DIPEA (0.101 mL), 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)우레아 (50 mg), 2-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (32.3 mg) 및 DMF (2 mL) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (10 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00061
실시예 614
3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(2'-메톡시-5,5'-비피리미딘-2-일)우레아
A) 2-클로로-4-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴
2,4-디클로로피리미딘-5-카르보니트릴 (0.54 g), 3-메틸아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 (0.422 g), DIPEA (1.084 mL) 및 THF (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.32 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 225.1.
B) 3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(2'-메톡시-5,5'-비피리미딘-2-일)우레아
1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(2'-메톡시-5,5'-비피리미딘-2-일)우레아 (64.4 mg), 2-클로로-4-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 (36.7 mg), DIPEA (0.13 mL) 및 DMF (1 mL) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (41.1 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00062
실시예 617
3-벤질-1-(트랜스-4-((4-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)우레아
A) 1-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-3-메틸아제티딘-3-올
2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (843 mg), DIPEA (2.5 mL), DMF (5 mL) 및 THF (5 mL) 의 혼합물에 3-메틸아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 (480 mg) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (722 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 268.1.
B) 3-벤질-1-(트랜스-4-((4-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)우레아
1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)우레아 (48.4 mg), 1-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-3-메틸아제티딘-3-올 (32.9 mg), DIPEA (0.097 mL) 및 DMF (1 mL) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (14.8 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00063
실시예 618
3-벤질-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-1-(트랜스-4-((4-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)우레아
1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)우레아 트리플루오로아세테이트 (60.5 mg), 2-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (32.6 mg), DIPEA (0.102 mL) 및 DMF (1 mL) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (18.1 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00064
실시예 619
벤질 (트랜스-4-((5-시아노-4-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)(2'-메톡시-5,5'-비피리미딘-2-일)카르바메이트
벤질 (트랜스-4-아미노시클로헥실)(2'-메톡시-5,5'-비피리미딘-2-일)카르바메이트 (80 mg), 2-클로로-4-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 (50 mg), DIPEA (0.15 mL) 및 DMF (1.5 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물 (96 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00065
실시예 620
3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)우레아
1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)우레아 (66.3 mg), 2-클로로-4-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 (37.8 mg), DIPEA (0.134 mL) 및 DMF (1 mL) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (65.5 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00066
실시예 623
N-(트랜스-4-((4-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-N-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-2-페녹시아세트아미드
N-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-N-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-2-페녹시아세트아미드 (50 mg), 1-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-3-메틸아제티딘-3-올 (37 mg), DIPEA (0.1 mL) 및 DMF (1 mL) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물 (21.1 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00067
실시예 625
3-벤질-1-(트랜스-4-((4-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)우레아
1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)우레아 (60 mg), 1-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-3-메틸아제티딘-3-올 (37.1 mg), DIPEA (71.7 mg) 및 DMF (2 mL) 의 혼합물을 실온에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 및 HPLC (L-Column 2 ODS, 이동상: 물/아세토니트릴 (5 mM 중탄산 암모늄 기반)) 로 정제하여 표제 화합물 (11.5 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00068
실시예 626
3-벤질-1-(트랜스-4-((5-시아노-4-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)우레아
1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-벤질-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)우레아 (60 mg), 2-클로로-4-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴 (31.2 mg), DIPEA (71.7 mg) 및 DMF (2 mL) 의 혼합물을 실온에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (13.53 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00069
실시예 627
N-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-N-(트랜스-4-((4-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-2-페녹시아세트아미드
N-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-N-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-2-페녹시아세트아미드 (100 mg), 2-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (70.5 mg), DIPEA (0.2 mL) 및 DMF (2 mL) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물 (84.9 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00070
실시예 628
피리딘-2-일메틸 (트랜스-4-((4-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)카르바메이트
A) 피리딘-2-일메틸 (트랜스-4-아미노시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)카르바메이트
피리딘-2-일메틸 (트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)카르바메이트 (655 mg) 및 아세토니트릴 (3 mL) 의 혼합물에 TFA (1.5 mL) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하고, 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물 (487 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 435.2.
B) 피리딘-2-일메틸 (트랜스-4-((4-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)카르바메이트
피리딘-2-일메틸 (트랜스-4-아미노시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)카르바메이트 (100 mg), 1-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-3-메틸아제티딘-3-올 (73.9 mg), DIPEA (0.2 mL) 및 DMF (2 mL) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물 (86.6 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00071
실시예 629
피리딘-2-일메틸 (5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)(트랜스-4-((4-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트
피리딘-2-일메틸 (트랜스-4-아미노시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)카르바메이트 (100 mg), 2-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (70.3 mg), DIPEA (0.2 mL) 및 DMF (2 mL) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물 (122 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00072
실시예 630
1-(트랜스-4-((4-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-3-(피리딘-2-일메틸)우레아
1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-3-(피리딘-2-일메틸)우레아 (114 mg), 1-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-3-메틸아제티딘-3-올 (84.2 mg), DIPEA (0.183 mL) 및 DMF (2 mL) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (77 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00073
실시예 631
1-(트랜스-4-((4-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-3-((1R)-1-페닐에틸)우레아
A) tert-부틸 (트랜스-4-((5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)(((1R)-1-페닐에틸)카르바모일)아미노)시클로헥실)카르바메이트
(1R)-1-페닐에탄아민 (455 mg), 4-니트로페닐 (트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)카르바메이트 (706 mg) 및 NMP (25 mL) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 18 hr 동안 및 100 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (617 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 547.3.
B) 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-3-((1R)-1-페닐에틸)우레아
TFA (5 mL) 및 tert-부틸 (트랜스-4-((5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)(((1R)-1-페닐에틸)카르바모일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (617 mg) 의 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (480 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 447.2.
C) 1-(트랜스-4-((4-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-3-((1R)-1-페닐에틸)우레아
1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-3-((1R)-1-페닐에틸)우레아 (116 mg), 1-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-3-메틸아제티딘-3-올 (76 mg), DIPEA (0.181 mL) 및 DMF (2 mL) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 및 HPLC (물/아세토니트릴 (5 mM 중탄산 암모늄 기반)) 로 정제하여 표제 화합물 (60.3 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00074
실시예 633
1-(트랜스-4-((4-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-3-((1S)-1-페닐에틸)우레아
A) tert-부틸 (트랜스-4-((5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)(((1S)-1-페닐에틸)카르바모일)아미노)시클로헥실)카르바메이트
(1S)-1-페닐에탄아민 (455 mg), 4-니트로페닐 (트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)카르바메이트 (706 mg) 및 NMP (25 mL) 의 혼합물을 70 ℃ 에서18 hr 동안 및 100 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (617 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 547.3.
B) 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-3-((1S)-1-페닐에틸)우레아
TFA (5 mL) 및 tert-부틸 (트랜스-4-((5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)(((1S)-1-페닐에틸)카르바모일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (617 mg) 의 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (484 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 447.2.
C) 1-(트랜스-4-((4-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-3-((1S)-1-페닐에틸)우레아
1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-3-((1S)-1-페닐에틸)우레아 (118 mg), 1-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-3-메틸아제티딘-3-올 (78 mg), DIPEA (0.185 mL) 및 DMF (2 mL) 의 혼합물을 실온에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 및 HPLC (L-Column 2 ODS, 이동상: 물/아세토니트릴 (5 mM 중탄산 암모늄 기반)) 로 정제하여 표제 화합물 (50.3 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00075
실시예 693
1-(트랜스-4-((4-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-3-(2,2-디플루오로에틸)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)우레아
A) tert-부틸 (트랜스-4-((5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트
tert-부틸 (트랜스-4-((5-브로모피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (5.0 g), (2-메톡시피리미딘-5-일)보론산 (2.5 g), PdCl2(dppf) (0.494 g), 2 M 탄산 나트륨 수용액 (13.5 mL) 및 DME (52 mL) 의 혼합물을 질소 분위기하에 환류하에서 2.5 hr 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 이소프로판올/에틸 아세테이트로 정제하여 표제 화합물 (3.23 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 400.2.
B) tert-부틸 (트랜스-4-(3-(2,2-디플루오로에틸)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)우레이도)시클로헥실)카르바메이트
tert-부틸 (트랜스-4-((5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (1.36 g), 트리포스겐 (505 mg), DIPEA (1.3 g) 및 THF (25 mL) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2,2-디플루오로에탄-1-아민 (1.4 g) 을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.42 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 507.3.
C) 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-(2,2-디플루오로에틸)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)우레아
tert-부틸 (트랜스-4-(3-(2,2-디플루오로에틸)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)우레이도)시클로헥실)카르바메이트 (1.429 g) 및 TFA (4.3 mL) 의 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (1.07 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 407.3.
D) 4-클로로-2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘
THF (110 mL) 중의 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (7.52 g) 의 용액에, 2 M 염화 아연·2-메틸테트라히드로푸란 용액 (20.8 mL) 을 0 ℃ 에서 적하하고, 혼합물을 2 hr 동안 실온으로 되돌리면서 교반하였다. 반응 혼합물에 나트륨 메탄티올레이트 (2.7 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2 M 염산을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (5.25 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 229.0.
E) 2-(메틸티오)-4-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘
4-클로로-2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)-피리미딘 (7.44 g), 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (10.9 g), PdCl2(Amphos)2 (1.6 g), 3 M 탄산 나트륨 (21 mL) 및 DME (84 mL) 의 혼합물을 질소 분위기하에 100 ℃ 에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (8.6 g) 을 수득하였다.
Figure pct00076
F) 2-(메틸티오)-4-(1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘
2-(메틸티오)-4-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (7.03 g), 6 M 염산 수용액 (10 mL) 및 MeOH (70 mL) 의 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 30 min 동안 교반하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 저온 메탄올로 세정하여 표제 화합물 (4.55 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 261.1.
G) 2-클로로-4-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘
아세토니트릴 (150 mL) 중의 2-(메틸티오)-4-(1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (5.24 g) 의 용액에 술푸릴 클로라이드 (8.1 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (4.3 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 283.0.
H) 2-클로로-4-(4-클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘
2-클로로-4-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (1.00 g), 3,4-디히드로-2H-피란 (0.48 mL), TFA (0.27 mL) 및 톨루엔 (20 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.295 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 367.0.
I) 1-(트랜스-4-((4-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-3-(2,2-디플루오로에틸)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)우레아
1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-(2,2-디플루오로에틸)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)우레아 (70 mg), 2-클로로-4-(4-클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (97 mg), DIPEA (0.15 mL) 및 아세토니트릴 (2 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (2 mL) 에 용해시키고, 6 M 염산 수용액 (0.20 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 처리하여 표제 화합물 (59 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00077
실시예 729
1-(트랜스-4-((4-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아
A) tert-부틸 (트랜스-4-((클로로카르보닐)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트
THF (50 mL) 중의 tert-부틸 (트랜스-4-((5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (1.6 g) 및 DIPEA (2.1 mL) 의 혼합물에 트리포스겐 (594 mg) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.75 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H-tBu]+ 406.1.
B) tert-부틸 (트랜스-4-(1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레이도)시클로헥실)카르바메이트
tert-부틸 (트랜스-4-((클로로카르보닐)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (100 mg), 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 (64 mg), TEA (0.091 mL) 및 THF (2 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 70 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (112 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 525.3.
C) 1-(트랜스-4-((4-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아
tert-부틸 (트랜스-4-(1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레이도)시클로헥실)카르바메이트 (100 mg) 를 실온에서 TFA (1 mL) 에 용해시켰다. 실온에서 30 min 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (3 mL) 에 용해시키고, 2-클로로-4-(4-클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (108 mg) 및 DIPEA (0.33 mL) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (2 mL) 에 용해시키고, 6 M 염산 수용액 (0.20 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 처리하여 표제 화합물 (55 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00078
실시예 740
1-(트랜스-4-((4-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-3-(2,2-디플루오로프로필)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)우레아
A) tert-부틸 (트랜스-4-((클로로카르보닐)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트
THF (50 mL) 중의 tert-부틸 (트랜스-4-((5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (3.0 g) 및 DIPEA (2.9 g) 의 혼합물에 트리포스겐 (1.1 g) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 DIPEA (2.9 g) 및 트리포스겐 (778 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 75 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 첨가하고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (3.1 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H-tBu]+ 407.2.
B) tert-부틸 (트랜스-4-(3-(2,2-디플루오로프로필)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)우레이도)시클로헥실)카르바메이트
THF (5 mL) 중의 tert-부틸 (트랜스-4-((클로로카르보닐)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (400 mg) 및 2,2-디플루오로프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (182 mg) 의 혼합물에 DIPEA (391 mg) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 75 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 고체를 디이소프로필 에테르로 세정하여 표제 화합물 (370 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 522.3.
C) 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-(2,2-디플루오로프로필)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)우레아
tert-부틸 (트랜스-4-(3-(2,2-디플루오로프로필)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)우레이도)시클로헥실)카르바메이트 (388 mg) 및 TFA (5 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (300 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 422.3.
D) 1-(트랜스-4-((4-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-3-(2,2-디플루오로프로필)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)우레아
DMF (2.0 mL) 중의 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-(2,2-디플루오로프로필)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)우레아 (50 mg) 및 2-클로로-4-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (50 mg) 의 용액에 DIPEA (0.06 mL) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 HPLC (YMCTriartC18, 이동상: 물/아세토니트릴 (10 mM 중탄산 암모늄 기반)) 로 정제하여 표제 화합물 (22 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00079
실시예 742
1-(트랜스-4-((4-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-3-((1-플루오로시클로프로필)메틸)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)우레아
A) tert-부틸 (트랜스-4-(3-((1-플루오로시클로프로필)메틸)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)우레이도)시클로헥실)카르바메이트
THF (2.0 mL) 중의 tert-부틸 (트랜스-4-((클로로카르보닐)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (50 mg) 및 (1-플루오로시클로프로필)메탄아민 하이드로클로라이드 (16 mg) 의 혼합물에 DIPEA (0.056 mL) 를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (48 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 516.3.
B) 1-(트랜스-4-((4-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-3-((1-플루오로시클로프로필)메틸)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)우레아
tert-부틸 (트랜스-4-(3-((1-플루오로시클로프로필)메틸)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)우레이도)시클로헥실)카르바메이트 (48 mg) 를 실온에서 TFA (3.0 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 DMF (3.0 mL) 에 용해시키고, 2-클로로-4-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (40 mg) 및 DIPEA (0.32 mL) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산/메탄올) 및 HPLC (YMCTriartC18, 이동상: 물/아세토니트릴 (10 mM 중탄산 암모늄 기반)) 로 정제하여 표제 화합물 (12 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00080
실시예 743
1-(트랜스-4-((4-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아
A) tert-부틸 (트랜스-4-(1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레이도)시클로헥실)카르바메이트
THF (5.0 mL) 중의 tert-부틸 (트랜스-4-((클로로카르보닐)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (394 mg) 및 DIPEA (385 mg) 의 혼합물에 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (184 mg) 를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 수득된 고체를 디이소프로필 에테르로 세정하여 표제 화합물 (395 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 526.4.
B) 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아
tert-부틸 (트랜스-4-(1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레이도)시클로헥실)카르바메이트 (388 mg) 및 TFA (4.0 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (320 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 426.2.
C) 1-(트랜스-4-((4-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아
1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아 (40 mg), 2-클로로-4-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (40 mg), DIPEA (0.03 mL) 및 DMF (1 mL) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (12 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00081
실시예 744
1-(트랜스-4-((4-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-3-(2,2-디플루오로에틸)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)우레아
A) tert-부틸 (트랜스-4-(3-(2,2-디플루오로에틸)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)우레이도)시클로헥실)카르바메이트
THF (5.0 mL) 중의 tert-부틸 (트랜스-4-((클로로카르보닐)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (400 mg) 및 2,2-디플루오로에탄-1-아민 (112 mg) 의 혼합물에 DIPEA (0.223 mg) 를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 75 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (392 mg) 을 수득하였다.
B) 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-(2,2-디플루오로에틸)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)우레아
tert-부틸 (트랜스-4-(3-(2,2-디플루오로에틸)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)우레이도)시클로헥실)카르바메이트 (388 mg) 및 TFA (4.7 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (311 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 408.2.
C) 1-(트랜스-4-((4-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-3-(2,2-디플루오로에틸)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)우레아
DMF (2.0 mL) 중의 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-(2,2-디플루오로에틸)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)우레아 (100 mg) 및 2-클로로-4-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (139 mg) 의 용액에 DIPEA (0.13 mL) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 HPLC (YMCTriartC18, 이동상: 물/아세토니트릴 (10 mM 중탄산 암모늄 기반)) 로 정제하여 표제 화합물 (33 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00082
실시예 764
1-(트랜스-4-((4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-3-에틸-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)우레아
A) tert-부틸 (트랜스-4-((클로로카르보닐)(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트
THF (40 mL) 중의 tert-부틸 (트랜스-4-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (1.8 g) 및 DIPEA (1.9 g) 의 혼합물에 트리포스겐 (717 mg) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 첨가하고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.82 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H-tBu]+ 379.2.
B) tert-부틸 (트랜스-4-(3-에틸-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)우레이도)시클로헥실)카르바메이트
THF (5.0 mL) 중의 tert-부틸 (트랜스-4-((클로로카르보닐)(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (300 mg) 및 DIPEA (356 mg) 의 혼합물에 에탄아민 하이드로클로라이드 (79 mg) 를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 실온에서 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (250 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 444.3.
C) 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-에틸-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)우레아
tert-부틸 (트랜스-4-(3-에틸-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)우레이도)시클로헥실)카르바메이트 (294 mg) 및 TFA (4.0 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (214 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 344.2.
D) 1-(디플루오로메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸
3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (5 g), 나트륨 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (4.71 g), 18-크라운-6 (1.36 g) 및 아세토니트릴 (120 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실온에서 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르/헥산으로 세정하여 표제 화합물 (2.2 g) 을 수득하였다.
Figure pct00083
E) 4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘
4-클로로-2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (1.5 g), 1-(디플루오로메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.76 g), PdCl2(Amphos)2 (465 mg), 2 M 탄산 나트륨 수용액 (6.6 mL) 및 DME (30 mL) 의 혼합물을 아르곤 분위기하에 100 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.51 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 311.0.
F) 4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘
4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (1 g), m-클로로퍼벤조산 (1.99 g) 및 에틸 아세테이트 (30 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (825 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 343.0.
G) 1-(트랜스-4-((4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-3-에틸-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)우레아
1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-에틸-1-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)우레아 (141 mg), 4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (155 mg), DIPEA (0.21 mL) 및 DMF (2 mL) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 및 NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (80 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00084
실시예 766
2,2-디플루오로에틸 (트랜스-4-((4-(5-(메탄술포닐)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)카르바메이트
A) 2,2-디플루오로에틸 (트랜스-4-아미노시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)카르바메이트
THF (4.0 mL) 중의 tert-부틸 (트랜스-4-((클로로카르보닐)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (300 mg), 2,2-디플루오로에탄-1-올 (160 mg) 및 DIPEA (0.34 mL) 의 혼합물에 DMAP (95 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 2,2-디플루오로에틸 (트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)카르바메이트 (308 mg) 를 수득하였다. 2,2-디플루오로에틸 (트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)카르바메이트 (308 mg) 를 TFA (3.0 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (212 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 409.2.
B) 4-(5-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘
4-클로로-2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (1.0 g), 3-(메틸술포닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (1.3 g), PdCl2(Amphos)2 (310 mg), 2 M 탄산 나트륨 수용액 (4.4 mL) 및 DME (10 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 유사한 반응을 6 회 반복하고, 조합된 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (7.1 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 350.0.
C) 2-(메틸술포닐)-4-(5-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘
에틸 아세테이트 (200 mL) 중의 4-(5-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (7.1 g) 의 용액에 m-클로로퍼벤조산 (11.0 g) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 5 hr 동안 교반한 후, 반응 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (5.7 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 382.0.
D) 2,2-디플루오로에틸 (트랜스-4-((4-(5-(메탄술포닐)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)카르바메이트
DMF (1.0 mL) 중의 2,2-디플루오로에틸 (트랜스-4-아미노시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)카르바메이트 (81 mg) 및 2-(메틸술포닐)-4-(5-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (76 mg) 의 용액에 DIPEA (0.1 mL) 를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산 및 실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (64 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00085
실시예 767
2-(디메틸아미노)에틸 (트랜스-4-((4-(5-(메탄술포닐)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)카르바메이트
A) 2-(디메틸아미노)에틸 (트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)카르바메이트
tert-부틸 (트랜스-4-((클로로카르보닐)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (200 mg), 2-(디메틸아미노)에탄올 (0.22 mL), DMAP (63.3 mg), TEA (0.18 mL) 및 THF (5 mL) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 8 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (142 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 516.4.
B) 2-(디메틸아미노)에틸 (트랜스-4-아미노시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)카르바메이트
2-(디메틸아미노)에틸 (트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)카르바메이트 (142 mg) 및 TFA (2 mL) 의 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (105 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 416.2.
C) 2-(디메틸아미노)에틸 (트랜스-4-((4-(5-(메탄술포닐)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)카르바메이트
DMF (2.0 mL) 중의 2-(디메틸아미노)에틸 (트랜스-4-아미노시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)카르바메이트 (41 mg) 및 2-(메틸술포닐)-4-(5-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (38 mg) 의 용액에 DIPEA (0.05 mL) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (26 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00086
실시예 798
N-(트랜스-4-((4-(5-(메탄술포닐)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-N-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)부탄아미드
A) tert-부틸 (트랜스-4-(1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)부틸아미도)시클로헥실)카르바메이트
tert-부틸 (트랜스-4-((5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (1 g), DMAP (275 mg) 및 DMA (30 mL) 의 혼합물에 부티릴 클로라이드 (1.3 mL) 를 실온에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃ 에서 4 hr 동안, 및 100 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (214 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 471.3.
B) N-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-N-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)부틸아미드
tert-부틸 (트랜스-4-(1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)부틸아미도)시클로헥실)카르바메이트 (214 mg) 및 TFA (2 mL) 의 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (144 mg) 을 수득하였다.
C) N-(트랜스-4-((4-(5-(메탄술포닐)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-N-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)부탄아미드
N-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-N-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)부틸아미드 (144 mg), 2-(메틸술포닐)-4-(5-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (163 mg), DIPEA (0.2 mL) 및 DMF (2 mL) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (66 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00087
실시예 799
3-에틸-1-(트랜스-4-((4-(5-(메탄술포닐)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)우레아
A) tert-부틸 (트랜스-4-(3-에틸-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)우레이도)시클로헥실)카르바메이트
tert-부틸 (트랜스-4-((클로로카르보닐)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (300 mg) 및 2 M 에틸아민 THF 용액 (2.6 mL) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 세정하여 표제 화합물 (237 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 472.3.
B) 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-에틸-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)우레아
tert-부틸 (트랜스-4-(3-에틸-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)우레이도)시클로헥실)카르바메이트 (237 mg) 및 TFA (2 mL) 의 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (158 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 372.2.
C) 3-에틸-1-(트랜스-4-((4-(5-(메탄술포닐)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)우레아
DMF (1.0 mL) 중의 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-에틸-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)우레아 (44 mg) 및 2-(메틸술포닐)-4-(5-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (50 mg) 의 용액에 DIPEA (0.04 mL) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (29 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00088
실시예 804
1-(트랜스-4-((4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)우레아
A) tert-부틸 (트랜스-4-(3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)우레이도)시클로헥실)카르바메이트
THF (5.0 mL) 중의 tert-부틸 (트랜스-4-((클로로카르보닐)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (200 mg) 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (46 mg) 의 혼합물에 DIPEA (0.23 mL) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (221 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 516.3.
B) 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)우레아
tert-부틸 (트랜스-4-(3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)우레이도)시클로헥실)카르바메이트 (221 mg) 및 TFA (3 mL) 의 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압하에서 증발시키고, 톨루엔으로 공비 증류하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (171 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 416.3.
C) 1-(트랜스-4-((4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)우레아
DMF (1.0 mL) 중의 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)우레아 (85 mg) 및 4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (70 mg) 의 용액에 DIPEA (0.11 mL) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (66 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00089
실시예 820
2,2-디플루오로에틸 (트랜스-4-((4-(5-(메탄술포닐)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)카르바메이트
A) 2,2-디플루오로에틸 (트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)카르바메이트
tert-부틸 (트랜스-4-((클로로카르보닐)(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (300 mg), DMAP (93 mg), DIPEA (268 mg) 및 2,2-디플루오로에탄-1-올 (1.5 mL) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (320 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H-tBu+H]+ 425.2.
B) 2,2-디플루오로에틸 (트랜스-4-아미노시클로헥실)(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)카르바메이트
2,2-디플루오로에틸 (트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)카르바메이트 (320 mg) 및 TFA (4.08 mL) 의 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (244 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 381.2.
C) 2,2-디플루오로에틸 (트랜스-4-((4-(5-(메탄술포닐)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)카르바메이트
2,2-디플루오로에틸 (트랜스-4-아미노시클로헥실)(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)카르바메이트 (30 mg), 2-(메틸술포닐)-4-(5-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (30 mg), DIPEA (0.69 mL) 및 아세토니트릴 (2 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산/메탄올) 로 정제하고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 처리하여 표제 화합물 (23 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00090
실시예 826
4,4-디플루오로-N-(트랜스-4-((4-(5-(메탄술포닐)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-N-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)부탄아미드
A) tert-부틸 (트랜스-4-(4,4-디플루오로-N-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)부탄아미도)시클로헥실)카르바메이트
4,4-디플루오로부탄산 (1.35 g), 옥살릴 클로라이드 (1.4 mL), DMF (0.01 mL) 및 디에틸 에테르 (20 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 4,4-디플루오로부타노일 클로라이드 (1.43 g) 를 수득하였다. tert-부틸 (트랜스-4-((5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (400 mg), 4,4-디플루오로부타노일 클로라이드 (712 mg), DMAP (122 mg) 및 DMA (10 mL) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 6 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (80 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+Na]+ 529.3.
B) 4,4-디플루오로-N-(트랜스-4-((4-(5-(메탄술포닐)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-N-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)부탄아미드
tert-부틸 (트랜스-4-(4,4-디플루오로-N-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)부탄아미도)시클로헥실)카르바메이트 (80 mg) 및 TFA (1 mL) 의 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 상기 잔류물, 2-(메틸술포닐)-4-(5-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (78 mg), DIPEA (0.08 mL) 및 DMF (1 mL) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (3.8 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00091
실시예 827
2-에톡시-N-(트랜스-4-((4-(5-(메탄술포닐)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-N-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)아세트아미드
A) tert-부틸 (트랜스-4-(2-에톡시-N-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)아세트아미도)시클로헥실)카르바메이트
2-에톡시아세트산 (1.82 mL), DMF (0.01 mL) 및 디에틸 에테르 (20 mL) 의 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (2.5 mL) 를 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 2-에톡시아세틸 클로라이드 (2.4 g) 를 수득하였다. tert-부틸 (트랜스-4-((5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (600 mg), DMAP (183 mg) 및 DMA (15 mL) 의 혼합물에 2-에톡시아세틸 클로라이드 (918 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (99 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+Na]+ 509.3.
B) 2-에톡시-N-(트랜스-4-((4-(5-(메탄술포닐)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-N-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)아세트아미드
tert-부틸 (트랜스-4-(2-에톡시-N-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)아세트아미도)시클로헥실)카르바메이트 (99 mg), 2-(메틸술포닐)-4-(5-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (101 mg), DIPEA (0.11 mL) 및 DMF (1 mL) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (6 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00092
실시예 831
2-에톡시-N-(트랜스-4-((4-(5-(메탄술포닐)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-N-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)아세트아미드
A) tert-부틸 (트랜스-4-(2-에톡시-N-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)아세트아미도)시클로헥실)카르바메이트
2-에톡시아세트산 (0.30 mL), 트리포스겐 (319 mg), DMF (0.01 mL) 및 THF (3 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 상기 부피의 절반 이하로 농축시키고, 피리딘 (3 mL) 중의 tert-부틸 (트랜스-4-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (300 mg) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (117 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 459.3.
B) 2-에톡시-N-(트랜스-4-((4-(5-(메탄술포닐)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-N-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)아세트아미드
tert-부틸 (트랜스-4-(2-에톡시-N-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)아세트아미도)시클로헥실)카르바메이트 (50 mg) 를 실온에서 TFA (1 mL) 에 용해시켰다. 실온에서 30 min 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 THF (2 mL) 에 용해시키고, 2-(메틸술포닐)-4-(5-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (50 mg) 및 DIPEA (0.19 mL) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 처리하여 표제 화합물 (43 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00093
실시예 836
2-히드록시-2-메틸프로필 (트랜스-4-((4-(5-(메탄술포닐)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)카르바메이트
A) 2-히드록시-2-메틸프로필 (트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)카르바메이트
THF (2 mL) 중의 tert-부틸 (트랜스-4-((클로로카르보닐)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (100 mg), DIPEA (0.08 mL) 및 2-메틸프로판-1,2-디올 (97 mg) 의 혼합물에 DMAP (26 mg) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (91 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 517.3.
B) 2-히드록시-2-메틸프로필 (트랜스-4-((4-(5-(메탄술포닐)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)카르바메이트
2-히드록시-2-메틸프로필 (트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)카르바메이트 (91 mg) 및 TFA (3.0 mL) 의 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 톨루엔으로 공비 증류하였다. 잔류물을 DMF (1.0 mL) 에 용해시키고, 2-(메틸술포닐)-4-(5-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (67 mg) 및 DIPEA (0.31 mL) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (53 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00094
실시예 838
2-히드록시-2-메틸프로필 (트랜스-4-((4-(5-(메탄술포닐)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)카르바메이트
A) 2-히드록시-2-메틸프로필 (트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)카르바메이트
THF (2 mL) 중의 tert-부틸 (트랜스-4-((클로로카르보닐)(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (150 mg), DIPEA (0.12 mL) 및 2-메틸프로판-1,2-디올 (93 mg) 의 혼합물에 DMAP (42 mg) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (157 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 489.3.
B) 2-히드록시-2-메틸프로필 (트랜스-4-((4-(5-(메탄술포닐)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)카르바메이트
2-히드록시-2-메틸프로필 (트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)카르바메이트 (82 mg) 및 TFA (3.0 mL) 의 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 톨루엔으로 공비 증류하였다. 잔류물을 DMF (1.0 mL) 에 용해시키고, 2-(메틸술포닐)-4-(5-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (64 mg) 및 DIPEA (0.29 mL) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (42 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00095
실시예 841
2-히드록시-2-메틸프로필 (트랜스-4-((4-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)카르바메이트
2-히드록시-2-메틸프로필 (트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피라진-2-일)카르바메이트 (91 mg) 를 실온에서 TFA (3.0 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 톨루엔으로 공비 증류하였다. 잔류물을 DMF (1.0 mL) 에 용해시키고, 2-클로로-4-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (100 mg) 및 DIPEA (0.31 mL) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC (YMCTriartC18, 이동상: 물/아세토니트릴 (10 mM 중탄산 암모늄 기반)) 로 정제하여 표제 화합물 (17 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00096
실시예 848
2-(디메틸아미노)에틸 (트랜스-4-((4-(5-(메탄술포닐)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)카르바메이트
A) 2-(디메틸아미노)에틸 (트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)카르바메이트
tert-부틸 (트랜스-4-((클로로카르보닐)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (100 mg), DIPEA (0.08 mL), 2-(디메틸아미노)에탄-1-올 (96 mg) 및 THF (3 mL) 의 혼합물에 DMAP (26 mg) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (61 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 515.4.
B) 2-(디메틸아미노)에틸 (트랜스-4-((4-(5-(메탄술포닐)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)카르바메이트
2-(디메틸아미노)에틸 (트랜스-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)카르바메이트 (60 mg) 를 실온에서 TFA (1 mL) 에 용해시켰다. 실온에서 30 min 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 THF (2 mL) 에 용해시키고, 2-(메틸술포닐)-4-(5-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (53 mg) 및 DIPEA (0.20 mL) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산/메탄올) 로 정제하고, 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로 처리하여 표제 화합물 (35 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00097
실시예 849
1-(트랜스-4-((4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)우레아
THF (3.0 mL) 중의 tert-부틸 (트랜스-4-((클로로카르보닐)(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (100 mg) 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (23 mg) 의 혼합물에 DIPEA (0.075 mL) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 TFA (3.0 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 톨루엔으로 공비 증류하였다. 잔류물을 DMF (1.0 mL) 에 용해시키고, 4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (74 mg) 및 DIPEA (0.38 mL) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (51 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00098
실시예 858
N-(트랜스-4-((4-(5-(메탄술포닐)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-N-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)부탄아미드
A) tert-부틸 (트랜스-4-(N-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)부틸아미도)시클로헥실)카르바메이트
tert-부틸 (트랜스-4-((5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (1 g), DMAP (306 mg), 부티릴 클로라이드 (1.25 mL) 및 DMA (15 mL) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (400 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 470.3.
B) N-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-N-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)부틸아미드
tert-부틸 (트랜스-4-(N-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)부틸아미도)시클로헥실)카르바메이트 (149 mg) 및 TFA (2 mL) 의 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (111 mg) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 370.2.
C) N-(트랜스-4-((4-(5-(메탄술포닐)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-N-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)부탄아미드
N-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-N-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-2-일)부틸아미드 (111 mg), 2-(메틸술포닐)-4-(5-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (172 mg), DIPEA (0.16 mL) 및 DMF (2 mL) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 2-(메틸술포닐)-4-(5-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (92 mg) 및 DIPEA (0.16 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (47.6 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00099
실시예 화합물을 하기 표에 나타낸다. 표에서, MS 는 측정치를 나타낸다. 하기 표에서의 실시예 1 - 19, 21 - 187, 191 - 198, 200 - 318, 320 - 439, 441 - 468, 470 - 481, 486 - 494, 496 - 526, 528, 529, 531, 533 - 535, 537, 540, 541, 543 - 551, 554 - 565, 567 - 573, 576, 578 - 580, 583 - 586, 590, 591, 593, 594, 597, 598, 601, 602, 604, 607, 613, 615, 616, 621, 622, 624, 632, 634 - 692, 694 - 728, 730 - 739, 741, 745 - 763, 765, 768 - 797, 800 - 803, 805 - 819, 821 - 825, 828 - 830, 832 - 835, 837, 839, 840, 842 - 847, 850 - 857 및 참고예 1 - 10 의 화합물은 상기에서 언급한 실시예에 나타낸 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라서 제조하였다.
[표 1-1]
Figure pct00100
[표 1-2]
Figure pct00101
[표 1-3]
Figure pct00102
[표 1-4]
Figure pct00103
[표 1-5]
Figure pct00104
[표 1-6]
Figure pct00105
[표 1-7]
Figure pct00106
[표 1-8]
Figure pct00107
[표 1-9]
Figure pct00108
[표 1-10]
Figure pct00109
[표 1-11]
Figure pct00110
[표 1-12]
Figure pct00111
[표 1-13]
Figure pct00112
[표 1-14]
Figure pct00113
[표 1-15]
Figure pct00114
[표 1-16]
Figure pct00115
[표 1-17]
Figure pct00116
[표 1-18]
Figure pct00117
[표 1-19]
Figure pct00118
[표 1-20]
Figure pct00119
[표 1-21]
Figure pct00120
[표 1-22]
Figure pct00121
[표 1-23]
Figure pct00122
[표 1-24]
Figure pct00123
[표 1-25]
Figure pct00124
[표 1-26]
Figure pct00125
[표 1-27]
Figure pct00126
[표 1-28]
Figure pct00127
[표 1-29]
Figure pct00128
[표 1-30]
Figure pct00129
[표 1-31]
Figure pct00130
[표 1-32]
Figure pct00131
[표 1-33]
Figure pct00132
[표 1-34]
Figure pct00133
[표 1-35]
Figure pct00134
[표 1-36]
Figure pct00135
[표 1-37]
Figure pct00136
[표 1-38]
Figure pct00137
[표 1-39]
Figure pct00138
[표 1-40]
Figure pct00139
[표 1-41]
Figure pct00140
[표 1-42]
Figure pct00141
[표 1-43]
Figure pct00142
[표 1-44]
Figure pct00143
[표 1-45]
Figure pct00144
[표 1-46]
Figure pct00145
[표 1-47]
Figure pct00146
[표 1-48]
Figure pct00147
[표 1-49]
Figure pct00148
[표 1-50]
Figure pct00149
[표 1-51]
Figure pct00150
[표 1-52]
Figure pct00151
[표 1-53]
Figure pct00152
[표 1-54]
Figure pct00153
[표 1-55]
Figure pct00154
[표 1-56]
Figure pct00155
[표 1-57]
Figure pct00156
[표 1-58]
Figure pct00157
[표 1-59]
Figure pct00158
[표 1-60]
Figure pct00159
[표 1-61]
Figure pct00160
[표 1-62]
Figure pct00161
[표 1-63]
Figure pct00162
[표 1-64]
Figure pct00163
[표 1-65]
Figure pct00164
[표 1-66]
Figure pct00165
[표 1-67]
Figure pct00166
[표 1-68]
Figure pct00167
[표 1-69]
Figure pct00168
[표 1-70]
Figure pct00169
[표 1-71]
Figure pct00170
[표 1-72]
Figure pct00171
[표 1-73]
Figure pct00172
[표 1-74]
Figure pct00173
[표 1-75]
Figure pct00174
[표 1-76]
Figure pct00175
[표 1-77]
Figure pct00176
[표 1-78]
Figure pct00177
[표 1-79]
Figure pct00178
[표 1-80]
Figure pct00179
[표 1-81]
Figure pct00180
[표 1-82]
Figure pct00181
[표 1-83]
Figure pct00182
[표 1-84]
Figure pct00183
[표 1-85]
Figure pct00184
[표 1-86]
Figure pct00185
[표 1-87]
Figure pct00186
[표 1-88]
Figure pct00187
[표 1-89]
Figure pct00188
[표 1-90]
Figure pct00189
[표 1-91]
Figure pct00190
[표 1-92]
Figure pct00191
[표 1-93]
Figure pct00192
[표 1-94]
Figure pct00193
[표 1-95]
Figure pct00194
[표 1-96]
Figure pct00195
[표 1-97]
Figure pct00196
[표 1-98]
Figure pct00197
[표 1-99]
Figure pct00198
[표 1-100]
Figure pct00199
[표 1-101]
Figure pct00200
[표 1-102]
Figure pct00201
[표 1-103]
Figure pct00202
[표 1-104]
Figure pct00203
[표 1-105]
Figure pct00204
[표 1-106]
Figure pct00205
[표 1-107]
Figure pct00206
[표 1-108]
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[표 1-109]
Figure pct00208
[표 1-110]
Figure pct00209
[표 1-111]
Figure pct00210
[표 1-112]
Figure pct00211
[표 1-113]
Figure pct00212
[표 1-114]
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[표 1-115]
Figure pct00214
[표 1-116]
Figure pct00215
[표 1-117]
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[표 1-118]
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[표 1-119]
Figure pct00218
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[표 1-121]
Figure pct00220
[표 1-122]
Figure pct00221
[표 1-123]
Figure pct00222
[표 1-124]
Figure pct00223
[표 1-125]
Figure pct00224
[표 1-126]
Figure pct00225
[표 1-127]
Figure pct00226
[표 1-128]
Figure pct00227
[표 1-129]
Figure pct00228
[표 1-130]
Figure pct00229
[표 1-131]
Figure pct00230
[표 1-132]
Figure pct00231
[표 1-133]
Figure pct00232
[표 1-134]
Figure pct00233
[표 1-135]
Figure pct00234
[표 1-136]
Figure pct00235
[표 1-137]
Figure pct00236
[표 1-138]
Figure pct00237
[표 1-139]
Figure pct00238
[표 1-140]
Figure pct00239
[표 1-141]
Figure pct00240
[표 1-142]
Figure pct00241
[표 1-143]
Figure pct00242
[표 1-144]
Figure pct00243
[표 1-145]
Figure pct00244
[표 1-146]
Figure pct00245
[표 1-147]
Figure pct00246
[표 1-148]
Figure pct00247
[표 1-149]
Figure pct00248
[표 1-150]
Figure pct00249
[표 1-151]
Figure pct00250
[표 1-152]
Figure pct00251
[표 1-153]
Figure pct00252
[표 1-154]
Figure pct00253
[표 1-155]
Figure pct00254
[표 1-156]
Figure pct00255
[표 1-157]
Figure pct00256
[표 1-158]
Figure pct00257
[표 1-159]
Figure pct00258
[표 1-160]
Figure pct00259
[표 1-161]
Figure pct00260
[표 1-162]
Figure pct00261
[표 1-163]
Figure pct00262
[표 1-164]
Figure pct00263
또한, 하기 표에서의 참고예 1 - 10 의 화합물은 상기에서 언급한 실시예에 나타낸 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라서 제조하였다. 표에서, MS 는 측정치를 나타낸다.
[표 2-1]
Figure pct00264
[표 2-2]
Figure pct00265
실험예 1: CDK12 결합 분석
(1) BODIPY-FL-표지된 AT-7519 의 합성
4-((2,6-디클로로벤조일)아미노)-N-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (AT-7519) (14.92 mg), (3-(2-((3,5-디메틸-1H-피롤-2-일-카파-N)메틸렌)-2H-피롤-5-일-카파-N)프로파노에이트)(디플루오로)붕소 (9.5 mg), HATU (16.08 mg) 및 DMF (0.5 mL) 의 혼합물에 DIPEA (0.017 mL) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 HPLC (물/아세토니트릴, 0.1 % TFA 첨가 기준) 로 정제하였다. 수득된 분획을 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 쇼트 컬럼 (메탄올/에틸 아세테이트) 에 통과시키고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트/헵탄 (1/1) 으로 세정하여 (4-((2,6-디클로로벤조일)아미노)-N-(1-(3-(2-((3,5-디메틸-1H-피롤-2-일-카파-N)메틸렌)-2H-피롤-5-일-카파-N)프로파노일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미데이트)(디플루오로)붕소 (BODIPY-FL-표지된 AT-7519) (14 mg) 를 수득하였다.
(2) TR-FRET 에 의한 CDK12 와 BODIPY-FL-표지된 AT-7519 의 결합의 확인
다양한 농도의 BODIPY-FL-표지된 AT-7519 를, His-태그된 CDK12/CycK 복합체, 테르븀-표지된 스트렙트아비딘 (Cisbio) 및 비오틴-표지된 항-히스티딘 항체 (Thermo Fisher Scientific) 가 보충된 분석 완충액 (50 mM Hepes (pH 7.2-7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.01 % Brij-35, 0.1 mM DTT) 에 첨가하였다. CDK12/CycK 복합체, 테르븀-표지된 스트렙트아비딘 및 비오틴-표지된 항-히스티딘 항체의 최종 농도는 각각 2.5 nM, 0.2 nM 및 0.4 nM 로 설정하였다. 이것을 120 min 동안 실온에서 방치한 후, 테르븀 및 BODIPY-FL 에서 유래하는 형광 강도를 Envision (PerkinElmer) 을 사용하여 측정하였다. 각 웰의 신호 값을, 하기 식에 의해 계산한 TR-FRET 비를 사용하여 결정하였다.
TR-FRET 비 = (BODIPY-FL 의 형광 값) ÷ (테르븀의 형광 값)
유사한 시험을 2 μM AT-7519 의 존재하에서 수행하고, 비-특이적 TR-FRET 신호로서 취하였다. AT-7519 의 부재의 조건하에서의 TR-FRET 신호가 2 μM AT-7519 의 존재에 비해서 유의하게 높기 때문에, BODIPY-FL-표지된 AT-7519 는 CDK12 에 특이적으로 결합하는 것으로 확인되었다 (도 1).
(3) 결합 분석에 의한 CDK12 저해 활성의 측정
His-태그된 CDK12/CycK 복합체를, BODIPY-FL-표지된 AT-7519, 테르븀-표지된 스트렙트아비딘 및 비오틴-표지된 항-히스티딘 항체가 보충된 결합 분석 완충액에 첨가하고, 혼합물을 60 min 이상 동안 실온에서 방치하였다. 이 용액을 시험 화합물이 분배된 분석 플레이트에 첨가하고, 혼합물을 120 min 동안 실온에서 방치하였다. CDK12/CycK 복합체, BODIPY-FL-표지된 AT-7519, 테르븀-표지된 스트렙트아비딘 및 비오틴-표지된 항-히스티딘 항체의 최종 농도는 각각 2 nM, 66 nM, 0.2 nM 및 0.4 nM 로 설정하였다. 테르븀 및 BODIPY-FL 에서 유래하는 형광 강도를 Envision 을 사용하여 측정하였다. 각 웰의 신호 값을, 하기 식에 의해 계산한 TR-FRET 비를 사용하여 결정하였다.
TR-FRET 비 = (BODIPY-FL 의 형광 값) ÷ (테르븀의 형광 값)
CDK12 에 대한 시험 화합물의 저해율 (%) 을 하기 식에 의해 계산하였다.
저해율 (%) = (1 - (시험 화합물의 TR-FRET 비 - 블랭크) ÷ (대조군 - 블랭크)) × 100
화합물 비-첨가 조건하에서의 CDK12 효소 반응 혼합물의 TR-FRET 비를 대조군으로서 나타내고, 3 μM AT-7519 첨가 조건하에서의 TR-FRET 비를 블랭크로서 나타낸다.
CDK12 에 대한 1 μM 의 시험 화합물의 저해율을 하기에 나타낸다.
[표 3-1]
Figure pct00266
[표 3-2]
Figure pct00267
(4) 결합 분석에 의한 CDK12 저해 활성의 측정 (BODIPY-FL-표지된 AT-7519 고농도 조건)
His-태그된 CDK12/CycK 복합체를, BODIPY-FL-표지된 AT-7519, 테르븀-표지된 스트렙트아비딘 및 비오틴-표지된 항-히스티딘 항체가 보충된 결합 분석 완충액과 배합하였다. 이 용액을 시험 화합물이 분배된 분석 플레이트에 첨가하고, 혼합물을 120 min 동안 실온에서 방치하였다. CDK12/CycK 복합체, BODIPY-FL-표지된 AT-7519, 테르븀-표지된 스트렙트아비딘 및 비오틴-표지된 항-히스티딘 항체의 최종 농도는 각각 8 nM, 1320 nM, 0.2 nM 및 0.4 nM 로 설정하였다. 테르븀 및 BODIPY-FL 에서 유래하는 형광 강도를 Envision 을 사용하여 측정하였다. 각 웰의 신호 값을, 하기 식에 의해 계산한 TR-FRET 비를 사용하여 결정하였다.
TR-FRET 비 = (BODIPY-FL 의 형광 값) ÷ (테르븀의 형광 값)
CDK12 에 대한 시험 화합물의 저해율 (%) 을 하기 식에 의해 계산하였다.
저해율 (%) = (1 - (시험 화합물의 TR-FRET 비 - 블랭크) ÷ (대조군 - 블랭크)) × 100
화합물 비-첨가 조건하에서의 CDK12 효소 반응 혼합물의 TR-FRET 비를 대조군으로서 나타내고, 30 μM AT-7519 첨가 조건하에서의 TR-FRET 비를 블랭크로서 나타낸다.
CDK12 에 대한 1 μM 의 시험 화합물의 저해율을 하기에 나타낸다.
[표 3-3]
Figure pct00268
실험예 2: CDK12/CycK 저해 활성의 측정
DMSO 에 용해된 시험 화합물을, CDK12/CycK 효소 및 ULight-표지된 eIF4E-결합 단백질 1 (4E-BP1) (Thr37/Thr46) 펩티드 (PerkinElmer) 를 함유하는 반응 용액 (50 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.01 % Tween 20, 0.01 % BSA) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60 min 동안 반응시켰다. 시험 화합물을, 최종 농도가 10 μM 또는 500 μM 인 ATP 용액을 제공하도록 첨가하여 효소 반응을 개시하고, 혼합물을 실온에서 60 min 동안 반응시켰다. 유로퓸-표지된 항-포스포릴화 4E-BP1 (Thr37/Thr46) 항체 (PerkinElmer) 및 EDTA (최종 농도 10 mM) 를 함유하는 LANCE Detection 완충액 (PerkinElmer) 을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 60 min 동안 방치한 후, 시간 분해 형광 값 (여기 320 nm, 발광 615 nm, 665 nm) 을 Envision (PerkinElmer) 에 의해 측정하였다. CDK12/CyclinK 에 대한 시험 화합물의 저해율 (%) 을 하기 식에 의해 계산하였다.
저해율 (%) = (1 - (시험 화합물의 카운트 - 블랭크) ÷ (대조군 - 블랭크)) × 100
화합물 비-첨가 조건하에서의 CDK12/CycK 효소 반응 혼합물의 카운트를 대조군으로서 나타내고, 화합물 비-첨가 및 CDK12/CycK 효소 비-첨가 조건하에서의 카운트를 블랭크로서 나타낸다.
상기에서 언급한 방법에 의해 측정한 결과 (대조군에 대한 1 μM 시험 화합물에서의 신호 값의 저해율 (%)) 를 하기에 나타낸다.
[표 4]
Figure pct00269
실험예 3: 인간 난소암 세포 A2780 및 In-Cell Western 방법을 사용한 CTD pSer2 측정
A2780 세포 (ATCC) 를 96 웰 플레이트에 1.8 × 104 세포/웰로 파종하고, 세포를 10 % FBS (태아 소 혈청) 및 1 % 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 세포 배양 배지 RPMI1640 (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation) 에서 밤새 배양하였다. 세포 배지에 용해된 시험 화합물을 첨가하고, 혼합물을 CO2 인큐베이터 (37 ℃) 에서 4 hr 동안 방치하였다. 세포를 ALTFiX (Falma) 로 30 min 동안 고정화시키고, 세정 완충액 (20 mM Tris-HCl (pH 7.5), 500 mM NaCl, 0.1 % Tween20) 으로 3 회 세정하였다. PBS(-) 로 희석된 0.1 % Triton-X-100 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 min 동안 배양하였다. 그 후, 블로킹 완충액 (LI-COR) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 배양하였다. 항체 희석액 (블로킹 완충액: PBS(-)-희석된 0.1 % Tween20 = 1:1) 에 현탁된 항-CTD pS2 항체 (Abcam) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 배양하였다. 혼합물을 세정 완충액으로 3 회 세정하고, IRDye800CW-표지된 항-염소 항체 (LI-COR) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 배양하였다. 혼합물을 세정 완충액으로 3 회 세정하고, Aerius (LI-COR) 에 의해 800 nm 에서의 형광 파장을 측정하였다.
A2780 세포내 CTD pSer2 에 대한 시험 화합물의 저해율 (%) 을 하기 식에 의해 계산하였다.
저해율 (%) = (1 - (시험 화합물의 카운트 - 블랭크) ÷ (대조군 - 블랭크)) × 100
화합물 비-첨가 조건하에서의 A2780 세포의 카운트를 대조군으로서 나타내고, 화합물 비-첨가 및 1 차 항체 비-첨가 조건하에서의 카운트를 블랭크로서 나타냈다.
상기에서 언급한 방법에 의해 측정한 결과 (대조군에 대한 1 μM 시험 화합물에서의 신호 값의 저해율) 를 하기에 나타낸다.
[표 5]
Figure pct00270
실험예 4: 생체외 증식 억제 시험
A2780 세포에서의 화합물의 증식 억제 활성을 하기 방법에 의해 평가하였다.
분석 배지 (10 % 태아 소 혈청을 함유하는 RPMI1640 배지 (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)) 를 사용하여, A2780 세포를 384-웰 백색 플레이트에 1,000 세포/40 μL/웰의 세포 밀도로, 또는 96-웰 백색 플레이트에 1,000 세포/90 μL/웰의 세포 밀도로 파종하고, 37 ℃, 5 % CO2 중에서 배양하였다.
다음날, 디메틸 술폭시드 (DMSO) 에 용해된 시험 화합물을 분석 배지로 희석시키고, 수득된 화합물 용액을 40 μL/웰 또는 10 μL/웰 씩, A2780 세포를 함유하는 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 혼합물을 배양하였다 (시험 화합물 첨가군). 또한, 시험 화합물을 첨가하지 않고서, 유사한 반응을 수행하였다 (시험 화합물 비-첨가군).
3 일 후, 80 μL 또는 100 μL 의 CellTiter-Glo 시약 (Promega) 을 첨가하고, 혼합물을 10 min 동안 교반하였다. 그 후, ARVO-MX 멀티라벨 카운터 (Perkin Elmer Inc.) 에 의해 각 웰의 발광을 측정하였다.
A2780 세포에 대한 각 시험 화합물의 증식 저해율 (%) 을 하기 계산식에 의해 계산하였다.
증식 저해율 (%) = (1 - 시험 화합물 첨가군의 발광 ÷ 시험 화합물 비-첨가군의 발광) × 100
1 μM 시험 화합물의 A2780 세포 증식 저해율 (%) 을 하기에 나타낸다.
[표 6-1]
Figure pct00271
[표 6-2]
Figure pct00272
실험예 6: SUM149PT 세포 종양-보유 모델에 대한 항종양 작용
인간 유방암 세포 SUM149PT 를 Matrigel (BD BIOSCIENCES):HBSS (Thermo Fisher Scientific) = 1:1 의 용액에 현탁시키고, BALB/cAJcl-nu/nu (CLEA Japan, Inc.) 의 복부에 3 × 106 세포로 피하로 이식하였다. 생착된 종양의 종양 직경을 측정하고, 종양 체적을 하기 식에 의해 계산하였다.
종양 체적 = 장축 × 단축 × 단축 × (1/2)
약 120 ㎣ 의 체적으로 성장한 종양을 갖는 개체를 선택하고, 군 당 5 마리의 마우스를 실험에 사용하였다. 0.5 % 메틸셀룰로오스 용액 (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation) 중의 시험 화합물의 현탁액을 60 mg/kg (10 mL/kg) 의 투여량으로 1 일 2 회, 2 주 동안 경구 투여하였다. 종양 체적은 투여 개시 1 일전, 및 3 일째부터 4 일마다 경시적으로 측정하였다. 14 일 동안의 투약의 종료 다음날, 종양 직경을 최종적으로 측정하고, 종양 체적을 계산하였다. 대조군 투여군과 비교한 시험 화합물 투여군의 종양 증식률을 평균 종양 체적 증가 비율 T/C 로서 취하고, 하기 식에 의해 계산하였다.
T/C = (투여 종료 후의 시험 화합물 투여군의 종양 체적 - 투여 개시 1 일전의 시험 화합물 투여군의 종양 체적) / (투여 종료 후의 대조군 투여군의 종양 체적 - 투여 개시 1 일전의 대조군 투여군의 종양 체적) × 100
시험 화합물의 T/C 를 하기에 나타낸다.
[표 7]
Figure pct00273
제제예 1 (캡슐의 제조)
1) 실시예 1 의 화합물 30 mg
2) 미세 분말 셀룰로오스 10 mg
3) 락토오스 19 mg
4) 마그네슘 스테아레이트 1 mg
총 60 mg
1), 2), 3) 및 4) 를 혼합하고, 젤라틴 캡슐에 충전한다.
제제예 2 (정제의 제조)
1) 실시예 1 의 화합물 30 g
2) 락토오스 50 g
3) 옥수수전분 15 g
4) 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 44 g
5) 마그네슘 스테아레이트 1 g
1000 정 총 140 g
1), 2) 및 3) 의 전체량 및 4) (30 g) 를 물과 연합하고, 진공 건조시키고, 체질한다. 체질한 분말을 4) (14 g) 및 5) (1 g) 와 혼합하고, 혼합물을 타정기로 타정함으로써, 1 정 당 30 mg 의 실시예 1 의 화합물을 함유하는 정제 1,000 정을 수득한다.
[산업상 이용 가능성]
본 발명의 화합물은 우수한 CDK12 저해 작용을 가질 수 있으며, 암 등의 예방약 또는 치료약으로서 유용할 것으로 기대된다.
본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 제 2018-063740 호를 기초로 하며, 이의 내용은 본원에 완전히 포함된다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00274

    (식 중,
    X 는 CH 또는 N 이고;
    R1 은 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, 임의로 치환되는 헤테로시클릭 기, 또는 -NR2R3 이고;
    R2 는 수소 원자 또는 치환기이고;
    R3 은 치환기이고;
    고리 A 는 임의로 추가로 치환되는 방향족 고리이고;
    고리 B 는 임의로 추가로 치환되는 시클로헥산 고리이고;
    고리 C 는 임의로 추가로 치환되는 6-원 질소-함유 방향족 헤테로사이클이다).
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 은 (1) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기 및 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (2) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 및 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, (3) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, (4) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 또는 (5) -NR2R3 [R2 는 수소 원자, 또는 임의로 치환되는 C6-14 아릴기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기이고, R3 은 (i) 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기, 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 및 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 또는 (ii) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기이다] 이고;
    고리 A 는 C6-14 방향족 탄화수소 고리 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클이고, 이들 각각은 (1) 할로겐 원자, (2) 시아노기, (3) 히드록시기, (4) 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (5) 임의로 치환되는 C2-6 알케닐기, (6) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, (7) 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, (8) 임의로 치환되는 아미노기, (9) 카르복시기, (10) 임의로 치환되는 카르바모일기, (11) 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 스피로 고리 구조를 갖는 것을 포함한다), 및 (12) 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
    고리 B 는 추가로 치환되지 않는 시클로헥산 고리이고;
    고리 C 는 피리딘 고리 (즉, X 는 CH 이다) 또는 피리미딘 고리 (즉, X 는 N 이다) 이고, 이들 각각은 (1) 할로겐 원자, (2) 시아노기, (3) 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (4) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, (5) 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, (6) 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기, (7) 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭-옥시기, (8) 임의로 치환되는 아미노기, (9) 임의로 치환되는 카르바모일기, (10) 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것을 포함한다), 및 (11) 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는
    화합물 또는 이의 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1 은 (1) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, C6-14 아릴옥시기 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (2) C6-14 아릴기 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, (3) C6-14 아릴기, (4) 1 내지 3 개의 C6-14 아릴기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 또는 (5) -NR2R3 [R2 는 수소 원자, 또는 1 내지 3 개의 C6-14 아릴기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기이고, R3 은 (i) (a) C3-10 시클로알킬기, (b) 할로겐 원자, 시아노기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬술포닐기 및 C1-6 알킬술포닐아미노기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, (c) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 및 (d) C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 또는 (ii) C6-14 아릴기이다] 이고;
    고리 A 는 C6-14 방향족 탄화수소 고리 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클이고, 이들 각각은 (1) 할로겐 원자, (2) 시아노기, (3) 히드록시기, (4) (a) 할로겐 원자, (b) C1-6 알콕시기, 및 (c) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (5) C2-6 알케닐기, (6) (a) 할로겐 원자, (b) 시아노기, (c) C1-6 알콕시기, 및 (d) 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, (7) C1-6 알콕시기, (8) (a) 1 내지 3 개의 C1-6 알콕시기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (b) 시아노기 및 C1-6 알콕시기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, 및 (c) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 치환기로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기, (9) 카르복시기, (10) C1-6 알킬기로 임의로 일- 또는 이치환되는 카르바모일기, (11) (a) 옥소기, (b) 시아노기, (c) C1-6 알킬기, (d) C1-6 알콕시기, (e) C1-6 알킬-카르보닐기, (f) 카르바모일기, (g) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기, 및 (h) C1-6 알킬술포닐기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 스피로 고리 구조를 갖는 것을 포함한다), 및 (12) (a) 옥소기, (b) 히드록시기, C1-6 알콕시기, 카르바모일기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (c) C1-6 알콕시기, (d) 아미노기, (e) 카르복시기, (f) C1-6 알콕시-카르보닐기, (g) 카르바모일기, 및 (h) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
    고리 B 는 추가로 치환되지 않는 시클로헥산 고리이고;
    고리 C 는 피리딘 고리 (즉, X 는 CH 이다) 또는 피리미딘 고리 (즉, X 는 N 이다) 이고, 이들 각각은 (1) 할로겐 원자, (2) 시아노기, (3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (4) (a) 할로겐 원자, (b) 시아노기, (c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, (e) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기, (f) C1-6 알킬-카르보닐아미노기, (g) C1-6 알킬-카르보닐기, (h) 카르바모일기, (i) 술파모일기, 및 (j) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭-술포닐기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, (5) (a) 할로겐 원자, 및 (b) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, (6) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬술포닐기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기, (7) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭-옥시기, (8) (a) (i) 할로겐 원자, (ii) 히드록시기, (iii) 시아노기, (iv) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기, (v) C1-6 알킬술포닐기 및 술파모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, (vi) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, (vii) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기, (viii) C1-6 알킬-카르보닐아미노기, (ix) 카르바모일기, (x) C1-6 알킬술포닐기, (xi) 옥소기 및 C1-6 알킬기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 및 (xii) C1-6 알킬기, C3-10 시클로알킬기 및 (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-술포닐)아미노기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (b) 할로겐 원자, 히드록시기, 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 및 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (C3-10 시클로알킬기는 또한 스피로 고리 구조를 갖는 것을 포함한다), (c) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬술포닐기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, (d) C3-10 시클로알킬-카르보닐기, (e) 옥소기, 히드록시기 및 C1-6 알킬기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것을 포함한다), 및 (f) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 치환기로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기, (9) 카르바모일기, (10) (a) 옥소기, (b) 할로겐 원자, (c) 히드록시기, (d) 시아노기, (e) 할로겐 원자, 히드록시기 및 C1-6 알콕시기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (f) C3-10 시클로알킬기, (g) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, (h) C1-6 알킬-카르보닐기, (i) 카르바모일기, (j) C1-6 알킬술포닐기, (k) (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기, (l) 디메틸(옥사이드)-λ6-술파닐리덴아미노기, 및 (m) 메틸이미노기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것을 포함한다), 및 (11) (a) 옥소기, (b) 히드록시기, (c) 시아노기, (d) 할로겐 원자, (e) 히드록시기, 할로겐 원자, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (f) C1-6 알콕시기, (g) C1-6 알콕시-카르보닐기, (h) C1-6 알킬술포닐기, 및 (i) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는
    화합물 또는 이의 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1 은 (1) C6-14 아릴기, C6-14 아릴옥시기 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (2) C6-14 아릴기 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, 또는 (3) -NR2R3 [R2 는 수소 원자이고, R3 은 (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, 및 (b) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기이다] 이고;
    고리 A 는 C6-14 방향족 탄화수소 고리 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클이고, 이들 각각은 (a) 옥소기, (b) C1-6 알킬기, 및 (c) C1-6 알콕시기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
    고리 B 는 추가로 치환되지 않는 시클로헥산 고리이고;
    고리 C 는 (1) 시아노기, (2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (3) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭-옥시기, (4) (a) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 및 (b) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것을 포함한다) 에서 선택되는 치환기로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기, (5) (a) 할로겐 원자, (b) 히드록시기, 및 (c) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것을 포함한다), 및 (6) (a) 시아노기, (b) 할로겐 원자, (c) C1-6 알킬기, 및 (d) C1-6 알킬술포닐기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 피리미딘 고리 (즉, X 는 N 이다) 인
    화합물 또는 이의 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1 은 (1) 할로겐 원자, 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기, 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, 및 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (2) 할로겐 원자, 히드록시기, 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기, 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, 임의로 치환되는 아미노기, 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 및 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, (3) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, (4) 할로겐 원자, 히드록시기, 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, 및 임의로 치환되는 C6-14 아릴기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 또는 (5) -NR2R3 [R2 는 수소 원자, 또는 임의로 치환되는 C6-14 아릴기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기이고, R3 은 (i) 할로겐 원자, 히드록시기, 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기, 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, 임의로 치환되는 아미노기, 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 및 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (ii) 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기, 또는 (iii) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기이다] 이고;
    고리 A 는 C6-14 방향족 탄화수소 고리 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클이고, 이들 각각은 (1) 할로겐 원자, (2) 시아노기, (3) 히드록시기, (4) 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (5) 임의로 치환되는 C2-6 알케닐기, (6) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, (7) 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, (8) 임의로 치환되는 아미노기, (9) 카르복시기, (10) 임의로 치환되는 카르바모일기, (11) 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 스피로 고리 구조를 갖는 것을 포함한다), 및 (12) 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
    고리 B 는 추가로 치환되지 않는 시클로헥산 고리이고;
    고리 C 는 피리딘 고리 (즉, X 는 CH 이다) 또는 피리미딘 고리 (즉, X 는 N 이다) 이고, 이들 각각은 (1) 할로겐 원자, (2) 시아노기, (3) 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (4) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, (5) 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, (6) 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기, (7) 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭-옥시기, (8) 임의로 치환되는 아미노기, (9) 임의로 치환되는 카르바모일기, (10) 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것을 포함한다), 및 (11) 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는
    화합물 또는 이의 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1 은 (1) 할로겐 원자, C3-10 시클로알킬기, C1-6 알콕시기 및 C6-14 아릴옥시기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (2) (a) 할로겐 원자, (b) 히드록시기, (c) 할로겐 원자 및 아미노기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기, (d) C6-14 아릴기, (e) C1-6 알콕시기, (f) C1-6 알킬기로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기, (g) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 및 (h) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, (3) 할로겐 원자, 히드록시기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 및 C6-14 아릴기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 또는 (4) -NR2R3 [R2 는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고, R3 은 (i) (a) 할로겐 원자, (b) 히드록시기, (c) 할로겐 원자 및 아미노기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기, (d) C1-6 알콕시기, (e) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, (f) C1-6 알킬기로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기, (g) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 및 (h) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 또는 (ii) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기이다] 이고;
    고리 A 는 C6-14 방향족 탄화수소 고리 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클이고, 이들 각각은 (1) 할로겐 원자, (2) (a) 할로겐 원자, 및 (b) C3-10 시클로알킬기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (3) (a) 할로겐 원자, (b) C1-6 알콕시기, 및 (c) C1-6 알킬기로 임의로 일- 또는 이치환되는 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, (4) C1-6 알콕시기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기로 임의로 일- 또는 이치환되는 카르바모일기, (5) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 스피로 고리 구조를 갖는 것을 포함한다), 및 (6) (a) 옥소기, (b) 할로겐 원자, C3-10 시클로알킬기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (c) C3-10 시클로알킬기, (d) C1-6 알콕시기, (e) 아미노기, (f) 카르복시기, (g) C1-6 알콕시-카르보닐기, 및 (h) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
    고리 B 는 추가로 치환되지 않는 시클로헥산 고리이고;
    고리 C 는 (1) 할로겐 원자, (2) 시아노기, (3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (4) (a) 할로겐 원자, (b) 시아노기, (c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, (e) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기, (f) C1-6 알킬-카르보닐아미노기, (g) C1-6 알킬-카르보닐기, (h) 카르바모일기, (i) 술파모일기, 및 (j) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭-술포닐기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, (5) (a) 할로겐 원자, (b) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 및 (c) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, (6) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬술포닐기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기, (7) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭-옥시기, (8) (a) (i) 할로겐 원자, (ii) 히드록시기, (iii) 시아노기, (iv) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기, (v) C1-6 알킬술포닐기 및 술파모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, (vi) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, (vii) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기, (viii) C1-6 알킬-카르보닐아미노기, (ix) 카르바모일기, (x) C1-6 알킬술포닐기, (xi) 옥소기 및 C1-6 알킬기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 및 (xii) C1-6 알킬기, C3-10 시클로알킬기 및 (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-술포닐)아미노기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (b) 할로겐 원자, 히드록시기, 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 및 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기 (C3-10 시클로알킬기는 또한 스피로 고리 구조를 갖는 것을 포함한다), (c) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬술포닐기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, (d) C3-10 시클로알킬-카르보닐기, (e) 옥소기, 히드록시기 및 C1-6 알킬기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것을 포함한다), 및 (f) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 치환기로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기, (9) 카르바모일기, (10) (a) 옥소기, (b) 할로겐 원자, (c) 히드록시기, (d) 시아노기, (e) 할로겐 원자, 히드록시기 및 C1-6 알콕시기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (f) C3-10 시클로알킬기, (g) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, (h) C1-6 알킬-카르보닐기, (i) 카르바모일기, (j) C1-6 알킬술포닐기, (k) (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기, (l) 디메틸(옥사이드)-λ6-술파닐리덴아미노기, 및 (m) 메틸이미노기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것을 포함한다), 및 (11) (a) 옥소기, (b) 히드록시기, (c) 시아노기, (d) 할로겐 원자, (e) 히드록시기, 할로겐 원자, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (f) C3-10 시클로알킬기, (g) C1-6 알콕시기, (h) C1-6 알콕시-카르보닐기, (i) C1-6 알킬술포닐기, 및 (j) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 피리미딘 고리 (즉, X 는 N 이다) 인
    화합물 또는 이의 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R1 은 (1) 할로겐 원자, C1-6 알콕시기 및 C6-14 아릴옥시기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (2) (a) 할로겐 원자, (b) 히드록시기, (c) C6-14 아릴기, (d) C1-6 알킬기로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기, 및 (e) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기, 또는 (3) -NR2R3 [R2 는 수소 원자이고, R3 은 (a) 할로겐 원자, (b) 히드록시기, (c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C3-10 시클로알킬기, (d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, 및 (e) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기이다] 이고;
    고리 A 는 C6-14 방향족 탄화수소 고리 또는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클이고, 이들 각각은 (a) 옥소기, (b) C1-6 알킬기, 및 (c) C1-6 알콕시기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
    고리 B 는 추가로 치환되지 않는 시클로헥산 고리이고;
    고리 C 는 (1) 시아노기, (2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, (3) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭-옥시기, (4) (a) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 및 (b) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것을 포함한다) 에서 선택되는 치환기로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기, (5) (a) 할로겐 원자, (b) 히드록시기, 및 (c) 1 내지 3 개의 히드록시기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 바이시클로 고리 구조, 가교된 고리 구조 또는 스피로 고리 구조를 갖는 것을 포함한다), 및 (6) (a) 시아노기, (b) 할로겐 원자, (c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 및 (d) C1-6 알킬술포닐기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 피리미딘 고리 (즉, X 는 N 이다) 인
    화합물 또는 이의 염.
  8. 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 염을 포함하는 의약.
  9. 제 8 항에 있어서, 의약이 CDK12 저해제인 의약.
  10. 제 8 항에 있어서, 의약이 암의 예방약 또는 치료약인 의약.
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