JP2007291087A - ピリジン誘導体及びその使用に関連する治療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、MCH受容体のアンタゴニストとして作用する化合物、及び薬剤組成物におけるこれら化合物の使用に関する。
環状ペプチドであるメラニン凝集ホルモン(MCH)は、オーファンGタンパク質共役受容体SLC−1の内因性リガンドとして同定された。例えば、Shimomura他のBiochem.Biophys.Res.Commun.261、622〜26(1999)を参照されたい。これらの研究では、MCHが神経伝達物質/神経調節物質として作用し、食習慣などの種々の行動反応を変化させることが示されている。例えばラットにMCHを注射すると、食物の摂取量が増すことが報告されている。報告によれば、MCHが欠損している遺伝子改変マウスでは体重の減少及び代謝の増加が見られることが示されている。Saito他のTEM、vol.11、299(2000)を参照されたい。したがってこれらの文献は、SCL−1発現細胞と相互に作用するMCH拮抗薬を発見することが、肥満症治療法の開発に有用であることを示している。Shimomura他のBiochem.Biophys.Res.Commun.261、622〜26(1999)を参照されたい。
Gタンパク質共役受容体(GPCR)は、共通の構造モチーフを共有する。これら受容体の全ては、22から24の疎水性アミノ酸から成る7つの配列を有し、それぞれが膜を貫通する7つのαヘリックスを形成する。第4及び第5の膜貫通ヘリックスは、比較的大きいループを形成するアミノ酸の鎖によって、膜の細胞の外側で接合している。主に親水性のアミノ酸からなる別のより大きいループは、膜の細胞の内側で、第5及び第6の膜貫通ヘリックスを接合する。受容体のカルボキシ末端は細胞内部に在り、アミノ末端は細胞外スペースに在る。第5及び第6のヘリックスを接合するループ、並びにカルボキシ末端は、Gタンパク質と相互作用すると考えられる。現在のところ、Gq、Gs、Gi、及びGoは、受容体と相互に作用することが可能なタンパク質であると確認されたGタンパク質である。
生理学的な条件下、GPCRは、2つの異なる状態又は立体構造、すなわち「不活性」状態と「活性」状態とが平衡な状態で、細胞膜内に存在する。不活性状態にある受容体は、細胞内情報伝達経路と結合して生物学的応答をもたらすことができない。受容体の立体構造を活性状態に変化させることにより、細胞内情報伝達経路への結合が可能になり、生物学的応答が得られる。
受容体は、内因性リガンド又は外因性作動薬リガンドによって、活性状態に安定化することができる。最近の一連の発見により活性化状態の立体構造を安定化させる、リガンド以外の機序が明らかとなったが、これは受容体のアミノ酸配列の変換のみに限定されるものではない。これらの手法は、受容体とのリガンドの結合の影響をシミュレートすることによって、活性状態の受容体を効果的に安定化する。そのようなリガンド非依存性の手法による安定化は、「構成的受容体活性化」と呼ばれる。これとは対照的に、拮抗薬は、作動薬と同じ部位で競合的に受容体に結合することができるが、活性形態の受容体によって引き起こされた細胞内応答を活性化せず、したがって作動薬による細胞内応答を阻害する。
ある特定の2−アミノキナゾリン誘導体は、NPY受容体のサブタイプY5に関連した障害及び疾患の治療に効果的であると言われている、NPY拮抗薬であることが報告されている。PCT特許出願97/20823を参照されたい。キナゾリン誘導体は、抗腫瘍活性を高めることによって有用であることもわかっている。PCT特許出願92/07844を参照されたい。また、MCH受容体に対する拮抗薬活性を有するキノリン誘導体も、これらの特許、すなわちWO03/070244、WO03/105850、WO03/45313、WO03/045920、及びWO04/04726で知られている。
ヒトの肥満に関して我々が持つ知識は、最近劇的に進歩している。以前なら、肥満は、魅惑的な食物がある環境下での不適切な摂食の反動と見られていた。肥満の動物モデル、ヒトと動物の両方での生化学的変化、心理社会的及び文化的な要因の複雑な相互作用であってヒトの肥満を受け入れ易くするものについての研究では、このヒトの疾患が多面的でありかつ生物系に深く根差していることを示している。したがって肥満には複数の原因があり、種々のタイプの肥満があることがほぼ確実である。MCHR1拮抗薬は、げっ歯類に対して強力かつ持続的な抗肥満作用があるだけではなく、驚くべき抗うつ及び抗不安作用も有する(Borowsky他、ネイチャー・メディシン(Nature Medicine)、8,825〜830、2002)。MCHR1拮抗薬は、社会性行動や強制水泳試験、超音波発声など、げっ歯類モデルにおいて、抗うつ及び抗不安作用を示すことが報告されている。これらの発見は、MCHR1拮抗薬が、いくつかの原因を持つ肥満患者の治療に有用であることを示している。さらに、MCHR1拮抗薬は肥満症のみならず、うつ病および不安神経症患者の治療にも使用可能と思われる。これらの利点によりNPY自体が抗不安作用を有するため、不安惹起作用が予測されNPY受容体拮抗薬とは差別される。
また肥満は慢性疾患と見なされ、長期にわたり治療する可能性があることは、より注目すべき概念である。その意味で、MCHの欠乏によって食欲が低下し痩せることは、注目に値する(Shimada他、ネイチャー(Nature)、396、670〜674、1998)。これとは対照的に、NPY(Erickson他、ネイチャー(Nature)、381、415〜418、1996)並びにY1(Pedrazzini他、ネイチャー・メディシン(Nature Medicine)、4、722〜726、1998)及びY5受容体(Marsh他、ネイチャー・メディシン(Nature Medicine)、4、718〜721、1998)が欠損したマウスは、安定な体重を維持し、むしろ肥満になる。上記報告を考慮すると、MCHR1拮抗薬は、肥満患者の長期治療の点で、Y1又はY5受容体拮抗薬よりも魅力的である。
カロリー摂取とエネルギー消費のバランスがとれていないことによる肥満症は、実験動物及びヒトにおけるインスリン抵抗性及び糖尿病と深い関係がある。しかし、肥満−糖尿病症候群に関与する分子メカニズムは明らかではない。肥満症の発生の初期段階では、インスリンの分泌を増大させることによってインスリン抵抗性のバランスをとり、患者が高血糖症になるのを予防する(Le Stunff他、Diabetes 43、696〜702(1989))。しかし、数十年後にはβ細胞の機能が低下し、肥満人口の約20%が非インスリン依存型糖尿病を発症する(Pederson,P.Diab.Metab.Rev.5、505〜509(1989)及び(Brancati,F.L.他、Arch.Intern.Med.159、957〜963(1999))。現代社会ではその罹患率が高いとすると、肥満症はNIDDMの最も危険な要因になる(Hill,J.O.他、サイエンス(Science)280、1371〜1374(1998))。しかし、脂肪の蓄積に応答して患者の一部にインスリン分泌の変化が生じる要因は、依然としてわからない。
過体重又は肥満に分類されるかどうかは、一般に、体重(kg)を身長の2乗(m2)で割ることによって計算された肥満指数(BMI)に基づいて決定される。したがってBMIの単位はkg/m2であり、人生の10年ごとに最小死亡率に関連したBMI範囲を計算することが可能である。過体重は、25〜30kg/m2の範囲内のBMIと定義され、肥満はBMIが30kg/m2を超える場合である(以下の表参照)。この定義では、脂肪(脂肪組織)に対して筋肉である身体質量の割合を考慮していない点が問題である。これを明らかにするため、肥満症は、体脂肪含量に基づいて定義することもでき、男性と女性でそれぞれ25%と30%を超えると肥満症と定義される。
BMIが高くなると、他の危険因子とは無関係に、様々な原因で死亡する危険性が高くなる。肥満に伴う最も一般的な疾患は、心臓血管疾患(特に高血圧症)、糖尿病(肥満症では糖尿病が発症し易くなる)、胆嚢疾患(特に癌)、及び生殖疾患である。調査では、緩やかな体重の減少であっても、冠状動脈性心疾患が発症する危険性を著しく低下させるのに見合うことが示された。
抗肥満薬として市場に出ている化合物には、Orlistat(XENICAL(商標))及びSibutramineが含まれる。Orlistat(リパーゼ阻害剤)は、脂肪の吸収を直接阻害し、下痢などの不愉快な(しかし比較的害のない)副作用を高い率で発生させる傾向がある。Sibtramine(混合5−HT/ノルアドレナリン再取込み阻害剤)は、一部の患者で血圧及び心拍数を上昇させる可能性がある。セロトニン遊離薬/再取込み阻害剤フェンフルラミン(Pondimin(商標))及びデキスフェンフルラミン(Redux(商標))は、長期間(6ヵ月を超える)にわたって摂食量及び体重を低下させることが報告されている。しかしどちらの製品も、その使用に付随して生じる心臓弁の異常に関し、予備的な証拠が報告された後に市場から撤回された。したがって、より安全な抗肥満薬の開発が求められている。
肥満症は、心臓血管疾患の発症の危険性も著しく増大させる。冠血流不全、アテローム疾患、及び心不全は、肥満症によって引き起こされる心臓血管合併症の最たるものである。全人口が理想的な体重である場合、冠血流不全の危険性は25%低下し、心不全及び脳血管発作の危険性は35%低下することが予測される。冠状疾患の発生率は、30%過体重の50才未満の被験者で2倍になる。糖尿病患者は、その寿命が30%短くなるという事実に直面している。45才を過ぎると、糖尿病に罹っている人は、糖尿病に罹っていない人よりも重篤な心疾患に罹る割合が約3倍になり、脳卒中に罹る人が最高で5倍になる。これらの発見は、NIDDM及び冠状動脈性心疾患に関する危険因子と、肥満予防に基づくこれらの状態の予防に基づいてこれらの状態を予防するための、一体化した手法の潜在的な価値との相互関係を強調している(Perry,I.J.他、BMJ 310、560〜564(1995))。
過体重の子供及び青年の数が増えている。全ての過体重の子供が必ず過体重の大人になるとは限らないが、子供時代に肥満になる率が高くなると、その現象は、成年期での肥満の発生率が高くなる形で反映され易い。現在の成人人口における肥満症罹患率が高く、また将来国民がさらに肥満になる可能性があるので、この疾患の健康の意味合いを再度検討する必要がある。肥満症の健康の意味合い(Health Implications of Obesity)、NIH Consens.Statement Online 1985 2月 11〜13;5(9):1〜7を参照されたい。
「臨床上の肥満」とは、除脂肪体重に対する過剰な体脂肪の尺度であり、理想体重よりも20%を超えて高い体重と定義される。最近の推定では、米国における成人2人のうち1人が臨床上肥満であり、過去10年間で25%を超えて増大した(Flegal M.D.他、22 Int.J.Obes.Relat.Metab.Disor.39(1998))。過体重状態と臨床上の肥満は共に、世界的に主要な健康上の問題であるが、その理由は、特に臨床上の肥満の場合、しばしば数多くの合併症、すなわち高血圧症及びII型糖尿病を伴い、これが冠状動脈疾患、脳卒中、糖尿病の後期合併症、及び早死にの原因になる可能性があるからである(例えば、Nishina P.M.他、43 Metab.554(1994)参照)。
肥満の根底にある病因的メカニズムは、さらに明らかにする必要があるが、そのようなメカニズムの正味の作用によって、エネルギーの摂取とエネルギーの消費とのバランスがくずれる。遺伝的要因と環境的要因は共に、肥満の病因に関与する可能性がある。これらには、過剰なカロリー摂取、身体活動の低下、代謝及び内分泌の異常が含まれる。
薬剤による過体重状態及び臨床上の肥満の治療は、状態そのものに関して重要であるだけではなく、例えば臨床上の肥満に伴うその他の疾患を予防することができる点、並びに過体重又は臨床上肥満であり体重を大幅に減らさなければならない人が「自己」に対して前向きな気持ちを高めることが可能になる点に関しても重要である。前述の考察から、そのような障害の治療の助けにある化合物は、研究及び臨床医学の両方に役立ちかつ進歩をもたらすことが明らかである。本発明は、これら並びにその他の重要な目標を対象とする。
本発明は、本明細書でMCHと呼ばれるGPCRに結合してその活性を調節する化合物と、その使用に注目する。本明細書で使用するMCHという用語には、ジーンバンク(GeneBank)受入れ番号NM_005297に見られるヒト配列、自然発生的な対立変種、哺乳動物の相同分子種、生物学的に活性な断片、及びそれらの組換え変異体が含まれる。
本発明の一態様は、式(I)に表される特定の置換ピリジン化合物、又はその薬剤として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物に関する:
[式中、
R1は、以下からなる群から選択され:
(i)C1〜10アルキル、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC1〜10アルキル:
・ハロゲン、
・オキソ、
・C1〜5アルコキシ、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルコキシ、
・C1〜5アルキルカルボニルオキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリールオキシ:
・・ハロゲン、
・・ニトロ、
・・C1〜5アルキル、及び
・・オキソで置換されたC1〜5アルキル、
・ヘテロシクリルオキシ、
・C1〜5アルキルで置換されたヘテロシクリルオキシ、
・C1〜5アルコキシカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルコキシカルボニル、
・モノ−炭素環式アリールアミノ、
・ヒドロキシで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノ、
・ジ−炭素環式アリールアミノ、
・ヒドロキシで置換されたジ−炭素環式アリールアミノ、
・C1〜5アルキルカルボニルアミノ、
・ヘテロシクリルカルボニルアミノ、
・炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・ニトロで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・C1〜5アルキルチオ、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールチオ、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールチオ、
・炭素環式アリールスルホニル、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・ヘテロシクリルチオ、
・C1〜5アルキルで置換されたヘテロシクリルチオ、
・C3〜6シクロアルキル、
・C3〜6シクロアルケニル、
・カルボシクリル、
・C1〜5アルコキシで置換されたカルボシクリル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・ハロゲン、
・・ヒドロキシ、
・・ニトロ、
・・C1〜5アルキル、
・・オキソで置換されたC1〜5アルキル、
・・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルキル、
・・ヘテロシクリルで置換されたC1〜5アルキル、
・・C1〜5アルコキシ、
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・炭素環式アリールオキシ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノ、
・・ハロゲンで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノ、
・・ジ−炭素環式アリールアミノ、
・・ハロゲンで置換されたジ−炭素環式アリールアミノ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・以下からなる群から選択された置換基で置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル:
・・・ハロゲン、
・・・C1〜5アルキル、
・・・C1〜5アルコキシ、及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・以下からなる群から選択された置換基で置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル:
・・・ハロゲン、
・・・C1〜5アルキル、
・・・C1〜5アルコキシ、及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・メルカプト、
・・C1〜5アルキルチオ、
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルチオ、
・・C1〜5アルキルスルホニル、
・・炭素環式アリール、及び
・・ヘテロシクリル、
・ヘテロシクリル、及び
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル:
・・C1〜5アルキル、
・・C1〜5アルコキシ、
・・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・炭素環式アリール、及び
・・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、
(ii)C2〜5アルケニル、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC2〜5アルケニル:
・オキソ、
・炭素環式アリール、及び
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・ハロゲン、
・・ニトロ、
・・C1〜5アルキル、
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、
・・C1〜5アルコキシ、及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、
(iii)C3〜6シクロアルキル、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC3〜6シクロアルキル:
・C1〜5アルキル、
・オキソで置換されたC1〜5アルキル、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルキル、
・炭素環式アリールカルボニルアミノ、及び
・炭素環式アリール、及び
・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、
(iv)カルボシクリル、並びに
ニトロで置換されたカルボシクリル、
(v)炭素環式アリール、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・ハロゲン、
・ヒドロキシ、
・シアノ、
・ニトロ、
・C1〜9アルキル、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC1〜9アルキル:
・・オキソ、
・・ハロゲン、
・・炭素環式アリールオキシ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・C1〜5アルコキシで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・C1〜5アルコキシで置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・炭素環式アリール、
・・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・・ハロゲン、
・・・C1〜5アルキル、及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、
・・ヘテロシクリル、及び
・・C1〜5アルキルで置換されたヘテロシクリル、
・C1〜7アルコキシ、
・ハロゲンで置換されたC1〜7アルコキシ、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜7アルコキシ、
・C1〜5アルキルカルボニルオキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・C1〜5アルコキシで置換された炭素環式アリールオキシ、
・C1〜5アルコキシカルボニル、
・モノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル、
・ジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたモノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル、
・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・C1〜5アルキルで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・C1〜5アルキルで置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・モノ−C1〜5アルキルアミノ、
・ジ−C1〜5アルキルアミノ、
・炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・C1〜5アルキルチオ、
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・シアノで置換された炭素環式アリールチオ、
・C1〜5アルキルスルホニル、
・モノ−C1〜5アルキルアミノスルホニル、
・ジ−C1〜5アルキルアミノスルホニル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・C1〜7アルキル、及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜7アルキル、及び
・ヘテロシクリル、並びに
(vi)ヘテロシクリル、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル:
・ハロゲン、
・ニトロ、
・C1〜5アルキル、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC1〜5アルキル:
・・ハロゲン、
・・オキソ、
・・炭素環式アリール、
・・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、及び
・・ヘテロシクリル、
・C1〜5アルコキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールオキシ、
・C1〜5アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・C1〜5アルキルスルホニル、
・炭素環式アリールスルホニル、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・ハロゲン、
・・ニトロ、及び
・・C1〜5アルキル、
・ヘテロシクリル、及び
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル:
・・C1〜5アルキル、及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル;
R2及びR3はそれぞれ独立に水素又はC1〜5アルキルであり;A及びBはそれぞれ独立に単結合、−CH2−、又は−(CH2)2−であり;
Z1、Z2、Z3、及びZ4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、C1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、ヒドロキシで置換されたC1〜5アルコキシ、−CO2R4a、−C(O)N(R4a)(R4b)、−N(R4a)(R4b)、又はヘテロシクリルであり;ここで、R4a及びR4bはそれぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、若しくは以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC1〜5アルキル:
・ハロゲン、
・ヒドロキシ、
・カルボキシ、
・カルバモイル、
・C1〜5アルコキシ、
・アミノ、
・C3〜6シクロアルキル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・ハロゲン、
・・C1〜5アルキル、
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、
・・C1〜5アルコキシ、
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、及び
・・−SO2NH2、
・ヘテロシクリル、及び
C3〜6シクロアルキル、炭素環式アリール、以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリールであるか:
・ハロゲン、
・C1〜5アルキル、及び
・C1〜5アルコキシ;
或いは
Z1及びZ2は互いに結合して環を形成し、−Z1−Z2−は−(CH2)m−又は−(CH2)n−CH=CH−(CH2)o−であり;ここで、−Z1−Z2−の1つの−CH2−基は任意選択でC(O)、NR5、O、S、S(O)、若しくはS(O)2で置換されていることができ;mは2、3、4、5、若しくは6であり;n及びoはそれぞれ独立に0、1、2、3、若しくは4であり(ただし、n+o=0、1、2、3、若しくは4である);R5は水素若しくはC1〜5アルキルであり;
Yは−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)NR6−、−C(S)NR6−、−C(O)O−、又は−(CH2)p−であり;ここで、R6は水素若しくはC1〜5アルキルであり;pは0、1、2、3、4、若しくは5であり;
qは0又は1であり;
ここで、炭素環式アリールは、フェニル、ナフチル、又はアントラニルであり;
カルボシクリルは、1−オキソ−インダニル、9H−フルオレニル、9−オキソ−フルオレニル、アントラキノニル、C−フルオレン−9−イリデン、又はインダニルであり;
ヘテロシクリルは、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,3−ジオキソ−イソインドリル、1H−インドリル、1H−ピロリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフリル、2H−ベンゾピラニル、2−オキソ−ベンゾピラニル、2−オキソ−ピロリジニル、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−フタラジニル、4−オキソ−ベンゾピラニル、9H−キサンテニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾ[2,1,3]オキサジアゾリル、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、シンノリル、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリノ、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジル、ピペリジル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、キノリル、キノキサリル、チアゾリジル、チアゾリル、又はチエニルであり;
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである]。
[式中、
R1は、以下からなる群から選択され:
(i)C1〜10アルキル、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC1〜10アルキル:
・ハロゲン、
・オキソ、
・C1〜5アルコキシ、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルコキシ、
・C1〜5アルキルカルボニルオキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリールオキシ:
・・ハロゲン、
・・ニトロ、
・・C1〜5アルキル、及び
・・オキソで置換されたC1〜5アルキル、
・ヘテロシクリルオキシ、
・C1〜5アルキルで置換されたヘテロシクリルオキシ、
・C1〜5アルコキシカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルコキシカルボニル、
・モノ−炭素環式アリールアミノ、
・ヒドロキシで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノ、
・ジ−炭素環式アリールアミノ、
・ヒドロキシで置換されたジ−炭素環式アリールアミノ、
・C1〜5アルキルカルボニルアミノ、
・ヘテロシクリルカルボニルアミノ、
・炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・ニトロで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・C1〜5アルキルチオ、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールチオ、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールチオ、
・炭素環式アリールスルホニル、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・ヘテロシクリルチオ、
・C1〜5アルキルで置換されたヘテロシクリルチオ、
・C3〜6シクロアルキル、
・C3〜6シクロアルケニル、
・カルボシクリル、
・C1〜5アルコキシで置換されたカルボシクリル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・ハロゲン、
・・ヒドロキシ、
・・ニトロ、
・・C1〜5アルキル、
・・オキソで置換されたC1〜5アルキル、
・・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルキル、
・・ヘテロシクリルで置換されたC1〜5アルキル、
・・C1〜5アルコキシ、
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・炭素環式アリールオキシ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノ、
・・ハロゲンで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノ、
・・ジ−炭素環式アリールアミノ、
・・ハロゲンで置換されたジ−炭素環式アリールアミノ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・以下からなる群から選択された置換基で置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル:
・・・ハロゲン、
・・・C1〜5アルキル、
・・・C1〜5アルコキシ、及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・以下からなる群から選択された置換基で置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル:
・・・ハロゲン、
・・・C1〜5アルキル、
・・・C1〜5アルコキシ、及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・メルカプト、
・・C1〜5アルキルチオ、
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルチオ、
・・C1〜5アルキルスルホニル、
・・炭素環式アリール、及び
・・ヘテロシクリル、
・ヘテロシクリル、及び
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル:
・・C1〜5アルキル、
・・C1〜5アルコキシ、
・・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・炭素環式アリール、及び
・・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、
(ii)C2〜5アルケニル、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC2〜5アルケニル:
・オキソ、
・炭素環式アリール、及び
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・ハロゲン、
・・ニトロ、
・・C1〜5アルキル、
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、
・・C1〜5アルコキシ、及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、
(iii)C3〜6シクロアルキル、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC3〜6シクロアルキル:
・C1〜5アルキル、
・オキソで置換されたC1〜5アルキル、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルキル、
・炭素環式アリールカルボニルアミノ、及び
・炭素環式アリール、及び
・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、
(iv)カルボシクリル、並びに
ニトロで置換されたカルボシクリル、
(v)炭素環式アリール、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・ハロゲン、
・ヒドロキシ、
・シアノ、
・ニトロ、
・C1〜9アルキル、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC1〜9アルキル:
・・オキソ、
・・ハロゲン、
・・炭素環式アリールオキシ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・C1〜5アルコキシで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・C1〜5アルコキシで置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・炭素環式アリール、
・・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・・ハロゲン、
・・・C1〜5アルキル、及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、
・・ヘテロシクリル、及び
・・C1〜5アルキルで置換されたヘテロシクリル、
・C1〜7アルコキシ、
・ハロゲンで置換されたC1〜7アルコキシ、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜7アルコキシ、
・C1〜5アルキルカルボニルオキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・C1〜5アルコキシで置換された炭素環式アリールオキシ、
・C1〜5アルコキシカルボニル、
・モノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル、
・ジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたモノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル、
・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・C1〜5アルキルで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・C1〜5アルキルで置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・モノ−C1〜5アルキルアミノ、
・ジ−C1〜5アルキルアミノ、
・炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・C1〜5アルキルチオ、
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・シアノで置換された炭素環式アリールチオ、
・C1〜5アルキルスルホニル、
・モノ−C1〜5アルキルアミノスルホニル、
・ジ−C1〜5アルキルアミノスルホニル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・C1〜7アルキル、及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜7アルキル、及び
・ヘテロシクリル、並びに
(vi)ヘテロシクリル、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル:
・ハロゲン、
・ニトロ、
・C1〜5アルキル、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC1〜5アルキル:
・・ハロゲン、
・・オキソ、
・・炭素環式アリール、
・・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、及び
・・ヘテロシクリル、
・C1〜5アルコキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールオキシ、
・C1〜5アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・C1〜5アルキルスルホニル、
・炭素環式アリールスルホニル、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・ハロゲン、
・・ニトロ、及び
・・C1〜5アルキル、
・ヘテロシクリル、及び
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル:
・・C1〜5アルキル、及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル;
R2及びR3はそれぞれ独立に水素又はC1〜5アルキルであり;A及びBはそれぞれ独立に単結合、−CH2−、又は−(CH2)2−であり;
Z1、Z2、Z3、及びZ4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、C1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、ヒドロキシで置換されたC1〜5アルコキシ、−CO2R4a、−C(O)N(R4a)(R4b)、−N(R4a)(R4b)、又はヘテロシクリルであり;ここで、R4a及びR4bはそれぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、若しくは以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC1〜5アルキル:
・ハロゲン、
・ヒドロキシ、
・カルボキシ、
・カルバモイル、
・C1〜5アルコキシ、
・アミノ、
・C3〜6シクロアルキル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・ハロゲン、
・・C1〜5アルキル、
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、
・・C1〜5アルコキシ、
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、及び
・・−SO2NH2、
・ヘテロシクリル、及び
C3〜6シクロアルキル、炭素環式アリール、以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリールであるか:
・ハロゲン、
・C1〜5アルキル、及び
・C1〜5アルコキシ;
或いは
Z1及びZ2は互いに結合して環を形成し、−Z1−Z2−は−(CH2)m−又は−(CH2)n−CH=CH−(CH2)o−であり;ここで、−Z1−Z2−の1つの−CH2−基は任意選択でC(O)、NR5、O、S、S(O)、若しくはS(O)2で置換されていることができ;mは2、3、4、5、若しくは6であり;n及びoはそれぞれ独立に0、1、2、3、若しくは4であり(ただし、n+o=0、1、2、3、若しくは4である);R5は水素若しくはC1〜5アルキルであり;
Yは−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)NR6−、−C(S)NR6−、−C(O)O−、又は−(CH2)p−であり;ここで、R6は水素若しくはC1〜5アルキルであり;pは0、1、2、3、4、若しくは5であり;
qは0又は1であり;
ここで、炭素環式アリールは、フェニル、ナフチル、又はアントラニルであり;
カルボシクリルは、1−オキソ−インダニル、9H−フルオレニル、9−オキソ−フルオレニル、アントラキノニル、C−フルオレン−9−イリデン、又はインダニルであり;
ヘテロシクリルは、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,3−ジオキソ−イソインドリル、1H−インドリル、1H−ピロリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフリル、2H−ベンゾピラニル、2−オキソ−ベンゾピラニル、2−オキソ−ピロリジニル、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−フタラジニル、4−オキソ−ベンゾピラニル、9H−キサンテニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾ[2,1,3]オキサジアゾリル、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、シンノリル、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリノ、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジル、ピペリジル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、キノリル、キノキサリル、チアゾリジル、チアゾリル、又はチエニルであり;
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである]。
本発明の一態様は、本明細書中に記載の少なくとも1つの化合物を、薬剤として許容される担体と組み合わせて含有する薬剤組成物に関する。
本発明の一態様は、記憶機能、睡眠及び覚醒、不安、うつ病、気分障害、発作、肥満、糖尿病、食欲及び摂食障害、心臓血管疾患、高血圧、異脂肪血症、心筋梗塞、過食症を含めた大食症、食欲不振症、躁うつ病、統合失調症、譫妄、痴呆、ストレス、認識障害、注意欠陥障害を含めた精神障害、薬物濫用障害、パーキンソン病及びてんかんを含めた運動障害、並びに薬物依存を予防し又は治療する方法であって、前記状態を患っている個体に治療有効量の本明細書中に記載の化合物、又はその薬剤組成物を投与することを含む方法に関する。
本発明の一態様は、摂食障害、肥満、又は肥満関連障害の予防又は治療方法であって、前記状態を患っている個体に治療有効量の本明細書中に記載の化合物、又はその薬剤組成物を投与することを含む方法に関する。
本発明の一態様は、不安、うつ病、統合失調症、薬物依存、又はてんかんの予防又は治療方法であって、前記状態を患っている個体に治療有効量の本明細書中に記載の化合物、又は薬剤組成物を投与することを含む方法に関する。
本発明の一態様は、治療によるヒト又は動物体の治療方法で使用するための、本明細書中に記載の本発明の化合物、又はその薬剤組成物に関する。
本発明の一態様は、治療によるヒト又は動物体の摂食障害、肥満、又は肥満関連障害の予防又は治療方法で使用する、本明細書中に記載の本発明の化合物、又はその薬剤組成物に関する。
本発明の一態様は、治療によるヒト又は動物体の不安、うつ病、統合失調症、薬物依存、又はてんかんの予防又は治療方法に使用する、本明細書中に記載の本発明の化合物、又はその薬剤組成物に関する。
本発明の一態様は、摂食障害、肥満、又は肥満関連障害の予防又は治療で使用する医薬品を製造するための、本明細書中に記載の本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、不安、うつ病、統合失調症、薬物依存、又はてんかんの予防又は治療で使用する医薬品を製造するための、本明細書中に記載の本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、個体の食物摂取量を減少させる方法であって、前記個体に治療有効量の本明細書中に記載の化合物、又はその薬剤組成物を投与することを含む方法に関する。
本発明の一態様は、個体に満腹感を誘起させる方法であって、前記個体に治療有効量の本明細書中に記載の化合物、又はその薬剤組成物を投与することを含む方法に関する。
本発明の一態様は、個体の体重増加を制御又は減少させる方法であって、前記個体に治療有効量の本明細書中に記載の化合物、又はその薬剤組成物を投与することを含む方法に関する。
本発明の一態様は、受容体を本明細書中に記載の化合物と接触させることを含む、個体内においてMCH受容体を調節する方法に関する。一部の実施形態では、化合物はアンタゴニストである。一部の実施形態では、MCH受容体の調節は摂食障害、肥満、又は肥満関連障害の予防又は治療のためである。一部の実施形態では、MCH受容体の調節により個体の食物摂取量が減少する。一部の実施形態では、MCH受容体の調節により個体に満腹感が誘起される。一部の実施形態では、MCH受容体の調節により個体の体重増加が制御又は減少される。一部の実施形態では、MCH受容体の調節は不安、うつ病、統合失調症、薬物依存、若しくはてんかんの予防又は治療のためである。
一部の実施形態では、前記個体は哺乳動物である。
一部の実施形態では、前記哺乳動物はヒトである。
一部の実施形態では、ヒトは約18.5〜約45の肥満度指数を有する。一部の実施形態では、ヒトは約25〜約45の肥満度指数を有する。一部の実施形態では、ヒトは約30〜約45の肥満度指数を有する。一部の実施形態では、ヒトは約35〜約45の肥満度指数を有する。
本発明の一態様は、本明細書中に記載の化合物及び薬剤として許容される担体を混合することを含む、薬剤組成物の製造方法に関する。
本発明の一態様は、式(I)に表される特定の置換ピリジン化合物、又はその薬剤として許容される塩、水和物若しくは溶媒和物に関する:
[式中、R1、R2、R3、A、B、Z1、Z2、Z3、Z4、Y、及びqは本明細書中上記及び下記に記載のとおりである]。
[式中、R1、R2、R3、A、B、Z1、Z2、Z3、Z4、Y、及びqは本明細書中上記及び下記に記載のとおりである]。
明確にするために個別の実施形態中に記載した本発明の特定の特徴は、単一の実施形態中で組み合わせても提供し得ることが理解されよう。逆に、簡潔にするために単一の実施形態中に記載した本発明の様々な特徴は、個別に又は任意の適切なサブコンビネーションでも提供し得る。
一部の実施形態では、本発明の化合物は式(I)のもの、又はその薬剤として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である[式中、R1は以下からなる群から選択され:
(i)以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC1〜10アルキル:
・オキソ、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルコキシ、
・C1〜5アルキルカルボニルオキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリールオキシ:
・・ハロゲン、
・・ニトロ、
・・C1〜5アルキル、及び
・・オキソで置換されたC1〜5アルキル、
・ヘテロシクリルオキシ、
・C1〜5アルキルで置換されたヘテロシクリルオキシ、
・C1〜5アルコキシカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルコキシカルボニル、
・モノ−炭素環式アリールアミノ、
・ヒドロキシで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノ、
・ジ−炭素環式アリールアミノ、
・ヒドロキシで置換されたジ−炭素環式アリールアミノ、
・C1〜5アルキルカルボニルアミノ、
・ヘテロシクリルカルボニルアミノ、
・炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・ニトロで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・C1〜5アルキルチオ、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールチオ、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールチオ、
・炭素環式アリールスルホニル、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・ヘテロシクリルチオ、
・C1〜5アルキルで置換されたヘテロシクリルチオ、
・C3〜6シクロアルキル、
・C3〜6シクロアルケニル、
・カルボシクリル、
・C1〜5アルコキシで置換されたカルボシクリル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・ハロゲン、
・・ヒドロキシ、
・・ニトロ、
・・C1〜5アルキル、
・・オキソで置換されたC1〜5アルキル、
・・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルキル、
・・ヘテロシクリルで置換されたC1〜5アルキル、
・・C1〜5アルコキシ、
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・炭素環式アリールオキシ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノ、
・・ハロゲンで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノ、
・・ジ−炭素環式アリールアミノ、
・・ハロゲンで置換されたジ−炭素環式アリールアミノ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・以下からなる群から選択された置換基で置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル:
・・・ハロゲン、
・・・C1〜5アルキル、
・・・C1〜5アルコキシ、及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・以下からなる群から選択された置換基で置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル:
・・・ハロゲン、
・・・C1〜5アルキル、
・・・C1〜5アルコキシ、及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・メルカプト、
・・C1〜5アルキルチオ、
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルチオ、
・・C1〜5アルキルスルホニル、
・・炭素環式アリール、及び
・・ヘテロシクリル、
・ヘテロシクリル、及び
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル:
・・C1〜5アルキル、
・・C1〜5アルコキシ、
・・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・炭素環式アリール、及び
・・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、
(ii)以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC2〜5アルケニル:
・オキソ、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・ハロゲン、
・・ニトロ、
・・C1〜5アルキル、
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、
・・C1〜5アルコキシ、及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、
(iii)以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC3〜6シクロアルキル:
・C1〜5アルキル、
・オキソで置換されたC1〜5アルキル、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルキル、
・炭素環式アリールカルボニルアミノ、
・炭素環式アリール、及び
・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、
(iv)カルボシクリル、並びに
ニトロで置換されたカルボシクリル、
(v)炭素環式アリール、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・ハロゲン、
・ヒドロキシ、
・シアノ、
・ニトロ、
・C1〜9アルキル、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC1〜9アルキル:
・・オキソ、
・・ハロゲン、
・・炭素環式アリールオキシ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・C1〜5アルコキシで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・C1〜5アルコキシで置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・炭素環式アリール、
・・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・・ハロゲン、
・・・C1〜5アルキル、及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、
・・ヘテロシクリル、及び
・・C1〜5アルキルで置換されたヘテロシクリル、
・C1〜7アルコキシ、
・ハロゲンで置換されたC1〜7アルコキシ、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜7アルコキシ、
・C1〜5アルキルカルボニルオキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・C1〜5アルコキシで置換された炭素環式アリールオキシ、
・C1〜5アルコキシカルボニル、
・モノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル、
・ジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたモノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル、
・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・C1〜5アルキルで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・C1〜5アルキルで置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・モノ−C1〜5アルキルアミノ、
・ジ−C1〜5アルキルアミノ、
・炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・C1〜5アルキルチオ、
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・シアノで置換された炭素環式アリールチオ、
・C1〜5アルキルスルホニル、
・モノ−C1〜5アルキルアミノスルホニル、
・ジ−C1〜5アルキルアミノスルホニル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・C1〜7アルキル、及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜7アルキル、及び
・ヘテロシクリル、並びに
(vi)ヘテロシクリル、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル:
・ハロゲン、
・ニトロ、
・C1〜5アルキル、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC1〜5アルキル:
・・ハロゲン、
・・オキソ、
・・炭素環式アリール、
・・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、及び
・・ヘテロシクリル、
・C1〜5アルコキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールオキシ、
・C1〜5アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・C1〜5アルキルスルホニル、
・炭素環式アリールスルホニル、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・ハロゲン、
・・ニトロ、及び
・・C1〜5アルキル、
・ヘテロシクリル、及び
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル:
・・C1〜5アルキル、及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル;
Z1、Z2、Z3、及びZ4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、C1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、ヒドロキシで置換されたC1〜5アルコキシ、−CO2R4a、−C(O)N(R4a)(R4b)、−N(R4a)(R4b)、又はヘテロシクリルであり;ここで、R4a及びR4bはそれぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、若しくは以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC1〜5アルキル:
・ハロゲン、
・ヒドロキシ、
・カルボキシ、
・カルバモイル、
・C1〜5アルコキシ、
・アミノ、
・C3〜6シクロアルキル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・ハロゲン、
・・C1〜5アルキル、
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、
・・C1〜5アルコキシ、
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、及び
・・−SO2NH2、
・ヘテロシクリル、及び
C3〜6シクロアルキル、炭素環式アリール、以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリールであり:
・ハロゲン、
・C1〜5アルキル、及び
・C1〜5アルコキシ;
Z2は−C(O)N(R4a)(R4b)ではないか;
或いは
Z1及びZ2は互いに結合して環を形成し、−Z1−Z2−は−(CH2)m−又は−(CH2)n−CH=CH−(CH2)o−であり;ここで、−Z1−Z2−の1つの−CH2−基は任意選択でC(O)、NR5、O、S、S(O)、若しくはS(O)2で置換されていることができ;mは2、3、4、5、若しくは6であり;n及びoはそれぞれ独立に0、1、2、3、若しくは4であり(ただし、n+o=0、1、2、3、若しくは4である);R5は水素若しくはC1〜5アルキルであり;
Yは−S(O)2−、−C(O)−、−C(S)NR6−、−C(O)O−、又は−(CH2)p−であり;ここで、R6は水素若しくはC1〜5アルキルであり;pは0、1、2、3、4、若しくは5であり;
qは0又は1であり;
ここで、炭素環式アリールは、フェニル、ナフチル、又はアントラニルであり;
カルボシクリルは、1−オキソ−インダニル、9H−フルオレニル、9−オキソ−フルオレニル、アントラキノニル、C−フルオレン−9−イリデン、又はインダニルであり;
ヘテロシクリルは、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,3−ジオキソ−イソインドリル、1H−インドリル、1H−ピロリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフリル、2H−ベンゾピラニル、2−オキソ−ベンゾピラニル、2−オキソ−ピロリジニル、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−フタラジニル、4−オキソ−ベンゾピラニル、9H−キサンテニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾ[2,1,3]オキサジアゾリル、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、シンノリル、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリノ、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジル、ピペリジル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、キノリル、キノキサリル、チアゾリジル、チアゾリル、又はチエニルであり;
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである]。
(i)以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC1〜10アルキル:
・オキソ、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルコキシ、
・C1〜5アルキルカルボニルオキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリールオキシ:
・・ハロゲン、
・・ニトロ、
・・C1〜5アルキル、及び
・・オキソで置換されたC1〜5アルキル、
・ヘテロシクリルオキシ、
・C1〜5アルキルで置換されたヘテロシクリルオキシ、
・C1〜5アルコキシカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルコキシカルボニル、
・モノ−炭素環式アリールアミノ、
・ヒドロキシで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノ、
・ジ−炭素環式アリールアミノ、
・ヒドロキシで置換されたジ−炭素環式アリールアミノ、
・C1〜5アルキルカルボニルアミノ、
・ヘテロシクリルカルボニルアミノ、
・炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・ニトロで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・C1〜5アルキルチオ、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールチオ、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールチオ、
・炭素環式アリールスルホニル、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・ヘテロシクリルチオ、
・C1〜5アルキルで置換されたヘテロシクリルチオ、
・C3〜6シクロアルキル、
・C3〜6シクロアルケニル、
・カルボシクリル、
・C1〜5アルコキシで置換されたカルボシクリル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・ハロゲン、
・・ヒドロキシ、
・・ニトロ、
・・C1〜5アルキル、
・・オキソで置換されたC1〜5アルキル、
・・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルキル、
・・ヘテロシクリルで置換されたC1〜5アルキル、
・・C1〜5アルコキシ、
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・炭素環式アリールオキシ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノ、
・・ハロゲンで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノ、
・・ジ−炭素環式アリールアミノ、
・・ハロゲンで置換されたジ−炭素環式アリールアミノ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・以下からなる群から選択された置換基で置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル:
・・・ハロゲン、
・・・C1〜5アルキル、
・・・C1〜5アルコキシ、及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・以下からなる群から選択された置換基で置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル:
・・・ハロゲン、
・・・C1〜5アルキル、
・・・C1〜5アルコキシ、及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・メルカプト、
・・C1〜5アルキルチオ、
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルチオ、
・・C1〜5アルキルスルホニル、
・・炭素環式アリール、及び
・・ヘテロシクリル、
・ヘテロシクリル、及び
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル:
・・C1〜5アルキル、
・・C1〜5アルコキシ、
・・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・炭素環式アリール、及び
・・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、
(ii)以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC2〜5アルケニル:
・オキソ、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・ハロゲン、
・・ニトロ、
・・C1〜5アルキル、
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、
・・C1〜5アルコキシ、及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、
(iii)以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC3〜6シクロアルキル:
・C1〜5アルキル、
・オキソで置換されたC1〜5アルキル、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルキル、
・炭素環式アリールカルボニルアミノ、
・炭素環式アリール、及び
・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、
(iv)カルボシクリル、並びに
ニトロで置換されたカルボシクリル、
(v)炭素環式アリール、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・ハロゲン、
・ヒドロキシ、
・シアノ、
・ニトロ、
・C1〜9アルキル、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC1〜9アルキル:
・・オキソ、
・・ハロゲン、
・・炭素環式アリールオキシ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・C1〜5アルコキシで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・C1〜5アルコキシで置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・炭素環式アリール、
・・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・・ハロゲン、
・・・C1〜5アルキル、及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、
・・ヘテロシクリル、及び
・・C1〜5アルキルで置換されたヘテロシクリル、
・C1〜7アルコキシ、
・ハロゲンで置換されたC1〜7アルコキシ、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜7アルコキシ、
・C1〜5アルキルカルボニルオキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・C1〜5アルコキシで置換された炭素環式アリールオキシ、
・C1〜5アルコキシカルボニル、
・モノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル、
・ジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたモノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル、
・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・C1〜5アルキルで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・C1〜5アルキルで置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・モノ−C1〜5アルキルアミノ、
・ジ−C1〜5アルキルアミノ、
・炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・C1〜5アルキルチオ、
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・シアノで置換された炭素環式アリールチオ、
・C1〜5アルキルスルホニル、
・モノ−C1〜5アルキルアミノスルホニル、
・ジ−C1〜5アルキルアミノスルホニル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・C1〜7アルキル、及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜7アルキル、及び
・ヘテロシクリル、並びに
(vi)ヘテロシクリル、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル:
・ハロゲン、
・ニトロ、
・C1〜5アルキル、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC1〜5アルキル:
・・ハロゲン、
・・オキソ、
・・炭素環式アリール、
・・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、及び
・・ヘテロシクリル、
・C1〜5アルコキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールオキシ、
・C1〜5アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・C1〜5アルキルスルホニル、
・炭素環式アリールスルホニル、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・ハロゲン、
・・ニトロ、及び
・・C1〜5アルキル、
・ヘテロシクリル、及び
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル:
・・C1〜5アルキル、及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル;
Z1、Z2、Z3、及びZ4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、C1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、ヒドロキシで置換されたC1〜5アルコキシ、−CO2R4a、−C(O)N(R4a)(R4b)、−N(R4a)(R4b)、又はヘテロシクリルであり;ここで、R4a及びR4bはそれぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、若しくは以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC1〜5アルキル:
・ハロゲン、
・ヒドロキシ、
・カルボキシ、
・カルバモイル、
・C1〜5アルコキシ、
・アミノ、
・C3〜6シクロアルキル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・ハロゲン、
・・C1〜5アルキル、
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、
・・C1〜5アルコキシ、
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、及び
・・−SO2NH2、
・ヘテロシクリル、及び
C3〜6シクロアルキル、炭素環式アリール、以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリールであり:
・ハロゲン、
・C1〜5アルキル、及び
・C1〜5アルコキシ;
Z2は−C(O)N(R4a)(R4b)ではないか;
或いは
Z1及びZ2は互いに結合して環を形成し、−Z1−Z2−は−(CH2)m−又は−(CH2)n−CH=CH−(CH2)o−であり;ここで、−Z1−Z2−の1つの−CH2−基は任意選択でC(O)、NR5、O、S、S(O)、若しくはS(O)2で置換されていることができ;mは2、3、4、5、若しくは6であり;n及びoはそれぞれ独立に0、1、2、3、若しくは4であり(ただし、n+o=0、1、2、3、若しくは4である);R5は水素若しくはC1〜5アルキルであり;
Yは−S(O)2−、−C(O)−、−C(S)NR6−、−C(O)O−、又は−(CH2)p−であり;ここで、R6は水素若しくはC1〜5アルキルであり;pは0、1、2、3、4、若しくは5であり;
qは0又は1であり;
ここで、炭素環式アリールは、フェニル、ナフチル、又はアントラニルであり;
カルボシクリルは、1−オキソ−インダニル、9H−フルオレニル、9−オキソ−フルオレニル、アントラキノニル、C−フルオレン−9−イリデン、又はインダニルであり;
ヘテロシクリルは、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,3−ジオキソ−イソインドリル、1H−インドリル、1H−ピロリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフリル、2H−ベンゾピラニル、2−オキソ−ベンゾピラニル、2−オキソ−ピロリジニル、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−フタラジニル、4−オキソ−ベンゾピラニル、9H−キサンテニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾ[2,1,3]オキサジアゾリル、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、シンノリル、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリノ、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジル、ピペリジル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、キノリル、キノキサリル、チアゾリジル、チアゾリル、又はチエニルであり;
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである]。
一部の実施形態では、本発明の化合物は式(I)のもの、又はその薬剤として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である[式中、式(I)は式(Ia)である]。
一部の実施形態では、本発明の化合物は式(Ia)のもの、又はその薬剤として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である[式中、R1は以下からなる群から選択され:
(i)以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC1〜10アルキル:
・オキソ、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルコキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリールオキシ:
・・ハロゲン、
・・ニトロ、
・・C1〜5アルキル、及び
・・オキソで置換されたC1〜5アルキル、
・C1〜5アルコキシカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルコキシカルボニル、
・モノ−炭素環式アリールアミノ、
・ジ−炭素環式アリールアミノ、
・ヘテロシクリルカルボニルアミノ、
・炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・ニトロで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・C1〜5アルキルチオ、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールチオ、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールチオ、
・炭素環式アリールスルホニル、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・ヘテロシクリルチオ、
・C1〜5アルキルで置換されたヘテロシクリルチオ、
・C3〜6シクロアルキル、
・C3〜6シクロアルケニル、
・カルボシクリル、
・C1〜5アルコキシで置換されたカルボシクリル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・ハロゲン、
・・ニトロ、
・・C1〜5アルキル、
・・オキソで置換されたC1〜5アルキル、
・・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルキル、
・・ヘテロシクリルで置換されたC1〜5アルキル、
・・C1〜5アルコキシ、
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・炭素環式アリールオキシ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・以下からなる群から選択された置換基で置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル:
・・・ハロゲン、
・・・C1〜5アルキル、
・・・C1〜5アルコキシ、及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・以下からなる群から選択された置換基で置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル:
・・・ハロゲン、
・・・C1〜5アルキル、
・・・C1〜5アルコキシ、及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・C1〜5アルキルスルホニル、
・・炭素環式アリール、及び
・・ヘテロシクリル、
・ヘテロシクリル、及び
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル:
・・C1〜5アルキル、
・・C1〜5アルコキシ、
・・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・炭素環式アリール、及び
・・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、
(ii)以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC2〜5アルケニル:
・オキソ、
・炭素環式アリール、及び
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・ハロゲン、
・・ニトロ、
・・C1〜5アルキル、及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、
(iii)以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC3〜6シクロアルキル:
・C1〜5アルキル、
・オキソで置換されたC1〜5アルキル、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルキル、
・炭素環式アリールカルボニルアミノ、
・炭素環式アリール、及び
・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、
(iv)カルボシクリル、並びに
ニトロで置換したカルボシクリル、
(v)炭素環式アリール、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・ハロゲン、
・シアノ、
・ニトロ、
・C1〜9アルキル、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC1〜9アルキル:
・・オキソ、
・・ハロゲン、
・・炭素環式アリールオキシ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・C1〜5アルコキシで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・C1〜5アルコキシで置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・炭素環式アリール、
・・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・・ハロゲン、
・・・C1〜5アルキル、及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、
・・ヘテロシクリル、及び
・・C1〜5アルキルで置換されたヘテロシクリル、
・C1〜7アルコキシ、
・ハロゲンで置換されたC1〜7アルコキシ、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜7アルコキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・C1〜5アルコキシで置換された炭素環式アリールオキシ、
・C1〜5アルコキシカルボニル、
・モノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル、
・ジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたモノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル、
・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・C1〜5アルキルで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・C1〜5アルキルで置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・モノ−C1〜5アルキルアミノ、
・ジ−C1〜5アルキルアミノ、
・炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・C1〜5アルキルチオ、
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・シアノで置換された炭素環式アリールチオ、
・C1〜5アルキルスルホニル、
・モノ−C1〜5アルキルアミノスルホニル、
・ジ−C1〜5アルキルアミノスルホニル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・C1〜7アルキル、及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜7アルキル、及び
・ヘテロシクリル、並びに
(vi)ヘテロシクリル、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル:
・ハロゲン、
・ニトロ、
・C1〜5アルキル、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC1〜5アルキル:
・・ハロゲン、
・・オキソ、及び
・・ヘテロシクリル、
・C1〜5アルコキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・C1〜5アルキルチオ、
・C1〜5アルキルスルホニル、
・炭素環式アリールスルホニル、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニル、及び
・炭素環式アリール;
R2及びR3はそれぞれ水素であり;A及びBはそれぞれ独立に単結合又は−CH2−であり(ただし、Bが−CH2−である場合、Aは−CH2−ではない);
Z1及びZ2はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1〜5アルキル、又は−N(R4a)(R4b)であり;Z3は水素、シアノ、ニトロ、カルバモイル、C1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、−C(O)N(R4a)(R4b)、−N(R4a)(R4b)、モルホリニル、ピロリジニル、又はイミダゾリルであり;ここで、R4a及びR4bはそれぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、若しくは炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルキルであり;Z4は水素、ハロゲン、又はC1〜5アルキルであるか;
或いは
Z1及びZ2は互いに結合して環を形成し、−Z1−Z2−は−(CH2)m−であり;ここで、mは3又は4であり;
Yは−S(O)2−、−C(O)−、−C(S)NH−、−C(O)O−、又は−CH2−であり;
ここで、炭素環式アリールは、フェニル、ナフチル、又はアントラニルであり;
カルボシクリルは、1−オキソ−インダニル、9H−フルオレニル、9−オキソ−フルオレニル、アントラキノニル、C−フルオレン−9−イリデン、又はインダニルであり;
ヘテロシクリルは、1H−インドリル、1H−ピロリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、2H−ベンゾピラニル、2−オキソ−ベンゾピラニル、2−オキソ−ピロリジニル、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−フタラジニル、4−オキソ−ベンゾピラニル、9H−キサンテニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾ[2,1,3]オキサジアゾリル、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[b]チエニル、シンノリル、フリル、イミダゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、キノキサリル、チアゾリル、又はチエニルであり;
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである]。
(i)以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC1〜10アルキル:
・オキソ、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルコキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリールオキシ:
・・ハロゲン、
・・ニトロ、
・・C1〜5アルキル、及び
・・オキソで置換されたC1〜5アルキル、
・C1〜5アルコキシカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルコキシカルボニル、
・モノ−炭素環式アリールアミノ、
・ジ−炭素環式アリールアミノ、
・ヘテロシクリルカルボニルアミノ、
・炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・ニトロで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・C1〜5アルキルチオ、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールチオ、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールチオ、
・炭素環式アリールスルホニル、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・ヘテロシクリルチオ、
・C1〜5アルキルで置換されたヘテロシクリルチオ、
・C3〜6シクロアルキル、
・C3〜6シクロアルケニル、
・カルボシクリル、
・C1〜5アルコキシで置換されたカルボシクリル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・ハロゲン、
・・ニトロ、
・・C1〜5アルキル、
・・オキソで置換されたC1〜5アルキル、
・・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルキル、
・・ヘテロシクリルで置換されたC1〜5アルキル、
・・C1〜5アルコキシ、
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・炭素環式アリールオキシ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・以下からなる群から選択された置換基で置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル:
・・・ハロゲン、
・・・C1〜5アルキル、
・・・C1〜5アルコキシ、及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・以下からなる群から選択された置換基で置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル:
・・・ハロゲン、
・・・C1〜5アルキル、
・・・C1〜5アルコキシ、及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・C1〜5アルキルスルホニル、
・・炭素環式アリール、及び
・・ヘテロシクリル、
・ヘテロシクリル、及び
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル:
・・C1〜5アルキル、
・・C1〜5アルコキシ、
・・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・炭素環式アリール、及び
・・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、
(ii)以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC2〜5アルケニル:
・オキソ、
・炭素環式アリール、及び
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・ハロゲン、
・・ニトロ、
・・C1〜5アルキル、及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、
(iii)以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC3〜6シクロアルキル:
・C1〜5アルキル、
・オキソで置換されたC1〜5アルキル、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルキル、
・炭素環式アリールカルボニルアミノ、
・炭素環式アリール、及び
・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、
(iv)カルボシクリル、並びに
ニトロで置換したカルボシクリル、
(v)炭素環式アリール、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・ハロゲン、
・シアノ、
・ニトロ、
・C1〜9アルキル、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC1〜9アルキル:
・・オキソ、
・・ハロゲン、
・・炭素環式アリールオキシ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・C1〜5アルコキシで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・C1〜5アルコキシで置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・炭素環式アリール、
・・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・・ハロゲン、
・・・C1〜5アルキル、及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、
・・ヘテロシクリル、及び
・・C1〜5アルキルで置換されたヘテロシクリル、
・C1〜7アルコキシ、
・ハロゲンで置換されたC1〜7アルコキシ、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜7アルコキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・C1〜5アルコキシで置換された炭素環式アリールオキシ、
・C1〜5アルコキシカルボニル、
・モノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル、
・ジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたモノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル、
・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・C1〜5アルキルで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・C1〜5アルキルで置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・モノ−C1〜5アルキルアミノ、
・ジ−C1〜5アルキルアミノ、
・炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・C1〜5アルキルチオ、
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・シアノで置換された炭素環式アリールチオ、
・C1〜5アルキルスルホニル、
・モノ−C1〜5アルキルアミノスルホニル、
・ジ−C1〜5アルキルアミノスルホニル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・C1〜7アルキル、及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜7アルキル、及び
・ヘテロシクリル、並びに
(vi)ヘテロシクリル、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル:
・ハロゲン、
・ニトロ、
・C1〜5アルキル、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC1〜5アルキル:
・・ハロゲン、
・・オキソ、及び
・・ヘテロシクリル、
・C1〜5アルコキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・C1〜5アルキルチオ、
・C1〜5アルキルスルホニル、
・炭素環式アリールスルホニル、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニル、及び
・炭素環式アリール;
R2及びR3はそれぞれ水素であり;A及びBはそれぞれ独立に単結合又は−CH2−であり(ただし、Bが−CH2−である場合、Aは−CH2−ではない);
Z1及びZ2はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1〜5アルキル、又は−N(R4a)(R4b)であり;Z3は水素、シアノ、ニトロ、カルバモイル、C1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、−C(O)N(R4a)(R4b)、−N(R4a)(R4b)、モルホリニル、ピロリジニル、又はイミダゾリルであり;ここで、R4a及びR4bはそれぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、若しくは炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルキルであり;Z4は水素、ハロゲン、又はC1〜5アルキルであるか;
或いは
Z1及びZ2は互いに結合して環を形成し、−Z1−Z2−は−(CH2)m−であり;ここで、mは3又は4であり;
Yは−S(O)2−、−C(O)−、−C(S)NH−、−C(O)O−、又は−CH2−であり;
ここで、炭素環式アリールは、フェニル、ナフチル、又はアントラニルであり;
カルボシクリルは、1−オキソ−インダニル、9H−フルオレニル、9−オキソ−フルオレニル、アントラキノニル、C−フルオレン−9−イリデン、又はインダニルであり;
ヘテロシクリルは、1H−インドリル、1H−ピロリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、2H−ベンゾピラニル、2−オキソ−ベンゾピラニル、2−オキソ−ピロリジニル、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−フタラジニル、4−オキソ−ベンゾピラニル、9H−キサンテニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾ[2,1,3]オキサジアゾリル、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[b]チエニル、シンノリル、フリル、イミダゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、キノキサリル、チアゾリル、又はチエニルであり;
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである]。
一部の実施形態では、本発明の化合物は式(Ia)のもの、又はその薬剤として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である[式中、R1は以下からなる群から選択され:
(i)以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC1〜5アルキル:
・炭素環式アリールオキシ、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールオキシ、及び
・炭素環式アリール、
(ii)以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC3〜6シクロアルキル:
・炭素環式アリールオキシ、及び
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールオキシ、
(iii)炭素環式アリール、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・ハロゲン、
・ニトロ、
・C1〜5アルキル、
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、
・C1〜5アルコキシ、
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、
・モノ−C1〜5アルキルアミノスルホニル、
・ジ−C1〜5アルキルアミノスルホニル、
・炭素環式アリールオキシ、及び
・C1〜5アルコキシで置換された炭素環式アリールオキシ、並びに
(iv)ヘテロシクリル、
ハロゲンで置換されたヘテロシクリル、並びに
炭素環式アリールオキシで置換されたヘテロシクリル;
R2及びR3はそれぞれ水素であり;Aは単結合であり;Bは単結合又は−CH2−であり;
Z1及びZ2はそれぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、又は−N(R4a)(R4b)であり;Z3は水素、C1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、−N(R4a)(R4b)、又はピロリジニルであり;ここで、R4a及びR4bはそれぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、若しくは炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルキルであり;Z4は水素又はC1〜5アルキルであるか;
或いは
Z1及びZ2は互いに結合して環を形成し、−Z1−Z2−は−(CH2)m−であり;ここで、mは3又は4であり;
Yは−C(O)−、−C(S)NH−、−C(O)O−、又は−CH2−であり;
ここで、炭素環式アリールは、フェニル又はナフチルであり;
ヘテロシクリルは、ピリジル、ピロリジニル、ベンゾ[2,1,3]オキサジアゾリル、又はベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリルであり;
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、又はブロモである]。
(i)以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC1〜5アルキル:
・炭素環式アリールオキシ、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールオキシ、及び
・炭素環式アリール、
(ii)以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC3〜6シクロアルキル:
・炭素環式アリールオキシ、及び
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールオキシ、
(iii)炭素環式アリール、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・ハロゲン、
・ニトロ、
・C1〜5アルキル、
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、
・C1〜5アルコキシ、
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、
・モノ−C1〜5アルキルアミノスルホニル、
・ジ−C1〜5アルキルアミノスルホニル、
・炭素環式アリールオキシ、及び
・C1〜5アルコキシで置換された炭素環式アリールオキシ、並びに
(iv)ヘテロシクリル、
ハロゲンで置換されたヘテロシクリル、並びに
炭素環式アリールオキシで置換されたヘテロシクリル;
R2及びR3はそれぞれ水素であり;Aは単結合であり;Bは単結合又は−CH2−であり;
Z1及びZ2はそれぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、又は−N(R4a)(R4b)であり;Z3は水素、C1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、−N(R4a)(R4b)、又はピロリジニルであり;ここで、R4a及びR4bはそれぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、若しくは炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルキルであり;Z4は水素又はC1〜5アルキルであるか;
或いは
Z1及びZ2は互いに結合して環を形成し、−Z1−Z2−は−(CH2)m−であり;ここで、mは3又は4であり;
Yは−C(O)−、−C(S)NH−、−C(O)O−、又は−CH2−であり;
ここで、炭素環式アリールは、フェニル又はナフチルであり;
ヘテロシクリルは、ピリジル、ピロリジニル、ベンゾ[2,1,3]オキサジアゾリル、又はベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリルであり;
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、又はブロモである]。
一部の実施形態では、本発明の化合物は式(Ia)のもの、又はその薬剤として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である[式中、R1は以下からなる群から選択され:
(i)以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC1〜5アルキル:
・炭素環式アリールオキシ、及び
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールオキシ、
(ii)以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC3〜6シクロアルキル:
・炭素環式アリール、及び
・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、
(iii)炭素環式アリール、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・ハロゲン、
・ニトロ、
・C1〜5アルキル、
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、
・C1〜5アルコキシ、
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、
・炭素環式アリールオキシ、及び
・C1〜5アルコキシで置換された炭素環式アリールオキシ、並びに
(iv)ヘテロシクリル、並びに
ハロゲンで置換されたヘテロシクリル;
R2及びR3はそれぞれ水素であり;Aは単結合であり;Bは単結合又は−CH2−であり;
Z1及びZ2はそれぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、又は−N(R4a)(R4b)であり;Z3は水素、C1〜5アルキル、又は−N(R4a)(R4b)であり、ここで、R4a及びR4bはそれぞれ独立に水素若しくはC1〜5アルキルであり;Z4は水素であるか;
或いは
Z1及びZ2は互いに結合して環を形成し、−Z1−Z2−は−(CH2)m−であり;ここで、mは3又は4であり;
Yは−C(O)−であり;
ここで、炭素環式アリールはフェニルであり;
ヘテロシクリルは、ピリジル、ベンゾ[2,1,3]オキサジアゾリル、又はベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリルであり;
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、又はブロモである]。
(i)以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC1〜5アルキル:
・炭素環式アリールオキシ、及び
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールオキシ、
(ii)以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC3〜6シクロアルキル:
・炭素環式アリール、及び
・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、
(iii)炭素環式アリール、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・ハロゲン、
・ニトロ、
・C1〜5アルキル、
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、
・C1〜5アルコキシ、
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、
・炭素環式アリールオキシ、及び
・C1〜5アルコキシで置換された炭素環式アリールオキシ、並びに
(iv)ヘテロシクリル、並びに
ハロゲンで置換されたヘテロシクリル;
R2及びR3はそれぞれ水素であり;Aは単結合であり;Bは単結合又は−CH2−であり;
Z1及びZ2はそれぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、又は−N(R4a)(R4b)であり;Z3は水素、C1〜5アルキル、又は−N(R4a)(R4b)であり、ここで、R4a及びR4bはそれぞれ独立に水素若しくはC1〜5アルキルであり;Z4は水素であるか;
或いは
Z1及びZ2は互いに結合して環を形成し、−Z1−Z2−は−(CH2)m−であり;ここで、mは3又は4であり;
Yは−C(O)−であり;
ここで、炭素環式アリールはフェニルであり;
ヘテロシクリルは、ピリジル、ベンゾ[2,1,3]オキサジアゾリル、又はベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリルであり;
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、又はブロモである]。
一部の実施形態では、本発明の化合物は式(I)のもの、又はその薬剤として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物であり、式中、化合物は、以下からなる群から選択される:
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(4−メトキシピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド;
N2−{シス−4−[(3−クロロ−4−フルオロベンジル)アミノ]シクロヘキシル}−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン;
N−{シス−4−[(4−アミノ−5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3,4,5−トリフルオロベンズアミド;
(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−カルバミン酸4−ブロモフェニル;
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(4−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−[シス−4−({5−メチル−4−[メチル(2−フェニルエチル)アミノ]ピリジン−2−イル}アミノ)−シクロヘキシル]ベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド;
N−{シス−4−[(4−アミノ−5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(5−メチル−4−ピロリジン−1−イルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−ベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N’−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}−シクロヘキシル)チオウレア;
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N’−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}−シクロヘキシル)ウレア;
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(3,5,6−トリメチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド;
3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−2−(4−メトキシフェノキシ)−5−ニトロベンズアミド;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−2,1,3−ベンズオキサジアゾール−5−カルボキシアミド;
1−(4−クロロフェニル)−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)シクロペンタンカルボキシアミド;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−ニトロベンズアミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)アセトアミド;及び
4−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド。
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(4−メトキシピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド;
N2−{シス−4−[(3−クロロ−4−フルオロベンジル)アミノ]シクロヘキシル}−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン;
N−{シス−4−[(4−アミノ−5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3,4,5−トリフルオロベンズアミド;
(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−カルバミン酸4−ブロモフェニル;
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(4−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−[シス−4−({5−メチル−4−[メチル(2−フェニルエチル)アミノ]ピリジン−2−イル}アミノ)−シクロヘキシル]ベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド;
N−{シス−4−[(4−アミノ−5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(5−メチル−4−ピロリジン−1−イルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−ベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N’−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}−シクロヘキシル)チオウレア;
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N’−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}−シクロヘキシル)ウレア;
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(3,5,6−トリメチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド;
3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−2−(4−メトキシフェノキシ)−5−ニトロベンズアミド;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−2,1,3−ベンズオキサジアゾール−5−カルボキシアミド;
1−(4−クロロフェニル)−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)シクロペンタンカルボキシアミド;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−ニトロベンズアミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)アセトアミド;及び
4−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド。
一部の実施形態では、本発明の化合物は式(I)のもの、又はその薬剤として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物であり、式中、化合物は、以下からなる群から選択される:
3−クロロ−N−[(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]−4−フルオロベンズアミド;
3−クロロ−N−[シス−4−({4−[エチル(メチル)アミノ]−5−メチルピリジン−2−イル}アミノ)シクロヘキシル]−4−フルオロベンズアミド;
3,4,5−トリフルオロ−N−(シス−4−{[5−メチル−4−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−ベンズアミド;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
5−ブロモ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−ニコチンアミド;
3−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−(シス−4−{[5−メチル−4−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−ベンズアミド;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド;
3,5−ジクロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−ベンズアミド;
3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド;
3,4−ジクロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−ベンズアミド;
3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−5−フルオロベンズアミド;
3,4,5−トリフルオロ−N−[シス−4−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−イルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−[シス−4−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−イルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド;
3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド;
3−クロロ−N−{シス−4−[(5,6−ジメチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−4−フルオロベンズアミド;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド;
3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−ベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(4−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−2−イル)アミノ]−シクロヘキシル}ベンズアミド;
3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(4,5,6−トリメチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド;
3−クロロ−N−{シス−4−[(4,5−ジメチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−4−フルオロベンズアミド;
3−クロロ−N−{シス−4−[(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−4−フルオロベンズアミド;
N−(シス−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)エチル]アミノ}シクロヘキシル)−N,N−6−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−[(ジプロピルアミノ)スルホニル]ベンズアミド;及び
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−2−フェノキシニコチンアミド。
3−クロロ−N−[(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]−4−フルオロベンズアミド;
3−クロロ−N−[シス−4−({4−[エチル(メチル)アミノ]−5−メチルピリジン−2−イル}アミノ)シクロヘキシル]−4−フルオロベンズアミド;
3,4,5−トリフルオロ−N−(シス−4−{[5−メチル−4−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−ベンズアミド;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
5−ブロモ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−ニコチンアミド;
3−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−(シス−4−{[5−メチル−4−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−ベンズアミド;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド;
3,5−ジクロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−ベンズアミド;
3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド;
3,4−ジクロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−ベンズアミド;
3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−5−フルオロベンズアミド;
3,4,5−トリフルオロ−N−[シス−4−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−イルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−[シス−4−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−イルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド;
3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド;
3−クロロ−N−{シス−4−[(5,6−ジメチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−4−フルオロベンズアミド;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド;
3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−ベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(4−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−2−イル)アミノ]−シクロヘキシル}ベンズアミド;
3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(4,5,6−トリメチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド;
3−クロロ−N−{シス−4−[(4,5−ジメチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−4−フルオロベンズアミド;
3−クロロ−N−{シス−4−[(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−4−フルオロベンズアミド;
N−(シス−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)エチル]アミノ}シクロヘキシル)−N,N−6−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−[(ジプロピルアミノ)スルホニル]ベンズアミド;及び
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−2−フェノキシニコチンアミド。
一部の実施形態では、本発明の化合物は式(Ia)のもの、又はその薬剤として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である[式中、R1は水素又は−CO2Bn(Bnはベンジル基である)から選択され;R2及びR3はそれぞれ水素であり;A及びBはそれぞれ独立に単結合又は−CH2−であり(ただし、Bが−CH2−である場合、Aは−CH2−でない);Z1及びZ2はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1〜5アルキル、若しくは−N(R4a)(R4b)であり;Z3は水素、シアノ、ニトロ、カルバモイル、C1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、−C(O)N(R4a)(R4b)、−N(R4a)(R4b)、モルホリニル、ピロリジニル、若しくはイミダゾリルであり;ここで、R4a及びR4bはそれぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、若しくは炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルキルであり;Z4は水素、ハロゲン、若しくはC1〜5アルキルであるか;又は、Z1及びZ2は互いに結合して環を形成し、−Z1−Z2−は−(CH2)m−であり;ここで、mは3若しくは4であり;Yは単結合であり;qは0若しくは1である]。
一部の実施形態では、本発明の化合物は式(Ia)のもの、又はその薬剤として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である[式中、R1は水素又は−CO2Bn(Bnはベンジル基である)から選択され;R2及びR3はそれぞれ水素であり;Aは単結合であり;Bは単結合又は−CH2−であり;Z1及びZ2はそれぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、若しくは−N(R4a)(R4b)であり;Z3は水素、C1〜5アルキル、若しくは−N(R4a)(R4b)であり;ここで、R4a及びR4bはそれぞれ独立に水素若しくはC1〜5アルキルであり;Z4は水素であるか;又は、Z1及びZ2は互いに結合して環を形成し、−Z1−Z2−は−(CH2)m−であり;ここで、mは3若しくは4であり;Yは単結合である]。
本発明の一態様は、本明細書中に記載の少なくとも1つの化合物を、薬剤として許容される担体と組み合わせて含有する薬剤組成物に関する。
本発明の一態様は、記憶機能、睡眠及び覚醒、不安、うつ病、気分障害、発作、肥満、糖尿病、食欲及び摂食障害、心臓血管疾患、高血圧、異脂肪血症、心筋梗塞、過食症を含めた大食症、食欲不振症、躁うつ病、統合失調症、譫妄、痴呆、ストレス、認識障害、注意欠陥障害を含めた精神障害、薬物濫用障害、パーキンソン病及びてんかんを含めた運動障害、並びに薬物依存を予防し又は治療する方法であって、前記状態を患っている個体に治療有効量の本明細書中に記載の化合物、又はその薬剤組成物を投与することを含む方法に関する。
本発明の一態様は、摂食障害、肥満、又は肥満関連障害の予防又は治療方法であって、前記状態を患っている個体に治療有効量の本明細書中に記載の化合物、又はその薬剤組成物を投与することを含む方法に関する。
本発明の一態様は、不安、うつ病、統合失調症、薬物依存、又はてんかんの予防又は治療方法であって、前記状態を患っている個体に治療有効量の本明細書中に記載の化合物、又は薬剤組成物を投与することを含む方法に関する。
本発明の一態様は、治療によるヒト又は動物体の治療方法で使用する、本明細書中に記載の本発明の化合物、又はその薬剤組成物に関する。
本発明の一態様は、治療によるヒト若しくは動物体の摂食障害、肥満、若しくは肥満関連障害の予防或いは治療方法で使用する、本明細書中に記載の本発明の化合物、又はその薬剤組成物に関する。
本発明の一態様は、治療によるヒト又は動物体の不安、うつ病、統合失調症、薬物依存、若しくはてんかんの予防又は治療方法に使用する、本明細書中に記載の本発明の化合物、又はその薬剤組成物に関する。
本発明の一態様は、摂食障害、肥満、又は肥満関連障害の予防又は治療で使用する医薬品を製造するための、本明細書中に記載の本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、不安、うつ病、統合失調症、薬物依存、又はてんかんの予防又は治療で使用する医薬品を製造するための、本明細書中に記載の本発明の化合物に関する。
本発明の一態様は、個体の食物摂取量を減少させる方法であって、前記個体に治療有効量の本明細書中に記載の化合物、又はその薬剤組成物を投与することを含む方法に関する。
本発明の一態様は、個体に満腹感を誘起させる方法であって、前記個体に治療有効量の本明細書中に記載の化合物、又はその薬剤組成物を投与することを含む方法に関する。
本発明の一態様は、個体の体重増加を制御又は減少させる方法であって、前記個体に治療有効量の本明細書中に記載の化合物、又はその薬剤組成物を投与することを含む方法に関する。
本発明の一態様は、受容体を本明細書中に記載の化合物と接触させることを含む、個体内においてMCH受容体を調節する方法に関する。一部の実施形態では、化合物はアンタゴニストである。一部の実施形態では、MCH受容体の調節は摂食障害、肥満、又は肥満関連障害の予防又は治療のためである。一部の実施形態では、MCH受容体の調節により個体の食物摂取量が減少する。一部の実施形態では、MCH受容体の調節により個体に満腹感が誘起される。一部の実施形態では、MCH受容体の調節により個体の体重増加が制御又は減少される。一部の実施形態では、MCH受容体の調節は不安、うつ病、統合失調症、薬物依存、又はてんかんの予防又は治療のためである。
一部の実施形態では、前記個体は哺乳動物である。
一部の実施形態では、前記哺乳動物はヒトである。
一部の実施形態では、ヒトは約18.5〜約45の肥満度指数を有する。一部の実施形態では、ヒトは約25〜約45の肥満度指数を有する。一部の実施形態では、ヒトは約30〜約45の肥満度指数を有する。一部の実施形態では、ヒトは約35〜約45の肥満度指数を有する。
本発明の一態様は、本明細書中に記載の化合物及び薬剤として許容される担体を混合することを含む、薬剤組成物の製造方法に関する。
本発明の一実施形態にはMCH受容体に選択的に結合する本発明の任意の化合物が含まれ、このような選択的結合とは、1つ又は複数の他のGPCR、好ましくはNPYのKiが、任意の特定のMCH受容体、好ましくはMCHR1のKiよりも少なくとも10倍高いことによって実証されることが好ましい。
本明細書中で使用する用語「アルキル」とは、例えば、それだけには限定されないがメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、n−ヘキシルなどを含めた直鎖状及び枝分かれ鎖のものを含む炭化水素化合物を表すことを意図する。
用語「アルコキシ」とは、以下の式の置換基を表すことを意図する:
−O−アルキル。
−O−アルキル。
本明細書中の様々な箇所で、本発明の化合物の置換基を群として開示している。本発明は、このような群のメンバーのそれぞれ且つすべての個別のサブコンビネーションを含むことを明確に意図する。
Gタンパク質共役受容体(GPCR)は、細胞表面受容体の主要な群であり、これと数多くの神経伝達物質とが相互に作用して、その効果を伝達する。GPCRは、7回膜貫通型ドメインを有することが予測され、アデニリルシクラーゼの刺激などの細胞内の生化学的な変化を伴うGタンパク質結合受容体活性化を介して、エフェクターに伝達する。環状ペプチドであるメラニン凝集ホルモン(MCH)は、オーファンGタンパク質共役型受容体SLC−1の内因性リガンドとして同定された。例えば、Shimomura他のBiochem.Biophys.Res.Commun.261、622〜26(1999)を参照されたい。種々の研究より、MCHが神経伝達物質/調節物質/レギュレーターとして作用し、種々の行動反応を変化させることが示されている。
哺乳動物のMCH(19アミノ酸)は、ラット、マウス、及びヒトの間で十分に保存され、100%のアミノ酸の同一性を示すが、その生理学的役割は不明な点が多い。MCHは、食餌、水分平衡、エネルギー代謝、覚醒/注意状態、記憶及び認知機能、及び精神疾患を含めた様々なプロセスに関与することが報告されている。その概説に関しては、1.Baker、Int.Rev.Cytol.126:1〜47(1991);2.Baker、TEM 5:120〜126(1994);3.Nahon、Critical Rev.in Neurobiol 221:221〜262(1994);4.Knigge他、ペプチド(Peptides)18(7):1095〜1097(1996)を参照されたい。食餌又は体重調節におけるMCHの役割は、Qu他のネイチャー(Nature)380:243〜247(1996)で裏付けられており、MCHは、ob/+マウスに比べてob/obマウスの視床下部で過剰発現すること、並びに絶食によって、肥満マウスと正常マウスの両方で、絶食中にMCH mRNAがさらに増加することが実証されている。Rossi他の内分泌学(Endocrinology)138:351〜355(1997)で報告されるように、MCHを正常マウスの側脳室に注入すると、摂食を促進する。またMHCは、α−MSHの行動作用を機能的に拮抗することも報告されており、Miller他のペプチド(Peptides)14:1〜10(1993);Gonzalez他のペプチド(Peptides)17:171〜177(1996);及びSanchez他のペプチド(Peptides)18:3933〜396(1997)を参照されたい。さらに、ストレスによってPOMC mRNAレベルが増加し、それと同時にMCH前駆体プレプロMCH(ppMCH)mRNAレベルが低下することが示されている;Presse他、内分泌学(Endocrinology)131:1241〜1250(1992)。したがってMCHは、ストレスに対する反応、並びに食餌及び性的活動を統合する神経ペプチドとしての役割をすることができる;Baker、Int.Rev.Cytol.126:1〜47(1991);Knigge他、ペプチド(Peptides)17:1063〜1073(1996)。
MCHペプチドの局在化及び生物学的活性から、MCH受容体活性の調節が種々の治療に対して有用であると示唆される。MCHは、視床下部外側野すなわち口渇及び空腹に関与する脳の領域に発現する:Grillon他、神経ペプチド(Neuropeptides)31:131〜136(1997);最近、強力な食欲促進剤であるオレキシンA及びBは、視床下部外側野MCHに非常に類似した局在をすることが示されている;Sakurai他、細胞(Cell)92:573〜585(1998)。この脳領域のMCH mRNAレベルは、24時間の絶食を行ったラットで増大する;Herve及びFellmann、神経ペプチド(Neuropeptides)31:237〜242(1997);インスリンを注射した後、MCH mRNAレベルの著しい増大と同時に、MCH免疫反応性周核体及び線維の量及び染色強度に著しい増大が観察された;Bahjaoui−Bouhaddi他、神経ペプチド(Neuropeptides)24:251〜258(1994)。MCHがラットの食餌を刺激することと一致して;Rossi他、内分泌学(Endocrinology)138:351〜355(1997);MCH mRNAレベルは肥満モデルのob/obマウスの視床下部でアップレギュレートされ:Qu他、ネイチャー(Nature)380:243〜247(1996);レプチンで処理したラットの視床下部では低下し、したがって摂食量及び体重増加も低下することが観察された;Sahu、内分泌学(Endocrinology)139:795〜798(1998)。MCHは、摂食量及びHPA(視床下部下垂体/副腎系)内でのホルモン分泌に対するメラノコルチン系の機能的拮抗薬として働くと考えられる;Ludwig他、Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.274:E627〜E633(1998)。これらのデータをまとめると、エネルギーバランスの調節及びストレスへの応答において内因性MCHの役割が示唆されMCH受容体に作用する特異的な化合物の開発の肥満症及びストレス関連疾患の治療への使用に対する、根拠が示されている。
したがってMCH受容体拮抗薬は、肥満症又は肥満に関連した障害の予防又は治療に望ましい。肥満に関連した障害とは、直接的又は間接的に肥満に伴う障害であり、例えばII型糖尿病、X症候群、糖代謝異常、異脂肪血症、高血圧、冠状動脈性心疾患及びその他の心臓血管障害であってアテローム性動脈硬化症を含めたもの、肥満症に伴うインスリン抵抗性、及び乾癬、また糖尿病の合併症及びその他の疾患であって、例えば多嚢胞卵巣症候群(PCOS)や、糖尿病性腎障害、腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患、及びミクロアルブミン尿症を含めたある特定の腎臓疾患、並びにある特定の摂食障害が含まれる。
今日まで研究されてきた種では、MCH細胞群のニューロンの大部分が、視床下部外側野及び視床腹側部の領域の比較的定常的な位置を占めるが、その領域は、ニューロンが存在していわゆる「錐体外路」運動回路のうちいくつかの一部になり得る場所である。これらは、視床及び大脳皮質と、視床下部領域と、視床下核、黒質、及び中脳中心への線維結合を含む実質的な線条及び淡蒼球遠心性経路を含む;Bittencourt他、J.Comp.Neurol.319:218〜245(1992)。これらの位置では、適切な及び協働した運動活性を伴う視床下部内臓活性を発現させるための調節機構が、MCH細胞群によって得られる可能性がある。錐体外回路系関与することが知られているパーキンソン病やハンチントン舞踏病などの運動障害で、このMCH系が関与していることを考慮することは、臨床上何らかの価値がある。
ヒト遺伝連鎖の研究によれば、染色体12に真性のhMCH遺伝子座が位置付けられ(12q23〜24)、染色体5に変種hMCH遺伝子座が位置付けられている(5q12〜13)(Pedeutour他、1994)。遺伝子座12q23〜24は、常染色体優性小脳運動失調II型(SCA2)が位置付けられた遺伝子座に一致する;Auburger他、Cytogenet.Cell.Genet.61:252〜256(1992);Twells他、Cytogenet.Cell.Genet.61:262〜265(1992)。この疾患には、オリーブ橋小脳萎縮症を含めた神経変性疾患が含まれる。さらに、ダリエー病に関する遺伝子が遺伝子座12q23〜24に位置付けられている;Craddock他、Hum.Mol.Genet.2:1941〜1943(1993)。ダリエー病は、一部の家系での角化細胞の接着異常及び精神病を特徴とする。ラット及びヒトの脳のMCH神経系の機能的かつ神経解剖学的パターンに鑑み、MCH遺伝子は、SCA2又はダリエー病に対する良好な候補になることができる。興味深いことに、社会的影響が大きい疾患は、この遺伝子座に位置付けられる。事実、慢性又は急性の脊髄筋肉萎縮症の原因となる遺伝子は、遺伝連鎖分析を使用して染色体5q12〜13に割り当てられる;Melki他、ネイチャー(Nature)(London)344:767〜768(1990);Westbrook他、Cytogenet.Cell.Genet.61:225〜231(1992)。さらに、独立した一連の証拠は、統合失調症の主要な遺伝子座が染色体5q11.2〜13.3に割り当てられていることを裏付けている;Sherrington他、ネイチャー(Nature)(London)336:164〜167(1988);Bassett他、Lancet 1:799〜801(1988);Gilliam他、Genomics、5:940〜944(1989)。上記研究では、MCHは、神経変性疾患及び感情障害においてある役割を演じることができることが示される。
MCHに関係した化合物の別の治療上の適用例は、他の生物系で観察されるMCHの影響によって提示される。例えばMCHは、オス及びメスのラットの性機能を調節することができる。成体ラットの精巣の生殖細胞内にはMCH転写物及びMCHペプチドが見られるが、これは、MCHが、幹細胞の再生及び/又は初期精母細胞の分化に寄与し得ることを示している;Hervieu他、減数生物学(Biology of Reduction)54:1161〜1172(1996)。内側視索前領域(MPOA)又は腹内側核(VMN)にMCHを直接注射すると、メスのラットの性行動が刺激された;Gonzalez他、ペプチド(Peptides)17;171〜177(1996)。エストラジオールで初回刺激を受けた卵巣切除ラットでは、MCHによって黄体化ホルモン(LH)の放出が刺激され、一方、抗MCH抗血清はLH放出を阻止した;Gonzalez他、神経内分泌学(Neuroendocrinology)66:254〜262(1997)。MCH細胞体の大部分を含有する不確帯は、以前から、排卵前期LHサージの調節部位であることが確認されている;MacKenzie他、神経内分泌学(Neuroendocrinology)39:289〜295(1984)。MCHは、ACTH及びオキシトシンを含めた下垂体ホルモンの放出に影響を及ぼすことが報告されている。MCH類似体は、てんかんの治療にも役立てることができる。PTZ発作モデルでは、発作が誘発される前にMCHを注射することによって、ラットとモルモットの両方で発作が予防されたが、これは、MCH含有ニューロンが、PTZ誘発型の発作の根本をなす神経回路に寄与し得ることを示している;Knigge及びWagner、ペプチド(Peptides)18:1095〜1097(1997)。MCHは、認知機能の行動相関に影響を及ぼすことも観察された。MCH処置によって、ラットにおける受動的回避応答の焼失が早くなり;McBride他、ペプチド(Peptides)15:757〜759(1994);MCH受容体拮抗薬が記憶の保存及び/又は保持に有益になり得る可能性が高くなる。痛みの調節又は認知におけるMCHの可能な役割は、MCH陽性線維による中脳水道周囲灰白質(PAG)の稠密な神経支配によって支えられる。最後に、MCHは、流体摂取量の調節に寄与することができる。覚醒時のヒツジにMCHの脳室内注入を行うと、血漿体積の増加に応答して、利尿、ナトリウム利尿、及びカリウム利尿に変化が生じた;Parkes,J.、神経内分泌学(Neuroendocrinol)8:57〜63(1996)。脳の流体調節領域にはMCHが存在することが報告される解剖学的データと合わせ、この結果は、MCHが、哺乳動物の流体ホメオスタシスの中心的制御に関与する重要なペプチドになり得ることを示している。
最近の引用例では、驚くべきことに、MCHR1拮抗薬を抗うつ薬及び/又は抗不安薬として使用できることが実証されている。MCHR1拮抗薬は、社会性行動や強制水泳試験、超音波発声など、げっ歯類モデルにおいて、抗うつ及び抗不安作用を示すことが報告されている。したがってMCHR1拮抗薬は、うつ病及び/又は不安症の患者を単独で治療するのに有用と考えられる。また、MCHR1拮抗薬は、うつ病及び/又は不安症及び肥満症に罹っている被験体の治療にも有用と考えられる。
本発明は、哺乳動物のMCH1受容体の活性を低下させることによって、患者(被験者)の異常を治療する方法を提供し、この方法は、患者or被験者に対し、その異常を治療するのに有効な量の哺乳動物MCH1受容体拮抗薬である化合物を投与することを含む。別の実施形態で、その異常とは、ステロイド又は下垂体ホルモン障害の調節、エピネフリン放出障害、不安障害、胃腸疾患、心臓血管疾患、電解質平衡障害、高血圧、糖尿病、呼吸器障害、喘息、性機能障害、免疫障害、内分泌障害、筋骨格障害、神経内分泌障害、認知障害、記憶障害、知覚変調及び伝達障害、運動強調性障害、知覚統合障害、運動統合障害、ドーパミン作動性機能障害、知覚伝達障害、嗅覚障害、交感神経支配障害、感情障害、ストレス関連疾患、流体バランス障害、発作性疾患、痛み、精神病的行動、モルヒネ耐性、アヘン中毒、又は偏頭痛である。
本発明の組成物は、単位剤形で都合よく投与することができ、また例えばレミントンの薬剤科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(Mack Pub.Co.、Easton、PA、1980)に記載されるように、薬剤の分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
本発明の化合物は、薬剤中の唯一の活性剤として使用することができ、又は化合物の治療上の効果を促進させるその他の活性成分と組み合わせて使用することができる。
本発明の化合物又はその溶媒和化合物又は生理的に機能的な誘導体は、薬剤組成物中の活性成分として、特にMCH受容体拮抗薬として使用することができる。「活性成分」という用語は、「薬剤組成物」という意味合いで定義され、主要な薬剤としての利益をもたらす薬剤組成物の成分を意味するものであって、一般に薬剤としての利益をもたらさないと認識される「不活性成分」に対するものである。「薬剤組成物」という用語は、少なくとも1つの活性成分及び少なくとも1つの活性成分ではない成分(例えば充填剤や染料、徐放性メカニズムなどであるがこれらに限定されない)含む組成物を意味し、哺乳類(例えばヒトであるがこれに限定されない)で、特定の効果的な結果をもたらすための使用に適している。
少なくとも1つの担体又は賦形剤(例えば薬剤担体又は賦形剤)と合わせて、本発明の少なくとも1つの化合物及び/又はその許容可能な塩又は溶媒和化合物(例えば薬剤として許容可能な塩又は溶媒和化合物)を活性成分として含む、薬剤組成物を含むがこれに限定されない薬剤組成物を、MCH受容体拮抗薬が必要とされる臨床状態を治療するのに使用することができる。本発明の少なくとも1つの化合物は、単位剤形において、固体又は液体の形で担体と組み合わせることができる。薬剤担体は、組成物中のその他の成分と相溶性があり、個々のレシピエントに許容されなければならない。その他の生理学的に活性な成分が、組成物中の他の成分と相溶性がある場合には、望むならそのような成分を本発明の薬剤組成物に組み込むことができる。配合物は、任意の適切な方法によって調製することができ、典型的な場合には、活性化合物を液体又は細粒状の固体担体と、あるいはその両方と、求められる割合で均一に混合し、次いで必要な場合には得られた混合物を所望の形状に形成することによって、調製することができる。
結合剤や充填剤、許容可能な湿潤剤、成形潤滑剤、崩壊剤など従来の賦形剤を、経口投与向けの錠剤及びカプセルに使用することができる。経口投与向けの液体製剤は、溶液、エマルジョン、水性又は油性懸濁液、及びシロップの形にすることができる。あるいは経口製剤は、使用前に水又はその他の適切な溶剤でもどすことができる乾燥粉末の形にすることができる。液体製剤には、懸濁剤や乳化剤、非水性溶剤(食用油を含む)、保存剤、香料、着色剤などの追加の添加剤を添加することができる。非経口剤形は、本発明の化合物を適切な液体溶剤に溶解し、適切なバイアル又はアンプルに充填し封入する前にその溶液をろ過滅菌することによって調製できる。これらは、剤形を調製する分野で周知の数多くの適切な方法の2、3の例にすぎない。
MCH受容体拮抗薬を薬剤組成物の活性成分として使用する場合、それはヒトだけに使用することを意図するのではなく、ヒト以外のその他の哺乳類にも使用されることを留意されたい。実際、動物の健康管理の領域における最近の進歩によれば、家畜(例えばネコやイヌ)の肥満症の治療にMCH受容体拮抗薬を使用すること、さらに疾患又は障害が明らかではないその他の家畜(例えばウシやニワトリ、魚などの食用動物)へのMCH受容体拮抗薬の使用を考慮することが求められている。当業者なら、そのような環境ではそのような化合物が有用であることを容易に理解するであろう。
本発明の化合物の薬剤として許容可能な塩は、遊離酸又は遊離塩基の形のこれら化合物と適切な塩基又は酸とを、水中で、有機溶媒中で、又は2種の混合物中で反応させることによって調製でき、一般にはエーテルや酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、ジオキサン、又はアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。例えば化合物(I)が酸性官能基を有する場合は、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩やカリウム塩など)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩やマグネシウム塩、バリウム塩など)、アンモニウム塩などの無機塩を形成することができる。化合物(I)が塩基性官能基を有する場合は、無機塩(例えば塩酸塩や硫酸塩、リン酸塩、集荷水素酸塩など)、又は有機塩(例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩など)を形成することができる。
本発明の化合物が光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含む場合は、単一の物質及びその混合物が本発明の化合物として含まれる。例えば、式(I)のように立体化学の指定を示さず化学式を表した場合は、すべての可能な立体異性体、光学異性体、及びその混合物がその式の範囲内にあるとみなされる。したがって、式(Ia)はシクロヘキシル環上の2つのアミノ基間のシス関係を具体的に指定しているので、この式も式(I)に完全に包含される。
式(I)の化合物の調製−一般合成方法
本発明の新規置換ピリジンは、すべて当業者に知られているであろう様々な合成操作に従って容易に調製することができる。本発明の化合物を調製する好ましい方法には、それだけには限定されないが、スキーム1〜6に記載のものが含まれる。
本発明の新規置換ピリジンは、すべて当業者に知られているであろう様々な合成操作に従って容易に調製することができる。本発明の化合物を調製する好ましい方法には、それだけには限定されないが、スキーム1〜6に記載のものが含まれる。
ピリジンN−オキシド(C)は、スキーム1に示すように調製することができる。市販されている、又は周知の方法によって合成した2−ハロピリジン(A)[式中、Z1、Z2、及びZ4は上記定義のとおりであり、Xはフルオロ、クロロ、ブロモ、若しくはヨードなどのハロゲンである]を、不活性溶媒中で酸化試薬によって2−ハロピリジンN−オキシドへと酸化する。酸化試薬には、過酸化水素、過酸(好ましくは過酢酸若しくは3−クロロペルオキシド安息香酸など)、アルカリ金属ペルオキシド、又はアルカリペルオキシドが含まれる。不活性溶媒には、低級アルキルアルコール溶媒(好ましくはメタノール、エタノール、2−プロパノール、若しくはブタノールなど)、低級ハロゲン化炭素溶媒(好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、若しくはクロロホルムなど)、又は芳香族溶媒(好ましくはベンゼン若しくはトルエンなど)が含まれる。反応温度の範囲は約−50℃〜150℃、好ましくは約−10℃〜120℃である。2−ハロピリジンN−オキシドのニトロ化は酸(好ましくは硫酸又は酢酸など)を用いて発煙硝酸によって達成し、2−ハロ−4−ニトロ−ピリジンN−オキシド(B)を得る。反応温度の範囲は約−50℃〜150℃、好ましくは約−10℃〜120℃である。ニトロ基をハロゲンで置換して、2,4−ジハロピリジンN−オキシド(C)を得る。ハロゲン化試薬には、ハロゲン(好ましくは塩素、臭素、若しくはヨウ素など)、ハロゲン化水素酸(好ましくは塩酸若しくは臭化水素酸など)、ハロゲン化アセチル(好ましくは塩化アセチルなど)、又はハロゲン化リチウム(好ましくは塩化リチウムなど)が含まれる。不活性溶媒には、アミド溶媒(好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド若しくは1−メチル−ピロリジン−2−オンなど)、低級ハロゲン化炭素溶媒(好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、若しくは四塩化炭素など)、芳香族溶媒(好ましくはベンゼン若しくはトルエンなど)、又は低級アルキルスルホキシド溶媒(好ましくはジメチルスルホキシドなど)が含まれる。反応温度の範囲は約−50℃〜200℃、好ましくは約−10℃〜180℃である。また、ニトロ基の還元、次いでザントマイヤー反応によって、2,4−ジハロピリジンN−オキシド(C)を得ることができる。
或いは、2,4−ジハロピリジンN−オキシド(C)は、市販されている、又は周知の方法によって合成した2,4−ジヒドロキシピリジン(D)から調製することができる。2,4−ジヒドロキシピリジン(D)を、ハロゲン化試薬によって塩基を用いて又は用いずに2,4−ジハロピリジン(E)に変換する。ハロゲン化試薬には、オキシ塩化リン(POCl3)、オキシ臭化リン(POBr3)、又は五塩化リン(PCl5)が含まれる。塩基には、第三級アミン(好ましくはN,N−ジイソプロピルエチルアミンなど)又は芳香族アミン(好ましくはN,N−ジメチルアニリンなど)が含まれる。反応温度の範囲は約100℃〜200℃、好ましくは約140℃〜180℃である。2−ハロピリジン(A)の酸化方法と同様の方法によって2,4−ジハロピリジン(E)のN−酸化を達成し、2,4−ジハロピリジンN−オキシド(C)を得る。
新規置換ピリジンの共通の中間体(I)は、スキーム2に示すように調製することができる。2,4−ジハロピリジンN−オキシド(C)を、塩基を用いて又は用いずに、不活性溶媒中でモノ保護ジアミン(F)[式中、R2、R3、A、B、及びqは上記定義のとおりであり、Pは保護基である]で選択的に置換して、カップリング付加体(G)を提供する。塩基には、アルカリ金属炭酸塩(好ましくは炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムなど)、アルカリ金属水酸化物(好ましくは水酸化ナトリウムなど)、又は第三級アミン(好ましくはN,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、若しくはN−メチルモルホリンなど)が含まれる。不活性溶媒には、低級アルキルアルコール溶媒(好ましくはメタノール、エタノール、2−プロパノール、若しくはブタノールなど)又はアミド溶媒(好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド若しくは1−メチル−ピロリジン−2−オンなど)が含まれる。反応温度の範囲は約50℃〜200℃、好ましくは約80℃〜150℃である。また、この反応はマイクロ波条件下でも実施することができる。それに続く4位でのアミノ化は、先のステップと同様の方法によって、適切なアミンを用いて達成する。同時に、ピリジンN−オキシドからピリジンへの還元がこの条件下で起こり得る。
様々な合成変換に適した代表的な保護基は、その開示が全体で本明細書中に参考として組み込まれているGreene及びWuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第2版、John Wiley & Sons、ニューヨーク、1991に開示されている。保護基の脱保護により、新規置換ピリジンの共通の中間体(I)がもたらされる。また、ピリジンN−オキシドからピリジンへの還元も、この条件下で同時に起こり得る。ピリジンN−オキシドは、移行水素化条件下で、パラジウム触媒(好ましくは活性炭上のパラジウム金属など)を用いて、不活性溶媒、例えば低級アルキルアルコール溶媒(好ましくはメタノール、エタノール、又は2−プロパノールなど)中で、対応するピリジンに還元される。シクロヘキセン、1,4−シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸カリウム若しくはギ酸アンモニウムなどのギ酸塩が一般に水素移行試薬として用いられる。反応温度の範囲は約10℃〜200℃、好ましくは約50℃〜150℃である。また、この還元は、金属(好ましくは亜鉛、鉄、又はスズなど)によって、酸(好ましくは塩酸又は酢酸など)の存在下で実施することができる。反応温度の範囲は約10℃〜200℃、好ましくは約50℃〜150℃である。さらに、この還元は通常の水素化分解方法によって行うことができる。
或いは、ピリジンN−オキシド誘導体(H)は、スキーム3に示すように、市販されている、又は周知の方法によって合成した2,6−ジハロピリジン(J)から調製することができる。2,6−ジハロピリジン(J)のN−酸化は2−ハロピリジン(A)の酸化方法と同様の方法によって達成し、2,6−ジハロピリジンN−オキシド(K)を提供する。モノ保護ジアミン(F)を用いたモノ置換は、化合物(G)を得る方法と同様の方法によって達成する。それに続く6位でのアミノ化は、先のステップと同様の方法によって、適切なアミンを用いて達成し、ピリジンN−オキシド誘導体(H)を得る。同時に、ピリジンN−オキシドからピリジンへの還元がこの条件下で起こり得る。
共通の中間体(I)から本発明新規置換ピリジン(M)〜(Q)への変換をスキーム4に要約する。
アミン(I)を、不活性溶媒中、塩基を用いて又は用いずに、カルボン酸(R1CO2H)及び脱水縮合剤と反応させ、本発明の新規アミド(M)を提供する。脱水縮合剤には、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム(PyBroP)、ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム(HATU)、又は1−シクロヘキシル−3−メチルポリスチレン−カルボジイミドが含まれる。塩基には、第三級アミン(好ましくはN,N−ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなど)が含まれる。不活性溶媒には、低級ハロゲン化炭素溶媒(好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、若しくはクロロホルムなど)、エーテル性溶媒(好ましくはテトラヒドロフラン若しくはジオキサン)、ニトリル溶媒(好ましくはアセトニトリルなど)、又はアミド溶媒(好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドなど)が含まれる。必要な場合は、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、HOBT−6−カルボキサアミドメチルポリスチレン、又は1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAT)を反応剤として用いることができる。反応温度の範囲は約−20℃〜50℃、好ましくは約0℃〜40℃である。
或いは、本発明の新規アミド(M)は、酸ハロゲン化物(R1COX)[式中、Xはクロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンである]及び塩基を用いた、不活性溶媒中のアミド化反応によって得ることができる。塩基には、アルカリ金属炭酸塩(好ましくは炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムなど)、アルカリ金属炭酸水素塩(好ましくは炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸水素カリウムなど)、アルカリ水酸化物(好ましくは水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムなど)、第三級アミン(好ましくはN,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、若しくはN−メチルモルホリンなど)、又は芳香族アミン(好ましくはピリジン、イミダゾール、ポリ−(4−ビニルピリジン)など)が含まれる。不活性溶媒には、低級ハロゲン化炭素溶媒(好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、若しくはクロロホルムなど)、エーテル性溶媒(好ましくはテトラヒドロフラン若しくはジオキサン)、アミド溶媒(好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドなど)、又は芳香族溶媒(好ましくはトルエン若しくはピリジンなど)が含まれる。反応温度の範囲は約−20℃〜50℃、好ましくは約0℃〜40℃である。
本発明の新規アミド(M)を不活性溶媒中で還元剤と反応させ、本発明の新規アミン(N)を提供する。還元剤には、アルカリ金属アルミニウム水素化物(好ましくは水素化アルミニウムリチウム)、アルカリ金属ホウ化水素化物(好ましくは水素化ホウ素リチウム)、アルカリ金属トリアルコキシアルミニウム水素化物(好ましくは水素化トリ−tert−ブトキシアルミニウムリチウム)、ジアルキルアルミニウム水素化物(好ましくは水素化ジ−イソブチルアルミニウム)、ボラン、ジアルキルボラン(好ましくはジ−イソアミルボラン)、及びアルカリ金属トリアルキルホウ素水素化物(好ましくは水素化トリエチルホウ素リチウム)が含まれる。不活性溶媒には、エーテル性溶媒(好ましくはテトラヒドロフラン若しくはジオキサン)又は芳香族溶媒(好ましくはトルエンなど)が含まれる。反応温度の範囲は約−78℃〜200℃、好ましくは約50℃〜120℃である。
或いは、本発明の新規アミン(N)は、アルデヒド(R1CHO)及び還元剤を用いた、不活性溶媒中の、酸を用いた又は用いない還元的アミノ化反応によって得ることができる。還元剤には、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノボロ水素化ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、又はボラン−ピリジン錯体、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム若しくはシアノボロ水素化ナトリウムが含まれる。不活性溶媒には、低級アルキルアルコール溶媒(好ましくはメタノール若しくはエタノールなど)、低級ハロゲン化炭素溶媒(好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、若しくはクロロホルムなど)、エーテル性溶媒(好ましくはテトラヒドロフラン若しくはジオキサン)、又は芳香族溶媒(好ましくはトルエンなど)が含まれる。酸には、無機酸(好ましくは塩酸若しくは硫酸)又は有機酸(好ましくは酢酸)が含まれる。反応温度の範囲は約−20℃〜120℃、好ましくは約0℃〜100℃である。また、この反応はマイクロ波条件下でも実施することができる。
アミン(I)を、不活性溶媒中でハロゲン化スルホニル(R1SO2X)[式中、Xはクロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンである]及び塩基と反応させ、本発明の新規スルホンアミド(O)を提供する。塩基には、アルカリ金属炭酸塩(好ましくは炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムなど)、アルカリ金属炭酸水素塩(好ましくは炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸水素カリウムなど)、アルカリ水酸化物(好ましくは水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムなど)、第三級アミン(好ましくはN,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、若しくはN−メチルモルホリンなど)、又は芳香族アミン(好ましくはピリジン若しくはイミダゾールなど)が含まれる。不活性溶媒には、低級ハロゲン化炭素溶媒(好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、若しくはクロロホルムなど)、エーテル性溶媒(好ましくはテトラヒドロフラン若しくはジオキサン)、アルコール溶媒(好ましくは2−プロパノールなど)、又は芳香族溶媒(好ましくはトルエン若しくはピリジンなど)が含まれる。反応温度の範囲は約−20℃〜50℃、好ましくは約0℃〜40℃である。
本発明の新規ウレア(P)又はチオウレア(P)は、イソシアネート(R1NCO)又はイソチオシアネート(R1NCS)を用いた、不活性溶媒中の、塩基を用いた又は用いないウレア反応又はチオウレア反応によって得ることができる。塩基には、アルカリ金属炭酸塩(好ましくは炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムなど)、アルカリ金属炭酸水素塩(好ましくは炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸水素カリウムなど)、アルカリ水酸化物(好ましくは水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムなど)、第三級アミン(好ましくはN,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、若しくはN−メチルモルホリンなど)、又は芳香族アミン(好ましくはピリジン若しくはイミダゾールなど)が含まれる。不活性溶媒には、低級ハロゲン化炭素溶媒(好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、若しくはクロロホルムなど)、エーテル性溶媒(好ましくはテトラヒドロフラン若しくはジオキサン)、芳香族溶媒(好ましくはベンゼン若しくはトルエンなど)、又は極性溶媒(好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド若しくはジメチルスルホキシドなど)が含まれる。反応温度の範囲は約−20℃〜120℃、好ましくは約0℃〜100℃である。
本発明の新規ウレタン(Q)は、R1OCOX[式中、Xはクロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンである]を用いた、不活性溶媒中の、塩基を用いた又は用いないウレタン反応によって得ることができる。塩基には、アルカリ金属炭酸塩(好ましくは炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムなど)、アルカリ金属炭酸水素塩(好ましくは炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸水素カリウムなど)、アルカリ水酸化物(好ましくは水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムなど)、第三級アミン(好ましくはN,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、若しくはN−メチルモルホリンなど)、又は芳香族アミン(好ましくはピリジン、イミダゾール、若しくはポリ−(4−ビニルピリジン)など)が含まれる。不活性溶媒には、低級ハロゲン化炭素溶媒(好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、若しくはクロロホルムなど)、エーテル性溶媒(好ましくはテトラヒドロフラン若しくはジオキサン)、芳香族溶媒(好ましくはベンゼン若しくはトルエンなど)、又は極性溶媒(好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド若しくはジメチルスルホキシドなど)が含まれる。反応温度の範囲は約−20℃〜120℃、好ましくは約0℃〜100℃である。
また、本発明の新規2,4−ジアミン−置換ピリジン(U)を、スキーム5に示すように調製することができる。
最初に、スキーム1で合成した2−ハロ−4−ニトロ−ピリジンN−オキシド(B)を、塩基を用いて又は用いずに、不活性溶媒中で、既に所望のR1置換基[式中、R2、R3、A、B、Y、及びR1は上記定義のとおりである]を導入したアミン(R)によって置換し、カップリング付加体(S)を提供する。塩基には、アルカリ金属炭酸塩(好ましくは炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムなど)、アルカリ金属水酸化物(好ましくは水酸化ナトリウムなど)、又は第三級アミン(好ましくはN,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、若しくはN−メチルモルホリンなど)が含まれる。不活性溶媒には、低級アルキルアルコール溶媒(好ましくはメタノール、エタノール、2−プロパノール、若しくはブタノールなど)又はアミド溶媒(好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド若しくは1−メチル−ピロリジン−2−オンなど)が含まれる。反応温度の範囲は約50℃〜200℃、好ましくは約80℃〜150℃である。また、この反応はマイクロ波条件下でも実施することができる。ニトロ基及びN−オキシドの還元は、スキーム2に示した方法と同じ方法によって達成することができる。アミノ基のアルキル化により、本発明の新規2,4−ジアミン−置換ピリジン(U)がもたらされる。アミノ基は、スキーム4に示すようにアミド基を形成し、アミドを還元することによって、アルキル化することができる。アルキル化する別の方法は、スキーム4に示すように、アミンとアルデヒドとを反応させること、及び生じるシッフ塩基をin situで又はそれを単離したあとに還元することを含む。アルキル化するさらなる方法は、アミノ基とR4a−L[式中、R4aは上記定義のとおりであり、Lは脱離基、例えばハロゲン又はメチルスルホニルオキシ若しくは4−トルエンスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基である]などの試薬との縮合を含む。縮合は、例えば水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、又はトリエチルアミンなどの塩基の存在下で実施することができ、反応温度の範囲は約50℃〜200℃、好ましくは約80℃〜150℃である。
或いは、本発明の新規ピリジン(Y)を、スキーム6に示すようにピリジン(X)から直接合成する。
市販されている、又は周知の方法によって合成した2−ヒドロキシピリジン(V)及び2−ピリドン(W)[式中、Z1、Z2、Z3及びZ4は上記定義のとおりである]を、スキーム1に示した方法によってハロゲン化して、2−ハロピリジン(X)を提供する。2−ハロピリジン(X)と既に所望のR1置換基[式中、R2、R3、A、B、Y、及びR1は上記定義のとおりである]を導入したアミン(R)とのカップリングは、スキーム5に示した条件と同様の条件によって達成し、本発明の新規ピリジン(Y)を得る。また、2−ハロピリジン(X)はピリジン(Z)からも合成することができ、これをスキーム1に示した方法と同じ方法によってピリジンN−オキシド(A’)へと酸化する。スキーム1に示した方法と同様の方法によってピリジンN−オキシド(A’)のハロゲン化を達成し、2−ハロピリジン(X)を提供する。
本発明の化合物及びそれらの合成を以下の実施例によってさらに例示する。以下の実施例は本発明をさらに定義するために提供するが、本発明をこれら実施例の詳細に限定するものではない。以下の実施例中で言及する「周囲温度」とは、0℃〜40℃の温度を示すことを意味する。以下の化合物は、ACDネームバージョン7.0によって命名されている。
本明細書中、特にスキーム及び実施例中で用いる略記は以下のとおりである:
1H NMR:プロトン核磁気共鳴スペクトル
AcCl:塩化アセチル
Ac2O:無水酢酸
AcOH:酢酸
AcONH4:酢酸アンモニウム
APCI:大気圧化学イオン化
BuOH:ブタノール
Cbz:カルボベンゾキシ
CDCl3:重水素化クロロホルム
CHCl3:クロロホルム
CI:化学イオン化
Conc.:濃
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDC:1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド
EI:電子イオン化
ESI:エレクトロスプレーイオン化
Et3N:トリエチルアミン
Et2O:ジエチルエーテル
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
FAB:高速原子衝撃
Fe:鉄
H2O:水
H2O2:過酸化水素
H2SO4:硫酸
HCl:塩化水素
HNO3:硝酸
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
K2CO3:炭酸カリウム
mCPBA:m−クロロ過安息香酸
MS:質量分析
Me2NH:ジメチルアミン
MeNH2:メチルアミン
MeOH:メタノール
MgSO4:硫酸マグネシウム
NH3:アンモニア
NaBH(OAc)3:トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NaBH3CN:シアノ水素化ホウ素ナトリウム
NaBH4:水素化ホウ素ナトリウム
NaHCO3:炭酸水素ナトリウム
Na2SO4:硫酸ナトリウム
Na2S2O3:チオ硫酸ナトリウム
Pd/C:パラジウムカーボン
POCl3:塩化ホスホリル
SOCl2:塩化チオニル
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
ZCl:塩化ベンジルオキシカルボニル
s:一重線
d:二重線
t:三重線
q:四重線
dd:二重線二重線
dt:二重線三重線
ddd:二重線二重線二重線
drs:ブロード一重線
m:多重線
J:カップリング定数
Hz:ヘルツ
1H NMR:プロトン核磁気共鳴スペクトル
AcCl:塩化アセチル
Ac2O:無水酢酸
AcOH:酢酸
AcONH4:酢酸アンモニウム
APCI:大気圧化学イオン化
BuOH:ブタノール
Cbz:カルボベンゾキシ
CDCl3:重水素化クロロホルム
CHCl3:クロロホルム
CI:化学イオン化
Conc.:濃
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDC:1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド
EI:電子イオン化
ESI:エレクトロスプレーイオン化
Et3N:トリエチルアミン
Et2O:ジエチルエーテル
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
FAB:高速原子衝撃
Fe:鉄
H2O:水
H2O2:過酸化水素
H2SO4:硫酸
HCl:塩化水素
HNO3:硝酸
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
K2CO3:炭酸カリウム
mCPBA:m−クロロ過安息香酸
MS:質量分析
Me2NH:ジメチルアミン
MeNH2:メチルアミン
MeOH:メタノール
MgSO4:硫酸マグネシウム
NH3:アンモニア
NaBH(OAc)3:トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NaBH3CN:シアノ水素化ホウ素ナトリウム
NaBH4:水素化ホウ素ナトリウム
NaHCO3:炭酸水素ナトリウム
Na2SO4:硫酸ナトリウム
Na2S2O3:チオ硫酸ナトリウム
Pd/C:パラジウムカーボン
POCl3:塩化ホスホリル
SOCl2:塩化チオニル
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
ZCl:塩化ベンジルオキシカルボニル
s:一重線
d:二重線
t:三重線
q:四重線
dd:二重線二重線
dt:二重線三重線
ddd:二重線二重線二重線
drs:ブロード一重線
m:多重線
J:カップリング定数
Hz:ヘルツ
(実施例1)
3−クロロ−4−フルオロ−N−[シス−4−(ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド塩酸塩
ステップA:N−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミドの合成。
DMF(1.3L)中の(シス−4−アミノシクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチル(130g)の溶液に、3−クロロ−4−フルオロ安息香酸(116g)、Et3N(202mL)、HOBt−H2O(139g)、及びEDC−HCl(128g)を加えた。混合物を周囲温度で16時間攪拌した。混合物に水(3L)を加え、懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、褐色固体(216g)を得た。EtOAc(1.3L)中の上記固体の懸濁液に、10℃未満でEtOAc中の4M塩化水素(1.3L)を加え、混合物を周囲温度で12時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、EtOAcで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、淡褐色固体(174g)を得た。上記固体に1MのNaOH水溶液(1L)を加えた。混合物を周囲温度で30分間攪拌し、CHCl3中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、N−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(145g)を淡褐色固体として得た。
3−クロロ−4−フルオロ−N−[シス−4−(ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド塩酸塩
ステップA:N−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミドの合成。
DMF(1.3L)中の(シス−4−アミノシクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチル(130g)の溶液に、3−クロロ−4−フルオロ安息香酸(116g)、Et3N(202mL)、HOBt−H2O(139g)、及びEDC−HCl(128g)を加えた。混合物を周囲温度で16時間攪拌した。混合物に水(3L)を加え、懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、褐色固体(216g)を得た。EtOAc(1.3L)中の上記固体の懸濁液に、10℃未満でEtOAc中の4M塩化水素(1.3L)を加え、混合物を周囲温度で12時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、EtOAcで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、淡褐色固体(174g)を得た。上記固体に1MのNaOH水溶液(1L)を加えた。混合物を周囲温度で30分間攪拌し、CHCl3中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、N−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(145g)を淡褐色固体として得た。
ステップB:3−クロロ−4−フルオロ−N−[シス−4−(ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド塩酸塩の合成。
N−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(2.62g)、2−クロロピリジン(1.00g)、及びBuOH(1mL)の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、230℃で20分間加熱した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%〜66%EtOAc)によって精製した。EtOAc(10mL)中の上記精製した材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(4.4mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(10mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−4−フルオロ−N−[シス−4−(ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド塩酸塩(317mg)を白色固体として得た。
N−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(2.62g)、2−クロロピリジン(1.00g)、及びBuOH(1mL)の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、230℃で20分間加熱した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%〜66%EtOAc)によって精製した。EtOAc(10mL)中の上記精製した材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(4.4mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(10mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−4−フルオロ−N−[シス−4−(ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド塩酸塩(317mg)を白色固体として得た。
(実施例4)
3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
ステップA:2−クロロ−5−メチル−4−ニトロ−ピリジン1−オキシドの合成。
Ac2O(25.0mL)中の2−クロロ−5−メチルピリジン(10.0g)の懸濁液に、30%のH2O2水溶液(25.0mL)を加えた。混合物を周囲温度で24時間、及び60℃で30時間攪拌した。混合物に2MのNaOH水溶液(200mL)を加え、水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を濃H2SO4(15.0mL)に溶かし、溶液を濃H2SO4(15.0mL)及び発煙HNO3(25.0mL)の混合物中に注いだ。混合物を100℃で30分間攪拌し、氷(500mL)中に注いだ。溶液を炭酸水素アンモニウム(pH=9)及び28%のNH3水溶液(pH=13)でアルカリ化した。混合物を周囲温度で2時間攪拌し、沈殿物を濾過によって回収し、H2O及びヘキサンで洗浄し、50℃で減圧乾燥させて、2−クロロ−5−メチル−4−ニトロ−ピリジン1−オキシド(10.6g)を淡黄色固体として得た。
3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
ステップA:2−クロロ−5−メチル−4−ニトロ−ピリジン1−オキシドの合成。
Ac2O(25.0mL)中の2−クロロ−5−メチルピリジン(10.0g)の懸濁液に、30%のH2O2水溶液(25.0mL)を加えた。混合物を周囲温度で24時間、及び60℃で30時間攪拌した。混合物に2MのNaOH水溶液(200mL)を加え、水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を濃H2SO4(15.0mL)に溶かし、溶液を濃H2SO4(15.0mL)及び発煙HNO3(25.0mL)の混合物中に注いだ。混合物を100℃で30分間攪拌し、氷(500mL)中に注いだ。溶液を炭酸水素アンモニウム(pH=9)及び28%のNH3水溶液(pH=13)でアルカリ化した。混合物を周囲温度で2時間攪拌し、沈殿物を濾過によって回収し、H2O及びヘキサンで洗浄し、50℃で減圧乾燥させて、2−クロロ−5−メチル−4−ニトロ−ピリジン1−オキシド(10.6g)を淡黄色固体として得た。
ステップB:2,4−ジクロロ−5−メチルピリジン1−オキシドの合成。
2−クロロ−5−メチル−4−ニトロ−ピリジン1−オキシド(7.00g)及びAcCl(35.0mL)の混合物を還流下で1時間攪拌した。混合物を氷中に注ぎ、飽和NaHCO3水溶液(pH=8)でアルカリ化した。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、2,4−ジクロロ−5−メチルピリジン1−オキシド(5.68g)を白色固体として得た。
2−クロロ−5−メチル−4−ニトロ−ピリジン1−オキシド(7.00g)及びAcCl(35.0mL)の混合物を還流下で1時間攪拌した。混合物を氷中に注ぎ、飽和NaHCO3水溶液(pH=8)でアルカリ化した。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、2,4−ジクロロ−5−メチルピリジン1−オキシド(5.68g)を白色固体として得た。
ステップC:シス−N−ベンジルシクロヘキサン−1,4−ジアミンの合成。
CHCl3(3L)中の(シス−4−アミノシクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチル(380g)の溶液に、ベンズアルデヒド(188g)及びAcOH(106mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌したあと、NaBH(OAc)3(450g)を加えた。混合物を周囲温度で14時間攪拌した。混合物に1MのNaOH水溶液(1L)を加え、水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をヘキサン中の50%EtOAcに懸濁させた。懸濁液を周囲温度で1時間攪拌し、沈殿物を濾過によって回収し、減圧乾燥させて、淡褐色油(690g)を得た。EtOAc(2.07L)中の上記油(690g)の懸濁液に、EtOAc中の4M塩化水素(1.7L)を加え、周囲温度で2時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、EtOAcで洗浄し、1MのNaOH水溶液に溶かした。溶液を周囲温度で5分間攪拌し、水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、シス−N−ベンジルシクロヘキサン−1,4−ジアミン(292g)を淡橙色油状物として得た。
CHCl3(3L)中の(シス−4−アミノシクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチル(380g)の溶液に、ベンズアルデヒド(188g)及びAcOH(106mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌したあと、NaBH(OAc)3(450g)を加えた。混合物を周囲温度で14時間攪拌した。混合物に1MのNaOH水溶液(1L)を加え、水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をヘキサン中の50%EtOAcに懸濁させた。懸濁液を周囲温度で1時間攪拌し、沈殿物を濾過によって回収し、減圧乾燥させて、淡褐色油(690g)を得た。EtOAc(2.07L)中の上記油(690g)の懸濁液に、EtOAc中の4M塩化水素(1.7L)を加え、周囲温度で2時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、EtOAcで洗浄し、1MのNaOH水溶液に溶かした。溶液を周囲温度で5分間攪拌し、水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、シス−N−ベンジルシクロヘキサン−1,4−ジアミン(292g)を淡橙色油状物として得た。
ステップD:シス−N−ベンジル−N’−(4−クロロ−5−メチル−1−オキシドピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンの合成。
2,4−ジクロロ−5−メチルピリジン1−オキシド(2.10g)、シス−N−ベンジルシクロヘキサン−1,4−ジアミン(3.67g)、及びBuOH(4mL)の混合物を還流下で4時間攪拌した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の25%〜100%EtOAc)によって精製して、シス−N−ベンジル−N’−(4−クロロ−5−メチル−1−オキシドピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(2.77g)を褐色油状物として得た。
2,4−ジクロロ−5−メチルピリジン1−オキシド(2.10g)、シス−N−ベンジルシクロヘキサン−1,4−ジアミン(3.67g)、及びBuOH(4mL)の混合物を還流下で4時間攪拌した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の25%〜100%EtOAc)によって精製して、シス−N−ベンジル−N’−(4−クロロ−5−メチル−1−オキシドピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(2.77g)を褐色油状物として得た。
ステップE:N2−[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン1−オキシドの合成。
シス−N−ベンジル−N’−(4−クロロ−5−メチル−1−オキシドピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(917mg)、MeOH中の2MのMe2NH(2.65mL)、及びBuOH(0.67mL)の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、160℃で3.5時間加熱した。反応をさらに2回繰り返し、反応混合物をプールした。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%〜100%EtOAc)によって精製して、N2−[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン1−オキシド(1.12g)を褐色油状物として得た。
シス−N−ベンジル−N’−(4−クロロ−5−メチル−1−オキシドピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(917mg)、MeOH中の2MのMe2NH(2.65mL)、及びBuOH(0.67mL)の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、160℃で3.5時間加熱した。反応をさらに2回繰り返し、反応混合物をプールした。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%〜100%EtOAc)によって精製して、N2−[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン1−オキシド(1.12g)を褐色油状物として得た。
ステップF:N2−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミンの合成。
N2−[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン1−オキシド(1.10g)、シクロヘキセン(6.16mL)、10%のパラジウムカーボン(765mg)、及び2−プロパノール(24.0mL)の混合物を還流下で76時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、CHCl3中の2%〜5%MeOH)によって精製して、N2−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン(398mg)を褐色油状物として得た。
N2−[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン1−オキシド(1.10g)、シクロヘキセン(6.16mL)、10%のパラジウムカーボン(765mg)、及び2−プロパノール(24.0mL)の混合物を還流下で76時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、CHCl3中の2%〜5%MeOH)によって精製して、N2−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン(398mg)を褐色油状物として得た。
ステップG:3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成。
DMF(3.2mL)中のN2−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン(195mg)の溶液に、3−クロロ−4−フルオロ安息香酸(164mg)、Et3N(260μL)、HOBt−H2O(179mg)、及びEDC−HCl(180mg)を加えた。混合物を周囲温度で12時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%〜67%EtOAc)によって精製した。EtOAc(10mL)中の上記精製した材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.5mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(10mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩(227mg)を白色固体として得た。
DMF(3.2mL)中のN2−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン(195mg)の溶液に、3−クロロ−4−フルオロ安息香酸(164mg)、Et3N(260μL)、HOBt−H2O(179mg)、及びEDC−HCl(180mg)を加えた。混合物を周囲温度で12時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%〜67%EtOAc)によって精製した。EtOAc(10mL)中の上記精製した材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.5mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(10mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩(227mg)を白色固体として得た。
(実施例5)
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド塩酸塩
実施例4のステップGの手順を用いて、標記化合物を得た。
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド塩酸塩
実施例4のステップGの手順を用いて、標記化合物を得た。
(実施例6)
3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−5−フルオロベンズアミド塩酸塩
実施例4のステップGの手順を用いて、標記化合物を得た。
3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−5−フルオロベンズアミド塩酸塩
実施例4のステップGの手順を用いて、標記化合物を得た。
(実施例7)
3,5−ジクロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩
CHCl3(3mL)中の実施例4のステップFで得たN2−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン(250mg)の溶液に、Et3N(293μL)及び塩化3,5−ジクロロベンゾイル(272mg)を加えた。混合物を周囲温度で14時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の14%〜33%EtOAc)によって精製した。EtOAc(10mL)中の上記精製した材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.25mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(10mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3,5−ジクロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩(69mg)を白色固体として得た。
3,5−ジクロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩
CHCl3(3mL)中の実施例4のステップFで得たN2−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン(250mg)の溶液に、Et3N(293μL)及び塩化3,5−ジクロロベンゾイル(272mg)を加えた。混合物を周囲温度で14時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の14%〜33%EtOAc)によって精製した。EtOAc(10mL)中の上記精製した材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.25mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(10mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3,5−ジクロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩(69mg)を白色固体として得た。
(実施例8)
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
実施例4のステップGの手順を用いて、標記化合物を得た。
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
実施例4のステップGの手順を用いて、標記化合物を得た。
(実施例9)
3,4−ジクロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩
実施例4のステップGの手順を用いて、標記化合物を得た。
3,4−ジクロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩
実施例4のステップGの手順を用いて、標記化合物を得た。
(実施例10)
3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩
実施例4のステップGの手順を用いて、標記化合物を得た。
3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩
実施例4のステップGの手順を用いて、標記化合物を得た。
(実施例11)
5−ブロモ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ニコチンアミドニ塩酸塩
実施例4のステップGの手順を用いて、標記化合物を得た。
5−ブロモ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ニコチンアミドニ塩酸塩
実施例4のステップGの手順を用いて、標記化合物を得た。
(実施例12)
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−(トリフルオロメトキシ)−ベンズアミド塩酸塩
実施例4のステップGの手順を用いて、標記化合物を得た。
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−(トリフルオロメトキシ)−ベンズアミド塩酸塩
実施例4のステップGの手順を用いて、標記化合物を得た。
(実施例13)
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
実施例4のステップGの手順を用いて、標記化合物を得た。
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
実施例4のステップGの手順を用いて、標記化合物を得た。
(実施例14)
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド塩酸塩
実施例4のステップGの手順を用いて、標記化合物を得た。
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド塩酸塩
実施例4のステップGの手順を用いて、標記化合物を得た。
(実施例15)
3−クロロ−4−フルオロ−N−(シス−4−{[5−メチル−4−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−ベンズアミド塩酸塩
ステップA:3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(5−メチル−4−ニトロ−1−オキシドピリジン−2−イル)アミノ]−シクロヘキシル}ベンズアミドの合成。
実施例4のステップAで得た2−クロロ−5−メチル−4−ニトロ−ピリジン1−オキシド(3.00g)、実施例1のステップAで得たN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(4.74g)、及びBuOH(6mL)の混合物を還流下で8時間攪拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の50%〜100%EtOAc)によって精製して、3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(5−メチル−4−ニトロ−1−オキシドピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド(2.33g)を黄色固体として得た。
3−クロロ−4−フルオロ−N−(シス−4−{[5−メチル−4−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−ベンズアミド塩酸塩
ステップA:3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(5−メチル−4−ニトロ−1−オキシドピリジン−2−イル)アミノ]−シクロヘキシル}ベンズアミドの合成。
実施例4のステップAで得た2−クロロ−5−メチル−4−ニトロ−ピリジン1−オキシド(3.00g)、実施例1のステップAで得たN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(4.74g)、及びBuOH(6mL)の混合物を還流下で8時間攪拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の50%〜100%EtOAc)によって精製して、3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(5−メチル−4−ニトロ−1−オキシドピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド(2.33g)を黄色固体として得た。
ステップB:N−{シス−4−[(4−アミノ−5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3−クロロ−4−フルオロベンズアミドの合成。
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(5−メチル−4−ニトロ−1−オキシドピリジン−2−イル)アミノ]−シクロヘキシル}ベンズアミド(2.19g)、Fe(4.38g)、及びAcOH(44mL)の混合物を100℃で15分間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を1MのNaOH水溶液中に注いだ。水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の50%〜100%EtOAc)によって精製して、N−{シス−4−[(4−アミノ−5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(1.33g)を無色固体として得た。
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(5−メチル−4−ニトロ−1−オキシドピリジン−2−イル)アミノ]−シクロヘキシル}ベンズアミド(2.19g)、Fe(4.38g)、及びAcOH(44mL)の混合物を100℃で15分間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を1MのNaOH水溶液中に注いだ。水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の50%〜100%EtOAc)によって精製して、N−{シス−4−[(4−アミノ−5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(1.33g)を無色固体として得た。
ステップC:3−クロロ−4−フルオロ−N−(シス−4−{[5−メチル−4−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩の合成。
AcOH(16mL)中のN−{シス−4−[(4−アミノ−5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(630mg)の溶液に、パラホルムアルデヒド(56.0mg)を加えた。混合物を周囲温度で1.5時間攪拌し、NaBH3CN(116mg)を加えた。混合物を周囲温度で10時間攪拌した。混合物にパラホルムアルデヒド(56.0mg)及びNaBH3CN(116mg)を加えた。混合物を周囲温度で5時間攪拌し、1MのHCl水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3中の5%〜15%MeOH)によって精製して、無色固体を得た。EtOAc(5mL)中の上記固体の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(10mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(20mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−4−フルオロ−N−(シス−4−{[5−メチル−4−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩(88.0mg)を白色固体として得た。
AcOH(16mL)中のN−{シス−4−[(4−アミノ−5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(630mg)の溶液に、パラホルムアルデヒド(56.0mg)を加えた。混合物を周囲温度で1.5時間攪拌し、NaBH3CN(116mg)を加えた。混合物を周囲温度で10時間攪拌した。混合物にパラホルムアルデヒド(56.0mg)及びNaBH3CN(116mg)を加えた。混合物を周囲温度で5時間攪拌し、1MのHCl水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3中の5%〜15%MeOH)によって精製して、無色固体を得た。EtOAc(5mL)中の上記固体の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(10mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(20mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−4−フルオロ−N−(シス−4−{[5−メチル−4−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩(88.0mg)を白色固体として得た。
(実施例16)
3,4,5−トリフルオロ−N−(シス−4−{[5−メチル−4−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−ベンズアミド塩酸塩
ステップA:N−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミドの合成。
DMF(450mL)中の(シス−4−アミノシクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチル(44.3g)の溶液に、3,4,5−トリフルオロ安息香酸(40.1g)、Et3N(69.2mL)、HOBt−H2O(47.5g)、及びEDC−HCl(43.6g)を加えた。混合物を周囲温度で12時間攪拌した。混合物に水(1L)を加え、懸濁液を周囲温度で2時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水及びヘキサンで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、淡褐色固体(82.7g)を得た。EtOAc(800mL)中の上記固体の懸濁液に、10℃未満でEtOAc中の4M塩化水素(600mL)を加えた。混合物を周囲温度で6時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をCHCl3(300mL)に溶かし、1MのNaOH水溶液(500mL)中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、N−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド(65.3g)を淡褐色固体として得た。
3,4,5−トリフルオロ−N−(シス−4−{[5−メチル−4−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−ベンズアミド塩酸塩
ステップA:N−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミドの合成。
DMF(450mL)中の(シス−4−アミノシクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチル(44.3g)の溶液に、3,4,5−トリフルオロ安息香酸(40.1g)、Et3N(69.2mL)、HOBt−H2O(47.5g)、及びEDC−HCl(43.6g)を加えた。混合物を周囲温度で12時間攪拌した。混合物に水(1L)を加え、懸濁液を周囲温度で2時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水及びヘキサンで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、淡褐色固体(82.7g)を得た。EtOAc(800mL)中の上記固体の懸濁液に、10℃未満でEtOAc中の4M塩化水素(600mL)を加えた。混合物を周囲温度で6時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をCHCl3(300mL)に溶かし、1MのNaOH水溶液(500mL)中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、N−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド(65.3g)を淡褐色固体として得た。
ステップB:3,4,5−トリフルオロ−N−{シス−4−[(5−メチル−4−ニトロ−1−オキシドピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミドの合成。
実施例4のステップAで得た2−クロロ−5−メチル−4−ニトロ−ピリジン1−オキシド(3.00g)、N−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド(4.76g)、及びBuOH(6mL)の混合物を還流下で8時間攪拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の50%〜100%EtOAc)によって精製して、3,4,5−トリフルオロ−N−{シス−4−[(5−メチル−4−ニトロ−1−オキシドピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド(1.97g)を黄色固体として得た。
実施例4のステップAで得た2−クロロ−5−メチル−4−ニトロ−ピリジン1−オキシド(3.00g)、N−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド(4.76g)、及びBuOH(6mL)の混合物を還流下で8時間攪拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の50%〜100%EtOAc)によって精製して、3,4,5−トリフルオロ−N−{シス−4−[(5−メチル−4−ニトロ−1−オキシドピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド(1.97g)を黄色固体として得た。
ステップC:N−{シス−4−[(4−アミノ−5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3,4,5−トリフルオロベンズアミドの合成。
3,4,5−トリフルオロ−N−{シス−4−[(5−メチル−4−ニトロ−1−オキシドピリジン−2−イル)アミノ]−シクロヘキシル}ベンズアミド(1.81g)、Fe(3.62g)、及びAcOH(36mL)の混合物を100℃で15分間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を1MのNaOH水溶液中に注いだ。水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の50%EtOAcからCHCl3中の10%MeOH)によって精製して、N−{シス−4−[(4−アミノ−5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3,4,5−トリフルオロベンズアミド(1.49g)を無色固体として得た。
3,4,5−トリフルオロ−N−{シス−4−[(5−メチル−4−ニトロ−1−オキシドピリジン−2−イル)アミノ]−シクロヘキシル}ベンズアミド(1.81g)、Fe(3.62g)、及びAcOH(36mL)の混合物を100℃で15分間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を1MのNaOH水溶液中に注いだ。水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の50%EtOAcからCHCl3中の10%MeOH)によって精製して、N−{シス−4−[(4−アミノ−5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3,4,5−トリフルオロベンズアミド(1.49g)を無色固体として得た。
ステップD:3,4,5−トリフルオロ−N−(シス−4−{[5−メチル−4−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩の合成。
AcOH(20mL)中のN−{シス−4−[(4−アミノ−5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3,4,5−トリフルオロベンズアミド(780mg)の溶液に、パラホルムアルデヒド(69.0mg)を加えた。混合物を周囲温度で1.5時間攪拌し、NaBH3CN(142mg)を加えた。混合物を周囲温度で10時間攪拌した。混合物にパラホルムアルデヒド(69.0mg)及びNaBH3CN(142mg)を加えた。混合物を周囲温度で5時間攪拌し、1MのHCl水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3中の5%〜15%MeOH)によって精製して、無色固体を得た。EtOAc(5mL)中の上記固体の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(10mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(20mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3,4,5−トリフルオロ−N−(シス−4−{[5−メチル−4−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩(71.0mg)を白色固体として得た。
AcOH(20mL)中のN−{シス−4−[(4−アミノ−5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3,4,5−トリフルオロベンズアミド(780mg)の溶液に、パラホルムアルデヒド(69.0mg)を加えた。混合物を周囲温度で1.5時間攪拌し、NaBH3CN(142mg)を加えた。混合物を周囲温度で10時間攪拌した。混合物にパラホルムアルデヒド(69.0mg)及びNaBH3CN(142mg)を加えた。混合物を周囲温度で5時間攪拌し、1MのHCl水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3中の5%〜15%MeOH)によって精製して、無色固体を得た。EtOAc(5mL)中の上記固体の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(10mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(20mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3,4,5−トリフルオロ−N−(シス−4−{[5−メチル−4−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩(71.0mg)を白色固体として得た。
(実施例17)
N−{シス−4−[(4−アミノ−5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
EtOAc(5mL)中の実施例15のステップBで得たN−{シス−4−[(4−アミノ−5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(464mg)の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(10mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(20mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、N−{シス−4−[(4−アミノ−5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド塩酸塩(419mg)を白色固体として得た。
N−{シス−4−[(4−アミノ−5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
EtOAc(5mL)中の実施例15のステップBで得たN−{シス−4−[(4−アミノ−5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(464mg)の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(10mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(20mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、N−{シス−4−[(4−アミノ−5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド塩酸塩(419mg)を白色固体として得た。
(実施例18)
N−{シス−4−[(4−アミノ−5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3,4,5−トリフルオロベンズアミド塩酸塩
EtOAc(5mL)中の実施例16のステップCで得たN−{シス−4−[(4−アミノ−5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3,4,5−トリフルオロベンズアミド(234mg)の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(10mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(20mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、N−{シス−4−[(4−アミノ−5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3,4,5−トリフルオロベンズアミド塩酸塩(171mg)を白色固体として得た。
N−{シス−4−[(4−アミノ−5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3,4,5−トリフルオロベンズアミド塩酸塩
EtOAc(5mL)中の実施例16のステップCで得たN−{シス−4−[(4−アミノ−5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3,4,5−トリフルオロベンズアミド(234mg)の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(10mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(20mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、N−{シス−4−[(4−アミノ−5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3,4,5−トリフルオロベンズアミド塩酸塩(171mg)を白色固体として得た。
(実施例19)
3−クロロ−N−[シス−4−({4−[エチル(メチル)アミノ]−5−メチルピリジン−2−イル}アミノ)シクロヘキシル]−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
ステップA:N2−[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]−N4−エチル−N4,5−ジメチルピリジン−2,4−ジアミンの合成。
実施例4のステップDで得たシス−N−ベンジル−N’−(4−クロロ−5−メチル−1−オキシドピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(870mg)、N−エチルメチルアミン(647μL)、及びBuOH(0.9mL)の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、220℃で20分間加熱した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%〜50%EtOAc)によって精製して、N2−[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]−N4−エチル−N4,5−ジメチルピリジン−2,4−ジアミン(260mg)を淡褐色油状物として得た。
3−クロロ−N−[シス−4−({4−[エチル(メチル)アミノ]−5−メチルピリジン−2−イル}アミノ)シクロヘキシル]−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
ステップA:N2−[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]−N4−エチル−N4,5−ジメチルピリジン−2,4−ジアミンの合成。
実施例4のステップDで得たシス−N−ベンジル−N’−(4−クロロ−5−メチル−1−オキシドピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(870mg)、N−エチルメチルアミン(647μL)、及びBuOH(0.9mL)の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、220℃で20分間加熱した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%〜50%EtOAc)によって精製して、N2−[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]−N4−エチル−N4,5−ジメチルピリジン−2,4−ジアミン(260mg)を淡褐色油状物として得た。
ステップB:N2−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N4−エチル−N4,5−ジメチルピリジン−2,4−ジアミンの合成。
N2−[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]−N4−エチル−N4,5−ジメチルピリジン−2,4−ジアミン(260mg)、シクロヘキセン(1.52mL)、10%のパラジウムカーボン(180mg)、及び2−プロパノール(5.00mL)の混合物を還流下で60時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、CHCl3中の2%MeOH)によって精製して、N2−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N4−エチル−N4,5−ジメチルピリジン−2,4−ジアミン(78.0mg)を淡褐色油状物として得た。
N2−[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]−N4−エチル−N4,5−ジメチルピリジン−2,4−ジアミン(260mg)、シクロヘキセン(1.52mL)、10%のパラジウムカーボン(180mg)、及び2−プロパノール(5.00mL)の混合物を還流下で60時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、CHCl3中の2%MeOH)によって精製して、N2−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N4−エチル−N4,5−ジメチルピリジン−2,4−ジアミン(78.0mg)を淡褐色油状物として得た。
ステップC:3−クロロ−N−[シス−4−({4−[エチル(メチル)アミノ]−5−メチルピリジン−2−イル}アミノ)シクロヘキシル]−4−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成。
DMF(1mL)中のN2−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N4−エチル−N4,5−ジメチルピリジン−2,4−ジアミン(78.0mg)の溶液に、3−クロロ−4−フルオロ安息香酸(62.0mg)、Et3N(99.0μL)、HOBt−H2O(68.0mg)、及びEDC−HCl(68.0mg)を加えた。混合物を周囲温度で12時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%EtOAc)によって精製した。EtOAc(10mL)中の上記精製した材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.5mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(10mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−N−[シス−4−({4−[エチル(メチル)アミノ]−5−メチルピリジン−2−イル}アミノ)シクロヘキシル]−4−フルオロベンズアミド塩酸塩(18.0mg)を白色固体として得た。
DMF(1mL)中のN2−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N4−エチル−N4,5−ジメチルピリジン−2,4−ジアミン(78.0mg)の溶液に、3−クロロ−4−フルオロ安息香酸(62.0mg)、Et3N(99.0μL)、HOBt−H2O(68.0mg)、及びEDC−HCl(68.0mg)を加えた。混合物を周囲温度で12時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%EtOAc)によって精製した。EtOAc(10mL)中の上記精製した材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.5mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(10mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−N−[シス−4−({4−[エチル(メチル)アミノ]−5−メチルピリジン−2−イル}アミノ)シクロヘキシル]−4−フルオロベンズアミド塩酸塩(18.0mg)を白色固体として得た。
(実施例20)
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(5−メチル−4−ピロリジン−1−イルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−ベンズアミド塩酸塩
ステップA:シス−N−ベンジル−N’−(5−メチル−4−ピロリジン−1−イルピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンの合成。
実施例4のステップDで得たシス−N−ベンジル−N’−(4−クロロ−5−メチル−1−オキシドピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(900mg)、ピロリジン(222mg)、及びBuOH(0.9mL)の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、220℃で20分間加熱した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の10%〜50%EtOAc)によって精製して、シス−N−ベンジル−N’−(5−メチル−4−ピロリジン−1−イルピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(269mg)を淡褐色油状物として得た。
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(5−メチル−4−ピロリジン−1−イルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−ベンズアミド塩酸塩
ステップA:シス−N−ベンジル−N’−(5−メチル−4−ピロリジン−1−イルピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンの合成。
実施例4のステップDで得たシス−N−ベンジル−N’−(4−クロロ−5−メチル−1−オキシドピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(900mg)、ピロリジン(222mg)、及びBuOH(0.9mL)の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、220℃で20分間加熱した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の10%〜50%EtOAc)によって精製して、シス−N−ベンジル−N’−(5−メチル−4−ピロリジン−1−イルピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(269mg)を淡褐色油状物として得た。
ステップB:3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(5−メチル−4−ピロリジン−1−イルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩の合成。
シス−N−ベンジル−N’−(5−メチル−4−ピロリジン−1−イルピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(265mg)、10%のパラジウムカーボン(53.0mg)、及びMeOH(2.6mL)の混合物を、50℃の水素雰囲気下で24時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%EtOAcからCHCl3中の5%MeOH)によって精製して、淡褐色油(102mg)を得た。DMF(0.5mL)中の上記油(95.0mg)の溶液に、3−クロロ−4−フルオロ安息香酸(72.0mg)、Et3N(116μL)、HOBt−H2O(80.0mg)、及びEDC−HCl(80.0mg)を加えた。混合物を周囲温度で12時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%〜100%EtOAc及びシリカゲル、CHCl3中の3%〜9%MeOH)によって精製した。EtOAc(10mL)中の上記精製した材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.5mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(10mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(5−メチル−4−ピロリジン−1−イルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩(15.0mg)を白色固体として得た。
シス−N−ベンジル−N’−(5−メチル−4−ピロリジン−1−イルピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(265mg)、10%のパラジウムカーボン(53.0mg)、及びMeOH(2.6mL)の混合物を、50℃の水素雰囲気下で24時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%EtOAcからCHCl3中の5%MeOH)によって精製して、淡褐色油(102mg)を得た。DMF(0.5mL)中の上記油(95.0mg)の溶液に、3−クロロ−4−フルオロ安息香酸(72.0mg)、Et3N(116μL)、HOBt−H2O(80.0mg)、及びEDC−HCl(80.0mg)を加えた。混合物を周囲温度で12時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%〜100%EtOAc及びシリカゲル、CHCl3中の3%〜9%MeOH)によって精製した。EtOAc(10mL)中の上記精製した材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.5mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(10mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(5−メチル−4−ピロリジン−1−イルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩(15.0mg)を白色固体として得た。
(実施例21)
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(5−メチル−4−モルホリン−4−イルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−ベンズアミド塩酸塩
ステップA:シス−N−ベンジル−N’−(5−メチル−4−モルホリン−4−イルピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンの合成。
実施例4のステップDで得たシス−N−ベンジル−N’−(4−クロロ−5−メチル−1−オキシドピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(900mg)、モルホリン(272mg)、及びBuOH(0.9mL)の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、220℃で20分間加熱した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の14%〜66%EtOAc)によって精製して、シス−N−ベンジル−N’−(5−メチル−4−モルホリン−4−イルピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(322mg)を褐色油状物として得た。
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(5−メチル−4−モルホリン−4−イルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−ベンズアミド塩酸塩
ステップA:シス−N−ベンジル−N’−(5−メチル−4−モルホリン−4−イルピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンの合成。
実施例4のステップDで得たシス−N−ベンジル−N’−(4−クロロ−5−メチル−1−オキシドピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(900mg)、モルホリン(272mg)、及びBuOH(0.9mL)の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、220℃で20分間加熱した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の14%〜66%EtOAc)によって精製して、シス−N−ベンジル−N’−(5−メチル−4−モルホリン−4−イルピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(322mg)を褐色油状物として得た。
ステップB:シス−N−(5−メチル−4−モルホリン−4−イルピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンの合成。
シス−N−ベンジル−N’−(5−メチル−4−モルホリン−4−イルピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(315mg)、10%のパラジウムカーボン(63.0mg)、及びMeOH(3.2mL)の混合物を、50℃の水素雰囲気下で24時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の33%EtOAcからCHCl3中の3%MeOH)によって精製して、シス−N−(5−メチル−4−モルホリン−4−イルピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(193mg)を褐色油状物として得た。
シス−N−ベンジル−N’−(5−メチル−4−モルホリン−4−イルピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(315mg)、10%のパラジウムカーボン(63.0mg)、及びMeOH(3.2mL)の混合物を、50℃の水素雰囲気下で24時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の33%EtOAcからCHCl3中の3%MeOH)によって精製して、シス−N−(5−メチル−4−モルホリン−4−イルピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(193mg)を褐色油状物として得た。
ステップC:3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(5−メチル−4−モルホリン−4−イルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩の合成。
DMF(2mL)中のシス−N−(5−メチル−4−モルホリン−4−イルピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(185mg)の溶液に、3−クロロ−4−フルオロ安息香酸(132mg)、Et3N(210μL)、HOBt−H2O(144mg)、及びEDC−HCl(145mg)を加えた。混合物を周囲温度で12時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%〜100%EtOAc及びシリカゲル、CHCl3中の3%〜9%MeOH)によって精製した。EtOAc(10mL)中の上記精製した材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.5mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(10mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(5−メチル−4−モルホリン−4−イルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩(166mg)を白色固体として得た。
DMF(2mL)中のシス−N−(5−メチル−4−モルホリン−4−イルピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(185mg)の溶液に、3−クロロ−4−フルオロ安息香酸(132mg)、Et3N(210μL)、HOBt−H2O(144mg)、及びEDC−HCl(145mg)を加えた。混合物を周囲温度で12時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%〜100%EtOAc及びシリカゲル、CHCl3中の3%〜9%MeOH)によって精製した。EtOAc(10mL)中の上記精製した材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.5mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(10mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(5−メチル−4−モルホリン−4−イルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩(166mg)を白色固体として得た。
(実施例22)
3−クロロ−4−フルオロ−N−(シス−4−{[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−ベンズアミドニ塩酸塩
ステップA:シス−N−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−メチルピリジン−2−イル]シクロヘキサン−1,4−ジアミンの合成。
実施例4のステップDで得たシス−N−ベンジル−N’−(4−クロロ−5−メチル−1−オキシドピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(900mg)、1H−イミダゾール(212mg)、及びBuOH(0.9mL)の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、220℃で35分間加熱した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%〜100%EtOAc)によって精製して、褐色油(137mg)を得た。上記油(130mg)、10%のパラジウムカーボン(26.0mg)、及びMeOH(2.5mL)の混合物を、50℃の水素雰囲気下で70時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の50%EtOAcからCHCl3中の9%MeOH)によって精製して、シス−N−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−メチルピリジン−2−イル]シクロヘキサン−1,4−ジアミン(88.0mg)を淡褐色油状物として得た。
3−クロロ−4−フルオロ−N−(シス−4−{[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−ベンズアミドニ塩酸塩
ステップA:シス−N−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−メチルピリジン−2−イル]シクロヘキサン−1,4−ジアミンの合成。
実施例4のステップDで得たシス−N−ベンジル−N’−(4−クロロ−5−メチル−1−オキシドピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(900mg)、1H−イミダゾール(212mg)、及びBuOH(0.9mL)の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、220℃で35分間加熱した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%〜100%EtOAc)によって精製して、褐色油(137mg)を得た。上記油(130mg)、10%のパラジウムカーボン(26.0mg)、及びMeOH(2.5mL)の混合物を、50℃の水素雰囲気下で70時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の50%EtOAcからCHCl3中の9%MeOH)によって精製して、シス−N−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−メチルピリジン−2−イル]シクロヘキサン−1,4−ジアミン(88.0mg)を淡褐色油状物として得た。
ステップB:3−クロロ−4−フルオロ−N−(シス−4−{[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミドニ塩酸塩の合成。
DMF(2mL)中のシス−N−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−メチルピリジン−2−イル]シクロヘキサン−1,4−ジアミン(80.0mg)の溶液に、3−クロロ−4−フルオロ安息香酸(62.0mg)、Et3N(97.0μL)、HOBt−H2O(67.0mg)、及びEDC−HCl(67.0mg)を加えた。混合物を周囲温度で60時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の25%〜100%EtOAc)によって精製した。EtOAc(10mL)中の上記精製した材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.5mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(10mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−4−フルオロ−N−(シス−4−{[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミドニ塩酸塩(70.0mg)を白色固体として得た。
DMF(2mL)中のシス−N−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−メチルピリジン−2−イル]シクロヘキサン−1,4−ジアミン(80.0mg)の溶液に、3−クロロ−4−フルオロ安息香酸(62.0mg)、Et3N(97.0μL)、HOBt−H2O(67.0mg)、及びEDC−HCl(67.0mg)を加えた。混合物を周囲温度で60時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の25%〜100%EtOAc)によって精製した。EtOAc(10mL)中の上記精製した材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.5mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(10mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−4−フルオロ−N−(シス−4−{[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミドニ塩酸塩(70.0mg)を白色固体として得た。
(実施例23)
N2−{シス−4−[(3−クロロ−4−フルオロベンジル)アミノ]シクロヘキシル}−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミンニ塩酸塩
CHCl3(2mL)中の実施例4のステップFで得たN2−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン(160mg)の溶液に、AcOH(38.0mg)及び3−クロロ−4−フルオロベンズアルデヒド(101mg)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、NaBH(OAc)3(163mg)を加えた。混合物を周囲温度で14時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%〜50%EtOAc)によって精製した。EtOAc(10mL)中の上記精製した材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.5mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(10mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、N2−{シス−4−[(3−クロロ−4−フルオロベンジル)アミノ]シクロヘキシル}−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミンニ塩酸塩(161mg)を白色固体として得た。
N2−{シス−4−[(3−クロロ−4−フルオロベンジル)アミノ]シクロヘキシル}−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミンニ塩酸塩
CHCl3(2mL)中の実施例4のステップFで得たN2−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン(160mg)の溶液に、AcOH(38.0mg)及び3−クロロ−4−フルオロベンズアルデヒド(101mg)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、NaBH(OAc)3(163mg)を加えた。混合物を周囲温度で14時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%〜50%EtOAc)によって精製した。EtOAc(10mL)中の上記精製した材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.5mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(10mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、N2−{シス−4−[(3−クロロ−4−フルオロベンジル)アミノ]シクロヘキシル}−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミンニ塩酸塩(161mg)を白色固体として得た。
(実施例24)
3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド塩酸塩
CHCl3(2mL)中の実施例4のステップFで得たN2−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン(200mg)の溶液に、Et3N(238μL)及びCHCl3(1mL)中の塩化3−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホニル(221mg)を加えた。混合物を周囲温度で12時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%〜50%EtOAc)によって精製した。EtOAc(10mL)中の上記精製した材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.5mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(10mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド塩酸塩(188mg)を白色固体として得た。
3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド塩酸塩
CHCl3(2mL)中の実施例4のステップFで得たN2−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン(200mg)の溶液に、Et3N(238μL)及びCHCl3(1mL)中の塩化3−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホニル(221mg)を加えた。混合物を周囲温度で12時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%〜50%EtOAc)によって精製した。EtOAc(10mL)中の上記精製した材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.5mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(10mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド塩酸塩(188mg)を白色固体として得た。
(実施例25)
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N’−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ウレア塩酸塩
DMSO(2mL)中の実施例4のステップFで得たN2−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン(200mg)の溶液に、DMSO(1mL)中の2−クロロ−1−フルオロ−4−イソシアナトベンゼン(153mg)を加えた。混合物を周囲温度で12時間攪拌し、水中に注いだ。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%〜50%EtOAc)によって精製した。EtOAc(10mL)中の上記精製した材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.4mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(10mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で3時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N’−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ウレア塩酸塩(138mg)を白色固体として得た。
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N’−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ウレア塩酸塩
DMSO(2mL)中の実施例4のステップFで得たN2−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン(200mg)の溶液に、DMSO(1mL)中の2−クロロ−1−フルオロ−4−イソシアナトベンゼン(153mg)を加えた。混合物を周囲温度で12時間攪拌し、水中に注いだ。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%〜50%EtOAc)によって精製した。EtOAc(10mL)中の上記精製した材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.4mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(10mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で3時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N’−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ウレア塩酸塩(138mg)を白色固体として得た。
(実施例26)
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N’−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}−シクロヘキシル)チオウレア塩酸塩
DMSO(2mL)中の実施例4のステップFで得たN2−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン(200mg)の溶液に、DMSO(1mL)中の2−クロロ−1−フルオロ−4−イソチオシアナトベンゼン(167mg)を加えた。混合物を周囲温度で12時間攪拌し、水中に注いだ。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%〜50%EtOAc)によって精製した。EtOAc(10mL)中の上記精製した材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.4mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(10mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で3時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N’−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)チオウレア塩酸塩(157mg)を白色固体として得た。
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N’−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}−シクロヘキシル)チオウレア塩酸塩
DMSO(2mL)中の実施例4のステップFで得たN2−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン(200mg)の溶液に、DMSO(1mL)中の2−クロロ−1−フルオロ−4−イソチオシアナトベンゼン(167mg)を加えた。混合物を周囲温度で12時間攪拌し、水中に注いだ。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%〜50%EtOAc)によって精製した。EtOAc(10mL)中の上記精製した材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.4mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(10mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で3時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N’−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)チオウレア塩酸塩(157mg)を白色固体として得た。
(実施例27)
(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)カルバミン酸4−ブロモフェニル
CHCl3(2mL)中の実施例4のステップFで得たN2−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン(200mg)の溶液に、Et3N(238μL)及びCHCl3(1mL)中の塩化炭酸4−ブロモフェニル(210mg)を加えた。混合物を周囲温度で12時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3中の3%〜9%MeOH)によって精製して、(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}−シクロヘキシル)カルバミン酸4−ブロモフェニル(105mg)を無色油状物として得た。
(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)カルバミン酸4−ブロモフェニル
CHCl3(2mL)中の実施例4のステップFで得たN2−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン(200mg)の溶液に、Et3N(238μL)及びCHCl3(1mL)中の塩化炭酸4−ブロモフェニル(210mg)を加えた。混合物を周囲温度で12時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3中の3%〜9%MeOH)によって精製して、(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}−シクロヘキシル)カルバミン酸4−ブロモフェニル(105mg)を無色油状物として得た。
(実施例28)
3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
ステップA:6−メチルピリジン−2,4−ジオールの合成。
濃H2SO4(800mL)中の3−アセチル−6−メチル−2H−ピラン−2,4(3H)−ジオン(500g)の懸濁液を130℃で2時間攪拌した。混合物を氷水中に注いだ。沈殿物を濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄し、80℃で乾燥させた。28%のNH3水溶液中の上記固体の懸濁液を100℃で7時間攪拌した。混合物に水(1L)を加え、混合物を濃HClで中和した。沈殿物を濾過によって回収し、水及びアセトンで洗浄し、80℃で乾燥させて、6−メチルピリジン−2,4−ジオール(135g)を淡褐色固体として得た。
3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
ステップA:6−メチルピリジン−2,4−ジオールの合成。
濃H2SO4(800mL)中の3−アセチル−6−メチル−2H−ピラン−2,4(3H)−ジオン(500g)の懸濁液を130℃で2時間攪拌した。混合物を氷水中に注いだ。沈殿物を濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄し、80℃で乾燥させた。28%のNH3水溶液中の上記固体の懸濁液を100℃で7時間攪拌した。混合物に水(1L)を加え、混合物を濃HClで中和した。沈殿物を濾過によって回収し、水及びアセトンで洗浄し、80℃で乾燥させて、6−メチルピリジン−2,4−ジオール(135g)を淡褐色固体として得た。
ステップB:2,4−ジクロロ−6−メチルピリジンの合成。
POCl3(211mL)中の6−メチルピリジン−2,4−ジオール(135g)の懸濁液に、N,N−ジメチルアニリン(150g)を加えた。混合物を還流下で30分間攪拌し、氷水中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、2,4−ジクロロ−6−メチルピリジン(135g)を淡黄色油状物として得た。
POCl3(211mL)中の6−メチルピリジン−2,4−ジオール(135g)の懸濁液に、N,N−ジメチルアニリン(150g)を加えた。混合物を還流下で30分間攪拌し、氷水中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、2,4−ジクロロ−6−メチルピリジン(135g)を淡黄色油状物として得た。
ステップC:シス−N−ベンジル−N’−(4−クロロ−6−メチル−1−オキシドピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンの合成。
CHCl3(388mL)中の2,4−ジクロロ−6−メチルピリジン(38.8g)の溶液に、10℃未満でCHCl3(318mL)中のmCPBA(63.6g)の溶液を加えた。混合物を4℃で1.5時間、周囲温度で2時間、及び50℃で15時間攪拌し、飽和Na2S2O3水溶液でクエンチした。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層を1MのNaOH水溶液(500mL)及び飽和NaCl水溶液(500mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の20%〜100%EtOAc)によって精製して、白色固体(27.0g)を得た。上記固体(3.00g)、実施例4のステップCで得たシス−N−ベンジルシクロヘキサン−1,4−ジアミン(4.13g)、及びBuOH(6mL)の混合物を還流下で6時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3からCHCl3中の10%MeOH)によって精製して、シス−N−ベンジル−N’−(4−クロロ−6−メチル−1−オキシドピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(4.89g)を褐色油状物として得た。
CHCl3(388mL)中の2,4−ジクロロ−6−メチルピリジン(38.8g)の溶液に、10℃未満でCHCl3(318mL)中のmCPBA(63.6g)の溶液を加えた。混合物を4℃で1.5時間、周囲温度で2時間、及び50℃で15時間攪拌し、飽和Na2S2O3水溶液でクエンチした。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層を1MのNaOH水溶液(500mL)及び飽和NaCl水溶液(500mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の20%〜100%EtOAc)によって精製して、白色固体(27.0g)を得た。上記固体(3.00g)、実施例4のステップCで得たシス−N−ベンジルシクロヘキサン−1,4−ジアミン(4.13g)、及びBuOH(6mL)の混合物を還流下で6時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3からCHCl3中の10%MeOH)によって精製して、シス−N−ベンジル−N’−(4−クロロ−6−メチル−1−オキシドピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(4.89g)を褐色油状物として得た。
ステップD:N2−[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]−N4,N4,6−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン1−オキシドの合成。
シス−N−ベンジル−N’−(4−クロロ−6−メチル−1−オキシドピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(3.80g)、50%のMe2NH水溶液(5.94g)、及びBuOH(3mL)の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、160℃で1.5時間加熱した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%EtOAcからCHCl3中の9%MeOH)によって精製して、N2−[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]−N4,N4,6−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン1−オキシド(2.24g)を褐色油状物として得た。
シス−N−ベンジル−N’−(4−クロロ−6−メチル−1−オキシドピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(3.80g)、50%のMe2NH水溶液(5.94g)、及びBuOH(3mL)の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、160℃で1.5時間加熱した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%EtOAcからCHCl3中の9%MeOH)によって精製して、N2−[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]−N4,N4,6−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン1−オキシド(2.24g)を褐色油状物として得た。
ステップE:N2−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N4,N4,6−トリメチルピリジン−2,4−ジアミンの合成。
N2−[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]−N4,N4,6−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン1−オキシド(2.06g)、10%のパラジウムカーボン(206mg)、及びMeOH(27mL)の混合物を、50℃の水素雰囲気下で7日間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮して、N2−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N4,N4,6−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン(1.85g)を得た。
N2−[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]−N4,N4,6−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン1−オキシド(2.06g)、10%のパラジウムカーボン(206mg)、及びMeOH(27mL)の混合物を、50℃の水素雰囲気下で7日間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮して、N2−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N4,N4,6−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン(1.85g)を得た。
ステップF:3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成。
DMF(4mL)中のN2−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N4,N4,6−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン(400mg)の溶液に、3−クロロ−4−フルオロ安息香酸(309mg)、Et3N(540μL)、HOBt−H2O(296mg)、及びEDC−HCl(340mg)を加えた。混合物を周囲温度で15時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%〜100%EtOAc及びシリカゲル、CHCl3中の3%〜10%MeOH)によって精製した。EtOAc(5mL)中の上記精製した材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(10mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(20mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で3時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩(128mg)を白色固体として得た。
DMF(4mL)中のN2−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N4,N4,6−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン(400mg)の溶液に、3−クロロ−4−フルオロ安息香酸(309mg)、Et3N(540μL)、HOBt−H2O(296mg)、及びEDC−HCl(340mg)を加えた。混合物を周囲温度で15時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%〜100%EtOAc及びシリカゲル、CHCl3中の3%〜10%MeOH)によって精製した。EtOAc(5mL)中の上記精製した材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(10mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(20mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で3時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩(128mg)を白色固体として得た。
(実施例29)
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド塩酸塩
実施例28のステップFの手順を用いて、標記化合物を得た。
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド塩酸塩
実施例28のステップFの手順を用いて、標記化合物を得た。
(実施例31)
3−クロロ−N−[シス−4−({[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
ステップA:[(シス−4−アミノシクロヘキシル)メチル]カルバミン酸ベンジルの合成。
EtOAc(300mL)中の({シス−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)カルバミン酸ベンジル(60g)の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(124mL)を加え、周囲温度で16時間攪拌した。混合物に再度EtOAc中の4M塩化水素(124mL)を加え、周囲温度で4.5時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をCHCl3で希釈し、氷浴上で冷却した。溶液に1MのNaOH水溶液を加え、周囲温度で激しく攪拌した。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、[(シス−4−アミノシクロヘキシル)メチル]カルバミン酸ベンジル(51.5g)を黄色油状物として得た。
3−クロロ−N−[シス−4−({[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
ステップA:[(シス−4−アミノシクロヘキシル)メチル]カルバミン酸ベンジルの合成。
EtOAc(300mL)中の({シス−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)カルバミン酸ベンジル(60g)の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(124mL)を加え、周囲温度で16時間攪拌した。混合物に再度EtOAc中の4M塩化水素(124mL)を加え、周囲温度で4.5時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をCHCl3で希釈し、氷浴上で冷却した。溶液に1MのNaOH水溶液を加え、周囲温度で激しく攪拌した。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、[(シス−4−アミノシクロヘキシル)メチル]カルバミン酸ベンジル(51.5g)を黄色油状物として得た。
ステップB:{[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]メチル}カルバミン酸ベンジルの合成。
[(シス−4−アミノシクロヘキシル)メチル]カルバミン酸ベンジル(51.2g)、ベンズアルデヒド(20.7g)、酢酸(11.7g)、及びCHCl3(300mL)の混合物を周囲温度で80分間攪拌した。氷浴上で冷却した溶液にNaBH(OAc)3(52.3g)を加え、混合物を周囲温度で14時間攪拌した。氷浴上で冷却したあと、1MのNaOH水溶液(250mL)を反応混合物に加えた。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3中の9%MeOHからMeOH)によって精製して、{[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]メチル}カルバミン酸ベンジル(69.2g)を淡黄色油状物として得た。
[(シス−4−アミノシクロヘキシル)メチル]カルバミン酸ベンジル(51.2g)、ベンズアルデヒド(20.7g)、酢酸(11.7g)、及びCHCl3(300mL)の混合物を周囲温度で80分間攪拌した。氷浴上で冷却した溶液にNaBH(OAc)3(52.3g)を加え、混合物を周囲温度で14時間攪拌した。氷浴上で冷却したあと、1MのNaOH水溶液(250mL)を反応混合物に加えた。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3中の9%MeOHからMeOH)によって精製して、{[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]メチル}カルバミン酸ベンジル(69.2g)を淡黄色油状物として得た。
ステップC:シス−4−(アミノメチル)−N−ベンジルシクロヘキサンアミンの合成。
MeOH(200mL)中の{[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]メチル}カルバミン酸ベンジル(68.9g)の溶液に、H2O(30mL)中のKOH(19.3g)の溶液を加えた。混合物を周囲温度で66時間、及び100℃で3時間攪拌した。混合物にH2O(70mL)を加えたあと、混合物を100℃で4.5時間、及び周囲温度で12時間攪拌した。混合物にH2O(10mL)中のKOH(19.3g)を加え、混合物を100℃で55.5時間、及び周囲温度で63時間攪拌した。反応混合物を氷浴上で冷却し、濃HCl(pH=1)で酸性化した。水層をCHCl3で2回抽出し、氷浴上で冷却し、50%のNaOH水溶液でアルカリ化した。水層をCHCl3で3回抽出した。水層に50%のNaOH水溶液を加え、水層をCHCl3で3回抽出した。合わせたすべての有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、シス−4−(アミノメチル)−N−ベンジルシクロヘキサンアミン(21.9g)を淡黄色油状物として得た。
MeOH(200mL)中の{[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]メチル}カルバミン酸ベンジル(68.9g)の溶液に、H2O(30mL)中のKOH(19.3g)の溶液を加えた。混合物を周囲温度で66時間、及び100℃で3時間攪拌した。混合物にH2O(70mL)を加えたあと、混合物を100℃で4.5時間、及び周囲温度で12時間攪拌した。混合物にH2O(10mL)中のKOH(19.3g)を加え、混合物を100℃で55.5時間、及び周囲温度で63時間攪拌した。反応混合物を氷浴上で冷却し、濃HCl(pH=1)で酸性化した。水層をCHCl3で2回抽出し、氷浴上で冷却し、50%のNaOH水溶液でアルカリ化した。水層をCHCl3で3回抽出した。水層に50%のNaOH水溶液を加え、水層をCHCl3で3回抽出した。合わせたすべての有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、シス−4−(アミノメチル)−N−ベンジルシクロヘキサンアミン(21.9g)を淡黄色油状物として得た。
ステップD:N−{[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]メチル}−4−クロロ−5−メチルピリジン−2−アミン1−オキシドの合成。
実施例4のステップBで得た2,4−ジクロロ−5−メチルピリジン1−オキシド(5.00g)、シス−4−(アミノメチル)−N−ベンジルシクロヘキサンアミン(7.36g)、及びBuOH(5mL)の混合物を還流下で9時間攪拌した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%〜100%EtOAc)によって精製して、N−{[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]メチル}−4−クロロ−5−メチルピリジン−2−アミン1−オキシド(4.19g)を褐色固体として得た。
実施例4のステップBで得た2,4−ジクロロ−5−メチルピリジン1−オキシド(5.00g)、シス−4−(アミノメチル)−N−ベンジルシクロヘキサンアミン(7.36g)、及びBuOH(5mL)の混合物を還流下で9時間攪拌した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%〜100%EtOAc)によって精製して、N−{[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]メチル}−4−クロロ−5−メチルピリジン−2−アミン1−オキシド(4.19g)を褐色固体として得た。
ステップE:N2−[(シス−4−ベンジルアミノシクロヘキシル)メチル]−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン1−オキシドの合成。
N−{[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]メチル}−4−クロロ−5−メチルピリジン−2−アミン1−オキシド(2.00g)、50%のMe2NH水溶液(3.49mL)、及びBuOH(0.5mL)の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、160℃で2時間加熱した。反応をさらに1回繰り返し、反応混合物をプールした。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%〜100%EtOAc)によって精製して、N2−[(シス−4−ベンジルアミノシクロヘキシル)メチル]−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン1−オキシド(3.08g)を橙色油状物として得た。
N−{[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]メチル}−4−クロロ−5−メチルピリジン−2−アミン1−オキシド(2.00g)、50%のMe2NH水溶液(3.49mL)、及びBuOH(0.5mL)の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、160℃で2時間加熱した。反応をさらに1回繰り返し、反応混合物をプールした。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%〜100%EtOAc)によって精製して、N2−[(シス−4−ベンジルアミノシクロヘキシル)メチル]−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン1−オキシド(3.08g)を橙色油状物として得た。
ステップF:N2−[(シス−4−アミノシクロヘキシル)メチル]−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミンの合成。
N2−[(シス−4−ベンジルアミノシクロヘキシル)メチル]−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン1−オキシド(3.00g)、シクロヘキセン(16.5mL)、10%のパラジウムカーボン(2.25g)、及び2−プロパノール(30mL)の混合物を還流下で80時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の50%EtOAcからCHCl3中の3%MeOH)によって精製して、N2−[(シス−4−アミノシクロヘキシル)メチル]−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン(1.47g)を褐色油状物として得た。
N2−[(シス−4−ベンジルアミノシクロヘキシル)メチル]−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン1−オキシド(3.00g)、シクロヘキセン(16.5mL)、10%のパラジウムカーボン(2.25g)、及び2−プロパノール(30mL)の混合物を還流下で80時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の50%EtOAcからCHCl3中の3%MeOH)によって精製して、N2−[(シス−4−アミノシクロヘキシル)メチル]−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン(1.47g)を褐色油状物として得た。
ステップG:3−クロロ−N−[シス−4−({[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]−4−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成。
DMF(3mL)中のN2−[(シス−4−アミノシクロヘキシル)メチル]−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン(250mg)の溶液に、3−クロロ−4−フルオロ安息香酸(200mg)、Et3N(320μL)、HOBt−H2O(218mg)、及びEDC−HCl(219mg)を加えた。混合物を周囲温度で12時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の14%EtOAc)によって精製した。EtOAc(10mL)中の上記精製した材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.5mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(10mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−N−[シス−4−({[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]−4−フルオロベンズアミド塩酸塩(140mg)を白色固体として得た。
DMF(3mL)中のN2−[(シス−4−アミノシクロヘキシル)メチル]−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン(250mg)の溶液に、3−クロロ−4−フルオロ安息香酸(200mg)、Et3N(320μL)、HOBt−H2O(218mg)、及びEDC−HCl(219mg)を加えた。混合物を周囲温度で12時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の14%EtOAc)によって精製した。EtOAc(10mL)中の上記精製した材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.5mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(10mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−N−[シス−4−({[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]−4−フルオロベンズアミド塩酸塩(140mg)を白色固体として得た。
(実施例32)
3−クロロ−N−[(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
ステップA:シス−4−[(ベンジルアミノ)メチル]シクロヘキサンアミンの合成。
({シス−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)カルバミン酸ベンジル(200g)、5%のパラジウムカーボン(20.0g)、及びMeOH(2L)の混合物を、50℃の水素雰囲気下で12時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮して、淡黒色固体(140g)を得た。CHCl3(1.1L)中の上記固体(136g)の溶液に、ベンズアルデヒド(63.1g)及びAcOH(34.0mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌したあと、NaBH(OAc)3(151g)を加えた。混合物を周囲温度で14時間攪拌した。混合物に1MのNaOH水溶液を加え、水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、褐色油(256g)を得た。EtOAc(759mL)中の上記油(253g)の懸濁液に、EtOAc中の4M塩化水素(595mL)を加え、混合物を周囲温度で3.25時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣に1MのNaOH水溶液を加え、水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。氷浴上で冷却した残渣に3MのHCl水溶液(pH=2)を加えた。水層をCHCl3で2回洗浄した。水層を2MのNaOH水溶液でアルカリ化し、CHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の33%EtOAcからCHCl3中の9%MeOH)によって精製して、シス−4−[(ベンジルアミノ)メチル]シクロヘキサンアミン(17.0g)を橙色油状物として得た。
3−クロロ−N−[(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
ステップA:シス−4−[(ベンジルアミノ)メチル]シクロヘキサンアミンの合成。
({シス−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)カルバミン酸ベンジル(200g)、5%のパラジウムカーボン(20.0g)、及びMeOH(2L)の混合物を、50℃の水素雰囲気下で12時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮して、淡黒色固体(140g)を得た。CHCl3(1.1L)中の上記固体(136g)の溶液に、ベンズアルデヒド(63.1g)及びAcOH(34.0mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌したあと、NaBH(OAc)3(151g)を加えた。混合物を周囲温度で14時間攪拌した。混合物に1MのNaOH水溶液を加え、水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、褐色油(256g)を得た。EtOAc(759mL)中の上記油(253g)の懸濁液に、EtOAc中の4M塩化水素(595mL)を加え、混合物を周囲温度で3.25時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣に1MのNaOH水溶液を加え、水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。氷浴上で冷却した残渣に3MのHCl水溶液(pH=2)を加えた。水層をCHCl3で2回洗浄した。水層を2MのNaOH水溶液でアルカリ化し、CHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の33%EtOAcからCHCl3中の9%MeOH)によって精製して、シス−4−[(ベンジルアミノ)メチル]シクロヘキサンアミン(17.0g)を橙色油状物として得た。
ステップB:N−{シス−4−[(ベンジルアミノ)メチル]シクロヘキシル}−4−クロロ−5−メチルピリジン−2−アミン1−オキシドの合成。
実施例4のステップBで得た2,4−ジクロロ−5−メチルピリジン1−オキシド(13.8g)、シス−4−[(ベンジルアミノ)メチル]シクロヘキサンアミン(17.0g)、及びBuOH(14mL)の混合物を還流下で9時間攪拌した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の33%EtOAcからCHCl3中の5%MeOH)によって精製して、N−{シス−4−[(ベンジルアミノ)メチル]シクロヘキシル}−4−クロロ−5−メチルピリジン−2−アミン1−オキシド(7.13g)を褐色油状物として得た。
実施例4のステップBで得た2,4−ジクロロ−5−メチルピリジン1−オキシド(13.8g)、シス−4−[(ベンジルアミノ)メチル]シクロヘキサンアミン(17.0g)、及びBuOH(14mL)の混合物を還流下で9時間攪拌した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の33%EtOAcからCHCl3中の5%MeOH)によって精製して、N−{シス−4−[(ベンジルアミノ)メチル]シクロヘキシル}−4−クロロ−5−メチルピリジン−2−アミン1−オキシド(7.13g)を褐色油状物として得た。
ステップC:N2−{シス−4−[(ベンジルアミノ)メチル]シクロヘキシル}−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン1−オキシドの合成。
N−{シス−4−[(ベンジルアミノ)メチル]シクロヘキシル}−4−クロロ−5−メチルピリジン−2−アミン1−オキシド(1.77g)、50%のMe2NH水溶液(3.10mL)、及びBuOH(0.45mL)の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、160℃で2時間加熱した。反応をさらに3回繰り返し、反応混合物をプールした。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%〜100%EtOAc)によって精製して、N2−{シス−4−[(ベンジルアミノ)メチル]シクロヘキシル}−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン1−オキシド(4.54g)を橙色油状物として得た。
N−{シス−4−[(ベンジルアミノ)メチル]シクロヘキシル}−4−クロロ−5−メチルピリジン−2−アミン1−オキシド(1.77g)、50%のMe2NH水溶液(3.10mL)、及びBuOH(0.45mL)の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、160℃で2時間加熱した。反応をさらに3回繰り返し、反応混合物をプールした。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%〜100%EtOAc)によって精製して、N2−{シス−4−[(ベンジルアミノ)メチル]シクロヘキシル}−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン1−オキシド(4.54g)を橙色油状物として得た。
ステップD:N2−[シス−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミンの合成。
N2−{シス−4−[(ベンジルアミノ)メチル]シクロヘキシル}−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン1−オキシド(4.50g)、シクロヘキセン(24.7mL)、10%のパラジウムカーボン(3.37g)、及び2−プロパノール(45.0mL)の混合物を還流下で80時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の50%EtOAcからCHCl3中の3%MeOH)によって精製して、N2−[シス−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン(1.04g)を褐色油状物として得た。
N2−{シス−4−[(ベンジルアミノ)メチル]シクロヘキシル}−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン1−オキシド(4.50g)、シクロヘキセン(24.7mL)、10%のパラジウムカーボン(3.37g)、及び2−プロパノール(45.0mL)の混合物を還流下で80時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の50%EtOAcからCHCl3中の3%MeOH)によって精製して、N2−[シス−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン(1.04g)を褐色油状物として得た。
ステップE:3−クロロ−N−[(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]−4−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成。
DMF(3mL)中のN2−[シス−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン(250mg)の溶液に、3−クロロ−4−フルオロ安息香酸(200mg)、Et3N(320μL)、HOBt−H2O(218mg)、及びEDC−HCl(219mg)を加えた。混合物を周囲温度で12時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の14%EtOAc)によって精製した。EtOAc(10mL)中の上記精製した材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.5mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(10mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−N−[(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]−4−フルオロベンズアミド塩酸塩(274mg)を白色固体として得た。
DMF(3mL)中のN2−[シス−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン(250mg)の溶液に、3−クロロ−4−フルオロ安息香酸(200mg)、Et3N(320μL)、HOBt−H2O(218mg)、及びEDC−HCl(219mg)を加えた。混合物を周囲温度で12時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の14%EtOAc)によって精製した。EtOAc(10mL)中の上記精製した材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.5mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(10mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−N−[(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]−4−フルオロベンズアミド塩酸塩(274mg)を白色固体として得た。
(実施例33)
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(4−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩
シクロペンタノン(55.0g)、アセト酢酸エチル(85.1g)、及びAcONH4(50.4g)の混合物を還流下で9.5時間攪拌し、周囲温度で8時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水及びヘキサンで洗浄し、80℃で乾燥させて、白色固体(17.7g)を得た。POCl3(3.00mL)中の上記固体(4.00g)及びN,N−ジメチルアニリン(3.73g)の混合物を還流下で2時間攪拌した。冷却後、混合物をEtOAc及び冷水中に注ぎ、有機層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、N,N−ジメチルアニリンを含む2−クロロ−4−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン(1.95g)を褐色油状物として得た。上記油(650mg)、実施例1のステップAで得たN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(1.26g)、及びBuOH(1mL)の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、230℃で30分間加熱した。混合物を飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ、水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の40%〜50%EtOAc及びシリカゲル、CHCl3中の3%〜10%MeOH)によって精製した。EtOAc(5mL)中の上記精製した材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(10mL)を加えた。混合物を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(4−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩(30.0mg)を白色固体として得た。
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(4−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩
シクロペンタノン(55.0g)、アセト酢酸エチル(85.1g)、及びAcONH4(50.4g)の混合物を還流下で9.5時間攪拌し、周囲温度で8時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水及びヘキサンで洗浄し、80℃で乾燥させて、白色固体(17.7g)を得た。POCl3(3.00mL)中の上記固体(4.00g)及びN,N−ジメチルアニリン(3.73g)の混合物を還流下で2時間攪拌した。冷却後、混合物をEtOAc及び冷水中に注ぎ、有機層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、N,N−ジメチルアニリンを含む2−クロロ−4−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン(1.95g)を褐色油状物として得た。上記油(650mg)、実施例1のステップAで得たN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(1.26g)、及びBuOH(1mL)の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、230℃で30分間加熱した。混合物を飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ、水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の40%〜50%EtOAc及びシリカゲル、CHCl3中の3%〜10%MeOH)によって精製した。EtOAc(5mL)中の上記精製した材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(10mL)を加えた。混合物を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(4−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩(30.0mg)を白色固体として得た。
(実施例34)
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩
ステップA:4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−オールの合成。
シクロヘキサノン(60.3g)、アセト酢酸エチル(79.9g)、及びAcONH4(47.4g)の混合物を、還流下で12時間、及び周囲温度で12時間攪拌した。混合物に水(300mL)を加え、混合物を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水及びヘキサンで洗浄し、80℃で乾燥させた。材料にヘキサン(150mL)及びEtOAc(150mL)の混合物を加え、懸濁液を周囲温度で30分間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、80℃で乾燥させて、4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−オール(3.92g)を淡褐色固体として得た。
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩
ステップA:4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−オールの合成。
シクロヘキサノン(60.3g)、アセト酢酸エチル(79.9g)、及びAcONH4(47.4g)の混合物を、還流下で12時間、及び周囲温度で12時間攪拌した。混合物に水(300mL)を加え、混合物を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水及びヘキサンで洗浄し、80℃で乾燥させた。材料にヘキサン(150mL)及びEtOAc(150mL)の混合物を加え、懸濁液を周囲温度で30分間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、80℃で乾燥させて、4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−オール(3.92g)を淡褐色固体として得た。
ステップB:2−クロロ−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリンの合成。
4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−オール(1.96g)、POCl3(2.35mL)、及びN,N−ジメチルアニリン(1.66g)の混合物を還流下で1時間攪拌した。冷却後、混合物をEtOAc(100mL)及び冷水(100mL)の混合物中に注ぎ、有機層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の5%〜20%EtOAc)によって精製して、2−クロロ−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン(1.44g)を淡黄色油状物として得た。
4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−オール(1.96g)、POCl3(2.35mL)、及びN,N−ジメチルアニリン(1.66g)の混合物を還流下で1時間攪拌した。冷却後、混合物をEtOAc(100mL)及び冷水(100mL)の混合物中に注ぎ、有機層を分離した。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の5%〜20%EtOAc)によって精製して、2−クロロ−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン(1.44g)を淡黄色油状物として得た。
ステップC:3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩の合成。
2−クロロ−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン(500mg)、実施例1のステップAで得たN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(819mg)、及びBuOH(1mL)の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、240℃で1時間加熱した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の6%〜25%EtOAc及びシリカゲル、CHCl3中の3%〜9%MeOH)によって精製した。EtOAc(10mL)中の上記精製した材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.5mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(10mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−イル)アミノ]−シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩(332mg)を白色固体として得た。
2−クロロ−4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン(500mg)、実施例1のステップAで得たN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(819mg)、及びBuOH(1mL)の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、240℃で1時間加熱した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の6%〜25%EtOAc及びシリカゲル、CHCl3中の3%〜9%MeOH)によって精製した。EtOAc(10mL)中の上記精製した材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.5mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(10mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−イル)アミノ]−シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩(332mg)を白色固体として得た。
(実施例36)
3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
ステップA:2,4−ジクロロピリジンの合成。
POCl3(53.0mL)中の2,4−ジヒドロキシピリジン(31.3g)及びN,N−ジメチルアニリン(38.0mL)の懸濁液を還流下で40分間攪拌し、周囲温度まで冷却した。反応混合物を10℃未満の氷水中(1L)に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、2,4−ジクロロピリジン(45.9g)を褐色固体として得た。
3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
ステップA:2,4−ジクロロピリジンの合成。
POCl3(53.0mL)中の2,4−ジヒドロキシピリジン(31.3g)及びN,N−ジメチルアニリン(38.0mL)の懸濁液を還流下で40分間攪拌し、周囲温度まで冷却した。反応混合物を10℃未満の氷水中(1L)に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、2,4−ジクロロピリジン(45.9g)を褐色固体として得た。
ステップB:2,4−ジクロロピリジン1−オキシドの合成。
氷浴上で冷却したCHCl3(50mL)中の2,4−ジクロロピリジン(7.00g)の溶液に、CHCl3(100mL)中のmCPBA(12.6g)の溶液を滴下した。混合物を0℃で30分間、周囲温度で20時間、及び50℃で4時間攪拌し。氷浴上で冷却したあと、飽和Na2S2O3水溶液を加えた。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層を1MのNaOH水溶液及びブラインで洗浄した。生じた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の50%〜99%EtOAc)によって精製して、2,4−ジクロロピリジン1−オキシド(4.71g)を黄色油状物として得た。
氷浴上で冷却したCHCl3(50mL)中の2,4−ジクロロピリジン(7.00g)の溶液に、CHCl3(100mL)中のmCPBA(12.6g)の溶液を滴下した。混合物を0℃で30分間、周囲温度で20時間、及び50℃で4時間攪拌し。氷浴上で冷却したあと、飽和Na2S2O3水溶液を加えた。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層を1MのNaOH水溶液及びブラインで洗浄した。生じた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の50%〜99%EtOAc)によって精製して、2,4−ジクロロピリジン1−オキシド(4.71g)を黄色油状物として得た。
ステップC:シス−N−ベンジル−N’−(4−クロロ−1−オキシドピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンの合成。
BuOH(6mL)中の2,4−ジクロロピリジン1−オキシド(3.00g)及び実施例4のステップCで得たシス−N−ベンジル−シクロヘキサン−1,4−ジアミン(5.60g)の混合物を還流下で4時間攪拌した。反応混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液に加えた。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の10%〜99%EtOAc)によって精製して、シス−N−ベンジル−N’−(4−クロロ−1−オキシドピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(4.39g)を黄色油状物として得た。
BuOH(6mL)中の2,4−ジクロロピリジン1−オキシド(3.00g)及び実施例4のステップCで得たシス−N−ベンジル−シクロヘキサン−1,4−ジアミン(5.60g)の混合物を還流下で4時間攪拌した。反応混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液に加えた。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の10%〜99%EtOAc)によって精製して、シス−N−ベンジル−N’−(4−クロロ−1−オキシドピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(4.39g)を黄色油状物として得た。
ステップD:N2−[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]−N4,N4−ジメチルピリジン−2,4−ジアミン1−オキシドの合成。
シス−N−ベンジル−N’−(4−クロロ−1−オキシドピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(2.02g)、50%のMe2NH水溶液(3.29mL)、及びBuOH(0.5mL)の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、160℃で1.5時間加熱した。反応混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液に加えた。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の50%EtOAcからCHCl3中の10%MeOH)によって精製して、N2−[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]−N4,N4−ジメチルピリジン−2,4−ジアミン1−オキシド(4.37g)を褐色油状物として得た。
シス−N−ベンジル−N’−(4−クロロ−1−オキシドピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(2.02g)、50%のMe2NH水溶液(3.29mL)、及びBuOH(0.5mL)の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、160℃で1.5時間加熱した。反応混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液に加えた。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の50%EtOAcからCHCl3中の10%MeOH)によって精製して、N2−[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]−N4,N4−ジメチルピリジン−2,4−ジアミン1−オキシド(4.37g)を褐色油状物として得た。
ステップE:3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成。
MeOH(20mL)中のN2−[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]−N4,N4−ジメチルピリジン−2,4−ジアミン1−オキシド(2.01g)の溶液に、10%のPd/C(200mg)を加えた。混合物を50℃の水素雰囲気下で92.5時間攪拌し、MeOHを用いてセライトパッドで濾過した。濾液を減圧濃縮して、粗N2−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N4,N4−ジメチルピリジン−2,4−ジアミン(1.49g)を得た。DMF(4.5mL)中の上記材料(450mg)及び3−クロロ−4−フルオロ安息香酸(402mg)の溶液に、EDC−HCl(442mg)、HOBt−H2O(389mg)、及びEt3N(0.64mL)を加えた。混合物を周囲温度で2日間攪拌し、CHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液に加えた。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の33%〜99%EtOAc及びシリカゲル、CHCl3中の1%〜30%MeOH)によって精製して、3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミドを得た。EtOAc(5mL)中の上記材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.09mL)を加えた。混合物を周囲温度で4時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をEt2Oに懸濁させ、懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩(42mg)を淡黄色粉末として得た。
MeOH(20mL)中のN2−[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]−N4,N4−ジメチルピリジン−2,4−ジアミン1−オキシド(2.01g)の溶液に、10%のPd/C(200mg)を加えた。混合物を50℃の水素雰囲気下で92.5時間攪拌し、MeOHを用いてセライトパッドで濾過した。濾液を減圧濃縮して、粗N2−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N4,N4−ジメチルピリジン−2,4−ジアミン(1.49g)を得た。DMF(4.5mL)中の上記材料(450mg)及び3−クロロ−4−フルオロ安息香酸(402mg)の溶液に、EDC−HCl(442mg)、HOBt−H2O(389mg)、及びEt3N(0.64mL)を加えた。混合物を周囲温度で2日間攪拌し、CHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液に加えた。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の33%〜99%EtOAc及びシリカゲル、CHCl3中の1%〜30%MeOH)によって精製して、3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミドを得た。EtOAc(5mL)中の上記材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.09mL)を加えた。混合物を周囲温度で4時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をEt2Oに懸濁させ、懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩(42mg)を淡黄色粉末として得た。
(実施例37)
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド塩酸塩
実施例36のステップEの手順を用いて、標記化合物を得た。
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド塩酸塩
実施例36のステップEの手順を用いて、標記化合物を得た。
(実施例38)
3−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
ステップA:2,6−ジブロモピリジン1−オキシドの合成。
氷浴上で冷却したAc2O(27mL)中の2,6−ジブロモピリジン(10.0g)の懸濁液に、30%のH2O2水溶液(5.7g)を滴下した。混合物を0℃で15分間、及び周囲温度で1.5時間攪拌し、氷浴上で冷却した。混合物にTFA(27mL)を30分間かけて滴下した。混合物を周囲温度で2.5時間、及び50℃で2.5時間攪拌した。混合物に30%のH2O2水溶液(53.5g)を少量ずつ時間をかけて加え、混合物を周囲温度で90時間、及び60℃で18時間攪拌し、2.5Mの冷NaOH水溶液(500mL)中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の50%〜99%EtOAc)によって精製して、2,6−ジブロモピリジン1−オキシド(4.79g)を淡黄色固体として得た。
3−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
ステップA:2,6−ジブロモピリジン1−オキシドの合成。
氷浴上で冷却したAc2O(27mL)中の2,6−ジブロモピリジン(10.0g)の懸濁液に、30%のH2O2水溶液(5.7g)を滴下した。混合物を0℃で15分間、及び周囲温度で1.5時間攪拌し、氷浴上で冷却した。混合物にTFA(27mL)を30分間かけて滴下した。混合物を周囲温度で2.5時間、及び50℃で2.5時間攪拌した。混合物に30%のH2O2水溶液(53.5g)を少量ずつ時間をかけて加え、混合物を周囲温度で90時間、及び60℃で18時間攪拌し、2.5Mの冷NaOH水溶液(500mL)中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の50%〜99%EtOAc)によって精製して、2,6−ジブロモピリジン1−オキシド(4.79g)を淡黄色固体として得た。
ステップB:シス−N−ベンジル−N’−(6−ブロモ−1−オキシドピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンの合成。
BuOH(5mL)中の2,6−ジブロモピリジン1−オキシド(2.00g)及び実施例4のステップCで得たシス−N−ベンジル−シクロヘキサン−1,4−ジアミン(1.62g)の懸濁液を還流下で5時間、及び周囲温度で19時間攪拌した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液に加えた。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の15%〜99%EtOAc)によって精製して、シス−N−ベンジル−N’−(6−ブロモ−1−オキシドピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(1.89g)を黄色油状物として得た。
BuOH(5mL)中の2,6−ジブロモピリジン1−オキシド(2.00g)及び実施例4のステップCで得たシス−N−ベンジル−シクロヘキサン−1,4−ジアミン(1.62g)の懸濁液を還流下で5時間、及び周囲温度で19時間攪拌した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液に加えた。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の15%〜99%EtOAc)によって精製して、シス−N−ベンジル−N’−(6−ブロモ−1−オキシドピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(1.89g)を黄色油状物として得た。
ステップC:N’−[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]−N,N−ジメチルピリジン−2,6−ジアミン1−オキシドの合成。
シス−N−ベンジル−N’−(6−ブロモ−1−オキシドピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(1.38g)、50%のMe2NH水溶液(1.98mL)、及びBuOH(0.5mL)の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、170℃で1.5時間加熱した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液に加えた。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の30%EtOAcからCHCl3中の10%MeOH)によって精製して、N’−[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]−N,N−ジメチルピリジン−2,6−ジアミン1−オキシド(1.02g)を褐色油状物として得た。
シス−N−ベンジル−N’−(6−ブロモ−1−オキシドピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(1.38g)、50%のMe2NH水溶液(1.98mL)、及びBuOH(0.5mL)の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、170℃で1.5時間加熱した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液に加えた。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の30%EtOAcからCHCl3中の10%MeOH)によって精製して、N’−[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]−N,N−ジメチルピリジン−2,6−ジアミン1−オキシド(1.02g)を褐色油状物として得た。
ステップD:N’−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N,N−ジメチルピリジン−2,6−ジアミンの合成。
MeOH(10mL)中のN’−[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]−N,N−ジメチルピリジン−2,6−ジアミン1−オキシド(960mg)の溶液に、10%のPd/C(96.0mg)を加えた。混合物を50℃の水素雰囲気下で118時間攪拌し、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧濃縮して、N’−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N,N−ジメチルピリジン−2,6−ジアミン(620mg)を黄色油状物として得た。
MeOH(10mL)中のN’−[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]−N,N−ジメチルピリジン−2,6−ジアミン1−オキシド(960mg)の溶液に、10%のPd/C(96.0mg)を加えた。混合物を50℃の水素雰囲気下で118時間攪拌し、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧濃縮して、N’−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N,N−ジメチルピリジン−2,6−ジアミン(620mg)を黄色油状物として得た。
ステップE:3−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成。
DMF(3.0mL)中のN’−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N,N−ジメチルピリジン−2,6−ジアミン(300mg)及び3−クロロ−4−フルオロ安息香酸(268mg)の溶液に、EDC−HCl(294mg)、HOBt−H2O(259mg)、及びEt3N(0.43mL)を加えた。混合物を周囲温度で1日攪拌し、CHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%EtOAc及びシリカゲル、CHCl3からCHCl3中の10%MeOH)によって精製して、3−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミドを得た。EtOAc(5mL)中の上記材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.38mL)を加えた。混合物を周囲温度で4時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をEt2Oに懸濁させ、懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩(260mg)を粉末として得た。
DMF(3.0mL)中のN’−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N,N−ジメチルピリジン−2,6−ジアミン(300mg)及び3−クロロ−4−フルオロ安息香酸(268mg)の溶液に、EDC−HCl(294mg)、HOBt−H2O(259mg)、及びEt3N(0.43mL)を加えた。混合物を周囲温度で1日攪拌し、CHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%EtOAc及びシリカゲル、CHCl3からCHCl3中の10%MeOH)によって精製して、3−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミドを得た。EtOAc(5mL)中の上記材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.38mL)を加えた。混合物を周囲温度で4時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をEt2Oに懸濁させ、懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド塩酸塩(260mg)を粉末として得た。
(実施例39)
3−クロロ−4−フルオロ−N−[シス−4−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−イルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド塩酸塩
ステップA:5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2(1H)−オンの合成。
氷浴上で冷却した濃H2SO4(200mL)に、2−オキソ−1−シクロヘキサンプロピオニトリル(49.8g)を滴下し、混合物を0℃で10分間、及び周囲温度で17時間攪拌し、氷水中(1L)に注いだ。水層をCHCl3で洗浄し、生じた水層を氷浴上の25〜50%のNaOH水溶液で中和し、CHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2(1H)−オン(42.3g)を淡黄色固体として得た。
3−クロロ−4−フルオロ−N−[シス−4−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−イルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド塩酸塩
ステップA:5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2(1H)−オンの合成。
氷浴上で冷却した濃H2SO4(200mL)に、2−オキソ−1−シクロヘキサンプロピオニトリル(49.8g)を滴下し、混合物を0℃で10分間、及び周囲温度で17時間攪拌し、氷水中(1L)に注いだ。水層をCHCl3で洗浄し、生じた水層を氷浴上の25〜50%のNaOH水溶液で中和し、CHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2(1H)−オン(42.3g)を淡黄色固体として得た。
ステップB:2−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリンの合成。
POCl3(13.5mL)中の5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2(1H)−オン(19.6g)及びN,N−ジメチルアニリン(18.4mL)の懸濁液を還流下で1時間攪拌した。冷却後、混合物を10℃未満の氷水中(250mL)に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(フラッシュシリカゲル、ヘキサン中の6%〜9%EtOAc)によって精製して、2−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン(2.31g)を無色油状物として得た。
POCl3(13.5mL)中の5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2(1H)−オン(19.6g)及びN,N−ジメチルアニリン(18.4mL)の懸濁液を還流下で1時間攪拌した。冷却後、混合物を10℃未満の氷水中(250mL)に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(フラッシュシリカゲル、ヘキサン中の6%〜9%EtOAc)によって精製して、2−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン(2.31g)を無色油状物として得た。
ステップC:3−クロロ−4−フルオロ−N−[シス−4−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−イルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド塩酸塩の合成。
2−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン(400mg)、実施例1のステップAで得たN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(711mg)、及びBuOH(3.0mL)の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、230℃で2.5時間加熱した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液に加えた。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の10%〜99%EtOAc及びフラッシュシリカゲル、CHCl3中の1%〜3%MeOH)によって精製して、3−クロロ−4−フルオロ−N−[シス−4−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−イルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミドを得た。EtOAc(5mL)中の上記材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.21mL)を加えた。混合物を周囲温度で4時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をEt2Oに懸濁させ、懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−4−フルオロ−N−[シス−4−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−イルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド塩酸塩(132mg)を無色の粉末として得た。
2−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン(400mg)、実施例1のステップAで得たN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(711mg)、及びBuOH(3.0mL)の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、230℃で2.5時間加熱した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液に加えた。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の10%〜99%EtOAc及びフラッシュシリカゲル、CHCl3中の1%〜3%MeOH)によって精製して、3−クロロ−4−フルオロ−N−[シス−4−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−イルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミドを得た。EtOAc(5mL)中の上記材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.21mL)を加えた。混合物を周囲温度で4時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をEt2Oに懸濁させ、懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−4−フルオロ−N−[シス−4−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−イルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド塩酸塩(132mg)を無色の粉末として得た。
(実施例40)
3,4,5−トリフルオロ−N−[シス−4−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−イルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド塩酸塩
実施例39のステップCの手順を用いて、標記化合物を得た。
3,4,5−トリフルオロ−N−[シス−4−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−イルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド塩酸塩
実施例39のステップCの手順を用いて、標記化合物を得た。
(実施例41)
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(4−ニトロピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩
BuOH(6.0mL)中の2−クロロ−4−ニトロピリジン(2.54g)及び実施例1のステップAで得たN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(4.77g)の混合物を、還流下で6.5時間、及び周囲温度で22時間攪拌した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液に加えた。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の9%〜99%EtOAc及びシリカゲル、CHCl3中の1%MeOH)によって精製して、3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(4−ニトロピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−ベンズアミド(549mg)を得た。EtOAc(4.0mL)中の上記材料(50mg)の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.06mL)を加えた。混合物を周囲温度で3時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をEt2Oに懸濁させ、懸濁液を周囲温度で12時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(4−ニトロピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩(35mg)を黄色粉末として得た。
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(4−ニトロピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩
BuOH(6.0mL)中の2−クロロ−4−ニトロピリジン(2.54g)及び実施例1のステップAで得たN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(4.77g)の混合物を、還流下で6.5時間、及び周囲温度で22時間攪拌した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液に加えた。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の9%〜99%EtOAc及びシリカゲル、CHCl3中の1%MeOH)によって精製して、3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(4−ニトロピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−ベンズアミド(549mg)を得た。EtOAc(4.0mL)中の上記材料(50mg)の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.06mL)を加えた。混合物を周囲温度で3時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をEt2Oに懸濁させ、懸濁液を周囲温度で12時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(4−ニトロピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩(35mg)を黄色粉末として得た。
(実施例43)
3−クロロ−N−{シス−4−[(5,6−ジメチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
ステップA:ナトリウム(1E)−2−メチル−3−オキソブタ−1−エン−1−オレートの合成。
氷浴上で冷却した、エーテル(360mL)中の、MeOH(60.5mL)中の25%のナトリウムメトキシドの溶液に、2−ブタノン(20.0g)及びギ酸エチル(22.4g)の混合物を、2〜3℃未満の窒素雰囲気下で15分間かけて加えた。混合物を0℃で30分間、及び周囲温度で21時間攪拌し、沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、ナトリウム(1E)−2−メチル−3−オキソブタ−1−エン−1−オレート(20.7g)を無色の粉末として得た。
3−クロロ−N−{シス−4−[(5,6−ジメチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
ステップA:ナトリウム(1E)−2−メチル−3−オキソブタ−1−エン−1−オレートの合成。
氷浴上で冷却した、エーテル(360mL)中の、MeOH(60.5mL)中の25%のナトリウムメトキシドの溶液に、2−ブタノン(20.0g)及びギ酸エチル(22.4g)の混合物を、2〜3℃未満の窒素雰囲気下で15分間かけて加えた。混合物を0℃で30分間、及び周囲温度で21時間攪拌し、沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、ナトリウム(1E)−2−メチル−3−オキソブタ−1−エン−1−オレート(20.7g)を無色の粉末として得た。
ステップB:5,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリルの合成。
H2O(310mL)中のナトリウム(1E)−2−メチル−3−オキソブタ−1−エン−1−オレート(20.0g)の溶液に、2−シアノアセトアミド(14.5g)を加えた。この溶液(15.5mL)を2つのフラスコに分配し、一方のフラスコに酢酸ピペリジニウム(7.35g)を加え、他方のフラスコにピペリジン(5.0mL)及び酢酸(2.9mL)を加えた。どちらの溶液も還流下で30分間攪拌した。最初に調製した溶液の残りに、ピペリジン(90.5mL)を加えた。冷却後、混合物に酢酸(52.3mL)を加えた。すべての反応混合物を還流下で14時間攪拌し、冷ました。60℃で、各溶液に酢酸(1.25mL、1.25mL、22.5mL)を加え、混合物を周囲温度まで攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、H2Oで洗浄し、減圧乾燥させ、CHCl3中の50%MeOHに懸濁させた。混合物をドライヤーによって加熱し、濾過した。不溶性物質をCHCl3中の50%MeOHに懸濁させ、混合物を還流下で1時間攪拌し、濾過した。2つの濾液を減圧濃縮して、5,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル(5.95g)を黄色固体として得た。
H2O(310mL)中のナトリウム(1E)−2−メチル−3−オキソブタ−1−エン−1−オレート(20.0g)の溶液に、2−シアノアセトアミド(14.5g)を加えた。この溶液(15.5mL)を2つのフラスコに分配し、一方のフラスコに酢酸ピペリジニウム(7.35g)を加え、他方のフラスコにピペリジン(5.0mL)及び酢酸(2.9mL)を加えた。どちらの溶液も還流下で30分間攪拌した。最初に調製した溶液の残りに、ピペリジン(90.5mL)を加えた。冷却後、混合物に酢酸(52.3mL)を加えた。すべての反応混合物を還流下で14時間攪拌し、冷ました。60℃で、各溶液に酢酸(1.25mL、1.25mL、22.5mL)を加え、混合物を周囲温度まで攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、H2Oで洗浄し、減圧乾燥させ、CHCl3中の50%MeOHに懸濁させた。混合物をドライヤーによって加熱し、濾過した。不溶性物質をCHCl3中の50%MeOHに懸濁させ、混合物を還流下で1時間攪拌し、濾過した。2つの濾液を減圧濃縮して、5,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル(5.95g)を黄色固体として得た。
ステップC:5,6−ジメチルピリジン−2(1H)−オンの合成。
H2O(145mL)中の5,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル(5.90g)の懸濁液に、濃HCl(145mL)を滴下し、混合物を周囲温度で15分間、及び還流下で60.5時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をCHCl3(150mL)及びMeOH(7.5mL)に懸濁させ、混合物を水浴上で65℃で加熱し、濾過した。不溶性物質をCHCl3(100mL)及びMeOH(5mL)に懸濁させ、混合物を水浴上で65℃で加熱し、濾過した。合わせた濾液を減圧濃縮した。残渣にMeOH(75mL)及びK2CO3(5g)を加え、混合物を周囲温度で30分間攪拌した。不溶性物質を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をCHCl3(100mL)に溶かし、不溶性物質を濾過した。濾液を減圧濃縮して、5,6−ジメチルピリジン−2(1H)−オン(2.19g)を黄色固体として得た。
H2O(145mL)中の5,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル(5.90g)の懸濁液に、濃HCl(145mL)を滴下し、混合物を周囲温度で15分間、及び還流下で60.5時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をCHCl3(150mL)及びMeOH(7.5mL)に懸濁させ、混合物を水浴上で65℃で加熱し、濾過した。不溶性物質をCHCl3(100mL)及びMeOH(5mL)に懸濁させ、混合物を水浴上で65℃で加熱し、濾過した。合わせた濾液を減圧濃縮した。残渣にMeOH(75mL)及びK2CO3(5g)を加え、混合物を周囲温度で30分間攪拌した。不溶性物質を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をCHCl3(100mL)に溶かし、不溶性物質を濾過した。濾液を減圧濃縮して、5,6−ジメチルピリジン−2(1H)−オン(2.19g)を黄色固体として得た。
ステップD:6−クロロ−2,3−ジメチルピリジンの合成。
POCl3(2.12mL)中の5,6−ジメチルピリジン−2(1H)−オン(1.34g)及びN,N−ジメチルアニリン(1.53mL)の懸濁液を40分間攪拌還流した。冷却後、混合物を10℃未満の氷水中(50mL)に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の6%〜20%EtOAc)によって精製して、6−クロロ−2,3−ジメチルピリジン(740mg)を無色油状物として得た。
POCl3(2.12mL)中の5,6−ジメチルピリジン−2(1H)−オン(1.34g)及びN,N−ジメチルアニリン(1.53mL)の懸濁液を40分間攪拌還流した。冷却後、混合物を10℃未満の氷水中(50mL)に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の6%〜20%EtOAc)によって精製して、6−クロロ−2,3−ジメチルピリジン(740mg)を無色油状物として得た。
ステップE:3−クロロ−N−{シス−4−[(5,6−ジメチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−4−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成。
6−クロロ−2,3−ジメチルピリジン(400mg)、実施例1のステップAで得たN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(841mg)、及びBuOH(0.8mL)の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、180℃で20分間、及び230℃で50分間加熱した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液に加えた。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%〜99%EtOAc及びシリカゲル、CHCl3中の3%〜5%MeOH)によって精製して、3−クロロ−N−{シス−4−[(5,6−ジメチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−4−フルオロベンズアミドを得た。EtOAc(3mL)中の上記材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.18mL)を加えた。混合物を周囲温度で4時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をEt2Oに懸濁させ、懸濁液を周囲温度で攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−N−{シス−4−[(5,6−ジメチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−4−フルオロベンズアミド塩酸塩(112mg)を無色の粉末として得た。
6−クロロ−2,3−ジメチルピリジン(400mg)、実施例1のステップAで得たN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(841mg)、及びBuOH(0.8mL)の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、180℃で20分間、及び230℃で50分間加熱した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液に加えた。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%〜99%EtOAc及びシリカゲル、CHCl3中の3%〜5%MeOH)によって精製して、3−クロロ−N−{シス−4−[(5,6−ジメチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−4−フルオロベンズアミドを得た。EtOAc(3mL)中の上記材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.18mL)を加えた。混合物を周囲温度で4時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をEt2Oに懸濁させ、懸濁液を周囲温度で攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−N−{シス−4−[(5,6−ジメチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−4−フルオロベンズアミド塩酸塩(112mg)を無色の粉末として得た。
(実施例46)
2−({シス−4−[(3−クロロ−4−フルオロベンゾイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)イソニコチンアミド
ステップA:2−クロロイソニコチンアミドの合成。
DMF(20mL)中の2−クロロイソニコチン酸(2.00g)の溶液に、28%のNH3水溶液(0.93mL)、Et3N(4.42mL)、EDC−HCl(2.92g)、及びHOBt−H2O(2.92g)を加えた。混合物を周囲温度で17時間攪拌し、H2O(100mL)に加えた。混合物を周囲温度で2時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、H2Oで洗浄し、減圧乾燥させて、2−クロロイソニコチンアミド(934mg)を無色固体として得た。
2−({シス−4−[(3−クロロ−4−フルオロベンゾイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)イソニコチンアミド
ステップA:2−クロロイソニコチンアミドの合成。
DMF(20mL)中の2−クロロイソニコチン酸(2.00g)の溶液に、28%のNH3水溶液(0.93mL)、Et3N(4.42mL)、EDC−HCl(2.92g)、及びHOBt−H2O(2.92g)を加えた。混合物を周囲温度で17時間攪拌し、H2O(100mL)に加えた。混合物を周囲温度で2時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、H2Oで洗浄し、減圧乾燥させて、2−クロロイソニコチンアミド(934mg)を無色固体として得た。
ステップB:2−({シス−4−[(3−クロロ−4−フルオロベンゾイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)イソニコチンアミドの合成。
BuOH(2mL)中の2−クロロイソニコチンアミド(400mg)及び実施例1のステップAで得たN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(761mg)の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、180℃で20分間、及び200℃で80分間加熱した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液に加えた。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の33%〜99%EtOAc及びフラッシュシリカゲル、CHCl3中の3%〜10%MeOH)によって精製して、2−({シス−4−[(3−クロロ−4−フルオロベンゾイル)アミノ]シクロヘキシル}−アミノ)イソニコチンアミド(45mg)を無色固体として得た。
BuOH(2mL)中の2−クロロイソニコチンアミド(400mg)及び実施例1のステップAで得たN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(761mg)の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、180℃で20分間、及び200℃で80分間加熱した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液に加えた。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の33%〜99%EtOAc及びフラッシュシリカゲル、CHCl3中の3%〜10%MeOH)によって精製して、2−({シス−4−[(3−クロロ−4−フルオロベンゾイル)アミノ]シクロヘキシル}−アミノ)イソニコチンアミド(45mg)を無色固体として得た。
(実施例47)
2−({シス−4−[(3−クロロ−4−フルオロベンゾイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N,N−ジメチルイソニコチンアミド塩酸塩
ステップA:2−クロロ−N,N−ジメチルイソニコチンアミドの合成。
DMF(20mL)中の2−クロロイソニコチン酸(2.00g)の溶液に、50%のMe2NH水溶液(1.37mL)、Et3N(4.42mL)、EDC−HCl(2.92g)、及びHOBt−H2O(2.92g)を加えた。混合物を周囲温度で17時間攪拌し、H2O(100mL)に加えた。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、溶液をH2O及びブラインで2回洗浄した。水層を、EtOAc及びCHCl3の混合物で5回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の20%〜99%EtOAc)によって精製して、2−クロロ−N,N−ジメチルイソニコチンアミド(2.04g)を淡黄色油状物として得た。
2−({シス−4−[(3−クロロ−4−フルオロベンゾイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N,N−ジメチルイソニコチンアミド塩酸塩
ステップA:2−クロロ−N,N−ジメチルイソニコチンアミドの合成。
DMF(20mL)中の2−クロロイソニコチン酸(2.00g)の溶液に、50%のMe2NH水溶液(1.37mL)、Et3N(4.42mL)、EDC−HCl(2.92g)、及びHOBt−H2O(2.92g)を加えた。混合物を周囲温度で17時間攪拌し、H2O(100mL)に加えた。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、溶液をH2O及びブラインで2回洗浄した。水層を、EtOAc及びCHCl3の混合物で5回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の20%〜99%EtOAc)によって精製して、2−クロロ−N,N−ジメチルイソニコチンアミド(2.04g)を淡黄色油状物として得た。
ステップB:2−({シス−4−[(3−クロロ−4−フルオロベンゾイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N,N−ジメチルイソニコチンアミド塩酸塩の合成。
BuOH(2mL)中の2−クロロ−N,N−ジメチルイソニコチンアミド(400mg)及び実施例1のステップAで得たN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(645mg)の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、180℃で20分間、200℃で20分間、及び220℃で80分間加熱した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液に加えた。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の33%〜99%EtOAc及びシリカゲル、CHCl3中の3%〜10%MeOH)によって精製して、2−({シス−4−[(3−クロロ−4−フルオロベンゾイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N,N−ジメチルイソニコチンアミドを得た。EtOAc(4mL)中の上記材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.16mL)を加えた。混合物を周囲温度で4時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をEt2Oに懸濁させ、懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、2−({シス−4−[(3−クロロ−4−フルオロベンゾイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N,N−ジメチルイソニコチンアミド塩酸塩(116mg)を淡黄色粉末として得た。
BuOH(2mL)中の2−クロロ−N,N−ジメチルイソニコチンアミド(400mg)及び実施例1のステップAで得たN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(645mg)の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、180℃で20分間、200℃で20分間、及び220℃で80分間加熱した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液に加えた。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の33%〜99%EtOAc及びシリカゲル、CHCl3中の3%〜10%MeOH)によって精製して、2−({シス−4−[(3−クロロ−4−フルオロベンゾイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N,N−ジメチルイソニコチンアミドを得た。EtOAc(4mL)中の上記材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.16mL)を加えた。混合物を周囲温度で4時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をEt2Oに懸濁させ、懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、2−({シス−4−[(3−クロロ−4−フルオロベンゾイル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−N,N−ジメチルイソニコチンアミド塩酸塩(116mg)を淡黄色粉末として得た。
(実施例48)
3−クロロ−4−フルオロ−N−(シス−4−{[4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩
ステップA:2−クロロイソニコチン酸メチルの合成。
氷浴上で冷却したDMF(0.29mL)中の2−クロロイソニコチン酸(6.00g)及びCHCl3(60mL)の溶液に、塩化チオニル(3.2mL)を加え、混合物を還流下で1時間攪拌した。混合物に塩化チオニル(1.6mL)を加え、混合物を還流下で30分間攪拌した。混合物に塩化チオニル(3.2mL)を加え、混合物を還流下で30分間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をCHCl3で希釈し(20mL)、溶液を、氷浴上で冷却したMeOH(1.85mL)、CHCl3(19mL)、及びEt3N(6.4mL)の混合物中に注いだ。混合物を0℃で5分間、及び周囲温度で60.5時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の9%〜20%EtOAc)によって精製して、2−クロロイソニコチン酸メチル(6.05g)を無色油状物として得た。
3−クロロ−4−フルオロ−N−(シス−4−{[4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩
ステップA:2−クロロイソニコチン酸メチルの合成。
氷浴上で冷却したDMF(0.29mL)中の2−クロロイソニコチン酸(6.00g)及びCHCl3(60mL)の溶液に、塩化チオニル(3.2mL)を加え、混合物を還流下で1時間攪拌した。混合物に塩化チオニル(1.6mL)を加え、混合物を還流下で30分間攪拌した。混合物に塩化チオニル(3.2mL)を加え、混合物を還流下で30分間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をCHCl3で希釈し(20mL)、溶液を、氷浴上で冷却したMeOH(1.85mL)、CHCl3(19mL)、及びEt3N(6.4mL)の混合物中に注いだ。混合物を0℃で5分間、及び周囲温度で60.5時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の9%〜20%EtOAc)によって精製して、2−クロロイソニコチン酸メチル(6.05g)を無色油状物として得た。
ステップB:(2−クロロピリジン−4−イル)メタノールの合成。
−4℃まで冷却したEt2O(10.0mL)中の水素化アルミニウムリチウム(221mg)の懸濁液に、Et2O(2mL)中の2−クロロイソニコチン酸メチル(1.00g)を滴下し、混合物を−4℃で30分間攪拌し、水でクエンチした。水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、(2−クロロピリジン−4−イル)メタノール(641mg)を淡褐色固体として得た。
−4℃まで冷却したEt2O(10.0mL)中の水素化アルミニウムリチウム(221mg)の懸濁液に、Et2O(2mL)中の2−クロロイソニコチン酸メチル(1.00g)を滴下し、混合物を−4℃で30分間攪拌し、水でクエンチした。水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、(2−クロロピリジン−4−イル)メタノール(641mg)を淡褐色固体として得た。
ステップC:3−クロロ−4−フルオロ−N−(シス−4−{[4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩の合成。
(2−クロロピリジン−4−イル)メタノール(250mg)、実施例1のステップAで得たN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(566mg)、及びBuOH(1mL)の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、220℃で20分間、及び240℃で20分間加熱した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の33%〜100%EtOAc)によって精製した。EtOAc(10mL)中の上記精製した材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.5mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(10mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−4−フルオロ−N−(シス−4−{[4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩(68.0mg)を白色固体として得た。
(2−クロロピリジン−4−イル)メタノール(250mg)、実施例1のステップAで得たN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(566mg)、及びBuOH(1mL)の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、220℃で20分間、及び240℃で20分間加熱した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の33%〜100%EtOAc)によって精製した。EtOAc(10mL)中の上記精製した材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.5mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(10mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−4−フルオロ−N−(シス−4−{[4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド塩酸塩(68.0mg)を白色固体として得た。
(実施例49)
3−クロロ−4−フルオロ−N−[シス−4−({5−メチル−4−[メチル(2−フェニルエチル)アミノ]ピリジン−2−イル}アミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド塩酸塩
ステップA:N2−[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]−N4,5−ジメチル−N4−(2−フェニルエチル)ピリジン−2,4−ジアミンの合成。
実施例4のステップDで得たシス−N−ベンジル−N’−(4−クロロ−5−メチル−1−オキシドピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(1.00g)、N−メチル−2−フェニルエタンアミン(469mg)、及びBuOH(1mL)の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、220℃で20分間加熱した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%〜50%EtOAc)によって精製して、N2−[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]−N4,5−ジメチル−N4−(2−フェニルエチル)ピリジン−2,4−ジアミン(269mg)を淡褐色油状物として得た。
3−クロロ−4−フルオロ−N−[シス−4−({5−メチル−4−[メチル(2−フェニルエチル)アミノ]ピリジン−2−イル}アミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド塩酸塩
ステップA:N2−[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]−N4,5−ジメチル−N4−(2−フェニルエチル)ピリジン−2,4−ジアミンの合成。
実施例4のステップDで得たシス−N−ベンジル−N’−(4−クロロ−5−メチル−1−オキシドピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(1.00g)、N−メチル−2−フェニルエタンアミン(469mg)、及びBuOH(1mL)の混合物を、マイクロ波シンセサイザ内で、220℃で20分間加熱した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%〜50%EtOAc)によって精製して、N2−[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]−N4,5−ジメチル−N4−(2−フェニルエチル)ピリジン−2,4−ジアミン(269mg)を淡褐色油状物として得た。
ステップB:N2−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N4,5−ジメチル−N4−(2−フェニルエチル)ピリジン−2,4−ジアミンの合成。
N2−[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]−N4,5−ジメチル−N4−(2−フェニルエチル)ピリジン−2,4−ジアミン(260mg)、10%のパラジウムカーボン(52.0mg)、及びMeOH(3mL)の混合物を50℃の水素雰囲気下で60時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の50%EtOAcからCHCl3中の2%MeOH)によって精製して、N2−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N4,5−ジメチル−N4−(2−フェニルエチル)ピリジン−2,4−ジアミン(154mg)を淡褐色油状物として得た。
N2−[シス−4−(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]−N4,5−ジメチル−N4−(2−フェニルエチル)ピリジン−2,4−ジアミン(260mg)、10%のパラジウムカーボン(52.0mg)、及びMeOH(3mL)の混合物を50℃の水素雰囲気下で60時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の50%EtOAcからCHCl3中の2%MeOH)によって精製して、N2−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N4,5−ジメチル−N4−(2−フェニルエチル)ピリジン−2,4−ジアミン(154mg)を淡褐色油状物として得た。
ステップC:3−クロロ−4−フルオロ−N−[シス−4−({5−メチル−4−[メチル(2−フェニルエチル)アミノ]ピリジン−2−イル}アミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド塩酸塩の合成。
DMF(2.00mL)中のN2−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N4,5−ジメチル−N4−(2−フェニルエチル)ピリジン−2,4−ジアミン(150mg)の溶液に、3−クロロ−4−フルオロ安息香酸(93.0mg)、Et3N(148μL)、HOBt−H2O(101mg)、及びEDC−HCl(102mg)を加えた。混合物を周囲温度で14時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%EtOAc)によって精製した。EtOAc(10mL)中の上記精製した材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.5mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(10mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−4−フルオロ−N−[シス−4−({5−メチル−4−[メチル(2−フェニルエチル)アミノ]ピリジン−2−イル}アミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド塩酸塩(22.0mg)を白色固体として得た。
DMF(2.00mL)中のN2−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N4,5−ジメチル−N4−(2−フェニルエチル)ピリジン−2,4−ジアミン(150mg)の溶液に、3−クロロ−4−フルオロ安息香酸(93.0mg)、Et3N(148μL)、HOBt−H2O(101mg)、及びEDC−HCl(102mg)を加えた。混合物を周囲温度で14時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。水層をCHCl3で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%EtOAc)によって精製した。EtOAc(10mL)中の上記精製した材料の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(0.5mL)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、減圧濃縮した。Et2O(10mL)中の残渣の懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、3−クロロ−4−フルオロ−N−[シス−4−({5−メチル−4−[メチル(2−フェニルエチル)アミノ]ピリジン−2−イル}アミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド塩酸塩(22.0mg)を白色固体として得た。
(実施例50)
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(4,5,6−トリメチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩
ステップA:4,5,6−トリメチルピリジン−2(1H)−オンの合成。
3−オキソブタンアミド(10.0g)、ブタン−2−オン(14.7g)及びポリリン酸(70.6g)の混合物を還流下で4時間攪拌し、氷水中(500mL)に注いだ。混合物を1時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液(pH=7)で中和し、11時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水及びヘキサンで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、標記化合物(8.99g)を得た。
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(4,5,6−トリメチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩
ステップA:4,5,6−トリメチルピリジン−2(1H)−オンの合成。
3−オキソブタンアミド(10.0g)、ブタン−2−オン(14.7g)及びポリリン酸(70.6g)の混合物を還流下で4時間攪拌し、氷水中(500mL)に注いだ。混合物を1時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液(pH=7)で中和し、11時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水及びヘキサンで洗浄し、80℃で減圧乾燥させて、標記化合物(8.99g)を得た。
ステップB:6−クロロ−2,3,4−トリメチルピリジンの合成。
4,5,6−トリメチルピリジン−2(1H)−オン(8.50g)、N,N−ジメチルアニリン(8.69mL)及びPOCl3(12.1mL)の混合物を還流下で40分間攪拌し、氷水中(100mL)に注いだ。混合物を30分間攪拌し、水層をCHCl3で抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の6%〜9%EtOAc)によって精製して、標記化合物(4.46g)を得た。
4,5,6−トリメチルピリジン−2(1H)−オン(8.50g)、N,N−ジメチルアニリン(8.69mL)及びPOCl3(12.1mL)の混合物を還流下で40分間攪拌し、氷水中(100mL)に注いだ。混合物を30分間攪拌し、水層をCHCl3で抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の6%〜9%EtOAc)によって精製して、標記化合物(4.46g)を得た。
ステップC:3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(4,5,6−トリメチルピリジン−2−イル)アミノ]−シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩の合成。
実施例1のステップBの手順を用いて、実施例1のステップAで得たN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(1.15g)及び6−クロロ−2,3,4−トリメチルピリジン(600mg)から標記化合物(345mg)を調製した。
実施例1のステップBの手順を用いて、実施例1のステップAで得たN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(1.15g)及び6−クロロ−2,3,4−トリメチルピリジン(600mg)から標記化合物(345mg)を調製した。
(実施例51)
3−クロロ−N−{シス−4−[(4,5−ジメチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
ステップA:3,4−ジメチルピリジン1−オキシドの合成。
CHCl3(100mL)中の3,4−ジメチルピリジン(10.0g)の溶液に、0℃のCHCl3(100mL)中のm−クロロ過安息香酸(24.8g)の懸濁液を加え、混合物を0℃で1.5時間攪拌した。混合物に飽和Na2S2O3水溶液を加え、有機層を分離した。水層をCHCl3で抽出した(3回)。合わせた有機層を1MのNaOH水溶液及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の50%EtOAcからCHCl3中の3%MeOH)によって精製して、標記化合物(4.94g)を得た。
3−クロロ−N−{シス−4−[(4,5−ジメチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
ステップA:3,4−ジメチルピリジン1−オキシドの合成。
CHCl3(100mL)中の3,4−ジメチルピリジン(10.0g)の溶液に、0℃のCHCl3(100mL)中のm−クロロ過安息香酸(24.8g)の懸濁液を加え、混合物を0℃で1.5時間攪拌した。混合物に飽和Na2S2O3水溶液を加え、有機層を分離した。水層をCHCl3で抽出した(3回)。合わせた有機層を1MのNaOH水溶液及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の50%EtOAcからCHCl3中の3%MeOH)によって精製して、標記化合物(4.94g)を得た。
ステップB:2−クロロ−4,5−ジメチルピリジンの合成。
CHCl3(45mL)中の3,4−ジメチルピリジン1−オキシド(4.50g)の溶液に、6℃未満のCHCl3(26.5mL)中のPOCl3(4.43mL)の溶液を加え、混合物を周囲温度で21.5時間攪拌した。混合物を氷水中(200mL)に注ぎ、有機層を分離した。水層をCHCl3で抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の9%EtOAc)によって精製して、標記化合物(277mg)を得た。
CHCl3(45mL)中の3,4−ジメチルピリジン1−オキシド(4.50g)の溶液に、6℃未満のCHCl3(26.5mL)中のPOCl3(4.43mL)の溶液を加え、混合物を周囲温度で21.5時間攪拌した。混合物を氷水中(200mL)に注ぎ、有機層を分離した。水層をCHCl3で抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の9%EtOAc)によって精製して、標記化合物(277mg)を得た。
ステップC:3−クロロ−N−{シス−4−[(4,5−ジメチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−4−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成。
実施例1のステップBの手順を用いて、実施例1のステップAで得たN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(526mg)及び2−クロロ−4,5−ジメチルピリジン(250mg)から標記化合物(92.0mg)を調製した。
実施例1のステップBの手順を用いて、実施例1のステップAで得たN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(526mg)及び2−クロロ−4,5−ジメチルピリジン(250mg)から標記化合物(92.0mg)を調製した。
(実施例52)
3−クロロ−N−{シス−4−[(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
ステップA:2,4−ジメチルピリジン1−オキシドの合成。
実施例51のステップAの手順を用いて、2,4−ジメチルピリジン(10.0g)から標記化合物(8.17g)を調製した。
3−クロロ−N−{シス−4−[(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−4−フルオロベンズアミド塩酸塩
ステップA:2,4−ジメチルピリジン1−オキシドの合成。
実施例51のステップAの手順を用いて、2,4−ジメチルピリジン(10.0g)から標記化合物(8.17g)を調製した。
ステップC:3−クロロ−N−{シス−4−[(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−4−フルオロベンズアミド塩酸塩の合成。
実施例1のステップBの手順を用いて、実施例1のステップAで得たN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(946mg)及び2−クロロ−4,6−ジメチルピリジン(450mg)から標記化合物(274mg)を調製した。
実施例1のステップBの手順を用いて、実施例1のステップAで得たN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(946mg)及び2−クロロ−4,6−ジメチルピリジン(450mg)から標記化合物(274mg)を調製した。
(実施例53)
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(3,5,6−トリメチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩
ステップA:2,3,5−トリメチルピリジン1−オキシドの合成。
実施例51のステップAの手順を用いて、2,3,5−トリメチルピリジン(10.0g)から標記化合物(11.8g)を調製した。
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(3,5,6−トリメチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩
ステップA:2,3,5−トリメチルピリジン1−オキシドの合成。
実施例51のステップAの手順を用いて、2,3,5−トリメチルピリジン(10.0g)から標記化合物(11.8g)を調製した。
ステップC:3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(3,5,6−トリメチルピリジン−2−イル)アミノ]−シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩の合成。
実施例1のステップBの手順を用いて、実施例1のステップAで得たN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(905mg)及び2−クロロ−3,5,6−トリメチルピリジン(400mg)から標記化合物(10mg)を調製した。
実施例1のステップBの手順を用いて、実施例1のステップAで得たN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(905mg)及び2−クロロ−3,5,6−トリメチルピリジン(400mg)から標記化合物(10mg)を調製した。
(実施例54)
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(3−フルオロ−4−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩
ステップA:3−フルオロ−4−メチルピリジン1−オキシドの合成。
THF(200mL)中のジイソプロピルアミンの溶液に、0℃のTHF(116mL)中の2.44M n−BuLiを加え、混合物を0℃で20分間攪拌した。混合物を−60℃まで冷却し、THF(100mL)中の3−フルオロピリジン(25.0g)の溶液を加えた。混合物を−60℃で3時間攪拌し、THF(100mL)中のヨードメタン(17.6mL)の溶液を加えた。混合物を−60℃で30分間攪拌し、反応を飽和NH4Cl水溶液(100mL)でクエンチした。水層をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、無色油(14.6g)を得た。CHCl3(145mL)中の上記油(14.6g)の溶液に、0℃のCHCl3(145mL)中のm−クロロ過安息香酸(34.8g)の懸濁液を加え、混合物を周囲温度で3時間攪拌した。混合物に飽和Na2S2O3水溶液を加え、有機層を分離した。水層をCHCl3で抽出した(3回)。合わせた有機層を1MのNaOH水溶液及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3中の2%〜4%MeOH)によって精製して、標記化合物(3.47g)を得た。
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(3−フルオロ−4−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩
ステップA:3−フルオロ−4−メチルピリジン1−オキシドの合成。
THF(200mL)中のジイソプロピルアミンの溶液に、0℃のTHF(116mL)中の2.44M n−BuLiを加え、混合物を0℃で20分間攪拌した。混合物を−60℃まで冷却し、THF(100mL)中の3−フルオロピリジン(25.0g)の溶液を加えた。混合物を−60℃で3時間攪拌し、THF(100mL)中のヨードメタン(17.6mL)の溶液を加えた。混合物を−60℃で30分間攪拌し、反応を飽和NH4Cl水溶液(100mL)でクエンチした。水層をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、無色油(14.6g)を得た。CHCl3(145mL)中の上記油(14.6g)の溶液に、0℃のCHCl3(145mL)中のm−クロロ過安息香酸(34.8g)の懸濁液を加え、混合物を周囲温度で3時間攪拌した。混合物に飽和Na2S2O3水溶液を加え、有機層を分離した。水層をCHCl3で抽出した(3回)。合わせた有機層を1MのNaOH水溶液及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3中の2%〜4%MeOH)によって精製して、標記化合物(3.47g)を得た。
ステップB:2−クロロ−3−フルオロ−4−メチルピリジンの合成。
実施例51のステップBの手順を用いて、3−フルオロ−4−メチルピリジン1−オキシド(3.1g)から標記化合物(960mg)及び2−クロロ−5−フルオロ−4−メチルピリジン(1.24g)を調製した。
2−クロロ−3−フルオロ−4−メチルピリジン
2−クロロ−5−フルオロ−4−メチルピリジン
実施例51のステップBの手順を用いて、3−フルオロ−4−メチルピリジン1−オキシド(3.1g)から標記化合物(960mg)及び2−クロロ−5−フルオロ−4−メチルピリジン(1.24g)を調製した。
2−クロロ−3−フルオロ−4−メチルピリジン
2−クロロ−5−フルオロ−4−メチルピリジン
ステップC:3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(3−フルオロ−4−メチルピリジン−2−イル)アミノ]−シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩の合成。
実施例1のステップBの手順を用いて、実施例1のステップAで得たN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(615mg)及び2−クロロ−3−フルオロ−4−メチルピリジン(300mg)から標記化合物(106mg)を調製した。
実施例1のステップBの手順を用いて、実施例1のステップAで得たN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(615mg)及び2−クロロ−3−フルオロ−4−メチルピリジン(300mg)から標記化合物(106mg)を調製した。
(実施例55)
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(5−フルオロ−4−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩
実施例1のステップBの手順を用いて、実施例1のステップAで得たN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(615mg)及び実施例54のステップBで得た2−クロロ−5−フルオロ−4−メチルピリジン(300mg)から標記化合物(6mg)を調製した。
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(5−フルオロ−4−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド塩酸塩
実施例1のステップBの手順を用いて、実施例1のステップAで得たN−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド(615mg)及び実施例54のステップBで得た2−クロロ−5−フルオロ−4−メチルピリジン(300mg)から標記化合物(6mg)を調製した。
(実施例56)
4−フルオロ−N−{シス−3−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロペンチル}ベンズアミド
ステップA:3−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸tert−ブチルの合成。
ピリジン(100mL)中の2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−3−オン(40.2g)の溶液に、N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(47.3g)及びピリジン(40.0mL)中の(Boc)2O(96.5g)の溶液を加えた。混合物を周囲温度で15時間攪拌し、ピリジンを減圧気化させた。残渣にEtOAc(500mL)及びH2O(500mL)を加え、有機層を分離した。水層をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機層をH2O及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の25%EtOAc)によって精製して、標記化合物(69.6g)を得た。
4−フルオロ−N−{シス−3−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロペンチル}ベンズアミド
ステップA:3−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸tert−ブチルの合成。
ピリジン(100mL)中の2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−3−オン(40.2g)の溶液に、N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(47.3g)及びピリジン(40.0mL)中の(Boc)2O(96.5g)の溶液を加えた。混合物を周囲温度で15時間攪拌し、ピリジンを減圧気化させた。残渣にEtOAc(500mL)及びH2O(500mL)を加え、有機層を分離した。水層をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機層をH2O及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の25%EtOAc)によって精製して、標記化合物(69.6g)を得た。
ステップB:シス−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペンタンカルボン酸メチルの合成。
MeOH(900mL)中の3−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸tert−ブチル(69.3g)の溶液に、5%Pd−C(11.5g)を加え、混合物を周囲温度で4時間、水素雰囲気下で攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の25%EtOAc)によって精製して、白色固体(69.6g)を得た。MeOH(300mL)中の上記固体の溶液に、ナトリウムメトキシド(3.53g)を加えた。混合物を周囲温度で3時間攪拌し、減圧気化させた。残渣にEtOAc及び5%のKHSO4を加え、有機層を分離した。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の20%EtOAc)によって精製して、標記化合物(71.2g)を得た。
MeOH(900mL)中の3−オキソ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボン酸tert−ブチル(69.3g)の溶液に、5%Pd−C(11.5g)を加え、混合物を周囲温度で4時間、水素雰囲気下で攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の25%EtOAc)によって精製して、白色固体(69.6g)を得た。MeOH(300mL)中の上記固体の溶液に、ナトリウムメトキシド(3.53g)を加えた。混合物を周囲温度で3時間攪拌し、減圧気化させた。残渣にEtOAc及び5%のKHSO4を加え、有機層を分離した。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の20%EtOAc)によって精製して、標記化合物(71.2g)を得た。
ステップC:シス−シクロペンタン−1,3−ジイルビスカルバミン酸ベンジルtert−ブチルの合成。
MeOH(300mL)中のシス−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペンタンカルボン酸メチル(70.9g)の溶液に、NaOH水溶液(NaOH12.2g、H2O15.0mL)を加えた。混合物を周囲温度で16時間攪拌し、混合物を減圧気化させた。残渣に5%のKHSO4(250mL)を加えた。沈殿物を濾過によって回収し、80℃で減圧乾燥させて、白色固体(87.7g)を得た。トルエン(500mL)中の上記固体(66.8g)の懸濁液に、トルエン(50.0mL)中のジフェニルホスホリルアジド(84.2g)及びトルエン(50.0mL)中のEt3N(35.4g)を加え、混合物を100℃で35分間攪拌した。混合物にベンジルアルコール(33.1g)を加えた。混合物を130℃で2時間攪拌し、減圧気化させた。残渣にEtOAc(800mL)及びH2O(600mL)を加え、有機層を分離した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の13%〜25%EtOAc)によって精製して、標記化合物(43.8g)を得た。
MeOH(300mL)中のシス−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペンタンカルボン酸メチル(70.9g)の溶液に、NaOH水溶液(NaOH12.2g、H2O15.0mL)を加えた。混合物を周囲温度で16時間攪拌し、混合物を減圧気化させた。残渣に5%のKHSO4(250mL)を加えた。沈殿物を濾過によって回収し、80℃で減圧乾燥させて、白色固体(87.7g)を得た。トルエン(500mL)中の上記固体(66.8g)の懸濁液に、トルエン(50.0mL)中のジフェニルホスホリルアジド(84.2g)及びトルエン(50.0mL)中のEt3N(35.4g)を加え、混合物を100℃で35分間攪拌した。混合物にベンジルアルコール(33.1g)を加えた。混合物を130℃で2時間攪拌し、減圧気化させた。残渣にEtOAc(800mL)及びH2O(600mL)を加え、有機層を分離した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の13%〜25%EtOAc)によって精製して、標記化合物(43.8g)を得た。
ステップD:(シス−3−アミノシクロペンチル)カルバミン酸ベンジル塩酸塩の合成。
EtOAc(1.00L)中のシス−シクロペンタン−1,3−ジイルビスカルバミン酸ベンジルtert−ブチル(43.5g)の溶液に、EtOAc(350mL)中の4MのHClを加えた。混合物を周囲温度で13時間攪拌し、減圧気化させた。残渣にEt2O(1.00L)を加え、混合物を周囲温度で30分間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し(3回)、80℃で減圧乾燥させて、標記化合物(35.0g)を得た。
EtOAc(1.00L)中のシス−シクロペンタン−1,3−ジイルビスカルバミン酸ベンジルtert−ブチル(43.5g)の溶液に、EtOAc(350mL)中の4MのHClを加えた。混合物を周囲温度で13時間攪拌し、減圧気化させた。残渣にEt2O(1.00L)を加え、混合物を周囲温度で30分間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し(3回)、80℃で減圧乾燥させて、標記化合物(35.0g)を得た。
ステップE:{シス−3−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]シクロペンチル}カルバミン酸ベンジルの合成。
DMF(50mL)中の(シス−3−アミノシクロペンチル)カルバミン酸ベンジル(4.50g)の溶液に、3−クロロ−4−フルオロ安息香酸(2.90g)、Et3N(2.3mL)、HOBt−H2O(3.37g)、及びEDC−HCl(3.82g)を加えた。混合物を周囲温度で17時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液(100mL)に加えた。水層をEtOAcで抽出し(3回)、合わせた有機層を水及び飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、標記化合物(6.20g)を得た。
DMF(50mL)中の(シス−3−アミノシクロペンチル)カルバミン酸ベンジル(4.50g)の溶液に、3−クロロ−4−フルオロ安息香酸(2.90g)、Et3N(2.3mL)、HOBt−H2O(3.37g)、及びEDC−HCl(3.82g)を加えた。混合物を周囲温度で17時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液(100mL)に加えた。水層をEtOAcで抽出し(3回)、合わせた有機層を水及び飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、標記化合物(6.20g)を得た。
ステップF:N−(シス−3−アミノシクロペンチル)−4−フルオロベンズアミドの合成。
MeOH(70mL)及びEtOAc(10ml)中の{シス−3−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]シクロペンチル}カルバミン酸ベンジル(5.78g)の溶液に、10%Pd−C(1.20g)を加え、混合物を40℃で12時間、水素雰囲気下で攪拌した。混合物を濾過し、減圧濃縮して、粗標記化合物(3.80g)を得た。
MeOH(70mL)及びEtOAc(10ml)中の{シス−3−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]シクロペンチル}カルバミン酸ベンジル(5.78g)の溶液に、10%Pd−C(1.20g)を加え、混合物を40℃で12時間、水素雰囲気下で攪拌した。混合物を濾過し、減圧濃縮して、粗標記化合物(3.80g)を得た。
ステップG:4−フルオロ−N−{シス−3−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロペンチル}ベンズアミドの合成。
BuOH(2mL)中のN−(シス−3−アミノシクロペンチル)−4−フルオロベンズアミド(2.00g)の懸濁液に、2−クロロ−6−メチルピリジン(1.15g)を加えた。混合物をマイクロ波シンセサイザ内で、200℃で30分間加熱した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液に加えた。水層をCHCl3で抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%〜25%EtOAc)によって精製して、標記化合物(471mg)を得た。
BuOH(2mL)中のN−(シス−3−アミノシクロペンチル)−4−フルオロベンズアミド(2.00g)の懸濁液に、2−クロロ−6−メチルピリジン(1.15g)を加えた。混合物をマイクロ波シンセサイザ内で、200℃で30分間加熱した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液に加えた。水層をCHCl3で抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、中圧液体クロマトグラフィー(NH−シリカゲル、ヘキサン中の20%〜25%EtOAc)によって精製して、標記化合物(471mg)を得た。
(実施例57)
シス−N−(4−フルオロベンジル)−N’−(6−メチルピリジン−2−イル)シクロペンタン−1,3−ジアミン塩酸塩
THF(5mL)中の実施例56のステップGで得た4−フルオロ−N−{シス−3−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロペンチル}ベンズアミド(266mg)の溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体(1M THF溶液、7.0mL)を加え、混合物を80℃で1時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣にMeOH中の1Mの塩化水素(12mL)を加えた。混合物を80℃で1時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をCHCl3及び2MのNaOH水溶液に溶かし、水層をCHCl3で抽出した(2回)。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3中の5%〜10%MeOH)によって精製して、無色油(173mg)を得た。EtOAc(8mL)中の上記油の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(1.0mL)を加えた。混合物を周囲温度で30分間攪拌し、沈殿物を濾過によって回収し、EtOAcで洗浄し、70℃で減圧乾燥させて、標記化合物(187mg)を得た。
シス−N−(4−フルオロベンジル)−N’−(6−メチルピリジン−2−イル)シクロペンタン−1,3−ジアミン塩酸塩
THF(5mL)中の実施例56のステップGで得た4−フルオロ−N−{シス−3−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロペンチル}ベンズアミド(266mg)の溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体(1M THF溶液、7.0mL)を加え、混合物を80℃で1時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣にMeOH中の1Mの塩化水素(12mL)を加えた。混合物を80℃で1時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をCHCl3及び2MのNaOH水溶液に溶かし、水層をCHCl3で抽出した(2回)。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3中の5%〜10%MeOH)によって精製して、無色油(173mg)を得た。EtOAc(8mL)中の上記油の溶液に、EtOAc中の4M塩化水素(1.0mL)を加えた。混合物を周囲温度で30分間攪拌し、沈殿物を濾過によって回収し、EtOAcで洗浄し、70℃で減圧乾燥させて、標記化合物(187mg)を得た。
(実施例58)
3,4,5−トリフルオロ−N−{シス−3−[(6−メチルピリジン−2−イル)−アミノ]シクロペンチル}−ベンズアミド
ステップA:{シス−3−[(3,4,5−トリフルオロベンゾイル)アミノ]シクロペンチル}カルバミン酸ベンジルの合成。
実施例56のステップEの手順を用いて、実施例56のステップDで得た(シス−3−アミノシクロペンチル)カルバミン酸ベンジル(3.00g)及び3,4,5−トリフルオロ安息香酸(1.95g)から標記化合物(4.21g)を調製した。
3,4,5−トリフルオロ−N−{シス−3−[(6−メチルピリジン−2−イル)−アミノ]シクロペンチル}−ベンズアミド
ステップA:{シス−3−[(3,4,5−トリフルオロベンゾイル)アミノ]シクロペンチル}カルバミン酸ベンジルの合成。
実施例56のステップEの手順を用いて、実施例56のステップDで得た(シス−3−アミノシクロペンチル)カルバミン酸ベンジル(3.00g)及び3,4,5−トリフルオロ安息香酸(1.95g)から標記化合物(4.21g)を調製した。
ステップB:N−(シス−3−アミノシクロペンチル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミドの合成。
実施例56のステップFの手順を用いて、{シス−3−[(3,4,5−トリフルオロベンゾイル)−アミノ]シクロペンチル}カルバミン酸ベンジル(3.79g)から標記化合物(2.48g)を調製した。
実施例56のステップFの手順を用いて、{シス−3−[(3,4,5−トリフルオロベンゾイル)−アミノ]シクロペンチル}カルバミン酸ベンジル(3.79g)から標記化合物(2.48g)を調製した。
ステップC:3,4,5−トリフルオロ−N−{シス−3−[(6−メチルピリジン−2−イル)−アミノ]シクロペンチル}−ベンズアミドの合成。
実施例56のステップGの手順を用いて、N−(シス−3−アミノシクロペンチル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド(1.00g)及び2−クロロ−6−メチルピリジン(494mg)から標記化合物(58mg)を調製した。
実施例56のステップGの手順を用いて、N−(シス−3−アミノシクロペンチル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド(1.00g)及び2−クロロ−6−メチルピリジン(494mg)から標記化合物(58mg)を調製した。
(実施例59〜208)
CHCl3(400μL)中の1−シクロヘキシル−3−メチルポリスチレン−カルボジイミド(150μL)の懸濁液に、CHCl3(200μL)中の実施例28のステップEで得たN2−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N4,N4,6−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン(30μmol)及びCHCl3(200μL)中のカルボン酸(60μmol)を周囲温度で加えた。同温度で13時間攪拌したあと、混合物をNH−シリカゲルで濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3からCHCl3中の6%の2M NH3/MeOH)によって精製して、所望の生成物を得た。生成物はESI−MS又はAPCI−MSによって決定した。
CHCl3(400μL)中の1−シクロヘキシル−3−メチルポリスチレン−カルボジイミド(150μL)の懸濁液に、CHCl3(200μL)中の実施例28のステップEで得たN2−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−N4,N4,6−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン(30μmol)及びCHCl3(200μL)中のカルボン酸(60μmol)を周囲温度で加えた。同温度で13時間攪拌したあと、混合物をNH−シリカゲルで濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル、CHCl3からCHCl3中の6%の2M NH3/MeOH)によって精製して、所望の生成物を得た。生成物はESI−MS又はAPCI−MSによって決定した。
(実施例209〜259)
THF(200μl)中の、実施例146〜208で得たアミド生成物の半分の重量の溶液に、THF(300μl)中の1Mのボラン−THF錯体を加えた。混合物を80℃で1時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣に1MのHCl水溶液(300μl)及びTHF(200μl)を加えた。混合物を80℃で1時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をCHCl3及び2Mの水酸化ナトリウム水溶液の間で分配した。水層をCHCl3(300μl、2回)及びEtOAc(300μL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の33%EtOAcからCHCl3中の6%の2M NH3/MeOH)によって精製して、所望の生成物を得た。生成物はESI−MS又はAPCI−MSによって決定した。
THF(200μl)中の、実施例146〜208で得たアミド生成物の半分の重量の溶液に、THF(300μl)中の1Mのボラン−THF錯体を加えた。混合物を80℃で1時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣に1MのHCl水溶液(300μl)及びTHF(200μl)を加えた。混合物を80℃で1時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をCHCl3及び2Mの水酸化ナトリウム水溶液の間で分配した。水層をCHCl3(300μl、2回)及びEtOAc(300μL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の33%EtOAcからCHCl3中の6%の2M NH3/MeOH)によって精製して、所望の生成物を得た。生成物はESI−MS又はAPCI−MSによって決定した。
検定手順
GPCRの構成的活性の定量検定
(実施例260)
細胞内IP3蓄積検定
1日目、通常1ウェル当たり1×105個の割合で(ただしこの数字(his umber)は最適化してよい)、形質移入する細胞を24穴プレート上に播種してよい。2日目、最初に、1ウェル当たり0.25μgのDNA(たとえば、受容体をコードするポリヌクレオチドを含むpCMVベクター又はpCMVベクター)を含む50μlの血清不含DMEMと、1ウェル当たり2μlのリポフェクタミンを含む50μLの血清不含DMEMを混合することによって細胞を形質移入することができる。溶液を丁寧に混合し室温で15〜30分間インキュベートする。細胞を0.5mLのPBSで洗浄し、400μLの血清不含培地を形質移入培地と混合し細胞に加える。次いで、細胞を37℃/5%CO2下で3〜4時間培養し、次いで形質移入培地を除去し、1ウェル当たり1mLの通常の増殖培地と交換する。3日目、細胞を3H−ミオイノシトールで標識する。手短に言えば、培地を除去し細胞を0.5mLのPBSで洗浄する。次いで、1ウェル当たり0.5mLのイノシトール不含/血清不含培地(GIBCO BRL)を、1ウェル当たり0.25μCiの3H−ミオイノシトールと共に加え、細胞を37℃/5%CO2下で16〜18時間o/nで培養する。4日目、細胞を0.5mLのPBSで洗浄し、0.45mLの検定培地を加えて最終濃度を10μMにする。この検定培地には、イノシトール不含/血清不含培地10μM、パージリン10mM、塩化リチウム、又は0.4mLの検定培地、及び50μlの10倍ケタンセリン(ket)が含まれる。次いで、細胞を37℃30分間培養する。次いで、細胞を0.5mLのPBSで洗浄し、1ウェル当たり200μlの新鮮な氷冷停止溶液(1MのKOH、18mMのホウ酸Na、3.8mMのEDTA)を加える。5〜10分間又は細胞が溶解するまで溶液を氷中に置き、次いで200μLの新鮮な氷冷中和溶液(7.5%HCL)で中和する。次いで、可溶化液を1.5mLのエッペンドルフ試験管に入れ、試験管当たり1mLのクロロホルム/メタノール(1:2)を加える。溶液を15秒間ボルテックスにかけ上部相をバイオラド社製AG1−X8(商標)陰イオン交換樹脂(100〜200メッシュ)に通す。まず、樹脂を水(1:1.25W/V)で洗浄し上部相0.9mLをカラム上部に注入する。カラムを10mLの5mM−ミオイノシトール、及び10mLの、5mM−ホウ酸Na/60mM−ギ酸Naで洗浄する。10mLのシンチレーションカクテルと2mLの0.1M−ギ酸/1M−ギ酸アンモニウムが含まれるシンチレーションバイアル中にイノシトールトリスリン酸が溶出される。10mLの0.1M−ギ酸/3M−ギ酸アンモニウムで洗浄することによってカラムを再生させ、H2Oで2度すすぎ4℃の水中で保存する。
GPCRの構成的活性の定量検定
(実施例260)
細胞内IP3蓄積検定
1日目、通常1ウェル当たり1×105個の割合で(ただしこの数字(his umber)は最適化してよい)、形質移入する細胞を24穴プレート上に播種してよい。2日目、最初に、1ウェル当たり0.25μgのDNA(たとえば、受容体をコードするポリヌクレオチドを含むpCMVベクター又はpCMVベクター)を含む50μlの血清不含DMEMと、1ウェル当たり2μlのリポフェクタミンを含む50μLの血清不含DMEMを混合することによって細胞を形質移入することができる。溶液を丁寧に混合し室温で15〜30分間インキュベートする。細胞を0.5mLのPBSで洗浄し、400μLの血清不含培地を形質移入培地と混合し細胞に加える。次いで、細胞を37℃/5%CO2下で3〜4時間培養し、次いで形質移入培地を除去し、1ウェル当たり1mLの通常の増殖培地と交換する。3日目、細胞を3H−ミオイノシトールで標識する。手短に言えば、培地を除去し細胞を0.5mLのPBSで洗浄する。次いで、1ウェル当たり0.5mLのイノシトール不含/血清不含培地(GIBCO BRL)を、1ウェル当たり0.25μCiの3H−ミオイノシトールと共に加え、細胞を37℃/5%CO2下で16〜18時間o/nで培養する。4日目、細胞を0.5mLのPBSで洗浄し、0.45mLの検定培地を加えて最終濃度を10μMにする。この検定培地には、イノシトール不含/血清不含培地10μM、パージリン10mM、塩化リチウム、又は0.4mLの検定培地、及び50μlの10倍ケタンセリン(ket)が含まれる。次いで、細胞を37℃30分間培養する。次いで、細胞を0.5mLのPBSで洗浄し、1ウェル当たり200μlの新鮮な氷冷停止溶液(1MのKOH、18mMのホウ酸Na、3.8mMのEDTA)を加える。5〜10分間又は細胞が溶解するまで溶液を氷中に置き、次いで200μLの新鮮な氷冷中和溶液(7.5%HCL)で中和する。次いで、可溶化液を1.5mLのエッペンドルフ試験管に入れ、試験管当たり1mLのクロロホルム/メタノール(1:2)を加える。溶液を15秒間ボルテックスにかけ上部相をバイオラド社製AG1−X8(商標)陰イオン交換樹脂(100〜200メッシュ)に通す。まず、樹脂を水(1:1.25W/V)で洗浄し上部相0.9mLをカラム上部に注入する。カラムを10mLの5mM−ミオイノシトール、及び10mLの、5mM−ホウ酸Na/60mM−ギ酸Naで洗浄する。10mLのシンチレーションカクテルと2mLの0.1M−ギ酸/1M−ギ酸アンモニウムが含まれるシンチレーションバイアル中にイノシトールトリスリン酸が溶出される。10mLの0.1M−ギ酸/3M−ギ酸アンモニウムで洗浄することによってカラムを再生させ、H2Oで2度すすぎ4℃の水中で保存する。
(実施例261)
ハイスループット機能性スクリーニング:FLIPR(商標)
続いて、FLIPR(商標)(蛍光画像プレートリーダー)及びFDSS6000(商標)(機能性薬物スクリーニングシステム)と称する機能性に基づく評価法を使用してヒット化合物の活性を確かめた。この検定には非内在性、構成的に活性型のMCH受容体を利用した。
ハイスループット機能性スクリーニング:FLIPR(商標)
続いて、FLIPR(商標)(蛍光画像プレートリーダー)及びFDSS6000(商標)(機能性薬物スクリーニングシステム)と称する機能性に基づく評価法を使用してヒット化合物の活性を確かめた。この検定には非内在性、構成的に活性型のMCH受容体を利用した。
FLIPR及びFDSSアッセイは、細胞中の、細胞内Ca2+濃度を検出することができ、この濃度を利用して受容体活性を評価し、たとえばGq−共役受容体に対して候補化合物が拮抗物質、インバースアブニスト又は作動物質かどうかを決定することができる。どんな細胞でもサイトゾル中の遊離Ca2+濃度は極めて低い。これに反し細胞外液及び小胞体(ER)中の遊離Ca2+濃度は非常に高い。それによって原形質膜及びERの両方を越えてサイトゾル中へCa2+を駆動しようとする大きな勾配がある。FLIPR(商標)及びFDSS6000(商標)システム(Molecular Devices Corporation、浜松ホトニクス株式会社)は、ハイスループットスクリーニング用の細胞内カルシウムの測定など、機能細胞に基づく評価を実施するように設計されている。蛍光の測定は、Gq−共役受容体の活性化時のカルシウム遊離に関連付けられる。Gi又はGo共役受容体は、FLIPR(商標)及びFDSS6000(商標)システムによって容易にモニターされない。というのは、これらのG蛋白質はカルシウムシグナル経路に連結していないからである。
蛍光画像プレートリーダーシステムを使用して、96穴マイクロプレート(又は384穴マイクロプレート)で細胞内の蛍光の迅速で動力学的な測定が可能となった。高感度、高精度、秒単位での全ウェル中の蛍光の同時測定は、FLIPR又はFDSS6000(商標)によって行うことができる。Gq共役受容体の活性化後、数秒以内に生じる細胞内カルシウムの流れのモニターリングなど、細胞に基づく機能検定の計測にこれらのシステムは理想的である。
手短に言えば、翌日の検定用に完全培地(10%ウシ胎仔血清、2mMのL−グルタミン、1mMのピルビン酸ナトリウム及び0.5mg/mlのG418を含有するダルベッコ改変イーグル培地、pH7.4)を入れた96穴に1ウェル当たり5.5×104個の割合で細胞を播種する。検定当日、培地を除去し5%CO2のインキュベータ中で37℃で1時間、100μLの添加液[2.5mMのプロベニシド(Probenicid)を0.5mg/ml、及び0.2%ウシ血清アルブミン(BSA)を含む完全培地に4μMのFluo4−AMが添加されている]を用いて細胞を培養する。添加液を除去し洗浄用緩衝液[2.5mMのプロベニシド、20mMのHEPESを0.5mg/ml、及び0.2%ウシ血清アルブミン(BSA)を含むハンクス平衡塩溶液、pH7.4]]で細胞を洗浄する。異なる濃度の試験化合物を含む150μLの洗浄用緩衝液を細胞に加え、5%CO2のインキュベータ中で37℃で30分間細胞を培養する。異なる濃度のMCHを含む50μLの洗浄用緩衝液をそれぞれのウェルに加え、96穴プレート中の、MCHによって誘起された[Ca2+]iの一過性変化を、FLIPR又はFDSSを使用してEx.488nm及びEm.530nmで290秒間モニターする。化合物の拮抗活性を試験する場合、50nMのMCHを使用する。
FLIPR(商標)及びFDSS6000(商標)の使用は、以下の製造業者の使用説明書(Molecular Device Corporation及び浜松ホトニクス株式会社)によって実現することができる。
代表的な例を以下に示す。
結果は、以下に定義した分類に従って以下の表に示す。
クラス1:10−7Mでのコントロールに対するパーセント値が40%未満、又はIC50値が50nM未満であった。
クラス2:10−7Mでのコントロールに対するパーセント値が40%〜60%、又はIC50値が50nM〜200nMであった。
クラス1:10−7Mでのコントロールに対するパーセント値が40%未満、又はIC50値が50nM未満であった。
クラス2:10−7Mでのコントロールに対するパーセント値が40%〜60%、又はIC50値が50nM〜200nMであった。
(実施例262)
受容体結合検定
本明細書に記載の方法の他に、試験化合物を評価するための別の手段は、MCH受容体への結合親和性を測定することである。一般に、この種の評価には、放射標識したMCH受容体のリガンドが必要とされる。既知のMCH受容体のリガンド及びその放射標識を使用しない場合、式(1)の化合物をラジオアイソトープで標識し、MCH受容体に対する試験化合物の親和性を評価するための評価に使用することができる。
受容体結合検定
本明細書に記載の方法の他に、試験化合物を評価するための別の手段は、MCH受容体への結合親和性を測定することである。一般に、この種の評価には、放射標識したMCH受容体のリガンドが必要とされる。既知のMCH受容体のリガンド及びその放射標識を使用しない場合、式(1)の化合物をラジオアイソトープで標識し、MCH受容体に対する試験化合物の親和性を評価するための評価に使用することができる。
放射標識した式(I)のMCH化合物をスクリーニング評価に使用して化合物を同定/評価することができる。概略を言えば、「放射標識した式(I)の化合物」のMCH受容体への結合を低減するために、新規に合成又は同定した化合物(すなわち、試験化合物)の、その強度を評価することができる。したがって、「放射標識した式(I)の化合物」又は放射標識したMCHリガンドを相手に、MCH受容体へ結合することを競う能力は、試験化合物のMCH受容体への結合親和性と直接に相関する。
MCHの受容体結合を測定する評価プロトコール:
A.MCH受容体の調製
10μgのヒトMCH受容体及び60μlのリポフェクタミン(15cmシャーレ当たり)で一過的に形質移入した293細胞(ヒト腎臓、ATCC)を培地交換しながら24時間シャーレで増殖(75%コンフルエント)し、10mL/シャーレのHepes−EDTA緩衝液(20mMのHepes+10mMのEDTA、pH7.4)で除去する。次いで、ベックマンコールター社の遠心分離機で17,000rpm(JA−25.50ローター)で20分間細胞を遠心分離する。続いて、細胞ペレットを20mM−Hepes+1mM−EDTA、pH7.4に再懸濁し、50mLのDounceホモジナイザでホモジナイズし、再度遠心分離機にかける。上清を除去後、結合実験で使用するまでペレットを−80℃で保存してよい。評価で使用する場合、膜を氷上で20分間解凍し、次いで10mLの培養緩衝液(20mMのHepes、1mMのMgCl2、100mMのNaCl、pH7.4)を加える。次いで、膜をボルテックスで攪拌して未精製の膜ペレットを再懸濁し、Brinkmann PT−3100 Polytronホモジナイザを6にセットして15秒間ホモジナイズした。BRL Bradford蛋白質検定を使用して膜蛋白質の濃度を定量する。
A.MCH受容体の調製
10μgのヒトMCH受容体及び60μlのリポフェクタミン(15cmシャーレ当たり)で一過的に形質移入した293細胞(ヒト腎臓、ATCC)を培地交換しながら24時間シャーレで増殖(75%コンフルエント)し、10mL/シャーレのHepes−EDTA緩衝液(20mMのHepes+10mMのEDTA、pH7.4)で除去する。次いで、ベックマンコールター社の遠心分離機で17,000rpm(JA−25.50ローター)で20分間細胞を遠心分離する。続いて、細胞ペレットを20mM−Hepes+1mM−EDTA、pH7.4に再懸濁し、50mLのDounceホモジナイザでホモジナイズし、再度遠心分離機にかける。上清を除去後、結合実験で使用するまでペレットを−80℃で保存してよい。評価で使用する場合、膜を氷上で20分間解凍し、次いで10mLの培養緩衝液(20mMのHepes、1mMのMgCl2、100mMのNaCl、pH7.4)を加える。次いで、膜をボルテックスで攪拌して未精製の膜ペレットを再懸濁し、Brinkmann PT−3100 Polytronホモジナイザを6にセットして15秒間ホモジナイズした。BRL Bradford蛋白質検定を使用して膜蛋白質の濃度を定量する。
B.結合検定
総結合用に、総容量50μlの適切に希釈した膜[50mM−トリスHCl(pH7.4)、10mM−MgCl2、及び1mM−EDTA;5−50μgの蛋白質を含む検定緩衝液で希釈]を96穴ポリプロピレンマイクロタイタープレートに添加し、続いて100μlの評価用緩衝液及び50μlの放射標識したMCHリガンドを添加する。非特異的結合用に、100μlに代えて50μlの評価用緩衝液を加え、10μM−冷MCHを50μl加えた後、50μlの放射標識したMCHリガンドを加える。次いで、室温で60〜120分間プレートをインキュベートする。Brandell96穴プレートハーベスタを用いて、マイクロプレートデバイスGF/C Unifilter(登録商標)ろ過プレートにより検定プレートをろ過することによって結合反応を停止させ、続いて0.9%NaClを含む50mM−冷トリスHCl、pH7.4で洗浄する。次いで、ろ過プレートの底部を密封し、50μLのOptiphase Supermixをそれぞれのウェルに加え、プレートの上部を密封しTrilux MicroBetaシンチレーションカウンタでプレートをカウントした。化合物の競合研究用には、100μLの検定緩衝液を加える代わりに、100μLの適切に希釈した試験化合物を適当なウェルに加え、続いて50μLの放射標識したMCHリガンドを添加する。
総結合用に、総容量50μlの適切に希釈した膜[50mM−トリスHCl(pH7.4)、10mM−MgCl2、及び1mM−EDTA;5−50μgの蛋白質を含む検定緩衝液で希釈]を96穴ポリプロピレンマイクロタイタープレートに添加し、続いて100μlの評価用緩衝液及び50μlの放射標識したMCHリガンドを添加する。非特異的結合用に、100μlに代えて50μlの評価用緩衝液を加え、10μM−冷MCHを50μl加えた後、50μlの放射標識したMCHリガンドを加える。次いで、室温で60〜120分間プレートをインキュベートする。Brandell96穴プレートハーベスタを用いて、マイクロプレートデバイスGF/C Unifilter(登録商標)ろ過プレートにより検定プレートをろ過することによって結合反応を停止させ、続いて0.9%NaClを含む50mM−冷トリスHCl、pH7.4で洗浄する。次いで、ろ過プレートの底部を密封し、50μLのOptiphase Supermixをそれぞれのウェルに加え、プレートの上部を密封しTrilux MicroBetaシンチレーションカウンタでプレートをカウントした。化合物の競合研究用には、100μLの検定緩衝液を加える代わりに、100μLの適切に希釈した試験化合物を適当なウェルに加え、続いて50μLの放射標識したMCHリガンドを添加する。
C.計算法
初めに、試験化合物を1μM及び0.1μMで評価し、次いで中用量で放射標識したMCHリガンドの結合の約50%阻害(すなわち、IC50)が引き起こされるように濃度範囲を選択する。試験化合物不在下の特異的結合(BO)は、総結合(BT)から非特異的結合(NSB)を差し引いた差であり、同様に(試験化合物の存在下の)特異的結合(B)は、置換結合(BD)から非特異的結合(NSB)を差し引いた差である。IC50を、阻害応答曲線、B/BO百分比:試験化合物濃度のlogit−logプロットから決定する。
初めに、試験化合物を1μM及び0.1μMで評価し、次いで中用量で放射標識したMCHリガンドの結合の約50%阻害(すなわち、IC50)が引き起こされるように濃度範囲を選択する。試験化合物不在下の特異的結合(BO)は、総結合(BT)から非特異的結合(NSB)を差し引いた差であり、同様に(試験化合物の存在下の)特異的結合(B)は、置換結合(BD)から非特異的結合(NSB)を差し引いた差である。IC50を、阻害応答曲線、B/BO百分比:試験化合物濃度のlogit−logプロットから決定する。
KiをCheng及びPrustoff変換によって算出する。:
Ki=IC50/(1+[L]/KD)
[式中、[L]は、評価で使用した放射標識したMCHリガンドの濃度であり、KDは同じ結合条件下で個々に決定した放射標識したMCHリガンドの解離定数である。]。
Ki=IC50/(1+[L]/KD)
[式中、[L]は、評価で使用した放射標識したMCHリガンドの濃度であり、KDは同じ結合条件下で個々に決定した放射標識したMCHリガンドの解離定数である。]。
本明細書中で記載又は言及した個々の特許、出願、出版刊行物、及び他の公にされた文書は、その全体を参照により本明細書に組み込むものとする。
本発明の好ましい実施形態には多数の変更及び修正を加えることができ、本発明の精神から逸脱することなしに、そのような変更及び修正を行うことができることは当業者には理解されよう。したがって、本発明の真の精神及び範囲内に属するような同等の変形形態の全てを添付の特許請求は包含するものとする。
Claims (16)
- 式(I)の化合物、又はその薬剤として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物:
[式中、
R1は、以下からなる群から選択され:
(i)C1〜10アルキル、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC1〜10アルキル:
・ハロゲン、
・オキソ、
・C1〜5アルコキシ、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルコキシ、
・C1〜5アルキルカルボニルオキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリールオキシ:
・・ハロゲン、
・・ニトロ、
・・C1〜5アルキル、及び
・・オキソで置換されたC1〜5アルキル、
・ヘテロシクリルオキシ、
・C1〜5アルキルで置換されたヘテロシクリルオキシ、
・C1〜5アルコキシカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルコキシカルボニル、
・モノ−炭素環式アリールアミノ、
・ヒドロキシで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノ、
・ジ−炭素環式アリールアミノ、
・ヒドロキシで置換されたジ−炭素環式アリールアミノ、
・C1〜5アルキルカルボニルアミノ、
・ヘテロシクリルカルボニルアミノ、
・炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・ニトロで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・C1〜5アルキルチオ、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールチオ、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールチオ、
・炭素環式アリールスルホニル、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・ヘテロシクリルチオ、
・C1〜5アルキルで置換されたヘテロシクリルチオ、
・C3〜6シクロアルキル、
・C3〜6シクロアルケニル、
・カルボシクリル、
・C1〜5アルコキシで置換されたカルボシクリル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・ハロゲン、
・・ヒドロキシ、
・・ニトロ、
・・C1〜5アルキル、
・・オキソで置換されたC1〜5アルキル、
・・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルキル、
・・ヘテロシクリルで置換されたC1〜5アルキル、
・・C1〜5アルコキシ、
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・炭素環式アリールオキシ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノ、
・・ハロゲンで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノ、
・・ジ−炭素環式アリールアミノ、
・・ハロゲンで置換されたジ−炭素環式アリールアミノ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・以下からなる群から選択された置換基で置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル:
・・・ハロゲン、
・・・C1〜5アルキル、
・・・C1〜5アルコキシ、及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・以下からなる群から選択された置換基で置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル:
・・・ハロゲン、
・・・C1〜5アルキル、
・・・C1〜5アルコキシ、及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・メルカプト、
・・C1〜5アルキルチオ、
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルチオ、
・・C1〜5アルキルスルホニル、
・・炭素環式アリール、及び
・・ヘテロシクリル、
・ヘテロシクリル、及び
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル:
・・C1〜5アルキル、
・・C1〜5アルコキシ、
・・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・炭素環式アリール、及び
・・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、
(ii)C2〜5アルケニル、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC2〜5アルケニル:
・オキソ、
・炭素環式アリール、及び
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・ハロゲン、
・・ニトロ、
・・C1〜5アルキル、
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、
・・C1〜5アルコキシ、及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、
(iii)C3〜6シクロアルキル、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC3〜6シクロアルキル:
・C1〜5アルキル、
・オキソで置換されたC1〜5アルキル、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルキル、
・炭素環式アリールカルボニルアミノ、及び
・炭素環式アリール、及び
・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、
(iv)カルボシクリル、並びに
ニトロで置換されたカルボシクリル、
(v)炭素環式アリール、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・ハロゲン、
・ヒドロキシ、
・シアノ、
・ニトロ、
・C1〜9アルキル、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC1〜9アルキル:
・・オキソ、
・・ハロゲン、
・・炭素環式アリールオキシ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・C1〜5アルコキシで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・C1〜5アルコキシで置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・炭素環式アリール、
・・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・・ハロゲン、
・・・C1〜5アルキル、及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、
・・ヘテロシクリル、及び
・・C1〜5アルキルで置換されたヘテロシクリル、
・C1〜7アルコキシ、
・ハロゲンで置換されたC1〜7アルコキシ、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜7アルコキシ、
・C1〜5アルキルカルボニルオキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・C1〜5アルコキシで置換された炭素環式アリールオキシ、
・C1〜5アルコキシカルボニル、
・モノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル、
・ジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたモノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル、
・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・C1〜5アルキルで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・C1〜5アルキルで置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・モノ−C1〜5アルキルアミノ、
・ジ−C1〜5アルキルアミノ、
・炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・C1〜5アルキルチオ、
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・シアノで置換された炭素環式アリールチオ、
・C1〜5アルキルスルホニル、
・モノ−C1〜5アルキルアミノスルホニル、
・ジ−C1〜5アルキルアミノスルホニル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・C1〜7アルキル、及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜7アルキル、及び
・ヘテロシクリル、並びに
(vi)ヘテロシクリル、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル:
・ハロゲン、
・ニトロ、
・C1〜5アルキル、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC1〜5アルキル:
・・ハロゲン、
・・オキソ、
・・炭素環式アリール、
・・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、及び
・・ヘテロシクリル、
・C1〜5アルコキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールオキシ、
・C1〜5アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・C1〜5アルキルスルホニル、
・炭素環式アリールスルホニル、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・ハロゲン、
・・ニトロ、及び
・・C1〜5アルキル、
・ヘテロシクリル、及び
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル:
・・C1〜5アルキル、及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル;
R2及びR3はそれぞれ独立に水素又はC1〜5アルキルであり;A及びBはそれぞれ独立に単結合、−CH2−、又は−(CH2)2−であり;
Z1、Z2、Z3、及びZ4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、C1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、ヒドロキシで置換されたC1〜5アルコキシ、−CO2R4a、−C(O)N(R4a)(R4b)、−N(R4a)(R4b)、又はヘテロシクリルであり;ここで、R4a及びR4bはそれぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、若しくは以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC1〜5アルキル:
・ハロゲン、
・ヒドロキシ、
・カルボキシ、
・カルバモイル、
・C1〜5アルコキシ、
・アミノ、
・C3〜6シクロアルキル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・ハロゲン、
・・C1〜5アルキル、
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、
・・C1〜5アルコキシ、
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、及び
・・−SO2NH2、
・ヘテロシクリル、及び
C3〜6シクロアルキル、炭素環式アリール、以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリールであるか:
・ハロゲン、
・C1〜5アルキル、及び
・C1〜5アルコキシ;
或いは
Z1及びZ2は互いに結合して環を形成し、−Z1−Z2−は−(CH2)m−又は−(CH2)n−CH=CH−(CH2)o−であり;ここで、−Z1−Z2−の1つの−CH2−基は任意選択でC(O)、NR5、O、S、S(O)、若しくはS(O)2で置換されていることができ;mは2、3、4、5、若しくは6であり;n及びoはそれぞれ独立に0、1、2、3、若しくは4であり(ただし、n+o=0、1、2、3、若しくは4である);R5は水素若しくはC1〜5アルキルであり;
Yは−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)NR6−、−C(S)NR6−、−C(O)O−、又は−(CH2)p−であり;ここで、R6は水素若しくはC1〜5アルキルであり;pは0、1、2、3、4、若しくは5であり;
qは0又は1であり;
ここで、炭素環式アリールは、フェニル、ナフチル、又はアントラニルであり;
カルボシクリルは、1−オキソ−インダニル、9H−フルオレニル、9−オキソ−フルオレニル、アントラキノニル、C−フルオレン−9−イリデン、又はインダニルであり;
ヘテロシクリルは、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,3−ジオキソ−イソインドリル、1H−インドリル、1H−ピロリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフリル、2H−ベンゾピラニル、2−オキソ−ベンゾピラニル、2−オキソ−ピロリジニル、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−フタラジニル、4−オキソ−ベンゾピラニル、9H−キサンテニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾ[2,1,3]オキサジアゾリル、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、シンノリル、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリノ、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジル、ピペリジル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、キノリル、キノキサリル、チアゾリジル、チアゾリル、又はチエニルであり;
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである]を含む、記憶機能、睡眠覚醒、不安、うつ病、気分障害、発作、肥満、糖尿病、食欲及び摂食障害、心臓血管疾患、高血圧、異脂肪血症、心筋梗塞、過食症を含めた大食症、食欲不振症、躁うつ病、統合失調症、譫妄、痴呆、ストレス、認識障害、注意欠陥障害を含めた精神障害、薬物濫用障害、パーキンソン病及びてんかんを含めた運動障害、並びに薬物依存の予防又は治療剤。 - 式(I)の化合物、又はその薬剤として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物を含む請求項1に記載の予防又は治療剤[式中、R1は以下からなる群から選択され:
(i)以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC1〜10アルキル:
・オキソ、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルコキシ、
・C1〜5アルキルカルボニルオキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリールオキシ:
・・ハロゲン、
・・ニトロ、
・・C1〜5アルキル、及び
・・オキソで置換されたC1〜5アルキル、
・ヘテロシクリルオキシ、
・C1〜5アルキルで置換されたヘテロシクリルオキシ、
・C1〜5アルコキシカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルコキシカルボニル、
・モノ−炭素環式アリールアミノ、
・ヒドロキシで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノ、
・ジ−炭素環式アリールアミノ、
・ヒドロキシで置換されたジ−炭素環式アリールアミノ、
・C1〜5アルキルカルボニルアミノ、
・ヘテロシクリルカルボニルアミノ、
・炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・ニトロで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・C1〜5アルキルチオ、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールチオ、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールチオ、
・炭素環式アリールスルホニル、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・ヘテロシクリルチオ、
・C1〜5アルキルで置換されたヘテロシクリルチオ、
・C3〜6シクロアルキル、
・C3〜6シクロアルケニル、
・カルボシクリル、
・C1〜5アルコキシで置換されたカルボシクリル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・ハロゲン、
・・ヒドロキシ、
・・ニトロ、
・・C1〜5アルキル、
・・オキソで置換されたC1〜5アルキル、
・・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルキル、
・・ヘテロシクリルで置換されたC1〜5アルキル、
・・C1〜5アルコキシ、
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・炭素環式アリールオキシ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノ、
・・ハロゲンで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノ、
・・ジ−炭素環式アリールアミノ、
・・ハロゲンで置換されたジ−炭素環式アリールアミノ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・以下からなる群から選択された置換基で置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル:
・・・ハロゲン、
・・・C1〜5アルキル、
・・・C1〜5アルコキシ、及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・以下からなる群から選択された置換基で置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル:
・・・ハロゲン、
・・・C1〜5アルキル、
・・・C1〜5アルコキシ、及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・メルカプト、
・・C1〜5アルキルチオ、
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルチオ、
・・C1〜5アルキルスルホニル、
・・炭素環式アリール、及び
・・ヘテロシクリル、
・ヘテロシクリル、及び
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル:
・・C1〜5アルキル、
・・C1〜5アルコキシ、
・・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・炭素環式アリール、及び
・・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、
(ii)以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC2〜5アルケニル:
・オキソ、
・炭素環式アリール、及び
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・ハロゲン、
・・ニトロ、
・・C1〜5アルキル、
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、
・・C1〜5アルコキシ、及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、
(iii)以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC3〜6シクロアルキル:
・C1〜5アルキル、
・オキソで置換されたC1〜5アルキル、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルキル、
・炭素環式アリールカルボニルアミノ、
・炭素環式アリール、及び
・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、
(iv)カルボシクリル、並びに
ニトロで置換されたカルボシクリル、
(v)炭素環式アリール、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・ハロゲン、
・ヒドロキシ、
・シアノ、
・ニトロ、
・C1〜9アルキル、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC1〜9アルキル:
・・オキソ、
・・ハロゲン、
・・炭素環式アリールオキシ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・C1〜5アルコキシで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・C1〜5アルコキシで置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・炭素環式アリール、
・・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・・ハロゲン、
・・・C1〜5アルキル、及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、
・・ヘテロシクリル、及び
・・C1〜5アルキルで置換されたヘテロシクリル、
・C1〜7アルコキシ、
・ハロゲンで置換されたC1〜7アルコキシ、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜7アルコキシ、
・C1〜5アルキルカルボニルオキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・C1〜5アルコキシで置換された炭素環式アリールオキシ、
・C1〜5アルコキシカルボニル、
・モノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル、
・ジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたモノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル、
・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・C1〜5アルキルで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・C1〜5アルキルで置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・モノ−C1〜5アルキルアミノ、
・ジ−C1〜5アルキルアミノ、
・炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・C1〜5アルキルチオ、
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・シアノで置換された炭素環式アリールチオ、
・C1〜5アルキルスルホニル、
・モノ−C1〜5アルキルアミノスルホニル、
・ジ−C1〜5アルキルアミノスルホニル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・C1〜7アルキル、及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜7アルキル、及び
・ヘテロシクリル、並びに
(vi)ヘテロシクリル、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル:
・ハロゲン、
・ニトロ、
・C1〜5アルキル、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC1〜5アルキル:
・・ハロゲン、
・・オキソ、
・・炭素環式アリール、
・・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、及び
・・ヘテロシクリル、
・C1〜5アルコキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールオキシ、
・C1〜5アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・C1〜5アルキルスルホニル、
・炭素環式アリールスルホニル、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・ハロゲン、
・・ニトロ、及び
・・C1〜5アルキル、
・ヘテロシクリル、及び
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル:
・・C1〜5アルキル、及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル;
Z1、Z2、Z3、及びZ4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、C1〜5アルキル、ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、ヒドロキシで置換されたC1〜5アルコキシ、−CO2R4a、−C(O)N(R4a)(R4b)、−N(R4a)(R4b)、又はヘテロシクリルであり;ここで、R4a及びR4bはそれぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、若しくは以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC1〜5アルキル:
・ハロゲン、
・ヒドロキシ、
・カルボキシ、
・カルバモイル、
・C1〜5アルコキシ、
・アミノ、
・C3〜6シクロアルキル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・ハロゲン、
・・C1〜5アルキル、
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、
・・C1〜5アルコキシ、
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、及び
・・−SO2NH2、
・ヘテロシクリル、及び
C3〜6シクロアルキル、炭素環式アリール、以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリールであり:
・ハロゲン、
・C1〜5アルキル、及び
・C1〜5アルコキシ;
Z2は−C(O)N(R4a)(R4b)ではないか;
或いは
Z1及びZ2は互いに結合して環を形成し、−Z1−Z2−は−(CH2)m−又は−(CH2)n−CH=CH−(CH2)o−であり;ここで、−Z1−Z2−の1つの−CH2−基は任意選択でC(O)、NR5、O、S、S(O)、若しくはS(O)2で置換されていることができ;mは2、3、4、5、若しくは6であり;n及びoはそれぞれ独立に0、1、2、3、若しくは4であり(ただし、n+o=0、1、2、3、若しくは4である);R5は水素若しくはC1〜5アルキルであり;
Yは−S(O)2−、−C(O)−、−C(S)NR6−、−C(O)O−、又は−(CH2)p−であり;ここで、R6は水素若しくはC1〜5アルキルであり;pは0、1、2、3、4、若しくは5であり;
qは0又は1であり;
ここで、炭素環式アリールは、フェニル、ナフチル、又はアントラニルであり;
カルボシクリルは、1−オキソ−インダニル、9H−フルオレニル、9−オキソ−フルオレニル、アントラキノニル、C−フルオレン−9−イリデン、又はインダニルであり;
ヘテロシクリルは、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,3−ジオキソ−イソインドリル、1H−インドリル、1H−ピロリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフリル、2H−ベンゾピラニル、2−オキソ−ベンゾピラニル、2−オキソ−ピロリジニル、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−フタラジニル、4−オキソ−ベンゾピラニル、9H−キサンテニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾ[2,1,3]オキサジアゾリル、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、シンノリル、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリノ、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジル、ピペリジル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、キノリル、キノキサリル、チアゾリジル、チアゾリル、又はチエニルであり;
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである]。 - 式(Ia)の化合物、又はその薬剤として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物を含む請求項3に記載の予防又は治療剤[式中、R1は以下からなる群から選択され:
(i)以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC1〜10アルキル:
・オキソ、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルコキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリールオキシ:
・・ハロゲン、
・・ニトロ、
・・C1〜5アルキル、及び
・・オキソで置換されたC1〜5アルキル、
・C1〜5アルコキシカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルコキシカルボニル、
・モノ−炭素環式アリールアミノ、
・ジ−炭素環式アリールアミノ、
・ヘテロシクリルカルボニルアミノ、
・炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・ニトロで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・C1〜5アルキルチオ、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールチオ、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールチオ、
・炭素環式アリールスルホニル、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・ヘテロシクリルチオ、
・C1〜5アルキルで置換されたヘテロシクリルチオ、
・C3〜6シクロアルキル、
・C3〜6シクロアルケニル、
・カルボシクリル、
・C1〜5アルコキシで置換されたカルボシクリル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・ハロゲン、
・・ニトロ、
・・C1〜5アルキル、
・・オキソで置換されたC1〜5アルキル、
・・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルキル、
・・ヘテロシクリルで置換されたC1〜5アルキル、
・・C1〜5アルコキシ、
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・炭素環式アリールオキシ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・以下からなる群から選択された置換基で置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル:
・・・ハロゲン、
・・・C1〜5アルキル、
・・・C1〜5アルコキシ、及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・以下からなる群から選択された置換基で置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル:
・・・ハロゲン、
・・・C1〜5アルキル、
・・・C1〜5アルコキシ、及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・C1〜5アルキルスルホニル、
・・炭素環式アリール、及び
・・ヘテロシクリル、
・ヘテロシクリル、及び
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル:
・・C1〜5アルキル、
・・C1〜5アルコキシ、
・・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルコキシ、
・・炭素環式アリール、及び
・・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、
(ii)以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC2〜5アルケニル:
・オキソ、
・炭素環式アリール、及び
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・ハロゲン、
・・ニトロ、
・・C1〜5アルキル、及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、
(iii)以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC3〜6シクロアルキル:
・C1〜5アルキル、
・オキソで置換されたC1〜5アルキル、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルキル、
・炭素環式アリールカルボニルアミノ、
・炭素環式アリール、及び
・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、
(iv)カルボシクリル、並びに
ニトロで置換したカルボシクリル、
(v)炭素環式アリール、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・ハロゲン、
・シアノ、
・ニトロ、
・C1〜9アルキル、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC1〜9アルキル:
・・オキソ、
・・ハロゲン、
・・炭素環式アリールオキシ、
・・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・C1〜5アルコキシで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・C1〜5アルコキシで置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・・炭素環式アリール、
・・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・・ハロゲン、
・・・C1〜5アルキル、及び
・・・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、
・・ヘテロシクリル、及び
・・C1〜5アルキルで置換されたヘテロシクリル、
・C1〜7アルコキシ、
・ハロゲンで置換されたC1〜7アルコキシ、
・炭素環式アリールで置換されたC1〜7アルコキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・C1〜5アルコキシで置換された炭素環式アリールオキシ、
・C1〜5アルコキシカルボニル、
・モノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル、
・ジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたモノ−C1〜5アルキルアミノカルボニル、
・炭素環式アリールで置換されたジ−C1〜5アルキルアミノカルボニル、
・モノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・ジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・C1〜5アルキルで置換されたモノ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・C1〜5アルキルで置換されたジ−炭素環式アリールアミノカルボニル、
・モノ−C1〜5アルキルアミノ、
・ジ−C1〜5アルキルアミノ、
・炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニルアミノ、
・C1〜5アルキルチオ、
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキルチオ、
・炭素環式アリールチオ、
・シアノで置換された炭素環式アリールチオ、
・C1〜5アルキルスルホニル、
・モノ−C1〜5アルキルアミノスルホニル、
・ジ−C1〜5アルキルアミノスルホニル、
・炭素環式アリール、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・・C1〜7アルキル、及び
・・ハロゲンで置換されたC1〜7アルキル、及び
・ヘテロシクリル、並びに
(vi)ヘテロシクリル、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたヘテロシクリル:
・ハロゲン、
・ニトロ、
・C1〜5アルキル、
・以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC1〜5アルキル:
・・ハロゲン、
・・オキソ、及び
・・ヘテロシクリル、
・C1〜5アルコキシ、
・炭素環式アリールオキシ、
・C1〜5アルキルチオ、
・C1〜5アルキルスルホニル、
・炭素環式アリールスルホニル、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールスルホニル、
・C1〜5アルキルで置換された炭素環式アリールスルホニル、及び
・炭素環式アリール;
R2及びR3はそれぞれ水素であり;A及びBはそれぞれ独立に単結合又は−CH2−であり(ただし、Bが−CH2−である場合、Aは−CH2−ではない);
Z1及びZ2はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1〜5アルキル、又は−N(R4a)(R4b)であり;Z3は水素、シアノ、ニトロ、カルバモイル、C1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、−C(O)N(R4a)(R4b)、−N(R4a)(R4b)、モルホリニル、ピロリジニル、又はイミダゾリルであり;ここで、R4a及びR4bはそれぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、若しくは炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルキルであり;Z4は水素、ハロゲン、又はC1〜5アルキルであるか;
或いは
Z1及びZ2は互いに結合して環を形成し、−Z1−Z2−は−(CH2)m−であり;ここで、mは3又は4であり;
Yは−S(O)2−、−C(O)−、−C(S)NH−、−C(O)O−、又は−CH2−であり;
ここで、炭素環式アリールは、フェニル、ナフチル、又はアントラニルであり;
カルボシクリルは、1−オキソ−インダニル、9H−フルオレニル、9−オキソ−フルオレニル、アントラキノニル、C−フルオレン−9−イリデン、又はインダニルであり;
ヘテロシクリルは、1H−インドリル、1H−ピロリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、2H−ベンゾピラニル、2−オキソ−ベンゾピラニル、2−オキソ−ピロリジニル、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−フタラジニル、4−オキソ−ベンゾピラニル、9H−キサンテニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾ[2,1,3]オキサジアゾリル、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[b]チエニル、シンノリル、フリル、イミダゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、キノキサリル、チアゾリル、又はチエニルであり;
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである]。 - 式(Ia)の化合物、又はその薬剤として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物を含む請求項4に記載の予防又は治療剤[式中、R1は以下からなる群から選択され:
(i)以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC1〜5アルキル:
・炭素環式アリールオキシ、
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールオキシ、及び
・炭素環式アリール、
(ii)以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC3〜6シクロアルキル:
・炭素環式アリールオキシ、及び
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールオキシ、
(iii)炭素環式アリール、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・ハロゲン、
・ニトロ、
・C1〜5アルキル、
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、
・C1〜5アルコキシ、
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、
・モノ−C1〜5アルキルアミノスルホニル、
・ジ−C1〜5アルキルアミノスルホニル、
・炭素環式アリールオキシ、及び
・C1〜5アルコキシで置換された炭素環式アリールオキシ、並びに
(iv)ヘテロシクリル、
ハロゲンで置換されたヘテロシクリル、並びに
炭素環式アリールオキシで置換されたヘテロシクリル;
R2及びR3はそれぞれ水素であり;Aは単結合であり;Bは単結合又は−CH2−であり;
Z1及びZ2はそれぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、又は−N(R4a)(R4b)であり;Z3は水素、C1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、−N(R4a)(R4b)、又はピロリジニルであり;ここで、R4a及びR4bはそれぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、若しくは炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルキルであり;Z4は水素又はC1〜5アルキルであるか;
或いは
Z1及びZ2は互いに結合して環を形成し、−Z1−Z2−は−(CH2)m−であり;ここで、mは3又は4であり;
Yは−C(O)−、−C(S)NH−、−C(O)O−、又は−CH2−であり;
ここで、炭素環式アリールは、フェニル又はナフチルであり;
ヘテロシクリルは、ピリジル、ピロリジニル、ベンゾ[2,1,3]オキサジアゾリル、又はベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリルであり;
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、又はブロモである]。 - 式(Ia)の化合物、又はその薬剤として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物を含む請求項5に記載の予防又は治療剤[式中、R1は以下からなる群から選択され:
(i)以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC1〜5アルキル:
・炭素環式アリールオキシ、及び
・ハロゲンで置換された炭素環式アリールオキシ、
(ii)以下からなる群から独立に選択された置換基で置換されたC3〜6シクロアルキル:
・炭素環式アリール、及び
・ハロゲンで置換された炭素環式アリール、
(iii)炭素環式アリール、並びに
以下からなる群から独立に選択された置換基で置換された炭素環式アリール:
・ハロゲン、
・ニトロ、
・C1〜5アルキル、
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルキル、
・C1〜5アルコキシ、
・ハロゲンで置換されたC1〜5アルコキシ、
・炭素環式アリールオキシ、及び
・C1〜5アルコキシで置換された炭素環式アリールオキシ、並びに
(iv)ヘテロシクリル、並びに
ハロゲンで置換されたヘテロシクリル;
R2及びR3はそれぞれ水素であり;Aは単結合であり;Bは単結合又は−CH2−であり;
Z1及びZ2はそれぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、又は−N(R4a)(R4b)であり;Z3は水素、C1〜5アルキル、又は−N(R4a)(R4b)であり、ここで、R4a及びR4bはそれぞれ独立に水素若しくはC1〜5アルキルであり;Z4は水素であるか;
或いは
Z1及びZ2は互いに結合して環を形成し、−Z1−Z2−は−(CH2)m−であり;ここで、mは3又は4であり;
Yは−C(O)−であり;
ここで、炭素環式アリールはフェニルであり;
ヘテロシクリルは、ピリジル、ベンゾ[2,1,3]オキサジアゾリル、又はベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリルであり;
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、又はブロモである]。 - 以下からなる群から選択される化合物、又はその薬剤として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物を含む請求項1に記載の予防又は治療剤:
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(4−メトキシピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド;
N2−{シス−4−[(3−クロロ−4−フルオロベンジル)アミノ]シクロヘキシル}−N4,N4,5−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン;
N−{シス−4−[(4−アミノ−5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3,4,5−トリフルオロベンズアミド;
(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)カルバミン酸4−ブロモフェニル;
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(4−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−[シス−4−({5−メチル−4−[メチル(2−フェニルエチル)アミノ]ピリジン−2−イル}アミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(6−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド;
N−{シス−4−[(4−アミノ−5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(5−メチル−4−ピロリジン−1−イルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(5−メチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N’−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)チオウレア;
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N’−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ウレア;
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(3,5,6−トリメチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド;
3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−2−(4−メトキシフェノキシ)−5−ニトロベンズアミド;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−2,1,3−ベンズオキサジアゾール−5−カルボキシアミド;
1−(4−クロロフェニル)−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)シクロペンタンカルボキシアミド;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−ニトロベンズアミド;
2−(4−クロロフェノキシ)−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)アセトアミド;及び
4−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド。 - 以下からなる群から選択される化合物、又はその薬剤として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物を含む請求項1に記載の予防又は治療剤:
3−クロロ−N−[(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]−4−フルオロベンズアミド;
3−クロロ−N−[シス−4−({4−[エチル(メチル)アミノ]−5−メチルピリジン−2−イル}アミノ)シクロヘキシル]−4−フルオロベンズアミド;
3,4,5−トリフルオロ−N−(シス−4−{[5−メチル−4−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
5−ブロモ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ニコチンアミド;
3−クロロ−N−(シス−4−{[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−(シス−4−{[5−メチル−4−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3,5−ジクロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド;
3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド;
3,4−ジクロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)ベンズアミド;
3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−5−フルオロベンズアミド;
3,4,5−トリフルオロ−N−[シス−4−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−イルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−[シス−4−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−イルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4−ジフルオロベンズアミド;
3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド;
3−クロロ−N−{シス−4−[(5,6−ジメチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−4−フルオロベンズアミド;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3,4,5−トリフルオロベンズアミド;
3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(4−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(4−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド;
3−クロロ−N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−5−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−フルオロベンズアミド;
3−クロロ−4−フルオロ−N−{シス−4−[(4,5,6−トリメチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}ベンズアミド;
3−クロロ−N−{シス−4−[(4,5−ジメチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−4−フルオロベンズアミド;
3−クロロ−N−{シス−4−[(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)アミノ]シクロヘキシル}−4−フルオロベンズアミド;
N−(シス−4−{[2−(4−クロロフェノキシ)エチル]アミノ}シクロヘキシル)−N,N−6−トリメチルピリジン−2,4−ジアミン;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−2−(1−ナフチル)アセトアミド;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−4−[(ジプロピルアミノ)スルホニル]ベンズアミド;及び
N−(シス−4−{[4−(ジメチルアミノ)−6−メチルピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−2−フェノキシニコチンアミド。 - 式(I)の化合物、又はその薬剤として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物を含む請求項1に記載の予防又は治療剤[式中、R1は水素又は−CO2Bn(Bnはベンジル基である)から選択され;R2及びR3はそれぞれ水素であり;A及びBはそれぞれ独立に単結合又は−CH2−であり(ただし、Bが−CH2−である場合、Aは−CH2−でない);Z1及びZ2はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1〜5アルキル、若しくは−N(R4a)(R4b)であり;Z3は水素、シアノ、ニトロ、カルバモイル、C1〜5アルキル、ヒドロキシで置換されたC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、−C(O)N(R4a)(R4b)、−N(R4a)(R4b)、モルホリニル、ピロリジニル、若しくはイミダゾリルであり;ここで、R4a及びR4bはそれぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、若しくは炭素環式アリールで置換されたC1〜5アルキルであり;Z4は水素、ハロゲン、若しくはC1〜5アルキルであるか;又は、Z1及びZ2は互いに結合して環を形成し、−Z1−Z2−は−(CH2)m−であり;ここで、mは3若しくは4であり;Yは単結合であり;qは0若しくは1である]。
- 式(I)の化合物、又はその薬剤として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物を含む請求項9に記載の予防又は治療剤[式中、R1は水素又は−CO2Bn(Bnはベンジル基である)から選択され;R2及びR3はそれぞれ水素であり;Aは単結合であり;Bは単結合又は−CH2−であり;Z1及びZ2はそれぞれ独立に水素、C1〜5アルキル、若しくは−N(R4a)(R4b)であり;Z3は水素、C1〜5アルキル、若しくは−N(R4a)(R4b)であり;ここで、R4a及びR4bはそれぞれ独立に水素若しくはC1〜5アルキルであり;Z4は水素であるか;又は、Z1及びZ2は互いに結合して環を形成し、−Z1−Z2−は−(CH2)m−であり;ここで、mは3若しくは4であり;Yは単結合である]。
- 薬剤として許容される担体を更に含む請求項1〜10に記載の予防又は治療剤。
- 摂食障害、肥満又は肥満関連障害の予防又は治療のための、請求項1〜10に記載の予防又は治療剤。
- 不安、うつ病、統合失調症、薬物依存、又はてんかんの予防又は治療方法のための、請求項1〜10に記載の予防又は治療剤。
- 個体の食物摂取量を減少させるのに適した、請求項1〜10に記載の予防又は治療剤。
- 個体に満腹感を誘起させるのに適した、請求項1〜10に記載の予防又は治療剤。
- 個体の体重増加を制御又は減少させるのに適した、請求項1〜10に記載の予防又は治療剤。
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