JP2004525071A - カプサイシン受容体リガンド - Google Patents
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Abstract
ジアリールピペラジンおよび関連化合物が開示される。これらの化合物はヒトキャプサイシン受容体を含むキャプサイシン受容体の選択的なモジュレーターであり、したがって、慢性および急性の疼痛状態、掻痒および尿失禁の処置に有用である。このような疾患の処置方法ならびに包装された医薬組成物も提供される。本発明の化合物はまた、キャプサイシン受容体の局在を決定するためのプローブとして、ならびにキャプサイシン受容体結合およびキャプサイシン仲介陽イオンコンダクタンスのアッセイにおける標準としても有用である。受容体局在試験における化合物の使用方法も提供される。
Description
【0001】
(発明の分野)
本発明は、高選択性と高親和性で、バニロイド(Vanilloid)受容体、特に1型バニロイド受容体(カプサイシン受容体またはVR1受容体としても知られている)に結合する化合物に関する。重要な態様において本発明は、カプサイシン類似体ではなく(例えば、2つの酸素原子が2つの隣接する環炭素に結合したフェニル環を含有しない)、アゴニスト活性が無く、VR1受容体に対して今までにないレベルの親和性を示すアンタゴニストである、カプサイシン受容体、好ましくはヒトVR1受容体を提供する。別の態様において本発明は、アリールピペラジン、およびVR1受容体リガンドとして作用する関連化合物を提供する。さらに本発明は、そのようなVR1受容体リガンド、高親和性アンタゴニスト、およびそのような化合物を含む医薬組成物、疾患や他の健康に関連する症状の治療におけるそのような化合物の使用に関する。さらに本発明は、VR1受容体の分析手段としての、および細胞や組織試料中のVR1受容体の定量測定と局在化のためのプローブとしての、アリールピペラジンおよび関連化合物の使用に関する。
【0002】
(背景)
痛覚は、多くの物理的または化学的刺激により引き起こされる。哺乳動物では、「侵害受容器(nociceptors)」と呼ぶ一群の分化した小さな直径の感覚ニューロンの末端が、有害な可能性のある刺激に対するこの応答を仲介する。
【0003】
急性および慢性疼痛の両方の治療のためのより優れた鎮痛剤を発見し、かつ種々の神経障害性疼痛状態の治療法を開発するための試みにおいて、多くの研究では、侵害受容器の分子機構に焦点が当てられてきた。熱、低い細胞外pH(酸性度)、またはカプサイシン(唐辛子の辛さの原因である化合物)に対する応答は、侵害受容器の持続性の活性化が特徴である。熱とカプサイシンの両方が、陽イオンの流入を介して、背根神経節および三叉神経節ニューロンを活性化することができることが証明されている。さらに、中等度の酸性条件は、この応答を引き起こし、熱やカプサイシンに対する侵害受容器の応答も強化する。
【0004】
単離された感覚ニューロン中のカプサイシン応答は、用量依存性を示し、また共通のバニロイド残基を共有するカプサイシンの構造類似体により誘発される。バニロイド受容体(VR)という用語は、カプサイシンとそのような関連刺激化合物のニューロン膜認識部位を記載するために作成された。1989年には、ある種のトウダイグサ属(Euphorbia)植物の天然の生成物であるレシニフェラトキシン(resiniferatoxin)(RTX)が、超強力VRアゴニストとして認識された。3H RTXの特異的結合は、バニロイド受容体の存在の最初の明白な証拠となった。カプサイシン応答は、別のカプサイシン類似体であるカプサゼピン(capsazepine)により競合的に阻害(従って、拮抗)され、また非選択性陽イオンチャネルブロッカーであるレテニウムレッド(ruthenium red)にも阻害される。これらのアンタゴニストは、弱い親和性(すなわち、Ki 値が140μM以上)でVRに結合する。
【0005】
VRの性状解析への関心により、ラットの背根神経節cDNAライブラリーから、機能性のラットカプサイシン受容体(VR1)がクローニングされた。ヒトのVR1もまた記載されており、本明細書においてVR1という用語は、これらのいずれかまたは両方を意味するのに使用される。
【0006】
カプサイシン受容体のチャネルは、高温(約45℃より高い)に応答して開く。カプサイシンと関連化合物、ならびにプロトンは、チャネル開口閾値を下げる刺激であり、従ってこれらの刺激のいずれかが存在すると、カプサイシン受容体は室温でも開くことができる。
【0007】
カプサイシン受容体チャネルの開口の後に、受容体を発現するニューロンおよび他の近傍のニューロンから炎症性ペプチドが放出され、疼痛応答が上昇する。カプサイシンによる初期の活性化後に、カプサイシン受容体は、おそらくは受容体の細胞内部位のリン酸化を介して、急速な脱感受性を受ける。カプサイシンと関連VR1アゴニストであるバニロイド化合物は、局所麻酔薬として、長い間薬剤として使用されてきた。そのような化合物は、最初は強い灼熱感を引き起こすが、受容体の脱感受性が疼痛を緩解させる。
【0008】
背根神経節中のカプサイシン受容体の局在化により、この受容体は、鎮痛薬発見の主要な標的として確立された。現在市販されているほとんどの鎮痛薬化合物は、中枢に作用し、しばしば副作用を有する。急性および慢性疼痛をより有効にかつ小さい副作用で治療するためには、抹消に作用する鎮痛薬化合物が好ましい。すなわち、カプサイシン受容体と相互作用する化合物、特に、現在市販されているカプサイシン含有化合物の初期の疼痛感覚を誘発しないであろうこの受容体のアンタゴニストが、慢性および急性疼痛、かゆみ、および尿失禁の治療に好ましい。
【0009】
(関連技術の説明)
バニロイド化合物であるカプサイシンとレシニフェラトキシン(RTX)は、カプサイシン受容体の強力で特異的なアゴニストとして作用する。カプサゼピン(これは、2つの隣接する環炭素に結合した2つの酸素原子を有するフェニル環を含有し、従ってカプサイシン類似体である)は、中等度の親和性の競合性カプサイシン受容体アンタゴニストとして作用する。ヨード−RTXは、高親和性アンタゴニストとして作用することが最近報告されたカプサイシン類似体である。無機色素であるレテニウムレッドもまた、非選択的陽イオンチャネルブロッカーとしてではあるが、受容体のカプサイシン応答に拮抗する。バニロイド受容体リガンドの広範な総説については、ザラシ(Szallasi)とブルムバーグ(Blumberg)(Pharmacological Reviews (1999) 51(3): 159−211)を参照されたい。
【0010】
(発明の要約)
本発明は、VR1受容体リガンド、特にVR1受容体アンタゴニスト、および神経痛、末梢神経性疼痛、および疼痛、カプサイシン受容体活性化刺激(例えば、カプサイシンと催涙ガス)への暴露により生じる、炎症性および気管支収縮症状の治療のための、VR1受容体アンタゴニストの使用法に関する。
【0011】
ある態様において本発明は、カプサイシン受容体調節物質として作用する新規化合物を提供し、その一部は、すでに記載されているVR1受容体アンタゴニストの力価より大きなアンタゴニスト力価を示す。カプサイシン受容体アンタゴニストとして作用し、カプサイシン(好ましくはヒトVR1)受容体に、Ki 値100μM未満(例10に記載の測定法のような、カプサイシン受容体結合測定法で測定)で結合する化合物、またはカプサイシン受容体アンタゴニスト作用(例11)の測定のための測定法で、EC50値100μM未満またはこの値でカプサイシン活性を阻害する化合物は、本明細書において強力なカプサイシン受容体アンタゴニストと呼ぶ;10μM未満またはこれと等しいKi 値またはEC50値で、結合するかまたは拮抗する化合物は、本明細書において極めて強力なカプサイシン受容体アンタゴニストと呼ぶ。
【0012】
追加の態様において本発明は、痛いカプサイシン受容体活性化刺激への暴露により生じる症状の治療のための、本発明の強力なカプサイシン受容体アンタゴニスト化合物の使用法を提供する。特に本発明は、カプサイシンに暴露されたか、または熱、光、催涙ガス、または酸への暴露により火傷をした被験体の治療法であって、そのような被験体に、有効量の強力なカプサイシン受容体アンタゴニスト、好ましくは極めて強力な(高力価)カプサイシン受容体アンタゴニストを投与し、その結果、被験体の疼痛または過敏症症状が低減されることを含む上記方法を提供する。本発明の好適な化合物は、意識の喪失無しで、モルヒネにより被験体に提供される疼痛寛解の程度と等しいかまたはこれより大きい疼痛寛解を、意識の喪失無しで、および好ましくは鎮痛作用無しで、提供する。非常に好ましい化合物は、ほんのわずかの一過性の鎮痛作用(すなわち、疼痛寛解が続く時間の半分以下しか続かない)または鎮痛作用無し(鎮痛作用測定法については例16を参照)で、そのような疼痛寛解を提供する。本明細書の被験体または患者は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物であり、コンパニオン動物(ペット)および家畜動物を含む(以下で詳述される)。
【0013】
さらに別の態様において本発明は、カプサイシン受容体アンタゴニストはそのような疼痛を緩和するという予想外の発見に基づく、神経痛の治療法を提供する。
本発明はまた、アリールピペラジン、および高親和性と高選択性でカプサイシン受容体(ヒトカプサイシン受容体を含み、これはVR1受容体としても知られている)に結合する関連化合物を提供する。
【0014】
すなわち本発明は、以下に示す式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、または式VII、式VIII、式IX、および式A〜Fの新規化合物(「本発明の化合物」、以後式I〜IXおよび式A〜F)、および式I〜IXと式A〜Fの化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、疾患症状または治療すべき状態を改善(例えば、疼痛の低減、または尿失禁の頻度の減少)するのに有効な、式I〜IXと式A〜Fの化合物の量を用いて、いくつかの疾患または症状に罹った患者、特に疼痛または尿失禁を含むものの治療法を含む。
さらに本発明は、カプサイシン受容体、特にVR1受容体(例えば、細胞中または組織中)の測定、性状解析および局在化のための、試薬、標準物質、およびプローブとしての、本発明の化合物の使用に関する。
【0015】
従って、本発明の広い態様は、式I:
【0016】
の化合物またはその薬剤学的に許容される塩に関し、
式中:
Aは、O、S、NRA、CRBRB’、NRACRBRB’、CRBRB’NRA、−CRA=CRB−、およびC3H4から選択される;ここで、RA、RB、およびRB’は、それぞれの場合に水素またはアルキルから独立に選択される;
Zは、酸素またはイオウである;
R1とR2は、独立に水素または低級アルキルである;または
R1とR2は、一緒になって式:
(式中、nは1、2、または3である)の5〜8員の窒素含有環を形成する;
【0017】
R3とR4は、それぞれの場合に、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;アミノ;シアノ;ニトロ;−COOH;−CHO、随時置換されたアルキル;随時置換されたアルケニル;随時置換されたアルキニル;随時置換されたアルコキシ;随時置換されたモノまたはジアルキルアミノ;随時置換されたアルキルチオ;随時置換されたアルキルケトン;随時置換されたアルキルエステル;随時置換されたアルキルスルフィニル;随時置換されたアルキルスルホニル;随時置換されたモノ−またはジ−アルキルカルボキサミド;随時置換された−S(O)nNHアルキル;随時置換された−S(O)nN(アルキル)(アルキル);随時置換された−NHC(=O)アルキル;随時置換された−NC(=O)(アルキル)(アルキル);随時置換された−NHS(O)nアルキル;随時置換された−NS(O)n(アルキル)(アルキル);5〜8個の原子の随時置換された飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル(この飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルは、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する);1〜3個の環を有する随時置換されたアリール;または随時置換されたヘテロアリール(該ヘテロアリールは1〜3個の環、各環に5〜8個の環メンバーを有し、および該環の少なくとも1つに、N、O、およびSよりなる群から選択される、環当たり1〜約3個のヘテロ原子を有する);よりなる群から独立に選択される;
【0018】
または任意の2つ
同じ炭素に結合していないR3とR4は、結合して、随時置換されたアリール環;5〜8員の飽和または部分的に不飽和の炭素環(この炭素環は随時置換されている)、または5〜8員の飽和、部分的に不飽和の、または芳香族複素環(この複素環は随時置換されており、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する)を形成する;および
【0019】
Ar1とAr2は、同じかまたは異なり、独立に、随時置換されたシクロアルキル;5〜8個の原子の随時置換されたヘテロシクロアルキル環で、このヘテロシクロアルキル環は、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する;または、1〜3個の環を有する随時置換されたアリール;または随時置換されたヘテロアリールで、該ヘテロアリールは1〜3個の環を有し、各環中に5〜8個のメンバー、および該環の少なくとも1つに、N、O、およびSよりなる群から選択される、環当たり1〜約3個のヘテロ原子を有する、であり、および
【0020】
nは、それぞれの場合に0、1、および2から独立に選択される。
本発明の具体例において、R1とR2は結合して、5〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、例えばR1とR2は結合してピペラジン環を形成してもよい。この5〜7員のヘテロシクロアルキル環は、好ましくは置換されていないか、または1または2つの位置でC1−6アルキル基(例えば、メチルまたはエチル)で置換されている。変数「Z」は、好ましくは酸素であり、変数「A」は、一般にNH、CH=CH、またはCH2NHである。Ar1とAr2は、好ましくは随時置換されたフェニルまたは随時置換されたピリジルであり;Ar2には、随時置換された2−ピリジルが好ましい。Ar1とAr2上に存在する置換基には、特に限定されないが、ブチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ニトロ、メチル、およびハロゲンがある。Ar1(Ar1がフェニルまたはピリジルである時)の4位の置換とAr2(Ar2がフェニルまたはピリジルである時)の3位の置換は、本発明の具体例で記載される。
【0021】
(発明の詳細な説明)
本発明は、特に式Iの化合物に関し、ここでR1とR2は、独立に水素または低級アルキル(例えば、C1−6アルキル)である。そのような化合物は、式IAの化合物と呼ぶ。
【0022】
式IAの好適な化合物および薬剤学的に許容される塩は、以下のようなものである:
R3とR4は、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたアルキル、0〜2個のR6で置換されたアルケニル;0〜2個のR6で置換されたアルキニル;0〜2個のR6で置換されたアルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(アルキル)、−N(アルキル)(アルキル)(ここで、各アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
または任意の2つ
同じ炭素に結合していないR3とR4は、結合して、0〜3個のR6で置換されたアリール環、5〜8員の飽和または部分的に不飽和の炭素環(この炭素環は、0〜2個のR6で置換されている)、または5〜8員の飽和、部分的に不飽和、または芳香族複素環(この複素環は、0〜2個のR6で置換され、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する)を形成する;および
Ar1とAr2は、同じかまたは異なり、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンズ[d]イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、およびキノキサリニルよりなる群から選択され、これらのそれぞれは、随時R5でモノ−、ジ−、またはトリ置換されている;または
【0023】
Ar1とAr2は、同じかまたは異なり、随時R5でモノ−、ジ−、またはトリ置換された式:
【0024】
の2環酸素含有基である(式中、Lは、結合点であり、ベンゼン環上の任意の点でよく、2環酸素含有基の酸素含有環は、5〜8個の環原子からなり、1または2個の酸素原子を含有し、残りの環原子は炭素である);
【0025】
R5は、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたアルキル、0〜2個のR6で置換されたアルケニル、0〜2個のR6で置換されたアルキニル、0〜2個のR6で置換されたアルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(アルキル)、−N(アルキル)(アルキル)(ここで、各アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
R6は、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、−NH(アルキル)、−N(アルキル)(アルキル)、−S(O)n(アルキル)、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CO(アルキル)、CONH(アルキル)、CON(アルキル1)(アルキル2)(ここで、アルキル1とアルキル2は結合して、5〜8個の環原子のヘテロシクロアルキル環で、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
Xは、それぞれの場合に、−CH2−、−CHR8−、−O−、−S(O)n−、−NH−、−NR8−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NH−、−C(=O)NR8−、−S(O)nNH−、−S(O)nNR8−、NHC(=O)−、−NR8C(=O)−、−NHS(0)n−、および−NR8S(O)n−よりなる群から独立に選択される;
【0026】
R7とR8は、それぞれの場合に、水素、および直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および(シクロアルキル)アルキル基から独立に選択され、該直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および(シクロアルキル)アルキル基は、1〜8個の炭素原子からなり、かつゼロまたは1つ以上の2重結合または3重結合を含有し、この1〜8個の炭素原子のそれぞれは、さらに、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−O(アルキル)、−NH(アルキル)、−N(アルキル)(アルキル)、−NHC(O)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)(アルキル)、−NHS(O)n(アルキル)、−S(O)n(アルキル)、−S(O)nNH(アルキル)、−S(O)nN(アルキル3)(アルキル4)(ここで、アルキル3とアルキル4は結合して、5〜8個の環原子からなり、かつN、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい)、およびY’から独立に選択される、1つ以上の置換基でさらに置換されてよい;
YとY’は、それぞれの場合に、飽和、不飽和、または芳香族である3〜8員の炭素環または複素環基から独立に選択される(これらは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、モノ−またはジアルキルアミノ、およびアルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で、さらに置換されてよい);ここで、該3〜8員の複素環基は、N、O、およびSから独立に選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する;および
nは、それぞれの場合に、0、1、および2から独立に選択される。
そのような化合物とその薬剤学的に許容される塩は、式IBと呼ぶ。
【0027】
本発明はさらに、式:
【0028】
の化合物とその薬剤学的に許容される塩に関し、式中:
A、Z、R3、R4は、式Iまたは式IBについて定義したものであり;
Ar1とAr2は、式Iまたは式IBについて定義したものであり;および
xは1または3である。
【0029】
式IIの好適な化合物と塩は、
RA、RB、およびRB’(これらは、Aの定義中に含まれる)が、それぞれの場合に、水素またはC1−6アルキルから独立に選択される、ものである。
式IIの他の好適な化合物と塩は、Zが酸素であるもの、およびZが酸素であり、AがNHであるものである。
【0030】
本発明はさらに、式III:
【0031】
の化合物とその薬剤学的に許容される塩に関し、式中:
G、Q、T、およびWは、同じかまたは異なり、N、CH、またはCR5である(ここで、R5は式IBで定義したものである);
RA、RB、およびRB’は、それぞれの場合に、水素またはC1−6アルキルから独立に選択される;
Zは酸素またはイオウである;
R3とR4は、式Iまたは式IBで定義したものである;およびxは1または3である。
【0032】
本発明はまた、式IV
【0033】
の化合物、およびその薬剤学的に許容される塩を含有し、式中:
Zは、SまたはO(好ましくはO)である;
A、R3、およびR4は、式Iまたは式IBで定義したものである;
Ar1とAr2は、同じかまたは異なり、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンズ[d]イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、およびキノキサリニルよりなる群から選択される(ここで、Ar1は、随時R5でモノ−、ジ−、またはトリ置換され、Ar2は、R9でモノ−、ジ−、またはトリ置換される);または
Ar1とAr2は、同じかまたは異なり、式IBについて記載した2環酸素含有基である;
R5は、それぞれの場合に、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたアルキル、0〜2個のR6で置換されたアルケニル、0〜2個のR6で置換されたアルキニル、0〜2個のR6で置換されたアルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(アルキル)、−N(アルキル)(アルキル)(ここで、各アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
R9は、それぞれの場合に、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたアルキル、0〜2個のR6で置換されたアルケニル、0〜2個のR6で置換されたアルキニル、0〜2個のR6で置換されたアルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(アルキル)、−N(アルキル)(アルキル)(ここで、各アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
R6、R7、R8、X、Y、およびY’は、式IBについて定義したものである。
【0034】
【0035】
本発明の別の例は、式Vの化合物とその薬剤学的に許容される塩に関し、式中:
G、Q、T、およびWは、同じかまたは異なり、N、CH、またはCR5よりなる群から選択される(ここで、TまたはWまたは両方は、Nである);
A、R3、およびR4は、式Iまたは式IBについて定義したものである(好ましくはAは、−CH=CH−、−CH2NH、NHであり、R3とR4は、水素またはC1−6アルキルである);
Zは、酸素またはイオウである(好ましくは、酸素);
R5は、1〜3個の置換基であり、それぞれの場合に、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたC3−6アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC3−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
R9は、0〜3個の置換基であり、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各C1−6アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
R6、R7、R8、X、Y、およびY’は、式IBについて定義したものである。
本発明は、特に、GとQがCHとCR5よりなる群から選択される、式Vの化合物と塩に関する。
【0036】
本発明はまた、それぞれの場合に、G、Q、およびWがCHとCR5よりなる群から独立に選択され、かつTがNである、式Vの化合物と塩に関する。
式Vの化合物について、特に好適なR6置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NH(C1−4アルキル)、および−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)である。
【0037】
本発明のさらに別の例は、式VI
【0038】
の化合物とその薬剤学的に許容される塩に関し、式中:
Aは、NH、−CH=CH−、およびCH2NHよりなる群から選択される;
R4は、水素とC1−4アルキルから独立に選択される;
R5は、0〜2個の置換基であり、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各C1−6アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)よりなる群から独立に選択される;
R9は、0〜2個の置換基であり、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、および−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各C1−6アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)よりなる群から独立に選択される;
R5Aは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、および−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)よりなる群から独立に選択される;
R9Bは、ハロゲン、ニトロ、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、および−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)よりなる群から独立に選択される;および
R6は、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NH(C1−4アルキル)、および−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)よりなる群から独立に選択される。
【0039】
本発明はまた、式VII
【0040】
の化合物とその薬剤学的に許容される塩に関し、式中:
A、R3、およびR4は、式Iまたは式IBについて定義したものである;
R5は、それぞれの場合に、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
【0041】
R9は、0〜3個の置換基であり、それぞれの場合に、ブロモ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C2−6アルキル)、−N(C2−6アルキル)(C2−6アルキル)(ここで、各C2−6アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
R6、R7、R8、X、Y、およびY’は、式IBについて定義したものである。
式VIIの好適な化合物および塩には、Aが、NH、−CH=CH−、およびCH2NHから選択され;R6が、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NH(C1−4アルキル)、および−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)よりなる群から独立に選択されるものがある。
【0042】
本発明は、式VIII
【0043】
の化合物とその薬剤学的に許容される塩に関し、式中:
Aは、NH、−CH=CH−、およびCH2NHよりなる群から選択される(NHが好適である);
R4は、それぞれの場合に、水素とC1−4アルキルから独立に選択される;
R5は、0〜2個の置換基であり、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各C1−6アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)よりなる群から独立に選択される;
R9は、0〜2個の置換基であり、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、および−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各C1−6アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)よりなる群から独立に選択される;
R5Aは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、および−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)よりなる群から独立に選択される;
R9Bは、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、C2−6アルキル、C2−6アルコキシ、−NH(C2−6アルキル)、および−N(C2−6アルキル)(C2−6アルキル)よりなる群から独立に選択される;および
R6は、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NH(C1−4アルキル)、および−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)よりなる群から独立に選択される。
式VIIIの好適な化合物は、R4の1つが水素であり、他がメチルであるものである。
【0044】
本発明の特に好適な実施態様は、式IX
【0045】
の化合物とその薬剤学的に許容される塩に関し、式中:
A、R3、およびR4は、式Iまたは式IBについて定義したものである;
R5は、ブロモ、フルオロ、ヨード、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C3−6)アルコキシ、0〜3個のR6で置換されたC3−6アルキル、0〜3個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のR6で置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC3−6アルコキシ、(C3−8シクロアルキル)C1−4アルキル、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各C1−6アルキルは、0〜2個のR6で置換される)、Y、−(C=O)Y、−(CH2)Y、および−(CH(CN))Yよりなる群から選択される;
R9は、ハロゲン、シアノ、−N(SO2C1−6アルキル)(SO2C1−6アルキル)、−SO2NH2 、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各C1−6アルキルは、0〜2個のR6で置換される)よりなる群から選択される;
R5BとR9Bは、0〜2個の置換基であり、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR6で置換された(C3−8シクロアルキル)C1−4アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、および−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各C1−6アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)、およびYよりなる群から独立に選択される;
および任意の二つ
隣接原子に結合したR5とR5Bは結合して、C3−8シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成し、ここでこれらのそれぞれは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)、ハロ(C1−4)アルキル、およびハロ(C1−4)アルコキシから独立に選択される1〜5個の置換基で随時置換され、ヘテロシクロアルキル基は、4〜8個の原子からなり、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する;および
R6、R7、R8、X、Y、およびY’は、式IBについて定義したものである。
式IXの好適な化合物および塩は、Aが、OまたはNRA(ここで、RAは、水素またはメチルである)であるものである。
【0046】
式IXのより好適な化合物と塩は、
Aが、OまたはNRA(ここで、RAは、水素またはメチルである)であり;および
R3とR4は、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、および−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)よりなる群から独立に選択される、ものである。
【0047】
式IXの他の好適な化合物と塩は:
Aが、OまたはNRA(ここで、RAは、水素またはメチルである)であり;
R3は、水素であり;および
R4は、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、および−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)よりなる群から独立に選択される、ものである。
【0048】
式IXのさらに好適な化合物と塩は、
Aが、OまたはNRA(ここで、RAは、水素またはメチルである)であり;
R3は、水素であり;および
R4は、それぞれの場合に、水素とC1−6アルキルから独立に選択される、ものである。
【0049】
式IXの別の群の好適な化合物と塩は、
Aが、NRA(ここで、RAは、水素またはメチルである)であり;
R3は、水素であり;および
R4は、それぞれの場合に、水素、ハロ(C1−3)アルキル、およびC1−6アルキルから独立に選択されるが、さらに好ましくはR4は、水素とC1−4アルキルから選択される、ものである。
【0050】
式IXの具体的なクラスの化合物は、式IX−A
【0051】
およびその薬剤学的に許容される塩で示され、式中:
R5、R5B、R9、およびR9Bは、式IXについて定義したものである;および
R4は、それぞれの場合に、水素とC1−4アルキルから独立に選択される。
【0052】
式IXの別のクラスの化合物は、式IX−B
【0053】
およびその薬剤学的に許容される塩で示され、式中:
R5BとR9Bは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−2)アルキル、ハロ(C1−2)アルコキシ、アミノ、C1−4アルキル、およびC1−2アルコキシから独立に選択される;および
R10は、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、およびC1−4アルキルから独立に選択される。
【0054】
式IX−Bの好適な化合物と塩は、R9が、ハロゲン、シアノ、−N(SO2CH3)2、−SO2NH2 、ハロ(C1−3)アルキル、C1−3アルコキシ、−NH(C1−3アルキル)、および−N(C1−3アルキル)(C1−3アルキル)よりなる群から選択される、ものである。
【0055】
式IX−Aおよび式IX−Bの他の好適な化合物と塩は、R5BとR9Bが、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−2)アルキル、ハロ(C1−2)アルコキシ、アミノ、C1−4アルキル、およびC1−2アルコキシから独立に選択される、ものである。
【0056】
式IX−Aおよび式IX−Bのさらに他の好適な化合物と塩は、以下のようなものである:
R5Bは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−2)アルキル、ハロ(C1−2)アルコキシ、アミノ、C1−4アルキル、およびC1−2アルコキシから選択される、0〜1個の置換基である;および
R9Bは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−2)アルキル、およびC1−2アルキル、およびC1−2アルコキシから選択される、0〜1個の置換基である。
【0057】
本発明はさらに、式IX−AとIX−Bの化合物と塩に関し、式中:
R9は、ハロゲン、シアノ、−N(SO2CH3)2、−SO2NH2 、ハロ(C1−3)アルキル、C1−3アルコキシ、−NH(C1−3アルキル)、および−N(C1−3アルキル)(C1−3アルキル)よりなる群から選択される;
R5Bは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−2)アルキル、ハロ(C1−2)アルコキシ、アミノ、C1−4アルキル、およびC1−2アルコキシから選択される、0〜1個の置換基である;および
R9Bは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−2)アルキル、およびC1−2アルキル、およびC1−2アルコキシから選択される、0〜1個の置換基である。
【0058】
式IX−Aについて、好適な置換基は、
R5は、ブロモ、フルオロ、ヨード、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C3−6)アルコキシ、0〜3個のR6で置換されたC3−6アルキル、0〜3個のR6で置換されたC2−6アルケニル、Y、−(C=O)Y、−(CH2)Y、および−(CH(CN))Yよりなる群から選択される;
R9は、ハロゲン、シアノ、−N(SO2CH3)、−SO2NH2 、ハロ(C1−2)アルキル、C1−3アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、および−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)よりなる群から選択される;
R5Bは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−2)アルキル、ハロ(C1−2)アルコキシ、アミノ、C1−4アルキル、およびC1−2アルコキシから選択される0〜1個の置換基である;
R9Bは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−2)アルキル、C1−2アルキル、およびC1−2アルコキシから選択される0〜1個の置換基である。
【0059】
このクラスの化合物と塩についてのR6の特に好適な定義は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NH(C1−4アルキル)、および−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)およびYであり;ここで
Yは、それぞれの場合に、C3−8シクロアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チエニル、および、イミダゾリルから独立に選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ(C1−4)アルキル、ハロ(C1−4)アルコキシ、モノ−またはジ(C1−4)アルキルアミノ、およびC1−4アルキルチオから独立に選択される、1つ以上の置換基でさらに置換されてよい。
【0060】
式IX−Aの化合物についてR9とR9Bの特に好適な定義は:
R9は、シアノ、トリフルオロメチル、クロロ、またはヨードである;および R9Bは、水素である。
【0061】
式IX−Aの化合物についてR5の特に好適な定義は、イソプロピル、t−ブチル、2−ブチル、トリフルオロメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびヘプタフルオロプロピルである。
【0062】
本発明は特に、式IB、式II、式III、式IV、式V、式VII、および式IXの化合物と薬剤学的に許容される塩に関し、式中:
RA、RB、およびRB’は、それぞれの場合に、水素とC1−6アルキルから独立に選択される;変数R3、R4、およびR5について、ハロアルキルはハロ(C1−6)アルキル、すなわち1〜6個の炭素原子と、これらの炭素原子上に1から最大可能な数のハロゲン置換基とを有するハロアルキルであり;ハロアルコキシはハロ(C1−6)アルコキシであり;アルキルはC1−6アルキル、アルケニルはC2−6アルケニルであり;アルキニルはC2−6アルキニルであり;アルコキシはC1−6アルコキシ、−NH(アルキル)は−NH(C1−6アルキル)、および−N(アルキル)(アルキル)は−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)である、
【0063】
変数R6、R7、R8、YおよびY’について、アルキルはC1−4アルキルであり、アルコキシ(または−O(アルキル)はC1−4アルコキシ(または−O(C1−4アルキル))であり、−NHアルキル(またはモノアルキルアミノ)は−NH(C1−4アルキル)(またはモノ(C1−4アルキル)アミノ)であり、−N(アルキル)(アルキル)(またジアルキルアミノ)は−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)(また、ジ(C1−4アルキル)アミノ)であり、−S(O)nアルキルは−S(O)n(C1−4アルキル)であり、ハロアルキルはハロ(C1−4)アルキルであり、ハロアルコキシはハロ(C1−4)アルコキシであり、−CO(アルキル)は−CO(C1−4アルキル)であり、−CONH(アルキル)は−CONH(C1−4アルキル)であり、−CON(アルキル)(アルキル)は−CON(C1−4アルキル1)(C1−4アルキル2)であり;−NHC(O)(アルキル)は−NHC(O)(C1−4アルキル)であり、−N(アルキル)C(O)(アルキル)は−N(C1−4アルキル)C(O)(アルキル)であり、−NHS(O)n(アルキル)は−NHS(O)n(C1−4アルキル)であり、−S(O)nNH(C1−4アルキル)、−S(O)nN(アルキル)(アルキル)は、−S(O)nN(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)である;
およびアルキルチオはC1−4アルキルチオである。
【0064】
式V、式VI、式VIIおよび式IXの好適な化合物と塩は、R3とR4が、それぞれの場合に、水素とC1−6アルキルから独立に選択されるものである。式Vのさらに好適な化合物と塩は、R3が水素であり、ピペラジン環の3位と5位に存在するR4置換基が水素であり、ピペラジン環の2位と6位に存在するR4置換基が、独立に水素またはC1−4アルキルであるものである。この記載について、ピペラジン環は、以下のように番号が付けられる:
【0065】
式Vのさらに好適な化合物と塩は、ピペラジン環の2位でR4がメチルであり、すべての他の位置でR3とR4が水素である、ものである。
【0066】
本発明はとくに、式A−1,式B−1,式C−1,式D−1,式E−1および式F−1
(式中、R5およびR9はハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)およびC3−8シクロアルキルからなる群より独立に選択され、
R5BおよびR9Bは各場合、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−2)アルキル)、ハロ(C1−2)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、−NH(C1−3アルキル)および −N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)から独立に選択される2個までの置換基を表す)の化合物、ならびに式A−1, 式B−1, 式C−1, 式D− 1, 式E−1および式F−1の医薬的に許容される塩を包含する。
【0067】
式A−1, 式B−1, 式C−1, 式D−1, 式E−1および式F−1のとくに好ましい化合物は、
R5がC3−6アルキル、C3−6アルコキシ、ハロ(C1−3)アルキル、ハロ(C1−3)アルコキシまたはC3−8シクロアルキルであり、
R9が塩素またはトリフルオロメチルであり、
R5BおよびR9Bが水素の化合物である。
【0068】
本発明の代表的な化合物を以下の表Iに示す。
【0069】
一態様においては、本発明は、高い親和性をもってヒトキャプサイシン受容体を含むキャプサイシン受容体に結合するジアリールピペラジンおよびその関連化合物に関する。高い親和性をもってキャプサイシン受容体に結合する化合物にはキャプサイシン受容体に対して10μM未満のKi値、好ましくは1μM未満のKi値、さらに好ましくは100 nM未満のKi値、最も好ましくは10 nM未満のKi値を示す化合物が包含される。本発明はまたキャプサイシン受容体に高い選択性で結合するジアリールピペラジンを包含する。キャプサイシン受容体に対して高い選択性を有する化合物は、他の細胞表面受容体(たとえば、NPY Y5受容体、NPY Y1受容体、GABAA受容体、MCH受容体、ブラジキニン受容体、C5a受容体、アンドロゲン受容体等)に比べてキャプサイシン受容体に対して少なくとも20倍、好ましくは少なくとも100倍大きい親和性を示す。
【0070】
何らかの特定の作業理論に拘泥することを望むものではないが、式I〜IXおよび式A〜Fの化合物とキャプサイシン受容体との相互作用が、これらの化合物の医薬的有用性を引き出すものと考えられる。
【0071】
本発明はさらに、このような処置を必要とする患者を、キャプサイシン受容体の修飾に応答する障害の症状を変化させるのに十分な量の本発明化合物によって処置する方法からなる。すなわち、本明細書で使用される処置の語は疾患を修飾する処置および対症的な処置の両者を包含する。
【0072】
本発明の化合物および組成物を用いて処置することができる疾患および/または障害(たとえばキャプサイシン受容体の修飾に応答する疾患の例)には以下の疾患が包含される。
慢性および急性の疼痛状態:たとえば、歯痛、ヘルペス感染後神経痛、糖尿病ニューロパシー、乳房切除後疼痛症候群、断端痛(および幻肢痛)、反射性交感神経ジストロフィー、三叉神経痛、口部神経障害性疼痛、変形性関節痛、慢性関節リウマチ、線維筋肉痛、ギャンバレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口部灼熱症候群および両側性末梢性ニューロパシーによる疼痛。本発明による処置が好ましい疼痛状態にはたとえばカウザルギー(反射性交感神経ジストロフィー、末梢神経傷害に二次的なRSD;このタイプの痛みは一般的に慣用のオピオイド鎮痛剤の投与には全くまたは部分的にしか応答しない)、神経炎たとえば坐骨神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、視神経炎、発熱後神経炎、偏頭痛性神経炎、分節性神経炎、ゴンボルト神経炎およびニューロン炎、ならびに神経痛、たとえば上述の神経痛およびたとえば頚腕部神経痛、頭部神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、移動性神経痛、突発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛、鼻眼瞼神経痛、後頭神経痛、紅痛症、スラダー神経痛、蝶口蓋神経痛、眼窩上神経痛およびヴィディアン神経痛がある。本発明によって処置できるその他の疼痛状態には、頭痛とくに末梢神経活性が関与する頭痛たとえば洞性、群発性(たとえば上述の偏頭痛性神経痛)およびある種の緊張性および偏頭痛、ならびに陣痛、シャルコー疼痛、ガス痛、生理痛、歯根痛、同位置痛および異所痛、たとえば痛みを伴う癌、毒液への暴露たとえば蛇、蜘蛛の咬傷または昆虫の刺傷に伴う痛み(および炎症)、および外傷たとえば術後痛および火傷に伴う痛みがある。本発明によって処置できる好ましい状態には、粘膜のキャプサイシンおよび関連刺激物質たとえば催涙ガス、トウガラシまたはペッパースプレーへの暴露(たとえば、摂取、吸入または眼への接触)による痛みがある。
掻痒状態:たとえば乾癬性掻痒症、血液透析による掻痒症、水性掻痒症ならびに膣前庭炎、接触皮膚炎、昆虫による咬傷および皮膚アレルギーによる掻痒症。
尿失禁:たとえば脊髄起源の排尿筋過屈曲および膀胱過敏症。
【0073】
本発明はまた、本発明の化合物からなり、たとえばキャプサイシン受容体修飾に応答する障害を処置するための包装された医薬組成物を含む医薬組成物を提供する。包装された医薬組成物には、上述のキャプサイシン受容体モジュレーター少なくとも1種の有効量を保持する容器および含有されるキャプサイシン受容体リガンドが患者のキャプサイシン受容体修飾に応答する障害の処置に使用されるものであることを指示する説明書(たとえばラベル)を包含する。
【0074】
本発明はまた、バニロイド(キャプサイシン類似体)たとえばキャプサイシン、オルバニールおよびRTXのキャプサイシン受容体への結合を阻害する方法に関し、これらの方法は、本発明の化合物をインビトロにおいてキャプサイシン受容体へのバニロイド化合物の結合を阻害するのに十分な濃度で存在させ、キャプサイシン受容体を発現する細胞に接触させることを包含する。本発明の方法はインビボたとえば患者におけるバニロイド化合物のキャプサイシン受容体への結合を阻害することを包含し、キャプサイシン化合物のキャプサイシン受容体へのインビトロにおける結合を阻害するのに十分な体液中のインビボ濃度を生じる式I〜IXおよび式A〜Fの化合物量が投与される。一実施態様においては、このような方法は、催涙ガス、トウガラシまたはペッパースプレーへの暴露の作用の処置に有用である。バニロイド化合物のキャプサイシン受容体への結合を阻害するのに十分な化合物の量はキャプサイシン結合アッセイたとえば実施例10記載のアッセイまたは実施例11記載のキャプサイシン受容体アンタゴニズムアッセイにより容易に決定することができる。インビトロ結合を決定するのに使用されるキャプサイシン受容体は様々なソースたとえば哺乳動物の脊髄神経節(DRG)のプレパレーションまたはクローン化ラットもしくはヒトキャプサイシン受容体を発現する細胞から得ることができる。
【0075】
本発明はまた、シグナル伝達活性、とくにキャプサイシン受容体によって仲介されるカルシウムイオンコンダクタンスを変化させる方法に関し、この方法は、このような受容体を発現する細胞を、キャプサイシン受容体を発現する細胞においてキャプサイシンまたはRTXに応答してインビトロにおいてカルシウムコンダクタンス活性を特異的に変化させるのに十分な濃度の化合物を存在させた溶液に暴露することからなる。この目的に好ましい細胞はキャプサイシン受容体の高レベル(すなわち、ラットDRG細胞に見出される細胞あたりのキャプサイシン受容体数に等しいかそれ以上)を発現する細胞である。この方法にはインビボにおけるキャプサイシン受容体のシグナル伝達活性を変化させる方法が包含される。好ましくは、このような変化はカルシウムフラックスの低下である。キャプサイシン受容体のシグナル伝達活性を変化させるのに十分な化合物の量はキャプサイシン受容体シグナル伝達アッセイ、たとえば実施例11に記載のカルシウム可動性(コンダクタンス、フラックス)アッセイによってインビトロで決定することができる。キャプサイシン受容体がキャプサイシンまたはRTXに応答してカルシウムコンダクタンス活性を変化するのに十分な化合物の量も、細胞表面キャプサイシン受容体への結合がカルシウム感受性染料の蛍光またはカルシウム感受性レポーター遺伝子の発現の変化をもたらすアッセイにより決定することができる。
【0076】
本発明はさらに、カルシウムコンダクタンスを低下させる方法において、固定された濃度のキャプサイシン受容体アゴニストおよび本発明の化合物またはその塩からなる第一の溶液を、キャプサイシン受容体を発現する細胞と接触させ、本発明の化合物または塩はこの場合、インビトロアッセイにより試験すると、キャプサイシンアゴニストのカルシウム可動性作用の検知可能な低下を産生するのに十分な濃度で存在し、キャプサイシン受容体を発現する細胞を固定された濃度のキャプサイシン受容体アゴニストおよび本発明の化合物または塩からなる第二の溶液と同様の方法で接触させ、キャプサイシン受容体を発現する細胞は動物においてインビボで接触させる神経細胞であり、第一の溶液は上記動物の体液であり、動物はヒト患者である方法を提供する。
【0077】
医薬的に許容される担体および本発明の化合物または塩からなる医薬組成物、ならびに容器内に医薬組成物およびその組成物を痛みの緩和、もしくは尿失禁に悩む患者に処置、またはキャプサイシンもしくは催涙ガスへの暴露による症状の緩和のいずれかに使用するための説明からなる指示書を包含する包装された医薬組成物も提供される。
【0078】
本発明の化合物または塩は、キャプサイシン受容体アンタゴニズムのインビトロアッセイにおいてはキャプサイシン受容体アンタゴニスト活性を示すが、キャプサイシン受容体アゴニズムのインビトロアッセイにおいては、化合物は検知可能なアゴニスト活性を示さない。
【0079】
本発明の化合物または塩において、痛みの軽減を測定するための動物モデルに鎮痛を提供するのに十分な本発明の化合物または塩の用量は鎮静の動物モデルにおいては鎮静を生じない。
【0080】
キャプサイシンに暴露された場合の症状、熱への暴露による火傷または刺激の症状、光への暴露による火傷または刺激の症状、催涙ガスへの暴露による火傷または刺激の症状および酸への暴露による火傷または刺激の症状からなる群より選択される少なくとも1つの症状で苦しんでいる哺乳動物の処置方法は、その哺乳動物に、
a) キャプサイシン受容体アンタゴニズムのインビトロアッセイにおいてきわめて強力なキャプサイシン受容体アンタゴニストであり、
b) キャプサイシン受容体アゴニズムのインビトロアッセイにおいて検知可能なアゴニスト活性を示さず、
c)キャプサイシン同族体ではなく、
d)鎮静の動物モデルアッセイにおいて動物に投与した場合、鎮痛の軽減を測定する動物モデルに鎮痛を与えるのに必要な最小投与量の5倍の用量でも鎮静を生じない化合物の治療用量を投与する方法であり、この場合、その治療用量は少なくとも1種の症状の少なくとも1つの重症度を低下させるのに有効な化合物量を含有し、その化合物は本発明の化合物である。
【0081】
神経障害性の疼痛に苦しんでいる哺乳動物の処置方法は、その哺乳動物に、キャプサイシン受容体アンタゴニストである化合物の治療用量を投与することからなる方法であり、この場合ある種の実施態様においては、その化合物は本発明の化合物である。
【0082】
末梢神経仲介疼痛たとえば神経障害性疼痛に苦しんでいる哺乳動物の処置方法は、その哺乳動物に、キャプサイシン受容体アンタゴニストである化合物の治療用量を投与することからなる方法であり、その化合物は、
a) キャプサイシン受容体アンタゴニズムのインビトロアッセイにおいてきわめて強力なキャプサイシン受容体アンタゴニストであり、
b) キャプサイシン受容体アゴニズムのインビトロアッセイにおいて検知可能なアゴニスト活性を示さず、
c)キャプサイシン同族体ではなく、
d)鎮静の動物モデルアッセイにおいて動物に投与した場合、鎮痛の軽減を測定する動物モデルに鎮痛を与えるのに必要な最小投与量の少なくとも5倍の用量でも鎮静を生ぜず、この場合その治療用量は末梢神経仲介疼痛を軽減させるのに有効であり、その化合物は本発明の化合物であり、好ましくは、疼痛は乳房切除後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口部神経障害性疼痛、シャルコー疼痛、歯痛、ヘルペス感染後神経痛、糖尿病ニューロパシー、反射性交感神経ジストロフィー、三叉神経痛、変形性関節痛、慢性関節リウマチ、線維筋肉痛、ギャンバレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口部灼熱症候群、両側性末梢性ニューロパシー、カウザルギー、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、視神経炎、発熱後神経炎、偏頭痛性神経炎、分節性神経炎、ゴンボルト神経炎、ニューロン炎、頚腕部神経痛、頭部神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、偏頭痛性神経痛、突発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、下顎関節神経痛、モートン神経痛、鼻眼瞼神経痛、後頭神経痛、紅痛症、スラダー神経痛、蝶口蓋神経痛、眼窩上神経痛、ヴィディアン神経痛、洞性頭痛、緊張性頭痛、陣痛、出産痛、腸内ガス痛、生理痛、癌および外傷からなる群より選択される状態に伴う疼痛である。
【0083】
本発明の化合物には耽溺性はない。
【0084】
本発明によって提供されるキャプサイシン受容体リガンドおよびその標識誘導体はまた、化合物のキャプサイシン受容体への結合能ならびにアゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニスト、混合アゴニスト/アンタゴニスト等としての活性を測定するための標準および試薬として有用である。
【0085】
本発明の化合物は、さらに詳しくは、細胞または組織サンプル中におけるVR1受容体または他のキャプサイシン受容体の存在を測定するために使用することができる。これは、複数個のマッチした細胞または組織サンプルを、少なくともその1つを実験サンプルおよび少なくともその1つを対照サンプルとして調製することにより行われる。実験サンプルは、選択された化合物または塩を検出可能に標識したプレパレーションからなる実験溶液と以前に接触させたことがない、マッチした細胞または組織サンプルの少なくとも1つを、最初に測定されるモル濃度で接触させる(細胞または組織サンプル内におけるキャプサイシン受容体へのキャプサイシンまたはRTXの結合が可能な条件下に)ことにより調製される。対照サンプルは実験サンプルと同様にして、実験溶液と同じ成分を含むが、さらに本発明の同一化合物もしくは塩の最初に測定されるモル濃度より高いモル濃度の非標識プレパレーションを含有する溶液中でインキュベートすることによって調製される。
【0086】
実験および対照サンプルはついで洗浄(同じ洗浄条件を使用)し、未結合の、検出可能に標識された化合物を除去する。ついで各サンプルに結合して残留する検出可能に標識された化合物の量を測定し、実験および対照サンプル中の検出可能に標識された化合物の量を比較する。少なくとも1回洗浄した実験サンプルにおける検出可能な標識の量が少なくとも1回洗浄した対照サンプルのいずれかよりも多い比較結果は実験サンプル中におけるキャプサイシン受容体の存在の証明である。
【0087】
この操作に用いられる検出可能に標識された化合物は、任意の検出可能な標識、たとえば放射標識、生物学的タグたとえばビオチン(これは検出可能に標識されたアビジンに結合させて検出することができる)、酵素(たとえば、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、またはその活性を比色、ルミネセンス等のアッセイで検出できる類似の酵素)または直接もしくは間接のルミネセンス標識で標識することができる。この操作に組織切片が用いられ、検出可能に標識された化合物が放射標識される場合は、結合した標識化合物はオートラジオグラフィーによりオートラジオグラムを発生させて検出することができる。オートラジオグラフィーが使用される場合は、実験および対照サンプル中の検出可能な標識の量はオートラジオグラムを観察し、オートラジオグラムのマッチした領域における露出密度を比較することによって測定できる。
【0088】
本発明で提供されるキャプサイシン受容体リガンドの標識誘導体はまた、インビボにおけるキャプサイシン受容体を特徴づけ局在を明らかにするため、陽電子放射断層(PET)造影または単一光粒子放射コンピューター断層(SPECT)撮影のための放射トレーサーとしても有用である。
【0089】
定義
本明細書に記載された化合物は1または2以上の不斉中心または不斉面をもつことがある。不斉に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学的に活性な形態またはラセミの形で単離することができる。本技術分野においては、光学活性型の調製方法、たとえばラセミの形態(ラセミ体)の分割、不斉合成または光学活性な出発原料からの合成が周知である。ラセミ体の分割は、たとえば分割剤の存在下における結晶化またはたとえばキラルHPLCカラムを用いるクロマトグラフィーのような慣用方法により達成することができる。オレフィン、C=N二重結合等の多くの幾何異性体もまた本明細書に記載の化合物中に存在し、安定なこのような異性体はすべて本発明に包含される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体も記載され、異性体の混合物としてまたは分離された異性体型として単離することができる。特定の立体化学または異性体型がとくに指示されていない限り、すべてのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ型ならびにすべての幾何異性体型構造が意図される。
【0090】
本明細書において用いられる「置換」の語は、指定された原子上の任意の1または2以上の水素が、その指定された原子の通常の原子価を超えないことおよび置換により安定な化合物が生じることを条件に、それらが指示された基から選択された基によって置換されていることを意味する。本発明は、本発明の化合物に存在する原子のすべての同位元素を包含することが意図される。同位元素は同じ原子番号を有するが、質量数の異なる原子を包含する。限定ではなく一般的な例として、水素の同位元素にはトリチウムおよびドイテリウムが包含される。炭素の同位元素には11C,13Cおよび14Cが包含される。
【0091】
化合物の任意の構成または式に1以上の変動可能な部分がある場合、各事象におけるその定義はすべての他の事象におけるその定義と独立である。すなわち、基がたとえば0〜2個のR*で置換されていることを示す場合は、その基は2個までのR*基で置換され、各事象におけるR*はR*の定義から独立に選択される。また、置換基および/または変動可能部分の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【0092】
上述のように、様々な式の様々な置換基は式I〜IXおよび式A〜FのAr1,Ar2,R3およびR4を含めて「任意に置換」され、このような置換基は式Ia等のような下位式において詳細に説明される。置換されている場合、それらの置換基(たとえばC1 − 6アルキル,n,Ar1,Ar2,R1,R3,R3およびR4)は1または2以上の利用可能な位置、通常は1〜3または4つの位置で、1または2以上の基、たとえばハロゲンたとえばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素;シアノ;ヒドロキシル;ニトロ;アジド;アルカノイルたとえばC1 − 6アルカノイル基たとえばアシル等、カルボキシアミド;1〜約12個の炭素原子または1,2,3,4,5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル基;1もしくは2以上の不飽和結合および2〜約12個の炭素原子または2,3,4,5もしくは6個の炭素原子を有するアルケニルおよびアルキニル基;1もしくは2以上の酸素結合および1〜約12個の炭素原子または1,2,3,4,5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシ基;アリールオキシ基たとえばフェノキシ基;1もしくは2以上のチオエーテル結合および1〜約12個の炭素原子または1,2,3,4,5もしくは6個の炭素原子を有する残基を含むアルキルチオ基;1もしくは2以上のスルフィニル結合および1〜約12個の炭素原子または1,2,3,4,5もしくは6個の炭素原子を有する残基を含むアルキルスルフィニル基;1もしくは2以上のスルホニル結合および1〜約12個の炭素原子または1,2,3,4,5もしくは6個の炭素原子を有する残基を含むアルキルスルホニル基;アミノアルキル基たとえば1もしくは2以上のN原子および1〜約12個の炭素原子または1,2,3,4,5もしくは6個の炭素原子を有する基;6またはそれ以上の炭素を有する炭素環アリール、とくにフェニル(たとえば、Ar基は置換または非置換ビフェニル残基である);1〜3個の別個のまたは融合環および6〜約18個の炭素環原子を有するアリールアルキル基、好ましくはベンジル基;1〜3個の別個のまたは融合環および6〜約18個の炭素環原子を有するアリールアルコキシ基、好ましくはO−ベンジル基;または1〜3個の別個のまたは融合環および環あたり3〜約8員の環原子、1または2以上のN,OもしくはS原子を有するヘテロ芳香族またはヘテロ脂環族基、たとえばクマリニル、キノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノおよびピロリジニルで置換されていてもよい。
【0093】
本明細書で用いられる「アルキル」の語には、特定数の炭素原子を有し、1または2以上の二重結合または三重結合を有してもよい分岐状、直鎖状の両者および環状のアルキル基を包含することを意図する。「低級アルキル」の語は1〜約6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基の例にはそれらに限定されるものではないが、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチルおよびs−ペンチルが包含される。好ましいアルキル基はC1 − 6アルキル基である。とくに好ましいアルキル基はメチル、エチル、プロピル、ブチル、3−ペンチルである。
【0094】
本明細書で用いられるように、本発明における「アルコキシ」、「C1 − 6アルコキシ」または「低級アルコキシ」の語は酸素橋を介して結合したアルキル基を意味し、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、2−ペンチル、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2−へキソキシ、3−ヘキソキシおよび3−メチルペントキシである。「低級アルコキシ」は1〜約6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【0095】
「ハロアルキル」の語は特定数の炭素原子を有し、1または2以上のハロゲン(たとえば−CvFw,式中v=1〜3,w=1〜(2v+1)である)で置換された分岐状、直鎖状の両者の飽和脂肪族炭化合物水素基を包含することが意図される。ハロアルキルの例には、それらに限定されるものではないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびペンタクロロエチルが包含される。
【0096】
本明細書で用いられる「カルボシクロ」または「カルボシクロ環(炭素環)」の語は任意の安定な3〜7員の単環式もしくは二環式または7〜13員の二環式もしくは三環式残基を意味することを意図し、それらは飽和、部分不飽和または芳香族である。このようなカルボシクロの例には、それらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラヒドロナフチルが包含される。
【0097】
本明細書で用いられる「カルボシクロアリール」の語は炭素のみを含む芳香族基を指示する。このような芳香族基はさらに置換されていてもよい。
【0098】
本明細書で用いられる「ヘテロシクロ環」の語は安定な5〜7員の単環式もしくは二環式または7〜10員の二環式ヘテロシクロ環を意味することを意図し、それらは飽和、部分不飽和または不飽和(芳香族)であり、炭素原子、およびN,OおよびSからなる群より独立に選択される1〜4個のヘテロ原子から構成され、任意の上に定義したヘテロシクロ環がベンゼン環に融合する任意の二環式基を包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよい。ヘテロシクロ環は任意のヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合し、安定な構造を形成していてもよい。本明細書に記載のヘテロシクロ環は、生成する化合物が安定であるならば、炭素原子または窒素原子上に置換基をもっていてもよい。ヘテロシクロ中の窒素原子は四級化されていてもよい。ヘテロシクロ中のSおよびO原子の総数が1を越えない場合には、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。ヘテロシクロ中のSおよびO原子の総数が1を越えないことが好ましい。本明細書で用いられる「ヘテロアリール」の語は安定な5〜7員の単環式もしくは二環式または7〜10員の二環式ヘテロシクロ芳香族環を意味することを意図し、それらはN,OおよびSからなる群より独立に選択される1〜4個のヘテロ原子から構成される。芳香族ヘテロシクロ中のSおよびO原子の総数が1を越えないことが好ましい。「ヘテロシクロアルキル」の語は安定な5〜7員の単環式もしくは二環式または7〜10員の二環式ヘテロシクロ飽和環を意味することを意図し、それらは炭素原子ならびにN,OおよびSからなる群より独立に選択される1〜4個のヘテロ原子から構成される。ヘテロシクロの例は、それらに限定されるものではないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、NH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルが包含される。
【0099】
好ましいヘテロシクロには、それらに限定されるものではないが、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾ[d]イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニルまたはキノキサリニルが包含される。また、たとえば上述のヘテロシクロを含有する融合環およびスピロ化合物も包含される。
【0100】
「二環式酸素含有基」の語は、式:
(式中、Lは式I〜IXおよび式A〜Fの構造への基の結合点を指示する)のヘテロアリール基の特定のタイプが包含されることを意味する。ヘテロシクロ酸素含有環は総数5〜7のメンバーを有し、飽和または不飽和である。二環式酸素含有基はいずれもさらに置換されていてもよい。
【0101】
二環式酸素含有基の例には任意のまたはすべての以下の構造:
が包含される。
【0102】
医薬製剤
本技術分野の熟練者には式I〜IXおよび式A〜Fに包含される化合物の非毒性の医薬的に許容されるプロドラッグを調製するために使用できる様々な合成方法が周知の通りである。これらのプロドラッグは本発明に包含される。「プロドラッグ」の語は、哺乳動物対象に投与した場合、プロドラッグの代謝過程において式I〜IXおよび式A〜Fの化合物になる任意の化合物を包含する意図である。プロドラッグの例にはそれらに限定されるものではないが、アセテート、ホルメートおよびベンゾエート等、式I〜IXおよび式A〜Fの化合物における官能基の同様の誘導体(たとえばアルコールまたはアミン基)が包含される。本発明の化合物の溶媒和化合物を調製するために使用できる広範囲の非毒性の、医薬的に許容される溶媒は、本技術分野の熟練者には周知である。これらの溶媒にはたとえば、水、エタノール、鉱物油、植物油およびジメチルスルホキシドがある。
【0103】
一般式I〜IXおよび一般式A〜Fの化合物は、慣用の非毒性の医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投与量単位の製剤として経口的に、局所的に、非経口的に、たとえば吸入またはスプレーにより投与することができる。丸剤、カプセル、エリキシール、シロップ、ロゼンジ、トローチ等の形態での経口投与がとくに好ましい。本明細書で使用される非経口の語は、皮下注射、皮内、血管内(たとえば、静脈内)、筋肉内、脊髄、硬膜下腔内注射または類似の注射もしくは輸液技術を包含する。さらに一般式I〜IXおよび一般式A〜Fの化合物ならびに医薬的に許容される担体からなる医薬組成物が提供される。一般式I〜IXおよび一般式A〜Fの化合物1または2種以上は、1または2種以上の非毒性の医薬的に許容される担体および/または希釈剤および/またはアジュバントならびに所望により他の活性成分と配合して含有させることができる。一般式I〜IXおよび一般式A〜Fの化合物を含有する医薬組成物は、経口的使用に適した形態、たとえば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳化液、硬質もしくは軟質カプセル、またはシロップもしくはエリキシールの形態とすることができる。
【0104】
経口的使用が意図される組成物は医薬組成物の製造のために本技術分野で周知の方法により製造され、このような組成物は優雅な口に合う製剤を提供するために、甘味剤、賦香剤、着色剤および防腐剤からなる群より選択される1または2以上の物質を含有させることができる。錠剤には活性成分を錠剤の製造に適当な非毒性の医薬的に許容される賦形剤とともに含有させる。これらの賦形剤はたとえば不活性希釈剤たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム;顆粒化剤および崩壊剤たとえばコーンスターチまたはアルギン酸;結合剤たとえばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムならびに滑沢剤たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤はコーティングしなくてもよいが、既知の技術でコーティングして胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、長期にわたる持続活性を提供することができる。たとえばグリセリルモノステアレートまたはグリセリリルジステアレートのような時間遅延材料が使用される。
【0105】
経口的使用のための処方はまた、活性成分を不活性固体希釈剤たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合して硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分を水またはたとえば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油のような油性メジウムと混合して軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【0106】
水性懸濁液は活性成分を水性懸濁液の製造に適当な賦形剤と混合して含有する。このような賦形剤はたとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴムおよびアカシアゴムのような懸濁剤であり;分散または湿潤剤は天然に存在するホスファチドたとえばレシチン、またはアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合物たとえばポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物たとえばヘプタデカエチレンオキシドセタノール、またはエチレンオキシドの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルの縮合生成物たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドの脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルの縮合生成物たとえばポリエチレンソルビタンモノオレエートである。水性懸濁液にはまた、1もしくは2種以上の防腐剤たとえばp−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはn−プロピルエステル、1もしくは2種以上の着色剤、1もしくは2種以上の賦香剤、および1もしくは2種以上の甘味剤たとえばスクロースもしくはサッカリンを含有させることができる。
【0107】
油性懸濁液は活性成分を植物油たとえばアラキス油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油または鉱油たとえば液体パラフィンに懸濁することにより処方される。油性懸濁液には増粘剤たとえば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有させる。上掲のような甘味剤および賦香剤を加えて口ざわりのよい経口製剤を提供することができる。これらの組成物は抗酸化剤たとえばアスコルビン酸の添加によって防腐することができる。
【0108】
水の添加による水性懸濁液製剤の調製に適当な分散性粉末および顆粒は、活性成分を分散または湿潤剤ならびに懸濁剤および1または2種以上の防腐剤を混合して提供される。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上述の方法で例示した通りである。更なる添加物たとえば甘味剤、賦香剤および着色剤も添加することができる。
【0109】
本発明の医薬組成物はまた水中油型乳化液の形態とすることもできる。油相は植物油たとえばオリーブ油もしくはアラキス油または鉱油たとえば液体パラフィン、またはこれらの混合物とすることができる。適当な乳化剤は天然に存在するゴムたとえばアラビアゴムまたはトラガントゴム、天然に存在するホスファチドたとえば、大豆レシチン、および脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルたとえばソルビタンモノステアレート、および上記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートがある。乳化液にはまた甘味剤および賦香剤を添加することもできる。
【0110】
シロップまたはエリキシールは、甘味剤たとえばグリセロール、ポリエチレングリコール、ソルビトールまたはスクロースで処方される。このような処方にはまた刺激緩和剤、防腐剤、賦香剤および着色剤を含有させてもよい。医薬組成物はまた、滅菌された注射可能な水性または油性懸濁液の形態とすることもできる。この懸濁液は、上述した適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて既知の技術により製剤化することができる。滅菌された注射可能な製剤はまた非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中溶液または懸濁液たとえば1,3−ブタンジオール中溶液とすることができる。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には水、リンゲル溶液および等張性食塩溶液がある。さらに、滅菌された固定油は溶媒または懸濁メジウムとして慣用される。この目的では、任意の口あたりのよい固定油、たとえば、合成モノまたはジグリセライドが使用される。さらに、脂肪酸たとえばオレイン酸にも注射用の製剤における有用性が見出されている。
【0111】
一般式I〜IXおよび一般式A〜Fの化合物はまた、坐剤たとえば直腸または膣内投与薬物の形態として投与することもできる。これらの組成物は常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸では熔融して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と薬物を混合して調製することができる。このような材料にはココア脂およびポリエチレングリコールがある。
【0112】
一般式I〜IXおよび一般式A〜Fの化合物は滅菌されたメジウム中で非経口的に投与することができる。薬物は、使用されるビヒクルおよび濃度に依存して、ビヒクル中に懸濁または溶解される。補助剤たとえば局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤は所望によりビヒクル中に溶解することができる。
【0113】
本発明の化合物が投与される典型的な対象は、哺乳動物とくに霊長類、とくにヒトである。獣医学的適用には広範囲の対象が適している。たとえば畜牛、ヒツジ、ヤギ、乳牛、ブタ等の牧畜動物;家禽類たとえばニワトリ、アヒル、ガチョウ、七面鳥等、および家畜とくにペット(愛玩動物)たとえばイヌおよびネコが包含される。診断および研究用には、齧歯類(たとえばマウス、ラット、ハムスター)、ウサギ、霊長類、およびブタたとえば近交系ブタ等を含む広範囲の対象が適している。
【0114】
非ヒト動物への投与には組成物を動物飼料または飲水に添加することもできる。これらの動物飼料および飲水組成物は、動物がその食餌とともに組成物の適当量を摂取するように処方するのが便利である。また組成物を飼料または飲水に添加するプレミックスとして提供するのも便利である。
【0115】
全身(局部または局所とは逆)投与では、1日に体重1kgあたり約0.01mg〜約140mgのオーダーの投与量レベルが、疼痛、尿失禁または他の上記状態の処置に有用である(1日にヒト患者あたり約0.01mg〜約140mg)。一般式I〜IXおよび式A〜Fの好ましい効力が高い化合物の場合、好ましい全身投与用量は対象あたり1日約0.01mg〜約50mg/kg体重であり、経口投与用量は一般的に静脈内投与用量より約5〜20倍高い。本発明の最も高度に好ましい化合物は対象あたり1日約0.05〜40mg/kg体重の用量で経口的に活性である(たとえば、痛みの低下または尿失禁の頻度の低下を与える)。
【0116】
単一の剤形を調製するために担体材料と混合する活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式によって変動する。投与量単位形態は一般に活性成分約1mg〜約500mgを含有する。
【0117】
投与頻度も使用した化合物および処置される疾患に依存して変動する。しかしながら、大部分の障害の処置には1日4回またはそれ未満の投与基準(投与頻度)が好ましい。慢性の痛みまたは尿失禁の処置には1日2回の投与基準がさらに好ましく、1日1回の投与頻度がとくに好ましい。急性な疼痛の処置には、有効な濃度に速やかに到達する1回用量の投与が望ましい。
【0118】
しかしながら、ある特定の患者についての特異的な用量レベルは様々な因子に依存して決定される。これらには使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、および排泄速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置を受けている特定の疾患または状態の性質および重症度が包含される。
【0119】
本発明の好ましい化合物はある種の望ましい薬理学的性質を有する。全身投与のためのこのような性質には、それらに限定されるものではないが、上述の好ましい経口投与量および剤形がインビボにおいて化合物の治療的有効レベルを提供できる高い経口的生物学的利用性、低い血清タンパク質結合性、および低い初回通過肝臓代謝が包含される。すべてのタイプの投与について、低毒性、ならびに所望のインビトロおよびインビボ半減期が望ましい。CNS障害を処置するために使用される化合物には血液脳関門の浸透性が必要であるが、末梢障害(尿失禁、またはCNSから生じるのではない慢性もしくは急性の疼痛)の処置に使用される化合物の場合は低い脳内レベルが好ましいことが多い。
【0120】
これらの望ましい薬理学的性質を予測するためには、実験室アッセイを使用することができる。以下の記述はとくに実施例16の詳細なプロトコールによって補充される。生物学的利用性を予測するために用いられるアッセイには、Caro−2細胞単層を含むヒト腸細胞単層を横断する輸送が包含される。培養肝細胞に対する毒性は化合物の毒性の予測に使用することができる。毒性のない化合物が好ましい。化合物のヒト血液脳関門の浸透は、化合物がたとえば静脈内に投与された実験動物における化合物の脳内レベルから予測される。
【0121】
血清タンパク質結合率はアルブミン結合アッセイから推定される。このようなアッセイの例は
(Journal of Chromatography B,1996,Volume677,page1−27)による総説に記載されている。好ましい化合物は可逆性の血清タンパク質結合を示す。この結合は好ましくは99%未満、より好ましくは95%未満、さらに好ましくは90%未満、最も好ましくは80%未満である。
【0122】
投与頻度は一般的に化合物のインビボ半減期に逆比例する。化合物のインビボ半減期はたとえばKuhuz & Gieschen(Drug Metabolism and Disposition, 1998, Volume 26, page 1120−1127)によって記載されたミクロソーム半減期のインビトロアッセイの結果から予測することができる。好ましい半減期は好ましい投与頻度を可能にするものである。
【0123】
化合物の製造
本発明の化合物は、有機合成の技術分野における熟練者には周知の多くの方法によって製造することができる。一例を挙げれば、本発明の化合物は以下に記載の方法を合成有機化学の技術において既知の合成方法とともに用いて、または本技術分野の熟練者によく知られたそれらの変法を用いて合成することができる。好ましい方法は、それらに限定されるものではないが、以下に記載の方法である。本発明の化合物、すなわち尿素またはチオ尿素誘導体(VI)はスキーム1に概略を示す工程に従って合成することができる。
【0124】
中間体IIIは、不活性溶媒たとえばN,N−ジアルキルホルムアミド、N,N−ジアルキルアセトアミド、ジアルキルエーテル、環状エーテル、DMSO,N−メチル−2−ピロリジノン中、塩基(たとえば、K2CO3,Cs2CO3,NR1R2R3,NaOR,KOR)の存在下、Iを−78℃〜200℃の範囲の温度で処理することによって得られる。VのイソシアナートまたはイソチオシアナートはIVの化合物を、不活性溶媒たとえばベンゼン、トルエン中−78℃〜200℃の範囲の温度で、ホスゲン、チオホスゲン、カルボニルジイミダゾールで処理することにより得ることができる。本発明の化合物VIは中間体IIIを有機溶媒中−78℃〜200℃の温度でVによって処理することにより得ることができる。別法として、化合物VIは中間体VIIを不活性溶媒たとえばクロロホルム中、塩基たとえばトリエチルアミンの存在下、IIIと−78℃〜200℃の範囲の温度で処理することによって製造することができる。
【0125】
本発明のカルバメートまたはチオカルバメート(X)はスキーム2に概略を示す工程に従って合成することができる。
【0126】
中間体IIIはホスゲン、チオホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールで処理してVIII(A=O,S,L=ハロゲン、イミダゾール)に変換することができる。生成物Xの化合物はフェノール(IX)を不活性溶媒中、塩基の存在下に化合物VIIIと−78℃〜200℃の範囲の温度で処理することにより得ることができる。
【0127】
本技術分野の熟練者には明らかなように、出発原料を変えて以下の工程を行えば以下の実施例に示すように本発明に包含される化合物を製造することができる。とくに他の指示がない限り、試薬および溶媒はすべて標準的な市販の等級であり、さらに精製することなく使用する。
【0128】
すべての論文および引用文献の本明細書における開示は特許を含めて、引用により本明細書に導入される。
【0129】
本発明を以下の実施例によりさらに例示するが、これらは、実施例記載された特定の操作に本発明の範囲および精神を限定する意図ではない。本技術分野の熟練者には明らかなように、出発原料を変えて以下の工程を行えば以下の実施例に示すように本発明に包含される化合物を製造することができる。場合により上記変換の一部を達成するためにはある種の反応性官能基の保護が必要である。一般に、このような保護基の必要性ならびにこのような基の結合および除去に必要な条件は有機合成の技術分野における熟練者には自明の通りである。
【0130】
(実施例)
実施例1
(R)−4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 (4−sec−ブチル−フェニル)−アミド
Aの部:(R)−1−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−3−メチル−ピペラジンの合成:
2,3−ジクロロピリジン(8.5g,0.057モル)および(R)−(−)−2−メチルピペラジン(5.75g,0.057モル)をN,N−ジメチルアセトアミド(125.0mL)に窒素雰囲気下に溶解する。この混合物に無水の粉末K2CO3(23.75g,0.172モル)を加え、135〜140℃で48時間攪拌する。TLC(5%MeOH/CHCl3/1%NEt3)において、出発原料の消失とともに新しいスポットがみられる。反応混合物を室温に冷却し、水(400mL)で希釈し、EtOAc(3×200mL)で抽出し、有機抽出液をあわせて食塩水(2×150mL)で洗浄する。MgSO4上で乾燥し、真空下に濃縮すると粗生成物(20.0g)が橙黄色の液体として得られる。粗生成物を高真空下に蒸留するとピリジルピペラジン誘導体が黄色の粘稠な油状物(10g,沸点112−115℃/0.1torr)が得られる。NMR(CDCl3):δ.1.1−1.12(d,3H,J=1.6Hz),2.50−2.53(t,1H),2.83−2.87(m,1H),3.06−3.08(m,3H),3.67−3.75(m,2H),6.80−6.82(dd,1H),7.56−7.58(dd,1H),8.17−8.18(dd,1H)。
【0131】
Bの部:(4−sec−ブチル−フェニル)−カルバミン酸フェニルエステルの合成
4−イソブチルアニリン(4.5g,0.03モル)をピリジン(30mL)に窒素雰囲気下に溶解する。反応混合物にクロロギ酸フェニル(3.75mL,0.03モル)を室温で滴下する。混合物を3日間攪拌すると、TLC(30%EtOAc/ヘキサン)に新しいスポットが現れる。反応混合物を真空下に蒸発させ、EtOAcと水(200mL)に分配し、食塩水で数回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下に濃縮する。粗生成物をシリカゲル上、10%EtOAc/ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、白色の固体が得られる。
【0132】
Cの部:標記化合物:
実施例1,Aの部の物質(212mg,1.0ミリモル)を実施例1,Bの部の物質(269mg,1.0ミリモル)とともにCHCl3(10mL)に窒素雰囲気下に溶解する。この混合物にトリエチルアミン(202mg,2.0ミリモル)を加え、4時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、2N NaOH水溶液(400mL)、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)する。乾燥した抽出物を真空中で蒸発させ、シリカゲル上CHCl3を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製すると白色の固体が得られる。NMR(CDCl3):δ.0.78−0.83(t,3H),1.19−1.22(d,3H,J=2.2Hz),1.43−1.45(d,3H,J=2.3Hz),1.51−1.61(m,2H),2.51−2.58(m,1H),2.92−3.05(m,2H),3.41−3.50(m,1H),3.73−3.94(m,3H),4.35(m,1H),6.33(bs,1H),6.86−6.90(dd,1H),7.09−7.13(m,2H),7.26−7.30(m,2H),7.60−7.63(dd,1H),8.18−8.20(dd,1H)。
【0133】
実施例2
(R)−(−)−4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド:
実施例1,Aの部の物質(0.2756g,1.3ミリモル)をトルエン(1.5mL)中に窒素雰囲気下に溶解する。この混合物にトルエン(50mL)に溶解した4−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート(0.2431g,1.3ミリモル)を、30分を要して滴下し、室温で3時間攪拌する。反応混合物から真空下に溶媒を蒸発させると無色の油状物が得られる。この油状物を1:1のEt2O:ヘキサン(2.0mL)から結晶化すると白色の固体が得られる。
NMR(CDCl3):δ.1.45−1.47(d,3H,J=1.7Hz),2.97−3.01(t,1H),3.06−3.10(m,1H),3.47−3.50(m,1H),3.75−3.85(m,2H),3.92−3.95(m,1H),4.37−4.38(m,1H),6.59(br,1H),6.88−6.91(dd,1H),7.52−7.56(m,4H),7.61−7.63(dd,1H),8.19−8.21(dd,1H)。
マススペクトル(ESI):399.3(M+H)。
元素分析:C18H18ClF3N4Oとして
計算値:C,54.21;H,4.55;Cl,8.89;F,14.29;N,14.05
分析値:C,54.47;H,4.36;Cl,8.50;F,14.99;N,13.49
【0134】
実施例3
(R)−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸4−tert−ブチル−フェニルエステル
Aの部:(R)−4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボニルクロリドの合成:
実施例1,Aの部の物質(1.06g,5.0ミリモル)をCH2Cl2(50mL)および飽和NaHCO3(50mL)に窒素下、室温で溶解する。トルエン(5.0mL)中20%CH2Cl2を室温で滴下し、一夜攪拌する。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(2×15mL)で抽出し、乾燥(MgSO4)する。有機層を真空下に蒸発させると、黄色の油状物が得られる。
【0135】
Bの部:標記化合物:
実施例3,Aの部の物質(136mg,0.5ミリモル)をピリジン(2.0mL)に窒素下、室温で溶解する。反応混合物に4−tert−ブチルフェノールを室温で加え、一夜攪拌する。反応混合物を真空下に蒸発させ、水/CH2Cl2(20mL)に分配し、乾燥(MgSO4)する。有機層を真空下に蒸発させ、シリカゲル上15%EtOAc/ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製すると無色の油状物が得られる。
NMR(CDCl3):δ.1.28−1.31(3S,9H),1.35−1.48(m,3H),2.96−3.11(m,2H),3.49(m,1H),3.72−3.80(m,2H),4.13−4.24(m,1H),4.55−4.60(m,1H),6.74−6.92(m,2H),7.04−7.07(m,1H),7.23−7.26(m,1H),7.36−7.38(m,1H),7.61−7.64(m,1H),8.19−8.22(m,1H)。
マススペクトル(ESI):388.2(M+H)。
【0136】
実施例4
2−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸[(4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−フェニル)−アミド
Aの部:3−メチル−1−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジンの合成:
2−クロロ−3−トリフルオロメチルピリジン(5.4g,0.03モル)および(R)−(−)−2−メチルピペラジン(3.0g,0.03モル)をN,N−ジメチルアセトアミド(100.0mL)に窒素雰囲気下に溶解する。この混合物に無水の粉末K2CO3(12.4g,0.09モル)を加え、135〜140℃で24時間攪拌する。TLC(5%MeOH/CHCl3/1%NEt3)において、出発原料の消失とともに新しいスポットがみられる。反応混合物を室温に冷却し、水(300mL)で希釈し、EtOAc(3×200mL)で抽出し、有機抽出液を合わせて食塩水(2×150mL)で洗浄する。MgSO4上で乾燥し、真空下に濃縮すると粗生成物(20.0g)が橙黄色の液体として得られる。1%MeOH/CHCl3を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると黄色の粘稠な油状物が得られる。
【0137】
Bの部:4−(1−トリフルオロメチル−ビニル)−フェニルアミンの合成:
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,2,3−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(2.19g,0.01モル)および2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロ−プロペン(2.61g,0.015モル)を1:1THF/1,2−ジメトキシエタン(30mL)に溶解し、窒素下、氷浴中で冷却する。反応混合物にPdCl2[(PPh3)2](210mg,3モル%)およびAsPh3(459mg,15モル%)を加え、ついで2.0N NaOH水溶液(20mL)を滴下する。得られた混合物を室温で1時間、ついで70℃で15時間攪拌する。反応混合物にさらに1.5eqの2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロ−プロペン(2.61g)を加え、70℃で6時間攪拌を続ける。反応混合物を真空下に蒸発させ、残留物を水/EtOAc(各100mL)に溶解し、有機層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で抽出し、有機層を合わせてMgSO4で乾燥する。乾燥した抽出液をろ過し、真空下に蒸発させ、粗生成物をシリカゲル上、CHCl3を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、黄色の油状物が得られる。
【0138】
Cの部:1−イソシアナート−4−(1−トリフルオロメチル−ビニル)−ベンゼンの合成
トルエン(5.0mL)中20%ホスゲンを窒素雰囲気下−40℃に冷却する。実施例4,Bの部の物質(0.47g,2.5ミリモル)をトルエンに溶解し、冷却攪拌した溶液に滴下する。−40℃で30分、ついで室温で1時間攪拌したのち、1時間還流する。真空中で濃縮すると、橙黄色の液体が得られる。
【0139】
Dの部:2−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸[4−(1−トリフルオロメチル−ビニル)−フェニル]−アミドの合成:
トルエン(1.0mL)に実施例4,Aの部の物質(0.123g,0.5ミリモル)を窒素下、室温で溶解する。実施例4,Cの部の物質(0.106g,0.5ミリモル)のトルエン(1.0mL)溶液を上記混合物に5分間を要して滴下し、室温で20時間攪拌する。反応混合物から真空下に溶媒を蒸発させ、CHCl3を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の油状物が得られる。
【0140】
Eの部:標記化合物:
実施例4,Dの部の物質(0.120g,0.262ミリモル)をEtOH(25.0mL)に室温で溶解する。5%Pd/C(30mg)を加え、室温で5気圧のH2により5時間水素化する。触媒をろ過し、反応混合物から真空下に溶媒を蒸発させ、5%MeOH/CHCl3(20mL)を用いるPTLCにより精製すると黄色の油状物が得られる。
NMR(CDCl3):δ.1.38−1.41(d,3H),1.45−1.47(d,3H),3.05−3.11(m,1H),3.22−3.62(m,4H),3.85−3.90(m,1H),4.35−4.42(m,1H),6.40(s,1H),7.05−7.10(m,1H),7.21−7.40(m,5H),7.95−7.97(d,1H),8.42−8.46(d,1H)。
マススペクトル(ESI):461.3(M+H)。
【0141】
実施例5
4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸[(4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−フェニル)−アミド
Aの部:4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−フェニルアミンの合成
実施例4,Bの部の物質(0.375g,0.262モル)をMeOH(25.0mL)に室温で溶解する。ラネーニッケル(500mg)を加え、室温、5気圧のH2により20時間水素化する。触媒をろ過し、反応混合物から真空下に溶媒を蒸発させ、CHCl3を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の油状物を得る。
【0142】
Bの部:1−イソシアナート−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−ベンゼンの合成
トルエン(2.0mL)中20%ホスゲンを窒素雰囲気下−40℃に冷却する。実施例5,Aの部の物質(0.189g,1.0ミリモル)をトルエンに溶解し、冷却攪拌した溶液に滴下する。−40℃で30分、ついで室温で3時間攪拌したのち、18時間還流する。真空中で濃縮すると、黄色の液体が得られる。
【0143】
Cの部:標記化合物:
実施例1,Aの部の物質(0.169g,0.795ミリモル)を窒素下、トルエン(0.1mL)に室温で溶解する。この混合物に実施例5,B部の物質(0.171g,0.795ミリモル)のトルエン(1.0mL)溶液を、室温で20時間を要して滴下する。反応混合物から真空下に溶媒を蒸発させ、5%MeOH/CHCl3を用いるPTLCにより精製すると白色の無定形粉末が得られる。
NMR(CDCl3):δ.1.44−1.49(2d,6H),2.94−3.11(m,2H),3.36−3.51(m,2H),3.74−3.94(m,3H),4.35−4.37(m,1H),6.41(s,1H),6.87−6.90(dd,1H),7.23−7.26(m,2H),7.36−7.38(m.2H),7.60−7.63(dd,1H),8.19−8.20(dd,1H)。
マススペクトル(ESI):427.3(M+H)。
【0144】
実施例6
(R)−4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸[4−(1,2,2,2−テトラフルオロ−1−トリフルオロメチル−エチル)−フェニル]アミド
Aの部:1−イソシアナート−4−(1,2,2,2−テトラフルオロ−1− トリフルオロメチル−エチル)−ベンゼンの合成
トルエン(20.0mL)中20%ホスゲンを窒素雰囲気下−40℃に冷却する。4−ヘプタフルオロイソプロピルアニリン(2.0g,7.7ミリモル、アニリンの製造についてはEP 1006102参照)をトルエン(5.0mL)に溶解し、冷却攪拌した溶液に滴下する。−40℃で30分、ついで室温で2時間攪拌したのち、4時間還流する。真空中で濃縮すると、黄色の液体が得られる。
【0145】
Bの部:標記化合物:
実施例1,Aの部の物質(0.106g,0.795ミリモル)を窒素下、トルエン(1.0mL)に室温で溶解する。この混合物に実施例6,A部の物質(0.144g,0.5ミリモル)のトルエン(1.0mL)溶液を、5分間を要して滴下し、室温で20時間攪拌する。反応混合物から真空下に溶媒を蒸発させ、5%MeOH/CHCl3を用いるPTLCにより精製すると白色の無定形粉末が得られる。
NMR(CDCl3):δ.1.44−1.46(d,3H,J=1.6Hz),2.93−3.10(m,2H),3.45−3.52(m,1H),3.74−3.78(m,2H),3.91−3.94(m,1H),4.37−4.38(m,1H),6.60(s,1H),6.87−6.90(dd,1H),7.52−7.60(m,4H),7.61−7.63(m.1H),8.18−8.20(dd,1H)。
マススペクトル(ESI):499.2(M+H)。
【0146】
実施例7
4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボチオ酸(4−イソプロピル−フェニル)−アミド
トルエン(1.0mL)に窒素下、室温で実施例1,Aの部の物質(0.212g,1.0ミリモル)を溶解する。この混合物に、トルエン(1.0mL)に溶解した4−イソプロピルイソチオシアナート(0.177g,0.5ミリモル)を、5分間を要して滴下し、室温で20時間攪拌する。反応混合物から溶媒を真空中で蒸発させ、CHCl3を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると白色の固体が得られる(融点49−51℃)。
NMR(CDCl3):δ.1.22−1.25(d,3H),1.41−1.43(d,3H),2.80−3.20(m,3H),3.45−3.60(m,1H),3.65−3.80(m,2H),4.35−4.39(m,1H),5.05−5.20(m,1H),6.85−6.90(s,1H),7.15−7.35(m,5H),7.42−7.44(d.1H),8.18−8.20(d,1H)。
マススペクトル(ESI):387.2(M+H)。
【0147】
実施例8
4−(3−トリフルオロメチル−2−ピリジニル)−N−(3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニルメチル)−1−ピペラジンカルボキシアミド
ジクロロメタン中0.2Mイソシアナート溶液0.2mL量を、95:5トルエン:N−メチルモルホリン中ピペラジンの0.2mL溶液0.26mLにより60℃で16時間処理する。得られた反応溶液を室温に冷却する。得られた溶液に1滴のアミノプロピルモルホリンを加え、さらに1時間60℃に加温する。得られた溶液を室温に冷却し、SiO2上酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに付すと、標記化合物(化合物1)10mg,63%が得られる。MS m/z410.16,分析値:411.433Na付加物。キャプサイシン受容体Ki:366nM。
【0148】
実施例9
その他の化合物
有機合成の技術分野における熟練者には自明のように、スキーム1および2ならびに実施例1〜8に記載の方法の変法を用いて、表I,II,IIIおよびIVに掲げた化合物が調製される。これらの化合物の調製には、市販の等級の試薬をさらに精製することなく使用する。
*表III〜表VIでは、キャプサイシン受容体仲介カルシウム可動性に対するアンタゴニストアッセイにおけるED50値が1μM未満であることを示す。 キャプサイシン受容体仲介カルシウム可動性アッセイは実施例11に記載する。
【0149】
実施例10
キャプサイシン受容体結合アッセイ
以下のアッセイは、キャプサイシン(VR1)受容体に対する化合物の結合親和性を決定するために使用されるキャプサイシン受容体の標準的アッセイである。
材料:[3H]レジニフェラトキシン(RTX;37Ci/mmol)は、the Chemical Synthesis and Analysis Laboratory, National Cancer Institute−Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, MDによって合成され、入手された。[3H]RTXはまた、市販業者たとえばAmersham Pharmacia Biotech, Inc. 8000 Centennial Avenue, P.O. Box 1327, Piscataway, NJ 08855(Code TRK 1069)からも入手された。非放射性RTXはAlexis Corp.(San Diego,CA)から、キャプサゼピンはRBI(Natick,MA)から購入した。
【0150】
分子生物学
完全長ヒトキャプサイシン受容体をコードするcDNA(配列番号:1または配列番号:2)を、哺乳動物細胞中での組換え発現のために、発現ベクターたとえばpcDNA3.1(Invitrogen,Carlsbad,CA)またはpUHG102−3(Clontech,Palo Alta,CA)に適当な方向でサブクローニングした。
【0151】
細胞培養:
ヒト胚腎臓(HEK293)細胞はヒトキャプサイシン受容体の全長をコードするpcDNA3.1発現構築体(すなわち、配列番号:1および配列番号:2のヌクレオチド配列のいずれかを含有する)で標準方法を使用してトランスフェクトする。これらのトランスフェクトされた細胞はG418(400μg/mL)を含むメジウム中で2週間選択し、ついで安定にトランスフェクトされた細胞のプールとして維持する。
【0152】
PUHG102 VR1発現プラスミドは、pTet Off Regulatorプラスミド(Clontech)を含有するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞にトランスフェクトする。これらの細胞では、pUHGプラスミドの発現は、テトラサイクリンの存在下には抑制されるが、この抗生物質を除去すると誘導される。安定なクローンはピュロマイシン(10μg/mL)を含有するメジウム中に単離され、テトラサイクリン(1μg/mL)を補充したメジウム中に維持される。アッセイに用いられる細胞は使用前に抗生物質を含まない培養メジウム中で48〜72時間増殖させる。放射リガンド結合実験のためには、細胞をT175細胞培養フラスコ内で抗生物質を含まないメジウム中に接種し、約90%の集密度まで増殖させる。ついでフラスコをPBSで洗浄し、5mM EDTAを含むPBS中に収穫する。細胞を穏やかに遠心分離してペレット化し、アッセイまで−80℃に保存する。
【0153】
膜プレパレーション:
予め凍結した細胞を氷冷HEPESホモジネート緩衝液(5mM KCl,5,5.8mM NaCl,0.75mM CaCl2,2mM MgCl2,320mMスクロース,10mM HEPES pH7.4)中組織ホモジナイザーを用いて分解する。最初に組織ホモジネートは核分画および細胞屑を除去するため1,000×g(4℃)で10分間遠心分離し、ついで最初の遠心分離の上清をさらに35,000×g(4℃)で30分間遠心分離して部分精製された膜分画を得る。膜はアッセイの前にHEPESホモジネート緩衝液に再懸濁する。この膜ホモジネートのアリコートを用いてBradford法(BIO−RADタンパク質アッセイキット,#500−0001,BIO−RAD,Hercules,CA)によりタンパク質濃度を測定する。
【0154】
放射性リガンド結合:
[3H]RTXとの結合試験は、結合反応が終結したのちに非特異的RTX結合をウシα1酸糖タンパク質(100μg/チューブ)の添加によって低下させる刊行されたプロトコール(Szallasi & Blumberg,1992,J.Pharmacol.Exp.Ther.262:883−888)にほぼ従って実施する。ホモジネートは前述のように遠心分離し、ホモジネート緩衝液中、タンパク質濃度333μg/mLに再懸濁する。結合アッセイ混合物は氷上にセットし、[3H]RTX(比活性2200mCi/mL)、2μLの非放射性リガンド試験化合物、0.25mg/mLのウシ血清アルブミン(Cohn分画V)、および5×104〜1×105のVR1トランスフェクト細胞を含有した。最終容量は550μL(競合結合アッセイ)または1,000μL(飽和結合アッセイ)に、上述のような氷冷HEPESホモジネート緩衝液(pH7.4)を用い調整した。非特異的結合は1μMの非放射性RTXの存在下に生じる結合と定義した。飽和結合のためには[3H]RTXを、1〜2希釈を用い7〜1,000pMの濃度範囲に加えた。典型的には、飽和結合曲線あたり11の濃度ポイントを集める。
【0155】
競合結合アッセイは、60pMの[3H]RTXおよび様々な濃度の競合リガンドの存在下に実施した。結合反応はアッセイ混合物を37℃の水浴に移して開始させ、60分のインキュベーション時間ののち、チューブを氷上で冷却して終結させる。膜に結合したRTXは遊離のRTX、ならびにあればα1酸糖タンパク質結合RTXから、使用前に2時間1.0%PEI(ポリエチレンイミン)で予め洗浄したWALLACガラスフィルターを通すろ過により分離する。フィルターを一夜乾燥させたのち、WALLAC BETA SCINTシンチレーション液を加えてWALLAC 1205 BETA PLATEカウンター中でカウントする。
【0156】
平衡結合パラメーターは測定値を以前に記載されたように(Szallasiら,1993,J.Pharmacol.Exp.Ther.266:678−683)にコンピュータープログラムFIT P(Biosoft,Ferguson)を用いてHillのアロステリック式にフィッティングさせて決定した。
【0157】
キャプサイシン受容体に対するKi値が1μMより大きい値を示す化合物は、医薬物質として一般にあまり好ましくないが、本発明の有用な化合物はこのアッセイにおいて、キャプサイシン受容体に対するKi値4μM未満を示し、さらに好ましい化合物は1μM未満のKi値を示し、なおさらに好ましい化合物は100nM未満のKi値を示し、さらにきわめて好ましい化合物は50nM未満のKi値を示し、さらに高度に好ましい化合物は25nM未満のKi値を示し、最も好ましい本発明の化合物は10nM以下のKi値を示す。
【0158】
実施例11
カルシウム可動性アッセイ
以下のアッセイはキャプサイシンおよびキャプサイシン受容体の他のバニロイドリガンドに対する細胞キャプサイシン受容体の応答をモニターするために使用することができる。このアッセイはまた、試験化合物がキャプサイシン受容体のアゴニストまたはアンタゴニストとして作用するかどうかを決定するのにも使用することができる。
【0159】
発現プラスミドでトランスフェクトされ(実施例10に記載のように)、それによりヒトキャプサイシン受容体を発現する細胞をFALCONの壁部が黒く、底が透明な96−ウエルプレート(#3904,BECTON−DICKINSON,Franklin Lakes,NJ)中に接種し、70〜90%の集密度まで増殖させる。96−ウエルプレートから培養メジウムを除き、FLUO−3AMカルシウム感受性染料(Molecular Probes,Eugene,OR)を各ウエルに加える(染料溶液:1mg FLUO−3AM,440μL DMSOおよびDMSO中20%プルロン酸440μL,1:4希釈,ウエルあたり希釈溶液50μL)。プレートをアルミフォイルで覆い、5%CO2を含む環境中37℃で1〜2時間インキュベートする。インキュベーション後、プレートから染料を除き、細胞をKrebs−Ringer HEPES(KRH)緩衝液(25mM HEPES,5mM KCl,0.96mM NaH2PO4,1mM MgSO4,2mM CaCl2,5mMグルコース,1mMプロベネシド,pH7.4)で1回洗浄し、KRH緩衝液中に再懸濁する。
【0160】
アゴニスト(たとえば、オルバニール、キャプサイシンまたはRTX)が誘発するカルシウムの移動は、FLUOROSKAN ASCENT(Labsystems,Franklin,MA)またはFLIPR(蛍光造影プレート読み取りシステム,Molecular Devices,Sunnyvale,CA)装置のいずれかを用いてモニターする。同様に、アンタゴニストルテニウム赤またはキャプサイシンを様々な濃度でアゴニスト(たとえば、25〜50nMキャプサイシン)と同時に細胞に添加する。アゴニスト誘導カルシウム応答については、アゴニスト適用後30〜60秒の間に得られたデータを使用してEC50値を発生させるために使用する。KALEIDAGRAPHソフトウエア(Synergy Software,Reading,PA)を利用して、データを式:y=a*(1/(1+(b/x)c)にフィットさせ、応答に対するED50を決定した。式中、yは最大蛍光シグナルであり、xはアゴニストまたはアンタゴニストの濃度であり、aはEmaxであり、bはEC50またはIC50値に相当し、最後にcはHill係数である。
【0161】
キャプサイシン受容体アンタゴニスト作用を決定するためのアッセイ
試験化合物が、キャプサイシンまたは他のバニロイドアゴニストに対するキャプサイシン受容体発現細胞の応答に拮抗(阻害)する能力を測定するため、最初にキャプサイシンのED50を決定する。
【0162】
さらに20μLのKRH緩衝液および1μLのDMSOを、上述のように調製した各ウエルの細胞に加える。KRH緩衝液中キャプサイシン100μLを、FLIPR装置によって各ウエルに自動的に移す。キャプサイシンの最終濃度1nM〜3μMにおける8−ポイント濃度応答曲線を用いてキャプサイシンのED50を決定する。
【0163】
試験化合物をDMSOに溶解し、アッセイウエルにおける試験化合物の最終濃度が1μM〜5μMになるようにKRH緩衝液20μL中に希釈し、上述のように調製した細胞に加える。調製した細胞と試験化合物を含有する96−ウエルプレートを暗所、室温において0.5〜6時間インキュベートする。インキュベーションは6時間を越えて続けないことが重要である。蛍光応答を測定する直前に、濃度応答曲線から決定したED50濃度の2倍のKRH中キャプサイシン溶液100μLを、FLIPR装置によって96ウエルプレートの各ウエルに自動的に添加し、最終サンプル容量200μLおよび最終キャプサイシン濃度をそのED50に等しくする。アッセイウエル中の試験化合物の最終濃度は1μM〜5μMである。通常、キャプサイシンED50に暴露された細胞は約10,000相対蛍光単位の蛍光応答を示す。マッチした対照に比較して、キャプサイシン受容体のアンタゴニストではこの応答が約20%、好ましくは約50%、最も好ましくは少なくとも80%まで低下する。50%の低下を与えるのに必要なアンタゴニストの濃度は、そのアンタゴニストのED50である(IC50とも呼ばれる)。
【0164】
平衡結合パラメーターは実施例10に記載のようにして決定することができる。
【0165】
キャプサイシン受容体アゴニスト作用を決定するためのアッセイ
化合物が、キャプサイシン受容体のアゴニストとして作用する能力は、キャプサイシン、RTX、または他の既知キャプサイシン受容体アゴニストの不存在下に、上述の方法を用い、キャプサイシン受容体を発現する細胞の蛍光応答を測定することによって決定できる。細胞にバックグランドを越える蛍光を発光させる化合物はキャプサイシン受容体アゴニストである。本発明のきわめて好ましい化合物はこのようなアッセイにおいて、4nM未満の化合物濃度、さらに好ましくは10μM未満の濃度、最も好ましくは100μM以下の濃度で、検知可能なアゴニスト活性の不存在によって証明されるアゴニスト活性を本質的に示さないアンタゴニストである。
【0166】
実施例12
NPY Y5受容体結合アッセイ
以下のアッセイは、NYP Y5(ニューロペプチドY受容体5)受容体に対する化合物の親和性の決定に使用できるNPY Y5受容体結合のための標準的アッセイである。組換えヒトY5受容体の培養細胞における発現、およびこのような細胞から調製される膜を使用する受容体結合アッセイは以前に、たとえば米国特許第5,602,024の17〜20欄に記載されている。米国特許第5,602,024は引用により、組換えヒトY5受容体、培養細胞におけるこの受容体の発現、およびこのような細胞から調製される膜を用いる受容体結合アッセイに関するその教示について本明細書に導入される。
【0167】
細胞培養
組換えヒトNPY Y5受容体を発現するバキュロウイルス感染Sf9細胞を48時間に収穫する。
【0168】
膜の調製
Sf9細胞のペレットを、溶解緩衝液(20mM Tris−HCl,5mM EDTA,0.5μg/mLロイペプチン,2μg/mLアプロチニン,200μM PMSF,pH7.4)に再懸濁し、POLYTRONホモジナイザー(25〜30秒間3にセット)を用いてホモジナイズする。ホモジネートを遠心分離し(536×g/10分/4℃)核をペレット化する。単離された膜を含む上清を清浄な遠沈管に傾瀉し、遠心分離し(48,000×g/30分/4℃)、30mLのホモジナイズ緩衝液に再懸濁する。この遠心分離および再懸濁工程を2回反復する。最終的なペレットを5mM EDTAを含む氷冷ダルベッコのPBS溶液に再懸濁し、アリコートにして必要なときまで−80℃に保存する。得られた膜プレパレーションのタンパク質濃度は実施例3に記載したようにBradfordのタンパク質アッセイを用いて測定する。この方法により通常、1−Lの細胞培養から総膜タンパク質100〜125mgが生成する。
【0169】
解凍したSf9膜をPBSで洗浄し、結合緩衝液(50mM Tris−HCl,5mM KCl,120mM NaCl,2mM CaCl2,0.1%BSA,pH7.4)中Dounceホモジネーション(硬い乳棒)によって再懸濁する。
【0170】
競合結合分析には、150μLの結合緩衝液中の膜(10〜25μg)を[125I]PYY(ブタ,NEN,Boston,MA)/GTPを含有するポリプロピレンチューブまたは96−ウエルのディープウエルプレートに加える。[125I]PYYの最終濃度は30〜35pM/アッセイウエルであり、GTPの最終濃度は100μM/ウエルである。非特異的結合は1μMのNPY(ヒト,American Peptide Co,Sunnyvale,CA)の存在下に決定し、総結合の10%未満と計算される。2μLのDMSO中1〜4μMの濃度で試験化合物をアッセイ混合物に加える。最終アッセイ容量は250μLである。競合分析のためには、試験化合物を10− 12〜10− 6Mの範囲の濃度で加える。通常、飽和結合曲線あたり11濃度ポイントを収集する。室温で2時間インキュベートしたのち、アッセイ反応は急速な真空ろ過によって終結させる。サンプルを予め洗浄した(使用2時間前にポリエチレンイミン中で)GF/C WHATMANフィルターでろ過し、BSAを含まない冷却した結合緩衝液5mLで2回濯ぐ。残った結合放射能をγカウンターによって定量する。Ki値は実施例10に記載の方法により決定できる。
【0171】
本発明の好ましい化合物はキメラNPY Y5受容体に対するよりもキャプサイシン受容体に10−倍大きい親和性を示し、本発明のさらに好ましい化合物はまたキメラNPY Y5受容体に対するよりもキャプサイシン受容体に100−倍大きい親和性を示し、本発明のなおさらに好ましい化合物はキメラNPY Y5受容体に対するよりもキャプサイシン受容体に1000−倍大きい親和性を示す。本発明の最も高度に好ましい化合物はNPY 5受容体に検知可能な結合を示さない。
【0172】
実施例13
本発明の放射標識プローブ化合物の調製
本発明の化合物は放射性同位元素である少なくとも1個の原子からなる前駆体を用いてそれらの合成を実施することにより放射標識プローブとして調製される。放射性同位元素は好ましくは、少なくとも1個の炭素(好ましくは14C)、水素(好ましくは3H)、硫黄(好ましくは35S)またはヨウ素(好ましくは125I)から選択される。このような放射標識プローブは放射標識プローブ化合物の注文合成専門放射性同位元素供給業者によって合成させるのが便利である。このような供給業者にはAmerican Corporation, Arlington Heights; IL; Cambridge Isotope Laboratories, Inc., Andover, MA; SRI International, Manlo Park, CA; Wizard Laboratories, West Sacramento, CA; ChemSyn Laboratories, Lexena, KS; American Radiolabeled Chemicals, Inc, St. Louis, MO; Moravek Biochemicals Inc, Brea, CA がある。
【0173】
トリチウム標識プローブ化合物もまた、トリチウム化酢酸中での白金触媒交換、トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸触媒交換、またはトリチウムガスによる不均一触媒交換によって接触的に調製するのが便利である。このような調製は、基質として本発明の化合物を用い、前節に掲げた供給業者のいずれかによる注文放射標識として実施するのが便利である。さらに、ある種の前駆体はトリチウムガスとのトリチウム−ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、またはナトリウムボロトリタイドを用いる還元に適宜付すことができる。
【0174】
実施例14aおよび14b
放射標識アリールピペラジンキャプサイシン受容体リガンドの調製
実施例14a
実施例14b
【0175】
実施例15
受容体オートラジオグラフィー
受容体オートラジオグラフィー(受容体マッピング)は、インビトロにおいて、前実施例に記載のようにして調製された本発明の放射標識化合物を用いKuharによるCurrent Protocols in Pharmacology(1998)John Wiley & Sons,New York,Sctions8.1.1〜8.1.9の記載に従って行われる。
【0176】
実施例16
本発明の好ましい化合物の他の態様
本発明の最も好ましい化合物はヒト患者の処置における薬理学的使用に適している。したがって、このような好ましい化合物は非毒性である。それらは単一または多重用量で急性または長期毒性、突然変異性(たとえば、細菌の逆突然変異アッセイたとえばAmes試験)、催奇形性、発癌性等を示さず、また治療的有効投与量を投与した場合、有害作用(副作用)を誘導することは稀である。
【0177】
このような本発明の好ましい化合物のある用量(すなわち、インビボで治療的に有効な濃度を生じる用量または非経口的もしくは好ましくは経口的に投与される0.01,0.05,0.1,0.5,1,5,10,40もしくは50mg/kgの用量)における投与は、心臓QT間隔の延長(すなわち、たとえばモルモット、ミニブタまたはイヌにおいて心電図により測定する)を生じない。5日間または好ましくは10日間、毎日投与した場合、このような好ましい化合物のこのような用量はまた肝臓:体重比の100%以上の増加を生じる肝臓肥大を起こさず、実験室齧歯類(たとえばマウスまたはラット)におけるマッチした対照に比べて、好ましくは75%以上、さらに好ましくは50%以上の肝臓肥大を生じない。他の態様においては、このような好ましい化合物のこのような用量はまた、イヌまたは他の非齧歯類動物のマッチした非処置対照に比べて、肝臓:体重比50%以上の増加を生じる肝臓肥大、好ましくは25%以上、さらに好ましくは10%以上の肝臓肥大を生じない。
【0178】
さらに他の態様においては、このような好ましい化合物のこのような用量は、またインビボにおいて肝細胞からの肝臓酵素(たとえばALT,LDHまたはAST)の放出を促進しない。好ましくは、このような用量は、実験室齧歯類のマッチしたインビボ非処置対照に比べてこのような酵素の血清レベルを100%以上上昇させず、好ましくは75%未満、さらに好ましくは50%未満までしか上昇させない。同様にインビボ治療濃度の2−倍、好ましくは5−倍、最も好ましくは最低10−倍に相当する濃度(培養メジウム中もしくはインビトロで細胞と接触またはインキュベートする他の溶液中)は、非処置細胞からメジウム中にみられる培養メジウム中への肝細胞からのこのような肝臓酵素のベースラインを越えるインビトロ放出を生じることはない。
【0179】
副作用は多くの場合、望ましくない受容体の活性化もしくはアンタゴニズムによるので、本発明の好ましい化合物は選択性のきわめて高いそれらの受容体修飾作用を示すものである。これはそれらが他の受容体(キャプサイシン受容体以外の受容体)と高い親和性では結合しないで、このような他の受容体とは100ナノモルより大きい、好ましくは1マイクロモル(μM)より大きい、さらに好ましくは10μMより大きい、最も好ましくは100μMより大きい親和係数で結合し、活性化し、またはその活性を阻害するにすぎないことを意味する。このような受容体は、好ましくはイオンチャンネル受容体たとえばナトリウムチャンネル受容体、神経伝達物質受容体たとえばα−およびβ−アドレナリン受容体、ムスカリン受容体(とくにm1,m2およびm3受容体)、ドーパミン受容体、および代謝共役型グルタミン酸受容体から選択され、またヒスタミン受容体およびサイトカイン受容体、たとえばインターロイキン受容体とくにIL−8受容体を包含する。好ましい化合物が高い親和性で結合しない他の受容体群には、GABAA受容体、生物活性ペプチド受容体(NPYおよびVIP受容体)、ニューロキニン受容体、ブラジキニン受容体(たとえばBK1およびBK2受容体)ならびにホルモン受容体(アンドロゲン受容体、サイロトロピン放出ホルモン受容体およびメラノサイト濃縮ホルモン受容体)が包含される。
【0180】
実施例16a
ナトリウムイオンチャンネルおよび抗アンドロゲン活性の基準
本発明の好ましい化合物はナトリウムイオンチャンネルブロッカーとして有意な活性を示さず、4μMまたはそれ未満の濃度で存在する場合には、ナトリウムチャンネル特異的リガンド(たとえば、バトラコトキシン、テトロドトキシン、またはサキシトキシン)の15%未満の阻害、さらに好ましくは10%未満の阻害しか示さない。
【0181】
本発明の好ましい化合物は有意なアンドロゲン生物活性を示さず、さらに好ましくは、たとえば、インビボにおけるHershbergerアッセイまたはインビトロにおいてNellemannら(Toxicology2001,163(1):29−38)により記載されたアッセイで有意なアンドロゲンアンタゴニスト活性を示さない。本発明の好ましい化合物は、4μMまたはそれ未満の濃度での存在では、このインビトロアッセイにおいてアンドロゲン受容体の活性化を15%未満、さらに好ましくは10%未満、最も好ましくは5%未満しか阻害しない。
【0182】
有意な活性の語は、統計的な有意差の標準的パラメトリックアッセイたとえばStudentのt−検定を用いて測定して、有意レベルがp<0.1,さらに好ましくはp<0.05のレベルで対照から変動する結果を意味する。
【0183】
実施例16b
ミクロゾームインビトロ半減期
化合物の半減期の値(t1/2値)は以下の標準肝ミクロゾーム半減期アッセイによって決定することができる。プールしたヒト肝ミクロゾームはXenoTech LLC, 3800 Cambridge St, Kansas City, Kansas 66103(カタログ# H0610)から得られる。このような肝ミクロゾームはまた、たとえば In Vitro Technologies, Baltimore, MD 21227またはTissue Transformation Technologies, Edison, NJ 08837からも入手することができる。反応は次のように実施される。
【0184】
試薬:
リン酸塩緩衝液:19mLの0.1 M NaH2PO4,81mLの0.1 Na2HPO4,H3PO4でpH7.4に調整する。
コファクター混合物:4mLの100nM MgCl2中、16.2mg NADP,45.4mgグルコース−6−ホスフェート
グルコース−6−ホスフェートデヒドロゲナーゼ:214.3μLのグルコース−6−ホスフェートデヒドロゲナーゼ懸濁液(Boehringer−Manheimカタログ#0737224,Roche Molecular Biochemicals,Indianapolis,IN46250供給)を1285.7μLの蒸留水中に希釈する。
反応開始混合物:3mLのコファクター混合物,1.2mLのグルコース−6−ホスフェートデヒドロゲナーゼ
反応:
それぞれ25μLのミクロゾーム、100μMの試験化合物溶液5μLおよび0.1μMリン酸塩緩衝液399μLを含む6個の反応液を調製する。7番目の反応液は25μLのミクロゾーム、0.1μMリン酸塩緩衝液399μおよび100μMの代謝性が既知の化合物(たとえば、DIAZEPAMまたはCLOZEPINE)の溶液5μLを含む陽性対照として調製する。反応液を39℃で10分間プレインキュベートする。反応開始混合物71μLを6つの反応液の5つおよび陽性対照に加え、71μLの100mM MgCl2を第6番目の試験反応液に加え、これは陰性対照として使用する。各時点(0,1,3,5および10分)で、75μLの各反応混合物をピペットで採取し、氷冷したアセトニトリル75μLを含む96−ウエルディープウエルプレートのウエルに加える。サンプルをボルテックス攪拌し、3500 rpmで10分間遠心分離する(Sorval T 6000D遠心分離機,H1000Bローター)。各反応液からの上清75μLを、ウエルあたり既知のLCMSプロフィルを有する化合物0.5μM溶液150μL(内部対照)を含有する96−ウエルプレートのウエルに移す。各サンプルのLCMS分析を実施し、非代謝試験化合物の量をAUCとして測定し、化合物濃度を時間に対してプロットし、試験化合物のt1/2値を外挿する。
【0185】
本発明の好ましい化合物は、10分より大きく、4時間より小さいインビトロt1/2値を示す。本発明の最も好ましい化合物は、ヒト肝ミクロゾームにおいて30分〜1時間のインビトロ半減期を示す。
【0186】
実施例16c
MSCK毒性アッセイ
急速な細胞毒性を生じる化合物は、以下のアッセイにおいて、Madin Darbyイヌ腎臓(MDCK)細胞によるATP産生の実質的な低下を起こす。
本発明の好ましい化合物はこの低下を生じない。
【0187】
MDCK細胞,ATCC no.CCL−34(American Type Culture Collection,Manassas,VA)はATCC 産生情報シートの指示に従い、滅菌条件で維持する。The PACKARD(Meriden,CT)ATP−LITE−MルミネセンスATP検出キット、製品番号no.6016941によればMDCK細胞におけるATPの産生が測定できる。
【0188】
アッセイに先立って、1μLの試験化合物または対照サンプルを、ピペットでPACKARD(Meriden,CT)の底が透明な96−ウエルプレートに加える。試験化合物および対照サンプルをDMSOで希釈して、アッセイにおける最終濃度を10マイクロモル、100マイクロモルまたは200マイクロモルとする。対照サンプルは毒性が既知の薬物または他の化合物である。
【0189】
集密的なMDCK細胞をトリプシナイズし、収穫し、温かい(37℃)のVITACELL最小必須イーグルメジウム(ATCCカタログ#30−2003)で0.1×104細胞/mLに希釈する。メジウム中の細胞100μLを、それぞれの96−ウエルプレートの5つを除くすべての各ウエルにピペットで加える。細胞を含まない温かいメジウム(100μL)を各プレートの残った5つのウエルにピペットで加えて、標準曲線対照ウエルを与える。細胞を加えないこれらのウエルは標準曲線の決定に使用する。ついでプレートを、95%O2,5%CO2下に絶えず振盪しながら2時間37℃でインキュベートする。インキュベーション後、ウエルあたり50μLの哺乳動物細胞溶解溶液を加え、ウエルをPACKARD TOPSEALステッカーで覆い、プレートを適当なシェーカー上約700rpmで2分間振盪する。
【0190】
インキュベーション時に、PACKARD ATP LITE−M試薬は室温に平衡化させる。平衡化したならば、凍結乾燥基質溶液を基質緩衝溶液(キットから)5.5mL中に再構築する。凍結乾燥したATP標準溶液は脱イオン水中に再構築して、10mMの保存溶液とする。5つの対照ウエルについては、系列希釈したPACKARD標準を5つの標準曲線対照ウエルのそれぞれに加え、最終濃度が順次200nM,100nM,50nM,25nMおよび12.5nMのウエルを生成させる。
【0191】
PACKARD基質溶液(50μL)をすべてのウエルに加える。ウエルをPACKARD TOPSEALステッカーで覆い、プレートを適当なシェーカー上約700rpmで2分間振盪する。白色のPACKARDステッカーを各プレートの底に張り、サンプルはプレートをフォイルで巻いて暗所に10分間置いて暗所に適合させる。ついで、ルミネッセンスを、ルミネッセンスカウンターたとえばPACKARD TOPCOUNTマイクロプレートシンチレーションおよびルミネッセンスカウンターまたはTECAN SPECTRAFLUOR PLUSを用いて22℃で測定する。
【0192】
各薬物濃度におけるルミネッセンス値をその濃度に対する標準曲線からの計算値と比較する。好ましい試験化合物は、10マイクロモル(μM)濃度の試験化合物を用いた場合、80%もしくはそれ以上のルミネッセンス値、または好ましくは標準の90%もしくはそれ以上の値を示す。100μM濃度の試験化合物を用いた場合には、好ましい試験化合物は標準の50%もしくはそれ以上のルミネッセンス値、またはさらに好ましくは標準の80%もしくはそれ以上の値を示す。標準の50%未満のルミネッセンス値はATP産生の実質的な低下を指示する。
【0193】
実施例18
疼痛の緩解および鎮静を決定するための動物モデル
たとえば、モルヒネにより与えられる疼痛の緩解および鎮静、またはイブプロフェンにより提供される疼痛の緩解と比較して、本発明の化合物により提供される疼痛の緩解および鎮静の程度を決定するためには、以下の実験プロトコールを使用することができる。
【0194】
実施例18a
CFA関節炎モデル
雄性SDラットの後肢に、CFA(熱死滅乾燥M. tuberculosis 0.1 mg/mL)200 mL(100 mLを背部に, 100 mLを足蹠表面に)を、ほぼBertorelli R, Corradini L, Rafiq K, Tupper J, Calo G & Ongini E, Br J Pharmacol. 1999, 128 (6): 1252−8およびStein C, Millan MJ, Herz A, Pharnacol Biochem Behav. 1988, 31 (2): 455−51の記載に従い注射する。
【0195】
ラットは日5,6および7に、熱(Hargreaves K, Dubner R, Brown F, Flores C, Joris J, Pain, 1988, 32 (1): 77−88に記載)および機械的(Tal M, Eliav E, Pain, 1996, Mar; 64 (3): 516−8に記載)疼痛に対する感受性を試験する。CFAの注射前に各動物についてベースラインデータを得る必要がある。
【0196】
日7に動物を本発明の試験化合物、モルヒネまたはビヒクル(2%ビタミンE−TPGS)で試験1時間前に処置する。5mg/kg経口用量のモルヒネは鎮静効果を示すことに注意すべきである。
【0197】
結果は最大有効率(MPE)%として表すのが便利である。0% MPEはビヒクルの鎮痛効果として、100% MPEは熱または機械的感度のベースラインレベルへの復帰として定義される。
【0198】
実施例18b
機械的異痛症
このアッセイは式I〜IXおよび式A〜Fの化合物の、脊髄神経結紮、すなわち機械的異痛症によって生じる疼痛のインビボモデルにおける症状の少なくとも1つを緩解する有効性を決定する。
【0199】
触覚異痛症はラットに、Bennet & Xie,Pain,1988,33:87−107に記載の操作によって誘発される。ラットに、たとえばペントバルビタールナトリウム(65mg/kg)を腹腔内投与し、さらに必要に応じて麻酔薬の付加用量を与えることにより麻酔する。各ラットの後肢側面を剃毛し、殺菌する。無菌技術を用い、後肢側面に中部大腿レベルで切開を行う。大腿二頭筋を平滑に離断して坐骨神経を露出させる。各ラットの一方の後肢では、坐骨神経の周囲に約1〜2mm離れた4個所に緩く結んだ結紮を施す。各ラットの他の側には、坐骨神経を結紮しないほかは同一の切開を行う。筋肉を連続縫合パターンで閉じ、皮膚を創傷挟子または縫合によって閉じる。
【0200】
機械的感受性はChaplanら,J.Neurosci.Methods 1994,53:55−63に記載された操作を使用して評価する。様々な剛性強度を有する一連のVon Freyフィラメント(セットは通常8つのフィラメント)をフィラメントがちょうど曲がるのに十分な力で結紮と同側後肢の足蹠に適用する。フィラメントをこの位置に、3秒間以下またはラットが陽性異痛症応答を示すまで保持する。陽性異痛症応答は、適用された後肢を持ち上げ、続いて直ちに後肢を舐めるまたは振る動作をいう。個々のフィラメントを適用した場合のその程度および頻度をDixonの上下法を用いて決定する。試験は一連の中間の毛髪から開始し、以後のフィラメントは最初のフィラメントで陰性または陽性の応答が得られるかに応じてそれぞれ、上向または下向に累積的様式で適用する。
【0201】
式I〜IXおよび式A〜Fのある種の好ましい化合物は、このアッセイで試験した場合、機械的異痛症様症状の逆転に有効である(すなわちこのような化合物の有効量で処置されたラットは、非処置対照またはビヒクル処置ラットに比較して陽性異痛症応答を誘発するために、より高い剛性力のVon Freyフィラメントを要求する)。
【0202】
実施例18c
寒冷異痛症
このアッセイは、一側性の単神経障害によって生じる神経障害性疼痛すなわち寒冷異痛症における症状の一つの緩解に対する化合物の有効性を決定する。
【0203】
一側性単神経障害は、Bennet & Xie,Pain 1988,33:87−107の記載にほぼ従って行われる慢性収縮傷害モデルを用いて作成される。ラットを麻酔する。各ラットの後肢側面を剃毛し、殺菌する。無菌技術を用い、後肢側面に中部大腿レベルで切開を行う。大腿二頭筋を平滑に離断して坐骨神経を露出させる。各ラットの一方の後肢では、坐骨神経の周囲に約1〜2mm離れた4個所に緩く結んだ結紮を施す。各ラットの他の側には、坐骨神経を結紮しないほかは同一の切開を行う。筋肉を連続縫合パターンで閉じ、皮膚を創傷挟子または縫合によって閉じる。
【0204】
一側性の単神経障害を示すラットを、急性および慢性の寒冷異痛症感受性について評価する。各ラットを、底部から約6cmに金属プレートを備え付けたチャンバーに個別に入れる。このチャンバーは金属プレートの上部約2.5cmの深さに氷水を満たし、浴の温度は実験期間を通じて約0〜4℃に維持する。タイマーを始動させ、ラットの応答潜時をほぼ10秒近くまで測定する。「応答」は結紮された後肢を速やかに水から完全に引上げることと定義し、この間動物は静止させ旋回させない。後肢の肥大は動物が歩いている限り応答としては評価されない。最大浸漬時間は、試行間隔20分で20秒である。スクリーニングの基準は、1)2回の試行の平均は13秒以下であること、および2)2回の試行における評点を通じて一貫性があることである。動物は手術後4〜10日に寒冷に対する過敏性についてスクリーニングし、上述の基準に基づく薬物応答試験への組み入れについて選択される。投与前スクリーニング値を動物の寒冷異痛症評点のベースラインとして使用する。急性試験では、投与後1,3およびときには5時間に、寒冷異痛症について動物を試験する。この急性寒冷異痛症アッセイは一般的に本発明の化合物の有効性を証明するにはあまり好ましくはないが、このアッセイで試験した場合、式I〜IXおよび式A〜Fのある種の好ましい化合物の50mg/kg未満の用量での抗−異痛症効果(応答潜時の増大)を証明するものである。
【0205】
実施例18d
機械的痛覚過敏
このアッセイは、一側性の単神経障害すなわち機械的痛覚過敏によって生じる神経障害性疼痛の症状の一つを緩解する化合物の有効性を決定する。
【0206】
慢性収縮傷害はBennet & Xie,Pain 1988,33:87−107の記載のように右総坐骨神経を緩く結紮して作成する。左総坐骨神経は露出させて可視化するが、シャム条件を生じる操作は行わない。
【0207】
慢性収縮傷害を有するラットにKochら,Analgesia 1996,2(3):157−164の記載のように針で刺す刺激を与えて、機械的痛覚過敏について評価する。ラットを温かい、孔を開けた金属の床を有するケージの個別コンパートメントに入れる。後肢を引上げるまでの期間を、結紮したシャム後肢の足蹠表面に針で刺す刺激を与えたのちに測定する。
【0208】
本発明の好ましい化合物は、慢性収縮傷害を有するラットを、50mg/kg以下の用量においてこの方法で試験した場合に、針で刺す刺激で誘発される機械的痛覚過敏の低下(すなわち、後肢引上げまでの期間の低下)を生じる。
【0209】
実施例18e
熱痛覚過敏
このアッセイは、一側性の単神経障害すなわち熱痛覚過敏によって生じる神経障害性疼痛の症状の一つを緩解する化合物の有効性を決定する。
【0210】
実施例18dに記載したような手術を施したラットについて、手術後少なくとも10日までに熱痛覚過敏感受性を評価する。高さのあるガラスプラットフォーム上に逆さにしたケージを配置し、その下にラットを入れ、ガラスの下から輻射熱源を後肢の足蹠に向ける。
【0211】
床から後肢を引上げるまでの時間の10秒に最も近い値を測定する。熱刺激に対するカットオフ時間は20秒とし、光がこの刺激時間に皮膚に火傷や火ぶくれを生じさせないように検量する。各試験期間中に、左右の後肢を交互に変えて、好ましくは約4回の潜時測定を行い、各試験には5分の間隔を置く。各側の後肢引上げまでの時間を平均して評点の差を得る。
【0212】
本発明の好ましい化合物は50mg/kgまたはそれ未満の経口投与後、このモデルで後肢引上げまでの平均時間を延長させる。
【0213】
実施例18f
鎮静
鎮静はFitzgeraldら,Toxicology 1988,49(2−3):433−9に記載された方法を用いて決定される。本発明の好ましい化合物は25mg/kg未満の静脈内投与により(好ましくは10mg/kg未満)または140mg/kg未満の経口投与により(好ましくは50mg/kg未満)再現性のある、有意な鎮静を生じない。
(発明の分野)
本発明は、高選択性と高親和性で、バニロイド(Vanilloid)受容体、特に1型バニロイド受容体(カプサイシン受容体またはVR1受容体としても知られている)に結合する化合物に関する。重要な態様において本発明は、カプサイシン類似体ではなく(例えば、2つの酸素原子が2つの隣接する環炭素に結合したフェニル環を含有しない)、アゴニスト活性が無く、VR1受容体に対して今までにないレベルの親和性を示すアンタゴニストである、カプサイシン受容体、好ましくはヒトVR1受容体を提供する。別の態様において本発明は、アリールピペラジン、およびVR1受容体リガンドとして作用する関連化合物を提供する。さらに本発明は、そのようなVR1受容体リガンド、高親和性アンタゴニスト、およびそのような化合物を含む医薬組成物、疾患や他の健康に関連する症状の治療におけるそのような化合物の使用に関する。さらに本発明は、VR1受容体の分析手段としての、および細胞や組織試料中のVR1受容体の定量測定と局在化のためのプローブとしての、アリールピペラジンおよび関連化合物の使用に関する。
【0002】
(背景)
痛覚は、多くの物理的または化学的刺激により引き起こされる。哺乳動物では、「侵害受容器(nociceptors)」と呼ぶ一群の分化した小さな直径の感覚ニューロンの末端が、有害な可能性のある刺激に対するこの応答を仲介する。
【0003】
急性および慢性疼痛の両方の治療のためのより優れた鎮痛剤を発見し、かつ種々の神経障害性疼痛状態の治療法を開発するための試みにおいて、多くの研究では、侵害受容器の分子機構に焦点が当てられてきた。熱、低い細胞外pH(酸性度)、またはカプサイシン(唐辛子の辛さの原因である化合物)に対する応答は、侵害受容器の持続性の活性化が特徴である。熱とカプサイシンの両方が、陽イオンの流入を介して、背根神経節および三叉神経節ニューロンを活性化することができることが証明されている。さらに、中等度の酸性条件は、この応答を引き起こし、熱やカプサイシンに対する侵害受容器の応答も強化する。
【0004】
単離された感覚ニューロン中のカプサイシン応答は、用量依存性を示し、また共通のバニロイド残基を共有するカプサイシンの構造類似体により誘発される。バニロイド受容体(VR)という用語は、カプサイシンとそのような関連刺激化合物のニューロン膜認識部位を記載するために作成された。1989年には、ある種のトウダイグサ属(Euphorbia)植物の天然の生成物であるレシニフェラトキシン(resiniferatoxin)(RTX)が、超強力VRアゴニストとして認識された。3H RTXの特異的結合は、バニロイド受容体の存在の最初の明白な証拠となった。カプサイシン応答は、別のカプサイシン類似体であるカプサゼピン(capsazepine)により競合的に阻害(従って、拮抗)され、また非選択性陽イオンチャネルブロッカーであるレテニウムレッド(ruthenium red)にも阻害される。これらのアンタゴニストは、弱い親和性(すなわち、Ki 値が140μM以上)でVRに結合する。
【0005】
VRの性状解析への関心により、ラットの背根神経節cDNAライブラリーから、機能性のラットカプサイシン受容体(VR1)がクローニングされた。ヒトのVR1もまた記載されており、本明細書においてVR1という用語は、これらのいずれかまたは両方を意味するのに使用される。
【0006】
カプサイシン受容体のチャネルは、高温(約45℃より高い)に応答して開く。カプサイシンと関連化合物、ならびにプロトンは、チャネル開口閾値を下げる刺激であり、従ってこれらの刺激のいずれかが存在すると、カプサイシン受容体は室温でも開くことができる。
【0007】
カプサイシン受容体チャネルの開口の後に、受容体を発現するニューロンおよび他の近傍のニューロンから炎症性ペプチドが放出され、疼痛応答が上昇する。カプサイシンによる初期の活性化後に、カプサイシン受容体は、おそらくは受容体の細胞内部位のリン酸化を介して、急速な脱感受性を受ける。カプサイシンと関連VR1アゴニストであるバニロイド化合物は、局所麻酔薬として、長い間薬剤として使用されてきた。そのような化合物は、最初は強い灼熱感を引き起こすが、受容体の脱感受性が疼痛を緩解させる。
【0008】
背根神経節中のカプサイシン受容体の局在化により、この受容体は、鎮痛薬発見の主要な標的として確立された。現在市販されているほとんどの鎮痛薬化合物は、中枢に作用し、しばしば副作用を有する。急性および慢性疼痛をより有効にかつ小さい副作用で治療するためには、抹消に作用する鎮痛薬化合物が好ましい。すなわち、カプサイシン受容体と相互作用する化合物、特に、現在市販されているカプサイシン含有化合物の初期の疼痛感覚を誘発しないであろうこの受容体のアンタゴニストが、慢性および急性疼痛、かゆみ、および尿失禁の治療に好ましい。
【0009】
(関連技術の説明)
バニロイド化合物であるカプサイシンとレシニフェラトキシン(RTX)は、カプサイシン受容体の強力で特異的なアゴニストとして作用する。カプサゼピン(これは、2つの隣接する環炭素に結合した2つの酸素原子を有するフェニル環を含有し、従ってカプサイシン類似体である)は、中等度の親和性の競合性カプサイシン受容体アンタゴニストとして作用する。ヨード−RTXは、高親和性アンタゴニストとして作用することが最近報告されたカプサイシン類似体である。無機色素であるレテニウムレッドもまた、非選択的陽イオンチャネルブロッカーとしてではあるが、受容体のカプサイシン応答に拮抗する。バニロイド受容体リガンドの広範な総説については、ザラシ(Szallasi)とブルムバーグ(Blumberg)(Pharmacological Reviews (1999) 51(3): 159−211)を参照されたい。
【0010】
(発明の要約)
本発明は、VR1受容体リガンド、特にVR1受容体アンタゴニスト、および神経痛、末梢神経性疼痛、および疼痛、カプサイシン受容体活性化刺激(例えば、カプサイシンと催涙ガス)への暴露により生じる、炎症性および気管支収縮症状の治療のための、VR1受容体アンタゴニストの使用法に関する。
【0011】
ある態様において本発明は、カプサイシン受容体調節物質として作用する新規化合物を提供し、その一部は、すでに記載されているVR1受容体アンタゴニストの力価より大きなアンタゴニスト力価を示す。カプサイシン受容体アンタゴニストとして作用し、カプサイシン(好ましくはヒトVR1)受容体に、Ki 値100μM未満(例10に記載の測定法のような、カプサイシン受容体結合測定法で測定)で結合する化合物、またはカプサイシン受容体アンタゴニスト作用(例11)の測定のための測定法で、EC50値100μM未満またはこの値でカプサイシン活性を阻害する化合物は、本明細書において強力なカプサイシン受容体アンタゴニストと呼ぶ;10μM未満またはこれと等しいKi 値またはEC50値で、結合するかまたは拮抗する化合物は、本明細書において極めて強力なカプサイシン受容体アンタゴニストと呼ぶ。
【0012】
追加の態様において本発明は、痛いカプサイシン受容体活性化刺激への暴露により生じる症状の治療のための、本発明の強力なカプサイシン受容体アンタゴニスト化合物の使用法を提供する。特に本発明は、カプサイシンに暴露されたか、または熱、光、催涙ガス、または酸への暴露により火傷をした被験体の治療法であって、そのような被験体に、有効量の強力なカプサイシン受容体アンタゴニスト、好ましくは極めて強力な(高力価)カプサイシン受容体アンタゴニストを投与し、その結果、被験体の疼痛または過敏症症状が低減されることを含む上記方法を提供する。本発明の好適な化合物は、意識の喪失無しで、モルヒネにより被験体に提供される疼痛寛解の程度と等しいかまたはこれより大きい疼痛寛解を、意識の喪失無しで、および好ましくは鎮痛作用無しで、提供する。非常に好ましい化合物は、ほんのわずかの一過性の鎮痛作用(すなわち、疼痛寛解が続く時間の半分以下しか続かない)または鎮痛作用無し(鎮痛作用測定法については例16を参照)で、そのような疼痛寛解を提供する。本明細書の被験体または患者は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物であり、コンパニオン動物(ペット)および家畜動物を含む(以下で詳述される)。
【0013】
さらに別の態様において本発明は、カプサイシン受容体アンタゴニストはそのような疼痛を緩和するという予想外の発見に基づく、神経痛の治療法を提供する。
本発明はまた、アリールピペラジン、および高親和性と高選択性でカプサイシン受容体(ヒトカプサイシン受容体を含み、これはVR1受容体としても知られている)に結合する関連化合物を提供する。
【0014】
すなわち本発明は、以下に示す式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、または式VII、式VIII、式IX、および式A〜Fの新規化合物(「本発明の化合物」、以後式I〜IXおよび式A〜F)、および式I〜IXと式A〜Fの化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、疾患症状または治療すべき状態を改善(例えば、疼痛の低減、または尿失禁の頻度の減少)するのに有効な、式I〜IXと式A〜Fの化合物の量を用いて、いくつかの疾患または症状に罹った患者、特に疼痛または尿失禁を含むものの治療法を含む。
さらに本発明は、カプサイシン受容体、特にVR1受容体(例えば、細胞中または組織中)の測定、性状解析および局在化のための、試薬、標準物質、およびプローブとしての、本発明の化合物の使用に関する。
【0015】
従って、本発明の広い態様は、式I:
【0016】
の化合物またはその薬剤学的に許容される塩に関し、
式中:
Aは、O、S、NRA、CRBRB’、NRACRBRB’、CRBRB’NRA、−CRA=CRB−、およびC3H4から選択される;ここで、RA、RB、およびRB’は、それぞれの場合に水素またはアルキルから独立に選択される;
Zは、酸素またはイオウである;
R1とR2は、独立に水素または低級アルキルである;または
R1とR2は、一緒になって式:
(式中、nは1、2、または3である)の5〜8員の窒素含有環を形成する;
【0017】
R3とR4は、それぞれの場合に、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;アミノ;シアノ;ニトロ;−COOH;−CHO、随時置換されたアルキル;随時置換されたアルケニル;随時置換されたアルキニル;随時置換されたアルコキシ;随時置換されたモノまたはジアルキルアミノ;随時置換されたアルキルチオ;随時置換されたアルキルケトン;随時置換されたアルキルエステル;随時置換されたアルキルスルフィニル;随時置換されたアルキルスルホニル;随時置換されたモノ−またはジ−アルキルカルボキサミド;随時置換された−S(O)nNHアルキル;随時置換された−S(O)nN(アルキル)(アルキル);随時置換された−NHC(=O)アルキル;随時置換された−NC(=O)(アルキル)(アルキル);随時置換された−NHS(O)nアルキル;随時置換された−NS(O)n(アルキル)(アルキル);5〜8個の原子の随時置換された飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル(この飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルは、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する);1〜3個の環を有する随時置換されたアリール;または随時置換されたヘテロアリール(該ヘテロアリールは1〜3個の環、各環に5〜8個の環メンバーを有し、および該環の少なくとも1つに、N、O、およびSよりなる群から選択される、環当たり1〜約3個のヘテロ原子を有する);よりなる群から独立に選択される;
【0018】
または任意の2つ
同じ炭素に結合していないR3とR4は、結合して、随時置換されたアリール環;5〜8員の飽和または部分的に不飽和の炭素環(この炭素環は随時置換されている)、または5〜8員の飽和、部分的に不飽和の、または芳香族複素環(この複素環は随時置換されており、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する)を形成する;および
【0019】
Ar1とAr2は、同じかまたは異なり、独立に、随時置換されたシクロアルキル;5〜8個の原子の随時置換されたヘテロシクロアルキル環で、このヘテロシクロアルキル環は、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する;または、1〜3個の環を有する随時置換されたアリール;または随時置換されたヘテロアリールで、該ヘテロアリールは1〜3個の環を有し、各環中に5〜8個のメンバー、および該環の少なくとも1つに、N、O、およびSよりなる群から選択される、環当たり1〜約3個のヘテロ原子を有する、であり、および
【0020】
nは、それぞれの場合に0、1、および2から独立に選択される。
本発明の具体例において、R1とR2は結合して、5〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、例えばR1とR2は結合してピペラジン環を形成してもよい。この5〜7員のヘテロシクロアルキル環は、好ましくは置換されていないか、または1または2つの位置でC1−6アルキル基(例えば、メチルまたはエチル)で置換されている。変数「Z」は、好ましくは酸素であり、変数「A」は、一般にNH、CH=CH、またはCH2NHである。Ar1とAr2は、好ましくは随時置換されたフェニルまたは随時置換されたピリジルであり;Ar2には、随時置換された2−ピリジルが好ましい。Ar1とAr2上に存在する置換基には、特に限定されないが、ブチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ニトロ、メチル、およびハロゲンがある。Ar1(Ar1がフェニルまたはピリジルである時)の4位の置換とAr2(Ar2がフェニルまたはピリジルである時)の3位の置換は、本発明の具体例で記載される。
【0021】
(発明の詳細な説明)
本発明は、特に式Iの化合物に関し、ここでR1とR2は、独立に水素または低級アルキル(例えば、C1−6アルキル)である。そのような化合物は、式IAの化合物と呼ぶ。
【0022】
式IAの好適な化合物および薬剤学的に許容される塩は、以下のようなものである:
R3とR4は、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたアルキル、0〜2個のR6で置換されたアルケニル;0〜2個のR6で置換されたアルキニル;0〜2個のR6で置換されたアルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(アルキル)、−N(アルキル)(アルキル)(ここで、各アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
または任意の2つ
同じ炭素に結合していないR3とR4は、結合して、0〜3個のR6で置換されたアリール環、5〜8員の飽和または部分的に不飽和の炭素環(この炭素環は、0〜2個のR6で置換されている)、または5〜8員の飽和、部分的に不飽和、または芳香族複素環(この複素環は、0〜2個のR6で置換され、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する)を形成する;および
Ar1とAr2は、同じかまたは異なり、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンズ[d]イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、およびキノキサリニルよりなる群から選択され、これらのそれぞれは、随時R5でモノ−、ジ−、またはトリ置換されている;または
【0023】
Ar1とAr2は、同じかまたは異なり、随時R5でモノ−、ジ−、またはトリ置換された式:
【0024】
の2環酸素含有基である(式中、Lは、結合点であり、ベンゼン環上の任意の点でよく、2環酸素含有基の酸素含有環は、5〜8個の環原子からなり、1または2個の酸素原子を含有し、残りの環原子は炭素である);
【0025】
R5は、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたアルキル、0〜2個のR6で置換されたアルケニル、0〜2個のR6で置換されたアルキニル、0〜2個のR6で置換されたアルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(アルキル)、−N(アルキル)(アルキル)(ここで、各アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
R6は、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、−NH(アルキル)、−N(アルキル)(アルキル)、−S(O)n(アルキル)、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CO(アルキル)、CONH(アルキル)、CON(アルキル1)(アルキル2)(ここで、アルキル1とアルキル2は結合して、5〜8個の環原子のヘテロシクロアルキル環で、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
Xは、それぞれの場合に、−CH2−、−CHR8−、−O−、−S(O)n−、−NH−、−NR8−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NH−、−C(=O)NR8−、−S(O)nNH−、−S(O)nNR8−、NHC(=O)−、−NR8C(=O)−、−NHS(0)n−、および−NR8S(O)n−よりなる群から独立に選択される;
【0026】
R7とR8は、それぞれの場合に、水素、および直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および(シクロアルキル)アルキル基から独立に選択され、該直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および(シクロアルキル)アルキル基は、1〜8個の炭素原子からなり、かつゼロまたは1つ以上の2重結合または3重結合を含有し、この1〜8個の炭素原子のそれぞれは、さらに、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−O(アルキル)、−NH(アルキル)、−N(アルキル)(アルキル)、−NHC(O)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)(アルキル)、−NHS(O)n(アルキル)、−S(O)n(アルキル)、−S(O)nNH(アルキル)、−S(O)nN(アルキル3)(アルキル4)(ここで、アルキル3とアルキル4は結合して、5〜8個の環原子からなり、かつN、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい)、およびY’から独立に選択される、1つ以上の置換基でさらに置換されてよい;
YとY’は、それぞれの場合に、飽和、不飽和、または芳香族である3〜8員の炭素環または複素環基から独立に選択される(これらは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、モノ−またはジアルキルアミノ、およびアルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で、さらに置換されてよい);ここで、該3〜8員の複素環基は、N、O、およびSから独立に選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する;および
nは、それぞれの場合に、0、1、および2から独立に選択される。
そのような化合物とその薬剤学的に許容される塩は、式IBと呼ぶ。
【0027】
本発明はさらに、式:
【0028】
の化合物とその薬剤学的に許容される塩に関し、式中:
A、Z、R3、R4は、式Iまたは式IBについて定義したものであり;
Ar1とAr2は、式Iまたは式IBについて定義したものであり;および
xは1または3である。
【0029】
式IIの好適な化合物と塩は、
RA、RB、およびRB’(これらは、Aの定義中に含まれる)が、それぞれの場合に、水素またはC1−6アルキルから独立に選択される、ものである。
式IIの他の好適な化合物と塩は、Zが酸素であるもの、およびZが酸素であり、AがNHであるものである。
【0030】
本発明はさらに、式III:
【0031】
の化合物とその薬剤学的に許容される塩に関し、式中:
G、Q、T、およびWは、同じかまたは異なり、N、CH、またはCR5である(ここで、R5は式IBで定義したものである);
RA、RB、およびRB’は、それぞれの場合に、水素またはC1−6アルキルから独立に選択される;
Zは酸素またはイオウである;
R3とR4は、式Iまたは式IBで定義したものである;およびxは1または3である。
【0032】
本発明はまた、式IV
【0033】
の化合物、およびその薬剤学的に許容される塩を含有し、式中:
Zは、SまたはO(好ましくはO)である;
A、R3、およびR4は、式Iまたは式IBで定義したものである;
Ar1とAr2は、同じかまたは異なり、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンズ[d]イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、およびキノキサリニルよりなる群から選択される(ここで、Ar1は、随時R5でモノ−、ジ−、またはトリ置換され、Ar2は、R9でモノ−、ジ−、またはトリ置換される);または
Ar1とAr2は、同じかまたは異なり、式IBについて記載した2環酸素含有基である;
R5は、それぞれの場合に、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたアルキル、0〜2個のR6で置換されたアルケニル、0〜2個のR6で置換されたアルキニル、0〜2個のR6で置換されたアルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(アルキル)、−N(アルキル)(アルキル)(ここで、各アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
R9は、それぞれの場合に、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたアルキル、0〜2個のR6で置換されたアルケニル、0〜2個のR6で置換されたアルキニル、0〜2個のR6で置換されたアルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(アルキル)、−N(アルキル)(アルキル)(ここで、各アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
R6、R7、R8、X、Y、およびY’は、式IBについて定義したものである。
【0034】
【0035】
本発明の別の例は、式Vの化合物とその薬剤学的に許容される塩に関し、式中:
G、Q、T、およびWは、同じかまたは異なり、N、CH、またはCR5よりなる群から選択される(ここで、TまたはWまたは両方は、Nである);
A、R3、およびR4は、式Iまたは式IBについて定義したものである(好ましくはAは、−CH=CH−、−CH2NH、NHであり、R3とR4は、水素またはC1−6アルキルである);
Zは、酸素またはイオウである(好ましくは、酸素);
R5は、1〜3個の置換基であり、それぞれの場合に、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたC3−6アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC3−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
R9は、0〜3個の置換基であり、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各C1−6アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
R6、R7、R8、X、Y、およびY’は、式IBについて定義したものである。
本発明は、特に、GとQがCHとCR5よりなる群から選択される、式Vの化合物と塩に関する。
【0036】
本発明はまた、それぞれの場合に、G、Q、およびWがCHとCR5よりなる群から独立に選択され、かつTがNである、式Vの化合物と塩に関する。
式Vの化合物について、特に好適なR6置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NH(C1−4アルキル)、および−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)である。
【0037】
本発明のさらに別の例は、式VI
【0038】
の化合物とその薬剤学的に許容される塩に関し、式中:
Aは、NH、−CH=CH−、およびCH2NHよりなる群から選択される;
R4は、水素とC1−4アルキルから独立に選択される;
R5は、0〜2個の置換基であり、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各C1−6アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)よりなる群から独立に選択される;
R9は、0〜2個の置換基であり、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、および−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各C1−6アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)よりなる群から独立に選択される;
R5Aは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、および−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)よりなる群から独立に選択される;
R9Bは、ハロゲン、ニトロ、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、および−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)よりなる群から独立に選択される;および
R6は、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NH(C1−4アルキル)、および−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)よりなる群から独立に選択される。
【0039】
本発明はまた、式VII
【0040】
の化合物とその薬剤学的に許容される塩に関し、式中:
A、R3、およびR4は、式Iまたは式IBについて定義したものである;
R5は、それぞれの場合に、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
【0041】
R9は、0〜3個の置換基であり、それぞれの場合に、ブロモ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C2−6アルキル)、−N(C2−6アルキル)(C2−6アルキル)(ここで、各C2−6アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
R6、R7、R8、X、Y、およびY’は、式IBについて定義したものである。
式VIIの好適な化合物および塩には、Aが、NH、−CH=CH−、およびCH2NHから選択され;R6が、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NH(C1−4アルキル)、および−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)よりなる群から独立に選択されるものがある。
【0042】
本発明は、式VIII
【0043】
の化合物とその薬剤学的に許容される塩に関し、式中:
Aは、NH、−CH=CH−、およびCH2NHよりなる群から選択される(NHが好適である);
R4は、それぞれの場合に、水素とC1−4アルキルから独立に選択される;
R5は、0〜2個の置換基であり、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各C1−6アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)よりなる群から独立に選択される;
R9は、0〜2個の置換基であり、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、および−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各C1−6アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)よりなる群から独立に選択される;
R5Aは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、および−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)よりなる群から独立に選択される;
R9Bは、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、C2−6アルキル、C2−6アルコキシ、−NH(C2−6アルキル)、および−N(C2−6アルキル)(C2−6アルキル)よりなる群から独立に選択される;および
R6は、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NH(C1−4アルキル)、および−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)よりなる群から独立に選択される。
式VIIIの好適な化合物は、R4の1つが水素であり、他がメチルであるものである。
【0044】
本発明の特に好適な実施態様は、式IX
【0045】
の化合物とその薬剤学的に許容される塩に関し、式中:
A、R3、およびR4は、式Iまたは式IBについて定義したものである;
R5は、ブロモ、フルオロ、ヨード、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C3−6)アルコキシ、0〜3個のR6で置換されたC3−6アルキル、0〜3個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のR6で置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC3−6アルコキシ、(C3−8シクロアルキル)C1−4アルキル、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各C1−6アルキルは、0〜2個のR6で置換される)、Y、−(C=O)Y、−(CH2)Y、および−(CH(CN))Yよりなる群から選択される;
R9は、ハロゲン、シアノ、−N(SO2C1−6アルキル)(SO2C1−6アルキル)、−SO2NH2 、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各C1−6アルキルは、0〜2個のR6で置換される)よりなる群から選択される;
R5BとR9Bは、0〜2個の置換基であり、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR6で置換された(C3−8シクロアルキル)C1−4アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、および−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各C1−6アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)、およびYよりなる群から独立に選択される;
および任意の二つ
隣接原子に結合したR5とR5Bは結合して、C3−8シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成し、ここでこれらのそれぞれは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)、ハロ(C1−4)アルキル、およびハロ(C1−4)アルコキシから独立に選択される1〜5個の置換基で随時置換され、ヘテロシクロアルキル基は、4〜8個の原子からなり、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する;および
R6、R7、R8、X、Y、およびY’は、式IBについて定義したものである。
式IXの好適な化合物および塩は、Aが、OまたはNRA(ここで、RAは、水素またはメチルである)であるものである。
【0046】
式IXのより好適な化合物と塩は、
Aが、OまたはNRA(ここで、RAは、水素またはメチルである)であり;および
R3とR4は、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、および−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)よりなる群から独立に選択される、ものである。
【0047】
式IXの他の好適な化合物と塩は:
Aが、OまたはNRA(ここで、RAは、水素またはメチルである)であり;
R3は、水素であり;および
R4は、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、および−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)よりなる群から独立に選択される、ものである。
【0048】
式IXのさらに好適な化合物と塩は、
Aが、OまたはNRA(ここで、RAは、水素またはメチルである)であり;
R3は、水素であり;および
R4は、それぞれの場合に、水素とC1−6アルキルから独立に選択される、ものである。
【0049】
式IXの別の群の好適な化合物と塩は、
Aが、NRA(ここで、RAは、水素またはメチルである)であり;
R3は、水素であり;および
R4は、それぞれの場合に、水素、ハロ(C1−3)アルキル、およびC1−6アルキルから独立に選択されるが、さらに好ましくはR4は、水素とC1−4アルキルから選択される、ものである。
【0050】
式IXの具体的なクラスの化合物は、式IX−A
【0051】
およびその薬剤学的に許容される塩で示され、式中:
R5、R5B、R9、およびR9Bは、式IXについて定義したものである;および
R4は、それぞれの場合に、水素とC1−4アルキルから独立に選択される。
【0052】
式IXの別のクラスの化合物は、式IX−B
【0053】
およびその薬剤学的に許容される塩で示され、式中:
R5BとR9Bは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−2)アルキル、ハロ(C1−2)アルコキシ、アミノ、C1−4アルキル、およびC1−2アルコキシから独立に選択される;および
R10は、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、およびC1−4アルキルから独立に選択される。
【0054】
式IX−Bの好適な化合物と塩は、R9が、ハロゲン、シアノ、−N(SO2CH3)2、−SO2NH2 、ハロ(C1−3)アルキル、C1−3アルコキシ、−NH(C1−3アルキル)、および−N(C1−3アルキル)(C1−3アルキル)よりなる群から選択される、ものである。
【0055】
式IX−Aおよび式IX−Bの他の好適な化合物と塩は、R5BとR9Bが、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−2)アルキル、ハロ(C1−2)アルコキシ、アミノ、C1−4アルキル、およびC1−2アルコキシから独立に選択される、ものである。
【0056】
式IX−Aおよび式IX−Bのさらに他の好適な化合物と塩は、以下のようなものである:
R5Bは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−2)アルキル、ハロ(C1−2)アルコキシ、アミノ、C1−4アルキル、およびC1−2アルコキシから選択される、0〜1個の置換基である;および
R9Bは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−2)アルキル、およびC1−2アルキル、およびC1−2アルコキシから選択される、0〜1個の置換基である。
【0057】
本発明はさらに、式IX−AとIX−Bの化合物と塩に関し、式中:
R9は、ハロゲン、シアノ、−N(SO2CH3)2、−SO2NH2 、ハロ(C1−3)アルキル、C1−3アルコキシ、−NH(C1−3アルキル)、および−N(C1−3アルキル)(C1−3アルキル)よりなる群から選択される;
R5Bは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−2)アルキル、ハロ(C1−2)アルコキシ、アミノ、C1−4アルキル、およびC1−2アルコキシから選択される、0〜1個の置換基である;および
R9Bは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−2)アルキル、およびC1−2アルキル、およびC1−2アルコキシから選択される、0〜1個の置換基である。
【0058】
式IX−Aについて、好適な置換基は、
R5は、ブロモ、フルオロ、ヨード、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C3−6)アルコキシ、0〜3個のR6で置換されたC3−6アルキル、0〜3個のR6で置換されたC2−6アルケニル、Y、−(C=O)Y、−(CH2)Y、および−(CH(CN))Yよりなる群から選択される;
R9は、ハロゲン、シアノ、−N(SO2CH3)、−SO2NH2 、ハロ(C1−2)アルキル、C1−3アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、および−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)よりなる群から選択される;
R5Bは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−2)アルキル、ハロ(C1−2)アルコキシ、アミノ、C1−4アルキル、およびC1−2アルコキシから選択される0〜1個の置換基である;
R9Bは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−2)アルキル、C1−2アルキル、およびC1−2アルコキシから選択される0〜1個の置換基である。
【0059】
このクラスの化合物と塩についてのR6の特に好適な定義は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NH(C1−4アルキル)、および−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)およびYであり;ここで
Yは、それぞれの場合に、C3−8シクロアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チエニル、および、イミダゾリルから独立に選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ(C1−4)アルキル、ハロ(C1−4)アルコキシ、モノ−またはジ(C1−4)アルキルアミノ、およびC1−4アルキルチオから独立に選択される、1つ以上の置換基でさらに置換されてよい。
【0060】
式IX−Aの化合物についてR9とR9Bの特に好適な定義は:
R9は、シアノ、トリフルオロメチル、クロロ、またはヨードである;および R9Bは、水素である。
【0061】
式IX−Aの化合物についてR5の特に好適な定義は、イソプロピル、t−ブチル、2−ブチル、トリフルオロメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびヘプタフルオロプロピルである。
【0062】
本発明は特に、式IB、式II、式III、式IV、式V、式VII、および式IXの化合物と薬剤学的に許容される塩に関し、式中:
RA、RB、およびRB’は、それぞれの場合に、水素とC1−6アルキルから独立に選択される;変数R3、R4、およびR5について、ハロアルキルはハロ(C1−6)アルキル、すなわち1〜6個の炭素原子と、これらの炭素原子上に1から最大可能な数のハロゲン置換基とを有するハロアルキルであり;ハロアルコキシはハロ(C1−6)アルコキシであり;アルキルはC1−6アルキル、アルケニルはC2−6アルケニルであり;アルキニルはC2−6アルキニルであり;アルコキシはC1−6アルコキシ、−NH(アルキル)は−NH(C1−6アルキル)、および−N(アルキル)(アルキル)は−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)である、
【0063】
変数R6、R7、R8、YおよびY’について、アルキルはC1−4アルキルであり、アルコキシ(または−O(アルキル)はC1−4アルコキシ(または−O(C1−4アルキル))であり、−NHアルキル(またはモノアルキルアミノ)は−NH(C1−4アルキル)(またはモノ(C1−4アルキル)アミノ)であり、−N(アルキル)(アルキル)(またジアルキルアミノ)は−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)(また、ジ(C1−4アルキル)アミノ)であり、−S(O)nアルキルは−S(O)n(C1−4アルキル)であり、ハロアルキルはハロ(C1−4)アルキルであり、ハロアルコキシはハロ(C1−4)アルコキシであり、−CO(アルキル)は−CO(C1−4アルキル)であり、−CONH(アルキル)は−CONH(C1−4アルキル)であり、−CON(アルキル)(アルキル)は−CON(C1−4アルキル1)(C1−4アルキル2)であり;−NHC(O)(アルキル)は−NHC(O)(C1−4アルキル)であり、−N(アルキル)C(O)(アルキル)は−N(C1−4アルキル)C(O)(アルキル)であり、−NHS(O)n(アルキル)は−NHS(O)n(C1−4アルキル)であり、−S(O)nNH(C1−4アルキル)、−S(O)nN(アルキル)(アルキル)は、−S(O)nN(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)である;
およびアルキルチオはC1−4アルキルチオである。
【0064】
式V、式VI、式VIIおよび式IXの好適な化合物と塩は、R3とR4が、それぞれの場合に、水素とC1−6アルキルから独立に選択されるものである。式Vのさらに好適な化合物と塩は、R3が水素であり、ピペラジン環の3位と5位に存在するR4置換基が水素であり、ピペラジン環の2位と6位に存在するR4置換基が、独立に水素またはC1−4アルキルであるものである。この記載について、ピペラジン環は、以下のように番号が付けられる:
【0065】
式Vのさらに好適な化合物と塩は、ピペラジン環の2位でR4がメチルであり、すべての他の位置でR3とR4が水素である、ものである。
【0066】
本発明はとくに、式A−1,式B−1,式C−1,式D−1,式E−1および式F−1
(式中、R5およびR9はハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)およびC3−8シクロアルキルからなる群より独立に選択され、
R5BおよびR9Bは各場合、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−2)アルキル)、ハロ(C1−2)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、−NH(C1−3アルキル)および −N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)から独立に選択される2個までの置換基を表す)の化合物、ならびに式A−1, 式B−1, 式C−1, 式D− 1, 式E−1および式F−1の医薬的に許容される塩を包含する。
【0067】
式A−1, 式B−1, 式C−1, 式D−1, 式E−1および式F−1のとくに好ましい化合物は、
R5がC3−6アルキル、C3−6アルコキシ、ハロ(C1−3)アルキル、ハロ(C1−3)アルコキシまたはC3−8シクロアルキルであり、
R9が塩素またはトリフルオロメチルであり、
R5BおよびR9Bが水素の化合物である。
【0068】
本発明の代表的な化合物を以下の表Iに示す。
【0069】
一態様においては、本発明は、高い親和性をもってヒトキャプサイシン受容体を含むキャプサイシン受容体に結合するジアリールピペラジンおよびその関連化合物に関する。高い親和性をもってキャプサイシン受容体に結合する化合物にはキャプサイシン受容体に対して10μM未満のKi値、好ましくは1μM未満のKi値、さらに好ましくは100 nM未満のKi値、最も好ましくは10 nM未満のKi値を示す化合物が包含される。本発明はまたキャプサイシン受容体に高い選択性で結合するジアリールピペラジンを包含する。キャプサイシン受容体に対して高い選択性を有する化合物は、他の細胞表面受容体(たとえば、NPY Y5受容体、NPY Y1受容体、GABAA受容体、MCH受容体、ブラジキニン受容体、C5a受容体、アンドロゲン受容体等)に比べてキャプサイシン受容体に対して少なくとも20倍、好ましくは少なくとも100倍大きい親和性を示す。
【0070】
何らかの特定の作業理論に拘泥することを望むものではないが、式I〜IXおよび式A〜Fの化合物とキャプサイシン受容体との相互作用が、これらの化合物の医薬的有用性を引き出すものと考えられる。
【0071】
本発明はさらに、このような処置を必要とする患者を、キャプサイシン受容体の修飾に応答する障害の症状を変化させるのに十分な量の本発明化合物によって処置する方法からなる。すなわち、本明細書で使用される処置の語は疾患を修飾する処置および対症的な処置の両者を包含する。
【0072】
本発明の化合物および組成物を用いて処置することができる疾患および/または障害(たとえばキャプサイシン受容体の修飾に応答する疾患の例)には以下の疾患が包含される。
慢性および急性の疼痛状態:たとえば、歯痛、ヘルペス感染後神経痛、糖尿病ニューロパシー、乳房切除後疼痛症候群、断端痛(および幻肢痛)、反射性交感神経ジストロフィー、三叉神経痛、口部神経障害性疼痛、変形性関節痛、慢性関節リウマチ、線維筋肉痛、ギャンバレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口部灼熱症候群および両側性末梢性ニューロパシーによる疼痛。本発明による処置が好ましい疼痛状態にはたとえばカウザルギー(反射性交感神経ジストロフィー、末梢神経傷害に二次的なRSD;このタイプの痛みは一般的に慣用のオピオイド鎮痛剤の投与には全くまたは部分的にしか応答しない)、神経炎たとえば坐骨神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、視神経炎、発熱後神経炎、偏頭痛性神経炎、分節性神経炎、ゴンボルト神経炎およびニューロン炎、ならびに神経痛、たとえば上述の神経痛およびたとえば頚腕部神経痛、頭部神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、移動性神経痛、突発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛、鼻眼瞼神経痛、後頭神経痛、紅痛症、スラダー神経痛、蝶口蓋神経痛、眼窩上神経痛およびヴィディアン神経痛がある。本発明によって処置できるその他の疼痛状態には、頭痛とくに末梢神経活性が関与する頭痛たとえば洞性、群発性(たとえば上述の偏頭痛性神経痛)およびある種の緊張性および偏頭痛、ならびに陣痛、シャルコー疼痛、ガス痛、生理痛、歯根痛、同位置痛および異所痛、たとえば痛みを伴う癌、毒液への暴露たとえば蛇、蜘蛛の咬傷または昆虫の刺傷に伴う痛み(および炎症)、および外傷たとえば術後痛および火傷に伴う痛みがある。本発明によって処置できる好ましい状態には、粘膜のキャプサイシンおよび関連刺激物質たとえば催涙ガス、トウガラシまたはペッパースプレーへの暴露(たとえば、摂取、吸入または眼への接触)による痛みがある。
掻痒状態:たとえば乾癬性掻痒症、血液透析による掻痒症、水性掻痒症ならびに膣前庭炎、接触皮膚炎、昆虫による咬傷および皮膚アレルギーによる掻痒症。
尿失禁:たとえば脊髄起源の排尿筋過屈曲および膀胱過敏症。
【0073】
本発明はまた、本発明の化合物からなり、たとえばキャプサイシン受容体修飾に応答する障害を処置するための包装された医薬組成物を含む医薬組成物を提供する。包装された医薬組成物には、上述のキャプサイシン受容体モジュレーター少なくとも1種の有効量を保持する容器および含有されるキャプサイシン受容体リガンドが患者のキャプサイシン受容体修飾に応答する障害の処置に使用されるものであることを指示する説明書(たとえばラベル)を包含する。
【0074】
本発明はまた、バニロイド(キャプサイシン類似体)たとえばキャプサイシン、オルバニールおよびRTXのキャプサイシン受容体への結合を阻害する方法に関し、これらの方法は、本発明の化合物をインビトロにおいてキャプサイシン受容体へのバニロイド化合物の結合を阻害するのに十分な濃度で存在させ、キャプサイシン受容体を発現する細胞に接触させることを包含する。本発明の方法はインビボたとえば患者におけるバニロイド化合物のキャプサイシン受容体への結合を阻害することを包含し、キャプサイシン化合物のキャプサイシン受容体へのインビトロにおける結合を阻害するのに十分な体液中のインビボ濃度を生じる式I〜IXおよび式A〜Fの化合物量が投与される。一実施態様においては、このような方法は、催涙ガス、トウガラシまたはペッパースプレーへの暴露の作用の処置に有用である。バニロイド化合物のキャプサイシン受容体への結合を阻害するのに十分な化合物の量はキャプサイシン結合アッセイたとえば実施例10記載のアッセイまたは実施例11記載のキャプサイシン受容体アンタゴニズムアッセイにより容易に決定することができる。インビトロ結合を決定するのに使用されるキャプサイシン受容体は様々なソースたとえば哺乳動物の脊髄神経節(DRG)のプレパレーションまたはクローン化ラットもしくはヒトキャプサイシン受容体を発現する細胞から得ることができる。
【0075】
本発明はまた、シグナル伝達活性、とくにキャプサイシン受容体によって仲介されるカルシウムイオンコンダクタンスを変化させる方法に関し、この方法は、このような受容体を発現する細胞を、キャプサイシン受容体を発現する細胞においてキャプサイシンまたはRTXに応答してインビトロにおいてカルシウムコンダクタンス活性を特異的に変化させるのに十分な濃度の化合物を存在させた溶液に暴露することからなる。この目的に好ましい細胞はキャプサイシン受容体の高レベル(すなわち、ラットDRG細胞に見出される細胞あたりのキャプサイシン受容体数に等しいかそれ以上)を発現する細胞である。この方法にはインビボにおけるキャプサイシン受容体のシグナル伝達活性を変化させる方法が包含される。好ましくは、このような変化はカルシウムフラックスの低下である。キャプサイシン受容体のシグナル伝達活性を変化させるのに十分な化合物の量はキャプサイシン受容体シグナル伝達アッセイ、たとえば実施例11に記載のカルシウム可動性(コンダクタンス、フラックス)アッセイによってインビトロで決定することができる。キャプサイシン受容体がキャプサイシンまたはRTXに応答してカルシウムコンダクタンス活性を変化するのに十分な化合物の量も、細胞表面キャプサイシン受容体への結合がカルシウム感受性染料の蛍光またはカルシウム感受性レポーター遺伝子の発現の変化をもたらすアッセイにより決定することができる。
【0076】
本発明はさらに、カルシウムコンダクタンスを低下させる方法において、固定された濃度のキャプサイシン受容体アゴニストおよび本発明の化合物またはその塩からなる第一の溶液を、キャプサイシン受容体を発現する細胞と接触させ、本発明の化合物または塩はこの場合、インビトロアッセイにより試験すると、キャプサイシンアゴニストのカルシウム可動性作用の検知可能な低下を産生するのに十分な濃度で存在し、キャプサイシン受容体を発現する細胞を固定された濃度のキャプサイシン受容体アゴニストおよび本発明の化合物または塩からなる第二の溶液と同様の方法で接触させ、キャプサイシン受容体を発現する細胞は動物においてインビボで接触させる神経細胞であり、第一の溶液は上記動物の体液であり、動物はヒト患者である方法を提供する。
【0077】
医薬的に許容される担体および本発明の化合物または塩からなる医薬組成物、ならびに容器内に医薬組成物およびその組成物を痛みの緩和、もしくは尿失禁に悩む患者に処置、またはキャプサイシンもしくは催涙ガスへの暴露による症状の緩和のいずれかに使用するための説明からなる指示書を包含する包装された医薬組成物も提供される。
【0078】
本発明の化合物または塩は、キャプサイシン受容体アンタゴニズムのインビトロアッセイにおいてはキャプサイシン受容体アンタゴニスト活性を示すが、キャプサイシン受容体アゴニズムのインビトロアッセイにおいては、化合物は検知可能なアゴニスト活性を示さない。
【0079】
本発明の化合物または塩において、痛みの軽減を測定するための動物モデルに鎮痛を提供するのに十分な本発明の化合物または塩の用量は鎮静の動物モデルにおいては鎮静を生じない。
【0080】
キャプサイシンに暴露された場合の症状、熱への暴露による火傷または刺激の症状、光への暴露による火傷または刺激の症状、催涙ガスへの暴露による火傷または刺激の症状および酸への暴露による火傷または刺激の症状からなる群より選択される少なくとも1つの症状で苦しんでいる哺乳動物の処置方法は、その哺乳動物に、
a) キャプサイシン受容体アンタゴニズムのインビトロアッセイにおいてきわめて強力なキャプサイシン受容体アンタゴニストであり、
b) キャプサイシン受容体アゴニズムのインビトロアッセイにおいて検知可能なアゴニスト活性を示さず、
c)キャプサイシン同族体ではなく、
d)鎮静の動物モデルアッセイにおいて動物に投与した場合、鎮痛の軽減を測定する動物モデルに鎮痛を与えるのに必要な最小投与量の5倍の用量でも鎮静を生じない化合物の治療用量を投与する方法であり、この場合、その治療用量は少なくとも1種の症状の少なくとも1つの重症度を低下させるのに有効な化合物量を含有し、その化合物は本発明の化合物である。
【0081】
神経障害性の疼痛に苦しんでいる哺乳動物の処置方法は、その哺乳動物に、キャプサイシン受容体アンタゴニストである化合物の治療用量を投与することからなる方法であり、この場合ある種の実施態様においては、その化合物は本発明の化合物である。
【0082】
末梢神経仲介疼痛たとえば神経障害性疼痛に苦しんでいる哺乳動物の処置方法は、その哺乳動物に、キャプサイシン受容体アンタゴニストである化合物の治療用量を投与することからなる方法であり、その化合物は、
a) キャプサイシン受容体アンタゴニズムのインビトロアッセイにおいてきわめて強力なキャプサイシン受容体アンタゴニストであり、
b) キャプサイシン受容体アゴニズムのインビトロアッセイにおいて検知可能なアゴニスト活性を示さず、
c)キャプサイシン同族体ではなく、
d)鎮静の動物モデルアッセイにおいて動物に投与した場合、鎮痛の軽減を測定する動物モデルに鎮痛を与えるのに必要な最小投与量の少なくとも5倍の用量でも鎮静を生ぜず、この場合その治療用量は末梢神経仲介疼痛を軽減させるのに有効であり、その化合物は本発明の化合物であり、好ましくは、疼痛は乳房切除後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口部神経障害性疼痛、シャルコー疼痛、歯痛、ヘルペス感染後神経痛、糖尿病ニューロパシー、反射性交感神経ジストロフィー、三叉神経痛、変形性関節痛、慢性関節リウマチ、線維筋肉痛、ギャンバレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口部灼熱症候群、両側性末梢性ニューロパシー、カウザルギー、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、視神経炎、発熱後神経炎、偏頭痛性神経炎、分節性神経炎、ゴンボルト神経炎、ニューロン炎、頚腕部神経痛、頭部神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、偏頭痛性神経痛、突発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、下顎関節神経痛、モートン神経痛、鼻眼瞼神経痛、後頭神経痛、紅痛症、スラダー神経痛、蝶口蓋神経痛、眼窩上神経痛、ヴィディアン神経痛、洞性頭痛、緊張性頭痛、陣痛、出産痛、腸内ガス痛、生理痛、癌および外傷からなる群より選択される状態に伴う疼痛である。
【0083】
本発明の化合物には耽溺性はない。
【0084】
本発明によって提供されるキャプサイシン受容体リガンドおよびその標識誘導体はまた、化合物のキャプサイシン受容体への結合能ならびにアゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニスト、混合アゴニスト/アンタゴニスト等としての活性を測定するための標準および試薬として有用である。
【0085】
本発明の化合物は、さらに詳しくは、細胞または組織サンプル中におけるVR1受容体または他のキャプサイシン受容体の存在を測定するために使用することができる。これは、複数個のマッチした細胞または組織サンプルを、少なくともその1つを実験サンプルおよび少なくともその1つを対照サンプルとして調製することにより行われる。実験サンプルは、選択された化合物または塩を検出可能に標識したプレパレーションからなる実験溶液と以前に接触させたことがない、マッチした細胞または組織サンプルの少なくとも1つを、最初に測定されるモル濃度で接触させる(細胞または組織サンプル内におけるキャプサイシン受容体へのキャプサイシンまたはRTXの結合が可能な条件下に)ことにより調製される。対照サンプルは実験サンプルと同様にして、実験溶液と同じ成分を含むが、さらに本発明の同一化合物もしくは塩の最初に測定されるモル濃度より高いモル濃度の非標識プレパレーションを含有する溶液中でインキュベートすることによって調製される。
【0086】
実験および対照サンプルはついで洗浄(同じ洗浄条件を使用)し、未結合の、検出可能に標識された化合物を除去する。ついで各サンプルに結合して残留する検出可能に標識された化合物の量を測定し、実験および対照サンプル中の検出可能に標識された化合物の量を比較する。少なくとも1回洗浄した実験サンプルにおける検出可能な標識の量が少なくとも1回洗浄した対照サンプルのいずれかよりも多い比較結果は実験サンプル中におけるキャプサイシン受容体の存在の証明である。
【0087】
この操作に用いられる検出可能に標識された化合物は、任意の検出可能な標識、たとえば放射標識、生物学的タグたとえばビオチン(これは検出可能に標識されたアビジンに結合させて検出することができる)、酵素(たとえば、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、またはその活性を比色、ルミネセンス等のアッセイで検出できる類似の酵素)または直接もしくは間接のルミネセンス標識で標識することができる。この操作に組織切片が用いられ、検出可能に標識された化合物が放射標識される場合は、結合した標識化合物はオートラジオグラフィーによりオートラジオグラムを発生させて検出することができる。オートラジオグラフィーが使用される場合は、実験および対照サンプル中の検出可能な標識の量はオートラジオグラムを観察し、オートラジオグラムのマッチした領域における露出密度を比較することによって測定できる。
【0088】
本発明で提供されるキャプサイシン受容体リガンドの標識誘導体はまた、インビボにおけるキャプサイシン受容体を特徴づけ局在を明らかにするため、陽電子放射断層(PET)造影または単一光粒子放射コンピューター断層(SPECT)撮影のための放射トレーサーとしても有用である。
【0089】
定義
本明細書に記載された化合物は1または2以上の不斉中心または不斉面をもつことがある。不斉に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学的に活性な形態またはラセミの形で単離することができる。本技術分野においては、光学活性型の調製方法、たとえばラセミの形態(ラセミ体)の分割、不斉合成または光学活性な出発原料からの合成が周知である。ラセミ体の分割は、たとえば分割剤の存在下における結晶化またはたとえばキラルHPLCカラムを用いるクロマトグラフィーのような慣用方法により達成することができる。オレフィン、C=N二重結合等の多くの幾何異性体もまた本明細書に記載の化合物中に存在し、安定なこのような異性体はすべて本発明に包含される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体も記載され、異性体の混合物としてまたは分離された異性体型として単離することができる。特定の立体化学または異性体型がとくに指示されていない限り、すべてのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ型ならびにすべての幾何異性体型構造が意図される。
【0090】
本明細書において用いられる「置換」の語は、指定された原子上の任意の1または2以上の水素が、その指定された原子の通常の原子価を超えないことおよび置換により安定な化合物が生じることを条件に、それらが指示された基から選択された基によって置換されていることを意味する。本発明は、本発明の化合物に存在する原子のすべての同位元素を包含することが意図される。同位元素は同じ原子番号を有するが、質量数の異なる原子を包含する。限定ではなく一般的な例として、水素の同位元素にはトリチウムおよびドイテリウムが包含される。炭素の同位元素には11C,13Cおよび14Cが包含される。
【0091】
化合物の任意の構成または式に1以上の変動可能な部分がある場合、各事象におけるその定義はすべての他の事象におけるその定義と独立である。すなわち、基がたとえば0〜2個のR*で置換されていることを示す場合は、その基は2個までのR*基で置換され、各事象におけるR*はR*の定義から独立に選択される。また、置換基および/または変動可能部分の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【0092】
上述のように、様々な式の様々な置換基は式I〜IXおよび式A〜FのAr1,Ar2,R3およびR4を含めて「任意に置換」され、このような置換基は式Ia等のような下位式において詳細に説明される。置換されている場合、それらの置換基(たとえばC1 − 6アルキル,n,Ar1,Ar2,R1,R3,R3およびR4)は1または2以上の利用可能な位置、通常は1〜3または4つの位置で、1または2以上の基、たとえばハロゲンたとえばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素;シアノ;ヒドロキシル;ニトロ;アジド;アルカノイルたとえばC1 − 6アルカノイル基たとえばアシル等、カルボキシアミド;1〜約12個の炭素原子または1,2,3,4,5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル基;1もしくは2以上の不飽和結合および2〜約12個の炭素原子または2,3,4,5もしくは6個の炭素原子を有するアルケニルおよびアルキニル基;1もしくは2以上の酸素結合および1〜約12個の炭素原子または1,2,3,4,5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシ基;アリールオキシ基たとえばフェノキシ基;1もしくは2以上のチオエーテル結合および1〜約12個の炭素原子または1,2,3,4,5もしくは6個の炭素原子を有する残基を含むアルキルチオ基;1もしくは2以上のスルフィニル結合および1〜約12個の炭素原子または1,2,3,4,5もしくは6個の炭素原子を有する残基を含むアルキルスルフィニル基;1もしくは2以上のスルホニル結合および1〜約12個の炭素原子または1,2,3,4,5もしくは6個の炭素原子を有する残基を含むアルキルスルホニル基;アミノアルキル基たとえば1もしくは2以上のN原子および1〜約12個の炭素原子または1,2,3,4,5もしくは6個の炭素原子を有する基;6またはそれ以上の炭素を有する炭素環アリール、とくにフェニル(たとえば、Ar基は置換または非置換ビフェニル残基である);1〜3個の別個のまたは融合環および6〜約18個の炭素環原子を有するアリールアルキル基、好ましくはベンジル基;1〜3個の別個のまたは融合環および6〜約18個の炭素環原子を有するアリールアルコキシ基、好ましくはO−ベンジル基;または1〜3個の別個のまたは融合環および環あたり3〜約8員の環原子、1または2以上のN,OもしくはS原子を有するヘテロ芳香族またはヘテロ脂環族基、たとえばクマリニル、キノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノおよびピロリジニルで置換されていてもよい。
【0093】
本明細書で用いられる「アルキル」の語には、特定数の炭素原子を有し、1または2以上の二重結合または三重結合を有してもよい分岐状、直鎖状の両者および環状のアルキル基を包含することを意図する。「低級アルキル」の語は1〜約6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基の例にはそれらに限定されるものではないが、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチルおよびs−ペンチルが包含される。好ましいアルキル基はC1 − 6アルキル基である。とくに好ましいアルキル基はメチル、エチル、プロピル、ブチル、3−ペンチルである。
【0094】
本明細書で用いられるように、本発明における「アルコキシ」、「C1 − 6アルコキシ」または「低級アルコキシ」の語は酸素橋を介して結合したアルキル基を意味し、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、2−ペンチル、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2−へキソキシ、3−ヘキソキシおよび3−メチルペントキシである。「低級アルコキシ」は1〜約6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【0095】
「ハロアルキル」の語は特定数の炭素原子を有し、1または2以上のハロゲン(たとえば−CvFw,式中v=1〜3,w=1〜(2v+1)である)で置換された分岐状、直鎖状の両者の飽和脂肪族炭化合物水素基を包含することが意図される。ハロアルキルの例には、それらに限定されるものではないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびペンタクロロエチルが包含される。
【0096】
本明細書で用いられる「カルボシクロ」または「カルボシクロ環(炭素環)」の語は任意の安定な3〜7員の単環式もしくは二環式または7〜13員の二環式もしくは三環式残基を意味することを意図し、それらは飽和、部分不飽和または芳香族である。このようなカルボシクロの例には、それらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラヒドロナフチルが包含される。
【0097】
本明細書で用いられる「カルボシクロアリール」の語は炭素のみを含む芳香族基を指示する。このような芳香族基はさらに置換されていてもよい。
【0098】
本明細書で用いられる「ヘテロシクロ環」の語は安定な5〜7員の単環式もしくは二環式または7〜10員の二環式ヘテロシクロ環を意味することを意図し、それらは飽和、部分不飽和または不飽和(芳香族)であり、炭素原子、およびN,OおよびSからなる群より独立に選択される1〜4個のヘテロ原子から構成され、任意の上に定義したヘテロシクロ環がベンゼン環に融合する任意の二環式基を包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよい。ヘテロシクロ環は任意のヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合し、安定な構造を形成していてもよい。本明細書に記載のヘテロシクロ環は、生成する化合物が安定であるならば、炭素原子または窒素原子上に置換基をもっていてもよい。ヘテロシクロ中の窒素原子は四級化されていてもよい。ヘテロシクロ中のSおよびO原子の総数が1を越えない場合には、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。ヘテロシクロ中のSおよびO原子の総数が1を越えないことが好ましい。本明細書で用いられる「ヘテロアリール」の語は安定な5〜7員の単環式もしくは二環式または7〜10員の二環式ヘテロシクロ芳香族環を意味することを意図し、それらはN,OおよびSからなる群より独立に選択される1〜4個のヘテロ原子から構成される。芳香族ヘテロシクロ中のSおよびO原子の総数が1を越えないことが好ましい。「ヘテロシクロアルキル」の語は安定な5〜7員の単環式もしくは二環式または7〜10員の二環式ヘテロシクロ飽和環を意味することを意図し、それらは炭素原子ならびにN,OおよびSからなる群より独立に選択される1〜4個のヘテロ原子から構成される。ヘテロシクロの例は、それらに限定されるものではないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、NH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルが包含される。
【0099】
好ましいヘテロシクロには、それらに限定されるものではないが、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾ[d]イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニルまたはキノキサリニルが包含される。また、たとえば上述のヘテロシクロを含有する融合環およびスピロ化合物も包含される。
【0100】
「二環式酸素含有基」の語は、式:
(式中、Lは式I〜IXおよび式A〜Fの構造への基の結合点を指示する)のヘテロアリール基の特定のタイプが包含されることを意味する。ヘテロシクロ酸素含有環は総数5〜7のメンバーを有し、飽和または不飽和である。二環式酸素含有基はいずれもさらに置換されていてもよい。
【0101】
二環式酸素含有基の例には任意のまたはすべての以下の構造:
が包含される。
【0102】
医薬製剤
本技術分野の熟練者には式I〜IXおよび式A〜Fに包含される化合物の非毒性の医薬的に許容されるプロドラッグを調製するために使用できる様々な合成方法が周知の通りである。これらのプロドラッグは本発明に包含される。「プロドラッグ」の語は、哺乳動物対象に投与した場合、プロドラッグの代謝過程において式I〜IXおよび式A〜Fの化合物になる任意の化合物を包含する意図である。プロドラッグの例にはそれらに限定されるものではないが、アセテート、ホルメートおよびベンゾエート等、式I〜IXおよび式A〜Fの化合物における官能基の同様の誘導体(たとえばアルコールまたはアミン基)が包含される。本発明の化合物の溶媒和化合物を調製するために使用できる広範囲の非毒性の、医薬的に許容される溶媒は、本技術分野の熟練者には周知である。これらの溶媒にはたとえば、水、エタノール、鉱物油、植物油およびジメチルスルホキシドがある。
【0103】
一般式I〜IXおよび一般式A〜Fの化合物は、慣用の非毒性の医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投与量単位の製剤として経口的に、局所的に、非経口的に、たとえば吸入またはスプレーにより投与することができる。丸剤、カプセル、エリキシール、シロップ、ロゼンジ、トローチ等の形態での経口投与がとくに好ましい。本明細書で使用される非経口の語は、皮下注射、皮内、血管内(たとえば、静脈内)、筋肉内、脊髄、硬膜下腔内注射または類似の注射もしくは輸液技術を包含する。さらに一般式I〜IXおよび一般式A〜Fの化合物ならびに医薬的に許容される担体からなる医薬組成物が提供される。一般式I〜IXおよび一般式A〜Fの化合物1または2種以上は、1または2種以上の非毒性の医薬的に許容される担体および/または希釈剤および/またはアジュバントならびに所望により他の活性成分と配合して含有させることができる。一般式I〜IXおよび一般式A〜Fの化合物を含有する医薬組成物は、経口的使用に適した形態、たとえば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳化液、硬質もしくは軟質カプセル、またはシロップもしくはエリキシールの形態とすることができる。
【0104】
経口的使用が意図される組成物は医薬組成物の製造のために本技術分野で周知の方法により製造され、このような組成物は優雅な口に合う製剤を提供するために、甘味剤、賦香剤、着色剤および防腐剤からなる群より選択される1または2以上の物質を含有させることができる。錠剤には活性成分を錠剤の製造に適当な非毒性の医薬的に許容される賦形剤とともに含有させる。これらの賦形剤はたとえば不活性希釈剤たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム;顆粒化剤および崩壊剤たとえばコーンスターチまたはアルギン酸;結合剤たとえばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムならびに滑沢剤たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤はコーティングしなくてもよいが、既知の技術でコーティングして胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、長期にわたる持続活性を提供することができる。たとえばグリセリルモノステアレートまたはグリセリリルジステアレートのような時間遅延材料が使用される。
【0105】
経口的使用のための処方はまた、活性成分を不活性固体希釈剤たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合して硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分を水またはたとえば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油のような油性メジウムと混合して軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【0106】
水性懸濁液は活性成分を水性懸濁液の製造に適当な賦形剤と混合して含有する。このような賦形剤はたとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴムおよびアカシアゴムのような懸濁剤であり;分散または湿潤剤は天然に存在するホスファチドたとえばレシチン、またはアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合物たとえばポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物たとえばヘプタデカエチレンオキシドセタノール、またはエチレンオキシドの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルの縮合生成物たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドの脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルの縮合生成物たとえばポリエチレンソルビタンモノオレエートである。水性懸濁液にはまた、1もしくは2種以上の防腐剤たとえばp−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはn−プロピルエステル、1もしくは2種以上の着色剤、1もしくは2種以上の賦香剤、および1もしくは2種以上の甘味剤たとえばスクロースもしくはサッカリンを含有させることができる。
【0107】
油性懸濁液は活性成分を植物油たとえばアラキス油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油または鉱油たとえば液体パラフィンに懸濁することにより処方される。油性懸濁液には増粘剤たとえば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有させる。上掲のような甘味剤および賦香剤を加えて口ざわりのよい経口製剤を提供することができる。これらの組成物は抗酸化剤たとえばアスコルビン酸の添加によって防腐することができる。
【0108】
水の添加による水性懸濁液製剤の調製に適当な分散性粉末および顆粒は、活性成分を分散または湿潤剤ならびに懸濁剤および1または2種以上の防腐剤を混合して提供される。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上述の方法で例示した通りである。更なる添加物たとえば甘味剤、賦香剤および着色剤も添加することができる。
【0109】
本発明の医薬組成物はまた水中油型乳化液の形態とすることもできる。油相は植物油たとえばオリーブ油もしくはアラキス油または鉱油たとえば液体パラフィン、またはこれらの混合物とすることができる。適当な乳化剤は天然に存在するゴムたとえばアラビアゴムまたはトラガントゴム、天然に存在するホスファチドたとえば、大豆レシチン、および脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルたとえばソルビタンモノステアレート、および上記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートがある。乳化液にはまた甘味剤および賦香剤を添加することもできる。
【0110】
シロップまたはエリキシールは、甘味剤たとえばグリセロール、ポリエチレングリコール、ソルビトールまたはスクロースで処方される。このような処方にはまた刺激緩和剤、防腐剤、賦香剤および着色剤を含有させてもよい。医薬組成物はまた、滅菌された注射可能な水性または油性懸濁液の形態とすることもできる。この懸濁液は、上述した適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて既知の技術により製剤化することができる。滅菌された注射可能な製剤はまた非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中溶液または懸濁液たとえば1,3−ブタンジオール中溶液とすることができる。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には水、リンゲル溶液および等張性食塩溶液がある。さらに、滅菌された固定油は溶媒または懸濁メジウムとして慣用される。この目的では、任意の口あたりのよい固定油、たとえば、合成モノまたはジグリセライドが使用される。さらに、脂肪酸たとえばオレイン酸にも注射用の製剤における有用性が見出されている。
【0111】
一般式I〜IXおよび一般式A〜Fの化合物はまた、坐剤たとえば直腸または膣内投与薬物の形態として投与することもできる。これらの組成物は常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸では熔融して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と薬物を混合して調製することができる。このような材料にはココア脂およびポリエチレングリコールがある。
【0112】
一般式I〜IXおよび一般式A〜Fの化合物は滅菌されたメジウム中で非経口的に投与することができる。薬物は、使用されるビヒクルおよび濃度に依存して、ビヒクル中に懸濁または溶解される。補助剤たとえば局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤は所望によりビヒクル中に溶解することができる。
【0113】
本発明の化合物が投与される典型的な対象は、哺乳動物とくに霊長類、とくにヒトである。獣医学的適用には広範囲の対象が適している。たとえば畜牛、ヒツジ、ヤギ、乳牛、ブタ等の牧畜動物;家禽類たとえばニワトリ、アヒル、ガチョウ、七面鳥等、および家畜とくにペット(愛玩動物)たとえばイヌおよびネコが包含される。診断および研究用には、齧歯類(たとえばマウス、ラット、ハムスター)、ウサギ、霊長類、およびブタたとえば近交系ブタ等を含む広範囲の対象が適している。
【0114】
非ヒト動物への投与には組成物を動物飼料または飲水に添加することもできる。これらの動物飼料および飲水組成物は、動物がその食餌とともに組成物の適当量を摂取するように処方するのが便利である。また組成物を飼料または飲水に添加するプレミックスとして提供するのも便利である。
【0115】
全身(局部または局所とは逆)投与では、1日に体重1kgあたり約0.01mg〜約140mgのオーダーの投与量レベルが、疼痛、尿失禁または他の上記状態の処置に有用である(1日にヒト患者あたり約0.01mg〜約140mg)。一般式I〜IXおよび式A〜Fの好ましい効力が高い化合物の場合、好ましい全身投与用量は対象あたり1日約0.01mg〜約50mg/kg体重であり、経口投与用量は一般的に静脈内投与用量より約5〜20倍高い。本発明の最も高度に好ましい化合物は対象あたり1日約0.05〜40mg/kg体重の用量で経口的に活性である(たとえば、痛みの低下または尿失禁の頻度の低下を与える)。
【0116】
単一の剤形を調製するために担体材料と混合する活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式によって変動する。投与量単位形態は一般に活性成分約1mg〜約500mgを含有する。
【0117】
投与頻度も使用した化合物および処置される疾患に依存して変動する。しかしながら、大部分の障害の処置には1日4回またはそれ未満の投与基準(投与頻度)が好ましい。慢性の痛みまたは尿失禁の処置には1日2回の投与基準がさらに好ましく、1日1回の投与頻度がとくに好ましい。急性な疼痛の処置には、有効な濃度に速やかに到達する1回用量の投与が望ましい。
【0118】
しかしながら、ある特定の患者についての特異的な用量レベルは様々な因子に依存して決定される。これらには使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、および排泄速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置を受けている特定の疾患または状態の性質および重症度が包含される。
【0119】
本発明の好ましい化合物はある種の望ましい薬理学的性質を有する。全身投与のためのこのような性質には、それらに限定されるものではないが、上述の好ましい経口投与量および剤形がインビボにおいて化合物の治療的有効レベルを提供できる高い経口的生物学的利用性、低い血清タンパク質結合性、および低い初回通過肝臓代謝が包含される。すべてのタイプの投与について、低毒性、ならびに所望のインビトロおよびインビボ半減期が望ましい。CNS障害を処置するために使用される化合物には血液脳関門の浸透性が必要であるが、末梢障害(尿失禁、またはCNSから生じるのではない慢性もしくは急性の疼痛)の処置に使用される化合物の場合は低い脳内レベルが好ましいことが多い。
【0120】
これらの望ましい薬理学的性質を予測するためには、実験室アッセイを使用することができる。以下の記述はとくに実施例16の詳細なプロトコールによって補充される。生物学的利用性を予測するために用いられるアッセイには、Caro−2細胞単層を含むヒト腸細胞単層を横断する輸送が包含される。培養肝細胞に対する毒性は化合物の毒性の予測に使用することができる。毒性のない化合物が好ましい。化合物のヒト血液脳関門の浸透は、化合物がたとえば静脈内に投与された実験動物における化合物の脳内レベルから予測される。
【0121】
血清タンパク質結合率はアルブミン結合アッセイから推定される。このようなアッセイの例は
(Journal of Chromatography B,1996,Volume677,page1−27)による総説に記載されている。好ましい化合物は可逆性の血清タンパク質結合を示す。この結合は好ましくは99%未満、より好ましくは95%未満、さらに好ましくは90%未満、最も好ましくは80%未満である。
【0122】
投与頻度は一般的に化合物のインビボ半減期に逆比例する。化合物のインビボ半減期はたとえばKuhuz & Gieschen(Drug Metabolism and Disposition, 1998, Volume 26, page 1120−1127)によって記載されたミクロソーム半減期のインビトロアッセイの結果から予測することができる。好ましい半減期は好ましい投与頻度を可能にするものである。
【0123】
化合物の製造
本発明の化合物は、有機合成の技術分野における熟練者には周知の多くの方法によって製造することができる。一例を挙げれば、本発明の化合物は以下に記載の方法を合成有機化学の技術において既知の合成方法とともに用いて、または本技術分野の熟練者によく知られたそれらの変法を用いて合成することができる。好ましい方法は、それらに限定されるものではないが、以下に記載の方法である。本発明の化合物、すなわち尿素またはチオ尿素誘導体(VI)はスキーム1に概略を示す工程に従って合成することができる。
【0124】
中間体IIIは、不活性溶媒たとえばN,N−ジアルキルホルムアミド、N,N−ジアルキルアセトアミド、ジアルキルエーテル、環状エーテル、DMSO,N−メチル−2−ピロリジノン中、塩基(たとえば、K2CO3,Cs2CO3,NR1R2R3,NaOR,KOR)の存在下、Iを−78℃〜200℃の範囲の温度で処理することによって得られる。VのイソシアナートまたはイソチオシアナートはIVの化合物を、不活性溶媒たとえばベンゼン、トルエン中−78℃〜200℃の範囲の温度で、ホスゲン、チオホスゲン、カルボニルジイミダゾールで処理することにより得ることができる。本発明の化合物VIは中間体IIIを有機溶媒中−78℃〜200℃の温度でVによって処理することにより得ることができる。別法として、化合物VIは中間体VIIを不活性溶媒たとえばクロロホルム中、塩基たとえばトリエチルアミンの存在下、IIIと−78℃〜200℃の範囲の温度で処理することによって製造することができる。
【0125】
本発明のカルバメートまたはチオカルバメート(X)はスキーム2に概略を示す工程に従って合成することができる。
【0126】
中間体IIIはホスゲン、チオホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールで処理してVIII(A=O,S,L=ハロゲン、イミダゾール)に変換することができる。生成物Xの化合物はフェノール(IX)を不活性溶媒中、塩基の存在下に化合物VIIIと−78℃〜200℃の範囲の温度で処理することにより得ることができる。
【0127】
本技術分野の熟練者には明らかなように、出発原料を変えて以下の工程を行えば以下の実施例に示すように本発明に包含される化合物を製造することができる。とくに他の指示がない限り、試薬および溶媒はすべて標準的な市販の等級であり、さらに精製することなく使用する。
【0128】
すべての論文および引用文献の本明細書における開示は特許を含めて、引用により本明細書に導入される。
【0129】
本発明を以下の実施例によりさらに例示するが、これらは、実施例記載された特定の操作に本発明の範囲および精神を限定する意図ではない。本技術分野の熟練者には明らかなように、出発原料を変えて以下の工程を行えば以下の実施例に示すように本発明に包含される化合物を製造することができる。場合により上記変換の一部を達成するためにはある種の反応性官能基の保護が必要である。一般に、このような保護基の必要性ならびにこのような基の結合および除去に必要な条件は有機合成の技術分野における熟練者には自明の通りである。
【0130】
(実施例)
実施例1
(R)−4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 (4−sec−ブチル−フェニル)−アミド
Aの部:(R)−1−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−3−メチル−ピペラジンの合成:
2,3−ジクロロピリジン(8.5g,0.057モル)および(R)−(−)−2−メチルピペラジン(5.75g,0.057モル)をN,N−ジメチルアセトアミド(125.0mL)に窒素雰囲気下に溶解する。この混合物に無水の粉末K2CO3(23.75g,0.172モル)を加え、135〜140℃で48時間攪拌する。TLC(5%MeOH/CHCl3/1%NEt3)において、出発原料の消失とともに新しいスポットがみられる。反応混合物を室温に冷却し、水(400mL)で希釈し、EtOAc(3×200mL)で抽出し、有機抽出液をあわせて食塩水(2×150mL)で洗浄する。MgSO4上で乾燥し、真空下に濃縮すると粗生成物(20.0g)が橙黄色の液体として得られる。粗生成物を高真空下に蒸留するとピリジルピペラジン誘導体が黄色の粘稠な油状物(10g,沸点112−115℃/0.1torr)が得られる。NMR(CDCl3):δ.1.1−1.12(d,3H,J=1.6Hz),2.50−2.53(t,1H),2.83−2.87(m,1H),3.06−3.08(m,3H),3.67−3.75(m,2H),6.80−6.82(dd,1H),7.56−7.58(dd,1H),8.17−8.18(dd,1H)。
【0131】
Bの部:(4−sec−ブチル−フェニル)−カルバミン酸フェニルエステルの合成
4−イソブチルアニリン(4.5g,0.03モル)をピリジン(30mL)に窒素雰囲気下に溶解する。反応混合物にクロロギ酸フェニル(3.75mL,0.03モル)を室温で滴下する。混合物を3日間攪拌すると、TLC(30%EtOAc/ヘキサン)に新しいスポットが現れる。反応混合物を真空下に蒸発させ、EtOAcと水(200mL)に分配し、食塩水で数回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下に濃縮する。粗生成物をシリカゲル上、10%EtOAc/ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、白色の固体が得られる。
【0132】
Cの部:標記化合物:
実施例1,Aの部の物質(212mg,1.0ミリモル)を実施例1,Bの部の物質(269mg,1.0ミリモル)とともにCHCl3(10mL)に窒素雰囲気下に溶解する。この混合物にトリエチルアミン(202mg,2.0ミリモル)を加え、4時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、2N NaOH水溶液(400mL)、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)する。乾燥した抽出物を真空中で蒸発させ、シリカゲル上CHCl3を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製すると白色の固体が得られる。NMR(CDCl3):δ.0.78−0.83(t,3H),1.19−1.22(d,3H,J=2.2Hz),1.43−1.45(d,3H,J=2.3Hz),1.51−1.61(m,2H),2.51−2.58(m,1H),2.92−3.05(m,2H),3.41−3.50(m,1H),3.73−3.94(m,3H),4.35(m,1H),6.33(bs,1H),6.86−6.90(dd,1H),7.09−7.13(m,2H),7.26−7.30(m,2H),7.60−7.63(dd,1H),8.18−8.20(dd,1H)。
【0133】
実施例2
(R)−(−)−4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド:
実施例1,Aの部の物質(0.2756g,1.3ミリモル)をトルエン(1.5mL)中に窒素雰囲気下に溶解する。この混合物にトルエン(50mL)に溶解した4−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート(0.2431g,1.3ミリモル)を、30分を要して滴下し、室温で3時間攪拌する。反応混合物から真空下に溶媒を蒸発させると無色の油状物が得られる。この油状物を1:1のEt2O:ヘキサン(2.0mL)から結晶化すると白色の固体が得られる。
NMR(CDCl3):δ.1.45−1.47(d,3H,J=1.7Hz),2.97−3.01(t,1H),3.06−3.10(m,1H),3.47−3.50(m,1H),3.75−3.85(m,2H),3.92−3.95(m,1H),4.37−4.38(m,1H),6.59(br,1H),6.88−6.91(dd,1H),7.52−7.56(m,4H),7.61−7.63(dd,1H),8.19−8.21(dd,1H)。
マススペクトル(ESI):399.3(M+H)。
元素分析:C18H18ClF3N4Oとして
計算値:C,54.21;H,4.55;Cl,8.89;F,14.29;N,14.05
分析値:C,54.47;H,4.36;Cl,8.50;F,14.99;N,13.49
【0134】
実施例3
(R)−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸4−tert−ブチル−フェニルエステル
Aの部:(R)−4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボニルクロリドの合成:
実施例1,Aの部の物質(1.06g,5.0ミリモル)をCH2Cl2(50mL)および飽和NaHCO3(50mL)に窒素下、室温で溶解する。トルエン(5.0mL)中20%CH2Cl2を室温で滴下し、一夜攪拌する。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(2×15mL)で抽出し、乾燥(MgSO4)する。有機層を真空下に蒸発させると、黄色の油状物が得られる。
【0135】
Bの部:標記化合物:
実施例3,Aの部の物質(136mg,0.5ミリモル)をピリジン(2.0mL)に窒素下、室温で溶解する。反応混合物に4−tert−ブチルフェノールを室温で加え、一夜攪拌する。反応混合物を真空下に蒸発させ、水/CH2Cl2(20mL)に分配し、乾燥(MgSO4)する。有機層を真空下に蒸発させ、シリカゲル上15%EtOAc/ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製すると無色の油状物が得られる。
NMR(CDCl3):δ.1.28−1.31(3S,9H),1.35−1.48(m,3H),2.96−3.11(m,2H),3.49(m,1H),3.72−3.80(m,2H),4.13−4.24(m,1H),4.55−4.60(m,1H),6.74−6.92(m,2H),7.04−7.07(m,1H),7.23−7.26(m,1H),7.36−7.38(m,1H),7.61−7.64(m,1H),8.19−8.22(m,1H)。
マススペクトル(ESI):388.2(M+H)。
【0136】
実施例4
2−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸[(4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−フェニル)−アミド
Aの部:3−メチル−1−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジンの合成:
2−クロロ−3−トリフルオロメチルピリジン(5.4g,0.03モル)および(R)−(−)−2−メチルピペラジン(3.0g,0.03モル)をN,N−ジメチルアセトアミド(100.0mL)に窒素雰囲気下に溶解する。この混合物に無水の粉末K2CO3(12.4g,0.09モル)を加え、135〜140℃で24時間攪拌する。TLC(5%MeOH/CHCl3/1%NEt3)において、出発原料の消失とともに新しいスポットがみられる。反応混合物を室温に冷却し、水(300mL)で希釈し、EtOAc(3×200mL)で抽出し、有機抽出液を合わせて食塩水(2×150mL)で洗浄する。MgSO4上で乾燥し、真空下に濃縮すると粗生成物(20.0g)が橙黄色の液体として得られる。1%MeOH/CHCl3を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると黄色の粘稠な油状物が得られる。
【0137】
Bの部:4−(1−トリフルオロメチル−ビニル)−フェニルアミンの合成:
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,2,3−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(2.19g,0.01モル)および2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロ−プロペン(2.61g,0.015モル)を1:1THF/1,2−ジメトキシエタン(30mL)に溶解し、窒素下、氷浴中で冷却する。反応混合物にPdCl2[(PPh3)2](210mg,3モル%)およびAsPh3(459mg,15モル%)を加え、ついで2.0N NaOH水溶液(20mL)を滴下する。得られた混合物を室温で1時間、ついで70℃で15時間攪拌する。反応混合物にさらに1.5eqの2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロ−プロペン(2.61g)を加え、70℃で6時間攪拌を続ける。反応混合物を真空下に蒸発させ、残留物を水/EtOAc(各100mL)に溶解し、有機層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で抽出し、有機層を合わせてMgSO4で乾燥する。乾燥した抽出液をろ過し、真空下に蒸発させ、粗生成物をシリカゲル上、CHCl3を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、黄色の油状物が得られる。
【0138】
Cの部:1−イソシアナート−4−(1−トリフルオロメチル−ビニル)−ベンゼンの合成
トルエン(5.0mL)中20%ホスゲンを窒素雰囲気下−40℃に冷却する。実施例4,Bの部の物質(0.47g,2.5ミリモル)をトルエンに溶解し、冷却攪拌した溶液に滴下する。−40℃で30分、ついで室温で1時間攪拌したのち、1時間還流する。真空中で濃縮すると、橙黄色の液体が得られる。
【0139】
Dの部:2−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸[4−(1−トリフルオロメチル−ビニル)−フェニル]−アミドの合成:
トルエン(1.0mL)に実施例4,Aの部の物質(0.123g,0.5ミリモル)を窒素下、室温で溶解する。実施例4,Cの部の物質(0.106g,0.5ミリモル)のトルエン(1.0mL)溶液を上記混合物に5分間を要して滴下し、室温で20時間攪拌する。反応混合物から真空下に溶媒を蒸発させ、CHCl3を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の油状物が得られる。
【0140】
Eの部:標記化合物:
実施例4,Dの部の物質(0.120g,0.262ミリモル)をEtOH(25.0mL)に室温で溶解する。5%Pd/C(30mg)を加え、室温で5気圧のH2により5時間水素化する。触媒をろ過し、反応混合物から真空下に溶媒を蒸発させ、5%MeOH/CHCl3(20mL)を用いるPTLCにより精製すると黄色の油状物が得られる。
NMR(CDCl3):δ.1.38−1.41(d,3H),1.45−1.47(d,3H),3.05−3.11(m,1H),3.22−3.62(m,4H),3.85−3.90(m,1H),4.35−4.42(m,1H),6.40(s,1H),7.05−7.10(m,1H),7.21−7.40(m,5H),7.95−7.97(d,1H),8.42−8.46(d,1H)。
マススペクトル(ESI):461.3(M+H)。
【0141】
実施例5
4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸[(4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−フェニル)−アミド
Aの部:4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−フェニルアミンの合成
実施例4,Bの部の物質(0.375g,0.262モル)をMeOH(25.0mL)に室温で溶解する。ラネーニッケル(500mg)を加え、室温、5気圧のH2により20時間水素化する。触媒をろ過し、反応混合物から真空下に溶媒を蒸発させ、CHCl3を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の油状物を得る。
【0142】
Bの部:1−イソシアナート−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−ベンゼンの合成
トルエン(2.0mL)中20%ホスゲンを窒素雰囲気下−40℃に冷却する。実施例5,Aの部の物質(0.189g,1.0ミリモル)をトルエンに溶解し、冷却攪拌した溶液に滴下する。−40℃で30分、ついで室温で3時間攪拌したのち、18時間還流する。真空中で濃縮すると、黄色の液体が得られる。
【0143】
Cの部:標記化合物:
実施例1,Aの部の物質(0.169g,0.795ミリモル)を窒素下、トルエン(0.1mL)に室温で溶解する。この混合物に実施例5,B部の物質(0.171g,0.795ミリモル)のトルエン(1.0mL)溶液を、室温で20時間を要して滴下する。反応混合物から真空下に溶媒を蒸発させ、5%MeOH/CHCl3を用いるPTLCにより精製すると白色の無定形粉末が得られる。
NMR(CDCl3):δ.1.44−1.49(2d,6H),2.94−3.11(m,2H),3.36−3.51(m,2H),3.74−3.94(m,3H),4.35−4.37(m,1H),6.41(s,1H),6.87−6.90(dd,1H),7.23−7.26(m,2H),7.36−7.38(m.2H),7.60−7.63(dd,1H),8.19−8.20(dd,1H)。
マススペクトル(ESI):427.3(M+H)。
【0144】
実施例6
(R)−4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸[4−(1,2,2,2−テトラフルオロ−1−トリフルオロメチル−エチル)−フェニル]アミド
Aの部:1−イソシアナート−4−(1,2,2,2−テトラフルオロ−1− トリフルオロメチル−エチル)−ベンゼンの合成
トルエン(20.0mL)中20%ホスゲンを窒素雰囲気下−40℃に冷却する。4−ヘプタフルオロイソプロピルアニリン(2.0g,7.7ミリモル、アニリンの製造についてはEP 1006102参照)をトルエン(5.0mL)に溶解し、冷却攪拌した溶液に滴下する。−40℃で30分、ついで室温で2時間攪拌したのち、4時間還流する。真空中で濃縮すると、黄色の液体が得られる。
【0145】
Bの部:標記化合物:
実施例1,Aの部の物質(0.106g,0.795ミリモル)を窒素下、トルエン(1.0mL)に室温で溶解する。この混合物に実施例6,A部の物質(0.144g,0.5ミリモル)のトルエン(1.0mL)溶液を、5分間を要して滴下し、室温で20時間攪拌する。反応混合物から真空下に溶媒を蒸発させ、5%MeOH/CHCl3を用いるPTLCにより精製すると白色の無定形粉末が得られる。
NMR(CDCl3):δ.1.44−1.46(d,3H,J=1.6Hz),2.93−3.10(m,2H),3.45−3.52(m,1H),3.74−3.78(m,2H),3.91−3.94(m,1H),4.37−4.38(m,1H),6.60(s,1H),6.87−6.90(dd,1H),7.52−7.60(m,4H),7.61−7.63(m.1H),8.18−8.20(dd,1H)。
マススペクトル(ESI):499.2(M+H)。
【0146】
実施例7
4−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボチオ酸(4−イソプロピル−フェニル)−アミド
トルエン(1.0mL)に窒素下、室温で実施例1,Aの部の物質(0.212g,1.0ミリモル)を溶解する。この混合物に、トルエン(1.0mL)に溶解した4−イソプロピルイソチオシアナート(0.177g,0.5ミリモル)を、5分間を要して滴下し、室温で20時間攪拌する。反応混合物から溶媒を真空中で蒸発させ、CHCl3を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると白色の固体が得られる(融点49−51℃)。
NMR(CDCl3):δ.1.22−1.25(d,3H),1.41−1.43(d,3H),2.80−3.20(m,3H),3.45−3.60(m,1H),3.65−3.80(m,2H),4.35−4.39(m,1H),5.05−5.20(m,1H),6.85−6.90(s,1H),7.15−7.35(m,5H),7.42−7.44(d.1H),8.18−8.20(d,1H)。
マススペクトル(ESI):387.2(M+H)。
【0147】
実施例8
4−(3−トリフルオロメチル−2−ピリジニル)−N−(3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニルメチル)−1−ピペラジンカルボキシアミド
ジクロロメタン中0.2Mイソシアナート溶液0.2mL量を、95:5トルエン:N−メチルモルホリン中ピペラジンの0.2mL溶液0.26mLにより60℃で16時間処理する。得られた反応溶液を室温に冷却する。得られた溶液に1滴のアミノプロピルモルホリンを加え、さらに1時間60℃に加温する。得られた溶液を室温に冷却し、SiO2上酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに付すと、標記化合物(化合物1)10mg,63%が得られる。MS m/z410.16,分析値:411.433Na付加物。キャプサイシン受容体Ki:366nM。
【0148】
実施例9
その他の化合物
有機合成の技術分野における熟練者には自明のように、スキーム1および2ならびに実施例1〜8に記載の方法の変法を用いて、表I,II,IIIおよびIVに掲げた化合物が調製される。これらの化合物の調製には、市販の等級の試薬をさらに精製することなく使用する。
*表III〜表VIでは、キャプサイシン受容体仲介カルシウム可動性に対するアンタゴニストアッセイにおけるED50値が1μM未満であることを示す。 キャプサイシン受容体仲介カルシウム可動性アッセイは実施例11に記載する。
【0149】
実施例10
キャプサイシン受容体結合アッセイ
以下のアッセイは、キャプサイシン(VR1)受容体に対する化合物の結合親和性を決定するために使用されるキャプサイシン受容体の標準的アッセイである。
材料:[3H]レジニフェラトキシン(RTX;37Ci/mmol)は、the Chemical Synthesis and Analysis Laboratory, National Cancer Institute−Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, MDによって合成され、入手された。[3H]RTXはまた、市販業者たとえばAmersham Pharmacia Biotech, Inc. 8000 Centennial Avenue, P.O. Box 1327, Piscataway, NJ 08855(Code TRK 1069)からも入手された。非放射性RTXはAlexis Corp.(San Diego,CA)から、キャプサゼピンはRBI(Natick,MA)から購入した。
【0150】
分子生物学
完全長ヒトキャプサイシン受容体をコードするcDNA(配列番号:1または配列番号:2)を、哺乳動物細胞中での組換え発現のために、発現ベクターたとえばpcDNA3.1(Invitrogen,Carlsbad,CA)またはpUHG102−3(Clontech,Palo Alta,CA)に適当な方向でサブクローニングした。
【0151】
細胞培養:
ヒト胚腎臓(HEK293)細胞はヒトキャプサイシン受容体の全長をコードするpcDNA3.1発現構築体(すなわち、配列番号:1および配列番号:2のヌクレオチド配列のいずれかを含有する)で標準方法を使用してトランスフェクトする。これらのトランスフェクトされた細胞はG418(400μg/mL)を含むメジウム中で2週間選択し、ついで安定にトランスフェクトされた細胞のプールとして維持する。
【0152】
PUHG102 VR1発現プラスミドは、pTet Off Regulatorプラスミド(Clontech)を含有するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞にトランスフェクトする。これらの細胞では、pUHGプラスミドの発現は、テトラサイクリンの存在下には抑制されるが、この抗生物質を除去すると誘導される。安定なクローンはピュロマイシン(10μg/mL)を含有するメジウム中に単離され、テトラサイクリン(1μg/mL)を補充したメジウム中に維持される。アッセイに用いられる細胞は使用前に抗生物質を含まない培養メジウム中で48〜72時間増殖させる。放射リガンド結合実験のためには、細胞をT175細胞培養フラスコ内で抗生物質を含まないメジウム中に接種し、約90%の集密度まで増殖させる。ついでフラスコをPBSで洗浄し、5mM EDTAを含むPBS中に収穫する。細胞を穏やかに遠心分離してペレット化し、アッセイまで−80℃に保存する。
【0153】
膜プレパレーション:
予め凍結した細胞を氷冷HEPESホモジネート緩衝液(5mM KCl,5,5.8mM NaCl,0.75mM CaCl2,2mM MgCl2,320mMスクロース,10mM HEPES pH7.4)中組織ホモジナイザーを用いて分解する。最初に組織ホモジネートは核分画および細胞屑を除去するため1,000×g(4℃)で10分間遠心分離し、ついで最初の遠心分離の上清をさらに35,000×g(4℃)で30分間遠心分離して部分精製された膜分画を得る。膜はアッセイの前にHEPESホモジネート緩衝液に再懸濁する。この膜ホモジネートのアリコートを用いてBradford法(BIO−RADタンパク質アッセイキット,#500−0001,BIO−RAD,Hercules,CA)によりタンパク質濃度を測定する。
【0154】
放射性リガンド結合:
[3H]RTXとの結合試験は、結合反応が終結したのちに非特異的RTX結合をウシα1酸糖タンパク質(100μg/チューブ)の添加によって低下させる刊行されたプロトコール(Szallasi & Blumberg,1992,J.Pharmacol.Exp.Ther.262:883−888)にほぼ従って実施する。ホモジネートは前述のように遠心分離し、ホモジネート緩衝液中、タンパク質濃度333μg/mLに再懸濁する。結合アッセイ混合物は氷上にセットし、[3H]RTX(比活性2200mCi/mL)、2μLの非放射性リガンド試験化合物、0.25mg/mLのウシ血清アルブミン(Cohn分画V)、および5×104〜1×105のVR1トランスフェクト細胞を含有した。最終容量は550μL(競合結合アッセイ)または1,000μL(飽和結合アッセイ)に、上述のような氷冷HEPESホモジネート緩衝液(pH7.4)を用い調整した。非特異的結合は1μMの非放射性RTXの存在下に生じる結合と定義した。飽和結合のためには[3H]RTXを、1〜2希釈を用い7〜1,000pMの濃度範囲に加えた。典型的には、飽和結合曲線あたり11の濃度ポイントを集める。
【0155】
競合結合アッセイは、60pMの[3H]RTXおよび様々な濃度の競合リガンドの存在下に実施した。結合反応はアッセイ混合物を37℃の水浴に移して開始させ、60分のインキュベーション時間ののち、チューブを氷上で冷却して終結させる。膜に結合したRTXは遊離のRTX、ならびにあればα1酸糖タンパク質結合RTXから、使用前に2時間1.0%PEI(ポリエチレンイミン)で予め洗浄したWALLACガラスフィルターを通すろ過により分離する。フィルターを一夜乾燥させたのち、WALLAC BETA SCINTシンチレーション液を加えてWALLAC 1205 BETA PLATEカウンター中でカウントする。
【0156】
平衡結合パラメーターは測定値を以前に記載されたように(Szallasiら,1993,J.Pharmacol.Exp.Ther.266:678−683)にコンピュータープログラムFIT P(Biosoft,Ferguson)を用いてHillのアロステリック式にフィッティングさせて決定した。
【0157】
キャプサイシン受容体に対するKi値が1μMより大きい値を示す化合物は、医薬物質として一般にあまり好ましくないが、本発明の有用な化合物はこのアッセイにおいて、キャプサイシン受容体に対するKi値4μM未満を示し、さらに好ましい化合物は1μM未満のKi値を示し、なおさらに好ましい化合物は100nM未満のKi値を示し、さらにきわめて好ましい化合物は50nM未満のKi値を示し、さらに高度に好ましい化合物は25nM未満のKi値を示し、最も好ましい本発明の化合物は10nM以下のKi値を示す。
【0158】
実施例11
カルシウム可動性アッセイ
以下のアッセイはキャプサイシンおよびキャプサイシン受容体の他のバニロイドリガンドに対する細胞キャプサイシン受容体の応答をモニターするために使用することができる。このアッセイはまた、試験化合物がキャプサイシン受容体のアゴニストまたはアンタゴニストとして作用するかどうかを決定するのにも使用することができる。
【0159】
発現プラスミドでトランスフェクトされ(実施例10に記載のように)、それによりヒトキャプサイシン受容体を発現する細胞をFALCONの壁部が黒く、底が透明な96−ウエルプレート(#3904,BECTON−DICKINSON,Franklin Lakes,NJ)中に接種し、70〜90%の集密度まで増殖させる。96−ウエルプレートから培養メジウムを除き、FLUO−3AMカルシウム感受性染料(Molecular Probes,Eugene,OR)を各ウエルに加える(染料溶液:1mg FLUO−3AM,440μL DMSOおよびDMSO中20%プルロン酸440μL,1:4希釈,ウエルあたり希釈溶液50μL)。プレートをアルミフォイルで覆い、5%CO2を含む環境中37℃で1〜2時間インキュベートする。インキュベーション後、プレートから染料を除き、細胞をKrebs−Ringer HEPES(KRH)緩衝液(25mM HEPES,5mM KCl,0.96mM NaH2PO4,1mM MgSO4,2mM CaCl2,5mMグルコース,1mMプロベネシド,pH7.4)で1回洗浄し、KRH緩衝液中に再懸濁する。
【0160】
アゴニスト(たとえば、オルバニール、キャプサイシンまたはRTX)が誘発するカルシウムの移動は、FLUOROSKAN ASCENT(Labsystems,Franklin,MA)またはFLIPR(蛍光造影プレート読み取りシステム,Molecular Devices,Sunnyvale,CA)装置のいずれかを用いてモニターする。同様に、アンタゴニストルテニウム赤またはキャプサイシンを様々な濃度でアゴニスト(たとえば、25〜50nMキャプサイシン)と同時に細胞に添加する。アゴニスト誘導カルシウム応答については、アゴニスト適用後30〜60秒の間に得られたデータを使用してEC50値を発生させるために使用する。KALEIDAGRAPHソフトウエア(Synergy Software,Reading,PA)を利用して、データを式:y=a*(1/(1+(b/x)c)にフィットさせ、応答に対するED50を決定した。式中、yは最大蛍光シグナルであり、xはアゴニストまたはアンタゴニストの濃度であり、aはEmaxであり、bはEC50またはIC50値に相当し、最後にcはHill係数である。
【0161】
キャプサイシン受容体アンタゴニスト作用を決定するためのアッセイ
試験化合物が、キャプサイシンまたは他のバニロイドアゴニストに対するキャプサイシン受容体発現細胞の応答に拮抗(阻害)する能力を測定するため、最初にキャプサイシンのED50を決定する。
【0162】
さらに20μLのKRH緩衝液および1μLのDMSOを、上述のように調製した各ウエルの細胞に加える。KRH緩衝液中キャプサイシン100μLを、FLIPR装置によって各ウエルに自動的に移す。キャプサイシンの最終濃度1nM〜3μMにおける8−ポイント濃度応答曲線を用いてキャプサイシンのED50を決定する。
【0163】
試験化合物をDMSOに溶解し、アッセイウエルにおける試験化合物の最終濃度が1μM〜5μMになるようにKRH緩衝液20μL中に希釈し、上述のように調製した細胞に加える。調製した細胞と試験化合物を含有する96−ウエルプレートを暗所、室温において0.5〜6時間インキュベートする。インキュベーションは6時間を越えて続けないことが重要である。蛍光応答を測定する直前に、濃度応答曲線から決定したED50濃度の2倍のKRH中キャプサイシン溶液100μLを、FLIPR装置によって96ウエルプレートの各ウエルに自動的に添加し、最終サンプル容量200μLおよび最終キャプサイシン濃度をそのED50に等しくする。アッセイウエル中の試験化合物の最終濃度は1μM〜5μMである。通常、キャプサイシンED50に暴露された細胞は約10,000相対蛍光単位の蛍光応答を示す。マッチした対照に比較して、キャプサイシン受容体のアンタゴニストではこの応答が約20%、好ましくは約50%、最も好ましくは少なくとも80%まで低下する。50%の低下を与えるのに必要なアンタゴニストの濃度は、そのアンタゴニストのED50である(IC50とも呼ばれる)。
【0164】
平衡結合パラメーターは実施例10に記載のようにして決定することができる。
【0165】
キャプサイシン受容体アゴニスト作用を決定するためのアッセイ
化合物が、キャプサイシン受容体のアゴニストとして作用する能力は、キャプサイシン、RTX、または他の既知キャプサイシン受容体アゴニストの不存在下に、上述の方法を用い、キャプサイシン受容体を発現する細胞の蛍光応答を測定することによって決定できる。細胞にバックグランドを越える蛍光を発光させる化合物はキャプサイシン受容体アゴニストである。本発明のきわめて好ましい化合物はこのようなアッセイにおいて、4nM未満の化合物濃度、さらに好ましくは10μM未満の濃度、最も好ましくは100μM以下の濃度で、検知可能なアゴニスト活性の不存在によって証明されるアゴニスト活性を本質的に示さないアンタゴニストである。
【0166】
実施例12
NPY Y5受容体結合アッセイ
以下のアッセイは、NYP Y5(ニューロペプチドY受容体5)受容体に対する化合物の親和性の決定に使用できるNPY Y5受容体結合のための標準的アッセイである。組換えヒトY5受容体の培養細胞における発現、およびこのような細胞から調製される膜を使用する受容体結合アッセイは以前に、たとえば米国特許第5,602,024の17〜20欄に記載されている。米国特許第5,602,024は引用により、組換えヒトY5受容体、培養細胞におけるこの受容体の発現、およびこのような細胞から調製される膜を用いる受容体結合アッセイに関するその教示について本明細書に導入される。
【0167】
細胞培養
組換えヒトNPY Y5受容体を発現するバキュロウイルス感染Sf9細胞を48時間に収穫する。
【0168】
膜の調製
Sf9細胞のペレットを、溶解緩衝液(20mM Tris−HCl,5mM EDTA,0.5μg/mLロイペプチン,2μg/mLアプロチニン,200μM PMSF,pH7.4)に再懸濁し、POLYTRONホモジナイザー(25〜30秒間3にセット)を用いてホモジナイズする。ホモジネートを遠心分離し(536×g/10分/4℃)核をペレット化する。単離された膜を含む上清を清浄な遠沈管に傾瀉し、遠心分離し(48,000×g/30分/4℃)、30mLのホモジナイズ緩衝液に再懸濁する。この遠心分離および再懸濁工程を2回反復する。最終的なペレットを5mM EDTAを含む氷冷ダルベッコのPBS溶液に再懸濁し、アリコートにして必要なときまで−80℃に保存する。得られた膜プレパレーションのタンパク質濃度は実施例3に記載したようにBradfordのタンパク質アッセイを用いて測定する。この方法により通常、1−Lの細胞培養から総膜タンパク質100〜125mgが生成する。
【0169】
解凍したSf9膜をPBSで洗浄し、結合緩衝液(50mM Tris−HCl,5mM KCl,120mM NaCl,2mM CaCl2,0.1%BSA,pH7.4)中Dounceホモジネーション(硬い乳棒)によって再懸濁する。
【0170】
競合結合分析には、150μLの結合緩衝液中の膜(10〜25μg)を[125I]PYY(ブタ,NEN,Boston,MA)/GTPを含有するポリプロピレンチューブまたは96−ウエルのディープウエルプレートに加える。[125I]PYYの最終濃度は30〜35pM/アッセイウエルであり、GTPの最終濃度は100μM/ウエルである。非特異的結合は1μMのNPY(ヒト,American Peptide Co,Sunnyvale,CA)の存在下に決定し、総結合の10%未満と計算される。2μLのDMSO中1〜4μMの濃度で試験化合物をアッセイ混合物に加える。最終アッセイ容量は250μLである。競合分析のためには、試験化合物を10− 12〜10− 6Mの範囲の濃度で加える。通常、飽和結合曲線あたり11濃度ポイントを収集する。室温で2時間インキュベートしたのち、アッセイ反応は急速な真空ろ過によって終結させる。サンプルを予め洗浄した(使用2時間前にポリエチレンイミン中で)GF/C WHATMANフィルターでろ過し、BSAを含まない冷却した結合緩衝液5mLで2回濯ぐ。残った結合放射能をγカウンターによって定量する。Ki値は実施例10に記載の方法により決定できる。
【0171】
本発明の好ましい化合物はキメラNPY Y5受容体に対するよりもキャプサイシン受容体に10−倍大きい親和性を示し、本発明のさらに好ましい化合物はまたキメラNPY Y5受容体に対するよりもキャプサイシン受容体に100−倍大きい親和性を示し、本発明のなおさらに好ましい化合物はキメラNPY Y5受容体に対するよりもキャプサイシン受容体に1000−倍大きい親和性を示す。本発明の最も高度に好ましい化合物はNPY 5受容体に検知可能な結合を示さない。
【0172】
実施例13
本発明の放射標識プローブ化合物の調製
本発明の化合物は放射性同位元素である少なくとも1個の原子からなる前駆体を用いてそれらの合成を実施することにより放射標識プローブとして調製される。放射性同位元素は好ましくは、少なくとも1個の炭素(好ましくは14C)、水素(好ましくは3H)、硫黄(好ましくは35S)またはヨウ素(好ましくは125I)から選択される。このような放射標識プローブは放射標識プローブ化合物の注文合成専門放射性同位元素供給業者によって合成させるのが便利である。このような供給業者にはAmerican Corporation, Arlington Heights; IL; Cambridge Isotope Laboratories, Inc., Andover, MA; SRI International, Manlo Park, CA; Wizard Laboratories, West Sacramento, CA; ChemSyn Laboratories, Lexena, KS; American Radiolabeled Chemicals, Inc, St. Louis, MO; Moravek Biochemicals Inc, Brea, CA がある。
【0173】
トリチウム標識プローブ化合物もまた、トリチウム化酢酸中での白金触媒交換、トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸触媒交換、またはトリチウムガスによる不均一触媒交換によって接触的に調製するのが便利である。このような調製は、基質として本発明の化合物を用い、前節に掲げた供給業者のいずれかによる注文放射標識として実施するのが便利である。さらに、ある種の前駆体はトリチウムガスとのトリチウム−ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、またはナトリウムボロトリタイドを用いる還元に適宜付すことができる。
【0174】
実施例14aおよび14b
放射標識アリールピペラジンキャプサイシン受容体リガンドの調製
実施例14a
実施例14b
【0175】
実施例15
受容体オートラジオグラフィー
受容体オートラジオグラフィー(受容体マッピング)は、インビトロにおいて、前実施例に記載のようにして調製された本発明の放射標識化合物を用いKuharによるCurrent Protocols in Pharmacology(1998)John Wiley & Sons,New York,Sctions8.1.1〜8.1.9の記載に従って行われる。
【0176】
実施例16
本発明の好ましい化合物の他の態様
本発明の最も好ましい化合物はヒト患者の処置における薬理学的使用に適している。したがって、このような好ましい化合物は非毒性である。それらは単一または多重用量で急性または長期毒性、突然変異性(たとえば、細菌の逆突然変異アッセイたとえばAmes試験)、催奇形性、発癌性等を示さず、また治療的有効投与量を投与した場合、有害作用(副作用)を誘導することは稀である。
【0177】
このような本発明の好ましい化合物のある用量(すなわち、インビボで治療的に有効な濃度を生じる用量または非経口的もしくは好ましくは経口的に投与される0.01,0.05,0.1,0.5,1,5,10,40もしくは50mg/kgの用量)における投与は、心臓QT間隔の延長(すなわち、たとえばモルモット、ミニブタまたはイヌにおいて心電図により測定する)を生じない。5日間または好ましくは10日間、毎日投与した場合、このような好ましい化合物のこのような用量はまた肝臓:体重比の100%以上の増加を生じる肝臓肥大を起こさず、実験室齧歯類(たとえばマウスまたはラット)におけるマッチした対照に比べて、好ましくは75%以上、さらに好ましくは50%以上の肝臓肥大を生じない。他の態様においては、このような好ましい化合物のこのような用量はまた、イヌまたは他の非齧歯類動物のマッチした非処置対照に比べて、肝臓:体重比50%以上の増加を生じる肝臓肥大、好ましくは25%以上、さらに好ましくは10%以上の肝臓肥大を生じない。
【0178】
さらに他の態様においては、このような好ましい化合物のこのような用量は、またインビボにおいて肝細胞からの肝臓酵素(たとえばALT,LDHまたはAST)の放出を促進しない。好ましくは、このような用量は、実験室齧歯類のマッチしたインビボ非処置対照に比べてこのような酵素の血清レベルを100%以上上昇させず、好ましくは75%未満、さらに好ましくは50%未満までしか上昇させない。同様にインビボ治療濃度の2−倍、好ましくは5−倍、最も好ましくは最低10−倍に相当する濃度(培養メジウム中もしくはインビトロで細胞と接触またはインキュベートする他の溶液中)は、非処置細胞からメジウム中にみられる培養メジウム中への肝細胞からのこのような肝臓酵素のベースラインを越えるインビトロ放出を生じることはない。
【0179】
副作用は多くの場合、望ましくない受容体の活性化もしくはアンタゴニズムによるので、本発明の好ましい化合物は選択性のきわめて高いそれらの受容体修飾作用を示すものである。これはそれらが他の受容体(キャプサイシン受容体以外の受容体)と高い親和性では結合しないで、このような他の受容体とは100ナノモルより大きい、好ましくは1マイクロモル(μM)より大きい、さらに好ましくは10μMより大きい、最も好ましくは100μMより大きい親和係数で結合し、活性化し、またはその活性を阻害するにすぎないことを意味する。このような受容体は、好ましくはイオンチャンネル受容体たとえばナトリウムチャンネル受容体、神経伝達物質受容体たとえばα−およびβ−アドレナリン受容体、ムスカリン受容体(とくにm1,m2およびm3受容体)、ドーパミン受容体、および代謝共役型グルタミン酸受容体から選択され、またヒスタミン受容体およびサイトカイン受容体、たとえばインターロイキン受容体とくにIL−8受容体を包含する。好ましい化合物が高い親和性で結合しない他の受容体群には、GABAA受容体、生物活性ペプチド受容体(NPYおよびVIP受容体)、ニューロキニン受容体、ブラジキニン受容体(たとえばBK1およびBK2受容体)ならびにホルモン受容体(アンドロゲン受容体、サイロトロピン放出ホルモン受容体およびメラノサイト濃縮ホルモン受容体)が包含される。
【0180】
実施例16a
ナトリウムイオンチャンネルおよび抗アンドロゲン活性の基準
本発明の好ましい化合物はナトリウムイオンチャンネルブロッカーとして有意な活性を示さず、4μMまたはそれ未満の濃度で存在する場合には、ナトリウムチャンネル特異的リガンド(たとえば、バトラコトキシン、テトロドトキシン、またはサキシトキシン)の15%未満の阻害、さらに好ましくは10%未満の阻害しか示さない。
【0181】
本発明の好ましい化合物は有意なアンドロゲン生物活性を示さず、さらに好ましくは、たとえば、インビボにおけるHershbergerアッセイまたはインビトロにおいてNellemannら(Toxicology2001,163(1):29−38)により記載されたアッセイで有意なアンドロゲンアンタゴニスト活性を示さない。本発明の好ましい化合物は、4μMまたはそれ未満の濃度での存在では、このインビトロアッセイにおいてアンドロゲン受容体の活性化を15%未満、さらに好ましくは10%未満、最も好ましくは5%未満しか阻害しない。
【0182】
有意な活性の語は、統計的な有意差の標準的パラメトリックアッセイたとえばStudentのt−検定を用いて測定して、有意レベルがp<0.1,さらに好ましくはp<0.05のレベルで対照から変動する結果を意味する。
【0183】
実施例16b
ミクロゾームインビトロ半減期
化合物の半減期の値(t1/2値)は以下の標準肝ミクロゾーム半減期アッセイによって決定することができる。プールしたヒト肝ミクロゾームはXenoTech LLC, 3800 Cambridge St, Kansas City, Kansas 66103(カタログ# H0610)から得られる。このような肝ミクロゾームはまた、たとえば In Vitro Technologies, Baltimore, MD 21227またはTissue Transformation Technologies, Edison, NJ 08837からも入手することができる。反応は次のように実施される。
【0184】
試薬:
リン酸塩緩衝液:19mLの0.1 M NaH2PO4,81mLの0.1 Na2HPO4,H3PO4でpH7.4に調整する。
コファクター混合物:4mLの100nM MgCl2中、16.2mg NADP,45.4mgグルコース−6−ホスフェート
グルコース−6−ホスフェートデヒドロゲナーゼ:214.3μLのグルコース−6−ホスフェートデヒドロゲナーゼ懸濁液(Boehringer−Manheimカタログ#0737224,Roche Molecular Biochemicals,Indianapolis,IN46250供給)を1285.7μLの蒸留水中に希釈する。
反応開始混合物:3mLのコファクター混合物,1.2mLのグルコース−6−ホスフェートデヒドロゲナーゼ
反応:
それぞれ25μLのミクロゾーム、100μMの試験化合物溶液5μLおよび0.1μMリン酸塩緩衝液399μLを含む6個の反応液を調製する。7番目の反応液は25μLのミクロゾーム、0.1μMリン酸塩緩衝液399μおよび100μMの代謝性が既知の化合物(たとえば、DIAZEPAMまたはCLOZEPINE)の溶液5μLを含む陽性対照として調製する。反応液を39℃で10分間プレインキュベートする。反応開始混合物71μLを6つの反応液の5つおよび陽性対照に加え、71μLの100mM MgCl2を第6番目の試験反応液に加え、これは陰性対照として使用する。各時点(0,1,3,5および10分)で、75μLの各反応混合物をピペットで採取し、氷冷したアセトニトリル75μLを含む96−ウエルディープウエルプレートのウエルに加える。サンプルをボルテックス攪拌し、3500 rpmで10分間遠心分離する(Sorval T 6000D遠心分離機,H1000Bローター)。各反応液からの上清75μLを、ウエルあたり既知のLCMSプロフィルを有する化合物0.5μM溶液150μL(内部対照)を含有する96−ウエルプレートのウエルに移す。各サンプルのLCMS分析を実施し、非代謝試験化合物の量をAUCとして測定し、化合物濃度を時間に対してプロットし、試験化合物のt1/2値を外挿する。
【0185】
本発明の好ましい化合物は、10分より大きく、4時間より小さいインビトロt1/2値を示す。本発明の最も好ましい化合物は、ヒト肝ミクロゾームにおいて30分〜1時間のインビトロ半減期を示す。
【0186】
実施例16c
MSCK毒性アッセイ
急速な細胞毒性を生じる化合物は、以下のアッセイにおいて、Madin Darbyイヌ腎臓(MDCK)細胞によるATP産生の実質的な低下を起こす。
本発明の好ましい化合物はこの低下を生じない。
【0187】
MDCK細胞,ATCC no.CCL−34(American Type Culture Collection,Manassas,VA)はATCC 産生情報シートの指示に従い、滅菌条件で維持する。The PACKARD(Meriden,CT)ATP−LITE−MルミネセンスATP検出キット、製品番号no.6016941によればMDCK細胞におけるATPの産生が測定できる。
【0188】
アッセイに先立って、1μLの試験化合物または対照サンプルを、ピペットでPACKARD(Meriden,CT)の底が透明な96−ウエルプレートに加える。試験化合物および対照サンプルをDMSOで希釈して、アッセイにおける最終濃度を10マイクロモル、100マイクロモルまたは200マイクロモルとする。対照サンプルは毒性が既知の薬物または他の化合物である。
【0189】
集密的なMDCK細胞をトリプシナイズし、収穫し、温かい(37℃)のVITACELL最小必須イーグルメジウム(ATCCカタログ#30−2003)で0.1×104細胞/mLに希釈する。メジウム中の細胞100μLを、それぞれの96−ウエルプレートの5つを除くすべての各ウエルにピペットで加える。細胞を含まない温かいメジウム(100μL)を各プレートの残った5つのウエルにピペットで加えて、標準曲線対照ウエルを与える。細胞を加えないこれらのウエルは標準曲線の決定に使用する。ついでプレートを、95%O2,5%CO2下に絶えず振盪しながら2時間37℃でインキュベートする。インキュベーション後、ウエルあたり50μLの哺乳動物細胞溶解溶液を加え、ウエルをPACKARD TOPSEALステッカーで覆い、プレートを適当なシェーカー上約700rpmで2分間振盪する。
【0190】
インキュベーション時に、PACKARD ATP LITE−M試薬は室温に平衡化させる。平衡化したならば、凍結乾燥基質溶液を基質緩衝溶液(キットから)5.5mL中に再構築する。凍結乾燥したATP標準溶液は脱イオン水中に再構築して、10mMの保存溶液とする。5つの対照ウエルについては、系列希釈したPACKARD標準を5つの標準曲線対照ウエルのそれぞれに加え、最終濃度が順次200nM,100nM,50nM,25nMおよび12.5nMのウエルを生成させる。
【0191】
PACKARD基質溶液(50μL)をすべてのウエルに加える。ウエルをPACKARD TOPSEALステッカーで覆い、プレートを適当なシェーカー上約700rpmで2分間振盪する。白色のPACKARDステッカーを各プレートの底に張り、サンプルはプレートをフォイルで巻いて暗所に10分間置いて暗所に適合させる。ついで、ルミネッセンスを、ルミネッセンスカウンターたとえばPACKARD TOPCOUNTマイクロプレートシンチレーションおよびルミネッセンスカウンターまたはTECAN SPECTRAFLUOR PLUSを用いて22℃で測定する。
【0192】
各薬物濃度におけるルミネッセンス値をその濃度に対する標準曲線からの計算値と比較する。好ましい試験化合物は、10マイクロモル(μM)濃度の試験化合物を用いた場合、80%もしくはそれ以上のルミネッセンス値、または好ましくは標準の90%もしくはそれ以上の値を示す。100μM濃度の試験化合物を用いた場合には、好ましい試験化合物は標準の50%もしくはそれ以上のルミネッセンス値、またはさらに好ましくは標準の80%もしくはそれ以上の値を示す。標準の50%未満のルミネッセンス値はATP産生の実質的な低下を指示する。
【0193】
実施例18
疼痛の緩解および鎮静を決定するための動物モデル
たとえば、モルヒネにより与えられる疼痛の緩解および鎮静、またはイブプロフェンにより提供される疼痛の緩解と比較して、本発明の化合物により提供される疼痛の緩解および鎮静の程度を決定するためには、以下の実験プロトコールを使用することができる。
【0194】
実施例18a
CFA関節炎モデル
雄性SDラットの後肢に、CFA(熱死滅乾燥M. tuberculosis 0.1 mg/mL)200 mL(100 mLを背部に, 100 mLを足蹠表面に)を、ほぼBertorelli R, Corradini L, Rafiq K, Tupper J, Calo G & Ongini E, Br J Pharmacol. 1999, 128 (6): 1252−8およびStein C, Millan MJ, Herz A, Pharnacol Biochem Behav. 1988, 31 (2): 455−51の記載に従い注射する。
【0195】
ラットは日5,6および7に、熱(Hargreaves K, Dubner R, Brown F, Flores C, Joris J, Pain, 1988, 32 (1): 77−88に記載)および機械的(Tal M, Eliav E, Pain, 1996, Mar; 64 (3): 516−8に記載)疼痛に対する感受性を試験する。CFAの注射前に各動物についてベースラインデータを得る必要がある。
【0196】
日7に動物を本発明の試験化合物、モルヒネまたはビヒクル(2%ビタミンE−TPGS)で試験1時間前に処置する。5mg/kg経口用量のモルヒネは鎮静効果を示すことに注意すべきである。
【0197】
結果は最大有効率(MPE)%として表すのが便利である。0% MPEはビヒクルの鎮痛効果として、100% MPEは熱または機械的感度のベースラインレベルへの復帰として定義される。
【0198】
実施例18b
機械的異痛症
このアッセイは式I〜IXおよび式A〜Fの化合物の、脊髄神経結紮、すなわち機械的異痛症によって生じる疼痛のインビボモデルにおける症状の少なくとも1つを緩解する有効性を決定する。
【0199】
触覚異痛症はラットに、Bennet & Xie,Pain,1988,33:87−107に記載の操作によって誘発される。ラットに、たとえばペントバルビタールナトリウム(65mg/kg)を腹腔内投与し、さらに必要に応じて麻酔薬の付加用量を与えることにより麻酔する。各ラットの後肢側面を剃毛し、殺菌する。無菌技術を用い、後肢側面に中部大腿レベルで切開を行う。大腿二頭筋を平滑に離断して坐骨神経を露出させる。各ラットの一方の後肢では、坐骨神経の周囲に約1〜2mm離れた4個所に緩く結んだ結紮を施す。各ラットの他の側には、坐骨神経を結紮しないほかは同一の切開を行う。筋肉を連続縫合パターンで閉じ、皮膚を創傷挟子または縫合によって閉じる。
【0200】
機械的感受性はChaplanら,J.Neurosci.Methods 1994,53:55−63に記載された操作を使用して評価する。様々な剛性強度を有する一連のVon Freyフィラメント(セットは通常8つのフィラメント)をフィラメントがちょうど曲がるのに十分な力で結紮と同側後肢の足蹠に適用する。フィラメントをこの位置に、3秒間以下またはラットが陽性異痛症応答を示すまで保持する。陽性異痛症応答は、適用された後肢を持ち上げ、続いて直ちに後肢を舐めるまたは振る動作をいう。個々のフィラメントを適用した場合のその程度および頻度をDixonの上下法を用いて決定する。試験は一連の中間の毛髪から開始し、以後のフィラメントは最初のフィラメントで陰性または陽性の応答が得られるかに応じてそれぞれ、上向または下向に累積的様式で適用する。
【0201】
式I〜IXおよび式A〜Fのある種の好ましい化合物は、このアッセイで試験した場合、機械的異痛症様症状の逆転に有効である(すなわちこのような化合物の有効量で処置されたラットは、非処置対照またはビヒクル処置ラットに比較して陽性異痛症応答を誘発するために、より高い剛性力のVon Freyフィラメントを要求する)。
【0202】
実施例18c
寒冷異痛症
このアッセイは、一側性の単神経障害によって生じる神経障害性疼痛すなわち寒冷異痛症における症状の一つの緩解に対する化合物の有効性を決定する。
【0203】
一側性単神経障害は、Bennet & Xie,Pain 1988,33:87−107の記載にほぼ従って行われる慢性収縮傷害モデルを用いて作成される。ラットを麻酔する。各ラットの後肢側面を剃毛し、殺菌する。無菌技術を用い、後肢側面に中部大腿レベルで切開を行う。大腿二頭筋を平滑に離断して坐骨神経を露出させる。各ラットの一方の後肢では、坐骨神経の周囲に約1〜2mm離れた4個所に緩く結んだ結紮を施す。各ラットの他の側には、坐骨神経を結紮しないほかは同一の切開を行う。筋肉を連続縫合パターンで閉じ、皮膚を創傷挟子または縫合によって閉じる。
【0204】
一側性の単神経障害を示すラットを、急性および慢性の寒冷異痛症感受性について評価する。各ラットを、底部から約6cmに金属プレートを備え付けたチャンバーに個別に入れる。このチャンバーは金属プレートの上部約2.5cmの深さに氷水を満たし、浴の温度は実験期間を通じて約0〜4℃に維持する。タイマーを始動させ、ラットの応答潜時をほぼ10秒近くまで測定する。「応答」は結紮された後肢を速やかに水から完全に引上げることと定義し、この間動物は静止させ旋回させない。後肢の肥大は動物が歩いている限り応答としては評価されない。最大浸漬時間は、試行間隔20分で20秒である。スクリーニングの基準は、1)2回の試行の平均は13秒以下であること、および2)2回の試行における評点を通じて一貫性があることである。動物は手術後4〜10日に寒冷に対する過敏性についてスクリーニングし、上述の基準に基づく薬物応答試験への組み入れについて選択される。投与前スクリーニング値を動物の寒冷異痛症評点のベースラインとして使用する。急性試験では、投与後1,3およびときには5時間に、寒冷異痛症について動物を試験する。この急性寒冷異痛症アッセイは一般的に本発明の化合物の有効性を証明するにはあまり好ましくはないが、このアッセイで試験した場合、式I〜IXおよび式A〜Fのある種の好ましい化合物の50mg/kg未満の用量での抗−異痛症効果(応答潜時の増大)を証明するものである。
【0205】
実施例18d
機械的痛覚過敏
このアッセイは、一側性の単神経障害すなわち機械的痛覚過敏によって生じる神経障害性疼痛の症状の一つを緩解する化合物の有効性を決定する。
【0206】
慢性収縮傷害はBennet & Xie,Pain 1988,33:87−107の記載のように右総坐骨神経を緩く結紮して作成する。左総坐骨神経は露出させて可視化するが、シャム条件を生じる操作は行わない。
【0207】
慢性収縮傷害を有するラットにKochら,Analgesia 1996,2(3):157−164の記載のように針で刺す刺激を与えて、機械的痛覚過敏について評価する。ラットを温かい、孔を開けた金属の床を有するケージの個別コンパートメントに入れる。後肢を引上げるまでの期間を、結紮したシャム後肢の足蹠表面に針で刺す刺激を与えたのちに測定する。
【0208】
本発明の好ましい化合物は、慢性収縮傷害を有するラットを、50mg/kg以下の用量においてこの方法で試験した場合に、針で刺す刺激で誘発される機械的痛覚過敏の低下(すなわち、後肢引上げまでの期間の低下)を生じる。
【0209】
実施例18e
熱痛覚過敏
このアッセイは、一側性の単神経障害すなわち熱痛覚過敏によって生じる神経障害性疼痛の症状の一つを緩解する化合物の有効性を決定する。
【0210】
実施例18dに記載したような手術を施したラットについて、手術後少なくとも10日までに熱痛覚過敏感受性を評価する。高さのあるガラスプラットフォーム上に逆さにしたケージを配置し、その下にラットを入れ、ガラスの下から輻射熱源を後肢の足蹠に向ける。
【0211】
床から後肢を引上げるまでの時間の10秒に最も近い値を測定する。熱刺激に対するカットオフ時間は20秒とし、光がこの刺激時間に皮膚に火傷や火ぶくれを生じさせないように検量する。各試験期間中に、左右の後肢を交互に変えて、好ましくは約4回の潜時測定を行い、各試験には5分の間隔を置く。各側の後肢引上げまでの時間を平均して評点の差を得る。
【0212】
本発明の好ましい化合物は50mg/kgまたはそれ未満の経口投与後、このモデルで後肢引上げまでの平均時間を延長させる。
【0213】
実施例18f
鎮静
鎮静はFitzgeraldら,Toxicology 1988,49(2−3):433−9に記載された方法を用いて決定される。本発明の好ましい化合物は25mg/kg未満の静脈内投与により(好ましくは10mg/kg未満)または140mg/kg未満の経口投与により(好ましくは50mg/kg未満)再現性のある、有意な鎮静を生じない。
Claims (198)
- 式:
の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩
式中:
Aは、存在しないか、またはO、S、NRA、CRBRB’、NRACRBRB’、CRBRB’NRA、−CRA=CRB−、およびC3H4よりなる群から選択される;ここで、RA、RB、およびRB’は、それぞれの場合に水素またはアルキルから独立に選択される;
Zは、酸素またはイオウである;
R1とR2は、独立に水素または低級アルキルである;
R3とR4は、それぞれの場合に、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;アミノ;シアノ;ニトロ;−COOH;−CHO、随時置換されたアルキル;随時置換されたアルケニル;随時置換されたアルキニル;随時置換されたアルコキシ;随時置換されたモノまたはジアルキルアミノ;随時置換されたアルキルチオ;随時置換されたアルキルケトン;随時置換されたアルキルエステル;随時置換されたアルキルスルフィニル;随時置換されたアルキルスルホニル;随時置換されたモノ−またはジ−アルキルカルボキサミド;随時置換された−S(O)nNHアルキル;随時置換された−S(O)nN(アルキル)(アルキル);随時置換された−NHC(=O)アルキル;随時置換された−NC(=O)(アルキル)(アルキル);随時置換された−NHS(O)nアルキル;随時置換された−NS(O)n(アルキル)(アルキル);5〜8個の原子の随時置換された飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル(この飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルは、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する);1〜3個の環を有する随時置換されたアリール;または随時置換されたヘテロアリール(該ヘテロアリールは1〜3個の環、各環に5〜8個の環メンバーを有し、および該環の少なくとも1つに、N、O、およびSよりなる群から選択される、環当たり1〜約3個のヘテロ原子を有する);よりなる群から独立に選択される;
または任意の2つ
同じ炭素に結合していないR3とR4は、結合して、随時置換されたアリール環;5〜8員の飽和または部分的に不飽和の炭素環(この炭素環は随時置換されている)、または5〜8員の飽和、部分的に不飽和の、または芳香族複素環(この複素環は随時置換されており、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する)を形成する;および
Ar1とAr2は、同じかまたは異なり、独立に、随時置換されたシクロアルキル;5〜8個の原子の随時置換されたヘテロシクロアルキル環で、このヘテロシクロアルキル環は、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する;随時置換された1〜3個の環を有するアリール;または随時置換されたヘテロアリールで、該ヘテロアリールは1〜3個の環、各環中に5〜8個のメンバー、および該環の少なくとも1つに、環当たり、N、O、およびSよりなる群から選択される1〜約3個のヘテロ原子を有する、であり、および
nは、それぞれの場合に0、1、および2から独立に選択される)。 - 請求項1の化合物または塩であって、式中、
R3とR4は、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたアルキル、0〜2個のR6で置換されたアルケニル;0〜2個のR6で置換されたアルキニル;0〜2個のR6で置換されたアルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(アルキル)、−N(アルキル)(アルキル)(ここで、各アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
または任意の2つ
同じ炭素に結合していないR3とR4は、結合して、0〜3個のR6で置換されたアリール環、5〜8員の飽和または部分的に不飽和の炭素環(この炭素環は、0〜2個のR6で置換されている)、または5〜8員の飽和、部分的に不飽和、または芳香族複素環(この複素環は、0〜2個のR6で置換され、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する)を形成する;および
Ar1とAr2は、同じかまたは異なり、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンズ[d]イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、およびキノキサリニルよりなる群から選択され、これらのそれぞれは、随時R5でモノ−、ジ−、またはトリ置換されている;または
Ar1とAr2は、同じかまたは異なり、随時R5でモノ−、ジ−、またはトリ置換された式:
の2環酸素含有基である(式中、Lは、結合点であり、ベンゼン環上の任意の点でよく、2環酸素含有基の酸素含有環は、5〜8個の環原子からなり、1または2個の酸素原子を含有し、残りの環原子は炭素である);
R5は、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたアルキル、0〜2個のR6で置換されたアルケニル、0〜2個のR6で置換されたアルキニル、0〜2個のR6で置換されたアルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(アルキル)、−N(アルキル)(アルキル)(ここで、各アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
R6は、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、−NH(アルキル)、−N(アルキル)(アルキル)、−S(O)n(アルキル)、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CO(アルキル)、CONH(アルキル)、CON(アルキル1)(アルキル2)(ここで、アルキル1とアルキル2は結合して、5〜8個の環原子のヘテロシクロアルキル環で、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
Xは、それぞれの場合に、−CH2−、−CHR8−、−O−、−S(O)n−、−NH−、−NR8−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NH−、−C(=O)NR8−、−S(O)nNH−、−S(O)nNR8−、NHC(=O)−、−NR8C(=O)−、−NHS(0)n−、および−NR8S(O)n−よりなる群から独立に選択される;
R7とR8は、それぞれの場合に、水素、および直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および(シクロアルキル)アルキル基から独立に選択され、該直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および(シクロアルキル)アルキル基は、1〜8個の炭素原子からなり、かつゼロまたは1つ以上の2重結合または3重結合を含有し、この1〜8個の炭素原子のそれぞれは、さらに、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−O(アルキル)、−NH(アルキル)、−N(アルキル)(アルキル)、−NHC(O)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)(アルキル)、−NHS(O)n(アルキル)、−S(O)n(アルキル)、−S(O)nNH(アルキル)、−S(O)nN(アルキル3)(アルキル4)(ここで、アルキル3とアルキル4は結合して、5〜8個の環原子からなり、かつN、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい)、およびY’から独立に選択される、1つ以上の置換基で置換されてよい;
YとY’は、それぞれの場合に、飽和、不飽和、または芳香族である3〜8員の炭素環または複素環基から独立に選択される(これらは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、モノ−またはジアルキルアミノ、およびアルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で、さらに置換されてよい);ここで、該3〜8員の複素環基は、N、O、およびSから独立に選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する;および
nは、それぞれの場合に、0、1、および2から独立に選択される。 - 請求項1の化合物または塩であって、式中、
RA、RB、およびRB’は、それぞれの場合に、水素およびC1−6アルキルから独立に選択される、
R3とR4は、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル;0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル;0〜2個のR6で置換されたC1−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各C1−6アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
または任意の2つ
同じ炭素に結合していないR3とR4は、結合して、0〜3個のR6で置換されたアリール環、5〜8員の飽和または部分的に不飽和の炭素環(この炭素環は、0〜2個のR6で置換されている)、または5〜8員の飽和、部分的に不飽和、または芳香族複素環(この複素環は、0〜2個のR6で置換され、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する)を形成する;および
Ar1とAr2は、同じかまたは異なり、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンズ[d]イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、およびキノキサリニルよりなる群から選択され、これらのそれぞれは、随時R5でモノ−、ジ−、またはトリ置換されている;または
Ar1とAr2は、同じかまたは異なり、随時R5でモノ−、ジ−、またはトリ置換された式:
の2環酸素含有基である(式中、Lは、結合点であり、ベンゼン環上の任意の点でよく、2環酸素含有基の酸素含有環は、5〜8個の環原子からなり、1または2個の酸素原子を含有し、残りの環原子は炭素である);
R5は、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各C1−6アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
R6は、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)、−S(O)n(C1−4アルキル)、ハロ(C1−4)アルキル、ハロ(C1−4)アルコキシ、CO(C1−4アルキル)、CONH(C1−4アルキル)、CON(C1−4アルキル1)(C1−4アルキル2)(ここで、アルキル1とアルキル2は結合して、5〜8個の環原子のヘテロシクロアルキル環で、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
Xは、それぞれの場合に、−CH2−、−CHR8−、−O−、−S(O)n−、−NH−、−NR8−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NH−、−C(=O)NR8−、−S(O)nNH−、−S(O)nNR8−、NHC(=O)−、−NR8C(=O)−、−NHS(0)n−、および−NR8S(O)n−よりなる群から独立に選択される;
R7とR8は、それぞれの場合に、水素、および直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および(シクロアルキル)アルキル基から独立に選択され、該直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および(シクロアルキル)アルキル基は、1〜8個の炭素原子からなり、かつゼロまたは1つ以上の2重結合または3重結合を含有し、この1〜8個の炭素原子のそれぞれは、さらに、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−O(C1−4アルキル)、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)、−NHC(O)(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)C(O)(C1−4アルキル)、−NHS(O)n(C1−4アルキル)、−S(O)n(C1−4アルキル)、−S(O)nNH(C1−4アルキル)、−S(O)nN(C1−4アルキル3)(C1−4アルキル4)(ここで、C1−4アルキル3とC1−4アルキル4は結合して、5〜8個の環原子からなり、かつN、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい)、およびY’から独立に選択される、1つ以上の置換基で置換されてよい;
YとY’は、それぞれの場合に、飽和、不飽和、または芳香族である3〜8員の炭素環または複素環基から独立に選択される(これらは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ(C1−4)アルキル、ハロ(C1−4)アルコキシ、モノ−またはジ(C1−4)アルキルアミノ、およびC1−4アルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で、さらに置換されてよい)、ここで、該3〜8員の複素環基は、N、O、およびSから独立に選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する;および nは、それぞれの場合に、0、1、および2から独立に選択される。 - 式:
の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩、式中:
Aは、存在しないか、またはO、S、NRA、CRBRB’、NRACRBRB’、CRBRB’NRA、−CRA=CRB−、およびC3H4からよりなる群から選択される;ここで、RA、RB、およびRB’は、それぞれの場合に水素またはアルキルから独立に選択される;
Zは、酸素またはイオウである;
R3とR4は、それぞれの場合に、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;アミノ;シアノ;ニトロ;−COOH;−CHO、随時置換されたアルキル;随時置換されたアルケニル;随時置換されたアルキニル;随時置換されたアルコキシ;随時置換されたモノまたはジアルキルアミノ;随時置換されたアルキルチオ;随時置換されたアルキルケトン;随時置換されたアルキルエステル;随時置換されたアルキルスルフィニル;随時置換されたアルキルスルホニル;随時置換されたモノ−またはジ−アルキルカルボキサミド;随時置換された−S(O)nNHアルキル;随時置換された−S(O)nN(アルキル)(アルキル);随時置換された−NHC(=O)アルキル;随時置換された−NC(=O)(アルキル)(アルキル);随時置換された−NHS(O)nアルキル;随時置換された−NS(O)n(アルキル)(アルキル);5〜8個の原子の随時置換された飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル(この飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルは、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する);1〜3個の環を有する随時置換されたアリール;および随時置換されたヘテロアリール(該ヘテロアリールは1〜3個の環、各環に5〜8個の環メンバーを有し、および該環の少なくとも1つに、N、O、およびSよりなる群から選択される、環当たり1〜約3個のヘテロ原子を有する);よりなる群から独立に選択される;
または任意の2つ
同じ炭素に結合していないR3とR4は、結合して、随時置換されたアリール環;5〜8員の飽和または部分的に不飽和の炭素環(この炭素環は随時置換されている)、または5〜8員の飽和、部分的に不飽和の、または芳香族複素環(この複素環は随時置換されており、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する)を形成する;
Ar1とAr2は、同じかまたは異なり、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンズ[d]イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、およびキノキサリニルよりなる群から選択され、これらのそれぞれは、随時R5でモノ−、ジ−、またはトリ置換されている;または
Ar1とAr2は、同じかまたは異なり、随時R5でモノ−、ジ−、またはトリ置換された式:
の2環酸素含有基である(式中、Lは、結合点であり、ベンゼン環上の任意の点でよく、2環酸素含有基の酸素含有環は、5〜8個の環原子からなり、1または2個の酸素原子を含有し、残りの環原子は炭素である);
R5は、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各C1−6アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
R6は、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)、−S(O)n(C1−4アルキル)、ハロ(C1−4)アルキル、ハロ(C1−4)アルコキシ、CO(C1−4アルキル)、CONH(C1−4アルキル)、CON(C1−4アルキル1)(C1−4アルキル2)(ここで、アルキル1とアルキル2は結合して、5〜8個の環原子のヘテロシクロアルキル環で、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
Xは、それぞれの場合に、−CH2−、−CHR8−、−O−、−S(O)n−、−NH−、−NR8−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NH−、−C(=O)NR8−、−S(O)nNH−、−S(O)nNR8−、NHC(=O)−、−NR8C(=O)−、−NHS(0)n−、および−NR8S(O)n−よりなる群から独立に選択される;
R7とR8は、それぞれの場合に、水素、および直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および(シクロアルキル)アルキル基から独立に選択され、該直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および(シクロアルキル)アルキル基は、1〜8個の炭素原子からなり、かつゼロまたは1つ以上の2重結合または3重結合を含有し、この1〜8個の炭素原子のそれぞれは、さらに、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−O(アルキル)、−NH(アルキル)、−N(アルキル)(アルキル)、−NHC(O)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)(アルキル)、−NHS(O)n(アルキル)、−S(O)n(アルキル)、−S(O)nNH(アルキル)、−S(O)nN(アルキル3)(アルキル4)(ここで、アルキル3とアルキル4は結合して、5〜8個の環原子からなり、かつN、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい)、およびY’から独立に選択される、1つ以上の置換基で置換されてよい;
YとY’は、それぞれの場合に、飽和、不飽和、または芳香族である3〜8員の炭素環または複素環基から独立に選択される(これらは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、モノ−またはジアルキルアミノ、およびアルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で、さらに置換されてよい);ここで、該3〜8員の複素環基は、N、O、およびSから独立に選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する;および
nは、それぞれの場合に、0、1、および2から独立に選択される;および
xは1または3である。 - 請求項4の化合物または塩であって、式中:
RA、RB、およびRB’は、それぞれの場合に、水素またはC1−6アルキルから独立に選択される;
R3とR4は、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル;0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル;0〜2個のR6で置換されたC1−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各C1−6アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
または任意の2つ
同じ炭素に結合していないR3とR4は、結合して、0〜3個のR6で置換されたアリール環、5〜8員の飽和または部分的に不飽和の炭素環(この炭素環は、0〜2個のR6で置換されている)、または5〜8員の飽和、部分的に不飽和、または芳香族複素環(この複素環は、0〜2個のR6で置換され、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する)を形成する;および
Ar1とAr2は、同じかまたは異なり、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンズ[d]イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、およびキノキサリニルよりなる群から選択され、これらのそれぞれは、随時R5でモノ−、ジ−、またはトリ置換されている;または
Ar1とAr2は、同じかまたは異なり、随時R5でモノ−、ジ−、またはトリ置換された式:
の2環酸素含有基である(式中、Lは、結合点であり、ベンゼン環上の任意の点でよく、2環酸素含有基の酸素含有環は、5〜8個の環原子からなり、1または2個の酸素原子を含有し、残りの環原子は炭素である);
R5は、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各C1−6アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
R6は、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)、−S(O)n(C1−4アルキル)、ハロ(C1−4)アルキル、ハロ(C1−4)アルコキシ、CO(C1−4アルキル)、CONH(C1−4アルキル)、CON(C1−4アルキル1)(C1−4アルキル2)(ここで、アルキル1とアルキル2は結合して、5〜8個の環原子のヘテロシクロアルキル環で、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
Xは、それぞれの場合に、−CH2−、−CHR8−、−O−、−S(O)n−、−NH−、−NR8−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NH−、−C(=O)NR8−、−S(O)nNH−、−S(O)nNR8−、NHC(=O)−、−NR8C(=O)−、−NHS(0)n−、および−NR8S(O)n−よりなる群から独立に選択される;
R7とR8は、それぞれの場合に、水素、および直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および(シクロアルキル)アルキル基から独立に選択され、該直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および(シクロアルキル)アルキル基は、1〜8個の炭素原子からなり、かつゼロまたは1つ以上の2重結合または3重結合を含有し、この1〜8個の炭素原子のそれぞれは、さらに、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−O(アルキル)、−NH(アルキル)、−N(アルキル)(アルキル)、−NHC(O)(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)C(O)(C1−4アルキル)、−NHS(O)n(C1−4アルキル)、−S(O)n(C1−4アルキル)、−S(O)nNH(C1−4アルキル)、−S(O)nN(C1−4アルキル3)(C1−4アルキル4)(ここで、C1−4アルキル3とC1−4アルキル4は結合して、5〜8個の環原子からなり、かつN、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい)、およびY’から独立に選択される、1つ以上の置換基でさらに置換されてよい;
YとY’は、それぞれの場合に、飽和、不飽和、または芳香族である3〜8員の炭素環または複素環基から独立に選択される(これらは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、モノ−またはジアルキルアミノ、およびアルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で、さらに置換されてよい);ここで、該3〜8員の複素環基は、N、O、およびSから独立に選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する;および
nは、それぞれの場合に、0、1、および2から独立に選択される;および
xは1または3である。 - Zが酸素である、請求項4の化合物または塩。
- 式:
の請求項4の化合物または塩、式中:
G、Q、T、およびWは、同じかまたは異なり、N、CH、またはCR5である;
RA、RB、およびRB’は、それぞれの場合に、水素またはC1−6アルキルから独立に選択される;
Zは酸素またはイオウである;
R3とR4は、それぞれの場合に、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;アミノ;シアノ;ニトロ;−COOH;−CHO、随時置換されたアルキル;随時置換されたアルケニル;随時置換されたアルキニル;随時置換されたアルコキシ;随時置換されたモノまたはジアルキルアミノ;随時置換されたアルキルチオ;随時置換されたアルキルケトン;随時置換されたアルキルエステル;随時置換されたアルキルスルフィニル;随時置換されたアルキルスルホニル;随時置換されたモノ−またはジ−アルキルカルボキサミド;随時置換された−S(O)nNHアルキル;随時置換された−S(O)nN(アルキル)(アルキル);随時置換された−NHC(=O)アルキル;随時置換された−NC(=O)(アルキル)(アルキル);随時置換された−NHS(O)nアルキル;随時置換された−NS(O)n(アルキル)(アルキル);5〜8個の原子の随時置換された飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル(この飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルは、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する);1〜3個の環を有する随時置換されたアリール;または随時置換されたヘテロアリール(該ヘテロアリールは1〜3個の環、各環に5〜8個の環メンバーを有し、および該環の少なくとも1つに、N、O、およびSよりなる群から選択される、環当たり1〜約3個のヘテロ原子を有する);よりなる群から独立に選択される;
または任意の2つ
同じ炭素に結合していないR3とR4は、結合して、随時置換されたアリール環;5〜8員の飽和または部分的に不飽和の炭素環(この炭素環は随時置換されている);または5〜8員の飽和、部分的に不飽和の、または芳香族複素環(この複素環は随時置換されており、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する)を形成する;
R5は、各アリール環上の0〜3個の置換基であり、それぞれの場合に、ハロゲン、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各C1−6アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
R6は、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、−NH(アルキル)、−N(アルキル)(アルキル)、−S(O)n(アルキル)、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CO(アルキル)、CONH(アルキル)、CON(アルキル1)(アルキル2)(ここで、アルキル1とアルキル2は結合して、5〜8個の環原子のヘテロシクロアルキル環で、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
Xは、それぞれの場合に、−CH2−、−CHR8−、−O−、−S(O)n−、−NH−、−NR8−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NH−、−C(=O)NR8−、−S(O)nNH−、−S(O)nNR8−、NHC(=O)−、−NR8C(=O)−、−NHS(0)n−、および−NR8S(O)n−よりなる群から独立に選択される;
R7とR8は、それぞれの場合に、水素、および直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および(シクロアルキル)アルキル基から独立に選択され、該直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および(シクロアルキル)アルキル基は、1〜8個の炭素原子からなり、かつゼロまたは1つ以上の2重結合または3重結合を含有し、この1〜8個の炭素原子のそれぞれは、さらに、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−O(アルキル)、−NH(アルキル)、−N(アルキル)(アルキル)、−NHC(O)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)(アルキル)、−NHS(O)n(アルキル)、−S(O)n(アルキル)、−S(O)nNH(アルキル)、−S(O)nN(アルキル3)(アルキル4)(ここで、アルキル3とアルキル4は結合して、5〜8個の環原子からなり、かつN、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい)、およびY’から独立に選択される、1つ以上の置換基でさらに置換されてよい;
YとY’は、それぞれの場合に、飽和、不飽和、または芳香族である3〜8員の炭素環または複素環基から独立に選択される(これらは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、モノ−またはジアルキルアミノ、およびアルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で、さらに置換されてよい);ここで、該3〜8員の複素環基は、N、O、およびSから独立に選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する;
nは、それぞれの場合に、0、1、および2から独立に選択される;および
xは1または3である。 - 式:
の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩、式中:
Aは、存在しないか、またはO、S、NRA、CRBRB’、NRACRBRB’、CRBRB’NRA、−CRA=CRB−、およびC3H4からよりなる群から選択される;ここで、RA、RB、およびRB’は、それぞれの場合に水素またはアルキルから独立に選択される;
R3とR4は、それぞれの場合に、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;アミノ;シアノ;ニトロ;−COOH;−CHO、随時置換されたアルキル;随時置換されたアルケニル;随時置換されたアルキニル;随時置換されたアルコキシ;随時置換されたモノまたはジアルキルアミノ;随時置換されたアルキルチオ;随時置換されたアルキルケトン;随時置換されたアルキルエステル;随時置換されたアルキルスルフィニル;随時置換されたアルキルスルホニル;随時置換されたモノ−またはジ−アルキルカルボキサミド;随時置換された−S(O)nNHアルキル;随時置換された−S(O)nN(アルキル)(アルキル);随時置換された−NHC(=O)アルキル;随時置換された−NC(=O)(アルキル)(アルキル);随時置換された−NHS(O)nアルキル;随時置換された−NS(O)n(アルキル)(アルキル);5〜8個の原子の随時置換された飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル(この飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルは、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する);1〜3個の環を有する随時置換されたアリール;および随時置換されたヘテロアリール(該ヘテロアリールは1〜3個の環、各環に5〜8個の環メンバーを有し、および該環の少なくとも1つに、N、O、およびSよりなる群から選択される、環当たり1〜約3個のヘテロ原子を有する);よりなる群から独立に選択される;
または任意の2つ
同じ炭素に結合していないR3とR4は、結合して、随時置換されたアリール環;5〜8員の飽和または部分的に不飽和の炭素環(この炭素環は随時置換されている)、または5〜8員の飽和、部分的に不飽和の、または芳香族複素環(この複素環は随時置換されており、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する)を形成する;
Ar1とAr2は、同じかまたは異なり、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンズ[d]イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、およびキノキサリニルよりなる群から選択され、これらのそれぞれは、随時R5でモノ−、ジ−、またはトリ置換されている;または
Ar1とAr2は、同じかまたは異なり、随時R5でモノ−、ジ−、またはトリ置換された式:
の2環酸素含有基である(式中、Lは、結合点であり、ベンゼン環上の任意の点でよく、2環酸素含有基の酸素含有環は、5〜8個の環原子からなり、1または2個の酸素原子を含有し、残りの環原子は炭素である);
R5は、それぞれの場合に、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたアルキル、0〜2個のR6で置換されたアルケニル、0〜2個のR6で置換されたアルキニル、0〜2個のR6で置換されたアルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(アルキル)、−N(アルキル)(アルキル)(ここで、各アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
R9は、それぞれの場合に、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたアルキル、0〜2個のR6で置換されたアルケニル、0〜2個のR6で置換されたアルキニル、0〜2個のR6で置換されたアルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(アルキル)、−N(アルキル)(アルキル)(ここで、各アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
R6は、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、−NH(アルキル)、−N(アルキル)(アルキル)、−S(O)n(アルキル)、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CO(アルキル)、CONH(アルキル)、CON(アルキル1)(アルキル2)(ここで、アルキル1とアルキル2は結合して、5〜8個の環原子のヘテロシクロアルキル環で、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
Xは、それぞれの場合に、−CH2−、−CHR8−、−O−、−S(O)n−、−NH−、−NR8−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NH−、−C(=O)NR8−、−S(O)nNH−、−S(O)nNR8−、NHC(=O)−、−NR8C(=O)−、−NHS(0)n−、および−NR8S(O)n−よりなる群から独立に選択される;
R7とR8は、それぞれの場合に、水素、および直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および(シクロアルキル)アルキル基から独立に選択され、該直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および(シクロアルキル)アルキル基は、1〜8個の炭素原子からなり、かつゼロまたは1つ以上の2重結合または3重結合を含有し、この1〜8個の炭素原子のそれぞれは、さらに、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−O(アルキル)、−NH(アルキル)、−N(アルキル)(アルキル)、−NHC(O)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)(アルキル)、−NHS(O)n(アルキル)、−S(O)n(アルキル)、−S(O)nNH(アルキル)、−S(O)nN(アルキル3)(アルキル4)(ここで、アルキル3とアルキル4は結合して、5〜8個の環原子からなり、かつN、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい)、およびY’から独立に選択される、1つ以上の置換基でさらに置換されてよい;
YとY’は、それぞれの場合に、飽和、不飽和、または芳香族である3〜8員の炭素環または複素環基から独立に選択される(これらは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、モノ−またはジアルキルアミノ、およびアルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で、さらに置換されてよい);ここで、該3〜8員の複素環基は、N、O、およびSから独立に選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する;
nは、それぞれの場合に、0、1、および2から独立に選択される。 - 式:
の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩、式中:
Aは、存在しないか、またはO、S、NRA、CRBRB’、NRACRBRB’、CRBRB’NRA、−CRA=CRB−、およびC3H4からよりなる群から選択される;ここで、RA、RB、およびRB’は、それぞれの場合に水素またはアルキルから独立に選択される;
Zは酸素またはイオウである;
R3とR4は、それぞれの場合に、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;アミノ;シアノ;ニトロ;−COOH;−CHO、随時置換されたC1−6アルキル;随時置換されたC2−6アルケニル;随時置換されたC2−6アルキニル;随時置換されたC1−6アルコキシ;随時置換されたモノまたはジ(C1−6)アルキルアミノ;随時置換されたC1−6アルキルチオ;随時置換されたC1−6アルキルケトン;随時置換されたC1−6アルキルエステル;随時置換されたC1−6アルキルスルフィニル;随時置換されたC1−6アルキルスルホニル;随時置換されたモノ−またはジ(C1−6)アルキルカルボキサミド;随時置換された−S(O)nNHC1−6アルキル;随時置換された−S(O)nN(C1−6アルキル)(C1−6アルキル);随時置換された−NHC(=O)C1−6アルキル;随時置換された−NC(=O)(C1−6アルキル)(C1−6アルキル);随時置換された−NHS(O)nC1−6アルキル;随時置換された−NS(O)n(C1−6アルキル)(C1−6アルキル);5〜8個の原子の随時置換された飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル(この飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルは、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する);1〜3個の環を有する随時置換されたアリール;および随時置換されたヘテロアリール(該ヘテロアリールは1〜3個の環、各環に5〜8個の環メンバーを有し、および該環の少なくとも1つに、N、O、およびSよりなる群から選択される、環当たり1〜約3個のヘテロ原子を有する);よりなる群から独立に選択される;
または任意の2つ
同じ炭素に結合していないR3とR4は、結合して、随時置換されたアリール環;5〜8員の飽和または部分的に不飽和の炭素環(この炭素環は随時置換されている)、または5〜8員の飽和、部分的に不飽和の、または芳香族複素環(この複素環は随時置換されており、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する)を形成する;
R5は、1〜3個の置換基であり、それぞれの場合に、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたC3−6アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC3−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
R9は、0〜3個の置換基であり、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各C1−6アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
R6は、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)、−S(O)n(C1−4アルキル)、ハロ(C1−4)アルキル、ハロ(C1−4)アルコキシ、CO(C1−4アルキル)、CONH(C1−4アルキル)、CON(C1−4アルキル1)(C1−4アルキル2)(ここで、アルキル1とアルキル2は結合して、5〜8個の環原子のヘテロシクロアルキル環で、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
Xは、それぞれの場合に、−CH2−、−CHR8−、−O−、−S(O)n−、−NH−、−NR8−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NH−、−C(=O)NR8−、−S(O)nNH−、−S(O)nNR8−、NHC(=O)−、−NR8C(=O)−、−NHS(0)n−、および−NR8S(O)n−よりなる群から独立に選択される;
R7とR8は、それぞれの場合に、水素、および直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および(シクロアルキル)アルキル基から独立に選択され、該直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および(シクロアルキル)アルキル基は、1〜8個の炭素原子からなり、かつゼロまたは1つ以上の2重結合または3重結合を含有し、この1〜8個の炭素原子のそれぞれは、さらに、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−O(C1−4アルキル)、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)、−NHC(O)(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)C(O)(C1−4アルキル)、−NHS(O)n(C1−4アルキル)、−S(O)n(C1−4アルキル)、−S(O)nNH(C1−4アルキル)、−S(O)nN(C1−4アルキル3)(C1−4アルキル4)(ここで、C1−4アルキル3とC1−4アルキル4は結合して、5〜8個の環原子からなり、かつN、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい)、およびY’から独立に選択される、1つ以上の置換基でさらに置換されてよい;
YとY’は、それぞれの場合に、飽和、不飽和、または芳香族である3〜8員の炭素環または複素環基から独立に選択される(これらは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ(C1−4)アルキル、ハロ(C1−4)アルコキシ、モノ−またはジ(C1−4)アルキルアミノ、およびC1−4アルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で、さらに置換されてよい)、ここで、該3〜8員の複素環基は、N、O、およびSから独立に選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する;および nは、それぞれの場合に、0、1、および2から独立に選択される。 - 4−(3−クロロ−2−ピリジニル)−N−[4(イソプロピル)フェニル]−2−メチルチオ−1−ピペラジンカルボキサミドである請求項9の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- R3とR4は、それぞれの場合に、水素とC1−6アルキルよりなる群から独立に選択される、請求項9の化合物。
- GとQは、CHとCR5よりなる群から選択される、請求項11の化合物。
- G、Q、およびWは、それぞれの場合に、CHとCR5よりなる群から独立に選択され;およびTはNである、請求項11の化合物。
- R3とR4は水素であり;Aは、NH、−CH=CH−、および−CH2NH−よりなる群から選択される、請求項13の化合物。
- R6は、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NH(C1−4アルキル)、および−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)よりなる群から独立に選択される、請求項14の化合物または塩。
- 4−(3−トリフルオロメチル−2−ピリジニル)−N−(3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニルメチル)−1−ピペラジンカルボキサミドである請求項14の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- 4−(3−ニトロ−ピリジニル)−N−[4−(n−ブチル)フェニル]−1−ピペラジンカルボキサミドである請求項14の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- 4−(3−トリフルオロメチル−2−ピリジニル)−N−[4−(n−ブチル)フェニル]−1−ピペラジンカルボキサミドである請求項14の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- 4−(3−メチル−2−ピリジニル)−N−[4−(イソプロピル)フェニル]−1−ピペラジンカルボキサミドである請求項14の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- 4−(3−メチル−2−ピリジニル)−N−[4−(n−ブチル)フェニル]−1−ピペラジンカルボキサミドである請求項14の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- 4−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−2−ピリジニル)−N−[4−(イソプロピル)フェニル]−1−ピペラジンカルボキサミドである請求項14の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- 4−(3−クロロ−2−ピリジニル)−N−[4−(イソプロピル)フェニル]−1−ピペラジンカルボキサミドである請求項14の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- 4−(3,5−ジクロロ−2−ピリジニル)−N−[4−(イソプロピル)フェニル]−1−ピペラジンカルボキサミドである請求項14の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- 4−(3−シアノ−2−ピリジニル)−N−[4−(イソプロピル)フェニル]−1−ピペラジンカルボキサミドである請求項13の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- 4−(3−クロロ−2−ピリジニル)−N−[4−(イソプロピル)フェニル]−2−メチル−1−ピペラジンカルボキサミドである請求項13の化合物。
- 式:
の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩、式中:
Aは、NH、−CH=CH−、およびCH2NHよりなる群から選択される;
R4は、水素とC1−4アルキルから独立に選択される;
R5は、0〜2個の置換基であり、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各C1−6アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)よりなる群から独立に選択される;
R9は、0〜2個の置換基であり、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、および−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各C1−6アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)よりなる群から独立に選択される;
R5Aは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、および−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)よりなる群から独立に選択される;
R9Bは、ハロゲン、ニトロ、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、および−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)よりなる群から独立に選択される;および
R6は、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NH(C1−4アルキル)、および−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)よりなる群から独立に選択される。 - 式:
の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩、式中:
Aは、一重結合、S、NRA、CHRB、NRACHRB、CHRBNRA、−CRA=CRB−、およびC3H4からよりなる群から選択される;ここで、RA、およびRBは、それぞれの場合に水素およびアルキルから独立に選択される;
R3とR4は、それぞれの場合に、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;アミノ;シアノ;ニトロ;−COOH;−CHO、随時置換されたアルキル;随時置換されたアルケニル;随時置換されたアルキニル;随時置換されたアルコキシ;随時置換されたモノまたはジアルキルアミノ;随時置換されたアルキルチオ;随時置換されたアルキルケトン;随時置換されたアルキルエステル;随時置換されたアルキルスルフィニル;随時置換されたアルキルスルホニル;随時置換されたモノ−またはジ−アルキルカルボキサミド;随時置換された−S(O)nNHアルキル;随時置換された−S(O)nN(アルキル)(アルキル);随時置換された−NHC(=O)アルキル;随時置換された−NC(=O)(アルキル)(アルキル);随時置換された−NHS(O)nアルキル;随時置換された−NS(O)n(アルキル)(アルキル);5〜8個の原子の随時置換された飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル(この飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルは、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する);1〜3個の環を有する随時置換されたアリール;および随時置換されたヘテロアリール(該ヘテロアリールは1〜3個の環、各環に5〜8個の環メンバーを有し、および該環の少なくとも1つに、N、O、およびSよりなる群から選択される、環当たり1〜約3個のヘテロ原子を有する);よりなる群から独立に選択される;
または任意の2つ
同じ炭素に結合していないR3とR4は、結合して、随時置換されたアリール環;5〜8員の飽和または部分的に不飽和の炭素環(この炭素環は随時置換されている);または5〜8員の飽和、部分的に不飽和の、または芳香族複素環(この複素環は随時置換されており、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する)を形成する;
R5は、それぞれの場合に、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
R9は、0〜3個の置換基であり、それぞれの場合に、ブロモ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C2−6アルキル)、−N(C2−6アルキル)(C2−6アルキル)(ここで、各C2−6アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
R6は、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、−NH(アルキル)、−N(アルキル)(アルキル)、−S(O)n(アルキル)、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CO(アルキル)、CONH(アルキル)、CON(アルキル1)(アルキル2)(ここで、アルキル1とアルキル2は結合して、5〜8個の環原子のヘテロシクロアルキル環で、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
Xは、それぞれの場合に、−CH2−、−CHR8−、−O−、−S(O)n−、−NH−、−NR8−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NH−、−C(=O)NR8−、−S(O)nNH−、−S(O)nNR8−、NHC(=O)−、−NR8C(=O)−、−NHS(0)n−、および−NR8S(O)n−よりなる群から独立に選択される;
R7とR8は、それぞれの場合に、直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および(シクロアルキル)アルキル基から独立に選択され、該直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および(シクロアルキル)アルキル基は、3〜8個の炭素原子からなり、かつゼロまたは1つ以上の2重結合または3重結合を含有し、この3〜8個の炭素原子のそれぞれは、さらに、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−O(アルキル)、−NH(アルキル)、−N(アルキル)(アルキル)、−NHC(O)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)(アルキル)、−NHS(O)n(アルキル)、−S(O)n(アルキル)、−S(O)nNH(アルキル)、−S(O)nN(アルキル3)(アルキル4)(ここで、アルキル3とアルキル4は結合して、5〜8個の環原子からなり、かつN、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい)、およびY’から独立に選択される、1つ以上の置換基でさらに置換されてよい;
YとY’は、それぞれの場合に、飽和、不飽和、または芳香族である3〜8員の炭素環または複素環基から独立に選択される(これらは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、モノ−またはジアルキルアミノ、およびアルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で、さらに置換されてよい);ここで、該3〜8員の複素環基は、N、O、およびSから独立に選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する;
nは、それぞれの場合に、0、1、および2から独立に選択される。 - R3とR4は、それぞれの場合に、水素とC1−6アルキルよりなる群から独立に選択される、請求項27の化合物または塩。
- 請求項27の化合物または塩であって、Aは、NH、−CH=CH−、およびCH2NHよりなる群から選択される;R3は水素であり、R4は各場合に水素およびメチルから独立して選ばれおよび、R6は、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NH(C1−4アルキル)、および−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)よりなる群から独立に選択される、上記化合物または塩。
- 式:
の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩、式中:
Aは、NH、−CH=CH−、およびCH2NHよりなる群から選択される;
R4は、それぞれの場合に、水素とC1−4アルキルから独立に選択される;
R5は、0〜2個の置換基であり、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各C1−6アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)よりなる群から独立に選択される;
R9は、0〜2個の置換基であり、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、および−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各C1−6アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)よりなる群から独立に選択される;
R5Aは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、および−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)よりなる群から独立に選択される;
R9Bは、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、C2−6アルキル、C2−6アルコキシ、−NH(C2−6アルキル)、および−N(C2−6アルキル)(C2−6アルキル)よりなる群から独立に選択される;および
R6は、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NH(C1−4アルキル)、および−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)よりなる群から独立に選択される。 - 式:
の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩であって、その薬剤学的に許容される塩は、カプサイシン受容体介在カルシウム動員の標準的測定法で、EC50またはKiが1マイクロモルまたはそれ以下を示す化合物、式中:
Aは、存在しないか、またはO、S、NRA、CRBRB’、NRACRBRB’、CRBRB’NRA、−CRA=CRB−、およびC3H4よりなる群から選択される;ここで、RA、RB、およびRB’は、それぞれの場合に水素またはC1−6アルキルから独立に選択される;
Zは、酸素またはイオウである;
R1とR2は、独立に水素または低級アルキルである;または
R1とR2は、一緒に、式:
(式中、xは1、2、または3である)の5〜8員の窒素含有環を形成する:
R3とR4は、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル;0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル;0〜2個のR6で置換されたC1−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各C1−6アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
または任意の2つ
同じ炭素に結合していないR3とR4は、結合して、0〜3個のR6で置換されたアリール環、5〜8員の飽和または部分的に不飽和の炭素環(この炭素環は、0〜2個のR6で置換されている)、または5〜8員の飽和、部分的に不飽和、または芳香族複素環(この複素環は、0〜2個のR6で置換され、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する)を形成する;および
Ar1とAr2は、同じかまたは異なり、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンズ[d]イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、およびキノキサリニルよりなる群から選択され、これらのそれぞれは、随時R5でモノ−、ジ−、またはトリ置換されている;または
Ar1とAr2は、同じかまたは異なり、随時R5でモノ−、ジ−、またはトリ置換された式:
の2環酸素含有基である(式中、Lは、結合点であり、ベンゼン環上の任意の点でよく、2環酸素含有基の酸素含有環は、5〜8個の環原子からなり、1または2個の酸素原子を含有し、残りの環原子は炭素である);
R5は、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各C1−6アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
R6は、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)、−S(O)n(C1−4アルキル)、ハロ(C1−4)アルキル、ハロ(C1−4)アルコキシ、CO(C1−4アルキル)、CONH(C1−4アルキル)、CON(C1−4アルキル1)(C1−4アルキル2)(ここで、アルキル1とアルキル2は結合して、5〜8個の環原子のヘテロシクロアルキル環で、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
Xは、それぞれの場合に、−CH2−、−CHR8−、−O−、−S(O)n−、−NH−、−NR8−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NH−、−C(=O)NR8−、−S(O)nNH−、−S(O)nNR8−、NHC(=O)−、−NR8C(=O)−、−NHS(0)n−、および−NR8S(O)n−よりなる群から独立に選択される;
R7とR8は、それぞれの場合に、水素、および直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および(シクロアルキル)アルキル基から独立に選択され、該直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および(シクロアルキル)アルキル基は、1〜8個の炭素原子からなり、かつゼロまたは1つ以上の2重結合または3重結合を含有し、この1〜8個の炭素原子のそれぞれは、さらに、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−O(C1−4アルキル)、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)、−NHC(O)(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)C(O)(C1−4アルキル)、−NHS(O)n(C1−4アルキル)、−S(O)n(C1−4アルキル)、−S(O)nNH(C1−4アルキル)、−S(O)nN(C1−4アルキル3)(C1−4アルキル4)(ここで、C1−4アルキル3とC1−4アルキル4は結合して、5〜8個の環原子からなり、かつN、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい)、およびY’から独立に選択される、1つ以上の置換基でさらに置換されてよい;
YとY’は、それぞれの場合に、飽和、不飽和、または芳香族である3〜8員の炭素環または複素環基から独立に選択される(これらは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ(C1−4)アルキル、ハロ(C1−4)アルコキシ、モノ−またはジ(C1−4)アルキルアミノ、およびC1−4アルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で、さらに置換されてよい);ここで、該3〜8員の複素環基は、N、O、およびSから独立に選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する;および nは、それぞれの場合に、0、1、および2から独立に選択される。 - 式A、式B、式C、式D、式E、または式F:
の化合物、または、式A、式B、式C、式D、式E、または式Fの薬剤学的に許容される塩、式中
Aは、NHまたはOである;
R3とR4は、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル;0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル;0〜2個のR6で置換されたC1−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各C1−6アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
または任意の2つ
同じ炭素に結合していないR3とR4は、結合して、0〜3個のR6で置換されたアリール環、5〜8員の飽和または部分的に不飽和の炭素環(この炭素環は、0〜2個のR6で置換されている)、または5〜8員の飽和、部分的に不飽和、または芳香族複素環(この複素環は、0〜2個のR6で置換され、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する)を形成する;
R5とR9は、それぞれ1〜3個の置換基であり、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各C1−6アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
R6は、それぞれの場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)、−S(O)n(C1−4アルキル)、ハロ(C1−4)アルキル、ハロ(C1−4)アルコキシ、CO(C1−4アルキル)、CONH(C1−4アルキル)、CON(C1−4アルキル1)(C1−4アルキル2)(ここで、アルキル1とアルキル2は結合して、5〜8個の環原子のヘテロシクロアルキル環で、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
Xは、それぞれの場合に、−CH2−、−CHR8−、−O−、−S(O)n−、−NH−、−NR8−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)NH−、−C(=O)NR8−、−S(O)nNH−、−S(O)nNR8−、NHC(=O)−、−NR8C(=O)−、−NHS(0)n−、および−NR8S(O)n−よりなる群から独立に選択される;
R7とR8は、それぞれの場合に、水素、および直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および(シクロアルキル)アルキル基から独立に選択され、該直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および(シクロアルキル)アルキル基は、1〜8個の炭素原子からなり、かつゼロまたは1つ以上の2重結合または3重結合を含有し、この1〜8個の炭素原子のそれぞれは、さらに、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−O(C1−4アルキル)、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)、−NHC(O)(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)C(O)(C1−4アルキル)、−NHS(O)n(C1−4アルキル)、−S(O)n(C1−4アルキル)、−S(O)nNH(C1−4アルキル)、−S(O)nN(C1−4アルキル3)(C1−4アルキル4)(ここで、C1−4アルキル3とC1−4アルキル4は結合して、5〜8個の環原子からなり、かつN、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい)、およびY’から独立に選択される、1つ以上の置換基でさらに置換されてよい;
YとY’は、それぞれの場合に、飽和、不飽和、または芳香族である3〜8員の炭素環または複素環基から独立に選択される(これらは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ(C1−4)アルキル、ハロ(C1−4)アルコキシ、モノ−またはジ(C1−4)アルキルアミノ、およびC1−4アルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で、さらに置換されてよい);ここで、該3〜8員の複素環基は、N、O、およびSから独立に選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する;および nは、それぞれの場合に、0、1、および2から独立に選択される。 - AはNHである、請求項32の化合物または塩。
- AはNHである;および
R3とR4は、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)よりなる群から独立に選択される、請求項32の化合物または塩。 - AはNHである;
R3は水素である;および
R4は、それぞれの場合に、水素とC1−6アルキルから独立に選択される、請求項32の化合物または塩。 - AはNHである;
R3は水素である;および
R4は、それぞれの場合に、水素とメチルから独立に選択される、請求項32の化合物または塩。 - AはNHである;
R3は水素である;
R4は、それぞれの場合に、水素とメチルから独立に選択される;および
R5とR9は、それぞれ1〜3個の置換基であり、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、およびC3−8シクロアルキルよりなる群から独立に選択される、請求項32の化合物または塩。 - 式A−1
の請求項37の化合物または塩、式中:
R5とR9は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、およびC3−8シクロアルキルよりなる群から独立に選択される;および
R5BとR9Bは、それぞれ2つまでの置換基であり、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−2)アルキル、ハロ(C1−2)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、−NH(C1−3アルキル)、および−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)から独立に選択される。 - R5は、C3−6アルキル;C3−6アルコキシ;ハロ(C1−3)アルキル、ハロ(C1−3)アルコキシ、またはC3−8シクロアルキルである;
R9は、クロロまたはトリフルオロメチルである;および
R5BとR9Bは水素である、請求項38の化合物または塩。 - 式B−1
の請求項37の化合物または塩、式中:
R5とR9は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、およびC3−8シクロアルキルよりなる群から独立に選択される;および
R5BとR9Bは、それぞれ2つまでの置換基であり、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−2)アルキル、ハロ(C1−2)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、−NH(C1−3アルキル)、および−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)から独立に選択される。 - R5は、C3−6アルキル;C3−6アルコキシ;ハロ(C1−3)アルキル、ハロ(C1−3)アルコキシ、またはC3−8シクロアルキルである;
R9は、クロロまたはトリフルオロメチルである;および
R5BとR9Bは水素である、請求項40の化合物または塩。 - 式C−1
の請求項37の化合物または塩、式中:
R5とR9は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、およびC3−8シクロアルキルよりなる群から独立に選択される;および
R5BとR9Bは、それぞれ2つまでの置換基であり、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−2)アルキル、ハロ(C1−2)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、−NH(C1−3アルキル)、および−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)から独立に選択される。 - R5は、C3−6アルキル;C3−6アルコキシ;ハロ(C1−3)アルキル、ハロ(C1−3)アルコキシ、またはC3−8シクロアルキルである;
R9は、クロロまたはトリフルオロメチルである;および
R5BとR9Bは水素である、請求項42の化合物または塩。 - 式D−1
の請求項37の化合物または塩、式中:
R5とR9は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、およびC3−8シクロアルキルよりなる群から独立に選択される;および
R5BとR9Bは、それぞれ2つまでの置換基であり、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−2)アルキル、ハロ(C1−2)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、−NH(C1−3アルキル)、および−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)から独立に選択される。 - R5は、C3−6アルキル;C3−6アルコキシ;ハロ(C1−3)アルキル、ハロ(C1−3)アルコキシ、またはC3−8シクロアルキルである;
R9は、クロロまたはトリフルオロメチルである;および
R5BとR9Bは水素である、請求項44の化合物または塩。 - 式E−1
の請求項37の化合物または塩、式中:
R5とR9は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、およびC3−8シクロアルキルよりなる群から独立に選択される;および
R5BとR9Bは、それぞれ2つまでの置換基であり、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−2)アルキル、ハロ(C1−2)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、−NH(C1−3アルキル)、および−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)から独立に選択される。 - R5は、C3−6アルキル;C3−6アルコキシ;ハロ(C1−3)アルキル、ハロ(C1−3)アルコキシ、またはC3−8シクロアルキルである;
R9は、クロロまたはトリフルオロメチルである;および
R5BとR9Bは水素である、請求項46の化合物または塩。 - 式F−1
の請求項37の化合物または塩、式中:
R5とR9は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、およびC3−8シクロアルキルよりなる群から独立に選択される;および
R5BとR9Bは、それぞれ2つまでの置換基であり、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−2)アルキル、ハロ(C1−2)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、−NH(C1−3アルキル)、および−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)から独立に選択される。 - R5は、C3−6アルキル;C3−6アルコキシ;ハロ(C1−3)アルキル、ハロ(C1−3)アルコキシ、またはC3−8シクロアルキルである;
R9は、クロロまたはトリフルオロメチルである;および
R5BとR9Bは水素である、請求項47の化合物または塩。 - 式:
の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩、式中:
Aは、存在しないか、またはO、S、NRA、CRBRB’、NRACRBRB’、CRBRB’NRA、−CRA=CRB−、およびC3H4よりなる群から選択される;ここで、RA、RB、およびRB’は、それぞれの場合に水素またはC1−6アルキルから独立に選択される;
R3とR4は、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル;0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル;0〜2個のR6で置換されたC1−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各C1−6アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
または任意の2つ
同じ炭素に結合していないR3とR4は、結合して、0〜3個のR6で置換されたアリール環、5〜8員の飽和または部分的に不飽和の炭素環(この炭素環は、0〜2個のR6で置換されている)、または5〜8員の飽和、部分的に不飽和、または芳香族複素環(この複素環は、0〜2個のR6で置換され、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する)を形成する;
R5は、ブロモ、フルオロ、ヨード、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C3−6)アルコキシ、0〜3個のR6で置換されたC3−6アルキル、0〜3個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のR6で置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC3−6アルコキシ、(C3−8シクロアルキル)C1−4アルキル、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各C1−6アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)、Y、−(C=O)Y、−(CH2)Y、および−(CH(CN))Yよりなる群から選択される;
R9は、ハロゲン、シアノ、−N(SO2C1−6アルキル)(SO2C1−6アルキル)、−SO2NH2 、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各C1−6アルキルは、0〜2個のR6で置換される)よりなる群から選択される;
R5BとR9Bは、それぞれ0〜2個の置換基であり、それぞれの場合に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルキル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜2個のR6で置換されたC2−6アルキニル、0〜2個のR6で置換されたC1−6アルコキシ、0〜2個のR6で置換された−NH(C1−6アルキル)、および−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)(ここで、各C1−6アルキルは、0〜2個のR6で独立に置換される)、およびYよりなる群から独立に選択される;
隣接原子に結合したR5とR5Bは結合して、C3−8シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成し、ここでこれらのそれぞれは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)、ハロ(C1−4)アルキル、およびハロ(C1−4)アルコキシから独立に選択される1〜5個の置換基で随時置換され、ヘテロシクロアルキル基は、4〜8個の原子からなり、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する;
R6は、それぞれの場合に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)、−S(O)n(C1−4アルキル)、ハロ(C1−4)アルキル、ハロ(C1−4)アルコキシ、CO(C1−4アルキル)、CONH(C1−4アルキル)、CON(C1−4アルキル1)(C1−4アルキル2)(ここで、アルキル1とアルキル2は結合して、5〜8個の環原子のヘテロシクロアルキル環で、N、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい)、−XR7、およびYよりなる群から独立に選択される;
Xは、それぞれの場合に、−CH2−、−CHR8−、−O−、−S(O)n−、−NH−、−NR8−、−C(=O)−、−C(=O)NH−、−C(=O)NR8−、−S(O)nNH−、−S(O)nNR8−、NHC(=O)−、−NR8C(=O)−、−NHS(0)n−、および−NR8S(O)n−よりなる群から独立に選択される;
R7とR8は、それぞれの場合に、水素、および直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および(シクロアルキル)アルキル基から独立に選択され、該直鎖、分岐鎖、および環状アルキル基、および(シクロアルキル)アルキル基は、1〜8個の炭素原子からなり、かつゼロまたは1つ以上の2重結合または3重結合を含有し、この1〜8個の炭素原子のそれぞれは、さらに、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−O(C1−4アルキル)、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)、−NHC(O)(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)C(O)(C1−4アルキル)、−NHS(O)n(C1−4アルキル)、−S(O)n(C1−4アルキル)、−S(O)nNH(C1−4アルキル)、−S(O)nN(C1−4アルキル3)(C1−4アルキル4)(ここで、C1−4アルキル3とC1−4アルキル4は結合して、5〜8個の環原子からなり、かつN、O、およびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル環を形成してもよい)、およびY’から独立に選択される、1つ以上の置換基でさらに置換されてよい;
YとY’は、それぞれの場合に、飽和、不飽和、または芳香族である3〜8員の炭素環または複素環基から独立に選択される(これらは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ(C1−4)アルキル、ハロ(C1−4)アルコキシ、モノ−またはジ(C1−4)アルキルアミノ、およびC1−4アルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で、さらに置換されてよい);ここで、該3〜8員の複素環基は、N、O、およびSから独立に選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する;および nは、それぞれの場合に、0、1、および2から独立に選択される。 - Aは0またはNRAであり、ここでRAは水素またはメチルである、請求項50の化合物または塩。
- Aは0またはNRAであり、ここでRAは水素またはメチルである;および
R3とR4は、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、および−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)よりなる群から独立に選択される、請求項50の化合物または塩。 - Aは0またはNRAであり、ここでRAは水素またはメチルである;
R3は水素である;および
R4は、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、および−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)よりなる群から独立に選択される、請求項50の化合物または塩。 - Aは0またはNRAであり、ここでRAは水素またはメチルである;
R3は水素である;および
R4は、それぞれの場合に、水素とC1−6アルキルから独立に選択される、請求項50の化合物または塩。 - Aは0またはNRAであり、ここでRAは水素またはメチルである;
R3は水素である;および
R4は、それぞれの場合に、水素、ハロ(C1−3)アルキル、およびとC1−6アルキルから独立に選択される、請求項50の化合物または塩。 - AはNRAであり、ここでRAは水素またはメチルである;
R3は水素である;および
R4は、それぞれの場合に、水素とC1−6アルキルから独立に選択される、請求項50の化合物または塩。 - R9は、ハロゲン、シアノ、−N(SO2CH3)2、−SO2NH2、ハロ(C1−3)アルキル、C1−3アルコキシ、−NH(C1−3アルキル)、および−N(C1−3アルキル)(C1−3アルキル)よりなる群から選択される、請求項58の化合物または塩。
- R5BとR9Bは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−2)アルキル、ハロ(C1−2)アルコキシ、アミノ、C1−4アルキル、およびC1−2アルコキシから独立に選択される、請求項57の化合物または塩。
- R5Bは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−2)アルキル、ハロ(C1−2)アルコキシ、アミノ、C1−4アルキル、およびC1−2アルコキシから選択される、0または1個の置換基である;および
R9Bは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−2)アルキル、およびC1−2アルキル、およびC1−2アルコキシから選択される、0または1個の置換基である、請求項57の化合物または塩。 - R9は、ハロゲン、シアノ、−N(SO2CH3)2、−SO2NH2 、ハロ(C1−3)アルキル、C1−3アルコキシ、−NH(C1−3アルキル)、および−N(C1−3アルキル)(C1−3アルキル)よりなる群から選択される;R5Bは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−2)アルキル、ハロ(C1−2)アルコキシ、アミノ、C1−4アルキル、およびC1−2アルコキシから選択される0または1個の置換基である;および
R9Bは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−2)アルキル、およびC1−2アルキル、およびC1−2アルコキシから選択される、0または1個の置換基である、請求項57の化合物または塩。 - R5は、ブロモ、フルオロ、ヨード、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C3−6)アルコキシ、0〜3個のR6で置換されたC3−6アルキル、0〜3個のR6で置換されたC2−6アルケニル、Y、−(C=O)Y、−(CH2)Y、および−(CH(CN))Yよりなる群から選択される;
R9は、ハロゲン、シアノ、−N(SO2CH3)2、−SO2NH2 、ハロ(C1−3)アルキル、C1−3アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、および−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)よりなる群から選択される;
R5Bは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−2)アルキル、ハロ(C1−2)アルコキシ、アミノ、C1−4アルキル、およびC1−2アルコキシから選択される、0または1個の置換基である;および
R9Bは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−2)アルキル、およびC1−2アルキル、およびC1−2アルコキシから選択される、0または1個の置換基である、請求項57の化合物または塩。 - R6は、それぞれの場合に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NH(C1−4アルキル)、および−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)、およびYよりなる群から独立に選択される;および
Yは、それぞれの場合に、C3−8シクロアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チエニル、および、イミダゾリルから独立に選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ(C1−4)アルキル、ハロ(C1−4)アルコキシ、モノ−またはジ(C1−4)アルキルアミノ、およびC1−4アルキルチオから独立に選択される、1つ以上の置換基でさらに置換されてよい、請求項63の化合物または塩。 - R9は、シアノ、トリフルオロメチル、クロロ、またはヨードである;および
R9Bは水素である、請求項63の化合物または塩。 - N−(4−tert−ブチルフェニル)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(4−シクロヘキシルフェニル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−メチル−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−N−(4−tert−ブチルフェニル)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2S)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2S)−N−(4−tert−ブチルフェニル)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2S)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−メチル−N−(4−ピペリジン−1−イルフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−2−メチル−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−N−(4−tert−ブチルフェニル)−2−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- 4−(3−クロロピリジン−2−イル)−2,6−ジメチル−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- N−(4−tert−ブチルフェニル−4−(3−クロロピリジン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- 4−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(4−イソプロピルフェニル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−N−(4−シクロヘキシルフェニル)−2−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- 4−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(4−シクロヘキシルフェニル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(4−シクロペンチルフェニル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−N−(4−シクロペンチルフェニル)−2−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−N−(4−tert−ブチルフェニル)−4−[3−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−[3−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル]−2−メチル−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−N−(4−tert−ブチルフェニル)−4−(3−メトキシピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−メトキシピリジン−2−イル)−2−メチル−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−N−(4−シクロヘキシルフェニル)−4−(3−メトキシピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−[4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル]−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−メチル−N−(4−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルフェニル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−[4−(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル]−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−N−[4−(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル]−2−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−メチル−N−[4−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−[4−(2−エチル−1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−[4−(2−メトキシ−1,1−ジメチルエチル)フェニル]−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−N−[4−(2−メトキシ−1,1−ジメチルエチル)フェニル]−2−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−N−[4−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]−2−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- N−(4−tert−ブチルフェニル)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−エチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- 4−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−エチル−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- 4−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−エチル−N−(4−イソプロピルフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- N−(4−tert−ブチルフェニル)−2−エチル−4−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- 2−エチル−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- 2−エチル−N−(4−イソプロピルフェニル)−4−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- 2−tert−ブチル−N−(4−tert−ブチルフェニル)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- 2−tert−ブチル−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- N−(4−tert−ブチルフェニル)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−イソプロピルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- N−(4−tert−ブチルフェニル)−2−イソプロピル−4−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- 2−イソプロピル−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- 2−イソプロピル−N−(4−イソプロピルフェニル)−4−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−フルオロピリジン−2−イル)−2−メチル−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−N−(4−tert−ブチルフェニル)−4−(3−フルオロピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−フルオロピリジン−2−イル)−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−N−(4−シクロヘキシルフェニル)−4−(3−フルオロピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−N−(4−シクロペンチルフェニル)−4−(3−フルオロピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−N−(4−tert−ブチルフェニル)−4−(3−シアノピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−シアノピリジン−2−イル)−2−メチル−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−{4−[シアノ(フェニル)メチル]フェニル}−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−メチル−N−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−フルオロピリジン−2−イル)−2−メチル−N−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−{3−[ビス(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−2−イル}−N−(4−tert−ブチルフェニル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−2−メチル−N−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−クロロピリジン−2−イル}−2−メチル−N−{4−[1−(トリフルオロメチル)ビニル]フェニル}ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−2−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−N−{4−[1−(トリフルオロメチル)ビニル]フェニル}ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−フルオロピリジン−2−イル)−2−メチル−N−{4−[1−(トリフルオロメチル)ビニル]フェニル}ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−N−(4−sec−ブチルフェニル)−4−(4−フルオロピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−2−メチル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)フェニル]−4−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−フルオロピリジン−2−イル)−2−メチル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−クロロ−5−ニトロピリジン−2−イル)−2−メチル−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(5−アミノ−3−クロロピリジン−2−イル)−2−メチル−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−フルオロピリジン−2−イル)−N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−メチル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−メチル−N−[2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−フルオロピリジン−2−イル)−2−メチル−N−[2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−2−メチル−N−(2,2,4,4−テトラフルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−4−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−[3−(アミノスルホニル)ピリジン−2−イル]−N−(4−tert−ブチルフェニル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−N−(4−ベンゾイルフェニル)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(4−ヨードフェニル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−メチル−N−{4−[2,2,2−トリフルオロ−1,1−ビス(トリフルオロメチル)エチル]フェニル}ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−2−メチル−N−{4−[2,2,2−トリフルオロ−1,1−ビス(トリフルオロメチル)エチル]フェニル}−4−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−N−(4−ブチルフェニル)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- 2−(フルオロメチル)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−N−[4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−N−[4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−(クロロピリジン−2−イル)−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−(クロロピリジン−2−イル)−2−メチル−N−{4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル}ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−2−メチル−N−{4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル}−4−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項50の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−N−(4−tert−ブチルフェニル)−4−(3−クロロピラジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項40の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−クロロピラジン−2−イル)−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項40の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−クロロピラジン−2−イル)−2−メチル−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項40の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−クロロピラジン−2−イル)−2−メチル−N−{4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル}ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項40の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−クロロピラジン−2−イル)−2−メチル−N−{4−シクロペンチル−フェニル}ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項40の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−クロロピラジン−2−イル)−2−メチル−N−{4−シクロヘキシル−フェニル}ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項40の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- 4−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−{5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項40の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−メチル−N−{5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項40の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−メチル−N−{6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項40の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- 式:
の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩、式中:
Aは、存在しないか、またはO、S、NRA、CRBRB’、NRACRBRB’、CRBRB’NRA、−CRA=CRB−、およびC3H4よりなる群から選択される;ここで、RA、RB、およびRB’は、それぞれの場合に水素またはC1−6アルキルから独立に選択される;
R3とR4は、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、および−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)よりなる群から独立に選択される;
R5は、ハロゲン、ハロ(C1−6)アルキル、0〜3個のR6で置換されたC3−6アルキル、0〜3個のR6で置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のR6で置換された(C3−8シクロアルキル)C1−4アルキル、およびYよりなる群から選択される;
R5BとR9Bは、それぞれ0〜2の置換基であり、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−2)アルキル、ハロ(C1−2)アルコキシ、アミノ、C1−4アルキル、およびC1−2アルコキシから独立に選択される;
R6は、それぞれの場合に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NH(C1−4アルキル)、および−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)、およびYよりなる群から独立に選択される;
Yは、それぞれの場合に、C3−8シクロアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チエニル、および、イミダゾリルから独立に選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ(C1−4)アルキル、ハロ(C1−4)アルコキシ、モノ−またはジ(C1−4)アルキルアミノ、およびC1−4アルキルチオから独立に選択される、1つ以上の置換基でさらに置換されてよい。 - 請求項162の化合物または塩、式中:
R5は、ハロ(C1−6)アルキル、C3−6アルキル、(C3−8シクロアルキル)C1−4アルキル、およびYよりなる群から選択される;
R5BとR9Bは、それぞれ0〜1個の置換基であり、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−2)アルキル、ハロ(C1−2)アルコキシ、アミノ、C1−4アルキル、およびC1−2アルコキシから独立に選択される;
Yは、C3−8シクロアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チエニル、および、イミダゾリルから選択される。 - (2R)−4−イソキノリン−1−イル−2−メチル−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項161の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−N−(4−tert−ブチルフェニル)−4−イソキノリン−1−イル−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項161の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−N−(4−イソプロピルフェニル)−4−イソキノリン−1−イル−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項161の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−N−(4−シクロペンチルフェニル)−4−イソキノリン−1−イル−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項161の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−N−(4−シクロヘキシルフェニル)−4−イソキノリン−1−イル−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項161の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- 式:
の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩、式中:
Aは、存在しないか、またはO、S、NRA、CRBRB’、NRACRBRB’、CRBRB’NRA、−CRA=CRB−、およびC3H4よりなる群から選択される;ここで、RA、RB、およびRB’は、それぞれの場合に水素またはC1−6アルキルから独立に選択される;
R3とR4は、それぞれの場合に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、および−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)よりなる群から独立に選択される;
R5B、R5C、およびR9Bは、それぞれ0〜2個の置換基であり、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−2)アルキル、ハロ(C1−2)アルコキシ、アミノ、C1−4アルキル、およびC1−2アルコキシから独立に選択される;
R5は、ハロゲン、シアノ、−N(SO2CH3)2、−SO2NH2 、ハロ(C1−3)アルキル、C1−3アルコキシ、−NH(C1−3アルキル)、および−N(C1−3アルキル)(C1−3アルキル)よりなる群から選択される。 - 請求項170の化合物または塩、式中:
R9は、ハロゲンおよびハロ(C1−2)アルキルよりなる群から選択される;
R5BとR9Bは、それぞれ0〜1個の置換基であり、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1−2)アルキル、ハロ(C1−2)アルコキシ、アミノ、C1−4アルキル、およびC1−2アルコキシから独立に選択される。 - (2R)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(9H−フルオレン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項169の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−N−(9H−フルオレン−2−イル)−2−メチル−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項169の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−N−(4−tert−ブチルシクロヘキシル)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項38の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(4−イソプロピルシクロヘキシル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項38の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- (2R)−N−(4−イソプロピルシクロヘキシル)−2−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボキサミドである、請求項38の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
- カプサイシン受容体のカルシウムコンダクタンスを低下させる方法であって:一定濃度のカプサイシン受容体アゴニストと請求項50の化合物または塩を含む第1の溶液を、カプサイシン受容体を発現する細胞に、接触させることを含んでなり、カプサイシン受容体を発現する細胞を、一定濃度のカプサイシン受容体アゴニストと化合物または塩を含む第2の溶液に接触させる、インビトロ測定法で試験すると、化合物または塩は、カプサイシン受容体アゴニストのカルシウム動員作用の検出可能な低下を引き起こすのに充分な濃度で、溶液中で存在する、上記方法。
- カプサイシン受容体を発現する細胞は、動物とインビボで接触させられる神経細胞であり、第1の溶液は該動物の体液である、請求項177の方法。
- 動物はヒト患者である、請求項177の方法。
- 薬剤学的に許容される担体と請求項50の化合物または塩とを含む医薬組成物。
- 容器中に請求項180の医薬組成物と、疼痛を緩和するための該組成物の使用のための説明からなる指示書とを含むパッケージ。
- 容器中に請求項180の医薬組成物と、尿失禁の患者を治療するための該組成物の使用のための説明からなる指示書とを含むパッケージ。
- 容器中に請求項180の医薬組成物と、カプサイシンまたは催涙ガスに暴露した症状を緩和するための該組成物の使用のための説明からなる指示書とを含むパッケージ。
- 請求項50の化合物または塩であって、カプサイシン受容体アンタゴニスト作用のインビトロ測定法において、該化合物または塩は、カプサイシン受容体拮抗活性を示すが、カプサイシン受容体アゴニスト作用のインビトロ測定法では、化合物は、検出可能なアゴニスト活性を示さない、上記化合物。
- 疼痛寛解を測定するための、動物モデルで痛覚脱失を与えるのに充分な最小用量の2倍量の化合物または塩は、鎮静の動物モデル測定法で鎮静を引き起こしない、請求項50の化合物または塩。
- カプサイシンへの暴露の症状、熱への暴露による火傷または過敏の症状、光への暴露による火傷または過敏の症状、催涙ガスへの暴露による、火傷、気管支収縮または過敏の症状、酸への暴露による火傷または過敏の症状よりなる群から選択される、少なくとも1つの症状に罹っている哺乳動物の治療法であって、その哺乳動物に、カプサイシン受容体アンタゴニスト作用のインビトロ測定法で、高力価カプサイシン受容体アンタゴニストであるがカプサイシン類似体ではない化合物の治療量を、投与することを含んでなり、該治療量は、該少なくとも1つの症状の少なくとも1つの重症度を減少させるのに有効である化合物の量を含有する、上記方法。
- 化合物は、請求項1〜176のいずれかの化合物または塩である、請求項186の方法。
- 神経痛に罹っている哺乳動物の治療法であって、その哺乳動物に、カプサイシン受容体アンタゴニスト作用のインビトロ測定法で、高力価カプサイシン受容体アンタゴニストである化合物の治療上有効量を、投与することを含んでなる方法。
- 末梢神経性疼痛に罹っている哺乳動物に、カプサイシン受容体アンタゴニストである化合物の治療量を投与することを含んでなる、該哺乳動物の治療法であって、化合物は、カプサイシン受容体アンタゴニスト作用のインビトロ測定法で、高力価カプサイシン受容体アンタゴニストであり、カプサイシン類似体ではなく、
治療量は、末梢神経性疼痛を減少させるのに有効な化合物を量を含有する、上記方法。 - 化合物は請求項50の化合物または塩である、請求項189の方法。
- 疼痛は神経痛である、請求項189の方法。
- 請求項190の方法であって、疼痛は、乳房摘出後疼痛症、断端痛、幻覚肢痛、口腔神経痛、シャルコー痛、歯痛、毒蛇咬症、クモ咬症、昆虫刺症、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経症、反射性交感神経性萎縮症、3叉神経痛、骨関節炎、リウマチ様関節炎、 結合組織炎、ギラン−バレー症候群、錯感覚性大腿痛、口灼熱感症候群、両側末梢神経症、灼熱痛、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、視神経炎、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボー神経炎、ニューロン炎、頚上腕神経痛、脳神経痛、膝状節神経痛、舌咽神経痛、移動神経痛、突発性神経痛、肋間筋神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛、鼻毛様神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スルダー神経痛、スプレノパラチン(splenopalatine)神経痛、眼窩上神経痛、ヴィディアン神経痛、副鼻洞性頭痛、緊張性頭痛、陣痛、出産、腸内ガス、月経、癌、および外傷よりなる群から選択される症状に関連する、上記方法。
- 化合物または塩は、習慣性ではない、請求項50の化合物または塩。
- 疼痛の治療用の薬剤製造のための、請求項1、4、9、31または50の化合物の使用。
- 神経痛の治療用の薬剤製造のための、請求項1、4、9、31または50の化合物の使用。
- 乳房摘出後疼痛症、断端痛、幻覚肢痛、口腔神経痛、シャルコー痛、歯痛、毒蛇咬症、クモ咬症、昆虫刺症、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経症、反射性交感神経性萎縮症、3叉神経痛、骨関節炎、リウマチ様関節炎、 結合組織炎、ギラン−バレー症候群、錯感覚性大腿痛、口灼熱感症候群、両側末梢神経症、灼熱痛、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、視神経炎、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボー神経炎、ニューロン炎、頚上腕神経痛、脳神経痛、膝状節神経痛、舌咽神経痛、移動神経痛、突発性神経痛、肋間筋神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛、鼻毛様神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スルダー神経痛、スプレノパラチン(splenopalatine)神経痛、眼窩上神経痛、ヴィディアン神経痛、副鼻洞性頭痛、緊張性頭痛、陣痛、出産、腸内ガス、月経、癌、および外傷よりなる群から選択される症状に関連する疼痛の治療用の薬剤製造のための、請求項1、4、9、31または50の化合物の使用。
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