ES2327684T3 - Compuestos heteroaril-tetrahidropiridilo utiles para el tratamiento o la prevencion del dolor. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en los que Ar1 es **(Ver fórmula)** Ar2 es **(Ver fórmula)** X es O, S, N-CN, N-OH, ó N-OR10; R1 es -halo, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, C(halo)3, -CH(halo)2, ó -CH2(halo), o cuando Ar1 es **(Ver fórmula)** R1 es -H, -halo, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, C(halo)3, -CH(halo)2, ó -CH2(halo); cada R2 es de forma independiente: (a) -halo, -OH, -NH2, -CN ó -NO2; (b) -alquilo(C1-C10), -alquenilo(C2-C10), -alquinilo(C2-C10), -cicloalquilo(C3-C10), -bicicloalquilo(C8-C14), -tricicloalquilo(C8-C14), -cicloalquenilo(C5-C10), -bicicloalquenilo(C8-C14), -tricicloalquenilo(C8-C14), -heterociclo (de 3 a 7 miembros), ó bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o está sustituido con uno o más grupos R5; ó (c) -fenilo, -naftilo, -arilo(C14) ó -heterociclo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o está sustituido con uno o más grupos R6; cada R3 es de forma independiente: (a) -halo, -CN, -OH, -NO2, ó -NH2; (b) -alquilo(C1-C10), -alquenilo(C2-C10), -alquinilo(C2-C10), -cicloalquilo(C3-C10), -bicicloalquilo(C8-C14), -tricicloalquilo(C8-C14), -cicloalquenilo(C5-C10), -bicicloalquenilo(C8-C14), -tricicloalquenilo(C8-C14), -heterociclo (de 3 a 7 miembros), ó bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o está sustituido con uno o más grupos R5; ó (c) -fenilo, -naftilo, -arilo(C14) ó -heterociclo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o está sustituido con uno o más grupos R6; cada R5 es de forma independiente -CN, -OH, -alquilo(C1-C6), -alquenilo(C2-C6), -halo, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, ó -S(O)2R7; cada R6 es de forma independiente -alquilo(C1-C6), -alquenilo(C2-C6), -alquinilo(C2-C6), -cicloalquilo(C3-C8), -cicloalquenilo(C5-C8), -fenilo, -heterociclo (de 3 a 5 miembros), -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, ó -S(O)2R7; cada R7 es de forma independiente -H, -alquilo(C1-C6), -alquenilo(C2-C6), -alquinilo(C2-C6), -cicloalquilo(C3-C8), -cicloalquenilo(C5-C8), -fenilo, -heterociclo (de 3 a 5 miembros), -C(halo)3, -CH(halo)2, ó CH2(halo); cada R8 es de forma independiente -alquilo(C1-C6), -alquenilo(C2-C6), -alquinilo(C2-C6), -cicloalquilo(C3-C8), -cicloalquenilo(C5-C8), -fenilo, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, ó -S(O)2R7; R10 es -alquilo(C1-C4); cada R11 es de forma independiente -alquilo(C1-C6), -alquenilo(C2-C6), -alquinilo(C2-C6), -cicloalquilo(C3-C8), -cicloalquenilo(C5-C8), -fenilo, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, ó -S(O)2R7; cada halo es de forma independiente -F, -Cl, -Br, ó -I; m es 0 ó 1; o es un entero comprendido entre 0 y 4; p es un entero comprendido entre 0 y 2; n es un entero comprendido entre 0 y 3; q es un entero comprendido entre 0 y 6; s es un entero comprendido entre 0 y 4; y r es un entero comprendido entre 0 y 5.
Description
Compuestos de
heteroaril-tetrahidropiridilo útiles para el
tratamiento o la prevención del dolor.
La presente invención se refiere a Compuestos de
Tetrahidropiridilo, composiciones que comprenden una cantidad
eficaz de un Compuesto de Tetrahidropiridilo y métodos para tratar o
prevenir una Condición tal como el dolor que comprenden la
administración de una cantidad eficaz de un Compuesto de
Tetrahidropiridilo a un animal que lo necesite.
El dolor es el síntoma más común para el cual
los pacientes buscan consejo y tratamiento médicos. El dolor puede
ser agudo o crónico. Mientras que el dolor agudo es habitualmente
autolimitado, el dolor crónico persiste durante 3 meses o más
tiempo y puede conducir a cambios significativos en la personalidad,
el estilo de vida, la capacidad funcional o la calidad de vida
global de un paciente (K.M. Foley, Pain, en Cecil Textbook
of Medicine 100-107 (eds. J. C. Bennett y F.
Plum, ed. 20ª 1996)).
Por otra parte, el dolor crónico se puede
clasificar bien como nociceptivo o bien como neuropático. El dolor
nociceptivo incluye dolor inducido por lesiones tisulares y dolor
inflamatorio tal como el asociado a la artritis. El dolor
neuropático está provocado por daños en el sistema nervioso
periférico o central y se mantiene por un procesamiento
somatosensorial anómalo. Existe un amplio conjunto de evidencias
referentes a la actividad tanto en los mGluRs del Grupo I (mGluRI y
mGluR5) (M. E. Fundytus, CNS Drugs 15:29-58
(2001)) como en los receptores vanilloide (VR1) (V. Di Marzo et
al., Current Opinion in Neurobiology 12:372-379
(2002)) para el tratamiento del dolor. La inhibición del mGluRI ó el
mGluR5 reduce el dolor, tal como se demuestra mediante el
tratamiento in vivo con anticuerpos selectivos bien para el
mGluRI ó bien para el mGluR5, en donde se atenuó el dolor
neuropático en ratas (M. E. Fundytus et al., NeuroReport
9:731-735 (1998)). Se ha demostrado también que el
knockdown de mGluR1 por oligonucleótidos antisentido alivia
el dolor tanto neuropático como inflamatorio (M. E. Fundytus et
al., British Journal of Pharmacology 132:354-367
(2001); M. E. Fundytus et al., Pharmacology, Biochemistry &
Behavior 73:401-410 (2002)). Por ejemplo, en
Neuropharmacology 40:1-9 (2000), de K.
Walker et al., y Neuroscience Letters
292:115-118 (2000), de A. Dogrul et al., se
dan a conocer antagonistas de molécula pequeña para el dolor
atenuado por el mGluR5 en modelos animales in vivo.
El dolor nociceptivo se ha tratado
tradicionalmente administrando analgésicos no opioides, tales como
ácido acetilsalicílico, trisalicilato de colina y magnesio,
acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal, y naproxeno; o
analgésicos opioides, incluyendo morfina, hidromorfona, metadona,
levorfanol, fentanilo, oxicodona, y oximorfona. Id. Además
de los tratamientos antes enumerados, el dolor neuropático, cuyo
tratamiento puede resultar dificultoso, se ha tratado también con
antiepilépticos (por ejemplo, gabapentina, carbamazepina, ácido
valproico, topiramato, fenitoína), antagonistas NMDA (por ejemplo,
ketamina, dextrometorfano), lidocaína tópica (para neuralgia
postherpética), y antidepresivos tricíclicos (por ejemplo,
fluoxetina, sertralina y amitriptilina).
El dolor se ha tratado tradicionalmente
administrando analgésicos no opioides, tales como ácido
acetilsalicílico, trisalicilato de colina y magnesio,
acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal, y naproxeno; o
analgésicos opioides, incluyendo morfina, hidromorfona, metadona,
levorfanol, fentanilo, oxicodona, y oximorfona. Id.
La incontinencia urinaria ("UI") es una
micción incontrolable, provocada generalmente por la inestabilidad
del músculo detrusor de la vejiga. La UI afecta a personas de todas
las edades y niveles de salud física, tanto en centros de atención
sanitaria como en la sociedad en general. La contracción fisiológica
de la vejiga es el resultado en gran medida de la estimulación,
inducida por acetilcolina, de sitios receptores muscarínicos
postganglionares en el músculo liso de la vejiga. Entre los
tratamientos para la UI se incluyen la administración de fármacos
que tienen propiedades relajantes de la vejiga, las cuales ayudan a
controlar la sobreactividad del músculo detrusor de la vejiga. Por
ejemplo, para tratar la UI se han usado anticolinérgicos tales como
bromuro de propantelina y glicopirrolato, y combinaciones de
relajantes de los músculos lisos tales como una combinación de
oxibutinina racémica y diciclomina o un anticolinérgico (Véase, por
ejemplo, A.J. Wein, Urol. Clin. N. Am.
22:557-577 (1995); Levin et al., J. Urol.
128:396-398 (1982); Cooke et al., S. Afr. Med.
J. 63:3 (1983); R.K. Mirakhur et al., Anaesthesia
38:1195-1204 (1983)). No obstante, estos fármacos
no resultan eficaces en todos los pacientes que presentan
contracciones no inhibidas de la vejiga. La administración de
medicaciones anticolinérgicas representa el pilar principal de este
tipo de tratamiento.
Ninguno de los tratamientos con fármacos
comerciales existentes para la UI ha logrado un éxito completo en
todas las clases de pacientes con UI, ni tampoco el tratamiento se
ha producido sin efectos secundarios negativos significativos. Por
ejemplo, con frecuencia pueden aparecer adormecimiento, sequedad de
boca, estreñimiento, visión borrosa, dolores de cabeza,
taquicardia, y arritmia cardiaca, los cuales están relacionados con
la actividad anticolinérgica de los fármacos
anti-UI tradicionales, y dichos efectos pueden
afectar negativamente al cumplimiento del paciente. Aun a pesar de
la prevalencia de los efectos anticolinérgicos no deseados en
muchos pacientes, los fármacos anticolinérgicos se prescriben en la
actualidad para pacientes que tienen UI. The Merck Manual of
Medical Information 631-634 (R. Berkow ed.,
1997).
Las úlceras son llagas que se producen en las
zonas en las que el revestimiento del tracto digestivo ha sido
erosionado por ácidos estomacales o jugos digestivos.
Aproximadamente 1 de cada 10 personas desarrolla una úlcera. Las
úlceras se desarrollan como consecuencia de un desequilibrio entre
factores de secreción ácida, conocidos también como "factores
agresivos", tales como el ácido estomacal, la pepsina, y la
infección por Helicobacter pylori, y factores de protección
local de la mucosa, tales como la secreción de bicarbonato,
mucosidad, y prostaglandinas.
El tratamiento de las úlceras conlleva
típicamente la reducción o la inhibición de los factores agresivos.
Por ejemplo, para neutralizar los ácidos estomacales se pueden usar
antiácidos tales como hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio,
bicarbonato sódico, y bicarbonato de calcio. No obstante, los
antiácidos pueden provocar alcalosis, lo cual deriva en náuseas,
dolor de cabeza, y debilidad. Además, los antiácidos pueden
interferir con la absorción de otros fármacos en la corriente
sanguínea y pueden provocar diarrea.
Para tratar úlceras se usan también antagonistas
H_{2}, tales como cimetidina, ranitidina, famotidina, y
nizatidina. Los antagonistas H_{2} fomentan la curación de las
úlceras al reducir los ácidos gástricos y la secreción de enzimas
digestivas provocada por histamina y otros agonistas H_{2} en el
estómago y el duodeno. No obstante, los antagonistas H_{2} pueden
provocar aumento de los pechos e impotencia en los hombres, cambios
mentales (especialmente en la tercera edad), dolor de cabeza,
mareos, náuseas, mialgia, diarrea, erupciones, y fiebre.
Para tratar úlceras se usan también inhibidores
de la ATPasa H^{+}, K^{+} tales como el omeprazol y el
lansoprazol. Los inhibidores de la ATPasa H^{+}, K^{+} inhiben
la producción de enzimas usadas por el estómago para secretar
ácido. Entre los efectos secundarios asociados a los inhibidores de
la ATPasa H^{+}, K^{+} se incluyen náuseas, diarrea, cólico
abdominal, dolor de cabeza, mareos, somnolencia, erupciones
cutáneas, y elevaciones transitorias de actividades plasmáticas de
aminotransferasas.
Para tratar úlceras se usa también el
sucraflato. El sucraflato se adhiere a las células epiteliales y se
cree que forma un recubrimiento protector en la base de una úlcera
para fomentar su curación. No obstante, el sucraflato puede
provocar estreñimiento, sequedad de boca e interferir con la
absorción de otros fármacos.
Cuando el Helicobacter pylori es la causa
subyacente de la úlcera, se usan antibióticos. Con frecuencia, la
terapia con antibióticos se combina con la administración de
compuestos de bismuto tales como subsalicilato de bismuto y citrato
de bismuto coloidal. Se cree que los compuestos de bismuto mejoran
la secreción de mucosidad y de HCO_{3}^{-}, inhiben la
actividad de la pepsina, y actúan como un antibacteriano contra el
H. pylori. No obstante, la ingestión de compuestos de
bismuto puede conducir a concentraciones plasmáticas elevadas de
Bi^{+3} y puede interferir con la absorción de otros fármacos.
Los análogos de prostaglandinas, tales como el
misoprostal, inhiben la secreción de ácido y estimulan la secreción
de mucosidad y bicarbonato y se usan también para tratar úlceras,
especialmente úlceras en pacientes que requieren fármacos
antiinflamatorios no esteroideos. No obstante, las dosis orales
eficaces de análogos de las prostaglandinas pueden provocar diarrea
y calambres abdominales. Adicionalmente, algunos análogos de las
prostaglandinas son abortivos.
Para tratar úlceras también se puede usar la
carbenoxolona, un corticoide mineral. Parece que la carbenoxolona
modifica la composición y la cantidad de mucosidad, mejorando de
este modo la barrera mucosa. No obstante, la carbenoxolona puede
conducir a una retención de Na^{+} y de fluidos, a hipertensión,
hipokalemia, y a un deterioro de la tolerancia a la glucosa.
Para reducir la secreción de ácidos y tratar
úlceras también se pueden usar antagonistas colinérgicos
muscarínicos tales como pirenzapina y telenzapina. Entre los efectos
secundarios de los antagonistas colinérgicos muscarínicos se
incluyen la sequedad de boca, visión borrosa, y el estreñimiento.
The Merck Manual of Medical Information
496-500 (R. Berkow ed., 1997) y The
Pharmacological Basis of Therapeutics de Goodman y Gilman
901-915 (J. Hardman and L. Limbird eds., 9ª ed.
1996).
La enfermedad inflamatoria intestinal
("IBD") es un trastorno crónico en el cual el intestino se
inflama, provocando con frecuencia calambres abdominales recurrentes
y diarrea. Los dos tipos de IBD son la enfermedad de Crohn y la
colitis ulcerosa.
La enfermedad de Crohn, la cual puede incluir
enteritis regional, ileítis granulomatosa, e ileocolitis, es una
inflamación crónica de la pared intestinal. La enfermedad de Crohn
aparece en la misma proporción en ambos sexos y es más común en
judíos con ascendencia de Europa del este. La mayoría de los casos
de enfermedad de Crohn comienza antes de los 30 años y la mayor
parte se inicia entre las edades de 14 y 24 años. La enfermedad
afecta típicamente al grosor total de la pared intestinal. En
general, la enfermedad afecta a la parte más baja del intestino
delgado (íleon) y al intestino grueso, aunque se puede producir en
cualquier parte del tracto digestivo.
Los primeros síntomas de la enfermedad de Crohn
son diarrea crónica, dolor abdominal con calambres, fiebre, pérdida
de apetito, y pérdida de peso. Entre las complicaciones asociadas a
la enfermedad de Crohn se incluyen el desarrollo de obstrucciones
intestinales, canales de conexión anormales (fístulas), y abscesos.
El riesgo de cáncer del intestino grueso aumenta en personas que
padecen la enfermedad de Crohn. Con frecuencia, la enfermedad de
Crohn se asocia a otros trastornos tales como cálculos biliares, una
absorción inadecuada de nutrientes, amiloidosis, artritis,
episcleritis, estomatitis aftosa, eritema nodoso, pioderma
gangrenoso, espondilitis anquilosante, sacroilitis, uveitis, y
colangitis esclerosante primaria. No existe un remedio conocido para
la enfermedad de Crohn.
Los calambres y la diarrea, efectos secundarios
asociados a la enfermedad de Crohn, se pueden aliviar por medio de
fármacos anticolinérgicos, difenoxilato, loperamida, tintura de opio
desodorizada, o codeína. En general, el fármaco se toma oralmente
antes de las comidas.
Para tratar los síntomas de la enfermedad de
Crohn con frecuencia se administran antibióticos de amplio
espectro. El antibiótico metronidazol se administra con frecuencia
cuando la enfermedad afecta al intestino grueso o provoca abscesos
y fístulas alrededor del ano. No obstante, el uso de larga duración
de metronidazol puede dañar los nervios, dando como resultado
sensaciones de hormigueo en los brazos y las piernas. La
sulfasalazina y los fármacos relacionados químicamente pueden
suprimir la inflamación leve, especialmente en el intestino grueso.
No obstante, estos fármacos son menos eficaces en brotes repentinos,
severos. Los corticosteroides, tales como la prednisona, reducen la
fiebre y la diarrea y alivian el dolor abdominal y la sensibilidad
excesiva. No obstante, una terapia con corticosteroides de larga
duración da como resultado de forma invariable unos efectos
secundarios importantes tales como unos niveles altos de azúcar en
la sangre, un aumento del riesgo de infección, osteoporosis,
retención de agua, y fragilidad de la piel. Los fármacos tales como
la azatioprina y la mercaptourina pueden poner en riesgo el sistema
inmunitario y con frecuencia son eficaces para la enfermedad de
Crohn en pacientes que no responden a otros fármacos. No obstante,
estos fármacos habitualmente necesitan entre 3 y 6 meses antes de
que produzcan resultados satisfactorios y pueden provocar efectos
secundarios importantes tales como alergia, pancreatitis, y un
recuento bajo de glóbulos blancos.
Cuando la enfermedad de Crohn provoca la
obstrucción del intestino o cuando los abscesos o fístulas no se
curan, puede que sea necesaria la cirugía para eliminar las
secciones enfermas del intestino. No obstante, la cirugía no cura
la enfermedad, y la inflamación tiende a reaparecer en los lugares
en los que el intestino se vuelve a unir. En casi la mitad de los
casos es necesaria una segunda operación. The Merck Manual of
Medical Information 528-530 (R. Berkow ed.,
1997).
La colitis ulcerosa es una enfermedad crónica en
la que el intestino grueso se inflama y se crean úlceras en el
mismo, derivando en episodios de diarrea sanguinolenta, calambres
abdominales, y fiebre. Habitualmente, la colitis ulcerosa comienza
entre los 15 y los 30 años; sin embargo, un pequeño grupo de
personas presentan su primer ataque entre los 50 y los 70 años. A
diferencia de la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa nunca
afecta al intestino delgado y no afecta al grosor completo del
intestino. Habitualmente, la enfermedad comienza en el recto y en
el colon sigmoide y finalmente se extiende de forma parcial o
completa por todo el intestino grueso. La causa de la colitis
ulcerosa es desconocida.
El tratamiento de la colitis ulcerosa va
dirigido al control de la inflamación, la reducción de síntomas, y
a la sustitución de fluidos y nutrientes perdidos. Para tratar la
diarrea leve se administran fármacos anticolinérgicos y dosis bajas
de difenoxilato o loperamida. Para una diarrea más intensa, se
administran dosis más altas de difenoxilato o loperamida, o tintura
de opio desodorizada o codeína. Para reducir la inflamación se
pueden usar sulfasalazina, olsalazina, prednisona, o mesalamina.
Para mantener las remisiones en pacientes con colitis ulcerosa que
de otro modo necesitarían un tratamiento con corticosteroides de
larga duración se han usado azatioprina y mercaptopurina. En casos
severos de colitis ulcerosa, el paciente es hospitalizado y se le
administran corticosteroides por vía intravenosa. Los individuos
con hemorragia rectal severa pueden requerir transfusiones y
fluidos intravenosos. Si se desarrolla una colitis tóxica y los
tratamientos fallan, puede que sea necesaria la cirugía para
extraer el intestino grueso. Se puede realizar una cirugía no
urgente si se diagnostica cáncer, se detectan lesiones
precancerosas, o una enfermedad crónica incoercible provocara de
otra manera que la persona se convirtiera en un inválido o que
dependiera de dosis elevadas de corticosteroides. La extracción
completa del intestino grueso y el recto cura permanentemente la
colitis ulcerosa. The Merck Manual of Medical Information
530-532 (R. Berkow ed., 1997) y The
Pharmacological Basis of Therapeutics de Goodman y Gilman
(J. Hardman and L. Limbird eds., 9ª ed. 1996).
El síndrome del intestino irritable ("IBS")
es un trastorno de motilidad del tracto gastrointestinal completo,
que provoca dolor abdominal, estreñimiento y/o diarrea. El IBS
afecta tres veces más a las mujeres que a los hombres. En el IBS,
los estímulos tales como el estrés, la dieta, los fármacos, las
hormonas, o irritantes pueden provocar que el tracto
gastrointestinal se contraiga anormalmente. Durante un episodio de
IBS, las contracciones del tracto gastrointestinal se hacen más
fuertes y más frecuentes, dando como resultado el rápido tránsito
de la comida y las heces a través del intestino delgado, lo cual
deriva frecuentemente en diarrea. Las fuertes contracciones del
intestino grueso y el aumento de la sensibilidad de los receptores
del dolor en el intestino grueso dan como resultado calambres.
Existen dos tipos principales de IBS. El primer
tipo, el tipo de colon espástico, se activa comúnmente al comer, y
habitualmente produce estreñimiento y diarrea periódicos con dolor.
Con frecuencia, en las heces aparece mucosidad. El dolor puede
llegar en ataques de dolor sordo continuo o calambres, habitualmente
en el abdomen inferior. La persona que padece de IBS del tipo colon
espástico, también puede experimentar hinchazón, gases, náuseas,
dolor de cabeza, fatiga, depresión, ansiedad, y dificultad en
concentrarse. El segundo tipo de IBS habitualmente produce diarrea
o estreñimiento indoloros. La diarrea puede comenzar repentinamente
y con extrema urgencia. Con frecuencia, la diarrea se produce poco
después de las comidas y en ocasiones puede aparecer inmediatamente
tras
despertarse.
despertarse.
\newpage
El tratamiento del IBS conlleva típicamente la
modificación de la dieta del paciente con IBS. Con frecuencia se
recomienda que un paciente con IBS evite las judías, la col, el
sorbitol, y la fructosa. Una dieta baja en grasas y rica en fibras
también puede ayudar a algunos pacientes con IBS. Una actividad
física regular también puede ayudar a mantener el funcionamiento
correcto del tracto gastrointestinal. Los fármacos tales como la
propantelina que ralentizan la función del tracto gastrointestinal
en general no son eficaces para tratar el IBS. Los fármacos
antidiarreicos, tales como el difenoxilato y la loperamida, ayudan
con la diarrea. The Merck Manual of Medical Information
525-526 (R. Berkow ed., 1997).
Para tratar la adicción se han administrado
ciertos agentes farmacéuticos. La patente U.S. n.º 5.556.838
concedida a Mayer et al. da a conocer el uso de agentes no
tóxicos de bloqueo del NMDA administrados conjuntamente con una
sustancia adictiva para prevenir el desarrollo de síntomas de
tolerancia o abstinencia. La patente U.S. n.º 5.574.052 concedida a
Rose et al. da a conocer la administración conjunta de una
sustancia adictiva con un antagonista para bloquear parcialmente
los efectos farmacológicos de la sustancia adictiva. La patente
U.S. n.º 5.075.341 concedida a Mendelson et al. da a conocer
el uso de una mezcla de agonista/antagonista de un opiáceo para
tratar la adicción a la cocaína y a los opiáceos. La patente U.S.
n.º 5.232.934 concedida a Downs da a conocer la administración de
3-fenoxipiridina para tratar la adicción. Las
patentes U.S. n.º 5.039.680 y 5.198.459 concedidas a Imperato et
al. dan a conocer el uso de un antagonista de la serotonina
para tratar la adicción química. La patente U.S. n.º 5.556.837
concedida a Nestler et al. da a conocer la infusión de
factores de crecimiento BDNF ó NT-4 para inhibir o
invertir los cambios adaptativos neurológicos que se producen en
correlación con cambios de conducta en un sujeto adicto. La patente
U.S. n.º 5.762.925 concedida a Sagan da a conocer la implantación
de células medulares adrenales encapsuladas, en el sistema nervioso
central de un animal para inhibir el desarrollo de la intolerancia a
los opioides. La patente U.S. n.º 6.204.284 concedida a Beer et
al. da a conocer el
(\pm)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
racémico para ser usado en la prevención o alivio de un síndrome de
abstinencia resultante de la adicción a fármacos y para el
tratamiento de dependencias químicas.
Sin tratamiento, la enfermedad de Parkinson
progresa hacia un estado acinético rígido en el cual los pacientes
son incapaces de cuidar de sí mismos. Frecuentemente, la muerte es
el resultado de complicaciones de inmovilidad, incluyendo neumonía
por aspiración o embolia pulmonar. Entre los fármacos usados
habitualmente para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson se
incluyen carbidopa/levodopa, pergolida, bromocriptina, selegilina,
amantadina, y clorhidrato de trihexifenidilo. No obstante, sigue
existiendo una necesidad de fármacos útiles para el tratamiento de
la enfermedad de Parkinson y que presenten un perfil terapéutico
mejorado.
En la actualidad, las benzodiacepinas son los
agentes ansiolíticos usados más habitualmente para el trastorno de
ansiedad generalizado. No obstante, las benzodiacepinas conllevan el
riesgo de producir un deterioro de las funciones cognitivas y del
aparato locomotor, particularmente en la tercera edad, lo cual puede
dar como resultado confusión, delirios, y caídas con fracturas. Los
sedantes también se prescriben habitualmente para el tratamiento de
la ansiedad. Las azapironas, tales como la buspirona, se usan
también para tratar la ansiedad moderada. No obstante, las
azapironas resultan menos útiles para el tratamiento de una ansiedad
severa acompañada con ataques de pánico.
Entre los ejemplos de fármacos para tratar una
crisis y la epilepsia se incluyen carbamazepina, etosuximida,
gabapentina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoína, primidona, ácido
valproico, trimetadiona, benzodiacepinas, GABA
\gamma-vinílico, acetazolamida, y felbamato. No
obstante, los fármacos contra las crisis epilépticas pueden
presentar efectos secundarios tales como adormecimiento;
hiperactividad; alucinaciones; incapacidad de concentrarse;
toxicidad en el sistema nervioso central y periférico, tal como
nistagmo, ataxia, diplopía, y vértigo; hiperplasia gingival;
alteraciones gastrointestinales tales como náuseas, vómitos, dolor
epigástrico, y anorexia; efectos endocrinos tales como inhibición
de la hormona antidiurética, hiperglicemia, glucosuria,
osteomalacia; e hipersensibilidad tal como erupción
escarlatiniforme, erupción morbiliforme, síndrome de
Stevens-Johnson, lupus eritematoso sistémico, y
necrosis hepática; y reacciones hematológicas tales como aplasia de
células rojas, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplástica,
y anemia megaloblástica. The Merck Manual of Medical
Information 345-350 (R. Berkow ed., 1997).
Los síntomas del ictus varían dependiendo de qué
parte del cerebro esté afectada. Los síntomas incluyen pérdida de
sensaciones o sensaciones anormales en un brazo o pierna o un lado
del cuerpo, debilidad o parálisis de un brazo o pierna o un lado
del cuerpo, pérdida parcial de visión u oído, visión doble, mareos,
problemas de dicción, dificultad para acordarse de la palabra
adecuada o para decirla, incapacidad de reconocer partes del
cuerpo, movimientos anormales, pérdida del control de la vejiga,
desequilibrio, y caídas, y desvanecimientos. Los síntomas pueden
ser permanentes y pueden estar asociados al coma o al estupor. Entre
los ejemplos de fármacos para tratar los ictus se incluyen
anticoagulantes tales como la heparina, fármacos que descomponen
coágulos tales como la estreptoquinasa o un activador tisular del
plasminógeno, y fármacos que reducen la inflamación tales como
manitol o corticosteroides. The Merck Manual of Medical
Information 352-355 (R. Berkow ed., 1997).
El prurito es una sensación desagradable que
provoca que el paciente se rasque. Convencionalmente, el prurito se
trata mediante fototerapia con ultravioleta B ó PUVA ó con agentes
terapéuticos tales como naltrexona, nalmefeno, danazol, tricíclicos
y antidepresivos.
Se ha demostrado que antagonistas selectivos del
receptor metabotrópico de glutamato 5 ("mGluR5") ejercen
actividad analgésica en modelos animales in vivo (K. Walker
et al., Neuropharmacology 40:1-9 (2000) y A.
Dogrul et al., Neuroscience Letters,
292(2):115-118 (2000)).
También se ha demostrado que antagonistas
selectivos del receptor mGluR5 ejercen actividad ansiolítica y
antidepresiva en modelos animales in vivo (E. Tatarczynska
et al., Br. J. Pharmacol.
132(7):1423-1430 (2001) y P.J.M. Will et
al., Trends in Pharmacological Sciences
22(7):331-37 (2001)).
También se ha demostrado que antagonistas
selectivos del receptor mGluR5 ejercen una actividad contra el
Parkinson in vivo (K. J. Ossowska et al.,
Neuropharmacology 41(4):413-20 (2001) y
P.J.M. Will et al., Trends in Pharmacological Sciences
22(7):331-37 (2001)).
Se ha demostrado también que antagonistas
selectivos del receptor mGluR5 ejercen una actividad contra la
dependencia in vivo (C. Chiamulera et al., Nature
Neuroscience 4(9):873-74 (2001)).
La publicación internacional n.º WO 97/28140
describe una clase de compuestos de piperidina derivados de la
1-(piperacin-1-il)aril(oxi/amino)carbonil-4-aril-piperidina
que son útiles como antagonistas de los receptores
5-HT_{1Db}.
La publicación internacional n.º WO 98/31677
describe una clase de aminas aromáticas derivadas de aminas cíclicas
que son útiles como fármacos antidepresivos.
La patente U.S. n.º 4.797.419 concedida a Moos
et al. describe una clase de compuestos de urea para
estimular la liberación de acetilcolina y útiles para tratar
síntomas del deterioro cognitivo senil.
La presente invención abarca compuestos de la
fórmula (I) según se define en las reivindicaciones independientes
1. La presente invención se refiere específicamente a un compuesto
de fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en los
que
Ar_{1} es
Ar_{2} es
X es O, S, N-CN,
N-OH, ó N-OR_{10};
R_{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN,
-OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, C(halo)_{3},
-CH(halo)_{2}, ó -CH_{2}(halo),
o cuando Ar_{12} es
R_{1} es -H, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN,
-OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, C(halo)_{3},
-CH(halo)_{2}, ó -CH_{2}(halo);
cada R_{2} es de forma independiente:
- (a)
- -halo, -OH, -NH_{2}, -CN ó -NO_{2};
- (b)
- -alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -heterociclo (de 3 a 7 miembros), ó bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o está sustituido con uno o más grupos R_{5}; ó
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}) ó -heterociclo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o está sustituido con uno o más grupos R_{6};
cada R_{3} es de forma independiente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2}, ó -NH_{2};
- (b)
- -alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -heterociclo (de 3 a 7 miembros), ó bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o está sustituido con uno o más grupos R_{5}; ó
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}) ó -heterociclo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o está sustituido con uno o más grupos R_{6};
- cada R_{5} es de forma independiente -CN, -OH, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2}R_{7};
- cada R_{6} es de forma independiente -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo (de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2}R_{7};
- cada R_{7} es de forma independiente -H, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo (de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, ó CH_{2}(halo);
- cada R_{8} es de forma independiente -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2}R_{7};
R_{10} es
-alquilo(C_{1}-C_{4});
cada R_{11} es de forma independiente
-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
-alquinilo(C_{2}-C_{6}),
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
-cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo,
-C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2},
-CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2},
-N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH,
-OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7},
-OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7},
-SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó
-S(O)_{2}R_{7};
cada halo es de forma independiente -F, -Cl,
-Br, ó -I;
m es 0 ó 1;
o es un entero comprendido entre 0 y 4;
p es un entero comprendido entre 0 y 2;
n es un entero comprendido entre 0 y 3;
q es un entero comprendido entre 0 y 6;
s es un entero comprendido entre 0 y 4; y
r es un entero comprendido entre 0 y 5.
\vskip1.000000\baselineskip
En la presente memoria descriptiva, a estos
compuestos se les hace referencia como compuestos de fórmula (I') y
fórmula (II'). La fórmula (I') se expresa:
y sales farmacéuticamente
aceptables de la misma, en las
que
\vskip1.000000\baselineskip
Ar_{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
Ar_{2} es
X es O, S, N-CN,
N-OH, ó N-OR_{10};
R_{1} es -H, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN,
-OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, C(halo)_{3},
-CH(halo)_{2}, ó -CH_{2}(halo);
cada R_{2} es de forma independiente:
- (a)
- -halo, -OH, -NH_{2}, -CN ó -NO_{2};
- (b)
- -alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -heterociclo (de 3 a 7 miembros), ó bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o está sustituido con uno o más grupos R_{5}; ó
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}) ó -heteroarilo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o está sustituido con uno o más grupos R_{6};
cada R_{3} es de forma independiente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2}, ó -NH_{2};
- (b)
- -alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -heterociclo (de 3 a 7 miembros), ó bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o está sustituido con uno o más grupos R_{5}; ó
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}) ó -heteroarilo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o está sustituido con uno o más grupos R_{6};
- cada R_{5} es de forma independiente -CN, -OH, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2}R_{7};
- cada R_{6} es de forma independiente -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo (de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2}R_{7};
- cada R_{7} es de forma independiente -H, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo (de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, ó CH_{2}(halo);
- cada R_{8} es de forma independiente -alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquenilo(C_{2}-C_{6}), -alquinilo(C_{2}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2}R_{7};
R_{10} es
-alquilo(C_{1}-C_{4});
cada R_{11} es de forma independiente
-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
-alquinilo(C_{2}-C_{6}),
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
-cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo,
-C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2},
-CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2},
-N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH,
-OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7},
-OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7},
-SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó
-S(O)_{2}R_{7};
cada halo es de forma independiente -F, -Cl,
-Br, ó -I;
m es 0 ó 1;
o es un entero comprendido entre 0 y 4;
p es un entero comprendido entre 0 y 2;
q es un entero comprendido entre 0 y 6;
s es un entero comprendido entre 0 y 4; y
r es un entero comprendido entre 0 y 5.
\newpage
La fórmula (II') se expresa:
y sales farmacéuticamente
aceptables de la misma, en las
que
R_{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN,
-OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, C(halo)_{3},
-CH(halo)_{2}, ó -CH_{2}(halo);
X, R_{2}, R_{3}, Ar_{2}, y m se han
definido anteriormente para el compuesto de fórmula (I); y
n es un entero comprendido entre 0 y 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula (I') ó (II') o una sal
del mismo farmacéuticamente aceptable (un "Compuesto de
Cicloheteroalquenilo") es útil para tratar o prevenir el dolor,
la UI, una úlcera, la IBD, el IBS, un trastorno adictivo, la
enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo, la ansiedad, la
epilepsia, el ictus, convulsiones, una condición prurítica,
psicosis, un trastorno cognitivo, un déficit de memoria, una
restricción de la función cerebral, la corea de Huntington, la ALS,
la demencia, la retinopatía, espasmos musculares, migrañas, vómitos,
la discinesia, o depresiones (siendo cada una de ellas una
"Condición") en un animal.
La invención se refiere también a composiciones
que comprenden una cantidad eficaz de un Compuesto de
Tetrahidropiridilo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable. Las composiciones son útiles para tratar o prevenir una
de las Condiciones en un animal.
La presente memoria descriptiva especifica
además métodos para tratar una de las Condiciones, que comprenden la
administración de una cantidad eficaz de un Compuesto de
Tetrahidropiridilo a un animal que lo necesite.
La memoria descriptiva especifica además métodos
para prevenir una de las Condiciones, que comprende la
administración de una cantidad eficaz de un Compuesto de
Tetrahidropiridilo a un animal que lo necesite.
La invención se refiere todavía adicionalmente a
métodos in-vitro para inhibir la función del
Receptor Vanilloide 1 ("VR1") en una célula, que comprende
hacer entrar en contacto una célula capaz de expresar el VR1 con una
cantidad eficaz de un Compuesto de Tetrahidropiridilo.
La memoria descriptiva especifica todavía
adicionalmente métodos para inhibir la función mGluR5 en una
célula, que comprende hacer entrar en contacto una célula capaz de
expresar mGluR5 con una cantidad eficaz de un Compuesto de
Tetrahidropiridilo.
La memoria descriptiva especifica todavía
adicionalmente métodos para inhibir la función del receptor
metabotrópico de glutamato 1 ("mGluR1") en una célula, que
comprende hacer entrar en contacto una célula capaz de expresar
mGluR1 con una cantidad eficaz de un Compuesto de
Tetrahidropiridilo.
La invención se refiere todavía adicionalmente a
métodos para preparar una composición, que comprenden la etapa en la
que se mezclan un Compuesto de Tetrahidropiridilo y un vehículo o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere todavía adicionalmente a
un kit que comprende un envase que contiene una cantidad eficaz de
un Compuesto de Tetrahidropiridilo.
La presente invención se puede comprender más
completamente haciendo referencia a la siguiente descripción
detallada y a los ejemplos ilustrativos, los cuales están destinados
a ejemplificar realizaciones de la invención.
Tal como se ha mencionado anteriormente, la
presente invención abarca compuestos de la Fórmula (I')
y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en los que Ar_{1}, Ar_{2}, R_{3}, X,
y m se han definido anteriormente para los Compuestos de
Tetrahidropiridilo de la fórmula:
(I').
En una de las realizaciones, Ar_{1} es un
grupo pirimidilo.
En otra de las realizaciones, Ar_{1} es un
grupo piracinilo.
En otra de las realizaciones, Ar_{1} es un
grupo piridacinilo.
En otra de las realizaciones, Ar_{1} es un
grupo tiadiazolilo.
En otra de las realizaciones, X es O.
En otra de las realizaciones, X es S.
En otra de las realizaciones, X es
N-CN.
En otra de las realizaciones, X es
N-OH.
En otra de las realizaciones, X es
N-OR_{10}.
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es un
grupo benzoimidazolilo.
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es un
grupo benzotiazolilo.
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es un
grupo benzooxazolilo.
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es
En otra de las realizaciones, m es 0.
En otra de las realizaciones, m es 1.
En otra de las realizaciones, p es 0.
En otra de las realizaciones, p es 1.
En otra de las realizaciones, o es 0.
En otra de las realizaciones, o es 1.
En otra de las realizaciones, q es 0.
En otra de las realizaciones, q es 1.
En otra de las realizaciones, r es 0.
En otra de las realizaciones, r es 1.
En otra de las realizaciones, R_{1} es -H.
En otra de las realizaciones, R_{1} es
-halo.
En otra de las realizaciones, R_{1} es
-CH_{3}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es
-NO_{2}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es
-CN.
En otra de las realizaciones, R_{1} es
-OH.
En otra de las realizaciones, R_{1} es
-OCH_{3}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es
-NH_{2}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es
-C(halo)_{3}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es
-CH(halo)_{2}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es
-CH_{2}(halo).
En otra de las realizaciones, p es 1 y R_{2}
es -halo, -OH, -NH_{2}, -CN ó -NO_{2}.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
En otra de las realizaciones, p es 1 y R_{2}
es -alquilo(C_{1}-C_{10}),
-alquenilo(C_{2}-C_{10}),
-alquinilo(C_{2}-C_{10}),
-cicloalquilo(C_{3}-C_{10}),
-bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}),
-tricicloalquilo(C_{8}-C_{14}),
-cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}),
-bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}),
-triciclo-
alquenilo(C_{8}-C_{14}), -heterociclo (de 3 a 7 miembros), ó -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o está sustituido con uno o más grupos R_{5}.
alquenilo(C_{8}-C_{14}), -heterociclo (de 3 a 7 miembros), ó -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o está sustituido con uno o más grupos R_{5}.
En otra de las realizaciones, p es 1 y R_{2}
es -fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}) ó -heteroarilo (de 5 a
10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o está
sustituido con uno o más grupos R_{6}.
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3}
es -halo, -CN, -OH, -NO_{2}, ó -NH_{2}.
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3}
es -alquilo(C_{1}-C_{10}),
-alquenilo(C_{2}-C_{10}),
-alquinilo(C_{2}-C_{10}),
-cicloalquilo(C_{3}-C_{10}),
-bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}),
-tricicloalquilo(C_{8}-C_{14}),
-cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}),
-bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}),
-triciclo-
alquenilo(C_{8}-C_{14}), -heterociclo (de 3 a 7 miembros), ó -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o está sustituido con uno o más grupos R_{5}.
alquenilo(C_{8}-C_{14}), -heterociclo (de 3 a 7 miembros), ó -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o está sustituido con uno o más grupos R_{5}.
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3}
es -fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}) ó -heteroarilo (de 5 a
10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o está
sustituido con uno o más grupos R_{6}.
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3}
es -CH_{3}.
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es un
grupo benzotiazolilo, un grupo benzoimidazolilo, o un grupo
benzooxazolilo y cada R_{8} es de forma independiente
-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
-alquinilo(C_{2}-C_{6}),
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
-cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2}R_{7}.
-cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2}R_{7}.
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es un
grupo benzotiazolilo y s es 1.
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es un
grupo benzoimidazolilo y s es 1.
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es un
grupo benzooxazolilo y s es 1.
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es
y cada R_{8} es de forma
independiente -alquilo(C_{1}-C_{6}),
-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
-alquinilo(C_{2}-C_{6}),
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
-cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2}R_{7}.
-cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2}R_{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es
y cada R_{8} es de forma
independiente -alquilo(C_{1}-C_{6}),
-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
-alquinilo(C_{2}-C_{6}),
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
-cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2}R_{7}.
-cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2}R_{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es
y cada R_{8} es de forma
independiente -alquilo(C_{1}-C_{6}),
-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
-alquinilo(C_{2}-C_{6}),
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
-cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2}R_{7}.
-cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2}R_{7}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es
y cada R_{11} es de forma
independiente -alquilo(C_{1}-C_{6}),
-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
-alquinilo(C_{2}-C_{6}),
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
-cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2}R_{7}.
-cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2}R_{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es
y o es
1.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es
y o es
1.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es
y q es
1.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es
y r es
1.
\newpage
En otra de las realizaciones, Ar_{1} es un
grupo pirazinilo, X es O, m es 0, y Ar_{2} es un grupo
benzotiazolilo.
En otra de las realizaciones, Ar_{1} es un
grupo pirazinilo, X es O, m es 0, y Ar_{2} es un grupo
benzooxazolilo.
En otra de las realizaciones, Ar_{1} es un
grupo pirazinilo, X es O, m es 0, y Ar_{2} es un grupo
benzoimidazolilo.
En otra de las realizaciones, Ar_{1} es un
grupo pirazinilo, X es O, m es 0, y Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
En otra de las realizaciones, Ar_{1} es un
grupo pirazinilo, X es O, m es 0, y Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
En otra de las realizaciones, Ar_{1} es un
grupo pirimidinilo, X es O, m es 0, y Ar_{2} es un grupo
benzotiazolilo.
En otra de las realizaciones, Ar_{1} es un
grupo pirimidinilo, X es O, m es 0, y Ar_{2} es un grupo
benzooxazolilo.
En otra de las realizaciones, Ar_{1} es un
grupo pirimidinilo, X es O, m es 0, y Ar_{2} es un grupo
benzoimidazolilo.
En otra de las realizaciones, Ar_{1} es un
grupo pirimidinilo, X es O, m es 0, y Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otra de las realizaciones, Ar_{1} es un
grupo pirimidinilo, X es O, m es 0, y Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
En otra de las realizaciones, Ar_{1} es un
grupo piridacinilo, X es O, m es 0, y Ar_{2} es un grupo
benzotiazolilo.
En otra de las realizaciones, Ar_{1} es un
grupo piridacinilo, X es O, m es 0, y Ar_{2} es un grupo
benzooxazolilo.
En otra de las realizaciones, Ar_{1} es un
grupo piridacinilo, X es O, m es 0, y Ar_{2} es un grupo
benzoimidazolilo.
En otra de las realizaciones, Ar_{1} es un
grupo piridacinilo, X es O, m es 0, y Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En otra de las realizaciones, Ar_{1} es un
grupo piridacinilo, X es O, m es 0, y Ar_{2} es
En otra de las realizaciones, Ar_{1} es un
grupo tiadiazolilo, X es O, m es 0, y Ar_{2} es un grupo
benzotiazolilo.
En otra de las realizaciones, Ar_{1} es un
grupo tiadiazolilo, X es O, m es 0, y Ar_{2} es un grupo
benzooxazolilo.
En otra de las realizaciones, Ar_{1} es un
grupo tiadiazolilo, X es O, m es 0, y Ar_{2} es un grupo
benzoimidazolilo.
En otra de las realizaciones, Ar_{1} es un
grupo tiadiazolilo, X es O, m es 0, y Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
En otra de las realizaciones, Ar_{1} es un
grupo tiadiazolilo, X es O, m es 0, y Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere también a Compuestos de
Tetrahidropiperidilo de fórmula (II')
y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en los que R_{1}, R_{2}, R_{3},
Ar_{2}, X, n y m se han definido anteriormente para los Compuestos
de Tetrahidropiridilo de fórmula
(II).
\vskip1.000000\baselineskip
En una de las realizaciones, X es O.
En otra de las realizaciones, X es S.
En otra de las realizaciones, X es
N-CN.
En otra de las realizaciones, X es
N-OH.
En otra de las realizaciones, X es
N-OR_{10}.
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es un
grupo benzoimidazolilo.
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es un
grupo benzotiazolilo.
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es un
grupo benzooxazolilo.
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es
En otra de las realizaciones, m es 0.
En otra de las realizaciones, m es 1.
En otra de las realizaciones, n es 0.
En otra de las realizaciones, n es 1.
En otra de las realizaciones, n es 2.
En otra de las realizaciones, n es 3.
En otra de las realizaciones, o es 0.
En otra de las realizaciones, o es 1.
En otra de las realizaciones, q es 0.
En otra de las realizaciones, q es 1.
En otra de las realizaciones, r es 0.
En otra de las realizaciones, r es 1.
En otra de las realizaciones, R_{1} es
-halo.
En otra de las realizaciones, R_{1} es
-CH_{3}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es
-NO_{2}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es
-CN.
En otra de las realizaciones, R_{1} es
-OH.
En otra de las realizaciones, R_{1} es
-OCH_{3}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es
-NH_{2}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es
-C(halo)_{3}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es
-CH(halo)_{2}.
En otra de las realizaciones, R_{1} es
-CH_{2}(halo).
En otra de las realizaciones, n es 1 y R_{2}
es -halo, -OH, -NH_{2}, -CN ó -NO_{2}.
En otra de las realizaciones, n es 1 y R_{2}
es -alquilo(C_{1}-C_{10}),
-alquenilo(C_{2}-C_{10}),
-alquinilo(C_{2}-C_{10}),
-cicloalquilo(C_{3}-C_{10}),
-bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}),
-tricicloalquilo(C_{8}-C_{14}),
-cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}),
-bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}),
-triciclo-
alquenilo(C_{8}-C_{14}), -heterociclo (de 3 a 7 miembros), ó -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o está sustituido con uno o más grupos R_{5}.
alquenilo(C_{8}-C_{14}), -heterociclo (de 3 a 7 miembros), ó -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o está sustituido con uno o más grupos R_{5}.
En otra de las realizaciones, n es 1 y R_{2}
es -fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}) ó -heteroarilo (de 5 a
10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o está
sustituido con uno o más grupos R_{6}.
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3}
es -halo, -CN, -OH, -NO_{2}, ó -NH_{2}.
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3}
es -alquilo(C_{1}-C_{10}),
-alquenilo(C_{2}-C_{10}),
-alquinilo(C_{2}-C_{10}),
-cicloalquilo(C_{3}-C_{10}),
-bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}),
-tricicloalquilo(C_{8}-C_{14}),
-cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}),
-bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}),
-triciclo-
alquenilo(C_{8}-C_{14}), -heterociclo (de 3 a 7 miembros), ó -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o está sustituido con uno o más grupos R_{5}.
alquenilo(C_{8}-C_{14}), -heterociclo (de 3 a 7 miembros), ó -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o está sustituido con uno o más grupos R_{5}.
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3}
es -fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}) ó -heterociclo (de 5 a
10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o está
sustituido con uno o más grupos R_{6}.
En otra de las realizaciones, m es 1 y R_{3}
es -CH_{3}.
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es un
grupo benzotiazolilo, un grupo benzoimidazolilo, o un grupo
benzooxazolilo y cada R_{8} es de forma independiente
-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
-alquinilo(C_{2}-C_{6}),
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
-cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2}R_{7}.
-cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2}R_{7}.
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es un
grupo benzotiazolilo y s es 1.
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es un
grupo benzoimidazolilo y s es 1.
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es un
grupo benzooxazolilo y s es 1.
\newpage
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es
y cada R_{8} es de forma
independiente -alquilo(C_{1}-C_{6}),
-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
-alquinilo(C_{2}-C_{6}),
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
-cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2}R_{7}.
-cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2}R_{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es
y cada R_{8} es de forma
independiente -alquilo(C_{1}-C_{6}),
-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
-alquinilo(C_{2}-C_{6}),
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
-cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2}R_{7}.
-cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2}R_{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es
y cada R_{11} es de forma
independiente -alquilo(C_{1}-C_{6}),
-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
-alquinilo(C_{2}-C_{6}),
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
-cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2}R_{7}.
-cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2}R_{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
y cada R_{8} es de forma
independiente -alquilo(C_{1}-C_{6}),
-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
-alquinilo(C_{2}-C_{6}),
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
-cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2}R_{7}.
-cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2}R_{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
y o es
1.
\newpage
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es
y o es
1.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es
y q es
1.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra de las realizaciones, Ar_{2} es
y r es
1.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra de las realizaciones, X es O, m es 0, y
Ar_{2} es un grupo benzotiazolilo.
En otra de las realizaciones, X es O, m es 0, y
Ar_{2} es un grupo benzooxazolilo.
En otra de las realizaciones, X es O, m es 0, y
Ar_{2} es un grupo benzoimidazolilo.
En otra de las realizaciones, X es O, m es 0, y
Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
En otra de las realizaciones, X es O, m es 0, y
Ar_{2} es
\newpage
En los Compuestos de Tetrahidropiridilo que
tienen un grupo R_{3}, el grupo R_{3} se puede unir al átomo de
carbono en la posición 2, 3, 5 ó 6 del anillo de tetrahidropiridilo.
En una de las realizaciones, el grupo R_{3} está unido al carbono
en la posición 2 del anillo de tetrahidropiridilo. En otra de las
realizaciones, el grupo R_{3} está unido al carbono en la posición
3 del anillo de tetrahidropiridilo. En otra de las realizaciones, el
grupo R_{3} está unido al carbono en la posición 6 del anillo de
tetrahidropiridilo. En otra de las realizaciones, el grupo R_{3}
está unido al carbono en la posición 5 del anillo de
tetrahidropiridilo.
En una realización, el Compuesto de
Tetrahidropiridilo tiene un grupo R_{3}; el átomo de carbono al
cual está unido el grupo R_{3} se encuentra en la posición 2, 3 ó
6 del anillo de tetrahidropiridilo; y el átomo de carbono al cual
está unido el grupo R_{3} tiene la configuración (R). En otra
realización, el Compuesto de Tetrahidropiridilo tiene un grupo
R_{3}; el átomo de carbono al cual está unido el grupo R_{3} se
encuentra en la posición 2, 3 ó 6 del anillo de Tetrahidropiridilo;
y el átomo de carbono al cual está unido el grupo R_{3} tiene la
configuración (S).
En otra realización, el Compuesto de
tetrahidropiridilo tiene un grupo R_{3}, el grupo R_{3} está
unido al carbono que está en la posición 2 del anillo de
tetrahidropiridilo, y el carbono al cual está unido el grupo
R_{3} se encuentra en la configuración (R). En otra realización,
el Compuesto de tetrahidropiridilo tiene un grupo R_{3}, el grupo
R_{3} está unido al carbono que se encuentra en la posición 2 del
anillo de tetrahidropiridilo, el carbono al cual está unido el
grupo R_{3} se encuentra en la configuración (R), y R_{3} es -
alquilo(C_{1}-C_{4}) no sustituido o
sustituido con uno o más grupos halos. En otra realización, el
Compuesto de tetrahidropiridilo tiene un grupo R_{3}, el grupo
R_{3} se encuentra unido al carbono que está en la posición 2 del
anillo de tetrahidropiridilo, el carbono al cual está unido el grupo
R_{3} se encuentra en la configuración (R), y R_{3} es
-CH_{3}. En otra realización, el Compuesto de tetrahidropiridilo
tiene un grupo R_{3}, el grupo R_{3} se encuentra unido al
carbono que está en la posición 2 del anillo de tetrahidropiridilo,
el carbono al cual está unido el grupo R_{3} se encuentra en la
configuración (R), y R_{3} es -CF_{3}. En otra realización, el
Compuesto de tetrahidropiridilo tiene un grupo R_{3}, el grupo
R_{3} se encuentra unido al carbono que está en la posición 2 del
anillo de tetrahidropiridilo, el carbono al cual está unido el grupo
R_{3} se encuentra en la configuración (R), y R_{3} es
-CH_{2}CH_{3}.
En otra realización, el Compuesto de
tetrahidropiridilo tiene un grupo R_{3}, el grupo R_{3} se
encuentra unido al átomo de carbono en la posición 3 del anillo de
tetrahidropiridilo, y el carbono al cual está unido el grupo
R_{3} se encuentra en la configuración (R). En otra realización,
el Compuesto de tetrahidropiridilo tiene un grupo R_{3}, el grupo
R_{3} se encuentra unido al átomo de carbono en la posición 3 del
anillo de tetrahidropiridilo, el carbono al cual está unido el
grupo R_{3} se encuentra en la configuración (R), y R_{3} es
-alquilo(C_{1}-C_{4}) no sustituido o
sustituido con uno o más grupos halos. En otra realización, el
Compuesto de tetrahidropiridilo tiene un grupo R_{3}, el grupo
R_{3} se encuentra unido al átomo de carbono en la posición 3 del
anillo de tetrahidropiridilo, el carbono al cual está unido el grupo
R_{3} se encuentra en la configuración (R), y R_{3} es
-CH_{3}. En otra realización, el Compuesto de tetrahidropiridilo
tiene un grupo R_{3}, el grupo R_{3} se encuentra unido al átomo
de carbono en la posición 3 del anillo de tetrahidropiridilo, el
carbono al cual está unido el grupo R_{3} se encuentra en la
configuración (R), y R_{3} es -CF_{3}. En otra realización, el
Compuesto de tetrahidropiridilo tiene un grupo R_{3}, el grupo
R_{3} se encuentra unido al átomo de carbono en la posición 3 del
anillo de tetrahidropiridilo, el carbono al cual está unido el grupo
R_{3} se encuentra en la configuración (R), y R_{3} es
-CH_{2}CH_{3}.
En otra realización, el Compuesto de
tetrahidropiridilo tiene un grupo R_{3}, el grupo R_{3} se
encuentra unido al átomo de carbono en la posición 6 del anillo de
tetrahidropiridilo, y el carbono al cual está unido el grupo
R_{3} se encuentra en la configuración (R). En otra realización,
el Compuesto de tetrahidropiridilo tiene un grupo R_{3}, el grupo
R_{3} se encuentra unido al átomo de carbono en la posición 6 del
anillo de tetrahidropiridilo, el carbono al cual está unido el
grupo R_{3} se encuentra en la configuración (R), y R_{3} es
-alquilo(C_{1}-C_{4}) no sustituido o
sustituido con uno o más grupos halo. En otra realización, el
Compuesto de tetrahidropiridilo tiene un grupo R_{3}, el grupo
R_{3} se encuentra unido al átomo de carbono en la posición 6 del
anillo de tetrahidropiridilo, el carbono al cual está unido el grupo
R_{3} se encuentra en la configuración (R), y R_{3} es
-CH_{3}. En otra realización, el Compuesto de tetrahidropiridilo
tiene un grupo R_{3}, el grupo R_{3} se encuentra unido al átomo
de carbono en la posición 6 del anillo de tetrahidropiridilo, el
carbono al cual está unido el grupo R_{3} se encuentra en la
configuración (R), y R_{3} es -CF_{3}. En otra realización, el
Compuesto de tetrahidropiridilo tiene un grupo R_{3}, el grupo
R_{3} se encuentra unido al átomo de carbono en la posición 6 del
anillo de tetrahidropiridilo. El grupo R_{3} se encuentra en la
configuración (R), y R_{3} es -CH_{2}CH_{3}.
En otra realización, el Compuesto de
tetrahidropiridilo tiene un grupo R_{3}, el grupo R_{3} se
encuentra unido al carbono que está en la posición 2 del anillo de
tetrahidropiridilo, y el carbono al cual está unido el grupo
R_{3} se encuentra en la configuración (S). En otra realización,
el Compuesto de tetrahidropiridilo tiene un grupo R_{3}, el grupo
R_{3} se encuentra unido al carbono que está en la posición 2 del
anillo de tetrahidropiridilo, el carbono al cual está unido el
grupo R_{3} se encuentra en la configuración (S), y R_{3} es
-alquilo(C_{1}-C_{4}) no sustituido o
sustituido con uno o más grupos halo. En otra realización, el
Compuesto de tetrahidropiridilo tiene un grupo R_{3}, el grupo
R_{3} se encuentra unido al carbono que está en la posición 2 del
anillo de tetrahidropiridilo, el carbono al cual está unido el grupo
R_{3} se encuentra en la configuración (S), y R_{3} es
-CH_{3}. En otra realización, el Compuesto de tetrahidropiridilo
tiene un grupo R_{3}, el grupo R_{3} se encuentra unido al
carbono que está en la posición 2 del anillo de tetrahidropiridilo,
el carbono al cual está unido el grupo R_{3} se encuentra en la
configuración (S), y R_{3} es -CF_{3}. En otra realización, el
Compuesto de tetrahidropiridilo tiene un grupo R_{3}, el grupo
R_{3} se encuentra unido al carbono que está en la posición 2 del
anillo de tetrahidropiridilo, el carbono al cual está unido el grupo
R_{3} se encuentra en la configuración (S), y R_{3} es
-CH_{2}CH_{3}.
En otra realización, el Compuesto de
tetrahidropiridilo tiene un grupo R_{3}, el grupo R_{3} se
encuentra unido al átomo de carbono en la posición 3 del anillo de
tetrahidropiridilo, y el carbono al cual está unido el grupo
R_{3} se encuentra en la configuración (S). En otra realización,
el Compuesto de tetrahidropiridilo tiene un grupo R_{3}, el grupo
R_{3} se encuentra unido al átomo de carbono en la posición 3 del
anillo de tetrahidropiridilo, el carbono al cual está unido el
grupo R_{3} se encuentra en la configuración (S), y R_{3} es
-alquilo(C_{1}-C_{4}) no sustituido o
sustituido con uno o más grupos halo. En otra realización, el
Compuesto de tetrahidropiridilo tiene un grupo R_{3}, el grupo
R_{3} se encuentra unido al átomo de carbono en la posición 3 del
anillo de tetrahidropiridilo, el carbono al cual está unido el grupo
R_{3} se encuentra en la configuración (S), y R_{3} es
-CH_{3}. En otra realización, el Compuesto de tetrahidropiridilo
tiene un grupo R_{3}, el grupo R_{3} se encuentra unido al átomo
de carbono en la posición 3 del anillo de tetrahidropiridilo, el
carbono al cual está unido el grupo R_{3} se encuentra en la
configuración (S), y R_{3} es -CF_{3}. En otra realización, el
Compuesto de tetrahidropiridilo tiene un grupo R_{3}, el grupo
R_{3} se encuentra unido al átomo de carbono en la posición 3 del
anillo de tetrahidropiridilo, el carbono al cual está unido el grupo
R_{3} se encuentra en la configuración (S), y R_{3} es
-CH_{2}CH_{3}.
En otra realización, el Compuesto de
tetrahidropiridilo tiene un grupo R_{3}, el grupo R_{3} se
encuentra unido al átomo de carbono en la posición 6 del anillo de
tetrahidropiridilo, y el carbono al cual está unido el grupo
R_{3} se encuentra en la configuración (S). En otra realización,
el Compuesto de tetrahidropiridilo tiene un grupo R_{3}, el grupo
R_{3} se encuentra unido al átomo de carbono en la posición 6 del
anillo de tetrahidropiridilo, el carbono al cual está unido el
grupo R_{3} se encuentra en la configuración (S), y R_{3} es
-alquilo(C_{1}-C_{4}) no sustituido o
sustituido con uno o más grupos halo. En otra realización, el
Compuesto de tetrahidropiridilo tiene un grupo R_{3} , el grupo
R_{3} se encuentra unido al átomo de carbono en la posición 6 del
anillo de tetrahidropiridilo, el carbono al cual está unido el grupo
R_{3} se encuentra en la configuración (S), y R_{3} es
-CH_{3}. En otra realización, el Compuesto de tetrahidropiridilo
tiene un grupo R_{3}, el grupo R_{3} se encuentra unido al átomo
de carbono en la posición 6 del anillo de tetrahidropiridilo, el
carbono al cual está unido el grupo R_{3} se encuentra en la
configuración (S), y R_{3} es -CF_{3}. En otra realización, el
Compuesto de tetrahidropiridilo tiene un grupo R_{3}, el grupo
R_{3} se encuentra unido al átomo de carbono en la posición 6 del
anillo de tetrahidropiridilo, el átomo de carbono al cual está unido
el grupo R_{3} se encuentra en la configuración (S), y R_{3} es
-CH_{2}CH_{3}.
En otra realización, el Compuesto de
tetrahidropiridilo tiene un grupo R_{3}, el grupo R_{3} se
encuentra unido al átomo de carbono en la posición 5- del anillo de
tetrahidropiridilo y R_{3} es
-alquilo(C_{1}-C_{4}) no sustituido o
sustituido con uno o más grupos halo. En otra realización, el
Compuesto de tetrahidropiridilo tiene un grupo R_{3}, el grupo
R_{3} se encuentra unido al átomo de carbono en la posición 5- del
anillo de tetrahidropiridilo y R_{3} es -CH_{3}. En otra
realización, el Compuesto de tetrahidropiridilo tiene un grupo
R_{3}, el grupo R_{3} se encuentra unido al átomo de carbono en
la posición 5- del anillo de tetrahidropiridilo y R_{3} es
-CF_{3}. En otra realización, el Compuesto de tetrahidropiridilo
tiene un grupo R_{3}, el grupo R_{3} se encuentra unido al átomo
de carbono en la posición 5- del anillo de tetrahidropiridilo y
R_{3} es -CH_{2}CH_{3}.
En las siguientes Tablas 1 a 10 se enumeran
Compuestos de Tetrahidropiridilo ilustrativos:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Tal como se usan en relación con los Compuestos
de Tetrahidropiridilo en el presente documento, las expresiones
usadas anteriormente tienen el siguiente significado:
"-alquilo(C_{1}-C_{10})"
significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificado
que tiene entre 1 y 10 átomos de carbono. Entre los
-alquilos(C_{1}-C_{10}) de cadena lineal
representativos se incluyen -metilo, -etilo,
-n-propilo, -n-butilo,
-n-pentilo, -n-hexilo,
-n-heptilo, -n-octilo,
-n-nonilo, y -n-decilo. Entre los
-alquilos(C_{1}-C_{10}) ramificados
representativos se incluyen -isopropilo,
-sec-butilo, -isobutilo,
-tert-butilo, -isopentilo, -neopentilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo,
2-metilpentilo, 3-metilpentilo,
4-metilpentilo, 1-etilbutilo,
2-etilbutilo, 3-etilbutilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo,
3,3-dimetilbutilo, 1-metilhexilo,
2-metilhexilo, 3-metilhexilo,
4-metilhexilo, 5-metilhexilo,
1,2-dimetilpentilo,
1,3-dimetilpentilo,
1,2-dimetilhexilo,
1,3-dimetilhexilo,
3,3-dimetilhexilo,
1,2-dimetilheptilo,
1,3-dimetilheptilo, y
3,3-dimetilheptilo.
"-alquilo(C_{1}-C_{6})"
significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificado
que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono. Entre los
-alquilos(C_{1}-C_{6}) de cadena lineal
representativos se incluyen -metilo, -etilo,
-n-propilo, -n-butilo,
-n-pentilo, y -n-hexilo. Entre los
-alquilos(C_{1}-C_{6}) ramificados
representativos se incluyen -isopropilo, sec-butilo,
-isobutilo, -tert-butilo, -isopentilo, -neopentilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo,
2-metilpentilo, 3-metilpentilo,
4-metilpentilo, 1-etilbutilo,
2-etilbutilo, 3-etilbutilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo, y
3,3-dimetilbutilo.
"-alquilo(C_{1}-C_{4})"
significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificado
que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono. Entre los
-alquilos(C_{1}-C_{4}) de cadena lineal
representativos se incluyen -metilo, -etilo,
-n-propilo, y -n-butilo. Entre los
-alquilos(C_{1}-C_{4}) ramificados
representativos se incluyen -iso-propilo,
-sec-butilo, -iso-butilo, y -tert-butilo.
"-alquenilo(C_{2}-C_{10})"
significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificado
que tiene entre 2 y 10 átomos de carbono y que incluye por lo menos
un enlace doble carbono-carbono. Entre los
alquenilos(C_{2}-C_{10}) de cadena lineal
y ramificados representativos se incluyen -vinilo, -alilo,
-1-butenilo, -2-butenilo,
-iso-butilenilo, -1-pentenilo,
-2-pentenilo,
-3-metil-1-butenilo,
-2-metil-2-butenilo,
-2,3-dimetil-2-butenilo,
-1-hexenilo, -2-hexenilo,
-3-hexenilo, -1-heptenilo,
-2-heptenilo, -3-heptenilo,
-1-octenilo, -2-octenilo,
-3-octenilo, -1-nonenilo,
-2-nonenilo, -3-nonenilo,
-1-decenilo, -2-decenilo,
-3-decenilo y similares.
"-alquenilo(C_{2}-C_{6})"
significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificado
que tiene entre 2 y 6 átomos de carbono y que incluye por lo menos
un enlace doble carbono-carbono. Entre los
alquenilos(C_{2}-C_{6}) de cadena lineal
y ramificados representativos se incluyen -vinilo, -alilo,
-1-butenilo, -2-butenilo,
-iso-butilenilo, -1-pentenilo,
-2-pentenilo,
-3-metil-1-butenilo,
-2-metil-2-butenilo,
-2,3-dimetil-2-butenilo,
-1-hexenilo, 2-hexenilo,
3-hexenilo y similares.
"-alquinilo(C_{2}-C_{10})"
significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificado
que tiene entre 2 y 10 átomos de carbono y que incluye por lo menos
un enlace triple carbono-carbono. Entre los
-alquinilos(C_{2}-C_{10}) de cadena
lineal y ramificados representativos se incluyen -acetilenilo,
-propinilo, -1-butinilo,
-2-butinilo, -1-pentinilo,
-2-pentinilo,
-3-metil-1-butinilo,
-4-pentinilo, -1-hexinilo,
-2-hexinilo, -5-hexinilo,
-1-heptinilo, -2-heptinilo,
-6-heptinilo, -1-octinilo,
-2-octinilo, -7-octinilo,
-1-noninilo, -2-noninilo,
-8-noninilo, -1-decinilo,
-2-decinilo, -9-decinilo y
similares.
"-alquinilo(C_{2}-C_{6})"
significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificado
que tiene entre 2 y 6 átomos de carbono y que incluye por lo menos
un enlace triple carbono-carbono. Entre los
alquinilos(C_{2}-C_{6}) de cadena lineal
y ramificados representativos se incluyen -acetilenilo, -propinilo,
-1-butinilo, -2-butinilo,
-1-pentinilo, -2-pentinilo,
-3-metil-1-butinilo,
-4-pentinilo, -1-hexinilo,
-2-hexinilo, -5-hexinilo y
similares.
"-cicloalquilo(C_{3}-C_{10})"
significa un hidrocarburo cíclico saturado que tiene entre 3 y 10
átomos de carbono. Son
cicloalquilos(C_{3}-C_{10})
representativos -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo,
-ciclohexilo, -cicloheptilo, -ciclooctilo, -ciclononilo, y
-ciclodecilo.
"-cicloalquilo(C_{3}-C_{8})"
significa un hidrocarburo cíclico saturado que tiene entre 3 y 8
átomos de carbono. Entre los
cicloalquilos(C_{3}-C_{8})
representativos se incluyen -ciclopropilo, -ciclobutilo,
-ciclopentilo, -ciclohexilo, -cicloheptilo, y -ciclooctilo.
"-bicicloalquilo(C_{8}-C_{14})"
significa un sistema anular de hidrocarburos bicíclicos que tiene
entre 8 y 14 átomos de carbono y por lo menos un anillo alquílico
cíclico saturado. Entre los
-bicicloalquilos(C_{8}-C_{14})
representativos se incluyen -indanilo,
-1,2,3,4-tetrahidronaftilo,
-5,6,7,8-tetrahidronaftilo, -perhidronaftilo y
similares.
"-tricicloalquilo(C_{8}-C_{14})"
significa un sistema anular de hidrocarburos tricíclicos que tiene
entre 8 y 14 átomos de carbono y por lo menos un anillo saturado.
Entre los -tricicloalquilos(C_{8}-C_{14})
representativos se incluyen -pirenilo,
-1,2,3,4-tetrahidroantracenilo,
-perhidroantracenilo-aceantreneílo,
-1,2,3,4-tetrahidropenantrenilo,
-5,6,7,8-tetrahidrofenantrenilo,
-perhidrofenantrenilo y similares.
\newpage
"-cicloalquenilo(C_{5}-C_{10})"
significa un hidrocarburo no aromático cíclico que tiene por lo
menos un enlace doble carbono-carbono en el sistema
cíclico y entre 5 y 10 átomos de carbono. Entre los
cicloalquenilos(C_{5}-C_{10})
representativos se incluyen -ciclopentenilo, -ciclopentadienilo,
-ciclohexenilo, -ciclohexadienilo, -cicloheptenilo,
-ciclo-
heptadienilo, -cicloheptatrienilo, -ciclooctenilo, -ciclooctadienilo, -ciclooctatrienilo, -ciclooctatetraenilo, -ciclo-
nonenilo, -ciclononadienilo, -ciclodecenilo, -ciclodecadienilo y similares.
heptadienilo, -cicloheptatrienilo, -ciclooctenilo, -ciclooctadienilo, -ciclooctatrienilo, -ciclooctatetraenilo, -ciclo-
nonenilo, -ciclononadienilo, -ciclodecenilo, -ciclodecadienilo y similares.
"-cicloalquenilo(C_{5}-C_{8})"
significa un hidrocarburo no aromático cíclico que tiene por lo
menos un enlace doble carbono-carbono en el sistema
cíclico y entre 5 y 8 átomos de carbono. Entre los
cicloalquenilos(C_{5}-C_{8})
representativos se incluyen -ciclopentenilo, -ciclopentadienilo,
-ciclohexenilo, -ciclohexadienilo, -cicloheptenilo,
-cicloheptadienilo, -cicloheptatrienilo, -ciclooctenilo,
-ciclooctadienilo, -ciclooctatrienilo, -ciclooctatetraenilo y
similares.
"-bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14})"
significa un sistema anular de hidrocarburos bicíclicos que tiene
por lo menos un enlace doble carbono-carbono en cada
anillo y entre 8 y 14 átomos de carbono. Entre los
-bicicloalquenilos(C_{8}-C_{14})
representativos se incluyen -indenilo, -pentalenilo, -naftalenilo,
-azulenilo, -heptalenilo,
-1,2,7,8-tetrahidronaftalenilo y similares.
"-tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14})"
significa un sistema anular de hidrocarburos tricíclicos que tiene
por lo menos un enlace doble carbono-carbono en cada
anillo y entre 8 y 14 átomos de carbono. Entre los
-tricicloalquenilos(C_{8}-C_{14})
representativos se incluyen -antracenilo, -fenantrenilo,
-fenalenilo, -acenaftalenilo, as-indacenilo,
s-indacenilo y similares.
"-heterociclo (de 3 a 7 miembros)"
significa un anillo heterocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros el
cual es o bien saturado, o bien no aromático insaturado, o bien
aromático. Un heterociclo de 3 ó 4 miembros puede contener hasta 3
heteroátomos, un heterociclo de 5 miembros puede contener hasta 4
heteroátomos, un heterociclo de 6 miembros puede contener hasta 6
heteroátomos, y un heterociclo de 7 miembros puede contener hasta 7
heteroátomos. Cada heteroátomo se selecciona de forma independiente
de entre nitrógeno, el cual puede estar cuaternizado; oxígeno; y
azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona. El -heterociclo (de 3 a 7
miembros) se puede unir a través de un átomo de nitrógeno o
carbono. Entre los -heterociclos (de 3 a 7 miembros) representativos
se incluyen piridilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo,
imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo,
isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, morfolinilo,
pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirindinilo,
tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y
similares.
"-heterociclo (de 3 a 5 miembros)"
significa un anillo heterocíclico monocíclico de 3 a 5 miembros el
cual es o bien saturado, o bien no aromático insaturado, o bien
aromático. Un heterociclo de 3 ó 4 miembros puede contener hasta 3
heteroátomos, y un heterociclo de 5 miembros puede contener hasta 4
heteroátomos. Cada heteroátomo se selecciona de forma independiente
de entre nitrógeno, el cual puede estar cuaternizado; oxígeno; y
azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona. El -heterociclo (de 3 a 5
miembros) se puede unir a través de un átomo de nitrógeno o
carbono. Entre los -heterociclos (de 3 a 5 miembros) representativos
se incluyen furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo,
tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, triazinilo,
pirrolidinonilo, pirrolidinilo, hidantoinilo, oxiranilo, oxetanilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y similares.
"-bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros)"
significa un anillo heterocíclico bicíclico, de 7 a 10 miembros el
cual es o bien saturado, o bien no aromático insaturado, o bien
aromático. Un -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros) contiene
entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de forma independiente de
entre nitrógeno, el cual puede estar cuaternizado; oxígeno; y
azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona. El -bicicloheterociclo (de 7
a 10 miembros) se puede unir a través de un átomo de nitrógeno o
carbono. Entre los -bicicloheterociclos (de 7 a 10 miembros)
representativos se incluyen -quinolinilo, -isoquinolinilo,
-cromonilo, -coumarinilo, -indolilo, -indolizinilo,
-benzo[b]furanilo,
-benzo[b]tiofenilo,
-indazolilo, -purinilo, -4H-quinolizinilo, -isoquinolilo, -quinolilo, -ftalazinilo, -naftiridinilo, -carbazolilo, -\beta-carbolinilo y similares.
-indazolilo, -purinilo, -4H-quinolizinilo, -isoquinolilo, -quinolilo, -ftalazinilo, -naftiridinilo, -carbazolilo, -\beta-carbolinilo y similares.
"-arilo(C_{14})" significa una
fracción carbocíclica aromática de 14 miembros tal como -antrilo o
-fenantrilo.
"-heteroarilo (de 5 a 10 miembros)"
significa un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros,
incluyendo sistemas anulares tanto monocíclicos como bicíclicos, en
los que por lo menos un átomo de carbono de uno de los anillos o de
ambos se sustituye por un heteroátomo seleccionado de forma
independiente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En una de las
realizaciones, uno de los anillos del -heteroarilo (de 5 a 10
miembros) contiene por lo menos un átomo de carbono. En otra de las
realizaciones, ambos anillos del -heteroarilo (de 5 a 10 miembros)
contienen por lo menos un átomo de carbono. Entre los -heteroarilos
(de 5 a 10 miembros) representativos se incluyen piridilo, furilo,
benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, pirrolilo,
indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo,
tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo,
piridazinilo, pirimidilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiadiazolilo,
triazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, y quinazolinilo.
"-CH_{2}(halo)" significa un grupo
metilo en el que uno de los hidrógenos del grupo metilo se ha
sustituido por un halógeno. Entre los grupos -CH_{2}(halo)
representativos se incluyen -CH_{2}F, -CH_{2}Cl, -CH_{2}Br, y
-CH_{2}I.
\newpage
"-CH(halo)_{2}" significa
un grupo metilo en el que dos de los hidrógenos del grupo metilo se
han sustituido por un halógeno. Entre los grupos
-CH(halo)_{2} representativos se incluyen
-CHF_{2}, -CHCl_{2}, -CHBr_{2}, -CHBrCl, -CHClI, y
-CHI_{2}.
"-C(halo)_{3}" significa un
grupo metilo en el que cada uno de los hidrógenos del grupo metilo
se ha sustituido por un halógeno. Entre los grupos
-C(halo)_{3} representativos se incluyen -CF_{3},
-CCl_{3}, -CBr_{3}, y -Cl_{3}.
"-Halógeno" o "-Halo" significa -F,
-Cl, -Br, ó -I.
La expresión "grupo piridilo" significa
en el que R_{1}, R_{2}, y n se
han definido anteriormente para los Compuestos de Tetrahidropiridilo
de fórmula
(II).
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "grupo pirazinilo"
significa
en el que R_{1}, R_{2}, y p se
han definido anteriormente para los Compuestos de Tetrahidropiridilo
de fórmula
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "grupo pirimidinilo"
significa
en el que R_{1}, R_{2}, y p se
han definido anteriormente para los Compuestos de Tetrahidropiridilo
de fórmula
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "grupo piridazinilo"
significa
en el que R_{1}, R_{2}, y p se
han definido anteriormente para los Compuestos de Tetrahidropiridilo
de fórmula
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "grupo tiadiazolilo"
significa
en el que R_{1} se ha definido
anteriormente para los Compuestos de Tetrahidropiridilo de fórmula
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "grupo benzoimidiazolilo"
significa
en el que R_{8} y s se han
definido anteriormente para los Compuestos de Tetrahidropiridilo de
fórmula (I) ó
(II).
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "grupo benzotiazolilo"
significa
en el que R_{8} y s se han
definido anteriormente para los Compuestos de Tetrahidropiridilo de
fórmula (I) ó
(II).
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "grupo benzooxazolilo"
significa
en el que R_{8} y s se han
definido anteriormente para los Compuestos de Tetrahidropiridilo de
fórmula (I) ó
(II).
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "anillo de tetrahidropiridilo"
significa
en la que los números designan la
posición de cada átomo del anillo de
tetrahidropiridilo.
\newpage
El término "animal" incluye, aunque sin
limitarse a los mismos, vacas, monos, babuinos, chimpancés,
caballos, ovejas, cerdos, pollos, pavos, codornices, gatos, perros,
ratones, ratas, conejos, cobayas, y humanos.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable", tal como se usa en el presente documento, es
cualquier sal farmacéuticamente aceptable que se pueda preparar a
partir de un Compuesto, incluyendo una sal formada a partir de un
ácido y un grupo funcional básico, tal como un grupo nitrógeno, de
uno de los Compuestos de Tetrahidropiridilo. Entre las sales
ilustrativas se incluyen, aunque sin limitarse a las mismas, sales
de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro,
nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato,
salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato,
bitartrato, ascorbato, succionato, maleato, gentisinato, fumarato,
gluconato, glucoronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato,
metanosulfanato, etanosulfonato, bencenosulfanato,
p-toluensulfonato, y pamoato (es decir,
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" incluye también
una sal preparada a partir de un Compuesto de Tetrahidropiridilo
que tenga un grupo funcional ácido, tal como un grupo funcional
ácido carboxílico, y una base inorgánica u orgánica
farmacéuticamente aceptable. Entre las bases adecuadas se incluyen,
aunque sin limitarse a las mismas, hidróxidos de metales alcalinos
tales como sodio, potasio, y litio; hidróxidos de metales alcalinos
térreos tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales,
tales como aluminio y zinc; amoniaco y aminas orgánicas, tales como
mono-, di-, o trialquilaminas no sustituidas o
hidroxi-sustituidas; diciclohexilamina; tributil
amina; piridina;
N-metil,N-etilamina; dietilamina;
trietilamina; mono-, bis-, o
tris-(2-hidroxi-alquil aminas de
cadena corta), tales como mono-, bis-, o
tris-(2-hidroxietil)amina,
2-hidroxi-tert-butilamina, o
tris-(hidroximetil)metilamina,
N,N-di-alquil(cadena
corta)-N-(hidroxi alquil(cadena
corta))-aminas, tales como
N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina,
o tri-(2-hidroxietil)amina;
N-metil-D-glucamina;
y aminoácidos tales como arginina, lisina y similares.
La expresión "cantidad eficaz", cuando se
usa en relación con un Compuesto de Tetrahidropiridilo, significa
una cantidad eficaz para: (a) tratar o prevenir una Condición; o (b)
inhibir la función VR1, mGluR1 ó mGluR5 en una célula.
La expresión "cantidad eficaz", cuando se
usa en relación con el otro agente terapéutico, significa una
cantidad para proporcionar el efecto terapéutico del agente
terapéutico.
Cuando un primer grupo se "sustituye por uno o
más" segundos grupos, uno o más átomos de hidrógeno del primer
grupo se sustituye con un número correspondiente de segundos grupos.
Cuando el número de segundos grupos es dos o mayor, cada uno de los
segundos grupos puede ser el mismo o diferente. En una de las
realizaciones, el número de segundos grupos es uno o dos. En otra
de las realizaciones, el número de segundos grupos es uno.
El término "THF" significa
tetrahidrofurano.
El término "DCM" significa
diclorometano.
El término "DMF" significa
dimetilformamida.
El término "DAST" significa trifluoruro de
dietilaminoazufre.
El término "DMSO" significa dimetil
sulfóxido.
El término "IBD" significa enfermedad
inflamatoria intestinal.
El término "IBS" significa síndrome del
intestino irritable.
El término "ALS" significa esclerosis
lateral amiotrófica.
El término "LiHMDS" significa
hexametildisilazida de litio.
Las expresiones "tratamiento de",
"tratar", y similares incluyen la mejora o cese de una
Condición, o un síntoma de la misma.
En una de las realizaciones, el tratamiento
incluye la inhibición, por ejemplo, la reducción de la frecuencia
global de episodios de una Condición o un síntoma de la misma.
Las expresiones "prevención de",
"prevenir" y similares incluyen la evitación del comienzo de
una Condición, o un síntoma de la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Compuestos de Tetrahidropiridilo se pueden
realizar usando síntesis orgánica convencional o mediante los
siguientes métodos ilustrativos mostrados en los esquemas más
adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Compuestos de Tetrahidropiridilo en los que
X es O se pueden obtener mediante el siguiente método ilustrativo
que se muestra a continuación en los Esquemas 1 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
en la que R_{3}, Ar_{2}, y m,
se han definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de cetal 1 (aproximadamente 14
mmol) en DCM (aproximadamente 7 mL) se le adiciona un isocianato de
fórmula Ar_{2}-NCO (aproximadamente 14 mmol) 2 y
la solución resultante se deja en agitación a aproximadamente 25ºC.
Típicamente, la mezcla de la reacción se deja en agitación durante
por lo menos 5 minutos. A continuación, se elimina el disolvente
para proporcionar un compuesto de fórmula 3, el cual se disuelve en
THF (aproximadamente 20 mL). A la solución de THF del compuesto de
fórmula 3 se le adiciona aproximadamente HCl 1 N en ácido acético
(aproximadamente 30 mL), y la mezcla resultante se calienta a la
temperatura de reflujo del disolvente. Típicamente, la mezcla de la
reacción se calienta a la temperatura de reflujo del disolvente
durante aproximadamente 3 h. A continuación, la mezcla de la
reacción se enfría y el disolvente se elimina para proporcionar un
residuo que se disuelve en DCM. A continuación, la solución de DCM
se extrae con Na_{2}CO_{3} ac., se separan las capas acuosa y
orgánica, y la capa orgánica se extrae tres veces con DCM. Las capas
orgánicas se combinan, se secan con MgSO_{4}, y el disolvente se
elimina para proporcionar un compuesto de fórmula 4. El compuesto
de fórmula 4 se puede purificar. En una de las realizaciones, el
compuesto de fórmula 4 se purifica usando cromatografía por columna
de gel de sílice.
A continuación, el compuesto de fórmula 4
(aproximadamente 3,6 mmol) se disuelve en THF (aproximadamente 100
mL) y la solución resultante se enfría a aproximadamente -78ºC. A la
solución enfriada se le adiciona LiHMDS (aproximadamente 8,75 mmol)
y la mezcla de la reacción se agita a aproximadamente -78ºC durante
aproximadamente 2 h. A continuación, a la mezcla de la reacción se
le adiciona un compuesto de fórmula 5 (aproximadamente 3,6 mmol,
disponible comercialmente en Sigma-Aldrich, St.
Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) y la mezcla de
la reacción se agita a aproximadamente -78ºC durante aproximadamente
2 h. A continuación, la mezcla de la reacción se deja calentar a
aproximadamente 25ºC y el disolvente se elimina para proporcionar un
compuesto de fórmula 6. El compuesto de fórmula 6 se puede
purificar.
A continuación, el compuesto de fórmula 6 se
hace reaccionar con un compuesto de fórmula 7a-e
para proporcionar el Compuesto de tetrahidropiridilo en el que X es
O tal como se muestra a continuación en el Esquema 2.
\newpage
Esquema
2
en el que R_{1}, R_{2},
R_{3}, Ar_{1}, n, m, y p se han definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve Pd(PPh)_{3} (0,11
mmol) en THF (aproximadamente 50 mL) y a la solución resultante se
le adiciona el compuesto de fórmula 6 (aproximadamente 2,2 mmol)
seguido por un compuesto de fórmula 7a-e
(aproximadamente 6,6 mmol como una solución 0,5 M en THF). A
continuación, la mezcla de la reacción resultante se calienta
durante aproximadamente 1 h a la temperatura de reflujo del
disolvente. La mezcla de la reacción se deja enfriar a
aproximadamente 25ºC y el disolvente se elimina para proporcionar el
Compuesto de tetrahidropiridilo en el que X es O. El Compuesto de
tetrahidropiridilo en el que X es O se puede purificar. En una de
las realizaciones, el Compuesto de tetrahidropiridilo en el que X
es O se purifica usando cromatografía por columna de gel de sílice
seguida por trituración con acetato de etilo.
Cuando m = 1, se obtiene generalmente una mezcla
de compuestos de tetrahidropiridilo. La mezcla se puede separar a
través de métodos convencionales, por ejemplo, cromatografía en
columna.
Los compuestos de fórmula 1 están disponibles
comercialmente o se pueden obtener por métodos conocidos para
aquellos expertos en la materia.
Los isocianatos de fórmula
Ar_{2}-NCO, 2, están disponibles comercialmente o
se pueden preparar haciendo reaccionar una amina Ar_{2}NH_{2}
con fosgeno según métodos conocidos (Véase, por ejemplo, H. Eckert y
B. Foster, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 26:894 (1987); H.
Eckert, Ger. Offen. DE 3 440 141; Chem. Abstr.
106:4294d (1987); y L. Contarca et al., Synthesis,
553-576 (1996). Por ejemplo, una amina
Ar_{2}NH_{2} se puede hacer reaccionar con trifosgeno según el
esquema que se muestra a continuación.
Típicamente, una solución de trifosgeno
(aproximadamente 0,3 eq.) en DCM (aproximadamente 0,3 M) se
adiciona lentamente a una solución agitada de la amina
(aproximadamente 1,0 eq.) en DCM (aproximadamente 0,3 M) a
aproximadamente 25ºC. A continuación, la mezcla de la reacción se
agita a aproximadamente 25ºC durante aproximadamente 10 minutos, y
seguidamente la temperatura se eleva a aproximadamente 70ºC. Después
de agitarla a aproximadamente 70ºC durante aproximadamente 3 h, la
mezcla de la reacción se enfría a aproximadamente 25ºC, se filtra,
y el filtrado se concentra para proporcionar el isocianato
deseado.
Los compuestos de fórmula 7a-e
se pueden obtener por métodos conocidos para aquellos expertos en la
materia.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Compuestos de tetrahidropiridilo en los que
X es S se pueden obtener por métodos análogos al descrito en los
Esquemas 1 y 2 para proporcionar los Compuestos de
tetrahidropiridilo en los que X es O, excepto que en lugar del
isocianato Ar_{2}-NCO se usa un isotiocianato de
fórmula Ar_{2}-NCS.
Cuando m = 1, se obtiene generalmente una mezcla
de compuestos de tetrahidropiridilo. La mezcla se puede separar a
través de métodos convencionales, por ejemplo, cromatografía en
columna.
Los isotiocianatos están disponibles
comercialmente o se pueden preparar haciendo reaccionar una amina de
fórmula Ar_{2}NH_{2} con tiofosgeno tal como se muestra en el
siguiente esquema (Véase, por ejemplo, Tetrahedron Lett.,
41(37):7207-7209 (2000); Org. Prep.
Proced, Int., 23(6):729-734 (1991); J.
Heterocycle Chem., 28(4): 1091-1097
(1991); J. Fluorine Chem.,
41(3):303-310 (1988); y Tetrahedron.
Lett., 42(32):5414-5416 (2001).
Alternativamente, se pueden preparar
isotiocianatos de fórmula Ar_{2}-NCS haciendo
reaccionar una amina de fórmula Ar_{2}NH_{2} con disulfuro de
carbono en presencia de trietilamina en THF, seguido por una
reacción con peróxido de hidrógeno y ácido clorhídrico en agua tal
como se muestra en el siguiente esquema (Véase, por ejemplo, J.
Org., Chem., 62(13):4539-4540
(1997)).
Los Compuestos de tetrahidropiridilo en los que
X es N-CN se pueden obtener tal como se muestra a
continuación en los Esquemas 3 y 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
en el que Ar_{2}, R_{3}, y m se
han definido anteriormente para los Compuestos de
tetrahidropiridilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un cetal de fórmula 8 (aproximadamente 14 mmol)
se hace reaccionar con una amina de fórmula
Ar-NH_{2} (aproximadamente 14 mmol) en un
disolvente orgánico aprótico (aproximadamente 7 mL) tal como éter
dietílico, éter di-n-propílico,
THF, DCM, o tolueno a una temperatura comprendida entre
aproximadamente 25ºC y aproximadamente la temperatura de reflujo
del disolvente durante un periodo de entre aproximadamente 0,5 h y
aproximadamente 24 h. A continuación, el disolvente se elimina para
proporcionar un compuesto de fórmula 9. En una de las
realizaciones, el disolvente orgánico aprótico es éter
di-n-propílico. En otra de las
realizaciones, una mezcla de reacción de éter
di-n-propílico, un compuesto de
fórmula 8 y la amina de fórmula Ar-NH_{2} se
calienta a una temperatura de entre aproximadamente 70ºC y
aproximadamente 80ºC. En otra de las realizaciones, la mezcla de la
reacción de éter di-n-propílico, un
compuesto de fórmula 8 y la amina de fórmula
Ar-NH_{2} se calienta a una temperatura de
aproximadamente 75ºC durante aproximadamente 12 h.
\newpage
A continuación, el compuesto de fórmula 9 se
disuelve en THF (aproximadamente 20 mL). A la solución de THF del
compuesto de fórmula 9 se le adiciona HCl aproximadamente 1 N en
ácido acético (aproximadamente 30 mL) y la mezcla resultante se
calienta a la temperatura de reflujo del disolvente. Típicamente, la
mezcla de la reacción se calienta a la temperatura de reflujo del
disolvente durante aproximadamente 3 h. A continuación, la mezcla
de la reacción se enfría y el disolvente se elimina para
proporcionar un residuo que se disuelve en DCM. La solución de DCM
se extrae a continuación con Na_{2}CO_{3} ac., se separan la
capa acuosa y la orgánica, y la capa acuosa se extrae tres veces
con DCM. A continuación, las capas orgánicas combinadas se secan
con MgSO_{4} y el disolvente se elimina para proporcionar un
compuesto de fórmula 10. El compuesto de fórmula 10 se puede
purificar. En una de las realizaciones, el compuesto de fórmula 10
se purifica usando cromatografía en columna de gel de sílice.
A continuación, el compuesto de fórmula 10
(aproximadamente 3,6 mmol) se disuelve en THF (aproximadamente 100
mL) y la solución resultante se enfría a aproximadamente -78ºC. A la
solución enfriada se le adiciona LiHMDS (aproximadamente 8,75 mmol)
y la mezcla de la reacción se agita a aproximadamente -78ºC durante
aproximadamente 2 h. A continuación, a la mezcla de la reacción se
le adiciona un compuesto de fórmula 5 (aproximadamente 3,6 mmol,
disponible comercialmente en Sigma-Aldrich, St.
Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) y la mezcla de
la reacción se agita a aproximadamente -78ºC durante aproximadamente
2 h. A continuación, la mezcla de la reacción se deja calentar a
aproximadamente 25ºC y el disolvente se elimina para proporcionar un
compuesto de fórmula 11. El compuesto de fórmula 11 se puede
purificar.
A continuación, el compuesto de fórmula 11 se
hace reaccionar con un compuesto de fórmula 7a-e tal
como se muestra a continuación en el Esquema 4 para proporcionar el
Compuesto de tetrahidropiridilo en el que X es
N-CN.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Ar_{2}, R_{1},
R_{2}, R_{3}, n, m, y p se han definido anteriormente para los
Compuestos de
tetrahidropiridilo.
\newpage
Se disuelve Pd(PPh)_{3} en THF
(aproximadamente 50 mL) y a la solución resultante se le adiciona
el compuesto de fórmula 11 (aproximadamente 2,2 mmol) seguido por un
compuesto de fórmula 7a-e (aproximadamente 6,6 mmol
como una solución 0,5 M en THF). A continuación, la mezcla de la
reacción resultante se calienta durante aproximadamente 1 h a la
temperatura de reflujo del disolvente. La mezcla de la reacción se
deja enfriar a aproximadamente 25ºC y el disolvente se elimina para
proporcionar el Compuesto de tetrahidropiridilo en el que X es
N-CN. El Compuesto de tetrahidropiridilo en el que X
es N-CN se puede purificar. En una de las
realizaciones, el Compuesto de tetrahidropiridilo en el que X es
N-CN se purifica usando cromatografía en columna de
gel de sílice.
Cuando m = 1, se obtiene generalmente una mezcla
de compuestos de tetrahidropiridilo. La mezcla se puede separar a
través de métodos convencionales, por ejemplo, cromatografía en
columna.
El compuesto de fórmula 8 se puede obtener tal
como se muestra a continuación en el Esquema 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R_{3}, y m se han
definido anteriormente para los Compuestos de
tetrahidropiridilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula 1 se hace reaccionar con
difenilcianocarbonimidato 12 (disponible comercialmente en
Sigma-Aldrich, St. Louis, MO
(www.sigma-aldrich.com)) en un disolvente aprótico
tal como éter dietílico, éter
di-n-propílico, THF, DCM, o tolueno
para proporcionar el compuesto de fórmula 8. En una de las
realizaciones, el disolvente aprótico es DCM y la mezcla de la
reacción del compuesto de fórmula 1 y difenilcianocarbonimidato 12
se deja reaccionar a aproximadamente 25ºC. En otra de las
realizaciones, el disolvente aprótico es tolueno y la mezcla de la
reacción del compuesto de fórmula 1 y difenilcianocarbonimidato 12
se deja reaccionar a aproximadamente 110ºC. Típicamente, el
compuesto de fórmula 1 y difenilcianocarbonimidato 12 se deja
reaccionar durante un periodo de entre aproximadamente 0,5 h y
aproximadamente 24 h.
Los compuestos de fórmula 7a-e
se pueden obtener tal como se ha descrito anteriormente.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Los Compuestos de tetrahidropiridilo en los que
X es N-OH se pueden obtener tal como se describe a
continuación en el Esquema 6.
Esquema
6
en el que Ar_{2}, T_{1},
R_{2}, R_{3}, n, m, y p se han definido anteriormente para los
Compuestos de tetrahidropiridilo y P es un grupo protector de
hidroxilo.
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El método para obtener los Compuestos de
tetrahidropiridilo en los que X es N-OH según se ha
descrito en el Esquema 6 es análogo al descrito en los esquemas 3 y
4 para proporcionar los Compuestos de tetrahidropiridilo en los que
X es N-CN excepto que, en lugar del compuesto de
fórmula 9, se usa un compuesto de fórmula 13.
El compuesto de fórmula 13 se puede obtener tal
como se describe a continuación en el Esquema 7.
\newpage
Esquema
7
en el que Ar_{2}, R_{3}, y m se
han definido anteriormente para los Compuestos de tetrahidropiridilo
y P es un grupo protector de
hidroxilo.
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Un compuesto de fórmula 17 (aproximadamente 0,3
mmol) se hace reaccionar con hidroxilamina (50 por ciento de peso
en agua, aproximadamente 5,8 mmol) en aproximadamente 1,5 mL de
etanol con agitación a una temperatura de aproximadamente 80ºC
durante aproximadamente 2 h. A continuación, la mezcla se concentra
bajo presión reducida para proporcionar un compuesto de fórmula 18.
A continuación, el grupo hidroxilo del compuesto de fórmula 18 se
protege usando un grupo protector de hidroxilo para proporcionar el
compuesto de fórmula 13. Para proteger el grupo hidroxilo en el
compuesto de fórmula 18 se puede usar cualquier grupo protector de
hidroxilo conocido para aquellos expertos en la materia. En
Protective Group in Organic Synthesis, de T. W Greene et
al., 17-200 (3ª ed. 1999), se dan a conocer
grupos protectores de hidroxilo adecuados y métodos para su
eliminación.
Cuando m = 1, se obtiene generalmente una mezcla
de compuestos de tetrahidropiridilo. La mezcla se puede separar a
través de métodos convencionales, por ejemplo, cromatografía en
columna.
El compuesto de fórmula 17 se puede obtener tal
como se muestra a continuación en el Esquema 8.
Esquema
8
en el que Ar_{2}, R_{3}, y m se
han definido anteriormente para los Compuestos de
tetrahidropiridilo.
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Una solución de un compuesto de fórmula 19
(aproximadamente 0,6 mmol), obtenido según se ha descrito
anteriormente en la sección 4.4.2, en DCM se hace reaccionar con
yodometano (aproximadamente 0,9 mmol) en aproximadamente 3mL de
tetrahidrofurano con agitación a aproximadamente 25ºC durante
aproximadamente 12 h. Se elimina de la mezcla el exceso de
yodometano usando presión reducida. A continuación, a la mezcla se
le adiciona una solución de trietilamina (aproximadamente 1,74
mmol) en aproximadamente 2,5 mL de acetato de etilo, y la mezcla se
deja en agitación durante aproximadamente 2 h. A continuación, la
mezcla se concentra bajo presión reducida para proporcionar el
compuesto de fórmula 17 que a continuación se puede purificar. En
una de las realizaciones, el compuesto de fórmula 17 se purifica
usando cromatografía en columna o recristalización.
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Los Compuestos de tetrahidropiridilo en los que
X es N-OR_{10} se pueden obtener haciendo
reaccionar un Compuesto de tetrahidropiridilo en el que X es
N-OH, obtenido como se ha descrito anteriormente en
el Esquema 6, con
X-alquilo(C_{1}-C_{4}),
en el que X es -I, -Br, -Cl, ó -F, en presencia de aproximadamente 3
eq. de trietilamina en THF, con agitación, a aproximadamente 25ºC
durante aproximadamente 12 h ó a aproximadamente 50ºC durante
aproximadamente 3 h. A continuación, el disolvente se elimina de la
mezcla de la reacción bajo presión reducida para proporcionar un
residuo. A continuación, el residuo se purifica usando cromatografía
en columna de gel de sílice eluída con una elución en gradiente de
hexano:acetato de etilo 100:0 a hexano:acetato de etilo 25:75 para
proporcionar los Compuestos de tetrahidropiridilo en los que X es
NOR_{10}. En una de las realizaciones, X es -I, ó -Br.
Cuando m = 1, se obtiene generalmente una mezcla
de Compuestos de tetrahidropiridilo. La mezcla se puede separar a
través de métodos convencionales, por ejemplo, cromatografía en
columna.
Ciertos Compuestos de Tetrahidropiridilo pueden
tener centros asimétricos y por lo tanto pueden existir en
diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas. Un Compuesto de
Tetrahidropiridilo se puede encontrar en forma de un isómero óptico
o un diastereómero. Por consiguiente, la invención abarca Compuestos
de Tetrahidropiridilo y sus usos tal como se describe en el
presente documento en forma de sus isómeros ópticos, diastereómeros,
y mezclas de los mismos, incluyendo una mezcla racémica. Se pueden
obtener isómeros ópticos de los Compuestos de tetrahidropiridilo
mediante técnicas conocidas tales como la cromatografía quiral o la
formación de sales diastereoméricas a partir de un ácido o base
ópticamente activos.
Adicionalmente, uno o más hidrógenos, carbonos u
otros átomos de un Compuesto de Tetrahidropiridilo se pueden
sustituir por un isótopo del hidrógeno, carbono u otros átomos.
Dichos compuestos, los cuales incluye la presente invención, son
útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios
farmacocinéticos del metabolismo y en ensayos de unión.
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Según la invención, los Compuestos de
Tetrahidropiridilo se administran a un animal que necesite el
tratamiento o la prevención de una Condición.
En una de las realizaciones, una cantidad eficaz
de un Compuesto de Tetrahidropiridilo se puede usar para tratar o
prevenir cualquier condición tratable o prevenible mediante la
inhibición del VR1. Entre los ejemplos de condiciones que son
tratables o prevenibles mediante la inhibición del VR1 se incluyen,
aunque sin limitarse a las mismas, el dolor, la UI, úlceras, la IBD,
y el IBS.
En otra de las realizaciones, una cantidad
eficaz de un Compuesto de Tetrahidropiridilo se puede usar para
tratar o prevenir cualquier condición tratable o prevenible mediante
la inhibición del mGluR5. Entre los ejemplos de condiciones que son
tratables o prevenibles mediante la inhibición del mGluR5 se
incluyen, aunque sin limitarse a las mismas, dolor, un trastorno
adictivo, la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo, la ansiedad,
una condición prurítica, y la psicosis.
En otra de las realizaciones, una cantidad
eficaz de un Compuesto de Tetrahidropiridilo se puede usar para
tratar o prevenir cualquier condición tratable o prevenible mediante
la inhibición del mGluR1. Entre los ejemplos de condiciones que son
tratables o prevenibles mediante la inhibición del mGluR1 se
incluyen, aunque sin limitarse a las mismas, el dolor, la UI,
trastornos adictivos, la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo,
la ansiedad, la epilepsia, ictus, convulsiones, una condición
prurítica, psicosis, un trastorno cognitivo, déficit de memoria,
restricción de la función cerebral, corea de Huntington, ALS,
demencia, retinopatía, espasmos musculares, migrañas, vómitos,
discinesia, y depresiones.
Los Compuestos de Tetrahidropiridilo se pueden
usar para tratar o prevenir el dolor agudo o crónico. Entre los
ejemplos de dolor tratable o prevenible usando los Compuestos de
Tetrahidropiridilo se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos,
el dolor por cáncer, el dolor de parto, el dolor por infarto de
miocardio, el dolor pancreático, el dolor cólico, el dolor
postoperatorio, el dolor de cabeza, el dolor muscular, el dolor
artrítico, y el dolor asociado a una enfermedad periodontal,
incluyendo la gingivitis y la periodontitis.
Los Compuestos de Tetrahidropiridilo también se
pueden usar para tratar o prevenir dolor asociado a una inflamación
o a una enfermedad inflamatoria en un animal. Dicho dolor puede
aparecer cuando existe una inflamación del tejido corporal que
puede ser una respuesta inflamatoria local y/o una inflamación
sistémica. Por ejemplo, los Compuestos de Tetrahidropiridilo se
pueden usar para tratar o prevenir dolor asociado a enfermedades
inflamatorias incluyendo, aunque sin limitarse a las mismas: el
rechazo en el transplante de órganos; lesiones por reoxigenación
resultantes del transplante de órganos (véase J. Mol, Cell
Cardiol. 31:297-303 (1999) de Grupp et
al.) incluyendo, aunque sin limitarse a los mismos, el
transplante del corazón, el pulmón, el hígado, o el riñón;
enfermedades inflamatorias crónicas de las articulaciones,
incluyendo artritis, artritis reumatoide, osteoartritis y
enfermedades óseas asociadas a un aumento de la resorción ósea;
enfermedades inflamatorias intestinales, tales como la ileítis, la
colitis ulcerosa, el síndrome de Barrett, y la enfermedad de Crohn;
enfermedades inflamatorias de los pulmones, tales como el asma, el
síndrome de dificultad respiratoria del adulto, y la enfermedad
obstructiva crónica de las vías aéreas; enfermedades inflamatorias
del ojo, incluyendo la distrofia corneal, el tracoma, la
oncocercosis, la uveítis, la oftalmitis simpática y la
endoftalmitis; enfermedades inflamatorias crónicas de las encías,
incluyendo gingivitis y periodontitis; tuberculosis; lepra;
enfermedades inflamatorias del riñón, incluyendo complicaciones
urémicas, glomerulonefritis y nefrosis; enfermedad inflamatoria de
la piel, incluyendo esclerodermatitis, soriasis y eccemas;
enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, incluyendo
enfermedades desmielinizantes crónicas del sistema nervioso,
esclerosis múltiple, neurodegeneración asociada al SIDA y la
enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis,
la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la
esclerosis lateral amiotrófica, y la encefalitis viral o
autoinmune; enfermedades autoinmunes, incluyendo diabetes mellitus
de Tipo I y Tipo II; complicaciones diabéticas, incluyendo, aunque
sin limitarse a las mismas, cataratas diabéticas, glaucoma,
retinopatía, nefropatía (tal como microaluminuria y nefropatía
diabética progresiva), polineuropatía, mononeuropatías, neuropatía
autonómica, gangrena de los pies, enfermedad arterial coronaria
aterosclerótica, enfermedad arterial periférica, coma
hiperglicémico-hiperosmolar no cetósico, úlceras en
los pies, problemas en las articulaciones, y una complicación en la
piel o en la membrana mucosa (tal como una infección, máculas
tibiales, una infección candidiásica o una necrobiosis lipoídica
diabeticorum); vasculitis por inmunocomplejos, y lupus eritematoso
sistémico (SLE); una enfermedad inflamatoria del corazón, tal como
una cardiomiopatía, una enfermedad cardiaca isquémica,
hipercolesterolemia, y arterioesclerosis; así como otras diversas
enfermedades que puedan tener componentes inflamatorios
significativos, incluyendo preeclampsia, insuficiencia hepática
crónica, trauma cerebral y de la médula espinal, y cáncer. Los
Compuestos de Tetrahidropiridilo también se pueden usar para
inhibir, tratar o prevenir dolor asociado a una enfermedad
inflamatoria que, por ejemplo, puede ser una inflamación sistémica
del cuerpo, ejemplificada por un shock grampositivo o gramnegativo,
un shock hemorrágico o anafiláctico, o un shock inducido por la
quimioterapia contra el cáncer en respuesta a citoquinas
proinflamatorias, por ejemplo, un shock asociado a citoquinas
proinflamatorias. Dicho shock lo puede inducir, por ejemplo, un
agente quimioterapéutico que se administre como tratamiento para el
cáncer.
Los Compuestos de Tetrahidropiridilo se pueden
usar para tratar o prevenir la UI. Entre los ejemplos de UI
tratable o prevenible usando los Compuestos de Tetrahidropiridilo se
incluyen, aunque sin limitarse a las mismas, incontinencia de
urgencia, incontinencia de esfuerzo, incontinencia por rebosamiento,
incontinencia neurogénica, e incontinencia total.
Los Compuestos de Tetrahidropiridilo se pueden
usar para tratar o prevenir una úlcera. Entre los ejemplos de
úlceras tratables o prevenibles usando los Compuestos de
Tetrahidropiridilo se incluyen, aunque sin limitarse a las mismas,
una úlcera duodenal, una úlcera gástrica, una úlcera marginal, una
úlcera esofágica, o una úlcera de estrés.
Los Compuestos de Tetrahidropiridilo se pueden
usar para tratar o prevenir la IBD, incluyendo la enfermedad de
Crohn y la colitis ulcerosa.
Los Compuestos de Tetrahidropiridilo se pueden
usar para tratar o prevenir el IBS. Entre los ejemplos de IBS
tratables o prevenibles usando los Compuestos de Tetrahidropiridilo
se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, el IBS de tipo colon
espástico y el IBS con estreñimiento predominante.
Los Compuestos de Tetrahidropiridilo se pueden
usar para tratar o prevenir un trastorno adictivo, incluyendo
aunque sin limitarse a los mismos, trastornos alimenticios,
trastornos del control de los impulsos, trastornos relacionados con
el alcohol, trastornos relacionados con la nicotina, trastornos
relacionados con las anfetaminas, trastornos relacionados con el
cannabis, trastornos relacionados con la cocaína, trastornos
relacionados con alucinógenos, trastornos relacionados con
inhalantes, y trastornos relacionados con opioides,
subclasificándose adicionalmente todos ellos tal como se presenta a
continuación.
Entre los trastornos alimenticios se incluyen,
aunque sin limitarse a los mismos, la Bulimia Nerviosa, de Tipo no
Purgativo; la Bulimia Nerviosa, de Tipo Purgativo; Anorexia; y
Trastornos Alimenticios sin otra especificación (NOS).
Entre los trastornos del control de los impulsos
se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, el Trastorno
Explosivo Intermitente, la Cleptomanía, la Piromanía, el Juego
Patológico, la Tricotilomanía, y Trastornos de Control de los
Impulsos sin otra especificación (NOS).
Entre los trastornos relacionados con el alcohol
se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, el Trastorno
Psicótico Inducido por Alcohol con delirios, el Abuso de Alcohol, la
Intoxicación por Alcohol, la Abstinencia de Alcohol, el Delirio por
Intoxicación Alcohólica, el Delirio por Abstinencia de Alcohol, la
Demencia Persistente Inducida por Alcohol, el Trastorno Amnésico
Persistente Inducido por Alcohol, la Dependencia Alcohólica, el
Trastorno Psicótico Inducido por Alcohol con alucinaciones, el
Trastorno del Estado de Ánimo Inducido por Alcohol, el Trastorno de
Ansiedad Inducido por Alcohol, la Disfunción Sexual Inducida por
Alcohol, el Trastorno del Sueño Inducido por Alcohol, y Trastornos
Relacionados con el Alcohol sin otra especificación (NOS).
Entre los trastornos relacionados con la
nicotina se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, la
Dependencia de la Nicotina, la Abstinencia de la Nicotina, y
Trastornos Relacionados con la Nicotina sin otra especificación
(NOS).
Entre los trastornos relacionados con las
anfetaminas se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos,
Dependencia de Anfetaminas, Abuso de Anfetaminas, Intoxicación por
Anfetaminas, Abstinencia de Anfetaminas, Delirio por Intoxicación
de Anfetaminas, Trastorno Psicótico Inducido por Anfetaminas con
delirios, Trastornos Psicóticos Inducidos por Anfetaminas con
alucinaciones, Trastorno del Estado de Ánimo Inducido por
Anfetaminas, Trastorno de Ansiedad Inducido por Anfetaminas,
Disfunción Sexual Inducida por Anfetaminas, Trastorno del Sueño
Inducido por Anfetaminas, y Trastornos Relacionados con Anfetaminas
sin otra especificación (NOS).
Entre los trastornos relacionados con cannabis
se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, Dependencia de
Cannabis, Abuso de Cannabis, Intoxicación por Cannabis, Delirio por
Intoxicación de Cannabis, Trastorno Psicótico Inducido por Cannabis
con delirios, Trastorno Psicótico Inducido por Cannabis con
alucinaciones, Trastorno de Ansiedad Inducido por Cannabis y
Trastornos Relacionados con Cannabis sin otra especificación
(NOS).
Entre los trastornos relacionados con cocaína se
incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, Dependencia de
Cocaína, Abuso de Cocaína, Intoxicación por Cocaína, Abstinencia de
Cocaína, Delirio por Intoxicación de Cocaína, Trastorno Psicótico
Inducido por Cocaína con delirios, Trastornos Psicóticos Inducidos
por Cocaína con alucinaciones, Trastorno del Estado de Ánimo
Inducido por Cocaína, Trastorno de Ansiedad Inducido por Cocaína,
Disfunción Sexual Inducida por Cocaína, Trastorno del Sueño Inducido
por Cocaína y Trastornos Relacionados con la Cocaína sin otra
especificación (NOS).
Entre los trastornos relacionados con
alucinógenos se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos,
Dependencia de Alucinógenos, Abuso de Alucinógenos, Intoxicación por
Alucinógenos, Abstinencia de Alucinógenos, Delirio por Intoxicación
de Alucinógenos, Trastorno Perceptivo Persistente por Alucinógenos
(Flashbacks), Trastorno Psicótico Inducido por Alucinógenos con
delirios, Trastornos Psicóticos Inducidos por Alucinógenos Con
alucinaciones, Trastorno del Estado de Ánimo Inducido por
Alucinógenos, Trastorno de Ansiedad Inducido por Alucinógenos,
Disfunción Sexual Inducida por Alucinógenos, Trastorno del Sueño
Inducido por Alucinógenos y Trastornos Relacionados con Alucinógenos
sin otra especificación (NOS).
Entre los trastornos relacionados con inhalantes
se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, Dependencia de
Inhalantes, Abuso de Inhalantes, Intoxicación por Inhalantes,
Delirio por Intoxicación de Inhalantes, Trastorno Psicótico
Inducido por Inhalantes con delirios, Trastorno Psicótico Inducido
por Inhalantes con alucinaciones, Trastorno de Ansiedad Inducido
por Inhalantes y Trastornos Relacionados con Inhalantes sin otra
especificación (NOS).
Entre los trastornos relacionados con opioides
se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, Dependencia de
Opioides, Abuso de Opioides, Abstinencia de Opioides, Intoxicación
por Opioides, Delirio por Intoxicación con Opioides, Trastorno
Psicótico Inducido por Opioides con delirios, Trastorno Psicótico
Inducido por Opioides con alucinaciones, Trastorno de Ansiedad
Inducido por Opioides y Trastornos Relacionados con Opioides sin
otra especificación (NOS).
Los Compuestos de Tetrahidropiridilo se pueden
usar para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson y el
parkinsonismo y los síntomas asociados a la enfermedad de Parkinson
y el parkinsonismo, que incluyen aunque sin limitarse a los mismos,
la bradicinesia, la rigidez muscular, el temblor de reposo, y el
deterioro del equilibrio postural.
Los Compuestos de Tetrahidropiridilo se pueden
usar para tratar o prevenir la ansiedad generalizada o la ansiedad
severa y los síntomas asociados a la ansiedad, que incluyen aunque
sin limitarse a los mismos, inquietud; tensión; taquicardia;
disnea; depresión, incluyendo depresión "neurótica" crónica;
trastorno de pánico; agorafobia y otras fobias específicas;
trastornos alimenticios; y trastornos de personalidad.
Los Compuestos de Tetrahidropiridilo se pueden
usar para tratar o prevenir la epilepsia, incluyendo aunque sin
limitarse a las mismas, la epilepsia parcial, la epilepsia
generalizada, y los síntomas asociados a la epilepsia, incluyendo
aunque sin limitarse a los mismos, convulsiones parciales simples,
crisis jacksonianas, crisis parciales complejas (sicomotoras),
crisis convulsivas (el gran mal o crisis
tónico-clónicas), crisis del pequeño mal (ausencia),
y el estado epiléptico.
Los Compuestos de Tetrahidropiridilo se pueden
usar para tratar o prevenir ictus, incluyendo aunque sin limitarse a
los mismos, ictus isquémicos e ictus hemorrágicos.
Los Compuestos de Tetrahidropiridilo se pueden
usar para tratar o prevenir una crisis, incluyendo aunque sin
limitarse a los mismos, espasmos infantiles, convulsiones febriles,
y crisis epilépticas.
Los Compuestos de Tetrahidropiridilo se pueden
usar para tratar o prevenir una condición prurítica, incluyendo
aunque sin limitarse a las mismas, prurito provocado por piel seca,
escabiosis, dermatitis, herpetiforme, dermatitis atópica, prurito
vulvar y anal, miliaria, mordeduras de insectos, pediculosis,
dermatitis de contacto, reacciones contra fármacos, urticaria,
erupciones de urticaria durante el embarazo, psoriasis, liquen
plano, liquen simple crónico, dermatitis exfoliativa, foliculitis,
penfigoide bulloso, o dermatitis por fibra de vidrio.
Los Compuestos de Tetrahidropiridilo se pueden
usar para tratar o prevenir la psicosis, incluyendo aunque sin
limitarse a las mismas, la esquizofrenia, incluyendo la
esquizofrenia paranoide, la esquizofrenia hebefrénica o
desorganizada, la esquizofrenia catatónica, la esquizofrenia
indiferenciada, la esquizofrenia de subtipo negativo o deficitario,
y la esquizofrenia no deficitaria; un trastorno delirante,
incluyendo un trastorno delirante del subtipo erotomaniaco, un
trastorno delirante del subtipo grandioso, un trastorno delirante
del subtipo celotípico, un trastorno delirante del subtipo
persecutorio, y un trastorno delirante del subtipo somático; y la
psicosis breve.
Los Compuestos de Tetrahidropiridilo se pueden
usar para tratar o prevenir un trastorno cognitivo, incluyendo
aunque sin limitarse a los mismos, delirio y demencia tal como la
demencia multiinfarto, la demencia pugilística, la demencia
provocada por el SIDA, y la demencia provocada por la enfermedad de
Alzheimer.
Los Compuestos de Tetrahidropiridilo se pueden
usar para tratar o prevenir un déficit de memoria, incluyendo aunque
sin limitarse a las mismas, amnesia disociativa y fuga
disociativa.
Los Compuestos de Tetrahidropiridilo se pueden
usar para tratar o prevenir una restricción de la función cerebral,
incluyendo aunque sin limitarse a las mismas, la provocada por
cirugía o por un transplante de órgano, una restricción del flujo
sanguíneo al cerebro, una lesión en la médula espinal, una lesión en
la cabeza, hipoxia, un paro cardiaco, o la hipoglucemia.
Los Compuestos de Tetrahidropiridilo se pueden
usar para tratar o prevenir la corea de Huntington.
Los Compuestos de Tetrahidropiridilo se pueden
usar para tratar o prevenir la ALS.
Los Compuestos de Tetrahidropiridilo se pueden
usar para tratar o prevenir la retinopatía, incluyendo aunque sin
limitarse a las mismas, la retinopatía arteriosclerótica, la
retinopatía arteriosclerótica diabética, la retinopatía
hipertensiva, la retinopatía no proliferativa, y la retinopatía
proliferativa.
Los Compuestos de Tetrahidropiridilo se pueden
usar para tratar o prevenir un espasmo muscular.
Los Compuestos de Tetrahidropiridilo se pueden
usar para tratar o prevenir una migraña.
Los Compuestos de Tetrahidropiridilo se pueden
usar para tratar o prevenir vómitos, incluyendo aunque sin limitarse
a los mismos, vómitos con náusea, vómitos secos (arcadas), y la
regurgitación.
Los Compuestos de Tetrahidropiridilo se pueden
usar para tratar o prevenir la discinesia, incluyendo aunque sin
limitarse a las mismas, la discinesia tardía y la discinesia
biliar.
Los Compuestos de Tetrahidropiridilo se pueden
usar para tratar o prevenir la depresión, incluyendo aunque sin
limitarse a los mismos, la depresión mayor y el trastorno
bipolar.
Los solicitantes creen que los Compuestos de
Tetrahidropiridilo son antagonistas para el VR1.
La invención se refiere también a métodos para
inhibir la función VR1 en una célula, que comprenden hacer entrar
en contacto una célula capaz de expresar VR1 con una cantidad eficaz
de un Compuesto de Tetrahidropiridilo. Este método se puede usar
in vitro, por ejemplo, como ensayo para seleccionar células
que expresan el VR1 y, por consiguiente, son útiles como parte de
un ensayo para seleccionar compuestos útiles para tratar o prevenir
el dolor, la UI, una úlcera, la IBD, o el IBS. El método resulta
también útil para inhibir la función VR1 en una célula in
vivo, en un animal, un humano en una de las realizaciones,
mediante la entrada en contacto de una célula, en un animal, con
una cantidad eficaz de un Compuesto de Tetrahidropiridilo. En una
de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir
dolor en un animal. En otra de las realizaciones, el método resulta
útil para tratar o prevenir la UI en un animal. En otra de las
realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir una
úlcera en un animal. En otra de las realizaciones, el método resulta
útil para tratar o prevenir la IBD en un animal. En otra de las
realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir el IBS
en un animal.
Entre los ejemplos de tejido que comprenden
células capaces de expresar el VR1 se incluyen, aunque sin
limitarse a los mismos, el tejido neuronal, cerebral, renal,
urotelial, y vesical. Los métodos para realizar ensayos con células
que expresan el VR1 son conocidos en la técnica.
Los solicitantes creen que los Compuestos de
Tetrahidropiridilo son antagonistas para el mGluR5.
La invención se refiere además a métodos para
inhibir la función mGluR5 en una célula que comprenden hacer entrar
en contacto una célula capaz de expresar el mGluR5 con una cantidad
de un Compuesto de Tetrahidropiridilo eficaz para inhibir la
función mGluR5 en la célula. Este método se puede usar in
vitro, por ejemplo, como ensayo para seleccionar células que
expresan el mGluR5 y, por consiguiente, son útiles como parte de un
ensayo para seleccionar compuestos útiles para tratar o prevenir
dolor, un trastorno adictivo, la enfermedad de Parkinson, el
parkinsonismo, la ansiedad, una condición prurítica, o la psicosis.
El método resulta también útil para inhibir la función mGluR5 en
una célula in vivo, en un animal, un humano en una de las
realizaciones, mediante la entrada en contacto de una célula, en un
animal, con una cantidad de un Compuesto de Tetrahidropiridilo
eficaz para inhibir la función mGluR5 en la célula. En una de las
realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir el
dolor en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el
método resulta útil para tratar o prevenir un trastorno adictivo en
un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método
resulta útil para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson en un
animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método
resulta útil para tratar o prevenir el parkinsonismo en un animal
que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta
útil para tratar o prevenir la ansiedad en un animal que lo
necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para
tratar o prevenir una condición prurítica en un animal que lo
necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para
tratar o prevenir la psicosis en un animal que lo necesite.
Son ejemplos de células capaces de expresar el
mGluR5 las células neuronales y gliales del sistema nervioso
central, particularmente el cerebro, especialmente en el núcleus
accumbens. Los métodos para realizar ensayos con células que
expresan el mGluR5 son conocidos en la técnica.
Los solicitantes creen que los Compuestos de
Tetrahidropiridilo son antagonistas para el mGluR1.
La invención se refiere además a métodos para
inhibir la función mGluR1 en una célula, que comprenden hacer
entrar en contacto una célula capaz de expresar el mGluR1 con una
cantidad de un Compuesto de Tetrahidropiridilo eficaz para inhibir
la función mGluR1 en la célula. Este método se puede usar in
vitro, por ejemplo, como ensayo para seleccionar células que
expresan el mGluR1 y, por consiguiente, son útiles como parte de un
ensayo para seleccionar compuestos útiles para tratar o prevenir el
dolor, la UI, un trastorno adictivo, la enfermedad de Parkinson, el
parkinsonismo, la ansiedad, la epilepsia, el ictus, una crisis, una
condición prurítica, la psicosis, un trastorno cognitivo, un
déficit de memoria, una restricción de la función cerebral, la corea
de Huntington, el ALS, la demencia, la retinopatía, un espasmo
muscular, una migraña, vómitos, discinesia, o depresión. El método
resulta también útil para inhibir la función mGluR1 en una célula
in vivo, en un animal, un humano en una de las
realizaciones, mediante la entrada en contacto de una célula, en un
animal, con una cantidad de un Compuesto de Tetrahidropiridilo
eficaz para inhibir la función mGluR1 en la célula. En una de las
realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir el
dolor en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones,
el método resulta útil para tratar o prevenir la UI en un animal que
lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil
para tratar o prevenir un trastorno adictivo en un animal que lo
necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para
tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson en un animal que lo
necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para
tratar o prevenir el parkinsonismo en un animal que lo necesite. En
otra de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o
prevenir la ansiedad en un animal que lo necesite. En otra de las
realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir la
epilepsia en un animal que lo necesite. En otra de las
realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir un
ictus en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones,
el método resulta útil para tratar o prevenir una crisis en un
animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método
resulta útil para tratar o prevenir una condición prurítica en un
animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método
resulta útil para tratar o prevenir una psicosis en un animal que lo
necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para
tratar o prevenir un trastorno cognitivo en un animal que lo
necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para
tratar o prevenir un déficit de memoria en un animal que lo
necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para
tratar o prevenir una restricción de la función cerebral en un
animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método
resulta útil para tratar o prevenir la corea de Huntington en un
animal que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método
resulta útil para tratar o prevenir el ALS en un animal que lo
necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para
tratar o prevenir la demencia en un animal que lo necesite. En otra
de las realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir
la retinopatía en un animal que lo necesite. En otra de las
realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir un
espasmo muscular en un animal que lo necesite. En otra de las
realizaciones, el método resulta útil para tratar o prevenir una
migraña en un animal que lo necesite. En otra de las realizaciones,
el método resulta útil para tratar o prevenir vómitos en un animal
que lo necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta
útil para tratar o prevenir la discinesia en un animal que lo
necesite. En otra de las realizaciones, el método resulta útil para
tratar o prevenir la depresión en un animal que lo necesite.
Entre los ejemplos de células capaces de
expresar el mGluR1 se incluyen, aunque sin limitarse a las mismas,
las células neuronales de Purkinje del cerebelo, los cuerpos
celulares de Purkinje (punteado), las células espinosas del
cerebelo; neuronas y células del neuropilo de glomérulos del bulbo
olfatorio; células de la capa superficial de la corteza cerebral;
células del hipocampo; células del tálamo; células del colículo
superior; y células del núcleo trigeminal espinal. Los métodos para
realizar ensayos con células que expresan el MGluR1 son conocidos en
la
técnica.
técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Debido a su actividad, los Compuestos de
Tetrahidropiridilo resultan beneficiosamente útiles en la medicina
veterinaria y humana. Tal como se ha descrito anteriormente, los
Compuestos de Tetrahidropiridilo resultan útiles para tratar o
prevenir una Condición en un animal que lo necesite.
Cuando se administran a un animal, los
Compuestos de Tetrahidropiridilo se administran como un componente
de una composición que comprende un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable. Las presentes composiciones, que
comprenden un Compuesto de Tetrahidropiridilo, se pueden administrar
oralmente. Los Compuestos de Tetrahidropiridilo de la invención
también se pueden administrar por cualquier otra vía adecuada, por
ejemplo, mediante infusión o inyección en bolo, por absorción a
través de los revestimientos epitelial o mucocutáneo (por ejemplo,
la mucosa oral, rectal, e intestinal, etcétera) y se pueden
administrar junto con otro agente terapéuticamente activo. La
administración puede ser sistémica o local. Se conocen varios
sistemas de administración, por ejemplo, encapsulación en
liposomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas,
etcétera, y los mismos se pueden usar para administrar el
Compuesto de Tetrahidropiridilo.
Entre los métodos de administración se incluyen,
aunque sin limitarse a los mismos, intradérmico, intramuscular,
intraperitoneal, intravenoso, subcutáneo, intranasal, epidural,
oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmico,
rectal, por inhalación, o tópico, particularmente en los oídos,
nariz, ojos, o piel. El modo de administración se deja a discreción
del profesional. En la mayoría de los casos, la administración dará
como resultado la liberación de los Compuestos de Tetrahidropiridilo
a la corriente sanguínea.
En realizaciones específicas, puede que sea
deseable administrar localmente los Compuestos de
Tetrahidropiridilo. Esta opción se puede alcanzar, por ejemplo, y
sin ningún sentido limitativo, mediante infusión local durante una
cirugía, aplicación tópica, por ejemplo, en combinación con un
apósito después de la cirugía, mediante inyección, por medio de un
catéter, por medio de un supositorio o enema, o por medio de un
implante, siendo dicho implante de un material poroso, no poroso, o
gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas de sialastic,
o fibras.
En ciertas realizaciones, puede que resulte
deseable introducir los Compuestos de Tetrahidropiridilo en el
sistema nervioso central o el tracto gastrointestinal a través de
cualquier vía adecuada, incluyendo la inyección intraventricular,
intratecal, y epidural, y un enema. La inyección intraventricular se
puede facilitar por medio de un catéter intraventricular, por
ejemplo, fijado a un reservorio, tal como un reservorio Ommaya.
También se puede utilizar la administración
pulmonar, por ejemplo, mediante el uso de un inhalador o un
nebulizador, y una formulación con un agente aerosolizante, o a
través de perfusión en un surfactante pulmonar de fluorocarbono o
sintético. En ciertas realizaciones, los Compuestos de
Tetrahidropiridilo se pueden formular como un supositorio, con
aglutinantes y excipientes tradicionales tales como
triglicéridos.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de
Tetrahidropiridilo se pueden administrar en una vesícula, en
particular un liposoma (ver Science
249:1527-1533 (1990), de Langer; y Liposomes in
the Therapy of Infectious Disease and Cancer
317-327 y 353-365 (1989), de Treat
et al.).
Todavía en otra de las realizaciones, los
Compuestos de Tetrahidropiridilo se pueden administrar en un
sistema de liberación controlada o un sistema de liberación
sostenida (véase, por ejemplo, Medical Applications of
Controlled Release, supra, vol. 2, págs. 115 a 138 (1984), de
Goodson). Se pueden usar otros sistemas de liberación controlada o
sostenida descritos en el estudio de Langer, Science
249:1527-1533 (1990). En una de las realizaciones,
se puede usar una bomba (Langer, Science
249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref.
Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery
88:507 (1980); y Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574
(1989)). En otra de las realizaciones, se pueden usar materiales
poliméricos (véase Medical Applications of Controlled
Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug
Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen
and Ball eds., 1984); Ranger y Peppas, J. Macromol. Sci. Rev.
Macromol. Chem 23:61 (1983); Levy et al., Science 228:190
(1985); During et al., Ann. Neurol. 25:351 (1989); y Howard
et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)). Todavía en otra de las
realizaciones, un sistema de liberación controlada o sostenida se
puede situar en las proximidades de un objetivo de los Compuestos
de Tetrahidropiridilo, por ejemplo, la columna vertebral, el
cerebro, o el tracto gastrointestinal, siendo necesaria de este modo
solamente una fracción de la dosis sistémica.
Las presentes composiciones pueden comprender
opcionalmente una cantidad adecuada de un excipiente
farmacéuticamente aceptable con vistas a proporcionar la forma
correspondiente a una administración adecuada para el animal.
Dichos excipientes farmacéuticos pueden ser
líquidos, tales como agua y aceites, incluyendo los correspondientes
de origen petrolífero, animal, vegetal, o sintético, tales como
aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de
sésamo y similares. Los excipientes farmacéuticos pueden ser una
disolución salina, goma arábiga, gelatina, engrudo de almidón,
talco, queratina, sílice coloidal, urea y similares. Adicionalmente,
se pueden usar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes,
lubricantes, y colorantes. En una de las realizaciones, los
excipientes farmacéuticamente aceptables son estériles cuando se
administran a un animal. El agua es un excipiente particularmente
útil cuando el Compuesto de Tetrahidropiridilo se administra
intravenosamente. Como excipientes líquidos también se pueden
utilizar disoluciones salinas y disoluciones acuosas de dextrosa y
glicerina, particularmente para disoluciones inyectables. Entre los
excipientes farmacéuticos adecuados se incluyen también almidón,
glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, yeso,
gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerina,
talco, cloruro sódico, leche desnatada en polvo, glicerina,
propileno, glicol, agua, etanol y similares. Las presentes
composiciones, si se desea, también pueden contener pequeñas
cantidades de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes tampón
de pH.
Las presentes composiciones pueden adoptar la
forma de disoluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos,
píldoras, pellets, cápsulas, cápsulas que contengan líquidos,
polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios,
emulsiones, aerosoles, pulverizaciones, suspensiones, o cualquier
otra forma adecuada para su uso. En una de las realizaciones, la
composición se presenta en forma de una cápsula (véase por ejemplo,
patente U.S. n.º 5.698.155). En Remington's Pharmaceutical
Science 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19ª
ed. 1995), incorporada al presente documento a título de
referencia, se describen otros ejemplos de excipientes farmacéuticos
adecuados.
En una de las realizaciones, los Compuestos de
Tetrahidropiridilo se formulan según procedimientos rutinarios en
forma de una composición adaptada para su administración oral a
seres humanos. Las composiciones para administración oral se pueden
presentar, por ejemplo, en forma de comprimidos, pastillas para
chupar, suspensiones acuosas u oleosas, gránulos, polvos,
emulsiones, cápsulas, jarabes, o elixires. Las composiciones
administradas oralmente pueden contener uno o más agentes, por
ejemplo, agentes edulcorantes tales como fructosa, aspartamo o
sacarina; agentes aromatizantes tales como menta, aceite de
gaulteria, o cereza; agentes colorantes; y agentes conservantes,
para proporcionar una preparación farmacéuticamente palatable. Por
otra parte, cuando se encuentren en forma de comprimido o píldora,
las composiciones se pueden recubrir para retardar la desintegración
y la absorción en el tracto gastrointestinal proporcionando de este
modo una acción sostenida durante un periodo de tiempo prolongado.
Las membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto
accionador osmóticamente activo son también adecuadas para
composiciones administradas oralmente. En estas últimas plataformas,
el fluido del entorno que rodea a la cápsula es absorbido por el
compuesto accionador, el cual se hincha para desplazar el agente o
la composición del agente a través de una apertura. Estas
plataformas de administración pueden proporcionar un perfil de
administración esencialmente de orden cero en oposición a los
perfiles de pico de las formulaciones de liberación inmediata.
También se puede usar un material de retardo temporal tal como
monoestearato de glicerina o estearato de glicerina. Las
composiciones orales pueden incluir excipientes convencionales
tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio,
sacarinato sódico, celulosa, y carbonato magnésico. En una de las
realizaciones, los excipientes son de calidad farmacéutica.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de
Tetrahidropiridilo se pueden formular para administración
intravenosa. Típicamente, las composiciones para administración
intravenosa comprenden un tampón acuoso isotónico estéril. Cuando
sea necesario, las composiciones también pueden incluir un agente
solubilizante. Las composiciones para administración intravenosa
pueden incluir opcionalmente un anestésico local tal como lidocaína
para reducir el dolor en el lugar de la inyección. En general, los
ingredientes se suministran bien por separado o bien mezclados
conjuntamente en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo,
como un polvo liofilizado seco o un concentrado libre de agua en un
envase herméticamente sellado tal como una ampolla o un sobre que
indique la cantidad de agente activo. Cuando los Compuestos de
Tetrahidropiridilo se deban administrar mediante infusión, los
mismos se pueden dispensar, por ejemplo, con una botella de infusión
que contenga una disolución salina o agua de calidad farmacéutica
estéril. Cuando los Compuestos de Tetrahidropiridilo se administren
mediante inyección, se puede proporcionar una ampolla de agua
estéril para la inyección o de disolución salina de manera que los
ingredientes se puedan mezclar antes de la administración.
Los Compuestos de Tetrahidropiridilo se pueden
administrar a través de unos medios de liberación controlada o de
liberación sostenida o por dispositivos de administración que son
bien conocidos para aquellos con conocimientos habituales en la
materia. Entre los ejemplos se incluyen, aunque sin limitarse a los
mismos, los correspondientes descritos en las patentes U.S. n.º:
3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533;
5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; y
5.733.566, incorporándose cada uno de ellos al presente documento a
título de referencia. Dichas formas de dosificación se pueden usar
para proporcionar la liberación controlada o sostenida de uno o más
ingredientes activos usando, por ejemplo, hidropropilmetil celulosa,
otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas
osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, liposomas,
microesferas, o una combinación de los mismos para proporcionar el
perfil de liberación deseada en proporciones variables. Las
formulaciones de liberación controlada o sostenida adecuadas,
conocidas para aquellos con conocimientos habituales en la materia,
incluyendo las descritas en el presente documento, se pueden
seleccionar fácilmente para ser usadas con los ingredientes activos
de la invención. De este modo, la invención incluye formas
individuales de dosificación unitaria adecuadas para la
administración oral tales como, aunque sin limitarse a las mismas,
comprimidos, cápsulas, gelcaps, y caplets que están
adaptados para la liberación controlada o sostenida.
Las composiciones farmacéuticas de liberación
controlada o sostenida pueden tener un objetivo común de mejorar la
terapia farmacológica con respecto a la alcanzada por sus homólogos
de liberación no controlada o no sostenida. En una de las
realizaciones, una composición de liberación controlada o sostenida
comprende una cantidad mínima de un Compuesto de Tetrahidropiridilo
para curar o controlar la Condición en una cantidad de tiempo
mínima. Las ventajas de las composiciones de liberación controlada o
sostenida incluyen una actividad prolongada del fármaco, una
frecuencia de dosificación reducida, y un aumento del cumplimiento
del paciente. Adicionalmente, las composiciones de liberación
controlada o sostenida pueden influir favorablemente en el tiempo
del comienzo de la acción u otras características, tales como los
niveles en sangre del Compuesto de Tetrahidropiridilo, y por lo
tanto pueden reducir la aparición de efectos secundarios
negativos.
Las composiciones de liberación controlada o
sostenida pueden liberar inicialmente una cantidad de un Compuesto
de Tetrahidropiridilo que produzca puntualmente el efecto
terapéutico o profiláctico deseado, y que libere de forma gradual y
continua otras cantidades del Compuesto de Tetrahidropiridilo para
mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un
periodo de tiempo prolongado. Para mantener un nivel constante del
Compuesto de Tetrahidropiridilo en el cuerpo, el Compuesto de
Tetrahidropiridilo se puede liberar desde la forma de dosificación
a una velocidad que sustituirá la cantidad de Compuesto de
Tetrahidropiridilo que esté siendo metabolizada y excretada desde
el cuerpo. La liberación controlada o sostenida de un ingrediente
activo puede ser estimulada por varias condiciones, incluyendo
aunque sin limitarse a los mismos, cambios del pH, cambios de
temperatura, concentración o disponibilidad de enzimas,
concentración o disponibilidad de agua, u otras condiciones
fisiológicas o compuestos.
La cantidad del Compuesto de Tetrahidropiridilo
que resulta eficaz en el tratamiento o la prevención de una
condición se puede determinar a través de técnicas clínicas
normalizadas. Adicionalmente, se pueden utilizar opcionalmente
ensayos in vitro o in vivo para ayudar a identificar
los intervalos de dosificación óptimos. La dosis precisa a utilizar
dependerá también de la vía de administración, y de la gravedad de
la Condición y la misma se puede determinar según el criterio del
profesional y/o de las circunstancias de cada animal. No obstante,
las cantidades de dosificación eficaces adecuadas están comprendidas
entre aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal y aproximadamente
2500 mg/kg de peso corporal, aunque las mismas son típicamente de
forma aproximada 100 mg/kg de peso corporal o menores. En una de las
realizaciones, la cantidad de dosificación eficaz está comprendida
entre aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal y aproximadamente
100 mg/kg de peso corporal de un Compuesto de Tetrahidropiridilo,
en otra de las realizaciones, entre aproximadamente 0,02 mg/kg de
peso corporal y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, y en otra
de las realizaciones, entre aproximadamente 0,025 mg/kg de peso
corporal y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal. En una de las
realizaciones, se administra una cantidad de dosificación eficaz
aproximadamente cada 24 h hasta que la Condición disminuye. En otra
de las realizaciones, se administra una cantidad de dosificación
eficaz aproximadamente cada 12 h hasta que la Condición disminuye.
En otra de las realizaciones, se administra una cantidad de
dosificación eficaz aproximadamente cada 8 h hasta que la Condición
disminuye. En otra de las realizaciones, se administra una cantidad
de dosificación eficaz aproximadamente cada 6 h hasta que la
Condición disminuye. En otra de las realizaciones, se administra
una cantidad de dosificación eficaz aproximadamente cada 4 h hasta
que la Condición disminuye. Las cantidades de dosificación eficaces
descritas en el presente documento hacen referencia a cantidades
totales administradas; es decir, si se administra más de un
Compuesto de Tetrahidropiridilo, las cantidades de dosificación
eficaces se corresponden con la cantidad total administrada.
Cuando se haga entrar en contacto un Compuesto
de Tetrahidropiridilo in vitro con una célula capaz de
expresar VR1, mGluR5, ó mGluR1, la cantidad eficaz para inhibir la
función del receptor VR1, mGluR5, ó mGluR1 en una célula estará
comprendida típicamente entre aproximadamente 0,01 \mug/L y
aproximadamente 5 mg/L, en una de las realizaciones, entre
aproximadamente 0,01 \mug/L y aproximadamente 2,5 mg/L, en otra
de las realizaciones, entre aproximadamente 0,01 \mug/L y
aproximadamente 0,5 mg/L, y en otra de las realizaciones, entre
aproximadamente 0,01 \mug/L y aproximadamente 0,25 mg/L de una
disolución o suspensión de un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable. En una de las realizaciones, el volumen
de disolución o suspensión que comprende el Compuesto de
Tetrahidropiridilo está comprendido entre aproximadamente 0,01
\muL y aproximadamente 1 mL. En otra de las realizaciones, el
volumen de disolución o suspensión es aproximadamente 200
\muL.
Cuando se haga entrar en contacto un Compuesto
de Tetrahidropiridilo in vivo con una célula capaz de
expresar VR1, mGluR5, ó mGluR1, la cantidad eficaz para inhibir la
función de receptor en una célula estará comprendida típicamente
entre aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal y aproximadamente
2500 mg/kg de peso corporal, aunque típicamente es un valor a
partir de aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal o menos. En
una de las realizaciones, la cantidad de dosificación eficaz está
comprendida entre aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal y
aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal de un Compuesto de
Tetrahidropiridilo, en otra de las realizaciones, entre
aproximadamente 0,02 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 50
mg/kg de peso corporal, y en otra de las realizaciones, entre
aproximadamente 0,025 mg/kg de peso corporal y aproximadamente 20
mg/kg de peso corporal. En una de las realizaciones, una cantidad de
dosificación eficaz se administra aproximadamente cada 24 h. En
otra de las realizaciones, una cantidad de dosificación eficaz se
administra aproximadamente cada 12 h. En otra de las realizaciones,
una cantidad de dosificación eficaz se administra aproximadamente
cada 8 h. En otra de las realizaciones, una cantidad de dosificación
eficaz se administra aproximadamente cada 6 h. En otra de las
realizaciones, una cantidad de dosificación eficaz se administra
aproximadamente cada 4 h.
Los Compuestos de Tetrahidropiridilo se pueden
someter a ensayo in vitro o in vivo en relación con la
actividad terapéutica o profiláctica deseada antes de su uso en
humanos. Para demostrar su seguridad y eficacia se pueden usar
sistemas de modelos animales.
Los presentes métodos para tratar o prevenir una
Condición en un animal que lo necesite pueden comprender además la
administración de otro agente terapéutico al animal al que se está
administrando un Compuesto de Tetrahidropiridilo. En una de las
realizaciones, el otro agente terapéutico se administra en una
cantidad eficaz.
Los presentes métodos para inhibir la función
VR1 en una célula capaz de expresar el VR1 pueden comprender además
hacer entrar en contacto la célula con una cantidad eficaz de otro
agente terapéutico.
Los presentes métodos para inhibir la función
mGluR5 en una célula capaz de expresar el mGluR5 pueden comprender
además hacer entrar en contacto la célula con una cantidad eficaz de
otro agente terapéutico.
Los presentes métodos para inhibir la función
mGluR1 en una célula capaz de expresar el mGluR1 pueden comprender
además hacer entrar en contacto la célula con una cantidad eficaz de
otro agente terapéutico.
\newpage
Las cantidades eficaces de los otros agentes
terapéuticos son conocidas para aquellos expertos en la materia. No
obstante, queda claramente dentro del ámbito de los profesionales
cualificados la determinación del intervalo óptimo de cantidades
eficaces del otro agente terapéutico. En una de las realizaciones de
la invención, en la que se administra a un animal otro agente
terapéutico, la cantidad eficaz del Compuesto de Tetrahidropiridilo
es menor de lo que sería su cantidad eficaz en el caso de que no se
administrase el otro agente terapéutico. En este caso, sin entrar
en discusiones teóricas, se cree que los Compuestos de
Tetrahidropiridilo y el otro agente terapéutico actúan de forma
sinérgica para tratar o prevenir una Condición.
El otro agente terapéutico puede ser, aunque sin
limitarse a los mismos, un agonista opioide, un analgésico no
opioide, un agente antiinflamatorio no esteroideo, un agente
antimigrañoso, un inhibidor de la Cox-II, un
antiemético, un bloqueante \beta-adrenérgico, un
anticonvulsivante, un antidepresivo, un bloqueante de los canales
de Ca2+, un agente anticancerígeno, un agente para tratar o prevenir
la UI, un agente para tratar o prevenir una úlcera, un agente para
tratar o prevenir la IBD, un agente para tratar o prevenir el IBS,
un agente para tratar un trastorno adictivo, un agente para tratar
la enfermedad de Parkinson y el parkinsonismo, un agente para
tratar la ansiedad, un agente para tratar la epilepsia, un agente
para tratar un ictus, un agente para tratar una crisis, un agente
para tratar una condición prurítica, un agente para tratar una
psicosis, un agente para tratar la corea de Huntington, un agente
para tratar el ALS, un agente para tratar un trastorno cognitivo,
un agente para tratar una migraña, un agente para inhibir los
vómitos, un agente para tratar la discinesia, o un agente para
tratar la depresión, y mezclas de los mismos.
Entre los ejemplos de agonistas opioides útiles
se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, alfentanilo,
alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida,
buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, desomorfina,
dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína,
dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno,
butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina,
etilmetiltiambuteno, etilmorfina, fentanilo de etonitaceno,
heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona,
cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil,
meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopón, morfina,
mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol,
normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona,
oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano,
fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina,
promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tilidina,
tramadol, sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, y
mezclas de los mismos.
En ciertas realizaciones, el agonista opioide se
selecciona de entre codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona,
dihidrocodeína, dihidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona, sales
de los mismos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los
mismos.
Entre los ejemplos de analgésicos no opioides
útiles se incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos, tales
como aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno,
flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, ketoprofeno, indoprofeno,
piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno,
trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico,
fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco, tolmetina,
zomepiraco, tiopinaco, zidometacina, acemetacina, fentiazaco,
clidanaco, oxpinaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido
flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal,
flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, y sales de los mismos y
mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables. Otros
analgésicos no opioides adecuados incluyen las siguientes clases
químicas, no limitativas, de fármacos analgésicos, antipiréticos,
antiinflamatorios no esteroideos: derivados del ácido salicílico,
incluyendo aspirina, salicilato de sodio, trisalicilato de colina y
magnesio, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicílico,
sulfasalazina, y olsalazina; derivados del
para-aminofenol incluyendo acetaminofeno y
fenacetina; ácidos indol e indeno acéticos, incluyendo
indometacina, sulindaco, y etodolaco; ácidos heteroaril acéticos,
incluyendo tolmetina, diclofenaco, y ketorolaco; ácidos
antranílicos (fenamatos), incluyendo ácido mefenámico y ácido
meclofenámico; ácidos enólicos, incluyendo oxicams (piroxicam,
tenoxicam), y pirazolidindionas (fenilbutazona, oxifentartazona); y
alcanonas, incluyendo nabumetona. Para obtener una descripción más
detallada de los NSAIDs, véase
Analgesic-Antipyretic and
Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the
Treatment of Gout de Paul A. Insel, en Goodman and Gilman's
The Pharmacological Basis of Therapeutics
617-57 (Perry B. Molinhoff y Raymond W. Ruddon
eds., 9ª ed. 1996); y Analgesic, Antipyretic and
Anti-Inflammatory Drugs en Remington: The
Science and Practice of Pharmacy Vol II
1196-1221, de Glen R. Hanson (A. R. Gennaro ed. 19ª
ed. 1995) los cuales se incorporan en su totalidad al presente
documento a título de referencia.
En la patente U.S. n.º 6.136.839, la cual se
incorpora al presente documento a título de referencia en su
totalidad, se describen ejemplos de inhibidores de la
Cox-II e inhibidores de la
5-lipoxigenasa útiles, así como combinaciones de
los mismos. Entre los ejemplos de inhibidores útiles de
Cox-II se incluyen, aunque sin limitarse a los
mismos, el rofecoxib y celecoxib.
Entre los ejemplos de agentes antimigrañosos
útiles se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, alpiroprida,
bromocriptina, dihidroergotamina, dolasetrón, ergocornina,
ergocorninina, ergocriptina, ergonovina, cornezuelo, ergotamina,
acetato de flumedroxona, fonacina, ketanserina, lisurida,
lomerizina, metilergonovina, metisergida, metoprolol, naratriptán,
oxetorona, pizotilina, propranolol, risperidona, rizatriptán,
sumatriptán, timolol, trazodona, zolmitriptán, y mezclas de los
mismos.
El otro agente terapéutico también puede ser un
agente útil para reducir cualquier posible efecto secundario de un
Compuesto de tetrahidropiridilo. Por ejemplo, el otro agente
terapéutico puede ser un agente antiemético. Entre los ejemplos de
agentes antieméticos útiles se incluyen, aunque sin limitarse a los
mismos, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina,
clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetrón, granisetrón,
hidroxicina, monoetanolamina de acetileucina, alizaprida,
azasetrón, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina,
cleboprida, ciclicina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetrón,
meclicina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndilo,
pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocannabinol,
tietilperacina, tioproperacina, tropisetrón, y mezclas de los
mismos.
Entre los ejemplos de bloqueantes
\beta-adrenérgicos útiles se incluyen, aunque sin
limitarse a los mismos, acebutolol, alprenolol, amosulabol,
arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol,
bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol,
clorhidrato de butidrina, butofilolol, carazolol, carteolol,
carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol,
esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol,
metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol,
nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol,
pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol,
tilisolol, timolol, toliprolol, y xibenolol.
Entre los ejemplos de anticonvulsivantes útiles
se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, acetilfeneturida,
albutoína, aloxidona, aminoglutetimida, ácido
4-amino-3-hidroxibutírico,
atrolactamida, beclamida, buramato, bromuro de calcio,
carbamazepina, cinromida, clometiazol, clonacepam, decimemida,
dietadiona, dimetadiona, doxenitroína, eterobarbo, etadiona,
etosuximida, etotoína, felbamato, fluoresona, gabapentina,
5-hidroxitriptofano, lamotrigina, bromuro de
magnesio, sulfato de magnesio, mefenitoína, mefobarbital,
metarbital, metetoína, metsuximida,
5-metil-5-(3-fenantril)-hidantoína,
3-metil-5-fenilhidantoína,
narcobarbital, nimetacepam, nitracepam, oxcarbacepina,
parametadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturida, fenobarbital,
fensuximida, ácido fenilmetilbarbiturico, fenitoína, fetenilato
sodio, bromuro de potasio, pregabalina, primidona, progabida,
bromuro de sodio, solanum, bromuro de estroncio, suclofenida,
sultiamo, tetrantoína, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido
valproico, valpromida, vigabatrina, y zonisamida.
Entre los ejemplos de antidepresivos útiles se
incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, binedalina,
caroxazona, citalopram, (S)-citalopram, dimetazano,
fencamina, indalpina, clorhidrato de indeloxacina, nefopam,
nomifensina, oxitriptano, oxipertina, paroxetina, sertralina,
tiacesim, trazodona, benmoxina, iproclozida, iproniazida,
isocarboxacida, nialamida, octamoxina, fenelzina, cotinina,
roliciprina, rolipram, maprotilina, metralindol, mianserina,
mirtacepina, adinazolam, amitriptilina, amitriptilinóxido,
amoxapina, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina,
dibencepina, dimetacrina, dotiepina, doxepina, fluacicina,
imipramina, N-óxido de imipramina, iprindol, lofepramina,
melitraceno, metapramina, nortriptilina, noxiptilina, opipramol,
pizotilina, propicepina, protriptilina, quinupramina, tianeptina,
trimipramina, adrafinil, benacticina, bupropión, butacetina,
dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina,
fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina, hipericina,
levofacetoperano, medifoxamina, milnaciprano, minaprina,
moclobemida, nefazodona, oxaflozano, piberalina, prolintano,
pirisuccideanol, ritanserina, roxindol, cloruro de rubidio,
sulpirida, tandospirona, tozalinona, tofenacina, toloxatona,
tranilcipromina, L-triptofano, venlafaxina,
viloxacina, y cimeldina.
Entre los ejemplos de bloqueantes útiles de los
canales de Ca2+ se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos,
bepridil, clentiacem, diltiacem, fendilina, galopamil, mibefradil,
prenilamina, semotiadil, terodilina, verapamil, amlodipina,
aranidipina, barnidipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina,
elgodipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina,
manidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina,
nisoldipina, nitrendipina, cinaricina, flunaricina, lidoflacina,
lomericina, benciclano, etafenona, fantofarona, y perhexilina.
Entre los ejemplos de agentes anticancerígenos
útiles se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, acivicina,
aclarubicina, clorhidrato de acodazol, acronina, adozelesina,
aldesleucina, altretamina, ambomicina, acetato de ametantrona,
aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, antramicina, asparaginasa,
asperlina, azacitidina, azetepa, azotomicina, batimastato,
benzodepa, bicalutamida, clorhidrato de bisantreno, dimesilato de
bisnafida, bizelesina, sulfato de bleomicina, brequinar sodio,
bropirimina, busulfano, cactinomicina, calusterona, caracemida,
carbetimero, carboplatino, carmustina, clorhidrato de carubicina,
carzelesina, cedefingol, clorambucil, cirolemicina, cisplatino,
cladribina, mesilato de crisnatol, ciclofosfamida, citarabina,
dacarbazina, dactinomicina, clorhidrato de daunorubicina,
decitabina, dexormaplatino, dezaguanina, mesilato de dezaguanina,
diaziquona, docetaxel, doxorubicina, clorhidrato de doxorubicina,
droloxifeno, citrato de droloxifeno, propionato de dromostanolona,
duazomicina, edatrexato, clorhidrato de eflornitina, elsamitrucina,
enloplatino, enpromato, epipropidina, clorhidrato de epirubicina,
erbulozol, clorhidrato de esorubicina, estramustina, fosfato sódico
de estramustina, etanidazol, etopósido, fosfato de etopósido,
etoprina, clorhidrato de fadrozol, fazarabina, fenretinida,
floxuridina, fosfato de fludarabina, fluorouracil, flurocitabina,
fosquidona, fostriecina sodio, gemcitabina, clorhidrato de
gemcitabina, hidroxiurea, clorhidrato de idarubicina, ifosfamida,
ilmofosina, interleucina II (incluyendo interleucina recombinante
II ó rIL2), interferón alfa-2a, interferón
alfa-2b, interferón alfa-n1,
interferón alfa-n3, interferón
beta-Ia, interferón gamma-1b,
iproplatino, clorhidrato de irinotecano, acetato de lanreotida,
letrozol, acetato de leuprolida, clorhidrato de liarozol, lometrexol
sodio, lomustina, clorhidrato de losoxantrona, masoprocol,
maitansina, clorhidrato de mecloretamina, acetato de megestrol,
acetato de melengestrol, melfalano, menogaril, mercaptopurina,
metotrexato, metotrexato sodio, metoprina, meturedepa, mitindomida,
mitocarcina, mitocromina, mitogilina, mitomalcina, mitomicina,
mitosper, mitotano, clorhidrato de mitoxantrona, ácido micofenólico,
nocodazol, nogalamicina, ormaplatino, oxisurano, paclitaxel,
pegaspargasa, peliomicina, pentamustina, peplomicina sulfato,
perfosfamida, pipobromano, piposulfano, clorhidrato de piroxantrona,
plicamicina, plomestano, porfimer sodio, porfiromicina,
prednimustina, clorhidrato de procarbazina, puromicina, clorhidrato
de puromicina ,pirazofurina, riboprina, rogletimida, safingol,
clorhidrato de safingol, semustina, simtrazeno, esparfosato sodio,
esparsomicina, clorhidrato de espirogermanio, espiromustina,
espiroplatino, estreptonigrina, estreptozotocina, sulofenur,
talisomicina, tecogalano sodio, tegafur, clorhidrato de
teloxantrona, temoporfina, tenipósido, teroxirona, testolactona,
tiamiprina, tioguanina, tiotepa, tiazofurina, tirapazamina, citrato
de toremifeno, acetato de trestolona, fosfato de triciribina,
trimetrexato, glucuronato de trimetrexato, triptorelina, clorhidrato
de tubulozol, uramustina, uredepa, vapreotida, verteporfina,
sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, sulfato
de vindesina, sulfato de vinepidina, sulfato de vinglicinato,
sulfato de vinleurosina, tartrato de vinorelbina, sulfato de
vinrosidina, sulfato de vinzolidina, vorozol, zeniplatino,
zinostatina, clorhidrato de zorubicina.
Entre los ejemplos de otros fármacos
anticancerígenos se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos,
20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3;
5-etiniluracil; abiraterona; aclarubicina;
acilfulveno; adecipenol; adocelesina; aldesleucina; antagonistas de
la ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox;
amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina;
anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de la
angiogenesis; antagonista D; antagonista G; antarélix;
proteína-1 morfogenética
anti-dorsal; antiandrógeno, carcinoma prostático;
antiestrógeno; antineoplaston; oligonucleótidos antisentido;
glicinato de afidicolina; moduladores de los genes de la apoptosis;
reguladores de la apoptosis; ácido apurínico;
ara-CDP-DL-PTBA;
deaminasa de arginina; asulacrina; atamestano; atrimustina;
axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrón;
azatoxina; azatirosina; derivados de la baccatina III; balanol;
batimastat; BCR/ABL antagonistas; benzoclorinas;
benzoilstaurosporina; derivados del beta lactam;
beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico;
inhibidor del bFGF; bicalutamida; bisantreno;
bisaziridinilspermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina;
breflato; bropirimina; budotitano; sulfoximina de butionina;
calcipotriol; calfostina C; derivados de la camptotecina; canaripox
IL-2; capecitabina;
carboxamida-amino-triazol;
carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de
cartílago; carzelesina; inhibidores de la caseína quinasa (ICOS);
castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; sulfonamida de
cloroquinoxalina; cicaprost; cis-porfirina;
cladribina; análogos del clomifeno; clotrimazol; colismicina A;
colismicina B; combretastatina A4; análogo de la combretastatina;
conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados
de la criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas;
cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor
citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodidemnina B;
deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano;
dexverapamil; diazicuona; didemnina B; didox; dietilnorspermina;
dihidro-5-azacitidina;
9-dihidrotaxol; dioxamicina; espiromustina de
difenil; docetaxel; docosanol; dolasetrón; doxifluridina;
droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina;
edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur;
epirubicina; epristerida; análogo de la estramustina; agonistas de
los estrógenos; antagonistas de los estrógenos; etanidazol; fosfato
de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida;
filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona;
fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex;
formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio;
nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de la
gelatinasa; gemcitabina; inhibidores del glutatión; hepsulfam;
heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido
ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina;
ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos
inmunoestimulantes; inhibidor de los receptores del factor de
crecimiento 1 de tipo insulina; agonistas de los interferones;
interferones; interleucinas; iobenguano; yododoxorubicina;
4-ipomeanol; iroplact; irsogladina; isobengazol;
isohomohalicondrina B; itasetrón; jasplaquinolida; kahalalido F;
triacetato de lamelarina-N; lanreotida;
leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina;
letrozol; factor inhibidor de la leucemia; interferón alfa
leucocitario; leuprolida+estrógeno+progesterona; leuprorelina;
levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; disacárido
péptido lipófilo; compuestos lipofílicos de platino; lisoclinamida
7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona;
lovastatina; loxoribina; lurtotecano; texafirina de lutecio;
lisofilina; péptidos líticos; maitansina; mannostatina A;
marimastato; masoprocol; maspina; inhibidores de la matrilisina;
inhibidores de la metaloproteinasa de matriz; menogaril; merbarona;
meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor del MIF;
mifepristona; miltefosina; milimostim; ARN de doble cadena con
errores de emparejamiento; mitoguazona; mitolactol; análogos de la
mitomicina; mitonafida; mitotoxina de
saporina-factor de crecimiento fibroblástico;
mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal,
gonadotropina coriónica humana; monofosforil lípido A+sk de pared
celular miobacteriana; mopidamol; inhibidor del gen de resistencia
a múltiples fármacos; terapia basada en el supresor de múltiples
tumores 1; agente anticancerígeno a base de mostaza; micaperóxido
B; extracto de pared celular micobacteriana; miriaporona;
N-acetildinalina; benzamidas
N-sustituidas; nafarelina; nagrestip;
naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim;
nedaplatino; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra;
nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante
de nitróxido; nitrulina; 06-bencilguanina;
octreotida; oquicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrón;
oracina; inductor de citoquinas oral; ormaplatino; osaterona;
oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; análogos del paclitaxel;
derivados del paclitaxel; palauamina; palmitoilrhizoxina; ácido
pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina;
pegaspargasa; peldesina; pentosán polisulfato sódico; pentostatina;
pentrozol; perflubrón; perfosfamida; alcohol perilílico;
fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de la fosfatasa;
picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim;
placetina A; placetina B; inhibidor del activador del plasminógeno;
complejos de platino; compuestos de platino; complejo de
platino-triamina; porfímero sódico; porfiromicina;
prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2;
inhibidores de la proteasoma; modulador inmunológico basado en la
proteína A; inhibidor de la proteína quinasa C; inhibidores de la
proteína quinasa C, en microalgas; inhibidores de la proteína
tirosina fosfatasa; inhibidores de la purina nucleósido fosforilasa;
purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno y
hemoglobina piridoxilada; antagonistas de la raf; raltitrexed;
ramosetrón; inhibidores de la proteína farnesil transferasa en los
ras; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP;
reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rhizoxina;
ribozimas; retinamida RII; rogletimida; rohituquina; romurtida;
roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU;
sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina;
inhibidor 1 derivado de la senescencia; oligonucleótidos sentido;
inhibidores de la transducción de señales; moduladores de la
transducción de señales; proteína de unión para antígenos, de
cadena única; sizofirano; sobuzoxano; borocaptato de sodio;
fenilacetato de sodio; solverol; proteína de unión para la
somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D;
espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina;
inhibidores de células madre; inhibidores de la división de células
madre; estipiamida; inhibidores de la estromelisina; sulfinosina;
antagonistas superactivos de los péptidos intestinales vasoactivos;
suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos;
talimustina; yodometilato (methiodide) de tamoxifeno;
tauromustina; tazaroteno; tecogalán sodio; tegafur; telurapirilio;
inhibidores de la telomerasa; temoporfina; temozolomida;
tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina;
tiocoralina; trombopoyetina; mimético de la trombopoyetina;
timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinano;
hormona estimulante del tiroides; etiopurpurina de etilo de estaño;
tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno;
factor de las células madre totipotentes; inhibidores de la
traducción; tretinoína; triacetiluridina; triciribina;
trimetrexato; triptorelina; tropisetrón; turosterida; inhibidores de
la tirosina quinasa; tirfostinas; inhibidores de la UBC; ubenimex;
factor inhibidor de crecimiento derivado del seno urogenital;
antagonistas del receptor de uroquinasa; vapreótida; variolina B;
terapia con genes eritrocitarios, sistema de vectores; velaresol;
veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina;
vorozol; zanoterona; zeniplatino; cilascorbo; y zinostatina
estimalámero.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos
útiles para tratar o prevenir la UI se incluyen, aunque sin
limitarse a los mismos, propantelina, imipramina, hiosciamina,
oxibutinina, y diciclomina.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos
útiles para tratar o prevenir una úlcera se incluyen antiácidos
tales como el hidróxido de aluminio, el hidróxido de magnesio, el
bicarbonato sódico, y el bicarbonato de calcio; sucraflato;
compuestos de bismuto tales como subsalicilato de bismuto y
subcitrato de bismuto; antagonistas H_{2} tales como cimetidina,
ranitidina, famotidina, y nizatidina; inhibidores de la ATPasa
H^{+}, K^{+} tales como omeprazol, iansoprazol, y lansoprazol;
carbenoxolona; misprostol; y antibióticos tales como tetraciclina,
metronidazol, timidazol, claritromicina, y amoxicilina.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos
útiles para tratar o prevenir la IBD se incluyen, aunque sin
limitarse a los mismos, fármacos anticolinérgicos; difenoxilato;
loperamida; tintura de opio desodorizada; codeína; antibióticos de
amplio espectro tales como metronidazol; sulfasalacina; olsalacina;
mesalamina; prednisona; azatioprina; mercaptopurina; y
metotrexato.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos
útiles para tratar o prevenir el IBS se incluyen, aunque sin
limitarse a los mismos, propantelina; antagonistas receptores
muscarínicos tales como pirenzapina, metoctramina, ipratropio,
tiotropio, escopolamina, metscopolamina, homatropina, metilbromuro
de homatropina y metantelina; y fármacos antidiarreicos tales como
difenoxilato y loperamida.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos
útiles para tratar o prevenir un trastorno adictivo se incluyen,
aunque sin limitarse a los mismos, metadona, desipramina,
amantadina, fluoxetina, buprenorfina, un agonista opiáceo,
3-fenoxipiridina, clorhidrato de acetato de
levometadil, y antagonistas de la serotonina.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos
útiles para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson y el
parkinsonismo se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos,
carbidopa/levodopa, pergolida, bromocriptina, ropinirol,
pramipexol, entacapona, tolcapona, selegilina, amantadina, y
clorhidrato de trihexifenidilo.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos
útiles para tratar o prevenir la ansiedad se incluyen, aunque sin
limitarse a los mismos, benzodiacepinas, tales como alprazolam,
brotizolam, clordiacepóxido, clobazam, clonacepam, cloracepato,
demoxepam, diacepam, estazolam, flumacenil, fluracepam, halacepam,
loracepam, midazolam, nitracepam, nordacepam, oxacepam, pracepam,
cuacepam, temacepam, y triazolam; agentes no benzodiacepínicos,
tales como buspirona, gepirona, ipsapirona, tiospirona, zolpicona,
zolpidem, y zaleplón; tranquilizantes, tales como barbitúricos, por
ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital,
mefobarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital,
secobarbital, y tiopental; y propanediol carbamatos, tales como
meprobamato y tibamato.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos
útiles para tratar o prevenir la epilepsia se incluyen, aunque sin
limitarse a los mismos, carbamazepina, etosuximida, gabapentina,
lamotrigina, fenobarbital, fenitoína, primidona, ácido valproico,
trimetadiona, benzodiacepinas, GABA
\gamma-vinílico, acetazolamida, y felbamato.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos
útiles para tratar o prevenir un ictus se incluyen, aunque sin
limitarse a los mismos, anticoagulantes tales como la heparina,
agentes que descomponen coágulos, tales como la estreptoquinasa o
el activador tisular del plasminógeno, agentes que reducen la
inflamación tales como manitol o corticosteroides, y ácido
acetilsalicílico.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos
útiles para tratar o prevenir una crisis se incluyen, aunque sin
limitarse a los mismos, carbamazepina, etosuximida, gabapentina,
lamotrigina, fenobarbital, fenitoína, primidona, ácido valproico,
trimetadiona, benzodiacepinas, gabapentina, lamotrigina, GABA
\gamma-vinílico, acetazolamida, y felbamato.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos
útiles para tratar o prevenir una condición prurítica se incluyen,
aunque sin limitarse a los mismos, naltrexona; nalmefeno; danazol;
tricíclicos tales como amitriptilina, imipramina, y doxepina;
antidepresivos tales como los correspondientes que se proporcionan a
continuación, mentol, alcánfor; fenol; pramoxina; capsaicina;
alquitrán; esteroides; y antihistamínicos.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos
útiles para tratar o prevenir una psicosis se incluyen, aunque sin
limitarse a los mismos, fenotiacinas tales como clorhidrato de
clorpromacina, besilato de mesoridacina, y clorhidrato de
toridacina; tioxantenos tales como clorhidrato de tiotixeno y
cloroprotixeno; clozapina; risperidona; olanzapina; quetiapina;
fumarato de quetiapina; haloperidol; decanoato de haloperidol;
succinato de loxapina; clorhidrato de molindona; pimocida; y
ciprasidona.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos
útiles para tratar o prevenir la corea de Huntington se incluyen,
aunque sin limitarse a los mismos, haloperidol y pimocida.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos
útiles para tratar o prevenir la ALS se incluyen, aunque sin
limitarse a los mismos, baclofeno, factores neurotróficos, riluzol,
tizanidina, benzodiacepinas tales como clonacepán y dantroleno.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos
útiles para tratar o prevenir trastornos cognitivos se incluyen,
aunque sin limitarse a los mismos, agentes para tratar o prevenir la
demencia tales como tacrina; donepecil; ibuprofeno; fármacos
antipsicóticos tales como tioridacina y haloperidol; y fármacos
antidepresivos tales como los correspondientes que se proporcionan
posteriormente.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos
útiles para tratar o prevenir una migraña se incluyen, aunque sin
limitarse a los mismos, sumatriptano; metisergida; ergotamina;
cafeína; y beta-bloqueantes tales como propranolol,
verapamil, y divalproex.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos
útiles para tratar o prevenir los vómitos se incluyen, aunque sin
limitarse a los mismos, antagonistas del receptor
5-HT_{3} tales como ondansentrón, dolasetrón,
granisetrón, y tropisetrón; antagonistas del receptor de la
dopamina tales como proclorperazina, tietilperacina, clorpromacina,
metoclopramida, y domperidona; glucocorticoides tales como
dexametasona; y benzodiacepinas tales como loracepam y
alprazolam.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos
útiles para tratar o prevenir la discinesia se incluyen, aunque sin
limitarse a los mismos, reserpina y tetrabenacina.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos
útiles para tratar o prevenir la depresión se incluyen, aunque sin
limitarse a los mismos, antidepresivos tricíclicos tales como
amitriptilina, amoxapina, bupropión, clomipramina, desipramina,
doxepina, imipramina, maprotilina, nefazadona, nortriptilina,
protriptilina, trazodona, trimipramina, y venlafaxina; inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina tales como citalopram,
(S)-citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina,
y setralina; inhibidores de la monoamina oxidasa tales como
isocarboxacida, pargilina, fenelcina, y tranilcipromina; y
psicoestimulantes tales como dextroamfetamina y metilfenidato.
Uno de los Compuestos de Tetrahidropiridilo y el
otro agente terapéutico pueden actuar de forma aditiva o, en una de
las realizaciones, de forma sinérgica. En una de las realizaciones,
uno de los Compuestos de Tetrahidropiridilo se administra
simultáneamente con otro agente terapéutico; por ejemplo, se puede
administrar una composición que comprenda una cantidad eficaz de un
Compuesto de Tetrahidropiridilo y una cantidad eficaz de otro
agente terapéutico. Alternativamente, se pueden administrar
simultáneamente una composición que comprenda una cantidad eficaz
de un Compuesto de Tetrahidropiridilo y una composición diferente
que comprenda una cantidad eficaz de otro agente terapéutico. En
otra de las realizaciones, se administra una cantidad eficaz de un
Compuesto de Tetrahidropiridilo antes o después de la
administración de una cantidad eficaz de otro agente terapéutico.
En esta realización, el Compuesto de Tetrahidropiridilo se
administra mientras el otro agente terapéutico ejerce su efecto
terapéutico, o el otro agente terapéutico se administra mientras el
Compuesto de Tetrahidropiridilo ejerce su efecto terapéutico para
tratar o prevenir una condición.
Una composición de la invención se prepara a
través de un método que comprende la mezcla de un Compuesto de
Tetrahidropiridilo o una sal farmacéuticamente aceptable y un
vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La mezcla se
puede lograr usando métodos conocidos para mezclar un compuesto (o
sal) y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una
de las realizaciones, el Compuesto de Tetrahidropiridilo está
presente en la composición en una cantidad eficaz.
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La invención abarca kits que pueden simplificar
la administración de un Compuesto de Tetrahidropiridilo a un
animal.
Uno de los kits típicos de la invención
comprende una forma de dosificación unitaria de un Compuesto de
Tetrahidropiridilo. En una de las realizaciones, la forma de
dosificación unitaria es un envase, el cual puede ser estéril, que
contiene una cantidad eficaz de un Compuesto de Tetrahidropiridilo y
un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. El kit puede
comprender además una etiqueta o instrucciones impresas que enseñen
el uso del Compuesto de Tetrahidropiridilo para tratar una
Condición. El kit también puede comprender además una forma de
dosificación unitaria de otro agente terapéutico, por ejemplo, un
segundo envase que contenga una cantidad eficaz del otro agente
terapéutico y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra de las realizaciones, el kit comprende un envase que
contiene una cantidad eficaz de un Compuesto de Tetrahidropiridilo,
una cantidad eficaz de otro agente terapéutico y un vehículo o
excipiente farmacéuticamente aceptable. Entre los ejemplos de otros
agentes terapéuticos se incluyen los correspondientes enumerados
anteriormente.
Los kits de la invención pueden comprender
además un dispositivo que sea útil para administrar las formas de
dosificación unitaria. Entre los ejemplos de un dispositivo de este
tipo se incluyen una jeringuilla, una bolsa de goteo, un parche, un
inhalador y una bolsa de enema.
Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar a
entender la invención.
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5.1 Ejemplo
1
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Una solución de isocianato de
4-tert-butil fenilo 22 (2,45 g, 14 mmol) (disponible
comercialmente en Sigma-Aldrich, St. Louis, MO
(www.sigma-aldrich.com)) en DCM (7 mL) se adicionó a
una solución de
1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano
21 (2 g, 14 mmol) (disponible comercialmente en
Sigma-Aldrich, St. Louis, MO
(www.sigma-aldrich.com)) en DCM (7 mL) a
aproximadamente 25ºC y la mezcla de la reacción resultante se dejó
en agitación durante 5 minutos. El disolvente se eliminó bajo
presión reducida para proporcionar un compuesto de fórmula 23. El
compuesto de fórmula 23 se disolvió en THF (20 mL) y a la solución
se le adicionó HCl 1 N en ácido acético (30 mL). A continuación, la
mezcla de la reacción resultante se calentó a temperatura de reflujo
durante aproximadamente 3 h, se enfrió a aproximadamente 25ºC, y el
disolvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar un
residuo. El residuo resultante se disolvió en DCM, se neutralizó con
solución de Na_{2}CO_{3} acuosa saturada, y la capa orgánica se
separó de la capa acuosa. A continuación, la capa acuosa se extrajo
tres veces con DCM y las capas de DCM se combinaron. Las capas de
DCM combinadas se secaron (MgSO_{4}) y el DCM se eliminó bajo
presión reducida para proporcionar un compuesto de fórmula 24. El
compuesto de fórmula 24 se purificó por cromatografía en columna
usando una columna de gel de sílice eluída con hexano/acetato de
etilo (1:1). El compuesto de fórmula 24 se obtuvo en forma de un
sólido blanco (1,6 g, rendimiento del 42%).
El compuesto de fórmula 24 (1 g, 3,64 mmol) se
disolvió en THF (100 mL) y la solución resultante se enfrió a
aproximadamente -78ºC. A continuación, a la solución enfriada se le
adicionó una solución 1 M de LiHMDS en THF (8,75 ml, 8,75 mmol) y
la mezcla de la reacción resultante se dejó en agitación a
aproximadamente -78ºC durante aproximadamente 2 h. Después de estar
en agitación durante 2 h, a la mezcla de la reacción se le adicionó
2-[N,N-bis(trifluorometilsulfonil)amino]-5-cloropiridina
5 (disponible comercialmente en Sigma-Aldrich, St.
Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) (1,43 g, 3,64
mmol), disuelta en aproximadamente 5 mL de THF a -78ºC, y la mezcla
de la reacción se dejó en agitación a -78ºC durante otras 2 h. A
continuación, la mezcla de la reacción se dejó calentar a
aproximadamente 25ºC y el disolvente se eliminó bajo presión
reducida para proporcionar un residuo. El residuo resultante se
purificó por cromatografía en columna usando una columna de gel de
sílice eluída con hexano/acetato de etilo (5: 1) para proporcionar
un compuesto de fórmula 25 en forma de sólido blanco (0,9 g,
rendimiento del 62%).
El compuesto de fórmula 25, (0,9 g, 2,21 mmol) y
tetraquistrifenilfosfina paladio (Pd(PPh_{3})_{4})
(128 mg, 0,111 mmol) se disolvieron en THF (50 ml) y a la mezcla de
la reacción se le adicionó una solución 0,5 M de un compuesto de
bromuro de
3-metil-2-piridilcinc
26 en THF (13,3 ml, 6,64 mmol) (disponible comercialmente en
Sigma-Aldrich, St. Louis, MO
(www.sigma-aldrich.com)). La mezcla de la reacción
se calentó a temperatura de reflujo durante aproximadamente 1 h, se
enfrió a aproximadamente 25ºC, y el disolvente se eliminó bajo
presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo resultante
se purificó por cromatografía en columna usando una columna de gel
de sílice eluída con hexano/acetato de etilo (1:1) para proporcionar
el Compuesto J37(c). A continuación, el Compuesto
J37(c) se purificó adicionalmente mediante trituración con
acetato de etilo para proporcionar el Compuesto J37(c) en
forma de un sólido blanco (490 mg, 63%).
La identidad del Compuesto J37(c) se
confirmó usando una espectroescopia de
^{1}H-NMR.
Compuesto J37(c):
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 1,31 (9H, s),
2,36 (3 H, s), 2,64 (2 H, br), 3,77 (2 H, m), 4,19 (2 H, m), 5,85 (1
H, m), 6,48 (1 H, s), 7,13 (1 H, m), 7,33 (4 H, dd), 7,52 (1 H, m),
8,44 (1 H, m).
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5.2 Ejemplo
2
Una solución de isocianato de
4-iso-propil fenilo 27 (2,25 g, 14 mmol) (disponible
comercialmente en Sigma-Aldrich, St. Louis, MO
(www.sigma-aldrich.com)) en DCM (7 mL) se adicionó a
una solución de
1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano
21 (2 g, 14 mmol) (disponible comercialmente en
Sigma-Aldrich, St. Louis, MO
(www.sigma-aldrich.com)) en DCM (7 mL) a
aproximadamente 25ºC y la mezcla de la reacción resultante se dejó
en agitación durante 5 minutos. El disolvente se eliminó bajo
presión reducida para proporcionar un compuesto de fórmula 28. El
compuesto de fórmula 28 se disolvió en DCM (30 mL) y a la solución
se le adicionó ácido trifluoroacético (15 mL). A continuación, la
mezcla de la reacción resultante se calentó a temperatura de reflujo
durante aproximadamente 5 horas, se enfrió a aproximadamente 25ºC,
y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar
un residuo. El residuo resultante se disolvió en DCM, se neutralizó
con solución de Na_{2}CO_{3} acuosa saturada, y la capa
orgánica se separó de la capa acuosa. A continuación, la capa acuosa
se extrajo tres veces con DCM y las capas de DCM se combinaron. Las
capas de DCM combinadas se secaron (MgSO_{4}) y el DCM se eliminó
bajo presión reducida para proporcionar un compuesto de fórmula 29
en forma de un sólido blanco (3,6 g, rendimiento cuantitativo).
El compuesto de fórmula 29 (1,5 g, 5,76 mmol) se
disolvió en THF (100 mL) y la solución resultante se enfrió a
aproximadamente -78ºC. A continuación, a la solución enfriada se le
adicionó una solución 1 M de LiHMDS en THF (13,8 ml, 13,8 mmol) y
la mezcla de la reacción resultante se dejó en agitación a
aproximadamente -78ºC durante aproximadamente 2 horas. Después de
estar en agitación durante 2 h, a la mezcla de la reacción se le
adicionó
2-[N,N-bis(trifluorometilsulfonil)amino]-5-cloropiridina
5 (2,26 g, 5,76 mmol) (disponible comercialmente en
Sigma-Aldrich, St. Louis, MO
(www.sigma-aldrich.com)), disuelta en
aproximadamente 5 mL de THF a -78ºC, y la mezcla de la reacción se
dejó en agitación a -78ºC durante otras 2 h. A continuación, la
mezcla de la reacción se dejó calentar a aproximadamente 25ºC y el
disolvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar un
residuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía en
columna flash usando una columna de gel de sílice eluída con
un gradiente de hexano/acetato de etilo (12:1 a 6:1) para
proporcionar un compuesto de fórmula 30 en forma de aceite amarillo
(0,5 g, rendimiento del 22%).
El compuesto de fórmula 30, (0,5 g, 1,25 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (72,2 mg, 0,063 mmol) se
disolvieron en THF (20 mL) y a la mezcla de la reacción se le
adicionó una solución 0,5 M de bromuro de
3-metil-2-piridilcinc
26 en THF (7,5 ml, 3,75 mmol) (disponible comercialmente en
Sigma-Aldrich, St. Louis, MO
(www.sigma-aldrich.com)). La mezcla de la reacción
se calentó a temperatura de reflujo durante aproximadamente 1 h, se
enfrió a aproximadamente 25ºC, y el disolvente se eliminó bajo
presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo resultante
se purificó por cromatografía en columna usando una columna de gel
de sílice eluída con hexano/acetato de etilo (1:3) para
proporcionar el Compuesto J39(c). A continuación, el
Compuesto J39(c) se purificó adicionalmente mediante
trituración con éter dietílico seguido por una cromatografía
preparativa en capa fina (gel de sílice eluído con hexano/acetato
de etilo (1:1)) para proporcionar el Compuesto J39(c) en
forma de un sólido blanco (20 mg, 5%).
La identidad del Compuesto J39(c) se
confirmó usando una espectroscopia de
^{1}H-NMR.
Compuesto J39(c):
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 1,25 (6 H, d,
J=6,7 Hz), 2,37 (3 H, s), 2,66 (2 H, m), 2,89 (1 H, m), 3,78 (2 H,
t, J = 11,2 Hz), 4,20 (2 H, dd, J =2,7, 3 Hz), 5,86 (1 H, m), 6,38
(1 H, s), 7,13 (1 H, dd, J = 4,9, 7,9 Hz), 7,18 (2 H, m), 7,32 (2 H,
m), 7,53 (1 H, m), 8,45 (1 H, m).
\newpage
5.3 Ejemplo
3
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de isocianato de
4-trifluorometilfenilo 31 (6,86 g) (disponible
comercialmente en Sigma-Aldrich, St. Louis, MO
(www.sigma-aldrich.com)) se adicionó en una fracción
a una solución de
1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano
21 (5 g) (disponible comercialmente en
Sigma-Aldrich, St. Louis, MO
(www.sigma-aldrich.com)) en DCM (40 mL) a
aproximadamente 25ºC y la mezcla de la reacción resultante se dejó
en agitación durante aproximadamente 2 h. El disolvente se eliminó
bajo presión reducida para proporcionar un compuesto de fórmula 32.
El compuesto de fórmula 32 se disolvió en THF (100 mL) y a la
solución se le adicionó HCl 2 N (100 mL). A continuación, la mezcla
de la reacción resultante se calentó a aproximadamente 50ºC durante
aproximadamente 4 h y se enfrió a aproximadamente 25ºC.
Seguidamente, las capas acuosa y orgánica se separaron, la capa
acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mL), y las capas
orgánicas se combinaron. A continuación, las capas orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó bajo
presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se
purificó por cromatografía en columna usando una columna de gel de
sílice eluída con hexano/acetato de etilo (1:1) para proporcionar el
compuesto de fórmula 33 (2,71 g).
El compuesto de fórmula 33 (1,03 g) se disolvió
en THF (50 mL) y la solución resultante se enfrió a aproximadamente
-78ºC. A continuación, a la solución enfriada se le adicionó una
solución 1 M de LiHMDS en THF (9 mL) y la mezcla de la reacción
resultante se dejó en agitación a aproximadamente -78ºC durante
aproximadamente 1 hora. Después de estar en agitación durante 1 h,
a la mezcla de la reacción se le adicionó por goteo
2-[N,N-bis(trifluorometilsulfonil)amino]-5-cloropiridina
5 (1,7 g) (disponible comercialmente en
Sigma-Aldrich, St. Louis, MO
(www.sigma-aldrich.com)) en 20 mL de THF durante un
periodo de aproximadamente 20 minutos. El disolvente se eliminó bajo
presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo
resultante se purificó por cromatografía en columna usando una
columna de gel de sílice eluída con hexano/acetato de etilo (1:1)
para proporcionar un compuesto de fórmula 34 en forma de sólido
blanco (0,9 g).
El compuesto de fórmula 34 (2,3 g) en THF (30
mL) se adicionó en una fracción a Pd(PPh_{3})_{4}
(318 mg) en THF (70 mL) seguido por bromuro de
3-metil-2-piridilcinc
26 (33 mL, 0,5 M en THF) (disponible comercialmente en
Sigma-Aldrich, St. Louis, MO
(www.sigma-aldrich.com)). La mezcla de la reacción
resultante se calentó a temperatura de reflujo durante
aproximadamente 3 h, se enfrió a aproximadamente 25ºC, y el
disolvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar un
residuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con
bicarbonato sódico acuoso saturado (2 x 100 mL) y agua (100 mL). A
continuación, el acetato de etilo se secó (Na_{2}SO_{4}) y el
disolvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar un
residuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía en
columna usando una columna de gel de sílice eluída con
hexano/acetato de etilo (1:2) para proporcionar el Compuesto
J44(c) (1,8 g).
La identidad del Compuesto J44(c) se
confirmó usando una espectroscopia de ^{1}H-NMR y
espectrometría de masas.
Compuesto J44(c): ^{1}H NMR (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,44 (1 H, dd, J4,7 y 1,1 Hz),
7,57-7,52 (5 H, m), 7,13 (1 H, dd, J 7,7 y
4,7 Hz), 6,62 (1 H, s), 5,87-5,85 (1 H, m), 4,22 (2
H, q, J2,7 Hz), 3,79 (2 H, t, J5,6 Hz), 2,68-2,65 (2
H, m) y 2,36 (3 H, s).
MS (ES+) 362 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
5.4 Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
6-metil-2-amino-benzotiazol
35 (10 g, 60,89 mmol) (disponible comercialmente en
Sigma-Aldrich, St. Louis, MO
(www.sigma-aldrich.com)) se disolvió en DMF (100 mL)
y se enfrió a aproximadamente 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno.
A la solución resultante se le adicionó
1,1-carbonildiimidazol 36 (11,1 g, 66,98 mmol)
(disponible comercialmente en Sigma-Aldrich, St.
Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) y la mezcla de la
reacción resultante se agitó durante aproximadamente 1 h a
aproximadamente 0ºC. A continuación, la mezcla de la reacción se
dejó calentar a aproximadamente 25ºC durante aproximadamente 3
horas. La mezcla de la reacción se diluyó con acetona (100 mL) y se
filtró para proporcionar la acil imidazolida 37 (13,2 g, 84%) en
forma de un sólido blanco. La acil imidazolida 37 se suspendió en
DMF seco (100 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno y a la suspensión
se le adicionó
1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano
21 (7,32 g, 51,1 mmol) (disponible comercialmente en
Sigma-Aldrich, St. Louis, MO
(www.sigma-aldrich.com)) y la mezcla de la reacción
resultante se calentó a aproximadamente 100ºC durante
aproximadamente 1 h. A continuación, el disolvente se eliminó bajo
presión reducida para proporcionar un residuo. Al residuo
resultante se le adicionaron 250 mL de una solución de carbonato de
sodio 1 M y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante
aproximadamente 1 h. Después de agitarla, la mezcla de la reacción
se filtró para proporcionar un sólido que se lavó con agua (100 mL)
y se secó bajo presión reducida para proporcionar un compuesto de
fórmula 38 en forma de un sólido blanco (16 g, 79%).
El compuesto de fórmula 38 (25,9 g, 77,68 mmol)
se suspendió en acetato de etilo (200 mL) y a la solución se le
adicionó una mezcla 1:1 de HCl concentrado y acetato de etilo (50
mL). La mezcla de la reacción resultante se calentó a
aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 1 h. A continuación, la
mezcla de la reacción se enfrió a aproximadamente 25ºC y se
fraccionó entre acetato de etilo (600 mL) y carbonato potásico 2 M
(600 mL). La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), y el
disolvente se eliminó bajo presión reducida. El sólido resultante
se purificó por cromatografía en columna usando una columna de gel
de sílice eluída con DCM:metanol (50:1) para proporcionar un
compuesto de fórmula 39 en forma de un sólido blanco (12,4 g,
55%).
El compuesto de fórmula 39 (4,00 g, 13,82 mmol)
se disolvió en THF seco 1 (50 mL) y se enfrió a aproximadamente
-78ºC bajo una atmósfera de argón. A la solución resultante se le
adicionó a través de una jeringuilla una solución 1 M de LiHMDS en
THF (34,55 mL, 34,55 mmol), y la mezcla de la reacción resultante se
agitó a aproximadamente -78ºC durante aproximadamente 2 h. Después
de agitarla, a la mezcla de la reacción se le adicionó gota a gota
2-[N,N-bis)trifluorometilsulfonil)amino]-5-cloropiridina
5 (disponible comercialmente en Sigma-Aldrich, St.
Louis, MO (www.sigma-aldrich.com) en THF (25 mL), la
mezcla de la reacción se dejó calentar a aproximadamente 25ºC, y se
agitó durante aproximadamente 18 h. A continuación, el disolvente se
eliminó bajo presión reducida para proporcionar un residuo que se
purificó por cromatografía en columna usando una columna de gel de
sílice eluída con acetato de etilo:hexanos (1:4) para proporcionar
un compuesto de fórmula 40 (4,6 g, 79,0%).
El compuesto de fórmula 40 (2,2 g, 5,22 mmol),
bromuro de
3-metil-piridin-2-il
cinc 26 (4,4 g, 18,42 mmol), y Pd(PPh_{3})_{4}
(0,355 g, 0,307 mmol) se disolvieron en THF (80 mL) y la mezcla de
la reacción resultante se calentó a temperatura de reflujo durante
aproximadamente 18 h. La mezcla de la reacción se enfrió a
aproximadamente 25ºC y se fraccionó entre acetato de etilo (300 mL)
y solución de salmuera saturada (300 mL). La capa orgánica se
separó, se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó bajo
presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se
purificó por cromatografía en columna usando una columna de gel de
sílice eluida con acetato de etilo:hexanos (2:3) para proporcionar
el Compuesto I141(c) en forma de un sólido blanco (1,1 g,
57%).
\vskip1.000000\baselineskip
5.5 Ejemplo
5
El Compuesto I40(c) se obtuvo por un
método análogo al usado para obtener el Compuesto I41(c),
según se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 4, excepto que en
lugar de
6-metil-2-amino-benzotiazol
se usó
6-fluoro-2-aminobenzotiazol.
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5.6 Ejemplo
6
El siguiente ensayo se puede usar para demostrar
que Compuestos de Tetrahidropiridilo se unen al mGluR5 y, por
consiguiente, son útiles para tratar o prevenir, por ejemplo, el
dolor.
Cultivos celulares: se preparan cultivos
gliales primarios a partir de cortezas de embriones
Sprague-Dawley de 18 días. Las cortezas se
diseccionan y a continuación se disocian por trituración. El
homogeneizado celular resultante se siembra en placas sobre frascos
T175 recubiertos previamente con
poli-D-lisina (BIOCOAT, disponibles
comercialmente en Becton Dickinson and Company Inc. de
Franklin Lakes, NJ) en un medio de Eagle Modificado de Dulbecco
("DMEM", pH 7,4), tamponado con 25 mM de HEPES, y complementado
con suero de ternera fetal 15% ("FCS", disponible
comercialmente en Hyclone Laboratories Inc. de Omaha, NE), y
se incuba a 37ºC y en CO_{2} 5%. Después de 24 horas, la
complementación de FCS se reduce al 10%. En el día sexto, se
eliminan los oligodendrocitos y la microglía golpeando fuertemente
los laterales de los frascos. Un día después de esta etapa de
purificación, se establecen cultivos de astrocitos secundarios
mediante subsiembra en placas sobre 96 frascos T175 recubiertos
previamente con poli-D-lisina
(BIOCOAT) a una densidad de 65.000 células/pocillo en DMEM y FCS
10%. Después de 24 horas, los astrocitos se lavan con un medio libre
de suero y a continuación se cultivan en DMEM, sin glutamato,
complementado con FCS 0,5%, HEPES 20 mM, factor de crecimiento
epidérmico ("EGF") 10 ng/mL, piruvato sódico 1 mM, y 1X
penicilina/estreptomicina con pH 7,5 durante entre 3 y 5 días a
37ºC y CO_{2} 5%. El procedimiento permite la expresión del
receptor mGluR5 por astrocitos, tal como demuestran S. Miller et
al., J. Neuroscience 15(9):6103-6109
(1995).
Protocolo del ensayo: después de una
incubación de entre 3 y 5 días con EGF, los astrocitos se lavan con
NaCl 127 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 2 mM, NaH_{2}PO_{4} 700 mM,
CaCl_{2} 2 mM, NaHCO_{3} 5 mM, HEPES 8 mM, Glucosa 10 mM con pH
7,4 ("Tampón de Ensayo") y se cargan con el colorante
Fluo-4 (disponible comercialmente en Molecular
Probes Inc. de Eugene, OR) usando 0,1 mL de Tampón de Ensayo que
contenía Fluo-4 (3 mM final). Después de 90 minutos
de carga del colorante, las células a continuación se lavan dos
veces con 0,2 mL de Tampón de Ensayo y se resuspenden en 0,1 mL de
Tampón de Ensayo. A continuación, las placas que contienen los
astrocitos se transfieren a un Lector de Placas por Formación
Fluorimétrica de Imágenes ("FLIPR", disponible comercialmente
en Molecular Devices Corporation de Sannyvale, CA) para la
valoración del flujo de mobilización de calcio en presencia de
glutamato y en presencia o ausencia de antagonista. Después de
monitorizar la fluorescencia durante 15 segundos para establecer
una línea de base, a la placa de células se le adicionan
disoluciones de DMSO que contenían diversas concentraciones de un
Compuesto de Tetrahidropiridilo diluido en Tampón de Ensayo (0,05
mL de diluciones 4X para las curvas de competición) y se monitoriza
la fluorescencia durante 2 minutos. A continuación, a cada pocillo
se le adiciona 0,05 mL de una disolución de glutamato 4X (agonista)
para proporcionar una concentración final de glutamato en cada
pocillo de 10 mM. A continuación, se monitoriza la fluorescencia de
la placa durante unos 60 segundos adicionales después de la adición
del agonista. La concentración final de DMSO en el ensayo es 1,0%.
En cada uno de los experimentos, se monitoriza la fluorescencia en
función del tiempo y los datos se analizan usando Microsoft Excel y
GraphPad Prism. Las curvas de dosis-respuesta se
ajustan usando una regresión no lineal para determinar el valor de
IC_{50}. En cada uno de los experimentos, cada punto de los datos
se determina dos veces.
\vskip1.000000\baselineskip
5.7 Ejemplo
7
Animales de experimentación: cada uno de
los experimentos usa ratas que pesan entre 200 y 260 g en el
comienzo del experimento. Las ratas se alojan por grupos y tienen
acceso libre al alimento y agua en todo momento, excepto antes de
la administración oral de un Compuesto de Tetrahidropiridilo cuando
se retira el alimento durante 16 h antes de la dosificación. Un
grupo de control actúa como comparación con respecto a ratas
tratadas con un Compuesto de Tetrahidropiridilo. Al grupo de control
se le administra el vehículo correspondiente al Compuesto de
Tetrahidropiridilo. El volumen de vehículo administrado al grupo de
control es el mismo que el volumen de vehículo y Compuesto de
Tetrahidropiridilo administrado al grupo de prueba.
Dolor agudo: para valorar las acciones de
los Compuestos de Tetrahidropiridilo para el tratamiento o la
prevención del dolor agudo se puede usar la prueba de retirada de la
cola de las ratas. Las ratas son inmovilizadas cuidadosamente con
la mano y la cola se expone a un haz concentrado de calor radiante
en un punto a 5 cm de la punta usando una unidad de prueba de
retirada de la cola (Modelo 7360, disponible comercialmente en
Ugo Basile en Italia). Las latencias de retirada de la cola
se definen como el intervalo entre la aparición del estímulo
térmico y la retirada de la cola. Los animales que no responden
antes de 20 segundos se retiran de la unidad de prueba de retirada
de la cola y se les asigna una latencia de retirada de 20 segundos.
Las latencias de retirada de la cola se miden inmediatamente antes
(pretratamiento) y 1, 3 y 5 horas después de la administración de
un Compuesto de Tetrahidropiridilo. Los datos se expresan como
latencia(s) de retirada de la cola y el porcentaje del
efecto posible máximo (% MPE), es decir, 20 segundos, se calcula de
la manera siguiente:
La prueba de retirada de la cola de las ratas se
describe en "A Method for Determining Loss of Pain Sensation",
de F. E. D'Amour et al., J. Pharmacol Exp. Ther.
72:74-79 (1941).
El dolor agudo también se puede valorar midiendo
la respuesta del animal a estímulos mecánicos nocivos determinando
el umbral de retirada de la pata ("PWT"), tal como se describe
a continuación.
Dolor Inflamatorio: para valorar las
acciones de los Compuestos de Tetrahidropiridilo para el tratamiento
o prevención del dolor inflamatorio se usa el modelo del adyuvante
completo de Freund ("FCA") de dolor inflamatorio. La
inflamación, inducida por el FCA, de la pata trasera de la rata está
asociada al desarrollo de una hiperalgesia mecánica inflamatoria
persistente y proporciona una predicción fiable de la acción
anti-hiperalgésica de fármacos analgésicos
clínicamente útiles ("Involvement of
Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and
Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation",
Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacol.
342:666-670 (1990), de L. Bartho et al.). A
la pata trasera izquierda de cada animal se le administra una
inyección intraplantar de 50 \muL de FCA 50%. A las 24 horas
postinyección se valora el animal con relación a su respuesta a
estímulos mecánicos nocivos determinando el PWT, tal como se
describe a continuación. A continuación, a las ratas se les
administra una inyección individual de 1, 3, 10 ó 30 mg/kg de una de
las siguientes opciones: un Compuesto de Tetrahidropiridilo; 30
mg/kg de un control seleccionado de entre Celebrex, indometacina o
naproxeno; o vehículo. A continuación, se determinan las respuestas
a estímulos mecánicos nocivos a las 1, 3, 5 y 24 horas
postadministración. El porcentaje de reversión de la hiperalgesia
para cada uno de los animales se define como:
Dolor Neuropático: para valorar las
acciones de los Compuestos de Tetrahidropiridilo para el tratamiento
o prevención del dolor neuropático se puede usar bien el modelo de
Seltzer o bien el modelo de Chung.
En el modelo de Seltzer, se usa el modelo de
dolor neuropático de la ligadura parcial del nervio ciático para
producir hiperalgesia neuropática en ratas ("A Novel Behavioral
Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial
Sciatic Nerve Injury", Pain, 43:205-218
(1990), de Z. Seltzer et al.). La ligadura parcial del
nervio ciático izquierdo se realiza bajo anestesia por inhalación de
isoflurano/O_{2}. Después de inducir la anestesia, se afeita el
muslo izquierdo de la rata y el nervio ciático se deja al
descubierto en el nivel alto del muslo a través de una pequeña
incisión y se limpia cuidadosamente de tejidos conjuntivos
circundantes en un sitio cerca del trocánter exactamente distal con
respecto al punto en el que el nervio del semitendinoso y del
bíceps posterior se ramifica del nervio ciático común. En el nervio
se inserta una sutura de seda 7-0 con una
mini-aguja de corte inverso, curvada 3/8 y la misma
se liga de forma ajustada de manera que dentro de la ligadura se
mantenga entre 1/3 y 1/2 dorsal del grosor del nervio. La herida se
cierra con una sutura muscular simple (nailón 4-0
(Vicryl)) y adhesivo tisular vetbond. Después de la cirugía,
la zona de la herida se espolvorea con antibiótico en polvo. Las
ratas a las que se les aplicó el tratamiento simulado experimentan
un procedimiento quirúrgico idéntico excepto que no se manipula el
nervio ciático. Después de la cirugía, los animales se pesan y se
sitúan sobre una almohadilla caliente hasta que se recuperan de la
anestesia. A continuación, los animales se devuelven a sus jaulas de
origen hasta que comienzan las pruebas conductuales. Se valora el
animal en relación con su respuesta a estímulos mecánicos nocivos
determinando el PWT, tal como se describe a continuación, antes de
la cirugía (línea de base), a continuación inmediatamente antes de
la administración del fármaco y a las 1, 3 y 5 horas después de la
administración del mismo para la pata trasera del animal. El
porcentaje de reversión de la hiperalgesia neuropática se define
como:
En el modelo de Chung, se usa el modelo de dolor
neuropático de ligadura del nervio espinal para producir
hiperalgesia mecánica, hiperalgesia térmica y alodinia táctil en las
ratas. La cirugía se realiza con anestesia por inhalación de
isoflurano/O_{2}. Después de inducir la anestesia, se realiza una
incisión de 3 cm y los músculos paraespinales izquierdos se separan
de la apófisis espinosa en los niveles L_{4} - S_{2}. La
apófisis transversa L_{6} se retira cuidadosamente con un par de
pequeñas gubias para identificar visualmente los nervios espinales
L_{4} - L_{6}. El(los) nervio(s)
espinal(es) izquierdo(s) L_{5} (ó L_{5} y L_{6})
se aísla(n) y se liga(n) de forma ajustada con una
hebra de seda. Se confirma una hemostasia completa y la herida se
sutura usando suturas no absorbibles, tales como suturas de nailon o
grapas de acero inoxidable. Las ratas a las que se les aplicó el
tratamiento simulado experimentan un procedimiento quirúrgico
idéntico excepto que no se manipula(n) el(los)
nervio(s) espinal(es). Después de la cirugía, los
animales se pesan, se les administra una inyección subcutánea (s.
c.) de disolución salina o lactato de ringer, la zona de la herida
se espolvorea con antibiótico en polvo y se les deja sobre una
almohadilla caliente hasta que se recuperan de la anestesia. A
continuación, los animales se devuelven a sus jaulas de origen hasta
que comienzan las pruebas conductuales. Los animales se valoran en
relación con su respuesta a estímulos mecánicos nocivos mediante la
determinación del PWT, tal como se describe a continuación, antes de
la cirugía (línea de base), a continuación inmediatamente antes de
la administración de un Compuesto de Tetrahidropiridilo y a las 1,
3, y 5 horas después de la administración del mismo para la pata
trasera izquierda del animal. El animal también se puede valorar en
relación con su respuesta a estímulos térmicos nocivos o en relación
con la alodinia táctil, tal como se describe a continuación. El
modelo de Chung para el dolor neuropático se describe en "An
Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental
Spinal Nerve Ligation in the Rat", Pain
50(3):355-363 (1992), de S. H. Kim.
Respuesta a estímulos mecánicos como
valoración de la hiperalgesia mecánica: para valorar la
hiperalgesia mecánica se puede usar el ensayo de presión sobre la
pata. Para este ensayo, se determinan los umbrales de retirada de
la pata (PWT) trasera con respecto a un estímulo mecánico nocivo
usando un analgesímetro (Modelo 7200, disponible comercialmente en
Ugo Basile en Italia) tal como se describe en "Unilateral
Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious
Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive
Thresholds", de C. Stein, Pharmacol. Biochem and Behavior
31:451-455 (1988). El peso máximo que se puede
aplicar a la pata trasera se fija en 250 g y el criterio de
valoración se toma como la retirada completa de la pata. El PWT se
determina una vez para cada rata en cada instante de tiempo y
únicamente se somete a prueba la pata afectada (ipsilateral).
Respuesta a estímulos térmicos como
valoración de la hiperalgesia térmica: para valorar la
hiperalgesia térmica se puede usar la prueba plantar. Para esta
prueba, se determinan las latencias de retirada de la pata trasera
con respecto a un estímulo térmico nocivo usando un aparato de
prueba plantar (disponible comercialmente en Ugo Basile en Italia)
siguiendo la técnica descrita por K. Hargreaves et al., "A
New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in
Cutaneous Hiperalgesia", Pain
32(1):77-88 (1988). El tiempo de exposición
máximo se fija a 32 segundos para evitar dañar los tejidos, y toda
retirada inducida de la pata con respecto a la fuente de calor se
toma como criterio de valoración. Se determinan tres latencias en
cada instante de tiempo y las mismas se promedian. Únicamente se
somete a prueba la pata afectada (ipsilateral).
Valoración de la alodinia táctil: para
valorar la alodinia táctil, unas ratas se alojan en compartimentos
de plexiglás, transparentes, con un suelo de malla metálica y se
deja que las mismas se habitúen durante un periodo de por lo menos
15 minutos. Después de la habituación, se presenta una serie de
monofilamentos de von Frey en la superficie plantar del pie
izquierdo (operado) de cada rata. La serie de monofilamentos de von
Frey consiste en seis monofilamentos de diámetro creciente,
presentándose en primer lugar la fibra de diámetro menor. Se
efectúan cinco experimentos con cada filamento, espaciándose cada
experimento en aproximadamente 2 minutos. Cada presentación dura un
periodo de entre 4 y 8 segundos o hasta que se observa un
comportamiento nociceptivo de retirada. Se consideran respuestas de
comportamiento nociceptivo un estremecimiento, una retirada de la
pata o un lametón de la misma.
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5.8 Ejemplo
8
Para valorar la actividad ansiolítica de
Compuestos de Tetrahidropiridilo en ratas o ratones se puede usar
la prueba del laberinto en cruz elevado o la prueba de enterramiento
con sonda de descarga.
Prueba del laberinto en cruz elevado: el
laberinto en cruz elevado consiste en una plataforma con 4 brazos,
dos abiertos y dos cerrados (50x10x50 cm cerrados con un techo
abierto). Las ratas (o ratones) se sitúan en el centro de la
plataforma, en la intersección de los 4 brazos, encaradas a uno de
los brazos cerrados. Durante el periodo de prueba se registran el
tiempo que pasan en los brazos abiertos con respecto a los brazos
cerrados y el número de entradas en los brazos abiertos. Esta prueba
se efectúa antes de la administración del fármaco y nuevamente
después de la administración del fármaco. Los resultados de la
prueba se expresan como el tiempo medio que pasan en los brazos
abiertos y el número medio de entradas en los brazos abiertos. Los
fármacos ansiolíticos conocidos hacen que aumente tanto el tiempo
que pasan en los brazos abiertos como el número de entradas en los
brazos abiertos. La prueba del laberinto en cruz elevado se describe
en "Animal Models for the Study of Anti-anxiety
Agents: A Review", de D. Treit, Neuroscience &
Biobehavioral Reviews 9(2):203-222
(1985).
Prueba de enterramiento con sonda de
descarga: para la prueba de enterramiento con sonda de descarga,
el aparato de prueba consta de una caja de plexiglás que mide
40x30x40 cm, cubierta de forma uniforme con aproximadamente 5 cm de
material de nido (arena para gatos absorbente de olores) con un
pequeño orificio en un extremo a través del cual se inserta una
sonda de descarga (longitud de 6,5 cm y diámetro de 0,5 cm). La
sonda de descarga de plexiglás se envuelve helicoidalmente con dos
hilos de cobre a través de los cuales se administra una corriente
eléctrica. La corriente se fija a 2 mA. Las ratas se habitúan al
aparato de prueba durante 30 minutos en 4 días consecutivos sin la
sonda de descarga en la caja. El día de la prueba, las ratas se
sitúan en una esquina de la cámara de prueba después de la
administración del fármaco. La sonda no se electrifica hasta que la
rata la toca con el hocico o las patas delanteras, instante de
tiempo en el cual la rata recibe una descarga breve de 2 mA. El
periodo de prueba de 15 minutos comienza una vez que la rata recibe
su primera descarga y la sonda permanece electrificada el resto del
periodo de prueba. La descarga induce un comportamiento de
enterramiento por parte de la rata. Después de la primera descarga,
se mide el intervalo de tiempo que pasa la rata esparciendo el
material de nido hacia o sobre la sonda con el hocico o las patas
delanteras (comportamiento de enterramiento) así como el número de
descargas inducidas por contacto que recibe la rata desde la sonda.
Los fármacos ansiolíticos conocidos reducen la magnitud del
comportamiento de enterramiento. Adicionalmente, se puntúa un
índice de la reactividad de la rata a cada descarga en una escala de
4 puntos. El tiempo total que pasan estando inmóviles durante el
periodo de prueba de 15 minutos se usa como índice de actividad
general. La prueba de enterramiento con sonda de descarga se
describe en el documento antes citado de D. Treit, 1985.
\vskip1.000000\baselineskip
5.9 Ejemplo
9
Para valorar la capacidad de los Compuestos de
Tetrahidropiridilo de atenuar las propiedades de recompensa de
sustancias de abuso conocidas se pueden usar la prueba de
preferencia condicionada por el lugar o la prueba de
autoadministración del fármaco.
Prueba de preferencia condicionada por el
lugar: el aparato para la prueba de preferencia condicionada
por el lugar consta de dos grandes compartimentos (45 x 45 x 30 cm)
realizados con madera con una pared frontal de plexiglás. Estos dos
grandes compartimentos son claramente diferentes. Las puertas de la
parte posterior de cada gran compartimento conducen a una caja más
pequeña (36 x 18 x 20 cm) realizada con madera, pintada de gris,
con un techo de malla metálica. Los dos grandes compartimentos son
diferentes en términos del color (blanco con respecto a negro), el
nivel de iluminación (la puerta de plexiglás del compartimento
blanco está cubierta con hoja de aluminio excepto por una ventana
de 7 x 7 cm), textura (el compartimento blanco tiene un panel de
suelo de 3 cm de grosor (40 x 40 cm) con nueve orificios espaciados
de forma regular de un diámetro de 5 cm y el compartimento negro
tiene un suelo de malla metálica), y señales olfativas (disolución
salina en el compartimento blanco y 1 mL de ácido acético al 10% en
el compartimento negro). Durante la habituación y los días de
prueba, las puertas que dan a la caja pequeña permanecen abiertas,
proporcionando a la rata acceso libre a ambos compartimentos
grandes.
La primera sesión en la que una rata se sitúa en
el aparato es una sesión de habituación y las entradas al
compartimento gris más pequeño permanecen abiertas proporcionando a
la rata acceso libre a ambos compartimentos grandes. Durante la
habituación, en general las ratas no muestran ninguna preferencia
por ningún compartimento. Después de la habituación, a las ratas se
les aplica 6 sesiones de condicionamiento. Las ratas se dividen en
4 grupos: pretratamiento con vehículo + vehículo (grupo de control),
pretratamiento con Compuesto de Tetrahidropiridilo + vehículo,
pretratamiento con vehículo + morfina, pretratamiento con Compuesto
de Tetrahidropiridilo + morfina. Durante cada sesión de
condicionamiento, a la rata se le inyecta una de las combinaciones
de los fármacos y la misma se confina en un compartimento durante
30 minutos. Al día siguiente, la rata recibe un tratamiento de
vehículo + vehículo y la misma se confina al otro compartimento
grande. Cada rata recibe tres sesiones de condicionamiento que
consisten en 3 emparejamientos de combinación de
fármacos-compartimento y 3 emparejamientos de
vehículo-compartimento. El orden de las inyecciones
y los emparejamientos de fármaco/compartimento se compensan dentro
de los grupos. El día de la prueba, a las ratas se les inyecta,
antes de la prueba (entre 30 minutos y 1 hora) bien morfina o bien
el vehículo y la rata se sitúa en el aparato, las puertas que dan al
compartimento gris permanecen abiertas y se deja que la rata
explore todo el aparato durante 20 minutos. Se registra el tiempo
que pasa en cada compartimento. Las sustancias de abuso conocidas
hacen que aumente el tiempo que pasa en el compartimento emparejado
con la sustancia durante la sesión de prueba. Si el Compuesto de
Tetrahidropiridilo bloquea la adquisición de la preferencia del
lugar condicionada por la morfina (recompensa), no se producirá
ninguna diferencia en el tiempo que las ratas pasan en cada lado en
ratas tratadas previamente con un Compuesto de Tetrahidropiridilo y
el grupo no será diferente con respecto al grupo de ratas a las que
se les proporcionó vehículo + vehículo en ambos compartimentos. Los
datos se analizarán como el tiempo que las ratas pasan en cada
compartimento (emparejamiento con la combinación de fármacos con
respecto a emparejamiento con el vehículo). En general, el
experimento se repite con un mínimo de 3 dosis de un Compuesto de
Tetrahidropiridilo.
Prueba de autoadministración del fármaco:
el aparato para la prueba de autoadministración del fármaco es una
cámara de condicionamiento operante convencional disponible
comercialmente. Antes de que comiencen los experimentos con los
fármacos las ratas son entrenadas para presionar una palanca con
vistas a obtener una recompensa alimenticia. Después de haber
adquirido un comportamiento estable de presión de la palanca, las
ratas son sometidas a prueba en relación con la adquisición de la
presión de la palanca para obtener una recompensa de fármaco. A las
ratas se les implantan catéteres yugulares permanentes de forma
crónica para la administración i.v. de compuestos y se deja que se
recuperen durante 7 días antes de que comience el entrenamiento.
Las sesiones experimentales se efectúan a diario durante 5 días en
sesiones de 3 horas. Las ratas se entrenan para autoadministrarse
una sustancia de abuso conocida, tal como la morfina. A continuación
a las ratas se les presentan dos palancas, una palanca
"activa" y una palanca "inactiva". La presión de la
palanca activa da como resultado la infusión del fármaco en un
programa de razón fija 1 (FR1) (es decir, una presión de la palanca
provoca una infusión) seguida por un periodo de espera de 20
segundos (señalizado por la iluminación de una luz por encima de
las palancas). La presión de la palanca inactiva da como resultado
la infusión del excipiente. El entrenamiento continúa hasta que el
número total de infusiones de morfina se estabiliza dentro del
\pm 10% por sesión. A continuación, las ratas entrenadas se usan
para evaluar el efecto del pretratamiento con Compuestos de
Tetrahidropiridilo sobre la autoadministración de los fármacos. El
día de la prueba, las ratas se tratan previamente con un Compuesto
de Tetrahidropiridilo o un excipiente y a continuación se deja que
se autoadministren el fármaco de la manera habitual. Si el Compuesto
de Tetrahidropiridilo bloquea los efectos de recompensa de morfina,
las ratas tratadas previamente con el Compuesto presentarán un
índice de respuesta inferior en comparación con su índice de
respuesta anterior y en comparación con las ratas tratadas
previamente con el excipiente. Los datos se analizan como el cambio
en el número de infusiones del fármaco por sesión de prueba (número
de infusiones durante la sesión de prueba - número de infusiones
durante la sesión de entrenamiento).
\vskip1.000000\baselineskip
5.10 Ejemplo
10
Los ensayos funcionales para la caracterización
de propiedades antagonistas del mGluR 1 son bien conocidos en la
técnica. Se puede usar, por ejemplo, el siguiente procedimiento.
Se genera una línea celular de mGluR1 de rata
CHO usando ADNc que codifica el receptor mGluR1 de rata (M. Masu y
S. Nakanishi, Nature 349: 760-765 (1991)). El
ADNc que codifica el receptor mGluR1 de rata se puede obtener en,
por ejemplo, Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japón).
Se siembran 40.000 células de mGluR1 de rata
CHO/pocillo en una placa tratada con cultivo tisular, de 96
pocillos, de fondo transparente, negra, COSTAR 3409 (disponible
comercialmente en Fisher Scientific de Chicago, IL) y las mismas se
incuban en un Medio Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM, pH 7,4)
complementado con glutamina, FBS 10%, Pen/Estrep 1%, y Geneticina
500 \mug/mL durante aproximadamente 12 horas. A continuación, las
células de mGluR1 de rata CHO se lavan y se tratan con medio OPTIMEM
(disponible comercialmente en Invitrogen, Carlsbad, CA) y las
mismas se incuban durante un periodo de tiempo comprendido entre 1 y
4 horas antes de cargar las células con el colorante
FLUO-4 (disponible comercialmente en Molecular
Probes Inc., Eugene, OR). Después de la incubación, las placas
de células se lavan con tampón de carga (NaCl 127 mM, KCl 5 mM,
MgCl_{2} 2 mM, NaH_{2}PO_{4}, 700 \muM, CaCl_{2} 2 mM,
NaHCO_{3} 5 mM, HEPES 8 mM, y glucosa 10 mM, pH 7,4) y se incuban
con FLUO-4 3 \muM en 0,1 mL de tampón de carga
durante 90 minutos. A continuación, las células se lavan dos veces
con 0,2 mL de tampón de carga, se resuspenden en 0,1 mL de tampón de
carga, y se transfieren a un FLIPR para medir el flujo de
movilización de calcio en presencia de glutamato y en presencia o
ausencia de un Compuesto de Tetrahidropiridilo.
Para medir el flujo de movilización del calcio,
se monitoriza la fluorescencia durante aproximadamente 15 segundos
para establecer una línea de base y a la placa de células se le
adicionan disoluciones de DMSO que contienen varias concentraciones
de un Compuesto de Tetrahidropiridilo comprendidas entre
aproximadamente 50 \muM y aproximadamente 0,8 nM diluidas en
tampón de carga (0,05 mL de una dilución 4X) y se monitoriza la
fluorescencia durante aproximadamente 2 minutos. A continuación, a
cada pocillo se le adiciona 0,05 mL de una disolución de Glutamato
4X (agonista) para proporcionar una concentración final de glutamato
en cada pocillo de 10 \muM y se monitoriza la fluorescencia
durante aproximadamente 1 minuto adicional. La concentración final
de DMSO en el ensayo es del 1%. En cada uno de los experimentos, la
fluorescencia se monitoriza en función del tiempo y los datos se
analizan usando una regresión no lineal para determinar el valor de
IC_{50}. En cada uno de los experimentos, cada punto de los datos
se determina dos veces.
\vskip1.000000\baselineskip
5.11 Ejemplo
11
Los métodos para realizar ensayos con compuestos
capaces de inhibir el VR1 son conocidos para aquellos expertos en la
materia, por ejemplo, los métodos correspondientes dados a conocer
en la patente U.S. n.º 6.239.267 concedida a Duckworth et
al.; la patente U.S. n.º 6.406.908 concedida a McIntyre et
al.; o la patente U.S. n.º 6.335.180 concedida a Julius et
al. Los resultados de estos ensayos demostrarán que Compuestos
de tetrahidropiridilo se unen al VR1 y modulan la actividad del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Clonación de VR1 humano: Se usó ARN de
médula espinal humana (disponible comercialmente en Clontech, Palo
Alto, CA). Se efectuó una transcripción inversa sobre 1,0 \mug de
ARN total usando la Transcriptasa Inversa Thermoscript (disponible
comercialmente en Invitrogen, Carlsbad, CA) y cebadores de oligo dT
tal como se detalla en la descripción de su producto. Las
reacciones de la transcripción inversa se incubaron a 55ºC durante
1 hora, se inactivaron térmicamente a 85ºC durante 5 minutos, y se
trataron con RNasa H a 37ºC durante 20 minutos.
Se obtuvo la secuencia del ADNc de VR1 humano
mediante comparación de la secuencia genómica humana, antes de la
anotación, con la secuencia de rata publicada. Se retiraron las
secuencias del intrón y se unieron las secuencias exónicas
flanqueantes para generar el ADNc humano hipotético. Los cebadores
que flanquean la región codificante del VR1 humano se designaron de
la manera siguiente: cebador directo,
GAAGATCTTCGCTGGTTGCACACTGGGC
CACA; y cebador inverso, GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGGTTGGATGT.
CACA; y cebador inverso, GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGGTTGGATGT.
Se realizó una PCR del VR1 sobre la décima parte
de la mezcla de la reacción de transcripción Inversa usando
Polimerasa de Moldes Largos Expand y Tampón Expand 2
en un volumen final de 50 \muL según las instrucciones del
fabricante (Roche Applied Sciences, Indianapolis, IN). Después de
una desnaturalización a 94ºC durante 2 minutos, se realizó una
amplificación PCR durante 25 ciclos a 94ºC durante 15 segundos, 58ºC
durante 30 segundos, y 68ºC durante 3 minutos, seguida por una
incubación final a 72ºC durante 7 minutos para completar la
amplificación. Se aisló a partir de gel un producto de la PCR de
\sim2,8 kb usando gel de Triacetato, agarosa al 1,0% que contenía
1,6 \mug/mL de violeta cristal y el mismo se purificó con un Kit
de Purificación a partir de Gel, Sin UV, S.N.A.P. (disponible
comercialmente en Invitrogen). El producto de la PCR del VR1 se
clonó en el vector pIND/V5-His-TOPO
(disponible comercialmente en Invitrogen) según las instrucciones
del fabricante. Se realizaron las preparaciones del ADN, las
digestiones con enzimas de restricción, y la secuenciación
preliminar del ADN según protocolos normalizados. La secuenciación
de longitud completa confirmó la identidad del VR1 humano.
Generación de líneas celulares
inducibles. A no ser que se indique lo contrario, los reactivos
para cultivo celular se compraron en Life Technologies de
Rockville, MD. Se cultivaron células HEK 293-EcR que
expresan el receptor de la ecdisona (disponible comercialmente en
Invitrogen) en un Medio de Crecimiento (Medio de Eagle Modificado
de Dulbecco que contenía un 10% de suero bovino fetal (disponible
comercialmente en HYCLONE, Logan, UT), penicilina/estreptomicina
1x, glutamina 1x, piruvato sódico 1mM y 400 \mug/mL de Zeocina
(disponible comercialmente en Invitrogen)). Las construcciones de
VR1-pIND se transfirieron a la línea celular
HEK293-EcR usando el reactivo de transfección
Fugene (disponible comercialmente en Roche Applied Sciences, Basel,
Suiza). Después de 48 horas, las células se transfirieron a un
Medio de Selección (Medio de Crecimiento que contenía 300 \mug/mL
de G418 (disponible comercialmente en Invitrogen)). Aproximadamente
3 semanas más tarde, se aislaron y expandieron colonias
individuales resistentes a la Zeocina/G418. Para identificar clones
funcionales, se sembraron múltiples colonias en placas de 96
pocillos y se indujo la expresión durante 48 horas usando un Medio
de Selección complementado con ponasterona A ("PonA") 5 \muM
(disponible comercialmente en Invitrogen). El día del ensayo, las
células se cargaron con Fluo-4 (un colorante
sensible al calcio que está disponible comercialmente en Molecular
Probes, Eugene, OR) y se midió el influjo de calcio mediado por CAP
usando un FLIPR tal como se describe posteriormente. Los clones
funcionales se sometieron nuevamente a ensayo, se expandieron, y se
criopreservaron.
Ensayo basado en el pH: Dos días antes de
realizar este ensayo, se sembraron células sobre placas negras de
fondo transparente, de 96 pocillos, recubiertas con
poli-D-lisina (disponibles
comercialmente en Becton-Dickinson) en una
proporción de 75.000 células/pocillo en medios de crecimiento que
contenían PonA 5 \muM (disponible comercialmente en Invitrogen)
para inducir la expresión. El día del ensayo, las placas se lavaron
con 0,2 mL de una Disolución Salina Equilibrada de Hank 1x
(disponible comercialmente en Life Technologies) que contenía
CaCl_{2} 1,6 mM y HEPES 20 mM, pH 7,4 ("tampón de lavado"), y
se cargaron usando 0,1 mL de tampón de lavado que contenía
Fluo-4 (concentración final 3 \muM, disponible
comercialmente en Molecular Probes). Después de 1 hora, las células
se lavaron dos veces con 0,2 mL de tampón de lavado y se
resuspendieron en 0,05 mL de una Disolución Salina Equilibrada de
Hank 1x (disponible comercialmente en Life Technologies) que
contenía CaCl_{2} 3,5 mM y Citrato 10 mM, pH 7,4 ("tampón de
ensayo"). A continuación, las placas se transfirieron a un FLIPR
para realizar el ensayo. El Compuesto A19(C) se diluyó en
tampón de ensayo, y a las placas de las células se les adicionaron
50 mL de la disolución resultante y la disolución se monitorizó
durante dos minutos. La concentración final del Compuesto
A19(C) estaba comprendida entre aproximadamente 50 pM y
aproximadamente 3 \muM. A continuación, a cada pocillo se le
adicionó tampón agonista (tampón de lavado titulado con HCl 1N para
proporcionar una disolución que tenía un pH de 5,5 cuando se
mezclaba 1:1 con tampón de ensayo) (0,1 mL), y las placas se
incubaron durante 1 minuto adicional. Se recogieron datos durante
todo el transcurso de tiempo y los mismos se analizaron usando
Excel y Graph Pad Prism. El Compuesto A19(C) cuando se
sometió a ensayo según este protocolo presentaba un IC_{50} de 735
nM.
Ensayo basado en capsaicina: Dos días
antes de realizar este ensayo, se sembraron células en placas
negras de fondo transparente, de 96 pocillos, recubiertas con
poli-D-lisina (50.000
células/pocillo) en medios de crecimiento que contenían PonA 5
\muM (disponible comercialmente en Invitrogen) para inducir la
expresión. El día del ensayo, las placas se lavaron con 0,2 mL de
una Disolución Salina Equilibrada de Hank 1x (disponible
comercialmente en Life Technologies) que contenía CaCl_{2} 1 mM y
HEPES 20 mM, pH 7,4, y las células se cargaron usando 0,1 mL de
tampón de lavado que contenía Fluo-4 (final 3
\muM). Después de una hora, las células se lavaron dos veces con
0,2 mL de tampón de lavado y se resuspendieron en 0,1 mL de tampón
de lavado. Las placas se transfirieron a un FLIPR para realizar el
ensayo. A las placas de las células se les adicionaron 50 \muL de
Compuesto A19(C) diluido con tampón de ensayo y las mismas se
incubaron durante 2 minutos. La concentración final del Compuesto
A19(C) estaba comprendida entre aproximadamente 50 pM y
aproximadamente 3 \muM. Se activó el VR1 humano mediante la
adición de 50 \muL de capsaicina (400 nM), y las placas se
incubaron durante unos 3 minutos adicionales. Se recogieron datos
durante todo el transcurso del tiempo y los mismos se analizaron
usando Excel y GraphPad Prism. El Compuesto A19(C) cuando se
sometió a ensayo según este protocolo presentó una IC_{50} de 19
nM.
Los resultados del ensayo basado en el pH y el
ensayo basado en la capsaicina demuestran que el Compuesto
A19(C), un Compuesto de Tetrahidropiridilo ilustrativo, se
une al VR1 humano y modula la actividad del mismo.
Claims (21)
1. Compuesto de fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en los
que
Ar_{1} es
Ar_{2} es
X es O, S, N-CN,
N-OH, ó N-OR_{10};
R_{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN,
-OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, C(halo)_{3},
-CH(halo)_{2}, ó -CH_{2}(halo),
o cuando Ar_{1} es
R_{1} es -H, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN,
-OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, C(halo)_{3},
-CH(halo)_{2}, ó -CH_{2}(halo);
cada R_{2} es de forma independiente:
- (a)
- -halo, -OH, -NH_{2}, -CN ó -NO_{2};
- (b)
- -alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -heterociclo (de 3 a 7 miembros), ó bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o está sustituido con uno o más grupos R_{5}; ó
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}) ó -heterociclo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o está sustituido con uno o más grupos R_{6};
cada R_{3} es de forma independiente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2}, ó -NH_{2};
- (b)
- -alquilo(C_{1}-C_{10}), -alquenilo(C_{2}-C_{10}), -alquinilo(C_{2}-C_{10}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -bicicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquilo(C_{8}-C_{14}), -cicloalquenilo(C_{5}-C_{10}), -bicicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -tricicloalquenilo(C_{8}-C_{14}), -heterociclo (de 3 a 7 miembros), ó bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o está sustituido con uno o más grupos R_{5}; ó
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -arilo(C_{14}) ó -heterociclo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o está sustituido con uno o más grupos R_{6};
cada R_{5} es de forma independiente -CN, -OH,
-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-alquenilo(C_{2}-C_{6}), -halo, -N_{3},
-NO_{2}, -N(R_{7})_{2},
-CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2}R_{7};
-CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2}R_{7};
cada R_{6} es de forma independiente
-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
-alquinilo(C_{2}-C_{6}),
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
-cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo (de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH,
-halo, -N_{3}, -NO_{2}, N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó
-S(O)_{2}R_{7};
-cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -heterociclo (de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH,
-halo, -N_{3}, -NO_{2}, N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó
-S(O)_{2}R_{7};
cada R_{7} es de forma independiente -H,
-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
-alquinilo(C_{2}-C_{6}),
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
-cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo,
-heterociclo (de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3},
-CH(halo)_{2}, ó CH_{2}(halo);
cada R_{8} es de forma independiente
-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
-alquinilo(C_{2}-C_{6}),
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
-cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2}R_{7};
-cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH, -OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7}, -OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7}, -SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó -S(O)_{2}R_{7};
R_{10} es
-alquilo(C_{1}-C_{4});
cada R_{11} es de forma independiente
-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-alquenilo(C_{2}-C_{6}),
-alquinilo(C_{2}-C_{6}),
-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
-cicloalquenilo(C_{5}-C_{8}), -fenilo,
-C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2},
-CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2},
-N(R_{7})_{2}, -CH=NR_{7}, -NR_{7}OH,
-OR_{7}, -COR_{7}, -C(O)OR_{7},
-OC(O)R_{7}, -OC(O)OR_{7},
-SR_{7}, -S(O)R_{7}, ó
-S(O)_{2}R_{7};
cada halo es de forma independiente -F, -Cl,
-Br, ó -I;
m es 0 ó 1;
o es un entero comprendido entre 0 y 4;
p es un entero comprendido entre 0 y 2;
n es un entero comprendido entre 0 y 3;
q es un entero comprendido entre 0 y 6;
s es un entero comprendido entre 0 y 4; y
r es un entero comprendido entre 0 y 5.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que X es O, m es 0, p es 0, n es 0 y Ar_{1} es un grupo
piridacinilo o un grupo piridinilo.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el
que R_{1} es -Cl ó -CH_{3}.
4. Compuesto según la reivindicación 1 y 2, en
el que Ar_{2} es un grupo benzotiazolilo, un grupo
benzoimidazolilo, o un grupo benzooxazolilo.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el
que s es 0.
6. Compuesto según la reivindicación 4, en el
que Ar_{2} es
7. Compuesto según la reivindicación 6, en el
que (R_{8})_{a} es -H y (R_{8})_{b} es
-alquilo(C_{1}-C_{6}) ó -halo.
8. Compuesto según la reivindicación 7, en el
que (R_{8})_{b} es un grupo iso-propilo,
un grupo tert-butilo o un -halo seleccionado del grupo de -F,
-Cl, -Br y -I.
9. Compuesto según la reivindicación 3, en el
que Ar_{2} es
10. Compuesto según la reivindicación 9, en el
que r es 1 y R_{8} es un
-alquilo(C_{1}-C_{6}).
11. Compuesto según la reivindicación 10, en el
que Ar_{2} está sustituido en la posición 4 y
-alquilo(C_{1}-C_{6}) es
tert-butilo.
12. Composición que comprende el compuesto o una
sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9 y un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
13. Uso de una cantidad eficaz del compuesto o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9 y opcionalmente una cantidad eficaz de
otro agente terapéutico para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento del dolor en un animal.
14. Uso de una cantidad eficaz del compuesto o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9 y opcionalmente una cantidad eficaz de
otro agente terapéutico para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de la incontinencia urinaria en un animal.
15. Uso de una cantidad eficaz del compuesto o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9 y opcionalmente una cantidad eficaz de
otro agente terapéutico para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de una úlcera en un animal.
16. Uso de una cantidad eficaz del compuesto o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9 y opcionalmente una cantidad eficaz de
otro agente terapéutico para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento del síndrome del intestino irritable en un
animal.
17. Uso de una cantidad eficaz del compuesto o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9 y opcionalmente una cantidad eficaz de
otro agente terapéutico para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de una enfermedad inflamatoria intestinal en un
animal.
18. Uso de una cantidad eficaz del compuesto o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de un medicamento
para inhibir la función VR1 en una célula.
19. Método in-vitro para
inhibir la función VR1 en una célula, que comprende hacer entrar en
contacto una célula capaz de expresar VR1 con una cantidad eficaz
del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
20. Kit que comprende un envase que contiene una
cantidad eficaz del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable
del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
21. Método para preparar una composición, que
comprende la etapa en la que se mezcla un compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
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