ES2300613T3 - Derivados terapeuticos de piperacina utiles para tratar el dolor. - Google Patents

Derivados terapeuticos de piperacina utiles para tratar el dolor. Download PDF

Info

Publication number
ES2300613T3
ES2300613T3 ES03762220T ES03762220T ES2300613T3 ES 2300613 T3 ES2300613 T3 ES 2300613T3 ES 03762220 T ES03762220 T ES 03762220T ES 03762220 T ES03762220 T ES 03762220T ES 2300613 T3 ES2300613 T3 ES 2300613T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
halo
quad
substituted
alkyl
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03762220T
Other languages
English (en)
Inventor
Donald J. Kyle
Qun Sun
Laykea Tafesse
Chongwu Zhang
Xiaoming Zhou
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Euro Celtique SA
Original Assignee
Euro Celtique SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Euro Celtique SA filed Critical Euro Celtique SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2300613T3 publication Critical patent/ES2300613T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Compuesto de fórmula: (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde: A es -NR4-, -O- o -S-; R1 es -halo, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R2 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -NO2 o -NH2; (b) -(C1-C10)alquilo, -(C2-C10)alquenilo, -(C2-C10)alquinilo, -(C3-C10)cicloalquilo, -(C8-C14)bicicloalquilo, -(C8-C14)tricicloalquilo, -(C5-C10)cicloalquenilo, -(C8-C14)bicicloalquenilo , -(C8-C14)tricicloalquenilo, -(C3-C7)heterociclo o -(C7-C10)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -(C14)arilo o -(C5-C10)heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R7: cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -NO2 o -NH2; o (b) -(C1-C10)alquilo, -(C2-C10)alquenilo, -(C2-C10)alquinilo, -(C3-C10)cicloalquilo, -(C8-C14)bicicloalquilo, -(C8-C14)tricicloalquilo, -(C5-C10)cicloalquenilo, -(C8-C14)bicicloalquenilo, -(C8-C14)tricicloalquenilo, -(C3-C7)heterociclo o -(C7-C10)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -(C14)arilo o -(C5-C10)heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R7; R4 es -(C1-C6) alquilo o -O-(C1-C6) alquilo; cada R5 es independientemente -CN, -OH, -(C1-C6)alquilo, -(C2-C6)alquenilo, -halo, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8 o -S(O)2R8; R6 es -fenilo, -naftilo, -(C3-C8)cicloalquilo, -(C14)arilo o -(C5-C10)heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R7; cada R7 es independientemente -(C1-C6)alquilo, -(C2-C6)alquenilo, -(C2-C6)alquinilo, -(C3-C8)cicloalquilo, -(C5-C8)cicloalquenilo, -fenilo, -(C3-C5)heterociclo, -C(halo)3, -CH2(halo), -CH(halo)2, -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8 o -S(O)2R8; cada...

Description

Derivados terapéuticos de piperacina útiles para tratar el dolor.
1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de cianoiminopiperacina, composiciones que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de cianoiminopiperacina y a los procedimientos para tratar o prevenir el dolor, incontinencia urinaria (UI), una úlcera, trastorno inflamatorio del intestino (IBD), síndrome del intestino irritable (IBS), un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, apoplejía, ataque convulsivo, una condición prurítica, psicosis, un trastorno cognitivo, un déficit de memoria, funcionamiento cerebral restringido, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), demencia, retinopatía, espasmo muscular, migraña, vómitos, disquinesia o depresión, que comprende la administración a un animal que lo necesita de una cantidad eficaz de un compuesto de cianoiminopiperacina.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Antecedentes de la invención
El dolor es el síntoma más común para el cual los pacientes buscan consejo y tratamiento médico. El dolor puede ser agudo o crónico. Mientras que el dolor agudo es normalmente autolimitado, el dolor crónico persiste durante 3 meses o más y puede llevar a cambios importantes en la personalidad, estilo de vida, capacidad funcional y calidad de vida global de un paciente (K.M. Foley, Pain, en Cecil Textbook of Medicine 100-107 (J.C. Bennett and F. Plum eds, ed. 20 1996).
Además, el dolor crónico puede clasificarse como nociceptivo o neuropático. El dolor nociceptivo incluye dolor inducido por lesión de tejidos y dolor inflamatorio tal como el asociado a la artritis. El dolor neuropático es causado por el daño al sistema nervioso periférico o central y es mantenido por el procesamiento somatosensorial. Hay una gran cantidad de evidencias que relacionan la actividad en ambos receptores metabotrópicos de glutamato del Grupo I, es decir, el receptor metabotrópico 1 de glutamato ("mGluR1") y el receptor metabotrópico 5 de glutamato ("mGluR5") (M.E. Fundytus, CNS Drugs 15:29-58 (2001)), y los receptores vanilloides ("VR1") (V. Di Marzo et al., Current Opinion in Neurobiology 12:372-379 (2002)) con el procesamiento del dolor. La inhibición de mGluR1 o mGluR5 reduce el dolor, tal como se ha demostrado mediante el tratamiento in vivo con anticuerpos selectivos para mGluR1 o mGluR5, en el que el dolor neuropático en ratas fue atenuado (M.E. Fundytus et al., NeuroReport 9:731-735 (1998)). También se ha demostrado que el knockdown del oligonucleótido antisentido de mGluR1 alivia el dolor neuropático y el dolor inflamatorio (M.E. Fundytus et al., British Journal of Pharmacology 132:354-367 (2001); M.E. Fundytus et al., Pharmacology, Biochemistry & Behaviour 73:401-410 (2002)). Pequeñas moléculas antagonistas para el dolor atenuado mediante mGluR5 en modelos animales in vivo se describen en, por ejemplo, K. Walter et al., Neuropharmacology 40:1-9 (2000) y A. Dogrul et al., Neuroscience Letters 292:115-118 (2000)).
El dolor nociceptivo se ha manejado tradicionalmente mediante la administración de analgésicos no opioides, tales como ácido acetilsalicílico, trisalicilato de colina y magnesio, acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal y naproxeno; o analgésicos opioides, incluyendo morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanilo, oxicodona y oximorfona. Además de los tratamientos indicados anteriormente, el dolor neuropático, que puede ser difícil de tratar, ha sido tratado también con antiepilépticos (por ejemplo gabapentina, carbamazepina, ácido valproico, topiramato, fenitoína), antagonistas de NMDA (por ejemplo, ketamina, dextrometorfan), lidocaína tópica (para neuralgia postherpética), y antidepresivos tricíclicos (por ejemplo fluoxetina, sertralina y amitriptilina).
UI es una pérdida incrontrolable de orina, generalmente causada por una inestabilidad del músculo detrusor de la vejiga. UI afecta a personas de todas las edades y niveles de salud física, tanto en situaciones de cuidados médicos como en la mayoría de la comunidad. A día de hoy, UI afecta al 15%-30% de las personas ancianas que viven en su casa, un tercio de ellos viviendo en situaciones de cuidados intensivos y al menos la mitad de ellos viviendo en instituciones de cuidados de larga duración (R.M. Resnick, Lancet 346:94 (1995)). Las personas que padecen UI están predispuestas a padecer también infecciones del tracto urinario, úlceras de presión, erupciones perineales y urosepsis. Psicosocialmente, UI se asocia con sentimientos de vergüenza, estigmatización social, depresión y un riesgo de institucionalización (Herzo et al., Annu. Rev. Gerontol. Geriatr. 9:74 (1989)). Económicamente, los costos de UI son elevados; solo en los Estados Unidos, los costos de sanidad asociados a UI superan los 15 billones de \textdollar por año.
La contracción fisiológica de la vejiga es el resultado en gran parte de la estimulación inducida por acetilcolina de los sitios receptores muscarínicos post-gangliónicos sobre el músculo liso de la vejiga. Entre los tratamientos para UI se incluye la administración de fármacos que tienen propiedades relajantes de vejiga, que ayudan al control de la sobreactividad del músculo detrusor de la vejiga. Por ejemplo, anticolinérgicos tales como glicopirrolato y bromuro de propantelina y combinaciones de relajantes de músculos lisos tales como una combinación de oxibutinina racémica y diciclomina o un anticolinérgico han sido usados para tratar UI (ver, por ejemplo, A.J. Wein, Urol. Clin. N. Am. 22:557-577 (1995); Levin et al., J. Urol. 128:396-398 (1982); Cooke et al., S. Afr. Med. J. 63:3 (1983); R.K. Mirakhur et al., Anaesthesia 38:1195-1204 (1983)). Sin embargo, estos fármacos no son eficaces en todos los pacientes que tienen contracciones de la vejiga no inhibidas. La administración de medicaciones anticolinérgicas representa el pilar fundamental de este tipo de tratamiento.
Sin embargo, ninguno de los fármacos comerciales existentes para UI, ha conseguido un completo éxito en todas las clases de pacientes de UI, ni los tratamientos transcurrieron sin importantes efectos secundarios adversos. Por ejemplo, somnolencia, boca seca, estreñimiento, visión borrosa, dolores de cabeza, taquicardia y arritmia cardíaca, relacionados con la actividad anticolinérgica de los fármacos anti-UI tradicionales, pueden ocurrir frecuentemente y afectar a la sumisión del paciente. A pesar de la frecuencia de efecto anticolinérgicos no deseados en muchos pacientes, los fármacos anticolinérgicos se prescriben en la actualidad para pacientes con UI. Merck Manual of Medical Information 631-634 (R. Berkow ed., 1997).
Las úlceras son llagas que ocurren cuando el recubrimiento del tracto digestivo ha sido corroído por los ácidos estomacales o jugos digestivos. Típicamente, las llagas son lesiones redondas u ovales bien definidas que ocurren principalmente en el estómago y el duodeno. Aproximadamente 1 de cada 10 personas desarrolla una úlcera. Las úlceras se desarrollan como resultado de un desequilibrio entre los factores secretores de ácido, conocidos también como "factores agresivos" tales como ácido estomacal, pepsina e infección Helicobacter Pylori, y factores protectores de la mucosa local, tales como la secreción de bicarbonato, moco y prostaglandinas.
El tratamiento de úlceras implica normalmente la reducción o inhibición de los factores agresivos. Por ejemplo, pueden usarse antácidos tales como hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, bicarbonato sódico y bicarbonato cálcico para neutralizar los ácidos estomacales. Sin embargo, los antácidos pueden causar alcalosis que lleva a náusea, dolor de cabeza y debilidad. Los antácidos pueden interferir también con la absorción de otros fármacos en el flujo sanguíneo y causar diarrea.
Los antagonistas H_{2}, tales como cimetidina, ranitidina, famotidina y nizatidina, se usan también para tratar úlceras. Los antagonistas H_{2} estimulan la curación de las úlceras mediante la reducción de ácido gástrico y secreción de enzima digestiva elicitada mediante histamina y otros agonistas H_{2} en el estómago y duodeno. Sin embargo, los antagonistas H_{2} pueden causar crecimiento de pecho e impotencia en los hombres, cambios mentales (especialmente en personas mayores), dolor de cabeza, vértigo, náusea, mialgia, diarrea, erupción y fiebre.
Los inhibidores H+, K+ - ATPasa tales como omeprazola y lansoprazola se usan también para tratar úlceras. Los inhibidores de H+, K+ - ATPasa inhiben la producción de las enzimas usadas por el estómago para secretar ácido. Los efectos secundarios asociados con los inhibidores de H+, K+ - ATPasa incluyen náusea, diarrea, cólico abdominal, dolor de cabeza, vértigo, somnolencia, erupciones cutáneas e incrementos transitorios de las actividades plasmáticas de las aminotransferasas.
También se usa sucralfato para tratar las úlceras. El sucralfato se adhiere a las células epiteliales y se cree que forma un recubrimiento de protección en la base de una úlcera para estimular la curación. Sin embargo, el sucralfato puede causar estreñimiento, boca seca e interferir con la absorción de otros fármacos.
Los antibióticos se usan cuando la causa subyacente de la úlcera es Helicobacter pyroli. Frecuentemente, la terapia con antibióticos se acompaña con la administración de compuestos de bismuto tales como subsalicilato de bismuto y citrato de bismuto coloidal. Se cree que los compuestos de bismuto mejoran la secreción de mucosa y HCO_{3}-, inhibe la actividad pepsina y actúa como antibacteriano contra la H. pyroli. Sin embargo, la ingesta de compuestos de bismuto puede llevar a elevadas concentraciones plasmáticas de Bi^{+3} y puede interferir con la absorción de otros fármacos.
Los análogos de prostaglandina, tales como misoprostal, inhiben la secreción de ácido y estimulan la secreción de mucosa y bicarbonato y se usan también para tratar úlceras, especialmente úlceras en pacientes que requieren fármacos antiinflamatorios no esteroides. Sin embargo, las dosis orales eficaces de análogos de prostaglandina pueden causar diarrea y calambres abdominales. Además, algunos análogos de prostaglandina son abortivos.
La carbenoxolona, un mineral corticoide, puede ser usada también para tratar úlceras. La carbenoxolona parece alterar la composición y cantidad de mucosa, mejorando de esta manera la barrera mucosa. Sin embargo, la carbexolona puede llevar a la retención de líquido y Na^{+}, hipertensión, hipocalemia y tolerancia a glucosa reducida.
Los antagonistas muscarínicos colinérgicos tales como pirenzepina y telenzepina pueden ser usados también para reducir la secreción de ácido y tratar las úlceras. Los efectos secundarios de los antagonistas muscarínicos colinérgicos incluyen boca seca, visión borrosa y estreñimiento. El manual Merck Manual of Medical Information 496-500 (R. Berkow ed., 1997) y Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 901-915 (J. Hardman and L. Limbird eds., ed. 9 1996).
IBD es un trastorno crónico en el que el intestino se inflama, que causa frecuentemente calambres abdominales y diarrea. Los dos tipos de IBD son la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa.
La enfermedad de Crohn, que puede incluir enteritis regional, ileitis granulomatosa e ileocolitis, es una inflamación crónica de la pared intestinal. La enfermedad de Crohn ocurre por igual en ambos sexos y es más común en los judíos de ascendencia de Europa del este. La mayor parte de los casos de la enfermedad de Crohn se dan antes de los 30 años y la mayoría empieza entre los 14 años y los 24 años. Típicamente, la enfermedad afecta a todo el grosor de la pared intestinal. Generalmente, la enfermedad afecta a la parte inferior de intestino delgado (ileum) y el intestino grueso, pero puede ocurrir en cualquier parte del tracto digestivo.
Los primeros síntomas de la enfermedad de Crohn son diarrea crónica, dolor por calambres abdominales, fiebre, pérdida de apetito y pérdida de peso. Las complicaciones asociadas a la enfermedad de Crohn incluyen el desarrollo de obstrucciones intestinales, canales de conexión anormales (fístulas) y abscesos. El riesgo de cáncer de intestino grueso se incrementa en las personas con enfermedad de Crohn. Frecuentemente, la enfermedad de Crohn se asocia con otras enfermedades tales como cálculos biliares, absorción inadecuada de nutrientes, amiloidosis, artritis, eplicleritis, estomatitis aftosa, eritema nudoso, pioderma gangrenosa, espondilitis anquilosante, sacroilitis, uveítis y colangitis esclerosante primaria. No se conoce cura para la enfermedad de Crohn.
Los calambres y la diarrea, efectos secundarios asociados a la enfermedad de Crohn, pueden aliviarse mediante fármacos anticolinérgicos, difenoxilato, loperamida, tintura de opio desodorizado, o codeína. Generalmente, el fármaco es tomado oralmente antes de una comida.
Frecuentemente se administran antibióticos de amplio espectro para tratar los síntomas de la enfermedad de Crohn. Frecuentemente se administra el antibiótico metronidazola cuando la enfermedad afecta al intestino grueso o causa abscesos y fístulas alrededor del ano. Sin embargo, el uso prolongado de metronidazola puede dañar los nervios, resultando en sensaciones de pinchazos en los brazos y piernas. La sulfasalazina y los fármacos químicamente relacionados pueden suprimir inflamaciones leves, especialmente en el intestino grueso. Sin embargo, estos fármacos son menos eficaces en estallidos agudos y repentinos. Los corticosteroides, tales como prednisona, reducen la fiebre y diarrea y alivian las molestias y el dolor abdominal. Sin embargo, la terapia prolongada con corticosteroides resulta siempre en serios efectos secundarios tales como niveles altos de azúcar en sangre, riesgo de infección incrementado, osteoporosis, retención de agua y fragilidad cutánea. Los fármacos tales como azatioprina y mercaptourina pueden comprometer al sistema inmunitario y frecuentemente son eficaces contra la enfermedad de Crohn en pacientes que no responden a otros fármacos. Sin embargo, estos fármacos necesitan normalmente de 3 a 6 meses antes de producir beneficios y pueden causar serios efectos secundarios tales como alergia, pancreatitis y bajo recuento de células blancas en sangre.
Cuando la enfermedad de Crohn causa la obstrucción del intestino o cuando los abscesos o fístulas no se curan, puede requerirse cirugía para eliminar las zonas enfermas del intestino. Sin embargo, la cirugía no cura la enfermedad, y la inflamación tiende a recurrir en el punto en el que el intestino es unido de nuevo. En casi la mitad de los casos se necesita una segunda operación. The Merck Manual of Medical Information 528-530 (R. Berkow ed., 1997).
La colitis ulcerativa es una enfermedad crónica en la que el intestino grueso se inflama y ulcera, llevando a episodios de diarrea con sangre, calambres abdominales y fiebre. La colitis ulcerante normalmente se inicia entre los 15 y los 30 años; sin embargo, un pequeño grupo de personas tienen su primer ataque entre los 50 y los 70 años. A diferencia de la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa nunca afecta al intestino delgado y no afecta al grosor total del intestino. Normalmente, la enfermedad se inicia en el recto y colon sigmoide y eventualmente se extiende parcial o completamente a lo largo del intestino grueso. La causa de la colitis ulcerativa es desconocida.
El tratamiento de la colitis ulcerativa está dirigido a controlar la inflamación, reducir los síntomas y remplazar los nutrientes y fluidos perdidos. Se administran fármacos anticolinérgicos y pequeñas dosis de difenoxilato o loperamida para tratar la diarrea leve. Para diarrea de mayor intensidad se administran dosis mayores de difenoxilato o loperamida, o tintura de opio desodorizado o codeína. Puede usarse sulfasalazina, olsalazina, prednisona o mesalamina para reducir la inflamación. Se han usado azatioprina y mercaptopurina para mantener las disminuciones en los pacientes de colitis ulcerativa que de otra manera necesitarían un tratamiento de corticosteroides a largo plazo. En casos agudos de colitis ulcerativa el paciente es hospitalizado y se le administran corticosteroides por vía intravenosa. Las personas con hemorragia rectal aguda pueden necesitar transfusiones y fluidos intravenosos. Si se desarrolla una colitis tóxica y fallan los tratamientos, puede requerirse cirugía para eliminar el intestino grueso. Puede realizarse una operación no urgente si se diagnostica cáncer, se detectan lesiones precancerosas o si una enfermedad crónica que no remite convertiría a la persona en inválida o en dependiente de altas dosis de corticosteroides. La eliminación total del intestino grueso y recto cura la colitis ulcerativa de manera permanente. The Merck Manual of Medical Information 530-532 (R. Berkow ed., 1997) and Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (J. Hardman and L. Limbird eds., ed 9. 1996).
IBS es un trastorno de la motilidad de todo el tracto gastrointestinal, que causa dolor abdominal, estreñimiento y/o diarrea. IBS afecta tres veces más a las mujeres que a los hombres. En IBS, los estímulos tales como estrés, dieta, fármacos, hormonas o irritantes pueden causar que el tracto gastrointestinal se contraiga anormalmente. Durante un episodio de IBS las contracciones del tracto gastrointestinal se hacen más fuertes y más frecuentes, resultando en el transito rápido de los alimentos y heces a través del intestino delgado, llevando a menudo a la diarrea. Los calambres son el resultado de las fuertes contracciones del intestino grueso y la sensibilidad incrementada de los receptores de dolor en el intestino grueso.
Hay dos tipos principales de IBS. El primer tipo, el tipo colon espástico, se inicia normalmente con la comida y normalmente produce estreñimiento periódico y diarrea con dolor. Frecuentemente aparece mucosa en la deposición. El dolor puede venir en tandas de calambres o dolores ligeros, normalmente en el bajo vientre. La persona que sufre de IBS de tipo colon espástico puede experimentar también sensación de llenado, gases, náuseas, dolor de cabeza, fatiga, depresión, ansiedad y dificultad para concentrarse. El segundo tipo de IBS produce normalmente estreñimiento o diarrea sin dolor. La diarrea puede iniciarse de repente y con extrema urgencia. Frecuentemente la diarrea ocurre al poco tiempo de una comida y algunas veces puede ocurrir inmediatamente después de despertarse.
Típicamente, el tratamiento de IBS implica la modificación de la dieta de un paciente de IBS. Frecuentemente se recomienda que un paciente de IBS evite las alubias, coles, sorbitol y fructosa. Una dieta alta en fibra y baja en grasa puede ayudar también a algunos pacientes de IBS. La actividad física regular puede ayudar también a mantener el tracto gastrointestinal funcionando adecuadamente. Los fármacos, tales como propantelina, que ralentizan la función del tracto gastrointestinal, generalmente no son eficaces para tratar IBS. Los fármacos antidiarreicos, tales como difenoxilato y loperamida, ayudan con la diarrea. The Merck Manual of Medical Information 525-526 (R. Berkow ed., 1997).
Muchos fármacos pueden causar adicción psicológica y/o física. Los tipos más conocidos de estos fármacos incluyen opioides, tales como heroína, opio y morfina; simpatomiméticos, incluyendo cocaína y anfetaminas; hipnóticos sedativos, incluyendo alcohol, benzodiacepinas y barbituratos; y nicotina, que tiene efectos similares a los opioides y simpatomiméticos. La adicción a los fármacos se caracteriza por unas ansias o compulsión para tomar el fármaco y una incapacidad para limitar su consumo. Además, la dependencia a los fármacos se asocia con la tolerancia a los fármacos, la pérdida del efecto del fármaco siguiendo la administración repetida, y síndrome de abstinencia, la apariencia de síntomas de comportamiento y físicos cuando no se consume el fármaco. La sensitización ocurre si la administración repetida de un fármaco lleva a una respuesta incrementada de cada dosis. La tolerancia, sensitización y síndrome de abstinencia son fenómenos que evidencian un cambio en el sistema nervioso central como resultado del uso continuado del fármaco. Este cambio puede hacer que el individuo adicto continúe consumiendo el fármaco a pesar de las serias consecuencias sociales, legales, físicas y/o profesionales (ver, por ejemplo la patente US No. 6.109.269 de Rise et al.).
Ciertos agentes farmacéuticos han sido administrados para tratar la adicción. La patente US No. 5.556.838 de Mayer et al. describe el uso de agentes bloqueadores de NMDA no tóxicos co-administrados con una sustancia adictiva para prevenir el desarrollo de síntomas de tolerancia o síndrome de abstinencia. La patente US No. 5.574.052 de Rose et al. describe la co-administración de una sustancia adictiva con un antagonista para bloquear parcialmente el efecto farmacológico de la sustancia. La patente US No. 5.075.341 de Mendelson et al. describe el uso de una mezcla agonista/antagonista opioide para tratar la adicción a la cocaína y al opio. La patente US No. 5232934 de Downs describe la administración de 3-fenoxipiridina para tratar la adicción. Las patentes US No. 5.039.680 y US No. 5.198.459 de Imperato et al. describen el uso de un antagonista de serotonina para tratar la adicción química. La patente US No. 5.556.837 de Nestler et al. describe la infusión de factores de crecimiento NT-4 o BDNF para inhibir o revertir los cambios adaptativos neurológicos que se correlacionan con los cambios de comportamiento en un individuo adicto. La patente US No. 5.762.925 de Sagan describe la implantación de células medulares adrenales encapsuladas en el sistema nervioso central de un animal para inhibir el desarrollo de la intolerancia al opioide. La patente US No. 6.204.284 de Beer et al. describe (\pm)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano racémico para el uso en la prevención o alivio del síndrome de abstinencia resultante de la adicción a los fármacos y para el tratamiento de dependencias químicas.
La enfermedad de Parkinson es un síndrome clínico que comprende bradiquinesia (torpeza y lentitud de movimiento), rigidez muscular, temblor de reposo (que normalmente desaparece con el movimiento voluntario) y un deterioro del equilibrio postural que lleva a la perturbación del paso y a la caída. Las características de la enfermedad de Parkinson son una pérdida de las neuronas dopaminérgicas pigmentadas de la sustancia negra pars compacta y la aparición de inclusiones intracelulares conocidas como cuerpos de Lewy (Goodman and Gillman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics 506 (ed 9. 1996)). Sin tratamiento, la enfermedad de Parkinson progresa a un estado rígido aquinético en el que los pacientes son incapaces de cuidarse por sí mismos. Frecuentemente la muerte resulta de las complicaciones debidas a la inmovilidad, incluyendo neumonía de aspiración o embolismo pulmonar. Entre los fármacos usados normalmente para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson se incluyen carbidopa/levodopa, pergolida, bromocriptina, selegilina, amantadita e hidrocloruro de trihexifenidil. Sin embargo, sigue existiendo una necesidad de fármacos útiles para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y que tengan un perfil terapéutico mejorado.
La ansiedad es un miedo, apresión o terror de peligro inminente acompañado frecuentemente por inquietud, tensión, taquicardia y dispnea. Entre otros síntomas normalmente asociados con la ansiedad se incluyen la depresión, especialmente acompañada de trastorno distímico (depresión "neurótica" crónica); trastorno de pánico, agorafobia y otras fobias específicas; trastornos de la alimentación; y gran cantidad de trastornos de personalidad. Frecuentemente, la ansiedad no está ligada a una enfermedad principal tratable claramente identificada. Sin embargo, si se encuentra una enfermedad principal puede ser deseable tratar la ansiedad al mismo tiempo que la enfermedad principal.
En la actualidad, las benzodiacepinas son los agentes anti-ansiedad usados más comúnmente para el trastorno de ansiedad generalizada. Sin embargo, las benzodiacepinas conllevan el riesgo de producir una incapacidad cognitiva y de las funciones motoras especializadas, particularmente en ancianos, que puede resultar en confusión, delirio y caídas con fracturas. Los sedantes se prescriben también normalmente para tratar la ansiedad. Las azapironas, tales como buspirona, se usan también para tratar la ansiedad moderada. Sin embargo, las azapironas son menos útiles para tratar la ansiedad aguda acompañada de ataques de pánico.
La epilepsia es una enfermedad caracterizada por la tendencia a tener ataques convulsivos recurrentes. La etiología comprende normalmente lesiones en alguna parte del cortex, tales como un tumor; desarrollo de malformaciones; o daños debidos a traumas o apoplejías. En algunos casos la etiología es genética. Un ataque epiléptico puede iniciarse mediante sonidos repetitivos, luces intermitentes, juegos de vídeo o al tocar ciertas partes del cuerpo. La epilepsia es tratada típicamente con fármacos anti-ataques convulsivos. En los casos de epilepsia, en los que los fármacos anti-ataques convulsivos son ineficaces, y el defecto en el cerebro está aislado en una pequeña zona del cerebro, la eliminación quirúrgica de esa parte del cerebro puede ser útil para aliviar los ataques convulsivos. En los pacientes que tienen varias fuentes de ataques convulsivos o que tienen ataques convulsivos que se expanden rápidamente a todas las partes del cerebro, la eliminación quirúrgica de las fibras nerviosas que conectan ambos lados del cerebro puede ser útil.
Entre los ejemplos de fármacos para tratar un ataque convulsivo y epilepsia se incluyen carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotrignina, fenobarbital, fenitoína, primidona, ácido valproico, trimetadiona, benzodiaepinas, \gamma-vinil GABA, acetazolamida y felbamato. Sin embargo, los fármacos anti-ataques convulsivos pueden tener efectos secundarios tales como somnolencia; hiperactividad; alucinaciones; incapacidad para concentrarse; toxicidad del sistema nervioso central y periférico, tal como nistagmus, ataxia, diplopia y vértigo; hiperplasia gingival; trastornos gastrointestinales tales como náuseas, vómitos, dolor epigástrico y anorexia; efectos endocrinos tales como inhibición de la hormona antidiurética, hiperglicemia, glicosuria, osteomalacia; e hipersensibilidad tal como erupción escarlatiniforme, erupción morbiliforme, síndrome de Stevens-Johnson, lupus eritematoso sistémico y necrosis hepática; y reacciones hematológicas tales como aplasia de células rojas, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplástica y anemia megaloblástica. The Merck Manual of Medical Information 345-350 (R. Berkow ed., 1997).
Un ataque convulsivo es el resultado de una descarga eléctrica anormal en el cerebro. La descarga puede implicar una zona pequeña del cerebro y a que la persona solo note un olor o gusto extraño o puede implicar una zona grande del cerebro y puede llevar a convulsiones, es decir, un ataque que causa movimientos rápidos o espasmos musculares a lo largo del cuerpo. Las convulsiones pueden resultar también en breves ataques de conciencia alterada y pérdida de conocimiento, control muscular o control de la vejiga. Frecuentemente un ataque viene precedido por auras, es decir sensaciones inusuales de olores, sabores o visuales o una intensa sensación de que está a punto de empezar un ataque convulsivo. Típicamente un ataque convulsivo se prolonga durante 2 a 5 minutos. Cuando el ataque finaliza la persona puede tener dolor de cabeza, dolor muscular, sensaciones inusuales, confusión y una profunda fatiga (estado postictal). Normalmente la persona no puede recordar lo sucedido durante el ataque.
Una apoplejía o accidente cardiovascular es la muerte del tejido cerebral (infarto cerebral) como resultado de la falta de flujo sanguíneo e insuficiente oxígeno al cerebro. Una apoplejía puede ser isquémica o hemorrágica. En una apoplejía isquémica, el suministro de sangre al cerebro se corta debido a la arteriosclerosis o a una embolia que ha bloqueado un vaso sanguíneo. En una apoplejía hemorrágica, un vaso sanguíneo se rompe previniendo el flujo sanguíneo normal y permitiendo que la sangre escape a una zona del cerebro destruyéndolo. La mayoría de las apoplejías se desarrollan rápidamente y causan daño cerebral en cuestión de minutos. Sin embargo, en algunos casos las apoplejías pueden continuar empeorando durante varias horas o días. Los síntomas de las apoplejías varían dependiendo de qué parte del cerebro se vea afectada. Entre los síntomas se incluyen pérdida de sensaciones o sensaciones anormales en un brazo o pierna o en un lado del cuerpo, debilidad o parálisis de un brazo o pierna o un lado del cuerpo, pérdida parcial de la visión u oído, visión doble, vértigo, habla mal articulada, dificultad para pensar en la palabra adecuada o decirla, incapacidad para reconocer partes del cuerpo, movimientos inusuales, pérdida del control de la vejiga, desequilibrio y caída y desmayo. Los síntomas pueden ser permanentes y pueden estar asociados al coma o estupor. Las apoplejías pueden causar edemas o hinchazón cerebral que puede dañar adicionalmente el tejido cerebral. Para las personas que sufren una apoplejía, una rehabilitación intensiva puede ayudar a superar la incapacidad causada por el deterioro del tejido cerebral. La rehabilitación entrena otras partes del cerebro para que asuman las tareas realizadas anteriormente por la parte dañada.
Entre los ejemplos de fármacos para tratar apoplejías se incluyen anticoagulantes tales como heparina, fármacos que rompen los coágulos tales como estreptoquinasa o activador de plasminógeno de tejido y fármacos que reducen la hinchazón tales como manitol o corticosteroides. The Merck Manual of Medical Information 352-355 (R. Berkow ed., 1997).
El prurito es una sensación incómoda que provoca la acción de arrascarse. El prurito puede atribuirse a la piel seca, sarna, dermatitis, herpetiformis, dermatitis atópica, pruritus vulvae et ani, miliaria, picaduras de insecto, pediculosis, dermatitis por contacto, reacciones farmacológicas, urticaria, erupciones urticarias en el embarazo, psoriasis, liquen plano, liquen simple crónico, dermatitis exfoliante, foliculitis, penfigoide bulloso y dermatitis por fibra de vidrio. Convencionalmente, el prurito es tratado mediante fototerapia con rayos ultravioleta B o PUVA o con agentes terapéuticos tales como naltrexona, nalmefeno, danazol, tricíclicos y antidepresivos.
Se ha demostrado que los antagonistas selectivos del receptor metabotrópico de glutamato 5 ("mGluR5") ejercen una actividad analgésica en modelos animales in vivo (K. Walker et al., Neuropharmacology 40:1-9 (2000) y A. Dogrul et al., Neuroscience Letters, 292(2):115-118 (2000)).
Se ha demostrado también que los antagonistas selectivos del receptor mGluR5 ejercen actividades ansiolíticas y anti-depresivas en modelos animales in vivo (E. Tatarczynska et al., Br. J. Pharmacol. 132(7):1423-1430 (2001) y P.J.M. Will et al., Trends in Pharmacological Sciences 22(7):331-37 (2001)).
Se ha demostrado también que los antagonistas selectivos del receptor mGluR5 ejercen actividad anti-Parkinson in vivo (K. J. Ossowska et al., Neuropharmacology 41(4):413-20 (2001) y P.J.M. Will et al., Trends in Pharmacological Sciences 22(7):331-37 (2001)).
Se ha demostrado también que los antagonistas selectivos del receptor mGluR5 ejercen actividad anti-dependencia in vivo (C. Chiamulera et al., Nature Neuroscience 4(9):873-74 (2001)).
La publicación internacional no. WO 02/16318 describe una clase de N-cianoiminas que supuestamente son útiles para tratar un dolor agudo, hipersensibilidad de vejiga urinaria, úlcera, IBD e IBS.
Sin embargo, permanece una clara necesidad en la técnica de nuevos fármacos útiles para tratar o prevenir el dolor, UI, una úlcera, IBD, IBS, un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, apoplejía, un ataque convulsivo, una condición prurítica, psicosis, un trastorno cognitivo, déficit de memoria, función cerebral restringida, corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, espasmo muscular, migraña, vómitos, disquinesia o depresión.
La citación de cualquier referencia en la Sección 2 de esta solicitud no debe interpretarse como una admisión de que dicha referencia sea un antecedente de la presente solicitud.
3. Resumen de la invención
La presente invención abarca los compuestos que tienen la fórmula (I):
1 
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
\quad
A es -NR^{4}-, -O- o -S-;
\quad
R^{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
\quad
cada R^{2} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}:
\quad
cada R^{3} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}; o
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
R^{4} es -(C_{1}-C_{6}) alquilo o -O-(C_{1}-C_{6}) alquilo;
\quad
cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
\quad
R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo), -CH(halo)_{2}, -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2} R^{8};
\quad
cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo), o -CH(halo)_{2};
\quad
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
\quad
n es un número entero entre 0 y 3; y
\quad
m es un número entero entre 0 y 2.
La presente invención abarca los compuestos que tienen la fórmula (Ia):
2
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde:
\quad
R^{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
\quad
cada R^{2} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{3} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}; o
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})2, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}-, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
\quad
R^{6} es:
(a)
-naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}; o
(b)
piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, tiadiazolilo, triacinilo, cinolinilo, ftalacinilo o quinazolinilo, cada uno de los cuales es sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo. -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo), -CH(halo)_{2}, -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2} R^{8};
\quad
cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
\quad
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
\quad
n es un número entero entre 0 y 3; y
\quad
m es un número entero entre 0 y 2.
La presente invención abarca los compuestos que tienen la fórmula (Ib):
3
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde:
\quad
R^{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
\quad
cada R^{2} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo, o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{3} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}; o
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo, o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}-C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
\quad
cada R^{7}, R^{9} y R^{10} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
\quad
cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
\quad
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
\quad
n es un número entero entre 0 y 3;
\quad
m es un número entero entre 0 y 2; y
\quad
p es un número entero entre 0 y 4.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención abarca los compuestos que tienen la fórmula (Ic):
4
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde:
\quad
A es -NR^{4}-, -O- o -S-;
\quad
cada R^{3} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}; o
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
R^{4} es -(C_{1}-C_{6})alquilo o -O-(C_{1}-C_{6})alquilo;
\quad
cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}=R^{8};
\quad
R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, - (C3-C8)cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2} R^{8};
\quad
cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
\quad
R^{11} es -hidrógeno, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
\quad
cada R^{12} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
m es un número entero entre 0 y 2; y
\quad
q es un número entero entre 0 y 3.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención abarca los compuestos que tienen la fórmula (II):
5
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde:
\quad
A es -NR^{4}-, -O- o -S-;
\quad
R^{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH2(halo);
\quad
cada R^{2} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo, o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{3} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo, o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
R^{4} es hidrógeno, -(C_{1}-C_{6})alquilo o -O-(C_{1}-C_{6})alquilo;
\quad
cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
\quad
R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo), -CH(halo)_{2}, -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2} R^{8};
\quad
cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
\quad
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
\quad
n es un número entero entre 0 y 2; y
\quad
m es un número entero entre 0 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención abarca también los compuestos que tienen la fórmula (IIa):
6
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde:
\quad
A es -NR^{4}-, -O- o -S-;
\quad
cada R^{3} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
R^{4} es hidrógeno, -(C_{1}-C_{6})alquilo o -O-(C_{1}-C_{6})alquilo;
\quad
cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
\quad
R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo), -CH(halo)_{2}, -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})2, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)2R^{8};
\quad
cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
\quad
R^{11} es -hidrógeno, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
\quad
cada R^{12} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}; y
\quad
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
\quad
q es un número entero entre 0 y 2; y
\quad
m es un número entero entre 0 y 2.
\newpage
La presente invención abarca también los compuestos que tienen la fórmula (III):
7 
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde:
\quad
A es -NR^{4}-, -O- o -S-;
\quad
R^{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
\quad
cada R^{2} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{3} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
R^{4} es -(C_{1}-C_{6})alquilo o -O-(C_{1}-C_{6})alquilo;
\quad
cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)2R^{8};
\quad
R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})2, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)2R^{8};
\quad
cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
\quad
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
\quad
n es un número entero entre 0 y 2; y
\quad
m es un número entero entre 0 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención abarca los compuestos que tienen la fórmula (IIIa):
8
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde:
\quad
R^{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
\quad
cada R^{2} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{3} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}; o
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)2R^{8};
\quad
R^{6} es:
(a)
-naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}; o
(b)
piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, tiadiazolilo, triacinilo, cinolinilo, ftalacinilo o quinazolinilo, cada uno de los cuales es sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})2, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)2R^{8};
\quad
cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
\quad
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
\quad
n es un número entero entre 0 y 2; y
\quad
m es un número entero entre 0 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención abarca los compuestos que tienen la fórmula (IIIb):
9
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde:
\quad
R^{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
\quad
cada R^{2} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{3} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}; o
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})2, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
\quad
cada R^{7}, R^{9} y R^{10} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
\quad
cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
\quad
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
\quad
n es un número entero entre 0 y 2;
\quad
m es un número entero entre 1 y 2; y
\quad
p es un número entero entre 0 y 4.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención abarca los compuestos que tienen la fórmula (IIIc):
10
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde:
\quad
A es -NR^{4}-, -O- o -S-;
\quad
cada R^{3} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
R^{4} es -(C_{1}-C_{6})alquilo o -O-(C_{1}-C_{6})alquilo;
\quad
cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
\quad
R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)2R^{8};
\quad
cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
\quad
R^{11} es -hidrógeno, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
\quad
cada R^{12} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o I;
\quad
q es un número entero entre 0 y 2; y
\quad
m es un número entero entre 0 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención abarca también los compuestos que tienen la fórmula (IV):
11
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde:
\quad
A es -NR^{4}-, -O- o -S-;
\quad
R^{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
\quad
cada R^{2} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{3} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
R^{4} es hidrógeno, -(C_{1}-C_{6})alquilo o -O-(C_{1}-C_{6})alquilo;
\quad
cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)2R^{8};
\quad
R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2} R^{8};
\quad
cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
\quad
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
\quad
n es un número entero entre 0 y 2; y
\quad
m es un número entero entre 0 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención abarca también los compuestos que tienen la fórmula (IVa):
12
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde:
\quad
A es -NR^{4}-, -O- o -S-;
\quad
cada R^{3} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{5}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C3-C7)heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
R^{4} es hidrógeno, -(C_{1}-C_{6})alquilo o -O-(C_{1}-C_{6})alquilo;
\quad
cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}- -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
\quad
R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2} R^{8};
\quad
cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
\quad
R^{11} es -hidrógeno, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
\quad
cada R^{12} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
\quad
q es un número entero entre 0 y 2; y
\quad
m es un número entero entre 0 y 2.
La presente invención abarca también los compuestos que tienen la fórmula (V):
13
y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma, donde:
\quad
A es -NR^{4}-, -O- o -S-;
\quad
R^{1} es -hidrógeno, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
\quad
cada R^{3} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
R^{4} es hidrógeno, -(C_{1}-C_{6})alquilo o -O-(C_{1}-C_{6})alquilo;
\quad
cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
\quad
R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo), -CH(halo)_{2}, -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2} R^{8};
\quad
cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
\quad
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I; y
\quad
m es un número entero entre 0 y 2.
La presente invención abarca también los compuestos que tienen la fórmula (VI):
14
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde:
\quad
Ar_{1} es
15
\quad
Ar_{2} es
16
\quad
R^{1} es -H, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
\quad
cada R^{2} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -heterociclo (de 3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{6};
\quad
cada R^{3} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -heterociclo (de 3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{6};
\quad
cada R^{4} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{1}-C_{3})cicloalquenilo, -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o CH_{2}(halo);
\quad
cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}. -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
\quad
cada R^{6} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{1}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -CH=NR^{7}, -NR^{7}OH, -OR^{7}, -COR^{7}, -C(O)OR^{7}, -OC(O)R^{7}, -OC(O)OR^{7}, -SR^{7}, -S(O)R^{7} o -S(O)_{2}R^{7};
\quad
cada R^{7} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o .CH_{2}(halo);
\quad
cada R^{8} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -CH=NR^{7}, -NR^{7}OH, -OR^{7}, -COR^{7}, -C(O)OR^{7}, -OC(O)R^{7}, -OC(O)OR^{7}, -SR^{7}, -S(O)R^{7} o -S(O)_{2}R^{7};
\quad
cada R^{11} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{7})_{2}; -CH=NR^{7}, -NR^{7}OH, -OR^{7}, -COR^{7}, -C(O)OR^{7}, -OC(O)R^{7}, OC(O)OR^{7}, -SR^{7}, -S(O)R^{7} o -S(O)_{2}R^{7};
\quad
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
\quad
m es 0 ó 1;
\quad
n es un número entero entre 0 y 3;
\quad
o es un número entero entre 0 y 4;
\quad
p es un número entero entre 0 y 2;
\quad
q es un número entero entre 0 y 6;
\quad
r es un número entero entre 0 y 5;
\quad
s es un número entero entre 0 y 4; y
\quad
t es un número entero entre 0 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención abarca también los compuestos que tienen la fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\newpage
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde:
\quad
Ar_{1} es
18
\quad
Ar_{2} es
1000
19
\quad
R^{1} es -H, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
\quad
cada R^{2} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -N-H_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo. -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -heterociclo (de 3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{6};
\quad
cada R^{3} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo. -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -heterociclo (de 3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{6};
\quad
cada R^{4} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
\quad
cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
\quad
cada R^{6} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -CH=NR^{7}, -NR^{7}OH, -OR^{7}, -COR^{7}, -C(O)OR^{7}, -OC(O)R^{7}, -OC(O)OR^{7}, -SR^{7}, -S(O)R^{7} o -S(O)2R^{7};
\quad
cada R^{7} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
\quad
cada R^{8} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -CH=NR^{7}, -NR^{7}OH, -OR^{7}, -COR^{7}, -C(O)OR^{7}, -OC(O)R^{7}, -OC(O)OR^{7}, -SR^{7}, -S(O)R^{7} o -S(O)_{2}R^{7};
\quad
cada R^{11} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{7})_{2}, -CH=NR^{7}, -NR^{7}OH, -OR^{7}, -COR^{7}, -C(O)OR^{7}, -OC(O)R^{7}, -OC(O)OR^{7}, -SR^{7}, -S(O)R^{7} o -S(O)_{2}R^{7};
\quad
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
\quad
m es 0 ó 1;
\quad
n es un número entero entre 0 y 3;
\quad
o es un número entero entre 0 y 4;
\quad
p es un número entero entre 0 y 2;
\quad
q es un número entero entre 0 y 6;
\quad
r es un número entero entre 0 y 5;
\quad
s es un número entero entre 0 y 4; y
\quad
t es un número entero entre 0 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IV), (IVa), (V), (VI) o (VII), o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas (un "compuesto cianoiminopiperacina") es útil para tratar o prevenir el dolor, UI, una úlcera, IBD, IBS, un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, apoplejía, un ataque convulsivo, una condición prurítica, psicosis, un trastorno cognitivo, déficit de memoria, función cerebral restringida, corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, espasmo muscular, migraña, vómitos, disquinesia o depresión (siendo cada uno una "Condición") en un animal.
La invención se refiere también a las composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto cianoiminopiperacina y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones son útiles para tratar o prevenir una Condición en un animal.
La invención se refiere además a procedimientos para tratar una Condición, que comprenden la administración a un animal necesitado de la misma de una cantidad eficaz de un compuesto cianoiminopiperacina.
La invención se refiere además a métodos para prevenir una Condición, que comprende la administración a un animal necesitado de la misma una cantidad efectiva de un compuesto de cianoiminopiperacina.
La invención se refiere además a procedimientos para inhibir la función del Receptor Vaniloide 1 ("VR1") en una célula, que comprenden contactar con una célula capaz de expresar VR1 con una cantidad eficaz de un compuesto cianoiminopiperacina.
La invención se refiere además a métodos para inhibir la función mGluR5 en una célula, que comprenden contactar una célula capaz de expresar mGluR5 con una cantidad efectiva de un compuesto de cianoiminopiperacina.
La invención se refiere además a procedimientos para inhibir la función del receptor metabotrópico de glutamato 1 ("mGluR1") en una célula, que comprenden contactar una célula capaz de expresar mGluR1 con una cantidad eficaz de un compuesto cianoiminopiperacina.
La invención se refiere además a un procedimiento para preparar una composición que comprende la etapa de mezclar un compuesto cianoiminopiperacina y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere además a un kit que comprende un contenedor que contiene una cantidad eficaz de un compuesto cianoiminopiperacina.
La presente invención puede entenderse más completamente mediante la referencia a la descripción detallada siguiente y a los ejemplos ilustrativos, que pretender ejemplificar formas de realización no limitativas de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Descripción detallada de la invención 4.1 Compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (I)
Tal como se ha explicado anteriormente, la presente invención abarca los compuestos de Fórmula (I)
20 
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, n y m se han definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (I).
En una forma de realización n es 0.
En otra forma de realización n es 1.
En otra forma de realización n es 2.
En otra forma de realización n es 3.
En otra forma de realización m es 0.
En otra forma de realización m es 1.
En otra forma de realización m es 2.
En otra forma de realización A es -N((C_{1}-C_{6})alquilo)-.
En otra forma de realización A es -N(O(C_{1}-C_{6})alquilo)-.
En otra forma de realización A es -O-.
En otra forma de realización A es -S-.
En otra forma de realización R^{1} es halo.
En otra forma de realización R^{1} es -Cl.
En otra forma de realización R^{1} es -Br.
En otra forma de realización R^{1} es -L.
En otra forma de realización R^{1} es -F.
En otra forma de realización R^{1} es -CH_{3}.
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}.
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
En otra forma de realización, m es 1 y R^{3} es -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización m es 1 and R^{3} es -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}.
En otra forma de realización, R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}.
En otra forma de realización R^{6} es -fenilo.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -CH_{3}.
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es -CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el R^{3} se encuentra en la configuración (R).
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es -CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el R^{3} se encuentra en la configuración (S).
En una forma de realización, n y m son 0 y R^{6} es -fenilo. En otra forma de realización, n es 0, m es 1, R^{3} es metilo y R^{6} es fenilo. En otra forma de realización, el -fenilo es sustituido por un grupo -(C_{1}-C_{6})alquilo. En otra forma de realización, el grupo -(C_{1}-C_{6})alquilo es sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra forma de realización, el grupo -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo t-butilo sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra forma de realización, el grupo -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo isopropilo sustituido en la posición 4 del -fenilo.
En otra forma de realización R^{1} es -CF_{3} o -CHF_{2}.
En otra forma de realización n y m son 0 y R^{6} es -fenilo sustituido en su posición 4 por un grupo -CF_{3}.
En otra forma de realización n y m son 0, R^{1} es -halo o metilo y R^{6} es -fenilo. En una forma de realización, -halo es -Cl. En otra forma de realización, el -fenilo es sustituido por un grupo -(C_{1}-C_{6})alquilo. En otra forma de realización el grupo -(C_{1}-C_{6})alquilo es sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra forma de realización el grupo -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo t-butilo o un grupo isopropilo sustituido en la posición 4 del -fenilo.
En otra forma de realización n y m son 0, R^{1} es -halo o metilo; y R^{6} es -fenilo sustituido por -CF_{3}. En otra forma de realización, -halo es -Cl. En otra forma de realización el -CF_{3} es sustituido en su posición 4 del -fenilo. En otra forma de realización -halo es -Cl y el -CF_{3} es sustituido en la posición 4 del -fenilo.
4.2 Compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (IA)
La presente invención abarca también los compuestos de fórmula (Ia)
21
y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma, donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, n y m se han definido anteriormente para los Compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (Ia).
En una forma de realización R^{1} es -halo.
En otra forma de realización R^{1} es -Cl.
En otra forma de realización R^{1} es -Br.
En otra forma de realización R^{1} es -I.
En otra forma de realización R^{1} es -F
En otra forma de realización R^{1} es -CH_{3}.
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}.
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -CH_{3}.
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es -CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el R^{3} se encuentra en la configuración (R).
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es -CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el R^{3} se encuentra en la configuración (S).
En otra forma de realización R^{6} es -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}.
En otra forma de realización R^{6} es piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, tiadiazolilo, triacinilo, cinolinilo, ftalacinilo o quinazolinilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}.
En otra forma de realización R^{6} es piridilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo o tiadiazolilo.
4.3. Compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (IB)
La presente invención abarca los compuestos que tienen la fórmula (Ib):
22
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{9}, R^{10}, n, m, p y halo se han definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (Ib).
En una forma de realización n es 0.
En otra forma de realización n es 1.
En otra forma de realización n es 2.
En otra forma de realización m es 0.
En otra forma de realización m es 1.
En otra forma de realización m es 2.
En otra forma de realización R^{1} es -halo.
En otra forma de realización R^{1} es -Cl.
En otra forma de realización R^{1} es -Br.
En otra forma de realización R^{1} es -I.
En otra forma de realización R^{1} es -F.
En otra forma de realización R^{1} es -CH_{3}.
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
\global\parskip0.900000\baselineskip
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}.
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -CH_{3}.
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es -CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el - R^{3} se encuentra en la configuración (R).
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es -CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el - R^{3} se encuentra en la configuración (R).
4.4. Compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (IC)
La presente invención abarca los compuestos que tienen la fórmula (Ic):
23
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde A, R^{3}, R^{6}, R^{11}, R^{12}, m y q se han definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (Ic).
En una forma de realización m es 0.
En otra forma de realización m es 1.
En otra forma de realización m es 2.
En otra forma de realización q es 0.
En otra forma de realización q es 1.
En otra forma de realización q es 2.
En otra forma de realización q es 3.
En otra forma de realización A es -N((C_{1}-C_{6})alquilo)-.
En otra forma de realización A es -N(O(C_{1}-C_{6})alquilo)-.
En otra forma de realización A es -O-.
En otra forma de realización A es -S-.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}; o
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -CH_{3}.
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es -CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3} está en la configuración (R).
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es -CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3} está en la configuración (S).
En otra forma de realización, R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}.
En otra forma de realización R^{6} es -fenilo.
En otra forma de realización R^{11} es -hidrógeno, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}
o -CH_{2}(halo).
En otra forma de realización R^{11} es -halo.
En otra forma de realización R^{11} es -Cl.
En otra forma de realización R^{11} es -Br.
En otra forma de realización R^{11} es -F.
En otra forma de realización R^{11} es -I.
En otra forma de realización R^{11} es -CH_{3}.
En otra forma de realización q es 1 y R^{12} es -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización q es 1 y R^{12} es -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}.
En otra forma de realización q es 1 y R^{12} es -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}.
4.5 Compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (II)
La presente invención abarca también los compuestos de fórmula (II)
24
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, n y m se han definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (II).
\global\parskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización n es 0.
En otra forma de realización n es 1.
En otra forma de realización n es 2
En otra forma de realización m es 0.
En otra forma de realización m es 1.
En otra forma de realización m es 2.
En otra forma de realización R^{1} es -halo.
En otra forma de realización R^{1} es -Cl.
En otra forma de realización R^{1} es -Br.
En otra forma de realización R^{1} es -I.
En otra forma de realización R^{1} es -F.
En otra forma de realización R^{1} es -CH_{3}.
En otra forma de realización A es -NH-.
En otra forma de realización A es -N((C_{1}-C_{6})alquilo)-.
En otra forma de realización A es -N(O(C_{1}-C_{6})alquilo)-.
En otra forma de realización A es -O-.
En otra forma de realización A es -S-.
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}.
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -CH_{3}-.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -CH_{3}, y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3} se encuentra en la configuración (R).
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -CH_{3}, y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3} se encuentra en la configuración (S).
En otra forma de realización R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}.
En otra forma de realización R^{6} es -fenilo.
En otra forma de realización n y m son 0 y R^{6} es -fenilo. En otra forma de realización n es 0, m es 1, R^{3} es metilo y R^{6} es fenilo. En otra forma de realización, el -fenilo es sustituido por un grupo -(C_{1}-C_{6}) alquilo. En otra forma de realización el grupo -(C_{1}-C_{6}) alquilo es sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra forma de realización el grupo -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo t-butilo sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra forma de realización el grupo -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo isopropilo sustituido en la posición 4 del -fenilo.
En otra forma de realización R^{1} es -CF_{3} o -CHF_{2}.
En otra forma de realización n y m son 0 y R^{6} es -fenilo sustituido en su posición 4 por un grupo -CF_{3}.
En otra forma de realización n y m son 0, R^{1} es -halo o metilo; y R^{6} es -fenilo. En otra forma de realización, -halo es -Cl. En otra forma de realización, el -fenilo es sustituido por un grupo -(C_{1}-C_{6})alquilo. En otra forma de realización el grupo -(C_{1}-C_{6})alquilo es sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra forma de realización, el grupo -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo t-butilo o un grupo isopropilo sustituido en la posición 4 del -fenilo.
En otra forma de realización n y m son 0, R^{1} es -halo o metilo; y R^{6} es -fenilo sustituido por -CF_{3}. En otra forma de realización, -halo es -Cl. En otra forma de realización el -CF_{3} es sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra forma de realización -halo es -Cl y el -CF_{3} es sustituido en la posición 4 del -fenilo.
4.6 Compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (IIA)
La presente invención abarca también compuestos que tienen la fórmula (IIa):
25
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde A, R^{3}, R^{6}, R^{11}, R^{12}, m y q se han definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (IIa).
En una forma de realización q es 0.
En otra forma de realización q es 1.
En otra forma de realización q es 2.
En otra forma de realización m es 0.
En otra forma de realización m es 1.
En otra forma de realización m es 2.
En otra forma de realización A es -N((C_{1}-C_{6})alquilo)-.
En otra forma de realización A es -N(O(C_{1}-C_{6})alquilo)-.
En otra forma de realización A es -O-.
En otra forma de realización A es -S-.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -CH_{3}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3} se encuentra en la configuración (R).
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3} se encuentra en la configuración (S).
En otra forma de realización R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}.
En otra forma de realización R^{6} es -fenilo.
En otra forma de realización R^{11} es -hidrógeno, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}
o -CH_{2}(halo).
En otra forma de realización R^{11} es -halo.
En otra forma de realización R^{11} es -Cl.
En otra forma de realización R^{11} es -Br.
En otra forma de realización R^{11} es -F.
En otra forma de realización R^{11} es I.
En otra forma de realización R^{11} es -CH_{3}.
En otra forma de realización q es 1 y R^{12} es -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización q es 1 y R^{12} es -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}.
En otra forma de realización q es 1 y R^{12} es -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}.
4.7 Compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (III)
La presente invención abarca también los compuestos de fórmula (III)
26
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, m y n se han definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (III).
En una forma de realización n es 0.
En otra forma de realización n es 1.
En otra forma de realización n es 2.
En otra forma de realización m es 0.
En otra forma de realización m es 1.
En otra forma de realización m es 2.
En otra forma de realización A es -N((C_{1}-C_{6})alquilo)-.
En otra forma de realización A es -N(O(C_{1}-C_{6})alquilo)-.
En otra forma de realización A es -O-.
En otra forma de realización A es -S-.
En otra forma de realización R^{1} es -halo.
En otra forma de realización R^{1} es -Cl.
En otra forma de realización R^{1} es -Br.
En otra forma de realización R^{1} es -I.
En otra forma de realización R^{1} es -F.
En otra forma de realización R^{1} es -CH_{3}.
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}.
En una forma de realización n es 1 y R^{2} es -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}.
En una forma de realización m es 1 y R^{3} es -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}. En una forma de realización m es 1 y R^{3} es -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}.
En una forma de realización m es 1 y R^{3} es -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -CH_{3}.
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es -CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3} se encuentra en la configuración (R).
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es -CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3} se encuentra en la configuración (S).
En una forma de realización R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}.
En una forma de realización R^{6} es -fenilo.
En una forma de realización n y m son 0 y R^{6} es -fenilo. En otra forma de realización n es 0, m es 1, R^{3} es metilo y R^{6} es fenilo. En otra forma de realización, el -fenilo es sustituido por un grupo -(C_{1}-C_{6})alquilo. En otra forma de realización el grupo -(C_{1}-C_{6})alquilo es sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra forma de realización el grupo -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo t-butilo sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra forma de realización el grupo -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo isopropilo sustituido en la posición 4 del -fenilo.
En otra forma de realización R^{1} es -CF_{3} o -CHF_{2}.
En otra forma de realización n y m son 0 y R^{6} es -fenilo sustituido en su posición 4 por un grupo -CF_{3}.
En otra forma de realización n y m son 0, R^{1} es -halo o metilo; y R^{6} es -fenilo. En otra forma de realización -halo es -Cl. En otra forma de realización el -fenilo es sustituido por un grupo -(C_{1}-C_{6})alquilo. En otra forma de realización el grupo -(C_{1}-C_{6})alquilo es sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra forma de realización el grupo -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo t-butilo o un grupo isopropilo sustituido en la posición 4 del -fenilo.
En otra forma de realización n y m son 0, R^{1} es -halo o metilo; y R^{6} es -fenilo sustituido por -CF_{3}. En otra forma de realización -halo es -Cl. En otra forma de realización el -CF_{3} es sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra forma de realización -halo es -Cl y el -CF_{3} es sustituido en la posición 4 del -fenilo.
4.8 Compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (IIIA)
La presente invención abarca también los compuestos de fórmula (IIIa)
27
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, n y m se han definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (IIIa).
En una forma de realización n es 0.
En otra forma de realización n es 1.
En otra forma de realización n es 2.
En otra forma de realización m es 0.
En otra forma de realización m es 1.
En otra forma de realización m es 2.
En otra forma de realización R^{1} es -halo.
En otra forma de realización R^{1} es -Cl.
En otra forma de realización R^{1} es -Br.
En otra forma de realización R^{1} es -I.
En otra forma de realización R^{1} es -F.
En otra forma de realización R^{1} es -CH_{3}.
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
En otra forma de realización es 1 y R^{2} es -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}; o
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -CH_{3}.
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es -CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3} se encuentra en la configuración (R).
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es -CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3} se encuentra en la configuración (S).
En otra forma de realización R^{6} es -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}.
En otra forma de realización R^{6} es piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, tiadiazolilo, triacinilo, cinolinilo, ftalacinilo o quinazolinilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
4.9 Compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (IIIB)
La presente invención abarca los compuestos que tienen la fórmula (IIIb):
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{9}, R^{10}, n, m y p se han definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (IIIb).
En una forma de realización n es 0.
En otra forma de realización n es 1.
En otra forma de realización n es 2.
En otra forma de realización m es 0.
En otra forma de realización m es 1.
En otra forma de realización m es 2.
En otra forma de realización p es 0.
En otra forma de realización p es 1.
En otra forma de realización p es 2.
En otra forma de realización p es 3.
En otra forma de realización p es 4.
En otra forma de realización R^{1} es -halo.
En otra forma de realización R^{1} es -Cl.
En otra forma de realización R^{1} es -Br.
En otra forma de realización R^{1} es -I.
En otra forma de realización R^{1} es -F.
En otra forma de realización R^{1} es -CH_{3}.
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}.
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{16})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -CH_{3}.
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es -CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3} se encuentra en la configuración (R).
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es -CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3} se encuentra en la configuración (S).
\newpage
4.10 Compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (IIIC)
La presente invención abarca los compuestos que tienen la fórmula (IIIc):
29
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde A, R^{3}, R^{6}, R^{11}, R^{12}, m y q se han definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (IIIc).
En una forma de realización q es 0.
En otra forma de realización q es 1.
En otra forma de realización q es 2.
En otra forma de realización m es 0.
En otra forma de realización m es 1.
En otra forma de realización m es 2.
En otra forma de realización A es -N((C_{1}-C_{6})alquilo)-.
En otra forma de realización A es -N(O(C_{1}-C_{6})alquilo)-.
En otra forma de realización A es -O-.
En otra forma de realización A es -S-.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -CH_{3}.
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es -CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3} se encuentra en la configuración (R).
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es -CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3} se encuentra en la configuración (S).
En otra forma de realización R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}.
En otra forma de realización R^{6} es -fenilo.
En otra forma de realización R^{11} es -hidrógeno, halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}
o -CH_{2}(halo).
En otra forma de realización R^{11} es -halo.
En otra forma de realización R^{11} es -Cl.
En otra forma de realización R^{11} es -Br.
En otra forma de realización R^{11} es -F.
En otra forma de realización R^{11} es -I.
En otra forma de realización R^{11} es -CH_{3}.
En otra forma de realización q es 1 y R^{12} es -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización q es 1 y R^{12} es -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}.
En otra forma de realización q es 1 y R^{12} es -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}.
4.11 Compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (IV)
La presente invención abarca también los compuestos de fórmula (IV):
30
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, n y m se han definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (IV).
En una forma de realización n es 0.
En otra forma de realización n es 1.
En otra forma de realización n es 2.
En otra forma de realización m es 0.
En otra forma de realización m es 1.
En otra forma de realización m es 2.
En otra forma de realización A es -NH-.
En otra forma de realización A es -N((C_{1}-C_{6})alquilo)-.
En otra forma de realización A es -N(O(C_{1}-C_{6})alquilo)-.
En otra forma de realización A es -O-.
En otra forma de realización A es -S-.
En otra forma de realización R^{1} es -halo.
En otra forma de realización R^{1} es -Cl.
En otra forma de realización R^{1} es -Br.
En otra forma de realización R^{1} es -I.
En otra forma de realización R^{1} es -F.
En otra forma de realización R^{1} es -CH_{3}.
En otra forma de realización n es uno y R^{7} es -halo, -CN, -OH, -NO_{2}, o -NH_{2};
En otra forma de realización n es 1 y R^{1} es -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C8-C14)tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}.
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo. -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -CH_{3}.
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es -CH_{3} y el átomo de carbono al cual está unido el -R^{3} se encuentra en la configuración (R).
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es -CH_{3} y el átomo de carbono al cual está unido el -R^{3} se encuentra en la configuración (S).
En otra forma de realización R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}.
En otra forma de realización R^{6} es -fenilo.
En otra forma de realización n y m son 0 y R^{6} es -fenilo. En otra forma de realización n es 0, m es 1, R^{3} es metilo y R^{6} es fenilo. En otra forma de realización el -fenilo es sustituido por un grupo -(C_{1}-C_{6})alquilo. En otra forma de realización el grupo -(C_{1}-C_{6})alquilo es sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra forma de realización el grupo -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo t-butilo sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra forma de realización el grupo -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo isopropilo sustituido en la posición 4 del -fenilo.
En otra forma de realización R^{1} es -CF_{3} o -CHF_{2}.
En otra forma de realización n y m son 0 y R^{6} es -fenilo sustituido en su posición 4 por un grupo -CF_{3}.
En otra forma de realización n y m son 0, R^{1} es -halo o metilo; y R^{6} es -fenilo. En una forma de realización -halo es -Cl. En otra forma de realización, el -fenilo es sustituido por un grupo -(C_{1}-C_{6})alquilo. En otra forma de realización el grupo -(C_{1}-C_{6})alquilo es sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra forma de realización el grupo -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo t-butilo o un grupo isopropilo sustituido en la posición 4 del -fenilo.
En otra forma de realización n y m son 0, R^{1} es -halo o metilo Y R^{6} es -fenilo sustituido por -CF_{3}. En otra forma de realización -halo es -Cl. En otra forma de realización el -CF_{3} es sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra forma de realización -halo es -Cl y el -CF_{3} es sustituido en la posición 4 del -fenilo.
4.12 Compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (IVA)
La presente invención abarca también los compuestos que tienen la fórmula (IVa):
31
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde A, R^{3}, R^{6}, R^{11}, R^{12}, m y q se han definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (IVa).
En una forma de realización q es 0.
En otra forma de realización q es 1.
En otra forma de realización q es 2.
En otra forma de realización m es 0.
En otra forma de realización m es 1.
En otra forma de realización m es 2.
En otra forma de realización A es -NH-.
En otra forma de realización A es -N((C_{1}-C_{6})alquilo)-.
En otra forma de realización A es -N(O(C_{1}-C_{6})alquilo)-.
En otra forma de realización A es -O-.
En otra forma de realización A es -S-.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -CH_{3}.
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es -CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado -R^{3} se encuentra en la configuración (R).
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es -CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado -R^{3} se encuentra en la configuración (S).
En otra forma de realización R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}.
En otra forma de realización R^{6} es -fenilo.
En otra forma de realización R^{11} es -hidrógeno, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2},
o -CH_{2}(halo).
En otra forma de realización R^{11} es -halo.
En otra forma de realización R^{11} es -Cl.
En otra forma de realización R^{11} es -Br.
En otra forma de realización R^{11} es -F.
En otra forma de realización R^{11} es -I.
En otra forma de realización R^{11} es -CH_{3}.
En otra forma de realización R^{12} es -halo, -CN, -OH, -NO o -NH_{2}.
En otra forma de realización R^{12} es -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o - (C7-C10)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}.
En otra forma de realización R^{12} es -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}.
4.13 Compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (V)
La presente invención abarca también los compuestos de fórmula (V)
32
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde A, R^{1}, R^{3}, R^{6} y m se han definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (V).
En una forma de realización m es 0.
En otra forma de realización m es 1.
En otra forma de realización m es 2.
En otra forma de realización A es -NH-.
En otra forma de realización A es -N((C_{1}-C_{6})alquilo)-.
En otra forma de realización A es -N(O(C_{1}-C_{6})alquilo)-.
En otra forma de realización A es -O-.
En otra forma de realización A es -S-.
En otra forma de realización R^{1} es -hidrógeno.
En otra forma de realización R^{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo).
En otra forma de realización R^{1} es -halo.
En otra forma de realización R^{1} es -Cl.
En otra forma de realización R^{1} es -Br.
En otra forma de realización R^{1} es -I.
En otra forma de realización R^{1} es -F.
En otra forma de realización R^{1} es -CH_{3}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C7-C10)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es -CH_{3}.
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es -CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3} se encuentra en la configuración (R).
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es -CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3} se encuentra en la configuración (S).
En otra forma de realización R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}.
En otra forma de realización R^{6} es -fenilo.
En otra forma de realización m es 0 y R^{6} es -fenilo. En otra forma de realización m es 1, R^{3} es metilo y R^{6} es fenilo. En otra forma de realización el -fenilo es sustituido por un grupo -(C_{1}-C_{6})alquilo. En otra forma de realización el grupo -(C_{1}-C_{6})alquilo es sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra forma de realización el grupo -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo t-butilo sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra forma de realización el grupo -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo isopropilo sustituido en la posición 4 del -fenilo.
En otra forma de realización R^{1} es -CF_{3} o -CRF_{2}.
En otra forma de realización m es 0 y R^{6} es -fenilo sustituido en su posición 4 por un grupo -CF_{3}.
En otra forma de realización m es 0, R^{1} es -halo o metilo; y R^{6} es -fenilo. En otra forma de realización, -halo es -Cl. En otra forma de realización, el -fenilo es sustituido por un grupo -(C_{1}-C_{6})alquilo. En otra forma de realización el grupo -(C_{1}-C_{6})alquilo es sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra forma de realización el grupo -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo t-butilo o un grupo isopropilo sustituido en la posición 4 del -fenilo.
En otra forma de realización m es 0, R^{1} es -halo o metilo; y R^{6} es -fenilo sustituido por -CF_{3}. En otra forma de realización -halo es -Cl. En otra forma de realización el -CF_{3} es sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra forma de realización -halo es Cl y el -CF_{3} es sustituido en la posición 4 del -fenilo.
\newpage
4.14 Compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (VI)
La presente invención abarca también los compuestos de fórmula (VI):
33
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde Ar_{1}, Ar_{2}, R^{3}, R^{4}, m y t se han definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (VI).
En una forma de realización Ar_{1} es un grupo piridilo.
En otra forma de realización Ar_{1} es un grupo pirimidinilo.
En otra forma de realización Ar_{1} es un grupo piridacinilo.
En otra forma de realización Ar_{1} es un grupo piracinilo.
En otra forma de realización Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo.
En otra forma de realización Ar_{2} es un grupo benzotiazolilo.
En otra forma de realización Ar_{2} es un grupo benzoimidazolilo.
En otra forma de realización Ar_{2} es un grupo benzooxazolilo.
En otra forma de realización Ar_{2} es
34 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización Ar_{2} es
35
En otra forma de realización Ar_{2} es
36
En otra forma de realización Ar_{2} es
37
En otra forma de realización Ar_{2} es
38 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización Ar_{2} es
39 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización Ar_{2} es
40
En otra forma de realización R^{1} es -H.
En otra forma de realización R^{1} es -halo.
En otra forma de realización R^{1} es -Cl.
En otra forma de realización R^{1} es -Br.
En otra forma de realización R^{1} es -I.
En otra forma de realización R^{1} es -F.
En otra forma de realización R^{1} es -CH_{3}.
En otra forma de realización R^{1} es -NO2.
En otra forma de realización R^{1} es -CN.
En otra forma de realización R^{1} es -OH.
En otra forma de realización R^{1} es -OCH_{3}.
En otra forma de realización R^{1} es -NH_{2}.
En otra forma de realización R^{1} es -C(halo)_{3}.
En otra forma de realización R^{1} es -CH(halo)_{2}.
En otra forma de realización R^{1} es -CH_{2}(halo).
En otra forma de realización R^{2} es -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización R^{2} es -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -heterociclo(de 3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
En otra forma de realización R^{2} es -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{6}.
En otra forma de realización R^{3} es -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización R^{3} es -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -heterociclo(de 3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}.
En otra forma de realización R^{3} es -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{6}.
En otra forma de realización R^{3} es -CH_{3}.
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es -CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3} se encuentra en la configuración (R).
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es -CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3} se encuentra en la configuración (S).
\newpage
4.15 Compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (VII)
La presente invención abarca también los compuestos de fórmula (VII):
41
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde Ar_{1}, Ar_{2}, R^{3}, R^{4}, m y t se han definido anteriormente para la fórmula (VI).
En una forma de realización Ar_{1} es un grupo piridilo.
En otra forma de realización Ar_{1} es un grupo pirimidinilo.
En otra forma de realización Ar_{1} es un grupo piridacinilo.
En otra forma de realización Ar_{1} es un grupo piracinilo.
En otra forma de realización Ar_{1} es un grupo tiadiazolilo.
En otra forma de realización Ar_{2} es un grupo benzotiazolilo.
En otra forma de realización Ar_{2} es un grupo benzoimidazolilo.
En otra forma de realización Ar_{2} es un grupo benzooxazolilo
En otra forma de realización Ar_{2} es
42 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización Ar_{2} es
43
En otra forma de realización Ar_{2} es
44
En otra forma de realización Ar_{2} es
45
En otra forma de realización Ar_{2} es
46
En otra forma de realización Ar_{2} es
47
En otra forma de realización Ar_{2} es
48
En otra forma de realización R^{1} es -H.
En otra forma de realización R^{1} es -halo.
En otra forma de realización R^{1} es -Cl.
En otra forma de realización R^{1} es -Br.
En otra forma de realización R^{1} es -I.
En otra forma de realización R^{1} es -F.
En otra forma de realización R^{1} es -CH_{3}.
En otra forma de realización R^{1} es -NO_{2}.
En otra forma de realización R^{1} es -CN.
En otra forma de realización R^{1} es -OH.
En otra forma de realización R^{1} es -OCH_{3}.
En otra forma de realización R^{1} es -NH_{2}.
En otra forma de realización R^{1} es -C(halo)_{3}.
En otra forma de realización R^{1} es -CH(halo)_{2}.
En otra forma de realización R^{1} es -CH_{2}(halo).
En otra forma de realización R^{2} es -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
En otra forma de realización R^{2} es -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -heterociclo(de 3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
En otra forma de realización R^{2} es -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{6}.
En otra forma de realización R^{3} es -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización R^{3} es -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -heterociclo(de 3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}.
En otra forma de realización R^{3} es -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{6}.
En otra forma de realización R^{3} es -CH_{3}.
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es -CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3} se encuentra en la configuración (R).
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es -CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3} se encuentra en la configuración (S).
4.16 Compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IV), (IVA), (V), (VI), y (VII)
Ciertos compuestos cianoiminopiperacina pueden tener centros asimétricos y por lo tanto existen en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas. La invención se refiere al uso de todos los isómeros ópticos y esteroisómeros de los compuestos cianoiminopiperacina y a las mezclas de los mismos y a todas las composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento que los puedan emplear o contener.
En los compuestos cianoiminopiperacina cada R^{3} puede estar en cualquier carbono del anillo piperacina. En una forma de realización, los compuestos cianoiminopiperacina tienen un solo grupo R^{3}, y dicho grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno fijado al grupo piridilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o tiadiazolilo. En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina solo tiene un grupo R^{3}, y dicho grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno fijado al grupo -C(=N-CN)-A-R^{6}, grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C(=NCN)-NH-fenpropilo o -C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo.
En otra forma de realización, hay dos grupos R^{3} en un único átomo del anillo piperacina. En otra forma de realización, un grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno fijado al grupo piridilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o tiadiazolilo y otro grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno fijado al grupo -C(=N-CN)-A-R^{6}, grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C(=NCN)- NH-fenpropilo o -C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo.
En otra forma de realización el compuesto cianoiminopiperacina tiene dos grupos R^{3}, estando cada uno fijado a un átomo de carbono diferente adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo piridilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o tiadiazolilo. En otra forma de realización el compuesto cianoiminopiperacina tiene dos grupos R^{3}, estando cada uno fijado a un átomo de carbono diferente adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo -C(=N-CN)-A-R^{6}, grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C(=NCN)- NH-fenpropilo o -C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo.
En una forma de realización, en la que el compuesto cianoiminopiperacina tiene uno o dos grupos R^{3}, el átomo de carbono al cual está fijado un grupo R^{3} tiene la configuración (R). En otra forma de realización, en la que el compuesto cianoiminopiperacina tiene uno o dos grupos R^{3} el átomo de carbono al cual está fijado el grupo R^{3} tiene la configuración (S). En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene uno o dos grupos R^{3} y al menos uno de los átomos de carbono al cual está fijado un grupo R^{3} tiene la configuración (R). En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene uno o dos grupos R^{3} y al menos uno de los átomos de carbono al cual está fijado un grupo R^{3} tiene la configuración (S).
En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene uno o dos grupos R^{3}, un grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo piridilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o tiadiazolilo, y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (R). En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene uno o dos grupos R^{3}, un grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo piridilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o tiadiazolilo, y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (R) y R^{3} es -(C_{1}-C_{4})alquilo no sustituido o sustituido por uno o más grupos halo. En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene uno o dos grupos R^{3}, un grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo piridilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o tiadiazolilo, y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (R) y R^{3} es -CH_{3}. En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene uno o dos grupos R^{3}, un grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo piridilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o tiadiazolilo, y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (R) y R^{3} es -CF_{3}. En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene uno o dos grupos R^{3}, un grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo piridilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o tiadiazolilo, y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (R) y R^{3} es -CH_{2}H_{3}.
En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene uno o dos grupos R^{3}, un grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo -C(=N-CN)-A-R^{6}, grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C(=N-CN)-NH-fenpropilo o -C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (R). En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene uno o dos grupos R^{3}, un grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo -C(=N-CN)-A-R^{6}, grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C(=N-CN)-NH-fenpropilo o -C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (R) y R^{3} es -(C_{1}-C_{4})alquilo no sustituido o sustituido por uno o más grupos halo. En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene uno o dos grupos R^{3}, un grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo -C(=N-CN)-A-R^{6}, grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C(=N-CN)-NH-fenpropilo o -C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (R) y R^{3} es _CH_{3}. En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene uno o dos grupos R^{3}, un grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo -C(=N-CN)-A-R^{6}, grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C(=N-CN)-NH-fenpropilo o -C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (R) y R^{3} es -CF_{3}. En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene uno o dos grupos R^{3}, un grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo -C(=N-CN)-A-R^{6}, grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C(=N-CN)-NH-fenpropilo o -C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (R) y R^{3} es -CH_{2}H_{3}.
En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene uno o dos grupos R^{3}, un grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo piridilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o tiadiazolilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (S). En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene uno o dos grupos R^{3}, un grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo piridilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o tiadiazolilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (S) y R^{3} es -(C_{1}-C_{4})alquilo no sustituido o sustituido por uno o más grupos halo. En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene uno o dos grupos R^{3}, un grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo piridilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o tiadiazolilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (S) y R^{3} es -CH_{3}. En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene uno o dos grupos R^{3}, un grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo piridilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o tiadiazolilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (S) y R^{3} es -CF_{3}. En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene uno o dos grupos R^{3}, un grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo piridilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o tiadiazolilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (S) y R^{3} es -CH_{2}H_{3}.
En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene uno o dos grupos R^{3}, un grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo -C(=N-CN)-A-R^{6}, grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C(=N-CN)-NH-fenpropilo o -C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (S). En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene uno o dos grupos R^{3}, un grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo -C(=N-CN)-A-R^{6}, grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C(=N-CN)-NH-fenpropilo o -C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (S) y R^{3} es -(C_{1}-C_{4})alquilo no sustituido o sustituido por uno o más grupos halo. En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene uno o dos grupos R^{3}, un grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo -C(=N-CN)-A-R^{6}, grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C(=N-CN)-NH-fenpropilo o -C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (S) y R^{3} es -CH_{3}. En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene uno o dos grupos R^{3}, un grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo -C(=N-CN)-A-R^{6}, grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C(=N-CN)-NH-fenpropilo o -C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (S) y R^{3} es -CF_{3}. En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene uno o dos grupos R^{3}, un grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo -C(=N-CN)-A-R^{6}, grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C(=N-CN)-NH-fenpropilo o -C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (S) y R^{3} es -CH_{2}H_{3}.
En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene solo un grupo R^{3}, el grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo piridilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o tiadiazolilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (R). En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene solo un grupo R^{3}, el grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo piridilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o tiadiazolilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (R) y R^{3} es -(C_{1}-C_{4})alquilo no sustituido o sustituido por uno o más grupos halo. En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene solo un grupo R^{3}, el grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo piridilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o tiadiazolilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (R) y R^{3} es -CH_{3}. En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene solo un grupo R^{3}, el grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo piridilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o tiadiazolilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (R) y R^{3} es -CF_{3}. En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene solo un grupo R^{3}, el grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo piridilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o tiadiazolilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (R) y R^{3} es -CH_{2}CH_{3}.
En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene solo un grupo R^{3}, el grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo -C(=N-CN)-A-R^{6}, grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C(=N-CN)-NH-fenpropilo o -C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (R). En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene solo un grupo R^{3}, el grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo -C(=N-CN)-A-R^{6}, grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C(=N-CN)-NH-fenpropilo o -C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (R) y R^{3} es -(C_{1}-C_{4})alquilo no sustituido o sustituido por uno o más grupos halo. En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene solo un grupo R^{3}, el grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo -C(=N-CN)-A-R^{6}, grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C(=N-CN)-NH-fenpropilo o -C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (R) y R^{3} es -CH_{3}. En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene solo un grupo R^{3}, el grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo -C(=N-CN)-A-R^{6}, grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C(=N-CN)-NH-fenpropilo o -C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (R) y R^{3} es -CF_{3}. En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene solo un grupo R^{3}, el grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo -C(=N-CN)-A-R^{6}, grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C(=N-CN)-NH-fenpropilo o -C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (R) y R^{3} es -CH_{2}H_{3}.
En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene solo un grupo R^{3}, el grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo piridilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o tiadiazolilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (S). En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene solo un grupo R^{3}, el grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo piridilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o tiadiazolilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (S) y R^{3} es -(C_{1}-C_{4})alquilo no sustituido o sustituido por uno o más grupos halo. En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene solo un grupo R^{3}, el grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo piridilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o tiadiazolilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (S) y R^{3} es -CH_{3}. En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene solo un grupo R^{3}, el grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo piridilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o tiadiazolilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (S) y R^{3} es -CF_{3}. En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene solo un grupo R^{3}, el grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo piridilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o tiadiazolilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (S) y R^{3} es -CH_{2}CH_{3}.
En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene solo un grupo R^{3}, el grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo -C(=N-CN)-A-R^{6}, grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C(=N-CN)-NH-fenpropilo o -C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (S). En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene solo un grupo R^{3}, el grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo -C(=N-CN)-A-R^{6}, grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C(=N-CN)-NH-fenpropilo o -C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (S) y R^{3} es -(C_{1}-C_{4})alquilo no sustituido o sustituido por uno o más grupos halo. En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene solo un grupo R^{3}, el grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo -C(=N-CN)-A-R^{6}, grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C(=N-CN)-NH-fenpropilo o -C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (S) y R^{3} es -CH_{3}. En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene solo un grupo R^{3}, el grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo -C(=N-CN)-A-R^{6}, grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C(=N-CN)-NH-fenpropilo o -C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (S) y R^{3} es -CF_{3}. En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene solo un grupo R^{3}, el grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo -C(=N-CN)-A-R^{6}, grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C(=N-CN)-NH-fenpropilo o -C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (S) y R^{3} es -CH_{2}H_{3}.
La presente invención incluye compuestos cianoiminopiperacina y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que uno o más átomos de hidrógeno, carbono u otros átomos son remplazados por isótopos de los mismos. Dichos compuestos pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico e investigación en estudios farmacoquinéticos del metabolismo y en ensayos de enlace.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
Los compuestos cianoiminopiperacina ilustrativos se exponen en las Tablas 1-8:
TABLA 1
49
50
51
52
53
54
55
56
57
TABLA 2
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
TABLA 3
68
69
70
71
72
73
74
75
76
TABLA 4
77
78
79
80
81
82
83
84
85
donde "a" significa que el átomo de carbono del grupo piperacino al cual está fijado el grupo metilo está en la configuración R y "b" significa que el carbono del grupo piperacino al cual está fijado el grupo metilo está en la configuración S.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 5
86
87
88
89
90
91
92
93
94
donde "a" significa que el átomo de carbono del grupo piperacino al cual está fijado el grupo metilo está en la configuración R y "b" significa que el carbono del grupo piperacino al cual está fijado el grupo metilo está en la configuración S.
TABLA 6
95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
TABLA 7
105
106
107
108
109
110
111
112
113
TABLA 8
114
115
116 
\vskip1.000000\baselineskip
4.17 Definiciones
Tal como se usan en la presente memoria, los términos usados anteriormente tienen los significados siguientes:
"-(C_{1}-C_{10})alquilo" se refiere a una cadena lineal o ramificada no cíclica de hidrocarburos que tiene entre 1 y 10 átomos de carbono. Entre las cadenas lineales -(C_{1}-C_{10})alquilo representativas se incluyen -metil, -etil, -n-propil,
-n-butil, -n-pentil, -n-hexil, -n-heptil, -n-octil, -n-nonil y -n-decil. Entre los -(C_{1}-C_{10})alquilo ramificados se incluyen -isopropil, -sec-butil, -isobutil, -tert-butil, -isopentil, -neopentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 3-etilbutil, 1,1- dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3- dimetilbutil y 3,3-dimetilbutil, -isopropil, -sec-butil, -isobutil, 1-metilhexil, 2-metilhexil, 3-metilhexil, 4-metilhexil, 5-metilhexil, 1,2-dimetilfenil, 1,3-dimetilpentil, 1,2-dimetilhexil, 1,3-dimetilhexil, 3,3- dimetilhexil, 1,2-dimetilheptil, 1,3- dimetilheptil y 3,3-dimetilheptil.
"-(C_{1}-C_{6})alquilo" se refiere a una cadena lineal o ramificada no cíclica de hidrocarburos que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono. Entre las cadenas lineales -(C_{1}-C_{6})alquilo representativas se incluyen -metil, -etil, -n-propil, -n-butil, -n-pentil y -n-hexil. Entre las cadenas ramificadas -(C_{1}-C_{6})alquilo representativas se incluyen -isopropil, -sec-butil, -isobutil, -tert-butil, -isopentil, -neopentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 3- etilbutil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil y 3,3-dimetilbutil.
"-(C_{2}-C_{10})alquenilo" se refiere a una cadena lineal o ramificada no cíclica de hidrocarburos que tiene entre 2 y 10 átomos de carbono y que incluye al menos un doble enlace carbono-carbono. Entre las cadenas -(C_{2}-C_{10})alquenilo lineales y ramificadas representativas se incluyen -vinil, -alil, -1-butenil, -2-butenil, -isobutilenil, -1-pentenil, -2-pentenil, -3-metil-1-butenil, -2-metil-2-butenil, -2,3-dimetil-2-butenil, -1-hexenil, -2-hexenil, -3-hexenil, -1-heptenil, -2-heptenil, -3-heptenil, -1-octenil, -2-octenil, -3-octenil, -1-nonelil, -2-nonelil, -3-nonelil, -1-decenil, 2-decenil, -3-decenil y similares.
"-(C_{2}-C_{6})alquenilo" se refiere a una cadena lineal o ramificada no cíclica de hidrocarburos que tiene entre 2 y 6 átomos de carbono y que incluye al menos un doble enlace carbono-carbono. Entre las cadenas -(C_{2}-C_{6})alquenilo lineales y ramificadas representativas se incluyen -vinil, -alil, -1-butenil, -2-butenil, -isobutilenil, -1-pentenil, -2-pentenil, -3-metil-1-butenil, -2-metil- 2-butenil, -2,3-dimetil-2-butenil, -1-hexenil, 2-hexenil, 3-hexenil y similares.
"-(C_{2}-C_{10})alquinilo" se refiere a una cadena lineal o ramificada no cíclica de hidrocarburos que tiene entre 2 y 10 átomos de carbono y que incluye al menos un triple enlace carbono-carbono. Entre las cadenas -(C_{2}-C_{10})alquinilo lineales y ramificadas representativas se incluyen -acetilenil, -propinil, -1-butinil, -2-butinil, -1-pentinil, -2-pentinil, -3-metil-1-butinil, -4-pentinil, -1-hexinil, -2-hexinil, -5-hexinil, -1-heptinil, -2-heptinil, -6-heptinil, -1-octinil, -2-octinil, -7-octinil, -1-noninil, -2-noninil, -8-noninil, -1-decinil, -2-decinil, -9-decinil y similares.
"-(C_{2}-C_{6})alquinilo" se refiere a una cadena lineal o ramificada no cíclica de hidrocarburos que tiene entre 2 y 6 átomos de carbono y que incluye al menos un triple enlace carbono-carbono. Entre las cadenas -(C_{2}-C_{6}) alquinilo lineales y ramificadas representativas se incluyen -acetilenil, -propinil, -1-butinil, -2-butinil, -1-pentinil, -2-pentinil, -3-metil-1-butinil, -4-pentinil, -1-hexinil, -2-hexinil, -5-hexinil y similares.
"-(C_{3}-C_{10})cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo cíclico saturado que tiene de 3 a 10 átomos de carbono. Entre los (C_{3}-C_{10})cicloaquilos representativos están -ciclopropil, -ciclobutil, -ciclopentil, -ciclohexil, -cicloheptil, -ciclooctil, -ciclononil y -ciclodecil.
"-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo cíclico saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono. Entre los (C_{3}-C_{8})cicloaquilos representativos están -ciclopropil, -ciclobutil, -ciclopentil, -ciclohexil, -cicloheptil y -ciclooctil.
"-(C_{8}-C_{14}) bicicloalquilo" se refiere a un sistema anillo de hidrocarburo bicíclico que tiene de 8 a 14 átomos de carbono y al menos un anillo alquilo cíclico saturado. Entre los -(C_{8}-C_{14}) bicicloalquilos representativos se incluyen -indanil, -1,2,3,4-tetrahidronaftil, -5,6,7,8- tetrahidronaftil, -peridronaftil y similares.
"-(C_{8}-C_{14}) tricicloalquilo" se refiere a un sistema anillo hidrocarburo tricíclico que tiene de 8 a 14 átomos de carbono y al menos un anillo saturado. Entre los -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilos se incluyen -pirenil, -1,2,3,4-tetrahidroantracenil, -peridroantracenil, -aceantreneil, -1,2,3,4-tetrahidrofenantrenil, -5,6,7,8-tetrahidrofenantrenil, -peridrofenantrenil y similares.
"-(C_{5}-C_{10}) cicloalquenilo" se refiere a un hidrocarburo no aromático cíclico que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono en el sistema cíclico y de 5 a 10 átomos de carbono. Entre los -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilos representativos se incluyen -ciclopentenil, -ciclopentadienil, -ciclohexenil, -ciclohexadienil, -cicloheptenil, -cicloheptadienil, -cicloheptatrienil, -ciclooctenil, -ciclooctadienil, -ciclooctatrienil, -ciclooctatetraenil, -ciclononenil, -ciclononadienil, -ciclodecenil, -ciclodecadienil y similares.
"-(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo" se refiere a un hidrocarburo no aromático cíclico que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono en el sistema cíclico y de 5 a 8 átomos de carbono. Entre los -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilos se incluyen
-ciclopentenil, -ciclopentadienil, -ciclohexenil, -ciclohexadienil, -cicloheptenil, -cicloheptadienil, -cicloheptatrienil,
-ciclooctenil, -ciclooctadienil, -ciclooctatrienil, -ciclooctatetraenil y similares.
"-(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo" se refiere a un sistema anillo hidrocarburo bicíclico que tiene al menos un doble enlace de carbono-carbono en cada anillo y de 8 a 14 átomos de carbono. Entre los -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilos representativos se incluyen -indenil, -pentalenil, -naftalenil, -azulenil, -heptalenil, -1,2,7,8-tetrahidronaftalenil y similares.
"-(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo" se refiere a un sistema anillo hidrocarburo tricíclico que tiene al menos un doble enlace de carbono-carbono en cada anillo y de 8 a 14 átomos de carbono. Entre los -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilos representativos se incluyen -antracenil, -fenantrenil, -phenalenyl, -acenaftalenil, as-indacenil, s-indacenil y similares
"-(C_{3}-C_{7})heterociclo" o "-(C_{3}-C_{7})heterociclo" se refiere a un anillo heterocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros que puede ser saturado, insaturado no aromático o aromático. Un -(C_{3}-C_{7})heterociclo de 3 miembros puede contener hasta 3 heteroátomos y un -(C_{3}-C_{7})heterociclo de 4 a 7 miembros puede contener hasta 4 heteroátomos. Cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, que puede ser cuaternizado; oxígeno y azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona. El -(C_{3}-C_{7})heterociclo puede ser fijado mediante un átomo de nitrógeno, azufre o carbono. Entre los -(C_{3}-C_{7})heterociclos representativos se incluyen piridilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triacinilo, morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirindinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y similares.
"-(C_{3}-C_{5})heterociclo" o "-(C_{3}-C_{5})heterociclo" se refiere a un anillo heterocíclico monocíclico de 3 a 5 miembros que puede ser saturado, insaturado no aromático o aromático. Un -(C_{3}-C_{5})heterociclo de 3 miembros puede contener hasta 3 heteroátomos y un -(C_{3}-C_{5})heterociclo de 4 a 5 miembros puede contener hasta 4 heteroátomos. Cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, que puede ser cuaternizado; oxígeno y azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona. El -(C_{3}-C_{5})heterociclo puede ser fijado mediante un átomo de nitrógeno, azufre o carbono. Entre los -(C_{3}-C_{5})heterociclos representativos se incluyen furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, triacinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, hidantoinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y similares.
"-(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo" o "-(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo" se refiere a un anillo heterocíclico bicíclico de 7 a 10 miembros que es saturado, insaturado no aromático o aromático. Un -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, que puede ser cuaternizado; oxígeno y azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona. El -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo puede ser fijado mediante un átomo de nitrógeno, azufre o carbono. Entre los -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclos representativos se incluyen -quinolinilo, -isoquinolinilo, cromonilo, coumarinilo, -indolilo, -indolizinilo, -benzo[b]furanilo, -benzo[b]tiofenilo, -indazolilo, -purinilo, -4H-quinolicinilo, -isoquinolilo, -quinolilo, -ftalacinilo, -naftiridinilo, carbazolilo, -\beta-carbolinilo y similares.
"-(C_{14})arilo" se refiere a una fracción carbocíclica aromática de 14 miembros tal como -antrilo o -fenantrilo.
"-(C_{5}-C_{10})heteroarilo" se refiere a un anillo heterociclo aromático de 5 a 10 miembros, que incluye ambos sistemas anillo mono y bicíclico, en el que al menos un átomo de carbono de uno o de ambos anillos es remplazado por un heteroátomo seleccionado independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Uno o ambos anillos del -(C_{5}-C_{10})heteroarilo contiene al menos un átomo de carbono. Entre los -(C_{5}-C_{10})heteroarilos representativos se incluyen piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, tiadiazolilo, triacinilo, cinolinilo, ftalacinilo, y quinazolinilo.
"-halógeno" o "-halo" se refiere a -F, -Cl, -Br o -I.
\newpage
La expresión "2-(3-cloropiridil)" se refiere a
117 
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "2-(3-fluoropiridil)" se refiere a
1170 
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "2-(3-metilpiridil)" se refiere a
1171 
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "2-(3-CF_{3}-metilpiridil)" se refiere a
1172 
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "2-(3-CHF_{2}-metilpiridil)" se refiere a
1173 
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "2-(3-hidroxipiridil)" se refiere a
118
La expresión "2-(3-nitropiridil)" se refiere a
1180
La expresión "2-(3-cianopiridil)" se refiere a
1181 
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "2-(3-bromopiridil)" se refiere a
1182 
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "2-(3-iodopiridil)" se refiere a
1183 
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "4-(5-cloropirimidinil)" se refiere a
1184 
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "4-(5-metilpirinidinil)" se refiere a
1185
La expresión "4-(5-fluoropirimidinil)" se refiere a
119 
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "2-(3-cloropyrazinyl)" se refiere a
1190 
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "2-(3-metilpiracinil)" se refiere a
1191 
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "2-(3-fluoropiracinil)" se refiere a
1192 
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "3-(4-cloropiridacinil)" se refiere a
1193 
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "3-(4-metilpiridacinil)" se refiere a
1194
La expresión "3-(4-fluoropiridacinil)" se refiere a
120
La expresión "5-(4-clorotiadiazolil)" se refiere a
1200
La expresión "5-(4-metiltiadiazolil)" se refiere a
1201
La expresión "5-(4-fluorotiadiazolil)" se refiere a
1202
La expresión "grupo piridilo" en relación a los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (I), (Ia) e (Ib) se refiere a
1203
donde R_{1}, R_{2} y n se han definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (I), (Ia) e (Ib).
La expresión "grupo piridilo" en relación a los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (Ic) se refiere a
1204
donde R_{11}, R_{12} y q se han definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (Ic).
La expresión "grupo piracinilo" en relación a los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (II) se refiere a
121
donde R_{1}, R_{2} y n se han definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (II).
La expresión "grupo piracinilo" en relación a los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (IIa) se refiere a
1210
donde R_{11}, R_{12} y q se han definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (IIa).
La expresión "grupo pirimidinilo" en relación a los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (III), (IIIa) y (IIIb) se refiere a
1211
donde R_{1}, R_{2} y n se han definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (III), (IIIa) y (IIIb).
La expresión "grupo pirimidinilo" en relación a los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (IIIc) se refiere a
1212
donde R_{11}, R_{12} y q se han definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (IIIc).
La expresión "grupo piridizanilo" en relación a los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (IV) se refiere a
122
donde R_{1}, R_{2} y n se han definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (IV).
La expresión "grupo piridizanilo" en relación a los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (IVa) se refiere a
1220
donde R_{11}, R_{12} y q se han definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (IVa).
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "grupo tiadiazolilo" se refiere a
1221
donde R_{1}se ha definido para los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (V).
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "grupo benzotiazolilo" se refiere a
1222
donde R^{8} y s se han definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina de fórmulas (VI) y (VII).
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "grupo benzoimidazolilo" se refiere
123
donde R^{8} y s se han definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina de fórmulas (VI) y (VII).
La expresión "grupo benzooxazolilo" se refiere a
1230
donde R^{8} y s se han definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina de fórmulas (VI) y (VII).
La expresión "grupo (R^{9}) fenilo" se refiere a
1231
La expresión "grupo fenetilo" se refiere a un grupo etileno fijado a un grupo Ar_{2} terminal, donde uno o ambos hidrógenos del grupo etileno pueden ser sustituidos opcionalmente por un grupo R^{4}. Un grupo fenetilo se representa a continuación.
124
donde R^{4}, Ar_{2} y t se han definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (VI).
La expresión "grupo fenpropilo" se refiere a un grupo n-propileno fijado a un grupo Ar_{2} terminal donde uno o ambos hidrógenos del grupo n-propileno pueden se sustituidos opcionalmente por un grupo R^{4}. Un grupo fenpropilo se representa a continuación.
1240
donde R^{4}, Ar_{2} y t se han definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (VII).
El término "animal" incluye, pero no se limita a, una vaca, mono, caballo, oveja, cerdo, gallina, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo, cobaya y ser humano.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" tal como se usa en la presente memoria, es una sal formada a partir de un ácido y un grupo nitrógeno básico de uno de los compuestos cianoiminopiperacina. Las sales ilustrativas incluyen, pero no se limitan a, sales citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitarato, ascorbato, sucinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metansulfonato, etansulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere también a una sal preparada a partir de un compuesto dianoiminopiperacina que tiene un grupo funcional acídico, tal como un grupo funcional ácido carboxílico y una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable. Las bases adecuadas incluyen, pero se limitan a, hidróxidos de metales alcalinos tal como sodio, potasio y litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tales como aluminio y zinc; amoníaco, y aminas orgánicas, tales como mono-, di- o trialquilaininas no sustituidas o hidroxi sustituidas; diciclohexilamina; tributil amina; piridina; N-metil,N-etulamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis- o tris-(2-hidroxi alquil aminas de cadena corta), tales como mono-; bis- o tris-(2-hidroxietil)-amina, 2-hidroxi-tert-butilamina, o tris-(hidroximetil)metilamina, N, N-di-alquilo de cadena corta-N-(hidroxi alquilo de cadena corta)-aminas, tales como N,N,-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina o tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; y aminoácidos tales como arguinina, lisina y similares.
Cuando un primer grupo es "sustituido por uno o más" grupos secundarios, cada uno de los átomos de hidrógeno del primer grupo o de los primeros grupos es remplazado por un segundo grupo. En una forma de realización, cada átomo de carbono de un primer grupo es sustituido independientemente por uno o dos grupos secundarios. En otra forma de realización cada átomo de carbono de un primer grupo es sustituido independientemente por sólo un grupo secundario.
El término "UI" se refiere a incontinencia urinaria.
El término "IBD" se refiere a enfermedad de intestino inflamado.
El término "IBS" se refiere a síndrome de intestino irritable.
El término "DIEA" se refiere a diisopropiletilamina.
El término "DMSO" se refiere a dimetil sulfóxido.
El término "DMF" se refiere a dimetil formamida.
El término "DCM" se refiere a diclorometano.
El término "tratamiento de" y "tratando" incluye la mejora o cese de una Condición o un síntoma de la misma.
La expresión "prevención de" y "previniendo" incluye el evitar que se de una Condición o un síntoma de la misma.
\newpage
4.18 Procedimientos para realizar los compuestos cianoiminopiperacina
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden realizarse usando síntesis orgánica convencional o mediante los procedimientos ilustrativos siguientes mostrados en los esquemas siguientes. Los compuestos cianoiminopiperacina donde A es NR^{4} pueden obtenerse mediante los procedimientos ilustrativos siguientes mostrados a continuación en el Esquema A:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema A
125 
\vskip1.000000\baselineskip
Donde R^{3}, R^{4}, R^{6} y m se han definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina y Ar es:
\vskip1.000000\baselineskip
126 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2} y n se han definido anteriormente.
Un compuesto de fórmula A es reaccionado con un compuesto de fórmula B en un solvente orgánico aprótico tal como dietil éter, di-n-propil éter, tetrahidrofurano, cloruro de metileno o tolueno a una temperatura comprendida entre aproximadamente la temperatura ambiente y aproximadamente la temperatura de reflujo del solvente durante un periodo de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 24 horas para proporcionar un compuesto cianoiminopiperacina donde A es NR^{4}. En una forma de realización, el solvente orgánico aprótico es di-n-propil éter. En otra forma de realización una mezcla de reacción de di-n-propil éter, un compuesto de fórmula A y un compuesto de fórmula B es calentada a una temperatura entre aproximadamente 70ºC y aproximadamente 80ºC. En otra forma de realización la mezcla de reacción de di-n-propil éter, un compuesto de fórmula A y un compuesto de fórmula B es calentada a una temperatura de aproximadamente 75ºC durante aproximadamente 12 horas.
Los compuestos de la fórmula A pueden obtenerse tal como se muestra en el Esquema B a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema B
127 
\vskip1.000000\baselineskip
Una amina de fórmula NHR^{6}R^{4} donde R^{4} y R^{6} se han definido anteriormente, es reaccionada con difenilcianocabonimidato (disponible comercialmente en Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) en un solvente aprótico tal como dietil éter, di-n-propil éter, tetrahidrofurano, cloruro de metileno o tolueno para proporcionar el compuesto de fórmula A. En una forma de realización el solvente aprótico es DCM y se deja que la mezcla de reacción de NHR^{6}R^{4} y difenicianocabonimidato reaccione a aproximadamente a temperatura ambiente. En otra forma de realización, el solvente aprótico es toulueno y la mezcla de reacción de NHR^{6}R^{4} y difenicianocabonimidato se deja reaccionar a aproximadamente 110ºC. Normalmente se deja que NHR^{6}R^{4} y difenilcianocabonimidato reaccionen durante un periodo comprendido entre aproximadamente 0,5 horas y aproximadamente 24 horas. Normalmente el compuesto de fórmula A es usado sin purificación adicional.
\newpage
Los compuestos de fórmula B pueden obtenerse tal como se muestra a continuación en el Esquema C:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema C
128
129 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, m y n se han definido anteriormente y X es un halógeno. En una forma de realización, X es bromuro, cloruro o yoduro.
Un compuesto de fórmula C1-C5 es reaccionado con un compuesto de fórmula D en un solvente aprótico en presencia de DIEA o trietilamina, opcionalmente con calor, para proporcionar el compuesto B. El compuesto B es aislado de la mezcla de reacción y es purificado. En una forma de realización, la reacción es purificada usando cromatografía de columna o recristalización.
Los compuestos de fórmula C1-C5 y D están disponibles comercialmente o pueden ser preparados mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia. El compuesto de fórmula D en el que m es 0 está disponible comercialmente en Sigma-Aldrich, St Louis, MO (www.sigma-aldrich.com).
Los compuestos cianoiminopiperacina en los que A es -O- pueden obtenerse tal como se muestra a continuación en el esquema D.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema D
130 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{3}, R^{6}, m y Ar se han definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina.
Un compuesto de fórmula B es reaccionado con un compuesto de fórmula E para proporcionar los compuestos cianoiminopiperacina en los que A es -O-. Los procedimientos representativos para reaccionar un compuesto de fórmula B con un compuesto de fórmula E se proporcionan en T.D. Aicher et al., J. Med. Chem. 43(2):236-49 (2000) y en la Patente Alemana No. 3336409.
El compuesto de fórmula E puede obtenerse tal como se muestra a continuación en el Esquema E:
Esquema E
131
donde R^{6} se ha definido anteriormente.
El compuesto de fórmula E puede obtenerse reaccionando un compuesto de fórmula F con cianamida. Los procedimientos representativos para obtener un compuesto de fórmula E a partir de un compuesto de fórmula F se proporcionan en R.L. Webb et al., J. Heterocycl. Chem. 19(5): 1205-1206(1982) y en la patente U.S. No. 4.285.878 de Labaw et al.
El compuesto de fórmula F puede obtenerse tal como se muestra a continuación en el Esquema F.
Esquema F
132
donde R^{6} se ha definido anteriormente.
El compuesto de la fórmula F puede obtenerse reaccionando un compuesto de fórmula G con PCl_{5}. Un procedimiento representativo para obtener un compuesto de fórmula F a partir de un compuesto de fórmula G se proporciona en R.L. Webb et al., J. Heterocycl. Chem. 19(5):1205-1206 (1982).
El compuesto de fórmula G puede obtenerse reaccionando un compuesto de fórmula R^{6}-OH con COCl_{2}, trifosgeno, o CO y un catalista Pd tal como se describe en la patente U.S. No. 6.175.017 de H. Buyschi et al.; A Gode et al., Chemistry-A European Journal 6(19):3522-30 (2000); o H. Yasuda et al., Organometallics, 21(6):1216-20 (2002), respectivamente. Los compuestos de fórmula R^{6}-OH están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia.
Los compuestos cianoiminopiperacina donde A es -S- pueden obtenerse tal como se muestra a continuación en el Esquema G.
Esquema G
133
donde R^{6}, R^{3}, m y Ar se han definido anteriormente y R^{10} es -SCH_{3} o -O-C_{6}H_{5}.
Un compuesto de fórmula B es reaccionado con un compuesto de fórmula H para proporcionar los compuestos cianoiminopiperacina en los que A es -S-. Los procedimientos representativos para reaccionar un compuesto de fórmula B con un compuesto de fórmula H se proporcionan en T.D. Aicher et al., J. Med. Chem. 43(2):236-49 (2000) y la patente alemana No. 3336409.
El compuesto de fórmula H puede obtenerse tal como se muestra a continuación en el Esquema H.
Esquema H
134
donde R^{5} y R^{10} se han definido anteriormente.
Un tiol de fórmula R^{6}SH es reaccionado con un compuesto de fórmula J para proporcionar el compuesto de fórmula H. Los procedimientos representativos para obtener los compuestos de fórmula J y para obtener el compuesto de fórmula H reaccionando un tiol con un compuesto de fórmula J se proporcionan en R.L. Webb et al., J. Heterocycl. Chem., 24(1):275-78 (1987); I. Reid et al., Liebigs Ann. Chem. 6:599-601 (1988); y L.S. Wittenbrook et al., J. Heterocycl. Chem.12(1):37-42 (1975). Los compuestos de fórmula R^{6}-SH están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia.
Los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula VI y VII pueden obtenerse tal como se describe a continuación en el Esquema I.
Esquema I
135
donde Ar_{2}, R^{4} y t se han definido anteriormente.
Una amina de fórmula I o una amina de fórmula J es reaccionada con difenilcianocabonimidato (disponible comercialmente en Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) en un solvente aprótico tal como dietil éter, di-n-propil éter, tetrahidrofurano, cloruro de metileno o tolueno para proporcionar el compuesto de fórmula K o un compuesto de fórmula L, respectivamente. En una forma de realización el solvente aprótico es DCM y la mezcla de reacción de la amina de fórmula I o la amina de fórmula J y difenilcianocabonimidato se deja reaccionar a aproximadamente temperatura ambiente. En otra forma de realización el solvente aprótico es tolueno y la mezcla de reacción de la amina de fórmula I o la amina de fórmula J y difenilcianocabonimidato se deja reaccionar a aproximadamente 110ºC. La amina de fórmula I o la amina de fórmula J y dinfenicianocabonimidato se dejan reaccionar normalmente durante un periodo de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 24 horas. Normalmente el compuesto de fórmula K o el compuesto de fórmula L se usa sin purificación adicional.
El compuesto de fórmula K o el compuesto de fórmula L es reaccionado a continuación con un compuesto de fórmula B obtenido tal como se ha descrito anteriormente en el Esquema B, según el procedimiento descrito anteriormente en el Esquema A para proporcionar el compuesto cianoiminopiperacina de fórmula (VI) o (VII), respectivamente.
4.19 Usos terapéuticos de los compuestos cianoiminopiperacina
Según la invención los compuestos cianoiminopiperacina se administran a un animal que necesita tratamiento o prevención de dolor, UI, una úlcera, IBD, IBS, un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, apoplejía, un ataque convulsivo, una condición prurítica, psicosis, un trastorno cognitivo, un déficit de memoria, función cerebral restringida, corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, un espasmo muscular, migraña, vómitos, disquinesia o depresión.
En una forma de realización puede usarse una cantidad eficaz de un compuesto cianoiminopiperacina para tratar o prevenir cualquier condición tratable o prevenible mediante la inhibición de VR1. Ejemplos de condiciones que son tratables o prevenibles mediante la inhibición de VR1 incluyen, pero no están limitados a, dolor, UI, una úlcera, IBD e IBS.
En otra forma de realización puede usarse una cantidad eficaz de un compuesto cianoiminopiperacina para tratar o prevenir cualquier condición tratable o prevenible mediante la inhibición de mGluR5. Los ejemplos de condiciones que son tratables o prevenibles mediante la inhibición de mGluR5 incluyen, pero no se limitan a, dolor, trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, una condición prurítica y psicosis.
En otra forma de realización puede usarse una cantidad eficaz de un compuesto cianoiminopiperacina para tratar o prevenir cualquier condición tratable o prevenible mediante la inhibición de mGluR1. Ejemplos de condiciones que son tratables o prevenibles mediante la inhibición de mGluR1 incluyen, pero no se limitan a, dolor, UI, un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, apoplejía, un ataque convulsivo, una condición prurítica, psicosis, un trastorno cognitivo, un déficit de memoria, función cerebral restringida, corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, espasmo muscular, migraña, vómitos, disquinesia y depresión.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden usarse para tratar o prevenir dolor agudo o crónico. Los ejemplos de dolor tratable o prevenible usando los compuestos cianoiminopiperacina incluyen, pero no se limitan a, dolor por cáncer, dolor central, dolor laboral, dolor por infarto de miocardio, dolor pancreático, dolor por cólico, dolor postoperatorio, dolor de cabeza, dolor muscular, dolor asociado a los cuidados intensivos, dolor artrítico, dolor neuropático y dolor asociado con una enfermedad periodontal, incluyendo gingivitis y periodontitis.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden usarse también para inhibir, prevenir o tratar el dolor asociado con la inflamación o con una enfermedad inflamatoria en un animal. El dolor a inhibir, tratar o prevenir puede estar asociado con una inflamación asociada con una enfermedad inflamatoria, que puede surgir donde hay una inflamación del tejido corporal, y que puede ser una respuesta inflamatoria local y/o una inflamación sistémica. Por ejemplo, los compuestos cianoiminopiperacina pueden usarse para inhibir, tratar o prevenir el dolor asociado con enfermedad inflamatorias incluyendo, pero no limitándose a: rechazo a un trasplante de órgano; lesión por reoxigenación como resultado de un trasplante de órgano (ver Grupp et al., J. Mol. Cell Cardiol. 31:297-303 (1999)) incluyendo, pero no limitándose a, trasplante de corazón, pulmón, hígado o riñón; enfermedades inflamatorias crónicas de las articulaciones, incluyendo artritis, artritis reumatoide, osteoartritis y enfermedades óseas asociadas con un resorción ósea incrementada; enfermedades pulmonares inflamatorias tales como asma, síndrome de trastorno respiratorio en adultos, y enfermedad obstructiva crónica de la vía respiratoria; enfermedades inflamatorias oculares, incluyendo distrofia corneal, tracoma, oncocerciasis, uveitis, endoftalmitis y oftalmitis simpática; enfermedades inflamatorias crónicas de las encías, incluyendo gengivitis y periodontitis; tuberculosis; lepra; enfermedades inflamatorias del riñón, incluyendo complicaciones urémicas, glomerulonefritis y nefrosis; enfermedades inflamatorias cutáneas, incluyendo esclerodermatitis, psoriasis y eczema; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, incluyendo enfermedades desmielinizantes crónicas del sistema nervioso, esclerosis múltiple; neurodegeneración relacionada con el SIDA y enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y encefalitis autoinmune o viral; enfermedades autoinmunes, incluyendo diabetes mellitus de Tipo I y Tipo II; complicaciones diabéticas, incluyendo, pero no limitándose a, catarata diabética, glaucoma, retinopatía, neuropatía (tal como microaluminuria y neuropatía diabética progresiva), polineuropatía, mononeuropatías, neuropatía autonómica, gangrena de pies, enfermedad arterial coronaria aterosclerótica, enfermedad arterial periférica, coma hiperosmolar-hipergilicémico no cetótico, úlceras de pie, problemas de articulaciones y complicaciones de la membrana mucosa o piel (tales como una infección, un punto de espinilla, una infección candidal o necrobiosis lipoídica diabeticorum); vasculitis por complejo inmune y lupus eritematoso sistémico (SLE); enfermedades inflamatorias del corazón, tales como cardiomiopatía, enfermedad cardíaca isquémica; hipercolesterolemia y aterosclerosis; así como otras diversas enfermedades que pueden tener componentes inflamatorios considerables; incluyendo preeclampsia, fallo crónico de hígado, trauma cerebral o en cordón espinal y cáncer. Los compuestos cianoiminopiperacina pueden usarse también para inhibir, tratar o prevenir el dolor asociado con una enfermedad inflamatoria que puede, por ejemplo, ser una inflamación sistémica del cuerpo, ejemplificada por el shock gram positivo o gram negativo, shock anafiláctico o hemorrágico o shock inducido por quimioterapía contra cáncer en respuesta a citoquinas pro-inflamatorias, por ejemplo, shock asociado con citoquinas pro-inflamatorias. Dicho shock puede ser inducido, por ejemplo, por un agente quimioterapéutico que es administrado como un tratamiento para el cáncer.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden usarse para tratar o prevenir UL. Ejemplos de UI tratables o prevenibles usando los compuestos cianoiminopiperacina incluyen, pero no se limitan a, incontinencia urgente, incontinencia por estrés, incontinencia por sobrecarga, incontinencia neurogénica e incontinencia total.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden usarse para tratar o prevenir una úlcera. Ejemplos de úlceras tratables o prevenibles usando los compuestos cianoiminopiperacina incluyen, pero no se limitan a, úlcera duodenal, úlcera gástrica, úlcera marginal, úlcera esofágica o úlcera por estrés.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden usarse para tratar o prevenir IBD, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden usarse para tratar o prevenir IBS. Ejemplos de IBS tratables o prevenibles usando los compuestos cianoiminopiperacina incluyen, pero no se limitan a, IBS tipo colon espástico e IBS con estreñimiento predominante.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden usarse para tratar o prevenir un trastorno adictivo, incluyendo, pero no limitándose a, un trastorno alimenticio, un trastorno de control de impulsos, un trastorno relacionado con el alcohol, trastorno relacionando con la nicotina, trastorno relacionado con anfetaminas, trastorno relacionado con cannabis, trastorno relacionado con cocaína, trastorno relacionado con alucinógenos, trastorno relacionado con inhalantes, trastorno relacionado con opioides, estando todos ellos subclasificados adicionalmente tal como se detalla a continuación.
Los trastornos alimenticios incluyen, pero no se limitan a, bulimia nerviosa no purgativa; bulimia nerviosa purgativa y trastorno alimenticio sin otra especificación (SOE).
Los trastornos de control de impulsos incluyen, pero no se limitan a, trastorno explosivo intermitente, cleptomanía, piromanía, juego patológico, tricotilomanía y trastorno de control de impulsos sin otra especificación (SOE).
Los trastornos relacionados con el alcohol incluyen, pero no se limitan a, trastorno psicótico inducido por alcohol con delirios, abuso de alcohol, intoxicación por alcohol, síndrome de abstinencia por alcohol, delirio por intoxicación por alcohol, delirio por síndrome de abstinencia por alcohol, demencia persistente inducida por alcohol, trastorno amnésico persistente inducido por alcohol, dependencia del alcohol, trastorno psicótico inducido por alcohol con alucinaciones, trastorno del estado de ánimo inducido por alcohol, trastorno de ansiedad inducido por alcohol, disfunción sexual inducida por alcohol, trastorno del sueño inducido por alcohol, trastorno sin otra especificación (SOE) relacionado con el alcohol, intoxicación por alcohol y síndrome de abstinencia por alcohol.
Los trastornos relacionados con la nicotina incluyen, pero no se limitan a, dependencia de nicotina, síndrome de abstinencia de nicotina y trastorno sin otra especificación (SOE) relacionado con la nicotina.
Los trastornos relacionados con anfetaminas incluyen, pero no se limitan a, dependencia de anfetaminas, abuso de anfetaminas, intoxicación por anfetaminas, síndrome de abstinencia por anfetaminas, delirio por intoxicación por anfetaminas, trastorno psicótico inducido por anfetaminas con delirios, trastornos psicóticos inducidos por anfetaminas con alucinaciones, trastorno del estado de ánimo inducido por anfetaminas, trastorno de ansiedad inducido por anfetaminas, disfunción sexual inducida por anfetaminas, trastorno del sueño inducido por anfetaminas, trastorno sin otra especificación (SOE) inducido por anfetaminas, intoxicación por anfetaminas y síndrome de abstinencia por anfetaminas.
Los trastornos relacionados con el cannabis incluyen, pero no se limitan a, dependencia de cannabis, abuso de cannabis intoxicación por cannabis, delirio por intoxicación por cannabis, trastorno psicótico inducido por cannabis con delirios, trastorno psicótico inducido por cannabis con alucinaciones, trastorno de ansiedad inducido por cannabis, trastorno sin otra especificación (SOE) relacionado con cannabis e intoxicación por cannabis.
Los trastornos relacionados con la cocaína incluyen, pero no se limitan a, dependencia de cocaína, abuso de cocaína, intoxicación por cocaína, síndrome de abstinencia por cocaína, delirio por intoxicación por cocaína, trastorno psicótico inducido por cocaína con delirios, trastornos psicóticos inducidos por cocaína con alucinaciones, trastorno del estado de ánimo inducido por cocaína, trastorno de ansiedad inducido por cocaína, disfunción sexual inducida por cocaína, trastorno del sueño inducido por cocaína, trastorno sin otra especificación (SOE) relacionado con cocaína, intoxicación por cocaína y síndrome de abstinencia por cocaína.
Los trastornos relacionados con alucinógenos incluyen, pero no se limitan a, dependencia de alucinógenos, abuso de alucinógenos, intoxicación por alucinógenos, síndrome de abstinencia por alucinógenos, delirio por intoxicación por alucinógenos, trastorno psicótico inducido por alucinógenos con delirios, trastorno psicótico inducido por alucinógenos con alucinaciones, trastorno del estado de ánimo inducido por alucinógenos, trastorno de ansiedad inducido por alucinógenos, disfunción sexual inducida por alucinógenos, trastorno del sueño inducido por alucinógenos, trastorno sin otra especificación (SOE) relacionado con alucinógenos, intoxicación por alucinógenos y trastorno perceptivo persistente por alucinógenos (flashbacks).
Los trastornos relacionados con inhalantes incluyen, pero no se limitan a, dependencia de inhalantes, abuso de inhalantes, intoxicación por inhalantes, delirio por intoxicación por inhalantes, trastorno psicótico inducido por inhalantes con delirios, trastorno psicótico inducido por inhalantes con alucinaciones, trastorno de ansiedad inducido por inhalantes, trastorno sin otra especificación (SOE) relacionado con inhalantes e intoxicación por inhalantes.
Los trastornos relacionados con opioides incluyen, pero no se limitan a, dependencia de opioides, abuso de opioides, intoxicación por opioides, delirio por intoxicación por opioides, trastorno psicótico inducido por opioides con delirios, trastorno psicótico inducido por opioides con alucinaciones, trastorno de ansiedad inducido por opioides, trastorno sin otra especificación (SOE) relacionado con los opioides, intoxicación por opioides y síndrome de abstinencia por opioides.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden usarse para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson y el parkinsonismo y los síntomas asociados con la enfermedad de Parkinson y el parkinsonismo, incluyendo pero no limitándose a bradiquinesia, rigidez muscular, temblor de reposo y deterioro del equilibrio postural.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden usarse para tratar o prevenir la ansiedad generalizada o ansiedad aguda y los síntomas asociados con la ansiedad incluyendo, pero no limitándose a, inquietud, tensión, taquicardia, dispnea, depresión, incluyendo depresión "neurótica" crónica, trastorno de pánico, agorafobia y otras fobias específicas, trastornos alimenticios y trastornos de personalidad.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden usarse para tratar o prevenir la epilepsia incluyendo, pero no limitándose a, epilepsia parcial, epilepsia generalizada, y los síntomas asociados con la epilepsia incluyendo, pero no limitándose a, ataques parciales simples, ataques jacksonianos, ataques parciales complejos (psicomotrices), ataques convulsivos (ataques clónico-tónicos o grand mal), ataques petit mal (ausencia) y status epilepticus.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden usarse para tratar o prevenir apoplejías incluyendo, pero no limitándose a, apoplejías isquémicas y apoplejías hemorrágicas.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden usarse para tratar o prevenir un ataque incluyendo, pero no limitándose a, espasmos infantiles, ataques febriles y ataques epilépticos.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden usarse para tratar o prevenir una condición prurítica incluyendo, pero no limitándose a, prurito causado por piel seca, sarna, dermatitis, herpetiformis, dermatitis atópica, pruritus vulvae etani, miliaria, picaduras de insectos, pediculosis, dermatitis por contacto, reacciones a fármacos, urticaria, erupciones urticarias del embarazo, psoriasis, liquen plano, liquen simple crónico, dermatitis exfoliativa, foliculitis, penfigoide bulloso y dermatitis por fibra de vidrio.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden usarse para tratar o prevenir psicosis incluyendo, pero no limitándose a, esquizofrenia incluyendo esquizofrenia paranoide, esquizofrenia desorganizada o hebefrénica, esquizofrenia catatónica, esquizofrenia no diferenciada, esquizofrenia de subtipo déficit o negativa y esquizofrenia no déficit, un trastorno delirante, incluyendo trastorno delirante subtipo erotomaníaco, trastorno delirante subtipo grandioso, trastorno delirante subtipo celoso, trastorno delirante subtipo persecutorio y trastorno delirante subtipo somático y psicosis breve.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden usarse para tratar o prevenir un trastorno cognitivo incluyendo, pero no limitándose a, delirio y demencia tales como demencia multiinfarto, demencia pugilística, demencia causada por el SIDA y demencia causada por la enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden usarse para tratar o prevenir una deficiencia de memoria incluyendo, pero no limitándose a, amnesia disociativa y fuga disociativa.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden usarse para tratar o prevenir una función cerebral restringida incluyendo, pero no limitándose a, la causada por cirugía o un trasplante de órgano, suministro sanguíneo al cerebro restringido, lesión del cordón espinal, lesión de cabeza, hipoxia, ataque cardíaco o hipoglicemia.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden usarse para tratar o prevenir la corea de Huntington.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden usarse para tratar o prevenir ALS.
\newpage
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden usarse para tratar o prevenir la retinopatía incluyendo, pero no limitándose a, retinopatía arteriosclerótica, retinopatía arteriosclerótica diabética, retinopatía hipertensiva, retinopatía no proliferativa y retinopatía proliferativa.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden usarse para tratar o prevenir un espasmo muscular.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden usarse para tratar o prevenir una migraña.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden usarse para inhibir, tratar o prevenir vómitos incluyendo pero no limitándose a, vómitos por nauseas, vómitos secos (arcadas) y regurgitaciones.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden usarse para tratar o prevenir disquinesia incluyendo, pero no limitándose a, disquinesia tardía y disquinesia biliar.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden usarse para tratar o prevenir depresión incluyendo, pero no limitándose a, depresión mayor o trastorno bipolar.
Los presentes solicitantes creen que los compuestos cianoiminopiperacina son antagonistas de VR1.
La invención se refiere también a los procedimientos para inhibir la función VR1 en una célula, comprendiendo el contactar una célula capaz de expresar VR1 con una cantidad eficaz de un compuesto cianoiminopiperacina. Este procedimiento puede usarse in vitro, por ejemplo, en un ensayo para seleccionar células que expresan VR1 y, por lo tanto, son útiles como parte de un ensayo para seleccionar compuestos útiles para tratar o prevenir el dolor, UI, una úlcera, IBD o IBS. El procedimiento es útil también para inhibir la función VR1 en una célula in vivo, en un animal, un humano en una forma de realización, contactando una célula, en un animal, con una cantidad eficaz de un compuesto cianoiminopiperacina. En una forma de realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir el dolor en un animal. En otra forma de realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir UI en un animal. En otra forma de realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir una úlcera en un animal. En otra forma de realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir IBD en un animal. En otra forma de realización, el procedimiento es útil para tratar o prevenir IBS en un animal.
Los ejemplos de tejidos que comprenden células capaces de expresar VR1 incluyen, pero no se limitan a, tejido neuronal, cerebral, renal, del urotelio y del hígado. Los procedimientos para ensayar con células que expresan VR1 son bien conocidos en la técnica.
Los presentes solicitantes creen que los compuestos cianoiminopiperacina son antagonistas de mGluR5.
La invención se refiere también a los procedimientos para inhibir la función mGluR5 en una célula, que comprenden contactar una célula capaz de expresar mGluR5 con una cantidad eficaz de un compuesto cianoiminopiperacina para inhibir la función mGluR5 en la célula. Este procedimiento puede usarse in vitro, por ejemplo, como un ensayo para detectar células que expresan mGluR5 y, por lo tanto, son útiles como parte de un ensayo para seleccionar compuestos útiles para tratar o prevenir el dolor, un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, una condición prurítica o psicosis. El procedimiento es útil también para inhibir la función mGluR5 en una célula in vivo, en un animal, un humano en una forma de realización, contactando una célula, en un animal, con una cantidad eficaz de un compuesto cianoiminopiperacina para inhibir la función mGluR5 en la célula. En una forma de realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir el dolor en un animal que lo necesita. En otra forma de realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir un trastorno adictivo en un animal que lo necesita. En otra forma de realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson en un animal que lo necesita. En otra forma de realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir el parkinsonismo en un animal que lo necesita. En otra forma de realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir la ansiedad en un animal que lo necesita. En otra forma de realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir una condición prurítica en un animal que lo necesita. En otra forma de realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir la psicosis en un animal que lo necesita.
Ejemplos de células capaces de expresar mGluR5 son las células neuronales y gliales del sistema nervioso central, particularmente el cerebro, especialmente en el nucleus accumbens. Los procedimientos para ensayar células que expresan mGluR5 son bien conocidos en la materia.
Los presentes solicitantes creen que los compuestos cianoiminopiperacina son antagonistas de mGluR1.
La invención se refiere también a los procedimientos para inhibir la función mGluR1 en una célula, que comprenden contactar una célula capaz de expresar mGluR1 con una cantidad eficaz de un compuesto cianoiminopiperacina para inhibir la función mGluR1 en la célula. Este procedimiento puede usarse in vitro por ejemplo como un ensayo para seleccionar células que expresan mGluR1 y, por lo tanto, son útiles como parte de un ensayo para seleccionar compuestos útiles para tratar o prevenir el dolor, UI, un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, apoplejía, un ataque, una condición prurítica, psicosis, un trastorno cognitivo, un déficit de memoria, función cerebral restringida, corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, espasmo muscular, migraña, vómitos, disquinesia o depresión. El procedimiento es útil también para inhibir la función mGluR1 en una célula in vivo, en un animal, un humano en una forma de realización, contactando una célula, en un animal, con una cantidad eficaz de un compuesto cianoiminopiperacina para inhibir la función mGluR1 en la célula. En una forma de realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir el dolor en un animal que lo necesita. En otra forma de realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir UI en un animal que lo necesita. En otra forma de realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir un trastorno adictivo en un animal que lo necesita. En otra forma de realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson en un animal que lo necesita. En otra forma de realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir el parkinsonismo en un animal que lo necesita. En otra forma de realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir la ansiedad en un animal que lo necesita. En otra forma de realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir epilepsia en un animal que lo necesita. En otra forma de realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir una apoplejía en un animal que lo necesita. En otra forma de realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir un ataque en un animal que lo necesita. En otra forma de realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir una condición prurítica en un animal que lo necesita. En otra forma de realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir la psicosis en un animal que lo necesita. En otra forma de realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir un trastorno cognitivo en un animal que lo necesita. En otra forma de realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir un déficit de memoria en un animal que lo necesita. En otra forma de realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir una función cerebral restringida en un animal que lo necesita. En otra forma de realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir la corea de Huntington en un animal que lo necesita. En otra forma de realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir ALS en un animal que lo necesita. En otra forma de realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir la demencia en un animal que lo necesita. En otra forma de realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir la retinopatía en un animal que lo necesita. En otra forma de realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir el espasmo muscular en un animal que lo necesita. En otra forma de realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir la migraña en un animal que lo necesita. En otra forma de realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir los vómitos en un animal que lo necesita. En otra forma de realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir la disquinesia en un animal que lo necesita. En otra forma de realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir la depresión en un animal que lo necesita.
Los ejemplos de células capaces de expresar mGluR1 incluyen, pero no se limitan a, células neuronales cereberales de Purkinje, cuerpos celulares de Purkinje (punteados), células espinosas del cerebelo, neuronas y células nerurofilas de los glomeruli del bulbo olfativo; células de la capa superficial del cortex cerebral, células del hipocampo, células del tálamo, células del coliculus superior y células del núcleo espinal del trigémino. Los procedimientos para ensayar células que expresan mGluR1 son bien conocidos en la materia.
4.19.1 Administración terapéutica/profiláctica y composiciones de la invención
Debido a su actividad, los compuestos cianoiminopiperacina son ventajosamente útiles en medicina veterinaria y humana. Tal como se ha descrito anteriormente, los compuestos cianoiminopiperacina son útiles para tratar o prevenir el dolor, UI, una úlcera, IBD, IBS, un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, apoplejía, un ataque, una condición prurítica, psicosis, un trastorno cognitivo, un déficit de memoria, función cerebral restringida, corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, espasmo muscular, migraña, vómitos, disquinesia o depresión en un animal que lo necesita.
Cuando se administran a un animal, los compuestos cianoiminopiperacina se administran como un componente de una composición que comprende un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. Las presentes composiciones, que comprenden un compuesto cianoiminopiperacina, pueden administrarse oralmente. Los compuestos cianoiminopiperacina de la invención pueden administrarse también mediante cualquier otra ruta, por ejemplo, mediante infusión o inyección en bolo, mediante absorción a través de capas mucocutáneas o epiteliales (por ejemplo, mucosa intestinal, oral, rectal, etcétera) y puede ser administrados junto con otro agente biológico activo. La administración puede ser sistémica o local. Son conocidos varios sistemas de suministro, por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etcétera y pueden usarse para administrar el compuesto cianoiminopiperacina.
Los procedimientos de administración incluyen, pero no se limitan a, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica, rectal, mediante inhalación o tópica, particularmente a los oídos, nariz, ojo o piel. El modo de administración se deja a la discreción del médico. En la mayoría de los casos, la administración resultará en la liberación de los compuestos cianoiminopiperacina en el torrente sanguíneo.
En formas de realización específicas puede ser deseable administrar los compuestos cianoiminopiperacina localmente. Esto puede conseguirse por ejemplo, y no a modo de limitación, mediante infusión local durante cirugía, aplicación tópica, por ejemplo en conjunción con un vendaje tras la cirugía, mediante inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio o enema o por medio de un implante, en el que dicho implante es poroso, no poroso, o de material gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas sialásticas o fibras.
En ciertas formas de realización, puede ser deseable introducir los compuestos cianoiminopiperacina en el sistema nervioso central o tracto gastrointestinal mediante cualquier ruta adecuada, incluyendo una inyección epidural, intraventricular e intratecal y enema. La inyección intraventicular puede facilitarse mediante un catéter intraventricular, por ejemplo, fijado a un depósito tal como un depósito Ommaya.
Puede usarse también la administración pulmonar, por ejemplo, mediante el uso de un inhalador o nebulizador, y una formulación con un agente aerosolizante, o mediante perfusión en fluorocarbono o surfactante pulmonar sintético. En ciertas formas de realización los compuestos cianoiminopiperacina pueden formularse como un supositorio, con excipientes y agentes ligantes tradicionales tales como triglicéridos.
En otra forma de realización los compuestos cianoiminopiperacina pueden ser suministrados en una vesícula, particularmente un liposoma (ver Langer, Science 249:1527-1533 (1990) y Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 y 353-365 (1989)).
En todavía otra forma de realización los compuestos cianoiminopiperacina pueden ser suministrados en un sistema de liberación controlada o sistema de liberación mantenida (ver por ejemplo Goodsor Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Pueden usarse otros sistemas de liberación controlada o mantenida expuestos en la revisión de Langer, Science 249:1527-1533 (1990). En una forma de realización puede usarse una bomba (Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); y Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). En otra forma de realización se pueden usar materiales poliméricos (ver Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger y Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); Levy et al., Science 228:190 (1985): During et al., Ann. Neurol. 25:351 (1989); y Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)). En todavía otra forma de realización un sistema de liberación controlada o mantenida puede ser situado en la proximidad de una diana de los compuestos cianoiminopiperacina, por ejemplo, la columna espinal, cerebro o tracto gastrointestinal, requiriendo de esta manera sólo una fracción de la dosis sistémica.
Las presentes composiciones pueden comprender opcionalmente una cantidad adecuada de un excipiente farmacéuticamente aceptable para proporcionar la forma para la administración adecuada al animal.
Tales excipientes farmacéuticos pueden ser líquidos, tales como agua y aceites, incluyendo los del petróleo, animales, vegetales o de origen sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Los excipientes farmacéuticos pueden ser salina, goma acacia, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea y similares. Además, pueden usarse agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes y colorantes. En una forma de realización, los excipientes farmacéuticamente aceptables son estériles cuando se administran a un animal. El agua es un excipiente particularmente útil cuando el compuesto cianoiminopiperacina es administrado intravenosamente. Las soluciones salinas y dextrosa acuosa y soluciones glicerol pueden usarse también como excipientes líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Entre los excipientes farmacéuticamente adecuados se incluyen también almidón, glucosa, lactosa, sucrosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro sódico, leche desnatada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Las presentes composiciones, si se desea, pueden contener también pequeñas cantidades de agentes humectantes o emulsificantes o agentes tamponadores de pH.
Las presentes composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, píldoras, pelets, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, polvos, formulaciones de liberación mantenida, supositorios, emulsiones, aeorosoles, pulverizador, suspensiones o cualquier otra forma adecuada para el uso. En una forma de realización la composición es en forma de cápsula (ver por ejemplo la patente US No. 5.698.155). Otros ejemplos de excipientes farmacéuticos adecuados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., ed 19. 1995), incorporada al presente documento por referencia.
En una forma de realización los compuestos cianoiminopiperacina se formulan según los procedimientos rutinarios como una composición adaptada para la administración oral a seres humanos. Las composiciones para suministro oral pueden ser en forma de tabletas, pastillas medicinales, suspensiones acuosas u oleosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes o elixires por ejemplo. Las composiciones administradas oralmente pueden contener uno o más agentes, por ejemplo, agentes edulcorantes tales como fructosa, aspartamo o sacarina; agentes saborizantes tales como pepermint, aceite de gaulteria o cereza; agentes colorantes; y agentes conservantes, para proporcionar una preparación farmacéuticamente apetitosa. Además, cuando son en forma de tableta o píldora, las composiciones pueden estar recubiertas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal proporcionando de esta manera una acción mantenida durante un periodo de tiempo extendido. Las membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto activador osmóticamente activo son también adecuadas para las composiciones administradas oralmente. En estas últimas plataformas, el fluido del entorno que rodea la cápsula es absorbido por el compuesto activador, que se hincha para desplazar el agente o la composición agente a través de una abertura. Estas plataformas de suministro pueden proporcionar un perfil de suministro de orden esencialmente cero a diferencia de los perfiles con picos de las formulaciones de liberación inmediata. Puede usarse también un material de retardo tal como monoestearato de glicerol o esterato de glicerol. Las composiciones orales pueden incluir excipientes estándar tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa y carbonato de magnesio. En una forma de realización los excipientes son de grado farmacéutico.
En otra forma de realización los compuestos cianoiminopiperacina pueden ser formulados para la administración intravenosa. Típicamente, las composiciones para la administración intravenosa comprenden un tampón acuoso isotónico estéril. Cuando es necesario, las composiciones pueden incluir también un agente solubilizante. Las composiciones para la administración intravenosa pueden incluir opcionalmente un anestésico local tal como lignocaína para reducir el dolor en la zona de la inyección. Generalmente, los ingredientes son administrados separadamente o mezclados en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o concentrado libre de agua en un contenedor sellado herméticamente tal como una ampolla o sachette indicando la cantidad de agente activo. Cuando los compuestos cianoiminopiperacina se administran mediante infusión, pueden ser dispensados, por ejemplo, con una botella de infusión que contiene salina o agua estéril de grado farmacéutico. Cuando los compuestos cianoiminopiperacina se administran mediante inyección, puede proporcionarse una ampolla de agua estéril para inyección o salina de manera que los ingredientes pueden mezclarse antes de la administración.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden ser administrados mediante medios de liberación controlada o de liberación mantenida o mediante dispositivos de suministro que son bien conocidos por los expertos en la materia. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los descritos en las patentes US Nos. 3.845.770, 3.916.899, 3.536.809, 3.598.123, 4.008.719, 5.674.533, 5.059.595, 5.591.767, 5.120.548, 5.073.543, 5.639.476, 5.354,556: y 5.733.556, cada una de las cuales se incorpora al presente documento por referencia. Dichas formas de dosificación pueden ser usadas para proporcionar una liberación controlada o mantenida de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, hidropropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada o liberación sostenida adecuadas conocidas por los expertos en la materia incluidas las descritas en la presente memoria, pueden ser fácilmente seleccionadas para el uso con los ingredientes activos de la invención. De esta manera la invención abarca formas individuales de dosificación unitaria adecuadas para la administración oral tales como, pero sin limitarse a, tabletas, cápsulas, cápsulas de gel y comprimidos oblongos adaptados para la liberación controlada o
mantenida.
Las composiciones farmacéuticas de liberación controlada o mantenida pueden tener una finalidad común de mejorar la terapia de fármacos en relación a la conseguida por sus homólogas no controladas o no mantenidas. En una forma de realización, una composición de liberación controlada o mantenida comprende una mínima cantidad de un compuesto cianoiminopiperacina para curar o controlar la condición en un tiempo mínimo. Las ventajas de las composiciones de liberación controlada o mantenida incluyen una actividad extendida del fármaco, frecuencia de dosificación reducida y una mayor conformidad del paciente. Además, las composiciones de liberación controlada o mantenida pueden afectar favorablemente al tiempo de aparición u otras características, tales como niveles sanguíneos del compuesto cianoiminopiperacina y de esta manera pueden reducir la ocurrencia de efectos secundarios.
Las composiciones de liberación controlada o mantenida pueden liberar inicialmente una cantidad de un compuesto cianoiminopiperacina que produce rápidamente el efecto terapéutico o profiláctico deseado, y libera gradual y continuamente otras cantidades del compuesto cianoiminopiperacina para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un periodo de tiempo extendido. Para mantener un nivel constante del compuesto cianoiminopiperacina en el cuerpo, el compuesto cianoiminopiperacina puede ser liberado de la forma de dosificación a una velocidad que remplazará la cantidad del compuesto cianoiminopiperacina metabolizada y excretada del cuerpo. La liberación controlada o mantenida de un ingrediente activo puede ser estimulada por varias condiciones, incluyendo, pero no limitándose a, cambios en el pH, cambios de temperatura, concentración o disponibilidad de enzimas, concentración o disponibilidad de agua u otras condiciones fisiológicas o compuestos.
La cantidad del compuesto cianoiminopiperacina que es eficaz en el tratamiento o la prevención del dolor, UI, una úlcera, IBD, IBS, un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, apoplejía, un ataque, una condición prurítica, psicosis, un trastorno cognitivo, un déficit de memoria, función cerebral restringida, corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, espasmo muscular, migraña, vómitos, disquinesia o depresión y puede determinarse mediante técnicas clínicas estándar. La dosis exacta a emplear dependerá también de la ruta de administración y la gravedad de la condición tratada y debería decidirse según el juicio del médico y de las circunstancias de cada paciente en virtud, por ejemplo, de los estudios clínicos publicados. Sin embargo, las cantidades de dosificación eficaces adecuadas se encuentran en el intervalo desde aproximadamente 10 microgramos a aproximadamente 2.500 microgramos cada 4 horas, aunque normalmente son de aproximadamente 100 mg o menos. En una forma de realización la cantidad de dosificación eficaz se encuentra en el intervalo desde aproximadamente 0,01 miligramos a aproximadamente 100 miligramos de un compuesto cianoiminopiperacina cada 4 horas, en otra forma de realización, aproximadamente 0,020 miligramos a aproximadamente 50 miligramos aproximadamente cada 4 horas y en otra forma de realización, aproximadamente 0,025 miligramos a aproximadamente 20 miligramos aproximadamente cada 4 horas. Las cantidades de dosificación eficaces descritas en la presente memoria se refieren a las cantidades totales administradas, es decir, si se administra más de un compuesto cianoiminopiperacina, las cantidades de dosificación eficaces corresponden a la cantidad total administrada.
Cuando una célula capaz de expresar VR1, mGluR5 o mGluR1 es contactada con un compuesto cianoiminopiperacina in vitro, la cantidad eficaz para inhibir la función receptora en una célula estará comprendida normalmente entre aproximadamente 0,01 \mug/L y aproximadamente 5 mg/L, en una forma de realización, de aproximadamente 0,01 \mug/L y aproximadamente 2.5 mg/L, en otra forma de realización, de aproximadamente 0,01 \mug/L y aproximadamente 0,5 mg/L y en otra forma de realización de aproximadamente 0,01 \mug/L y aproximadamente 0,25 mg/L de una solución o suspensión de un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. En otra forma de realización, el volumen de solución o suspensión es de aproximadamente 1 \muL a aproximadamente 1 mL. En otra forma de realización el volumen de solución o suspensión es de aproximadamente 200 \muL.
Cuando una célula capaz de expresar VR1, mGluR5 o mGluR1 es contactada con un compuesto cianoiminopiperacina in vivo, la cantidad eficaz para inhibir la función receptora en una célula estará comprendida normalmente entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, en una forma de realización, entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día y en otra forma de realización, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden ensayarse in vitro o in vivo para la actividad terapéutica o profiláctica deseada antes del uso en humanos. Pueden usarse sistemas modelos animales para demostrar su seguridad y eficacia.
Los presentes procedimientos para tratar o prevenir el dolor, UI, una úlcera, IBD, IBS, un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, apoplejía, un ataque, una condición prurítica, psicosis, un trastorno cognitivo, déficit de memoria, función cerebral restringida, corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, espasmo muscular, migraña, vómitos, disquinesia o depresión en un animal que lo necesita puede comprender además la administración de otro agente terapéutico al animal al que se está administrando un compuesto cianoiminopiperacina. En una forma de realización el otro agente terapéutico es administrado en una cantidad eficaz.
Los presentes procedimientos para inhibir la función VR1 en una célula capaz de expresar VR1 pueden comprender además el contactar la célula con una cantidad eficaz de otro agente terapéutico.
Los presentes procedimientos para inhibir la función mGluR5 en una célula capaz de expresar mGluR5 pueden comprender además el contactar la célula con una cantidad eficaz de otro agente terapéutico.
Los presentes procedimientos para inhibir la función mGluR1 en una célula capaz de expresar mGluR1 pueden comprender además el contactar la célula con una cantidad eficaz de otro agente terapéutico.
El otro agente terapéutico incluye, pero no se limita a, un agonista opioide, un analgésico no opioide, un agente antiinflamatorio no esteroide, un agente antimigraña, un inhibidor de Cox-II, un antiemético, un bloqueador \beta-adrenérgico, un anticonvulsivo, un antidepresivo, un bloqueador de canales de Ca2+, un agente anticancer, un agente para tratar o prevenir UI, un agente para tratar o prevenir una úlcera, un agente para tratar o prevenir IBD, un agente para tratar o prevenir IBS, un agente para tratar un trastorno adictivo, un agente para tratar la enfermedad de Parkinson y el parkinsonismo, un agente para tratar la ansiedad, un agente para tratar la epilepsia, un agente para tratar una aplopejía, un agente para tratar un ataque, un agente para tratar una condición prurítica, un agente para tratar la psicosis, un agente para tratar la corea de Huntington, un agente para tratar ALS, un agente para tratar un trastorno cognitivo, un agente para tratar una migraña, un agente para tratar vómitos, un agente para tratar la disquinesis o un agente para tratar la depresión y mezclas de los mismos.
Las cantidades eficaces de los otros agentes terapéuticos son bien conocidas por los expertos en la materia. Sin embargo, está bajo el alcance del experto la determinación del intervalo de la cantidad eficaz óptima de los otros agentes terapéuticos. En una forma de realización de la invención, en la que se administra otro agente terapéutico a un animal, la cantidad eficaz del compuesto cianoiminopiperacina es menor que la que sería su cantidad eficaz cuando no se administra el otro agente terapéutico. En este caso, sin una limitación teórica, se cree que los compuestos cianoiminopiperacina y el otro agente terapéutico actúan sinergéticamente para tratar o prevenir el dolor, UI, una úlcera, IBD, IBS, un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, apoplejía, un ataque, una condición prurítica, psicosis, un trastorno cognitivo, déficit de memoria, función cerebral restringida, corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, espasmo muscular, migraña, vómitos, disquinesia o depresión.
Ejemplos de opioides agonistas útiles incluyen, pero no se limitan a, alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetil, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfan, lefentanilo, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopón, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normofina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfán, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propiramo, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las mezclas de los mismos.
En ciertas formas de realización, el agonista opioide es seleccionado de entre codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, dihidrocodeína, dihidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las mezclas de los mismos.
Los ejemplos de analgésicos no opioides útiles incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos, tales como aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, ketoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprocina, pranoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco, tolmetin, zomepirac, tiopinaco, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clidanaco, oxpinaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las mezclas de los mismos. Otros analgésicos no opioides adecuados incluyen las siguientes clases de sustancias químicas no limitativas de fármacos antiinflamatorios no esteroideos analgésicos, antipiréticos: derivados de ácido salicílico, incluyendo aspirina, salicilato de sodio, trisalicilato de colina y magnesio, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicílico, sulfasalazina y olsalazina, derivados de paraaminofenol incluyendo acetaminofeno y fenacetina, ácidos indol e indeno acético, incluyendo indometacina, sulindaco y etodolaco; ácidos heteroaril acéticos, incluyendo tolmetin, diclofenaco y ketorolaco; ácidos antranílicos (fenamatos), incluyendo ácido mefenámico y ácido meclofenámico; ácidos enólicos, incluyendo oxicamos (piroxicam, tenoxicam) y pirazolidindionas (fenilbutazona, oxifentartazona); y alcanonas, incluyendo nabumetona. Para una descripción más detallada de los NSAID, ver Paul A. Insel, Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, en Goodman. & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., ed. 9. 1996) y Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A.R Gennaro ed. Ed. 19 1995), que se incorporan a la presente memoria en su totalidad por referencia.
Ejemplos de inhibidores de la Cox-II e inhibidores de 5-lipoxigenasa útiles, así como combinaciones de los mismos, se describen en la patente US No. 6.136.839 que se incorpora de esta manera a la presente memoria en su totalidad por referencia. Los ejemplos de inhibidores de la Cox-II útiles incluyen, pero no se limitan a, rofecoxib y celecoxib.
Los ejemplos de agentes antimigraña útiles incluyen, pero no se limitan a, alpiroprida, dihidroergotamina, dolasetron, ergocornina, ergocorninina, ergocriptina, ergot, ergotamina, acetato de flumedroxona, fonazina, lisurida, lomerizina, metilsergida oxetorona, pizotilina y mezclas de los mismos.
El otro agente terapéutico puede ser también un agente útil para reducir cualquier potencial efecto secundario de un compuesto cianoiminopiperacina. Por ejemplo, el otro agente terapéutico puede ser un agente antiemético. Los ejemplos de agentes antieméticos incluyen, pero no se limitan a, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetrón, granisetrón, hidroxicina, acetileucina monoetanolamina, alizaprida, azasetrón, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclicina, cleboprida, ciclicina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetrón, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxipendil, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocannabinol, tietilperazina, tioproperazina, tropisetrón y mezclas de los mismos.
Los ejemplos de bloqueadores \beta-adrenérgicos útiles incluyen, pero no se limitan a, acebutolol, alprenolol, amosulabol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, hidrocloruro de butidrina, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol y xibenolol.
Los ejemplos de anticonvulsivos útiles incluyen, pero no se limitan a, acetilfeneturida, albutoína, aloxidona, aminoglutetimida, ácido 4-amino-3-hidroxibutírico, atrolactamida, beclamida, buramato, bromuro de calcio, carbamazepina, cinromida, clometiazola, clonacepam, decimemida, dietadiona, dimetadiona, doxenitroína, eterobarb, etadiona, etosuximida, etotoína, felbamato, fluoreseno, gabapentina, 5-hidroxitriptofan, lamotrigina, bromuro de magnesio, sulfato de magnesio, mefenitoína, mefobarbital, metarbital, metetoína, metsuximida, 5-metil-5-(3-fenantril)-hidantoína, 3-metil-5-fenilhidantoína, narcobarbital, nimetacepam, nitracepam, oxcarbacepina, parametadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturida, fenobarbital, fensuximida, ácido fenilmetilbarbitúrico, fenitoína, fetenilato sódico, bromuro de potasio, pregabalina, primidona, progabida, bromuro de sodio, solanum, bromuro de estroncio, suclofenida, sultiame, tetrantoína, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido valpróico, valpromida, vigabatrina y zonisamida.
Los ejemplos de antidepresivos útiles incluyen, pero no se limitan a, binedalina, caroxazona, citalopram, dimetazan, fencamina, indalpina, hidrocloruro de indeloxacina, nefopam, nomifensina, oxitriptan, oxipertina, paroxetina, sertralina, tiazesima, trazodona, benmoxina, iproclozida, iproniazida, isocarboxazida, nialamida, octamoxina, fenelcina, cotinina, roliciprina, rolipram, maprotilina, metralindol, mianserina, mirtacepina, adinazolam, amatriptilina, amitriptilinoxido, amoxapina, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibencepina, dimetacrina, dotiepina, doxepina, fluacizina, imipramina, imipratnina N-óxido, iprindola, lofepramina, melitracen, metapramina, nortriptilina, noxiptilina, opipramol, pizotilina, propizepina, protriptilina, quinupramina, tianeptina, trimipramina, adrafinil, benacticina, bupropion, butacetina, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina, hipericina, levofacetoperano, medifoxamina, milnacipran, minaprina, moclobemida, nefazodona, oxaflozano, piberalina, prolintano, pirisuccideanol, ritanserina, roxindol, cloruro de rubidio, sulpirida, tandospirona, tozalinona, tofenacina, toloxatona, tranilcipromina, L-triptofán, venlafaxina, viloxacina y zimeldina.
Los ejemplos de bloqueadores de canales Ca2+ útiles incluyen, pero no se limitan a, bepridil, clentiacem, diltiacem, fendilina, galopamil, mibefradil, prenilamina, semotiadil, terodilina, verapamil, amlodipina, aranidipina, bamidipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina, elgodipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, cinarizina, flunarizina, lidoflazina, lomerizina, benciclano, etafenona, fantofarona y perhexilina.
Los ejemplos de agentes anticáncer incluyen, pero se limitan a, acivicina, aclarubicin, hidrocloruro de acodazol, acronina, adocelesina, aldesleucina, altretamina, ambomicina, acetato de ametantrona, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozola, antramicina, asparaginasa, asperlina, azacitidina, azetepa, azotomicina, batimastat, benzodepa, bicalutamida, hidrocloruro de bisantreno, dimesilato de bisnafida, bizelesina, sulfato de bleomicina, brequinar sódico, bropirimina, busulfan, cactinomicina, calusterona, caracemida, carbetimero, carboplatina, carmustina, hidrocloruro de carubicina, carzelesina, cedefingol, clorambucil, cirolemicina, cisplatina, cladribina, mesilato de crisnatol, ciclofosfamida, citarabina, dacarbacina, dactinomicina, hidrocloruro de daunorubicina, decitabina, dexormaplatin, dezaguanina, mesilato de dezaguanina, diacicuona, docetaxel, doxorubicina, hidrocloruro de doxorubicina, droloxifeno, citrato de droloxifeno, propionato de dromostanolona, duazomicina, edatrexato, hidrocloruro de eflomitina, elsamitrucina, enloplatina, enpromato, epipropidina, hidrocloruro de epirubicina, erbulozol, hidrocloruro de esorubicina, estramustina, estramustina sodio fosfato, etanidazol, etoposida, fosfato de etoposida, etoprina, hidrocloruro de fadrozol, fazarabina, fenretinida, floxuridina, fosfato de fludarabina, fluorouracil, flurocitabina, fosquidona, fostriecina sódica, gencitabina, hidrocloruro de gencitabina, hidroxiurea, hidrocloruro de idarubicina, ifosfamida, ilmofosina, interleuquina II (incluyendo la interlequina recombinante IT o rIL2), interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-n1, interferón alfa-n3, interferón beta-I a, interferón beta-I b, iproplatino, hidrocloruro de irinotecan, acetato de lanreotida, letrozol, acetato de leuprolida, hidrocloruro de liarozol, lometrexol sódico, lomustina, hidrocloruro de losoxantrona, masoprocol, maitansina, hidrocloruro de mecloretamina, acetato de megestrol, acetato de melengestrol, malfalán, menogaril, mercaptopurina, metotrexato, metotrexato sódico, metoprin, meturedepa, mitindomida, mitocarcina, mitocromina, mitogilina, mitomalcina, mitomicina, mitospero, mitotano, hidrocloruro de mitoxantrona, ácido micofenólico, nocodazol, nogalamicina, ormaplatina, oxisurano, paclitaxel, pegaspargasa, peliomicina, pentamustina, sulfato de peplomicina, perfosfamida, pipobroman, piposulfano, hidrocloruro de piroxantrona, plicamicina, plomestano, profimer sódico, porfiromicina, prednimustina, hidrocloruro de procarbacina, puromicina, hidrocloruro de puromicina, pirazofurina, riboprina, roglefimida, safingol, hidrocloruro de safingol, semustina, sintraceno, esparfosato sódico, esparsomicina, hidrocloruro de espirogermanio, espiromustina, espiroplatina, estreptonigrina, estreptozocina, sulofenur, talisomicina, tecogalan sódico, tegafur, hidrocloruro de teloxantrona, temoporfina, teniposida, teroxirona, testolactona, tiamiprina, tioguanina, tiotepa, tiazofurina, tirapazamina, citrato de toremifeno, acetato de trestolona, fosfato de triciribina, trimetrexato, glucuronato de trimetrexato, tiptorelina, hidrocloruro de tubulozol, mostaza de uracilo, uredepa, vapreotida, verteporfin, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, sulfato de vindesina, sulfato de vinepidina, sulfato de vinglicinato, sulfato de vinleurosina, tartrato de vinorelbina, sulfato de vinrosidina, sulfato de vinzolidina, vorozol, ceniplatina, cinostatina, hidrocloruro de zorubicina.
Los ejemplos de otros fármacos anticáncer incluyen, pero no se limitan a, 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracil, abiraterona, aclarubicina, acilfulveno, adecipenol, adozelesina, aldesleuquina, antagonistas ALL-TK, altretamina, ambamustina, amidox,amifostina, ácido aminolevulínico, anirubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozola, andrografolida, inhibidores de angiogénesis, antagonistas de D, antagonistas de G, antarelix, proteína morfogenética antidorsalizante 1, antiandrógeno, carcinoma prostático, antiestrógeno, antineoplaston, oligonucleótidos antisentido, glicinato de afidicolin, moduladores de genes de apoptosis, reguladores de apoptosis, ácido apurínico, ara-CDP-DL-PTBA, arginina desaminasa, asulacrina, atamestano, atrimustina, axinastatina 1, axinastatina 2, axinastatina 3, azasetrón, azatoxina, azatirosina, derivados de baccatina III, balanol, batimastat, antagonistas de BCR/ABL, benzoclorinas, benzoilestaurosporina, derivados beta lactam, beta-aletina, betaclamicina B, ácido betulínico, inhibidor de bFGF, bicalutamida, bisantreno, bisaziridinilespermina, bisnafida, bistraten A, bizelesina, breflato, bropirimina, budotitana, butionina sulfoximina, calcipotriol, cafostin C, derivados de camptotecin, canaripox IL-2, capecitabina, carboxiamida-amino-triazola, carboxiamidotriazola, caRest M3, CARN 700, inhibidor derivado de cartílago, carcelesina, inhibidores de caseína quinasa (ICOS), castanospermina, cecropina B, cetrorelix, clorinas, cloroquinoxalina sulfonamida, cicaprost, cis-porfirina, cladribina, análogos de clomifeno, clotrimazola, colismicina A, colismicina B, combretastatina A4, análogo de combretastatina, conagenina, crambescidina 816, crisnatol, criptoficina 8, derivados de criptoficina A, curacina A, ciclopentantraquinonas, cicloplatam, cipemicina, ocfosfato de citarabina, factor citolítico, citostatina, dacliximab, decitabina, deshidrodidemnina B, deslorelina, dexametasona, dexifosfamida, dexrazoxano, dexverapamil, diacicuona, didemnina B, didox, dietilnorespermina, dihidro-5-azacitidina, dihidrotaxol, 9-, dioxamicina, difenil espiromustina, docetaxel, docosanol, dolasetrón, doxifluridina, droloxifeno, dronabinol, duocarmicina SA, ebseten, ecomustina, edelfosina, edrecolomab, eflornitina, elemena, emitefur, epirubicina, epristerida, análogo de estramuestina, agonistas de estrógeno, antagonistas de estrógeno, etanidazol, fosfato de etoposida, exemestano, fadrozol, fazarabina, fenretinida, filgrastim, finasterida, flavopiridol, flezelastina, fluasterona, fludarabina, hidrocloruro de fluorodaunorunicina, forfenimex, formestano, fostriecina, fotemustina, gadolinio texafirina, nitrato de galio, galocitabina, ganirelix, inhibidores de gelatinasa, gemcitabina, inhibidores de glutationa, hepsulfam, heregulina, hexametileno bisacetamida, hipericina, ácido ibandrónico, idarubicina, idoxifeno, idramantona, ilmofosina, ilomastat, imidazoacridonas, imiquimod, péptidos inmunoestimulantes, inhibidor del receptor del factor de crecimiento 1 similar a la insulina, agonistas de interferón, interferones, interleuquinas, iobenguana, yododoxorubicina, 4-ipomeanol, iroplact, irsogladina, isobengazola, isohomohalicondrina B, itasetrón, jasplaquinolida, kahalalida F, lamellarin-N triacetato, lanreotida, leinamicina, lenograstim, sulfato de lentinan, leptolestatina, letrozola, factor inhibidor de la leucemia, interferón de leucocito alfa, leuprolida+estrógeno+progesterona, leuprorelina, levamisola, liarozol, análogo de poliamina lineal, péptido disacárido lipofílico, compuestos de platino lipofílicos, lissoclinamida 7, lobaplatina, lombricina, lometrexol, lonidamina, losoxantrona, lavastatina, loxoribina, hutotecan, texafirina de lutecio, lisofilina, péptidos líticos, maitansina, manostatina A, marimastato, masoprocol, maspin, inhibidores de matrilisina, inhibidores de metaloproteinasa de matriz, menogaril, merbarona, meterelina, metioninasa, metoclopramida, inhibidor de MIF, mifepristona, miltefosina, mirimostim, ARN de doble cadena no emparejado, mitoguazona, mitolactol, análogos de mitomicina, mitonafida, factor de crecimiento de fibroblasto mitotoxin-saporina, mitoxantrona, mofaroteno, molgramostim, anticuerpo monoclonal, gonadotropina coriónica humana, monofosforil lípido A + pared celular micobacteriana sk, mopidamol, inhibidor del gen de resistencia a múltiples fármacos, múltiples terapias basadas en el supresor de tumores 1, agente mostaza anticáncer, micaperóxido B, extracto de pared celular micobacteriana, miriaporona, N-acetildinalina, benzamidas N-sustituidas, nafarelin, nagrestip, naloxona+pentazocina, napavin, nafterpin, nartograstim, nedaplatino, nemorubicina, ácido neridrónico, endopeptidasa neutral, nilutamida, nisamicina, moduladores de óxido nítrico, antioxidante nitróxido, nitrullin, 06-bencilguanina, octreotida, okicenona, oligonucleótidos, onapristona, ondansetrón, ondansetron, oracin, inductor de citoquina oral, ormaplatin, osaterona, oxaliplatina, oxaunomicin, paclitaxel, análogos de paclitaxel, derivados de paclitaxel, palauamina, palmitoilrizoxina, ácido pamidrónico, panaxitriol, panomifeno, parabactina, pazelliptina, pegaspargasa, peldesina, pentosan polisulfato de sodio, pentostatina, pentrozol, perflubron, perfosfamida, alcohol de perililo, fenazinomicina, fenilacetato, inhibidores de fosfatasa, picibanil, hidrocloruro de pilocarpina, pirarubicina, piritrexima, placetin A, placetin B, inhibidor de activador de plasminógeno, complejo de platino, compuestos de platino, complejo de platino-triamina, porfimer sódico, porfiromicina, prednisona, propil bis-acridona, prostaglandina J2, inhibidores del proteasoma, modulador inmune basado en proteína A, inhibidor de proteína quinasa C, inhibidores de proteína quinasa C, microalgal, inhibidores de proteína tirosina fosfatasa, inhibidores de purina nucleósida de fosforilasa, purpurinas, pirazoloacridina, conjugado polioxietileno hemoglobina piridoxilado, antagonistas de rata, raltitrexed, ramosetron, inhibidores de la proteína ras farnesil transferasa, inhibidores de ras, inhibidores de ras-GAP, reteliptina desmetilada, etidronato de renio Re 186, rizoxina, ribocimas, retinamida RII, rogletimida, rohitukina, romurtida, roquinimex, rubiginona B1, ruboxil, safingol, saintopin, SarCNU, sarcofitol A, sargramostim, Sdi 1 miméticos, semustina, inhibidor 1 derivado de senescencia, oligonucleótidos sense, inhibidores de transducción de señal, moduladores de transducción de señal, proteína de cadena sencilla de enlace a antígeno, sizofirano, sobuzoxano, borocaptato de sodio, fenilacetato de sodio, solverol, proteína de unión de somatomedin, senermina, ácido esparfósico, espicamicina D, espiromustina, esplenopentin, espongistatina 1, escualamina, inhibidor de células Stern, inhibidores de división de células Stern, estipiamida, inhibidores de estromelisina, sulfinosina, antagonista péptido intestinal vasoactivo superactivo, suradista, suramina, swainsonina, glicosaminoglicanas sintéticas, talimustina, metioduro de tamoxifen, tauromustina, tazaroteno, sodio tecogalan, tegafur, telurapirilio, inhibidores de telomerasa, temoporfina, temozolomida, teniposida, tetraclorodecaóxido, tetrazomina, taliblastina, tiecoralina, trombopoietina, mimético de trombopoietina, timalfasina, agonista de receptor de timopoietina, timotrinan, hormona estimuladora de tiroides, etiopurpurina de etilo de estaño, tirapazamina, bicloruro de titanoceno, topsentin, toremifeno, factor de célula Stern totipotente, inhibidores de translación, tretinoína, triacetiluridina, triciribina, trimetrexato, triptorelina, tropisetrón, turosterida, inhibidores de tirosina quinasa, tirfostinas, inhibidores de UBC, ubenimex, factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital, antagonistas de receptor de uroquinasa, vapreotida, variolina B, sistema vector, terapia génica de eritrocito, velaresol, veramina, verdinas, verteporfina, vinorelbina, vinxaltina, vitaxina, vorozol, zanoterona, zeniplatin, cilascorbo y zinostatin estimalmer.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir UI incluyen, pero no se limitan a, propantelina, imiprimina, hiosciamina, oxibutinina y diciclomina.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir una úlcera incluyen antiácidos tales como hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, bicarbonato sódico y bicarbonato cálcico, sucralfato, compuestos de bismuto tales como subsalicilato de bismuto y subcitrato de bismuto, antagonistas de H_{2} tales como cimetidina, ranitidina, famotidina y nizatidina, inhibidores de H^{+}, K^{+} - ATPasa, tales como omeprazola, iansoprazol y lansoprazola, carbenoxolona, misprostol y antibióticos tales como tetraciclina, metronidazola, timidazol, clantromicina y amoxicilina.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir IBD incluyen, pero no se limitan a, fármacos anticolinérgicos, difenoxilato, loperamida, tintura de opio desodorizado, codeína, antibióticos de amplio espectro tales como metronidazola, sulfasalazina, olsalazia, mesalamina, prednisona, azatioprina, mercaptopurina y metotrexato.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir IBS incluyen, pero no se limitan a, propantelina, antagonistas del receptor de muscarina tales como pirenzapina, metoctramina, ipratopio, tiotropio, escopolamina, metscopolamina, homatropina, metilbromuro de homatropina y metantelina, y fármacos antidiarreicos tales como difenoxilato y loperamida.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir un trastorno adictivo incluyen, pero no se limitan a, metadona, desipramina, amantadina, fluoxetina, buprenorfina, un agonista opioide, 3-fenoxipiridina, hidrocloruro de acetato de levometadil y antagonistas de serotonina.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson y el parkinsonismo incluyen, pero no se limitan a, carbidopa/levodopa, pergolida, bromocriptina, ropinirola, pramipexola, entacapona, tolcapona, selegilina, amantadina e hidrocloruro de trihexifenidil.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la ansiedad incluyen, pero no se limitan a, benzodiacepinas tales como alprazolam, brotizolam, clordiacepóxido, clobazam, clonacepam, clorazepato, demoxepam, diacepam, estazolam, flumacenil, fluracepam, halacepam, loracepam, midazolam, nitracepam, nordazepam, oxazepam, prazepam, quacepam, temazepam, y triazolam, agentes no benzodiacepinas tales como buspirona, gepirona, ipsapirona, tiospirona, zolpicona, zolpidem y zaleplón; tranqulizantes tales como barbitúricos, por ejemplo amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital y tiopental; y carbamatos de propanediol tales como meprobamato y tibamato.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la epilepsia incluyen, pero no se limitan a, carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotrignina, fenobarbital, fenoitoína, primidona, ácido valpróico, trimetadiona, benzodiacepinas, gabapentina, lamotrigina, \gamma-vinil-GABA, acetazolamida y felbamato.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir aplopejías incluyen, pero no se limitan a, anticoagulantes tales como heparina, agentes que rompen los coágulos tales como estreptoquinasa o activador del plasminógeno tisular, agentes que reducen hinchazones tales como manitol o corticosteroides y ácido acetilsalicílico.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir un ataque incluyen, pero no se limitan a, carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotrignina, fenobarbital, fenitoína, primidona, ácido valproico, trimetadiona, benzodiacepinas, lamotrigina, \gamma-vinil-GABA, acetazolamida y felbamato.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir una condición prurítica incluyen, pero no se limitan a, naltrexona, nalmefeno, danazol, tricíclicos tales como amitriptilina, imipramina y doxepina, antidepresivos tales como los expuestos a continuación, mentol, camfor, fenol, pramoxina, capsaicina, tar, esteroides y antihistaminas.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la psicosis incluyen, pero no se limitan a, fenotiazinas tales como hidrocloruro de clorpromazina, besilato de mesoridazina e hidrocloruro de toridazina, tioxantonas tales como cloroprotixeno e hidrocloruro de tiotixeno, clozapina, risperidona, olanzapina, quetiapina, fumarato de quetiapina, haloperidol, decanoato de haloperidol, succinato de loxapina, hidrocloruro de molindona, pimocida y ciprasidona.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la corea de Huntington incluyen, pero no se limitan a, haloperidol y pimocida.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir ALS incluyen, pero no se limitan a, baclofen, factores neurotrópicos, riluzola, tizanidina, benzodiacepinas tales como clonacepan y dantrolena.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir trastornos cognitivos incluyen, pero no se limitan a, agentes para tratar o prevenir la demencia tales como tacrina, donepecil, ibuprofeno, fármacos antipsicóticos tales como tioridacina y haloperidol y fármacos antidepresivos tales como los expuestos más adelante.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la migraña incluyen, pero no se limitan a, sumatriptán, metisergida, ergotamina, cafeína y bloqueadores beta tales como propranolol, verapamil y divalproex.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir vómitos incluyen, pero no se limitan a, antagonistas de receptor de 5-HT tales como ondansetrón, dolasetrón, granisetron y tropisetrón, antagonistas de receptor de dopamina tales como proclorperacina, tietilperacina, clorpromacina, metoclopramida y domperidona, glucocorticoides tales como dexametasona y benzodiacepinas tales como loracepam y alprazolam.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la disquinesia incluyen, pero no se limitan a, reserpina y tetrabenacina.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la depresión incluyen, pero no se limitan a, antidepresivos tricíclicos tales como amitriptilina, amoxapina, bupropion, clomipramina, desipramina, doxepin, imipramina, meprotilina, nefazadona, nortiptilina, protriptilina, trazodona, trimipramina y venlaflaxina, inhibidores de reabsorción de serotonina selectiva tales como fluoxetina, fluvoxamina, parxetina y setralina, inhibidores de monoamina oxidasa tales como isocarboxacida, pargilina, fenelcina y tranilcipromina y psicoestimulantes tales como dextroanfetamina y metilfenidato.
Un compuesto cianoiminopiperacina y el otro agente terapéutico pueden actuar aditivamente o, en una forma de realización, sinergéticamente. En una forma de realización un compuesto cianoiminopiperacina es administrado junto con otro agente terapéutico. En una forma de realización, puede administrarse una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto cianoiminopiperacina y una cantidad eficaz de otro agente terapéutico. Alternativamente, pueden administrarse conjuntamente una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto cianoiminopiperacina y una composición diferente que comprende una cantidad eficaz de otro agente terapéutico. En otra forma de realización, se administra una cantidad eficaz de un compuesto cianoiminopiperacina antes o después de la administración de una cantidad eficaz de otro agente terapéutico. En esta forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina es administrado mientras el otro agente terapéutico ejerce su efecto terapéutico, o el otro agente terapéutico es administrado mientras el compuesto cianoiminopiperacina ejerce su efecto preventivo o terapéutico para tratar o prevenir una Condición.
Una composición de la invención es preparada mediante un procedimiento que comprende la mezcla de un compuesto cianoiminopiperacina o una sal farmacéuticamente aceptable y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. La mezcla puede realizarse usando los procedimientos bien conocidos para mezclar un compuesto (o una sal) y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. En una forma de realización el compuesto cianoiminopiperacina o la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto está presente en la composición en una cantidad eficaz.
\newpage
4.19.2 Kits
La invención abarca kits que pueden simplificar la administración de un compuesto cianoiminopiperacina a un animal.
Un kit típico de la invención comprende una forma de dosificación unitaria de un compuesto cianoiminopiperacina. En una forma de realización la forma de dosificación unitaria es un contenedor, que puede ser estéril, que contiene una cantidad eficaz de un compuesto cianoiminopiperacina y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. El kit puede comprender además una etiqueta o instrucciones impresas que explican el uso del compuesto cianoiminopiperacina para tratar el dolor, UI, una úlcera, IBD, IBS, un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, apoplejía, un ataque, una condición prurítica, psicosis, un trastorno cognitivo, déficit de memoria, función cerebral restringida, corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, un espasmo muscular, migraña, vómitos, disquinesia o depresión. El kit puede comprender también una forma de dosificación unitaria de otro agente terapéutico, por ejemplo, un contenedor que contiene una cantidad eficaz del otro agente terapéutico. En una forma de realización el kit comprende un contenedor que contiene una cantidad eficaz de un compuesto cianoiminopiperacina y una cantidad eficaz de otro agente terapéutico. Los ejemplos de otros agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, los expuestos anteriormente.
Los kits de la invención pueden comprender además un dispositivo útil para administrar las formas de dosificación unitarias. Los ejemplos de dichos dispositivos incluyen, pero no se limitan a, una jeringuilla, una bolsa de goteo, un parche, un inhalador y una bolsa de enema.
Los ejemplos siguientes se exponen para ayudar a la comprensión de la invención y por supuesto no deberían entenderse como específicamente limitadores de la invención descrita y reivindicada en la presente memoria. Dichas variaciones de la invención, incluyendo la sustitución de todos los equivalentes conocidos en la actualidad o desarrollados en el futuro, que se encontrarían dentro del alcance de los expertos en la materia, y los cambios en la formulación o pequeños cambios en el diseño experimental, deben considerarse como dentro del alcance de la invención incorporada en la presente memoria.
5. Ejemplos
Los ejemplos 1-3 se refieren a la síntesis de los compuestos cianoiminopiperacina ilustrativos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
5.1. Ejemplo 1
Síntesis del compuesto AAA 
\vskip1.000000\baselineskip
136 
\vskip1.000000\baselineskip
2,3-dicloropiridina (15,0 g, 101,6 mmol), piperacina (9,78 g, 113,70 mmol) y trietilamina (14,36 g, 141,95 mmol) fueron disueltos in 300 mL de DMSO y la mezcla resultante fue calentada a aproximadamente 80ºC durante aproximadamente 24 horas. A continuación la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y fue extraída con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica fue secada, concentrada y purificada usando una columna de gel de sílice eluída con un gradiente de elusión de acetato de etilo a 2:1 acetato de etilo:metanol para proporcionar N-(3-cloropiridin-2-il)-piperacina (compuesto 1) como un líquido amarillo.
Una solución de difenilcianocarbodimidato (disponible comercialmente en Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.
sigma-aldrich.com)) (0,5 mmol) y 4-tert-butilanilina (0,5 mmol) en 1,5 mL de DCM fue agitada a temperatura ambiente durante aproximadamente 12 horas. La mezcla fue concentrada bajo una presión reducida para proporcionar el compuesto 2, que fue usado directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Una solución del compuesto 2, preparado tal como se ha descrito anteriormente, y el compuesto 1 (0,5 mmol), preparado tal como se ha descrito anteriormente, en 1,5 mL de 2-metoximetileter fue agitada a aproximadamente 75ºC durante aproximadamente 12 horas. La solución fue enfriada a temperatura ambiente y fue purificada usando cromatografía de flash directa en una columna de gel de sílice eluído con un gradiente de elusión de 1:10 acetato de etilo:hexano a 1:1 acetato de etilo:hexano para proporcionar el compuesto AAA (rendimiento 62%).
La identidad del compuesto AAA fue confirmada usando ^{1}H NMR.
Compuesto AAA: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 9,19(dd, J = 1,5, 4,7 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 1,5, 7,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,18 (b, 1H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 4,7, 7,8 Hz, 1H), 3,58 (m, 4H), 3,34 (m, 4H), 1,33 (s, 9H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
5.2. Ejemplo 2
Síntesis del compuesto AAI
El compuesto AAI fue preparado mediante un procedimiento análogo al usado para preparar el compuesto AAA excepto que se usó 4-trifluorometoxianilina en vez de 4-tert-butilanilina (rendimiento 78%).
La identidad del compuesto AAI fue confirmada usando ^{1}H NMR.
Compuesto AAI: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,19(dd, J = 1,6, 4,7 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 7,26 (b, 1H), 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,92 (dd, J = 4,7 Hz, 1H), 3,59 (m, 4H), 3,35 (m, 4H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
5.3 Ejemplo 3
Síntesis del compuesto AAG
El compuesto AAG fue preparado mediante un procedimiento análogo al usado para preparar el compuesto AAA excepto que se usó 4-trifluorometilanilina en vez de 4-tert-butilanilina (rendimiento 61%).
La identidad del compuesto AAG fue confirmada usando ^{1}H NMR.
Compuesto AAG: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,19(dd, J = 1,6, 4,7 Hz, 1H), 7,62 (dd, J =1,6, 7,8 Hz, 1H), 7,26 (b, 1H), 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,92 (dd, J = 4,7 Hz, 1H), 3,59(m, 4H), 3,35(m, 4H)ppm,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
5.4 Ejemplo 4
Síntesis del compuesto DEY
137
138
A una solución de 2-(1-ciclohexenil)-etilamina 3 (125,2 mg, 1,0 mmol) en 2-metoxietil éter (2,0 mL) se añadió difenilcianocarbodimidato (disponible comercialmente en Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich com)) (238,2 mg, 1,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante fue calentada a aproximadamente 80ºC y se dejó en agitación a 80ºC durante aproximadamente 5 horas. (R)-1-(3-cloro-piridin-2-il)-e-metilpiperacina 4 (211,6 mg, 1,0 mmol) fue añadido a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción fue calentada a aproximadamente 140ºC y se dejó en agitación a aproximadamente 140º durante aproximadamente 12 horas. A continuación la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y fue purificada usando cromatografía flash en una columna de gel de sílice eluída con acetato de etilo/hexano (10:90 a 50:50) para proporcionar el compuesto DEY como un producto ligeramente amarillo.
El compuesto 4 fue preparado mediante un procedimiento análogo al usado para preparar el compuesto 1, tal como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 1, excepto que se usó (R)-3-metilpiperacina (disponible comercialmente en Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) en vez de piperacina.
La identidad del compuesto DEY fue confirmada usando ^{1}H NMR y espectroscopia de masas (MS).
Compuesto DEY: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,20 (dd, J = 1,8, 4,9 Hz, 1H), 7,63 (dd, J =1,8, 7,8 Hz, 1H), 6,91 (dd, J= 4,9, 7,8 Hz, 1H), 5,61 (br, s, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,80 (m, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,64 (m, 5H), 1,43 (m, 3H) ppm.
MS: m/e 387,6.
5.5 Ejemplo 5
Unión del compuesto cianoiminopiperacina a mGluR5
El ensayo siguiente puede ser usado para demostrar los compuestos cianoiminopiperacina que se unen a mGluR5 y modulan su actividad.
Cultivos celulares: Los cultivos gliales principales se preparan a partir de córtices de embriones Sprague-Dawley de 18 días. Los córtices son disecados y a continuación disociados mediante trituración. El homogenado celular resultante es colocado en matraces T175 prerrecubiertos de poli-D-lisina (BIOCOAT, disponible comercialmente en Becton Dickinson and Company Inc. of Franklin Lakes, NJ) en medio eagle modificado por Dulbelcco ("DMEM", pH 7.4), tamponado con 25 mM HEPES y suplementado con 15% de suero bovino fetal ("FCS", disponible comercialmente en Hyclone Laboratorios Inc. de Omaha, NE), e incubado a 37ºC y 5% de CO_{2}. Después de 24 horas, la suplementación FCS es reducida al 10%. El sexto día, los oligodendrocitos y microglia son eliminados mediante fuertes golpes laterales en los matraces. Un día después de esta etapa de purificación, se establecen los cultivos astrocito secundarios colocándolos en 96 matraces T175 prerrecubiertos de poli-D-lisina (BIOCOAT) a una densidad de 65.000 células/tubo en DMEM y 10% PCS. Después de 24 horas, los astrocitos son lavados con medio libre de suero libre y a continuación son cultivados en DMEM, sin glutamato, suplementado con 0,5% PCS, 20 mM HEPES, 10 ng/mL factor de crecimiento epidérmico ("EGF"), 1 mM piruvato de sodio y 1X penicilina/estreptomicina a pH 7,5 durante 3 a 5 días a 37ºC y 5% de CO_{2}. El procedimiento permite la expresión del receptor de mGluR5 por los astrocitos, tal como se demostró en S. Miller et al., J. Neuroscience 15(9):6103-6109 (1995).
Protocolo de ensayo: Después de 3-5 días de incubación con EGF, los astrocitos fueron lavados con 127 mM de NaCL, 5 mM KCl, 2 mM MgCl_{2}, 700 mM NaH_{2}PO_{4}, 2 mM CaCl_{2}, 5 mM NaHCO_{3}, 8 mM HEPES, 10 mM glucosa a pH 7,4 ("Tampón de Ensayo") y cargado con el tinte Fluo-4 (disponible comercialmente en Molecular Probes Inc. de Eugene, OR) usando 0,1 mL de Tampón de Ensayo que contenía Fluo-4 (3 mM final). Después de 90 minutos de carga de tinte, a continuación las células son lavadas dos veces con 0,2 mL de Tampón de Ensayo y son resuspendidas en 0,1 mL de Tampón de Ensayo. A continuación las placas que contenían los astrocitos fueron transferidas a un lector de placas por fluorometría de imagen (disponible comercialmente en Molecular Devices Corporationof Sunnyvale, CA) para el análisis del flujo de movilización de calcio en presencia de glutamato y en presencia o ausencia de antagonista. Después de monitorizar la fluorescencia durante 15 segundos para establecer una línea de referencia, las soluciones DMSO que contenían las diversas concentraciones de un compuesto cianoiminopiperacina diluidas en Tampón de Ensayo (0,05 mL de 4X disoluciones para la curvas de competición) son añadidas a la placa de células y la fluorescencia es monitorizada durante 2 minutos. 0,05 mL de una solución 4X glutamato (agonista) es añadida a continuación a cada tubo para proporcionar una concentración final de glutamato en cada tubo de 10 mM. A continuación se monitoriza la fluorescencia de las placas durante 60 segundos adicionales después de la adición de agonista. La concentración final de DMSO en el ensayo es de 1,0%. En cada experimento la fluorescencia es monitorizada como una función del tiempo y los datos son analizados usando Microsoft Excel y GraphPad Prism. Las curvas de respuesta a la dosificación son ajustadas usando una regresión no lineal para determinar el valor IC_{50}. En cada experimento, cada punto correspondiente a un dato se determina dos veces. Los resultados del ensayo demostrarán que los compuestos cianoiminopiperacina se unen a mGluR5 y modulan su actividad.
5.6 Ejemplo 6
Unión de los compuestos cianoiminopiperacina a mGluR5
Alternativamente, puede usarse el ensayo siguiente para demostrar que un compuesto cianoiminopiperacina se une a mGluR5 y modula su actividad.
Se colocaron 40.000 células CHO que expresan mGluR5 por tubo en una placa de 96 tubos (Costar 3409, Black, fondo transparente, 96 tubos, cultivo de tejido tratado) para una incubación durante la noche en un Medio de Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM, pH 7,4) y suplementado con glutamina, 10% FBS, 1% Pen/Strep y 500 \mug/mL geneticina. Las células CHO que expresan mGluR5 fueron lavadas y tratadas con medio Optimem y fueron incubadas durante 1-4 horas previamente a la carga de las células. Las placas de células fueron lavadas con tampón de carga (127 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl_{2}, 700 \muM NaH_{2}PO_{4}, 2 mM CaCl_{2}, 5 mM NaHCO_{3}, 8 mM Hepes y 10 mM glucosa, pH 7,4) y fueron incubadas con 3 \muM Fluo 4 (disponible comercialmente en Molecular Probes Inc. de Eugene, OR) en 0,1 mL de tampón de carga. Después de 90 minutos de carga de tinte, las células fueron lavadas dos veces con 0,2 mL de tampón de carga y fueron resuspendidas en 0,1 mL de tampón de carga.
Las placas que contenían las células CHO que expresan mGluR5 fueron trasferidas a un lector de placas por fluorometría de imagen (FLIPR) (disponible comercialmente en Molecular Devices Corporation de Sunnyvale, CA) para el análisis del flujo de movilización del calcio en presencia de glutamato y en presencia o ausencia de los compuestos de ensayo. Después de monitorizar la fluorescencia durante 15 segundos para establecer una línea de referencia, las soluciones DMSO que contenían las diversas concentraciones del compuesto de ensayo diluidas en tampón de carga (0,05 mL de 4X diluciones para las curvas de competición) fueron añadidas a la placa de las células y se monitorizó la fluorescencia durante 2 minutos. A continuación se añaden 0,05 mL de la solución 4X glutamato (agonista) a cada tubo para proporcionar una concentración final de glutamato en cada tubo de 10 \muM. A continuación se monitoriza la fluorescencia de la placa durante 60 segundos adicionales como una función del tiempo y los datos son analizados usando Microsoft Excel y GraphPad Prism. Las curvas de respuesta a la dosificación son ajustadas usando una regresión no lineal para determinar el valor IC_{50}. En cada experimento, cada punto correspondiente a un dato es determinado al menos dos veces.
5.7. Ejemplo 7
Ensayos in vivo para la prevención o tratamiento del dolor
Animales de ensayo: Cada experimento usa ratas que tienen un peso comprendido entre 200 g y 260 g al inicio del experimento. Las ratas están enjauladas por grupos y tienen en todo momento acceso libre a comida y agua, excepto previamente a la administración oral de un compuesto cianoiminopiperacina cuando la comida es retirada durante 16 horas antes de la dosificación. Un grupo de control actúa como una comparación con las ratas tratadas con un compuesto cianoiminopiperacina. Al grupo de control se le administra el portador del compuesto cianoiminopiperacina. El volumen de portador administrado al grupo de control es el mismo que el volumen de portador y compuesto cianoiminopiperacina administrado al grupo de ensayo.
Dolor agudo: Para analizar las acciones de los compuestos cianoiminopiperacina para el tratamiento o prevención del dolor agudo, puede usarse el ensayo del coletazo en ratas. Las ratas son acariciadas suavemente con la mano y la cola se expone a un rayo enfocado de calor radiante en una zona a 5 cm de la punta usando una unidad de coletazos (Model 7360, disponible comercialmente en Ugo Basile de Italia). Las latencias del coletazo de la cola se definen como el intervalo entre la aparición del estímulo térmico y el coletazo. Los animales que no responden en un periodo de 20 segundos son retirados de la unidad de coletazos y se les asigna 20 segundos de latencia de retirada. Las latencias de los coletazos se miden inmediatamente antes (pretratamiento) y 1, 3, y 5 horas después de la administración de un compuesto cianoiminopiperacina. Los datos se expresan como latencia o latencias de los coletazos y el porcentaje del máximo efecto posible (% MPE), es decir, 20 segundos, se calcula como sigue:
139 
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo del coletazo en ratas se describe en F.E. D'Amour et al., "A Method for Determining Loss of Pain Sensation", J. Pharmacol. Exp. Ther. 72:74-79 (1941). Los resultados muestran que los compuestos cianoiminopiperacina son útiles para tratar o prevenir el dolor agudo.
El dolor agudo puede analizarse también midiendo la respuesta del animal a estímulos mecánicos nocivos determinando el umbral de retirada de la pata ("PWT"), tal como se describe más adelante.
Dolor inflamatorio: Para analizar las acciones de los compuestos cianoiminopiperacina para el tratamiento o prevención del dolor inflamatorio se usa el modelo adyuvante completo de Freund ("FCA") del dolor inflamatorio. La inflamación inducida mediante FCA en la pata posterior de la rata está asociada con el desarrollo de una hiperalgesia mecánica inflamatoria persistente y proporciona una predicción fiable de la acción hiperalgésica de los fármacos analgésicos clínicamente útiles (L. Bartho et al.; "Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation", Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 342:666-670 (1990)). Se administran a la pata posterior izquierda de cada animal una inyección intraplantar de 50 \muL de 50% FCA. Después de 24 horas de la inyección, el animal es analizado para la respuesta a estímulos mecánicos nocivos mediante la determinación de PWT, tal como se describe más adelante. A continuación se administra a las ratas una única inyección de 1, 3, 10 ó 30 mg/kg de un compuesto cianoiminopiperacina, 30 mg/kg de un control seleccionado de entre indometacina, celebrex o naproxeno o un portador. A continuación se determinan las respuestas a los estímulos mecánicos nocivos 1, 3, 5, y 24 horas después de la administración. El porcentaje de inversión de hiperalgesia para cada animal se define como:
140 
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados muestran que los compuestos cianoiminopiperacina son útiles para tratar o prevenir el dolor inflamatorio.
Dolor neuropático: Para analizar las acciones de los compuestos cianoiminopiperacina para el tratamiento o prevención del dolor neuropático se usa el modelo Seltzer o el modelo Chung.
En el modelo Seltzer se usa el modelo de ligación parcial del nervio ciático de dolor neuropático para producir hiperalgesia neuropática en ratas (Z. Seltzer et al., "A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury", Pain 43:205-218 (1990)). La ligación parcial del nervio ciático izquierdo se realiza bajo anestesia por inhalación de isoflurano/O_{2}. Tras la inducción de anestesia, se afeita el muslo izquierdo de la rata y el nervio ciático es expuesto a un nivel alto del muslo a través de una pequeña incisión y se limpia cuidadosamente de tejidos conectivos en los alrededores de una zona cercana al trocanter distal al punto en el que el nervio semitendinoso bíceps posterior se ramifica del nervio ciático común. Una sutura de seda 7-0 es insertada en el nervio con una miniaguja de corte invertido curvada 3/8 y es atada fuertemente de manera que el dorsal 1/3 a ½ del grosor del nervio se mantiene en el interior de la ligadura. Se cierra la herida con una única sutura muscular (4-0 nylon (Vicryl)) y un pegamento quirúrgico Vetbond. Tras la cirugía, la zona de la herida se cubre con polvo antibiótico. Las ratas con tratamiento fingido son sometidas a un procedimiento quirúrgico idéntico excepto que el nervio ciático no es manipulado. Tras la cirugía, los animales son pesados y colocados en un almohadilla caliente hasta que se recuperan de la anestesia. A continuación los animales son devueltos a sus jaulas hasta que comience el ensayo de comportamiento. Los animales son analizados para la respuesta a estímulos mecánicos nocivos mediante la determinación de PWT, tal como se describe más adelante, previamente a la operación (linea de referencia), a continuación inmediatamente antes de y 1, 3 y 5 horas de la administración de fármacos para la pata trasera izquierda del animal. El porcentaje de inversión de hiperalgesia neuropática se define como:
141
En el modelo Chung se usa el modelo de ligación del nervio espinal del dolor neuropático para producir hiperalgesia mecánica, hiperalgesia térmica y alodinia táctil en ratas. La cirugía se realiza bajo anestesia por inhalación de isoflurano/O_{2}. Después de la inducción de la anestesia se realiza una incisión de 3 cm y los músculos paraespinales izquierdos son separados del proceso espinoso en los niveles L4 - S2. El proceso transversal L6 es retirado cuidadosamente con un par de pinzas gubias pequeñas para identificar visualmente los nervios espinales L4 - L6. El
nervio(s) espinal izquierdo(s) L5 (o L5 y L6) es aislado y ligado fuertemente con un hilo de seda. Se confirma una completa hemóstasis y la herida es suturada usando suturas no absorbibles, tales como suturas de nylon o grapas de acero inoxidable. Las ratas con tratamiento fingido son sometidas a un procedimiento de cirugía idéntico excepto que no se manipula el nervio espinal o los nervios espinales. Tras la cirugía los animales son pesados, se les administra un inyección subcutánea (s.c.) de salina o lactato de Ringer, la zona herida se cubre con polvo antibiótico y se mantienen en una almohadilla caliente hasta que se recuperan de la anestesia. A continuación los animales son devueltos a sus jaulas hasta que empieza el ensayo de comportamiento. Los animales son analizados para la respuesta a los estímulos mecánicos nocivos mediante la determinación de PWT, tal como se describe más adelante, previamente a la cirugía (línea de referencia), a continuación inmediatamente antes de y 1, 3 y 5 horas después de administrarles un compuesto cianoiminopiperacina para la pata trasera izquierda del animal. El animal puede ser analizado también para la respuesta a estímulos térmicos nocivos o para alodinia táctil, tal como se describe más adelante. El modelo Chung para el dolor neuropático se describe en S.H. Kim, "An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat", Pain. 50(3):355-363 (1992). Los resultados mostrarán que los compuestos cianoiminopiperacina son útles para tratar o prevenir el dolor neuropático.
Respuesta a estímulos mecánicos como un análisis de la hiperalgesia mecánica: Puede usarse el ensayo de presión de la pata para analizar la hiperalgesia mecánica. Para este ensayo, se determinan los umbrales de retirada de la pata trasera (PWT) a un estímulo mecánico nocivo usando un analgesímetro (Model 7200, disponible comercialmente en Ugo Basile de Italia) tal como se describe en C. Stein, "Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds". Pharmacology Biochemistry and Behavior 31:451-455 (1988).El peso máximo que puede aplicarse sobre la pata trasera se fija en 250 g y el punto final se toma como la retirada total de la pata. PWT se determina una vez para cada rata en cada punto temporal y sólo se ensaya la pata afectada (ipsilateral).
Respuesta a estímulos térmicos como un análisis de la hiperalgesia térmica. Puede usarse el ensayo plantar para analizar la hiperalgesia térmica. Para este ensayo, se determinan las latencias de la retirada de la pata trasera a un estímulo térmico nocivo usando un equipo de ensayo plantar (disponible comercialmente en Ugo Basile de Italia) siguiendo la técnica descrita por K. Hargreaves. et al., "A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia", Pain 32(1):77-88 (1988). El máximo tiempo de exposición se fija en 32 segundos para evitar daños en los tejidos y cualquier retirada de la pata alejándose de la fuente de calor es considera como el punto final. Se determinan tres latencias en cada punto temporal y se calcula la media. Solo se ensaya la pata afectada (ipsilateral).
Análisis de alodinia táctil: Para analizar la alodinia táctil, las ratas son colocadas en compartimientos de plexiglas transparentes con un suelo de red de alambre y se les permite habituarse durante un periodo de al menos 15 minutos. Después de habituarse, se presentan una serie de monofilamentos Von Frey a la superficie plantar de la pata izquierda (operada) de cada rata. La serie de monofilamentos von Frey comprende seis monofilamentos de diámetro creciente, siendo presentada en primer lugar la fibra con el menor diámetro. Se realizan 5 intentos con cada filamento estando cada intento separado por aproximadamente 2 minutos. Cada presentación dura un periodo de 4 a 8 segundos o hasta que se observa un comportamiento de retirada nociceptiva. Los estremecimientos, retirada de la pata y los lametones en la pata se consideran respuestas conductuales nociceptivas.
5.8. Ejemplo 8
Ensayos in vivo para la prevención o tratamiento de ansiedad
Puede usarse el ensayo del laberinto elevado o el ensayo de enterramiento de electrodo para analizar la actividad ansiolítica de los compuestos cianoiminopiperacina en ratas o ratones.
Ensayo del laberinto elevado: El laberinto elevado comprende una plataforma de 4 brazos, dos abiertos y dos cerrados (50x10x50 cm cercado con un techo abierto). Las ratas (o ratones) son colocadas en el centro de la plataforma, en el punto de cruce de los 4 brazos, mirando a uno de los brazos cerrados. Se registran el tiempo transcurrido en los brazos abiertos versus los brazos cerrados y el número de entradas en los brazos abiertos durante el periodo de ensayo. Este ensayo se realiza previamente a la administración del fármaco y de nuevo después de la administración del fármaco. Los resultados del ensayo se expresan como el tiempo medio transcurrido en los brazos abiertos y el número medio de entradas a los brazos abiertos. Los fármacos ansiolíticos conocidos incrementan el tiempo transcurrido en los brazos abiertos y el número de entradas a los brazos abiertos. El ensayo de laberinto elevado se describe en D. Treit, "Animal Models for the Study of Anti-anxiety Agents: A Review", Neuroscience & Biobehavioral Reviews 9(2):203-222 (1985).
Ensayo de enterramiento de electrodo: Para el ensayo de enterramiento de electrodo el equipo de ensayo comprende una caja de plexiglas de dimensiones 40 x 30 x 40 cm recubierta homogéneamente con aproximadamente 5 cm de material de recubrimiento (cubo de basura absorbente de olor) con un pequeño orificio en un extremo a través del cual se inserta un electrodo (6,5 cm de largo y 0,5 cm de diámetro). El electrodo de plexiglas se enrolla helicoidalmente con dos alambres de cobre a través de los cuales se administra una corriente eléctrica. La corriente se fija a 2 mA. Se habitúa a las ratas al equipo de ensayo durante 30 minutos en 4 días consecutivos sin el electrodo en la caja. El día del ensayo, las ratas son colocadas en una esquina de la cámara de ensayo después de la administración del fármaco. La sonda no se electrifica hasta que la rata lo toca con su hocico o con las patas delanteras, momento en el que la rata recibe un breve shock de 2 mA. El periodo de ensayo de 15 minutos empieza una vez que la rata recibe el primer shock y la sonda permanece electrificada durante el resto del periodo de ensayo. El shock suscita un comportamiento de enterramiento en la rata. Tras el primer shock, se mide el periodo de tiempo que la rata dedica a esparcir material de recubrimiento hacia o sobre el electrodo con su hocico o patas delanteras (comportamiento de enterramiento) así como el número de shocks inducidos por contacto que la rata recibe de la sonda. Los fármacos ansiolíticos conocidos reducen la cantidad del comportamiento de enterramiento. Además, se puntúa un indicador de la reactividad de la rata a cada shock en una escala de 4 puntos. El tiempo total que pasa inmóvil durante el periodo de ensayo de 15 minutos se usa como un indicador de la actividad general. El ensayo de enterramiento de electrodo se describe en D. Treit, 1985, supra. Los resultados de este ensayo demostrarán que los compuestos cianoiminopiperacina son útiles para tratar y prevenir la ansiedad.
5.9 Ejemplo 9
Ensayos in vivo para la prevención o tratamiento de un trastorno adictivo
El ensayo de preferencia condicionada de lugar o ensayo de autoadministración de fármacos puede usarse para analizar la capacidad de los compuestos cianoiminopiperacina para atenuar las propiedades reforzantes de los fármacos de abuso conocidos.
El ensayo de preferencia condicionada de lugar: El equipo para el ensayo de preferencia condicionada de lugar comprende dos grandes compartimientos (45 x 45 x 30 cm) realizados en madera con una pared frontal de plexiglas. Estos dos grandes compartimientos marcadamente diferentes. Las puertas en la parte posterior de cada gran compartimiento llevan a una caja más pequeña (36 x 18 x 20 cm) realizada en madera, pintada de gris, con un techo de red de alambre. Los dos grandes compartimientos se diferencian en términos de sombra (blanco vs negro), nivel de iluminación (la puerta de plexiglas del compartimiento blanco está recubierta de hoja de aluminio excepto por una ventana de 7 x 7 cm), textura (el compartimiento blanco tiene una chapa de suelo (40 x 40 cm) de 3 cm de grosor con nueve orificios de 5 cm de diámetro separados homogéneamente y el negro tiene un suelo de red de alambre), y una entrada olfativa (salina en el compartimiento blanco y 1 mL de ácido acético en el compartimiento negro). Durante la habituación y en los días de ensayo, las puertas que dan a la caja pequeña permanecen abiertas, proporcionando a la rata acceso libre a los dos compartimientos grandes.
La primera sesión en la que una rata es colocada en el equipo es una sesión de habituación y las entradas al compartimiento gris más pequeño permanecen abiertas proporcionando a la rata acceso libre a ambos compartimientos grandes. Durante la habituación las ratas no muestran generalmente preferencia por ningún compartimiento. Tras la habituación, las ratas se someten a 6 sesiones de condicionamiento. Las ratas son divididas en 4 grupos: pretratamiento portador + portador (grupo de control), pretratamiento compuesto cianoiminopiperacina + portador, pretratamiento portador + morfina, pretratamiento compuesto cianoiminopiperacina + morfina. Durante cada sesión de condicionamiento, la rata es inyectada con una de las combinaciones de fármacos y es confinada a un compartimiento durante 30 minutos. Al día siguiente, la rata recibe un tratamiento portador + portador y es confinada en el otro compartimiento grande. Cada rata recibe tres sesiones de condicionamiento que comprenden 3 emparejamientos combinación de fármacos - compartimiento y 3 emparejamientos portador - compartimiento. El orden de las inyecciones y los emparejamientos fármaco/compartimiento se compensan en los grupos. En el día del ensayo, las ratas son inyectadas previamente al ensayo (entre 30 minutos y 1 hora) con morfina o con portador y la rata es colocada en el equipo, las puertas al compartimiento gris permanecen abiertas y la rata puede explorar el equipo completo durante 20 minutos. Se registra el tiempo que pasa en cada compartimiento. Los fármacos de abuso conocidos incrementan el tiempo pasado en el compartimiento emparejado con el fármaco durante la sesión de ensayo. Si el compuesto cianoiminopiperacina bloquea la adquisición de una preferencia condicionada de lugar (recompensa), no habrá diferencia en el tiempo pasado en cada lado en las ratas pretratadas con un compuesto cianoiminopiperacina y el grupo no será diferente del grupo de ratas que recibió portador + portador en ambos compartimientos. Se analizarán datos como el tiempo pasado en cada compartimiento (combinación de fármacos-emparejamiento vs portador-emparejamiento). Generalmente, el experimento se repite con un mínimo de 3 dosis de un compuesto cianoiminopiperacina.
\global\parskip0.900000\baselineskip
El ensayo de autoadministración de fármacos: El equipo para el ensayo de autoadministración de fármacos es una cámara de condicionamiento operante estándar disponible comercialmente. Antes de que empiecen las pruebas de fármacos las ratas son entrenadas para presionar una palanca para una recompensa de alimento. Una vez adquirido un comportamiento de presión de palanca estable, las ratas son ensayadas para la adquisición de un comportamiento de presión de palanca para recompensa de fármaco. A las ratas se les implantan catéteres yugulares crónicos permanentes para i.v. la administración de compuestos y se les permite recuperarse durante 7 días antes del inicio del entrenamiento. Se realizan sesiones experimentales diariamente durante 5 días en sesiones de 3 horas. Las ratas son entrenadas para autoadministrarse un conocido fármaco de abuso, tal como la morfina. A continuación se les presenta a las ratas dos palancas, una palanca "activa" y una palanca "inactiva". Presionando la palanca activa resulta en la infusión de fármaco en un programa de velocidad fija 1 (FR1) (es decir, al presionar una vez la palanca se proporciona una infusión) seguido de 20 segundos de periodo de descanso (indicado mediante la iluminación de una lámpara sobre las palancas). Presionando la palanca inactiva resulta en la infusión de un excipiente. El entrenamiento continúa hasta que el número total de infusiones de morfina se estabiliza dentro de un \pm 10% por sesión. A continuación las ratas entrenadas son usadas para evaluar el efecto del pretratamiento con compuestos cianoiminopiperacina sobre la autoadministración de fármacos. En el día del ensayo, las ratas son pretratadas con un compuesto cianoiminopiperacina o excipiente y a continuación se les permite autoadministrarse el fármaco normalmente. Si el compuesto cianoiminopiperacina bloquea los efectos de recompensa de la morfina, las ratas pretratadas con el compuesto cianoiminopiperacina mostrarán una velocidad de respuesta inferior comparada con su velocidad de respuesta anterior y comparada con las ratas pretratadas con excipiente. Se analizan los datos como el cambio en el número de infusiones de fármaco por sesión de ensayo (número de infusiones durante la sesión de ensayo - número de infusiones durante la sesión de entrenamiento). Los resultados mostrarán que los compuestos cianoiminopiperacina son útiles para tratar o prevenir un trastorno adictivo.
5.10 Ejemplo 10
Ensayo funcional para caracterizar las propiedades antagonísticas de mGluR1
Los análisis funcionales para la caracterización de las propiedades antagonistas de mGluR1 son bien conocidos en la materia. Por ejemplo, puede usarse el procedimiento siguiente:
El ADNc que codifica el receptor mGluR1 a de rata se obtiene de, por ejemplo, Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japan). Es transfectado transitoriamente a células HEK-EBNA usando un procedimiento descrito por Schlaeger et al., New Dev. New Appl. Anim. Cell Techn., Proc. ESACT Meet., 15th à (1998), 105-112 y 117-120. Las mediciones de [Ca^{2+}] se realizan sobre células HEK-EBNA transfectadas con mGluR1 a después de la incubación de las células con Fluo-3 AM (concentración final 0,5 \muM) durante 1 hora a 37ºC seguido de 2 lavados con tampón de ensayo (DMEM suplementado con sal de Hank y 20 mM HEPES. Las mediciones de [Ca^{2+}] se realizan usando un lector de placas por fluorometría de imagen, por ejemplo, FLIPR de Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA. Se usan 10 \muM glutamato como agonista para evaluar la potencia de los antagonistas.
Se aplican concentraciones crecientes de antagonistas a las células durante 5 minutos previamente a la aplicación del agonista. Las curvas de inhibición (antagonistas) se ajustan con un software adecuado, por ejemplo, la ecuación logística de cuatro parámetros proporcionando IC_{50} y el coeficiente Hill usando el software de ajuste de curvas no lineal iterativo Origin de Microcal Software Inc., Northampton, MA. Los resultados de este análisis demostrarán que los compuestos cianoiminopiperacina se unen a mGluR1 y modulan su actividad.
5.11 Ejemplo 11
Unión de los compuestos cianoiminopiperacina a VR1
Los procedimientos para analizar compuestos capaces de inhibir VR1 son bien conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, los procedimientos descritos en la patente US No. 6.239.267 de Duckworth et al., patente US No. 6.406.908 de McIntyre et al., o la patente US No. 6.335.180 de Julius et al. Los resultados de estos análisis demostrarán que los compuestos cianoiminopiperacina se únen a VR1 y modulan su actividad.
Unión del compuesto DEY a VR1: Protocolo de análisis
Clonación de VR1 humano. Se usó ARN del cordón espinal humano (disponible comercialmente en Clontech, Palo Alto, CA). Se realizó una transcripción inversa sobre un total de 10 \mug de ARN usando Thermoscript Reverse Transcriptase (disponible comercialmente en Invitrogen, Carlsbad, CA) y cebadores oligo dT tal como se detalla en la descripción del producto. Las reacciones de transcripción inversa fueron incubadas a 55ºC durante 1 hora, fueron inactivadas por calor a 85ºC durante 5 minutos y la ARNasa fue tratada mediante calor a 37ºC durante 20 minutos.
La secuencia de ADNc de VR1 humano se obtuvo mediante la comparación de la secuencia genómica humana, previamente a la anotación, a la secuencia de rata publicada. Las secuencias de intrones fueron retiradas y se unieron secuencias exónicas flanqueantes para generar el hipotético ADNc humano. Los cebadores que flanquean la región codificadora de VR1 humano fueron diseñados como se indica a continuación: cebador directo, GAAGAT
CTTCGCTGGTTGCACACTGGGCCACA y cebador inverso GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGOTTGGATGT.
Se realizó una PCR de VR1 en una décima parte de la mezcla de reacción de transcripción inversa usando polimerasa con cebadores largos de gran expansión y tampón de expansión 2 en un volumen final de 50 \muL según las instrucciones del fabricante (Roche Applied Sciences, Indianápolis, IN). Después de la desnaturalización a 94ºC durante 2 minutos se realizó la ampliación PCR durante 25 ciclos a 94ºC durante 15 segundos, 58ºC durante 30 segundos y 68ºC durante 3 minutos seguido de una incubación final a 72ºC durante 7 minutos para completar la amplificación. Un producto de PCR de \sim2,8 kp fue aislado en gel usando un gel 1% agarosa, Tris acetato que contenía 1,6 \mug/mL de cristal violeta y fue purificado con un kit de purificación con gel libre de UV S.N.A.P. (disponible comercialmente en Invitrogen). El producto de PCR VR1 fue clonado al vector pIND/V5-His-TOPO (disponible comercialmente en Invitrogen) según las instrucciones del fabricante. Las preparaciones de ADN, digestiones de enzima de restricción y la secuenciación preliminar de ADN se realizaron según los protocolos estándar. La secuenciación de longitud completa confirmó la identidad de VR1 humano.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Generación de líneas celulares inducibles. Si no se especifica lo contrario, los reactivos del cultivo celular se obtuvieron de Life Technologies de Rockville, MD. Las células HEK293-EcR que expresan el receptor ecdisona (disponibles comercialmente en Invitrogen) fueron cultivados en medio de crecimiento (medio de Eagle modificado por Dulbecco que contenía 10% de suero bovino fetal (disponible comercialmente en HYCLONE, Logan, UT), 1x penicilina/estreptomicina, 1x glutamina, 1 mM piruvato de sodio y 400 \mug/mL Zeocina (disponible comercialmente en Invitrogen). Las construcciones VR1-pIND fueron trasfectadas a la línea celular HEK293-EcR usando el reactivo de transfección Fugene (disponible comercialmente en Roche Applied Sciences, Basel, Switzerland). Después de 48 horas, las células fueron transferidas a un medio de selección (medio de crecimiento que contenía 300 \mug/mL G418 (disponible comercialmente en Invitrogen)). Aproximadamente 3 semanas más tarde las colonias individuales resistentes a Zeocina/G148 fueron aisladas y expandidas. Para identificar los clones funcionales, se colocaron múltiples colonias en placas de 96 tubos y se indujo la expresión durante 48 horas usando medio de selección suplementado con 5 \muM ponasterona A ("PonA") (disponible comercialmente en Invitrogen). En el día del análisis, las células fueron colocadas con Fluo-4 (un tinte sensible al calcio disponible comercialmente en Molecular Probes, Eugene, OR) y se midió el influjo de calcio mediado por CAP usando un lector de placas por fluorometría de imagen ("FLIPR") (disponible comercialmente en Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA) tal como se describe más adelante. Los clones funcionales fueron reanalizados, expandidos y crioconservados.
Ensayo basado en el pH. Dos días antes de realizar este ensayo, las células fueron sembradas en placas negras con fondo transparente de 96 tubos recubiertos de poli-D-lisina (disponible comercialmente en Becton-Dickinson) a 75.000 células/tubo en medio de crecimiento que contenía 5 \muM PonA (disponible comercialmente en Invitrogen) para inducir la expresión. En el día del ensayo las placas fueron lavadas con 0,2 mL 1X solución salina balanceada de Hank (disponible comercialmente en Life Technologies) que contenía 1,6 mM CaCl_{2} y 20 mM HEPES, pH 7,4 ("tampón de lavado") y fue cargada usando 0,1 mL de tampón de lavado que contenía Fluo-4 (concentración final 3 \muM, disponible comercialmente en Molecular Probes). Después de 1 hora, las células fueron lavadas dos veces con 0,2 mL de tampón de lavado y fueron resuspendidas en 0,05 mL 1X solución salina balanceada de Hank (disponible comercialmente en Life Technologies) que contenía 3,5 mM CaCl_{2} y 10 mM citrato, pH 7,5 ("tampón de ensayo"). A continuación las placas fueron transferidas a un FLIPR (disponible comercialmente en Molecular Devices) para el ensayo. El compuesto DEY fue diluido en el tampón de ensayo, y se añadieron 50 mL de la solución resultante a las placas de células y la solución fue monitorizada durante dos minutos. La concentración final del compuesto DEY se encontraba entre aproximadamente 50 pM y aproximadamente 3 \muM. El tampón agonista (tampón de lavado titrado con 1N HCl para proporcionar una solución que tiene un pH de 5,5 cuando se mezcla 1:1 con el tampón de ensayo) (0,1 mL) fue añadido a continuación a cada tubo y las placas fueron incubadas durante 1 minuto adicional. Los datos fueron recogidos durante el tiempo total y se analizaron usando Excel y Graph Pad Prism. El compuesto DEY cuando fue ensayado según este protocolo mostró un IC_{50} de 196,7 \pm 39,8 (n + 3).
Ensayo basado en Capsaicina. Dos días antes de realizar este ensayo, las células fueron sembradas en placas negras de fondo transparente de 96 tubos cubiertas con poli-D-lisina (50.000 células/tubo) en medio de crecimiento que contenía 5 \muM PonA (disponible comercialmente en Invitrogen) para inducir la expresión. En el día del ensayo, las placas fueron lavadas con 0,2 mL 1X solución salina balanceada de Hank (disponible comercialmente en Life Technologies) que contenía 1 mM CaCL_{2} y 20 mM HEPES, pH 7,4 y las células fueron cargadas usando 1 mL de tampón de lavado que contenía Fluo-4 (3 \muM final). Después de una hora, las células fueron lavadas dos veces con 0,2 mL de tampón de lavado y fueron resuspendidas en 0,1 mL de tampón de lavado. Las placas fueron transferidas a un FLIPR (disponible comercialmente en Molecular Devices) para el ensayo. Se añadieron 50 \muL del compuesto DEY diluido con tampón de ensayo a las placas de células y se incubaron durante 2 minutos. La concentración final del compuesto DEY se encontraba entre aproximadamente 50 pM y aproximadamente 3 \muM. El VR1 humano fue activado mediante la adición de 50 \muL de capsaicina (400 nM), y las placas fueron incubadas durante 3 minutos adicionales. Los datos fueron recogidos durante todo el transcurso y fueron analizados usando Excel y GraphPad Prism. Cuando el compuesto DEY fue ensayado según este protocolo tenía un IC_{50} de 59,4 \pm 13,1 nM (n + 3).
Los resultados del ensayo basado en pH y el ensayo basado en capsaicina demuestran que el compuesto DEY, un compuesto cianoiminopiperacina ilustrativo, se une al VR1 humano y modula su actividad.
No debe limitarse el alcance de la presente invención por las formas de realización específicas expuestas en los ejemplos que se muestran a modo de ilustraciones de unos pocos aspectos de la invención y cualquier forma de realización que sea funcionalmente equivalente se encuentra dentro del alcance de la presente invención. De hecho, varias modificaciones de la invención, aparte de las mostradas y descritas en la presente memoria, serán evidentes para los expertos en la materia y se encuentran dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Se han citado una serie de referencias, cuyas exposiciones globales se incorporan a la presente memoria por referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Referencias citadas en la descripción La lista de referencias citadas por el solicitante se proporciona solamente para conveniencia del lector. Dicha lista no forma parte del documento de patente europea. A pesar de que se ha tenido mucho cuidado durante la recopilación de las referencias, no deben excluirse la posibilidad de que se hayan producido errores u omisiones y a este respecto la OEP se exime de toda responsabilidad. Documentos de patente citadas en la descripción
\bullet US 6109269 A, Rise [0028]
\bullet US 5556838 A, Mayer [0029]
\bullet US 5574052 A, Rose [0029]
\bullet US 5075341 A, Mendelson [0029]
\bullet US 5232934 A, Downs [0029]
\bullet US 5039680 A [0029]
\bullet US 5198459 A, Imperato [0029]
\bullet US 5556837 A, Nestler [0029]
\bullet US 5762925 A, Sagan [0029]
\bullet US 6204284 B, Beer [0029]
\bullet WO 0216318 A [0043]
\bullet DE 3336409 [0598] [0605]
\bullet US 4285878 A [0600]
\bullet US 6175017 B [0603]
\bullet US 5698155 A [0669]
\bullet US 3845770 A [0672]
\bullet US 3916899 A [0672]
\bullet US 3536809 A [0672]
\bullet US 3598123 A [0672]
\bullet US 4008719 A [0672]
\bullet US 5674533 A [0672]
\bullet US 5059595 A [0672]
\bullet US 5591767 A [0672]
\bullet US 5120548 A [0672]
\bullet US 5073543 A [0672]
\bullet US 5639476 A [0672]
\bullet US 5354556 A [0672]
\bullet US 5733556 A [0672]
\bullet US 6136839 A [0688]
\bullet US 6239267 B, Duckworth [0767]
\bullet US 6406908 B, McIntyre [0767]
\bullet US 6335180 B, Julius [0767]
Documentos de patente citadas en la descripción
\bullet K.M. FOLEY. Pain, in Cecil Textbook of Medicine. 1996, 100-107 [0002]
\bullet M.E. FUNDYTUS. CNS Drugs, 2001, vol. 15, 29-58 [0003]
\bullet V. DIMARZO et al. Current Opinion in Neurobiology, 2002, vol. 12, 372-379 [0003]
\bullet M.E. FUNDYTUS et al. NeuroReport, 1998, vol. 9, 731-735 [0003]
\bullet M.E. FUNDYTUS et al. British Journal of Pharmacology, 2001, vol. 2, 354-367 [0003]
\bullet M.E. FUNDYTUS et al. Pharmacology, Biochemsitry & Behavior, 2002, vol. 73, 401-410 [0003]
\bullet K. WALKER et al. Neuropharmacology, 2000, vol. 40, 1-9 [0003] [0039]
\bullet A. DOGRUL et al. Neuroscience Letters, 2000, vol. 292, 115-118 [0003]
\bullet R.M. RESNICK. Lancet, 1995, vol. 346, 94 [0005]
\bulletHERZO et al. Annu. Rev. Gerontol. Geriatr., 1989, vol. 9, 74 [0005]
\bullet A.J. WEIN. Urol. Clin. N. Am., 1995, vol. 22, 557-577 [0006]
\bulletLEVIN et al. J. Urol., 1982, vol. 128, 396-398 [0006]
\bulletCOOKE et al. S. Afr. Med J., 1983, vol. 63, 3 [0006]
\bullet R.K. MIRAKHUR et al. Anaesthesia, 1983, vol. 38, 1195-1204 [0006]
\bullet The Merck Manual of medical Information. 1997, 631-634 [0007]
\bullet The Merck Manual of Medical Information. 1997, 496-500 [0016]
\bullet Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 1996, 901-915 [0016]
\bullet The Merck Manual of Medical Information. 1997, 528-530 [0022]
\bullet The Merck Manual of Medical Information. 1997, 530-532 [0024]
\bullet Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 1996 [0024]
\bullet The Merck Manual of Medical Information. 1997, 525-526 [0027]
\bullet Goodman and Gillman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics. 1996, 506 [0030]
\bullet The Merck Manual of Medical Information. 1997, 345-350 [0034]
\bullet The Merck Manual of Medical Information. 1997, 352-355 [0037]
\bullet A. DOGRUL et al. Neuroscience Letters, 2000, vol. 292 (2), 115-118 [0039]
\bullet E. TATARCZYNSKA et al. Br. J. Pharmacol., 2001, vol. 132 (7), 1423-1430 [0040]
\bullet P.J.M. WILL et al. Trends in Pharmacological Sciences, 2001, vol. 22 (7), 331-37 [0040] [0041]
\bullet K. J. OSSOWSKA et al. Neuropharmacology, 2001, vol. 41 (4), 413-20 [0041]
\bullet C. CHIAMULERA et al. Nature Neuroscience, 2001, vol. 4 (9), 873-74 [0042]
\bullet T.D. AICHER et al. J. Med. Chem., 2000, vol. 43 (2),236-49 [0598] [0605] EP 1 556 354 B1
\bullet R.L. WEBB et al. J. Heterocycl. Chem., 1982, vol. 19 (5), 1205-1206 [0600]
\bullet R.L. WEBB et al. J. Heterocycl. Chem., 1982, vol. 19 (5), 1205-1206 [0602]
\bullet H. BUYSCHI; A. GODE et al. Chemistry-A European Journal, 2000, vol. 6 (19), 3522-30 [0603]
\bullet H. YASUDA et al. Organometallics, 2002, vol. 21 (6), 1216-20 [0603]
\bullet R.L. WEBB et al. J. Heterocycl. Chem., 1987, vol. 24 (1), 275-78 [0607]
\bullet I. REID et al. Liebigs Ann. Chem., 1988, vol. 6, 599-601 [0607]
\bullet L.S. WITTENBROOK et al. J. Heterocycl. Chem., 1975, vol. 12 (1), 37-42 [0607]
\bulletGRUPP et al. J. Mol. Cell Cardiol., 1999, vol. 31, 297-303 [0616]
\bulletLANGER. Science, 1990, vol. 249, 1527-1533 [0665] [0666] [0666]
\bulletTREAT et al. Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, 1989, 317-327, 353-365 [0665]
\bullet Goodsor Medical Applications of Controlled Release. supra, 1984, vol. 2, 115-138 [0666]
\bulletSEFTON. CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., 1987, vol. 14, 201 [0666]
\bulletBUCHWALD et al. Surgery, 1980, vol. 88, 507 [0666]
\bulletSAUDEK et al. N. Engl. J. Med., 1989, vol. 321, 574 [0666]
\bullet Medical Applications of Controlled Release. 1974 [0666]
\bullet Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance. 1984 [0666]
\bulletRANGER; PEPPAS. J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 1983, vol. 23, 61 [0666]
\bulletLEVY et al. Science, 1985, vol. 228, 190 [0666]
\bulletDURING et al. Ann. Neurol., 1989, vol. 25, 351 [0666]
\bulletHOWARD et al. J. Neurosurg., 1989, vol. 71, 105 [0666]
\bullet Remington's Pharmaceutical Sciences. 1447-1676 [0669]
\bulletPAUL A. INSEL. Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman. & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 1996, 617-57 [0687]
\bulletGLEN R. HANSON. Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 1995, vol. II, 1196-1221 [0687]
\bullet S. MILLER et al. J. Neuroscience, 1995, vol. 15 (9), 6103-6109 [0742]
\bullet F.E. D'AMOUR et al. A Method for Determining Loss of Pain Sensation. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1941, vol. 72, 74-79 [0748]
\bullet L. BARTHO et al. Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation. Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, 1990, vol. 342, 666-670 [0750]
\bullet Z. SELTZER et al. A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury. Pain, 1990, vol. 43, 205-218 [0752]
\bullet S.H. KIM. An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat. Pain, 1992, vol. 50 (3), 355-363 [0753]
\bullet C. STEIN. Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 1988, vol. 31, 451-455 [0754]
\bullet K. HARGREAVES et al. A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia. Pain, 1988, vol. 32 (1), 77-88 [0755]
\bullet D. TREIT. Animal Models for the Study of Anti-anxiety Agents: A Review. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 1985, vol. 9 (2), 203-222 [0758]
\bulletSCHLAEGER et al. New Dev. New Appl. Anim. Cell Techn., 1998, 105-112, 117-120 [0765]

Claims (108)

1. Compuesto de fórmula:
142
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde:
\quad
A es -NR^{4}-, -O- o -S-;
\quad
R^{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
\quad
cada R^{2} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}:
\quad
cada R^{3} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}; o
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
R^{4} es -(C_{1}-C_{6}) alquilo o -O-(C_{1}-C_{6}) alquilo;
\quad
cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
\quad
R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo), -CH(halo)_{2}, -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2} R^{8};
\global\parskip0.900000\baselineskip
\quad
cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo), o -CH(halo)_{2};
\quad
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
\quad
n es un número entero entre 0 y 3; y
\quad
m es un número entero entre 0 y 2.
2. Compuesto según la reivindicación 1 en el que A es -NR_{4}-.
3. Compuesto según la reivindicación 2 en el que:
\quad
n es 0,
\quad
m es 0, y
\quad
R^{6} es fenilo.
4. Compuesto según la reivindicación 3 en el que el fenilo R^{6} es no sustituido.
5. Compuesto según la reivindicación 3 en el que el fenilo R^{6} es sustituido en la posición 4.
6. Compuesto según la reivindicación 5 en el que el fenilo R^{6} es sustituido con un -(C_{1}-C_{6})alquilo.
7. Compuesto según la reivindicación 6 en el que el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo tert-butilo.
8. Compuesto según la reivindicación 6 en el que el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo iso-propilo.
9. Compuesto según la reivindicación 5 en el que el fenilo R^{6} es sustituido con un grupo -CF_{3}.
10. Compuesto según la reivindicación 3 en el que R^{1} es cloro o metilo.
11. Compuesto según la reivindicación 10 en el que el fenilo R^{6} es no sustituido.
12. Compuesto según la reivindicación 10 en el que el fenilo R^{6} es sustituido en la posición 4.
13. Compuesto según la reivindicación 12 en el que el fenilo R^{6} es sustituido con un -(C_{1}-C_{6})alquilo.
14. Compuesto según la reivindicación 13 en el que el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo tert-butilo.
15. Compuesto según la reivindicación 13 en el que el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo iso-propilo.
16. Compuesto según la reivindicación 12 en el que el fenilo R^{6} es sustituido con un grupo -CF_{3}.
17. El compuesto según la reivindicación 1 en el que A es -O-.
18. El compuesto según la reivindicación 1 en el que A es -S-.
19. Compuesto de fórmula:
143
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
\global\parskip1.000000\baselineskip
\quad
R^{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
\quad
cada R^{2} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{3} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}; o
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}- -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
\quad
R^{6} es:
(a)
-naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}; o
(b)
piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, tiadiazolilo, triacinilo, cinolinilo, ftalacinilo o quinazolinilo, cada uno de los cuales es sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo. -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo), -CH(halo)_{2}, -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2} R^{8};
\quad
cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
\quad
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
\quad
n es un número entero entre 0 y 3; y
\quad
m es un número entero entre 0 y 2.
20. Compuesto según la reivindicación 19 en el que R^{6} es piridilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo o tiadiazolilo.
\newpage
21. Compuesto de fórmula:
144
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
\quad
R^{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
\quad
cada R^{2} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo, o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{3} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}; o
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo, o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
\quad
cada R^{7}, R^{9} y R^{10} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
\quad
cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
\quad
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
\quad
n es un número entero entre 0 y 3;
\quad
m es un número entero entre 0 y 2; y
\quad
p es un número entero entre 0 y 4.
22. Compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
145 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
\quad
A es -NR^{4}-, -O- ó -S-;
\quad
cada R^{3} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}; o
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
R^{4} es -(C_{1}-C_{6})alquilo o -O-(C_{1}-C_{6})alquilo;
\quad
cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}=R^{8};
\quad
R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2} R^{8};
\quad
cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
\quad
R^{11} es -hidrógeno, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
\quad
cada R^{12} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
m es un número entero entre 0 y 2; y
\quad
q es un número entero entre 0 y 3.
23. Compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
146 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
\quad
A es -NR^{4}-, -O- o -S-;
\quad
R^{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH2(halo);
\quad
cada R^{2} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo, o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{3} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo, o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
R^{4} es hidrógeno, -(C_{1}-C_{6})alquilo o -O-(C_{1}-C_{6})alquilo;
\quad
cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
\quad
R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo), -CH(halo)_{2}, -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2} R^{8};
\quad
cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
\quad
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
\quad
n es un número entero entre 0 y 2; y
\quad
m es un número entero entre 0 y 2.
24. Compuesto según la reivindicación 23 en el que A es -NH-.
25. Compuesto según la reivindicación 24 en el que:
\quad
n es 0;
\quad
m es 0; y
\quad
R^{6} es fenilo.
26. Compuesto según la reivindicación 25 en el que el fenilo R^{6} es no sustituido.
27. Compuesto según la reivindicación 25 en el que el fenilo R^{6} es sustituido en la posición 4.
28. Compuesto según la reivindicación 27 en el que el fenilo R^{6} es sustituido con un -(C_{1}-C_{6})alquilo.
29. Compuesto según la reivindicación 28 en el que el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo tert-butilo.
30. Compuesto según la reivindicación 28 en el que el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo iso-propilo.
31. Compuesto según la reivindicación 27 en el que el fenilo R^{6} es sustituido con un grupo -CF_{3}.
32. Compuesto según la reivindicación 25 en el que R^{1} es cloro o metilo.
33. Compuesto según la reivindicación 32 en el que el fenilo R^{6} es no sustituido.
34. Compuesto según la reivindicación 32 en el que el fenilo R^{6} es sustituido en la posición 4.
35. Compuesto según la reivindicación 34 en el que el fenilo R^{6} es sustituido con un -(C_{1}-C_{6})alquilo.
36. Compuesto según la reivindicación 35 en el que el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo tert-butilo.
37. Compuesto según la reivindicación 35 en el que el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo iso-propilo.
38. Compuesto según la reivindicación 34 en el que el fenilo R^{6} es sustituido con un grupo -CF_{3}.
39. Compuesto según la reivindicación 23 en el que A es -O-.
40. Compuesto según la reivindicación 23 en el que A es -S-.
\newpage
41. Compuesto de fórmula:
147
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
\quad
A es -NR^{4}-, -O- o -S-;
\quad
cada R^{3} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo, o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
R^{4} es hidrógeno, -(C_{1}-C_{6})alquilo o -O-(C_{1}-C_{6})alquilo;
\quad
cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
\quad
R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo), -CH(halo)_{2}, -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2} R^{8};
\quad
cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
\quad
R^{11} es -hidrógeno, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo).
\quad
cada R^{12} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo, o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
\quad
q es un número entero entre 0 y 2; y
\quad
m es un número entero entre 0 y 2.
42. Compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
148 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
\quad
A es -NR^{4} -O- o -S-;
\quad
R^{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
\quad
cada R^{2} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{3} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
R^{4} es -(C_{1}-C_{6})alquilo o -O-(C_{1}-C_{6})alquilo;
\quad
cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
\quad
R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2} R^{8};
\quad
cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
\quad
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
\quad
n es un número entero entre 0 y 2; y
\quad
m es un número entero entre 0 y 2.
43. Compuesto según la reivindicación 42 en el que A es -NR^{4}-.
44. Compuesto según la reivindicación 43 en el que:
\quad
n es 0;
\quad
m es 0; y
\quad
R^{6} es fenilo.
45. Compuesto según la reivindicación 44 en el que el fenilo R^{6} es no sustituido.
46. Compuesto según la reivindicación 44 en el que el fenilo R^{6} es sustituido en la posición 4.
47. Compuesto según la reivindicación 46 en el que el fenilo R^{6} es sustituido con un -(C_{1}-C_{6})alquilo.
48. Compuesto según la reivindicación 47 en el que el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo tert-butilo.
49. Compuesto según la reivindicación 47 en el que el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo iso-propilo.
50. Compuesto según la reivindicación 46 en el que el fenilo R^{6} es sustituido con un grupo -CF_{3}.
51. Compuesto según la reivindicación 44 en el que R_{1} es cloro o metilo.
52. Compuesto según la reivindicación 51 en el que el fenilo R^{6} es no sustituido.
53. Compuesto según la reivindicación 51 en el que el fenilo R^{6} es sustituido en la posición 4.
54. Compuesto según la reivindicación 53 en el que el fenilo R^{6} es sustituido con un -(C_{1}-C_{6})alquilo.
55. Compuesto según la reivindicación 54 en el que el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo tert-butilo.
56. Compuesto según la reivindicación 54 en el que el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo iso-propilo.
57. Compuesto según la reivindicación 53 en el que el fenilo R^{6} es sustituido con un grupo -CF_{3}.
58. Compuesto según la reivindicación 42 en el que A es -O-.
59. Compuesto según la reivindicación 42 en el que A es -S-.
\newpage
60. Compuesto de fórmula:
149
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
\quad
R^{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
\quad
cada R^{2} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{3} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}; o
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)2R^{8};
\quad
R^{6} es:
(a)
-naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}; o
(b)
piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, tiadiazolilo, triacinilo, cinolinilo, ftalacinilo o quinazolinilo, cada uno de los cuales es sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})2, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2} R^{8};
\quad
cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
\quad
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
\quad
n es un número entero entre 0 y 2; y
\quad
m es un número entero entre 0 y 2.
61. Compuesto según la reivindicación 60 en el que el fenilo R^{6} es piridinilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo o tiadiazolilo.
62. Compuesto de fórmula:
150 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
\quad
R^{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
\quad
cada R^{2} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{3} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}; o
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
\quad
cada R^{7}, R^{9} y R^{10} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
\quad
cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
\quad
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
\quad
n es un número entero entre 0 y 2;
\quad
m es un número entero entre 1 y 2; y
\quad
p es un número entero entre 0 y 4.
63. Compuesto de fórmula:
151
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
\quad
A es -NR^{4}-, -O- ó -S-.
\quad
cada R^{3} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
R^{4} es -(C_{1}-C_{6})alquilo o -O-(C_{1}-C_{6})alquilo
\quad
cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
\quad
R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2} R^{8};
\quad
cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
\quad
R^{11} es -hidrógeno, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o CH_{2}(halo).
\quad
cada R^{12} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}; o
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
\quad
q es un número entero entre 0 y 2; y
\quad
m es un número entero entre 0 y 2.
64. Compuesto de fórmula:
152
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
\quad
A es -NR^{4}-, -O- o -S-.
\quad
R^{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
\quad
cada R^{2} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{3} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
R^{4} es -hidrógeno, -(C_{1}-C_{6})alquilo o -O-(C_{1}-C_{6})alquilo;
\quad
cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
\quad
R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, _COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8}, ó -S(O)_{2}R^{8};
\quad
cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}. -CH_{2}(halo), o -CH(halo)_{2};
\quad
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br ó -I;
\quad
n es un número entero entre 0 y 2; y
\quad
m es un número entero entre 0 y 2.
65. Compuesto según la reivindicación 64 en el que A es -NH-.
66. Compuesto según la reivindicación 65 en el que:
\quad
n es 0;
\quad
m es 0 y
\quad
R^{6} es fenilo.
67. Compuesto según la reivindicación 66 en el que el fenilo R^{6} es no sustituido.
68. Compuesto según la reivindicación 66 en el que el fenilo R^{6} es sustituido en la posición 4.
69. Compuesto según la reivindicación 68 en el que el fenilo R^{6} es sustituido con un -(C_{1}-C_{6})alquilo.
70. Compuesto según la reivindicación 69 en el que el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo tert-butilo.
71. Compuesto según la reivindicación 69 en el que el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo iso-propilo.
72. Compuesto según la reivindicación 68 en el que el fenilo R^{6} es sustituido con un grupo -CF_{3}.
73. Compuesto según la reivindicación 66 en el que R^{1} es cloro o metilo.
74. Compuesto según la reivindicación 73 en el que el fenilo R^{6} es no sustituido.
75. Compuesto según la reivindicación 73 en el que el fenilo R^{6} es sustituido en la posición 4.
76. Compuesto según la reivindicación 75 en el que el fenilo R^{6}es sustituido con un -(C_{1}-C_{6})alquilo.
77. Compuesto según la reivindicación 76 en el que el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo tert-butilo.
78. Compuesto según la reivindicación 76 en el que el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo iso-propil.
79. Compuesto según la reivindicación 75 en el que el fenilo R^{6} es sustituido por un grupo -CF_{3}.
80. Compuesto según la reivindicación 64 en el que A es -O-.
81. Compuesto según la reivindicación 64 en el que A es -S-.
82. Compuesto de fórmula:
153
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
\quad
A es -NR^{4}-, -O- o -S-.
\quad
cada R^{3} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}; o
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
R^{4} es -hidrógeno, -(C_{1}-C_{6})alquilo o -O-(C_{1}-C_{6})alquilo
\quad
cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
\quad
R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2} R^{8};
\quad
cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
\quad
R^{11} es -hidrógeno, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o CH_{2}(halo).
\quad
cada R^{12} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
\quad
q es un número entero entre 0 y 2; y
\quad
m es un número entero entre 0 y 2.
83. Compuesto de fórmula:
154
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
\quad
A es -NR^{4}-, -O- o -S-;
\quad
R^{1} es -hidrógeno, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
\quad
cada R^{3} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
R^{4} es hidrógeno, -(C_{1}-C_{6})alquilo o -O-(C_{1}-C_{6})alquilo;
\quad
cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
\quad
R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
\quad
cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo), -CH(halo)_{2}, -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2} R^{8};
\quad
cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
\quad
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I; y
\quad
m es un número entero entre 0 y 2.
84. Compuesto según la reivindicación 108 en el que:
\quad
m es 0; y
\quad
R^{6} es fenilo.
85. Compuesto según la reivindicación 84 en el que el fenilo R^{6} es no sustituido.
86. Compuesto según la reivindicación 84 en el que el fenilo R^{6} es sustituido en la posición 4.
87. Compuesto según la reivindicación 86 en el que el fenilo R^{6} es sustituido con un -(C_{1}-C_{6})alquilo.
88. Compuesto según la reivindicación 87 en el que el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo tert-butilo.
89. Compuesto según la reivindicación 87 en el que el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo iso-propilo.
90. Compuesto según la reivindicación 84 en el que el fenilo R^{6} es sustituido con un grupo -CF_{3}.
91. Compuesto según la reivindicación 84 en el que R^{1} es cloro o metilo.
92. Compuesto según la reivindicación 91 en el que el fenilo R^{6} es no sustituido.
93. Compuesto según la reivindicación 91 en el que el fenilo R^{6} es sustituido en la posición 4.
94. Compuesto según la reivindicación 93 en el que el fenilo R^{6} es sustituido con un -(C_{1}-C_{6})alquilo.
95. Compuesto según la reivindicación 94 en el que el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo tert-butilo.
96. Compuesto según la reivindicación 94 en el que el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo iso-propilo.
97. Compuesto según la reivindicación 93 en el que el fenilo R^{6} es sustituido con un grupo -CF_{3}.
98. Compuesto según la reivindicación 83 en el que A es -O-.
99. Compuesto según la reivindicación 83 en el que A es -S-.
100. Compuesto de fórmula:
155
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
Ar_{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
156 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
157 
\newpage
\quad
R^{1} es -H, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
\quad
cada R^{2} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -heterociclo (de 3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{6};
\quad
cada R^{3} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -heterociclo (de 3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -heteroarilo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{6};
\quad
cada R^{4} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -heterociclo (de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o CH_{2}(halo);
\quad
cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}. -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
\quad
cada R^{6} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{1}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -CH=NR^{7}, -NR^{7}OH, -OR^{7}, -COR^{7}, -C(O)OR^{7}, -OC(O)R^{7}, -OC(O)OR^{7}, -SR^{7}, -S(O)R^{7} o -S(O)_{2}R^{7};
\quad
cada R^{7} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -heterociclo (de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o .CH_{2}(halo);
\quad
cada R^{8} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -CH=NR^{7}, -NR^{7}OH, -OR^{7}, -COR^{7}, -C(O)OR^{7}, -OC(O)R^{7}, -OC(O)OR^{7}, -SR^{7}, -S(O)R^{7} o -S(O)_{2}R^{7};
\quad
cada R^{11} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{7})_{2}; -CH=NR^{7}, -NR^{7}OH, -OR^{7}, -COR^{7}, -C(O)OR^{7}, -OC(O)R^{7}, OC(O)OR^{7}, -SR^{7}, -S(O)R^{7} o -S(O)_{2}R^{7};
\quad
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
\quad
m es 0 ó 1;
\quad
n es un número entero entre 0 y 3;
\quad
o es un número entero entre 0 y 4;
\quad
p es un número entero entre 0 y 2;
\quad
q es un número entero entre 0 y 6;
\quad
r es un número entero entre 0 y 5;
\quad
s es un número entero entre 0 y 4; y
\quad
t es un número entero entre 0 y 2.
\newpage
101. Compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
158 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
Ar_{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
159 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1590
160 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
R^{1} es -H, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
\quad
cada R^{2} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo. -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -heterociclo (de 3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -heteroarilo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{6};
\quad
cada R^{3} es independientemente:
(a)
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
(b)
-(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo. -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -heterociclo (de 3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
(c)
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -heteroarilo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{6};
\quad
cada R^{4} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -heterociclo (de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
\quad
cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
\quad
cada R^{6} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -heterociclo (de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -CH=NR^{7}, -NR^{7}OH, -OR^{7}, -COR^{7}, -C(O)OR^{7}, -OC(O)R^{7}, -OC(O)OR^{7}, -SR^{7}, -S(O)R^{7} o -S(O)2R^{7};
\quad
cada R^{7} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -heterociclo (de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
\quad
cada R^{8} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -CH=NR^{7}, -NR^{7}OH, -OR^{7}, -COR^{7}, -C(O)OR^{7}, -OC(O)R^{7}, -OC(O)OR^{7}, -SR^{7}, -S(O)R^{7} o -S(O)_{2}R^{7};
\quad
cada R^{11} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{7})_{2}, -CH=NR^{7}, -NR^{7}OH, -OR^{7}, -COR^{7}, -C(O)OR^{7}, -OC(O)R^{7}, -OC(O)OR^{7}, -SR^{7}, -S(O)R^{7} o -S(O)_{2}R^{7};
\quad
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
\quad
m es 0 ó 1;
\quad
n es un número entero entre 0 y 3;
\quad
o es un número entero entre 0 y 4;
\quad
p es un número entero entre 0 y 2;
\quad
q es un número entero entre 0 y 6;
\quad
r es un número entero entre 0 y 5;
\quad
s es un número entero entre 0 y 4; y
\quad
t es un número entero entre 0 y 2.
102. Composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto o de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto según la reivindicación 1, 19, 21, 22, 23, 41, 42, 60, 62, 63, 64, 82, 83, 100 o 101 y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.
103. Kit que comprende un contenedor que contiene una cantidad eficaz del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según la reivindicación 1, 19, 21, 22, 23, 41, 42, 60, 62, 63, 64, 82, 83, 100 o 101.
104. Procedimiento para preparar una composición, en el que el procedimiento comprende mezclar el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según la reivindicación 1, 19, 21, 22, 23, 41, 42, 60, 62, 63, 64, 82, 83, 100 o 101 y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.
105. Medicamento que contiene una cantidad eficaz del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según la reivindicación 1, 19, 21, 22, 23, 41, 42, 60, 62, 63, 64, 82, 83, 100 o 101.
106. Uso del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según la reivindicación 1, 19, 21, 22, 23, 41, 42, 60, 62, 63, 64, 82, 83, 100 o 101 para la fabricación de un medicamento para tratar el dolor, incontinencia urinaria, una úlcera, síndrome de intestino irritado o enfermedad de intestino inflamado.
107. Uso del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según la reivindicación 1, 19, 21, 22, 23, 41, 42, 60, 62, 63, 64, 82, 83, 100 o 101 para la fabricación de un medicamento para tratar cualquier condición susceptible de ser mejorada o prevenida mediante la inhibición de la función VR1 en una célula.
108. Compuesto según la reivindicación 83, en el que A es -NH-.
ES03762220T 2002-06-28 2003-06-27 Derivados terapeuticos de piperacina utiles para tratar el dolor. Expired - Lifetime ES2300613T3 (es)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39196202P 2002-06-28 2002-06-28
US391962P 2002-06-28
US41103002P 2002-09-17 2002-09-17
US411030P 2002-09-17
US41314802P 2002-09-25 2002-09-25
US413148P 2002-09-25
US41658202P 2002-10-08 2002-10-08
US416582P 2002-10-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2300613T3 true ES2300613T3 (es) 2008-06-16

Family

ID=30003987

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03762220T Expired - Lifetime ES2300613T3 (es) 2002-06-28 2003-06-27 Derivados terapeuticos de piperacina utiles para tratar el dolor.

Country Status (20)

Country Link
US (3) US7279493B2 (es)
EP (1) EP1556354B1 (es)
JP (1) JP4621502B2 (es)
CN (1) CN100457735C (es)
AT (1) ATE384698T1 (es)
AU (1) AU2003247829A1 (es)
BR (1) BR0312322A (es)
CA (1) CA2491079C (es)
CY (1) CY1107411T1 (es)
DE (1) DE60318875T2 (es)
DK (1) DK1556354T3 (es)
EA (1) EA200500114A1 (es)
ES (1) ES2300613T3 (es)
IL (1) IL165862A0 (es)
MX (1) MXPA04012748A (es)
NO (1) NO20050371L (es)
NZ (1) NZ537292A (es)
PT (1) PT1556354E (es)
RS (1) RS114804A (es)
WO (1) WO2004002983A2 (es)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60234812D1 (de) 2001-01-29 2010-02-04 Shionogi & Co Arzneipräparat, das als wirkstoff 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridon enthält
IL165862A0 (en) 2002-06-28 2006-01-15 Euro Celtique Sa Therapeutic piperazine derivatives useful for tre ating pain
US7262194B2 (en) * 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US7157462B2 (en) * 2002-09-24 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US7582635B2 (en) 2002-12-24 2009-09-01 Purdue Pharma, L.P. Therapeutic agents useful for treating pain
ITMI20030151A1 (it) * 2003-01-30 2004-07-31 Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore.
SI1641775T1 (sl) * 2003-07-03 2009-08-31 Euro Celtique Sa 2-piridin alkinski derivati, uporabni za zdravljenje bolečine
UA84710C2 (ru) * 2003-07-24 2008-11-25 Евро-Селтик С.А. Пиперидиновые производные, фармацевтическая композиция, которая их содержит, и способ лечения
PL1867644T3 (pl) * 2003-07-24 2009-10-30 Euro Celtique Sa Związki heteroarylo-tetrahydropiperydylowe przydatne w leczeniu lub zapobieganiu bólu
SI1867644T1 (sl) 2003-07-24 2009-10-31 Euro Celtique Sa Heteroaril-tetrahidropiperidilne spojine, koristne za zdravljenje ali preprečevanje bolečine
WO2005012287A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
CN1902178A (zh) * 2003-12-30 2007-01-24 欧洲凯尔特公司 用于治疗疼痛的哌嗪
KR20060087386A (ko) 2005-01-28 2006-08-02 주식회사 대웅제약 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물
US20080051380A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Auerbach Alan H Methods and compositions for treating cancer
AU2011226773C1 (en) * 2007-04-27 2012-07-26 Purdue Pharma L.P. TRPV1 antagonists and uses thereof
DK2142529T3 (da) * 2007-04-27 2014-02-10 Purdue Pharma Lp Trpv1-antagonister og anvendelser deraf
US8362012B2 (en) 2008-04-18 2013-01-29 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoxazine benzimidazole derivative, a pharmaceutical composition comprising the same, and a use thereof
ES2550667T3 (es) 2010-02-18 2015-11-11 Vtv Therapeutics Llc Derivados de fenilheteroarilo y métodos de uso de los mismos
JP5876423B2 (ja) 2010-06-22 2016-03-02 塩野義製薬株式会社 Ｔｒｐｖ１阻害活性を有する化合物とその使用
KR101293384B1 (ko) 2010-10-13 2013-08-05 주식회사 대웅제약 신규 피리딜 벤조옥사진 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도
EP2709609B1 (en) 2011-05-17 2017-10-04 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compounds
SG10201605163PA (en) 2011-06-22 2016-08-30 Purdue Pharma Lp Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
MX2014015648A (es) 2012-06-28 2015-08-05 Abbvie Inc Cianoguanidinas y usos de las mismas.
CA2937365C (en) 2016-03-29 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same
CN105944083A (zh) * 2016-05-03 2016-09-21 董桂芬 一种用于治疗纤维肌痛综合症的复方护理剂及其制备方法
MX2019001224A (es) 2016-07-29 2019-06-03 Janssen Pharmaceutica Nv Metodos para tratar el cancer de prostata.
CN112716979B (zh) * 2021-01-26 2022-11-04 上海优祺生物医药科技有限公司 羊膜上皮细胞条件培养基的制药用途
DE102022104759A1 (de) 2022-02-28 2023-08-31 SCi Kontor GmbH Co-Kristall-Screening Verfahren, insbesondere zur Herstellung von Co-Kristallen
WO2023239415A1 (en) * 2022-06-08 2023-12-14 Angrow Company Limited Compositions including cannabinoid and use thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of inflammation in a subject

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI56836C (fi) * 1977-10-25 1980-04-10 Fermion Oy 4-substituerade piperazin-1-(n-aryl-n'-cyano)-karboximidamider som aer mellanprodukter vid framstaellningen av farmakologiskt vaerdefulla 6,7-dimetoxi- eller 6,7,8-trimetoxi-4-amino-2-(4-substituerade-piperazin-1-yl)-kinazoliner
US4450272A (en) 1982-05-06 1984-05-22 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic 1-piperazine-thicarboxamides
US4439606A (en) 1982-05-06 1984-03-27 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic 1-piperazinecarbonyl compounds
US5316759A (en) 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
US5198459A (en) 1987-07-11 1993-03-30 Sandoz Ltd. Use of 5HT-3 antagonists in preventing or reducing dependency on dependency-inducing agents
DE3822792C2 (de) 1987-07-11 1997-11-27 Sandoz Ag Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten
US5075341A (en) 1989-12-01 1991-12-24 The Mclean Hospital Corporation Treatment for cocaine abuse
US6204284B1 (en) 1991-12-20 2001-03-20 American Cyanamid Company Use of 1-(substitutedphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes for the treatment of chemical dependencies
US5232934A (en) 1992-07-17 1993-08-03 Warner-Lambert Co. Method for the treatment of psychomotor stimulant addiction
DE4234295A1 (de) 1992-10-12 1994-04-14 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
GB9306578D0 (en) 1993-03-30 1993-05-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9308725D0 (en) 1993-04-27 1993-06-09 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5461047A (en) 1993-06-16 1995-10-24 G. D. Searle & Co. 2-,3-,4-,5-,6-,7-,8-,9- and/or 10-substituted dibenzoxazepine and dibenzthiazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US5464788A (en) 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
FR2722788B1 (fr) 1994-07-20 1996-10-04 Pf Medicament Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant
US5556837A (en) 1994-08-01 1996-09-17 Regeneron Pharmaceuticals Inc. Methods for treating addictive disorders
US5762925A (en) 1994-11-03 1998-06-09 Sagen; Jacqueline Preventing opiate tolerance by cellular implantation
US5780472A (en) 1995-01-11 1998-07-14 Samjin Pharmaceuticazl Co., Ltd. Piperazine derivatives and methods for the preparation thereof and compositions containing the same
US5792769A (en) 1995-09-29 1998-08-11 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Guanidino protease inhibitors
DE69722360T2 (de) 1996-06-29 2003-11-27 Samjin Pharm, Co. Piperazin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
JP2001502712A (ja) 1996-10-31 2001-02-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 束縛されたソマトスタチン・アゴニスト及びアンタゴニスト
WO1999007672A1 (en) 1997-08-05 1999-02-18 Novo Nordisk A/S Derivatives of 2,5- and 3,5-disubstituted anilines, their preparation and use
ES2356886T3 (es) * 1998-03-31 2011-04-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Compuestos heterocíclicos nitrogenados.
US6329395B1 (en) 1998-06-08 2001-12-11 Schering Corporation Neuropeptide Y5 receptor antagonists
US6673799B1 (en) 1998-09-22 2004-01-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Cyanophenyl derivative
EP1424072A1 (en) 1999-03-03 2004-06-02 Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. N'-(pyridin-3-yl)-(4-phenylpiperazin-1-yl)-carboxyimidamide and -iminothiolate derivatives for the treatment of tumors
US6109269A (en) 1999-04-30 2000-08-29 Medtronic, Inc. Method of treating addiction by brain infusion
WO2001095856A2 (en) * 2000-06-15 2001-12-20 Chaconne Nsi Co., Ltd. Urea derivative useful as an anti-cancer agent and process for preparing same
AU2001280599A1 (en) 2000-07-15 2002-01-30 Smith Kline Beecham Corporation Compounds and methods
KR100564902B1 (ko) * 2000-08-21 2006-03-30 주식회사 태평양 신규 티오우레아 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
JP2004506714A (ja) 2000-08-21 2004-03-04 パシフィック　コーポレーション 新規チオ尿素化合物及びこれを含有する薬学的組成物
AU2001280187A1 (en) 2000-08-28 2002-03-13 Toray Industries, Inc. Cyclic amine derivatives
PE20030417A1 (es) 2001-09-13 2003-08-06 Smithkline Beecham Plc Derivados de urea como antagonistas del receptor vainilloide
RS63204A (sr) 2002-01-17 2006-10-27 Neurogen Corporation Supstituisani analozi hinazolin-4-ilamina kao modulatori kapsaicina
WO2003068749A1 (en) 2002-02-15 2003-08-21 Glaxo Group Limited Vanilloid receptor modulators
US7074805B2 (en) 2002-02-20 2006-07-11 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
US20030158188A1 (en) 2002-02-20 2003-08-21 Chih-Hung Lee Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
KR20040099449A (ko) 2002-04-18 2004-11-26 쉐링 코포레이션 히스타민 ｈ3 길항제로서의1-(4-피페리디닐)벤즈이미다졸론
US7105505B2 (en) 2002-04-18 2006-09-12 Schering Corporation Benzimidazole derivatives useful as histamine H3 antagonists
US7220862B2 (en) 2002-06-05 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
EP1539742B1 (en) 2002-06-24 2006-11-08 Schering Corporation Indole derivatives useful as histamine h3 antagonists
IL165862A0 (en) * 2002-06-28 2006-01-15 Euro Celtique Sa Therapeutic piperazine derivatives useful for tre ating pain
ES2298545T3 (es) 2002-08-21 2008-05-16 Astrazeneca Ab Compuestos de tieno-pirrol como antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina.
TW200418835A (en) 2003-01-24 2004-10-01 Tanabe Seiyaku Co A pyrazolopyrimidine compound and a process for preparing the same

Also Published As

Publication number Publication date
RS114804A (sr) 2006-12-15
US20080153835A1 (en) 2008-06-26
CN1678585A (zh) 2005-10-05
DE60318875D1 (de) 2008-03-13
DK1556354T3 (da) 2008-06-02
US20040106625A1 (en) 2004-06-03
BR0312322A (pt) 2005-04-12
JP2005535731A (ja) 2005-11-24
JP4621502B2 (ja) 2011-01-26
PT1556354E (pt) 2008-04-17
CN100457735C (zh) 2009-02-04
NZ537292A (en) 2006-08-31
US20110281885A1 (en) 2011-11-17
AU2003247829A1 (en) 2004-01-19
US7799786B2 (en) 2010-09-21
EP1556354B1 (en) 2008-01-23
HK1082730A1 (en) 2006-06-16
CA2491079A1 (en) 2004-01-08
IL165862A0 (en) 2006-01-15
CY1107411T1 (el) 2012-12-19
ATE384698T1 (de) 2008-02-15
WO2004002983A3 (en) 2004-03-18
US7279493B2 (en) 2007-10-09
CA2491079C (en) 2011-10-04
DE60318875T2 (de) 2009-01-15
MXPA04012748A (es) 2005-08-15
EA200500114A1 (ru) 2005-06-30
EP1556354A2 (en) 2005-07-27
NO20050371L (no) 2005-03-17
WO2004002983A2 (en) 2004-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2300613T3 (es) Derivados terapeuticos de piperacina utiles para tratar el dolor.
ES2303609T3 (es) Derivados de benzoazolilpiperacina que tienen actividad antagonista de vr1.
ES2327684T3 (es) Compuestos heteroaril-tetrahidropiridilo utiles para el tratamiento o la prevencion del dolor.
ES2326979T3 (es) Compuestos de piperidina y composiciones farmaceuticas que contienen a los mismos.
ES2285170T3 (es) Compuesto terapeutico de piperazina.
ES2345044T3 (es) 2-piperazin-piridinas utiles para tratar el dolor.
ES2309564T3 (es) Compuestos de fenil-carboxamida utiles para el tratamiento del dolor.
ES2317052T3 (es) Agentes terapeuticos utiles para el tratamiento del dolor.
ES2317623T3 (es) Agentes terapeuticos utiles para el tratamiento del dolor.
US6974818B2 (en) 1,2,5-thiadiazol-3-YL-piperazine therapeutic agents useful for treating pain
US20040235853A1 (en) Therapeutic agents useful for treating pain
ES2340168T3 (es) Agentes terapeuticos utiles para tratar el dolor.
ES2322907T3 (es) Piperazinas utiles para el tratamiento de dolor.
ES2322707T3 (es) Derivados de 2-piridina alquino utiles para tratar el dolor.
MXPA06003214A (es) Compuestos fenilo-carboxamida utiles para el tratamiento de dolor
MXPA06007565A (es) Piperazinas utiles para el tratamiento de dolor