ES2300613T3 - Derivados terapeuticos de piperacina utiles para tratar el dolor. - Google Patents
Derivados terapeuticos de piperacina utiles para tratar el dolor. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2300613T3 ES2300613T3 ES03762220T ES03762220T ES2300613T3 ES 2300613 T3 ES2300613 T3 ES 2300613T3 ES 03762220 T ES03762220 T ES 03762220T ES 03762220 T ES03762220 T ES 03762220T ES 2300613 T3 ES2300613 T3 ES 2300613T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- halo
- quad
- substituted
- alkyl
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
Abstract
Compuesto de fórmula: (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde: A es -NR4-, -O- o -S-; R1 es -halo, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada R2 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -NO2 o -NH2; (b) -(C1-C10)alquilo, -(C2-C10)alquenilo, -(C2-C10)alquinilo, -(C3-C10)cicloalquilo, -(C8-C14)bicicloalquilo, -(C8-C14)tricicloalquilo, -(C5-C10)cicloalquenilo, -(C8-C14)bicicloalquenilo , -(C8-C14)tricicloalquenilo, -(C3-C7)heterociclo o -(C7-C10)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -(C14)arilo o -(C5-C10)heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R7: cada R3 es independientemente: (a) -halo, -CN, -OH, -NO2 o -NH2; o (b) -(C1-C10)alquilo, -(C2-C10)alquenilo, -(C2-C10)alquinilo, -(C3-C10)cicloalquilo, -(C8-C14)bicicloalquilo, -(C8-C14)tricicloalquilo, -(C5-C10)cicloalquenilo, -(C8-C14)bicicloalquenilo, -(C8-C14)tricicloalquenilo, -(C3-C7)heterociclo o -(C7-C10)bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R5; o (c) -fenilo, -naftilo, -(C14)arilo o -(C5-C10)heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R7; R4 es -(C1-C6) alquilo o -O-(C1-C6) alquilo; cada R5 es independientemente -CN, -OH, -(C1-C6)alquilo, -(C2-C6)alquenilo, -halo, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8 o -S(O)2R8; R6 es -fenilo, -naftilo, -(C3-C8)cicloalquilo, -(C14)arilo o -(C5-C10)heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R7; cada R7 es independientemente -(C1-C6)alquilo, -(C2-C6)alquenilo, -(C2-C6)alquinilo, -(C3-C8)cicloalquilo, -(C5-C8)cicloalquenilo, -fenilo, -(C3-C5)heterociclo, -C(halo)3, -CH2(halo), -CH(halo)2, -CN, -OH, -halo, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8 o -S(O)2R8; cada...
Description
Derivados terapéuticos de piperacina útiles para
tratar el dolor.
La presente invención se refiere a compuestos de
cianoiminopiperacina, composiciones que comprende una cantidad
eficaz de un compuesto de cianoiminopiperacina y a los
procedimientos para tratar o prevenir el dolor, incontinencia
urinaria (UI), una úlcera, trastorno inflamatorio del intestino
(IBD), síndrome del intestino irritable (IBS), un trastorno
adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad,
epilepsia, apoplejía, ataque convulsivo, una condición prurítica,
psicosis, un trastorno cognitivo, un déficit de memoria,
funcionamiento cerebral restringido, corea de Huntington, esclerosis
lateral amiotrófica (ALS), demencia, retinopatía, espasmo muscular,
migraña, vómitos, disquinesia o depresión, que comprende la
administración a un animal que lo necesita de una cantidad eficaz
de un compuesto de cianoiminopiperacina.
\vskip1.000000\baselineskip
El dolor es el síntoma más común para el cual
los pacientes buscan consejo y tratamiento médico. El dolor puede
ser agudo o crónico. Mientras que el dolor agudo es normalmente
autolimitado, el dolor crónico persiste durante 3 meses o más y
puede llevar a cambios importantes en la personalidad, estilo de
vida, capacidad funcional y calidad de vida global de un paciente
(K.M. Foley, Pain, en Cecil Textbook of Medicine
100-107 (J.C. Bennett and F. Plum eds, ed. 20
1996).
Además, el dolor crónico puede clasificarse como
nociceptivo o neuropático. El dolor nociceptivo incluye dolor
inducido por lesión de tejidos y dolor inflamatorio tal como el
asociado a la artritis. El dolor neuropático es causado por el daño
al sistema nervioso periférico o central y es mantenido por el
procesamiento somatosensorial. Hay una gran cantidad de evidencias
que relacionan la actividad en ambos receptores metabotrópicos de
glutamato del Grupo I, es decir, el receptor metabotrópico 1 de
glutamato ("mGluR1") y el receptor metabotrópico 5 de
glutamato ("mGluR5") (M.E. Fundytus, CNS Drugs
15:29-58 (2001)), y los receptores vanilloides
("VR1") (V. Di Marzo et al., Current Opinion in
Neurobiology 12:372-379 (2002)) con el procesamiento
del dolor. La inhibición de mGluR1 o mGluR5 reduce el dolor, tal
como se ha demostrado mediante el tratamiento in vivo con
anticuerpos selectivos para mGluR1 o mGluR5, en el que el dolor
neuropático en ratas fue atenuado (M.E. Fundytus et al.,
NeuroReport 9:731-735 (1998)). También se ha
demostrado que el knockdown del oligonucleótido antisentido de
mGluR1 alivia el dolor neuropático y el dolor inflamatorio (M.E.
Fundytus et al., British Journal of Pharmacology
132:354-367 (2001); M.E. Fundytus et al.,
Pharmacology, Biochemistry & Behaviour
73:401-410 (2002)). Pequeñas moléculas antagonistas
para el dolor atenuado mediante mGluR5 en modelos animales in
vivo se describen en, por ejemplo, K. Walter et al.,
Neuropharmacology 40:1-9 (2000) y A. Dogrul et
al., Neuroscience Letters 292:115-118
(2000)).
El dolor nociceptivo se ha manejado
tradicionalmente mediante la administración de analgésicos no
opioides, tales como ácido acetilsalicílico, trisalicilato de
colina y magnesio, acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno,
diflusinal y naproxeno; o analgésicos opioides, incluyendo morfina,
hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanilo, oxicodona y
oximorfona. Además de los tratamientos indicados anteriormente, el
dolor neuropático, que puede ser difícil de tratar, ha sido tratado
también con antiepilépticos (por ejemplo gabapentina, carbamazepina,
ácido valproico, topiramato, fenitoína), antagonistas de NMDA (por
ejemplo, ketamina, dextrometorfan), lidocaína tópica (para
neuralgia postherpética), y antidepresivos tricíclicos (por ejemplo
fluoxetina, sertralina y amitriptilina).
UI es una pérdida incrontrolable de orina,
generalmente causada por una inestabilidad del músculo detrusor de
la vejiga. UI afecta a personas de todas las edades y niveles de
salud física, tanto en situaciones de cuidados médicos como en la
mayoría de la comunidad. A día de hoy, UI afecta al 15%-30% de las
personas ancianas que viven en su casa, un tercio de ellos viviendo
en situaciones de cuidados intensivos y al menos la mitad de ellos
viviendo en instituciones de cuidados de larga duración (R.M.
Resnick, Lancet 346:94 (1995)). Las personas que padecen UI están
predispuestas a padecer también infecciones del tracto urinario,
úlceras de presión, erupciones perineales y urosepsis.
Psicosocialmente, UI se asocia con sentimientos de vergüenza,
estigmatización social, depresión y un riesgo de
institucionalización (Herzo et al., Annu. Rev. Gerontol.
Geriatr. 9:74 (1989)). Económicamente, los costos de UI son
elevados; solo en los Estados Unidos, los costos de sanidad
asociados a UI superan los 15 billones de \textdollar por año.
La contracción fisiológica de la vejiga es el
resultado en gran parte de la estimulación inducida por
acetilcolina de los sitios receptores muscarínicos
post-gangliónicos sobre el músculo liso de la
vejiga. Entre los tratamientos para UI se incluye la administración
de fármacos que tienen propiedades relajantes de vejiga, que ayudan
al control de la sobreactividad del músculo detrusor de la vejiga.
Por ejemplo, anticolinérgicos tales como glicopirrolato y bromuro
de propantelina y combinaciones de relajantes de músculos lisos
tales como una combinación de oxibutinina racémica y diciclomina o
un anticolinérgico han sido usados para tratar UI (ver, por
ejemplo, A.J. Wein, Urol. Clin. N. Am. 22:557-577
(1995); Levin et al., J. Urol. 128:396-398
(1982); Cooke et al., S. Afr. Med. J. 63:3 (1983); R.K.
Mirakhur et al., Anaesthesia 38:1195-1204
(1983)). Sin embargo, estos fármacos no son eficaces en todos los
pacientes que tienen contracciones de la vejiga no inhibidas. La
administración de medicaciones anticolinérgicas representa el pilar
fundamental de este tipo de tratamiento.
Sin embargo, ninguno de los fármacos comerciales
existentes para UI, ha conseguido un completo éxito en todas las
clases de pacientes de UI, ni los tratamientos transcurrieron sin
importantes efectos secundarios adversos. Por ejemplo, somnolencia,
boca seca, estreñimiento, visión borrosa, dolores de cabeza,
taquicardia y arritmia cardíaca, relacionados con la actividad
anticolinérgica de los fármacos anti-UI
tradicionales, pueden ocurrir frecuentemente y afectar a la
sumisión del paciente. A pesar de la frecuencia de efecto
anticolinérgicos no deseados en muchos pacientes, los fármacos
anticolinérgicos se prescriben en la actualidad para pacientes con
UI. Merck Manual of Medical Information 631-634 (R.
Berkow ed., 1997).
Las úlceras son llagas que ocurren cuando el
recubrimiento del tracto digestivo ha sido corroído por los ácidos
estomacales o jugos digestivos. Típicamente, las llagas son lesiones
redondas u ovales bien definidas que ocurren principalmente en el
estómago y el duodeno. Aproximadamente 1 de cada 10 personas
desarrolla una úlcera. Las úlceras se desarrollan como resultado de
un desequilibrio entre los factores secretores de ácido, conocidos
también como "factores agresivos" tales como ácido estomacal,
pepsina e infección Helicobacter Pylori, y factores
protectores de la mucosa local, tales como la secreción de
bicarbonato, moco y prostaglandinas.
El tratamiento de úlceras implica normalmente la
reducción o inhibición de los factores agresivos. Por ejemplo,
pueden usarse antácidos tales como hidróxido de aluminio, hidróxido
de magnesio, bicarbonato sódico y bicarbonato cálcico para
neutralizar los ácidos estomacales. Sin embargo, los antácidos
pueden causar alcalosis que lleva a náusea, dolor de cabeza y
debilidad. Los antácidos pueden interferir también con la absorción
de otros fármacos en el flujo sanguíneo y causar diarrea.
Los antagonistas H_{2}, tales como cimetidina,
ranitidina, famotidina y nizatidina, se usan también para tratar
úlceras. Los antagonistas H_{2} estimulan la curación de las
úlceras mediante la reducción de ácido gástrico y secreción de
enzima digestiva elicitada mediante histamina y otros agonistas
H_{2} en el estómago y duodeno. Sin embargo, los antagonistas
H_{2} pueden causar crecimiento de pecho e impotencia en los
hombres, cambios mentales (especialmente en personas mayores), dolor
de cabeza, vértigo, náusea, mialgia, diarrea, erupción y
fiebre.
Los inhibidores H+, K+ - ATPasa tales como
omeprazola y lansoprazola se usan también para tratar úlceras. Los
inhibidores de H+, K+ - ATPasa inhiben la producción de las enzimas
usadas por el estómago para secretar ácido. Los efectos secundarios
asociados con los inhibidores de H+, K+ - ATPasa incluyen náusea,
diarrea, cólico abdominal, dolor de cabeza, vértigo, somnolencia,
erupciones cutáneas e incrementos transitorios de las actividades
plasmáticas de las aminotransferasas.
También se usa sucralfato para tratar las
úlceras. El sucralfato se adhiere a las células epiteliales y se
cree que forma un recubrimiento de protección en la base de una
úlcera para estimular la curación. Sin embargo, el sucralfato puede
causar estreñimiento, boca seca e interferir con la absorción de
otros fármacos.
Los antibióticos se usan cuando la causa
subyacente de la úlcera es Helicobacter pyroli.
Frecuentemente, la terapia con antibióticos se acompaña con la
administración de compuestos de bismuto tales como subsalicilato de
bismuto y citrato de bismuto coloidal. Se cree que los compuestos de
bismuto mejoran la secreción de mucosa y HCO_{3}-, inhibe la
actividad pepsina y actúa como antibacteriano contra la H.
pyroli. Sin embargo, la ingesta de compuestos de bismuto puede
llevar a elevadas concentraciones plasmáticas de Bi^{+3} y puede
interferir con la absorción de otros fármacos.
Los análogos de prostaglandina, tales como
misoprostal, inhiben la secreción de ácido y estimulan la secreción
de mucosa y bicarbonato y se usan también para tratar úlceras,
especialmente úlceras en pacientes que requieren fármacos
antiinflamatorios no esteroides. Sin embargo, las dosis orales
eficaces de análogos de prostaglandina pueden causar diarrea y
calambres abdominales. Además, algunos análogos de prostaglandina
son abortivos.
La carbenoxolona, un mineral corticoide, puede
ser usada también para tratar úlceras. La carbenoxolona parece
alterar la composición y cantidad de mucosa, mejorando de esta
manera la barrera mucosa. Sin embargo, la carbexolona puede llevar
a la retención de líquido y Na^{+}, hipertensión, hipocalemia y
tolerancia a glucosa reducida.
Los antagonistas muscarínicos colinérgicos tales
como pirenzepina y telenzepina pueden ser usados también para
reducir la secreción de ácido y tratar las úlceras. Los efectos
secundarios de los antagonistas muscarínicos colinérgicos incluyen
boca seca, visión borrosa y estreñimiento. El manual Merck Manual of
Medical Information 496-500 (R. Berkow ed., 1997) y
Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics
901-915 (J. Hardman and L. Limbird eds., ed. 9
1996).
IBD es un trastorno crónico en el que el
intestino se inflama, que causa frecuentemente calambres abdominales
y diarrea. Los dos tipos de IBD son la enfermedad de Crohn y la
colitis ulcerativa.
La enfermedad de Crohn, que puede incluir
enteritis regional, ileitis granulomatosa e ileocolitis, es una
inflamación crónica de la pared intestinal. La enfermedad de Crohn
ocurre por igual en ambos sexos y es más común en los judíos de
ascendencia de Europa del este. La mayor parte de los casos de la
enfermedad de Crohn se dan antes de los 30 años y la mayoría
empieza entre los 14 años y los 24 años. Típicamente, la enfermedad
afecta a todo el grosor de la pared intestinal. Generalmente, la
enfermedad afecta a la parte inferior de intestino delgado (ileum)
y el intestino grueso, pero puede ocurrir en cualquier parte del
tracto digestivo.
Los primeros síntomas de la enfermedad de Crohn
son diarrea crónica, dolor por calambres abdominales, fiebre,
pérdida de apetito y pérdida de peso. Las complicaciones asociadas a
la enfermedad de Crohn incluyen el desarrollo de obstrucciones
intestinales, canales de conexión anormales (fístulas) y abscesos.
El riesgo de cáncer de intestino grueso se incrementa en las
personas con enfermedad de Crohn. Frecuentemente, la enfermedad de
Crohn se asocia con otras enfermedades tales como cálculos biliares,
absorción inadecuada de nutrientes, amiloidosis, artritis,
eplicleritis, estomatitis aftosa, eritema nudoso, pioderma
gangrenosa, espondilitis anquilosante, sacroilitis, uveítis y
colangitis esclerosante primaria. No se conoce cura para la
enfermedad de Crohn.
Los calambres y la diarrea, efectos secundarios
asociados a la enfermedad de Crohn, pueden aliviarse mediante
fármacos anticolinérgicos, difenoxilato, loperamida, tintura de opio
desodorizado, o codeína. Generalmente, el fármaco es tomado
oralmente antes de una comida.
Frecuentemente se administran antibióticos de
amplio espectro para tratar los síntomas de la enfermedad de Crohn.
Frecuentemente se administra el antibiótico metronidazola cuando la
enfermedad afecta al intestino grueso o causa abscesos y fístulas
alrededor del ano. Sin embargo, el uso prolongado de metronidazola
puede dañar los nervios, resultando en sensaciones de pinchazos en
los brazos y piernas. La sulfasalazina y los fármacos químicamente
relacionados pueden suprimir inflamaciones leves, especialmente en
el intestino grueso. Sin embargo, estos fármacos son menos eficaces
en estallidos agudos y repentinos. Los corticosteroides, tales como
prednisona, reducen la fiebre y diarrea y alivian las molestias y el
dolor abdominal. Sin embargo, la terapia prolongada con
corticosteroides resulta siempre en serios efectos secundarios tales
como niveles altos de azúcar en sangre, riesgo de infección
incrementado, osteoporosis, retención de agua y fragilidad cutánea.
Los fármacos tales como azatioprina y mercaptourina pueden
comprometer al sistema inmunitario y frecuentemente son eficaces
contra la enfermedad de Crohn en pacientes que no responden a otros
fármacos. Sin embargo, estos fármacos necesitan normalmente de 3 a
6 meses antes de producir beneficios y pueden causar serios efectos
secundarios tales como alergia, pancreatitis y bajo recuento de
células blancas en sangre.
Cuando la enfermedad de Crohn causa la
obstrucción del intestino o cuando los abscesos o fístulas no se
curan, puede requerirse cirugía para eliminar las zonas enfermas del
intestino. Sin embargo, la cirugía no cura la enfermedad, y la
inflamación tiende a recurrir en el punto en el que el intestino es
unido de nuevo. En casi la mitad de los casos se necesita una
segunda operación. The Merck Manual of Medical Information
528-530 (R. Berkow ed., 1997).
La colitis ulcerativa es una enfermedad crónica
en la que el intestino grueso se inflama y ulcera, llevando a
episodios de diarrea con sangre, calambres abdominales y fiebre. La
colitis ulcerante normalmente se inicia entre los 15 y los 30 años;
sin embargo, un pequeño grupo de personas tienen su primer ataque
entre los 50 y los 70 años. A diferencia de la enfermedad de Crohn,
la colitis ulcerativa nunca afecta al intestino delgado y no afecta
al grosor total del intestino. Normalmente, la enfermedad se inicia
en el recto y colon sigmoide y eventualmente se extiende parcial o
completamente a lo largo del intestino grueso. La causa de la
colitis ulcerativa es desconocida.
El tratamiento de la colitis ulcerativa está
dirigido a controlar la inflamación, reducir los síntomas y
remplazar los nutrientes y fluidos perdidos. Se administran fármacos
anticolinérgicos y pequeñas dosis de difenoxilato o loperamida para
tratar la diarrea leve. Para diarrea de mayor intensidad se
administran dosis mayores de difenoxilato o loperamida, o tintura
de opio desodorizado o codeína. Puede usarse sulfasalazina,
olsalazina, prednisona o mesalamina para reducir la inflamación. Se
han usado azatioprina y mercaptopurina para mantener las
disminuciones en los pacientes de colitis ulcerativa que de otra
manera necesitarían un tratamiento de corticosteroides a largo
plazo. En casos agudos de colitis ulcerativa el paciente es
hospitalizado y se le administran corticosteroides por vía
intravenosa. Las personas con hemorragia rectal aguda pueden
necesitar transfusiones y fluidos intravenosos. Si se desarrolla
una colitis tóxica y fallan los tratamientos, puede requerirse
cirugía para eliminar el intestino grueso. Puede realizarse una
operación no urgente si se diagnostica cáncer, se detectan lesiones
precancerosas o si una enfermedad crónica que no remite convertiría
a la persona en inválida o en dependiente de altas dosis de
corticosteroides. La eliminación total del intestino grueso y recto
cura la colitis ulcerativa de manera permanente. The Merck Manual
of Medical Information 530-532 (R. Berkow ed., 1997)
and Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics
(J. Hardman and L. Limbird eds., ed 9. 1996).
IBS es un trastorno de la motilidad de todo el
tracto gastrointestinal, que causa dolor abdominal, estreñimiento
y/o diarrea. IBS afecta tres veces más a las mujeres que a los
hombres. En IBS, los estímulos tales como estrés, dieta, fármacos,
hormonas o irritantes pueden causar que el tracto gastrointestinal
se contraiga anormalmente. Durante un episodio de IBS las
contracciones del tracto gastrointestinal se hacen más fuertes y
más frecuentes, resultando en el transito rápido de los alimentos y
heces a través del intestino delgado, llevando a menudo a la
diarrea. Los calambres son el resultado de las fuertes contracciones
del intestino grueso y la sensibilidad incrementada de los
receptores de dolor en el intestino grueso.
Hay dos tipos principales de IBS. El primer
tipo, el tipo colon espástico, se inicia normalmente con la comida
y normalmente produce estreñimiento periódico y diarrea con dolor.
Frecuentemente aparece mucosa en la deposición. El dolor puede
venir en tandas de calambres o dolores ligeros, normalmente en el
bajo vientre. La persona que sufre de IBS de tipo colon espástico
puede experimentar también sensación de llenado, gases, náuseas,
dolor de cabeza, fatiga, depresión, ansiedad y dificultad para
concentrarse. El segundo tipo de IBS produce normalmente
estreñimiento o diarrea sin dolor. La diarrea puede iniciarse de
repente y con extrema urgencia. Frecuentemente la diarrea ocurre al
poco tiempo de una comida y algunas veces puede ocurrir
inmediatamente después de despertarse.
Típicamente, el tratamiento de IBS implica la
modificación de la dieta de un paciente de IBS. Frecuentemente se
recomienda que un paciente de IBS evite las alubias, coles, sorbitol
y fructosa. Una dieta alta en fibra y baja en grasa puede ayudar
también a algunos pacientes de IBS. La actividad física regular
puede ayudar también a mantener el tracto gastrointestinal
funcionando adecuadamente. Los fármacos, tales como propantelina,
que ralentizan la función del tracto gastrointestinal, generalmente
no son eficaces para tratar IBS. Los fármacos antidiarreicos, tales
como difenoxilato y loperamida, ayudan con la diarrea. The Merck
Manual of Medical Information 525-526 (R. Berkow
ed., 1997).
Muchos fármacos pueden causar adicción
psicológica y/o física. Los tipos más conocidos de estos fármacos
incluyen opioides, tales como heroína, opio y morfina;
simpatomiméticos, incluyendo cocaína y anfetaminas; hipnóticos
sedativos, incluyendo alcohol, benzodiacepinas y barbituratos; y
nicotina, que tiene efectos similares a los opioides y
simpatomiméticos. La adicción a los fármacos se caracteriza por unas
ansias o compulsión para tomar el fármaco y una incapacidad para
limitar su consumo. Además, la dependencia a los fármacos se asocia
con la tolerancia a los fármacos, la pérdida del efecto del fármaco
siguiendo la administración repetida, y síndrome de abstinencia, la
apariencia de síntomas de comportamiento y físicos cuando no se
consume el fármaco. La sensitización ocurre si la administración
repetida de un fármaco lleva a una respuesta incrementada de cada
dosis. La tolerancia, sensitización y síndrome de abstinencia son
fenómenos que evidencian un cambio en el sistema nervioso central
como resultado del uso continuado del fármaco. Este cambio puede
hacer que el individuo adicto continúe consumiendo el fármaco a
pesar de las serias consecuencias sociales, legales, físicas y/o
profesionales (ver, por ejemplo la patente US No. 6.109.269 de Rise
et al.).
Ciertos agentes farmacéuticos han sido
administrados para tratar la adicción. La patente US No. 5.556.838
de Mayer et al. describe el uso de agentes bloqueadores de
NMDA no tóxicos co-administrados con una sustancia
adictiva para prevenir el desarrollo de síntomas de tolerancia o
síndrome de abstinencia. La patente US No. 5.574.052 de Rose et
al. describe la co-administración de una
sustancia adictiva con un antagonista para bloquear parcialmente el
efecto farmacológico de la sustancia. La patente US No. 5.075.341 de
Mendelson et al. describe el uso de una mezcla
agonista/antagonista opioide para tratar la adicción a la cocaína y
al opio. La patente US No. 5232934 de Downs describe la
administración de 3-fenoxipiridina para tratar la
adicción. Las patentes US No. 5.039.680 y US No. 5.198.459 de
Imperato et al. describen el uso de un antagonista de
serotonina para tratar la adicción química. La patente US No.
5.556.837 de Nestler et al. describe la infusión de factores
de crecimiento NT-4 o BDNF para inhibir o revertir
los cambios adaptativos neurológicos que se correlacionan con los
cambios de comportamiento en un individuo adicto. La patente US No.
5.762.925 de Sagan describe la implantación de células medulares
adrenales encapsuladas en el sistema nervioso central de un animal
para inhibir el desarrollo de la intolerancia al opioide. La patente
US No. 6.204.284 de Beer et al. describe
(\pm)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
racémico para el uso en la prevención o alivio del síndrome de
abstinencia resultante de la adicción a los fármacos y para el
tratamiento de dependencias químicas.
La enfermedad de Parkinson es un síndrome
clínico que comprende bradiquinesia (torpeza y lentitud de
movimiento), rigidez muscular, temblor de reposo (que normalmente
desaparece con el movimiento voluntario) y un deterioro del
equilibrio postural que lleva a la perturbación del paso y a la
caída. Las características de la enfermedad de Parkinson son una
pérdida de las neuronas dopaminérgicas pigmentadas de la sustancia
negra pars compacta y la aparición de inclusiones intracelulares
conocidas como cuerpos de Lewy (Goodman and Gillman's The
Pharmaceutical Basis of Therapeutics 506 (ed 9. 1996)). Sin
tratamiento, la enfermedad de Parkinson progresa a un estado rígido
aquinético en el que los pacientes son incapaces de cuidarse por sí
mismos. Frecuentemente la muerte resulta de las complicaciones
debidas a la inmovilidad, incluyendo neumonía de aspiración o
embolismo pulmonar. Entre los fármacos usados normalmente para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson se incluyen
carbidopa/levodopa, pergolida, bromocriptina, selegilina, amantadita
e hidrocloruro de trihexifenidil. Sin embargo, sigue existiendo una
necesidad de fármacos útiles para el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson y que tengan un perfil terapéutico mejorado.
La ansiedad es un miedo, apresión o terror de
peligro inminente acompañado frecuentemente por inquietud, tensión,
taquicardia y dispnea. Entre otros síntomas normalmente asociados
con la ansiedad se incluyen la depresión, especialmente acompañada
de trastorno distímico (depresión "neurótica" crónica);
trastorno de pánico, agorafobia y otras fobias específicas;
trastornos de la alimentación; y gran cantidad de trastornos de
personalidad. Frecuentemente, la ansiedad no está ligada a una
enfermedad principal tratable claramente identificada. Sin embargo,
si se encuentra una enfermedad principal puede ser deseable tratar
la ansiedad al mismo tiempo que la enfermedad principal.
En la actualidad, las benzodiacepinas son los
agentes anti-ansiedad usados más comúnmente para el
trastorno de ansiedad generalizada. Sin embargo, las
benzodiacepinas conllevan el riesgo de producir una incapacidad
cognitiva y de las funciones motoras especializadas, particularmente
en ancianos, que puede resultar en confusión, delirio y caídas con
fracturas. Los sedantes se prescriben también normalmente para
tratar la ansiedad. Las azapironas, tales como buspirona, se usan
también para tratar la ansiedad moderada. Sin embargo, las
azapironas son menos útiles para tratar la ansiedad aguda
acompañada de ataques de pánico.
La epilepsia es una enfermedad caracterizada por
la tendencia a tener ataques convulsivos recurrentes. La etiología
comprende normalmente lesiones en alguna parte del cortex, tales
como un tumor; desarrollo de malformaciones; o daños debidos a
traumas o apoplejías. En algunos casos la etiología es genética. Un
ataque epiléptico puede iniciarse mediante sonidos repetitivos,
luces intermitentes, juegos de vídeo o al tocar ciertas partes del
cuerpo. La epilepsia es tratada típicamente con fármacos
anti-ataques convulsivos. En los casos de
epilepsia, en los que los fármacos anti-ataques
convulsivos son ineficaces, y el defecto en el cerebro está aislado
en una pequeña zona del cerebro, la eliminación quirúrgica de esa
parte del cerebro puede ser útil para aliviar los ataques
convulsivos. En los pacientes que tienen varias fuentes de ataques
convulsivos o que tienen ataques convulsivos que se expanden
rápidamente a todas las partes del cerebro, la eliminación
quirúrgica de las fibras nerviosas que conectan ambos lados del
cerebro puede ser útil.
Entre los ejemplos de fármacos para tratar un
ataque convulsivo y epilepsia se incluyen carbamazepina,
etosuximida, gabapentina, lamotrignina, fenobarbital, fenitoína,
primidona, ácido valproico, trimetadiona, benzodiaepinas,
\gamma-vinil GABA, acetazolamida y felbamato. Sin
embargo, los fármacos anti-ataques convulsivos
pueden tener efectos secundarios tales como somnolencia;
hiperactividad; alucinaciones; incapacidad para concentrarse;
toxicidad del sistema nervioso central y periférico, tal como
nistagmus, ataxia, diplopia y vértigo; hiperplasia gingival;
trastornos gastrointestinales tales como náuseas, vómitos, dolor
epigástrico y anorexia; efectos endocrinos tales como inhibición de
la hormona antidiurética, hiperglicemia, glicosuria, osteomalacia; e
hipersensibilidad tal como erupción escarlatiniforme, erupción
morbiliforme, síndrome de Stevens-Johnson, lupus
eritematoso sistémico y necrosis hepática; y reacciones
hematológicas tales como aplasia de células rojas, agranulocitosis,
trombocitopenia, anemia aplástica y anemia megaloblástica. The Merck
Manual of Medical Information 345-350 (R. Berkow
ed., 1997).
Un ataque convulsivo es el resultado de una
descarga eléctrica anormal en el cerebro. La descarga puede
implicar una zona pequeña del cerebro y a que la persona solo note
un olor o gusto extraño o puede implicar una zona grande del
cerebro y puede llevar a convulsiones, es decir, un ataque que causa
movimientos rápidos o espasmos musculares a lo largo del cuerpo.
Las convulsiones pueden resultar también en breves ataques de
conciencia alterada y pérdida de conocimiento, control muscular o
control de la vejiga. Frecuentemente un ataque viene precedido por
auras, es decir sensaciones inusuales de olores, sabores o visuales
o una intensa sensación de que está a punto de empezar un ataque
convulsivo. Típicamente un ataque convulsivo se prolonga durante 2
a 5 minutos. Cuando el ataque finaliza la persona puede tener dolor
de cabeza, dolor muscular, sensaciones inusuales, confusión y una
profunda fatiga (estado postictal). Normalmente la persona no puede
recordar lo sucedido durante el ataque.
Una apoplejía o accidente cardiovascular es la
muerte del tejido cerebral (infarto cerebral) como resultado de la
falta de flujo sanguíneo e insuficiente oxígeno al cerebro. Una
apoplejía puede ser isquémica o hemorrágica. En una apoplejía
isquémica, el suministro de sangre al cerebro se corta debido a la
arteriosclerosis o a una embolia que ha bloqueado un vaso
sanguíneo. En una apoplejía hemorrágica, un vaso sanguíneo se rompe
previniendo el flujo sanguíneo normal y permitiendo que la sangre
escape a una zona del cerebro destruyéndolo. La mayoría de las
apoplejías se desarrollan rápidamente y causan daño cerebral en
cuestión de minutos. Sin embargo, en algunos casos las apoplejías
pueden continuar empeorando durante varias horas o días. Los
síntomas de las apoplejías varían dependiendo de qué parte del
cerebro se vea afectada. Entre los síntomas se incluyen pérdida de
sensaciones o sensaciones anormales en un brazo o pierna o en un
lado del cuerpo, debilidad o parálisis de un brazo o pierna o un
lado del cuerpo, pérdida parcial de la visión u oído, visión doble,
vértigo, habla mal articulada, dificultad para pensar en la palabra
adecuada o decirla, incapacidad para reconocer partes del cuerpo,
movimientos inusuales, pérdida del control de la vejiga,
desequilibrio y caída y desmayo. Los síntomas pueden ser
permanentes y pueden estar asociados al coma o estupor. Las
apoplejías pueden causar edemas o hinchazón cerebral que puede
dañar adicionalmente el tejido cerebral. Para las personas que
sufren una apoplejía, una rehabilitación intensiva puede ayudar a
superar la incapacidad causada por el deterioro del tejido cerebral.
La rehabilitación entrena otras partes del cerebro para que asuman
las tareas realizadas anteriormente por la parte dañada.
Entre los ejemplos de fármacos para tratar
apoplejías se incluyen anticoagulantes tales como heparina,
fármacos que rompen los coágulos tales como estreptoquinasa o
activador de plasminógeno de tejido y fármacos que reducen la
hinchazón tales como manitol o corticosteroides. The Merck Manual of
Medical Information 352-355 (R. Berkow ed.,
1997).
El prurito es una sensación incómoda que provoca
la acción de arrascarse. El prurito puede atribuirse a la piel
seca, sarna, dermatitis, herpetiformis, dermatitis atópica,
pruritus vulvae et ani, miliaria, picaduras de insecto,
pediculosis, dermatitis por contacto, reacciones farmacológicas,
urticaria, erupciones urticarias en el embarazo, psoriasis, liquen
plano, liquen simple crónico, dermatitis exfoliante, foliculitis,
penfigoide bulloso y dermatitis por fibra de vidrio.
Convencionalmente, el prurito es tratado mediante fototerapia con
rayos ultravioleta B o PUVA o con agentes terapéuticos tales como
naltrexona, nalmefeno, danazol, tricíclicos y antidepresivos.
Se ha demostrado que los antagonistas selectivos
del receptor metabotrópico de glutamato 5 ("mGluR5") ejercen
una actividad analgésica en modelos animales in vivo (K.
Walker et al., Neuropharmacology 40:1-9
(2000) y A. Dogrul et al., Neuroscience Letters,
292(2):115-118 (2000)).
Se ha demostrado también que los antagonistas
selectivos del receptor mGluR5 ejercen actividades ansiolíticas y
anti-depresivas en modelos animales in vivo
(E. Tatarczynska et al., Br. J. Pharmacol.
132(7):1423-1430 (2001) y P.J.M. Will et
al., Trends in Pharmacological Sciences
22(7):331-37 (2001)).
Se ha demostrado también que los antagonistas
selectivos del receptor mGluR5 ejercen actividad
anti-Parkinson in vivo (K. J. Ossowska et
al., Neuropharmacology 41(4):413-20
(2001) y P.J.M. Will et al., Trends in Pharmacological
Sciences 22(7):331-37 (2001)).
Se ha demostrado también que los antagonistas
selectivos del receptor mGluR5 ejercen actividad
anti-dependencia in vivo (C. Chiamulera
et al., Nature Neuroscience
4(9):873-74 (2001)).
La publicación internacional no. WO 02/16318
describe una clase de N-cianoiminas que
supuestamente son útiles para tratar un dolor agudo,
hipersensibilidad de vejiga urinaria, úlcera, IBD e IBS.
Sin embargo, permanece una clara necesidad en la
técnica de nuevos fármacos útiles para tratar o prevenir el dolor,
UI, una úlcera, IBD, IBS, un trastorno adictivo, enfermedad de
Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, apoplejía, un ataque
convulsivo, una condición prurítica, psicosis, un trastorno
cognitivo, déficit de memoria, función cerebral restringida, corea
de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, espasmo muscular,
migraña, vómitos, disquinesia o depresión.
La citación de cualquier referencia en la
Sección 2 de esta solicitud no debe interpretarse como una admisión
de que dicha referencia sea un antecedente de la presente
solicitud.
La presente invención abarca los compuestos que
tienen la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en la
que:
- \quad
- A es -NR^{4}-, -O- o -S-;
- \quad
- R^{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
- \quad
- cada R^{2} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}:
- \quad
- cada R^{3} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}; o
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- R^{4} es -(C_{1}-C_{6}) alquilo o -O-(C_{1}-C_{6}) alquilo;
- \quad
- cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
- \quad
- R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo), -CH(halo)_{2}, -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2} R^{8};
- \quad
- cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo), o -CH(halo)_{2};
- \quad
- cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
- \quad
- n es un número entero entre 0 y 3; y
- \quad
- m es un número entero entre 0 y 2.
La presente invención abarca los compuestos que
tienen la fórmula (Ia):
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos,
donde:
- \quad
- R^{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
- \quad
- cada R^{2} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{3} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}; o
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})2, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}-, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
- \quad
- R^{6} es:
- (a)
- -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}; o
- (b)
- piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, tiadiazolilo, triacinilo, cinolinilo, ftalacinilo o quinazolinilo, cada uno de los cuales es sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo. -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo), -CH(halo)_{2}, -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2} R^{8};
- \quad
- cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
- \quad
- cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
- \quad
- n es un número entero entre 0 y 3; y
- \quad
- m es un número entero entre 0 y 2.
La presente invención abarca los compuestos que
tienen la fórmula (Ib):
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos,
donde:
- \quad
- R^{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
- \quad
- cada R^{2} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo, o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{3} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}; o
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo, o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}-C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
- \quad
- cada R^{7}, R^{9} y R^{10} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
- \quad
- cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
- \quad
- cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
- \quad
- n es un número entero entre 0 y 3;
- \quad
- m es un número entero entre 0 y 2; y
- \quad
- p es un número entero entre 0 y 4.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención abarca los compuestos que
tienen la fórmula (Ic):
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos,
donde:
- \quad
- A es -NR^{4}-, -O- o -S-;
- \quad
- cada R^{3} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}; o
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- R^{4} es -(C_{1}-C_{6})alquilo o -O-(C_{1}-C_{6})alquilo;
- \quad
- cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}=R^{8};
- \quad
- R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, - (C3-C8)cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2} R^{8};
- \quad
- cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
- \quad
- R^{11} es -hidrógeno, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
- \quad
- cada R^{12} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- m es un número entero entre 0 y 2; y
- \quad
- q es un número entero entre 0 y 3.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención abarca los compuestos que
tienen la fórmula (II):
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos,
donde:
- \quad
- A es -NR^{4}-, -O- o -S-;
- \quad
- R^{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH2(halo);
- \quad
- cada R^{2} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo, o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{3} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo, o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- R^{4} es hidrógeno, -(C_{1}-C_{6})alquilo o -O-(C_{1}-C_{6})alquilo;
- \quad
- cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
- \quad
- R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo), -CH(halo)_{2}, -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2} R^{8};
- \quad
- cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
- \quad
- cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
- \quad
- n es un número entero entre 0 y 2; y
- \quad
- m es un número entero entre 0 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención abarca también los
compuestos que tienen la fórmula (IIa):
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos,
donde:
- \quad
- A es -NR^{4}-, -O- o -S-;
- \quad
- cada R^{3} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- R^{4} es hidrógeno, -(C_{1}-C_{6})alquilo o -O-(C_{1}-C_{6})alquilo;
- \quad
- cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
- \quad
- R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo), -CH(halo)_{2}, -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})2, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)2R^{8};
- \quad
- cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
- \quad
- R^{11} es -hidrógeno, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
- \quad
- cada R^{12} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}; y
- \quad
- cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
- \quad
- q es un número entero entre 0 y 2; y
- \quad
- m es un número entero entre 0 y 2.
\newpage
La presente invención abarca también los
compuestos que tienen la fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos,
donde:
- \quad
- A es -NR^{4}-, -O- o -S-;
- \quad
- R^{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
- \quad
- cada R^{2} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{3} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- R^{4} es -(C_{1}-C_{6})alquilo o -O-(C_{1}-C_{6})alquilo;
- \quad
- cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)2R^{8};
- \quad
- R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})2, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)2R^{8};
- \quad
- cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
- \quad
- cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
- \quad
- n es un número entero entre 0 y 2; y
- \quad
- m es un número entero entre 0 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención abarca los compuestos que
tienen la fórmula (IIIa):
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos,
donde:
- \quad
- R^{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
- \quad
- cada R^{2} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{3} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}; o
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)2R^{8};
- \quad
- R^{6} es:
- (a)
- -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}; o
- (b)
- piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, tiadiazolilo, triacinilo, cinolinilo, ftalacinilo o quinazolinilo, cada uno de los cuales es sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})2, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)2R^{8};
- \quad
- cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
- \quad
- cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
- \quad
- n es un número entero entre 0 y 2; y
- \quad
- m es un número entero entre 0 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención abarca los compuestos que
tienen la fórmula (IIIb):
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos,
donde:
- \quad
- R^{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
- \quad
- cada R^{2} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{3} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}; o
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})2, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
- \quad
- cada R^{7}, R^{9} y R^{10} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
- \quad
- cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
- \quad
- cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
- \quad
- n es un número entero entre 0 y 2;
- \quad
- m es un número entero entre 1 y 2; y
- \quad
- p es un número entero entre 0 y 4.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención abarca los compuestos que
tienen la fórmula (IIIc):
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos,
donde:
- \quad
- A es -NR^{4}-, -O- o -S-;
- \quad
- cada R^{3} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- R^{4} es -(C_{1}-C_{6})alquilo o -O-(C_{1}-C_{6})alquilo;
- \quad
- cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
- \quad
- R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)2R^{8};
- \quad
- cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
- \quad
- R^{11} es -hidrógeno, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
- \quad
- cada R^{12} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o I;
- \quad
- q es un número entero entre 0 y 2; y
- \quad
- m es un número entero entre 0 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención abarca también los
compuestos que tienen la fórmula (IV):
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos,
donde:
- \quad
- A es -NR^{4}-, -O- o -S-;
- \quad
- R^{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
- \quad
- cada R^{2} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{3} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- R^{4} es hidrógeno, -(C_{1}-C_{6})alquilo o -O-(C_{1}-C_{6})alquilo;
- \quad
- cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)2R^{8};
- \quad
- R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2} R^{8};
- \quad
- cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
- \quad
- cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
- \quad
- n es un número entero entre 0 y 2; y
- \quad
- m es un número entero entre 0 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención abarca también los
compuestos que tienen la fórmula (IVa):
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos,
donde:
- \quad
- A es -NR^{4}-, -O- o -S-;
- \quad
- cada R^{3} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{5}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C3-C7)heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- R^{4} es hidrógeno, -(C_{1}-C_{6})alquilo o -O-(C_{1}-C_{6})alquilo;
- \quad
- cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}- -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
- \quad
- R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2} R^{8};
- \quad
- cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
- \quad
- R^{11} es -hidrógeno, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
- \quad
- cada R^{12} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
- \quad
- q es un número entero entre 0 y 2; y
- \quad
- m es un número entero entre 0 y 2.
La presente invención abarca también los
compuestos que tienen la fórmula (V):
y las sales farmacéuticamente
aceptables de la misma,
donde:
- \quad
- A es -NR^{4}-, -O- o -S-;
- \quad
- R^{1} es -hidrógeno, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
- \quad
- cada R^{3} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- R^{4} es hidrógeno, -(C_{1}-C_{6})alquilo o -O-(C_{1}-C_{6})alquilo;
- \quad
- cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
- \quad
- R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo), -CH(halo)_{2}, -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2} R^{8};
- \quad
- cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
- \quad
- cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I; y
- \quad
- m es un número entero entre 0 y 2.
La presente invención abarca también los
compuestos que tienen la fórmula (VI):
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos,
donde:
- \quad
- Ar_{1} es
- \quad
- Ar_{2} es
- \quad
- R^{1} es -H, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
- \quad
- cada R^{2} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -heterociclo (de 3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{6};
- \quad
- cada R^{3} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -heterociclo (de 3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{6};
- \quad
- cada R^{4} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{1}-C_{3})cicloalquenilo, -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o CH_{2}(halo);
- \quad
- cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}. -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
- \quad
- cada R^{6} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{1}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -CH=NR^{7}, -NR^{7}OH, -OR^{7}, -COR^{7}, -C(O)OR^{7}, -OC(O)R^{7}, -OC(O)OR^{7}, -SR^{7}, -S(O)R^{7} o -S(O)_{2}R^{7};
- \quad
- cada R^{7} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o .CH_{2}(halo);
- \quad
- cada R^{8} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -CH=NR^{7}, -NR^{7}OH, -OR^{7}, -COR^{7}, -C(O)OR^{7}, -OC(O)R^{7}, -OC(O)OR^{7}, -SR^{7}, -S(O)R^{7} o -S(O)_{2}R^{7};
- \quad
- cada R^{11} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{7})_{2}; -CH=NR^{7}, -NR^{7}OH, -OR^{7}, -COR^{7}, -C(O)OR^{7}, -OC(O)R^{7}, OC(O)OR^{7}, -SR^{7}, -S(O)R^{7} o -S(O)_{2}R^{7};
- \quad
- cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
- \quad
- m es 0 ó 1;
- \quad
- n es un número entero entre 0 y 3;
- \quad
- o es un número entero entre 0 y 4;
- \quad
- p es un número entero entre 0 y 2;
- \quad
- q es un número entero entre 0 y 6;
- \quad
- r es un número entero entre 0 y 5;
- \quad
- s es un número entero entre 0 y 4; y
- \quad
- t es un número entero entre 0 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención abarca también los
compuestos que tienen la fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos,
donde:
- \quad
- Ar_{1} es
- \quad
- Ar_{2} es
- \quad
- R^{1} es -H, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
- \quad
- cada R^{2} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -N-H_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo. -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -heterociclo (de 3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{6};
- \quad
- cada R^{3} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo. -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -heterociclo (de 3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{6};
- \quad
- cada R^{4} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
- \quad
- cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
- \quad
- cada R^{6} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -CH=NR^{7}, -NR^{7}OH, -OR^{7}, -COR^{7}, -C(O)OR^{7}, -OC(O)R^{7}, -OC(O)OR^{7}, -SR^{7}, -S(O)R^{7} o -S(O)2R^{7};
- \quad
- cada R^{7} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
- \quad
- cada R^{8} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -CH=NR^{7}, -NR^{7}OH, -OR^{7}, -COR^{7}, -C(O)OR^{7}, -OC(O)R^{7}, -OC(O)OR^{7}, -SR^{7}, -S(O)R^{7} o -S(O)_{2}R^{7};
- \quad
- cada R^{11} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{7})_{2}, -CH=NR^{7}, -NR^{7}OH, -OR^{7}, -COR^{7}, -C(O)OR^{7}, -OC(O)R^{7}, -OC(O)OR^{7}, -SR^{7}, -S(O)R^{7} o -S(O)_{2}R^{7};
- \quad
- cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
- \quad
- m es 0 ó 1;
- \quad
- n es un número entero entre 0 y 3;
- \quad
- o es un número entero entre 0 y 4;
- \quad
- p es un número entero entre 0 y 2;
- \quad
- q es un número entero entre 0 y 6;
- \quad
- r es un número entero entre 0 y 5;
- \quad
- s es un número entero entre 0 y 4; y
- \quad
- t es un número entero entre 0 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic),
(II), (IIa), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IV), (IVa), (V), (VI)
o (VII), o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas (un
"compuesto cianoiminopiperacina") es útil para tratar o
prevenir el dolor, UI, una úlcera, IBD, IBS, un trastorno adictivo,
enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia,
apoplejía, un ataque convulsivo, una condición prurítica, psicosis,
un trastorno cognitivo, déficit de memoria, función cerebral
restringida, corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía,
espasmo muscular, migraña, vómitos, disquinesia o depresión (siendo
cada uno una "Condición") en un animal.
La invención se refiere también a las
composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto
cianoiminopiperacina y un excipiente o portador farmacéuticamente
aceptable. Las composiciones son útiles para tratar o prevenir una
Condición en un animal.
La invención se refiere además a procedimientos
para tratar una Condición, que comprenden la administración a un
animal necesitado de la misma de una cantidad eficaz de un compuesto
cianoiminopiperacina.
La invención se refiere además a métodos para
prevenir una Condición, que comprende la administración a un animal
necesitado de la misma una cantidad efectiva de un compuesto de
cianoiminopiperacina.
La invención se refiere además a procedimientos
para inhibir la función del Receptor Vaniloide 1 ("VR1") en
una célula, que comprenden contactar con una célula capaz de
expresar VR1 con una cantidad eficaz de un compuesto
cianoiminopiperacina.
La invención se refiere además a métodos para
inhibir la función mGluR5 en una célula, que comprenden contactar
una célula capaz de expresar mGluR5 con una cantidad efectiva de un
compuesto de cianoiminopiperacina.
La invención se refiere además a procedimientos
para inhibir la función del receptor metabotrópico de glutamato 1
("mGluR1") en una célula, que comprenden contactar una célula
capaz de expresar mGluR1 con una cantidad eficaz de un compuesto
cianoiminopiperacina.
La invención se refiere además a un
procedimiento para preparar una composición que comprende la etapa
de mezclar un compuesto cianoiminopiperacina y un excipiente o
portador farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere además a un kit que
comprende un contenedor que contiene una cantidad eficaz de un
compuesto cianoiminopiperacina.
La presente invención puede entenderse más
completamente mediante la referencia a la descripción detallada
siguiente y a los ejemplos ilustrativos, que pretender ejemplificar
formas de realización no limitativas de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se ha explicado anteriormente, la
presente invención abarca los compuestos de Fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, donde A, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{6}, n y m se han definido anteriormente para los compuestos
cianoiminopiperacina de fórmula
(I).
En una forma de realización n es 0.
En otra forma de realización n es 1.
En otra forma de realización n es 2.
En otra forma de realización n es 3.
En otra forma de realización m es 0.
En otra forma de realización m es 1.
En otra forma de realización m es 2.
En otra forma de realización A es
-N((C_{1}-C_{6})alquilo)-.
En otra forma de realización A es
-N(O(C_{1}-C_{6})alquilo)-.
En otra forma de realización A es -O-.
En otra forma de realización A es -S-.
En otra forma de realización R^{1} es
halo.
En otra forma de realización R^{1} es -Cl.
En otra forma de realización R^{1} es -Br.
En otra forma de realización R^{1} es -L.
En otra forma de realización R^{1} es -F.
En otra forma de realización R^{1} es
-CH_{3}.
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es
-(C_{1}-C_{10})alquilo,
-(C_{2}-C_{10})alquenilo,
-(C_{2}-C_{10})alquinilo,
-(C_{3}-C_{10})cicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo,
-(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo,
-(C_{3}-C_{7})heterociclo o
-(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada
uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más
grupos R^{5}.
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o
-(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de
los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{7};
En otra forma de realización, m es 1 y R^{3}
es -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización m es 1 and R^{3}
es -(C_{1}-C_{10})alquilo,
-(C_{2}-C_{10})alquenilo,
-(C_{2}-C_{10})alquinilo,
-(C_{3}-C_{10})cicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo,
-(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo,
-(C_{3}-C_{7})heterociclo o
-(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada
uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más
grupos R^{5}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o
-(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de
los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{7}.
En otra forma de realización, R^{6} es
-fenilo, -naftilo,
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo,
-(C_{14})arilo o
-(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de
los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{7}.
En otra forma de realización R^{6} es
-fenilo.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-CH_{3}.
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es
-CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el R^{3} se
encuentra en la configuración (R).
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es
-CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el R^{3} se
encuentra en la configuración (S).
En una forma de realización, n y m son 0 y
R^{6} es -fenilo. En otra forma de realización, n es 0, m es 1,
R^{3} es metilo y R^{6} es fenilo. En otra forma de realización,
el -fenilo es sustituido por un grupo
-(C_{1}-C_{6})alquilo. En otra forma de
realización, el grupo
-(C_{1}-C_{6})alquilo es sustituido en
la posición 4 del -fenilo. En otra forma de realización, el grupo
-(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo
t-butilo sustituido en la posición 4 del -fenilo. En
otra forma de realización, el grupo
-(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo
isopropilo sustituido en la posición 4 del -fenilo.
En otra forma de realización R^{1} es
-CF_{3} o -CHF_{2}.
En otra forma de realización n y m son 0 y
R^{6} es -fenilo sustituido en su posición 4 por un grupo
-CF_{3}.
En otra forma de realización n y m son 0,
R^{1} es -halo o metilo y R^{6} es -fenilo. En una forma de
realización, -halo es -Cl. En otra forma de realización, el -fenilo
es sustituido por un grupo
-(C_{1}-C_{6})alquilo. En otra forma de
realización el grupo
-(C_{1}-C_{6})alquilo es sustituido en la
posición 4 del -fenilo. En otra forma de realización el grupo
-(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo
t-butilo o un grupo isopropilo sustituido en la
posición 4 del -fenilo.
En otra forma de realización n y m son 0,
R^{1} es -halo o metilo; y R^{6} es -fenilo sustituido por
-CF_{3}. En otra forma de realización, -halo es -Cl. En otra forma
de realización el -CF_{3} es sustituido en su posición 4 del
-fenilo. En otra forma de realización -halo es -Cl y el -CF_{3} es
sustituido en la posición 4 del -fenilo.
La presente invención abarca también los
compuestos de fórmula (Ia)
y las sales farmacéuticamente
aceptables de la misma, donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, n
y m se han definido anteriormente para los Compuestos
cianoiminopiperacina de fórmula
(Ia).
En una forma de realización R^{1} es
-halo.
En otra forma de realización R^{1} es -Cl.
En otra forma de realización R^{1} es -Br.
En otra forma de realización R^{1} es -I.
En otra forma de realización R^{1} es -F
En otra forma de realización R^{1} es
-CH_{3}.
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es
-(C_{1}-C_{10})alquilo,
-(C_{2}-C_{10})alquenilo,
-(C_{2}-C_{10})alquinilo,
-(C_{3}-C_{10})cicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo,
-(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo,
-(C_{3}-C_{7})heterociclo o
-(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada
uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más
grupos R^{5}.
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o
-(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de
los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{7}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-(C_{1}-C_{10})alquilo,
-(C_{2}-C_{10})alquenilo,
-(C_{2}-C_{10})alquinilo,
-(C_{3}-C_{10})cicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo,
-(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo,
-(C_{3}-C_{7})heterociclo o
-(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada
uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más
grupos R^{5}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o
-(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de
los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{5}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-CH_{3}.
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es
-CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el R^{3} se
encuentra en la configuración (R).
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es
-CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el R^{3} se
encuentra en la configuración (S).
En otra forma de realización R^{6} es
-naftilo, -(C_{14})arilo o
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, cada uno de
los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{7}.
En otra forma de realización R^{6} es
piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo,
quinolinilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo,
bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo,
pirazolilo, isotiazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo,
tiadiazolilo, triacinilo, cinolinilo, ftalacinilo o quinazolinilo,
cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más
grupos R^{7}.
En otra forma de realización R^{6} es
piridilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo o tiadiazolilo.
La presente invención abarca los compuestos que
tienen la fórmula (Ib):
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{9},
R^{10}, n, m, p y halo se han definido anteriormente para los
compuestos cianoiminopiperacina de fórmula
(Ib).
En una forma de realización n es 0.
En otra forma de realización n es 1.
En otra forma de realización n es 2.
En otra forma de realización m es 0.
En otra forma de realización m es 1.
En otra forma de realización m es 2.
En otra forma de realización R^{1} es
-halo.
En otra forma de realización R^{1} es -Cl.
En otra forma de realización R^{1} es -Br.
En otra forma de realización R^{1} es -I.
En otra forma de realización R^{1} es -F.
En otra forma de realización R^{1} es
-CH_{3}.
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
\global\parskip0.900000\baselineskip
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es
-(C_{1}-C_{10})alquilo,
-(C_{2}-C_{10})alquenilo,
-(C_{2}-C_{10})alquinilo,
-(C_{3}-C_{10})cicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo,
-(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo,
-(C_{3}-C_{7})heterociclo o
-(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada
uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más
grupos R^{5}.
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o
-(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de
los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{7}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-(C_{1}-C_{10})alquilo,
-(C_{2}-C_{10})alquenilo,
-(C_{2}-C_{10})alquinilo,
-(C_{3}-C_{10})cicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo,
-(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo,
-(C_{3}-C_{7})heterociclo o
-(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada
uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más
grupos R^{5}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o
-(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de
los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{7}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-CH_{3}.
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es
-CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el - R^{3} se
encuentra en la configuración (R).
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es
-CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el - R^{3} se
encuentra en la configuración (R).
La presente invención abarca los compuestos que
tienen la fórmula (Ic):
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, donde A, R^{3}, R^{6}, R^{11},
R^{12}, m y q se han definido anteriormente para los compuestos
cianoiminopiperacina de fórmula
(Ic).
En una forma de realización m es 0.
En otra forma de realización m es 1.
En otra forma de realización m es 2.
En otra forma de realización q es 0.
En otra forma de realización q es 1.
En otra forma de realización q es 2.
En otra forma de realización q es 3.
En otra forma de realización A es
-N((C_{1}-C_{6})alquilo)-.
En otra forma de realización A es
-N(O(C_{1}-C_{6})alquilo)-.
En otra forma de realización A es -O-.
En otra forma de realización A es -S-.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}; o
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-(C_{1}-C_{10})alquilo,
-(C_{2}-C_{10})alquenilo,
-(C_{2}-C_{10})alquinilo,
-(C_{3}-C_{10})cicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo,
-(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo,
-(C_{3}-C_{7})heterociclo o
-(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada
uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más
grupos R^{5}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o
-(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de
los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{7}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-CH_{3}.
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es
-CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3}
está en la configuración (R).
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es
-CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3}
está en la configuración (S).
En otra forma de realización, R^{6} es
-fenilo, -naftilo,
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo,
-(C_{14})arilo o
-(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de
los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{7}.
En otra forma de realización R^{6} es
-fenilo.
En otra forma de realización R^{11} es
-hidrógeno, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3},
-NH_{2}, -C(halo)_{3},
-CH(halo)_{2}
o -CH_{2}(halo).
o -CH_{2}(halo).
En otra forma de realización R^{11} es
-halo.
En otra forma de realización R^{11} es
-Cl.
En otra forma de realización R^{11} es
-Br.
En otra forma de realización R^{11} es -F.
En otra forma de realización R^{11} es -I.
En otra forma de realización R^{11} es
-CH_{3}.
En otra forma de realización q es 1 y R^{12}
es -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización q es 1 y R^{12}
es -(C_{1}-C_{10})alquilo,
-(C_{2}-C_{10})alquenilo,
-(C_{2}-C_{10})alquinilo,
-(C_{3}-C_{10})cicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo,
-(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo,
-(C_{3}-C_{7})heterociclo o
-(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada
uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más
grupos R^{5}.
En otra forma de realización q es 1 y R^{12}
es -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o
-(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de
los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{7}.
La presente invención abarca también los
compuestos de fórmula (II)
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, donde A, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{6}, n y m se han definido anteriormente para los compuestos
cianoiminopiperacina de fórmula
(II).
\global\parskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización n es 0.
En otra forma de realización n es 1.
En otra forma de realización n es 2
En otra forma de realización m es 0.
En otra forma de realización m es 1.
En otra forma de realización m es 2.
En otra forma de realización R^{1} es
-halo.
En otra forma de realización R^{1} es -Cl.
En otra forma de realización R^{1} es -Br.
En otra forma de realización R^{1} es -I.
En otra forma de realización R^{1} es -F.
En otra forma de realización R^{1} es
-CH_{3}.
En otra forma de realización A es -NH-.
En otra forma de realización A es
-N((C_{1}-C_{6})alquilo)-.
En otra forma de realización A es
-N(O(C_{1}-C_{6})alquilo)-.
En otra forma de realización A es -O-.
En otra forma de realización A es -S-.
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es
-(C_{1}-C_{10})alquilo,
-(C_{2}-C_{10})alquenilo,
-(C_{2}-C_{10})alquinilo,
-(C_{3}-C_{10})cicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo,
-(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo,
-(C_{3}-C_{7})heterociclo o
-(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada
uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más
grupos R^{5}.
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o
-(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de
los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{7}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-(C_{1}-C_{10})alquilo,
-(C_{2}-C_{10})alquenilo,
-(C_{2}-C_{10})alquinilo,
-(C_{3}-C_{10})cicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo,
-(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo,
-(C_{3}-C_{7})heterociclo o
-(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada
uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más
grupos R^{5}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o
-(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de
los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{7}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-CH_{3}-.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-CH_{3}, y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3} se
encuentra en la configuración (R).
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-CH_{3}, y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3} se
encuentra en la configuración (S).
En otra forma de realización R^{6} es -fenilo,
-naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo,
-(C_{14})arilo o
-(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de
los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{7}.
En otra forma de realización R^{6} es
-fenilo.
En otra forma de realización n y m son 0 y
R^{6} es -fenilo. En otra forma de realización n es 0, m es 1,
R^{3} es metilo y R^{6} es fenilo. En otra forma de realización,
el -fenilo es sustituido por un grupo
-(C_{1}-C_{6}) alquilo. En otra forma de
realización el grupo -(C_{1}-C_{6}) alquilo es
sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra forma de
realización el grupo
-(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo
t-butilo sustituido en la posición 4 del -fenilo. En
otra forma de realización el grupo
-(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo
isopropilo sustituido en la posición 4 del -fenilo.
En otra forma de realización R^{1} es
-CF_{3} o -CHF_{2}.
En otra forma de realización n y m son 0 y
R^{6} es -fenilo sustituido en su posición 4 por un grupo
-CF_{3}.
En otra forma de realización n y m son 0,
R^{1} es -halo o metilo; y R^{6} es -fenilo. En otra forma de
realización, -halo es -Cl. En otra forma de realización, el -fenilo
es sustituido por un grupo
-(C_{1}-C_{6})alquilo. En otra forma de
realización el grupo
-(C_{1}-C_{6})alquilo es sustituido en la
posición 4 del -fenilo. En otra forma de realización, el grupo
-(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo
t-butilo o un grupo isopropilo sustituido en la
posición 4 del -fenilo.
En otra forma de realización n y m son 0,
R^{1} es -halo o metilo; y R^{6} es -fenilo sustituido por
-CF_{3}. En otra forma de realización, -halo es -Cl. En otra forma
de realización el -CF_{3} es sustituido en la posición 4 del
-fenilo. En otra forma de realización -halo es -Cl y el -CF_{3} es
sustituido en la posición 4 del -fenilo.
La presente invención abarca también compuestos
que tienen la fórmula (IIa):
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, donde A, R^{3}, R^{6}, R^{11},
R^{12}, m y q se han definido anteriormente para los compuestos
cianoiminopiperacina de fórmula
(IIa).
En una forma de realización q es 0.
En otra forma de realización q es 1.
En otra forma de realización q es 2.
En otra forma de realización m es 0.
En otra forma de realización m es 1.
En otra forma de realización m es 2.
En otra forma de realización A es
-N((C_{1}-C_{6})alquilo)-.
En otra forma de realización A es
-N(O(C_{1}-C_{6})alquilo)-.
En otra forma de realización A es -O-.
En otra forma de realización A es -S-.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-(C_{1}-C_{10})alquilo,
-(C_{2}-C_{10})alquenilo,
-(C_{2}-C_{10})alquinilo,
-(C_{3}-C_{10})cicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo,
-(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo,
-(C_{3}-C_{7})heterociclo o
-(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada
uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más
grupos R^{5}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o
-(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de
los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{7}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-CH_{3}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3} se
encuentra en la configuración (R).
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3} se
encuentra en la configuración (S).
En otra forma de realización R^{6} es -fenilo,
-naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo,
-(C_{14})arilo o
-(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de
los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{7}.
En otra forma de realización R^{6} es
-fenilo.
En otra forma de realización R^{11} es
-hidrógeno, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3},
-NH_{2}, -C(halo)_{3},
-CH(halo)_{2}
o -CH_{2}(halo).
o -CH_{2}(halo).
En otra forma de realización R^{11} es
-halo.
En otra forma de realización R^{11} es
-Cl.
En otra forma de realización R^{11} es
-Br.
En otra forma de realización R^{11} es -F.
En otra forma de realización R^{11} es I.
En otra forma de realización R^{11} es
-CH_{3}.
En otra forma de realización q es 1 y R^{12}
es -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización q es 1 y R^{12}
es -(C_{1}-C_{10})alquilo,
-(C_{2}-C_{10})alquenilo,
-(C_{2}-C_{10})alquinilo,
-(C_{3}-C_{10})cicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo,
-(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo,
-(C_{3}-C_{7})heterociclo o
-(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada
uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más
grupos R^{5}.
En otra forma de realización q es 1 y R^{12}
es -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o
-(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de
los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{7}.
La presente invención abarca también los
compuestos de fórmula (III)
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, donde A, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{6}, m y n se han definido anteriormente para los compuestos
cianoiminopiperacina de fórmula
(III).
En una forma de realización n es 0.
En otra forma de realización n es 1.
En otra forma de realización n es 2.
En otra forma de realización m es 0.
En otra forma de realización m es 1.
En otra forma de realización m es 2.
En otra forma de realización A es
-N((C_{1}-C_{6})alquilo)-.
En otra forma de realización A es
-N(O(C_{1}-C_{6})alquilo)-.
En otra forma de realización A es -O-.
En otra forma de realización A es -S-.
En otra forma de realización R^{1} es
-halo.
En otra forma de realización R^{1} es -Cl.
En otra forma de realización R^{1} es -Br.
En otra forma de realización R^{1} es -I.
En otra forma de realización R^{1} es -F.
En otra forma de realización R^{1} es
-CH_{3}.
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es
-(C_{1}-C_{10})alquilo,
-(C_{2}-C_{10})alquenilo,
-(C_{2}-C_{10})alquinilo,
-(C_{3}-C_{10})cicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo,
-(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo,
-(C_{3}-C_{7})heterociclo o
-(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada
uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más
grupos R^{5}.
En una forma de realización n es 1 y R^{2} es
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o
-(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de
los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{7}.
En una forma de realización m es 1 y R^{3} es
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}. En una forma de realización
m es 1 y R^{3} es
-(C_{1}-C_{10})alquilo,
-(C_{2}-C_{10})alquenilo,
-(C_{2}-C_{10})alquinilo,
-(C_{3}-C_{10})cicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo,
-(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo,
-(C_{3}-C_{7})heterociclo o
-(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada
uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más
grupos R^{5}.
En una forma de realización m es 1 y R^{3} es
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o
-(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de
los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{7}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-CH_{3}.
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es
-CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3} se
encuentra en la configuración (R).
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es
-CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3} se
encuentra en la configuración (S).
En una forma de realización R^{6} es -fenilo,
-naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo,
-(C_{14})arilo o
-(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de
los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{7}.
En una forma de realización R^{6} es
-fenilo.
En una forma de realización n y m son 0 y
R^{6} es -fenilo. En otra forma de realización n es 0, m es 1,
R^{3} es metilo y R^{6} es fenilo. En otra forma de realización,
el -fenilo es sustituido por un grupo
-(C_{1}-C_{6})alquilo. En otra forma de
realización el grupo
-(C_{1}-C_{6})alquilo es sustituido en
la posición 4 del -fenilo. En otra forma de realización el grupo
-(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo
t-butilo sustituido en la posición 4 del -fenilo. En
otra forma de realización el grupo
-(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo
isopropilo sustituido en la posición 4 del -fenilo.
En otra forma de realización R^{1} es
-CF_{3} o -CHF_{2}.
En otra forma de realización n y m son 0 y
R^{6} es -fenilo sustituido en su posición 4 por un grupo
-CF_{3}.
En otra forma de realización n y m son 0,
R^{1} es -halo o metilo; y R^{6} es -fenilo. En otra forma de
realización -halo es -Cl. En otra forma de realización el -fenilo es
sustituido por un grupo
-(C_{1}-C_{6})alquilo. En otra forma de
realización el grupo
-(C_{1}-C_{6})alquilo es sustituido en la
posición 4 del -fenilo. En otra forma de realización el grupo
-(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo
t-butilo o un grupo isopropilo sustituido en la
posición 4 del -fenilo.
En otra forma de realización n y m son 0,
R^{1} es -halo o metilo; y R^{6} es -fenilo sustituido por
-CF_{3}. En otra forma de realización -halo es -Cl. En otra forma
de realización el -CF_{3} es sustituido en la posición 4 del
-fenilo. En otra forma de realización -halo es -Cl y el -CF_{3} es
sustituido en la posición 4 del -fenilo.
La presente invención abarca también los
compuestos de fórmula (IIIa)
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6},
n y m se han definido anteriormente para los compuestos
cianoiminopiperacina de fórmula
(IIIa).
En una forma de realización n es 0.
En otra forma de realización n es 1.
En otra forma de realización n es 2.
En otra forma de realización m es 0.
En otra forma de realización m es 1.
En otra forma de realización m es 2.
En otra forma de realización R^{1} es
-halo.
En otra forma de realización R^{1} es -Cl.
En otra forma de realización R^{1} es -Br.
En otra forma de realización R^{1} es -I.
En otra forma de realización R^{1} es -F.
En otra forma de realización R^{1} es
-CH_{3}.
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es
-(C_{1}-C_{10})alquilo,
-(C_{2}-C_{10})alquenilo,
-(C_{2}-C_{10})alquinilo,
-(C_{3}-C_{10})cicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo,
-(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo,
-(C_{3}-C_{7})heterociclo o
-(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada
uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más
grupos R^{5}; o
En otra forma de realización es 1 y R^{2} es
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o
-(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de
los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{7};
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}; o
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-(C_{1}-C_{10})alquilo,
-(C_{2}-C_{10})alquenilo,
-(C_{2}-C_{10})alquinilo,
-(C_{3}-C_{10})cicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo,
-(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo,
-(C_{3}-C_{7})heterociclo o
-(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada
uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más
grupos R^{5}; o
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o
-(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de
los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{7}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-CH_{3}.
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es
-CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3} se
encuentra en la configuración (R).
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es
-CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3} se
encuentra en la configuración (S).
En otra forma de realización R^{6} es
-naftilo, -(C_{14})arilo o
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo cada uno de
los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{7}.
En otra forma de realización R^{6} es
piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo,
quinolinilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo,
bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo,
pirazolilo, isotiazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo,
tiadiazolilo, triacinilo, cinolinilo, ftalacinilo o quinazolinilo,
cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más
grupos R^{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención abarca los compuestos que
tienen la fórmula (IIIb):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{9},
R^{10}, n, m y p se han definido anteriormente para los
compuestos cianoiminopiperacina de fórmula
(IIIb).
En una forma de realización n es 0.
En otra forma de realización n es 1.
En otra forma de realización n es 2.
En otra forma de realización m es 0.
En otra forma de realización m es 1.
En otra forma de realización m es 2.
En otra forma de realización p es 0.
En otra forma de realización p es 1.
En otra forma de realización p es 2.
En otra forma de realización p es 3.
En otra forma de realización p es 4.
En otra forma de realización R^{1} es
-halo.
En otra forma de realización R^{1} es -Cl.
En otra forma de realización R^{1} es -Br.
En otra forma de realización R^{1} es -I.
En otra forma de realización R^{1} es -F.
En otra forma de realización R^{1} es
-CH_{3}.
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es
-(C_{1}-C_{10})alquilo,
-(C_{2}-C_{10})alquenilo,
-(C_{2}-C_{10})alquinilo,
-(C_{3}-C_{10})cicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo,
-(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo,
-(C_{3}-C_{7})heterociclo o
-(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada
uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más
grupos R^{5}.
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o
-(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de
los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{7}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-(C_{1}-C_{10})alquilo,
-(C_{2}-C_{10})alquenilo,
-(C_{2}-C_{10})alquinilo,
-(C_{3}-C_{10})cicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo,
-(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo,
-(C_{3}-C_{7})heterociclo o
-(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada
uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más
grupos R^{5}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o
-(C_{5}-C_{16})heteroarilo, cada uno de
los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{7}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-CH_{3}.
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es
-CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3} se
encuentra en la configuración (R).
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es
-CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3} se
encuentra en la configuración (S).
\newpage
La presente invención abarca los compuestos que
tienen la fórmula (IIIc):
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, donde A, R^{3}, R^{6}, R^{11},
R^{12}, m y q se han definido anteriormente para los compuestos
cianoiminopiperacina de fórmula
(IIIc).
En una forma de realización q es 0.
En otra forma de realización q es 1.
En otra forma de realización q es 2.
En otra forma de realización m es 0.
En otra forma de realización m es 1.
En otra forma de realización m es 2.
En otra forma de realización A es
-N((C_{1}-C_{6})alquilo)-.
En otra forma de realización A es
-N(O(C_{1}-C_{6})alquilo)-.
En otra forma de realización A es -O-.
En otra forma de realización A es -S-.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-(C_{1}-C_{10})alquilo,
-(C_{2}-C_{10})alquenilo,
-(C_{2}-C_{10})alquinilo,
-(C_{3}-C_{10})cicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo,
-(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo,
-(C_{3}-C_{7})heterociclo o
-(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada
uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más
grupos R^{5}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o
-(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de
los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{7}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-CH_{3}.
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es
-CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3} se
encuentra en la configuración (R).
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es
-CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3} se
encuentra en la configuración (S).
En otra forma de realización R^{6} es -fenilo,
-naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo,
-(C_{14})arilo o
-(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de
los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{7}.
En otra forma de realización R^{6} es
-fenilo.
En otra forma de realización R^{11} es
-hidrógeno, halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3},
-NH_{2}, -C(halo)_{3},
-CH(halo)_{2}
o -CH_{2}(halo).
o -CH_{2}(halo).
En otra forma de realización R^{11} es
-halo.
En otra forma de realización R^{11} es
-Cl.
En otra forma de realización R^{11} es
-Br.
En otra forma de realización R^{11} es -F.
En otra forma de realización R^{11} es -I.
En otra forma de realización R^{11} es
-CH_{3}.
En otra forma de realización q es 1 y R^{12}
es -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización q es 1 y R^{12}
es -(C_{1}-C_{10})alquilo,
-(C_{2}-C_{10})alquenilo,
-(C_{2}-C_{10})alquinilo,
-(C_{3}-C_{10})cicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo,
-(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo,
-(C_{3}-C_{7})heterociclo o
-(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada
uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más
grupos R^{5}.
En otra forma de realización q es 1 y R^{12}
es -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o
-(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de
los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{7}.
La presente invención abarca también los
compuestos de fórmula (IV):
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, donde A, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{6}, n y m se han definido anteriormente para los compuestos
cianoiminopiperacina de fórmula
(IV).
En una forma de realización n es 0.
En otra forma de realización n es 1.
En otra forma de realización n es 2.
En otra forma de realización m es 0.
En otra forma de realización m es 1.
En otra forma de realización m es 2.
En otra forma de realización A es -NH-.
En otra forma de realización A es
-N((C_{1}-C_{6})alquilo)-.
En otra forma de realización A es
-N(O(C_{1}-C_{6})alquilo)-.
En otra forma de realización A es -O-.
En otra forma de realización A es -S-.
En otra forma de realización R^{1} es
-halo.
En otra forma de realización R^{1} es -Cl.
En otra forma de realización R^{1} es -Br.
En otra forma de realización R^{1} es -I.
En otra forma de realización R^{1} es -F.
En otra forma de realización R^{1} es
-CH_{3}.
En otra forma de realización n es uno y R^{7}
es -halo, -CN, -OH, -NO_{2}, o -NH_{2};
En otra forma de realización n es 1 y R^{1} es
-(C_{1}-C_{10})alquilo,
-(C_{2}-C_{10})alquenilo,
-(C_{2}-C_{10})alquinilo,
-(C_{3}-C_{10})cicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo,
-(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo,
-(C8-C14)tricicloalquenilo,
-(C_{3}-C_{7})heterociclo o
-(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada
uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más
grupos R^{5}.
En otra forma de realización n es 1 y R^{2} es
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o
-(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de
los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{7}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-(C_{1}-C_{10})alquilo,
-(C_{2}-C_{10})alquenilo,
-(C_{2}-C_{10})alquinilo,
-(C_{3}-C_{10})cicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo,
-(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo.
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo,
-(C_{3}-C_{7})heterociclo o
-(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada
uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más
grupos R^{5}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o
-(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de
los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{7}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-CH_{3}.
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es
-CH_{3} y el átomo de carbono al cual está unido el -R^{3} se
encuentra en la configuración (R).
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es
-CH_{3} y el átomo de carbono al cual está unido el -R^{3} se
encuentra en la configuración (S).
En otra forma de realización R^{6} es -fenilo,
-naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo,
-(C_{14})arilo o
-(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de
los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{7}.
En otra forma de realización R^{6} es
-fenilo.
En otra forma de realización n y m son 0 y
R^{6} es -fenilo. En otra forma de realización n es 0, m es 1,
R^{3} es metilo y R^{6} es fenilo. En otra forma de realización
el -fenilo es sustituido por un grupo
-(C_{1}-C_{6})alquilo. En otra forma de
realización el grupo
-(C_{1}-C_{6})alquilo es sustituido en
la posición 4 del -fenilo. En otra forma de realización el grupo
-(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo
t-butilo sustituido en la posición 4 del -fenilo. En
otra forma de realización el grupo
-(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo
isopropilo sustituido en la posición 4 del -fenilo.
En otra forma de realización R^{1} es
-CF_{3} o -CHF_{2}.
En otra forma de realización n y m son 0 y
R^{6} es -fenilo sustituido en su posición 4 por un grupo
-CF_{3}.
En otra forma de realización n y m son 0,
R^{1} es -halo o metilo; y R^{6} es -fenilo. En una forma de
realización -halo es -Cl. En otra forma de realización, el -fenilo
es sustituido por un grupo
-(C_{1}-C_{6})alquilo. En otra forma de
realización el grupo
-(C_{1}-C_{6})alquilo es sustituido en la
posición 4 del -fenilo. En otra forma de realización el grupo
-(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo
t-butilo o un grupo isopropilo sustituido en la
posición 4 del -fenilo.
En otra forma de realización n y m son 0,
R^{1} es -halo o metilo Y R^{6} es -fenilo sustituido por
-CF_{3}. En otra forma de realización -halo es -Cl. En otra forma
de realización el -CF_{3} es sustituido en la posición 4 del
-fenilo. En otra forma de realización -halo es -Cl y el -CF_{3} es
sustituido en la posición 4 del -fenilo.
La presente invención abarca también los
compuestos que tienen la fórmula (IVa):
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, donde A, R^{3}, R^{6}, R^{11},
R^{12}, m y q se han definido anteriormente para los compuestos
cianoiminopiperacina de fórmula
(IVa).
En una forma de realización q es 0.
En otra forma de realización q es 1.
En otra forma de realización q es 2.
En otra forma de realización m es 0.
En otra forma de realización m es 1.
En otra forma de realización m es 2.
En otra forma de realización A es -NH-.
En otra forma de realización A es
-N((C_{1}-C_{6})alquilo)-.
En otra forma de realización A es
-N(O(C_{1}-C_{6})alquilo)-.
En otra forma de realización A es -O-.
En otra forma de realización A es -S-.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-(C_{1}-C_{10})alquilo,
-(C_{2}-C_{10})alquenilo,
-(C_{2}-C_{10})alquinilo,
-(C_{3}-C_{10})cicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo,
-(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo,
-(C_{3}-C_{7})heterociclo o
-(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada
uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más
grupos R^{5}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o
-(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de
los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{7}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-CH_{3}.
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es
-CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado -R^{3} se
encuentra en la configuración (R).
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es
-CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado -R^{3} se
encuentra en la configuración (S).
En otra forma de realización R^{6} es -fenilo,
-naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo,
-(C_{14})arilo o
-(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de
los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{7}.
En otra forma de realización R^{6} es
-fenilo.
En otra forma de realización R^{11} es
-hidrógeno, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3},
-NH_{2}, -C(halo)_{3},
-CH(halo)_{2},
o -CH_{2}(halo).
o -CH_{2}(halo).
En otra forma de realización R^{11} es
-halo.
En otra forma de realización R^{11} es
-Cl.
En otra forma de realización R^{11} es
-Br.
En otra forma de realización R^{11} es -F.
En otra forma de realización R^{11} es -I.
En otra forma de realización R^{11} es
-CH_{3}.
En otra forma de realización R^{12} es -halo,
-CN, -OH, -NO o -NH_{2}.
En otra forma de realización R^{12} es
-(C_{1}-C_{10})alquilo,
-(C_{2}-C_{10})alquenilo,
-(C_{2}-C_{10})alquinilo,
-(C_{3}-C_{10})cicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo,
-(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo,
-(C_{3}-C_{7})heterociclo o -
(C7-C10)bicicloheterociclo, cada uno de los
cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{5}.
En otra forma de realización R^{12} es
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o
-(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de
los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{7}.
La presente invención abarca también los
compuestos de fórmula (V)
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, donde A, R^{1}, R^{3}, R^{6} y m se
han definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina
de fórmula
(V).
En una forma de realización m es 0.
En otra forma de realización m es 1.
En otra forma de realización m es 2.
En otra forma de realización A es -NH-.
En otra forma de realización A es
-N((C_{1}-C_{6})alquilo)-.
En otra forma de realización A es
-N(O(C_{1}-C_{6})alquilo)-.
En otra forma de realización A es -O-.
En otra forma de realización A es -S-.
En otra forma de realización R^{1} es
-hidrógeno.
En otra forma de realización R^{1} es -halo,
-CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2},
-C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o
-CH_{2}(halo).
En otra forma de realización R^{1} es
-halo.
En otra forma de realización R^{1} es -Cl.
En otra forma de realización R^{1} es -Br.
En otra forma de realización R^{1} es -I.
En otra forma de realización R^{1} es -F.
En otra forma de realización R^{1} es
-CH_{3}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-(C_{1}-C_{10})alquilo,
-(C_{2}-C_{10})alquenilo,
-(C_{2}-C_{10})alquinilo,
-(C_{3}-C_{10})cicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo,
-(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo,
-(C_{3}-C_{7})heterociclo o
-(C7-C10)bicicloheterociclo, cada uno de los
cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{5}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o
-(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de
los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{7}.
En otra forma de realización m es 1 y R^{3} es
-CH_{3}.
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es
-CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3} se
encuentra en la configuración (R).
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es
-CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3} se
encuentra en la configuración (S).
En otra forma de realización R^{6} es -fenilo,
-naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo,
-(C_{14})arilo o
-(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de
los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{7}.
En otra forma de realización R^{6} es
-fenilo.
En otra forma de realización m es 0 y R^{6} es
-fenilo. En otra forma de realización m es 1, R^{3} es metilo y
R^{6} es fenilo. En otra forma de realización el -fenilo es
sustituido por un grupo
-(C_{1}-C_{6})alquilo. En otra forma de
realización el grupo
-(C_{1}-C_{6})alquilo es sustituido en la
posición 4 del -fenilo. En otra forma de realización el grupo
-(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo
t-butilo sustituido en la posición 4 del -fenilo.
En otra forma de realización el grupo
-(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo
isopropilo sustituido en la posición 4 del -fenilo.
En otra forma de realización R^{1} es
-CF_{3} o -CRF_{2}.
En otra forma de realización m es 0 y R^{6} es
-fenilo sustituido en su posición 4 por un grupo -CF_{3}.
En otra forma de realización m es 0, R^{1} es
-halo o metilo; y R^{6} es -fenilo. En otra forma de realización,
-halo es -Cl. En otra forma de realización, el -fenilo es sustituido
por un grupo -(C_{1}-C_{6})alquilo. En
otra forma de realización el grupo
-(C_{1}-C_{6})alquilo es sustituido en la
posición 4 del -fenilo. En otra forma de realización el grupo
-(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo
t-butilo o un grupo isopropilo sustituido en la
posición 4 del -fenilo.
En otra forma de realización m es 0, R^{1} es
-halo o metilo; y R^{6} es -fenilo sustituido por -CF_{3}. En
otra forma de realización -halo es -Cl. En otra forma de realización
el -CF_{3} es sustituido en la posición 4 del -fenilo. En otra
forma de realización -halo es Cl y el -CF_{3} es sustituido en la
posición 4 del -fenilo.
\newpage
La presente invención abarca también los
compuestos de fórmula (VI):
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, donde Ar_{1}, Ar_{2}, R^{3},
R^{4}, m y t se han definido anteriormente para los compuestos
cianoiminopiperacina de fórmula
(VI).
En una forma de realización Ar_{1} es un grupo
piridilo.
En otra forma de realización Ar_{1} es un
grupo pirimidinilo.
En otra forma de realización Ar_{1} es un
grupo piridacinilo.
En otra forma de realización Ar_{1} es un
grupo piracinilo.
En otra forma de realización Ar_{1} es un
grupo tiadiazolilo.
En otra forma de realización Ar_{2} es un
grupo benzotiazolilo.
En otra forma de realización Ar_{2} es un
grupo benzoimidazolilo.
En otra forma de realización Ar_{2} es un
grupo benzooxazolilo.
En otra forma de realización Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización Ar_{2} es
En otra forma de realización Ar_{2} es
En otra forma de realización Ar_{2} es
En otra forma de realización Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización Ar_{2} es
En otra forma de realización R^{1} es -H.
En otra forma de realización R^{1} es
-halo.
En otra forma de realización R^{1} es -Cl.
En otra forma de realización R^{1} es -Br.
En otra forma de realización R^{1} es -I.
En otra forma de realización R^{1} es -F.
En otra forma de realización R^{1} es
-CH_{3}.
En otra forma de realización R^{1} es
-NO2.
En otra forma de realización R^{1} es -CN.
En otra forma de realización R^{1} es -OH.
En otra forma de realización R^{1} es
-OCH_{3}.
En otra forma de realización R^{1} es
-NH_{2}.
En otra forma de realización R^{1} es
-C(halo)_{3}.
En otra forma de realización R^{1} es
-CH(halo)_{2}.
En otra forma de realización R^{1} es
-CH_{2}(halo).
En otra forma de realización R^{2} es -halo,
-CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización R^{2} es
-(C_{1}-C_{10})alquilo,
-(C_{2}-C_{10})alquenilo,
-(C_{2}-C_{10})alquinilo,
-(C_{3}-C_{10})cicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo,
-(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo,
-heterociclo(de 3 a 7 miembros) o
-bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los
cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5};
o
En otra forma de realización R^{2} es -fenilo,
-naftilo, -(C_{14})arilo o -heteroarilo(de 5 a 10
miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por
uno o más grupos R^{6}.
En otra forma de realización R^{3} es -halo,
-CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización R^{3} es
-(C_{1}-C_{10})alquilo,
-(C_{2}-C_{10})alquenilo,
-(C_{2}-C_{10})alquinilo,
-(C_{3}-C_{10})cicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo,
-(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo,
-heterociclo(de 3 a 7 miembros) o
-bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los
cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{5}.
En otra forma de realización R^{3} es -fenilo,
-naftilo, -(C_{14})arilo o -heteroarilo(de 5 a 10
miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por
uno o más grupos R^{6}.
En otra forma de realización R^{3} es
-CH_{3}.
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es
-CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3} se
encuentra en la configuración (R).
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es
-CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3} se
encuentra en la configuración (S).
\newpage
La presente invención abarca también los
compuestos de fórmula (VII):
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, donde Ar_{1}, Ar_{2}, R^{3},
R^{4}, m y t se han definido anteriormente para la fórmula
(VI).
En una forma de realización Ar_{1} es un grupo
piridilo.
En otra forma de realización Ar_{1} es un
grupo pirimidinilo.
En otra forma de realización Ar_{1} es un
grupo piridacinilo.
En otra forma de realización Ar_{1} es un
grupo piracinilo.
En otra forma de realización Ar_{1} es un
grupo tiadiazolilo.
En otra forma de realización Ar_{2} es un
grupo benzotiazolilo.
En otra forma de realización Ar_{2} es un
grupo benzoimidazolilo.
En otra forma de realización Ar_{2} es un
grupo benzooxazolilo
En otra forma de realización Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización Ar_{2} es
En otra forma de realización Ar_{2} es
En otra forma de realización Ar_{2} es
En otra forma de realización Ar_{2} es
En otra forma de realización Ar_{2} es
En otra forma de realización Ar_{2} es
En otra forma de realización R^{1} es -H.
En otra forma de realización R^{1} es
-halo.
En otra forma de realización R^{1} es -Cl.
En otra forma de realización R^{1} es -Br.
En otra forma de realización R^{1} es -I.
En otra forma de realización R^{1} es -F.
En otra forma de realización R^{1} es
-CH_{3}.
En otra forma de realización R^{1} es
-NO_{2}.
En otra forma de realización R^{1} es -CN.
En otra forma de realización R^{1} es -OH.
En otra forma de realización R^{1} es
-OCH_{3}.
En otra forma de realización R^{1} es
-NH_{2}.
En otra forma de realización R^{1} es
-C(halo)_{3}.
En otra forma de realización R^{1} es
-CH(halo)_{2}.
En otra forma de realización R^{1} es
-CH_{2}(halo).
En otra forma de realización R^{2} es -halo,
-CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
En otra forma de realización R^{2} es
-(C_{1}-C_{10})alquilo,
-(C_{2}-C_{10})alquenilo,
-(C_{2}-C_{10})alquinilo,
-(C_{3}-C_{10})cicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo,
-(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo,
-heterociclo(de 3 a 7 miembros) o
-bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los
cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5};
o
En otra forma de realización R^{2} es -fenilo,
-naftilo, -(C_{14})arilo o -heteroarilo(de 5 a 10
miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por
uno o más grupos R^{6}.
En otra forma de realización R^{3} es -halo,
-CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}.
En otra forma de realización R^{3} es
-(C_{1}-C_{10})alquilo,
-(C_{2}-C_{10})alquenilo,
-(C_{2}-C_{10})alquinilo,
-(C_{3}-C_{10})cicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo,
-(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo,
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo,
-heterociclo(de 3 a 7 miembros) o
-bicicloheterociclo(de 7 a 10 miembros), cada uno de los
cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos
R^{5}.
En otra forma de realización R^{3} es -fenilo,
-naftilo, -(C_{14})arilo o -heteroarilo(de 5 a 10
miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por
uno o más grupos R^{6}.
En otra forma de realización R^{3} es
-CH_{3}.
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es
-CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3} se
encuentra en la configuración (R).
En otra forma de realización m es 1, R^{3} es
-CH_{3} y el átomo de carbono al cual está fijado el -R^{3} se
encuentra en la configuración (S).
Ciertos compuestos cianoiminopiperacina pueden
tener centros asimétricos y por lo tanto existen en diferentes
formas enantioméricas y diastereoméricas. La invención se refiere al
uso de todos los isómeros ópticos y esteroisómeros de los
compuestos cianoiminopiperacina y a las mezclas de los mismos y a
todas las composiciones farmacéuticas y procedimientos de
tratamiento que los puedan emplear o contener.
En los compuestos cianoiminopiperacina cada
R^{3} puede estar en cualquier carbono del anillo piperacina. En
una forma de realización, los compuestos cianoiminopiperacina tienen
un solo grupo R^{3}, y dicho grupo R^{3} está fijado a un átomo
de carbono adyacente al átomo de nitrógeno fijado al grupo piridilo,
pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o tiadiazolilo. En otra
forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina solo tiene
un grupo R^{3}, y dicho grupo R^{3} está fijado a un átomo de
carbono adyacente al átomo de nitrógeno fijado al grupo
-C(=N-CN)-A-R^{6},
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenetilo,
grupo -C(=NCN)-NH-fenpropilo o
-C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo.
En otra forma de realización, hay dos grupos
R^{3} en un único átomo del anillo piperacina. En otra forma de
realización, un grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono
adyacente al átomo de nitrógeno fijado al grupo piridilo,
pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o tiadiazolilo y otro grupo
R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente al átomo de
nitrógeno fijado al grupo
-C(=N-CN)-A-R^{6},
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenetilo,
grupo -C(=NCN)- NH-fenpropilo o
-C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo.
En otra forma de realización el compuesto
cianoiminopiperacina tiene dos grupos R^{3}, estando cada uno
fijado a un átomo de carbono diferente adyacente a un átomo de
nitrógeno fijado al grupo piridilo, pirimidinilo, piracinilo,
piridacinilo o tiadiazolilo. En otra forma de realización el
compuesto cianoiminopiperacina tiene dos grupos R^{3}, estando
cada uno fijado a un átomo de carbono diferente adyacente a un átomo
de nitrógeno fijado al grupo
-C(=N-CN)-A-R^{6},
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenetilo,
grupo -C(=NCN)- NH-fenpropilo o
-C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo.
En una forma de realización, en la que el
compuesto cianoiminopiperacina tiene uno o dos grupos R^{3}, el
átomo de carbono al cual está fijado un grupo R^{3} tiene la
configuración (R). En otra forma de realización, en la que el
compuesto cianoiminopiperacina tiene uno o dos grupos R^{3} el
átomo de carbono al cual está fijado el grupo R^{3} tiene la
configuración (S). En otra forma de realización, el compuesto
cianoiminopiperacina tiene uno o dos grupos R^{3} y al menos uno
de los átomos de carbono al cual está fijado un grupo R^{3} tiene
la configuración (R). En otra forma de realización, el compuesto
cianoiminopiperacina tiene uno o dos grupos R^{3} y al menos uno
de los átomos de carbono al cual está fijado un grupo R^{3} tiene
la configuración (S).
En otra forma de realización, el compuesto
cianoiminopiperacina tiene uno o dos grupos R^{3}, un grupo
R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de
nitrógeno fijado al grupo piridilo, pirimidinilo, piracinilo,
piridacinilo o tiadiazolilo, y el carbono al cual está fijado el
grupo R^{3} está en la configuración (R). En otra forma de
realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene uno o dos
grupos R^{3}, un grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono
adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo piridilo,
pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o tiadiazolilo, y el carbono
al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (R) y
R^{3} es -(C_{1}-C_{4})alquilo no
sustituido o sustituido por uno o más grupos halo. En otra forma de
realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene uno o dos
grupos R^{3}, un grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono
adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo piridilo,
pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o tiadiazolilo, y el carbono
al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (R) y
R^{3} es -CH_{3}. En otra forma de realización, el compuesto
cianoiminopiperacina tiene uno o dos grupos R^{3}, un grupo
R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de
nitrógeno fijado al grupo piridilo, pirimidinilo, piracinilo,
piridacinilo o tiadiazolilo, y el carbono al cual está fijado el
grupo R^{3} está en la configuración (R) y R^{3} es -CF_{3}.
En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina
tiene uno o dos grupos R^{3}, un grupo R^{3} está fijado a un
átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo
piridilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o tiadiazolilo, y
el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la
configuración (R) y R^{3} es -CH_{2}H_{3}.
En otra forma de realización, el compuesto
cianoiminopiperacina tiene uno o dos grupos R^{3}, un grupo
R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de
nitrógeno fijado al grupo
-C(=N-CN)-A-R^{6},
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenetilo,
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenpropilo
o
-C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo
y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la
configuración (R). En otra forma de realización, el compuesto
cianoiminopiperacina tiene uno o dos grupos R^{3}, un grupo
R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de
nitrógeno fijado al grupo
-C(=N-CN)-A-R^{6},
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenetilo,
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenpropilo
o
-C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo
y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la
configuración (R) y R^{3} es
-(C_{1}-C_{4})alquilo no sustituido o
sustituido por uno o más grupos halo. En otra forma de realización,
el compuesto cianoiminopiperacina tiene uno o dos grupos R^{3}, un
grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un
átomo de nitrógeno fijado al grupo
-C(=N-CN)-A-R^{6},
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenetilo,
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenpropilo
o
-C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo
y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la
configuración (R) y R^{3} es _CH_{3}. En otra forma de
realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene uno o dos
grupos R^{3}, un grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono
adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo
-C(=N-CN)-A-R^{6},
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenetilo,
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenpropilo
o
-C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo
y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la
configuración (R) y R^{3} es -CF_{3}. En otra forma de
realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene uno o dos
grupos R^{3}, un grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono
adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo
-C(=N-CN)-A-R^{6},
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenetilo,
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenpropilo
o
-C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo
y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la
configuración (R) y R^{3} es -CH_{2}H_{3}.
En otra forma de realización, el compuesto
cianoiminopiperacina tiene uno o dos grupos R^{3}, un grupo
R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de
nitrógeno fijado al grupo piridilo, pirimidinilo, piracinilo,
piridacinilo o tiadiazolilo y el carbono al cual está fijado el
grupo R^{3} está en la configuración (S). En otra forma de
realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene uno o dos
grupos R^{3}, un grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono
adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo piridilo,
pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o tiadiazolilo y el carbono
al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (S) y
R^{3} es -(C_{1}-C_{4})alquilo no
sustituido o sustituido por uno o más grupos halo. En otra forma de
realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene uno o dos
grupos R^{3}, un grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono
adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo piridilo,
pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o tiadiazolilo y el carbono
al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (S) y
R^{3} es -CH_{3}. En otra forma de realización, el compuesto
cianoiminopiperacina tiene uno o dos grupos R^{3}, un grupo
R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de
nitrógeno fijado al grupo piridilo, pirimidinilo, piracinilo,
piridacinilo o tiadiazolilo y el carbono al cual está fijado el
grupo R^{3} está en la configuración (S) y R^{3} es -CF_{3}.
En otra forma de realización, el compuesto cianoiminopiperacina
tiene uno o dos grupos R^{3}, un grupo R^{3} está fijado a un
átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo
piridilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o tiadiazolilo y
el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la
configuración (S) y R^{3} es -CH_{2}H_{3}.
En otra forma de realización, el compuesto
cianoiminopiperacina tiene uno o dos grupos R^{3}, un grupo
R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de
nitrógeno fijado al grupo
-C(=N-CN)-A-R^{6},
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenetilo,
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenpropilo
o
-C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo
y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la
configuración (S). En otra forma de realización, el compuesto
cianoiminopiperacina tiene uno o dos grupos R^{3}, un grupo
R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de
nitrógeno fijado al grupo
-C(=N-CN)-A-R^{6},
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenetilo,
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenpropilo
o
-C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo
y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la
configuración (S) y R^{3} es
-(C_{1}-C_{4})alquilo no sustituido o
sustituido por uno o más grupos halo. En otra forma de realización,
el compuesto cianoiminopiperacina tiene uno o dos grupos R^{3}, un
grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un
átomo de nitrógeno fijado al grupo
-C(=N-CN)-A-R^{6},
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenetilo,
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenpropilo
o
-C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo
y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la
configuración (S) y R^{3} es -CH_{3}. En otra forma de
realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene uno o dos
grupos R^{3}, un grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono
adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo
-C(=N-CN)-A-R^{6},
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenetilo,
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenpropilo
o
-C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo
y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la
configuración (S) y R^{3} es -CF_{3}. En otra forma de
realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene uno o dos
grupos R^{3}, un grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono
adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo
-C(=N-CN)-A-R^{6},
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenetilo,
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenpropilo
o
-C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo
y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la
configuración (S) y R^{3} es -CH_{2}H_{3}.
En otra forma de realización, el compuesto
cianoiminopiperacina tiene solo un grupo R^{3}, el grupo R^{3}
está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno
fijado al grupo piridilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o
tiadiazolilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está
en la configuración (R). En otra forma de realización, el compuesto
cianoiminopiperacina tiene solo un grupo R^{3}, el grupo R^{3}
está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno
fijado al grupo piridilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o
tiadiazolilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está
en la configuración (R) y R^{3} es
-(C_{1}-C_{4})alquilo no sustituido o
sustituido por uno o más grupos halo. En otra forma de realización,
el compuesto cianoiminopiperacina tiene solo un grupo R^{3}, el
grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un
átomo de nitrógeno fijado al grupo piridilo, pirimidinilo,
piracinilo, piridacinilo o tiadiazolilo y el carbono al cual está
fijado el grupo R^{3} está en la configuración (R) y R^{3} es
-CH_{3}. En otra forma de realización, el compuesto
cianoiminopiperacina tiene solo un grupo R^{3}, el grupo R^{3}
está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno
fijado al grupo piridilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o
tiadiazolilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está
en la configuración (R) y R^{3} es -CF_{3}. En otra forma de
realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene solo un grupo
R^{3}, el grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono
adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo piridilo,
pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o tiadiazolilo y el carbono
al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (R) y
R^{3} es -CH_{2}CH_{3}.
En otra forma de realización, el compuesto
cianoiminopiperacina tiene solo un grupo R^{3}, el grupo R^{3}
está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno
fijado al grupo
-C(=N-CN)-A-R^{6},
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenetilo,
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenpropilo
o
-C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo
y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la
configuración (R). En otra forma de realización, el compuesto
cianoiminopiperacina tiene solo un grupo R^{3}, el grupo R^{3}
está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno
fijado al grupo
-C(=N-CN)-A-R^{6},
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenetilo,
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenpropilo
o
-C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo
y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la
configuración (R) y R^{3} es
-(C_{1}-C_{4})alquilo no sustituido o
sustituido por uno o más grupos halo. En otra forma de realización,
el compuesto cianoiminopiperacina tiene solo un grupo R^{3}, el
grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un
átomo de nitrógeno fijado al grupo
-C(=N-CN)-A-R^{6},
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenetilo,
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenpropilo
o
-C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo
y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la
configuración (R) y R^{3} es -CH_{3}. En otra forma de
realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene solo un grupo
R^{3}, el grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono
adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo
-C(=N-CN)-A-R^{6},
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenetilo,
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenpropilo
o
-C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo
y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la
configuración (R) y R^{3} es -CF_{3}. En otra forma de
realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene solo un grupo
R^{3}, el grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono
adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo
-C(=N-CN)-A-R^{6},
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenetilo,
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenpropilo
o
-C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo
y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la
configuración (R) y R^{3} es -CH_{2}H_{3}.
En otra forma de realización, el compuesto
cianoiminopiperacina tiene solo un grupo R^{3}, el grupo R^{3}
está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno
fijado al grupo piridilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o
tiadiazolilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está
en la configuración (S). En otra forma de realización, el compuesto
cianoiminopiperacina tiene solo un grupo R^{3}, el grupo R^{3}
está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno
fijado al grupo piridilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o
tiadiazolilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está
en la configuración (S) y R^{3} es
-(C_{1}-C_{4})alquilo no sustituido o
sustituido por uno o más grupos halo. En otra forma de realización,
el compuesto cianoiminopiperacina tiene solo un grupo R^{3}, el
grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un
átomo de nitrógeno fijado al grupo piridilo, pirimidinilo,
piracinilo, piridacinilo o tiadiazolilo y el carbono al cual está
fijado el grupo R^{3} está en la configuración (S) y R^{3} es
-CH_{3}. En otra forma de realización, el compuesto
cianoiminopiperacina tiene solo un grupo R^{3}, el grupo R^{3}
está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno
fijado al grupo piridilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o
tiadiazolilo y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está
en la configuración (S) y R^{3} es -CF_{3}. En otra forma de
realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene solo un grupo
R^{3}, el grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono
adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo piridilo,
pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo o tiadiazolilo y el carbono
al cual está fijado el grupo R^{3} está en la configuración (S) y
R^{3} es -CH_{2}CH_{3}.
En otra forma de realización, el compuesto
cianoiminopiperacina tiene solo un grupo R^{3}, el grupo R^{3}
está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno
fijado al grupo
-C(=N-CN)-A-R^{6},
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenetilo,
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenpropilo
o
-C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo
y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la
configuración (S). En otra forma de realización, el compuesto
cianoiminopiperacina tiene solo un grupo R^{3}, el grupo R^{3}
está fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno
fijado al grupo
-C(=N-CN)-A-R^{6},
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenetilo,
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenpropilo
o
-C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo
y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la
configuración (S) y R^{3} es
-(C_{1}-C_{4})alquilo no sustituido o
sustituido por uno o más grupos halo. En otra forma de realización,
el compuesto cianoiminopiperacina tiene solo un grupo R^{3}, el
grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono adyacente a un
átomo de nitrógeno fijado al grupo
-C(=N-CN)-A-R^{6},
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenetilo,
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenpropilo
o
-C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo
y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la
configuración (S) y R^{3} es -CH_{3}. En otra forma de
realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene solo un grupo
R^{3}, el grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono
adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo
-C(=N-CN)-A-R^{6},
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenetilo,
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenpropilo
o
-C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo
y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la
configuración (S) y R^{3} es -CF_{3}. En otra forma de
realización, el compuesto cianoiminopiperacina tiene solo un grupo
R^{3}, el grupo R^{3} está fijado a un átomo de carbono
adyacente a un átomo de nitrógeno fijado al grupo
-C(=N-CN)-A-R^{6},
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenetilo,
grupo
-C(=N-CN)-NH-fenpropilo
o
-C(=N-CN)-NH-(R^{9})-fenilo
y el carbono al cual está fijado el grupo R^{3} está en la
configuración (S) y R^{3} es -CH_{2}H_{3}.
La presente invención incluye compuestos
cianoiminopiperacina y las sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos, en los que uno o más átomos de hidrógeno, carbono u
otros átomos son remplazados por isótopos de los mismos. Dichos
compuestos pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico e
investigación en estudios farmacoquinéticos del metabolismo y en
ensayos de enlace.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Los compuestos cianoiminopiperacina ilustrativos
se exponen en las Tablas 1-8:
donde "a" significa que el
átomo de carbono del grupo piperacino al cual está fijado el grupo
metilo está en la configuración R y "b" significa que el
carbono del grupo piperacino al cual está fijado el grupo metilo
está en la configuración
S.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
donde "a" significa que el
átomo de carbono del grupo piperacino al cual está fijado el grupo
metilo está en la configuración R y "b" significa que el
carbono del grupo piperacino al cual está fijado el grupo metilo
está en la configuración
S.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se usan en la presente memoria, los
términos usados anteriormente tienen los significados
siguientes:
"-(C_{1}-C_{10})alquilo"
se refiere a una cadena lineal o ramificada no cíclica de
hidrocarburos que tiene entre 1 y 10 átomos de carbono. Entre las
cadenas lineales -(C_{1}-C_{10})alquilo
representativas se incluyen -metil, -etil,
-n-propil,
-n-butil, -n-pentil, -n-hexil, -n-heptil, -n-octil, -n-nonil y -n-decil. Entre los -(C_{1}-C_{10})alquilo ramificados se incluyen -isopropil, -sec-butil, -isobutil, -tert-butil, -isopentil, -neopentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 3-etilbutil, 1,1- dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3- dimetilbutil y 3,3-dimetilbutil, -isopropil, -sec-butil, -isobutil, 1-metilhexil, 2-metilhexil, 3-metilhexil, 4-metilhexil, 5-metilhexil, 1,2-dimetilfenil, 1,3-dimetilpentil, 1,2-dimetilhexil, 1,3-dimetilhexil, 3,3- dimetilhexil, 1,2-dimetilheptil, 1,3- dimetilheptil y 3,3-dimetilheptil.
-n-butil, -n-pentil, -n-hexil, -n-heptil, -n-octil, -n-nonil y -n-decil. Entre los -(C_{1}-C_{10})alquilo ramificados se incluyen -isopropil, -sec-butil, -isobutil, -tert-butil, -isopentil, -neopentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 3-etilbutil, 1,1- dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3- dimetilbutil y 3,3-dimetilbutil, -isopropil, -sec-butil, -isobutil, 1-metilhexil, 2-metilhexil, 3-metilhexil, 4-metilhexil, 5-metilhexil, 1,2-dimetilfenil, 1,3-dimetilpentil, 1,2-dimetilhexil, 1,3-dimetilhexil, 3,3- dimetilhexil, 1,2-dimetilheptil, 1,3- dimetilheptil y 3,3-dimetilheptil.
"-(C_{1}-C_{6})alquilo"
se refiere a una cadena lineal o ramificada no cíclica de
hidrocarburos que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono. Entre las
cadenas lineales -(C_{1}-C_{6})alquilo
representativas se incluyen -metil, -etil,
-n-propil, -n-butil,
-n-pentil y -n-hexil. Entre las
cadenas ramificadas -(C_{1}-C_{6})alquilo
representativas se incluyen -isopropil, -sec-butil,
-isobutil, -tert-butil, -isopentil, -neopentil,
1-metilbutil, 2-metilbutil,
3-metilbutil, 1,1-dimetilpropil,
1,2-dimetilpropil, 1-metilpentil,
2-metilpentil, 3-metilpentil,
4-metilpentil, 1-etilbutil,
2-etilbutil, 3- etilbutil,
1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil,
1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil,
2,3-dimetilbutil y
3,3-dimetilbutil.
"-(C_{2}-C_{10})alquenilo"
se refiere a una cadena lineal o ramificada no cíclica de
hidrocarburos que tiene entre 2 y 10 átomos de carbono y que
incluye al menos un doble enlace carbono-carbono.
Entre las cadenas
-(C_{2}-C_{10})alquenilo lineales y
ramificadas representativas se incluyen -vinil, -alil,
-1-butenil, -2-butenil,
-isobutilenil, -1-pentenil,
-2-pentenil,
-3-metil-1-butenil,
-2-metil-2-butenil,
-2,3-dimetil-2-butenil,
-1-hexenil, -2-hexenil,
-3-hexenil, -1-heptenil,
-2-heptenil, -3-heptenil,
-1-octenil, -2-octenil,
-3-octenil, -1-nonelil,
-2-nonelil, -3-nonelil,
-1-decenil, 2-decenil,
-3-decenil y similares.
"-(C_{2}-C_{6})alquenilo"
se refiere a una cadena lineal o ramificada no cíclica de
hidrocarburos que tiene entre 2 y 6 átomos de carbono y que incluye
al menos un doble enlace carbono-carbono. Entre las
cadenas -(C_{2}-C_{6})alquenilo lineales
y ramificadas representativas se incluyen -vinil, -alil,
-1-butenil, -2-butenil,
-isobutilenil, -1-pentenil,
-2-pentenil,
-3-metil-1-butenil,
-2-metil- 2-butenil,
-2,3-dimetil-2-butenil,
-1-hexenil, 2-hexenil,
3-hexenil y similares.
"-(C_{2}-C_{10})alquinilo"
se refiere a una cadena lineal o ramificada no cíclica de
hidrocarburos que tiene entre 2 y 10 átomos de carbono y que
incluye al menos un triple enlace carbono-carbono.
Entre las cadenas
-(C_{2}-C_{10})alquinilo lineales y
ramificadas representativas se incluyen -acetilenil, -propinil,
-1-butinil, -2-butinil,
-1-pentinil, -2-pentinil,
-3-metil-1-butinil,
-4-pentinil, -1-hexinil,
-2-hexinil, -5-hexinil,
-1-heptinil, -2-heptinil,
-6-heptinil, -1-octinil,
-2-octinil, -7-octinil,
-1-noninil, -2-noninil,
-8-noninil, -1-decinil,
-2-decinil, -9-decinil y
similares.
"-(C_{2}-C_{6})alquinilo"
se refiere a una cadena lineal o ramificada no cíclica de
hidrocarburos que tiene entre 2 y 6 átomos de carbono y que incluye
al menos un triple enlace carbono-carbono. Entre las
cadenas -(C_{2}-C_{6}) alquinilo lineales y
ramificadas representativas se incluyen -acetilenil, -propinil,
-1-butinil, -2-butinil,
-1-pentinil, -2-pentinil,
-3-metil-1-butinil,
-4-pentinil, -1-hexinil,
-2-hexinil, -5-hexinil y
similares.
"-(C_{3}-C_{10})cicloalquilo"
se refiere a un hidrocarburo cíclico saturado que tiene de 3 a 10
átomos de carbono. Entre los
(C_{3}-C_{10})cicloaquilos
representativos están -ciclopropil, -ciclobutil, -ciclopentil,
-ciclohexil, -cicloheptil, -ciclooctil, -ciclononil y
-ciclodecil.
"-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo"
se refiere a un hidrocarburo cíclico saturado que tiene de 3 a 8
átomos de carbono. Entre los
(C_{3}-C_{8})cicloaquilos representativos
están -ciclopropil, -ciclobutil, -ciclopentil, -ciclohexil,
-cicloheptil y -ciclooctil.
"-(C_{8}-C_{14})
bicicloalquilo" se refiere a un sistema anillo de hidrocarburo
bicíclico que tiene de 8 a 14 átomos de carbono y al menos un
anillo alquilo cíclico saturado. Entre los
-(C_{8}-C_{14}) bicicloalquilos representativos
se incluyen -indanil, -1,2,3,4-tetrahidronaftil,
-5,6,7,8- tetrahidronaftil, -peridronaftil y similares.
"-(C_{8}-C_{14})
tricicloalquilo" se refiere a un sistema anillo hidrocarburo
tricíclico que tiene de 8 a 14 átomos de carbono y al menos un
anillo saturado. Entre los
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquilos se
incluyen -pirenil, -1,2,3,4-tetrahidroantracenil,
-peridroantracenil, -aceantreneil,
-1,2,3,4-tetrahidrofenantrenil,
-5,6,7,8-tetrahidrofenantrenil, -peridrofenantrenil
y similares.
"-(C_{5}-C_{10})
cicloalquenilo" se refiere a un hidrocarburo no aromático cíclico
que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono
en el sistema cíclico y de 5 a 10 átomos de carbono. Entre los
-(C_{5}-C_{10})cicloalquenilos
representativos se incluyen -ciclopentenil, -ciclopentadienil,
-ciclohexenil, -ciclohexadienil, -cicloheptenil, -cicloheptadienil,
-cicloheptatrienil, -ciclooctenil, -ciclooctadienil,
-ciclooctatrienil, -ciclooctatetraenil, -ciclononenil,
-ciclononadienil, -ciclodecenil, -ciclodecadienil y similares.
"-(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo"
se refiere a un hidrocarburo no aromático cíclico que tiene al menos
un doble enlace carbono-carbono en el sistema
cíclico y de 5 a 8 átomos de carbono. Entre los
-(C_{5}-C_{8})cicloalquenilos se
incluyen
-ciclopentenil, -ciclopentadienil, -ciclohexenil, -ciclohexadienil, -cicloheptenil, -cicloheptadienil, -cicloheptatrienil,
-ciclooctenil, -ciclooctadienil, -ciclooctatrienil, -ciclooctatetraenil y similares.
-ciclopentenil, -ciclopentadienil, -ciclohexenil, -ciclohexadienil, -cicloheptenil, -cicloheptadienil, -cicloheptatrienil,
-ciclooctenil, -ciclooctadienil, -ciclooctatrienil, -ciclooctatetraenil y similares.
"-(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo"
se refiere a un sistema anillo hidrocarburo bicíclico que tiene al
menos un doble enlace de carbono-carbono en cada
anillo y de 8 a 14 átomos de carbono. Entre los
-(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilos
representativos se incluyen -indenil, -pentalenil, -naftalenil,
-azulenil, -heptalenil,
-1,2,7,8-tetrahidronaftalenil y similares.
"-(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo"
se refiere a un sistema anillo hidrocarburo tricíclico que tiene al
menos un doble enlace de carbono-carbono en cada
anillo y de 8 a 14 átomos de carbono. Entre los
-(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilos
representativos se incluyen -antracenil, -fenantrenil, -phenalenyl,
-acenaftalenil, as-indacenil,
s-indacenil y similares
"-(C_{3}-C_{7})heterociclo"
o "-(C_{3}-C_{7})heterociclo" se
refiere a un anillo heterocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros que
puede ser saturado, insaturado no aromático o aromático. Un
-(C_{3}-C_{7})heterociclo de 3 miembros
puede contener hasta 3 heteroátomos y un
-(C_{3}-C_{7})heterociclo de 4 a 7
miembros puede contener hasta 4 heteroátomos. Cada heteroátomo se
selecciona independientemente de entre nitrógeno, que puede ser
cuaternizado; oxígeno y azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona. El
-(C_{3}-C_{7})heterociclo puede ser
fijado mediante un átomo de nitrógeno, azufre o carbono. Entre los
-(C_{3}-C_{7})heterociclos
representativos se incluyen piridilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo,
oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo,
pirazolilo, isotiazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo,
triacinilo, morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, piperacinilo, hidantoinilo, valerolactamilo,
oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidropirindinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo,
tetrahidrotiopiranilo y similares.
"-(C_{3}-C_{5})heterociclo"
o "-(C_{3}-C_{5})heterociclo" se
refiere a un anillo heterocíclico monocíclico de 3 a 5 miembros que
puede ser saturado, insaturado no aromático o aromático. Un
-(C_{3}-C_{5})heterociclo de 3 miembros
puede contener hasta 3 heteroátomos y un
-(C_{3}-C_{5})heterociclo de 4 a 5
miembros puede contener hasta 4 heteroátomos. Cada heteroátomo se
selecciona independientemente de entre nitrógeno, que puede ser
cuaternizado; oxígeno y azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona. El
-(C_{3}-C_{5})heterociclo puede ser
fijado mediante un átomo de nitrógeno, azufre o carbono. Entre los
-(C_{3}-C_{5})heterociclos
representativos se incluyen furilo, tiofenilo, pirrolilo,
oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo,
isotiazolilo, triacinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo,
hidantoinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidrotiofenilo y similares.
"-(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo"
o
"-(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo"
se refiere a un anillo heterocíclico bicíclico de 7 a 10 miembros
que es saturado, insaturado no aromático o aromático. Un
-(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo
contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de
entre nitrógeno, que puede ser cuaternizado; oxígeno y azufre,
incluyendo sulfóxido y sulfona. El
-(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo puede
ser fijado mediante un átomo de nitrógeno, azufre o carbono. Entre
los -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclos
representativos se incluyen -quinolinilo, -isoquinolinilo,
cromonilo, coumarinilo, -indolilo, -indolizinilo,
-benzo[b]furanilo, -benzo[b]tiofenilo,
-indazolilo, -purinilo, -4H-quinolicinilo,
-isoquinolilo, -quinolilo, -ftalacinilo, -naftiridinilo,
carbazolilo, -\beta-carbolinilo y similares.
"-(C_{14})arilo" se refiere a una
fracción carbocíclica aromática de 14 miembros tal como -antrilo o
-fenantrilo.
"-(C_{5}-C_{10})heteroarilo"
se refiere a un anillo heterociclo aromático de 5 a 10 miembros, que
incluye ambos sistemas anillo mono y bicíclico, en el que al menos
un átomo de carbono de uno o de ambos anillos es remplazado por un
heteroátomo seleccionado independientemente de entre nitrógeno,
oxígeno y azufre. Uno o ambos anillos del
-(C_{5}-C_{10})heteroarilo contiene al
menos un átomo de carbono. Entre los
-(C_{5}-C_{10})heteroarilos
representativos se incluyen piridilo, furilo, benzofuranilo,
tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, pirrolilo, indolilo,
oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo,
benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo,
piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, tiadiazolilo, triacinilo,
cinolinilo, ftalacinilo, y quinazolinilo.
"-halógeno" o "-halo" se refiere a -F,
-Cl, -Br o -I.
\newpage
La expresión
"2-(3-cloropiridil)" se refiere a
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión
"2-(3-fluoropiridil)" se refiere a
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión
"2-(3-metilpiridil)" se refiere a
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión
"2-(3-CF_{3}-metilpiridil)"
se refiere a
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión
"2-(3-CHF_{2}-metilpiridil)"
se refiere a
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión
"2-(3-hidroxipiridil)" se refiere a
La expresión
"2-(3-nitropiridil)" se refiere a
La expresión
"2-(3-cianopiridil)" se refiere a
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión
"2-(3-bromopiridil)" se refiere a
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión
"2-(3-iodopiridil)" se refiere a
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión
"4-(5-cloropirimidinil)" se refiere a
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión
"4-(5-metilpirinidinil)" se refiere a
La expresión
"4-(5-fluoropirimidinil)" se refiere a
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión
"2-(3-cloropyrazinyl)" se refiere a
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión
"2-(3-metilpiracinil)" se refiere a
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión
"2-(3-fluoropiracinil)" se refiere a
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión
"3-(4-cloropiridacinil)" se refiere a
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión
"3-(4-metilpiridacinil)" se refiere a
La expresión
"3-(4-fluoropiridacinil)" se refiere a
La expresión
"5-(4-clorotiadiazolil)" se refiere a
La expresión
"5-(4-metiltiadiazolil)" se refiere a
La expresión
"5-(4-fluorotiadiazolil)" se refiere a
La expresión "grupo piridilo" en relación a
los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (I), (Ia) e (Ib) se
refiere a
donde R_{1}, R_{2} y n se han
definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina de
fórmula (I), (Ia) e
(Ib).
La expresión "grupo piridilo" en relación a
los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (Ic) se refiere
a
donde R_{11}, R_{12} y q se han
definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina de
fórmula
(Ic).
La expresión "grupo piracinilo" en relación
a los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (II) se refiere
a
donde R_{1}, R_{2} y n se han
definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina de
fórmula
(II).
La expresión "grupo piracinilo" en relación
a los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (IIa) se refiere
a
donde R_{11}, R_{12} y q se han
definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina de
fórmula
(IIa).
La expresión "grupo pirimidinilo" en
relación a los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (III),
(IIIa) y (IIIb) se refiere a
donde R_{1}, R_{2} y n se han
definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina de
fórmula (III), (IIIa) y
(IIIb).
La expresión "grupo pirimidinilo" en
relación a los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (IIIc) se
refiere a
donde R_{11}, R_{12} y q se han
definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina de
fórmula
(IIIc).
La expresión "grupo piridizanilo" en
relación a los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (IV) se
refiere a
donde R_{1}, R_{2} y n se han
definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina de
fórmula
(IV).
La expresión "grupo piridizanilo" en
relación a los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula (IVa) se
refiere a
donde R_{11}, R_{12} y q se han
definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina de
fórmula
(IVa).
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "grupo tiadiazolilo" se
refiere a
donde R_{1}se ha definido para
los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula
(V).
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "grupo benzotiazolilo" se
refiere a
donde R^{8} y s se han definido
anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina de fórmulas
(VI) y
(VII).
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "grupo benzoimidazolilo" se
refiere
donde R^{8} y s se han definido
anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina de fórmulas
(VI) y
(VII).
La expresión "grupo benzooxazolilo" se
refiere a
donde R^{8} y s se han definido
anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina de fórmulas
(VI) y
(VII).
La expresión "grupo (R^{9}) fenilo" se
refiere a
La expresión "grupo fenetilo" se refiere a
un grupo etileno fijado a un grupo Ar_{2} terminal, donde uno o
ambos hidrógenos del grupo etileno pueden ser sustituidos
opcionalmente por un grupo R^{4}. Un grupo fenetilo se representa
a continuación.
donde R^{4}, Ar_{2} y t se han
definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina de
fórmula
(VI).
La expresión "grupo fenpropilo" se refiere
a un grupo n-propileno fijado a un grupo Ar_{2}
terminal donde uno o ambos hidrógenos del grupo
n-propileno pueden se sustituidos opcionalmente por
un grupo R^{4}. Un grupo fenpropilo se representa a
continuación.
donde R^{4}, Ar_{2} y t se han
definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina de
fórmula
(VII).
El término "animal" incluye, pero no se
limita a, una vaca, mono, caballo, oveja, cerdo, gallina, pavo,
codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo, cobaya y ser humano.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" tal como se usa en la presente memoria, es una sal
formada a partir de un ácido y un grupo nitrógeno básico de uno de
los compuestos cianoiminopiperacina. Las sales ilustrativas
incluyen, pero no se limitan a, sales citrato, acetato, oxalato,
cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato
ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato,
oleato, tanato, pantotenato, bitarato, ascorbato, sucinato,
maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato,
formato, benzoato, glutamato, metansulfonato, etansulfonato,
bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es
decir,
1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere
también a una sal preparada a partir de un compuesto
dianoiminopiperacina que tiene un grupo funcional acídico, tal como
un grupo funcional ácido carboxílico y una base orgánica o
inorgánica farmacéuticamente aceptable. Las bases adecuadas
incluyen, pero se limitan a, hidróxidos de metales alcalinos tal
como sodio, potasio y litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos
tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tales
como aluminio y zinc; amoníaco, y aminas orgánicas, tales como
mono-, di- o trialquilaininas no sustituidas o hidroxi sustituidas;
diciclohexilamina; tributil amina; piridina;
N-metil,N-etulamina; dietilamina;
trietilamina; mono-, bis- o tris-(2-hidroxi alquil
aminas de cadena corta), tales como mono-; bis- o
tris-(2-hidroxietil)-amina,
2-hidroxi-tert-butilamina,
o tris-(hidroximetil)metilamina, N,
N-di-alquilo de cadena
corta-N-(hidroxi alquilo de cadena
corta)-aminas, tales como
N,N,-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina
o tri-(2-hidroxietil)amina;
N-metil-D-glucamina;
y aminoácidos tales como arguinina, lisina y similares.
Cuando un primer grupo es "sustituido por uno
o más" grupos secundarios, cada uno de los átomos de hidrógeno
del primer grupo o de los primeros grupos es remplazado por un
segundo grupo. En una forma de realización, cada átomo de carbono
de un primer grupo es sustituido independientemente por uno o dos
grupos secundarios. En otra forma de realización cada átomo de
carbono de un primer grupo es sustituido independientemente por
sólo un grupo secundario.
El término "UI" se refiere a incontinencia
urinaria.
El término "IBD" se refiere a enfermedad de
intestino inflamado.
El término "IBS" se refiere a síndrome de
intestino irritable.
El término "DIEA" se refiere a
diisopropiletilamina.
El término "DMSO" se refiere a dimetil
sulfóxido.
El término "DMF" se refiere a dimetil
formamida.
El término "DCM" se refiere a
diclorometano.
El término "tratamiento de" y
"tratando" incluye la mejora o cese de una Condición o un
síntoma de la misma.
La expresión "prevención de" y
"previniendo" incluye el evitar que se de una Condición o un
síntoma de la misma.
\newpage
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden
realizarse usando síntesis orgánica convencional o mediante los
procedimientos ilustrativos siguientes mostrados en los esquemas
siguientes. Los compuestos cianoiminopiperacina donde A es NR^{4}
pueden obtenerse mediante los procedimientos ilustrativos siguientes
mostrados a continuación en el Esquema A:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
A
\vskip1.000000\baselineskip
Donde R^{3}, R^{4}, R^{6} y m se han
definido anteriormente para los compuestos cianoiminopiperacina y
Ar es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2} y n se han
definido
anteriormente.
Un compuesto de fórmula A es reaccionado con un
compuesto de fórmula B en un solvente orgánico aprótico tal como
dietil éter, di-n-propil éter,
tetrahidrofurano, cloruro de metileno o tolueno a una temperatura
comprendida entre aproximadamente la temperatura ambiente y
aproximadamente la temperatura de reflujo del solvente durante un
periodo de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 24 horas para
proporcionar un compuesto cianoiminopiperacina donde A es NR^{4}.
En una forma de realización, el solvente orgánico aprótico es
di-n-propil éter. En otra forma de
realización una mezcla de reacción de
di-n-propil éter, un compuesto de
fórmula A y un compuesto de fórmula B es calentada a una
temperatura entre aproximadamente 70ºC y aproximadamente 80ºC. En
otra forma de realización la mezcla de reacción de
di-n-propil éter, un compuesto de
fórmula A y un compuesto de fórmula B es calentada a una
temperatura de aproximadamente 75ºC durante aproximadamente 12
horas.
Los compuestos de la fórmula A pueden obtenerse
tal como se muestra en el Esquema B a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
B
\vskip1.000000\baselineskip
Una amina de fórmula NHR^{6}R^{4} donde
R^{4} y R^{6} se han definido anteriormente, es reaccionada con
difenilcianocabonimidato (disponible comercialmente en
Sigma-Aldrich, St. Louis, MO
(www.sigma-aldrich.com)) en un solvente aprótico
tal como dietil éter, di-n-propil
éter, tetrahidrofurano, cloruro de metileno o tolueno para
proporcionar el compuesto de fórmula A. En una forma de realización
el solvente aprótico es DCM y se deja que la mezcla de reacción de
NHR^{6}R^{4} y difenicianocabonimidato reaccione a
aproximadamente a temperatura ambiente. En otra forma de
realización, el solvente aprótico es toulueno y la mezcla de
reacción de NHR^{6}R^{4} y difenicianocabonimidato se deja
reaccionar a aproximadamente 110ºC. Normalmente se deja que
NHR^{6}R^{4} y difenilcianocabonimidato reaccionen durante un
periodo comprendido entre aproximadamente 0,5 horas y
aproximadamente 24 horas. Normalmente el compuesto de fórmula A es
usado sin purificación adicional.
\newpage
Los compuestos de fórmula B pueden obtenerse tal
como se muestra a continuación en el Esquema C:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
C
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, m
y n se han definido anteriormente y X es un halógeno. En una forma
de realización, X es bromuro, cloruro o
yoduro.
Un compuesto de fórmula C1-C5 es
reaccionado con un compuesto de fórmula D en un solvente aprótico
en presencia de DIEA o trietilamina, opcionalmente con calor, para
proporcionar el compuesto B. El compuesto B es aislado de la mezcla
de reacción y es purificado. En una forma de realización, la
reacción es purificada usando cromatografía de columna o
recristalización.
Los compuestos de fórmula C1-C5
y D están disponibles comercialmente o pueden ser preparados
mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la
materia. El compuesto de fórmula D en el que m es 0 está
disponible comercialmente en Sigma-Aldrich, St
Louis, MO (www.sigma-aldrich.com).
Los compuestos cianoiminopiperacina en los que A
es -O- pueden obtenerse tal como se muestra a continuación en el
esquema D.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
D
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{3}, R^{6}, m y Ar se
han definido anteriormente para los compuestos
cianoiminopiperacina.
Un compuesto de fórmula B es reaccionado con un
compuesto de fórmula E para proporcionar los compuestos
cianoiminopiperacina en los que A es -O-. Los procedimientos
representativos para reaccionar un compuesto de fórmula B con un
compuesto de fórmula E se proporcionan en T.D. Aicher et al.,
J. Med. Chem. 43(2):236-49 (2000) y en la
Patente Alemana No. 3336409.
El compuesto de fórmula E puede obtenerse tal
como se muestra a continuación en el Esquema E:
Esquema
E
donde R^{6} se ha definido
anteriormente.
El compuesto de fórmula E puede obtenerse
reaccionando un compuesto de fórmula F con cianamida. Los
procedimientos representativos para obtener un compuesto de fórmula
E a partir de un compuesto de fórmula F se proporcionan en R.L.
Webb et al., J. Heterocycl. Chem. 19(5):
1205-1206(1982) y en la patente U.S. No.
4.285.878 de Labaw et al.
El compuesto de fórmula F puede obtenerse tal
como se muestra a continuación en el Esquema F.
Esquema
F
donde R^{6} se ha definido
anteriormente.
El compuesto de la fórmula F puede obtenerse
reaccionando un compuesto de fórmula G con PCl_{5}. Un
procedimiento representativo para obtener un compuesto de fórmula F
a partir de un compuesto de fórmula G se proporciona en R.L. Webb
et al., J. Heterocycl. Chem.
19(5):1205-1206 (1982).
El compuesto de fórmula G puede obtenerse
reaccionando un compuesto de fórmula R^{6}-OH con
COCl_{2}, trifosgeno, o CO y un catalista Pd tal como se describe
en la patente U.S. No. 6.175.017 de H. Buyschi et al.; A
Gode et al., Chemistry-A European Journal
6(19):3522-30 (2000); o H. Yasuda et
al., Organometallics, 21(6):1216-20
(2002), respectivamente. Los compuestos de fórmula
R^{6}-OH están disponibles comercialmente o
pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos por los
expertos en la materia.
Los compuestos cianoiminopiperacina donde A es
-S- pueden obtenerse tal como se muestra a continuación en el
Esquema G.
Esquema
G
donde R^{6}, R^{3}, m y Ar se
han definido anteriormente y R^{10} es -SCH_{3} o
-O-C_{6}H_{5}.
Un compuesto de fórmula B es reaccionado con un
compuesto de fórmula H para proporcionar los compuestos
cianoiminopiperacina en los que A es -S-. Los procedimientos
representativos para reaccionar un compuesto de fórmula B con un
compuesto de fórmula H se proporcionan en T.D. Aicher et al.,
J. Med. Chem. 43(2):236-49 (2000) y la
patente alemana No. 3336409.
El compuesto de fórmula H puede obtenerse tal
como se muestra a continuación en el Esquema H.
Esquema
H
donde R^{5} y R^{10} se han
definido
anteriormente.
Un tiol de fórmula R^{6}SH es reaccionado con
un compuesto de fórmula J para proporcionar el compuesto de fórmula
H. Los procedimientos representativos para obtener los compuestos de
fórmula J y para obtener el compuesto de fórmula H reaccionando un
tiol con un compuesto de fórmula J se proporcionan en R.L. Webb
et al., J. Heterocycl. Chem.,
24(1):275-78 (1987); I. Reid et al.,
Liebigs Ann. Chem. 6:599-601 (1988); y L.S.
Wittenbrook et al., J. Heterocycl.
Chem.12(1):37-42 (1975). Los compuestos de
fórmula R^{6}-SH están disponibles comercialmente
o pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos por los
expertos en la materia.
Los compuestos cianoiminopiperacina de fórmula
VI y VII pueden obtenerse tal como se describe a continuación en el
Esquema I.
Esquema
I
donde Ar_{2}, R^{4} y t se han
definido
anteriormente.
Una amina de fórmula I o una amina de fórmula J
es reaccionada con difenilcianocabonimidato (disponible
comercialmente en Sigma-Aldrich, St. Louis, MO
(www.sigma-aldrich.com)) en un solvente aprótico tal
como dietil éter, di-n-propil éter,
tetrahidrofurano, cloruro de metileno o tolueno para proporcionar el
compuesto de fórmula K o un compuesto de fórmula L,
respectivamente. En una forma de realización el solvente aprótico es
DCM y la mezcla de reacción de la amina de fórmula I o la amina de
fórmula J y difenilcianocabonimidato se deja reaccionar a
aproximadamente temperatura ambiente. En otra forma de realización
el solvente aprótico es tolueno y la mezcla de reacción de la amina
de fórmula I o la amina de fórmula J y difenilcianocabonimidato se
deja reaccionar a aproximadamente 110ºC. La amina de fórmula I o la
amina de fórmula J y dinfenicianocabonimidato se dejan reaccionar
normalmente durante un periodo de aproximadamente 0,5 horas a
aproximadamente 24 horas. Normalmente el compuesto de fórmula K o
el compuesto de fórmula L se usa sin purificación adicional.
El compuesto de fórmula K o el compuesto de
fórmula L es reaccionado a continuación con un compuesto de fórmula
B obtenido tal como se ha descrito anteriormente en el Esquema B,
según el procedimiento descrito anteriormente en el Esquema A para
proporcionar el compuesto cianoiminopiperacina de fórmula (VI) o
(VII), respectivamente.
Según la invención los compuestos
cianoiminopiperacina se administran a un animal que necesita
tratamiento o prevención de dolor, UI, una úlcera, IBD, IBS, un
trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo,
ansiedad, epilepsia, apoplejía, un ataque convulsivo, una condición
prurítica, psicosis, un trastorno cognitivo, un déficit de memoria,
función cerebral restringida, corea de Huntington, ALS, demencia,
retinopatía, un espasmo muscular, migraña, vómitos, disquinesia o
depresión.
En una forma de realización puede usarse una
cantidad eficaz de un compuesto cianoiminopiperacina para tratar o
prevenir cualquier condición tratable o prevenible mediante la
inhibición de VR1. Ejemplos de condiciones que son tratables o
prevenibles mediante la inhibición de VR1 incluyen, pero no están
limitados a, dolor, UI, una úlcera, IBD e IBS.
En otra forma de realización puede usarse una
cantidad eficaz de un compuesto cianoiminopiperacina para tratar o
prevenir cualquier condición tratable o prevenible mediante la
inhibición de mGluR5. Los ejemplos de condiciones que son tratables
o prevenibles mediante la inhibición de mGluR5 incluyen, pero no se
limitan a, dolor, trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson,
parkinsonismo, ansiedad, una condición prurítica y psicosis.
En otra forma de realización puede usarse una
cantidad eficaz de un compuesto cianoiminopiperacina para tratar o
prevenir cualquier condición tratable o prevenible mediante la
inhibición de mGluR1. Ejemplos de condiciones que son tratables o
prevenibles mediante la inhibición de mGluR1 incluyen, pero no se
limitan a, dolor, UI, un trastorno adictivo, enfermedad de
Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, apoplejía, un ataque
convulsivo, una condición prurítica, psicosis, un trastorno
cognitivo, un déficit de memoria, función cerebral restringida,
corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía, espasmo muscular,
migraña, vómitos, disquinesia y depresión.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden
usarse para tratar o prevenir dolor agudo o crónico. Los ejemplos
de dolor tratable o prevenible usando los compuestos
cianoiminopiperacina incluyen, pero no se limitan a, dolor por
cáncer, dolor central, dolor laboral, dolor por infarto de
miocardio, dolor pancreático, dolor por cólico, dolor
postoperatorio, dolor de cabeza, dolor muscular, dolor asociado a
los cuidados intensivos, dolor artrítico, dolor neuropático y dolor
asociado con una enfermedad periodontal, incluyendo gingivitis y
periodontitis.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden
usarse también para inhibir, prevenir o tratar el dolor asociado
con la inflamación o con una enfermedad inflamatoria en un animal.
El dolor a inhibir, tratar o prevenir puede estar asociado con una
inflamación asociada con una enfermedad inflamatoria, que puede
surgir donde hay una inflamación del tejido corporal, y que puede
ser una respuesta inflamatoria local y/o una inflamación sistémica.
Por ejemplo, los compuestos cianoiminopiperacina pueden usarse para
inhibir, tratar o prevenir el dolor asociado con enfermedad
inflamatorias incluyendo, pero no limitándose a: rechazo a un
trasplante de órgano; lesión por reoxigenación como resultado de un
trasplante de órgano (ver Grupp et al., J. Mol. Cell
Cardiol. 31:297-303 (1999)) incluyendo, pero no
limitándose a, trasplante de corazón, pulmón, hígado o riñón;
enfermedades inflamatorias crónicas de las articulaciones,
incluyendo artritis, artritis reumatoide, osteoartritis y
enfermedades óseas asociadas con un resorción ósea incrementada;
enfermedades pulmonares inflamatorias tales como asma, síndrome de
trastorno respiratorio en adultos, y enfermedad obstructiva crónica
de la vía respiratoria; enfermedades inflamatorias oculares,
incluyendo distrofia corneal, tracoma, oncocerciasis, uveitis,
endoftalmitis y oftalmitis simpática; enfermedades inflamatorias
crónicas de las encías, incluyendo gengivitis y periodontitis;
tuberculosis; lepra; enfermedades inflamatorias del riñón,
incluyendo complicaciones urémicas, glomerulonefritis y nefrosis;
enfermedades inflamatorias cutáneas, incluyendo esclerodermatitis,
psoriasis y eczema; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso
central, incluyendo enfermedades desmielinizantes crónicas del
sistema nervioso, esclerosis múltiple; neurodegeneración relacionada
con el SIDA y enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa,
encefalomielitis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington,
esclerosis lateral amiotrófica y encefalitis autoinmune o viral;
enfermedades autoinmunes, incluyendo diabetes mellitus de Tipo I y
Tipo II; complicaciones diabéticas, incluyendo, pero no limitándose
a, catarata diabética, glaucoma, retinopatía, neuropatía (tal como
microaluminuria y neuropatía diabética progresiva), polineuropatía,
mononeuropatías, neuropatía autonómica, gangrena de pies, enfermedad
arterial coronaria aterosclerótica, enfermedad arterial periférica,
coma hiperosmolar-hipergilicémico no cetótico,
úlceras de pie, problemas de articulaciones y complicaciones de la
membrana mucosa o piel (tales como una infección, un punto de
espinilla, una infección candidal o necrobiosis lipoídica
diabeticorum); vasculitis por complejo inmune y lupus eritematoso
sistémico (SLE); enfermedades inflamatorias del corazón, tales como
cardiomiopatía, enfermedad cardíaca isquémica; hipercolesterolemia
y aterosclerosis; así como otras diversas enfermedades que pueden
tener componentes inflamatorios considerables; incluyendo
preeclampsia, fallo crónico de hígado, trauma cerebral o en cordón
espinal y cáncer. Los compuestos cianoiminopiperacina pueden usarse
también para inhibir, tratar o prevenir el dolor asociado con una
enfermedad inflamatoria que puede, por ejemplo, ser una inflamación
sistémica del cuerpo, ejemplificada por el shock gram positivo o
gram negativo, shock anafiláctico o hemorrágico o shock inducido por
quimioterapía contra cáncer en respuesta a citoquinas
pro-inflamatorias, por ejemplo, shock asociado con
citoquinas pro-inflamatorias. Dicho shock puede ser
inducido, por ejemplo, por un agente quimioterapéutico que es
administrado como un tratamiento para el cáncer.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden
usarse para tratar o prevenir UL. Ejemplos de UI tratables o
prevenibles usando los compuestos cianoiminopiperacina incluyen,
pero no se limitan a, incontinencia urgente, incontinencia por
estrés, incontinencia por sobrecarga, incontinencia neurogénica e
incontinencia total.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden
usarse para tratar o prevenir una úlcera. Ejemplos de úlceras
tratables o prevenibles usando los compuestos cianoiminopiperacina
incluyen, pero no se limitan a, úlcera duodenal, úlcera gástrica,
úlcera marginal, úlcera esofágica o úlcera por estrés.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden
usarse para tratar o prevenir IBD, incluyendo enfermedad de Crohn y
colitis ulcerativa.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden
usarse para tratar o prevenir IBS. Ejemplos de IBS tratables o
prevenibles usando los compuestos cianoiminopiperacina incluyen,
pero no se limitan a, IBS tipo colon espástico e IBS con
estreñimiento predominante.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden
usarse para tratar o prevenir un trastorno adictivo, incluyendo,
pero no limitándose a, un trastorno alimenticio, un trastorno de
control de impulsos, un trastorno relacionado con el alcohol,
trastorno relacionando con la nicotina, trastorno relacionado con
anfetaminas, trastorno relacionado con cannabis, trastorno
relacionado con cocaína, trastorno relacionado con alucinógenos,
trastorno relacionado con inhalantes, trastorno relacionado con
opioides, estando todos ellos subclasificados adicionalmente tal
como se detalla a continuación.
Los trastornos alimenticios incluyen, pero no se
limitan a, bulimia nerviosa no purgativa; bulimia nerviosa
purgativa y trastorno alimenticio sin otra especificación (SOE).
Los trastornos de control de impulsos incluyen,
pero no se limitan a, trastorno explosivo intermitente,
cleptomanía, piromanía, juego patológico, tricotilomanía y trastorno
de control de impulsos sin otra especificación (SOE).
Los trastornos relacionados con el alcohol
incluyen, pero no se limitan a, trastorno psicótico inducido por
alcohol con delirios, abuso de alcohol, intoxicación por alcohol,
síndrome de abstinencia por alcohol, delirio por intoxicación por
alcohol, delirio por síndrome de abstinencia por alcohol, demencia
persistente inducida por alcohol, trastorno amnésico persistente
inducido por alcohol, dependencia del alcohol, trastorno psicótico
inducido por alcohol con alucinaciones, trastorno del estado de
ánimo inducido por alcohol, trastorno de ansiedad inducido por
alcohol, disfunción sexual inducida por alcohol, trastorno del sueño
inducido por alcohol, trastorno sin otra especificación (SOE)
relacionado con el alcohol, intoxicación por alcohol y síndrome de
abstinencia por alcohol.
Los trastornos relacionados con la nicotina
incluyen, pero no se limitan a, dependencia de nicotina, síndrome
de abstinencia de nicotina y trastorno sin otra especificación (SOE)
relacionado con la nicotina.
Los trastornos relacionados con anfetaminas
incluyen, pero no se limitan a, dependencia de anfetaminas, abuso
de anfetaminas, intoxicación por anfetaminas, síndrome de
abstinencia por anfetaminas, delirio por intoxicación por
anfetaminas, trastorno psicótico inducido por anfetaminas con
delirios, trastornos psicóticos inducidos por anfetaminas con
alucinaciones, trastorno del estado de ánimo inducido por
anfetaminas, trastorno de ansiedad inducido por anfetaminas,
disfunción sexual inducida por anfetaminas, trastorno del sueño
inducido por anfetaminas, trastorno sin otra especificación (SOE)
inducido por anfetaminas, intoxicación por anfetaminas y síndrome
de abstinencia por anfetaminas.
Los trastornos relacionados con el cannabis
incluyen, pero no se limitan a, dependencia de cannabis, abuso de
cannabis intoxicación por cannabis, delirio por intoxicación por
cannabis, trastorno psicótico inducido por cannabis con delirios,
trastorno psicótico inducido por cannabis con alucinaciones,
trastorno de ansiedad inducido por cannabis, trastorno sin otra
especificación (SOE) relacionado con cannabis e intoxicación por
cannabis.
Los trastornos relacionados con la cocaína
incluyen, pero no se limitan a, dependencia de cocaína, abuso de
cocaína, intoxicación por cocaína, síndrome de abstinencia por
cocaína, delirio por intoxicación por cocaína, trastorno psicótico
inducido por cocaína con delirios, trastornos psicóticos inducidos
por cocaína con alucinaciones, trastorno del estado de ánimo
inducido por cocaína, trastorno de ansiedad inducido por cocaína,
disfunción sexual inducida por cocaína, trastorno del sueño inducido
por cocaína, trastorno sin otra especificación (SOE) relacionado
con cocaína, intoxicación por cocaína y síndrome de abstinencia por
cocaína.
Los trastornos relacionados con alucinógenos
incluyen, pero no se limitan a, dependencia de alucinógenos, abuso
de alucinógenos, intoxicación por alucinógenos, síndrome de
abstinencia por alucinógenos, delirio por intoxicación por
alucinógenos, trastorno psicótico inducido por alucinógenos con
delirios, trastorno psicótico inducido por alucinógenos con
alucinaciones, trastorno del estado de ánimo inducido por
alucinógenos, trastorno de ansiedad inducido por alucinógenos,
disfunción sexual inducida por alucinógenos, trastorno del sueño
inducido por alucinógenos, trastorno sin otra especificación (SOE)
relacionado con alucinógenos, intoxicación por alucinógenos y
trastorno perceptivo persistente por alucinógenos (flashbacks).
Los trastornos relacionados con inhalantes
incluyen, pero no se limitan a, dependencia de inhalantes, abuso de
inhalantes, intoxicación por inhalantes, delirio por intoxicación
por inhalantes, trastorno psicótico inducido por inhalantes con
delirios, trastorno psicótico inducido por inhalantes con
alucinaciones, trastorno de ansiedad inducido por inhalantes,
trastorno sin otra especificación (SOE) relacionado con inhalantes e
intoxicación por inhalantes.
Los trastornos relacionados con opioides
incluyen, pero no se limitan a, dependencia de opioides, abuso de
opioides, intoxicación por opioides, delirio por intoxicación por
opioides, trastorno psicótico inducido por opioides con delirios,
trastorno psicótico inducido por opioides con alucinaciones,
trastorno de ansiedad inducido por opioides, trastorno sin otra
especificación (SOE) relacionado con los opioides, intoxicación por
opioides y síndrome de abstinencia por opioides.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden
usarse para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson y el
parkinsonismo y los síntomas asociados con la enfermedad de
Parkinson y el parkinsonismo, incluyendo pero no limitándose a
bradiquinesia, rigidez muscular, temblor de reposo y deterioro del
equilibrio postural.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden
usarse para tratar o prevenir la ansiedad generalizada o ansiedad
aguda y los síntomas asociados con la ansiedad incluyendo, pero no
limitándose a, inquietud, tensión, taquicardia, dispnea, depresión,
incluyendo depresión "neurótica" crónica, trastorno de pánico,
agorafobia y otras fobias específicas, trastornos alimenticios y
trastornos de personalidad.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden
usarse para tratar o prevenir la epilepsia incluyendo, pero no
limitándose a, epilepsia parcial, epilepsia generalizada, y los
síntomas asociados con la epilepsia incluyendo, pero no limitándose
a, ataques parciales simples, ataques jacksonianos, ataques
parciales complejos (psicomotrices), ataques convulsivos (ataques
clónico-tónicos o grand mal), ataques petit mal
(ausencia) y status epilepticus.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden
usarse para tratar o prevenir apoplejías incluyendo, pero no
limitándose a, apoplejías isquémicas y apoplejías hemorrágicas.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden
usarse para tratar o prevenir un ataque incluyendo, pero no
limitándose a, espasmos infantiles, ataques febriles y ataques
epilépticos.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden
usarse para tratar o prevenir una condición prurítica incluyendo,
pero no limitándose a, prurito causado por piel seca, sarna,
dermatitis, herpetiformis, dermatitis atópica, pruritus vulvae
etani, miliaria, picaduras de insectos, pediculosis, dermatitis
por contacto, reacciones a fármacos, urticaria, erupciones
urticarias del embarazo, psoriasis, liquen plano, liquen simple
crónico, dermatitis exfoliativa, foliculitis, penfigoide bulloso y
dermatitis por fibra de vidrio.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden
usarse para tratar o prevenir psicosis incluyendo, pero no
limitándose a, esquizofrenia incluyendo esquizofrenia paranoide,
esquizofrenia desorganizada o hebefrénica, esquizofrenia
catatónica, esquizofrenia no diferenciada, esquizofrenia de subtipo
déficit o negativa y esquizofrenia no déficit, un trastorno
delirante, incluyendo trastorno delirante subtipo erotomaníaco,
trastorno delirante subtipo grandioso, trastorno delirante subtipo
celoso, trastorno delirante subtipo persecutorio y trastorno
delirante subtipo somático y psicosis breve.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden
usarse para tratar o prevenir un trastorno cognitivo incluyendo,
pero no limitándose a, delirio y demencia tales como demencia
multiinfarto, demencia pugilística, demencia causada por el SIDA y
demencia causada por la enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden
usarse para tratar o prevenir una deficiencia de memoria
incluyendo, pero no limitándose a, amnesia disociativa y fuga
disociativa.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden
usarse para tratar o prevenir una función cerebral restringida
incluyendo, pero no limitándose a, la causada por cirugía o un
trasplante de órgano, suministro sanguíneo al cerebro restringido,
lesión del cordón espinal, lesión de cabeza, hipoxia, ataque
cardíaco o hipoglicemia.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden
usarse para tratar o prevenir la corea de Huntington.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden
usarse para tratar o prevenir ALS.
\newpage
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden
usarse para tratar o prevenir la retinopatía incluyendo, pero no
limitándose a, retinopatía arteriosclerótica, retinopatía
arteriosclerótica diabética, retinopatía hipertensiva, retinopatía
no proliferativa y retinopatía proliferativa.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden
usarse para tratar o prevenir un espasmo muscular.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden
usarse para tratar o prevenir una migraña.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden
usarse para inhibir, tratar o prevenir vómitos incluyendo pero no
limitándose a, vómitos por nauseas, vómitos secos (arcadas) y
regurgitaciones.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden
usarse para tratar o prevenir disquinesia incluyendo, pero no
limitándose a, disquinesia tardía y disquinesia biliar.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden
usarse para tratar o prevenir depresión incluyendo, pero no
limitándose a, depresión mayor o trastorno bipolar.
Los presentes solicitantes creen que los
compuestos cianoiminopiperacina son antagonistas de VR1.
La invención se refiere también a los
procedimientos para inhibir la función VR1 en una célula,
comprendiendo el contactar una célula capaz de expresar VR1 con una
cantidad eficaz de un compuesto cianoiminopiperacina. Este
procedimiento puede usarse in vitro, por ejemplo, en un
ensayo para seleccionar células que expresan VR1 y, por lo tanto,
son útiles como parte de un ensayo para seleccionar compuestos
útiles para tratar o prevenir el dolor, UI, una úlcera, IBD o IBS.
El procedimiento es útil también para inhibir la función VR1 en una
célula in vivo, en un animal, un humano en una forma de
realización, contactando una célula, en un animal, con una cantidad
eficaz de un compuesto cianoiminopiperacina. En una forma de
realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir el
dolor en un animal. En otra forma de realización el procedimiento es
útil para tratar o prevenir UI en un animal. En otra forma de
realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir una
úlcera en un animal. En otra forma de realización el procedimiento
es útil para tratar o prevenir IBD en un animal. En otra forma de
realización, el procedimiento es útil para tratar o prevenir IBS en
un animal.
Los ejemplos de tejidos que comprenden células
capaces de expresar VR1 incluyen, pero no se limitan a, tejido
neuronal, cerebral, renal, del urotelio y del hígado. Los
procedimientos para ensayar con células que expresan VR1 son bien
conocidos en la técnica.
Los presentes solicitantes creen que los
compuestos cianoiminopiperacina son antagonistas de mGluR5.
La invención se refiere también a los
procedimientos para inhibir la función mGluR5 en una célula, que
comprenden contactar una célula capaz de expresar mGluR5 con una
cantidad eficaz de un compuesto cianoiminopiperacina para inhibir
la función mGluR5 en la célula. Este procedimiento puede usarse
in vitro, por ejemplo, como un ensayo para detectar células
que expresan mGluR5 y, por lo tanto, son útiles como parte de un
ensayo para seleccionar compuestos útiles para tratar o prevenir el
dolor, un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson,
parkinsonismo, ansiedad, una condición prurítica o psicosis. El
procedimiento es útil también para inhibir la función mGluR5 en una
célula in vivo, en un animal, un humano en una forma de
realización, contactando una célula, en un animal, con una cantidad
eficaz de un compuesto cianoiminopiperacina para inhibir la función
mGluR5 en la célula. En una forma de realización el procedimiento es
útil para tratar o prevenir el dolor en un animal que lo necesita.
En otra forma de realización el procedimiento es útil para tratar o
prevenir un trastorno adictivo en un animal que lo necesita. En
otra forma de realización el procedimiento es útil para tratar o
prevenir la enfermedad de Parkinson en un animal que lo necesita. En
otra forma de realización el procedimiento es útil para tratar o
prevenir el parkinsonismo en un animal que lo necesita. En otra
forma de realización el procedimiento es útil para tratar o
prevenir la ansiedad en un animal que lo necesita. En otra forma de
realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir una
condición prurítica en un animal que lo necesita. En otra forma de
realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir la
psicosis en un animal que lo necesita.
Ejemplos de células capaces de expresar mGluR5
son las células neuronales y gliales del sistema nervioso central,
particularmente el cerebro, especialmente en el nucleus
accumbens. Los procedimientos para ensayar células que expresan
mGluR5 son bien conocidos en la materia.
Los presentes solicitantes creen que los
compuestos cianoiminopiperacina son antagonistas de mGluR1.
La invención se refiere también a los
procedimientos para inhibir la función mGluR1 en una célula, que
comprenden contactar una célula capaz de expresar mGluR1 con una
cantidad eficaz de un compuesto cianoiminopiperacina para inhibir
la función mGluR1 en la célula. Este procedimiento puede usarse
in vitro por ejemplo como un ensayo para seleccionar células
que expresan mGluR1 y, por lo tanto, son útiles como parte de un
ensayo para seleccionar compuestos útiles para tratar o prevenir el
dolor, UI, un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson,
parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, apoplejía, un ataque, una
condición prurítica, psicosis, un trastorno cognitivo, un déficit
de memoria, función cerebral restringida, corea de Huntington, ALS,
demencia, retinopatía, espasmo muscular, migraña, vómitos,
disquinesia o depresión. El procedimiento es útil también para
inhibir la función mGluR1 en una célula in vivo, en un
animal, un humano en una forma de realización, contactando una
célula, en un animal, con una cantidad eficaz de un compuesto
cianoiminopiperacina para inhibir la función mGluR1 en la célula.
En una forma de realización el procedimiento es útil para tratar o
prevenir el dolor en un animal que lo necesita. En otra forma de
realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir UI en
un animal que lo necesita. En otra forma de realización el
procedimiento es útil para tratar o prevenir un trastorno adictivo
en un animal que lo necesita. En otra forma de realización el
procedimiento es útil para tratar o prevenir la enfermedad de
Parkinson en un animal que lo necesita. En otra forma de realización
el procedimiento es útil para tratar o prevenir el parkinsonismo en
un animal que lo necesita. En otra forma de realización el
procedimiento es útil para tratar o prevenir la ansiedad en un
animal que lo necesita. En otra forma de realización el
procedimiento es útil para tratar o prevenir epilepsia en un animal
que lo necesita. En otra forma de realización el procedimiento es
útil para tratar o prevenir una apoplejía en un animal que lo
necesita. En otra forma de realización el procedimiento es útil para
tratar o prevenir un ataque en un animal que lo necesita. En otra
forma de realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir
una condición prurítica en un animal que lo necesita. En otra forma
de realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir la
psicosis en un animal que lo necesita. En otra forma de realización
el procedimiento es útil para tratar o prevenir un trastorno
cognitivo en un animal que lo necesita. En otra forma de realización
el procedimiento es útil para tratar o prevenir un déficit de
memoria en un animal que lo necesita. En otra forma de realización
el procedimiento es útil para tratar o prevenir una función cerebral
restringida en un animal que lo necesita. En otra forma de
realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir la corea
de Huntington en un animal que lo necesita. En otra forma de
realización el procedimiento es útil para tratar o prevenir ALS en
un animal que lo necesita. En otra forma de realización el
procedimiento es útil para tratar o prevenir la demencia en un
animal que lo necesita. En otra forma de realización el
procedimiento es útil para tratar o prevenir la retinopatía en un
animal que lo necesita. En otra forma de realización el
procedimiento es útil para tratar o prevenir el espasmo muscular en
un animal que lo necesita. En otra forma de realización el
procedimiento es útil para tratar o prevenir la migraña en un animal
que lo necesita. En otra forma de realización el procedimiento es
útil para tratar o prevenir los vómitos en un animal que lo
necesita. En otra forma de realización el procedimiento es útil
para tratar o prevenir la disquinesia en un animal que lo necesita.
En otra forma de realización el procedimiento es útil para tratar o
prevenir la depresión en un animal que lo necesita.
Los ejemplos de células capaces de expresar
mGluR1 incluyen, pero no se limitan a, células neuronales
cereberales de Purkinje, cuerpos celulares de Purkinje (punteados),
células espinosas del cerebelo, neuronas y células nerurofilas de
los glomeruli del bulbo olfativo; células de la capa superficial del
cortex cerebral, células del hipocampo, células del tálamo, células
del coliculus superior y células del núcleo espinal del trigémino.
Los procedimientos para ensayar células que expresan mGluR1 son bien
conocidos en la materia.
Debido a su actividad, los compuestos
cianoiminopiperacina son ventajosamente útiles en medicina
veterinaria y humana. Tal como se ha descrito anteriormente, los
compuestos cianoiminopiperacina son útiles para tratar o prevenir
el dolor, UI, una úlcera, IBD, IBS, un trastorno adictivo,
enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia,
apoplejía, un ataque, una condición prurítica, psicosis, un
trastorno cognitivo, un déficit de memoria, función cerebral
restringida, corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía,
espasmo muscular, migraña, vómitos, disquinesia o depresión en un
animal que lo necesita.
Cuando se administran a un animal, los
compuestos cianoiminopiperacina se administran como un componente
de una composición que comprende un excipiente o portador
farmacéuticamente aceptable. Las presentes composiciones, que
comprenden un compuesto cianoiminopiperacina, pueden administrarse
oralmente. Los compuestos cianoiminopiperacina de la invención
pueden administrarse también mediante cualquier otra ruta, por
ejemplo, mediante infusión o inyección en bolo, mediante absorción
a través de capas mucocutáneas o epiteliales (por ejemplo, mucosa
intestinal, oral, rectal, etcétera) y puede ser administrados junto
con otro agente biológico activo. La administración puede ser
sistémica o local. Son conocidos varios sistemas de suministro, por
ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas,
microcápsulas, cápsulas, etcétera y pueden usarse para administrar
el compuesto cianoiminopiperacina.
Los procedimientos de administración incluyen,
pero no se limitan a, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal,
intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual,
intracerebral, intravaginal, transdérmica, rectal, mediante
inhalación o tópica, particularmente a los oídos, nariz, ojo o piel.
El modo de administración se deja a la discreción del médico. En la
mayoría de los casos, la administración resultará en la liberación
de los compuestos cianoiminopiperacina en el torrente sanguíneo.
En formas de realización específicas puede ser
deseable administrar los compuestos cianoiminopiperacina
localmente. Esto puede conseguirse por ejemplo, y no a modo de
limitación, mediante infusión local durante cirugía, aplicación
tópica, por ejemplo en conjunción con un vendaje tras la cirugía,
mediante inyección, por medio de un catéter, por medio de un
supositorio o enema o por medio de un implante, en el que dicho
implante es poroso, no poroso, o de material gelatinoso, incluyendo
membranas, tales como membranas sialásticas o fibras.
En ciertas formas de realización, puede ser
deseable introducir los compuestos cianoiminopiperacina en el
sistema nervioso central o tracto gastrointestinal mediante
cualquier ruta adecuada, incluyendo una inyección epidural,
intraventricular e intratecal y enema. La inyección intraventicular
puede facilitarse mediante un catéter intraventricular, por
ejemplo, fijado a un depósito tal como un depósito Ommaya.
Puede usarse también la administración pulmonar,
por ejemplo, mediante el uso de un inhalador o nebulizador, y una
formulación con un agente aerosolizante, o mediante perfusión en
fluorocarbono o surfactante pulmonar sintético. En ciertas formas
de realización los compuestos cianoiminopiperacina pueden formularse
como un supositorio, con excipientes y agentes ligantes
tradicionales tales como triglicéridos.
En otra forma de realización los compuestos
cianoiminopiperacina pueden ser suministrados en una vesícula,
particularmente un liposoma (ver Langer, Science
249:1527-1533 (1990) y Treat et al.,
Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer
317-327 y 353-365 (1989)).
En todavía otra forma de realización los
compuestos cianoiminopiperacina pueden ser suministrados en un
sistema de liberación controlada o sistema de liberación mantenida
(ver por ejemplo Goodsor Medical Applications of Controlled
Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)).
Pueden usarse otros sistemas de liberación controlada o mantenida
expuestos en la revisión de Langer, Science
249:1527-1533 (1990). En una forma de realización
puede usarse una bomba (Langer, Science
249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed.
Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980);
y Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). En otra
forma de realización se pueden usar materiales poliméricos (ver
Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds.,
1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and
Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger y Peppas, J.
Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); Levy et
al., Science 228:190 (1985): During et al., Ann. Neurol.
25:351 (1989); y Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)).
En todavía otra forma de realización un sistema de liberación
controlada o mantenida puede ser situado en la proximidad de una
diana de los compuestos cianoiminopiperacina, por ejemplo, la
columna espinal, cerebro o tracto gastrointestinal, requiriendo de
esta manera sólo una fracción de la dosis sistémica.
Las presentes composiciones pueden comprender
opcionalmente una cantidad adecuada de un excipiente
farmacéuticamente aceptable para proporcionar la forma para la
administración adecuada al animal.
Tales excipientes farmacéuticos pueden ser
líquidos, tales como agua y aceites, incluyendo los del petróleo,
animales, vegetales o de origen sintético, tales como aceite de
cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y
similares. Los excipientes farmacéuticos pueden ser salina, goma
acacia, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice
coloidal, urea y similares. Además, pueden usarse agentes
auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes y colorantes.
En una forma de realización, los excipientes farmacéuticamente
aceptables son estériles cuando se administran a un animal. El agua
es un excipiente particularmente útil cuando el compuesto
cianoiminopiperacina es administrado intravenosamente. Las
soluciones salinas y dextrosa acuosa y soluciones glicerol pueden
usarse también como excipientes líquidos, particularmente para
soluciones inyectables. Entre los excipientes farmacéuticamente
adecuados se incluyen también almidón, glucosa, lactosa, sucrosa,
gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de
sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro sódico, leche
desnatada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y
similares. Las presentes composiciones, si se desea, pueden
contener también pequeñas cantidades de agentes humectantes o
emulsificantes o agentes tamponadores de pH.
Las presentes composiciones pueden tomar la
forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, píldoras,
pelets, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, polvos,
formulaciones de liberación mantenida, supositorios, emulsiones,
aeorosoles, pulverizador, suspensiones o cualquier otra forma
adecuada para el uso. En una forma de realización la composición es
en forma de cápsula (ver por ejemplo la patente US No. 5.698.155).
Otros ejemplos de excipientes farmacéuticos adecuados se describen
en Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676
(Alfonso R. Gennaro ed., ed 19. 1995), incorporada al presente
documento por referencia.
En una forma de realización los compuestos
cianoiminopiperacina se formulan según los procedimientos
rutinarios como una composición adaptada para la administración oral
a seres humanos. Las composiciones para suministro oral pueden ser
en forma de tabletas, pastillas medicinales, suspensiones acuosas u
oleosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes o elixires
por ejemplo. Las composiciones administradas oralmente pueden
contener uno o más agentes, por ejemplo, agentes edulcorantes tales
como fructosa, aspartamo o sacarina; agentes saborizantes tales
como pepermint, aceite de gaulteria o cereza; agentes colorantes; y
agentes conservantes, para proporcionar una preparación
farmacéuticamente apetitosa. Además, cuando son en forma de tableta
o píldora, las composiciones pueden estar recubiertas para retardar
la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal
proporcionando de esta manera una acción mantenida durante un
periodo de tiempo extendido. Las membranas selectivamente
permeables que rodean un compuesto activador osmóticamente activo
son también adecuadas para las composiciones administradas
oralmente. En estas últimas plataformas, el fluido del entorno que
rodea la cápsula es absorbido por el compuesto activador, que se
hincha para desplazar el agente o la composición agente a través de
una abertura. Estas plataformas de suministro pueden proporcionar
un perfil de suministro de orden esencialmente cero a diferencia de
los perfiles con picos de las formulaciones de liberación inmediata.
Puede usarse también un material de retardo tal como monoestearato
de glicerol o esterato de glicerol. Las composiciones orales pueden
incluir excipientes estándar tales como manitol, lactosa, almidón,
estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa y carbonato de
magnesio. En una forma de realización los excipientes son de grado
farmacéutico.
En otra forma de realización los compuestos
cianoiminopiperacina pueden ser formulados para la administración
intravenosa. Típicamente, las composiciones para la administración
intravenosa comprenden un tampón acuoso isotónico estéril. Cuando
es necesario, las composiciones pueden incluir también un agente
solubilizante. Las composiciones para la administración intravenosa
pueden incluir opcionalmente un anestésico local tal como
lignocaína para reducir el dolor en la zona de la inyección.
Generalmente, los ingredientes son administrados separadamente o
mezclados en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como
un polvo liofilizado seco o concentrado libre de agua en un
contenedor sellado herméticamente tal como una ampolla o sachette
indicando la cantidad de agente activo. Cuando los compuestos
cianoiminopiperacina se administran mediante infusión, pueden ser
dispensados, por ejemplo, con una botella de infusión que contiene
salina o agua estéril de grado farmacéutico. Cuando los compuestos
cianoiminopiperacina se administran mediante inyección, puede
proporcionarse una ampolla de agua estéril para inyección o salina
de manera que los ingredientes pueden mezclarse antes de la
administración.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden ser
administrados mediante medios de liberación controlada o de
liberación mantenida o mediante dispositivos de suministro que son
bien conocidos por los expertos en la materia. Los ejemplos
incluyen, pero no se limitan a, los descritos en las patentes US
Nos. 3.845.770, 3.916.899, 3.536.809, 3.598.123, 4.008.719,
5.674.533, 5.059.595, 5.591.767, 5.120.548, 5.073.543, 5.639.476,
5.354,556: y 5.733.556, cada una de las cuales se incorpora al
presente documento por referencia. Dichas formas de dosificación
pueden ser usadas para proporcionar una liberación controlada o
mantenida de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo,
hidropropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles,
membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa,
micropartículas, liposomas, microesferas o una combinación de los
mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en
proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada
o liberación sostenida adecuadas conocidas por los expertos en la
materia incluidas las descritas en la presente memoria, pueden ser
fácilmente seleccionadas para el uso con los ingredientes activos
de la invención. De esta manera la invención abarca formas
individuales de dosificación unitaria adecuadas para la
administración oral tales como, pero sin limitarse a, tabletas,
cápsulas, cápsulas de gel y comprimidos oblongos adaptados para la
liberación controlada o
mantenida.
mantenida.
Las composiciones farmacéuticas de liberación
controlada o mantenida pueden tener una finalidad común de mejorar
la terapia de fármacos en relación a la conseguida por sus homólogas
no controladas o no mantenidas. En una forma de realización, una
composición de liberación controlada o mantenida comprende una
mínima cantidad de un compuesto cianoiminopiperacina para curar o
controlar la condición en un tiempo mínimo. Las ventajas de las
composiciones de liberación controlada o mantenida incluyen una
actividad extendida del fármaco, frecuencia de dosificación
reducida y una mayor conformidad del paciente. Además, las
composiciones de liberación controlada o mantenida pueden afectar
favorablemente al tiempo de aparición u otras características, tales
como niveles sanguíneos del compuesto cianoiminopiperacina y de
esta manera pueden reducir la ocurrencia de efectos secundarios.
Las composiciones de liberación controlada o
mantenida pueden liberar inicialmente una cantidad de un compuesto
cianoiminopiperacina que produce rápidamente el efecto terapéutico o
profiláctico deseado, y libera gradual y continuamente otras
cantidades del compuesto cianoiminopiperacina para mantener este
nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un periodo de
tiempo extendido. Para mantener un nivel constante del compuesto
cianoiminopiperacina en el cuerpo, el compuesto cianoiminopiperacina
puede ser liberado de la forma de dosificación a una velocidad que
remplazará la cantidad del compuesto cianoiminopiperacina
metabolizada y excretada del cuerpo. La liberación controlada o
mantenida de un ingrediente activo puede ser estimulada por varias
condiciones, incluyendo, pero no limitándose a, cambios en el pH,
cambios de temperatura, concentración o disponibilidad de enzimas,
concentración o disponibilidad de agua u otras condiciones
fisiológicas o compuestos.
La cantidad del compuesto cianoiminopiperacina
que es eficaz en el tratamiento o la prevención del dolor, UI, una
úlcera, IBD, IBS, un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson,
parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, apoplejía, un ataque, una
condición prurítica, psicosis, un trastorno cognitivo, un déficit de
memoria, función cerebral restringida, corea de Huntington, ALS,
demencia, retinopatía, espasmo muscular, migraña, vómitos,
disquinesia o depresión y puede determinarse mediante técnicas
clínicas estándar. La dosis exacta a emplear dependerá también de
la ruta de administración y la gravedad de la condición tratada y
debería decidirse según el juicio del médico y de las
circunstancias de cada paciente en virtud, por ejemplo, de los
estudios clínicos publicados. Sin embargo, las cantidades de
dosificación eficaces adecuadas se encuentran en el intervalo desde
aproximadamente 10 microgramos a aproximadamente 2.500 microgramos
cada 4 horas, aunque normalmente son de aproximadamente 100 mg o
menos. En una forma de realización la cantidad de dosificación
eficaz se encuentra en el intervalo desde aproximadamente 0,01
miligramos a aproximadamente 100 miligramos de un compuesto
cianoiminopiperacina cada 4 horas, en otra forma de realización,
aproximadamente 0,020 miligramos a aproximadamente 50 miligramos
aproximadamente cada 4 horas y en otra forma de realización,
aproximadamente 0,025 miligramos a aproximadamente 20 miligramos
aproximadamente cada 4 horas. Las cantidades de dosificación
eficaces descritas en la presente memoria se refieren a las
cantidades totales administradas, es decir, si se administra más de
un compuesto cianoiminopiperacina, las cantidades de dosificación
eficaces corresponden a la cantidad total administrada.
Cuando una célula capaz de expresar VR1, mGluR5
o mGluR1 es contactada con un compuesto cianoiminopiperacina in
vitro, la cantidad eficaz para inhibir la función receptora en
una célula estará comprendida normalmente entre aproximadamente
0,01 \mug/L y aproximadamente 5 mg/L, en una forma de realización,
de aproximadamente 0,01 \mug/L y aproximadamente 2.5 mg/L, en
otra forma de realización, de aproximadamente 0,01 \mug/L y
aproximadamente 0,5 mg/L y en otra forma de realización de
aproximadamente 0,01 \mug/L y aproximadamente 0,25 mg/L de una
solución o suspensión de un excipiente o portador farmacéuticamente
aceptable. En otra forma de realización, el volumen de solución o
suspensión es de aproximadamente 1 \muL a aproximadamente 1 mL.
En otra forma de realización el volumen de solución o suspensión es
de aproximadamente 200 \muL.
Cuando una célula capaz de expresar VR1, mGluR5
o mGluR1 es contactada con un compuesto cianoiminopiperacina in
vivo, la cantidad eficaz para inhibir la función receptora en
una célula estará comprendida normalmente entre aproximadamente
0,01 mg y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, en una
forma de realización, entre aproximadamente 0,1 mg y
aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día y en otra forma de
realización, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 20 mg/kg
de peso corporal por día.
Los compuestos cianoiminopiperacina pueden
ensayarse in vitro o in vivo para la actividad
terapéutica o profiláctica deseada antes del uso en humanos. Pueden
usarse sistemas modelos animales para demostrar su seguridad y
eficacia.
Los presentes procedimientos para tratar o
prevenir el dolor, UI, una úlcera, IBD, IBS, un trastorno adictivo,
enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, ansiedad, epilepsia,
apoplejía, un ataque, una condición prurítica, psicosis, un
trastorno cognitivo, déficit de memoria, función cerebral
restringida, corea de Huntington, ALS, demencia, retinopatía,
espasmo muscular, migraña, vómitos, disquinesia o depresión en un
animal que lo necesita puede comprender además la administración de
otro agente terapéutico al animal al que se está administrando un
compuesto cianoiminopiperacina. En una forma de realización el otro
agente terapéutico es administrado en una cantidad eficaz.
Los presentes procedimientos para inhibir la
función VR1 en una célula capaz de expresar VR1 pueden comprender
además el contactar la célula con una cantidad eficaz de otro agente
terapéutico.
Los presentes procedimientos para inhibir la
función mGluR5 en una célula capaz de expresar mGluR5 pueden
comprender además el contactar la célula con una cantidad eficaz de
otro agente terapéutico.
Los presentes procedimientos para inhibir la
función mGluR1 en una célula capaz de expresar mGluR1 pueden
comprender además el contactar la célula con una cantidad eficaz de
otro agente terapéutico.
El otro agente terapéutico incluye, pero no se
limita a, un agonista opioide, un analgésico no opioide, un agente
antiinflamatorio no esteroide, un agente antimigraña, un inhibidor
de Cox-II, un antiemético, un bloqueador
\beta-adrenérgico, un anticonvulsivo, un
antidepresivo, un bloqueador de canales de Ca2+, un agente
anticancer, un agente para tratar o prevenir UI, un agente para
tratar o prevenir una úlcera, un agente para tratar o prevenir IBD,
un agente para tratar o prevenir IBS, un agente para tratar un
trastorno adictivo, un agente para tratar la enfermedad de
Parkinson y el parkinsonismo, un agente para tratar la ansiedad, un
agente para tratar la epilepsia, un agente para tratar una
aplopejía, un agente para tratar un ataque, un agente para tratar
una condición prurítica, un agente para tratar la psicosis, un
agente para tratar la corea de Huntington, un agente para tratar
ALS, un agente para tratar un trastorno cognitivo, un agente para
tratar una migraña, un agente para tratar vómitos, un agente para
tratar la disquinesis o un agente para tratar la depresión y
mezclas de los mismos.
Las cantidades eficaces de los otros agentes
terapéuticos son bien conocidas por los expertos en la materia. Sin
embargo, está bajo el alcance del experto la determinación del
intervalo de la cantidad eficaz óptima de los otros agentes
terapéuticos. En una forma de realización de la invención, en la que
se administra otro agente terapéutico a un animal, la cantidad
eficaz del compuesto cianoiminopiperacina es menor que la que sería
su cantidad eficaz cuando no se administra el otro agente
terapéutico. En este caso, sin una limitación teórica, se cree que
los compuestos cianoiminopiperacina y el otro agente terapéutico
actúan sinergéticamente para tratar o prevenir el dolor, UI, una
úlcera, IBD, IBS, un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson,
parkinsonismo, ansiedad, epilepsia, apoplejía, un ataque, una
condición prurítica, psicosis, un trastorno cognitivo, déficit de
memoria, función cerebral restringida, corea de Huntington, ALS,
demencia, retinopatía, espasmo muscular, migraña, vómitos,
disquinesia o depresión.
Ejemplos de opioides agonistas útiles incluyen,
pero no se limitan a, alfentanil, alilprodina, alfaprodina,
anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol,
clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina,
diampromida, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol,
dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetil,
dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno,
etilmorfina, etonitaceno fentanilo, heroína, hidrocodona,
hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona,
levorfanol, levofenacilmorfan, lefentanilo, meperidina, meptacinol,
metazocina, metadona, metopón, morfina, mirofina, nalbufina,
narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina,
normofina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum,
pentazocina, fenadoxona, fenomorfán, fenazocina, fenoperidina,
piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina,
propiramo, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos y las mezclas de los
mismos.
En ciertas formas de realización, el agonista
opioide es seleccionado de entre codeína, hidromorfona,
hidrocodona, oxicodona, dihidrocodeína, dihidromorfina, morfina,
tramadol, oximorfona, las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos y las mezclas de los mismos.
Los ejemplos de analgésicos no opioides útiles
incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos, tales como
aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno,
flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, ketoprofeno, indoprofeno,
piroprofeno, carprofeno, oxaprocina, pranoprofeno, muroprofeno,
trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico,
fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco, tolmetin,
zomepirac, tiopinaco, zidometacina, acemetacina, fentiazac,
clidanaco, oxpinaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido
flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal,
flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos y las mezclas de los
mismos. Otros analgésicos no opioides adecuados incluyen las
siguientes clases de sustancias químicas no limitativas de fármacos
antiinflamatorios no esteroideos analgésicos, antipiréticos:
derivados de ácido salicílico, incluyendo aspirina, salicilato de
sodio, trisalicilato de colina y magnesio, salsalato, diflunisal,
ácido salicilsalicílico, sulfasalazina y olsalazina, derivados de
paraaminofenol incluyendo acetaminofeno y fenacetina, ácidos indol
e indeno acético, incluyendo indometacina, sulindaco y etodolaco;
ácidos heteroaril acéticos, incluyendo tolmetin, diclofenaco y
ketorolaco; ácidos antranílicos (fenamatos), incluyendo ácido
mefenámico y ácido meclofenámico; ácidos enólicos, incluyendo
oxicamos (piroxicam, tenoxicam) y pirazolidindionas (fenilbutazona,
oxifentartazona); y alcanonas, incluyendo nabumetona. Para una
descripción más detallada de los NSAID, ver Paul A. Insel,
Analgesic-Antipyretic and
Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the
Treatment of Gout, en Goodman. & Gilman's The Pharmacological
Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff
and Raymond W. Ruddon eds., ed. 9. 1996) y Glen R. Hanson,
Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs
in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II
1196-1221 (A.R Gennaro ed. Ed. 19 1995), que se
incorporan a la presente memoria en su totalidad por referencia.
Ejemplos de inhibidores de la
Cox-II e inhibidores de
5-lipoxigenasa útiles, así como combinaciones de
los mismos, se describen en la patente US No. 6.136.839 que se
incorpora de esta manera a la presente memoria en su totalidad por
referencia. Los ejemplos de inhibidores de la Cox-II
útiles incluyen, pero no se limitan a, rofecoxib y celecoxib.
Los ejemplos de agentes antimigraña útiles
incluyen, pero no se limitan a, alpiroprida, dihidroergotamina,
dolasetron, ergocornina, ergocorninina, ergocriptina, ergot,
ergotamina, acetato de flumedroxona, fonazina, lisurida,
lomerizina, metilsergida oxetorona, pizotilina y mezclas de los
mismos.
El otro agente terapéutico puede ser también un
agente útil para reducir cualquier potencial efecto secundario de
un compuesto cianoiminopiperacina. Por ejemplo, el otro agente
terapéutico puede ser un agente antiemético. Los ejemplos de
agentes antieméticos incluyen, pero no se limitan a, metoclopromida,
domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina,
trimetobenzamida, ondansetrón, granisetrón, hidroxicina,
acetileucina monoetanolamina, alizaprida, azasetrón, benzquinamida,
bietanautina, bromoprida, buclicina, cleboprida, ciclicina,
dimenhidrinato, difenidol, dolasetrón, meclizina, metalatal,
metopimazina, nabilona, oxipendil, pipamazina, escopolamina,
sulpirida, tetrahidrocannabinol, tietilperazina, tioproperazina,
tropisetrón y mezclas de los mismos.
Los ejemplos de bloqueadores
\beta-adrenérgicos útiles incluyen, pero no se
limitan a, acebutolol, alprenolol, amosulabol, arotinolol,
atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol,
bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol,
hidrocloruro de butidrina, butofilolol, carazolol, carteolol,
carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol,
esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol,
metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol,
nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol,
pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol,
tilisolol, timolol, toliprolol y xibenolol.
Los ejemplos de anticonvulsivos útiles incluyen,
pero no se limitan a, acetilfeneturida, albutoína, aloxidona,
aminoglutetimida, ácido
4-amino-3-hidroxibutírico,
atrolactamida, beclamida, buramato, bromuro de calcio,
carbamazepina, cinromida, clometiazola, clonacepam, decimemida,
dietadiona, dimetadiona, doxenitroína, eterobarb, etadiona,
etosuximida, etotoína, felbamato, fluoreseno, gabapentina,
5-hidroxitriptofan, lamotrigina, bromuro de
magnesio, sulfato de magnesio, mefenitoína, mefobarbital,
metarbital, metetoína, metsuximida,
5-metil-5-(3-fenantril)-hidantoína,
3-metil-5-fenilhidantoína,
narcobarbital, nimetacepam, nitracepam, oxcarbacepina,
parametadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturida, fenobarbital,
fensuximida, ácido fenilmetilbarbitúrico, fenitoína, fetenilato
sódico, bromuro de potasio, pregabalina, primidona, progabida,
bromuro de sodio, solanum, bromuro de estroncio, suclofenida,
sultiame, tetrantoína, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido
valpróico, valpromida, vigabatrina y zonisamida.
Los ejemplos de antidepresivos útiles incluyen,
pero no se limitan a, binedalina, caroxazona, citalopram,
dimetazan, fencamina, indalpina, hidrocloruro de indeloxacina,
nefopam, nomifensina, oxitriptan, oxipertina, paroxetina,
sertralina, tiazesima, trazodona, benmoxina, iproclozida,
iproniazida, isocarboxazida, nialamida, octamoxina, fenelcina,
cotinina, roliciprina, rolipram, maprotilina, metralindol,
mianserina, mirtacepina, adinazolam, amatriptilina,
amitriptilinoxido, amoxapina, butriptilina, clomipramina,
demexiptilina, desipramina, dibencepina, dimetacrina, dotiepina,
doxepina, fluacizina, imipramina, imipratnina N-óxido, iprindola,
lofepramina, melitracen, metapramina, nortriptilina, noxiptilina,
opipramol, pizotilina, propizepina, protriptilina, quinupramina,
tianeptina, trimipramina, adrafinil, benacticina, bupropion,
butacetina, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato,
femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina,
hipericina, levofacetoperano, medifoxamina, milnacipran, minaprina,
moclobemida, nefazodona, oxaflozano, piberalina, prolintano,
pirisuccideanol, ritanserina, roxindol, cloruro de rubidio,
sulpirida, tandospirona, tozalinona, tofenacina, toloxatona,
tranilcipromina, L-triptofán, venlafaxina,
viloxacina y zimeldina.
Los ejemplos de bloqueadores de canales Ca2+
útiles incluyen, pero no se limitan a, bepridil, clentiacem,
diltiacem, fendilina, galopamil, mibefradil, prenilamina,
semotiadil, terodilina, verapamil, amlodipina, aranidipina,
bamidipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina, elgodipina,
felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina,
nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina,
nitrendipina, cinarizina, flunarizina, lidoflazina, lomerizina,
benciclano, etafenona, fantofarona y perhexilina.
Los ejemplos de agentes anticáncer incluyen,
pero se limitan a, acivicina, aclarubicin, hidrocloruro de
acodazol, acronina, adocelesina, aldesleucina, altretamina,
ambomicina, acetato de ametantrona, aminoglutetimida, amsacrina,
anastrozola, antramicina, asparaginasa, asperlina, azacitidina,
azetepa, azotomicina, batimastat, benzodepa, bicalutamida,
hidrocloruro de bisantreno, dimesilato de bisnafida, bizelesina,
sulfato de bleomicina, brequinar sódico, bropirimina, busulfan,
cactinomicina, calusterona, caracemida, carbetimero, carboplatina,
carmustina, hidrocloruro de carubicina, carzelesina, cedefingol,
clorambucil, cirolemicina, cisplatina, cladribina, mesilato de
crisnatol, ciclofosfamida, citarabina, dacarbacina, dactinomicina,
hidrocloruro de daunorubicina, decitabina, dexormaplatin,
dezaguanina, mesilato de dezaguanina, diacicuona, docetaxel,
doxorubicina, hidrocloruro de doxorubicina, droloxifeno, citrato de
droloxifeno, propionato de dromostanolona, duazomicina, edatrexato,
hidrocloruro de eflomitina, elsamitrucina, enloplatina, enpromato,
epipropidina, hidrocloruro de epirubicina, erbulozol, hidrocloruro
de esorubicina, estramustina, estramustina sodio fosfato,
etanidazol, etoposida, fosfato de etoposida, etoprina, hidrocloruro
de fadrozol, fazarabina, fenretinida, floxuridina, fosfato de
fludarabina, fluorouracil, flurocitabina, fosquidona, fostriecina
sódica, gencitabina, hidrocloruro de gencitabina, hidroxiurea,
hidrocloruro de idarubicina, ifosfamida, ilmofosina, interleuquina
II (incluyendo la interlequina recombinante IT o rIL2), interferón
alfa-2a, interferón alfa-2b,
interferón alfa-n1, interferón
alfa-n3, interferón beta-I a,
interferón beta-I b, iproplatino, hidrocloruro de
irinotecan, acetato de lanreotida, letrozol, acetato de leuprolida,
hidrocloruro de liarozol, lometrexol sódico, lomustina, hidrocloruro
de losoxantrona, masoprocol, maitansina, hidrocloruro de
mecloretamina, acetato de megestrol, acetato de melengestrol,
malfalán, menogaril, mercaptopurina, metotrexato, metotrexato
sódico, metoprin, meturedepa, mitindomida, mitocarcina, mitocromina,
mitogilina, mitomalcina, mitomicina, mitospero, mitotano,
hidrocloruro de mitoxantrona, ácido micofenólico, nocodazol,
nogalamicina, ormaplatina, oxisurano, paclitaxel, pegaspargasa,
peliomicina, pentamustina, sulfato de peplomicina, perfosfamida,
pipobroman, piposulfano, hidrocloruro de piroxantrona, plicamicina,
plomestano, profimer sódico, porfiromicina, prednimustina,
hidrocloruro de procarbacina, puromicina, hidrocloruro de
puromicina, pirazofurina, riboprina, roglefimida, safingol,
hidrocloruro de safingol, semustina, sintraceno, esparfosato
sódico, esparsomicina, hidrocloruro de espirogermanio,
espiromustina, espiroplatina, estreptonigrina, estreptozocina,
sulofenur, talisomicina, tecogalan sódico, tegafur, hidrocloruro de
teloxantrona, temoporfina, teniposida, teroxirona, testolactona,
tiamiprina, tioguanina, tiotepa, tiazofurina, tirapazamina, citrato
de toremifeno, acetato de trestolona, fosfato de triciribina,
trimetrexato, glucuronato de trimetrexato, tiptorelina, hidrocloruro
de tubulozol, mostaza de uracilo, uredepa, vapreotida, verteporfin,
sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, sulfato
de vindesina, sulfato de vinepidina, sulfato de vinglicinato,
sulfato de vinleurosina, tartrato de vinorelbina, sulfato de
vinrosidina, sulfato de vinzolidina, vorozol, ceniplatina,
cinostatina, hidrocloruro de zorubicina.
Los ejemplos de otros fármacos anticáncer
incluyen, pero no se limitan a,
20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3;
5-etiniluracil, abiraterona, aclarubicina,
acilfulveno, adecipenol, adozelesina, aldesleuquina, antagonistas
ALL-TK, altretamina, ambamustina, amidox,amifostina,
ácido aminolevulínico, anirubicina, amsacrina, anagrelida,
anastrozola, andrografolida, inhibidores de angiogénesis,
antagonistas de D, antagonistas de G, antarelix, proteína
morfogenética antidorsalizante 1, antiandrógeno, carcinoma
prostático, antiestrógeno, antineoplaston, oligonucleótidos
antisentido, glicinato de afidicolin, moduladores de genes de
apoptosis, reguladores de apoptosis, ácido apurínico,
ara-CDP-DL-PTBA,
arginina desaminasa, asulacrina, atamestano, atrimustina,
axinastatina 1, axinastatina 2, axinastatina 3, azasetrón,
azatoxina, azatirosina, derivados de baccatina III, balanol,
batimastat, antagonistas de BCR/ABL, benzoclorinas,
benzoilestaurosporina, derivados beta lactam,
beta-aletina, betaclamicina B, ácido betulínico,
inhibidor de bFGF, bicalutamida, bisantreno, bisaziridinilespermina,
bisnafida, bistraten A, bizelesina, breflato, bropirimina,
budotitana, butionina sulfoximina, calcipotriol, cafostin C,
derivados de camptotecin, canaripox IL-2,
capecitabina,
carboxiamida-amino-triazola,
carboxiamidotriazola, caRest M3, CARN 700, inhibidor derivado de
cartílago, carcelesina, inhibidores de caseína quinasa (ICOS),
castanospermina, cecropina B, cetrorelix, clorinas,
cloroquinoxalina sulfonamida, cicaprost,
cis-porfirina, cladribina, análogos de clomifeno,
clotrimazola, colismicina A, colismicina B, combretastatina A4,
análogo de combretastatina, conagenina, crambescidina 816,
crisnatol, criptoficina 8, derivados de criptoficina A, curacina A,
ciclopentantraquinonas, cicloplatam, cipemicina, ocfosfato de
citarabina, factor citolítico, citostatina, dacliximab, decitabina,
deshidrodidemnina B, deslorelina, dexametasona, dexifosfamida,
dexrazoxano, dexverapamil, diacicuona, didemnina B, didox,
dietilnorespermina,
dihidro-5-azacitidina, dihidrotaxol,
9-, dioxamicina, difenil espiromustina, docetaxel, docosanol,
dolasetrón, doxifluridina, droloxifeno, dronabinol, duocarmicina SA,
ebseten, ecomustina, edelfosina, edrecolomab, eflornitina, elemena,
emitefur, epirubicina, epristerida, análogo de estramuestina,
agonistas de estrógeno, antagonistas de estrógeno, etanidazol,
fosfato de etoposida, exemestano, fadrozol, fazarabina,
fenretinida, filgrastim, finasterida, flavopiridol, flezelastina,
fluasterona, fludarabina, hidrocloruro de fluorodaunorunicina,
forfenimex, formestano, fostriecina, fotemustina, gadolinio
texafirina, nitrato de galio, galocitabina, ganirelix, inhibidores
de gelatinasa, gemcitabina, inhibidores de glutationa, hepsulfam,
heregulina, hexametileno bisacetamida, hipericina, ácido
ibandrónico, idarubicina, idoxifeno, idramantona, ilmofosina,
ilomastat, imidazoacridonas, imiquimod, péptidos inmunoestimulantes,
inhibidor del receptor del factor de crecimiento 1 similar a la
insulina, agonistas de interferón, interferones, interleuquinas,
iobenguana, yododoxorubicina, 4-ipomeanol,
iroplact, irsogladina, isobengazola, isohomohalicondrina B,
itasetrón, jasplaquinolida, kahalalida F,
lamellarin-N triacetato, lanreotida, leinamicina,
lenograstim, sulfato de lentinan, leptolestatina, letrozola, factor
inhibidor de la leucemia, interferón de leucocito alfa,
leuprolida+estrógeno+progesterona, leuprorelina, levamisola,
liarozol, análogo de poliamina lineal, péptido disacárido
lipofílico, compuestos de platino lipofílicos, lissoclinamida 7,
lobaplatina, lombricina, lometrexol, lonidamina, losoxantrona,
lavastatina, loxoribina, hutotecan, texafirina de lutecio,
lisofilina, péptidos líticos, maitansina, manostatina A,
marimastato, masoprocol, maspin, inhibidores de matrilisina,
inhibidores de metaloproteinasa de matriz, menogaril, merbarona,
meterelina, metioninasa, metoclopramida, inhibidor de MIF,
mifepristona, miltefosina, mirimostim, ARN de doble cadena no
emparejado, mitoguazona, mitolactol, análogos de mitomicina,
mitonafida, factor de crecimiento de fibroblasto
mitotoxin-saporina, mitoxantrona, mofaroteno,
molgramostim, anticuerpo monoclonal, gonadotropina coriónica
humana, monofosforil lípido A + pared celular micobacteriana sk,
mopidamol, inhibidor del gen de resistencia a múltiples fármacos,
múltiples terapias basadas en el supresor de tumores 1, agente
mostaza anticáncer, micaperóxido B, extracto de pared celular
micobacteriana, miriaporona, N-acetildinalina,
benzamidas N-sustituidas, nafarelin, nagrestip,
naloxona+pentazocina, napavin, nafterpin, nartograstim, nedaplatino,
nemorubicina, ácido neridrónico, endopeptidasa neutral, nilutamida,
nisamicina, moduladores de óxido nítrico, antioxidante nitróxido,
nitrullin, 06-bencilguanina, octreotida, okicenona,
oligonucleótidos, onapristona, ondansetrón, ondansetron, oracin,
inductor de citoquina oral, ormaplatin, osaterona, oxaliplatina,
oxaunomicin, paclitaxel, análogos de paclitaxel, derivados de
paclitaxel, palauamina, palmitoilrizoxina, ácido pamidrónico,
panaxitriol, panomifeno, parabactina, pazelliptina, pegaspargasa,
peldesina, pentosan polisulfato de sodio, pentostatina, pentrozol,
perflubron, perfosfamida, alcohol de perililo, fenazinomicina,
fenilacetato, inhibidores de fosfatasa, picibanil, hidrocloruro de
pilocarpina, pirarubicina, piritrexima, placetin A, placetin B,
inhibidor de activador de plasminógeno, complejo de platino,
compuestos de platino, complejo de platino-triamina,
porfimer sódico, porfiromicina, prednisona, propil
bis-acridona, prostaglandina J2, inhibidores del
proteasoma, modulador inmune basado en proteína A, inhibidor de
proteína quinasa C, inhibidores de proteína quinasa C, microalgal,
inhibidores de proteína tirosina fosfatasa, inhibidores de purina
nucleósida de fosforilasa, purpurinas, pirazoloacridina, conjugado
polioxietileno hemoglobina piridoxilado, antagonistas de rata,
raltitrexed, ramosetron, inhibidores de la proteína ras farnesil
transferasa, inhibidores de ras, inhibidores de
ras-GAP, reteliptina desmetilada, etidronato de
renio Re 186, rizoxina, ribocimas, retinamida RII, rogletimida,
rohitukina, romurtida, roquinimex, rubiginona B1, ruboxil,
safingol, saintopin, SarCNU, sarcofitol A, sargramostim, Sdi 1
miméticos, semustina, inhibidor 1 derivado de senescencia,
oligonucleótidos sense, inhibidores de transducción de señal,
moduladores de transducción de señal, proteína de cadena sencilla
de enlace a antígeno, sizofirano, sobuzoxano, borocaptato de sodio,
fenilacetato de sodio, solverol, proteína de unión de somatomedin,
senermina, ácido esparfósico, espicamicina D, espiromustina,
esplenopentin, espongistatina 1, escualamina, inhibidor de células
Stern, inhibidores de división de células Stern, estipiamida,
inhibidores de estromelisina, sulfinosina, antagonista péptido
intestinal vasoactivo superactivo, suradista, suramina, swainsonina,
glicosaminoglicanas sintéticas, talimustina, metioduro de
tamoxifen, tauromustina, tazaroteno, sodio tecogalan, tegafur,
telurapirilio, inhibidores de telomerasa, temoporfina,
temozolomida, teniposida, tetraclorodecaóxido, tetrazomina,
taliblastina, tiecoralina, trombopoietina, mimético de
trombopoietina, timalfasina, agonista de receptor de timopoietina,
timotrinan, hormona estimuladora de tiroides, etiopurpurina de
etilo de estaño, tirapazamina, bicloruro de titanoceno, topsentin,
toremifeno, factor de célula Stern totipotente, inhibidores de
translación, tretinoína, triacetiluridina, triciribina,
trimetrexato, triptorelina, tropisetrón, turosterida, inhibidores de
tirosina quinasa, tirfostinas, inhibidores de UBC, ubenimex, factor
inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital, antagonistas
de receptor de uroquinasa, vapreotida, variolina B, sistema vector,
terapia génica de eritrocito, velaresol, veramina, verdinas,
verteporfina, vinorelbina, vinxaltina, vitaxina, vorozol,
zanoterona, zeniplatin, cilascorbo y zinostatin estimalmer.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para
tratar o prevenir UI incluyen, pero no se limitan a, propantelina,
imiprimina, hiosciamina, oxibutinina y diciclomina.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para
tratar o prevenir una úlcera incluyen antiácidos tales como
hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, bicarbonato sódico y
bicarbonato cálcico, sucralfato, compuestos de bismuto tales como
subsalicilato de bismuto y subcitrato de bismuto, antagonistas de
H_{2} tales como cimetidina, ranitidina, famotidina y nizatidina,
inhibidores de H^{+}, K^{+} - ATPasa, tales como omeprazola,
iansoprazol y lansoprazola, carbenoxolona, misprostol y antibióticos
tales como tetraciclina, metronidazola, timidazol, clantromicina y
amoxicilina.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para
tratar o prevenir IBD incluyen, pero no se limitan a, fármacos
anticolinérgicos, difenoxilato, loperamida, tintura de opio
desodorizado, codeína, antibióticos de amplio espectro tales como
metronidazola, sulfasalazina, olsalazia, mesalamina, prednisona,
azatioprina, mercaptopurina y metotrexato.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para
tratar o prevenir IBS incluyen, pero no se limitan a, propantelina,
antagonistas del receptor de muscarina tales como pirenzapina,
metoctramina, ipratopio, tiotropio, escopolamina, metscopolamina,
homatropina, metilbromuro de homatropina y metantelina, y fármacos
antidiarreicos tales como difenoxilato y loperamida.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para
tratar o prevenir un trastorno adictivo incluyen, pero no se
limitan a, metadona, desipramina, amantadina, fluoxetina,
buprenorfina, un agonista opioide, 3-fenoxipiridina,
hidrocloruro de acetato de levometadil y antagonistas de
serotonina.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para
tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson y el parkinsonismo
incluyen, pero no se limitan a, carbidopa/levodopa, pergolida,
bromocriptina, ropinirola, pramipexola, entacapona, tolcapona,
selegilina, amantadina e hidrocloruro de trihexifenidil.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para
tratar o prevenir la ansiedad incluyen, pero no se limitan a,
benzodiacepinas tales como alprazolam, brotizolam, clordiacepóxido,
clobazam, clonacepam, clorazepato, demoxepam, diacepam, estazolam,
flumacenil, fluracepam, halacepam, loracepam, midazolam, nitracepam,
nordazepam, oxazepam, prazepam, quacepam, temazepam, y triazolam,
agentes no benzodiacepinas tales como buspirona, gepirona,
ipsapirona, tiospirona, zolpicona, zolpidem y zaleplón;
tranqulizantes tales como barbitúricos, por ejemplo amobarbital,
aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, metohexital,
pentobarbital, fenobarbital, secobarbital y tiopental; y carbamatos
de propanediol tales como meprobamato y tibamato.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para
tratar o prevenir la epilepsia incluyen, pero no se limitan a,
carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotrignina, fenobarbital,
fenoitoína, primidona, ácido valpróico, trimetadiona,
benzodiacepinas, gabapentina, lamotrigina,
\gamma-vinil-GABA, acetazolamida y
felbamato.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para
tratar o prevenir aplopejías incluyen, pero no se limitan a,
anticoagulantes tales como heparina, agentes que rompen los coágulos
tales como estreptoquinasa o activador del plasminógeno tisular,
agentes que reducen hinchazones tales como manitol o
corticosteroides y ácido acetilsalicílico.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para
tratar o prevenir un ataque incluyen, pero no se limitan a,
carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotrignina, fenobarbital,
fenitoína, primidona, ácido valproico, trimetadiona,
benzodiacepinas, lamotrigina,
\gamma-vinil-GABA, acetazolamida y
felbamato.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para
tratar o prevenir una condición prurítica incluyen, pero no se
limitan a, naltrexona, nalmefeno, danazol, tricíclicos tales como
amitriptilina, imipramina y doxepina, antidepresivos tales como los
expuestos a continuación, mentol, camfor, fenol, pramoxina,
capsaicina, tar, esteroides y antihistaminas.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para
tratar o prevenir la psicosis incluyen, pero no se limitan a,
fenotiazinas tales como hidrocloruro de clorpromazina, besilato de
mesoridazina e hidrocloruro de toridazina, tioxantonas tales como
cloroprotixeno e hidrocloruro de tiotixeno, clozapina, risperidona,
olanzapina, quetiapina, fumarato de quetiapina, haloperidol,
decanoato de haloperidol, succinato de loxapina, hidrocloruro de
molindona, pimocida y ciprasidona.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para
tratar o prevenir la corea de Huntington incluyen, pero no se
limitan a, haloperidol y pimocida.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para
tratar o prevenir ALS incluyen, pero no se limitan a, baclofen,
factores neurotrópicos, riluzola, tizanidina, benzodiacepinas tales
como clonacepan y dantrolena.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para
tratar o prevenir trastornos cognitivos incluyen, pero no se
limitan a, agentes para tratar o prevenir la demencia tales como
tacrina, donepecil, ibuprofeno, fármacos antipsicóticos tales como
tioridacina y haloperidol y fármacos antidepresivos tales como los
expuestos más adelante.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para
tratar o prevenir la migraña incluyen, pero no se limitan a,
sumatriptán, metisergida, ergotamina, cafeína y bloqueadores beta
tales como propranolol, verapamil y divalproex.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para
tratar o prevenir vómitos incluyen, pero no se limitan a,
antagonistas de receptor de 5-HT tales como
ondansetrón, dolasetrón, granisetron y tropisetrón, antagonistas de
receptor de dopamina tales como proclorperacina, tietilperacina,
clorpromacina, metoclopramida y domperidona, glucocorticoides tales
como dexametasona y benzodiacepinas tales como loracepam y
alprazolam.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para
tratar o prevenir la disquinesia incluyen, pero no se limitan a,
reserpina y tetrabenacina.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para
tratar o prevenir la depresión incluyen, pero no se limitan a,
antidepresivos tricíclicos tales como amitriptilina, amoxapina,
bupropion, clomipramina, desipramina, doxepin, imipramina,
meprotilina, nefazadona, nortiptilina, protriptilina, trazodona,
trimipramina y venlaflaxina, inhibidores de reabsorción de
serotonina selectiva tales como fluoxetina, fluvoxamina, parxetina y
setralina, inhibidores de monoamina oxidasa tales como
isocarboxacida, pargilina, fenelcina y tranilcipromina y
psicoestimulantes tales como dextroanfetamina y metilfenidato.
Un compuesto cianoiminopiperacina y el otro
agente terapéutico pueden actuar aditivamente o, en una forma de
realización, sinergéticamente. En una forma de realización un
compuesto cianoiminopiperacina es administrado junto con otro
agente terapéutico. En una forma de realización, puede administrarse
una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto
cianoiminopiperacina y una cantidad eficaz de otro agente
terapéutico. Alternativamente, pueden administrarse conjuntamente
una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto
cianoiminopiperacina y una composición diferente que comprende una
cantidad eficaz de otro agente terapéutico. En otra forma de
realización, se administra una cantidad eficaz de un compuesto
cianoiminopiperacina antes o después de la administración de una
cantidad eficaz de otro agente terapéutico. En esta forma de
realización, el compuesto cianoiminopiperacina es administrado
mientras el otro agente terapéutico ejerce su efecto terapéutico, o
el otro agente terapéutico es administrado mientras el compuesto
cianoiminopiperacina ejerce su efecto preventivo o terapéutico para
tratar o prevenir una Condición.
Una composición de la invención es preparada
mediante un procedimiento que comprende la mezcla de un compuesto
cianoiminopiperacina o una sal farmacéuticamente aceptable y un
excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. La mezcla puede
realizarse usando los procedimientos bien conocidos para mezclar un
compuesto (o una sal) y un excipiente o portador farmacéuticamente
aceptable. En una forma de realización el compuesto
cianoiminopiperacina o la sal farmacéuticamente aceptable del
Compuesto está presente en la composición en una cantidad
eficaz.
\newpage
La invención abarca kits que pueden simplificar
la administración de un compuesto cianoiminopiperacina a un
animal.
Un kit típico de la invención comprende una
forma de dosificación unitaria de un compuesto cianoiminopiperacina.
En una forma de realización la forma de dosificación unitaria es un
contenedor, que puede ser estéril, que contiene una cantidad eficaz
de un compuesto cianoiminopiperacina y un excipiente o portador
farmacéuticamente aceptable. El kit puede comprender además una
etiqueta o instrucciones impresas que explican el uso del compuesto
cianoiminopiperacina para tratar el dolor, UI, una úlcera, IBD, IBS,
un trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo,
ansiedad, epilepsia, apoplejía, un ataque, una condición prurítica,
psicosis, un trastorno cognitivo, déficit de memoria, función
cerebral restringida, corea de Huntington, ALS, demencia,
retinopatía, un espasmo muscular, migraña, vómitos, disquinesia o
depresión. El kit puede comprender también una forma de
dosificación unitaria de otro agente terapéutico, por ejemplo, un
contenedor que contiene una cantidad eficaz del otro agente
terapéutico. En una forma de realización el kit comprende un
contenedor que contiene una cantidad eficaz de un compuesto
cianoiminopiperacina y una cantidad eficaz de otro agente
terapéutico. Los ejemplos de otros agentes terapéuticos incluyen,
pero no se limitan a, los expuestos anteriormente.
Los kits de la invención pueden comprender
además un dispositivo útil para administrar las formas de
dosificación unitarias. Los ejemplos de dichos dispositivos
incluyen, pero no se limitan a, una jeringuilla, una bolsa de
goteo, un parche, un inhalador y una bolsa de enema.
Los ejemplos siguientes se exponen para ayudar a
la comprensión de la invención y por supuesto no deberían
entenderse como específicamente limitadores de la invención descrita
y reivindicada en la presente memoria. Dichas variaciones de la
invención, incluyendo la sustitución de todos los equivalentes
conocidos en la actualidad o desarrollados en el futuro, que se
encontrarían dentro del alcance de los expertos en la materia, y los
cambios en la formulación o pequeños cambios en el diseño
experimental, deben considerarse como dentro del alcance de la
invención incorporada en la presente memoria.
Los ejemplos 1-3 se refieren a
la síntesis de los compuestos cianoiminopiperacina ilustrativos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
5.1. Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2,3-dicloropiridina (15,0 g,
101,6 mmol), piperacina (9,78 g, 113,70 mmol) y trietilamina (14,36
g, 141,95 mmol) fueron disueltos in 300 mL de DMSO y la mezcla
resultante fue calentada a aproximadamente 80ºC durante
aproximadamente 24 horas. A continuación la mezcla de reacción fue
enfriada a temperatura ambiente y fue extraída con una solución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica fue
secada, concentrada y purificada usando una columna de gel de
sílice eluída con un gradiente de elusión de acetato de etilo a 2:1
acetato de etilo:metanol para proporcionar
N-(3-cloropiridin-2-il)-piperacina
(compuesto 1) como un líquido amarillo.
Una solución de difenilcianocarbodimidato
(disponible comercialmente en Sigma-Aldrich, St.
Louis, MO (www.
sigma-aldrich.com)) (0,5 mmol) y 4-tert-butilanilina (0,5 mmol) en 1,5 mL de DCM fue agitada a temperatura ambiente durante aproximadamente 12 horas. La mezcla fue concentrada bajo una presión reducida para proporcionar el compuesto 2, que fue usado directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
sigma-aldrich.com)) (0,5 mmol) y 4-tert-butilanilina (0,5 mmol) en 1,5 mL de DCM fue agitada a temperatura ambiente durante aproximadamente 12 horas. La mezcla fue concentrada bajo una presión reducida para proporcionar el compuesto 2, que fue usado directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Una solución del compuesto 2, preparado tal como
se ha descrito anteriormente, y el compuesto 1 (0,5 mmol),
preparado tal como se ha descrito anteriormente, en 1,5 mL de
2-metoximetileter fue agitada a aproximadamente
75ºC durante aproximadamente 12 horas. La solución fue enfriada a
temperatura ambiente y fue purificada usando cromatografía de flash
directa en una columna de gel de sílice eluído con un gradiente de
elusión de 1:10 acetato de etilo:hexano a 1:1 acetato de
etilo:hexano para proporcionar el compuesto AAA (rendimiento
62%).
La identidad del compuesto AAA fue confirmada
usando ^{1}H NMR.
Compuesto AAA: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
9,19(dd, J = 1,5, 4,7 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 1,5, 7,8 Hz,
1H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,18 (b, 1H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz,
2H), 6,91 (dd, J = 4,7, 7,8 Hz, 1H), 3,58 (m, 4H), 3,34 (m, 4H),
1,33 (s, 9H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
5.2. Ejemplo
2
El compuesto AAI fue preparado mediante un
procedimiento análogo al usado para preparar el compuesto AAA
excepto que se usó 4-trifluorometoxianilina en vez
de 4-tert-butilanilina (rendimiento
78%).
La identidad del compuesto AAI fue confirmada
usando ^{1}H NMR.
Compuesto AAI: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
8,19(dd, J = 1,6, 4,7 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz,
1H), 7,26 (b, 1H), 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz,
2H), 6,92 (dd, J = 4,7 Hz, 1H), 3,59 (m, 4H), 3,35 (m, 4H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
5.3 Ejemplo
3
El compuesto AAG fue preparado mediante un
procedimiento análogo al usado para preparar el compuesto AAA
excepto que se usó 4-trifluorometilanilina en vez de
4-tert-butilanilina (rendimiento
61%).
La identidad del compuesto AAG fue confirmada
usando ^{1}H NMR.
Compuesto AAG: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
8,19(dd, J = 1,6, 4,7 Hz, 1H), 7,62 (dd, J =1,6, 7,8 Hz,
1H), 7,26 (b, 1H), 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz,
2H), 6,92 (dd, J = 4,7 Hz, 1H), 3,59(m, 4H), 3,35(m,
4H)ppm,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
5.4 Ejemplo
4
A una solución de
2-(1-ciclohexenil)-etilamina 3
(125,2 mg, 1,0 mmol) en 2-metoxietil éter (2,0 mL)
se añadió difenilcianocarbodimidato (disponible comercialmente en
Sigma-Aldrich, St. Louis, MO
(www.sigma-aldrich com)) (238,2 mg, 1,0 mmol) a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante fue calentada
a aproximadamente 80ºC y se dejó en agitación a 80ºC durante
aproximadamente 5 horas.
(R)-1-(3-cloro-piridin-2-il)-e-metilpiperacina
4 (211,6 mg, 1,0 mmol) fue añadido a la mezcla de reacción y la
mezcla de reacción fue calentada a aproximadamente 140ºC y se dejó
en agitación a aproximadamente 140º durante aproximadamente 12
horas. A continuación la mezcla de reacción fue enfriada a
temperatura ambiente y fue purificada usando cromatografía flash en
una columna de gel de sílice eluída con acetato de etilo/hexano
(10:90 a 50:50) para proporcionar el compuesto DEY como un producto
ligeramente amarillo.
El compuesto 4 fue preparado mediante un
procedimiento análogo al usado para preparar el compuesto 1, tal
como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 1, excepto que se
usó (R)-3-metilpiperacina
(disponible comercialmente en Sigma-Aldrich, St.
Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) en vez de
piperacina.
La identidad del compuesto DEY fue confirmada
usando ^{1}H NMR y espectroscopia de masas (MS).
Compuesto DEY: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
8,20 (dd, J = 1,8, 4,9 Hz, 1H), 7,63 (dd, J =1,8, 7,8 Hz, 1H), 6,91
(dd, J= 4,9, 7,8 Hz, 1H), 5,61 (br, s, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,32 (m,
1H), 3,80 (m, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,00
(m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,64 (m, 5H),
1,43 (m, 3H) ppm.
MS: m/e 387,6.
5.5 Ejemplo
5
El ensayo siguiente puede ser usado para
demostrar los compuestos cianoiminopiperacina que se unen a mGluR5
y modulan su actividad.
Cultivos celulares: Los cultivos gliales
principales se preparan a partir de córtices de embriones
Sprague-Dawley de 18 días. Los córtices son
disecados y a continuación disociados mediante trituración. El
homogenado celular resultante es colocado en matraces T175
prerrecubiertos de poli-D-lisina
(BIOCOAT, disponible comercialmente en Becton Dickinson and Company
Inc. of Franklin Lakes, NJ) en medio eagle modificado por Dulbelcco
("DMEM", pH 7.4), tamponado con 25 mM HEPES y suplementado con
15% de suero bovino fetal ("FCS", disponible comercialmente en
Hyclone Laboratorios Inc. de Omaha, NE), e incubado a 37ºC y 5% de
CO_{2}. Después de 24 horas, la suplementación FCS es reducida al
10%. El sexto día, los oligodendrocitos y microglia son eliminados
mediante fuertes golpes laterales en los matraces. Un día después de
esta etapa de purificación, se establecen los cultivos astrocito
secundarios colocándolos en 96 matraces T175 prerrecubiertos de
poli-D-lisina (BIOCOAT) a una
densidad de 65.000 células/tubo en DMEM y 10% PCS. Después de 24
horas, los astrocitos son lavados con medio libre de suero libre y
a continuación son cultivados en DMEM, sin glutamato, suplementado
con 0,5% PCS, 20 mM HEPES, 10 ng/mL factor de crecimiento
epidérmico ("EGF"), 1 mM piruvato de sodio y 1X
penicilina/estreptomicina a pH 7,5 durante 3 a 5 días a 37ºC y 5%
de CO_{2}. El procedimiento permite la expresión del receptor de
mGluR5 por los astrocitos, tal como se demostró en S. Miller et
al., J. Neuroscience 15(9):6103-6109
(1995).
Protocolo de ensayo: Después de
3-5 días de incubación con EGF, los astrocitos
fueron lavados con 127 mM de NaCL, 5 mM KCl, 2 mM MgCl_{2}, 700
mM NaH_{2}PO_{4}, 2 mM CaCl_{2}, 5 mM NaHCO_{3}, 8 mM HEPES,
10 mM glucosa a pH 7,4 ("Tampón de Ensayo") y cargado con el
tinte Fluo-4 (disponible comercialmente en Molecular
Probes Inc. de Eugene, OR) usando 0,1 mL de Tampón de Ensayo que
contenía Fluo-4 (3 mM final). Después de 90 minutos
de carga de tinte, a continuación las células son lavadas dos veces
con 0,2 mL de Tampón de Ensayo y son resuspendidas en 0,1 mL de
Tampón de Ensayo. A continuación las placas que contenían los
astrocitos fueron transferidas a un lector de placas por
fluorometría de imagen (disponible comercialmente en Molecular
Devices Corporationof Sunnyvale, CA) para el análisis del flujo de
movilización de calcio en presencia de glutamato y en presencia o
ausencia de antagonista. Después de monitorizar la fluorescencia
durante 15 segundos para establecer una línea de referencia, las
soluciones DMSO que contenían las diversas concentraciones de un
compuesto cianoiminopiperacina diluidas en Tampón de Ensayo (0,05 mL
de 4X disoluciones para la curvas de competición) son añadidas a la
placa de células y la fluorescencia es monitorizada durante 2
minutos. 0,05 mL de una solución 4X glutamato (agonista) es añadida
a continuación a cada tubo para proporcionar una concentración
final de glutamato en cada tubo de 10 mM. A continuación se
monitoriza la fluorescencia de las placas durante 60 segundos
adicionales después de la adición de agonista. La concentración
final de DMSO en el ensayo es de 1,0%. En cada experimento la
fluorescencia es monitorizada como una función del tiempo y los
datos son analizados usando Microsoft Excel y GraphPad Prism. Las
curvas de respuesta a la dosificación son ajustadas usando una
regresión no lineal para determinar el valor IC_{50}. En cada
experimento, cada punto correspondiente a un dato se determina dos
veces. Los resultados del ensayo demostrarán que los compuestos
cianoiminopiperacina se unen a mGluR5 y modulan su actividad.
5.6 Ejemplo
6
Alternativamente, puede usarse el ensayo
siguiente para demostrar que un compuesto cianoiminopiperacina se
une a mGluR5 y modula su actividad.
Se colocaron 40.000 células CHO que expresan
mGluR5 por tubo en una placa de 96 tubos (Costar 3409, Black, fondo
transparente, 96 tubos, cultivo de tejido tratado) para una
incubación durante la noche en un Medio de Eagle Modificado por
Dulbecco (DMEM, pH 7,4) y suplementado con glutamina, 10% FBS, 1%
Pen/Strep y 500 \mug/mL geneticina. Las células CHO que expresan
mGluR5 fueron lavadas y tratadas con medio Optimem y fueron
incubadas durante 1-4 horas previamente a la carga
de las células. Las placas de células fueron lavadas con tampón de
carga (127 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl_{2}, 700 \muM
NaH_{2}PO_{4}, 2 mM CaCl_{2}, 5 mM NaHCO_{3}, 8 mM Hepes y
10 mM glucosa, pH 7,4) y fueron incubadas con 3 \muM Fluo 4
(disponible comercialmente en Molecular Probes Inc. de Eugene, OR)
en 0,1 mL de tampón de carga. Después de 90 minutos de carga de
tinte, las células fueron lavadas dos veces con 0,2 mL de tampón de
carga y fueron resuspendidas en 0,1 mL de tampón de carga.
Las placas que contenían las células CHO que
expresan mGluR5 fueron trasferidas a un lector de placas por
fluorometría de imagen (FLIPR) (disponible comercialmente en
Molecular Devices Corporation de Sunnyvale, CA) para el análisis
del flujo de movilización del calcio en presencia de glutamato y en
presencia o ausencia de los compuestos de ensayo. Después de
monitorizar la fluorescencia durante 15 segundos para establecer una
línea de referencia, las soluciones DMSO que contenían las diversas
concentraciones del compuesto de ensayo diluidas en tampón de carga
(0,05 mL de 4X diluciones para las curvas de competición) fueron
añadidas a la placa de las células y se monitorizó la fluorescencia
durante 2 minutos. A continuación se añaden 0,05 mL de la solución
4X glutamato (agonista) a cada tubo para proporcionar una
concentración final de glutamato en cada tubo de 10 \muM. A
continuación se monitoriza la fluorescencia de la placa durante 60
segundos adicionales como una función del tiempo y los datos son
analizados usando Microsoft Excel y GraphPad Prism. Las curvas de
respuesta a la dosificación son ajustadas usando una regresión no
lineal para determinar el valor IC_{50}. En cada experimento,
cada punto correspondiente a un dato es determinado al menos dos
veces.
5.7. Ejemplo
7
Animales de ensayo: Cada experimento usa
ratas que tienen un peso comprendido entre 200 g y 260 g al inicio
del experimento. Las ratas están enjauladas por grupos y tienen en
todo momento acceso libre a comida y agua, excepto previamente a la
administración oral de un compuesto cianoiminopiperacina cuando la
comida es retirada durante 16 horas antes de la dosificación. Un
grupo de control actúa como una comparación con las ratas tratadas
con un compuesto cianoiminopiperacina. Al grupo de control se le
administra el portador del compuesto cianoiminopiperacina. El
volumen de portador administrado al grupo de control es el mismo que
el volumen de portador y compuesto cianoiminopiperacina
administrado al grupo de ensayo.
Dolor agudo: Para analizar las acciones
de los compuestos cianoiminopiperacina para el tratamiento o
prevención del dolor agudo, puede usarse el ensayo del coletazo en
ratas. Las ratas son acariciadas suavemente con la mano y la cola
se expone a un rayo enfocado de calor radiante en una zona a 5 cm de
la punta usando una unidad de coletazos (Model 7360, disponible
comercialmente en Ugo Basile de Italia). Las latencias del coletazo
de la cola se definen como el intervalo entre la aparición del
estímulo térmico y el coletazo. Los animales que no responden en un
periodo de 20 segundos son retirados de la unidad de coletazos y se
les asigna 20 segundos de latencia de retirada. Las latencias de
los coletazos se miden inmediatamente antes (pretratamiento) y 1,
3, y 5 horas después de la administración de un compuesto
cianoiminopiperacina. Los datos se expresan como latencia o
latencias de los coletazos y el porcentaje del máximo efecto posible
(% MPE), es decir, 20 segundos, se calcula como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo del coletazo en ratas se describe en
F.E. D'Amour et al., "A Method for Determining Loss of
Pain Sensation", J. Pharmacol. Exp. Ther.
72:74-79 (1941). Los resultados muestran que los
compuestos cianoiminopiperacina son útiles para tratar o prevenir
el dolor agudo.
El dolor agudo puede analizarse también midiendo
la respuesta del animal a estímulos mecánicos nocivos determinando
el umbral de retirada de la pata ("PWT"), tal como se describe
más adelante.
Dolor inflamatorio: Para analizar las
acciones de los compuestos cianoiminopiperacina para el tratamiento
o prevención del dolor inflamatorio se usa el modelo adyuvante
completo de Freund ("FCA") del dolor inflamatorio. La
inflamación inducida mediante FCA en la pata posterior de la rata
está asociada con el desarrollo de una hiperalgesia mecánica
inflamatoria persistente y proporciona una predicción fiable de la
acción hiperalgésica de los fármacos analgésicos clínicamente
útiles (L. Bartho et al.; "Involvement of
Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and
Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation",
Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology
342:666-670 (1990)). Se administran a la pata
posterior izquierda de cada animal una inyección intraplantar de 50
\muL de 50% FCA. Después de 24 horas de la inyección, el animal es
analizado para la respuesta a estímulos mecánicos nocivos mediante
la determinación de PWT, tal como se describe más adelante. A
continuación se administra a las ratas una única inyección de 1, 3,
10 ó 30 mg/kg de un compuesto cianoiminopiperacina, 30 mg/kg de un
control seleccionado de entre indometacina, celebrex o naproxeno o
un portador. A continuación se determinan las respuestas a los
estímulos mecánicos nocivos 1, 3, 5, y 24 horas después de la
administración. El porcentaje de inversión de hiperalgesia para
cada animal se define como:
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados muestran que los compuestos
cianoiminopiperacina son útiles para tratar o prevenir el dolor
inflamatorio.
Dolor neuropático: Para analizar las
acciones de los compuestos cianoiminopiperacina para el tratamiento
o prevención del dolor neuropático se usa el modelo Seltzer o el
modelo Chung.
En el modelo Seltzer se usa el modelo de
ligación parcial del nervio ciático de dolor neuropático para
producir hiperalgesia neuropática en ratas (Z. Seltzer et
al., "A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders
Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury", Pain
43:205-218 (1990)). La ligación parcial del nervio
ciático izquierdo se realiza bajo anestesia por inhalación de
isoflurano/O_{2}. Tras la inducción de anestesia, se afeita el
muslo izquierdo de la rata y el nervio ciático es expuesto a un
nivel alto del muslo a través de una pequeña incisión y se limpia
cuidadosamente de tejidos conectivos en los alrededores de una zona
cercana al trocanter distal al punto en el que el nervio
semitendinoso bíceps posterior se ramifica del nervio ciático
común. Una sutura de seda 7-0 es insertada en el
nervio con una miniaguja de corte invertido curvada 3/8 y es atada
fuertemente de manera que el dorsal 1/3 a ½ del grosor del nervio se
mantiene en el interior de la ligadura. Se cierra la herida con una
única sutura muscular (4-0 nylon (Vicryl)) y un
pegamento quirúrgico Vetbond. Tras la cirugía, la zona de la herida
se cubre con polvo antibiótico. Las ratas con tratamiento fingido
son sometidas a un procedimiento quirúrgico idéntico excepto que el
nervio ciático no es manipulado. Tras la cirugía, los animales son
pesados y colocados en un almohadilla caliente hasta que se
recuperan de la anestesia. A continuación los animales son
devueltos a sus jaulas hasta que comience el ensayo de
comportamiento. Los animales son analizados para la respuesta a
estímulos mecánicos nocivos mediante la determinación de PWT, tal
como se describe más adelante, previamente a la operación (linea de
referencia), a continuación inmediatamente antes de y 1, 3 y 5
horas de la administración de fármacos para la pata trasera
izquierda del animal. El porcentaje de inversión de hiperalgesia
neuropática se define como:
En el modelo Chung se usa el modelo de ligación
del nervio espinal del dolor neuropático para producir hiperalgesia
mecánica, hiperalgesia térmica y alodinia táctil en ratas. La
cirugía se realiza bajo anestesia por inhalación de
isoflurano/O_{2}. Después de la inducción de la anestesia se
realiza una incisión de 3 cm y los músculos paraespinales
izquierdos son separados del proceso espinoso en los niveles L4 -
S2. El proceso transversal L6 es retirado cuidadosamente con un par
de pinzas gubias pequeñas para identificar visualmente los nervios
espinales L4 - L6. El
nervio(s) espinal izquierdo(s) L5 (o L5 y L6) es aislado y ligado fuertemente con un hilo de seda. Se confirma una completa hemóstasis y la herida es suturada usando suturas no absorbibles, tales como suturas de nylon o grapas de acero inoxidable. Las ratas con tratamiento fingido son sometidas a un procedimiento de cirugía idéntico excepto que no se manipula el nervio espinal o los nervios espinales. Tras la cirugía los animales son pesados, se les administra un inyección subcutánea (s.c.) de salina o lactato de Ringer, la zona herida se cubre con polvo antibiótico y se mantienen en una almohadilla caliente hasta que se recuperan de la anestesia. A continuación los animales son devueltos a sus jaulas hasta que empieza el ensayo de comportamiento. Los animales son analizados para la respuesta a los estímulos mecánicos nocivos mediante la determinación de PWT, tal como se describe más adelante, previamente a la cirugía (línea de referencia), a continuación inmediatamente antes de y 1, 3 y 5 horas después de administrarles un compuesto cianoiminopiperacina para la pata trasera izquierda del animal. El animal puede ser analizado también para la respuesta a estímulos térmicos nocivos o para alodinia táctil, tal como se describe más adelante. El modelo Chung para el dolor neuropático se describe en S.H. Kim, "An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat", Pain. 50(3):355-363 (1992). Los resultados mostrarán que los compuestos cianoiminopiperacina son útles para tratar o prevenir el dolor neuropático.
nervio(s) espinal izquierdo(s) L5 (o L5 y L6) es aislado y ligado fuertemente con un hilo de seda. Se confirma una completa hemóstasis y la herida es suturada usando suturas no absorbibles, tales como suturas de nylon o grapas de acero inoxidable. Las ratas con tratamiento fingido son sometidas a un procedimiento de cirugía idéntico excepto que no se manipula el nervio espinal o los nervios espinales. Tras la cirugía los animales son pesados, se les administra un inyección subcutánea (s.c.) de salina o lactato de Ringer, la zona herida se cubre con polvo antibiótico y se mantienen en una almohadilla caliente hasta que se recuperan de la anestesia. A continuación los animales son devueltos a sus jaulas hasta que empieza el ensayo de comportamiento. Los animales son analizados para la respuesta a los estímulos mecánicos nocivos mediante la determinación de PWT, tal como se describe más adelante, previamente a la cirugía (línea de referencia), a continuación inmediatamente antes de y 1, 3 y 5 horas después de administrarles un compuesto cianoiminopiperacina para la pata trasera izquierda del animal. El animal puede ser analizado también para la respuesta a estímulos térmicos nocivos o para alodinia táctil, tal como se describe más adelante. El modelo Chung para el dolor neuropático se describe en S.H. Kim, "An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat", Pain. 50(3):355-363 (1992). Los resultados mostrarán que los compuestos cianoiminopiperacina son útles para tratar o prevenir el dolor neuropático.
Respuesta a estímulos mecánicos como un
análisis de la hiperalgesia mecánica: Puede usarse el ensayo de
presión de la pata para analizar la hiperalgesia mecánica. Para este
ensayo, se determinan los umbrales de retirada de la pata trasera
(PWT) a un estímulo mecánico nocivo usando un analgesímetro (Model
7200, disponible comercialmente en Ugo Basile de Italia) tal como
se describe en C. Stein, "Unilateral Inflammation of the Hindpaw
in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in
Behavior and Nociceptive Thresholds". Pharmacology Biochemistry
and Behavior 31:451-455 (1988).El peso máximo que
puede aplicarse sobre la pata trasera se fija en 250 g y el punto
final se toma como la retirada total de la pata. PWT se determina
una vez para cada rata en cada punto temporal y sólo se ensaya la
pata afectada (ipsilateral).
Respuesta a estímulos térmicos como un
análisis de la hiperalgesia térmica. Puede usarse el ensayo
plantar para analizar la hiperalgesia térmica. Para este ensayo, se
determinan las latencias de la retirada de la pata trasera a un
estímulo térmico nocivo usando un equipo de ensayo plantar
(disponible comercialmente en Ugo Basile de Italia) siguiendo la
técnica descrita por K. Hargreaves. et al., "A New and
Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous
Hyperalgesia", Pain 32(1):77-88 (1988). El
máximo tiempo de exposición se fija en 32 segundos para evitar
daños en los tejidos y cualquier retirada de la pata alejándose de
la fuente de calor es considera como el punto final. Se determinan
tres latencias en cada punto temporal y se calcula la media. Solo
se ensaya la pata afectada (ipsilateral).
Análisis de alodinia táctil: Para
analizar la alodinia táctil, las ratas son colocadas en
compartimientos de plexiglas transparentes con un suelo de red de
alambre y se les permite habituarse durante un periodo de al menos
15 minutos. Después de habituarse, se presentan una serie de
monofilamentos Von Frey a la superficie plantar de la pata
izquierda (operada) de cada rata. La serie de monofilamentos von
Frey comprende seis monofilamentos de diámetro creciente, siendo
presentada en primer lugar la fibra con el menor diámetro. Se
realizan 5 intentos con cada filamento estando cada intento
separado por aproximadamente 2 minutos. Cada presentación dura un
periodo de 4 a 8 segundos o hasta que se observa un comportamiento
de retirada nociceptiva. Los estremecimientos, retirada de la pata
y los lametones en la pata se consideran respuestas conductuales
nociceptivas.
5.8. Ejemplo
8
Puede usarse el ensayo del laberinto elevado o
el ensayo de enterramiento de electrodo para analizar la actividad
ansiolítica de los compuestos cianoiminopiperacina en ratas o
ratones.
Ensayo del laberinto elevado: El
laberinto elevado comprende una plataforma de 4 brazos, dos abiertos
y dos cerrados (50x10x50 cm cercado con un techo abierto). Las
ratas (o ratones) son colocadas en el centro de la plataforma, en
el punto de cruce de los 4 brazos, mirando a uno de los brazos
cerrados. Se registran el tiempo transcurrido en los brazos
abiertos versus los brazos cerrados y el número de entradas
en los brazos abiertos durante el periodo de ensayo. Este ensayo se
realiza previamente a la administración del fármaco y de nuevo
después de la administración del fármaco. Los resultados del ensayo
se expresan como el tiempo medio transcurrido en los brazos
abiertos y el número medio de entradas a los brazos abiertos. Los
fármacos ansiolíticos conocidos incrementan el tiempo transcurrido
en los brazos abiertos y el número de entradas a los brazos
abiertos. El ensayo de laberinto elevado se describe en D. Treit,
"Animal Models for the Study of Anti-anxiety
Agents: A Review", Neuroscience & Biobehavioral Reviews
9(2):203-222 (1985).
Ensayo de enterramiento de electrodo:
Para el ensayo de enterramiento de electrodo el equipo de ensayo
comprende una caja de plexiglas de dimensiones 40 x 30 x 40 cm
recubierta homogéneamente con aproximadamente 5 cm de material de
recubrimiento (cubo de basura absorbente de olor) con un pequeño
orificio en un extremo a través del cual se inserta un electrodo
(6,5 cm de largo y 0,5 cm de diámetro). El electrodo de plexiglas
se enrolla helicoidalmente con dos alambres de cobre a través de los
cuales se administra una corriente eléctrica. La corriente se fija
a 2 mA. Se habitúa a las ratas al equipo de ensayo durante 30
minutos en 4 días consecutivos sin el electrodo en la caja. El día
del ensayo, las ratas son colocadas en una esquina de la cámara de
ensayo después de la administración del fármaco. La sonda no se
electrifica hasta que la rata lo toca con su hocico o con las patas
delanteras, momento en el que la rata recibe un breve shock de 2 mA.
El periodo de ensayo de 15 minutos empieza una vez que la rata
recibe el primer shock y la sonda permanece electrificada durante
el resto del periodo de ensayo. El shock suscita un comportamiento
de enterramiento en la rata. Tras el primer shock, se mide el
periodo de tiempo que la rata dedica a esparcir material de
recubrimiento hacia o sobre el electrodo con su hocico o patas
delanteras (comportamiento de enterramiento) así como el número de
shocks inducidos por contacto que la rata recibe de la sonda. Los
fármacos ansiolíticos conocidos reducen la cantidad del
comportamiento de enterramiento. Además, se puntúa un indicador de
la reactividad de la rata a cada shock en una escala de 4 puntos.
El tiempo total que pasa inmóvil durante el periodo de ensayo de 15
minutos se usa como un indicador de la actividad general. El ensayo
de enterramiento de electrodo se describe en D. Treit, 1985,
supra. Los resultados de este ensayo demostrarán que los
compuestos cianoiminopiperacina son útiles para tratar y prevenir
la ansiedad.
5.9 Ejemplo
9
El ensayo de preferencia condicionada de lugar o
ensayo de autoadministración de fármacos puede usarse para analizar
la capacidad de los compuestos cianoiminopiperacina para atenuar las
propiedades reforzantes de los fármacos de abuso conocidos.
El ensayo de preferencia condicionada de
lugar: El equipo para el ensayo de preferencia condicionada de
lugar comprende dos grandes compartimientos (45 x 45 x 30 cm)
realizados en madera con una pared frontal de plexiglas. Estos dos
grandes compartimientos marcadamente diferentes. Las puertas en la
parte posterior de cada gran compartimiento llevan a una caja más
pequeña (36 x 18 x 20 cm) realizada en madera, pintada de gris, con
un techo de red de alambre. Los dos grandes compartimientos se
diferencian en términos de sombra (blanco vs negro), nivel de
iluminación (la puerta de plexiglas del compartimiento blanco está
recubierta de hoja de aluminio excepto por una ventana de 7 x 7
cm), textura (el compartimiento blanco tiene una chapa de suelo (40
x 40 cm) de 3 cm de grosor con nueve orificios de 5 cm de diámetro
separados homogéneamente y el negro tiene un suelo de red de
alambre), y una entrada olfativa (salina en el compartimiento blanco
y 1 mL de ácido acético en el compartimiento negro). Durante la
habituación y en los días de ensayo, las puertas que dan a la caja
pequeña permanecen abiertas, proporcionando a la rata acceso libre a
los dos compartimientos grandes.
La primera sesión en la que una rata es colocada
en el equipo es una sesión de habituación y las entradas al
compartimiento gris más pequeño permanecen abiertas proporcionando a
la rata acceso libre a ambos compartimientos grandes. Durante la
habituación las ratas no muestran generalmente preferencia por
ningún compartimiento. Tras la habituación, las ratas se someten a
6 sesiones de condicionamiento. Las ratas son divididas en 4 grupos:
pretratamiento portador + portador (grupo de control),
pretratamiento compuesto cianoiminopiperacina + portador,
pretratamiento portador + morfina, pretratamiento compuesto
cianoiminopiperacina + morfina. Durante cada sesión de
condicionamiento, la rata es inyectada con una de las combinaciones
de fármacos y es confinada a un compartimiento durante 30 minutos.
Al día siguiente, la rata recibe un tratamiento portador + portador
y es confinada en el otro compartimiento grande. Cada rata recibe
tres sesiones de condicionamiento que comprenden 3 emparejamientos
combinación de fármacos - compartimiento y 3 emparejamientos
portador - compartimiento. El orden de las inyecciones y los
emparejamientos fármaco/compartimiento se compensan en los grupos.
En el día del ensayo, las ratas son inyectadas previamente al
ensayo (entre 30 minutos y 1 hora) con morfina o con portador y la
rata es colocada en el equipo, las puertas al compartimiento gris
permanecen abiertas y la rata puede explorar el equipo completo
durante 20 minutos. Se registra el tiempo que pasa en cada
compartimiento. Los fármacos de abuso conocidos incrementan el
tiempo pasado en el compartimiento emparejado con el fármaco durante
la sesión de ensayo. Si el compuesto cianoiminopiperacina bloquea
la adquisición de una preferencia condicionada de lugar
(recompensa), no habrá diferencia en el tiempo pasado en cada lado
en las ratas pretratadas con un compuesto cianoiminopiperacina y el
grupo no será diferente del grupo de ratas que recibió portador +
portador en ambos compartimientos. Se analizarán datos como el
tiempo pasado en cada compartimiento (combinación de
fármacos-emparejamiento vs
portador-emparejamiento). Generalmente, el
experimento se repite con un mínimo de 3 dosis de un compuesto
cianoiminopiperacina.
\global\parskip0.900000\baselineskip
El ensayo de autoadministración de
fármacos: El equipo para el ensayo de autoadministración de
fármacos es una cámara de condicionamiento operante estándar
disponible comercialmente. Antes de que empiecen las pruebas de
fármacos las ratas son entrenadas para presionar una palanca para
una recompensa de alimento. Una vez adquirido un comportamiento de
presión de palanca estable, las ratas son ensayadas para la
adquisición de un comportamiento de presión de palanca para
recompensa de fármaco. A las ratas se les implantan catéteres
yugulares crónicos permanentes para i.v. la administración de
compuestos y se les permite recuperarse durante 7 días antes del
inicio del entrenamiento. Se realizan sesiones experimentales
diariamente durante 5 días en sesiones de 3 horas. Las ratas son
entrenadas para autoadministrarse un conocido fármaco de abuso, tal
como la morfina. A continuación se les presenta a las ratas dos
palancas, una palanca "activa" y una palanca "inactiva".
Presionando la palanca activa resulta en la infusión de fármaco en
un programa de velocidad fija 1 (FR1) (es decir, al presionar una
vez la palanca se proporciona una infusión) seguido de 20 segundos
de periodo de descanso (indicado mediante la iluminación de una
lámpara sobre las palancas). Presionando la palanca inactiva resulta
en la infusión de un excipiente. El entrenamiento continúa hasta
que el número total de infusiones de morfina se estabiliza dentro
de un \pm 10% por sesión. A continuación las ratas entrenadas son
usadas para evaluar el efecto del pretratamiento con compuestos
cianoiminopiperacina sobre la autoadministración de fármacos. En el
día del ensayo, las ratas son pretratadas con un compuesto
cianoiminopiperacina o excipiente y a continuación se les permite
autoadministrarse el fármaco normalmente. Si el compuesto
cianoiminopiperacina bloquea los efectos de recompensa de la
morfina, las ratas pretratadas con el compuesto cianoiminopiperacina
mostrarán una velocidad de respuesta inferior comparada con su
velocidad de respuesta anterior y comparada con las ratas
pretratadas con excipiente. Se analizan los datos como el cambio en
el número de infusiones de fármaco por sesión de ensayo (número de
infusiones durante la sesión de ensayo - número de infusiones
durante la sesión de entrenamiento). Los resultados mostrarán que
los compuestos cianoiminopiperacina son útiles para tratar o
prevenir un trastorno adictivo.
5.10 Ejemplo
10
Los análisis funcionales para la caracterización
de las propiedades antagonistas de mGluR1 son bien conocidos en la
materia. Por ejemplo, puede usarse el procedimiento siguiente:
El ADNc que codifica el receptor mGluR1 a de
rata se obtiene de, por ejemplo, Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japan).
Es transfectado transitoriamente a células HEK-EBNA
usando un procedimiento descrito por Schlaeger et al., New
Dev. New Appl. Anim. Cell Techn., Proc. ESACT Meet., 15th à (1998),
105-112 y 117-120. Las mediciones
de [Ca^{2+}] se realizan sobre células HEK-EBNA
transfectadas con mGluR1 a después de la incubación de las células
con Fluo-3 AM (concentración final 0,5 \muM)
durante 1 hora a 37ºC seguido de 2 lavados con tampón de ensayo
(DMEM suplementado con sal de Hank y 20 mM HEPES. Las mediciones de
[Ca^{2+}] se realizan usando un lector de placas por fluorometría
de imagen, por ejemplo, FLIPR de Molecular Devices Corporation, La
Jolla, CA. Se usan 10 \muM glutamato como agonista para evaluar la
potencia de los antagonistas.
Se aplican concentraciones crecientes de
antagonistas a las células durante 5 minutos previamente a la
aplicación del agonista. Las curvas de inhibición (antagonistas) se
ajustan con un software adecuado, por ejemplo, la ecuación
logística de cuatro parámetros proporcionando IC_{50} y el
coeficiente Hill usando el software de ajuste de curvas no lineal
iterativo Origin de Microcal Software Inc., Northampton, MA. Los
resultados de este análisis demostrarán que los compuestos
cianoiminopiperacina se unen a mGluR1 y modulan su actividad.
5.11 Ejemplo
11
Los procedimientos para analizar compuestos
capaces de inhibir VR1 son bien conocidos por los expertos en la
materia, por ejemplo, los procedimientos descritos en la patente US
No. 6.239.267 de Duckworth et al., patente US No. 6.406.908
de McIntyre et al., o la patente US No. 6.335.180 de Julius
et al. Los resultados de estos análisis demostrarán que los
compuestos cianoiminopiperacina se únen a VR1 y modulan su
actividad.
Clonación de VR1 humano. Se usó ARN del cordón
espinal humano (disponible comercialmente en Clontech, Palo Alto,
CA). Se realizó una transcripción inversa sobre un total de 10
\mug de ARN usando Thermoscript Reverse Transcriptase (disponible
comercialmente en Invitrogen, Carlsbad, CA) y cebadores oligo dT tal
como se detalla en la descripción del producto. Las reacciones de
transcripción inversa fueron incubadas a 55ºC durante 1 hora,
fueron inactivadas por calor a 85ºC durante 5 minutos y la ARNasa
fue tratada mediante calor a 37ºC durante 20 minutos.
La secuencia de ADNc de VR1 humano se obtuvo
mediante la comparación de la secuencia genómica humana,
previamente a la anotación, a la secuencia de rata publicada. Las
secuencias de intrones fueron retiradas y se unieron secuencias
exónicas flanqueantes para generar el hipotético ADNc humano. Los
cebadores que flanquean la región codificadora de VR1 humano fueron
diseñados como se indica a continuación: cebador directo,
GAAGAT
CTTCGCTGGTTGCACACTGGGCCACA y cebador inverso GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGOTTGGATGT.
CTTCGCTGGTTGCACACTGGGCCACA y cebador inverso GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGOTTGGATGT.
Se realizó una PCR de VR1 en una décima parte de
la mezcla de reacción de transcripción inversa usando polimerasa
con cebadores largos de gran expansión y tampón de expansión 2 en un
volumen final de 50 \muL según las instrucciones del fabricante
(Roche Applied Sciences, Indianápolis, IN). Después de la
desnaturalización a 94ºC durante 2 minutos se realizó la ampliación
PCR durante 25 ciclos a 94ºC durante 15 segundos, 58ºC durante 30
segundos y 68ºC durante 3 minutos seguido de una incubación final a
72ºC durante 7 minutos para completar la amplificación. Un producto
de PCR de \sim2,8 kp fue aislado en gel usando un gel 1% agarosa,
Tris acetato que contenía 1,6 \mug/mL de cristal violeta y fue
purificado con un kit de purificación con gel libre de UV S.N.A.P.
(disponible comercialmente en Invitrogen). El producto de PCR VR1
fue clonado al vector
pIND/V5-His-TOPO (disponible
comercialmente en Invitrogen) según las instrucciones del
fabricante. Las preparaciones de ADN, digestiones de enzima de
restricción y la secuenciación preliminar de ADN se realizaron según
los protocolos estándar. La secuenciación de longitud completa
confirmó la identidad de VR1 humano.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Generación de líneas celulares inducibles. Si no
se especifica lo contrario, los reactivos del cultivo celular se
obtuvieron de Life Technologies de Rockville, MD. Las células
HEK293-EcR que expresan el receptor ecdisona
(disponibles comercialmente en Invitrogen) fueron cultivados en
medio de crecimiento (medio de Eagle modificado por Dulbecco que
contenía 10% de suero bovino fetal (disponible comercialmente en
HYCLONE, Logan, UT), 1x penicilina/estreptomicina, 1x glutamina, 1
mM piruvato de sodio y 400 \mug/mL Zeocina (disponible
comercialmente en Invitrogen). Las construcciones
VR1-pIND fueron trasfectadas a la línea celular
HEK293-EcR usando el reactivo de transfección
Fugene (disponible comercialmente en Roche Applied Sciences, Basel,
Switzerland). Después de 48 horas, las células fueron transferidas
a un medio de selección (medio de crecimiento que contenía 300
\mug/mL G418 (disponible comercialmente en Invitrogen)).
Aproximadamente 3 semanas más tarde las colonias individuales
resistentes a Zeocina/G148 fueron aisladas y expandidas. Para
identificar los clones funcionales, se colocaron múltiples colonias
en placas de 96 tubos y se indujo la expresión durante 48 horas
usando medio de selección suplementado con 5 \muM ponasterona A
("PonA") (disponible comercialmente en Invitrogen). En el día
del análisis, las células fueron colocadas con
Fluo-4 (un tinte sensible al calcio disponible
comercialmente en Molecular Probes, Eugene, OR) y se midió el
influjo de calcio mediado por CAP usando un lector de placas por
fluorometría de imagen ("FLIPR") (disponible comercialmente en
Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA) tal como se describe más
adelante. Los clones funcionales fueron reanalizados, expandidos y
crioconservados.
Ensayo basado en el pH. Dos días antes de
realizar este ensayo, las células fueron sembradas en placas negras
con fondo transparente de 96 tubos recubiertos de
poli-D-lisina (disponible
comercialmente en Becton-Dickinson) a 75.000
células/tubo en medio de crecimiento que contenía 5 \muM PonA
(disponible comercialmente en Invitrogen) para inducir la
expresión. En el día del ensayo las placas fueron lavadas con 0,2 mL
1X solución salina balanceada de Hank (disponible comercialmente en
Life Technologies) que contenía 1,6 mM CaCl_{2} y 20 mM HEPES, pH
7,4 ("tampón de lavado") y fue cargada usando 0,1 mL de tampón
de lavado que contenía Fluo-4 (concentración final
3 \muM, disponible comercialmente en Molecular Probes). Después de
1 hora, las células fueron lavadas dos veces con 0,2 mL de tampón
de lavado y fueron resuspendidas en 0,05 mL 1X solución salina
balanceada de Hank (disponible comercialmente en Life Technologies)
que contenía 3,5 mM CaCl_{2} y 10 mM citrato, pH 7,5 ("tampón
de ensayo"). A continuación las placas fueron transferidas a un
FLIPR (disponible comercialmente en Molecular Devices) para el
ensayo. El compuesto DEY fue diluido en el tampón de ensayo, y se
añadieron 50 mL de la solución resultante a las placas de células y
la solución fue monitorizada durante dos minutos. La concentración
final del compuesto DEY se encontraba entre aproximadamente 50 pM y
aproximadamente 3 \muM. El tampón agonista (tampón de lavado
titrado con 1N HCl para proporcionar una solución que tiene un pH de
5,5 cuando se mezcla 1:1 con el tampón de ensayo) (0,1 mL) fue
añadido a continuación a cada tubo y las placas fueron incubadas
durante 1 minuto adicional. Los datos fueron recogidos durante el
tiempo total y se analizaron usando Excel y Graph Pad Prism. El
compuesto DEY cuando fue ensayado según este protocolo mostró un
IC_{50} de 196,7 \pm 39,8 (n + 3).
Ensayo basado en Capsaicina. Dos días antes de
realizar este ensayo, las células fueron sembradas en placas negras
de fondo transparente de 96 tubos cubiertas con
poli-D-lisina (50.000 células/tubo)
en medio de crecimiento que contenía 5 \muM PonA (disponible
comercialmente en Invitrogen) para inducir la expresión. En el día
del ensayo, las placas fueron lavadas con 0,2 mL 1X solución salina
balanceada de Hank (disponible comercialmente en Life Technologies)
que contenía 1 mM CaCL_{2} y 20 mM HEPES, pH 7,4 y las células
fueron cargadas usando 1 mL de tampón de lavado que contenía
Fluo-4 (3 \muM final). Después de una hora, las
células fueron lavadas dos veces con 0,2 mL de tampón de lavado y
fueron resuspendidas en 0,1 mL de tampón de lavado. Las placas
fueron transferidas a un FLIPR (disponible comercialmente en
Molecular Devices) para el ensayo. Se añadieron 50 \muL del
compuesto DEY diluido con tampón de ensayo a las placas de células y
se incubaron durante 2 minutos. La concentración final del
compuesto DEY se encontraba entre aproximadamente 50 pM y
aproximadamente 3 \muM. El VR1 humano fue activado mediante la
adición de 50 \muL de capsaicina (400 nM), y las placas fueron
incubadas durante 3 minutos adicionales. Los datos fueron recogidos
durante todo el transcurso y fueron analizados usando Excel y
GraphPad Prism. Cuando el compuesto DEY fue ensayado según este
protocolo tenía un IC_{50} de 59,4 \pm 13,1 nM (n + 3).
Los resultados del ensayo basado en pH y el
ensayo basado en capsaicina demuestran que el compuesto DEY, un
compuesto cianoiminopiperacina ilustrativo, se une al VR1 humano y
modula su actividad.
No debe limitarse el alcance de la presente
invención por las formas de realización específicas expuestas en
los ejemplos que se muestran a modo de ilustraciones de unos pocos
aspectos de la invención y cualquier forma de realización que sea
funcionalmente equivalente se encuentra dentro del alcance de la
presente invención. De hecho, varias modificaciones de la
invención, aparte de las mostradas y descritas en la presente
memoria, serán evidentes para los expertos en la materia y se
encuentran dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Se han citado una serie de referencias, cuyas
exposiciones globales se incorporan a la presente memoria por
referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet US 6109269 A, Rise [0028]
\bullet US 5556838 A, Mayer [0029]
\bullet US 5574052 A, Rose [0029]
\bullet US 5075341 A, Mendelson [0029]
\bullet US 5232934 A, Downs [0029]
\bullet US 5039680 A [0029]
\bullet US 5198459 A, Imperato [0029]
\bullet US 5556837 A, Nestler [0029]
\bullet US 5762925 A, Sagan [0029]
\bullet US 6204284 B, Beer [0029]
\bullet WO 0216318 A [0043]
\bullet DE 3336409 [0598] [0605]
\bullet US 4285878 A [0600]
\bullet US 6175017 B [0603]
\bullet US 5698155 A [0669]
\bullet US 3845770 A [0672]
\bullet US 3916899 A [0672]
\bullet US 3536809 A [0672]
\bullet US 3598123 A [0672]
\bullet US 4008719 A [0672]
\bullet US 5674533 A [0672]
\bullet US 5059595 A [0672]
\bullet US 5591767 A [0672]
\bullet US 5120548 A [0672]
\bullet US 5073543 A [0672]
\bullet US 5639476 A [0672]
\bullet US 5354556 A [0672]
\bullet US 5733556 A [0672]
\bullet US 6136839 A [0688]
\bullet US 6239267 B, Duckworth [0767]
\bullet US 6406908 B, McIntyre [0767]
\bullet US 6335180 B, Julius [0767]
\bullet K.M. FOLEY. Pain, in
Cecil Textbook of Medicine. 1996, 100-107
[0002]
\bullet M.E. FUNDYTUS. CNS
Drugs, 2001, vol. 15, 29-58 [0003]
\bullet V. DIMARZO et al.
Current Opinion in Neurobiology, 2002, vol. 12,
372-379 [0003]
\bullet M.E. FUNDYTUS et al.
NeuroReport, 1998, vol. 9, 731-735
[0003]
\bullet M.E. FUNDYTUS et al.
British Journal of Pharmacology, 2001, vol. 2,
354-367 [0003]
\bullet M.E. FUNDYTUS et al.
Pharmacology, Biochemsitry & Behavior, 2002, vol.
73, 401-410 [0003]
\bullet K. WALKER et al.
Neuropharmacology, 2000, vol. 40, 1-9
[0003] [0039]
\bullet A. DOGRUL et al.
Neuroscience Letters, 2000, vol. 292,
115-118 [0003]
\bullet R.M. RESNICK. Lancet,
1995, vol. 346, 94 [0005]
\bulletHERZO et al. Annu.
Rev. Gerontol. Geriatr., 1989, vol. 9, 74 [0005]
\bullet A.J. WEIN. Urol. Clin. N.
Am., 1995, vol. 22, 557-577 [0006]
\bulletLEVIN et al. J.
Urol., 1982, vol. 128, 396-398 [0006]
\bulletCOOKE et al. S. Afr.
Med J., 1983, vol. 63, 3 [0006]
\bullet R.K. MIRAKHUR et al.
Anaesthesia, 1983, vol. 38, 1195-1204
[0006]
\bullet The Merck Manual of medical
Information. 1997, 631-634 [0007]
\bullet The Merck Manual of Medical
Information. 1997, 496-500 [0016]
\bullet Goodman and Gilman's The
Pharmacological Basis of Therapeutics. 1996,
901-915 [0016]
\bullet The Merck Manual of Medical
Information. 1997, 528-530 [0022]
\bullet The Merck Manual of Medical
Information. 1997, 530-532 [0024]
\bullet Goodman and Gilman's The
Pharmacological Basis of Therapeutics. 1996 [0024]
\bullet The Merck Manual of Medical
Information. 1997, 525-526 [0027]
\bullet Goodman and Gillman's The
Pharmaceutical Basis of Therapeutics. 1996, 506 [0030]
\bullet The Merck Manual of Medical
Information. 1997, 345-350 [0034]
\bullet The Merck Manual of Medical
Information. 1997, 352-355 [0037]
\bullet A. DOGRUL et al.
Neuroscience Letters, 2000, vol. 292 (2),
115-118 [0039]
\bullet E. TATARCZYNSKA et al.
Br. J. Pharmacol., 2001, vol. 132 (7),
1423-1430 [0040]
\bullet P.J.M. WILL et al.
Trends in Pharmacological Sciences, 2001, vol. 22 (7),
331-37 [0040] [0041]
\bullet K. J. OSSOWSKA et al.
Neuropharmacology, 2001, vol. 41 (4),
413-20 [0041]
\bullet C. CHIAMULERA et al.
Nature Neuroscience, 2001, vol. 4 (9),
873-74 [0042]
\bullet T.D. AICHER et al. J.
Med. Chem., 2000, vol. 43 (2),236-49
[0598] [0605] EP 1 556 354 B1
\bullet R.L. WEBB et al. J.
Heterocycl. Chem., 1982, vol. 19 (5),
1205-1206 [0600]
\bullet R.L. WEBB et al. J.
Heterocycl. Chem., 1982, vol. 19 (5),
1205-1206 [0602]
\bullet H. BUYSCHI; A. GODE
et al. Chemistry-A European Journal,
2000, vol. 6 (19), 3522-30 [0603]
\bullet H. YASUDA et al.
Organometallics, 2002, vol. 21 (6),
1216-20 [0603]
\bullet R.L. WEBB et al. J.
Heterocycl. Chem., 1987, vol. 24 (1),
275-78 [0607]
\bullet I. REID et al.
Liebigs Ann. Chem., 1988, vol. 6,
599-601 [0607]
\bullet L.S. WITTENBROOK et al.
J. Heterocycl. Chem., 1975, vol. 12 (1),
37-42 [0607]
\bulletGRUPP et al. J. Mol.
Cell Cardiol., 1999, vol. 31, 297-303
[0616]
\bulletLANGER. Science,
1990, vol. 249, 1527-1533 [0665] [0666]
[0666]
\bulletTREAT et al. Liposomes
in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, 1989,
317-327, 353-365 [0665]
\bullet Goodsor Medical Applications of
Controlled Release. supra, 1984, vol. 2,
115-138 [0666]
\bulletSEFTON. CRC Crit. Ref.
Biomed. Eng., 1987, vol. 14, 201 [0666]
\bulletBUCHWALD et al. Surgery, 1980, vol. 88, 507 [0666]
\bulletSAUDEK et al. N.
Engl. J. Med., 1989, vol. 321, 574 [0666]
\bullet Medical Applications of Controlled
Release. 1974 [0666]
\bullet Controlled Drug Bioavailability, Drug
Product Design and Performance. 1984 [0666]
\bulletRANGER; PEPPAS. J.
Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 1983, vol. 23, 61
[0666]
\bulletLEVY et al. Science, 1985, vol. 228, 190 [0666]
\bulletDURING et al. Ann.
Neurol., 1989, vol. 25, 351 [0666]
\bulletHOWARD et al. J.
Neurosurg., 1989, vol. 71, 105 [0666]
\bullet Remington's Pharmaceutical Sciences.
1447-1676 [0669]
\bulletPAUL A. INSEL.
Analgesic-Antipyretic and
Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the
Treatment of Gout, in Goodman. & Gilman's The Pharmacological
Basis of Therapeutics. 1996, 617-57
[0687]
\bulletGLEN R. HANSON.
Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs
in Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 1995,
vol. II, 1196-1221 [0687]
\bullet S. MILLER et al. J.
Neuroscience, 1995, vol. 15 (9),
6103-6109 [0742]
\bullet F.E. D'AMOUR et al. A
Method for Determining Loss of Pain Sensation. J. Pharmacol. Exp.
Ther., 1941, vol. 72, 74-79 [0748]
\bullet L. BARTHO et al.
Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in
Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation.
Naunyn-Schmiedeberg's Archives of
Pharmacology, 1990, vol. 342, 666-670
[0750]
\bullet Z. SELTZER et al. A
Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in
Rats by Partial Sciatic Nerve Injury. Pain, 1990, vol.
43, 205-218 [0752]
\bullet S.H. KIM. An Experimental Model
for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve
Ligation in the Rat. Pain, 1992, vol. 50 (3),
355-363 [0753]
\bullet C. STEIN. Unilateral
Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious
Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds.
Pharmacology Biochemistry and Behavior, 1988, vol.
31, 451-455 [0754]
\bullet K. HARGREAVES et al. A
New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in
Cutaneous Hyperalgesia. Pain, 1988, vol. 32 (1),
77-88 [0755]
\bullet D. TREIT. Animal Models for the
Study of Anti-anxiety Agents: A Review.
Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 1985, vol. 9
(2), 203-222 [0758]
\bulletSCHLAEGER et al. New
Dev. New Appl. Anim. Cell Techn., 1998,
105-112, 117-120 [0765]
Claims (108)
1. Compuesto de fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo
donde:
- \quad
- A es -NR^{4}-, -O- o -S-;
- \quad
- R^{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
- \quad
- cada R^{2} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}:
- \quad
- cada R^{3} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}; o
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- R^{4} es -(C_{1}-C_{6}) alquilo o -O-(C_{1}-C_{6}) alquilo;
- \quad
- cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
- \quad
- R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo), -CH(halo)_{2}, -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2} R^{8};
\global\parskip0.900000\baselineskip
- \quad
- cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo), o -CH(halo)_{2};
- \quad
- cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
- \quad
- n es un número entero entre 0 y 3; y
- \quad
- m es un número entero entre 0 y 2.
2. Compuesto según la reivindicación 1 en el que
A es -NR_{4}-.
3. Compuesto según la reivindicación 2 en el
que:
- \quad
- n es 0,
- \quad
- m es 0, y
- \quad
- R^{6} es fenilo.
4. Compuesto según la reivindicación 3 en el que
el fenilo R^{6} es no sustituido.
5. Compuesto según la reivindicación 3 en el que
el fenilo R^{6} es sustituido en la posición 4.
6. Compuesto según la reivindicación 5 en el que
el fenilo R^{6} es sustituido con un
-(C_{1}-C_{6})alquilo.
7. Compuesto según la reivindicación 6 en el que
el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo
tert-butilo.
8. Compuesto según la reivindicación 6 en el que
el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo
iso-propilo.
9. Compuesto según la reivindicación 5 en el que
el fenilo R^{6} es sustituido con un grupo -CF_{3}.
10. Compuesto según la reivindicación 3 en el
que R^{1} es cloro o metilo.
11. Compuesto según la reivindicación 10 en el
que el fenilo R^{6} es no sustituido.
12. Compuesto según la reivindicación 10 en el
que el fenilo R^{6} es sustituido en la posición 4.
13. Compuesto según la reivindicación 12 en el
que el fenilo R^{6} es sustituido con un
-(C_{1}-C_{6})alquilo.
14. Compuesto según la reivindicación 13 en el
que el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo
tert-butilo.
15. Compuesto según la reivindicación 13 en el
que el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo
iso-propilo.
16. Compuesto según la reivindicación 12 en el
que el fenilo R^{6} es sustituido con un grupo -CF_{3}.
17. El compuesto según la reivindicación 1 en el
que A es -O-.
18. El compuesto según la reivindicación 1 en el
que A es -S-.
19. Compuesto de fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo,
donde:
\global\parskip1.000000\baselineskip
- \quad
- R^{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
- \quad
- cada R^{2} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{3} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}; o
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}- -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
- \quad
- R^{6} es:
- (a)
- -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}; o
- (b)
- piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, tiadiazolilo, triacinilo, cinolinilo, ftalacinilo o quinazolinilo, cada uno de los cuales es sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo. -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo), -CH(halo)_{2}, -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2} R^{8};
- \quad
- cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
- \quad
- cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
- \quad
- n es un número entero entre 0 y 3; y
- \quad
- m es un número entero entre 0 y 2.
20. Compuesto según la reivindicación 19 en el
que R^{6} es piridilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo o
tiadiazolilo.
\newpage
21. Compuesto de fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo,
donde:
- \quad
- R^{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
- \quad
- cada R^{2} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo, o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{3} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}; o
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo, o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
- \quad
- cada R^{7}, R^{9} y R^{10} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
- \quad
- cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
- \quad
- cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
- \quad
- n es un número entero entre 0 y 3;
- \quad
- m es un número entero entre 0 y 2; y
- \quad
- p es un número entero entre 0 y 4.
22. Compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo,
donde:
- \quad
- A es -NR^{4}-, -O- ó -S-;
- \quad
- cada R^{3} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}; o
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- R^{4} es -(C_{1}-C_{6})alquilo o -O-(C_{1}-C_{6})alquilo;
- \quad
- cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}=R^{8};
- \quad
- R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2} R^{8};
- \quad
- cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
- \quad
- R^{11} es -hidrógeno, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
- \quad
- cada R^{12} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- m es un número entero entre 0 y 2; y
- \quad
- q es un número entero entre 0 y 3.
23. Compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo,
donde:
- \quad
- A es -NR^{4}-, -O- o -S-;
- \quad
- R^{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH2(halo);
- \quad
- cada R^{2} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo, o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{3} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo, o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- R^{4} es hidrógeno, -(C_{1}-C_{6})alquilo o -O-(C_{1}-C_{6})alquilo;
- \quad
- cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
- \quad
- R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo), -CH(halo)_{2}, -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2} R^{8};
- \quad
- cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
- \quad
- cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
- \quad
- n es un número entero entre 0 y 2; y
- \quad
- m es un número entero entre 0 y 2.
24. Compuesto según la reivindicación 23 en el
que A es -NH-.
25. Compuesto según la reivindicación 24 en el
que:
- \quad
- n es 0;
- \quad
- m es 0; y
- \quad
- R^{6} es fenilo.
26. Compuesto según la reivindicación 25 en el
que el fenilo R^{6} es no sustituido.
27. Compuesto según la reivindicación 25 en el
que el fenilo R^{6} es sustituido en la posición 4.
28. Compuesto según la reivindicación 27 en el
que el fenilo R^{6} es sustituido con un
-(C_{1}-C_{6})alquilo.
29. Compuesto según la reivindicación 28 en el
que el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo
tert-butilo.
30. Compuesto según la reivindicación 28 en el
que el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo
iso-propilo.
31. Compuesto según la reivindicación 27 en el
que el fenilo R^{6} es sustituido con un grupo -CF_{3}.
32. Compuesto según la reivindicación 25 en el
que R^{1} es cloro o metilo.
33. Compuesto según la reivindicación 32 en el
que el fenilo R^{6} es no sustituido.
34. Compuesto según la reivindicación 32 en el
que el fenilo R^{6} es sustituido en la posición 4.
35. Compuesto según la reivindicación 34 en el
que el fenilo R^{6} es sustituido con un
-(C_{1}-C_{6})alquilo.
36. Compuesto según la reivindicación 35 en el
que el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo
tert-butilo.
37. Compuesto según la reivindicación 35 en el
que el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo
iso-propilo.
38. Compuesto según la reivindicación 34 en el
que el fenilo R^{6} es sustituido con un grupo -CF_{3}.
39. Compuesto según la reivindicación 23 en el
que A es -O-.
40. Compuesto según la reivindicación 23 en el
que A es -S-.
\newpage
41. Compuesto de fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo,
donde:
- \quad
- A es -NR^{4}-, -O- o -S-;
- \quad
- cada R^{3} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo, o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- R^{4} es hidrógeno, -(C_{1}-C_{6})alquilo o -O-(C_{1}-C_{6})alquilo;
- \quad
- cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
- \quad
- R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo), -CH(halo)_{2}, -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2} R^{8};
- \quad
- cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
- \quad
- R^{11} es -hidrógeno, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo).
- \quad
- cada R^{12} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo, o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
- \quad
- q es un número entero entre 0 y 2; y
- \quad
- m es un número entero entre 0 y 2.
42. Compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo,
donde:
- \quad
- A es -NR^{4} -O- o -S-;
- \quad
- R^{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
- \quad
- cada R^{2} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{3} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- R^{4} es -(C_{1}-C_{6})alquilo o -O-(C_{1}-C_{6})alquilo;
- \quad
- cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
- \quad
- R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2} R^{8};
- \quad
- cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
- \quad
- cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
- \quad
- n es un número entero entre 0 y 2; y
- \quad
- m es un número entero entre 0 y 2.
43. Compuesto según la reivindicación 42 en el
que A es -NR^{4}-.
44. Compuesto según la reivindicación 43 en el
que:
- \quad
- n es 0;
- \quad
- m es 0; y
- \quad
- R^{6} es fenilo.
45. Compuesto según la reivindicación 44 en el
que el fenilo R^{6} es no sustituido.
46. Compuesto según la reivindicación 44 en el
que el fenilo R^{6} es sustituido en la posición 4.
47. Compuesto según la reivindicación 46 en el
que el fenilo R^{6} es sustituido con un
-(C_{1}-C_{6})alquilo.
48. Compuesto según la reivindicación 47 en el
que el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo
tert-butilo.
49. Compuesto según la reivindicación 47 en el
que el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo
iso-propilo.
50. Compuesto según la reivindicación 46 en el
que el fenilo R^{6} es sustituido con un grupo -CF_{3}.
51. Compuesto según la reivindicación 44 en el
que R_{1} es cloro o metilo.
52. Compuesto según la reivindicación 51 en el
que el fenilo R^{6} es no sustituido.
53. Compuesto según la reivindicación 51 en el
que el fenilo R^{6} es sustituido en la posición 4.
54. Compuesto según la reivindicación 53 en el
que el fenilo R^{6} es sustituido con un
-(C_{1}-C_{6})alquilo.
55. Compuesto según la reivindicación 54 en el
que el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo
tert-butilo.
56. Compuesto según la reivindicación 54 en el
que el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo
iso-propilo.
57. Compuesto según la reivindicación 53 en el
que el fenilo R^{6} es sustituido con un grupo -CF_{3}.
58. Compuesto según la reivindicación 42 en el
que A es -O-.
59. Compuesto según la reivindicación 42 en el
que A es -S-.
\newpage
60. Compuesto de fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo,
donde:
- \quad
- R^{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
- \quad
- cada R^{2} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{3} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}; o
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)2R^{8};
- \quad
- R^{6} es:
- (a)
- -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7}; o
- (b)
- piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, tiadiazolilo, triacinilo, cinolinilo, ftalacinilo o quinazolinilo, cada uno de los cuales es sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})2, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2} R^{8};
- \quad
- cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
- \quad
- cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
- \quad
- n es un número entero entre 0 y 2; y
- \quad
- m es un número entero entre 0 y 2.
61. Compuesto según la reivindicación 60 en el
que el fenilo R^{6} es piridinilo, piracinilo, pirimidinilo,
piridacinilo o tiadiazolilo.
62. Compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo,
donde:
- \quad
- R^{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
- \quad
- cada R^{2} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{3} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}; o
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
- \quad
- cada R^{7}, R^{9} y R^{10} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
- \quad
- cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
- \quad
- cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
- \quad
- n es un número entero entre 0 y 2;
- \quad
- m es un número entero entre 1 y 2; y
- \quad
- p es un número entero entre 0 y 4.
63. Compuesto de fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo,
donde:
- \quad
- A es -NR^{4}-, -O- ó -S-.
- \quad
- cada R^{3} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- R^{4} es -(C_{1}-C_{6})alquilo o -O-(C_{1}-C_{6})alquilo
- \quad
- cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
- \quad
- R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2} R^{8};
- \quad
- cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
- \quad
- R^{11} es -hidrógeno, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o CH_{2}(halo).
- \quad
- cada R^{12} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}; o
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
- \quad
- q es un número entero entre 0 y 2; y
- \quad
- m es un número entero entre 0 y 2.
64. Compuesto de fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo,
donde:
- \quad
- A es -NR^{4}-, -O- o -S-.
- \quad
- R^{1} es -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
- \quad
- cada R^{2} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{3} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- R^{4} es -hidrógeno, -(C_{1}-C_{6})alquilo o -O-(C_{1}-C_{6})alquilo;
- \quad
- cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
- \quad
- R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, _COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8}, ó -S(O)_{2}R^{8};
- \quad
- cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}. -CH_{2}(halo), o -CH(halo)_{2};
- \quad
- cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br ó -I;
- \quad
- n es un número entero entre 0 y 2; y
- \quad
- m es un número entero entre 0 y 2.
65. Compuesto según la reivindicación 64 en el
que A es -NH-.
66. Compuesto según la reivindicación 65 en el
que:
- \quad
- n es 0;
- \quad
- m es 0 y
- \quad
- R^{6} es fenilo.
67. Compuesto según la reivindicación 66 en el
que el fenilo R^{6} es no sustituido.
68. Compuesto según la reivindicación 66 en el
que el fenilo R^{6} es sustituido en la posición 4.
69. Compuesto según la reivindicación 68 en el
que el fenilo R^{6} es sustituido con un
-(C_{1}-C_{6})alquilo.
70. Compuesto según la reivindicación 69 en el
que el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo
tert-butilo.
71. Compuesto según la reivindicación 69 en el
que el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo
iso-propilo.
72. Compuesto según la reivindicación 68 en el
que el fenilo R^{6} es sustituido con un grupo -CF_{3}.
73. Compuesto según la reivindicación 66 en el
que R^{1} es cloro o metilo.
74. Compuesto según la reivindicación 73 en el
que el fenilo R^{6} es no sustituido.
75. Compuesto según la reivindicación 73 en el
que el fenilo R^{6} es sustituido en la posición 4.
76. Compuesto según la reivindicación 75 en el
que el fenilo R^{6}es sustituido con un
-(C_{1}-C_{6})alquilo.
77. Compuesto según la reivindicación 76 en el
que el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo
tert-butilo.
78. Compuesto según la reivindicación 76 en el
que el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo
iso-propil.
79. Compuesto según la reivindicación 75 en el
que el fenilo R^{6} es sustituido por un grupo -CF_{3}.
80. Compuesto según la reivindicación 64 en el
que A es -O-.
81. Compuesto según la reivindicación 64 en el
que A es -S-.
82. Compuesto de fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo,
donde:
- \quad
- A es -NR^{4}-, -O- o -S-.
- \quad
- cada R^{3} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2}; o
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- R^{4} es -hidrógeno, -(C_{1}-C_{6})alquilo o -O-(C_{1}-C_{6})alquilo
- \quad
- cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
- \quad
- R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2} R^{8};
- \quad
- cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
- \quad
- R^{11} es -hidrógeno, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o CH_{2}(halo).
- \quad
- cada R^{12} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
- \quad
- q es un número entero entre 0 y 2; y
- \quad
- m es un número entero entre 0 y 2.
83. Compuesto de fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo,
donde:
- \quad
- A es -NR^{4}-, -O- o -S-;
- \quad
- R^{1} es -hidrógeno, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
- \quad
- cada R^{3} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})heterociclo o -(C_{7}-C_{10})bicicloheterociclo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- R^{4} es hidrógeno, -(C_{1}-C_{6})alquilo o -O-(C_{1}-C_{6})alquilo;
- \quad
- cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
- \quad
- R^{6} es -fenilo, -naftilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{14})arilo o -(C_{5}-C_{10})heteroarilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{7};
- \quad
- cada R^{7} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo), -CH(halo)_{2}, -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2} R^{8};
- \quad
- cada R^{8} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -(C_{3}-C_{5})heterociclo, -C(halo)_{3}, -CH_{2}(halo) o -CH(halo)_{2};
- \quad
- cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I; y
- \quad
- m es un número entero entre 0 y 2.
84. Compuesto según la reivindicación 108 en el
que:
- \quad
- m es 0; y
- \quad
- R^{6} es fenilo.
85. Compuesto según la reivindicación 84 en el
que el fenilo R^{6} es no sustituido.
86. Compuesto según la reivindicación 84 en el
que el fenilo R^{6} es sustituido en la posición 4.
87. Compuesto según la reivindicación 86 en el
que el fenilo R^{6} es sustituido con un
-(C_{1}-C_{6})alquilo.
88. Compuesto según la reivindicación 87 en el
que el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo
tert-butilo.
89. Compuesto según la reivindicación 87 en el
que el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo
iso-propilo.
90. Compuesto según la reivindicación 84 en el
que el fenilo R^{6} es sustituido con un grupo -CF_{3}.
91. Compuesto según la reivindicación 84 en el
que R^{1} es cloro o metilo.
92. Compuesto según la reivindicación 91 en el
que el fenilo R^{6} es no sustituido.
93. Compuesto según la reivindicación 91 en el
que el fenilo R^{6} es sustituido en la posición 4.
94. Compuesto según la reivindicación 93 en el
que el fenilo R^{6} es sustituido con un
-(C_{1}-C_{6})alquilo.
95. Compuesto según la reivindicación 94 en el
que el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo
tert-butilo.
96. Compuesto según la reivindicación 94 en el
que el -(C_{1}-C_{6})alquilo es un grupo
iso-propilo.
97. Compuesto según la reivindicación 93 en el
que el fenilo R^{6} es sustituido con un grupo -CF_{3}.
98. Compuesto según la reivindicación 83 en el
que A es -O-.
99. Compuesto según la reivindicación 83 en el
que A es -S-.
100. Compuesto de fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el
que:
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Ar_{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- \quad
- R^{1} es -H, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
- \quad
- cada R^{2} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -heterociclo (de 3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -heteroarilo(de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{6};
- \quad
- cada R^{3} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -heterociclo (de 3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -heteroarilo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{6};
- \quad
- cada R^{4} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -heterociclo (de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o CH_{2}(halo);
- \quad
- cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}. -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
- \quad
- cada R^{6} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{1}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -heterociclo(de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -CH=NR^{7}, -NR^{7}OH, -OR^{7}, -COR^{7}, -C(O)OR^{7}, -OC(O)R^{7}, -OC(O)OR^{7}, -SR^{7}, -S(O)R^{7} o -S(O)_{2}R^{7};
- \quad
- cada R^{7} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -heterociclo (de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o .CH_{2}(halo);
- \quad
- cada R^{8} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -CH=NR^{7}, -NR^{7}OH, -OR^{7}, -COR^{7}, -C(O)OR^{7}, -OC(O)R^{7}, -OC(O)OR^{7}, -SR^{7}, -S(O)R^{7} o -S(O)_{2}R^{7};
- \quad
- cada R^{11} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{7})_{2}; -CH=NR^{7}, -NR^{7}OH, -OR^{7}, -COR^{7}, -C(O)OR^{7}, -OC(O)R^{7}, OC(O)OR^{7}, -SR^{7}, -S(O)R^{7} o -S(O)_{2}R^{7};
- \quad
- cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
- \quad
- m es 0 ó 1;
- \quad
- n es un número entero entre 0 y 3;
- \quad
- o es un número entero entre 0 y 4;
- \quad
- p es un número entero entre 0 y 2;
- \quad
- q es un número entero entre 0 y 6;
- \quad
- r es un número entero entre 0 y 5;
- \quad
- s es un número entero entre 0 y 4; y
- \quad
- t es un número entero entre 0 y 2.
\newpage
101. Compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo,
donde:
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Ar_{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Ar_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- R^{1} es -H, -halo, -CH_{3}, -NO_{2}, -CN, -OH, -OCH_{3}, -NH_{2}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
- \quad
- cada R^{2} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo, -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo. -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -heterociclo (de 3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -heteroarilo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{6};
- \quad
- cada R^{3} es independientemente:
- (a)
- -halo, -CN, -OH, -NO_{2} o -NH_{2};
- (b)
- -(C_{1}-C_{10})alquilo, -(C_{2}-C_{10})alquenilo. -(C_{2}-C_{10})alquinilo, -(C_{3}-C_{10})cicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{14})tricicloalquenilo, -heterociclo (de 3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{5}; o
- (c)
- -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo o -heteroarilo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R^{6};
- \quad
- cada R^{4} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -heterociclo (de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
- \quad
- cada R^{5} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{8})_{2}, -CH=NR^{8}, -NR^{8}OH, -OR^{8}, -COR^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -SR^{8}, -S(O)R^{8} o -S(O)_{2}R^{8};
- \quad
- cada R^{6} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -heterociclo (de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -CH=NR^{7}, -NR^{7}OH, -OR^{7}, -COR^{7}, -C(O)OR^{7}, -OC(O)R^{7}, -OC(O)OR^{7}, -SR^{7}, -S(O)R^{7} o -S(O)2R^{7};
- \quad
- cada R^{7} es independientemente -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -heterociclo (de 3 a 5 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2} o -CH_{2}(halo);
- \quad
- cada R^{8} es independientemente -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -CH=NR^{7}, -NR^{7}OH, -OR^{7}, -COR^{7}, -C(O)OR^{7}, -OC(O)R^{7}, -OC(O)OR^{7}, -SR^{7}, -S(O)R^{7} o -S(O)_{2}R^{7};
- \quad
- cada R^{11} es independientemente -CN, -OH, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -N(R^{7})_{2}, -CH=NR^{7}, -NR^{7}OH, -OR^{7}, -COR^{7}, -C(O)OR^{7}, -OC(O)R^{7}, -OC(O)OR^{7}, -SR^{7}, -S(O)R^{7} o -S(O)_{2}R^{7};
- \quad
- cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;
- \quad
- m es 0 ó 1;
- \quad
- n es un número entero entre 0 y 3;
- \quad
- o es un número entero entre 0 y 4;
- \quad
- p es un número entero entre 0 y 2;
- \quad
- q es un número entero entre 0 y 6;
- \quad
- r es un número entero entre 0 y 5;
- \quad
- s es un número entero entre 0 y 4; y
- \quad
- t es un número entero entre 0 y 2.
102. Composición que comprende una cantidad
eficaz de un compuesto o de una sal farmacéuticamente aceptable de
un compuesto según la reivindicación 1, 19, 21, 22, 23, 41, 42, 60,
62, 63, 64, 82, 83, 100 o 101 y un excipiente o portador
farmacéuticamente aceptable.
103. Kit que comprende un contenedor que
contiene una cantidad eficaz del compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto según la reivindicación 1,
19, 21, 22, 23, 41, 42, 60, 62, 63, 64, 82, 83, 100 o 101.
104. Procedimiento para preparar una
composición, en el que el procedimiento comprende mezclar el
compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según
la reivindicación 1, 19, 21, 22, 23, 41, 42, 60, 62, 63, 64, 82,
83, 100 o 101 y un excipiente o portador farmacéuticamente
aceptable.
105. Medicamento que contiene una cantidad
eficaz del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del
compuesto según la reivindicación 1, 19, 21, 22, 23, 41, 42, 60, 62,
63, 64, 82, 83, 100 o 101.
106. Uso del compuesto o sal farmacéuticamente
aceptable del compuesto según la reivindicación 1, 19, 21, 22, 23,
41, 42, 60, 62, 63, 64, 82, 83, 100 o 101 para la fabricación de un
medicamento para tratar el dolor, incontinencia urinaria, una
úlcera, síndrome de intestino irritado o enfermedad de intestino
inflamado.
107. Uso del compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto según la reivindicación 1,
19, 21, 22, 23, 41, 42, 60, 62, 63, 64, 82, 83, 100 o 101 para la
fabricación de un medicamento para tratar cualquier condición
susceptible de ser mejorada o prevenida mediante la inhibición de
la función VR1 en una célula.
108. Compuesto según la reivindicación 83, en el
que A es -NH-.
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US39196202P | 2002-06-28 | 2002-06-28 | |
| US391962P | 2002-06-28 | ||
| US41103002P | 2002-09-17 | 2002-09-17 | |
| US411030P | 2002-09-17 | ||
| US41314802P | 2002-09-25 | 2002-09-25 | |
| US413148P | 2002-09-25 | ||
| US41658202P | 2002-10-08 | 2002-10-08 | |
| US416582P | 2002-10-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2300613T3 true ES2300613T3 (es) | 2008-06-16 |
Family
ID=30003987
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03762220T Expired - Lifetime ES2300613T3 (es) | 2002-06-28 | 2003-06-27 | Derivados terapeuticos de piperacina utiles para tratar el dolor. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7279493B2 (es) |
| EP (1) | EP1556354B1 (es) |
| JP (1) | JP4621502B2 (es) |
| CN (1) | CN100457735C (es) |
| AT (1) | ATE384698T1 (es) |
| AU (1) | AU2003247829A1 (es) |
| BR (1) | BR0312322A (es) |
| CA (1) | CA2491079C (es) |
| CY (1) | CY1107411T1 (es) |
| DE (1) | DE60318875T2 (es) |
| DK (1) | DK1556354T3 (es) |
| EA (1) | EA200500114A1 (es) |
| ES (1) | ES2300613T3 (es) |
| HK (1) | HK1082730A1 (es) |
| IL (1) | IL165862A0 (es) |
| MX (1) | MXPA04012748A (es) |
| NO (1) | NO20050371L (es) |
| NZ (1) | NZ537292A (es) |
| PT (1) | PT1556354E (es) |
| RS (1) | RS114804A (es) |
| WO (1) | WO2004002983A2 (es) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100777169B1 (ko) | 2001-01-29 | 2007-11-16 | 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 | 5-메틸-1-페닐-2-(1ｈ)-피리돈을 활성 성분으로서함유하는 의약 제제 |
| JP4621502B2 (ja) | 2002-06-28 | 2011-01-26 | ユーロ−セルティーク エス．エイ． | 疼痛の治療に有用な治療剤 |
| US7262194B2 (en) * | 2002-07-26 | 2007-08-28 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
| US7157462B2 (en) * | 2002-09-24 | 2007-01-02 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
| US7582635B2 (en) | 2002-12-24 | 2009-09-01 | Purdue Pharma, L.P. | Therapeutic agents useful for treating pain |
| ITMI20030151A1 (it) * | 2003-01-30 | 2004-07-31 | Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A | Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore. |
| WO2005007641A1 (en) * | 2003-07-03 | 2005-01-27 | Euro-Celtique S.A. | 2-pyridine alkyne derivatives useful for treating pain |
| PL1867644T3 (pl) * | 2003-07-24 | 2009-10-30 | Euro Celtique Sa | Związki heteroarylo-tetrahydropiperydylowe przydatne w leczeniu lub zapobieganiu bólu |
| WO2005009988A1 (en) | 2003-07-24 | 2005-02-03 | Euro-Celtique S.A. | Heteroaryl-tetrahydropiperidyl compounds useful for treating or preventing pain |
| KR100954415B1 (ko) * | 2003-07-24 | 2010-04-26 | 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 | 피페리딘 화합물 및 그들을 포함하는 약학적 조성물 |
| MXPA06001331A (es) * | 2003-08-01 | 2006-05-04 | Euro Celtique Sa | Agentes terapeuticos utiles para el tratamiento del dolor. |
| AU2004312398B8 (en) * | 2003-12-30 | 2008-10-09 | Euro-Celtique S.A. | Piperazines useful for treating pain |
| KR20060087386A (ko) | 2005-01-28 | 2006-08-02 | 주식회사 대웅제약 | 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물 |
| US20080051380A1 (en) | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Auerbach Alan H | Methods and compositions for treating cancer |
| AU2011226773C1 (en) * | 2007-04-27 | 2012-07-26 | Purdue Pharma L.P. | TRPV1 antagonists and uses thereof |
| ES2453947T3 (es) * | 2007-04-27 | 2014-04-09 | Purdue Pharma Lp | Antagonistas de TRPV1 y usos de los mismos |
| US8362012B2 (en) | 2008-04-18 | 2013-01-29 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzoxazine benzimidazole derivative, a pharmaceutical composition comprising the same, and a use thereof |
| ES2550667T3 (es) | 2010-02-18 | 2015-11-11 | Vtv Therapeutics Llc | Derivados de fenilheteroarilo y métodos de uso de los mismos |
| WO2011162409A1 (en) | 2010-06-22 | 2011-12-29 | Shionogi & Co., Ltd. | Compounds having trpv1 antagonistic activity and uses thereof |
| KR101293384B1 (ko) | 2010-10-13 | 2013-08-05 | 주식회사 대웅제약 | 신규 피리딜 벤조옥사진 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도 |
| EP2709609B1 (en) | 2011-05-17 | 2017-10-04 | Shionogi & Co., Ltd. | Heterocyclic compounds |
| PE20141531A1 (es) | 2011-06-22 | 2014-10-23 | Purdue Pharma Lp | Antagonistas de trpv1 que incluyen sustituyentes dihidroxi y sus usos |
| SG11201408700UA (en) * | 2012-06-28 | 2015-01-29 | Abbvie Inc | Cyanoguanidines and their use as antiviral agents |
| CA2937365C (en) | 2016-03-29 | 2018-09-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same |
| CN105944083A (zh) * | 2016-05-03 | 2016-09-21 | 董桂芬 | 一种用于治疗纤维肌痛综合症的复方护理剂及其制备方法 |
| CN112716979B (zh) * | 2021-01-26 | 2022-11-04 | 上海优祺生物医药科技有限公司 | 羊膜上皮细胞条件培养基的制药用途 |
| DE102022104759A1 (de) | 2022-02-28 | 2023-08-31 | SCi Kontor GmbH | Co-Kristall-Screening Verfahren, insbesondere zur Herstellung von Co-Kristallen |
| WO2023239415A1 (en) * | 2022-06-08 | 2023-12-14 | Angrow Company Limited | Compositions including cannabinoid and use thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of inflammation in a subject |
Family Cites Families (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI56836C (fi) | 1977-10-25 | 1980-04-10 | Fermion Oy | 4-substituerade piperazin-1-(n-aryl-n'-cyano)-karboximidamider som aer mellanprodukter vid framstaellningen av farmakologiskt vaerdefulla 6,7-dimetoxi- eller 6,7,8-trimetoxi-4-amino-2-(4-substituerade-piperazin-1-yl)-kinazoliner |
| US4439606A (en) * | 1982-05-06 | 1984-03-27 | American Cyanamid Company | Antiatherosclerotic 1-piperazinecarbonyl compounds |
| US4450272A (en) * | 1982-05-06 | 1984-05-22 | American Cyanamid Company | Antiatherosclerotic 1-piperazine-thicarboxamides |
| US5316759A (en) * | 1986-03-17 | 1994-05-31 | Robert J. Schaap | Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs |
| US5198459A (en) * | 1987-07-11 | 1993-03-30 | Sandoz Ltd. | Use of 5HT-3 antagonists in preventing or reducing dependency on dependency-inducing agents |
| DE3822792C2 (de) * | 1987-07-11 | 1997-11-27 | Sandoz Ag | Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten |
| US5075341A (en) * | 1989-12-01 | 1991-12-24 | The Mclean Hospital Corporation | Treatment for cocaine abuse |
| US6204284B1 (en) * | 1991-12-20 | 2001-03-20 | American Cyanamid Company | Use of 1-(substitutedphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes for the treatment of chemical dependencies |
| US5232934A (en) * | 1992-07-17 | 1993-08-03 | Warner-Lambert Co. | Method for the treatment of psychomotor stimulant addiction |
| DE4234295A1 (de) * | 1992-10-12 | 1994-04-14 | Thomae Gmbh Dr K | Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5321012A (en) * | 1993-01-28 | 1994-06-14 | Virginia Commonwealth University Medical College | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance |
| GB9306578D0 (en) * | 1993-03-30 | 1993-05-26 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB9308725D0 (en) * | 1993-04-27 | 1993-06-09 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
| US5461047A (en) * | 1993-06-16 | 1995-10-24 | G. D. Searle & Co. | 2-,3-,4-,5-,6-,7-,8-,9- and/or 10-substituted dibenzoxazepine and dibenzthiazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| US5464788A (en) * | 1994-03-24 | 1995-11-07 | Merck & Co., Inc. | Tocolytic oxytocin receptor antagonists |
| FR2722788B1 (fr) * | 1994-07-20 | 1996-10-04 | Pf Medicament | Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant |
| US5556837A (en) * | 1994-08-01 | 1996-09-17 | Regeneron Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating addictive disorders |
| US5762925A (en) * | 1994-11-03 | 1998-06-09 | Sagen; Jacqueline | Preventing opiate tolerance by cellular implantation |
| BR9605309A (pt) | 1995-01-11 | 1997-10-14 | Samjin Pharmaceutical Co | Composições de derivados piperazina |
| US5792769A (en) * | 1995-09-29 | 1998-08-11 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Guanidino protease inhibitors |
| TR199800371T1 (xx) | 1996-06-29 | 1998-06-22 | Samjin Pharmaceutical Co.Ltd. | Piperazine t�revleri ve bunlar�n haz�rlanma prosesi. |
| EP0937065A1 (en) * | 1996-10-31 | 1999-08-25 | Novo Nordisk A/S | Constrained somatostatin agonists and antagonists |
| AU8534198A (en) | 1997-08-05 | 1999-03-01 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of 2,5- and 3,5-disubstituted anilines, their preparation and use |
| WO1999051582A1 (fr) * | 1998-03-31 | 1999-10-14 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Composes heterocycliques azotes |
| US6329395B1 (en) * | 1998-06-08 | 2001-12-11 | Schering Corporation | Neuropeptide Y5 receptor antagonists |
| CA2345146C (en) | 1998-09-22 | 2010-02-23 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyanophenyl derivative |
| DE60010988T2 (de) | 1999-03-03 | 2005-06-09 | Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US6109269A (en) * | 1999-04-30 | 2000-08-29 | Medtronic, Inc. | Method of treating addiction by brain infusion |
| WO2001095856A2 (en) * | 2000-06-15 | 2001-12-20 | Chaconne Nsi Co., Ltd. | Urea derivative useful as an anti-cancer agent and process for preparing same |
| WO2002005819A1 (en) | 2000-07-15 | 2002-01-24 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds and methods |
| EP1303483B1 (en) * | 2000-08-21 | 2008-04-23 | Pacific Corporation | Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same |
| US7067553B2 (en) * | 2000-08-21 | 2006-06-27 | Pacific Corporation | Thiourea compounds and the pharmaceutical compositions containing the same |
| WO2002018335A1 (fr) | 2000-08-28 | 2002-03-07 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'amine cyclique |
| TWI283665B (en) | 2001-09-13 | 2007-07-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel urea compound, pharmaceutical composition containing the same and its use |
| EP1471910A2 (en) | 2002-01-17 | 2004-11-03 | Neurogen Corporation | Substituted quinazolin-4-ylamine analogues as modulators of capsaicin receptors |
| DE60325025D1 (de) | 2002-02-15 | 2009-01-15 | Glaxo Group Ltd | Modulatoren des vanilloidrezeptors |
| US20030158188A1 (en) * | 2002-02-20 | 2003-08-21 | Chih-Hung Lee | Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor |
| US7074805B2 (en) * | 2002-02-20 | 2006-07-11 | Abbott Laboratories | Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor |
| PE20040464A1 (es) * | 2002-04-18 | 2004-07-24 | Schering Corp | Benzimidazolonas sustituidas y derivados como antagonistas de histamina h3 |
| US7105505B2 (en) * | 2002-04-18 | 2006-09-12 | Schering Corporation | Benzimidazole derivatives useful as histamine H3 antagonists |
| US7220862B2 (en) * | 2002-06-05 | 2007-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Calcitonin gene related peptide receptor antagonists |
| MXPA05000193A (es) * | 2002-06-24 | 2005-04-08 | Schering Corp | Derivados de indol utiles como antagonistas de la histamina h2. |
| JP4621502B2 (ja) * | 2002-06-28 | 2011-01-26 | ユーロ−セルティーク エス．エイ． | 疼痛の治療に有用な治療剤 |
| WO2004018479A1 (en) * | 2002-08-21 | 2004-03-04 | Astrazeneca Ab | Thieno-pyrrole compounds as antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| TW200418835A (en) | 2003-01-24 | 2004-10-01 | Tanabe Seiyaku Co | A pyrazolopyrimidine compound and a process for preparing the same |
-
2003
- 2003-06-27 JP JP2004549842A patent/JP4621502B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-27 EA EA200500114A patent/EA200500114A1/ru unknown
- 2003-06-27 AU AU2003247829A patent/AU2003247829A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-27 DE DE60318875T patent/DE60318875T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-27 DK DK03762220T patent/DK1556354T3/da active
- 2003-06-27 AT AT03762220T patent/ATE384698T1/de active
- 2003-06-27 IL IL16586203A patent/IL165862A0/xx unknown
- 2003-06-27 BR BR0312322-7A patent/BR0312322A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-06-27 US US10/607,563 patent/US7279493B2/en active Active
- 2003-06-27 NZ NZ537292A patent/NZ537292A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-06-27 EP EP03762220A patent/EP1556354B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-27 CA CA2491079A patent/CA2491079C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-27 ES ES03762220T patent/ES2300613T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-27 MX MXPA04012748A patent/MXPA04012748A/es active IP Right Grant
- 2003-06-27 CN CNB038201372A patent/CN100457735C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-27 WO PCT/US2003/020509 patent/WO2004002983A2/en active IP Right Grant
- 2003-06-27 PT PT03762220T patent/PT1556354E/pt unknown
- 2003-06-27 RS YU114804A patent/RS114804A/sr unknown
-
2005
- 2005-01-24 NO NO20050371A patent/NO20050371L/no unknown
-
2006
- 2006-01-24 HK HK06101088A patent/HK1082730A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-09-04 US US11/899,379 patent/US7799786B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-04-15 CY CY20081100417T patent/CY1107411T1/el unknown
-
2010
- 2010-09-10 US US12/879,885 patent/US20110281885A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7799786B2 (en) | 2010-09-21 |
| CA2491079A1 (en) | 2004-01-08 |
| DE60318875D1 (de) | 2008-03-13 |
| EP1556354A2 (en) | 2005-07-27 |
| DE60318875T2 (de) | 2009-01-15 |
| US7279493B2 (en) | 2007-10-09 |
| CA2491079C (en) | 2011-10-04 |
| US20080153835A1 (en) | 2008-06-26 |
| ATE384698T1 (de) | 2008-02-15 |
| JP2005535731A (ja) | 2005-11-24 |
| BR0312322A (pt) | 2005-04-12 |
| EP1556354B1 (en) | 2008-01-23 |
| CN1678585A (zh) | 2005-10-05 |
| WO2004002983A3 (en) | 2004-03-18 |
| JP4621502B2 (ja) | 2011-01-26 |
| IL165862A0 (en) | 2006-01-15 |
| US20040106625A1 (en) | 2004-06-03 |
| EA200500114A1 (ru) | 2005-06-30 |
| AU2003247829A1 (en) | 2004-01-19 |
| NO20050371L (no) | 2005-03-17 |
| MXPA04012748A (es) | 2005-08-15 |
| NZ537292A (en) | 2006-08-31 |
| WO2004002983A2 (en) | 2004-01-08 |
| PT1556354E (pt) | 2008-04-17 |
| DK1556354T3 (da) | 2008-06-02 |
| RS114804A (en) | 2006-12-15 |
| CY1107411T1 (el) | 2012-12-19 |
| HK1082730A1 (en) | 2006-06-16 |
| CN100457735C (zh) | 2009-02-04 |
| US20110281885A1 (en) | 2011-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2300613T3 (es) | Derivados terapeuticos de piperacina utiles para tratar el dolor. | |
| ES2303609T3 (es) | Derivados de benzoazolilpiperacina que tienen actividad antagonista de vr1. | |
| ES2327684T3 (es) | Compuestos heteroaril-tetrahidropiridilo utiles para el tratamiento o la prevencion del dolor. | |
| ES2345044T3 (es) | 2-piperazin-piridinas utiles para tratar el dolor. | |
| ES2285170T3 (es) | Compuesto terapeutico de piperazina. | |
| ES2326979T3 (es) | Compuestos de piperidina y composiciones farmaceuticas que contienen a los mismos. | |
| ES2309564T3 (es) | Compuestos de fenil-carboxamida utiles para el tratamiento del dolor. | |
| ES2317052T3 (es) | Agentes terapeuticos utiles para el tratamiento del dolor. | |
| US6974818B2 (en) | 1,2,5-thiadiazol-3-YL-piperazine therapeutic agents useful for treating pain | |
| ES2317623T3 (es) | Agentes terapeuticos utiles para el tratamiento del dolor. | |
| US20040235853A1 (en) | Therapeutic agents useful for treating pain | |
| ES2340168T3 (es) | Agentes terapeuticos utiles para tratar el dolor. | |
| ES2322907T3 (es) | Piperazinas utiles para el tratamiento de dolor. | |
| ES2322707T3 (es) | Derivados de 2-piridina alquino utiles para tratar el dolor. | |
| MXPA06003214A (es) | Compuestos fenilo-carboxamida utiles para el tratamiento de dolor | |
| MXPA06007565A (es) | Piperazinas utiles para el tratamiento de dolor |