PT1556354E - Derivados de piperazina úteis como agentes terapêuticos para o tratamento da dor - Google Patents

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Xiaoming Zhou
Donald J Kyle
Laykea Tafesse
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Description

DESCRIÇÃO
DERIVADOS DE PIPERAZINA ÚTEIS COMO AGENTES TERAPÊUTICOS PARA O TRATAMENTO DA DOR
1. ÂMBITO DA INVENÇÃO A presente invenção tem por objecto compostos de ciano-iminopiperazina, composições que compreendem uma quantidade efectiva de um composto de cianoiminopiperazina e processos para o tratamento ou a prevenção da dor, incontinência urinária (IU), úlceras, doença inflamatória do intestino (DII), sindroma do intestino irritável (SII), distúrbios de adições, doença de Parkinson, parquinsonismo, ansiedade, epilepsia, ataques cardíacos, ataques epilépticos, condições pruríticas, psicose, distúrbios cognitivos, défices da memória, restrições das funções cerebrais, coreia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica (ELA), demência, retinopatia, espasmos dos músculos, enxaqueca, vómitos, discinésia ou depressão, que compreende a administração, a iam animal que dela necessite, de uma quantidade efectiva de um composto de cianoiminopiperazina.
2. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A dor é o sintoma mais comum pelo qual os pacientes procuram conselho e tratamento médico. A dor pode ser aguda ou crónica. Enquanto a dor aguda está normalmente auto-limitada, a dor crónica persiste durante 3 meses ou períodos mais longos e pode conduzir a alterações significativas na personalidade do paciente, no seu estilo de vida,, na sua capacidade funcional e na qualidade de vida no seu todo. (K. M. Foley, Pain, em Cecil Textbook of Medicine 100-107 (J. C. Bennett and F. Plum eds., 20a ed.1996). 1
Além. disso, a dor crónica pode ser classificada como nociceptiva ou neuropática. A dor nociceptiva inclui dor induzida por traumatismos de tecidos e dor inflamatória, tal como, a que está associada com a artrite. A dor neuropática é causada por traumas no sistema nervoso central ou periférico e mantém-se por processos somato-sensoriais aberrantes. Há muitas evidências relacionadas com a actividade de ambos os receptores metabotrópicos de glutamato do grupo 1, isto é, o receptor metabotrópico de glutamato 1 ("RmGlul") e o receptor metabotrópico de glutamato 5 ("RmGlu5") (Μ. E. Fundytus, CNS Drugs 15: 29-58 (2001)) e receptores de vanilóides ("RV1") (V. Di Marzo et al-, Current Opinion in Neurobiology 12: 372-379 (2002)) para o tratamento da dor. A inibição de RmGlul ou RmGlu5 reduz a dor, como se demonstra pelo tratamento in vivo com anticorpos selectivos quer para RmGlul, quer para RinGluS, em que a dor neuropática em ratos foi atenuada (Μ. E. Fundytus et al., NeuroReport 9: 731-735 (1998)). Também tem sido demonstrado que a diminuição dos oligonucleótidos anti-paralelosde RmGlul alivia tanto a dor neuropática como a dor inflamatória (Μ. E. Fundytus et al., British Journal of Pharmacology 132: 354-367 (2001); Μ. E. Fundytus et al., Pharmacology, Biochemsitry &. Behavior 73: 401-410 (2002)). Modelos sobre antagonistas de moléculas pequenas para a dor atenuada por RmGlu5 em animais in vivo estão descritos, por exemplo, em K. Walker et al., Neuropharmacology 40: 1-9 .(2000) e A. Dogrul et al., Neuroscience Letters 292: 115-118 (2000)}. A dor nociceptiva tem sido normalmente tratada por meio da administração de analgésicos não opióides, tal como, ácido acetilsalicilico, trisalicilato de colina e magnésio, aceta-minofeno, ibuprofen, fenoprofen, diflusinal e naproxen; ou analgésicos opióides, incluindo morfina, hidromorfona, meta-dona, levorfanol, fentanilo, oxicodona e oximorfona. Id. Além 2 dos tratamentos listados antes, a dor neuropática, que pode ser dificil de tratar, também tem sido tratada com anti-epilépticos (por exemplo, gabapentina, carbamazepina, ácido valpróico, topiramato, fenitoina), antagonistas de NMDA (por exemplo, cetamina, dextrometorfano) , lidocaína tópica (para neuralgia pós-herpética) e anti-depressivos triciclicos (por exemplo, fluoxetina, sertralina e amitriptilina). A IU é uma condição em que paciente urina de forma descontrolada, geralmente causada pela instabilidade do músculo detrusor da bexiga. A IU afecta pessoas de todas as idades e niveis de saúde física, tanto nas unidades de cuidados de saúde como na comunidade em geral. Presentemente, a IU aflige 15 a 30 % das pessoas de idade que vivem em casa, um terço das que vivem em unidades de cuidados agudos e, pelo menos metade das que vivem em instituições de tratamento de longo prazo (R. M. Resnick, Lancet 346: 94 (1995)). As pessoas que têm IU estão predispostas também para infecções do tracto urinário, úlceras de stress, exantemas periniais e urosépsia. Psicologicamente, a IU está associada com a gravidez a estigmatização social, a depressão e com um risco de institucionalização (Herzo et al·., Annu. Rev. Gerontol. Geriatr. 9: 74 (1989)). Economicamente, os custos da IU são muito grandes; apenas nos Estados Unidos, os custos dos cuidados de saúde associados com a IU ultrapassam os 15 biliões de dólares por ano. A contracção fisiológica da bexiga resulta em grande parte da estimulação induzida por acetilcolina dos sítios dos receptores muscarínicos pós-gangliónicos no músculo liso da bexiga. Os tratamentos para a IU incluem a administração de fármacos que têm propriedades de relaxamento da bexiga, que auxiliam a controlar a sobre-actividade do músculo detrusor da bexiga. Por exemplo, anti-colinérgicos, tais como brometo 3 e glicopirrolato de propantelina e combinações de relaxantes do músculo liso, tal como uma combinação de oxibutinina racémica e diciclomina ou um anti-colinérgico, têm sido utilizados para tratar a IU {Ver, por exemplo, A. J. Wein, Urol. Clin. N. Am. 22: 557-577 (1995); Levin et al., J. Urol. 128: 396-398 (1982); Cooke et al-, S. Afr. Med J. 63: 3 (1983); R. K. Mirakhur et al., Anaesthesia 38: 1195-1204 (1983)). Estes fármacos, contudo, não são eficazes em todos os pacientes que têm contracções não inibidas da bexiga. A administração de medicamentos anti-colinérgicos representa o primeiro estado deste tipo de tratamento.
Contudo, nenhum dos fármacos comerciais que existem para os tratamentos da IU têm tido um sucesso completo em todas as classes de pacientes com IU e esse tratamento também não ocorre sem efeitos colaterais adversos significativos. Por exemplo, enjoo, secura da boca, obstipação, visão nublada, dores de cabeça, taqui.cardia e. arritmia . cardíaca, que estão relacionados com a actividade anti-colinérgica dos fármacos anti-IU tradicionais e que podem ocorrer frequentemente e afectar adversamente as condições dos pacientes. Ainda apesar da prevalência de efeitos anti-colinérgicos indesejáveis em muitos pacientes, os fármacos anti-colinérgicos são vulgarmente descritos para pacientes que têm IU. The Merck Manual of medicai Information 631-634 (R. Berkow ed., 1997).
As úlceras são feridas que ocorrem no revestimento interno do tracto digestivo que tenha sido erodido pelos ácidos do estômago ou pelos sucos digestivos. As feridas são normalmente lesões redondas ou ovais bem definidas, que ocorrem principalmente no estômago e no duodeno. Cerca de 1 em cada 10 pessoas desenvolve uma úlcera. As úlceras desenvolvem-se como resultado de um desequilíbrio entre os factores que .segregam ácidos, também conhecidos como 4 "factores agressivos", tal como, o ácido do estômago, pepsina e a infecçâo por Helicobacter pylori e factores protectores da mucosa, tal como, a secreção do bicarbonato, muco e prostaglandinas. 0 tratamento das úlceras envolve normalmente a redução ou a inibição de factores agressivos. Por exemplo, anti-ácidos, tais . como, hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de cálcio, podem ser utilizados para neutralizar os ácidos do estômago. Os anti-ácidos, contudo, podem causal alcalose, levando a náusea, dor de cabeça e fraqueza. Os anti-ácidos podem também interferir na absorção de outros fármacos na corrente sanguínea e causam diarreia.
Os antagonistas de H 2, tais como, cimetidina, rani-tidina, famotidina e nizatidina, também são utilizados para o tratamento de úlceras. Os antagonistas de H2 promovem a cura da úlcera por meio da redução do ácido gástrico e da secreção da enzima digestiva provocada por histamína e outros agonistas de H2 no estômago e no duodeno. Contudo, os antagonistas de H2 podem também causar um aumento do peito e impotência nos homens, perturbações mentais (especialmente em idosos), dor de cabeça, vertigem, náusea, mialgia, diarreia, egzantema e febre.
Os inibidores de ATPase H+, K+, tais como, omeprazole e lansoprazole, são também utilizados para tratar úlceras. Os inibidores de ATPase H+, K+ inibem a produção de enzimas utilizadas pelo estômago para segregar o ácido. Os efeitos colaterais associados com os inibidores de ATPase H+, K+ incluem náusea, diarreia, cólicas abdominais, dores de cabeça, vertigem, sonolência, exantemas da pele e elevações transitórias das actividades das aminotransferases do plasma. 5
Também se utiliza sucraflato para tratar úlceras. 0 su-craflato adere às células epiteliais e crê-se que forma um revestimento protector na base da úlcera promovendo a sua cura. 0 sucraflato, contudo, pode causar obstipação, secura da boca e interfere com a absorção de outros fármacos.
Utilizam-se antibióticos quando a Helicobacter pylori é a causa subjacente da úlcera. Muitas vezes a terapia com antibióticos está associada à administração de compostos de bismuto, tais como, sub-salicilato de bismuto e citrato de bismuto coloidal. Crê-se que os compostos de bismuto aumentam a secreção da mucosa e HCC>3~,· inibem a actividade da pepsina e actuam como um agente anti-bacteriano contra H. pylori. A ingestão de compostos de bismuto, contudo, . pode levar a concentrações elevadas de Bi+3 no plasma e pode interferir com a absorção de.outros fármacos.
Os análogos de . prostaglandina, tal como, misoprostal, inibem a secreção de ácido e estimulam a secreção de muco e utiliza-se. também bicarbonato para tratar úlceras, especialmente, úlceras em pacientes que necessitam de fár-maços anti-inflamatórios não esteroidais. As doses orais efectivas de análogos de prostaglandina, contudo, podem causar diarreia e paralisia de alguns músculos abdominais. Além disso, alguns análogos de prostaglandina são abortivos. A carbenoxolona, um corticóide mineral, pode também ser utilizado para tratar úlceras. A carbenoxolona parece alterar a composição e a quantidade de muco, aumentando assim a barreira de muco. A carbenoxolona, contudo, pode levar à retenção de Na+ e de fluido, hipertensão, hipocalémia e a uma diminuição ou deficiência da tolerância à glicose. 6
Os antagonistas muscarinicos, colinérgicos, tais como, pirenzapina e telenzapina, podem também ser utilizados para reduzir a secreção dos ácidos e tratar as úlceras. Os efeitos colaterais dos antagonistas muscarinicos'colinérgicos incluem boca seca, visão enublada e obstipação. The Merck Manual of Medicai Information 496-500 (R. Berkow ed., 1997) e Goodman and Gilman' s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 901-915 (J. Hardman and L. Limbird eds., 9a ed. 1996). A DII é um distúrbio crónico em que o intestino fica inflamado, causando muitas vezes paralisias de músculos abdominais recorrentes e diarreia. Os dois tipos de DII são a doença de Crohn e a colite ulcerosa. A doença de Crohn, que pode incluir enterite regional, ileite granulomatosa e ileocolite, é uma inflamação crónica da parede do intestino. A doença de Crohn ocorre igualmente em ambos os sexos e é mais comum nos judeus da antiga Europa de Leste. A maior parte dos casos de doença de Crohn começa antes dos 30 anos e a maioria começa entre as idades de 14 e 24 anos. A doença afecta normalmente toda a espessura da parede intestinal. A doença afecta normalmente, a parte inferior do intestino delgado (ilio) e o intestino grosso, mas pode ocorrer em qualquer parte do tracto digestivo.
Os primeiros sintomas da doença de Crohn são diarreia crónica, dor abdominal espasmódica, febre, perda de apetite e perda de peso. As complicações associadas com a doença de Crohn incluem o desenvolvimento de obstruções intestinais, canais de ligação anormais (fistulas) e abcessos. O risco de cancro do intestino grosso é maior nas pessoas que têm doença de Crohn. Muitas vezes a doença de Crohn está associada com outros distúrbios, tais como, cálculos biliares, absorção desadequada de nutrientes, amilóidose, artrite, episclerite, 7 estomatite aftosa, eritema nodoso, pioderma gangrenoso, es-pondilite anquilosante, sacroilite, uveíte e colangite escle-rosante primária. Não há uma cura conhecida para a doença de Crohn.
As cólicas abdominais e a diarreia, que são efeitos colaterais associados com a doença de Crohn, podem ser aliviadas por meio de fãrmacos anti-colinérgicos, difenoxi-lato, loperamida, tintura de ópio desodorizada ou codeina. Geralmente, o fármaco é tomado oralmente antes das refeições.
Muitas vezes administram-se antibióticos de largo espectro para tratar os sintomas da doença de Crohn. 0 antibiótico metronidazole é muitas vezes administrado quando a doença afecta o intestino grosso ou causa abcessos e fístulas à volta do ânus. A utilização de longo prazo de metronidazole, contudo, pode danificar os nervos, resultando em sensações de alfinetadas nos braços e nas pernas. A sulfasalazina e fármacos relacionados quimicamente com ela, podem suprimir uma inflamação mediana, especialmente no intestino grosso. Contudo, estes fármacos são menos efectivos em recrudescímentos severos e repentinos. Os corticoes-teróides, tais como, prednisona, reduzem a febre.e a diarreia e aliviam as dores abdominais e a tensão abdominal..A terapia de longo prazo com corticoesteróides, contudo, resulta invariavelmente em certos efeitos colaterais, tais como, níveis elevados de açúcar no sangue, risco acrescido de infecção, osteoporose, retenção de água' e fragilidade da pele. Fármacos, tais como, azatioprina e mercaptourina, podem comprometer o sistema imunitário e são muitas vezes efectivos na doença de Crohn em pacientes que não respondem a outros fármacos. Estes fármacos, contudo, normalmente necessitam de 3 a 6 meses antes de produzirem benefícios podem causar 8 sérios efeitos colaterais, tais como, alergia, pancreatite e um baixo nível de glóbulos brancos no sangue.
Quando a doença de Crohn provoca a obstrução do intestino ou quando os abcessos os as fístulas não se curam, pode ser necessária a cirurgia para eliminar secções doentes do intestino. Contudo, a cirurgia não cura a doença e a inflamação tende a ser recorrente quando o intestino é novamente ligado. Em quase metade dos casos é necessária uma segunda operação. The Merck Manual of Medicai Information 528-530 (R. Berkow ed., 1997). A colite ulcerosa é uma doença crónica em que o intestino grosso fica inflamado e ulcerado, levando a episódios de diarreia com sangue, cólicas abdominais e febre. A colite ulcerosa normalmente começa entre as idades de 15 e 30 anos; contudo, um pequeno grupo de pessoas teve o seu primeiro ataque entre a idade de 50 e 70 anos. Ao contrário da doença de Crohn, a colite ulcerosa nunca afecta o intestino delgado e não afecta toda a espessura da parede do intestino. A doença começa normalmente no recto e no. cólon sígmóide e, eventualmente, alastra parcialmente ou completamente através do intestino grosso. A causa da colite ulcerosa é desconhecida. O tratamento da colite ulcerosa é dirigido de forma a controlar a inflamação, reduzir os sintomas e substituir a perda de fluidos e de nutrientes. Administram-se fármacos anti-colinérgicos e doses baixas de difenoxilato ou lopera-mida para o tratamento de uma diarreia média. Para diarreias mais intensas administram-se doses mais elevadas de difenoxilato ou loperamida ou tintura de ópio desodorizada ou codeína. Para reduzir a inflamação pode-se utilizar sulfasalazina, olsalazia, prednisona ou mesalamina. Tem-se 9 utilizado azatioprina e raercaptopurina para manter remissões em pacientes com colite ulcerosa, que de outra forma, necessitariam de um tratamento a longo prazo com corticoesteróides. Nos casos severos de colite ulcerosa, o paciente é hospitalizado e dá-se-lhe corticoesteróides intravenosamente. Em pessoas com sangramentos rectais severos, podem ser necessárias transfusões e fluidos intravenosos. Se se desenvolve uma colite tóxico e se os. tratamentos falham, pode ser necessária uma cirurgia para remover o intestino grosso. Não se pode fazer uma cirurgia sem ser de emergência se for diagnosticado um cancro, se forem detectadas lesões pré-cancerosas ou uma doença crónica não remissível, caso contrário a pessoa tornar-se-á um inválido ou dependente de elevadas doses de cortico-esteróides. A remoção total do intestino grosso e do recto cura definitivamente. a colite ulcerosa. The Merck Manual of Medicai Information 530-532 (R. Berkow ed., 19.97) e Goodman and Gilman's The Pharmacological' Basis of Therapeutics (J. Hardman and L. Limbird eds., 9a ed. 1996). O SII é um distúrbio de motilidade de todo o tracto gastrointestinal, que causa dores abdominais, obstipação e/ou diarreia. O SII afecta três vezes mais mulheres do que homens. No SII estímulos, tais como, stress, dieta, fármacos, hormonas ou irritantes, . podem fazer com que o tracto gastrointestinal se contraia anormalmente. Durante um episódio de SII, as contracções do tracto gastrointestinal tornam-se mais fortes e mais frequentes, resultando no trânsito rápido dos alimentos e das fezes através do intestino delgado, conduzindo muitas vezes a diarreia. As cólicas resultam das contracções fortes do intestino grosso e do aumento da sensibilidade dos receptores da dor no intestino delgado. 10 Há dois tipos principais de SII. 0 primeiro tipo, o tipo do cólon espástico, é normalmente provocado pela alimentação e normalmente produz obstipação periódica e diarreia com dor. Muitas vezes aparece muco nas fezes. A dor pode aparecer em surtos de dores ou cólicas continuas, leves mas persistentes, normalmente no abdómen inferior. A pessoa que sofre de cólon espástico do tipo SII pode experimentar inchações, gases, náuseas, dores de cabeça, fadiga, depressão, ansiedade e dificuldade concentração. 0 segundo tipo de SII normalmente produz uma diarreia ou uma obstipação sem dor. A diarreia pode começar rapidamente e com extrema urgência. Muitas vezes a diarreia ocorre logo a seguir de uma refeição e algumas vezes pode ocorrer imediatamente após o acordar. 0 tratamento de SII normalmente envolve a modificação da dieta do paciente com SII. Muitas vezes recomenda-se que um paciente com SII evite feijões, couves, sorbitol e frutose. Uma dieta com elevado teor de fibras e baixo teor de gordura pode ajudar alguns pacientes com SII. A actividade física regular pode também ajudar a manter o funcionamento apropriado do tracto gastrointestinal., Fármacos, tais como, a pro-pantelina, que desaceleram a função do tracto gastro-intes-tinal normalmente não são eficazes para o tratamento do SII. Os fármacos anti-diarreicos, tais como, difenoxilato e lope-ramida, , ajudam no caso da diarreia. The Merck Manual of Medicai Information 525-526 (R. Berkow ed., 1997).
Muitos fármacos podem causar dependência física e/ou psicológica. Os fármacos deste tipo mais conhecidos incluem opiatos, tais como, heroína, ópio e morfina; simpatomi-méticos, incluindo cocaína e anfetaminas; sedativos-hipnóticos, incluindo álcool, benzodiazepinas e barbituratos;. e nicotina, que têm um efeito similar aos opióides e aos simpatomiméticos. A dependência de fármacos é caracterizada 11 por uma ansiedade ou compulsão para tomar o fármaco e uma incapacidade para limitar a sua toma. Adicionalmente, a dependência de fármacos está associada com a tolerância ao fármaco, à perda do efeito do fármaco no seguimento de uma administração repetida e à privação, ao aparecimento de sintomas físicos e comportamentais quando o fármaco não é conhecido. A sensibilização ocorre se a administração repetida de um fármaco leva a um aumento da resposta a cada dose. A tolerância, a sensibilização e a privação são fenómenos que evidenciam uma alteração no sistema nervosa central resultante da utilização continuada do fármaco. Esta alteração pode motivar o indivíduo- com dependência ao consumo contínuo do fármaco, apesar das consequências sérias . sob o ponto de vista social, legal, físico e/ou profissional. (Ver, por exemplo, a patente de invenção norte-americana U.S. N°. 6.109.269 para Rise et al.) .
Alguns agentes farmacêuticos têm sido administrados para tratar a dependência. A patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.556.838 para Mayer et al., descreve. a utilização de agentes não tóxicos de bloqueio do NMDA co-administrados com uma substância aditiva, para prevenir o desenvolvimento da tolerância òu os sintomas de privação. A patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.574.052 para Rose et al., descreve a co-administração de uma substância aditiva com um antagonista para bloquear parcialmente os efeitos farmacológicos da substância. A patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.075.341 para Mendelson et al., descreve a utilização de um agonista/antagonista misto de opiato para tratar a dependência à cocaína: e a opiatos. A patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.232.934 para Downs, descreve a administração de 3-fenoxipiridina para tratar a dependência. As patentes de invenção norte-americanas U.S. N°s. 5.039.680 e 5.198.459 para Imperato et al., descrevem a 12 utilização de um antagonista de serotonina para tratar a dependência a produtos químicos. Ά patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.556.837 para Nestler et al., descreve os factores de crescimento de infusão FNDC (factor neurotrófico derivado do cérebro, BDNF na terminologia inglesa) ou NT-4, para inibir ou reverter as alterações neurológicas adaptativas, que estão correlacionadas com alterações comportamentais em indivíduos dependentes de drogas. A patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.762.925 para Sagan, descreve a implantação de células de medulares adre-nérgicas, encapsuladas, no sistema nervoso central de um animal para inibir o desenvolvimento, da intolerância a opióides. A patente de invenção norte-americana U.S. N°. 6.204.284 para Beer et al., descreve (±)-1-(3,4-dicloro-fenil)-3-azabic'iclo [3.1.0]hexano racémico para ser utilizado na prevenção ou no alivio de um síndroma de privação resultante da dependência de drogas e para o tratamento de dependências químicas. 'A doença de. Parkinson é um síndroma clínico que compreende bradicinésia (retardamento e pobreza de movimentos), rigidez muscular, tremor em repouso (que normalmente não existe durante, um movimento voluntário) e uma deficiência do equilíbrio postural que leva ao distúrbio do modo de andar e a quedas. As caracteristicas da doença de Parkinson são a perda de pigmentação, neurónios dopaminérgicos da pars compacta da substância negra (porção heterogénea do mesen-céfalo) e ao aparecimento de inclusões intracelulares conhecidas como corpos de Lewy (Goodman and Gilimar's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics 506 (9a ed. 1996)) . Sem tratamento, a doença de Parkinson progride até . a um estado acinético rígido, em que os pacientes são incapazes de tomar conta de si próprios. A morte resulta frequentemente de complicações da imobilidade, incluindo a pneumonia de 13 aspiração ou a embolia pulmonar. Os fármacos normalmente utilizados para o tratamento de doença de Parkinson incluem carbidopa/levodopa, pergolide, bromocriptina, selegilina, amantadina e cloridrato de tri-hexifenidilo. Permanece, contudo, uma necessidade de fármacos úteis para o tratamento da doença de Parkinson e que tenham um perfil terapêutico melhor. A ansiedade é um medo, uma apreensão ou um temor de um perigo eminente, muitas vezes acompanhado por uma possibilidade de descanso, tensão, taquicárdia e dispneia. Outros sintomas normalmente associados com ansiedade incluem depressão, especialmente acompanhada por distúrbios distímicos (depressão "neurótica" crónica); distúrbios de pânico; agorafobia e outras fobias especificas; distúrbios alimentares; e muitos distúrbios de personalidade. Muitas vezes a ansiedade não está ligada a nenhuma doença primária tratável e claramente identificada. Se se encontra uma doença primária, contudo, pode ser desejável lidar com a ansiedade ao mesmo tempo que se trata a doença primária.
Normalmente, as benzodiazepinas são os agentes anti-ansiedade mais vulgarmente utilizados para distúrbios de ansiedade generalizada. As benzodiazepinas, contudo, comportam o risco de produzirem falhas de conhecimento e das funções motores, particularmente, nas pessoas idosas, o que pode resultar em confusão, delírio e quedas com fracturas. Os sedativos também são vulgarmente prescritos para o tratamento da ansiedade. As azapironas, tal como, buspirona, são também utilizadas para tratar ansiedade moderada. As azapironas, contudo são menos úteis para o tratamento de ansiedade severa acompanhada de ataques de pânico. 14 A epilepsia é um distúrbio caracterizado pela tendência para ' ter ataques epilépticos recorrentes. A etiologia consiste normalmente em lesões nalguma parte do córtex, tal como, um tumor. Mal formações do desenvolvimento ou danos devidos a traumas ou acidentes vasculares. Nalguns casos, a etiologia é genética. Um ataque epiléptico pode ser provocado por sons repetitivos, luzes que acendem e apagam, jogos de vídeo ou pelo toque em certas partes do corpo. A epilepsia é tratada normalmente com fármacos anti-epilépticos. Em casos de epilepsia quando os fármacos anti-epilépticos são ineficazes e o defeito no cérebro está isolado numa pequena área do cérebro, a remoção cirúrgica da parte do cérebro pode ser útil para aliviar os ataques epilépticos. Em pacientes que têm várias fontes para os ataques epilépticos ou que têm ataques epilépticos que se espalham rapidamente a todas as partes do cérebro, a remoção cirúrgica das fibras do nervo que ligam os dois lados do cérebro pode ser útil.
Exemplos de fármacos para o tratamento de um ataque epiléptico e epilepsia incluem carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotrignina, fenobarbital, fenitoína, primido-na, ácido valpróico, trimetadiona, benzodiazepinas, γ-vinil-GABA, acetazolamida e felbamato. Os fármacos anti-epilépticos, contudo, podem ter efeitos colaterais,, tais como, sonolência; hiperactividade; alucinações; incapacidade para concentrar-se; toxicidade do sistema nervoso central e periférico, tal como, nistagmus, ataxia,' diplopia e vertigens; hiperplasia gengival; distúrbios gastrointestinais, tais como, náuseas, vómitos, dor epigástrica e anorexia; efeitos endócrinos, tais como, inibição da hormona anti-diurética, hiperglicémia, glicosúria, osteomalácia; e hiper-sensibilidade, tal como, exantema escarlatiniforme, exantema morbiliforme, sindroma de Stevens-Johnson, lúpus sistémico eritematoso e necrose hepática; e reacções hematológicas, 15 tais .como, aplasia dos glóbulos vermelhos, agranulocitose, trombocitopénia, anemia aplástica e anemia megaloblástica. The Merck Manual of Medicai Information 345-350 {R. Berkow ed., 1997).
Um ataque epiléptico é o resultado de uma descarga eléctrica anormal no cérebro. A descarga pode envolver uma pequena área do cérebro e fazer com que a pessoa apenas note um gosto ou um cheiro estranho ou pode envolver uma grande área do cérebro e levar a convulsões, isto é, um ataque epiléptico que causa contracções musculares e espasmos dos músculos no corpo todo. As convulsões podem também resultar em breves ataques de consciência alterada e perda de consciência, controlo dos músculos ou controlo da bexiga. Um ataque epiléptico é muitas, vezes precedido por auras, isto é, sensações estranhas de cheiros, gostos ou visões ou uma sensação intensa de que um ataque epiléptico se vai dar em breve. Um ataque epiléptico dura normalmente entre cerca de 2 a 5 minutos. Quando o ataque epiléptico termina a pessoa pode ter dores de cabeça, músculos feridos, sensações estranhas, confusões e uma fadiga profunda (estado de prostração). Normalmente a pessoa não se lembra do que aconteceu durante o ataque epiléptico.
Um ataque ou um acidente cerebrovascular é a morte do tecido do cérebro (enfarte cerebral) que resulta da perda recorrente sanguínea ; e insuficiente oxigénio levado ao cérebro. Um acidente vascular pode ser isquémico ou hemorrágico. Num acidente vascular isquémico, fica cortado o fornecimento de sangue ao' cérebro por causa da aterosclerose ou de um coágulo sanguíneo que bloqueia um vaso sanguíneo. Num acidente vascular hemorrágico,' há uma rotura do vaso sanguíneo que impede o fluxo sanguíneo normal e faz com que. o sangue se derrame numa área do cérebro e que a destrua. A 16 maior parte dos acidentes vasculares desenvolvem-se rapidamente e podem causar danos no cérebro em: poucos minutos. Nalguns casos, contudo, os acidentes' vasculares podem prolongar-se durante várias horas ou dias. Os sintomas dos acidentes vasculares variam consoante a parte do cérebro que é afectada. Os sintomas incluem a perda de sensações ou sensações anormais nos braços ou nas pernas ou num lado do corpo, fraqueza ou paralisia de um braço ou de uma perna de um lado do corpo, perda parcial da visão ou da audição, visão dupla, vertigem, discurso não compreensível, dificuldade em pensar na palavra ·apropriada para dizer, incapacidade para reconhecer partes do corpo, movimentos pouco usuais, perda do controlo da bexiga, desequilíbrio e queda e desmaio. Os sintomas podem ser permanentes e podem estar associados com coma ou com estados de inconsciência. Os acidentes vasculares podem causar edema ou aumento do volume do cérebro que pode ainda danificar tecidos do cérebro. Para pessoas que sofrem de um acidente vascular, a reabilitação intensiva pode ajudar a ultrapassar a deficiência causada pelos danos dos tecidos cerebrais. A reabilitação treina outras- partes do cérebro para assumirem as tarefas realizadas previamente pela parte danificada.
Exemplos, de fármacos para o tratamento de acidentes vasculares incluem anticoagulantes, tais como, heparina, fármacos que destroem coágulos, tais como, estreptocinase ou activadores do tecido plasminogénico e fármacos que reduzem o aumento de volume, tal como, manitol ou corticoesteróides. The Merck Manual of Medicai Information 352-355 (R. Berkow ed., 1997). 0 prurido é uma sensação desagradável que impele que as pessoas se cocem. 0 prurido pode ser atribuído à pele seca, à sarna, a dermatites, a herpetiformes, a dermatite atópica, a 17 pruritus vulvae et ani, a miliária, a picadas de insectos, a pediculose, a dermatite de contacto, a reacções a fármacos, a urticária, a erupções de urticária na gravidez, a psoriase, a liquen planos, a liquen simplex crónico, a dermatite esfoliativa, a foliculite, a penfigóide bolhoso e a dermatite da fibra de vidro. Normalmente, o prurido é tratado por foto-terapia com ultravioleta B ou PUVA ou com agentes terapêuticos, tais como, naltrexona, nalmefenó, danazol, trici-clicos e antidepressivos.
Os antagonistas selectivos do receptor metabotrópico de glutamato 5 ("RmGlu5"} evidenciaram exercer actividade analgésica em modelos de animais in vivo {K. Walker et al·., Neuropharmacology 40: 1-9 (2000) e A. Dogrul et al·., Neuroscience Letters, 292 (2): 115-118 (2000)).
Os antagonistas selectivos do receptor RmG.lu5 mostraram exercer actividade anxiolitica e anti-depressiva em modelQs de animais in vivo (E. Tatarczynska et al., Br. J. Pharmacol. 132 (7): 1423-1430 (2001) e P.J.M. Will et al. , Trends in. Pharmacological Sciences 22 (7): 331-37 (2001)).
Os antagonistas selectivos do receptor RmGluS mostraram exercer actividade anti-Parkinson em modelos in vivo (K. J. Ossowska et al., Neuropharmacology 41 (4): 413-20 (2001) e P. J. M. Will et al., Trends in Pharmacological Sciences 22 (7): 331-37 (2001)).
Os antagonistas selectivos do receptor RmGluS mostraram exercer actividade anti-dependência em modelos in vivo (C. Chiamulera et al·., Nature Neuroscience 4 (9): 873-74 (2001)). A publicação internacional N°. WO 02/16318 descreve uma classe de N-cianoiminas alegadamente úteis para o tratamento 18 de uma dor aguda, hipersensibilidade urinária da bexiga, úlceras, DII e SII.
Contudo, permanece uma clara necessidade na técnica de novos fármacos úteis para o tratamento ou a prevenção da dor, da IU, das úlceras, de DII, SII e distúrbios de dependências, doença de Parkinson, parquinsonismo, ansiedade, epilepsia, acidentes vasculares, ataques epilépticos, condições prurí-ticas, psicose, distúrbios cognitivos, défice de memória, funções do cérebro restritas, coreia de Huntington, ELA, demência, retinopatia, espasmos dos músculos, enxaqueca, vómitos, discinésia ou depressão.
As citações de qualquer uma das referências, na secção 2 do presente pedido de patente de invenção, não foram feitas considerando que são uma admissão que essas referências constituem a técnica anterior do presente pedido de patente de invenção.
3. SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção compreende compostos de fórmula geral (I) :
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: 19 A representa -NR4-, -0- ou -S-; -OCH3, -CH2- R1 representa -halogéneo, -ÇH3, -Ν02, -CN, -OH, -NH2, -C (halogéneo) 3, -CH (halogéneo) 2 ou (halogéneo); cada R2 representa, independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -NO2 ou -NH2; (b) -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Ci0) , -alcinilo (C2-C10) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (Ca-Ci4) , -tricicloalquilo (C8-C14) , -cicloalcenilo (C5—C^g) , -bicicloalcenilo (C8-C14) , -triciclo- alcenilo (C8-Ci4) , -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterocilo (C7-C10) , cada um deles estando insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5; ou í.c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroarilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R7; cada R3 representa, independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2; ou (b) -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Ci0) , -alcinilo (C2-Cio), -cicloalquilo (C3-C10), -bicicloalquilo (C8-Ci4), -tricicloalquilo (C8-Ci4) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (C8-Ci4) , -tricicloal-cenilo (C8—C14) , -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterocilo (C7-C10) , cada um deles estando insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroarilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R7; 20
-OH R' representa -alquilo (Ci-Ce) ou -O-alquilo (Ci-Cg) ; cada R5 representa, independentemente, -CN, -alquilo (Ci-C6) , -alcenilo (C2-C6) , -halogéneo, -N3, -NO2, -N(R8) 2, -CH=NR8, -NR3OH, -0R8, -COR8, . -C (O) OR8, -OC (O) R8, -OC (0) OR8, -SR8, -S(0)R8 OU -s(o)2R8; R6 representa -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo (C3-C8) , -arilo (C14) ou -heteroarilo {C5-C10) , cada um deles estando insubstituídó ou substituído com um ou mais grupos R7; cada R7 representa, independentemente, -alquilo (Ci-Cs) , -alcenilo (C2-Cs) , -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3— Cg) , -cicloalcenilo (Cs-Cg) , -fenilo, -heterociclo (C3-C5) , -C (halogéneo) 3, -CH2 (halogéneo) , -CH (halogéneo.) zf -CN, -OH, -halogéneo., -N3, -N02, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR80H, -OR8, -COR8, -C (0) OR8, -OC (0) R8, -0C(0)0R8, -SR8, -S(0)R8 ou -S(0)2Rs; cada R8 representa, independentemente, -H, -alquilo (Ci— C6) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-Cg) , -cicloalcenilo (Cs-Cg), -fenilo, -heterociclo (C3-C5) , -C (halogéneo) 3, . -CH2 (halogéneo) ou -CH-(halogéneo)2; cada halogéneo representa, independentemente, -F, -Cl, -Br ou -I; n representa um número inteiro variando de 0 a 3; e m representa um número inteiro variando de 0 a 2. A presente geral (Ia): invenção compreende compostos de fórmula
(Ia) 21 e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: R1 representa -halogéneo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C (halogéneo) 3, -CH (halogéneo) 2 ou CH2 (halogéneo) / cada R2 representa independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2; (b) -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Ci0) , -alcinilo (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8-Ci4) , -tricicloalquilo (C8-Ci4) , -cicloalcenilo (Cs-Cio) , -bicicloalcenilo {C8-C14) , -tricicloal-cenilo (Cg-Cia), -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterocilo (C7-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo . (C14) ou heteroarilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7; cada R3 representa, independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2; ou . (b) -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Ci0) , -alcinilo (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (Ce—C14) , -tricicloalquilo (Cg—C14) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo ' (C8-Ci4) , -tricicloal- cenilo (C8-C14) , -heterociclo. (C3-C7) ou -biciclo-heterocilo (C7-C10) , cada um deles estando' insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5; ou · 22 (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (Cu) ou heteroarilo (C5-C10} , cada um deles estando insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R7; cada R5 representa, independentemente, -CN, -OH, -alquilo (Ci-C6) , -alcenilo (C2-Cg), -halogéneo, -N3, -no2, -n(r8)2, -ch=nr3, -nr8oh, -or8, -COR8, -C(0)0R8, -0C (0) R8, -0C (0) OR8, -SR8, -S(O) R3 ou -S(0)2R8; R6 representa: (a) -naftilo, -arilo (C14) , ou -cicloalquilo (C3-Ca), cada um deles estando insubstituido ou . substituído com um ou mais grupos R7; ou (b) piridilo, furilo, 'benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazo-lilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazini-lo, tiadiazolilo, triazinilo, cinolinilo, ftalazi-nilo ou quinazolinilo, cada um deles estando substituído com um ou mais grupos R7; cada R7 representa, independentemente, -alquilo (Ca-Cg) , -alcenilo (02-06) , -alcinilo (C2-Ç6) , -cicloalquilo (C3-Cg) , -cicloalcenilo (Cs-Cg), -fenilo, -heterociclo (C3-C5) , -C (halogéneo) 3, -CH2 (halogéneo) , -C.H (halogéneo) 2, -CN, -OH, -halogéneo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR80H, -OR8, -COR8, -C (0) OR8, -0C (0) R8, -0C(0)0R8, -SR8, -S(0)R8 ou -S(0)2R8; cada R8 representa, independentemente, -H, -alquilo (Çi-Cs) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo 23 (C^-Cs) , -cicloalcenilo (C5-Cg) , -fenilo, -heterociclo '(.C3-C5) , -C (halogéneo) 3, -CH2 (halogéneo) ou -CH-(halogéneo)2; cada halogéneo representa, independentemente, -F, -Cl, -Br ou -I; n representa um número inteiro variando de 0 a 3; e m representa um número inteiro variando de 0 a 2. A presente invenção compreende compostos de fórmula geral (Ib):
(Ib) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: R1 representa -halogéneo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, —NH2, -C (halogéneo) 3, -CH (halogéneo) 2 ou -CH2- (halogéneo) ; cada R2 representa, independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2; (b) -alquilo (-C1-C10), -alcenilo {C2-Cio) r -alcinilo (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo 24 (Ce-C14) , -tricicloalquilo (C8-C14), -cicloalcenilo .(C5"C10) , -bicicloalcenilo (Cs^C14}, -tricicloal-cenilo (Ca-Gi4) , -heterociclo (C3—C7) ou -biciclo-heterocilo (C7-C10) , cada ura deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos. R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (Ci4) ou -hetero- arilo (C5-C10} , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7/ cada R3 representa, independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2; (b) -alquilo (Ci-C10) , -alcenilo (C2-Ci0) , -alcinilo (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-C10) , -biciclóalquilo (C8-Ci4) ,· -tricicloalquilo (Cg-Ci4), -cicloalcenilo (C5-C10) , . -bicicloalcenilo (C8-Ci4) , -tricicloalce-nilo (Cb-Ch) , -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterocilo (C7-C10), cada um deles estando insubstituído ou substituído, com um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (Ci4) ou -heteroa- rilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7; cada R5 representa, independentemente, -CN, -OH, -alquilo (Ci-C6) , -alcenilo (C2-C6) , -halogéneo, -N3, -no2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -0Rs, -COR8, -C (0) OR8, -0C (0) R8, -0C(0)0Re, -SR8, -S(0)R8 ou -S(0)2R8; cada R7, R9 e R 10 representa, independentemente, -alquilo (Cx-C6) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6} , -cicloalquilo (C3-C8) , -cicloalcenilo (C5-C8) , -fenilo, -heterociclo (C3-C5) , -C (halogéneo) 3, -CH (halogéneo) 2, -CH2 (halogéneo) , .-CN, -OH, -halogéneo, -N3, ' -N02, 25 -N.(R8)2, -CH=NR8, . -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O) OR8, -0C(0}R8,· -OC (O) ORs, -SR8, -S{0)R8 ou -S(0)2R8; cada R8 representa, independentemente., -H, -alquilo (Ci-Cg) , -alcenilo (C2-Cs) , -alcinilo (C2-C5} , -cicloalquilo (C3-C8) , -cicloalcenilo (C5-Cg) , -fenilo, -heterociclo (C3-C5) , -C(halogéneo)3, -CH2(halogéneo) ou -CH(halo- géneo)2; cada halogéneo representa, independentemente, -F, -Cl, -Br ou -I; n.representa um número inteiro variando de 0 a 3; m representa um número inteiro variando de 0 a 2; e p representa um número inteiro variando de 0 a 4. A presente invenção compreende compostos de fórmula geral (Ic):
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: A representa -NR4-, -0- ou -S-; cada R3 representa, independentemente: (a} -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2; ou 26 (b) -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Cio), -alcinilo (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-C10), -bicicloalquilo {C8-Ci4) , -tricicloalquilo (C8-C14) , -cicloalcenilo (Os-Cio) , -bicicloalcenilo (Ca-Ci4), -triciclo-alcenilo {Cs-C14) , -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterociclo. (C7-C10) , cada um deles estando insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo,. -naftilo, -arilo (C14) ou -hetero-arilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R7/ R4 representa -alquilo (Ci~C6) o.u. -O-alquilo (Ci-Ce) ; cada R5 representa, independentemente, -CN, -OH, -alquilo (Ci-Cs) , -alcenilo (C2-C6) , -halogéneo, -N3, -NO2,. “N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C (0) OR8, -0C (0) R8, -0C{0)0R8, -SR3, -S (0)R8 ou -S(0)2R8; R6 representa -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo (C3-C8) , -arilo (Ci4) ou -heteroarilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R7; cada R7 representa, indepèndentemente, -alquilo (Ci-C6) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-Cg) , -cicloalcenilo (Cs-Ca), -fenilo, -heterociclo (C3-C5) , -C (halogéneo) 3, -CH2 (halogéneo) , -CH (halogéneo) 2, -CN, -OH, -halogéneo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH=NR8, -NRs0H, -OR8, -COR8, -C (0) OR8, -0C(0)R8, -ÕC(0)0R8, -SR8, -S (O) R8 ou -S(0)2R8; cada R8 representa, independentemente, -H, -alquilo (Ci-C6) , -alcenilo (C2-Cg) , -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-Ca), -cicloalcenilo (Cs-Ca) , -fenilo, -heterociclo (C3-C5), -C(halogéneo)3, -CH2 (halogéneo) ou -CH-(halogéneo)2; 27 R11 representa -hidrogénio, -halogéneo, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, “NH2, -C(halogéneo)3, -CH(halogéneo)2 ou —CH2 (halogéneo); cada R12 representa, independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2; (b) -alquilo (C1-C10), -alcenilo (C2-Cio) , -alcinilo {C2-C10) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8-Ci4) , -tricicloalquilo (C8“Ci4) , -cicloalcenilo (C5-Cio) , -bicicloalcenilo (C8-Ci4) , -triciclo-alcenilo (C8-Ci4) , -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterociclo (C7-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5; ou (c} -fenilo, -naftilo, -aril-o (C14) ou -hetero-arilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7; m representa um número inteiro variando de 0 a 2; e q representa um número inteiro variando de 0 a 3. A presente invenção também compreende compostos de fórmula geral (II):
(Π) 28 e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: A representa -NR4-, -0- ou -S-; R1 representa -halogéneo, -CH3, -Ν02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C (halogéneo) 3, -CH (halogéneo) 2 ou -CH2 (halogéneo) ; cada R2 representa independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH,. -Ν02 ou t-NH2; (b) -alquilo (C1-C10) , -alcenilo '(C2-C10) , -alcinilo (C2-C10) , -cicloalquiló (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8-C14) , -tricicloalquilo (C8-Ci4) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (Ce-C^)., -triciclo-alcenilo (Cg-Ci4) , -heterociclo {C3-C7) ou -biciclo-heterocilo (C7-C10) , cada um deles estando insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -hetero-arilo (C5-C10) r cada um deles estando insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R7; cada R3 representa, independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2; (b) -alquilo (Οχ-Οχο) , -alcenilo- (C2-Cxo) , -alcinilo (C2-C 10} , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8-Ci4) , -tricicloalquilo (C8-C14) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (Cg—C14) , -triciclo- alcenilo (Cg-Ci4) , -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterocilo (C7-C10} , cada um deles estando insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5; ou 29 (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -hetero-arilo (C5-C10) / cada um deles estando insubstituldo ou substituído com um ou mais grupos R7; R4 representa hidrogénio, -alquilo (Ci-C6) ou -O-alquilo (C:-C6); cada R5 representa, independentemente, -CN, -OH , -alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , halogéneo, -N3, -N02, -N (R8) 2r -CH-NR8, —NR8OH, -0R8, -COR8, -C (0) OR8, - SR8, -S (O) R8 ou -S (0) R8; R6 representa -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo (C3-C8) , -arilo (C14) ou -heteroarilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituldo ou substituído com um ou mais grupos R7; cada R7 representa, independentemente, -alquilo (Ci-C6) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-C8) , -cicloalcenilo {C5-Cq) , -fenilo, -heterociclo (C3-C5) , -C(halogéneo)3, -CH2 (halogéneo), -CH(halogéneo)2f -CN, -OH, -halogéneo, -N3, -N02, -N(R8)2r -CH=NR8, -NR80H, -OR8, -COR8, -C (0) OR8, -0C (0) R8, -0C(0)0R8, -SR8, -S(0)R8 ou -S(0)2RS; cada R8 representa, independentemente, -H, -alquilo (Ci— C6) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6), -cicloalquilo (C3—Cg) , -cicloalcenilo (C5-C0) , -fenilo, -heterociclo (C3-C5), -C (halogéneo) 3, -CH2 (halogéneo) ou -CH-(halogéneo)2; cada halogéneo representa, independentemente, -F, -Cl, -Br ou -I; n representa um número inteiro variando de 0 a 2; e m representa um número inteiro, variando de 0 a 2. A presente invenção também compreende compostos' de fórmula geral (lia): 30
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em. que: A representa -NR4-, -0- ou.-S-; cada R3 representa, independentemente: (a) -halogéneo, -CN., -OH, -NO2 ou -NH2; (b) -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Ci0) , -alcinilo (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8.-C14) , .-tricicloalquilo (C8-Ci4) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (08-0ι4) , -tricíclo-alcenilo (C8-C14) , -heterociclo (Cs—C7} ou -biciclo-heterocilo (C7-C10) , cada um deles estando insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo {C14) ou -hetero-arilo (C5-C10) , cãda um deles estando insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R7; R4 representa hidrogénio, -alquilo (Ci-Cg) ou -0-alquilo (Ci-C6) ; cada R5 representa, independentemente, -CN, -OH , 31 -alquilo (Ci-Cg) , alcenilo (C2-C6) , halogéneo, -N3, -N02, -N(R8)2, “CH=NR8, -NRsOH, -OR8, -COR8, -C(0)0R8, -SR8, -S (0) R8 ou -S (0) R8; R6 representa -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo (C3-C8) , -arilo (C14) ou -heteroarilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7; cada R7 representa, independentemente, -alquilo (Cj.-Cs) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-Ce) , -cicloalquilo (C3-C8) , -cicloalcenilo (C5-C3) , -fenilo, -heterociclo (C3-C5) , -C (halogéneo) 3, -CH2 (halogéneo), -CH (halogéneo).2, -CN, -OH, -halogéneo, -N3,.-N02, -N(R8)2, -CH=NR8, -NRs0H, 1-OR8, -COR8, -C (0) OR8, -0C (0) R8, -0C (0) OR8, -SR8, -S(0)R8 ou -s(0)2R8; cada R8 representa, independentemente, -H, -alquilo (Ci~ Cg) , -alcenilo (C2-Cs) , -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-Cg) , -cicloalcenilo (C5-Cs) , -fenilo, -heterociclo (C3-C5) , -C (halogéneo) 3, -CH2 (halogéneo) ou -CH(halogéneo)2; R11 representa -hidrogénio, -halogéneo,- - -CH3, -N02, -CN, -OH, -0CH3, -NH2, -C(halogéneo)3, -CH(halogéneo)2 ou -CH2 (halogéneo); cada- R12 representa, independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2; (b) -alquilo (C1-C.10) , -alcenilo (C2-Cio) , -alcinilo (C2-C10) , -cicloalquilo (C3-C10), -bicicloalquilo (Cg-C14) , -tricicloalquilo (Ca-Ci4) , -cicloalcenilo (C5-C10} , -bicicloalcenilo (C8-C14) , -tricicloal-cenilo (C8-Ci4) , . -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterociclo (C7-C10) , cadá um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5; ou 32 .(c) -fenilo, -naftilo, -arilo (Ci<j) ou -hetero-arilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R7; cada halogéneo representa,· independentemente, -F, -Cl, -Br ou -I; q representa um número inteiro variando de 0 a 2; m representa um número inteiro variando de 0 a 2. A presente invenção também compreende os compostos de fórmula geral (III): .
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: A representa -NR4-, -0- ou -S-; R1 representa -halogéneo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -0CH3, -NH2, -C (halogéneo) 3, -CH (halogéneo) 2 ou -CH2 (halogéneo); cada R2 representa, independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2; (b) -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Ci0) , -alcinilo (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo 33 (Cg-Cie) , -tricicloalquilo (Cs-Ci^) , -cicloalcenilo (Cs-Cio) , -bicicloalcenilo (C8-C14) , -tricicloal-cenílo (Cs-Cia) , -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterocilo (C7-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroarilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos r7; cada R3 representa, independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -NO2 ou -NH2; . (b) -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-C10), -alcinilo (C2-Cio) , -cicloalquilo {C3-C10) , -bicicloalquilo (Cb-Cií) , -tricicloalquilo (Cg-Ci4) , -cicloalcenilo . (C5-G10) , -bicicloalcenilo (Cg-Ci4), -tricicloal-cenilo (Cg-Cií) , -heterociclo {C3-C7) ou -biciclo-heterocilo (C7-Ci0), estando cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroarilo (C5-C10) , estando cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7; R4 representa -alquilo (Ci~Ce) ou -O-alquilo (Ci-C6) ; cada R5 representa, independentemente, -CN, -OH, -alquilo (Ci—Ce) , -alcenilo (C2-C6) , -halogéneo, -N3, -NO2, -N(RS)2, -CH=NR8, -NR8OH, -0R8, -COR8, -C(0)0R8, -0C(0)R8, -0C(0)0R8, -SR8, -S(0)R8 ou -S(0)2R8; RS representa -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo (C3-C8), -arilo (C14) ou -heteroarilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7; 34 cada R7 representa, independentemente, -alquilo {Ci—Ge) -alcenilo (C2-Ce) , -alcinilo (C2-Cg) , -cicloalquilo (C3-C3) , -cicloalcenilo (Cs-Cg) , -fenilo, -heterociclo (C3-C5), -C(halogéneo)3, -CH2(halogéneo), -CH(halogéneo)2, -CU, -OH, -halogéneo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH-NR8, -NR8OH, -0R8, -COR8, -C(0)0R8, -0C(0)R8, -0C(0)0R8, -SR8, -S(0)R8 ou -S.(0)2R8; cada Rs representa, índependentemente, -H, -alquilo (Cj—
Cg), -alcenilo (C2-Cg) , -alcinilo (02-06), -cicloalquilo '(C3-C8) , -cicloalcenilo (C5-Ce) -fenilo, -heterociclo (C3-C5) , -C (halogéneo) 3, -CH2 (halogéneo) ou -CH(halogéneo)2; cada halogéneo representa, independentemente, -F, -Cl, -Br ou -I; . n .representa um número inteiro variando de 0 a 2; e m representa um número inteiro variando de 0 a 2. A presente invenção também compreende compostos de fórmula geral (Illa):
(ma) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: 35 -och3 R1 representa -halogéneo, --CH3, -N02, -CN, -ΌΗ, -NH2, -C (halogéneo) 3, -CH (halogéneo) 2 ou CH2 (halogéneo); cada R2 representa independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2; (b) -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Cio) , -alcinilo (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8-Ci4) , -tricicloalquilo (C8-Ci4) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (C8-Ci4) , -tricicloal-cenilo . (C8-C14), -heterociclo (03-0?) ou -biciclo-heterocilo (C7-C10) , cada um deles estando insubstituido ou.substituído com um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) · ou heteroarilo (C5-C10)/· cada um deles estando insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R7; cada R3 representa, independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2; (b) ^alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Cio) , -alcinilo (C2-C3.0) t -cicloalquilo (C3-C10) , . -bicicloalquilo (C8—C14) , -tricicloalquilo (C8-Ci4) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (C8-Ci4) , -tricicloal-cenilo (C8-Ci4), -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterocilo (C7-C10) , cada um deles estando insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroarilo (C5-Cio), cada um deles estando insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R7; 36
-CN cada R . representa, independentemente, -CN, -OH, -alquilo (Ci-C6) , -alcenilo (C2~C6) , -halogéneo, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -0Rb, -COR8, -C(0)0R8, -0C (0) R8, -0C (0) OR8, -SR8, -S(0)R8 ou -S{0)2R8; R6 representa: (a) -naftilo, -arilo (Ci4) ou -cicloalquilo {C3-Cg) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7; ou (b) piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo., imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiadiazolilo, triazinílo, cinolinilo., ftalazinilo ou quinazolinilo, cada um deles estando substituído com um ou mais grupos R7; cada R7 representa, independentemente, -alquilo (Ci~C6) , -alcenilo (C2-Cg) , -alcinilo (C2-Ce) , -cicloalquilo {C3-C8) , -cicloalcenilo (Cs-Cg) , -fenilo, -heterociclo (C3-C5) , -C (halogéneo) 3, -CH2 (halogéneo) , -CH (halogéneo) 2, -CN, -OH, -halogéneo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR80H, -OR8, -COR8, -C (0) OR8, -0C(0)Ra, -0C(0)0R8, -SR8, -S(0)R8 ou -S{0)2R8; cada R8 representa, independentemente, -H, -alquilo (Ci-C6) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-Ce) r -cicloalquilo (C3—Cg) , -cicloalcenilo (Cs-Cg) , -fenilo, -heterociclo (C3-C5) , -C (halogéneo) 3, -CH2 (halogéneo) ou -CH(halogéneo)2; cada halogéneo representa, independentemente, -F, -Cl, -Br ou -I; n representa um número inteiro variando de 0 a 2; e 37 m representa um número inteiro variando de 0 a 2. A presente invenção também compreende os compostos de fórmula geral (Illb):
(Illb) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: R1 representa -halogéneo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C (halogéneo) 3f -CH(halogéneo) 2 ou -CH2 (halogéneo) ; cada R2 representa independentemente: (a) ' -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2; (b) -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Ci0) , -alcinilo (C2-Cio} , -cicloalquilo (C3-C10} , -bicicloalquilo (C3-Ci4}, -tricicloalquilo (Ca-C14) , -cicloalcenilo (Cs-Cxo) , -bicicloalcenilo (CB~Ci4) , -tricicloal-cenilo (C8-C14} , -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterocilo (C7-C10) , cada um deles estando insubs-tituído ou substituído com um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou heteroarilo (C5-C10), cada um deles estando 38 insubstituldo ou substituído com ura ou mais grupos R7; cada R3 representa, independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2; (b) -alquilo (Ci-Ciq) , -alcenilo (C2-Cio) , -alcinilo {C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (Cs-Ci4) , -tricicloalquilo (C8-Ci4) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (Ce“Ci4), -tricicloal-cenilo (C8-Ci4) , -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterocilo (C7-C10) , cada um deles estando insubstituldo ou substituído com ura ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo {C14) ou -hetero-arilo {C5-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7; / - cada R5 representa, independentemente, -CN, -OH, -alquilo (Ci-Cs) , -alcenilo (C2-C6), -halogéneo, -N3, -NO2, -N(R9)2, -CH=NR8,. -NR8OH, -0R8, -COR8:, -C(0)0R8, -0C (0) R8, -0C (0) OR8, -SR8, -S(0)R3 ou -S(0)2R8; cada R7, R9 e R 10 representa, independentemente, -alquilo (Ci~C6) , -alcenilo (02-0θ) , -alcinilo ('C2-C6) , -cicloalquilo {C3-Cg) , -cicloalcenilo (C5“C3) , . -fenilo, -heterociclo (C3-C5) , -C(halogéneo)3, -CH(halogéneo)2, “CH2 (halogéneo) , -CN, -OH, -halogéneo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH=NR8, -NRS0H, -OR8, -COR8, -C(0)0R8, -0C(0)R8, -0C{0)0R8, -SR8, -S (0) R8 ou -S (O) 2Rb; cada Rs representa, independentemente, -H, -alquilo (Ci-Cê) , -alcenilo (C2—Ce) , -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-C8) , -cicloalcenilo (Cs-Cg) , -fenilo, -heterociclo (C3-C5) , -C (halogéneo) 3, -CH2 (halogéneo) ou -CH(halogéneo) 2; 39 cada halogéneo representa, independentemente, -F, -Cl, -Br ou -I; n representa um. número inteiro variando de 0 a 2; m representa um número inteiro variando de 1 a 2; e p representa um número inteiro variando de 0'a 4. A presente invenção também compreende os compostos de fórmula geral (IIIc):
(ΧΠό) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: A representa -NR4-, -0- ou -S-; cada R3 representa, independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -NO2 ou -NH2; (b) -alquilo . (C1-C10) , -alcenilo (C2-C10) , -alcinilo (C2-Cio) , -cicloalquílo (C3-C10) , -bícicloalquilo (C8-Ci4) , -tricicloalquilo (Cg-Ci4), -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (C8-C14) , -tricicloal-cenilo (Cg-Cn), -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterocilo (C7-C10) , cada um deles· estando insubs-tituído ou substituído com um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroa-rilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R7; 40 R4 representa -alquilo (Ci-Cg) ou -O-alquilo (Ci—Ce) ; cada R5 . representa, independentemente, -CN, -OH, -alquilo'' (Ci-Ce) , -alcenilo (C2-C6) , -halogéneo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -0R8, -COR8, -C(0)0R8, -0C(0)R8, -OC (O) OR8, -SR8, -S(0)R8 ou -S(0)2R8; R6 representa -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo (C3—Cs) , -arilo (C14) ou -heteroarilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituído . ou substituído com um ou mais grupos R7; cada R7 representa,, independentemente, -alquilo (Ci-C6) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-Cs), -cicloalquilo (C3-Cs) , -cicloalcenilo (C5—Cs} , -fenilo, -heterociclo (C3-C5) , -C (halogéneo.) 3, -CH2 (halogéneo) , -CH (halogéneo) 2, -CN, -OH, -halogéneo, -N3, -N0a/ -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C (O) OR8, -OC (0) R8, -0C(0)0R8, -SR8, -S(0)R8 ou -s (0) 2R8; cada R8 representa, independentemente, -H, -alquilo {Ci-C6) , -alcenilo (C2-C6), -alcinilo (C2-Ce), -cicloalquilo (C3-Cs) , -cicloalcenilo (C5-Cs), -fenilo, -heterociclo (C3-C5) , -C(halogéneo)3, -CH2 (halogéneo) ou -CH-(halogéneo) 2; R11 representa -hidrogénio, -halogéneo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halogéneo)3, -CH(halogéneo)2 ou -CH2(halogéneo); cada R12 representa, independentemente: (a) ; -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2; (b) -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Ci0) , -alcinilo (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (Cg-Cií) , -tricicloalquilo . (C8-C14) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (Cs~C14) , . -tricicloal-cenilo (C8-C14), -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterociclo (C7-C10), cada um deles estando 41 insubstituido ou substituído com um ou ruais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -hetero-arilo (C5-C10), cada um deles estando insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R7; cada halogéneo representa, independentemente., -F, -Cl, -Br ou -I; q representa um número inteiro variando de 0 a 2; e' m representa um número inteiro variando de 0 a 2. A presente invenção também compreende os compostos de fórmula geral {IV): (S2):
(IV) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: A representa -NR4-, -0- ou -S-; R1 representa -halogéneo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C (halogéneo) 3, -CH (halogéneo) 2 ou -CH2 (halogéneo) ; cada R2 representa, independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2; 42 (b) -alquilo (C1-C10) , -alcenilo . (C2-Cio) , -alcinilo (C2-C10) , -cicloalquilo (C3-C10), -bicicloalquilo (Cs-Cií) , -tricicloalquilo (Ce-Ci4) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (Cb—C14) , -tricicloal- cenilo (Cg—C14) , -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterocilo (C7-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com ura ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou - heteroarilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7; cada R3 representa, independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -NO2 ou -NH2;· (b) -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-C10) -alcinilo (C2-C10) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8-C14) , -tricicloalquilo (08-0ι4), -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (C8-Ci4), -tricicloal-cenilo (C3-C14) , -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterocilo (C7-C10) , cada um. deles estando insubstituído ou substituído com um. ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (Ci4) ou - heteroarilo . (C5-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7; R4 representa -alquilo (Ci-Cg) ou ‘-O-alquilo (C^-Cg) ; cada R5 representa, independentemente, -CN, . -OH, -alquilo (Ci-Cg) , -alcenilo {C2-C6) , -halogéneo, -N3, -NO2, -N (R3) 2í -CH=NR8, -NRsOH, -0R8, -COR8, -C (0)0Rs, -0C (0) R8, -0C (0) 0R8, -SR8, -S(0)R8 ou -S(0)2R8; 43 R6 representa -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo . .(C3—Cs) , -arilo (C14). ou -heteroarilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R7; cada R7 representa, independentemente, -alquilo (Ci-C6) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-C8) , -cicloalcenilo (C5-C8) , -fenilo, -heterociclo (C3-C5)', -C (halogéneo) 3/ -CH2 (halogéneo) , -CH (halogéneo) 2f -CN, -OH, -halogéneo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH=NR8, -NRsOH, -0R8, -COR8, . -C (0) OR8, -0C (0) R8, -0C(0)0R.\ -SR3, -S(0}R8 OU -S(0)2R8; cada R8 representa, independentemente, -H, -alquilo (Ci-Cg) , -alcenilo (C2-Cg} , -alcinilo (C2-Cs) , -cicloalquilo (C3-C8) , -cicloalcenilo (Ο5-€0) , -fenilo, -heterociclo (C3-C5) , -C (halogéneo) 3,^ -CH2 (halogéneo) ou -CH-{halogéneo) 2; cada halogéneo representa, independentemente, -F, -Cl, -Br ou -I; n representa um número inteiro variando de 0 a 2; e m representa um número inteiro variando de 0 a 2. A presente invenção também compreende os compostos de fórmula geral (IVa):
44 e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: A representa -NR4-, -0- ou -S-; cada R3 representa, independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2; (b) -alquilo (Ci-C10) , -alcenilo (C2“C10) , -alcinilo (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8-C14) , -tricicloalquilo {C8-Ci4) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (Cg-Ci4) , -tricicloal-cenilo (C8-C14) , -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterocilo (C7-C10) , cada um deles estando insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -hetero-arilo (Cs”Cio) , cada um deles' estando insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R7; R4 representa -alquilo (Ci-C6) ou -O-alquilo- (0χ-06) ; cada R5 representa, independentemente, -CN, -OH, -alquilo (Ci-C6) , -alcenilo (C2-C6) , -halogéneo, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NRaOH, -0R8, -COR8, -C(0)0R8, -0C (0) R8, -0C(0)0R8, -SR3, -S (0) RB ou -S (0) 2R8; R6 representa -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo (C3-C8), -arilo (Ci4) . ou -heteroarilo (C5-Cio) , cada um deles ' estando insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R7; cada R7 representa, independentemente, -alquilo (Ci~C6) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-Cs) , -cicloalcenilo (Cs-Cs) , -fenilo,. -heterociclo (C3-C5) , -C(halogéneo)3, -CH2 (halogéneo), -CH(halogéneo)2, - CN, -OH, -halogéneo, -N3f -N02, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR80H, 45 -OR8, -COR8, -C(0)0R8, -OC (O) R8, -OC(0)OR8, -SR8, -S(0)R8 ou -s(o)2R8; cada R8 representa, independentemente, -H, -alquilo (Ci~ C6) , -alcenilo (C2-Ce) , -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-C8), -cicloalcenilo (C5-C8) -fenilo, -heterociclo (C3-C5) , -C(halogéneo)3, -CH2 (halogéneo) ou -CH (halogéneo.) 2; R11 representa -hidrogénio, -halogéneo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halogéneo)3, -CH(halogéneo)2 ou -CH2(halogéneo); cada R12 representa, independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2; (b) -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Ci0), -alcinilo (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (Ca—Ci4} , -tricicloalquilo (C8-C14) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (C8-Ci4) , -tricicloalce-nilo (C8-C14) , -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterociclo (C7-C10), cada um deles estando insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteró-arilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R7; cada halogéneo representa, independentemente, -F, -Cl, ^Br ou -I; q representa um número inteiro variando de 0 a 2; e m representa um número inteiro variando de 0 a 2. A presente invenção também compreende os compostos de fórmula geral (V): 46
N—S Ο i Α ζ tí—cn (V) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico,' em que: A representa -NR4-, -0- ou -S-; R1 representa -halogéneo, -CH3, -N02, . -CN, -OH, -0CH3, -NH2, -C (halogéneo) 3, -CH(halogéneo)2 ou -CH2 (halogéneo) ; cada R3 representa, independentemente: (a) -halogéneo,.-CN, -OH, -N02 ou -NH2; (b) -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Ci0) , -alcinilo (C2-Cio), -cicloalquilo (C3-Cio), -bicicloalquilo (C8-C14), -tricicloalquilo (Cg-C^) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (Cg-Ci4) , -tricicloalceni-lo (C8-C14), -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterocilo (C7-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou ma is grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (Ci4) ou -hetero-arilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7; cada R5 representa, . independentemente, -CN, -OH, -alquilo (Ci-Cg) , -alcenilo (02~0β) , . -halogéneo, -N3, 47 -N02, -N(R8)2, -CH-NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(0)0R8, -OC (O) R8, -OC (O) OR8, -SR8, -S{0)R8 ou -S(0)2R8; R6 representa -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo (C3-Ca) , -arilo {C14) òu -heteroarilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituldo ou substituído com um ou mais grupos R7; cada R7 representa, independentemente, -alquilo (Ci-Ce) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-Ca) , -cicloalcenilo (Cg-Cg) , -fenilo, -heterociclo (C3-C5) , -C (halogéneo) 3, -CH2 (halogéneo) , -CH (halogéneo) 2, - CN, -OH, -halogéneo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH=NR8, -NRa0H, -OR8, -COR8, -C{0)0R8, -OC (0) R8, -OC (0) OR8, -SR8, -S{0}R8 ou -S(0)2R8; cada R8 representa, independentemente, -H, . -alquilo (Ci-Cç) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3—Cs) , -cicloalcenilo (Cs-Cé) ,· -fenilo, -heterociclo {C3-C5) , -C (halogéneo) 3, -CH2 (halogéneo) ou -CH (halo géneo )2; cada halogéneo representa,' independentemente, -F, -Cl, -Br ou -I; m representa um número inteiro variando de 0 a 2. A presente invenção também compreende os compostos de fórmula geral (VI):
Ar, 48 (VI) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, era. que:
Ari representa
Ar2 representa
R representa -H, -halogéneo, _CHj, _NOí, -cn, -oh, -OCH3, -BHz, -C (halogéneo) 3> -CH(halogéneo)2 ou - CH- (halogéneo); cada R2 representa indepsnclenteIIlente. (a) -halogéneo, -OH, -NO2 ou -NH2; 49 (b) -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-C10) , -alcinilo (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8-Ci4), -tricicloalquilo {C0-C14} , -cicloalcenilo (C5-C10), -bicicloalcenilo (Cg-C^) , -tricicloal-cenilo (C8-C14) , -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterocilo (C7-C10) , cada um deles estando insubstítuído ou substituído com um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou heteroarilo (C5-C10), cada um deles estando insubstítuído ou substituído com um ou mais grupos R6; cada R3 representa, independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, .-N02 ou -NH2; (b) -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Ci0) , -alcinilo (C2-C10) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C0-C14) , -tricicloalquilo (Cs-Cií) , -cicloalcenilo· (C5-C10), -bicicloalcenilo (C8-C14), -tricicloal-cenilo (Cg—C14) , -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterocilo (C2-Cio) , cada um deles estando insubstítuído ou substituído com um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroarilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstítuído ou substituído com um ou mais grupos R6; cada R4 representa, independentemente, -alquilo (Ci-Ce) , -alcenilo (C2-Cs) , -alcinilo (C2-C<5) , -cicloalquilo (C3-C8) , -cicloalcenilo (C1-C3) , -fenilo, -heterociclo (C3-Cs) , -C (halogéneo) 3, -CH (halogéneo) 2 ou CH2 (halogéneo) ; cada R5 representa, independentemente, -CN, -OH, -alquilo (Ci-C6) , -alcenilo (C2-C6) , -halogéneo, -N3, 50 -C(0)0R8, -N02, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -OC (O) R8, -0C{0)0R8, -SR8, -S(0)R8 ou -S(0)2R8; cada R6 representa, independentemente, -alquilo (Ci-Cg) , -alcenilo (C2-C6), -alcinilo (Ci-Cg), -cicloalquilo (C3-Cg) , -cicloalcenilo (C5-C8), -fenilo, -heterociclo (C3- C5) , -C (halogéneo)3, -CH(halogéneo) 2, -CH2 (halogéneo), -CN, -OH, -halogéneo, -N3, -N02, -CH=NR7, -NR70H, -OR?, -COR7, -C(0)0R7,. -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou ~S (O) 2R7 r cada R7 representa, independentemente, -alquilo (Οχ-Οβ) , -alcenilo (C2-C6), -alcinilo (C2-C6), -cicloalquilo (C3- C8) , -cicloalcenilo (Cs-Cg) , -fenilo, -heterociclo (C3- C5), -C(halogéneo)3, -CH2 (halogéneo), -CH(halogéneo)2; cada Rs representa, independentemente, -alquilo (Ci-C6), -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-
Ce) , -cicloalcenilo (C5~C8) , -fenilo, -heterociclo (C3- C5) , -C(halogéneo)3, -CH2(halogéneo) ou -CH-(halogé- neo)2, -CN, -OH, -halogéneo, -N3, .-N02, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)0R7, -OC(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou -S (0) 2R7; cada Ru representa, independentemente, -CN, ~0H, -alquilo (Ci-C6),. -alcenilo (C2-C6) , -halogéneo, -N3,· -no2, -n(r7)2; -ch=nr7, -NR7OH, -or7, -COR7, -c(o)or7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SRv, -S(0)R7 ou -S (0) 2R7; cada halogéneo representa, independentemente, -F, -Cl, -Br ou -I; m representa de 0 a 1 n representa um número inteiro variando de 0 a 3; 0 representa um número inteiro variando de 0 a 4; P representa um número inteiro variando de 0 a 2; q representa um número inteiro variando de 0 a 6; r representa um número inteiro variando de 0 a 5; s representa um número inteiro variando de 0 a 4; t representa um número inteiro variando de 0 a . 2. 51 A presente invenção também compreende os compostos de fórmula geral (VII):
cm e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que:
Ari representa
Ar2 representa
ιΛΟΛΓ ΛΛΛΛ
Re)r 52
-CN , -OH, ou -CH2- R1 representa -H, -halogéneo, -CH3, -N02, -OCH3, -NH2, -C (halogéneo) 3, -CH (halogéneo) 2 (halogéneo); cada R2 representa independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2; (b) -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Ci0) , -alcinilo (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8—C14) , -tricicloalquilo (Ce-Ci4) , -cicloalcenilo (C5-C10), -bicicloalcenilo (C8-C14) , -tricicloal-cenilo . (Cg—C14) , -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterocilo (C7-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -hetero-arilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R6; cada R3 representa, independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2; (b) . -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Ci0) , -alcinilo (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8—C14) , -tricicloalquilo (C8-Ci4) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (C8-Ci4) , -tricicloal-cenilo (Cs-Cií) , -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterocilo (C7-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo {C14) ou heteroarila (C5-Cio), cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R6; 53 cada R4 representa, independentemente, -alquilo (Ci-Cg) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-Cs) , -cicloalquilo (C3-Cg) , -cicloalcenilo (Ci~C3) , -fenilo, -heterociclo (C3-C5) , -C (halogéneo) 3, -CH (halogénèo) 2 ou CH2 (halogéneo) ; ' cada R5 representa, independentemente, -CN, -OH, -alquilo (Ci-C6) , -alcenilo (C2-C6) , -halogéneo, -N3, -no2, -N(R8)2, -CH=NRs, -NRsOH, -0R8, -COR8, -C(0)OR8, -OC (0) R8, -00 (0} OR8, -SR8, -S(0)R8 ou -S(0)2R8; cada R6 representa, independentemente, -alquilo (Οι-Οε) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (Ci—Ce) -cicloalquilo (C3-
Cs) , -cicloalcenilo (C5-CB) , -fenilo, -heterociclo (C3- C5) , -C(halogéneo)3, -CH(halogéneo)2, -CH2(halogéneo), CN, -OH, -halogéneo, -N3, -N02, -CH=NR7, -NR7OH,. -OR7, - C0R7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, ,-S(0)R7 ou - S(0)2R7; cada R7 representa, independentemente', -alquilo .(Ci-C6·), -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2~C6) , -cicloalquilo (C3-
Cs) , -cicloalcenilo (Cs-C8) , -fenilo, -heterociclo (C3- C5) , -C(halogéneo)3, -CH2 (halogéneo) , -CH(halogéneo)2; cada R8 representa, independentemente, -alquilo (Ci-Ce) , -alcenilo (C2-C6), -alcinilo (C2-C6), -cicloalquilo (C3-
Cs) , -cicloalcenilo (C5-C6) , -fenilo, -heterociclo (C3- C5) , -C (halogéneo).3, -CH2 (halogéneo) ou -CH- (halogéneo) 2, -CN, -OH, -halogéneo, -N3, -N02, -CH=NR7, -NR70H, -0R7, -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -OC (0) 0R7, -SR7, -S (0) r7 ou -S (0)2R7; cada R11 representa, independentemente, -CN, -OH, -alquilo (Cí-Cs) , -alcenilo {C2-Ce) , -halogéneo, -N3, -N02, -n{r7)2; -ch=nr7, -nr7oh, -or7, -cor7, -c(0)or7, -oc(o)r7, -oc(o)or7, -sr7, -s (0) r7 ou -s(o)2R7; cada halogéneo representa, independentemente, -F, -Cl, -Br ou -I; m representa de 0 a 1; n representa um número inteiro variando de 0 a 3; 54 o representa um número inteiro variando de 0 a 4; p representa um número inteiro variando de 0 a 2; q representa um número inteiro variando de 0 a 6; r representa um número inteiro variando de 0 a 5; s representa um número inteiro variando de 0 a 4; e t representa um número inteiro variando de 0 a 2.
Um composto de fórmula geral (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (lia), (III), (Hla), (Illb), (IIIc), (IV), (IVa), (V), (VI) ou (VII) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico (um "composto de cianoiminopiperazina") é útil para o tratamento ou a prevenção da dor, da IU, de úlceras, de DII, do SII, de distúrbios de dependência, da doença de Parkinson, do parquinsonismo, da ansiedade, da epilepsia, de acidentes vasculares, de ataques epilépticos, de condições pruriticas, de psicose, de distúrbios cognitivos, de défices de memória, de funções restritas do cérebro, de coreia de Huntington, de ELA, de demência, de' retinopatia, de espasmos dos músculos, de enxaqueca, de vómitos, de discinésia ou de depressão (sendo cada uma delas uma "condição") num animal. A presente invenção também tem por objecto composições que compreendem uma quantidade efectiva de um composto de cianoiminopiperazina e um veículo ou excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. As composições são úteis para o tratamento ou a prevenção de uma condição num animal. A presente invenção ainda tem por objecto processos para o tratamento de uma condição, compreendendo a administração a um animal que dela necessite, de uma quantidade efectiva de um composto de cianoiminopiperazina. A presente invenção ainda tem por objecto processos para a prevenção de uma condição, compreendendo a administração a 55 um animal que dela necessite, de uma quantidade efectiva de um composto de cianoiminopiperazina. A presente invenção ainda tem por objecto processos para a inibição da função do receptor de vanilóide 1 ("RV1") numa célula, compreendendo o contacto de uma célula capaz de expressar RV1 com uma quantidade efectiva de um composto de cianoiminopiperazina. A presente invenção ainda tem por objecto processos para a inibição da função do RmGluS numa célula, compreendendo o contacto de uma célula capaz de expressar RmGlu5 com uma quantidade efectiva de um composto de cianoiminopiperazina. A presente invenção ainda tem por objecto processos para a inibição da função do receptor metabotrópico de glutamato 1 ("RmGlul") numa célula, compreendendo o contacto de uma célula capaz de expressão RmGlul com uma quantidade efectiva de um composto de cianoiminopiperazina. A presente invenção ainda tem por objecto um processo para a preparação de uma composição, compreendendo a etapa de mistura de um composto de cianoiminopiperazina e um veiculo ou excipiente, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção ainda tem por objecto um kit, que compreende uma embalagem contendo uma quantidade efectiva de um composto de cianoiminopiperazina. A presente invenção pode ser compreendida de uma forma mais completa, com referência da descrição detalhada que se segue e dos exemplos que a ilustram, que pretender exemplificar e não limitar os exemplos da presente invenção. 56 4. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO 4.1 COMPOSTOS DE CIÃNOIMINOPIPERAZINA DE FÓRMULA GERAL (I)
Tal como se disse antes, a presente invenção compreende compostos de fórmula geral (I)
0) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que A, R1, R2r R3, R6, nem têm os significados definidos antes para os compostos de cianoiminopiperazina de fórmula geral (I).
Num enquadramento, n representa 0.
Noutro enquadramento, n representa 1.
Noutro enquadramento, n representa 2.
Noutro enquadramento, n representa 3.
Noutro enquadramento, m representa 0.
Noutro enquadramento, m representa 1.
Noutro enquadramento/ m representa 2. 57
Noutro enquadramento, A representa -N(alquilo (Ci—Cg) ) — - Noutro c6))-. enquadramento, A representa . -N(O-alquilo (Ci- Noutro enquadramento, A representa -0-. Noutro enquadramento, A representa' -S-. Noutro enquadramento, R1 representa halogéneo. Noutro enquadramento, R1 representa -Cl. Noutro enquadramento, R1 representa -Br. Noutro enquadramento, R1 representa -I. Noutro enquadramento, R1 representa -F. Noutro enquadramento, R1 representa -CH3. Noutro enquadramento, n representa 1 e R2 representa -halogéneo, -CN, -OH, -NO2 ou -NH2. Noutro enquadramento, n representa 1 e R2 representa -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-C10) , -alcinilo (C2“Ci0) , -cicloalquilo {C3-C10} , -bicicloalquilo (C8-Ci4) , -triciclo-alquilo (C8-Ci4) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (Cs“Ci4) , -tricicloalcenilo (Cg-Cu) , -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterociclo (C7-C10) , cada um deles estando insubs-tituído ou substituído com um ou mais grupos R5.
Noutro enquadramento, n representa 1 e R2 representa -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroarilo {C5-C10) , cada 58 um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -halogéneo, -CN, -OH, -NO2 ou -NH2.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Cio) , -alcinilo (C2-C10) , -cicloalquílo (C3-C10) , -bicicloalquilo (Cg-Ci4) , -triciclo-alquilo (Cg-Ci4) , -cicloalcenilo . (C5-C10) , -bicicloalcenilo (C8-Ci4) , -tricicloalcenilo (C8-Ci4} , -hetrociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterociclo (C7-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -fenilo, -naftilo, -arilo {C14) ou -heteroarilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7.
Noutro enquadramento, R6 representa -fenilo, -naftilo, -cicloalquílo (C3-C8) , -arilo (C14) ou -heteroarilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7.
Noutro enquadramento, R6 representa -fenilo.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa —CH3.
Noutro enquadramento, m representa 1, R3 representa -CH3 e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado, está na configuração (R). 59
Noutro enquadramento, m representa 1, R3 representa -CH3 e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado, está na configuração (S).
Noutro enquadramento, nem representam 0 e Rs representa -fenilo. Noutro enquadramento, n representa 0, m representa 1, R3 representa metilo e R6 representa fenilo. Noutro enquadramento, o -fenilo está substituído por um grupo -alquilo (Οχ-Cs} . Noutro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci-C6} está substituído na posição 4 do -fenilo. Noutro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci-Cs) representa um grupo t-butilo na posição 4 do -fenilo. Noutro enquadramento, o grupo -alquilo (Cq-Cs) representa um grupo iso-propilo, substituído na posição 4 do' -fenilo.
Noutro enquadramento, R1 representa -CF3 ou -CHF2. ?
Noutro enquadramento, n e m representam 0 e R6 representa -fenilo substituído na sua posição 4 com um grupo -CF3.
Noutro enquadramento, n e m representam 0, R1 representa -halogéneo ou metilo; e R6 representa -fenilo. Num enquadramento, -halogéneo representa -Cl. Noutro enquadramento, o -fenilo está substituído com um grupo -alquilo (Ci-C6) . Noutro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci-Ce) está substituído na posição 4 do -fenilo. Noutro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci-C6) representa um grupo t-butilo ou um grupo iso-propilo substituído na posição 4 do -fenilo.
Noutro enquadramento, n e m representam 0, R1 representa -halogéneo ou metilo; e R6 representa -fenilo substituído com —CF3. Noutro enquadramento, -halogéneo representa -Cl. Noutro 60 enquadramento, o -CF3 está substituído na posição 4 do -fenilo. Noutro enquadramento, -halogéneo representa -Cl e o -CF3 está substituído na posição 4 do -fenilo. 4.2 COMPOSTOS DE CIANOIMINOPIPERAZINA DE FÓRMULA GERAL (IA) A presente invenção compreende compostos de fórmula geral (Ia)
Oa) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que R1, R2, R3, R6, nem têm os significados definidos antes para os compostos de cianoiminopiperazina de fórmula geral (Ia).
Num enquadramento, R1
Noutro enquadramento,
Noutro enquadramento,
Noutro enquadramento,
Noutro enquadramento,
Noutro enquadramento, representa halogéneo. R1 representa -Cl. R1 representa -Br. R1 representa -I. R1 representa -F. R1 representa -CH3. 61
Noutro enquadramento, n representa 1 e R2 representa -halogéneo, -CN, -OH, -NO2 ou -NH2.
Noutro enquadramento, n representa 1 e R2 representa -alquilo (Ci“C10) , -alcenilo (C2-C10) , -alcinilo (Ο2-Οι0) , -ci-cloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8-Ci4) , -tricicloal-quilo (Ce-Cw) t -cicloalcenilo (C5-C10), -bicicloalcenilo (C8- C14), -tricicloalcenilo (C8-C14), -heterociclo (C3-C7) ou -bi-ciclo-heterociclo (C7-C10) , cada um deles estando insubsti-tuído ou substituído com um ou mais grupos R5.
Noutro enquadramento, n representa 1 e R2 representa -fenilo, -naftilo, -arilo (C14} ou -heteroarilo (Ο5-Ο10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -alquilo {C1-C10), -alcenilo (C2-Ci0) , -alcinilo (C2-Ci0) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (Cs-Cn), -tricicloal-quilo (C8—C14) ,. -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (C8-C14} , -tricicloalcenilo (08-Οι4) , -hetrociclo. (C3-C7) ou -biciclo-heterociclo (C7-C10), cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroarilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -CH3. 62
Noutro enquadramento, m representa 1, R3 representa -CH3 e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado, está na configuração (R).
Noutro enquadramento, m representa 1, R3 representa -CH3 e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado, está na configuração (S).
Noutro enquadramento, R6 representa -naftilo, -arilo {C14) ou -cicloalquilo (C3—Cg) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7.
Noutro enquadramento, R6 representa piridiio, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, indo-lilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tíazolílo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotia-.zolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiadiazolilo, triazinilo, cinolínilo, ftalazinilo ou quinazolinilo, cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7'.
Noutro enquadramento, R6 representa piridiio, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo. 4.3 COMPOSTOS DE CIMflOIMINOPIPERAZINA DE FÓRMULA GERAL (IB) A presente geral (Ib) invenção compreende compostos de fórmula
63 e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que R1, R2, R3, R9, R10, n, m, p e halogéneo têm os significados definidos antes para os compostos de ciano-iminopiperazina de fórmula geral (Ib).
Num enquadramento, n representa 0. Noutro enquadramento, n representa 1. Noutro enquadramento, n representa 2. Noutro enquadramento, m representa 0. Noutro enquadramento, m representa 1. Noutro enquadramento, m representa 2. Noutro enquadramento, R1 representa halogéneo, Noutro enquadramento, R1 representa -Cl. Noutro enquadramento, R1 representa -Br. Noutro enquadramento, R1 representa -I. Noutro enquadramento, R1 representa -F. Noutro enquadramento, R1 representa -ch3. Noutro enquadramento, r n representa 1 e R2 representa representa (C2-C10) , -halogéneo, -CN, -0H,.-N02 ou -NH2.
Noutro enquadramento, n representa 1 e R2 -alquilo (Ci-Cio) , -alcenilo (C2-Ci0) , -alcinilo 64 -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8-Ci4) , -tricicloalquilo (C8-C14) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (Cs-Ci*) , -tricicloalcenilo {Cs-Ci4) , -heterociclo (C3-C7} ou -biciclo-heterociclo (C7-C10) , cada um deles estando insubstituldo ou substituído com um ou mais grupos R5.
Noutro enquadramento, n representa 1 e R2 representa -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -^heteroarilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituldo ou substituído com um oti mais grupos R7. .
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -halogéneo, -CN, -OH, -NO2 ou -NH2.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -alquilo (C1-C10) r -alcenilo (C2-Cio) , -alcinilo (C2-Ci0) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8-Ci4), -tricicloalquilo (C8-Cn), -cicloalcenilo (C5-C10), -bicicloalcenilo (Cs-Cid) , -tricicloalcenilo {C8-C14) , -hetrociclo .(C3-C7) ou -biciclo-heterociclo' (C7-Ci0), cada ; um deles estando insubs-tituído ou substituído com um ou mais grupos Rs.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroarílo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituldo ou substituído com um ou mais grupos R7.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -ch3.
Noutro enquadramento, m representa 1, R3 representa -CH3 e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado, está na configuração (R)- 65
Noutro enquadramento, m representa 1, R3 representa -CH3 e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado, está na configuração (S) . 4.4 COMPOSTOS DE CIANOIMINOPIPERAZINA DE FÔRMOIA GERAl· (IC) A presente invenção compreende compostos de fórmula geral (Ic)
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que A, R3, R6, R11, R12, m e q têm os significados definidos antes para os compostos de cianoiminopiperazina de fórmula geral (Ic).
Num enquadramento, m representa 0.
Noutro enquadramento, m representa 1.
Noutro enquadramento, m representa 2.
Noutro enquadramento, q representa 0.
Noutro enquadramento, q representa 1.
Noutro enquadramento, q representa 2. 66
Noutro enquadramento, q representa 3.
Noutro enquadramento, A representa -N(alquilo (Ci-Cg))-.
Noutro enquadramento, A representa -N(O-alquilo (Ci~ C 6) ) -.
Noutro enquadramento, A representa -0-.
Noutro enquadramento, A representa -S-.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -halogéneo, -CN, -OH, -NO2 ou -NH2.
Noutro' enquadramento, m. representa 1 e R3 representa -alquilo (Ci-C10) , -alcenilo (C2-C10) , -alcinilo (C2-Ci0) , -ciclo-alquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8-C14), -triciclo-alquilo (C8—C14) , -cicloalcenilo (C5-Cio), -bieicloalcenilo {Cs-Ci4) , -tricicloalcenilo (C8-C14) , -hetrociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterociclo (C7-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroarilo (C5-C10) / cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -ch3.
Noutro enquadramento, m representa 1, R3 representa -CH3 e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado, está na configuração (R). 67
Noutro enquadramento, m representa 1, R3 representa -CH3 e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado, está na configuração (S).
Noutro enquadramento, R6 representa -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo (C3-C8) , -arilo (C14) ou -heteroarilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7.
Noutro enquadramento, R6 representa -fenilo.
Noutro enquadramento, R11 representa -hidrogénio, -halo-géneo, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halogéneo)3, -CH-(halogéneo)2 ou -CH2 (halogéneo). enquadramento, Ru representa -halogéneo. enquadramento, R11 representa -Cl. enquadramento, R11 representa -Br. enquadramento, R11 representa -F. enquadramento, R11 representa -I. enquadramento, R11 representa -CH3. enquadramento, q representa 1 e R12 representa -CN, -OH, -NO2 ou -NH2.
Noutro
Noutro
Noutro
Noutro
Noutro
Noutro
Noutro -halogéneo,
Noutro enquadramento, q representa 1 e R12 representa -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Ci0) , -alcinilo (C2-Ci0) , -cicloalquilo (C3-Ci0) , -bicicloalquilo (C8-C14) , -triciclo-alquilo (C8-Ci4) , -cicloalcenilo (C5-Ci0) , -bicicloalcenilo 68 (Ce-Cn), -tricicloalcenilo (C8-Ci4) , -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterociclo (C7-C10), estando cada um deles insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.
Noutro enquadramento, q representa 1 e R12 representa -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroarilo (C5-C10) r cada um deles estando insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R7. 4.5 COMPOSTOS DE CIANOIMINOPIPERAZINA DE FORMULA GERAL (XI) A presente invenção compreende compostos de fórmula geral (II)
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que A, R1, Ra, R3, R6, nem têm os significados definidos antes para os compostos de ciánoiminopipèrazina de fórmula geral (II).
Num enquadramento, n representa 0.
Noutro enquadramento, n representa 1.
Noutro enquadramento, n representa 2. 69
Noutro enquadramento, m representa 0.
Noutro enquadramento, m representa 1.
Noutro enquadramento, m representa 2.
Noutro enquadramento, R1 representa -halogéneo.
Noutro enquadramento, R1 representa -Cl.
Noutro enquadramento, R1 representa -Br.
Noutro enquadramento, R1 representa -I.
Noutro enquadramento, R1 representa -F..
Noutro enquadramento, R1 representa -CH3.
Noutro enquadramento, R1 representa -NH-.
Noutro, enquadramento, A representa -N (alquilo (Cq-Cs))-.
Noutro enquadramento, A representa -N(O-alquilo (Ci- c6))-. ...
Noutro enquadramento, A representa -0-.
Noutro enquadramento, A representa -S-.
Noutro enquadramento, n representa 1 e R2 representa -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2.
Noutro enquadramento, n representa 1 e R2 representa -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-C10} , -alcinilo (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (Cg-Cm) , -triciclo- 70 alquilo (C8-Ci4), -cicloalcenilo (C5-Ci0) , -bicicloalcenilo (Cg—C14) , -tricicloalcenilo (C8-Ci4) , heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterociclo (C7-C10) , estando cada um deles insubs-tituído ou substituído com um ou mais grupos R5.
Noutro enquadramento, n representa 1 e R2 representa -fenilo, -naftilo, -arilo (Ci4) ou -heteroarilo (C5-C10), cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -halogéneo, -CN, -OH, -NO2 ou -NH2.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Cio) , -alcinilo (C2-C10), -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8-Ci4) , -triciclo-alquilo (C8-Ci4j , -cicloalcenilo {C5-C10) , -bicicloalcenilo {C8-Ci4) , -tricicloalcenilo (C8-Ci4), -hetrociclo {C3-C7) ou -biciclo-heterociclo (C7-C10) r estando cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroarilo {C5-C10), cada um deles estando,insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -ch3 .
Noutro enquadramento, m representa 1, R3 representa -CH3 e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado, está na configuração (R). 71
Noutro enquadramento, m representa 1, R3 representa -CH3 e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado, está na configuração (S).
Noutro enquadramento, R6 representa -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo (C3-C8), -arilo (C14) ou -heteroarilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R7.
Noutro enquadramento, R6 representa -fenilo.
Noutro enquadramento, nem representam 0 e R6 representa -fenilo. Noutro enquadramento, n representa 0, m representa 1, R3 representa metilo e R6 representa fenilo. Noutro enquadramento, o -fenilo está substituído por um grupo -alquilo (Ci-Cg) - Noutro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci-Cê) está substituído na posição 4 do -fenilo. Noutro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci~Ce) representa um grupo t-butilo na posição 4 do -fenilo. Noutro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci-Cê) representa um grupo iso-propilo, substituído na posição 4 do -fenilo.
Noutro enquadramento, R1 representa -CF3 ou -CHF2.
Noutro enquadramento, nem representam 0 e R6 representa -fenilo substituído na sua posição 4 com um grupo -CF3.
Noutro enquadramento, nem representam 0, R1 representa -halogéneo ou metilo; e R5 representa -fenilo. Num enquadramento, -halogéneo representa -Cl. Noutro enquadramento, o -fenilo está substituído com um grupo -alquilo (Ci-Cç). Noutro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci-Cg) está substituído na posição 4 do -fenilo. Noutro enquadramento, o 72 grupo -alquilo (Ci-Cg) representa um grupo t-butilo ou um grupo iso-propilo substituído na posição 4 do -fenilo. 1
Noutro enquadramento, nem representam 0, R representa -halogéneo ou metilo; e R6 representa -fenilo substituído com -CF3. Noutro enquadramento, -halogéneo representa -Cl. Noutro enquadramento, o -CF3 está substituído na posição 4 do -fenilo. Noutro enquadramento, -halogéneo representa -Cl e o -CF3 está substituído na posição 4 do -fenilo. 4.6 COMPOSTOS DE CIANOIMINOPIPERAZINA DE FÓRMULA GERAL (IIA) A presente invenção compreende compostos de fórmula geral (lia)
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que A, R3, R6, R11, R12, m e q têm os significados definidos antes para os compostos de cianòiminopiperazina de fórmula geral (lia).
Num enquadramento, q representa 0.
Noutro enquadramento, q representa 1.
Noutro enquadramento, q representa 2. 73
Noutro enquadramento, m representa 0.
Noutro enquadramento, m representa 1.
Noutro enquadramento, m representa 2.
Noutro enquadramento, A representa -N(alquilo (Ci—Ce))“-
Noutro enquadramento, A representa -N(O-alquilo (Ci~ c6))-·
Noutro enquadramento, A representa -O-.
Noutro enquadramento, A representa -S-.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -halogéneo, -CN,, -OH, -N02 ou -NH2.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -alquilo (Ci-Cio) , -alcenilo (C2-Ci0) , -alcinilo (C2-Ci0) , -cicloalquilo (C3-C10) , .bicicloalquilo (Cg-Ci^) , -tricicloalquilo (C8-Ci4) , -cicloalcenílo (Cs^-Cio) , -bicicloal-cenilo {Cg—C14) , -tricicloalcenilo (Cg-Ci4) , -hetrociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterociclo {C7-C10) , ' cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroarilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -CH3. 74
Noutro enquadramento, m representa 1, R3 representa -CH3 e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado, está na configuração (R).
Noutro enquadramento, m representa 1, R3 representa -CH3 e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado, está na configuração (S).
Noutro enquadramento, R6 representa -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo (C3—Cs) , -arilo (C3.4) ou -heteroarilo {C5-C10) , cada um deles estando insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R7.
Noutro enquadramento, R6 representa -fenilo.
Noutro enquadramento, R11 representa -hidrogénio, -halogéneo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C (halogéneo) 3, -CH(halogéneo)2 ou -0¾ (halogéneo).
Noutro enquadramento, R11 representa -halogéneo.
Noutro enquadramento, R11 representa -Cl.
Noutro enquadramento, R11 representa -Br.
Noutro enquadramento, R11 representa -F.
Noutro enquadramento, R11 representa -I.
Noutro enquadramento, R11 representa -CH3.
Noutro enquadramento, q representa 1 e R12 representa -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2. 75 | (C2-C10) , -alcinilo (C2-C10) , -bicicloalquilo (C3-C14) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -tricicloalcenilo (C8-C14) ,
Noutro enquadramento, q representa 1 e R1Z representa -alquilo (C1-C10) , -aícenilo -cicloalquilo (C3-C10) , -tricicloalquilo (Cs-Ci4) , -bicicloalcenilo (C8-Ci4) , -heterociclo {C3-C7) ou -biciclo-heterociclo (C7-C10) , cada um deles estando insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.
Noutro enquadramento, q representa 1 e R12 representa -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroarilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5. 4.7 COMPOSTO DE CIANOIMINOPIPERAZINA DE FÓRMULA GERAL (III) A presente invenção compreende compostos de fórmula geral (III)
cm) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que A, R1, R2, R3, R6, nem têm os significados definidos antes para os compostos de cianoiminopiperazina de fórmula geral (III).
Num enquadramento, n representa 0. 76
Noutro enquadramento, n representa 1.
Noutro enquadramento, n representa 2.
Noutro enquadramento, m representa 0.
Noutro enquadramento, m representa 1.
Noutro enquadramento, m representa 2.
Noutro enquadramento, A representa -N(alquilo (Ci-Ce))-·
Noutro enquadramento, A representa -N(O-alquilo {Ci- C6) )-· '
Noutro enquadramento, A representa -0-.
Noutro enquadramento, A representa -S-.
Noutro enquadramento, R1 representa halogéneo.
Noutro enquadramento, R1 representa -Cl.
Noutro enquadramento, R1 representa -Br.
Noutro enquadramento, R1 representa -I.
Noutro enquadramento, R1 representa -F.
Noutro enquadramento, R1 representa -CH3.
Noutro enquadramento, n representa 1 e R2 representa -halogéneo, -CN, -OH, -NO2 ou -NH2. 77
Noutro enquadramento, n representa 1 e R2 representa -alquilo (Ci-Cao) , -alcenilo (C2-Ci0) , -alcinilo {C2-C10) , -cicloalquilo (C3~C10) , -bicicloalquilo (C8-Ci4) , -triciclo-alquilo (C8-Ci4) , ^cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalceni- lo (C8-C14) , -tricicloalcenilo (C8-Ci4) , -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterociclo (C7-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.
Noutro enquadramento, n representa 1 e R2 representa -fenilo, -naftilo, -arilo (Ci4) ou -heteroarilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -alquilo (C1-C10), -alcenilo (C2-Ci0) , -alcinilo (C2-Cio), -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8-Ci4) , -triciclo-alquilo (C8-Ci4) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (C8-Ci4) , -tricicloalcenilo (C8-Ci4), hetrociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterociclo {C7-C10), estando cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -fenilo, -naftilo, -arilo (Ci4) ou -heteroarilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -CH3. 78
Noutro enquadramento, m representa 1, R3 representa -CH3 e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado, está na configuração (R).
Noutro enquadramento, m representa 1, R3 representa -CH3 e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado, está na configuração (S).
Noutro enquadramento, R6 representa -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo (C3-C8) , -arilo (C14) ou -heteroarilo (C5-C10) , cada um deles estando . insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R7.
Noutro enquadramento, R6 representa-fenilo.
Noutro enquadramento, nem representam 0 e R6 representa -fenilo. Noutro enquadramento, n representa 0, m representa 1, R3 representa metilo' e R6 representa fenilo. Noutro enquadramento, o -fenilo está substituído por um grupo -alquilo (Ci—Cs) - Noutro enquadramento, o grupo -alquilo. (Ci-C6) está substituído na posição 4 do -fenilo. Noutro enquadramento, o grupo -alquilo (Cq-Cg) representa um grupo t-butilo na posição 4 do -fenilo. Noutro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci-C6) representa um grupo iso-propilo, substituído na posição 4 do -fenilo.
Noutro enquadramento, R1 representa -CF3 ou -CHF2.
Noutro enquadramento, nem representam 0- e R6 representa -fenilo substituído na sua posição 4 com um grupo -cf3.
Noutro enquadramento, nem representam 0, R1 representa -halogéneo ou metilo; e R6 representa -fenilo. Num 79 enquadramento, -halogéneo representa -Cl.
Noutro enquadramento, o -fenilo está substituído com um grupo -alquilo (Ci-Ce) . Noutro enquadramento, o grupo -alquilo (Cx-C6) está substituído na posição 4 do -fenilo. Noutro enquadramento, o grupo -alquilo (Cx-Cs) representa um grupo t-butilo ou um grupo iso-propilo substituído na posição 4 do -fenilo.
Noutro enquadramento, nem representam 0, R1 representa -halogéneo ou metilo; e R6 representa -fenilo substituído com -CF3. Noutro enquadramento, -halogéneo representa -Cl. Noutro enquadramento, o -CF3 está substituído na posição 4 do -fenilo. Noutro enquadramento, -halogéneo representa -Cl e o -CF3 está substituído na posição 4 do -fenilo. 4.8 COMPOSTO DE CIANOIMINOPIPERAZINA DE FÓRMULA GERAL· (IIIA) A presente invenção compreende compostos de fórmula geral (Illa)
(ma) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que R1, R2, R3, R6, nem têm os significados definidos antes para os compostos de cianoiminopiperazina de fórmula geral (Illa). 80
Num enquadramento, n representa 0.
Noutro enquadramento, n representa 1.
V
Noutro enquadramento, n representa 2.
Noutro enquadramento, m representa 0.
Noutro enquadramento, m representa 1.
Noutro enquadramento, m representa 2.
Noutro enquadramento, R1 representa halogéneo.
Noutro enquadramento, R1 representa -Cl.
Noutro enquadramento, R1 representa -Br. \
Noutro enquadramento, R1 representa -I.
Noutro enquadramento, R1 representa -F.
Noutro enquadramento, R1 representa -CH3.
Noutro enquadramento, n representa· 1 e Rz representa -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2.
Noutro enquadramento, n representa 1 e R2 representa -alquilo (C1-C10) , ' -alcenilo (C2-Ci0) , -alcinilo ' (C2-Ci0) , -cicloalquilo (C3^Cio) , -bicicloalquilo (C8-Ci4) , -tricicloal-quilo (Cs-Ci^) , -cicloalcenilo (Cs-Cio) , -bicicloalcenilo (C8-C14) , -tricicloalcenilo (C8-Ci4}, -heterociclo {C3-C7) ou -bi-ciclo-heterociclo (C7-C10) , estando cada um deles insubs-tituido ou substituído com um ou mais grupos R5. 81
Noutro enquadramento, n representa 1 e R2 representa -fenilo, -naftilo, -arilo. (C14) ou -heteroarilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -halogéneo, -CN, -OH, -NO2 ou -NH2.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Ci0) , -alcinilo (C2-C10) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8-C14) , -tricicloal-quilo (C8-Ci4), -cicloalcenilo (C5-C10), -bicicloalcenilo (Ca— C14) , -tricicloalcenilo {C8-Ci4) , hetrociclo (C3-C7) ou -bici-clo-heterociclo (C7-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -fenilo, -naftilo, -arilo {C3.4) ou -heteroarilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -CH3.
Noutro enquadramento, m representa 1, R3 representa -CH3 e . o átomo de carbono ao qual R3 está ligado, está na configuração (R).
Noutro enquadramento, m representa 1, R3 representa -CH3 e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado, está na configuração (S).
Noutro enquadramento, R6· representa -naftilo, -arilo (C14) ou -cicloalquilo (C3-C8) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7. 82
Noutro enquadramento, R6 representa piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, indo-lilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotia-zolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiadiazolilo, triazinílo, cinolinílo, ftalazinilo ou quinazolinilo, cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7. 4.9 COMPOSTOS DE CIANOIMINOPIPERa.ZINA DE FÓRMULA GERAL (IIIB) A presente invenção compreende compostos de fórmula geral (Illb)
(mb) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que R1, R2, R3, R9, R10, n, m e p têm os significados definidos antes para os compostos de cianoiminopiperazina de fórmula geral (Illb).
Num enquadramento, n representa 0. 83
Noutro enquadramento, n representa 1. Noutro enquadramento, n representa 2. Noutro enquadramento, m representa 0. Noutro enquadramento, m representa 1.
Noutro enquadramento, m representa 2.
Noutro enquadramento, p representa 0.
Noutro enquadramento, p representa 1.
Noutro enquadramento, p representa 2.
Noutro enquadramento, p representa 3.
Noutro enquadramento, p representa 4.
Noutro enquadramento, R1 representa halogéneo.
Noutro enquadramento, R1 representa -Cl.
Noutro enquadramento, R1 representa -Br.
Noutro enquadramento, R1 representa -I.
Noutro enquadramento, R1 representa -F.
Noutro enquadramento, R1 representa -CH3. representa
Noutro enquadramento, n representa 1 e R2 -halogéneo, -CN, -OH, -NO2 ou -NH2. 84
Noutro enquadramento, n representa 1 e R2 representa -alquilo (Ci-Cio) , -alcenilo (C2-C10) , -alcinilo (C2-Cio) , ^cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8-C14) , -triciclo-alquilo (Cg-C]_4) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (Ce-Cia) , -tricicloalcenilo (Cg-Ci4) , -heterociclo (C3—C7) ou -biciclo-heterociclo (C7-C10) , estando cada um deles insubs-tituído ou substituído com um ou mais grupos Rs. '
Noutro enquadramento, n representa 1 e R2 'representa -fenilo, -naftilo, -arilo (Ci4) ou -heteroarilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R7.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -halogéneo, -CN, -OH, -NO2 ou -NH2.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3. representa -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-C10) , -alcinilo (C2-C10) / -cicloalquilo (C3—Cio) r -bicicloalquilo. (€3-014), -triciclo-alquilo .(Cs-Ci4) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (CB-C14) , -tricicloalcenilo (Cg-Ci4), -hetrociclo {C3-C7) ou -biciclo-heterociclo (C7-C10) , estando cada um deles insubs-tituído ou substituído com um ou mais grupos Rs.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroarilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituido ou substituído com um ou mais-grupos R7.
Noutro enquadramento, rti representa 1 e R3 representa -CH3...
Noutro enquadramento, m representa 1, R3 representa -CH3 e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado, está na configuração (R). 85
Noutro enquadramento, m representa 1, R3 representa -0¾ e 0' átomo de carbono ao qual R3 está ligado, está na configuração (S). 4.10 COMPOSTOS DE CIANOIMINOPIPERAZINA DE FÓRMULA GERAL (IIIC) A presente invenção compreende compostos de fórmula geral (IIIc)
om e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que A, R3, Rç, R11, R12, m e q têm os significados definidos antes para os compostos de cianoiminopiperazina de fórmula geral (IIIc).
Num enquadramento, q representa 0.
Noutro enquadramento, q representa 1.
Noutro enquadramento, q representa 2.
Noutro enquadramento, m representa 0.
Noutro enquadramento, m representa 1. 86
Noutro enquadramento, m representa 2.
Noutro enquadramento, A representa -N(alquilo (Ci-C6))“. Noutro enquadramento, A representa -N(0-alquilo (Ci- c6))--
Noutro enquadramento, A representa -0-.
Noutro enquadramento, A representa -S-.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -halogéneo, -CN, -OH, -NO2 ou -NH2.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Cio) , . -alcinilo (C2-Ci0) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8-C14) , -triciclo-alquilo (Cg—C14) , -cicloalcenilo (C5-Cio) , -bicicloalcenilo (C8-C14) , -tricicloalcenilo (C8-C14) , -hetrociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterociclo (C7-Ck>) , estando cada um deles insubs-tituído ou substituído com um ou mais grupos R5.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa fe-nilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroarilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -CH3.
Noutro enquadramento, m representa 1, R3 representa -CH3 e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado, está na configuração (R). 87
Noutro enquadramento, m representa 1, R3 representa -CH3 e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado, está na configuração (S).
Noutro enquadramento, R6 representa -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo (C3-Cs) , -a.rilo (C.14) ou -heteroarilo (Cs-Cxo) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7.
Noutro enquadramento, R6 representa -fenilo.
Noutro enquadramento, R11 representa -hidrogénio, -halo-géneo, -CH3,. -N02r -CN,. . -OH, -OCH3, -NH2, -C(halo- géneo)3, -CE(halogéneo).2 ou -CH2(halogéneo).
Noutro enquadramento, R11 representa' -halogéneo.
Noutro enquadramento, R11 representa -Cl.
Noutro enquadramento, R11 representa -Br.
Noutro enquadramento, R11 representa -F.
Noutro enquadramento, R11 representa -I.
Noutro enquadramento, R11 representa -CH3.
Noutro enquadramento, q representa 1 e R12 representa -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2. /
Noutro enquadramento, q representa 1 e R12 representa -alquilo (C1-C10),' -alcenilo (C2-Ci0) , -alcinilo (C2-Ci0) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (Cs-C^) , -triciclo-alquilo (C8-Ci4) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo 88 (Cg-Ci4), -tricicloalcenilo (C8-C14) , heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterociclo (C7-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituido. com um ou mais grupos R5.
Noutro enquadramento, q representa 1 e R12 representa -fenilo, -naftilo, -arilo (Cu) ou -heteroarilo (C5-Cio) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7. 4.11 COMPOSTOS DE CIANOIMINOPIPER&ZINA DE FÓRMULA GERAL (IV) A presente invenção compreende compostos de fórmula geral (IV)
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que A, R1, R2, R3, R6, nem têm os significados definidos antes para os compostos, de cianoiminopiperazina de fórmula geral (IV).
Num enquadramento, n representa 0.
Noutro enquadramento, n representa 1.
Noutro enquadramento, n representa 2. 89
Noutro enquadramento, m representa 0.
Noutro enquadramento, m representa 1.
Noutro enquadramento, m representa 2.
Noutro enquadramento, A representa -NH-.
Noutro enquadramento, A representa -N (alquilo (Οι-Οβ))-·
Noutro . enquadramento, A representa -N (O-alquilo (Cj.-C6))-·
Noutro enquadramento, A representa·-0-.
Noutro enquadramento, A representa -S-.
Noutro enquadramento, R1 representa halogéneo.
Noutro enquadramento, R1 representa -Cl.
Noutro enquadramento, R1 representa -Br.
Noutro enquadramento, R1 representa -I.
Noutro enquadramento, R1 representa -F.
Noutro enquadramento, R1 representa -CH3.
Noutro enquadramento, n representa 1 e R7 representa -halogéneo, -CN, -OH, -NO2 ou -NH2.
Noutro enquadramento, n representa 1 e R1 representa -alquilo (C3.-C10) , -alcenilo (C2-Ci0) , -alcinilo (C2-C10) , 90 -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (Cs“Ci4) , -triciclo-alquilo (Ca—C14) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (C-g—C14) , -tricicloalcenilo (C8-C14) , -heterociclo (C3-.C7) ou -biciclo-heterociclo (C7-C10) , estando cada um deles insubsti-tuído ou substituído com um ou mais grupos R5.
Noutro enquadramento, n representa 1 e R2 representa -fenilo, -naftilo, -atilo (C14) ou -heteroarilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -alquilo (C1-C10) ,. -alcenílo (C2-C10) , -alcinilo (C2^Cio) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (Cg-Cií) , -triciclo-alquilo. (Cg-Ci^) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (C0-CÍX4) , -tricicloalcenilo (Cg-Cií) , hetrociclo (C3-C7) ou -biciclo-he.terociclò (C7-Cio) , cada um deles estando insubstituído ou substituído' com um ou mais grupos R5.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroarilo (C5-Ç10), cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -CH3.
Noutro enquadramento, m representa 1, R3 representa -CH3 e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado, está na configuração (R). 91
Noutro enquadramento, m representa 1, R3 representa -(¾ e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado, está na configuração (Ξ) .
Noutro enquadramento, R6 representa -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo (C3-C&) , -arilo (C14) ou -héteroarilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R7.
Noutro enquadramento, R6 representa -fenilo.
Noutro enquadramento, nem representam 0 e R6 representa -fenilo. Noutro . enquadramento, n representa 0, m representa 1, R3 representa metilo e R6 representa fenilo. Noutro enquadramento, o -fenilo está substituído por um grupo -alquilo, (Ci~Cs) . Noutro enquadramento, o grupo -alquilo (Οχ-C$) está substituído na posição 4 do -fenilo. Noutro enquadramento, o grupo -alquilo, (Ci-Ce) representa um grupo t-butilo na posição 4 do -fenilo. Noutro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci-Cê) representa um grupo iso-propilo, substituído na posição 4 do -fenilo.
Noutro enquadramento, R1 representa -CF3 ou -CHF2.
Noutro enquadramento, nem representam 0 e R6 representa -fenilo substituído na sua posição 4 com um grupo -CF3.
Noutro enquadramento, nem representam 0, R1 representa -halogéneo ou metilo; e R6 representa -fenilo. Num enquadramento, -halogéneo representa -Cl. Noutro enquadramento, o -fenilo está substituído com um grupo -alquilo (Ci-C6) . Noutro enquadramento, o grupo -alquilo {Ci-Cg) está substituído na posição 4 do -fenilo. Noutro enquadramento, o 92 grupo -alquilo (Ci-C6) representa um grupo t-butilo ou um grupo iso-propilo substituído na posição 4 do -fenilo.
Noutro enquadramento, nem representam 0, R1 representa -halogéneo ou metilo; e R6 representa -fenilo substituído com —CF3. Noutro enquadramento, -halogéneo representa -Cl. Noutro enquadramento, 0 -CF3 está substituído na posição 4 do -fenilo. Noutro enquadramento, -halogéneo representa -Cl e o -CF3 está substituído na posição 4 do -fenilo.. 4.12 COMPOSTOS DE CIÃNOIMIHOPIPERAZINÃ DE FÓRMULA GERAL (IVA) A presente invenção compreende compostos de fórmula geral (IVa)
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que A, R3, R6, R11, R12, m e q têm òs significados definidos antes para os compostos de cianoiminopiperazina de fórmula geral (IVa).
Num enquadramento, q representa 0.·
Noutro enquadramento, q representa 1.
Noutro enquadramento, q representa 2. 93
Noutro enquadramento, m representa 0.
Noutro enquadramento, m representa 1.
Noutro enquadramento, m representa 2.
Noutro enquadramento, A representa -NH-.
Noutro enquadramento, A representa -N (alquilo (Ci-C6))-.
Noutro enquadramento, A representa -N(O-alquilo (Οχ— Ce) ) ~
Noutro enquadramento, A representa -0-.
Noutro enquadramento, A- representa -S-.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -halogéneo, -CN, -OH, -NO2 ou -NH2.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -alquilo (Ci-Cio) , -alcenilo ' (C2-C10) , -alcinilo {C2-C10), -cicloalquilo . (C3-C10) , -bicicloalquilo {Ce-Ci^j) , -trici-cloalquilo (Cs-Ci4) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (C8-C14) ,' -tricicloalcenilo (C8-Ci4) , -hetrociclo {C3-C7) ou -biciclo-heterociclo (C7-C10), estando cada um deles insubsti-tuido ou substituído com um ou mais grupos R5.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroarilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -CH3. 94
Noutro enquadramento, m representa 1, R3 representa -CH3 e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado, está na configuração (R).
Noutro enquadramento, m representa 1, R3 representa -CH3 e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado, está na configuração (S) .
Noutro enquadramento, R6 representa -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo (C3-C8) , -arilo (C14) ou -heteroarilo {C5-Cio) , cada um deles estando insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R7.
Noutro enquadramento, R6 representa -fenilo.
Noutro enquadramento, R11 representa -hidrogénio, -halogéneo, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C (halogéneo) 3, -CH(halogéneo) 2 ou -CH2(halogéneo).
Noutro enquadramento, Ru representa -halogéneo.
Noutro enquadramento, R11 representa -Cl.
Noutro enquadramento, R11 representa -Br.
Noutro enquadramento, R11 representa -F.
Noutro enquadramento, R11 representa -I.
Noutro enquadramento, R11 representa -CH3.
Noutro enquadramento, R12 representa -halogéneo, -CN, -OH, -NO2 òu -NH2. 95
Noutro enquadramento, R12 representa -alquilo (C1-C10)·, -alcenilo (C2-C10) , -alcinilo (C2-C10) , -cicloalquilo (C3“Ci0) , -bicicloalquilo (C8-Ci4), -tricicloalquilo (C8-Ci4), -ciclo-alcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (C8-Ci4) , -tricicloal-cenilo (C8-Ci4) , -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterociclo (C7-C10), cada um deles estando insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5.
Noutro enquadramento, R12 representa -fenilo, -naftilo, -arilo (Cu) ou -heteroarilo (C5-Ci0), cada um deles estando insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R7. 4.13 COMPOSTOS DE CIANOIMINOPIPERAZINA DE FÓRMULA GERAL (V) A presente geral (V) invenção compreende compostos de fórmula
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que A, R1, R3, R6 e m têm os significados definidos antes para' os compostos de cianoiminopiperazina de fórmula geral (V) .
Num enquadramento, m representa 0.
Noutro enquadramento, m representa 1. 96
Noutro enquadramento, m representa 2.
Noutro enquadramento, A representa -N(alquilo (Ci-Ce))-.
Noutro enquadramento, A representa -N(O-alquilo (Ci- C6) }-
Noutro enquadramento, A representa .-0-..
Noutro enquadramento, A representa -S-.·
Noutro enquadramento, R1 representa hidrogénio.
Noutro enquadramento, R1 representa -halogéneo, -CH3, -NO2, -CN,. -OH, -OCH3, -NH2, - C (halogéneo) 3, -CH (halogéneo) 2 ou -CH2(halogéneo).
Noutro enquadramento, R1 representa -halogéneo..
Noutro enquadramento, R1 representa' -Cl.
Noutro enquadramento, R1 representa -Br.
Noutro enquadramento, R1 representa -I.
Noutro enquadramento, R1 representa -F.
Noutro enquadramento, R1 representa -CH3.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2.
Noutro enquadramento, m representa 1 e R3 representa -alquilo (Cx-Cio) , -alcenilo (C2-Cio) , -alcinilo (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (.Ce-Cu) , -trici- 97 cloalquilo -(Cg-Cn), -cicloalcenilo (C5—Cio) , -bicicloalce- nilo (Cg-Cií) , -tricicloalcenilo (Cg-Cn) , -heterociclo (C3-C7) ou . -biciclo-heterociclo (C7-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.
Noutro enquadramento, m ^fenilo, -naftilo, -arilo (C14) um deles estando insubstituído grupos R7. Noutro enquadramento, m -CH3- . representa 1 e R3 representa ou -heteroarilo (C5-Ci0) , cada ou substituído com um ou mais representa 1 e R3 representa
Noutro enquadramento, m representa 1, R3 representa -CH3 e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado, está na configuração (R).
Noutro enquadramento, m representa 1, R3 representa -CH3 e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado, está na configuração (S).
Noutro enquadramento, R6 representa --fenilo, -naftilo, -cicloalquilo (C3-C8) , -arilo {C14) ou -heteroarilo (C5--C10), cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7.
Noutro enquadramento, R6 representa -fenilo.
Noutro enquadramento, m representa 0 e R6 representa -fenilo. Noutro enquadramento, m representa 1, R3 representa metilo e R6 representa fenilo. Noutro enquadramento, o -fenilo está substituído por um grupo -alquilo (Ci-Cg) . 98
Noutro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci-Cg) está substituído na posição 4 do -fenilo. Noutro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci-Cç) representa um grupo t-butilo na posição 4 do -fenilo. Noutro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci-CÊ) representa um grupo iso-propilo, substituído na posição 4 do -fenilo.
Noutro enquadramento, R1 representa -CF3 ou -CHF2..
Noutro enquadramènto, m representa 0 e R5 representa -fenilo substituído na sua posição 4 com um grupo -CF3.
Noutro enquadramento, m representa 0, R1 representa -halogéneo ou metilo; e R6 representa -fenilo. Num' enquadramento, -halogéneo representa -Cl. Noutro enquadramento, o -fenilo está substituído com um grupo -alquilo (Ci-Cg) .
Noutro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci-C6) está substituído na posição 4 do -fenilo. Noutro enquadramento, o grupo -alquilo (Ci-C6) representa um grupo t-butilo ou um grupo iso-propilo substituído na posição 4 do -fenilo.
Noutro enquadramento, m representa 0, R1 representa -halogéneo ou metilo; e R6 representa -fenilo substituído com -CF3. Noutro enquadramento, -halogéneo representa -Cl. Noutro enquadramento, o -CF3 está substituído na posição 4 do -fenilo. Noutro enquadramento, -halogéneo representa -Cl e o -CF3 está substituído na posição 4 do -fenilo. 4.14 COMPOSTOS DE CIÃNOIMINOPIPERAZINA DE FÓRMCJIA GERAL (VI) A presente invenção compreende compostos de fórmula geral (VI) 99 Α*ι
(VI) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que Ari, Ar2, R3, R4, m e t têm os significados definidos antes para os compostos de cianoiminopiperazina de fórmula geral (VI).
Num enquadramento, Ari representa um grupo piridilo.
Noutro enquadramento, Ari representa um grupo pirimi-dinilo.
Noutro enquadramento, Ari representa um grupo piri-dazinilo.
Noutro enquadramento, Ari representa um grupo pira-zinilo.
Noutro enquadramento, Ari representa um grupo tiadia-zolilo.
Noutro enquadramento, Ar2 representa um grupo benzotia-zolilo. 100
Noutro enquadramento, Ar2 representa um grupo benzoi-midazolilo.
Noutro enquadramento, Ar2 representa um grupo benzo-oxa-zolilo.
Noutro enquadramento, Ar2
(Rb)o
Noutro enquadramento, Ar2 representa JVUV*
(Rs)tt
Noutro enquadramento, Ar2 representa Λ
Noutro enquadramento, Ar2 representa ιΛΛΛΛ
Noutro enquadramento, Ar2 representa 101 ιΛΛΛΛ
Noutro enquadramento, Arj representa ι/ίΛΑΛ
(R1l)q
Noutro enquadramento, Ar2 representar
Noutro enquadramento, R1 representa -H.
Noutro enquadramento, R1 representa halogéneo. Noutro enquadramento, R1 representa -Cl.
Noutro enquadramento, R1 representa -Br.
Noutro enquadramento, R1 representa -I.
Noutro enquadramento, R1 representa -F.
Noutro enquadramento, R1 representa -CH3.
Noutro enquadramento, R1 representa -NO2.
Noutro enquadramento, R1 representa -CN.
Noutro enquadramento,· R1 representa -OH.
Noutro enquadramento, R1 representa -OCH3.
Noutro enquadramento, R1 representa -NH2.
Noutro enquadramento, R1 representa -C(halogéneo)3.
Noutro enquadramento, R1 representa -CH(halogéneo)2.
Noutro enquadramento, R1 representa -CH2 (halogéneo) .
Noutro, enquadramento, R2 representa -halogéneo, -CN, -OH, -NO2 ou -NH2.
Noutro enquadramento, R2 representa -alquilo (Ca-Cio) , -alcenilo (C2-Cio) , -alcinilo (C2-C10) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (Ce—C14) , -tricicloalquilo (Cg—C14) , -ciclo-alcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (Cg—CL4) , -tricicloalce-nilo (C8-C14) , -heterociclo {C3-C7) ou -bicic.lo-heterocicla (C7-C10), .estando cada um deles insubstituído ou' substituído com um ou mais grupos R5.
Noutro enquadramento, R2 representa -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroarilo (C5-Cio) , estando cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R6.
Noutro enquadramento,' R3 representa -halogéneo, -CN, -OH, “N02 ou -NH2. 103
Noutro enquadramento, R3 representa -alquilo (Ci-Ci0) , -alcenilo (C2-C10) , -alcinilo (C2-C10) , -cicloalquilo (C3-C10) , -biçicloalquilo (Cg-Cu) , -tricicloalquilo (Cg--Ci4) , -cicloal-cenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (CB-C14) ,· -tricicloalcenilo (C8-C14) , -hetrociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterociclo (C7-C10)·, cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.
Noutro enquadramento, R3 representa -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroarilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos Rg.
Noutro enquadramento, R3 representa -CH3.
Noutro enquadramento, R3 representa -CH3 e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado, está na configuração (R).
Noutro enquadramento, R representa -CH3 e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado, está na configuração {Ξ). 4.15 COMPOSTOS DE CIANOIMINOPIPERAZINA DE FÓRMULA GERAL (VII) A presente invenção compreende compostos de fórmula geral (VII)
(VH) 104 e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que Arx, Ar2, R3, R4, m e t têm os significados definidos antes para os compostos de cianoiminopiperazina de fórmula geral (VII).
Num enquadramento, Ari representa um grupo piridilo.
Noutro enquadramento, Ari representa um grupo pirimi- dinilo.
Noutro enquadramento, Arx representa um grupo pirida- zinilo.
Noutro enquadramento, Arx representa um grupo pirazi- nilo.
Noutro enquadramento, Arx representa um grupo tiadiazo- lilo.
Noutro enquadramento, Ar2 representa um grupo benzotia-z.olilo.
Noutro enquadramento, Ar2 representa um grupo benzoimi-dazolilc.
Noutro enquadramento, Ar2 representa um grupo benzo- oxazolilo.
Noutro enquadramento, Ar2
(Rs)o 105
Noutro enquadramento, Ar2 representa
Noutro enquadramento, Ar 2 representa
Noutro enquadramento, Ar2 representa
Noutro enquadramento, Ar2. representa ΛΛΑ/*
Noutro enquadramento, Ar2 representa.
(R11)q
Noutro enquadramento, Ar2 representar νΟΛΛΛ* Noutro
Noutro
Noutro
Noutro
Noutro
Noutro
Noutro
Noutro
Noutro
Noutro
Noutro
Noutro
Noutro
Noutro
enquadramento, R1 representa -H. enquadramento, R1 representa halogéneo. enquadramento, R1 representa -Cl. enquadramento, R1 representa -Br. enquadramento, R1 representa -I. enquadramento, R1 representa -F.. enquadramento, R1 representa -CH3. enquadramento, R1 representa -N02. enquadramento, R1 representa -CN. enquadramento, R1 representa -OH. enquadramento, R1 representa -OCH3. enquadramento, R1 representa -NH2. enquadramento, R1 representa -C(halogéneo)3 enquadramento, R1 representa -CH(halogéneo)
Noutro enquadramento, R1 representa -0¾ (halogéneo).
Noutro enquadramento, R2 representa -halogéneo, -CN, -OH, —N02 ou -NH2.
Noutro enquadramento, R2 representa -alquilo (Ci-Ci0) , -alcenilo {C2-C10) , -alcinilo (C2-C10) , -cicloalquilò (Ç3-C10) , -bicicloalquilo. (C8-Ci4), -tricicloalquilo (C8-C14) , -cicloal-cenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (C8-Ci4) , -tricicloalcenilo (C8-C14), -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterociclo (C7-C10) r cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5.
Noutro enquadramento, R2 representa -fenilo, -naftilo, -arilo (Ci4) ou -heteroarilo (C5-C10) , estando cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais grupos'Re--
Noutro enquadramento, , R3 representa -halogéneo, -CN, -OH, -NO2 ou -NH2.
Noutro enquadramento, R3 representa -alquilo (Οχ—Cio)r -alcenilo (C2-C10) , -alcinilo (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8-Ci4) , -tricicloalquilo (C8-Ci4) , -cicloal-cenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (Cg—C14) , -tricicloalcenilo (Cg-Ci4) , -hetroc.iclo (C3-C7} ou -biciclo-heterociclo (C7-Ci0) , cada um deles estando insubstituído ou ' substituído com um ou mais grupos R5.
Noutro enquadramento,. R3 representa -fenilo, . -naftilo, -arilo (,Ci4) ou -heteroarilo {C5-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R8.
Noutro enquadramento, R3 representa -CH3. 108
Noutro enquadramento, R1 2 3 representa -CH3 e o átomo de carbono ao qual R4 5 está ligado, está na configuração (R).
Noutro enquadramento, R3 representa -CH3 e o átomo de carbono ao qual R4 está ligado, está na configuração (S).
4.16 COMPOSTOS DE CIANOIMINOPIPERAZINA DE FÓRMULAS GERAIS 109 1 , (IA), (XB) , (II), (IIA) , (III), (IIIA) , (IIIB) , 2 tlIIC) , (IV) , (IVA) , (V) , (VI) E (VII) 3
Alguns compostos de cianoiminopiperazina podem ter cen 4 tros assimétricos e por isso podem existir em formas 5 enantioméricas e de diastereoméricas diferentes. A presente azoto ligado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo e o outro grupo R3 está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo -C(=N-CN)-A-R6, grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C(=N-CN)-NH-fenopropilo ou -C (=N-CN)-NH-(R9)-f enilo.
Noutro enquadramento, o composto de cianoiminopiperazina tem dois grupos R3, estando cada um deles ligado a um átomo de carbono diferente adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo. Noutro enquadramento, o composto de cianoiminopiperazina tem dois grupos R3, estando cada um deles ligado a um átomo de carbono diferente, adjacente ao átomo de azoto ligado ao grupo -C(=N-CN)-A-R6, grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, grupo -C(=N-CN)-NH-fenopropilo ou -C(=N-CN)-NH-'(R9) -fenilo.
Num enquadramento, em que o composto de cianoiminopiperazina tem um ou dois grupos R3, o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está ligado, tem a configuração (R) . Noutro enquadramento, em que ô composto de cianoiminopiperazina tem um ou dois grupos R3, o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está ligado, tem a configuração (S). Noutro enquadramento, em que o composto de cianoiminopiperazina tem um ou dois grupos R3 e, pelo meno.s, um dos átomos de carbono ao qual o grupo R3 está ligado, tem a configuração (R). Noutro enquadramento, em que o composto de cianoiminopiperazina tem um ou dois grupos R3 e, pelo menos, um dos átomos de carbono ao qual o grupo R3 está ligado, tem a configuração (S).
Noutro enquadramento, o composto de cianoiminopiperazina tem um ou dois grupos R3, estando um dos grupos R3 ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado a um grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou 110 tiadiazolilo e o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está ligado tem a configuração (R). Noutro enquadramento, o composto de·, cianoiminopiperazina tem um ou dois grupos R3, estando um dos grupos R3 ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado a um grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo e o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está ligado tem a configuração (R) e- R3 representa -alquilo (C1-C4) , insubstituido ou substituído com um ou mais de grupos halogéneo. Noutro enquadramento, o composto de cianoiminopiperazina tem um ou dois grupos R3, estando um grupo R3 ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado' ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, estando o átomo de carbono ao ' qual R3 está ligado na configuração (R) e R3 representa -CH3. Noutro enquadramento, o composto' de ciano-iminopiperazína tem um ou dois grupos R3, estando um grupo R3 ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, estando o átomo de carbono ao qual R3 está ligado na configuração (R) e R3 representa -CF3. Noutro enquadramento, o composto de cianoiminopiperazina tem um ou dois grupos R3, estando um grupo R3 ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, estando o átomo de carbono ao qual R3 está ligado na configuração (R) e R3 representa -CH2CH3.
Noutro enquadramento, o composto de cianoiminopiperazina tem um ou dois grupos R3, estando um grupo R3 ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo -C (=N-CN)-A-R6, ao grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, ao grupo -C(=N-CN)-NH-fenopropilo ou ao grupo -C (=N-CN)-NH-(R9) -fenilo e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado na configuração (R) . Noutro enquadramento, o composto de 111 cianoiminopiperazina tem um ou dois grupos R3, estando um grupo R3 ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo -C (=N-CN)-A-R6, ao grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, ao grupo -C(=N-CN)—NH-fenopropilo ou ao grupo -C (=N-CN) -NH^ (R9) -fenilo e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado na configuração (R) e R3 representa -alquilo (C1-C4) insubstituído ou substituído com um ou mais grupos halogéneo. Noutro enquadramento, o composto de cianoiminopiperazina tem um ou dois grupos R3, estando um grupo R3 ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo -C(=N-CN)-A-R6, ao grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, ao grupo -C(=N-CN)-NH-fenopropilo ou ao grupo -C (=N-CN) -NH- (R9) -fenilo e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado, na configuração {R) e R3 representa -CH3. Noutro enquadramento, o composto de cianoiminopiperazina tem um ou dois grupos R3, estando um grupo R3 ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo -C(=N-CN)-A-R6, ao grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo,· ao grupo -C(=N-CN)-NH-fenopropilo ou ao grupo -C (=N-CN)-NH-(R9)-fenilo e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado na configuração (,R) e R3 representa' -CF3. Noutro enquadramento, o composto de cianoiminopiperazina tem um ou dois grupos R3, estando um grupo R3 ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo -C{=N-CN)-A-RS, ao grupo .-C(=N-CN)-NH-fenetilo, ao grupo -C(=N-CN}-NH-fenopropílo ou ao grupo -C(=N-CN)-NH- (R9) -fenilo e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado na configuração (R) e R3 representa -CH2CH3.
Noutro enquadramento, o composto de cianoiminopiperazina tem um ou dois grupos R3, estando um dos grupos R3 ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado a um grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo e o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está ligado tem a configuração (S). Noutro enquadramento, o 112 composto de cianoiminopiperazina tem um ou dois grupos R3, estando um dos grupos R3 ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto· ligado a um grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo e o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está ligado tem a configuração (S) e R3 representa -alquilo (C1-C4) , ínsubs-tituído ou substituído com um ou mais de grupos halogéneo. Noutro enquadramento, o composto de cianoiminopiperazina tem um ou dois grupos R3, estando um grupo R3 ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazo-lilo, estando o átomo de carbono ao qual R3 está ligado na configuração (Ξ) e R3 representa -CH3. Noutro enquadramento, o composto de cianoiminopiperazina tem um ou dois. grupos R3, estando um grupo R3 ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, estando o átomo de carbono ao qual R3 está ligado na, configuração (Ξ) e R3 representa -CF3. Noutro enquadramento, o composto de cianoiminopiperazina tem um ou dois grupos' R3, estando um grupo R3 ligado a um átomo de carbono, adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piri-dazinilo ou tiadiazolilo., estando o átomo de carbono ao qual R3 está ligado na configuração (S) e R3 representa -CH2CH3.
Noutro enquadramento, o composto de cianoiminopiperazina tem um ou dois grupos R3, estando um grupo R3 ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo -C(=N-CN)-A-R6, ao grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, ao grupo -C(-N-CN)-NH-fenopropilo ou ao grupo -C(=N-CN)-NH-(R9)-fenilo e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado na configuração (S). Noutro enquadramento, o composto de ciano-iminopiperazina tem um ou dois grupos R , estando um grupo R ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto 113 ligado ao grupo -C(=N-CN)-A-R6, ao grupo -C (=N-CN)-NH-fenetilo, ao grupo -C(=N-CN)-NH-fenopropilo ou ao grupo -C (=N-CN) -NH- (R9) -fenilo e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado na configuração (S) e R3 representa -alquilo (C1-C4)· insubstituído ou substituído com um ou mais grupos halogéneo. Noutro enquadramento, o composto de cianoiminopiperazina tem um ou dois grupos R3, estando um grupo R3 ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo -C(=N-CN)-A-R6, ao grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, ao grupo -C{=N-CN)-NH-fenopropilo ou ao grupo -C(=N-CN)-NH-(R9) -fenilo e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado na configuração (S) e R3 representa -CH3. Noutro enquadramento, o composto de ciano-' iminopiperazina tem um ou dois grupos R3, estando um grupo R3 ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo -C {=N-CN}-A-R6, ao grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, ao grupo -C(=N-CN)-NH-fenopropilo ou ao grupo -C(=N-CN)-NH-(R9)-fenilo e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado na configuração (S) e R3 representa -CF3. Noutro enquadramento, o composto de cianoiminopíperazina tem um ou dois grupos R3, estando um grupo R3 ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo -C(=N-CN)-A-R5, ao grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, ao grupo -C(=N-CN)-NH-fenopropilo ou ao grupo -C.(=N-CN)-NH-(R9)-fenilo e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado na configuração (S) e R3 representa -CB2CH3.
Noutro enquadramento, o composto de cianoiminopiperazina tem apenas um grupo R3, estando R3 ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado a um grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadia-zolilo e o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está ligado tem a configuração (R) . Noutro. enquadramento, o composto de cianoiminopiperazina tem apenas um grupo R3, estando R3 ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado a 114 um grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo e o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está ligado tem a configuração (R) e R3 representa -alquilo (Ci-C4) , insubstituido ou substituído com um ou mais de grupos halogéneo. Noutro enquadramento, o composto de cianoiminopiperazina tem apenás um grupo R3, estando R3 ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, estando o átomo de carbono ao qual R3 está ligado na configuração (R) e R3 representa -CH3. Noutro enquadramento, o composto de cianoiminopiperazina tem apenas um grupo R3,. estando R3 ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, estando o átomo de carbono ao qual R3 está ligado na configuração (R) e R3 representa -CF3. Noutro enquadramento, o composto de cianoiminopiperazina tem apenas um grupo R3, estando R3 ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, estando o átomo de carbono ao qual R3 está ligado na configuração (R). .e R3 representa -CH2CH3.
Noutro enquadramento, o composto de cianoiminopiperazina tem apenas um grupo R3, estando R3 ligado a um' átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo -C(=N-CN)-A-R6, ao grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, ao grupo -C(=N~CN)~ NH-fenopropilo ou ao grupo -C (=N-CN)-NH-(R9)-fenilo. e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado na configuração (R). Noutro enquadramento, o composto de cianoiminopiperazina tem apenas um grupo R3, estando R3 ligado a um átomo de. carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo -C (=N-CN) -A-Re, ao grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, ao grupo ~C(=N-CN)-NH-fenopropilo ou ao grupo -C (=N-CN) -NH- (R9) -fenilo e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado .na configuração (R) e R3 representa 115 -alquilo (C1-C4) insubstituído ou substituído com um ou mais grupos halogéneo. Noutro enquadramento, o composto de ciano-iminopiperazina tem apenas um grupo R3> estando R3 ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo -C(=N-CN)-A-R6, ao grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, ao grupo -C(=N-CN)-NH^fenopropilo ou ao grupo -C (=N-CN)-NH-(R9) -fenilo e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado, na configuração (R) e R3 representa -CH3. Noutro enquadramento, o composto de cianoiminopiperazina tem apenas um grupo R3, estando R3 ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo -C(=N-CN)-A-R6, ao grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, ao grupo -C(=N-CN)-NH-fenopropilo ou ao grupo -C (=N-CN) -NH- (R9) -fenilo e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado na configuração (R) e R3 representa -CF3. Noutro enquadramento, o composto de cianoiminopiperazina tem apenas um grupo R3, estando R3 ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo -C(=N-CN)-A-R6, ao grupo -C(-N-CN)-NH-fenetilo, ao grupo -C(=N-CN)-NH-fenopropilo ou ao grupo -C(=N-CN)-NH- (R9)-fenilo e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado na configuração (R) e R3 representa -CH2CH3.
Noutro enquadramento, o composto de cianoiminopiperazina tem apenas um grupo R3, estando R3 ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado a um grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou. tiadiazolilo e o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está ligado tem a configuração (S). Noutro enquadramento, o composto de cianoiminopiperazina tem apenas um grupo R3, estando R3 ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado a um grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo e o átomo de carbono ao qual o grupo R3 está ligado tem a configuração (S) e R3 representa -alquilo (Ci-CU), insubstituído ou substituído com 116 um ou mais de grupos halogéneo. Noutro enquadramento, o composto de cianoiminopiperazina'tem apenas um grupo R3, estando R3 ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo piridilo, pírimídinilo, pirazinilo, pirida-zínilo ou tiadiazolilo, estando o átomo de carbono ao qual R3 está ligado na configuração (S) e R3 representa -CH3. Noutro enquadramento, o composto de cianoiminopiperazina tem apenas um grupo R3, estando R3 ligado a um átomo de carbono'adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, estando 0 átomo de. carbono ao qual R3 está ligado na configuração (S) e R3 representa -CF3. Noutro enquadramento, o composto de cianoiminopiperazina tem apenas um grupo R3, estando R3 ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo, estando o átomo de carbono ao qual R3 está ligado na configuração (S) e R3 representa -CH2CH3.
Noutro enquadramento, o composto de cianoiminopiperazina tem apenas um grupo R3, estando R3 ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo -C(=N-CN}-A-R6, ao grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, ao grupo -C(=N-CN}-NH-fenopropilo ou ao grupo -C (=N-CN) -NH- (R9) -fenilo e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado na configuração (S) . Noutro enquadramento, o composto de cianoiminopiperazina tem apenas um grupo R3, estando R3 ligado a um átomo de. carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo -C (=N-CN)-A-R6, ao grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, ao grupo -C(=N-CN)-NH-fenopropilo ou ao gr.upo -C (=N-CN)-NH-(R9)-fenilo e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado na configuração (S.) e R3 representa -alquilo (C1-C4) insubstituido ou substituído com um ou mais grupos halogéneo. Noutro enquadramento, o composto de cianoiminopiperazina tem apenas um grupo R3, estando R3 ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao 117 grupo -C (=N-CN)-A-R6, ao grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, ao grupo -C(=N-CN)-NH-fenopropilo ou ao grupo -C(=N-CN)-NH-(R9) -fenilo e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado na configuração (Ξ) e R3 representa -CH3.. Noutro enquadramento, o composto de cianoiminopiperazina tem apenas um grupo R3, estando R3 ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo -C(-N-CN)-A-R6, ao grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, ao grupo -C(=N-CN)-NH-fenopropilo ou ao grupo -C (=N-CN) -NH- (R9) -fenilo e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado na configuração (S) e R3 representa -CF3. Noutro enquadramento, o composto de cianoiminopiperazina tem apenas um grupo R3, estando R3 ligado a um átomo de carbono adjacente a um átomo de azoto ligado ao grupo -C (=N-CN) -A-R6, ao grupo -C(=N-CN)-NH-fenetilo, ao grupo -C (HSI-CN) -NH-fenopropilo ou ao grupo -C(=N-CN)-NH-(R9)-fenilo e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado na configuração (S) e R3 representa -CH2CH3. A presente invenção inclui os compostos de. cianoiminopiperazina e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, ém que um ou mais átomos hidrogénio, carbono ou outros átomos estão substituídos pelos seus isótopos. Esses compostos podem ser úteis como instrumentos de pesquisa e de diagnóstico em estudos farmacocinéticos do metabolismo e em ensaios de ligação.
Os compostos de cianoiminopiperazina estão listados a seguir nos quadros 1-8: 118
Quadro 1 r 0 í ΗΝ'ΊΜ-ΟΝ 9 R9 VI e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: Composto Ar R_ AAA -2—(3-cloropiridilo) -t-butilo AAB -2-(3-cloropiridilo) -iso-butilo AAC -2- (3-cloropiridilo) -sec-butilo AAD -2-(3-cloropiridilo) -ciclo-hexilo AAE -2- (3-cloropiridilo) -t-butoxi AAF -2- (3-cloropiridilo) -isopropoxi AAG -2- (3-cloropiridilo) -cf3 AAH -2-(3-cloropiridilo) -CH2CF3 AAI -2- (3-cloropiridilo) -OCF3 ' AAJ ' -2-(3-cloropiridilo) -Cl AAK -2-(3-cloropiridilo) -Br AAL -2- (3-cloropiridilo) -I AAM -2- (3-cloropíridilo) -n-butilo AAN “2~(3-cloropiridilo) -n-propilo AAO -2-(3-fluoropiridilo) -t-butilo AAP -2-(3-fluoropiridilo) -iso-butilo aaq -2- (3-fluoropiridilo) -sec-butilo AAR -2-(3-fluoropiridilo) -ciclo-hexilo AAS -2-(3-fluoropiridilo) -t-butoxi ΑΑΤ -2-(3-fluoropiridilo) -isopropoxi AAU -2 —(3-fluoropiridilo) -cf3 AAV -2-(3-fluoropiridilo) -CH2CF3 AAW -2-(3-fluoropiridilo) -ocf3 AAX -2-(3-fluoropiridilo) -Cl AAY -2-(3-fluoropiridilo) -Br AAZ -2-{3-fluoropiridilo) -I ABA -2-(3-fluoropiridilo) -n-butilo ABB -2-(3-fluoropiridilo) -n-propilo ABC -2-(3-metilpiridilo) -t-butilo ABD -2-(3-metilpiridilo) -iso-butilo ABE -2-(3-metilpiridilo) -sec-butilo ABF -2-(3-metilpiridilo) -ciclo-hexilo ABG -2-(3-metilpiridilo) -t-butoxi ABH -2-( 3-metilpiridilo) -isopropoxi ABI -2-(3-metilpiridilo) -CF3 ABJ -2-(3-metilpiridilo) -ch2cf3 ABK -2-(3-metilpiridilo) -OCF3 ABL -2-(3-metilpiridilo) -Cl ABM -2-(3-metilpiridilo) -Br ABN -2-(3-metilpiridilo) -I ABO -2-(3-metilpiridilo) -n-butilo ABP -2-(3-metilpiridilo) -n-propilo ABQ -2-(3-CF3-piridilo) -t-butilo ABR -2-(3-CF3-piridilo) -iso-butilo ABS -2- (3-CF3-piridilo) -sec-butilo ABT -2- (3-CF3-piridilo) -ciclo-hexilo ABU -2-(3-CF3-piridilo) -t-butoxi ABV -2-(3-CF3-piridilo) -isopropoxi ABW -2-(3-CF3-piridilo) -cf3 ABX -2- (3-CF3-piridilo) -CH2CF3 ABY -2- (3-CF3-piridilo) -OCF3 ABZ -2- (3-CF3-piridilo) -Cl ACA -2-(3-CF3-piridilo) -Br ACB -2-(3-CF3-piridilo) -I ACC -2-(3-CF3-pirÍdilo) -n-butilo AC D -2-(3-CF3-piridilo) -n-propilo ACE -2-(3-CHF2-piridilo) -t-butilo ACF -2- (3-CHF2-piridilo) -iso-butilo ACG -2- (3-CHF2-piridilo) -sec-butilo ACH -2-(3-CHF2-piridilo) -ciclo-hexilo ACI -2-(3-CHF2-piridilo) -t-butoxi AC J -2-(3-CHF2-piridilo) -isopropoxi ACK -2-(3-CHF2-piridilo) -cf3 ACL -2-(3-CHF2-piridilo) -ch2cf3 ACM -2-(3-CHF2-piridilo) -ocf3 ACN -2-(3-CHF2-piridilo) -Cl ACO -2- (3-CHF2-piridilo) -Br ACP -2- (3-CHF2-piridilo) -I ACQ -2- (3-CHF2-pir.idilo) -n-butilo ACR -2- (3-CHF2-piridilo) -n-propilo ACS -2-(3-hidroxipiridilo) -t-butilo ACT -2-(3-hidroxipiridilo) -iso-butilo ACU -2-(3-hidroxipiridilo) -sec-butilo ACV -2-(3-hidroxipiridilo) -ciclo-hexilo ACW -2- (3-hidroxipiridilo) -t-butoxi ACX -2-(3-hidroxipiridilo) -isopropoxi ACY -2-(3-hidroxipiridilo) -cf3 ACZ -2-(3-hidroxipiridilo) -ch2cf3 ADA -2-(3-hidroxipiridilo) -ocf3 ADB -2-(3-hidroxipiridilo) -Cl ADC -2-(3-hidroxipiridilo) -Br ADD -2-(3-hidroxipiridilo) -I ADE -2-(3-hidroxipiridilo) -n-butilo ADF -2-(3-hidroxipiridilo) -n-propilo ADG -2-(3-nitropiridilo) -t-butilo ADH -2-(3-nitropiridilo) -iso-butilo ADI -2-(3-nitropiridilo) -sec-butilo ADJ -2-(3-nitropiridilo) -ciclo-hexilo ADK -2-(3-nitropiridilo) -t-butoxi ADL -2-(3-nitropiridilo) -isopropoxi ADM -2-(3-nitropiridilo) -cf3 ADN -2-(3-nitropiridilo) -CH2CF3 ADO -2-(3-nitropiridilo) -OCF3 ADP -2-(3-nitropiridilo) -Cl ADQ -2-(3-nitropiridilo) -Br ADR -2-(3-nitropiridilo) -I - ADS -2-(3-nitropiridilo) -n-butilo ADT -2-(3-nitropiridilo) -n-propilo ADU -2-(3-cianopiridilo) -t-butilo' ADV -2-(3-cianopiridilo) -iso-butilo ADW -2-(3-cianopiridilo) -sec-butilo ADX -2-(3-cianopiridilo) -ciclo-hexilo ADY -2-(3-cianopiridilo) -t-butoxi ADZ -2-(3-cianopiridilo) -isopropoxi AEA -2-(3-cianopiridilo) -cf3 AEB -2-(3-cianopiridilo) -CH2CF3 AEC -2-(3-cianopiridilo) -OCF3 AED -2—(3-cianopiridilo) -Cl AEE -2-(3-cianopiridilo) -Br AEF -2-(3-cianopiridilo) -I AEG -2-(3-cianopiridilo) -n-butilo AEH -2-(3-cianopiridilo) -n-propilo AEI -2-(3-bromopiridilo) -t-butilo AEJ -2-(3-bromopiridilo) -iso-butilo AEK -2-(3-bromopiridilo) -sec-butilo AEL -2-(3-bromopiridilo) . -ciclo-hexilo AEM -2-(3-bromopiridilo) -t-butoxi AEN -2-(3-bromopiridilo) -isopropoxi ΑΕΟ -2-(3-bromopiridilo) -cf3 ΑΕΡ -2-(3-bromopiridilo) -ch2cf3 AEQ -2-(3-bromopiridilo) -ocf3 AER -2-(3-bromopiridilo) -ci AES -2-(3-bromopiridilo) -Br ΑΕΤ -2-(3-bromopiridilo) -I AEU -2-(3-bromopiridilo) -n-butilo AEV -2-(3-bromopiridilo) -n-propilo AEW -2-{3-iodopiridilo) -t-butilo ΑΕΧ -2-(3-iodopiridilo) -iso-butilo ΑΕΥ -2-(3-iodopiridilo) -sec-butilo ΑΕΖ -2-(3-iodopiridilo) -ciclo-hexilo AFA -2-(3-iodopiridilo) -t-butoxi AFB -2-(3-iodopiridilo) -isopropoxi AFC -2-(3-iodopiridilo) -cf3 AFD -2-(3-iodopiridilo) -ch2cf3 AFE . -2- (3-iodopiridilo) -ocf3 AFF -2-(3-iodopiridilo) -Cl AFG -2-(3-iodopiridilo) -Br AFH -2-(3-iodopiridilo) -I AFI -2- (3-iodopiridilo) -n-butilo AFJ -2-(3-iodopiridilo) -n-propilo AFK -4-(5-cloropirimidinilo) -t-butilo AFL -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-butilo AFM -4-(5-cloropirimidinilo) -sec-butilo AFN -4-(5-cloropirimidinilo) -ciclo-hexilo AFO -4-(5-cloropirimidinilo) -t-butoxi AFP -4-(5-cloropirimidinilo) -isopropoxi AFQ -4-(5-cloropirimidinilo) -cf3 AFR -4-(5-cloropirimidinilo) -ch2cf3 AFS -4-(5-cloropirimidinilo) -ocf3 AFT -4-(5-cloropirimidinilo) -Cl AFU -4-(5-cloropirimidinilo) -Br AFV -4-(5-cloropirimidinilo) -I AFW -4- (5-cloropirimidinilo) -n-butilo AFX -4-(5-cloropÍrÍmidinilo) -n-propilo AFY -4-(5-metilpirimidinilo) -t-butilo AFZ -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-butilo AGA -4-(5-metilpirimidinilo) -sec-butilo AGB -4-(5-metilpirimidinilo) -ciclo-hexilo AGC -4-(5-metilpirimidinilo) -t-butoxi AG D -4-(5-metilpirimidinilo} -isopropoxi AGE -4-(5-metilpirimidinilo) -cf3 AGF -4- (5-me.tilpirimidinilo) -CH2'CF3 AGG -4-(5-metilpirimidinilo) -OCF3 AGH -4-(5-metilpirimidinilo) -Cl AGI -4-(5-metilpirimidinilo.) -Br AGJ -4-(5-metilpirimidinilo) -I AGK -4-(5-metilpirimidinilo) -n-butilo AGL -4-(5-metilpirimidinilo) -n-propilo AGM -4-(5-fluoropirimidinilo) -t-butilo AGN -4- (5-fluo.ropirimidinilo) -iso-butilo AGO -4- (5-fluoropirimidinilo). -sec-butilo AGP -4-(5-fluoropirimidinilo) -ciclo-hexilo AGQ -4-(5-fluoropirimidinilo) -t-butoxi AGR -4-(5-fluoropirimidinilo) -isopropoxi AGS -4-(5-fluoropirimidinilo) -cf3 AGT -4-(5-fluoropirimidinilo) -ch2cf3 AGU -4-(5-fluoropirimidinilo) -OCF3 AGV -4-(5-fluoropirimidinilo) -Cl AGW -4-(5-fluoropirimidinilo) -Br AGX -4-(5-fluoropirimidinilo) -I AGY -4-(5-fluoropirimidinilo) -n-butilo AGZ -4-(5-fluoropirimidinilo) -n-propilo AHA -2-(3-cloropirazinilo) -t-butilo AHB -2-(3-cloropirazinilo) -iso-butilo AHC -2- (3-cloropirazini'lo) -sec-butilo AHD -2-(3-cloropirazinilo) -ciclo-hexilo AHE -2-(3-cloropirazinilo) . -t-butoxi AHF -2- (3-cloropirazinilo) -isopropoxi AHG -2-(3-cloropirazinilo) -cf3 AHH -2-(3-cloropirazinilo) -CH2CF3 AHI -2- (3-cloropirazinilo) -OCF3 AH J -2- (3-cloropirazinilo) -Cl AHK -2- (3-cloropirazinilo) -Br AHL -2-(3-cloropirazinilo) -I AHM -2-(3-cloropirazinilo) . -n-butilo AHN -2-(3-cloropirazinilo) -n-propilo AHO -2-(3-metilpirazinilo) -t-butilo AHP -2-(3-metilpirazinilo) -iso-butilo AHQ -2-(3-metilpirazinilo) -sec-butilo AHR -2-(3-metilpirazinilo) -ciclo-hexilo AHS -2-(3-metilpirazinilo) -t-butoxi AHT -2-(3-metilpirazinilo) -isopropoxi AHU -2-(3-metilpirazinilo) -cf3 AHV -2-(3-metilpirazinilo) -CH2CF3 AHW -2-(3-metilpirazinilo) -OCF3 AHX -2-(3-metilpirazinilo) -Cl AHY -2-(3-metilpirazinilo) -Br AHZ -2-(3-metilpirazinilo) -i AIA -2-(3-metilpirazinilo) -n-butilo AIB . -2-(3-metilpirazinilo) -n-propilo AIC -2- (3-fluoropirazinilo) -t-butilo AID -2- (3-fluoropirazinilo) -iso-butilo. AIE -2-(3-fluoropirazinilo) -sec-butilo AIF -2-(3-fluoropirazinilo) -ciclo-hexilo AIG -2- (3-fluoropirazinilo) -t-butoxi AIH -2- (3-fluoropirazinilo) -isopropoxi AII -2-(3-fluoropirazinilo) -cf3
AI J -2-{3-fluoropirazinilo) -CH2CF3. AIK -2-(3-fluoropirazinilo) -OCF3 AIL -2- (3-fluoropirazinilo) -Cl AIM “2- (3-fluoropirazinilo) -Br AIN -2- (3-fluoropirazinilo) -I AIO -2- (3-fluoropirazinilo) -n-butilo AI P -2-(3-fluoropirazinilo) -n-propilo AIQ -3-(4-cloropiridazinilo) -t-butilo AIR -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-butilo AIS -3-(4-cloropiridazinilo) -sec-butilo ATT -3-(4-cloropiridazinilo) -ciclo-hexilo AIO -3-(4-cloropiridazinilo) -t-butoxi AIV -3- (4-cloropiridazinilo) -isopropoxi AIW -3-(4-cloropiridazinilo) -cf3 AIX -3- (4-cloropiridazinilo) -CH2CF3 AIY -3-(4-cloropiridazinilo) -OCF3 AIZ -3-(4-cloropiridazinilo)' -Cl AJA -3-(4-cloropiridazinilo) -Br AJB -3-(4-cloropiridazinilo) -I AJC -3-(4-cloropiridazinilo) -n-butilo AID -3-(4-cloropiridazinilo) -n-propilo AJE -3-(4-metilpiridazinilo) -t-butilo AJF -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-butilo AJG -3-(4-metilpiridazinilo) -sec-butilo AJH -3-(4-metilpiridazinilo) -ciclo-hexilo AJI -3-(4-metilpiridazinilo) -t-butoxi AJJ -3-(4-metilpiridazinilo) -isopropoxi AJK -3-(4-metilpiridazinilo) -cf3 AJL -3-(4-metilpiridazinilo) -CH2CF3 AJM -3-(4-metilpiridazinilo) -OCF3 AJN -3-(4-metilpiridazinilo) -Cl AJO -3-(4-metilpiridazinilo) -Br AJP -3-(4-metilpiridazinilo) -I AJQ -3-(4-metilpiridazinilo) -n-butilo AJR -3-(4-metilpiridazinilo) -n-propilo AJS -3-(4-fluoropiridazinilo) -t-butilo AJT -3-(4-fluoropiridazinilo) -iso-butilo AJU -3-(4-fluoropiridazinilo) -sec-butilo AJV -3-(4-fluoropiridazinilo) -ciclo-hexilo AJW -3-(4-fluoropiridazinilo) -t-butoxi AJX -3-(4-fluoropiridazinilo) -isopropoxi AJY -3-(4-fluoropiridazinilo) -cf3 AJZ -3-(4-fluoropiridazinilo) -ch2cf3 AKA -3-(4-fluoropiridazinilo) -ocf3 AKB -3-(4-fluoropiridazinilo) -Cl AKC .-3- (4-fluoropiridazinilo) -Br AKD -3- (4-fluoropiridazinilo) -I AKE -3-(4-fluoropiridazinilo) -n-butilo AKF -3-(4-fluoropiridazinilo) -n-propilo AKG -5- (4-clorotiadiazolilo) -t-butilo AKH -5- (4-clorotiadiazolilo) -iso-butilo AKI -5- (4-clorotiadiazolilo) -sec-butilo AKJ -5-(4-clorotiadiazolilo) -ciclo-hexilo AKK -5- (4-clorotiadiazolilo) -t-butoxi AKL -5-(4-clorotiadiazolilo) -isopropoxi AKM -5- (4-clorotiadiazolilo) -cf3 AKN -5- (4-clorotiadiazolilo) -ch2cf3 AKO -5- (4-clorotiadiazolilo) -ocf3 AKP -5- (4-clorotiadiazolilo) -Cl AKQ -5- (4-clorotiadiazolilo) -Br AKR -5- (4-clorotiadiazolilo) -I AKS -5- (4-clorotiadiazolilo) -n-butilo AKT -5- (4-clorotiadiazolilo) -n-propilo AKU -5-(4-metiltiadiazolilo) -t-butilo AKV -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-butilo AKW -5-(4-metiltiadiazolilo) -sec-butilo AKX -5-(4-metiltiadiazolilo) -ciclo-hexílo AKY -5-(4-metiltiadiazolilo) -t-butoxi AKZ -5-(4-metiltiadiazolilo) -isopropoxi ALA -5-(4-metiltiadiazolilo). -cf3 ALB -5-(4-metiltiadiazolilo) -CH2CF3 ALC -5-(4-metiltiadiazolilo) -OCF3 ALD -5-(4-metiltiadiazolilo) -d ALE -5-(4-metiltiadiazolilo) -Br ALP -5-(4-metiltiadiazolilo) -I ALG -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-butilo ALH -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-propilo ALI . -5-(4-fluorotiadiazolilo) -t-butilo ALJ -5-(4-fluorotiadiazolilo) -iso-butilo ALK -5-(4-fluorotiadiazolilo) -sec-butilo ALL -5- (4-fluorotiadiazolilo) -ciclo-hexilo ALM -5-(4-fluorotiadiazolilo) -t-butoxi ALN -5-(4-fluorotiadiazolilo) -isopropoxi ALO -5-(4-fluorotiadiazolilo) -cf3 ALP -5-(4-fluorotiadiazolilo) ~ch2cf3 ALQ -5-(4-fluorotiadiazolilo) -ocf3 ALR -5-(4-fluorotiadiazolilo) -Cl ALS -5-(4-fluorotiadiazolilo) -Br ALT -5-(4-fluorotiadiazolilo) -I ALU -5- (4-fluorotiadiazo.lilo) -n-butilo ALV -5-(4-fluorotiadiazolilo) -n-propilo
Quadro 2 fr ú X O N-CN V R9 vn e os seus sais aceitáveis sob o ponto de .vista farmacêutico, em que: Composto Ar R9 ALW -2”(3-cloropiridilo) -t-butilo ALX -2“(3-cloropiridilo) -iso-butilo ALY -2- (3-cloropiridilo) -sec-butilo ALZ -2-(3-cloropiridilo) -ciclo-hexilo AMA -2- (3-cloropiridilo) -t-butoxi AMB -2-(3-cloropiridilo) -isopropoxi AMC -2-(3-cloropiridilo) -cf3 . AMD -2-(3-cloropiridilo) -ch2cf3 AME -2-(3-cloropiridilo) -ocf3 AMF -2-(3-cloropiridilo) -Cl AMG· -2- (3-cloropiridilo) -Br AMH -2-(3-cloropiridilo) -I AMI -2-(3-cloropiridilo) -n-butilo AMJ -2-(3-cloropiridilo) -n-propilo AMK -2-(3-fluoropiridilo) -t-butilo AML —2-(3-fluoropiridilo) -iso-butilo AMM -2-(3-fluoropiridilo) -sec-butilo AMN -2-(3-fluoropiridilo) -ciclo-hexilo AMO -2-(3-fluoropiridilo) -t-butoxi’ AMP -2-(3-fluoropiridilo) -isopropoxi AMQ -2-(3-fluoropiridilo) -cf3
AMR -2-(3-fluoropiridilo) -CH2CF3 AMS -2-(3-fluoropiridilo) -ocf3 AMT -2-(3-fluoropiridilo) -Cl AMU -2-(3-fluoropiridilo} -Br AMV -2- (3-fluoropiridilo} -I AMW -2- (3-fluoropiridilo) -n-butilo AMX -2-(3-fluoropiridilo) -n-propilo AMY -2^- (3-metilpiridilo) -t-butilo AMZ -2-(3-metilpiridilo) -iso-butilo ANA -2-(3-metilpiridilo) -sec-butilo ANB -2-(3-metilpiridilo) -ciclo-hexilo ANC -2-(3-metilpiridilo) -t-butoxi AND -2-(3-metilpiridilo) -isopropoxi ANE -2-(3-metilpiridilo) -cf3 ANF -2-(3-metilpiridilo) -CH2CF3 ANG -2-(3-metilpiridilo) -OCF3 ANH -2-(3-metilpiridilo) -Cl ANI . -2-(3-metilpiridilo) -Br ANJ -2-(3-metilpiridilo) -I ANK . -2-(3-metilpiridilo) -n-butilo ANL -2-(3-metilpiridilo) -n-propilo ANM -2- (3-CF3-piridilo) -t-butilo ANN -2- (3-CF3-piridilo) -iso-butilo ANO -2-(3-CF3-piridilo) -sec-butilo ANP -2- (3-CF3-piridilo) -ciclo-hexilo ANQ . -2-(3-CF3~piridilo) -t-butoxi ANR -2-(3-CF3-piridilo) -isopropoxi ANS -2- (3-CF3-piridilo) -cf3 ANT -2- (3-CF3-piridilo) -ch2cf3 ANU -2- (3-CF3-piridilo) -ocf3 ANV -2- (3-CF3-piridilo), -Cl ANW -2- (3-CF3-piridilo) -Br ANX -2- (3-CF3-piridilo) -I ΑΝΥ -2-(3-CF3-piridilo) -n-butilo ANZ -2-(3-CF3-piridilo) -n-propilo ΑΟΑ -2-(3-CF2-piridilo) -t-butilo ΑΟΒ -2- (3-CF2-piridilo) -iso-butilo AOC -2-(3-CF2-piridilo) -sec-butilo AOD -2-(3-CF2-piridilo) -ciclo-hexilo ΑΟΕ -2-(3-CF2-piridilo) -t-butoxi AOF -2-(3-CF2-piridilo) -isopropoxi AOG -2-(3-CF2-piridilo) -cf3 ΑΟΗ -2-(3-CF2-piridilo) -ch2cf3 ΑΟΙ -2-(3-CF2-piridilo) -ocf3 AOJ -2-(3-CF2-piridilo) -Cl ΑΟΚ -2-(3-CF2-piridilo) -Br AOL -2-(3-CF2-piridilo) -I ΑΟΜ -2-(3-CF2-piridilo) -n-butilo AON -2- (3~CF2-piridilo) -n-propilo ΑΟΟ -2-(3-hidroxipiridilo) -t-butilo ΑΟΡ -2-(3-hidroxipiridilo) -iso-butilo AOQ -2-(3-hidroxipiridilo) -sec-butilo AOR -2-(3-hidroxipiridilo) -ciclo-hexilo AOS -2-(3-hidroxipiridilo) -t-butoxi ΑΟΤ -2-(3-hidroxipiridilo) -isopropoxi AOU -2-(3-hidroxipiridilo) -cf3 AOV -2-(3-hidroxipiridilo) -CH2CF3 AOW -2-(3-hidroxipiridilo) -0CF3 ΑΟΧ -2-(3-hidroxipiridilo) -Cl ΑΟΥ -2-(3-hidroxipiridilo) "Br ΑΟΖ -2-(3-hidroxipiridilo) -I ΑΡΑ -2-(3-hidroxipiridilo) -n-butilo ΑΡΒ -2-(3-hidroxipiridilo) -n-propilo APC -2-(3-nitropiridilo) -t-butilo APD -2-(3-nitropiridilo) -iso-butilo ΑΡΕ -2-(3-nitropiridilo) -sec-butilo APF -2-(3-nitropiridilo) -ciclo-hexilo APG -2-(3-nitropiridilo) -t-butoxi ΑΡΗ -2-(3-nitropiridilo) -isopropoxi A PI -2-(3-nitropiridilo) -cf3 AP J -2-(3-nitropiridilo) -ch2cf3 APK -2-(3-nitropiridilo) -ocf3 APL -2-(3-nitropiridilo) -C1 APM -2-(3-nitropiridilo) -Br APN -2-(3-nitropiridilo) -I APO -2-(3-nitropiridilo) -n-butilo APP -2-(3-nitropiridilo) -n-propilo APQ -2-(3-cianopiridilo) -t-butilo APR -2-(3-cianopiridilo) -iso-butilo APS ' -2-(3-cianopiridilo). -sec-butilo APT -2-(3-cianopiridilo) -ciclo-hexilo APU -2-(3-cianopiridilo) -t-butoxi APV -2-(3-cianopiridilo) -isopropoxi APW -2-(3-cianopiridilo) -cf3 APX -2-(3-cianopiridilo) -ch2cf3 APY -2-(3-cianopiridilo) -ocf3 APZ -2-(3-cianopiridilo) -Cl AQA -2-(3-cianopiridilo) -Br AQB -2- (3-cianopiridilo) -I AQC -2- (3-cianopiridilo) -n-butilo. AQD -2-(3-cianopiridilo) -n-propilo AQE -2-(3-bromopiridilo) -t-butilo AQF -2- (3-bromopiridilo) -iso-butilo AQG -2-(3-bromopiridilo) -sec-butilo AQH -2-(3-bromopiridilo) -ciclo-hexilo AQI -2-(3-bromopiridilo) -t-butoxi AQJ -2-(3-bromopiridilo) -isopropoxi AQK -2-(3-bromopiridilo) -cf3 AQL -2-(3-bromopiridilo) -CH2CF3 AQM -2- (3-bromopiridilo) -ocf3 AQN -2- (3-bromopiriciilo) -Cl AQO -2-(3-bromopiridilo) -Br AQP -2-(3-bromopiridilo) -I AQQ -2-(3-bromopiridilo) -n-butilo AQR -2-(3-bromopiridilo) -n-propilo AQS -2-(3-iodopiridilo) -t-butilo AQT -2-(3-iodopiridilo) -iso-butilo AQU -2-(3-iodopiridilo) -sec-butilo AQV ~2-(3-iodopiridilo) -ciclo-hexilo AQW -2-(3-iodopiridilo) -t-butoxi AQX -2-(3-iodopiridilo) -isopropoxi AQY -2-(3-iodopiridilo) -cf3 AQZ -2-(3-iodopiridilo) -ch2cf3 ARA -2- (3-iodopiridilo) -ocf3 ARB -2-(3-iodopiridilo) -Cl ARC -2- (3-iodopiridilo) -Br AR D -2-(3-iodopiridilo) -I ARE -2-(3-iodopiridilo) -n-butilo ARF -2-(3-iodopiridilo) -n-propilo ARG -4- (5-cloropirimidinilo) -t-butilo ARH -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-butilo ARI -4- (5-cloropirimidinilo) -sec-butilo ARJ -4-(5-cloropirimidinilo) -ciclo-hexilo ARK -4- (5-cloropirimidinilo) -t-butoxi ARL -4-(5-cloropirinudinilo) -isopropoxi ARM -4-(5-cloropirimidinilo) -CF3 ARN -4-(5-çloropirimidinilo) -ch2cf3 ARO -4-(5-cloropirimidinilo) -ocf3 ARP -4-(5-cloropirimidinilo) -Cl ARQ -4- (5-cloropirimidinilo) -Br ARR -4- (5-cloropirimidinilo) -I ARS -4- (5-cloropirimidinilo) -n-butilo ART -4-(5-cloropirimidinilo) -n-propilo ARU -4-(5-metilpirimidinilo) -t-butilo ARV -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-butilo ARW -4-(5-metilpirimidinilo) -sec-butilo ARX -4-(5-metilpirimidinilo) -ciclo-hexilo ARY -4-(5-metilpirimidinilo) -t-butoxi ARZ -4-(5-metilpirimidinilo) -isopropoxi ASA -4-(5-metilpirimidinilo) -cf3 ASB -4-(5-metilpirimidinilo) -ch2cf3 ASC -4-(5-metilpirimidinilo) -ocf3 ASD -4-(5-metilpirimidinilo) -Cl ASE -4-(5-metilpirimidinilo) -Br ASF -4-(5-metilpirimidinilo) -I ASG -4-(5-metilpirimidinilo) -n-butilo ASH -4-(5-metilpirimidinilo) -n-propilo ASI -4-(5-fluoropirimidinilo) -t-butilo AS J -4-(5-fluoropirimidinilo) -iso-butilo ASK -4-(5-fluoropirimidinilo) -sec-butilo ASL -4-(5-fluoropirimidinilo) -ciclo-hexilo ASM -4- (5-fluoropirimidiriilo) -t-butoxi ASN -4-(5-fluoropirimidinilo) -isopropoxi ASO -4-(5-fluoropirimidinilo) -cf3 ASP -4-(5-fluoropirimidinilo) -CH2CF3 ASQ -4-(5-fluoropirimidinilo} -OCF3 ASR -4-(S-fluoropirimidinilo) -Cl ASS -4-(5-fluoropirimidinilo) -Br AST -4-(5-fluoropirimidinilo) -I ASCJ -4-(5-fluoropirimidinilo) -n-butilo ASV -4-(5-fluoropirimidinilo) -n-propilo ASW -2-(3-cloropirazinilo) -t-butilo ASX -2-(3-cloropirazinilo) -iso-butilo ASY -2-(3-cloropirazinilo) -sec-butilo ASZ -2-(3-cloropirazinilo) -ciclo-hexilo ΑΤΑ -2-(3-cloropirazinilo) -t-butoxi ΑΤΒ -2- (3-cloropira.zinilo) -isopropoxi ATC -2-(3-cloropirazinilo) -cf3 ATD -2-(3-cloropirazinilo) -CH2CF3 ATE -2-(3-cloropirazinilo) -OCF3 ATF - -2-(3-cloropirazinilo) -Cl ATG -2-(3-cloropirazinilo) -Br ΑΤΗ -2-(3-cloropirazinilo) “I. ATI -2-(3-cloropirazinilo) -n-butilo AT J -2-(3-cloropirazinilo) -n-propilo ATK -2-(3-metilpirazinilo) -t-butilo ATL -2-(3-metilpirazinilo) -iso-butilo ATM -2-(3-metilpirazinilo) -sec-butilo ATN -2-(3-metilpirazinilo) -ciclo-hexilo ATO -2-(3-metilpirazinilo) -t-butoxi ATP -2-(3-metilpirazinilo) -isopropoxi ATQ -2-(3-metilpirazinilo) “CF3 ATR -2-(3-metilpirazinilo) -ch2cf3 ATS -2-(3-metilpirazinilo) -ocf3 ATT -2-(3-metilpirazinilo) -Cl ATU -2-(3-metilpirazinilo) -Br ATV -2-(3-metilpirazinilo) -I ATW -2-(3-metilpirazinilo) -n-butilo ATX -2-(3-metilpirazinilo) -n-propilo ATY -2-(3-fluoropirazinilo) -t-butilo ATZ -2-(3-fluoropirazinilo) -iso-butilo AUA -2-(3-fluoropirazinilo) -sec-butilo AUB -2-(3-fluoropirazinilo) -ciclo-hexilo AUC -2-(3-fluoropirazinilo) -t-butoxi AU D -2-(3-fluoropirazinilo) -isopropoxi AUE -2-(3-fluoropirazinilo) -cf3 AUF -2-(3-fluoropirazinilo) -ch2cf3 AUG -2-(3-fluoropirazinilo) -ocf3 AU Η -2-(3-fluoropirazinilo) -Cl AUI -2-(3-fluoropirazinilo) -Br AU J -2-(3-fluoropirazinilo) -I AUK “2-(3-fluoropirazinilo) -n-butilo AUL -2- (3-fluoropirazinilo) -n-propilo AUM -3-(4-cloropiridazinilo) -t-butilo AUN -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-butilo AUO -3-(4-cloropiridazinilo) -sec-butilo AUP -3-(4-cloropiridazinilo) -ciclo-hexilo AUQ -3-(4-cloropiridazinilo) -t-butoxi AUR -3-(4-cloropiridazinilo) -isopropoxi AUS -3-(4-cloropiridazinilo) -cf3 AUT -3-(4-cloropiridazinilo) -ch2cf3 AUU -3-(4-cloropiridazinilo) -ocf3 AUV -3-(4-cloropiridazinilo) -Cl AUW -3-(4-cloropiridazinilo) -Br AUX -3-(4-cloropiridazinilo) -I AUY -3-(4-cloropiridazinilo) -n-butilo AUZ -3- (4-cloropiridazinilo) -n-propilo AVA -3-(4-metilpiridazinilo) -t-butilo AVB -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-butilo AVC -3-(4-metilpiridazinilo) -sec-butilo AVD -3-(4-metilpiridazinilo) -ciclo-hexilo AVE -3-(4-metilpiridazinilo) -t-butoxi AVF -3-(4-metilpiridazinilo) -isopropoxi AVG -3-(4-metilpíridazinilo) -cf3 AVH -3-(4-metilpiridazinilo) -CH2CF3 AVI -3-(4-metilpiridazinilo) -OCF3 AVJ -3-(4-metilpiridazinilo) -Cl AVK -3-(4-metilpiridazinilo) -Br AVL -3-(4-metilpiridazinilo) -I AVM -3-(4-metilpiridazinilo) -n-butilo AVN -3-(4-metilpiridazinilo) -n-propilo AVO -3-(4-fluoropiridazinilo) -t-butilo AVP -3-.{4—f luoropiridazinilo) -iso-butilo AVQ -3-(4-fluoropiridazinilo). -sec-butilo AVR -3- (4-fluoropiridazinilo) -ciclo-hexilo AVS -3- (4-fluoropiridazinilo) -t-butoxi AVT -3- (4-fluoropiridazinilo) -isopropoxi AVU -3-(4-fluoropiridazinilo) -cf3 AVV -3- (4-fluoropiridazinilo) -ch2cf3 AVW -3-(4-fluoropiridazinilo) -ocf3 AVX -3-(4-fluoropiridazinilo) -Cl AVY -3-(4-fluoropiridazinilo) -Br AVZ -3- (4-fluoropiridazinilo) -I AWA -3-(4-fluoropiridazinilo) -n-butilo AWB -3- (4-fluoropiridazinilo) -n-propilo AWC -5 - (4-clorotiadiazolilo) -t-butilo AWD -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-butilo AWE -5- (4-clorotiadiazolilo) -sec-butilo AWF -5- (4-clorotiadiazolilo) -ciclo-hexilo AWG -5- (4-clorotiadiazolilo) -t-butoxi AWH -5- (4-clorotiadiazolilo) -isopropoxi AWI -5- (4-clorotiadiazolilo) -cf3 AWJ -5-(4-clorotiadiazolilo) -ch2cf3 AWK -5-(4-clorotiadiazolilo) -ocf3 AWL -5-(4-clorotiadiazólilo) -Cl AWM -5-(4-clorotiadiazolilo) -Br AWN -5" (4-clorotiadiazolilo) -I AWO -5- (4-clorotiadiazolilo) -n-butilo AWP -5- (4-clorotiadiazolilo) -n-propilo AWQ -5-(4-metiltiadiazolilo) -t-butilo AWR -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-butilo AWS -5-(4-metiltiadiazolilo) -sec-butilo AWT -5-(4-metiltiadiazolilo) -ciclo-hexilo AWU -5-(4-metiltiadiazolilo) -t-butoxi AWV -5-(4-metiltiadiazolílo} -isopropoxi AWW . -5-(4-metiltiadiazolilo) -cf3 AWX -5-(4-metiltiadiazolilo) -ch2cf3 AWY -5-(4-metiltiadiazolilo) -ocf3 AWZ -5-(4-metiltiadiazolilo) -Cl AXA -5-(4-metiltiadiazolilo) -Br AXB -5-(4-metiltiadiazolilo) -I AXC -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-butilo AXD -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-propilo AXE -5-(4-fluorotiadiazolilo)· -t-butilo AXF -5-(4-fluorotiadiazolilo) -iso-butilo AXG -5-(4-fluorotiadiazolilo) -sec-butilo AXH -5-(4-fluorotiadiazolilo) -ciclo-hexilo AXI -5-(4-fluorotiadiazolilo) -t-butoxi AXJ -5-(4-fluorotiadiazolilo) -isopropoxi AXK -5-(4-fluorotiadiazolilo) -cf3 AXL -5-(4-fluorotiadiazolilo) -ch2cf3 AXM -5-(4-fluorotiadiazolilo) -ocf3 AXN -5-(4-fluorotiadiazolilo) -Cl AXO -5-(4-fluorotiadiazolilo) -Br AXP . -5-(4-fluorotiadiazolilo) -I AXQ -5-(4-fluorotiadiazolilo) -n-butilo . AXR -5-(4-fluorotiadiazolilo) -n-propilo
Quadro 3 f 0 i S N~CN Φ R9 vni e ' os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: Composto Ar R® AXS -2-{3-cloropiridilo) -t-butilo AXT -2-(3-cloropiridilo) -iso-butilo AXU -2-(3-cloropiridilo) -sec-butilo AXV -2-(3-cloropiridilo) -ciclo-hexilo AXW -2-(3-cloropiridilo) -t-butoxi AXX -2-(3-cloropiridilo) -isopropoxi AXY -2-(3-cloropiridilo) -cf3 AXZ -2-(3-cloropiridilo) -ch2cf3 AYA -2-(3-cloropiridilo) -ocf3 AYB -2- (3-cloropiridilo) -Cl AYC -2-(3-cloropiridilo) -Br AY D -2-(3-cloropiridilo) -I AYE -2-(3-cloropiridilo) -n-butilo AYF -2-(3-cloropiridilo) -n-propilo AYG -2-(3-fluoropiridilo) -t-butilo AYH -2-(3-fluoropiridilo) -iso-butilo ΆΥΙ -2- (3-fluoropiridilo) -sec-butilo AY J -2-(3-fluoropiridilo) -ciclo-hexilo AYK -2-(3-fluoropiridilo) -t-butoxi AYL -2-(3-fluoropiridilo) -isopropoxi AYM -2-(3-fluoropiridilo) -cf3 AYN -2-(3-fluoropiridilo) -ch2cf3 AYO -2-(3-fluoropiridilo) -ocf3 AYP -2-(3-fluoropiridilo) -Cl AYQ -2-(3-fluoropiridilo) -Br AYR -2-(3-fluoropiridilo) -I AYS -2-(3-fluoropiridilo) -n-butilo AYT -2-(3-fluoropiridilo) -n-propilo AYU -2-(3-metilpiridilo) -t-butilo AYV -2-(3-metilpiridilo) -iso-butilo AYW -2-(3-metilpiridilo) . -sec-butilo AYX -2- (3-metilp.iridilo) -ciclo-hexilo AYY -2-(3-metilpiridilo) -t-butoxi AYZ -.2-.{3-metilpiridilo) -isopropoxi AZA -2-(3-metilpiridilo) -cf3 AZB -2-(3-metilpiridilo) -ch2cf3 AZC -2-(3-metilpiridilo) -ocf3 AZD -2-(3-metilpiridilo) -Cl AZE -2-(3-metilpirldilo) -Br AZF -2-(3-metilpiridilo) -I AZG -2-(3-metilpiridilo) -n-butilo AZH -2-(3-metilpiridilo) -n-propilo AZI -2- (3-CF3-piridilo) -t-butilo AZ J -2-(3-CF3-piridilo) -iso-butilo AZK -2- (3-CF3-piridilo) -sec-butilo AZL -2- (3-CF3-piridilo) -ciclo-hexilo AZM -2- (3“CF3-piridilo) -t-butoxi AZN -2-(3-CF3-piridilo) -isopropoxi AZO -2- (3-CF3-piridilo) -cf3 AZ P -2- (3-CF3-piridilo) -CH2CF3 AZQ -2- (3-CF3-piridilo) -OCF3 AZR- -2-{3-CF3-piridilo) -Cl AZS -2- (3-CF3-piridilo) -Br ΑΖΤ -2- (,3-CF3-piridilo) -I AZU . -2-(3-CF3-pirídí lo) -n-butilo AZV -2-(3-CF3-piridilo) -n-propilo AZW “2- (3-CF2-piridilo) -t-butilo AZX -2-(3-CF2-piridilo) -iso-butilo AZY -2-(3-CF2-piridilo) -sec-butilo AZ Z -2-(3-CF2-piridilo) -ciclo-hexilo BAA -2-(3-CF2-piridilo) -t-butoxi BAB -2- (3-CF2~piridilo) -isopropoxi BAC -2-(3-CF2~piridilo) -cf3 BAD -2-(3-CF2-piridilo) . -CH2CF3 BAE -2-(3-CF2-piridilo) -OCF3 BAF -2- (3-CF2-piridilo) -Cl BAG -2-(3-CF2-piridilo) -Br BAH -2- (3-CF2-piridilo) -I BAI -2-(3-CF2-piridilo) -n-butilo BA J -2-(3-CF2-piridilo) -n-propilo BAK -2-(3-hidroxipiridilo) -t-butilo BAL -2-(3-hidro'xipiridilo) -iso-butilo BAM -2-(3-hidroxipiridilo) -sec-butilo BAN -2- (3-hidroxipiridilo) -ciclo-hexilo BAO -2-(3-hidroxipiridilo) -t-butoxi BAP -2-(3-hidroxipiridilo) -isopropoxi BAQ -2-(3-hidroxipiridilo) -cf3 BAR -2-(3-hidroxipiridilo) -CH2CF3 BAS -2- (3-hidroxipiridilo) -0CF3 BAT -2-(3-hidroxipiridilo) -Cl BAU -2-(3-hidroxipiridilo) -Br BAV -2-(3-hidroxipiridilo) -I BAW -2- (3-hidroxipiridilo) -n-butilo BAX -2- (3-hidroxipiridilo) -n-propilo BAY -2-(3-nitropiridilo) -t-butilo ΒΑ2 -2- (3-nitropiridilo) -iso-butilo ΒΒΑ “2~(3-nitropiridilo) -sec-butilo ΒΒΒ -2- (3-nitropiridilo) -ciclo-hexilo BBC -2- (3-nitropiridilo) -t-butoxi BBD -2-(3-nitropiridilo) -isopropoxi ΒΒΕ -2-(3-nitropiridilo) -cf3 BBF -2- (3-nitropiridilo) -CH2CF3 BBG -2-(3-nitropiridilo) -OCF3 BBH -2-(3-nitropiridilo) -Cl BBI -2-(3-nitropiridilo) -Br BB J -2-(3-nitropiridilo) -I BBK -2-(3-nitropiridilo) -n-butilo BBL -2-(3-nitropiridilo) -n-propilo BBM -2-(3-cianopiridilo) -t-butilo BBN -2-(3-cianopiridilo) -iso-butilo BBO -2-(3-cianopiridilo) -sec-butilo BBP -2-(3-cianopiridilo) -ciclo-hexilo BBQ -2-(3-cianopiridilo) -t-butoxi BBR -2-(3-cianopiridilo) -isopropoxi BBS -2-(3-cianopiridilo) -cf3 BBT -2-(3-cianopiridilo) -CH2CF3 BBU -2-(3-cianopiridilo) -OCF3 . BBV -2- (3-cianopiridilo) -Cl BBW -2-(3-cianopiridilo) -Br BBX -2-(3-cianopiridilo) -I BBY -2- (3-cianopiridilo) -n-butilo BBZ -2- (3-cianopiridilo) -n-propilo BCA -2- (3-bromopiridilo) -t-butilo BCB -2-(3-bromopiridilo) -iso-butilo BCC -2- (3-bromopiridilo) -sec-butilo BC.D -2-(3-bromopiridilo) -ciclo-hexilo BCE -2-(3-bromopiridilo) -t-butoxi BCF -2-(3-bromopiridilo) -isopropoxi BCG -2- (3-bromopiridilo) -cf3 BCH -2-(3-bromopiridilo). -CH2CF3 BCI -2-(3-bromopiridilo) -OCF3. BC J -2- (-3-bromopiridilo) -ci , BCK -2-(3-bromopiridilo) -Br BCL -2-(3-bromopiridilo) -I BCM -2-(3-bromopiridilo) -n-butilo BCN -2-(3-bromopiridilo) -n-propilo BCO -2-(3-iodopiridilo) -t-butilo BCP -2-(3-iodopiridilo) -iso-butilo BCQ -2-(3-iodopiridilo) -sec-butilo BCR -2-{3-iodopiridilo} -ciclo-hexilo BCS -2-(3-iodopiridilo) -t-butoxi BCT -2-(3-iodopiridilo) -isopropoxi BCU -2-(3-iodopiridilo) -cf3 . BCV - -2-(3-iodopiridilo) -CH2CF3 BCW -2-(3-iodopiridilo) -OCF3 BCX -2-(3-iodopiridilo) -Cl BCY -2-(3-iodopiridilo) -Br BCZ -2-(3-iodopiridilo) -I BDA -2-(3-iodopiridilo) -n-butilo BDB -2-(3-iodopiridilo) -n-propilo BDC -4-(5-cloropirimidinilo) -t-butilo BDD -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-butilo BDE -4-(5-cloropirimidinilo) -sec-butilo BDF. -4-(5-cloropirimidinilo) -ciclo-hexilo BDG -4-(5-cloropirimidinilo) -t-butoxi BDH -4- (5-cloropirimidinilo) -isopropoxi BDI -4-(5-cloropirimidinilo) -cf3 BDJ -4- (5-cloropirimidinilo). -CH2CF3 BDK -4-(5-cloropirimidinilo) -OCF3 BDL -4- (5-cloropirimidinilo) -Cl BDM -4-(5-cloropirimidinilo) -Br BDN -4- (5-cloropirirnidinilo). . -I BDO -4- (5-cloropirimidinilo) -n-butilo BDP -4-(5-cloropirimidinilo) -n-propilo BDQ -4-(5-metilpirimidinilo) -t-butilo BDR -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-butilo. BDS -4-(5-metilpirimidinilo) -sec-butilo BDT -4-(5-metilpirimidinilo) -ciclo-hexilo BDU -4-(5-metilpirimidinilo) -t-butoxi BDV -4-(5-metilpirimidinilo) -isopropoxi BDW -4-(5-metilpirimidinilo) -cf3 BDX -4-(5-metilpirimidinilo) -CH2CF3 BDY -4-(5-metilpirimidinilo) —OCF3 BDZ -4-(5-metilpirimidinilo) -Cl BEA -4-(5-metilpirimidinilo) -Br BEB -4-(5-metilpirimidinilo) -I BEC -4-(5-metilpirimidinilo). -n-butilo BED -4- (5-metilpirimidinilo). -n-propilo BEE -4-(5-fluoropirimidinilo) -t-butilo BEF -4-(5-fluoropirimidinilo) -iso-butilo BEG -4-(5-fluoropirimidinilo) -sec-butilo BEH -4-(5-fluoropirimidinilo) -ciclo-hexilo BEI -4-(5-fluoropirimidinilo) -t-butoxi BEJ -4-(5-fluoropirimidinilo) -isopropoxi BEK · -4-{5-fluoropirimidinilo} -cf3 BEL -4-{5-fluoropirimidinilo} -ch2cf3 BEM -4-{5-fluoropirimidinilo} -OCF3 BEN -4-(5-fluoropirimidinilo) -Cl BEO -4-(5-fluoropirimidinilo) -Br BEP -4-(5-fluóropirimidinilo) -i BEQ -4-(5-fluoropirimidinilo) -n-butilo BER -4-(5-fluoropirimidinilo) -n-propilo BES -2-(3-cloropirazínilo) -t-butilo BET -2-(3-cloropirszinilo) -iso-butilo BEU -2-(3-cloropirazinilo) -sec-butilo BEV -2-(3-cloropirazinilo) -ciclo-hexilo BEW -2- (3-cloropirazinilo) -t-butoxi BEX -2-(3-cloropirazinilo) -isopropoxi BEY -2-(3-cloropirazinilo) -cf3 BEZ -2-(3-cloropirazinilo) -ch2cf3 . BFA -2-(3-cloropirazinilo) -ocf3 BFB -2-(3-cloropirazinilo) -ci BFC -2-(3-cloropirazinilo) -Br BFD -2-(3-cloropirazinilo) -I BFE -2-(3-cloropirazinilo) -n-butilo BFF -2-(3-cloropirazinilo) -n-propilo BFG -2-(3-metilpirazinilo) -t-butilo BFH -2-(3-metilpirazinilo) -iso-butilo BFI. -2-(3-metilpirazinilo) -sec-butilo BFJ -2-(3-metilpirazinilo) -ciclo-hexilo BFK -2-(3-metilpirazinilo) -t-butoxi BFL -2-(3-metilpirazinilo) -isopropoxi BFM -2-(3-metilpirazinilo) -cf3 BFN -2-(3-metilpirazinilo) -CH2CF3 BFO -2-(3-metilpirazinilo) -ocf3 BFP -2-(3-metilpirazinilo) -ci BFQ , -2-(3-metilpirazinilo) -Br BFR .-2-(3-metilpirazinilo) -I BFS -2-(3-metilpirazinilo) -n-butilo BFT -2-(3-metilpirazinilo) -n-propilo BFU -2-(3-fluoropirazinilo) -t-butilo BFV -2-(3-fluoropirazinilo) -iso-butilo BFW -2-(3-fluoropirazinilo) -sec-butilo BFX -2-(3-fluoropirazinilo) -ciclo-hexilo BFY -2-(3-fluoropirazinilo) -t-butoxi BFZ -2-(3-fluoropirazinilo) -isopropoxi BGA -2-(3-fluoropirazinilo) -cf3
BGB -2-(3-fluoropirazinilo). -CH2CF3 BGC -2-(3-fluoropirazinilo) -OCF3 BGD -2-(3-fluoropirazinilo) -Cl BGE -2-(3-fluoropirazinilo) -Br BGF -2-(3-fluoropirazinilo) -I BGG -2-(3-fluoropirazinilo) -n-butilo BGH -2-(3-fluoropirazinilo) -n-propilo BGI -3-(4-cloropiridazinilo) -t-butilo BGJ -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-butilo BGK -3-(4-cloropiridazinilo) -see-buti-lo BGL -3-(4-cloropiridazinilo) -ciclo-hexilo BGM -3-(4-cloropiridazinilo) -t-butoxi BGN -3-(4-cloropiridazini.lo} -isopropoxi BGO -3- (4-cloropiridazinilo) -CF3 BGP -3-(4-cloropiridazinilo) -CH2CF3 BGQ -3-(4-cloropiridazinilo) -°cf3 BGR -3-(4-cloropiridazinilo) -Cl BGS -3-(4-cloropiridazinilo) -Br BGT -3-(4-cloropiridazinilo) -I BGU -3-(4-cloropiridazinilo) -n-butilo BGV -3-(4-cloropiridazinilo) -n-propilo BGW -3-(4-metilpiridazinilo) -t-butilo BGX -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-butilo BGY -3-(4-metilpiridazinilo) -sec-butilo BGZ -3-(4-metilpiridazinilo) -ciclo-hexilo ΒΗΆ -3-(4-metilpiridazinilo) -t-butoxi BHB -3-(4-metilpiridazinilo) -isopropoxi BHC -3-(4-metilpiridazinilo) -cf3 BHD -3-(4-metilpiridazinilo) -CH2CF3 BHE -3-(4-metilpiridazinilo) -OCF3 BHF -3-(4-metilpiridazinilo) -Ci BHG -3-(4-metilpiridazinilo) -Br BHH -3-(4-metilpiridazinilo) -I BID -3-(4-metilpiridazinilo) -n-butilo BHJ -3-(4-metilpiridazinilo) -n-propilo BHK -3-(4-fluoropiridazinilo) -t-butilo BHL -3- (4-fluoropiridazinilo) -iso-butilo BHM -3-(4-fluoropiridazinilo) -sec-butilo BHN -3-(4-fluoropiridazinilo) -ciclo-hexilo BHO -3-(4-fluoropiridazinilo) -t-butoxi BHP -3-(4-fluoropiridazinilo) -isopropoxi BHQ -3-.(4-fluoropiridazinilo) -cf3 BHR -3-(4-fluoropiridazinilo) -CH2CF3 BHS -3-(4-fluoropiridazinilo) -OCF3 BHT -3-(4-fluoropiridazinilo) -Cl BHU -3-(4-fluoropiridazinilo) -Br BHV -3-(4-fluoropiridazinilo) -I BHW -3-(4-fluoropiridazinilo) -n-butilo BHX -3-(4-fluoropiridazinilo) -n-propilo BHY -5-(4-clorotiadiazolilo). -t-butilo BHZ -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-butilo BIA. -5-(4-clorotiadiazolilo) -sec-butilo BIB -5-(4-clorotiadiazolilo) -ciclo-hexilo BIC -5-(4-clorotiadiazolilo) -t-butoxi BID -.5- (4-clorotiadiazolilo) -isopropoxi BIE' -5-(4-clorotiadiazolilo) -cf3 BIF -5- (4-clorotiadiazolilo.) -CH2CF3 BIG -5-(4-clorotiadiazolilo) -OCF3 BIH -5-(4-clorotiadiazolilo) -Cl BII -5-(4-clorotiadiazolilo) -Br BIJ -5-(4-clorotiadiazolilo) -I . BIK -5-(4-clorotiadiazolilo) -n-butilo BIL -5-(4-clorotiadiazolilo) -n-propilo BIM -5-(4-metiltiadiazolilo) -t-butilo BIN -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-butilo BIO ' -5-(4-metiltiadiazolilo) -sec-butilo ΒΙΡ -5-(4-metiltiadiazoliloj -ciclo-hexilo BIQ -5~(4-metiltiadiazolilo} -t-butoxi BIR -5~(4-metiltiadiazolilo} -isopropoxi BIS -5-(4-metiltiadiazolilo} -cf3 BIT -5-(4-metiltiadiazolilo} -CH2CF3 BIU -5-(4-metiltiadiazolilo} -OCF3 BIV -5- (4-metiltiadiazo.lilo} -Cl BIW -5-(4-metiltiadiazolilo) -Br BIX -5-(4-metiltiadiazolilo) -I BIY -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-butilo BIZ . ; -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-propilo BJA -5-(4-fluorotiadiazolilo) -t-butilo BJB -5-(4-fluorotiadiazolilo) -iso-butilo BJC -5-(4-fluorotiadiazolilo) -sec-butilo BJD -5- (4-f luorotiadiazolilo.) -ciclo-hexilo BJE -5-(4-fluorotiadiazolilo) -t-butoxi BJF -5-(4-fluorotiadiazolilo) -isopropoxi BJG -5-(4-fluorotiadiazolilo) -cf3 BJH -5-(4-fluorotiadiazolilo) -CH2CF3 BJI -5-.( 4-f luorotiadiazolilo) -OCF3 ·. BJJ . -5-(4-fluorotiadiazolilo) -Cl BJK -5-(4-fluorotiadiazolilo) -Br BJL -5-(4-fluorotiadiazolilo) -I BJM -5-(4-fluorotiadiazolilo) -n-butilo BJN -5-(4-fluorotiadiazolilo) -n-propilo
Quadro 4 r ú N Λ HN VCN V R9 VI e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: . Composto Ar BJO (a e b) -2-(3-cloropiridilo) -t-butilo BJP (a e b) -2-(3-cloropiridilo) -iso-butilo BJQ (a e b) -2-'(3-cloropiridilo) -sec-butilo BJR (a e b) -2-(3-cloropiridilo) -ciclo-hexilo BJS (a e b) -2-(3-cloropiridilo) -t-butoxi BJT (a e b) -2-(3-cloropiridilo) -isopropoxi B.JU (a e b) -2-(3-cloropiridilo) -cf3 BJV (a e b) -2-(3-cloropiridilo) -ch2cf3 BJW (a e b) -2-(3-cloropiridilo) -ocf3 BJX (a e b) - -2-(3-cloropiridilo) -Cl BJY (a e b) -2-(3-cloropiridilo) -Br BJZ (a e b) -2-(3-cloropiridilo) -I BKA (a e b) -2- (3-cloropiridilo). ,-n-butilo BKB (a e b) -2-(3-cloropiridilo) -n-propilo BKC (a e b). -2-(3-fluoropiridilo) -t-butilo BKD (a e.b) -2-(3-fluoropiridilo) -iso-butilo BKE (a e b) -2- (3-fluoropiridilo) -sec-butilo BKF (a e b) -2-(3-fluoropiridilo) -ciclo-hexilo 149 BKG (a e b) -2-(3-fluoropiridilo) -t-butoxi BKH (a eb) -2-{3-fluoropiridílo) -isopropoxi BKI (a e b) -2-(3-fluoropiridilo) -CF3 . BKJ (a e b) -2-(3-fluoropiridilo) -ch2cf3; BKK (a e b) -2-(3-fluoropiridilo) -OCF3 BKL (a e b) -2-(3-fluoropiridilo) -Cl BKM (a e b) -2-(3-fluoropiridilo) -Br BKN (a e b) -2-(3-fluoropiridilo) -I . BKO (a e b) -2-(3-fluoropiridilo) -n-butilo BKP (a e b)' -2-(3-fluoropiridilo) -n-propilo BKQ (a e bj -2-(3-metilpiridilo) -t-butilo BKR .(a e b) -2-(3-metilpiridilo) -iso-butilo BKS (a e b) -2-(3-metilpiridilo) -sec-butilo BKT (a e b) -2-(3-metilpirídilo) -ciclo-hexilo BKU (a e b) -2-(3-metilpiridilo) -t-butoxi BKV (a.· e b) -2-(3-metilpiridilo) -isopropoxi BKW (a.e b) -2-(3-metilpiridilo) -OF3 ' BKX (a e b) -2-(3-metilpiridilo) -CH2CF.3. BKY (a e b) -2-(3-metilpiridilo) -ocf3 BKZ {a e b) -2-(3-metilpiridilo) -Cl BLA (a e b) -2-(3-metilpiridilo) -Br BLB (a e b) -2-(3-metilpiridilo) -I . BLC (a e b) -2-(3-metilpiridilo) -n-butilo BLD (a e b) -2-(3-metilpiridilo) -n-propilo BLE (a e b) -2 (3-CF3-piridilo) -t-butilo BLF (a e b) -2 (3-CF3-piridilo) -iso-butilo BLG (a e b) -2 (3-CF3-piridilo) -sec-butilo BLH (a e b) -2 (3-CF3-piridilo) -ciclo-hexilo BLI (a e b) -2(3-CF3-piridilo) -t-butòxi BLJ (a e b) -2(3-CF3-piridilo) -isopropoxi BLK (a e b) -2(3-CF3-piridilo) -cf3 BLL (a e b) -2(3-CF3-piridilo) -CH2CF3 BLM (a e b) -2 (3-CF3-piridilo) -OCF3 ' 150 BLN (a e b) "2 (3-CF3-piridilo) -Cl BLO (a e b) -2(3“CF3“piridilo) -Br BLP (a e b) -2 (3-CF3-piridilo) -I BLQ (a e b) “2 (3““CF3-piridilo) -n-butilo BLR (a e b) -2 (3-CF3-piridilo) -n-propilo BLS (a e b) -2-(3-CF2-pÍ£Ídido) -t-butilo BLT (a e b) -2- (3-CF2-piridilo) -iso-butilo BLU (a e b) -2-(3-CF2-piridilo) -sec-butilo BLV (a e b) -2-(3-CF2-piridilo) -ciclo-hexilo BLW (a e b) -2-(3-CF2-piridilo) -t-butoxi BLX (a e b) -2- (3-CF2-piridilo) -isopropoxi BLY (a e b) -2“ (3-CF2“pÍridilo) -CF3 BLZ (a e b) -2- (3-CF2-piridilo) -CH2CF3 BMA (a e b) -2- (3"-CF2™piridilo) -ocf3 BMB (a e b). “2~{3-CF2“piridilo) -Cl BMC (a e b) -2-(3-CF2-piridilo) -Br BMD (a e b) ~2~.( 3-CF2"piridilo) -I BME (a e b) -2-{3-CF2-piridilo) -n-butilo BMF (a e b) -2-(3-CF2-piridilo) -n-propilo BMG (a e b) -2-(3-hidroxipiridi.lo) -t-butilo BMH (a e b) -2-(3-hidroxipiridilo). -iso-butilo BMI. (a e b) -2-(3-hidroxipiridilo) -sec-butilo BMJ (a e b) -2-(3~hidroxipiridilo) -ciclo-hexilo BMK (a e b) -2-(3-hidroxipiridilo) . -t-butoxi BML (a e b) -2-(3-hidroxipiridilo) -isopropoxi BMM (a e b) -2-(3-hidroxipiridilo) -cf3 BMN {a e b) -2-(3-hidroxipiridilo) -CH2CF3 BMO (a e b) -2“(3-hidroxipiridilo) -OCF3 BMP (a e b) -2-(3-hidroxipiridilo) -Cl BMQ (a e b) -2-(3-hidroxipiridilo) -Br BMR (a e b) -2-(3-hidroxipiridilo) -I BMS (a e b) -2-(3-hidroxipiridilo) -n-butilo BMT (a e b) -2-(3-hidroxipiridilo) -n-propilo 151 BMU (a e b) -2-(3-nitropiridilo) -t-butilo BMV (a e b) -2-(3-nitropiridilo) -iso-butilo BMW (a e b) -2-(3-nitropiridilo) -sec-butilo BMX (a e b) “2-(3-nitropiridilo) -ciclo-hexilo. BMY (a e b) -2-(3-nitropiridilo) -t-butoxi BMZ' (a e b) -2-(3-nitropiridilo) -isopropoxi BNA (a e b) -2-(3-nitropiridilo) -cf3 BNB (a· e b) -2-(3-nitropiridilo) -CH2CF3 BNC (a e b} -2-(3-nitropiridilo) -OCF3 BND (a e b} -2-(3-nitropiridilo) -Cl BNE {a e b) -2-(3-nitropiridilo) -Br BNF {a e b) -2-(3-nitropiridilo) . -I BNG (a e b) -2-(3-nitropiridilo) -n-butilo BNH (a e b) -2-(3-nitropiridilo) -n-propilo BNI (a e b) -2-(3-cianopiridilo) -t-butilo BNJ (a e b) -2-(3-cianopiridilo) -iso-butilo BNK (a e b) -2-(3-cianopiridilo) -sec-butilo BNL (a e b) -2-(3-cianopiridilo) -ciclo-hexilo BNM (a.e b) -2-(3-cianopiridilo) -t-butoxi- BNN (a e b) . -2-(3-cianopiridilo) -isopropoxi BNO (a e b) -2-(3-cianopiridilo) -cf3 BNP (a e b) -2-(3-cianopiridilo) -CH2CF3 BNQ (a e b) -2-(3-cianopiridilo) -OCF3 BNR (a e b) -2-(3-cianopiridilo) -Cl BNS {a e b) -2-(3-cianopiridilo) -Br BNT (a e b) -2-(3-cianopiridilo) -I BNU (a e b) -2-(3-cianopiridilo) -n-butilo BNV (a e b) -2-(3-cianopiridilo) -n-propilo BNW (a e b) -2-(3-bromopiridilo) -t-butilo BNX (a e b) -2-(3-bromopiridilo) -iso-butilo BNY (a e b) -2-(3-bromopiridilo) -sec-butilo BNZ (a e b) -2-(3-bromopiridilo) -ciclo-hexilo BOA (a e b) -2-(3-bromopiridilo) -t-butoxi 152 BOB (a e b) -2- (3-bromopiridilo} -isopropoxi BOC (a e b) -2- (3-bromopiridilo} -cf3 BOD (a e b) -2- {3-bromopiridilo} -CH2CF3 BGE (a e b) -2- (3-bromopiridilo} -OCF3 BOF (a e b) -2- (3-bromopiridilo) -Cl BOG (a e b) -2- (3-bromopiridilo} -Br BOH (a e b) -2- (3-bromopiridilo} -I BOI (a e b) -2- (3-bromopiridilo) -n-butilo BOJ (a e b) . -2- (3-bromopiridilo} -n-propilo BOK (a e b) -2- (3-iodopiridilo) -t-butilo BOL {.a e b) -2- (3-iodopiridilo) -iso-butilo BOM (a e b). -2- (3-iodopiridilo) -sec-butilo BON (a e b) -2- (3-iodopiridilo) -ciclo-hexilo BOO (a e b) -2- (3-iodopiridilo) -t-butoxi BOP (a e b) -2- (3-iodopiridilo) -isopropoxi BOQ (a e. b} -2- (3-iodopiridilo) -cf3 BOR (a e b) -2- (3-iodopiridilo) -CH2CF3 BOS (a e b) -2- (3-iodopiridilo). -OCF3 BOT (a e b) -2- (3-iodopiridilo) -Cl BOU (a e b) -2- (3-iodopiridilo) -Br BOV (a e b} -2- (3-iodopiridilo) -I BOW (a e b) -2- (3-iodopiridilo) -n-butilo BOX (a e b) -2- (3-iodopiridilo) -n-propilo BOY {a e b) -4- (5-cloropirimidinilo) -t-butilo BOZ (a e b) -4- (5-cloropirimidinilo) -iso-butilo BPA (a e b) -4- (5-cloropirimidinilo) -sec-butilo BPB (a e b) -4- (5-cloropirimidinilo) -ciclo-hexilo BPC {a e b) ' -4- (5-cloropirimidinilo) -t-butoxi BPD (a e b) -4- (5-cloropirimidinilo) -isopropoxi BPE (a e b) -4- (5-cloropirimidinilo) -cf3 BPF (a e b) -4- (5-cloropirimidinilo) -CH2CF3 BPG (a e b) -4- (5-cloropirimidinilo) -OCF3 BPH (a e b) _4_ (5-cloropirimidinilo) -Cl 153 BPI (a e b) -4-(5-cloropirimidinilo) -Br BPJ (a e b} -4-(5-cloropirirriidinilo) -I BPK (a e b} -4“(5-cloropirimídinilo) -n-butilo BPL (a e b) -4-(5-cloropirimidinilo) -n-propilo BPM (a e b} -4-(5-metilpirimidinilo) -t-butilo BPN (a e b) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-butilo BPO (a e b) -4-(5-metilpirimidinilo) -sec-butilo BPP (a e b} -4-(5-metilpirimidinilo) -ciclo-hexilo BPQ (a e b) -4-(5-metilpirimidinilo) -t-butoxi BPR (a e b) -4-(5-metilpirimidinilo) -isopropoxi BPS (a e b} -4-(5-metilpirimidinilo) -cf3 BPT (a e b) -4-(5-metilpirimidinilo) -CH2CF3 BPU (a e b) -4-(5-metilpirimidinilo) "0CF3 BPV (a e b) -4-(5-metilpirimidinilo) -Cl BPW (a e b) -4-(5-metilpirimidinilo) -Br BPX (a e b) -4-(5-metilpirimidinilo) -I BPY (a e b) -4-(5-metilpirimidinilo) -n-butilo BPZ (a e b) -4-(5-metilpirimidinilo) -n-propilo BQA (a e b) . -4-(5-fluoropirimidinilo) -t-butilo BQB (a e b) ' -4-(5-fluoropirimidinilo) -iso-butilo BQC (a e b) -4-(5-fluoropirimidinilo) -sec-butilo BQD (a e b) -4-(5-fluoropirimidinilo) -ciclo-hexilo.. BQE (a e b) -4-(5-fluoropirimidinilo) -t-butoxi BQF (a e b) -4-(5-fluoropirimidinilo) -isopropoxi BQG (a e b) -4-(5-fluoropirimidinilo) -cf3 BQH (a e b) -4-(5-fluoropirimidinilo) ~ch2cf3 BQI (a e b) -4-(5-fluoropirimidinilo) -OCF3 BQJ (a e b) -4-(5-fluoropirimidinilo) -Cl BQK (a· e b) -4-(5-fluoropirimidinilo) -Br BQL (a e b)' -4-(5-fluoropirimidinilo) -I BQM (a e b) -4-(5-fluoropirimidinilo) -n-butilo BQN (a e b) -4-(5-fluoropirimidinilo) -n-propilo BQG (a e b) -2-(3-cloropirazinilo) -t-butilo 154 BQP (a e b) -2-(3-cloropirazinilo) -iso-butilo BQQ (a e b) -2-(3-cloropirazinilo) -sec-butilo BQR (a e b) -2-(3-cloropirazinilo) -ciclo-hexilo BQS (a e b) -2-{3-cloropirazinilo) -t-butoxi BQT (a e b) ' -2-{3-cloropirazinilo) -isopropoxi BQU (a e b) -2-(3-cloropirazinilo) -cf3 BQV (a e b) -2-(3-cloropirazinilo) -CH2CF3 BQW (a e b) -2-(3-cloropirazinilo) -OCF3 BQX (a e b) -2-(3-cloropirazinilo) -Cl BQY (a e b) -2-(3-cloropirazinilo) -Br BQZ (a e b) -2-(3-cloropirazinilo) -I BRA {a e b) -2-(3-cloropirazinilo) -n-butilo BRB (a e b) -2-(.3-cloropírazinilo) -n-propilo BRC ('a e b) -2-(3-metilpirazinilo) -t-butilo BRD (a e b). -2-(3-metilpirazínilo) -iso-butilo BRE. (a e b) -2- (3-metilpirazinilo) -sec-butilo BRF (a e b) -2- (3-metilpirazinilo) -ciclo-hexilo BRG (a e b) -2-(3-metilpirazinilo) -t-butoxi BRH (a e b)· -2-(3-metilpirazinilo) -isopropoxi BRI (a e b) -2-(3-metilpirazinilo) -cf3 BRJ (a e b) -2-(3-metilpirazinilo) -CH2CF3 BRK (a e b) -2-(3-metilpirazinilo). -ocf3 BRL (a e b) -2-(3-metilpirazinilo). -Cl BRM (a e.b) -2-(3-metilpirazinilo) -Br BRN (a e b) -2-(3-metilpirazinilo) -I BRO (a e b) -2-(3-metilpirazinilo) -n-butilo BRP (a e b). -2-(3-metilpirazinilo) -n-propilo BRQ {a e b) -2-(3-fluoropirazinilo)· -t-butilo BRR (a e b) -2-(3-fluoropirazinilo) -iso-butilo. BRS (a e b) -2- (3-fluoropirazinilo) -sec-butilo BRT (a e b) -2-(3-fluoropirazinilo) -ciclo-hexilo BRU (a e b) -2-(3-fluoropirazinilo) -t-butoxi BRV (a e b) -2-(3-fluoropirazinilo) -isopropoxi 155 BRW (a e b) -2-(3-fluoropirazinilo) -cf3 BRX (a e b) -2-{3-fluoropirazinilo) -CH2CF3 BRY (a e b) -2- (3-fluoropirazinilo) -OCF3 BRZ (a e b) -2-(3-fluoropirazinilo) -Cl BSA (a e b) -2-(3-fluoropirazinilo) -Br· BSB {a e b) -2-(3-fluoropirazinilo) -I BSC (a e b) -2-(3-fluoropirazinilo) -n-butilo BSD (a e b) -2-(3-fluoropirazinilo) -n-propilo BSE (a e b) -3-(4-Gloropiridazinilo) -t-butilo BSF (a' e b) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-butilo BSG (a e b) . -3-(4-cloropiridazinilo) -sec-butilo BSH (a e b) ... -3-(4-cloropiridazinilo) -ciclo-hexilo BSI (a e b) -3-(4-cloropiridazinilo) -t-butoxi BSJ (a e b) -3-(4-cloropiridazinilo) -isopropoxi BSK (a e b)· -3-(4-cloropiridazinilo) -cf3 BSL (a e b) -3-(4-cloropiridazinilo) -ch2cf3 BSM (a e b) -3-(4-cloropiridazinilo) -ocf3 BSN (a e b) -3-(4-cloropiridazinilo) -Cl BSO (a e b) -3-(4-cloropiridazinilo) -Br BSP (a e b) -3-(4-cloropiridazinilo) -I BSQ (a e b) -3-(4-cloropiridazinilo) -n-butilo BSR (a e b) -3-(4-cloropiridazinilo) -n-propilo BSS (a e,b) -3-(4-metilpiridazinilo) -t-butilo BST (a e b) -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-butilo BSD (a e b) -3-(4-metilpiridazinilo) -sec-butilo BSV (a e b) -3-(4-metilpiridazinilo) -ciclo-hexilo BSW {a e b) -3-(4-metilpiridazinilo) -t-butoxi BSX (a e b) -3-(4-metilpiridazinilo) -isopropoxi BSY (a e b) -3-(4-metilpiridazinilo) -cf3 BSZ (a e b) -3-(4-metilpiridazinilo) -CH2CF3 BTA (a e b) -3- (4-metilpiridazinilo) -ocf3 BTB (a e b) -3-(4-metilpiridazinilo) -Cl BTC (a e b) -3-(4-metilpiridazinilo) -Br 156 BTD (a e b) -3-(4-metiIpiridazinilo) -I BTE (a e b) -3- (4-metilpiridazinilo) -n-butilo BTF (a e b) -3-(4-metilpiridazinilo) -n-propilo BTG (a e b) -.3- (4-f luoropiridazinilo.). -t-butilo BTH (a e b} -3-(4-fluoropiridazinilo) -iso-butilo BTI {a e b) -3-(4-fluoropiridazinilo) -sec-butilo BTJ (a e b) -3-(4-fluoropiridazinilo) -ciclo-hexilo BTK (a e b) -3-(4-fluoropiridazinilo) -t-butoxi BTL (a e b) -3-(4-fluoropiridazinilo) -isopropoxi BTM (a e b) -3-(4-fluoropiridazinilo) -cf3 BTN (a e b) -3-(4-fluoropiridazinilo) -CH2CF3 BTO (a‘ e b) -3-(4-fluoropvridazinilo) -OCF3 BTP (a e b) -3-(4-fluoropiridazinilo) -Cl BTQ (a e b) -3-(4-fluoropiridazinilo) -Br BTR (a e b) -3-(4-fluoropiridazinilo) -I BTS (a e b) -3-(4-fluoropiridazinilo) -n-butilo BTT (a e b) -3-(4-fluoropiridazinllo) -n-propilo BTD ' (a e b) -5-(4-clorotiadiazolilo) -t-butilo. BTV (a e b) -'5- (4-clorotiadiazolilo) -iso-butilo BTW (a e b) -5-(4-clorotiadiazolilo) -sec-butilo BTX (a e b) -5-(4-clorotiadiazolilo) -ciclo-hexilo BTY (a e b) -5-(4-clorotiadiazolilo) -t-butoxi BTZ (a e b) -5-,(4-clorotiadiazolilo) -isopropoxi BUA {a e b} -5- (4-clorotiadiazolilo), -cf3 HUB (a e b) -5- (4-clorotiadiazolilo) -CH2CF3 . BUC (a e b) -5-(4-clorotiadiazolilo) -OCF3· BUD (a e b) -5-(4-clorotiadiazolilo) -Cl . BUE (a e b) -5-(4-clorotiadiazolilo) -Br BUF (a e b) -5-(4-clorotiadiazolilo) -I BUG (a e b) -5-(4-clorotiadiazolilo) -n-butilo BUH (a e b) -5-(4-clorotiadiazolilo) -n-propilo BUI (a e b) -5-(4-metiltiadiazolilo) -t-butilo BUJ (a e b) -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-butilo 157 BOK (a e b) -5-(4-metiltiadiazolilo) -sec-butilo BUL (a e· h). -5-(4-metiltiadiazolilo) -ciclo-hexilo BUM (a e b). -5-(4-metiltiadiazolilò) -t-butoxi BUN- (a e b) -5-(4-metiltiadiazolilo) -isopropoxi BUO (a·e b) -5-(4-metiltiadiatolilo) -cf3 BUP (a e b) -5-(4-metiltiadiazolilo) -CH2CF3 BUQ'(a e b) -5-(4-metiltiadiazolilo) -OCF3 BUR (a e b) -5-(4-metiltiadiazolilo) -Cl BUS (a e b). -5-(4-metiltiadiazolilo) -Br BUT (a e b) -5-(4-metiltiadiazolilo) -I BUU (a e b) -5- (4-metiltiadiazolilo). -n-butilo BUV (a e b) -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-propilo BUW (a e b) -5-(4-fluorotiadiazolilo) -t-butilo BUX (a e b) - -5-(4-fluorotiadiazolilo) -iso-butilo BUY (a e b) -5-(4-fluorotiadiazolilo) . -seç-butilo BUZ (a e b) -5-(4-fluorotiadiazolilo) -ciclo-hexilo BVA (a e b) -5-(4-fluorotiadiazolilo) -t-butoxi BVB (a e b) -5-{4-fluorotiadiazolilo) -isopropoxi BVC (a e b) -5-(4-fluorotiadiazolilo) -cf3 BVD, (a e b) -5-(4-fluorotiadiazolilo) -CH2CF3 BVE (a e b) -5-(4-fluorotiadiazolilo) -OCF3 BVF (a e b) -5-(4-fluorotiadiazolilo) -Cl BVG (a e b) . -5-(4-fluorotiadiazolilo) -Br' BVH (a e b) -5-(4-fluorotiadiazolilo) -I BVI (a e b) -5-(4-fluorotiadiazolilo) -n-butilo BVJ (a e b) -5-(4-fluorotiadiazolilo) -n-propilo em que "a" significa que o átomo de carbono do grupo piperazina ao qual o grupo metilo está ligado, está na configuração R e "b" significa que o átomo de carbono dó grupo piperazina ao qual o grupo metilo está ligado, está na configuração S. 158
Quadro 5 f Λ γχΗ3 HNT^N-CN Φ R9 X e um seu sal aceitável, sob o ponto de vista farmacêutico, em que: Composto Ar R* BVK (a e b) -2-(3-cloropiridilo) -t-butilo BVL (a e b) -2-(3-cloropiridilo) -iso-butilo' BVM {a e b) -2“(3-cloropiridilo) -sec-butilo BVN (a e b) -2-(3-cloropiridilo) -ciclo-hexilo BVO (a e b} -2-(3-cloropiridilo) -t-butoxi BVP (a e b) -2-(3-cloropiridilo) -isopropoxi BVQ (a e b) -2-(3-cloropiridilo) -cf3 BVR (a e b) -2-(3-cloropiridilo) -CH2CF3 BVS (a e b) -2-(3-cloropiridilo) -OCF3 BVT (a e b) -2-(3-cloropiridilo) -Cl BVU (a e b). -2-(3-cloropiridilo) -Br BVV (a e b) -2-(3-cloropiridilo) -I BVW (a e b) -2-(3-cloropiridilo) -n-butilo BVX (a e b) -2-(3-cloropiridilo) -n-propilo BVY (a e b) -2- (3-fluoropiridilo) -t-butilo BVZ (a e b) -2-(3-fluoropiridilo) -iso-butilo BWA (a e b) -2-(3-fluoropiridilo) -sec-butilo BWB (a e b) -2-(3-fluoropiridilo) -ciclo-hexilo BWC (a e b) -2-(3-fluoropiridilo) -t-butoxi 159 BWD {a e b) -2-(3-fluoropiridilo) -isopropoxi BWE {a e b) -2-(3-fluoropiridilo) -cf3 BWF (a e b) -2-(3-fluoropiridilo) -CH2CF3 BWG (a e b) -2-(3~fluoropiridilo) -OCF3 BWH (a e b) -2-(3-fluoropiridilo) -Cl· BWI (a e b) -2- (3-fluoropiridilo) -Br BWJ (a e b) -2-(3-fluoropiridilo) -I BWK (a e b) -2-(3-fluoropiridilo) -n-butilo BWL (a e b) -2-(3-fluoropiridilo) -n-propilo BWM (a e b) -2-(3-metilpiridilo) -t-butilo BWN (a e b) -2-(3-metilpiridilo) -iso-butilo BWO (a e b) -2-(3-metilpiridilo) -sec-butilo BWP (a e b) -2-(3-metilpiridilo) -ciclo-hexilo BWQ (a e b) -2-(3-metilpiridilo) -t-butoxi BWR (a e b) -2-(3-metilpiridilo) -isopropoxi BWS (a e b) -2-(3-metilpiridilo) -cf3 BWT (a e b) -2-(3-metilpiridilo) -CH2CF3 BWU (a e b) -2-(3-metilpiridilo) -OCF3 BWV (a e b) -2-(3-metilpiridilo) -Cl BWW (a e b) -2-(3-metilpiridilo) -Br BWX (a'e b) -2-(3-metilpiridilo) -I BWY (a e b) -2-(3-metilpiridilo) -n-butilo BWZ (a e b) -2-(3-metilpiridilo) -n-propilo BXA ( a e b) -2-(3-CF3-p±ridilo) -t-butilo BXB (a e b) -2-(3-CF3-piridilo) -iso-butilo BXC (a e b) -2- (3-CF3-piridilo) -sec-butilo BXD' (a e b) -2- (3-CF3-piridilo) - -ciclo-hexilo BXE (a e b) -2- (3-CF3-piridilo) -t-butoxi BXF (a e b) -2-(3-CF3-piridilo).. -isopropoxi BXG (a e b) -2-(3-CF3-piridilo) -cf3 BXH (a e b) -2-(3-CF3-piridilo) -CH2CF3 BXI (a e b) -2- (3-CF3-piridilo) -OCF3 BXJ (a e b) -2-(3-CF3-piridilo) -C!
ISO BXK (a e b} -2-(3-CF3-piridilo) -Br BXL (a e b) ~2“(3-CF3-piridilo) -I BXM (a e b) -2-(3-CF3-piridilo) -n-butilo BXN (a e b) ' -2-(3-CF3-piridilo) -n-propilo BXO (a e b) -2-(3-CF2-piridílo) -t-butilo BXP (a e b) -2-(3-CF2-piridílo} -iso-butilo BXQ (a e b) -2-(3-CF2-piridilo) -sec-butilo BXR (a e b) -2-(3-CF2-piridilo) -ciclo-hexilo BXS (a e b) -2-(3-CF2-piridilo) -t-butoxi BXT (a e b) -2-(3-CF2-piridilo) -isopropoxi' BXU (a e b) -2-(3-CF2-piridilo) ph 0 1 BXV (a.e b) -2-(3“CF2“piridilo) -CH2CF3 BXW (a e b) -2-(3-CF2-piridilo) -OCF3 BXX (a e b) ~2~{3-CF2-piridilo) -Cl BXY (a e b) ~2~{3-CF2~piridilo) -Br BXZ (a e b) -2-(3-CF2-píridilo) -I BYA (a e b) -2-(3~CF2-piridilo) -n-butilo BYB (a e b) -2-(3-CF2-piridilo) -n-propilo BYC {a e b) . -2-(3-hidroxipiridilo) -t-butilo BYD (a e b) -2~ (3-hidroxipiridilo) -iso-butilo BYE (a e b) -2-(3-hidroxipiridilo) -sec-butilo BYF (a e b) -2-(3-hidroxipiridilo) -ciclo-hexilo BYG (a e b) -2-(3-hidroxipiridilo) -t-butoxi BYH (a e b} -2-(3-hidroxipiridilo) -isopropoxi BYI (a. e b) -2-(3-hidroxipiridilo) -cf3. BYJ (a e b) -2-{3-hidroxipiridilo) -ch2cf3 BYK (a e b) -2-(3-hidroxipiridilo.) -ocf3 BYL (a e b). -2-(3-hidroxipiridilo) -Cl BYM (a e b) -2-(3-hidroxipiridilo} -Br BYN (a e b) -2- (3-hidroxipiridilo) -I BYO (a e b) -2- (3-hidroxipiridilo) -n-butilo BYP (a e b) -2-(3-hidroxipiridilo) -n-propilo BYQ (a e b) -2— (3-nitropiridilo) ~t“butilo 161 BYR (a e b) -2-(3-nitropiridilo) -iso-butilo BYS (a e b) -2-(3-nitropiridilo) -sec-butilo BYT (a e b) -2-(3-nitropiridilo) -ciclo-hexilo BYU (a e b) -2- (3-nitrop'iridilo) -t-butoxi BYV (a e b) -2-(3-nitropiridilo) -isopropoxi BYW (a e b) -2-(3-nitropitidilo) -cf3 BYX (a e b) -2- (3-nitropiridilo). -CH2CF3 BYY (a e b) -2-(3-nitropiridilo) -OCF3 . BYZ (a e b) . -2-(3-nitropiridilo) -Cl ΒΖΆ (a e b) -2- (3-nitropiridilo) -B.r BZB (a e b) -2-(3-nitropiridilo) -I BZC (a e. b) -2-(3-nitropiridilo) -n-butilo BZD (a e b) -2-(3-nitropiridi.lo) -n-propilo BZE (a e b) -2-(3-cianopiridilo) -t-butilo BZF (a e b) -2-(3-cianopiridilo) -iso-butilo BZG (a e b) . -2-(3-cianopiridilo) -sec-butilo BZH (a e b) -2-(3-cianopiridilo) -ciclo-hexilo BZI (a e b) -2-(3-cianopiridilo) -t-butoxi BZJ (a e b) -2- (3-cianopiridilo) -isopropoxi BZK (a e b) -2-(3-cianopiridilo) -cf3 BZL (a e b) -2-(3-cianopiridilo) -CH2CF3 BZM (a e b) -2- (3-cianopiridilo) -OCF3 BZN (a e b) -2- (3-cianopiridilo) -Cl BZO (a' e b) -2- (3-cianopiridilo) -Br BZP (a e b) -2-(3-cianopiridilo) -1' BZQ (a e b) -2- (3-cianopiridilo) -n-butilo BZR (a e b) -2-(3-cianopiridilo) -n-propilo BZS (a e b) -2-(3-bromopiridilo) -t-butilo BZT (a e b) -2-(3-bromopiridilo) -iso-butilo BZU (a e b) -2- (3-bromopiridilo) -sec-butilo BZV (a e b) -2-(3-bromopiridilo) -ciclo-hexilo BZW (a e b) -2-(3-bromopiridilo) -t-butoxi BZX (a e b) -2-(3-bromopiridilo) -isopropoxi 162 BZY [a e b} -2-(3-bromopiridilo) -cf3 BZZ (a e b) -2-(3-bromopiridilo) -CH2CF3 CAA (a e b) -2-(3-bromopiridilo) -OCF3 CAB (a e b) -2-(3-bromopiridilo) -Cl CAC (a e b) -2-(3-bromopiridilo) -Br CAD (a e b) -2-(3-bromopiridilo) -I CAE (a e b) -2-(3-bromopiridilo) -n-butilo CAF (a e b) -2-(3-bromopiridilo) -n-propilo CAG {a e b) -2-(3-iodopiridilo) -t-butilo CAH (a e b) -2-(3-iodopiridilo) -iso-butilo CAI (a e b) -2-(3-iodopiridilo) -sec-butilo CAJ (a e b) -2-(3-iodopiridilo) -ciclo-hexilo CAK (a e b) -2-(3-iodopiridilo) -t-butoxi CAL (a e b) -2-(3-iodopiridilo) -isopropoxi CAM (a e b) -2-(3-iodopiridilo) -cf3 CAN (a e b) -2-(3-iodopiridilo) -ch2cf3 CAO (a e b) -2-(3-iodopiridilo) -OCF3 CAP (a e b) -2-(3-iodopiridilo) -Cl CAQ (a e b) -2-(3-iodopiridilo) -Br CAR (a e b) -2-(3-iodopiridilo) -I CAS (a e b) -2-(3-iodopiridilo) -n-butilo CAT (a e b) -2-(3-iodopiridilo) -n-propilo CAU (a e b) -4-(5-cloropirimidiniló) -t-butilo CAV (a e b) -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-butilo CAW (a e b) -4-(5-cloropirimidinilo) -sec-butilo CAX . (a e b) -4-(5-cloropirimidinilo) -ciclo-hexilo CAY (a e b) -4-(5-cloropirimidinilo) -t-butoxi CAZ (a e b) -4-(5-cloropirimidinilo) -isopropoxi CBA (a e b} -4- (5-cloropirimidinilo) -cf3 CBB (a e b) -4-(5-cloropirimidinilo) -CB2CF3 CBC (a e b) -4-(5-cloropirimidinilo) -OCF3 CBD (a e b) -4-(5-cloropirimidinilo) -Cl CBE (a e b) -4-(5-cloropirimidinilo) -Br 163 CBF (a e b) -4-(5-cloropirimidinilo) -I CBG (a e b) -4-(5-cloropirimidinilo) -n-butilo CBH (a e b) -4-(5-cloropirimidinilo) -n-propilo CBI (a e b) "4-(5-metilpirimidinilo) -t-butilo CBJ (a e b) -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-butilo CBK (a e b) -4-(5-metilpirimidinilo) -sec-butilo CBL (a e b) ~4~ (5-metilpiriraidinilo) -ciclo-hexilo CBM (a e b) -4-(5-metilpirimidinilo) -t-butoxi CBN (a e b) -4-(5-metilpirimidinilo) -isopropoxi CBO (a e b) -4-(5-metilpirimidinilo) -cf3 CBP (a e b) -4-(5-metilpirimidinilo) -ch2cf3 CBQ (a e b) -4-(5-metilpirimidinilo) -ocf3 CBR (a e b} -4-(5-metilpirimidinilo) -Cl CBS (a e b) -4-(5-metilpirimidinilo) -Br CBT (a e b) -4-(5-metilpirimidinilo) -I CBU (a e b) -4-(5-metilpirimidinilo) -n-butilo CBV (a e b) -4-(5-metilpirimidinilo) -n-propilo. CBW (a e b) -4-(5-fluoropirimidinilo) -t-butilo CBX (a e b) -4-(5-fluoropirimidinilo) -iso-butilo CBY (a e b) -4-(5-fluoropirimidinilo) -sec-butilo CBZ (a e b) -4-(5-fluoropirimidinilo) -ciclo-hexilo CCA (a e b) -4-(5-fluoropirimidinilo). -t-butoxi CCB (a e b) -4-(5-fluoropirimidinilo) -isopropoxi CCC (a e b) -4-(5-fluoropirimidinilo) -cf3 CCD (a e b) -4-(5-fluoropirimidinilo) -CH2CF3 CCE (a e b) -4-(5-fluoropirimidinilo) -OCF3 CCF (a e b} -4- (5-fluoropirimidinilo) -Cl CCG (a e b) -4-(5-fluoropirimidinilo) -Br CCH {a e b) -4- (5-fluoropirimidi'nilo) -I CCI (a e b) -4-(5-fluoropirimidinilo) -n-butilo CCJ (a e b) -4-(5-fluoropirimidinilo) -n-propilo CCK (a e b) -2-(3-cloropirazinilo) -t-butilo CCL (a e b) -2-(3-cloropirazinilo) -iso-butilo 164 CCM (a e b) -2-(3-cloropirazinilo) -sec-butilo CCN (a e b) -2-(3-cloropirazinilo) -ciclo-hexilo CCO (a e b) -2-(3-cloropirazinilo) -t-butoxi CCP (a e b) -2-(3-cloropirazinilo) -isopropoxi CCQ (a e b) -2-(3-cloropirazinilo) -cf3 CCR (a e b) -2-(3-cloropirazinilo) -CH2CF3 CCS (a e b) -2-(3-cloropirazinilo) -OCF3 CCT (a e b) -2-(3-cloropirazinilo) -Cl CCU (a e b) -2-(3-cloropirazinilo) -Br CCV (a e b) -2-(3-cloropirazinilo) -I CÇW (a e b) -2-(3-cloropirazinilo) -n-butilo CCX (a e b) -2-(3-cloropirazinilo) -n-propilo CCY (a e b) -2-(3-metilpirazinilo) -t-butilo CCZ (a e b) -2-(3-metilgirazinilo) -iso-butilo CDA (a e b) -2-(3-metilpirazinilo) -sec-butilo . CDB (a e b) -2-(3-metilpirazinilo) -ciclo-hexilo CDC {a e b) -2-(3-metilpirazinilo) -t-butoxi CDD (a e b} -2-(3-metilpirazinilo) -isopropoxi CDE (a e b) -2-(3-metilpirazinilo) -CF3 CDF (a e b) -2-(3-metilpirazinilo) -ch2cf3 CDG (a e b) -2-(3-metilpirazinilo) -OCF3 CDH (a e b) -2-(3-metilpirazinilo). -Cl. CDI (a e b) -2-(3-metilpirazinilo) -Br CDJ (a e b) -2-(3-metilpirazinilo) -I. CDK (a e b) -2-(3-metilpirazinilo) -n-butilo CDL (a e b) -2-(3-metilpirazinilo) -n-propilo CDM (a e b) -2-(3-fluoropirazinilo) -t-butilo CDN (a e b) -2—(3-fluoropirazinilo) -iso-butilo CDO (a e b) -2-(3-fluoropirazinilo) -sec-butilo CDP (a eb) -2- (3-fluoropirazinílo) -ciclo-hexilo CDQ (a e b) -2- (3-fluoropirazinilo) -t-butoxi CDR (a e b) -2- (3-fluoropirazinilo) -isopropoxi CDS (a e b) -2-(3-fluoropirazinilo). -cf3 165
CDT (a e b) -2-(3-fluoropirazinilo) -ch2cf3 CDU -2-(3-fluoropirazinilo) -ocf3 CDV (a e b) -2“(3-fluoropirazinilo) -Cl CDW (a e b) -2-(3-fluoropirazinilo) -Br CDX (a e b) -2- (3-fluoropirazinilo) -I . CDY (a e b) -2-(3-fluoropirazinilo} -n-butilo CDZ (a e b) -2-(3-fluoropirazinilo) -n-propilo CEA (a e b) -3- (4-cloropiridazinilo) -t-butilo CEB (a e b) -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-butilo CEC (a e b) -3-(4-cloropiridazinilo) -séc-butilo CED (a e b) -3-(4-cloropiridazinilo) -ciclo-hexilo CEE (a e b) -3-(4-cloropiridazinilo) -t-butoxi CEF (a e b) ' -3-(4-cloropiridazinilo) -isopropoxi CEG (a e b) ' -3-(4-cloropiridazinilo) -CF3 CEH.(a e b) -3-(4-cloropiridazinilo) -CH2CF3 CEI (a e b) -3-(4-cloropiridazinilo) -OCF3 CEJ (a e b) -3-(4-cloropiridazinilo) -Cl CEK (a e b) -3-(4-cloropiridazinilo) -Br CEL (a e. b) -3-(4-cloropiridazinilo) -i " CEM (a e b) -3-(4-cloropiridazinilo) -n-butilo CEN {a e b) -3-(4-cloropiridazinilo) -n-propilo CEO (a e b) -3-(4-metilpiridazinilo) -t-butilo CEP (a e b) -3- (4-xnetilpiridazinilo) -iso-butilo CEQ (a é b) -3-(4-metilpiridazinilo) -sec-butilo CER (a e b} -3-(4-metilpiridazinilo) -ciclo-hexilo CES (a e b) -3-(4-metilpiridazinilo) -t-butoxi. CET (a e b) -3-(4-metilpiridazinilo) -isopropoxi CEU (a e b) -3-(4-metilpiridazinilo) -CF3 CEV (a e b) -3-(4-metilpiridazinilo) -CH2CF3 CEW (a e b) -3-(4-metilpiridazinilo) -OCF3 CEX (a e b) -3-(4-metilpiridazinilo) -Cl CEY (a e b) -3-(4-metilpiridazinilo) -Br CEZ . (a e b) -3-(4-metilpiridazinilo) -I 166 CFA (a e b) -3- (4-ruetilpiridazinilo) . -n-butilo CFB (a e b) -3- (4-metilpiridazinilo) -n-propilo CFC (a e b) -3- (4-fluoropiridazinilo) -t-butilo CFD (a e b) -3- (4-fluoropiridazinilo) -iso-butilo CFE (a e b) -3- (4-fluoropiridazinilo) -sec-butilo CFF (a e b) “3“ (4-fluoropiridazinilo). -ciclo-hexilo CFG (a e b) -3- (4-fluoropiridazinilo) -t-butoxi CFH (a e b) -3- (4-fluoropiridazinilo) -isopropoxi- CFI (a e b) -3- (4-fluoropiridazinilo) -cf3 CFJ (a e b) -3- (4-fluoropiridazinilo) -ch2cf3 CFK ( 9- e b) -3- (4-fluoropiridazinilo) -ocf3 CFL (a e b) -3- (4-fluoropiridazinilo) -Cl CFM (a e b) -3- (4-fluoropiridazinilo) -Br CFN (a e b) -3- (4-fluoropiridazinilo) -I CFO (a e b) -3- (4-fluoropiridazinilo) -n-butilo CFP (a e b) -3- (4-fluoropiridazinilo) -n-propilo CFQ {a e b) -5- (4-clorotiadiazolilo) -t-butilo CFR (a e b) -5- (4-clorotiadiazolilo) -iso-butilo CFS (a e b) -5- (4-clorotiadiazolilo) -sec-butilo CFT (a e b) -5- (4-clorotiadiazolilo) -ciclo-hexilo CFU (a e b) -5- (4-clorotiadiazolilo) -t-butoxi CFV (a e b) -5- (4-clorotiadiazolilo) -isopropoxi CFW' (a e b) -5- (4-clorotiadiazolilo) -cf3 CFX (a e b) -5- (4-clorotiadiazolilo) -CH2CF3 CFY (a e b} -5- (4-clorotiadiazolilo) -OCF3 CFZ (a e b} -5- (4-clorotiadiazolilo) -Cl CGA (a e b) -5- (4-clorotiadiazolilo) -Br CGB (a e b} -5- (4-clorotiadiazolilo) -I CGC (a e b} -5- (4-clorotiadiazolilo). -n-butilo CGD (a e b) -5- (4-clorotiadiazolilo) -n-propilo CGE (a e b) -5- (4-metiltiadiazolilo) -t-butilo CGF (a e b) -5- (4-metiltiadiazolilo) -iso-butilo CGG (a e b) -S- (4-metiltladiazolilo) -sec-butilo 167 CGH (a e b) -5-(4-metiltiadiazolilo) -ciclo-hexilo CGI (a e b) -5-(4-metiltiadiazolilo) -t-butoxi CGJ (a e b) -5-(4-metiltiadiazolilo) -isopropoxi C GK (a e b) -5-(4-metiltiadiazolilo) -cf3 CGL (a e b) -5-(4-metiltiadiazolilo) -ch2cf3 CGM (a e b) -5-(4-metiltiadiazolilo) -ocf3 CGN (a e b) -5-(4-metiltiadiazolilo) -Cl. CGO (a e b) -5-(4-metiltiadiazolilo) -Br CGP (a e b) -5-(4-metiltiadiazolilo) -I , CGQ (a e b) -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-butilo CGR (a e b) -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-propilo CGS (a e b). -5-(4-fluorotiadiazolilo) -t-butilo CGT (a e b) -5-(4-fluorotiadiazolilo) -iso-butilo GGU (a e b) -5-(4-fluorotiadiazolilo) -sec-butilo CGV (a e b) -5-(4-fluorotiadiazolilo) -ciclo-hexilo CGW..(a e b) -5-(4-fluorotiadiazolilo) -t-butoxi CGX (a e b) -5-(4-fluorotiadiazolilo) -isopropoxi CGY (a e b) -5-(4-fluorotiadiazolil'o). -cf3. CGZ (a e b) -5-(4-fluorotiadiazolilo) -CH2CF3 . CHA (a e b) -5-(4-fluorotiadiazolilo). -0CF3 ;. CHB (a e b) -5-(4-fluorotiadiazolilo) -Cl CHC (a e b) -5-(4-fluorotiadiazolilo) -Br CHD (a e b) -5-(4-fluorotiadiazolilo) -T CHE (a e b). -5-(4-fluorotiadiazolilo) -n-butilo CHF (a e b) -5-(4-fluorotiadiazolilo) -n-propilo em que "a" significa que o átomo de carbono do grupo piperazina ao qual o grupo me ti lo está ligado, está na configuração Re "b" significa que o átomo de carbono do grupo piperazina ao qual o grupo metilo está ligado, está na configuração S. 168
Quadro 6 f 0 j* ΗΝ'^Ν-ΟΝ V R9 XI e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: Composto Ar CHG. -2-, (3-cloropiridilo} -t-butilo CHH -2-(3-cloropiridilo) -iso-butilo CHI -2- (3-cloropiridilo) -sec-butilo CHJ -2-(3-cloropiridilo) -ciclo-hexilo CHK -2- (3-cloropiridilo) -t-butoxi CHL -2“(3-cloropiridilo) -isopropoxi CHM -2-(3-cloropiridilo) -cf3 CHN -2-(3-cloropiridilo) -ch2cf3 CHO -2-(3-cloropiridilo) -ocf3 CHP -2-(3-cloropiridilo) -Cl CHQ -2-(3-cloropiridilo) -Br CHR -2-(3-cloropiridilo) -I CH -2-(3-cloiopiridilo) -n-butilo CHT -2-(3-cloropiridilo) -n-propilo CHU . -2-(3-fluoropiridilo) -t-butilo CHV -2-(3-fluoropiridilo) -iso-butilo CHW -2-(3-fluoropiridilo) -sec-butilo 169 CHX -2-(3-fluoropiridilo) -ciclo-hexilo CHY -2-{3-fluoropiridilo) -t-butoxi CHZ -2-(3-fluoropiridilo) -isopropoxi CIA -2-"( 3-fluoropiridilo) -CF3 CIB -2-(3-fluoropiridilo) -ch2cf3 CIC -2-(3-fluoropiridilo) -ocf3 CID -2-(3-fluoropiridilo) -ci CIE -2-(3-fluoropiridilo) -Br CIF -2-(3-fluoropiridilo) -I CIG -2-(3-fluoropiridilo) -n-butilo CIH -2-(3-fluoropiridilo) -n-propilo CII -2-(3-metilpiridilo) , -t-hutilo CIJ -2-(3-metilpiridilo) -iso-butilo CIK -2-(3-metilpiridilo)· -sec-butilo CIL -2-(3-metilpiridilo) -ciclo-hexilo CIM -2-(3-metilpiridilo) -t-butoxi CIN -2-(3-metilpiridilo) -isopropoxi CIO -2-(3-metilpiridilo) —cf3 . CIP -2-(3-metilpiridilo) -CH2CF3 CIQ -2-(3-metilpiridilo) -ocf3 CIR -2-(3-metilpiridilo) -Cl CIS . -2-(3-metilpiridilo) -Br CIT -2-(3-metilpiridilo) -I CIO -2-(3-metilpiridilo) -n-butilo CIV -2-(3-metilpiridilo) . -n-propilo CIW -2-(3-CF3-piridilo) -t-butilo CIX -2-(3-CF3-piridilo) -iso-butilo CIY -2- (3-CF3-piridilo) -sec-butilo CIZ -2-(3-CF3-piridilo) -ciclo-hexilo CJA -2-(3-CF3-piridilo) -t-butoxi CJB -2-(3-CF3-piridilo) -isopropoxi CJC -2-(3-CF3-piridilo) -cf3 CJD -2-(3-CF3-piridilo) -CH2CF3 170 CJE -2- (3-CF3-piridilo) -ocf3 CJF -2-(3-CF3-piridilo) -Cl CJG -2-(3"CF3-piridilo} -Br CJH- -2-(3-CF3-piridilo) -I CJI -2-(3-'CF3-piridilo) -n-butilo CJJ -2-(3-CF3-piridilo) -n-propilo CJK -2-(3-CF2-piridilo) -t-butilo CJL -2-(3-CF2-piridilo.) -iso-butilo CJM -2-(3-CF2-piridilo) -sec-butilo CJN -2-(3-CF2-piridilo) -ciclo-hexilo CJO -2-(3-CF2-piridilo) -t-butoxi CJP -2-(3-CF2-piridilo) . -isopropoxi CJQ -2-(3-CF2-piridilo) -cf3 CJR -2- (3-CF2-piridilo) -CH2CF3 CJS -2-(3-CF2-piridilo) -OCF3 CJT -2- (3-CF2-piridilo) -Cl CJU -2- {3-CF2-piridilo) -Br CJV -2-(3-CF2-piridilo) -I CJW -2-(3™CF2-piridilo) -n~butilo CJX -2-(3-CF2-piridilo) -n-propilo. CJY -2-{3-hidroxipíridilo) -t-butilo CJZ -2-{3-hidroxipiridilo) . -iso-butilo CKA -2- (3-hidroxipiridilo). -sec-butilo CKB -2-(3-hidroxipiridilo) -ciclo-hexilo CKC -2-(3-hidroxipiridilo) -t-butoxi CKD -2-(3-hidroxipiridilo) -isopropoxi . CKE -2-(3-hidroxipiridilo) -cf3 CKF -2-(3-hidroxipiridilo) -ch2cf3 CKG -2- (3-hidroxipiridilo) -ocf3 CKH -2-(3-hidroxipiridilo) -Cl. CKI -2-(3-hidroxipiridilo) -Br CKJ -2-(3-hidroxipiridilo) -I , CKK -2-(3-hidroxipiridilo) -n-butilo CKL -2-{3-hidroxipiridilo) -n-propilo CKM -2-(3-nitropiridilo) -t-butilo. CKN A2-(3-nitropiridilo) -iso-butilo CKO -2-(3-nitropiridilo) -sec-butilo CKP -2-(3-nitropiridilo) -ciclo-hexilo CKQ -2-(3-nitropiridilo) -t-butoxi CKR -2-(3-nitropiridilo) -isopropoxi CKS -2-(3-nitropiridilo) -cf3 CKT -2-(3-nitropiridilo) -CH2CF3 : ' CKU -2-(3-nitropiridilo) -ocf3 CKV -2-(3-nitropiridilo) -Cl CKW -2-(3-nitropiridilo) -Br CKX -2-(3-nitropiridilo) -I CKY -2-(3-nitropiridilo) -n-butilo CKZ -2-(3-nitropiridilo) -n-propilo CLA -2- (.3-cianopiridilo) -t-butilo CLB -2-(3-cianopiridilo) -iso-butilo CLC -2-(3-cianopiridilo.) -sec-butilo CLD -2-(3-cianopiridilo) -ciclo-hexilo CLE -2-(3-cianopiridilo) -t-butoxi CLF -2-(3-cianopiridilo) -isopropoxi CLG . -2-(3-cianopiridilo) -cf3 CLH -2-(3-cianopiridilo) -ch2cf3 CLI -2-(3-cianopiridilo) -ocf3 CL J -2-(3-cianopiridilo) -Cl CLK -2-(3-cianopiridilo) -Br CLL -2-(3-cianopiridilo) -I CLM -2-(3-cianopiridilo) -n-butilo CLN -2-(3-cianopiridilo) -n-propilo CLO -2-(3-bromopiridilo) -t-butilo CLP -2-(3-bromopiridilo) -iso-butilo CLQ -2-(3-bromopiridilo) -sec-butilo CLR -2-(3-bromopiridilo) -ciclo-hexilo 172 CLS -2-(3-bromopiridilo) -t-butoxi CLT -2-(3-bromopiridilo) -isopropoxi CLU -2-(3-bromopiridilo) -cf3 . CLV -2-(3-bromopiridilo) -CH2CF3 CLW -2-(3-bromopiridilo) -OCF3 CLX -2-(3-bromopiridilo) -Cl CLY -2-(3-bromopiridilo) -Br CLZ -2-(3-bromopiridilo) -I CMA -2-(3-bromopiridilo) -n-butilo CMB -2-(3-bromopiridilo) -n-propilo CMC -2-(3-iodopiridilo) -t-butilo . CMD . . -2-(3-iodopiridilo) -iso-butilo CME -2-(3-iodopiridilo) -sec-butilo CMF -2-(3-iodopiridilo) -ciclo-hexilo CMG -2-(3-iodopiridilo) -t-butoxi CMH -2-(3-iodopiridilo) -isopropoxi CMI -2-(3-iodopiridilo) -cf3 CMJ -2-(3-iodopiridilo) -CH2CF3 CMK -2-(3-iodopiridilo) -gcf3 CML -2-(3-iodopiridilo) -Cl CMM -2-(3-iodopiridilo) -Br. CMN -2-(3-iodopiridilo) -I CMO -2-(3-iodopiridilo) -n-butilo CMP -2-(3-iodopiridilo) -n-propilo . CMQ ' -4-(5-cloropirimidinilo) -t-butilo CMR -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-butilo CMS -4-(5-cloropirimidinilo) -sec-butilo CMT -4-(5-cloropirimidinilo) -ciclo-hexilo CMU -4-(5-cloropirimidinilo) -t-butoxi CMV -4-(5-cloropirimidinilo) -isopropoxi CMW -4-(5-cloropirimidinilo) -cf3 CMX -4-(5-cloropirimidinilo) -CH2CF3 CMY -4-(5-cloropirimidinilo) -OCF3 CMZ -4-(5-cloropirimidinilo) -Cl CNA -4-(5-cloropirimidinilo) -Br CNB -4-(5-cloropirimidinilo) -I CNC -4-(5-cloropirimidinilo} -n-butilo CND -4-(5-cloropirimidinilo) -n-propilo CNE -4-(5-metilpirimidinilo) -t-butilo CNF -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-butilo CNG -4-(5-metilpirimidinilo) -sec-butilo CNH -4-(5-metilpirimidinilo) -ciclo-hexilo CNI -4-(5-metilpirimidinilo) -t-butoxi CNJ -4-(5-metilpirimidinilo) -isopropoxi CNK -4-(5-metilpirimidinilo) -cf3 CNL -4-(5-metilpirimidinilo) -CH2CF3 CNM -4-(5-metilpirimidinilo) . -OCF3 CNN -4-(5-metilpirimidinilo) -Cl CNO -4-(5-metilpirimidinilo) -Br CNP -4-(5-metilpirimidinilo) -I'· CNQ -4-(5-metilpirimidinilo) -n-butilo CNR -4-(5-metílpirimidinilo) -n-propilo CNS -4-(5-fluoropirimidinilo) -t-butilo CNT -4-(5-fluoropirimidinilo) -iso-butilo CNO -4-(5-fluoropirimidinilo) -sec-butilo CNV -4-(5-fluoropirimidinilo) -ciclo-hexilo CNW -4-(5^fluoropirimidinilo) -t-butoxi CNX -4-(5-fluoropirimidinilo) -isopropoxi CNY -4-(5-fluoropirimidinilo) -CF3 CNZ -4-(5-fluoropirimidinilo) -ch2cf3 COA -4-(5-fluoropirimidinilo) -OCF3 COB -4-(5-fluoropirimidinilo) -Cl COC -4-(5-fluoropirimidinilo) -Br COD -4-(5-fluoropirimidinilo) -I COE -4-(5-fluoropirimidinilo) -n-butilo COF -4-(5-fluoropirimidinilo) -n-propilo 174 COG -2-(3-cloropirazinilo) -t-butilo COH -2-(3-cloropirazinilo) -iso-butilo COI -2-(3-cloropirazinilo). -sec-butilo COJ -2-(3-cloropirazinilo) -ciclo-hexilo COK -2-(3-cloropirazinilo) -t-butoxi COL -2-(3-cloropirazinilo) -isopropoxi COM -2-(3-cloropirazinilo) -cf3 CON -2-(3-cloropirazinilo) -ch2cf3 . COO -2-(3-cloropirazinilo) -OCF3 COP -2-(3-cloropirazinilo) -Cl COQ -2-(3-cloropirazinilo) -Br COR -2-(3-cloropirazinilo) -I COS -2-(3-cloropirazinilo) -n-butilo COT -2-(3-cloropirazinilo) -n-propilo COU -2-(3-metilpirazinilo) -t-butilo cov -2-(3-metilpirazinilo) -iso-butilo cow -2-(3-metilpirazinilo) -sec-butilo COX -2-(3-metilpirazinilo) -ciclo-hexilo COY -2-(3-metilpirazinilo) -t-butoxi COZ -2-(3-metilpirazinilo) -isopropoxi CPA -2-(3-metilpirazinilo) -CF3 ' ' - . CPB -2-(3-metilpirazinilo) -ch2cf3 CPC -2-(3-metilpirazinilo) -ocf3 CPD -2-(3-metilpirazinilo) -Cl CPE -2-(3-metilpirazinilo) -Br' CPF -2-(3-metilpirazinilo) -I CPG -2-(3-metilpirazinilo) -n-butilo CPH -2-(3-metilpirazinilo) -n-propilo CPI -2-(3-fluoropirazinilo) -t-butilo CPJ -2-(3-fluoropirazinilo) -iso-butiló CPK -2-(3-fluoropirazinilo) -sec-butilo CPL -2-(3-fluoropirazinilo) -ciclo-hexilo CPM -2-(3-fluoropirazinilo) -t-butoxi 175 CPN -2-(3-fluoropirazinilo) -isopropoxi CPO -2-(3-fluoropirazinilo) -cf3 CPP -2- (3-fluoropirazinilo) -ch2cf3 CPQ -2-(3-fluoropirazinilo) -ocf3 CPR -2-(3-fluoropirazinilo) -d CPS -2-(3-fluoropirazinilo) -Br CPT -2-(3-fluoropirazinilo) -I. CPU -2-(3-fluoropirazinilo) -n-butilo CPV -2-(3-fluoropirazinilo). -n-propilo C.PW -3- {'4-cloropiridazinilo)' -t-butilo CPX. -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-butilo CPY -3-(4-cloropiridazinilo) ' -sec-butilo CPZ -3-(4-cloropiridazinilo) -ciclo-hexilo CQA -3-(4-cloropiridazinilo) -t-butoxi CQB -3-(4-cloropiridazinilo) -isopropoxi CQC -3-(4-cloropiridazinilo) -cf3 CQD -3-(4-cloropiridazinilo) -CH2CF3 CQE -3-(4-cloropiridazinilo) -OCF3 CQF -3-(4-cloropiridazinilo) -Cl CQG . -3-(4-cloropiridazinilo) -Br CQH -3-(4-cloropiridazinilo) -I CQI -3-(4-cloropiridazinilo) -n-butilo CQJ -3-(4-cloropiridazinilo) -n-propilo CQK -3-(4-metilpiridazinilo) -t-butilo . CQL -3-(4-metilpiridazinilo) -iso-butilo CQM -3-(4-metilpiridazinilo) -sec-butilo CQN -3-(4-metilpiridazinilo) -ciclo-hexilo CQO -3-(4-metilpiridazinilo) -t-butoxi CQP -3-(4-metilpiridazinilo) -isopropoxi CQQ -3-(4-metilpiridazinilo) -cf3 CQR -3-(4-metilpiridazinilo) -CH2CF3 CQS -3-(4-metilpiridazinilo) -OCF3 CQT -3-(4-metilpiridazinilo) -Cl 176 CQU -3-(4-metilpiridazinilo) -Br CQV -3- (4-metilpiridazinilo} -I CQW -3-(4-metilpiridazinilo} -n-butilo CQX -3-(4-metilpiridazinilo) -n-propilo CQY -3-(4-fluoropiridazinilo) -t-butilo CQZ -3-(4-fluoropiridazinilo) -iso-butilo CRA -3- (4-fluoropiridazinilo) -sec-butilo CRB -3-(4-fluoropiridazinilo) -ciclo-hexilo CRC -3-(4-fluoropiridazinilo) -t-butoxi CRD -3-(4-fluoropiridazinilo) -isopropoxi CRE -3-(4-fluoropiridazinilo) -cf3 CRF -3-(4-fluoropiridazinilo) -OH2CF3 CRG -3-(4-fluoropiridazinilo) -OCF3 CRH -3-(4-fluoropiridazinilo) -Cl. CRI -3-(4-fluoropiridazinilo) -Br CRJ -3-(4-fluoropiridazinilo) -I CRK -3-(4-fluoropiridaziniio) -n-butilo CRL -3-(4-fluoropiridazinilo) -n-propilo CRM -5-(4-clorotiadiazolilo) -t-butilo CRN -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-butilo CRO -5-(4-clorotiadiazolilo) -sec-butilo CRP -5-(4-clorotiadiazolilo) -ciclo-hexilo CRQ -5-(4-clorotiadiazolilo) -t-butoxi CRR -5-(4-clorotiadiazolilo) -isopropoxi CRS -5-(4-clorotiadiazolilo) -cf3 CRT -5-(4-clorotiadiazolilo) -CH2CF3 CRU -5-(4-clorotiadiazolilo) -0CF3 CRV -5-(4-clorotiadiazolilo) -ci : CRW -5- (4-clorotiadiazolilo). -Br CRX -5-(4-clorotiadiazolilo) -I CRY -5-(4-clorotiadiazolilo) -n-butilo CRZ -5- (4-clorotiadiazolilo) -n-propilo CS A -5-(4-metiltiadiazolilo) -t-butilo 177 CSB -5“(4-metiltiadiazolilo) -iso-butilo CSC -5-(4-metiltiadiazolilo) -sec-butilo CSD -5-(4-metiltiadiazolilo) -ciclo-hexilo CSE “5-(4-metiltiadiazolilo) -t-butoxi CSF -5-(4-metiltiadiazolilo) -isopropoxi CSG -5-(4-metiltiadiazolilo) -cf3 CSH -5-(4-metiltiadiazolilo) -CH2CF3 CSI -5-(4-metiltiadiazolilo) -OCF3 CSJ -5-(4-metiltiadiazolilo) -Cl CSK -5-(4-metiltiadiazolilo) -Br CSL -5-(4-metiltiadiazolilo) -I CSM -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-butilo CSN -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-propilo CSO -5-(4-fluorotiadiazolilo) -t-butilo CSP -5-(4-fluorotiadiazolilo) -iso-butilo CSQ -5-(4-fluorotiadiazolilo) -sec-butilo CSR -5-(4-fluorotiadiazolilo) -ciclo-hexilo CSS -5-(4-fluorotiadiazolilo) -t~butoxi CST -5-(4-fluorotiadiazolilo) -isopropoxi CSU -5- (4-fluorotiadiazolilo) -cf3 csv -5-(4-fluorotiadiazolilo) -ch2cf3 csw -5- (4-fluorotiadiazolilo)' —OC F 3 CSX -5-(4-fluorotiadiazolilo) -Cl CSY -5-(4-fluorotiadiazolilo) -Br CSZ -5-(4-fluorotiadiazolilo) -I CTA -5-(4-fluorotiadiazolilo) -n-butilo CTB -5-(4-fluorotiadiazolilo) -n-propilo
Quadro 7 f ô Y ΗΝ'Ί'Ι-ΟΝ W e ós seus. sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: Composto Ar K CTC -2-(3-cloropiridilo) -t-butilo CTD -2-(3-cloropiridilo) -iso-butilo CTE -2-(3-cloropiridi.lo) -sec-butilo CTF -2- (3-cloropiridilo). -ciclo-hexilo CTG -2-(3-cloropiridilo) -t-butoxi CTH -2-(3-cloropiridilo) -isopropoxi CTI -2-(3-cloropiridílo) -cf3. .CTJ -2-(3-cloropiridilo) -ch2cf3 CTK -2-(3-cloropiridilo) -ocf3 CTL -2-(3-cloropiridilo) -Cl CTM -2-(3-cloropiridiio) -Br CTN -2-(3-cloropiridilo) -I CTO -2-(3-cloropiridilo) -n-butilo CTP -2-(3-cloropiridilo) -n-propilo CTQ -2-(3-fluoropiridilo) . . -t-butilo CTR -2-(3-fluoropiridilo) -iso-butilo CTS -2-(3-fluoropiridilo) -sec-butilo CTT -2-(3-fluoropiridilo) -ciclo-hexilo CTU -2-(3-fluoropiridilo) -t-butoxi CTV -2-(3-fluoropiridilo) -isopropoxi CTW -2-(3-fluoropiridilo) -cf3 CTX -2- (3-fluoropiridilo) -ch2cf3 CTY -2-(3-fluoropiridilo) -ocf3 CTZ -2- (3-fluoropiridilo) -Cl CUA -2-(3-fluoropiridilo) -Br CUB -2-(3-fluoropiridilo) -I cuc -2- (3-fluoropiridilo) -n-butilo CUD -2-(3-fluoropiridilo) -n-propilo CUE -2-(3-metílpiridilo) -t-butilo CUF -2-(3-metilpiridilo) -iso-butilo CUG -2-(3-metilpiridilo) -sec-butilo CUH -2-(3-metilpiridilo) -ciclo-hexilo CUI' -2-(3-metilpiridilo) -t-butoxi CUJ -2-(3-metilpiridilo) -isopropoxi CUK -2-(3-metilpiridilo) -cf3 CUL- -2-(3-metilpiridilo) ~ch2cf3 CUM . -2-(3-metilpiridilo) -ocf3 CUN -2-(3-metilpiridilo) -Cl CUO -2-(3-metilpiridilo) -Br CUP . -2-(3-metilpiridilo) -I CUQ -2-(3-metilpiridilo) -n-butilo CUR -2-(3-metilpiridilo) -n-propilo CUS , -2-(3-CF3-piridilo) -t-butilo· CUT -2-(3-CF3-piridilo) -iso-butilo CUU. -2-(3-CF3-piridilo) -sec-butilo CUV -2-(3-CF3-piridilo) -ciclo-hexilo CUW -2- (3-CF3-piridilo) -t-butoxi CUX -2-(3-CF3-piridilo) -isopropoxi CUY -2-(3-CF3-piridilo) -cf3 cuz -2-(3-CF3-piridilo) -ch2cf3 CVA -2-(3-CF3-piridilo) -ocf3 CVB -2-(3-CF3-piridilo) -Cl cvc -2-(3-CF3-piridilo) -Br CVD -2-(3-CF3-piridilo) -I CVE -2- (3-CF3-piridilo) -n-butilo CVF -2-(3-CF3-piridilo) -n-propilo CVG -2-(3-CF2-piridilo} -t-butilo CVH -2- (3-CF2-piridilo) -iso-butilo CVI -2-(3-CF2-piridilo) -sec-butilo CVJ -2- (3-CF2-piridilo) -ciclo-hexilo CVK -2-{3-CF2-piridilo) -t-butoxi CVL -2-(3-CF2-piridilo) -isoprõpoxi CVM -2-(3-CF2-piridilo) -CF3 CVN -2- (3-CF2-piridilo) -ch2cf3 CVO -2- (3-CF2-piridilo) -ocf3 CVP -2- (3-CF2-piridilo) -ci CVQ -2-(3-CF2-piridilo) -Br CVR -2-(3-CF2-piridilo) -I CVS -2-(3-CF2-piridilo) -n-butilo CVT -2-{3-CF2-piridilo) -n-propilo CVU -2-(3-hidroxipirIdilo) -t-butilo cvv -2-(3-hidroxipir.idilo) . -iso-butilo cvw -2-(3-hidroxipiridilo) -sec-butilo cvx -2-(3-hidroxipiridilo) -ciclo-hexilo CVY -2-(3-hidroxipiridilo) -t-butoxi CVZ -2-(3-hidroxipiridilo) -isopropoxi CWA . -2-(3-hidroxipiridilo) -cf3 CWB -2-(3-hidroxipiridilo) -ch2cf3 cwc -2-(3-hidroxipiridilo) -ocf3 CWD -2-(3-hidroxipiridilo) -Cl CWE -2-(3-hidroxipiridilo) -Br CWF -2- (3-hidroxipiridilo) -I CWG -2-(3-hidroxipiridilo) -n-butilo CWH -2-(3-hidroxipiridilo) -n-propilo CWI -2-(3-nitropiridilo) -t-butilo CWJ -2-(3-nitropiridilo) -iso-butilo CWK -2-(3-nitropiridilo) -sec-butilo GWL -2-~ (3-nitropiridilo) -ciclo-hexilo CWM -2-(3-nitropiridilo) -t-butoxi CWN -2-(3-nitropiridilo) -isopropoxi CWO -2-(3-nitropiridilo) -cf3 CWP -2-(3-nitropiridilo)' -CH2CF3 CWQ -2-(3-nitropiridilo) -OÇF3 CWR -2-(3-nitropiridilo) -Cl CWS -2-(3-nitropiridilo) -Br CWT. -2-(3-nitropiridilo) -I CWU -2-(3-nitropiridilo). -n-butilo CWV -2-(3-nitropiridilo) -n-propilo cww -2-(3-cianopiridilo) -t-butilo cwx -2-(3-cianopiridilo) -iso-butilo CWY -2-(3-cianop.iridilo) -sec-butilo cwz . -2-(3-cianopiridilo) -ciclo-hexilo CXA -2-(3-cianopiridilo) -t-butoxi CXB -2-(3-cianopiridilo) -isopropoxi cxc . -2-(3-cianopiridilo) -CF3 CXD -2-(3-cianopiridilo) -CH2CF3 CXE -2-(3-cianopiridilo) -OCF3 CXF -2-(3-cianopiridilo) -Cl CXG -2-(3-cianopiridilo) -Br CXH -2-(3-cianopiridilo) -I CXI -2-(3-cianopiridilo) -n-butilo CXJ -2-(3-cianopiridilo) -n-propilo CXK -2-(3-bromopiridilo) -t-butilo CXL -2-(3-bromopiridilo) -iso-butilo CXM -2-(3-bromopiridilo) -sec-butilo CXN -2- (3-bromopiridilo) -ciclo-hexilo CXO -2- (3-bromopiridilo) -t-butoxl CXP -2-(3-bromopiridilo) -isopropoxi CXQ -2-(3-bromopiridilo) -cf3 CXR -2-(3-bromopiridilo) -CH2CF3 CXS -2-(3-bromopiridilo) -OCF3 CXT -2-(3-bromopiridilo) -Cl CXU -2-(3-bromopiridilo) -Br cxv -2-(3-bromopiridilo) -I cxw -2-(3-bromopiridilo) -n-butilo cxx -2-(3-bromopiridilo) -n-propilo CXY -2-(3-iodopiridilo) -t-butilo cxz -2-(3-iodopiridilo) -iso-butilo CYA -2-(3-iodopiridilo) -sec-butilo CYB -2-(3-iodopiridilo) -ciclo-hexilo CYC -2-(3-iodopiridilo) -t-butoxi CYD -2-(3-iodopiridilo) -isopropoxi CYE. -2-(3-iodopiridilo) -cf3 CYF -2-(3-iodopiridilo) -CH2CF3 CYG -2-(3-iodopiridilo) -OCF3 CYH -2-(3-iodopiridilo) -Cl CYI -2-(3-iodopiridilo) -Br CYJ -2-(3-iodopiridilo) -I CYK -2-(3-iodopiridilo) -n-butilo .CYL -2-(3-iodopiridilo) -n-propilo CYM -4-(5-cloropirimidinilo) . -t-butilo CYN -4-(5-cloropirimidinilo) -iso-butilo CYO -4-(5-cloropirimidinilo) -sec-butilo CYP -4-(5-cloropirimidinilo) -ciclo-hexilo CYQ -4-(5-cloropirimidinilo) -t-butoxi CYR -4- (5-cloropirimidinilo)' -isopropoxi CYS -4-(5-cloropirimidinilo) -cf3 CYT -4-(5-cloropirimidinilo) -CH2CF3 CYU -4-(5-cloropirimidinilo) -OCF3 CYV -4-(5-cloropirimidinilo) -Cl CYW -4-(5-cloropirimidinilo) -Br CYX -4-(5-cloropirimidinilo) -I CYY -4- (5-cloropirimidinilo) -n-butilo CYZ -4~(5-cloropirimidinilo). -n-propilo CZA -4-(5-metÍlpirimidinilo) -t-bu.tilo CZB -4-(5-metilpirimidinilo) -iso-butilo OZC -4-(5-metilpírímidinilo) -sec-butilo CZD -4-(5-metilpirimidinilo) -ciclo-hexílo CZE -4-(5-metilpirimidinilo) -t-butoxi CZF -4-(5-metilpirimidinilo) -isopropoxi CZG -4-(5-metilpirimidinilo) -cf3 CZH -4-(5-metilpirimidinilo) -ch2cf3 CZI -4-(5-metilpirimidinilo) -ocf3 CZJ -4-(5-metilpirimidinilo) -Cl CZK -4-(5-metilpirimidinilo) -Br CZL -4-(5-metilpirimidinilo) -I CZM -4-(5-metilpirimidinilo) -n-butilo CZN -4-(5-metilpirimidinilo) -n-propilo CZO -4-(5-fluõropirimidinilo) -t-butilo CZP -4-(5-fluoropirimidinilo) -iso-butilo CZQ -4-(5-fluoropirimidinilo) -sec-butilo. CZR -4-(5-fluoropirimidinilo) -ciclo-hèxilo CZS -4-(5-fluoropirimidinilo) -t-butoxi CZT -4-(5-fluoropirimidinilo) -isopropoxi czu -4-(5-fluoropirimidinilo) -cf3 CZV -4-(5-fluoropirimidinilo) -CH2CF3 czw -4-(5-fluoropirimidinilo) -OCF3 czx, -4-(5-fluoropirimidinilo) -Cl CZY -4-(5-fluoropirimidinilo) -Br czz -4-(5-fluoropirimidinilo) -I DAA -4-(5-fluoropirimidinilo) -n-butilo DAB -4-(5-fluoropirimidinilo) -n-propilo DAC ' -2-(3-cloropirazinilo) -t-butilo DAD -2-(3-cloropirazinilo) -iso-butilo DAE -2-(3-cloropirazinilo) -sec-butilo DAF -2- (3-cloropirazinilo) -ciclo-hexilo DAG -2-(3-cloropirazinilo) -t-butoxi DAH -2-(3-cloropirazinilo) -isopropoxi DAI . -2-(3-cloropirazinilo) -cf3 DAJ -2-(3-cloropirazinilo) -CH2CF3 DAK -2-'(3-cloropirazinilo) -OCF3 DAL -2-(3-cloropirazinilo) -Cl DAM -2-(3-cloropirazinilo) -Br DAN -2-(3-clorop.irazinilò) -I . DAO -2-(3-cloropirazinilo) -n-butilo DAP -2-(3-cloropirazinilo) -n-propilo DAQ -2-(3-metilpirazinilo) -t-butilo DAR -2-(3-metilpirazinilo) -iso-hutilo DAS -2-(3-metilpirazinilo) -sec-butilo DAT -2-(3-metilpirazinilo) -ciclo-hexilo DAU -2-(3-metilpirazinilo) -t-butoxi DAV -2-(3-metilpirazinilo) -isopropoxi DAW -2-(3-metilpirazinilo) -cf3 DAX -2-(3-metilpirazinilo) -CH2CF3 DAY -2-(3-metilpirazinilo) -OCF3 DAZ -2-(3-metilpirazinilo) -Cl DBA -2-(3-metilpirazinilo) -Br DBB -2-(3-metilpirazinilo) -I DBC -2-(3-metilpirazinilo) -n-butilo DBD -2-(3-metilpirazinilo) -n-propilo DBE -2-(3-fluoropirazinilo) -t-butilo' DBF -2-(3-fluoropirazinilo) -iso-butilo DBG -2-(3-fluoropirazinilo) -sec-butilo DBH -2-(3-fluoropirazinilo) -ciclo-hexilo DBI -2-(3-fluoropirazinilo) -t-butoxi DBJ -2- (3-fluorop.irazinilo} -isopropoxi DBK -2-(3-fluoropirazinilo) 1 n n ω
DBL -2-(3-fluoropirazinilo) -CH2CF3 DBM -2-(3-fluoropírazinilo) -OCF3 DBN -2-(3-fluoropirazinilo), -Cl DBO “2“(3-fluoropirazinilo) -Br DBP -2-(3-fluoropirazinilo) -1 DBQ -2-(3-fluoropirazinilo) -n-butilo DBR -2-(3-fluoropirazinilo) -n-propilo DBS -3- (4-cloropiridazinilo) -t-butilo DBT -3-(4-cloropiridazinilo) -iso-butilo. DBU -3-(4-cloropiridazinilo) -sec-butilo DBV -3-(4-cloropiridazinilo) -ciclo-hexilo' DBW -3- (4-cloropiridazinilo) -t-butoxi DBX -3- (4-cloropiridazinilo) -isopropoxi DBY -3-(4-cloropiridazinilo) -CF3 DBZ -3-(4-cloropiridazinilo) -CH2CF3 D CA -3-(4-cloropiridazinilo) -OCF-j . DCB -3-(4-cloropiridazinilo) -Cl DCC -3-(4-cloropiridazinilo) -Br DCD -3-(4-cloropiridazinilo) -I DCE -3-(4-cloropiridazinilo) -n-butilo DCF -3-(4-cloropiridazinilo) -n-propilo DCG -3-(4-metilpiridazinilo) -t-butilo DCH -3- (4-metilpiridazinilo) -iso-butilo DCI -3-(4-metilpiridazinilo) -sec-butilo DCJ -3-(4-metilpiridazinilo) -ciclo-hexilo DCK -3-(4-metilpiridazinilo) -t-butoxi DCL -3-(4-metilpiridazinilo) -isopropoxi D CM -3-(4-metilpiridazinilo) -CF3 DCN -3-(4-metilpiridazinilo) -CH2CF3· DCO -3-(4-metilpiridazinilo) -OCF3 DCP -3-(4-metilpiridazinilo) -Cl DCQ -3-(4-metilpiridazinilo) -Br DCR -3-(4-metilpiridazinilo) -I DCS — 3 —. (4-metilpiridazinilo) -n-butilo DCT -3-(4-metilpiridazinilo) -n-propilo DCU -3- (4-fluoropiridazinilo) -t-butilo DCV -3-(4-fluoropiridazinilo) -iso-butilo DCW -3-(4-fluoropiridazinilo) -sec-butilo DCX -3- (4-fluoropiridazinilo) -ciclo-hexilo DCY -3-(4-fluoropiridazinilo) -t-butoxi DCZ -3-(4-fluoropiridazinilo) -isopropoxi D DA -3-(4-fluoropiridazinilo) -cf3 DDB -3- (4-fluoropiridazinilo) -CH2CF3 DDC -3- (4-fluoropiridazinilo·) -OCF3 DD D -3-(4-fluoropiridazinilo) -Cl DDE -3-(4-fluoropiridazinilo) -Br DDF -3- (4-fluoropiridazinilo) -I DDG' -3-(4-fluoropiridazinilo) -n-butilo DDH -3-(4-fluoropiridazinilo) -n-propilo DDI . -5-(4-clorotiadiazolilo) -t-butilo DDJ -5-(4-clorotiadiazolilo) -iso-butilo DDK -5- (4-clorotiadiazolilo) -sec-butilo DDL -5-(4-clorotiadiazolilo) -ciclo-hexilo D DM -5-(4-clorotiadiazolilo) -t~butoxi DDN -5-(4-clorotiadiazolilo) -isopropoxi DDO -5-(4-clorotiadiazolilo) -cf3 DDP -5-(4-clorotiadiazolilo) -CH2CF3 DDQ . -5- (4-clorotiadiazolilo) -OCF3 DDR -5-(4-clorotiadiazolilo) -Cl DDS -5-(4-clorotiadiazolilo) -Br DDL -5-(4-clorotiadiazolilo) -I DDU -5-(4-clorotiadiazolilo) -n-butilo DDV -5-(4-clorotiadiazolilo) -n-propilo DDW -5-(4-metiltiadiazolilo) -t-butilo DDX -5-(4-metiltiadiazolilo) -iso-butilo DDY -5-{4-metiltiadiazolilo} -sec-butilo DDZ. -5-(4-metiltiadiazolilo) -ciclo-hexilo DEA -5-(4-metiltiadiazolilo) -t-butoxi DEB -5-(4-metiltiadiazolilo) -isõpropoxi DEC -5-(4-metiltiadiazolilo) -cf3. DED -5-(4-métiItiadiazolilo) -ch2cf3 DEE -5-(4-metiltiadiazolilo) —ocf3 DEF . -5-(4-metiltiadiazolilo) -Cl DEG -5-(4-metiltiadiazolilo) -Br DEH -5- (4-metiltiadiazolilo) -I DEI -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-butilo DEJ ; -5-(4-metiltiadiazolilo) -n-propilo DEK -5- (4-fluorotiadiazolilo) -t-butilo DEL -5-(4-fluorotiadiazolilo) -iso-butilo DEM -5- (4-fluorotiadiazolilo) -sec-butilo DEN -5- (4-fluorotiadiazolilo) -ciclo-hexilo DEO -5- (4-fluorotiadiazolilo) -t-butoxi DEP -5- (4-fluorotiadiazolilo) -isopropoxi DEQ -5- (4-fluorotiadiazolilo) 1 o DER -5- (4-fluorotiadiazolilo) -CH2CF3 DES ' -5- (4-fluoratiadiazolilo) -ogf3 DET -5- (4-fluorotiadiazolilo)' -Cl DEU -5- (4-fluorotiadiazolilo) -Br DEV -5- (4-fluorotiadiazolilo) -I DEW -5- (4-fluorotiadiazolilo) -n-butilo DEX -5- (4-fluorotiadiazolilo) -n-propilo
Quadro 8 f cx ^n^ch3 Hi}T^J~CN (ÇH2)n Γ^Ί e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que: Composto Ar n DEY -2-(3-cloropiridilo) 2 DEZ -2-(3-fluoropindilo.) 2 DFA -2-(3-metilpiridilo) 2. DFB -2-(3-CF3-piridilo) 2 DFC -2- (3-CF2-piridilo) 2 DFD -2-(3-hidroxipiridilo) 2 DFE -2-(3-nitropiridilo) 2 DFF -2-(3-cianopiridilo) 2 DFG -2-(3-bromopiridilo) 2 DFH -2-(3-iodopiridílo) 2 DFI -4-{5-cloropirimidinilo) 2 DFJ -4“(5-metilpirimidinilo) 2 DFK -4-(5-fluoropirimidinilo) 2 DFL -2-(3-cloropirazinilo) 2 D FM -2-(3-metilpirazinilo) 2 DFN ' 2-(3-fluoropirazinilo), 2 DFO -3-(4-cloropiridazinilo) 2 DFP -3-(4-metilpiridazinilo) 2 DFQ _3_ (4~fi-aoropiridazinilo) 2 DFR -5-(4-clorotiadiazolilo) . 2 DFS -5-(4-metiltiadiazolilo) 2 DFT -5- (4-fluo.rotiadiazolilo) 2 DFU -2-(3-cloropiridilo) 3 DFV -2-(3-fluoropiridilo) 3 DFW -2-(3-metilpiridilo) 3 DFX -2-(3-CF3-piridilo) 3 DFY -2-(3-CF2-piridilo) 3 DFZ -2-(3-hidroxipiridilo) 3 DGA -2-(3-nitropiridilo) 3 DGB -2-(3-cianopiridilo) 3 DGC -2-(3-bromopiridilo) 3 DGD -2-(3-iodopiridilo) 3 DGE -4-(5-cloropirimidinilo). 3 DGF -4-(5-metilpirimidinilo) 3 DGG -4-(5-fluoropirimidinilo) 3 DGH -2-{3-cloropirazinilo) 3 DGI -2-{3-metilpirazinilo) 3 DGJ. -2-{3-fluoropirazinilo) 3 DGK . -3-(4-cloropiridazinilo) : 3 DGL -3-(4-metilpiridazinilo) 3 DGM -3-(4-fluoropiridazini'lo) 3 DGN : -5-(4-clorotiadiazolilo) 3 DGO _5„ ('4^metiltiadiãzolilo) 3 DGP . . -5-(4-fluorotiadiazolilo) 3
4.17 DEFINIÇÕES
Tal.como.se utiliza aqui, os termos utilizados antes têm os seguintes significados: "-alquilo (Ci-.Cio)" significa um hidrocarboneto não cíclico, de cadeia linear ou ramificada, comportando de 1 a 10 átomos de carbono. .-Alquilos (Ci-Cio) de cadeia linear, representativos, incluem -metilo, -etilo, -n- 190 propilo, -n-butilo, -n-pentilo, -n-hexilo, -n-heptilo, -n-octilo, -n-nonilo e -n-decilo. -Alquilos (Cd-Cio) ramificados/ representativos, incluem -isopropilo, -sec^ butilo, -isobutilo, -terc-butilo, -isopentilo, -neopen-tilo, 1-metiibutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbuti-lo, 1,1-dimetilpropílo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpen-tilo, 2-metilpentilo, 3-metiÍpentilo, 4-metilpentilo, 1-etil^ butilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, 1,1-dimetí 1-butilo', 1.2- dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbu-tilo, 2,3-dimetilbutilo e 3,3-dimeti.lbutilo, -iso-propi-lo, -sec-butilo, ' -isobutilo, 1-metil-hexilo, 2-metil-hexilo, 3-metil-hexilo, 4-metil-hexílo, 5-metil-hexilo,. 1.2- dimetilfenilo, 1,3-dimetilpentilo, 1,2-dimetil-hexi-lo,. 1,3-dimetil-hexilo, 3,3-dimetil-hexilo, 1,2-dimetil-heptilo, 1,3-dimetil-heptilo e 3,3-dimetil-heptilo. "-Alquilo (Ci-Cs)" significa um hidrocarboneto não cíclico, de cadeia linear ou ramificada, comportando de 1 a 6 átomos de carbono. -Alquilos (Ci-Ce) de cadeia linear, representativos, incluem -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo e -n-hexilo. Alquilos (Ci-C6) ramificados, representativos, incluem -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -terc-butilo, -iso pentilo, -neopentilo', 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilprppilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 3-etlilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2.2- dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo e 3,3-dimetilbutilo. "-Alcenilo (C2-Ci0)" significa um hidrocarboneto não cíclico, de cadeia linear ou ramificada, comportando de 2 a 10 átomos de carbono e incluindo, pelo menos, uma 191 ligação dupla carbono-carbono. -Alcenilos (C2-C10) de cadeia linear e ramificada, representativos, incluem -vinilo, -alilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -isobutile-nilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-l-bute-nilo, -2-metil“2-butenilo, -2,3-dimetil-2-butenilo, -1-hexe-nilo, -2-hexenilo, -3-hexenilo, -1-heptenilo, -2-hepte-nilo, -3-heptenild, -1-octenilo, -2-octenilo, -3-octeni-lo, -1-nonenilo, -2-nonenilo, -3-nonenilo, -1-de-cenilo, 2-decenilo, -3-decenilo e similares. "Alcenilo (C2~C6)" significa um hidrocarboneto não cíclico,: de cadeia linear ou ramificada, comportando, de 2 a 6 átomos de carbono e incluindo, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono. Alcenilos {C2-Cg) de ca-deia linear e ramificada, representativos, incluem -vinilo, -alilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -isobutilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-l-butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2,3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, 2-hexenilõ, 3-hexenilo e similares. "-Alcinilo (C2-C10)" significa um hidrocarboneto não cíclico, de cadeia linear ou ramificada, comportando de 2 a 10 átomos de carbono e incluindo, pelo menos, uma ligação tripla carbono-carbono. -Alcinilos (C2-C10) dé cadeia linear e ramificada, representativos, incluem -acetilenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, -1-pentinilo, -2-pentinilo, -3-metil-l-butinilo, -4-pen-tinilo, -1-hexinilo, -2-hexinilo, -5-hexinilo, -1-hepti-nilo, -2-heptinilo, -6-heptinilo, -1-octinilo, -2-octi-nilo, -7-octinilo, -1-noninilo, -2-noninilo, -8-noni-nilo, -1-decinilo, -2-decinilo, -9-decinilo e similares. "-Alcinilo (C2-C6)" significa um hidrocarboneto não cíclico, de cadeia linear ou ramificada, comportando de 2 a 6 átomos de carbono e incluindo, pelo menos, uma 192 ligação tripla carbono-carbono. -Alcinilos (C2-C6) de cadeia linear e ramificada, representativos, incluem -acetilenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, -pentinilo, -2-pentinilo, -3-metil-l-butinilo, -4-pen-tinilo, -1-hexinilo, -2-hexinilp, -5-hexinilo e similares. "-Cicloalquilo (C3-C10)" significa um hidrocarboneto cíclico, saturado, comportando de 3 a 10 átomos de carbono. -Cicloalquilos (C3-C10) , representativos, são -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, .-ciclo-hexilo, -ciclo-heptilo, -ciclo-octilo, -ciclononilo e -ciclodecilo. "-Cicloalquilo (C3-C8)" significa um hidrocarboneto cíclico, saturado, comportando de 3 a 8 átomos de carbono. -Cicloalquilos . (C3-C8.) ,. representativos, incluem -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, ciclo-hexilo, -ciclo-heptilo e -ciclo-octilo. "Bicicloalquilo (C8-Ci4)" significa um sistema de anel de hidrocarboneto, bicíclico, comportando de 8 a 14 átomos de carbono e, pelo menos, um anel de alquilo cíclico, saturado. -Bicicloalquilos (Cg-Cu), representativos, incluem -indanilo, -1,2,3,4-tetra-hidronaftilo, -5,6,7,8-tetra-hidronaftilo, -per-hidronaftilo e similares . "Tricicloalquilo {C8-C14) " significa um sistema de anel de hidrocarboneto, tricíclico, comportando de 8a 14 átomos de carbono e, pelo menos um anel saturado. -Tricicloalquilos (C8-C14} incluem .-pirenilo, -1,2,3,4-tetra-hidroantracenilo, per-hidroantracenilo-acean-treneílo, -1,2,3,4-tetra-hidropenantrenilo,. -5,6,7,8-tetra-hidrofenantrenilo, -per-hidrofena'ntrenilo e similares. "Ci-cloalcenilo {C5-C10) " significa um hidrocarboneto cíclico, não aromático, comportando,, pelo menos uma 193 ligação dupla carbono-carbono, num sistema cíclico/ de 5 a 10 átomos de carbono. -Cicloalcenilos (C5-Ci0) representativos, incluem -ciclopentenilo, -ciclopenta-dienilo, -ciclo-hexenilo, -ciclo-hexadienilo, -ciclo-heptenilo, -ciclo-heptadienilo, -ciclo-heptatrienilo, -ciçlo-octenilo, -ciclo-octadienilo, -ciclo-octatrie-nilo, -ciclo-octatetraehilo, -ciclononenilo, -ciclononâ-dienilo, -ciclodecenilo, -ciclodecadieni-lo e similares. "Cicloalcênilo (C5-Cg)" significa um hidrocarboneto ciclico, não aromático, comportando, pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono num sistema cíclico e de 5 a 8 átomos de carbono. -Cicloalcenilos (C5-C8) incluem -ciclopentenilo, -ciclopentadienilo, -Ciclo-hexenilo, -ciclo-hexadienilo, -ciclo-heptenilo, -ciclo-heptadienilo, -ciclo-heptatrienilo, -ciclo-octenilo, -ciclo-octadienilo, -ciclo-octatrienilo, -ciclo-octate-traenilo e similares. "Bicicloalcenilo (C8-C14)" significa um sistema de anel de hidrocarboneto biciclico, comportando, pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono em cada anel e de 8 a 14 átomos de carbono. -Bicicloalcenilos (C8-C14) representativos, incluem -indenilo, -pentalenilo, -naftaleni-lo, -azulenilo, -heptalenilo, -1,2,7,8-tetra-hidro-nafta-lenilo e similares. "Tricicloaleenilo (C8-C14)" significa um sistema de anel de hidrocarboneto triciclico, comportando, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono em cada anel e de 8 a 14 átomos de carbono. Tricicloalcenilos (C8-C;m) representativos, incluem -antracenilo, -fenantrenilo, -fenalenilo, -acenaftalenilo, asindacenilo, s-indacenilo e similares. "Heterociclo (C3-C7)" significa um anel heterociclico, monocíclico, com 3- a 7- átomos no núcleo, que pode ser 194 saturado, insaturado, aromático ou não aromático. Um -heterociclo (C3-C7) com 3- átomos no· núcleo,· pode conter até 3 heteroátomos e um -heterociclo {C3-C7) com 4 a 7 átomos no núcleo pode conter até 4 heteroátomos. Cada heteroátomo selecciona-se, independentemente, entre azoto, que pode estar quaternizado, oxigénio; e enxofre, incluindo sulfóxido e sulfona. 0 -heterociclo (C3-C7) pode estar ligado, por via de um átomo de azoto, enxofre ou carbono. -Heterociclos {C3-C7) representativos, incluem piridilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxa-zolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isoxa-zolilo, pirazolilo,' isotiazolilo, ; piridazinilo, pirimidinilo, ,pirazinilo, triazinilo, morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo,' pipera-zinilo, hidantoinilo,' valerolactamilo, oxiranilo, oxe-tanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidropirindínilo, tetra-hidropirimidinilo, tetra-hidro-tiofenilo,.tetra-hidrotiopiranilo e similares. "Heterociclo {C3-C5)". significa um anel heterociclico, monocíclico, com 3- a 5- átomos no núcleo, que pode ser saturado, insaturado, aromático ou não aromático. Um -heterociclo (C3-C5) com 3- átomos no núcleo, pode conter até 3 heteroátomos e um -heterociclo (C3-C5) com 4 a 5 átomos no núcleo pode conter até 4 heteroátomos. Cada heteroátomo selecciona-se, independentemente, entre azoto, que pode estar quaternizado, oxigénio; e enxofre, incluindo sulfóxido e sulfona. 0 -heterociclo (C3-C7) pode estar ligado, por via de um átomo de azoto, enxofre ou carbono. -Heterociclos (C3-C5) representativos, incluem furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, triazinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, hidantoinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotiofenilo e similares. . 195 "Biciclo-heterociclo (C7-C10)" significa um anel heterocíclico, bicíclico, com '7- a 10- átomos no .núcleo, que pode ser saturado, ins-aturado, aromático ou não aromático. Um -biciclo-heterociclo (C7-C10) com 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independentemente, ' entre azoto, que pode estar quaternízado; oxigénio; e enxofre, incluindo sulfóxido e sulfona. O -biciclo-heterociclo (C7-C10) pode estar ligado, por via de um átomo de azoto, enxofre ou carbono. ^Biciclo-heterociclos (C7-C10) representativos, incluem -quinolinilo, -isoquinolinilo, cro-monilo, coumarinilo, -indolilo, -indolizinilo, -benzo-[b]furanilo, -benzo[b]tiofenilo, -indazolilo, ,-puri-nilo, -4H-quinolizinilo, -isoquinolilo, -quinolilo, -ftalazinilo, -naftiridinilo, carbazolilo, -β-carboli-n.ilo e similares. "Arilo (C14)" significa uma parte' carboxilica, aromática, com 14 átomos no núcleo, tal como, -antrilo ou -fenantrilo. "Heteroarilo (C5-C10)" significa um anel heterociclico, aromático, com 5 a 10 átomos no núcleo, incluindo tanto sistemas de anéis mono- e ' biciclicos, em que, pelo' menos, um átomo de carbono de um ou de ambos os anéis está substituído por um . heteroátomo seleccionado, independentemente, entre azoto, oxigénio e enxofre. Um ou ambos os anéis de -heteroarilos (C5-C10) contêm, pelo menos, um átomo de carbono. Heteroarilos {C5-C10) repre-, sentativos, incluem piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, pirrolilo, indo-lilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazol.ilo, benzi-midazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiadiazolilo, triazinilo, ' cinolinilo, ftalazinilo e quinazolínilo. "Halogéneo" ou "halo" significa -F, -Cl, -Br ou -I. 196 A frase "2-{3-cloropiridilo)" significa
A frase "2-(3-fluoropiridilo)" significa
A frase "2-(3-metilpiridilo)" significa A frase "2-(3-CF3-metilpiridilo) " significa
A frase "2-{3-CF2-metilpiridilo)" significa
A frase "2-(3-hidroxipiridilo)" significa
HO
A frase "2-(3-nitropiridilo)" significa
A frase "2 -(3-cianopiridilo)" significa
A frase "2 (3-bromopiridilo)" significa
A frase "2 {3-iodopiridilo)" significa
A frase "4 (5-cloropirimidinilo)" significa A frase "4
(5-metilpirinidinilo)" significa
A frase "4 (5-fluoropirimidinilo)" significa 198
A frase "2- (3-cloropira.zinilo) " significa
significa A frase
A frase "2-(3-fluoropirazinilo)" significa
A frase "3-(4-cloropiridazinilo)" significa
A frase "3-(4-metilpiridaziriilo)" significa
A frase "3-(4-fluoropiridazinilo)" significa 199
F
(4-clorotiadiazolilo)"significa
A frase "5 (4-metiltiadiazolilo)" significa
A frase "5 A frase "5-(4-fluorotiadiazolilo) " significa
N—S
A frase "grupo piridilo" em ligação com os compostos de ciano.iminopiperazina de fórmulas gerais (I), (Ia) e {Ib > significa
em que Ri, R2 e n têm os significados definidos antes para os compostos de cianoiminopiperazina de fórmulas gerais (I), (la) e (Ib). A frase "grupo piridilo" em ligação com os compostos de fórmula geral (Ic) significa 200
(R12)q em que Rn, R12 e q têm os significados definidos antes para os compostos dé cianoiminopiperazina de fórmula geral (Ic). A frase "grupo pirazinilo" em ligação com os compostos de cianoiminopiperazina de fórmula geral (II) significa
em que Ri, R2 e n têm os significados definidos antes para os compostos de cianoiminopiperazina de fórmula geral (II). A frase "grupo pirazinilo" em ligação , com os compostos de cianoiminopiperazina de fórmula geral . (Ila) significa
em que R1(, R2 e q têm os significados definidos antes para os compostos· de cianoiminopiperazina de fórmula geral (II) . A frase "grupo pirimidinilo" em ligação com os compostos de cianoiminopiperazina de fórmulas gerais (III), (Illa) e (Illb) significa
201 em que Ri, R2 e n têm os significados definidos antes para òs compostos de cianoiminopiperazina de fórmulas gerais. (III), (Illa) e (Illb). A frase "grupo pirimidinilo" em ligação.com os compostos de cianoiminopiperazina de fórmula geral (IIIc) significa
em que Rn, R12 e q têm os significados definidos antes para os compostos de cianoiminopipèrazina de fórmula geral (IIIc). A frase "grupo piridizanilo" em ligação com os compostos de cianoiminopiperazina de fórmula geral (IV) significa
em que Ri, R2 e n. têm os significados definidos antes para os compostos de cianoiminopiperazina de fórmula geral (IV). Ά frase "grupo piridizanilo" em ligação com os compostos de cianoiminopiperazina de fórmula geral (IVa) significa R11
(Rir* em que Rn, Ri2 e q têm os significados definidos antes para os compostos de cianoiminopiperazina de fórmula geral (IVa). A frase "grupo tiadiazolilo" significa 202
em que.Ri tem o significado definido antes para os compostos de cianoiminopiperazina de fórmula geral (V)'. A frase "grupo benzotiazolilo" significa
em que ,'R8 e s têm os significados antes para os compostos de cianoiminopiperazina de' fórmulas gerais (VI) e (VII). A frase "grupo benzoimidazolilo" significa
em ; que . R8 e s têm os significados definidos antes para. os compostos de cianoiminopiperazina de fórmulas gerais· (VI) e (VII). A frase "grupo benzo-oxazolilo" significa 203 OVW*
em que R8 e s têm os significados definidos antes para os compostos de cianoiminopiperazina de fórmulas gerais (VI) e (VII). A frase "grupo (R9)-feriilo" significa
A frase "grupo fenetilo" significa, um grupo etileno ligado a um grupo Ar2 terminal, em que um de cada dois hidrogénios do grupo etileno pode,· eventualmentè, estar substituído, por um grupo R4~ A. seguir, descreve-se um grupo fenetilo
Ar2 em que R% Ar2 e t têm. os significados definidos antes para os compostos de cianoiminopiperazina de fórmula geral (VI). 204 A frase "grupo fenpropilo" significa um grupo n-propileno ligado a um grupo Ar2 terminal, em que um de cada dois hidrogénios do grupo n-propileno pode,. eventualmente, estar substituído por um grupo R4. CJm grupo fenopropilo está descrito a seguir
em que R4, Ar2- e t têm os significados .definidos antes . para os compostos.de cianoiminopiperazina de fórmula geral (VII). 0 termo "animal" inclui, mas não se limita, a vacas, macacos, cavalos, ovelhas, porcos, galinhas, perus, codornízes, gatos, cães, ratos, murganhos, coelhos, porco da Guiné e sores humanos. A frase "sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico", tal como.se utiliza aqui, significa um sal formado a partir de um ácido e de um grupo azoto básico, de um composto de cianoiminopiperazina. Os sais ilustrativos incluem, mas nâo se limitam, a sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartracto, oleato, tanato, pantotenato, bitarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumara-to, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metano-sulfonato, etano-sulfonato, benzeno-sulfo-nato, p-tolueno-sulfonato e pamoato (isto. êf sais de 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). A frase "sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" também se refere a um sal preparado' a partir de um composto de cianoiminopiperazina com 205 um grupo funcional ácido, tal como, um grupo funcional ácido carboxílico e uma base inorgânica ou orgânica, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. As bases apropriadas incluem, mas .não se limitam, a hidróxidos de metais alcalinos, tais como, de sódio, potássio e lítio; hidróxidos de metais alcalino-terrosos, tais como, de cálcio e magnésio; hidróxidos de outros metais, '.tais como, de alumínio e zinco; amónia e aminas orgânicas, tais como, mono-, di- ou trialquilaminas insubstituídas ou substituídas em hidroxi; diciclo-hexil-amina; tributil-amina; piridina; N-metil-N-etilamina; dietil-amina; trietilamina; mono-, bis- ou tris-[2-hidroxi-{alquil inferior)-aminas], tais como, mono-, bis- ou tris-(2-hidroxi-etil)amina, 2-hidroxi-terc-butilamina ou tris--(hidroxime-til)metilamina, N,N-di-(alquil inferior)-N-[hidroxi-(alquil inferior)]-aminas, tais como, N,N-dimetil-N-(2-hidroxi-etil)amina; ou tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; .e aminoácidos, tais- como, arginina, lisina e similares.
Quando um primeiro, grupo, está "substituído com um ou mais" segundo grupo, cada um ou mais do que um dos átomos de hidrogénio do primeiro grupo, está substituído por um segundo grupo. Num enquadramento, cada átomo de carbono de um primeiro grupo está substituído, independentemente, com um ou dois segundos grupos. Noutro enquadramento, cada átomo de carbono de. um primeiro grupo, está substituído, independentemente, com apenas um segundo grupo. 0 termo "IU" significa incontinência urinária. 0 termo "DII" significa doença inflamatória do intestino. 0 termo "SII" significa síndroma do intestino irritável. 0 termo "DIEA" significa di-isopropiletilamina. 206 0 termo "DMSO" significa dimetil-sulfóxido. 0 termo. "DMF" significa dimetil-formamida. 0 termo "DCM" significa díclorometano. A frase "tratamento de" e "tratamento" inclui a melhoria ou a cessação de uma condição ou de um seu sintoma. ' A' frase "prevenção de" e "prevenção" inclui a possibilidade de evitar o inicio de uma condição ou do. seu sintoma. 4.18 PROCESSOS PARA A PRODUÇÃO DE COMPOSTOS DE CIANO-
IMINOPIPERAZINA
Os compostos de cianoiminopiperazina podem ser preparados utilizando sinteses orgânicas convencionais ou- seguindo os processos ilustrativos que se mostram nos esquemas que se seguem. Os compostos de cianoiminopiperazina, em que A representa NR4 podem se obter por meio dos processos ilustrativos que se seguem e que se mostram a seguir no esquema A:
207
Esquema A em que R3, R4, R6 e m têm os significados definidos antes para os compostos de cianoiminopiperazina e Ar representa:
em que R1, R2'e n têm os significados definidos antes.
Um composto de fórmula geral A reage com um composto de fórmula geral B num'dissolvente orgânico, aprótico, tal como, éter de dietilo, éter. de di-n-propilo, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno óu tolueno, a.uma temperatura variando desde cerca a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do dissolvente, durante um p.eríod.o de cerca .de 0,5 horas até cerca de 24 horas, para se obter um composto de cianoiminopiperazina, em que A representa NR4. Num enquadramento, o dissolvente orgânico, aprótico, é o éter de di-n-propilo. Noutro enquadramento, aquece-se uma mistura reaccio-nal de éter de di-n-propilo, um composto de fórmula geral A e um composto de fórmula geral B, a uma temperatura de cerca de 70 °C até cerca de.80 ρΟ. Noutro enquadramento, aquece-se uma mistura reaccional de éter' de di-n-propilo, um composto de fórmula geral A e um composto de fórmula geral B à temperatura de cerca de 75 °C, durante cerca de 12 horas.
Os compostos, de fórmula geral A podem obter-se como se mostra a seguir no esquema B: 208
Esquema B
Faz-se reagir uma amina ' de fórmula geral NHRV, em que R4 e R6 têm os significados definidos antes, com difenilciano-cabonimidato (disponível comercialmente na Sigma-Aldrich, St. Louís, MO (www.sigma-aldrich.com}), num dissolvente aprótico, tal como, éter de dietilo, éter de di-n-propilo, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno ou tolueno, para se obter o composto de fórmula geral A. Num enquadramento, o dissolvente aprótico é DCM e fez-se reagir a mistura reaccional de NHR6R4 e difenilcianocabonimidato a cerca da temperatura ambiente. Noutro enquadramento, o dissolvente aprótico é tolueno e deixa-sé reagir a mistura reaccional de NHR6R4 e difenilcianocabonimidato a cerca de 110 °C. Normalmente, deixa-se reagir a NHR6R4 e difenilcianocabonimidato durante um período de cerca de 0,5 horas até cerca de 24 horas. Normalmente, o composto de fórmula geral A utiliza-se sem mais purificação.
Podem obter-se os compostos de fórmula geral B tal como se mostra a seguir no esquema C: 209
Esquema C em que R1, R2, R3, m e n têm os significados definidos antes e X representa um átomo de halogéneo. Num enquadramento,' X representa bromo, cloro ou iodo.
Faz-se reagir um composto de fórmula geral C1-C5 com um composto de fórmula geral D num dissolvente aprótico, na presença de DIEA ou trietilamina, eventualmente com aquecimento, para se obter o composto B. Isola-se o composto B a partir da mistura reaccional e purifica-se. Num enquadramento, purifica-se a mistura reaccional por cromatografia em coluna ou recristalização.
Os compostos de fórmulas C1-C5 e D estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados. por processos bem conhecidos pelos especialistas na -técnica. 0 composto; de fórmula geral D, em que m representa 0, está disponível comercialmente na Sigma-Aldrich," St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com}.
Os compostos de cianoiminopiperazina, em que A representa -O-, pode obter-se como se mostra a seguir no esquema D:
Esquema D em que R3, R6, m e Ar Têm os significados definidos antes para os compostos de cianoiminopiperazina. 211
Faz-se reagir um composto de fórmula geral B com um composto de fórmula geral E, para se obter os compostos de cianoiminopiperazina, em . que A representa . -O-. Processos representativos para a reacção de um composto de fórmula geral B com um composto de fórmula geral E são dados em T. D. Aicher et al., J. Med. Chem. 43 (2) : 236-49 (20.00) e na patente de invenção alemã N°. 3336409. 0 composto de fórmula geral E pode obter-se como se mostra a seguir no esquema E: cíanamída
E pi •r ¥
Esquema E em que R6 tem o significado definido antes.
Pode obter-se o composto de fórmula geral E por reacção do composto de fórmula geral, F com cianamida.' Os. processos representativos para a obtenção do composto de fórmula geral E a.partir de· um composto.de fórmula geral F são dados em R. L. Webb et al.', J. Heterocycl. Chem. 19 (5):. 1205-1206· (1982) e na patente de invenção norte-americana U.S. N°. 4,285.878 para Labaw et al.
Pode obter-se ' o composto de fórmula geral F como se mostra.a seguir no esquema F:
Esquema F 212 em que R6 tem o significado definido antes.
Pode obter-se o composto de fórmula geral F por reacção do composto de fórmula geral G com PC15. Processos representativos para a obtenção do composto' de fórmula geral F a partir de umcomposto de fórmula geral G composto de: fórmula geral são dados em R. L. Webb et al., J. Heterocycl. Chem.' 19 (5) : 1205-1206 (1982) .
Pode obter-se o composto de fórmula geral G por reacção de um composto de fórmula geral R6-0H com COCI2, trifosgénio, ou CO e um catalisador de Pd, conforme descrito na patente de invenção norte-americana U.S. N°.: 6.175.017 para H. Buyschi et al.; A. Gode et al., Chemistry-A European Journal 6 (19): 3522-30 (2000); ou H. Yasuda et al·., Organometallics, 21 (6): 1216-20 (2002), respectivamente. Os compostos de fórmula geral . R6-OH estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por processos bem conhecidos dos especialistas na técnica.
Os compostos de cianoiminopiperazina, em que A representa -S-, podem ser obtidos tal como se mostra a seguir no esquema G: r
B H NC-N^s A*
Esquema G em que R6, R3, m e Ar têm os significados definidos antes e R10 representa -SCH3 ou -0-C6H5. 213
Faz-se reagir um composto de fórmula geral B com um composto de fórmula geral H, para se. obter os compostos de cianoiminopiperazina, em que A representa -S-. Os processos representativos para a reacção do composto de fórmula geral B com um composto de fórmula geral H são dados em T.D. Aicher et al., J. Med. Chem. 43 (2): 236-49 (2000) e na patente de invenção alemã N°. 3336409.
Pode obter-se o composto de fórmula geral H como se mostra a seguir no esquema H:
,10. 11 J r J H 'R 10 Esquema H
R°—SH em que R5 e R10 têm os significados definidos antes. .
Faz-se reagir um tiol de fórmula geral R6SH com um. composto de fórmula geral J, para se obter um composto ' de fórmula geral H. O.s processos representativos para se .obter os compostos de fórmula geral J e para se.obter os compostos de fórmula geral H, por meio da reacção de um tiol com um composto de fórmula geral J, são dados.em R. L. Webb et al., J. Heterocycl. Chem., 24 (1): 275-78 (1987); I. Reid et al·.,' Liebigs Ann. Chem. 6: 599-601 (1988).; e L. S. Wittenbrook' et al·., J. Heterocycl· Chem. 12 (1): 37-42 (1975). Os compostos de fórmula geral R6-SH estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por processos bem conhecidos pelos especialistas na técnica. 214
Os compostos de cianoimiriopiperazina de fórmulas gerais VI e VII podem obter-se como se descreve a seguir no esquema I.
dissolvente, calor ' Γ
Esquema I em que Ar2, R4 e t têm os significados definidos ante St
Faz-se reagir uma amina de fórmula geral I ou uma amina de fórmula geral J com difenilcianocabonimidato (disponível comercialmente na Sigma-Aldrich, St.. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)), num dissolvente aprótico, tal como, éter de dietilo, éter de di-n-propilo, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno ou tolueno, para: se obter um composto de fórmula geral K ou um composto de fórmula geral L, respectivamente. Num enquadramento, o dissolvente aprótico é DCM e fez-se reagir a mistura reaccionaí da amina de fórmula geral I ou a 215 amina de fórmula geral J e difenilcianocabonimidato a cerca da temperatura ambiente. Noutro enquadramento, o dissolvente aprótico é tolueno e deixa-se reagir a mistura reaccional da amina de fórmula geral I ou a amina de fórmula geral J e difenilcianocabonimidato a cerca de 110 °C. Normalmente, faz-se reagir a amina de fórmula geral I a amina de fórmula geral J e o difenilcianocabonimidato durante um periodo de cerca de 0,5 horas até cerca de 24 horas. Normalmente, utiliza-se o composto de fórmula geral K ou o composto de fórmula geral L sem mais purificação.
Faz-se reagir então o composto de fórmula geral K ou o composto de fórmula geral L com um composto de fórmula geral. B, obtido tal como se descreveu antes no esquema B, de acordo com o processo descrito antes no esquema A, para. se o composto de cianoiminopiperazina de fórmulas gerais (VI) ou (VII), respectivamente. 4.19 UTILIZAÇÕES TERAPÊUTICAS DOS COMPOSTOS DE CIANOIMINO-
PIPERAZINA
De acordo com a presente invenção, administram-se os compostos de cianoiminopiperazina a um animal que necessite de tratamento ou a prevenção da dor, IU, uma úlcera, DII, SII, um distúrbio de dependência, doença de Parkinson, parquinsonismo, ansiedade, epilepsia, acidente vascular, ataque de epilepsia, uma condição pruritica, psicose, um distúrbio cognitivo, um défice de memória, uma função restringida do cérebro, coreia de Huntington, ELA, demência, retinopatia, espasmos- dos músculos, enxaqueca, vómitos, discinésia ou depressão.
Num enquadramento, pode-se utilizar uma quantidade efectiva do . composto de cianoiminopiperazina para o 216 tratamento ou a prevenção de qualquer condição tratável ou que possa prevenir por meio da inibição de RV1. Exemplos de condições que são tratáveis ou que. se podem prevenir por. inibição de RV1 incluem, mas não se limitam, à dor, IU, úlceras, DII e SXI.
Noutro enquadramento, pode-se utilizar uma quantidade efectiva do composto de cianoiminopiperazina para o tratamento ou a prevenção de qualquer condição tratável ou que se possa prevenir por meio da inibição de RmGlu5.
Exemplos de condições que são tratáveis ou que se podem prevenir por inibição de RmGlu5 incluem, mas não se limitam, a dor, um distúrbio de dependência, doença de Parkinson, parquinsonismo, ansiedade, uma condição pruritica e psicose.
Noutro enquadramento, pode-se utilizar uma quantidade efectiva do composto de cianoiminopiperazina para o tratamento ou a prevenção de qualquer condição tratável ou que se possa prevenir por meio da inibição de RmGlul.
Exemplos de condições que são tratáveis ou que se podem prevenir por inibição de RmGlul incluem, mas não se limitam, a dor, IU, um distúrbio de dependência, doença de Parkinson, parquinsonismo, ansiedade, epilepsia, acidente vascular, ataque de epilepsia, uma condição pruritica, psicose, um distúrbio cognitivo, um défice de memória, uma função restringida do cérebro, coreia de Huntington., ELA, demência, retinopatia, espasmos dos músculos, a enxaqueca, vómitos, discinésia e depressão.
Os compostos de cianoiminopiperazina podem ser utilizados para o tratamento ou a prevenção de dor aguda ou crónica. Exemplos de dores tratáveis ou que se possam prevenir utilizando os compostos de cianoiminopiperazina incluem, mas não se limitam, a dor do cancro, dor central, dores laborais, 217 dor do enfarte do miocárdio, dor pancreática, dor cólica, dor pós-operatória, dor de cabeça, dor de músculos, dor associada aos cuidados intensivos, dor artrítica, dor neuropática e dor associada com uma doença periodontal, incluindo gengivite e periodontite.
Os compostos de cianoiminopiperazina podem também ser utilizados para inibir, prevenir ou tratar dor associada com inflamação ou com uma doença· inflamatória num animal., A dor ser inibida, tratada ou prevenida, pode estar associada com uma inflamação, associada com uma doença inflamatória, que pode aparecer quando há uma inflamação de um tecido do corpo e que pode ser uma resposta inflamatória local e/ou uma inflamação sistémica. Por exemplo, os compostos de cianoiminopiperazina podem ser utilizados para inibir, tratar ou prevenir a dor associada com doenças inflamatórias incluindo, mas não se limitando, a rejeição do transplante de órgãos; trauma de re-oxigenação resultante de transplantação de um órgão (ver Grupp et al., J. Mol. Cell Cardiol. 31: 297-303 (1999)) incluindo, mas não se limitando, a transplantes do coração, pulmão, fígado ou rim; doenças inflamatórias crónicas das articulações, incluindo artrite, artrite reumatóide, osteoartrite e doenças dos ossos associadas com um aumento da reabsorção do osso; doenças inflamatórias do pulmão, tal como, asma, síndroma de insuficiência respiratória do adulto e doenças obstrutivas crónicas das vias aéreas; doenças inflamatórias dos olhos incluindo distrofia da córnea, tracoma, oncocerciase, uveíte, oftalmite simpa-tética e endoftalmite; doenças inflamatórias crónicas da gengiva, incluindo gengivite e periodontite; tuberculose; lepra; doenças inflamatórias do rim, incluindo complicações urémicas, glomerulonefrite e nefrose; doenças inflamatórias da pele, incluindo esclerodermatite, psoriase e eczema; doenças inflamatórias do sistema nervoso central, incluindo 218 doenças de desmielinização crónica do sistema nervoso, esclerose múltipla; neurodegeneração relacionada com a SIDA e doença de Alzheimer, meningite infecciosa, encefalomielite, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica e encefalite virai ou auto-imune; doenças auto-imunes, incluindo diabetes mellitus do tipo I e do tipo II; complicações diabéticas incluindo, mas não se limitando, a cataratas diabéticas, glaucoma, retinopatia, nefropatia (tal como, micro-aluminuria e nefropatia diabética progressiva), polineuropatia, mononeuropatias, neuropatia autonômica, gangrena dos pés, doença arterial coronária aterosclerótica, doença arterial periférica, coma hiperglicémico-hiperosmolar não cetótico, úlceras dos pés, problemas das articulações e complicações da membrana da pele ou da mucosa (tal como, uma infecção, manchas na canela, uma infecção candidal ou necrobiose lipóidica diabeticorum) ; vasculite complexa imunitária e lúpus eritematoso sistémico (LES) ; doenças inflamatórias do coração, tais como, cardiomiopatia, doença isquémica do coração; hipercolesterolémia e aterosclerose; assim como, várias outras doenças que podem ter componentes inflamatórias significativas; incluindo pré-eclampsia, insuficiência crónica do fígado, traumatismo craniano e da espinal-medula e cancro. Os compostos de cianoiminopiperazina podem também ser utilizados para inibir, tratar ou prevenir a dor associada com doenças inflamatórias que podem, por exemplo, ser uma inflamação sistémica do corpo, exemplificada por um choque gram negativo ou gram positivo, choque hemorrágico ou anafiláctico ou choque induzido por quimioterapia do cancro em resposta a citocinas pró-inflamatórias, por exemplo, o choque associado com citocinas pró-inflamatórias. Esse choque pode ser induzido, por exemplo, por um agente quimioterapêutico, que é administrado como um tratamento do cancro. 219
Os compostos de cianoiminopiperazina podem ser utilizados para o tratamento ou a prevenção IU. Exemplos de IU. tratáveis ou que se possam prevenir utilizando os compostos de cianoiminopiperazina incluem, mas não se limitam, a urge-incontinência, incontinência de stress, incontinência de bexiga cheia, incontinência neurogénica e incontinência total.
Os compostos de cianoiminopiperazina podem ser utilizados para o tratamento ou a prevenção de uma úlcera. Exemplos de úlceras tratáveis ou que se possam prevenir utilizando os compostos de cianoiminopiperazina incluem, mas não se limitam, a úlcera duodenal, úlcera gástrica, úlcera marginal, úlcera esofágica ou úlcera de stress.
Os compostos de cianoiminopiperazina podem ser utilizados para o tratamento ou a prevenção de DII, incluindo doença de Crohn e colite ulcerosa.
Os compostos de cianoiminopiperazina podem ser utilizados para o tratamento ou a prevenção de SII. Exemplos de SII tratáveis ou que se possam prevenir utilizando os compostos de cianoiminopiperazina incluem, mas não se limitam, a SII do tipo colos espástico e SII predominante na obstipação.
Os compostos de cianoiminopiperazina podem ser utilizados para o tratamento ou a prevenção de distúrbios de dependência incluindo, mas não se limitando, a distúrbios alimentares, distúrbios de controlo de impulsos, distúrbios relacionados com álcool, distúrbios relacionados com a nicotina, distúrbios relacionados com anfetaminas, distúrbios relacionados com cannabis, distúrbios relacionados com a cocaína, distúrbios relacionados com alucinogénios, distúrbios relacionados com inalantes e distúrbios relacionados com 220 opióides, sendo que todos eles estão subclassifiçados nas listas que se seguem.
Os distúrbios alimentares incluem, mas não se limitam, a bulimia nervosa, do tipo sem vómito; bulimia nervosa, do tipo com vómito; anorexia; e distúrbios alimentares não especificados de outra forma (NOS).
Os distúrbios de controlo de impulsos incluem, mas não se limitam, a distúrbios explosivos intermitentes, cleptoma-nia, piromania, distúrbios patológicos, jogo, tricotilomania e distúrbios de controlo .'de impulsos não especificados de outra forma (NOS).
Os distúrbios relacionados.com o álcool incluem, mas não se limitam, a distúrbios psicóticos induzidos pelo álcool com ilusões, abuso do álcool, intoxicação pelo álcool, privação do álcool, delírio da intoxicação pelo álcool, delírio da privação de álcool, demência persistente induzida pelo álcool, distúrbio amnésico persistente induzido pelo álcool, dependência do álcool, distúrbio psicótico induzido pelo álcool com alucinações, distúrbios de humor induzidos pelo álcool, distúrbios de ansiedade induzidos . pelo álcool, disfunção sexual induzida pelo álcool, distúrbios do' sono induzidos pelo álcool, distúrbios relacionados com álcool não especificados de outra forma (NOS), intoxicação pelo álcool e privação de álcool.
Os distúrbios relacionados com a nicotina incluem, mas não se limitam, a dependência- da nicotina, privação da nicotina e distúrbios relacionados com a nicotina não especificados de outra forma (NOS). 221
Os distúrbios relacionados com anfetaminas incluem, mas não se limitam, a dependência de anfetaminas, abuso de anfetaminas, - intoxicação por . anfetaminas, privação de anfetaminas, intoxicação por anfetaminas com delírio, distúrbios psicóticos induzidos por anfetaminas com ilusões, distúrbios psicóticos induzidos por anfetaminas com delírio, distúrbios do humor provocados por anfetaminas, distúrbios de ansiedade induzidos por anfetaminas, disfunção sexual induzida por anfetaminas, distúrbios do- sono induzidos por anfetaminas, distúrbios relacionados com anfetaminas não especificados de outra forma (NOS), intoxicação por anfetaminas e privação de anfetaminas.
Os distúrbios relacionados com cannabis incluem, mas não se limitam, a dependência de cannabis, abuso de cannabis, intoxicação por cannabis, intoxicação por cannabis com delírio, distúrbios psicóticos induzidos por cannabis com ilusões, distúrbios psicóticos induzidos por cannabis com alucinações, distúrbios de ansiedade induzidos por cannabis, distúrbios relacionados com cannabis não especificados de outra forma (NOS) e intoxicação por cannabis.
Os distúrbios relacionados com cocaína incluem, mas não se limitam, a dependência da cocaína, abuso da cocaína, intoxicação por cocaína, privação da cocaína, intoxicação por cocaína com delírio, distúrbios psicóticos induzidos por cocaína com ilusões, distúrbios psicóticos induzidos por cocaína com alucinações, distúrbios do humor induzidos pela cocaína, distúrbios de ansiedade induzidos pela cocaína, disfunção sexual induzida pela cocaína, distúrbios do sono induzidos pela cocaina, distúrbios relacionados com a cocaína não especificados de outra forma (NOS), intoxicação por cocaína e privação de cocaína. 222
Os distúrbios relacionados com alucinogénios incluem, mas não se limitam, a dependência de alucinogénios, abuso de alucinogénios, intoxicação por alucinogénios, privação de alucinogénios, intoxicação por alucinogénios com delirio, distúrbios psicóticos induzidos por alucinogénios com ilusão, distúrbios psicóticos induzidos por alucinogénios com alucinações, distúrbios do humor induzidos por alucinogénios, distúrbios de ansiedade induzidos por alucinogénios, disfunção sexual induzida por alucinogénios, distúrbios do sono induzidos por alucinogénios distúrbios relacionados com alucinogénios não especificados por outra forma . (NOS), intoxicação por alucinogénios e distúrbios da percepção persistentes provocados por alucinogénios (Flashbacks).
Os distúrbios relacionados com produtos inalados incluem, mas não se limitam, a dependência de inalantes, abuso de inalantes, intoxicação por inalantes, intoxicação po.r inalantes com delirio, distúrbios psicóticos induzidos por inalantes com ilusões, distúrbios psicóticos induzidos por inalantes com alucinações, distúrbios de ansiedade induzidos por inalantes, distúrbios relacionados com inalantes não especificados de outra forma (NOS) e intoxicação por inalantes.
Os distúrbios relacionados com opióides incluem, mas não se limitam, a dependência de opióides, abuso de opióides, intoxicação por opióides, intoxicação por opióides com delírio, distúrbios psicóticos induzidos por opióides com ilusões, distúrbios de ansiedade induzidos por opióides, distúrbios relacionados com opióides não especificados de outra forma (NOS), intoxicação por opióides e privação de opióides. 223
Os compostos de cianoiminopiperazina podem ser utilizados para o tratamento ou a prevenção de doença de Parkinson e parquinsonismo e os sintomas associados com a doença de Parkinson e o parquinsonismo incluindo, mas não se limitando, a bradicinésia, rigidez muscular, tremor era descanso e deficiências do equilíbrio postural.
Os compostos de cianoiminopiperazina podem ser utilizados para o tratamento ou a prevenção da ansiedade generalizada ou a ansiedade severa e os sintomas associados com a ansiedade incluindo, mas não se limitando, ao nervosismo; tensão; taquicardia; dispneia; depressão, incluindo depressão "neurótica" crónica; distúrbios do pânico; agorafobia e outras fobias; distúrbios alimentares; e distúrbios de personalidade.
Os compostos de cianoiminopiperazina podem ser utilizados para o tratamento ou a prevenção de epilepsia incluindo, mas não se limitando, a epilepsia parcial, epilepsia generalizada e sintomas associados à epilepsia incluindo, mas não se limitando, a, ataques epilépticos parciais simples, ataques epilépticos jacksonianos, ataques epilépticos parciais complexos (psicomotores), ataques epilépticos convulsivos- (grande mal ou ataques epilépticos tónico-clónicos), ataques epilépticos de pequeno mal (ausências) e status epilépticos.
Os compostos de cianoiminopiperazina podem ser utilizados para o tratamento ou a prevenção de acidentes vasculares incluindo, mas não se limitando, a acidentes vasculares isquémicos e acidentes vasculares hemorrágicos.
Os compostos de cianoiminopiperazina podem ser utilizados para o tratamento ou a prevenção de um ataque 224 epiléptico incluindo, mas não se limitando a espasmos infantis, ataques epilépticos febris e ataques epilépticos.
Os compostos de cianoiminopiperazina podem ser utilizados para o tratamento ou a prevenção de condições pruriticas incluindo, mas não se limitando, a prurido causado pela pele seca, sarna, dermatite, herpetiformis, dermatite atópica, pruritus vulvae et ani, erupção das vesículas miliares, picadas de insectos, pediculose, dermatite de contacto, reacções a fármacos, urticária, erupções de urticária na gravidez, psoriase, líquen planus, líquen simplex crónicos, dermatite esfoliativa, foliculite, penfigóide bolhoso ou dermatite da fibra de vidro.
Os compostos de cianoiminopiperazina podem ser utilizados para o tratamento ou a prevenção de psicoses incluindo, mas não se limitando, a esquizofrenia, incluindo esquizofrenia paranoica, esquizofrenia hebefrénica ou esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatónica, esquizofrenia indiferenciada, esquizofrenia dos sub-tipos negativo ou deficitário e esquizofrenia não deficitária; distúrbios de ilusões, incluindo distúrbios de ilusões do sub-tipo erotomaníaco, distúrbios de ilusões do sub-tipo grandioso, distúrbios de ilusões do sub-tipo ciumento, distúrbios de ilusões do sub-tipo persecutório e distúrbios de ilusões do sub-tipo somático; e, em resumo, psicoses.
Os' compostos de cianoiminopiperazina podem ser utilizados para o tratamento ou a prevenção de um distúrbio cognitivo incluindo, mas não se limitando, a delírio e demência, tal como, as demências multi-infarete, demência pugilística, demência causada pela SIDA e demência causada pela doença de Alzheimer. 225
Os compostos de cianoiminopiperazina podem ser utilizados para o tratamento ou a prevenção de uma deficiência da memória incluindo, mas não se limitando a amnésia dissocia-tiva e fuga dissociativa.
Os compostos de cianoiminopiperazina podem ser utilizados para o tratamento ou a prevenção a função do cérebro restringida incluindo, mas não se limitando, à que é causada por cirurgia ou por um transplante de órgão, restrições do fornecimento de sangue ao cérebro, lesões da espinal-medula, lesões cranianas, hipoxia, paragem cardíaca ou hipoglicémia.
Os compostos de cianoiminopiperazina podem ser utilizados· para o tratamento ou a prevenção de coreia de Huntington.
Os compostos de cianoiminopiperazina podem ser utilizados para o tratamento ou a prevenção de ELA.
Os compostos de cianoiminopiperazina podem ser utilizados para o tratamento ou a prevenção de retinopatia incluindo, mas não se limitando a retinopatia arteriosclerótica, retinopatia arteriosclerótica diabética, retinopatia hiper-tensiva; retinopatia não proliferativa e retinopatia pró-liferativa.
Os compostos de cianoiminopiperazina podem ser utilizados para o tratamento ou a prevenção de espasmos dos músculos.
Os compostos de cianoiminopiperazina podem ser utilizados para o tratamento ou a prevenção de enxaqueca.
Os compostos de cianoiminopiperazina podem ser utilizados para o tratamento ou a prevenção de vómitos incluindo, 226 mas não se limitando, a vómitos com náuseas, vómitos secos (ânsia de vómitos) e regurgitação.
Os compostos de cianoiminopiperazina podem ser utilizados para o tratamento ou a prevenção de discinésia incluindo, mas não se limitando, a discinésia tardia e discinésia biliar.
Os compostos de cianoiminopiperazina podem ser utilizados para o tratamento ou a prevenção de depressão incluindo, mas não se limitando, a depressão clinica e distúrbio bipolar.
Os requerentes acreditam que os compostos de cianoiminopiperazina são antagonistas de RV1. A presente invenção também tem por objecto processos para inibir a função de RVl numa célula, compreendendo o contacto de uma célula capaz de expressar RVl com uma quantidade efectiva de um composto de cianoiminopiperazina. Este processo pode ser utilizado in vitro, por exemplo, como um ensaio para seleccionar células que expressam RVl e, de acordo com isto, são úteis como parte de um ensaio para seleccionar compostos úteis para o tratamento ou a prevenção de dor, IU, úlceras, DII ou SII. 0 processo é também útil para inibir a função de RVl numa célula in vivo, num animal, num ser humano num determinado enquadramento, fazendo contactar a célula, num animal, com uma quantidade efectiva de um composto de cianoiminopiperazina. Num enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção da dor num animal. Noutro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de IU num animal. Noutro enquadrament o, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção uma úlcera num animal. Noutro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de DII num 227 animal. Noutro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de SII num animal.
Exemplos de tecido que compreendem as células capazes de expressar RV1 incluem, mas não se limitam, a neurónios, cérebro, rim, urotélio e tecido da bexiga. Os processos para fazer o ensaio das células que expressam RV1, são bem conhecidos na técnica.
Os requerentes acreditam que os compostos de cianoimino-piperazina são antagonistas de RmGlu5. A presente invenção também tem por objecto processos para a inibição da função de RmGlu5 numa célula, compreendendo o contacto de uma célula capaz de expressar RmGlu5 com uma quantidade efectiva de. composto de cianoiminopiperazina para inibir a função de RmGlu5 na célula. Este processo pode ser utilizado in vitro, por exemplo, como um ensaio para seleccionar células que expressam RmGlu5 e, de acordo com isto, são úteis como parte de um ensaio para seleccionar compostos úteis para o tratamento ou a prevenção de dor, de distúrbios de dependência, doença de- Parkinson, parquin-sonismo, ansiedade, condições pruriticas ou psicose. 0 processo é também útil para inibir a função de RmGluS numa célula in vivo, num animal, num ser humano num determinado enquadramento, fazendo contactar a célula, num animal, com uma quantidade efectiva de um composto de cianoiminopiperazina para inibir a função de RmGluS numa célula. Num enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção da dor num animal que dele necessite. Noutro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de um distúrbio de dependência num animal que dele necessite. Noutro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção da doença de Parkinson num animal que dele necessite. Noutro enquadramento, o processo é útil 228 para o tratamento ou a prevenção de parquinsonismo num animal que dele necessite. Noutro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de ansiedade num animal que dele necessite. Noutro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de condições pruriticas num animal que dele necessite. Noutro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de psicose num animal que dele necessite.
Exemplos de células capazes de expressar RmGluS são células dos neurónios e células gliais do sistema nervosa central, particularmente, do cérebro, especialmente, nucleus accumbens. Os processos para analisar as células que expressão RmGlu5 são bem conhecidos na técnica.
Os requerentes acreditam que os compostos de cianoiminopiperazina são antagonistas para RmGlul. A presente invenção também tem por objecto processos para a inibição a função de RmGlul numa célula, compreendendo o contacto de uma célula capaz de expressar RmGlul com uma quantidade efectiva do composto de cianoiminopiperazina para inibir a função de RmGlul na célula. Este processo pode ser utilizado in vítro, por exemplo, como um ensaio para seleccionar células que expressam RmGlul e, de acordo com isto, são úteis como parte de um ensaio para seleccionar compostos úteis para o tratamento ou a prevenção de dor, IU, distúrbios de dependência, doença de Parkinson, parquinsonismo, ansiedade, epilepsia, acidentes vasculares, ataques epilépticos, condições pruriticas, psicose, distúrbios cognitivos, défice de memória, função do cérebro restringida, coreia de Huntington, ELA, demência, retinopatia, espasmos dos músculos, enxaqueca, vómitos, discinésia ou depressão. 0 processo é também útil para inibir a função de RmGlul numa 229 célula in vivo, num animal, num ser humano num enquadramento, por meio do contacto de uma célula, num animal, com uma quantidade efectiva de compostos de cianoiminopiperazina para inibir a função de RmGlul na célula. Num enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção da dor num animal que dele necessite. Noutro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de IU num animal que dele necessite. Noutro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de distúrbios de dependência num animal que dele necessite. Noutro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção da doença de Parkinson num animal que dele necessite. Noutro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de parquin-sonismo num animal que dele necessite. Noutro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de ansiedade num animal que dele necessite. Noutro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de epilepsia num animal que dele necessite. Noutro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de acidentes vasculares num animal que dele necessite. Noutro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de ataques epilépticos num animal que dele necessite. Noutro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de condições pruriticas num animal que dele necessite. Noutro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de psicose num animal que dele necessite. Noutro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de distúrbios cognitivos num animal que dele necessite. Noutro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de défice de memória num animal que dele necessite. Noutro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de função do cérebro restringida num animal que dele necessite. Noutro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a 230 prevenção de coreia de Huntington num animal que dele necessite. Noutro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de ELA num animal que dele necessite. Noutro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de demência num animal que dele necessite. Noutro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de retinopatia num animal que dele necessite. Noutro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de espasmos dos músculos num animal que dele necessite. Noutro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de enxaquecas num animal que dele necessite. Noutro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de vómitos num animal que dele necessite. Noutro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de discinésia num animal que dele necessite. Noutro enquadramento, o processo é útil para o tratamento ou a prevenção de depressão num animal que dele necessite.
Exemplos de células capazes de expressar RmGlul incluem, mas não se limitam, a células dos neurónios cerebrais de Purkinje, corpos de células de Purkinje (punctate), células da estrutura do cerebellum; células dos neurónios e dos neurófilos dos glomérulos do bolbo olfactivo; células da camada superficial do córtex cerebral; células do hipocampo; células do tálamo; células do coliculos superior; e células dos núcleos trigeminais da espinal-medula. Os processos para análise das células que expressam RmGlul são bem conhecidas na técnica.
4.19.1 ADMINISTRAÇÃO TERAPÊUTICA/PROFILÁTICA E COMPOSIÇÕES DA PRESENTE INVENÇÃO 231
Devido à sua actividade, os compostos de cianoimino-piperazina são vantajosamente úteis na medicina humana e veterinária. Tal como se descreveu antes, os compostos de cianoiminopiperazina são úteis para o tratamento ou a prevenção de dor, IU, úlceras, DII, SII,. distúrbios de dependência, doença de Parkinson, parquinsonismo, ansiedade, epilepsia, acidentes vasculares, ataque epiléptico, condições pruriticas, psicose, distúrbio cognitivo, défice de memória, função do cérebro restringida, coreia de Huntington, ELA, demência, retinopatia, espasmos dos músculos, enxaqueca, vómitos, discinésia ou depressão num animal que dele necessite.
Quando administrados a um animal, os compostos de cianoiminopiperazina são administrados como um componente de uma composição que compreende um veiculo ou excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. As presentes composições, que compreendem um composto de cianoiminopiperazina, podem ser administradas oralmente. Qs compostos de cianoiminopiperazina da presente invenção podem também ser administrados por qualquer outra via conveniente, por exemplo, por injecção de infusão ou bolus, por absorção através das membranas epiteliais ou mucocutâneas (por exemplo, mucosa oral, rectal e intestinal, etc.) e podem ser administradas em conjunto com outro agente activo sob o ponto de vista biológico. A administração pode ser sistémica ou local. Conhecem-se vários, sistemas para administração, por exemplo, encapsulação em lipossomas, microparticulas, microcápsulas, cápsulas, etc. e podem ser utilizadas para administrar o composto de cianoiminopiperazina.
Os processos para administração incluem, mas não se limitam, a administração intradérmica, intramuscular, intrape-ritonial, intravenosa, subcutânea, intranasal, epidural, 232 oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica, rectal, por inalação ou tópica, particularmente, aos ouvidos, nariz, olhos ou pele. 0 modo de administração é deixado à descrição do médico assistente. Na maior parte dos casos, a administração irá resultar na libertação dos compostos de cianoiminopiperazina na corrente sanguínea.
Em enquadramentos específicos, pode ser desejável administrar os compostos de cianoiminopiperazina localmente. Isto pode conseguir-se, por exemplo, embora não a titulo de limitação, por infusão local durante a cirurgia, aplicação tópica, por exemplo, em conjunto com um pensso de uma ferida depois da cirurgia, por injecçâo, por meio de um cateter, por meio de um supositório ou de uma pomada ou por meio de um implante, sendo o referido implante de um material, poroso, não poroso ou gelatinosos, incluindo membranas, tais como, membranas sialásticas ou fibras.
Em certos enquadramentos, pode ser desejável introduzir os compostos de cianoiminopiperazina no sistema nervosa central ou no tracto gastrointestinal por qualquer via apropriada, incluindo injecçâo intraventricular, intratecal e epidural e pomada. A injecçâo intraventricular pode ser facilitada por um catéter intraventricular, por exemplo, ligado a um reservatório, tal como, um reservatório de Ommaya. A administração pulmonar pode ser utilizada, por exemplo, por meio do uso de um inalador ou nebulizador e uma formulação com um agente para formação de aerossol ou por via de perfusão num tensioactivo pulmonar de fluorcarbono ou sintético. Em certos enquadramentos, os compostos de cianoiminopiperazina podem ser formulados como supositórios, com os 233 ligantes e excipientes tradicionais, tais como, trigli-céridos.
Noutro enquadramento, os compostos de cianoimino-piperazina podem ser libertados numa vesicular, em particular, num lipossoma (ver, Langer, Science 249:1527-1533 (1990) e Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Câncer 317-327 e 353-365 (1989)).
Ainda noutro enquadramento, os compostos de cianoimino-piperazina podem ser libertados num sistema de libertação controlada ou num sistema de libertação sustentada (ver, por exemplo, Goodsor Medicai Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Outros sistemas de libertação controlada ou sustentada estão discutidos na revisão feita por Langer, Science 249:1527-1533 (1990), podem ser utilizados. Noutro enquadramento, pode utilizar-se uma bomba (Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); and Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). Noutro enquadramento, pode utilizar-se materiais poliméricos (ver, Medicai Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Bali eds., 1984); Ranger e Peppas, J. Macromol. Sei. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); Levy et al., Science 228:190 (1985): During et al., Ann. Neurol. 25:351 (1989); e Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)). Ainda noutro enquadramento, pode-se colocar um sistema de libertação controlada ou sustentada na proximidade de um alvo dos compostos de cianoiminopiperazina, por exemplo, na espinal-medula, o cérebro ou no tracto gastrointestinal, requerendo-se assim apenas uma fraeção da dose sistémica. 234
As presentes composições podem compreender/ eventualmente, uma quantidade apropriada de um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de forma a providenciar a forma de administração apropriada para o animal.
Esses excipientes farmacêuticos, podem ser líquidos, tais como, água e óleos e incluindo os de petróleo; óleos de origem animal, vegetal ou sintéticos, tais como, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo e similares. Os excipientes farmacêuticos podem ser soluções Salinas, goma de acácia, gelatina, pasta de amido, talco, queratina, sílica coloidal, ureia e similares. Além disso, podem utilizar-se agentes auxiliares, de estabilização, de espessamento, lubrificantes e corantes. Num enquadramento, os excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são esterilizados quando se administram a um animal. A água é um excipiente particularmente útil quando se administram os compostos de cianoiminopiperazina intravenosamente. As soluções salinas e as soluções de glicerol e a dextrose aquosa, podem também ser utilizados como excipientes líquidos, particularmente, para soluções injectáveis. Os excipientes apropriados sob o ponto de vista farmacêutico podem também incluir amido, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, gesso, gel de sílica, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado, glicerol, propileno-glicol, água, etanol e similares. As presentes composições, se desejado, podem também conter quantidades menores de agentes de molhagem ou de emulsão ou agentes de tamponamento do pH.
As presentes composições podem tomar a forma de soluções, suspensões, emulsões, comprimidos, drageias, grânulos, cápsulas, cápsulas contendo líquidos, pós; formulações de libertação sustentada, supositórios, emulsões, aerossóis, 235 sprays, suspensões ou qualquer forma apropriada para ser utilizada. Noutro enquadramento, a composição está sob a forma de uma' cápsula (ver, por exemplo, a patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.698.155). Outros exemplos de excipientes farmacêuticos apropriados estão descritos em Remington' s Pharmaceutícal Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19a ed. 1995), incorporada aqui como referência.
Num enquadramento, os compostos de cianoiminopiperazina são formulados de acordo com procedimentos de rotina, como uma composição adaptada para administração oral a seres humanos. As composições para libertação oral podem estar sob a forma de comprimidos, pastilhas,, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos, pós, emulsões, cápsulas, xaropes ou elixires, por exemplo. As composições administradas oralmente podem conter um ou mais agentes, por exemplo, agentes adoçantes, tais como, frutose, aspartamo ou sacarina; agentes aromatizantes, tais como, hortelã-pimenta, óleo de galtéria ou cereja; agentes corantes e agentes conservantes, para providenciar uma preparação com bom gosto sob o ponto de vista farmacêutico. Além disso, quando sob a forma de comprimidos ou de pílulas, as composições podem ser revestidas para provocar a desintegração e a absorção no tracto gastrointestinal, providenciando assim uma acção sustentada durante um periodo de tempo longo. As membranas permeáveis selectivamente'que rodeiam o composto activo sob o ponto de vista osmótico são também apropriadas para composições administradas oralmente. Nestas últimas plataformas, 0 fluido do ambiente que circunda a cápsula está embebido pelo composto principal, que aumenta de volume para deslocar o agente ou a composição de agente através de uma abertura. Estas plataformas de libertação podem providenciar um perfil de libertação de ordem praticamente zero em oposição aos perfis pontiagudos das formulações de libertação imediata. 236
Também se pode utilizar material que se atrasa no tempo, tal como, monoestearato de glicerol ou estearato de glicerol. As composições orais podem incluir excipientes normalizados, tais como, manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, celulose e carbonato de magnésio. Noutro enquadramento, os excipientes são de grau farmacêutico.
Noutro enquadramento, os compostos de cianoiminopi-perazina podem ser formulados para administração intravenosa. Normalmente, as composições para administração intravenosa compreendem um tampão aquoso, isotónico, esterilizado. Quando necessário, as composições podem também incluir um agente de solubilização. As composições para administração intravenosa podem eventualmente incluir um anestésico local, tal como, lignocaina para diminuir a dor no sítio da injecção. Geralmente, os ingredientes são fornecidos quer separadamente, quer misturados numa forma de dosagem unitária, por exemplo, como um pó seco liofilizado ou um concentrado isento de água, numa embalagem hermeticamente selada, tal como, uma ampola ou uma saqueta, indicando a quantidade de agente acti.vo. Quando os compostos de cianoiminopiperazina se destinam a ser administrados por infusão, podem ser dispensados, por exemplo, com um frasco de . infusão contendo água ou solução salina esterilizada, de grau farmacêutico. Quando os compostos de cianoiminopiperazina são administrados por injecção, pode-se fornecer uma ampola de água esterilizada para injecção ou de solução salina, de tal modo que os ingredientes se possam misturar antes da administração.
Os compostos de cianoiminopiperazina podem ser administrados por meio de libertação controlada, ou libertação sustentada ou por dispositivos de libertação que são bem conhecidos dos especialistas na técnica. Exemplos incluem, mas não se limitam, aos descritos nas patentes de invenção 237 norte-americanas U.S. N°s. : 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354;556; e 5.733.556, cada uma das quais incorporada aqui como referência. Essas formas de dosagem podem ser utilizadas para providenciar uma libertação controlada ou sustentada de um ou mais ingredientes activos utilizando, por exemplo, celulose hidroxi-propilmetilada, outras matrizes de polímero, geles, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos de camadas múltiplas, micropartícuias, lipossomas, microesferas ou as suas combinações, para providenciar o perfil de libertação desejado em proporções que variam. As formulações de libertação controlada ou sustentada, apropriadas, conhecidas pelos especialistas nesta técnica, incluindo as aqui descritas, podem ser facilmente seleccionadas' para serem utilizadas com os ingredientes activos da presente invenção. A presente invenção engloba assim formas de dosagem unitárias simples apropriadas para administração oral, tal como, mas não se limitando, a comprimidos, cápsulas, cápsulas de gelatina e pílulas que são adaptadas para libertação controlada ou sustentada.
As composições farmacêuticas de libertação controlada ou sustentada podem ter um objective comum de melhorar a terapia dos fármacos em relação ao que se consegue por meio das suas contrapartes não controladas ou não sustentadas. Num enquadramento, uma composição de libertação controlada ou sustentada compreende uma quantidade mínima de um composto de cianoiminopiperazina para curar ou controlar a condição num intervalo mínimo de tempo. As vantagens das composições de libertação controlada ou sustentada incluem a actividade do fármaco durante mais tempo, uma frequência de dosagem reduzida e um maior conforto do paciente. Além disso, as composições de libertação controlada ou sustentada podem 238 afectar favoravelmente o tempo de inicio de acção ou outras características, tais como, niveis sanguíneos dos compostos de cianoiminopiperazina e podem assim reduzir a ocorrência de efeitos colaterais adversos.
As composições de libertação controlada ou sustentada podem libertar inicialmente uma quantidade de um composto de cianoiminopiperazina, que prontamente produz o efeito terá-pêutico ou profiláctico desejado e gradualmente e continua-mente liberta outras quantidades do composto de cianoiminopiperazina para manter este nível de efeito terapêutico ou profiláctico, durante um período extenso de tempo. Para manter um nível constante do composto de cianoiminopiperazina no corpo, o composto de cianoiminopiperazina pode ser libertado da forma de dosagem a uma taxa que irá substituir a quantidade de composto de cianoiminopiperazina,' que está a ser metabolizado e excretado do' corpo. A libertação controlada ou sustentada de um ingrediente activo pode ser estimulada por várias condições, incluindo, mas não se limitando, a alterações no pH, alterações na temperatura, concentração ou disponibilidade de enzimas, concentração ou disponibilidade de água ou outras condições fisiológicas ou compostos. A quantidade do composto de cianoiminopiperazina que é eficaz no tratamento ou na prevenção de dor, IU, úlceras, DII, SII, distúrbios de dependência, doença de. Parkinson, parquinsonismo, ansiedade, epilepsia, acidentes vasculares, ataques epilépticos, condições pruríticas, psicose, distúrbios cognitivos, défice de memória, função do cérebro restringida, coreia de Huntington, ELA, demência, retinopa-tia, espasmos dos músculos, enxaqueca, vómitos, discinésia ou depressão, podem ser determinadas por técnicas clínicas normalizadas. Além disso, os ensaios ín. vitro ou in vivo 239 podem, eventualmente, ser utilizados para ajudar a identificar os intervalos de dosagem óptimos. A dose precisa a ser utiliza vai também depender da via de administração e da severidade da condição a ser tratada e deve ser decidida de acordo com a decisão do médico e as circunstancias de cada paciente tendo em vista, por exemplo, os estudos clinicos publicados. As quantidades de dose efectivas apropriadas, contudo, variam desde cerca de 10 microgramas até cerca de 2.500 miligramas de 4 em 4 horas, embora normalmente sejam de cerca de 100 mg ou menos. Num enquadramento, a quantidade de dosagem efectiva variará de cerca de 0,01 miligramas até cerca de 100 miligramas de um composto de cianoimino-piperazina, aproximadamente, de 4 em 4 horas, ainda noutro enquadramento, de cerca de 0,020 miligramas até cerca de 50 miligramas, aproximadamente, de 4 em 4 horas e, ainda noutro enquadramento, de cerca de 0,025 miligramas até cerca de 20 miligramas, aproximadamente, de 4 em 4 horas. As quantidades de dosagem efectivas aqui descritas referem-se a quantidades totais administradas; isto é, se se administra mais do que um composto de cianoiminopiperazina, as quantidades da dosagem efectiva correspondem à quantidade total administrada.
Quando se faz contactar uma célula capaz de expressar RVl, RmGluS ou RmGlul com um composto de cianoiminopiperazina, in vitro, a quantidade efectiva para inibir a função do receptor numa célula variará, normalmente, entre cerca de 0,01 pg/L até cerca de 5 mg/L, num enquadramento, de cerca de 0,01 pg/L até cerca de 2,5 mg/L, noutro enquadramento, de cerca de 0,01 pg/L até cerca de 0,5 mg/L e, noutro enquadramento, de cerca de 0,01 pg/L até cerca de 0,25 mg/L de uma solução ou suspensão num veiculo ou excipiente aceitáveis sob o ponto ' de vista farmacêutico. Num enquadramento,. o volume de solução ou suspensão é de cerca de 240 1 μύ até cerca de 1 mL. Noutro enquadramento, o volume de solução ou suspensão é de cerca de 200 μΐ.
Quando uma célula é capaz de expressar RVl, RmGluS ou RmGlul faz-se contactar com um composto de cianoiminopi-perazina in vivo,· a quantidade efectiva para inibira função do receptor numa célula, que variará, normalmente, de cerca de 0,01 mg até cerca de 100 mg/kg do peso do corpo por dia, num enquadramento, de cerca de 0,1 mg até cerca de 50 mg/kg do peso do corpo por dia e, noutro enquadramento, de cerca de 1 mg até cerca de 20 mg/kg do peso do corpo por dia.
Os compostos de cianoiminopiperazina podem ser analisados in vitro ou in vivo quanto à actividade terapêutica ou profiláctica desejada antes de serem utilizados em seres humanos. Os sistemas de modelos de animais podem ser utilizados para demonstrar a segurança e a eficácia.
Os presentes processos para o tratamento ou a prevenção da dor, IU, úlceras, DII, SII, distúrbios de dependência, doença de Parkinson, parquinsonismo, ansiedade, epilepsia, acidentes vasculares, ataques epilépticos, condições prurí-ticas, psicose, distúrbios cognitivos, défice de memória, função do cérebro restringida, coreia de Huntington, ELA, demência, retinopatia, espasmos dos músculos, enxaqueca, vómitos, discinésia ou depressão num animal que dele necessite, pode ainda compreender a administração ao animal a quem está a ser administrado o compostos de cianoiminopiperazina um outro agente terapêutico. Num enquadramento, o outro agente terapêutico é administrado numa quantidade efectiva.
Os presentes processos para inibição da função RVl numa célula capaz de expressar RVl pode, ainda compreender o 241 contacto da célula com uma quantidade efectiva de outro agente terapêutico.
Os presentes processos para inibição da função RmGluS numa célula capaz de expressar RmGlu5, podem ainda compreender o contacto da célula com uma quantidade efectiva de outro agente terapêutico.
Os presentes processos para inibição da função RmGlul numa célula capaz de expressar RmGlul podem ainda compreender o contacto da célula com uma. quantidade efectiva de outro agente terapêutico.
Os outros agentes terapêuticos incluem, mas não se limitam, a um agonista de opióide, um analgésico não opióide, um agente anti-inflamatório não esteróide, um agente anti-enxaqueca, um inibidor de Cox-II, um anti-emético, um bloque-ador β-adrenérgico, um anti-convulsivo, um antidepressivo, um bloqueador do canal de -Ca2+, um agente anti-cancro, um agente para o tratamento ou a prevenção de XU, um agente para o tratamento ou a prevenção de úlceras, um agente para o tratamento ou a prevenção de DII, um agente para o tratamento ou a prevenção de SII, um agente para o tratamento de distúrbios de dependência, um agente para o tratamento da doença de Parkinson e parquinsonismo, um agente para o tratamento da ansiedade, um agente para o tratamento da epilepsia, um agente para o tratamento dos acidentes vasculares, um agente para o tratamento de ataques epilépticos, um agente para o tratamento das condições pruríticas, um agente para o tratamento da psicose, um agente para o tratamento da coreia de Huntington, um agente para o tratamento de ELA, um agente para o tratamento de distúrbios cognitivos, um agente para o tratamento da enxaqueca, um agente para o tratamento dos vómitos, um agente para o 242 tratamento da discinésia um agente para o tratamento da depressão e as suas misturas.
As quantidades efectivas dos outros agentes terapêuticos são bem conhecidas pelos especialistas na técnica. Contudo, está bem dentro dos atributos de um especialista na matéria prever ou determinar o intervalo das quantidades efectivas óptimas dos outros agentes terapêuticos. Num enquadramento da presente invenção, quando se administra outro agente terapêutico a um animal, a quantidade efectiva do composto de cianoiminopiperazina é menor do que a sua quantidade efectiva seria se não fossem administrados outros agentes terapêuticos. Nestes casos, sem se pretender estar ligado a nenhuma teoria, crê-se que os compostos de cianoimino-piperazina e os outros agentes terapêuticos actuam de forma sinérgica para tratar ou prevenir dor, IU, úlceras, DII, SII, distúrbios de dependência, doença de Parkinson, parquin-sonismo, ansiedade, epilepsia, acidentes vasculares, ataques epilépticos, condições pruriticas, psicose, distúrbios cognitivos, défice de memória, função do cérebro restringida, coreia de Huntington, ELA, demência, retinopatia, espasmos dos músculos, enxaqueca, vómitos, discinésia ou depressão.
Exemplos de agonistas de opióides úteis incluem, mas não se limitam a alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileri-dina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, di-hidrocodeina, di-hidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, eto-heptazina, etilme-tiltiambuteno, etilmorfiná, etonitazeno, fentanilo, heroina, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, mor- 243 fina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevor-fanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritra-mida, pro-heptazina, promedol, properidina, propiram, pro-poxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol, os seus sais e as suas misturas aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Em certos enquadramentos, os agonistas de opióides se-leccionam-se entre codeína, hidromorfona, hidrocodona,. oxico-dona, di-hidrocodeína, di-hidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona, os seus sais e as suas misturas aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Exemplos de analgésicos não opióides úteis, incluem agentes anti-inflamatórios não esteroidais, tais como, aspirina, ibuprofen, diclofenac, naproxen, benoxaprofen, flurbi-profen, fenoprofen, flubufen, cetoprofen, indoprofen, piro-profen, carprofen, oxaprozina, pramoprofen, muroprofen, tri-oxaprofen, suprofen, aminoprofen, ácido tiaprofénico, flu-profen, ácido buclóxico, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenâmicó, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico, ácido niflúmico,. ácido tolfenâmico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam e os seus sais e as suas misturas aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Outros analgésicos não opióides apropriados incluem as seguintes classes quimicas não limitativas de analgésicos, antipiréticos, fármacos anti-inflamatórios não esteroidais: derivados do ácido saliçílico, incluindo aspirina, salicilato de sódio, trisalicilato de magnésio e colina, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicilico, sul-fasalazina e olsalazina; derivados de para-aminofenol incluindo acetaminofeno e fenacetína; índole e ácidos acé- 244 ticos de indeno, incluindo indometacina, sulindac e etodolac; ácidos acéticos de heteroarilo, incluindo tolmetina, diçlofenac e cetorolac; ácidos antranilicos (fenamatos), incluindo ácido mefenâmico e ácido meclofenâmico; ácidos enólicos, incluindo oxicams (piroxicam, tenoxicam) e pirazolidinodionas (fenilbutazona, oxifentartazona); e alca-nonas, incluindo nabumetona. Para uma descrição mais detalhada das NSAIDs, ver Paul A. Insel, Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9a ed. 1996) e Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A. R. Gennaro ed. 19a ed. 1995) , que se incorporam aqui como referência na sua totalidade. .
Exemplos de inibidores de Cox-II úteis e inibidores de 5-lipoxigenase úteis, assim como,' as suas combinações, estão descritos na patente de invenção norte-americana U.S. N°. 6.136.839, que se incorpora aqui como referência na sua totalidade. Exemplos de inibidores de Cox-II úteis incluem, mas não se limitam, a rofecoxib e celecoxib.
Exemplos de agentes anti-enxaqueca úteis incluem, mas não se limitam, a alpiropride, di-hidroergotamina, dolase-tron, ergocornina, ergocorninina, ergocriptina, ergot, ergotamina, acetato de. flumedroxona, fonazina, lisurida, lomerizina, metisergide, oxetorona, pizotilina e as suas misturas. 0 outro agente terapêutico pode ser também um agente útil para' reduzir quaisquer efeitos colaterais potenciais de um dos compostos de cianoiminopiperazina. Por exemplo, o 245 outro agente terapêutico pode ser um agente anti-emético. Exemplos de agentes anti-eméticos úteis incluem, mas não se limitam, a metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazína, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxizina, acetil-leucina mono-etanolamina, alizapride, azasetron, benzoquinamida, bietanautina, bromo-prida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimen-hidrinato, difenidol, dolasetron, meclizina,. metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndilo, pipamazina, scopolamina, sulpirida, tetra-hidrocanabinol, tietilperazina, tioproperazina, tropi-setron e as suas misturas.
Exemplos de bloqueadores β-adrenérgicos incluem, mas não se limitam, a acebutolol, alprenolol, amosulabol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bo-pindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupra-nolol, cloridrato de butidrina, butofilolol, carazolol, car-teolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dile-valol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranololr metoprolol, moprolol, nadolol, na-doxolol, nebivalol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbu-tolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol e xibenolol.
Exemplos de anti-convulsivos úteis incluem, mas não se limitam, a acetilfeneturide, albutoina, aloxidona, aminoglu-tetimida, ácido 4-amino-3-hidroxibutírico, atrolactamida, be-clamida, buramato, brometo de cálcio, carbamazepina, cinromi-da, clometiazole, clonazepam, decimemida, dietadiona, dimeta-diona, doxenitroína, eterobarb, etadiona, eto-suximida, eto-toína, felbamato, fluoresena, gabapentina, 5-hidroxi-triptofano, lamotrigina, brometo de magnésio, sulfato de magnésio, mefenitoina, mefobarbital, metarbital, metetoina, 246 metsuximida, 5-metil-5-(3-fenantril)-hidantoina, 3-metil-5-fenil-hidantoína, narcobarbital, nimetazepam, nitrazepam, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenetarbital, fene-turide, fenobarbital, f ensuximida, ácido p-fenilmetil-barbitúrico, fenitoina, fetenilato de sódio, brometo de potássio, pregabalina, primidona, progabida, brometo de sódio, solano, brometo de estrôncio, suclofenide, sultiama, tetrantoina, tiagabína, topiramato, trimetadiona, ácido valpróico, valpromida, vigabatrina e zonisamida.
Exemplos de anti-depressivos úteis incluem, mas não se limitam, a binedalina, caroxazona, citalopram, dimetazano, fencamina, indalpina, indeloxazina, cloridrato, nefopam, nomifensina, oxitriptano, oxipertina, pardxetina, sertralina, tiazesim, trazodona, benmoxina, iproclozida, iproniazida, isocarboxazida, nialamida, octamoxina, fenelzina, cotinina, roliciprina, rolipram, maprotilina, metralindole, mianserina, mirtazepina, adinazolam, amariptilina, amitriptilinóxido, amoxapina, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desi-pramina, dibenzepina, dimetacrina, dotiepina, doxepina, fluacizina, imipramina, N-óxido de imipratnina, iprindole, lofepramina, melitraceno, metapramina, nortriptilina, noxi-ptilina, opipramol, pizotilina, propizepina, protriptilina, quinupramina, tianeptina, trimipramina, adrafinilo, benacti-zina, bupropion, butacetina, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol, fluoxe-tina, fluvoxamina, hematoporfirina, hipericina, levoface-toperano, medifoxamina, milnaciprano, minaprina, moclobemida, nefazodona, oxaflozano, piberalina, prolintanò, pirisucci-deanol, ritanserina, roxindole, cloreto de rubidio, sulpi-rida, tandospirona, tozalinona, tofenacina, toloxatona, tranilcipromina, L-triptofano, venlafaxina, viloxazina e zimeldina. 247
Exemplos de bloqueadores do canal de Ca2+ úteis incluem, mas não se limitam, a bepridilo, clentiazem, diltiazem, fen-dilina, galopamilo, mibefradilo, prenilamina, semotiadilo, terodilina, verapamilo, amlodipina, aranidipina, bamidipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina, elgodipina, felodipina, isradipina,. lacidipina, lercanidipina, manidipina, nicardi-pina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, ni-trendipina, cinarizina, flunarizina, lidoflazina, lomerizina, benciclano, etafenona, fantofarona e per-hexilina.
Exemplos de agentes anti-cancro úteis incluem, mas não se limitam, a acivicina, aclarubicina, cloridrato de açoda-zole, acronina, adozelesina, aldesleucina, altretamina, ambomícina, acetato de ametantrona, aminoglutètimida, amsa-crina, anastrozole, antramicina, asparaginase, asperlina, azacitidina, azetepa, azotomicina, batimastato, benzodepa, bicalutamida, cloridrato de bisantreno, demesilato de bisna-fida, bizelesina, sulfato de bleomicina, brequinar-sódio, bropirimina, busulfan, cactinomicina, calusterona, carace-mida, carbetimer, carboplatina, carmustina, cloridrato de carubicina, carzelesina, cedefingol, clorambucilo, cirolemi-cina, cisplatina, cladribina, mesilato de crisnatol, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, cloridrato de daunorubicina, decitabina, dexormaplatina, deza-guanina, mesilato de dezaguanina, diaziquona, docetaxel, doxorubicina, cloridrato de doxorubicina, droloxifeno, citrato de droloxifeno, propionato de dromostanolona, duazomicina, edatrexato, cloridrato de eflomitina, elsamitrucina, enlopla-tina, enpromato, epipropidina, cloridrato de epirubicina, erbulozole, cloridrato de esorubicina, estramustina, fosfato sódico de estramustina, etanidazole, etopósido, fosfato de etopósido, etoprina, cloridrato de fadrozole, fazarabina, fenretinida, floxuridina, fosfato de fludarabina, fluorou-racilo, flurocitabina, fosquidona, fostriecina sódíca, gem- 248 citabina, cloridrato de gemcitabina, hidroxiureia, cloridrato de idarubicina, ifosfamida, ilmofosina, interleucina II (incluindo a interleucina recombinante IT ou rIL2), interferão alfa-2a, interferão alfa-2b, interferão alfa-nl, interferão alfa-n3, interferão beta-la, interferão gama-Ib, iproplatina, cloridrato de irinotecano, acetato de lanreotida, letrozole, acetato de leuprolida, cloridrato de liarozole, loraetrexol sódico, lomustina, cloridrato de losoxantrona, masoprocol, maitansina, cloridrato de mecloretamina, acetato de meges-trol, acetato de melengestrol, melfalano, menogaril, mer-captopurina, metotrexato, metotrexato sódico, metoprina, meturedepa, mitindomida, mitocarcina, mitocromina, mitogi-lina, raitomalcina, mitomicina, mitosper, mitotano, cloridrato de mitoxantrona, ácido micofenólico, nocodazole, nogalami-cina, ormaplatina, oxisurano, paclitaxel, pegaspargase, peli-omicina, pentamustina, sulfato de peplomicina, perfosfamida, pipobromano, pipo-sulfano, cloridrato de piroxantrona, plica-micina, plomestano, porfiraer sódico, porfiromicina, predni-mustina, cloridrato de procarbazina, puromicina, cloridrato de puromicina, pirazofurina, riboprina, roglefimida, safin-gol, cloridrato de safingol, semustina, simtrazeno, esparfo-sato sódico, esparsomicina, cloridrato de espirogermanio, espiromustina, éspiroplatina, estreptonigrina, estrepto-zocina, sulofenur, talisomicina, tecogalan sódico, tegafur, cloridrato de teloxantrona, temoporfina, tenipósido, teroxi-rona, testolactona, tiamiprina, tioguanina, tiotepa, tiazo-furina, tirapazamina, citrato de toremifeno, acetato de trestolona, fosfato de triciribina, trimetrexato, glucoronato de trimetrexato, triptorelina, cloridrato de tubulozole, mostarda de uracilo, uredepa, vapreótido, verteporfina, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, sulfato de vindesina, sulfato de vinepidina, sulfato de vinglicinato, sulfato de vinleurosina, tartracto de vinorel- 249 bina, sulfato de vinrosidina, sulfato de vinzolidina, voro-zole, zeniplatina, zinostatina, cloridrato de zorubicina.
Exemplos de outros fármacos anti-cancro incluem, mas não se limitam, a 20-epi-l,25-di-hydroxivitamina D3; 5-etinil-uracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altre-tamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminole-vulínico; anirubicina; amsacrina; anagrelide; anastrozole; andrografolide; inibidores de angiogenese; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína 1 morfogenética anti-dorsalização; anti-androgénio do carcinoma prostático; anti-estrogénio; anti-neoplaston; anti-nucleótidos anti-paralelos; glicinato de afidicolina; reguladores do gene da apóptose; reguladores da apóptose; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina-desamínase; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinaestatina 1; axinaestatina 2; axinaestatina. 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzo-ilestaurosporina; derivados de beta-lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafide; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; sulfoximina de butionina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazole; carboxiamidotriazole; CaRest M3; CARN 700; inibidor derivado da cartilagem; carzelesina; inibidores de caseina-cinase (ICOS); castanoespermina; cecro-pina B; cetrorelix; clorinas; sulfonamida de cloro-quino-xalina; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazole; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogos de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol, criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; ciclo- 250 platam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citoestatina; dacliximab; decitabina; desidro-didemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; di-hidro-5-azacitidina; di-hidrotaxol 9-; dioxamicina; difenil-espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocar-micina SA; ebseteno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemena; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrogénio; antagonistas de estrogénio; etanidazole; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozole; fazarabina; fenretinida; filgrastim; fínasteride; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fluda-rabina; cloridrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; for-mestano; fostriecina; fotemustina; gadolinio-texafirina; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores de ge-latinase; gemcitabina; inibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; bisacetamida de hexametileno; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos imuno-estimulantes; inibidores do receptor do factor de crescimento 1 semelhante a insulina; agonistas de interferão; inter-ferões; interleucinas; lobenguano; iododoxorubicina; ipome-anol, 4-;. iroplact; irsogladina; isobengazole; iso-homo-halicondrina B; itasetron; jasplacinolide; ca-halalide F; triacetato de lamelarin-N; lanreótido; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolestatina; letrozole; factor de inibição da leucemia; interferão do leucócito alfa; leuprólido + estrogénio + progesterona; leuprorelina; levamisole; liarozole; análogo de poliamina linear; péptido dissacárido lipofílico; compostos lipofilicos de platina; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; hutotecan; lutécio-texafirina; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; 251 manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inibidores de matrilisina; inibidores da matriz de metaloproteinase; menogaril; merbarona; meterelina; metioninase; metoclo-pramida; inibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimos-tim; ARN de helicoidal dupla desemparelhada; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafide; saporina do factor de crescimento do fibroblasto da mitotoxina; mito-xantrona; mofaroteno; molgramostim; gonadotrofina coriónica, humana, do anticorpo monoclonal; lipido de monofosforilo A + sk da parede da célula de miobactério; mopidamol; inibidor do gene de resistência a múltiplos fármacos, terapia baseada no supressor 1 de tumores múltiplos; agente anti-cancro de mostarda; micaperóxido B; extracto da parede das células micobacterianas; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas substituídas em N; nafarelina; nagrestip; naloxona + pen-tazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidase neutra; nilu-tamida; nisamicina; reguladores do óxido nítrico; anti-oxidante de nitróxido; nitrulina; 06-benzilguanina; octreó-tido; ocicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetron; oracina; indutor de citocina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de pacli-taxei; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoil-rizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargase; peldesina; polissul-fato de pentosano sódico; pentoestatina; pentrozole; perflu-bron; perfosfamida; álcool de perililo; fenazinomicina; acetato de fenilo; inibidores de fosfatase; picibanil; cloridrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; place-tina A; placetina B; inibidor do activador de plasminogénío; complexo de platina; compostos de platina; complexo de platina-triamina; porfímero sódico; porfiromicina; predni-sona; bis-acridona de propilo;.prostaglandina J2; inibidores de proteasoma; regulador imunitário a base da proteína A, 252 inibdor de proteína-cinase C, microalgal; inibidores da proteína tirosina-fosfatase; inibidores de purina de nucleó-sido-fosforilase; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina e polioxietileno piridoxilado; antagonistas de rat; raltitrexed; ramosetron; inibidores da proteína-transferase rãs-farnesilo; inibidores de ras; inibidor de ras-GAP, reteliptina desmetilada; etidronato de rénio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rogletimida; roitucina; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxilo; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostima; miméticos de Sdi 1; semustina; inibidor 1 derivado de senescência; oligonucleótidos paralelos; inibidores da transdução do sinal; reguladores da transdução do sinal; proteína de ligação do antigénio de cadeia simples; sizofirano; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação da somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; espleno-pentina; espongistatina 1; esqualamina; inibidor das células do estema; inibidores da divisão da célula do estema; estipiamida; inibidores da estromelisina; sulfinosina; antagonista do péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramin; suainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; metiodeto de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapirilio; inibidores de telomerase; temoporfilo; temozolomida; tenipósido; tetra-clorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiecoralina; trombopoietina; miméticos de trombopoíetina; timalfasina; agonista do receptor de timopoietina; timotrinano; hormona estimulante da tiróide; etiopurpurina de estanho e etilo; tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentina; toremi-feno; factor das células de estema totipotente, inibidores de tradução; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trime-trexato; triptorelina; tropisetron; turoestérido; inibidores de tirosina-cinase; tirfostinas; inibidores de UBC; ubenimex; 253 factor inibidor do crescimento derivado do seno urogenital; antagonistas dos receptores de urocinase; vapreótido; variolina B; terapia dos genes de eritrócidos de um sistema vector; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorel-bina; vinxaltina; vitaxina; vorozole; zanoterona; zenipla-tina; zilascorb; e zinostatina-estimalamer.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de IU incluem, mas não se limitam, a propan-telina, imipramina, hiosciamina, oxibutinina e diciclomina.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de úlceras incluem anti-ácidos, tais como, hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de cálcio; sucraflato; compostos de bismuto, tais como, sub-salicilato de bismuto e sub-citrato de bismuto; antagonistas de H2, tais como, cimetidina, rani-tidina, famotidina e .nizatidina; inibidores de H+, K+-ATPase, tais como, omeprazole, iansoprazole e lansoprazole; carbeno-xolona; misprostol; e antibióticos, tais como, tetraciclina, metronidazole; timidazole, clantromicina e amoxicilina.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de DII incluem, mas não se limitam, a fármacos anti-colinérgicos; difenoxilato; loperamida; tintura de ópio desodorizada; codeína; antibióticos de largo espectro, tais como, metronidazole; sulfasalazina; olsalazia; mesalamina; prednisona; azatioprina; mercaptopurina; e metotrexato.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de SII incluem, mas não se limitam, a propantelina; antagonistas do receptor de muscarina, tais como,· pirenzapina, metoctramina, ipratrópio, tiotrópio, escopolamina, metscopolamina, homatropina, metilbrometo de 254 homatropina e metantelina; e fármacos anti-diarreicos, tais como, difenoxilato e loperamida.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de distúrbios de dependência incluem, mas não se limitam, a metadona; desipramina, amantadina, fluoxetina; buprenorfina, um agonista de opiato, 3-fenoxipiridina, cloridrato de acetato de levometadilo e antagonistas de serotonina.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de doença de Parkinson e do parquinsonismo incluem, mas não se limitam, a carbidopa/levodopa, pergolide, bromocriptina, ropinirole, pramipexole, entacapona, tolca-pona, selegilina, amantadina e cloridrato de tri-hexi-fenidilo.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de ansiedade incluem, mas não se limitam, a benzodiazepinas, tais como, alprazolam, brotizolam, clordi-azepóxido, clobazam, clonazepam, clorazepato, demoxepam, diazepam, estazolam, flumazenilo, flurazepam, halazepam, lorazepam; midazolam, nitrazepam, nordazepam, oxazepam, pra-zepam, quazepam, temazepam e triazolam; agentes não benzo-diazepínicos, tais como, buspirona, gepirona, ipsapriona, tiospirona, zolpicona, zolpidem e zaleplon; tranquilizantes, tais como, barbituratos, por exemplo, amobarbital, apro-barbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, meto-hexi-tal, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital e tiopental; e carbamatos de propanodiol, tais como, mepro-bamato e tibamato.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de epilepsia incluem, mas não se limitam, a carbamazepina, eto-succimida, gabapentina, lamotrignina, fe- 255 nobarbital, fenitoina, primidona, ácido valpróico, trimeta-diona, benzodiazepinas, gabapentina, lamotrigina, γ-vinil-GABA, acetazolamida e felbamato.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de acidentes vasculares incluem,, mas não se limitam,.a anti-coagulantes, tais como, heparina, agentes que desfazem coágulos, tais como, estreptocinase ou activadores do plasminogénio do tecido, agentes que reduzem o aumento de volume, tal como, manitol ou corticoesteróides e ácido acetilsalicílico.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento .ou a prevenção de ataques epilépticos incluem, mas não se limitam, a. carbamazepina, eto-succimida, gabapentina, lamo-trignina, fenobarbital, fenitoina, primidona, ácido valprói-co, trimetadiona, benzodiazepinas, gabapentina, lamotrigina, γ-vinil-GABA, acetazolamida e felbamato.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de condições pruriticas incluem, mas não se limitam, a naltrexona; nalmefeno; danazol; tricíclicos, tais como, amitriptilina, imipramina e doxepina; anti-depressivos, tais como, os que se descrevem a seguir, mentol; camfor; fenol; pramoxina; capsaicina; tar; esteróides; e anti-histamínicos.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de psicoses incluem, mas não se limitam, a fenotiazinas, tais como, cloridrato de clorpromazina, besi-lato de mesoridazina e cloridrato de toridazina; tioxantenos, tais como, cloridrato de cloroprotixeno e tiotixeno; cloza-pína; risperidona; olanzapina; quetiapina; fumarato de quetiapina; halogenoperidol; decanoato de halògenoperidol; 256 succinato de loxapina; cloridrato de molindona; pimozida; e ziprasidona.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de coreia de Huntington incluem, mas não se limitam, a haloperidol e pimozida. .
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de ELA incluem, mas não se limitam, a baclofen, factores neurotróficos, riluzole, " .tizanidina, benzodiazepinas, tais como, clonazepan e dantroleno.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para' o tratamento ou a prevenção de distúrbios cognitivos incluem, mas não se limitam, a agentes. . para o tratamento ou à prevenção de demência, tais como, tacrina; donepezil; ibuprofen; fármacos anti-psicóticos, tais como, tioridazina e haloperidol; e fármacos anti-depressivos, tais como, os que se indicam a seguir.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de enxaqueca incluem, mas não se limitam, a sumatriptano; metisergide; ergotamina; cafeína; e beta-blo-queadores, tais como, propanolol, verapamil e divalproex.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de vómitos incluem, mas não se limitam, a 5-HT, antagonistas de receptores, tais como, ondansetron, dolasetron, granisetron e tropisetron; antagonistas do re-ceptor de dopamina, tais como, proclorperazina, tietilpe-razina, clorpromazina, metoclopramida e domperidona; glico-corticóides, tais como, dexametasona; e benzodiazepinas, tais como, lorazepam e alprazolam. 257
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de discinésia incluem, mas não se limitam, a reserpina e tetrabenazina.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de depressão incluem, mas não se limitam, a anti-depressivos triciclicos, tais como, amitriptilina, amoxapina, bupropion, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilinir, nefazadona, nortriptilina, protri-ptilina, trazodona, trimipramina e venlaflaxina; inibidores da reabsorção selectiva de serotonina, tais como, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e setralina; inibidores de monoamina-oxidase, tais como, isocarboxazid, pargilina, fenelzina e tranilcipromina; e psico-estimulantes, tais como, dextro-anfetamina e metilfenidato.
Um composto de cianoiminopiperazina e o outro agente terapêutico, podem actuar de uma forma aditiva ou, num certo enquadramento, sinergicamente.. Num enquadramento, administra-se um composto de cianoiminopiperazina ao mesmo tempo que o outro agente terapêutico. Noutro enquadramento, pode-se administrar uma composição que compreende uma quantidade efectiva de um composto de cianoiminopiperazina e uma quantidade efectiva de outro agente terapêutico. Alternativamente, pode-s.e administrar ao mesmo tempo uma composição que compreende uma quantidade efectiva de um composto de cianoiminopiperazina e uma composição diferente, que compreende uma quantidade efectiva de outro agente terapêutico. Noutro enquadramento, administra-se uma quantidade efectiva de um composto de cianoiminopiperazina antes ou a seguir da administração de uma quantidade efectiva de outro agente terapêutico. Neste enquadramento, administra-se o composto de cianoiminopiperazina enquanto os outros agentes terapêuticos exercem, o seu efeito terapêutico ou o outro agente 258 terapêutico é administrado enquanto o composto de ciano-iminopiperazina exerce o seu efeito preventivo ou terapêutico para o tratamento ou a prevenção de uma dada condição.
Prepara-se uma composição da presente invenção por um processo que compreende a mistura de um composto de cianoiminopiperazina ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um veiculo ou excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A mistura pode-se fazer utilizando processos bem conhecidos para misturar um composto (ou um sal) e um excipiente ou veiculo aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Num enquadramento, o composto de cianoiminopiperazina ou o sal do composto aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, está presente na composição numa quantidade efectiva. 4.19.2 Kits A presente invenção engloba kits que podem simplificar a administração de um composto de cianoiminopiperazina a um animal.
Um kit tipico da presente invenção compreende uma forma de dosagem unitária de um composto de cianoiminopiperazina. Num enquadramento, a forma de dosagem unitária é uma embalagem, que pode ser esterilizada, contendo uma quantidade efectiva de um composto de cianoiminopiperazina e um veiculo ou excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. O kit pode ainda compreender um rótulo ou instruções escritas que ensinam a forma de utilização do composto de cianoiminopiperazina para tratar dor, IU, úlceras, DII, SII, distúrbios de dependência, doença de Parkinson, parquinsonismo, ansiedade, epilepsia, acidentes vasculares, ataques epilépticos, condições pruriticas, psicose, distúrbios cognitivos, 259 défice de memória, função do cérebro restringida, coreia.de Huntington, ELA, demência, retinopatia, espasmos dos músculos, enxaqueca, vómitos, discinésia ou depressão. 0· kit pode ainda compreender uma forma de dosagem unitária de outro agente terapêutico, por exemplo, uma embalagem contendo uma quantidade efectiva de outro agente terapêutico. Num enquadramento, o kit compreende uma embalagem contendo uma quantidade efectiva de um composto de cianoiminopiperazina e uma quantidade efectiva de outro agente terapêutico. Exemplos de outros agentes terapêuticos incluem, mas não se limitam, aos listados antes.
Os kits da presente invenção podem ainda compreender um dispositivo que é útil para a administração de formas de dosagem unitárias. Exemplos desses dispositivos incluem, mas não se limitam, a seringas, sacos de gotejaménto, adesivos, inaladores e um saco de pomada.
Os exemplos que se seguem foram elaborados para ajudar à compreensão da presente invenção e não foram construidos, obviamente, como uma forma.especifica de limitar a presente invenção descrita e reivindicada aqui. Essas variações da invenção, incluindo a substituição doe todos os equivalents agora conhecidos ou desemvolvidos posteriormente, estarão dentro da previsão dos especialistas nesta técnica e as alterações na formulação ou alterações menores no esquema experimental devem ser consideradas como caindo dentro do âmbito da presente invenção e incorporadas aqui.
5. EXEMPLOS
Os exemplos 1-3 estão relacionados com a sintase dos compostos ilustrativos de cianoiminopiperazina. 260
5.1 Exemplo 1: Síntese do Composto AAA
σ
AAA
Dissolveu-se 2,3-dicloropiridina (15,0 g, 101,6 mmole), piperazina (9,78 g, 113,70 mmole) e trietilamina (14,36 g, 141,95 mmole), no seio de '300 mL de DMSO e aqueceu-se a mistura resultante até cerca de 80°C, durante cerca de 24 horas. Arrefeceu-se então, a mistura reaccional para a temperatura ambiente e extraiu-se com uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio. Secou-se a camada orgânica, 261 concentrou-se e purificou-se utilizando uma coluna de gel de sílica eluida com um gradiente de eluição de acetato de etilo até acetato de etilo:metanol a 2:1, para se obter N-(3-cloropiridin-2-il)-piperazina (composto 1), sob a forma de um líquido amarelo.
Agitou-se à temperatura ambiente, durante cerca de 12 horas, uma solução de cianocarbodimidato de difenilo (disponível comercialmente na Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) (0,5 mmole) e 4-terc-butilanilina (0,5 mmole), no seio de 1,5 mL de DCM. Concentrou-se a mistura a pressão reduzida, para se obter o composto 2, que foi utilizado directamente na etapa seguinte sem mais purificação.
Agitou-se acerca de 75 °C, durante cerca de 12 horas, uma solução do composto 2, preparado tal como se descreveu antes, e o composto 1 (0,5 mmole), preparado tal como se descreveu antes, no seio de 1,5 mL de éter de 2-metoximetilo. Arrefeceu-se a solução para a. temperatura ambiente e purificou-se utilizando cromatografia à pressão directa numa coluna de gel de sílica, eluindo-se com um gradiente de eluição' de acetato de etilo:hexano a 1:10 até acetato de etilo:hexano a 1:1, para se obter o composto AAA (rendimento de 62 %) . A identidade do' composto AAA foi confirmada utilizando RMN do 1H.
Composto AAA: RMN do 1H (CDC13) δ 9,19 (dd, J = 1,5, 4,7 Hz, 1H) , 6,62 (dd, J = 1,5, 7,8 Hz, 1H) , 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,18 (b, 1H) , 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ,. 6,91 (dd, J = 4,7, 7,8 Hz, 1H) , 3,58 (m, 4H) , 3,34 (m, 4H) , 1,33 (s, 9H) ppm. 262
5.2 Exemplo 2: Sintese do composto AAI
Preparou—se o composto AAI por um processo análogo ao utilizado para preparar o composto AAA excepto no facto de se ter utilizado 4-trifluorometoxianilina em lugar de 4-terc-butilanilina (rendimento de.78 %). A identidade do composto AAI foi confirmada utilizando RMN do
Composto AAI: RMN do ΧΗ (CDC13) δ 8,19 (dd, J = 1,6, 4,7 Hz, 1H) , 7,62 (dd, J = 1, 6, 7,8 Hz, 1H) , 7,26 (b, 1H) , 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 6,92 (dd, J » 4,7 Hz, 1H), 3,59 (m, 4H), 3,35 (m, 4H) ppm.
5.3 Exemplo 3: Sintese do composto AAG
Preparou-se o composto AAG por um processo análogo ao utilizado para preparar o composto AAA excepto no facto de se ter utilizado 4-trifluorometilanilina em lugar de 4-terc-butilanilina (rendimento de 61 %). A identidade do composto AAG foi confirmada utilizando RMN do
Composto AAG: RMN do 1H (CDC13) δ 8,19 (dd, J = 1,6, 4,7
Hz, 1H) , 7,62 (dd, J = 1,6 , 7,8 Hz, 1H), 7,26 (b , 1H), 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,12 (d, J = S ι,Ο Hz, 2H) , 6, 92 (dd, J = 4,7 Hz, 1H) , 3, 5 9 (m, 4H) , 3,35 (m, 4H) ppm. 5.4 Exemplo 4: Sintese do Composto DEY 263
Ν-CN
A uma solução de 2-(1-ciclo-hexenil}-etilamina 3 (125,2 mg, 1,0 mmole) , no seio de éter 2-met.oxietílo (2,0 mL) , adicionou-se cianocarbodimídato de . difenilo (disponível comercialmente na Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) (238,2 mg, 1,0 mmole), à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura reaccional até cerca de 80° C deixou-se em agitação a 80° C, durante cerca de 5 horas. Adicionou-se à mistura reaccional (R)-1-(3-cloro-piridin-2-il)-3-metilpipe-razina 4 (211,6 mg, 1,0 mmole) e aqueceu-se a mistura reaccional até cerca de 140° Ce deixou-se em agitação a cerca de 140° C, durante cerca de 12 horas. Arrefeceu-se então a mistura reaccional para a temperatura ambiente e purificou-se utilizando cromatografia à pressão numa coluna de gel de silica eluída com acetato de etílo/hexano (de 10:90 a 50:50), para se obter o composto DEY, sob a forma de um produto ligeiramente amarelo. .Preparou-se o composto 4 por um processo análogo ao utilizado para preparar o composto 1, tal como se descreveu antes no exemplo 1, excepto no facto de se utilizar (R)-3-metilpiperazina (disponível comercialmente na Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)), em lugar de piperazina. A identidade· do composto DEY foi confirmada utilizando RMN do 1H e espectroscopia de massa (EM).
Composto DEY: RMN do *H (CDC13) õ 8,20 (dd, J = 1,8, 4,9
Hz, 1H), 7, 63 (dd, J II H ca 7,8 Hz( , 1H), 6, 91 (dd, J = 4,9, 7,8 Hz, 1H),' í i, 61 (s largo, 1H) , 4, 80 (m, 1H) , 4,32 (m, 1H) , 3,80 (m, 3H) , 3, 63 (m , 2H) , 3, 42 (m ., 1H), 3,10 (m, 1H) , 3,00 (m, 1H) , 2,31 (m, 1H) , 2,05 (m, 2h: >·, 1,96 (m, 2H) , 1,64 (m, 5H), 1,43 (m, 3H) ppm. EM: m/e 387,6 265
5.5 Exemplo 5: Ligação dos Compostos de Cianoiiainopiperazina a RmGluS 0 ensaio que se segue pode ser utilizado para demonstrar que os compostos de cianoiminopíperazina se ligam ao RmGluS e regulam a sua actividade.
Culturas de células: Preparam-se culturas de células gliais primárias a partir dos córtices de embriões de ratos Sprague-Dawley com 18 dias de idade. Os córtices são dissecados e depois dissociados por trituração. 0 aglomerado homogéneo de células resultante é colado em placas em frascos T175 pré-revestidos com poli-D-lisina {BIOCOAT, disponível comercialmente na Becton Dickinson and Company Inc. de Franklin Lakes, NJ) em meio de Eagle modificado por Dulbelcco ("DMEM", a pH 7,4), tamponado com HEPES 25 mM e com complementado com soro bovino fetal a 15 % {"SBF", disponível comercialmente nos Hyclone Laboratories Inc. de Omaha, NE) e incubou-se a 37 °C e numa atmosfera de CO2 a 5 %. Passadas 24 horas, reduziu-se o suplemento de SBF para 10 %. No sexto dia, retiram-se os oligodendrócitos e a microglia batendo fortemente nos lados dos frascos. Um dia após à etapa de purificação, estabeleceram-se culturas secundárias de astrócitos fazendo uma sub-placagem em 96 frascos T175 pré-revestidos com poli-D-lisina (BIOCOAT), a uma densidade de 65.000 células/microtubo, no seio de DMEM e SPF a 10 %. Passadas 24 horas, lavaram-se os astrócitos com meio isento de soro e depois fez-se a cultura em DMEM, sem glutamato, complementada com SBF a 0,5 %, HEPES 20 mM, 10 ng/mL de-factor de crescimento epidérmico ("FCE"), piruvato de sódio 1 mM e lx de penicilina/estreptomi.cina, a pH 7,5, durante 3 a 5 dias, a 37 °C e em atmosfera de CO2 a 5 %. Este procedimento permitiu a expressão do receptor RmGlu5 por meio de 266 astrócitos, tal como demonstrado por S. Miller et al., J. Neuroscience 15 (9): 6103-6109 (1995).
Protocolo de Ensaio: Passados 3-5 dias de incubação com FCE, lavaram-se os astrócitos com NaCl 127 mM, KC1 5 mM, MgCl2 2 mM, NaH2P04 700 mM, CaCl2 2 mM, WaHC03 5 mM, HEPES 8 mM, glicose 10 mM, a pH 7,4 ("tampão de ensaio") è carregou-se com o corante Fluo-4 (disponível comercialmente na Molecular Probes Inc. de Eugene, OR) , utilizando 0,1 mL de tampão de ensaio contendo Fluo-4 (3 mM final). Passados 90 minutos do carregamento do corante, lavaram-se então as células, duas vezes, com 0,2 mL de tampão de ensaio e voltou a fazer-se uma suspensão em 0,1 mL de tampão de ensaio. Transferiram-se então as placas contendo os astrócitos para um leitor de placas por imagem fluorométrica (disponível comercialmente na Molecular Devices Corporation de Sunnyvale, CA), para a avaliação do fluxo de mobilização de cálcio na presença de glutamato e na presença ou na ausência de antagonista. Depois da monitorização da fluorescência durante 15 segundos para se estabelecer uma linha base, adicionaram-se soluções em DMSO contendo várias concentrações de um composto de cianoiminopiperazina diluído num tampão de ensaio num tampão de ensaio (0,05 mL de diluição em 4x para as curvas de comparação) foram adicionadas à placa de células e monitorizou-se a fluorescência durante 2 minutos. Adicionou-se então a cada microtubo 0,05 mL de uma solução 4x de glutamato'(agonista), para se obter uma concentração final de glutamato em cada microtubo de 10 mM. Faz-se então a monitorização da fluorescência da placa durante mais 60 segundos depois da adição do agonista. A concentração final de DMSO no ensaio é de 1,0 %. Em cada experiência, monitoriza-se a fluorescência em função do tempo e os dados são analisados utilizado o Excel da Microsoft e o GraphPad Prism. As curvas de dose-resposta são ajustadas utilizando 267 uma regressão não linear para determinar o valor de CI5o. Em cada experiência, cada dado em cada ponto é determinado duas vezes. Os resultados do ensaio . vão demonstrar que os Compostos de cianoiminopiperazina se ligam e regulam a actividade do RmGluS.
5.6 EXEMPLO 6: LIGAÇÃO DE COMPOSTOS DE CIANOIMINOPIPERAZINA A RMGLU5
Alternativamente, pode-se utilizar ò seguinte ensaio para demonstrar que um composto de cianoiminopiperazina se liga e regula a actividade de RmGluS.
Coloca-se em placas.de 96 microtubos 40.000 células de RmGlu5 de OHC de rato (Costar 3409, preta, fundo claro, 96 microtubos, tratada com cultura' de tecidos), para uma incubação durante a noite em meio de. Eagle modificado, por Dulbecco (DMEM, pH 7,4) e complementa-se com glutamina, SBF a 10 %, Pen/Strep a 1 % ,e 500 pg/mL de geneticina. Lavam-se as células de RmGlu5 de OHC· de rato e tratam-se com meio Optimem e faz-se a sua incubação·· durante 1-4 horas antes do carregamento das células. Lavam-se as placas da célula com tampão de carga (NaCl 127 mM, KC1 5 mM, MgCl2 2 mM, NaH2P04 700 μΜ, CaCl2 2 mM, NaHC03 5 mM, HEPES 8 mM e glicose 10 mM, a pH 7,4) e faz-se a incubação com Fluo 4 3 μΜ (disponível comercialmente na Molecular probes Inc. de Eugene, OR) , no seio de. 0,1 mL de tampão de carga. Passados 90 minutos da carga do corante, lavam-se as células duas vezes com 0,2 mL de tampão de carga e faz-se uma nova suspensão no seio de 0,1 mL de tampão de carga.
Transferem-se as placas contendo as células de RmGlu5 de OHG de rato para um leitor de placas de imagens fluorométricas (LPIFL) (disponível comercialmente na 268
Molecular Devices Corporation de Sunnyvale, CA) para a-avaliação do fluxo de mobilização de cálcio na presença de glutamato e na presença ou na ausência dos compostos de ensaio. Depois da monitorização da fluorescência durante 15 segundos para estabelecer uma linha de base, adiciona-se à placa de células soluções de DMSO contendo várias concentrações do composto de ensaio diluído num tampão de carga (0,05 mL de 4x diluições para as curvas de comparação) e faz-se a monitorização da fluorescência durante 2 minutos. Adiciona-se então 0,05 ml de uma solução ' 4x de glutamato (agonista) a cada microtubo, para se obter uma concentração final de glutamato em cada microtubo de 10 μΜ. Faz-se então a monitorização da fluorescência da placa durante mais 60 segundos depois da adição do agonista. A concentração final de DMSO no ensaio é de 1,0 %. . Em cada experiência, monitoriza-se a fluorescência em função do têmpo e os dados são analisados utilizado o Excel da Microsoft e o GraphPad Prism. As curvas de dose-resposta são ajustadas utilizando uma regressão não linear para determinar o valor de CI50. Em cada experiência, cada dado em cada ponto é determinado duas vezes. 5.7 Exemplo 7: Ensaios In Vivo para a Prevenção ou o Tratamento da Dor
Animais de Ensaio: Cada experiência utiliza ratos que pesam entre 200-260 g no inicio da experiência. Os ratos são alojados em grupo e têm livre acesso a alimentos e água durante.todo o tempo, excepto antes da administração oral de um composto de cianoiminopiperazina, em que o alimento é retirado durante 16 horas antes da dosagem. Um grupo de controlo actua como uma comparação para os ratos tratados com um composto de cianoiminopiperazina. Ao grupo de controlo administra-se o veículo para o composto de cianoimino- 269 piperazina. 0 volume de veiculo administrado ao grupo de controlo é o mesmo volume de veiculo e de composto de cianoiminopiperazina administrado ao grupo de ensaio.
Dor Aguda: Para avaliar as acções dos compostos de cianoiminopiperazina para o tratamento ou a prevenção de dor aguda/ pode-se utilizar o ensaio da pancada na cauda do rato. Seguram-se com cuidado os ratos com a mão e expõe-se a cauda a um foco de calor radiante, mais ou menos a 5 cm da ponta, utilizando uma unidade de pancada na cauda (modelo 7360, disponível comercialmente na Ugo Basile da Itália). As latências da pancada na cauda definem-se como o intervalo entre o inicio do estímulo térmico e a pancada da cauda. Os animais que não respondem no prazo de 20 segundos são retirados da unidade de .batida na cauda e é lhes atribuída .uma latência de retraimento de 20 segundos. As latências da pancada na cauda medem-se . imediatamente antes (pré-tratamento) e 1, 3 e 5 horas no seguimento da administração de um composto de cianoiminopiperazina. Os dados são expressos como as latências de pancada na cauda e a percentagem de efeito máximo possível (%.de EMP), isto é, 20 segundos, calcula-se como se segue: [(latência pós-administração) - (latência pré-administração)] % de EMP = X 100 (latência de 20 seg, pré-administração) 0 ensaio da pancada na cauda do rato está descrito em F. E. D'Amour et al., "A Method for Determining Loss of Pain Sensation", J. Pharmacol. Exp. Ther. 72: 74-79 (1941). Os resultados mostram que os compostos de cianoiminopiperazina são úteis para o. tratamento ou a prevenção da dor aguda. A dor aguda pode também ser avaliada por meio da medição da resposta do animal a um estímulo mecânico nocivo por meio 270 da determinação do limite de recuo da pata ("limite de recuo LRP"), como se descrê a seguir.
Dor Inflamatória: Para avaliar as acções dos compostos de cianoiminopiperazina para o tratamento ou a prevenção de dor inflamatória, utiliza-se o modelo de adjuvante completo de Freund ("ACF") da dor inflamatória. A inflamação induzida por ACF da pata traseira do rato está associada com o desenvolvimento de hiperalgesia mecânica, inflamatória, persistente e dá uma previsão fiável da acção anti-hiperalgésica de fármacos analgésicos úteis sob o ponto de vista clinico (L. Bartho et al.; "Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation", Naunyn-Schmiedeberg's
Archives of Pharmacology 342:666-670 (1990)). A pata esquerda traseira de cada animal recebe 50 pL de uma injecção intraplantar com ACF a 50 %. 24 horas após a injecção, avalia-se o animal quanto à resposta ao estimulo mecânico nocivo por meio da determinação do LRP, conforme se descreve a seguir. Administra-se então aos ratos uma injecção única de 1, 3, 10 ou 30 mg/Kg de cada um dos compostos de cianoimi nopiperazina, 30 mg/Kg de, um controlo seleccionado entre indometacina, celebrex ou naproxen ou veiculo. As respostas a estímulos mecânicos nocivos são então determinadas 1, 3, 5 e 24 horas após a administração. A percentagem, da reversão da hiperalgesia para cada animal é definida como: [(LRP pós-administração) - (LRP pré-administração)] % de reversão = ----------------------------------—.----------- X 100 [(LRP de base) - (LRP pré-administração)]
Os resultados mostram· que os compostos de cianoiminopiperazina são úteis para o tratamento ou a prevenção da dor inflamatória. 271
Dor Neuropâtica: Para avaliar as acçõès dos compostos de cianoiminopiperazina para o tratamento ou a prevenção de dor neuropâtica, pode-se utilizar quer um modelo de Seltzer, quer um modelo de Chung.
No modelo de Seltzer, utiliza-se um modelo de ligação parcial do nervo ciático, da dor neuropâtica, para produzir hiperalgesia neuropâtica em ratos (Z. Seltzer et al., "A Novel Behávioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury", Pain 43: 205-218 (1990)). A ligação parcial·do nervo ciático esquerdo realiza-se .sob a acção de uma anestesia por inalação com iso-flurano/02. No seguimento da indução da anestesia, barbeia-se a coxa esquerda do rato e expõe-se o nervo ciático no nível superior da coxa, através de uma pequena incisão e limpa-se, cuidadosamente, os tecidos conjuntivos circundantes no sítio próximo do trocânter distai ao ponto em que os ramos do nervo semi-tendinoso dos bíceps posteriores saem do nervo ciático comum. Insere-se uma sutura de ceda 7-0 no nervo com uma mini-agulha de corte invertido, com uma curva 3/8 e liga-se fortemente, de modo que 1/3 a 1/2 do dorsal da espessura do nervo, esteja dentro da ligadura. Fecha-se a ferida com a sutura de um único músculo (nylon 4-0 (Vicryl) ) e uma cola cirúrgica Vetbond. No seguimento da cirurgia, polvilha-se a área da ferida com pó de antibiótico. Os ratos Sham tratados sofrem um processo de cirurgia idêntica excepto no facto do nervo ciático não ser manipulado. No seguimento da cirurgia, pesam-se os animais e colocam-se numa almofada quente até recuperarem da anestesia. Os animais voltam então às suas gaiolas de alojamento até começar os testes de comportamento. Avalia-se o animal quanto à resposta a estímulos mecânicos nocivos, por meio da determinação de LRP, tal como se descreve a seguir, antes da cirurgia (linha de base) e depois imediatamente antes de Γ, 3 e 5 horas após a administração do 272 fármaco na pata esquerda traseira do animal. A percentagem, de reversão da hiperalgesia neuropática é definida como: [ (LRP pós-administração) - (LRP pré-administração)] % dô reversão = -----------:---------------------------1--------------- X 100 [{LRP de base) - {LRP pré-administração)3
No modelo de Chung, utiliza-se um modelo de ligação do nervo espinal de dor neuropática, para produzir hiperalgesia mecânica, hiperalgesia técnica e alodinia táctil em ratos. Realiza-se a cirurgia sob uma anestesia por inalação de isoflurano/02. No seguimento da indução da anestesia faz-se uma incisão de 3 cm e separam-se os músculos paraespinais esquerdos do processo espinoso, ao nivel de L4-S2. No processo, o transverso L6 é cuidadosamente retirado com um par de fórceps pequenos para identificar visualmente os nervos espinais L4-L6. Isolam-se os nervos espinais esquerdos Ls (ou L5 e L6) e ligam-se fortemente com linha de ceda. Confirma-se a hemostase completa e faz-se a suturação da ferida, utilizando suturas não absorvíveis, tais como, suturas de nylon ou agrafes de aço inoxidável. Os ratos tratados com placebo sofrem um processo de cirurgia idêntico excepto no facto do nervo espinal não ser manipulado. No seguimento da cirurgia pesam-se os animais, administra-se-lhes uma injecção subcutânea (s.c.) de solução salina· ou lactato de Ringer, polvilha-se a área da ferida com pó antibiótico e deixam-se numa almofada aquecida até recuperarem da anestesia. Os animais voltam então às suas gaiolas de alojamento até começar os testes de comportamento. Avalia-se o animal quanto à resposta a estímulos mecânicos nocivos, por meio da determinação de LRP, tal como se descreve a seguir, antes da cirurgia (linha de base) e depois imèdiatamente antes de 1, 3 e 5 horas após a administração do fármaco na pata esquerda traseira do animal. O animal pode também ser avaliado quanto à resposta a um estímulo térmico 273 nocivo ou quanto a alodinia táctil, tal como se descreve a seguir. 0 modelo de Chung para a dor neuropática está descrito em S.H. Kim, "An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmentai Spinal Nerve Ligation in the Rat", Pain. 50 (3): 355-363 (1992). Os resultados mostram que os compostos de cianoiminopípérazina sâo úteis para o tratamento ou a prevenção da dor neuropática.
Respostas a Estímulos Mecânicos Como Uma Avaliação da Hiperalqesia Mecânica: OP ensaio de pressão na pata pode ser utilizado para avaliar a hiperalgesia mecânica. Para este ensaio, determina-se os limites de recuo da pata traseira (LRP) a um estimulo mecânico nocivo, utilizando um analgesímetro (modelo 7200, disponível comercialmente na Ugo Basile da Itália), conforme descrito em C. Stein, "Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds". Pharmacology Biochemistry and Behavior 31:451-455 (1988). O peso máximo . que pode ser aplicado à pata traseira está fixado em 250 g e considera-se o ponto final quando há um recuo completo da pata. Determina-se o LRP uma vez para cada rato, em cada momento e apenas a pata afectada (ipsilateral) é ensaiada.
Resposta ao Estímulo térmico Como Uma Avaliação de Hiperalgesia Térmica: Pode-se utilizar o ensaio plantar para avaliar a hiperalgesia térmica. Para este ensaio, determinam-se as latências de recuo da pata traseira a um estimulo térmico nocivo, utilizando um aparelho de ensaio plantar (disponível comercialmente na Ugo Basile da Itália), seguindo a ténica descrita por K. Hargreaves. et al., "A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia", Pain 32(1):77-88 (1988). 0 tempo de exposição máxima está fixado em 32 segundos para evitar a 274 danificação do tecido e qualquer recuo dirigido da pata a partir da fonte de calor é tomado como o ponto final. Determinam-se três latências de cada vez e faz-se a media. Apenas a pata afectada (ipsilateral) é ensaiada.
Avaliação Da Alodínia Táctil: Para avaliar a alodinia táctil colocam-se os ratos em compartimentos de plexiglass claros, com um chão de rede arame, e deixa-se que se habituem durante um período de pelo menos 15 minutos. Após a habituação, apresentam-se uma série de monofilamentos' de von Frey na superfície plantar da pata esquerda, (operada) de cada rato. A série de monofilamentos de von Frey consiste em seis monofilamentos de diâmetro crescente, com o diâmetro mais pequeno da fibra apresentado em primeiro lugar. Realizam-se cinco ensaios com cada filamento com cada ensaio separado de, aproximadamente, e minutos. Cada apresentação dura durante um período de 4-8 segundos ou até que se observe um comportamento de recuo nociceptivo. A demonstração de medo, o recuo da pata e a lambidela da pata, são consideradas respostas comportamentais nociceptivas. 5.8 Exemplo 8: Ensaios In Vivo para o Tratamento ou a
Prevenção de Ansiedade 0 ensaio do labirinto mais elevado ou o ensaio de enterrar a sonda de choque, podem ser utilizados para avaliar a actividade anxiolítica dos compostos de cianoimino-piperazina em ratos ou murganhos. 0 Ensaio do labirinto mais Elevado: 0 labirinto mais elevado consiste numa plataforma com .4 braços, dois abertos e dois fechados (50 x 10 x 50 cm fechados com um telhado aberto). Colocam-se os ratos (ou murganhos) no centro da plataforma, no cruzamento dos 4 braços, olhando para um dos 275 braços fechados. 0 tempo passado nos braços abertos versus os braços fechados e o número de entradas nos braços abertos durante o período de ensaio são registados. Este ensaio é conduzido antes da administração do fármaco e novamente após a administração do fármaco. Os resultados do ensaio são expressos como o tempo médio passado nos braços abertos e o número médio de entradas nos braços abertos. Os fármacos anxiolíticos conhecidos aumentam tanto o tempo passado nos braços abertos como o número de entradas nos braços abertos. 0 ensaio do labirinto mais elevado está descrito em D. Treit, "Animal Models for the Study of Anti-anxiety Agents: A Review", Neuroscience & Biobehavioral Reviews 9 (2) : 203-222 (1985).
Ensaio que consiste em Enterrar uma Sonda de Choque: Para o ensaio de enterrar uma sonda de choque, o aparelho de ensaio consiste numa caixa em plexiglass medindo 40 x 30 x 40 cm, praticamente coberta com aproximadamente 5 cm de material de colchões (camas de gatos que absorvem o odor) com um pequeno buraco numa extremidade através do qual se insere uma sonda de choque (6,5 cm de comprimento e 0,5 cm de diâmetro), A sonda de choque em plexiglass é enrolada helicoidalmente com dois fios de cobre através dos quais se faz passar uma corrente eléctrica. A corrente está fixada em 2 mA. Os ratos são habituados ao aparelho de ensaio durante.30 minutos em 4 dias consecutivos sem a sonda de choque na caixa. No dia do ensaio, colocam-se os ratos no canto da câmara de ensaio bo seguimento, da administração do fármaco. A sonda não está electrificada até que o rato toca nela com o seu focinho ou com as patas dianteiras, momento em- que o rato recebe um curto choque de 2 mA. 0 período de ensaio de 15 minutos começa quando o rato recebe o seu primeiro choque e a sonde permanece electrificada durante o restante período do ensaio. 0 choque provoca um comportamento de afundamento por parte do 276 rato. No seguimento do primeiro choque, a duração de tempo que o rato leva para pulverizar o material da sua cama em direcção ou sobre a sonda com o seu focinho ou com as patas dianteiras (comportamento de enterramento), mede-se assim como o número de choques induzidos pelo contacto que o rato recebe da sonda. Os fármacos anxiolíticos conhecidos reduzem a quantidade de comportamento de enterramento. Além disso, pontua-se um indice da reactividade do rato a cada choque numa escala de 4 pontos. O tempo total que passa imóvel durante os 15 minutos do periodo do ensaio, é utilizado como um indice de actividade geral. 0 ensaio de enterramento da sonda de choque está descrito em D. Treit, 1985, supra. Os resultados deste ensaio irão demonstrar que os compostos de cianoiminopiperazina são úteis para o tratamento ou a prevenção da ansiedade. 5.9 Exemplo 9: Ensaios In Vivo para o Tratamento ou a
Prevenção de um Distúrbio de Dependência
Pode-se utilizar o ensaio de preferência de lugar condicionado ou o ensaio de auto-administração de drogas para avaliar a capacidade dos compostos de cianoiminopiperazina para atenuar as propriedades de recompensa de fármacos de abuso conhecidos.
Ensaio de Preferência do Lugar Condicionado: 0 aparelho para o ensaio de preferência do lugar condicionado consiste em dois compartimentos grandes (45 x 45 x 30 cm) feitos de madeira com uma parede frontal de plexiglass. Estes dois compartimentos grandes são bastante diferentes. As portas na parte de trás de cada compartimento grande leva a uma caixa mais pequena (36 x 18 x 20' cm) feita de madeira, pintada de cinzento; com um tecto de rede de arame. Os dois compartimentos grandes diferem em termos de sombras (branco 277 versus preto), nivel de iluminação (a porta de plexiglass do compartimento branco está coberta com uma folha de alumínio excepto para uma janela de 7 x 7 cm), textura (o compartimento branco tem um chão com uma espessura de 3 cm {40 x 40 cm) com nove buracos de 5 cm de diâmetro espaçados igualmente e o compartimento preto tem um soalho de rede de arame) e pistas olfactívas (solução salina no compartimento branco e 1 mL de ácido acético a 10 % no compartimento preto) . No momento de habituação e nos dias de ensaio, as portas· para a caixa pequena permanecem abertas dando ao rato livre acesso aos dois compartimentos grandes. A primeira sessão em que o rato é colocado no aparelho é uma sessão de habituação e as entradas para o compartimento cinzento ruais pequeno permanecem abertas dando ao rato livre acesso a ambos os compartimentos grandes. Durante a habituação, os ratos geralmente não mostram preferência por nenhum dos compartimentos.' No seguimento da habituação, faz-se os ratos 6 sessões de condicionamento. Os ratos são divididos em 4 grupos: veiculo de pré-tratamento + veiculo (grupo de controlo), pré-tratamento com um composto de cianoimino-piperazina .+ veiculo, pré-tratamento com veículo + morfina, pré-tratamento com um composto de cianoiminopiperazina + morfina. Durante cada sessão de condicionamento, o ratoleva uma injecção com uma das combinações de fármaco e fica confinado a um dos compartimentos durante 30 minutos. No dia seguinte, o rato recebe um tratamento de veículo + veículo e fica confinado ao outro compartimento grande. Cada rato recebe 3 sessões de condicionamento que consistem em 3 combinações de fármaco-compartimento e 3 veículos-pares de compartimentos. A ordem das injecções e o emparelhamento de fármaco/compartimento são contrabalançados dentro dos grupos. No dia do ensaio, injectam-se os ratos antes do teste (30 minutos a 1 hora) quer com morfina, quer com veículo e o rato 278 é colocado no aparelho, as portas para os compartimentos cinzentos permanecem abertas e deixa-se o rato explorar todo 0 aparelho durante 20 minutos. Regista-se o tempo passado em cada compartimento. As drogas de abuso conhecidas aumentam o tempo passado no compartimento associado à droga durante a sessão de ensaio. Se o composto de cianoiminopiperazina bloqueia a aquisição da preferência do local condicionado pela morfina (recompensa), não haverá diferença no tempo passado em cada lado nos ratos pré-tratados com um composto de cianoiminopiperazina e o grupo não será diferente do grupo de ratos a que se deu veiculo + veiculo em ambos os compartimentos. Os dados serão analisados como o tempo passado em cada compartimento (pares de combinação de fármacos versus par de veículos). Geralmente, repetem-se as experiências com um mínimo de 3 doses de um composto de cianoiminopiperazina.
Ensaio de Auto-Administração da Droga: O aparelho para o ensaio de auto-administração da droga é uma câmara de condicionamento operacional, normalizada, disponível comerei-almente. Antes de começarem os ensaios com as drogas treinam-se os ratos para pressionar uma alavanca para terem a recompensa da droga. Implantam-se nos ratos cateteres jugulares de instalação crónica, para a administração i.v. de compostos e deixam-se a recuperar durante 7 dias antes de começar os treinos. Realizam-se sessões experimentais, diariamente, durante 5 dias e com a duração de 3 horas. Treinam-se os ratos para uma auto-administração de uma droga de abuso conhecida, tal como morfina.· Apresentam-se aos ratos então duas alavancas, uma alavanca "activa" e uma alavanca "inactiva". Ao pressionar a alavanca activa, obtém como resultado uma infusão da droga num esquema de taxa fixado em 1 (TFl) {isto é, uma pressão na alavanca dá uma infusão) seguida de um período de paragem de 20 segundos (assinalado 279 pela iluminação, de uma luz por cima das alavancas). Ao pressionar a alavanca inactiva o resultado é a infusão de excipiente. Os treinam continuam até o número total de infusões de morfina estabilizar dentro de ± 10 % por sessão. Utilizam-se então os ratos treinados para avaliar o efeito dos compostos de cianoiminopiperazina no pré-tratamento, na auto-administração da' droga. No dia do teste, os ratos são pré-tratados com um composto de cianoiminopiperazina ou excipiente e depois deixam-se que façam a auto-administração da droga como usualmente. Se o composto de cianoiminopiperazina bloqueia os efeitos de recompensa da morfina, os ratos. pré-tratados com um composto de cianoiminopiperazina mostrarão uma taxa de resposta inferior comparada com a sua prévia taxa de resposta e comparada com a dos ratos pré-tratados com excipiente. Os dados são analisados como a alteração no número de infusões de droga por sessão de ensaio (número de infusões durante a sessão de ensaio - número de infusões durante a sessão de treino). Os resultados irão demonstrar que os compostos de cianoiminopiperazina são úteis para tratamento ou a prevenção de um distúrbio de dependência. 5.10 Exemplo 10: Ensaio Funcional para a Caracterização das
Propriedades Antagonistas de RmGlul
Os ensaios funcionais para a caracterização das propriedades antagonísticas de RmGlul são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, pode-se utilizar o seguinte processo.
Obtém-se o ADNc que codifica um receptor de RmGlul de rato, por exemplo, no Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japão). Transfecta-se transientemente para células HEK-EBNA utilizando um processo descrito por Schlaeger et al., New Dev. New Appl. Anim. Cell Techn., Proc. ESACT Meet., 15a 280 edição (1998), 105-112 e 117-120. Realizam-se medições de [Ca2+] nas células HEK-EBNA transfectadas com um RmGlul depois da incubação das células com Fluo-3 AM (concentração final de 0,5 μΜ), durante 1 hora, a 37 °C, seguido de 4 lavagens com tampão de ensaio (DMEM suplementado com sal de Hank e HEPES 20 mM. As medições de [Ca2+] são feitas utilizando um leitor de placas de imagens fluorométricas, por exemplo, um LPFR da Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA. Utiliza-se glutamato 10 pM como agonista para avaliar a potência dos antagonistas.
Aplicam-se concentrações crescentes de antagonista às células, 5 minutos antes da aplicação do agonista. As curvas de inibição (antagonistas) são ajustadas com um software apropriado, por exemplo, a equação logística de quatro parâmetros obtendo-se CI50 e coeficiente de Hill, utilizando software de ajustamento de curvas não lineares iterativas Origin from Microcal Software Inc., Northampton, MA. Os resultados deste ensaio vão demonstrar que os compostos de cianoiminopiperazina ligam-se e regulam a actividade de RmGlul. 5.11 Exemplo 11: Ligação dos Compostos de Cianoiminopi- perazina a RV1
Os processos para analisar os compostos capazes de inibir RVl são bem conhecidos pelo especialistas na técnica, por exemplo, os processos descritos na patente de invenção norte-americana U.S. N°. 6.239.267 para Duckworth et al. ; na patente de invenção norte-americana U.S. N°. 6.406.908 para
Mclntyre et al.,· ou na patente de invenção norte-americana U.S. N°. 6.335.180 para Julius et al. Os resultados destes ensaios irão demonstrar que os compostos de cianoiminopiperazina ligam-se e regulam a actividade de RVl. 281
Ligação do Composto DEY a VRl: Prtocolo de Ensaio
Clonagem de RVl Humano. Utilizou-se ARN da espinal-medula humana (disponível comercialmente na Clontech, Paio Alto, CA) . Realizou-se uma transcrição inversa num total de 1,0 pg de ARN, utilizando o Thermoscript Reverse Transcri-ptase (disponível comercialmente na Invitrogen, Carlsbad, CA) e iniciadores de oligo dT, conforme está detalhado na descrição do produto. As misturas reaccionais da transcrição inversa, foram incubadas a 55 °C, durante 1 hora, inactivadas pelo calor a 85 °C, durante 5 minutos e tratadas com RNase a H, a 37 °C, durante 20 minutos. A sequência de ADNc humano de RV1 foi obtida por comparação da sequência genómica humana, antes da anotação, com a sequência de rato publicada. As sequências de'intrões foram retiradas e as sequências exónicas de flanqueio foram adicionadas para gerar um ADNc humano hipotético. Os iniciadores que flanqueiam a região de codificação de RVl humano, foram desenhados como se segue: iniciador para a frente, GAAGATCTTCGCTGGTTGCACACTGGGCCACA; e iniciador inverso, GAAGATCT TCGGGGACAGTGACGOTTGGATGT..
Realizou-se RCP de RVl num décimo da mistura reaccional da transcrição inversa, utilizando a expansão longa da matriz de polimerase e a expansão do tampão 2, num volume final de 50 pL, de acordo com as instruções do fabricante (Roche Applied Sciences, Indianapolis, IN). Depois da desnaturação a 94 °C, durante 2 minutos, realizou-se a ampliação por RCP, para 25 ciclos, a 94 °C, durante 15 segundos, 58 °C, durante 30 segundos e 68 °C, durante 3 minutos, seguido de uma incubação final a 72 °C, durante 7 minutos, para completar a ampliação. Isolou-se num gel um produto de RCP de ~2,8 kb, utilizando um gel de agarose a 1.0 %, gel de acetato de Tris 282 contendo 1, 6 pg/mL de cristal violeta e purificou-se com um kit de purificação em gel isento de UV da S.N.A.P. (disponível comercialmente na Invitrogen). 0 produto de RCP RV1, foi clonado num vector pIND/V5-His-T0P0 (disponível comercialmente na Invitrogen) de acordo com as instruções do fabricante. As preparações de ADN, as digestões da enzima de restrição e a sequenciação preliminar de ADN, foram realizadas de acordo com protocolos normalizados. A sequenciação de comprimento complete confirmou a identidade de RV1 humano.
Geração de linhas de células indutíveis. A menos que seja referido de outra forma, os reagentes da cultura de células foram comprados à Life Technologies of Rockville, MD. As células HEK293-EcR expressam o receptor de ecdisone (disponível comercialmente na Invitrogen) e fez-se uma cultura em meio de crescimento (meio de Eagle modificado por Dulbecco contendo soro bovino fetal a 10 %-(disponível comercialmente na HYCLONE, Logan, UT) , lx penicili-na/estreptomicina, lx. glutamina, piruvato de sódio 1 mM e 400 pg/mL de zeocina (disponível comercialmente na Invitrogen)). Transfectaram-se as estruturas de RVl-pIND em linhas de células HEK293-ECR utilizando o reagente de transfecção de Fugene (disponível comercialmente na Roche Applied Sciences, Basel, Suiça). Passadas 48 horas, transferiram-se as células para um meio de selecção (meio de crescimento contendo 300 pg/mL de G418 (disponível comercialmente na Invitrogen) ) . Aproximadamente 3 semanas mais tarde, isolaram-se colónias resistentes a zeocina/G418 e expandiram-se. Para identificar os clones funcionais, colocaram-se em placas múltiplas colónias, em placas de 96 microtubos e induziu-se a expressão durante 48 horas, utilizando um meio de selecção complementado com ponasterona A 5 pM ("PonA") (disponível comercialmente na Invitrogen) . No dia do ensaio, carregaram-se as 283 células cora Fluo-4 (ura corante sensível ao cálcio que está disponível comercialmente na Molecular Probes, Eugene, OR) e mediu-se o influxo de cálcio mediado por CAP, utilizando um leitor de placas de imagens fluorométricas ("LPIFL") (disponível comercialmente na Molecular, Devices Corp., Sunnyvale, CA) conforme descrito a seguir. Voltaram a ensaiar-se os clones funcionais, expandiram-se e conservaram-se no frio.
Ensaio à base de pH. Dois dias antes de realizar este ensaio, semearam-se células em placas pretas de fundo claro, de 96 microtubos, revestidas com poli-D-lisina (disponíveis comercialmente na Becton-Dickinson), a 75.000 célu-las/microtubo, em meio de crescimento contendo PonA 5 μΜ (disponível comercialmente na Invitrogen) para induzir a expressão. No dia do ensaio, lavaram-se as placas lx com 0,2 mL solução salina equilibrada de Hank (disponível comercialmente na Life Technologies), contendo.CaCl2 1,6 mM e HEPES 20 mM, a pH 7,4 ("tampão de lavagem") e carregou-se utilizando 0,1 mL de· tampão de lavagem contendo Fluo-4 (concentração final de 3 μΜ, disponível comercialmente na Molecular Probes). Passada 1 hora, lavaram-se as células, duas vezes, com 0,2 mL de tampão de lavagem e voltaram a suspender-se no seio de 0,05 mL lx de solução salina equilibrada de Hank (disponível comercialmente na Life Technologies·) , contendo CaClg 3,5 mM e citrato a 10 mM, a pH 7,4 ("tampão de ensaio"). Transferiram-se então as placas para um LPIFL (disponível comercialmente na Molecular Devices) para o ensaio. Diluiu-se o composto DEY em tampão de ensaio e adicionou-se 50 mL da solução resultante às placas de células e controlou-se a solução durante dói minutos. A concentração final do composto de DEY variou desde cerca de 50 pM até cerca de 3 μΜ. Adicionou-se então tampão agonist-a (tampão de lavagem titulado com HC1 1 N, para se obter uma solução com 284 um pH de 5,5 quando misturada a 1:1 com tampão de ensaio) {0,1 mL) a cada microtubo e incubaram-se as placas durante mais 1 minuto. Recolheram-se os dados ao longo de toda a duração do ensaio e analisaram-se utilizando Excel e Graph Pad Prism. 0 composto DEY quando analisado de acordo com este protocolo tinha uma CI50 de 196,7 ± 39,8 nM (n + 3) .
Ensaio à base de capsaicina. Dois dias antes de realizar este ensaio, semearam-se as células em placas pretas de fundo claro, com 96 microtubos, revestidas com poli—D-lisina (50.000 células/microtubo), em meio· de crescimento contendo PonA 5 μΜ (disponível comercialmente na Invitrogen) , para induzir a expressão. No dia do ensaio,' lavaram-se as placas com 0,2 mL de Ix de solução salina equilibrada de Hank (disponível comercialmente na Life Technologies), contendo CaCl2 1 mM e HEPES 20 mM, a pH 7,4 e carregaram-se as células utilizando 0,1 mL de tampão de lavagem contendo Fluo-4 (concentração final de 3 μΜ) . Passada 1 hora, lavaram-se as células, duas vezes, com 0,2 mL de tampão de lavagem e voltou a suspender-se com 0,1 mL de tampão de lavagem. Transferiram-se as placas para um LPIFL (disponível comercialmente na Molecular Devices) para o ensaio. Diluiu-se 50 pL do composto de DEY com tampão de ensaio, que se adicionou às placas de células e se incubou durante 2 minutos. A concentração final do composto de DEY variou de cerca de 50 pM até cerca de 3 μΜ. O RVl humano foi activado pela adição de 50 pL de capsaicina (400 nM) e incubaram-se as placas durante mais 3 minutos. Recolheram-se os dados ao longo de todo o ensaio e analizaram-se utilizando Excel e GraphPad Prism. O composto DEY quando analisado de acordo com este protocolo tinha uma Ciso de 59,4 + 13,1 nM (n + 3).
Os resultados do ensaio à base de pH e do ensaio à base de capsaicina demonstrou que o composto DEY, um composto 285 ilustrativo de cianoiminopiperazina, liga-se e regula a actividade dê RV1 humano. A presente invenção não está limitada no seu âmbito pelos enquadramentos específicos descritos.nos exemplos, que pretendem apenas ilustrar alguns aspectos da presente invenção e alguns enquadramentos que são funcionalmente equivalentes, estão dentro do âmbito da presente invenção. Na verdade, várias modificações na presente invenção, para além dás ilustradas e aqui descritas, serão evidentes para os especialistas na técnica e é suposto que caiam dentro do âmbito das reivindicações em anexo.
Citou-se um certo número de referências, cuja descrita é aqui incorporada como referência.
Lisboa, 8 de Abril de 2008 286

Claims (92)

  1. REIVINDICAÇÕES Composto de fórmula geral:
    CD ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de: A representar -NR4-, -0- ou -S-; R1 representar -halogéneo, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -0CH3, -NH2, -C (halogéneo) 3, -CH(halogéneo)2 ou -CH2" (halogéneo) ; ' cada R2 representar independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2; (b) -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Cio), -alcinilo (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8-Ci4) , -tricicloalquilo (C8-Ci4) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (08-0ι4) , -tricicl.o-alcenilo (C8-C14) , -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterociclò (C7-C10), cada um deles estando insubs-tituído ou substituído com um ou mais grupos R5; ou 1 (c) '-fenilo, -naftilo, -arilo (Ci4) ou -hetero-arílo {C5-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7; cada R3 representar, independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2; ou (b) -alquilo (Ci-C10) , -alcenilo (C2-Cio) , -alcinilo (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-C10)/ -bicicloalquilo (Ca—C14) , -tricicloalquilo (C8-Ci4.) , -cicloalcenilo . (C5-C10), -bicicloalcenilo (Cs-Cu) , -triciclo-alcenílo (C8-Ci4) , -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterocicl.o (C7-C10) , cada um deles estando insubstituído ou. substituído com um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroarilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais' grupos R7; R4 representar -alquilo (Ci-C6) ou -O-alquilo (Ci-Cg) ; cada R5 representar, independentemente, -CN, -OH, -alquilo (Ci-Cô) , -alcenilo (C2-C6), -halogéneo, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -0R8, -COR8, -C (0) OR8, -0C (0) R8, -0C (0) OR8, -SR8, -S(0)R8 ou -S(0)2R8; R6 representar -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo (C3-C8) , .-arilo (C14) ou . -heteroarilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7; cada R7 representar, independentemente, -alquilo (Ci~ C6) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , -ciclo alquilo (C3—C8) , -cicloalcenilo (C5-C8), -fenilo, -heterociclo (C3-C5) , -C (halogéneo) 3, -CH2 (halogéneo) 2, -CH-(halogéneo), -CN, -ÓH, -halogéneo, -N3, -N02, -N (R8) -CH=NR8, -NRe0H, . -OR8,. -COR8, -C(0)0R8, -0C{0)R8, -0C (0) OR8, -SR8, -S (0) R8 ou -S (O) 2R8; 2 cada' R3 representar, independentemente, -H, -alquilo (Ci-Ce) , -alcenilo. (C2_Cê} , -alcinilo (C2-Cs) , -ciclo-alquilo (C3-Ce) , -cicloalcenilo (C5-Ce) , -fenilo, -heterociclo (C3-C5) , -C(halogéneo)3, -CH2(halogéneo) ou -CH(halogéneo}2; cada halogéneo representar, independentemente, -F, -Cl, -Br ou -I; n representar um número inteiro variando de 0 a 3; e m representar um número inteiro variando de 0 a 2.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo'facto de A representar -NR4-.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de: . n representar 0; m representar 0; e R6 representar fenilo.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de R6 representar fenilo insubstituido.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de R6 representar fenilo substituído na posição 4.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de R6 representar fenilo substituído com um -alquilo (Ci-Cè) .
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de -alquilo (Ci-Cô) representar um grupo terc-butilo. 3 8. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de -alquilo {Ci—C$) representar ura grupo iso-propilo.
  8. 9. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de R6 representar fenilo substituído com um grupo -CF3.
  9. 10. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de R1 representar cloro ou metilo.
  10. 11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de R6 representar fenilo insubstituído.
  11. 12. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de R6 representar fenilo substituído na posição 4.
  12. 13. Composto de acordo.com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de R6 representar fenilo substituído com um -alquilo. (Ci-Ce) .
  13. 14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto de -alquilo (Ci-Cg) representar um' grupo terc-butilo.
  14. 15. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto de -alquilo (Ci-Cê) representar um grupo íso-propilo.
  15. 16. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de R6 representar fenilo substituído com um grupo -CF3. 4
  16. 17. Composto de acordo com a reivinidicação 1, caracterizado pelo facto de A representar -0-.
  17. 18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de A representar -S-. 1.9. Composto de fórmula geral:
    (Ia) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de: R1 representar -halogéneo, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -0CH3, -NH2, -C(halogéneo)3, -CH(halogéneo)2 ou -CH2-(halogéneo); cada R2 representar independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2; (b) -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Cio) , -alcinilo (C2-C10) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8-C14), -tricicloalquilo (C8-C14) , -cicloalcenilo (C5—C10) , -bicicloalcenilo (C8-C14) , -triciclo- alcenilo (C8-C14) , -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterocilo (Ci-C10) , estando cada um deles insubs-tituído.ou substituído com um ou mais grupos R5; ou 5 (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroa-rilo (C5-C10) , estando cada um deles insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R7/ cada R3 representar, independentemente: (a) -halogéneo, -CH, -OH, -N02 ou -NH2; ou (b) -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Cio) , -alcinilo (C2-C10) , -cicloalquilo (C3-C10), -bicicloalquilo (Ce—C14) , -tricicloalquilo (Ce-Ci4) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (Ce-C14) , -tricicloal- cenilo (Cg—C14) ,. -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterociclo (C7-C10} , estando cada um deles insubs-tituído ou substituído com um .ou mais.grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -hetero-arilo (C5-Cio) , estando cada um deles insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R7; cada R5 representar, independentemente, -CN, -OH, -alquilo (0χ-06) , -alcenilo (C2-C6) r -halogéneo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -0R8, -COR8, -C(0)0R8, -0C (0) R8, -0C (0) OR8, -SR8, -S{0)R8 ou -S(0)2R8; R6 representar: (a) -naftilo, -arilo (Ci4) ou -cicloalquilo (C3-C8), estando cada um deles insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R7; ou (b) piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazo-lilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazini-lo, tiadiazolilo, triazinilo, cinolinilo, ftalazi- 6 nilo ou quinazolinilo, estando cada um deles substituído com um ou mais grupos R7; cada R7 representar, independentemente, -alquilo (Ci~ Ce) , -alcenilo (C2-Ce) , -alcinilo (C2-Ce) , -cicloal-quilo (C3-C8) , -cicloalcenilo (C5-C8) /. -fenilo, -hete-rociclo (C3-C5) , .-C (halogéneo) 3, -CH2 (halogéneo) , -CH-(halogéneo)2, -CN, . -OH, -halogéneo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -0R8, -COR8, -C(0)0R8, -0C (0) R8, -0C (O) OR8, -SR8, -S(0)R8 ou -S (0)2R8; cada R8 representar, independentemente, -H, -alquilo (Ci~C6) , -alcenilo {C2-C6) , -alcinilo (C2-Ce) , -ciclo-alquilo (C3-C8), -cicloalcenilo {C5-C8) , -fenilo, -hè-terociclo (C3-C5) , -C(halogéneo)3/ -CH2 (halogéneo) ou -CH(halogéneo)2; cada halogéneo representar, independentemente, -F, -Cl, -Er ou -I; n representar um número inteiro variando de 0 a, 3; e m representar um número inteiro variando de 0 a 2. .
  18. 20. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de R6. representar piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo ou tiadiazolílo.
  19. 21. Composto de fórmula geral:
    7 ou os seus sais, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizados pelo facto de: R1 representar -halogéneo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halogéneo)3, -CH(halogéneo)2 ou -CH2-(halogéneo); cada R2 representar independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2; (b) -alquilo (Ci-C10) , -alcenilo (C2-Ci0) , -alcinilo (C2^Cio.) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (Cg—C14) , -tricicloalquilo (Ca-Ci4) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (C8-Ci4) , -tricicloal-cenilo (C3-C14), -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterocilo (C7-C10}, estando cada um deles insubstituído ou' substituído com um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (Ci4) ou -hetero- arilo (C5-C10) , estando cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7; cada. R3 representar, independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2; (b) -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Ci0) , -alcinilo (C2-C10) , -cicloalquilo {C3-C10) f -bicicloalquilo (Ce-Ci4) , -tricicloalquilo (Ce-Ci4) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (Cs-Cu), -triciclo-alcenilo (C8-C14), ^-heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterocilo (C7-Ci0) , estando cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (Ci4) ou -hetero- r arilo (C5-C10) , estando cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7; 8 cada R5 representar, independentemente, -CN, -OH, -alquilo (Ci-Cg) , -alcenilo (C2-C6) , -halogéneo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH=NRa, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C (O) OR8, -OC (O) R8, -0C(O)0R8, -SR8, -S(0)R8 ou -S(0)2R8; cada R7, R9 e R 10 representar, independentemente, -alquilo· (C1-C6) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-C8) , -cicloalcenilo (C5—Cs) , -feni-lo, -hetèrociclo (C3-C5) , -C (halogéneo) 3, -CH{halo-géneo)2, -CH2 (halogéneo) , -CN, -OH, -halogéneo, -N3, -NO2, -N (R8) 2/ -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(0}0R3, -OC (O) R8, -OC (O) OR8, -SR8, -S(0)R8 ou -s(o)2R8; cada R8 representar, independentemente, -H, -alquilo (Ci-Cê) , -alcenilo (C2-Cs), -alcinilo (C2-Ce) , -cicloalquilo (C3-Ca) , -cicloalcenilo: (C5-C3) , -fenilo, -he-terociclo (C3-C5) , -C(halogéneo)3, -CH2(halogéneo) ou -CH(halogéneo)2; cada halogéneo representar, independentemente, -F, -Cl, -Br ou -I; n representar um'número inteiro variando de 0 a 3; m representar um número inteiro variando de 0 a 2; e p representar um número inteiro variando de 0 a 4.
  20. 22. Composto de fórmula geral:
    et) 9 ou um seu sal aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de: A representar -NR4-, -0- ou -S-; cada R3 representar,' independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, “NO2' ou .-NH2; ou (b) -alquilo (Ci-C.io) , -alcenilo (C2-Cio) , -alcinilo (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (Cg-Cia) , -tricicloalquilo (Cg-Cn) , -cicloalcenilo (C5-Cio) , -bicicloalcenilo (Cg-Ci4) , -tricicloal-cenilo (Cg—C14) , -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterociclo (C7-C10) , estando 'cada um deles insubs-tituído ou substituído com um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroarilo (C5-C10) , estando cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7; R4 representar -alquilo (C!-C6) ou -0-alquilo (Ci-C6) ; cada1 R5 representar, independentemente, -CN, -OH, -alquilo (Οχ-Ο^) , -alcenilo (C^-Cç), -halogéneo, -N3, “NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR80H, -OR8, -COR8, -C(0)0R8, -0C (O) R8, -0C (0) OR8, -SR8, -S(0)R8 ou -S(0)2R8; R6 representar -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo (C3-C8) , -arilo (C14) ou -heteroarilo (C5-C10),. estando cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7; cada R7 representar, independentemente, -alquilo (Ci-C6) , -alcenilo {C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3—Cg) , -cicloalcenilo (C5-C8) , -fenilo, -heterociclo (C3-C5), -C (halogéneo) 3, -CH2 (halogéneo), -CH-(halogéneo) 2/ -CN, -OH, -halogéneo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR80H, -OR8, -COR8, -C(0)0R8, -0C (0) R8, -0C(0)0R8, -SR8, -S (0) R8 ou -S (0) 2R8; 10 cada R8 representar, independentemente, -H, -alquilo (Ci-C6) , -alcenilo (Ca-Ce) , -alcinilo (C2-Ç6) , -ciclo-alquilo {C3-C8) , -ciclpalcenilo (C5-C8) , -fenilo, -he-terociclo (C3-C5) , -C (halogéneo) 3, -CH2 (halogéneo) ou -CH(halogéneo)2; R11 representar -hidrogénio, -halogéneo, -€Η3/ -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halogéneo)3, -CH(halogéneo)2 ou -CH2 (halogéneo); cada R12 representar, independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2; (b) . -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Cio) , -alcinilo (C2-.Cio), -cicloalquilo. (C3-C10) , -bicicloalquilo (Çe-Ci^), -tricicloalquilo (.Cs-Ci-j) , -cicloalcenilo (C5-C10), .-bicicloalcenilo (C8-C14) , -triciclo- alcenilo (C8-C14) , -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterociclo (C7-Ci0), estando . cada um deles insubs-tituído ou substituído com um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) o.u -heteroarilo {C5-C10) , estando cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7; m representar um número inteiro variando de 0 a 2; e q representar um número' inteiro variando de 0 a 3.
  21. 23. Composto de fórmula geral:
    11 de vista ou um seu sal aceitável sob o ponto farmacêutico, caracterizado pelo facto de: A representar -NR4-, -0- ou -S-; R1 representar -halogéneo, -CH3, -N02, -CN, -OH, .. -OCH3, -NH2, -C (halogéneo) 3, -CH (halogéneo) 2 ou -CH2 (halogéneo) ; cada R2 representar independentemente: (a) · -halogéneo,· -CN, -OH, -N02 ou -NH2; (b) -alquilo (C1-C10) ,· -alcenilo (C2-C10) , -alcinilo (02—Cxq) , -cícloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (Cg—C14) , -tricicloalquilo (Cg—C14) , -cicloalcenilo (C5-CX0) , -bicicloalcenilo (Cg-C^) , -tricicloalce-nilo' (Cg—C14) , -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-he-terociclo (C7-C10)',' estando cada um deles insubs-tituído ou substituído com um ou mais grupos. R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (Ci4) ou -heteroarilo (C5-C10) , estando cada um deles insubstituido ou substituído ' com um- ou mais grupos R7; cada R3 representar, independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2; (b) -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Cio) , -alcinilo (C2-C10) , -cícloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (Cg—C14) , -tricicloalquilo (Cg-Cu) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo' (Cè-Cu) , -tricícloalce- ' nilo (Cg—C14) , -heterociclo {C3-C7} ou -biciclo-he-terocilo (C7-C10) , estando cada um deles insubs-tituído ou substituído com um óu mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroarilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R7; 12 . R4 representar hidrogénio, -alquilo (Ci-C6) ou -O-alquilo (Ci-C6) ; cada R5 representar, independentemente, -CN, -OH, -alquilo .(Ci-Ce), -alcenilo (C2-C6) , halogéneo, -N3, -N02, -N(R3)2, “CH=NR8, NR8OH, -0R8, -COR8, -C(0)0R8,' -OC(0)R8, “OC (0) OR8, -SR8, -S (0) R8 ou -S(0)2R8; R6 representar -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo (C3—Ce) / -arilo (C14) ou -heteroarilo (C5-C10), estando cada um deles insubstituído ou· substituído com um ou mais grupos Bicada R7 representar, indepencentemente, -alquilo (Ci-Cg), -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-Cs) , -cicloalcenilo (C5-Ca) ,. -fenilo, -heterociclo {C3-C5) , -C(halogéneo)3, ' -CH2 (halogéneo), -CH(halogéneo)2r -CN, -OH, -halogéneo, -N3, -N02., -N(R8)2, -CH=NR3, -NR80H, -OR8, -COR8, -C(Q)0R8, -OC (0} Rs, -0C(0)OR8, -SR8, -S (0) R8 ou -S(0)2R8; cada R8 representar, independentemente, -H, -alquilo (Ci-C(,) r -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-Ce) , -cicloalquilo (C3-Ca) , -cicloalcenilo (C5-C8) , -fenilo, -heterociclo (C3-C5) , -C (halogéneo) 3, -CH2 (halogéneo) ou -CH-(halogéneo)2; cada halogéneo representar, independentemente, -F, -Cl, -Br ou -I; n representar um número,inteiro variando de 0 a 2; e m representar um número inteiro variando de 0 a 2.
  22. 24. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de A representar'-NH-.
  23. 25. Composto de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo facto de: n representar 0; 13 26. m representar 0; e R6 representar fenilo. Composto de acordo com areivindicação 25, caracterizado. pelo facto de R6 representar fenilo insubstituido.
  24. 27. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo facto de R6 representar fenilo substituído na posição 4,
  25. 28. Composto de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo facto de R6 representar fenilo substituído com um -alquilo (Cz-Cg) .
  26. 29. Composto de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo facto de -alquilo (Ci-Cs) representar' um grupo terc-butilo.
  27. 30. Composto de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo facto de -alquilo (Ci-Cõ) representar um grupo íso-propilo.
  28. 31. Composto de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo facto de Rs representar fenilo substituído com ura grupo -CF3.
  29. 32. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo facto de R1 representar cloro ou metilo.
  30. 33. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo facto de R6 representar fenilo insubstituido. 14
  31. 34. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo facto de R6 representar fenilo substituído na posição 4.
  32. 35. Composto de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo facto de R6 representar fenilo substituído com um "alquilo (Ci~C6).. 36. · Composto de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de -alquilo (Ci-Cg) . .representar um grupo terc-butilo.
  33. 37. Composto de acordo com· a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de -alquilo (Ci-C6) representar um grupo iso-propilo.
  34. 38. Composto de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo facto de R6 representar fenilo substituído com um grupo -CF;,.
  35. 39. Composto de .acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de A representar -0-.
  36. 40. Composto de acordo com a reivindicação 23,. caracterizado pelo facto de A representar -S-.
  37. 41. Composto de fórmula geral:
    15 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de: A representar -NR4-, -0- ou -Ξ-; cada R3 representar, independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -NO2 ou -NH2; (b) -alquilo (Ci-Ci0) , -alcenilo (C2-C10) , -alcinílo (C2-C10) , -cicloalquilo (C3-Ci0) , -bicicloalquilo (Cg—C14) , -tricicloalquilo (C8-Ci4) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (Cg-Ci4) , -tricicloalce-nilo (Cg—C14) , -heterociclo (C3-C7) ou ' -biciclo-heterociclo {C7-C10) , estando cada um deles insubs-tituido ou substituído com um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arílo (C14) ou -heteroarilo (C5-C10) , estando cada um deles ínsubstituido ou. substituído com um ou mais grupos R7; R4. representar hidrogénio, -alquilo (Ci-Cê) ou -0-al-quilo (Ci-C6) ; cada R5 representar, independentemente, -CN, -OH, -alquilo (Ci-Cg) , -alcenilo (C2-C6) , halogéneo, -N3, -NO2, -N(R3)2, -CH=NR8, NRs0H, -0R8,' -COR8, -C(0)OR8, - OC (0) R8, -0C (0) OR8, -SR8, -S(0)R3. ou -S(0)2R8; R5 representar -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo (C3-C8), -arilo (C14) ou -heteroarilo (C5-C10) , estando cada um deles ínsubstituido ou substituído com um ou mais grupos R7; cada R7 representar, independentemente, -alquilo (Cj.-C6) , -álcenilo (C2-C6) , -alcinílo (C2-Cg) , -cicloalquilo (C3—Cs) , -cicloalcenilo (C5—Cg) , -fenilo, -heterociclo (C3-C5) , -C (halogéneo) 3,' -CH2 (halogéneo) , -CH-(halogéneo) 2/·' -CN, -OH, -halogéneo, -N3, -N02, 16 -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, \-C(0)OR8, -0C{0)R8, -OC (O) OR8, -SR8, -S(0)R8 ou -S(0}2R8;' cada R8' representar, independentemente, -H, -alquilo (Ci-Cs) , -alcenilo (C2“C6) , -alcinilo (C2-C6) , -ciclo-alquilo (C3-C8) , -cicloalcenilo (Cs-Cg) , -fenilo, -he-terociclo .(C3“Cs) , -C (halogéneo) 3, -CH2 (halogéneo} ou -CH(halogéneo) 2; R11 representar -hidrogénio, -halogéneo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, —NH2, -C(halogéneo)3, -CH(halogéneo)2 ou — CH2 (halogéneo) ; cada R12 representar, .independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2; (b) -alquilo (C1-C10), -alcenilo (C2-Cio) r -alcinilo (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-C10), -bicicloalquilo (CB-Ci4) , -tricicloalquilo (C8-C14) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (C8-Ci4), -tricicloal-cenilo (Ce~Ci4) , -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterociclo (C7-C10) , estando cada um deles insubs-tituído ou substituído com um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arílo (C14) ou -heteroarilo (C5-C10) , estando cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7; e cada. halogéneo representar, independentemente, ~?r,. -Cl, -Br ou -I; q representar um número inteiro variando de 0 a 2; e m representar um número inteiro variando de 0 a 2.
  38. 42. Composto de fórmula geral: 17
    ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de: A representar · NR4-, 0 ou -S-; R1 representar -halogéneo, -CH3, -NQ2, -CN, -OH, -OCH3, -~NH2, -C (halogéneo) 3, -CH (halogéneo) 2 ou -CH2-(halogéneo) ; cada R2 representar, independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -N02.ou -NH2; . (b). -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Ci0) -alcinilo (C2-C10) , ' -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8-C14) , . -tricicloalquilo (Cg-Gu) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (Cè-Cn), -tricicloal-cenilo (C8-C14) , -heterociclo' (C3-C7) ou -biciclo-heterociclo (C7-C10) , estando cada um deles insubs-. tituído ou substituído com um ou mais grupos R5; ou (c)-fenilo, -naftilo, -arilo. (Ci4) ou -heteroarilo (C5-C10) , estando cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais'grupos R7; R4 representar -alquilo (Ci-Cg) ou -O-alquilo (Ci-Cg) ; 18 -OH, cada R5 representar, independentemente, -CN, -alquilo (Ci~C6) , -alcenilo (C2-Ce), -halogéneo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH=NR8, -NRsOH, -0R8, -COR8, ' -C(0)0R8, -0C (0) R8, -0C (0) OR8, -SR8, -S(0)R8 ou -S(0)2R8; R6 representar -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo (C3-C8) , -arilo (C14) ou -heteroarilo (C5-Ci0) , estando cada um deles insuhstituído ou substituído com um ou mais grupos R7; cada R7 representar, independentemente, -alquilo (Ci-Cõ) , -alcenilo (C2-C6), -alcinilo (C2-Cô) , -cicloalquilo (C3-C8) , -cicloalcenilo (Cs-Cg) , -fenilo, -heterociclo {C3-C5) -C (halogéneo) 3, -CH2 (halogéneo), -CH- (halo-géheo)2, -CN, -OH, -halogéneo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH=NR8, -NRe0H, , -OR8, -COR8, -C(0)0R8, -0C(0)R8, -0C (0) OR8, -SR8, -S (0) R8 ou -S(0)2R8; cada R8 representar, independentemente, -H, -alquilo (Ci-Cs) , -alcenilo (C2-C6) / -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-C3) , -cicloalcenilo (C5-C8) , -fenilo, -heterociclo (C3-C5) , , -C(halogéneo)3, -CH2(halogéneo) ou -CH-(halogéneo)2; ' · cada halogéneo representar, independentemente, -F, -Cl, -Br ou -I; n representar um número inteiro variando de 0 a 2; e irt representar um número inteiro variando de 0 a 2.
  39. 43. Composto de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo facto de A representar -NR4-. 44· Composto de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo facto.de: n representar 0; m representar 0; e 19 R6 representar fenílo.
  40. 45. Composto de acordo com a reivindicação 44,, caracterizado pelo facto de R6 representar fenilo insubstituido.
  41. 46., Composto de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo facto de R6 representar fenilo substituído na posição 4.
  42. 47. Composto de acordo com a reivindicação· 46, caracterizado pelo facto de R6 representar fenilo substituído· com um -alquilo (Ci-C6) . 48. Composto de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo facto de -alquilo (Ci—C6) representar um grupo terc-butilo.
  43. 49. Composto de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo facto de -alquilo (Cx-Cg) representar um grupo iso-propilo.'
  44. 50. Composto de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo facto de R6 representar fenilo substituído com um grupo -CF3.
  45. 51. Composto de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo facto de R1 representar cloro ou metilo.
  46. 52. Composto de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo facto de R6 representar fenilo insubstituido.
  47. 53. Composto de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo facto de R6 representar fenilo substituído na posição 4. 20 54 . 55. 56. 57. 58. 59. 60. Composto de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo facto de R6 representar fenilo substituído com um -alquilo (Ci-Cg) . Composto de acordo com a reivindicação 54, caracterizado' pelo facto de -alquilo (Ci-Ce) representar um grupo terc-butilo. Composto de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo facto de -alquilo (Ci-C6) representar um grupo iso-propilo. Composto de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo facto de R6 representar fenilo substituído com um grupo -CF3. Composto de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo facto de A representar -0-. Composto de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo facto de A representar -S-. Composto de fórmula geral
    (ma) 21 uu um seu sal aceitável sob o ponto . de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de: R1 representar -halogéneo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C (halogéneo) 3, -CH (halogéneo.) 2·' ou -CH2-(halogéneo); , cada R2 representar, independentemente:, (a) -halogéneo, -CN,, -OH, -N02 ou -NH2; (b) -alquilo (C1-C10) t -alcenilo (C2-Cio) , -alcinilo (C2-Cio) , ' -cicloalquilo (C3-Cio) , -bicicloalquilo (Cg—C14)' -tricicloalquilo (Cb“Ci4) , -cicloalcenilo (C5-C10) / -bicicloalcenilo, (Ce-C14) , -tricicloal- cenilo (C8-C14) , -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterocilo (C7~Cio) , estando cada um deles insubsti-tuído ou substituído com um ou maís grupos R5; ou (c) . -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou, -heteroa-rilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituido ,ou substituído com um ou mais grupos R7; cada R3 representar, independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH/ -N02 ou -NH2; (b) -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Ci0) , -alcinilo· (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8-C14) , -tricicloalquilo (C8-Ci4) , -cicloalcenilo (Cs-Cio) , -bicicloalcenilo (C8-Ci4) , -trícicloalce-nilo (Cs-Ci4), -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-heterociclo (C7-C3.0) , estando cada um deles insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (Ci4) ou -heteroarilo (C5—C70) , estando cada um deles insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R7; 22 -CN cada R5 representar, independentemente, -CN, -OH, -alquilo (Ci-C6)., -alcenilo (C2-C6) , -halogéneo, -N3, -no2, -N{R8)2, -ch=nr8, 'NR8OH, -0R8, -COR8, -C(0)0R8, -OC (0) R8, -0C {0)0R8, -SR8, -S(0)R8 ou -S(0)2R8; R6 representar: (a) -naftilo, -arilo (C14). ou -cicloalquilo (C3-Cs) , estando cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7; ou {b) piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazo-liló, benzotiazoiilo, isòxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazi-nilo, tiadiazolilo, triazinilo, cinolinilo, ftala-zinilo ou quinazolinilo, estando cada um deles substituído com um ou mais grupos R7; cada R7 representar, independentemente, -alquilo (Ci-Ce) , -alcenilo (C2~C6) , -alcinilo (C2-C6) , -cicloal-quilo (C3-G8),. -cicloalcenilo (Cs-Cs) , -fenilo, -hete-rociclo (C3-C5) , -C (halogéneo) 3, -CH2 (halogéneo) , -CH-(háíogéneo) 2, -CN, -OH, -halogéneo, -N3, -N02, -N (R8)2f -CH=NR8, -NR80H, -0R8, -COR8, -C(0)0R8, -OC (0) R8, -OC (O) OR8, -SR8, -S(0)Rs ou -S(0)2R8/ cada R8 representar, independentemente, -H, -alquilo (Ci-C6) , -alcenilo (C2-C6), -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-Ce) , -cicloalcenilo . (C5-C8), -fenilo, -he-terociclo (C3-C5) , -C (halogéneo) 3, -CH2 (halogéneo) ou -CH(halogéneo)2; cada halogéneo representar, independentemente, -F, -Cl, -Br ou -I; n representar um número inteiro variando de 0 a 2; e m representar um número inteiro variando de 0 a 2. 23
  48. 61. Composto de acordo com.a reivindicação 60, caracterizado pelo facto de R6 representar piridilo, pirazinilo, piri-midinilo, piridazinilo ou tiadiazolilo.
  49. 62. Composto de fórmula geral: ' <
    (HEb) ou um seu sal aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de: R1 representar -halogéneo, -CH3, -N02, —CN, -OH, -OCH3, —NH2, -C(halogéneo)3, -CH(halogéneo)2 ou -CH2-(halogéneo) ; cada R2 representar, independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2; (b) -alquilo (Ci-Cio) , -alcenilo (C2-Ci0) , -alcinilo (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-Ci0) , -bicicloalquilo (C8-Ci4) , -tricicloalquilo (C8-C14) , -cicloalcenilo ÍC5-C10), -bicicloalcenilo . (Ce-Ci^) , -tricicloalce-nilo (C8-Ci4) , -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-héterocilo (C7-C10), estando cada um deles insubsti-tuído ou substituído com um ou mais grupos R5; ou 24 .(c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroarilo (C5-C10) , estando cada um deles insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R7; cada R3 representar, independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2; (b) -alquilo (C1-C10), -alcenilo (C2-Ci0), -alcinilo (C2“Cio) , -cicloalquilo (C3-C10} , -bicicloalquilo (Cs-Ci4) , -tricicloalquilo (C8-Ci4) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (Cb-Ci^) , -txicicloalceni-lo (C8-C14) r -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-hete-rocilo (C7-C10) , estando cada um deles insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroa-rilo (C5-C10) , . estando cada um deles insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R7; cada R5 representar, independentemente, -CN, -OH, -alquilo {Ci~C6) , -alcenilo (C2-C6) , -halogéneo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -0R8, -COR8, -C(0)0R8, -0C (0) R8, -0C (0) 0R8, -SR8, -S (0) R8 ou -S(0)2R8; cada R7, R9· e R10 representar, independentemente, -alquilo (C].—C6), -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-Cg) , -cicloalquilo (C3-Cs), -cicloalcenilo (Cs-Cg) , -fenilo, -heterociclo (C3-C5),· -C (halogéneo) 3, -CH (halogéneo) 2, -CH2 (halogéneo) , -CN, -OH, -halogéneo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR80H, -0R8, -COR8, -C(0)0R8, -0C (0) R8, -0C (0) OR8, -SR8, -S (0) R8 ou -S(0)2R8; cada R8 representar, independentemente, -H, -alquilo (Cx—C6) , -alcenilo (C2-Ce), -alcinilo (C2-C6), -cicloalquilo (C3—Cg) , -cicloalcenilo (Cs-Cs) , -fenilo, -heterociclo (G3-C5) , -C(halogéneo)3, -CH2 (halogéneo) ou -CH-(halogéneo)2; 25 independentemente, cada halogéneo representar, independentemente, -F, -Cl, -Br ou -I; n representar um número inteiro variando de 0 a 2; m representar um número inteiro variando de 1 a 2; e p representar um número inteiro variando de 0 a 4.
  50. 63. Composto de fórmula geral:
    ÇDIc) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizàdo pelo facto de: A representar -NR4-, -O- ou -S-; cada R3 representar, independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -NO2 ou -NH2; (b) -alquilo (C1-C3.0) , -alcenilo (C2-C10) f -alcinilo (C2-C10) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo {C8-C14), -tricicloalquilo (C8-C14), -cicloalcenilo (C5-C10), -bicicloalcenilo (C8-Ci4) r -tricicloalceni-lo (C8-C14) , -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-hete-rocilo (C7-C10) , estando cada um deles insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5; ou 26 .(c) -fenilo, -naftilo,· -arilo (C14) ou -heteroarilo (C5-C10) , estando cada um deles insubstituido ou substituído com um.ou mais grupos R7; R' representar -alquilo (Ci-Cg) ou -O-alquilo (Ci-Cg) ; cada . R5 representar, independentemente, -CN, -OH, -alquilo (Ci-Cg) , -alcenilo (C2-Cs) , -halogéned, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NRSOH, -OR8, -COR8, -C(0)0R8, -OC (0) R8, -0C(0)0R8, -SR8, -S (0) R8 ou--S (O) 2R8; Rs representar -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo (C3-C8) , -arilo (C14) ou- -heteroarilo {C5-Ci0} , estando cada um deles . insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R7; cada R7 representar, independentemente, -alquilo (Ci-Ce)', -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-Cg) , -cicloalquilo (C3—Cg) ,. -cicloalcenilo (Cs-Cg) , -fenilo, -heterociclo (C3-C5) , .-C (halogéneo) 3, -CH2 (halogéneo), -CH(halogé-neo)2, -CN, -OH, . -halogéneo, -N3, “N02, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR80H, -0R8, -COR8, -C (0) OR8, -0C(0)R8, -OC (0) OR8, -SR8, -S (0) R8 ou -S{0)2R8; ^ cada R8 representar, independentemente, -H, -alquilo (Ci-Cg) , -alcenilo· (C2-Cs) , -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3—Cg), -cicloalcenilo (Cs-Cg), -fenilo, -heterociclo (C3-C5) , . -C (halogéneo) 3, -CH2 (halogéneo) ou -CH(halogéneo)2; R11 representar -hidrogénio, -halogéneo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, —NH2, -C (halogéneo) 3,' -CH (halogéneo) 2 ou -CH2 (halogéneo) ; cada R12 representar, independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2; . (b) -alquilo (Οχ-Cio) -alcenilo (C2-Cio) , -alcinilo (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (Cg—C14) , -tricicloalquílo (Cg-Ci^) , . -cicloalcenilo 27 (Gs—Cio) r -bicicloalcenilo (Cg—C14) , -tricicloalceni-lo (C8—C14) , -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo- .heterociclo (C7-C10) , estando cada um deles insubs-títuído ou substituído com um.ou maís grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroarilo (C5-C10.) , estando cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7; cada halogéneo representar, independentemente, -F, —Cl, -Br ou -I; q representar um número inteiro variando de 0 a. 2; e m representar'um número inteiro variando de 0 a· 2.
  51. 64... Composto de fórmula geral:
    ou um os seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de: A representar -NR4-, -0- ou ~S~; R1 representar -halogéneo, -CH3, -N02," -CN, -OH, -0CH3, -NH2, -C(halogéneo)3, -CH(halogéneo)2 ou -CH2 (halogéneo) ; cada R2 representar, independentemente: 28 (a) -halogéneo, -CN, -OH, -Ν02 ou -NH2; (b) -alquilo (C1-C10), -alcenilo (C2-Cio) , -alcinilo (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (Ce~Ci4) , -tricicloalquilo (Cg-Ga^) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (C8-Ci4) , -tricicloalceni-lo (Cg—C14) , -heterociclo (C3-C7) ou -biçiclo-hete-rocilo (C7-C10) / estando cada ura deles insubstituído ou substituído com um ou mais' grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroa-rilo (C5-C10) f estando cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7; cada R3 representar, independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -NO2 ou -NH2; . (b) -alquilo (C1-C10) , -alcenilo {C2-Cio) r -alcinilo (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8-Ci4) / -tricicloalquilo (C8-C14) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (C8-Ci4) , -tricicloalceni-lo (Ca-Ci4), -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-hete-rociclo (C7-Ç10) , estando cada um deles insubstituído ou substituído com um óu mais grupos R5; ou {c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroari-lo (C5-C10) , estando cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7; R4 representar -alquilo (Ci-Cô) ou -O-alquilo (Ci-Cg) / cada R5 representar, independentemente, -CN, -OH, -alquilo (Οι-Οβ), -alcenilo (C2-C6), -halogéneo, -N3, -NO2, -N(R8) 2, -CH=NR8, -NRbOH, -0R8, -COR8, -C(0)0R8, -0C (0) R8, -0C (0) OR8, -SR8, -S(0)Rs ou -S(0)2R8; R6 representar -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo (C3-C8) , -arilo (C14) ou -heteroarilo (C5-C10), estando cada um 29 deles insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7; cada R7 representar, independentemente, -alquilo (Ci~ Cg) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2~C6) , -cicloalquilo (C3—Cg) , -cicloalcenilo (C5-C8) , -fenilo, -heterociclo {C3-C5) , -C(halogéneo)3, -CH2(halogéneo), -CH(halogé-neo)2, -CN, -OH, -halogéneo, -N3, ' -N02, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH,' -0R8, -COR8, -C(0)0R8, -0C(0)R8, -0C (0) OR8, -SR8, -Ξ (0) R8 ou -S(0)2R8; cada R8 representar, independentemente, -H, -alquilo (Ci-Cg) , -alcenilo ' (C2-Ce) , -alcinilo (C2-C6) , 'Cicloal-quilo (C3—Cg), -cicloalcenilo (Cs-Cg) , -fenilo, heterociclo {C3-C5), -C(halogéneo)3, -CH2(halogéneo) ou -CH(halogéneo)2; cada halogéneo representar, independentemente, -F, - Cl, -Br ou -I; n representar um número inteiro variando de 0 a 2; e m representar um número inteiro variando de 0 a 2.
  52. 65. Composto de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo facto de A representar -NH-.
  53. 66. Composto de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo facto de: n representar 0; m representa 0; e R6 representa fenilo.
  54. 67. Composto de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo facto de R6 representar fenilo insubstituído. 30
  55. 68. Composto de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo facto de R6 representar .fenilo substituído na posição 4.
  56. 69. Composto de acordo coirl a reivindicação 68, caracterizado pelo facto de . R6 representar fenilo substituído com um -alquilo (Ci-Cg) .
  57. 70. Composto de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo facto de -alquilo (Ci-C6) representar um grupo terc-butilo.
  58. 71. Composto de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo facto de -alquilo (Ci-C5) representar um grupo iso-propilo,
  59. 72. Composto de acordo' com a reivindicação 68, caracterizado pelo facto de R6 representar fenilo substituído com um grupo -CF3.
  60. 73. Composto de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo facto de R1 representar cloro ou metilo.
  61. 74. Composto de acordo com a reivindicação 73, caracterizado pelo facto de R6 representar fenilo insubstituído.
  62. 75. Composto de acordo com a reivindicação 73, caracterizado pelo facto de. R6 representar fenilo substituído na posição 4.. .
  63. 76. Composto de acordo com a reivindicação 75, caracterizado pelo facto de R6 representar fenilo substituído com um -alquilo (Ci-Cs) . 31
  64. 77. Composto de acordo com a reivindicação 76, caracterizado pelo. facto de -alquilo . (Ci-C6) representar um grupo terc-butilo.
  65. 78. Composto de acordo com a reivindicação 76, caracterizado pelo facto de -alquilo (Ci-C6) representar um grupo iso~ propilo.
  66. 79. Composto de acordo com a reivindicação 75, caracterizado pelo facto de R6 representar fenilo substituído com um grupo -CF3.
  67. 80. Composto de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo facto .de A representar ~ C-.
  68. 81. Composto de acordo com a reivindicação 64, caracterizado . pelo facto de A representar -S-.
  69. 82. Composto, de fórmula geral:
    ou um seu sais aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de: 32 Ά representar -NR4-, -0- ou -S-; cada R3 representar, independentemente: (a) -halògéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2; (b) -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Ci0) , '-alcinilo (C2-C10) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (Ce-Ci4) , -tricicloalquilo (C8-C14) , -cicloalcenilo' (C5-C10) , -bicicloalcenilo (C8-Ci4) , -tricicloalceni-lo (C8-Ca4) , -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-hete-rociclo (C7-C10}, estando cada um deles insubsti-tuído ou substituído com um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroarilo (C5-C10) , estando cada um deles ínsubstituído ou substituído cdm um ou mais grupos R7; R4 representar hidrogénio, -alquilo (Ci-Ce). ou. -O-alquilo (Cx-Ce) ; cada R5 representar, independentemente, -CN, -OH, -alquilo (Cx-C6) , -alcenilo {C2-C6) , -halogéneo, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -0R8, -COR8, -C(0)0R8, -0C (0) R8, -0C(0)0R8, -SR8, -S (0) R8 ou -S(0)2R8; R6 representar -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo (C3-C8) , -arilo (Ci4) ou -heteroarilo (C5-C10) , estando cada um deles estando Ínsubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7; . . cada R7 representar, independentemente, -alquilo {Cj-Cg) , -alcenilo (C2-Ce)·,, -alcinilo (C2—Cs), -cicloalquilo (C3-C8) , -cicloalcenilo (Cg-Ce), -fenilo, -heterociclo {C3-C5), · -C(halogéneo)3, -CH2 (halogéneo), -CH(halogéneo)2f -CN, -OH, -halogéneo, -N3, -N02, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR80H,· -0R8, -COR8, -C (0) OR8, -0C(0)R8, -0C(0)0R8, -SR8, -S(0)R8 ou -S (0) 2R8; 33 cada R1 representar, independentemente, -H, -alquilo (Ci-Cg) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-Ce) , -cicloalquilo (C3—Cg) , -cicloalcenilo ; (C5-C8) , -fenilo, -heterociclo {C3-C5) , -C (halogéneo) 3, -CH2 (halogéneo) ou -CH-(halogéneo)2; R11 representar -hidrogénio, -halogéneo, -CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halogéneo)3, -CH(halogéneo)2 ou -CH2-(halogéneo); cada R12 representar, independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2; (b) -alquilo (C1-C10), -alcenilo (C2-Ci0) , -alcinilo (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (Cg—C14) ,' -tricicloalquilo (Cg-Ci4) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (Cg-Ci4), -tricicloalce-nilo (C8—C14) , -heterociclo (C3-C7) ou -biciclo-he-terociclo (C7-C10) , estando cada um deles insubsti-tuído ou substituído com um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (Ci4) ou -heteroa-rilo (C5-C10) , estando cada um deles· insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R7; cada halogéneo representar, independentemente, -F, -Cl, -Br ou -I; q representar um número' inteiro variando de 0 a 2; e m representar um número inteiro variando de 0 a 2.
    h 34 (V) 1 3.· Composto de fórmula geral: ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de: A representar -NR4-, -CK ou·-S-; R1 representar -hidrogénio, -halogéneo, ^CH3, -N02, -CN, -OH, -OCH3, —NH2, -C(halogéneo)3 > -CH(halogéneo)2 ou —CH2(halogéneo); cada R3 representar, independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2; (b) -alquilo (Ci-Cib) , -alcenilo (C2-Cio) , -alcinilo (C2-C10) , -cicloalguilo (C3-C10)', ; -bicicloalquilo (CB—C14) , -tricicloalquilo (C8-C14) , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (C8-C14} , -tricicloal-cenilo (C8-Ci4) , -heterociclo' (C3-C7) ou -biciclo-heterocilo (C7-C10) , estando cada um' deles insubs-tituido ou substituído com um ou mais grupos Rs; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroarilo (C5-C10) , cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R7; R4 representar hidrogénio, -alquilo {Cx-Cq) ou -O-alqui-lo {C:-C6) ; cada R5 representar, independentemente, -CN, -OH, -alquilo (Ci-Cõ) , -alcenilo (C2-C6), -halogéneo, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH-NR8, -NR8OH, -0R8, -COR8, -C(0)0Ra, -0C (0) R8, -0C (0) OR8, -SR8, -S(0)R8 ou -S{0) 2R8; R6 representar -fenilo, -naftilo, -cicloalquilo (C3-C8), -arilo (C14) ou -heteroarilo {C5-C10) , estando cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais . grupos R7; cada R7 , representar, independentemente, -alquilo (Ci— . Cg) , -alcenilo (C2-Cg) , -alcinilo (C2-Cg) , -cicloalquilo (C3-Cb) , -cicloalcenilo (C5-C8} , -fenilo, -heterociclo 35 (C3-C5) , -C(halogéneo)3, -CH2(halogéneo) , -CH(halogé-neo)2, -CN, -OH, -halogéneo, -N3, -N02, -N(R8)2ií -CH=NR8, .-NR8OH, -0Rs, -COR8, -C{0)0R8, -0C(0)R8, -0C(0)0R8, -SR8, -S (0) R8 ou -S(0)2R8;. cada R8 representar, independentemente, -H, -alquilo (Ci~C6) , -al.cenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6), -cicloal-quilo (C3-C8}, -cicloalcenilo (C5-Cb) , -fenilo, -hetero-ciclo (C3-C5) , -C (halogéneo) 3, -CH2 (halogéneo) ou -CH-(halogéneo)2/ cada halogéneo representar, independentemente, -F, -Cl, -Br ou -I; e m representar um número inteiro variando de 0 a 2.
  70. 84. Composto de acordo com a reivindicação 108, caracte-rizado pelo facto de: m representar 0; e R6 representar fenilo.
  71. 85. Composto de acordo com a reivindicação. 84, caracterizado pelo facto de R6 representar fenilo insubstituído.
  72. 86. Composto de acordo com a reivindicação 84, caracterizado pelo facto de R6 representar fenilo substituído na posição 4.
  73. 87. Composto de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo facto de R6 representar fenilo substituído com um -alquilo (Ci-C6) .
  74. 88. Composto de acordo com a reivindicação 87, caracterizado pelo facto de -alquilo (Ci-C6) representar um grupo terc-butilo.. 36
  75. 89. Composto de acordo com a reivindicação 87, caractérizado peló facto de -alquilo (Οχ-Οε) representar um grupo iso-propilo.
  76. 90. Composto de acordo com a.reivindicação 84, caractérizado pelo facto de R6 representar fenilo substituído com um grupo -CF3. . ,
  77. 91. Composto de acordo com a reivindicação 84, caractérizado peló facto de R1 representar cloro ou metilo.
  78. 92. Composto de acordo com a reivindicação 91, caractérizado , pelo facto de R6 representar fenilo insubstituído.
  79. 93. Composto de acordo com a reivindicação 91,- caractérizado pelo facto de R6 representar fenilo '.substituído na posição 4.
  80. 94. Composto de acordo com a reivindicação 93, caractérizado pelo facto de R6 representar fenilo substituído com. um -alquilo (Ci-Cg) .
  81. 95. Composto de acordo com a reivindicação 94, caractérizado pelo facto de -alquilo (Ci-C6) representar um grupo terc-butilo.
  82. 96. Composto de acordo com a reivindicação 94, caractérizado pelo facto de -alquilo (Ci-Cg) representar um grupo iso-propilo.
  83. 97. Composto de acordo com a reivindicação 93, caractérizado pelo facto de R6 representar fenilo substituído com um grupo -CF3. 37
  84. 98. Composto de acordo com a reivindicação .83, caracterizado pelo facto de A representar -0-.
  85. 99. Composto de acordo com a reivindicação 83, caracterizado pelo facto de A representar -S-.
  86. 100. Composto de fórmula geral
    m ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de: . . Ari representar
    Ar2 representar 38
    R1 representar -H, -halogéneo, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halogéneo)3 ,'· -CH(halogéneo)2 ou -CH2-(halogéneo); cada R2 representar independentemente: (a) ' -halogéneo, -CN, -OH, -NO2 ou -NH2; (b) -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2“Cio),. -alcinilo (C2-Cio) , -cicloalquilo (C3-Ci0) , -bicicloalquilo (Cg-Ci4) , -tricicloalquilo (Cg-CiO , -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo -(Cg-Ci^), -tricicloalceni- lo (C8-C14) , -heterociclo (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -biciclo-heterocilo (com 7 a 10 átomos no núcleo),-estando cada um deles insubstituído ou substituído com· um ou mais grupos R5; ou . (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroari-lo (com 5 a 10 átomos no núcleo) ,.· estando cada um deles insubstituído ou substituído' com um ou mais grupos R6; 39 cada R3 representar, independentemente: (a) -halogéneo, -CN, -OH, -N02 ou -NH2; (b) -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Cio) , -alcinilo (C2-C10) , -cicloalquilo (C3-C10) , -bicicloalquilo (C8-C14)-tricicloalquilo (C8-Ci4), -cicloalcenilo (C5-C10) , -bicicloalcenilo (C8-C14) , -tricicloalceni-lo (C8-C14) , -heterociclo (com 3 a 7 átomos no núcleo) ou -biciclo-heterocilo (com 7 a 10 átomos no núcleo), estando cada um deles insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroarilo (com 5 a 10 átomos no núcleo), estando cada um deles insubstituido. ou.substituído com um.ou mais grupos R6; cada R4 representar, independentemente, -alquilo (Ci~ Cg) , -alcenilo (C2-Ce) , -alcinilo (C2-Cs) , -cicloalquilo (C3—Cg) , -cicloalcenilo (C5-C8) , -fenilo, -heterociclo (com 3 a 5 átomos no núcleo), -C (halogéneo) 3 , -CH-(halogéneo)2 ou CH2 (halogéneo); cada R5 representar, independentemente, -CN, -OH, -alquilo (Ci-Ce) , -alcenilo (C2-Cs) , . -halogéneo, -N3, -N02, -N(Rs)2, -CH=NR8, -NR80H, -OR8, -COR8, -O (O) OR8, -OC (O) R8, -0C(0)0R8, -SR8, -S(0)R8 ou -S(0)2R8; cada R6 representar, independentemente, -alquilo (Ci— C6) , -alcenilo (C2—C6j , -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3—Cg} , -cicloalcenilo (Cs-Cg) , -fenilo, -heterociclo (com 3 a 5 átomos· no núcleo), -C (halogéneo) 3, -CH (halogéneo) 2, -CH2 (halogéneo) , -CN, -OH, -halogéneo, -N3, -NO2, -CH=NR7, -NR7OH, -0R7, : -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou ' -S (O) 2R7; 40 cada R7 representar, independentemente, -alquilo (Ci- Ce), -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-C8} , -cicloalcenilo (Cs-Cg) , -fenilo, -heterociclo (com 3 a 5 átomos no núcleo), -C (halogéneo) 3, -CH2 (ha-logéneo), -CH(halogéneo)2; cada R8 representar, independentemente, -alquilo (Ci~ Ce), -alcenilo (C2—C6) , -alcinilo (C2-Ce) , -cicloalquilo (C3-C8), -cicloalcenilo (CsrCg) , -fenilo, -C(halogé-neo)3, -CH2 (halogéneo) ou -CH (halogéneo) 2/ -CN, -OH, -halogéneo, -N3, -N02, -CH=NR7, -NR7OH, -0R7, -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou -S(0)2R7; cada R11 . representar, independentemente, -CN, -OH, • -alquilo (Ci-Ce) , -alcenilo (C2-C6) , -halogéneo, -N3, -no2, -n(r7)2; -ch-nr7, -nr7oh, -õr7, -cor,, -c(0)0r7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou -S(0)2Rv; cada halogéneo representar, independentemente, -F, -Cl, -Br ou -I; m representar 0 ou 1; h representar um número inteiro variando de 0 a 3; o representar um número inteiro variando de 0 a 4; p representar um número inteiro variando de 0 a 2; q representar· um número inteiro variando de 0 a 6; r representa um número inteiro variando de 0 a 5; s representa um número inteiro variando de 0' a 4; e t representar um número- inteiro variando de 0 a 2. 101Composto de fórmula geral: N,
    (VH) 41 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de: Ar- representar
    tTWXT
    ΛΛΛΑ
    R representar H, "halogéneo, -CH3, -N02, -CN, -OH, OCH3, NH2, C (halogéneo) 3, -CH(halogéneo)2 ou -CH2-(halogéneo); cada R2 representar independentemente:' -NO2 ou -NH2; (a) -halogéneo, -CN, 42 (b) -alquilo (C1-C3.0) , -alcenilo (C2-C10) , -alcinilo' (C2-C10) , -cicloalquilo (C5-C10) , -bicicloalquilo (Cg-C14) , -tricicloalquilo , (Cg-C^) , -cicloalcenilo (C5-G10) , -bicicloalcenilo. (Cg-Cn) , -tricicloalceni-lo (C9-C14) , -heterociclo (com 3 a 7 átomos no núcleo). ou -biciclo-heterocilo (com 7 a 10 átomos no núcleo), estando cada um deles insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroari-lo (com 5a 10 átomos no núcleo), estando cada um deles insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R6; cada R3 representar, independentemente:· (a) -halogéneò, -CN, -OH, -N02 ou -NH2; (b) -alquilo (Ci-Cio) , -alcenilo (C2-C10) , -alcinilo (C2-C10) r -cicloalquilo , (C3-G10)'./ -bicicloalquilo (C8-C14) .-tricicloalquilo (C.8-C14) , -cicloalcenilo (C5-C10)7 -bicicloalcenilo (C8-Ci4) , -tricicloalceni-lo (Cg—C14) , -heterociclo. (com 3· a 7 átomos no' nú- , cleo) ou -hiciclo-heterocilo (com 7 a 10 átomos no núcleo}, estando cada um deles insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R5; ou (c) -fenilo, -naftilo, -arilo (C14) ou -heteroari-lo (com 5 a 10 átomos no núcleo), estando cada um deles insubstituido ou substituído com , um ou mais grupos R5; cada R4 representar, independentemente, -alquilo {Ci~ Cs) , -alcenilo (C2—C6) , -alcinilo (C2-Ce) , -cicloalquilo (C3-C8) , -cicloalcenilo (Cs-Cg) , -fenilo, -heterociclo (com 3 a 5 átomos no núcleo) , -C (halogéneo) 3, -CH-(halogéneo)2 ou CH2 (halogéneo); 43 cada R5 representar, independentemente, -CN, -OH, -alquilo (Ci-Cg) , -alcenilo (C2-Ce) , -halogéneo, -N3, -no2, · -N (R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C (0)0R8, -OC (0) R8, -0C (O) OR8, -SR8, -S(0)R8 ou -S(0)2R8; cada R6 representar, independentemente, -alquilo (Ci-C6) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-C8), -cicloalcenilo (C5-C8), -fenilo, -heterociclo (com 3 a 5 átomos no núcleo), -C (halogéneo) 3, -CH-(halogéneo)2/ -CH2 (halogéneo), -CN, -OH, -halogéneo, -N3, -N02,. -CH=NR7, - -NR7OH, -0R7, . -C0R7, -C(0)0R7, -oc(0)r7, -oc(o)or7, -sr7, .-s(0)r7 ou -s(0)2R7; cada R7 representar, independentemente, -H, -alquilo (Ci-Ce) , -alcenilo (C2-C6) , . -alcinilo (C2-Ce) , -cicloalquilo (C3-C8), -cicloalcenilo (Cs-Ca), -fenilo, -hete-rociclo (com 3 a 5 átomos no núcleo), -C (halogéneo) 3, -CH2-(halogéneo), -CH(halogéneo)2; cada R8 representar, independentemente, -alquilo (Ci~ C6) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-Ce) , -cicloalcenilo (Cs-Cs) , -fenilo, -C (halogé-neò)3, -CH2 (halogéneo) , -CH(halogéneo)2, -CN, .-OH, -halogéneo, —N3, -NO2, -CH=NR7, -NR7OH, -0R7, -COR7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C(O)0R7, -SR7, -S(0)R7 OU -S(0)2R7; cada R11 representar, independentemente, -CN, -OH, -alquilo (Ci-Cg) , -alcenilo (C2-Ce) , -halogéneo, -N3, -N02, -N (R7) 2; -CH=NR7, -NR7OH, -0R7, -C0R7, -C (O) 0R7, -0C(Õ)R7, -0C(0)0R?, -SR7, -S(0)R7 ou'-S(0)2R7; cada halogéneo. representar, independentemente, -F, -Cl, -Br ou -I; m representar 0 ou 1; n representar um número inteiro variando de 0 a 3;· o representar um número inteiro variando de.O a 4; p representar um número inteiro variando de 0 a 2; q representar um número inteiro variando de 0 a 6; r representar um número inteiro variando de 0 a 5; 44 s representar um número inteiro variando .de O.a 4; e t- representa um número inteiro variando de 0 a 2.
  87. 102. Composição, caracterizada pelo facto de compreender uma quantidade.efectiva do composto ou de' um sal do compos- to, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de acordo com ás reivindicações 1, 19, 21 , 22, 23, 41, 42, 60, 62, 63, 64, 82,' 83, 100 ou 101 e um veiculo ou excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  88. 103. Kit, caracterizado pelo facto de compreender uma embala gem contendo uma quantidade efectiva do composto ou de um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico do composto das reivindicações 1, 19, 21, 22, 23, 41, 42, 60, 62, 63, 64, 82, 83, 100 ou 101.
  89. 104. Processo para a preparação de uma composição, caracteri zado pelo facto de compreender a mistura do composto ou' de um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico do composto das reivindicações 1, 19, 21, '22, 23, 41, 42, 60, 62, 63, 64, 82, 83, 100. ou 101 e um veiculo ou excipiente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  90. 105. Medicamento, caracterizado pelo facto de conter uma quantidade efectiva do composto ou de um sal aceitável sob o ponto de. vista farmacêutico do composto das reivindicações 1, 19, 21, 22, 23, 41, 42, 60, 62, 63, 64, 82, 83, 100 ou 101. 6. Utilização de um, composto ou de um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico do composto das reivindicações 1, 19, 21, 22-, 23, 41, -42, 60, 62, 63, 64, 82, 83, 1Ó0 ou 101, caracterizada pelo facto de se destinar ao fabrico de um medicamento para o tratamento de dor, 45 incontinência urinária, úlceras, síndroma do intestino irritável ou doença inflamatória do intestino.
  91. 107. Utilização de um composto ou de um sal aceitável sob o. ponto de vista farmacêutico do composto dás reivindicações 1,.19, 21, 22, 23, 41, 42, 60, 62, .63, 64, 82, 83, '100 ou 101, caracterizada pelo facto de se destinar ao fabrico de um medicamento para o tratamento de qualquer condição susceptível de ser melhorada ou prevenida por meio da inibição da função de RV1 numa célula.
  92. 108. Composto de acordo com a reivindicação 83, caracterizado pelo facto de A representar -NH-. Lisboa, 8 de Abril de- 2008 46
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