DE60318875T2 - Therapeutische piperazin-derivate für die behandlung von schmerzen - Google Patents

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Description

  • 1. Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Cyanoiminopiperazin-Verbindungen, Zusammensetzungen umfassend eine wirksame Menge einer Cyanoiminopiperazin-Verbindung und Verfahren zur Behandlung und Vorbeugung von Schmerz, Harninkontinenz (UI), einem Geschwür, entzündlicher Darmerkrankung (IBD), einem Reizdarmsyndrom (IBS), einer Suchtstörung, Parkinson-Krankheit, Parkinsonismus, Angst, Epilepsie, einem Schlaganfall, einem Anfall, einem juckenden Zustand, einer Psychose, einer kognitiven Funktionsstörung, einer Merkfähigkeitsstörung, eingeschränkter Hirnfunktion, Chorea Huntington, amyotropher Lateralsklerose (ALS), Demenz, Retinopathie, einem Muskelkrampf, Migräne, Erbrechen, Dyskinesie oder Depression, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Cyanoiminopiperazin-Verbindung an ein Tier, das diese benötigt.
  • 2. Hintergrund der Erfindung
  • Schmerz ist das häufigste Symptom, für das Patienten medizinischen Rat und Behandlung suchen. Schmerz kann akut oder chronisch sein. Während akuter Schmerz gewöhnlich selbst limitiert ist, dauert chronischer Schmerz drei Monate oder länger an und kann zu signifikanten Veränderungen der Persönlichkeit, des Lebensstils, der Funktionsfähigkeit und gesamten Lebensqualität eines Patienten führen (K.M. Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine 100–107 (J.C. Bennett und F. Plum Herausg., 20. Aufl. 1996)).
  • Außerdem kann chronischer Schmerz als entweder nozizeptiv oder neuropathisch eingestuft werden. Nozizeptiver Schmerz umfasst Gewebeverletzungs-induzierten Schmerz und entzündlichen Schmerz wie z. B. den, der mit Arthritis verbunden ist. Neuropathischer Schmerz wird verursacht durch Schädigung des peripheren oder zentralen Nervensystems und wird durch anormale somatosensorische Weiterverarbeitung aufrechterhalten. Es existiert umfangreiches Beweismaterial, dass die Aktivität an sowohl Gruppe I-metabotropen Glutamatrezeptoren, d. h. dem metabotropen Glutamatrezeptor 1 („mGluR1") und dem metabotropen Glutamatrezeptor 5 („mGluR5") (M.E. Fundytus, CNS Drugs 15: 29–58 (2001)), und Vanilloid-Rezeptoren („VR1") (V. Di Marzo et al., Current Opinion in Neurobiology 12: 372–379 (2002)) mit der Schmerzverarbeitung in Beziehung setzt. Das Inhibieren von mGluR1 oder mGluR5 reduziert Schmerz, wie durch in vivo Behandlung mit Antikörpern, die selektiv für entweder mGluR1 oder mGluR5 sind, gezeigt wurde, wobei neuropathischer Schmerz in Ratten gemildert wurde (M.E. Fundytus et al., NeuroReport 9: 731–735 (1998)). Es wurde auch gezeigt, dass Antisense-Oligonucleotid-Knockdown von mGluR1 sowohl neuropathischen als auch entzündlichen Schmerz lindert (M.E. Fundytus et al., British Journal of Pharmacology 132: 354–367 (2001); M.E. Fundytus et al., Pharmacology, Biochemistry & Behavior 73: 401–410 (2002)). Kleine molekulare Antagonisten für mGluR5-abgemilderten Schmerz in in vivo Tiermodellen werden z. B. in K. Walker et al., Neuropharmacology 40: 1–9 (2000) und A. Dogrul et al., Neuroscience Letters 292: 115–118 (2000)) offenbart.
  • Nozizeptiver Schmerz wurde herkömmlich durch Verabreichen von Nicht-Opioid-Analgetika, wie z. B. Acetylsalicylsäure, Cholinmagnesium Trisalicylat, Acetaminophen, Ibuprofen, Fenoprofen, Diflusinal und Naproxen; oder Opioid-Analgetika, umfassend Morphin, Hydromorphon, Methadon, Levorphanol, Fentanyl, Oxycodon und Oxymorphon bewältigt. Zusätzlich zu den oben aufgeführten Behandlungen wurde neuropathischer Schmerz, der schwierig zu behandeln sein kann, auch mit Anti-Epileptika (z. B. Gabapentin, Carbamazepin, Valproinsäure, Topiramat, Phenytoin), NMDA-Antagonisten (z. B. Ketamin, Dextromethorphan), topischem Lidocain (für post-herpetische Neuralgie), und trizyklischen Antidepressiva (z. B. Fluoxetin, Sertralin und Amitriptylin) behandelt.
  • UI ist unkontrollierbarer Harnabgang, im Allgemeinen verursacht durch Instabilität des Blasendetrusor-Muskels. UI betrifft Menschen jeden Alters und Gesundheitsniveaus, sowohl in medizinischen Versorgungseinrichtungen als auch in der Gesellschaft insgesamt. Gegenwärtig beeinträchtigt UI 15 bis 30% der älteren Menschen, die zuhause leben, ein Drittel derer, die in Intensivpflegeeinrichtungen leben, und mindestens die Hälfte derer, die in Langzeitpflegeeinrichtungen leben (R.M. Resnick, Lancet 346: 94 (1995)). Personen, die UI haben, sind prädisponiert, auch Harnwegsinfektionen, Druckgeschwüre, perineale Ausschläge und Urosepsis zu haben. Psychosozial ist UI mit Verlegenheit, sozialer Stigmatisierung, Depression und einem Risiko der Institutionalisierung verbunden (Herzo et al., Annu. Rev. Gerontol. Geriatr. 9: 74 (1989)). Wirtschaftlich sind die Kosten der UI hoch; allein in den Vereinigten Staaten betragen die Gesundheitskosten verbunden mit UI über 15 Billionen Dollar jährlich.
  • Physiologische Blasenkontraktion resultiert zum Großteil aus Acetylcholin-induzierter Stimulation der post-ganglionären Muscarinrezeptor-Stellen der glatten Muskulatur der Blase. Behandlungen für UI umfassen die Verabreichung von Arzneimitteln mit Blasen-Relaxans-Eigenschaften, die helfen, die Überaktivität des Blasendetrusor-Muskels zu kontrollieren. Zum Beispiel wurden Anticholinergika wie z. B. Propanthelinbromid und Glycopyrrolat, und Kombinationen von Relaxantien der glatten Muskulatur, wie z. B. eine Kombination von razemischem Oxybutynin und Dicyclomin oder einem Anticholinergikum, verwendet, um UI zu behandeln (siehe z. B. A.J. Wein, Urol. Clin. N. Am. 22: 557–577 (1995); Levin et al., J. Urol. 128: 396–398 (1982); Cooke et al., S. Afr. Med. J. 63: 3 (1983); R.K. Mirakhur et al., Anaesthesia 38: 1195–1204 (1983)). Diese Arzneimittel sind jedoch nicht bei allen Patienten wirksam, die uninhibierte Blasenkontraktionen haben. Die Verabreichung von anticholinergischen Medikationen bildet die Hauptstütze dieses Behandlungstyps.
  • Keine der existierenden kommerziellen Arzneimittelbehandlungen für UI hat jedoch einen vollständigen Erfolg in allen Klassen von UI-Patienten erzielt, auch hat die Behandlung nicht ohne signifikante negative Nebenwirkungen stattgefunden. Zum Beispiel können Benommenheit, trockener Mund, Verstopfung, unscharfes Sehen, Kopfschmerzen, Tachykardie und Herz-Rhythmus-Störungen, die mit der anticholinergischen Aktivität von herkömmlichen Anti-UI-Arzneimitteln in Beziehung stehen, häufig vorkommen und die Patienten-Compliance negativ beeinflussen. Trotz der Verbreitung von unerwünschten anticholinergischen Wirkungen bei vielen Patienten werden anticholinergische Arzneimittel gegenwärtig für Patienten mit UI verschrieben. The Merck Manual of Medical Information 631–634 (R. Berkow Herausg., 1997).
  • Geschwüre sind schmerzhafte Stellen (sores), die auftreten, wo die Auskleidung des Verdauungstrakts durch Magensäuren oder Verdauungssäfte erodiert wurde. Die schmerzhaften Stellen sind typischerweise wohl definierte, runde oder ovale Läsionen, die hauptsächlich im Magen und Duodenum auftreten. Ungefähr eine aus zehn Personen entwickelt ein Geschwür. Geschwüre entwickeln sich aufgrund eines Ungleichgewichts zwischen Säure-sekretorischen Faktoren, auch bekannt als „aggressive Faktoren", wie z. B. Magensäure, Pepsin und Helicobacter pylori-Infektion, und lokalen Schleimhaut-schützenden Faktoren, wie z. B. Sekretion von Bicarbonat, Schleim, und Prostaglandinen.
  • Die Behandlung von Geschwüren umfasst normalerweise die Reduktion oder Inhibierung der aggressiven Faktoren. Zum Beispiel können Antacida, wie z. B. Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Natriumbicarbonat und Calciumbicarbonat verwendet werden, um die Magensäuren zu neutralisieren. Antacida jedoch können Alkalose verursachen, die zu Übelkeit, Kopfschmerzen und Schwäche führt. Antacida können auch mit der Absorption von anderen Arzneimitteln in den Blutstrom interferieren und Diarrhö verursachen.
  • H2-Antagonisten, wie z. B. Cimetidin, Ranitidin, Famotidin und Nizatidin werden auch zur Behandlung von Geschwüren verwendet. H2-Antagonisten fördere die Geschwürheilung durch Reduktion von Magensäure und Verdauungsenzym-Sekretion ausgelöst durch Histamin und andere H2-Agonisten im Magen und Duodenum. H2-Antagonisten können jedoch Brustvergrößerung und Impotenz bei Männern, mentale Veränderungen (insbesondere bei Älteren), Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Myalgie, Diarrhö, Ausschlag und Fieber verursachen.
  • H+, K+-ATPase-Inhibitoren wie z. B. Omeprazol und Lansoprazol werden auch zur Behandlung von Geschwüren verwendet. H+, K+-ATPase-Inhibitoren inhibieren die Produktion von Enzymen, die vorn Magen verwendet werden, um Säure abzusondern. Nebenwirkungen verbunden mit H+, K+-ATPase-Inhibitoren umfassen Übelkeit, Diarrhö, Darmkolik, Kopfschmerzen, Schwindel, Somnolenz, Hautausschläge, und vorübergehende Erhöhung der Plasmaaktivitäten von Aminotransferasen.
  • Sucraflat wird auch zur Behandlung von Geschwüren verwendet. Sucraflat haftet an Epithelzellen und wird angenommen, eine schützende Schicht auf der Basis eines Geschwürs zu bilden, um die Heilung zu fördern. Sucraflat kann jedoch Verstopfung und trockenen Mund verursachen und die Absorption von anderen Arzneimitteln beeinträchtigen.
  • Antibiotika werden verwendet, wenn Helicobacter pylori die zugrunde liegende Ursache für das Geschwür ist. Oft wird die Antibiotikabehandlung mit der Verabreichung von Bismut-Verbindungen, wie z. B. Bismutsubsalicylat und kolloidalem Bismutcitrat, verbunden. Die Bismut-Verbindungen werden angenommen, die Sekretion von Schleim und HCO3 – zu verbessern, die Pepsin Aktivität zu inhibieren, und antibakteriell gegen H. pylori zu wirken. Die Aufnahme von Bismut-Verbindungen kann jedoch zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Bi3+ führen und kann die Absorption von anderen Arzneimitteln beeinträchtigen.
  • Prostaglandinanaloga, wie z. B. Misoprostal, inhibieren die Sekretion von Säure und stimulieren die Sekretion von Schleim und Bicarbonat und werden auch zur Behandlung von Geschwüren verwendet, insbesondere von Geschwüren bei Patienten, die nicht-steroidale anti-inflammatorische Arzneimittel benötigen. Wirksame orale Dosen von Prostaglandinanaloga können jedoch Diarrhö und Bauchkrämpfe verursachen. Außerdem sind einige Prostaglandinanaloga Abortiva.
  • Carbenoxolon, ein mineralisches Kortikoid, kann auch verwendet werden, um Geschwüre zu behandeln. Carbenoxolon scheint die Zusammensetzung und Menge des Schleims zu verändern, wodurch die Schleimhautbarriere verbessert wird. Carbenoxolon kann jedoch zu Na+- und Flüssigkeitsretention, Bluthochdruck, Hypokaliämie und gestörter Glukosetoleranz führen.
  • Muscarin-cholinerge Antagonisten wie z. B. Pirenzapin und Telenzapin können auch verwendet werden, um die Säuresekretion zu reduzieren und Geschwüre zu behandeln.
  • Nebenwirkungen von Muscarin-cholinergen Antagonisten umfassen trockenen Mund, unscharfes Sehen und Verstopfung. The Merck Manual of Medical Information 496–500 (R. Berkow Herausg., 1997) und Goodman und Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 901–915 (J. Hardman und L. Limbird Herausg., 9.Aufl. 1996).
  • IBD ist eine chronische Fuktionsstörung, bei der sich der Darm entzündet, was oft wiederkehrende Bauchkrämpfe und Diarrhö verursacht. Die zwei Arten von IBD sind Crohn-Krankheit und Colitis Ulcerosa.
  • Die Crohn-Krankheit, die Enteritis regionalis, granulomatöse Ileitis und Ileokolitis umfassen kann, ist eine chronische Entzündung der Darmwand. Die Crohn-Krankheit tritt gleichmäßig bei beiden Geschlechtern auf und ist häufiger bei Juden osteuropäischer Abstammung. Die meisten Fälle der Crohn-Krankheit beginnen vor dem Alter von 30, und die Mehrheit beginnt im Alter zwischen 14 und 24. Die Krankheit befällt normalerweise die gesamte Dicke der Darmwand. Im Allgemeinen befällt die Krankheit den untersten Bereich des Dünndarms (Ileum) und den Dickdarm, kann aber in jeden Teil des Verdauungstrakts auftreten.
  • Frühe Symptome der Crohn-Krankheit sind chronische Diarrhö, krampfartige abdominale Schmerzen, Fieber, Appetitverlust, und Gewichtsverlust. Mit der Crohn-Krankheit verbundene Komplikationen beinhalten die Entwicklung von Darmverschlüssen, abnormalen Verbindungskanälen (Fisteln) und Abszessen. Das Risiko von Dickdarmkrebs ist bei Personen, die die Crohn-Krankheit haben, erhöht. Oft ist die Crohn-Krankheit verbunden mit anderen Funktionsstörungen wie z. B. Gallensteinen, mangelhafter Aufnahme von Nährstoffen, Amyloidose, Arthritis, Episkleritis, Stomatitis aphthosa, Erythema nodosum, Pyoderma gangraenosum, Bechterew-Krankheit, Sacroilitis, Uveitis und primär sklerosierender Cholangitis. Eine Heilung der Crohn-Krankheit ist nicht bekannt.
  • Krämpfe und Diarrhö, Nebenwirkungen verbunden mit der Crohn-Krankheit, können durch anticholinergische Arzneimittel, Diphenoxylat, Loperamid, desodorierte Opiumtinktur oder Codein gelindert werden. Im Allgemeinen wird das Arzneimittel oral vor einer Mahlzeit eingenommen.
  • Breitbandantibiotika werden oft verabreicht, um die Symptome der Crohn-Krankheit zu behandeln. Das Antibiotikum Metronidazol wird oft verabreicht, wenn die Krankheit den Dickdarm befällt oder Abszesse und Fisteln um den After verursacht. Die Langzeitverwendung von Metronidazol kann jedoch Nerven schädigen, was zu Gefühlen des Ameisenlaufens in Armen und Beinen führt. Sulfasalazin und chemisch verwandte Arzneimittel können leichte Entzündung, insbesondere im Dickdarm, unterdrücken. Diese Arzneimittel sind jedoch bei plötzlichen, ernsten Ausbrüchen weniger wirksam. Kortikosteroide, wie z. B. Prednison, reduzieren Fieber und Diarrhö und lindern abdominalen Schmerz und schmerzhafte Bauchdeckenspannung. Die Langzeit-Kortikosteroid Behandlung führt jedoch ausnahmslos zu ernsthaften Nebenwirkungen, wie z. B. hohen Blutzuckerwerten, erhöhtem Infektionsrisiko, Osteoporose, Wasserretention und Fragilität der Haut. Arzneimittel wie z. B. Azathioprin und Mercapturin können das Immunsystem beeinträchtigen und sind häufig wirksam gegen die Crohn-Krankheit bei Patienten, die auf andere Arzneimittel nicht ansprechen. Diese Arzneimittel benötigen jedoch gewöhnlich drei bis sechs Monate, bevor sie sich positiv auswirken und können gravierende Nebenwirkungen wie z. B. Allergie, Pancreatitis und geringe Zahlen an weißen Blutkörperchen verursachen.
  • Wenn die Crohn-Krankheit zur Obstruktion des Darms führt oder wenn Abszesse oder Fisteln nicht heilen, kann eine Operation notwendig sein, um die erkrankten Bereiche des Darms zu entfernen. Die Operation jedoch heilt die Krankheit nicht, und Entzündungen neigen dazu, dort wieder aufzutreten, wo der Darm wieder verbunden wurde. In fast der Hälfte der Fälle ist eine zweite Operation erforderlich. The Merck Manual of Medical Information 528–530 (R. Berkow Herausg., 1997).
  • Colitis ulcerosa ist eine chronische Erkrankung, bei der der Dickdarm sich entzündet und ulzeriert, was zu Vorfällen von blutiger Diarrhö, Bauchkrämpfen und Fieber führt. Colitis ulcerosa beginnt gewöhnlich im Alter zwischen 15 und 30; eine kleine Personengruppe jedoch hat ihren ersten Anfall im Alter zwischen 50 und 70. Im Unterschied zur Crohn-Krankheit befällt Colitis ulcerosa niemals den Dünndarm und betrifft nicht die gesamte Dicke des Darms. Die Krankheit beginnt gewöhnlich im Rektum und Colon sigmoideum und breitet sich schließlich teilweise oder vollständig über den Dickdarm aus. Die Ursache der Colitis ulcerosa ist unbekannt.
  • Die Behandlung der Colitis ulcerosa ist auf die Kontrolle der Entzündung, Minderung der Symptome und Ersatz der verlorenen Flüssigkeiten und Nährstoffe gerichtet. Anticholinergische Arzneimittel und niedrige Dosen von Diphenoxylat oder Loperamid werden zur Behandlung leichter Diarrhö verabreicht. Für stärkere Diarrhö werden höhere Dosen von Diphenoxylat oder Loperamid, oder desodorierte Opiumtinktur oder Codein verabreicht. Sulfasalazin, Olsalazin, Prednison oder Mesalamin können verwendet werden, um die Entzündung zu verringern. Azathioprin und Mercaptopurin wurden verwendet, um Remissionen bei Colitis ulcerosa-Patienten aufrecht zu erhalten, die ansonsten eine Langzeit-Kortikosteroid-Behandlung bräuchten. Bei schweren Fällen von Colitis ulcerosa wird der Patient ins Krankenhaus eingeliefert und erhält Kortikosteroide intravenös. Personen mit schwerer rektaler Blutung können Transfusionen und intravenöse Flüssigkeiten benötigen. Wenn sich eine toxische Colitis entwickelt und Behandlungen fehlschlagen, kann eine Operation zur Entfernung des Dickdarms notwendig sein. Eine Nicht-Notfalloperation kann durchgeführt werden, wenn Krebs diagnostiziert wird, präkanzeröse Läsionen festgestellt werden, oder eine unaufhörliche chronische Krankheit die Person ansonsten zu einem Invaliden oder abhängig von hohen Kortikosteroiddosen machen würde. Die vollständige Entfernung des Dickdarms und Rektums heilt die Colitis ulcerosa dauerhaft. The Merck Manual of Medical Information 530–532 (R. Berkow Herausg., 1997) und Goodman und Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (J. Hardman und L. Limbird Herausg., 9. Aufl. 1996).
  • IBS ist eine Funktionsstörung der Beweglichkeit des gesamten Magen-Darm-Trakts, die abdominalen Schmerz, Obstipation und/oder Diarrhö verursacht. IBS befällt dreimal häufiger Frauen als Männer. Bei IBS können Impulse wie z. B. Stress, Diät, Arzneimittel, Hormone oder Reizstoffe den Magen-Darm-Trakt veranlassen, anomal zu kontrahieren. Während einer IBS-Episode werden die Kontraktionen des Magen-Darm-Trakts stärker und häufiger, was einen schnellen Durchgang von Nahrung und Fäces durch den Dünndarm zur Folge hat, der häufig zu Diarrhö führt. Krämpfe resultieren aus den starken Kontraktionen des Dickdarms und einer erhöhten Empfindlichkeit der Schmerzrezeptoren im Dickdarm.
  • Es gibt zwei Haupttypen von IBS. Der erste Typ, der Colon spasticum-Typ, wird üblicherweise durch Essen ausgelöst und führt gewöhnlich zu periodischer Verstopfung und Diarrhö mit Schmerzen. Häufig tritt Schleim im Stuhl auf. Der Schmerz kann in Anfällen von andauernden dumpfen Schmerzen oder schmerzhaften Krämpfen, gewöhnlich im Unterbauch, auftreten. Die an Colon spasticum-Typ-IBS leidende Person kann auch Aufschwellen, Gas, Übelkeit, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Depression, Angst und Konzentrationsschwierigkeit erleben. Der zweite Typ der IBS führt gewöhnlich zu schmerzfreier Diarrhö oder Verstopfung. Die Diarrhö kann plötzlich und mit extremer Dringlichkeit einsetzen. Häufig tritt die Diarrhö bald nach einer Mahlzeit auf und kann manchmal gleich nach dem Aufwachen auftreten.
  • Die Behandlung der IBS schließt normalerweise die Änderung der Ernährungsweise des IBS-Patienten ein. Häufig wird empfohlen, dass ein IBS-Patient Bohnen, Kohl, Sorbitol und Fructose vermeiden soll. Eine fettarme, ballaststoffreiche Ernährung kann auch einigen IBS-Patienten helfen. Regelmäßige körperliche Betätigung kann auch dabei helfen, ein richtiges Funktionieren des Magen-Darm-Trakts aufrecht zu erhalten. Arzneimittel wie z. B. Propanthelin, die die Funktion des Magen-Darm-Trakts verlangsamen, sind im Allgemeinen nicht wirksam für die Behandlung von IBS. Antidiarrhoica-Arzneimittel, wie z. B. Diphenoxylat und Loperamid, helfen bei Diarrhö. The Merck Manual of Medical Information 525–526 (R. Berkow Herausg., 1997).
  • Viele Arzneimittel können zu körperlicher und/oder psychologischer Abhängigkeit führen. Die bekanntesten Arten dieser Arzneimittel umfassen Opiate, wie z. B. Heroin, Opium und Morphin; Sympathomimetica, umfassend Kokain und Amphetamine; Sedativ-Hypnotica, umfassend Alkohol, Benzodiazepine und Barbiturate; und Nikotin, das ähnliche Wirkungen wie Opioide und Sympathomimetica aufweist. Arzneimittelabhängigkeit ist gekennzeichnet durch ein Verlangen oder einen Zwang danach, das Arzneimittel einzunehmen und eine Unfähigkeit, dessen Einnahme zu beschränken. Zusätzlich ist Arzneimttelabhängigkeit verbunden mit Arzneimitteltoleranz, dem Verlust der Wirkung des Arzneimittels nach wiederholter Verabreichung, und Entzugserscheinungen, dem Auftreten von körperlichen und Verhaltenssymptomen, wenn das Arzneimittel nicht konsumiert wird. Sensibilisierung tritt auf, wenn die wiederholte Verabreichung eines Arzneimittels zu einem erhöhten Ansprechen auf jede Dosis führt. Toleranz, Sensibilisierung und Entzugserscheinungen sind Phänomene, die eine Veränderung im zentralen Nervensystem aufzeigen, die auf die andauernde Verwendung des Arzneimittels zurückzuführen ist. Diese Veränderung kann das abhängige Individuum dazu motivieren, den Konsum des Arzneimittels trotz ernsthafter sozialer, legaler, körperlicher und/oder beruflicher Konsequenzen fortzusetzen. (Siehe, z. B., US Patent Nr. 6,109,269 von Rise et al.).
  • Bestimmte pharmazeutische Wirkstoffe wurden zur Behandlung von Abhängigkeit verabreicht. US Patent Nr. 5,556,838 von Mayer et al. offenbart die Verwendung von nichttoxischen NMDA-hemmenden Wirkstoffen, die gleichzeitig mit einer abhängig machenden Substanz verabreicht werden, um die Entwicklung von Toleranz- oder Entzugssymptomen zu verhindern. U.S. Patent Nr. 5,574,052 von Rose et al. offenbart die gleichzeitige Verabreichung einer abhängig machenden Substanz mit einem Antagonisten für die teilweise Hemmung der pharmakologischen Wirkungen der Substanz. U.S. Patent Nr. 5,075,341 von Mendelson et al., offenbart die Verwendung eines gemischten Opiat-Agonisten/-Antagonisten zur Behandlung von Kokain- und Opiatabhängigkeit. U.S. Patent Nr. 5,232,934 von Downs offenbart die Verabreichung von 3-Phenoxypyridin, um Abhängigkeit zu behandeln. U.S. Patente Nr. 5,039,680 und 5,198,459 von Imperato et al. offenbaren die Verwendung eines Serotonin Antagonisten, um chemische Abhängigkeit zu behandeln. U.S. Patent Nr. 5,556,837 von Nestler et. al. offenbart die Infusion von BDNF oder NT-4 Wachstumsfaktoren, um neurologische, adaptive Veränderungen zu inhibieren oder rückgängig zu machen, die mit Verhaltensänderungen bei einem abhängigen Individuum korrelieren. U.S. Patent. Nr. 5,762,925 von Sagan offenbart das implantieren von eingekapselten Nebennierenmark-Zellen in das zentrale Nervensystem eines Tiers, um die Entwicklung von Opioidintoleranz zu verhindern. U.S. Patent Nr. 6,204,284 von Beer et al. offenbart razemisches (±)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan für die Verwendung zur Vorbeugung oder Linderung eines Entzugserscheinungssyndroms, das auf die Abhängigkeit von Arzneimitteln zurückzuführen ist, und für die Behandlung von chemischen Abhängigkeiten.
  • Die Parkinson-Krankheit ist ein klinisches Syndrom, das Bradykinesie (Langsamkeit und Bewegungsarmut), Muskelstarre, Ruhetremor (der gewöhnlich während freiwilliger Bewegung abnimmt), und eine Beeinträchtigung des Haltungsgleichgewichts, das zu Gehstörungen und Stürzen führt, umfasst. Die Merkmale der Parkinson-Krankheit sind ein Verlust an pigmentierten, dopaminergen Neuronen der Substantia nigra pars compacta und das Auftreten von intrazellulären Inklusionen, die als Lewy-Körperchen bekannt sind (Goodman und Gillman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics 506 (9. Aufl. 1996)).
  • Ohne Behandlung schreitet die Parkinson-Krankheit zu einem starren bewegungsarmen Zustand fort, in dem die Patienten außer Stande sind, für sich selbst zu sorgen. Der Tod ist häufig zurückzuführen auf Komplikationen der Immobilität, umfassend Aspirationspneumonie oder Lungenembolie. Arzneimittel, die üblicherweise für die Behandlung der Parkinson-Krankheit verwendet werden, umfassen Carbidopa/Levodopa, Pergolid, Bromocriptin, Selegilin, Amantadin und Trihexyphenidylhydrochlorid. Es bleibt jedoch ein Bedarf an Arzneimitteln, die nützlich für die Behandlung der Parkinson-Krankheit sind und ein verbessertes therapeutisches Profil besitzen.
  • Angst ist eine Beängstigung, Besorgnis oder Furcht vor drohender Gefahr, die oft begleitet wird von Ruhelosigkeit, Verspannung, Herzrasen und Kurzatmigkeit. Weitere, häufig mit Angst verbundene Symptome umfassen Depression, besonders begleitet von dysthymischer Funktionsstörung (chronische „neurotische" Depression); Panikattacken; Agoraphobie und anderen spezifischen Phobien; Essstörungen; und vielen Persönlichkeitsstörungen. Häufig ist Angst nicht gebunden an eine deutlich identifizierte behandelbare Primärerkrankung. Wenn eine Primärerkrankung gefunden wird, kann es jedoch wünschenswert sein, die Angst zur gleichen Zeit wie die Primärerkrankung zu behandeln.
  • Derzeit sind Benzodiazepine die am häufigsten verwendeten Wirkstoffe gegen Angst für verallgemeinerte Angststörung. Benzodiazepine tragen jedoch, besonders bei Älteren, das Risiko, eine Beeinträchtigung der Wahrnehmung und geschulten Motorik zu verursachen, die zu Verwirrtheit, Delirium und Stürzen mit Knochenbrüchen führen kann. Sedativa werden auch häufig verschrieben, um Angst zu behandeln. Die Azapirone, wie z. B. Buspiron, werden auch verwendet, um mäßige Angst zu behandeln. Die Azapirone sind jedoch weniger nützlich für die Behandlung von schwerwiegender Angst, die mit Panikattacken einhergeht.
  • Epilepsie ist eine Funktionsstörung, die durch die Neigung, wiederkehrende Anfälle zu erleiden, gekennzeichnet ist. Die Ätiologie besteht gewöhnlich aus Läsionen in einem Teil des Cortex, wie z. B. ein Tumor; entwicklungsgemäße Fehlbildung; oder Schädigung aufgrund eines Traumas oder Schlaganfalls. In einigen Fällen ist die Ätiologie genetisch. Ein epileptischer Anfall kann ausgelöst werden durch sich wiederholende Geräusche, blinkende Lichter, Videospiele oder Berührungen bestimmter Teile des Körpers. Epilepsie wird normalerweise mit Arzneimitteln gegen Anfälle behandelt. In Epilepsiefällen, bei denen Arzneimittel gegen Anfälle unwirksam sind und der Defekt im Gehirn auf einen kleinen Bereich des Gehirns beschränkt ist, kann die operative Entfernung dieses Teils des Gehirns hilfreich sein, um die Anfälle zu mindern. Bei Patienten, die mehrere Quellen für die Anfälle besitzen oder die Anfälle haben, die sich schnell auf alle Teile des Gehirns ausbreiten, kann die operative Entfernung der Nervenfasern, die die zwei Seiten des Gehirns verbinden, hilfreich sein.
  • Beispiele für Arzneimittel für die Behandlung eines Anfalls und von Epilepsie umfassen Carbamazepin, Ethosuximid, Gabapentin, Lamotrignin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Valproinsäure, Trimethadion, Benzodiazepine, γ-Vinyl GABA, Acetazolamid, und Felbamat.
  • Arzneimittel gegen Anfälle können jedoch Nebenwirkungen haben, wie z. B. Benommenheit; Hyperaktivität; Halluzinationen; Konzentrationsunfähigkeit; Toxizität des zentralen und peripheren Nervensystems, wie z. B. Nystagmus, Ataxie, Diplopie und Vertigo; Zahnfleisch-Hyperplasie; Magen-Darm-Störungen wie z. B. Übelkeit, Erbrechen, epigastrischer Schmerz und Anorexie; endokrine Wirkungen wie z. B. die Hemmung des antidiuretischen Hormons, Hyperglykämie, Glykosurie, Osteomalazie; und Hypersensibilität wie z. B. scarlatinöser Ausschlag, morbilliformer Ausschlag, Stevens-Johnson Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, und hepatische Nekrose; und hematologische Reaktionen wie z. B. Rote-Zellen-Aplasie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, aplastische Anämie und megaloblastische Anämie. The Merck Manual of Medical Information 345–350 (R. Berkow Herausg., 1997).
  • Ein Anfall ist das Ergebnis einer anormalen elektrischen Entladung im Gehirn. Die Entladung kann einen kleinen Bereich des Gehirns umfassen und dazu führen, dass die Person nur einen seltsamen Geschmack oder Geruch wahrnimmt, oder sie kann einen großen Bereich des Gehirns umfassen und zu Konvulsionen führen, d. h. einem Anfall, der Zucken und Krämpfe der Muskeln überall im Körper verursacht. Konvulsionen können auch kurze Anfälle von Bewusstseinsänderung und Bewusstlosigkeit, Muskelkontrolle oder Blasenkontrolle verursachen. Einem Anfall gehen oft Auren voraus, d. h. ungewöhnliche Empfindungen von Geruch, Geschmack oder Sehen, oder ein intensives Gefühl, dass ein Anfall im Begriff ist, zu beginnen. Ein Anfall dauert normalerweise zwischen zwei bis fünf Minuten. Wenn der Anfall endet, kann die Person Kopfschmerzen, Muskelkater, ungewöhnliche Sinneseindrücke, Verwirrtheit und tiefe Müdigkeit (postiktaler Zustand) haben. Gewöhnlich kann sich die Person nicht daran erinnern, was während des Anfalls geschah.
  • Ein Schlaganfall oder zerebrovaskulärer Unfall ist der Tod von Gehirngewebe (Hirninfarkt), der auf einen Durchblutungsmangel und nicht ausreichenden Sauerstoff für das Gehirn zurückzuführen ist. Ein Schlaganfall kann entweder ischämisch oder hämorrhagisch sein. Bei einem ischämischen Schlaganfall wird die Blutzufuhr zum Gehirn aufgrund einer Atherosklerose oder eines Blutgerinnsels, das ein Blutgefäß blockiert, abgeschnitten. Bei einem hämorrhagischen Schlaganfall zerplatzt ein Blutgefäß, was die normale Durchblutung verhindert und ermöglicht, dass Blut in einen Bereich des Gehirns entweicht und diesen zerstört. Die meisten Schlaganfälle entstehen rasch und verursachen Gehirnschäden innerhalb von Minuten. In einigen Fällen jedoch können Schlaganfälle sich über mehrere Stunden oder Tage weiterhin verschlimmern. Symptome von Schlaganfällen variieren in Abhängigkeit davon, welcher Bereich des Gehirns betroffen ist. Die Symptome umfassen den Verlust von oder anomale Empfindungen in einem Arm oder Bein oder einer Seite des Körpers, Schwäche oder Lähmung eines Arms oder Beins oder einer Seite des Körpers, teilweisen Seh- oder Hörverlust, Doppeltsehen, Schwindel, undeutliches Sprechen, Schwierigkeit, das richtige Wort zu denken oder auszusprechen, Unfähigkeit, Teile des Körpers zu erkennen, ungewöhnliche Bewegungen, Verlust der Blasenkontrolle, gestörtes Gleichgewicht, und Stürze und Ohnmächtigwerden. Die Symptome können dauerhaft sein und mit Koma oder Stupor verbunden sein. Schlaganfälle können Ödeme oder Schwellungen des Gehirns verursachen, die das Hirngewebe weiter schädigen können. Für Personen, die an einem Schlaganfall leiden, kann intensive Rehabilitation dabei helfen, die durch die Schädigung des Gehirngewebes verursachte Invalidität zu überwinden. Die Rehabilitation trainiert andere Bereiche des Gehirns, die Aufgaben zu übernehmen, die vorher von dem beschädigten Bereich ausgeführt wurden.
  • Beispiele für Arzneimittel zur Behandlung von Schlaganfällen umfassen Antikoagulanzien wie z. B. Heparin, Arzneimittel, die Gerinnsel auflösen, wie z. B. Streptokinase oder Gewebeplasminogenaktivator, und Arzneimittel, die Schwellungen reduzieren, wie z. B. Mannitol oder Kortikosteroide. The Merck Manual of Medical Information 352–355 (R. Berkow Herausg., 1997).
  • Pruritus ist ein unangenehmes Gefühl, das zum Kratzen veranlasst. Pruritus kann zurückzuführen sein auf trockene Haut, Krätze, Dermatitis, Herpetiformis, atopische Dermatitis, Pruritus vulvae et ani, Miliaria, Insektenstiche, Pedikulose, Kontaktdermatitis, Arzneimittelreaktionen, Urticaria, urtikarielle Ausschläge der Schwangerschaft, Psoriasis, Lichen planus, Lichen simplex chronicus, Dermatitis exfoliativa, Folliculitis, bullöses Pemphigoid und Glasfaserdermatitis. Konventionell wird Pruritus mit Fototherapie mit Ultraviolet B oder P UVA, oder mit therapeutischen Wirkstoffen wie z. B. Naltrexon, Nalmefen, Danazol, trizyklischen Verbindungen und Antidepressiva behandelt.
  • Selektive Antagonisten des metabotropen Glutamatrezeptors 5 („mGluR5") wurden gezeigt, eine analgetische Aktivität in in vivo-Tiermodellen auszuüben. (K. Walker et al., Neuropharmacology 40: 1–9 (2000) und A. Dogrul et al., Neuroscience Letters, 292(2): 115–118 (2000)).
  • Selektive Antagonisten des mGluR5-Rezeptors wurden auch gezeigt, eine angstlösende und antidepressive Aktivität in in vivo-Tiermodellen auszuüben (E. Tatarczynska et al., Br. J. Pharmacol. 132(7): 1423–1430 (2001) und P.J.M. Will et al., Trends in Pharmacological Sciences 22(7): 331–37 (2001)).
  • Selektive Antagonisten des mGluR5-Rezeptors wurden auch gezeigt, anti-Parkinson Aktivität in vivo auszuüben. K. J. Ossowska et al., Neuropharmacology 41(4): 413–20 (2001) und P.J.M. Will et al., Trends in Pharmcological Sciences 22(7): 331–37 (2001)).
  • Selektive Antagonisten des mGluR5-Rezeptors wurden auch gezeigt, anti-Abhängigkeits-Aktivität in vivo auszuüben. (C. Chiamulera et al., Nature Neuroscience 4(9): 873–74 (2001)).
  • Die internationale Veröffentlichungsnr. WO 02/16318 offenbart eine Klasse von N-Cyanoiminen, die angeblich nützlich für die Behandlung von akutem Schmerz, Harnblasenhypersensibilität, eines Geschwürs, IBD und IBS sind.
  • Es besteht jedoch ein klarer Bedarf in der Technik für neue Arzneimittel, die nützlich für die Behandlung oder Vorbeugung von Schmerz, UI, einem Geschwür, IBD, IBS, einer Suchtstörung, Parkinson-Krankheit, Parkinsonismus, Angst, Epilepsie, einem Schlaganfall, einem Anfall, einem pruritischen Zustand, Psychose, einer kognitiven Funktionsstörung, einer Merkfähigkeitsstörung, eingeschränkter Hirnfunktion, Chores Huntington, ALS, Demenz, Retinopathie, einem Muskelkrampf, Migräne, Erbrechen, Dyskinesie oder Depression sind.
  • Die Zitierung jeglicher Literaturstelle in Abschnitt 2 dieser Anmeldung ist nicht als Zugeständnis auszulegen, dass diese Literaturstelle Stand der Technik für die vorliegende Anmeldung ist.
  • 3. ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung umfasst Verbindungen mit der Formel (I):
    Figure 00150001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei:
    A -NR4-, -O-, oder -S- ist;
    R1 -Halogen, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder -CH2(Halogen) ist;
    R2 jeweils unabhängig ist:
    • (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2;
    • (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C1 0)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C1 4)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder
    • (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind;
    R3 jeweils unabhängig ist:
    • (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2; oder
    • (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder
    • (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind;
    R4 -(C1-C6)Alkyl oder -O-(C1-C6)Alkyl ist;
    R5 jeweils unabhängig -CN, -OH, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR9, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist;
    R6 -Phenyl, -Naphthyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl ist, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind;
    R7 jeweils unabhängig -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH2(Halogen), -CH(Halogen)2, -CN, -OH, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist;
    R8 jeweils unabhängig -H, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH2(Halogen), oder -CH(Halogen)2 ist;
    Halogen jeweils unabhängig -F, -Cl, -Br oder I ist;
    n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; und
    m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst Verbindungen mit der Formel (Ia):
    Figure 00160001
    Figure 00170001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei:
    R1 -Halogen, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder -CH2(Halogen) ist;
    R2 jeweils unabhängig ist:
    • (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2;
    • (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C1 0)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder
    • (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind;
    R3 jeweils unabhängig ist:
    • (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2; oder
    • (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder
    • (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind;
    R5 jeweils unabhängig -CN, -OH, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist;
    R6 ist:
    • (a) -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C3-C8)Cycloalkyl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind; oder
    • (b) Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Indolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiadiazolyl, Triazinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, oder Chinazolinyl, welche jeweils mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind;
    R7 jeweils unabhängig -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH2(Halogen), -CH(Halogen)2, -CN, -OH, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist;
    R8 jeweils unabhängig -H, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH2(Halogen), oder -CH(Halogen)2 ist;
    Halogen jeweils unabhängig -F, -Cl, -Br oder -I ist;
    n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; und
    m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst Verbindungen mit der Formel (Ib):
    Figure 00180001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei:
    R1 -Halogen, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder -CH2(Halogen) ist;
    R2 jeweils unabhängig ist:
    • (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2;
    • (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)-Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder
    • (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind;
    R3 jeweils unabhängig ist:
    • (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2; oder
    • (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C1 4)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder
    • (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind;
    R5 jeweils unabhängig -CN, -OH, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist;
    R7, R9 und R10 jeweils unabhängig -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, -CH2(Halogen), -CN, -OH, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 sind;
    R8 jeweils unabhängig -H, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH2(Halogen), oder -CH(Halogen)2 ist;
    Halogen jeweils unabhängig -F, -Cl, -Br oder -I ist;
    n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist;
    m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und
    p eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst Verbindungen mit der Formel (Ic):
    Figure 00200001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei:
    -NR4-, -O-, oder -S- ist;
    R3 jeweils unabhängig ist:
    • (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2; oder
    • (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder
    • (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind;
    R4 -(C1-C6)Alkyl oder -O-(C1-C6)Alkyl ist;
    R5 jeweils unabhängig -CN, -OH, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist;
    R6 -Phenyl, -Naphthyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl ist, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind;
    R7 jeweils unabhängig -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, -CH2(Halogen), -CN, -OH, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist;
    R8 jeweils unabhängig -H, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH2(Halogen), oder -CH(Halogen)2 ist;
    R11 -Wasserstoff, -Halogen, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder -CH2(Halogen) ist;
    R12 jeweils unabhängig ist:
    • (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2;
    • (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl; (C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder
    • (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind;
    m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und
    q eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch Verbindungen mit der Formel (II):
    Figure 00210001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei:
    A -NR4-, -O-, oder -S- ist;
    R1 -Halogen, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder -CH2(Halogen) ist;
    R2 jeweils unabhängig ist:
    • (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2;
    • (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C1 4)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3- C7)Heterozyklus, oder -(C7-C1 0)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder
    • (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind;
    R3 jeweils unabhängig ist:
    • (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2;
    • (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C1 0)Alkenyl, -(C2-C1 0)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C1 4)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder
    • (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind;
    R4 -Wasserstoff, -(C1-C6)Alkyl, oder -O-(C1-C6)Alkyl ist;
    R5 jeweils unabhängig -CN, -OH, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist;
    R6 -Phenyl, -Naphthyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl ist, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind;
    R7 jeweils unabhängig -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH2(Halogen), -CH(Halogen)2, -CN, -OH, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist;
    R8 jeweils unabhängig -H, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH2(Halogen), oder -CH(Halogen)2 ist;
    Halogen jeweils unabhängig -P, -Cl, -Br oder -I ist;
    n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und
    m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch Verbindungen mit der Formel (IIa):
    Figure 00230001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei:
    A -NR4-, -O-, oder -S- ist;
    R3 jeweils unabhängig ist:
    • (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2;
    • (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder
    • (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind;
    R4 -Wasserstoff, -(C1-C6)Alkyl, oder -O-(C1-C6)Alkyl ist;
    R5 jeweils unabhängig -CN, -OH, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist;
    R6 -Phenyl, -Naphthyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl ist, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind;
    R7 jeweils unabhängig -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH2(Halogen), -CH(Halogen)2, -CN, -OH, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist;
    R8 jeweils unabhängig -H, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH2(Halogen), oder -CH(Halogen)2 ist;
    R11 -Wasserstoff, -Halogen, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder -CH2(Halogen) ist;
    R12 jeweils unabhängig ist:
    • (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2;
    • (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C1 0)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder
    • (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind; und
    Halogen jeweils unabhängig -F, -Cl, -Br oder -I ist;
    q eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und
    m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch Verbindungen mit der Formel (III):
    Figure 00240001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei:
    A -NR4-, -O-, oder -S ist;
    R1 -Halogen, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder -CH2(Halogen) ist;
    R2 jeweils unabhängig ist:
    • (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2;
    • (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder
    • (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind;
    R3 jeweils unabhängig ist:
    • (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2;
    • (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C1 4)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder
    • (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind;
    R4 -(C1-C6)Alkyl oder -O-(C1-C6)Alkyl ist;
    R5 jeweils unabhängig -CN, -OH, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist;
    R6 -Phenyl, -Naphthyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl ist, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind;
    R7 jeweils unabhängig -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, -CH2(Halogen), -CN, -OH, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist;
    R8 jeweils unabhängig -H, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH2(Halogen), oder -CH(Halogen)2 ist;
    Halogen jeweils unabhängig -F, -Cl, -Br oder -I ist;
    n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und
    m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst Verbindungen mit der Formel (IIIa):
    Figure 00260001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei:
    R1 -Halogen, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder -CH2(Halogen) ist;
    R2 jeweils unabhängig ist:
    • (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2;
    • (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder
    • (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind;
    R3 jeweils unabhängig ist:
    • (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2; oder
    • (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C1 4)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder
    • (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind;
    R5 jeweils unabhängig -CN, -OH, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist;
    R6 ist:
    • (a) -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C3-C8)Cycloalkyl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind; oder
    • (b) Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Indolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiadiazolyl, Triazinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, oder Chinazolinyl, welche jeweils mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind;
    R7 jeweils unabhängig -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, -CH2(Halogen), -CN, -OH, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist;
    R8 jeweils unabhängig -H, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH2(Halogen), oder -CH(Halogen)2 ist;
    Halogen jeweils unabhängig -F, -Cl, -Br oder -I ist;
    n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und
    m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst Verbindungen mit der Formel (IIIb):
    Figure 00270001
    und pharmazeutische verträgliche Salze davon, wobei:
    R1 -Halogen, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder -CH2(Halogen) ist;
    R2 jeweils unabhängig ist:
    • (a) -Halogen, -CN, -OH -NO2, oder -NH2;
    • (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder
    • (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind;
    R3 jeweils unabhängig ist:
    • (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2; oder
    • (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder
    • (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind;
    R5 jeweils unabhängig -CN, -OH, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist;
    R7, R9, und R10 jeweils unabhängig -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, -CH2(Halogen), -CN, -OH, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 sind;
    R8 jeweils unabhängig -H, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH2(Halogen), oder -CH(Halogen)2 ist;
    Halogen jeweils unabhängig -F, -Cl, -Br oder -I ist;
    n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
    m eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist; und
    p eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch Verbindungen mit der Formel (IIIc):
    Figure 00290001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei:
    A -NR4-, -O-, oder -S- ist;
    R3 jeweils unabhängig ist:
    • (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2;
    • (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C1 0)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C1 4)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder
    • (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind;
    R4 -(C1-C6)Alkyl oder -O-(C1-C6)Alkyl ist;
    R5 jeweils unabhängig -CN, -OH, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist;
    R6 -Phenyl, -Naphthyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl ist, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind;
    R7 jeweils unabhängig -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, -CH2(Halogen), -CN, -OH, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist;
    R8 jeweils unabhängig -H, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH2(Halogen), oder -CH(Halogen)2 ist;
    R11 -Wasserstoff, -Halogen, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder -CH2(Halogen) ist;
    R12 jeweils unabhängig ist:
    • (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2;
    • (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder
    • (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind;
    Halogen jeweils unabhängig -F, -Cl, -Br oder -I ist;
    q eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und
    m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch Verbindungen mit der Formel (IV):
    Figure 00300001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei:
    A -NR4-, -O-, oder -S- ist;
    R1 -Halogen, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder -CH2(Halogen) ist;
    R2 jeweils unabhängig ist:
    • (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2;
    • (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C1 4)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder
    • (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind;
    R3 jeweils unabhängig ist:
    • (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2;
    • (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder
    • (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind;
    R4 Wasserstoff, -(C1-C6)Alkyl, oder -O-(C1-C6)Alkyl ist;
    R5 jeweils unabhängig -CN, -OH, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist;
    R6 -Phenyl, -Naphthyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl ist, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind;
    R7 jeweils unabhängig -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, -CH2(Halogen), -CN, -OH, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist;
    R8 jeweils unabhängig -H, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH2(Halogen), oder -CH(Halogen)2 ist;
    Halogen jeweils unabhängig -F, -Cl, -Br oder -I ist;
    n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und
    m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch Verbindungen mit der Formel (IVa):
    Figure 00320001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei:
    A -NR4-, -O-, oder -S- ist;
    R3 jeweils unabhängig ist:
    • (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2;
    • (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder
    • (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind;
    R4 Wasserstoff, -(C1-C6)Alkyl, oder -O-(C1-C6)Alkyl ist;
    R5 jeweils unabhängig -CN, -OH, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist;
    R6 -Phenyl, -Naphthyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl ist, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind;
    R7 jeweils unabhängig -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, -CH2(Halogen), -CN, -OH, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist;
    R8 jeweils unabhängig -H, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH2(Halogen), oder -CH(Halogen)2 ist;
    R11 -Wasserstoff, -Halogen, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder -CH2(Halogen) ist;
    R12 jeweils unabhängig ist:
    • (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2;
    • (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder
    • (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind;
    Halogen jeweils unabhängig -F, -Cl, -Br oder -I ist;
    q eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und
    m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch Verbindungen mit der Formel (V):
    Figure 00330001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei:
    A -NR4-, -O-, oder -S- ist;
    R1 -Wasserstoff, -Halogen, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder -CH2(Halogen) ist;
    R3 jeweils unabhängig ist:
    • (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2;
    • (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C1 4)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C1 0)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder
    • (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind;
    R4 Wasserstoff, -(C1-C6)Alkyl, oder -O-(C1-C6)Alkyl ist;
    R5 jeweils unabhängig -CN, -OH, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist;
    R6 -Phenyl, -Naphthyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl ist, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind;
    R7 jeweils unabhängig -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH2(Halogen), -CH(Halogen)2, -CN, -OH, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist;
    R8 jeweils unabhängig -H, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH2(Halogen), oder -CH(Halogen)2 ist;
    Halogen jeweils unabhängig -F, -Cl, -Br oder -I ist; und
    m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst Verbindungen mit der Formel (VI):
    Figure 00340001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei:
    Figure 00340002
    Figure 00350001
    R1 -H, -Halogen, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder -CH2(Halogen) ist;
    R2 jeweils unabhängig ist:
    • (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2;
    • (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C1 0)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(3- bis 7-gliedriger)Heterozyklus, oder -(7- bis 10-gliedriger)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder
    • (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(5- bis 10-gliedriges)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R6-Gruppen substituiert sind;
    R3 jeweils unabhängig ist:
    • (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2;
    • (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(3- bis 7-gliedriger)Heterozyklus, oder -(7- bis 10-gliedriger)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder
    • (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(5- bis 10-gliedriges)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit eine- oder mehreren R6-Gruppen substituiert sind;
    R4 jeweils unabhängig -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(3- bis 5-gliedriger)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder CH2(Halogen) ist;
    R5 jeweils unabhängig -CN, -OH, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist;
    R6 jeweils unabhängig -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(3- bis 5-gliedriger)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, -CH2(Halogen), -CN, -OH, -Halogen, -N3, -NO2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, oder -S(O)2R7 ist;
    R7 jeweils unabhängig -H, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(3- bis 5-gliedriger)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder CH2(Halogen) ist;
    R8 jeweils unabhängig -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, -CH2(Halogen), -CN, -OH, -Halogen, -N3, -NO2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, oder -S(O)2R7 ist;
    R11 jeweils unabhängig -CN, -OH, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, oder -S(O)2R7 ist;
    Halogen jeweils unabhängig -F, -Cl, -Br, oder -I ist;
    m gleich 0 oder 1 ist;
    n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist;
    o eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
    p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
    q eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist;
    r eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist;
    s eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; und
    t eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst Verbindungen mit der Formel (VII):
    Figure 00370001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei:
    Figure 00370002
    Figure 00380001
    R1 -H, -Halogen, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder -CH2(Halogen) ist;
    R2 jeweils unabhängig ist:
    • (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2;
    • (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(3- bis 7-gliedriger)Heterozyklus, oder -(7- bis 10-gliedriger)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder
    • (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(5- bis 10-gliedriges)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R6-Gruppen substituiert sind;
    R3 jeweils unabhängig ist:
    • (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2;
    • (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(3- bis 7-gliedriger)Heterozyklus, oder -(7- bis 10-gliedriger)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder
    • (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(5- bis 10-gliedriges)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R6-Gruppen substituiert sind;
    R4 jeweils unabhängig -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(3- bis 5-gliedriger)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder CH2(Halogen) ist;
    R5 jeweils unabhängig -CN, -OH, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist;
    R6 jeweils unabhängig -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(3- bis 5-gliedriger)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, -CH2(Halogen), -CN, -OH, -Halogen, -N3, -NO2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, oder -S(O)2R7 ist;
    R7 jeweils unabhängig -H, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(3- bis 5-gliedriger)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder CH2(Halogen) ist;
    R8 jeweils unabhängig -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, -CH2(Halogen), -CN, -OH, -Halogen, -N3, -NO2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, oder -S(O)2R7 ist;
    R11 jeweils unabhängig -CN, -OH, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, oder -S(O)2R7 ist;
    Halogen jeweils unabhängig -F, -Cl, -Br, oder -I ist;
    m gleich 0 oder 1 ist;
    n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist;
    o eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
    p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
    q eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist;
    r eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist;
    s eine ganze Zahl von 0 bis 4; und
    t eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.
  • Eine Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IV), (IVa), (V), (VI) oder (VII), oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon (eine „Cyanoiminopiperazin-Verbindung") ist nützlich zur Behandlung oder Vorbeugung von Schmerz, UI, einem Geschwür, IBD, IBS, einer Suchtstörung, der Parkinson-Krankheit, Parkinsonismus, Angst, Epilepsie, einem Schlaganfall, einem Anfall, einem juckenden Zustand, einer Psychose, einer kognitiven Funktionsstörung, einer Merkfähigkeitsstörung, eingeschränkter Hirnfunktion, Chores Huntington, ALS, Demenz, Retinopathie, einem Muskelkrampf, Migräne, Erbrechen, Dyskinesie, oder Depression (welche jeweils ein „Zustand" sind) in einem Tier.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf Zusammensetzungen umfassend eine wirksame Menge einer Cyanoiminopiperazin-Verbindung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten. Die Zusammensetzungen sind nützlich zur Behandlung oder Vorbeugung eines Zustands in einem Tier.
  • Die Erfindung bezieht sich ferner auf Verfahren zur Behandlung eines Zustands, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Cyanoiminopiperazin-Verbindung an ein Tier, das diese benötigt.
  • Die Erfindung bezieht sich ferner auf Verfahren zur Vorbeugung eines Zustands, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Cyanoiminopiperazin-Verbindung an ein Tier, das diese benötigt.
  • Die Erfindung bezieht sich ferner noch auf Verfahren zur Inhibierung der Vanilloid-Rezeptor 1 („VR1")-Funktion in einer Zelle, umfassend das Kontaktieren einer Zelle, die im Stande ist, VR1 zu exprimieren, mit einer wirksamen Menge einer Cyanoiminopiperazin-Verbindung.
  • Die Erfindung bezieht sich ferner noch auf Verfahren zur Inhibierung der mGluR5-Funktion in einer Zelle, umfassend das Kontaktieren einer Zelle, die im Stande ist, mGluR5 zu exprimieren, mit einer wirksamen Menge einer Cyanoiminopiperazin-Verbindung.
  • Die Erfindung bezieht sich ferner noch auf Verfahren zur Inhibierung der metabotropen Glutamatrezeptor 1 („mGluR1")-Funktion in einer Zelle, umfassend das Kontaktieren einer Zelle, die im Stande ist, mGluR1 zu exprimieren, mit einer wirksamen Menge einer Cyanoiminopiperazin-Verbindung.
  • Die Erfindung bezieht sich ferner noch auf ein Verfahren zur Zubereitung einer Zusammensetzung, umfassend den Schritt des Vermischens einer Cyanoiminopiperazin-Verbindung und eines pharmazeutisch verträglichen Trägers oder Exzipienten.
  • Die Erfindung bezieht sich ferner noch auf einen Kit umfassend einen Behälter, der eine wirksame Menge einer Cyanoiminopiperazin-Verbindung enthält.
  • Die vorliegende Erfindung kann noch vollständiger unter Bezugnahme auf die folgende detaillierte Beschreibung und die erläuternden Beispiele verstanden werden, die zur Veranschaulichung nicht-beschränkender Ausführungsformen der Erfindung vorgesehen sind.
  • 4. DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • 4.1 CYANOIMINOPIPERAZIN VERBINDUNGEN DER FORMEL (I)
  • Wie oben angegeben, umfasst die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00420001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei A, R1, R2, R3, R6, n und m oben für die Cyanoiminopiperazin-Verbindungen der Formel (I) definiert sind.
  • In einer Ausführungsform ist n gleich 0.
  • In einer anderen Ausführungsform ist n gleich 1.
  • In einer anderen Ausführungsform ist n gleich 2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist n gleich 3.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 0.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A -N((C1-C6)Alkyl)-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A -N(O(C1-C6)Alkyl)-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A -O-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A -S-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 Halogen.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -Cl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -Br.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -I.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -F.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -CH3.
  • In einer anderen Ausführungsform ist n gleich 1 und R2 ist -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist n gleich 1 und R2 ist -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist n gleich 1 und R2 ist -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R6 -Phenyl, -Naphthyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R6-Phenyl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -CH3.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1, R3 ist -CH3, und das Kohlenstoffatom, an das R3 gebunden ist, ist in der (R)-Konfiguration.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1, R3 ist -CH3, und das Kohlenstoffatom, an das R3 gebunden ist, ist in der (S)-Konfiguration.
  • In einer anderen Ausführungsform sind n und m gleich 0 und R6 ist -Phenyl. In einer anderen Ausführungsform ist n gleich 0, m ist gleich 1, R3 ist Methyl, und R6 ist Phenyl. In einer anderen Ausführungsform ist das -Phenyl mit einer -(C1-C6)Alkyl-Gruppe substituiert. In einer anderen Ausführungsform ist die -(C1-C6)Alkylgruppe an der 4-Position des -Phenyl substituiert. In einer anderen Ausführungsform ist die -(C1-C6)Alkylgruppe eine t-Butyl-Gruppe, die an der 4-Position des -Phenyl substituiert ist. In einer anderen Ausführungsform ist die -(C1-C6)Alkylgruppe eine iso-Propylgruppe, die an der 4-Position des -Phenyl substituiert ist.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -CF3 oder -CHF2.
  • In einer anderen Ausführungsform sind n und m gleich 0 und R6 ist -Phenyl, das an seiner 4-Position mit einer -CF3-Gruppe substituiert ist.
  • In einer anderen Ausführungsform sind n und m gleich 0, R1 ist -Halogen oder Methyl; und R6 ist -Phenyl. In einer Ausführungsform ist -Halogen gleich -Cl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist das -Phenyl mit einer -(C1-C6)Alkylgruppe substituiert.
  • In einer anderen Ausführungsform ist die -(C1-C6)Alkylgruppe an der 4-Position des -Phenyl substituiert.
  • In einer anderen Ausführungsform ist die -(C1-C6)Alkylgruppe eine t-Butyl-Gruppe oder eine iso-Propyl-Gruppe, die an der 4-Position des -Phenyl substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform sind n und m gleich 0, R1 ist -Halogen oder Methyl; und R6 ist -Phenyl, das mit -CF3 substituiert ist. In einer anderen Ausführungsform ist -Halogen gleich -Cl. In einer anderen Ausführungsform ist das -CF3 an der 4-Position des -Phenyl substituiert. In einer anderen Ausführungsform ist -Halogen gleich -Cl und das -CF3 ist an der 4-Position des -Phenyl substituiert.
  • 4.2 CYANOIMINOPIPERAZIN VERBINDUNGEN DER FORMEL (IA)
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch Verbindungen der Formel (Ia)
    Figure 00440001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei R1, R2, R3, R6, n und m oben für die Cyanoiminopiperazin-Verbindungen der Formel (Ia) definiert sind.
  • In einer Ausführungsform ist R1 -Halogen.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -Cl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -Br.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -I.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -F.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -CH3.
  • In einer anderen Ausführungsform ist n gleich 1 und R2 ist -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist n gleich 1 und R2 ist -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C1 0)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C1 0)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist n gleich 1 und R2 ist -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -CH3.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1, R3 ist -CH3, und das Kohlenstoffatom, an das R3 gebunden ist, ist in der (R)-Konfiguration.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1, und R3 ist -CH3, und das Kohlenstoffatom, an das R3 gebunden ist, ist in der (S)-Konfiguration.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R6 -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C3-C8)Cycloalkyl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R6 Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Indolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiadiazolyl, Triazinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, oder Chinazolinyl, welche jeweils mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R6 Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, oder Thiadiazolyl.
  • 4.3 CYANOIMINOPIPERAZIN-VERBINDUNGEN DER FORMEL (IB)
  • Die vorliegende Erfindung umfasst Verbindungen mit der Formel (Ib):
    Figure 00460001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei R1, R2, R3, R9, R10, n, m, p und Halogen oben für die Cyanoiminopiperazin-Verbindungen der Formel (Ib) definiert sind.
  • In einer Ausführungsform ist n gleich 0.
  • In einer anderen Ausführungsform ist n gleich 1.
  • In einer anderen Ausführungsform ist n gleich 2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 0.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -Halogen.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -Cl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -Br.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -I.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -F.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -CH3.
  • In einer Ausführungsform ist n gleich 1 und R2 ist -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist n gleich 1 und R2 ist -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist n gleich 1 und R2 ist -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -CH3.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1, R3 ist -CH3, und das Kohlenstoffatom, an das R3 gebunden ist, ist in der (R)-Konfiguration.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1, R3 ist -CH3, und das Kohlenstoffatom, an das R3 gebunden ist, ist in der (S)-Konfiguration.
  • 4.4 CYANOIMINOPIPERAZIN-VERBINDUNGEN DER FORMEL (IC)
  • Die vorliegende Erfindung umfasst Verbindungen mit der Formel (Ic):
    Figure 00470001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei A, R3, R6, R11, R12, m, und q oben für die Cyanoiminopiperazin-Verbindungen der Formel (Ic) definiert sind.
  • In einer Ausführungsform ist m gleich 0.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist q gleich 0.
  • In einer anderen Ausführungsform ist q gleich 1.
  • In einer anderen Ausführungsform ist q gleich 2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist q gleich 3.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A -N((C1-C6)Alkyl)-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A -N(O(C1-C6)Alkyl)-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A -O-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A -S-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2; oder
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -CH3.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1, R3 ist -CH3, und das Kohlenstoffatom, an das R3 gebunden ist, ist in der (R)-Konfiguration.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1, R3 ist -CH3, und das Kohlenstoffatom, an das R3 gebunden ist, ist in der (S)-Konfiguration.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R6 -Phenyl, -Naphthyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R6 -Phenyl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R11 -Wasserstoff, -Halogen, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder -CH2(Halogen).
  • In einer anderen Ausführungsform ist R11 -Halogen.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R11 -Cl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R11 -Br.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R11 -F.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R11 -I.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R11 -CH3.
  • In einer anderen Ausführungsform ist q gleich 1 und R12 ist -Halogen, oder -CN, -OH, -NO2, oder -NH2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist q gleich 1 und R12 ist -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind.
  • In einer Ausführungsform ist q gleich 1 und R12 is -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind.
  • 4.5 CYANOIMINOPIPERAZIN-VERBINDUNGEN DER FORMEL (II)
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch Verbindungen der Formel (II)
    Figure 00490001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei A, R1, R2, R3, R6, n und m oben für die Cyanoiminopiperazin-Verbindungen der Formel (II) definiert sind.
  • In einer Ausführungsform ist n gleich 0.
  • In einer anderen Ausführungsform ist n gleich 1.
  • In einer anderen Ausführungsform ist n gleich 2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 0.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -Halogen.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -Cl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -Br.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -I.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -F.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -CH3.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A -NH-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A -N((C1-C6)Alkyl)-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A -N(O(C1-C6)Alkyl)-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A -O-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A -S-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist n gleich 1 und R2 ist -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist n gleich 1 und R2 ist -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist n gleich 1 und R2 ist -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C1 0)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C1 0)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C5-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -CH3.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1, R3 ist -CH3, und das Kohlenstoffatom, an das R3 gebunden ist, ist in der (R)-Konfiguration.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1, R3 ist -CH3, und das Kohlenstoffatom, an das R3 gebunden ist, ist in der (S)-Konfiguration.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R6 -Phenyl, -Naphthyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R6 -Phenyl.
  • In einer Ausführungsform sind n und m gleich 0 und R6 ist -Phenyl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist n gleich 0, m ist 1, R3 ist Methyl, und R6 ist Phenyl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist das -Phenyl mit einer -(C1-C6)Alkylgruppe substituiert. In einer anderen Ausführungsform ist die -(C1-C6)Alkylgruppe an der 4-Position des -Phenyl substituiert. In einer anderen Ausführungsform ist die -(C1-C6)Alkylgruppe eine t-Butylgruppe, die an der 4-Position des -Phenyl substituiert ist. In einer anderen Ausführungsform ist die -(C1-C6)Alkylgruppe eine iso-Propylgruppe, die an der 4-Position des -Phenyl substituiert ist.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -CF3 oder -CHF2.
  • In einer anderen Ausführungsform sind n und m gleich 0 und R6 ist -Phenyl, das an seiner 4-Position mit einer -CF3-Gruppe substituiert ist.
  • In einer anderen Ausführungsform sind n und m gleich 0, R1 ist -Halogen oder Methyl; und R6 ist -Phenyl. In einer Ausführungsform ist -Halogen gleich -Cl. In einer anderen Ausführungsform ist das -Phenyl mit einer -(C1-C6)Alkylgruppe substituiert. In einer anderen Ausführungsform ist die -(C1-C6)Alkylgruppe an der 4-Position des -Phenyl substituiert. In einer anderen Ausführungsform ist die -(C1-C6)Alkylgruppe eine Butylgruppe oder eine iso-Propylgruppe, die an der 4-Position des -Phenyl substituiert ist.
  • In einer anderen Ausführungsform sind n und m gleich 0, R1 ist -Halogen oder Methyl; und R6 ist -Phenyl, das mit -CF3 substituiert ist. In einer anderen Ausführungsform ist -Halogen gleich -Cl. In einer anderen Ausführungsform ist das -CF3 an der 4-Position des -Phenyl substituiert. In einer anderen Ausführungsform ist -Halogen gleich -Cl und das -CF3 ist an der 4-Position des -Phenyl substituiert.
  • 4.6 CYANOIMINOPIPERAZIN-VERBINDUNGEN DER FORMEL (IIA)
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch Verbindungen der Formel (IIa):
    Figure 00510001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei A, R3, R6, R11, R12, m und q oben für die Cyanoiminopiperazin-Verbindungen der Formel (IIa) definiert sind.
  • In einer Ausführungsform ist q gleich 0.
  • In einer anderen Ausführungsform ist q gleich 1.
  • In einer anderen Ausführungsform ist q gleich 2.
  • In einer Ausführungsform ist m gleich 0.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A -N((C1-C6)Alkyl)-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A -N(O(C1-C6)Alkyl)-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A -O-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A -S-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -CH3.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1, R3 ist -CH3, und das Kohlenstoffatom, an das R3 gebunden ist, ist in der (R)-Konfiguration.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1, R3 ist -CH3, und das Kohlenstoffatom, an das R3 gebunden ist, ist in der (S)-Konfiguration.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R6 -Phenyl, -Naphthyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R6 -Phenyl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R11 -Wasserstoff, -Halogen, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder -CH2(Halogen).
  • In einer anderen Ausführungsform ist R11 -Halogen.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R11 -Cl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R11 -Br.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R11 -F.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R11 -I.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R11 -CH3.
  • In einer anderen Ausführungsform ist q gleich 1 und R12 ist -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist q gleich 1 und R12 ist -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist q gleich 1 und R12 ist -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind.
  • 4.7 CYANOIMINOPIPERAZIN-VERBINDUNGEN DER FORMEL (III)
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch Verbindungen der Formel (III)
    Figure 00530001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei A, R1, R2, R3, R6, m und n oben für die Cyanoiminopiperazin-Verbindungen der Formel (III) definiert sind.
  • In einer Ausführungsform ist n gleich 0.
  • In einer Ausführungsform ist n gleich 1.
  • In einer Ausführungsform ist n gleich 2.
  • In einer Ausführungsform ist m gleich 0.
  • In einer Ausführungsform ist m gleich 1.
  • In einer Ausführungsform ist m gleich 2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A -N((C1-C6)Alkyl)-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A -N(O(C1-C6)Alkyl)-.
  • In einer Ausführungsform ist A -O-.
  • In einer Ausführungsform ist A -S-.
  • In einer Ausführungsform ist R1 -Halogen.
  • In einer Ausführungsform ist R1 -Cl.
  • In einer Ausführungsform ist R1 -Br.
  • In einer Ausführungsform ist R1 -I.
  • In einer Ausführungsform ist R1 -F.
  • In einer Ausführungsform ist R1 -CH3.
  • In einer Ausführungsform ist n gleich 1 und R2 ist -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2.
  • In einer Ausführungsform ist n gleich 1 und R2 ist -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C1 0)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind.
  • In einer Ausführungsform ist n gleich 1 und R2 ist -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind.
  • In einer Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2.
  • In einer Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C1 4)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind.
  • In einer Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -CH3.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1, R3 ist -CH3, und das Kohlenstoffatom, an das R3 gebunden ist, ist in der (R)-Konfiguration.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1, R3 ist -CH3, und das Kohlenstoffatom, an das R3 gebunden ist, ist in der (S)-Konfiguration.
  • In einer Ausführungsform ist R6 -Phenyl, -Naphthyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind.
  • In einer Ausführungsform ist R6 -Phenyl.
  • In einer Ausführungsform sind n und m gleich 0 und R6 ist -Phenyl. In einer anderen Ausführungsform ist n gleich 0, m ist 1, R3 ist Methyl, und R6 ist Phenyl. In einer anderen Ausführungsform ist das -Phenyl mit einer -(C1-C6)Alkylgruppe substituiert. In einer anderen Ausführungsform ist die -(C1-C6)Alkylgruppe an der 4-Position des -Phenyl substituiert. In einer anderen Ausführungsform ist die -(C1-C6)Alkylgruppe eine t-Butylgruppe, die an der 4-Position des -Phenyl substituiert ist. In einer anderen Ausführungsform ist die -(C1-C6)Alkylgruppe eine iso-Propylgruppe, die an der 4-Position des -Phenyl substituiert ist.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -CF3 oder -CHF2.
  • In einer anderen Ausführungsform sind n und m gleich 0 und R6 ist -Phenyl, das an seiner 4-Position mit einer -CF3-Gruppe substituiert ist.
  • In einer anderen Ausführungsform sind n und m gleich 0, R1 ist -Halogen oder Methyl; und R6 ist -Phenyl. In einer Ausführungsform ist -Halogen gleich -Cl. In einer anderen Ausführungsform ist das -Phenyl mit einer -(C1-C6)Alkylgruppe substituiert. In einer anderen Ausführungsform ist die -(C1-C6)Alkylgruppe an der 4-Position des -Phenyl substituiert. In einer anderen Ausführungsform ist die -(C1-C6)Alkylgruppe eine t-Butylgruppe oder eine iso-Propylgruppe, die an der 4-Position des -Phenyl substituiert ist.
  • In einer anderen Ausführungsform sind n und m gleich 0, R1 ist -Halogen oder Methyl; und R6 ist -Phenyl, das mit -CF3 substituiert ist. In einer anderen Ausführungsform ist -Halogen gleich -Cl. In einer anderen Ausführungsform ist das -CF3 an der 4-Position des -Phenyl substituiert. In einer anderen Ausführungsform ist -Halogen gleich -Cl und das -CF3 ist an der 4-Position des -Phenyl substituiert.
  • 4.8 CYANOIMINOPIPERAZIN-VERBINDUNGEN DER FORMEL (IIIA)
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch Verbindungen der Formel (IIIa)
    Figure 00550001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei R1, R2, R3, R6, n, und m oben für die Cyanoiminopiperazin-Verbindungen der Formel (IIIa) definiert sind.
  • In einer Ausführungsform ist n gleich 0.
  • In einer anderen Ausführungsform ist n gleich 1.
  • In einer anderen Ausführungsform ist n gleich 2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 0.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -Halogen.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -Cl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -Br.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -I.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -F.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -CH3.
  • In einer anderen Ausführungsform ist n gleich 1 und R2 ist -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2;
  • In einer anderen Ausführungsform ist n gleich 1 und R2 ist -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder
  • In einer anderen Ausführungsform ist n gleich 1 und R2 ist -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2; oder
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -CH3.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1, R3 ist -CH3, und das Kohlenstoffatom, an das R3 gebunden ist, ist in der (R)-Konfiguration.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1, R3 ist -CH3, und das Kohlenstoffatom, an das R3 gebunden ist, ist in der (S)-Konfiguration.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R6 -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C3-C8)Cycloalkyl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R6 Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Indolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiadiazolyl, Triazinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, oder Chinazolinyl, welche jeweils mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind.
  • 4.9 CYANOIMINOPIPERAZIN-VERBINDUNGEN DER FORMEL (IIIB)
  • Die vorliegende Erfindung umfasst Verbindungen mit der Formel (IIIb):
    Figure 00570001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei R1, R2, R3, R9, R10, n, m und p oben für die Cyanoiminopiperazin-Verbindungen der Formel (IIIb) definiert sind.
  • In einer Ausführungsform ist n gleich 0.
  • In einer anderen Ausführungsform ist n gleich 1.
  • In einer anderen Ausführungsform ist n gleich 2.
  • In einer Ausführungsform ist m gleich 0.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 2.
  • In einer Ausführungsform ist p gleich 0.
  • In einer anderen Ausführungsform ist p gleich 1.
  • In einer anderen Ausführungsform ist p gleich 2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist p gleich 3.
  • In einer anderen Ausführungsform ist p gleich 4.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -Halogen.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -Cl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -Br.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -I.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -F.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -CH3.
  • In einer anderen Ausführungsform ist n gleich 1 und R2 ist -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist n gleich 1 und R2 ist -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist n gleich 1 und R2 ist -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -CH3.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1, R3 ist -CH3, und das Kohlenstoffatom, an das R3 gebunden ist, ist in der (R)-Konfiguration.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1, R3 ist -CH3, und das Kohlenstoffatom, an das R3 gebunden ist, ist in der (S)-Konfiguration.
  • 4.10 CYANOIMINOPIPERAZIN-VERBINDUNGEN DER FORMEL (IIIc)
  • Die vorliegende Erfindung umfasst Verbindungen mit der Formel (IIIc):
    Figure 00590001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei A, R3, R6, R11, R12, m und q oben für die Cyanoiminopiperazin-Verbindungen der Formel (IIIc) definiert sind.
  • In einer Ausführungsform ist q gleich 0.
  • In einer anderen Ausführungsform ist q gleich 1.
  • In einer anderen Ausführungsform ist q gleich 2.
  • In einer Ausführungsform ist m gleich 0.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A -N((C1-C6)Alkyl)-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A -N(O(C1-C6)Alkyl)-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A -O-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A -S-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -CH3.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1, R3 ist -CH3, und das Kohlenstoffatom, an das R3 gebunden ist, ist in der (R)-Konfiguration.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1, R3 ist -CH3, und das Kohlenstoffatom, an das R3 gebunden ist, ist in der (S)-Konfiguration.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R6 -Phenyl, -Naphthyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R6 -Phenyl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R11 -Wasserstoff, -Halogen, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder -CH2(Halogen).
  • In einer anderen Ausführungsform ist R11 -Halogen.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R11 -Cl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R11 -Br.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R11 -F.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R11 -I.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R11 -CH3.
  • In einer anderen Ausführungsform ist q gleich 1 und R12 ist -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist q gleich 1 und R12 ist -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist q gleich 1 und R12 ist -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind.
  • 4.11 CYANOIMINOPIPERAZIN-VERBINDUNGEN DER FORMEL (IV)
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch Verbindungen der Formel (IV):
    Figure 00610001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei A, R1, R2, R3, R6, n und m oben für die Cyanoiminopiperazin-Verbindungen der Formel (IV) definiert sind.
  • In einer Ausführungsform ist n gleich 0.
  • In einer anderen Ausführungsform ist n gleich 1.
  • In einer anderen Ausführungsform ist n gleich 2.
  • In einer Ausführungsform ist m gleich 0.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A -NH-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A -N((C1-C6)Alkyl)-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A -N(O(C1-C6)Alkyl)-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A -O-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A -S-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -Halogen.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -Cl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -Br.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -I.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -F.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -CH3.
  • In einer anderen Ausführungsform ist n gleich 1 und R2 ist -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2;
  • In einer anderen Ausführungsform ist n gleich 1 und R2 ist -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C1 0)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C1 4)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist n gleich 1 und R2 ist -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -CH3. In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1, R3 ist -CH3, und das Kohlenstoffatom, an das R3 gebunden ist, ist in der (R)-Konfiguration.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1, R3 ist -CH3, und das Kohlenstoffatom, an das R3 gebunden ist, ist in der (S)-Konfiguration.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R6 -Phenyl, -Naphthyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R6 -Phenyl.
  • In einer Ausführungsform sind n und m gleich 0 und R6 ist -Phenyl. In einer anderen Ausführungsform ist n gleich 0, m ist 1, R3 ist Methyl, und R6 ist Phenyl. In einer anderen Ausführungsform ist das -Phenyl mit einer -(C1-C6)Alkylgruppe substituiert. In einer anderen Ausführungsform ist die -(C1-C6)Alkylgruppe an der 4-Position des -Phenyl substituiert. In einer anderen Ausführungsform ist die -(C1-C6)Alkylgruppe eine t-Butylgruppe, die an der 4-Position des -Phenyl substituiert ist. In einer anderen Ausführungsform ist die -(C1-C6)Alkylgruppe eine iso-Propylgruppe, die an der 4-Position des -Phenyl substituiert ist.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -CF3 oder -CHF2.
  • In einer anderen Ausführungsform sind n und m gleich 0 und R6 ist -Phenyl, das an seiner 4-Position mit einer -CF3-Gruppe substituiert ist.
  • In einer anderen Ausführungsform sind n und m gleich 0, R1 ist -Halogen oder Methyl; und R6 ist -Phenyl. In einer Ausführungsform ist -Halogen gleich -Cl. In einer anderen Ausführungsform ist das -Phenyl mit einer -(C1-C6)Alkylgruppe substituiert. In einer anderen Ausführungsform ist die -(C1-C6)Alkylgruppe an der 4-Position des -Phenyl substituiert. In einer anderen Ausführungsform ist die -(C1-C6)Alkylgruppe eine t-Butylgruppe oder eine iso-Propylgruppe, die an der 4-Position des -Phenyl substituiert ist.
  • In einer anderen Ausführungsform sind n und m gleich 0, R1 ist -Halogen oder Methyl; und R6 ist -Phenyl, das mit -CF3 substituiert ist. In einer anderen Ausführungsform ist -Halogen gleich -Cl. In einer anderen Ausführungsform ist das -CF3 an der 4-Position des -Phenyl substituiert. In einer anderen Ausführungsform ist -Halogen gleich -Cl und das -CF3 ist an der 4-Position des -Phenyl substituiert.
  • 4.12 CYANOIMINOPIPERAZIN-VERBINDUNGEN DER FORMEL (IVA)
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch Verbindungen mit der Formel (IVa):
    Figure 00630001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei A, R3, R6, R11, R12, m und q oben für die Cyanoiminopiperazin-Verbindungen der Formel (IVa) definiert sind.
  • In einer Ausführungsform ist q gleich 0.
  • In einer anderen Ausführungsform ist q gleich 1.
  • In einer anderen Ausführungsform ist q gleich 2.
  • In einer Ausführungsform ist m gleich 0.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A -NH-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A -N((C1-C6)Alkyl)-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A -N(O(C1-C6)Alkyl)-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A -O-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A -S-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist an gleich 1 und R3 ist -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -CH3.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1, R3 ist -CH3, und das Kohlenstoffatom, an das R3 gebunden ist, ist in der (R)-Konfiguration.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1, R3 ist -CH3, und das Kohlenstoffatom, an das R3 gebunden ist, ist in der (S)-Konfiguration.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R6 -Phenyl, -Naphthyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R6 -Phenyl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R11 -Wasserstoff, -Halogen, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder -CH2(Halogen).
  • In einer anderen Ausführungsform ist R11 -Halogen.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R11 -Cl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R11 -Br.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R11 -F.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R11 -I
  • In einer anderen Ausführungsform ist R11 -CH3.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R12 -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R12 -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R12 -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind.
  • 4.13 CYANOIMINOPIPERAZIN-VERBINDUNGEN DER FORMEL (V)
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch Verbindungen der Formel (V)
    Figure 00650001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei A, R1, R3, R6 und m oben für die Cyanoiminopiperazin-Verbindungen der Formel (V) definiert sind.
  • In einer Ausführungsform ist m gleich 0.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A -NH-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A -N((C1-C6)Alkyl)-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A -N(O(C1-C6)Alkyl)-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A -O-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A -S-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -Halogen, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder -CH2(Halogen).
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -Halogen.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -Cl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -Br.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -I.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -F.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -CH3.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1 und R3 ist -CH3.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1, R3 ist -CH3, und das Kohlenstoffatom, an das R3 gebunden ist, ist in der (R)-Konfiguration.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1, R3 ist -CH3, und das Kohlenstoffatom, an das R3 gebunden ist, ist in der (S)-Konfiguration.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R6 -Phenyl, -Naphthyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R6 -Phenyl.
  • In einer Ausführungsform ist m gleich 0 und R6 ist -Phenyl. In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1, R3 ist Methyl, und R6 ist Phenyl. In einer anderen Ausführungsform ist das -Phenyl mit einer -(C1-C6)Alkylgruppe substituiert. In einer anderen Ausführungsform ist die -(C1-C6)Alkylgruppe an der 4-Position des -Phenyl substituiert. In einer anderen Ausführungsform ist die -(C1-C6)Alkylgruppe eine t-Butylgruppe, die an der 4-Position des -Phenyl substituiert ist. In einer anderen Ausführungsform ist die -(C1-C6)Alkylgruppe eine iso-Propylgruppe, die an der 4-Position des -Phenyl substituiert ist.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -CF3 oder -CHF2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 0 und R6 ist -Phenyl, das an seiner 4-Position mit einer -CF3-Gruppe substituiert ist.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 0, R1 ist -Halogen oder Methyl; und R6 ist -Phenyl. In einer Ausführungsform ist -Halogen gleich -Cl. In einer anderen Ausführungsform ist das -Phenyl mit einer -(C1-C6)Alkylgruppe substituiert. In einer anderen Ausführungsform ist die -(C1-C6)Alkylgruppe an der 4-Position des -Phenyl substituiert. In einer anderen Ausführungsform ist die -(C1-C6)Alkylgruppe eine t-Butylgruppe oder eine iso-Propylgruppe, die an der 4-Position des -Phenyl substituiert ist.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 0, R1 ist -Halogen oder Methyl; und R6 ist -Phenyl, das mit -CF3 substituiert ist. In einer anderen Ausführungsform ist – Halogen gleich -Cl. In einer anderen Ausführungsform ist das -CF3 an der 4-Position des -Phenyl substituiert. In einer anderen Ausführungsform ist -Halogen gleich -Cl und das -CF3 ist an der 4-Position des -Phenyl substituiert.
  • 4.14 CYANOIMINOPIPERAZIN-VERBINDUNGEN DER FORMEL (VI)
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch Verbindungen der Formel (VI):
    Figure 00670001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei Ar1, Ar2, R3, R4, m und t oben für die Cyanoiminopiperazin-Verbindungen der Formel (VI) definiert sind.
  • In einer Ausführungsform ist Ar1 eine Pyridylgruppe.
  • In einer anderen Ausführungsform ist Ar1 eine Pyrimidinylgruppe.
  • In einer anderen Ausführungsform ist Ar1 eine Pyridazinylgruppe.
  • In einer anderen Ausführungsform ist Ar1 eine Pyrazinylgruppe.
  • In einer anderen Ausführungsform ist Ar1 eine Thiadiazolylgruppe.
  • In einer anderen Ausführungsform ist Ar2 eine Benzothiazolylgruppe.
  • In einer anderen Ausführungsform ist Ar2 eine Benzoimidazolylgruppe.
  • In einer anderen Ausführungsform ist Ar2 eine Benzooxazolylgruppe.
  • In einer anderen Ausführungsform ist Ar2
    Figure 00680001
  • In einer anderen Ausführungsform ist Ar2
    Figure 00680002
  • In einer anderen Ausführungsform ist Ar2
  • Figure 00680003
  • In einer anderen Ausführungsform ist Ar2
    Figure 00690001
  • In einer anderen Ausführungsform ist Ar2
  • Figure 00690002
  • In einer anderen Ausführungsform ist Ar2
  • Figure 00690003
  • In einer anderen Ausführungsform ist Ar2
  • Figure 00690004
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -H.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -Halogen.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -Cl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -Br.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -I.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -F.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -CH3.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -NO2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -CN.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -OH.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -OCH3.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -NH2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -C(Halogen)3.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -CH(Halogen)2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -CH2(Halogen).
  • In einer anderen Ausführungsform ist R2 -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R2 -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(3- bis 7-gliedriger)Heterozyklus, oder -(7- bis 10-gliedriger)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder
  • In einer anderen Ausführungsform ist R2 -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(5- bis 10-gliedriges)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R6-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R3 -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R3 -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(3- bis 7-gliedriger)Heterozyklus, oder -(7- bis 10-gliedriger)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R3 -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(5- bis 10-gliedriges)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R6-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R3 -CH3.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1, R3 ist -CH3, und das Kohlenstoffatom, an das R3 gebunden ist, ist in der (R)-Konfiguration.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1, R3 ist -CH3, und das Kohlenstoffatom, an das R3 gebunden ist, ist in der (S)-Konfiguration.
  • 4.15 CYANOIMINOPIPERAZIN-VERBINDUNGEN DER FORMEL (VII)
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch Verbindungen der Formel (VII):
    Figure 00710001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei Ar1, Ar2, R3, R4, m und t oben für Formel (VI) definiert sind.
  • In einer Ausführungsform ist Ar1 eine Pyridylgruppe.
  • In einer anderen Ausführungsform ist Ar1 eine Pyrimidinylgruppe.
  • In einer anderen Ausführungsform ist Ar1 eine Pyridazinylgruppe.
  • In einer anderen Ausführungsform ist Ar1 eine Pyrazinylgruppe.
  • In einer anderen Ausführungsform ist Ar1 eine Thiadiazolylgruppe.
  • In einer anderen Ausführungsform ist Ar2 eine Benzothiazolylgruppe.
  • In einer anderen Ausführungsform ist Ar2 eine Benzoimidazolylgruppe.
  • In einer anderen Ausführungsform ist Ar2 eine Benzooxazolylgruppe.
  • In einer anderen Ausführungsform ist Ar2
    Figure 00710002
  • In einer anderen Ausführungsform ist Ar2
  • Figure 00720001
  • In einer anderen Ausführungsform ist Ar2
    Figure 00720002
  • In einer anderen Ausführungsform ist Ar2
    Figure 00720003
  • In einer anderen Ausführungsform ist Ar2
    Figure 00730001
  • In einer anderen Ausführungsform ist Ar2
  • Figure 00730002
  • In einer anderen Ausführungsform ist Ar2
  • Figure 00730003
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -H.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -Halogen.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -Cl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -Br.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -I.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -F.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -CH3.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -NO2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -CN.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -OH.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -OCH3.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -NH2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -C(Halogen)3.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -CH(Halogen)2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R1 -CH2(Halogen).
  • In einer anderen Ausführungsform ist R2 -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R2 -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(3- bis 7-gliedriger)Heterozyklus, oder -(7- bis 10-gliedriger)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder
  • In einer anderen Ausführungsform ist R2 -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(5- bis 10-gliedriges)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R6-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R3 -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R3 -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(3- bis 7-gliedriger)Heterozyklus, oder -(7- bis 10-gliedriger)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R3 -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(5- bis 10-gliedriges)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R6-Gruppen substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R3 -CH3.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1, R3 ist -CH3, und das Kohlenstoffatom, an das R3 gebunden ist, ist in der (R)-Konfiguration.
  • In einer anderen Ausführungsform ist m gleich 1, R3 ist -CH3, und das Kohlenstoffatom, an das R3 gebunden ist, ist in der (S)-Konfiguration.
  • 4.16 CYANOIMINOPIPERAZIN-VERBINDUNGEN DER FORMELN (I), (IA), (IB), (II), (IIA), (III), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IV), (IVA), (V), (VI), UND (VII)
  • Bestimmte Cyanoiminopiperazin-Verbindungen können asymmetrische Zentren besitzen und deshalb in verschiedenen enantiomeren und diastereomeren Formen vorliegen. Diese Erfindung bezieht sich auf die Verwendung aller optischen Isomere und Stereoisomere der Cyanoiminopiperazin-Verbindungen, und Mischungen davon, und auf alle pharmazeutischen Zusammensetzungen und Behandlungsmethoden, die diese verwenden oder beinhalten können.
  • In den Cyanoiminopiperazin-Verbindungen kann R3 jeweils an jedem Kohlenstoff des Piperazinrings sein. In einer Ausführungsform besitzen die Cyanoiminopiperazin-Verbindungen nur eine R3-Gruppe, und diese R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben dem Stickstoffatom gebunden, das an die Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, oder Thiadiazolyl-Gruppe gebunden ist. In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung nur eine R3-Gruppe, und diese R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben dem Stickstoffatom gebunden, das an die -C(=N-CN)-A-R6-Gruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenethylgruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenpropylgruppe, oder -C(=N-CN)-NH-(R9)-Phenyl gebunden ist.
  • In einer anderen Ausführungsform befinden sich zwei R3-Gruppen an einem einzelnen Atom des Piperazin-Rings. In einer anderen Ausführungsform ist eine R3-Gruppe an ein Kohlenstoffatom neben dem Stickstoffatom gebunden, das an die Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, oder Thiadiazolylgruppe gebunden ist, und eine weitere R3-Gruppe ist an eine Kohlenstoffatom neben dem Stickstoffatom gebunden, das an die -C(=N-CN)-A-R6-Gruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenethyl-Gruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenpropylgruppe, oder -C(=N-CN)-NH-(R9)-Phenyl gebunden ist.
  • In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung zwei R3-Gruppen, welche jeweils an ein anderes Kohlenstoffatom neben einem Stickstoffatom gebunden sind, das an die Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, oder Thiadiazolylgruppe gebunden ist. In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung zwei R3-Gruppen, welche jeweils an eine anderes Kohlenstoffatom neben einem Stickstoffatom gebunden sind, das an die -C(=N-CN)-A-R6-Gruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenethylgruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenpropylgruppe, oder -C(=N-CN)-NH-(R9)-Phenyl gebunden ist.
  • In einer Ausführungsform, worin die Cyanoiminopiperazin-Verbindung eine oder zwei R3-Gruppen besitzt, hat das Kohlenstoffatom, an das eine R3-Gruppe gebunden ist, die (R)-Konfiguration. In einer anderen Ausführungsform, worin die Cyanoiminopiperazin-Verbindung eine oder zwei R3-Gruppen besitzt, hat das Kohlenstoffatom, an das die R3-Gruppe gebunden ist, die (S)-Konfiguration. In einer anderen Ausführungsform hat die Cyanoiminopiperazin-Verbindung eine oder zwei R3-Gruppen, und mindestens eines der Kohlenstoffatome, an das eine R3-Gruppe gebunden ist, hat die (R)-Konfiguration. In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung eine oder zwei R3-Gruppen, und mindestens eines der Kohlenstoffatome, an das eine R3-Gruppe gebunden ist, hat die (S)-Konfiguration.
  • In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung eine oder zwei R3-Gruppen, eine R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoffatom gebunden, das an die Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, oder Thiadiazolylgruppe gebunden ist, und das Kohlenstoffatom, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (R)-Konfiguration. In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung eine oder zwei R3-Gruppen, eine R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoffatom gebunden, das an die Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, oder Thiadiazolylgruppe gebunden ist, das Kohlenstoff, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (R)-Konfiguration, und R3 is -(C1-C4)Alkyl, das unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Halogen-Gruppen substituiert ist. In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung eine oder zwei R3-Gruppen, eine R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoffatom gebunden, das an die Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, oder Thiadiazolylgruppe gebunden ist, das Kohlenstoff, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (R)-Konfiguration, und R3 ist -CH3. In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung eine oder zwei R3-Gruppen, eine R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoff gebunden, das an die Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, oder Thiadiazolyl-Gruppe gebunden ist, das Kohlenstoff, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (R)-Konfiguration, und R3 ist -CF3. In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung eine oder zwei R3-Gruppen, eine R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoff gebunden, das an die Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, oder Thiadiazolylgruppe gebunden ist, das Kohlenstoff, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (R)-Konfiguration, und R3 ist -CH2CH3.
  • In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung eine oder zwei R3-Gruppen, eine R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoffatom gebunden, das an die -C(=N-CN)-A-R6-Gruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenethylgruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenpropylgruppe, oder -C(=N-CN)-NH-(R9)-Phenyl gebunden ist, und das Kohlenstoff, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (R)-Konfiguration. In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung eine oder zwei R3-Gruppen, eine R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoff gebunden, das an die -C(=N-CN)-A-R6-Gruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenethylgruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenpropylgruppe, oder -C(=N-CN)-NH-(R9)-Phenyl gebunden ist, das Kohlenstoff, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (R)-Konfiguration, und R3 ist -(C1-C4)Alkyl, das unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Halogengruppen substituiert ist. In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung eine oder zwei R3-Gruppen, eine R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoff gebunden, das an die -C(=N-CN)-A-R6-Gruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenethylgruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenpropylgruppe, oder -C(=N-CN)-NH-(R9)-Phenyl gebunden ist, das Kohlenstoff, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (R)-Konfiguration, und R3 ist -CH3. In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung eine oder zwei R3-Gruppen, eine R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoff gebunden, das an die -C(=N-CN)-A-R6-Gruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenethyl-Gruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenpropyl-Gruppe, oder -C(=N-CN)-NH-(R9)-Phenyl gebunden ist, das Kohlenstoff, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (R)-Konfiguration, und R3 ist -CF3. In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung eine oder zwei R3-Gruppen, eine R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoff gebunden, das an die -C(=N-CN)-A-R6-Gruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenethyl-Gruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenpropyl-Gruppe, oder -C(=N-CN)-NH-(R9)-Phenyl gebunden ist, das Kohlenstoff, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (R)-Konfiguration, und R3 ist -CH2CH3.
  • In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung eine oder zwei R3-Gruppen, eine R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoffatom gebunden, das an die Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, oder Thiadiazolylgruppe gebunden ist, und das Kohlenstoff, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (S)-Konfiguration. In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung eine oder zwei R3-Gruppen, eine R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoff gebunden, das an die Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, oder Thiadiazolyl-Gruppe gebunden ist, das Kohlenstoff, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (S)-Konfiguration, und R3 ist -(C1-C4)Alkyl, das unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Halogen-Gruppen substituiert ist. In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung eine oder zwei R3-Gruppen, eine R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoff gebunden, das an die Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, oder Thiadiazolyl-Gruppe gebunden ist, das Kohlenstoff, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (S)-Konfiguration, und R3 ist -CH3. In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung eine oder zwei R3-Gruppen, eine R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoff gebunden, das an die Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, oder Thiadiazolyl-Gruppe gebunden ist, das Kohlenstoff, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (S)-Konfiguration, und R3 ist -CF3. In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung eine oder zwei R3-Gruppen, eine R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoff gebunden, das an die Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, oder Thiadiazolyl-Gruppe gebunden ist, das Kohlenstoff, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (S)-Konfiguration, und R3 ist -CH2CH3.
  • In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung eine oder zwei R3-Gruppen, eine R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoffatom gebunden, das an die -C(=N-CN)-A-R6-Gruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenethyl-Gruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenpropyl-Gruppe, oder -C(=N-CN)-NH-(R9)-Phenyl gebunden ist, und das Kohlenstoff, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (S)-Konfiguration. In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung eine oder zwei R3-Gruppen, eine R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoff gebunden, das an die -C(=N-CN)-A-R6-Gruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenethyl-Gruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenpropyl-Gruppe, oder -C(=N-CN)-NH-(R9)-Phenyl gebunden ist, das Kohlenstoff, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (S)-Konfiguration, und R3 ist -(C1-C4)Alkyl, das unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Halogen-Gruppen substituiert ist. In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung eine oder zwei R3-Gruppen, eine R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoff gebunden, das an die -C(=N-CN)-A-R6-Gruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenethyl-Gruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenpropyl-Gruppe, oder -C(=N-CN)-NH-(R9)-Phenyl gebunden ist, das Kohlenstoff, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (S)-Konfiguration, und R3 ist -CH3. In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung eine oder zwei R3-Gruppen, eine R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoff gebunden, das an die -C(=N-CN)-A-R6-Gruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenethylgruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenpropyl-Gruppe, oder -C(=N-CN)-NH-(R9)-Phenyl gebunden ist, das Kohlenstoff, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (S)-Konfiguration, und R3 ist -CF3. In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung eine oder zwei R3-Gruppen, eine R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoff gebunden, das an die -C(=N-CN)-A-R6-Gruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenethyl-Gruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenpropylgruppe, oder -C(=N-CN)-NH-(R9)-Phenyl gebunden ist, das Kohlenstoff, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (S)-Konfiguration, und R3 ist -CH2CH3.
  • In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung nur eine R3-Gruppe, die R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoffatom gebunden, das an die Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, oder Thiadiazolylgruppe gebunden ist, und das Kohlenstoff, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (R)-Konfiguration. In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung nur eine R3-Gruppe, die R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoff gebunden, das an die Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, oder Thiadiazolylgruppe gebunden ist, das Kohlenstoff, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (R)-Konfiguration, und R3 ist -(C1-C4)Alkyl, das unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Halogengruppen substituiert ist. In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung nur eine R3-Gruppe, die R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoff gebunden, das an die Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, oder Thiadiazolyl-Gruppe gebunden ist, das Kohlenstoff, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (R)-Konfiguration, und R3 ist -CH3. In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung nur eine R3-Gruppe, die R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoff gebunden, das an die Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, oder Thiadiazolylgruppe gebunden ist, das Kohlenstoff, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (R)-Konfiguration, und R3 ist -CF3. In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung nur eine R3-Gruppe, die R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoff gebunden, das an die Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, oder Thiadiazolylgruppe gebunden ist, das Kohlenstoff, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (R)-Konfiguration, und R3 ist -CH2CH3.
  • In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung nur eine R3-Gruppe, die R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoffatom gebunden, das an die -C(=N-CN)-A-R6-Gruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenethylgruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenpropylgruppe, oder -C(=N-CN)-NH-(R9)-Phenyl gebunden ist, und das Kohlenstoff, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (R)-Konfiguration. In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung nur eine R3-Gruppe, die R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoff gebunden, das an die -C(=N-CN)-A-R6-Gruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenethyl-Gruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenpropylgruppe, oder -C(=N-CN)-NH-(R9)-Phenyl gebunden ist, das Kohlenstoff, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (R)-Konfiguration, und R3 ist -(C1-C4)Alkyl, das unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Halogengruppen substituiert ist. In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung nur eine R3-Gruppe, die R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoff gebunden, das an die -C(=N-CN)-A-R6-Gruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenethyl-Gruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenpropyl-Gruppe, oder -C(=N-CN)-NH-(R9)-Phenyl gebunden ist, das Kohlenstoff, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (R)-Konfiguration, und R3 ist -CH3. In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung nur eine R3-Gruppe, die R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoff gebunden, das an die -C(=N-CN)-A-R6-Gruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenethylgruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenpropylgruppe, oder -C(=N-CN)-NH-(R9)-Phenyl gebunden ist, das Kohlenstoff, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (R)-Konnfiguration, und R3 ist -CF3. In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung nur eine R3-Gruppe, die R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoff gebunden, das an die -C(=N-CN)-A-R6-Gruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenethyl-Gruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenpropylgruppe, oder -C(=N-CN)-NH-(R9)-Phenyl gebunden ist, das Kohlenstoff, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (R)-Konfiguration, und R3 ist -CH2CH3.
  • In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung nur eine R3-Gruppe, die R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoffatom gebunden, das an die Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, oder Thiadiazolyl-Gruppe gebunden ist, und das Kohlenstoff, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (S)-Konfiguration. In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung nur eine R3-Gruppe, die R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoff gebunden, das an die Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, oder Thiadiazolylgruppe gebunden ist, das Kohlenstoff, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (S)-Konfiguration, und R3 ist -(C1-C4)Alkyl, das unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Halogen-Gruppen substituiert ist. In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung nur eine R3-Gruppe, die R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoff gebunden, das an die Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, oder Thiadiazolyl-Gruppe gebunden ist, und das Kohlenstoff, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (S)-Konfiguration, und R3 ist -CH3. In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung nur eine R3-Gruppe, die R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoff gebunden, das an die Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, oder Thiadiazolyl-Gruppe gebunden ist, das Kohlenstoff, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (S)-Konfiguration, und R3 ist -CF3. In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung nur eine R3-Gruppe, die R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoff gebunden, das an die Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, oder Thiadiazolyl-Gruppe gebunden ist, das Kohlenstoff, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (S)-Konfiguration, und R3 ist -CH2CH3.
  • In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung nur eine R3-Gruppe, die R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoffatom gebunden, das an die -C(=N-CN)-A-R6-Gruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenethyl-Gruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenpropyl-Gruppe, oder -C(=N-CN)-NH-(R9)-Phenyl gebunden ist, und das Kohlenstoff, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (S)-Konfiguration. In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung nur eine R3-Gruppe, die R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoff gebunden, das an die -C(=N-CN)-A-R6-Gruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenethyl-Gruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenpropyl-Gruppe, oder -C(=N-CN)-NH-(R9)-Phenyl gebunden ist, das Kohlenstoff, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (S)-Konfiguration, und R3 ist -(C1-C4)Alkyl, das unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Halogen-Gruppen substituiert ist. In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung nur eine R3-Gruppe, die R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoff gebunden, das an die -C(=N-CN)-A-R6-Gruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenethyl-Gruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenpropyl-Gruppe, oder -C(=N-CN)-NH-(R9)-Phenyl gebunden ist, das Kohlenstoff, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (S)-Konfiguration, und R3 ist -CH3. In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung nur eine R3-Gruppe, die R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoff gebunden, das an die -C(=N-CN)-A-R6-Gruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenethyl-Gruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenpropyl-Gruppe, oder -C(=N-CN)-NH-(R9)-Phenyl gebunden ist, das Kohlenstoff, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (S)-Konfiguration, und R3 ist -CF3. In einer anderen Ausführungsform besitzt die Cyanoiminopiperazin-Verbindung nur eine R3-Gruppe, die R3-Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom neben einem Stickstoff gebunden, das an die -C(=N-CN)-A-R6-Gruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenethyl-Gruppe, -C(=N-CN)-NH-Phenpropyl-Gruppe, oder -C(=N-CN)-NH-(R9)-Phenyl gebunden ist, das Kohlenstoff, an das die R3-Gruppe gebunden ist, ist in der (R)-Konfiguration, und R3 ist -CH2CH3.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst die Cyanoiminopiperazin-Verbindungen und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, wobei ein oder mehrere Wasserstoff-, Kohlenstoff- oder andere Atome durch deren Isotope ersetzt sind. Solche Verbindungen können als Forschungs- und Diagnosehilfsmittel in pharmakokinetischen Stoffwechselstudien und in Bindungsassays nützlich sein.
  • Illustrative Cyanoiminopiperazin-Verbindungen sind unten in Tabellen 1–8 aufgeführt: Tabelle I
    Figure 00820001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei:
    Verbindung Ar R9
    AAA -2-(3-Chlorpyridyl) -t-Butyl
    AAB -2-(3-Chlorpyridyl) -iso-Butyl
    AAC -2-(3-Chlorpyridyl) -sec-Butyl
    AAD -2-(3-Chlorpyridyl) -Cyclohexyl
    AAE -2-(3-Chlorpyridyl) -t-Butoxy
    AAF -2-(3-Chlorpyridyl) -Isopropoxy
    AAG -2-(3-Chlorpyridyl) -CF3
    AAH -2-(3-Chlorpyridyl) -CH2CF3
    AAI -2-(3-Chlorpyridyl) -OCF3
    AAJ -2-(3-Chlorpyridyl) -Cl
    AAK -2-(3-Chlorpyridyl) -Br
    AAL -2-(3-Chlorpyridyl) -I
    AAM -2-(3-Chlorpyridyl) -n-Butyl
    AAN -2-(3-Chlorpyridyl) -n-Propyl
    AAO -2-(3-Fluorpyridyl) -t-Butyl
    AAP -2-(3-Fluorpyridyl) -iso-Butyl
    AAQ -2-(3-Fluorpyridyl) -sec-Butyl
    AAR -2-(3-Fluorpyridyl) -Cyclohexyl
    AAS -2-(3-Fluorpyridyl) -t-Butoxy
    AAT -2-(3-Fluorpyridyl) -Isopropoxy
    AAU -2-(3-Fluorpyridyl) -CF3
    AAV -2-(3-Fluorpyridyl) -CH2CF3
    AAW -2-(3-Fluorpyridyl) -OCF3
    AAX -2-(3-Fluorpyridyl) -Cl
    AAY -2-(3-Fluorpyridyl) -Br
    AAZ -2-(3-Fluorpyridyl) -I
    ABA -2-(3-Fluorpyridyl) -n-Butyl
    ABB -2-(3-Fluorpyridyl) -n-Propyl
    ABC -2-(3-Methypyridyl) -t-Butyl
    ABD -2-(3-Methylpyridyl) -iso-Butyl
    ABE -2-(3-Methylpyridyl) -sec-Butyl
    ABF -2-(3-Methylpyridyl) -Cyclohexyl
    ABG -2-(3-Methylpyridyl) -t-Butoxy
    ABH -2-(3-Methylpyridyl) -Isopropoxy
    ABI -2-(3-Methylpyridyl) -CF3
    ABJ -2-(3-Methylpyridyl) -CH2CF3
    ABK -2-(3-Methylpyridyl) -OCF3
    ABL -2-(3-Methylpyridyl) -Cl
    ABM -2-(3-Methylpyridyl) -Br
    ABN -2-(3-Methylpyridyl) -F
    ABO -2-(3-Methylpyridyl) -n-Butyl
    ABP -2-(3-Methylpyridyl) -n-Propyl
    ABQ -2-(3-CF3-Pyridyl) -t-Butyl
    ABR -2-(3-CF3-Pyridyl) -iso-Butyl
    ABS -2-(3-CF3-Pyridyl) -sec-Butyl
    ABT -2-(3-CF3-Pyridyl) -Cyclohexyl
    ABU -2-(3-CF3-Pyridyl) -t-Butoxy
    ABV -2-(3-CF3-Pyridyl) -Isopropoxy
    ABW -2-(3-CF3-Pyridyl) -CF3
    ABX -2-(3-CF3-Pyridyl) -CH2CF3
    ABY -2-(3-CF3-Pyridyl) -OCF3
    ABZ -2-(3-CF3-Pyridyl) -Cl
    ACA -2-(3-CF3-Pyridyl) -Br
    ACB -2-(3-CF3-Pyridyl) -I
    ACC -2-(3-CF3-Pyridyl) -n-Butyl
    ACD -2-(3-CF3-Pyridyl) -n-Propyl
    ACE -2-(3-CHF2-Pyridyl) -t-Butyl
    ACF -2-(3-CHF2-Pyridyl) -iso-Butyl
    ACG -2-(3-CHF2-Pyridyl) -sec-Butyl
    ACH -2-(3-CHF2-Pyridyl) -Cyclohexyl
    ACI -2-(3-CHF2-Pyridyl) -t-Butoxy
    ACJ -2-(3-CHF2-Pyridyl) -Isopropoxy
    ACK -2-(3-CHF2-Pyridyl) -CF3
    ACL -2-(3-CHF2-Pyridyl) -CH2CF3
    ACM -2-(3-CHF2-Pyridyl) -OCF3
    ACN -2-(3-CHF2-Pyridyl) -Cl
    ACO -2-(3-CHF2-Pyridyl) -Br
    ACP -2-(3-CHF2-Pyridyl) -I
    ACQ -2-(3-CHF2-Pyridyl) -n-Butyl
    ACR -2-(3-CHF2-Pyridyl) -n-Propyl
    ACS -2-(3-Hydroxypyridyl) -t-Butyl
    ACT -2-(3-Hydroxypyridyl) -iso-Butyl
    ACU -2-(3-Hydroxypyridyl) -sec-Butyl
    ACV -2-(3-Hydroxypyridyl) -Cyclohexyl
    ACW -2-(3-Hydroxypyridyl) -t-Butoxy
    ACX -2-(3-Hydroxypyridyl) -Isopropoxy
    ACY -2-(3-Hydroxypyridyl) -CF3
    ACZ -2-(3-Hydroxypyridyl) -CH2CF3
    ADA -2-(3-Hydroxypyridyl) -OCF3
    ADB -2-(3-Hydroxypyridyl) -Cl
    ADC -2-(3-Hydroxypyridyl) -Br
    ADD -2-(3-Hydroxypyridyl) -I
    ADE -2-(3-Hydroxypyridyl) -n-Butyl
    ADF -2-(3-Hydroxypyridyl) -n-Propyl
    ADG -2-(3-Nitropyridyl) -t-Butyl
    ADH -2-(3-Nitropyridyl) -iso-Butyl
    ADI -2-(3-Nitropyridyl) -sec-Butyl
    ADJ -2-(3-Nitropyridyl) -Cyclohexyl
    ADK -2-(3-Nitropyridyl) -t-Butoxy
    ADL -2-(3-Nitropyridyl) -Isopropoxy
    ADM -2-(3-Nitropyridyl) -CF3
    ADN -2-(3-Nitropyridyl) -CH2CF3
    ADO -2-(3-Nitropyridyl) -OCF3
    ADP -2-(3-Nitropyridyl) -Cl
    ADQ -2-(3-Nitropyridyl) -Br
    ADR -2-(3-Nitropyridyl) -I
    ADS -2-(3-Nitropyridyl) -n-Butyl
    ADT -2-(3-Nitropyridyl) -n-Propyl
    ADU -2-(3-Cyanopyridyl) -t-Butyl
    ADV -2-(3-Cyanopyridyl) -iso-Butyl
    ADW -2-(3-Cyanopyridyl) -sec-Butyl
    ADX -2-(3-Cyanopyridyl) -Cyclohexyl
    ADY -2-(3-Cyanopyridyl) -t-Butoxy
    ADZ -2-(3-Cyanopyridyl) -Isopropoxy
    AEA -2-(3-Cyanopyridyl) -CF3
    AEB -2-(3-Cyanopyridyl) -CH2CF3
    AEC -2-(3-Cyanopyridyl) -OCF3
    AED -2-(3-Cyanopyridyl) -Cl
    AEE -2-(3-Cyanopyridyl) -Br
    AEF -2-(3-Cyanopyridyl) -I
    AEG -2-(3-Cyanopyridyl) -n-Butyl
    AEH -2-(3-Cyanopyridyl) -n-Propyl
    AEI -2-(3-Brompyridyl) -t-Butyl
    AEJ -2-(3-Brompyridyl) -iso-Butyl
    AEK -2-(3-Brompyridyl) -sec-Butyl
    AEL -2-(3-Brompyridyl) -Cyclohexyl
    AEM -2-(3-Brompyridyl) -t-Butoxy
    AEN -2-(3-Brompyridyl) -Isopropoxy
    AEO -2-(3-Brompyridyl) -CF3
    AEP -2-(3-Brompyridyl) -CH2CF3
    AEQ -2-(3-Brompyridyl) -OCF3
    AER -2-(3-Brompyridyl) -Cl
    AES -2-(3-Brompyridyl) -Br
    AET -2-(3-Brompyridyl) -I
    AEU -2-(3-Brompyridyl) -n-Butyl
    AEV -2-(3-Brompyridyl) -n-Propyl
    AEW -2-(3-Iodpyridyl) -t-Butyl
    AEX -2-(3-Iodpyridyl) -iso-Butyl
    AEY -2-(3-Iodpyridyl) -sec-Butyl
    AEZ -2-(3-Iodpyridyl) -Cyclohexyl
    AFA -2-(3-Iodpyridyl) -t-Butoxy
    AFB -2-(3-Iodpyridyl) -Isopropoxy
    AFC -2-(3-Iodpyridyl) -CF3
    AFD -2-(3-Iodpyridyl) -CH2CF3
    AFE -2-(3-Iodpyridyl) -OCF3
    AFF -2-(3-Iodpyridyl) -Cl
    AFG -2-(3-Iodpyridyl) -Br
    AFH -2-(3-Iodpyridyl) -I
    AFI -2-(3-Iodpyridyl) -n-Butyl
    AFJ -2-(3-Iodpyridyl) -n-Propyl
    AFK -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -t-Butyl
    AFL -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -iso-Butyl
    AFM -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -sec-Butyl
    AFN -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -Cyclohexyl
    AFO -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -t-Butoxy
    AFP -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -Isopropoxy
    AFQ -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -CF3
    AFR -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -CH2CF3
    AFS -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -OCF3
    AFT -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -Cl
    AFU -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -Br
    AFV -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -I
    AFW -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -n-Butyl
    AFX -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -n-Propyl
    AFY -4-(5-Methylpyrimidinyl) -t-Butyl
    AFZ -4-(5-Methylpyrimidinyl) -iso-Butyl
    AGA -4-(5-Methylpyrimidinyl) -sec-Butyl
    AGB -4-(5-Methylpyrimidinyl) -Cyclohexyl
    AGC -4-(5-Methylpyrimidinyl) -t-Butoxy
    AGD -4-(5-Methylpyrimidinyl) -Isopropoxy
    AGE -4-(5-Methylpyrimidinyl) -CF3
    AGF -4-(5-Methylpyrimidinyl) -CH2CF3
    AGG -4-(5-Methylpyrimidinyl) -OCF3
    AGH -4-(5-Methylpyrimidinyl) -Cl
    AGI -4-(5-Methylpyrimidinyl) -Br
    AGJ -4-(5-Methylpyrimidinyl) -I
    AGK -4-(5-Methylpyrimidinyl) -n-Butyl
    AGL -4-(5-Methylpyrimidinyl) -n-Propyl
    AGM -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -t-Butyl
    AGN -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -iso-Butyl
    AGO -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -sec-Butyl
    AGP -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -Cyclohexyl
    AGQ -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -t-Butoxy
    AGR -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -Isopropoxy
    AGS -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -CF3
    AGT -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -CH2CF3
    AGU -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -OCF3
    AGV -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -Cl
    AGW -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -Br
    AGX -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -I
    AGY -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -n-Butyl
    AGZ -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -n-Propyl
    AHA -2-(3-Chlorpyrazinyl) -t-Butyl
    AHB -2-(3-Chlorpyrazinyl) -iso-Butyl
    AHC -2-(3-Chlorpyrazinyl) -sec-Butyl
    AHD -2-(3-Chlorpyrazinyl) -Cyclohexyl
    AHE -2-(3-Chlorpyrazinyl) -t-Butoxy
    AHF -2-(3-Chlorpyrazinyl) -Isopropoxy
    AHG -2-(3-Chlorpyrazinyl) -CF3
    AHH -2-(3-Chlorpyrazinyl) -CH2CF3
    AHI -2-(3-Chlorpyrazinyl) -OCF3
    AHJ -2-(3-Chlorpyrazinyl) -Cl
    AHK -2-(3-Chlorpyrazinyl) -Br
    AHL -2-(3-Chlorpyrazinyl) -I
    AHM -2-(3-Chlorpyrazinyl) -n-Butyl
    AHN -2-(3-Chlorpyrazinyl) -n-Propyl
    AHO -2-(3-Methylpyrazinyl) -t-Butyl
    AHP -2-(3-Methylpyrazinyl) -iso-Butyl
    AHQ -2-(3-Methylpyrazinyl) -sec-Butyl
    AHR -2-(3-Methylpyrazinyl) -Cyclohexyl
    AHS -2-(3-Methylpyrazinyl) -t-Butoxy
    AHT -2-(3-Methylpyrazinyl) -Isopropoxy
    AHU -2-(3-Methylpyrazinyl) -CF3
    AHV -2-(3-Methylpyrazinyl) -CH2CF3
    AHW -2-(3-Methylpyrazinyl) -OCF3
    AHX -2-(3-Methylpyrazinyl) -Cl
    AHY -2-(3-Methylpyrazinyl) -Br
    AHZ -2-(3-Methylpyrazinyl) -I
    AIA -2-(3-Methylpyrazinyl) -n-Butyl
    AIB -2-(3-Methylpyrazinyl) -n-Propyl
    AIC -2-(3-Fluorpyrazinyl) -t-Butyl
    AID -2-(3-Fluorpyrazinyl) -iso-Butyl
    AIE -2-(3-Fluorpyrazinyl) -sec-Butyl
    AIF -2-(3-Fluorpyrazinyl) -Cyclohexyl
    AIG -2-(3-Fluorpyrazinyl) -t-Butoxy
    AIH -2-(3-Fluorpyrazinyl) -Isopropoxy
    AII -2-(3-Fluorpyrazinyl) -CF3
    AIJ -2-(3-Fluorpyrazinyl) -CH2CF3
    AIK -2-(3-Fluorpyrazinyl) -OCF3
    AIL -2-(3-Fluorpyrazinyl) -Cl
    AIM -2-(3-Fluorpyrazinyl) -Br
    AIN -2-(3-Fluorpyrazinyl) -I
    AIO -2-(3-Fluorpyrazinyl) -n-Butyl
    AIP -2-(3-Fluorpyrazinyl) -n-Propyl
    AIQ -3-(4-Chlorpyridazinyl) -t-Butyl
    AIR -3-(4-Chlorpyridazinyl) -iso-Butyl
    AIS -3-(4-Chlorpyridazinyl) -sec-Butyl
    AIT -3-(4-Chlorpyridazinyl) -Cyclohexyl
    AIU -3-(4-Chlorpyridazinyl) -t-Butoxy
    AIV -3-(4-Chlorpyridazinyl) -Isopropoxy
    AIW -3-(4-Chlorpyridazinyl) -CF3
    AIX -3-(4-Chlorpyridazinyl) -CH2CF3
    AIY -3-(4-Chlorpyridazinyl) -OCF3
    AIZ -3-(4-Chlorpyridazinyl) -Cl
    AJA -3-(4-Chlorpyridazinyl) -Br
    AJB -3-(4-Chlorpyridazinyl) -I
    AJC -3-(4-Chlorpyridazinyl) -n-Butyl
    AJD -3-(4-Chlorpyridazinyl) -n-Propyl
    AJE -3-(4-Methylpyridazinyl) -t-Butyl
    AJF -3-(4-Methylpyridazinyl) -iso-Butyl
    AJG -3-(4-Methylpyridazinyl) -sec-Butyl
    AJN -3-(4-Methylpyridazinyl) -Cyclohexyl
    AJI -3-(4-Methylpyridazinyl) -t-Butoxy
    AJJ -3-(4-Methylpyridazinyl) -Isopropoxy
    AJK -3-(4-Methylpyridazinyl) -CF3
    AJL -3-(4-Methylpyridazinyl) -CH2CF3
    AJM -3-(4-Methylpyridazinyl) -OCF3
    AJN -3-(4-Methylpyridazinyl) -Cl
    AJO -3-(4-Methylpyridazinyl) -Br
    AJP -3-(4-Methylpyridazinyl) -I
    AJQ -3-(4-Methylpyridazinyl) -n-Butyl
    AJR -3-(4-Methylpyridazinyl) -n-Propyl
    AJS -3-(4-Fluorpyridazinyl) -t-Butyl
    AJT -3-(4-Fluorpyridazinyl) -iso-Butyl
    AJU -3-(4-Fluorpyridazinyl) -sec-Butyl
    AJV -3-(4-Fluorpyridazinyl) -Cyclohexyl
    AJW -3-(4-Fluorpyridazinyl) -t-Butoxy
    AJX -3-(4-Fluorpyridazinyl) -Isopropoxy
    AJY -3-(4-Fluorpyridazinyl) -CF3
    AJZ -3-(4-Fluorpyridazinyl) -CH2CF3
    AKA -3-(4-Fluorpyridazinyl) -OCF3
    AKB -3-(4-Fluorpyridazinyl) -Cl
    AKC -3-(4-Fluorpyridazinyl) -Br
    AKD -3-(4-Fluorpyridazinyl) -I
    AKE -3-(4-Fluorpyridazinyl) -n-Butyl
    AKF -3-(4-Fluorpyridazinyl) -n-Propyl
    AKG -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -t-Butyl
    AKH -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -iso-Butyl
    AKI -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -sec-Butyl
    AKJ -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -Cyclohexyl
    AKK -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -t-Butoxy
    AKL -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -Isopropoxy
    AKM -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -CF3
    AKN -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -CH2CF3
    AKO -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -OCF3
    AKP -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -Cl
    AKQ -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -Br
    AKR -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -I
    AKS -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -n-Butyl
    AKT -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -n-Propyl
    AKU -5-(4-Methylthiadiazolyl) -t-Butyl
    AKV -5-(4-Methylthiadiazolyl) -iso-Butyl
    AKW -5-(4-Methylthiadiazolyl) -sec-Butyl
    AKX -5-(4-Methylthiadiazolyl) -Cyclohexyl
    AKY -5-(4-Methylthiadiazolyl) -t-Butoxy
    AKZ -5-(4-Methylthiadiazolyl) -Isopropoxy
    ALA -5-(4-Methylthiadiazolyl) -CF3
    ALB -5-(4-Methylthiadiazolyl) -CH2CF3
    ALC -5-(4-Methylthiadiazolyl) -OCF3
    ALD -5-(4-Methylthiadiazolyl) -Cl
    ALE -5-(4-Methylthiadiazolyl) -Br
    ALF -5-(4-Methylthiadiazolyl) -I
    ALG -5-(4-Methylthiadiazolyl) -n-Butyl
    ALH -5-(4-Methylthiadiazolyl) -n-Propyl
    ALI -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -t-Butyl
    AUJ -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -iso-Butyl
    ALK -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -sec-Butyl
    ALL -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -Cyclohexyl
    ALM -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -t-Butoxy
    ALN -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -Isopropoxy
    ALO -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -CF3
    ALP -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -CH2CF3
    ALQ -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -OCF3
    ALR -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -Cl
    ALS -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -Br
    ALT -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -I
    ALU -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -n-Butyl
    ALV -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -n-Propyl
    Tabelle 2
    Figure 00940001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei:
    Compound Ar R9
    ALW -2-(3-Chlorpyridyl) -t-Butyl
    ALX -2-(3-Chlorpyridyl) -iso-Butyl
    ALY -2-(3-Chlprpyridyl) -sec-Butyl
    ALZ -2-(3-Chlorpyridyl) -Cyclohexyl
    AMA -2-(3-Chlorpyridyl) -t-Butoxy
    AMB -2-(3-Chlorpyridyl) -Isopropoxy
    AMC -2-(3-Chlorpyridyl) -CF3
    AMD -2-(3-Chlorpyridyl) -CH2CF3
    AME -2-(3-Chlorpyridyl) -OCF3
    AMF -2-(3-Chlorpyridyl) -Cl
    AMG -2-(3-Chlorpyridyl) -Br
    AMH -2-(3-Chlorpyridyl) -I
    AMI -2-(3-Chlorpyridyl) -n-Butyl
    AMJ -2-(3-Chlorpyridyl) -n-Propyl
    AMK -2-(3-Fluorpyridyl) -t-Butyl
    AML -2-(3-Fluorpyridyl) -iso-Butyl
    AMM -2-(3-Fluorpyridyl) -sec-Butyl
    AMN -2-(3-Fluorpyridyl) -Cyclohexyl
    AMO -2-(3-Fluorpyridyl) -t-Butoxy
    AMP -2-(3-Fluorpyridyl) -Isopropoxy
    AMQ -2-(3-Fluorpyridyl) -CF3
    AMR -2-(3-Fluorpyridyl) -CH2CF3
    AMS -2-(3-Fluorpyridyl) -OCF3
    AMT -2-(3-Fluorpyridyl) -Cl
    AMU -2-(3-Fluorpyridyl) -Br
    AMV -2-(3-Fluorpyridyl) -I
    AMW -2-(3-Fluorpyridyl) -n-Butyl
    AMX -2-(3-Fluorpyridyl) -n-Propyl
    AMY -2-(3-Methylpyridyl) -t-Butyl
    AMZ -2-(3-Methylpyridyl) -iso-Butyl
    ANA -2-(3-Methylpyridyl) -sec-Butyl
    ANB -2-(3-Methylpyridyl) -Cyclohexyl
    ANC -2-(3-Methylpyridyl) -t-Butoxy
    AND -2-(3-Methylpyridyl) -Isopropoxy
    ANE -2-(3-Methylpyridyl) -CF3
    ANF -2-(3-Methylpyridyl) -CH2CF3
    ANG -2-(3-Methylpyridyl) -OCF3
    ANH -2-(3-Methylpyridyl) -Cl
    ANI -2-(3-Methylpyridyl) -Br
    ANJ -2-(3-Methylpyridyl) -I
    ANK -2-(3-Methylpyridyl) -n-Butyl
    ANL -2-(3-Methylpyridyl) -n-Propyl
    ANM -2-(3-CF3-Pyridyl) -t-Butyl
    ANN -2-(3-CF3-Pyridyl) -iso-Butyl
    ANO -2-(3-CF3-Pyridyl) -sec-Butyl
    ANP -2-(3-CF3-Pyridyl) -Cyclohexyl
    ANQ -2-(3-CF3-Pyridyl) -t-Butoxy
    ANR -2-(3-CF3-Pyridyl) -Isopropoxy
    ANS -2-(3-CF3-Pyridyl) -CF3
    ANT -2-(3-CF3-Pyridyl) -CH2CF3
    ANU -2-(3-CF3-Pyridyl) -OCF3
    ANV -2-(3-CF3-Pyridyl) -Cl
    ANW -2-(3-CF3-Pyridyl) -Br
    ANX -2-(3-CF3-Pyridyl) -I
    ANY -2-(3-CF3-Pyridyl) -n-Butyl
    ANZ -2-(3-CF3-Pyridyl) -n-Propyl
    AOA -2-(3-CHF2-Pyridyl) -t-Butyl
    AOB -2-(3-CHF2-Pyridyl) -iso-Butyl
    AOC -2-(3-CHF2-Pyridyl) -sec-Butyl
    AOD -2-(3-CHF2-Pyridyl) -Cyclohexyl
    AOE -2-(3-CHF2-Pyridyl) -t-Butoxy
    AOF -2-(3-CHF2-Pyridyl) -Isopropoxy
    AOG -2-(3-CHF2-Pyridyl) -CF3
    AOH -2-(3-CHF2-Pyridyl) -CH2CF3
    AOI -2-(3-CHF2-Pyridyl) -OCF3
    AOJ -2-(3-CHF2-Pyridyl) -Cl
    AOK -2-(3-CHF2-Pyridyl) -Br
    AOL -2-(3-CHF2-Pyridyl) -I
    AOM -2-(3-CHF2-Pyridyl) -n-Butyl
    AON -2-(3-CHF2-Pyridyl) -n-Propyl
    AOO -2-(3-Hydroxypyridyl) -t-Butyl
    AOP -2-(3-Hydroxypyridyl) -iso-Butyl
    AOQ -2-(3-Hydroxypyridyl) -sec-Butyl
    AOR -2-(3-Hydroxypyridyl) -Cyclohexyl
    AOS -2-(3-Hydroxypyridyl) -t-Butoxy
    AOT -2-(3-Hydroxypyridyl) -Isopropoxy
    AOU -2-(3-Hydroxypyridyl) -CF3
    AOV -2-(3-Hydroxypyridyl) -CH2CF3
    AOW -2-(3-Hydroxypyridyl) -OCF3
    AOX -2-(3-Hydroxypyridyl) -Cl
    AOY -2-(3-Hydroxypyridyl) -Br
    AOZ -2-(3-Hydroxypyridyl) -I
    APA -2-(3-Hydroxypyridyl) -n-Butyl
    APB -2-(3-Hydroxypyridyl) -n-Propyl
    APC -2-(3-Nitropyridyl) -t-Butyl
    APD -2-(3-Nitropyridyl) -iso-Butyl
    APE -2-(3-Nitropyridyl) -sec-Butyl
    APF -2-(3-Nitropyridyl) -Cyclohexyl
    APG -2-(3-Nitropyridyl) -t-Butoxy
    APH -2-(3-Nitropyridyl) -Isopropoxy
    API -2-(3-Nitropyridyl) -CF3
    APJ -2-(3-Nitropyridyl) -CH2CF3
    APK -2-(3-Nitropyridyl) -OCF3
    APL -2-(3-Nitropyridyl) -Cl
    APM -2-(3-Nitropyridyl) -Br
    APN -2-(3-Nitropyridyl) -I
    APO -2-(3-Nitropyridyl) -n-Butyl
    APP -2-(3-Nitropyridyl) -n-Propyl
    APQ -2-(3-Cyanopyridyl) -t-Butyl
    APR -2-(3-Cyanopyridyl) -iso-Butyl
    APS -2-(3-Cyanopyridyl) -sec-Butyl
    APT -2-(3-Cyanopyridyl) -Cyclohexyl
    APU -2-(3-Cyanopyridyl) -t-Butoxy
    APV -2-(3-Cyanopyridyl) -Isopropoxy
    APW -2-(3-Cyanopyridyl) -CF3
    APX -2-(3-Cyanopyridyl) -CH2CF3
    APY -2-(3-Cyanopyridyl) -OCF3
    APZ -2-(3-Cyanopyridyl) -Cl
    AQA -2-(3-Cyanopyridyl) -Br
    AQB -2-(3-Cyanopyridyl) -I
    AQC -2-(3-Cyanopyridyl) -n-Butyl
    AQD -2-(3-Cyanopyridyl) -n-Propyl
    AQE -2-(3-Brompyridyl) -t-Butyl
    AQF -2-(3-Brompyridyl) -iso-Butyl
    AQG -2-(3-Brompyridyl) -sec-Butyl
    AQH -2-(3-Brompyridyl) -Cyclohexyl
    AQI -2-(3-Brompyridyl) -t-Butoxy
    AQJ -2-(3-Brompyridyl) -Isopropoxy
    AQK -2-(3-Brompyridyl) -CF3
    AQL -2-(3-Brompyridyl) -CH2CF3
    AQM -2-(3-Brompyridyl) -OCF3
    AQN -2-(3-Brompyridyl) -Cl
    AQO -2-(3-Brompyridyl) -Br
    AQP -2-(3-Brompyridyl) -I
    AQQ -2-(3-Brompyridyl) -n-Butyl
    AQR -2-(3-Brompyridyl) -n-Propyl
    AQS -2-(3-Iodpyridyl) -t-Butyl
    AQT -2-(3-Iodpyridyl) -iso-Butyl
    AQU -2-(3-Iodpyridyl) -sec-Butyl
    AQV -2-(3-Iodpyridyl) -Cyclohexyl
    AQW -2-(3-Iodpyridyl) -t-Butoxy
    AQX -2-(3-Iodpyridyl) -Isopropoxy
    AQY -2-(3-Iodpyridyl) -CF3
    AQZ -2-(3-Iodpyridyl) -CH2CF3
    ARA -2-(3-Iodpyridyl) -OCF3
    ARB -2-(3-Iodpyridyl) -Cl
    ARC -2-(3-Iodpyridyl) -Br
    ARD -2-(3-Iodpyridyl) -I
    ARE -2-(3-Iodpyridyl) -n-Butyl
    ARF -2-(3-Iodpyridyl) -n-Propyl
    ARG -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -t-Butyl
    ARH -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -iso-Butyl
    ARI -4-(5-Chlopuyrimidinyl) -sec-Butyl
    ARJ -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -Cyclohexyl
    ARK -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -t-Butoxy
    ARL -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -Isopropoxy
    ARM -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -CF3
    ARN -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -CH2CF3
    ARO -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -OCF3
    ARP -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -Cl
    ARQ -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -Br
    ARR -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -I
    ARS -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -n-Butyl
    ART -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -n-Propyl
    ARU -4-(5-Methylpyrimidinyl) -t-Butyl
    ARV -4-(5-Methylpyrimidinyl) -iso-Butyl
    ARW -4-(5-Methylpyrimidinyl) -sec-Butyl
    ARX -4-(5-Methylpyrimidinyl) -Cyclohexyl
    ARY -4-(5-Methylpyrimidinyl) -t-Butoxy
    ARZ -4-(5-Methylpyrimidinyl) -Isopropoxy
    ASA -4-(5-Methylpyrimidinyl) -CF3
    ASB -4-(5-Methylpyrimidinyl) -CH2CF3
    ASC -4-(5-Methylpyrimidinyl) -OCF3
    ASD -4-(5-Methylpyrimidinyl) -Cl
    ASE -4-(5-Methylpyrimidinyl) -Br
    ASF -4-(5-Methylpyrimidinyl) -I
    ASG -4-(5-Methylpyrimidinyl) -n-Butyl
    ASH -4-(5-Methylpyrimidinyl) -n-Propyl
    ASI -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -t-Butyl
    ASJ -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -iso-Butyl
    ASK -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -sec-Butyl
    ASL -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -Cyclohexyl
    ASM -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -t-Butoxy
    ASN -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -Isopropoxy
    ASO -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -CF3
    ASP -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -CH2CF3
    ASQ -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -OCF3
    ASR -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -Cl
    ASS -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -Br
    AST -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -I
    ASU -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -n-Butyl
    ASV -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -n-Propyl
    ASW -2-(3-Chlorpyrazinyl) -t-Butyl
    ASX -2-(3-Chlorpyrazinyl) -iso-Butyl
    ASY -2-(3-Chlorpyrazinyl) -sec-Butyl
    ASZ -2-(3-Chlorpyrazinyl) -Cyclohexyl
    ATA -2-(3-Chlorpyrazinyl) -t-Butoxy
    ATB -2-(3-Chlorpyrazinyl) -Isopropoxy
    ATC -2-(3-Chlorpyrazinyl) -CF3
    ATD -2-(3-Chlorpyrazinyl) -CH2CF3
    ATE -2-(3-Chlorpyrazinyl) -OCF3
    ATF -2-(3-Chlorpyrazinyl) -Cl
    ATG -2-(3-Chlorpyrazinyl) -Br
    ATH -2-(3-Chlorpyrazinyl) -I
    ATI -2-(3-Chlorpyrazinyl) -n-Butyl
    ATJ -2-(3-Chlorpyrazinyl) -n-Propyl
    ATK -2-(3-methylpyrazinyl) -t-Butyl
    ATL -2-(3-Methylpyrazinyl) -iso-Butyl
    ATM -2-(3-Methylpyrazinyl) -sec-Butyl
    ATN -2-(3-Methylpyrazinyl) -Cyclohexyl
    ATO -2-(3-Methylpyrazinyl) -t-Butoxy
    ATP -2-(3-Methylpyrazinyl) -Isopropoxy
    ATQ -2-(3-Methylpyrazinyl) -CF3
    ATR -2-(3-Methylpyrazinyl) -CH2CF3
    ATS -2-(3-Methylpyrazinyl) -OCF3
    ATT -2-(3-Methylpyrazinyl) -Cl
    ATU -2-(3-Methylpyrazinyl) -Br
    ATV -2-(3-Methylpyrazinyl) -I
    ATW -2-(3-Methylpyrazinyl) -n-Butyl
    ATX -2-(3-Methylpyrazinyl) -n-Propyl
    ATY -2-(3-Fluorpyrazinyl) -t-Butyl
    ATZ -2-(3-Fluorpyrazinyl) -iso-Butyl
    AUA -2-(3-Fluorpyrazinyl) -sec-Butyl
    AUB -2-(3-Fluorpyrazinyl) -Cyclohexyl
    AUC -2-(3-Fluorpyrazinyl) -t-Butoxy
    AUD -2-(3-Fluorpyrazinyl) -Isopropoxy
    AUE -2-(3-Fluorpyrazinyl) -CF3
    AUF -2-(3-Fluorpyrazinyl) -CH2CF3
    AUG -2-(3-Fluorpyrazinyl) -OCF3
    AUH -2-(3-Fluorpyrazinyl) -Cl
    AUI -2-(3-Fluorpyrazinyl) -Br
    AUJ -2-(3-Fluorpyrazinyl) -I
    AUK -2-(3-Fluorpyrazinyl) -n-Butyl
    AUL -2-(3-Fluorpyrazinyl) -n-Propyl
    AUM -3-(4-Chlorpyridazinyl) -t-Butyl
    AUN -3-(4-Chlorpyridazinyl) -iso-Butyl
    AUO -3-(4-Chlorpyridazinyl) -sec-Butyl
    AUP -3-(4-Chlorpyridazinyl) -Cyclohexyl
    AUQ -3-(4-Chlorpyridazinyl) -t-Butoxy
    AUR -3-(4-Chlorpyridazinyl) -Isopropoxy
    AUS -3-(4-Chlorpyridazinyl) -CF3
    AUT -3-(4-Chlorpyridazinyl) -CH2CF3
    AUU -3-(4-Chlorpyridazinyl) -OCF3
    AUV -3-(4-Chlorpyridazinyl) -Cl
    AUW -3-(4-Chlorpyridazinyl) -Br
    AUX -3-(4-Chlorpyridazinyl) -I
    AUY -3-(4-Chlorpyridazinyl) -n-Butyl
    AUZ -3-(4-Chlorpyridazinyl) -n-Propyl
    AVA -3-(4-Methylpyridazinyl) -t-Butyl
    AVB -3-(4-Methylpyridazinyl) -iso-Butyl
    AVC -3-(4-Methylpyridazinyl) -sec-Butyl
    AVD -3-(4-Methylpyridazinyl) -Cyclohexyl
    AVE -3-(4-Methylpyridazinyl) -t-Butoxy
    AVF -3-(4-Methylpyridazinyl) -Isopropoxy
    AVG -3-(4-Methylpyridazinyl) -CF3
    AVH -3-(4-Methylpyridazinyl) -CH2CF3
    AVI -3-(4-Methylpyridazinyl) -OCF3
    AVJ -3-(4-Methylpyridazinyl) -Cl
    AVK -3-(4-Methylpyridazinyl) -Br
    AVL -3-(4-Methylpyridazinyl) -I
    AVM -3-(4-Methylpyridazinyl) -n-Butyl
    AVN -3-(4-Methylpyridazinyl) -n-Propyl
    AVO -3-(4-Fluorpyridazinyl) -t-Butyl
    AVP -3-(4-Fluorpyridazinyl) -iso-Butyl
    AVQ -3-(4-Fluorpyridazinyl) -sec-Butyl
    AVR -3-(4-Fluorpyridazinyl) -Cyclohexyl
    AVS -3-(4-Fluorpyridazinyl) -t-Butoxy
    AVT -3-(4-Fluorpyridazinyl) -Isopropoxy
    AVU -3-(4-Fluorpyridazinyl) -CF3
    AVV -3-(4-Fluorpyridazinyl) -CH2CF3
    AVW -3-(4-Fluorpyridazinyl) -OCF3
    AVX -3-(4-Fluorpyridazinyl) -Cl
    AVY -3-(4-Fluorpyridazinyl) -Br
    AVZ -3-(4-Fluorpyridazinyl) -I
    AWA -3-(4-Fluorpyridazinyl) -n-Butyl
    AWB -3-(4-Fluorpyridazinyl) -n-Propyl
    AWC -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -t-Butyl
    AWD -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -iso-Butyl
    AWE -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -sec-Butyl
    AWF -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -Cyclohexyl
    AWG -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -t-Butoxy
    AWH -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -Isopropoxy
    AWI -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -CF3
    AWJ -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -CH2CF3
    AWK -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -OCF3
    AWL -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -Cl
    AWM -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -Br
    AWN -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -I
    AWO -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -n-Butyl
    AWP -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -n-Propyl
    AWQ -5-(4-Methylthiadiazolyl) -t-Butyl
    AWR -5-(4-Methylthiadiazolyl) -iso-Butyl
    AWS -5-(4-Methylthiadiazolyl) -sec-Butyl
    AWT -5-(4-Methylthiadiazolyl) -Cyclohexyl
    AWU -5-(4-Methylthiadiazolyl) -t-Butoxy
    AWV -5-(4-Methylthiadiazolyl) -Isopropoxy
    AWW -5-(4-Methylthiadiazolyl) -CF3
    AWX -5-(4-Methylthiadiazolyl) -CH2CF3
    AWY -5-(4-Methylthiadiazolyl) -OCF3
    AWZ -5-(4-Methylthiadiazolyl) -Cl
    AXA -5-(4-Methylthiadiazolyl) -Br
    AXB -5-(4-Methylthiadiazolyl) -I
    AXC -5-(4-Methylthiadiazolyl) -n-Butyl
    AXD -5-(4-Methylthiadiazolyl) -n-Propyl
    AXE -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -t-Butyl
    AXF -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -iso-Butyl
    AXG -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -sec-Butyl
    AXH -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -Cyclohexyl
    AXI -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -t-Butoxy
    AXJ -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -Isopropoxy
    AXK -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -CF3
    AXL -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -CH2CF3
    AXM -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -OCF3
    AXN -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -Cl
    AXO -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -Br
    AXP -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -I
    AXQ -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -n-Butyl
    AXR -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -n-Propyl
    Tabelle 3
    Figure 01060001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei:
    Compound Ar R9
    AXS -2-(3-Chlorpyridyl) -t-Butyl
    AXT -2-(3-Chlorpyridyl) -iso-Butyl
    AXU -2-(3-Chlorpyridyl) -sec-Butyl
    AXV -2-(3-Chlorpyridyl) -Cyclohexyl
    AXW -2-(3-Chlorpyridyl) -t-Butoxy
    AXX -2-(3-Chlorpyridyl) -Isopropoxy
    AXY -2-(3-Chlorpyridyl) -CF3
    AXZ -2-(3-Chlorpyridyl) -CH2CF3
    AYA -2-(3-Chlorpyridyl) -OCF3
    AYB -2-(3-Chlorpyridyl) -Cl
    AYC -2-(3-Chlorpyridyl) -Br
    AYD -2-(3-Chlorpyridyl) -I
    AYE -2-(3-Chlorpyridyl) -n-Butyl
    AYF -2-(3-Chlorpyridyl) -n-Propyl
    AYG -2-(3-Fluorpyridyl) -t-Butyl
    AYH -2-(3-Fluorpyridyl) -iso-Butyl
    AYI -2-(3-Fluorpyridyl) -sec-Butyl
    AYJ -2-(3-Fluorpyridyl) -Cyclohexyl
    AYK -2-(3-Fluorpyridyl) -t-Butoxy
    AYL -2-(3-Fluorpyridyl) -Isopropoxy
    AYM -2-(3-Fluorpyridyl) -CF3
    AYN -2-(3-Fluorpyridyl) -CH2CF3
    AYO -2-(3-Fluorpyridyl) -OCF3
    AYP -2-(3-Fluorpyridyl) -Cl
    AYQ -2-(3-Fluorpyridyl) -Br
    AYR -2-(3-Fluorpyridyl) -I
    AYS -2-(3-Fluorpyridyl) -n-Butyl
    AYT -2-(3-Fluorpyridyl) -n-Propyl
    AYU -2-(3-Methylpyridyl) -t-Butyl
    AYV -2-(3-Methylpyridyl) -iso-Butyl
    AYW -2-(3-Methylpyridyl) -sec-Butyl
    AYX -2-(3-Methylpyridyl) -Cyclohexyl
    AYY -2-(3-Methylpyridyl) -t-Butoxy
    AYZ -2-(3-Methylpyridyl) -Isopropoxy
    AZA -2-(3-Methylpyridyl) -CF3
    AZB -2-(3-Methylpyridyl) -CH2CF3
    AZC -2-(3-Methylpyridyl) -OCF3
    AZD -2-(3-Methylpyridyl) -Cl
    AZE -2-(3-Methylpyridyl) -Br
    AZF -2-(3-Methylpyridyl) -I
    AZG -2-(3-Methylpyridyl) -n-Butyl
    AZH -2-(3-Methylpyridyl) -n-Propyl
    AZI -2-(3-CF3-Pyridyl) -t-Butyl
    AZJ -2-(3-CF3-Pyridyl) -iso-Butyl
    AZK -2-(3-CF3-Pyridyl) -sec-Butyl
    AZL -2-(3-CF3-Pyridyl) -Cyclohexyl
    AZM -2-(3-CF3-Pyridyl) -t-Butoxy
    AZN -2-(3-CF3-Pyridyl) -Isopropoxy
    AZO -2-(3-CF3-Pyridyl) -CF3
    AZP -2-(3-CF3-Pyridyl) -CH2CF3
    AZQ -2-(3-CF3-Pyridyl) -OCF3
    AZR -2-(3-CF3-Pyridyl) -Cl
    AZS -2-(3-CF3-Pyridyl) -Br
    AZT -2-(3-CF3-Pyridyl) -I
    AZU -2-(3-CF3-Pyridyl) -n-Butyl
    AZV -2-(3-CF3-Pyridyl) -n-Propyl
    AZW -2-(3-CHF2-Pyridyl) -t-Butyl
    AZX -2-(3-CHF2-Pyridyl) -iso-Butyl
    AZY -2-(3-CHF2-Pyridyl) -sec-Butyl
    AZZ -2-(3-CHF2-Pyridyl) -Cyclohexyl
    BAA -2-(3-CHF2-Pyridyl) -t-Butoxy
    BAB -2-(3-CHF2-Pyridyl) -Isopropoxy
    BAC -2-(3-CHF2-Pyridyl) -CF3
    BAD -2-(3-CHF2-Pyridyl) -CH2CF3
    BAE -2-(3-CHF2-Pyridyl) -OCF3
    BAF -2-(3-CHF2-Pyridyl) -Cl
    BAG -2-(3-CHF2-Pyridyl) -Br
    BAH -2-(3-CHF2-Pyridyl) -I
    BAI -2-(3-CHF2-Pyridyl) -n-Butyl
    BAJ -2-(3-CHF2-Pyridyl) -n-Propyl
    BAK -2-(3-Hydroxypyridyl) -t-Butyl
    BAL -2-(3-Hydroxypyridyl) -iso-Butyl
    BAM -2-(3-Hydroxypyridyl) -sec-Butyl
    BAN -2-(3-Hydroxypyridyl) -Cyclohexyl
    BAO -2-(3-Hydroxypyridyl) -t-Butoxy
    BAP -2-(3-Hydroxypyridyl) -Isopropoxy
    BAQ -2-(3-Hydroxypyridyl) -CF3
    BAR -2-(3-Hydroxypyridyl) -CH2CF3
    BAS -2-(3-Hydroxypyridyl) -OCF3
    BAT -2-(3-Hydroxypyridyl) -Cl
    BAU -2-(3-Hydroxypyridyl) -Br
    BAV -2-(3-Hydroxypyridyl) -I
    BAW -2-(3-Hydroxypyridyl) -n-Butyl
    BAX -2-(3-Hydroxypyridyl) -n-Propyl
    BAY -2-(3-Nitropyridyl) -t-Butyl
    BAZ -2-(3-Nitropyridyl) -iso-Butyl
    BBA -2-(3-Nitropyridyl) -sec-Butyl
    BBB -2-(3-Nitropyridyl) -Cyclohexyl
    BBC -2-(3-Nitropyridyl) -t-Butoxy
    BBD -2-(3-Nitropyridyl) -Isopropoxy
    BBE -2-(3-Nitropyridyl) -CF3
    BBF -2-(3-Nitropyridyl) -CH2CF3
    BBG -2-(3-Nitropyridyl) -OCF3
    BBH -2-(3-Nitropyridyl) -Cl
    BBI -2-(3-Nitropyridyl) -Br
    BBJ -2-(3-Nitropyridyl) -I
    BBK -2-(3-Nitropyridyl) -n-Butyl
    BBL -2-(3-Nitropyridyl) -n-Propyl
    BBM -2-(3-Cyanopyridyl) -t-Butyl
    BBN -2-(3-Cyanopyridyl) -iso-Butyl
    BBO -2-(3-Cyanopyridyl) -sec-Butyl
    BBP -2-(3-Cyanopyridyl) -Cyclohexyl
    BBQ -2-(3-Cyanopyridyl) -t-Butoxy
    BBR -2-(3-Cyanopyridyl) -Isopropoxy
    BBS -2-(3-Cyanopyridyl) -CF3
    BBT -2-(3-Cyanopyridyl) -CH2CF3
    BBU -2-(3-Cyanopyridyl) -OCF3
    BBV -2-(3-Cyanopyridyl) -Cl
    BBW -2-(3-Cyanopyridyl) -Br
    BBX -2-(3-Cyanopyridyl) -I
    BBY -2-(3-Cyanopyridyl) -n-Butyl
    BBZ -2-(3-Cyanopyridyl) -n-Propyl
    BCA -2-(3-Brompyridyl) -t-Butyl
    BCB -2-(3-Brompyridyl) -iso-Butyl
    BCC -2-(3-Brompyridyl) -sec-Butyl
    BCD -2-(3-Brompyridyl) -Cyclohexyl
    BCE -2-(3-Brompyridyl) -t-Butoxy
    BCF -2-(3-Brompyridyl) -Isopropoxy
    BCG -2-(3-Brompyridyl) -CF3
    BCH -2-(3-Brompyridyl) -CH2CF3
    BCI -2-(3-Brompyridyl) -OCF3
    BCJ -2-(3-Brompyridyl) -Cl
    BCK -2-(3-Brompyridyl) -Br
    BCL -2-(3-Brompyridyl) -I
    BCM -2-(3-Brompyridyl) -n-Butyl
    BCN -2-(3-Brompyridyl) -n-Propyl
    BCO -2-(3-Iodoyridyl) -t-Butyl
    BCP -2-(3-Iodpyridyl) -iso-Butyl
    BCQ -2-(3-Iodoyridyl) -sec-Butyl
    BCR -2-(3-Iodpyridyl) -Cyclohexyl
    BCS -2-(3-Iodpyridyl) -t-Butoxy
    BCT -2-(3-Iodpyridyl) -Isopropoxy
    BCU -2-(3-Iodpyridyl) -CF3
    BCV -2-(3-Iodpyridyl) -CH2CF3
    BCW -2-(3-Iodpyridyl) -OCF3
    BCX -2-(3-Iodpyridyl) -Cl
    BCY -2-(3-Iodpyridyl) -Br
    BCZ -2-(3-Iodpyridyl) -I
    BDA -2-(3-Iodpyridyl) -n-Butyl
    BDB -2-(3-Iodpyridyl) -n-Propyl
    BDC -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -t-Butyl
    BDD -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -iso-Butyl
    BDE -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -sec-Butyl
    BDF -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -Cyclohexyl
    BDG -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -t-Butoxy
    BDH -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -Isopropoxy
    BDI -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -CF3
    BDJ -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -CH2CF3
    BDK -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -OCF3
    BDL -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -Cl
    BDM -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -Br
    BDN -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -I
    BDO -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -n-Butyl
    BDP -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -n-Propyl
    BDQ -4-(5-Methylpyrimidinyl) -t-Butyl
    BDR -4-(5-Methylpyrimidinyl) -iso-Butyl
    BDS -4-(5-Methylpyrimidinyl) -sec-Butyl
    BDT -4-(5-Methylpyrimidinyl) -Cyclohexyl
    BDU -4-(5-Methylpyrimidinyl) -t-Butoxy
    BDV -4-(5-Methylpyrimidinyl) -Isopropoxy
    BDW -4-(5-Methylpyrimidinyl) -CF3
    BDX -4-(5-Methylpyrimidinyl) -CH2CF3
    BDY -4-(5-Methylpyrimidinyl) -OCF3
    BDZ -4-(5-Methylpyrimidinyl) -Cl
    BEA -4-(5-Methylpyrimidinyl) -Br
    BEB -4-(5-Methylpyrimidinyl) -I
    BEC -4-(5-Methylpyrimidinyl) -n-Butyl
    BED -4-(5-Methylpyrimidinyl) -n-Propyl
    BEE -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -t-Butyl
    BEF -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -iso-Butyl
    BEG -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -sec-Butyl
    BEH -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -Cyclohexyl
    BEI -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -t-Butoxy
    BEJ -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -Isopropoxy
    BEK -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -CF3
    BEL -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -CH2CF3
    BEM -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -OCF3
    BEN -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -Cl
    BEO -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -Br
    BEP -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -I
    BEQ -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -n-Butyl
    BER -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -n-Propyl
    BES -2-(3-Chlorpyrazinyl) -t-Butyl
    BET -2-(3-Chlorpyrazinyl) -iso-Butyl
    BEU -2-(3-Chlorpyrazinyl) -sec-Butyl
    BEV -2-(3-Chlorpyrazinyl) -Cyclohexyl
    BEW -2-(3-Chlorpyrazinyl) -t-Butoxy
    BEX -2-(3-Chlorpyrazinyl) -Isopropoxy
    BEY -2-(3-Chlorpyrazinyl) -CF3
    BEZ -2-(3-Chlorpyrazinyl) -CH2CF3
    BFA -2-(3-Chlorpyrazinyl) -OCF3
    BFB -2-(3-Chlorpyrazinyl) -Cl
    BFC -2-(3-Chlorpyrazinyl) -Br
    BFD -2-(3-Chlorpyrazinyl) -I
    BFE -2-(3-Chlorpyrazinyl) -n-Butyl
    BFF -2-(3-Chlorpyrazinyl) -n-Propyl
    BFG -2-(3-Methylpyrazinyl) -t-Butyl
    BFH -2-(3-Methylpyrazinyl) -iso-Butyl
    BFI -2-(3-Methylpyrazinyl) -sec-Butyl
    BFJ -2-(3-Methylpyrazinyl) -Cyclohexyl
    BFK -2-(3-Methylpyrazinyl) -t-Butoxy
    BFL -2-(3-Methylpyrazinyl) -Isopropoxy
    BFM -2-(3-Methylpyrazinyl) -CF3
    BFN -2-(3-Methylpyrazinyl) -CH2CF3
    BFO -2-(3-Methylpyrazinyl) -OCF3
    BFP -2-(3-Methylpyrazinyl) -Cl
    BFQ -2-(3-Methylpyrazinyl) -Br
    BFR -2-(3-Methylpyrazinyl) -I
    BFS -2-(3-Methylpyrazinyl) -n-Butyl
    BFT -2-(3-Methylpyrazinyl) -n-Propyl
    BFU -2-(3-Fluorpyrazinyl) -t-Butyl
    BFV -2-(3-Fluorpyrazinyl) -iso-Butyl
    BFW -2-(3-Fluorpyrazinyl) -sec-Butyl
    BFX -2-(3-Fluorpyrazinyl) -Cyclohexyl
    BFY -2-(3-Fluorpyrazinyl) -t-Butoxy
    BFZ -2-(3-Fluorpyrazinyl) -Isopropoxy
    BGA -2-(3-Fluorpyrazinyl) -CF3
    BGB -2-(3-Fluorpyrazinyl) -CH2CF3
    BGC -2-(3-Fluorpyrazinyl) -OCF3
    BGD -2-(3-Fluorpyrazinyl) -Cl
    BGB -2-(3-Fluorpyrazinyl) -Br
    BGF -2-(3-Fluorpyrazinyl) -I
    BGG -2-(3-Fluorpyrazinyl) -n-Butyl
    BGH -2-(3-Fluorpyrazinyl) -n-Propyl
    BGI -3-(4-Chlorpyridazinyl) -t-Butyl
    BGJ -3-(4-Chlorpyridazinyl) -iso-Butyl
    BGK -3-(4-Chlorpyridazinyl) -sec-Butyl
    BGL -3-(4-Chlorpyridazinyl) -Cyclohexyl
    BGM -3-(4-Chlorpyridazinyl) -t-Butoxy
    BGN -3-(4-Chlorpyridazinyl) -Isopropoxy
    BGO -3-(4-Chlorpyridazinyl) -CF3
    BGP -3-(4-Chlorpyridazinyl) -CH2CF3
    BGQ -3-(4-Chlorpyridazinyl) -OCF3
    BGR -3-(4-Chlorpyridazinyl) -Cl
    BGS -3-(4-Chlorpyridazinyl) -Br
    BGT -3-(4-Chlorpyridazinyl) -I
    BGU -3-(4-Chlorpyridazinyl) -n-Butyl
    BGV -3-(4-Chlorpyridazinyl) -n-Propyl
    BGW -3-(4-Methylpyridazinyl) -t-Butyl
    BGX -3-(4-Methylpyridazinyl) -iso-Butyl
    BGY -3-(4-Methylpyridazinyl) -sec-Butyl
    BGZ -3-(4-Methylpyridazinyl) -Cyclohexyl
    BHA -3-(4-Methylpyridazinyl) -t-Butoxy
    BHB -3-(4-Methylpyridazinyl) -Isopropoxy
    BHC -3-(4-Methylpyridazinyl) -CF3
    BHD -3-(4-Methylpyridazinyl) -CH2CF3
    BHE -3-(4-Methylpyridazinyl) -OCF3
    BHF -3-(4-Methylpyridazinyl) -Cl
    BHG -3-(4-Methylpyridazinyl) -Br
    BHH -3-(4-Methylpyridazinyl) -I
    BHI -3-(4-Methylpyridazinyl) -n-Butyl
    BHJ -3-(4-Methylpyridazinyl) -n-Propyl
    BHK -3-(4-Fluorpyridazinyl) -t-Butyl
    BHL -3-(4-Fluorpyridazinyl) -iso-Butyl
    BHM -3-(4-Fluorpyridazinyl) -sec-Butyl
    BHN -3-(4-Fluorpyridazinyl) -Cyclohexyl
    BHO -3-(4-Fluorpyridazinyl) -t-Butoxy
    BHP -3-(4-Fluorpyridazinyl) -Isopropoxy
    BHQ -3-(4-Fluorpyridazinyl) -CF3
    BHR -3-(4-Fluorpyridazinyl) -CH2CF3
    BHS -3-(4-Fluorpyridazinyl) -OCF3
    BHT -3-(4-Fluorpyridazinyl) -Cl
    BHU -3-(4-Fluorpyridazinyl) -Br
    BHV -3-(4-Fluorpyridazinyl) -I
    BHW -3-(4-Fluorpyridazinyl) -n-Butyl
    BHX -3-(4-Fluorpyridazinyl) -n-Propyl
    BHY -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -t-Butyl
    BHZ -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -iso-Butyl
    BIA -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -sec-Butyl
    BIB -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -Cyclohexyl
    BIC -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -t-Butoxy
    BID -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -Isopropoxy
    BIE -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -CF3
    BIF -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -CH2CF3
    BIG -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -OCF3
    BIH -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -Cl
    BII -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -Br
    BIJ -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -I
    BIK -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -n-Butyl
    BIL -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -n-Propyl
    BIM -5-(4-Methylthiadiaolyl) -t-Butyl
    BIN -5-(4-Methylthiadiazolyl) -iso-Butyl
    BIO -5-(4-Methylthiadiazolyl) -sec-Butyl
    BIP -5-(4-Methylthiadiazolyl) -Cyclohexyl
    BIQ -5-(4-Methylthiadiazolyl) -t-Butoxy
    BIR -5-(4-Methylthiadiazolyl) -Isopropoxy
    BIS -5-(4-Methylthiadiazolyl) -CF3
    BIT -5-(4-Methylthiadiazolyl) -CH2CF3
    BIU -5-(4-Methylthiadiazolyl) -OCF3
    BIV -5-(4-Methylthiadiazolyl) -Cl
    BIW -5-(4-Methylthiadiazolyl) -Br
    BIX -5-(4-methylthiadiazolyl) -I
    BIY -5-(4-Methylthiadiazolyl) -n-Butyl
    BIZ -5-(4-Methylthiadiazolyl) -n-Propyl
    BJA -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -t-Butyl
    BJB -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -iso-Butyl
    BJC -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -sec-Butyl
    BJD -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -Cyclohexyl
    BJE -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -t-Butoxy
    BJF -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -Isopropoxy
    BJG -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -CF3
    BJH -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -CH2CF3
    BJI -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -OCF3
    BJJ -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -Cl
    BJK -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -Br
    BJL -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -I
    BJM -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -n-Butyl
    BJN -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -n-Propyl
    Tabelle 4
    Figure 01180001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei:
    Compound Ar R9
    BJO (a und b) -2-(3-Chlorpyridyl) -t-Butyl
    BJP (a und b) -2-(3-Chlorpyridyl) -iso-Butyl
    BJQ (a und b) -2-(3-Chlorpyridyl) -sec-Butyl
    BJR (a und b) -2-(3-Chlorpyridyl) -Cyclohexyl
    BJS (a und b) -2-(3-Chlorpyridyl) -t-Butoxy
    BJT (a und b) -2-(3-Chlorpyridyl) -Isopropoxy
    BJU (a und b) -2-(3-Chlorpyridyl) -CF3
    BJV (a und b) -2-(3-Chlorpyridyl) -CH2CF3
    BJW (a und b) -2-(3-Chlorpyridyl) -OCF3
    BJX (a und b) -2-(3-Chlorpyridyl) -Cl
    BJY (a und b) -2-(3-Chlorpyridyl) -Br
    BJZ (a und b) -2-(3-Chlorpyridyl) -I
    BKA (a und b) -2-(3-Chlorpyridyl) -n-Butyl
    BKB (a und b) -2-(3-Chlorpyridyl) -n-Propyl
    BKC (a und b) -2-(3-Fluorpyridyl) -t-Butyl
    BKD (a und b) -2-(3-Fluorpyridyl) -iso-Butyl
    BKL (a und b) -2-(3-Fluorpyridyl) -sec-Butyl
    BKF (a und b) -2-(3-Fluorpyridyl) -Cyclohexyl
    BKG (a und b) -2-(3-Fluorpyridyl) -t-Butoxy
    BKH (a und b) -2-(3-Fluorpyridyl) -Isopropoxy
    BKI (a und b) -2-(3-Fluorpyridyl) -CF3
    BKJ (a und b) -2-(3-Fluorpyridyl) -CH2CF3
    BKK (a und b) -2-(3-Fluorpyridyl) -OCF3
    BKL (a und b) -2-(3-Fluorpyridyl) -Cl
    BKM (a und b) -2-(3-Fluorpyridyl) -Br
    BKN (a und b) -2-(3-Fluorpyridyl) -I
    BKO (a und b) -2-(3-Fluorpyridyl) -n-Butyl
    BKP (a und b) -2-(3-Fluorpyridyl) -n-Propyl
    BKQ (a und b) -2-(3-Methylpyridyl) -t-Butyl
    BKR (a und b) -2-(3-Methylpyridyl) -iso-Butyl
    BKS (a und b) -2-(3-Methylpyridyl) -sec-Butyl
    BKT (a und b) -2-(3-Methylpyridyl) -Cyclohexyl
    BKU (a und b) -2-(3-Methylpyridyl) -t-Butoxy
    BKV (a und b) -2-(3-Methylpyridyl) -Isopropoxy
    BKW (a und b) -2-(3-Methylpyridyl) -CF3
    BKX (a und b) -2-(3-Methylpyridyl) -CH2CF3
    BKY (a und b) -2-(3-Methylpyridyl) -OCF3
    BKZ (a und b) -2-(3-Methylpyridyl) -Cl
    BLA (a und b) -2-(3-Methylpyridyl) -Br
    BLB (a und b) -2-(3-Methylpyridyl) -I
    BLC (a und b) -2-(3-Methylpyridyl) -n-Butyl
    BLD (a und b) -2-(3-Methylpyridyl) -n-Propyl
    BLE (a und b) -2(3-CF3-Pyridyl) -t-Butyl
    BLF (a und b) -2-(3-CF3-Pyridyl) -iso-Butyl
    BLG (a und b) -2-(3-CF3-Pyridyl) -sec-Butyl
    BLH (a und b) -2-(3-CF3-Pyridyl) -Cyclohexyl
    BLI (a und b) -2-(3-CF3-Pyridyl) -t-Butoxy
    BLJ (a und b) -2-(3-CF3-Pyridyl) -Isopropoxy
    BLK (a und b) -2-(3-CF3-Pyridyl) -CF3
    BLL (a und b) -2-(3-CF3-Pyridyl) -CH2CF3
    BLM (a und b) -2-(3-CF3-Pyridyl) -OCF3
    BLN (a und b) -2-(3-CF3-Pyridyl) -Cl
    BLO (a und b) -2-(3-CF3-Pyridyl) -Br
    BLP (a und b) -2-(3-CF3-Pyridyl) -I
    BLQ (a und b) -2-(3-CF3-Pyridyl) -n-Butyl
    BLR (a und b) -2-(3-CF3-Pyridyl) -n-Propyl
    BLS (a und b) -2-(3-CHF2-Pyridyl) -t-Butyl
    BLT (a und b) -2-(3-CHF2-Pyridyl) -iso-Butyl
    BLU (a und b) -2-(3-CHF2-Pyridyl) -sec-Butyl
    BLV (a und b) -2-(3-CHF2-Pyridyl) -Cyclohexyl
    BLW (a und b) -2-(3-CHF2-Pyridyl) -t-Butoxy
    BLX (a und b) -2-(3-CHF2-Pyridyl) -Isopropoxy
    BLY (a und b) -2-(3-CHF2-Pyridyl) -CF3
    BLZ (a und b) -2-(3-CHF2-Pyridyl) -CH2CF3
    BMA (a und b) -2-(3-CHF2-Pyridyl) -OCF3
    BMB (a und b) -2-(3-CHF2-Pyridyl) -Cl
    BMC (a und b) -2-(3-CHF2-Pyridyl) -Br
    BMD (a und b) -2-(3-CHF2-Pyridyl) -I
    BME (a und b) -2-(3-CHF2-Pyridyl) -n-Butyl
    BMF (a und b) -2-(3-CHF2-Pyridyl) -n-Propyl
    BMG (a und b) -2-(3-Hydroxypyridyl) -t-Butyl
    BMH (a und b) -2-(3-Hydroxypyridyl) -iso-Butyl
    BMI (a und b) -2-(3-Hydroxypyridyl) -sec-Butyl
    BMJ (a und b) -2-(3-Hydroxypyridyl) -Cyclohexyl
    BMK (a und b) -2-(3-Hydroxypyridyl) -t-Butoxy
    BML (a und b) -2-(3-Hydroxypyridyl) -Isopropoxy
    BMM (a und b) -2-(3-Hydroxypyridyl) -CF3
    BMN (a und b) -2-(3-Hydroxypyridyl) -CH2CF3
    BMO (a und b) -2-(3-Hydroxypyridyl) -OCF3
    BMP (a und b) -2-(3-Hydroxypyridyl) -Cl
    BMQ (a und b) -2-(3-Hydroxypyridyl) -Br
    BMR (a und b) -2-(3-Hydroxypyridyl) -I
    BMS (a und b) -2-(3-Hydroxypyridyl) -n-Butyl
    BMT (a und b) -2-(3-Hydroxypyridyl) -n-Propyl
    BMU (a und b) -2-(3-Nitropyridyl) -t-Butyl
    BMV (a und b) -2-(3-Nitropyridyl) -iso-Butyl
    BMW (a und b) -2-(3-Nitropyridyl) -sec-Butyl
    BMX (a und b) -2-(3-Nitropyridyl) -Cyclohexyl
    BMY (a und b) -2-(3-Nitropyridyl) -t-Butoxy
    BMZ (a und b) -2-(3-Nitropyridyl) -Isopropoxy
    BNA (a und b) -2-(3-Nitropyridyl) -CF3
    BNB (a und b) -2-(3-Nitropyridyl) -CH2CF3
    BNC (a und b) -2-(3-Nitropyridyl) -OCF3
    BND (a und b) -2-(3-Nitropyridyl) -Cl
    BNE (a und b) -2-(3-Nitropyridyl) -Br
    BNF (a und b) -2-(3-Nitropyridyl) -I
    BNG (a und b) -2-(3-Nitropyridyl) -n-Butyl
    BNH (a und b) -2-(3-Nitropyridyl) -n-Propyl
    BNI (a und b) -2-(3-Cyanopyridyl) -t-Butyl
    BNJ (a und b) -2-(3-Cyanopyridyl) -iso-Butyl
    BNK (a und b) -2-(3-Cyanopyridyl) -sec-Butyl
    BNL (a und b) -2-(3-Cyanopyridyl) -Cyclohexyl
    BNM (a und b) -2-(3-Cyanopyridyl) -t-Butoxy
    BNN (a und b) -2-(3-Cyanopyridyl) -Isopropoxy
    BNO (a und b) -2-(3-Cyanopyridyl) -CF3
    BNP (a und b) -2-(3-Cyanopyridyl) -CH2CF3
    BNQ (a und b) -2-(3-Cyanopyridyl) -OCF3
    BNR (a und b) -2-(3-Cyanopyridyl) -Cl
    BNS (a und b) -2-(3-Cyanopyridyl) -Br
    BNT (a und b) -2-(3-Cyanopyridyl) -I
    BNU (a und b) -2-(3-Cyanopyridyl) -n-Butyl
    BNV (a und b) -2-(3-Cyanopyridyl) -n-Propyl
    BNW (a und b) -2-(3-Brompyridyl) -t-Butyl
    BNX (a und b) -2-(3-Brompyridyl) -iso-Butyl
    BNY (a und b) -2-(3-Brompyridyl) -sec-Butyl
    BNZ (a und b) -2-(3-Brompyridyl) -Cyclohexyl
    BOA (a und b) -2-(3-Brompyridyl) -t-Butoxy
    BOB (a und b) -2-(3-Brompyridyl) -Isopropoxy
    BOC (a und b) -2-(3-Brompyridyl) -CF3
    SOD (a und b) -2-(3-Brompyridyl) -CH2CF3
    BOE (a und b) -2-(3-Brompyridyl) -OCF3
    BOF (a und b) -2-(3-Brompyridyl) -Cl
    BOG (a und b) -2-(3-Brompyridyl) -Br
    BOH (a und b) -2-(3-Brompyridyl) -I
    BOI (a und b) -2-(3-Brompyridyl) -n-Butyl
    BOJ (a und b) -2-(3-Brompyridyl) -n-Propyl
    BOK (a und b) -2-(3-Iodpyridyl) -t-Butyl
    BOL (a und b) -2-(3-Iodpyridyl) -iso-Butyl
    BOM (a und b) -2-(3-Iodpyridyl) -sec-Butyl
    BON (a und b) -2-(3-Iodpyridyl) -Cyclohexyl
    BOO (a und b) -2-(3-Iodpyridyl) -t-Butoxy
    BOP (a und b) -2-(3-Iodpyridyl) -Isopropoxy
    BOQ (a und b) -2-(3-Iodpyridyl) -CF3
    BOR (a und b) -2-(3-Iodpyridyl) -CH2CF3
    BOS (a und b) -2-(3-Iodpyridyl) -OCF3
    BOT (a und b) -2-(3-Iodpyridyl) -Cl
    BOU (a und b) -2-(3-Iodpyridyl) -Br
    BOV (a und b) -2-(3-Iodpyridyl) -I
    BOW (a und b) -2-(3-Iodpyridyl) -n-Butyl
    BOX (a und b) -2-(3-Iodpyridyl) -n-Propyl
    BOY (a und b) -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -t-Butyl
    BOZ (a und b) -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -iso-Butyl
    BPA (a und b) -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -sec-Butyl
    BPB (a und b) -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -Cyclohexyl
    BPC (a und b) -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -t-Butoxy
    BPD (a und b) -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -Isopropoxy
    BPE (a und b) -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -CF3
    BPF (a und b) -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -CH2CF3
    BPG (a und b) -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -OCF3
    BPH (a und b) -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -Cl
    BPI (a und b) -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -Br
    BPJ (a und b) -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -I
    BPK (a und b) -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -n-Butyl
    BPL (a und b) -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -n-Propyl
    BPM (a und b) -4-(5-Methylpyrimidinyl) -t-Butyl
    BPN (a und b) -4-(5-Methylpyrimidinyl) -iso-Butyl
    BPO (a und b) -4-(5-Methylpyrimidinyl) -sec-Butyl
    BPP (a und b) -4-(5-Methylpyrimidinyl) -Cyclohexyl
    BPQ (a und b) -4-(5-Methylpyrimidinyl) -t-Butoxy
    BPR (a und b) -4-(5-Methylpyrimidinyl) -Isopropoxy
    BPS (a und b) -4-(5-Methylpyrimidinyl) -CF3
    BPT (a und b) -4-(5-Methylpyrimidinyl) -CH2CF3
    BPU (a und b) -4-(5-Methylpyrimidinyl) -OCF3
    BPV (a und b) -4-(5-Methylpyrimidinyl) -Cl
    BPW (a und b) -4-(5-Methylpyrimidinyl) -Br
    BPX (a und b) -4-(5-Methylpyrimidinyl) -I
    BPY (a und b) -4-(5-Methylpyrimidinyl) -n-Butyl
    BPZ (a und b) -4-(5-Methylpyrimidinyl) -n-Propyl
    BQA (a und b) -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -t-Butyl
    BQB (a und b) -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -iso-Butyl
    BQC (a und b) -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -sec-Butyl
    BQD (a und b) -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -Cyclohexyl
    BQE (a und b) -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -t-Butoxy
    BQF (a und b) -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -Isopropoxy
    BQG (a und b) -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -CF3
    BQH (a und b) -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -CH2CF3
    BQI (a und b) -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -OCF3
    BQJ (a und b) -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -Cl
    BQK (a und b) -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -Br
    BQL (a und b) -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -I
    BQM (a und b) -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -n-Butyl
    BQN (a und b) -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -n-Propyl
    BQO (a und b) -2-(3-Chlorpyrazinyl) -t-Butyl
    BQP (a und b) -2-(3-Chlorpyrazinyl) -iso-Butyl
    BQQ (a und b) -2-(3-Chlorpyrazinyl) -sec-Butyl
    BQR (a und b) -2-(3-Chlorpyrazinyl) -Cyclohexyl
    BQS (a und b) -2-(3-Chlorpyrazinyl) -t-Butoxy
    BQT (a und b) -2-(3-Chlorpyrazinyl) -Isopropoxy
    BQU (a und b) -2-(3-Chlorpyrazinyl) -CF3
    BQV (a und b) -2-(3-Chlorpyrazinyl) -CH2CF3
    BQW (a und b) -2-(3-Chlorpyrazinyl) -OCF3
    BQX (a und b) -2-(3-Chlorpyrazinyl) -Cl
    BQY (a und b) -2-(3-Chlorpyrazinyl) -Br
    BQZ (a und b) -2-(3-Chlorpyrazinyl) -I
    BRA (a und b) -2-(3-Chlorpyrazinyl) -n-Butyl
    BRB (a und b) -2-(3-Chlorpyrazinyl) -n-Propyl
    BRC (a und b) -2-(3-Methylpyrazinyl) -t-Butyl
    BRD (a und b) -2-(3-Methylpyrazinyl) -iso-Butyl
    BRE (a und b) -2-(3-Methylpyrazinyl) -sec-Butyl
    BRF (a und b) -2-(3-Methylpyrazinyl) -Cyclohexyl
    BRG (a und b) -2-(3-Methylpyrazinyl) -t-Butoxy
    BRH (a und b) -2-(3-Methylpyrazinyl) -Isopropoxy
    BRI (a und b) -2-(3-Methylpyrazinyl) -CF3
    BRJ (a und b) -2-(3-Methylpyrazinyl) -CH2CF3
    BRK (a und b) -2-(3-Methylpyrazinyl) -OCF3
    BRL (a und b) -2-(3-Methylpyrazinyl) -Cl
    BRM (a und b) -2-(3-Methylpyrazinyl) -Br
    BRN (a und b) -2-(3-Methylpyrazinyl) -I
    BRO (a und b) -2-(3-Methylpyrazinyl) -n-Butyl
    BRP (a und b) -2-(3-Methylpyrazinyl) -n-Propyl
    BRQ (a und b) -2-(3-Fluorpyrazinyl) -t-Butyl
    BRR (a und b) -2-(3-Fluorpyrazinyl) -iso-Butyl
    BRS (a und b) -2-(3-Fluorpyrazinyl) -sec-Butyl
    BRT (a und b) -2-(3-Fluorpyrazinyl) -Cyclohexyl
    BRU (a und b) -2-(3-Fluorpyrazinyl) -t-Butoxy
    BRV (a und b) -2-(3-Fluorpyrazinyl) -Isopropoxy
    BRW (a und b) -2-(3-Fluorpyrazinyl) -CF3
    BRX (a und b) -2-(3-Fluorpyrazinyl) -CH2CF3
    BRY (a und b) -2-(3-Fluorpyrazinyl) -OCF3
    BRZ (a und b) -2-(3-Fluorpyrazinyl) -Cl
    BSA (a und b) -2-(3-Fluorpyrazinyl) -Br
    BSB (a und b) -2-(3-Fluorpyrazinyl) -I
    BSC (a und b) -2-(3-Fluorpyrazinyl) -n-Butyl
    BSD (a und b) -2-(3-Fluorpyrazinyl) -n-Propyl
    BSE (a und b) -3-(4-Chlorpyridazinyl) -t-Butyl
    BSF (a und b) -3-(4-Chlorpyridazinyl) -iso-Butyl
    BSG (a und b) -3-(4-Chlorpyridazinyl) -sec-Butyl
    BSH (a und b) -3-(4-Chlorpyridazinyl) -Cyclohexyl
    BSI (a und b) -3-(4-Chlorpyridazinyl) -t-Butoxy
    BSJ (a und b) -3-(4-Chlorpyridazinyl) -Isopropoxy
    BSK (a und b) -3-(4-Chlorpyridazinyl) -CF3
    BSL (a und b) -3-(4-Chlorpyridazinyl) -CH2CF3
    BSM (a und b) -3-(4-Chlorpyridazinyl) -OCF3
    BSN (a und b) -3-(4-Chlorpyridazinyl) -Cl
    BSO (a und b) -3-(4-Chlorpyridazinyl) -Br
    BSP (a und b) -3-(4-Chlorpyridazinyl) -I
    BSQ (a und b) -3-(4-Chlorpyridazinyl) -n-Butyl
    BSR (a und b) -3-(4-Chlorpyridazinyl) -n-Propyl
    BSS (a und b) -3-(4-Methylpyridazinyl) -t-Butyl
    BST (a und b) -3-(4-Methylpyridazinyl) -iso-Butyl
    BSU (a und b) -3-(4-Methylpyridazinyl) -sec-Butyl
    BSV (a und b) -3-(4-Methylpyridazinyl) -Cyclohexyl
    BSW (a und b) -3-(4-Methylpyridazinyl) -t-Butoxy
    BSX (a und b) -3-(4-Methylpyridazinyl) -Isopropoxy
    BSY (a und b) -3-(4-Methylpyridazinyl) -CF3
    BSZ (a und b) -3-(4-Methylpyridazinyl) -CH2CF3
    BTA (a und b) -3-(4-Methylpyridazinyl) -OCF3
    BTB (a und b) -3-(4-Methylpyridazinyl) -Cl
    BTC (a und b) -3-(4-Methylpyridazinyl) -Br
    BTD (a und b) -3-(4-Methylpyridazinyl) -I
    BTE (a und b) -3-(4-Methylpyridazinyl) -n-Butyl
    BTF (a und b) -3-(4-Methylpyridazinyl) -n-Propyl
    BTG (a und b) -3-(4-Fluorpyridazinyl) -t-Butyl
    BTH (a und b) -3-(4-Fluorpyridazinyl) -iso-Butyl
    BTI (a und b) -3-(4-Fluorpyridazinyl) -sec-Butyl
    BTJ (a und b) -3-(4-Fluorpyridazinyl) -Cyclohexyl
    BTK (a und b) -3-(4-Fluorpyridazinyl) -t-Butoxy
    BTL (a und b) -3-(4-Fluorpyridazinyl) -Isopropoxy
    BTM (a und b) -3-(4-Fluorpyridazinyl) -CF3
    BTN (a und b) -3-(4-Fluorpyridazinyl) -CH2CF3
    BTO (a und b) -3-(4-Fluorpyridazinyl) -OCF3
    BTP (a und b) -3-(4-Fluorpyridazinyl) -Cl
    BTQ (a und b) -3-(4-Fluorpyridazinyl) -Br
    BTR (a und b) -3-(4-Fluorpyridazinyl) -I
    BTS (a und b) -3-(4-Fluorpyridazinyl) -n-Butyl
    BTT (a und b) -3-(4-Fluorpyridazinyl) -n-Propyl
    BTU (a und b) -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -t-Butyl
    BTV (a und b) -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -iso-Butyl
    BTW (a und b) -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -sec-Butyl
    BTX (a und b) -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -Cyclohexyl
    BTY (a und b) -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -t-Butoxy
    BTZ (a und b) -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -Isopropoxy
    BUA (a und b) -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -CF3
    BUB (a und b) -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -CH2CF3
    BUC (a und b) -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -OCF3
    BUD (a und b) -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -Cl
    BUE (a und b) -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -Br
    BUF (a und b) -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -I
    BUG (a und b) -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -n-Butyl
    BUH (a und b) -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -n-Propyl
    BUI (a und b) -5-(4-methylthiadiazolyl) -t-Butyl
    BUJ (a und b) -5-(4-Methylthiadiazolyl) -iso-Butyl
    BUK (a und b) -5-(4-Methylthiadiazolyl) -sec-Butyl
    BUL (a und b) -5-(4-Methylthiadiazolyl) -Cyclohexyl
    BUM (a und b) -5-(4-Methylthiadiazolyl) -t-Butoxy
    BUN (a und b) -5-(4-Methylthiadiazolyl) -Isopropoxy
    BUO (a und b) -5-(4-Methylthiadiazolyl) -CF3
    BUP (a und b) -5-(4-Methylthiadiazolyl) -CH2CF3
    BUQ (a und b) -5-(4-Methylthiadiazolyl) -OCF3
    BUR (a und b) -5-(4-Methylthiadiazolyl) -Cl
    BUS (a und b) -5-(4-Methylthiadiazolyl) -Br
    BUT (a und b) -5-(4-Methylthiadiazolyl) -I
    BUU (a und b) -5-(4-Methylthiadiazolyl) -n-Butyl
    BUV (a und b) -5-(4-Methylthiadiazolyl) -n-Propyl
    BUW (a und b) -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -t-Butyl
    BUX (a und b) -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -iso-Butyl
    BUY (a und b) -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -sec-Butyl
    BUZ (a und b) -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -Cyclohexyl
    BVA (a und b) -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -t-Butoxy
    BVB (a und b) -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -Isopropoxy
    BVC (a und b) -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -CF3
    BVD (a und b) -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -CH2CF3
    BVE (a und b) -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -OCF3
    BVF (a und b) -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -Cl
    BVG (a und b) -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -Br
    BVH (a und b) -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -I
    BVI (a und b) -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -n-butyl
    BVJ (a und b) -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -n-Propyl
    wobei "a" bedeutet, dass das Kohlenstoffatom der Piperazingruppe an welches die Methylgruppe gebunden ist, R-Konfiguration aufweist, und "b" bedeutet, dass das Kohlenstoffatom der Piperatzingruppe, an welches die Methylgruppe gebunden ist, S-Konfiguration aufweist. Tabelle 5
    Figure 01300001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei:
    Compound Ar R9
    BVK (a und b) -2-(3-Chlorpyridyl) -t-Butyl
    BVL (a und b) -2-(3-Chlorpyridyl) -iso-Butyl
    BVM (a und b) -2-(3-Chlorpyridyl) -sec-Butyl
    BVN (a und b) -2-(3-Chlorpyridyl) -Cyclohexyl
    BVO (a und b) -2-(3-Chlorpyridyl) -t-Butoxy
    BVP (a und b) -2-(3-Chlorpyridyl) -Isopropoxy
    BVQ (a und b) -2-(3-Chlorpyridyl) -CF3
    BVR (a und b) -2-(3-Chlorpyridyl) -CH2CF3
    BVS (a und b) -2-(3-Chlorpyridyl) -OCF3
    BVT (a und b) -2-(3-Chlorpyridyl) -Cl
    BVU (a und b) -2-(3-Chlorpyridyl) -Br
    BVV (a und b) -2-(3-Chlorpyridyl) -I
    BVW (a und b) -2-(3-Chlorpyridyl) -n-Butyl
    BVX (a und b) -2-(3-Chlorpyridyl) -n-Propyl
    BVY (a und b) -2-(3-Florpyridyl) -t-Butyl
    BVZ (a und b) -2-(3-Florpyridyl) -iso-Butyl
    BWA (a und b) -2-(3-Fluorpyridyl) -sec-Butyl
    BWB (a und b) -2-(3-Fluorpyridyl) -Cyclohexyl
    BWC (a und b) -2-(3-Fluorpyridyl) -t-Butoxy
    BWD (a und b) -2-(3-Fluorpyridyl) -Isopropoxy
    BWE (a und b) -2-(3-Fluorpyridyl) -CF3
    BWF (a und b) -2-(3-Fluorpyridyl) -CH2CF3
    BWG (a und b) -2-(3-Fluorpyridyl) -OCF3
    BWH (a und b) -2-(3-Fluorpyridyl) -Cl
    BWI (a und b) -2-(3-Fluorpyridyl) -Br
    BWJ (a und b) -2-(3-Fluorpyridyl) -I
    BWK (a und b) -2-(3-Fluorpyridyl) -n-Butyl
    BWL (a und b) -2-(3-Fluorpyridyl) -n-Propyl
    BWM (a und b) -2-(3-Methylpyridyl) -t-Butyl
    BWN (a und b) -2-(3-Methylpyridyl) -iso-Butyl
    BWO (a und b) -2-(3-Methylpyridyl) -sec-Butyl
    BWP (a und b) -2-(3-Methylpyridyl) -Cyclohexyl
    BWQ (a und b) -2-(3-Methylpyridyl) -t-Butoxy
    BWR (a und b) -2-(3-Methylpyridyl) -Isopropoxy
    BWS (a und b) -2-(3-Methylpyridyl) -CF3
    BWT (a und b) -2-(3-Methylpyridyl) -CH2CF3
    BWU (a und b) -2-(3-Methylpyridyl) -OCF3
    BWV (a und b) -2-(3-Methylpyridyl) -Cl
    BWW (a und b) -2-(3-Methylpyridyl) -Br
    BWX (a und b) -2-(3-Methylpyridyl) -I
    BWY (a und b) -2-(3-Methylpyridyl) -n-Butyl
    BWZ (a und b) -2-(3-Methylpyridyl) -n-Propyl
    BXA (a und b) -2-(3-CF3-Pyridyl) -t-Butyl
    BXB (a und b) -2-(3-CF3-Pyridyl) -iso-Butyl
    BXC (a und b) -2-(3-CF3-Pyridyl) -sec-Butyl
    BXD (a und b) -2-(3-CF3-Pyridyl) -Cyclohexyl
    BXE (a und b) -2-(3-CF3-Pyridyl) -t-Butoxy
    BXF (a und b) -2-(3-CF3-Pyridyl) -Isopropoxy
    BXG (a und b) -2-(3-CF3-Pyridyl) -CF3
    BXH (a und b) -2-(3-CF3-Pyridyl) -CH2CF3
    BXI (a und b) -2-(3-CF3-Pyridyl) -OCF3
    BXJ (a und b) -2-(3-CF3-Pyridyl) -Cl
    BXK (a und b) -2-(3-CF3-Pyridyl) -Br
    BXL (a und b) -2-(3-CF3-Pyridyl) -I
    BXM (a und b) -2-(3-CF3-Pyridyl) -n-Butyl
    BXN (a und b) -2-(3-CF3-Pyridyl) -n-Propyl
    BXO (a und b) -2-(3-CHF2-Pyridyl) -t-Butyl
    BXP (a und b) -2-(3-CHF2-Pyridyl) -iso-Butyl
    BXQ (a und b) -2-(3-CHF2-Pyridyl) -sec-Butyl
    BXR (a und b) -2-(3-CHF2-Pyridyl) -Cyclohexyl
    BXS (a und b) -2-(3-CHF2-Pyridyl) -t-Butoxy
    BXT (a und b) -2-(3-CHF2-Pyridyl) -Isopropoxy
    BXU (a und b) -2-(3-CHF2-Pyridyl) -CF3
    BXV (a und b) -2-(3-CHF2-Pyridyl) -CH2CF3
    BXW (a und b) -2-(3-CHF2-Pyridyl) -OCF3
    BXX (a und b) -2-(3-CHF2-Pyridyl) -Cl
    BXY (a und b) -2-(3-CHF2-Pyridyl) -Br
    BXZ (a und b) -2-(3-CHF2-Pyridyl) -I
    BYA (a und b) -2-(3-CHF2-Pyridyl) -n-Butyl
    BYB (a und b) -2-(3-CHF2-Pyridyl) -n-Propyl
    BYC (a und b) -2-(3-Hydroxypyridyl) -t-Butyl
    BYD (a und b) -2-(3-Hydroxypyridyl) -iso-Butyl
    BYE (a und b) -2-(3-Hydroxypyridyl) -sec-Butyl
    BYF (a und b) -2-(3-Hydroxypyridyl) -Cyclohexyl
    BYG (a und b) -2-(3-Hydroxypyridyl) -t-Butoxy
    BYH (a und b) -2-(3-Hydroxypyridyl) -Isopropoxy
    BYI (a und b) -2-(3-Hydroxypyridyl) -CF3
    BYJ (a und b) -2-(3-Hydroxypyridyl) -CH2CF3
    BYK (a und b) -2-(3-Hydroxypyridyl) -OCF3
    BYL (a und b) -2-(3-Hydroxypyridyl) -Cl
    BYM (a und b) -2-(3-Hydroxypyridyl) -Br
    BYN (a und b) -2-(3-Hydroxypyridyl) -I
    BYO (a und b) -2-(3-Hydroxypyridyl) -n-Butyl
    BYP (a und b) -2-(3-Hydroxypyridyl) -n-Propyl
    BYQ (a und b) -2-(3-Nitropyridyl) -t-Butyl
    BYR (a und b) -2-(3-Nitropyridyl) -iso-Butyl
    BYS (a und b) -2-(3-Nitropyridyl) -sec-Butyl
    BYT (a und b) -2-(3-Nitropyridyl) -Cyclohexyl
    BYU (a und b) -2-(3-Nitropyridyl) -t-Butoxy
    BYV (a und b) -2-(3-Nitropyridyl) -Isopropoxy
    BYW (a und b) -2-(3-Nitropyridyl) -CF3
    BYX (a und b) -2-(3-Nitropyridyl) -CH2CF3
    BYY (a und b) -2-(3-Nitropyridyl) -OCF3
    BYZ (a und b) -2-(3-Nitropyridyl) -Cl
    BZA (a und b) -2-(3-Nitropyridyl) -Br
    BZB (a und b) -2-(3-Nitropyridyl) -I
    BZC (a und b) -2-(3-Nitropyridyl) -n-Butyl
    BZD (a und b) -2-(3-Nitropyridyl) -n-Propyl
    BZE (a und b) -2-(3-Cyanopyridyl) -t-Butyl
    BZF (a und b) -2-(3-Cyanopyridyl) -iso-Butyl
    BZG (a und b) -2-(3-Cyanopyridyl) -sec-Butyl
    BZH (a und b) -2-(3-Cyanopyridyl) -Cyclohexyl
    BZI (a und b) -2-(3-Cyanopyridyl) -t-Butoxy
    BZJ (a und b) -2-(3-Cyanopyridyl) -Isopropoxy
    BZK (a und b) -2-(3-Cyanopyridyl) -CF3
    BZL (a und b) -2-(3-Cyanopyridyl) -CH2CF3
    BZM (a und b) -2-(3-Cyanopyridyl) -OCF3
    BZN (a und b) -2-(3-Cyanopyridyl) -Cl
    BZO (a und b) -2-(3-Cyanopyridyl) -Br
    BZP (a und b) -2-(3-Cyanopyridyl) -I
    BZQ (a und b) -2-(3-Cyanopyridyl) -n-Butyl
    BZR (a und b) -2-(3-Cyanopyridyl) -n-Propyl
    BZS (a und b) -2-(3-Brompyridyl) -t-Butyl
    BZT (a und b) -2-(3-Brompyridyl) -iso-Butyl
    BZU (a und b) -2-(3-Brompyridyl) -sec-Butyl
    BZV (a und b) -2-(3-Brompyridyl) -Cyclohexyl
    BZW (a und b) -2-(3-Brompyridyl) -t-Butoxy
    BZX (a und b) -2-(3-Brompyridyl) -Isopropoxy
    BZY (a und b) -2-(3-Brompyridyl) -CF3
    BZZ (a und b) -2-(3-Brompyridyl) -CH2CF3
    CAA (a und b) -2-(3-Brompyridyl) -OCF3
    CAB (a und b) -2-(3-Brompyridyl) -Cl
    CAC (a und b) -2-(3-Brompyridyl) -Br
    CAD (a und b) -2-(3-Brompyridyl) -I
    CAE (a und b) -2-(3-Brompyridyl) -n-Butyl
    CAF (a und b) -2-(3-Brompyridyl) -n-Propyl
    CAG (a und b) -2-(3-Iodpyridyl) -t-Butyl
    CAH (a und b) -2-(3-Iodpyridyl) -iso-Butyl
    CAI (a und b) -2-(3-Iodpyridyl) -sec-Butyl
    CAJ (a und b) -2-(3-Iodpyridyl) -Cyclohexyl
    CAK (a und b) -2-(3-Iodpyridyl) -t-Butoxy
    CAL (a und b) -2-(3-Iodpyridyl) -Isopropoxy
    CAM (a und b) -2-(3-Iodpyridyl) -CF3
    CAN (a und b) -2-(3-Iodpyridyl) -CH2CF3
    CAO (a und b) -2-(3-Iodpyridyl) -OCF3
    CAP (a und b) -2-(3-Iodpyridyl) -Cl
    CAQ (a und b) -2-(3-Iodpyridyl) -Br
    CAR (a und b) -2-(3-Iodpyridyl) -I
    CAS (a und b) -2-(3-Iodpyridyl) -n-Butyl
    CAT (a und b) -2-(3-Iodpyridyl) -n-Propyl
    CAU (a und b) -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -t-Butyl
    CAV (a und b) -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -iso-Butyl
    CAW (a und b) -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -sec-Butyl
    CAX (a und b) -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -Cyclohexyl
    CAY (a und b) -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -t-Butoxy
    CAZ (a und b) -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -Isopropoxy
    CBA (a und b) -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -CF3
    CBB (a und b) -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -CH2CF3
    CBC (a und b) -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -OCF3
    CBD (a und b) -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -Cl
    CBB (a und b) -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -Br
    CBF (a und b) -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -I
    CBG (a und b) -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -n-Butyl
    CBH (a und b) -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -n-Propyl
    CBI (a und b) -4-(5-methylpyrimidinyl) -t-Butyl
    CBJ (a und b) -4-(5-Methylpyrimidinyl) -iso-Butyl
    CBK (a und b) -4-(5-Methylpyrimidinyl) -sec-Butyl
    CBL (a und b) -4-(5-Methylpyrimidinyl) -Cyclohexyl
    CBM (a und b) -4-(5-Methylpyrimidinyl) -t-Butoxy
    CBN (a und b) -4-(5-Methylpyrimidinyl) -Isopropoxy
    CBO (a und b) -4-(5-Methylpyrimidinyl) -CF3
    CBP (a und b) -4-(5-Methylpyrimidinyl) -CH2CF3
    CBQ (a und b) -4-(5-Methylpyrimidinyl) -OCF3
    CBR (a und b) -4-(5-Methylpyrimidinyl) -Cl
    CBS (a und b) -4-(5-Methylpyrimidinyl) -Br
    CBT (a und b) -4-(5-Methylpyrimidinyl) -I
    CBU (a und b) -4-(5-Methylpyrimidinyl) -n-Butyl
    CBV (a und b) -4-(5-Methylpyrimidinyl) -n-Propyl
    CBW (a und b) -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -t-Butyl
    CBX (a und b) -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -iso-Butyl
    CBY (a und b) -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -sec-Butyl
    CBZ (a und b) -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -Cyclohexyl
    CCA (a und b) -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -t-Butoxy
    CCB (a und b) -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -Isopropoxy
    CCC (a und b) -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -CF3
    CCD (a und b) -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -CH2CF3
    CCE (a und b) -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -OCF3
    CCF (a und b) -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -Cl
    CCG (a und b) -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -Br
    CCH (a und b) -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -I
    CCI (a und b) -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -n-Butyl
    CCJ (a und b) -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -n-Propyl
    CCK (a und b) -2-(3-Chlorpyrazinyl) -t-Butyl
    CCL (a und b) -2-(3-Chlorpyrazinyl) -iso-Butyl
    CCM (a und b) -2-(3-Chlorpyrazinyl) -sec-Butyl
    CCN (a und b) -2-(3-Chlorpyrazinyl) -Cyclohexyl
    CCO (a und b) -2-(3-Chlorpyrazinyl) -t-Butoxy
    CCP (a und b) -2-(3-Chlorpyrazinyl) -Isopropoxy
    CCQ (a und b) -2-(3-Chlorpyrazinyl) -CF3
    CCR (a und b) -2-(3-Chlorpyrazinyl) -CH2CF3
    CCS (a und b) -2-(3-Chlorpyrazinyl) -OCF3
    CCT (a und b) -2-(3-Chlorpyrazinyl) -Cl
    CCU (a und b) -2-(3-Chlorpyrazinyl) -Br
    CCV (a und b) -2-(3-Chlorpyrazinyl) -I
    CCW (a und b) -2-(3-Chlorpyrazinyl) -n-Butyl
    CCX (a und b) -2-(3-Chlorpyrazinyl) -n-Propyl
    CCY (a und b) -2-(3-Methylpyrazinyl) -t-Butyl
    CCZ (a und b) -2-(3-Methylpyrazinyl) -iso-Butyl
    CDA (a und b) -2-(3-Methylpyrazinyl) -sec-Butyl
    CDB (a und b) -2-(3-Methylpyrazinyl) -Cyclohexyl
    CDC (a und b) -2-(3-Methylpyrazinyl) -t-Butoxy
    CDD (a und b) -2-(3-Methylpyrazinyl) -Isopropoxy
    CDE (a und b) -2-(3-Methylpyrazinyl) -CF3
    CDF (a und b) -2-(3-Methylpyrazinyl) -CH2CF3
    CDG (a und b) -2-(3-Methylpyrazinyl) -OCF3
    CDH (a und b) -2-(3-Methylpyrazinyl) -Cl
    CDI (a und b) -2-(3-Methylpyrazinyl) -Br
    CDJ (a und b) -2-(3-Methylpyrazinyl) -I
    CDK (a und b) -2-(3-Methylpyrazinyl) -n-Butyl
    CDL (a und b) -2-(3-Methylpyrazinyl) -n-Propyl
    CDM (a und b) -2-(3-Fluorpyrazinyl) -t-Butyl
    CDN (a und b) -2-(3-Fluorpyrazinyl) -iso-Butyl
    CDO (a und b) -2-(3-Fluorpyrazinyl) -sec-Butyl
    CDP (a und b) -2-(3-Fluorpyrazinyl) -Cyclohexyl
    CDQ (a und b) -2-(3-Fluorpyrazinyl) -t-Butoxy
    CDR (a und b) -2-(3-Fluorpyrazinyl) -Isopropoxy
    CDS (a und b) -2-(3-Fluorpyrazinyl) -CF3
    CDT (a und b) -2-(3-Fluorpyrazinyl) -CH2CF3
    CDU -2-(3-Fluorpyrazinyl) -OCF3
    CDV (a und b) -2-(3-Fluorpyrazinyl) -Cl
    CDW (a und b) -2-(3-Fluorpyrazinyl) -Br
    CDX (a und b) -2-(3-Fluorpyrazinyl) -I
    CDV (a und b) -2-(3-Fluorpyrazinyl) -n-Butyl
    CDZ (a und b) -2-(3-Fluorpyrazinyl) -n-Propyl
    CEA (a und b) -3-(4-Chlorpyridazinyl) -t-Butyl
    CEB (a und b) -3-(4-Chlorpyridazinyl) -iso-Butyl
    CEC (a und b) -3-(4-Chlorpyridazinyl) -sec-Butyl
    CED (a und b) -3-(4-Chlorpyridazinyl) -Cyclohexyl
    CEE (a und b) -3-(4-Chlorpyridazinyl) -t-Butoxy
    CEF (a und b) -3-(4-Chlorpyridazinyl) -Isopropoxy
    CEG (a und b) -3-(4-Chlorpyridazinyl) -CF3
    CEH (a und b) -3-(4-Chlorpyridazinyl) -CH2CF3
    CEI (a und b) -3-(4-Chlorpyridazinyl) -OCF3
    CEJ (a und b) -3-(4-Chlorpyridazinyl) -Cl
    CEK (a und b) -3-(4-Chlorpyridazinyl) -Br
    CEL (a und b) -3-(4-Chlorpyridazinyl) -I
    CEM (a und b) -3-(4-Chlorpyridazinyl) -n-Butyl
    CEN (a und b) -3-(4-Chlorpyridazinyl) -n-Propyl
    CEO (a und b) -3-(4-Methylpyridazinyl) -t-Butyl
    CEP (a und b) -3-(4-Methylpyridazinyl) -iso-Butyl
    CEQ (a und b) -3-(4-Methylpyridazinyl) -sec-Butyl
    CER (a und b) -3-(4-Methylpyridazinyl) -Cyclohexyl
    CES (a und b) -3-(4-Methylpyridazinyl) -t-Butoxy
    CET (a und b) -3-(4-Methylpyridazinyl) -Isopropoxy
    CEU (a und b) -3-(4-Methylpyridazinyl) -CF3
    CEV (a und b) -3-(4-Methylpyridazinyl) -CH2CF3
    CEW (a und b) -3-(4-Methylpyridazinyl) -OCF3
    CEX (a und b) -3-(4-Methylpyridazinyl) -Cl
    CEY (a und b) -3-(4-Methylpyridazinyl) -Br
    CEZ (a und b) -3-(4-Methylpyridazinyl) -I
    CFA (a und b) -3-(4-Methylpyridazinyl) -n-Butyl
    CFB (a und b) -3-(4-Methylpyridazinyl) -n-Propyl
    CFC (a und b) -3-(4-Fluorpyridazinyl) -t-Butyl
    CFD (a und b) -3-(4-Fluorpyridazinyl) -iso-Butyl
    CFE (a und b) -3-(4-Fluorpyridazinyl) -sec-Butyl
    CFF (a und b) -3-(4-Fluorpyridazinyl) -Cyclohexyl
    CFG (a und b) -3-(4-Fluorpyridazinyl) -t-Butoxy
    CFH (a und b) -3-(4-Fluorpyridazinyl) -Isopropoxy
    CFI (a und b) -3-(4-Fluorpyridazinyl) -CF3
    CFJ (a und b) -3-(4-Fluorpyridazinyl) -CH2CF3
    CFK (a und b) -3-(4-Fluorpyridazinyl) -OCF3
    CFL (a und b) -3-(4-Fluorpyridazinyl) -Cl
    CFM (a und b) -3-(4-Fluorpyridazinyl) -Br
    CFN (a und b) -3-(4-Fluorpyridazinyl) -I
    CFO (a und b) -3-(4-Fluorpyridazinyl) -n-Butyl
    CFP (a und b) -3-(4-Fluorpyridazinyl) -n-Propyl
    CFQ (a und b) -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -t-Butyl
    CFR (a und b) -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -iso-Butyl
    CFS (a und b) -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -sec-Butyl
    CFT (a und b) -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -Cyclohexyl
    CFU (a und b) -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -t-Butoxy
    CFV (a und b) -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -Isopropoxy
    CFW (a und b) -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -CF3
    CFX (a und b) -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -CH2CF3
    CFY (a und b) -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -OCF3
    CFZ (a und b) -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -Cl
    CGA (a und b) -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -Br
    CGB (a und b) -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -I
    CGC (a und b) -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -n-Butyl
    CGD (a und b) -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -n-Propyl
    CGE (a und b) -5-(4-Methylthiadiazolyl) -t-Butyl
    CGF (a und b) -5-(4-Methylthiadiazolyl) -iso-Butyl
    CGG (a und b) -5-(4-Methylthiadiazolyl) -sec-Butyl
    CGH (a und b) -5-(4-Methylthiadiazolyl) -Cyclohexyl
    CGI (a und b) -5-(4-Methylthiadiazolyl) -t-Butoxy
    CGJ (a und b) -5-(4-Methylthiadiazolyl) -Isopropoxy
    CGK (a und b) -5-(4-Methylthiadiazolyl) -CF3
    CGL (a und b) -5-(4-Methylthiadiazolyl) -CH2CF3
    CGM (a und b) -5-(4-Methylthiadiazolyl) -OCF3
    CGN (a und b) -5-(4-Methylthiadiazolyl) -Cl
    CGO (a und b) -5-(4-Methylthiadiazolyl) -Br
    CGP (a und b) -5-(4-Methylthiadiazolyl) -I
    CGQ (a und b) -5-(4-Methylthiadiazolyl) -n-Butyl
    CGR (a und b) -5-(4-Methylthiadiazolyl) -n-Propyl
    CGS (a und b) -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -t-Butyl
    CGT (a und b) -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -iso-Butyl
    CGU (a und b) -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -sec-Butyl
    CGV (a und b) -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -Cyclohexyl
    CGW (a und b) -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -t-Butoxy
    CGX (a und b) -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -Isopropoxy
    CGY (a und b) -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -CF3
    CGZ (a und b) -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -CH2CF3
    CHA (a und b) -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -OCF3
    CHB (a und b) -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -Cl
    CHC (a und b) -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -Br
    CHD (a und b) -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -I
    CHE (a und b) -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -n-Butyl
    CHF (a und b) -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -n-Propyl
    wobei "a" bedeutet, dass das Kohlenstoffatom der Piperazingruppe an welches die Methylgruppe gebunden ist, R-Konfiguration aufweist, und "b" bedeutet, dass das Kohlenstoffatom der Piperatzingruppe, an welches die Methylgruppe gebunden ist, S-Konfiguration aufweist. Tabelle 6
    Figure 01420001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei:
    Compound Ar R9
    CHG -2-(3-Chlorpyridyl) -t-Butyl
    CHH -2-(3-Chlorpyridyl) -iso-Butyl
    CHI -2-(3-Chlorpyridyl) -sec-Butyl
    CHJ -2-(3-Chlorpyridyl) -Cyclohexyl
    CHK -2-(3-Chlorpyridyl) -t-Butoxy
    CHL -2-(3-Chlorpyridyl) -Isopropoxy
    CHM -2-(3-Chlorpyridyl) -CF3
    CHN -2-(3-Chlorpyridyl) -CH2CF3
    CHO -2-(3-Chlorpyridyl) -OCF3
    CHP -2-(3-Chlorpyridyl) -Cl
    CHQ -2-(3-Chlorpyridyl) -Br
    CHR -2-(3-Chlorpyridyl) -I
    CHS -2-(3-Chlorpyridyl) -n-Butyl
    CHT -2-(3-Chlorpyridyl) -n-Propyl
    CHU -2-(3-Fluorpyridyl) -t-Butyl
    CHV -2-(3-Fluorpyridyl) -iso-Butyl
    CHW -2-(3-Fluorpyridyl) -sec-Butyl
    CHX -2-(3-Fluorpyridyl) -Cyclohexyl
    CHY -2-(3-Fluorpyridyl) -t-Butoxy
    CHZ -2-(3-Fluorpyridyl) -Isopropoxy
    CIA -2-(3-Fluorpyridyl) -CF3
    CIB -2-(3-Fluorpyridyl) -CH2CF3
    CIC -2-(3-Fluorpyridyl) -OCF3
    CID -2-(3-Fluorpyridyl) -Cl
    CIE -2-(3-Fluorpyridyl) -Br
    CIF -2-(3-Fluorpyridyl) -I
    CIG -2-(3-Fluorpyridyl) -n-Butyl
    CIH -2-(3-Fluorpyridyl) -n-Propyl
    CII -2-(3-Methylpyridyl) -t-Butyl
    CIJ -2-(3-Methylpyridyl) -iso-Butyl
    CIK -2-(3-Methylpyridyl) -sec-Butyl
    CIL -2-(3-Methylpyridyl) -Cyclohexyl
    CIM -2-(3-Methylpyridyl) -t-Butoxy
    CIN -2-(3-Methylpyridyl) -Isopropoxy
    CIO -2-(3-Methylpyridyl) -CF3
    CIP -2-(3-Methylpyridyl) -CH2CF3
    CIQ -2-(3-Methylpyridyl) -OCF3
    CIR -2-(3-Methylpyridyl) -Cl
    CIS -2-(3-Methylpyridyl) -Br
    CIT -2-(3-Methylpyridyl) -I
    CIU -2-(3-Methylpyridyl) -n-Butyl
    CIV -2-(3-Methylpyridyl) -n-Propyl
    CIW -2-(3-CF3-Pyridyl) -t-Butyl
    CIX -2-(3-CF3-Pyridyl) -iso-Butyl
    CIY -2-(3-CF3-Pyridyl) -sec-Butyl
    CIZ -2-(3-CF3-Pyridyl) -Cyclohexyl
    CJA -2-(3-CF3-Pyridyl) -t-Butoxy
    CJB -2-(3-CF3-Pyridyl) -Isopropoxy
    CJC -2-(3-CF3-Pyridyl) -CF3
    CJD -2-(3-CF3-Pyridyl) -CH2CF3
    CJE -2-(3-CF3-Pyridyl) -OCF3
    CJF -2-(3-CF3-Pyridyl) -Cl
    CJG -2-(3-CF3-Pyridyl) -Br
    CJH -2-(3-CF3-Pyridyl) -I
    CJI -2-(3-CF3-Pyridyl) -n-Butyl
    CJJ -2-(3-CF3-Pyridyl) -n-Propyl
    CJK -2-(3-CHF2-Pyridyl) -t-Butyl
    CJL -2-(3-CHF2-Pyridyl) -iso-Butyl
    CJM -2-(3-CHF2-Pyridyl) -sec-Butyl
    CJN -2-(3-CHF2-Pyridyl) -Cyclohexyl
    CJO -2-(3-CHF2-Pyridyl) -t-Butoxy
    CJP -2-(3-CHF2-Pyridyl) -Isopropoxy
    CJQ -2-(3-CHF2-Pyridyl) -CF3
    CJR -2-(3-CHF2-Pyridyl) -CH2CF3
    CJS -2-(3-CHF2-Pyridyl) -OCF3
    CJT -2-(3-CHF2-Pyridyl) -Cl
    CJU -2-(3-CHF2-Pyridyl) -Br
    CJV -2-(3-CHF2-Pyridyl) -I
    CJW -2-(3-CHF2-Pyridyl) -n-Butyl
    CJX -2-(3-CHF2-Pyridyl) -n-Propyl
    CJY -2-(3-Hydroxypyridyl) -t-Butyl
    CJZ -2-(3-Hydroxypyridyl) -iso-Butyl
    CKA -2-(3-Hydroxypyridyl) -sec-Butyl
    CKB -2-(3-Hydroxypyridyl) -Cyclohexyl
    CKC -2-(3-Hydroxypyridyl) -t-Butoxy
    CKD -2-(3-Hydroxypyridyl) -Isopropoxy
    CKE -2-(3-Hydroxypyridyl) -CF3
    CKF -2-(3-Hydroxypyridyl) -CH2CF3
    CKG -2-(3-Hydroxypyridyl) -OCF3
    CKH -2-(3-Hydroxypyridyl) -Cl
    CKI -2-(3-Hydroxypyridyl) -Br
    CKJ -2-(3-Hydroxypyridyl) -I
    CKK -2-(3-Hydroxypyridyl) -n-Butyl
    CKL -2-(3-Hydroxypyridyl) -n-Propyl
    CKM -2-(3-Nitropyridyl) -t-Butyl
    CKN -2-(3-Nitropyridyl) -iso-Butyl
    CKO -2-(3-Nitropyridyl) -sec-Butyl
    CKP -2-(3-Nitropyridyl) -Cyclohexyl
    CKQ -2-(3-Nitropyridyl) -t-Butoxy
    CKR -2-(3-Nitropyridyl) -Isopropoxy
    CKS -2-(3-Nitropyridyl) -CF3
    CKT -2-(3-Nitropyridyl) -CH2CF3
    CKU -2-(3-Nitropyridyl) -OCF3
    CKV -2-(3-Nitropyridyl) -Cl
    CKW -2-(3-Nitropyridyl) -Br
    CKX -2-(3-Nitropyridyl) -I
    CKY -2-(3-Nitropyridyl) -n-Butyl
    CKZ -2-(3-Nitropyridyl) -n-Propyl
    CLA -2-(3-Cyanopyridyl) -t-Butyl
    CLB -2-(3-Cyanopyridyl) -iso-Butyl
    CLC -2-(3-Cyanopyridyl) -sec-Butyl
    CLD -2-(3-Cyanopyridyl) -Cyclohexyl
    CLE -2-(3-Cyanopyridyl) -t-Butoxy
    CLF -2-(3-Cyanopyridyl) -Isopropoxy
    CLG -2-(3-Cyanopyridyl) -CF3
    CLH -2-(3-Cyanopyridyl) -CH2CF3
    CLI -2-(3-Cyanopyridyl) -OCF3
    CLJ -2-(3-Cyanopyridyl) -Cl
    CLK -2-(3-Cyanopyridyl) -Br
    CLL -2-(3-Cyanopyridyl) -I
    CLM -2-(3-Cyanopyridyl) -n-Butyl
    CLN -2-(3-Cyanopyridyl) -n-Propyl
    CLO -2-(3-Brompyridyl) -t-Butyl
    CLP -2-(3-Brompyridyl) -iso-Butyl
    CLQ -2-(3-Brompyridyl) -sec-Butyl
    CLR -2-(3-Brompyridyl) -Cyclohexyl
    CLS -2-(3-Brompyridyl) -t-Butoxy
    CLT -2-(3-Brompyridyl) -Isopropoxy
    CLU -2-(3-Brompyridyl) -CF3
    CLV -2-(3-Brompyridyl) -CH2CF3
    CLW -2-(3-Brompyridyl) -OCF3
    CLX -2-(3-Brompyridyl) -Cl
    CLY -2-(3-Brompyridyl) -Br
    CLZ -2-(3-Brompyridyl) -I
    CMA -2-(3-Brompyridyl) -n-Butyl
    CMB -2-(3-Brompyridyl) -n-Propyl
    CMC -2-(3-Iodpyridyl) -t-Butyl
    CMD -2-(3-Iodpyridyl) -iso-Butyl
    CME -2-(3-Iodpyridyl) -sec-Butyl
    CMF -2-(3-Iodpyridyl) -Cyclohexyl
    CMG -2-(3-Iodpyridyl) -t-Butoxy
    CMH -2-(3-Iodpyridyl) -Isopropoxy
    CMI -2-(3-Iodpyridyl) -CF3
    CMJ -2-(3-Iodpyridyl) -CH2CF3
    CMK -2-(3-Iodpyridyl) -OCF3
    CML -2-(3-Iodpyridyl) -Cl
    CMM -2-(3-Iodpyridyl) -Br
    CMN -2-(3-Iodpyridyl) -I
    CMO -2-(3-Iodpyridyl) -n-Butyl
    CMP -2-(3-Iodpyridyl) -n-Propyl
    CMQ -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -t-Butyl
    CMR -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -iso-Butyl
    CMS -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -sec-Butyl
    CMT -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -Cyclohexyl
    CMU -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -t-Butoxy
    CMV -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -Isopropoxy
    CMW -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -CF3
    CMX -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -CH2CF3
    CMY -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -OCF3
    CMZ -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -Cl
    CNA -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -Br
    CNB -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -I
    CNC -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -n-Butyl
    CND -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -n-Propyl
    CNE -4-(5-Methylpyrimidinyl) -t-Butyl
    CNF -4-(5-Methylpyrimidinyl) -iso-Butyl
    CNG -4-(5-Methylpyrimidinyl) -sec-Butyl
    CNH -4-(5-Methylpyrimidinyl) -Cyclohexyl
    CNI -4-(5-Methylpyrimidinyl) -t-Butoxy
    CNJ -4-(5-Methylpyrimidinyl) -Isopropoxy
    CNK -4-(5-Methylpyrimidinyl) -CF3
    CNL -4-(5-Methylpyrimidinyl) -CH2CF3
    CNM -4-(5-Methylpyrimidinyl) -OCF3
    CNN -4-(5-Methylpyrimidinyl) -Cl
    CNO -4-(5-Methylpyrimidinyl) -Br
    CNP -4-(5-Methylpyrimidinyl) -I
    CNQ -4-(5-Methylpyrimidinyl) -n-Butyl
    CNR -4-(5-Methylpyrimidinyl) -n-Propyl
    CNS -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -t-Butyl
    CNT -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -iso-Butyl
    CNU -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -sec-Butyl
    CNV -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -Cyclohexyl
    CNW -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -t-Butoxy
    CNX -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -Isopropoxy
    CNY -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -CF3
    CNZ -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -CH2CF3
    COA -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -OCF3
    COB -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -Cl
    COC -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -Br
    COD -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -I
    COE -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -n-Butyl
    COF -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -n-Propyl
    COG -2-(3-Chlorpyrazinyl) -t-Butyl
    COH -2-(3-Chlorpyrazinyl) -iso-Butyl
    COI -2-(3-Chlorpyrazinyl) -sec-Butyl
    COJ -2-(3-Chlorpyrazinyl) -Cyclohexyl
    COK -2-(3-Chlorpyrazinyl) -t-Butoxy
    COL -2-(3-Chlorpyrazinyl) -Isopropoxy
    COM -2-(3-Chlorpyrazinyl) -CF3
    CON -2-(3-Chlorpyrazinyl) -CH2CF3
    COO -2-(3-Chlorpyrazinyl) -OCF3
    COP -2-(3-Chlorpyrazinyl) -Cl
    COQ -2-(3-Chlorpyrazinyl) -Br
    COR -2-(3-Chlorpyrazinyl) -I
    COS -2-(3-Chlorpyrazinyl) -n-Butyl
    COT -2-(3-Chlorpyrazinyl) -n-Propyl
    COU -2-(3-Methylpyrazinyl) -t-Butyl
    COV -2-(3-Methylpyrazinyl) -iso-Butyl
    COW -2-(3-Methylpyrazinyl) -sec-Butyl
    COX -2-(3-Methylpyrazinyl) -Cyclohexyl
    COY -2-(3-Methylpyrazinyl) -t-Butoxy
    COZ -2-(3-Methylpyrazinyl) -Isopropoxy
    CPA -2-(3-Methylpyrazinyl) -CF3
    CPB -2-(3-Methylpyrazinyl) -CH2CF3
    CPC -2-(3-Methylpyrazinyl) -OCF3
    CPD -2-(3-Methylpyrazinyl) -Cl
    CPE -2-(3-Methylpyrazinyl) -Br
    CPF -2-(3-Methylpyrazinyl) -I
    CPG -2-(3-Methylpyrazinyl) -n-Butyl
    CPH -2-(3-Methylpyrazinyl) -n-Propyl
    CPI -2-(3-Fluorpyrazinyl) -t-Butyl
    CPJ -2-(3-Fluorpyrazinyl) -iso-Butyl
    CPK -2-(3-Fluorpyrazinyl) -sec-Butyl
    CPL -2-(3-Fluorpyrazinyl) -Cyclohexyl
    CPM -2-(3-Fluorpyrazinyl) -t-Butoxy
    CPN -2-(3-Fluorpyrazinyl) -Isopropoxy
    CPO -2-(3-Fluorpyrazinyl) -CF3
    CPP -2-(3-Fluorpyrazinyl) -CH2CF3
    CPQ -2-(3-Fluorpyrazinyl) -OCF3
    CPR -2-(3-Fluorpyrazinyl) -Cl
    CPS -2-(3-Fluorpyrazinyl) -Br
    CPT -2-(3-Fluorpyrazinyl) -I
    CPU -2-(3-Fluorpyrazinyl) -n-Butyl
    CPV -2-(3-Fluorpyrazinyl) -n-Propyl
    CPW -3-(4-Chlorpyridazinyl) -t-Butyl
    CPX -3-(4-Chlorpyridazinyl) -iso-Butyl
    CPY -3-(4-Chlorpyridazinyl) -sec-Butyl
    CPZ -3-(4-Chlorpyridazinyl) -Cyclohexyl
    CQA -3-(4-Chlorpyridazinyl) -t-Butoxy
    CQB -3-(4-Chlorpyridazinyl) -Isopropoxy
    CQC -3-(4-Chlorpyridazinyl) -CF3
    CQD -3-(4-Chlorpyridazinyl) -CH2CF3
    CQE -3-(4-Chlorpyridazinyl) -OCF3
    CQF -3-(4-Chlorpyridazinyl) -Cl
    CQG -3-(4-Chlorpyridazinyl) -Br
    CQH -3-(4-Chlorpyridazinyl) -I
    CQI -3-(4-Chlorpyridazinyl) -n-Butyl
    CQJ -3-(4-Chlorpyridazinyl) -n-Propyl
    CQK -3-(4-Methylpyridazinyl) -t-Butyl
    CQL -3-(4-Methylpyridazinyl) -iso-Butyl
    CQM -3-(4-Methylpyridazinyl) -sec-Butyl
    CQN -3-(4-Methylpyridazinyl) -Cyclohexyl
    CQO -3-(4-Methylpyridazinyl) -t-Butoxy
    CQP -3-(4-Methylpyridazinyl) -Isopropoxy
    CQQ -3-(4-Methylpyridazinyl) -CF3
    CQR -3-(4-Methylpyridazinyl) -CH2CF3
    CQS -3-(4-Methylpyridazinyl) -OCF3
    CQT -3-(4-Methylpyridazinyl) -Cl
    CQU -3-(4-Methylpyridazinyl) -Br
    CQV -3-(4-Methylpyridazinyl) -I
    CQW -3-(4-Methylpyridazinyl) -n-Butyl
    CQX -3-(4-Methylpyridazinyl) -n-Propyl
    CQY -3-(4-Fluorpyridazinyl) -t-Butyl
    CQZ -3-(4-Fluorpyridazinyl) -iso-Butyl
    CRA -3-(4-Fluorpyridazinyl) -sec-Butyl
    CRB -3-(4-Fluorpyridazinyl) -Cyclohexyl
    CRC -3-(4-Fluorpyridazinyl) -t-Butoxy
    CRD -3-(4-Fluorpyridazinyl) -Isopropoxy
    CRE -3-(4-Fluorpyridazinyl) -CF3
    CRF -3-(4-Fluorpyridazinyl) -CH2CF3
    CRG -3-(4-Fluorpyridazinyl) -OCF3
    CRH -3-(4-Fluorpyridazinyl) -Cl
    CRI -3-(4-Fluorpyridazinyl) -Br
    CRJ -3-(4-Fluorpyridazinyl) -I
    CRK -3-(4-Fluorpyridazinyl) -n-Butyl
    CRL -3-(4-Fluorpyridazinyl) -n-Propyl
    CRM -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -t-Butyl
    CRN -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -iso-Butyl
    CRO -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -sec-Butyl
    CRP -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -Cyclohexyl
    CRQ -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -t-Butoxy
    CRR -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -Isopropoxy
    CRS -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -CF3
    CRT -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -CH2CF3
    CRU -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -OCF3
    CRV -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -Cl
    CRW -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -Br
    CRX -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -I
    CRY -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -n-Butyl
    CRZ -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -n-Propyl
    CSA -5-(4-Methylthiadiazolyl) -t-Butyl
    CSB -5-(4-Methylthiadiazolyl) -iso-Butyl
    CSC -5-(4-Methylthiadiazolyl) -sec-Butyl
    CSD -5-(4-Methylthiadiazolyl) -Cyclohexyl
    CSE -5-(4-Methylthiadiazolyl) -t-Butoxy
    CSF -5-(4-Methylthiadiazolyl) -Isopropoxy
    CSG -5-(4-Methylthiadiazolyl) -CF3
    CSH -5-(4-Methylthiadiazolyl) -CH2CF3
    CSI -5-(4-Methylthiadiazolyl) -OCF3
    CSJ -5-(4-Methylthiadiazolyl) -Cl
    CSK -5-(4-Methylthiadiazolyl) -Br
    CSL -5-(4-Methylthiadiazolyl) -I
    CSM -5-(4-Methylthiadiazolyl) -n-Butyl
    CSN -5-(4-Methylthiadiazolyl) -n-Propyl
    CSO -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -t-Butyl
    CSP -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -iso-Butyl
    CSQ -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -sec-Butyl
    CSR -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -Cyclohexyl
    CSS -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -t-Butoxy
    CST -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -Isopropoxy
    CSU -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -CF3
    CSV -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -CH2CF3
    CSW -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -OCF3
    CSX -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -Cl
    CSY -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -Br
    CSZ -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -I
    CTA -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -n-Butyl
    CTB -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -n-Propyl
    Tabelle 7
    Figure 01540001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei:
    Compound Ar R9
    CTC -2-(3-Chlorpyridyl) -t-Butyl
    CTD -2-(3-Chlorpyridyl) -iso-Butyl
    CTE -2-(3-Chlorpyridyl) -sec-Butyl
    CTF -2-(3-Chlorpyridyl) -Cyclohexyl
    CTG -2-(3-Chlorpyridyl) -t-Butoxy
    CTH -2-(3-Chlorpyridyl) -Isopropoxy
    CTI -2-(3-Chlorpyridyl) -CF3
    CTJ -2-(3-Chlorpyridyl) -CH2CF3
    CTK -2-(3-Chlorpyridyl) -OCF3
    CTL -2-(3-Chlorpyridyl) -Cl
    CTM -2-(3-Chlorpyridyl) -Br
    CTN -2-(3-Chlorpyridyl) -I
    CTO -2-(3-Chlorpyridyl) -n-Butyl
    CTP -2-(3-Chlorpyridyl) -n-Propyl
    CTQ -2-(3-Fluorpyridyl) -t-Butyl
    CTR -2-(3-Fluorpyridyl) -iso-Butyl
    CTS -2-(3-Fluorpyridyl) -sec-Butyl
    CTT -2-(3-Fluorpyridyl) -Cyclohexyl
    CTU -2-(3-Fluorpyridyl) -t-Butoxy
    CTV -2-(3-Fluorpyridyl) -Isopropoxy
    CTW -2-(3-Fluorpyridyl) -CF3
    CTX -2-(3-Fluorpyridyl) -CH2CF3
    CTY -2-(3-Fluorpyridyl) -OCF3
    CTZ -2-(3-Fluorpyridyl) -Cl
    CUA -2-(3-Fluorpyridyl) -Br
    CUB -2-(3-Fluorpyridyl) -I
    CUC -2-(3-Fluorpyridyl) -n-Butyl
    CUD -2-(3-Fluorpyridyl) -n-Propyl
    CUE -2-(3-Methylpyridyl) -t-Butyl
    CUF -2-(3-Methylpyridyl) -iso-Butyl
    CUG -2-(3-Methylpyridyl) -sec-Butyl
    CUH -2-(3-Methylpyridyl) -Cyclohexyl
    CUI -2-(3-Methylpyridyl) -t-Butoxy
    CUJ -2-(3-Methylpyridyl) -Isopropoxy
    CUK -2-(3-Methylpyridyl) -CF3
    CUL -2-(3-Methylpyridyl) -CH2CF3
    CUM -2-(3-Methylpyridyl) -OCF3
    CUN -2-(3-Methylpyridyl) -Cl
    CUO -2-(3-Methylpyridyl) -Br
    CUP -2-(3-Methylpyridyl) -I
    CUQ -2-(3-Methylpyridyl) -n-Butyl
    CUR -2-(3-Methylpyridyl) -n-Propyl
    CUS -2-(3-CF3-Pyridyl) -t-Butyl
    CUT -2-(3-CF3-Pyridyl) -iso-Butyl
    CUU -2-(3-CF3-Pyridyl) -sec-Butyl
    CUV -2-(3-CF3-Pyridyl) -Cyclohexyl
    CUW -2-(3-CF3-Pyridyl) -t-Butoxy
    CUX -2-(3-CF3-Pyridyl) -Isopropoxy
    CUY -2-(3-CF3-Pyridyl) -CF3
    CUZ -2-(3-CF3-Pyridyl) -CH2CF3
    CVA -2-(3-CF3-Pyridyl) -OCF3
    CVB -2-(3-CF3-Pyridyl) -Cl
    CVC -2-(3-CF3-Pyridyl) -Br
    CVD -2-(3-CF3-Pyridyl) -I
    CVE -2-(3-CF3-Pyridyl) -n-Butyl
    CVF -2-(3-CF3-Pyridyl) -n-Propyl
    CVG -2-(3-CHF2-Pyridyl) -t-Butyl
    CVH -2-(3-CHF2-Pyridyl) -iso-Butyl
    CVI -2-(3-CHF2-Pyridyl) -sec-Butyl
    CVJ -2-(3-CHF2-Pyridyl) -Cyclohexyl
    CVK -2-(3-CHF2-Pyridyl) -t-Butoxy
    CVL -2-(3-CHF2-Pyridyl) -Isopropoxy
    CVM -2-(3-CHF2-Pyridyl) -CF3
    CVN -2-(3-CHF2-Pyridyl) -CH2CF3
    CVO -2-(3-CHF2-Pyridyl) -OCF3
    CVP -2-(3-CHF2-Pyridyl) -Cl
    CVQ -2-(3-CHF2-Pyridyl) -Br
    CVR -2-(3-CHF2-Pyridyl) -I
    CVS -2-(3-CHF2-Pyridyl) -n-Butyl
    CVT -2-(3-CHF2-Pyridyl) -n-Propyl
    CVU -2-(3-Hydroxypyridyl) -t-Butyl
    CVV -2-(3-Hydroxypyridyl) -iso-Butyl
    CVW -2-(3-Hydroxypyridyl) -sec-Butyl
    CVX -2-(3-Hydroxypyridyl) -Cyclohexyl
    CVY -2-(3-Hydroxypyridyl) -t-Butoxy
    CVZ -2-(3-Hydroxypyridyl) -Isopropoxy
    CWA -2-(3-Hydroxypyridyl) -CF3
    CWB -2-(3-Hydroxypyridyl) -CH2CF3
    CWC -2-(3-Hydroxypyridyl) -OCF3
    CWD -2-(3-Hydroxypyridyl) -Cl
    CWE -2-(3-Hydroxypyridyl) -Br
    CWF -2-(3-Hydroxypyridyl) -I
    CWG -2-(3-Hydroxypyridyl) -n-Butyl
    CWH -2-(3-Hydroxypyridyl) -n-Propyl
    CWI -2-(3-Nitropyridyl) -t-Butyl
    CWJ -2-(3-Nitropyridyl) -iso-Butyl
    CWK -2-(3-Nitropyridyl) -sec-Butyl
    CWL -2-(3-Nitropyridyl) -Cyclohexyl
    CWM -2-(3-Nitropyridyl) -t-Butoxy
    CWN -2-(3-Nitropyridyl) -Isopropoxy
    CWO -2-(3-Nitropyridyl) -CF3
    CWP -2-(3-Nitropyridyl) -CH2CF3
    CWQ -2-(3-Nitropyridyl) -OCF3
    CWR -2-(3-Nitropyridyl) -Cl
    CWS -2-(3-Nitropyridyl) -Br
    CWT -2-(3-Nitropyridyl) -I
    CWU -2-(3-Nitropyridyl) -n-Butyl
    CWV -2-(3-Nitropyridyl) -n-Propyl
    CWW -2-(3-Cyanopyridyl) -t-Butyl
    CWX -2-(3-Cyanopyridyl) -iso-Butyl
    CWY -2-(3-Cyanopyridyl) -sec-Butyl
    CWZ -2-(3-Cyanopyridyl) -Cyclohexyl
    CXA -2-(3-Cyanopyridyl) -t-Butoxy
    CXB -2-(3-Cyanopyridyl) -Isopropoxy
    CXC -2-(3-Cyanopyridyl) -CF3
    CXD -2-(3-Cyanopyridyl) -CH2CF3
    CXE -2-(3-Cyanopyridyl) -OCF3
    CXF -2-(3-Cyanopyridyl) -Cl
    CXG -2-(3-Cyanopyridyl) -Br
    CXH -2-(3-Cyanopyridyl) -I
    CXI -2-(3-Cyanopyridyl) -n-Butyl
    CXJ -2-(3-Cyanopyridyl) -n-Propyl
    CXK -2-(3-Brompyridyl) -t-Butyl
    CXL -2-(3-Brompyridyl) -iso-Butyl
    CXM -2-(3-Brompyridyl) -sec-Butyl
    CXN -2-(3-Brompyridyl) -Cyclohexyl
    CXO -2-(3-Brompyridyl) -t-Butoxy
    CXP -2-(3-Brompyridyl) -Isopropoxy
    CXQ -2-(3-Brompyridyl) -CF3
    CXR -2-(3-Brompyridyl) -CH2CF3
    CXS -2-(3-Brompyridyl) -OCF3
    CXT -2-(3-Brompyridyl) -Cl
    CXU -2-(3-Brompyridyl) -Br
    CXV -2-(3-Brompyridyl) -I
    CXW -2-(3-Brompyridyl) -n-Butyl
    CXX -2-(3-Brompyridyl) -n-Propyl
    CXV -2-(3-Iodpyridyl) -t-Butyl
    CXZ -2-(3-Iodpyridyl) -iso-Butyl
    CYA -2-(3-Iodpyridyl) -sec-Butyl
    CYB -2-(3-Iodpyridyl) -Cyclohexyl
    CYC -2-(3-Iodpyridyl) -t-Butoxy
    CYD -2-(3-Iodpyridyl) -Isopropoxy
    CYE -2-(3-Iodpyridyl) -CF3
    CYF -2-(3-Iodpyridyl) -CH2CF3
    CYG -2-(3-Iodpyridyl) -OCF3
    CYH -2-(3-Iodpyridyl) -Cl
    CYI -2-(3-Iodpyridyl) -Br
    CYJ -2-(3-Iodpyridyl) -I
    CYK -2-(3-Iodpyridyl) -n-Butyl
    CYL -2-(3-Iodpyridyl) -n-Propyl
    CYM -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -t-Butyl
    CYN -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -iso-Butyl
    CYO -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -sec-Butyl
    CYP -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -Cyclohexyl
    CYQ -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -t-Butoxy
    CYR -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -Isopropoxy
    CYS -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -CF3
    CYT -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -CH2CF3
    CYU -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -OCF3
    CYV -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -Cl
    CYW -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -Br
    CYX -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -I
    CYY -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -n-Butyl
    CYZ -4-(5-Chlorpyrimidinyl) -n-Propyl
    CZA -4-(5-Methylpyrimidinyl) -t-Butyl
    CZB -4-(5-Methylpyrimidinyl) -iso-Butyl
    CZC -4-(5-Methylpyrimidinyl) -sec-Butyl
    CZD -4-(5-Methylpyrimidinyl) -Cyclohexyl
    CZE -4-(5-Methylpyrimidinyl) -t-Butoxy
    CZF -4-(5-Methylpyrimidinyl) -Isopropoxy
    CZG -4-(5-Methylpyrimidinyl) -CF3
    CZH -4-(5-Methylpyrimidinyl) -CH2CF3
    CZI -4-(5-Methylpyrimidinyl) -OCF3
    CZJ -4-(5-Methylpyrimidinyl) -Cl
    CZK -4-(5-Methylpyrimidinyl) -Br
    CZL -4-(5-Methylpyrimidinyl) -I
    CZM -4-(5-Methylpyrimidinyl) -n-Butyl
    CZN -4-(5-Methylpyrimidinyl) -n-Propyl
    CZO -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -t-Butyl
    CZP -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -iso-Butyl
    CZQ -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -sec-Butyl
    CZR -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -Cyclohexyl
    CZS -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -t-Butoxy
    CZT -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -Isopropoxy
    CZU -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -CF3
    CZV -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -CH2CF3
    CZW -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -OCF3
    CZX -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -Cl
    CZY -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -Br
    CZZ -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -I
    DAA -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -n-Butyl
    DAB -4-(5-Fluorpyrimidinyl) -n-Propyl
    DAC -2-(3-Chlorpyrazinyl) -t-Butyl
    DAD -2-(3-Chlorpyrazinyl) -iso-Butyl
    DAE -2-(3-Chlorpyrazinyl) -sec-Butyl
    DAF -2-(3-Chlorpyrazinyl) -Cyclohexyl
    DAG -2-(3-Chlorpyrazinyl) -t-Butoxy
    DAH -2-(3-Chlorpyrazinyl) -Isopropoxy
    DAI -2-(3-Chlorpyrazinyl) -CF3
    DAJ -2-(3-Chlorpyrazinyl) -CH2CF3
    DAK -2-(3-Chlorpyrazinyl) -OCF3
    DAL -2-(3-Chlorpyrazinyl) -Cl
    DAM -2-(3-Chlorpyrazinyl) -Br
    DAN -2-(3-Chlorpyrazinyl) -I
    DAO -2-(3-Chlorpyrazinyl) -n-Butyl
    DAP -2-(3-Chlorpyrazinyl) -n-Propyl
    DAQ -2-(3-Methylpyrazinyl) -t-Butyl
    DAR -2-(3-Methylpyrazinyl) -iso-Butyl
    DAS -2-(3-Methylpyrazinyl) -sec-Butyl
    DAT -2-(3-Methylpyrazinyl) -Cyclohexyl
    DAU -2-(3-Methylpyrazinyl) -t-Butoxy
    DAV -2-(3-Methylpyrazinyl) -Isopropoxy
    DAW -2-(3-Methylpyrazinyl) -CF3
    DAX -2-(3-Methylpyrazinyl) -CH2CF3
    DAY -2-(3-Methylpyrazinyl) -OCF3
    DAZ -2-(3-Methylpyrazinyl) -Cl
    DBA -2-(3-Methylpyrazinyl) -Br
    DBB -2-(3-Methylpyrazinyl) -I
    DBC -2-(3-Methylpyrazinyl) -n-Butyl
    DBD -2-(3-Methylpyrazinyl) -n-Propyl
    DBE -2-(3-Fluorpyrazinyl) -t-Butyl
    DBF -2-(3-Fluorpyrazinyl) -iso-Butyl
    DBG -2-(3-Fluorpyrazinyl) -sec-Butyl
    DBH -2-(3-Fluorpyrazinyl) -Cyclohexyl
    DBI -2-(3-Fluorpyrazinyl) -t-Butoxy
    DBJ -2-(3-Fluorpyrazinyl) -Isopropoxy
    DBK -2-(3-Fluorpyrazinyl) -CF3
    DBL -2-(3-Fluorpyrazinyl) -CH2CF3
    DBM -2-(3-Fluorpyrazinyl) -OCF3
    DBN -2-(3-Fluorpyrazinyl) -Cl
    DBO -2-(3-Fluorpyrazinyl) -Br
    DBP -2-(3-Fluorpyrazinyl) -I
    DBQ -2-(3-Fluorpyrazinyl) -n-Butyl
    DBR -2-(3-Fluorpyrazinyl) -n-Propyl
    DBS -3-(4-Chlorpyridazinyl) -t-Butyl
    DBT -3-(4-Chlorpyridazinyl) -iso-Butyl
    DBU -3-(4-Chlorpyridazinyl) -sec-Butyl
    DBV -3-(4-Chlorpyridazinyl) -Cyclohexyl
    DBW -3-(4-Chlorpyridazinyl) -t-Butoxy
    DBX -3-(4-Chlorpyridazinyl) -Isopropoxy
    DBY -3-(4-Chlorpyridazinyl) -CF3
    DBZ -3-(4-Chlorpyridazinyl) -CH2CF3
    DCA -3-(4-Chlorpyridazinyl) -OCF3
    DCB -3-(4-Chlorpyridazinyl) -Cl
    DCC -3-(4-Chlorpyridazinyl) -Br
    DCD -3-(4-Chlorpyridazinyl) -I
    DCE -3-(4-Chlorpyridazinyl) -n-Butyl
    DCF -3-(4-Chlorpyridazinyl) -n-Propyl
    DCG -3-(4-Methylpyridazinyl) -t-Butyl
    DCH -3-(4-Methylpyridazinyl) -iso-Butyl
    DCI -3-(4-Methylpyridazinyl) -sec-Butyl
    DCJ -3-(4-Methylpyridazinyl) -Cyclohexyl
    DCK -3-(4-Methylpyridazinyl) -t-Butoxy
    DCL -3-(4-Methylpyridazinyl) -Isopropoxy
    DCM -3-(4-Methylpyridazinyl) -CF3
    DCN -3-(4-Methylpyridazinyl) -CH2CF3
    DCO -3-(4-Methylpyridazinyl) -OCF3
    DCP -3-(4-Methylpyridazinyl) -Cl
    DCQ -3-(4-Methylpyridazinyl) -Br
    DCR -3-(4-Methylpyridazinyl) -I
    DCS -3-(4-Methylpyridazinyl) -n-Butyl
    DCT -3-(4-Methylpyridazinyl) -n-Propyl
    DCU -3-(4-Fluorpyridazinyl) -t-Butyl
    DCV -3-(4-Fluorpyridazinyl) -iso-Butyl
    DCW -3-(4-Fluorpyridazinyl) -sec-Butyl
    DCX -3-(4-Fluorpyridazinyl) -Cyclohexyl
    DCY -3-(4-Fluorpyridazinyl) -t-Butoxy
    DCZ -3-(4-Fluorpyridazinyl) -Isopropoxy
    DDA -3-(4-Fluorpyridazinyl) -CF3
    DDB -3-(4-Fluorpyridazinyl) -CH2CF3
    DDC -3-(4-Fluorpyridazinyl) -OCF3
    DDD -3-(4-Fluorpyridazinyl) -Cl
    DDE -3-(4-Fluorpyridazinyl) -Br
    DDF -3-(4-Fluorpyridazinyl) -I
    DDG -3-(4-Fluorpyridazinyl) -n-Butyl
    DDH -3-(4-Fluorpyridazinyl) -n-Propyl
    DDI -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -t-Butyl
    DDJ -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -iso-Butyl
    DDK -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -sec-Butyl
    DDL -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -Cyclohexyl
    DDM -5-(4-Chlortbiadiazolyl) -t-Butoxy
    DDN -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -Isopropoxy
    DDO -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -CF3
    DDP -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -CH2CF3
    DDQ -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -OCF3
    DDR -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -Cl
    DDS -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -Br
    DDT -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -I
    DDU -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -n-Butyl
    DDV -5-(4-Chlorthiadiazolyl) -n-Propyl
    DDW -5-(4-Methylthiadiazolyl) -t-Butyl
    DDX -5-(4-Methylthiadiazolyl) -iso-Butyl
    DDY -5-(4-Methylthiadiazolyl) -sec-Butyl
    DDZ -5-(4-Methylthiadiazolyl) -Cyclohexyl
    DEA -5-(4-Methylthiadiazolyl) -t-Butoxy
    DEB -5-(4-Methylthiadiazolyl) -Isopropoxy
    DEC -5-(4-Methylthiadiazolyl) -CF3
    DED -5-(4-Methylthiadiazolyl) -CH2CF3
    DEE -5-(4-Methylthiadiazolyl) -OCF3
    DEF -5-(4-Methylthiadiazolyl) -Cl
    DEG -5-(4-Methylthiadiazolyl) -Br
    DEH -5-(4-Methylthiadiazolyl) -I
    DEI -5-(4-Methylthiadiazolyl) -n-Butyl
    DEJ -5-(4-Methylthiadiazolyl) -n-Propyl
    DEK -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -t-Butyl
    DEL -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -iso-Butyl
    DEM -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -sec-Butyl
    DEN -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -Cyclohexyl
    DEO -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -t-Butoxy
    DEP -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -Isopropoxy
    DEQ -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -CF3
    DER -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -CH2CF3
    DES -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -OCF3
    DET -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -Cl
    DEU -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -Br
    DEV -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -I
    DEW -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -n-Butyl
    DEX -5-(4-Fluorthiadiazolyl) -n-Propyl
    Tabelle 8
    Figure 01660001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei:
    Compound Ar n
    DEY -2-(3-Chlorpyridyl) 2
    DEZ -2-(3-Fluorpyridyl) 2
    DFA -2-(3-Methylpyridyl) 2
    DFB -2-(3-CF3-Pyridyl) 2
    DFC -2-(3-CHF2-Pyridyl) 2
    DFD -2-(3-Hydroxypyridyl) 2
    DFE -2-(3-Nitropyridyl) 2
    DFF -2-(3-Cyanopyridyl) 2
    DFG -2-(3-Brompyridyl) 2
    DFH -2-(3-Iodpyridyl) 2
    DFI -4-(5-Chlorpyrimidinyl) 2
    DFJ -4-(5-Methylpyrimidinyl) 2
    DFK -4-(5-Fluorpyrimidinyl) 2
    DFL -2-(3-Chlorpyrazinyl) 2
    DFM -2-(3-Methylpyrazinyl) 2
    DFN -2-(3-Fluorpyrazinyl) 2
    DFO -3-(4-Chlorpyridazinyl) 2
    DFP -3-(4-Methylpyridazinyl) 2
    DFQ -3-(4-Fluorpyridazinyl) 2
    DFR -5-(4-Chlorthiadiazolyl) 2
    DFS -5-(4-Methylthiadiazolyl) 2
    DFT -5-(4-Fluorthiadiazolyl) 2
    DFU -2-(3-Chlorpyridyl) 3
    DFV -2-(3-Fluorpyridyl) 3
    DFW -2-(3-Methylpyridyl) 3
    DFX -2-(3-CF3-Pyridyl) 3
    DFY -2-(3-CHF2-Pyridyl) 3
    DFZ -2-(3-Hydroxypyridyl) 3
    DGA -2-(3-Nitropyridyl) 3
    DGB -2-(3-Cyanopyridyl) 3
    DGC -2-(3-Brompyridyl) 3
    DGD -2-(3-Iodpyridyl) 3
    DGE -4-(5-Chlorpyrimidinyl) 3
    DGF -4-(5-Methylpyrimidinyl) 3
    DGG -4-(5-Fluorpyrimidinyl) 3
    DGH -2-(3-Chlorpyrazinyl) 3
    DGI -2-(3-Methylpyrazinyl) 3
    DGJ -2-(3-Fluorpyrazinyl) 3
    DGK -3-(4-Chlorpyridazinyl) 3
    DGL -3-(4-Methylpyridazinyl) 3
    DGM -3-(4-Fluorpyridazinyl) 3
    DGN -5-(4-Chlorthiadiazolyl) 3
    DGO -5-(4-Methylthiadiazolyl) 3
    DGP -5-(4-Fluorthiadiazolyl) 3
  • 4.17 Definitionen
  • Wie hier verwendet haben die vorstehend verwendeten Begriffe die folgenden Bedeutungen: „-(C1-C10)-Alkyl" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten nichtzyklischen Kohlenwasserstoff mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Repräsentative geradkettige -(C1-C10)-Alkyle schließen -Methyl, -Ethyl, -n-Propyl, -n-Butyl, -n-Pentyl, -n-Hexyl, -n-Heptyl, -n-Octyl, -n-Nonyl und -n-Decyl ein. Repräsentative verzweigte -(C1-C10)-Alkyle schließen -Isopropyl, -sec-Butyl, -Isobutyl, -tert-Butyl, -Isopentyl, -Neopentyl, 1-Methylbuthyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 3-Ethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl und 3,3-Dimethylbutyl ein. -Isopropyl, -sec-Butyl, -Isobutyl, 1-Methylhexyl, 2-Methylhexyl, 3-Methylhexyl, 4-Methylhexyl, 5-Methylhexyl, 1,2-Dimethylpenyl, 1,3-Dimethylpentyl, 1,2-Dimethylhexyl, 1,3-Dimethylhexyl, 3,3-Dimethylhexyl, 1,2-Dimethylheptyl, 1,3-Dimethylheptyl, und 3,3-Dimethylheptyl.
  • „-(C1-C6)-Alkyl" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten nichtzyklischen Kohlenwasserstoff mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Repräsentative geradkettige -(C1-C6)-Alkyle schließen -Methyl, -Ethyl, -n-Propyl, -n-Butyl, -n-Pentyl und -n-Hexyl ein. Repräsentative verzweigte -(C1-C6)-Alkyle schließen -Isopropyl, -sec-Butyl, -Isobutyl, -tert-Butyl, -Isopentyl, -Neopentyl, 1-Methylbuthyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 3-Ethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl und 3,3-Dimethylbutyl ein.
  • „-(C2-C10)-Alkenyl" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten nichtzyklischen Kohlenwasserstoff mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, der mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoffdoppelbindung einschließt. Repräsentative Beispiele von geradkettigen und verzweigten (C2-C10)-Alkenylen schließen -Vinyl, -Allyl, -1-Butenyl, -2-Butenyl, -Isobutylenyl, -1-Pentenyl, -2-Pentenyl, -3-Methyl-1-butenyl, -2-Methyl-2-butenyl, -2,3-Dimeethyl-2-butenyl, -1-Hexenyl, -2-Hexenyl, -3-Hexenyl, -1-Heptenyl, -2-Heptenyl, -3-Heptenyl, -1-Octenyl, -2-Octenyl, -3-Octenyl, -1-Nonenyl, -2-Nonenyl, -3-Noneyl, -1-Decenyl, -2-Decentyl, -3-Decenyl und dergleichen ein.
  • „-(C2-C6)-Alkenyl" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten nichtzyklischen Kohlenwasserstoff mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, der mindestens eine Kohlenstoff-, Kohlenstoffdoppelbindung einschließt. Repräsentative geradkettige und verzweigte (C2-C6)-Alkenyle schließen -Vinyl, -Allyl, -1-Butenyl, -2-Butenyl, -Isobutylenyl, -1-Pentenyl, -2-Pentenyl, -3-Methyl-1-butenyl, -2-Methyl-2-butenyl, -2,3-Dimethyl-2-butenyl, -1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl und dergleichen ein.
  • „-(C2-C10)-Alkinyl" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten nichtzyklischen Kohlenwasserstoff mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, der mindestens eine Kohlenstoff-, Kohlenstoffdreifachbindung einschließt. Repräsentative geradkettige und verzweigte -(C2-C10)-Alkenyle schließen -Acetylenyl, -Propinyl, -1-Butinyl, -2-Butinyl, -1-Pentinyl, -2-Pentinyl, -3-Methyl-1-butinyl, -4-Pentinyl, -1-Hexinyl, -2-Hexinyl, -5-Hexinyl, -1-Heptinyl, -2-Heptinyl, -6-Heptinyl, -1-Octinyl, -2-Octinyl, -7-Octinyl, -1-Noninyl, -2-Noninyl, -8-Noninyl, -1-Decinyl, -2-Decinyl, -9-Decinyl und dergleichen ein.
  • „-(C2-C10)-Alkinyl" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten nichtzyklischen Kohlenwasserstoff mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, der mindestens eine Kohlenstoff-, Kohlenstoffdreifachbindung einschließt. Repräsentative geradkettige und verzweigte (C2-C6)-Alkinyle schließen -Acetylenyl, -Propinyl, -1-Butinyl, -2-Butinyl, -1-Pentinyl, -2-Pentinyl, -3-Methyl-1-butinyl, -4-Pentinyl, -1-Hexinyl, -2-Hexenyl, -5-Hexinyl und dergleichen ein.
  • „-(C3-C10)-Cycloalkyl" bedeutet einen gesättigten zyklischen Kohlenwasserstoff mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen. Repräsentative (C2-C10)-Cycloalkyle sind -Cyclopropyl, -Cyclobutyl, -Cyclopentyl, -Cyclohexyl, -Cycloheptyl, -Cyclooctyl, -Cyclononyl und -Cyclodecyl.
  • „-(C3-C8)-Cycloalkyl” bedeutet einen gesättigten cyclischen Kohlenwasserstoff mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Repräsentative (C3-C8)-Cycloalkyle schließen -Cyclopropyl, -Cyclobutyl, -Cyclopentyl, -Cyclohexyl, -Cycloheptyl und -Cyclooctyl ein.
  • „(C8-C14)-Bicycloalkyl" bedeutet ein bizyklisches Kohlenwasserstoffringsystem mit 8 bis 14 Kohlenstoffatomen und mindestens einem gesättigten zyklischen Alkylring. Repräsentative -(C8-C14)-Bicycloalkyle schließen -Indanyl, -1,2,3,4,-Tetrahydronaphthyl, -5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl, Perhydronaphthyl und dergleichen ein.
  • "(C8-C14)-Tricycloalkyl" bedeutet ein trizyklisches Kohlenwasserstoffringsystem mit 8 bis 14 Kohlenstoffatomen und mindestens einem gesättigten Ring. Repräsentative -(C8-C14)-Trizycloalkyle schließen -Pyrenyl, -1,2,3,4-Tetrahydroanthracenyl, -Perhydroanthracenyl, -Aceanthrenyl, -1,2,3,4-Tetrahydropenanthrenyl, -5,6,7,8-Tetrahydrophenanthrenyl, -Perhydrophenantheryl und dergleichen ein.
  • "-(C5-C10)-Cycloalkenyl" bedeutet einen zyklischen nicht aromatischen Kohlenwasserstoff mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoffdoppelbindung in dem zyklischen System und 5 bis 10 Kohlenstoffatomen. Repräsentative (C5-C10)-Cycloalkenyle schließen Cyclopentenyl, -Cyclopentadienyl, -Cyclohexenyl, -Cyclohexadienyl, -Cycloheptenyl, Cycloheptadienyl, -Cycloheptatrienyl, -Cyclooctenyl, -Cyclooctadienyl, -Cyclooctatrienyl, -Cyclooctatetraenyl, -Cyclononenyl, -Cyclonoadienyl, -Cyclodecenyl, -Cyclodecadienyl und dergleichen ein.
  • „-(C5-C8)-Cycloalkenyl" bedeutet einen zyklischen nicht aromatischen Kohlenwasserstoff mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoffdoppelbindung in dem zyklischen System und 5 bis 8 Kohlenstoffatomen. Repräsentative (C5-C8)-Cycloalkenyle schließen -Cyclopentenyl, -Cyclopentadienyl, -Cyclohexenyl, -Cyclohexadienyl, -Cycloheptenyl, -Cycloheptadienyl, -Cycloheptatrienyl, -Cyclooctenyl, -Cyclooctadienyl, -Cyclooctatrienyl, -Cyclooctatetraenyl und dergleichen ein.
  • „-(C8-C14)-Bicycloalkenyl" bedeutet ein bizyklisches Kohlenwasserstoffringsystem mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoffdoppelbindung in jedem Ring und 8 bis 14 Kohlenstoffatomen. Repräsentative -(C8-C14)-Bicycloalkenyle schließen -Indenyl, Pentalenyl, -Naphthalenyl, -Azulenyl, -Heptalenyl, -1,2,7,8-Tetrahydronaphthalenyl und dergleichen ein.
  • "-(C8-C14)-Tricycloalkenyl" bedeutet ein trizyklischen Kohlenwasserstoffringsystem mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoffdoppelbindung in jedem Ring und 8 bis 14 Kohlenstoffatomen. Repräsentative -(C8-C14)-Tricycloalkenyle schließen -Anthracenyl, -Phenanthrenyl, -Phenalenyl, -Acenaphthalenyl, as-Indacenyl, s-Indacenyl und dergleichen ein.
  • „-(C3-C7)-Heterozyklus" oder „-(C3-C7)-Heterocyclo" bedeutet einen 3- bis 7-gliedrigen monozyklischen heterozyklischen Ring, der entweder gesättigt, ungesättigt nicht aromatisch oder aromatisch ist. Ein dreigliedriger -(C3-C7)-Heterozyklus kann bis zu 3 Heteroatome enthalten, und ein 4- bis 7-gliedriger -(C3-C7)-Heterozyklus kann bis zu 4 Heteroatome enthalten. Jedes Heteroatom wird unabhängig aus Stickstoff, welcher quartär sein kann; Sauerstoff; und Schwefel, einschließlich Sulfoxid und Sulfon, ausgewählt. Der -(C3-C7)-Heterozyklus kann über ein Stickstoff-, Schwefel- oder Kohlenstoffatom gebunden sein. Repräsentative -(C3-C7)-Heterozyklen schließen Pyridyl, Furyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinonyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, hydantoinyl, Valerolactamyl, Oxiranyl, Oxentanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyrindinyl, Tetrahydropyrimidinyl, Tetrahydrothiophenyl, Tetrahydrothiopyranyl und dergleichen ein.
  • „-(C3-C5)-Heterozyklus" oder „-(C3-C5)-Heterocyclo" bedeutet einen 3- bis 5-gliedrigen monozyklischen heterozyklischen Ring, der entweder gesättigt, ungesättigt nicht aromatisch oder aromatisch ist. Ein dreigliedriger -(C3-C5)-Heterozyklus kann bis zu 3 Heteroatome enthalten, und ein 4- bis 5-gliedriger -(C3-C5)-Heterozyklus kann bis zu 4 Heteroatome enthalten. Jedes Heteroatom wird unabhängig aus Stickstoff, welcher quatär sein kann; Sauerstoff; und Schwefel, einschließlich Sulfoxid und Sulfon, ausgewählt. Der -(C3-C5)-Heterozyklus kann über ein Stickstoff-, Schwefel- oder Kohlenstoffatom gebunden sein. Repräsentative -(C3-C5)-Heterozyklen schließen Furyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Triazinyl, Pyrrolidinonyl, Pyrrolidinyl, Hydantoinyl, Oxiranyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl und dergleichen ein.
  • „(C7-C10)-Bicycloheterozyklus" oder „-(C7-C10)-Bicycloheterocyclo" bedeutet einen 7- bis 10-gliedrigen bizyklischen, heterozyklischen Ring, der entweder gesättigt, ungesättigt nicht aromatisch oder aromatisch ist. Ein -(C7-C10)-Bicycloheterozyklus enthält 1 bis 4 Heteroatome, die unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, der quartär sein kann; Sauerstoff; und Schwefel, einschließlich Sulfoxid und Sulfon. Der -(C7-C10)-Bicycloheterozyklus kann über ein Stickstoff-, Schwefel- oder Kohlenstoffatom gebunden sein. Repräsentative -(C7-C10)-Bicycloheterozyklen schließen -Chinolinyl, -Isochinolinyl, -Chromonyl, -Coumarinyl, -Indolyl, -Indolizinyl, -Benzo[b]furanyl, -Benzo[b]thiophenyl, -Indazolyl, -Purinyl, -4H-Quinolizinyl, -Isoquinolyl, -Quinolyl, -Phthalazinyl, -Naphthyridinyl, -Carbazolyl, -β-Carboninyl und dergleichen ein.
  • „-(C14)-Aryl" beudeut eine 14-gliedrige aromatische carbozyklische Einheit, wie etwa Anthryl oder -Phenantryl.
  • „-(C5-C10)-Heteroaryl" bedeutet einen aromatischen heterozyklischen Ring aus 5 bis 10 Gliedern, einschließlich sowohl mono- oder bizyklischen Ringsystemen, wobei mindestens ein Kohlenstoffatom des einen oder beider Ringe mit einem Heteroatom ersetzt ist, das unabhängig ausgewählt ist aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Einer oder beide der -(C5-C10)-Heteroarylringe enthält mindestens ein Kohlenstoffatom. Representative -(C5-C10)-Heteroaryle schließen Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Pyrrolyl, Indolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Pyridazinyl, Pyrmidinyl, Pyrazinyl, Thiadiazolyl, Triazinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl und Chinanzolinyl ein.
  • "-Halogen" oder „-Halo" bedeutet -F, -Cl, -Br oder -I.
  • Der Begriff „2-(3-Chlorpyridyl)" bedeutet
    Figure 01730001
  • Der Begriff „2-(3-Fluorpyridyl)" bedeutet
    Figure 01730002
  • Der Begriff „2-(3-Methylpyridyl)" bedeutet
    Figure 01730003
  • Der Begriff "2-(3-CF3-Methylpyridyl)" bedeutet
    Figure 01730004
  • Der Begriff „2-(3-CHF2-Methylpyridyl)" bedeutet
    Figure 01730005
  • Der Begriff „2-(3-Hydroxypyridyl)" bedeutet
    Figure 01740001
  • Der Begriff „2-(3-Nitropyridyl)" bedeutet
    Figure 01740002
  • Der Begriff „2-(3-Cyanopyridyl)" bedeutet
    Figure 01740003
  • Der Begriff „2-(3-Brompyridyl)" bedeutet
    Figure 01740004
  • Der Begriff „2-(3-Iodpyridyl)" bedeutet
    Figure 01740005
  • Der Begriff „4-(5-Chlorpyrimidinyl)" bedeutet
    Figure 01750001
  • Der Begriff „4-(5-Methylpyrimidinyl)" bedeutet
    Figure 01750002
  • Der Begriff „4-(5-Fluorpyrimidinyl)" bedeutet
    Figure 01750003
  • Der Begriff "2-(3-Chlorpyrazinyl)" bedeutet
    Figure 01750004
  • Der Begriff „2-(3-Methylpyrazinyl)" bedeutet
    Figure 01760001
  • Der Begriff „2-(3-Fluorpyrazinyl)" bedeutet
    Figure 01760002
  • Der Begriff „3-(4-Chlorpyridazinyl)" bedeutet
    Figure 01760003
  • Der Begriff "3 -(4-Methylpyridazinyl)" bedeutet
    Figure 01760004
  • Der Begriff „3-(4-Fluorpyridazinyl)" bedeutet
    Figure 01760005
  • Der Begriff „5-(4-Chlorthiadiazolyl)" bedeutet
    Figure 01770001
  • Der Begriff „5-(4-Methylthiadiazolyl)" bedeutet
    Figure 01770002
  • Der Begriff „5-(4-Fluorthiadiazolyl)" bedeutet
    Figure 01770003
  • Der Begriff „Pyridylgruppe" bedeutet im Zusammenhang mit den Cyanoiminopiperazinverbindungen der Formel (I), (Ia) und (Ib)
    Figure 01770004
    wobei R1, R2 und n wie vorstehend für die Cyanoiminopiperazinverbindungen der Formel (I), (Ia), und (Ib) definiert sind.
  • Der Begriff „Pyridylgruppe" bedeutet im Zusammenhang mit den Cyanoiminopiperazinverbindungen der Formel (Ic)
    Figure 01780001
    wobei R11, R12 und q wie vorstehend für die Cyanoiminopiperazinverbindungen der Formel (Ic) definiert sind.
  • Der Begriff „Pyrazinylgruppe" bedeutet im Zusammenhang mit den Cyanoiminopiperazinverbindungen der Formel (II)
    Figure 01780002
    wobei R1, R2 und n wie vorstehend für die Cyanoiminopiperazinverbindungen der Formel (II) definiert sind.
  • Der Begriff „Pyrazinylgruppe" bedeutet im Zusammenhang mit den Cyanoiminopiperazinverbindungen der Formel (IIa)
    Figure 01780003
    wobei R1, R2 und q wie vorstehen für die Cyanoiminopiperazinverbindungen der Formel (IIa) definiert sind.
  • Der Begriff „Pyrimidinylgruppe" bedeutet im Zusammenhang mit den Cyanoiminopiperazinverbindungen der Formel (III), (IIIa) und (IIIb)
    Figure 01790001
    wobei R1, R2 und n wie vorstehend für die Cyanoiminopiperazinverbindungen der Formel (III), (IIIa) und (IIIb) definiert sind.
  • Der Begriff „Pyrimidinylgruppe" bedeutet im Zusammenhang mit den Cyanoiminopiperazinverbindungen der Formel (IIIc)
    Figure 01790002
    wobei R11, R12 und q wie vorstehend für die Cyanoiminopiperazinverbindungen der Formel (IIIc) definiert sind.
  • Der Begriff „Pyridizanylgruppe" bedeutet im Zusammenhang mit den Cyanoiminopiperazinverbindungen der Formel (IV)
    Figure 01790003
    wobei R1, R2 und n wie vorstehend für die Cyanoiminopiperazinverbindungen der Formel (IV) definiert sind.
  • Der Begriff „Pyridizanylgruppe" bedeutet im Zusammenhang mit den Cyanoiminopiperazinverbindungen der Formel (IVa)
    Figure 01790004
    wobei R11, R12 und q wie vorstehend für die Cyanoiminopiperazinverbindungen der Formel (IVa) definiert sind.
  • Der Begriff „Thiadiazolylgruppe" bedeutet
    Figure 01800001
    wobei R1 wie vorstehend für die Cyanoiminopiperazinverbindungen der Formel (V) definiert ist.
  • Der Begriff „Benzothiazolylgruppe" bedeutet
    Figure 01800002
    wobei R8 und s wie vorstehend für die Cyanoiminopiperazinverbindungen der Formeln (VI) und (VII) definiert sind.
  • Der Begriff „Benzoimidazolylgruppe" bedeutet
    Figure 01800003
    wobei R8 und s wie vorstehend für die Cyanoiminopiperazinverbindungen der Formeln (VI) und (VII) definiert sind.
  • Der Begriff „Benzooxazolylgruppe" bedeutet
    Figure 01810001
    wobei R8 und s wie vorstehend für die Cyanoiminopiperazinverbindungen der Formeln (VI) und (VII) definiert sind.
  • Der Begriff „(R9)-Phenylgruppe" bedeutet
    Figure 01810002
  • Der Begriff „Phenethylgruppe" bedeutet eine Ethylengruppe, die an eine entständige Ar2-Gruppe gebunden ist, wobei ein oder jeweils beide Wasserstoffe der Ethylengruppe gegebenenfalls mit einer R4-Gruppe substituiert sein können. Eine Phenethylgruppe ist nachstehend gezeigt
    Figure 01810003
    wobei R4, Ar2 und t wie vorstehend für die Cyanoiminopiperazinverbindungen der Formel (VI) definiert sind.
  • Der Begriff „Phenpropylgruppe" bedeutet eine n-Propylengruppe, die an eine entständige Ar2-Gruppe gebunden ist, wobei einer oder jeweils beide Wasserstoffe der n- Propylengruppe gegebenenfalls mit einer R4-Gruppe substituiert sein können. Eine Phenpropylgurppe ist nachstehend gezeigt.
    Figure 01820001
    wobei R4, Ar2 und t wie vorstehend für die Cyanoiminopiperazinverbindungen der Formel (VII) definiert sind.
  • Der Begriff „Tier" schließt ein ist aber nicht beschränkt auf eine Kuh, einen Affen, ein Pferd, ein Schaf, ein Schwein, ein Huhn, einen Truthahn, eine Wachtel, eine Katze, einen Hund, eine Maus, eine Ratte, ein Kaninchen, ein Meerschweinchen und einen Menschen.
  • Der Begriff "pharmazeutisch verträgliches Salz" wie hier verwendet ist ein Salz, dass aus einer Säure und einer basischen Stickstoffgruppe einer der Cyanoiminopiperazinverbindungen gegildet wird. Illustrative Salze schließen ein sind aber nicht beschränkt auf Salze von Sulfat, Citrat, Acetat, Oxalat, Chlorid, Bromid, Iodid, Nitrat, Bisulfat, Phosphat, saures Phosphat, Isonicotinat, Lactat, Salicylat, saures Citrat, Tartrat, Oleat, Tannat, Pantothenat, Bitartrat, Ascorbat, Succinat, Maleat, Gentisinat, Fumarat, Gluconat, Glucaronat, Saccharat, Format, Benzoat, Glutamat, Methanesulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat und Pamoat (d. h., 1,1'-Methylen-bis-(2-bydroxy-3-naphthoat)). Der Begriff "pharmazeutisch verträgliches Salz" betrifft auch Salze, die aus einer Cyanoiminopiperazinverbindung mit einer funktionellen Säuregruppe, wie etwa einer funktionellen Carbonsäuregruppe, und einer pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Base hergestellt werden. Geeignete Basen schließen ein sind aber nicht beschränkt auf Hydroxide von Alkalimetallen, wie etwa Natrium, Kalium und Lithium; Hydroxide von Erdalkalimetallen wie etwa Kalzium und Magnesium; Hydroxide von anderen Metallen, wie etwa Aluminum und Zink; Ammoniak, und organischen Aminen, wie etwa unsubstituierten oder hydroxy-substituierten Mono-, Di-, oder Trialkylaminen; Dicyclohexylamin; Tributylamin; Pyridin; N-Methyl, N-ethylamin; Diethylamin; Triethylamin; Mono-, Bis-, oder Tris-(2-hydroxy-niederalkylamin), wie etwa Mono-, Bis-, or Tris-(2-hydroxyethyl)amin, 2-Hydroxy-tert-butylamin, oder Tris-(Hydroxymethyl)methylamin, N,N,-Di-niederalkyl-N-(hydroxy-niederalkyl)-amin, wie etwa N,N,-Dimethyl-N-(2-hydroxyethyl)amin, oder Tri-(2-hydroxyethyl)amin; N-Methyl-D-Glucamin; und Aminosäuren wie etwa Arginin, Lysin und dergleichen.
  • Wenn eine erste Gruppe mit "einer oder mehreren zweiten Gruppen substituiert ist" wird jeweils einer oder mehrere der Wasserstoffatome der ersten Gruppe mit einer zweiten Gruppe ersetzt. In einer Ausführungsform ist jedes Kohlenstoffatom einer ersten Gruppe unabhängig mit einer oder zwei zweiten Gruppen substituiert. In einer anderen Ausführungsform ist jedes Kohlenstoffatom einer ersten Gruppe unabhänging mit nur einer zweiten Gruppe substituiert.
  • Der Begriff "UI" bedeutet Harninkontinenz.
  • Der Begriff "IBD" bedeutet entzündliche Darmerkrankung.
  • Der Begriff "IBS" bedeutet Reizdarmsyndrom.
  • Der Begriff "DIEA" bedeutet Diisopropylethylamin.
  • Der Begriff "DMSO" bedeutet Dimethylsulfoxid.
  • Der Begriff "DMF" bedeutet Dimethylformamid.
  • Der Begriff "DCM" bedeutet Dichlormethan.
  • Der Begriff "Behandlung von" und "behandeln" schließt die Linderung oder Beseitung eines Zustandes oder eines Symtoms davon ein.
  • Der Begriff "Verhütung von" und "Verhüten" schließt das Vermeiden des eintretens eines Zustandes oder eines Synthoms davon ein.
  • 4.18 VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG DER CYANOIMINOPIPERAZINVERBINDUNGEN
  • Die Cyanoiminopiperazinverbindungen können unter Verwendung von herkömmlicher organischer Synthese oder durch die folgenden illustrativen Verfahren, die in den nachstehend Schemata gezeigt sind, hergestellt werden. Die Cyanoiminopiperazinverbindungen, in welchen A NR4 ist können durch die folgenden, im nachstehenden Schema A gezeigten, Verfahren hergestellt werden:
    Figure 01840001
    Schema A wobei R3, R4, R6 und m wie vorstehend für die Cyanoiminopiperazinverbindungen definiert sind und Ar ist:
    Figure 01840002
    wobei R1, R2 und n wie vorstehend definiert sind.
  • Eine Verbindung der Formel A wird mit einer Verbindung der Formel B in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, wie etwa Diethylether, Di-n-propylether, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Toluol, bei einer Temperatur im Bereich von etwa Raumtemperatur bis etwa der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels für eine Zeitdauer von etwa 0.5 h bist etwa 24 h umgesetzt, um eine Cyanoiminopiperazinverbindung bereit zu stellen, in welcher A NR4 ist. In einer Ausführungsform ist das aprotische organische Lösungsmittel Di-n-propylether. In einer anderen Ausführungsform wird ein Reaktionsgemisch aus Di-n-propylether, einer Verbindung der Formel A und einer Verbindung der Formel B auf eine Temperatur von etwa 70° bis etwa 80°C erwärmt. In einer anderen Ausführungsform wird das Reaktionsgemisch aus Di-n-propylether, einer Verbindung der Formel A und einer Verbindung der Formel B auf eine Temperatur von etwa 75°C für etwa 12 h erwärmt.
  • Verbindungen der Formel A können wie nachstehenden Schema B gezeigt erhalten werden:
    Figure 01850001
    Schema B
  • Ein Amin der Formel NHR6R4, wobei R4 und R6 wie vorstehend definiert sind, mit Diphenylcyanocabonimidat (käuflich erhältlich von Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) in einem aprotischen Lösungsmittel, wie etwa Diethylether, Di-n- propylether, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Toluol, umgesetzt, um eine Verbindung der Formel A bereit zu stellen. In einer Ausführungsform ist das aprotische Lösungmittel DCM und das Raktionsgemisch aus NHR6R4 und Diphenylcyanocabonimidat wird bei etwa Raumtemperatur umgesetzt. In einer anderen Ausführungsform ist das aprotische Lösungmittel Toluol und das Raktionsgemisch aus NHR6R4 und Diphenylcyanocabonimidat wird bei etwa 110°C umgesetzt. Das NHR6R4 und Diphenylcyanocabonimidat wird typischerweise für eine Zeitdauer von etwa 0.5 h bis etwa 24 h umgesetzt. Typischerweise wird die Verbindung der Formel A ohne weitere Aufreinigung verwendet.
  • Verbindungen der Formel B können wie im nachstehenden Schema C gezeigt erhalten werden:
    Figure 01870001
    Figure 01880001
    Schema C wobei R1, R2, R3, m und n wie vorstehend definiert sind und X ein Halogen ist. In einer Ausführungsform ist X Bromid, Chlorid oder Iodid.
  • Eine Verbindung der Formel C1-C5 wird mit einer Verbindung der Formel D in einem aprotischen Lösungmittel in Gegenwart von DIEA oder Triethylamin umgesetzt, gegebenenfalls mit Erwärmen, um eine Verbindung B bereitzustellen. Verbindung B wird aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt. In einer Ausführungsform wird die Reaktion unter Verwendung von Säulenchromatographie oder Umkristallisation gereingt.
  • Verbindungen der Formel C1-C5 und D sind käuflich erhältlich oder können durch dem Fachmann gut bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Verbindung der Formel D, wobei m 0 ist, ist käuflich von Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com) erhältlich.
  • Die Cyanoiminopiperazinverbindungen, in welchen A -O- ist, können wie im Nachstehenden Schema D gezeigt erhalten werden.
    Figure 01880002
    Schema D wobei R3, R6, m und Ar wie vorstehend für die Cyanoiminopiperazinverbindungen definiert sind.
  • Eine Verbindung der Formel B wird mit einer Verbindung der Formel E umgesetzt, um die Cyanoiminopiperazinverbindungen, in welchen A -O- ist, bereitzustellen. Repräsentative Verfrahren zum Umsetzen einer Verbindung der Formel B mit einer Verbindung der Formel E sind in T.D. Aicher et al., J. Med. Chem. 43(2): 236–49 (2000) und dem deutschen Patent Nr. 3336409 bereitgestellt.
  • Eine Verbindung der Formel E kann wie im nachstehenden Schema E gezeigt erhalten werden.
    Figure 01890001
    Schema E wobei R6 wie vorstehend definiert ist.
  • Eine Verbindung der Formel E kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel F mit Cyanamid erhalten werden. Repräsentative Verfahren zum Erhalten einer Verbindung der Formel E aus einer Verbindung der Formel F sind in R.L. Webb et al., J. Heterocycl. Chem. 19(5): 1205–1206 (1982) und U.S. Patent Nr. 4,285,878 von Labaw et al. bereit gestellt.
  • Die Verbindung der Formel F kann wie im nachstehenden Schema F gezeigt erhalten werden.
    Figure 01890002
    Schema F wobei R6 wie vorstehend definiert ist.
  • Die Verbindung der Formel F kann durch Umsetzten einer Verbindung der Formel G mit PCl5 erhalten werden. Ein repräsentatives Verfahren zum Erhalten einer Verbindung der Formel F aus einer Verbindung der Formel G ist in R.L. Webb et al., J. Heterocycl. Chem. 19(5): 1205–1206 (1982) bereitgestellt.
  • Die Verbindung der Formel G kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel R6-OH mit COCl2, Triphosgen, oder CO und einem Pd-Katalysator erhalten werden, wie beschrieben im U.S. Patent Nr. 6,175,017 von H. Buyschi et al.; A. Gode et al., Chemistry-A European Journal 6(19): 3522–30 (2000); bzw. H. Yasuda et al., Organometallics, 21(6): 1216–20 (2002). Verbindungen der Formel R6-OH sind käuflich erhältlich oder können durch dem Fachmann gut bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Die Cyanoiminopiperazinverbindungen, in welchen A -S- ist, können wie im nachstehenden Schema G gezeigt erhalten werden.
    Figure 01900001
    Schema G wobei R6, R3, m und Ar wie vorstehend definiert sind und R10 -SCH3 oder -O-C6H5 ist.
  • Eine Verbindung der Formel B wird mit einer Verbindung der Formel H umgesetzt, um die Cyanoiminopiperazinverbindungen, in welchen A -S- ist, bereitzustellen. Repräsentative Verfahren zum Umsetzen einer Verbindung der Formel B mit einer Verbindung der Formel H sind in T.D. Aicher et al., J. Med. Chem. 43(2): 236–49 (2000) und dem deutschen Patent Nr. 3336409 bereitgestellt.
  • Eine Verbindung der Formel H kann wie im nachstehenden Schema H gezeigt erhalten werden.
    Figure 01900002
    Schema H wobei R6 und R10 wie vorstehend definiert sind.
  • Ein Thiol der Formel R6SH wird mit einer Verbindung der Formel J umgesetzt, um eine Verbindung der Formel H bereitzustellen. Repräsentative Verfahren zum Erhalten einer Verbindung der Formel J und zum Erhalten der Verbindung der Formel H durch umsetzen eines Thiols mit einer Verbindung der Formel J sind in R.L. Webb et al., J. Heterocycl. Chem., 24(1): 275–78 (1987); I. Reid et al., Liebigs Ann. Chem. 6: 599–601 (1988); und L.S. Wittenbrook et al., J. Heterocycl. Chem. 12(1): 37–42 (1975) bereitgestellt. Verbindungen der Formel R6-SH sind käuflich erhältlich oder können durch den Fachmann gut bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Die Cyanoiminopiperazinverbindungen der Formel VI und VII können wie nachstehend im Schema I beschrieben erhalten werden.
    Figure 01920001
    wobei Ar2, R4 und t wie vorstehend definiert sind.
  • Schema I
  • Ein Amin der Formel I oder ein Amin der Formel J wird mit Diphenylcyanocabonimidat (käuflich erhältlich von Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) in einem aprotischen Lösungsmittel, wie etwa Diethylether, Di-n-propylether, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Toluol umgesetzt, um die Verbindung der Formel K bzw. eine Verbindung der Formel L bereitzustellen. In einer Ausführungsform ist das aprotische Lösungmittel DCM und das Reaktionsgemisch aus dem Amin der Formel I oder dem Amin der Formel J und Diphenylcyanocabonimidat wird bei etwa Raumtemeratur umgesetzt. In einer anderen Ausführungsform ist das aprotische Lösungsmittel Toluol und das Reaktionsgemisch aus dem Amin der Formel I oder dem Amin der Formel J und Diphenylcyanocabonimidat wird bei etwa 110°C umgesetzt. Das Amin der Formel I oder das Amin der Formel J und Diphenylcyanocabonimidat wird typischerweise für eine Zeitdauer von etwa 0.5 h bis etwa 24 h umgesetzt. Typischerweise werden die Verbindung der Formel K oder die Verbindung der Formel L ohne weitere Aufreiningung verwendet.
  • Die Verbindung der Formel K oder die Verbindung der Formel L wird dann mit einer Verbindung der Formel B, erhalten wie vorstehend im Schema B beschrieben gemäß dem in Schema A beschriebenen Verahren umgesetzt, um die Cyanoiminopiperazinverbindung der Formel (VI) bzw. (VII) bereitzustellen.
  • 4.19 THERAPEUTISCHE VERWENDUNGEN DER CYANOIMINOPIPERAZINVERBINDUNGEN
  • Gemäß der Erfindung werden die Cyanoiminopiperazinverbindungen an ein Tier verabreicht, dass der Behandlung oder Verhütung von Schmerz, UI, einem Geschwür, IBD, IBS, einer Suchtstörung, Parkinsonerkrankung, Parkinsonismus, Angstzuständen, Epilepsie, Schlaganfall, einem Anfall, ein pruritischen Zustand, einer Psychose, einer kognitiven Störung, einer Gedächnisstörung, einer verminderten Gehirnfunktion, Huntington-Chorea, ALS, Demens, Retinopatie, eines Muskelspasmus, einer Migräne, Erbrechen, Dyskinesie oder Depression bedarf.
  • In einer Ausführungsform kann eine wirksame Menge einer Cyanoiminopiperazinverbindung zur Behandlung oder Verhütung irgendeines Zustandes verwendet werden, der durch Inhibieren von VR1 behandelbar oder verhütbar ist. Beispiele von Zuständen, die durch Inhibieren von VR1 behandelbar oder verhütbar sind schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Schmerz, UI, ein Geschwür, IBD und IBS.
  • In einer anderen Ausführungsform kann eine wirksame Menge einer Cyanoiminopiperazinverbindung zur Behandlung oder Verhütung irgendeines Zustandes verwendet werden, der durch Inhibieren mGluR5 behandelbar oder verhütbar ist. Beispiele von Zuständen, die durch Inhibieren von mGluR5 behandelbar oder verhütbar sind schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Schmerz, eine Suchtstörung, Parkinsonerkrankung, Parkinsonismus, Angstzuständen, einen pruritischen Zustand und Psychose.
  • In einer anderen Ausführungsform kann eine wirksame Menge einer Cyanoiminopiperazinverbindung zur Behandlung oder Verhütung irgendeines Zustandes verwendet werden, der durch Inhibieren von mG1uR1 behandelbar oder verhütbar ist. Beispiele von Zuständen, die durch Inhibieren von mGluR1 behandelbar oder verhütbar sind schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Schmerz, UI, eine Suchtstörung, Parkinsonerkrankung, Parkinsonismus, Angstzustände, Epilepsie, Schlaganfall, einen Anfall, einen pruritischen Zustand, Psychose, eine kognitive Störung, eine Gedächnisschwäche, verminderte Hirnfunktion, Huntington-Chores, ALS, Demes, Retinopatie, einen Muskelspasmus, Migräne, Erbrechen, Dyskinesie und Depression.
  • Die Cyanoiminopiperazinverbindungen können zur Behandlung oder Verhütung von akutem oder chronischem Schmerz verwendet werden. Bespiele von Schmerz, der duch Verwendung der Cyanoiminopiperazinverbindungen behandelbar oder verhütbar ist schließt ein, ist aber nicht beschränkt auf Krebsschmerz, Zentralschmerz, Geburtsschmerz, Myokardialinfarktschmerz, pankreatischer Schmerz, kolischer Schmerz, Schmerz nach einer Operation, Kopfschmerz, Muskelschmerz, mit Intensivmedizin verbundener Schmerz, artritischer Schmerz, neuropatischer Schmerz und Schmerz, der mit einer peridontalen Erkrankung verbunden ist, einschließlich Gingivitis und Periodontitis.
  • Die Cyanoiminopiperazinverbindungen können auch zur Inhibierung, Verhütung oder Behandlung von Schmerz verwendet werden, der mit einer Entzündung oder einer entzündlichen Erkrankung in einem Tier verbunden ist. Der zu inhibierende, zu behandelnde oder zu verhütende Schmerz kann mit einer Entzündung verbunden sein, die mit einer entzündlichen Erkrankung verbunden ist, die entstehen kann, wo eine Entzündung des Körpergewebes vorliegt, und die eine lokale entzündliche Antwort und/oder eine systemische Entzündung sein kann. Beispielsweise können die Cyanoiminopiperazinverbindungen zum Inhibieren, Behandeln oder Verhüten von Schmerz verwendet werden, der mit entzündlichen Erkrankungen verbunden ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Organtransplantationsabstoßung; Reoxygenationsverletzung, resultierend aus Organtransplantation (Grupp et al., J. Mol. Cell Cardiol, 31: 297–303 (1999)), einschließlich, aber nicht beschränkt auf Transplantation des Herzens, der Lunge, der Leber oder der Niere; chronische entzündliche Erkrankungen der Gelenke, einschließlich Artritis, reumatoide Artritis, Osteoatritis und Knochenerkrankungen, die mit erhöhter Knochenresorption verbunden sind, entzündlichen Lungenerkrankungen, wie etwa Asthma, Atemstresssyndrom bei Erwachsenen, und chronischen obstruktiven Erkrankungen der Atemwege; entzündlichen Erkrankungen des Auges, einschließlich kornealer Distropie, Trachoma, Onchozerziases, Uveitis, sympatische Ophthalmititis und Endophtalmititis; chronischen entzündlichen Erkrankungen des Zahnfleisches, einschließlich Gingivitis und Peridontitis; Tuberkulose; Leprosie; entzündlichen Erkrankungen der Niere; einschließlich uremische Komplikationen, Glomerulonefrititis und Nephrosis; entzündlichen Erkrankungen der Haut, einschließlich Sclerodermatitis, Proriasis und Ekzems; entzündlichen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, einschließlich chronischen demyelimierenden Erkrankungen des Nervensystems, multibler Sklerose, mit AIDS in Verbindung stehender Neurodiegeneration und Alzheimererkrankung, infektiöse Meningitis, Enzephalomyelitis, Parkinsonerkrankung, Huntingtonerkrankung, amyotrophische laterales Sclerose und virale oder autoimmun Enzephalitis; Autoimmunerkrankungen, einschließlich Type I und Type II Diabetes Mellitus; diabetische Komplikationen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf diabetischer Cataract, Glaucoma, Retinopathie, Nephropathie (wie etwa Microaluminuria und progressive diabetische Nephropathie), Polyneuropathie, Mononeuropathien, autonomische Neuropathie, Fussbrand, atherosclerotische coronare Arterienerkrankung, periphere Arterienerkrankung, nicht ketotisches hyperglycemisches-hyperosmolares Koma, Fussgeschwüre, Gelenkprobleme und Membrankopmplikationen der Haut oder Schleimhaut (wie etwa eine Infektion, ein Schienbeinpunkt, eine kandidale Infektion oder Nektrobiosis Lipoidika Diabetikorum); komplexe Imunvaskulitis, und systemische Lupuserythematosus (SLE); entzündliche Erkrankungen des Herzens, wie etwa Cardiomyopatie, ischemische Herzerkrankung, Hypercholesterolemie und Atheroskerose; sowie verschiedenen anderen Erkrankungen, die signifikante entzündliche Komponente aufweisen können, einschließlich Praklamsie, chronisches Leberversagen, Gehirn- und Rückenmarkstrauma, und Krebs.
  • Die Cyanoiminopiperazinverbindungen können auch zum Inhibieren, Behandeln oder Verhüten von Schmerz verwendet werden, der mit einer entzündlichen Erkrankung in Verbindung steht, die beispielsweise eine systemische Entzündung des Körpers sein kann, beispielhaft veranschaulicht durch Gram positiven oder Gram negativen hemorragischen oder anaphylaktischen Schock oder Schock, der durch Krebs-Chemotherapie als Antwort auf entzündungsfördernde Cytokine induziert wird, z. B. Schock, der mit entzündungsfördernden Cytokinen in Verbindung steht. Ein derartiger Schock kann z. B. durch ein chemotherapeutisches Mittel induziert werden, das als Behandlung von Krebs verabreicht wird.
  • Die Cyanoiminopiperazinverbindungen können zur Behandlung oder Verhütung von UI verwendet werden. Beispiele von UI, die unter Verwendung der Cyanoiminopiperazinverbindungen behandelbar oder verhütbar ist schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf drängende Inkontinenz, Stressinkontinez, Überfluss-Inkontinenz, neurogenetische Inkontinenz und totale Inkontinenz.
  • Die Cyanoiminopiperazinverbindungen können zur Behandlung oder Verhütung eines Geschwürs verwendet werden. Beispiele von Geschwüren, die unter Verwendung der Cyanoiminopiperazinverbindungen behandelbar oder verhütbar sind schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf ein duogenales Geschwür, ein gastritisches Geschwür, ein marginales Geschwür, ein esophagiales Geschwür oder ein Stressgeschwür.
  • Die Cyanoiminopiperazinverbindungen können zur Behandlung oder Verhütung von IBD verwendet werden, einschließlich Crohnserkrankung und ulzerativer Kolitis.
  • Die Cyanoiminopiperazineverbindungen können zur Behandlung oder Verhütung von IBS verwendet werden. Beipsiele von IBS, das unter Verwendung der Cyanoiminopiperazinverbindungen behandelbar oder verhütbar ist schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf spastische IBS vom Colntyp und prädominantes Verstopfungs-IBS.
  • Die Cyanoiminopiperazinverbindungen können zur Behandlung oder Verhütung einer Suchtstörung verwendet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf einer Essstörung, einer Impulskontrollstörung, einer mit Alkohol in Verbindung stehenden Störung, einer mit Nikotin in Verbindung stehenden Störung, einer mit Nikotin in Verbindung stehender Störung, einer mit Amphitamin in Verbindung stehenden Störung, einer mit Kanabis in Verbindung stehenden Störung, einer mit Kokain in Verbindung stehenden Störung, einer mit Halluzinogen in Verbindung stehenden Störung, einer mit Inhalationsmitteln in Verbindung stehenden Störung und einer mit Opioid in Verbindung stehenden Störung, welche alle wie nachstehend aufgeführt weiterhin unterklassifiziert werden.
  • Essstörungen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Bulimia Nervosa vom nichtabführenden Typ; Bulimia Nervosa vom abführenden Typ; Anorexie; und nicht anderweitig spezifizierte Essstörungen (NOS).
  • Impulskontrollstörungen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf intermitente Ausbruchsstörungen, Kleptomanie, Pyromanie, pathologische Spielsucht, Trichotillomanie und nicht anderweitig spezifizierte Impulskontrollstörungen (NOS).
  • Mit Alkohol in Verbindung stehende Störungen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf alkoholinduzierte psychotische Störung mit Wahnvorstellungen, Alkoholmisbrauch, Alkoholvergiftung, Alkoholentzug, Alkoholvergiftungsdelirium, Alkoholentzungsdelirium, alkoholinduzierte persistente Demens, alkoholinduzierte persistente amnestische Störung, Alkoholabhänigkeit, alkoholinduzierte psychotische Störung mit Halluzinationen, alkoholinduzierte Stimmungsstörungen, alkoholinduzierte Angstzustände, alkoholinduzierte Impotenz, alkoholinduzierte Schlafstörung, mit Alkohol in Verbindung stehende Störungen, die nicht anderweitig spezifiziert sind (NOS), Alkoholvergiftung und Alkoholentzug.
  • Mit Nikotin in Verbindung stehende Störungen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Nikotinabhängigkeit, Nikotinentzung und nicht anderweitig speziefizierte mit Nikotin in Verbindung stehende Störung (NOS).
  • Mit Amphetamin in Verbindung stehende Störungen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Amphetaminabhängigkeit, Amphetaminmissbrauch, Amphetaminvergiftung, Amphetaminentzug, Amphetaminvergiftungsdelirium, amphetamininduzierte psychotische Störung mit Wahnvorstellungen, amphetamininduzierte psychotische Störungen mit Halluzinationen, amphetamininduzierte Stimmungsstörung, amphetamininduzierte Angstzustände, amphetamininduzierte Impotenz, amphetamininduzierte Schlafstörung, nicht anderweitig spezifizierte mit Amphetamin in Verbindung stehende Störung (NOS), Amphetaminvergiftung und Amphetaminentzug.
  • Mit Cannabis in Verbindung stehende Störungen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Cannabisabhängigkeit, Cannabismissbrauch, Cannabisvergiftung, Cannabisvergiftungsdelirium, cannabisinduzierte psychotische Störung mit Wahnvorstellungen, cannabisinduzierte psychotische Störung mit Halluzinationen, cannabisinduzierte Angstzustände, nicht anderweitig spezifizierte mit Cannabis in Verbindung stehende Störung (NOS) und Cannabisvergiftung.
  • Mit Kokain in Verbindung stehende Störungen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Kokainabhängigkeit, Kokainmissbrauch, Kokainvergiftung, Kokainentzug, Kokainvergiftungsdelirium, Kokaininduzierte psychotische Störung mit Wahnvorstellungen, Kokaininduzierte psychotische Störung mit Halluzinationen, Kokaininduzierte Stimmungsstörung, Kokaininduzierte Angstzustände, Kokaininduzierte Impotenz, Kokaininduzierte Schlafstörung, nicht anderweitig spezifizierte mit Kokain in Verbindung stehende Störung (NOS) und Kokainvergiftung und Kokainentzung.
  • Mit Halluzinogen in Verbindung stehende Störungen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Halluzinogenabhängigkeit, Halluzinogenmissbrauch, Halluzinogenvergiftung, Halluzinogenentzug, Halluzinogenvergiftungsdelirium, halluzinogeninduzierte psychotische Störung mit Wahnvorstellungen, halluzinogeninduzierte psychotische Störungen mit Halluzinationen, halluzinogeninduzierte Stimmungsstörung, halluzinogeninduzierte Angstzustände, halluzinogeninduzierte Impotenz, halluzinogeninduzierte Schlafstörung, nicht anderweitig spezifizierte mit Halluzinogen in Verbindung stehende Störung (NOS) und Halluzinogenvergiftung, und persistente Halluzinogenwahrnehmungsstörung (Flash backs).
  • Mit Inhalantionsmitteln in Verbindung stehende Störungen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Inhalantionsmittelabhängigkeit, Inhalantionsmittelmissbrauch, Inhalantionsmittelvergiftung, Inhalantionsmittelvergiftungsdelirium, inhalantionsmittelinduzierte psychotische Störung mit Wahnvorstellungen, inhalantionsmittelinduzierte psychotische Störungen mit Halluzinationen, inhalantionsmittelinduzierte Angstzustände, nicht anderweitig spezifizierte mit Inhalantionsmittel in Verbindung stehende Störung (NOS) und Inhalationsmittelvergiftung.
  • Mit Opioid in Verbindung stehende Störungen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Opioidabhängigkeit, Opioidmissbrauch, Opioidvergiftung, Opioidvergiftungsdelirium, opioidinogeninduzierte psychotische Störung mit Wahnvorstellungen, opioidinduzierte psychotische Störungen mit Halluzinationen, opioidinogeninduzierte Angstzustände, nicht anderweitig spezifizierte mit Opioid in Verbindung stehende Störung (NOS), und Opioidvergiftung und Opioidentzung.
  • Die Cyanoiminopiperazinverbindungen können zur Behandlung oder Verhütung von Parkinsonerkrankung und Parkinsonismus und den Symthomen, die mit Parkinsonerkrankung und Parkinsonismus in Verbindung stehen, verwendet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Bradiekinesie, Muskelsteifheit, Ruhespannung und Beeinträchtigung der posturalen Balance.
  • Die Cyanoiminopiperazinverbindungen können zur Behandlung oder Verhütung von allgemeinen Angstzuständen oder schweren Angstzuständen und den Symptomen, die mit Angstzuständen in Verbindung stehen, verwendet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Ruhelosigkeit; Anspannung; Tachiekardie; Dyspuea; Depression, einschließlich chronischer "neurotischer" Depression; Panikstörung; Agoraphobie und anderen spezifischen Phobien; Essstörungen und Persönlichkeitsstörungen.
  • Die Cyanoiminopiperazinverbindungen können zur Behandlung oder Verhütung von Epilepsie verwendet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf partielle Epilepsie, allgemeine Epilepsie und den mit Epilepsie in Verbindung stehenden Sympthomen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf einfache partiale Anfalle, Jackson-Anfälle, komplexe partiale (psychomotorische) Anfälle, konvulsive Anfalle, große Mal (oder tonische-klonische Anfälle), kleine Mal (Abwesenheits)-Anfälle und Status Epileptikus.
  • Die Cyanoiminopiperazinverbindungen können zur Behandlung oder Verhütung von Schlaganfällen verwendet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf ischemische Schlaganfälle und hermorragische Schlaganfälle.
  • Die Cyanoiminopiperazinverbindungen können zur Behandlung oder Verhütung eines Anfalls verwendet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf infantile Spasmen, febrile Anfälle und epileptische Anfalle.
  • Die Cyanoiminopiperazinverbindungen können zur Behandlung oder Verhütung eines pruritischen Zustandes verwendet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf pruritus, verursacht durch trockene Haut, Skar bien, Dermatitis, Herpetiformes, atopische Dermatitis, Pruritus Vulvae et ani, Militaria, Insektenstiche, Pediculosis, Kontaktdermatitis, Arzneistoffreaktionen, Urtikaria, urtikariale Ausbrüche in der Schwangerschaft, Poriasis, Lichen Planus, Lichen simplex chronikus, exfuliative Dermatitis, Folikulizis, Bullouspenphigoia oder Fieberglas-Dermatitis.
  • Die Cyanoiminopiperazinverbindungen können zur Behandlung oder Verhütung von Psychosen verwendet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Schizophrenie, einschließlich paranoider Schizophrenie, hebefrenischer oder disorganisierter Schizophrenie, katatonischer Schizophrenie, undifferenzierter Schizophrenie, Schizophrenie vom negativen oder Defizitsubtyp, und nicht Defizit-Schizophrenie; einer Wahnvorstellungsstörung, einschließlich einer Wahnvorstellungsstörung vom erotomatischen Subtyp, einer Wahnvorstellungsstörung vom grandiosen Subtyp, einer Wahnvorstellungsstörung vom Eifersuchtssubtyp, einer Wahnvorstellungsstörung vom persektutorischen Subtyp und einer Wahnvorstellungsstörung vom somatischen Subtyp; und kurzer Psychose.
  • Die Cyanoiminopiperazinverbindung kann zur Behandlung oder Verhütung einer kognitiven Störung verwendet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Delirium und Demens, wie etwa Multi-Infarktdemens, Dementiapugilistika, Demens, verursacht durch AIDS und Demens, verursacht durch Alzheimererkrankung.
  • Die Cyanoiminopiperazinverbindungen können zur Verhütung oder Behandlung einer Gedächnisschwäche verwendet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf dissoziative Amnesie und dissoziative Fuge.
  • Die Cyanoiminopiperazinverbindungen können zur Behandlung oder Verhütung von verminderter Gehirnfunktion verwendet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf jene, die durch eine Operation oder eine Organtransplantation, vermindertem Blutzufluss zum Gehirn, eine Rückenmarkverletzung, einer Kopfverletzung, Hypoxia, Cardiacarrest oder Hypoglycemie verursacht werden.
  • Die Cyanoiminopiperazinverbindungen können zur Behandlung oder Verhütung von Huntington-Chores verwendet werden.
  • Die Cyanoiminopiperazinverbindungen können zur Behandlung oder Verhütung von ALS verwendet werden.
  • Die Cyanoiminopiperazinverbindungen können zur Behandlung oder Verhütung von Retinopatie verwendet werden, einschließlich aber nicht beschränkt auf arteriosklerotische Retinopatie, diabetische arteriosklerotische Retinoptie, Retinopatie bei Bluthochdruck, nicht proliferative Retinopathie und proliferative Retinopathie.
  • Die Cyanoiminopiperazinverbindungen können zur Behandlung oder Verhütung eines Muskelspasmus verwendet werden.
  • Die Cyanoiminopiperazinverbindungen können zur Behandlung oder Verhütung einer Migräne verwendet werden.
  • Die Cyanoiminopiperazinverbindungen können zum Inhibieren, Behandeln oder Verhüten von Erbrechen verwendet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Erbrechen bei Übelkeit, trockenes Erbrechen (Würgen) und Regurgitation.
  • Die Cyanoiminopiperazinverbindungen können zur Behandlung oder Verhütung von Dyskinesie verwendet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf tadive Dyskinesie und biliare Dyskinesie.
  • Die Cyanoiminopiperazinverbindungen können zur Behandlung oder Verhütung von Depression verwendet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Hauptdepression und bipolarer Störung.
  • Die Anmelder nehmen an, dass die Cyanoiminopiperazinverbindungen Antagonisten von VR1 sind.
  • Die Erfindung betrifft auch Verfahren zum Inhibieren einer VR1-Funktion in einer Zelle, umfassend kontaktieren einer Zelle, die zum Exprimieren von VR1 fähig ist, mit einer wirksamen Menge einer Cyanoiminopiperazinverbindung. Dieses Verfahren kann in vitro verwendet werden, bspw. als ein Test, um Zellen auszuwählen, die VR1 exprimieren können, und demgemäß als ein Teil eines Assay zum Auswählen von Verbindungen nützlich sind, die zur Behandlung oder Verhütung von Schmerz, UI, einem Geschwür, IBD oder IBS nützlich sind. Das Verfahren ist auch zum Inhibieren einer VR1-Funktion in einer Zelle in vivo bei einem Tier, in einer Ausführungsform einem Menschen, nützlich, durch Kontaktieren einer Zelle in einem Tier mit einer wirksamen Menge einer Cyanoiminopiperazinverbindung. In einer Ausführungsform ist das Verfahren nützlich zur Behandlung oder Verhütung von Schmerz bei einem Tier. In einer anderen Ausführungsform ist das Verfahren nützlich zur Behandlung oder Verhütung von UI bei einem Tier. In einer anderen Ausführungsform ist das Verfahren nützlich zur Behandlung oder Verhütung von einem Geschwür bei einem Tier. In einer anderen Ausführungsform ist das Verfahren nützlich zu Behandlung oder Verhütung von IBD bei einem Tier. In einer anderen Ausführungsform ist das Verfahren nützlich zur Behandlung oder Verhütung von IBS bei einem Tier.
  • Beispiele von Gewebe, das Zellen umfasst, die zum Exprimieren von VR1 fähig sind, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf neuronales, Gehirn-, Nieren-, Urutelium- und Blasengewebe. Verfahren zum Testen von Zellen, die VR1 exprimieren, sind im Stand der Technik gut bekannt.
  • Die Anmelder nehmen an, das die Cyanoiminopiperazinverbindungen Antagonisten für mGluR5 sind.
  • Die Erfindung betrifft auch Verfahren zum Inhibieren einer mGluR5 in einer Zelle, umfassend Kontaktieren einer Zelle, die zum Exprimieren von mGluR5 fähig ist, mit einer Menge einer Cyanoiminopiperazinverbindung, die zum Inhibieren einer mGluR5-Funktion in der Zelle wirksam ist. Das Verfahren kann in vitro verwendet werden, bspw. als ein Test, um Zellen auszuwählen, die mGluR5 exprimieren können, und demgemäß als ein Teil eines Assay zum Auswählen von Verbindungen nützlich sind, die zur Behandlung oder Verhütung von Schmerz, einer Suchtstörung, Parkinsonerkrankung, Parkinsonismus, Angstzuständen, einem pruritischen Zustand oder Psychosen nützlich sind. Das Verfahren ist auch nützlich zum Inhibieren einer mGluR5-Funktion in einer Zelle in vitro bei einem Tier, in einer Ausführungsform einem Menschen, durch Kontaktieren einer Zelle in einem Tier mit einer Menge einer Cyanoiminopiperazinverbindung, die zum Inhibieren einer mGluR5-Funktion in der Zelle wirksam ist. In einer Ausführungsform ist das Verfahren nützlich zum Behandeln oder Verhüten von Schmerz bei einem Tier, das dessen Bedarf. In einer anderen Ausführungsform ist das Verfahren nützlich zur Behandlung oder Verhütung einer Suchtstörung bei einem Tier, das dessen Bedarf. In einer anderen Ausführungsform ist das Verfahren nützlich zur Behandlung oder Verhütung von Parkinsonerkrankung bei einem Tier, das dessen Bedarf. In einer anderen Ausführungsform ist das Verfahren nützlich zur Behandlung oder Verhütung von Parkinsonismus bei einem Tier, das dessen Bedarf. In einer anderen Ausführungsform ist das Verfahren nützlich zur Behandlung oder Verhütung von Angstzuständen bei einem Tier, das dessen Bedarf. In einer anderen Ausführungform ist das Verfahren nützlich zur Behandlung oder Verhütung eines pruritischen Zustandes bei einem Tier das dessen bedarf. In einer anderen Ausführungsform ist das Verfahren nützlich zur Behandlung oder Verhütung von Psychosen bei einem Tier, das dessen Bedarf.
  • Beispiele von Zellen, die zum Exprimieren von mGluR5 fähig sind, sind neuronale und gliale Zellen des zentralen Nervensystems, insbesondere des Gehirns, speziell des Nukleus Akumbens. Verfahren zum Testen von Zellen, die mGluR5 exprimieren, sind im Stand der Technik gut bekannt.
  • Die Anmelder glauben, dass die Cyanoiminopiperazinverbindungen Antagonisten für mGluR1 sind.
  • Die Erfindung betrifft auch Verfahren zum Inhibieren einer mGluR1-Funktion in einer Zelle, umfassend Kontaktieren einer Zelle, die zum Exprimieren von mGluR1 fähig ist, mit einer Menge einer Cyanoiminopiperazinverbindung, die zum Inhibieren einer mGluR1-Funktion in der Zelle wirksam ist. Das Verfahren kann in vitro verwendet werden, bspw. als ein Test, um Zellen auszuwählen, die mGluR1 exprimieren, und demgemäß als ein Teil eines Assays zum Auswählen von Verbindungen nützlich sind, die zur Behandlung oder Verhütung von Schmerz, UI, einer Suchtstörung, Parkinsonerkrankung, Parkinsonismus, Angstzuständen, Epilepsie, Schlaganfall, einem Anfall, einem pruritischen Zustand, Psychose, einer kognitiven Störung, einer Gedächnisschwäche, verminderter Hirnfunktion, Huntington- Chorea, ALS, Demens, Retinopatie, eines Muskelspasmus, einer Migräne, Erbrechen, Dyskinesie oder Depression nützlich sind. Das Verfahren ist auch nützlich zum Inhibieren einer mGluR1-Funktion in einer Zelle in vivo bei einem Tier, in einer Ausführungsform einem Menschen, durch Kontaktieren der Zelle in einem Tier mit einerm Menge einer Cyanoiminopiperazinverbindung, die zum Inhibieren einer mGluR1-Funktion in der Zelle wirksam ist. In einer Ausführungsform ist das Verfahren nützlich zur Behandlung oder Verhütung von Schmerz bei einem Tier, das dessen Bedarf. In einer anderen Ausführungsform ist das Verfahren nützlich zur Behandlung oder Verhütung von UI bei einem Tier, das dessen Bedarf. In einer anderen Ausführungsform ist das Verfahren nützlich zur Behandlung oder Verhütung einer Suchtstörung bei einem Tier, das desses Bedarf. In einer anderen Ausführungsform ist das Verfahren nützlich zur Behandlung oder Verhütung von Parkinsonerkrankung bei einem Tier, das dessen Bedarf. In einer anderen Ausführungsform ist das Verfahren nützlich zur Behandlung oder Verhütung von Parkinsonismus bei einem Tier, das dessen Bedarf. In einer anderen Ausführungsform ist das Verfahren nützlich zur Behandlung oder Verhütung von Angstzuständen bei einem Tier, das dessen Bedarf. In einer anderen Ausführungsform ist das Verfahren nützlich zur Behandlung oder Verhütung von Epilepsie bei einem Tier, das dessen Bedarf. In einer anderen Ausführungsform ist das Verfahren nützlich zur Behandlung oder Verhütung von Schlaganfall bei einem Tier, das dessen Bedarf. In einer anderen Ausführungsform ist das Verfahren nützlich zur Behandlung oder Verhütung eines Anfalls bei einem Tier, das dessen Bedarf. In einer anderen Ausführungsform ist das Verfahren nützlich zur Handlung oder Verhütung eines pruritischen Zustandes bei einem Tier, das dessen Bedarf In einer anderen Ausführungsform ist das Verfahren nützlich zur Behandlung oder Verhütung einer Psychose bei einem Tier, das dessen Bedarf. In einer anderen Ausführungsform ist das Verfahren nützlich zur Behandlung oder Verhütung einer kognitiven Störung bei einem Tier, das dessen Bedarf. In einer anderen Ausführungsform ist das Verfahren nützlich zur Behandlung oder Verhütung einer Gedächnisschwäche bei einem Tier, das dessen Bedarf. In einer anderen Ausführungsform ist das Verfahren nützlich zur Behandlung oder Verhütung von verminderter Hirnfunktion bei einem Tier, das dessen Bedarf. In einer anderen Ausführungsform ist das Verfahren nützlich zur Behandlung oder Verhütung von Huntington-Chorea bei einem Tier, das dessen Bedarf. In einer anderen Ausführungsform ist das Verfahren nützlich zur Behandlung oder Verhütung von ALS bei einem Tier, das dessen Bedarf. In einer anderen Ausführungsform ist das Verfahren nützlich zur Behandlung oder Verhütung von Demens bei einem Tier, das dessen Bedarf. In einer anderen Ausführungsform ist das Verfahren nützlich zur Behandlung oder Verhütung von Retinopatie bei einem Tier, das dessen Bedarf. In einer anderen Ausführungsform ist das Verfahren nützlich zur Behandlung oder Verhütung eines Muskelspasmus bei einem Tier, das dessen Bedarf. In einer anderen Ausführungsform ist das Fahren nützlich zur Behandlung oder Verhütung einer Migräne bei einem Tier, das dessen Bedarf. In einer anderen Ausführungsform ist das Verfahren nützlich zur Behandlung oder Verhütung von Dyskinesie bei einem Tier, das dessen Bedarf. In einer anderen Ausführungsform ist das Verfahren nützlich zur Behandlung oder Verhütung von Depression bei einem Tier, das dessen Bedarf.
  • Beispiele von Zellen, die zum Exprimieren von mGluR1 fähig sind, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf zerebelare Purkinje-Neuronenzellen, Purkinje-Zellkörper (Punctate), Zellen des Rückgrats des Cerebellum; Neuronen und neurophile Zellen der Geruchsknollen Glomeruli; Zellen der oberflächlichen Schicht des cerebralen Cortex; Hippocampuszellen; Thalamuszellen; superiore Colliculuszellen; und spinale trigeminale Nucleuszellen. Verfahren zum Testen von Zellen, die zum Exprimieren von mGluR1 fähig sind, sind im Stand der Technik gut bekannt.
  • 4.19.1. THERAPEUTISCHE/PROPHYLAKTISCHE VERABREICHUNG UND ZUSAMMENSETZUNG DER ERFINDUNG
  • Aufgrund ihrer Aktivität sind die Cyanoiminopiperazinverbindungen vorteilhaft in der Veterinär- und Humanmedizin verwendbar. Wie vorstehend beschrieben sind die Cyanoiminopiperazinverbindungen nützlich zur Behandlung oder Verhütung von Schmerz, UI, einem Geschwür, IBD, IBS, einer Suchtstörung, Parkinsons Erkrankung, Parkinsonismus, Angstzuständen, Epilepsie, Schlaganfall, einem Anfall, einem pruritischen Zustand, Psychosen, einer kognitiven Störung, einer Gedächnissschwäche, einer verminderten Hirnfunktion, Huntington-Chorea, ALS, Demens, Retinopathie, einem Muskelspasmus, einer Migräne, Erbrechen, Dyskinesie, oder Depression, bei einem Tier, das dessen bedarf.
  • Wenn die Cyanoiminopiperazinverbindungen an ein Tier verabreicht werden, sind sie ein Bestandteil einer Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfasst. Die vorliegenden Zusammensetzungen, die eine Cyanoiminopiperazinverbindung umfassen, können oral verabreicht werden. Die Cyanoiminopiperazinverbindungen der Erfindung können auch auf jedem anderen bequemen Weg verabreicht werden, beispielsweise durch Infusion oder Bolusinjektion, durch Absorption durch Haut- oder Schleimhautgewebe (z. B. der oralen, rectalen und intestinalen Schleimhaut, etc.) und können zusammen mit anderen biologisch aktiven Mitteln verabreicht werden. Die Verabreichung kann systemisch oder lokal sein. Verschiedene Verabreichungssysteme sind bekannt, z. B. Verkapseln in Liposomen, Mikropartikeln, Mikrokapseln, Kapseln etc. und können zur Verabreichung der Cyanoiminopiperazinverbindung verwendet werden.
  • Verfahren zur Verabreichung schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf intradermal, intramuskulär, intraperitoneal, intravenös, subcutan, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdermal, rectal, durch Inhalation oder topisch, insbesondere in die Ohren, Nase, Augen oder Haut. Der Verabreichungsweg liegt im Ermessen des Praktikers. In den meisten Fällen wird die Verabreichung zur Freisetzung der Cyanoiminopiperazinverbindungen in den Blutkreislauf führen.
  • In spezifischen Ausführungsformen kann es erwünscht sein, die Cyanoiminopiperazinverbindungen lokal zu verabreichen. Dies kann bspw. erreicht werden, ohne beschränkend zu sein, durch lokale Infusion wärend einer Operation, topische Anwendung, z. B. im Zusammenhang mit einer Wunddrainage nach einer Operation, durch Injektion, mittels eines Katheters, mittels eines Suppositoriums oder Enemie, oder mittels eines Implantats, wobei das Implantat ein poröses, nicht-poröses oder gelatinöses Material ist, einschließlich Membranen, wie etwa sialastischen Membranen oder Fasern.
  • In bestimmten Ausführungsformen kann es wünschenswert sein die Cyanoiminopiperazinverbindungen über irgendeine geeignete Route in das Zentralnervensystem oder den Gastrointestinaltrakt einzubringen, einschließlich intraventrikulärer, intrathekaler und epiduraler Injektion, und Enemie. In traventrikulare Injektion kann durch einen intraventrikulären Katheter erreicht werden, der beispielsweise mit einem Reservoir verbunden ist, wie etwa einem Ommaya-Reservoir.
  • Pulmonare Verabreichung kann auch eingesetzt werden, z. B. unter Verwendung eines Inhalators oder Nebulizers und Formulierung mit einem Aerosolizierungsmittel, oder über Perfusion in einem Fluorkohlenstoff oder einem synthetischen pulmonaren grenzflächenaktiven Mittel. In bestimmten Ausführungsformen können die Cyanoiminopiperazinverbindungen als Suppositorium formuliert werden mit traditionellen Bindemitteln und Exzipienten, wie etwa Triglyceriden.
  • In einer anderen Ausführungsform können die Cyanoiminopiperazinverbindungen in einem Vesikel verabreicht werden, insbesondere einem Liposom (siehe Langer, Science 249: 1527–1533 (1990) und Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease und Cancer 317–327 und 353–365 (1989)).
  • In noch einer anderen Ausführungsform können die Cyanoiminopiperazineverbindungen in einem System mit kontrollierter Freisetzung oder einem System mit verzögerter Freisetzung verabreicht werden (siehe z. B. Goodson, Medical Applications of Controlled Release, supra, Vol. 2, pp. 115–138 (1984)). Andere Systeme mit kontrollierter oder verzögerter Freisetzung, die in dem Review von Langer, Science 249: 1527–1533 (1990), diskutiert sind, können verwendet werden. In einer Ausführungsform kann eine Pumpe verwendet werden (Langer, Science 249: 1527–1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88: 507 (1980); und Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321: 574 (1989)). In einer anderen Ausführungsform können Polymermaterialien verwendet werden (siehe Medical Applications of Controlled Release (Langer und Wise Has., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product. Design und Performance (Smolen und Ball Hgs., 1984); Ranger und Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23: 61 (1983); Levy et al., Science 228: 190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25: 351 (1989); und Howard et al., J. Neurosurg. 71: 105 (1989)). In noch einer anderen Ausführungsform kann ein System mit kontrollierter oder verzögerter Freisetzung in der Nähe des Ziels der Cyanoiminopiperazinverbindungen platziert werden, z. B. im Rückenmark, Gehirn, oder Gastrointestinaltrakt, wodurch nur ein Teil der systemischen Dosis erforderlich ist.
  • Die vorliegenden Zusammensetzungen können gegebenenfalls eine geeignete Menge eines pharmazeutisch verträglichen Exzipienten umfassen, so dass die Form für eine geeignete Verabreichung an das Tier bereitgestellt wird.
  • Solche pharmazeutischen Exzipienten können Flüssigkeiten sein, wie etwa Wasser und Öle, einschließlich jener von petrochemischem, tierischem, pflanzlichem oder synthetischen Ursprung, wie etwa Erdnussöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl und dergleichen. Die pharmazeutischen Exzipienten können Salzlösung, Gummiacacia, Gelatine, Stärkenpaste, Talcum, Kreatin, colloidales Silicat, Harnstoff und dergleichen sein. Zusätzlich können Hilfsmittel, Stabilisatoren, Verdickungsmittel, Gleitmittel und Farbmittel verwendet werden. In einer Ausführungsform sind die pharmazeutisch verträglichen Exzipienten steril, wenn sie an ein Tier verabreicht werden. Wasser ist ein besonder nützlicher Exzipient, wenn die Cyanoiminopiperazinverbindung intravenös verabreicht wird. Salzlösungen und wässrige Dextrose und Glyzerinlösungen können auch als flüssige Exzipienten verwendet werden, insbesondere für injizierbare Lösungen. Geeignete pharmazeutische Exzipienten schließen auch Stärke, Glucose, Lactose, Sacharose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kreide, Silikagel, Natriumstearat, Glycerinmonostearat, Talkum, Natriumchlorid, getrocknete Magermilch, Glycerin, Propylen, Glycol, Wasser, Ethanol und dergleichen ein. Die vorliegenden Zusammensetzungen können, falls gewünscht, auch kleinere Mengen an Netz- oder Emulgiermitteln oder pH-Puffermitteln enthalten.
  • Die vorliegenden Zusammensetzungen können die Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Tabletten, Pillen, Pellets, Kapseln, flüssigkeitsenthaltenden Kapseln, Pulvern, Formulierungen mit verzögerter Freisetzung, Suppositorien, Emulsionen, Aerosolen, Sprays, Suspensionen oder irgend einer anderen zur Verwendung geeigneten Form aufweisen. In einer Ausführungsform liegt die Zusammensetzung in der Form einer Kapsel vor (siehe z. B. U.S. Patent Nr. 5,698,155 ). Andere Beispiele von geeigneten pharmazeutischen Exzipienten sind in Remington's Pharmaceutical Sciences 1447–1676 (Alfonso R. Gennaro, Herausgeber, 19. Ausgabe 1995), welches hier durch Bezugnahme aufgenommen ist, beschrieben.
  • In einer Ausführungsform sind die Cyanoiminopiperazinverbindungen nach Routineverfahren als eine Zusammensetzung formuliert, die zur oralen Verabreichung an Menschen angepasst ist. Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können bspw. in der Form von Tabletten, Lutschtabletten, wässrigen oder öligen Suspensionen, Granulaten, Pulvern, Emulsionen, Kapseln, Sirupen oder Elixieren vorlegen. Oral verabreichte Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, bspw. Süssungsmittel, wie etwa Fruktose, Asparatam oder Saccharin; Geschmacksmittel, wie etwa Pefferminze, Immmergrünöl oder Kirsche; Farbmittel, und Konservierungsmittel, um eine pharmazeutisch schmackhafte Zubereitung bereitzustellen. Ferner können die Zusammensetzungen, wenn sie in Tabletten- oder Pillenform vorliegen, beschichtet sein, um die Zersetzung und die Absorption in den Gastrointestinaltrakt zu verzögern, wodurch eine verzögerte Wirkung über eine verlängerte Zeitdauer bereitgestellt wird. Selektiv permeable Membranen, die eine osmotisch aktive Triebverbindung umgeben, sind auch für oral verabreichte Zusammensetzungen geeignet. In diesen letzteren Plattformen wird Flüssigkeit aus der Umgebung, die die Kapsel umgibt, durch die Triebverbindung aufgesaugt, die quillt, um das Mittel oder die Mittelzusammensetzung durch eine Öffnung freizusetzen. Diese Verabreichungsplattformen können ein Verabreichungsprofil von im wesentlicher nullter Ordnung bereitstellen, im Gegensatz zu den gezackten Profilen von Formulierungen zur sofortigen Freisetzung. Ein Zeitverzögerungsmaterial, wie etwa Glyzerinmonostearat oder Glyzerinstearat, kann auch verwendet werden. Orale Zusammensetzungen können Standardexzipienten, wie etwa Manitol, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsacharin, Cellulose und Magnesiumkarbonat enthalten. In einer Ausführungsform sind die Exzipienten von pharmazeutischer Qualität.
  • In einer anderen Ausführungsform können die Cyanoiminopiperazinverbindungen zur intravenösen Verabreichung formuliert sein. Zusammensetzungen zur intravenösen Verabreichung umfassen typischerweise sterile isotonische wässrige Puffer. Wo notwendig können die Zusammensetzungen auch ein Solubilisierungsmittel enthalten. Zusammensetzungen zur intravenösen Verabreichung können gegebenenfalls ein lokales Anästetikum, wie etwa Lignocain, enthalten, um den Schmerz an der Injektionsstelle zu mildern. Im allgemeinen werden die Inhaltsstoffe entweder separat oder zusammengemischt in einer Einheitsdosisform bereitgestellt, bspw. als ein trockenes gefriergetrocknetes Pulver oder wasserfreies Konzentrat in einem hermetisch abgedichteten Behälter, wie etwa einer Ampulle oder einem Säckchen, das die Menge des Wirkstoffs angibt. Wenn die Cyanoiminopiperazinverbindungen durch Infusion verabreicht werden sollen, können sie dispergiert sein, beispielsweise mit einer Infusionsflasche, die Wasser oder Salzlösung von steriler pharmazeutischer Qualität enthält. Wenn die Cyanoiminopiperazinverbindungen druch Injektion verabreicht werden, kann eine Ampulle mit sterilem Wasser für die Injektion oder Salzlösung bereitgestellt werden, sodass die Inhaltsstoffe vor der Verabreichung vermischt werden können.
  • Die Cyanoiminopiperazinverbindungen können durch Mittel zur kontrollierten Freisetzung oder verzögerten Freisetzung oder durch Verabreichungsvorrichtungen verabreicht werden, die dem Fachmann gut bekannt sind. Beispiele schließen jene ein, sind aber nicht beschränkt auf, die in den U.S. Patent Nummern: 3,845,770 ; 3,916,899 ; 3,536,809 ; 3,598,123 ; 4,008,719 ; 5,674,533 ; 5,059,595 ; 5,591,767 ; 5,120,548 ; 5,073,543 ; 5,639,476 ; 5,354,556 ; und 5,733,566 beschrieben sind, welche jeweils hier durch Bezugnahme aufgenommen sind. Solche Dosierungsformen können verwendet werden, um die kontrollierte oder verzögerte Freisetzung von einem oder mehreren aktiven Inhaltsstoffen bereitzustellen unter Verwendung von bspw. Hydropropylmethylcellulose, anderen Polymermatrices, Gelen, permeablen Membranen, osmotischen Systemen, mehrschichtigen Beschichtungen, Mikropartikeln, Liposomen, Mikrokügelchen, oder einer Kombination davon, um das gewünschte Freisetzungsprofil in verschiedenen Proportionen bereitzustellen. Geeignete Formulierungen zur kontrollierten oder verzögerten Freisetzung die dem Fachmann bekannt sind, einschließlich derer, die hier beschrieben sind, können leicht zur Verwendung mit den aktiven Inhaltsstoffen der Erfindung ausgewählt werden. Die Erfindung umfasst daher einzelne Einheitsdosierungsformen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, wie etwa, aber nicht beschränkt auf, Tabletten, Kapseln, Gelkapseln und Kapletten, die zur kontrollierten oder verzögerten Freisetzung angepasst sind.
  • Pharmazeutische Zusammentzungen zur kontrollierten oder verzögerten Freisetzung können ein gemeinsames Ziel der Verbesserung der Arzneistofftherapie aufweisen, verglichen mit jener, die durch ihre nicht kontrollieren oder nicht verzögerten Entsprechungen erreicht wird. In einer Ausführungsform umfasst eine Zusammensetzung zur kontrollierten oder verzögerten Freisetzung eine minimale Menge einer Cyanoiminopiperazinverbindung, um den Zustand in einer minimalen Zeitdauer zu heilen oder zu kontrollierten. Vorteile von Zusammensetzungen zur kontrollierten oder verzögerten Freisetzung schließen die verlängerte Wirkdauer des Arzneistoffs, verminderte Dosierungshäufigkeit und verbesserte Anwendung durch den Patienten ein. Zusätzlich können Zusammensetzungen zur kontrollierten oder verzögerten Freisetzung vorzugsweise auf den zeitlichen Beginn der Wirkung oder andere Kennzeichen einwirken, wie etwa die Blutspiegel der Cyanoiminopiperazinverbindung, und können daher das Auftreten von schädlichen Nebenwirkungen vermindern. Zusammensetzungen zur kontrollierten oder verzögerten Freisetzung können anfänglich eine Menge an Cyanoiminopiperazinverbindung freisetzen, welche sofort den gewünschten therapeutischen oder prophylaktischen Effekt bewirkt, und können graduell oder kontinuierlich andere Mengen der Cyanoiminopiperazinverbindung freisetzen, um dieses Niveau an therapeutischem oder prophylaktischen Effekt über eine verlängerte Zeitdauer zu erhalten. Um ein konstantes Niveau der Cyanoiminopiperazinverbindung im Körper zu bewirken, kann die Cyanoiminopiperazinverbindung aus der Dosierungsform mit einer Rate freigesetzt werden, die die Menge an Cyanoiminopiperazinverbindung ersetzt, die metabolisiert wird und aus dem Körper ausgeschieden wird. Die kontrollierte oder verzögerte Freisetzung eines aktiven Inhaltsstoffes kann durch verschiedene Bendingugen stimmuliert werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Änderungen im pH, Änderungen der Temperatur, Konzentration oder Verfügbarkeit von Entzymen, Konzentration oder Verfügbarkeit von Wasser oder anderen pysiologischen Bedingungen oder Verbindungen.
  • Die Menge der Cyanoiminopiperazinverbindung, die zur Behandlung oder Verhütung von Schmerz, UI, einem Geschwür, IBD, IBS, einer Suchtstörung, Parkinsonerkrankung, Parkinsonismus, Angstzuständen, Epilepsie, Schlaganfall, einem Anfall, einem pruritischen Zustand, einer Psychose, einer kognitiven Störung, einer Gedächnisschwäche, einer verminderten Hirnfunktion, Huntington-Chores, ALS, Demens, Retinopathie, einem Muskelspasmuss, einer Migräne, Erbrechen, Dyskinesie, oder Depression wirksam ist, kann durch klinische Standardtechniken bestimmt werden. Zusätzlich können gegebenenfalls in vitro oder in vivo Assays eingesetzt werden, um die optimalen Dosierungsbereiche identifizieren zu helfen. Die genaue eingesetzte Dosis wird auch vom Verabreichungsweg und der Schwere des zu behandelnden Zustandes abhängen und sollte nach der Beurteilung des Praktikers und den Umständen des jeweiligen Patienten im Hinblick auf z. B. veröffentlichte klinische Studien entschieden werden. Geeignete wirksame Dosierungsmengen reichen jedoch von etwa 10 Mikrogram bis etwa 2500 Milligram etwa alle 4 h, obwohl sie typischerweise weniger als 100 mg oder weniger betragen. In einer Ausführungsform reicht die wirksame Dosierungsmenge von etwa 0,01 Milligram bis etwa 100 Milligram einer Cyanoiminopiperazinverbindung etwa alle 4 h, in einer anderen Ausführungsform etwa 0,020 Milligram bis etwa 50 Milligram etwa alle 4 h, und in einer anderen Ausführungsform etwa 0,025 Milligram bis etwa 20 Milligram etwa alle 4 h. Die hier beschriebenen wirksamen Dosierungsmengen betreffen die verabreichte Gesamtmenge, dass heisst, falls mehr als eine Cyanoiminopiperazinverbindung verabreicht wird, entspricht die wirksame Dosierungsmenge der verabreichten Gesamtmenge.
  • Wenn eine Zelle, die zur Expremierung von VR1, mGluR5, oder mGluR1 fähig ist, mit einer Cyanoiminopiperazinverbindung in vitro kontaktiert wird beträgt die zum Inhibieren der Rezeptorfunktion in einer Zelle wirksame Menge typischerweise von etwa 0,01 μg/L bis etwa 5 mg/L, in einer Ausführungsform von etwa 0,01 μg/L bis etwa 2,5 mg/L, in einer anderen Ausführungsform von etwa 0,01 μg/L bis etwa 0,5 mg/L und in einer anderen Ausführungsform von etwa 0,01 μg/L bis etwa 0,25 mg/L einer Lösung oder Suspension eines pharmazeutisch verträglichen Trägers oder Exzipienten. In einer Ausführungsform beträgt das Volumen der Lösung oder Suspension von etwa 1 μL bis etwa 1 mL. In einer anderen Ausführungsform beträgt das Volumen der Lösung oder Suspension etwa 200 μL.
  • Wenn eine Zelle, die zur Exprimierung von VR1, mGluR5, oder mGluR1 fähig ist, mit einer Cyanoiminopiperazinverbindung in vivo kontaktiert wird reicht die zum Inhibieren der Rezepturfunktion in einer Zelle wirksame Menge typischerweise von etwa 0,01 mg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, in einer anderen Ausführungsform von etwa 0,1 mg bis etwa 50 mg/kg Körpergewischt pro Tag und in einer anderen Ausführungsform von etwa 1 mg bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
  • Die Cyanoiminopiperarazinverbindungen können in vitro oder in vivo auf die gewünschte therapeutische oder prophylaktische Aktivität vor der Verwendung beim Menschen getestet werden. Tiermodelle können verwendet werden, um Sicherheit und Wirksamkeit zu demonstieren.
  • Die vorliegenden Verfahren zur Behandlung oder Verhütung von Schmerz, UI, einem Geschwür, IBD, IBS, einer Suchtstörung, Parkinsonerkrankung, Parkinsonismus, Angstzuständen, Epilepsie, Schlaganfall, einem Anfall, einem pruretischen Zustand, Psychose, einer kognitiven Störung, einer Gedächnisschwäche, einer verminderten Gehirnfunktion, Huntington-Chorea, ALS, Dements, Retinoparthie, einem Muskelspasmuss, einer Migräne, Erbrechen, Dyskinesie, oder Depression bei einem Tier, das dessen Bedarf, kann weiterhin das Verabreichen an das Tier, an welches eine Cyanoiminopiperazinverbindung verabreicht werden soll eines anderen therapeutischen Mittels umfassen. In einer Ausführungsform wird das andere therapeutische Mittel in einer wirksamen Menge verabreicht.
  • Die vorliegenden Verfahren zum Inhibieren einer VR1-Funktion in einer Zelle, die zum Exprimieren von VR1 fähig ist, kann weiterhin das Kontaktieren der Zelle mit einer wirksamen Menge eines anderen therapeutischen Mittels umfassen.
  • Die vorliegenden Methoden zum Inhibieren einer mGluR5-Funktion in einer Zelle, die zum Exprimieren von mGluR5 fähig ist, kann weiterhin das Kontaktieren der Zelle mit einer wirksamen Menge eines anderen therapeutischen Mittels umfassen.
  • Die vorliegenden Verfahren zum Inhibieren mGluR1-Funktion in einer Zelle, die zum Exprimieren von mGluR1 fähig ist, kann weiterhin das Kontaktieren der Zelle mit einer wirksamen Menge eines anderen therapeutischen Mittels umfassen.
  • Das andere therapeutische Mittel schließt ein, ist aber nicht Geschränkt auf, einen Opioid-Agonisten, ein nicht Opioid-Analgetikum, ein nicht steroidales enzündungshemmendes Mittel, einen Antimigränemittel, einen Cox-II Inhibitor, einen Antiemetikum, einen β-adrenergischen Blocker, einen anticonvulsives Mittel, ein antidepressives Mittel, einen Ca2+-Kanal-Blocker, ein Antikrebsmittel, ein Mittel zur Behandlung oder Verhütung von UI, ein Mittel zur Behandlung oder Verhütung eines Geschwüres, ein Mittel zur Behandlung oder Verhütung von IBD, ein Mittel zur Behandlung oder Verhütung von IBS, ein Mittel zur Behandlung einer Suchtstörung, ein Mittel zur Behandlung von Parkinsonerkankung und Parkinsonismus, ein Mittel zur Behandlung von Angstzuständen, ein Mittel zur Behandlung von Epilepsie, ein Mittel zur Behandlung von Schlaganfall, ein Mittel zur Behandlung eines Anfalls, ein Mittel zur Behandlung eines pruretischen Zustandes, ein Mittel zur Behandlung einer Psychose, ein Mittel zur Behandlung von Huntington-Chorea, ein Mittel zur Behandlung von ALS, ein Mittel zur Behandlung einer kognitiven Störung, ein Mittel zur Behandlung einer Migräne, ein Mittel zur Behandlung von Erbrechen, ein Mittel zur Behandlung von Dyskinesie oder ein Mittel zur Behandlung von Depression und Gemischen davon.
  • Wirksame Mengen der anderen therapeutischen Mittel sind dem Fachmann gut bekannt. Es gehört jedoch zu den Aufgaben eines Fachmanns den optimal wirksamen Mengenbereich des anderen therapeutischen Mittels zu bestimmen. In einer Ausführungsform der Erfindung, wenn ein anderes therapeutisches Mittel an ein Tier verabreicht wird, beträgt die wirksame Menge der Cyanoiminopiperazinverbindung weniger als die wirksame Menge betragen würde, wenn das andere therapeutische Mittel nicht verabreicht werden würde. In diesem Fall wird angenommen, ohne an eine Theorie gebunden sein zu wollen, dass die Cyanoiminopiperazinverbindungen und das andere therapeutische Mittel synergistisch wirken, um Schmerz, UI, ein Geschwür, IBD, IBS, eine Suchtstörung, Parkinsonerkrankung, Parkinsonismus, Angstzustände, Epilepsie, Schlaganfall, einen Anfall, einen pruretischen Zustand, Psychose, eine kognitive Störung, eine Gedächnisschwäche, eine verminderte Hirnfunktion, Huntington-Chores, ALS, Dementz, Retinopathie, einen Muskelspasmuss, eine Migräne, Erbrechen, Dyskinesie oder Depression zu behandeln oder zu verhüten.
  • Beispiele von nützlichen Opioid-Agonisten schließen ein sind aber nicht beschränkt auf Alfentanil, Allylprodin, Alphaprodin, Anileridin, Benzylmorphin, Bezitramid, Buprenorphin, Butorphanol, Clonitazen, Codein, Desomorphin, Dextromoramid, Dezocin, Diampromid, Diamorphon, Dihydrocodein, Dihydromorphin, Dimenoxadol, Dimepheptanol, Dimethylthiambuten, Dioxaphetylbutyrat, Dipipanon, Eptazocin, Ethoheptazin, Ethylmethylthiambuten, Ethylmorphin, Etonitazenfentanyl, Heroin, Hydrocodon, Hydromorphon, Hydroxypethidin, Isomethadon, Ketobemidon, Levorphanol, Levophenacylmorphan, Lofentanil, Meperidin, Meptazinol, Metazocin, Methadon, Metopon, Morphin, Myrophin, Nalbuphin, Narcein, Nicomorphin, Norlevorphanol, Normethadon, Nalorphin, Normorphin, Norpipanon, Opium, Oxycodon, Oxymorphon, Papaveretum, Pentazocin, Phenadoxon, Phenomorphan, Phenazocin, Phenoperidin, Piminodin, Piritramid, Proheptazin, Promedol, Properidin, Propiram, Propoxyphen, Sufentanil, Tilidin, Tramadol, pharmazeutisch verträgliche Salze davon und Gemische davon.
  • In bestimmten Ausführungsformen ist der Opioid-Agonist ausgewählt aus Hydromorphon, Hydrocodon, Oxycodon, Dihydrocodein, Dihydromorphin, Morphin, Tramadol, Oxymorphon, pharmazeutisch verträglichen Salzen davon und Gemischen davon.
  • Beispiele von nützlichen nicht Opioid-Analgetika schließen nicht steroidale entzündungshemmende Mittel ein, wie etwa Ibuprofen, Diclofenac, Naproxen, Benoxaprofen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Flubufen, Ketoprofen, Indoprofen, Piroprofen, Carprofen, Oxaprozin, Pramoprofen, Muroprofen, Trioxaprofen, Suprofen, Aminoprofen, Tiaprofenicacid, Fluprofen, Bucloxicacid, Indomethacin, Sulindac, Tolmetin, Zomepirac, Tiopinac, Zidometacin, Acemetacin, Fentiazac, Clidanac, Oxpinac, Mefenamicacid, Meclofenamicacid, Flufenamicacid, Niflumicacid, Tolfenamicacid, Diflurisal, Flufenisal, Piroxicam, Sudoxicam, Isoxicam und pharmazeutisch verträgliche Salze davon und Gemische davon. Andere geeignete nicht Opioid-Analgetika schließen die folgenden nicht beschränkenden chemischen Klassen von analgetischen, antipyretischen, nicht steroidalen entzündungshemmenden Arzneistoffen ein: Salicylsäurederivate, einschließlich Aspirin, Natriumsalizat, Cholinmagnesium-Trisalicylat, Salsalat, Diflunisal, Salicylsalicylsäure, Sulfasalazin und Olsalazin; para-Aminophenolderivate, einschließlich Acetaminophen und Phenacetin; Indol- und Inden-Essigsäuren, einschließlich Indomethazin, Sulindac und Etodolac; Heteroaryl-Essigsäuren, einschließlich Tolmetin, Diclofenac und Ketorolac; Anthranilsäuren (Fenamate), einschließlich Mefenaminsäure und Meclofenaminsäure; enolische Säuren, einschließlich Oxicame (Piroxicam, Tenoxicam) und Pyrazolidindione (Phenylbutazon, Oxyphenthartazon); und Alkanone, einschließlich Nabumeton. Für eine genauere Beschreibung dieser NSAIDs, siehe Paul. A. Insel, Analgesic-Antipyretic und Antiinflammatory Agents und Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's Tue Pharmacological Basis of Therapeutics 617–57 (Perry B. Molinhoff und Raymond W. Ruddon Hgs., 9. Ausgabe 1996) und Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic und Anti-Inflammatory Drugs in Remington: The Science und Practice of Pharmacy Vol II 1196–1221 (A.R. Gennaro Hgs. 19. Ausgabe 1995) welche hier durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen sind.
  • Beispiele von nützlichen Cox-II Inhibitoren und 5-Lipoxygenaseinhibitoren sowie Kombinationen davon sind im U.S. Patent Nr. 6,136,839 beschrieben, welches hier durch Bezugnahme in seiner Gesamtheit aufgenommen ist. Beispiele von nützlichen Cox-II Inhibitoren schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, Rofecoxib und Celecoxib.
  • Beispiele von nützlichen Antimigränemittel schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, Alpiroprid, Dihydroergotamin, Dolasetron, Ergocornin, Ergocorninin, Ergocryptin, Ergot, Ergotamin, Flumedroxonacetat, Fonazin, Lisurid, Lomerizin, Methysergidoxetoron, Pizotylin und Gemische davon.
  • Das andere therapeutische Mittel kann auch ein Mittel sein, das zum Vermindern irgendeiner möglichen Nebenwirkung einer Cyanoiminopiperazinverbindung nützlich ist. Beispielsweise kann das andere therapeutische Mittel ein antiemetisches Mittel sein. Beispiele von nützlichen antiemetischen Mitteln schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, Metoclopromid, Domperidon, Rochlorperazin, Promethazin, Chlorpromazin, Trimethobenzamid, Ondansetron, Granisetron, Hydroxyzin, Acetylleucinmonoethanolamin, Alizaprid, Azasetron, Benzquinamid, Bietanautin, Bromprid, Buclizin, Cleboprid, Cyclizin, Dimenhydrinat, Diphenidol, Dolasetron, Meclizin, Methallatal, Metopimazin, Nabilon, Oxyperndyl, Pipamazin, Scopolamin, Sulpirid, Tetrahydrocannabinol, Thiethylperazin, Thioproperazin, Tropisetron und Gemische davon.
  • Beispiele von nützlichen β-andrenergischen Blockers schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, Acebutolol, Alprenolol, Amosulabol, Arotinolol, Atenolol, Befunolol, Betaxolol, Bevantolol, Bisoprolol, Bopindolol, Bucumolol, Bufetolol, Bufuralol, Bunitrolol, Bupranolol, Butidrinhydrochlorid, Butofilolol, Carazolol, Carteolol, Carvedilol, Celiprolol, Cetamolol, Cloranolol, Dilevalol, Epanolol, Esmolol, Indenolol, Labetalol, Levobunolol, Mepindolol, Metipranolol, Metoprolol, Moprolol, Nadolol, Nadoxolol, Nebivalol, Nifenalol, Nipradilol, Oxprenolol, Penbutolol, Pindolol, Practolol, Pronethalol, Propranolol, Sotalol, Sulfinalol, Talinolol, Tertatolol, Tilisolol, Timolol, Toliprolol und Xibenolol.
  • Beispiele von nützlichen antikonvolsiven Mitteln schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Acetylpheneturid, Albutoin, Aloxidon, Aminoglutethimid, 4-Amino-3-Hydroxybutyricacid, Atrolactamid, Beclamid, Buramat, Calciumbromid, Carbamazepin, Cinromid, Clomethiazol, Clonazepam, Decimemid, Diethadion, Dimethadion, Doxenitroin, Eterobarb, Ethadion, Ethosuximid, Ethntoin, Felbamat, Fluoreson, Gabapentin, 5-Hydroxytryptophan, Lamotrigin, Magnesiumbromid, Magnesiumsulfat, Mephenytoin, Mephobarbital, Metharbital, Methetoin, Methsuximid, 5-Methyl-5-(3-Phenanthryl)-Hydantoin, 3-Methyl-5-Phenylhydantoin, Narcobarbital, Nimetazepam, Nitrazepam, Oxcarbazepin, Parametbadion, Phenacemid, Phenetharbital, Pheneturid, Phenobarbital, Phensuximid, Phenylmethylbarbitursäure, Phenytoin, Phethenylat-Natrium, Kaliumbromid, Pregabalin, Primidon, Progabid, Natriumbromid, Solanum, Strontiumbromid, Suclofenid, Sulthiam, Tetrantoin, Tiagabin, Topiramat, Trimethadion, Valproicacid, Valpromid, Vigabatrin und Zonisamid.
  • Beispiele von nützlichen Antidepressiva schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Binedalin, Caroxazon, Citalopram, Dimethazan, Fencamin, Indalpin, Indeloxazinhydrocholorid, Nefopam, Nomifensin, Oxitriptan, Oxypertin, Paroxetin, Sertralin, Thiazesim, Trazodon, Benmoxin, Iproclozid, Iproniazid, Isocarboxazid, Nialamid, Octamoxin, Phenelzin, Cotinin, Rolicyprin, Rolipram, Maprotilin, Metralindol, Mianserin, Mirtazepin, Adinazolam, Amitriptylin, Amitriptylinoxid, Amoxapin, Butriptylin, Clomipramin, Demexiptilin, Desipramin, Diberizepin, Dimetacrin, Dothiepin, Doxepin, Fluacizin, Imipramin, Imipramin N-Oxid, Iprindol, Lofepramin, Melitracen, Metapramin, Nortriptylin, Noxiptilin, Opipramol, Pizotylin, Propizepin, Protriptylin, Quinupramin, Tianeptin, Trimipramin, Adrafinil, Benactyzin, Bupropion, Butacetin, Dioxadrol, Duloxetin, Etoperidon, Febarbamat, Femoxetin, Fenpentadiol, Fluoxetin, Fluvoxamin, Hematoporphyrin, Hypericin, Levophacetoperan, Medifoxamin, Milnacipran, Minaprin, Moclobemid, Nefazodon, Oxaflozan, Piberalin, Prolintan, Pyrisuccideanol, Ritanserin, Roxindol, Rubidiumchlorid, Sulpirid, Tandospiron, Thozalinon, Tofenacin, Toloxaton, Tranylcypromin, L-Tryptophan, Venlafaxin, Viloxazin und Zimeldin.
  • Beispiele von nützlichen Ca2+-Kanal-Blockern schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, Bepridil, Clentiazem, Diltiazem, Fendilin, Gallopamil, Mibefradil, Prenylamin, Semotiadil, Terodilin, Verapamil, Amlodipin, Aranidipin, Barnidipin, Benidipin, Cilnidipin, Efonidipin, Elgodipin, Felodipin, Isradipin, Lacidipin, Lercanidipin, Manidipin, Nicardipin, Nifedipin, Nilvadipin, Nimodipin, Nisoldipin, Nitrendipin, Cinnarizin, Flunarizin, Lidoflazin, Lomerizin, Bencyclan, Etafenon, Fantofaron und Perhexilin.
  • Beispiele von nützlichen Antikrebsmittel schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, Acivicin, Aclarubicin, Acodazolhydrochlorid, Acronin, Adozelesin, Aldesleukin, Altretamin, Ambomycin, Ametantronacetat, Aminoglutethimid, Amsacrin, Anastrozol, Anthramycin, Asparaginas, Asperlin, Azacitidin, Azetepa, Azotomycin, Batimastat, Benzodepa, Bicalutamid, Bisantrenhydrochlorid, Bisnafiddimesylat, Bizelesin, Bleomycinsulfat, Brequinarsodium, Bropirimin, Busulfan, Cactinomycin, Calusteron, Caracemid, Carbetimer, Carboplatin, Carmustin, Carubicinhydrochlorid, Carzelesin, Cedefingol, Chlorambucil, Cirolemycin, Cisplatin, Cladribin, Crisnatolmesylat, Cyclophosphamid, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, Daunorubicinhydrochlorid, Decitabin, Dexormaplatin, Dezaguanin, Dezaguaninmesylat, Diaziquon, Docetaxel, Doxorubicin, Doxorubicinhydrochlorid, Droloxifen, Droloxifencitrat, Dromostanolonpropionat, Duazomycin, Edatrexat, Eflornithinhydrochlorid, Elsamitrucin, Enloplatin, Enpromat, Epipropidin, Epirubicinhydrochlorid, Erbulozol, Esorubicinhydrochlorid, Estramustin, Estramustinphosphat Sodium, Etanidazol, Etoposid, Etoposidphosphat, Etoprin, Fadrozolhydrochlorid, Fazarabin, Fenretinid, Floxuridin, Fludarabinphosphat, Fluoruracil, Flurocitabin, Fosquidon, Fostriecinsodium, Gemcitabin, Gemcitabinhydrochlorid, Hydroxyurea, Idarubicinhydrochlorid, Ifosfamid, Ilmofosin, Interleukin II (einschließlich rekombinateninterleukin II oder rIL2), Interferon Alfa-2a, Interferon Alfa-2b, Interferon Alfa-n1, Interferon Alfa-n3, Interferon Beta-1a, Interferon Gamma-Ib, Iproplatin, Irinotecanhydrochlorid, Lanreotidacetat, Letrozol, Leuprolidacetat, Liarozolhydrochlorid, Lometrexolsodium, Lomustin, Losoxantronhydrochlorid, Masoprocol, Maytansin, Mechlorethaminhydrochlorid, Megestrolacetat, Melengestrolacetat, Melphalan, Menogaril, Mercaptopurin, Methotrexat, Methotrexatsodium, Metoprin, Meturedepa, Mitindomid, Mitocarcin, Mitocromin, Mitogillin, Mitomalcin, Mitomycin, Mitosper, Mitotan, Mitoxantronhydrochlorid, Mycophenolicacid, Nocodazol, Nogalamycin, Ormaplatin, Oxisuran, Paclitaxel, Pegaspargas, Peliomycin, Pentamustin, Peplomycinsulfat, Perfosfamid, Pipobroman, Piposulfan, Piroxantronhydrochlorid, Plicamycin, Plomestan, Porfimer-Natrium, Porfiromycin, Prednimustin, Procarbazinhydrochlorid, Puromycin, Puromycinhydrochlorid, Pyrazofurin, Riboprin, Rogletimid, Safingol, Safingolhydrochlorid, Semustin, Simtrazen, Sparfosat-Natrium, Sparsomycin, Spirogermaniumhydrochlorid, Spiromustin, Spiroplatin, Streptonigrin, Streptozocin, Sulofenur, Talisomycin, Tecogalan-Natrium, Tegafur, Teloxantronhydrochlorid, Temoporfin, Teniposide, Teroxiron, Testolacton, Thiamiprin, Thioguanin, Thiotepa, Tiazofurin, Tirapazamin, Toremifencitrat, Trestolonacetat, Triciribinphosphat, Trimetrexat, Trimetrexatglucuronat, Triptorelin, Tubulozolhydrochlorid, Uracilmustard, Uredepa, Vapreotid, Verteporfin, Vinbiastinsulfat, Vincristinsulfat, Vindesin, Vindesinsulfat, Vinepidinsulfat, Vinglycinatsulfat, Vinleurosinsulfat, Vinorelbintartrat, Vinrosidinsulfat, Vinzolidinsulfat, Vorozol, Zeniplatin, Zinostatin, Zorubicinhydrochlorid.
  • Beispiele von anderen Antikrebsarzneistoffen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, 20-Epi-1,25 Dihydroxyvitamin D3; 5-Ethynyluracil; Abirateron; Aclarubicin; Aacylfulven; Adecypenol; Adozelesin; Aldesleukin; ALL-TK Antagonisten; Altretamin; Ambamustin; Amidox; Amifostin; Aminolevulinicsäure; Amrubicin; Amsacrin; Anagrelid; Anastrozol; Andrographolid; Angiogenesisinhibitors; Antagonist D; Antagonist G; Antarelix; Anti-dorsalizingmorphogenetisches Protein-1; Antiandrogen, Prostatisches Carcinoma; Antiöstrogen; Antineoplaston; Antisensoligonucleotide; Aphidicolinglycinat; Apoptosis Gen-Modulatoren; Apoptosisregulatoren; Apurinsäure; Ara-CDP-DL-PTBA; Arginindeaminaen; Asulacrin; Atamestan; Atrimustin; Axinastatin 1; Axinastatin 2; Axinastatin 3; Azasetron; Azatoxin; Azatyrosin; Baccatin III Derivat; Balanol; Batimastat; BCR/ABL Antagonisten; Benzochlorins; Benzoylstaurosporin; Betalactamderivat; beta-Alethine; Betaclamycin B; Betulinsäure; bFGF Inhibitor; Bicalutamid; Bisantren; Bisaziridinylspermin; Bisnafid; Bistraten A; Bizelesin; Breflat; Bropirimin; Budotitan; Buthioninsulfoximin; Calcipotriol; Calphostin C; Camptothecinderivat; Canarypox IL-2; Capecitabin; Carboxamid-amino-triazol; Carboxyamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; von Knorpel abgeleiteter Inhibitor; Carzelesin; Caseinkinas Inhibitoren (ICOS); Castanospermin; Cecropin B; Cetrorelix; Chlorine; Chlorchinoxalinsulfonamid; Cicaprost; cis-Porphyrin; Cladribin; Clomifenanalogas; Clotrimazol; Collismycin A; Collismycin B; Combretastatin A4; Combretastatinanaloga; Conagenin; Crambescidin 816; Crisnatol; Cryptophycin 8; Cryptophycin A Derivat; Curacin A; Cyclopentanthrachinone; Cycloplatam; Cypemycin; Cytarabinocfosfat; Cytolytischer Factor; Cytostatin; Dacliximab; Decitabin; Dehydrodidemnin B; Deslorelin; Dexamethason; Dexifosfamid; Dexrazoxan; Dexverapamil; Diaziquon; Didemnin B; Didox; Diethylnorspermin; Dihydro-5-Azacytidin; Dihydrotaxol, 9-; Dioxamycin; Diphenylspiromustin; Docetaxel; Docosanol; Dolasetron; Doxifluridin; Droloxifen; Dronabinol; Duocarmycin SA; Ebselen; Ecomustin; Edelfosin; Edrecolomab; Eflornithin; Elemen; Emitefur; Epirubicin; Epristerid; Estramustinanaloga; Östrogenagonisten; Östrogenantagonisten; Etanidazol; Etoposidphosphat; Exemestan; Fadrozol; Fazarabin; Fenretinid; Filgrastim; Finasterid; Flavopiridol; Flezelastin; Fluasteron; Fludarabin; Fluordaunorunicinhydrochlorid; Forfenimex; Formestan; Fostriecin; Fotemustin; Gadoliniumtexaphyrin; Galliumnitrat; Galocitabin; Ganirelix; Gelatinasinhibitoren; Gemcitabin; Glutathioninhibitoren; Hepsulfam; Heregulin; Hexamethylenbisacetamid; Hypericin; Ibandronicacid; Idarubicin; Idoxifen; Idramanton; Ilmofosin; Ilomastat; Imidazoacridone; Imiquimod; Immunostimulanspeptide; Insulin-artiger Wachstumsfaktor-Rezeptorinhibitor; Interferonagonisten; Interferone; Interleukine; Iobenguan; Ioddoxorubicin; Ipomeanol, 4-; Iroplact; Irsogladin; Isobengazol; Isohomohalicondrin B; Itasetron; Jasplakinolid; Kahalalid F; Lamellarin-N Triacetat; Lanreotid; Leinamycin; Lenograstim; Lentinansulfat; Leptolstatin; Letrozol; Leukemieinhibirender Factor; Leukocytalphainterferon; Leuprolid + Ostrogen + Progesteron; Leuprorelin; Levamisol; Liarozol; Linearpolyamin Analoga; Lipophiles Disaccharidpeptid; Lipophilicplatinumverbindungen; Lissoclinamid 7; Lobaplatin; Lombricin; Lometrexol; Lonidamin; Losoxantron; Lovastatin; Loxoribin; Lurtotecan; Lutetium texaphyrin; Lysofyllin; Lyticpeptides; Maitansin; Mannostatin A; Marimastat; Masoprocol; Maspin; Matrilysininhibitors; Matrix-Metalloproteinasinhibitoren; Menogaril; Merbaron; Meterelin; Methioninas; Metoclopramid; MIF Inhibitor; Mifepriston; Miltefosin; Mirimostim; gestörte doppelsträngige RNA; Mitoguazon; Mitolactol; Mitomycinanaloga; Mitonafid; Mitotoxinfibroblast Wachstumsfaktor-Saporin; Mitoxantron; Mofaroten; Molgramostim; Monoklonaler Antikörper, Humanchorionisches Gonadotrophin; Monophosphoryllipid A + Myobacterium-Zellwand sk; Mopidamol; Multiple Werkstoffresistenz Geninhibitor; Multiple Tumor Suppressor 1-basierende Therapie; Mustard-Antikrebs-Mittel; Mycaperoxid B; Mycobacterial Zellwandextrakt; Myriaporon; N-Acetyldinalin; N-Substituierte Benzamide; Nafarelin; Nagrestip; Naloxon + Pentazocin; Napavin; Naphterpin; Nartograstim; Nedaplatin; Nemorubicin; Neridronsäure; Neutralendopeptid; Nilutamid; Nisamycin; Nitricoxid Modulatoren; Nitroxideantioxidantien; Nitrullyn; O6-Benzylguanin; Octreotid; Okicenon; Oligonucleotide; Onapriston; Ondansetron; Ondansetron; Oracin; Oralcytokin Indukteren; Ormaplatin; Osateron; Oxaliplatin; Oxaunomycin; Paclitaxel; Paclitaxelanaloga; Paclitaxelderivat Palauamin; Palmitoylrhizoxin; Pamdionsäure; Panaxytriol; Panomifen; Parabactin; Pazelliptin; Pegaspargas; Peldesin; Pentosan Polysulfat-Natrium; Pentostatin; Pentrozol; Perflubron; Perfosfamid; Perillylalcohol; Phenazinomycin; Phenylacetat; Phosphatasinhibitoren; Picibanil; Pilocarpinhydrochlorid; Pirarubicin; Piritrexim; Placetin A; Placetin B; Plasminogenaktivator Inhibitor; Platincomplex; Platinverbindungen; Platin-Triamincomplex; Porfimer-Natrium; Porfiromycin; Prednison; Propyl bis-Acridon; Prostaglandin J2; Proteasominhibitoren; Protein A-basierender Immunmodulator; Proteinkinas C Inhibitoren; Proteinkinas C Inhibitoren, Microalgal; Proteintyrosin Phosphatas Inhibitors; Purinnucleosidphosphorylas Inhibitoren; Purpurine; Pyrazoloacridin; Pyridoxylatedhemoglobin Polyoxyethylenkonjugat; Rafantagonisten; Raltitrexed; Ramosetron; Rasfarnesylprotein Transferasinhibitoren; Rasinhibitoren; Ras-GAP Inhibitor; Retelliptindemethylated; Rhenium Re 186 Etidronat; Rhizoxin; Ribozymen; RII Retinamid; Rogletimid; Rohitukin; Romurtid; Roquinimex; Rubiginon B1; Ruboxyl; Safingol; Saintopin; SarCNU; Sarcophytol A; Sargramostim; Sdi 1 Mimetics; Semustin; von Senescenc abgeleiteter Inhibitor 1; Sensoligonucleotide; Signaltransduktions Inhibitoren; Signaltransduktions Modulatoren; einkettiges Antigen windendes Protein; Sizofiran; Sobuzoxan; Natriumborocaptat; Natriumphenylacetat; Solverol; Somatomedinbindungsprotein; Sonermin; Sparfosicacid; Spicamycin D; Spiromustin; Splenopentin; Spongistatin 1; Squalamin; Stammzellen Inhibitoren; Stammzellenteilungs Inhibitors; Stipiamid; Stromelysin Inhibitoren; Sulfinosin; Superaktivervasoaktiver Intestinal Peptideantagonist; Suradista; Suramin; Swainsonin; Synthetische Glycosaminoglycan; Tallimustin; Tamoxifenmethiodid; Tauromustin; Tazaroten; Tecogalan-Natrium; Tegafur; Tellurapyrylium; Telomerasinhibitoren; Temoporfin; Temozolomid; Teniposid; TetraChlordecaoxid; Tetrazomin; Thaliblastin; Thiocoralin; Thrombopoietin; Thrombopoietinmimetika; Thymalfasin; Thymopoietinrezeptoragonist; Thymotrinan; Thyroidstimulatinghormon; Tinethyletiopurpurin; Tirapazamin; Titanocenebichlorid; Topsentin; Toremifen; Totipotenter Stammzellenfaktor; Translationinhibitoren; Tretinoin; Triacetyluridin; Triciribin; Trimetrexat; Triptorelin; Tropisetron; Turosterid; Tyrosinkinasenhibitoren; Tyrphostine; UBC Inhibitoren; Ubenimex; von Urogenitalsinusabgeleiteter Wachstumsinhibitorungs Faktor; Urokinasrezeptorantagonisten; Vapreotid; Variolin B; Vectorsystem, Erythrocytgentherapie; Velaresol; Veramin; Verdins; Verteporfin; Vinorelbin; Vinxaltin; Vitaxin; Vorozol; Zanoteron; Zeniplatin; Zilascorb und Zinostatinstimalamer.
  • Beispiele von nützlichen therapeutischen Mitteln zur Behandlung oder Vergütung von UI schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Propanthelin, Imipramin, Hyoscyamin, Oxybutynin und Dicyclomin.
  • Beispiele von nützlichen therapeutischen Mitteln zur Behandlung oder Verhütung eines Geschwürs schließen Antacide, wie etwa Aluminumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Natriumbicarbonat, und Kalciumbicarbonat; Sucraflate; Bismuthverbindungen, wie etwa Bismuthsubsalicylat und Bismuthsubcitrat; H2-Antagonisten, wie etwa Cimetidin, Ranitidin, Famotidin und Nizatidin; H+-K+-ATPase Inhibitoren, wie etwa Omeprazol, Iansoprazol und Lansoprazol; Carbenoxolon; Misprostol und Antibiotika, wie etwa Tetracyclin, Metronidazol, Timidazol, Clarithromycin und Amoxicillin.
  • Beispiele von nützlichen therapeutischen Mitteln zur Behandlung oder Verhütung von IBD schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf anticholinergische Arzneistoffe; Diphenoxylat; Loperamid; Deodorizedopiumtinctur; Codein; Breitband-Antibiotika wie etwa Metronidazol; Sulfasalazin; Olsalazi; Mesalamin; Prednison; Azathioprin; Mercaptopurin und Methotrexat.
  • Beispiele von nützlichen therapeutischen Mitteln zur Behandlung oder Verhütung von IBS schließen ein, sind aber nicht beschränkt Propanthelin; Muscarin-Rezeptor-Antogonisten, wie etwa Pirenzapin, Methoctramin, Ipratropium, Tiotropium, Scopolamin, Methscopolamin, Homatropin, Homatropinmethylbromid und Methanthelin; und antidiarrheale Arzneistoffe, wie etwa Diphenoxylat und Loperamid.
  • Beispiele von nützlichen therapeutischen Mitteln zur Behandlung oder Verhütung einer Suchtstörung schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Methadon, Desipramin, Amantadin, Fluoxetin, Buprenorphin, einen Opiatagonist, 3-Phenoxypyridin, Levomethadylacetathydrochlorid und Serotoninantagonisten.
  • Beispiele von nützlichen therapeutischen Mitteln zur Behandlung oder Verhütung von Parkinsonserkrankung und Parkinsonismus schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Carbidopa/Levodopa, Pergolid, Bromcriptin, Ropinirol, Pramipexol, Entacapon, Tolcapon, Selegilin, Amantadin und Trihexyphenidylhydrochlorid.
  • Beispiele von nützlichen therapeutischen Mitteln zur Behandlung oder Verhütung von Angstzuständen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Benzodiazepine, wie etwa Alprazolam, Brotizolam, Chlordiazepoxid, Clobazam, Clonazepam, Clorazepat, Demoxepam, Diazepam, Estazolam, Flumazenil, Flurazepam, Halzepam, Lorazepam, Midazolam, Nitrazepam, Nordazepam, Oxazepam, Prazepam, Quazepam, Temazepam und Triazolam; nicht-Benzodiazepinmittel, wie etwa Buspiron, Gepiron, Ipsaprion, Tiospiron, Zolpicon, Zolpidem und Zaleplon; Trazquilizer, wie etwa Barbiturate, z. B. Amobarbital, Aprobarbital, Butabarbital, Butalbital, Mephobarbital, Methohexital, Pentobarbital, Phenobarbital, Secobarbital und Thiopental; und Propandiol Carbamate, wie etwa Meprobamat und Tybamat.
  • Beispiele von nützlichen therapeutischen Mitteln zur Behandlung oder Verhütung von Epilepsie schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Carbamazepin, Ethosuximid, Gabapentin, Lamotrignin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Valproicsäure, Trimethadion, Bemzodiaepine, Gabapentin, Lamotrigin, γ-Vinyl GABA, Acetazolamid und Felbamat.
  • Beispiele von nützlichen therapeutischen Mitteln zur Behandlung oder Verhütung von Schlaganfall schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Anticoagulantien, wie etwa Heparin, Mittel, die Klümchen aufbrechen, wie etwa Streptokinase oder Gewebe-Plasminogenaktivator, Mittel, die Schwellungen vermindern, wie etwa Mannitol oder Corticosteroide, und Acetylsalicylsäure.
  • Beispiele von nützlichen therapeutischen Mitteln zur Behandlung oder Verhütung eines Anfalls schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Carbamazepin, Ethosuximid, Gabapentin, Lamotrignin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Valpricsäure, Trimethadion, Bemzodiaepine, Gabapentin, Lamotrigin, γ-Vinyl GABA, Acetazolamid und Felbamat.
  • Beispiele von nützlichen therapeutischen Mitteln zur Behandlung oder Verhütung eines pruritischen Zustandes schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Naltrexon; Nalmefen; Danazol; Tricycline, wie etwa Amitriptylin, Imipramin und Doxepin; Antidepressieva, wie etwa den nachstehend genannten, Menthol; Campher; Phenol; Pramoxin; Capsaicin; Tar; Steroide; und Antihistamine.
  • Beispiele von nützlichen therapeutischen Mitteln zur Behandlung oder Verhütung von Psychosen, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Phenothiazine, wie etwa Chlorpromazin Hydrochlorid, Mesoridazin Besylat und Thoridazin Hydrochlorid; Thioxanthene, wie etwa Chloroprothixen und Thiothisen Hydrochlorid; Clozapin; Risperidon; Olanzapin; Quetiapin; Quetiapin Fumarat; Haloperidol; Haloperidal Decanoat; Loxapin Succinat; Molidon Hydrochlorid; Pimozid und Ziprasidon.
  • Beispiele von nützlichen therapeutischen Mitteln zur Behandlung oder Verhütung von Huntington-Chorea schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Haloperidol und Pimozid.
  • Beispiele von nützlichen therapeutischen Mitteln zur Behandlung oder Verhütung von ALS schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Baclofen, neurotropischen Faktoren, Riluzol, Tizanidin, Benzodiazepinen, wie etwa Clonazepan und Dantrolen.
  • Beispiele von nützlichen therapeutischen Mitteln zur Behandlung oder Verhütung von kognitiven Störungen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Mittel zur Behandlung oder Verhütung von Demenz, wie etwa Takrin; Donepezil; Ibuprofen; antipsychotischen Arzneistoffen, wie etwa Thioridazin und Haloperidol; und antidepressiven Arzneistoffen, wie etwa den nachstehend angegebenen.
  • Beispiele von nützlichen therapeutischen Mitteln zur Behandlung oder Verhütung von einer Migräne schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Sumatriptan; Methysergid; Ergotamin; Coffein und beta-Blockern, wie etwa Propranolol, Verapamil und Divalproex.
  • Beispiele von nützlichen therapeutischen Mitteln zur Behandlung oder Verhütung von Erbrechen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf 5-HT3 Rezeptor-Antagonisten wie etwa Ondansetron, Dolasetron, Granisetron und Tropisetron; Dopamin-Rezeptor-Antagonisten wie etwa Prochlorperazin, Thiethylperazin, Chlorpromazin, Metoclopramid und Domperidon; Glucocorticoide wie etwa Dexamethason; und Benzodiazepine, wie etwa Lorazepam und Alprazolam.
  • Beispiele von nützlichen therapeutischen Mitteln zur Behandlung oder Verhütung von Dyskinesie schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Reserpin und Tetrabenazin.
  • Beispiele von nützlichen therapeutischen Mitteln zur Behandlung oder Verhütung von Depression schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf tricyclische Antidepressieva, wie etwa Amitryptylin, Amoxapin, Bupropion, Clomipramin, Desipramin, Doxepin, Imipramin, Maprotilinr, Nefazadon, Nortriptylin, Protriptylin, Trazodon, Trimipramine und Venlaflaxin; selektiven Serotonin Wiederaufnahmeinhibitoren, wie etwa Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin und Setralin; Monoaminoxidase-Inhibitoren wie etwa Isocarboxazid, Pargylin, Phenelzin und Tranylcypromin; und Psychostimulantoren, wie etwa Dextroamphetamin und Methylphenidat.
  • Eine Cyanoiminopiperazinverbindung und das andere therapeutische Mittel können additiv oder in einer Ausführungsform synergistisch wirken. In einer Ausführungsform wird eine Cyanoiminopiperazinverbindung gleichzeitig mit einem anderen therapeutischen Mittel verabreicht. In einer Ausführungsform kann eine Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Cyanoiminopiperazineverbindung und eine wirksame Menge eines anderen therapeutischen Mittels verabreicht werden. Alternativ kann eine Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Cyanoiminopiperazinverbindung, und eine davon verschiedene Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge eines anderen therapeutischen Mittels, gleichzeitig verabreicht werden. In einer anderen Ausführungsform wird eine wirksame Menge einer Cyanoiminopiperazinverbindung vor oder nach der Verabreichung einer wirksamen Menge des anderen therapeutischen Mittels verabreicht. In dieser Ausführungsform wird die Cyanoiminopiperazinverbindung verabreicht, während das andere therapeutische Mittel seine therapeutische Wirkung ausübt, oder das andere therapeutische Mittel wird verabreicht, während die Cyanoiminopiperazineverbindung ihre präventive oder therapeutische Wirkung zur Behandlung oder Verhütung eines Zustandes ausübt.
  • Eine Zusammensetzung der Erfindung wird durch Verfahren hergestellt, umfassend vermischen einer Cyanoiminopiperazinverbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes und eines pharmazeutisch verträglichen Trägers oder Exzipienten. Das Vermischen kann unter Verwendung von zum Vermischen einer Verbindung (oder eines Salzes) und eines pharmazeutisch verträglichen Trägers oder Exzipienten gut bekannten Verfahren erreicht werden. In einer Ausführungsform liegt die Cyanoiminopiperazinverbindung oder das pharmazeutisch verträgliche in einer wirksamen Menge Salz in der Zusammensetzung vor.
  • 4.19.2 Kit
  • Die Erfindung umfasst ein Kit, das die Verabreichung einer Cyanoiminopiperazinverbindung an ein Tier vereinfachen kann.
  • Ein typisches Kit der Erfindung umfasst eine Einheitsdosierungsform einer Cyanoiminopiperazinverbindung. In einer Ausführungsform ist die Einheitsdosierungsform ein Behälter, welcher steril sein kann, der eine wirksame Menge einer Cyanoiminopiperazineverbindung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten enthält. Das Kit kann weiterhin ein Etikett oder gedruckte Anweisungen umfassen, die den Verwender der Cyanoiminopiperazinverbindung zur Behandlung von Schmerz, UI, einem Geschwür, IBD, IBS, einer Suchtstörung, Parkinsonserkrankung, Parkinsonismus, Angstzuständen, Epilepsie, Schlaganfall, einem Anfall, einem pruretischen Zustand, Psychose, einer kognitiven Störung, einer Gedächnisschwäche, verminderter Gehirfunktion, Huntington-Chores, ALS, Demens, Retinopathie, einem Muskelspasmuss, einer Migräne, Erbrechen, Dyskinesie oder Depression instruieren. Das Kit kann weiterhin auch eine Einheitsdosierungsform eines anderen therapeutischen Mittels enthalten, bspw. einen Behälter, der eine wirksame Menge des anderen therapeutischen Mittels enthält. In einer anderen Ausführungsform umfasst das Kit einen Behälter, der eine wirksame Menge einer Cyanoiminopiperazineverbindung und eine wirksame Menge eines anderen therapeutischen Mittels enthält. Beispiele des anderen therapeutischen Mittels schließen die vorstehend genannten ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Kits der Erfindung können weiterhin eine Vorrichtung umfassen, die zum Verabreichen der Einheitsdosierungsformen nützlich ist. Beispiele einer solchen Vorrichtung schließen eine Spritze, ein Tröpfchentäschchen, ein Pflaster, einen Inhalator und eine Enema-Tasche ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Die folgenden Beispiele dienen dazu, dass Verständnis der Erfindung zu verbessern, und sollten selbverständlich nicht als die beschriebene und hier beanspruchte Erfindung spezifisch beschränkend ausgelegt werden. Abwandlungen der Erfindung, einschließlich der Substituttion von allen nun bekannten oder später entwickelten Äquivalenten, die innerhalb der Kenntnis des Fachmans liegen, oder Änderungen in der Formulierung oder kleinere Änderungen im experimentellen Design, gelten als zum Bereich der hier enthaltenen Erfindung gehörig.
  • 5. Beispiele
  • Beispiele 1–3 betreffen die Synthese von illustrativen Cyanoiminopiperazinverbindungen.
  • 5.1. Beispiel 1: Synthese von Verbindug AAA
  • Figure 02240001
  • 2,3-Dichlorpyridin (15,0 g, 101,6 mmol), Piperazin (9,78 g, 113,70 mmol), und Triethylamin (14,36 g, 141,95 mmol) wurden in 300 ml DMSO gelöst und die erhaltene Lösung wurde bei etwa 80°C für etwa 24 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, konzentriert und unter Verwendung einer Kieselgelsäure, die mit einer Gradienteneluierung aus Ethylacetat bis 2:1 Ethylacetat:Methanol eluiert wurde, gereinigt, um N-(3-Chlorpyridin-2-yl)-piperazin (Verbindung 1) als eine gelbe Flüssigkeit bereitzustellen.
  • Eine Lösung von Diphenylcyanocarbodimidat (käuflich erhältlich von Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com) (0,5 mmol) und 4-tert-Butylanilin (0,5 mmol) in 15 ml DCM wurde bei Raumtemperatur für etwa 12 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde unter verminderten Druck konzentriert, um Verbindung 2 bereitzustellen, welche direkt im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Eine Lösung von Verbindung 2, hergestellt wie vorstehend beschrieben, und Verbindung 1 (0,5 mmol), hergestellt wie vorstehend beschrieben, in 1,5 ml 2-Methoxymethylether wurde bei etwa 75°C für etwa 12 Stunden gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und unter Verwendung von direkter Flash-Chromatographie auf einer Kieselgelsäure, die mit einer Gradienteneluierung von 1:10 Ethylacetat:Hexan bis 1:1 Ethylacetat:Hexan eluiert wurde, gereinigt, um die Verbindung AAA bereitzustellen (62% Ausbeute).
  • Die Identität der Verbindung AAA wurde unter Verwendung von 1H NMR bestätigt.
    Verbindung AAA: 1H NMR (CDCl3) δ 9,19 (dd, J = 1.5, 4.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 1.5, 7,8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7.18 (b, 1H), 7.01 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 4.7, 7.8 Hz, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.34 (m, 4H), 1.33 (s, 9H) ppm.
  • 5.2. Beispiel 2: Synthese von Verbindung AAI
  • Verbindung AAI wurde mit einem Verfahren hergestellt, das analog zu jenem war, das zur Herstellung der Verbindung AAA verwendet wurde, außer dass 4-Trifluormethoxyanilin anstelle von 4-tert-Butylanilin verwendet wurde (Ausbeute 78%).
  • Die Identität der Verbindung AAI wurde unter Verwendung von 1H-NMR bestätigt.
    Verbindung AAI: 1H NMR (CDCl3) δ 8.19 (dd, J = 1.6, 4.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.26 (b, 1H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6.92 (dd, 30 J = 4.7 Hz, 1H), 3.59 (m, 4H), 3.35 (m, 4H) ppm.
  • 5.3. Beispiel 3: Synthese von Verbindung AAG
  • Verbindung AAG wurde durch ein Verfahren hergestellt, dass analog zu jenem war, das zur Herstellung von Verbindung AAA verwendet wurde, außer dass 4-Trifluomethylanilin anstelle von 4-tert-Butylanilin verwendet wurde (Ausbeute 61%).
  • Die Identität der Verbindung AAG wurde unter Verwendung von 1H-NMR bestätigt.
    Verbindung AAG: 1H NMR (CDCl3) δ 8.19 (dd, J = 1.6, 4.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.26 (b, 1H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 4.7 Hz, 1H), 3.59 (m, 4H), 3.35 (m, 4H) ppm.
  • 5.4. Beispiel 4: Synthese von Verbindung DEY
  • Figure 02270001
  • Figure 02280001
    Verbindung DEY
  • Zu einer Lösung von 2-(1-Cyclohexenyl)-ethylamin 3 (125,2 mg, 1,0 mmol) in 2-Methoxyethylether (2,0 ml) wurde Diphenylcyanocarbodimidat (käuflich erhältlich von Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) (238,2 mg, 1,0 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde auf etwa 80°C erwärmt und bei 80°C für etwa 5 Stunden gerührt. (R)-1-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-3-methylpiperazin 4 (211,6 mg, 1.0 mmol) wurde dem Reaktionsgemisch zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde auf etwa 140°C erwärmt und bei etwa 140°C für etwa 12 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Verwendung von Flash-Chromatographie auf einer Kieselgelsäure, die mit Ethylacetat/Hexan (10:90 bis 50:50) eluiert wurde, gereinigt, um die Verbindung DEY als ein leicht gelbliches Produkt bereitzustellen.
  • Verbindung 4 wurde durch ein Verfahren hergestellt, dass jenem analog war, dass zur Herstellung von Verbindung 1, vorstehend beschrieben in Beispiel 1, verwendet wurde, außer dass (R)-3-Methylpiperazin (käuflich erhältlich von Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com)) anstelle von Piperazin verwendet wurde.
  • Die Identität von Verbindung DEY wurde unter Verwendung von 1H-NMR und Massenspektroskopie (MS) bestätigt.
    Verbindung DEY: 1H NMR (CDCl3) δ 8.20 (dd, J = 1.8, 4.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, 1H), 3.80 (m, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.64 (m, 5H), 1.43 (m, 3H) ppm.
    MS: m/e 387,6
  • 5.5. Beispiel 5: Bindung von Cyanoiminopiperazinverbindungen an mGluR5
  • Das folgende Assay kann verwendet werden, um Cyanoiminopiperazinverbindungen zu zeigen, die an mGluR5 binden und dessen Aktivität modulieren.
  • Zellkulturen: Primäre Glialkulturen wurden aus den Rinden von 18 Tage alten Sprague-Dawley-Embryos hergestellt. Die Rinden wurden disektiert und dann durch Trituration dissoziatiert. Das resultierende Zellhomogenisat wurde in T175-Becher gegeben, die mit Poly-D-Lysin vorbeschichtet sind, (BIOCOAT, käuflich erhältlich von Becton Dickinson und Company Inc. aus Franklin Lakes, NJ) in Dulbelco's Modified Eagle's Medium („DMEM", pH 7,4), gepuffert mit 25 mM HEPES, und mit 15% fetalem Kalbsserum supplementiert („FCS", käuflich erhältlich von Hyclon Laboratories Inc. aus Omaha, NE) und bei 37°C und 5% CO2 inkubiert. Nach 25 Stunden wurde die Supplementierung mit FCS auf 10% reduziert. Am sechsten Tag wurden Oligodentozyten und Mikrogia durch starkes Antippen der Seiten der Becher entfernt. Einen Tag nach diesem Reinigungsschritt wurden sekundäre Astrozytenkulturen etabliert durch Subplatieren auf 96T-175-Becher, die mit Poly-D-Lysin vorbeschichtet waren (BIOCOAT), bei einer Dichte von 65.000 Zellen pro Vertiefung in DMEM und 10% FCS. Nach 24 Stunden wurden die Astrozyten mit serumfreien Medium gewaschen und dann in DMEN kultiviert, ohne Glutamat, supplementiert mit 0,5% FCS, 20 mM HEPES, 10 ng/ml epidermalem Wachstumsfaktor („EGF"), 1 mM Natriumpyruvat, und 1 × Penecillin-Streptomycin bei pH 7.5 für drei bis fünf Tage bei 37°C und 5% CO2. Das Verfahren erlaubt die Exprimierung von mGluR5-Rezeptor durch Astrozyten, wie durch S. Miller et al, J. Neuroscience 15(9): 6103–6109 (1995) demonstriert.
  • Assay-Protokoll: Nach drei bis fünf Tagen Inkubation mit EGF werden die Astrozyten mit 127 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 700 Mm NaH2PO4, 2 mM CaCl2, 5 mM NaHCO3, 8 mM HEPES, 10 mM Glucose bei pH 7.4 („Assaypuffer") gewaschen und mit dem Farbstoff Fluo-4 (käuflich erhältlich von Molecular Probes Inc. aus Eugene, OR) unter Verwendung von 0,1 ml an Assaypuffer, der Fluo-4 (letztendlich 3 mM) enthält, beladen. Nach 90 Minuten der Farbstoffbeladung werden die Zellen dann zweimal mit 0,2 ml Assaypuffer gewaschen und in 0,1 ml Assaypuffer resuspendiert. Die Platten, die die Astrozyten enthalten, wurden dann in einen flurometrischen Bildplattenleser (käuflich erhältlich von Molecular Devices Corporation aus Sunnyvale, CA) zur Bestimmung des Calziummobilisierungsflusses in Gegenwart von Glutamat und in der Gegenwart oder Abwesenheit von Antagonist gegeben. Nach dem Messen der Fluoreszenz für 15 Sekunden, um eine Basislinie zu erstellen, werden DMSO-Lösung, die verschiedene Konzentrationen der Cyanoiminopiperazinverbindung, verdünnt in Assaypuffer (0,05 ml von 4 × Verdünnungen für Vergleichszwecke), enthalten, zu der Zellplatte gegeben und die Fluoreszenz wird für 2 Minuten gemessen. Dann werden 0,05 ml einer 4 × Glutamat-Lösung (Argonist) einer jeden Vertiefung zugegeben, um in jeder Vertiefung eine Endglutamatkonzentration von 10 mM bereitzustellen. Die Fluoreszenz der Platte wird dann für zusätzliche 60 Sekunden nach der Zugabe von Agonist gemessen. Die DMSO-Endkonzentration in dem Assay beträgt 1,0%. In jedem Experiment wird die Fluoreszenz als eine Funktion der Zeit gemessen und die Daten werden unter Verwendung von Microsoft Excel und GraphPad Prism analysiert. Dosis-Antwortkurven werden unter Verwendung von nichtlinearer Regression angepasst, um den IC50-Wert zu bestimmen. In jedem Experiment wird jeder Datenpunkt zweimal bestimmt. Die Ergebnisse des Assays zeigen, dass Cyanoiminopiperazinverbindungen an mGluR5 binden und dessen Aktivität modulieren.
  • 5.6. Beispiel 6: Bindung von Cyanoiminopiperazinverbindungen an mGluR5
  • Alternativ kann das folgende Assay verwendet werden, um zu zeigen, dass eine Cyanoiminopiperazinverbindung an mGluR5 bindet und dessen Aktivität moduliert.
  • 40.000 CHO-rat mGluR5-Zellen/Vertiefung werden in eine Platte mit 96 Vertiefungen platiert (Costar 3409, Black, klarer Boden, 96 Vertiefungen, mit Zellkulturen behandelt) für eine Inkubation über Nacht in Dulbecco's Bodified Eagle's Medium (DMEM, pH 7.4) und mit Glutamin, 10% FBS, 1% Pen/Strep und 500 ug/ml Geneticin supplementiert. Die CHO-rat m GluR5 Zellen werden gewaschen und mit Optimemmedium behandelt und wurden vor dem Beladen der Zellen für 1 bis 4 Stunden inkubiert. Die Zellplatten werden mit dem zu beladenden Puffer gewaschen (127 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 700 μM NaH2PO4, 2 mM CaCl2 5 mM NaHCO3, 8 mM Hepes und 10 mM Glucose, pH 7,4) und mit 3 μM Fluo-4 (käuflich erhältlich von Molecular Probes Inc. aus Eugene, OR) in 0,1 ml des zu beladenen Puffers inkubiert. Nach 90 Minuten der Farbestoffbeladung wurden die Zellen zweimal mit 0,2 ml des zu beladenen Puffers gewaschen und in 0,1 ml des zu beladenen Puffers resuspendiert.
  • Die Platten, die CHO-rat mGluR5 Zellen enthielten, wurden in einen flurometrischen Bildplattenleser (FLIPR) (käuflich erhältlich von Molecular Devices Corporation aus Sunnyvale, CA) zu Bestimmung des Caliciummobilierungsflusses in der Gegenwart von Glucamat und in der Gegenwart oder Abwesenheit von Testverbindungen gegeben. Nach dem Messen der Fluoreszenz für 15 Sekunden, um eine Basislinie zu erzeugen, werden DMSO-Lösungen, die verschiedene Konzentrationen der Testverbindung, verdünnt in zu beladendem Puffer (0,05 ml von 4 × Verdünnungen für die Vergleichskurven) enthalten, zu der Zellplatte gegeben und die Fluoresenz wurde für 2 Minuten gemessen. Dann werden zu jeder Vertiefung 0,05 ml einer vierfachen Glutamatlösung (Agonist) gegeben, um eine Glutamatendkonzentration in jeder Vertiefung von 10 uM bereitzustellen. Die Fluoreszenz der Platte wird dann für zusätzliche 60 Sekunden nach der Zugabe von Agonist gemessen. Die DMSO-Endkonzentration in dem Assay beträgt 1,0%. In jedem Experiment wird die Fluoreszenz als eine Funktion der Zeit gemessen und die Daten werden unter Verwendung von Microsoft Excel und GraphPad Prism analysiert. Die Dosis-Antwortkurve werden unter Verwendung von nichtlinearer Regression angepasst, um die IC50-Werte zu bestimmen. In jedem Experiment wird jeder Datenpunkt mindestens zweimal bestimmt.
  • 5.7. Beispiel 7: In Vivo Assays zur Verhütung oder Behandlung von Schmerz
  • Versuchstiere: In jedem Experiment wurden Ratten verwendet, die beim Beginn des Experiments 200–260 g wogen. Die Ratten wurden in Gruppen gehalten und hatten über die ganze Zeit freien Zugang zu Futter und Wasser, außer vor der oralen Verabreichung einer Cyanoiminopiperazinverbindung, bei der das Futter vor der Dosierung für 16 Stunden entfernt wird. Eine Kontrollgruppe dient als ein Vergleich zu Ratten, die mit einer Cyanoiminopiperazinverbindung behandelt werden. Der Kontrollgruppe wird der Träger der Cyanoiminopiperazinverbindung verabreicht. Das Trägervolumen, dass der Kontrollgruppe verabreicht wird ist das gleiche als das Volumen von Träger und Cyanoiminopiperazinverbindung, dass der Testgruppe verabreicht wird.
  • Akuter Schmerz: Um die Wirkungen der Cyanoiminopiperazinverbindungen zur Behandlung oder Verhütung von akutem Schmerz zu bestimmen, kann der Rattenschwanz Schlagtest verwendet werden. Die Ratten werden sanft mit der Hand zurückgehalten und der Schwanz wird einem fokussierten Strahl von Strahlungswärme ausgesetzt, bei einem Punkt, der 5 cm von der Spitze entfernt ist, unter Verwendung einer Schwanzschlageinheit (Modell 7360, käuflich erhältlich von Ugo Basile aus Italien). Die Schwanzschlaglatentien sind als das Intervall zwischen dem Beginn des thermischen Stimulus und dem Schlagen des Schwanzes definiert. Tiere die nicht innerhalb von 20 Sekunden reagierten werden aus der Schwanzschlageinheit entfernt und bekommen eine Rückzugslatenz von 20 Sekunden zugeordnet. Die Schwanzschlaglatenzen werden unmittelbar bevor (Präbehandlungs) und 1,3 und 5 Stunden nach der Verabreichung einer Cyanoiminopiperazinverbindung gemessen. Die Daten werden als Schwanzschlaglatenzen und der Prozentsatz des maximal möglichen Effekts (% MPE), d. h. 20 Sekunden, wird folgendermaßen berechnet:
    Figure 02320001
  • Der Rattenschwanzschlagtest ist in F.E. D'Amour et al., „A Method of Determining Loss of Pain Sensation," J. Pharmacol. Exp. Ther. 72: 74–79 (1941), beschrieben. Die Ergebnisse zeigen, dass Cyanoiminopiperazinverbindungen bei der Behandlung oder Verhütung von akutem Schmerz nützlich sind.
  • Akuter Schmerz kann auch durch Messung der Reaktion des Tieres auf schädliche mechanische Stimuli bestimmt werden, durch Messen des Pfotenrückzugs-Grenzwerts („PWT"), wie nachstehend beschrieben.
  • Entzündungsschmerz: Um die Wirkungen der Cyanoiminopiperazinverbindungen auf die Behandlung oder Verhütung von Entzündungsschmerz zu bestimmen, wird das Modell von Entzündungsschmerz nach Freund mit vollständigen Hilfsstoff („FCA") verwendet. Die durch FCA-induzierte Entzündung der hinteren Pfote der Ratte wird mit der Entwicklung einer persistenten entzündlichen mechanischen Hyperalgesie assoziiert und stellt eine zuverlässige Vorhersage der antihyperalgetischen Wirkung von klinisch nützlichen analgetischen Wirkstoffen bereit (L. Bartho et al., „Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia und Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation", Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 342: 666–670 (1990)). Der linken Hinterpfote eines jeden Tieres wird eine 50 μl intraplantare Injektion von 50% FCA verabreicht. 24 Stunden nach der Injektion wird die Reaktion des Tieres auf schädliche mechanische Stimuli durch Bestimmen der PWT gemessen, wie nachstehend beschrieben. Den Ratten wird dann eine einzelne Injektion von 1, 3, 10 oder 30 mg/kg von entweder einer Cyanoiminopiperazinverbindung, 30 mg/kg einer Kontrolle, ausgewählt aus Indomethacin, Celebrex oder Naproxen oder Träger verabreicht. Die Reaktionen auf schädliche mechanische Stimuli werden 1, 3, 5 und 24 Stunden nach der Verabreichung bestimmt. Der Prozentsatz des Rückgangs von Hyperalgesie für jedes Tier ist definiert als:
    Figure 02330001
  • Die Ergebnisse zeigen, dass die Cyanoiminopiperazinverbindungen zur Behandlung oder Verhütung von Entzündungsschmerz nützlich sind.
  • Neuropathischer Schmerz: Um die Wirkungen der Cyanoiminopiperazinverbindungen auf die Behandlung oder Verhütung von neuropathischem Schmerz zu bestimmen kann entweder das Seltzer Modell oder das Chung Modell verwendet werden.
  • Im Seltzer Modell wird das partiale sciatrische Nervenligationsmodell von neuropathischem Schmerz zur Erzeugung von neuropathischer Hyperalgesie in Ratten verwendet ((Z. Seltzer et al., „A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury", Pain 43: 205–218 (1990)). Die partielle Ligation des linken sciatischen Nervs wird unter Betäubung mit Isofluran/O2-Inhaltation durchgeführt. Nach dem Einsetzen der Betäubung wird der linke Schenkel der Ratte rasiert und der sciatische Nerv wird auf dem Niveau des oberen Schenkels durch einen kleinen Einschnitt freigelegt und wird sorgfältig vom umgebenden Bindegewebe befreit, an einer Stelle nahe dem Trocanther, genau gegenüber dem Punkt bei dem der semitendinöse Nerv des posterioren Bizeps vom gemeinsamen sciatischen Nerv abzweigt. Eine 7-0 Seitennaht wird in den Nerv mit einer 3/8 gekrümmten, revers geschnittenen Mininnadel eingebracht und fest verbunden, so dass das dorsale 1/3 bis 3/2 der Nervendicke innerhalb des Verbandes gehalten wird. Die Wunde wird mit einer einzelnen Muskelnaht (4-0 Nylon (Vicryl)) und einem Vetbond Chirurgiekleber geschlossen. Nach der Chirurgie wird die Wundfläche mit antibiotischem Puder bestäubt. Scheinbehandelte Ratten werden einem gleichen chirurgischen Verfahren unterzogen, außer dass der sciatische Nerv nicht manipuliert wird. Nach der Chirurgie werden die Tiere gewogen und auf einer warmen Unterlage platziert bis sie sich von der Betäubung erholen. Die Tiere werden dann bis zum Beginn der Verhaltenstests in ihre angestammten Käfige zurückgebracht. Die Tiere werden auf ihre Reaktion auf schädliche mechanische Stimuli durch Bestimmen der PWT wie nachstehend beschrieben, vor der Chirurgie (Basislinie), dann unmittelbar vor der und 1, 3 und 5 Stunden nach der Verabreichung auf der linken Hinterpfote der Tiere untersucht. Der prozentuale Rückgang von neuropathischer Hyperalgesie wird definiert als:
    Figure 02340001
  • Im Chung Modell wird das spinaler Nerv Ligationsmodell von neuropathischem Schmerz verwendet, um mechanische Hyperalgesie, thermische Hyperalgesie und taktile Allodynie in Ratten zu erzeugen. Die Chirurgie wird unter Betäubung mit Isofluran/O2-Inhalation durchgeführt. Nachdem Beginn der Betäubung wird ein 3 cm langer Schnitt durchgeführt und die linken paraspinalen Muskeln werden vorn spinösen Prozess am L4-S2-Niveau getrennt. Der transverse L6-Prozess wird sorgfältig mit einem Paar von kleinen Rongeurs entfernt, um die spinalen L4-L6-Nerven visuell zu identifizieren. Der linke spinale L5 (oder L5 und L6) Nerv wird isoliert und fest mit einer Seitenbinde abgebunden. Eine vollständige Hämostase wird bestätigt und die Wunde wird unter Verwendung einer nicht absorbierbaren Naht, wie einer Nylonnaht oder Edelstahlklammern, zugenäht. Scheinbehandelte Ratten werden einem gleichen Chirurgieverfahren unterzogen, außer dass der spinale Nerv nicht manipuliert wird. Nach der Chirurgie werden die Tiere gewogen, bekommen eine subkutane (s.c.) Injektion von Salzlösung oder Ringers Laktat verabreicht, der Wundbereich wird mit antibiotischem Puder bestäubt und sie werden auf einer warmen Unterlage gehalten bis sie sich von der Betäubung erholen. Die Tiere werden dann bis zum Beginn der Verhaltenstests in ihre angestammten Käfige zurückgebracht. Die Reaktion der Tiere auf schädliche mechanische Stimuli wird untersucht durch Bestimmung der PWT, wie nachstehend beschrieben, vor der Chirurgie (Basislinie), dann unmittelbar bevor und 1, 3 und 5 Stunden nach der Verabreichung einer Cyanoiminopiperazinverbindung für die linke Hinterpfote des Tieres. Das Tier kann auch auf die Reaktion auf schädliche thermische Stimuli oder auf taktile Alodynie untersucht werden, wie nachstehend beschrieben. Das Chung Modell für neuropathischen Schmerz ist in S. H. Kim, „An Experimental Model for Periphal Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat", Pain 50(3): 355–363 (1992) beschrieben. Die Ergebnisse werden zeigen, dass Cyanoiminopiperazinverbindungen zur Behandlung oder Verhütung von neuropathischem Schmerz nützlich sind.
  • Reaktion auf mechanische Stimuli als eine Bestimmung von mechanischer Hyperalgesie: Das Pfotendruck-Assay kann zur Bestimmung von mechanischer Hyperalgesie verwendet werden. Für dieses Assay werden die Hinterpfoten-Rückzugsgrenzwerte (PWT) auf einen schädlichen mechanischen Stimulus bestimmt unter Verwendung eines Analgesiemeters (Modell 7200, käuflich erhältlich von Ugo Basile aus Italien) wie in C. Stein, „Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior und Nociceptive Thresholds. „Pharmacology Biochemistry und Behavior 31: 451–455 (1988) beschrieben. Das maximale Gewicht, das auf die Hinterpfote angewendet werden kann, wird auf 250 g festgesetzt und der Endpunkt wird als das vollständige Zurückziehen der Pfote definiert. Die PWT wird für jeden Zeitpunkt einmal für jede Ratte bestimmt und nur die betroffene (ipsilaterale) Pfote wird getestet.
  • Reaktion auf thermische Stimuli als eine Bestimmung von thermischer Hyperalgesie: Der plantare Test kann verwendet werden um thermische Hyperalgesie zu bestimmen. Für diesen Test werden die Hinterpfoten-Rückzugslatenzen auf einen schädlichen thermischen Stimulus bestimmt unter Verwendung einer plantaren Testapparatur (käuflich erhältlich von Ugo Basile aus Italien) gemäß der durch K. Hargreaves et al., „A New und Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia," Pain 32 (1): 77–88 (1988) beschriebenen Technik. Die maximale Expositionszeit wird auf 32 Sekunden festgesetzt, um Gewebeschäden zu vermeiden, und jegliches zielgerichtetes Zurückziehen der Pfote von der Wärmequelle wird als der Endpunkt definiert. Für jeden Zeitpunkt werden drei Latenzen bestimmt und Bemittelt. Es wird nur die betroffene (Ipsilaterale) Pfote getestet.
  • Bestimmung der taktilen Allodynie: Um die taktile Allodynie zu bestimmen, werden Ratten in durchsichtigen Plexiglasabteilungen mit einem Drahtnetzboden platziert und werden dort für eine Zeitdauer von mindestens 15 Minuten gehalten. Danach wird eine Serie von Frey-Monofilamenten der plantaren Oberfläche des linken (operierten) Fußes einer jeden Ratte präsentiert. Die Serie von Frey-Monofilamenten besteht aus sechs Monofilamenten mit ansteigendem Durchmesser, wobei der kleinste Faserdurchmesser zuerst präsentiert wird. Fünf Versuche werden mit jedem Filament durchgeführt, wobei die Versuche jeweils durch etwa 2 Minuten von einander getrennt sind. Jede Präsentation dauert eine Zeitdauer von 4 bis 8 Sekunden oder bis ein nociceptives Rückzugsverhalten beobachtet wird. Zucken, Rückzug der Pfote oder Lecken der Pfote wird als nociceptive Verhaltensreaktion angesehen.
  • 5.8. Beispiel 8: In Vivo Assays für die Verhütung oder Behandlung von Angstzuständen
  • Der verschärfte Plus-Irrgartentest oder der Schockproben-Begräbnistest kann zum Beurteilen der anxiolytischen Aktivität der Cyanoiminopiperazinverbindungen in Ratten oder Mäusen verwendet werden.
  • Der verschärfte Plus-Irrgartentest: Der verschärfte Plus-Irrgartentest besteht aus einer Plattform mit vier Armen, wobei zwei offen und zwei geschlossen sind (50 × 10 × 50 cm, verschlossen mit einem offenen Dach). Ratten (oder Mäuse) werden in der Mitte der Plattform platziert, bei der Kreuzung der vier Arme, wobei sie in Richtung eines geschlossenen Arms zeigen. Die Zeit, die in den offenen Armen verbracht wird, im Vergleich zu den geschlossenen Armen, und die Anzahl der Eintritte in die offenen Arme während der Testperiode wird bestimmt. Dieser Test wird vor der Arzneistoffverabreichung und erneut nach der Arzneistoffverabreichung durchgeführt. Die Testergebnisse werden als mittlere Zeitdauer ausgedrückt, die in den offenen Armen verbracht wird, und als die mittlere Zahl der Eintritte in die offenen Arme. Bekannte anxiolytische Arzneistoffe erhöhen sowohl die Zeit, die in den offenen Armen verbracht wird, als auch die Anzahl der Eintritte in die offenen Arme. Der verschärfte Plus-Irrgartentest wird in D. Treit, „Animal Models for the Study of Anti-anxiety Agents: A Review", Neuroscience & Biobehavioral Reviews 9(2): 203–222 (1985) beschrieben.
  • Der Schockproben-Begräbnistest: Für den Schockproben-Begräbnistest besteht die Testapparatur aus einer Plexiglasbox die 40×30×40 cm mist, und eben mit ungefähr 5 cm Streumaterial (geruchabsorbierende Katzenstreu) bedeckt ist, mit einem kleinen Loch in einem Ende durch welches eine Schockprobe (6,5 cm lang und 0,5 cm im Durchmesser) eingeführt wird. Die Plexiglasschockprobe ist helikal mit zwei Kupferdrähten umwickelt, durch welche ein elektrischer Strom verabreicht wird. Der Strom wird auf 2 mA festgesetzt. Die Ratten verbringen 30 Minuten auf 4 an einander folgenden Tagen in der Testapparatur ohne dass sich die Schockprobe in der Box befindet. Am Versuchstag werden die Ratten in einer Ecke der Testkammer platziert, gefolgt von Arzneistoffverabreichung. Die Probe wird nicht unter Strom gesetzt bis sie die Ratte mit ihrer Schnauze oder ihren Vorderpfoten berührt, wobei die Ratte dann einen kurzen 2 mA Schock erhält. Die 15 Minütige Testphase beginnt sobald die Ratte ihren ersten Schock erhält und die Probe bleibt unter Strom gesetzt für den Rest der Testperiode. Der Schock erzeugt ein Begräbnisverhalten bei der Ratte. Nach dem ersten Schock wird die Zeitdauer gemessen, die die Ratte damit verbringt Streumaterial in Richtung der Probe oder über die Probe mit ihrer Schnauze oder ihren Vorderpfoten zu streuen (Begräbnisverhalten) als auch die Zahl der durch Kontakt induzierten Schocks, die die Ratte von der Probe erhält. Bekannte anxiolytische Arzneistoffe vermindern das Ausmaß des Begräbnisverhaltens. Zusätzlich wird die Reaktion der Ratte auf jeden Schock mit einem Index auf einer 4-Punkte-Skale bewerte. Die Gesamtzeitdauer, die während der 15 minütigen Testperiode bewegungslos verbracht wird, wird als ein Index von allgemeiner Aktivität verwendet. Der Schockproben-Begräbnistest ist in D. Treit, 1985, supra, beschrieben. Die Ergebnisse dieses Test zeigen, dass Cyanoiminopiperazinverbindungen zur Behandlung oder Verhütung von Angstzuständen nützlich sind.
  • 5.9. Beispiel 9: In Vivo Assays für die Verhütung oder Behandlung einer Suchtstörung
  • Ein konditionierter Platzpräferenztest oder Arzneistoffselbstverabreichungstest kann zum Bestimmen der Fähigkeit der Cyanoiminopiperazinverbindungen die belohnenden Eigenschaften von bekannten Suchtstoffen abzumildern, verwendet werden.
  • Der konditionierte Platz-Präferenztest: Die Apparatur für den konditionierten Platz-Präferenztest besteht aus zwei großen Abteilungen (45 × 45 × 30 cm), die aus Holz gefertigt sind, mit einer Frontscheibe aus Plexiglas. Die zwei großen Abteilungen sind voneinander verschieden. Türen am Ende einer jeden großen Abteilung führen zu einer kleineren Box (36 × 18 × 20 cm), hergestellt aus Holz, die grau angemalt ist, mit einem Dach aus Drahtnetz. Die zwei großen Abteilungen unterscheiden sich bezüglich ihrer Schattierung (weiß gegenüber schwarz), dem Grad der Beleuchtung (die Plexiglastür der weißen Abteilung ist mit Aluminiumfolie bedeckt, außer einem Fenster von 7 × 7 cm), (die weiße Abteilung verfügt über einen 3 cm dickes Bodenbrett (40 × 40 cm) mit neun gleich beabstandeten Löchern mit 5 cm Durchmesser und die weiße Abteilung verfügt über einen Drahtnetzboden), und ihrem Geruch (Salzlösung in der weißen Abteilung und 1 ml an 10% Essigsäure in der schwarzen Abteilung). Beim Aufenthalt und den Testtagen bleiben die Türen der kleinen Box offen, was der Ratte freien Zugang zu beiden großen Abteilungen gibt.
  • Die erste Sitzung besteht darin, dass eine Ratte in einer Aufenthaltssitzung in der Apparatur platziert wird und in die kleinere graue Abteilung eintritt, die offen bleibt, was der Ratte freien Zugang zu beiden Abteilungen gibt. Nachdem Aufenthalt erhalten die Ratten 6 Konditionierungssitzungen. Die Ratten werden in 4 Gruppen eingeteilt: Träger, Vorbehandlung + Träger (Kontrollgruppe), Vorbehandlung mit Cyanoiminopiperazinverbindung + Träger, Träger Vorbehandlung + Morphin, Vorbehandlung mit Cyanoiminopiperazinverbindung + Morphin. Während jeder Konditionierungssitzung wird die Ratte mit einer der Arzneistoffkombinationen injiziert und für 30 Minuten in eine Abteilung verbracht. Am folgenden Tag erhält die Ratte eine Träger + Trägerbehandlung und wird in die andere große Abteilung verbracht. Jede Ratte erhält 3 Konditionierungssitzungen, die aus 3 Arzneistoffkombination-Abteilungs- und 3 Träger-Abteilungs-Paarungen bestehen. Die Reihenfolge der Injektionen und der Arzneistoff/Abteilungspaarungen werden innerhalb jeder Gruppe ausgeglichen. Am Testtag werden die Ratten vor dem Testen (30 Minuten bis 1 Stunde) mit entweder Morphin oder Träger injiziert und die Ratte wird in die Apparatur eingebracht, wobei die Türen der grauen Abteilung offen bleiben und die Ratte die gesamte Apparatur für 20 Minuten erkunden kann. Die Zeitdauer, die in jeder Abteilung verbracht wird, wird aufgezeichnet. Bekannte Suchtstoffe erhöhen die Zeitdauer, die in der mit dem Arzneistoff gepaarten Abteilung während der Testsitzung verbracht wird. Wenn die Cyanoiminopiperazinverbindung das Aneignen von durch Morphin konditionierter Platzpräferenz (Belohung) blockiert wird zwischen der Zeitdauer, die in jeder Seite bei Ratten, die mit einer Cyanoiminopiperazinverbindung vorbehandelt sind, keinen Unterschied aufweisen, und die Gruppe wird sich nicht von der Gruppe unterscheiden, die in beiden Abteilungen eine Träger + Träger Behandlung erhielt. Die Daten werden bezüglich der Zeit, die in jeder Abteilung verbracht wird (gepaart mit Arzneistoffkombination gegenüber gepaart mit Träger) analysiert. Im allgemeinen wird das Experiment mit einem Minimum von 3 Dosierungen einer Cyanoiminopiperazinverbindung wiederholt.
  • Der Arzneistoff-Selbstverabreichungstest: Die Apparatur für den Arzneistoff-Selbstverabreichungstest ist eine standardisierte kommerziell erhältliche Operanden-Konditionierungskammer. Vor dem Beginn der Arzneistoffuntersuchungen werden die Ratten trainiert, einen Hebel für die Belohung mit Futter zu drücken. Nachdem ein stabiles Hebel-Druck-Verhalten erworben wurde, werden die Rotten auf das Erwerben von Hebeldrücken für die Belohung mit Arzneistoff trainiert. Die Rotten werden mit chronisch verbleibenden jugularen Kathetern für die i.v. Verabreichung von Verbindungen implantiert und können sich 7 Tagen lang vor dem Beginn des Trainings erholen. Experimentelle Sitzungen werden täglich über 5 Tage in 3 Stunden langen Sitzungen durchgeführt. Die Ratten werden trainiert sich selbst einen bekannten Suchtstoff, wie etwa Morphin, zu verabreichen. Den Ratten werden dann 2 Hebel präsentiert, ein „aktiver" Hebel und ein „inaktiver" Hebel. Das Drücken des aktiven Hebels führt zu einer Arzneistoffinfusion in einem fixierten Verhältnis 1 (FR1) Regiem (d. h. ein Hebeldrücken ergibt eine Infusion) gefolgt einer 20 sekündigen Pause (angezeigt durch das Aufleuchten eines Lichts auf den Hebeln). Das Drücken des inaktiven Hebels führt zu einer Infusion von Excipient. Das Training wird fortgesetzt bis sich die Gesamtzahl der Morphininfusionen innerhalb von ± 10% pro Sitzung stabilisiert. Die trainierten Ratten werden dann verwendet, um die Wirkung einer Vorbehandlung mit Cyanoiminopiperazinverbindungen auf die Arzneistoffselbstverabreichung zu ermitteln. Am Testtag werden die Ratten mit einer Cyanoiminopiperazinverbindung oder Excipient vorbehandelt und werden dann wie üblich für die Arzneistoffselbstverabreichung verwendet. Wenn die Cyanoiminopiperazinverbindung den Belohungseffekt des Morphins blockiert, zeigen mit Cyanoiminopiperazinverbindung vorbehandelte Ratten eine niedrigere Reaktionsrate im Vergleich mit ihrem früheren Verhalten der Reaktion und im Vergleich mit Ratten, die mit Excipient vorbehandelt sind. Die Daten werden bezüglich der Änderung in der Zahl der Arzneistoffinfusionen pro Testsitzung analysiert (Anzahl von Infusionen während der Testsitzung-Anzahl der Infusionen während der Trainingssitzung). Die Ergebnisse werden zeigen, dass Cyanoiminopiperazinverbindungen zur Behandlung oder Verhütung einer Suchtstörung nützlich sind.
  • 5.10. Beispiel 10: Funktionales Assay zur Charakterisierung der mGluR1 antagonistischen Eigenschaften
  • Funktionale Assays zur Charakterisierung von mGluR1 antagonistischen Eigenschaften sind im Stand der Technik gut bekannt. Beispielsweise kann folgendes Verfahren verwendet werden.
  • cDNA codierender mGluR1 a-Rezeptor von Ratten wird beispielsweise von Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japan) erhalten. Dieser wird transient in HEK-EBNA-Zellen transfiziert unter Verwendung des durch Schlaeger et al., New Dev. New Appl. Anim. Cell Techn., Proc. ESACT Mett, 15th á (1998), 105–112 und 117–120 beschriebenen Verfahrens. Messungen von [Ca2+] werden an den mit mGluR1a transfizierten HEK-EBNA-Zellen nach der Inkubation der Zellen mit Fluo-3 AM (0,5 μM Endkonzentration), für 1 Stunde bei 37°C gefolgt von vier Waschungen mit Assaypuffer (DMEM, supplementiert mit Hank-Salz und 20 mM HEPES) durchgeführt. Die Messungen von [CA2+] werden unter Verwendung eines flurometrischen Bildplattenlesers, z. B. FLIPR von Molecular Devices Corporation, LaJolla, CA, durchgeführt. Es werden 10 μM Glutamat als Agonist verwendet, um die Potenz der Antagonisten zu ermitteln.
  • Ansteigende Konzentrationen von Antagonisten werden auf die Zellen 5 Minuten vor der Anwendung des Agonisten angewendet. Die Inhibierungskurven (Antagonisten) werden mit geeigneter Software angepasst, beispielsweise der logistischen Gleichung mit 4 Parameter, die den IC50 und Hill-Koeffizienten ergibt, unter Verwendung der iterativen nichtlinearen Kurvenanpassungssoftware Origin von Microcal Software Inc., Northhampton, MA. Die Ergebnisse dieser Untersuchung werden zeigen, dass Cyanoiminopiperazinverbindungen an mGlurR1 binden und dessen Aktivität modulieren.
  • 5.11. Beispiel 11: Bindung von Cyanoiminopiperazinverbindungen an VR1
  • Verfahren zum Bestimmen von Verbindungen, die zum Inhibieren von VR1 fähig sind, sind einem Fachmann gut bekannt, beispielsweise jene Verfahren, die im U.S. Patent Nr. 6.239,257 an Duckworth et al.; dem U.S. Patent Nr. 6.405,908 an McIntyre et al.; oder dem U.S. Patent Nr. 6,335,180 an Julius et al., offenbart sind. Die Ergebnisse dieser Assays werden zeigen, dass Cyanoiminopiperazinverbindungen an VR1 binden und dessen Aktivität modulieren.
  • Bindung von Verbindung DEY an VR1: Assay Protokol
  • Klonen von menschlichem VR1. RNS aus humanem Rückenmark (käuflich erhältlich von Clontech, Palo Alto, CA) wurde verwendet. Es wurde eine reverse Transkirption an 0,1 μg Gesamt-RNS unter Verwendung von thermoskript reverser Transkriptase (käuflich erhältlich von Invitrogen, Carlsbad, CA) und oligo dT-Primer durchgeführt, wie genau in der Produktbeschreibung angegeben. Die reversen Transkriptionsreaktionen wurden bei 55°C für 1 Stunde inkubiert, bei 85°C für 5 Minuten wärmeinaktiviert und 37°C für 20 Minuten mit Rnase H-behandelt.
  • Eine humane VR1-cDNS-Sequenz wurde durch Vergleich der humanen Gensequenz, vor der Annotation, mit der veröffentlichten Rattensequenz erhalten. Intronsequenzen wurden entfernt und flankierende exogene Sequenzen wurden vereinigt, um hypothetische humane cDNS zu generieren. Primer, die die codierende Region von humanem VR1 flankieren, wurden wie folgt zugeordnet: Vorwärtsprimer,
    GAAGATCTTCGCTGGTTGCACACTGGGCCACA, und Reverserprimer,
    GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGGTTGGATGT.
  • PCR an VR1 wurde an einem 1/10 der reversen Transkription-Reaktionsmischung durchgeführt, unter Verwendung von expandierter langer Templat-Polymerase und expandiertem Puffer 2 in einem Endvolumen von 50 μl gemäß den Anweisungen des Herstellers (Roche, Applied Sciences, Indianapolis, IN). Nach dem Denaturieren bei 94°C für 2 Minuten wurde PCR-Verstärkung für 25 Zyklen bei 94°C für 15 Sekunden, 58°C für 30 Sekunden und 68°C für 3 Minuten durchgeführt, gefolgt von einer Endinkubation bei 72°C für 7 Minuten, um die Verstärkung zu vervollständigen. Ein PCR-Produkt von ungefähr 2,8 kb wurde geliosliert, unter Verwendung einer 1,0% Agarose, Tris-Acetatgel, enthaltend 1,6 μg/ml an Kristallviolett, gereinigt mit einem S.N.A.P UV-freiem Gelreinigungskit (käuflich erhältlich von Invitrogen). Das VR1-PCR-Produkt wurde in den pIND/V5-His-TOPO-Vektor (käuflich erhältlich von Invitrogen) kloniert, gemäß den Instruktionen des Herstellers. DNS-Zubereitungen, beschränkende Enzymdiggestionen und vorläufiges DNS-Sequenzieren wurde gemäß Standardprotokollen durchgeführt. Sequenzieren der gesamten Länge bestätigte die Identität von humanem VR1.
  • Erzeugung von induzierbaren Zelllinien. Soweit nicht anders angegeben, wurden Zellkulturreagenzien von Life Technologies aus Rockville, MD, gekauft. HEK293-EcR Zellen, die den ecdyson-Receptor exprimieren (käuflich erhältlich von Invitrogen) wurden in Wachstumsmedium kultiviert (Dulbecos's Modified Eagles Medium, enthaltend 10% fetales Rinderserum (käuflich erhältlich von HYCLONE, Logan, UT), 1× Penicillin/Streptomycin, 1 × Glutamin, 1 mM Natrimpyrovat und 400 μg/ml Zeocin (käuflich erhältlich von Invitorgen)). Die VR1-pIND-Konstrukte wurden in die HEK293-EcR-Zelllinie unter Verwendung von Fugen Transfectionsreagenzien (käuflich erhältlich von Roche Applied Sciences, Basel, Schweiz) transfiziert. Nach 48 Stunden wurden die Zellen in Selektionsmedium überführt (Wachstumsmedium, enthaltend 300 μg/ml G418 (käuflich erhältlich von Invitrogen)). Ungefähr 3 Wochen später wurden einzelne Zeocin/G418 resistente Kolonien isoliert und expandiert. Um funktionale Klone zu identifizieren wurden multiple Kolonien in Platten mit 96 Vertiefungen platiert und Exprimierung wurde für 48 Stunden induziert, unter Verwendung von Selektionsmedium, Supplementiert mit 5 μM Ponasteron A („PonA") (käuflich erhältlich von Invitrogen). Am Tag des Assays wurden die Zellen mit Fluo-4 beladen (einem Calcium sensitiven Farbstoff, der von Molecular Probes, Eugene, OR käuflich erhältlich ist) und der CAP-vermittelte Calicumeinfluss wurde unter Verwendung eines flurometrischen Bildplattenlesers („FLIPR") (käuflich erhältlich von Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA) wie nachstehend beschrieben gemessen. Funktionale Klone wurde erneut untersucht, expandiert und durch Einfrieren konserviert.
  • Assay auf pH-Basis. Zwei Tage vor dem Durchführen dieses Assays wurden Zellen auf Poly-D-Lysin beschichteten Platten mit 96 Vertiefungen mit klarem Boden aufgeimpft (käuflich erhältlich von Becton-Dickinson) mit 75.000 pro Vertiefung in Wachstumsmedium, dass 5 μM PonA enthält (käuflich erhältlich von Invitrogen), um die Exprimierung zu induzieren. Am Tag des Assays wurden die Platten mit 0,2 ml 1 × ausgeglichener Hank-Salzlösung (käuflich erhältlich von Life Technologies) gewaschen, enthaltend 1,6 mM CaCl2 und 20 mM HEPES, pH 7,4 („Waschpuffer"), und unter Verwendung von 0,1 ml Waschpuffer, enthaltend Fluo-4 (3 μM Endkonzentration, käuflich erhältlich von Molecular Probes) beladen. Nach 1 Stunde wurden die Zellen zweimal mit 0,2 ml Waschpuffer gewaschen und in 0,05 ml 1 × ausgeglichener Hank-Salzlösung (käuflich erhältlich von Life Technologies) gewaschen, enthaltend 3,5 mM CaCl2 und 10 mM Citrat, pH 7,4 („Assaypuffer"). Die Platten wurden dann in einen FLIPR (käuflich erhältlich von Molecular Devices) für das Assay transferiert. Die Verbindung DEY wurden in Assaypuffer verdünnt und 50 ml der erhaltenen Lösung wurden den Zellplatten zugegeben und die Lösung wurde für 2 Minuten überwacht. Die Endkonzentration der Verbindung DEY reichte von etwa 50 pM bis etwa 3 μM. Dann wurde Agonistpuffer (Waschpuffer, behandelt mit 1N HCl, um eine Lösung mit einem pH-Wert von 5,5 bereitzustellen, wenn 1:1 mit Assaypuffer vermischt) einer jeden Vertiefung zugegeben und die Platten wurden für eine zusätzliche Minute inkubiert. Die Daten wurden über die gesamte Zeitdauer gesammelt und unter Verwendung von Excel und Graph Pad Prism analysiert. Die Verbindung DEY wurde dann gemäß diesem Protokoll untersucht und wies einen IC50 von 196,7 ± 39,8 nM (n + 3) auf.
  • Assay auf Capsaicin. Zwei Tage vor der Durchführung dieses Assays wurden Zellen in mit Poly-D-Lysin beschichteten schwarzen Platten mit 96 Vertiefungen und klarem Boden (50.000 Zellen pro Vertiefung) in Wachstumsmedium, das 50 μM PonA (käuflich erhältlich von Invitrogen) enthielt, beimpft, um die Exprimierung zu induzieren. Am Tag des Assays wurden die Platten mit 0,2 ml 1 × ausgeglichener Hank-Salzlösung (käuflich erhältlich von Life Technologies (gewaschen, enthaltend 1 mM CaCl2 und 20 mM HEPES, ph 7,4, und die Zellen wurden unter Verwendung von 0,2 ml Waschpuffer, enthaltend Fluo-4 (letztendlich 3 μM) beladen. Nach 1 Stunde wurden die Zellen zweimal mit 0,2 ml Waschpuffer gewaschen und in 0,1 ml Waschpuffer resuspendiert. Die Platten wurden für das Assay in einen FLIPR (käuflich erhältlich von Molecular Devices) transferiert. 50 μl der Verbindung DEY verdünnt mit Assaypuffer, wurden zu den Zellplatten gegeben und für 2 Minuten inkubiert. Die Endkonzentration der Verbindung DEY reichte von etwa 50 pM bis etwa 3 μM. Humanes VR1 wurde durch die Zugabe von 50 μl Capsaicin (400 mM) aktiviert und die Platten wurden für zusätzliche 3 Minuten inkubiert. Die Daten wurden über die gesamte Zeitdauer gesammelt und unter Verwendung von Excel und GraphPad Prism analysiert. Die Verbindung DEY wurde gemäß diesem Protokoll getestet und wies einen IC50 von 59,4 ± 1 nM auf (n + 3).
  • Die Ergebnisse des Assays auf pH-Basis und des Assays auf Capsaicin-Basis zeigen, dass die Verbindung DEY, eine illustrative Cyanoiminopiperazinverbindung, an humanes VR1 bindet und dessen Aktivität moduliert.
  • Die vorliegende Erfindung soll in ihren Umfang durch die spezifizischen Ausführungsformen, die in den Beispielen offenbart sind, die nur als Veranschaulichungen einiger weniger Aspekte der Erfindung gedacht sind nicht beschränkt werden, und irgendwelche Ausführungsformen, die funktional Äquivalent sind, liegen innerhalb des Bereiches dieser Erfindung. Tatsächlich sollten verschiedene Modifikationen der Erfindung zusätzlich zu den hier gezeigten und beschriebenen für den Fachmann offensichtlich sein und gelten als unter den Bereich der anhängigen Ansprüche fallend.
  • Eine Anzahl von Literaturstellen wurde zitiert, wobei deren gesamte Offenbarung hier durch Bezugnahme aufgenommen ist.

Claims (108)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 02450001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei A -NR4-, -O-, oder -S- ist; R1 -Halogen, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2 oder -CH2(Halogen) ist; R2 jeweils unabhängig ist: (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2 oder NH2; (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C1 0)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind; R3 jeweils unabhängig ist: (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2 oder -NH2; oder (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind; R4 -(C1-C6)Alkyl oder -O-(C1-C6)Alkyl ist; R5 jeweils unabhängig -CN, -OH, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist; R6 -Phenyl, -Naphthyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl ist, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind; R7 jeweils unabhängig -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, -CH2(Halogen), -CN, -OH, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, OR8, COR8, C(O)OR8, OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist; R8 jeweils unabhängig -H, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH2(Halogen), oder -CH(Halogen)2 ist; Halogen jeweils unabhängig -F, -Cl, -Br oder -I ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; und m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei A -NR4- ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei: n 0 ist; m 0 ist; und R6 Phenyl ist,
  4. Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei das R6-Phenyl unsubstituiert ist.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei das R6-Phenyl an der 4-Position substituiert ist.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei das R6-Phenyl mit einem -(C1-C6)Alkyl substituiert ist.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 6, wobei das -(C1-C6)Alkyl eine tert-Butylgruppe ist.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 6, wobei das -(C1-C6)Alkyl eine iso-Propylgruppe ist.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei das R6-Phenyl mit einer -CF3-Gruppe substituiert ist.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei R1 Chlor oder Methyl ist.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 10, wobei das R6-Phenyl unsubstituiert ist.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 10, wobei das R6-Phenyl an der 4-Position substituiert ist.
  13. Verbindung gemäß Anspruch 12, wobei das R6-Phenyl mit einem -(C1-C6)Alkyl substituiert ist.
  14. Verbindung gemäß Anspruch 13, wobei das -(C1-C6)Alkyl eine tert-Butylgruppe ist.
  15. Verbindung gemäß Anspruch 13, wobei das -(C1-C6)Alkyl eine iso-Propyl Grupppe ist.
  16. Verbindung gemäß Anspruch 12, wobei das R6-Phenyl mit einer -CF3-Gruppe substituiert ist.
  17. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei A -O- ist.
  18. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei A -S- ist.
  19. Verbindung der Formel:
    Figure 02480001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei: R1 -Halogen, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder -CH2(Halogen) ist; R2 jeweils unabhängig ist: (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2; (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C1 0)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, (C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C1 0)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind; R3 jeweils unabhängig ist: (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2; oder (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C1 0)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C5-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind; R5 jeweils unabhängig -CN, -OH, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist; R6 ist: (a) -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C3-C8)Cycloalkyl ist, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind; oder (b) Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Quinolinyl, Indolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiadiazolyl, Triazinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, oder Chuinazolinyl, welches jeweils mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert ist; R7 jeweils unabhängig -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, -CH2(Halogen), -CN, -OH, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist; R8 jeweils unabhängig -H, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH2(Halogen), oder -CH(Halogen)2 ist; Halogen jeweils unabhängig -F, -Cl, -Br oder -I ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; und m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.
  20. Verbindung gemäß Anspruch 19, wobei R6 Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, oder Thiadiazolyl ist.
  21. Verbindung der Formel:
    Figure 02510001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei: R1 -Halogen, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder -CH2(Halogen) ist; R2 jeweils unabhängig ist: (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2; (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind; R3 jeweils unabhängig ist: (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2; oder (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind; R5 jeweils unabhängig -CN, -OH, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist; R7, R9, und R10 jeweils unabhängig -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, -CH2(Halogen), -CN, -OH, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 sind, R8 jeweils unabhängig -H, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH2(Halogen), oder -CH(Halogen)2 ist; Halogen jeweils unabhängig -F, -Cl, -Br oder -I; n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und p eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
  22. Verbindung der Formel:
    Figure 02530001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei: A -NR4-, -O-, oder -S- ist; R3 jeweils unabhängig ist: (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2; oder (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind; R4 -(C1-C6)Alkyl, oder -O-(C1-C6)Alkyl ist; R5 jeweils unabhängig -CN, -OH, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -Halogen, -N3, -NO2, N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist; R6 -Phenyl, -Naphthyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl ist, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind; R7 jeweils unabhängig -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, -CH2(Halogen), -CN, -OH, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist; R8 jeweils unabhängig -H, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH2(Halogen), oder -CH(Halogen)2 ist; R11 -Wasserstoff, -Halogen, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder -CH2(Halogen) ist; R12 jeweils unabhägig ist; (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2; (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind; m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und q eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist.
  23. Verbindung der Formel:
    Figure 02550001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei: A -NR4-, -O-, oder -S- ist; R1 -Halogen, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder -CH2(Halogen) ist; R2 jeweils unabhängig ist: (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2; (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C1-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind; R3 jeweils unabhängig ist: (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2; (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind; R4 Wasserstoff, -(C1-C6)Alkyl, oder -O-(C1-C6)Alkyl ist; R5 jeweils unabhängig -CN, -OH, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist; R6 -Phenyl, -Naphthyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl ist, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substuiert sind; R7 jeweils unabhängig -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH2(Halogen), -CH(Halogen)2, -CN, -OH, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist; R8 jeweils unabhängig -H, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH2(Halogen), oder -CH(Halogen)2 ist; Halogen jeweils unabhängig -F, -Cl, -Br oder -I ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.
  24. Verbindung gemäß Anspruch 23, wobei A -NH- ist.
  25. Verbindung gemäß Anspruch 24, wobei: n 0 ist; m 0 ist; und R6 Phenyl ist.
  26. Verbindung gemäß Anspruch 25, wobei das R6-Phenyl unsubstituiert ist.
  27. Verbindung gemäß Anspruch 25, wobei das R6-Phenyl in der 4-Position substituiert ist.
  28. Verbindung gemäß Anspruch 27, wobei das R6-Phenyl mit einem -(C1-C6)Alkyl substituiert ist.
  29. Verbindung gemäß Anspruch 28, wobei das -(C1-C6)Alkyl eine tert-Butylgruppe ist.
  30. Verbindung gemäß Anspruch 28, wobei das -(C1-C6)Alkyl eine iso-Propylgruppe ist.
  31. Verbindung gemäß Anspruch 27, wobei das R6-Phenyl mit einer -CF3-Gruppe substituiet ist.
  32. Verbindung gemäß Anspruch 25, wobei R1 Chlor oder Methyl ist.
  33. Verbindung gemäß Anspruch 32, wobei das R6-Phenyl unsubstituiert ist.
  34. Verbindung gemäß Anspruch 32, wobei das R6-Phenyl an der 4-Position substituiert ist.
  35. Verbindung gemäß Anspruch 34, wobei das R6-Phenyl mit einem -(C1-C6)Alkyl substituiert ist.
  36. Verbindung gemäß Anspruch 35, wobei das -(C1-C6)Alkyl eine tert-Butylgruppe ist.
  37. Verbindung gemäß Anspruch 35, wobei das -(C1-C6)Alkyl eine iso-Propylgruppe ist.
  38. Verbindung gemäß Anspruch 34, wobei das R6-Phenyl mit einer -CF3-Gruppe substituiert ist.
  39. Verbindung gemäß Anspruch 23, wobei A -O- ist.
  40. Verbindung gemäß Anspruch 23, wobei A -S- ist.
  41. Verbindung der Formel:
    Figure 02580001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei: A -NR4-, -O-, oder -S- ist; R3 jeweils unabhängig ist: (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2; (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C1 4)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind; R4 Wasserstoff, -(C1-C6)Alkyl, oder -O-(C1-C6)Alkyl ist; R5 jeweils unabhängig -CN, -OH, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist; R6 -Phenyl, -Naphthyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl ist, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind; R7 jeweils unabhängig -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH2(Halogen), -CH(Halogen)2, -CN, -OH, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist; R8 jeweils unabhängig -H, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH2(Halogen), oder -CH(Halogen)2 ist; R11 Wasserstoff -Halogen, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder -CH2(Halogen) ist; R12 jeweils unabhängig ist: (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2; (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind; und Halogen jeweils unabhängig -F, -Cl, -Br oder -I ist q eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.
  42. Verbindung der Formel:
    Figure 02600001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei: A -NR4-, -O-, oder -S- ist; R1 -Halogen, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder -CH2(Halogen) ist; R2 jeweils unabhängig ist: (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2; (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind; R3 jeweils unabhängig ist: (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2; (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind; R4 -(C1-C6)Alkyl, oder -O-(C1-C6)Alkyl ist; R5 jeweils unabhängig -CN, -OH, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist; R6 -Phenyl, -Naphthyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl ist, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind; R7 jeweils unabhängig -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, -CH2(Halogen), -CN, -OH, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist; R8 jeweils unabhängig -H, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH2(Halogen), oder -CH(Halogen)2 ist; Halogen jeweils unabhängig -F, -Cl, -Br oder -I ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.
  43. Verbindung gemäß Anspruch 42, wobei A -NR4- ist.
  44. Verbindung gemäß Anspruch 43, wobei: n 0 ist; m 0 ist, und R6 Phenyl ist.
  45. Verbindung gemäß Anspruch 44, wobei das R6-Phenyl unsubstituiert ist.
  46. Verbindung gemäß Anspruch 44, wobei das R6-Phenyl in der 4-Position substituiert ist.
  47. Verbindung gemäß Anspruch 46, wobei das R6-Phenyl mit einem -(C1-C6)Alkyl substituiert ist.
  48. Verbindung gemäß Anspruch 47, wobei das -(C1-C6)Alkyl eine tert-butyl-Gruppe ist.
  49. Verbindung gemäß Anspruch 47, wobei das -(C1-C6)Alkyl eine iso-propyl-Gruppe ist.
  50. Verbindung gemäß Anspruch 46, wobei das R6-Phenyl mit einer -CF3 Gruppe substituiert ist.
  51. Verbindung gemäß Anspruch 44, wobei R1 Chlor oder Methyl ist.
  52. Verbindung gemäß Anspruch 51, wobei das R6-Phenyl unsubstituiert ist.
  53. Verbindung gemäß Anspruch 51, wobei das R6-Phenyl in der 4-Position substituiert ist.
  54. Verbindung gemäß Anspruch 53, wobei das R6-Phenyl mit einem -(C1-C6)Alkyl substituiert ist.
  55. Verbindung gemäß Anspruch 54, wobei das -(C1-C6)Alkyl eine tert-butyl-Gruppe ist.
  56. Verbindung gemäß Anspruch 54, wobei das -(C1-C6)Alkyl eine iso-propyl-Gruppe ist.
  57. Verbindung gemäß Anspruch 53, wobei das R6-Phenyl mit einer -CF3 Gruppe substituiert ist.
  58. Verbindung gemäß Anspruch 42, wobei A -O- ist.
  59. Verbindung gemäß Anspruch 42, wobei A -S- ist.
  60. Verbindung der Formel:
    Figure 02630001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei: R1 -Halogen, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder -CH2(Halogen) ist; R2 jeweils unabhängig ist: (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2; (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind; R3 jeweils unabhängig ist: (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2; oder (b) -(C1-C1 0)Alkyl, -(C2-C1 0)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind; R5 jeweils unabhängig -CN, -OH, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist; R6 ist: (a) -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C3-C8)Cycloalkyl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind; oder (b) Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Quinolinyl, Indolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiadiazolyl, Triazinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, oder Chuinazolinyl, welche jeweils mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind; R7 jeweils unabhängig -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, -CH2(Halogen), -CN, -OH, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist; R8 jeweils unabhängig -H, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH2(Halogen), oder -CH(Halogen)2 ist; Halogen jeweils unabhängig -F, -Cl, -Br oder -I ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.
  61. Verbindung gemäß Anspruch 60, wobei R6 Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, oder Thiadiazolyl ist.
  62. Verbindung der Formel:
    Figure 02650001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei: R1 -Halogen, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder -CH2(Halogen) ist; R2 jeweils unabhängig ist: (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2; (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C1 4)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C1 0)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppe substituiert sind; R3 jeweils unabhängig ist: (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2; oder (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind; R5 jeweils unabhängig -CN, -OH, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist; R7, R9, und R10 jeweils unabhängig -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, -CH2(Halogen), -CN, -OH, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 sind; R8 jeweils unabhängig -H, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH2(Halogen), oder -CH(Halogen)2 ist; Halogen jeweils unabhängig -F, -Cl, -Br oder -I ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; m 1 oder 2 ist; und p eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
  63. Verbindung der Formel:
    Figure 02660001
    Figure 02670001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei: A -NR4-, -O-, oder -S- ist; R3 jeweils unabhängig ist: (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2; (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind; R4 -(C1-C6)Alkyl, oder -O-(C1-C6)Alkyl ist; R5 jeweils unabhängig -CN, -OH, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist; R6 -Phenyl, -Naphthyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl ist; welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind; R7 jeweils unabhängig -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, -CH2(Halogen), -CN, -OH, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist; R8 jeweils unabhängig -H, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH2(Halogen), oder -CH(Halogen)2 ist; R11 -Wasserstoff, -Halogen, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder -CH2(Halogen) ist; R12 jeweils unabhängig ist: (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2; (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C1 0)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppe substituiert sind; oder (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind; Halogen jeweils unabhängig -F, -Cl, -Br oder -I ist; q eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.
  64. Verbindung der Formel:
    Figure 02690001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei: A -NR4-, -O-, oder -S- ist; R1 -Halogen, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder -CH2(Halogen) ist; R2 jeweils unabhängig ist: (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2; (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind; R3 jeweils unabhängig ist: (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2; (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C1 4)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind; R4 Wasserstoff, -(C1-C6)Alkyl, oder -O-(C1-C6)Alkyl ist; R5 jeweils unabhängig -CN, -OH, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist; R6 -Phenyl, -Naphthyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl ist, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppe substituiert sind; R7 jeweils unabhängig -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, -CH2(Halogen), -CN, -OH, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist; R8 jeweils unabhängig -H, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH2(Halogen), oder -CH(Halogen)2 ist; Halogen jeweils unabhängig -F, -Cl, -Br oder -I ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.
  65. Verbindung gemäß Anspruch 64, wobei A -NH- ist.
  66. Verbindung gemäß Anspruch 65, wobei: n 0 ist; m 0 ist; und R6 Phenyl ist.
  67. Verbindung gemäß Anspruch 66, wobei das R6-Phenyl unsubstituiert ist.
  68. Verbindung gemäß Anspruch 66, wobei das R6-Phenyl in der 4-Position substituiert ist.
  69. Verbindung gemäß Anspruch 68, wobei das R6-Phenyl mit einem -(C1-C6)Alkyl substituiert ist.
  70. Verbindung gemäß Anspruch 69, wobei das -(C1-C6)Alkyl eine tert-Butylgruppe ist.
  71. Verbindung gemäß Anspruch 69, wobei das -(C1-C6)Alkyl eine iso-Propylgruppe ist.
  72. Verbindung gemäß Anspruch 68, wobei das R6-Phenyl mit einer -CF3 Gruppe substituiert ist.
  73. Verbindung gemäß Anspruch 66, wobei R1 Chlor oder Methyl ist.
  74. Verbindung gemäß Anspruch 73, wobei das R6-Phenyl unsubstituiert ist.
  75. Verbindung gemäß Anspruch 73, wobei das R6-Phenyl in der 4-Position substituiert ist.
  76. Verbindung gemäß Anspruch 75, wobei das R6-Phenyl mit einem -(C1-C6)Alkyl substituiert ist.
  77. Verbindung gemäß Anspruch 76, wobei das -(C1-C6)Alkyl eine tert-Butylgruppe ist.
  78. Verbindung gemäß Anspruch 76, wobei das -(C1-C6)Alkyl eine iso-Propylgruppe ist.
  79. Verbindung gemäß Anspruch 75, wobei das R6-Phenyl mit einer -CF3-Gruppe substituiert ist.
  80. Verbindung gemäß Anspruch 64, wobei A -O- ist.
  81. Verbindung gemäß Anspruch 64, wobei A -S- ist.
  82. Verbindung der Formel:
    Figure 02720001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei: A -NR4-, -O-, oder -S- ist; R3 jeweils unabhängig ist: (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2; (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind; R4 Wasserstoff, -(C1-C6)Alkyl, oder -O-(C1-C6)Alkyl ist; R5 jeweils unabhängig -CN, -OH, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist; R6 -Phenyl, -Naphthyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl ist, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind; R7 jeweils unabhängig -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, -CH2(Halogen), -CN, -OH, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist; R8 jeweils unabhängig -H, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH2(Halogen), oder -CH(Halogen)2 ist; R11 -Wasserstoff, -Halogen, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder -CH2(Halogen) ist; R12 jeweils unabhängig ist: (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2; (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C5-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind; Halogen jeweils unabhängig -F, -Cl, -Br oder -I ist; q eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.
  83. Verbindung der Formel:
    Figure 02740001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei: A -NR4-, -O-, oder -S- ist; R1 -Wasserstoff, -Halogen, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder -CH2(Halogen) ist; R3 jeweils unabhängig ist: (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2; (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(C3-C7)Heterozyklus, oder -(C7-C10)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(C5-C10)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind; R4 Wasserstoff, -(C1-C6)Alkyl, oder -O-(C1-C6)Alkyl ist; R5 jeweils unabhängig -CN, -OH, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist; R6 -Phenyl, -Naphthyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C14)Aryl, oder -(C5-C10)Heteroaryl ist, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R7-Gruppen substituiert sind; R7 jeweils unabhängig -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH2(Halogen), -CH(Halogen)2, -CN, -OH, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist; R8 jeweils unabhängig -H, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C3-C5)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH2(Halogen), oder -CH(Halogen)2 ist; Halogen jeweils unabhängig -F, -Cl, -Br oder -I ist; und m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.
  84. Verbindung gemäß Anspruch 108, wobei: m 0 ist; und R6 Phenyl ist.
  85. Verbindung gemäß Anspruch 84, wobei das R6-Phenyl unsubstituiert ist.
  86. Verbindung gemäß Anspruch 84, wobei das R6-Phenyl an der 4-Position substituiert ist.
  87. Verbindung gemäß Anspruch 86, wobei das R6-Phenyl mit einem -(C1-C6)Alkyl substituiert ist.
  88. Verbindung gemäß Anspruch 87, wobei das -(C1-C6)Alkyl eine tert-butyl Gruppe ist.
  89. Verbindung gemäß Anspruch 87, wobei das -(C1-C6)Alkyl eine iso-propyl Gruppe ist.
  90. Verbindung gemäß Anspruch 84, wobei das R6-Phenyl mit einer -CF3 Gruppe substituiert ist.
  91. Verbindung gemäß Anspruch 84, wobei das R1 Chlor oder Methyl ist.
  92. Verbindung gemäß Anspruch 91, wobei das R6-Phenyl unsubstituiert ist.
  93. Verbindung gemäß Anspruch 91, wobei das R6-Phenyl an der 4-Position substituiert ist.
  94. Verbindung gemäß Anspruch 93, wobei das R6-Phenyl mit einem -(C1-C6)Alkyl substituiert ist.
  95. Verbindung gemäß Anspruch 94, wobei das -(C1-C6)Alkyl eine tert-butyl Gruppe ist.
  96. Verbindung gemäß Anspruch 94, wobei das -(C1-C6)Alkyl ein iso-propyl Grupppe ist.
  97. Verbindung gemäß Anspruch 93, wobei das R6-Phenyl mit einer -CF3-Gruppe substituiert ist.
  98. Verbindung gemäß Anspruch 83, wobei A -O- ist.
  99. Verbindung gemäß Anspruch 83, wobei A -S- ist.
  100. Verbindung der Formel:
    Figure 02770001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei:
    Figure 02770002
    Figure 02780001
    R1 -H, -Halogen, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder -CH2(Halogen) ist; R2 jeweils unabhängig ist: (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2; (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(3- bis 7-gliedriger)Heterozyklus, oder -(7- bis 10-gliedriger)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(5- bis 10-gliederiges)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R6-Gruppen substituiert sind; R3 jeweils unabhängig ist: (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2; (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C1 4)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(3- bis 7-gliedriger)Heterozyklus, oder -(7- bis 10-gliedriger)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(5- bis 10-gliedriges) Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R6-Gruppen substituiert sind; R4 jeweils unabhängig -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(3- bis 5-gliedriger)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder CH2(Halogen); R5 jeweils unabhängig -CN, -OH, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist; R6 jeweils unabhängig -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(3- bis 5-gliedriger)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, -CH2(Halogen), -CN, -OH, -Halogen, -N3, -NO2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, oder -S(O)2R7 ist; R7 jeweils unabhängig -H, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(3- bis 5-gliedriger)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder CH2(Halogen) ist; R8 jeweils unabhängig -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, -CH2(Halogen), -CN, -OH, -Halogen, -N3, -NO2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, oder -S(O)2R7 ist; R11 jeweils unabhängig -CN, -OH, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, oder -S(O)2R7 ist; Halogen jeweils unabhängig -F, -Cl, -Br, oder -I ist; m 0 oder 1 ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 3; o eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; q eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist; r eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; s eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; und t eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.
  101. Verbindung der Formel:
    Figure 02800001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei:
    Figure 02810001
    R1 -H, -Halogen, -CH3, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder -CH2(Halogen) ist; R2 jeweils unabhängig ist: (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2; (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(3- bis 7-gliedriger)Heterozyklus, oder -(7- bis 10-gliedriger)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(5- bis 10-gliedriges)Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R6-Gruppen substituiert sind; R3 jeweils unabhängig ist: (a) -Halogen, -CN, -OH, -NO2, oder -NH2; (b) -(C1-C10)Alkyl, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, -(C8-C14)Bicycloalkyl, -(C8-C14)Tricycloalkyl, -(C5-C10)Cycloalkenyl, -(C8-C14)Bicycloalkenyl, -(C8-C14)Tricycloalkenyl, -(3- bis 7-gliedriger)Heterozyklus, oder -(7- bis 10-gliedriger)Bicycloheterozyklus, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R5-Gruppen substituiert sind; oder (c) -Phenyl, -Naphthyl, -(C14)Aryl oder -(5- bis 10-gliedriges) Heteroaryl, welche jeweils unsubstituiert oder mit einer oder mehreren R6-Gruppen substituiert sind; R4 jeweils unabhängig -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(3- bis 5-gliedriger)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder CH2(Halogen) ist; R5 jeweils unabhängig -CN, -OH, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R8)2, -CH=NR8, -NR8OH, -OR8, -COR8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -SR8, -S(O)R8, oder -S(O)2R8 ist; R6 jeweils unabhängig -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(3- bis 5-gliedriger)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, -CH2(Halogen), -CN, -OH, -Halogen, -N3, -NO2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, oder -S(O)2R7 ist; R7 jeweils unabhängig -H, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(3- bis 5-gliedriger)Heterozyklus, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, oder CH2(Halogen) ist; R8 jeweils unabhängig -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -(C2-C6)Alkinyl, -(C3-C8)Cycloalkyl, -(C5-C8)Cycloalkenyl, -Phenyl, -C(Halogen)3, -CH(Halogen)2, -CH2(Halogen), -CN, -OH, -Halogen, -N3, -NO2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, oder -S(O)2R7 ist; R11 jeweils unabhängig -CN, -OH, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, -Halogen, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, oder -S(O)2R7 ist; Halogen jeweils unabhängig -F, -Cl, -Br, oder -I ist; m 0 oder 1 ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; o eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; q eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist; r eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; s eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; und t eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.
  102. Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge der Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung gemäß Anspruch 1, 19, 21, 22, 23, 41, 42, 60, 62, 63, 64, 82, 83, 100 oder 101 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten.
  103. Kit, umfassend einen Behälter, der eine wirksame Menge der Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung gemäß Anspruch 1, 19, 21, 22, 23, 41, 42, 60, 62, 63, 64, 82, 83, 100 oder 101 enthält.
  104. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung, wobei das Verfahren das Vermischen der Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung gemäß Anspruch 1, 19, 21, 22, 23, 41, 42, 60, 62, 63, 64, 82, 83, 100 oder 101 und eines pharmazeutisch verträglichen Trägers oder Exzipienten umfasst.
  105. Medikament, enthaltend eine wirksame Menge der Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung gemäß Anspruch 1, 19, 21, 22, 23, 41, 42, 60, 62, 63, 64, 82, 83, 100 oder 101.
  106. Verwendung der Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung gemäß Anspruch 1, 19, 21, 22, 23, 41, 42, 60, 62, 63, 64, 82, 83, 100 oder 101 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerz, Urininkontinenz, eines Geschwürs, Reizdarmsyndrom oder entzündlicher Darmerkrankung.
  107. Verwendung der Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung gemäß Anspruch 1, 19, 21, 22, 23, 41, 42, 60, 62, 63, 64, 82, 83, 100 oder 101 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustandes, der durch Inhibieren der VR1-Funktion in einer Zelle verbessert oder verhütet werden kann.
  108. Verbindung gemäß Anspruch 83, wobei A -NH- ist.
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