DE3822792C2 - Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten - Google Patents

Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verwendung von Verbindungen mit spezifischer 5HT₃-antagonistischer Wirkung.
Die vorliegende Erfindung betrifft speziell die Verwendung von 5HT₃-Antagonisten aus der Reihe Indol-3-yl-carbonsäure-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,1]oct-3-yl-es-ter [ebenfalls bekannt als ICS 205-930 nachfolgend Verbindung E];
Benzo[b]thiophen-3-yl-carbonsäure-endo-9-methyl-9-azabicyclo[3,3,1]n-on-3-yl-ester [nachfolgend Verbindung F];
5-Fluoro-1-methyl-indol-3-yl-carbonsäure-endo-9-methyl-9-azabicyclo[-3,3,1]non-3-yl-ester [nachfolgend Verbindung G];
1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H--carbazol-4-on [ebenfalls bekannt als GR 38032 F - nachfolgend Verbindung H];
1-Methyl-indazol-3-yl-carbonsäure-9-methyl-9-aza-bicyclo[3,3,1]non-3-α-yl-amid [ebenfalls bekannt als BRL 43694 - nachfolgend Verbindung I];
Endo-4-amino-5-chloro-2-methoxy-N-(1-azabicyclo[3,3,1]non-4-yl)-ben-zamid [ebenfalls bekannt als BRL 24924 - nachfolgend Verbindung J]
zur Vorbeugung, Verminderung oder Behandlung von Abhängigkeit oder zur Behandlung nach dem Entzug zur Vermeidung erneuter Abhängigkeit bei Gebrauch oder Mißbrauch von Psychostimulantien, Opiaten, Alkohol und Nikotin.
Verbindungen mit spezifischer 5HT₃-antagonistischer Wirkung und insbesondere die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen sind bereits aus den Belgischen Patenten 897 117, 900 425 und 901 274 bekannt und deren Wirkungen gegen Migräne und als Antiarrhythmika werden dort beschrieben. Ein weiterer Teil solcher Verbindungen wird in den bekanntgemachten Europäischen Patentanmeldungen 13 138 A, 200 444 A und 214 772 A sowie in der bekanntgemachten Britischen Patentanmeldung 2 153 821 beschrieben.
In der Literatur werden zahlreiche Anwendungen von 5HT₃-Antagonisten beschrieben. Beispielsweise ist bekannt, daß solche Verbindungen wirksam sind zur Behebung von serotoninbedingten gastrointestinalen Störungen, zur Beschleunigung der Magenentleerung, zur Behandlung von psychiatrischen Störungen, Störungen des Wachheitszustandes, der Rhinitis, der Lungenembolie und zur Verbesserung der nasalen Resorption anderer Wirkstoffe.
Überraschenderweise wurde nunmehr gefunden, daß die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen (nachfolgend "die Verbindungen") die Dopaminfreisetzung beispielsweise im Nucleus Accumbens antagonisieren die durch Stoffe ausgelöst wird, die geeignet sind eine Abhängigkeit hervorzurufen, beispielsweise Psychostimulantien, Opiate, Alkohol oder Nikotin nach Durchquerung der Blut-Hirnschranke wie in den nachfolgend beschriebenen Tests gezeigt wird.
Diese Erkenntnisse erschließen eine völlig neue Möglichkeit eine Abhängigkeit von Drogen, Nikotin, Alkohol usw. zu behandeln. Eine psychische und physische Abhängigkeit von Drogen wie Opiaten, Alkohol und anderen auf das Zentralnervensystem wirkenden Mitteln wie Psychostimulantien und Nikotin sind ein ernstes medizinisches und soziales Problem geworden.
Unter Verwendung der Mikrodialysiermethode bei frei beweglichen wachen Ratten beschrieben von A. Imperato et al. in J. Pharmac. and Exp. Therap. (1986), 239, 219-228 und von G. Dichiara und A. Imperato in der Arbeit "Preferential stimulation of dopamin release in the nucleus accumbens by opiates, alcohol and barbiturates: studies with transcerebral dialysis in freely moving rats in neurotransmitter interactions in the basal ganglia" herausgegeben von C. Sandler, B. Feuerstein und B. Scatton, Ravens Press, New York, 1987, Seite 171 wurde gefunden, daß bestimmte Stoffe Abhängigkeit bereits in geringen parenteralen Dosen beispielsweise Morphium nach s.c. Verabreichung von ca. 1 bis ca. 5 mg/kg, Nikotin nach s.c. Verabreichung von ca. 0,6 mg/kg und Ethanol nach i.p. Verabreichung von ca. 5 mg/kg bewirken, wobei eine Stimulierung der Dopaminfreisetzung und eine Dopaminmetabolisierung im Nucleus Accumbens (einem Hauptziel im limbischen System) jedoch nicht im Nucleus Caudatus stattfindet.
Die Beeinflussung des Verhaltens beispielsweise von Stereotypien (Katalepsie) durch Morphium, der Fortbewegung durch Nikotin und der Hypnose durch Ethanol entspricht zeitlich der Beeinflussung der Dopaminfreisetzung.
Im oben beschriebenen Test erfolgt die Verabreichung der Verbindungen subcutan in Dosen von ca. 50 bis ca. 5′000 vorzugsweise 200 bis 1000 Microgram/kg s.c. ungefähr 75 Minuten vor Gabe eines eine Abhängigkeit hervorrufenden Stoffes wie Morphium in einer Dosis von 1 mg/kg s.c., Nikotin in einer Dosis von 0,6 mg/kg s.c. und Ethanol in einer Dosis von 2,5 mg/kg i.p. Hierbei wird eine Hemmung der Dopaminfreisetzung im Nucleus Accumbens und eine Hemmung des durch diese Stoffe bewirkten Betragens beobachtet.
Überdies werden die Verbindungen durch chronisch implantierte Kanülen bilateral in die VTA (Ventral Tegemental Area-Gebiet der Herkunft der mesolimbischen dopaminergen Neuronen) des Mittelhirns der Ratte verabreicht. Typische Koordinaten sind (gemäß Atlas von König und Klippel) : A = -52 ± 1 0 gemessen von der Scheitelhöhe und V = -8,5 gemessen von der harten Hirnhaut. Die verwendeten Dosen der Verbindungen betragen von 1 bis 10 Microgram in 0,5 ml Kochsalzlösung. Die Verabreichung erfolgt ca. 40 Minuten nach Injektion von Morphium oder anderen eine Abhängigkeit hervorrufenden Stoffen. Ein Antagonismus gegen die Zunahme der Dopaminfreisetzung wird beobachtet.
In dem oben beschriebenen VTA Ratten Test wird der durch 1,0 mg/kg s.c. Morphin erhöhte Dopaminspiegel durch Injektion von 10 Microgram der Verbindung E innerhalb von 20 Minuten von +65% (bezogen auf den Ausgangswert) auf -30% herabgesetzt.
Ebenfalls wurde festgestellt, daß ein durch Ethanol- oder Nikotin-Einwirkung erhöhter Dopaminspiegel in der VTA der Ratte durch die Verbindung E bis unterhalb der Ausgangswerte herabgesetzt wird.
So wurde z. B. eine durch 2,5 g/kg i.p. Ethanol bewirkte Erhöhung des Dopaminspiegels durch Injektion von 2,5 Microgram der Verbindung E innerhalb von 20 Minuten von +75% (bezogen auf den Ausgangswert) auf -17% herabgesetzt.
Ferner wurde z. B. eine durch 0,6 mg/kg s.c. Nikotin bewirkte Erhöhung des Dopaminspiegels durch Injektion von 2,5 Microgram der Verbindung E innerhalb 20 Minuten von +75% (bezogen auf den Ausgangswert) auf -18% herabgesetzt.
Im obigen Test besitzt die Verbindung E eine Schwellendosis von 50 Microgramikg. s.c. Eine Dosis von 100 Microgram/kg s.c. antagonisiert vollständig die Dopaminfreisetzung und den Dopaminmetabolismus.
Bei der Untersuchung der Verbindungen F, G, H, I und J in den obigen Versuchsmodellen wurden analoge Resultate erhalten.
In analoger Weise können weitere Psychostimulantien sowie Opiate auf Stimulierung einer Dopamin-Freisetzung untersucht werden, wobei mit den Verbindungen E, F, G, H, I und J ähnliche Ergebnisse erzielt werden wie z. B. mit 200 Microgram/kg s.c. der Verbindung E.
Die Verbindung E selbst beeinflußt nach Injektion in Dosen von 25 bis 1000 Micrograrn/kg s.c. nicht wesentlich die spontane Freisetzung und den Metabolismus von Dopamin in frei beweglichen Ratten.
Die Verbindung E wirkt nicht direkt auf den Nucleus Accumbens wie gezeigt durch unbedeutenden Einfluß auf oder die Hemmung der spontanen Freisetzung von Dopamin nach Verabreichung von 1,0 mg/kg s.c. Morphium nach Durchspülung mit der Verbindung E in Konzentrationen von 10-4M im Nucleus Accumbens.
Die Wirkung der Verbindungen bei der Verminderung der Abhängigkeit von einem eine Abhängigkeit hervorrufende Stoff kann beim Rhesusaffen beobachtet werden, wobei die Verbindung auf eine vorbestimmte Art den Affen verabreicht wird, die sich während 4 Wochen selbst Morphium verabreichen können.
Affen werden auf ihre physische Abhängigkeit unter Verwendung des von R.W. Foote et al. in Life Sciences 1988 42, 137-152 beschriebenen Tests untersucht. Hinsichtlich von Drogen naive Affen erhalten als Infusion 1 bis 10 mg/kg beispielsweise 2 mg/kg täglich einer Verbindung mittels programmierter Verabreichung d.i. 48 Infusionen täglich, wobei ihnen frei steht sich Morphium (100 Microgram/kg mittels Infusion) i.v. von der 2ten Woche an zuzuführen. Der Versuch dauert 6 Wochen. Eine übliche Dosis für die Selbstverabreichung beträgt 10 bis 12 mg/kg pro Tag.
Die Waschausperiode beträgt 8 Wochen. Den Affen ist dann gestattet während 2 Wochen Morphium sich selbst zu verabreichen.
Untersuchungen zeigen, daß über 4 Wochen die selbst-verabreichte Dosis Morphium bei Selbstverabreichung von 7 mg auf 16 mg pro Tag anwächst (ohne Verabreichung der Verbindung E). Nach einer Auswaschperiode wird die Verbindung E in Dosen von 2 mg/kg täglich mittels programmierter Verabreichung und Morphium mittels Selbstverabreichung zugeführt. In Anwesenheit der Verbindung E beginnt die Morhpiummenge bei 2 mg/kg täglich und steigt auf 5 mg/kg täglich über 4 Wochen.
Die Verbindungen sind - wie gezeigt - verwendbar zur Vermeidung oder Verminderung der Belohnungswirkung (positive Beeinflussung) von Abhängigkeit hervorrufenden Stoffen.
Die Verbindungen sind ebenfalls verwendbar zur Vermeidung oder der Verminderung einer Abhängigkeit von Abhängigkeit hervorrufenden Stoffen.
Besonders wirksam zeigen sich die Verbindungen falls sie gleichzeitig mit den eine Abhängigkeit bewirkenden Mitteln wie Psychostimulantien, Opiaten, Nikotin und Alkohol verabreicht werden.
Für die obige Anwendung betragen die empfohlenen täglichen Dosen von ca. 0,1 Microgram/kg bis ca. 0,5 mg/kg Tierkörpergewicht. Beim Menschen beträgt die tägliche Dosis von ca. 0,05 mg bis ca. 20 mg einer Verbindung, die beispielsweise in Teilmengen alle 4 bis 6 Stunden bis zu 4 mal täglich verabreicht wird.
Die Menge der zu verabreichenden Verbindung wird vom verwendeten Wirkstoff und von dem sich einer Behandlung unterziehenden Patienten abhängen. Im wesentlichen wird die Dosierung dieselbe sein wie die bereits bekannte therapeutische Dosierung, wie beispielsweise bei einer Verabreichung gegen durch Cis-Platin hervorgerufenes Erbrechen die beispielsweise für die Verbindung H mit 4 mg publiziert wurde. Überraschenderweise wurde jedoch gefunden, daß in der Mehrzahl der Fälle besonders gute Resultate erhalten werden mit täglichen Dosen, die signifikant tiefer sind, als diejenigen, die bereits bei bekannten Indikationen verabreicht werden. Im allgemeinen wird die Verbindung E verabreicht in Dosen zwischen 0,1 und 10 Milligramm beispielsweise 5 mg p.o. täglich verabreicht. Die Verbindungen F - J sind wirksam in täglichen Dosen von ca. 0,05 bis 4,0 Milligramm. Die Verbindung kann anhand eines Dosierungsschemas verabreicht werden, z. B. alle 4 bis 6 Stunden, oder sie kann in Übereinstimmung mit dem Erfordernis des Patienten verabreicht werden. Die bevorzugte Verbindung E wird in Einheitsdosen von ca. 0,5 bis 2,5 Milligramm 2 bis 4 mal täglich, vorzugsweise 0,5 bis 1 Milligramm 2 bis 3 mal täglich, verabreicht. Normalerweise genügt eine Einheitsdosis von ca. 0,5 bis 1 Milligramm um das gewünschte Ziel zu erreichen.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen können in Form der freien Base oder in Form einer pharmazeutisch akzeptablen Salzform, beispielsweise in Form des Hydrochlorids verwendet werden. Im allgemeinen werden die Wirkungen solcher Salzformen in der gleichen Größenordnung liegen, wie diejenigen der entsprechenden freien Form. Hinweise in der Beschreibung und in den Ansprüchen auf Verbindungen in der freien Form sind so zu verstehen, daß auch die bekannten Salzformen eingeschlossen sind.
Die Verbindungen können oral oder parenteral als solche oder gemischt mit herkömmlichen, pharmazeutischen Trägern verabreicht werden. Die Verabreichung kann oral erfolgen in Form von Tabletten, dispersiblen Pulvern, Granulaten, Kapseln, Sirupen und Elixieren, und parenteral in Form von Lösungen, z. B. einer sterilen injizierbaren wäßrigen Lösung. Tabletten können die aktiven Bestandteile gemischt mit konventionellen, pharmazeutisch akzeptablen Exzipientia, z. B. inerten Verdünnungsmitteln und granulierenden, sich in ihre Bestandteile auflösenden und ölbildenden Mitteln enthalten. Um die Auflösung und Absorption im gastrointestinalen Trakt hinauszuzögern und damit eine Wirkung über eine längere Periode zu erzielen, können die Tabletten nach bekannten Methoden überzogen werden. Auf ähnliche Weise können Suspensionen, Sirupe und Elixiere die aktive Bestandteile enthalten, gemischt mit einem der konventionellen Exzipientia, die bei der Herstellung solcher Zu­ sammensetzungen verwendet werden, zur Anwendung gelangen. Kapseln können die aktiven Bestandteile allein oder in Mischung mit einem inerten festen Verdünner enthalten. Injizierbare Zusammensetzungen werden nach an sich bekannten Methoden formuliert. Diese pharmazeutischen Präparate können bis zu ca. 90% an aktiven Bestandteilen in Kombination mit dem Träger oder Hilfsmittel enthalten.
Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm und folgender Zusammensetzung können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden und sind geeignet zur Vorbeugung, Verminderung oder Behandlung bei Abhängigkeit von Psychostimulantien, Opiaten, Alkohol und Nikotin, sowie zur Vermeidung erneuter Abhängigkeit.
Verbindung E|0,500 mg
Dinatriumsalz von Aethylen-Diamintetraessigsäure 2 H₂O 0,325 mg
Siliziumdioxyd (Aerosil 200) 0,225 mg
Laktose 71,076 mg
Magnesiumstearat 0,450 mg
Maisstärke 11,700 mg
Maleinsäure 0,650 mg
85,000 mg
Anstelle der Verbindung E können in der obigen Zusammensetzung entsprechende Anteile der Verbindungen F, G, H, I und J verwendet werden.

Claims (1)

  1. Verwendung eines 5HT₃-Antagonisten aus der Reihe
    Indol-3-yl-carbonsäure-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,1]oct-3-yl-es-ter,
    Benzo[b]thiophen-3-yl-carbonsäure-endo-9-methyl-9-aza-bicyclo-[3,3,1-]-non-3-yl-ester,
    5-Fluoro-1-methyl-indol-3-yl-carbonsäure-endo-9-methyl-9-aza-bicyclo-[3,3,1]non-3-yl-ester,
    1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H--carbazol-4-on,
    1-Methyl-indazol-3-yl-carbonsäure-9-methyl-9-aza-bicyclo[3,3,1]-non--3α-yl-amid, und
    Endo-4-amino-5-chloro-2-methoxy-N-(1-azabicyclo[3,3,1]-non-4-yl)-ben-zamid,
    zur Vorbeugung, Verminderung oder Behandlung einer Abhängigkeit oder zur Behandlung nach dem Entzug zur Vermeidung erneuter Abhängigkeit, die bei Gebrauch oder Mißbrauch von Psychostimulantien, Opiaten, Alkohol und Nikotin entsteht.
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