JPH0249772A - イミダゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、イミダゾール誘導体、それらの製造方法、そ
れらを含有した医薬組成物及びそれらの医学的用途に関
する。

特に本発明は、−次求心性神経の末端に位置するタイプ
の５−ＨＴレセプターにおける５−ヒドロキシトリプタ
ミン（５−ＨＴ）の有効かつ選択的な拮抗剤である化合
物に関する。このタイプのレセプターは、現在５−ＨＴ
３レセプターと命名されており、中枢神経系中にも存在
する。５−ＨＴは中枢神経系内のニューロン経路中に広
く存在しており、これら５−ＨＴ含白゛経路の障害は気
分、精神活性、食欲及び記憶のような挙動様式を変化さ
せることが知られている。

５−ＨＴ３レセプターにおいて拮抗活性を有する化合物
は、既に開示済みである。

例えば、公開英国特許第２１５３８２１Ａ号明細書並び
に公開欧州特許第１９１５６２号、第２１９１９３号及
び第２１０８４０号明細書は、下記−能代で表される３
−イミダゾリルメチルテト（上記式中、Ｒ１は水素原子
又はＣ１−１０アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−
１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃシクロア
ルキルＣｌ−４アルキル、フェニル又はフェニルＣ１−
３アルキルから選択される基を表すが、Ｑが水素原子を
表す場合には、Ｒ１は−Ｃｏ　　Ｒ５−ＣＯＲ５Ｃ０Ｎ
Ｒ５Ｒ６又は−８ｏ２Ｒ５を表してもよい（ここで、Ｒ
５及びＲ６は同一でも又は異なっていてもよく、各々水
素原子、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ３−７シクロアル
キル基、又はフェニルもしくはフェニルＣ１−４アルキ
ル基を表し、その場合にフェニル基は場合により１以上
のＣｌ−４アルキル、Ｃｌ−４アルコキシもしくはヒド
ロキシ基又はハロゲン原子で置換されているが、但しＲ
１が基−ＣＯＲ５又は−３ｏ　　Ｒ”を表す場合にはＲ
５は水素原子以外を表す）； Ｒ２Ｒ３及びＲ４で表される基の１つは、水素原子又は
Ｃｔ−ｅアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃアルケ
ニルもしくはフェニルＣｌ−３アルキル基であって、他
の２つの基の各々は同一でも又は異なっていてもよく、
水素原子又はＣｌ−６アルキル基を表す； Ｑは水素原子もしくはハロゲン原子、又はヒドロキシ、
Ｃｌ−４アルコキシ、フェニルＣ１−３アルコキシもし
くはＣ１−６アルキル基、又は基−ＮＲ７Ｒ８もしくは
−Ｃ０ＮＲ７Ｒ８を表す（ここて、Ｒ７及びＲ８は同一
でも又は異なっていてもよく、各々水素原子又はＣ１−
４アルキルもしくはＣ３−４アルケニル基を表すか、又
はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和五−七
員環を形成している）〕 並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和物について
開示している。

更に、公開欧州特許第２４２９７３号明細書は、下記一
般式で表されるケトン誘導体： 人／＼／＼ 　　　Ｒ２ ｌ 〔上記式中、１ｍは下記式のイミダゾリル基を表すＲは
水素原子又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、
Ｃアルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃシクロアル
キルＣｌ−４アルキル、）３−フ ェニルもしくはフェニルＣ１−３アルキル基を表す；Ｒ
は水素原子又はＣアルキル、Ｃ３−６フルケニル、Ｃ３
−７シクロアルキル、フェニルもしくけフェニルＣ１−
３アルキル基を表す；Ａ−Ｂは基ＲＲＣ−ＣＨ２又は Ｒ３Ｃ−ＣＨを表す； Ｒ３及びＲ４は同一でも又は異なっていてもよく、各々
水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す：ＲＲ及びＲ７
で表される基の１つは、水素原子又はＣアルキル、Ｃ３
−７シクロアルキル、Ｃ３−６アルケニル、フェニルも
しくはフェニルＣ１−３アルキル基であって、他の２つ
の基の各々は同一でも又は異なっていてもよく、水素原
子又はＣ１−６アルキル基を表す〕 並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和物について
開示している。

我々は、前記のものとは構造が異なりかっ５−ＨＴ　３
レセプターにおける５−ＨＴ作用の有効な拮抗剤である
新規化合物群をここに発見したのであった。

本発明は、下記一般式（１）の化合物；〔上記式中、１
ｆｆｌは下記式のイミダゾリル基を表ず：Ａは基ＣＨ又
は窒素原子を表す； Ｒ１及びＲ２は同一でも又は異なっていてもよく、かつ
ナフタレン部分の同−又は異なる縮合環のいずれに結合
していてもよく、各々水素原子、ハロゲン原子、又はヒ
ドロキシ、ｃｌ−４アルコキシ、Ｃｌ−４アルキルもし
くはＣｌ−４アルキルチオ基を表し、Ｒ１及びＲ−の１
つは基−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３及びＲ４は同一でも又は異な
っていてもよく、各々水素原子もしくはＣ１−４アルキ
ル基を表すか、又はそれらが結合する窒素原子と一緒に
なって飽和五−七員環を形成している）を表してもよい
・ 口は１．２又は３を表す： Ｒ５、Ｒ６及びＲ７で表される基の１つは、水素原子又
はＣ−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６
アルケニル、フェニルもしくはフェニルＣ１−３アルキ
ル基であって、他の２つの基の各々は同一でも又は異な
っていてもよく、水素原子又はＣｌ−４アルキル基を表
す〕 並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和物を提供す
る。

一面において、本発明はＸが基ＣＨを表ず式（１）の化
合物を提供する。

もう−面において、本発明はＸが窒素１皇子を表す式（
１）の化合物を提供する。

一般式（１）の化合物の適切な生理学上ミ′１゛容され
る塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
アルキル−もしくはアリールスルホン酸塩（例えば、メ
タンスルホン酸塩又はｐ−１−ルエンスルホン酸塩）、
リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩
、フマル酸塩及びマレイン酸塩のような有機又は無機酸
から形成される酸付加塩がある。溶媒和物としては、例
えば水和物がある。

Ａが基ＣＨを表す場合、この基の炭素原子は不斉であっ
てＲ又はＳ配置で存在しうることは明らかであろう。更
に、置換基Ｒ１Ｒ２、Ｒ５Ｒ及びＲ７の性質に依存して
、光学及び幾何界性の中心も分子中で別に存在しうる。

一般式（Ｉ）の化合物のすべての光学異性体、そのラセ
ミ混合物を含めたそれらの混合物及び式（１）の化合物
のすべての幾何異性体が、本発明に包含される。

一般式（ｒ）において、それ自体又は基の一部としての
アルキル基は直鎖でも又は分岐鎖のアルキル基であって
もよく、例えばメチル、エチル、プロピル、プロピ−２
−イル、ブチルもしくはブチー２−イル、Ｒ、Ｒ及びＲ
７の場合にはペンチル、ベンチ−３−イル又はヘキシル
である。

Ｃ１−４アルコキシ基は、例えばメトキシ基である。

ハロゲン原子は、例えばフッ素、塩素又は臭素原子であ
る。アルケニル基は、例えばプロペニル又はブテニル基
である。Ｒ６がＣアルケニル基を表す場合に、二重結合
が窒素原子に隣接していてはならないことは明らかであ
ろう。フェニルＣｌ−３アルキル基は、例えばベンジル
、フェネチル又は３−フェニルプロピル基である。シク
ロアルキル基は、例えばシクロプロピル、シフ。ブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル
基である。

式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、Ｒ５Ｒ及びＲ７
が各々独立して水素原子又はＣｌ−６ アルキル基、更に具体的には水素原子又はｃｌ−３アル
キル（例えば、メチル）基を人ず場ａの化合物である。

一般式（１）の化合物の特に好ましいクラスは、Ｒ及び
Ｒ６が各々水素原子を表しがっＲ７がＣ１−６アルキル
基（例えば、メチル）基を表す場合の化合物である。

一般式（Ｉ）の化合物の更に好ましいクラスは、ｎが２
を表す場合の化合物である。

一般式（１）の化合物の池の好ましいクラスは、Ｒ１及
びＲ−が各々水素原子を表す場合の化合物である。

一般式（Ｔ）の化合物の更に他の好ましいクラスは、Ａ
が窒素原子を表す場合の化合物である。

本発明の特に好ましい化合物は、１．２−ジヒドロ−３
−Ｃ（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メ
チル：ｌ　　−４（３Ｈ）　　−フェナント【／ノン及
び３，４−ジヒドロ−２−（（５−メチル−ＩＨ−イミ
ダゾール−４−イル）メチル〕ベンズ（ｈ）イソ午ノリ
ンー１　（２Ｈ）　　−オン並びにそれらの生理学上許
容される塩及び溶媒和物である。

５−ＨＴ３レセプターにおいて本発明の化合物による５
−ＨＴの有効かつ選択的な拮抗作用は、ラット内鼻皮質
ホモゲネート中における３−（５−メチル−ＩＨ−イミ
ダゾール−４−イル）−１〔１−（メチル−ｔ３）−ｉ
Ｈ−インドール−３−イル〕　−１−プロパノン結合性
を阻害しうるそれらの能力ＣＧ、キルパトリックら、ホ
ーチャ１９８フ年、第３３０巻、第７４６頁 （Ｇ、Ｋ１１ｐａＬｒｉｃｋ　ｅｔ　ａｌ、、Ｎａｔｕ
ｒｅ、１９ｇ７，３３０，７４６）で記載された一般的
方法による〕及び／又はラット摘出迷走神経の５−ＨＴ
９導脱分極を阻害しうるそれらの能力によって証明され
た。

５−ＨＴ３レセプターにおいて５−ＨＴ作用に拮抗する
式（１）の化合物は、精神障害（例えば、精神分裂症及
びそう病）；不安；特に癌化学療法及び放射線療法に伴
う悪心及び嘔吐のような症状の治療に際して有用である
。式（１）の化合物は、胃内容停滞；消化不良、消化性
潰瘍、逆流性食道炎、鼓腸及び過敏性腸症候群で生じる
ような胃腸機能不全症状−片頭痛；及び痛みの治療に際
しても有用である。式（Ｉ）の化合物は、乱用薬物及び
物質依存症、うつ病、痴呆及び他の知覚障害の治療でも
使用される。

他の一面によれば、本発明は、有効量の式（１）の化合
物又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を投
与することを特徴とする、精神分裂症もしくはそう病の
ような精神障害；不安・；悪心及び嘔吐；胃内容停滞；
消化不良、逆流性食道炎、消化性潰瘍、鼓腸及び過敏性
腸症候群のような胃腸機能不全症状；片頭痛；痛み；乱
用薬物及び物質依存症；うつ病；痴呆又は他の知覚障害
のあるヒト又は動物の治療方法を提供する。

したがって、本発明は、ヒト又は獣医学用に一般式（Ｉ
）の化合物並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和
物（例えば、水和物）から選択される少なくとも１種の
化合物を含有しかついずれか都合の良い経路による投与
用に処方された医薬組成物も提供する。

このような組成物は、１種以上の生理学上許容される担
体又は賦形剤を用いて常法に従い処方される。

本発明の化合物は、経口（ｏｒａｌ）、経口腔（ｂｕｃ
ｃａｌ）、非経口もしくは経直腸投与用に、又は吸入も
しくは通気（口又は鼻のいずれか経由）による投与に適
した形で処方される。

経口投与の場合、医薬組成物は、結合剤（例えば、前ゼ
ラチン化メイズデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース）；フィラー（例え
ば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カル
シウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム
、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ポテトデンプ
ン又はデンプングリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤
（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学上許
容される賦形剤と共に慣用的手段により製造される、例
えば錠剤又はカプセルの形をとることができる。錠剤は
、当業界で周知の方法によりコーティングしてもよい。

経口投与用液体製剤は例えば溶液、シロップもしくは懸
濁液の形をとってもよいし、又はそれらは使用前に水も
しくは他の適切なビヒクルで調製される乾燥製品として
供与してもよい。このような液体製剤は、懸濁化剤（例
えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は水
素添加食用脂）；乳化剤（例えば、レシチン又はアラビ
アゴム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド浦、油
性エステル、エチルアルコール又は分別化植物油）；及
び保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもし
くはプロピル又はソルビン酸）のような薬学上許容され
る添加剤と共に慣用的手段により製造される。本製剤は
、適切であれば緩衝塩、香味剤、着色剤及び甘味剤を含
有していてもよい。

経口投与用製剤は、活性成分を制御的に放出させるため
に適切に処方することができる。

紅口腔投与の場合には、本組成物は常法に従い処方され
る錠剤又はロゼンジの形をとることができる。

本発明の化合物は、ポーラス注射又は持続的注入による
非経口投与用に処方することができる。

注射用処方剤は、保存剤を添加して、例えばアンプル又
はマルチ用量容器中の１１１位投薬形として供与される
。本組成物は油性又は水性ビヒクル中において懸濁液、
溶液又は乳濁液のような形をとることができ、懸濁化剤
、安定剤及び／又は分散剤のような処方剤を含有してい
てもよい。一方、活性成分は使用前に例えば無菌無発熱
物質水のような適切なビヒクルで調製される粉末形であ
ってもよい。

本発明の化合物は、例えばカカオ脂又は他のグリセリド
類のような慣用的生薬基剤を含有した生薬又は滞留性浣
腸剤のような経直腸組成物としても処方される。

前記処方剤に加えて、本発明の化合物はデボ（ｄｅｐｏ
ｔ）製剤として処方することもできる。このような長時
間作用型処方剤は、埋込み（例えば、皮下又は筋肉内）
又は筋肉内注射により投与される。例えば、本発明の化
合物は、適切なポリマー性もしくは疎水性物質（例えば
、許容される曲中のエマルジョンとして）又はイオン交
換樹脂と共に、又は例えば難溶性塩のような難溶性誘導
体として処方される。

吸入投与の場合、本発明の化合物は、例えばジクロロジ
フルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ
テトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガス
のような適切な噴射剤の使用により加圧パック又はネブ
ライザーからエアゾールスプレーの形で放出されること
が都合よい。

加圧エアゾールの場合、投薬単位は計測量を放出するバ
ルブを備えることにより定められる。吸入器又は通気器
で使用される例えばゼラチンのカプセル及びカートリッ
ジは、本発明の化合物及びラクトースもしくはデンプン
のように適切な粉末基剤の粉末ミックスを含有させて処
方される。

経鼻投与の場合、本発明の化合物は、適切な計測もしく
は単位用量装置からの投与用の溶液として、又は代イつ
って適切な放出装置からの投与に適した担体との粉末ミ
ックスとして処方される。

式（Ｉ）の化合物は、他の治療剤と組合せて投与しても
よい。例えば、胃内容停滞、胃腸機能不全症状、悪心及
び嘔吐の治療の場合には、式（１）の化合物はヒスタミ
ンＨつレセプター拮抗剤（例えば、ラニチジン、スホチ
ジン、１−メチル−５（（３−Ｃ３−（１−ピペリジニ
ルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ）−ＬＨ−１
，２゜４−トリアゾール−３−メタノール、シメチジン
、ファモチジン、ニザチジン又はロキサチジン）又はＨ
Ｋ　　ＡＴＰアーゼ阻害剤（例えば、オメプラゾール）
のような抗分泌剤と組合せて投与、される。悪心及び嘔
吐の治療の場合、式（１）の化合物はデキサメタシンと
組合せて投与することもできる。

ヒト（体重的７０ｋｇ）に投与する場合に本発明の化合
物について提案される用量は、遊離塩基重量として表し
た場合に、活性成分０．００１〜１００ｍｇ、好ましく
は０．０１〜５０ｍｇ、更に好マシ＜は０．　１〜２０
ｒｎｇ／単位用量であって、例えば１日に１〜４回投与
される。患者の年齢及び症状に応じて投与量にルーチン
的修正を加えることが必要なことは明らかであろう。投
与量は投与経路にも依存する。

一般式（１）の化合物及びその生理学上許容される塩も
しくは溶媒和物は、以下で概説される一般的方法により
製造される。以下の記載において１、！！Ｒ１〜Ｒ７、
ｎ、Ａ及び１ｍは他に指摘のない限り一般式（１）の化
合物の場合と同義である。

第一の一般的方法（Ａ）によれば、Ａが基ＣＨを表す一
般式（１）の化合物は、下記式（ＩＩ）の又はその保護
誘導体を水素添加し、しかる後必要であればいずれの保
護基も除去することによって製造される。

−船釣方法（Ａ）による水素添加は、例えば貴金属触媒
（例えば、パラジウム、ラネーニッケル、白金又はロジ
ウム）の存在下で水素を用いる等の常法に従い行われる
。触媒は例えば活性炭もしくはアルミナ上に担持され、
又は代わりにトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウ
ムクロリドのような均一触媒も使用可能である。水素添
加は、アルコール（例えば、メタノール又はエタノール
）、エーテル（例えば、ジオキサン）もしくはエステル
（例えば、酢酸エチル）のような溶媒中又はアルコール
と炭化水素（例えば、トルエン）もしくはハロゲン化炭
化水素（例えば、ジクロロメタン）のうちいずれかとの
混合物中において、２０〜＋１００℃、好ましくは０〜
５０℃の温度、１〜１０気圧の圧力下で通常行われる。

式（ＩＩ）の化合物は新規化合物であって、本発明の他
の一面を形成している。

もう１つの一般的方法（Ｂ）によれば、一般式（Ｉ）の
化合物は下記式（ｍ）の化合物：Ｒ’ 又はその保護誘導体を下記式（ＩＶ）の化合物：ＬＣＨ
２−１ｍ　　　　　式（ＩＶ） 〔上記式中、Ｌはハロゲン原子（例えば、塩素、臭素又
はヨウ素）、アシルオキシ基（例えば、トリフルオロア
セチルオキシ又はアセトキシ）又はスルホニルオキシ基
（例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ｐ−
）ルエンスルホニルオキシ又はメタンスルホニルオキシ
）のような脱離（ｌｅａｖｉｎｇ）原子又は基を表す〕
又はその保護誘導体と塩基存在下で反応させ、しかる後
必要であればいずれの保獲基も除去することによって製
造される。

適切な塩基としては、水素化アルカリ金属（例えば、水
素化ナトリウム）、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナ
トリウム）、アルカリ金属アミド（例えば、ナトリウム
アミド又はリチウムジイソプロピルアミド）、アルカリ
金属アルコキシド（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）
又は水酸化アルカリ金属（例えば、水酸化ナトリウム又
はカリウム）がある。反応は、エーテル（例えば、ジメ
トキシエタン、ジグリム又はテトラヒドロフラン）、置
換アミド（例えば、ジメチルホルムアミド又はＮ−メチ
ルピロリドン）、芳香族炭化水素（例えば、トルエン）
、ケトン（例えば、アセトン）又はジメチルスルホキシ
ドのような不活性溶媒中、−８０〜＋１００℃、好まし
くは一８０〜＋５０℃の温度で行われることが都合よい
。

もう１つの一般的方法（Ｃ）によれば、一般式（Ｉ）の
化合物は常法に従いもう１つの式（１）の化合物に変換
される。このような常法としては、必要であれば保護及
び脱保護を用いる水素添加、アルキル化及び酸触媒開裂
がある。

内部変換方法（Ｃ）の−態様によれば、水素添加はアル
ケニル置換基をアルキル置換基に変換するだめに用いら
れる。−船釣方法（Ｃ）による水素添加は、例えば−船
釣方法（Ａ）に関して前記したような常法に従い行われ
る。

一般的方法（Ｃ）による“アルキル化”という語は、シ
クロアルキル、アルケニル又はフェナルキル基のような
他の基の導入を含む。

例えば、Ｒ及び／又はＲ２がＣアルコキシ基を表す式（
１）の化合物はＲ１及び／又はＲ２がヒドロキシル基を
表す対応化合物をアルキル化することにより製造され、
又はＲ６がＣアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３
−６アルケニル又はフェニルＣｌ−３アルキル基を表す
式（Ｉ）の化合物はＲ６が水素原子を表す式（Ｉ）の対
応化合物をアルキル化することにより製造される。

上記アルキル化反応は、例えば公開欧州特許第２４２９
７３号明細書で記載されているような常法に従い行われ
る。本反応は、好ましくは塩基存在下で式ＲＧの適切な
アルキル化剤（Ｒ８は導人される基であり、Ｇは脱離原
子又は基である）を用いて行われる。

−船釣方法（Ｃ）の更に別の態様によれば、Ｒ１及び／
又はＲ２がヒドロキシル基を表す式（１）の化合物は、
・Ｒ１及び／又はＲ２がＣ１−４アルコキシ基を表す式
（１）の対応化合物から酸触媒開裂により製造される。

本反応は、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタ
ン）のような溶媒中で三臭化ホウ素又は三塩化アルミニ
ウムのようなルイス酸を用いることにより行われる。反
応温度は一８０〜＋１００℃の範囲内であることが都合
よい。

上記変換において、望ましくない副反応を避けるために
問題の化合物の分子中のいずれの反応し易い基も保護し
ておくことが必要又は望ましいことは明らかであろう。

例えば、イミダゾール窒素原子を例えばアリールメチル
（例えば、トリチル）、アリールメトキシメチル（例え
ば、フェニルメトキシメチル）、アルキル（例えば、ｔ
−ブチル）、アルコキシメチル（例えば、メトキシメチ
ル）、アシル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）又
はスルホニル（例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノスルホ
ニル又はｐ−トルエンスルホニル）基で保護することが
必要であろう。Ｒ１及び／又はＲ２がヒドロキシル基を
表す場合は、ヒドロキシル基を例えばアリールメチル（
例えば、ベンジル又はトリチル）基で保護することが必
要であろう。

もう１つの一般的方法（Ｄ）によれば、一般式（Ｉ）の
化合物は式（１）の化合物の保護体からいずれの保護基
も除去することにより製造される。

脱保護は、Ｔ、Ｗ、　　グリーン（ＴＪ、Ｇｒｅｅｎｅ
）により“有機合成における保護基“　〔ジョン・ウイ
リψアンド・サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　
５ｏｎｓ）。

１９８１年〕で記載されているような常法に従い行われ
る。

例えば、アリールメトキシメチルＮ−保、Ｊｌ［は触媒
（例えば、パラジウム炭素）存在下の水素添加分解によ
って開裂される。トリチル基は、酸加水分解により開裂
される（例えば、希塩酸又は酢酸を用いる）。アルコキ
シアルキル基は鉱酸（例えば、希塩酸）を用いて除去さ
れる。アシル基は、酸性又は塩基性条件下の加水分解に
より除去される（例えば、臭化水素又は水酸化ナトリウ
ムを用いる）。スルホニル基は、アルカリ加水分解によ
り除去される。アリールメチルＯＨ−保護基は、酸性条
件下で（例えば、希酢酸、臭化水素酸又は三臭化ホウ素
で）又は触媒（例えば、パラジウム炭素）存在下での水
素添加分解によって開裂される。

式（ｎ）の化合物は、例えばＡが基ＣＨを表す式（■）
の化合物又はその保護誘導体を下記式（Ｖ）の化合物； ＯＨＣ−１ｍ　　　　　　　　（Ｖ） 又はその保護誘導体と塩基存在下で縮合させ、しかる後
必要であればいずれの保護基も除去することにより製造
される。本反応は、アルコール（例えば、メタノール又
はエタノール）、水もしくはそれらの混合物中で水酸化
アルカリ金属（例えば、水酸化ナトリウム又はカリウム
）を用いるか又は対応アルコール（例えば、エタノール
又はｔ−ブタノール）もしくはエーテル（例えば、テト
ラヒドロフラン）等の不活性溶媒中でアルカリ金属アル
コキシド（例えば、ナトリウムエトキシド又はカリウム
ｔ−ブトキシド）を用いて０〜１００℃の温度で行われ
ることが都合よい。

式（ＩＩＩ）の化合物は公知であるか、又は常法に従い
製造される。

式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物並びにそれらの保護誘導
体は公知であるか、又は例えば西独公開第３７４０３５
２号明細書に記載された方法により製造される。

塩、例えば生理学上許容される塩として本発明の化合物
を単離することが望まれる場合には、これはアルコール
（例えば、エタノール又はメタノール）、水性アルコー
ル（例えば、水性エタノール）、ハロゲン化炭化水素（
例えば、ジクロロメタン）、エステル（例えば、酢酸エ
チル）又はエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）の
ような適切な溶媒中で遊離塩基形の式（Ｉ）の化合物を
適切な酸と、好ましくは相当量と反応させることにより
行われる。

生理学上許容される塩は、常法に従い、式（Ｉ）の化合
物の他の生理学上許容される塩を含めた他の塩からも製
造される。

本発明の化合物の個々のエナンチオマーは、光学活性分
割酸のような常套手段を用いたエナンチオマー混合物（
例えば、ラセミ混合物）の分割により得られる；例えば
、Ｅ、　　Ｌ、エリール（Ｅ、ｌ、Ｊ：ｆｉｅｆ）の“
炭素化合物の立体化学”　〔マクグロウ・ヒル（ＭｃＧ
ｒａｗ　ｌｌｉ　ｌ　Ｉ）、　１９６２年〕及びＳ。

Ｈ，ウィーン（Ｓ　、　ＩＩ　、ν１ｌｅｎ）の“分割
試薬の表”参照。

本発明の化合物を製造するために前記された方法は必要
な化合物の段階的形成におけるいずれかの段階で所望の
基の導入のために用いられるが、これらの方法はかかる
多段階方法において異なる様式で組合せうろことは明ら
かであろう。多段階方法における反応順序は、当然のこ
とながら、用いられる反応条件が最終生成物において望
まれる分子中の基に影響を与えないように選択されるべ
きである。

本発明は更に下記例によって説明される。すべての温度
は℃である。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｆ
　ＣＣ）はシリカ（メルク９３８５）上で実施された。

有機抽出液は、指摘箇所において硫酸ナトリウムにより
乾燥された。下記略号が用いられている：　ＤＭＦ−ジ
メチルホルムアミド；ＴＨＦ−テトラヒドロフラン。

例１ ントレノン メタノール（５ｍｌ　）中水酸化カリウム（０，２５ｇ
）の溶液をメタノール（２０ｍｌ）中１．２−ジヒドロ
−４（３Ｈ）　　−フエナントレノン（０，５ｇ）及び
５−メチル−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−カルボキサルデヒド（０，９ｇ）の溶液
に加えた。混合物を２３°で５日間保ったところ、固体
物が分離した。これを濾取し、エタノールで洗浄し、Ｆ
ＣＣにより最初にヘキサン／ジクロロメタン（１：　１
）及びしかる後ジクロロメタンで溶出させて精製し、標
題化合物（０，８６ｇ）を得た；ｍｐ１４５−１４８°
　（分解）。

ＴＨＦ　（１５ｍ１）　、酢酸（５ｍｌ　）及び水（５
ｍｌ）の混合物中１．２−ジヒドロ−３−（（５−メチ
ル−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
−４−イル〕メチレン）−４（３Ｈ）　　−フェナント
レノン（０，５ｇ）の溶液をスチーム浴上で４５分間加
熱した。０．５Ｍ塩酸（２５ｍｌ）を加え、混合物をエ
ーテル（２Ｘ１５ｍｌ：廃棄）で抽出した。水溶液を固
体炭酸カリウムで塩基性化し、混合物をジクロロメタン
（’３Ｘ１５ｍｌ）で抽出した。乾燥された抽出液を蒸
発させ、残渣（０，２１ｇ）をエタノール（２５ｍｌ）
に溶解し、１０％パラジウム炭素（０，０５ｇ）の攪拌
懸濁物上室温大気圧で１．５時間水素添加した。溶液を
濾過し、濾液を蒸発させてゴム状物を得、これをＦＣＣ
により最初に酢酸エチル及びしかる後酢酸エチル／メタ
ノール（３：　１）で溶出させて精製し、ゴム状物とし
て標題化合物の遊離塩括（０，１３ｇ）を得た。これを
マレインＭ（５０ｆｉ１ｇ）含有メタノール（２０ｍｌ
）に溶解し、溶液を蒸発させてゴム状物を得、これをエ
ーテル摩砕により固体物として標題化合物（０，１１ｇ
）を得た；ｍｐ１３３−１３４゜ 含水率分析実測値：　０．３１％ｗ／ｗ　ｘｏ、０７ｎ
＋ｏｌｌ１２０分析実Ｉｌき１値＋　ＣＨ７，４，Ｈり
、り；　Ｎ　６．７Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２０・Ｃ４Ｈ４０４
・０．０７Ｈ２０としての計算値：　Ｃ６７、ｇ、Ｈ５
，５，Ｎ　８．９％例２ 乾燥ＤＭＦ　（８ｍｌ）中３．４−ジヒドロベンズ［ｈ
）インキノリン−１（２Ｈ）　−オン（４０８ａ＋ｇ）
の溶液を乾燥ＤＭＦ　（２ｍｌ）中水素化ナトリウム（
油中７８％分散物；８０ｍｇ）の攪拌懸濁物に窒素下で
滴下し、攪拌を室温で２時間続けた。

乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中４−　（クロロメチル）５−
メチル−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈイミダゾー
ル（１，５０ｇ）の溶液を滴下し、濁った溶液を室温で
１８時間攪拌した。酢酸（１５ｍｌ）、水（１５ｍｌ）
及びＴＨＦ　（５ｍｌ）の混合物を加え、混合物を還流
下で１．５時間加熱し、冷却し、蒸発させ、ＩＮ塩酸（
５０ｍｌ）で処理した。得られた懸濁液を酢酸エチル（
２Ｘ５０ｍ１；廃棄）で抽出し、２Ｎ炭酸ナトリウムで
（ｐＨ１０に）塩基性化し、酢酸エチル（３×６０ｍ１
）で抽出した。合わせた乾燥有機抽出液を蒸発させて粉
末（約４００＋ｎｇ）を得、これを熱メタノール（５０
ｍｌ）に溶解し、シリカゲル（メルク７７３４　；　１
．５ｇ）に吸容させ、フラッシュカラムに供した。ジク
ロロメタン；エタノール−０，８８アンモニア溶液（１
００：１０：１）で溶出させ、粉末として標題化合物の
遊離塩基（２７０＋ｎｇ）を得た。これを熱エタノール
（５０ｍｌ）に溶解し、エタノール（３ｍｌ）中マレイ
ン酸（１１０＋ｇ）の溶液で処理し、溶液を蒸発させた
。

残留油状物をヘキサン（１００ｍｌ）で摩砕し、固体物
として標題化合物（２９０ｍｇ）を得た；ｍｐｌｌｌ−
１１３゜ 含水率分析実測値：　０．９０％ｗ／ｗ　ａｉｉＯ，２
０ｍｏｌｌ１２０分析実ａｉｌｌ値：　Ｃ６４，２，Ｈ
５，３、Ｎ　９．９Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３０く４Ｈ４０４・
０．２０Ｈ２０としての計算値：　Ｃ６４，３，）Ｉ　
５．３．　Ｎ　１０．２％下記例は、本発明の医薬処方
剤について説明している。“活性成分”という語は、式
（１）の化合物を表すためにここでは用いられている。

経口投与用錠剤 錠剤は、直接圧縮又は湿式造粒のような常法で製造され
る。

錠剤は、標章的技術を用いてヒドロキシプロピルメチル
セルロースのような適切なフィルム形成物質でフィルム
コーティングしてもよい。一方、錠剤は糖衣化してもよ
い。

他の強度の錠剤は、活性成分／賦形剤の比率又は圧縮重
量を変えかつ適切なパンチを用いることにより製造され
る。

直接圧縮錠剤 ａ＋ｇ／錠剤 活性成分　　　　　　　　　　　　　０．５０リン酸水
素カルシウムＢＰ”　　　　　　８７．２５クロスカル
メロースナトリウムＮＦ１．８０ステアリン酸マグネシ
ウムＢＰ　　　　　０．４５圧縮重二　　　　　　　　
　　　　９０．００１直接圧縮用に適した等級品 活性成分を６０メツシユ篩にかけ、リン酸水素カルシウ
ム、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マ
グネシウムと混合する。得られた混合物を５．５■平斜
面エツジパンチ装備のマネスティ−（Ｍａｎｃｓｔｙ）
　Ｆ　３打錠機によって錠剤に圧縮する。

静脈内投与用注射剤 哩乙凪 活性成分　　　　　　　　０．０５　　　１．０塩化ナ
トリウムＩ３Ｐ　　　　　必要量　　必要量注射用水Ｂ
Ｐ　　全量１．０ｍｌ　　　１．０ｍｌ溶液の張度を調
節するために塩化ナトリウムを加え、活性成分の至適安
定なｐＨに調節し及び／又はその溶解を促進するために
酸又はアルキルでｐＨを、２ｉＩ整する。一方、適切な
緩衝塩を用いてもよい。

溶液を調製し、清澄化し、適切なサイズのアンプルに充
填して、ガラス溶融により密封する。許容されるサイク
ルの１つでオートクレーブ中加熱することにより、注射
液を滅菌する。一方、溶液を濾過滅菌して、無菌条件下
で無菌アンプル中に充填してもよい。溶液を窒素又は他
の適切なガスの不活性雰囲気下で充填してもよい。

出願人代理人　　佐　　藤　　−雄

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（ I ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼式（ I ） 〔上記式中、Ｉｍは下記式のイミダゾリル基を表す：▲
   数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、
   表等があります▼ Ａは基ＣＨ又は窒素原子を表す； Ｒ＾１及びＲ＾２は同一でも又は異なっていてもよく、
   かつナフタレン部分の同一又は異なる縮合環のいずれに
   結合していてもよく、各々水素原子、ハロゲン原子、又
   はヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、Ｃ＿１＿−
   ＿４アルキルもしくはＣ＿１＿−＿４アルキルチオ基を
   表し、Ｒ＾１及びＲ＾２の１つは基−ＮＲ＾３Ｒ＾４（
   Ｒ＾３及びＲ＾４は同一でも又は異なっていてもよく、
   各々水素原子もしくはＣ＿１＿−＿４アルキル基を表す
   か、又はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和
   五−七員環を形成している）を表してもよい； ｎは１、２又は３を表す； Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７で表される基の１つは、水素
   原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿３＿−＿７シク
   ロアルキル、Ｃ＿３＿−＿６アルケニル、フェニルもし
   くはフェニルＣ＿１＿−＿３アルキル基であって、他の
   ２つの基の各々は同一でも又は異なっていてもよく、水
   素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル基を表す〕 並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和物。 ２、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７が各々独立して水素原子
   又はＣ＿１＿−＿３アルキル基を表す、請求項１に記載
   の化合物。 ３、Ｒ＾５及びＲ＾６が水素原子を表し、Ｒ＾７がＣ＿
   １＿−＿６アルキル基を表す、請求項１に記載の化合物
   。 ４、ｎが２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載
   の化合物。 ５、Ｒ＾１及びＲ＾２が各々水素原子を表す、請求項１
   〜４のいずれか一項に記載の化合物。 ６、Ａが窒素原子を表す、請求項１〜５のいずれか一項
   に記載の化合物。 ７、１，２−ジヒドロ−３−〔（５−メチル−１Ｈ−イ
   ミダゾール−４−イル）メチル〕−４（３Ｈ）−フェナ
   ントレノン； ３，４−ジヒドロ−２−〔（５−メチル−１Ｈ−イミダ
   ゾール−４−イル）メチル〕ベンズ〔ｈ〕イソキノリン
   −１（２Ｈ）−オン； 並びにそれらの生理学上許容される塩及び溶媒和物。 ８、請求項１〜７のいずれか一項に記載の一般式（ I
   ）の化合物又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒
   和物の製造方法であって、 （Ａ）Ａが基ＣＨを表す式（ I ）の化合物の製造の場
   合、下記式（II）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼式（II） 又はその保護誘導体を水素添加し、しかる後必要であれ
   ば存在するいずれの保護基も除去し；又は（Ｂ）下記式
   （III）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼式（III） 又はその保護誘導体を下記式（IV）の化合物：ＬＣＨ＿
   ２−Ｉｍ式（IV） （上記式中、Ｌは脱離原子又は基を表す） 又はその保護誘導体と塩基存在下で反応させ、しかる後
   必要であれば存在するいずれの保護基も除去し；又は （Ｃ）常法に従い一般式（ I ）の化合物を他の式（ I
   ）の化合物に変換し；又は （Ｄ）式（ I ）の化合物の保護体から保護基を除去し
   ； かつ式（ I ）の化合物がエナンチオマー混合物として
   得られる場合には、所望のエナンチオマーを得るために
   場合により混合物を分割し； 及び／又は、式（ I ）の化合物が遊離塩基の形である
   場合には、場合により遊離塩基を塩に変換することを特
   徴とする方法。 ９、少なくとも１種の生理学上許容される担体又は賦形
   剤と共に少なくとも１種の請求項１に記載の一般式（
   I ）の化合物又はその生理学上許容される塩もしくは溶
   媒和物を含有した医薬組成物。 １０、活性治療剤として使用される請求項１〜７のいず
   れか一項に記載の式（ I ）の化合物又はその生理学上
   許容される塩もしくは溶媒和物。