JPH03128376A - アミド誘導体 - Google Patents

アミド誘導体

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JPH03128376A
JPH03128376A JP2154979A JP15497990A JPH03128376A JP H03128376 A JPH03128376 A JP H03128376A JP 2154979 A JP2154979 A JP 2154979A JP 15497990 A JP15497990 A JP 15497990A JP H03128376 A JPH03128376 A JP H03128376A
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group
compound
alkyl group
compounds
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JP2154979A
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Alexander W Oxford
アレクサンダー、ウイリアム、オックスフォード
David E Bays
デイビット、エドムンド、ベイス
David J Cavalla
デイビッド、ジョン、カバラ
Peter C North
ピーター、チャールズ、ノース
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Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 産業上の利用分野 本発明はアミド誘導体、それらの製造、それらを含有す
る薬学的組成物及びそれらの医学的用途に関する。
特に、本発明は主求心性神経の末端に位置するタイプの
５−ＨＴレセプターにおける５−ヒドロキシトリプタミ
ン（５−ＨＴ）の強力かつ選択的拮抗剤である化合物に
関する。このタイプのレセプターは現在５−　ＨＴ　３
レセプターと命名され、又中枢神経系にも存在する。５
−ＨＴは中枢神経系のニューロン系に広く存在し、これ
らの５−ＨＴ含有経路の阻害は気分、精神運動活性、食
欲及び記憶などの挙動症候を変化させることが知られて
いる。
従来の技術 従来、５−Ｈ”ｒ３レセプターに拮抗活性を有する化合
物が報告されてきた。
即ち、ヨーロッパ特許公開公報第２４２９７３号は下記
一般式で表わされるケトン誘導体を開示する： 〔式中、Ｒ１及びＲ−は各々水素原子或いは各種置換基
の一つを表わし、Ａ−ＢはＲ３Ｒ４Ｃ−ＣＨ基或いはＲ
３Ｃ−ＣＨ，！！を表わし、Ｒ３及びＲは独立に水素原
子或いはＣアルキル−６ 基を表わし、モして■　は下記式のイミダゾリル基を゛
表わす： （式中、Ｒ、Ｒ及びＲ７により表わされる基　　　６ の一つは水素原子或いはＣアルキル、 −６ Ｃシクロアルキル、Ｃアルケニル、 ３−７　　　　　　　　　３−６ フエニル或いはフェニルＣアルキル基を表−３ わし、他の二つの基の各々は独立に水素原子或いはＣア
ルキル基を表わす）〕。
−６ 英国特許出願第２１２５３９８Ａ号は特に下記一般式の
５−ＨＴ３拮抗剤を開示する：Ｒ３ 〔式中、ＲＲ及びＲ３は独立に水素原子或１ゝ　　２ いは各種置換基の一つを表わし、及びＤは下記−般式の
基を表わす二 （式中、ｎは２．３或いは４てあり、Ｒ８は水素、Ｃア
ルキル基、Ｃアルケニル基或い １−７　　　　　　　３−５ はアラルキル基を表わす）〕。
ヨーロッパ特許公報第２９７６５１号は、英国特許出願
２１５３８２１号に記載される化合物の環付加化誘導体
を開示し、これらの両化合物群は５−ＨＴ３レセプター
における５−ＨＴの拮抗剤である。ＥＰ−Ａ−２９７６
５１の化合物は次の一般式により表わされる： 〔式中、Ｒｏは各種置換基の一つであり、ｎは０１１或
いは２であり、Ｚはそれが結合する炭素元素及び窒素原
子及び中間炭素原子と共に５−８個の環原子より構成さ
れる複素環基を形成し、その複素環には既に存在する窒
素原子の他に−Ｃ〇−基或いはＮ、０１ｓＳｓ−ｏ或い
はＳ　０２基からの第二のへテロ原子が存在してよく、
鎖環は１〜３個のＣアルキル基、フェニル基或いは −４ Ｃスピロアルキル基で置換されてよく、或−５ いは鎖環は５−或いは６−環原子により構成され、置換
されてもよい飽和或いは不飽和炭素環或いは複素環で環
付加されてよく、ｍは１〜５であり、ＲＲ及びＲ４は各
々水素原子或いは各挿置２ゝ　　　３ 換基の一つを表わす〕。
米国特許第４６１９９４１号は下記一般式により表わさ
れるインドールカルボキサミドを開示する： （式中、Ｒ１は水素或いは／・ロゲン原子、或いはＣア
ルキル基或いはＣアルコキシ基 １−３　　　　　　　　１−３ 表わし、Ｒ２は水素原子或いはＣ １−３アルキル 基或いはベンジル基を表わし、ｎは２〜８の整数を表わ
し、及びＲ３及びＲ４は独立に水素原子或いはＣアルキ
ル基或いはフェニル基を表わ−３ す）。
しかしながら、これらの化合物は米国特許第４６１９９
４１号においては、例えば虚血性心臓病の治療に有用で
あるトロンボキサン合成酵素の阻害剤として説明されて
いる。
〔発明の詳細な説明〕
我々は今回従来説明されたものと構造が穴なり、５−Ｈ
Ｔ３レセプターにおける５−ＨＴの効果の強力な拮抗剤
である新規化合物群を見出した。本発明は下記一般式（
Ｉ）で表わされる化合物：〔式中、Ｒは水素原子或いは
Ｃアルキル−６ 是である。Ｙは−（ＣＨ２）ｍ−基（ここで、ｍは２．
３或いは４を表わす）或いは −Ｘ　（ＣＨ２）　ｐ基を表わす（ここで、ｐは２或い
は３を表わし、Ｘは酸素原子或いはイオウ原子或いはＮ
Ｒ５基を表わしＣＲ５はＣ １−６アルキ ル基である）、かつ、Ｘは分子のベンゼン環部分に結合
している）。■　は下記イミダゾリル基を表わす： （ここで、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で表わされる基の一つは
水素原子或いはＣアルキル基、 −６ Ｃシクロアルキル基、Ｃアルケニル ３−７　　　　　　　　　　３−６ 基、フェニル基或いはフェニルＣ１−３アルキル基であ
り、他の二つの基の各々は同種或いは異種であってよく
、水素原子或いはＣアルキル−６ 基を表わす）〕 及びその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物を堤供する
。
一般式（１）の化合物の適当な生理学的に許容可能な塩
としては有機酸或いは無機酸により形成される酸付加塩
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキル−或い
はアリールスルホン酸塩（例、メタンスルホン酸塩或い
はｐ−）ルエンスルホン酸塩）、リン酸塩、酢酸塩、ク
エン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩及びマ
レイン酸塩などが挙げられる。溶媒和物は例えば水和物
である。
一般式（Ｉ）の化合物の全ての光学異姓体及びそのラセ
ミ体を含むそれらの４合物、及び一般式（Ｉ）の全ての
幾何学的５″ζ性体は本発明により包含される。
一般式（１）において、アルキル基は直鎖或いは分岐鎖
アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、プロブ
−２−イル、ブチル、ブドー２−イル、２−メチルプロ
プ−２−イル、ペンチル、ベント−３−イル或いはヘキ
シルであってよい。
Ｃアルケニル裁は例えばプロペニル或いは一６ブ テニル −６ ニル基を表わす場合には、二重結合は窒素原子に隣接し
ていなくてよい。フェニルＣ　　　アルキ−３ ル基は、例えばベンジル、フェネチル或いは３−フェニ
ルプロピル基である。Ｃ　　　シクロアル−７ キル基は例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル或いはシクロヘプチル基であ
る。
一般式（Ｉ）の好ましい化合物群は、Ｒ２Ｒ　及びＲ４
が各々独立に水素原子或いはＣ　　　アルキル基（例、
メチル）を表わすもの−３ である。更に好ましい化合物群はＲ２及びＲ３が各々水
素原子を表わし、Ｒ　がＣ　　　アルキル−３ 基（例、メチル）であるものである。
一般式（１）のもう一つの好ましい化合物群はＹが−（
ＣＨ２）３−基を表わすものである。
一般式（１）のもう一つの好ましい化合物群は、Ｒ　が
Ｃ　　　アルキル基（例、メチル）を表わ−３ すものである。
本発明に従う好ましい化合物は、５，６−ジヒドロ−Ｎ
−メチル−Ｎ−（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−
４−イル）メチル］　−４Ｈ−ピロロ（３．　　２．　
　１−ｉ　ｊ）キノリン−１−カルボキサミド及びその
生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物である。
本発明の化合物による５−ＨＴ３レセプターにおける５
−ＨＴの強力かつ選択的拮抗性は、それらのラットの内
側臭皮質ホモジネートにおけるぞれらの３−（５−メチ
ル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−１−　（１−（
メチル−ｔ３）−ＬＨ−インドール−３−イルツー１−
プロパノン結合を阻害する能力（Ｇ．に１　１ｐａｔｒ
１ｃｋ等、Ｎａｔｕｒ（！。
１９８７、３３０，７４６に記載される一般的方法に従
う）、及び／又はラットの単離された迷走神経標本の５
−ＨＴ誘発脱分極を阻害するそれらの能力により示され
た。
５ＨＴ３レセプターにおける５ＨＴの効果に拮抗する一
般式（Ｉ）の化合物は、精神障害（例、精神分裂病及び
繰病）、不安及び悪心及び吐気、特に癌化学療法及び放
射線療法に伴うものなどの状態の治療に有用である。一
般式（１）の化合物は又胃のうっ血、胃腸機能不全の徴
候、例えば消化不良、消化性潰瘍、還流食道炎、膨満及
び過敏制腸症候群、偏頭痛及び痛みの治療にも有用であ
る。一般式（１）の化合物は又乱用薬物及び物質しへ依
存症、うつ病及び痴呆症その他の認識障害の治療にも用
いられる。
もう一つの面に従えば本発明は有効量の一般式（１）の
化合物或いはその生理学的に許容可能な塩或いは溶媒和
物を投与することを特徴とする精神分裂病或いは繰病な
どの精神障害、悪心或いは吐気、胃のうっ血、胃腸不全
の徴候、例えば消化不良、還流食道炎、消化性潰瘍、膨
満、過敏注腸症候、偏頭痛、痛み、乱用薬物或いは物質
への依存症、うつ病或いは痴呆症その他の認識障害に悩
む人或いは動物の治療方法を提供する。
従って、本発明は又ヒト或いは獣医学用の任意の便利な
経路による投与用に配合された一般式（Ｉ）の化合物及
びそれらの生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物（例、
水和物）から選ばれた少なくとも一種の化合物を含んで
なる薬学的組成物も提供する。
そのような組成物は、一種以上の生理学的に許容可能な
担体及び／又は賦形剤を用いて常法により配合される。
即ち、本発明に従う化合物は、経口、口内、非経口或い
は直腸投与用或いは吸入或いは吹送（口、或いは鼻のい
ずれかを通す）による投与に適した形態で配合される。
経口投与用には薬学的組成物は結合剤（例、予備ゼラチ
ン化メイズデンプン、ポリビニルピロリドン或いはヒド
ロキシプロピルメチルセルロース）充填剤（例、ラクト
ース、微結晶セルロース或いはリン酸水素カルシウム）
、潤滑剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タルク或い
はシリカ）、崩壊剤（例、ジャガイモデンプン或いはナ
トリウムデンプングリコレート）、或いは湿潤剤（例、
硫酸ラウリルナトリウム）などの薬学的に許容可能な賦
形剤を用いて通常の手段により錠剤及びカプセルの形態
をとってよい。錠剤は周知の方法により被覆されてよい
。経口投与用液体調剤は例えば溶液、シロップ或いは懸
濁液の形態をとってよく、或いはそれらは使用前に水そ
の他の適当な希釈剤により戻されるように乾燥製品とし
て提供されてよい。そのような液体調剤は分散剤（例、
ソルビトールシロップ、セルロース誘導体或いは水素添
加食用油脂）、乳化剤（例、レシチン或いはアカシア）
、非水性希釈液（例、アーモンド油、油状エステル類、
エチルアルコー−ル或いは分別植物油）及び防腐剤（例
、メチル或いはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート
或いはソルビン酸）などの薬学的に許容可能な添加剤を
用いて通常の手段により調製される。
これらの調剤は又適宜緩衝塩、風味剤゛、着色剤及び甘
味剤を含有してもよい。
経口投与用調剤は有効化合物の制御放出を与えるように
適当に配合されてよい。
口内投与用には、組成物は常法により配合された錠剤或
いはロゼンジの形態をとってよい。
本発明の化合物は、ポーラス注射或いは連続注入による
非経口投与用に配合されてよい。注射用配合物は防腐剤
を添加した例えばアンプル或いは多投与容器などの単位
投与形態で提供されてよい。
これらの組成物は油状或いは水性希釈液中の懸濁液、溶
液或いはエマルジョンなどの形態をとってよく、懸濁剤
、安定化剤及び／又は分散剤などの配合剤を含有してよ
い。或いは又、活性成分は、使用前に適当な希釈液例え
ば無菌の発熱性物質のない水などで戻すように粉末形態
であってよい。
本発明の化合物は又例えばココアバター或いはその他の
グリセリド類などの通常の座薬ベースを含有する座薬或
いは保持浣腸などの直腸組成物に配合されてもよい。
上記配合物の他に本発明の化合物は又貯蔵調剤として配
合されてもよい。そのような持効性配合物は植込み（例
えば皮下或いは筋肉内）或いは筋肉内注射により投与さ
れる。即ち、本発明の化合物は適当な重合体或いは疎水
性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして
）或いはイオン交換樹脂を用いて配合されるか或いは貧
溶性誘導体例えば貧溶性塩として配合されてよい。
吸入による投与用には、本発明の化合物は適当な噴射剤
例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロ
メタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素そ
の他の適当なガスを用いて加圧パック或いは噴霧器から
のエアゾールスプレーの形態で投与するのが便利である
。加圧エアゾールの場合には、投与量単位は計量された
量を投与するための弁を設けることにより決定される。
吸入器或いは吹付は器用の例えばゼラチンのカプセル及
びカートリッジは、本発明の化合物及びラクトース或い
はデンプンなどの適当な粉末ベースの粉末ミックスを含
有して配合される。
鼻腔的投与には、本発明の化合物は適当な計量或いは単
位投与量装置を介した投与用の溶液として或いは適当な
投与装置を用いた適当な投与用担体との粉末ミックスと
して配合される。
一般式（Ｉ）の化合物は、その他の治療剤と組合わせて
投与されてもよい。即ち、胃のうっ血、胃腸不全の徴候
、及び悪心及び吐気の治療においては、一般式（１）の
化合物はヒスタミンＨ２レセプター拮抗剤（例、ラニチ
ジン、スフォチジン、シメチジン、ファモチジン、ニザ
チジン或いはロキサチジン）或いはＨ＋に＋ＡＴＰａ　
ｓ　ｅ阻害剤（例、オメブラゾール）などの抗分泌剤と
組合わされて投与されてよい。悪心及び吐気の治療にお
いては、一般式（１）の化合物は又デキサメタシン或い
はピロキシカムなどのシクロ−オキシゲナーゼ阻害剤と
組合わされて投与されてもよい。
人（約７０ｋｇ体重）に対する投与にための堤案される
本発明の化合物の投与量は遊離塩基の重量として表わし
た単位投与量当り０．００１〜１００■、好ましくは０
．０１〜５０■の何効戊分であり、それは例えば毎日１
〜４回投与することができる。患者の年齢及び状態に従
い、投与量に通常の変化を行うことが必要な場合がある
。投与量は投与経路に応じても異なる。
一般式（１）の化合物及びその生理学的に許容可能な塩
及び溶媒和物は以下に概説する一般的方法により製造さ
れる。以下の説明において、特に断りのない眼りＲ１−
Ｒ４基、Ｙ及びＩｍは一般式ＣＩ）の化合物について先
に規定した通りである。
第一の一般的方法（Ａ）に従えば、一般式（１）の化合
物は一般式（ＩＩ）の酸： 或いはその活性化誘導体と、一般式（■）：或いはその
塩或いは保護誘導体と任意に塩基（例、トリエチルアミ
ン或いはＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在
下において反応させ、次いで必要に応じて任意の保護基
を除去することにより製造される。
酸（ＩＩ）の適当な活性化誘導体としては、酸ハロゲン
化物（例、酸塩化物）、無水物（例、対称無水物或いは
氾合無水物）及びエステルが挙げられる。酸（ＩＩ）の
活性化誘導体が用いられる場合には、反応はエーテル（
例、テトラヒドロフラン）、ハロゲン化炭化水素（例、
ジクロロメタン或いは１，２−ジクロロエタン）或いは
ニトリル（例、アセトニトリル）などの不活性溶媒中に
おいて、例えば−１０〜＋１００℃の温度において行う
のが便利である。
或いは又、一般式（１）の化合物は、ペプチド台底用の
標準的カップリング試薬（タリ、ジフェニルホスホリル
アジド、ジシクロへキシルカルボジイミド或いはＮ、Ｎ
’　−カルポニルジイミダゾル）を用いて遊離酸（ＩＩ
）とアミン（ｍ）の反応により製造した。この反応は上
記の如き不活性溶媒及び温度において行うのが便利であ
る。
一般式（ＩＩ）の酸に対応する活性化誘導体は常法によ
り製造される。即ち酸ハロゲン化物は酸（ＩＩ）或いは
その塩をハロゲン化試薬（例、オキザリルクロライド或
いはチオニルクロライド）と反応させることにより製造
される。
無水物は酸（ＩＩ）を塩基の存在下により適当なハロゲ
ン化物と反応させることにより、或いは又一般式（ｎ）
の化合物に相当する酸ハロゲン化物を塩基の存在下にお
いて酸と反応させることにより製造される。
エステル類は一般式（ＩＩ）の化合物に相当する酸ハロ
ゲン化物或いは無水物を任意に塩基（例、トリエチルア
ミン或いはピリジン）の存在下において適当なアルコー
ルと反応させることにより製造される。
もう一つの一般的方法ＣＢ）に従えば、一般式（Ｉ）の
化合物は、通常の技術を用いて一般式（１）のもう一つ
の化合物に転換される。そのような通常の技術としては
、必要に応じて保護及び脱保護を用いる水素添加或いは
アルキル化が挙げられる。
即ち、相互転換方法（Ｂ）の一つの実施態様に従えば、
水素化を用いてアルケニル置換基をアルキル置換基に転
換する。一般的方法（Ｂ）に従う水素添加はヨーロッパ
特許公開公報２４２９７３号に記載されるような触媒の
存在下において例えば水素を用いる通常の操作を用いて
行われる。
一般的方法（Ｂ）に従う「アルキル化」という用語はシ
クロアルキル、アルケニル或いはフェニルアルキル基な
どの導入を含むものである。
即ち、ＲがＣアルキル、Ｃシフ １−６　　　　　　３−７ ０アルキル、Ｃアルケニル或いはフェニル−６ Ｃアルキル基を表わす一般式（１）の化合−３ 物は通常の操作例えばヨーロッパ特許公開公報２４２９
７３号に記載される操作を用いて、Ｒ３が水素原子を表
わす対応する一般式（１）の化合物をアルキル化するこ
とにより製造される。即ち、反応は好ましくは塩基の存
在化においてＲｂ２（Ｒ６は導入される基であり、２は
離脱原子或いは基である）の適当なアルキル化剤を用い
て行われる。
上記変換に際して、望ましくない副反応を避けるために
問題となる化合物の分子内の任意の感受性基を保護する
ことが必要或いは望ましい場合がある。例えば、イミダ
ゾール窒素原子を例えばアリールメチル（例、トリチル
）、アルキル（例、ｔ−ブチル）、アルコキシメチル（
例、メトキシメチル）、アシル（例、ベンジルオキシカ
ルボニル）或いはスルホニル（例、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノスルホニル或いはｐ−ｔ−ルエンスルホニル）基で
保護することが必要な場合がある。
このように、もう一つの一般的方法（Ｃ）に従えば、一
般式（Ｉ）化合物は一般式（Ｉ）の保護形態から任意の
保護基を除去することにより製造される。脱保護はＴ、
Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅにより「有機合成における保護基（Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉ
ｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　Ｊ　　（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌ
ｅｙ　ａｎｄＳｏｎｓ、１９８１　）に記載されるよう
な通常の技術を用いて行われる。
例えば、トリチル基は酸加水分解（例、希塩酸或いは酢
酸を用いて）により切断される。アルコキシアルキル基
は鉱酸（例、希塩酸）を用いて除去される。アシル基は
酸性或いは塩基性条件（例、臭化水素或いは水酸化ナト
リウムを用いて）下加水分鯉により除去される。スルホ
ニル基はアルカリ加水分触により除去される。
一般式（ｎ）の化合物は、例えば一般式（ＩＶ）の化合
物： とハロゲン（例、臭素、塩素或いはヨウ素）及び塩基（
例、水酸化ナトリウム）をジオキサン水溶液などの溶媒
中で反応させることにより製造される。
一般式（ＩＶ）の化合物は例えば一般式（Ｖ）の化合物
： 或いはその塩と、一般式 （） ： とを反応させることにより製造される。
この環化は、無機酸（例、濃塩酸）などの酸触媒の存在
下において２０〜１２５℃の温度において行われる。
一般式（Ｖ）の化合物は公知であるか或いは常法により
公知化合物から製造される。
一般式（ｍ）の化合物及びその保護誘導体は公知である
か、或いは例えばヨーロッパ特許公開公報第３４７２２
９号に記載される方法により製造される。
本発明の化合物を塩、例えば、生理学的に許容可能な塩
として単離したい場合には、これは一般式（１）の化合
物を遊離塩基の形態で適当な酸と好ましくは等量で適当
な溶媒例えばアルコール（例、エタノール或いはメタノ
ール）、エステル（ｆ！ＡＩ、酢酸エチル）或いはエー
テル（例、テトラヒドロフラン）中で反応させることに
より達成される。
生理学的に許容可能な塩は又一般式（Ｉ）の化合物その
他の生理学的に許容可能な塩を含む他の塩から常法を用
いて製造されてもよい。
本発明の化合物の個々のエナンチオマーは、通常の手段
例えば光学活性分割酸を用いてエナンチオマーの混合物
（例、ラセミ体）の分割により得られる。例えばＥ、Ｌ
、ＥＩＩｅｌ著、「炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅ
ｏｃｈｅｏ＋ｊｓＬｒｙ　ｏｆ’　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃｏ
ｌｌ１ｐｏｕｎｓ）　Ｊ（ＭｃＧｒａｖ　）１１１１．
１９６２　）及びＳ、１１．ＷＩＩｅｎによる「分解剤
の一覧表（Ｔａｂｌｅｓ　ｏｆ’　Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ
　Ａｇｅｎｔｓ）」を参照。
上記各種一般的方法は、目的化合物の段階的形成におけ
る任意の段階における所望基の導入に用いられてよく、
これらの一般的方法はそのような多段階方法において異
なった方法で組合わせることができる。多段階方法にお
ける反応の順序は用いられる反応条件が最終生成物にお
いて望ましい分子内の基に影響を及ぼさないように選ば
れるべきであることは勿論である。
〔実施例〕
本発明を以下の中間体及び具体例により更に例示する。
全ての温度は℃である。薄層クロマトグラフィー（ｔ、
　　１．　　ｃ）はシリカ上で行われ、フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（Ｆ　ＣＣ）はシリカ（Ｍｅｒｃ
ｋ　　９３８５）上で行われた。
クロマトグラフィーに用いられた溶媒系Ａはジクロロメ
タン：エタノール：０．８８アンモニア溶液を示す。有
機抽出液は示された箇所において硫酸ナトリウム或いは
硫酸マグネシウム上で乾燥された。
中間体１ エタノール（５０ｍｌ）及び濃塩酸（９、５ｍｌ　）中
の１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
へミサルフエート（８，０５ｇ）と４−メトキシ−３−
ブテン−２−オン（４、２ｍｌ　）の混合物を、２０＠
で１時間攪拌した。得られた溶液を４．５時間還流加熱
した。混合物を冷却し、約１０ｍ１に真空濃縮させ、酢
酸エチル（３×１５０ｍ１）と１Ｍ塩酸（１５０ｍｌ）
間に分配した。
合一した有機抽出液を真空蒸発させ、油状物（約８ｇ）
を残し、これをジクロロメタン（８ｍｌ　）に溶解し、
ＦＣＣシリカの小パッドを通して濾過した。このシリカ
を次いでジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄した。濾
液を合一し、蒸発させて油状物（約６ｇ：）を残し、ヘ
キサン：エタノール：アンモニア（４００：　１００　
：　１）で溶出させるＦＣＣにより精製して油状物（３
，５ｇ）を得た。
これをエーテル：ヘキサン（２：１．５０ｍ１）の混液
から結晶化させて標題化合物（２，２ｇ）を得た。融点
１０８〜１１００ 中間体２ 水（１０ｍｌ）中水酸化ナトリウム（１，３３３＋ｒ）
の溶液を一５″に冷却した。臭素（０，４４ｍ１）を溶
液に５分間に亘り添加し、得られた混合物をジオキサン
（５ｍｌ）で希釈し、次いで攪拌しながら水（１０ｍｌ
）及びジオキサン（１５ｍｌ）の混合物中の１−（５，
６−シヒドロー４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊｌキノ
リン−１−イル）エタノン（０，５１１ｇ）の溶液に０
°で添加した。
得られた混合物を０″で６時間攪拌し、次いで室温で１
８時間攪拌した。水（５ｍｌ）中無水亜硫酸ナトリウム
（０，６４５ｇ）の溶液を次いで添加し、この水溶液を
エーテル（２Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。水層を次いで濃
塩酸（３ｍｌ　）で酸性化し、エーテル（３Ｘ５０ｍｌ
）で抽出した。後者のまとめたエーテル抽出液を乾燥し
、減圧下に蒸発させて固体（０，１５６ｇ）を得、これ
をジクロロメタン：エタノール：氷酢酸（１００：１０
二２）で溶出させるＦＣＣにより精製して標題化合物（
０゜０３３　ｇ）を得た。ｔ、　　１．　　ｃ、　　（
ジクロロメタン：エタノール：氷酢酸、１００：１０；
２）Ｒｆｏ、７７゜ 例 乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中５．６−シヒドロー４
Ｈ−ピロロ［３，２，１−Ｌ　ｊ］キノリン−１−カル
ボン酸（６９■）の懸濁液に、オギザリルクロライド（
２ｍｌ　）を添加し、この溶液を室温で窒素下に一晩攪
拌した。混合物を真空蒸発させ、残渣を乾燥ジクロロメ
タン（３ｍｌ）に溶解した。この溶液にＮ、５−ジメチ
ル−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
−４−メタンアミン（１５１■）を添加し、混合物を室
温で窒素下４時間攪拌した。溶液を蒸発乾固させ、残渣
をジメトキシエタン（２０ｍｌ）に懸濁させた。
この懸濁液に氷酢酸（３ｍｌ　）及び水（３ｍｌ）を添
加し、混合物を２時間還流加熱した。この溶液を８％重
炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメ
タン：エタノール（１０：１）（４Ｘ１００ｍｌ）で抽
出した。まとめた乾燥有機抽出液を減圧下に蒸発させて
油状物（０，２０ｇ）を得、これを系Ａ　（１００：１
５：１）で溶出させるＦＣＣにより精製して標題化合物
の遊離塩基を油状物（６９，５■）として得た。この油
状物を無水エタノール（１０ｍｌ）に溶解し、無水エタ
ノール（５ｍｌ）中無水ｄ、　　１−酒石酸（３６Ｉ＋
１ｇ）の溶液で処理した。エーテル（約１０ｍ１）を添
加し、冷却すると標題化合物が固体（１８■）として結
晶化した。更に冷却すると、標題化合物のもう一つの収
穫物が得られた（１９■）。ｔ、　　ｌ、　　ｃ　（系
Ａ、１００：１５：１）ＲｆＯ，２７゜元素分析値 実測値：（，５７，４，Ｈ，５，７； Ｎ、１１．８； 理論値（Ｃ１８Ｈ２ｏＮ４０・Ｃ４Ｈ６０６・０．０５
Ｈ２０として）： Ｃ，５７，５、Ｈ，５，７； Ｎ、１２．２％。
水分析 実測値：０．１９％ｗｌｙ　　Ｏ、０５ｍａｌ　Ｈ２０
−次の具体例は本発明に従う薬学的配合物を例示する。
ここに用いられる「有効成分」という用語は一般式（１
）の化合物を表わす。
経口投与用錠剤 錠剤は直接圧縮或いは湿式顆粒化などの通常の方法によ
り製造される。
錠剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの適当
なフィルム形式剤で標準的技術を用いてフィルム被覆さ
れてよい。或いは又錠剤は糖衣錠にされてよい。
その他の強度の錠剤を有効成分対賦形剤の比率或いは圧
縮重量を変え、適当なパンチを用いることにより製造さ
れる。
直接圧縮錠剤 ■／錠剤 有効成分　　　０．５０ リン酸水素カルシウムＢＰ”　　　　８７．２５クロス
カルメロースナトリウムＮＦ１．８０ステアリン酸マグ
ネシウムＢＰ　　　　０．４５圧縮重量　　　　　　　
　　　　９０．００１直接圧縮に適した等級のもの 有効成分を６０メツシユの篩を通し、リン酸水素カルシ
ウム、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸
マグネシウムとブレンドする。得られたミックスを５．
５＋ｕの平坦面取り縁パンチを付けたＭａｎｅｓｔｙ　
Ｆ　３打錠機を用いて錠剤に圧縮する。
静脈内投与用注射液 ■／ｍｌ 有効成分　０．０５　０．５ 塩化ナトリウムＢＰ　　　　所望量　　所望量注射用水
ＢＰ　　　　１．０ｍｌ　　　１．０ｍｌ溶液の張度を
調製するために塩化ナトリウムが添加されてよく又ｐＨ
を酸或いはアルカリを用いて活性成分の最適安定性のそ
れに及び／又は溶解を容易にするために調整してよい。
或いは又、適当な緩衝塩類が用いられてよい。
溶液を調製し、清澄化させ、ガラスの封入によってシー
ルされた適当な大きさのアンプルに充填する。注射液を
許容可能なサイクルの一つを用いて消毒器中で加熱する
ことにより殺菌する。或いは又、溶液を濾過により殺菌
した無菌条件下に無菌アンプルに充填してもよい。溶液
は窒素その他の適当なガスの不活性雰囲気下に充填され
る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（ I ）で表わされる化合物及びその薬
    学的に許容可能な塩及び溶媒和物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素原子或いはＣ＿１＿−＿６アルキ
    ル基を表わす。Ｙは−（ＣＨ＿２）＿ｍ−基（ここで、
    ｍは２、３或いは４を表わす）或いは −Ｘ（ＣＨ＿２）＿ｐ−基を表わす（ここで、ｐは２或
    いは３を表わし、Ｘは酸素原子或いはイオウ原子或いは
    ＮＲ＾５基を表わし（Ｒ＾５はＣ＿１＿−＿６アルキル
    基である）、かつ、Ｘは分子のベンゼン環部分に結合し
    ている）。Ｉ＿ｍは下記イミダゾリル基を表わす： ▲数式、化学式、表等があります▼或いは▲数式、化学
    式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４で表わされる基の
    一つは水素原子或いはＣ＿１＿−＿６アルキル基、Ｃ＿
    ３＿−＿７シクロアルキル基、Ｃ＿３＿−＿６アルケニ
    ル基、フェニル基或いはフェニルＣ＿１＿−＿３アルキ
    ル基であり、そして他の二つの基の各々は、同一又は異
    なっていてよく、水素原子或いはＣ＿１＿−＿６アルキ
    ル基を表わす）〕 ２、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４が各々独立に水素原子或
    いはＣ＿１＿−＿３アルキル基を表わす、請求項１記載
    の化合物。 ３、Ｒ＾２及びＲ＾３が各々水素原子を表わし、かつ、
    Ｒ＾４がＣ＿１＿−＿３アルキル基である、請求項１記
    載の化合物。 ４、Ｙが−（ＣＨ＿２）＿３−基を表わす、請求項１〜
    ３のいずれか一項に記載の化合物。 ５、Ｒ＾１がＣ＿１＿−＿３アルキル基を表わす、請求
    項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。 ６、５，６−ジヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ− 〔（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチ
    ル〕−４Ｈ−ピロロ〔３，２，１−ｉｊ〕キノリン−１
    −カルボキサミド及びその薬学的に許容可能な塩及び溶
    媒和物。 ７、請求項１〜６のいずれか一項に記載した一般式（
    I ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和
    物の製造法において： （Ａ）一般式（II）で表わされる酸： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 或いはその活性化誘導体と、一般式（II）：▲数式、化
    学式、表等があります▼（III） 或いはその塩或いは保護誘導体とを反応させ、必要に応
    じて引続き任意の存在する保護基を除去するか、或いは （Ｂ）一般式（ I ）の化合物を常法を用いて一般式（
    I ）の他化合物に転換するか、或いは（Ｃ）一般式（
    I ）の化合物の保護形態から保護基を除去することよ
    りなり、 かつ、一般式（ I ）の化合物がエナンチオマーの混合
    物として得られる場合には任意に混合物を分割して目的
    エナンチオマーを得て、 及び／又は一般式（ I ）の化合物が遊離塩基の形態で
    ある場合には任意に遊離塩基に転換することを特徴とす
    る方法。
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