JP2006501186A

JP2006501186A - Ｍｃｈ１ｒアンタゴニスト

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Publication number: JP2006501186A
Application number: JP2004518963A
Authority: JP
Inventors: レイ，アシム・クマール; エヴァートソン，エマ・マーガレタ; リヌッソン・ジョンソン，アンナ・スティーナ・マリア; サンドバーグ，ペルニラ・マリー; イングハルト，トード; スヴェンソン・ヘンリックソン，アネッテ・マリー; ブリックマン，ケイ
Original assignee: アストラゼネカアクチボラグ
Priority date: 2002-07-08
Filing date: 2003-07-04
Publication date: 2006-01-12
Also published as: MXPA05000336A; US20060247439A1; AR040476A1; IL165841A0; CO5680403A2; EP1528924A1; BR0312312A; TW200412957A; IS7653A; SE0202134D0; ZA200500030B; RU2004138079A; AU2003281194A1; WO2004004726A1; CA2491835A1; NO20045528L; PL374674A1; CN1665502A

Abstract

本発明は式Ｉの化合物：
【化１】

[式中、Ｒ^１は、一以上のフルオロで置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ基、または一以上のフルオロで置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基を表し；ｎは０または１を表し；Ｒ^２は、一以上のフルオロで置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基、または一以上のフルオロで置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ基を表し；ｍは０または１を表し；Ｒ^３はＨまたはＣ_１−４アルキル基を表し；Ｌ^１はｒが２もしくは３を表すアルキレン鎖（ＣＨ_２）_ｒを表し、またはＬ^１はＲ^３およびＲ^４をつけた二つの窒素がそれぞれシクロヘキシル基の１，３もしくは１，４位を介してシクヘキシル基に連結したシクロヘキシル基を表し、またはＬ^１はＲ^３およびＲ^４をつけた二つの窒素がそれぞれシクロペンチル基の１，３位を介してシクロペンチル基に連結したシクロペンチル基を表し、および特別に、Ｒ^５が９，１０−メタノアントラセン−９（１０Ｈ）−イルを表すとき、−Ｌ^１−Ｎ（Ｒ^４）−基は一緒になって、ピペリジニル窒素を通してＬ^２に連結し、ピペリジル環の４位を介してＮ−Ｒ^３に連結したピペリジル環を表し、ただしＲ^５が９，１０−メタノアントラセン−９（１０Ｈ）−イルを表すとき、ｒは２のみであり；Ｒ^４は、Ｈ、またはＣ_１−４アルキル基（１以上の次に述べるもので置換されていてもよい：アリール基またはヘテロアリール基）を表し；Ｌ^２は、結合、または、ｓが１、２もしくは３を表すアルキレン鎖（ＣＨ_２）_ｓ（アルキレン鎖が１以上の次に述べるもので置換されていてもよい：Ｃ_１−４アルキル基、フェニルまたはヘテロアリール）を表し；Ｒ^５は、アリール、ヘテロ環基またはＣ_３−８シクロアルキル基（フェニルもしくはヘテロアリール基へ縮合していてもよい）を表す]、並びにその光学異性体およびラセミ体、並びにその医薬的に許容できる塩、条件付で、そのような化合物の製造方法、それらの肥満、精神学的疾患、認識疾患、記憶疾患、精神分裂病、癲癇および関連状態、および例えば痴呆、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病等の神経学的疾患、および痛み関連疾患の処置への使用、およびそれらを含む薬学的組成物を提供する。

Description

本発明は、式ＩのあるＮ−シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールＮ'−キノリン−２−イルアルキルジアミン類、そのような化合物の製造方法、それらの肥満、精神学的および神経学的疾患の処置への使用、並びにそれらを含む医薬組成物に関する。

メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）は、１５年以上前に魚から初めて単離された環状ペプチドである。哺乳類において、ＭＣＨ遺伝子発現は不確帯（zona inserta）の腹側、および側部視床下部域に集中する（Breton et al., Molecular and Cellular Neurosciences, vol. 4, 271-284 (1993)）。脳の後者の区域は、覚醒および運動活性と共に、食事摂取および飲料摂取などの行動の制御に関連している（Baker, B., Trends Endocrinol. Metab. 5: 120-126(1994), vol. 5, No. 3, 120-126 (1994)）。ＭＣＨの哺乳類中での生物学的活性は完全には明らかになっていないが、近年の研究は、ＭＣＨが食事摂取および体重増加を促進することを示す（US 5,849,708）。このように、ＭＣＨおよびそのアゴニストは、神経性無食欲症、およびＡＩＤＳ、腎臓病または化学療法による体重減少の処置として提案されている。同様に、ＭＣＨのアンタゴニストは肥満、並びに強制的食事摂取および過剰体重により特徴付けられる他の疾患の処置に使用し得る。ＭＣＨ投射路は刺激処理において重要な領域である脊髄を含む、脳全体にわたって見られ、ＭＣＨ１ｒを通じて作用する式Ｉの化合物のような剤が、痛みの処置に有用であり得ることを示す。

ＭＣＨの二つの受容体（ＭＣＨ１ｒ（Shimomura et al. Biochem Biophys Res Commun 1999 Aug 11;261(3):622-6）およびＭＣＨ２ｒ（Hilol et al. J Biol Chem. 2001 Jun 8;276(23):20125-9））がヒトで確認されているが、一方げっ歯目種では一つ（ＭＣＨ１ｒ）のみ存在する（Tan et al. Genomics. 2002 Jun;79(6):785-92）。ＭＣＨ１ｒを欠いたマウスでは、ＭＣＨに対する摂食応答の増加は無く、やせた表現型が見られ、本受容体がＭＣＨの摂食効果の介在に寄与することを示唆する（Marsh et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Mar 5;99(5):3240-5）。更に、ＭＣＨ受容体アンタゴストは、ＭＣＨの摂食効果をブロックすること（Takekawa et al. Eur J Pharmacol. 2002 Mar 8;438(3):129-35）、並びに食餌誘引性肥満体ラットにおいて体重および脂肪過多を減少することが証明された（Borowsky et al. Nat Med. 2002 Aug;8(8):825-30）。ＭＣＨ１ｒの分布および配列の保存は、ヒトおよびげっ歯目種における本受容体の類似した役割を示唆する。したがって、ＭＣＨ受容体アンタゴニストは、肥満、並びに過剰な食事摂取および体重により特徴付けられる他の疾患の治療として提案されている。

US 3,020,283は、ｘが２〜１２の整数の、あるＮ，Ｎ'−ビスレピド−２−イル１，ｘ−ジアミノＣ_１−ｘアルカン類、およびＮ、Ｎ’−ビスレピド−２−イルジアミノシクロアルカン類が駆虫剤として有用であることを開示する。

US 5,093,333は、コリン作動性システムの機能低下の処置に有用であって、故にコリン作動性システム関連の痴呆の処置に有用な、あるＮ−置換（環状アミノアルキル）２−アミノキノリン類を開示する。

US 4,203,988は、胃液分泌の処置に有用な、あるピリジニルおよびキノリル尿素類を開示する。
WO 99/55677は、抗バクテリア剤として有用な２−（アミノアルキルアミノ）キノリン−４−オン類を開示する。

WO 02/58702は、過剰または異常血管収縮および心筋機能不全により特徴付けられる心臓血管疾患、例えば中毒、精神分裂病、不安および鬱状態等の中枢神経系疾患、並びに糖尿病などの代謝疾患の治療に有用であると言われている、ウロテンシンIIのアンタゴニストである置換２−（アミノアルキルアミノ）キノリン類を開示する。

本発明は、肥満および関連疾患、精神学的疾患、神経学的疾患、並びに痛みの治療に有用な化合物であって、ＭＣＨ１ｒアンタゴニストである化合物を提供する。

本発明は、一般式（Ｉ）の化合物：

[式中：
Ｒ^１は、一以上のフルオロで置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ基、または一以上のフルオロで置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基を表し；
ｎは０または１を表し；
Ｒ^２は、一以上のフルオロで置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基、または一以上のフルオロで置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ基を表し；
ｍは０または１を表し；
Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１−４アルキル基を表し；
Ｌ^１はｒが２もしくは３を表すアルキレン鎖（ＣＨ_２）_ｒを表し、またはＬ^１はＲ^３およびＲ^４をつけた二つの窒素がそれぞれシクロヘキシル基の１，３もしくは１，４位を介してシクヘキシル基に連結したシクロヘキシル基を表し、またはＬ^１はＲ^３およびＲ^４をつけた二つの窒素がそれぞれシクロペンチル基の１，３位を介してシクロペンチル基に連結したシクロペンチル基を表し、および特別に、Ｒ^５が９，１０−メタノアントラセン−９（１０Ｈ）−イルを表すとき、−Ｌ^１−Ｎ（Ｒ^４）−基は一緒になって、ピペリジニル窒素を通してＬ^２に連結し、ピペリジル環の４位を介してＮ−Ｒ^３に連結したピペリジル環を表し、ただしＲ^５が９，１０−メタノアントラセン−９（１０Ｈ）−イルを表すとき、ｒは２のみであり；
Ｒ^４は、Ｈ、またはＣ_１−４アルキル基（１以上の次に述べるもので置換されていてもよい：アリ−ル基またはヘテロアリ−ル基）を表し；
Ｌ^２は、結合、または、ｓが１、２もしくは３を表すアルキレン鎖（ＣＨ_２）_ｓ（アルキレン鎖が１以上の次に述べるもので置換されていてもよい：Ｃ_１−４アルキル基、フェニルまたはヘテロアリ−ル）を表し；
Ｒ^５は、フェニルもしくはヘテロアリ−ル基へ縮合していてもよいアリ−ル、ヘテロ環基またはＣ_３−８シクロアルキル基を表す]
並びにその光学異性体およびラセミ体、並びにその医薬的に許容できる塩に関し：
ただし第一の条件として、ｎが０であり、ｍが１であり、Ｒ^２がキノリン環の４位に位置するメチルであり、Ｒ^３がＨであり、Ｒ^４がＨであり、Ｌ^１が（ＣＨ_２）_２もしくは（ＣＨ_２）_３または１，４−シクロヘキシルであり、Ｌ^２が結合である場合、Ｒ^５は４−メチルキノリン−２−イルではなく；
および第二の条件として、ｎが０であり、ｍが０または１であり、Ｒ^２がキノリン環の４位に位置するＣ_１−３アルコキシ基であり、Ｒ^３がＨまたはＣ_１−３アルキル基であり、Ｒ^４がＨまたはＣ_１−３アルキル基であり、Ｌ^１が（ＣＨ_２）_３であり、Ｌ^２が１以上のＣ_１−３アルキル基またはフェニルで置換されていてもよいメチレンである場合、Ｒ^５はフェニル、チエニル、またはインドリル（１、２もしくは３つのＣ_１−４アルキル基もしくはハロで置換されていてもよい）ではない。

本明細書中で用いられる用語“アリール”は、フェニル、ナフチル、または９，１０−メタノアントラセン−９（１０Ｈ）−イル（各々１以上の次に述べるもので置換されていてもよい：ハロ、Ｃ_１−４アルキル基、フェニル、またはＲ^６およびＲ^７が独立してＨもしくはＣ_１−４アルキル基から選択される式ＮＲ^６Ｒ^７の基）を意味する。

本明細書中で用いられる用語“ヘテロアリール”は、チエニル、フリルまたはピロリルを意味する。
本明細書中で用いられる用語“ヘテロ環基”は、チエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、キノリニル、インドリル、ベンゾフラニルまたはベンゾ[ｂ]チエニル（各々１以上の次に述べるもので置換されていてもよい：ハロ、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アシル基もしくはニトロ）を意味する。化合物の一グループにおいて、用語“ヘテロ環基”は、チエニル、フリル、ピロリル、キノリニル、インドリル、またはベンゾ[ｂ]チエニル（各々１以上の次に述べるもので置換されていてもよい：ハロ、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アシル基もしくはニトロ）を意味する。

式（Ｉ）の化合物の一つのグループにおいて：Ｒ^１はＣ_１−４アルコキシ基を表し；ｎは０または１を表し；Ｒ^２はＣ_１−４アルキル基を表し；ｍは０または１を表し；Ｒ^３はＨまたはＣ_１−４アルキル基を表し；Ｌ^１はｒが２もしくは３を表すアルキレン鎖（ＣＨ_２）_ｒを表し（ただしＲ^５が９，１０−メタノアントラセン−９（１０Ｈ）−イルを表すとき、ｒは２のみである）、または、Ｌ^１はＲ^３およびＲ^４をつけた二つの窒素がそれぞれシクロヘキシル基の１，３もしくは１，４位を介してシクロヘキシル基に連結したシクロヘキシル基を表し、および特別に、Ｒ^５が９，１０−メタノアントラセン−９（１０Ｈ）−イルを表すとき、−Ｌ^１Ｎ（Ｒ^４）−基は一緒になって、ピペリジニル窒素を通してＬ^２に連結し、ピペリジル環の４位を介してＮ−Ｒ³に連結するピペリジル環を表し；Ｒ^４は、ＨまたはＣ_１−４アルキル基（１以上の次に述べるもので置換されていてもよい：アリール基またはヘテロアリール基）を表し；Ｌ^２は、結合、または、ｓが１、２もしくは３を表すアルキレン鎖（ＣＨ_２）_ｓ（アルキレン鎖が１以上の次に述べるもので置換されていてもよい：Ｃ_１−４アルキル基、フェニルもしくはヘテロアリール）を表し；Ｒ^５は、フェニルまたはヘテロアリール基へ縮合していてもよいアリール、ヘテロ環基、またはＣ_３−８シクロアルキル基を表し；
並びにその光学異性体およびラセミ体、並びにその医薬的に許容できる塩である。

式Ｉの化合物中のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｌ^１、Ｌ^２、ｎ、ｍ、ｒおよびｓのさらなる特定の値をこれから述べる。そのような値は前述または後述の定義、特許請求の範囲もしくは実施態様のいずれにおいても適切な部分で使用し得ることが理解されるだろう。

特定すれば、Ｒ^１はＣ_１−４アルコキシ基を表す。さらに特定すれば、Ｒ^１はメトキシを表す。最も特定すれば、Ｒ^１はｎが１のとき６−メトキシを表す。
特定すれば、ｎは１を表す。

特定すれば、Ｒ^２はＣ_１−４アルキル基を表す。さらに特定すれば、Ｒ^２はメチル基を表す。最も特定すれば、Ｒ^２はｍが１のとき４−メチルを表す。
特定すれば、ｍは１を表す。

特定すれば、Ｌ^１はトリメチレン、１，３−シクロペンチル、１，３−シクロヘキシルもしくは１，４−シクロヘキシルを表し、またはＲ^５が９，１０−メタノアントラセン−９（１０Ｈ）−イルを表すとき、Ｌ^１は特別にエチレンを表す。式Ｉの化合物の一つのグループにおいて、Ｌ^１はトリメチレンを表す。式Ｉの化合物の第二のグループにおいて、Ｌ^１は１，３−シクロヘキシルを表す。式Ｉの化合物の第三のグループにおいて、Ｌ^１は１，４−シクロヘキシルを表す。式Ｉの化合物の第四のグループにおいて、Ｌ^１は１，３−シクロペンチルを表す。

化合物の特定のグループにおいて、−Ｌ^１−Ｎ（Ｒ^４）−基は一緒になって、ピペリジニル窒素を通してＬ^２に連結し、ピペリジル環の４位を介してＮ−Ｒ^３に連結したピペリジル環を表し、ただしＲ^５は９，１０−メタノアントラセン−９（１０Ｈ）−イルを表す。

特定すれば、Ｒ^３はＨまたはＣ_１−４アルキル基、とりわけメチルを表す。式Ｉの化合物の特定のグループにおいて、Ｒ^３はＨを表す。
特定すれば、Ｌ^２は結合、メチレン、メチルメチレン、フェニルで置換されていてもよいジメチレンまたはメチルで置換されていてもよいトリメチレンを表す。式Ｉの化合物の特定のグループにおいて、Ｌ^２はメチレンである。

特定すれば、Ｒ^４はＨ、またはヘテロアリール基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基を表す。さらに特定すれば、Ｒ^４はＨ、Ｃ_１−４アルキル基またはチエニルメチルを表す。式Ｉの化合物の特定のグループにおいて、Ｒ^４はＨを表す。

特定すれば、Ｒ^５は、フェニル、２−ナフチルまたは９，１０−メタノアントラセン−９（１０Ｈ）−イル（各々１以上の次に述べるもので置換されていてもよい：メチル、クロロ、ジメチルアミノまたはフェニル）を表す。

さらに特定すれば、Ｒ^５は、４，５，６，７−テトラヒドロチアナフツ−４−イル、ベンゾ[ｂ]チエン−３−イル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、ベンゾフラニル、ピリジル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、または２−キノリニル（各々１以上の次に述べるもので置換されていてもよい：ニトロ、メチル、アセチルもしくはクロロ）を表す。

最も特定すれば、Ｒ^５シクロプロピル、フェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−ナフチル、９，１０−メタノアントラセン−９（１０Ｈ）−イル、２−チエニル、３−チエニル、５−ニトロ−３−チエニル、２，５−ジメチル−３−チエニル、３−フラニル、５−メチル−２−フラニル、１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチアナフツ−４−イル、ベンゾ[ｂ]チエン−３−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、２−キノリニル、１，１’−ビフェニル−４−イル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、１Ｈ−ピロール−２−イルまたは２，５−ジクロロ−３−チエニルを表す。

“医薬的に許容できる塩”という用語は、そのような塩が可能である場合は、医薬的に許容できる酸およびアルカリ付加塩の両方を含む。式Ｉの化合物の適切な医薬的に許容できる塩は、例えば、充分にアルカリである式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸もしくはマレイン酸等の無機または有機酸の酸付加塩；あるいは、例えば充分に酸性である式Ｉの化合物の塩、例えばナトリウム、カルシウムもしくはマグネシウム塩等のアルカリまたはアルカリ土類金属塩、あるいはアンモニウム塩、あるいは、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン等の有機塩基との塩である。

本明細書および特許請求の範囲を通して、与えられた化学式または化学名は、そのような異性体およびエナンチオマーが存在する場合、全ての立体および光学異性体、およびそのラセミ体、並びに別々のエナンチオマーの異なる比率での混合物、並びにその医薬的に許容できる塩を包含する。異性体は、例えばクロマトグラフィーまたは分別晶出のような従来の手法を用いて分離し得る。エナンチオマーは、例えば分別晶出、分割（resolution）またはＨＰＬＣによる、ラセミ体の分離により単離し得る。ジアステレオマーは、たとえば分別晶出、ＨＰＬＣ、またはフラッシュクロマトグラフィーによる異性体混合物の分離により単離し得る。他の方法としては、立体異性体はラセミ化もしくはエピマー化を引き起こさない条件下でキラル出発物質からキラル合成により、またはキラル試薬を用いた誘導により、作り得る。全ての立体異性体は本発明の範囲に含まれる。

次に述べる定義を本明細書および特許請求の範囲を通して適用する。
他に陳述または指示の無い限り、“アルキル”という用語は直鎖または分岐のどちらでも任意のアルキル基を意味する。該アルキルの例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルである。

他に陳述または指示の無い限り、“アルコキシ”という用語は、アルキルが上記に定義したものである、Ｏ−アルキルグループを意味する。
他に陳述または指示の無い限り、“ハロ”という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の意味である。

本発明は下記のもの：
Ｎ−（９，１０−メタノアントラセン−９（１０Ｈ）−イルメチル）−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，２−エタンジアミン；
Ｎ−（６−メトキシ−４−メチル−２−キノリニル）−Ｎ’−（３−チエニルメチル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（９，１０−メタノアントラセン−９（１０Ｈ）−イルメチル）−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（２−キノリニル）−Ｎ’−（３−チエニルメチル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（９，１０−メタノアントラセン−９（１０Ｈ）−イルメチル）−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，４−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ−[（１−アセチル−１Ｈ−インド−ル−３−イル）メチル]−Ｎ’−（６−メトキシ−４−メチル−２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（９，１０−メタノアントラセン−９（１０Ｈ）−イルメチル）−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ−（２−キノリニル）−Ｎ’−[１−（３−チエニル）エチル]−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（２−キノリニル）−Ｎ’−（３−チエニルメチル）−１，３−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ−（９，１０−メタノアントラセン−９（１０Ｈ）−イルメチル）−Ｎ’−（６−メトキシ−４−メチル−２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（２−キノリニル）−Ｎ’−（４，５，６，７−テトラヒドロチアナフツ−４−イル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−メチル−Ｎ’−（２−キノリニル）−Ｎ−（３−チエニルメチル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（２−キノリニル）−Ｎ’，Ｎ’−ビス（３−チエニルメチル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（９，１０−メタノアントラセン−９（１０Ｈ）−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（２−キノリニル）−Ｎ’−[（２，４，６−トリメチルフェニル）メチル]−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（１−ベンゾ[ｂ]チエン−３−イルエチル）−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−[（３，４−ジクロロフェニル）メチル]−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ−（９，１０−メタノアントラセン−９（１０Ｈ）−イルメチル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（２−キノリニル）−Ｎ’−（２−チエニルメチル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（３−フラニルメチル）−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−[（３，４−ジクロロフェニル）メチル]−Ｎ−メチル−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−[１−（９，１０−メタノアントラセン−９（１０Ｈ）−イルメチル）−４−ピペリジニル]−２−キノリンアミン；
Ｎ−（１Ｈ−インド−ル−３−イルメチル）−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（２−ナフタレニルメチル）−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（１Ｈ−インド−ル−３−イルメチル）−Ｎ’−（６−メトキシ−４−メチル−２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−[（３，４−ジクロロフェニル）メチル−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−[（３，４−ジクロロフェニル）メチル]−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，４−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ，Ｎ'−ジ−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（２−キノリニル）−Ｎ’−（２−キノリニルメチル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−[（１−アセチル−１Ｈ−インド−ル−３−イル）メチル]−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（２−キノリニル）−Ｎ’−（３−チエニルメチル）−１，４−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ−（[１，１’−ビフェニル]−４−イルメチル）−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（６−メトキシ−４−メチル−２−キノリニル）−Ｎ’−[３−（５−メチル−２−フラニル）ブチル]−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−[[４−（ジメチルアミノ）フェニル]メチル]−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（１Ｈ−ピロ−ル−２−イルメチル）−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−[３−（５−メチル−２−フラニル）ブチル]−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−[（５−ニトロ−３−チエニル）メチル]−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（６−メトキシ−４−メチル−２−キノリニル）−Ｎ’−[（５−ニトロ−３−チエニル）メチル]−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（６−メトキシ−４−メチル−２−キノリニル）−Ｎ’−（１Ｈ−ピロ−ル−２−イルメチル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−[（３，４−ジクロロフェニル）メチル]−Ｎ’−メチル−Ｎ’−２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−[１−（２，５−ジメチル−３−チエニル）エチル]−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−[１−（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−イル）−エチル]−Ｎ'−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−[（１−アセチル−１Ｈ−インド−ル−３−イル）メチル]−Ｎ'−キノリン−２−イルシクロヘキサン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（６−メトキシ−４−メチルキノリン−２−イル）−Ｎ'−（３−チエニルメチル）シクロペンタン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（６−メトキシ−４−メチルキノリン−２−イル）−Ｎ'−[（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−イル）メチル]シクロペンタン−１，３−ジアミン；
（１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（６−メトキシ−４−メチルキノリン−２−イル）−Ｎ'−[（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−イル）メチル]シクロペンタン−１，３−ジアミン；
（１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（６−メトキシ−４−メチルキノリン−２−イル）−Ｎ'−（３−チエニルメチル）シクロペンタン−１，３−ジアミン；
Ｎ−[（１−アセチル−１Ｈ−インド−ル−３−イル）メチル]−Ｎ'−（６−メトキシ−４−メチルキノリン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（１Ｈ−インド−ル−３−イルメチル）−Ｎ'−（６−メトキシ−４−メチルキノリン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（６−メトキシ−４−メチルキノリン−２−イル）−Ｎ'−（３−チエニルメチル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン;
Ｎ−（６−メトキシ−４−メチルキノリン−２−イル）−Ｎ'−[（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−イル）メチル]シクロヘキサン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（１−ベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ'−（６−メトキシ−４−メチルキノリン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（６−メトキシ−４−メチルキノリン−２−イル）−Ｎ'−（ピリジン−２−イルメチル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン；および
Ｎ−（４−メチルキノリン−２−イル）−Ｎ'−（３−チエニルメチル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン；
より選択される化合物、並びにその医薬的に許容される塩を提供する。

製造方法
本発明の化合物は次に述べる方法のいずれによっても、下記に略述したように製造し得る。しかしながら、本発明はこれらの方法に限定されるものではなく、化合物はまた、構造的に関連のある化合物について先行技術中で記載されたようにも製造し得る。

式Ｉの化合物は、式IIの化合物：

[式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌ^１、ｎおよびｍは前記に定義したの通りである]を、
式IIIの化合物：

[式中Ｒ^５は前記に定義した通りであり、Ｌ^２’は還元アルキル化条件で化合物IIとIIIの反応後に還元されＬ^２を与える基を表す]
と反応させることにより製造し得る。例えば、式IIの化合物および式IIIの化合物を一緒に、０℃〜２５０℃の範囲、好ましくは５０℃〜１５０℃の範囲の温度で、例えばメタノール、ジクロロメタンまたは酢酸等の不活性溶媒が任意に存在下、ポリマー支持されていてもよい例えば（ポリスチリルメチル）トリメチル-アンモニウムシアノボロヒドリドまたは水素化シアノホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下、反応させ得る。

式IIの化合物は式IVの化合物：

[式中Ｒ^１、Ｒ^２、ｎおよびｍは前記に定義した通りであり、Ｘはハロであり、特にクロロまたはブロモである]を、式Ｖの化合物

と、０℃〜２５０℃の範囲、好ましくは５０℃〜１５０℃の範囲の温度で、例えばトルエン等の不活性溶媒が任意に存在下、例えばＰｄ（ＯＡｃ）_２および２−（ジ−^ｔブチルホスフィノ）ビフェニルもしくはＢＩＮＡＰ等の触媒クロスカップリング系が任意に存在下、および、例えばＮａＯ^ｔＢｕ等の塩基が任意に存在下、反応させることにより調製し得る。

式IIのある化合物は新規であり、有用な中間体として本発明のさらなる態様として特許請求の範囲に記載される。
本発明の化合物は、従来の手法を用いてこれらの反応混合物から単離し得る。

当業者は、本発明の化合物を別の方法およびある場合においてはより簡便な方法で得るために、先に言及した個別の方法ステップを異なる順序で行うことができ、および／または個別の反応を全体のルートの異なる段階で行うことができる（例えば、化学成分置換（chemical transformation）は、先の記載に関連した特定の反応に対し、異なる中間体上で行い得る）ことを理解するであろう。式Ｖ中の窒素は式IVの化合物との反応に先立って保護されていてもよく、およびそのとき、得られた式IIの化合物は式IIIの化合物との反応に先立って脱保護される。例えばｔ−ＢＯＣ基等のアミン保護基は、当業者に知られている。

“不活性溶媒”という表現は、出発物質、試薬、中間体または生成物と、望みの生成物の収率に不都合に影響するような方法で反応しない溶媒を指す。

医薬調製
本発明の化合物は通常、活性成分を遊離酸、または医薬的に許容できる有機もしくは無機塩基付加塩のいずれかとして含み、医薬的に許容できる投与量の形状の医薬製造物の形状で、経口、非経口、静脈内、筋内、皮下もしくは他の注射可能な手段、口内、直腸、経膣、経皮および／もしくは鼻経路によって、および／または吸入により投与される。処置する疾患および患者、および投与経路により、組成物は様々な投与量で投与されうる。

ヒトの療法的処置における本発明の化合物の適切な１日投与量は体重１ｋｇに対し約０．００１〜１０ｍｇであり、好ましくは体重１ｋｇに対し約０．０１〜１ｍｇである。
経口処方は特に錠剤またはカプセルが好ましく、当業者に知られた手法で製剤化され、例えば１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２５０ｍｇ等の０．５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の活性化合物の投与量を提供する。

本発明の更なる態様により、医薬的に許容できるアジュバント、希釈剤および／もしくはキャリヤーと混合して、本発明の化合物または医薬的に許容できるその誘導体のいずれかを含む医薬製剤も提供される。

本発明の化合物はまた、肥満、精神学的疾患、神経学的疾患および痛みに関連した疾患の処置に有用な他の療法剤と組み合わせ得る。

薬理学的特性
式（Ｉ）の化合物は、肥満、例えば精神異常疾患、不安、不安鬱病、鬱状態、認識疾患、記憶疾患、精神分裂病、癲癇および関連状態等の精神学的疾患、並びに例えば痴呆、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病等の神経学的疾患の処置に有用である。本化合物はまた、免疫、心臓血管、生殖および内分泌疾患、並びに呼吸および胃腸系に関連した病気の処置に有用な可能性がある。本化合物はまた、煙草の消費をやめるため、ニコチン依存の処置のため、および／またはニコチン禁断症状の処置のため、ニコチン渇望を抑えるための剤、および喫煙抑止剤として有用な可能性がある。本化合物はまた、喫煙の中止に通常伴う体重増加を除去し得る。本化合物はまた、下痢の処置または防止のための剤として有用な可能性がある。

本化合物はまた、例えばニコチン、アルコール、コカイン、アンフェタミン類、アヘン類、ベンゾジアゼピン類およびバルビツール酸塩類等の精神運動性活性剤を含むがしかしこれに限定されない中毒性物質に対する渇望／再発を抑えるための剤として有用な可能性がある。本化合物はまた、薬物中毒および／または薬物乱用の処置剤として有用な可能性がある。

したがって、乱用物質に対する渇望を抑えるのに活性であり、および乱用物質により引き起こされる交感神経の応答率を悪化させず、および好意的な薬力学的効果を有する化合物、および処置方法の提供が望ましい。

本化合物はまた、急性および慢性の痛みを与える刺激、炎症および神経系の痛み、および偏頭痛を含むがこれに限定されない痛みの疾患の処置剤として有用な可能性がある。
他の態様において、本発明は、前記特許請求の範囲のいずれかに記載した式Ｉの化合物を医薬として使用するために提供する。

更なる態様において、本発明は、肥満、例えば精神異常疾患、不安、不安鬱病、鬱状態、双極性疾患、ＡＤＨＤ、認識疾患、記憶疾患、精神分裂病、癲癇および関連状態等の精神学的疾患、例えば痴呆、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病等の神経学的障害、並びに急性および慢性の痛みを与える刺激、炎症および神経系の痛み、および偏頭痛等を含むがこれに限定されない痛みに関連した疾患の、処置または予防のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を提供し、式Ｉの化合物の薬学的有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む。

更なる態様において、本発明は、肥満、例えば精神異常疾患、不安、不安鬱病、鬱状態、双極性疾患、ＡＤＨＤ、認識疾患、記憶疾患、精神分裂病、癲癇および関連状態等の精神学的障害、並びに例えば痴呆、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病等の神経学的疾患、並びに急性および慢性の痛みを与える刺激、炎症および神経系の痛み、および偏頭痛を含むがこれに限定されない痛みに関連した疾患の処置方法を提供し、式Ｉの化合物の薬学的有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む。

本発明の化合物は、肥満の治療に特に適切である。

組み合わせ療法
本発明の化合物は、例えば高血圧、高脂血、異常脂血、糖尿病および肥満などのアテローム性動脈硬化症の発達および進行に関連した疾患の処置に有用な、他の療法剤と組み合わせ得る。例えば、本発明の化合物は、産熱、脂質分解、脂肪吸収、飽満または消化管運動に影響する化合物と組み合わせて用い得る。本発明の化合物は、ＬＤＬ：ＨＤＬの比を減少させるような他の療法剤、またはＬＤＬ−コレステロールの循環レベルの減少を引き起こす剤と、組み合わせ得る。真性糖尿病患者においては、本発明の化合物はまた、細小血管障害に関連した合併症の処置に用いる療法剤と組み合わせ得る。

本発明の化合物は、ビグアニド薬物、インスリン（合成インスリン類似体）および経口抗高血糖（これらは食事グルコース調節剤およびα−グルコシダーゼインヒビターに分けられる）を含む、代謝症候群または２型糖尿病およびその関連合併症の処置のための他の療法と並んで用い得る。

本発明の他の態様において、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグは、ＰＰＡＲ調節剤と関連して投与し得る。ＰＰＡＲ調節剤は、ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニストまたはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを含むがこれに限定されない。適切なＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグは、技術分野においてよく知られている。

さらに、本発明の組み合わせはスルホニル尿素と共に用い得る。本発明はまた、本発明の化合物とコレステロール低下剤との組み合わせを含む。本出願中で指すコレステロール低下剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ(３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡレダクターゼ)のインヒビターを含むがこれに限定されない。適切には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターはスタチンである。

本出願において、“コレステロール低下剤”という用語はまた、例えばエステル、プロドラッグおよび代謝物のような、活性でも非活性でもよいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの化学的修飾物を含む。

本発明はまた、本発明の化合物と回腸胆汁酸トランスポーターインヒビター（ＩＢＡＴインヒビター）との組み合わせを含む。本発明はまた、本発明の化合物と胆汁酸結合樹脂との組み合わせを含む。

本発明の更なる特別な態様によれば、医薬的に許容される希釈剤またはキャリヤーと一緒であってもよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を、１以上の次に述べる剤：
ＣＥＴＰ（コレステリルエステル輸送タンパク質）インヒビター；
コレステロール吸収アンタゴニスト；
ＭＴＰ（ミクロソーム輸送タンパク質）インヒビター；
徐放および組み合わせ生成物を含む、ニコチン酸誘導体；
フィトステロール化合物；
プロブコール；
例えばオーリスタット(orlistat)(EP 129,748)およびシブトラミン(sibutramine)(GB 2,184,122およびUS 4,929,629)のような抗肥満化合物；
例えばアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アドレナリン作動ブロッカー、α−アドレナリン作動ブロッカー、β−アドレナリン作動ブロッカー、混合α／βアドレナリン作動ブロッカー、アドレナリン作動刺激剤、カルシウムチャネルブロッカー、ＡＴ−１ブロッカー、塩分排泄剤、利尿剤または血管拡張剤のような、抗高血圧化合物；
ＣＢ１アンタゴニストまたはインバースアゴニスト；
他のメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）アンタゴニスト；
ＰＤＫインヒビター；
例えばＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲおよびＲＯＲα等の核受容体の調節剤；
ＳＳＲＩ；
セロトニンアンタゴニスト；
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグであり、医薬的に許容される希釈剤またはキャリヤーと一緒であってもよいものから選択されるものと同時、逐次または分離投与により、そのような療法治療が必要な、ヒトのような温血動物に対し投与することを含む、組み合わせ治療が提供される。

故に、本発明の特別な特徴において、２型糖尿病およびその関連合併症の、そのような処置を必要とするヒトのような温血動物における処置方法であって、該動物に式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を、組み合わせの節で記載した他のクラスの化合物のうちの一つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量と、同時、逐次または分離投与により投与することを含む方法が提供される。

故に、本発明の特別な特徴において、高脂血状態の、そのような処置を必要とするヒトのような温血動物における処置方法であって、該動物に式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を、本組み合わせの節で記載した他のクラスの化合物のうちの一つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量と、同時、逐次または分離投与により投与することを含む方法が提供される。

本発明のさらなる側面により、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ、および本組み合わせの節で記載した他のクラスの化合物のうち一つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを、医薬的に許容される希釈剤またはキャリヤーと関連して含む、医薬的組成物が提供される。

本発明のさらなる側面により、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ、および本組み合わせの節で記載した他のクラスの化合物のうち一つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物を含む、キットが提供される。

本発明のさらなる側面により、
ａ）式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを、第一の単位の投与量形態で；
ｂ）本組み合わせの節で記載した他のクラスの化合物のうち一つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを、第二の単位の投与量形態で；および
ｃ）該第一および第二の投与量形態を収容するための容器；
を含むキットが提供される。

本発明のさらなる側面により、
ａ）式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグと、医薬的に許容される希釈剤またはキャリヤーとを一緒に、第一の単位の投与量形態で；
ｂ）本組み合わせの節で記載した他のクラスの化合物のうち一つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを、第二の単位の投与量形態で；および
ｃ）該第一および第二の投与量形態を収容するための容器；
を含むキットが提供される。

本発明の他の特徴により、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ、および本組み合わせの節で記載した他のクラスの化合物のうちの一つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物の、ヒトのような温血動物における、代謝症候群または２型糖尿病およびその関連合併症の処置に使用するための医薬の製造への使用が提供される。

本発明の他の特徴により、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグ、および本組み合わせの節で記載した他のクラスの化合物のうちの一つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物の、ヒトのような温血動物における、高脂血状態の処置に使用するための医薬の製造への使用が提供される。

本発明のさらなる側面により、医薬的に許容される希釈剤またはキャリヤーと一緒にでもよい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を、医薬的に許容される希釈剤またはキャリヤーと一緒にでもよい本組み合わせの節で記載した他のクラスの化合物のうちの一つの化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量と、同時、逐次または分離投与により投与すること含む組み合わせ処置であって、そのような療法的処置が必要なヒトのような温血動物に対する、組み合わせ処置が提供される。

製造実施例
本発明を、本発明を制限すると解釈されない次に述べる実施例により、さらに詳細に記載する。

略語
aq. 水溶液
Ac アセチル
BINAP rac-2,2’-ビス(ジフェニル-ホスフィノ)-1,1’-ビナフチル
Bu ブチル
DMF N,N’-ジメチルホルムアミド
EtOAc 酢酸エチル
Et₂O ジエチルエーテル
HEK ヒト胚性腎臓（human embryotic kidney）
HOAc 酢酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC-MS 液体クロマトグラフィー質量分析法
MeOH メタノール
Pol-BH₃CN (ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド
Pol-CHO 4-ベンジルオキシベンズアルデヒドポリスチレン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
MeCN アセトニトリル
NEt₃ トリエチルアミン
Tris トリスヒドロキシメチルアミノメタン
t 第三の（tert）
rt. 室温
sat. 飽和
br 幅広い（broad）
bs 幅広いシングレット（broad singlet）
bt 幅広いトリプレット（broad triplet）
d ダブレット（doublet）
dd ダブレットのダブレット（doublet of doublets）
m マルチプレット（multiplet）
q カルテット（quartet）
s シングレット（singlet）
t トリプレット（triplet）
tt トリプレットのトリプレット（triplet of triplets）
td ダブレットのトリプレット（triplet of doublets）
bd 幅広いダブレット（broad doublet）

一般的実験手順
フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Matrex順相シリカゲル60Å(30-70)μMを用いた。マススペクトルは、空気支持エレクトロスプレーインターフェイスを装備したMicromass ZQ 単一四重極（LC-MS）により記録した。精製は、XTerra 100mm x 19mm C18 5 μmカラムを装備した質量制御（mass triggered ）画分コレクター付き準調製（semi preparative）HPLCであるShimadzu QP 8000、またはAce μm 5 5μm C8 100mm x 21.2mmカラムを装備した質量制御画分コレクター付きWaters FractionLynx HPLC、またはKromasil 10 μm C8 250mm x 20mm カラムを装備したUV-検出付きWaters Prep LC 2000、またはWaters Symmetry（登録商標） 100mm x 19mm C18 5 mmカラムを装備した準調製HPLCであるShimadzu LC-8A、Shimadzu SPD-10A UV-vis.-detectorのいずれかにより行った。¹H NMRおよび¹³C NMRスペクトルは、298Kで、Varian Unity Plus 400mHzもしくはVarian INOVA 500MHzまたはBruker Avance 300MHzにより入手した。ケミカルシフトを、溶媒残留ピークを内的標準としてppmで表した：CDCl₃ δ_H7.26,δ_C 77.2；MeOH-d₄ δ_H 3.31,δ_C49.0；DMSO-d₆ δ_H 2.50；δ_C 39.5 ppm、DMF-d₇δ_H 2.75/2.95/8.05、アセトン-d₆ δ_H 2.05、THF-d₈δ_H 1.74/3.60 ppm。電子レンジ加熱はシングルノード（single node）加熱を使用し、Smith Creator（Personal Chemistry社、Uppsala、スウェーデン）により行った。

出発物質および中間体の合成
Ａ１Ｎ−キノリン−２−イルプロパン−１，３−ジアミン
2-クロロキノリン(4.80mmol,1.0g)、1,3-プロパンジアミン(7.20mmol,0.534g)、NaO^tBu(6.72mmol,0.646g)、Pd(OAc)₂(0.048mmol,0.011g)および2-(ジ-^tブチルホスフィノ)ビフェニル(0.048mmol,0.014g)の、トルエン(12 mL)中混合物を、窒素下100℃で、出発物質が消費したことをLC-MSが示すまで、攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Et₂O(100mL)に注ぎ、濾過補助器具のプラグ（plug of filtration aid）を通して濾過した。濾過物を濃縮し、残渣を充填済SiO₂ カラム(70g)上で、CH₂Cl₂(0.5% HOAcを含む、300mL)、CH₂Cl₂:MeOH(5:1、300mL)、および最後にCH₂Cl₂:MeOH:H₂O(10:6:1、1% Et₃Nを含む)で溶出し、表題化合物0.915g(95%)を得た。¹H NMR(400MHz, MeOH-d₄)δ7.85(d,J=10.1 Hz, 1H)、7.62 - 7.58 (m, 2H)、7.51 (t, J = 8.5 Hz, 1H)、7.20 (t, J = 8.0 Hz, 2H)、6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H)、3.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H)、2.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H)、1.93 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H)。

Ａ２Ｎ−（６−メトキシ−４−メチル−２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン
調製Ａ１に記載した手順を用いて、2-クロロ-6-メトキシ-4-メチルキノリンおよび1,3-プロパンジアミンから、表題化合物を調製した。収率定量。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆)δ7.42 (d, J = 9.1 Hz, 1H)、7.12 - 7.078 (m, 2H)、6.57 (s, 1H)、3.80 (s, 3H)、3.37 (t, J = 6.6 Hz, 2H)、2.66 (bt, J = 6.6 Hz, 2H)、2.43 (s, 3H)、1.67 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H)。

Ａ３Ｎ−キノリン−２−イルシクロヘキサン−１，４−ジアミン
調製Ａ１に記載した手順を用いて、2-クロロキノリンおよびシクロヘキサン-1,4-ジアミンから、表題化合物を異性体の混合物として調製した。収率は94%であった。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄, メジャー異性体)δ7.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H)、7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H)、7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H)、7.54 - 7.50 (m, 1H)、7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H)、6.92 (d, J = 9.3 Hz, 1H)、4.17 - 4.09 (m, 1H)、3.29 - 3.21 (m, 1H)、2.22 - 2.08 (m, 1H)、1.94 - 1.75 (m, 6H)、1.69 - 1.37 (m, 1H)。

Ａ４Ｎ−キノリン−２−イルシクロヘキサン−１，３−ジアミン
調製Ａ１に記載した手順を用いて、2-クロロキノリンおよびシクロヘキサン-1,3-ジアミンから、表題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。収率は84%であった。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄,メジャー異性体)δ7.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H)、7.61 - 7.57 (m, 2H)、7.48 (t, J = 8.5 Hz, 1H)、7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H)、6.73 (d, J = 9.1 Hz, 1H)、4.12 - 4.04 (m, 1H)、3.28 - 3.21 (m, 2H)、2.56 - 2.50 (m, 1H)、2.07 (t, J = 12.0 Hz, 1H)、1.98 - 1.93 (m, 1H)、1.82 - 1.75 (m, 1H)、1.62 - 1.49 (m, 1H)、1.41 - 1.23 (m, 2H)。

Ａ５Ｎ−キノリン−２−イルエタン−１，２−ジアミン
調製Ａ１に記載した手順を用いて、2-クロロキノリンおよび1,2-エタンジアミンから、表題化合物を調製した。収率は65%であった。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄)δ7.81 (d, J = 9.1 Hz, 1H)、7.61 - 7.56 (m, 2H)、7.47 (t, J = 8.5 Hz, 1H)、7.16 (t, J = 8.1 Hz, 1H)、6.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H)、3.55 (t, J = 6.2 Hz, 2H)、2.91 (t, J = 6.1 Hz, 2H)。

Ａ６Ｎ−メチル−Ｎ’−キノリン−２−イルプロパン−１，３−ジアミン
調製A１に記載した手順を用いて、2-クロロキノリンおよびN’-メチル-1,3-プロパンジアミンから、表題化合物を調製した。収率は61%であった。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ7.87 (d, J = 9.06 Hz, 1H)、7.64 - 7.59 (m, 2H)、7.56 - 7.50 (m, 1H)、7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、6.78 (d, J = 8.9Hz, 1H)、3.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、3.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H)、2.65 (s, 3H)、2.02 (m, 2H)。

Ａ７Ｎ−メチル−Ｎ−キノリン−２−イルプロパン−１，３−ジアミン
表題化合物を、調製Ａ６から単離した。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ8.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H)、7.69 - 7.59 (m, 2H)、7.58 - 7.52 (m, 1H)、7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、7.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H)、3.88 (t, J = 6.2 Hz, 2H)、3.16 (s, 3H)、2.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H)、2.02 (m, 2H)。

Ａ８Ｎ−ピペリジン−４−イルキノリン−２−アミン
調製A１に記載した手順を用いて、2-クロロキノリンおよびピペリジン-4-イルアミンから、表題化合物を調製した。収率は18%であった。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ7.77 (d, J = 9.1 Hz, 1H)、7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H)、7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H)、7.46 (t, J = 8.5 Hz, 1H)、7.21 - 7.07 (m, 1H)、6.71 (d, J = 9.8 Hz, 1H)、4.13 - 4.06 (m, 1H)、3.13 (d, J = 12.5 Hz, 2H)、2.80 (dt, J = 3.1, 13.7 Hz, 2H)、2.10 - 2.06 (m, 2H)、1.56 - 1.46 (m, 2H)。

Ａ９９−ホルミル−９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン
文献調製法により調製した：H. Sunagawa, et al；Chem. Pharm. Bull. Vol. 27 (1979) pp 1806-1812；U.S. Pat. No. 4,224,344 Sunagawa et al, Sumitomo, Ltd.；Sep. 23, 1980；U.S. Pat. No. 4,358,620 Sunagawa et al, Sumitomo, Ltd.；Nov. 9, 1982。

Ａ１０（１Ｒ，３Ｓ）−３−[（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]シクロペンチルメタンスルホネート
文献調製法により、(-)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-3-オンから調製した(>95% ee): H. Bergstrand, et al; Astra AB; New Pharmaceutically Active Compounds; WO9811103; Mars 19, 1998。

Ａ１１ｔ−ブチル[(１Ｓ，３Ｓ)−３−アジドシクロペンチル]カルバメート
(1R,3S)-3-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペンチルメタンスルホネート(20g、未精製、〜0.05mol)のDMF(250mL)中攪拌溶液に、窒素雰囲気下、NaN₃(16.6g、0.25mmol)を加えた。混合物を18時間50℃まで加熱した(一晩)。混合物を室温に戻し、H₂O (200mL)中に注ぎ、EtOAc (2 × 400 mL)、200 mLのEt₂Oで抽出し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー[280 g シリカゲル、6 × 22cmカラム、溶出液としてEtOAc/ヘプタン(2:3 → 1:1)]により残渣を精製し、表題化合物を、やや黄味を帯びた油として得て(16.5g、DMF混合)、さらなる精製をせずに次のステップに利用した。¹H NMR (CDCl₃) δ4.52 (bs , 1H)、4.00 - 4.10 (m, 2H)、1.98 - 2.22 (m, 3H)、1.62 - 1.78 (m, 2H)、1.42 - 1.52 (m, 1H)、1.44 (s, 9 H)。

Ａ１２ｔ−ブチル[(１Ｓ，３Ｓ)−３−アミノシクロペンチル]カルバメート
MeOH (300 mL)中にＡ１１からのt-ブチル [(1S,3S)-3-アミノシクロペンチル]カルバメート(16.5 g、未精製〜0.05 mol)および1.7g Pd-C (10% ペースト)を含むフラスコを、水素ガス（バルーン）の加圧下に週末を通じて曝露した。触媒を濾過除去し、混合物を濃縮して、表題化合物(9.5 g)を濃密な無色粘性油として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ6,74 (bd, 1H)、3.86 - 3.92 (m, 1H)、3.28 (quintet, 1H)、1.73 - 1.98 (m, 2H)、1.43 - 1.59 (m, 2H)、1.22 - 1.41 (m, 1H)、1.36 (s, 9 H)、1.07 - 1.20 (m, 1H)。¹³C NMR (DMSO-d₆) δ155.0、77.2、50.8、50.0、42.6、34.2、31.2、28.3。LC-MS [M+H]⁺ 201。

Ａ１３Ｎ−（６−メトキシ−４−メチルキノリン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン
2-クロロ-6-メトキシ-4-メチルキノリン (1.20mmol、0.250g)、1,3-シクロヘキサンジアミン(3.61mmol、0.412 g)、NaO^tBu(1.70mmol、0.162g)、Pd(OAc)₂ (0.02mmol、0.004g)および2-(ジ-^tブチルホスフィノ)ビフェニル (0.034mmol、0.010g)のトルエン(5 mL)中混合物を、アルゴン下、100℃で２４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、1% NEt₃を含むEtOAc/MeOH 5:1で希釈し、ショート(〜2cm)シリカカラムに直接のせた。1% NEt₃を含むEtOAc/MeOH 5:1による溶出により、表題化合物0.241 g (70%)をジアステレオマーの混合物として得た(〜6:1)。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ7.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H, メジャー異性体)、7.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H, マイナー異性体)、7.12 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H)、7.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H)、6.62 (bs, 1H, マイナー異性体)、6.53 (bs, 1H, メジャー異性体)、4.27 (m, 1H, マイナー異性体)、3.88 (tt, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H, メジャー異性体)、3.80 (s, 3H)、3.02 (m, 1H, マイナー異性体)、2.76 (tt, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H, メジャー異性体)、2.44 (bs, 3H, マイナー異性体)、2.42 (bs, 3H, メジャー異性体)、2.21 (m, 1H)、2.02 - 0.96 (m, 7H)；¹³C NMR (101 MHz, MeOH-d₄, メジャー異性体) δ156.8, 155.9, 145.3, 144.1, 127.5, 125.1, 120.8, 114.2, 104.8, 55.9, 50.5, 49.6, 43.5, 35.8, 33.6, 24.3, 18.9；LC-MS [M+H]⁺286.1。

Ａ１４Ｎ−（４−メチルキノリン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン
3 mLのピリジン中の2-クロロ-4-メチルキノリン (0.200 g, 1.13 mmol)および1,3-ジアミノシクロヘキサン (0.51 g, 4.5 mmol)溶液を、シングルノード電子レンジ加熱にかけた(210°Cで１時間)。反応混合物を室温まで冷却し、蒸発させた。未精製生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、EtOAc/MeOH/Et₃N 50:50:1で溶出し、表題化合物0.24g (84%)をジアステレオマーの混合物として得た(〜2.7:1)。
¹H NMR (300 MHz, MeOH-d₄) δ 7.7 - 7.8 (m, 1H)、7.58 - 7.63 (m, 1H)、7.45 - 7.55 (m, 1H)、7.18 - 7.25 (m, 1H)、6.70 (bs, 1H, マイナー異性体)、6.61 (bs, 1H, メジャー異性体)、4.44 (m, 1H, マイナー異性体)、4.06 (m, 1H, メジャー異性体)、2.48 - 2.55 (m, 3Hプラス1H, メジャー異性体)、2.32 (m, 1H, マイナー異性体)、1.2 - 2.1 (m, 8H)。

実施例

N-(9,10-メタノアントラセン-9(10H)-イルメチル)-N’-(キノリン-2-イル)-1,2-エタンジアミン
N-キノリン-2-イルエタン-1,2-ジアミン(0.299mmol、0.056g)および9-ホルミル-9,10-ジヒドロ-9,10-メタノアントラセン(0.225mmol、0.050g)のMeOH:CH₂Cl₂(1:1、1% HOAcを含む、2.5mL)中溶液に、Pol-BH₃CN (150 mg、CH₂Cl₂中で膨張済)を加え、結果として得たスラリーをシングルノード電子レンジ加熱に100℃で5分にかけた。樹脂を濾過除去し、CH₂Cl₂およびMeOHのポーション(1-2 mL)で洗い、濾過物を濃縮した。残渣をCH₂Cl₂ (5mL)中に溶解し、Pol-CHO (140mg)を加え、スラリーを室温で60分攪拌した。樹脂を濾過除去し、CH₂Cl₂のポーション(各1-2 mL)で洗った。濾過物を濃縮し、残渣をSiO₂上で精製し(EtOAc:MeOH 9:1)、表題化合物0.078g (88%)を得た。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ7.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H)、7.56 (dd, J = 1.2, 9.0 Hz, 1H)、7.39 (dt, J = 1.4, 11.5 Hz, 1H)、7.22 (d, J = 7.3 Hz, 2H)、7.14 (dt, J = 1.2, 7.9 Hz, 1H)、7.12 - 7.06 (m, 3H)、6.86 (dt, J = 1.2, 7.5 Hz, 2H)、6.82 - 6.75 (m, 3H)、4.30 (s, 1H)、4.02 (s, 2H)、3.80 (t, J = 5.2 Hz, 2H)、3.39 (t, J = 5.6 Hz, 2H)、2.55 (s, 2H)。

実施例２〜４５は、実施例１の手順を用いて、述べたようにアミンをアルデヒドと反応させて行った。

N-(6-メトキシ-4-メチル-2-キノリニル)-N’-(3-チエニルメチル)-1,3-プロパンジアミン
本化合物は、N-(6-メトキシ-4-メチル-2-キノリニル)-1,3-プロパンジアミンおよび3-チオフェンカルボキシアルデヒドから調製し、HPLCを用いて精製し(95% 0.1M 酢酸アンモニウムバッファー:5% CH₃CN → 100% CH₃CN、10分 25ml/分)、表題化合物を34%の収率で得た。¹H NMR (400 MHz, DMF-d₇) δ 7.48 - 7.46 (m, 1H)、7.45 (d, J = 9.1 Hz, 1H)、7.32 - 7.31 (m, 1H)、7.17 (dd, J = 2.6, 13.5 Hz, 2H)、7.13 (t, J = 4.2 Hz, 1H)、6.67 (s, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.77 (s, 2H)、3.53 (t, J = 6.6 Hz, 2H)、2.69 (t, J = 6.7 Hz, 2H)、2.49 (s, 3H)、1.82 (quintet, J = 6.7 Hz, 2H)。

N-(9,10-メタノアントラセン-9(10H)-イルメチル)-N’-(2-キノリニル)-1,3-プロパンジアミン
本化合物は、N-キノリン-2-イル-1,3-プロパンジアミンおよび9-ホルミル-9,10-ジヒドロ-9,10-メタノアントラセンから調製し、SiO₂上で精製し(CH₂Cl₂:MeOH 20:1 → 10:1,1% HOAcを含む)、表題化合物を50%の収率で得た。¹H NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H)、7.57 (dd, J = 1.4, 9.3 Hz, 1H)、7.36 - 7.32 (m, 5H)、7.31 - 7.22 (m, 5H)、7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H)、7.01 - 6.93 (m, 5H)、6.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H)、4.43 (s, 1H)、4.21 (s, 2H)、3.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H)、3.31 (t, J = 1.4 Hz, 2H)、2.65 (s, 2H)、2.23 (quintet, J = 6.5 Hz, 2H)。

N-(2-キノリニル)-N’-(3-チエニルメチル)-1,3-プロパンジアミン
本化合物は、N-キノリン-2-イル-1,3-プロパンジアミンおよび3-チオフェン-カルボキシアルデヒドから調製し、HPLCを用いて精製し(95% 0.1M 酢酸アンモニウムバッファー:5% CH₃CN → 100% CH₃CN、15分 25ml/分)、表題化合物を74%の収率で得た。 ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.50 - 7.48 (m, 2H)、7.43 (t, J = 8.5 Hz, 1H)、7.27 (d, J = 8.9 Hz, 1H)、7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H)、7.15 - 7.13 (m, 1H)、6.75 (d, J = 9.5 Hz, 1H)、4.23 (s, 2H)、3.65 (t, J = 6.2 Hz, 2H)、3.06 (t, J = 7.1 Hz, 2H)、2.05 (quintet, J = 6.4 Hz, 2H)。

N-(9,10-メタノアントラセン-9(10H)-イルメチル)-N’-(2-キノリニル)-1,4-シクロヘキサンジアミン
本化合物は、N-キノリン-2-イルシクロヘキサン-1,4-ジアミンおよび9-ホルミル-9,10-ジヒドロ-9,10-メタノアントラセンから調製し、HPLCを用いて精製し(95% 0.1M 酢酸アンモニウムバッファー:5% CH₃CN → 100% CH₃CN、15分 25ml/分)、表題化合物をジアステレオマー混合物として25%の収率で得た。 ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄, メジャー異性体) δ7.78 (d, J = 9.1 Hz, 1H)、7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H)、7.55 (d, J = 9.1 Hz, 1H)、7.46 (t, J = 8.5 Hz, 1H)、7.24 (d, J = 7.7 Hz, 2H)、7.16 - 7.12 (m, 3H)、6.97 - 6.89 (m, 4H)、6.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H)、4.27 (s, 1H)、4.23 - 4.19 (m, 1H)、3.67 (s, 2H)、2.90 - 2.85 (m, 1H)、2.51 (d, J = 1.4 Hz, 2H)、1.94 - 1.85 (m, 4H)、1.82 - 1.67 (m, 4H)。

N-[(1-アセチル-1H-インドール-3-イル)メチル]-N’-(6-メトキシ-4-メチル-2-キノリニル)-1,3-プロパンジアミン
本化合物は、N-(6-メトキシ-4-メチル-2-キノリニル)-1,3-プロパンジアミンおよび1-アセチル-3-インドールカルボキシアルデヒドから調製し、SiO₂上で精製し(CH₂Cl₂:MeOH 40:1 →2:1)、表題化合物を36%の収率で得た。 ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄, メジャーロータマー) δ8.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H)、7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H)、7.55 (s, 1H)、7.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H)、7.26 - 7.21 (m, 2H)、7.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H)、6.98 (dd, J = 2.8, 11.9 Hz, 1H)、6.54 (s, 1H)、4.08 (s, 2H)、3.84 (s, 3H)、3.57 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、2.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H)、2.49 (s, 3H)、2.47 (d, J = 0.8 Hz, 3H)、2.01 - 1.94 (m, 2H)。

N-(9,10-メタノアントラセン-9(10H)-イルメチル)-N’-(2-キノリニル)-1,3-シクロヘキサンジアミン
本化合物は、N-キノリン-2-イルシクロヘキサン-1,3-ジアミンおよび9-ホルミル-9,10-ジヒドロ-9,10-メタノアントラセンから調製し、HPLCを用いて精製し(95% 0.1 M 酢酸アンモニウムバッファー:5% CH₃CN → 100% CH₃CN、15分 25 ml/分)、表題化合物をジアステレオマーの混合物として60%の収率で得た。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄, メジャー異性体) δ 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H)、7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H)、7.53 (d, J = 8.6, 1H)、7.46 (dt, 1.2, 7.4 Hz, 1H)、7.23 - 7.08 (m, 5H)、6.95 -6.84 (m, 4H)、6.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H)、4.23 (s, 1H)、4.15 -4.05 (m, 1H)、3.65 (d, J = 2.6 Hz, 2H)、2.92 -2.81 (m, 1H)、2.53 - 2.39 (m, 3H)、2.13 -2.01 (m, 2H)、1.91 - 1.81 (m, 2H)、1.60 -1.46 (m, 1H)、1.29 - 1.12 (m, 2H)。

N-(2-キノリニル)-N’-[1-(3-チエニル)エチル]-1,3-プロパンジアミン
本化合物は、N-キノリン-2-イル-1,3-プロパンジアミンおよび3-アセチルチオフェンから調製し、ただしシングルノード電子レンジ加熱に140℃で5分かけ、SiO₂上で精製し(CH₂Cl₂:MeOH 1:0 → 0:1)、表題化合物を30%の収率で得た。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H)、7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H)、7.48 - 7.37 (m, 4H)、7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、7.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H)、6.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H)、4.42 - 4.38 (m, 1H)、3.59 - 3.55 (m, 2H)、2.91 - 2.79 (m, 2H)、2.02 - 1.93 (m, 2H)、1.56 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。

N-(2-キノリニル)-N’-(3-チエニルメチル)-1,3-シクロヘキサンジアミン
本化合物は、N-キノリン-2-イルシクロヘキサン-1,3-ジアミンおよび3-チオフェンカルボキシアルデヒドから調製し、HPLCを用いて精製し(95% 0.1 M 酢酸アンモニウムバッファー:5% CH₃CN → 100% CH₃CN、15分 25ml/分)、表題化合物をジアステレオマーの混合物として33%の収率で得た。 ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄, メジャー異性体) δ 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H)、7.58 (t, J = 9.1 Hz, 2H)、7.50 - 7.46 (m, 3H)、7.20 - 7.15 (m, 2H)、6.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H)、4.12 (s, 2H)、4.09 - 4.00 (m, 1H)、3.12 - 3.04 (m, 1H)、2.59 (d, J = 11.9 Hz, 1H)、2.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H)、2.08 (d, J = 14.0 Hz, 1H)、1.98 - 1.93 (m, 1H)、1.79 (s, 1H)、1.57 - 1.45 (m, 1H)、1.37 - 1.21 (m, 2H)。

N-(9,10-メタノアントラセン-9(10H)-イルメチル)-N’-(6-メトキシ-4-メチル-2-キノリニル)-1,3-プロパンジアミン
本化合物は、N-(6-メトキシ-4-メチル-2-キノリニル)-1,3-プロパンジアミンおよび9-ホルミル-9,10-ジヒドロ-9,10-メタノアントラセンから調製し、HPLCを用いて精製し(95% 0.1 M 酢酸アンモニウムバッファー:5% CH₃CN → 100% CH₃CN、10分 25ml/分)、表題化合物を20%の収率で得た。¹H NMR (400 MHz, DMF-d₇,) δ 7.36 - 7.31 (m, 5H)、7.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H)、7.11 (dd, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H)、6.97 (d, J = 3.0 Hz, 2H)、6.95 (d, J = 3.2 Hz, 2H)、6.65 (s, 1H)、4.40 (s, 1H)、4.01 (s, 2H)、3.88 (s, 3H)、3.62 (t, J = 6.5 Hz, 2H)、3.25 - 3.21 (m, 2H)、2.61 (s, 2H)、2.49 (s, 3H)、2.14 - 2.08 (m, 2H)。

N-(2-キノリニル)-N’-(4,5,6,7-テトラヒドロチアナフツ-4-イル)-1,3-プロパンジアミン
(別名N-キノリン-2-イル-N'-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチエン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン)
本化合物は、N-キノリン-2-イル-1,3-プロパンジアミンおよび4-ケト-4,5,6,7-テトラヒドロチアナフテンから調製し、ただしシングルノード電子レンジ加熱に120℃で15分かけ、SiO₂上で精製し(CH₂Cl₂:MeOH 10:0 → 4:1)、表題化合物を34%の収率で得た。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.82 (d, J = 9.3 Hz, 1H)、7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H)、7.38 (t, J = 8.3 Hz, 1H)、7.22 (d, J = 5.7 Hz, 1H)、7.18 - 7.12 (m, 3H)、6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、4.19 (t, J = 5.9 Hz, 1H)、3.76 - 3.69 (m, 1H)、3.56 - 3.50 (m, 1H)、3.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、2.71 - 2.64 (m, 1H)、2.54 - 2.47 (m, 1H)、2.09 - 1.94 (m, 3H)、1.87 - 1.78 (m, 1H)、1.75 - 1.65 (m, 1H)、1.64 - 1.56 (m, 1H)。

N-メチル-N’-(2-キノリニル)-N-(3-チエニルメチル)-1,3-プロパンジアミン
本化合物は、N-メチル-N’-キノリン-2-イルプロパン-1,3-ジアミンおよび3-チオフェンカルボキシアルデヒドから調製し、SiO₂上で精製し(CH₂Cl₂:MeOH 10:0 →4:1)、表題化合物を24%の収率で得た。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H)、7.59 - 7.55 (m, 2H)、7.46 (dt, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H)、7.31 (dd, J = 2.8, 7.8 Hz, 1H)、7.22 (bs, 1H)、7.16 (dt, J = 1.2, 7.4 Hz, 1H)、7.06 (dd, J = 1.2.8, 4.7 Hz, 1H)、6.70 (d, J = 8.8Hz, 1H)、3.62 (s, 2H)、3.48 (t, J = 6.8 Hz, 2H)、2.54 (t, J = 7.3 Hz, 2H)、2.25 (s, 3H)、1.90 (quintet, J = 7.0 Hz, 2H)。

N-(2-キノリニル)-N’,N’-ビス(3-チエニルメチル)-1,3-プロパンジアミン
本化合物は、N-キノリン-2-イル-1,3-プロパンジアミンおよび3-チオフェン-カルボキシアルデヒドから調製し、ただしシングルノード電子レンジ加熱に110℃で5分かけ、SiO₂上で精製し(CH₃Cl:MeOH 10:1 → 2:1)、表題化合物を30%の収率で得た。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H)、7.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H)、7.32 (m, 1H)、7.23 (bs, 2H)、7.19 (m, 2H)、7.10 (d, J = 4.2 Hz, 2H)、6.65 (d, J = 9.1 Hz, 1H)、3.65 (s, 4H)、3.49 (t, J = 6.6 Hz, 2H)、2.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H)、1.91 (quintet, J = 7.0 Hz, 2H)。

N-(9,10-メタノアントラセン-9(10H)-イルメチル)-N-メチル-N’-(2-キノリニル)-1,3-プロパンジアミン
本化合物は、N-メチル-N’-キノリン-2-イルプロパン-1,3-ジアミンおよび9-ホルミル-9,10-ジヒドロ-9,10-メタノアントラセンから調製し、SiO₂上で精製し(CH₂Cl₂:MeOH 10:0 → 4:1)、表題化合物を11%の収率で得た。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H)、7.56 (t, J = 8.2 Hz, 2H)、7.45 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、7.19 - 7.14 (m, 5H)、6.89 - 6.83 (m, 4H)、6.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H)、4.20 (s, 1H)、3.51 - 3.48 (m, 4H)、2.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H)、2.56 (s, 2H)、2.43 (s, 3H)、1.96 - 1.89 (m, 2H)。

N-(2-キノリニル)-N’-[(2,4,6-トリメチルフェニル)メチル]-1,3-プロパンジアミン
本化合物は、N-キノリン-2-イル-1,3-プロパンジアミンおよび2,4,6-トリメチル-ベンズアルデヒドから調製し、HPLCを用いて精製し(95% 0.1 M 酢酸アンモニウムバッファー:5% CH₃CN → 100% CH₃CN、15分 25ml/分)、表題化合物を27%の収率で得た。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H)、7.59 (dd, J = 9.3, 1.6 Hz, 1H)、7.27 - 7.23 (m, 1H)、7.18 - 7.14 (m, 1H)、6.96 (s, 2H)、6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、6.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H)、4.30 (s, 2H)、3.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H)、3.21 (t, J = 6.7 Hz, 2H)、2.39 (s, 6H)、2.31 (s, 3H)、2.16 (quintet, J = 6.5 Hz, 2H)。

N-(2-フェニルエチル)-N’-(2-キノリニル)-1,3-プロパンジアミン
本化合物は、N-キノリン-2-イル-1,3-プロパンジアミンおよびフェニルアセトアルデヒドから調製し、HPLCを用いて精製し(95% 0.1 M 酢酸アンモニウムバッファー:5% CH₃CN → 100% CH₃CN、15分 25ml/分)、表題化合物を4%の収率で得た。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H)、7.65 - 7.52 (m, 3H)、7.30 - 7.19 (m, 4H)、7.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H)、7.13 (s, 1H)、6.77 (d, J = 9.1 Hz, 1H)、3.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、3.22 - 3.18 (m, 2H)、3.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H)、2.95 - 2.91 (m, 2H)、2.04 (quintet, J = 6.5 Hz, 2H)。

N-(1-ベンゾ[b]チエン-3-イルエチル)-N’-(2-キノリニル)-1,3-プロパンジアミン
本化合物は、N-キノリン-2-イル-1,3-プロパンジアミンおよび3-アセチルチアナフテンから調製し、ただしシングルノード電子レンジ加熱に120℃で2 x 5分かけ、SiO₂ 上で精製し(CH₂Cl₂:MeOH 10:0 → 4:1)、表題化合物を30%の収率で得た。 ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.88 - 7.80 (m, 2H)、7.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H)、7.58 (s, 1H)、7.55 (dd, J = 1.4, 9.1 Hz, 1H)、7.37 - 7.27 (m, 4H)、7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H)、6.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H)、4.70 (q, J = 6.9 Hz, 1H)、3.64 - 3.52 (m, 2H)、3.03 - 2.97 (m, 1H)、2.91 - 2.85 (m, 1H)、1.98 (octet, J = 6.7 Hz, 2H)、1.65 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。

N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-N’-(2-キノリニル)-1,3-シクロヘキサンジアミン
本化合物は、N-キノリン-2-イルシクロヘキサン-1,4-ジアミンおよび3,4-ジクロロベンズアルデヒドから調製し、HPLCを用いて精製し(95% 0.1 M 酢酸アンモニウムバッファー:5% CH₃CN → 100% CH₃CN、15分 25ml/分)、表題化合物をジアステレオマーの混合物として66%の収率で得た。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄, メジャー異性体) δ 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H)、7.60 - 7.53 (m, 3H)、7.50 - 7.45 (m, 2H)、7.31 (dd, J = 2.0, 10.1 Hz, 1H)、7.18 - 7.14 (m, 1H)、6.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H)、4.04 - 3.96 (m, 1H)、3.89 (s, 2H)、2.88 - 2.81 (m, 1H)、2.47 (d, J = 12.1 Hz, 1H)、2.06 (d, J = 12.1 Hz, 2H)、1.92 - 1.86 (m, 1H)、1.80 - 1.67 (m, 1H)、1.54 - 1.42 (m, 1H)、1.29 - 1.12 (m, 2H)。

N-(9,10-メタノアントラセン-9(10H)-イルメチル)-N’-メチル-N’-(2-キノリニル)-1,3-プロパンジアミン
表題化合物は、実施例１４の合成から単離された。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H)、7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H)、7.35 (t, J = 8.2 Hz, 1H)、7.27 - 7.23 (m, 3H)、7.15 - 7.10 (m, 3H)、7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H)、6.94 - 6.86 (m, 4H)、4.26 (s, 1H)、3.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H)、3.63 (s, 2H)、3.18 (s, 3H)、2.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H)、2.49 (s, 2H)、2.01 (quintet, J = 7.0 Hz, 2H)。

N-(2-キノリニル)-N’-(2-チエニルメチル)-1,3-プロパンジアミン
本化合物は、N-キノリン-2-イル-1,3-プロパンジアミンおよび2-チオフェンカルボキシアルデヒドから調製し、HPLCを用いて精製し(95% 0.1 M 酢酸アンモニウムバッファー:5% CH₃CN → 100% CH₃CN、15分 25ml/分)、表題化合物を18%の収率で得た。 ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H)、7.60 (dd, J = 1.7, 9.3 Hz, 1H)、7.47 - 7.42 (m, 3H)、7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H)、7.20 - 7.17 (m, 1H)、7.10 (d, J = 3.2 Hz, 1H)、7.00 (dd, J = 3.7, 8.4 Hz, 1H)、6.74 (d, J = 9.4 Hz, 1H)、4.28 (s, 2H)、3.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H)、2.96 (t, J = 7.1 Hz, 2H)、2.00 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H)。

N-(3-フラニルメチル)-N’-(2-キノリニル)-1,3-プロパンジアミン
本化合物は、N-キノリン-2-イル-1,3-プロパンジアミンおよび3-フルアルデヒドから調製し、HPLCを用いて精製し(95% 0.1 M 酢酸アンモニウムバッファー:5% CH₃CN → 100% CH₃CN、15分 25ml/分)、表題化合物を21%の収率で得た。 ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、7.61 (d, J = 9.5 Hz, 1H)、7.54 (d, J = 6.8 Hz, 2H)、7.50 - 7.41 (m, 2H)、7.21 (t, J = 8.1 Hz, 1H)、6.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H)、6.46 (t, J = 0.9 Hz, 1H)、4.04 (s, 2H)、3.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H)、3.02 (t, J = 6.7 Hz, 2H)、2.03 (quintet, J = 6.6 Hz, 2H)。

N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-N-メチル-N’-(2-キノリニル)-1,3-プロパンジアミン
本化合物は、N-メチル-N’-キノリン-2-イルプロパン-1,3-ジアミンおよび3,4-ジクロロベンズアルデヒドから調製し、SiO₂上で精製し(CH₂Cl₂:MeOH 10:0 → 4:1)、表題化合物を20%の収率で得た。 ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.79 (d, J = 9.3 Hz, 1H)、7.60 - 7.55 (m, 2H)、7.49 - 7.44 (m, 2H)、7.33 (d, J = 9.3 Hz, 1H)、7.22 - 7.13 (m, 2H)、6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H)、3.49 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、3.49 (s, 2H)、2.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、2.22 (s, 3H)、1.87 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H)。

N-[1-(9,10-メタノアントラセン-9(10H)-イルメチル)-4-ピペリジニル]-2-キノリンアミン
本化合物は、N-ピペリジン-4-イルキノリン-2-アミンおよび9-ホルミル-9,10-ジヒドロ-9,10-メタノアントラセンから調製し、HPLCを用いて精製し(95% 0.1 M 酢酸アンモニウムバッファー:5% CH₃CN → 100% CH₃CN、15分 25ml/分)、表題化合物を53%の収率で得た。 ¹H NMR (400 MHz, THF-d₈)δ 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H)、7.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H)、7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H)、7.47 (t, J = 8.4 Hz, 1H)、7.27 (d, J = 6.6 Hz, 4H)、7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H)、6.99 - 6.90 (m, 4H)、6.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H)、4.30 (s, 1H)、4.22 - 4.15 (m, 1H)、3.51 (s, 2H)、3.12 (d, J = 11.9 Hz, 2H)、2.63 (s, 2H)、2.52 (dt, J = 2.6, 12.6 Hz, 2H)、2.14 (d, J = 13.2 Hz, 2H)、1.59 (dq, J = 4.4, 12.7 Hz, 2H)。

N-(1H-インドール-3-イルメチル)-N’-(2-キノリニル)-1,3-プロパンジアミン
本化合物は、N-キノリン-2-イル-1,3-プロパンジアミンおよびインドール-3-カルボキシアルデヒドから調製し、HPLCを用いて精製し(95% 0.1 M 酢酸アンモニウムバッファー:5% CH₃CN → 100% CH₃CN、15分 25ml/分)、表題化合物を19%の収率で得た。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H)、7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H)、7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H)、7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H)、7.33 - 7.29 (m, 2H)、7.19 - 7.13 (m, 3H)、7.06 (t, J = 7.7 Hz, 1H)、6.72 (d, J = 9.4 Hz, 1H)、4.41 (s, 2H)、3.66 (t, J = 6.1 Hz, 2H)、3.10 (t, J = 6.7 Hz, 2H)、2.06 (quintet, J = 6.6 Hz, 2H)。

N-(2-ナフチルメチル)-N’-(2-キノリニル)-1,3-プロパンジアミン
本化合物は、N-キノリン-2-イル-1,3-プロパンジアミンおよび2-ナフツアルデヒドから調製し、ただし反応はNaBH₃CNを用いて室温で行い(シングルノード電子レンジ加熱なし)、SiO₂上で精製し(CH₂Cl₂:MeOH 40:1 → 10:1、1% HOAcを含む)、表題化合物を73%の収率で得た。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ7.91 - 7.87 (m, 4H)、7.80 - 7.77 (m, 1H)、7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H)、7.56 - 7.50 (m, 3H)、7.27 - 7.16 (m, 3H)、6.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H)、4.38 (s, 2H)、3.68 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、3.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、2.12 (quintet, J = 6.6 Hz, 2H)。

N-(2,2-ジフェニルエチル)-N’-(2-キノリニル)-1,3-プロパンジアミン
本化合物は、N-キノリン-2-イル-1,3-プロパンジアミンおよびジフェニル-アセトアルデヒドから調製し、ただし反応はNaBH₃CNを用いて室温で行い(シングルノード電子レンジ加熱なし)、SiO₂上で精製し(CH₂Cl₂:MeOH 30:1 → 10:1、1% HOAcを含む)、表題化合物を53%の収率で得た。 ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H)、7.61 (d, J = 7.0 Hz, 1H)、7.45 (t, J = 8.3 Hz, 1H)、7.34 - 7.19 (m, 12H)、6.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H)、4.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H)、3.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H)、3.58 (t, J = 6.2 Hz, 2H)、3.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、2.05 - 1.98 (m, 2H)。

N-(1H-インドール-3-イルメチル)-N’-(6-メトキシ-4-メチル-2-キノリニル)-1,3-プロパンジアミン
本化合物は、N-(6-メトキシ-4-メチル-2-キノリニル)-1,3-プロパンジアミンおよびインドール-3-カルボキシアルデヒドから調製し、HPLCを用いて精製し(95% 0.1 M 酢酸アンモニウムバッファー:5% CH₃CN → 100% CH₃CN、15分 25ml/分)、表題化合物を22%の収率で得た。 ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H)、7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H)、7.31 (s, 1H)、7.18 - 7.02 (m, 4H)、6.96 (dd, J = 2.7, 12.0 Hz, 1H)、6.61 (s, 1H)、4.38 (s, 2H)、3.84 (s, 3H)、3.61 (t, J = 5.8 Hz, 2H)、3.09 (t, J = 6.6 Hz, 2H)、2.50 (d, J = 0.8 Hz, 3H)、2.04 (quintet, J = 6.5 Hz, 2H)。

N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル-N’-(2-キノリニル)-1,3-プロパンジアミン
本化合物は、N-キノリン-2-イル-1,3-プロパンジアミンおよび3,4-ジクロロ-ベンズアルデヒドから調製し、HPLCを用いて精製し(95% 0.1 M 酢酸アンモニウムバッファー:5% CH₃CN → 100% CH₃CN、15分 25ml/分)、表題化合物を44%の収率で得た。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ7.82 (d, J = 9.3 Hz, 1H)、7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H)、7.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H)、7.44 - 7.41 (m, 2H)、7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H)、7.24 (dd, J = 2.5, 10.5 Hz, 1H)、7.19 - 7.15 (m, 1H)、6.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H)、3.92 (s, 2H)、3.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H)、2.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H)、1.96 (quintet, J = 6.7 Hz, 2H)。

N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-N’-(2-キノリニル)-1,4-シクロヘキサンジアミン
本化合物は、N-キノリン-2-イルシクロヘキサン-1,4-ジアミンおよび3,4-ジクロロベンズアルデヒドから調製し、HPLCを用いて精製し(95% 0.1 M 酢酸アンモニウムバッファー:5% CH₃CN → 100% CH₃CN、15分 25ml/分)、表題化合物を45％の収率で異性体の混合物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ7.84 (d, J = 9.1 Hz, 1H)、7.65 - 7.46 (m, 5H)、7.35 (dd, J = 2.0, 10.3 Hz, 1H)、7.20 - 7.15 (m, 1H)、6.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H)、4.20 - 4.16 (m, 1H)、3.95 (s, 2H)、2.92 - 2.85 (m, 1H)、2.22 - 2.16 (m, 1H)、2.02 - 1.98 (m, 2H)、1.89 - 1.84 (m, 2H)、1.79 - 1.67 (m, 3H)。

N,N'-ジ-(2-キノリニル)-1,3-プロパンジアミン
表題化合物を、2-キノリニル-1,3-プロパンジアミンの合成から、3％の収率で単離した。 ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H)、7.55 (m, 4H)、7.20 (t, J = 7.8 Hz, 2H)、6.61 (d, J = 8.9 Hz, 2H)、3.59 (bs, 4H)、1.92 (bt, J = 5.7 Hz, 2H)。

N-(2-キノリニル)-N’-(2-キノリニルメチル)-1,3-プロパンジアミン
本化合物は、N-キノリン-2-イル-1,3-プロパンジアミンおよび2-キノリンカルボキシアルデヒドから調製し、SiO₂上で精製し(EtOAc:MeOH 1:0 → 0:1)、表題化合物を27%の収率で得た。 ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H)、7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H)、7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H)、7.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H)、7.74 - 7.70 (m, 1H)、7.58 - 7.47 (m, 4H)、7.33 (t, J = 8.5 Hz, 1H)、7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H、6.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H)、4.13 (s, 2H)、3.60 (t, J = 6.6 Hz, 2H)、2.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H)、1.96 (quintet, J = 6.7 Hz, 2H)。

N-[(1-アセチル-1H-インドール-3-イル)メチル]-N’-(2-キノリニル)-1,3-プロパンジアミン
本化合物は、N-キノリン-2-イル-1,3-プロパンジアミンおよび1-アセチル-3-インドールカルボキシアルデヒドから調製し、HPLCを用いて精製し(95% 0.1 M 酢酸アンモニウムバッファー:5% CH₃CN → 100% CH₃CN、10分 25ml/分)、表題化合物を25%の収率で得た。¹H NMR (400 MHz, アセトン-d₆, メジャーロータマー) δ 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H)、7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H)、7.61 (s, 1H)、7.57 (dd, J = 9.3, 1.4 Hz, 1H)、7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H)、7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H)、7.28 (s, 1H)、7.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H)、7.02 - 6.98 (m, 1H)、6.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H)、4.01 (s, 2H)、3.64 - 3.61 (m, 2H)、2.86 - 2.81 (m, 2H)、2.53 (s, 3H)、1.90 - 1.86 (m, 2H)。

N-(シクロプロピルメチル)-N’-(2-キノリニル)-1,3-プロパンジアミン
本化合物は、N-キノリン-2-イル-1,3-プロパンジアミンおよびシクロプロパンカルボキシアルデヒドから調製し、HPLCを用いて精製し(95% 0.1 M 酢酸アンモニウムバッファー:5% CH₃CN → 100% CH₃CN、15分 25ml/分)、表題化合物を17%の収率で得た。 ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H)、7.74 (t, J = 6.4 Hz, 2H)、7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H)、7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H)、6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H)、3.67 (t, J = 6.6 Hz, 2H)、3.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H)、2.93 (d, J = 7.5 Hz, 2H)、2.10 (quintet, J = 7.3 Hz, 2H)、1.12 - 1.02 (m, 1H)、0.71 - 0.67 (m, 2H)、0.40 - 0.37 (m, 2H)。

N-(2-キノリニル)-N’-(3-チエニルメチル)-1,4-シクロヘキサンジアミン
本化合物は、N-キノリン-2-イルシクロヘキサン-1,4-ジアミンおよび3-チオフェンカルボキシアルデヒドから調製し、HPLCを用いて精製し(95% 0.1 M 酢酸アンモニウムバッファー:5% CH₃CN → 100% CH₃CN、15分 25ml/分)、表題化合物を27%の収率でジアステレオマー混合物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d_4,メジャー異性体) δ 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H)、7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H)、7.55 (dd, J = 9.3, 1.2 Hz, 1H)、7.45 (t, J = 8.5 Hz, 1H)、7.35 (dd, J = 7.9, 3.0 Hz, 1H)、7.26 - 7.24 (m, 1H)、7.16 - 7.10 (m, 2H)、6.78 (d, J = 9.1 Hz, 1H)、4.18 - 4.16 (m, 1H)、3.81 (s, 2H)、2.65 (septet, J = 4.1 Hz, 1H)、1.92 - 1.83 (m, 2H)、1.80 - 1.64 (m, 5H)、1.64 - 1.54 (m, 1H)。

N-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-N’-(2-キノリニル)-1,3-プロパンジアミン
本化合物は、N-キノリン-2-イル-1,3-プロパンジアミンおよび4-ビフェニルカルボキシアルデヒドから調製し、ただし反応はNaBH₃CNを用いて室温で行い（シングルノード電子レンジ加熱なし）、SiO₂上で精製し(CH₂Cl₂:MeOH 30:1 → 10:1、1% HOAcを含む)、表題化合物を46%の収率で得た。 ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H)、7.62 -7.56(m, 5H)、7.48 - 7.40 (m, 5H)、7.36 (t, J = 7.1 Hz, 1H)、7.23 (d, J = 8.5Hz, 1H)、7.16 (t, J = 8.5 Hz, 1H)、6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H)、4.21 (s, 2H)、3.66 (t, J = 5.8 Hz, 2H)、3.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H)、2.07 (m, 2H)。

N-(6-メトキシ-4-メチル-2-キノリニル)-N’-[3-(5-メチル-2-フラニル)ブチル]-1,3-プロパンジアミン
本化合物は、N-(6-メトキシ-4-メチル-2-キノリニル)-1,3-プロパンジアミンおよび3-(5-メチル-2-フリル)ブチルアルデヒドから調製し、HPLCを用いて精製し(95% 0.1 M 酢酸アンモニウムバッファー:5% CH₃CN → 100% CH₃CN、10分 25ml/分)、表題化合物を46%の収率で得た。 ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H)、7.22 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H)、7.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H)、6.72 (d, J = 1.0 Hz, 1H)、5.96 - 5.94 (m, 2H)、3.92 (s, 3H)、3.56 (t, J = 6.6 Hz, 2H)、2.93 - 2.88 (m, 2H)、2.77 - 2.75 (m, 2H)、2.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、2.53 (d, J = 0.8 Hz, 3H)、2.25 (d, J = 0.8 Hz, 3H)、1.90 - 1.82 (m, 2H)、1.72 - 1.67 (m, 1H)、1.21 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。

N-[[4-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル]-N’-(2-キノリニル)-1,3-プロパンジアミン
本化合物は、N-キノリン-2-イル-1,3-プロパンジアミンおよび4-ジメチル-アミノベンズアルデヒドから調製し、HPLCを用いて精製し(95% 0.1 M 酢酸アンモニウムバッファー:5% CH₃CN → 100% CH₃CN、15分 25ml/分)、表題化合物を22%の収率で得た。 ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H)、7.60 (dd, J = 1.5, 9.4 Hz, 1H)、7.39 (t, J = 8.5 Hz, 1H)、7.24 - 7.17 (m, 4H)、6.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H)、6.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H)、4.07 (s, 2H)、3.65 (t, J = 6.2 Hz, 2H)、3.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H)、2.94 (s, 6H)、2.05 (quintet, J = 6.6 Hz, 2H)。

N-(1H-ピロール-2-イルメチル)-N’-(2-キノリニル)-1,3-プロパンジアミン
本化合物は、N-キノリン-2-イル-1,3-プロパンジアミンおよびピロール-2-カルボキシアルデヒドから調製し、HPLCを用いて精製し(95% 0.1 M 酢酸アンモニウムバッファー:5% CH₃CN → 100% CH₃CN、10分 25ml/分)、表題化合物を61%の収率で得た。 ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.86 (d, J = 9.3 Hz, 1H)、7.61 (dd, J = 1.7, 9.8 Hz, 1H)、7.46 - 7.42 (m, 1H)、7.22 - 7.18 (m, 2H)、6.81 (dd, J = 1.5, 4.3 Hz, 1H)、6.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H)、6.22 (dd, J = 1.8, 5.0 Hz, 1H)、6.13 (t, J = 3.2 Hz, 1H)、4.18 (s, 2H)、3.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H)、3.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H)、2.04 (quintet, J = 6.5 Hz, 2H)。

N-[3-(5-メチル-2-フラニル)ブチル]-N’-(2-キノリニル)-1,3-プロパンジアミン
本化合物は、N-キノリン-2-イル-1,3-プロパンジアミンおよび3-(5-メチル-2-フリル)-ブチルアルデヒドから調製し、HPLCを用いて精製し(95% 0.1 M 酢酸アンモニウムバッファー:5% CH₃CN → 100% CH₃CN、10分 25ml/分)、表題化合物を19%の収率で得た。 ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H)、7.62 (dd, J = 1.2, 9.3 Hz, 2H)、7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H)、7.53 - 7.49 (m, 2H)、7.24 - 7.20 (m, 1H)、6.76 (d, J = 9.1 Hz, 1H)、5.86 (d, J = 3.0 Hz, 2H)、5.84 - 5.83 (m, 2H)、3.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H)、2.98 (t, J = 6.7 Hz, 2H)、2.92 - 2.75 (m, 4H)、2.18 (d, J = 0.8 Hz, 3H)、1.98 (quintet, J = 6.6 Hz, 3H)、1.90 (s, 3H)、1.87 - 1.78 (m, 4H)。

N-[(5-ニトロ-3-チエニル)メチル]-N’-(2-キノリニル)-1,3-プロパンジアミン
本化合物は、N-キノリン-2-イル-1,3-プロパンジアミンおよび5-ニトロチオフェン-3-カルボキシアルデヒドから調製し、HPLCを用いて精製し(95% 0.1 M 酢酸アンモニウムバッファー:5% CH₃CN → 100% CH₃CN、15分 25ml/分)、表題化合物を64%の収率で得た。 ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H)、7.87 (d, J = 9.1 Hz, 1H)、7.78 (d, J = 1.0 Hz, 1H)、7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H)、7.48 - 7.40 (m, 2H)、7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H)、4.11 (s, 2H)、3.64 (t, J = 6.6 Hz, 2H)、3.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H)、2.04 (quintet, J = 6.6 Hz, 2H)。

N-(6-メトキシ-4-メチル-2-キノリニル)-N’-[(5-ニトロ-3-チエニル)メチル]-1,3-プロパンジアミン
本化合物は、N-(6-メトキシ-4-メチル-2-キノリニル)-1,3-プロパンジアミンおよび5-ニトロチオフェン-3-カルボキシアルデヒドから調製し、HPLCを用いて精製し(95% 0.1 M 酢酸アンモニウムバッファー:5% CH₃CN → 100% CH₃CN、10分 25ml/分)、表題化合物を63%の収率で得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMF-d₇) δ 8.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H)、7.87 - 7.87 (m, 1H)、7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H)、7.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H)、7.15 (dd, J = 2.8, 11.7 Hz, 1H)、6.67 (d, J = 1.0 Hz, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.78 (s, 2H)、3.54 (t, J = 6.6 Hz, 2H)、2.70 (t, J = 6.7 Hz, 2H)、2.49 (d, J = 1.0 Hz, 3H)、1.82 (quintet, J = 6.7 Hz, 2H)。

N-(6-メトキシ-4-メチル-2-キノリニル)-N’-(1H-ピロール-2-イルメチル)-1,3-プロパンジアミン
本化合物は、N-(6-メトキシ-4-メチル-2-キノリニル)-1,3-プロパンジアミンおよびピロール-2-カルボキシアルデヒドから調製し、HPLCを用いて精製し(95% 0.1 M 酢酸アンモニウムバッファー:5% CH₃CN → 100% CH₃CN、10分 25ml/分)、表題化合物を83%の収率で得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMF-d₇) δ 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H)、7.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H)、7.31 (dd, J = 3.0, 11.9 Hz, 1H)、6.95 - 6.93 (m, 1H)、6.86 (d, J = 0.8 Hz, 1H)、6.19 - 6.17 (m, 1H)、6.15 - 6.13 (m, 1H)、4.13 (s, 2H)、4.05 (s, 3H)、3.71 (t, J = 6.5 Hz, 2H)、2.99 (t, J = 6.9 Hz, 2H)、2.66 (d, J = 0.8 Hz, 3H)、2.11 - 2.10 (m, 2H)。

N-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-N’-メチル-N’-2-キノリニル)-1,3-プロパンジアミン
表題化合物を、実施例２２の合成から単離した。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H)、7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H)、7.45 - 7.37 (m, 3H)、7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H)、7.18 - 7.14 (m, 1H)、7.09 (dd, J = 2.0, 10.3 Hz, 1H)、6.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H)、3.83 (t, J = 6.7 Hz, 2H)、3.65 (s, 2H)、3.12 (s, 3H)、2.58 (t, J = 6.7 Hz, 2H)、1.91 (quintet, J = 7.0 Hz, 2H)。

N-[1-(2,5-ジメチル-3-チエニル)エチル]-N’-(2-キノリニル)-1,3-プロパンジアミン
本化合物は、N-キノリン-2-イル-1,3-プロパンジアミンおよび3-アセチル-2,5-ジメチルチオフェンから調製し、ただしシングルノード電子レンジ加熱に120℃で10分かけ、SiO₂ 上で精製し(CH₂Cl₂:MeOH 10:0 → 4:1)、表題化合物を26%の収率で得た。 ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.84 (d, J = 9.1 Hz, 1H)、7.61 (dd, J = 1.7, 9.7 Hz, 1H)、7.49 - 7.45 (m, 1H)、7.33 (d, J = 9.1 Hz, 1H)、7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H)、6.72 (d, J = 9.4 Hz, 1H)、6.43 (s, 1H)、4.40 (q, J = 6.9 Hz, 1H)、3.71 - 3.55 (m, 2H)、2.99 - 2.83 (m, 2H)、2.27 (s, 3H)、2.25 (s, 3H)、2.06 - 1.95 (m, 2H)、1.91 (s, 3H)。

N-[1-(2,5-ジクロロ-チオフェン-3-イル)-エチル]-N'-(2-キノリニル)-1,3-プロパンジアミン
本化合物は、N-キノリン-2-イル-1,3-プロパンジアミンおよび1-(2,5-ジクロロ-チオフェン-3-イル)-エタノンから調製し、ただしシングルノード電子レンジ加熱に120℃で5分かけ、SiO₂上で精製し(CH₂Cl₂:MeOH 10:0 → 4:1)、表題化合物を11%の収率で得た。 ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H)、7.56 (bt, J = 8.0 Hz, 2H)、7.49 - 7.44 (m, 1H)、7.16 (dt, J = 1.2, 7.4 Hz, 1H)、6.70 (s, 1H)、6.69 (bd, J = 9.0 Hz, 1H)、3.93 (q, J = 6.7 Hz, 1H)、3.59 (m, 1H)、3.47 (m, 1H)、2.50 (m, 2H)、1.81 (m, 2H)、1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。

N-[(1-アセチル-1H-インドール-3-イル)メチル]-N'-キノリン-2-イルシクロヘキサン-1,3-ジアミン
N-キノリン-2-イルシクロヘキサン-1,3-ジアミン(1.01mmol、0.243g)および1-アセチル-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド(0.63mmol、0.118g)のMeOH:CH₂Cl₂(1:2、1% HOAcを含む、9 mL)中溶液を、常温で１時間攪拌し、その後NaBH₃CN(2.50mmol、0.16 g)のMeOH(1.5 mL)中溶液を加えた。反応混合物を、出発物質が消費したことをLC/MSが示すまで、室温で攪拌した。メタノール(10 mL)を加え、反応混合物を濃縮した。残渣をSiO₂ 上でCH₂Cl₂:MeOH (95:5)および最後にCH₂Cl₂:MeOH (9:1)による溶出により精製し、表題化合物0.095g (37%)をジアステレオマー混合物として得た(約3:1)。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H, メジャー異性体)、8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H, マイナー異性体)、7.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H)、7.63-7.12 (m, 8H)、6.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H, マイナー異性体)、6.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H, メジャー異性体)、4.42 (m, 1H, マイナー異性体)、4.06-3.96 (m, 1H, メジャー異性体)、3.97 (s, 2H, メジャー異性体)、3.96 (s, 2H, マイナー異性体)、3.00 (m, 1H, マイナー異性体)、2.82 (tt, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H, メジャー異性体)、2.60 (s, 3H, メジャー異性体)、2.50-2.42 (m, 1H)、2.46 (s, 3H, マイナー異性体)、2.14-1.09 (m, 7H)。¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ (異性体の混合物) 168.4, 156.0, 148.0, 137.4, 137.2, 136.0, 129.8, 129.4, 127.3, 125.9, 125.3, 123.5, 123.2, 122.7, 121.8, 121.5, 119.0, 118.8, 116.7, 111.6, 111.0, 55.4, 52.3, 48.5, 46.0, 42.0, 41.8, 39.5, 32.7, 32.6, 31.7, 23.9, 22.1, 19.9。LC-MS [M+H]⁺ 413 。

(1S,3S)-N-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-(3-チエニルメチル)シクロペンタン-1,3-ジアミン
ａ） t-ブチル{(1S,3S)-3-[(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)アミノ]シクロペンチル}カルバメート
2-クロロ-6-メトキシ-4-メチルキノリン (3.33 mmol、0.690 g)、t-ブチル[(1S,3S)-3-アミノシクロペンチル]カルバメート(5.0 mmol、1.00 g)、NaO^tBu (4.66 mmol、0.45 g)、Pd(OAc)₂ (0.33 mmol、0.075 g)およびBINAP (0.33 mmol、0.207 g)のトルエン(30 mL)中の混合物を、窒素下100℃で、出発物質が消費したことをLC/MSが示すまで攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Et₂O (300 mL)中に注ぎ、ブラインで洗った。その後有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残渣をSiO₂ カラム上でCH₂Cl₂:MeOH (95:5)により溶出して精製し、表題化合物0.618 g (50%)を得た。LC-MS [M+2H]⁺ 373。

ｂ） (1S,3S)-N-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロペンタン-1,3-ジアミン
CHCl₃ (7 mL)中のt-ブチル{(1S,3S)-3-[(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)アミノ]シクロペンチル}カルバメート(1.48 mmol、0.550 g)およびTFA (3 mL)を室温で６時間攪拌した。出発物質が消費たことをLCが示した。混合物を次いで乾燥するまで蒸発させた。pHは2N NaOH溶液により10に合わせ、その後EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO₄上で乾燥し、濃縮し、表題化合物0.400 g (99%)を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, 1H)、7.16-7.20 (dd 1H)、7.04 (d, 1H)、6.51 (s, 1H)、5.24 (br, 1H)、4.44 (m, 1H)、3.86 (s, 3H)、3.50 (m, 1H)、2.73 (br, 2H)、2.51 (s, 3H)、2.26 (m, 2H)、2.06 (m, 1H)、1.85 (m, 1H)、1.41 (m, 2H)。

ｃ） (1S,3S)-N-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-(3-チエニルメチル)シクロペンタン-1,3-ジアミン
MeOH:CH₂Cl₂ (1:1、1% HOAcを含む、5 mL)中の (1S,3S)-N-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロペンタン-1,3-ジアミン (0.74 mmol、0.200 g)およびチオフェン-3-カルボキシアルデヒド (0.74 mmol、0.083 g)を、常温で１時間攪拌し、その後、NaBH₃CN (1.48 mmol、0.093 g)のMeOH (1 mL)中溶液を加えた。反応混合物を、出発物質が消費したことをLC-MSが示すまで室温で攪拌した。メタノール(5mL)を加え、反応混合物を濃縮した。残渣をMeCNに溶解し、濾過した。濾過物を次いで乾燥するまで蒸発させ、MeCN (10 mL)中に溶解し、prep. HPLCにより精製し(H₂O:MeCN)、表題化合物0.180 g (95%)を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, 1H)、7.27-7.29 (m, 1H)、7.19-7.23 (dd, 1H)、7.13 (d, 1H)、7.04-7.08 (m, 2H)、6.53 (s, 1H)、4.75 (br, 1 H)、4.38 (m, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.80 (s, 2H)、3.33-3.38 (m, 1H)、2.54 (s, 3H)、2.31 (m, 1H)、1.95-2.08 (m, 2H)、1.85 (m, 1H)、1.49-1.53 (m, 2H)。 ¹³C NMR (CDCl₃) δ 155.6, 155.1, 144.9, 141.7, 128.0, 127.8, 126.2, 124.2, 122.0, 120.7, 111.4, 104.0, 57.7, 56.0, 52.3, 47.9, 41.2, 32.9, 32.2, 19.6。MS (ESI) 368 (M + H⁺)。

(1S,3S)-N-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル]シクロペンタン-1,3-ジアミン
MeOH:CH₂Cl₂ (1:1、1% HOAcを含む、5 mL)中の、(1S,3S)-N-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロペンタン-1,3-ジアミン (0.74 mmol、0.200 g)および1-メチルインドール-3-カルボキシアルデヒド(0.74 mmol、0.118 g)を常温で１時間攪拌し、その後、NaBH₃CN (1.48 mmol、0.093 g)のMeOH (1 mL)中溶液を加えた。反応混合物を、出発物質が消費したことをLC-MSが示すまで室温で攪拌した。メタノール(5 mL)を加え、反応混合物を濃縮した。残渣をMeCN中に溶解し、濾過した。濾過物を次いで乾燥するまで蒸発させ、MeCN (10 mL)中に溶解し、prep. HPLCにより精製し(H₂O:MeCN)、表題化合物0.050 g (16%)を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.68 (m, 2H)、7.25-7.30 (m, 3H)、7.10-7.15 (m, 2H)、7.03 (s, 1H)、6.56 (s, 1H)、4.90 (br, 1H)、4.40-4.44 (q, 1 H)、3.98 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.48 (s, 3H)、3.44-3.48 (m, 1H)、2.56 (s, 3H)、2.31-2.35 (m, 1H)、2.02-2.10 (m, 2H)、1.84-1.91 (m, 1H)、1.54-1.60 (m, 2H)。 ¹³C NMR (CDCl₃) δ155.4, 154.8, 144.6, 143.0, 137.2, 127.6, 127.5, 123.9, 121.8, 120.4, 119.1, 118.9, 113.2, 111.0, 109.4, 103.7, 57.4, 55.7, 52.1, 43.2, 40.8, 32.7, 32.6, 31.8, 19.3。LC-MS [M+H]⁺ 415。

N-[(1-アセチル-1H-インドール-3-イル)メチル]-N'-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン
1% HOAcを含むCH₂Cl₂/MeOH 2:1(5 mL)中の、N-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン (0.526 mmol、0.150 g)および1-アセチル-1H-インドール-3-カルボアルデヒド (0.53 mmol、0.098 g)の攪拌溶液中に、水素化シアノホウ素ナトリウム(0.89 mmol、0.056 g)を加えた。24時間後、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物のメジャージアステレオマー0.119 g (50%)を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H)、7.61-7.57 (m, 2H)、7.37-7.26 (m, 3H)、7.19 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H)、7.06 (d, J = 12.8 Hz, 1H)、6.42 (s, 1H)、4.88 (br, 1H)、4.04-3.95 (m, 3H)、3.86 (s, 3H)、2.82 (m, 1H)、2.58 (s, 3H)、2.48 (s, 3H)、2.44-2.38 (m, 1H)、2.11-1.82 (m, 4H)、1.52-1.11 (m, 4H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 168.6, 155.0, 154.7, 144.0, 143.5, 136.2, 130.0, 127.9, 125.4, 124.1, 123.7, 122.7, 121.9, 120.0, 119.0, 116.8, 112.1, 103.8, 55.7 (2C), 48.7, 42.1, 40.1, 33.1, 32.8, 24.1, 22.4, 19.1; LC-MS [M+H]⁺ 457.3。
マイナージアステレオマーを単離しHPLCによりさらに精製し(95% 0.1M 酢酸アンモニウムバッファー:5% CH₃CN → 100% CH₃CN、10mL/分)、表題化合物のマイナージアステレオマー0.027 g (11%)を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.43 (bs, 1H)、7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H)、7.57 (d, J = 9.1 Hz, 1H)、7.37-7.25 (m, 3H)、7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H)、7.07 (s, 1H)、6.50 (s, 1H)、4.69 (bs, 1H)、4.29 (bs, 1H)、4.01 (d, J = 13.6 Hz, 1H)、3.96 (d, J = 13.6 Hz, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.03 (bs, 1H)、2.53 (s, 3H)、2.52 (s, 3H)、1.92-1.4 (m, 9H); LC-MS [M+H]⁺457.3。

N-(1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン
表題化合物を、実施例４９の合成から単離し、HPLCによりさらに精製し(95% 0.1M 酢酸アンモニウムバッファー:5% CH₃CN → 100% CH₃CN、10mL/分)、表題化合物0.013 g (6%)を単一のジアステレオマーとして得た。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H)、7.53 (d, J = 9.1 Hz, 1H)、7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H)、7.26 (s, 1H)、7.17-7.09 (m, 3H)、7.06 (m, 1H)、6.57 (s, 1H)、4.05 (s, 2H)、3.92 (tt, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H)、3.86 (s, 3H)、2.86 (tt, J = 11.3, 3.7 Hz, 1H)、2.49 (s, 3H)、2.47-2.41 (m, 1H)、2.08-2.02 (m, 1H)、1.90-1.82 (m, 1H)、1.52-1.40 (m, 1H)、1.24-1.11 (m, 3H); LC-MS [M+H]⁺415.3。

N-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-(3-チエニルメチル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン
CH₂Cl₂/MeOH 1:1 (1.2 mL)中のN-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン(0.16 mmol、0.046 g)、CH₂Cl₂(0.6 mL) 中のチオフェン-3-カルボキシアルデヒド (0.12 mmol、0.014 g)およびHOAc (0.060 mL)を、Pol-BH₃CN (150 mg、CH₂Cl₂中で膨張済、0.6 mL)に加えた。結果として得たスラリーをシングルノード電子レンジ加熱に100℃で5分かけた。樹脂を濾過し、CH₂Cl₂ およびMeOHのポーション(1-2 mL)で洗い、濾過物を濃縮した。残渣をHPLCで精製し(95% 0.1M 酢酸アンモニウムバッファー:5% CH₃CN → 100% CH₃CN、10 mL/分)、表題化合物0.021 g (39%)をジアステレオマーの混合物として得た(〜5:1)。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.56 (m, 1H, マイナー異性体)、7.55 (d, J = 9.1 Hz, 1H, メジャー異性体)、7.44-7.40 (m, 2H)、7.33 (dd, J = 5.0, 3.0 Hz, 1H, マイナー異性体)、7.25 (m, 1H, マイナー異性体)、7.19-7.13 (m, 3H)、7.07 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H, マイナー異性体)、6.66 (bs, 1H, マイナー異性体)、6.59 (bs, 1H, メジャー異性体)、4.36 (m, 1H, マイナー異性体)、4.02 (s, 2H, メジャー異性体)、4.01 (s, 2H, マイナー異性体)、3.94 (tt, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H, メジャー異性体)、3.87 (s, 3H, マイナー異性体)、3.86 (s, 3H, メジャー異性体)、3.10 (m, 1H, マイナー異性体)、2.94 (tt, J = 11.6, 3.7 Hz, 1H, メジャー異性体)、2.52-2.46 (m, 1H, メジャー異性体)、2.52 (s, 3H, マイナー異性体)、2.50 (s, 3H, メジャー異性体)、2.34-2.28 (m, 1H, マイナー異性体)、2.12-1.15 (m, 7H); ¹³C NMR (101 MHz, MeOH-d₄, メジャー異性体) δ156.6, 156.2, 145.7, 143.7, 137.9, 129.0, 127.5, 127.3, 125.4, 125.2, 120.9, 114.3, 104.9, 56.3, 56.0, 49.3, 45.1, 38.9, 33.6, 31.4, 23.9, 18.9; LC-MS [M+H]⁺382.2。

N-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル]シクロヘキサン-1,3-ジアミン
CH₂Cl₂/MeOH 1:1 (1.2 mL)中のN-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン(0.16 mmol、0.046 g)、CH₂Cl₂(0.6 mL)中の1-メチルインドール-3-カルボキシアルデヒド (0.13 mmol、0.021 g)およびHOAc (0.060 mL)を、Pol-BH₃CN (150 mg、CH₂Cl₂中で膨張済、0.6 mL)に加えた。結果として得たスラリーをシングルノード電子レンジ加熱に100℃で10分かけた。樹脂を濾過し、CH₂Cl₂ およびMeOHのポーション(1-2 mL)で洗い、濾過物を濃縮した。残渣をHPLCで精製し(95% 0.1M 酢酸アンモニウムバッファー:5% CH₃CN → 100% CH₃CN、10mL/分)、表題化合物0.021 g (34%)をジアステレオマーの混合物として得た(〜6:1)。 ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H, メジャー異性体)、7.59-7.55 (m, 1H, マイナー異性体)、7.54 (d, J = 9.1 Hz, 1H, メジャー異性体)、7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H, メジャー異性体)、7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H, マイナー異性体)、7.27 (s, 1H, メジャー異性体)、7.23-7.07 (m, 5H)、7.01-6.97 (m, 1H, マイナー異性体)、6.62 (s, 1H, マイナー異性体)、6.58 (s, 1H, メジャー異性体)、4.36 (m, 1H, マイナー異性体)、4.20 (s, 2H)、3.95 (tt, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H, メジャー異性体)、3.87 (s, 3H, マイナー異性体)、3.85 (s, 3H, メジャー異性体)、3.78 (s, 3H, メジャー異性体)、3.59 (s, 3H, マイナー異性体)、3.21 (m, 1H, マイナー異性体)、3.07 (tt, J = 11.5, 3.4 Hz, 1H, メジャー異性体)、2.58-2.40 (m, 1H)、2.51 (s, 3H, マイナー異性体)、2.49 (s, 3H, メジャー異性体)、2.18-1.19 (m, 7H); LC-MS [M+H]⁺429.3。

N-(1-ベンゾフラン-2-イルメチル)-N'-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン
CH₂Cl₂/MeOH 1:1 (1.2 mL)中のN-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン (0.14 mmol、0.040 g)、CH₂Cl₂(0.6 mL)中のベンゾフラン-2-カルボキシアルデヒド (0.13 mmol、0.018 g)およびHOAc (0.060 mL)を、Pol-BH₃CN (150 mg、CH₂Cl₂,中で膨張済み、0.6 mL)に加えた。結果として得たスラリーをシングルノード電子レンジ加熱に100℃で10分かけた。樹脂を濾過し、CH₂Cl₂およびMeOHのポーション(1-2 mL)で洗い、濾過物を濃縮した。残渣をBiotage Horizon 25 mmシリカカラム上で精製し（直線勾配EtOAc/MeOH 19:1、1% NEt₃を含む → EtOAc/MeOH 1:1、1% NEt₃を含む、10 mL/分）、表題化合物0.015 g (26%)をジアステレオマーの混合物として得た(〜10:1)。¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.54 - 7.10 (m, 7H)、6.68 (s, 1H, メジャー異性体)、6.61 (s, 1H, マイナー異性体)、6.57 (s, 1H, メジャー異性体)、6.47 (s, 1H, マイナー異性体)、4.31 (m, 1H, マイナー異性体)、3.95 (s, 2H)、3.95 - 3.85 (m, 1H, メジャー異性体)、3.85 (s, 3H)、2.89 (m, 1H, マイナー異性体)、2.72 (tt, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H, メジャー異性体)、2.48 (s, 3H)、2.40-2.34 (m, 1H)、2.06 - 1.05 (m, 7H); LC-MS [M+H]⁺ 416.2。

N-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)-N'-(ピリジン-2-イルメチル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン
CH₂Cl₂/MeOH 1:1 (1.2 mL)中のN-(6-メトキシ-4-メチルキノリン-2-イル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン (0.14 mmol、0.040 g)、CH₂Cl₂(0.6 mL)中のピリジン-2-カルボキシアルデヒド (0.13 mmol、0.014 g)、およびHOAc (0.060 mL)を、Pol-BH₃CN (150 mg、CH₂Cl₂中で膨張済、0.6 mL)に加えた。結果として得たスラリーをシングルノード電子レンジ加熱に100℃で10分かけた。樹脂を濾過し、CH₂Cl₂およびMeOHのポーション(1-2 mL)で洗い、濾過物を濃縮した。残渣をBiotage Horizon 25 mmシリカカラム上で精製し(直線勾配EtOAc/MeOH 19:1、1% NEt₃を含む → EtOAc/MeOH 1:1、1% NEt₃を含む、10 mL/分)、表題化合物0.015 g (45%)をジアステレオマーの混合物として得た(〜10:1)。 ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 8.49 (m, 1H, メジャー異性体)、8.42 (m, 1H, マイナー異性体)、7.78 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H, メジャー異性体)、7.65 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H, マイナー異性体)、7.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H, メジャー異性体)、7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H, メジャー異性体)、7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H, マイナー異性体)、7.30-7.27 (m, 1H)、7.23-7.08 (m, 2H)、6.64 (bs, 1H, マイナー異性体)、6.57 (bs, 1H, メジャー異性体)、4.36 (m, 1H, マイナー異性体)、3.95 - 3.87 (m, 1H, メジャー異性体)、3.92 (s, 2H)、3.86 (s, 3H, マイナー異性体)、3.85 (s, 3H, メジャー異性体)、3.29 (m, 1H, マイナー異性体)、2.69 (tt, J = 11.2, 3.7 Hz, 1H, メジャー異性体)、2.50 (s, 3H, マイナー異性体)、2.49 (s, 3H, メジャー異性体)、2.40-2.32 (m, 1H)、2.08 - 1.98 (m, 2H)、1.88 - 1.07 (m, 5H);LC-MS [M+H]⁺377.2。

N-(4-メチルキノリン-2-イル)-N'-(3-チエニルメチル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン
2 mLのCH₂Cl₂/MeOH 1:1中のN-(4-メチルキノリン-2-イル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン (75 mg、0.29 mmol)、1 mLのCH₂Cl₂中の3-チオフェンアルデヒド (26 mg、0.23 mmol)、および0.10 mLの酢酸を、Pol-BH₃CN (0.25 g、1 mLのCH₂Cl₂中に膨張済み)に加えた。結果として得たスラリーをシングルノード電子レンジ加熱にかけた(100°Cで10分)。樹脂を濾過し、CH₂Cl₂ およびMeOHの1-2 mLポーションで洗った。濾過物を合わせ、1 g SCX-2 充填済イオン交換カラムに注ぎ、10 mLのMeOHで洗い、生成物を、10%のEt₃Nを含むMeOHで溶出した。純度が満足の行くものでなかったため、生成物をさらにBiotage Horizon 12 mmシリカカラム(直線勾配 EtOAc/MeOH 9:1 → EtOAc/MeOH 1:1、10 mL/分)で精製し、表題化合物20 mg (19%)をジアステレオマーの混合物として得た(〜3:1)。¹H NMR (300 MHz, MeOH-d₄) δ 7.68 - 7.75 (m, 1H)、7.5-7.6 (m, 1H)、7.0-7.5 (m, 5H)、6.61 (bs, 1H, マイナー異性体)、6.54 (bs, 1H, メジャー異性体)、4.36 (m, 1H, マイナー異性体)、4.11 (s, 2H, メジャー異性体)、4.09 (s, 2H, マイナー異性体)、3.95 (m, 1H, メジャー異性体)、3.09 (m, 1H, メジャー異性体; マイナー異性体はMeOH-d₄シグナルに隠れてはっきりしない)、2.35 - 2.6 (m, 4H; そのうち2.48, 3H, マイナー異性体、および2.46, 3H, メジャー異性体), 1.1-2.2 (m, 7H)。¹³C NMR (75 MHz, MeOH-d₄, メジャー異性体) δ179.4, 157.3, 148.0, 146.7, 134.7, 130.4, 128.9, 128.0, 127.0, 125.6, 124.8, 123.0, 113.9, 68.1, 56.4, 44.2, 37.5, 33.1, 30.2, 23.8, 18.8。LC-MS [M+H]⁺ 352.3。

付録
出発物質の化合物名／参照番号
市販の出発物質（CAS番号）：2-クロロキノリン、612-62-4；2-クロロ-6-メトキシ-4-メチルキノリン、6340-55-2；1,3-ジアミノプロパン、109-76-2；エチレンジアミン、107-15-3；1,3-シクロヘキサンジアミン、3385-21-5；1,4-シクロヘキサンジアミン、3114-70-3；4-アミノピペリジン、13035-19-3；N-メチル-1,3-プロパンジアミン、6291-84-5；3-チオフェンカルボキシアルデヒド、498-62-4；3-アセチルチオフェン、1468-83-3；4-ケト-4,5,6,7-テトラヒドロチアナフテン、13414-95-4；3-アセチルチアナフテン、1128-05-8；2-チオフェンカルボキシアルデヒド、98-03-3；5-ニトロチオフェン-3-カルボキシアルデヒド、75428-45-4；3-アセチル-2,5-ジメチルチオフェン、2530-10-01；1-アセチル-3-インドールカルボキシアルデヒド、22948-94-3；インドール-3-カルボキシアルデヒド、487-89-8；ピロール-2-カルボキシアルデヒド、1003-29-8；2,4,6-トリメチル-ベンズアルデヒド、487-68-3；フェニルアセトアルデヒド、122-78-1；3,4-ジクロロベンズアルデヒド、6287-38-3；2-ナフトアルデヒド、66-99-9；2-キノリンカルボキシアルデヒド、5470-96-2；ジフェニルアセトアルデヒド、947-91-1；4-ビフェニルカルボキシアルデヒド、3218-36-8；4-ジメチルアミノベンズアルデヒド、100-10-7；3-フルアルデヒド、498-60-2；3-(5-メチル-2-フリル)ブチルアルデヒド、31704-80-0；シクロプロパンカルボキシアルデヒド、1489-69-6；1-メチルインドール-3-カルボキシアルデヒド、19012-03-4；ベンゾフラン-2-カルボキシアルデヒド、4265-16-1；ピリジン-2-カルボキシアルデヒド、1121-60-4；3-アセチル-2,5-ジクロロチオフェン、36157-40-1；(-)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-3-オン、79200-56-9および2-クロロ-4-メチルキノリン、634-47-9。

薬学的特性
ＭＣＨ１受容体ラジオリガンド結合
アッセイは、ヒトメラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨ１ｒ）を安定して発現するＨＥＫ293細胞から調製したメンブレン上で行った(Lembo et al. Nature Cell Biol 1 267-271)。アッセイは96穴プレート中で、各穴中200μｌの最終反応容量の形式で行った。各穴は結合バッファー(50 mM Tris、3 mM MgCl₂、0.05 % 牛血清アルブミン(BSA))で希釈した6,1μｇのメンブレンタンパク質を含み、ラジオリガンド¹²⁵I-MCH(IM344 Amersham)を加え、各穴10 000 cpm (counts per minute)にした。各穴は、DMSO中に調製した適切な濃度の拮抗的アンタゴニストを2μｌ含み、室温で60分放置した。1μＭMCH (メラニン凝集ホルモン、H-1482 Bachem)とインキュベーション後、非特異的結合を残物として決定した。反応物をMicro96 Harvester (Skatron Instruments、ノルウェー)を用いてGF/Aフィルターに移し、反応を終了させた。フィルターをアッセイバッファーで洗い、フィルター上に保持されたラジオリガンドを1450 Microbeta TRILUX (Wallac、フィンランド)を用いて定量した。

決定した全部の値から非特異的結合を引いた。いかなる拮抗物も存在しない場合に決定した非特異結合の値を引くことで決定したのが、最大結合である。様々な濃度での化合物の結合を、以下の方程式によりプロットし：
y = A+((B-A)/1+((C/x)^D)))
IC₅₀ を以下の条件：
Aはカーブの下部安定期（plateau）すなわち最終的最小ｙ値；
Bはカーブの上部安定期すなわち最終的最大ｙ値；
Cはカーブの中心におけるｘ値であり、A + B = 100の時のlog EC50 値を表す；
Dは傾斜因子；
ｘは元来既知のｘ値；
ｙは元来既知のｙ値；
で評価した。
本明細書中で例示した化合物のIC₅₀は、上記アッセイにおいて2 μモル未満であった。好ましい化合物は1 μモル未満の活性を有した。例えば、実施例2、29および53のIC₅₀は、それぞれ0.01、0.40および0.56 μモルであった。

アッセイはまた、ラットメラニン凝集ホルモン受容体１（MCH1ｒ）を安定して発現するHEK293細胞から調製したメンブレン上で行った(Lembo et al. Nature Cell Biol 1 267-271)。アッセイは96穴プレート中で、各穴中最終反応容量が200μｌの形式で行った。各穴は結合バッファー(50 mM Tris、3 mM MgCl₂、0.05 % 牛血清アルブミン(BSA))で希釈した5μｇのメンブレンタンパク質を含み、ラジオリガンド¹²⁵I-MCH(IM344 Amersham)を加え、各穴10 000 cpm (counts per minute)にした。各穴は、DMSO中に調製した適切な濃度の拮抗的アンタゴニストを2μｌ含み、室温で60分放置した。1μＭ MCH (メラニン凝集ホルモン、H-1482 Bachem)とのインキュベーション後、非特異的結合を残物として決定した。反応物をMicro96 Harvester (Skatron Instruments、ノルウェー)を用いてGF/Aフィルターに移し、反応を終了させた。フィルターをアッセイバッファーで洗い、フィルター上に保持されたラジオリガンドを、1450 Microbeta TRILUX (Wallac、フィンランド)を用いて定量した。

Claims

式（Ｉ）の化合物：

[式中：
Ｒ^１は、一以上のフルオロで置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ基、または一以上のフルオロで置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基を表し；
ｎは０または１を表し；
Ｒ^２は、一以上のフルオロで置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基、または一以上のフルオロで置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ基を表し；
ｍは０または１を表し；
Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１−４アルキル基を表し；
Ｌ^１はｒが２もしくは３を表すアルキレン鎖（ＣＨ_２）_ｒを表し、またはＬ^１はＲ^３およびＲ^４をつけた二つの窒素がそれぞれシクロヘキシル基の１，３もしくは１，４位を介してシクヘキシル基に連結したシクロヘキシル基を表し、またはＬ^１はＲ^３およびＲ^４をつけた二つの窒素がそれぞれシクロペンチル基の１，３位を介してシクロペンチル基に連結したシクロペンチル基を表し、および特別に、Ｒ^５が９，１０−メタノアントラセン−９（１０Ｈ）−イルを表すとき、−Ｌ^１−Ｎ（Ｒ^４）−基は一緒になって、ピペリジニル窒素を通してＬ^２に連結し、ピペリジル環の４位を介してＮ−Ｒ^３に連結したピペリジル環を表し、ただしＲ^５が９，１０−メタノアントラセン−９（１０Ｈ）−イルを表すとき、ｒは２のみであり；
Ｒ^４は、Ｈ、またはＣ_１−４アルキル基（１以上の次に述べるもので置換されていてもよい：アリ−ル基またはヘテロアリ−ル基）を表し；
Ｌ^２は、結合、または、ｓが１、２もしくは３を表すアルキレン鎖（ＣＨ_２）_ｓ（アルキレン鎖が１以上の次に述べるもので置換されていてもよい：Ｃ_１−４アルキル基、フェニルまたはヘテロアリ−ル）を表し；
Ｒ^５は、フェニルもしくはヘテロアリ−ル基へ縮合していてもよいアリ−ル、ヘテロ環基またはＣ_３−８シクロアルキル基を表し；
ただし第一の条件としてｎが０であり、ｍが１であり、Ｒ^２がキノリン環の４位に位置するメチルであり、Ｒ^３がＨであり、Ｒ^４がＨであり、Ｌ^１が（ＣＨ_２）_２もしくは（ＣＨ_２）_３または１，４−シクロヘキシルであり、Ｌ^２が結合である場合、Ｒ^５は４−メチルキノリン−２−イルではなく；
および第二の条件としてｎが０であり、ｍが０または１であり、Ｒ^２がキノリン環の４位に位置するＣ_１−３アルコキシ基であり、Ｒ^３がＨまたはＣ_１−３アルキル基であり、Ｒ^４がＨまたはＣ_１−３アルキル基であり、Ｌ^１が（ＣＨ_２）_３であり、Ｌ^２が１以上のＣ_１−３アルキル基またはフェニルで置換されていてもよいメチレンである場合、Ｒ^５はフェニル、チエニル、またはインドリル（１、２または３つのＣ_１−４アルキル基もしくはハロで置換されていてもよい）ではない]
並びにその光学異性体およびラセミ体、並びにその医薬的に許容できる塩。
Ｒ^１がＣ_１−４アルコキシ基を表す、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２がＣ_１−４アルキル基を表す、請求項１または請求項２に記載の化合物。
Ｌ^１がトリメチレン、１，３−シクロヘキシルもしくは１，４−シクロヘキシルを表し、またはＲ^５が９，１０−メタノアントラセン−９（１０Ｈ）−イルを表すとき、Ｌ^１が特別にエチレンを表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｌ^１がトリメチレンを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｌ^１が１，３−シクロヘキシルを表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｌ^１が１，４−シクロヘキシルを表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｌ^１が１，３−シクロペンチルを表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^３がＨを表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
Ｌ^２がメチレンを表す、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^４がＨを表す、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^５がフェニル、２−ナフチル、または９，１０−メタノアントラセン−９（１０Ｈ）−イル（それぞれが１以上の次に述べるもので置換されていてもよい：メチル、クロロ、ジメチルアミノまたはフェニル）を表す、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^５が４，５，６，７−テトラヒドロチアナフツ−４−イル、ベンゾ[ｂ]チエン−３−イル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、ベンゾフラニル、ピリジル、１Ｈ−ピロ−ル−２−イル、１Ｈ−インド−ル−３−イルまたは２−キノリニル（それぞれが１以上の次に述べるもので置換されていてもよい：ニトロ、メチル、アセチルまたはクロロ）を表す、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
以下のもの：
Ｎ−（９，１０−メタノアントラセン−９（１０Ｈ）−イルメチル）−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，２−エタンジアミン；
Ｎ−（６−メトキシ−４−メチル−２−キノリニル）−Ｎ’−（３−チエニルメチル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（９、１０−メタノアントラセン−９（１０Ｈ）−イルメチル）−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（２−キノリニル）−Ｎ’−（３−チエニルメチル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（９，１０−メタノアントラセン−９（１０Ｈ）−イルメチル）−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，４−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ−[（１−アセチル−１Ｈ−インド−ル−３−イル）メチル]−Ｎ’−（６−メトキシ−４−メチル−２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（９，１０−メタノアントラセン−９（１０Ｈ）−イルメチル）−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ−（２−キノリニル）−Ｎ’−[１−（３−チエニル）エチル]−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（２−キノリニル）−Ｎ’−（３−チエニルメチル）−１，３−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ−（９，１０−メタノアントラセン−９（１０Ｈ）−イルメチル）−Ｎ’−（６−メトキシ−４−メチル−２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（２−キノリニル）−Ｎ’−（４，５，６，７−テトラヒドロチアナフツ−４−イル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−メチル−Ｎ’−（２−キノリニル）−Ｎ−（３−チエニルメチル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（２−キノリニル）−Ｎ’，Ｎ’−ビス（３−チエニルメチル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（９，１０−メタノアントラセン−９（１０Ｈ）−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（２−キノリニル）−Ｎ’−[（２，４，６−トリメチルフェニル）メチル]−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（１−ベンゾ[ｂ]チエン−３−イルエチル）−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−[（３，４−ジクロロフェニル）メチル]−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ−（９，１０−メタノアントラセン−９（１０Ｈ）−イルメチル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（２−キノリニル）−Ｎ’−（２−チエニルメチル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（３−フラニルメチル）−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−[（３，４−ジクロロフェニル）メチル]−Ｎ−メチル−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−[１−（９，１０−メタノアントラセン−９（１０Ｈ）−イルメチル）−４−ピペリジニル]−２−キノリンアミン；
Ｎ−（１Ｈ−インド−ル−３−イルメチル）−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（２−ナフタレニルメチル）−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（１Ｈ−インド−ル−３−イルメチル）−Ｎ’−（６−メトキシ−４−メチル−２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−[（３，４−ジクロロフェニル）メチル−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−[（３，４−ジクロロフェニル）メチル]−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，４−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ，Ｎ'−ジ−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（２−キノリニル）−Ｎ’−（２−キノリニルメチル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−[（１−アセチル−１Ｈ−インド−ル−３−イル）メチル]−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（２−キノリニル）−Ｎ’−（３−チエニルメチル）−１，４−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ−（[１，１’−ビフェニル]−４−イルメチル）−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（６−メトキシ−４−メチル−２−キノリニル）−Ｎ’−[３−（５−メチル−２−フラニル）ブチル]−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−[[４−（ジメチルアミノ）フェニル]メチル]−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（１Ｈ−ピロ−ル−２−イルメチル）−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−[３−（５−メチル−２−フラニル）ブチル]−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−[（５−ニトロ−３−チエニル）メチル]−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（６−メトキシ−４−メチル−２−キノリニル）−Ｎ’−[（５−ニトロ−３−チエニル）メチル]−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（６−メトキシ−４−メチル−２−キノリニル）−Ｎ’−（１Ｈ−ピロ−ル−２−イルメチル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−[（３，４−ジクロロフェニル）メチル]−Ｎ’−メチル−Ｎ’−２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−[１−（２，５−ジメチル−３−チエニル）エチル]−Ｎ’−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−[１−（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−イル）−エチル]−Ｎ'−（２−キノリニル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−[（１−アセチル−１Ｈ−インド−ル−３−イル）メチル]−Ｎ'−キノリン−２−イルシクロヘキサン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（６−メトキシ−４−メチルキノリン−２−イル）−Ｎ'−（３−チエニルメチル）シクロペンタン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（６−メトキシ−４−メチルキノリン−２−イル）−Ｎ'−[（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−イル）メチル]シクロペンタン−１，３−ジアミン；
（１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（６−メトキシ−４−メチルキノリン−２−イル）−Ｎ'−[（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−イル）メチル]シクロペンタン−１，３−ジアミン；
（１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（６−メトキシ−４−メチルキノリン−２−イル）−Ｎ'−（３−チエニルメチル）シクロペンタン−１，３−ジアミン；
Ｎ−[（１−アセチル−１Ｈ−インド−ル−３−イル）メチル]−Ｎ'−（６−メトキシ−４−メチルキノリン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（１Ｈ−インド−ル−３−イルメチル）−Ｎ'−（６−メトキシ−４−メチルキノリン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（６−メトキシ−４−メチルキノリン−２−イル）−Ｎ'−（３−チエニルメチル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン;
Ｎ−（６−メトキシ−４−メチルキノリン−２−イル）−Ｎ'−[（１−メチル−１Ｈ−インド−ル−３−イル）メチル]シクロヘキサン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（１−ベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ'−（６−メトキシ−４−メチルキノリン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（６−メトキシ−４−メチルキノリン−２−イル）−Ｎ'−（ピリジン−２−イルメチル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン；および
Ｎ−（４−メチルキノリン−２−イル）−Ｎ'−（３−チエニルメチル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン
から選択される化合物、並びにその医薬的に許容できる塩。
医薬として使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
請求項１〜１４のいずれか１項に定義された式Ｉの化合物、および医薬的に許容できるアジュバント、希釈剤またはキャリヤ−を含む、医薬製剤。
肥満に関連した状態の処置または予防のための医薬の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項に定義された式Ｉの化合物の使用。
請求項１〜１４のいずれか１項の化合物の薬学的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、肥満、精神学的疾患、不安、不安鬱病、鬱状態、双極性障害、ＡＤＨＤ、認識疾患、記憶疾患、精神分裂病、癲癇、および関連状態、および神経学的疾患および痛み関連疾患の処置の方法。
肥満の処置に使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に定義された化合物。
式IIの化合物：

[式IIにおいて、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌ^１、ｎおよびｍは前記に定義された通りである]
と式IIIの化合物：

[式IIIにおいて、Ｒ^５は前記に定義された通りであり、Ｌ^２’は還元アルキル化条件下で、化合物IIとIIIとの反応後還元されＬ^２を与える基を表す]
とを反応させることを含む、式Ｉの化合物の製造方法。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｌ^１、ｎおよびｍが請求項１に定義された通りである、式II：

の中間体。